Avda. Josep Tarradellas, 20-30, 1.

°, 08029, Barcelona, España

Avery’s Diseases of the Newborn

Copyright © 2018 by Elsevier Inc. All rights reserved.
Previous editions copyrighted in 2012, 2005, 1998, 1991, 1984, 1977, 1971, 1965, 1960.
ISBN: 978-0-323-40139-5

This translation of Avery’s Diseases of the Newborn, 10e, by Christine A. Gleason and Sandra E. Juul, was
undertaken by Elsevier España, S.L.U. and is published by arrangement with Elsevier Inc.
Esta traducción de Avery’s Diseases of the Newborn, 10.ª ed, de Christine A. Gleason y Sandra E. Juul, ha sido
llevada a cabo por Elsevier España, S.L.U., y se publica con el permiso de Elsevier Inc.

Avery. Enfermedades del recién nacido, 10.ª ed, de Christine A. Gleason y Sandra E. Juul
©2019 Elsevier España, S.L.U.
ISBN: 978-84-9113-388-9
eISBN: 978-84-9113-412-1

Todos los derechos reservados.

Reserva de derechos de libros

Cualquier forma de reproducción, distribución, comunicación pública o transformación de esta obra solo
puede ser realizada con la autorización de sus titulares, salvo excepción prevista por la ley. Diríjase a CEDRO
(Centro Español de Derechos Reprográficos) si necesita fotocopiar o escanear algún fragmento de esta obra
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Advertencia
Esta traducción ha sido llevada a cabo por Elsevier España, S.L.U., bajo su única responsabilidad. Facultativos
e investigadores deben siempre contrastar con su propia experiencia y conocimientos el uso de cualquier
información, método, compuesto o experimento descrito aquí. Los rápidos avances en medicina requieren
que los diagnósticos y las dosis de fármacos recomendadas sean siempre verificados personalmente por el
facultativo. Con todo el alcance de la ley, ni Elsevier, ni los autores, los editores o los colaboradores asumen
responsabilidad alguna por la traducción ni por los daños que pudieran ocasionarse a personas o propiedades
por el uso de productos defectuosos o con negligencia, o como consecuencia de la aplicación de métodos,
productos, instrucciones o ideas contenidas en esta obra.

Revisor científico:
Óscar García-Algar
Jede del Servicio de Neonatología
Hospital Clínic-Maternitat
ICGON, IDIBAPS, BCNatal
Universitat de Barcelona
Barcelona

Servicios editoriales: Gea consultoría editorial s.l.

Depósito legal: B.28.198-2018

Impreso en Italia
A los recién nacidos, nuestros pacientes, que nos inspiran y nos llenan de humildad.
A sus familias, que nos animan a seguir haciendo avanzar nuestra especialidad.
A los neonatólogos de todo el mundo, con gratitud por todo vuestro trabajo.
Colaboradores

Steven H. Abman, MD H. Scott Baldwin, MD

Professor Professor of Pediatrics and Cell and Developmental Biology
Department of Pediatrics Vanderbilt University Medical Center
University of Colorado Health Sciences Center Chief
Director Division of Pediatric Cardiology
Pediatric Heart Lung Center Co-Director
The Children’s Hospital Pediatric Heart Institute
Aurora, Colorado Monroe Carell Jr. Children’s Hospital at Vanderbilt
Nashville, Tennessee
Karel Allegaert, MD, PhD
Professor Roberta A. Ballard, MD
Department of Woman and Child Professor
KU Leuven Department of Pediatrics and Neonatology
Leuven, Belgium University of California, San Francisco, School of Medicine
Consultant San Francisco, California
Department of Surgery and Intensive Care
Erasmus MC-Sophia Children’s Hospital Eduardo Bancalari, MD
Rotterdam, The Netherlands Professor of Pediatrics
Director
Bhawna Arya, MD Division of Neonatology
Assistant Professor University of Miami Miller School of Medicine
Department of Pediatrics and Pediatric Cardiology Chief
University of Washington Newborn Service
Seattle Children’s Hospital Jackson Memorial Hospital
Seattle, Washington Miami, Florida

David Askenazi, MD, MSPH Carlton M. Bates, MD

Associate Professor Professor of Pediatrics
Department of Pediatrics Vice Chair for Basic Research
University of Alabama at Birmingham Department of Pediatrics
Birmingham, Alabama University of Pittsburgh School of Medicine
Chief of Pediatric Nephrology
Timur Azhibekov, MD Children’s Hospital of Pittsburgh of UPMC
Assistant Professor of Clinical Pediatrics Pittsburgh, Pennsylvania
Fetal and Neonatal Institute
Division of Neonatology Maneesh Batra, MD, MPH
Children’s Hospital of Los Angeles Associate Professor
Department of Pediatrics Department of Pediatrics
Keck School of Medicine University of Washington School of Medicine
University of Southern California, Los Angeles Seattle, Washington
Los Angeles, California
Cheryl B. Bayart, MD, MPH
Stephen A. Back, MD, PhD Department of Pediatric Dermatology
Professor of Pediatrics and Neurology University of Washington
Oregon Health and Science University Seattle Children’s Hospital
Clyde and Elda Munson Professor of Pediatric Research Seattle, Washington
Director
Neuroscience Section
Papé Family Pediatric Research Institute
Portland, Oregon

vii
viii Colaboradores

Gary A. Bellus, MD, PhD Maryse Bouchard, MD, MSc

Associate Professor Associate Professor
Department of Pediatrics and Dermatology Orthopaedic Surgery
University of Colorado School of Medicine University of Washington
Aurora, Colorado Pediatric Orthopedic Surgeon
Director Department of Orthopedics and Sports Medicine
Clinical Genetics and Genomic Medicine Seattle Children’s Hospital
Geisinger Health System Seattle, Washington
Danville, Pennsylvania
Heather A. Brandling-Bennett, MD
Thomas J. Benedetti, MD, MHA Associate Professor
Professor Department of Pediatrics
Department of Obstetrics and Gynecology University of Washington
University of Washington School of Medicine Seattle Children’s Hospital
Seattle, Washington Seattle, Washington

John T. Benjamin, MD, MPH Darcy E. Broughton, MD

Assistant Professor of Pediatrics Clinical Fellow
Department of Pediatrics Department of Obstetrics and Gynecology
Division of Neonatology Division of Reproductive Endocrinology and Infertility
Vanderbilt University Medical Center Washington University in St. Louis
Nashville, Tennessee St. Louis, Missouri

James T. Bennett, MD, PhD Zane Brown, MD

Assistant Professor of Pediatrics Professor
Division of Genetic Medicine Division of Perinatology
Center for Developmental Biology and Regenerative Medicine Department of Obstetrics and Gynecology
Assistant Director Division of Women’s Health
Molecular Diagnostic Laboratories University of Washington
University of Washington Seattle, Washington
Seattle Children’s Hospital
Seattle, Washington Katherine H. Campbell, MD, MPH
Assistant Professor
Gerard T. Berry, MD Department of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive
Harvey Levy Chair in Metabolism Sciences
Director Yale University School of Medicine
Metabolism Program New Haven, Connecticut
Division of Genetics and Genomics
Boston Children’s Hospital Suzan L. Carmichael, PhD, MS
Professor of Pediatrics Professor
Harvard Medical School Department of Pediatrics
Boston, Massachusetts Stanford University
Stanford, California
Gil Binenbaum, MD, MSCE
Attending Surgeon Brian S. Carter, MD
Department of Ophthalmology Professor of Pediatrics
The Children’s Hospital of Philadelphia Division of Neonatology
Associate Professor of Ophthalmology University of Missouri-Kansas City School of Medicine
Department of Ophthalmology Bioethicist
Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania Bioethics Center
Philadelphia, Pennsylvania Children’s Mercy Hospital
Kansas City, Missouri
Markus D. Boos, MD, PhD
Assistant Professor Stephen Cederbaum, MD
Department of Pediatrics Research Professor
Division of Dermatology Department of Psychiatry, Pediatrics, and Human Genetics
University of Washington University of California, Los Angeles
Seattle Children’s Hospital Los Angeles, California
Seattle, Washington
 Colaboradores ix

Shilpi Chabra, MD Ronald I. Clyman, MD

Associate Professor Professor of Pediatrics and Senior Staff
Department of Pediatrics Cardiovascular Research Institute
University of Washington and Seattle Children’s Hospital University of California, San Francisco
Seattle, Washington San Francisco, California

Justine Chang, MD Tarah T. Colaizy, MD, MPH

Assistant Professor Associate Professor of Pediatrics
Department of Obstetrics and Gynecology Stead Department of Pediatrics
University of Washington University of Iowa
Seattle, Washington Iowa City, Iowa

Edith Y. Cheng, MD, MS DonnaMaria E. Cortezzo, MD

Professor Assistant Professor
Chief of Service Pediatrics and Anesthesiology
Obstetrics Division of Neonatology and Pulmonary Biology
Division Chief Division of Pediatric Palliative Care
Maternal Fetal Medicine Cincinnati Children’s Hospital Medical Center
Department of Maternal Fetal Medicine and Medical Genetics Cincinnati, Ohio
University of Washington
Seattle, Washington C. Michael Cotten, MD, NHS
Professor of Pediatrics
Karen M. Chisholm, MD, PhD Department of Pediatrics and Neonatology
Anatomic Pathologist Duke University School of Medicine
Department of Laboratories Durham, North Carolina
Seattle Children’s Hospital
Clinical Assistant Professor Michael L. Cunningham, MD, PhD
Department of Laboratory Medicine Professor and Chief
University of Washington Division of Craniofacial Medicine
Seattle, Washington Department of Pediatrics
University of Washington
Robert D. Christensen, MD Medical Director
Robert L. Jung Presidential Chair Craniofacial Center
Professor and Division Chief Seattle Children’s Hospital
Division of Neonatology Seattle, Washington
Professor
Division of Hematology/Oncology Alejandra G. de Alba Campomanes, MD, MPH
University of Utah School of Medicine Associate Professor of Clinical Ophthalmology and Pediatrics
Director of Research Department of Ophthalmology
Department of Women and Newborns University of California, San Francisco
Intermountain Healthcare San Francisco, California
Salt Lake City, Utah
Ellen Dees, MD
Terrence Chun, MD Assistant Professor of Pediatrics
Associate Professor of Pediatrics Pediatric Cardiology Training Program
Department of Pediatrics Vanderbilt Children’s Hospital
University of Washington Nashville, Tennessee
Seattle, Washington
Sara B. DeMauro, MD, MSCE
Nelson Claure, MSc, PhD Assistant Professor of Pediatrics
Research Associate Professor University of Pennsylvania Perelman School of Medicine
Director Program Director
Neonatal Pulmonary Research Laboratory Neonatal Follow-Up and Attending Neonatologist
Department of Pediatrics The Children’s Hospital of Philadelphia
Division of Neonatology Philadelphia, Pennsylvania
University of Miami Miller School of Medicine
Miami, Florida Scott C. Denne, MD
Professor of Pediatrics
Department of Pediatrics
Indiana University
Indianapolis, Indiana
x Colaboradores

Emöke Deschmann, MD, MMSc Cyril Engmann, MBBS, FAAP

Faculty/Attending Neonatologist Attending Neonatologist and Professor
Department of Women’s and Children’s Health Department of Pediatrics and Global Health
Division of Neonatology University of Washington Schools of Medicine and Public
Karolinska Institute Health
Department of Neonatology Global Program Leader and Director
Karolinska University Hospital Maternal, Newborn, Childhealth, and Nutrition
Stockholm, Sweden PATH
Seattle, Washington
Carolina Cecilia DiBlasi, MD
Clinical Assistant Professor Jacquelyn R. Evans, MD
Division of Endocrinology and Diabetes Associate Division Chief of Neonatology
University of Washington Department of Pediatrics
Seattle Children’s Hospital Children’s Hospital of Phildelphia and
Seattle, Washington Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania
Chair
Robert M. DiBlasi, RRT-NPS, FAARC The Children’s Hospital Neonatal Consortium
Respiratory Research Coordinator Philadelphia, Pennsylvania
Center for Developmental Therapeutics
Seattle Children’s Research Institute Kelly N. Evans, MD
Seattle, Washington Assistant Professor
Department of Pediatrics
Reed A. Dimmitt, MD, MSPH University of Washington
Associate Professor of Pediatrics and Surgery Craniofacial Center
Director Seattle Children’s Hospital
Division of Neonatology and Pediatric Gastroenterology Seattle, Washington
and Nutrition
University of Alabama at Birmingham Diana L. Farmer, MD, FACS, FRCS
Birmingham, Alabana Professor and Chair
Surgeon-in-Chief
Sara A. DiVall, MD Department of Surgery
Assistant Professor University of California, Davis
Department of Pediatrics and Endocrinology Sacramento, California
University of Washington
Seattle, Washington Patricia Y. Fechner, MD
Medical Director
Orchid Djahangirian, BSc, MD, FRCSC DSD Program
Fellow Seattle Children’s Hospital
Department of Pediatric Urology Professor
University of California, Irvine Department of Pediatric Endocrinology
Irvine, California University of Washington School of Medicine
Seattle, Washington
Dan Doherty, MD, PhD
Professor Patricia Ferrieri, MD
Department of Pediatrics Chairman’s Fund Endowed Professor in Laboratory Medicine
University of Washington and Pathology
Seattle Children’s Hospital Professor
Seattle, Washington Department of Pediatrics
Division of Infectious Diseases
Eric C. Eichenwald, MD University of Minnesota Medical School
Professor of Pediatrics Director
Department of Pediatrics Infectious Diseases Diagnostic Laboratory
Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania University of Minnesota Medical Center
Chief Minneapolis, Minnesota
Division of Neonatology
Children’s Hospital of Philadelphia Neil N. Finer, MD
Philadelphia, Pennsylvania Division of Neonatal-Perinatal Medicine
Department of Pediatrics
Rachel Engen, MD University of California, San Diego
Ann and Robert H. Lurie Children’s Hospital of Chicago San Diego, California
Chicago, Illinois
 Colaboradores xi

Rachel A. Fleishman, MD Michael J. Goldberg, MD

Penn Medical Clinician Clinical Professor
University of Pennsylvania School of Medicine Department of Orthopaedics and Sports Medicine
Attending Neonatologist University of Washington
CHOP Newborn Care Network Seattle Children’s Hospital
Children’s Hospital of Pennsylvania Seattle, Washington
Philadelphia, Pennsylvania
Adam B. Goldin, MD, MPH
Bobbi Fleiss, PhD Associate Professor
Division of Imaging Sciences and Biomedical Engineering Department of Pediatric General and Thoracic Surgery
King’s College London University of Washington
London, Great Britain Seattle Children’s Hospital
Seattle, Washington
Joseph T. Flynn, MD, MS
Dr. Robert O. Hickman Endowed Chair in Pediatric Nephrology Sidney M. Gospe, Jr., MD, PhD
Professor of Pediatrics Herman and Faye Sarkowsky Endowed Chair of Child
University of Washington Neurology
Chief Professor
Division of Nephrology Department of Neurology and Pediatrics
Seattle Children’s Hospital University of Washington
Seattle, Washington Head
Division of Neurology
Katherine T. Flynn-O’Brien, MD, MPH Seattle Children’s Hospital
Resident Physician Seattle, Washington
Department of Surgery
University of Washington Pierre Gressens, MD, PhD
Seattle, Washington Research Officer and Director
Robert-Debre Hospital
Mark R. Frey, PhD Paris, France
Associate Professor
Department of Pediatrics, and Biochemistry and Molecular Deepti Gupta, MD
Medicine Assistant Professor
The Saban Research Institute of Children’s Hospital Department of Pediatrics
University of Southern California, Los Angeles Division of Dermatology
Los Angeles, California University of Washington
Seattle Children’s Hospital
Lydia Furman, MD Seattle, Washington
Professor of Pediatrics
Rainbow Babies and Children’s Hospital Susan H. Guttentag, MD
Co-Chair Julia Carell Stadler Professor of Pediatrics
UHCMC Institutional Review Board Department of Pediatrics
Case Western Reserve University School of Medicine Division of Neonatology
Cleveland, Ohio Monroe Carell, Jr., Children’s Hospital at Vanderbilt
Nashville, Tennessee
Renata C. Gallagher, MD, PhD
Professor of Clinical Pediatrics Chad R. Haldeman-Englert, MD
Department of Pediatrics Clinical Geneticist
University of California, San Francisco Fullerton Genetics Center
San Francisco, California Asheville, North Carolina

Estelle B. Gauda, MD Thomas N. Hansen, MD

Professor of Pediatrics Senior Investigator
Department of Pediatrics Center for Developmental Therapeutics
The Johns Hopkins University School of Medicine Seattle Children’s Research Institute
Baltimore, Maryland Seattle, Washington

Christine A. Gleason Anne V. Hing, MD

Professor of Pediatrics Professor
Division of Neonatology Department of Pediatrics
Department of Pediatrics University of Washington
University of Washington Seattle, Washington
Seattle Children’s Hospital
Seattle, Washington
xii Colaboradores

Sangeeta Hingorani, MD, MPH Terrie E. Inder, MBChB, MD

Associate Professor Cristian Ionita
Department of Pediatrics Department of Neurology
University of Washington University of Washington
Seattle Children’s Hospital Seattle Children’s Hospital
Assistant Member Seattle, Washington
Clinical Research Division
Fred Hutchinson Cancer Research Center Cristian Inoita, MD
Seattle, Washington Clinical Associate Professor
Department of Pediatrics
Susan R. Hintz, MD, MS Yale University School of Medicine
Robert L. Hess Family Professor New Haven, Connecticut
Professor of Pediatrics, and Obstetrics and Gynecology
Associate Chief for Prenatal Services J. Craig Jackson, MD, MHA
Division of Neonatal and Developmental Medicine Professor
Stanford University School of Medicine Department of Pediatrics
Medical Director University of Washington
Fetal and Pregnancy Health Program Seattle Children’s Hospital
Lucile Packard Children’s Hospital Seattle, Washington
Palo Alto, California
Deepak Jain, MD
Shinjiro Hirose, MD Assistant Professor of Pediatrics
Associate Professor and Division Chief Department of Pediatrics
Pediatric General, Thoracic, and Fetal Surgery Division of Neonatology
Department of Surgery University of Miami Miller School of Medicine
University of California, Davis Jackson Memorial Hospital
Sacramento, California Miami, Florida

W. Alan Hodson, MMSc, MD Lucky Jain, MD, MBA

Professor Emeritus Richard W. Blumberg Professor and Chairman
Department of Pediatrics Department of Pediatrics
University of Washington Emory University School of Medicine
Seattle, Washington Chief Academic Officer
Children’s Healthcare of Atlanta
Kara K. Hoppe, DO Atlanta, Georgia
Department of Obstetrics and Gynecology
Maternal Fetal Medicine Patrick J. Javid, MD
University of Wisconsin-Madison Associate Professor of Surgery
Madison, Wisconsin Department of Surgery
University of Washington
Margaret K. Hostetter, MD Pediatric Surgeon
BK Rachford Professor and Chair Seattle Children’s Hospital
Department of Pediatrics Seattle, Washington
Cincinnati Children’s Hospital Medical Center
Cincinnati, Ohio Cassandra D. Josephson, MD
Associate Professor
Benjamin Huang, MD Pathology and Pediatrics
Clinical Instructor Director Clinical Research
Department of Pediatrics Department of Pathology
University of California, San Francisco Center for Transfusion and Cellular Therapies
San Francisco, California Director
Transfusion Medicine Fellowship Program
Sarah Bauer Huang, MD, PhD Department of Pathology
Child Neurology Resident Center for Transfusion and Cellular Therapies
Department of Neurology Emory University School of Medicine
University of Washington Medical Director
Seattle, Washington Pathology Department
Blood and Tissue Services
Children’s Healthcare of Atlanta
Atlanta, Georgia
 Colaboradores xiii

Emily S. Jungheim, MD, MSCI Grace Kim, MD, MS

Assistant Professor Assistant Professor
Department of Obstetrics and Gynecology Department of Endocrinology
Division of Reproductive Endocrinology and Infertility Seattle Children’s Hospital
Washington University in St. Louis Seattle, Washington
St. Louis, Missouri
John P. Kinsella, MD
Sandra E. Juul, MD, PhD Professor
W. Alan Hodson Endowed Chair in Pediatrics Department of Pediatrics
Professor of Pediatrics University of Colorado School of Medicine
Chief Children’s Hospital Colorado
Division of Neonatology Aurora, Colorado
Department of Pediatrics
University of Washington Ildiko H. Koves, MD, FRACP
Seattle Children’s Hospital Associate Professor
Seattle, Washington Department of Endocrinology and Diabetes
Seattle Children’s Hospital
Anup Katheria, MD, FAACP Seattle, Washington
Assistant Professor of Pediatrics
Department of Pediatrics Christina Lam, MD
Loma Linda University Assistant Professor
Loma Linda, California Biochemical Genetics
Director Department of Pediatrics
Neonatal Research Institute Division of Genetic Medicine
Sharp Mary Birch Hospital for Women and Newborns University of Washington
San Diego, California Seattle Children’s Hospital
Seattle, Washington
Benjamin A. Keller, BS, MD Guest Researcher
Chief Surgical Resident NIH, NHGRI
Department of Surgery Bethesda, Maryland
University of California, Davis
Sacramento, California Erin R. Lane, MD
Fellow
Roberta L. Keller, MD Pediatric Gastroenterology
Professor of Clinical Pediatrics University of Washington
Vice Chair Seattle, Washington
Clinical Translational Research
Director of Neonatal Research John D. Lantos, MD
Director Professor
Neonatal ECMO Program Department of Pediatrics
Director of Neonatal Services University of Missouri-Kansas City
Fetal Treatment Center Kansas City, Missouri
UCSF Benioff Children’s Hospital
University of California, San Francisco Daniel J. Ledbetter, MD
San Francisco, California Professor
Department of Surgery
Thomas F. Kelly, MD University of Washington
Clinical Professor and Chief Attending Surgeon
Division of Perinatal Medicine Department of Pediatric General and Thoracic Surgery
Department of Reproductive Medicine Seattle Children’s Hospital
University of California, San Diego Seattle, Washington
School of Medicine
La Jolla, California Ben Lee, MD, MPH, MSCR
Director of Maternity Services Associate Professor of Clinical Pediatrics
University of California, San Diego Medical Center Weill Cornell Medicine-Qatar
San Diego, California Medical Director of Operations
Division of Neonatal and Perinatal Medicine
Kate Khorsand, MD Sidra Medical and Research Center
Department of Pediatrics Doha, Qatar
Division of Dermatology
Seattle Children’s Hospital
Seattle, Washington
xiv Colaboradores

Harvey L. Levy, MD Akhil Maheshwari, MD

Senior Physician in Medicine/Genetics Professor of Pediatrics and Molecular Medicine
Division of Genetics and Genomics Pamela and Leslie Muma Endowed Chair in Neonatology
Boston Children’s Hospital Chief
Professor of Pediatrics Division of Neonatology
Harvard Medical School Assistant Dean
Boston, Massachusetts Graduate Medical Education
Department of Pediatrics
Ofer Levy, MD, PhD University of South Florida
Principal Investigator Tampa, Florida
Precision Vaccines Program
Division of Infectious Diseases Emin Maltepe, MD, PhD
Boston Children’s Hospital Associate Professor
Associate Professor Department of Pediatrics, Biomedical Sciences,
Department of Human Biology and Translational Medicine and Developmental and Stem Cell Biology
Harvard Medical School Division of Neonatology
Boston, Massachusetts University of California, San Francisco
San Francisco, California
Mark B. Lewin, MD
Professor and Division Chief Ketzela J. Marsh, MS, MD
Department of Pediatric Cardiology Fellow in Pediatric and Adult Infectious Diseases
University of Washington School of Medicine University of Minnesota Medical School and Masonic
Seattle, Washington Children’s Hospital
Minneapolis, Minnesota
David B. Lewis, MD
Professor of Pediatrics Richard J. Martin, MBBS
Chief Professor
Division of Immunology and Allergy Department of Pediatrics, Reproductive Biology, and Physiology
Department of Pediatrics and Biophysics
Stanford University School of Medicine Case Western Reserve University School of Medicine
Stanford, California Drusinsky/Fanaroff Professor
Attending Physician Department of Pediatrics
Lucile Salter Packard Children’s Hospital Rainbow Babies and Children’s Hospital
Palo Alto, California Cleveland, Ohio

P. Ling Lin, MD, MSc Dennis E. Mayock, BS, MD

Associate Professor Professor
Director Department of Pediatrics
Pediatric Infectious Diseases Fellowship Program University of Washington
Department of Pediatrics Seattle, Washington
Division of Infectious Diseases
Children’s Hospital of Pittsburgh of UPMC Ryan Michael McAdams, MD
University of Pittsburgh School of Medicine Associate Professor
Pittsburgh, Pennsylvania Department of Pediatrics
University of Wisconsin School of Medicine and Public Health
Tiffany Fangtse Lin, MD Madison, Wisconsin
Pediatric Hematology Oncology Adjunct Instructor
Department of Pediatrics Irene McAleer, MD, JD, MBA
University of California, San Francisco Health Sciences Clinical Professor of Urology
San Francisco, California Departments of Urology and Pediatric Urology
University of California, Irvine
Scott A. Lorch, MD, MSCE Irvine, California
Associate Professor
Department of Pediatrics Steven J. McElroy, MD
Perelman School of Medicine of the University of Pennsylvania Associate Professor
Harriet and Ronald Lassin Endowed Chair in Pediatric Neonatology Interim Division Director
Director Departments of Pediatrics, and Microbiology and Immunology
Neonatal-Perinatal Medicine Fellowship University of Iowa
Division of Neonatology Iowa City, Iowa
Director
Center for Perinatal and Pediatric Health Disparities Research
The Children’s Hospital of Philadelphia
Philadelphia, Pennsylvania
 Colaboradores xv

Kera M. McNelis, MD Steven P. Miller, MDCM, MAAS

Fellow Division Head
Department of Neonatology Department of Pediatrics
Cincinnati Children’s Hospital Medical Center Division of Neurology
Cincinnati, Ohio The Hospital for Sick Children
Professor of Pediatrics
Patrick McQuillen, MD Department of Pediatrics
Professor of Pediatrics & Neurology University of Toronto
Department of Pediatrics Senior Scientist
University of California, San Francisco Neuroscience and Mental Health
San Francisco, California Sick Kids Research Institute
Chair in Pediatric Neuroscience
William L. Meadow, MD, PhD Bloorview Children’s Hospital
Professor Toronto, Ontario, Canada
Department of Pediatrics
University of Chicago Sowmya S. Mohan, MD
Chicago, Illinois Assistant Professor
Department of Pediatrics
Paul A. Merguerian, MD, MS Division of Neonatal-Perinatal Medicine
Professor Emory University
Department of Urology Atlanta, Georgia
University of Washington
Chief Thomas J. Mollen, MD
Division of Urology Clinical Associate
Seattle Children’s Hospital Department of Pediatrics
Seattle, Washington Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania
Philadelphia, Pennsylvania
Lina Merjaneh, MD
Assistant Professor Thomas R. Moore, MD
Department of Pediatrics and Endocrinology Professor of Maternal and Fetal Medicine
University of Washington CEO
Seattle, Washington Faculty Practice
Dean for Clinical Affairs
J. Lawrence Merritt, II, MD University of California, San Diego
Associate Professor San Diego, California
Department of Pediatrics
University of Washington Jeffrey C. Murray, MD
Seattle, Washington Professor
Department of Pediatrics
Valerie Mezger, PhD The University of Iowa
CNRS Iowa City, Iowa
Epigenetics and Cell Fate
Univ Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité Karen F. Murray, MD
Département Hospitalo-Universitaire PROTECT Chief
Paris, France Division of Gastroenterology and Hepatology
Department of Pediatrics
Marian G. Michaels, MD, MPH Seattle Children’s Hospital
Professor of Pediatrics and Surgery Seattle, Washington
Division of Pediatric Infectious Diseases
Children’s Hospital of Pittsburgh of UPMC Debika Nandi-Munshi, MD
Professor of Pediatrics and Surgery Assistant Clinical Professor
University of Pittsburgh School of Medicine Department of Pediatric Endocrinology and Diabetes
Pittsburgh, Pennsylvania Seattle Children’s Hospital
University of Washington
Seattle, Washington

Niranjana Natarajan, MD
Assistant Professor
Department of Neurology
Division of Child Neurology
University of Washington
Seattle, Washington
xvi Colaboradores

Jeffrey J. Neil, MD, PhD Thomas A. Parker, MD

Professor of Neurology Professor
Department of Neurology Department of Pediatrics
Boston Children’s Hospital University of Colorado School of Medicine
Boston, Massachusetts Children’s Hospital of Colorado
Aurora, Colorado
Kathryn D. Ness, MD, MSCI
Clinical Associate Professor Ravi Mangal Patel, MD
Department of Pediatrics Associate Professor
Seattle Children’s Hospital Department of Pediatrics
Seattle, Washington Emory University School of Medicine
Children’s Healthcare of Atlanta
Josef Neu, MD Atlanta, Georgia
Professor
Department of Pediatrics Anna A. Penn, MD, PhD
University of Florida Associate Professor
Gainesville, Florida Department of Pediatrics
George Washington University School of Medicine
Angel Siu-Ying Nip, MBChB Attending Physician
Fellow Director of Translational Research for Hospital-Based Services
Department of Endocrinology Co-Director of Cerebral Palsy Prevention Program
Seattle Children’s Hospital Fetal and Transitional Medicine, Neonatology
Seattle, Washington Children’s National Medical Center
Investigator
Shahab Noori, MD Children’s Research Institute Center for Neuroscience
Associate Professor of Pediatrics Children’s National Medical Center
Fetal and Neonatal Institute Washington, DC
Division of Neonatology
Children’s Hospital Los Angeles Christian M. Pettker, MD
Department of Pediatrics Associate Professor
Keck School of Medicine Department of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive
University of Southern California Sciences
Los Angeles, California Yale University School of Medicine
New Haven, Connecticut
Lila O’Mahony, MD
Clinical Assistant Professor Shabnam Peyvandi, MD
Department of Pediatric Emergency Medicine Assistant Professor of Pediatrics
University of Washington Department of Pediatric Cardiology
Seattle Children’s Hospital University of California, San Francisco
Seattle, Washington Benioff Children’s Hospital
San Francisco, California
Jonathan P. Palma, MD, MS
Clinical Assistant Professor Cate Pihoker, MD
Department of Pediatrics Professor of Pediatrics
Stanford University School of Medicine Department of Endocrinology and Diabetes
Medical Director of Clinical Informatics University of Washington
Stanford Children’s Health Clinical Informatics Fellowship Seattle Children’s Hospital
Program Director Seattle, Washington
Stanford Medicine
Palo Alto, California Erin Plosa, MD
Assistant Professor of Pediatrics
Nigel Paneth, MD, MPH Department of Pediatrics
University Distinguished Professor Vanderbilt University
Department of Epidemiology and Biostatistics and Pediatrics Nashville, Tennessee
and Human Development
Michigan State University Brenda B. Poindexter, MD, MS
East Lansing, Michigan Associate Professor of Pediatrics
Section of Neonatal-Perinatal Medicine
Indiana University School of Medicine
Indianapolis, Indiana
 Colaboradores xvii

Michael A. Posencheg, MD Mark D. Rollins, MD, PhD

Medical Director Professor
Intensive Care Nursery Director
Neonatology and Newborn Services Obstetric and Fetal Anesthesia
Hospital of the University of Pennsylvania Department of Anesthesia and Perioperative Care
Associate Professor of Clinical Pediatrics Department of Surgery
Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania Department of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive
Philadelphia, Pennsylvania Sciences
University of California, San Francisco
Benjamin E. Reinking, BA, MD San Francisco, California
Clinical Professor of Pediatrics
Stead Family Mark A. Rosen, MD
Department of Pediatrics Professor Emeritus
University of Iowa Carver College of Medicine Department of Anesthesia and Perioperative Care
Iowa City, Iowa Department of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive
Sciences
Samuel Rice-Townsend, MD University of California, San Francisco
Attending Surgeon San Francisco, California
Department of Surgery
Boston Children’s Hospital Courtney K. Rowe, MD
Assistant Professor Pediatric Urology Fellow
Harvard Medical School University of Washington
Boston, Massachusetts Seattle, Washington

Morgan K. Richards, MD, MPH Inderneel Sahai, MD

Resident Chief Medical Officer
Department of Surgery New England Newborn Screening Program
University of Washington University of Massachusetts
Seattle, Washington Worcester, Massachusetts

C. Peter Richardson, PhD Sulagna C. Saitta, MD, PhD

Associate Research Professor Director
Department of Pediatrics Clinical Genetics
University of Washington Center for Personalized Medicine
Department of Pulmonary and Newborn Care Department of Pathology
Seattle Children’s Hospital Children’s Hospital Los Angeles
Principal Investigator Associate Professor of Clinical Pathology
Center for Developmental Therapy Department of Pathology
Seattle Children’s Research Institute Keck School of Medicine of USC
Seattle, Washington Los Angeles, California

Kelsey Richardson, MD Parisa Salehi, MD

Pediatric Nephrology Fellow Assistant Professor of Pediatrics
Department of Nephrology Division of Endocrinology
Seattle Children’s Hospital University of Washington
Seattle, Washington Seattle Children’s Hospital
Seattle, Washington
Kevin M. Riggle, MD
Resident Pablo Sanchez, MD
Department of Surgery Professor of Pediatrics
University of Washington Nationwide Children’s Hospital
Seattle, Washington The Ohio State University College of Medicine
Divisions of Neonatal-Perinatal Medicine and Pediatric
Elizabeth Robbins, MD Infectious Diseases
Clinical Professor Director
Department of Pediatrics Clinical and Translational Research (Neonatology)
University of California, San Francisco Center for Perinatal Research
San Francisco, California The Research Institute at Nationwide Children’s Hospital
Columbus, Ohio
xviii Colaboradores

Matthew A. Saxonhouse, MD Istvan Seri, MD, PhD, HonD

Associate Professor Professor
Division of Neonatology Semmelweis University
Department of Pediatrics Faculty of Medicine
Levine Children’s Hospital at Carolinas Medical Center First Department of Pediatrics
University of North Carolina Charlotte Campus Budapest, Hungary
Charlotte, North Carolina Keck School of Medicine
University of Southern California
Richard J. Schanler, MD, FAAP Children’s Hospital Los Angeles
Associate Chairman Los Angeles, California
Director
Neonatal Services Margarett Shnorhavorian, MD, MPH, FAAP, FACS
Cohen Children’s Medical Center Surgical Director
Northwell Health DSD Program
Professor Director
Department of Pediatrics Research Division of Urology
Hofstra Northwell School of Medicine Seattle Children’s Hospital
New Hyde Park, New York Assistant Professor of Urology
University of Washington
Mark R. Schleiss, MD Seattle, Washington
American Legion and Auxiliary Heart Research Foundation
Endowed Chair Eric Sibley, MD, PhD
Department of Pediatrics Associate Professor of Pediatrics
Professor and Director Assistant Dean for Academic Advising
Division of Pediatric Infectious Diseases and Immunology Associate Chair for Academic Affairs
Co-Director Department of Pediatrics
Center for Infectious Diseases and Microbiology Stanford University School of Medicine
Translational Research Stanford, California
University of Minnesota Medical School Member
Minneapolis, Minnesota The Child Health Research Institute

Thomas Scholz, MD Robert Sidbury, MD, MPH

Professor of Pediatrics Professor
Stead Family Department of Pediatrics Department of Pediatrics
University of Iowa College of Medicine Chief
Iowa City, Iowa Division of Dermatology
University of Washington
Andrew L. Schwaderer, MD Seattle Children’s Hospital
Pediatric Nephrologist Seattle, Washington
Nationwide Children’s Hospital
Columbus, Ohio Rebecca Simmons, MD
Hallam Hurt Professor of Pediatrics
David Selewski, MD, MS Department of Pediatrics
Assistant Professor Children’s Hospital of Philadelphia
Department of Pediatrics Philadelphia, Pennsylvania
University of Michigan
Ann Arbor, Michigan Caitlin Smith, MD
Fellow
Zachary M. Sellers, MD, PhD Department of Pediatric Surgery
Fellow Seattle Children’s Hospital
Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition Seattle, Washington
LeRoy Matthews Physician-Scientist
Cystic Fibrosis Foundation Martha C. Sola-Visner, MD
Lucile Packard Children’s Hospital Assistant Professor of Pediatrics
Stanford University School of Medicine Department of Medicine
Stanford, California Division of Newborn Medicine
Children’s Hospital Boston and Harvard Medical School
Boston, Massachusetts
 Colaboradores xix

Lakshmi Srinivasan, MBBS George E. Tiller, MD, PhD

Clinical Associate Regional Chief
Department of Pediatrics Department of Genetics
The Children’s Hospital of Philadelphia Southern California Permanente Medical Group
Philadelphia, Pennsylvania Co-Chair
Interregional Genetics Workgroup
Robin H. Steinhorn, MD Los Angeles, California
Senior Vice President
Children’s National Health System Benjamin A. Torres, MD
Professor of Pediatrics Associate Professor
George Washington University Department of Pediatrics
Washington, DC Division of Neonatology
University of South Florida
David K. Stevenson, MD Medical Director
Harold K. Faber Professor of Pediatrics Jennifer Leigh Muma NICU
Division of Neonatal and Developmental Medicine Tampa General Hospital
Stanford University Tampa, Florida
Stanford, California
Christopher Michael Traudt, MD
Helen Stolp, BSc(Hons), PhD Assistant Professor
Perinatal Imaging and Health Department of Pediatrics
King’s College London University of Washington
London, Great Britain Seattle, Washington

Craig Taplin, MBBS, FRACP John N. van den Anker, MD, PhD
Associate Professor of Pediatrics Chief
Division of Endocrinology and Diabetes Clinical Pharmacology
University of Washington Department of Pediatrics
Seattle Children’s Hospital Children’s National Health System
Seattle, Washington Washington, DC
Chair
Peter Tarczy-Hornoch, MD Paediatric Pharmacology and Pharmacometrics
Chair and Professor Department of Pediatrics
Biomedical Informatics and Medical Education University Children’s Hospital Basel
Professor Basel, Switzerland
Department of Pediatrics Adjunct Faculty
Adjunct Professor Intensive Care
Computer Science and Engineering Department of Pediatric Surgery
University of Washington Erasmus Medical Center-Sophia Children’s Hospital
Seattle, Washington Rotterdam, The Netherlands

James A. Taylor, MD Margaret M. Vernon, MD

Child Health Institute Assistant Professor
University of Washington Department of Pediatrics
Seattle, Washington Division of Cardiology
University of Washington
Janet A. Thomas, MD Seattle Children’s Hospital
Associate Professor Seattle, Washington
Department of Pediatrics
University of Colorado School of Medicine Betty Vohr, MD
Children’s Hospital Colorado Director of Neonatal Follow-Up
Aurora, Colorado Department of Neonatology
Women and Infants Hospital
Tracy Thompson, MPH Professor of Pediatrics
Program Director Department of Pediatrics
Department of Epidemiology and Biostatics Alpert Medical School of Brown University
College of Human Medicine Providence, Rhode Island
Michigan State University
East Lansing, Michigan
xx Colaboradores

Valencia P. Walker, MD Joern-Hendrik Weitkamp, MD

Associate Clinical Professor Associate Professor of Pediatrics
Department of Pediatrics Department of Pediatrics
Co-Chairperson Vanderbilt University Medical Center
Pediatric Faculty Committee on Diversity Nashville, Tennessee
Division of Neonatology
David Geffen School of Medicine at UCLA David Werny, MD, MPH
Los Angeles, California Assistant Professor of Pediatrics
Division of Endocrinology and Diabetes
Linda D. Wallen, MD University of Washington
Clinical Professor of Pediatrics Seattle Children’s Hospital
Associate Division Head for Clinical Operations Seattle, Washington
Division of Neonatology
Department of Pediatrics Klane K. White, MD, MSc
University of Washington Associate Professor
Seattle Children’s Hospital Orthopaedic Surgery
Seattle, Washington University of Washington
Pediatric Orthopedic Surgeon
Matthew B. Wallenstein, MD Department of Orthopedic Surgery and Sports Medicine
Obstetrics and Gynecology Seattle Children’s Hospital
Stanford, California Seattle, Washington

Peter (Zhan Tao) Wang, BSc, MD, FRCSD Laurel Willig, MD, MS
Assistant Professor Assistant Professor
Schulich School of Medicine and Dentistry Department of Pediatrics
Western University Children’s Mercy Hospital
London, Ontario, Canada Kansas City, Missouri

Bradley A. Warady, MD David Woodrum, BA, MD

Professor of Pediatrics Emeritus Professor
Department of Pediatrics Department of Pediatrics
University of Missouri-Kansas City School of Medicine University of Washington
Senior Associate Chairman Seattle, Washington
Chief
Section of Nephrology George A. Woodward, MD, MBA
Director Professor
Dialysis and Transplantation Department of Pediatrics
Department of Pediatrics Seattle Children’s Hospital
Children’s Mercy Hospitals and Clinics Seattle, Washington
Kansas City, Missouri
Clyde J. Wright, MD
Robert M. Ward, MD Assistant Professor
Professor Emeritus Section of Neonatology
Department of Pediatrics Department of Pediatrics
University of Utah University of Colorado School of Medicine
Salt Lake City, Utah Aurora, Colorado

Jon F. Watchko, BS, MD Jeffrey A. Wright, MD

Professor of Pediatrics, Obstetrics, Gynecology, Associate Professor
and Reproductive Sciences Department of General Pediatrics
Division of Newborn Medicine University of Washington
University of Pittsburgh School of Medicine Seattle, Washington
Pittsburgh, Pennsylvania
Karyn Yonekawa, MD
Elias Wehbi, BSc, MSc, MD, FRCSC Associate Clinical Professor
Assistant Professor University of Washington
Department of Urology Seattle Children’s Hospital
Division of Pediatric Urology Seattle, Washington
University of California, Irvine
Orange, California Elaine H. Zackai, MD
Division of Genetics
Department of Pediatrics
The Children’s Hospital of Pennsylvania
Philadelphia, Pennsylvania
Prefacio
«El período neonatal […] representa la última frontera de la me-
dicina, un terreno que acaba de empezar a talarse y desbrozarse en
preparación para la ansiosamente esperada cosecha de vidas salva-
das.» De la introducción a la primera edición de Schaffer’s
Diseases of the Newborn
Un poco de historia
La primera edición de Enfermedades del recién nacido fue publicada
en 1960 por el Dr. Alexander J. Schaffer, un conocido pediatra de
Baltimore que acuñó el término neonatología para designar la emergente
subespecialidad pediátrica que se centraba en «el arte y la ciencia del
diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades del recién nacido». La
primera edición de Schaffer se orientaba principalmente al diagnóstico,
pero también incluía descripciones de nuevas prácticas de cuidados
neonatales (como la administración de antibióticos, el control de la
temperatura o las técnicas de alimentación); dichas prácticas habían
conducido a un notable descenso de la tasa de mortalidad infantil en
EE. UU., desde 47 muertes por cada 1.000 nacidos vivos en 1940
hasta 26 muertes por cada 1.000 nacidos vivos en 1960. No obstante,
el punto de inflexión para esta incipiente subespecialidad llegó 3 años
más tarde, en 1963, con el nacimiento del hijo del presidente John
F. Kennedy, Patrick Bouvier Kennedy, a las 35 semanas de gestación
(es decir, un prematuro tardío). Su muerte a los tres días, a causa de
complicaciones derivadas de una enfermedad de la membrana hialina,
aceleró el desarrollo de los ventiladores neonatales. Ello, unido al
microanálisis de sangre fetal y a la experiencia adquirida en la técnica de
cateterización de la arteria umbilical, condujo al desarrollo de cuidados
intensivos neonatales en los años sesenta a ambos lados del Atlántico.
Los avances realizados en cirugía y cardiología neonatal, junto
con la introducción de diversas innovaciones técnicas, estimularon
la implantación de unidades de cuidados intensivos neonatales y la
regionalización de la asistencia perinatal durante las décadas siguientes.
Todo ello se vio acompañado de una auténtica explosión de la inves-
tigación en neonatología, que llevó a una mejor comprensión de la
fisiopatología y la base genética de las enfermedades del recién nacido;
ello a su vez condujo a espectaculares avances en el diagnóstico y el
tratamiento neonatales, en especial por lo que respecta a la asistencia a
niños prematuros. La combinación de todos estos esfuerzos dio como
fruto un descenso continuado de la tasa de mortalidad infantil en
EE. UU., desde 26 muertes por cada 1.000 nacidos vivos en 1960 hasta 5,8
muertes por cada 1.000 nacidos vivos en 2014. La investigación actual
se centra en reducir las muy notables diferencias regionales, étnicas
y globales en la tasa de mortalidad infantil, mejorar los resultados,
perfeccionar los tratamientos, prevenir las enfermedades perinatales y
finalmente, en colaboración con nuestros colegas obstetras, prevenir
los partos prematuros. ¡Lo que nos gustaría a los neonatólogos sería
empezar a reducir nuestras unidades de cuidados intensivos en lugar
de tener que ampliarlas continuamente!
La Dra. Mary Ellen Avery se unió al Dr. Schaffer en la tercera
edición de Enfermedades del recién nacido, publicada en 1971. Para
la cuarta edición, los Dres. Avery y Schaffer comprendieron que el
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libro requería numerosos autores de diferentes subespecialidades, y
asumieron el papel de coeditores (en vez de únicos coautores) del libro.
En el prefacio a dicha edición, el Dr. Schaffer escribía: «También hemos
presenciado la aplicación de avances fundamentales en biología molecu-
lar al cuidado de nuestros pacientes fetales y neonatales», en referencia a
los conocimientos recientemente adquiridos sobre hemoglobinopatías.
El Dr. Schaffer murió en 1981, y el Dr. H. William Taeusch se unió a
la Dra. Avery como coeditor de la quinta edición, publicada en 1984.
La Dra. Roberta Ballard se incorporó al equipo en la sexta edición,
de 1991, y la Dra. Christine Gleason lo hizo en la octava edición, de
2004. Los Dres. Avery, Taeusch y Ballard abandonaron su labor de
coeditores en 2009, convirtiéndose en «editores eméritos». La Dra.
Sherin Devaskar se unió a la Dra. Gleason como coeditora de la novena
edición, aportando una perspectiva deliciosamente fresca, así como
nuevos colaboradores. Para esta décima edición, la Dra. Sandra «Sunny»
Juul ha formado equipo con la Dra. Gleason: es la primera vez, desde
la publicación de la quinta edición en 1984, que ambas coeditoras
pertenecen al equipo docente de la misma institución.
¿Qué aporta de nuevo esta edición?
Estamos encantados de que el libro sea ahora completamente en color,
ya que ello elimina la necesidad de pasar continuamente del texto del
capítulo a las láminas en color del final del libro y viceversa. Otra
novedad de esta edición son los cuadros de «Puntos clave» que los
colaboradores han añadido al comienzo de cada capítulo, a fin de
proporcionar al lector un resumen de los aspectos más importantes.
La versión electrónica de la obra, disponible en ExpertConsult (en
inglés), incluye nuevos elementos, como vídeos de ecografías, y ha
sido mejorada para hacer el contenido más fácil de buscar, compartir
con otros usuarios, sincronizar entre dispositivos y conservar de forma
permanente.
Una vez más, los contenidos han sido minuciosamente (y a veces
arduamente) revisados y actualizados por varios de los mejores clínicos
e investigadores de la especialidad, algunos de los cuales colaboran por
primera vez en esta edición. Ciertos capítulos han requerido actualiza-
ciones más extensas que otros, en especial aquellos que abordan áreas
que se han beneficiado de nuevos conocimientos y/o de su aplicación
a nuevas técnicas de diagnóstico y tratamiento. Ello se aplica especial-
mente a áreas como la neurología, la hematología, la salud global y el
cribado neonatal, y la genómica. También se han incorporado varios
capítulos nuevos, lo cual refleja hasta qué punto la neonatología sigue
creciendo y evolucionando como especialidad. Se abordan nuevos
temas como el traumatismo craneoencefálico (tanto en prematuros
como en nacimientos a término), los cuidados paliativos, el reflujo
gastroesofágico, las alteraciones plaquetarias, la terapia transfusional,
la hipertensión neonatal, y las enfermedades del oído y los trastornos
de la audición.
Dado el increíble volumen de información de fácil acceso disponible
para clínicos y profesores de la especialidad en numerosas páginas de
Internet, ¿qué aporta un libro impreso? Las coeditoras de esta décima
edición creemos que libros de texto como Enfermedades del recién
xxi
xxii Prefacio
nacido, como de hecho cualquier esfuerzo académico colaborativo,
siempre serán necesarios para los diversos profesionales: los clínicos que
se esfuerzan por proporcionar cuidados neonatales de última genera-
ción, los docentes que perseveran por formar a la siguiente generación
de especialistas y los investigadores que luchan por hacer avanzar la
investigación neonatal. La calidad de un libro de texto es, en última
instancia, solo un reflejo de la calidad de sus autores, y este libro de
texto cuenta con unos autores excepcionales. Han sido elegidos por
su experiencia y por su habilidad para volcar sus conocimientos en
capítulos exhaustivos, útiles y de fácil lectura. Lo han conseguido a
pesar de las obligaciones de sus respectivos trabajos, guiados por la
esperanza de que su capacidad de síntesis, como escribía Ethel Durham
en el prefacio a la primera edición, «ayude a divulgar aquello que ya se
conoce […] y haga posible aplicarlo».
Si bien las versiones electrónicas de este y otros libros de texto gozan
de una popularidad cada vez mayor, todavía en 2017, nada menos que
57 años después de la publicación de la primera edición de esta obra,
aún encontramos ejemplares de este y otros clásicos de la especialidad
con las esquinas de las hojas dobladas, las páginas manchadas de café
y llenas de anotaciones manuscritas y el lomo doblado dondequiera
que se congrega un grupo de neonatólogos. Y dichas reuniones tienen
lugar en casi todos los países del planeta. Los tentáculos de la práctica
neonatal se extienden, cada vez más amplios y profundos, mejorando
los resultados de los embarazos en todo el mundo. Los libros de texto
nos conectan con el pasado, nos ubican en el presente y nos preparan
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para un futuro emocionante. Siempre los necesitaremos, de una forma
u otra, en nuestros puestos de trabajo. Es por ello que nos hemos
propuesto el reto de satisfacer tal necesidad, esperamos que con creces,
por el bien de la especialidad, de nuestros colegas y de los propios niños.
Agradecimientos
Deseamos expresar nuestro agradecimiento al personal de Elsevier, que
ha sido clave para esta edición: Dee Simpson, senior development editor;
Kate Dimock, nuestra editora original; Sarah Barth, nuestra nueva
editora sénior, y Sharon Corell, senior project manager. Todas ellas han
hecho gala de paciencia y han sabido guiarnos sin desfallecer. ¡De no
ser por ellas aún estaríamos intentando hacer de este libro una realidad!
También deseamos dar las gracias a nuestros colegas y al personal de
la University of Washington, y especialmente a nuestro jefe de depar-
tamento, F. Bruder Stapleton, cuyo liderazgo y apoyo incondicional
han significado tanto para nosotras. Vaya nuestra profunda gratitud a
nuestros autores, que son los que realmente han escrito el libro, y no
solo eso sino que lo han hecho con ganas, entusiasmo y (en general)
puntualidad, a pesar de sus otras mil responsabilidades personales
y profesionales. Finalmente, estamos profundamente agradecidos a
nuestras familias por su apoyo durante el largo y a menudo difícil
proceso editorial.
Christine Gleason y Sandra Juul
Índice de vídeos

Parte XV Sistema hematológico

y trastornos del metabolismo
de la bilirrubina
79 Hemorragia neonatal y trastornos trombóticos
79-1 A Model of Hemostasis Combining the Vascular,
Platelet, and Plasma Phases
79-2 Fibrinolysis
79-3 Hemostatic Processes

xxvii
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 PA RTE I Aspectos generales
1
Epidemiología neonatal y perinatal
NIGEL PANETH Y TRACY THOMPSON
PUNTOS CLAVE
• El estudio poblacional del embarazo y la lactancia ha sido un
componente importante del éxito de la atención del recién nacido.
• La enfermedad, la mortalidad y los patrones de evolución en el futuro
son complejos. Algunos factores (como el parto prematuro y el peso
al nacer) son estables, mientras que otros (p. ej., tasas de cesárea y
gemelaridad) pueden experimentar cambios rápidos.
• El éxito de los cuidados intensivos neonatales es de sobra conocido,
con una rebaja sustancial de las tasas de mortalidad en un corto
espacio de tiempo, principalmente a causa de la naturaleza basada
en la evidencia de la práctica neonatal.
• Los supervivientes de los cuidados intensivos neonatales se enfrentan
a ciertas necesidades educativas y de rehabilitación. Algunas
intervenciones recientes han reducido la importancia del daño cerebral.
• El síndrome de muerte súbita del lactante (SMSL), gracias a un
cuidadoso estudio epidemiológico y a la disuasión activa del decúbito
prono para dormir, se ha reducido en un 70% en EE. UU.
• La investigación observacional y los estudios aleatorizados han
fomentado el aumento de la ingesta de folatos y la reducción muy
importante de los defectos congénitos del tubo neural.
E
l período que rodea el nacimiento, el período perinatal, es
un período crítico del desarrollo humano, con un significado
equiparable solo al período que rodea la concepción. Este es
el período de tiempo en el cual el lactante hace la transición crítica
desde su dependencia del soporte materno y placentario (oxidativo,
nutricional y endocrino) y establece su vida independiente. Esta tran-
sición no siempre tiene éxito, como indica el hecho de que el riesgo de
mortalidad neonatal solo es superado por el riesgo de mortalidad a los
75-84 años, y que los riesgos derivados del daño de órganos y sistemas,
en especial del cerebro, puedan ser permanentes (Murphy et al., 2013).
El organismo humano en desarrollo no siempre manifiesta los efectos
inmediatos de daños incluso profundos. Deben pasar años antes de que
el deterioro de las funciones corticales superiores provocado por esos
daños y lesiones que se producen durante el período perinatal pueda
detectarse de manera fiable. Por todo ello, los métodos epidemiológicos
aplicados en el período perinatal deben ser bidireccionales: mirando
hacia atrás, desde el nacimiento, para examinar las causas subyacentes
de los problemas de salud que surgen en el período perinatal o lo
complican, y mirando hacia el futuro, para ver cómo estas afecciones
determinan los trastornos de salud en la infancia y la edad adulta.
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Trastornos de salud durante el embarazo
y el período perinatal
Principales tasas de mortalidad en la población
Tradicionalmente, la salud materno-infantil de la población se ha eva-
luado mediante la vigilancia de las dos tasas clave de mortalidad materna
y mortalidad infantil (MI). Según la Organización Mundial de la Salud
(OMS), la mortalidad materna se define como la muerte de una mujer
durante el embarazo o en los 42 días siguientes, expresada en relación con
los nacidos vivos o con todos los nacimientos (lo cual debe especificarse)
en la población estudiada (WHO, 2010). Dado que el embarazo puede
contribuir a las muertes producidas después de 42 días, algunos autores
han propuesto examinar todas las muertes producidas en el año siguiente
al embarazo, pero las muertes tardías no se incluyen en la tabulación
estándar de la mortalidad materna (Hoyert, 2007). Cuando la causa
de la muerte se atribuye a una afección relacionada con el embarazo,
se describe como muerte directa. Cuando el embarazo ha agravado un
problema de salud subyacente, presente antes del embarazo, la muerte
se denomina muerte materna indirecta. La OMS recomienda aportar
ambas tasas de mortalidad materna, directa y total (directa más indirecta).
Las muertes no relacionadas con el embarazo, pero que tienen lugar
en los 42 días siguientes al parto, se denominan muertes maternas
incidentales y no se incluyen en la mortalidad materna (Khlat, 2006).
Pero incluso las muertes incidentales pueden guardar relación con el
embarazo. Por ejemplo, el homicidio y el suicidio son más frecuentes
durante el embarazo o poco después, y podrían no ser totalmente
incidentales (Shadigian y Bauer, 2005; Samandari et al., 2010).
En la mayoría de las zonas geográficas, la MI se define como todas
las muertes ocurridas desde el nacimiento hasta los 365 días de edad en
1 año natural, dividido por todos los nacidos vivos en el mismo año.
Este enfoque es algo impreciso, ya que algunas muertes producidas
en el año examinado tuvieron lugar en la cohorte de nacimientos
del año anterior, y algunos nacidos en el año examinado morirán en
el año siguiente. En los últimos años, el vínculo nacimiento-muerte
ha permitido que los registros civiles de EE. UU. proporcionen tasas
de MI que evitan esta imprecisión. La tasa de MI estándar descrita por
el National Center for Health Statistics (NCHS) enlaza las muertes en el
año índice con todos los nacimientos, incluidos los que han tenido
lugar el año anterior. Esta fórmula de MI se denomina MI del período.
Un procedimiento alternativo consiste en tomar los nacimientos del
año índice y vincularlos a las defunciones de lactantes, incluidas las que
tengan lugar el año siguiente. Esta mortalidad se conoce como MI de
1
2 PA RT E I Aspectos generales
la cohorte de nacimientos y no se utiliza para las comparaciones anuales
habituales, porque no se puede completar en el mismo momento que
la MI del período (Mathews, 2015).
Las muertes de lactantes suelen dividirse en muertes en los primeros
28 días de vida (muertes neonatales) y las producidas más tarde, en el
primer año (muertes posneonatales). Las muertes neonatales, que están
en gran medida relacionadas con el parto prematuro, y los defectos
congénitos tienden a reflejar las circunstancias del embarazo, mientras
que las muertes posneonatales, cuando son numerosas, se deben en su
mayoría a infecciones, a menudo en un entorno de mala nutrición. Así,
en los países subdesarrollados, dominan las muertes posneonatales, mien-
tras que en los países industrializados sucede lo contrario. En EE. UU.,
las muertes neonatales han sido más frecuentes que las posneonatales
desde 1921. En los últimos años, la relación entre muertes neonatales y
posneonatales en EE. UU. ha sido siempre cercana a 2:1.
Mortalidad perinatal es el término usado para definir una tasa que
combina la mortinatalidad y la mortalidad neonatal en cierto modo
(cuadro 1.1). La notificación de mortinatos antes de las 28 semanas,
incluso en EE. UU., donde es obligatorio declarar dicha mortinatalidad
en todos los Estados, es probablemente incompleta. No obstante, se
sigue notificando la mortinatalidad a un nivel mucho más bajo que
las muertes neonatales, y no conocemos bien las causas de muerte fetal
(Paneth, 2012; Lawn et al., 2016).
Fuentes de información sobre mortalidad:
datos vitales
Todos los datos de mortalidad de EE. UU. dependen de la recopilación
de información sobre todos los nacimientos y las defunciones. La
• CUADRO 1.1  Glosario
Parto prematuro: antes de las 37 semanas de gestación
• Muy prematuro: menos de 32 semanas de gestación
• Extremadamente prematuro: menos de 28 semanas de gestación
Bajo peso al nacer: lactante que pesa menos de 2.500 g al nacer,
independientemente de la edad gestacional
• Peso moderadamente bajo al nacer: lactante con un peso mínimo
de 1.500 g, pero menor de 2.500 g al nacer, independientemente
de la edad gestacional
• Muy bajo peso al nacer: lactante que pesa menos de 1.000 g al nacer,
independientemente de la edad gestacional
Tasa de mortalidad materna: muerte de una mujer durante el embarazo
o en los 42 días siguientes al parto, en comparación con los nacidos vivos
o con todos los nacimientos en la población
• Mortalidad materna directa: muerte materna atribuida a una causa
relacionada con el embarazo
• Mortalidad materna incidental: muerte materna ocurrida durante el
período de tiempo definido para la mortalidad materna, pero sin relación
con el embarazo
• Mortalidad materna indirecta: muerte materna causada por un embarazo
que agrava un trastorno de salud subyacente presente antes de la gestación
Tasa de mortalidad infantil: todas las muertes ocurridas desde el nacimiento
hasta los 365 días de edad en 1 año natural, divididas por todos los nacidos
vivos en el mismo año
Mortalidad infantil en la cohorte de nacimiento: nacimientos para el año
índice que están vinculados a muertes de lactantes, incluidas las que se
producen al año siguiente
Mortalidad neonatal: muertes en los primeros 28 días de vida
Tasa de mortalidad perinatal: número de nacidos muertos después de 22
semanas de gestación y muertes en la primera semana de vida por cada
1.000 nacimientos totales
Período de mortalidad infantil: todas las muertes de lactantes en 1 año natural
vinculadas a los nacimientos, incluidos los nacimientos ocurridos en el año anterior
Mortalidad posneonatal: muertes producidas después de los primeros 28 días
de vida, pero antes del día 366 de vida
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recogida sistemática de los datos vitales es el recurso clave de ese país
para vigilar los avances en el cuidado de madres y niños. El NCHS
organiza los recuentos anuales de nacimientos y defunciones reco-
gidos por las 52 zonas de registro de estadísticas vitales de EE. UU.
(50 estados, el Distrito de Columbia y la ciudad de Nueva York) en
bases de datos nacionales. A diferencia de los datos recopilados en los
hospitales o clínicas, o incluso de encuestas representativas a nivel
nacional, la legislación exige que se cumplimenten certificados de
nacimiento y defunción en ambos acontecimientos. El registro de na­
cimientos y defunciones está prácticamente completo al 100%
en todo EE. UU. desde los años cincuenta. La universalidad de este
proceso hace que muchos resultados de análisis de datos vitales sean
estables y generalizables, aunque los cambios de formato en 2003, que
afectaron a ambos certificados de nacimiento y defunción, han creado
algunas dificultades de interpretación.
Por ejemplo, desde 2003, el certificado de defunción estándar en
EE. UU., cuya adopción se recomienda en las zonas de registro vital de
ese país, ha incluido un requisito especial para identificar si una mujer
fallecida estaba embarazada o había estado embarazada en los últimos
42 días. Se ha demostrado que el simple hecho de marcar esta casilla
de verificación en el certificado de defunción aumenta el número de
muertes reconocidas como maternas en los Estados que han seguido
el modelo de 2003, incorporando preguntas acerca del embarazo en
sus certificados de defunción (Mac et al., 2011).
En la figura 1.1 se muestra el modelo más reciente (2003) reco-
mendado a nivel nacional para recopilar los datos del certificado de
nacimiento, que ha sido adoptado por 33 Estados en 2010 (Curtin
et al., 2013). Los restantes Estados utilizan certificados de nacimiento
con el modelo de 1989. Aunque, como comentamos a continuación,
algunos elementos se recogen de forma diferente en las dos plantillas de
certificados, estos cambios no afectan al número de muertes declaradas,
a diferencia de lo que sucede con la mortalidad materna.
Las limitaciones de los datos vitales son bien conocidas. Las cau-
sas de muerte están sujetas a la variabilidad del certificador y, quizás
más importante, a las tendencias profesionales en la clasificación del
diagnóstico. La exactitud del registro de afecciones y mediciones en
los certificados de nacimiento a menudo es incierta y variable en cada
estado y en cada hospital. Sin embargo, es probable que sean válidas
las frecuencias de nacimientos y defunciones en subgrupos definidos
objetivamente y registrados sistemáticamente, como el peso al nacer
y el modo de parto.
Tendencias en el tiempo de las tasas
de mortalidad del período perinatal en EE. UU.
La mortalidad materna y la MI han disminuido constantemente a lo
largo del siglo XX. En 2000, la mortalidad neonatal era del 10% de
su valor de 1915, la mortalidad posneonatal era menor del 7%, y la
mortalidad materna, menor del 2%. La contribución a estos cambios de
diversos factores sociales complejos, como las mejoras en los ingresos,
la vivienda, el espaciamiento entre los nacimientos y la nutrición, está
bien documentada, igual que el papel de las intervenciones de salud
pública a nivel ecológico, que han conseguido proporcionar agua y
alimentos más limpios (Division of Reproductive Health, 1999). La
contribución de otras medidas de salud pública a nivel individual,
incluidos los programas dirigidos de nutrición materno-infantil y los
programas de vacunación, es menor, pero también notable. Hasta hace
poco, la implicación de la atención médica en sí no era tan importante,
con la excepción de la reducción de la mortalidad materna, que fue
muy sensible a la evolución de los bancos de sangre y a los antibióticos
que comenzaron a usarse en la década de los treinta. Hasta esa fecha,
las hemorragias y las infecciones representaban una gran proporción
de las muertes maternas en todo el mundo (Khan et al., 2006).
Una característica notable de la segunda mitad del siglo pasado es
la fuerte disminución de las tres tasas de mortalidad desde la década
de los sesenta tras un período de estancamiento en los años cincuenta
 CAPÍTULO 1 Epidemiología neonatal y perinatal 3
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

• Figura 1.1 Revisión de 2003 del certificado nacional de nacimiento estándar de EE. UU.

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4 PA RT E I Aspectos generales
• Figura 1.2 Tasas de mortalidad materna, neonatal y posneonatal,
1956-2013. A. Tasa de mortalidad materna en EE. UU. B. Tasa de mor-
talidad neonatal. C. Tasa de mortalidad posneonatal. NCHS, National
Center for Health Statistics. (Tomado de Pregnancy Mortality Surveillance
System https://www.cdc.gov/reproductivehealth/maternalinfanthealth/
pmss.html y Martin JA, Hamilton BE, Ventura SJ, et al. Births: Final data for
2010. National vital statistics reports; vol 61 no 1. Hyattsville, MD: National
Center for Health Statistics. 2012.)
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(fig. 1.2). Este descenso comenzó con el declive de la mortalidad mater-
na, seguido por el de la mortalidad del período posneonatal, y después,
del neonatal. La contribución de la atención médica del neonato se vio
más claramente en las estadísticas nacionales de la década de los setenta,
una década que presenció una mayor disminución en la mortalidad
neonatal que en cualquier década anterior del siglo. Todo el cambio de
la mortalidad neonatal entre 1950 y 1975 se debió a la mortalidad para
un determinado peso, sin mejoras en la distribución del peso al nacer
(Lee et al., 1980). Este hallazgo demostró que la eficacia de los cuidados
intensivos neonatales ha tenido un notable impacto en la mortalidad en
los recién nacidos muy pequeños. Antes del desarrollo de la unidad de
cuidados intensivos neonatales, la supervivencia de los recién nacidos
de menos de 1.000 g era muy poco frecuente. En EE. UU., la tasa de
supervivencia a 1 año para recién nacidos con un peso de entre 501 y
999 g en 2013 fue del 75%, y 16.000 seguían vivos a la edad de 1 año.
Retrospectivamente, tres factores parecen haber desempeñado un
papel fundamental en el rápido desarrollo de programas para la unidad
de cuidados intensivos neonatales que explican, en gran medida, la
rápida disminución de la mortalidad neonatal específica según el peso
al nacer que caracterizó las tendencias nacionales en el último tercio
del siglo XX. La primera fue la buena disposición de la medicina para
proporcionar más que cuidados de enfermería a poblaciones margi-
nales, como el lactante prematuro. Mientras que la muerte del hijo
prematuro del presidente Kennedy en 1963 sirvió de estímulo para
el desarrollo de los cuidados intensivos neonatales, cabe señalar que el
descenso de la MI que comenzó en los años setenta se acompañó por
un descenso similar de la mortalidad en la población de edad muy
avanzada (Rosenwaike et al., 1980). Este fue, tal vez, un indicador
de que la disponibilidad de fondos federales a través de Medicare y
Medicaid permitía que poblaciones de edades extremas, mal atendidas
anteriormente, recibieran una atención médica mayor. El programa
Medicaid, aprobado en 1965, ha hecho posible por primera vez pagar
los cuidados intensivos de los recién nacidos prematuros, entre los
cuales están sobrerrepresentadas las personas sin derecho a la atención
médica. Si bien el apoyo financiero para cuidados intensivos neonatales
puede haber sido un ingrediente necesario en su desarrollo, el dinero
no habría sido suficiente para mejorar la mortalidad neonatal si no se
hubieran desarrollado, aproximadamente en la misma época, nuevas
tecnologías médicas, en especial el soporte con ventilación pulmonar
del recién nacido inmaduro (Gregory et al., 1975).
Los avances en la atención neonatal han mejorado el impacto del
parto prematuro y de los defectos congénitos en la mortalidad. Lamen-
tablemente, no se ha demostrado una tendencia descendente de los
trastornos subyacentes que explican la mortalidad perinatal y los tras-
tornos del desarrollo a largo plazo, que, en ocasiones, son sus secuelas.
Con la muy importante excepción de las anomalías congénitas del tubo
neural, cuya prevalencia ha disminuido con el enriquecimiento de la
harina con folato en EE. UU. y los programas que fomentan la ingesta
de ácido fólico en las mujeres en edad fértil (Mathews et al., 2002), las
principales causas de muerte (parto prematuro y defectos congénitos)
no han disminuido, ni tampoco la parálisis cerebral, el principal tras-
torno del desarrollo neurológico que puede ser de origen perinatal
(Paneth et al., 2006). Los avances se deben a la mejor atención médica
del embarazo de alto riesgo y de los lactantes enfermos, y no a un mejor
conocimiento y prevención de los trastornos.
El ritmo de descenso de la mortalidad infantil, neonatal y pos-
neonatal en EE. UU. comenzó a frenarse en 1995 y ha cambiado poco
en el decenio siguiente. Sin embargo, se vio un ligero descenso entre
2005 y 2010 (tabla 1.1). Los datos de la Vermont Oxford Neonatal
Network, que abarca más de un cuarto de millón de recién nacidos de
cientos de unidades neonatales ubicadas principalmente en América
del Norte, mostraron una disminución en la mortalidad del 12,2% de
los lactantes de 501-1.500 g en 1990-1999 (Horbar et al., 2002), y
una nueva disminución del 13,3% en el período 2000-2009 (Horbar
et al., 2012). Estos descensos son más pequeños que los observados en
los primeros días de los cuidados intensivos neonatales. Entre 1960
 CAPÍTULO 1 Epidemiología neonatal y perinatal 5

TABLA  Mortalidad, morbilidad e intervenciones perinatales, y estado de salud y comportamiento

1.1 durante el embarazo en EE. UU., 1995-2010
Cambio neto
1995 2000 2005 2010 1995-2010 (%)
Muertesa
Tasa de mortalidad materna 12,9 13,2 15,2 17,8 +38,0
Tasa de mortalidad infantil 7,6 6,9 6,9 6,1 –19,7
Tasa de mortalidad neonatal 4,9 4,6 4,5 4,0 –18,4
Tasa de mortalidad posneonatal 2,6 2,3 2,3 2,1 –19,2
b
Tasa de mortalidad fetal 6,9 6,6 6,2 6,0 –13,0
Morbilidad
Partos prematuros (< 37 semanas, %) 11,0 11,6 12,7 12,0 +9,0

Partos muy prematuros (< 32 semanas, %) 1,9 1,9 2,0 2,0 +5,2

Partos extremadamente prematuros (< 28 semanas, %) 0,7 0,72 0,76 0,74 +5,7
Peso moderadamente bajo al nacer (%) 6,6 7,1 7,3 6,7 +1,5
Bajo peso al nacer (%) 7,3 7,6 8,2 8,2 +12,3
Muy bajo peso al nacer (%) 1,4 1,4 1,5 1,5 +1,5
Hipertensión gravídica (%) 3,3 3,9 4,0 — —
Diabetes gestacional (%) 2,4 2,9 3,8 5,1 +212
Intervenciones
Cesárea (%) 20,8 22,9 30,3 32,8 +57,7
Inducción del parto (%) 15,8 19,9 22,3 23,4 +48,1
Conductas de salud
Tabaquismo (%) 13,7c 12,2 10,7d — —
e f
Ingesta de alcohol (%) 1,5 0,9 0,7 — —
Aumento de peso inadecuado (< 7,25 g) a las 40 semanas (%) 9,3 11,6 11,4 — —

Aumento de peso > 18 kg (%) 17,5 19,2 20,6 20,8 +18,9

Atención prenatal tardía o ninguna (%) 4,2 3,9 3,5 — —
Madre soltera (%) 32,1 33,2 36,9 40,8 +27,1
Parto múltiple (%) 26,1 — 33,8 34,5 +32,2
Tasa de fertilidad (mujeres de 15-44 años, %) 64,6 65,3 66,7 64,1 –0,77
a
Tasas de mortalidad referidas a 1.000 nacidos vivos, excepto la mortalidad materna, referida a 100.000 nacidos vivos.
b
Muertes fetales con un período de gestación explícito o supuesto de 20 semanas o más.
c
Los datos de tabaquismo de 1995 incluyen 46 estados, la ciudad de Nueva York y el Distrito de Columbia.
d
Datos de tabaquismo de 2005 basados en 36 estados utilizando solo preguntas de sí/no (antes de la revisión de 2003).
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

e
No hay datos sobre la ingesta de alcohol en 1995 en California ni en Dakota del Sur.
f
Los datos de consumo de alcohol de 2005 incluyen 36 estados, la ciudad de Nueva York y el Distrito de Columbia.

y 1985 se registró una disminución de la mortalidad de los lactantes
de 501-1.500 g mayor del 50% según los datos nacionales (Buehler
et al., 1987; Prager, 1994), aunque gran parte de la primera década de
ese intervalo era anterior al uso de la tecnología de cuidados intensivos
neonatales en todos los centros, salvo en algunos centros pioneros.
El ritmo de los avances en la medicina neonatal y la expansión de
los cuidados intensivos neonatales en las poblaciones mal atendidas
anteriormente, factores que han ejercido una constante presión para
reducir la MI desde la década de los sesenta, se han frenado en los dos
últimos decenios.
En realidad, la mortalidad materna descrita ha aumentado consi-
derablemente en los últimos años, pero casi con certeza es el efecto de
la mejoría de las notificaciones que hemos comentado anteriormente.
Los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) ha creado
una unidad especial dedicada al problema de la mortalidad materna:
el Pregnancy Mortality Surveillance System (CDC, 2017). Estableci-
do en 1987, registra las muertes maternas a partir de la exploración
más detallada que es posible a partir de solo un sistema de registro
de estadísticas vitales y ha proporcionado cálculos sistemáticamente
mayores de mortalidad materna respecto a los datos notificados por

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6 PA RT E I Aspectos generales
el NCHS, tal como se muestra en la figura 1.2. Reconociendo este
hecho y la variación en la presentación debido a la utilización por
los Estados de la recomendación de 2003 para identificar los últimos
embarazos en los certificados de defunción, el NCHS dejó de notificar
la mortalidad materna en 2008 (Minino et al., 2011). Los últimos
datos sobre mortalidad materna en EE. UU. se deben al Pregnancy
Mortality Surveillance System.
El riesgo de nacimiento de prematuros (< 37 semanas de gestación)
aumentó constantemente en los primeros años del presente siglo,
alcanzó su máximo en 2007 y ha disminuido un 8% desde entonces
(Hamilton et al., 2015). El aumento se debió principalmente a los
recién nacidos moderadamente prematuros y parece reflejar una mayor
voluntad por parte de los obstetras de inducir antes el parto cuando el
feto no evoluciona favorablemente en el útero, así como al aumento
de la prevalencia de gemelos y trillizos (que suelen ser prematuros)
como consecuencia de la fecundación in vitro. Los datos más recientes
sugieren un cambio de esas prácticas anteriores.
El registro de diabetes gestacional se ha duplicado entre 1995 y
2010, pero el NCHS ha sugerido que, en parte, es el resultado de
unos informes más completos en el certificado de nacimiento revisado
en 2003 (Martin et al., 2010b). Las diferencias en las dos formas del
certificado de nacimiento en uso y la aplicación desigual de la versión
más reciente en las áreas de registro civil ha llevado en 2008 al NCHS
(Martin et al., 2010a) a omitir los informes periódicos sobre tabaquis-
mo, consumo de alcohol, aumento de peso, cuidados prenatales tardíos
e hipertensión gravídica, entre otras variables, en sus informes tabulados
anuales de natalidad, y ya no se incluyen en la tabla 1.1, que recoge
los datos del año 2010.
La tasa de cesáreas continúa su incremento de larga evolución,
desde el 5% en 1970 hasta el 23% en 1990, alcanzando un máximo de
casi el 33% en 2010, con un ligero descenso desde entonces (Hamil-
ton et al., 2015). Las razones de este aumento son multifactoriales e
incluyen las presiones de pacientes y médicos, así como del sistema
de negligencia médica. Es probable que la constante reducción del
tabaquismo en el embarazo sea real, mientras que las tendencias en la
notificación del consumo de alcohol durante el embarazo por la propia
mujer pueden estar influidas por las normas y expectativas sociales.
Parece que hay menos mujeres que reciben menos o ninguna atención
prenatal tardía en los últimos años, pero, quizás sorprendentemente,
hay más mujeres con un aumento de peso inadecuado a término. Des-
pués de un descenso de la tasa de fecundidad de larga duración (desde
aproximadamente 1960), se ha observado un repunte muy leve en
EE. UU. Ahora, más de 4 de cada 10 madres en EE. UU. no están
casadas cuando dan a luz.
Comparaciones internacionales
Es bien sabido que EE. UU. va con retraso en lo que respecta a la MI en
comparación con otras naciones desarrolladas. En 2010; el país ocupaba
el lugar 26 en MI entre los países de la Organización para la Coo-
peración y el Desarrollo Económicos (MacDorman et al., 2014). Este
fenómeno sorprendente no puede atribuirse a una atención neonatal
inferior, en vista de las circunstancias socioeconómicas y la atención
médica más favorables con respecto a muchas naciones con menor MI.
Las tasas de mortalidad de recién nacidos con bajo peso al nacer son
más bajas en general en EE. UU. que en naciones europeas y asiáticas,
aunque la mortalidad a término puede ser ligeramente mayor. Sin
embargo, la diferencia fundamental es que EE. UU. sufre un sor-
prendente exceso de nacimientos prematuros. Si bien la población
de afroamericanos (AA) estadounidenses es especialmente vulnerable
a la prematuridad y, en particular, a la prematuridad importante, las
tasas de prematuridad también son considerablemente mayores en los
norteamericanos de raza blanca que en la mayoría de las poblaciones
europeas. Es probable que el registro de recién nacidos pequeños dudo-
samente viables como recién nacidos vivos en lugar de fetos muertos
sea más pronunciado en EE. UU. que en Europa (Kramer et al., 2002).
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Aunque esta práctica contribuye a sus mayores tasas de prematuridad
y MI, no las explica completamente.
El parto prematuro, el retraso del crecimiento fetal y la MI están
estrechamente vinculados, en cada entorno en el que se han estudiado,
a la mayoría de los parámetros de clase social, y en especial al nivel
educativo de la madre. Sin embargo, no ha sido posible descubrir
exactamente qué sucede en la clase social baja que conduce a estas
importantes diferencias biológicas. En ocasiones, se han implicado
factores como el tabaquismo, pero solo puede explicar una pequeña
fracción del efecto de la clase social. Es poco probable que esta situa-
ción vaya a cambiar hasta que conozcamos mejor las complejas raíces
sociales, ambientales y biológicas de los nacimientos prematuros.
Desigualdades de salud en el período perinatal
En 2010, el 54,1% de todos los nacimientos correspondieron a
madres blancas no hispanas; el 23,6%, a madres hispanas; el 14,7%,
a madres AA, y el resto, a madres de otros grupos étnicos (tabla 1.2).
Las desigualdades en salud son especialmente importantes en el período
perinatal, y la MI de recién nacidos AA es persistentemente el doble que
la de recién nacidos de raza blanca en EE. UU., aun cuando las tasas
disminuyan en ambas poblaciones. El parto prematuro es el principal
factor contribuyente a esta diferencia racial en la MI y, cuanto mayor
sea el grado de prematuridad, mayor será el exceso de riesgo de los
recién nacidos AA. En 2010, el riesgo de parto antes de las 37 semanas
de gestación fue 1,5 veces mayor en las madres AA que en las de raza
blanca no hispanas, pero el riesgo de parto antes de las 32 semanas
de gestación fue dos veces mayor. En consecuencia, para reducir las
desigualdades de la MI en EE. UU. es necesario entender mejor la
etiología y los mecanismos del parto prematuro. La mortalidad por
defectos congénitos muestra un gradiente menos pronunciado según
el grupo étnico y no contribuye en gran medida a las desigualdades de
la MI global (Yang et al., 2006).
El término paradoja hispana se utiliza a menudo para describir la
observación de que la MI es igual o menor en ciudadanas de EE. UU.
clasificadas como hispanas que en las de raza blanca no hispanas, a pesar
de que los ingresos y los niveles de educación de las hispanas estadouni-
denses son más bajos (Hessol y Fuentes-Afflick, 2005). La experiencia
de MI de las hispanas en EE. UU. refleja el principio de que el parto
prematuro y el bajo peso al nacer son factores determinantes clave de
MI, ya que estos parámetros también son favorables en las hispanas.
El tabaquismo es mucho menos frecuente en las hispanas de EE. UU.,
pero este factor por sí solo no explica completamente la paradoja.
Principales causas de muerte
El análisis de la causa de la muerte, un elemento básico de la inves-
tigación epidemiológica, tiene limitaciones cuando se aplica en el
período perinatal. La mortalidad por un defecto congénito puede ser
razonablemente precisa, pero las causas de muerte de los prematuros
se dividen en categorías como síndrome de dificultad respiratoria,
inmadurez y diversas complicaciones de la prematuridad. La elección
de qué epifenómeno del parto prematuro en particular se debe elegir
para ser notificado como la principal causa de muerte es, hasta cierto
punto, arbitraria. Algunas complicaciones maternas, como la pre­
eclampsia, también se mencionan en ocasiones como causas de muerte
de los recién nacidos, y los defectos congénitos y el parto prematuro
se superponen con frecuencia. Sea cual sea su clasificación, la prema-
turidad representa en sí misma al menos un tercio de las muertes de
recién nacidos (Callaghan et al., 2006).
Antes de que la ecografía prenatal permitiera una estimación razona-
blemente precisa de la edad gestacional, una elevada proporción de
muertes neonatales se atribuían al bajo peso al nacer, pero la mayoría
se producían en recién nacidos prematuros, porque la prematuridad
es mucho más importante como causa de muerte que la restricción del
crecimiento fetal. La contribución de la prematuridad extrema a la MI
 CAPÍTULO 1 Epidemiología neonatal y perinatal 7

TABLA
1.2  Desigualdades étnicas en los principales resultados y exposiciones perinatales en 2010

Blancos no RR en comparación RR en comparación

hispana Afroamericanos con la raza blanca Hispanos con la raza blanca
Nacimientos (porcentaje de todos 54,1 14,7 — 23,6 —
los nacimientos, %)
Muertesa
Tasa de mortalidad materna 11,8 41,1 2,5 — —
Tasa de mortalidad infantil 5,2 11,5 2,2 5,3 1,0
Tasa de mortalidad neonatal 3,4 7,5 2,21 3,6 1,1
Tasa de mortalidad posneonatal 1,8 4,0 2,2 1,7 0,94
Tasa de mortalidad fetal 4,8 10,8 2,3 5,2 1,1
Morbilidad
Parto prematuro (%) 11,1 16,9 1,5 11,8 1,1
Parto prematuro temprano (%) 3,0 6,0 2,0 3,3 1,1
Parto prematuro tardío (%) 8,0 10,9 1,36 8,5 1,1
Bajo peso al nacer (%) 7,1 13,2 1,9 7,0 0,98
Muy bajo peso al nacer (%) 1,2 2,9 2,4 1,4 1,2
Diabetes gestacional (%) 4,8 4,5 0,94 5,2 1,1
Intervenciones
Cesárea (%) 32,3 35,3 1,1 31,8 0,98
Inducción del parto (%) 24,2 21,7 0,9 17,8 0,74
Conductas de salud
Aumento de peso insuficiente (< 7,25 g) 7,6 13,3 1,75 9,5 1,25
a las 40 semanas (%)b
Más de 18 kg de peso a las 40 semanas (%) 21,3 20,5 0,96 16,5 0,77
Madre soltera (%) 35,9 72,1 2,0 53,4 1,5
Tasa de fertilidad (mujeres de 15-44 años, %) 64,4 66,3 1,03 80,2 1,25
Parto múltiple (por cada 100.000) 181,7 133,7 0,74 98,7 0,54
a
Tasas de mortalidad referidas a 1.000 nacidos vivos, excepto la mortalidad materna, referida a 100.000 nacidos vivos.
b
Excluida California, que no registra el aumento de peso.
RR, riesgo relativo.
Fuentes: NCHS Natality Reports 2010 y Pregnancy Mortality Surveillance System https://www.cdc.gov/reproductivehealth/maternalinfanthealth/pmss.html.

va mucho más allá de su frecuencia en la población. En el año 2010, el Principales enfermedades relacionadas
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1,9% de los nacidos antes de 32 semanas supusieron el 53% de todas

las defunciones de recién nacidos.
Después de un parto prematuro, el siguiente grupo más importante
de causas de muerte son las malformaciones congénitas. Con la notable
excepción de la asociación folato-tubo neural, no disponemos de un
programa de prevención primaria claramente eficaz para ningún defecto
congénito. La detección en el embarazo y la terminación en caso de
defectos muy graves es, sin embargo, una opción para muchas madres,
y hay pruebas de que esta práctica contribuye a la menor incidencia de
anomalías cromosómicas en el parto (Loane et al., 2013).
La principal causa de muerte posneonatal desde la década de los
setenta en EE. UU. es el síndrome de muerte súbita del lactante
(SMSL). Su incidencia ha disminuido considerablemente en EE. UU.,
paralelamente al éxito de los esfuerzos de salud pública para desaconse-
jar el sueño en decúbito prono en la primera infancia (Mitchell, 2009).
con el período perinatal
Las principales complicaciones del parto prematuro afectan a cinco
órganos: pulmón, corazón, intestino, ojos y cerebro. El tratamiento
del síndrome de dificultad respiratoria y sus complicaciones a corto y
largo plazo es la piedra angular de la medicina neonatal. El tratamiento
médico o quirúrgico del conducto arterioso persistente sintomático es
el principal problema cardíaco para el prematuro, y todavía no hemos
llegado a comprender las sorprendentes variaciones, por el tiempo y el
lugar, de la enterocolitis necrosante, un trastorno que, en sus formas
más extremas, puede causar la muerte o una pérdida muy importante
de la función intestinal. La retinopatía del prematuro (RP) está estre-
chamente relacionada con los niveles de oxígeno arterial, y los niveles
epidémicos de esta enfermedad que tuvieron lugar en la década de los
cincuenta, cuando el oxígeno se administraba libremente sin vigilancia,

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fueron un gran revés para la medicina neonatal (Silverman, 1980). Sin
embargo, la RP continúa produciéndose, aun con una administración
mucho más cuidadosa del oxígeno.
El mayor problema no resuelto en medicina neonatal sigue siendo
la alta frecuencia de daño cerebral en los supervivientes prematuros.
La extraordinaria reducción de la mortalidad no ha ido acompañada
de un descenso similar en las tasas de discapacidad debida al desa-
rrollo neurológico en los supervivientes. En realidad, la característica
epidemiológica clave de las tasas de parálisis cerebral en los registros
de la población hacia el final del siglo XX fue un modesto aumento
global de la prevalencia del trastorno, atribuible en su totalidad al
aumento del número de supervivientes de muy bajo peso al nacer. Se
ha sugerido que este aumento se ha estabilizado desde la década de los
noventa (Smithers-Sheedy et al., 2016).
Factores que afectan a la salud perinatal
Estados de salud en el embarazo
Las principales causas de morbilidad neonatal (prematuridad y defectos
congénitos) se presentan en general en embarazos sin antecedentes de
complicaciones. Tener un parto anterior con una anomalía o prematuro
eleva el riesgo materno de recurrencia del problema. De hecho, con res-
pecto al parto prematuro, ningún otro factor de riesgo conocido comporta
tanto riesgo como haber dado a luz con anterioridad a un prematuro.
Más de una cuarta parte de los nacimientos prematuros son yatróge-
nos, resultado de un parto inducido en embarazos en los que el feto se ve
gravemente comprometido (Morken et al., 2008). En general, la razón
es la preeclampsia, con las consiguientes alteraciones del flujo sanguíneo
uterino y un escaso crecimiento fetal, pero también pueden verse un flujo
sanguíneo uterino deficiente y retraso del crecimiento fetal, independien-
temente de que se diagnostique la preeclampsia. La otra gran complicación
del embarazo es la diabetes, con mayor frecuencia, gestacional, pero a
veces existe previamente. La resistencia a la insulina de la madre favorece
la circulación de nutrientes hacia el feto y, normalmente, el lactante de
la madre diabética es grande para la edad gestacional. Sin embargo, la
diabetes grave se puede acompañar por un retraso del crecimiento fetal.
Conductas de salud
El comportamiento más estudiado y mejor establecido en materia de
salud que afecta a los recién nacidos es el tabaquismo materno, cuya
prevalencia es más del doble en niños con restricción del crecimiento
intrauterino y que aumenta el riesgo de parto prematuro en un 20-50%
(Dietz et al., 2010). Paradójicamente, los lactantes con retraso del
crecimiento por tabaquismo sobreviven algo mejor que los recién
nacidos de este peso cuyas madres no fuman, pero el efecto neto del
tabaquismo, que además acorta ligeramente la gestación, es un aumento
de la mortalidad perinatal. El riesgo de SMSL también es mayor en
los recién nacidos de madres que fuman (Mitchell y Milerad, 2006).
Aunque el tema es motivo de debate, no se ha demostrado de forma
concluyente que el tabaquismo prenatal tenga efectos independientes a
largo plazo sobre la capacidad cognitiva del niño (Breslau et al., 2005).
Las madres que consumen mucho alcohol durante el embarazo
corren el riesgo de tener recién nacidos con el conjunto de signos y
síntomas conocido como síndrome alcohólico fetal (Jones et al., 2013).
El consumo de cocaína en el embarazo produce un importante retraso
del crecimiento (Janisse et al., 2014) y puede afectar al comportamiento
neonatal, pero los efectos a largo plazo de esta exposición sobre la
cognición y el comportamiento infantil no son tan graves como se
temía inicialmente (Bandstra et al., 2010).
Atención médica perinatal
En vista de los importantes efectos de atención médica en el neonato,
ha sido importante desarrollar sistemas de atención que garanticen
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o, al menos, faciliten la prestación de cuidados a los neonatos que
lo necesiten. Este concepto fue promovido por primera vez por la
fundación March of Dimes, que en su informe del Comité de 1976
recomendó que todos los hospitales que atendían recién nacidos
se clasifiquen como nivel 1 (cuidado de los recién nacidos sanos y
ligeramente enfermos), nivel 2 (asistencia de los recién nacidos más
enfermos, pero sin aceptar traslados) y nivel 3 (centros regionales de
atención quirúrgica compleja, que reciben traslados) (Health, 1976).
Este concepto de un enfoque regional para la atención neonatal, con
diferentes hospitales asumiendo funciones diferentes en la prestación de
cuidados, fue apoyado por organizaciones como el American College
of Obstetricians and Gynecologists y la American Academy of Pedia-
trics, así como por muchos departamentos de salud estatales. Aunque
es importante trasladar a los lactantes enfermos a centros de nivel
3 cuando sea necesario, es preferible, si es posible, trasladar a las madres
con riesgo de parto prematuro o de tener un recién nacido enfermo,
porque el transporte del feto en el útero es mucho mejor que cualquier
forma de transporte posnatal. Se ha demostrado sistemáticamente que
el nacimiento en un centro de nivel 3 da lugar a tasas de mortalidad
más bajas en recién nacidos de bajo peso que el nacimiento en otros
niveles de atención (Lasswell et al., 2010).
Diseños de estudios epidemiológicos
en el período perinatal
Los estudios epidemiológicos han contribuido considerablemente a
mejorar el conocimiento de los patrones de riesgo y el pronóstico en
el período perinatal, el seguimiento de los patrones de mortalidad y
morbilidad, y la evaluación de la atención médica regional, además
de ayudar a médicos y otro personal sanitario a evaluar la eficacia de
los tratamientos. Ya se ha mencionado el uso de los datos vitales para
proporcionar una imagen global de la salud de las madres y los recién
nacidos, y para vigilar las tendencias importantes en el tiempo, pero
los estudios de cohortes y los estudios controlados aleatorios han sido
esenciales para los avances en neonatología.
Estudios de cohortes en el embarazo y el parto
Los estudios que siguen a las poblaciones de los recién nacidos a lo largo
del tiempo, comenzando en el momento del nacimiento o incluso antes
de nacer, hasta el alta hospitalaria, la primera infancia o incluso en la
vida adulta, son las principales fuentes de información acerca de los
factores de riesgo perinatales de enfermedad y resultados adversos.
Como ocurre con todos los estudios observacionales, los estudios de
cohortes dan lugar a asociaciones de exposiciones y efectos cuya fuerza y
coherencia deben ser valoradas cuidadosamente junto con otras pruebas
biológicas, y con especial atención a los factores de confusión y sesgo.
La colaboración entre centros para reunir estos datos es muy valiosa.
Uno de estos notables estudios de colaboración es el de la Vermont-
Oxford Network, que aporta información de manera continuada sobre
la frecuencia de las afecciones observadas y los diagnósticos realizados
en cientos de hospitales estadounidenses de ultramar, con un énfasis
especial en el uso de estos datos para mejorar la asistencia (Horbar
et al., 2010). La red neonatal mantenida por el National Institute
of Child Health and Human Development (NICHD) no solo ha
sido una fuente abundante de estudios aleatorios, sino que también
ha producido observaciones sobre el pronóstico basado en muestras
muy grandes de lactantes de bajo peso al nacer (Stoll et al., 2015). Las
colaboraciones mencionadas se centran principalmente en el período
comprendido hasta el alta hospitalaria.
Los estudios de cohortes multicéntricos centrados en el diagnóstico
y seguimiento de las lesiones cerebrales en recién nacidos prematuros,
como el Developmental Epidemiology Network Study (DEN) (Kuban
et al., 1999), el Neonatal Brain Hemorrhage Study (NBH) (Pinto-
Martin et al., 1992) y el Extremely Low Gestational Age Newborn

Study (ELGAN) (O’Shea et al., 2009), han contribuido mucho a nues-
tra comprensión de la capacidad pronóstica de las imágenes ecográficas
de las lesiones cerebrales en el período neonatal, porque incluyen el
seguimiento a los 2 años de edad o más. De particular valor han sido
los estudios regionales o poblacionales de recién nacidos con bajo peso
al nacer con seguimiento hasta, por lo menos, la edad escolar, entre los
que se incluyen el estudio NBH en EE. UU., así como importantes
estudios de Alemania (Breeman et al., 2015; Bruin et al., 2015), Gran
Bretaña (Petrou et al., 2013) y Canadá (Van Lieshout et al., 2015).
Los cuidados intensivos neonatales se han utilizado el tiempo
suficiente para que ahora aparezcan las primeras publicaciones de los
resultados en adultos que fueron recién nacidos muy pequeños (Saigal y
Doyle, 2008). Estos estudios recogen una imagen que es quizás menos
grave de lo que muchos habían previsto.
Desde 1959 hasta 1966, el National Collaborative Perinatal
Project ha reunido datos sobre aproximadamente 50.000 embarazos
en 12 grandes centros médicos, y ha seguido su evolución a los 7
años (Niswander, 1972). Tras este ejercicio altamente productivo,
una de cuyas principales contribuciones fue mostrar que la asfixia
del parto es una rara causa de parálisis cerebral, se han desarro-
llado estudios de cohortes de embarazos de tamaño aún mayor.
Estos estudios, todos los cuales cuentan con archivos de material
biológico como sangre y/u orina durante el embarazo, deberían, en
principio, aprender mucho sobre factores de riesgo del embarazo
no reconocidos que conducen a resultados adversos perinatales y
de salud infantil. Por razones no del todo claras, se ha adoptado
universalmente un tamaño de muestra de 100.000 en los estudios
realizados en Noruega (Magnus et al., 2006), Dinamarca (Olsen
et al., 2001) y, más recientemente, Japón (Nitta, 2016). Por des-
gracia, los esfuerzos para organizar un estudio similar en EE. UU.
no han tenido éxito (Duncan et al., 2015).
Estudios controlados aleatorizados
Algunas áreas de la medicina han adoptado el estudio aleatorizado con
tanto entusiasmo como la medicina neonatal. El número de estudios
organizados ha sido grande, y su influencia en la práctica clínica,
importante. Una notable influencia en este campo ha sido la National
Perinatal Epidemiology Unit (NPEU) de la Oxford University, creada
en 1978, que daba prioridad a estudios aleatorizados entre sus diver-
sas investigaciones sobre la práctica de atención perinatal y de otras
circunstancias que afectan a los resultados maternos y neonatales.
La red de investigación neonatal del NICHD se estableció en 1986,
principalmente para apoyar los estudios en recién nacidos. Estas dos
Resumen y conclusiones
Los patrones de enfermedad, mortalidad y resultados posteriores
en el período perinatal son complejos. Algunos factores, como las
tendencias a largo plazo en el peso al nacer y el parto prematuro, son
razonablemente estables, mientras que otros, como las tasas de cesárea
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y los embarazos gemelares, pueden sufrir cambios rápidos. El éxito
de los cuidados intensivos neonatales es de sobra conocido. Ningún
otro programa de atención médica organizada, dirigido a una amplia
población de pacientes, ha tenido un éxito tan notable reduciendo
las tasas de mortalidad en un período tan corto de tiempo. Gran
parte de ese éxito se debe a la naturaleza basada en la evidencia de la
práctica neonatal.
Sin embargo, este éxito ha abierto la puerta a nuevos problemas,
como aquellos a los que se enfrentan los supervivientes de cuidados
intensivos en la era de la información. Actualmente se necesitan asig-
naciones de recursos similares a las que permitieron el desarrollo de los
cuidados intensivos neonatales para abordar las necesidades educativas
y de rehabilitación de los supervivientes. Un signo de esperanza es el
éxito de algunas intervenciones estudiadas recientemente para reducir
la carga del daño cerebral.
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CAPÍTULO 1 Epidemiología neonatal y perinatal 9
organizaciones solas han organizado cientos de estudios, pero otros
muchos centros han contribuido a las publicaciones sobre el tema.
Asimismo, la NPEU ha apoyado estudios en embarazo o parto, igual
que una red de centros obstétricos financiados por el NICHD, la red
materno-fetal. Estos estudios han tenido consecuencias importantes para
los recién nacidos, así como para las madres; en particular, el único estudio
en el que, hasta ahora, se ha logrado reducir el riesgo de parto prematuro
es la administración de caproato de 17-α-hidroxiprogesterona hacia la
mitad de la gestación a mujeres de alto riesgo (Meis et al., 2003). La
progesterona vaginal también puede ser eficaz (O’Brien y Lewis, 2016).
La mayoría de los estudios en recién nacidos se han centrado en
los resultados evidentes en el período neonatal, como mortalidad,
enfermedad pulmonar crónica, daño cerebral en la ecografía, duración
de la ventilación mecánica y/o estancia hospitalaria. Recientemente,
sin embargo, estudios de extensión en la lactancia o incluso en la
primera infancia, que incorporan mediciones de la cognición o la
función neurológica, han sido una adición bienvenida en el campo de
estos estudios. En los últimos años hemos aprendido de esos estudios
que la hipotermia moderada reduce la mortalidad y la discapacidad
de los recién nacidos a término con asfixia (Shankaran et al., 2005),
que el tratamiento de la apnea con cafeína reduce la parálisis cerebral
(Schmidt et al., 2007) y que el sulfato de magnesio administrado en el
parto puede reducir el riesgo de parálisis cerebral (Rouse et al., 2008).
Los estudios en los cuales se combinan tanto la mortalidad como
los resultados posteriores plantean complejas cuestiones metodoló-
gicas. La frecuencia desigual de los dos resultados que se combinan
provoca variaciones al azar en el resultado más frecuente, que superan
el hallazgo significativo del otro resultado. Proporcionar el mismo peso
en un estudio a una discapacidad y a una muerte plantea cuestiones
éticas. Precisamente, la mejor manera de llevar a cabo estos estudios
de resultados dobles o múltiples es motivo de discusión y debate entre
las áreas neonatal y epidemiológica.
A medida que se multiplican los estudios, no todos ellos con poten-
cia suficiente, la metodología para resumirlos y extraer conclusiones
efectivas se ha vuelto cada vez más importante para los neonatólogos.
Los términos revisión sistemática y metaanálisis se han introducido con
firmeza en el léxico de la investigación, en especial en la literatura de los
estudios aleatorizados. La colaboración Cochrane es una organización
internacional que utiliza un ejército de voluntarios para revisar sis-
temáticamente los resultados de los estudios de todos los campos de la
medicina. La colaboración, establecida en 1993, se inició en el campo de
los estudios de medicina perinatal. Las revisiones sistemáticas de estudios
neonatales revisados por la Cochrane Collaboration están alojadas en el
sitio web del NICHD: https://www.nichd.nih.gov/cochrane.
En el área no tecnológica también se han producido progresos
debido a los esfuerzos epidemiológicos dirigidos a abordar los tras-
tornos perinatales. Un estudio cuidadoso de las circunstancias que
rodean a los patrones de sueño infantil llevó a desaconsejar activamente
el decúbito prono para dormir, lo cual ha dado lugar a una reducción
del 50% de la mortalidad por SMSL. La investigación observacional,
seguida por dos importantes estudios clínicos aleatorizados llevados a
cabo en Europa, dio lugar a intervenciones que aumentaron la ingesta
de folatos en mujeres en edad fértil y a una muy importante reducción
de la prevalencia de anomalías congénitas del tubo neural al nacer.
El estudio poblacional de los episodios de salud que ocurren en el
embarazo y la lactancia, sus antecedentes y consecuencias a largo plazo
ha sido un componente importante del éxito de la atención del recién
nacido. Una autoevaluación cuidadosa a través de la vigilancia de los
datos vitales y de los datos clínicos de estudios de colaboración, la
evaluación rigurosa de nuevos tratamientos mediante estudios clínicos
aleatorizados y la alerta ante oportunidades para realizar actividades
de prevención tras el descubrimiento de importantes factores de riesgo
deben seguir orientando la atención del recién nacido.
10 PA RT E I Aspectos generales
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 CAPÍTULO 1 Epidemiología neonatal y perinatal 10.e3

Resumen
El estudio poblacional del embarazo y la lactancia, incluido el segui-
miento de las tasas de mortalidad relacionadas (materna, infantil
y perinatal), es un factor importante para el éxito continuado de
la atención médica perinatal. En los años sesenta comenzó un
importante descenso en la mortalidad infantil que persistió hasta
la década de los noventa, con un ritmo de declive más lento desde
entonces. Aunque la mortalidad ha disminuido, ha habido pocas
mejoras en los principales factores clave de la mortalidad infantil a
lo largo de este período –nacimientos prematuros y malformaciones
congénitas–, lo cual acredita el impacto de los cuidados intensivos
neonatales en la reducción de la mortalidad en los recién nacidos de
alto riesgo. En los supervivientes de cuidados intensivos neonatales
se encuentra una prevalencia elevada de discapacidad, aunque las
intervenciones desarrolladas recientemente en el parto y el período
neonatal pueden atenuar este riesgo en algunas situaciones. Dos
intervenciones preventivas notables, desarrolladas en las últimas
décadas, han alentado las posturas en decúbito supino y lateral
durante el sueño para reducir el riesgo de síndrome de muerte súbita
del lactante y el uso de suplementos de ácido fólico antes y después
de la concepción para reducir el riesgo de anomalías congénitas del
tubo neural.

Palabras clave
Mortalidad infantil
Mortalidad materna
Mortalidad perinatal
Desigualdades en salud perinatal
Epidemiología perinatal
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2
Informática biomédica en neonatología
JONATHAN P. PALMA Y PETER TARCZY-HORNOCH
PUNTOS CLAVE
• Aunque los servicios de salud siguen siendo esencialmente una actividad
humana, los ordenadores tienen un papel cada vez más importante en el
tratamiento de la información, en particular en neonatología.
• La informática biomédica puede definirse como «el campo interdisciplinario
que estudia e implanta aplicaciones eficaces de datos biomédicos,
información y conocimientos a la investigación científica, la resolución
de problemas y la toma de decisiones, impulsada por los esfuerzos
para mejorar la salud humana» (Shortliffe y Blois, 2014).
• La tendencia de los registros electrónicos de salud (RES) se está alejando
de la adopción de sistemas de nicho específicos para neonatología y se dirige
hacia sistemas globales en cada centro, resaltando la importancia de la
participación del neonatólogo en la selección, implantación y optimización
de los RES, ya que, de entrada, estos no están configurados para usarse en
la atención de los neonatos muy graves.
• Al evaluar las recomendaciones terapéuticas, como mínimo el 50% de
los tratamientos estudiados tienen un beneficio incierto. Esta brecha es
una oportunidad tanto para la medicina basada en la evidencia (estudios
clínicos) como para explorar la «evidencia basada en la práctica» generada
a partir de los RES.
Antecedentes
En un nivel fundamental, la práctica de la neonatología se puede
considerar un problema de gestión de la información. El personal
sanitario combina la información específica del paciente (anamnesis,
hallazgos en la exploración física y resultados de la monitorización
fisiológica, análisis y evaluación radiológica) con la información general
(conocimientos médicos, guías prácticas, estudios clínicos y experiencia
personal) para tomar decisiones médicas (diagnósticas y terapéuticas).
Internet ha supuesto una revolución a la hora de compartir y difundir
los conocimientos en todos los campos, incluida la medicina, con el
continuo crecimiento y maduración de los recursos y las herramientas
de la información clínica online.
Aunque la medicina sigue siendo esencialmente una actividad
humana, los ordenadores tienen un papel vital en el tratamiento
de la información, en particular en neonatología. La información
generalizada específica de cada paciente (conocimientos médicos)
cada vez está más disponible en formato electrónico. En EE. UU.,
la mayoría de los hospitales han implantado los sistemas de registro
electrónico de salud (RES; también conocidos como historia clínica
electrónica) para gestionar la información específica del paciente, con
unos niveles de aprobación de RES que van desde la documentación
de enfermería en hojas de curso clínico (93,7%) a hospitales en los
que no se usa papel (al menos el 4,2%) (Healthcare Information
and Management Systems Society, 2016) (tabla 2.1). La American
Recovery and Reinvestment Act de 2009 (ARRA, un plan de estímulo
© 2019. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
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económico federal) incluía la ley Health Information Technology for
Economic and Clinical Health (HITECH), con disposiciones para
invertir 19.000 millones de dólares en tecnología de información
sanitaria con objeto de motivar a los médicos a adoptar los RES
y otros 1.100 millones para investigar la eficacia de determinados
tratamientos de salud. Estas disposiciones de la ARRA se basaban en
la creencia de que la calidad, la seguridad y la eficacia de la atención
clínica pueden mejorar a través de los registros médicos electrónicos
y la práctica basada en la evidencia, una noción destacada en sendos
informes del Institute of Medicine (IOM): To Err is Human (2000),
en el que se sugirió que hasta 98.000 pacientes mueren cada año como
resultado de errores médicos evitables, y Crossing the Quality Chasm
(IOM, 2001), en el que se identificaba la tecnología de información
sanitaria como una estrategia para mitigar estos errores.
Para fomentar la aplicación de los RES sustantivos, los Centers for
Medicare and Medicaid Services (CMS) establecieron los objetivos de
uso significativo necesarios para que el centro fuera considerado idóneo
para recibir los pagos de incentivos federales. En 2011, en la fase 1 de
uso significativo se alentaba la implantación de sistemas básicos de RES.
En 2014 se diseñó la fase 2 para promover la funcionalidad de RES más
avanzados. En 2018, con el fin de evitar sanciones, se requerirá cumplir
los objetivos de la fase 3, que se centran en la mejora de la calidad, la
seguridad y la eficiencia para lograr mejores resultados en salud (https://
www.healthit.gov/providers-professionals/how-attain-meaningful-use).
Dadas las dificultades que supone alcanzar estos objetivos sin que ello
suponga una carga indebida para los profesionales sanitarios, los equisitos
para cada fase continúan evolucionando. Recientemente, los dirigentes de
los CMS propusieron cambios importantes en la fase 3, aumentando su
flexibilidad y cambiando el enfoque de la utilización de la tecnología
para lograr resultados sanitarios.
Paralelamente a la adopción de la tecnología de la información, y
relacionadas con ella, las presiones sociales para mejorar la calidad de la
atención médica son cada vez mayores, al tiempo que es necesario con-
trolar los costes. Estas presiones están empezando a afectar a la forma
en que se practican la medicina y la neonatología. A su vez, es cada
vez más importante para los neonatólogos comprender los principios
básicos relacionados con la informática biomédica y sanitaria, las bases
de datos, los sistemas de registros médicos electrónicos y la evaluación
de las recomendaciones terapéuticas.
Esta expansión de las tecnologías de la información en la práctica
clínica y el crecimiento simultáneo de los conocimientos médicos es
prometedora, pero presenta algunas dificultades. Un inconveniente que
no debe subestimarse, y que es un peligro tan grande hoy como cuando
Blois (1984) advirtió por primera vez en su contra, es la adopción
incondicional de la tecnología de la información:
Y, puesto que lo que los ordenadores hacen, lo hacen más rápidamente
que un cerebro, ha habido un deseo irrefrenable de aplicar su uso a la
11
12 PA RT E I Visión general

TABLA  Modelo de adopción de RME de la Healthcare
2.1 Information and Management Systems Society
MODELO DE ADOPCIÓN DE RME PARA EE. UU.
Fase Capacidades acumuladas
Fase 7 RME completo; transacciones de DCC
para compartir datos; almacenamiento
de datos; continuidad de los datos
con SU, ambulatorio, PA
Fase 6 Documentación médica (plantillas
estructuradas), CDSS completa
(varianza y cumplimiento), R-PACS
completo
Fase 5 Administración de medicación en bucle
cerrado
Fase 4 CPOE, CDS (protocolos clínicos)
sistemas. Además, la adopción de los RES ha redundado en la recogi-
da de grandes cantidades de datos clínicos como consecuencia de los
cuidados rutinarios. Uno de los editores del British Medical Journal
publicó su opinión sobre cómo abordar este aspecto: «Se necesitan
2015, % final nuevas herramientas de información: es probable que sean electrónicas,
portátiles, rápidas, fáciles de usar, conectadas a una gran base de datos
4,2 válidos de conocimientos médicos y al historial del paciente» (Smith,
1996). Más recientemente, el IOM (2012) publicó Best Care at Lower
Cost: The Path to Continuously Learning Health Care in America, donde
se aboga por transformar el sistema sanitario en otro que aprenda de
27,1 cada paciente tratado y haga que la información obtenida a partir de
citas anteriores con el paciente (junto con la evidencia publicada) esté
disponible en el lugar de la atención clínica.
Si bien se están logrando avances en las herramientas de tecnología
35,9 de la información sanitaria utilizadas, hay una importante oportunidad
para desarrollar, implantar y optimizar las herramientas electrónicas para
10,1
la atención neonatal.

Fase 3 Documentación clínica y de enfermería

(hojas de curso clínico), CDSS
16,4
(comprobación de errores), PACS
disponibles fuera de radiología
Fase 2 ADC, vocabulario médico controlado, 2,6
CDS, puede tener documentos
de los estudios de imagen; IIS capaz
Fase 1 Las herramientas accesorias –laboratorio, 1,7
radiología, farmacia– están instaladas
Fase 0 Los tres componentes auxiliares no están 2,1
instalados
n = 5.460
ADC, almacén de datos clínicos; CDS, ayuda a la toma de decisiones clínicas; CDSS, sistemas
de ayuda a la toma de decisiones clínicas; CPOE, entrada informatizada de las órdenes médi-
cas; DCC, documento de continuidad de los cuidados; IIS, intercambio de información sanitaria;
PA, paciente ambulatorio; PACS, sistemas de archivo y comunicación de imágenes; RME, registro
médico electrónico; R-PACS, sistemas de archivo y comunicación de imágenes radiológicas;
SU, servicio de urgencias.
Datos tomados de la base de datos HIMSS AnalyticsTM © 2016.
medicina, pero con un impulso mucho menor para intentar comprender
dónde y cómo se pueden utilizar mejor.
La adopción y el uso significativo de los RES no es simplemente un
problema tecnológico: también es un reto para las personas y los pro-
cesos. La recientemente creada subespecialidad médica de informática
clínica pretende capacitar a los médicos en las habilidades necesarias
para abordar cada uno de estos problemas.
Otro reto actual y real es la sobrecarga de información, tanto en
cuanto al aumento exponencial del corpus de conocimientos médicos
como por la gran cantidad de datos disponibles dentro de los RES. Ya
en 1995, Bero y Rennie comentaron:
Aunque se han llevado a cabo más de un millón de estudios clínicos,
cientos de miles de ellos permanecen inéditos o son difíciles de encontrar,
y pueden estar en distintos idiomas. En el improbable caso de que el
médico encuentre todos los estudios pertinentes sobre un tratamiento,
pocas veces se acompañan de una revisión sistemática exhaustiva que
intente evaluar y dar sentido a la evidencia.
El potencial que ofrece una información oportuna en el punto de
atención es, pues, particularmente atractivo, sobre todo consideran-
do que el crecimiento de la literatura publicada continúa a un ritmo
acelerado, con un aluvión de nuevos conocimientos procedentes de la
investigación en genómica, proteómica, metabolómica y biología de
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Informática biomédica y de salud
En la década de los setenta, los médicos con experiencia en ordenadores
se sintieron intrigados por el potencial de estas herramientas para mejo-
rar la práctica de la medicina y, como consecuencia, nació el campo de la
informática médica (McDonald, 1976). La importancia de este campo
para abordar cuestiones relacionadas con la gestión de la información
en la atención sanitaria está creciendo rápidamente, como lo demues-
tran las actividades de la American Medical Informatics Association
(AMIA; www.amia.org), incluida la creación de la informática clínica
como una subespecialidad por el American Board of Medical Specialties
(ABMS) en 2011. La informática biomédica puede definirse como «el
campo interdisciplinario que estudia e implanta las aplicaciones eficaces
de datos biomédicos, información y conocimientos en la investigación
científica, resolución de problemas y toma de decisiones, impulsada por
los esfuerzos para mejorar la salud humana» (Shortliffe y Blois, 2014).
Se puede consultar una definición más amplia en el sitio web de la
AMIA, en About AMIA, junto con oportunidades profesionales y de
formación. El sitio web de la University of Washington (Seattle, Wa­
shington, EE. UU.) (http://bime.uw.edu/) contiene una revisión de esta
disciplina (en History, About Us, Vision). Se incluyen investigaciones
tanto básicas como aplicadas, y este capítulo se centra en estas últimas.
Ejemplos de investigación básica son la inteligencia artificial en medi-
cina, el análisis de datos del genoma y la minería de datos (análisis de
datos para identificar patrones y establecer relaciones). A medida que
se expanda nuestro conocimiento de los mecanismos genéticos de la
enfermedad y se disponga de más datos electrónicos sobre los pacientes y
los resultados, se ampliará el papel de la informática en medicina, sobre
todo en el campo de la neonatología.
El enfoque aplicado de este campo en los años sesenta y setenta se
orientaba hacia los datos, centrándose en el procesamiento de la señal
y el análisis estadístico de los datos. En neonatología, las primeras apli-
caciones de los ordenadores se referían a la monitorización de los datos
fisiológicos en la unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN).
Cuando esta aplicación evolucionó en la década de los ochenta, el
trabajo se centró en sistemas que gestionaran de manera restringida
la información del paciente y el conocimiento médico. Los ejemplos
incluyen sistemas de laboratorio, sistemas de radiología, sistemas de
transcripción centralizados y, probablemente, el mejor sistema de ges-
tión del conocimiento médico conocido, la base de datos de artículos
médicos publicados mantenida por la National Library of Medicine,
conocida primero como MEDLARS, luego como MEDLINE y actual-
mente como PubMed (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed). Además, los
neonatólogos comenzaron a desarrollar herramientas para ayudar en el
tratamiento de los pacientes de la UCIN, como los algoritmos asistidos
por ordenador para controlar los respiradores, aunque aún no se han
desarrollado con éxito a gran escala en el entorno clínico.

Una vez los ordenadores y las redes se hicieron esenciales para el
trabajo y el hogar en la década de los noventa, los investigadores infor-
máticos empezaron a desarrollar sistemas y redes integrados (Fuller,
1992, 1997). Con la explosión de la información del Proyecto Genoma
Humano, la intersección entre la bioinformática y la informática médica
comenzó a difuminarse, adoptándose el término informática biomédi-
ca. Durante la década de los noventa se desarrollaron varios sistemas
importantes. En cuanto a la recuperación de la información específica
de cada paciente, estos sistemas incluían sistemas de registros médicos
electrónicos integrados que, en su pleno uso, pueden abarcar –en una sola
aplicación informática– las interfaces para monitores fisiológicos, hojas
de curso clínico electrónicas, acceso a datos de laboratorio y radiología,
herramientas para la documentación electrónica (gráficas), entradas de
órdenes electrónicas y facturación integrada, así como módulos para
reducir los errores médicos. Internet facilita el acceso e intercambio de
esta información dentro de las organizaciones sanitarias y un acceso
remoto seguro limitado a esta información desde casa. En cuanto a la
recuperación de la información de la población de pacientes, se han
desarrollado varias herramientas para ayudar a médicos e investigadores
a analizar los datos conjuntos de estos registros médicos electrónicos,
documentar los resultados y mejorar la calidad asistencial.
Internet, en especial la World Wide Web, transformó el acceso a los
conocimientos médicos (Fuller et al., 1999). Las bibliotecas de ciencias
de la salud están cada vez más digitalizadas, en detrimento de los
repositorios de archivos físicos en papel. Las revistas están disponibles
online y algunas se ofrecen exclusivamente por esta vía. El conocimiento
está disponible en el punto de atención en formas que antes no eran
posibles (Tarczy-Hornoch et al., 1997). En 2004, en reconocimiento
del potencial de la tecnología de la información sanitaria, se esta-
bleció la Office of the National Coordinator for Health Information
Technology (ONC) (https://www.healthit.gov/) para conseguir el
siguiente objetivo:
La tecnología de información sanitaria (TIS) permite la gestión inte-
gral de la información médica y su intercambio seguro entre pacientes y
profesionales sanitarios. El uso generalizado de la TIS mejora la calidad de
la atención sanitaria, previene errores médicos, aumenta la eficiencia de la
atención y reduce los costes innecesarios de la atención sanitaria, aumenta
la eficiencia administrativa, reduce el papeleo, amplía el acceso a una
atención asequible y mejora la salud de la población.
A lo largo de la primera década del siglo XXI, pasamos de intentar
demostrar el prometedor potencial de los registros de salud y sistemas de
información electrónicos, a implementarlos de forma generalizada para
obtener de ellos el máximo beneficio (p. ej., la ARRA). La práctica basada
en la evidencia puede beneficiarse de la informática como un proceso de
apoyo a la evaluación de las recomendaciones terapéuticas y su aplicación
(v. más adelante) y formó parte de la ARRA y otros abordajes que se pro-
ponen en la reforma sanitaria de 2009. La enorme cantidad de datos que
se generan a través del uso habitual de los registros médicos electrónicos
puede servir como «evidencia basada en la práctica», sumándose a la base
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
de conocimientos médicos cuando no existen evidencias de alta calidad o
no son aplicables a la población de pacientes de interés.
La creación de la informática clínica como una subespecialidad en
2011 es un dato más acerca de la evolución de la informática como una
disciplina médica (sitio web de preguntas frecuentes [https://www.amia.
org/clinical-informatics-board-review-course/faq]). La AMIA definió el
contenido básico de la subespecialidad en 2008, y en 2009 el American
Board of Preventive Medicine acordó patrocinar la solicitud al ABMS
para que la informática clínica fuese una nueva subespecialidad. Final-
mente, el ABMS aprobó la propuesta en 2011, y el primer examen de
acreditación se convocó en 2013. Con el fin de poder presentarse ante
los comités de la subespecialidad, los candidatos deberán contar con otra
especialidad clínica certificada por el ABMS, tener una licencia médica
válida y estar cualificados (a lo largo de 2017) mediante un currículo
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CAPÍTULO 2 Informática biomédica en neonatología 13
práctico (al menos el 25% del equivalente a tiempo completo durante 3
años) o de becas de capacitación. En 2014, el Accreditation Council for
Graduate Medical Education (ACGME) dio a conocer los requisitos del
programa para la formación de médicos en informática clínica, y a partir
de 2018 se exigirá haber completado un programa de especialización
acreditado por el ACGME para solicitar el reconocimiento de la subes-
pecialidad (https://www.amia.org/programs/academic-forum/clinical-
informatics-fellowships).
La práctica de los cuidados intensivos neonatales puede bene-
ficiarse claramente del apoyo de las herramientas de tecnología de
la información. Por eso, los neonatólogos han estado implicados en la
informática desde hace tiempo. En 1988, siendo una de las primeras
especialidades que desarrolló una base de datos nacional de atención
clínica, los neonatólogos establecieron y ampliaron la Vermont Oxford
Network (VON) (www.vtoxford.org) con el fin de mejorar la calidad y
la seguridad de la atención médica para los recién nacidos y sus familias.
Como parte de sus actividades, la VON establecerá y mantendrá una
base de datos de ámbito nacional sobre el cuidado y los resultados de
los recién nacidos de alto riesgo. Duncan (2015) mantiene una base
de datos bibliográfica sobre la historia de las aplicaciones informáticas
en neonatología que se actualiza continuamente.
Bases de datos
En términos generales, una base de datos organizada es una colección
estructurada de datos diseñada para un propósito en particular. Así, un
archivador de fichas con información de un paciente es una base de datos,
como lo es el cada vez menos frecuente registro prenatal en papel. Más
frecuentemente, el término base de datos se utiliza para referirse a una
colección electrónica de información estructurada, como una base de
datos de estudios clínicos de un grupo de pacientes de un estudio. Las
bases de datos son de varios tipos fundamentales: una sola tabla, una
estructura relacional o una estructura orientada a objetivos.
Una base de datos simple se puede construir usando una sola tabla
por medio de un programa de hojas de cálculo como Microsoft Excel
o un programa de bases de datos como Microsoft Access. La ventaja de
este tipo de bases de datos es que es fácil de construir y mantener. Para
una base de datos de resultados de una unidad de neonatología, cada fila
puede representar un paciente y cada columna representa la información
sobre cada uno de ellos (p. ej., nombre, número de historia clínica, edad
gestacional, fecha de nacimiento, duración de la estancia, conducto
arterioso persistente [CAP; sí/no], enterocolitis necrosante (ECN; sí/
no]). La principal limitación de esta base de datos es que debe añadirse
una columna para almacenar la información cada vez que el investigador
quiera registrar un nuevo resultado (p. ej., enfermedad de la orina con olor
a jarabe de arce (EOOJA]). Esta limitación puede dar lugar a tablas con
cientos de columnas, que pueden ser difíciles de mantener. Los problemas
pueden ilustrarse con algunos ejemplos. Uno de ellos es el resultado de
agregar una nueva columna (p. ej., EOOJA): se deben revisar todos los
registros (filas) que ya estén en la hoja de cálculo respecto a la presencia
o ausencia de EOOJA, o marcar todos los registros (filas) de la hoja de
cálculo como desconocido para esta enfermedad. Otro problema se debe a
la gestión logística de una hoja de cálculo excesivamente amplia: imagine
que no se añade la décima columna, sino la número 1.000.
La mayoría de las bases de datos y registros médicos electrónicos
en neonatología se construyen usando un programa de bases de datos
relacionales. Para crear una sencilla base de datos relacional de resultados
que permita añadir con facilidad nuevas mediciones de resultados se
podría utilizar un diseño de bases de datos de tres tablas (fig. 2.1). La
tabla de DATOS PERSONALES contiene información demográfica
de cada paciente (p. ej., nombre, número del hospital [número de la
historia clínica] o edad gestacional). La tabla del DICCIONARIO DE
DIAGNÓSTICOS asigna un código numérico a cada diagnóstico o
resultado en seguimiento (p. ej., CAP = 1; ECN = 2; EOOJA = 10.234)
y define los descriptores de los diagnósticos adicionales. La tabla de
14 PA RT E I Visión general

• Figura 2.1 Ejemplo de una base de datos relacional. CAP, conducto arterioso persistente;
ECN, enterocolitis necrosante.

DIAGNÓSTICOS vincula los pacientes (mediante el número del
hospital [es decir, número de historia clínica]) con sus diagnósticos y
asigna un valor al código de diagnóstico como un descriptor. Para añadir
un nuevo diagnóstico al seguimiento, basta agregar simplemente una
entrada en la tabla de DICCIONARIO DE DIAGNÓSTICOS. Para
agregar un diagnóstico a un paciente, se podría agregar una entrada a
la tabla de DIAGNÓSTICOS. Por ejemplo, la niña Pérez (número de
historia clínica 00-00-01) tiene el diagnóstico de ECN. Para agregar
el diagnóstico, se añade a la tabla de DIAGNÓSTICOS una entrada
«00-00-01» en la columna Número del hospital, «2» (el código de la
ECN) en la columna Código de diagnóstico y «2» en la columna Valor
(correspondiente a una descripción para cirugía en el DICCIONARIO
DE DIAGNÓSTICOS). Aunque las bases de datos relacionales son
más difíciles de construir, proporcionan una mayor flexibilidad para
su expansión y mantenimiento y, por tanto, son las preferidas para la
aplicación de bases de datos clínicos. Abordan los problemas en una
simple hoja de cálculo mediante el seguimiento de las fechas en las
que se añadieron los nuevos códigos de diagnóstico y con interfaces de
usuario que permiten ver fácilmente solo los diagnósticos presentes en
un determinado paciente en lugar de todos los posibles diagnósticos.
La distinción entre una base de datos para la mejora de la calidad
de la evaluación de la calidad de una UCIN (es decir, los resultados)
y una historia clínica electrónica es, en gran medida, una cuestión
de grado. Algunas de las características típicas de una base de datos de
resultados neonatales son la recogida e introducción de los datos des-
pués de un acontecimiento, la escasa cantidad de datos recogidos (un
pequeño subconjunto de la información necesaria para el cuidado
diario), la ausencia de un texto narrativo, la ausencia de interfaces para
el laboratorio y otros sistemas de información, y el uso esporádico
(p. ej., trimestral) del sistema para generar informes. Algunas de las
características típicas de una historia clínica electrónica son la entrada
de datos en tiempo real (muchas veces, en el mismo día), una gran
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cantidad de datos recogidos (aproximación de toda la información
necesaria para el cuidado diario en un entorno de atención totalmente
electrónico), texto narrativo (p. ej., notas de evolución, informes de
radiología o informes de anatomía patológica), interfaces de laboratorio
y otros sistemas de información y, lo que es más importante, el uso del
sistema para la atención diaria de los pacientes, que incluye caracterís-
ticas como la revisión de los resultados, el envío de mensajes o alertas
de resultados críticos, sistemas de apoyo de decisiones (calculadoras
de dosis de fármacos o alertas de interacciones medicamentosas, entre
otros) y entrada de órdenes electrónicas informatizadas.
En el pasado, la mayoría de las bases de datos neonatales y de los sis-
temas de historia clínica electrónica de primera generación para UCIN
se desarrollaron localmente por y para neonatólogos. Puede consultarse
una revisión online sobre estos primeros esfuerzos en www.neonatology.
org/technology/computers.html (Duncan, 2015). Por desgracia, la
mayoría de estos sistemas nunca se publicaron ni se documentaron y,
como consecuencia, se han perdido innovaciones importantes y útiles, o
hay que volver a descubrirlas repetidamente. Cualquier persona que esté
considerando construir su propia base de datos de neonatología haría
bien en revisar la literatura y los productos comerciales existentes antes
de embarcarse en esta aventura. Dicho esto, hay margen para mejorar
los productos disponibles, y los neonatólogos continúan desarrollando
hoy sus propias bases de datos. Con la tendencia a crear RES interopera-
bles desde cualquier parte del sistema, es probable que el mercado siga
evolucionando desde aplicaciones de nicho externo hacia un menor
número de grandes proveedores de RES cuyas aplicaciones incluyan
herramientas integradas específicas de neonatología.
La mayor base de datos de resultados neonatales es la base de datos
centralizada de la VON, cuya misión es mejorar la calidad y seguri-
dad de la atención médica a los lactantes y sus familias. Una de las
principales actividades de la red es su base de datos de resultados,
que incluye más de 900 unidades de cuidados intensivos pediátricos

participantes tanto en EE. UU. como en otros países y recopila datos
sobre más de 60.000 recién nacidos de muy bajo peso al nacer cada año.
Otras actividades de la red son los estudios clínicos, el seguimiento de
recién nacidos con peso extremadamente bajo al nacer y los estudios
de calidad y seguridad de la UCIN. Aunque el objetivo inicial de la
VON eran los recién nacidos de muy bajo peso al nacer (401-1.500 g),
una nueva «base de datos ampliada» también incluye datos sobre los
recién nacidos de UCIN que pesaron más de 1.500 g. En la actualidad,
la red recopila datos sobre la mayoría de los recién nacidos de muy
bajo peso al nacer nacidos en EE. UU. Las bases de datos se centran
en el seguimiento de los resultados. Con la promulgación de la Health
Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) de 1996 y las
regulaciones federales que rigen la confidencialidad de los datos elec-
trónicos de pacientes, los datos personales anónimos que recopilaba la
red ahora son menos numerosos, ya que preocupaba que, combinados
con la identidad del centro de referencia, estos datos pudieran utilizarse
para identificar a los pacientes.
Los participantes de la red envían datos y, a cambio, reciben los
datos de resultados para su propia institución y datos comparativos de
otras unidades de neonatos en todo el país, incluidos informes perso-
nalizados, grupos de comparación e informes de gestión de la calidad.
Los miembros también participan en proyectos de actividades de
mejora de la calidad en investigación colaborativa y estudios multicén-
tricos de colaboración. Todos los datos, excepto sus propios datos, son
anónimos para todos los participantes. La red tiene acceso tanto a
los datos individuales como a los globales. El mantenimiento de la base
de datos de la red está centralizado, al igual que la vigilancia de la cali-
dad de los datos introducidos y su supervisión. Inicialmente, el proceso
incluía el envío de los datos de los artículos involucrados, gracias a la
participación de las unidades de neonatos. Ahora, se pueden usar la
mayoría de las bases de datos de UCIN y sistemas de registros médicos
electrónicos comerciales y personalizados para exportar gran parte de la
información requerida por la VON, pero la identificación de algunos
detalles clínicos todavía depende de la revisión de la historia clínica del
paciente. Los miembros tienen la opción de enviar electrónicamente
los datos de dos maneras: bien directamente mediante el software
personalizado eNICQ desarrollado por la VON, bien transmitiendo
los archivos de las hojas de cálculo a la VON para su introducción en
la base de datos.
Ciertamente, existen otras bases de datos de resultados de neona-
tología para fines que van desde la mejora de la calidad hasta la inves-
tigación clínica. Como ejemplo, se puede citar la Children’s Hospitals
Neonatal Database (http://thechnc.org/CHND-resources.php) para
mejorar la atención de neonatología cuaternaria y la Neonatal Research
Network Generic Database del National Institute of Child Health
and Human Development (NICHD) (https://neonatal.rti.org/index.
cfm?fuseaction=about.network), que, además de los estudios clínicos
realizados por la red neonatal, ha ido incluyendo neonatos pertene-
cientes a los centros de la red en un estudio observacional desde 1987.
Registro electrónico de salud
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El RES, también conocido como historia clínica electrónica, es mucho
más complejo que una base de datos de resultados, porque el sis-
tema está diseñado para ser usado continuamente en tiempo real para
sustituir electrónicamente algunos, si no todos, los procedimientos
relacionados con la historia clínica, como su mantenimiento, la revisión
de los resultados de laboratorio y las órdenes escritas, que tienen lugar
en una UCIN (o, más en general, en cualquier entorno clínico de
pacientes ingresados o ambulatorios). La complejidad de esta tarea
es evidente si se piensa que, para un entorno de historia clínica elec-
trónica, habría que sustituir cada formulario en papel de la unidad de
neonatos por un equivalente electrónico. Aún más difícil es pasar cada
uno de los elementos y procesos del flujo de trabajo desde un soporte
físico a un soporte electrónico.
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CAPÍTULO 2 Informática biomédica en neonatología 15
La mayoría de las organizaciones sanitarias estadounidenses han
adoptado la funcionalidad de los RES como consecuencia de una com-
binación de fuerzas, es decir, el deseo de reducir los errores y de controlar
el aumento en espiral de los costes de la atención sanitaria. Estas razones
se abordaron con gran detalle en dos publicaciones del IOM (Ins-
titute of Medicine Committee on Improving the Patient Record, 1997;
Kohn et al., 2000). El efecto favorable se logra cuando la información
está disponible electrónicamente (p. ej., resultados de los análisis, los
procedimientos de radiología y las transcripciones) y se introduce en el
sistema (p. ej., listas de problemas o alergias), y cuando ambos conjuntos
de información se combinan y se comprueban mediante órdenes elec-
trónicas. Se ha demostrado que la entrada informatizada de las órdenes
médicas (CPOE, computerized provider order entry) reduce los errores y
afecta al comportamiento de los profesionales sanitarios (Radley et al.,
2013). Por ejemplo, la mera combinación de los resultados electrónicos
del análisis (p. ej., nivel de creatinina) y de la entrada de órdenes elec-
trónicas (p. ej., de un medicamento) permite comprobar que se han
ajustado correctamente las dosis para la insuficiencia renal. Este enfo-
que es más sencillo en los adultos, pero en los neonatos, cuya función
renal es más difícil de evaluar y cuyas normas posológicas dependen
de la edad gestacional y la edad posparto, el sistema debe ser capaz de
capturar información adicional (p. ej., diuresis o edad gestacional) y
requiere una lógica más sofisticada. Casi dos décadas después de las
publicaciones mencionadas del IOM, y apoyados por un estímulo de
financiación económica a través de la ARRA HITECH, casi el 75% de
los hospitales de EE. UU. han implantado el uso de sistemas de CPOE
(Healthcare Information and Management Systems Society, 2016;
Adler-Milstein, 2015).
Los resultados de los sistemas de revisión incluyen datos personales
básicos, como el nombre, la edad y la dirección, procedentes del sistema
de registro del hospital. Estos sistemas requieren cierto trabajo para
vincularlos a los distintos sistemas, de laboratorios, radiología, etc., y
para capacitar a los usuarios. Los beneficios son difíciles de cuantificar,
pero los usuarios los prefieren en general a la alternativa en papel
porque son más eficaces para acceder a la información. El problema que
se plantea para avanzar más allá del nivel de revisión de los resultados
hasta el nivel del sistema integrado es que, básicamente, disponer de
cierto grado de documentación electrónica y sistemas de CPOE es un
requisito previo, pero su implantación implica un considerable coste
tanto humano como económico. La aplicación de los sistemas inte-
grados requiere mucho trabajo y demanda grandes infraestructuras,
como la presencia de ordenadores a la cabecera de cada paciente y la
disponibilidad de la red, así como importantes esfuerzos para educar y
capacitar a los usuarios. Los beneficios se devuelven a la organización
en forma de reducción de costes de presentación, impresión y man-
tenimiento de los registros en papel, y, si los profesionales sanitarios
introducen notas de forma electrónica en lugar de dictarlas, supone
ahorros significativos en costes de transcripción. Por desgracia, gran
parte de la carga de los sistemas integrados se transmite a los usuarios
finales, quienes suelen tardar mucho más tiempo en hacer su trabajo
diario con la documentación electrónica. Sin la implantación de sis-
temas de CPOE o de ayuda a la toma de decisiones clínicas (CDS,
clinical decision support), los usuarios y los pacientes no consiguen
beneficios importantes en el día a día.
Los beneficios de la adopción de RES empiezan a vislumbrarse más
claramente en el siguiente nivel de entrada de órdenes electrónicas. No
podemos dejar de recalcar la complejidad de implantar y desplegar un
sistema de entrada de órdenes electrónicas. Hay que tener interfaces
construidas con todos los sistemas que forman parte de la revisión
de los resultados, además de otros sistemas. Asimismo, se debe crear
una base de datos enorme con las posibles órdenes. Por último, y
más importante, la formación de los usuarios finales presenta un reto
importante, porque la cumplimentación de solicitudes electrónicas
es más compleja y laboriosa que escribirlas a mano. El cambio de los
problemas de gestión se hace evidente cuando se considera que estos
16 PA RT E I Visión general
sistemas suelen excluir al ayudante de la unidad; por lo tanto, gran
parte de la supervisión que puede ocurrir a nivel del ayudante de la
unidad no tiene lugar, o la carga de la supervisión recae en la persona
que introduce las órdenes. Para complicar más las cosas, a pesar de
que mejoran problemas como la ilegibilidad o los errores en cifras,
los sistemas de CPOE introducen nuevos tipos de errores, como los
errores por yuxtaposición (p. ej., hacer clic en el paciente equivocado
o seleccionar la orden equivocada de una lista) (Ash, 2007; Longhurst
et al., 2013).
Después de superar las barreras para la entrada de órdenes electróni-
cas, las organizaciones pueden comenzar a beneficiarse de los sistemas
integrados. Por esta razón, la tendencia actual no es utilizar un método
gradual para pasar de la revisión de los resultados a la documentación
de los sistemas integrados, sino pasar de la revisión de resultados direc-
tamente a los sistemas integrados. Curiosamente, las complejidades
tanto técnicas como de formación y uso de los sistemas integrados
no son mucho mayores que los de la entrada de órdenes. Los sistemas
integrados añaden herramientas que hacen la vida más fácil para los
profesionales sanitarios que utilizan todos los datos del sistema. Como
analogía, un sistema de RES integrado es como un software de oficina
integrado que incluye un procesador de textos, una hoja de cálculo,
una herramienta de presentación de diapositivas, una herramienta de
dibujo gráfico y una base de datos, todos los cuales pueden comunicarse
entre sí, es decir, es fácil poner una imagen trazada con la herramienta
de dibujo o un gráfico de una hoja de cálculo en una presentación de
diapositivas.
Los sistemas integrados incluyen: 1) la comprobación de errores en
las órdenes; 2) alertas y avisos activados por órdenes o por problemas
de la lista de problemas u otros datos del sistema; 3) planes de cuidados
ligados a la información específica del paciente; 4) módulos de gráficos
personalizados según la lista de problemas; 5) gráficas y notas de evo-
lución que importan automáticamente la información (p. ej., a partir
de la analítica o las hojas de curso clínico) y que ayudan a generar órde-
nes para el día a medida que se produce la documentación; 6) módulos
para facilitar órdenes de hiperalimentación, y 7) módulos para facilitar
el tratamiento (Palma et al., 2011b, 2011c; Palma y Arain, 2016). Por
ejemplo, un sistema puede configurarse de tal forma que se activen
los recordatorios para estudios de cribado (p. ej., para la retinopatía
del prematuro, la hemorragia intraventricular y la respuesta evocada
auditiva del tronco encefálico) según la edad gestacional, una lista de
problemas y los resultados de estudios de cribado anteriores. Asimismo,
el ingreso de un neonato de una determinada edad gestacional con un
conjunto particular de problemas podría desencadenar rutas, órdenes y
avisos específicos para ese escenario clínico. Una importante salvedad es
que todos esos sistemas solo son tan buenos como los datos y las reglas
que se introduzcan. Es importante considerar las cuestiones planteadas
en el apartado «Evaluación de las recomendaciones terapéuticas» en el
contexto de la entrada de órdenes electrónicas y sistemas integrados.
Además, los RES accesibles desde todo el sistema (fuera del nicho) no
tienen una configuración suficiente para que puedan usarse directa-
mente para el cuidado óptimo de neonatos muy graves y prematuros.
El mercado de los RES evoluciona constantemente; esto es cierto en
el caso de los productos diseñados específicamente para la UCIN y para
otros más genéricos, diseñados para ser utilizados en un hospital o un
sistema sanitario. La ONC se creó, en parte, para influir en el mercado
de los RES creando normas de estándares y organismos de certifica-
ción. En particular, se creó la Certification Commission for Healthcare
Information Technology (CCHIT) y el Health Information Technology
Standards Panel para introducir una mayor normalización en el merca-
do. La CCHIT examinó los criterios para la certificación de sistemas,
incluidas su funcionalidad, seguridad e interoperabilidad. Facilitados por
los incentivos de la ARRA HITECH, la implantación de los sistemas
integrados es cada vez más amplia. Sin embargo, las necesidades de los
diferentes sistemas sanitarios y servicios clínicos de un sistema único de
salud varían considerablemente. En general, los productos existentes no
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están configurados para satisfacer de inmediato todas estas necesidades.
Además, la tendencia de las organizaciones sanitarias, los desarrollado-
res de RES y los proveedores es alejarse de los sistemas especializados
adaptados a ciertos subconjuntos de dispensadores de cuidados, como la
neonatología, y centrarse en sistemas que sean útiles en general. Hay dos
importantes circunstancias que impulsan esta tendencia.
La primera y más importante razón para adoptar un único sistema
integrado es que los beneficios de los RES únicamente empezarán a
acumular datos cuando toda la organización utilice el mismo sistema.
Considere la siguiente situación: una mujer recibe atención prenatal en
la clínica de un centro y luego ingresa en el servicio de urgencias por un
parto prematuro. Tras el parto en el servicio de obstetricia, el lactante
queda hospitalizado en la UCIN y es dado de alta en una consulta
pediátrica de seguimiento asociada. En la época de las historias clínicas en
papel, este se utilizaba para transmitir información de un sitio a otro. En
un sistema de RES integrados, toda la información, tanto sobre la madre
como sobre el lactante, está en un solo lugar para todos los profesionales
sanitarios. La interoperabilidad también es importante si la atención
descrita cruza las fronteras de la organización, por ejemplo en caso de
centros sanitarios de asistencia ambulatoria que contratan la atención
obstétrica hospitalaria a un sistema hospitalario, o la atención neonatal o
pediátrica a un hospital infantil de un sistema sanitario diferente. Si una
institución dada tuviera que adoptar un programa específico adaptado a
las necesidades de cada centro, el personal sanitario que atiende al niño
podría necesitar acceder al sistema del servicio de urgencias, el de obs-
tetricia, el de la UCIN y el de pediatría ambulatoria para recopilar toda la
información pertinente. Cada sistema obligaría al usuario a aprender una
pieza separada del programa. El aprendizaje de una parte específica del
programa informático es una carga de trabajo considerablemente mayor
para los profesionales sanitarios que aprender a usar un formulario de
papel específico de cada centro. Si la atención implica a organizaciones
con sistemas electrónicos que no son interoperables, la transición de la
atención se realiza en papel.
El segundo factor que impulsa a la adopción de sistemas integrados
es la economía de escala. El sistema RES ideal contiene interfaces elec-
trónicas que importan automáticamente los datos desde el sistema de
laboratorio, farmacia, radiología, transcripciones, órdenes electrónicas
integradas, comprobación de errores y documentación electrónica por
el personal sanitario. Dado que el desarrollo de estas interfaces, la for-
mación y el mantenimiento cuestan más que la compra del software en
sí, es mucho más coste-efectivo instalar un solo sistema, con una sola
interfaz y un solo tipo de problemas de aprendizaje y mantenimiento,
que tener que replicar el proceso varias veces.
El entorno de cuidados intensivos neonatales presenta algunos
problemas exclusivos del RES; por lo tanto, es importante asegurarse
de que, cuando los sistemas de salud estén tomando decisiones sobre
la compra de un RES, los neonatólogos y otros profesionales sanitarios
que participen en salud neonatal están implicados en el proceso. Una
excelente fuente de información histórica acerca de las bases de datos
y sistemas de historias clínicas de la UCIN es el artículo de Stavis
(1999). Más recientemente, Palma et al. examinaron varios aspectos
de los RES relacionados con la neonatología, incluyendo la entrada
de órdenes informatizadas del personal médico (Palma et al., 2011a),
los procesos informáticos sin intervención (Palma et al., 2011c), y la
entrada y visualización de datos clínicos (Palma et al., 2012b). Los
profesionales sanitarios de cuidados neonatales que ayuden a selec-
cionar un sistema de RES deben adquirir los conocimientos básicos
necesarios a través de la lectura de algunos textos introductorios básicos
de informática médica centrados en los RES. Es imprescindible que
estudien otras organizaciones similares a la suya para comprender las
ventajas y desventajas de los distintos sistemas de RES para atención
neonatal. Por ejemplo, las necesidades de una unidad de neonatos de
nivel III que realice la oxigenación con membrana extracorpórea son
diferentes de las que tiene un hospital comunitario de nivel II que no
utiliza la ventilación mecánica. Los sistemas que funcionan bien en los

hospitales docentes con niveles de personal en formación pueden no
funcionar bien en las condiciones de la práctica privada, y viceversa.
Sobre todo, cuando se utilice un marco de informática médica, los
profesionales sanitarios de cuidados neonatales deben desarrollar una
lista de criterios prioritarios específicos para su institución y evaluar los
productos disponibles en el mercado utilizando esta lista y teniendo
en cuenta si el sistema cumple con los estándares de la CCHIT, como
se ha descrito anteriormente.
También deben considerarse las necesidades de todos los usuarios
finales. Si se espera que residentes, enfermeros, dietistas, farmacéuticos
y terapeutas respiratorios usen el sistema, debe solicitarse su aportación.
Garantizar las aportaciones es especialmente relevante, ya que el sis-
tema RES podría requerir que el personal sanitario introduzca datos
importantes (p. ej., documentación electrónica de enfermería y terapia
respiratoria, notas escritas, registros de administración de medicamen-
tos y entrada de órdenes). La participación de todos los interesados es
un componente importante del cambio de gestión; además, después
de la implantación, su aportación es vital para optimizar el sistema de
cuidados en la UCIN. Lamentablemente, hay poca literatura científica
sobre esta cuestión, porque las instituciones rara vez difunden y publi-
can sus fracasos en este ámbito, aunque la situación está empezando
a cambiar. Una revisión de algunos de estos problemas y de un marco
teórico para su estudio se debe a Pratt et al. (2004), y Longhurst et al.
(2013) comentan un abordaje basado en la evidencia para mitigar las
consecuencias no deseadas de la implantación de los RES.
El paso final del proceso de evaluación de un posible sistema consiste
en desarrollar varios escenarios y hacer que los usuarios potenciales los
prueben. La evaluación de escenarios de uso antes de decidirse a adquirir
un determinado sistema implica visitas a centros que tengan instalado el
sistema RES que se está considerando. Un ejemplo podría ser que una
enfermera, un terapeuta respiratorio, un residente y un médico intentasen
reproducir electrónicamente, en el sistema bajo consideración, las gráficas
del enfermo, las notas de evolución y las órdenes escritas para un enfermo
grave que recibe oxigenación con membrana extracorpórea, desde el
ingreso hospitalario hasta la extubación. Desarrollar y poner a prueba
estos escenarios es la mejor manera de asegurar que el sistema apoya los
gráficos, las notas escritas y la documentación propios de la UCIN.
Evaluación de las recomendaciones terapéuticas
Una vez que se tengan a mano todos los datos de un paciente, ya sea
en papel o en formato electrónico, el médico se enfrenta al reto de la
toma de decisiones médicas y de aplicar todo lo que sabe al problema.
Es vital que los médicos entiendan qué es lo que se sabe y lo que todavía
es incierto respecto a la validez de las recomendaciones terapéuticas.
La evaluación de las nuevas recomendaciones que surjan de diversas
fuentes, incluidos artículos de revistas (fig. 2.2), meta­análisis y revisio-
nes sistemáticas, es una habilidad esencial que todos los neonatólogos
deben dominar. En términos generales, este enfoque se ha denominado
medicina basada en la evidencia. Aunque un comentario detallado
queda fuera del ámbito de este capítulo, hay dos excelentes fuentes de
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información sobre el tema, una de Guyatt y Rennie (2015) y la otra
de Straus et al. (2010). Una buena discusión sobre los estándares de
práctica clínica en neonatología se debe a Polin y Lorenz (2015). Una
importante salvedad es que la medicina basada en la evidencia no es
una panacea. No es útil cuando la literatura primaria no aborda una
determinada situación clínica, como una que sea muy poco frecuente
o compleja. Este enfoque tampoco aborda necesariamente temas más
amplios, como la importancia clínica o el coste-efectividad, aunque a
veces lo haga. Hay otros retos posibles cuando se combina la medicina
basada en la evidencia con el nuevo enfoque humanístico de la atención
sanitaria, que puede conferir un gran peso a las preferencias del paciente
frente a las evidencias.
En los comienzos de la medicina, la práctica habitual era la obser-
vación de pacientes concretos y la descripción subjetiva de experiencias
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CAPÍTULO 2 Informática biomédica en neonatología 17
• Figura 2.2 Citas anuales totales en MEDLINE/PubMed en 2015 desde
1970 hasta 2010. (Reproducido a partir de https://www.nlm.nih.gov/bsd/
licensee/2017_stats/2017_Totals.html.)
conjuntas de pacientes similares. A medida que la ciencia de la medicina
ha ido evolucionando, se han aplicado métodos científicos formales para
evaluar las posibles intervenciones terapéuticas y de gestión. Herramien-
tas importantes en este esfuerzo son la epidemiología, la estadística y el
diseño de los estudios clínicos. Actualmente, la medicina en general y
la neonatología en particular se enfrentan a una paradoja. En algunas
áreas, la información es abundante en forma de estudios clínicos con-
trolados aleatorizados, mientras que en otras existe poca información
que guíe la práctica clínica. Por ejemplo, se han publicado una gran
cantidad de estudios clínicos bien diseñados sobre el uso de surfactante,
pero básicamente no existen estudios que aborden el tratamiento del
quilotórax. La falta de estudios (y, por lo tanto, de evidencias) sobre
tratamientos en neonatología ha llevado a describir a los recién nacidos
como «huérfanos terapéuticos» (Stiers y Ward, 2014).
Podría pensarse que la práctica de la medicina refleja la evidencia dis-
ponible, pero no ha sido así. McDonald (1996) resumió el problema de la
siguiente manera: «Aunque suponemos que las decisiones médicas están
impulsadas por un hecho científico establecido, una revisión incluso
superficial de los patrones de práctica clínica demuestra que no lo son».
Un estudio de 3.000 tratamientos (descritos en estudios controlados
aleatorios) de la base de datos de evidencias clínicas del British Medical
Journal (http://clinicalevidence.bmj.com) muestra que, a partir de 2016,
el 50% de los tratamientos tienen una eficacia desconocida, el 11% son
claramente beneficiosos, el 24% tienen probabilidades de ser beneficio-
sos, el 7% mantienen un equilibrio entre beneficioso y nocivo, el 5% es
poco probable que sean beneficiosos y el 3% tienen probabilidades de ser
ineficaces o nocivos (fig. 2.3). Como resultado, los neonatólogos tienen
la responsabilidad de identificar qué conocimiento está disponible en la
literatura y en otros lugares, y evaluar críticamente esta información antes
de aplicarla en la práctica. Además, debido a que esta información está
en constante evolución, los profesionales deben revisar continuamente
la literatura a medida que se expande (p. ej., las recomendaciones acerca
del uso de esteroides para la enfermedad pulmonar crónica).
Con respecto al 50% de los tratamientos con efectos conocidos (ya
sean beneficiosos o nocivos), la práctica de la medicina basada en la
evidencia es un enfoque que aborda estas cuestiones. Es útil considerar
que el proceso implica dos pasos: en primer lugar, una revisión crítica
de la literatura primaria y, en segundo lugar, la síntesis de los datos en
la literatura primaria para determinar las implicaciones en la práctica
de cada cual. La mayoría de los neonatólogos tienen una considerable
experiencia con la revisión crítica de la literatura a través de clubes
de revistas y otros foros similares. El enfoque consiste en hacer una
revisión sistemática de cada uno de los apartados de un artículo (es
decir, antecedentes, métodos, resultados y discusión) con preguntas
críticas para cada apartado (p. ej., para el apartado de métodos, ¿la
18 PA RT E I Visión general
• Figura 2.3 Eficacia de 3.000 tratamientos descritos en estudios con-
trolados aleatorizados. (Reproducido a partir de http://clinicalevidence.bmj.
com/x/set/static/cms/efficacy-categorisations.html.)
metodología estadística es válida?, ¿se calculó la potencia?, ¿se explicó
una hipótesis claramente?, ¿los métodos abordan esta hipótesis?, ¿los
métodos abordan hipótesis alternativas?, ¿los métodos abordan las
variables de confusión?). La evaluación formal de cada apartado debe
entonces sintetizarse en las conclusiones. Una pregunta útil es: «¿Este
artículo cambia mi práctica clínica? Y, en caso afirmativo, ¿cómo?».
En las lecturas recomendadas se recogen otros recursos para la revisión
sistemática de la literatura primaria. Es importante señalar que las reco-
mendaciones para la revisión sistemática de un solo artículo difieren
si describe un estudio preventivo o terapéutico (p. ej., el uso de óxido
nítrico para la enfermedad pulmonar crónica) o si evalúa un estudio
diagnóstico (p. ej., el uso de los niveles de proteína C reactiva para
predecir la infección) o pronóstico (p. ej., la predicción de resultados
a partir de la puntuación de la Score for Neonatal Acute Physiology).
El segundo paso, y posiblemente el más importante, no es determinar
el efecto de un artículo sobre la práctica de cada cual, sino el efecto
general del corpus de literatura relevante a la práctica de cada cual. Por
ejemplo, si la literatura preponderante favorece una recomendación
terapéutica, debe sopesarse un único artículo opuesto a la recomendación
frente a los otros artículos que la favorecen. Esta tarea es complicada, y
el enfoque estadístico formal más completo que permite combinar los
resultados de varios estudios (es decir, el metaanálisis) requiere una gran
inversión de tiempo y esfuerzo. Por lo tanto, parte del enfoque de la
medicina práctica basada en la evidencia implica la colaboración de los
profesionales sanitarios de distintas comunidades para el desarrollo de
revisiones sistemáticas basadas en la evidencia y el metaanálisis. Dentro
del campo de la neonatología, Sinclair et al. (1992) sentaron las bases
fundamentales para este enfoque. Su libro de texto Effective Care of the
Newborn Infant sigue siendo un hito, pero nos demuestra el problema
de la vigencia de la información. Como el libro se publicó en 1992,
no incluye ninguno de los estudios clínicos en neonatología realizados
desde entonces. Internet ha permitido la creación y el mantenimiento
continuo de información actualizada por un grupo de colaboradores
de distintos lugares, y es ideal para el mantenimiento de una base de
datos de revisiones de la literatura de medicina basada en la evidencia.
Este esfuerzo internacional es la Cochrane Collaboration, que comenzó
en 1993 con el grupo Cochrane Neonatal Review. Una limitación del
enfoque Cochrane se explica por el ámbito, relativamente restringido,
de los temas tratados en el sitio web del NICHD (https://www.nichd.
nih.gov/cochrane/Pages/default.aspx). Para que exista una revisión, es
necesario disponer de una bibliografía adecuada sobre un tema y de un
médico comprometido en su creación y actualización.
Es importante distinguir entre estos enfoques formales de revisiones
de la literatura (es decir, revisiones de la literatura sistemáticas y meta‑
análisis) que siguen métodos específicos y otras revisiones de la literatura
más puntuales. La medicina basada en la evidencia aglomera recursos,
como la Cochrane Collaboration, que adoptan un enfoque más sis-
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temático, pero la manera de revisar los artículos publicados en la literatura
es variada. Los metaanálisis son fáciles de distinguir, pero no es tan fácil
diferenciar las revisiones sistemáticas de las realizadas con un propósito
concreto. Las revisiones sistemáticas se centran en la calidad de la literatura
primaria (p. ej., estudios controlados y no series de casos ni informes
de casos) y deben incluir un apartado de métodos para la revisión del
artículo en el cual se especifiquen explícitamente: 1) cómo se identificaron
los artículos para su posible inclusión, y 2) los criterios utilizados para
evaluar la validez de cada estudio y para determinar si se debe incluir o
excluir cada artículo primario en la revisión sistemática. Las revisiones
sistemáticas también tienden a presentar la literatura en forma tabulada,
incluso cuando no pueda realizarse un metaanálisis de los datos estadís-
ticos de todos los artículos. La fuente de información general que se utiliza
habitualmente en neonatología –las series Clinics in Perinatology– ofrece
una combinación de opinión (escrita al estilo de un capítulo de un libro),
revisión bibliográfica específica, revisión sistemática de la literatura y
metaanálisis. Aunque parten de una revisión de la literatura primaria,
las guías de práctica clínica (p. ej., las recomendaciones de detección
de la infección por estreptococos del grupo B) no son ni metaanálisis ni
revisiones sistemáticas de la literatura. Si bien se utilizan métodos formales
para extraer conclusiones con metaanálisis y revisiones sistemáticas, las
guías prácticas se establecen mediante consenso entre los miembros del
comité. Este es el procedimiento para normas prácticas tanto nacionales
como locales. Los libros de texto generales de neonatología se basan
en revisiones de la literatura específicas que incluyen tanto la literatura
primaria como revisiones sistemáticas. Cuando se lean artículos sobre
el estado actual de los conocimientos sobre un tema determinado en
neonatología, es importante tener en cuenta estas distinciones.
Cualquier persona interesada en desarrollar revisiones basadas en la
evidencia sobre un tema en particular debería revisar los libros de texto
sobre la práctica basada en la evidencia que se incluyen como referencias
al final de este capítulo. Inicialmente, es una buena idea colaborar con
alguien que tenga experiencia en la revisión sistemática y el metaanálisis.
El proceso consta de los siguientes pasos: 1) identificar la cuestión clínica
relevante (p. ej., tratamiento de la displasia broncopulmonar); 2) delimi-
tar la cuestión hasta un punto que permita establecer si un determinado
artículo de la literatura primaria responde a dicha cuestión (p. ej., ¿el uso
profiláctico de la ventilación de alta frecuencia tiene efectos positivos
o negativos sobre la morbilidad aguda y crónica, pulmonar y por otras
causas?); 3) buscar extensamente en la literatura primaria (a menudo, en
colaboración con un bibliotecario con experiencia en la búsqueda en la
literatura biomédica) y obtener los artículos; 4) revisar cada artículo de
una manera crítica, formal y sistemática para determinar su inclusión,
validez, utilidad y aplicabilidad, y 5) resumir formalmente los resultados
de los procesos anteriores, incluidas las conclusiones válidas para todo
el conjunto de la literatura primaria incluida.
Recursos online
Existen varios recursos online de gran valor para los neonatólogos.
Para acceder a la literatura primaria, el recurso más valioso es la base
de datos de la National Library of Medicine de EE. UU., que cuenta
con la literatura médica publicada accesible (PubMed, www.ncbi.nlm.
nih.gov/pubmed) y otras bases de datos accesibles desde el sitio web
de información sanitaria (www.nlm.nih.gov/hinfo.html). El sistema
PubMed es objeto de mejoras continuadas, por lo que es útil revisar
la documentación de ayuda online y comprobar periódicamente el
apartado New/Noteworthy para ver qué ha cambiado. Una de las herra-
mientas más potentes, aunque infrautilizada, es Similar Articles, a la que
se accede desde un enlace debajo de cada artículo que aparece en los
listados PubMed y que se abre como una lista adyacente a un artículo
o resumen cuando este aparece en pantalla (Liu y Altman, 1998). El
sistema PubMed aplica un potente algoritmo estadístico para cada
palabra en el título, cada autor, cada palabra clave principal y secundaria
(medical subject headings), y cada palabra del resumen, a fin de buscar

artículos similares en la base de datos. En general, este sistema supera a
los profesionales sanitarios con o sin experiencia que realizan una bús-
queda compleja y se acerca a la precisión de un bibliotecario médico
experimentado. Otra poderosa herramienta de búsqueda en PubMed
es la consulta clínica (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/clinical). Esta
herramienta facilita la búsqueda de documentos por categoría de estudio
clínico (p. ej., etiología, diagnóstico, tratamiento o pronóstico), se centra
en las revisiones sistemáticas y realiza búsquedas de genética médica,
esta última especialmente útil en el contexto de la neonatología. Todas
las revistas pediátricas principales están disponibles online a través de
un paquete en la biblioteca del hospital o por suscripción, en lugar de,
o además de, la suscripción impresa. La mejor fuente de información
gratuita online sobre la práctica basada en la evidencia es la del grupo
Cochrane Neonatal Review. Las suscripciones a la base de datos de la
Cochrane completa se pueden adquirir online.
Dado el creciente papel de la genética en la atención sanitaria, así
como la particular importancia de las enfermedades genéticas en los
recién nacidos, hay dos notables bases de datos genéticas gratuitas dis-
ponibles online (además de la búsqueda sobre genética médica a través
de las consultas clínicas de PubMed). La primera es Online Mendelian
Inheritance in Man (www.ncbi.nlm.nih.gov/omim). Esta base de datos,
que es un catálogo de genes y trastornos genéticos del ser humano,
es una versión online del libro de texto homónimo. Se trata de una
recopilación diacrónica de información sobre enfermedades genéticas,
lo que significa que se cita cada enfermedad y se resumen los principales
trabajos en este campo cronológicamente. La segunda es GeneTests
(www.genetests.org), un directorio de pruebas genéticas (qué prueba
está disponible sobre una base clínica y de investigación, y dónde y
cómo se envía una muestra) y un manual del usuario (cómo utilizar las
pruebas genéticas). El manual del usuario contiene las entradas para un
número creciente de enfermedades o fenotipos clínicos de importancia
particular. Las entradas están escritas por expertos; son evaluadas por
otros expertos, tanto interna como externamente; son sometidas a un
proceso formal similar a una revisión sistemática, y se actualizan online
periódicamente. A partir de la primavera de 2016, la base de datos
GeneTests incluye GeneReviews (entradas en el manual del usuario)
para 658 enfermedades. El índice incluye 1.067 entradas de genética
clínica, 680 de laboratorio, e información sobre 79.004 pruebas que
abarcan 5.385 genes para 4.548 enfermedades.
Duncan (2015) mantiene un excelente sitio con enlaces a la mayoría
de los contenidos específicos de neonatología desarrollados localmente en
todo el país. Además de una base de datos de enlaces a recursos clínicos
de todo el país, el sitio también tiene una lista de trabajos y una base de
datos de la literatura sobre las aplicaciones informáticas usadas en medicina.
El médico debe darse cuenta de que, a diferencia de las revistas, los
libros de texto y las guías prácticas, el material de la World Wide Web
(si se accede desde el sitio de Duncan o si se usa un motor de búsqueda)
no está necesariamente sujeto a ninguna supervisión de contenidos;
por lo tanto, como dijeron Silberg et al., ya en 1997, «caveat lector»
(«lector, tenga cuidado»). Diversos artículos y recursos online abordan
los criterios para evaluar la validez y fiabilidad de los materiales de un
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
sitio web (Health on the Net Foundation, www.hon.ch; American
Public Health Association, 2001). Teniendo estas salvedades en mente,
una búsqueda de la World Wide Web usando un sofisticado motor de
búsqueda (p. ej., Google o Google Scholar) puede obtener información
valiosa, aunque los resultados de la búsqueda incluyan una proporción
menor de recursos de calidad en comparación con otros recursos cus-
todiados.
Orientaciones futuras
Los ordenadores y la informática biomédica continúan desempeñando
un papel creciente en neonatología: para la gestión de la información y
porque los RES son fundamentales para la prestación de los cuidados
clínicos (Palma, 2012a). Si bien se han alcanzado niveles significativos
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CAPÍTULO 2 Informática biomédica en neonatología 19
de adopción de RES en EE. UU., los beneficios de la digitalización de
las historias clínicas todavía no son completos, y tanto los profesionales
sanitarios como los pacientes son conscientes de los problemas y las
deficiencias de muchas de las actuales dinámicas de trabajo basadas en
el ordenador (Toll, 2012; Wachter, 2015).
Una oportunidad significativa pero relegada de la adopción de los
RES es la producción de nuevos conocimientos a partir de la gran canti-
dad de datos clínicos recopilados electrónicamente (McGregor, 2013).
Como se indicó anteriormente, el análisis de la base de datos de evi-
dencias clínicas del British Medical Journal sugiere que se desconoce la
eficacia del 50% de los tratamientos (y, probablemente, una proporción
aún mayor en neonatología). Estas «lagunas en las evidencias –cuando
no hay estudios controlados aleatorizados (ECA) o no hay ECA de
calidad que analicen grupos de personas o resultados importantes»
(evidencia clínica del BMJ)– representan áreas de oportunidad. No es
posible llenar todas estas lagunas con ECA, cuyo diseño del estudio
puede no ser factible para el tratamiento o la población de interés. Por
otro lado, con la adopción creciente de los RES se está recopilando una
gran abundancia de datos clínicos procedentes de la atención sanitaria
de rutina (la llamada evidencia basada en la práctica).
En el informe del IOM (2012) Best Care at Lower Cost: The
Path to Continuously Learning Health Care in America se aboga por
transformar el sistema sanitario en otro que aprenda de la evidencia
basada en la práctica, generando conocimientos a partir de visitas
anteriores con el paciente y haciendo que esté disponible (junto
con la evidencia de la literatura) en el lugar de la atención clínica,
y se propone un abordaje para ello. Se están dando pasos hacia el
concepto del sistema sanitario de aprendizaje continuado, con la
aplicación de algunos ejemplos de prácticas basadas en evidencias
para la mejora de la atención neonatal (Spitzer et al., 2010; Gale y
Morris, 2016; Palma y Arain, 2016). Capitalizar los datos clínicos
generados mediante los RES para los fines de cribado y mejora de la
atención será progresivamente uno de los objetivos principales de la
informática biomédica en neonatología.
Lecturas recomendadas
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La bibliografía completa utilizada en este capítulo puede consultarse online en
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19.e2 PA RT E I Visión general

Resumen
Los ordenadores tienen un papel cada vez más preponderante en la
gestión de la información, en particular en neonatología. Sin embargo,
aunque se tiende a adoptar el uso de registros electrónicos de salud
(RES), su uso aún está lejos del nicho específico de los sistemas en neo-
natología al estar enfocados hacia los sistemas generales, que no están
configurados específicamente para la atención de neonatos muy graves.
Por lo tanto, es importante que los neonatólogos estén familiarizados
con los conceptos de la informática biomédica y que participen en la
selección, implantación y optimización de los RES para la atención
neonatal. La informática biomédica es el campo interdisciplinario que
supone el uso eficaz de datos biomédicos, información y conocimientos
para facilitar la investigación científica, la solución de problemas y la
toma de decisiones, con el fin de mejorar la salud. El hecho de que
los beneficios de al menos el 50% de los tratamientos estudiados sean
inciertos es una oportunidad para aplicar tanto los estudios clínicos
como el interrogatorio de la «evidencia basada en la práctica» generada
como consecuencia del uso de RES.

Palabras clave
Informática biomédica
Informática clínica
Informática neonatal
Registro electrónico de salud (RES)
Registro médico electrónico (RME)
Aprendizaje del sistema de salud
Evidencia basada en la práctica

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3
Ética, datos y normativas en cuidados
intensivos del recién nacido
WILLIAM L. MEADOW Y JOHN D. LANTOS
Filosofía
La ética en la unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN),
como en todos los escenarios clínicos, comienza con la clásica tríada de
principios básicos: autonomía (hacer lo que el paciente, o en este caso
los padres, creen que es correcto), paternalismo (hacer lo que el médico
cree que es correcto), y los conceptos complementarios de beneficencia
y no maleficencia (hacer lo correcto). Estos principios, independiente-
mente del contexto o los datos, son intemporales. Muchas aplicaciones
de estos principios éticos tradicionales ocurren a diario en la UCIN
(p. ej., descartando acciones inútiles, evitando el encarnizamiento e
interviniendo cuando los datos proporcionan pruebas convincentes
para hacerlo).
El problema con los principios intemporales es que todos debemos
actuar en tiempo real y, a veces, en tiempo real los principios intempo-
rales entran en conflicto entre sí y tenemos que decidir rápidamente
qué soluciones de compromiso o combinaciones son las mejores. ¿Qué
es exactamente lo correcto? ¿Qué hechos deben tenerse en cuenta en
la decisión? ¿Qué peso se debe dar a cada hecho? Y ¿de quién debería
ser la opinión final? Desafortunadamente, gran parte de la asistencia
en la UCIN va más allá de las decisiones, relativamente sencillas, de
no reanimar a los bebés nacidos a las 21 semanas, dar apoyo obliga-
torio a los bebés nacidos a las 28 semanas, o no realizar resucitación
cardiopulmonar a bebés con anomalías letales. Frente a un caso difícil,
es infrecuente que la simple aplicación de los principios ayude a encon-
trar una solución. Los casos difíciles suelen ser aquellos en los que los
mismos principios entran en conflicto o su aplicación es ambigua.
La solución ética tradicional a los interrogantes médicos es fun-
damentar los problemas en su contexto, tener en cuenta los datos y
contemplar las preferencias del paciente cuando el equilibrio entre los
beneficios y las desventajas no está claro.
En la UCIN, los profesionales sanitarios son constante y ansio-
samente conscientes de que los costes del tratamiento son reales,
inmediatos, a largo plazo y relevantes, mientras que los beneficios de
las intervenciones de la UCIN son lejanos, aleatorios e impredecibles.
Los recién nacidos deben someterse a meses de intervenciones dolo-
rosas como la intubación, la ventilación y la canalización intravenosa.
A menudo, quedan con secuelas de por vida. ¿Cómo deberíamos deci-
dir si hicimos lo correcto para ayudar a decidir si, en circunstancias
similares, debemos volver a hacer lo mismo?
El éxito de la UCIN se ve a menudo como «todo o nada». En la
mayoría de las publicaciones de seguimiento de UCIN, un Bayley Men-
tal Developmental Index (MDI) o un Psychomotor Developmental
Index (PDI) superior a 70 se clasifican como normales, mientras que
un MDI o un PDI menores de 70 se clasifican como resultado adverso.
Estamos totalmente en desacuerdo con esta dicotomía. No hay una
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medida única de éxito o fracaso. Cada bebé es diferente, cada familia
es diferente y cada curso vital es diferente.
Para tomar buenas decisiones, necesitamos datos adecuados.
Obtención de datos adecuados
¿Qué tipo de información sobre los recién nacidos en la UCIN que-
rrían saber los padres, los médicos o los jueces para decidir cuándo
el tratamiento debería ser obligatorio y cuándo debería ser opcional?
La verdad esencial en la intersección de la epidemiología y la ética
de la UCIN es que la supervivencia depende considerablemente de la
edad gestacional (EG), dentro de límites relativamente precisos. En
EE. UU., como en prácticamente todo el mundo industrializado, los
recién nacidos que nacen después de las 25 semanas de gestación tienen
tasas de supervivencia que son lo suficientemente altas como para que
el tratamiento se considere generalmente obligatorio. Para estos recién
nacidos, el principio ético del mejor interés obliga a su reanimación, de
la misma manera que los recién nacidos enfermos a término merecen
su reanimación.
Por el contrario, para los recién nacidos antes de las 22 semanas de
gestación, la supervivencia es esencialmente nula. En consecuencia,
estos recién nacidos y sus padres merecen nuestra compasión, pero no
nuestras intervenciones, ya que estas serían completamente inútiles y
por tanto poco éticas.
En el medio, que abarca aproximadamente un mes gestacional, de
22 a 25 semanas, necesitaremos no solamente datos, sino también inter-
pretación. Tyson et al. (2008), utilizando la amplia base de datos de la
red del National Institute of Child Health and Human Development,
intentaron ir «más allá» de la EG y cuantificar factores de riesgo adi-
cionales tanto para la mortalidad como para la morbilidad neurológica
en recién nacidos en la antesala de la viabilidad. Su análisis reveló
que el estado de feto único, el crecimiento intrauterino adecuado, los
esteroides prenatales y el sexo femenino mejoran la probabilidad de
supervivencia y el desenlace neurológico intacto, independientemente
de la EG. Al considerar estos otros factores, todos los cuales están dis-
ponibles en el momento del nacimiento, los médicos pueden estimar
con mayor precisión las posibilidades de que un recién nacido sobreviva
o si los supervivientes tendrán un deterioro del desarrollo neurológico.
Sin embargo, quedan dos problemas. En primer lugar, para muchos
recién nacidos, el valor predictivo del algoritmo de Tyson todavía no es
muy bueno; es decir, muchos de los pacientes con menor riesgo seguirán
falleciendo y muchos de los pacientes con mayor riesgo sobrevivirán. En
segundo lugar, el algoritmo de Tyson, como la EG, ignora una caracterís-
tica posiblemente importante de la asistencia en la UCIN: el tiempo. El
algoritmo usa solamente datos que están disponibles en el momento del
nacimiento. No tiene en cuenta características del pronóstico que podrían
© 2019. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
 CAPÍTULO 3 Ética, datos y normativas en cuidados intensivos del recién nacido
estar disponibles a medida que se desarrolla la evolución clínica en la
UCIN. Esta es una limitación importante que tiene implicaciones éticas.
Existen claras ventajas en la toma de decisiones durante los primeros
días de estancia en la UCIN, en vez de hacerlo en la sala de partos
en el momento del nacimiento. El primero es emocional. Los padres
a menudo aprecian la oportunidad de conocer a su bebé como un
individuo, en lugar de tomar decisiones basadas únicamente en los
pronósticos anónimos basados en la población que están disponibles
en el momento del nacimiento. En segundo lugar, hay información
valiosa que aprender mientras el recién nacido está en la UCIN. Se han
evaluado dos características del pronóstico dependientes del tiempo en
el contexto de recién nacidos en el límite de la viabilidad: algoritmos de
gravedad de la enfermedad seriados (como la Score for Neonatal Acute
Physiology [SNAP]) e intuiciones de que el paciente «moriría antes
del alta de la UCIN» (Meadow et al., 2008). Desafortunadamente,
aunque la SNAP en el primer día de vida tiene una buena potencia
de pronóstico para el fallecimiento o la supervivencia, su potencia dis-
minuye con el tiempo. Curiosamente, las intuiciones seriadas de
que un recién nacido morirá antes del alta, ofrecidas por médicos que
atienden a pacientes que necesitan ventilación mecánica y para quie-
nes existe una alternativa ética a la ventilación continua (es decir, la
extubación y los cuidados paliativos), son notablemente precisas para
predecir un resultado combinado de fallecimiento o supervivencia
con deterioro neurológico (MDI o PDI < 70). Los recién nacidos con
resultados anómalos de una exploración ecográfica craneal cuyos
médicos coinciden en que los recién nacidos probablemente fallezcan
tienen menos del 5% de posibilidades de sobrevivir con un MDI y
un PDI mayores de 70 a los 2 años, independientemente de su EG.
El poder predictivo de estos datos, adquirido a lo largo del tiempo
durante el curso clínico de un recién nacido individual en la UCIN,
aunque no es perfecto, es mayor que cualquier algoritmo disponible
en el momento del nacimiento.
¿Qué tienen en cuenta los futuros padres o cuidadores médicos
cuando se les pide que decidan si reanimar o no a su recién nacido
prematuro? Es posible que no quieran los cálculos exactos sobre el
pronóstico que tratamos de ofrecer. Para muchos padres, la muerte de
su recién nacido en la UCIN no es necesariamente el peor desenlace.
En cambio, puede ser peor no realizar ni siquiera el intento de salvar al
recién nacido. Esa decisión puede condenar a los padres a preguntarse,
durante toda su vida, si el recién nacido podría haber sobrevivido de
haberlo intentado. Para estos padres, un intento fracasado podría ser
preferible a no intentarlo siquiera.
Si el intento y el fracaso se ven como un proceso positivo, entonces
la elección preferible se puede hacer mejor sin mirar el porcentaje de
supervivientes sanos entre todos los nacimientos (la práctica actual
en muchos estudios, incluido el modelo, mencionado anteriormente,
desarrollado por Tyson et al.), sino más bien como una función de
solamente los recién nacidos que sobreviven al alta.
Numerosos estudios que analizan diversas poblaciones en diversos
países han coincidido en la misma observación sorprendente: la inci-
dencia de morbilidad neurológica entre los supervivientes de la UCIN
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
no es muy diferente cuando se comparan los recién nacidos a las 23,
24, 25 y 26-27 semanas de gestación. La diferencia epidemiológica
esencial entre los recién nacidos en este rango gestacional parece ser la
supervivencia absoluta del recién nacido. Una vez que el recién nacido
abandona la UCIN, el riesgo de morbilidad grave es prácticamente el
mismo; esto es cierto en estudios en un solo centro y multicéntricos,
en el Reino Unido, Canadá, Europa y EE. UU. (Tyson et al., 2008;
Johnson et al., 2009). Paradójicamente, si evitar la supervivencia con
una lesión neurológica paralizante permanente es la fuerza motriz de
las decisiones de reanimación, parece que no deberíamos preocuparnos
por los de 23 y 24 semanas; más bien no deberíamos estar reanimando
a los de 26 o 27 semanas. Muchos de estos recién nacidos más maduros
sobrevivirán. Por lo tanto, incluso si la tasa de discapacidad entre
los supervivientes es menor, es probable que el número absoluto de
supervivientes con discapacidad sea mayor.
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Janvier et al. (2008) han ofrecido una visión fascinante, ya que han
realizado extensas encuestas que comparan las respuestas a las solicitu-
des de reanimación de los prematuros enfermos con la reanimación de
pacientes con enfermedades similares a otras edades (desde recién naci-
dos hasta los 80 años). Constantemente, parece que los recién nacidos
prematuros se devalúan: es decir, para una probabilidad comparable
de supervivencia y una probabilidad comparable de morbilidad neu-
rológica en los supervivientes, más personas dejarían morir a un recién
nacido prematuro primero o al menos se ofrecerían a reanimarlo más
tarde. No existe una teoría que explique estos hallazgos.
Por último, existe una dificultad epidemiológica para asignar un
valor a la morbilidad en los recién nacidos supervivientes de la UCIN.
Verrips et al. (2008) han intentado evaluar los efectos de la discapacidad
residual permanente de los sobrevivientes de las UCIN y sus familiares
cercanos; han demostrado sistemáticamente que los niños con dis-
capacidades y sus padres le dan un valor mucho mayor a sus vidas y a
la calidad de esas vidas que los médicos o las enfermeras de la UCIN.
La gran mayoría de los recién nacidos que sobreviven a la UCIN,
incluso aquellos con un trastorno neurológico permanente importante,
tienen «vidas que vale la pena vivir», según las personas más afectadas
por esas vidas.
La mortalidad específica de la EG parece impedir la reanimación
a recién nacidos antes de las 22 semanas de gestación y obliga a la
reanimación de los recién nacidos después de las 27 semanas de ges-
tación. En el medio, los resultados son opacos, los índices de pronóstico
son imperfectos, y los análisis sociológicos de los comportamientos
humanos (de padres y facultativos) parecen inadecuados para desarro-
llar un enfoque uniforme que sea satisfactorio.
Política pública: el caso del recién nacido X
En la década de los ochenta, el gobierno federal intentó cambiar las
reglas sobre decisiones neonatales en caso de recién nacidos con ano-
malías congénitas.
En 1982, nació un bebé con síndrome de Down y atresia esofágica
en Bloomington, Indiana (EE. UU.). Los padres del recién nacido X
se negaron a consentir la intervención quirúrgica y eligieron en su
lugar los cuidados paliativos. El tribunal dio la razón a los padres.
El doctor y el hospital apelaron. El Tribunal Supremo de Indiana se
negó a escuchar la apelación, y el recién nacido murió después de 8
días (Lantos, 1987).
Esto condujo a una controversia nacional que finalmente dio
lugar a enmiendas a la ley federal Child Abuse and Treatment Act
(Annas, 1986; Kopelman, 1988). Si bien esta ley tiene una autoridad
limitada para regular las decisiones clínicas, respalda simbólicamente la
idea de que el tratamiento para mantener la vida no debe suspenderse
solamente en función de la previsión de una discapacidad.
Todavía existe controversia cuando los tratamientos permiten la
supervivencia, pero tienen una alta probabilidad o certeza de que
la supervivencia estará acompañada de un deterioro neurológico grave.
Como resultado, se deben hacer dos preguntas: ¿cómo de grave será el
deterioro neurológico?, y ¿cuál es la probabilidad de que el niño tenga
la discapacidad más grave posible?
El cambio de los estándares morales con respecto a los recién naci-
dos con síndrome de Down no estaba relacionado con la tecnología,
sino con la sociología. La capacidad de reparar la malformación de
Arnold-Chiari y la atresia duodenal existía mucho antes de que se
aplicara a los niños con mielomeningocele y síndrome de Down. Lo
que ha cambiado la actitud del país es un reconocimiento creciente
de que la discapacidad es tanto una construcción social como una
construcción médica, aunque siempre es ambas cosas, y no una u otra.
Casos de negligencia contra neonatólogos
También hay casos de negligencia contra neonatólogos que han influido
en el clima de toma de decisiones en la UCIN. En uno, Miller contra
22 PA RT E I Aspectos generales
Hospital Corporation of America Inc. (2003), los médicos fueron deman-
dados por reanimar a un pequeño recién nacido prematuro frente a
la objeción de los padres. El caso se centró en acontecimientos que
ocurrieron en 1990, cuando la Sra. Miller llegó a un hospital de la Hos-
pital Corporation of America en Texas a las 23 semanas de gestación.
Se calculaba que el feto pesaba 500-600 g. Ningún recién nacido de ese
tamaño había sobrevivido en ese hospital. La Sra. Miller, su esposo y
los médicos asistentes estuvieron de acuerdo en que el recién nacido era
previable y que no estaba indicada ninguna intervención. El niño nació,
pero otro médico realizó la reanimación y el recién nacido sobrevivió
con daño cerebral. Como resultado, los Millers demandaron al hos-
pital por una violación del consentimiento informado y, en un juicio
con jurado, se determinó que recibieran 50 millones de dólares. El caso
llegó al Tribunal Supremo de Texas, que desestimó el veredicto y articuló
una «excepción de urgencia» para los médicos: es decir, si un médico de
Texas se encuentra en la situación de urgencia y necesita reanimar a un
paciente para evitar la muerte inmediata, el facultativo puede intentar
realizar la reanimación sin estar obligado a obtener el consentimiento de
nadie. El tribunal de Texas no dejó constancia de si sería aceptable que
un facultativo no realizase la reanimación en caso de urgencia.
En Wisconsin, el caso de Montalvo contra Borkovec (2002) llevó las
obligaciones legales de los neonatólogos y los padres a otro nivel. El
caso se debía a la reanimación de un recién nacido de sexo masculino
nacido entre las 23 y las 24 semanas de gestación que pesaba 679 g.
Los padres denunciaron una violación del consentimiento informa-
do, argumentando que la decisión de usar «medidas extraordinarias»
debería haber sido delegada a los padres. El Tribunal de Apelación de
Wisconsin no estuvo de acuerdo, sosteniendo que «en ausencia de un
estado vegetativo persistente, el derecho de un padre a suspender el
tratamiento para mantener la vida de un niño no existe». Dado que
prácticamente ningún niño nace en un estado vegetativo persistente,
esta decisión aparentemente eliminaría la posibilidad ética en Wiscon-
sin de una «zona gris» de discreción parental. Ninguna otra jurisdicción
en EE. UU. ha adoptado esta posición. El Tribunal de Apelación de
Wisconsin, al igual que el Tribunal Supremo de Texas, guardó silencio
sobre si los facultativos tienen el criterio para no reanimar. Sin embargo,
en Texas y en Wisconsin, los facultativos aparentemente no son res-
ponsables si eligen hacerlo.
Otros tribunales estatales diferentes han abordado cuestiones de
tratamiento o no tratamiento. En general, los tribunales son permisivos
con los médicos que reaniman a los recién nacidos. Si se les pide a
los tribunales que sancionen las decisiones de permitir que los recién
nacidos mueran, la mayoría lo harán solamente si hay consenso entre
los facultativos y los padres, y ocasionalmente los comités de ética. Los
tribunales no están dispuestos a castigar a los facultativos que tratan
a los recién nacidos por encima de las objeciones de los padres o para
conceder facultades a los médicos para detener el tratamiento cuando
los padres quieren que continúe.
Orientaciones futuras
Varios desarrollos recientes pueden cambiar la forma en que pensamos
sobre los problemas éticos en el período neonatal. Entre ellos se encuen-
tran el desarrollo de la medicina fetal y el cribado genómico ampliado
de los recién nacidos.
Centros de medicina fetal
Muchos hospitales infantiles están desarrollando centros de medicina
fetal en la actualidad. El objetivo de estos centros es la identificación
de fetos con riesgo, especialmente de anomalías congénitas, y atender
a esos fetos y a sus madres en centros donde existe experiencia en
diagnóstico y tratamiento fetal y en el cuidado neonatal. La esperanza
es que dichos centros permitan una intervención más oportuna y, por
lo tanto, más eficaz para los bebés con cardiopatía congénita, hernia
diafragmática congénita u otras anomalías.
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La eficacia médica de estos centros de medicina fetal dependerá
de dos desarrollos distintos. En primer lugar, desde el punto de vista
poblacional, la eficacia de estos centros redicará en la eficacia del cribado
y diagnóstico de los fetos. La existencia de estos centros es casi seguro
que creará unas expectativas y demandas de mejor detección fetal. Es
probable que dicha detección incluya tanto mejores técnicas de imagen
como mejores pruebas de detección sistemática que se puedan realizar
en sangre materna; ambas conducirán a un diagnóstico más precoz de
las anomalías fetales. Estos diagnósticos crearán dilemas más complejos
para los perinatólogos y para los padres, que tendrán que decidir, en
cada caso particular, si terminar el embarazo, ofrecer tratamiento fetal u
ofrecer cuidados paliativos o intervenciones después del nacimiento. Iró-
nicamente, un mejor diagnóstico fetal puede aumentar la probabilidad
de interrupción del embarazo, incluso cuando sea posible el tratamiento
posnatal, como en el síndrome de corazón izquierdo hipoplásico.
En segundo lugar, la eficacia de los centros fetales dependerá de la
eficacia de las intervenciones fetales. Hasta la fecha, las intervenciones
fetales solo han sido eficaces en relativamente pocas enfermedades. La
ablación vascular para síndromes de transfusión gemelar mejora clara-
mente los resultados en estas afecciones. La cirugía dentro del útero del
mielomeningocele también conduce a mejores resultados para los recién
nacidos con esta enfermedad. La gran mayoría de las afecciones diagnos-
ticadas prenatalmente no se pueden tratar dentro del útero. La esperanza
real de los centros de medicina fetal hoy en día es que mejorarán los
resultados al permitir una mejor planificación de las intervenciones
perinatales. En algunos casos, eso puede llevar a cambiar el momento o
el modo de nacimiento. En otros casos, puede conllevar que un equipo
de superespecialistas pediátricos estará preparado e inmediatamente
disponible para tratar al recién nacido en los minutos posteriores al
nacimiento. Este tipo de esfuerzos puede mejorar los desenlaces.
Cribado ampliado de recién nacidos
En los últimos años, la cantidad de enfermedades y afecciones que
pueden diagnosticarse a través del cribado neonatal se ha ampliado de
manera espectacular. Dicho cribado está bajo el control de los estados,
en lugar del gobierno federal, y existe una gran variación en el número
de pruebas que se realizan. En el año 1995, el promedio de pruebas
por estado fue de cinco (rango: de cero a ocho enfermedades). Entre
los años 1995 y 2005, la mayoría de los estados añadieron pruebas
hasta que el número promedio de pruebas de detección realizadas
en el año 2005 fue de 24 (Tarini et al., 2006). Hoy en día, existe un
panel de 29 pruebas que ha sido recomendado por el Department of
Health and Human Services y ha sido adoptado en todos los estados
(Kemper et al., 2014).
La ampliación del cribado neonatal plantea tres problemas. En
primer lugar, incluso la prueba más precisa da falsos positivos. En enfer-
medades raras, aumenta el porcentaje de pruebas positivas que son
falsos positivos. Por lo tanto, cuanto más raras sean las enfermedades
que se añadan a un panel de cribado neonatal, más falsos positivos
habrá. Los falsos positivos están asociados con una considerable ansie-
dad de los padres y pueden conducir a intervenciones de diagnóstico
o tratamientos posiblemente peligrosos e innecesarios. En segundo
lugar, el cribado ampliado del recién nacido cuesta dinero. La mayor
parte del coste no es el de la prueba en sí misma. En cambio, es para el
asesoramiento de control y las pruebas después de un cribado positivo.
Tal control es esencial o, en caso contrario, los programas de cribado
no funcionarán. Los Centers for Disease Control and Prevention
(2008) han expresado recientemente su preocupación por estos costes.
Finalmente, existe la posibilidad de discriminación contra los pacientes
para quienes el estado portador heterocigoto documentado no con-
lleva ninguna enfermedad médica reconocida, pero el estigma social o
psicológico puede ser real. Hay pocos fondos disponibles para ayudar
o asesorar a estos pacientes.
Recientemente, algunos centros han comenzado a ofrecer la secuen-
ciación del genoma completo (SGC) para los recién nacidos. Dichas
 CAPÍTULO 3 Ética, datos y normativas en cuidados intensivos del recién nacido
pruebas plantean todos los problemas señalados anteriormente sobre
el cribado de los recién nacidos. Sin embargo, al igual que el cribado
neonatal, también ofrece la perspectiva tentadora del mejor diagnós-
tico que conduce al mejor tratamiento en algunos recién nacidos cuyas
enfermedades han sido difíciles de diagnosticar utilizando métodos más
convencionales. La SGC es mucho más difícil de interpretar que el
cribado tradicional de recién nacidos, porque cada recién nacido, y cada
adulto, tiene muchas variaciones genéticas de significado desconocido.
Las variantes solo pueden interpretarse después de que se haya reali-
zado una buena historia clínica, antecedentes familiares y exploración
física. Los datos de estos pasos preliminares permiten a los facultativos
la valoración de si existen fenotipos similares o relacionados en otros
miembros de la familia; si es así, el patrón de herencia puede evaluarse
y estimarse. Los hallazgos de la exploración física permiten a los facul-
tativos comenzar una búsqueda de genes posiblemente relevantes. El
modo de herencia y un fenotipo completo se pueden usar entonces para
clasificar las variantes genómicas del paciente. La SGC puede conducir
al descubrimiento de una variante patógena conocida, una nueva
variante patógena que probablemente sea causante de la enfermedad,
o una variante de significado clínico desconocido en un gen que se sabe
que provoca la enfermedad en humanos.
La validez clínica es un aspecto complicado y desafiante de la SGC.
Son necesarias pruebas para demostrar que una variante específica rara
en un gen determinado, detectada por SGC, es de hecho patógena y res-
ponsable de un fenotipo clínico determinado (Thiffault y Lantos, 2016).
¿Debería la normativa dictar prácticas
de reanimación?
Muchas sociedades profesionales en muchos países tienen normativas
sobre reanimación para recién nacidos en el límite de la viabilidad.
Guillén et al. (2015) mostraron que, entre las recomendaciones de 31
países, 21 (68%) respaldaban la atención paliativa a las 22 semanas
de gestación y 20 (65%) apoyaban la atención activa a las 25 sema-
nas de gestación. Entre las 23 y las 24 semanas de gestación hubo una
variación aún mayor.
Estas normas tienen efectos prácticos. Conducen a tasas de super-
vivencia muy diferentes para recién nacidos aparentemente simi-
lares en diferentes países. Por ejemplo, en los Países Bajos y Suiza,
la supervivencia a las 25 semanas de gestación es tan alta como en
EE. UU. Más del 75% de los recién nacidos a las 25 semanas de ges-
tación sobrevivirán al alta (Stoll et al., 2015). Sin embargo, antes de
las 25 semanas, los resultados en diferentes países varían ampliamente.
En los Países Bajos y Suiza, prácticamente ningún recién nacido a las
24 semanas de gestación sobrevive, porque existen normas para no
proporcionar intubación, reanimación o cuidados intensivos neonatales
a esos recién nacidos. (Esto ha comenzado a cambiar en algunos cen-
tros de estos países; véase, por ejemplo, Morgillo et al., 2014.) Por el
Resumen
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
La filosofía ética es un punto de partida, no de finalización. Los datos
son relativamente fáciles de adquirir y de concertar. Las normativas son
curiosamente insensibles a los datos, pero pueden reflejar las realida-
des sociales y políticas que existen más allá de la UCIN: percepciones
Lecturas recomendadas
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23
contrario, las tasas de supervivencia en EE. UU. son del 62% a las 24
semanas de gestación y del 37% a las 23 semanas de gestación. En
Japón se informa de tasas de supervivencia del 30% para recién nacidos
a las 22 semanas de gestación y del 70% para recién nacidos a las 23
semanas de gestación (Kusuda et al., 2006).
Más interesante aún, las normativas dan forma a las estadísticas
de desenlaces que luego se convierten en pruebas sobre las cuales se
fundamentan las normativas futuras. Tiene sentido la no reanimación
de los recién nacidos si tienen una tasa de mortalidad del 100%. Pero,
si solo tienen una tasa de mortalidad del 100% porque no se reaniman,
entonces las normas se convierten en una profecía autocumplida.
Estas normas pueden reflejar una decisión de asignación de recursos. En
los Países Bajos hay un presupuesto limitado y una ética comunitaria, según
la cual tiene sentido gastar el dinero en todas las mujeres embarazadas,
en lugar de en el 1% de los recién nacidos prematuros. EE. UU. parece
ambivalente: valoramos los individuos por encima de la comunidad,
estamos fascinados por la alta tecnología y decimos valorar por encima
de todo a nuestros niños. Por otro lado, no queremos gastar dinero para
evitar el embarazo no deseado de una adolescente, ampliar el permiso de
maternidad o proporcionar enfermeras que visiten a las nuevas madres.
Por último, se debe considerar el concepto de conflicto generacional.
Muchos facultativos parecen sentirse cómodos considerando «opcional»
la reanimación de neonatos de 24 semanas, basándose solamente en la
EG (Janvier y Lantos, 2016). Dado lo que sabemos sobre los factores
distintos de la EG que influyen sobre los desenlaces, este parece ser un
enfoque curiosamente simplificado de las decisiones clínicas. No es
un enfoque que se use en otras áreas de la medicina. Por ejemplo, las
sociedades profesionales no recomiendan la asignación de recursos en
la unidad de cuidados intensivos según la edad solamente. Tal práctica
podría llamarse «discriminación por edad». Sin embargo, con respecto
a los recién nacidos prematuros, debería, tal vez, ser considerada igual-
mente discriminatoria y etiquetada como «discriminación por edad
gestacional» (Wilkinson, 2012). Algunos indican que la razón para
limitar dicho tratamiento es porque es demasiado costoso, pero los
estudios demuestran que es notablemente coste-efectivo en comparación
con el uso de recursos de cuidados intensivos en pacientes ancianos con
insuficiencia respiratoria (Lantos y Meadow, 2011). La relación coste-
efectividad de las UCIN en comparación con las demás unidades de
cuidados intensivos de se basa en la evolución natural de las enferme-
dades que conducen al ingreso en la unidad de cuidados intensivos. La
mayoría de los bebés que ingresan en la UCIN mueren relativamente
rápido o sobreviven. Por lo tanto, la mayoría de los recursos de las
UCIN se gastan en pacientes que sobreviven para abandonar el hos-
pital. Para los adultos, ocurre lo contrario. Con cada día que pasa en
la unidad de cuidados intensivos disminuyen las posibilidades de que
un paciente anciano sobreviva para abandonar el hospital. Por lo tanto,
un porcentaje mucho mayor de los recursos gastados en unidades de
cuidados intensivos para adultos son utilizados por pacientes que no
abandonan el hospital con vida.
de discapacidad, políticas sobre el aborto, énfasis individual frente a
comunitario, fascinación por la tecnología, discriminación, publicidad,
restricciones financieras, de modo que un curso de la acción ético en un
país, una ciudad o una familia puede parecer perverso en otros lugares.
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 CAPÍTULO 3 Ética, datos y normativas en cuidados intensivos del recién nacido
Bibliografía
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24.e2 PA RT E I Aspectos generales

Palabras clave
Ética
Leyes
Política de salud
Genética
Viabilidad
Discriminación por edad gestacional
Medicina fetal
Variación en la práctica

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4
Salud del recién nacido a escala global
CYRIL ENGMANN Y MANEESH BATRA
PUNTOS CLAVE
• En muchas zonas del mundo, el parto continúa siendo un proceso
de riesgo vital.
• A lo largo de los últimos 25 años, la disminución de las tasas de
mortalidad neonatal (TMN) ha sido más lenta que la de las tasas
de mortalidad materna e infantil.
• La asfixia intraparto, la sepsis y la prematuridad son las causas más
frecuentes de mortalidad neonatal global.
• Las menores TMN se asocian estrechamente con el aumento de la renta
nacional bruta, la disminución de las tasas de fecundidad total, la mayor
alfabetización femenina, al menos una visita de atención prenatal,
la presencia de asistencia cualificada en el momento del nacimiento
y un mayor porcentaje de registros de nacimientos.
Aspectos históricos
Es esencial, para todos los que trabajan con las madres y sus recién
nacidos, el conocimiento del entorno de salud global y los factores
históricos que han hecho de esta área lo que es en la actualidad. Más
importante aún, a medida que los neonatólogos miran hacia el futuro,
la contextualización de su trabajo sobre la salud neonatal y perinatal
y la apreciación de las palancas necesarias que hay que accionar para
influir en el futuro de los recién nacidos del mundo cobran aún más
importancia. Finalmente, para los que desean influir en estos procesos y
contribuir a avanzar en este campo, se hace necesario un conocimiento
más profundo (Darmstadt et al., 2014). Hoy más que nunca, el terreno
de la salud mundial del recién nacido es mucho más amplio y bastante
distinto de las elevadas capacidades tecnológicas de las unidades de
cuidados intensivos neonatales (UCIN) en los países de rentas elevadas.
Este capítulo estudiará las normativas, los programas, la investigación,
la promoción y los temas de salud pública subyacentes que afectan al
recién nacido en el plano mundial (Lawn et al., 2014). Armado con este
conocimiento, el profesional sanitario que trabaja con madres y recién
nacidos en entornos multiculturales actuales podrá comprender mejor y
proporcionar la atención cultural y contextual necesaria para ser eficaz,
y dispondrá de herramientas para impulsar el futuro de la salud global
del recién nacido (Engmann, 2011; Engmann et al., 2013a).
El parto es un proceso arriesgado y posiblemente mortal, y están
lejos de estar asegurados los buenos desenlaces maternos y neonatales.
Por lo tanto, no sorprende que a los recién nacidos se les haya pres-
tado especial atención (ya sea porque vivieron, murieron o quedaron
dañados durante el nacimiento) a lo largo de la historia. Algunos de
los primeros registros de recién nacidos en la historia antigua datan del
siglo II d.C. y se atribuyen al médico y ginecólogo griego Sorano de
Éfeso (Dunn, 1995). Otros artistas de la Antigüedad tardía y de la Edad
Media representan el proceso del parto con una madre en cuclillas, una
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doula/compañera que la sostiene, una matrona, y quizás en la función
más importante, alguien rezando, invocando toda la ayuda adicional
posible de los dioses (fig. 4.1).
Boke of Chyldren, escrito por Thomas Phaire en 1545, fue uno
de los primeros libros publicados en inglés (Phaire, 1545), mientras
que el tratado del siglo XVII de William Harvey sigue siendo una
de las descripciones más elegantes de la transición de la vida fetal a
la extrauterina (Dunn, 1990). El Talmud y el Antiguo Testamento
están repletos de relatos sobre recién nacidos. Por ejemplo, un relato
describe el nacimiento y la vida temprana de Moisés, quien a los 3
meses de edad fue colocado en una canasta, flotó río abajo por el
Nilo y posteriormente fue adoptado por la hija del faraón. Otra his-
toria, quizás uno de los primeros casos registrados de síndrome de
muerte súbita del lactante y robo de recién nacidos, describe a dos
mujeres con recién nacidos que viven en la misma casa. Un recién
nacido muere por la noche y su madre es acusada por la otra de
levantarse y cambiar a su hijo muerto por el vivo. Esta disputa se
lleva al rey Salomón para su juicio. Él recomienda que el niño sea
cortado en dos y se dé la mitad a cada mujer. Una mujer, la madre
del bebé muerto, está de acuerdo con esta propuesta; mientras que
la madre del niño vivo, horrorizada de que pueda ser asesinado,
dice que su vida debe ser salvada y acepta renunciar a su pretensión
de ser la madre. Este acto convence al rey Salomón de que ella es la
madre legítima, y juzga que se le debe dar el niño a ella (Biblia: Reyes
1;3:16-28). Hacia el año 315, el Imperio romano había establecido
leyes que respaldaban la esclavitud de los «niños abandonados», en
un intento por contrarrestar el crecimiento demográfico y el infan-
ticidio y promover la adopción o la crianza de los niños huérfanos
(Spaulding y Welch, 1991). Durante el siglo XVII, varios países
comenzaron a construir «hospitales de niños» y, a finales del siglo
XIX, los recién nacidos prematuros, fueron un importante atractivo
en exposiciones y ferias públicas donde se exhibían en incubadoras
(Silverman, 1979).
Varias sociedades han desarrollado prácticas culturales como el
retraso en poner el nombre de un niño, tal vez en respuesta a las altas
tasas de mortalidad neonatal (TMN) y perinatales. En ciertas cultu-
ras asiáticas, las ceremonias de poner los nombres completos no se
llevan a cabo hasta que el niño tiene varios meses, mientras que en la
tradición judía no es necesario el duelo completo durante todo el año
por la muerte del recién nacido (Ginzberg et al., 2003). En algunas
poblaciones africanas no se permite ver a la madre ni a su recién nacido
durante los primeros 7 días tras el nacimiento, excepto por familiares y
amigos muy cercanos para garantizar que no se aplique el «mal de ojo»
a la madre ni a su recién nacido. En otros entornos, una «ceremonia de
puesta del nombre» en la que se le proporciona un nombre a un recién
nacido y luego se le presenta públicamente a la comunidad no ocurre
hasta pasados los primeros 7 días o, a veces, más tiempo. Esto es para
asegurar que el recién nacido haya decidido permanecer en la tierra y
así se haya diferenciado de un «niño espiritual» que morirá (Denham
25
26 PA RT E I Aspectos generales
• Figura 4.1 Imagen de la Grecia clásica de una mujer dando a luz en
la que se representan doulas, una matrona y una mujer que reza por la
seguridad de la madre y del bebé. (Tomado de http://visualizingbirth.org/
classical-greek-image-of-woman-giving-birth.)
et al., 2010). Para contrarrestar la muerte de un recién nacido en la
familia, ciertas sociedades en África y Asia le dan al siguiente niño un
nombre tosco o grosero para alejar a los espíritus que, de otro modo,
también podrían llevarse al recién llegado.
A principios del siglo XX, un obstetra defendió en el British
Medical Journal la formación especializada de médicos y enfer-
meras en medicina neonatal, y la construcción de instalaciones
especializadas de salud neonatal. Continuó prediciendo que, en
un corto período de tiempo, el especialista en enfermedades neo-
natales y la enfermera especializada en el manejo del recién nacido
serían frecuentes (Ballantyne, 1923). A mediados del siglo XX
hubo una comprensión cada vez más profunda entre ciertos gru-
pos, comisiones y sociedades pediátricas de que el estudio y la
práctica de la pediatría durante el primer mes de vida eran lo
suficientemente diferentes y especializados como para necesitar
mayor capacitación. Además, la necesidad de un conocimiento
profundo de los procesos fisiopatológicos embrionarios, fetales
y neonatales, la función de la tecnología, como los respiradores,
y las complejidades del tratamiento médico de un recién nacido
enfermo condujeron a la creación de la neonatología como una
especialidad diferenciada en EE. UU. Se creó un subcomité en
el American Board of Pediatrics para supervisar y configurar el
conocimiento y la comprensión actuales y futuros del campo. El
primer examen del subcomité en medicina perinatal neonatal se
ofreció en 1975 (Philip, 2005).
A finales del siglo XX surgió una apreciación en la política
sanitaria global y en los círculos programáticos de que el período
neonatal ofrecía retos inusuales, con factores que influían en la
supervivencia que eran diferentes a los de los programas de salud
infantil más tradicionales. Otra constatación fue que el recién
nacido no estaba presente en los programas de salud materno-
infantil. Esto se debía a que los programas de salud materna hasta
entonces asumían que los programas de salud infantil prestaban
mucha atención a los recién nacidos a medida que estos crecían
y se convertían en niños, mientras que los programas de salud
infantil pensaban que la madre y el neonato estaban intrínseca-
mente unidos al nacer, y habían, por lo tanto, asumido que los
programas maternos incluían un fuerte enfoque sobre el neonato
(Tinker et al., 2010). Como resultado, hubo una escasez de control
rutinario de recién nacidos y de datos epidemiológicos recogidos
en el plano global y nacional (The World Health Report, 2005).
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Los programadores, los diseñadores de políticas y los financiadores
comenzaron a ampliar su enfoque sobre el recién nacido. Abhay
Bang et al., del distrito de Gadchirolli en la India, publicaron una
serie histórica sobre los efectos de un programa de atención al
recién nacido en el hogar y los compararon con grupos de control
de aldeas sin programas de intervención. El programa incluía un
paquete de intervenciones, entre las que estaban la capacitación
de los trabajadores sanitarios de la aldea en la atención neonatal,
que luego realizaban visitas domiciliarias y trataban el sufrimiento
fetal, el nacimiento prematuro o el bajo peso al nacer, la hipotermia,
los problemas de lactancia y la sepsis neonatal (sepsis, meningitis
y neumonía). Además, se proporcionó asistencia por parteras tra-
dicionales capacitadas, un programa de promoción de la salud y
visitas de supervisión quincenales. Los autores informaron de una
disminución de la TMN de 62 a 25 por cada 1.000 nacidos vivos en
los grupos de intervención, mientras que en los grupos de control
informaron de un aumento de la TMN de 58 a 64 por cada 1.000
nacidos vivos (Bang et al., 2005).
En el año 2000, la Bill and Melinda Gates Foundation aportó
fondos a la organización no gubernamental (ONG) Save the Chil-
dren para crear una entidad especial llamada «Saving Newborn
Lives». La misión de este grupo era enfocar y aprovechar las ener-
gías de las asociaciones sobre recién nacidos para hacer avanzar la
agenda mundial de los recién nacidos a través de la investigación y
el trabajo del programa, lo sentaría la base de acciones de promo-
ción y creación de normativas (Tinker et al., 2010). Poco después,
Black et al. publicaron una serie de supervivencia infantil con el
primer artículo titulado de forma provocativa «Where and why
are 10 million children dying every year?» (Black et al., 2003).
A esta le siguió otra publicación fundacional de la colección
Neonatal Series de Lancet, que preguntaba: «4 million neonatal
deaths: When? Where? Why?» (Lawn et al., 2005). Estas publi-
caciones destacaron lo siguiente: 1) la sepsis, la asfixia intraparto
y la prematuridad fueron los principales factores causantes de
4 millones de muertes de recién nacidos; 2) la mayoría de los
nacimientos y muertes neonatales ocurrieron en países de rentas
bajas y medianas, fuera de los centros de salud y en el hogar, y
3) había una ausencia de datos de distrito, regionales, nacionales
o globales sobre la supervivencia de los recién nacidos. Estos
documentos fundamentales y la enérgica campaña de un puñado
de defensores de los recién nacidos impulsaron a los gobiernos
nacionales, agencias de la Organización de las Naciones Unidas
(ONU), ONG, instituciones académicas, agencias de financiación
y otras asociaciones centradas en los recién nacidos a comenzar a
desarrollar programas, políticas y agendas de investigación sobre
recién nacidos (Martines et al., 2005) (fig. 4.2).
Salud global del recién nacido en 2000-2015:
abordaje de causas específicas de mortalidad
neonatal
Coincidiendo con un mayor conocimiento de las publicaciones fun-
damentales y con el apoyo de los defensores de los recién nacidos,
el cambio al siglo XXI anunció el lanzamiento de los Objetivos de
Desarrollo del Milenio (ODM) (fig. 4.3).
Los ODM fueron vistos como un esfuerzo de enfoque e impulso a
través del cual la comunidad global canalizaría sus recursos y esfuerzos
colectivos para abordar los principales problemas de desarrollo global
(The Millennium Development Goals Report 2015, 2015). Entre los obje-
tivos, establecidos en el año 2000, estaban la erradicación de la pobreza
extrema y el hambre, el logro de la educación universal, la promoción
de la igualdad de género y la emancipación femenina, la reducción de
dos tercios de la mortalidad infantil (fallecimiento de niños menores de
5 años), la reducción de tres cuartos de la mortalidad materna, la lucha
contra el VIH/sida, el paludismo y otras enfermedades, garantizando
 CAPÍTULO 4 Salud del recién nacido a escala global 27

• Figura 4.2 Asociaciones clave, acontecimientos y cronograma relacionados con la salud global del
recién nacido desde enero del año 2000 hasta diciembre del año 2013. GAVI, Global Alliance for Vaccines
and Immunization; IPU, Inter-Parliamentary Union; NSRMNN, nutrición y salud reproductiva, materna,
neonatal y del niño; ODM, Objetivos de Desarrollo del Milenio; ONU, Organización de las Naciones Unidas;
PPEAS, Plan presidencial de emergencia para el alivio del sida; sida, síndrome de inmunodeficiencia
adquirida; SMRN, salud materna, del recién nacido y del niño; SNL, Saving Newborn Lives. (Tomado de
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Darmstadt GL, Kinney MV, Chopra M, et al. Who has been caring for the baby? Lancet. 2014;384(9938):179.)

la sostenibilidad del medio ambiente y estableciendo asociaciones
mundiales para el desarrollo (United Nations Millennium Declaration,
Resolution Adopted by the General Assembly, 2000).
Aunque todos estos objetivos ambiciosos no se alcanzaron antes de la
fecha prevista de 2015, la era de los ODM ha sido testigo de las mayores
mejoras en los indicadores de salud y desarrollo de la historia de la
humanidad (The Millennium Development Goals Report 2015, 2015).
Por ejemplo, el número de personas que viven en la pobreza extrema
ha disminuido de 1.900 a 836 millones; la mortalidad materna e
infantil se ha reducido a la mitad; la escolarización neta ha alcanzado
el 91%, con un aumento del 20% en las tasas de alfabetización de
las mujeres en el África subsahariana; y, en el sur de Asia, el número
de niñas matriculadas por cada 100 niños aumentó de 70 a 103 en
2015. Aproximadamente el 91% de la población mundial utiliza ahora
fuentes mejoradas de agua potable, en comparación con el 70% en
1990 (The Millennium Development Goals Report 2015, 2015).
Uno de los principales temas articulados en las diversas publica-
ciones sobre recién nacidos fue que la mayoría de los nacimientos
y el 99% de las muertes de recién nacidos ocurrieron en entornos
comunitarios, como el hogar, y no en hospitales ni centros de salud
(Lawn et al., 2005; Darmstadt et al., 2009). Además, los estudios de
casos de países demostraron que unos pocos países con rentas bajas y

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28 PA RT E I Aspectos generales

• Figura 4.3 Objetivos de Desarrollo del Milenio. Sida, síndrome de inmunodeficiencia adquirida;
VIH, virus de la inmunodeficiencia humana. (Tomado de http://www.budget.gov.au/2008-09/content/
ministerial_statements/image/ausaid-5.gif.)

medianas habían observado reducciones impresionantes de las TMN
nacionales antes de la creación de las primeras UCIN en esos países.
Sri Lanka, por ejemplo, ha presentado reducciones de la mortalidad
desde más de 50 muertes por cada 1.000 nacidos vivos en la década
de los cincuenta hasta menos de 20 muertes por cada 1.000 nacidos
vivos en 1985, cuando se desarrolló la primera UCIN en el país (Mar-
tines et al., 2005). El estado indio de Kerala también había observado
reducciones impresionantes similares de la mortalidad neonatal. Aná-
lisis posteriores señalaron que, tanto en Sri Lanka como en Kerala, las
aportaciones sostenidas y la utilización de la atención primaria y las ins-
talaciones del gobierno habían desempeñado una función importante
en la disminución de sus TMN, y no la introducción de las UCIN. En
Sri Lanka, por ejemplo, en 1996 existía una proporción de matronas
por paciente de 1:3.000-5.000, cerca de un 100% de cobertura de
atención prenatal y una tasa de partos en centros sanitarios del 86%.
No había costes para las mujeres por su atención médica, y la distancia
promedio entre el hogar y un centro sanitario fue de 1,4 km, y 5 km
era la distancia más alejada desde estos centros sanitarios a los hospitales
especializados. Se percibió que los altos grados de educación materna,
la provisión efectiva de atención prenatal y las tasas de prevalencia de
la anticoncepción más elevadas contribuyeron de forma importante
a estas reducciones impresionantes de las TMN (Lawn et al., 2005).
Por lo tanto, los abordajes predominantes de la mayoría de las
asociaciones interesadas en recién nacidos se centraron principalmen-

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 CAPÍTULO 4 Salud del recién nacido a escala global 29

te fuera de los centros sanitarios formales, ya que allí era donde se
producía la mayor carga de nacimientos y muertes de recién nacidos.
A diferencia de otros indicadores de los ODM, como la mortalidad
infantil y materna que se redujo a la mitad entre los años 1990 y 2015,
la mortalidad neonatal no ha alcanzado el mismo grado de éxito. Las
TMN globales disminuyeron en un 37%, de 33 a 21 muertes por cada
1.000, lo que representa una disminución en el número de muertes
neonatales desde 4,4 millones en el año 1990 hasta 2,9 millones en
el año 2014 (Lawn et al., 2014). Como resultado, a medida que la
mortalidad infantil ha disminuido, la proporción de muertes infantiles
atribuibles a mortalidad neonatal está aumentando (Lawn et al., 2014
citando [Levels and Trends in Child Mortality Report 2013, 2013]).
También hay una gran variación en las TMN, en los fallecimientos
absolutos de neonatos por año y en las tasas anuales de reducción en
todas las regiones del mundo, excepto en los países de rentas elevadas.
Asia tiene el mayor número absoluto de muertes neonatales cuando se
incluyen los 10 países con mayor mortalidad neonatal del mundo. Sin
embargo, cuando se consideran las TMN, África contribuye con ocho
de los nueve países con las TMN más elevadas (fig. 4.4).
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A lo largo de la historia, la autopsia verbal (AV) ha sido una técnica
comúnmente utilizada para determinar la causa de muerte neonatal en
entornos sin sistemas sanitarios sólidos. Se calcula que prácticamente
todos los países de rentas bajas y medianas utilizan algún aspecto de la
AV en sus actividades de registro vital (Black et al., 2010). La AV con-
lleva la administración de un cuestionario sistemático y estructurado
al cuidador principal (generalmente la madre) del fallecido, en este caso
el recién nacido, por parte de personas capacitadas. Durante este
proceso, se verifican los signos, síntomas y circunstancias que rodean
la muerte. Posteriormente, un panel, que generalmente consta de dos
o tres médicos, codifica y asigna de manera individual la causa de la
muerte, que a veces se basa en un algoritmo acordado a priori (Fottrell
y Byass, 2010). Cuando hay discrepancias en la asignación de la causa
de la muerte, los médicos se reúnen para el debate hasta llegar a un
acuerdo final (Engmann et al., 2011a). Se han llevado a cabo muchos
estudios para comparar los resultados de estas asignaciones de la causa
de muerte en las AV basadas en la comunidad comparadas con las
asignaciones hospitalarias, y los resultados han sido favorables para la
AV (Engmann et al., 2011a).

• Figura 4.4 A. Variación de la mortalidad neonatal en 2012 entre países. B. Variación de las tasas
medias anuales de reducción de la tasa de mortalidad neonatal de todas las regiones salvo las desa-
rrolladas (1990-2012), que muestra el país con mayor avance en función de la región de los Objetivos
de Desarrollo del Milenio. Datos tomados de las estimaciones del Interagency Group for Child Mortality
Estimation de la ONU sobre la TMN en 1990-2012. TAM TMN, tasa anual media en 1990-2012 de la
tasa de reducción de la mortalidad neonatal, basada en cálculos; TMN, tasa de mortalidad neonatal
por cada 1.000 nacidos vivos. (Tomado de Lawn JE, Blencowe H, Oza S, You D, et al. Every Newborn:
progress, priorities, and potential beyond survival, Lancet. 2014; 384:189–205. Copyright 2014.)

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30 PA RT E I Aspectos generales
Hay muchas variaciones de la ejecución de la AV. Algunos autores
han estudiado el uso óptimo de los entrevistadores de la AV, otros el uso
de codificadores de AV, y otros los algoritmos y redes neuronales que
pueden ayudar a determinar la causa de la muerte (Byass et al., 2015).
Investigadores de la Global Network for Women and Children’s Health
del Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and
Human Development probaron la técnica de AV perinatal para evaluar
la correlación de codificadores individuales de AV frente a los múltiples,
no médicos frente a los médicos, en la asignación de la causa de la muerte,
y el uso de asistentes al parto como encuestados de la AV (Engmann
et al., 2009, 2011a, 2011b). Después de un período de formación,
médicos concretos determinaron la causa de la muerte fetal intrauterina
y de la muerte neonatal precoz, que eran comparables a las de los paneles
de médicos, y los encuestados no médicos tuvieron puntuaciones de
conocimiento cognitivo y aplicado comparables a los paneles de médicos.
De forma tal vez más prometedora y con gran potencial programático, las
respuestas de la partera (comparadas con las de los cuidadores primarios
del fallecido) mostraron una fuerte concordancia en todas las preguntas
sobre muertes neonatales tempranas (94%) y muertes fetales (93%) (Eng-
mann et al. 2012b). Mientras exista una gran cantidad de nacimientos
y muertes de recién nacidos que ocurren fuera de los sistemas sanitarios
formales o débiles, es probable que la AV sea uno de los métodos más
utilizados para orientar los programas y políticas mundiales, nacionales
y regionales, y para conducir las actividades de investigación.
Principales causas de mortalidad neonatal
Asfixia al nacer
La Organización Mundial de la Salud (OMS) define la asfixia al nacer
como el fracaso para iniciar y mantener la respiración espontánea en
el momento del nacimiento. Más recientemente, ha habido solici-
tudes de una mayor precisión en la terminología que se centra en la
determinación del momento del suceso, como la asfixia anteparto,
intraparto y posparto (de Bernis et al., 2016). De los 136 millones de
recién nacidos que nacen cada año, aproximadamente el 10% nece-
sitan algún tipo de reanimación al nacer (Kattwinkel et al., 2011).
Aproximadamente 14 millones de estos recién nacidos necesitarán
solo la estimulación al nacer para establecer respiraciones regulares,
mientras que aproximadamente 4 millones necesitarán estimulación
más reanimación básica con una bolsa y mascarilla de reanimación
autoinflable y algunos cuidados posteriores a la reanimación. Desa-
fortunadamente, otros 700.000 recién nacidos mueren por afecciones
relacionadas con el parto. Varios estudios de investigación se han cen-
trado en la mejora de las habilidades de reanimación del recién nacido
(Carlo et al., 2010a, 2010b; Wall et al., 2010; Lee et al., 2011; Pasha
et al., 2013; Bang et al., 2014). El gran estudio clínico multicéntrico
FIRST BREATH –realizado en la República Democrática del Congo,
Zambia, Guatemala, Pakistán, la India y Argentina, que involucró a
más de 50.000 recién nacidos– informó de una reducción de un tercio
en las muertes perinatales después de que se instituyó un programa
de reanimación de recién nacidos. Curiosamente, la mayor parte de
esta reducción fue de fetos nacidos muertos. Los autores concluyeron
que las habilidades mejoradas de reanimación también redujeron la
cantidad de clasificaciones erróneas entre recién nacidos muertos y las
muertes neonatales tempranas (Carlo et al., 2010a).
Una serie de estudios han examinado el grado de habilidad de los
profesionales de atención médica y la capacidad de los programas de
capacitación en reanimación para mejorar las habilidades de reani-
mación. En un estudio de formación en reanimación realizado entre
enfermeras, matronas, enfermeras de anestesia y médicos en Ghana,
África occidental, las enfermeras tuvieron las puntuaciones más bajas
en la reanimación eficaz antes de la formación; sin embargo, después
sus puntuaciones casi se duplicaron y en algunos casos excedieron a las
de los médicos (Enweronu-Laryea et al., 2009). Más recientemente,
la American Academy of Pediatrics desarrolló el programa Helping
Babies Breathe (HBB). Este programa se centra en la reanimación en
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entornos de rentas bajas y medias y enfatiza el primer «minuto dorado».
Una evaluación de este programa en la India y Tanzania señaló una
reducción importante de las muertes neonatales (riesgo relativo [RR]:
0,53; intervalo de confianza [IC] al 95: 0,43-0,65) y de las tasas de
recién nacidos muertos intraparto (RR: 0,76; IC al 95%: 0,64-0,9)
(Msemo et al., 2013). Al igual que con la mayoría de los estudios
clínicos de investigación, queda por demostrar si la incorporación del
programa HBB a los programas nacionales y regionales dará como
resultado ganancias igualmente impresionantes.
Existe un creciente reconocimiento de que, para que un pro-
grama tenga éxito, necesita un sistema sanitario que funcione y la
incorporación de todos los elementos a lo largo de la asistencia conti-
nuada, incluido el reconocimiento de los signos de peligro (Aborigo
et al., 2014). Esto ha llevado a varios autores a adaptar el modelo
conceptual de «tres retrasos» propuesto para la salud materna a la
salud del recién nacido. Este modelo comprende: 1) retraso del reco-
nocimiento de la enfermedad en el hogar; 2) retraso del transporte
desde el hogar a los centros, y 3) retraso del tratamiento adecuado y
eficaz en el centro (Waiswa et al., 2010; Engmann et al., 2013a). En
cuanto a políticas, es imperativo que existan políticas globales y nacio-
nales para el tratamiento de la asfixia al nacer intraparto y que haya
mecanismos de financiación para el soporte de su implementación.
Actualmente, un problema en muchos entornos de rentas bajas donde
las prácticas de reanimación neonatal estándar están ausentes o son
débiles es que grupos internacionales bien intencionados de expertos en
neonatología enseñan distintos programas de reanimación neonatal,
a veces varios programas diferentes dentro del mismo hospital. Por
lo tanto, se carece de la estandarización y la destreza en la práctica
de un método o programa, y los objetivos generales de mejora de las
habilidades de reanimación no se cumplen de manera eficaz. Una
solución podría ser que los países u hospitales involucrados acuerden un
programa estándar, garanticen la destreza y la conviertan en el estándar
de atención. Otro desafío es que el personal de enfermería que está
capacitado en programas de reanimación se traslada frecuentemente
desde unidades obstétricas y de recién nacidos a otras partes del hos-
pital, lo que limita aún más la práctica y la experiencia en prácticas de
reanimación neonatal óptimas. Reconociendo esto, muchos centros
están empezando a cambiar sus normas y procedimientos para que
el personal capacitado en reanimación neonatal permanezca en el
departamento para garantizar las oportunidades de práctica y aplicación
de sus conocimientos.
Sepsis del recién nacido
La sepsis del recién nacido ha sido durante mucho tiempo una de las
principales causas de morbilidad y mortalidad de los neonatos, y en
la última década ha habido un gran número de abordajes de inves-
tigación y programas sobre este problema (Ganatra y Zaidi, 2010; Seale
et al., 2014). El cuadro 4.1 describe las orientaciones de investigación
y programación comúnmente emprendidas para disminuir las tasas
globales de sepsis del recién nacido en la última década.
Si bien el tratamiento de referencia de las posibles infecciones
bacterianas graves en entornos de rentas altas es la administración
de antibióticos por vía parenteral en un centro sanitario, las pruebas
indican que los profesionales sanitarios no médicos pueden disminuir
la mortalidad por infecciones neonatales en entornos comunitarios,
mediante la utilización de herramientas específicas para guiar la valo-
ración, tratamiento y proceso de derivación (Ganatra y Zaidi, 2010;
Baqui et al., 2015). Ejemplos de estudios clínicos de intervención
comunitaria con éxito en la sepsis son el estudio de la Society for Edu-
cation, Action and Research in Community Health (SEARCH) en la
India, donde la TMN específica por sepsis disminuyó en un 90% des-
pués de la intervención (Bang et al., 2005), y el estudio del Projahnmo
Study Group en Bangladesh, donde la TMN general disminuyó en un
34% (Baqui et al., 2008). En el año 2015, se publicaron varios estudios
clínicos de pautas antibióticas simplificadas para la sepsis neonatal.
Este grupo de estudios realizados en la República Democrática del

• CUADRO 4.1  Orientaciones comunes
de investigación y programación
para disminuir las tasas globales
de sepsis neonatal
• Limpieza de equipos del parto
• Reconocimiento de signos de peligro de sepsis neonatal
• Fortalecimiento de la asociación de diferentes signos y síntomas en el
tratamiento comunitario de la sepsis grave a través del estudio del lactante
y el niño pequeño
• Prevención de la sepsis neonatal
• Bacterias responsables de la posible sepsis bacteriana grave
• Tratamiento de la sepsis neonatal tanto en el entorno comunitario como
en centros sanitarios
• Aplicación de clorhexidina en el cordón umbilical, a todo el bebé
y en la vagina
Datos tomados de Ganatra HA, Zaidi AK. Neonatal infections in the developing world, Semin Perinatol.
2010; 34: 416–425; Edmond K, Zaidi A. New approaches to preventing, diagnosing, and treating
neonatal sepsis, PLoS Med. 2010; 7, pp. e1000213: doi: 10.1371/journal.pmed.1000213, y Sinha
A, Sazawal S, Pradhan A, Ramji S, Opiyo N. Chlorhexidine skin or cord care for prevention of mortality
and infections in neonates, Cochrane Database Syst Rev. 2015; 3: doi: 10.1002/14651858.
CD007835.pub2
Congo, Nigeria y Kenia, y estudios clínicos similares en Bangladesh
y Pakistán, demostraron que las pautas antibióticas simplificadas para
las infecciones bacterianas graves no eran inferiores comparadas con el
estándar de atención recomendado por la OMS (al menos 7-10 días de
antibióticos parenterales, al menos dos veces al día) (African Neonatal
Sepsis Trial [AFRINEST], 2015).
De forma similar, muchos estudios han examinado el uso de clor-
hexidina para la prevención y reducción de la mortalidad neonatal
específica de onfalitis/sepsis. La limpieza con clorhexidina de la vagina,
la limpieza del bebé y la limpieza del cordón son los tres abordajes
que se han investigado (Sinha et al., 2015). Mientras que las toa-
llitas vaginales y la limpieza de todo el bebé dieron lugar a modestas
diferencias sobre la mortalidad neonatal, los metaanálisis más recientes
indican que la clorhexidina al 4% utilizada para la limpieza del cordón
umbilical conduce a reducciones generales de las TMN hasta de un
12% (Sinha et al., 2015).
Por lo que hace a políticas sanitarias, el ritmo de publicación de
estos estudios ha superado, en algunos casos, a los responsables de las
normativas mundiales. Actualmente, la OMS recomienda la aplicación
diaria de clorhexidina al 7,1% sobre el muñón umbilical de los bebés
que nacen en el hogar en entornos de alta mortalidad neonatal (más de
30 fallecimientos por cada 1.000 nacidos vivos). Sin embargo, dado que
estas recomendaciones se realizaron fundamentadas en las pruebas dis-
ponibles, y dado que hay una serie de estudios más recientes que se están
completando, es probable que estas recomendaciones se modifiquen.
Ha habido algunos avances en las normativas sobre el tratamiento de
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la sepsis neonatal en el plano global y nacional que vale la pena señalar.
Por ejemplo, en la India ahora se permite a las matronas auxiliares de
enfermería la administración de antibióticos inyectables, y de manera
similar, en Etiopía los trabajadores sanitarios de la comunidad ahora
pueden administrar el tratamiento comunitario de la sepsis neonatal.
En el mundo, los grupos de recomendaciones también han acelerado la
velocidad de los procesos de elaboración de normas y, por lo tanto, ahora
hay recomendaciones con normas claras y oportunas de la OMS sobre el
uso de pautas simplificadas. Estos desarrollos han allanado el camino para
la implementación del programa por parte de los gobiernos, los profesio-
nales privados y otras asociaciones, y parecen estar listos para contribuir
a futuras reducciones de la mortalidad neonatal específica de la sepsis.
Un abordaje con mucho éxito para la prevención de la sepsis neonatal
en países de rentas altas ha sido el desarrollo y la implementación de
estrategias destinadas a reducir la colonización materna por estreptococos
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CAPÍTULO 4 Salud del recién nacido a escala global 31
del grupo B (EGB). En estos entornos, la enfermedad por EGB de inicio
precoz fue la principal causa de infecciones neonatales, a las cuales con-
tribuyeron las altas tasas de colonización materna. Dados los éxitos de la
detección sistemática del riesgo y de la identificación a partir de cultivos
de las mujeres cuyos recién nacidos pueden beneficiarse de la profilaxis
antibiótica durante el parto, se podría esperar que abordajes similares
en entornos de recursos limitados también puedan ser eficaces para la
reducción de las infecciones neonatales de inicio temprano. Sin embargo,
parece que los organismos microbianos causantes de la sepsis neonatal
en África y Asia son bastante diferentes de los de América del Norte y
Europa. La tabla 4.1 describe los organismos causantes de la sepsis en
bebés de hasta 90 días de edad en países de rentas bajas y medias, según
la edad de inicio. Aunque no existen datos a gran escala que estén basados
en la población sobre la colonización materna y las causas de la sepsis
neonatal, ha habido varios informes de organismos causales identificados
a través de métodos de cultivo sólidos en centros de salud en un contexto
de rentas bajas. En una revisión reciente, los microorganismos gramnega-
tivos fueron responsables del doble del número de infecciones neonatales
que las causadas por todos los microorganismos grampositivos (incluidos
EGB) (Zaidi et al., 2009). Debido a que la eficacia de los programas
de profilaxis contra EGB en los países de rentas bajas todavía no se ha
evaluado de forma exhaustiva y rigurosa, sería prematuro promover la
práctica de la profilaxis frente a EGB en dichos entornos.
Nacimiento prematuro
En el año 2012, más de 100 interlocutores relevantes en la comu-
nidad mundial sobre recién nacidos, en representación de países de
rentas altas, medias y bajas, se unieron para el diseño, desarrollo y
difusión del informe mundial sobre prematuridad, que esbozó con
mayor precisión que nunca la carga de mortalidad neonatal atribuible
a la prematuridad (Born Too Soon: The Global Action Report on Preterm
Birth, 2012). Se calcula que cada año nacen 15 millones de recién
nacidos prematuros, y que 1 millón de estos recién nacidos mueren por
complicaciones directas del parto prematuro, por lo que es la causa más
frecuente de mortalidad neonatal. De la mortalidad neonatal por causas
específicas, se han producido las menores reducciones en las compli-
caciones del parto prematuro (< 20%) a escala mundial; por lo tanto,
los autores afirman: «El abordaje del parto prematuro es fundamental
para acelerar la reducción de la TMN» (Lawn et al., 2014). Las tasas
de prematuros están aumentando en la mayoría de los países, y el
85% de estos nacimientos ocurren entre las semanas 32 y 36. Los 10
principales países con el mayor número de recién nacidos prematuros
que nacen cada año son India, China, Nigeria, Pakistán, Indonesia,
EE. UU., Bangladesh, Filipinas, República Democrática del Congo y
Brasil. Si bien la prevención del parto prematuro por parte de la madre
sigue siendo inalcanzable y continúa atrayendo la atención de la inves-
tigación principalmente en países de rentas altas, el tratamiento de los
recién nacidos prematuros en todos los entornos, especialmente en paí-
ses de rentas bajas y medias, ha recibido una atención creciente en los
últimos 15 años. Un desafío global y una oportunidad en torno al
área de la prematuridad siguen siendo una respuesta coordinada de
los financiadores, los responsables de la planificación de políticas, los
investigadores y los programadores para abordar sistemáticamente todo
el campo. Para comenzar este proceso, un consorcio de investigadores
y financiadores ha propuesto una «vía de solución de prematuros» que
diseña los elementos de diagnóstico, desarrollo y parto del nacimiento
prematuro con funciones de predicción, prevención y cuidados clínicos,
a modo de plantilla o mapa de este proyecto (Lackritz et al., 2013). Es
instructivo considerar algunos de los problemas que surgen en la ejecu-
ción de las siguientes modalidades de tratamiento del parto prematuro.
Corticoesteroides prenatales
Liggins y Howie publicaron su trabajo fundamental sobre los corticoes-
teroides prenatales en 1972 y, desde entonces, el uso generalizado en
centros sanitarios de países de rentas altas ha dado lugar a marcadas
32 PA RT E I Aspectos generales

TABLA
4.1  Etiología de la sepsis en lactantes de hasta 90 días de vida en países en vías de desarrollo según la edad de aparición

≤ 3 DÍAS DE VIDA ≤ 57 DÍAS DE VIDA 7-59 DÍAS DE VIDAa 29-90 DÍAS DE VIDAb

Organismo aislado n % n % n % n %
Total 834 100 3.209 100 835 100 141 100
Staphylococcus aureus 144 17,3 560 17,5 114 13,7 18 12,8
Streptococcus pyogenes 3 0,4 33 1 81 9,7 16 11,3
Estreptococos del grupo B 109 13,1 207 6,5 96 11,5
Estreptococos del grupo D/enterococos 44 5,3 80 2,5 7 0,8 0,7
Estreptococos del grupo G 1 0,03 1 0,1
Streptococcus viridans 3 0,4 5 0,2 1 0,1 1 0,7
Streptococcus pneumoniae 9 1,1 49 1,5 103 12,3 38 27
Otras especies de Streptococcus/no 19 2,3 32 1 3 0,4 2 1,4
especificadas
Listeria monocytogenes 4 0,5 5 0,2
Otros grampositivos 69 2,2 27 3,2
Todos los grampositivos 335 40,2 1.041 32,4 433 51,8 76 53,9
Género Klebsiella 220 26,4 813 25,3 47 5,6 6 4,3
Escherichia coli 105 12,6 490 15,3 78 9,3 13 9,2
Género Pseudomonas 49 5,9 224 7 15 1,8 4 2,8
Género Enterobacter 30 3,6 141 4,4 10 1,2 5 3,5
Género Serratia 4 0,5 10 0,3 1 0,1 1 0,7
Género Proteus 5 0,6 27 0,8 4 0,5 1 0,7
Género Salmonella 6 0,7 37 1,2 111 13,3 11 7,8
Género Citrobacter 3 0,4 43 1,3
Género Moraxella 2 0,2 2 1,4
Haemophilus influenzae 0,1 5 0,2 17 2 11 7,8
Neisseria meningitidis 1 0,03 5 0,6
Género Acinetobacter 18 2,2 153 4,8 15 1,8 4 2,8
Otros gramnegativos 37 4,4 167 5,2 63 7,5 3 2,1
Todos los gramnegativos 478 57,4 2.111 65,8 368 43,9 61 43,1
Otros 21 2,5 57 1,8 34 4,1 4 2,8
a
Incluye algunos datos de bebés menores de 2 meses de edad. También incluye estudios que informan sobre la etiología de 8-28 y 29-59 días.
b
lncluye lactantes de 29-60 días de edad.
Tomado de Zaidi AK, Thaver D, Ali SA, Khan TA. Pathogens associated with sepsis in newborns and young infants in developing countries, Pediatr Infect Dis J. 2009; 28: S10–18.

reducciones de la TMN (Liggins y Howie, 1972; Roberts et al., 2006;
Mwansa-Kambafwile et al., 2010). Recientemente, Althabe et al., de
la Global Network for Women and Children’s Health del National
Institute of Child Health and Human Development, buscaron evaluar
la factibilidad, efectividad y seguridad de una estrategia poblacional
multifacética para implementar el tratamiento prenatal de mujeres con
riesgo de parto prematuro mediante corticoesteroides en comparación
con el estándar de atención, sobre la mortalidad neonatal atribuible a
nacimientos prematuros en entornos de rentas bajas y medias (Althabe
et al., 2015). En este estudio clínico, con asignación aleatoria de los
grupos, de 18 meses de duración, realizado en grupos rurales y semi-
urbanos de seis países (Argentina, Guatemala, India, Kenia, Pakistán y
Zambia), se analizó la mortalidad neonatal a los 28 días en los recién
nacidos cuyo peso al nacer estaba por debajo del percentil 5 (como un
indicador del nacimiento prematuro). Hubo 47.394 nacidos vivos, de
los cuales 2.520 (5%) estuvieron por debajo del percentil 5 de peso al
nacer en los grupos de intervención, y 50.743 nacidos vivos, con 2.258
(4%) por debajo del percentil 5 que terminaron el seguimiento. Un
total de 2.361 mujeres en el grupo de intervención recibieron corticoes-
teroides en comparación con 215 mujeres en el grupo de control (P <
0,001). Entre los recién nacidos que se hallaban por debajo del percentil
5, la mortalidad a los 28 días fue de 225 por cada 1.000 nacidos vivos
para el grupo de intervención y de 232 por cada 1.000 nacidos vivos para
el grupo de control. Entre la población total, la mortalidad a los

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28 días fue de 27,4 por cada 1.000 nacidos vivos en el grupo de inter-
vención y 23,9 en el grupo de control (RR: 1,12; IC al 95%: 1,02-1,22;
P = 0,0127). Se informó de una sospecha de infección materna en 1.207
(3%) mujeres del grupo de intervención y en el 2% del grupo de control
con un cociente de posibilidades (OR, odds ratio) de 1,45, un IC al 95%
de 1,33-1,58, y un valor P < 0,0001. Los autores concluyeron que, a
pesar del mayor uso de corticoesteroides prenatales en recién nacidos de
bajo peso al nacer en el grupo de intervención, la mortalidad neonatal
aumentó en la población global: por cada 1.000 mujeres expuestas en
esta estrategia, se produjo un exceso de 3,5 muertes neonatales, y el
riesgo de sepsis materna parecía haber aumentado (Althabe et al., 2015).
Azad y Costello reflexionaron sobre estos resultados y recomendaron
tres preguntas que deberían responderse antes de la ampliación de las
modalidades a los países de rentas bajas y medias:
1. ¿Hay verosimilitud biológica? ¿La modalidad funciona en madres y
lactantes de poblaciones pobres, para las cuales hay una asistencia
disponible limitada? (p. ej., en este estudio hubo pocos centros
neonatales de nivel dos o intermedio).
2. ¿Existen problemas de seguridad de forma que, si la modalidad
se aplica a esa escala, en este caso con corticoesteroides, no habrá
un aumento relevante de sepsis materna, muerte perinatal o dis-
capacidad infantil?
3. ¿Existen pruebas de beneficio para la gran mayoría de los recién
nacidos prematuros nacidos de más de 33 semanas?
Claramente, estas preguntas deben tenerse en cuenta cuidado-
samente a priori, antes de implementar cualquier intervención con
corticoesteroides (Azad y Costello, 2014).
Presión positiva continua en las vías respiratorias
En entornos de rentas altas, la presión positiva continua en las vías
respiratorias (CPAP) se ha utilizado durante mucho tiempo como una
modalidad de tratamiento para el síndrome de dificultad respiratoria, y
muchos estudios han demostrado una disminución en la mortalidad neo-
natal específica de prematuros. La factibilidad de la CPAP, especialmente
la CPAP de burbuja, se está publicando cada vez más en centros únicos de
varios países, como Malawi, Uganda, India y Bangladesh (van den Heuvel
et al., 2011; Brown et al., 2013; Daga et al., 2014; Chisti et al., 2015;
McAdams et al., 2015). Si bien la CPAP continúa siendo de uso y desa-
rrollo generalizados, solo recientemente una revisión sistemática analizó
su seguridad en entornos de rentas bajas y medias (Martin et al., 2014).
En comparación con la oxigenoterapia seguida de ventilación mecánica
si es necesario, los autores informaron de una disminución del 30-50%
en la necesidad de ventilación mecánica. Llegaron a la conclusión de
que la CPAP de burbuja es segura y reduce la necesidad de ventilación
mecánica, aunque recomendaron realizar más investigaciones sobre la
eficacia de la CPAP de burbuja en entornos de rentas bajas y medias.
Los esfuerzos recientes se centraron en la creación y comprobación
de diferentes dispositivos de CPAP para encontrar uno que sea eficaz,
duradero, asequible y sostenible en entornos de rentas bajas. Los inves-
tigadores de la Rice University de Houston, el Program for Appropriate
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Technology in Health (PATH), la University of Washington de Seattle y
el Seattle Children’s Hospital se encuentran entre los que trabajan estre-
chamente con colaboradores de países como Malawi, Uganda y Kenia.
Otras organizaciones, como la East Meets West Foundation, tienen un
enfoque programático que desarrolla equipos duraderos, invasivos y no
invasivos, de diseño personalizado y de bajo coste, como ventiladores
y máquinas de CPAP que están emplazadas principalmente en Asia
actualmente. Una característica notable de este último programa es que
proporciona el mantenimiento de los equipos, las reparaciones oportunas
y el soporte, tanto en el lugar como a distancia.
Surfactante
El uso generalizado de este tratamiento para reducir la tensión super-
ficial de los alvéolos, especialmente en el síndrome de dificultad res-
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CAPÍTULO 4 Salud del recién nacido a escala global 33
piratoria, es bien conocido. Sin embargo, el coste de implementar un
uso generalizado en entornos de rentas bajas y medias ha sido hasta
ahora prohibitivo. Con un coste de un tratamiento único que oscila
entre 450 y 900 dólares en los hospitales de EE. UU., el surfactante
sigue siendo prohibitivamente caro en países con recursos limitados
y, por lo tanto, solo se utiliza ocasionalmente en el sector privado,
donde los pacientes deben comprarlo. Si bien ha habido interés en el
desarrollo de alternativas más baratas, esto no se ha materializado en
resultados tangibles.
Método madre canguro
El método madre canguro (MMC) se define como el contacto piel con
piel, la lactancia materna exclusiva, el cuidado de apoyo de la unidad
madre-recién nacido y el seguimiento cercano después del alta (Lawn
et al., 2011; Engmann et al., 2013b). Esta técnica se describió por
primera vez en Colombia en la década de los setenta y se diseñó para
combatir el fenómeno de masificación en las UCIN. Se ha demos-
trado que el MMC tiene múltiples beneficios para los recién nacidos
prematuros. Un análisis calculó que se podrían evitar hasta 450.000
muertes de prematuros cada año si se instituyera una cobertura casi
universal (Lawn et al., 2010). Hay muchos beneficios adicionales del
MMC, como el fortalecimiento de la inmunidad del recién nacido,
mayores beneficios psicológicos, beneficios de desarrollo neurológico
a largo plazo y bajo coste. Sin embargo, la adopción global de esta
práctica ha sido muy escasa, calculada en el año 2013 en menos del
5%. Entre las razones estimadas de esto se encuentran:
1. El MMC es visto como una práctica de personas pobres, solo para
utilizarse como segunda alternativa.
2. Muchos trabajadores sanitarios no conocen o no creen en los bene-
ficios del MMC y carecen de las habilidades necesarias para una
implementación con éxito.
3. Las normas culturales y sociales relacionadas con las prácticas de la
madre y el recién nacido hacen que la adopción del MMC sea un
desafío.
4. Los recursos humanos necesarios para la implementación eficaz del
MMC faltan, y se ha pasado por alto la función de las madres y las
comunidades.
5. En muchos países, el MMC no se ha incluido en muchas agendas
gubernamentales sobre recién nacidos (Engmann et al., 2013b).
Una revisión sistemática sobre las barreras y los facilitadores de
la práctica del MMC descubrió que cuatro de las cinco principales
barreras categorizadas estaban relacionadas con los recursos, y todas
ellas quedaban por encima del escaso conocimiento del MMC. Por lo
tanto, los problemas con el entorno/recursos del centro, las impresiones
negativas de las actitudes o interacciones del personal, la falta de ayuda
con la práctica del MMC, otras obligaciones y la escasa concienciación
sobre la salud infantil del MMC son barreras importantes. Entre los
facilitadores principales estaban el «vínculo madre-hijo» y el apoyo de
madres, familias, amigos y asesores. Los autores concluyen que, dado
que la implementación del MMC es tan específica del contexto, es
fundamental la realización de una investigación etnográfica y cualitativa
orientada, mientras que al mismo tiempo debe estudiarse la eficacia de
varios diseños centrados en el usuario para la promoción del MMC y la
garantía del apoyo a la madre (Seidman et al., 2015). Recientemente se
formó un grupo de aceleración del MMC global para ayudar a impulsar
esta agenda (Vesel et al., 2015).
Salud global del recién nacido al final de la era
de los Objetivos de Desarrollo del Milenio
El recién nacido está en la trama de muchas intersecciones en todos
los sectores sanitarios, y numerosas facetas sensibles al recién nacido y
específicas del recién nacido afectan a la morbilidad y a la mortalidad. El
marco conceptual de las intervenciones para mejorar la salud de todas las
34 PA RT E I Aspectos generales

• Figura 4.5 Marco conceptual de riesgos e intervenciones para mejorar la salud de todos los recién
nacidos y otros desenlaces del parto y maternos. mHealth, aplicaciones móviles para la salud; MTI, mos­
quiteras tratadas con insecticida; RCIU, restricción del crecimiento intrauterino; TPIe, tratamiento
preventivo intermitente durante el embarazo; VIH, virus de la inmunodeficiencia humana. (Tomado de
Bhutta ZA, Das JK, Bahl R, et al. Can available interventions end preventable deaths in mothers, newborn
babies, and stillbirths, and at what cost? Lancet. 2014; 384: 347–370.)

madres y recién nacidos, como lo describen Bhutta et al., merece ser
considerado (fig. 4.5). Con muchas de estas intervenciones, es probable
que las mejoras en la implementación para aumentar la cobertura den
lugar a reducciones profundas en la mortalidad neonatal. Bhutta et al.
analizaron de forma sistemática los beneficios de diferentes intervencio­
nes específicas y sensibles para el recién nacido sobre las muertes de recién
nacidos y la mortalidad neonatal y materna (Bhutta et al., 2014). Para
abordar un factor muy práctico de la programación del recién nacido –las
consideraciones económicas–, modelaron el coste del aumento de escala y
los efectos de estas intervenciones en 75 países con una elevada incidencia.
El cierre de la brecha de calidad mediante la provisión de cuidados efica-
ces a todos los recién nacidos y madres que dan a luz en los centros puede
evitar aproximadamente 113.000 muertes maternas, 531.000 recién
nacidos muertos y 1.325 millones de muertes neonatales cada año en
2020 a un coste aproximado de 4.500 millones de dólares por año, igual a
0,9 dólares por persona. Además, el aumento de la cobertura y la calidad
de las intervenciones preconcepcionales, prenatales, intraparto y posparto
para el año 2025 podría evitar el 71% de las muertes neonatales (1,9
millones; rango 1,6-2,1), el 33% de los nacidos muertos (0,82 millones;
rango 0,6-0,93) y el 54% de las muertes maternas (0,16 millones; rango
0,14-0,17) por año. Llegaron a la conclusión de que estas reducciones se
pueden lograr a un coste de funcionamiento de 5.650 millones de dólares
(1,15 dólares por persona), lo que equivale a 1.928 dólares por cada
vida salvada, que incluye las vidas de las madres, los recién nacidos y los
recién nacidos muertos. La figura 4.6 describe el efecto calculado de
los paquetes de intervención sobre el número de vidas neonatales salvadas
y los costes según los grados de atención para el año 2025. Su evaluación
principal fue que las intervenciones disponibles pueden reducir las tres
causas más frecuentes de mortalidad neonatal: prematuridad, asfixia
intraparto y muertes relacionadas con infecciones en un 58, 79 y 84%,
respectivamente.
Si bien es fundamental que los neonatólogos comprendan las inter-
venciones específicas de los recién nacidos para cada caso en particular,
hay mucho que ganar del análisis de estudios de casos de países para
comprender mejor los factores más amplios que han sido más responsa-
bles de las mejoras en las TMN de los países durante el período de
los ODM. Lawn et al. publicaron un análisis de 194 países en el que
mostraron variaciones en la capacidad en función del contexto y del
sistema con cambios en las TMN desde el año 2000. El aumento de la
renta nacional bruta, la disminución de las tasas de fecundidad totales,
el aumento de la alfabetización femenina, la existencia de al menos una
visita de atención prenatal, la asistencia cualificada en el nacimiento y

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 CAPÍTULO 4 Salud del recién nacido a escala global 35

• Figura 4.6 Efecto estimado de los paquetes de intervención sobre el número de vidas de recién
nacidos salvadas y los costes en función de los grados de atención para el año 2025. Las barras de
error representan rangos. NA, no aplicable; TMN, tasa de mortalidad neonatal.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

el mayor porcentaje de registro de nacimientos se asociaron con tasas
más bajas de mortalidad neonatal y de fetos nacidos muertos (Lawn
et al., 2014). Las perspectivas cualitativas están ganando cada vez más
importancia en el cuidado de madres y niños. Comprender el entorno,
el conocimiento, las actitudes, las creencias y las interpretaciones de las
familias y las comunidades es un primer paso crucial en cualquier diseño
de intervención (Moyer et al., 2014). También es importante para la
atención individualizada de la paciente, especialmente para la atención
que se produce en el hogar. Esta perspectiva ha llevado al desarrollo de
una técnica conocida como autopsia social en el plano comunitario. La
autopsia social proporciona el rico tapiz contextual de los factores sociales
que enmarca el modelo biomédico de la AV (Kallander et al., 2011).
El final del período de los ODM fue el lanzamiento de un esfuerzo
global coordinado que involucró a los 194 países signatarios de la
ONU titulado: «Every Newborn: An Action Plan to End Preventable
Deaths». En el cuadro 4.2 se describen la visión, los objetivos, las metas
y las estrategias de dicho plan de acción. Este esfuerzo reunió a una
gran variedad de países y sus asociaciones sobre recién nacidos, como
los ministerios de salud y finanzas, investigadores, programadores,
ONG, financiadores, formuladores de políticas, médicos y, lo más
importante, grupos de la sociedad civil (Every Newborn: An Action
Plan to End Preventable Death, 2016). Un factor diferencial clave de
este Every Newborn Action Plan (ENAP) de otros planes de acción
anteriores sigue siendo la función clave de generación de demanda
aportada por los grupos de la sociedad civil, como padres, familias y
comunidades comprometidas. Además, el ENAP pone un gran énfasis
sobre la responsabilidad y la transparencia. Es necesario que todos los
países realicen actualizaciones anuales públicas en la ONU sobre cómo
han implementado las recomendaciones basadas en pruebas que se
mencionan en el plan de acción de su país.

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36 PA RT E I Aspectos generales
• CUADRO 4.2  Every Newborn Action Plan
Visión
Un mundo donde no hay muertes prevenibles de recién nacidos ni mortalidad
fetal, se desea cada embarazo, se celebra cada nacimiento, y las mujeres, los
bebés y los niños sobreviven, prosperan y alcanzan todo su potencial.
Objetivos y metas del Every Newborn Action Plan
1. Acabar con los fallecimientos prevenibles de recién nacidos: en 2035, todos
los países deberían tener una tasa de mortalidad neonatal igual o menor de
10 por cada 1.000 nacidos vivos.
2. Acabar con la muerte fetal prevenible: en 2035, todos los países deberían
tener tasas de mortalidad fetal iguales o menores de 10 por cada 1.000
nacimientos totales.
3. Tasa de mortalidad neonatal global de 7 muertes por cada 1.000 nacidos
vivos en 2035.
Objetivos estratégicos
Fortalecimiento e inversión en la atención durante el parto, el primer día de vida
y la primera semana de vida
Mejora de la calidad del cuidado de la madre y del recién nacido
Alcance a todas las mujeres y todos los recién nacidos para reducir las desigualdades
Aprovechamiento del poder de los padres, las familias y las comunidades
Recuento de todos los recién nacidos: medición, seguimiento del programa
y responsabilidad
Principios rectores
Liderazgo nacional
Integración
Equidad
Responsabilidad
Innovación
Una de las principales ventajas del ENAP fue la canalización de toda
la comunidad de agentes clave en la problemática de los recién nacidos,
e incluso más allá. Ciertos grupos, que hasta ahora no formaban parte
de la comunidad global de interesados en los recién nacidos, fueron
buscados activamente e involucrados como asociaciones clave, como
grupos de madres, y otras «colectividades», como las comunidades de
madres, de niños y de nutrición. Además, se buscaron políticos y personas
de alto rango para actuar como defensores de los recién nacidos. Vale
la pena enfatizar que, en muchos países de rentas bajas y medias, cada
vez se generan más fondos de forma interna. Por lo tanto, defensores,
formuladores de políticas, financiadores, programadores e investiga-
dores liderados por los países están formando un número creciente de
asociaciones directas clave. Se han formado colaboraciones alrededor
de la salud de los recién nacidos para desarrollar infraestructuras de
investigación que actúen dentro de los países y se vinculen con agencias
multinacionales para evaluar las mejores prácticas y la ampliación de la
escala. La African Newborn Network, por ejemplo, incluye a Etiopía,
Ghana, Malawi, Mali, Mozambique, Sudáfrica, Tanzania y Uganda, y
está financiada por la Bill and Melinda Gates Foundation a través de la
Save the Children’s Saving Newborn Lives Initiative. Otro ejemplo es la
Global Network for Women and Children’s Health del Eunice Kennedy
Shriver National Institute of Child Health and Human Development. En
estas colaboraciones participan ministerios de salud, agencias de la ONU
e investigadores de muchos continentes, y han dado lugar a redes que
han dirigido y evaluado intervenciones comunitarias y basadas en centros
para mejorar la salud materna y neonatal con el objetivo de delinear las
que pueden ser eficaces y ampliables en escala a entornos de rentas bajas
y medias (Koso-Thomas et al., 2015). La tabla 4.2 describe ejemplos
de algunas de las asociaciones clave en la salud global del recién nacido.
Además de proporcionar una «estrella polar» para la salud y el desa-
rrollo hasta 2015, los ODM tuvieron éxito en el aprovechamiento de
la atención, la voluntad política y los recursos de la comunidad global,
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naciones, regiones, investigadores, aspirantes a innovadores y líderes de
iniciativas, todos trabajando hacia un objetivo común. Los Objetivos
de Desarrollo Sostenible (ODS) se han construido sobre los éxitos y
las lecciones aprendidas de los ODM y representan una nueva era de
salud y desarrollo global. Si bien los ODS son mucho más amplios,
globales y ambiciosos y van más allá de los sectores de salud y desarrollo
en un todo más integrado, se han lanzado algunas críticas en cuanto a
las diferencias en su diseño, contexto, concepto, alcance, importancia,
objetivos y enfoque (fig. 4.7). Queda por ver cómo se realizará la
implementación de estos objetivos, cómo se verán los mecanismos
de financiación involucrados y, quizás, lo más importante, lo nítidos
y claros que serán los 17 objetivos y subobjetivos sobre la coherencia
de las políticas y lo específicos, medibles, alcanzables, relevantes y con
plazo determinado (SMART, specific, measureable, attainable, relevant,
and time-bound) que serán.
La Global Strategy for Women’s and Children’s Health fue lanzada
por el Secretario General de las Naciones Unidas en el año 2010, cuando
era cada vez más obvio que el progreso hacia el logro de los ODM
4, 5 y 6 estaba muy retrasado. El objetivo principal de la estrategia
global era la reunión y movilización de una amplia gama de socios
de todos los sectores para que se unieran a un esfuerzo mundial por
alcanzar los ODM y mejorar la salud y el bienestar de las mujeres
y los niños de los 49 países más pobres del mundo. La mencionada
estrategia global ha ayudado al fortalecimiento del compromiso polí-
tico, la movilización de recursos (más de 40.000 millones de dólares
para el aumento de la salud de mujeres y niños entre septiembre de
2010 y mayo de 2014), la llamada de atención, la coordinación y la
consolidación de esfuerzos, mediante la unión de socios e iniciativas
como A Promise Renewed, Family Planning 2020, el ENAP, Commis-
sion on Life-Saving Commodities de las Naciones Unidas y Ending
Preventable Maternal Mortality. Junto con grupos de trabajo sobre
innovaciones, responsabilidad y financiación de productos básicos,
estas asociaciones están impulsando las intervenciones sanitarias
sobre el recién nacido y del niño a escala global. La estrategia global
se basa en tres pilares: asociaciones, responsabilidades e innovación
(Temmerman et al., 2015).
A pesar del creciente consenso mundial sobre las intervenciones y
programas esenciales para mejorar el desenlace de los recién nacidos,
aún existen lagunas importantes para garantizar que la mayoría de
los recién nacidos tengan acceso y captación (cobertura) elevados
a estas intervenciones y programas (fig. 4.8). La falta de recursos,
incluidos los recursos humanos, contribuye a estas lagunas, aunque
la imagen completa de las causas que subyacen a estas desigualdades
es más complicada y sigue siendo algo controvertida. A pesar del
hecho de que existen pruebas para el apoyo de la implementación
de muchas intervenciones de bajo coste y alto impacto sobre los
recién nacidos, los desafíos se mantienen en el plano local y nacional
para aumentar la sostenibilidad. Las diferencias de contexto entre
entornos de bajos recursos impiden la implementación uniforme y
la ampliación de las intervenciones. Las claves para la implemen-
tación a escala de las intervenciones comprobadas son una com-
prensión profunda del contexto local, la provisión de un entorno
propicio, la potenciación de los defensores locales y la participación
de las asociaciones clave.
Hay que combatir numerosas inequidades en la lucha global para
mejorar la salud del recién nacido. En general, las regiones que tienen
las TMN más altas también tienen menor densidad de trabajadores
sanitarios (Lawn et al., 2010). Tres cuartas partes de los médicos del
mundo trabajan en países de rentas altas y atienden aproximadamente
a un tercio de la población mundial. Un análisis más detallado indica
que, en África, el 3% de la fuerza de trabajo sanitaria mundial dispone
del 1% del gasto sanitario mundial para abordar aproximadamente el
24% de la carga mundial de enfermedades (Serour, 2009). Además
de la escasez de personal sanitario, la mayoría de los hospitales del
África subsahariana no están equipados para proporcionar ni siquiera
la reanimación neonatal básica (Howie et al., 2008).
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TABLA
4.2  Ejemplos de algunas categorías clave de asociaciones para la salud global del recién nacido

Agencias Organizaciones Otras Defensores

Gobiernos Fundaciones de las Naciones Instituciones y Organizaciones no de la sociedad comunidades de los recién Cuerpos
nacionales privadas Unidas redes académicas gubernamentales civil de práctica nacidos Bilaterales profesionales
Ministerio Bill and Organización Red INDEPTH Save the Children – Social Good Comunidad Mrs. Graca Agency for International
de Salud Melinda Mundial Saving Newborn Moms de nutrición Machel, esposa International Pediatric
y Bienestar Gates de la Salud Lives del último Development Association
Familiar Foundation presidente de EE. UU.
de la India de Sudáfrica,
Nelson Mandela
Ministerio Children’s Fondo Healthy Newborn PATH Kybele, Inc. Comunidad de Secretaria Hillary Department for International
de Salud Investment de las Network salud infantil Clinton International Federation
de Kenia Foundation Naciones Development of Gynecology
Fund Unidas del Reino and Obstetrics
para la Infancia Unido
Ministerio March of UNFPA Red mundial NICHD Johns Hopkins Program Comunidad Erna Solberg, Agency for International
de Salud Dimes para la salud de for International de neumonía primera ministra Development Confederation
de Etiopía mujeres y niños Education de Noruega Cooperation of Midwives

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in Gynecology de Noruega
and Obstetrics
Ministerio Welcome Trust Asociación H4 Escuelas de World Vison Comunidad Joyce H. Banda, International American
de Salud (OMS, UNFPA, Salud Pública y de lactancia expresidenta Development Academy
de Sudáfrica UNAIDS, y Medicina Building materna de Malawi Agency of Pediatrics
Mujeres de NU) Resources Across danesa
Communities

NICHD, National Institute of Child Health and Human Development; NU, Naciones Unidas; OMS, Organización Mundial de la Salud; UNAIDS, Programa de la Organización de las Naciones Unidas sobre el VIH y el sida; UNFPA, Fondo de Población de las Naciones Unidas.

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CAPÍTULO 4 Salud del recién nacido a escala global
37
38 PA RT E I Aspectos generales

• Figura 4.7 Marco conceptual de cómo las innovaciones transformadoras en salud reproductiva,
materna, neonatal e infantil iniciadas en la era de los Objetivos de Desarrollo del Milenio y continuadas
a través de la era de los Objetivos de Desarrollo Sostenible podrían ayudar a lograr metas de salud
reproductiva materna y neonatal para 2030. ODM, Objetivos de Desarrollo del Milenio; sida, síndrome
de inmunodeficiencia adquirida; SRMNI, salud reproductiva, materna, neonatal e infantil; VIH, virus de
la inmunodeficiencia humana. (Por cortesía de la Dra. Cheryl Moyer, University of Michigan, Ann Arbor, MI.)

Hacia una «gran convergencia»
Varios autores han modelado análisis que indican que, al hacer que los
medicamentos, las vacunas y otras herramientas sanitarias actuales estén
universalmente disponibles, y al intensificar los esfuerzos de innovación
del mañana, el desfase sanitario entre países de rentas altas y bajas podría
cerrarse en el intervalo de una generación (Jamison et al., 2013). Se
calcula que para el año 2035 se podrá lograr una «gran convergencia»
de este tipo en la salud mundial, con reducción de las muertes previsi-
bles de madres y niños hasta valores bajos sin precedentes. Los autores
informan de que, con inversiones intensivamente ampliadas, se pueden
salvar 10 millones de vidas al año con enormes beneficios económicos:
cada dólar invertido en países de rentas bajas y medias produciría entre
9 y 20 dólares. ¿Qué innovaciones son necesarias para lograr esta gran
convergencia en el año 2035? Es útil considerar el marco conceptual
utilizado por un grupo de autores. En este modelo, se describen varias
innovaciones. Entre estas se encuentran innovaciones en tecnología,
productos básicos, barreras del lado de la demanda para la búsqueda de
atención, provisión y problemas de oferta, especialmente en poblaciones
marginadas, financiación, mejor control y medición, y retroalimenta-
ción en tiempo real (Engmann et al., 2016). Si bien todavía estamos
en los primeros días de la era de los ODS, los 15 años anteriores y el
impulso concertado de la comunidad mundial albergan la promesa de
que pueda alcanzarse una convergencia semejante de forma acelerada.

Resumen
La salud mundial del recién nacido ha ganado impulso en los últimos
15 años. Con el telón de fondo de la creciente conciencia nacional y
gubernamental, junto con una impresionante variedad de iniciativas,
estrategias y planes de acción globales, muchos países han respondido y
están comenzando a invertir activamente tiempo y esfuerzo en el desa-
rrollo de normativas, investigación y programas para recién nacidos.
Aun así, queda una agenda sin terminar. Si bien los últimos 25 años
representaron el período de máxima mejora en materia de salud y
desarrollo de la historia de la humanidad, algunos de los objetivos
originales de los ODM, especialmente los de madres y los niños,
no se lograron. La mortalidad neonatal, especialmente, es una gran
prioridad global.
Además del trabajo continuo para mejorar la supervivencia global
de los recién nacidos, entre las direcciones futuras, las tendencias y los
temas relacionados con la salud del recién nacido están los siguientes:
1. Sobrevivir y prosperar: la incorporación de un objetivo avanzado
dentro del objetivo de mortalidad actual es una dirección estratégi-
ca. Esto puede incluir la implementación efectiva de procedimientos
de detección sistemática de hitos de desarrollo y de recién nacidos,
promoción del acceso exclusivo y consumo de leche humana, remi-

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 CAPÍTULO 4 Salud del recién nacido a escala global 39

• Figura 4.8 Cobertura de intervenciones seleccionadas para mejorar la salud neonatal en países
con cuenta atrás. MTI, mosquiteras tratadas con insecticida; RPMP, rotura prematura de membranas
pretérmino; TPIe, tratamiento preventivo intermitente en el embarazo. (Tomado de Bhutta ZA, Das JK,
Bahl R, et al. Can available interventions end preventable deaths in mothers, newborn babies, and stillbirths,
and at what cost? Lancet. 2014; 384: 347–370.)

sión temprana y tratamiento cuando no se alcanzan los hitos del
desarrollo, y provisión de orientación anticipada y asesoramiento
para padres y cuidadores.
2. Calidad de la atención, especialmente en el momento del nacimien-
to: sacar partido del triple beneficio que supone la mejora de las
tasas de mortalidad materna y neonatal y la disminución las cifras
de mortinatos.
3. Ciencia de la implementación: utilizar la ciencia de la implementa-
ción para llevar a cabo de manera eficaz los programas para recién
nacidos a gran escala.
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4. Integración de la salud del recién nacido en el espectro de salud y
nutrición reproductiva, materna, del recién nacido, del niño y del
adolescente.
5. La salud de los recién nacidos en poblaciones especiales, como las
poblaciones urbanas desfavorecidas, las poblaciones desplazadas, los
que se encuentran en situaciones de urgencia y los adolescentes.
Todos los que trabajamos con madres y recién nacidos, donde
quiera que estemos en el mundo (en entornos de rentas altas, medias
y bajas), podemos desempeñar una función fundamental para mejorar
las condiciones globales del bebé. La pregunta es: ¿vamos a hacerlo?

Lecturas recomendadas
Bang AT, Reddy HM, Deshmukh MD, Baitule SB, Bang RA. Neonatal and
infant mortality in the ten years (1993 to 2003) of the Gadchiroli field trial:
effect of home-based neonatal care. J Perinatol 2005;25(suppl 1):S92-S107.
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 CAPÍTULO 4 Salud del recién nacido a escala global 39.e3

Palabras clave
Salud global
Salud del recién nacido
Salud materna
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 PA RTE II Crecimiento y desarrollo fetal
5
Desarrollo, función y patología
de la placenta
EMIN MALTEPE Y ANNA A. PENN
PUNTOS CLAVE
• La placenta es el primer órgano que se forma en los mamíferos y es
necesario para establecer una interfase vascular materno-fetal capaz de
abastecer las necesidades bioenergéticas del producto de la concepción
en desarrollo.
• Múltiples tipos celulares placentarios participan en funciones
sumamente variadas, desde fijación, invasión y remodelado vascular
hasta fusión celular, producción de hormonas y transporte de nutrientes.
• Múltiples mecanismos posibilitan el transporte de desechos y nutrientes
a través de la placenta, como mecanismos de difusión, mediados por
proteínas transportadoras (difusión facilitada y transportadores activos)
y mediados por receptores.
• La placenta no es una interfase inerte de transporte. Consume el
40-60% del oxígeno y la glucosa que llegan al útero a término. Por
consiguiente, las afecciones que alteran el metabolismo placentario
pueden afectar indirectamente el transporte de nutrientes al feto.
• La salud materna y la fetal inciden en la función placentaria que, a su
vez, influye en las adaptaciones fetales y contribuye a la programación
fetal intrauterina.
• La placentación anormal y las infecciones placentarias pueden inducir
preeclampsia (PE), retraso del crecimiento fetal o parto prematuro, que
pueden tener consecuencias de por vida sobre la salud.
• En EE. UU., el parto yatrógeno es responsable de casi la mitad de
los nacimientos que se producen entre las 28 y las 37 semanas de
gestación, causados principalmente por patologías placentarias, como
PE o restricción del crecimiento intrauterino.
• Se están llevando a cabo intentos de estandarizar el examen placentario
después del parto, para poder definir mejor las conexiones entre
problemas placentarios específicos y malos resultados. En paralelo,
se están desarrollando nuevas técnicas avanzadas de estudios por
la imagen y biomarcadores de función placentaria.
L
a placenta es un órgano singular. Su breve existencia permite
que el feto mamífero sobreviva y crezca dentro de los límites
por lo demás inhóspitos del medio intrauterino. Para lograrlo,
la placenta cumple una serie de funciones, desde anclar el producto de
la concepción y evitar su rechazo por el sistema inmunitario materno,
hasta permitir el transporte de nutrientes y desechos entre la madre y
el feto/embrión. Al igual que en todos los órganos, múltiples tipos de
células derivadas de precursores definidos para el linaje son responsables
de estas funciones. Señales genéticas, epigenéticas y fisiológicas dirigen
el desarrollo placentario a lo largo de las etapas gestacionales (Maltepe
et al., 2010). Las alteraciones de estos procesos debidas a agresiones
intrínsecas o extrínsecas pueden inducir disfunción placentaria y pro-
vocar aumentos duraderos de la susceptibilidad a enfermedades, un
proceso conocido como programación fetal (Murphy et al., 2006;
40
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Eichenwald y Stark, 2008). Los recién nacidos tanto prematuros como a
término están expuestos en el útero a deficiencias de la función placen-
taria, sobre todo aquellos cuyo peso de nacimiento es extremadamente
bajo (< 1 kg). En particular, los recién nacidos prematuros pueden
sufrir disfunción placentaria intrauterina seguida de pérdida temprana
del soporte placentario, como nutrición, hormonas y protección inmu-
nitaria. Las tasas de parto prematuro continúan aumentando, mientras
que la supervivencia de los recién nacidos prematuros ha aumenta-
do gracias a los numerosos avances de la tecnología y el tratamiento
médicos (Saigal y Doyle, 2008). Esta convergencia ha generado una
expansión de la población que ingresa en salas de cuidados intensivos
neonatales y que se da de alta de estas. Estos recién nacidos no solo
tienen mayor probabilidad de presentar complicaciones, como displasia
broncopulmonar, retraso del crecimiento, hipertensión pulmonar, pará-
lisis cerebral y ceguera, sino que también es más probable que sufran
afecciones crónicas de adultos, por ejemplo, diabetes y cardiopatías.
Si bien los nuevos avances en asistencia neonatal son críticos para dis-
minuir las consecuencias a largo plazo de la prematuridad, prevenir o
diferir el parto prematuro ejercerá la máxima repercusión en la asistencia
sanitaria de esta población de alto riesgo. Un mejor conocimiento de
las patologías placentarias más frecuentes es de crucial importancia para
el avance de la medicina materna, fetal y del adulto.
Origen placentario
El linaje mamífero comenzó hace alrededor de 200 millones de años
con los monotremas, o mamíferos que ponían huevos, por ejem-
plo, el equidna y el ornitorrinco. Los equidnas ponen sus huevos en
una bolsa para huevos, mientras que los ornitorrincos los ponen
en una madriguera, donde la madre se enrosca alrededor de ellos para
brindarles calor y protección. Al carecer de una verdadera placenta,
estos embriones dependen de un saco vitelino para obtener nutrición.
En cambio, el ornitorrinco con pico de pato desarrolla una placenta
primitiva alantoideo-vitelina a partir de células similares al trofecto-
dermo (TE) denominadas vitelocitos. Estos mantienen al embrión
hasta el estadio de 19 somitas, lo que indica que los mecanismos
moleculares que permiten la separación del TE extraembrionario de
los tejidos embrionarios pueden haber precedido a la evolución de una
verdadera placenta (Hughes y Hall, 1998; Selwood y Johnson, 2006).
Los embriones de los marsupiales también tienen sacos vitelinos, pero
nacen vivos. Si bien las células del TE primitivo que rodean al embrión
temprano de marsupial producen una interfase de transporte de una
sola capa celular que puede representar una placenta primitiva, esta
solo puede satisfacer las demandas metabólicas del desarrollo embrio-
nario/fetal durante un lapso breve, lo que explica el corto período de
gestación interna de los marsupiales (Renfree, 2010).
© 2019. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
 CAPÍTULO 5 Desarrollo, función y patología de la placenta
Los mamíferos euterios, o placentarios verdaderos, divergieron de los
marsupiales hace alrededor de 140 millones de años. La placenta es una
adaptación evolutiva sumamente exitosa que ha permitido la creación de
alrededor de 18 órdenes taxonómicos agrupados en cuatro superórdenes.
Estos grupos dieron origen a numerosos linajes, cada uno de los cuales
evolucionó de manera independiente en diferentes regiones geográficas
y en respuesta a distintos desafíos ambientales. Por ende, existe una
amplia variedad de formas placentarias y, en consecuencia, es bastante
difícil identificar el aspecto de la placenta original, pero puede haber sido
hemocoriónica, discoide y laberíntica (Wildman et al., 2006), similar
a la observada en los roedores. Es probable que la placenta sea el más
mutable de todos los órganos, con no menos de 20 tipos identificables
según la manera de clasificación (Benirschke y Kaufmann, 1995). Quizá
no resulte sorprendente que la divergencia entre los tipos placentarios
pueda haber causado un gran número de patologías específicas de especie,
con las posibles limitaciones consiguientes de las investigaciones entre
especies (Guttmacher et al., 2014).
El desarrollo interno mantenido por una placenta confiere muchos
beneficios, como la protección contra las fluctuaciones ambientales
de temperatura, oxígeno y osmolaridad, así como la protección de la
depredación (Shine, 1989; Clutton-Brock, 1991; Wourms y Lombar-
di, 1992). Asimismo, permite que las hembras tengan más descenden-
cia con una tasa de supervivencia más alta, debido a una mejor alimen-
tación, digestión, movimiento o comportamiento (Amoroso, 1968;
Baylis, 1981; Wourms, 1994). Sin embargo, esto también conlleva
altos costes energéticos para la madre (Boehlert et al., 1991; Qualls y
Shine, 1995). Además de limitar la movilidad materna, aumentar el
tiempo entre los nacimientos y reducir la frecuencia de reproducción
(Thibault y Schultz, 1978; Goodwin et al., 2002), la reproduc-
ción interna sostenida por la placenta exige la adaptación de múltiples
sistemas orgánicos maternos durante la gestación. La complejidad de
esta relación de riesgo-beneficio también puede sumarse a las nume-
rosas variaciones placentarias que existen.
Desarrollo de la placenta
Asignación del linaje trofoblástico
La placenta es el primer órgano que se forma en los mamíferos.
Esto se debe a que es necesaria para establecer una interfase vascular
materno-fetal capaz de satisfacer las necesidades bioenergéticas del
producto de la concepción en desarrollo (Maltepe et al., 2010). El
embrión fecundado sufre una serie de divisiones celulares antes de
la implantación para producir hasta ocho células aparentemente
idénticas denominadas blastómeros. Otras tres series de divisiones
generan el blastocisto, formado por dos poblaciones celulares dis-
tintas. Alrededor del blastocisto se localiza el TE, que da origen a
la placenta. La masa celular interna (MCI), localizada dentro del
blastocisto, da origen al embrión y al endodermo visceral (Nishioka
et al., 2009; Sasaki, 2010). En los ratones, cada blastómero puede
generar derivados de la MCI o del TE y, por consiguiente, es toti-
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potente. Esto también se observa en los seres humanos (Zdravkovic
et al., 2015). Sin embargo, una vez que se produce la definición de
TE o MCI, se considera que esta es, en gran medida, irreversible.
De todos modos, importa destacar que se observan blastómeros
individuales que, ya en el estadio de cuatro células, albergan sesgos
intrínsecos respecto del linaje que adoptarán (Piotrowska-Nitsche
et al., 2005; Tabansky et al., 2013) y que parecen depender de señales
posicionales (Nishioka et al., 2009).
Múltiples factores rigen la asignación del linaje. Un determinante
importante son las diferencias de polaridad y adhesión entre las célu-
las internas y externas del blastocisto que se asocian con activación
diferencial de la cascada de señalización Hippo (Nishioka et al., 2009;
Hirate et al., 2013). La vía Hippo ayuda a restringir la expresión de
genes clave de regulación del linaje, como la homeocaja de tipo Cau-
dal 2 (Cdx2), que se expresan estocásticamente ya en el estadio de ocho
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células en los ratones, pero se limitan de ahí en adelante al TE (Die-
trich y Hiiragi, 2008). En las células externas del TE está desactivada
la vía Hippo, lo que da como resultado la localización nuclear de la
proteína asociada al coactivador de la transcripción Yes (YAP), que
interactúa con el factor de transcripción del dominio 4 (TEAD4) para
impulsar la expresión del gen Cdx2 (Nishioka et al., 2008). Asimismo,
la señalización Notch actúa en paralelo con Hippo para promover la
expresión de Cdx2 en este proceso (Rayon et al., 2014). Las señales
posicionales regidas por la expresión de E-cadherina ayudan a regular
la señalización Hippo. El contacto intercelular dentro de las células de
la MCI activa la vía Hippo y suprime la actividad de la YAP nuclear.
Las cascadas de señalización implicadas en esto comprenden la cinasa
LATS2. Por ejemplo, una forma dominante negativa de la cina-
sa LATS2 o la deficiencia combinada de LATS1/2 pueden inhibir la vía
Hippo. Esto determina que las células de la MCI muestren localización
nuclear de la YAP, expresión de Cdx2 y destinos de TE (Nishioka
et al., 2009), lo que ubica a LATS1/2 en posición anterógrada res-
pecto de la señalización dependiente de E-cadherina. En los ratones,
CDX2 ayuda a reprimir genes cruciales para la identidad de la MCI,
como Oct4 y Nanog. En embriones de ratón, su ausencia causa falta
de diferenciación del TE, y todas las células del embrión en estadio
de blastocisto expresan la proteína OCT4 típicamente limitada a la
MCI (Niwa et al., 2005). Sin embargo, esta capacidad depende de la
especie y no se observa en blastocistos bovinos (Berg et al., 2011) ni
humanos (Niakan y Eggan, 2013). Sorprendentemente, en los ratones,
su expresión es suficiente para convertir células madre embrionarias
(CME) en células madre trofoblásticas (CMT), que pueden con-
tribuir a todos los linajes hallados en la placenta (Tanaka et al., 1998;
Niwa et al., 2005). La expresión de Cdx2 en los ratones se mantiene,
además, mediante un circuito de retroalimentación positiva impul-
sado por las actividades combinadas de los factores de transcripción
eomesodermina (EOMES), factor de transcripción relacionado con
ETS 5 (ELF5), protooncogén ETS 2 (ETS2) y factor de transcripción
AP-2-γ (TCFAP2c), que ayudan a mantener el linaje TE (Yamamoto
et al., 1998; Russ et al., 2000; Auman et al., 2002; Werling y Schorle,
2002; Donnison et al., 2005; Georgiades y Rossant, 2006; Ng
et al., 2008; Weber et al., 2010). Interesa destacar que ELF5, CDX2 y
EOMES pueden colaborar para regular cientos de genes de las CMT
por unión a elementos potenciadores que albergan secuencias derivadas
de retrovirus endógenos, lo que indica que, en los ratones, estos sirven
como elementos potenciadores específicos del trofoblasto (Chuong
et al., 2013). Esto abre la interesante posibilidad de que las diferencias
en la incorporación de estos elementos virales entre distintos mamífe-
ros placentarios puedan haber contribuido a la diversidad de estructuras
placentarias observada en todo el reino animal.
En los mamíferos euterios, la evolución uterina guardó paralelo
con la evolución placentaria. Recientemente se descubrió que esto
implicó cambios rápidos y a gran escala de las redes reguladoras de
genes endometriales, mediados por elementos transponibles antiguos.
Estos modulan las respuestas a las hormonas gestacionales, así como
otras vías, para garantizar el éxito del embarazo (Lynch et al., 2011;
Lynch et al., 2015). Por consiguiente, un conjunto de trucos genéticos
unidos a interacciones huésped-virus permitieron la rápida evolución
del eje placenta-útero en los mamíferos y contribuyeron a la diversidad
de formas de vida y modos de procreación de los mamíferos observada
hoy en día.
Diferenciación trofoblástica
La placenta está compuesta por múltiples tipos celulares diferentes
que cumplen funciones muy variadas, que varían de fijación, invasión
y remodelado vascular a fusión celular, producción de hormonas y
transporte de nutrientes (Maltepe et al., 2010). En consecuencia,
los progenitores específicos del trofoblasto deben tomar una serie de
decisiones complejas sobre restricción de linajes para ayudar a formar
una placenta funcionante.
42 PA RT E I I Crecimiento y desarrollo fetal

• Figura 5.1 Desarrollo embrionario en el producto de la concepción del ratón. En el estadio de blas-
tocisto, el producto de la concepción está formado por una masa celular interna (MCI) que da origen
al embrión propiamente dicho (epiblasto), cubierto por una capa de endodermo primitivo (hipoblasto)
que da origen a los endodermos visceral y parietal. Las células externas comprenden el trofectodermo
(TE), que da origen a la placenta. Las células del TE cercanas a la MCI se denominan TE polar, mientras
que las células que no están en contacto con la MCI se denominan TE mural. El TE mural da origen
directamente a las células gigantes del trofoblasto parietal en la primera oleada de diferenciación
trofoblástica. Estas células ayudan al proceso inicial de fijación e invasión. El TE polar se diferencia
en cono ectoplacentario y ectodermo extraembrionario. El cono ectoplacentario es el más cercano al
sitio de implantación y también da origen a linajes que ayudan, aún más, a incorporar el producto de
la concepción en el útero receptor. El ectodermo extraembrionario es el que se localiza más cerca del
epiblasto en desarrollo y da origen a linajes que componen la interfase de transporte placentario, como
el sincitiotrofoblasto. CGT, células gigantes del trofoblasto.

El aislamiento de CMT de roedores, el equivalente extraembrionario
de las CME, ha aumentado de manera sustancial nuestros conocimientos
sobre las decisiones del destino celular en la placenta (Tanaka et al., 1998).
En combinación con los abordajes genéticos en ratones y el análisis de los
fenotipos placentarios resultantes in vivo, la obtención de líneas de CMT
con «desactivación génica» («knock-out») ha permitido discernir con
gran precisión las decisiones de definición del linaje (lineage commitment)
dentro de la placenta. En la placenta humana, experimentos in vitro con
citotrofoblastos (CTB) primarios, así como el cultivo ex vivo de explantes
placentarios, han aportado una gran cantidad de información respecto del
desarrollo placentario. Asimismo, es posible inducir la diferenciación de
CME humanas a linaje trofoblástico activando las vías de señalización
dependientes de la proteína morfógena ósea 4 (BMP4) (Li y Parast, 2014).
Además, la reciente obtención de líneas celulares derivadas de blastómeros
individuales de embriones humanos que pueden diferenciarse a lo largo
del linaje trofoblástico ha contribuido a nuestro conocimiento del desarro-
llo placentario humano (Zdravkovic et al., 2015). Esto se ha combinado
con análisis anatomopatológicos de placentas después del parto o de
interrupciones del embarazo. Hace poco, se han obtenido líneas de células
progenitoras del trofoblasto humano (Genbacev et al., 2011), pero aún
no se han aislado equivalentes exactos de las CMT en seres humanos.
Las CMT pueden obtenerse de blastocistos de ratón sobre células
alimentadoras de fibroblastos, con el agregado de factor de crecimiento
de fibroblastos 4 (FGF4). Las células alimentadoras producen factores
de crecimiento, como el miembro Nodal de la familia del factor de
crecimiento transformador (TGF) β (Erlebacher et al., 2004; Guz-
man-Ayala et al., 2004), junto con señales dependientes de la matriz
extracelular (Choi et al., 2013) que sostienen la proliferación de las
CMT y ayudan a prevenir su diferenciación. En el útero, este ambiente
solo se mantiene durante alrededor de 3 días tras la implantación,
dado que no se pueden obtener CMT de embriones de ratón después
del día 6,5 (Uy et al., 2002). La eliminación del factor de crecimien-
to, los alimentadores o el medio condicionado por alimentadores
desencadena la pérdida de la proliferación de CMT, así como de los
marcadores asociados al «carácter totipotencial» («stemness») (Roberts
y Fisher, 2011). Según las condiciones ambientales o de cultivo, estas
células se diferencian en las diversas células que componen la placenta.
En el ratón, el ectodermo extraembrionario se diferencia en células que
forman el corion y el laberinto, que cumplen las funciones de trans-
porte de la placenta, mientras que el cono ectoplacentario, localizado
más cerca del sitio de implantación uterina, se diferencia en la capa
de espongiotrofoblasto, así como en trofoblastos ricos en glucógeno y
células gigantes del trofoblasto (CGT) (fig. 5.1).
Para funcionar como órgano de transporte, la placenta debe esta-
blecer una extensa interfase vascular entre los aparatos circulatorios
materno y fetal. Los seres humanos y los roedores tienen una placenta
hemocoriónica, lo que significa que el espacio vascular materno entra
en contacto directo con trofoblastos diferenciados, no con células
endoteliales (Benirschke y Kaufmann, 1995). En los seres humanos, los
trofoblastos que revisten los espacios arteriolares maternos están relati-
vamente bien caracterizados (Red-Horse et al., 2004), pero, por ejem-
plo, se sabe poco acerca de las células asociadas con el lecho vascular de
drenaje. En los ratones, parece haber por lo menos cinco poblaciones
distintas de CGT que se ubican en diversas posiciones dentro de estos
espacios vasculares maternos, y están definidas por su localización y por
la expresión de genes específicos de linaje (Simmons et al., 2007). Estas

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 CAPÍTULO 5 Desarrollo, función y patología de la placenta 43

proceden de distintas fuentes (v. fig. 5.1). Su tamaño «gigante» refleja,
en parte, su contenido de ADN, que se replica de manera continua
sin ingresar en la división celular mediante un proceso denominado
endorreplicación (Edgar et al., 2014). Se considera que los endociclos
son utilizados por los tipos celulares que necesitan ser de gran tamaño o
que tienen alta actividad metabólica. Las CGT de la placenta de ratón
son responsables de la mayor parte de la producción de hormonas
placentarias, lo que es compatible con esto (Soares et al., 2007). En
los seres humanos, las hormonas placentarias son producidas por la
capa de sincitiotrofoblasto (SinT), lo que posiblemente explique la
ploidía reducida de los subtipos de trofoblasto invasor en esta especie
en comparación con los roedores, aunque todavía parecen mostrar un
grado significativo de aneuploidía (Weier et al., 2005).
Invasión trofoblástica
Las CGT primarias se diferencian a partir del TE mural y, en los rato-
nes, esto representa el primer tipo celular con diferenciación terminal
que ayuda a la implantación. En los seres humanos se considera que la
primera oleada de invasión tras la implantación se produce mediante
la formación del sincitio primitivo, a través del cual empujan los CTB
invasores después de alrededor de 13 o 14 días de gestación (Cantor y
Ginsberg, 2012). Esta primera oleada de formación de sincitio no se
observa en los roedores. En los ratones, las CGT secundarias restantes
se diferencian a partir de células externas del cono ectoplacentario
proteína α (Tpbpa)/4311+ específicas del trofoblasto o de progenitores
coriónicos Tpbpa/4311– (Simmons et al., 2007) (fig. 5.2). Las CGT
secundarias se presentan en diversas formas que tienen distintas loca-
lizaciones y características. Como su nombre implica, las CGT de la
arteria espiral (AE) invaden las AE y desplazan las células endoteliales y
de músculo liso para remodelarlas, las CGT de los conductos (CGT-C)
revisten los espacios vasculares grandes y llevan sangre materna a la base
del laberinto, las CGT sinusoidales (CGT-S) se asientan dentro de los
espacios vasculares pequeños del laberinto y las CGT parietales rodean
grandes acumulaciones de sangre desoxigenada que finalmente drenan
hacia las venas uterinas maternas.
Además de su localización, estas células se pueden identificar
por la expresión de genes específicos de linaje (v. fig. 5.2), aunque por

• Figura 5.2 Determinación del linaje trofoblástico en la placenta de ratón. Los genes específicos
de tipo celular se indican en azul. Las células del trofectodermo (TE) mural dan origen directamente a
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las células gigantes del trofoblasto (CGT) parietales. Las células del TE parietal, a partir de las cuales
derivan las células madre trofoblásticas (CMT), se definen por su expresión de factores de transcripción
clave, incluidos CDX2, EOMES y ELF5, y pueden ser mantenidas in vitro mediante factor de crecimiento
de fibroblastos 4 exógeno y señalización Nodal. Estas dan origen a todos los tipos celulares de la
placenta madura. Asimismo, las células del TE polar pueden dar origen directamente a CGT parietales
mediante el pasaje por un estado de proteína α específica de trofoblastos (Tpbpa)/4311 negativo (–).
Alternativamente, los progenitores Tpbpa– pueden dar origen a progenitores del trofoblasto laberíntico
(TF La), caracterizados por alta expresión de EpCAM, que originan linajes que pueblan la interfase de
intercambio. Existen dos linajes de sincitiotrofoblasto: SinT-I y SinT-II, así como las CGT sinusoidales
(CGT-S). Por otra parte, los progenitores Tpbpa+ se diferencian todavía más a través de un estado
Blimp1+ o Blimp1– en espongiotrofoblastos (EsT), trofoblastos ricos en glucógeno (GluT) u otros tipos
de CGT, incluidas CGT asociadas a arterias espirales (CGT-AE) y CGT de los conductos (CGT-C).
Cada tipo celular que presenta diferenciación terminal se asocia con una combinación única de genes
específicos de linaje, lo que posibilita su identificación in vitro e in vivo (indicado en azul). CEp, cono
ectoplacentario; CGT-P, células gigantes del trofoblasto parietales; EEx, ectodermo extraembrionario;
MCI, masa celular interna.

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44 PA RT E I I Crecimiento y desarrollo fetal

ahora se conocen muy pocos identificadores únicos, y todos pueden

obtenerse in vitro después de la diferenciación de las CMT (Simmons
et al., 2007). Se sabe que una lista cada vez más numerosa de factores
de transcripción y moléculas de señalización son críticos para estos
fenómenos de diferenciación, y se han revisado de manera exhaustiva
(Hu y Cross, 2010; Maltepe et al., 2010; Pfeffer y Pearton, 2012; Soares
et al., 2012; Knofler y Pollheimer, 2013; Knott y Paul, 2014; Latos
y Hemberger, 2014; Soncin et al., 2015). Sobre la base de nuestros
conocimientos actuales, se puede realizar un gráfico organizativo que
ilustra la jerarquía reguladora del destino celular dentro de la placenta,
pero su caracterización aún es escasa cuando se compara con otros sis-
temas, por ejemplo, la hematopoyesis. Las CMT positivas para CDX2,
EOMES y ELF5 se ubican en el vértice de esta jerarquía (v. fig. 5.2).
Los trofoblastos que invaden y revisten los vasos sanguíneos parecen
hacerlo por dos mecanismos diferentes: 1) invasión vascular con mime-
tismo endotelial, y 2) mimetismo vasculógeno (Rai y Cross, 2014). En el
primer caso, los trofoblastos invaden y desplazan las células endoteliales
maternas del interior de las arteriolas maternas e incluyen CGT-AE,
en los ratones, o trofoblastos endovasculares (TEV, conocidos también
como trofoblastos extravellosos), en los seres humanos. En cambio,
durante el mimetismo vasculógeno, los trofoblastos presentan mor-
fogenia para crear tubos vasculares de novo. En los ratones, las CGT-S
cumplen esta función. No se ha esclarecido si esto también tiene lugar
en la placentación humana. El trasplante subcutáneo de trofoblastos
en ratones o el cultivo in vitro en trofoesferas tridimensionales permi- • Figura 5.3 Placenta humana hacia la mitad de la gestación. La pla-
te visualizarlos desde los espacios vasculares de novo, donde generan centa humana (y de ratón) tiene forma de disco (discoide) y es hemoco-
tumores que albergan senos sanguíneos de gran tamaño rodeados de riónica; es decir, los trofoblastos fetales están en contacto directo con
trofoblastos, en contraposición al endotelio del huésped (Kibschull la sangre materna. A diferencia de la placenta laberíntica de los ratones,
la placenta humana está compuesta por vellosidades coriónicas que
y Winterhager, 2006; Rai y Cross, 2014). Muchas vías conocidas de
se proyectan hacia el espacio intervelloso bañado por sangre materna.
regulación del desarrollo endotelial también impulsan la diferencia-
Los vasos sanguíneos fetales que transcurren por el cordón umbilical
ción trofoblástica y la formación de la interfase vascular materno-fetal
se ramifican al llegar a la placenta y se introducen en las vellosidades
(revisado en Rai y Cross, 2014). Por ejemplo, las CGT producen tanto coriónicas, donde tiene lugar el intercambio de nutrientes, gases y
factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) como factor de desechos. Los extremos de las vellosidades de fijación se adhieren
crecimiento placentario (PlGF) y expresan receptores 1 y 2 del VEGF, a la pared uterina (placa basal) y envían oleadas de citotrofoblastos
lo que sugiere funciones autocrinas y paracrinas (Achen et al., 1997; invasores (conocidos también como trofoblastos extravellosos) para
Abbott y Buckalew, 2000; Hirashima et al., 2003). Además, la señaliza- fijar la placenta y establecer el flujo sanguíneo hacia ella. (Adaptado de
ción Notch, que se sabe que es de crucial importancia para el endotelio Hunkapiller NM and Fisher SJ. Methods Enzymol. 2008;445:281–302.)
vascular, también es importante para la diferenciación de las CGT-AE
y las CGT-C en la placenta de ratón (Hunkapiller et al., 2011; Gas-
perowicz et al., 2013). Estos mismos factores también se expresan en endoteliales y de músculo liso residentes (Red-Horse et al., 2006). Esto
células homólogas de la placenta humana (Zhou et al., 2003a, 2003b; determina que estos vasos de alta resistencia se remodelen para convertirse
Hunkapiller et al., 2011). Más aún, el endotelio y el trofoblasto son en conductos de baja resistencia/alta capacitancia necesarios para la per-
reguladores primarios de la hemostasia en la circulación fetal y adulta. fusión fetal apropiada, así como para la modulación de la hemodinámica
Los trofoblastos pueden regular la cascada de coagulación como las materna (Red-Horse et al., 2004). Si bien las interacciones de los TEV
células endoteliales y producen moléculas como la trombomodulina, con las venas se limitan, en gran medida, a la superficie interna del útero,
el factor tisular, el inhibidor de la vía del factor tisular, la anexina V y el aquellos migran a lo largo de gran parte del recorrido intrauterino de las
receptor endotelial de proteína C (Wang et al., 1999; Lanir et al., 2003; arteriolas maternas. La invasión endovascular se inicia en etapas bastante
Sood et al., 2006). Estos factores son cruciales para prevenir episodios tempranas y, en general, en el centro del lecho placentario, pero la sangre
trombóticos o hemorrágicos en la placenta en desarrollo. En conso- arterial uterina solo comienza a circular por el espacio intervelloso al final
nancia con esto, la deficiencia de factor tisular en los ratones determina del primer trimestre. Antes de este momento, los TEV paradójicamente
una letalidad embrionaria temprana asociada con hemorragia masiva ocluyen estos vasos, lo que impide el flujo sanguíneo hacia la placenta.
en esta interfase extremadamente vascular (Erlich et al., 1999). Así, las En consecuencia, todo el desarrollo placentario del primer trimestre
placentas de los mamíferos han resuelto el problema de la placentación tiene lugar en un medio muy hipóxico, y el grueso de los nutrientes
hemocoriónica haciendo que los trofoblastos asuman las funciones placentarios son aportados por las secreciones endometriales (es decir,
llevadas a cabo habitualmente por las células endoteliales. nutrición histotrófica) (Burton, 2009). En realidad, solo alrededor de
El remodelado de la vasculatura uterina es crítico para el embarazo un tercio de las AE uterinas están invadidas a las 18 semanas de edad
exitoso en seres humanos y ratones (Pijnenborg et al., 2006; Maltepe gestacional (Pijnenborg et al., 1983), lo que indica que las arterias más
et al., 2010; Soares et al., 2012; Rai y Cross, 2014). Los equivalentes laterales solo son invadidas de manera progresiva durante el segundo y
de las CGT en los seres humanos, los TEV invasores, proceden de los el tercer trimestre (Brosens et al., 2011; Pijnenborg et al., 2011), porque
progenitores del CTB cilíndrico localizados en los extremos de las vellosi- la mayoría muestran remodelado completo cuando se examinan después
dades de fijación (fig. 5.3). Ellos migran a través del parénquima uterino de un parto a término.
con invasión intersticial, en búsqueda de arteriolas y venas espirales Tras la desobstrucción de estos vasos, la sangre materna comienza
maternas. Esta invasión alcanza un máximo al principio del embarazo, a bañar las vellosidades coriónicas que están cubiertas por una capa
alrededor de las 9-12 semanas de gestación (Pijnenborg et al., 1981). de células multinucleadas del SinT. Las células del SinT se forman
Luego, los TEV abren brechas en las arteriolas espirales, mediante un como resultado de la fusión de progenitores definidos para ese linaje.
proceso denominado invasión endovascular, y reemplazan a las células No se conoce con claridad la necesidad de la formación de un sincitio

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 CAPÍTULO 5 Desarrollo, función y patología de la placenta
multinucleado, pero puede haber sido impulsada evolutivamente por
una respuesta a infecciones virales que puede ayudar a minimizar la
transmisión de patógenos al feto (Tsurudome e Ito, 2000). Una
combinación de expresión de proteínas fusógenas, en particular sin-
citinas (Blond et al., 2000; Mi et al., 2000; Malassine et al., 2007;
Chen et al., 2008; Esnault et al., 2008; Simmons et al., 2008; Dupressoir
et al., 2009; Dupressoir et al., 2011), y el reordenamiento citoesquelé-
tico sustancial parecen ser esenciales para esta fusión del trofoblasto. El
reordenamiento citoesquelético es un tema común en la diferenciación
trofoblástica en general (Parast et al., 2001). Por ejemplo, el reordena-
miento de actina mediado por calponina 3 puede promover la fusión
del SinT (Shibukawa et al., 2010), mientras que las caspasas pueden
remodelar el citoesqueleto de fodrina durante este proceso (Gauster
et al., 2010), y la expresión de estatmina, una proteína reguladora de los
microtúbulos, se asocia con migración del trofoblasto invasor (Yoshie
et al., 2008). A lo largo de estas líneas, las CGT en los ratones y los
TEV en los seres humanos muestran citoesqueletos de microtúbulos
y actina resistentes, mientras que la red citoesquelética de las células
multinucleadas del SinT hallada en ambas especies presenta disrupción
importante (Choi et al., 2003; Zhou et al., 2014). En consonancia
con esto, los agentes que alteran los microtúbulos o la actina dirigen el
bloqueo de la formación de bloques de CGT y dirigen la diferenciación
de CMT a lo largo del linaje del SinT (Choi et al., 2013). Además, la
actividad de la caspasa 8, implicada con frecuencia en la apoptosis, ayu-
da en este proceso durante la formación del SinT humano (Huppertz
et al., 1999). Estos cambios citoesqueléticos suelen acompañarse de
otro proceso asociado a la apoptosis: la externalización de fosfatidilseri-
na hacia la hoja externa de la membrana plasmática. La externalización
de fosfatidilserina, que actúa típicamente como una señal «cómeme»
(«eat me») para la eliminación de células apoptósicas, se asocia con
la fusión del SinT (Lyden et al., 1993; Huppertz y Gauster, 2011).
Sin embargo, durante la formación del SinT, la apoptosis no se com-
pleta, y el sincitio se mantiene en este estado «preapoptósico» hasta
que se desprende hacia la circulación materna. Es sabido que otras
moléculas, como las conexinas, también son críticas para la formación
del SinT (Kibschull et al., 2008). También participa el CD98, un
transportador de aminoácidos (Kudo et al., 2003; Kudo y Boyd, 2004;
Dalton et al., 2007), y la proteína placentaria 13, un miembro de la
familia galectina, se puede oponer a sus acciones (Than et al., 2004).
Además de regular el transporte de aminoácidos, el CD98 también
puede interactuar con integrinas de la superficie celular para regular
la morfología y la invasión celular (Cantor y Ginsberg, 2012), con lo
que desempeña un doble papel único en el transporte de nutrientes
y las capacidades de fusión del SinT. Como resultado de los cambios
citoesqueléticos sustanciales requeridos para la fusión celular, además
de los cambios de composición de la bicapa lipídica de la membrana,
las propiedades biofísicas del SinT se modifican para tornarlo mucho
más rígido, lo que posiblemente ayuda a las propiedades de barrera
contra infecciones de la placenta (Zeldovich et al., 2013).
El análisis de la invasión por TEV humanos in situ e in vitro estableció
que un componente vital de este proceso es un cambio singular epitelial
a endotelial (revisado en Red-Horse et al., 2004). Inicialmente, los
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progenitores de CTB de las vellosidades flotantes expresan E-cadherina
(cadherina epitelial) e integrina α6β4. En la diferenciación, estas células
reprimen estas moléculas y regulan positivamente otras moléculas de
adhesión, como cadherina endotelial vascular, α5β1, αVβ3, PECAM-1
y VCAM-1, así como la metaloproteinasa de la matriz (MMP) 9. Otros
datos sugieren que la diferenciación/invasión de CTB también implica
un cambio de un fenotipo venoso a uno arterial en términos de la expre-
sión de las células de moléculas de Eph y efrina (Red-Horse et al., 2005)
y la modulación de los miembros de la familia Notch (Hunkapiller
et al., 2011). Este cambio se acompaña de la inducción de varios factores
de crecimiento y receptores (p. ej., VEGF y miembros de la familia de
las angiopoyetinas) que actúan durante la vasculogenia y la angiogenia
convencionales, así como durante el desarrollo placentario en otras
especies (Andraweera et al., 2012; Chen y Zheng, 2014).
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45
Funciones placentarias
Transporte
La función de transporte de la placenta es llevada a cabo por las células
multinucleadas del SinT que se localizan en la interfase materno-fetal.
Múltiples mecanismos permiten el transporte de desechos y nutrientes
a través de la placenta (Dilworth y Sibley, 2013). El más simple es la
difusión. La extensa superficie de la interfase de transporte placentario,
junto con el carácter hemocoriónico de las placentas de roedores y
seres humanos, posibilita la difusión eficiente a través de la placenta.
De todos modos, la velocidad de difusión depende de las propiedades
moleculares y las concentraciones del soluto, además de la composición
de la barrera de intercambio (Sibley y Boyd, 1988). En la placenta
humana a término, una sola capa de SinT separa la sangre materna del
endotelio capilar fetal, mientras que en el ratón, sorprendentemente,
dos capas de SinT y una capa de CGT-S separan los espacios vasculares
(Rossant y Cross, 2001). Estas capas muestran un adelgazamiento
progresivo para minimizar sus propiedades de barrera y aumentar la
superficie de intercambio (Simmons et al., 2008). El oxígeno se trans-
porta a través de la placenta por difusión pasiva, ayudado por la alta
afinidad de la hemoglobina fetal y la diferencia de concentración entre
los lechos vasculares materno-fetales. En los ratones, la orientación de los
espacios sanguíneos vasculares maternos y fetales genera un mecanismo
de intercambio de contracorriente. Esto maximiza la eficiencia del
transporte en los roedores, mientras que la placenta humana tiene una
disposición multivellosa menos eficiente que exige un mayor tamaño
de la placenta respecto del ratón (Benirschke y Kaufmann, 1995).
Las moléculas hidrófilas no atraviesan con facilidad las membra-
nas placentarias. Por lo general, se requieren mecanismos mediados
por proteínas transportadoras para transportar estas moléculas. Las
proteínas transportadoras clásicas son transportadores de difusión
facilitada, como la familia de transportadores de glucosa (GLUT)
(Jansson et al., 1993), así como transportadores activos, es decir, trans-
portadores asociados a transporte de calcio (Belkacemi et al., 2005),
y los transportadores de aminoácidos (Desforges y Sibley, 2010). El
transporte se puede realizar siguiendo un gradiente de concentración,
como en el caso del transporte de glucosa mediado por GLUT1 (Des-
forges y Sibley, 2010), o en contra de un gradiente de concentración,
como en el caso del transporte de calcio (Dilworth et al., 2010) y
de aminoácidos (Battaglia, 2007). Interesa destacar que casi todos los
aminoácidos tienen mayor concentración en la circulación fetal que
en la circulación materna, lo que indica captación activa o síntesis de
estos nutrientes por la placenta o el feto.
La unidad fetoplacentaria está interconectada tanto física como
metabólicamente entre sí y con la circulación materna. En última
instancia, todo el metabolismo fetoplacentario se ve limitado por
los nutrientes aportados por la circulación materna. Sin embargo, la
placenta y el hígado del feto son capaces de producir y metabolizar
diversos nutrientes que repercuten en sus concentraciones en la cir-
culación fetoplacentaria independientemente, en gran medida, de los
mecanismos de transporte placentario (Cetin, 2001). Esto ha sido bien
descrito en especies ovinas, en las que el hígado fetal de los corderos
muestra producción intrauterina activa de grandes cantidades de serina
y glutamato que son consumidos por su placenta (Cetin et al., 1992;
Chung et al., 1998). En la placenta, la serina es convertida en glicina
mediante un proceso que contribuye a las vías de metilación del ADN
dependientes del metabolismo de un carbono, que desempeñan papeles
importantes en la regulación del destino celular y los mecanismos de
crecimiento (Amelio et al., 2014). Además, los hidratos de carbono dis-
tintos de la glucosa, como fructosa, manosa, inositol y sorbitol, también
son transportados por la placenta o sintetizados por esta (Jauniaux
et al., 2005; Battaglia, 2007), y su participación es importante en la
regulación del crecimiento fetal, así como en la regulación redox.
Por último, la inmunidad mediada por anticuerpos se transfiere de
la madre al feto a través de la placenta por mecanismos mediados por
46 PA RT E I I Crecimiento y desarrollo fetal
receptores (Saji et al., 1999; Schneider y Miller, 2010). Por ejemplo,
el transporte de inmunoglobulina G (IgG) a través de la placenta
humana comienza alrededor de las 16 semanas de gestación, y las
concentraciones séricas fetales de IgG alcanzan las concentraciones
maternas a las 26 semanas de edad gestacional. Este proceso es muy
eficiente, lo que permite que las concentraciones fetales superen los
valores maternos en el momento del término.
Metabolismo
La placenta no es una interfase de transporte inerte. Consume el
40-60% del oxígeno y la glucosa que llega al útero en el momento del
término, pese a que solo representa alrededor del 10-20% de la masa
total del útero en ese momento (Bell et al., 1986; Carter, 2000). Los
cambios de este metabolismo pueden regular la biología placentaria.
La fusión mitocondrial, un proceso que permite mayor capacidad
bioenergética mitocondrial, es crucial para la formación de CGT
invasoras en los ratones y desencadena insuficiencia placentaria cuando
está afectada (Chen et al., 2003; Alavi et al., 2007). Interesa señalar
que la fusión mitocondrial también puede promover la diferenciación
en miocardiocitos, lo que destaca mecanismos conservados entre
metabolismo celular y determinación del destino celular (Kasahara
et al., 2013). Por consiguiente, las alteraciones de la función metabólica
placentaria pueden incidir en la entrega de oxígeno y nutrientes al
feto, tanto por modificar la demanda metabólica placentaria intrínse-
camente, como por incidir en las vías reguladoras del destino celular.
El cultivo primario de CTB humanos indica que estos muestran altas
tasas de glucólisis aerobia en comparación con otras células adultas que
presentan diferenciación terminal (Bax y Bloxam, 1997), de modo muy
similar a las células cancerosas de proliferación rápida que dependen
de altas tasas de flujo glucolítico para aumentar la producción de
precursores biosintéticos. La producción aerobia de lactato, es decir,
el efecto Warburg, también permite que la placenta produzca y trans-
fiera grandes cantidades de lactato al feto, que puede oxidarlo con
facilidad. Asimismo, resulta interesante que la placenta parece capaz
de metabolizar lactato durante las etapas medias de la gestación, pero
pierde esta capacidad al llegar el término (Carter et al., 1993). Además,
estos estudios sugieren que la degradación de glucógeno (glucoge-
nólisis) ayuda a satisfacer las altas tasas de consumo de glucosa de
los trofoblastos en proliferación antes de la diferenciación en células
terminalmente diferenciadas del SinT. Interesa destacar que se ha
observado acumulación excesiva de glucógeno dentro de la capa de
SinT de algunas placentas humanas afectadas por preeclampsia (PE)
(Arkwright et al., 1993), lo que es compatible con la alteración de su
recambio y sugiere un posible vínculo con la alteración del metabolis-
mo de la glucosa en el contexto de esta complicación gestacional. Es
importante señalar que estudios epidemiológicos confirman que las
alteraciones del metabolismo de la glucosa y los ácidos grasos pueden
impulsar complicaciones gestacionales. Por ejemplo, la diabetes melli-
tus gestacional (DMG) y la obesidad maternas se asocian de manera
independiente y aditiva con altas tasas de PE (Catalano et al., 2012), así
como con parto prematuro (Shaw et al., 2014). Puede haber mecanis-
mos compartidos, que implican alteración de la invasión trofoblástica,
que contribuyen a la patogenia de la PE y el parto prematuro. Por
ejemplo, hasta el 30% de las pacientes con parto prematuro espontáneo
tienen lesiones placentarias compatibles con alteración del remodelado
de las AE observadas habitualmente durante la PE (Kim et al., 2002;
Kim et al., 2003; Romero et al., 2014). Por lo tanto, mejorar nuestros
conocimientos sobre las relaciones entre metabolismo placentario y
desarrollo placentario puede arrojar luz sobre el crecimiento epidémico
de parto prematuro.
Los factores de estrés metabólicos, como hipoxia a grandes altitudes
o hipoperfusión placentaria asociada con restricción del crecimiento
intrauterino (RCIU), modifican el metabolismo placentario de maneras
particulares. Por ejemplo, durante la hipoxia aislada inducida a grandes
altitudes, la placenta humana parece reducir su consumo de oxígeno
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en favor de la glucólisis para mantener sus necesidades bioenergéticas
(Postigo et al., 2009), lo que preserva el crecimiento placentario. Si bien
preserva el suministro fetal de oxígeno, esto se realiza a expensas de la
glucosa (Illsley et al., 2010). Dado que la hipoglucemia fetal muestra
una firme asociación con restricción del crecimiento fetal, esto limita
el crecimiento del feto. En cambio, en la desnutrición materna, en la
que hay preservación relativa del aporte uterino de oxígeno, el aporte de
glucosa al feto está afectado (Coan et al., 2010; Sandovici et al., 2012)
de una manera que se asocia con restricción del crecimiento placen-
tario. Como la placenta es un órgano complejo con múltiples tipos
celulares diferentes (Simmons et al., 2007, 2008), es probable que los
cambios de la composición celular placentaria por alteraciones de las
vías reguladoras del destino celular desempeñen papeles importantes
en la redistribución de los patrones de flujo metabólico placentario. En
el ratón, la restricción calórica materna induce una pérdida de trofo-
blastos ricos en glucógeno en el ratón, lo que es compatible con esto
(Coan et al., 2010). Importa destacar que la hipoxia aislada determina
mayores concentraciones de factor 1 inducible por hipoxia (HIF-1) y
expresión de genes diana en la placenta humana (Nevo et al., 2006;
Ietta et al., 2007; Zamudio et al., 2007), y que la actividad del HIF
regula las decisiones sobre el destino de las células del trofoblasto,
lo que sugiere una posible contribución a estos cambios patológicos
(Cowden Dahl et al., 2005; Maltepe et al., 2005; Choi et al., 2013;
Zhou et al., 2014). La actividad del HIF puede mediar la adaptación
metabólica a la hipoxia a través de numerosas vías (Semenza, 2010),
incluida la represión del consumo mitocondrial de oxígeno mientras
aumenta la glucólisis y modula el transporte de glucosa, así como el
metabolismo de los aminoácidos.
Función endocrina
Además de realizar las funciones de transporte esenciales de la placenta
en los seres humanos, las células del SinT secretan numerosas hormo-
nas relacionadas con el embarazo (Maltepe et al., 2010). La placenta
de los mamíferos produce una mayor diversidad de hormonas en
mayor cantidad que cualquier otro tejido endocrino individual. Cerca
del término, las hormonas esteroideas (principalmente, estróge­
nos y progestágenos) se sintetizan a una velocidad de 0,5 g al día, y
las hormonas proteínicas (lactógenos, factores de crecimiento y otras
hormonas similares a las del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal
[HHS]) se sintetizan a más del doble de esta velocidad. Muchas de
estas hormonas son específicas de especie, pero suelen conservarse las
categorías de hormonas (es decir, similares a las hipofisarias, similares
a las hipotalámicas, etc.), y sus funciones endocrinas, paracrinas y
autocrinas en el embarazo (tabla 5.1).
Hormonas esteroideas
La placenta es un órgano esteroidógeno «incompleto» y no expresa un
conjunto completo de enzimas para la producción de novo de estróge-
nos y progestágenos. La síntesis placentaria de hormonas esteroideas
depende de precursores de la madre y el feto, lo que lleva al concepto de
una unidad madre-feto-placenta integrada (Ryan, 1980). La figura 5.4
esquematiza los tejidos y las enzimas que participan en la biosíntesis
de progestágenos y estrógenos (Kallen, 2004). La concentración de
hormonas esteroideas en la circulación materna aumenta de manera
sustancial durante toda la gestación (Tulchinsky et al., 1972).
Progesterona
El colesterol materno, derivado de la lipoproteína de baja densidad,
es transportado a la placenta y unido a los receptores de lipoproteínas
de baja densidad de las células del SinT, donde es incorporado por
endocitosis e hidrolizado a colesterol libre en los lisosomas (Hus-
sa, 1980). En la placenta humana no hay ninguna actividad signifi-
cativa de 3-hidroxi-3-metilglutarilcoenzima A y, por consiguiente, se
 CAPÍTULO 5 Desarrollo, función y patología de la placenta 47

TABLA Clasificación de las lesiones placentarias debe utilizar colesterol materno para la producción de pregnenolona,
5.1 el primer paso de la síntesis de esteroides. En las mitocondrias, el
(con los Criterios del Placental Workshop
colesterol es convertido en pregnenolona por la enzima P450, que
Group de 2014) cataliza la escisión de la cadena lateral del colesterol. Después de la
transferencia al citosol, se produce progesterona a partir de la preg-
1. Lesiones vasculares placentarias nenolona por acción de la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa de
a. Lesiones estromales vasculares maternas
tipo 1 (Osathanondh y Tulchinsky, 1980; O’Connor et al., 1998).
Del desarrollo
Antes del cambio ovárico-placentario, el cuerpo lúteo del embarazo
Implantación superficial/arteriopatía decidual
Aumento del trofoblasto extravelloso inmaduro
es la principal fuente de progesterona, pero a los 35-47 días de la
Mala perfusión ovulación, la placenta produce suficiente progesterona para mantener
Global/parcial el embarazo (Csapo et al., 1973). La mayor parte (> 90%) de la
Temprana: hipoplasia vellosa distal progesterona pasa a la madre, y el resto, al feto. También se libera una
Tardía: maduración vellosa acelerada cantidad limitada de pregnenolona a la circulación. El feto tiene la
Segmentaria/completa actividad enzimática necesaria para la síntesis de pregnenolona, pero
Infarto(s) velloso(s) su capacidad de producir progesterona es mínima. En consecuencia,
Pérdida de integridad las altas concentraciones de progesterona fetal circulante reflejan la
Desprendimiento prematuro de placenta (arterial) función placentaria, no el bienestar fetal.
Desprendimiento prematuro de placenta marginal (venoso) La progesterona puede metabolizarse a 17-hidroxiprogesterona
Agudo (17-OHP), pero la eficiencia relativa de las enzimas favorece la produc-
Crónico ción de progesterona. Las concentraciones de 17-OHP sí aumentan
b. Lesiones estromales vasculares fetales en el tercer trimestre, a medida que se elevan al máximo las concen-
Del desarrollo traciones de progesterona. Asimismo, durante la gestación hay mayor
Lesiones capilares vellosas producción de otros metabolitos de la progesterona, en particular
Retraso de la maduración vellosa (defecto de maduración) 5-dihidroprogesterona (5-DHP) y su metabolito alopregnanolona,
Vellosidades dismórficas en el SinT (Dombroski et al., 1997). Se ha postulado que estos este-
Mala perfusión roides cumplen una función endocrina en el desarrollo cerebral fetal
Global/parcial
y confieren neuroprotección en caso de hipoxia (Pasca y Penn, 2010;
Lesiones obstructivas del cordón umbilical
Hirst et al., 2014).
Fibrina intramural reciente en vasos fetoplacentarios
de gran calibre
Durante la gestación, se utiliza progesterona (da Fonseca et al., 2003)
Pequeños focos de vellosidades avasculares o cariorrécticas o una forma sintética de 17-OHP (Meis et al., 2003) con fines tera-
Segmentaria/completa péuticos, como complemento para el mantenimiento del embara-
Trombos en la placa coriónica o vellosidades troncales zo después de la fecundación in vitro o en la segunda mitad de la
Grandes focos de vellosidades avasculares o cariorrécticas gestación para prevenir el parto prematuro en mujeres con antecedentes
Pérdida de integridad de este resultado (Di Renzo et al., 2012). La progesterona es necesaria
Rotura de grandes vasos (hemorragia fetal) para mantener el embarazo en parte por medio de su efecto supresor
Rotura de pequeños vasos (hemorragia fetomaterna) de las contracciones uterinas (Csapo et al., 1973; Kallen, 2004; Ragu-
Edema velloso sa et al., 2004). Inhibe genes que estimulan la contractilidad (Mesiano
2. Lesiones inmunitarias inflamatorias placentarias et al., 2002) y tiene actividad inmunodepresora que puede promover la
a. Lesiones inflamatorias infecciosas quietud uterina (Ragusa et al., 2004; Hardy et al., 2006). Además, con-
Agudas trarresta los efectos uterinos de los estrógenos. A diferencia del descenso
Respuesta inflamatoria materna: corioamnionitis, subcorionitis de las concentraciones de progesterona antes del parto observado en la
Respuesta inflamatoria fetal: vasculitis coriónica/umbilical mayoría de los mamíferos, en las mujeres no hay ninguna reducción
Crónicas de progesterona per se antes del parto; sin embargo, se presume que la
Vellositis (CMV, otras) modulación de la expresión de receptores de progesterona combinada
Intervellositis (paludismo, otras) con un desplazamiento del equilibrio progesterona-estrógeno cumple
b. Lesiones inflamatorias inmunitarias/idiopáticas la misma función biológica. Aún se desconoce la relación entre la
Vellositis de etiología desconocida y lesiones relacionadas/asociadas
respuesta terapéutica y los mecanismos fisiológicos que operan en la
Vellositis crónica
unidad madre-feto-placenta.
Corioamnionitis crónica
Deciduitis linfoplasmocítica Estrógenos
Vasculitis fetal de linfocitos T eosinófilos
Intervellositis histiocítica crónica A diferencia de la necesidad de precursores maternos para la producción
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3. Otras lesiones placentarias de progesterona, la producción de estrógenos depende de precursores

fetales. En el embarazo, los estrógenos se sintetizan a partir de C19 este-
Depósito masivo de fibrina o fibrinoide (infarto del suelo materno)
roides (Siiteri y MacDonald, 1966), principalmente a partir de sulfato
Anomalías de la forma placentaria o del sitio de inserción del cordón
Placentas con adherencia mórbida
de deshidroepiandrosterona (DHEA-S) producido en las suprarrenales
Cambios asociados con meconio del feto. Las glándulas suprarrenales del feto inactivan con rapidez los
Mayor circulación de eritrocitos nucleados esteroides mediante sulfatación. La pregnenolona es sulfatada y con-
vertida en DHEA-S (Benirschke et al., 1956), que después puede ser
CMV, citomegalovirus.
hidroxilada en el hígado fetal. Luego, estos andrógenos, inactivos desde
Tomado de Redline RW. Classification of placental lesions. Am J Obstet Gynecol. 2015
Oct;213(4 Suppl):S21-8.
el punto de vista biológico, son transferidos de nuevo a la placenta. Las
sulfatasas placentarias degradan con rapidez el sulfato, y la 3β-hidroxies-
teroide deshidrogenasa convierte la DHEA o la DHEA hidroxilada en
androstenodiona o androstenodionas hidroxiladas, respectivamente. Des-
pués, estos andrógenos son aromatizados a estrona (E1), 16α-OH-E1 o
15α-OH-E1, y luego, a estradiol (E2), estriol (E3) o estetrol (E4), res-
pectivamente, por 17β-hidroxilación placentaria (Jameson et al., 1986;

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48 PA RT E I I Crecimiento y desarrollo fetal

• Figura 5.4 Placa basal de la placenta humana hacia la mitad de la gestación. Una capa multinu-
cleada de sincitiotrofoblastos (SinT) cubre las proyecciones digitiformes de las vellosidades coriónicas.
Las células del SinT cumplen todas las funciones de transporte de la placenta. Inmediatamente por
debajo de la capa de SinT se localiza una sola capa de citotrofoblastos (CTB), que se denominan CTB
vellosos. Estas células se fusionan entre sí, mientras que otras se diferencian en células del SinT. En
los extremos de las vellosidades de fijación se localiza una columna de CTB que son proliferativos y
que generan oleadas de CTB invasores (trofoblastos extravellosos), que ayudan a fijar la placenta al
útero. Cabe destacar que estos también invaden las arteriolas espirales maternas, donde reemplazan
el revestimiento endotelial, inducen la muerte por apoptosis de las células de músculo liso circundantes
y se transdiferencian en un tipo celular endotelizado. Por lo general, esta invasión abarca el miometrio
uterino. Los CTB también pueden invadir venas, pero no parecen remodelarlas. Además, las células
inmunitarias uterinas maternas, como los linfocitos citolíticos naturales, parecen desempeñar un papel
importante a la hora de permitir que los CTB invadan el útero y su vasculatura. Por último, el esta-
blecimiento de una decidua receptiva también es de importancia crucial para el desarrollo placentario
adecuado y el éxito del embarazo. (Adaptado de Genbacev O, et al. Dev Biol. 2001 May 15;233[2]:526-36.)

Morrish et al., 1987; Shi y Zhuang, 1993). El E3 es el principal estrógeno
gestacional, y la mayoría se secreta en el compartimento materno; la E1
es el único estrógeno secretado preferencialmente en el compartimento
fetal. Si bien el DHEA-S materno sirve como el 40% del precursor para
la síntesis de E2, el E3 y el E4 se forman predominantemente a partir de
precursores fetales, porque el hígado materno tiene capacidades limitadas
de 5α-hidroxilación o 16α-hidroxilación (Madden et al., 1978). Por
consiguiente, el E3 y el E4 son indicadores de función fetal (Tulchinsky
et al., 1972), aunque ninguno de ellos es un marcador útil desde el
punto de vista clínico debido a los rápidos cambios de las concentra-
ciones circulantes. No se ha esclarecido la principal función de las altas
concentraciones de E3, pero, de hecho, aumenta el flujo sanguíneo
uteroplacentario (Resnik et al., 1974).
Los estrógenos influyen en el crecimiento, el flujo sanguíneo, la
contractilidad y el metabolismo uterinos, y en el desarrollo de las
mamas (Branchaud et al., 1983). Sin embargo, no parecen ser nece-
sarias altas concentraciones de estrógenos para el embarazo. El parto
puede proceder en ausencia de sulfatasa (Bradshaw y Carr, 1986) o
aromatasa (Harada, 1993) fetal y placentaria, aunque en el último caso
se observa virilización de la madre y el feto. En estos embarazos hay, aun
así, E2 circulante. No hay informes de embarazo sin concentraciones
detectables de estrógenos, lo que sugiere que es probable que se necesite
una concentración basal de estrógeno. Antes del parto, se produce un
aumento de la proporción estrógeno-progesterona dentro de los tejidos
intrauterinos, y puede aumentar la actividad de prostaglandinas (PG) y
oxitocina (OT). La producción de hormonas esteroideas es modificada
por hormonas tróficas y otros factores, como hormonas liberadoras
o inhibidoras similares a las hipotalámicas. A su vez, los estrógenos
afectan otros sistemas endocrinos (p. ej., sistema renina-angiotensina)
(Carr y Gant, 1983) y mantienen la maduración de órganos, como
la producción pulmonar de agente tensioactivo (surfactante) (Parker
et al., 1987).
Glucocorticoides
Además de los esteroides sexuales, las concentraciones circulantes de
glucocorticoides y mineralocorticoides aumentan durante el embarazo
(Dorr et al., 1989). La placenta tiene la capacidad de producir cortisol y
convertirlo en cortisona inactiva por medio de la 11β-hidroxiesteroide
deshidrogenasa de tipo 2. Esta enzima también convierte el cortisol
materno en cortisona en la interfase placentaria. La principal función
de este sistema parece ser proteger al feto contra la exposición a altas
concentraciones de cortisol, lo que puede desempeñar un papel en la
reprogramación a largo plazo del eje HHS fetal (Challis et al., 2001).
La doble actividad enzimática oxidativa y reductora regula el equili-
brio entre cortisol y cortisona (Pepe y Albrecht, 1995). En la placenta
predomina la oxidación del cortisol a cortisona, mientras que en la
decidua es más importante la reacción inversa, lo que posiblemente
determina la exposición hormonal localizada.
Hormonas similares a las hipofisarias
Se requiere una combinación de hormonas de crecimiento similares a
las hipofisarias para sostener el crecimiento fetal y mantener, a la vez,
la homeostasis metabólica materna.

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 CAPÍTULO 5 Desarrollo, función y patología de la placenta
Gonadotropina coriónica humana
La gonadotropina coriónica humana (hCG) es una de las primeras
hormonas del embarazo, producida por los trofoblastos aun antes de
la formación de la placenta (Hay y Lopata, 1988), y es exclusiva del
embarazo humano (Maston y Ruvolo, 2002). Tras la placentación, la
hCG es sintetizada fundamentalmente por el SinT (Midgley, 1962)
e ingresa en la circulación materna por secreción hacia el espacio intra-
velloso. La hCG es un heterodímero de glucoproteína (36-40 kDa)
compuesto por las subunidades α y β codificadas por genes de
los cromosomas 6 y 19, respectivamente (Hussa, 1980; Fournier
et al., 2015). La subunidad α es homóloga a la tirotropina (TSH),
la hormona luteinizante (LH) y la folitropina (FSH) hipofisarias,
mientras que la subunidad β es homóloga a la LH. Se requiere hCG
intacta (es decir, con las subunidades α y β) para que esta hormona
cumpla sus actividades endocrinas. Como comparte un receptor con
la LH, el receptor de gonadotropina coriónica/LH (LHCGR), la hCG
remeda la función de la LH, pero las funciones de la LH y la hCG son
cuantitativamente diferentes, debido a la semivida más prolongada de
la hCG y a su relativa estabilidad en comparación con la liberación
pulsátil de LH hipofisaria (Muyan y Boime, 1997).
La hCG mantiene la producción de progesterona del cuerpo lúteo
hasta que esta función se desplaza a la placenta en vías de maduración.
Se eleva alrededor de 2 semanas después del cambio de producción de
progesterona del ovario a la placenta, lo que posiblemente minimiza
la probabilidad de que se pierda el medio progestacional. Se puede
detectar en la orina o el suero humanos durante una semana después de
la concepción y es el marcador bioquímico de embarazo utilizado con
mayor frecuencia. En etapas gestacionales tempranas se puede utilizar el
tiempo de duplicación de la hCG para predecir el desenlace general del
embarazo. Después de la detección inicial de hCG, esta aumenta con
un tiempo de duplicación de 2,11 días en promedio. Alcanza concen-
traciones máximas de alrededor de 50 unidades internacionales (UI)/
ml a las 9-10 semanas de la fecha de la última menstruación, y declina a
1 UI/ml a mediados de la gestación (Osathanondh y Tulchinsky, 1980).
Se considera que un tiempo de duplicación anormalmente lento de la
hCG es un signo de mal pronóstico del desenlace del embarazo, mien-
tras que el aumento de hCG sin detección de un embrión intrauterino
hace pensar en un embarazo ectópico (Fritz y Guo, 1987).
Además del mantenimiento del cuerpo lúteo, la hCG tiene otras
múltiples actividades que regulan la estructura y la función placenta-
rias. Actúa como una señal autocrina en los trofoblastos que expresan
LHCGR y promueve la diferenciación de las células del SinT, lo que
amplifica su propia producción, dado que es sintetizada principalmente
por estas células (Shi y Zhuang, 1993). La fosforilación de los receptores
a través de esta vía también disminuye la expresión de LHCGR en las
células del SinT en vías de diferenciación, lo que completa un circuito
de retroalimentación (Pidoux et al., 2007). Asimismo, la hCG puede
participar en la angiogenia endometrial, la quietud uterina y la tolerancia
inmunitaria al feto (Osathanondh y Tulchinsky, 1980; Fritz y Guo, 1987;
Fournier et al., 2015). Además, puede modificar las concentraciones
maternas de TSH y elevar la tiroxina libre (T4), aunque este aumento no
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parece causar hipertiroidismo materno (Challis et al., 2009).
El estado de glucosilación y la disponibilidad de subunidades regulan
la actividad de la hCG. Se ha detectado una forma hiperglucosilada
(hCG-H) en etapas gestacionales tempranas, así como en células de
coriocarcinoma. La hCG-H parece aumentar la invasión trofoblástica
(Fournier et al., 2015) y, por consiguiente, puede ser un biomarcador
muy temprano de la invasión placentaria del endometrio. Un menor
grado de glucosilación de la hCG en etapas gestacionales muy tempranas
se ha correlacionado con pérdida temprana del embarazo (O’Connor
et al., 1998; Kovalevskaya et al., 1999; Fournier et al., 2015). La produc-
ción de isoformas también puede regular la actividad. En las primeras
etapas del embarazo, la producción de subunidad β supera la produc-
ción de subunidad α, pero esta proporción cambia con rapidez a un
exceso de subunidad α, que aumenta a medida que progresa la gestación;
la hCG circulante es, en su mayor parte, hCG intacta o α-hCG libre. Se
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ha postulado que las proporciones de isoformas de hCG (hCG intacta,
subunidades independientes y productos de degradación escindidos)
presentes en la sangre y la orina maternas podrían ser útiles para la
detección de trastornos relacionados con el embarazo, dado que solo
la hCG intacta es completamente activa (Montagnana et al., 2011).
Factores locales y sistémicos influyen en la producción de hCG.
Localmente, su expresión es regulada por un factor de liberación,
la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) 1 y 2 (Khodr
y Siler-Khodr, 1978; Khodr y Siler-Khodr, 1980; Siler-Khodr y
Grayson, 2001). Los neurotransmisores (Shi y Zhuang, 1993), el
monofosfato de adenosina cíclico (Jameson et al., 1986), el factor de
crecimiento epidérmico (EGF) (Morrish et al., 1987), la activina (Stee-
le et al., 1993), las citocinas (Wegmann y Guilbert, 1992) y las PG
(Licht et al., 1993) regulan la producción de hCG, al igual que la pro-
pia hCG, según se mencionó anteriormente. Cada uno de estos factores
es producido por la placenta, así como por otros tejidos extraem-
brionarios. La hCG modifica la esteroidogenia placentaria al estimular
la formación de progesterona y estrógenos. Los estrógenos inhiben la
estimulación de la hCG por la GnRH (Branchaud et al., 1983), lo que
completa un eje de retroalimentación en la placenta.
Somatomamotropina coriónica humana
La somatomamotropina coriónica humana (hCS), conocida origi-
nalmente como lactógeno placentario (Higashi, 1961; Josimovich y
Maclaren, 1962), tiene actividad lactógena y similar a la hormona de
crecimiento (GH). Es detectable en tejidos extraembrionarios durante
10 días tras la concepción y en el suero materno a la tercera o cuarta
semanas de gestación. Es una cadena peptídica simple no glucosilada
de 191 aminoácidos, que presenta considerable homología con la
GH (96%) y la prolactina (PRL; 67%); se transcribe a partir de un
grupo de genes del cromosoma 17 que contiene dos genes para hCS,
un seudogén para hCS y dos genes de GH (Rygaard et al., 1998;
Handwerger y Freemark, 2000). Las células del SinT producen hCS a
una tasa constante durante la gestación, por lo que las concentraciones
de hCS reflejan la masa placentaria total y la función general de la
placenta. A término, se produce 1 g por día de hCS, lo que representa
el 10% de la síntesis placentaria de proteínas.
La hCS es considerada uno de los principales factores diabetóge-
nos del embarazo, junto con los esteroides placentarios, la variante
placentaria de GH (hGH-V) y el cortisol materno. Se detecta casi
exclusivamente en la circulación materna más que en la circulación
fetal. Esto ha dado lugar a la hipótesis de que la función principal de la
hCS es garantizar la nutrición fetal adecuada, porque, en la circulación
materna, induce cambios metabólicos, como movilización de ácidos
grasos, resistencia a la insulina, menor utilización de glucosa y mayor
disponibilidad de aminoácidos por menor uso materno de proteínas
(Grumbach et al., 1968). En consecuencia, aumentan la glucosa y los
ácidos grasos libres circulantes maternos. Si bien la glucosa atraviesa
rápidamente la placenta, los ácidos grasos la atraviesan con lentitud,
lo que sesga el suministro de glucosa hacia el feto y el uso de ácidos
grasos para energía materna, en especial durante el ayuno de la madre.
Dentro de la placenta, la hCS puede regular el factor de crecimiento
similar a la insulina de tipo 1 (IGF-1) (Kanda et al., 1998) y modificar
el crecimiento fetal por acción directa sobre los sistemas placentarios
de transporte de nutrientes. Además de su actividad metabólica, la
actividad lactógena de la hCS puede preparar las mamas para la lac-
tancia trabajando sinérgicamente con la PRL y los esteroides (Alsat
et al., 1998). Recientemente se ha sugerido una participación de la hCS
como factor angiógeno placentario (Corbacho et al., 2002).
Variante placentaria de la hormona de crecimiento
La hGH-V es codificada por el mismo grupo de genes del cromosoma
17 que la hCS y la GH hipofisaria. Se generan dos transcritos a partir
del gen de hGH-V, una forma mayor y una versión obtenida por
corte y empalme alternativo. La hGH-V secretada se traduce de la
versión mayor y se produce en una forma no glucosilada de 22 kDa
50 PA RT E I I Crecimiento y desarrollo fetal
muy bioactiva y, en un grado menor, en una forma glucosilada de
25 kDa (Alsat et al., 1998). En etapas gestacionales tempranas se produ-
ce GH hipofisaria materna, pero desde las 15-20 semanas de gestación
hasta el término aumenta la secreción de hGH-V, que suprime la GH
materna. La hGH-V alcanza una concentración máxima alrededor
de 1 mes antes del término y desaparece de la circulación materna
inmediatamente después del parto (Newbern y Freemark, 2011). En
la circulación fetal, no se detecta hGH-V. De modo muy similar a la
hCS, la hGH-V modifica el metabolismo materno para satisfacer las
necesidades fetales. Parece controlar, principalmente, la producción
materna de IGF-1 (Newbern y Freemark, 2011). En ratones con
sobreexpresión de hGH-V (no hallada normalmente en los roedores)
aumentó el peso corporal, se elevaron las concentraciones de IGF-1
y apareció resistencia a la insulina, lo que sugiere que la hGH-V con-
tribuye firmemente a la resistencia a la insulina del embarazo (Barbour
et al., 2002) y que aumenta el riesgo de DMG y otras patologías relacio-
nadas con el embarazo. Este riesgo es contrarrestado por los lactógenos
placentarios, la hCS y la PRL, que inducen mayor secreción de insulina
por expansión de las células β del páncreas. La secreción de hGH-V
es tónica, a diferencia de la secreción pulsátil de la GH hipofisaria,
y no es regulada por factores de liberación hipotalámicos (Newbern
y Freemark, 2011). La secreción es inhibida por la glucosa elevada y
aumenta levemente en caso de hipoglucemia, lo que crea un circuito
de retroalimentación que puede garantizar un suministro constante de
nutrientes al feto en desarrollo.
Factores de crecimiento similares a la insulina
El IGF1 y el IGF2 son los somatótropos principales de la gestación.
Los IGF son polipéptidos de cadena simple altamente homólogos que
presentan similitudes con la proinsulina sintetizada en los tejidos placen-
tarios humanos (Han y Carter, 2000). La mayoría de los componentes
del sistema insulina/IGF se localizan en la placenta (IGF1, IGF2 y las
proteínas de unión a IGF [IGFBP] 1-6) (Forbes y Westwood, 2008),
excepto la insulina propiamente dicha, aunque la insulina materna ejerce
intensos efectos indirectos sobre el crecimiento y el bienestar del feto.
Las concentraciones de hGH-V regulan las concentraciones placentarias
de IGF (Kanda et al., 1998), y las IGFBP son proteínas transportadoras
expresadas en la placenta humana que evitan la degradación del IGF a la
vez que bloquean la bioactividad (Hill et al., 1993; Han y Carter, 2000;
Forbes et al., 2008). La IGFBP1 también es producida en grandes
cantidades por la decidua. Las propias IGFBP son reguladas por la
actividad de proteasa y por modificaciones posteriores a la traducción,
lo que agrega otro nivel de complejidad reguladora.
El IGF1 se expresa predominantemente en el SinT durante toda
la gestación, con cierta expresión en el CTB, mientras que el IGF2
se expresa solo en el CTB, con una concentración decreciente a lo
largo de la gestación (Hill et al., 1993; Han y Carter, 2000; Forbes y
Westwood, 2008; Newbern y Freemark, 2011). En concentraciones
fisiológicas, tanto el IGF1 como el IGF2 se unen al receptor de IGF1
(IGF1R). La localización del IGF1R se modifica durante la gestación;
al principio, su expresión predominante corresponde a las células del
SinT (más cerca de la circulación materna), y a término, se expresa
principalmente en el lado fetal del CTB, lo que refleja la actividad
cambiante del control del crecimiento de la madre al feto (Forbes y
Westwood, 2008). El receptor de IGF2 (IGF2R; conocido también
como receptor de manosa-6-fosfato independiente de cationes) con-
trola las concentraciones extracelulares de IGF2 al mediar la endocitosis
y la degradación de IGF2, más que por señalización directa a través del
receptor (Gicquel y Le Bouc, 2006). Otro receptor, posiblemente una
variante del receptor de insulina, puede mediar algunos de los efectos
del IGF2 sobre el crecimiento fetal (Baker et al., 1993).
La información sobre el papel de los IGF en el crecimiento fetal
proviene de la manipulación genética de modelos de ratón, así como
del examen de tejidos humanos, en especial de embarazos con res-
tricción del crecimiento fetal (Gicquel y Le Bouc, 2006). La alteración
de los genes del IGF Igf1 e Igf2, o del IGF1R (Igf1r) del ratón retrasa
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el crecimiento fetal (Baker et al., 1993), mientras que la alteración
del Igf2r o la sobreexpresión de IGF2 aumentan el crecimiento fetal
(Eggenschwiler et al., 1997). En los seres humanos, las mutaciones de
los genes IGF1 o IGF1R son sumamente raras, y no se ha comunica-
do ninguna deleción del gen IGF2 (Gicquel y Le Bouc, 2006). Sin
embargo, IGF2 es un gen impreso que, en condiciones normales, se
expresa exclusivamente a partir del alelo paterno en la placenta y los
tejidos fetales. Los cambios de expresión de IGF2 debidos a impronta
anormal se han vinculado tanto con crecimiento excesivo (síndrome
de Beckwith-Wiedemann) como con retraso de crecimiento (síndrome de
Russel-Silver) (Gicquel y Le Bouc, 2006). No se sabe con certeza si
los IGF derivados de la placenta, frente a los IGF fetales, contribuyen
directamente a estos cambios del crecimiento fetal, porque estos facto-
res también ejercen efectos paracrinos en la placenta que determinan
transporte de nutrientes y crecimiento placentario.
El IGF1 puede promover la diferenciación en SinT, mientras que el
IGF2 no parece cumplir esta función pese a una expresión placentaria muy
temprana. Experimentos in vitro sugieren que la masa placentaria es
regulada directamente por los IGF placentarios (Forbes et al., 2008);
in vivo, la superficie placentaria disponible para el intercambio de
gases y nutrientes se reduce más por la pérdida de IGF2 que por la de
IGF1. Ambos IGF aumentan el transporte de nutrientes, en especial
de aminoácidos, lo que se puede reflejar en el aumento de aminoácidos
fetales asociado con DMG (Cetin et al., 2005; Forbes et al., 2008).
Los IGF pueden modificar el crecimiento fetal por otros mecanismos,
dado que potencian la actividad del EGF (Bhaumick et al., 1992),
aumentan la producción de PRL y progesterona (Nestler, 1987; Kubota
et al., 1991), e inhiben la producción placentaria de tromboxano
(TXA) (Siler-Khodr et al., 1995).
Otros factores de crecimiento secretados
La expresión de factor de crecimiento derivado de plaquetas A, TGF-α
y TGF-β (Rappolee et al., 1988) en los blastocistos parece intervenir en
la implantación. En etapas gestacionales más tardías, la placenta y las
membranas expresan otros factores de crecimiento, como EGF, FGF
básico, factor de crecimiento nervioso, factor estimulante de colonias
de granulocitos (G-CSF) y factor de crecimiento de hepatocitos, así
como receptores de factores de crecimiento (Chegini y Rao, 1985;
Stewart, 1996; Uehara y Kitamura, 1996; Morrish et al., 1998). Las
acciones de muchos de estos factores de crecimiento pueden ser accio-
nes autocrinas no clásicas. Por ejemplo, las células del SinT sintetizan
EGF, y los receptores de EGF de dichas células se correlacionan con
la diferenciación trofoblástica más que con la proliferación (Maruo y
Mochizuki, 1987; Mitchell, 1987; Marzioni et al., 2005). Existe una
investigación intensiva de otras acciones de los factores de crecimiento
sobre el desarrollo placentario.
Inhibina y activina
Los CTB y las membranas fetales expresan inhibina y activina, un
antagonista y un agonista de la FSH hipofisaria, respectivamente
(Petraglia et al., 1987b; Petraglia, 1997), mientras que el SinT expresa
receptores de activina (Florio et al., 2004a). La inhibina inhibe la hCG
y reduce la producción de progesterona (Petraglia et al., 1987b), mien-
tras que la activina ejerce el efecto opuesto (Petraglia et al., 1989).
El aumento de inhibina se asocia con trisomía 21 fetal, mientras
que el aumento de activina se asocia con PE y DMG (Florio
et al., 2004a). Por consiguiente, durante el embarazo, estas hormonas
pueden servir como posibles biomarcadores de patologías placentarias.
Proopiomelanocortinas
En la placenta humana se hallan péptidos similares a los hipofisarios
derivados de la proopiomelanocortina (POMC), como corticotropina
(ACTH), hormona estimulante de los melanocitos, β-endorfinas y
β-lipoproteínas, así como la propia POMC de longitud completa (Krie-
ger, 1982; Raffin-Sanson et al., 1999). El procesamiento de la POMC en
la placenta se diferencia del observado en la hipófisis: la POMC
 CAPÍTULO 5 Desarrollo, función y patología de la placenta
es liberada, en gran medida, intacta de la placenta, mientras que es
escindida en varias hormonas peptídicas en ausencia de embarazo. Si
bien los péptidos derivados de la POMC hipofisaria responden al estrés
fisiológico y lo regulan, la POMC placentaria no es inhibida por los
glucocorticoides, y sus concentraciones circulantes no se correlacionan
con las concentraciones de ACTH o cortisol, aunque sí lo hacen con
las concentraciones de hormona liberadora de corticotropina (CRH)
(Raffin-Sanson et al., 1999). La placenta produce CRH coriónica,
que estimula la liberación de ACTH coriónica (v. más adelante) (Reis
et al., 1999). No se ha definido la función fisiológica de la ACTH corió-
nica, pero esta puede incidir en la producción placentaria de cortisol o
en la resistencia materna a la supresión de ACTH por glucocorticoides.
Hormonas similares a las hipotalámicas
Cada hormona liberadora o inhibidora hipotalámica conocida tiene
un análogo placentario (Khodr y Siler-Khodr, 1978, 1980; Siler-
Khodr, 1993; Siler-Khodr y Grayson, 2001). Estas hormonas actúan
como redes reguladoras paracrinas-autocrinas placentarias que con-
trolan la liberación de hormonas endocrinas de la placenta.
Hormona liberadora de gonadotropinas
En la placenta, la GnRH coriónica, que regula el eje paracrino, es
importante para el mantenimiento inicial del embarazo, así como para
regular la producción gonadal de esteroides mediante la estimulación
de la LH y la FSH hipofisarias (Pawson et al., 2003). Se producen dos
isoformas de GnRH (GnRH1 y GnRH2) (Seeburg y Adelman, 1984;
Siler-Khodr y Grayson, 2001; Sasaki y Norwitz, 2011). La GnRH1
es codificada en el cromosoma 8 como una proteína precursora que
incluye una secuencia señal, el decapéptido GnRH, una secuencia de
procesamiento y un péptido asociado a GnRH (Cheng y Leung, 2005).
La GnRH2 es codificada en el cromosoma 20 y tiene una homología
del 70% con la GnRH1. La GnRH1 y la GnRH2 transmiten sus
señales a través del mismo receptor acoplado a proteína G, GnRHR1,
expresado por las células del SinT, pero pueden activar diferentes vías
de señalización intracelular (Haning et al., 1982; Chou et al., 2003;
Sasaki y Norwitz, 2011). El bloqueo de la actividad de las GnRH o
del GnRHR1 puede causar fracaso del embarazo (Das y Talwar, 1983;
Jagannadha Rao et al., 1985; Sridaran, 1986; Kang et al., 1989),
posiblemente por cambios de la hCG y los esteroides placentarios,
cuya producción y liberación modulan (Siler-Khodr et al., 1986b).
La liberación de GnRH1 placentaria es afectada por el monofosfato
de adenosina cíclico, las PG, la adrenalina (Petraglia et al., 1987a) y
la inhibina (Higashi, 1961), mientras que la expresión del GnRHR1
es regulada por la GnRH1, la activina y la inhibina, lo que crea un
circuito de retroalimentación (Sasaki y Norwitz, 2011).
Hormona liberadora de corticotropina y urocortinas
La CRH coriónica y los receptores de CRH se expresan en la placenta
y las membranas fetales (Shibasaki et al., 1982; Frim et al., 1988; Riley
y Challis, 1991; Florio et al., 2000). Asimismo, hay producción de
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urocortinas, miembros de la familia de las hormonas CRH, que tam-
bién se unen a los receptores de CRH (Florio et al., 2004b). En etapas
gestacionales tempranas, los miembros de la familia CRH pueden
promover la tolerancia inmunitaria (Makrigiannakis et al., 2004).
A medida que avanza la gestación, aumentan las concentraciones de CRH
y urocortinas, que alcanzan el máximo en el momento del término con
el parto (Florio et al., 2004b). Estas hormonas estimulan las hormo-
nas derivadas de la POMC, como ACTH y β-endorfinas (Margioris
et al., 1988; Florio et al., 2004b), así como la liberación de PG, lo que
hace presumir su participación en el parto (Jones y Challis, 1989). La
CRH también puede estimular la producción fetal de estrógenos y
glucocorticoides suprarrenales (Mesiano y Jaffe, 1997), lo que puede
contribuir al momento del parto. Los glucocorticoides pueden aumentar
la expresión placentaria de CRH (Jones et al., 1989), a diferencia de la
inhibición de la CRH hipotalámica por glucocorticoides, lo que genera
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un circuito de retroalimentación positiva que amplifica la actividad de
la CRH (Nicholson y King, 2001). Dada esta estrecha asociación con
el momento del parto, a menudo se considera a la CRH como un reloj
placentario (McLean y Smith, 2001), y puede ser un biomarcador de
patología gestacional. En embarazos complicados por hipertensión, las
concentraciones circulantes maternas de CRH ya están elevadas a
las 28 semanas de gestación, mientras que pueden estar disminuidas las
concentraciones locales de urocortinas (Petraglia et al., 1996; Florio
et al., 2004b). Se ha propuesto a la CRH como un factor predictivo de
parto prematuro (Holzman et al., 2001; McLean y Smith, 2001), pero
aún no se ha demostrado una utilidad clínica significativa (McGrath y
Smith, 2002; Smith y Nicholson, 2007).
Hormona liberadora de tirotropina
La hormona liberadora de TSH coriónica (Shambaugh et al., 1979)
es sintetizada por la placenta y las membranas fetales, pero no se ha
identificado un papel claro en la madre ni en el feto. La TSH hipofisaria
no atraviesa la placenta, y esta tampoco sintetiza hormona tiroidea por
sí misma, pero la T4 y la triyodotironina (T3) maternas atraviesan la
placenta transportadas por la transtiretina producida en la placenta
(Landers et al., 2009; Li et al., 2012; Forhead y Fowden, 2014). Recien-
temente, el papel de la placenta en el metabolismo tiroideo ha sido un
tema de considerable interés, dado que la patología tiroidea es frecuente
en las mujeres en edad fértil e incide en la evolución del embarazo
(Nathan y Sullivan, 2014). El hipotiroidismo materno temprano parece
asociarse con menor cociente intelectual de la descendencia, pero exis-
ten informes contradictorios sobre la repercusión del hipotiroidismo
materno tras el comienzo de la función tiroidea fetal a mediados de la
gestación (Chan et al., 2009; Nathan y Sullivan, 2014). La T4 materna
continúa cruzando de la circulación materna a la fetal en el segundo
y el tercer trimestres; incluso fetos con disgenesia tiroidea completa
tienen concentraciones de T4 del 30-50% de lo normal en la sangre
del cordón (Vulsma et al., 1989). La regulación placentaria del trans-
porte y el metabolismo de las hormonas tiroideas puede desempeñar
un papel crucial en el bienestar fetal, pero aún se deben definir las vías
reguladoras.
Hormona liberadora de hormona de crecimiento,
somatostatina y grelina
En el CTB se sintetizan otros factores liberadores, como la hormona
liberadora de GH (Berry et al., 1992), la somatostatina (Nishihira
y Yagihashi, 1978) y la grelina (Gualillo et al., 2001), que pueden
regular la producción de hGH-V, así como la diferenciación placentaria
(Fuglsang et al., 2005).
Leptina
Por lo general, la leptina es secretada por adipocitos y reduce la ingesta
alimentaria a través de acciones hipotalámicas, pero, en el embarazo,
la placenta es la principal fuente de leptina (Ashworth et al., 2000;
Linnemann et al., 2001). Se desconocen las funciones precisas de la
leptina en la placenta, la madre o el feto, pero pueden diferir consi-
derablemente respecto de las observadas en ausencia de embarazo,
dado que las concentraciones de leptina durante la gestación no se
correlacionan con la masa corporal ni provocan saciedad (Henson
y Castracane, 2000; Hauguel-de Mouzon et al., 2006). En la PE y
la DMG se observan mayores concentraciones de leptina (Miehle
et al., 2012; Tessier et al., 2013).
Oxitocina
La OT es otra hormona hipotalámica producida en la placenta y las
membranas (Gimpl y Fahrenholz, 2001). Es una potente hormona
uterotónica, que se utiliza en la clínica para inducir o acelerar el
parto. Sin embargo, ni la OT circulante materna ni la OT producida
localmente parecen aumentar de manera marcada antes del parto; más
bien, la mayor respuesta uterina a la OT se debe a aumentos de la
expresión y función del receptor de OT (OTR) (Fuchs et al., 1995;
52 PA RT E I I Crecimiento y desarrollo fetal
Mitchell y Chibbar, 1995). La progesterona suprime la señalización
del OTR durante la gestación (Gimpl y Fahrenholz, 2001), pero
la declinación de la actividad de progesterona en el momento del
término (aunque no de las concentraciones absolutas de progesterona
en los seres humanos) aumenta la expresión de OTR y vuelve más
reactivo el útero a la OT.
Otros factores placentarios secretados
Péptidos vasoactivos
En la placenta se ha descrito el sistema renina-angiotensina, y se con-
sidera que es un factor en la regulación del tono vascular del lecho
placentario. La placenta expresa múltiples péptidos vasoactivos –VEGF,
endotelina, angiotensina, arginina vasopresina y péptido natriurético
auricular– y sus receptores (Myatt et al., 1992; Chao et al., 1993;
Kingdom et al., 2000; VanWijk et al., 2000; Kaufmann et al., 2004). Es
probable que se necesite un equilibrio de estos factores para la perfusión
fetoplacentaria adecuada. Por ejemplo, el péptido natriurético auricular
inhibe la acción vasoconstrictora de la endotelina y la angiotensina, e
induce vasodilatación uterina y placentaria.
Péptidos opioides endógenos
La placenta expresa péptidos opioides, encefalinas (Tan y Yu, 1981) y
dinorfina (Lemaire et al., 1983), y sus receptores, con un aumento de
los receptores placentarios a término.
Citocinas
Las citocinas –interferones, factor de necrosis tumoral-α (TNF-α),
factor inhibidor de leucemia e interleucinas (IL) (Chaouat et al., 2002;
Kimber, 2005; Paulesu et al., 2005; Piccinni, 2005; Hauguel-de Mou-
zon y Guerre-Millo, 2006)– y sus receptores son producidos por la pla-
centa, así como por células endoteliales uterinas y macrófagos invasores
(Jokhi et al., 1997; Sel’kov et al., 2000; Piccinni, 2005; Varla-Lefthe-
rioti, 2005). La implantación exitosa requiere un medio de citocinas
proinflamatorias (Dealtry et al., 2000; Loke y King, 2000), mientras
que el mantenimiento del embarazo necesita que se expresen citocinas
que supriman la respuesta inmunitaria materna (Keelan et al., 1999;
Challis et al., 2009). Antes del parto, este equilibrio vuelve a des-
plazarse hacia las citocinas proinflamatorias (Jokhi et al., 1997; Keelan
et al., 1999; Sel‘kov et al., 2000; Varla-Leftherioti, 2005). El equilibrio
de citocinas y factores relacionados, ya sea proinflamatorios o antiin-
flamatorios, puede ser un desencadenante clave del parto prematuro
causado por infección intrauterina u otros tipos de inflamación (Sel’kov
et al., 2000; Challis et al., 2009). Asimismo, la expresión de citocinas
regula la función trofoblástica y vascular placentaria (Saito, 2001).
Las citocinas inciden en estas actividades mediante la regulación de
la producción de otras citocinas, factores de crecimiento, hormonas y
prostanoides (Lundin-Schiller y Mitchell, 1991; Laham et al., 1997;
Mohan et al., 2001).
Eicosanoides
Los eicosanoides, como los TXA, las PG y los leucotrienos, son media-
dores inflamatorios derivados del ácido araquidónico que se expresan en
la placenta (Harper et al., 1983; Majed y Khalil, 2012). Las placentas
humanas a término convierten ácido araquidónico principalmente en
TXA y las PG PGE2, PGF2α y PGD2 (Harper et al., 1983; Siler-
Khodr et al., 1986a). De modo muy similar a las citocinas, desempeñan
un papel en la implantación trofoblástica (Lewis, 1982) y en el parto
(Challis y Patrick, 1980; Casey y MacDonald, 1988). Después de la
implantación, estos factores, en particular la prostaciclina (PGI2) y la
PGE2, parecen ser vasorreguladores de la unidad fetoplacentaria (Cha-
llis y Patrick, 1980; Ylikorkala et al., 1983, Sorem y Siler-Khodr, 1995).
La PGI2 es un potente vasodilatador de los vasos placentarios, un
inhibidor de la agregación plaquetaria y un factor de relajación uterina;
su pérdida ha sido implicada en la PE. El TXA2 se opone a la PGI2, y
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la producción aumenta en la PE; el ácido acetilsalicílico en dosis bajas
inhibe preferencialmente los TXA placentarios y puede disminuir la
aparición de PE.
Función inmunitaria
Durante todo el embarazo se debe equilibrar el riesgo de infección con
el de rechazo fetal. Este equilibrio se mantiene del lado tanto materno
como fetal de la placenta. Se requieren características singulares de
las células de la interfase placentaria para permitir que el «injerto»
fetal, genéticamente distinto, habite en el huésped materno. Las
células del trofoblasto placentario se encuentran directamente
con las células inmunitarias maternas: las células de SinT que cubren
las vellosidades placentarias están bañadas por sangre materna, y
los trofoblastos invasores están expuestos a la decidua materna. En
estos sitios se recurre, en apariencia, a diferentes estrategias para
evitar la destrucción por células inmunitarias citotóxicas. Por ejem-
plo, ni las células del SinT ni los trofoblastos invasores expresan los
clásicos antígenos leucocíticos humanos (HLA) A o B de clase Ia
del complejo principal de histocompatibilidad ni los HLA de cla-
se II. En cambio, los trofoblastos invasores expresan, de hecho, los
tipos HLA no clásicos, HLA-G y HLA-C, que en realidad pueden
suprimir las respuestas inmunitarias, en especial a través de receptores
inhibidores de leucocitos de linfocitos citolíticos naturales (NK,
natural killer) y macrófagos uterinos. Es necesario un equilibrio de
la inmunidad innata y la modulación de las respuestas inmunitarias
adaptativas, y este equilibrio se modifica durante toda la gestación
(Hunt et al., 2010; Christiansen, 2013).
La decidua está repleta de células inmunitarias innatas, como linfo-
citos T, linfocitos T reguladores (Treg), macrófagos, células dendríticas
y linfocitos NK uterinos (uNK). El subtipo mejor estudiado es la
población NK. Los NK alcanzan un máximo y representan la pobla-
ción leucocítica más grande durante los primeros estadios del útero
grávido: el 60-70% del total de linfocitos. Estas células disminuyen de
proporción a medida que avanza la gestación. Pese a la abundancia de
perforina, granzimas A y B citotóxicas, y receptores de citotoxicidad
naturales (NKp30, NKp44, NKp46, NKG2D, NGK2B4 y LFA-1),
estos linfocitos NK son células productoras de citocinas tolerantes
en la interfase materno-fetal (Kalkunte et al., 2008). La aparición
temporal alrededor de las AE y la amplificación graduada de los NK
especializados observadas durante el primer trimestre implican que
participan en el remodelado de las AE. Los ratones con deficiencia de
NK presentan alteraciones del remodelado de las arterias deciduales y
la invasión trofoblástica, quizá debido a la falta de interferón γ derivado
de los uNK (Ashkar et al., 2000). Otros estudios han mostrado que
los uNK son una fuente importante de VEGF-C, angiopoyetinas 1
y 2, y TGF-β1 dentro del lecho placentario que disminuyen con la
edad gestacional (Lash et al., 2006). Estas observaciones implican a
los uNK en la promoción de la angiogenia. Estudios recientes sugieren
que el VEGF-C también puede inducir actividad no citotóxica en
células inmunitarias maternas (Kalkunte et al., 2009). Asimismo,
otras moléculas expresadas en los trofoblastos, como los miembros de
la familia B7, que modifican la actividad de los linfocitos, y el FasL,
que interactúa con los receptores leucocíticos Fas, pueden modular la
citotoxicidad en la placenta.
La placenta presenta tanto macrófagos maternos como células de
Hofbauer (macrófagos de las vellosidades que derivan del feto). Estas
células pueden prevenir infecciones uterinas o facilitar el remodelado
vascular y la inmunodepresión (Nagamatsu y Schust, 2010b). De
modo muy similar a las poblaciones de linfocitos NK, las alteraciones
de la activación de los macrófagos, tanto maternos como fetales, se
han relacionado con complicaciones del embarazo, como RCIU, parto
prematuro y PE (Nagamatsu y Schust, 2010a).
Inicialmente, se exploró la tolerancia materna a aloantígenos fetales
en el contexto del equilibrio entre linfocitos T cooperadores (T h) 1
y 2 en ratones, y se postuló que, durante el embarazo normal, los
 CAPÍTULO 5 Desarrollo, función y patología de la placenta
linfocitos Th2 y las citocinas predominan sobre la respuesta inmunitaria
celular Th1. En el embarazo humano ha surgido el papel de linfocitos
T especializados, denominados linfocitos Treg, para inducir toleran-
cia inmunitaria. Los Treg son supresores potentes de las respuestas
inmunitarias inflamatorias mediadas por linfocitos T, y previenen la
autoinmunidad y el rechazo de aloinjertos. Durante todo el embarazo,
se identifican Treg CD4+CD25+ en la decidua. Los Treg específicos
del feto persisten entre los embarazos, y se acumulan y reexpanden
su población con rapidez en embarazos ulteriores, lo que es posible
que confiera una memoria reguladora protectora y persistente ante los
antígenos fetales (Rowe et al., 2012). Aún resta por definir la función
específica de estos Treg en el embarazo humano.
Los inmunomoduladores inmunodepresores también muestran
una alta expresión en la interfase placentaria. Muchos de los factores
endocrinos producidos por la placenta (progesterona, PGE2 e IL),
descritos antes, parecen cruciales para la inmunomodulación mater-
na. Por ejemplo, la citocina antiinflamatoria IL-10 es expresada por
trofoblastos y Treg humanos, y aumenta durante los primeros dos
trimestres para luego declinar antes del parto. La baja expresión de
IL-10 se ha vinculado con pérdida del embarazo y parto prematuro,
así como con PE. Sin embargo, se conoce poco respecto de la manera
en que la IL-10 protege al feto. Los ratones IL-10–/– son fértiles si se
mantienen libres de patógenos, pero son muy sensibles a las com-
plicaciones infecciosas, lo que hace pensar que la deficiencia de IL-10
más un «segundo golpe», como infección, factores ambientales o
desregulación hormonal, puede contribuir a desenlaces adversos del
embarazo (Thaxton y Sharma, 2010).
Las embarazadas no presentan inmunodepresión generalizada. Más
bien, se alcanza un equilibrio entre tipos específicos de inmunode-
presión y activación. De hecho, la producción de citocinas es más alta
en las embarazadas que en las mujeres no embarazadas. Es el equilibrio
entre las citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias lo que puede
determinar el desenlace. La alteración de este equilibrio durante etapas
gestacionales tempranas podría afectar a la implantación, mientras que
las alteraciones inmunitarias en etapas gestacionales tardías pueden
contribuir a la propensión al parto prematuro, en particular frente a
una provocación inmunitaria. Se están investigando cambios similares
de la tolerancia a la activación de la respuesta inmunitaria fetal en la
gestación normal (Mold et al., 2010). En la última década, el papel de
la activación inmunitaria placentaria en la mala evolución neonatal, en
particular complicaciones neurológicas, se ha convertido en un área de
activo estudio (Kim et al., 2015a; Kim et al., 2015b). La definición y
la manipulación de los procesos inmunitarios placentarios son com-
ponentes clave de los esfuerzos actuales para mejorar el pronóstico de
los embarazos.
Programación fetal
Interacciones complejas, pero intrincadas, entre los sistemas materno y
fetal promueven el crecimiento fetal y la evolución normal del emba-
razo, interacciones que deben tener lugar a través de la placenta. La
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placenta no desempeña un papel pasivo como interfase entre la madre
y el feto. Más bien, se adapta al estado materno –nutrición, estrés,
exposiciones ambientales– con modificaciones de la vascularidad y la
composición celular, y cambios de las funciones endocrinas y de trans-
porte. El genotipo y las demandas metabólicas del feto también pueden
modificar la transferencia placentaria de nutrientes y, posiblemente,
otras funciones placentarias. Al principio, la evidencia epidemiológica
indicó que estas vías de interacción complejas modificaban el medio
intrauterino de manera que inducían cambios a largo plazo en la salud
y la enfermedad, en particular enfermedad cardiovascular y metabólica
(Barker y Osmond, 1986). La manera en que se producen estas interac-
ciones, así como las relaciones específicas entre el medio intrauterino y
la morbilidad ulterior del adulto, se denomina «programación fetal» u
«orígenes del desarrollo de la salud y la enfermedad» (fig. 5.5) (Burton
et al., 2016).
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La nutrición es el mecanismo mejor estudiado de programación
fetal, aunque es probable que muchos otros acontecimientos de pro-
gramación fetal y maternos tengan repercusiones a largo plazo (fig. 5.6).
La desnutrición puede provocar respuestas adaptativas placentarias
y fetales que causan isquemia local, y reprogramación metabólica,
hormonal e inmunitaria, lo que da origen a fetos pequeños para la
edad gestacional (PEG). Es probable que la salud materna y el estado
dietético, la exposición a factores ambientales, el flujo sanguíneo utero-
placentario, la transferencia placentaria, y las respuestas fetales genéticas
y epigenéticas contribuyan a la programación fetal intrauterina. Se están
relacionando enfermedades de adultos, como los trastornos coronarios,
la hipertensión, la ateroesclerosis, la diabetes de tipo 2, la resistencia
a la insulina, la dificultad respiratoria, la alteración de la inmunidad
celular, el cáncer e, incluso, trastornos psiquiátricos, con programación
fetal intrauterina (Sallout y Walker, 2003). Además de los factores
predisponentes maternos, las citocinas, las hormonas, los factores de
crecimiento y el medio inmunitario intrauterino contribuyen a la
programación en el útero. Por consiguiente, una madre sana con
placentación saludable es crucial para una evolución fetal saludable.
Regulación de la función placentaria
Si bien ahora se reconoce que la función placentaria puede tener reper-
cusiones de por vida sobre la salud, aún no se conocen bien los mecanis-
mos moleculares de base de esta compleja integración y regulación de
señales, pero son de importancia crucial para la patología humana. El
conocimiento de los mecanismos moleculares subyacentes a la integra-
ción placentaria de la información materna y fetal puede sugerir nuevas
maneras de tratar las complicaciones del embarazo que llevan a la falta de
crecimiento fetal y a alteraciones a largo plazo de la salud. Hasta la fecha,
las dos formas mejor documentadas de regulación placentaria son: 1) la
integración de señales a través de cascadas de señalización específicas,
y 2) modificaciones epigenéticas de la expresión placentaria de genes.
Vías de señalización detectoras de nutrientes
Las células del SinT expresan múltiples moléculas de señalización
que responden al aporte de nutrientes, como la diana mecanicista
de rapamicina (mTOR), la proteína cinasa activada por monofos-
fato de adenosina y la glucógeno sintetasa 3 (v. fig. 5.6). Evidencia
emergente sugiere que mTOR puede ser un componente clave de la
vía de señalización detectora de nutrientes (Jansson y Powell, 2013;
Dimasuay et al., 2016). mTOR es una proteína cinasa específica de
serina/treonina que pertenece a la familia de las cinasas relacionadas
con la fosfatidilinositol-3 cinasa (PI3K). Regula el metabolismo, el
crecimiento y la proliferación celular formando y transmitiendo señales
a través de dos complejos proteínicos, el complejo diana de rapamicina
de los mamíferos (mTORC1) y mTORC2. Tanto la hipoxia como
el aporte limitado de nutrientes causan la inhibición del mTORC1
observada en placentas de fetos con RCIU (Roos et al., 2007; Kavitha
et al., 2014). En el caso de obesidad materna y mayor nutrición, parece
haber activación del mTORC1. A su vez, la expresión de mTOR
regula el tráfico de transportadores de nutrientes, en particular trans-
portadores de aminoácidos. Experimentos recientes en ratones sugieren
que los genotipos materno y fetal del regulador en sentido retrógrado
de mTOR, PI3K, influyen en la función placentaria, el suministro
de nutrientes y la fisiología materna (Sferruzzi-Perri et al., 2016). Si
bien se deben dilucidar los detalles reguladores de esta vía en los seres
humanos, la regulación de los componentes de la vía de mTOR podría
permitir nuevos tratamientos de los trastornos del crecimiento fetal
(Jansson y Powell, 2007).
Regulación epigenética de la placenta
La placenta tiene características epigenéticas únicas que pueden tornarla
particularmente reactiva a su ambiente. La regulación epigenética de
54 PA RT E I I Crecimiento y desarrollo fetal

• Figura 5.5 Programación fetal. La salud materna y la fetal modifican la función placentaria, lo que, a
su vez, influye en las adaptaciones fetales. El estado dietético, la exposición a factores ambientales, el
flujo sanguíneo uteroplacentario, la transferencia placentaria, y los cambios genéticos y epigenéticos
contribuyen a la programación fetal intrauterina.

la expresión génica permite cambios hereditarios que son mediados
independientemente de modificaciones de las secuencias de ADN en
sí mismas. La expresión de genes es determinada, en gran medida,
por la accesibilidad del ADN a los factores de transcripción, que es
controlada por diversos mecanismos epigenéticos: metilación de las
regiones promotoras del ADN, modificaciones de histonas, impronta
genómica y expresión de ácidos ribonucleicos (ARN) no codificantes,
por ejemplo micro-ARN (miARN). Como estas modificaciones no
están codificadas en el ADN, pueden sobrevenir cambios epigenéticos
en respuesta al medio celular. Los cambios intrauterinos del epigenoma
se han vinculado a mala evolución del embarazo, aunque no se han
esclarecido las relaciones causales (Januar et al., 2015).
La reprogramación epigenética masiva con pérdida de la metilación
del ADN se produce inmediatamente después de la fecundación y
antes de la implantación. La placenta y otros tejidos extraembrionarios
permanecen hipometilados, aunque la metilación aumenta con la
diferenciación celular, de manera que incluso a término, la placenta
es el tejido humano más hipometilado (Bianco-Miotto et al., 2016).
Dentro de la placenta, los diversos tipos celulares presentan distintos
perfiles de metilación. Los componentes nutricionales, como el folato,
pueden modificar los patrones de metilación placentarios y fetales
(Jansson y Powell, 2007). Los cambios de metilación placentaria se
han vinculado con PE, RCIU y parto prematuro (Januar et al., 2015;
Bianco-Miotto et al., 2016).
Asimismo, los cambios de metilación contribuyen a la impronta
genómica, en la que se silencia un alelo de manera específica del pro-
genitor de origen. La impronta genómica placentaria es diferente de
la impronta somática, y la mayoría de los genes placentarios impresos
inciden en el crecimiento fetal o placentario, o en la preparación mater-
na para el cuidado de la descendencia. La mayor parte de lo que se
sabe acerca de la impronta génica placentaria procede de estudios de la
vía del IGF en el ratón, descrita antes. Los genes impresos expresados
paternalmente, como IGF2, promueven el crecimiento placentario
y fetal, mientras que los expresados maternamente, como IGF-2R,
suprimen el crecimiento (Gicquel y Le Bouc, 2006). Sin embargo,
estudios recientes en seres humanos señalan que la impronta tiene
especificidad de especie significativa, lo que destaca la necesidad de
estudios placentarios humanos en gran escala para definir mejor el papel
de este mecanismo epigenético en el embarazo humano (Monk, 2015).
Los miARN, los pequeños productos de genes de ARN no codifi-
cante que regulan la expresión génica por represión de la traducción
del ARN mensajero (ARNm) o degradación del ARNm, pueden sumar
un nivel adicional de regulación epigenética (Mouillet et al., 2015). La
placenta expresa por lo menos 500 especies de miARN, y las expresadas
en los trofoblastos se pueden detectar en la circulación materna (Chim
et al., 2008) (fig. 5.7). Se está comenzando a descifrar las funciones
de algunos de estos miARN. Por ejemplo, el miR-675 es un miARN
incluido en el primer exón de H19, un ARN no codificante intergénico
altamente expresado. El miR-675 solo se expresa en la placenta cuando
hay enlentecimiento del crecimiento placentario en la segunda mitad
de la gestación. La pérdida de H19 y, por consiguiente, de miR-675,
da por resultado un crecimiento placentario excesivo, mientras que
la sobreexpresión del miARN causa menor proliferación (Keniry
et al., 2012).

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 CAPÍTULO 5 Desarrollo, función y patología de la placenta 55

• Figura 5.6 La placenta como detector de nutrientes. Se ha postulado que el papel de la placenta en
la asignación materno-fetal de recursos es un elemento fundamental de la programación fetal (Jans-
son et al., 2013; Sferruzzi-Perri y Camm, 2016). Los genotipos materno y fetal influyen en las vías de
señalización (p. ej., vía de fosfatidilinositol-3 cinasa/diana mecanicista de la rapamicina [mTOR]) de la
placenta, que equilibran el estado del medio materno y las demandas fetales. Cuando se modifica el
aporte materno de nutrientes, la placenta responde a las señales maternas para emparejar el crecimiento
fetal con el suministro de nutrientes. Por consiguiente, los cambios placentarios son esenciales para
la salud a largo plazo del feto. IGF, factores de crecimiento similares a la insulina; IGF-1, factor de
crecimiento similar a la insulina de tipo 1.

Cabe destacar que los mecanismos epigenéticos empleados por
la placenta son muy similares a los observados en la oncogenia, lo
que refleja sus similitudes invasoras. En la placenta, hay patrones de
hipometilación en gran escala, así como hipermetilación específica de
sitio de genes supresores de tumores observada a menudo en cánceres.
Además, algunos miARN que han sido implicados en la regulación
de la invasión uterina se asocian con tumores malignos cuando son
reactivados fuera del contexto placentario (Mouillet et al., 2015).
Dado el limitado potencial invasor de la placenta en circunstancias
normales, es probable que exista un nivel adicional de regulación
que controla la respuesta epigenética a señales tanto intrínsecas como
ambientales.
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Trastornos placentarios del embarazo
Preeclampsia
La hipertensión materna afecta al 5-10% de los embarazos humanos,
sobre todo debido a PE (Ghulmiyyah y Sibai, 2012). Desde el punto
de vista clínico, la PE se asocia con síntomas maternos de hipertensión,
proteinuria y glomeruloendoteliosis; puede progresar a eclampsia, que
provoca convulsiones, coma y muerte materna. La complicación fetal
más frecuente es la restricción del crecimiento (Srinivas et al., 2009). El
inicio temprano (< 24 semanas de gestación) conlleva un gran aumento
del riesgo de RCIU. La PE se resuelve solo con el parto del feto y la
placenta. Los síntomas maternos son mediados principalmente por la
secreción de factores placentarios, en tanto que los síntomas fetales se

Enfermedades placentarias deben a la alteración de la perfusión placentaria. El remodelado anómalo

Conocer la disfunción y la patología placentaria resulta crucial para
mejorar el pronóstico neonatal. El desarrollo saludable de la placenta
requiere una eficiente adaptación metabólica, inmunitaria, hormonal
y vascular del sistema materno, así como del feto. La placentación
anormal y las infecciones placentarias pueden causar PE, retraso del
crecimiento o parto prematuro, que pueden tener una consecuencia
de por vida sobre la salud. La mayoría de los síndromes obstétricos
importantes se originan en etapas gestacionales tempranas debido a
invasión trofoblástica anormal o a desregulación inmunitaria, pero se
manifiestan clínicamente en etapas tardías de la gestación. Los factores
maternos, como infecciones ascendentes, obesidad, hipertensión, dia-
betes y exposiciones ambientales, también contribuyen a la disfunción
placentaria.
de las AE y la invasión trofoblástica superficial son dos características
distintivas de la PE (Brosens et al., 2011), pero aún se desconoce la
etiología de esta falta de invasión; la disfunción endotelial es un com-
ponente clave, y se considera que contribuyen factores tanto fetales
como maternos. La hipoperfusión placentaria puede causar liberación
de factores circulantes que provocan síntomas maternos, lo que puede
agravar la insuficiencia placentaria y alterar el crecimiento fetal.
Pese al limitado conocimiento mecanicista de la patología placentaria
que induce la PE, varias vías están implicadas de manera constante en
esta enfermedad. Pueden participar factores angiógenos y antiangióge-
nos, activación excesiva de la cascada del complemento e intolerancia
inmunitaria. En el embarazo normal, los factores angiógenos, como el
VEGF y el PlGF circulante, aumentan de manera sostenida durante
el primero y el segundo trimestres, alcanzan el máximo a las 29-32

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56 PA RT E I I Crecimiento y desarrollo fetal

• Figura 5.7 Productos placentarios que circulan por la sangre materna durante la gestación. Los sincitio-
trofoblastos placentarios producen y secretan vesículas extracelulares de diversos tamaños, formas y
funciones hacia la circulación materna en embarazos tanto normales como comprometidos. Aún no se
han definido por completo la función ni la carga de estas vesículas, pero es probable que desempeñen
un papel en la comunicación intercelular materno-fetal durante el embarazo. Asimismo, los productos
placentarios circulantes pueden proporcionar biomarcadores de la función y las patologías placentarias.
Los exosomas son productos de la vía endosómica secretados constitutivamente que transportan pro-
teínas de micro-ARN y ARN mensajero, que pueden modular las funciones celulares maternas, incluidas
las respuestas inmunitaria y endotelial. Las microvesículas y los cuerpos apoptósicos son vesículas
más grandes producidas por brote directo de la membrana celular después de modificaciones de las
condiciones celulares (cambios de la presión de oxígeno, concentración de glucosa o calcio) o como parte
de la apoptosis, respectivamente. Estas vesículas pueden transportar carga sin clasificar de proteínas
y ácidos nucleicos recogidos del citosol celular. En el embarazo pueden desempeñar una función pro­
inflamatoria. El ADN fetal libre circulante puede representar hasta el 13% del ADN libre de la circulación
materna. El ADN fetal libre circulante está fragmentado y es considerablemente más pequeño que los
fragmentos maternos, lo que permite utilizar el tamaño y la secuencia de los fragmentos para diferenciar
entre origen fetal y materno. ARNm, ácido ribonucleico mensajero; miARN, micro-ARN; nm, nanómetros.

semanas y disminuyen de ahí en adelante. Sin embargo, el VEGF libre se
mantiene bajo y sin modificación durante este lapso. En la PE se observa
en forma uniforme una menor expresión placentaria de VEGF y PlGF.
Más aún, la PE se suele acompañar de mayor expresión placentaria y
libre circulación de la tirosina cinasa 1 soluble de tipo fms (sFlt-1), que
se une al VEGF y el PlGF, y los inactiva (Levine et al., 2004a; Romero
et al., 2008). La endoglina soluble, que aumenta la actividad de
sFlt-1, también está elevada en la PE (Levine et al., 2004a; Venkatesha
et al., 2006). Asimismo, la activación excesiva de la cascada del comple-
mento y la activación inmunitaria pueden contribuir a la PE, aunque no
se ha esclarecido si esto es una causa o un efecto de la patología (Lynch
et al., 2008). La alteración de la función de los linfocitos Treg puede
modificar la interacción del trofoblasto con el revestimiento uterino, y el
mayor recambio velloso secundario a daño placentario puede aumentar
la respuesta del sistema inmunitario materno a los restos placentarios
circulantes (Laresgoiti-Servitje et al., 2010).
Restricción del crecimiento intrauterino
La RCIU, o restricción del crecimiento fetal, designa a un feto que
no ha alcanzado su potencial de crecimiento; puede ser causada por
factores fetales, placentarios o maternos. Las disparidades entre las
demandas nutricionales o respiratorias del feto y el aporte placentario
pueden alterar el crecimiento fetal. La PE es una causa frecuente de
RCIU, pero la reducción de la superficie placentaria con disminución
de vellosidades y capilares fetales se puede observar en la RCIU sola,
lo que hace pensar en etiologías diferentes de estas enfermedades (Daa-
yana et al., 2004; Srinivas et al., 2009). Las anomalías cromosómicas
(aneuploidía, deleciones parciales y mutación de genes, en particular del
gen de los IGF), las malformaciones congénitas, la gestación múltiple
y las infecciones también pueden provocar RCIU. La RCIU puede dar
por resultado un recién nacido PEG. La morbimortalidad es más alta
en los lactantes PEG que en los apropiados para la edad gestacional. En
el momento del nacimiento, los recién nacidos PEG pueden presentar
trastornos de la termorregulación; deficiente transición cardiopulmonar
con asfixia perinatal, hipertensión pulmonar, hipoglucemia, policite-
mia e hiperviscosidad; alteración de la función inmunitaria celular, y
mayor riesgo de mortalidad perinatal. En la infancia, haber sido PEG
aumenta el riesgo de alteración del neurodesarrollo, y en la adultez,
hay riesgo elevado de enfermedad cardiovascular y metabólica (Sallout
y Walker, 2003).

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 CAPÍTULO 5 Desarrollo, función y patología de la placenta
Parto prematuro
Los neonatos nacidos antes de las 37 semanas de gestación se con-
sideran prematuros, y su asistencia impone una enorme carga a la
infraestructura sanitaria. Los recién nacidos prematuros enfrentan
un mayor riesgo de discapacidades de por vida, como retraso mental,
trastornos de aprendizaje y conductuales, autismo, parálisis cerebral,
enfermedades pulmonares crónicas, pérdida de visión y audición, y un
riesgo más alto de diabetes, hipertensión y cardiopatía en la adultez. En
países como EE. UU., el nacimiento prematuro representa alrededor
del 10-13% de los partos (Goldenberg et al., 2008). Pese a los avances
en nuestro conocimiento de los factores de riesgo asociados con parto
prematuro, la tasa de prematuridad ha aumentado en las últimas dos
décadas, debido, en parte, a un aumento de la tasa de partos prematuros
indicados (Goldenberg et al., 2008). En EE. UU., el parto yatrógeno
es responsable de casi la mitad de los nacimientos que se producen
entre la semana 28 y la 37 de gestación, principalmente por patologías
placentarias, como PE o RCIU. La mayoría de los partos prematuros
espontáneos se deben a desencadenamiento prematuro del parto.
Otros factores que causan parto prematuro espontáneo son la rotura
prematura de membranas antes del término, la incompetencia cervical
y la hemorragia preparto. Entre otros factores de riesgo, se cuentan
estrés, cansancio ocupacional, distensión uterina por polihidramnios
o gestación múltiple, patología placentaria intrauterina, como des-
prendimiento prematuro, hemorragia vaginal, tabaquismo, abuso de
sustancias, edad materna (< 18 o > 40 años), obesidad, diabetes,
trombofilia, etnicidad, anemia, y factores fetales, como anomalías
congénitas y restricción del crecimiento.
Existe cada vez más evidencia de que alrededor del 50% de los partos
prematuros se asocian con infección de la decidua, el amnios o el corion y el
líquido amniótico, causada por infección sistémica o ascendente del tracto
genital (Goldenberg et al., 2008). La corioamnionitis, tanto clínica como
subclínica, está implicada en el parto prematuro. Las respuestas inflamatorias
maternas o fetales a la infección corioamniótica pueden desencadenar un
parto prematuro (Romero et al., 2014). Los neutrófilos y los macrófagos
activados, y la liberación de citocinas IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α y G-CSF
pueden inducir una mayor actividad de la cascada de señalización, lo que
provoca la liberación de PG y la expresión de diversas MMP de las mem-
branas fetales y el cuello uterino. Las elevadas concentraciones de TNF-α
y la apoptosis se asocian con rotura prematura de membranas a término.
La inflamación no relacionada con infección causada por insuficiencia y
apoptosis placentaria también puede causar parto prematuro. Además de
las respuestas inflamatorias aumentadas a las infecciones, se considera que
microorganismos patógenos (p. ej., los géneros Staphylococcus, Streptococcus,
Bacteroides y Pseudomonas) degradan directamente las membranas fetales con
liberación de proteasas, colagenasas y elastasas, producción de fosfolipasa A2
y liberación de endotoxina que estimula las contracciones uterinas y causa
parto prematuro (Slattery y Morrison, 2002).
La interacción entre el eje HHS materno como resultado de un
estrés físico o psicológico importante también puede alterar la produc-
ción placentaria normal de hormonas similares a las del HHS, incluida
mayor producción de CRH, que induce mayor producción fetal de
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ACTH y cortisol. La activación prematura del eje HHS fetal puede
estimular la producción de PG, lo que finalmente provoca el parto.
Además, la activación del eje HHS promueve aumentos de estrógenos,
disminución de progesterona y expresión de OTR, lo que aumenta
aún más la activación del miometrio y el parto prematuro (Jones y
Challis, 1989; Mesiano y Jaffe, 1997).
Diabetes gestacional
La alteración materna de la tolerancia a la glucosa durante el embarazo
causa DMG. La alteración de la función placentaria puede modificar la
producción de hCS y, a su vez, la hiperglucemia puede afectar el desa-
rrollo, el crecimiento y el transporte de nutrientes de la placenta (Araujo
et al., 2015). Cabe destacar que la DMG se puede asociar con RCIU
o, más a menudo, con crecimiento fetal excesivo (Sibley et al., 2005;
Jansson et al., 2006). La integración placentaria de múltiples señales,
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como concentraciones de glucosa, la propensión genética intrínseca y
las demandas fetales pueden ser un regulador crucial de esta evolución
del crecimiento fetal (Sibley et al., 2005).
Lesión del sistema nervioso central
La disfunción placentaria, tanto aguda como crónica, se relaciona
con evolución neurológica adversa en fetos y neonatos. Las alteracio-
nes mecánicas agudas de la función placentaria (oclusión del cordón
umbilical o desprendimiento prematuro de placenta) pueden causar
grave daño neurológico hipóxico-isquémico antes del parto o durante
este, pero son episodios relativamente raros. Con mayor frecuencia,
las lesiones vasculares placentarias crónicas (vellositis crónica, vas-
culopatía trombótica fetal o vasculitis fetal asociada con infección) se
correlacionan con lesión neurológica, incluida parálisis cerebral (Redli-
ne, 2005). En casi el 90% de los lactantes a término con encefalopatía
neonatal y lesión cerebral se detectan lesiones placentarias después
del parto (Wintermark et al., 2010), aunque la alta frecuencia de
lesiones placentarias en recién nacidos neurológicamente intactos torna
compleja la interpretación (Lachapelle et al., 2015; Redline, 2015).
El parto prematuro es un factor de riesgo independiente de lesión
neurológica, pero la corioamnionitis, que suele causar parto prematuro,
también se asocia con lesión cerebral y mayor riesgo de parálisis cere-
bral, en particular cuando hay funiculitis o inflamación fetal grave
(Leviton et al., 1999; Romero et al., 2014; Kim et al., 2015a). Los
lactantes con RCIU también tienen un riesgo considerablemente
mayor de alteraciones del neurodesarrollo (Redline et al., 2007; Apel-
Sarid et al., 2010).
Evaluación de la disfunción placentaria
Hasta hace poco, la evaluación placentaria se realizaba casi exclusiva-
mente después del parto mediante técnicas anatomopatológicas tradi-
cionales. Si bien se han hallado correlaciones significativas entre deter-
minadas lesiones anatomopatológicas y la evolución neonatal, nuestros
conocimientos de cómo y cuándo aparecen estas lesiones durante la
gestación y determinan, finalmente, malos desenlaces continúan siendo
limitados. Ha habido un resurgimiento reciente del interés por desa-
rrollar herramientas avanzadas para investigar la función placentaria
durante la gestación, en particular tras el lanzamiento del «Proyecto
Placenta Humana» por los Eunice Kennedy Shriver National Institute
of Child Health and Human Development (Guttmacher et al., 2014;
Guttmacher y Spong, 2015). Además de promover el desarrollo de
nuevas técnicas de imagen avanzadas (Andescavage et al., 2015; Siau-
ve et al., 2015) y métodos de biomarcadores para medir la función
placentaria (Cuffe et al., 2017), ha habido un renovado interés por
estandarizar la clasificación y el diagnóstico histopatológicos de
la placenta. En 2014, un grupo internacional de anatomopatólogos
placentarios se reunieron en Ámsterdam a fin de establecer directrices
de consenso para el examen placentario y la clasificación de las lesiones
(Khong et al., 2016), las cuales se resumen en la tabla 5.1.
Histopatología placentaria
El examen directo de la placenta después del parto aporta algunos
indicios sobre la cronología y el grado de acontecimientos prenatales o
neonatales adversos. Algunos trastornos son fáciles de detectar en la sala
de partos (lesiones por listeria, desprendimiento prematuro de placenta
asociado con grandes coágulos, inserción anómala del cordón), mien-
tras que otros requieren un examen macroscópico y microscópico más
detallado. En un servicio de partos de alto riesgo, alrededor del 50%
de las placentas cumplen los criterios para examen anatomopatológico
(Curtin et al., 2007).
La mayoría de las lesiones placentarias descritas por los anatomo-
patólogos implican lesiones vasculares o inmunológicas/infecciosas
(v. tabla 5.1). Los procesos vasculares se pueden localizar, además,
como lesiones maternas o fetales (fig. 5.8, lesiones estromales vasculares
maternas vellosas frente a lesiones vasculares fetales), lo que potencial-
58 PA RT E I I Crecimiento y desarrollo fetal
• Figura 5.8 Sitios histopatológicos de acción de las principales patologías placentarias. (Modificado
de Redline RW. The clinical implications of placental diagnoses. Semin Perinatol. 2015;39:2–8.)
mente aporta indicios tanto de la etiología de base de la lesión como
de sus implicaciones para la salud materna o fetal. De modo similar,
los procesos inmunitarios pueden subdividirse en infecciones crónicas
o agudas, y también distinguirse de los procesos inflamatorios asocia-
dos con la activación inmunitaria sin infección (v. fig. 5.8, vellositis
crónica). Se han establecido relaciones entre cada tipo importante de
lesión anatomopatológica y diferentes complicaciones gestacionales
(tabla 5.2).
Estudios de imagen placentaria
La ecografía continúa siendo el método de estudio por la imagen de
referencia utilizado para la evaluación placentaria durante el embarazo
debido a su difusión, seguridad y coste relativamente bajo. Sin embar-
go, la evaluación ecográfica de la anatomía placentaria puede verse
limitada por el sitio de implantación de la placenta, el hábito corporal
materno y el volumen de líquido amniótico, y las lesiones detectadas
por ecografía muestran escasa correlación con la histopatología pos-
natal (Moran et al., 2011). Como herramienta de cribado primaria,
la ecografía placentaria ha probado ser muy útil, pero tiene limitada
utilidad para la evaluación funcional de la placenta que pueda predecir
qué embarazos están expuestos a afectación placentaria más tardía.
En la ecografía, la placenta se puede visualizar ya a las 5 semanas
de gestación (Wong et al., 2009). Se torna fácilmente visible a las 15
semanas de gestación, y presenta aumentos progresivos de espesor y diá-
metro, así como cambios de ecogenicidad y forma (Moran et al., 2011).
Tanto el aumento como la reducción del tamaño de la placenta se
asocian con desarrollo anormal y riesgo de complicaciones fetales.
A medida que avanza el embarazo se pueden observar numerosas lesiones
placentarias por ecografía. Algunas, como los lagos placentarios, que
son regiones anecoicas de bajo flujo sanguíneo materno, son muy
frecuentes, pero parecen tener limitada significación clínica. Otras,
incluidas las zonas ecógenas de infarto, pueden ser significativas cuando
son de gran tamaño o tienen localización central. Las calcificaciones
placentarias aumentan a lo largo de la gestación. Parece haber una
asociación entre aparición temprana de calcificaciones y función
placentaria, pero el uso de calcificación temprana de alto grado para
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predecir el desenlace del embarazo no ha resultado fiable (Moran
et al., 2011). Se recurre a velocimetría Doppler junto con ecografía
anatómica para la valoración funcional del flujo sanguíneo placentario
(Abramowicz y Sheiner, 2008). El daño vascular velloso fetal causa alta
resistencia en la circulación de la arteria umbilical (AU), y la hipoxia
fetal crónica reduce el flujo venoso umbilical. La pérdida de flujo
telediastólico en la AU se asocia con grave RCIU e indica afectación
fetal considerable. La monitorización del flujo sanguíneo placentario
permite detectar alta resistencia y circulación deficiente dentro de la
placenta, pero esto suele ser evidente solo cuando ya se ha producido
afectación fetal significativa. Se están investigando otros parámetros
ecográficos que puedan predecir mejor la alteración placentaria, como
volúmenes tridimensionales de la placenta e índices de vascularización
(Moran et al., 2011), así como nuevas técnicas ecográficas de mayor
resolución y elastografía.
Cada vez es más frecuente utilizar resonancia magnética (RM)
para la evaluación anatómica de la placenta, y las técnicas funcionales
avanzadas pueden aportar información acerca de la oxigenación, la
vascularización y el metabolismo (Andescavage et al., 2015; Siauve
et al., 2015). La RM ofrece la ventaja de generar imágenes multipla-
nares en un campo de visión más amplio y de tener resolución espacial
y temporal más alta en comparación con la ecografía. En la actualidad,
se utiliza principalmente para evaluar anomalías estructurales fetales y,
en forma más reciente, para la mejor detección de placenta adherida
(accreta) y otras anomalías placentarias invasoras (Lam et al., 2002).
La cuantificación precisa del volumen placentario se realiza con mayor
facilidad mediante RM que mediante ecografía, y puede permitir la
predicción más temprana de retraso del crecimiento fetal sobre la base
del pequeño tamaño de la placenta (Derwig et al., 2011; Andescavage
et al., 2015). Se ha limitado la utilización de agentes de contraste con
gadolinio para la RM debido a consideraciones sobre la seguridad
fetal, pero se están desarrollando nuevos agentes. Se está investigando
la aplicación placentaria de métodos funcionales de RM sin contraste,
como las imágenes ponderadas por difusión y las imágenes con tensor
de difusión, junto con otros métodos que utilizan agentes de contraste
endógenos, como la detección basada en hemoglobina de los cambios
 CAPÍTULO 5 Desarrollo, función y patología de la placenta
TABLA Causas placentarias frecuentes de desenlaces
5.2  gestacionales adversos
1. Restricción del crecimiento fetal
Lesiones estromales vasculares maternas: mala perfusión vascular
global/parcial con maduración vellosa acelerada
Lesiones estromales vasculares fetales: lesiones del desarrollo
(implantación superficial), mala perfusión vascular global/parcial
(vasculopatía trombótica fetal)
Vellositis de etiología desconocida
2. Parto prematuro espontáneo
Respuesta inflamatoria materna: corioamnionitis aguda
Lesiones vasculares maternas: mala perfusión vascular global/parcial
leve con maduración vellosa acelerada
Desprendimiento prematuro de placenta marginal agudo
3. Muerte fetal prematura
Lesiones estromales vasculares maternas: mala perfusión vascular
global/parcial con maduración vellosa acelerada
Mala perfusión vascular global/parcial fetal (accidentes/obstrucción
del cordón)
Desprendimiento prematuro de la placenta
4. Muerte fetal a término
Lesiones estromales vasculares fetales: lesiones del desarrollo (retraso
de la maduración vellosa), mala perfusión vascular global/parcial
(accidentes/obstrucción del cordón)
Desprendimiento prematuro de la placenta
Hemorragia fetomaterna
5. Lesión neurológica a término
Lesiones estromales vasculares fetales: mala perfusión vascular
(vasculopatía trombótica fetal u oclusión del cordón)
Vellositis crónica de etiología desconocida con vasculopatía fetal
obliterante
Corioamnionitis aguda con respuesta inflamatoria fetal intensa
Presencia de múltiples lesiones placentarias
Modificado de Redline RW. Classification of placental lesions. Am J Obstet Gynecol. 2015
Oct;213(4 Suppl):S21-8.
de la concentración de oxígeno medidos por RM dependiente de la
concentración de oxígeno sanguíneo (Andescavage et al., 2015; Siauve
et al., 2015). Es probable que el uso de RM placentaria para valora-
ciones en tiempo real aporte nueva información acerca del desarrollo
vascular y la función de la placenta, así como nuevas herramientas
diagnósticas para emplear en embarazos de alto riesgo.
Biomarcadores séricos de patología placentaria
Un objetivo importante de la investigación sistemática del embarazo
es identificar en etapas gestacionales tempranas a las mujeres que pre-
sentarán complicaciones mediadas por la placenta que amenazan la
salud materna o fetal, para poder implementar tratamientos precoces
dirigidos a estos trastornos. Desde hace tiempo, la detección de factores
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
que predicen enfermedad liberados por la placenta hacia la circulación
materna es un área de investigación. Además de la secreción fisiológica
de factores placentarios hacia la circulación materna, el estrés celular
(p. ej., estrés oxidativo, hipóxico o inflamatorio) puede inducir recam-
bio del trofoblasto velloso con liberación de vesículas placentarias y
restos celulares a la circulación (Cuffe et al., 2017). Se están inves-
tigando los analitos séricos maternos, el ADN libre circulante y el
contenido de vesículas extracelulares derivadas de la placenta como
posibles biomarcadores de disfunción placentaria.
Analitos séricos
La investigación sistemática del suero materno se ha aplicado de manera
exitosa en la identificación de fetos con mayor riesgo de aneuploidía o
de anomalías estructurales (defectos abiertos del tubo neural, defectos
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59
de la pared abdominal). Existe una asociación menos evidente entre
embarazos con riesgo de disfunción placentaria y valores anormales de la
mayoría de los marcadores séricos de detección sistemática en el primero
y segundo trimestres: α-fetoproteína, hCG, estriol no conjugado (uE3),
inhibina A y proteína plasmática asociada al embarazo (PAPP-A). Se
han valorado alteraciones aisladas y combinadas de los analitos séricos
para determinar su valor como biomarcadores de complicaciones ges-
tacionales específicas, con limitado éxito (Gagnon et al., 2008). Por
ejemplo, las concentraciones más altas de inhibina A en el segundo
trimestre se asocian con PE, aunque no se ha identificado un valor
límite predictivo. En cambio, la combinación de inhibina A elevada con
anomalía en la ecografía Doppler puede ser firmemente predictiva de
PE (Ay et al., 2005). De modo similar, estudios extensos de PAPP-A y
cambios Doppler en la AU sugieren una asociación con restricción del
crecimiento fetal y PE (Pilalis et al., 2007). Algunas alteraciones de estos
marcadores séricos maternos se han asociado con patologías específicas
vinculadas con deficiente función placentaria, pero las asociaciones
más sólidas corresponden a alteraciones de los marcadores séricos y un
mayor riesgo generalizado de muerte fetal en el tercer trimestre (Gagnon
et al., 2008). Hasta ahora, la vigilancia o el tratamiento más estrictos de
estos embarazos no han mostrado beneficio clínico.
Otros biomarcadores séricos maternos de disfunción placentaria,
sobre todo en la EP, son el aumento de sFlt-1 y la disminución de
PlGF circulantes. El estrés sincitial induce secreción placentaria de
estos y otros factores angiógenos (Cuffe et al., 2017). Un metaanálisis
reciente indicó que la exactitud diagnóstica del cociente sFlt-1/PlGF
materno para la PE de inicio temprano es alta, pero tanto los falsos
positivos como los falsos negativos superan el 15%, lo que limita su
utilidad como herramienta clínica general de detección sistemática
(Liu et al., 2015).
ADN fetal libre circulante
En la última década se ha vuelto posible la medición directa de ADN
hallado en el suero materno. El recambio continuo de los trofoblas-
tos vellosos placentarios libera micropartículas placentarias y ácidos
nucleicos que circulan libremente (v. fig. 5.7). Estos fragmentos
se denominan fetales, pero, en realidad, se originan en la placenta
(Taglauer et al., 2014). La detección sistemática prenatal no invasiva
de aneuploidías y mutaciones genéticas utilizando ADN fetal libre
circulante (ADNflc) en el suero materno se ha popularizado con rapidez
en los últimos 5 años. El mosaicismo placentario limitado con un
cariotipo fetal normal puede confundir los resultados de esta detección
sistemática, pero la alta sensibilidad y especificidad de estos estudios,
combinadas con su limitado riesgo en comparación con la biopsia de
vellosidades coriónicas o la amniocentesis, han llevado a que se adop-
taran con rapidez en el contexto clínico. Las concentraciones totales
de ADNflc, más que ADNflc específicos, también pueden ser biomar-
cadores útiles de salud y función placentaria. El ADNflc aumenta en
la PE, tanto antes de la aparición de síntomas clínicos como durante
esta etapa, probablemente por la mayor apoptosis trofoblástica asociada
con estrés oxidativo (Levine et al., 2004b). Las altas concentraciones
de ADNflc también se asocian con mayor riesgo de parto prematuro
(Farina et al., 2005). Asimismo, se han hallado ARN y miARN libres
en la circulación materna, y se está valorando activamente su utilidad
como biomarcadores.
Vesículas extracelulares
La placenta secreta múltiples tipos y tamaños de vesículas tanto en
embarazos normales como patológicos (v. fig. 5.7), pero las cantidades
y el contenido varían según la salud placentaria (Cuffe et al., 2017).
Los exosomas son un subtipo de vesícula extracelular derivada de los
endosomas, que transportan proteínas y ARN, y que son liberados por
exocitosis al espacio extracelular. Desempeñan un papel significativo
en la señalización intercelular en múltiples sistemas, y su función
en el embarazo ha generado gran interés en los últimos años (Mit-
chell et al., 2015). Los exosomas derivados de la placenta transportan
60 PA RT E I I Crecimiento y desarrollo fetal
proteínas específicas del SinT, como fosfatasa alcalina placentaria y
los miARN de H19 descritos antes, lo que permite su identificación
como vesículas placentarias en la circulación materna. Su liberación es
regulada por múltiples factores ambientales, por ejemplo, presión de
oxígeno y concentraciones de glucosa, lo que los vuelve particular-
mente interesantes como «informantes» de la función placentaria.
Los exosomas median la comunicación entre la placenta y las células
inmunitarias maternas, y se ha postulado una comunicación celular
Resumen
La placenta es un órgano complejo que se desarrolla a partir de
numerosos tipos celulares para formar una interfase compleja
entre la madre y el feto, que integra señales intrínsecas y extrín-
secas para optimizar el desarrollo fetal. Las consecuencias de la
alteración de la función placentaria repercuten durante toda
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placentaria-materna generalizada mediante este mecanismo. A lo largo
de la gestación se observa un aumento general de los exosomas pla-
centarios en la circulación materna, y estas cifras pueden variar según
la patología placentaria; el contenido de las vesículas también puede
reflejar la patología, como disminución de las proteínas de fusión en los
exosomas de placentas preeclámpsicas (Mitchell et al., 2015). Cuando
se defina mejor la biología de los exosomas placentarios, su uso como
biomarcadores de función placentaria será una posibilidad interesante.
la vida, no solo en la descendencia individual, sino quizá en
múltiples generaciones, debido a cambios epigenéticos. Es crucial
conocer y optimizar la salud placentaria no solo para los recién
nacidos, sino también para mejorar las variables de salud de toda
la población.
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 CAPÍTULO 5 Desarrollo, función y patología de la placenta 60.e9

Puntos clave
• La placenta es el primer órgano que se forma en los mamíferos y
es necesario para establecer una interfase vascular materno-fetal
capaz de abastecer las necesidades bioenergéticas del producto
de la concepción en desarrollo.
• Múltiples tipos celulares placentarios participan en funciones
sumamente variadas, desde fijación, invasión y remodelado vas-
cular hasta fusión celular, producción de hormonas y transporte
de nutrientes.
• Múltiples mecanismos posibilitan el transporte de desechos y
nutrientes a través de la placenta, como mecanismos de difusión,
mediados por proteínas transportadoras (difusión facilitada y
transportadores activos) y mediados por receptores.
• La placenta no es una interfase inerte de transporte. Consume el
40-60% del oxígeno y la glucosa que llegan al útero a término.
Por consiguiente, las afecciones que alteran el metabolismo
placentario pueden afectar indirectamente el transporte de
nutrientes al feto.
• La salud materna y la fetal inciden en la función placentaria
que, a su vez, influye en las adaptaciones fetales y contribuye a
la programación fetal intrauterina.
• La placentación anormal y las infecciones placentarias pueden
inducir preeclampsia (PE), retraso del crecimiento fetal o parto
prematuro, que pueden tener consecuencias de por vida sobre
la salud.
• En EE. UU., el parto yatrógeno es responsable de casi la mitad
de los nacimientos que se producen entre las 28 y las 37 semanas
de gestación, causados principalmente por patologías placenta-
rias, como PE o restricción del crecimiento intrauterino.
• Se están llevando a cabo intentos de estandarizar el examen
placentario después del parto, para poder definir mejor las
conexiones entre problemas placentarios específicos y malos
resultados. En paralelo, se están desarrollando nuevas técnicas
avanzadas de estudios por la imagen y biomarcadores de función
placentaria.

Palabras clave
Placenta
Desarrollo
Oxígeno
Nutriente
Hormona
Programación fetal
Enfermedades placentarias
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6
Alteraciones del crecimiento fetal
REBECCA SIMMONS
PUNTOS CLAVE
• Las gráficas de crecimiento personalizadas continúan siendo
controvertidas.
• El principal determinante del crecimiento intrauterino es el aporte
placentario de nutrientes al feto.
• Los factores fetales que restringen el crecimiento intrauterino son el
sexo del feto, la herencia genética familiar y anomalías cromosómicas o
síndromes dismórficos.
• El crecimiento fetal difiere en mujeres de diversas etnicidades:
las mujeres latinas y blancas tienen tasas más altas de lactantes
grandes para la edad gestacional (GEG), mientras que las mujeres
afroamericanas y las procedentes del sur de Asia tienen una mayor
incidencia de lactantes pequeños para la edad gestacional (PEG).
• La alteración del crecimiento fetal está vinculada con la aparición
ulterior de enfermedades, como diabetes de tipo 2 y cardiopatía.
E
l crecimiento fetal normal depende de una serie de factores,
como el potencial genético, la capacidad de la madre de aportar
suficientes nutrientes, la capacidad de la placenta de transferir
nutrientes, y hormonas y factores de crecimiento intrauterinos. El
patrón de crecimiento fetal normal consiste en un rápido aumento del
peso, la longitud y el perímetro cefálico del feto en la última mitad
de la gestación. Durante el último trimestre, el feto humano acumula
cantidades significativas de grasa. El peso para las mediciones ges-
tacionales entre poblaciones ha mostrado aumentar con el tiempo y,
por consiguiente, los patrones de crecimiento fetal normal requieren
una revaluación periódica para que sean relevantes desde el punto de
vista clínico. Estos aumentos del peso para la edad gestacional a lo
largo del tiempo se atribuyen a mejoras de las condiciones de vida y
la nutrición materna, y a cambios del tratamiento obstétrico. Se han
identificado variaciones del crecimiento fetal en diversas poblaciones
que se asocian con lugares geográficos (nivel del mar frente a grandes
altitudes), poblaciones (afroamericana, latina), factores constitucionales
maternos, paridad, desnutrición materna, sexo del feto y gestaciones
múltiples. En este capítulo analizamos con mayor detalle estos factores
y revisamos de manera crítica los efectos a largo plazo de la alteración
del crecimiento fetal.
Definición de crecimiento fetal
La duración del embarazo es un componente integral de la valoración
del crecimiento prenatal, y todas las definiciones de crecimiento fetal
prevalentes en la actualidad son específicas para la edad gestacional
(EG). Sin embargo, a veces resulta difícil determinar con exactitud la
EG, y cualquier error en la asignación de la fecha puede llevar a una
clasificación errónea del lactante, lo que puede tener implicaciones
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clínicas significativas. En muchos casos, el método de determinación
de la EG ha contribuido a variaciones de las curvas de crecimiento de
referencia específicas de EG. Por ejemplo, algunos nomogramas se
basan en aproximar la EG a la semana más cercana, mientras que otros
utilizan las semanas finalizadas. Los gráficos de peso al nacer también
se ven afectados por otras variables que pueden limitar su fiabilidad.
Muchos de estos factores, como el sexo del feto, la raza, la paridad, el
orden de nacimiento, el tamaño de los padres y la altitud, contribuyen
a las variaciones biológicas normales del crecimiento fetal humano.
Existe una controversia persistente respecto de si se deben personali-
zar las gráficas de crecimiento de referencia por múltiples variables o se
deben crear a partir de la población general. El enfoque personalizado
predice el crecimiento óptimo en un embarazo individual y, por lo
tanto, define de manera específica un crecimiento subóptimo para ese
embarazo. Sin embargo, se ha argumentado que un enfoque de este
tipo puede determinar una profusión de patrones y que, quizás, no
contribuya a mejorar el pronóstico de los lactantes pequeños para la
edad gestacional (PEG). En 1991, al reconocer la utilidad de un patrón
nacional, se elaboró en EE. UU. una gráfica de referencia basada en
la población para el crecimiento fetal de todos los partos únicos (más
de 3 millones) (Alexander et al., 1999). Más recientemente, se ha
creado en Italia una gráfica nacional de crecimiento fetal similar, que
también es específica del sexo. En un estudio transversal multicéntrico,
se utilizaron 8.070 ecografías de embarazos únicos de bajo riesgo entre
las semanas 16 y 40 de gestación para elaborar curvas de crecimiento
basadas en el diámetro biparietal (DBP), el perímetro cefálico (PC),
el perímetro abdominal (PA) y la longitud del fémur (LF). Se aplicó
la regresión de cuantiles para examinar la repercusión del sexo del feto
en todos los percentiles biométricos de mediciones fetales, considerada
junto con la talla, el peso, la paridad y la raza de los padres (Rizzo
et al., 2016) (fig. 6.1).
La evidencia es insuficiente para determinar si un enfoque es supe-
rior al otro para mejorar el pronóstico perinatal.
No hay un consenso universal sobre la clasificación de un lactante
PEG. En la literatura médica aparecen distintas definiciones, lo que
dificulta las comparaciones entre los estudios. Además, los investiga-
dores han mostrado que la prevalencia de restricción del crecimiento
fetal varía según la curva de crecimiento fetal empleada (Alexander
et al., 1996). La definición más frecuente de PEG hace referencia a un
peso por debajo del percentil 10 para la EG o a un peso al nacer inferior
a dos desviaciones estándar respecto de la media. Algunos investigado-
res utilizan mediciones por debajo del tercer percentil para definir el
concepto de PEG. Sin embargo, estas definiciones no distinguen entre
los lactantes que son constitucionalmente pequeños, los que tienen
restricción del crecimiento y son pequeños, y los que no son pequeños
pero presentan crecimiento restringido respecto de su potencial. Por
ejemplo, hasta el 70% de los fetos cuyo peso al nacer está por debajo del
percentil 10 para la EG son pequeños, debido, simplemente, a factores
constitucionales, como sexo femenino o etnicidad, paridad o índice
61
62 PA RT E I I Crecimiento y desarrollo fetal

• Figura 6.1 Comparación de los percentiles 5 (línea inferior), 50 (línea media) y 95 (línea superior) de
las mediciones biométricas entre el sexo masculino (línea azul) y el sexo femenino (línea discontinua
verde) en un feto con talla paterna de 180 cm, talla materna de 160 cm, peso materno de 60 kg, y madre
nulípara y de raza caucásica. A. Diámetro biparietal. B. Perímetro cefálico. C. Perímetro abdominal.
D. Longitud del fémur. DBP, diámetro biparietal; LF, longitud del fémur; PA, perímetro abdominal;
PC, perímetro cefálico. (Datos tomados de Rizzo G, Prefumo F, Ferrazzi E, et al. The effect of fetal sex on
customized fetal growth charts. J Matern Fetal Neonatal Med. 2016;29:3768–3775.)

de masa corporal (IMC) de la madre; estos no presentan alto riesgo de
morbimortalidad perinatal. En cambio, la restricción del crecimiento
fetal verdadera se asocia con numerosos trastornos perinatales. Esto
tiene relevancia clínica para los perinatólogos, dado que es probable
que muchos de los neonatos prematuros más pequeños de las unidades
de cuidados intestinos neonatales presenten restricción del crecimien-
to. McIntire et al. (1999) comunicaron un «umbral» de aumento de
resultados adversos en lactantes nacidos con mediciones inferiores al
tercer percentil y señalaron que este grado de restricción representa una
medición clínicamente relevante. Otros investigadores han hallado tasas
más altas de complicaciones neonatales cuando se utiliza como valor
límite el percentil 15 de peso al nacer (Seeds y Peng, 1998).
Es importante distinguir el feto que presenta restricción del cre-
cimiento intrauterino (RCIU) del feto que es constitucionalmente
pequeño (PEG). La RCIU hace referencia a un cuadro en el que un feto
es incapaz de alcanzar su tamaño potencial genéticamente determinado,
y representa una desviación y una reducción del patrón de crecimiento
fetal esperado. La RCIU complica alrededor del 5-8% de los embarazos
y el 38-80% de los neonatos con bajo peso al nacer (BPN). Esta discre-
pancia destaca el hecho de que no hay ninguna definición uniforme de
RCIU. Aun cuando se establece un patrón de crecimiento intrauterino
normal para una población, los criterios empleados para definir la res-
tricción del crecimiento son algo arbitrarios.
Patrones de alteración del crecimiento
Los neonatos con RCIU se pueden clasificar según muestren crecimien-
to simétrico o asimétrico. Los lactantes con RCIU simétrica presentan

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 CAPÍTULO 6 Alteraciones del crecimiento fetal 63

reducción del peso, la longitud y el PC en el momento del nacimiento.
En los lactantes con restricción del crecimiento asimétrica está afectado
el peso (y después la longitud), con un PC relativamente normal o
patrón de crecimiento «que preserva la cabeza». Por lo general, factores
fetales intrínsecos causan RCIU asimétrica, mientras que afecciones
médicas maternas, como preeclampsia, hipertensión crónica y ano-
malías uterinas, causan RCIU simétrica. Los patrones de crecimiento
fetal asimétrico suelen aparecer durante el tercer trimestre, un período
de crecimiento fetal rápido. Sin embargo, ahora que la vigilancia fetal
es más frecuente, a menudo se diagnostica restricción del crecimiento
asimétrica en el segundo trimestre.
Causas fetales de restricción del crecimiento
Los factores bien reconocidos que limitan el crecimiento tanto del
cerebro como del cuerpo del feto son las anomalías cromosómicas
(p. ej., trisomías), las infecciones congénitas (toxoplasmosis, otros
microorganismos, rubéola, citomegalovirus y herpes simple [TORCH],
paludismo, VIH y parvovirus), las displasias esqueléticas y algunas
metabolopatías congénitas. Las anomalías estructurales cardíacas y rena-
les son afecciones frecuentes asociadas con fetos PEG. Estas afecciones
restringen el crecimiento fetal fundamentalmente por alteración de la
proliferación celular. La tabla 6.1 enumera las causas reconocidas de
RCIU. En un estudio poblacional de gran envergadura, la frecuencia
de RCIU en lactantes con malformaciones congénitas fue del 22%.
La mayoría de los lactantes afectados tenían anomalías cromosómicas.
De modo similar, otros estudios han observado que la restricción del
crecimiento fetal es más frecuente en lactantes con malformaciones.
El sexo del feto también influye en el tamaño: los lactantes de sexo
masculino muestran mayor crecimiento intrauterino que los de
sexo femenino (Glinianaia et al., 2000; Skjaerven et al., 2000; Thomas
et al., 2000).
TABLA  Causas de restricción del crecimiento
6.1 intrauterino
Genéticas Herencia, anomalías cromosómicas, sexo del feto
Efectos Bajo peso materno previo al embarazo, escaso
constitucionales aumento de peso durante el embarazo, etnia,
maternos nivel socioeconómico, antecedentes de RCIU
Nutrición Bajo peso (índice de masa corporal) materno previo
al embarazo, escaso aumento de peso durante
el embarazo, desnutrición (macronutrientes,
micronutrientes), anemia materna
Infecciones Infecciones TORCH
Menor capacidad Grandes altitudes, cardiopatía congénita materna,
de transporte hemoglobinopatías, anemia crónica, asma
de O2 materna
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Causas placentarias de restricción
del crecimiento
En los mamíferos, el principal determinante del crecimiento intrauteri-
no es el aporte placentario de nutrientes al feto (Fowden et al., 2006).
De hecho, en muchas especies, el peso fetal cerca del término guarda
una correlación positiva con el peso placentario, como parámetro sus-
tituto de la superficie para el transporte materno-fetal de nutrientes.
El peso fetal cerca del término se correlaciona positivamente con el
peso de la placenta, y la capacidad de transferencia de nutrientes de la
placenta depende de su tamaño, morfología, flujo sanguíneo y abun-
dancia de transportadores (Fowden et al., 2006). Además, la síntesis
y el metabolismo placentario de nutrientes y hormonas clave influyen
en la velocidad de crecimiento fetal (Fowden y Forhead, 2004). En
consecuencia, los cambios de cualquiera de estos factores placentarios
pueden afectar al crecimiento intrauterino. Sin embargo, el feto no
es solo un receptor pasivo de nutrientes de la placenta. El genoma
fetal ejerce un impulso adquisitivo significativo para los nutrientes
maternos mediante adaptaciones de la placenta, en particular cuando
se ve afectado el potencial de crecimiento fetoplacentario.
La maduración placentaria al final del embarazo se asocia con un
aumento de la transferencia de sustratos, un enlentecimiento (pero no
detención) del crecimiento placentario y una meseta del crecimiento
fetal cerca del término (Fox, 1997). El tamaño del feto y el creci-
miento placentario están directamente relacionados, y las placentas de
embarazos que dan por resultado lactantes con crecimiento restringido
muestran una incidencia más alta de pequeñez y anomalías que las de
embarazos de los que nacen lactantes con crecimiento adecuado. La
diferencia de tamaño se observa aun cuando se comparan placentas
asociadas a lactantes con crecimiento restringido y placentas asociadas
a lactantes adecuados para la edad gestacional (AEG) del mismo peso
al nacer (Heinonen et al., 2001). Las afecciones clínicas asociadas con
reducción del tamaño de la placenta (y la consiguiente reducción del
peso del feto) son vasculopatía materna, anomalías uterinas (fibroides,
anatomía uterina anormal), infartos placentarios, inserciones inusuales
del cordón y anomalías de placentación.
Las gestaciones múltiples se asocian con mayor riesgo de restricción
del crecimiento fetal. El riesgo más alto deriva del hacinamiento y las
anomalías de placentación, comunicaciones vasculares e inserciones
del cordón umbilical. La divergencia del crecimiento fetal aparece
desde alrededor de las semanas 30-32 en los embarazos gemelares
en comparación con los embarazos únicos (Alexander et al., 1996;
Glinianaia et al., 2000; Skjaerven et al., 2000), aunque esto puede
ocurrir en etapas gestacionales más tempranas (Devoe y Ware, 1995).
Asimismo, las anomalías de placentación son más frecuentes en caso de
gestaciones múltiples (Benirschke, 1995). Los gemelos monocoriónicos
pueden compartir comunicación vascular placentaria (transfusión
intergemelar), que causa restricción del crecimiento fetal durante la
gestación. La «competencia» fetal por la transferencia placentaria de
nutrientes aumenta la incidencia de restricción del crecimiento y dis-

Anatomía uterina/ Anatomía uterina anormal, fibroma uterino,
placentaria anomalías vasculares (arteria umbilical única,
inserción velamentosa del cordón umbilical,
transfusión intergemelar), placenta previa,
desprendimiento prematuro de la placenta
Función uterina/ Vasculitis materna (lupus eritematoso sistémico),
placentaria hipoperfusión uteroplacentaria, enfermedad
materna (preeclampsia, hipertensión crónica,
diabetes, nefropatía)
Tóxicos Tabaco, etanol, plomo, arsénico
RCIU, restricción del crecimiento intrauterino; TORCH, toxoplasmosis, otros microorganismos,
rubéola, citomegalovirus y herpes simple.
cordancia del crecimiento entre los fetos. La tasa de peso por debajo
del percentil 5 al nacer es más alta en los gemelos monocoriónicos.
El crecimiento placentario intrauterino está restringido debido a la
limitación de espacio, lo que determina una incidencia más alta de
placenta previa en los embarazos múltiples. Además, las anomalías
de inserción del cordón (inserciones marginales y velamentosas) y la
existencia de una arteria umbilical única son más frecuentes en las
gestaciones múltiples.
Los investigadores han mostrado un efecto de la altitud sobre el
crecimiento fetal, y los lactantes nacidos a grandes altitudes tienen pesos
de nacimiento más bajos (Moore et al., 2011). Cuando las embarazadas
residen a altitudes mayores a los 4.000 m, se detectan diferencias del
crecimiento fetal desde alrededor de la semana 25 de gestación. En estos
embarazos a gran altitud, el PA es el más afectado (Krampl et al., 2000).
Interesa destacar que los investigadores han mostrado que también

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64 PA RT E I I Crecimiento y desarrollo fetal
es posible la adaptación a grandes altitudes durante el embarazo. Los
lactantes tibetanos tienen un peso al nacer más alto que los lactantes
de inmigrantes de etnia china más recientes que viven en la misma
región del Tíbet de gran altitud (2.700-4.700 m) (Moore et al., 2001).
Asimismo, los lactantes tibetanos tienen menos RCIU que los lactantes
nacidos de inmigrantes más recientes en la zona.
Causas maternas de restricción del crecimiento
Las afecciones de la salud materna que causan reducciones crónicas del
flujo sanguíneo uteroplacentario (vasculopatías maternas, preeclampsia,
hipertensión, tabaquismo materno) se asocian con deficiente crecimien-
to y nutrición del feto. La preeclampsia ha mostrado asociarse con res-
tricción del crecimiento fetal (Spinillo et al., 1994; Xiong et al., 1999;
Ødegård et al., 2000). Los investigadores han observado que el grado
de restricción del crecimiento se correlaciona con la gravedad y el inicio
durante el embarazo de la preeclampsia. Ødegård et al. (2000) mos-
traron que los fetos expuestos a preeclampsia desde etapas gestacionales
tempranas presentaron la restricción de crecimiento más grave, y más
de la mitad de ellos nacieron PEG. Las enfermedades maternas crónicas
(cardíacas, renales) pueden reducir el flujo sanguíneo uteroplacentario
normal hacia el feto y, por consiguiente, también se pueden asociar con
deficiente crecimiento fetal (Spinillo et al., 1994).
Los factores constitucionales maternos ejercen un efecto significati-
vo sobre el crecimiento fetal. El peso materno (previo al embarazo), la
talla materna y el aumento de peso de la madre durante el embarazo se
asocian directamente con la nutrición materna y se correlacionan con
el crecimiento fetal (Goldenberg et al., 1997; Clausson et al., 1998;
Mongelli y Gardosi, 2000; Doctor et al., 2001). Numerosos estudios
muestran que factores culturales y socioeconómicos altamente asocia-
dos suelen confundir estos hallazgos. La mujer con un recién nacido
PEG anterior tiene un riesgo más alto de dar a luz, después, a otro
recién nacido pequeño (Robinson et al., 2000). Los investigadores
han observado que los niveles más bajos de educación materna se
asocian con una incidencia más alta de recién nacidos PEG (Clausson
et al., 1998). La paridad de la madre también influye en el tamaño del
feto, y la incidencia de recién nacidos PEG es más alta en las mujeres
nulíparas (Cnattingius et al., 1998). Un gran estudio poblacional de
Suecia comunicó que las mujeres mayores de 30 años, nulíparas o con
enfermedad hipertensiva presentaban mayor riesgo de tener recién
nacidos a término y prematuros con restricción del crecimiento.
Hay estudios que han mostrado diferencias del crecimiento fetal en
mujeres de diversas etnicidades, con tasas más altas de recién nacidos
grandes para la edad gestacional (GEG) en las latinas y las blancas,
y tasas más altas de recién nacidos PEG en las afroamericanas y las
procedentes del sur de Asia (Fuentes-Afflick et al., 1998; Alexander
et al., 1999; Collins y David, 2009). Estas diferencias étnicas y por sexo
del peso al nacer se tornan pronunciadas después de la semana 30 de ges-
tación (Thomas et al., 2000). Investigadores de California han mostrado
que las mujeres de raza negra nacidas en EE. UU. tienen tasas más altas
de prematuridad y recién nacidos de BPN que las mujeres de raza negra
nacidas en el extranjero. Otros investigadores han hallado que, aun entre
mujeres con un riesgo muy bajo de recién nacidos de BPN (casadas,
20-34 años de edad, 13 o más años de estudios, asistencia prenatal
adecuada y ausencia de factores de riesgo de salud materna y de consumo
de tabaco o alcohol), el riesgo de dar a luz un recién nacidos PEG es, aun
así, más alto en las mujeres afroamericanas que en las blancas (Collins
y David, 2009; Alexander et al., 1999). No se ha esclarecido si estas
diferencias del crecimiento fetal se deben a diferencias inherentes o a
distinta exposición a factores ambientales, incluido el estrés.
La nutrición materna repercute de manera considerable en el creci-
miento fetal, sobre todo en países en desarrollo (Godfrey et al., 1996;
Neggers et al., 1997; Robinson et al., 2000; Doctor et al., 2001; Zeitlin
et al., 2001). Se asume que, en estos países, la desnutrición materna es
una causa importante de RCIU, si bien numerosos factores interactúan
con el desarrollo fetal y lo afectan.
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El embarazo adolescente representa una condición especial en la
que el peso del feto está muy influenciado por la nutrición materna.
Se ha observado que las madres adolescentes (< 15 años) tienen un
riesgo más alto de dar a luz a un recién nacido con restricción del
crecimiento (Ghidini, 1996). Los embarazos adolescentes se com-
plican por las necesidades nutricionales adicionales de la embarazada,
que todavía está creciendo, así como por el nivel socioeconómico de
las adolescentes embarazadas en los países desarrollados (Scholl y
Hediger, 1995).
Se han estudiado menos los efectos de los micronutrientes sobre la
evolución del embarazo y el crecimiento fetal. La ingesta materna de
ciertos micronutrientes ha mostrado incidir en el crecimiento fetal. La
deficiencia de cinc se ha asociado con restricción del crecimiento fetal,
así como con otras anomalías, como infertilidad y aborto espontáneo
(Jameson, 1993; Shah y Sachdev, 2001). Además, la ingesta dietética
de vitamina C en etapas gestacionales tempranas ha mostrado asociar-
se con un aumento del peso al nacer (Mathews et al., 1999). Otros
médicos han observado sólidas asociaciones entre la ingesta materna de
hierro y folato, y el peso de la placenta (Godfrey et al., 1996). En los
países en desarrollo, las deficiencias nutricionales durante el embarazo
son más prevalentes y más fáciles de detectar. Rao et al. (2001) han
estimado que un tercio de los recién nacidos de la India nacen con un
peso inferior a 2.500 g, principalmente por desnutrición materna. Estos
investigadores han detectado asociaciones significativas entre el peso al
nacer de los recién nacidos y la ingesta materna de leche, verduras de
hoja verde, frutas y folato durante el embarazo.
Si bien los tóxicos, como el humo de tabaco y el alcohol, ejercen
un efecto directo sobre la función placentaria, estos también pueden
afectar al crecimiento fetal mediante un deterioro asociado de la nutri-
ción materna. Otros tóxicos ambientales (plomo, arsénico, mercurio)
se asocian con RCIU, y se considera que inciden en el crecimiento fetal
por ingresar en la cadena alimentaria y por agotamiento de los depósitos
corporales de hierro, vitamina C y, posiblemente, otros nutrientes
(Iynengar y Nair, 2000; Srivastava et al., 2001).
Numerosos estudios han revelado asociaciones entre peso al nacer e
ingesta materna de macronutrientes y micronutrientes, pero los efectos
sobre el crecimiento fetal de los suplementos nutricionales usados
durante el embarazo son equívocos (de Onis et al., 1998; Jackson
y Robinson, 2001; Rush, 2001; Say et al., 2003). Esto se pone en
evidencia por los resultados de un estudio doble ciego, aleatorizado y
controlado, de gran envergadura, que incluyó 1.426 embarazos y se
llevó a cabo en la región rural de Burkina Faso (Roberfroid, 2008).
Se asignó aleatoriamente a embarazadas a recibir hierro y ácido fólico
o el preparado internacional de UNICEF/OMS/ONU de múltiples
micronutrientes (UNIMMAP) en forma diaria hasta 3 meses después
del parto. El peso al nacer solo aumentó en 52 g, y la longitud al nacer,
en 3,6 mm. Inesperadamente, el riesgo de muerte perinatal presentó
un aumento marginal, pero significativo, en el grupo UNIMMAP
(cociente de posibilidades: 1,78; intervalo de confianza al 95%: 0,95-
3,32; P = 0,07).
Asimismo, se ha observado que el nivel socioeconómico y la etnici-
dad de la madre son factores de riesgo de RCIU y trastornos de salud
de los recién nacidos en países tanto en desarrollo como desarrollados
(Wilcox et al., 1995). En EE. UU., los escasos niveles de educación
materna y paterna, ciertas ocupaciones maternas y paternas, y los
bajos ingresos familiares se asocian con peso al nacer más bajo en
hijos de mujeres afroamericanas, hispanas y blancas (Balcazar, 1994;
Parker et al., 1994). En un estudio poblacional grande de Suecia, los
investigadores han mostrado, de manera similar, una incidencia más
alta de restricción del crecimiento fetal en asociación con madres sin
estudios (Clausson et al., 1998). La incidencia de RCIU también es
más alta en las mujeres sin seguro médico (Collins y Butler, 1997;
Frisbie et al., 1997; Thomas et al., 2000). Interesa destacar que la
evolución perinatal (incluido el peso al nacer) es mejor en las muje-
res nacidas en México que inmigran a California que en las mujeres
afroamericanas y las de ascendencia mexicana nacidas en EE. UU.

(Fuentes-Afflick et al., 1998). No se han esclarecido las razones de
esta aparente paradoja, pero se postula la tendencia de los inmigrantes
recientes a mantener las características nutricionales y conductuales
favorables de su país de origen (Guendelman y English, 1995). Estos
estudios respaldan la especulación de que las diferencias de crecimiento
fetal entre grupos no reflejan diferencias inherentes al crecimiento fetal,
sino más bien desigualdades de nutrición, asistencia sanitaria y otros
factores ambientales (Keirse, 2000; Kramer et al., 2000).
Por último, múltiples estudios han mostrado una asociación
entre tecnología de reproducción asistida (TRA) y BPN (Hansen y
Bower, 2014). Metaanálisis recientes de recién nacidos después de
TRA en comparación con embarazos únicos sin intervención de TRA
indican aumento de los casos de BPN, parto prematuro y recién nacidos
PEG. Si bien los datos recientes han señalado pequeñas reducciones,
las probabilidades asociadas con estos desenlaces aún son más altas para
los embarazos únicos logrados con TRA. Por lo general, se considera
que tanto los procedimientos de TRA como la infertilidad de base
contribuyen a estos mayores riesgos.
Tabaquismo materno
Se observa de manera sistemática que el tabaquismo afecta al creci-
miento intrauterino en todos los estudios que consideran este factor.
En los países desarrollados es la causa individual más importante de
crecimiento fetal deficiente (Kramer et al., 2000). Se estima que la
incidencia de RCIU es 3-4,5 veces más alta en las fumadoras que en
las no fumadoras (Nordentoft et al., 1996; Bernstein et al., 2000).
Lieberman et al. (1994) comunican que el tabaquismo también parece
ejercer un efecto dependiente de la dosis sobre la incidencia de RCIU,
y este efecto se observa especialmente en quienes fuman mucho o
fuman durante el tercer trimestre. Estos investigadores han mos-
trado que, si las mujeres dejan de fumar durante el tercer trimestre,
el peso al nacer de sus hijos es indistinguible del de los nacidos de la
población normal. Otros investigadores han observado que incluso
una reducción del tabaquismo se asocia con mejor crecimiento fetal
(Li et al., 1993; Walsh et al., 2001). Se han propuesto numerosas
causas potenciales de los efectos del tabaquismo sobre el crecimiento
fetal, como efectos directos de la nicotina sobre la vasoconstricción
placentaria, menor flujo sanguíneo uterino, concentraciones más
altas de carboxihemoglobina fetal, hipoxia fetal, ingesta nutricional
materna adversa, y alteración del metabolismo materno y placentario
(Pastrakuljic et al., 1999; Andres y Day, 2000).
Consecuencias a corto plazo de la restricción
del crecimiento fetal
La RCIU modifica numerosas funciones fisiológicas y metabólicas
del feto y el neonato, lo que causa morbilidad diversa. Un estudio
de cohortes grande de 37.377 embarazos observó un riesgo cinco o
seis veces mayor de muerte perinatal en fetos prematuros y a término
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
con RCIU (Cnattingius et al., 1998; Mongelli y Gardosi, 2000;
Lackman et al., 2001). Respecto de los factores predictivos de mor-
talidad perinatal en fetos prematuros con RCIU, de todos los factores
prenatales examinados, solo el oligohidramnios y los estudios Dop-
pler anormales de la arteria umbilical, con ausencia o inversión del
flujo diastólico, fueron predictivos de mortalidad perinatal (Scifres
et al., 2009). Si bien el feto con restricción del crecimiento puede
mostrar crecimiento simétrico o asimétrico en el momento del
nacimiento, no se ha esclarecido si la proporcionalidad del feto
con RCIU afecta verdaderamente a la evolución o si está relacio-
nada con la cronología o la gravedad de la lesión. Lin et al. (1991)
observaron que la RCIU simétrica causaba grados más altos de
prematuridad y tasas más altas de morbilidad neonatal. En cambio,
Villar et al. (1990) han mostrado que los recién nacidos con RCIU
asimétrica tienen tasas de morbilidad más altas en el momento del
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CAPÍTULO 6 Alteraciones del crecimiento fetal 65
nacimiento. Observaron que el riesgo de puntuaciones de Apgar
bajas, hospitalización prolongada, hipoglucemia y asfixia en el parto
era más alto en los recién nacidos con bajas mediciones del índice
ponderal (que definieron como peso/longitud 3) que en los recién
nacidos con RCIU simétrica. Otros investigadores proponen que la
RCIU representa un continuo, y que la RCIU asimétrica aparece a
medida que aumenta el retraso de crecimiento. Asimismo, hay datos
que señalan que, cuanto más grave es la restricción de crecimiento,
peor es la evolución neonatal, incluido riesgo de mortinatalidad;
sufrimiento fetal; hipoglucemia, hipocalcemia, policitemia neonata-
les; bajas puntuaciones de Apgar, y mortalidad (Kramer et al., 1990;
Spinillo et al., 1995).
La restricción del crecimiento fetal se asocia con muerte intra­
uterina. Casi el 40% de los mortinatos a término y el 63% de los
mortinatos prematuros son PEG (Mongelli y Gardosi, 2000). Se
han descrito efectos a corto plazo y a largo plazo de las alteraciones
en fetos PEG. La mortalidad perinatal de recién nacidos PEG en
la vida intrauterina es globalmente más alta que la de recién naci-
dos a término y prematuros con crecimiento adecuado (Clausson
et al., 1998). Se estima que el riesgo de muerte perinatal es cinco o
seis veces mayor en fetos prematuros y a término con RCIU (Lack-
man et al., 2001). En términos generales, la muerte intrauterina,
la asfixia perinatal y las anomalías congénitas son los principales
factores contribuyentes a la tasa de mortalidad más alta de los recién
nacidos PEG. Los efectos de la hipoxia fetal aguda se pueden sobre-
añadir a la hipoxia fetal crónica, y la insuficiencia placentaria puede
ser un factor etiológico importante de estos desenlaces. En recién
nacidos PEG, los investigadores han comunicado incidencias más
altas de bajas puntuaciones de Apgar, acidosis en la arteria umbilical,
necesidad de intubación en el momento del parto, convulsiones el
primer día de vida y sepsis (Villar et al., 1990; McIntire et al., 1999).
La incidencia de efectos perinatales adversos se correlaciona con la
gravedad de la restricción de crecimiento, las tasas más altas de sín-
drome de dificultad respiratoria, alteraciones metabólicas y sepsis
observadas en los recién nacidos con restricción del crecimiento más
grave (Spinillo et al., 1995).
Los recién nacidos prematuros con alteraciones del crecimiento pre-
sentan un riesgo mucho más alto de evolución adversa. La incidencia de
una serie de complicaciones, como sepsis, hemorragia intraventricular
grave, síndrome de dificultad respiratoria, enterocolitis necrosante, icte-
ricia colestásica y muerte, es más alta en los recién nacidos prematuros
PEG que en los recién nacidos prematuros con crecimiento normal
(Gortner et al., 1999; McIntire et al., 1999; Simchen et al., 2000;
Robinson y Ehrenkranz, 2008). Además, los recién nacidos PEG tienen
una incidencia más alta de enfermedad pulmonar crónica a las edades
gestacionales corregidas de 28 días y 36 semanas (Bose et al., 2009;
Mestan y Steinhorn, 2011; Morsing et al., 2012; Briana y Malamitsi-
Puchner, 2013).
La hipoglucemia y la hipotermia neonatales son más frecuentes en
recién nacidos con restricción del crecimiento (Doctor et al., 2001).
Presumiblemente, estas alteraciones metabólicas se deben a menores
depósitos de glucógeno, depósitos inadecuados de lípidos y alteración
de la gluconeogenia en los neonatos con restricción del crecimiento.
Estos tienen depósitos inadecuados de combustible y presentan mayor
riesgo de hipoglucemia durante el ayuno, y estos riesgos aumentan
en recién nacidos PEG prematuros. Los lactantes con RCIU también
tienen una incidencia más alta de hipocalcemia, lo cual guarda una
estrecha correlación con la gravedad de la restricción del crecimiento
(Spinillo et al., 1995).
Consecuencias de la restricción del crecimiento
fetal para el desarrollo: primera infancia
La restricción del crecimiento afecta a la evolución neurológica,
incluida la función intelectual y neurológica. Globalmente, la mor-
66 PA RT E I I Crecimiento y desarrollo fetal
bilidad neurológica es más alta en los recién nacidos PEG que en los
recién nacidos AEG. Aun cuando no se identifican acontecimientos
perinatales, los recién nacidos PEG tienen una incidencia más alta
de deficiencias neurológicas o madurativas a largo plazo (Walker y
Marlow, 2008; Batalle et al., 2012; Llurba et al., 2013; Lohaugen
et al., 2013; Longo et al., 2013; Von Beckerath et al., 2013). Los recién
nacidos PEG a término parecen tener el doble o el triple de riesgo de
parálisis cerebral, entre 1-2 por cada 1.000 nacidos vivos y 2-6 por
cada 1.000 nacidos vivos (Goldenberg et al., 1998). La tasa de parálisis
cerebral también es más alta en los recién nacidos prematuros con res-
tricción del crecimiento que en los recién nacidos prematuros
con crecimiento fetal adecuado (Gray et al., 2001). A los 7 años de edad,
el riesgo de evolución neurológica adversa era más alto en los niños
cuyo nacimiento se asoció con factores relacionados con hipoxia. Se
observó un riesgo más alto en los recién nacidos con RCIU simétrica
(o, quizá, restricción más grave) que en aquellos con RCIU asimé-
trica. Otros investigadores han informado tasas más altas de trastornos
de aprendizaje, puntuaciones más bajas de CI y mayores problemas
conductuales en niños con antecedentes de restricción del crecimiento
fetal, aun a los 9-11 años de edad (Low et al., 1992).
Consecuencias a largo plazo de la restricción
del crecimiento fetal: orígenes de la patología
adulta durante el desarrollo
Programación
El período desde la concepción hasta el nacimiento es un tiempo de
crecimiento rápido, replicación y diferenciación celular, y maduración
funcional de órganos y sistemas. Estos procesos son muy sensibles
a las alteraciones del medio intrauterino. Programación describe los
mecanismos por los cuales un estímulo o una lesión en un período
crítico tiene efectos duraderos o de por vida. La hipótesis del «fenotipo
ahorrativo» postula que el feto se adapta a un medio intrauterino
adverso optimizando el uso de un aporte reducido de nutrientes para
garantizar la supervivencia, pero, como esta adaptación favorece el
desarrollo de ciertos órganos respecto de otros, induce alteraciones
persistentes del crecimiento y la función de los tejidos en desarrollo
(Hales y Barker, 1992). Asimismo, aunque las adaptaciones pueden
ayudar a que el feto sobreviva, estas se pueden volver una desventaja
en situaciones de abundancia nutricional.
Epidemiología
Durante más de 80 años se ha reconocido que el medio inicial en
el que un niño crece y se desarrolla puede ejercer efectos a largo
plazo sobre la salud y la supervivencia ulteriores (Kermack, 1934).
El estudio de cohortes de referencia de 300.000 hombres llevado a
cabo por Ravelli et al. (1976) reveló que los hombres con exposición
intrauterina durante la primera mitad de la gestación a los efectos
de la hambruna holandesa de 1944 y 1945 tenían tasas más altas
de obesidad a los 19 años de edad. Estudios posteriores demos-
traron una relación del BPN con la aparición ulterior de enfermedad
cardiovascular (Barker et al., 1989) y alteración de la tolerancia a la
glucosa (Fall et al., 1995) en hombres en Inglaterra. La probabilidad
de presentar alteración de la tolerancia a la glucosa o diabetes de
tipo 2 era casi siete veces mayor en los hombres que fueron más
pequeños al nacer (2.500 g) que en los que fueron más grandes al
nacer. Asimismo, Barker et al. (1993) hallaron una relación similar
entre peso al nacer más bajo, y presión arterial y concentraciones de
triglicéridos más altas.
Valdez et al. (1994) detectaron una asociación similar entre peso al
nacer e intolerancia a la glucosa, hipertensión e hiperlipidemia ulte-
riores en un estudio de hombres y mujeres adultos jóvenes mexicanos
estadounidenses y blancos no hispanos que participaron en el San Anto-
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nio Heart Study. Los individuos normotensos, no diabéticos, cuyo peso
al nacer correspondió al tercil más bajo tenían tasas significativamente
más altas de resistencia a la insulina, obesidad e hipertensión que los
sujetos cuyo peso al nacer fue normal. En los aborígenes pima, una
población con tasas extraordinariamente altas de diabetes de tipo 2,
McCance et al. (1994) observaron que la aparición de diabetes en la
descendencia se relacionaba con ambos extremos de peso al nacer. En
su estudio, la prevalencia de diabetes en sujetos de 20-39 años fue
del 30% para los que pesaron menos de 2.500 g al nacer, del 17%
para los que pesaron 2.500-4.499 g y del 32% para los que pesaron
4.500 g o más. El riesgo de presentar diabetes de tipo 2 fue casi del
cuádruple para aquellos cuyo peso al nacer fue inferior a 2.500 g.
Otros estudios poblacionales de EE. UU. (Curhan et al., 1996), Suecia
(Lithell et al., 1996; McKeigue et al., 1998), Francia (Leger et al., 1997;
Jaquet et al., 2000), Noruega (Egeland et al., 2000) y Finlandia (Forsen
et al., 2000) han demostrado una correlación significativa entre BPN
y aparición ulterior de enfermedades de adultos.
Estudios que controlaron los factores de confusión de nivel socio­
económico y estilo de vida han respaldado aún más la asociación del
BPN con riesgo más alto de enfermedad coronaria, accidente cere-
brovascular y diabetes de tipo 2 en la vida adulta. En 1976 se inició
el Nurses’ Health Study, y se estableció una gran cohorte de mujeres
estadounidenses nacidas entre 1921 y 1946. La asociación entre BPN
y mayores riesgos de enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular y
diabetes de tipo 2 continuó siendo sólida tras el ajuste por factores del
estilo de vida, como tabaquismo, actividad física, ocupación, ingresos,
hábitos dietéticos y nivel socioeconómico en la infancia (Rich-Edwards
et al., 1999).
Papel del crecimiento compensatorio
Muchos estudios han señalado que las asociaciones entre tamaño al
nacer y enfermedad ulterior pueden ser modificadas por el IMC en
la infancia. El riesgo más alto de diabetes de tipo 2 corresponde a
adultos que fueron pequeños al nacer, pero presentaron sobrepeso
durante la infancia (Eriksson et al., 2000). La resistencia a la insulina
es muy prominente en niños indios que fueron PEG, pero alcanzaron
una alta masa adiposa a los 8 años de edad (Bavdekar et al., 1999).
Se comunicaron resultados similares en niños de 10 años de edad del
Reino Unido (Whincup et al., 1997). En una cohorte finlandesa, la
hipertensión en adultos se asoció tanto con peso al nacer más bajo
como con crecimiento acelerado en los primeros 7 años de vida. En
cambio, en dos estudios preliminares del Reino Unido, el crecimiento
compensatorio en los primeros 6 meses de vida no mostró una relación
clara con la presión arterial en los primeros años de la adultez, aunque
sí lo hizo el peso al nacer (McCarthy et al., 2001).
La interpretación de los resultados de estos estudios se com-
plica por las definiciones imprecisas de crecimiento compensatorio.
El término, que puede abarcar solo los primeros 6-12 meses o
hasta los primeros 2 años de vida, suele referirse a la realineación
del propio potencial genético de crecimiento después de la RCIU.
Esta definición tiene en cuenta la restricción del crecimiento fetal
con cualquier peso al nacer; incluso fetos grandes pueden tener
crecimiento restringido respecto de su potencial genético. De todos
modos, es obvio que existen factores posnatales que pueden incidir
en el crecimiento del lactante durante los primeros meses de vida. Por
ejemplo, la lactancia materna parece proteger contra la obesidad en
etapas más tardías de la infancia, aunque la masa corporal durante el
primer año de vida suele ser más alta en los lactantes amamantados
que en los alimentados con leche artificial. Si bien es probable que
el crecimiento acelerado confiera un riesgo adicional al feto con
retraso de crecimiento, estos resultados contradictorios demuestran
la necesidad de realizar más estudios cuidadosamente planificados
solo para determinar de qué manera las velocidades de crecimiento
en la infancia inciden en la aparición ulterior de enfermedad car-
diovascular y diabetes de tipo 2.

Tamaño al nacer, secreción de insulina y acción
de la insulina
No se conocen con claridad los mecanismos de base de la asocia-
ción entre tamaño al nacer y alteración de la tolerancia a la glucosa
o diabetes de tipo 2. Una serie de estudios en niños y adultos han
mostrado que los sujetos no diabéticos o prediabéticos con BPN son
resistentes a la insulina y, por consiguiente, están predispuestos a
presentar diabetes de tipo 2 (Phillips et al., 1994; Yajnik et al., 1995;
Lithell et al., 1996; Clausen et al., 1997; Hoffman et al., 1997;
Leger et al., 1997; McKeigue et al., 1998; Bavdekar et al., 1999; Fla-
nagan et al., 2000; Li et al., 2001). Se sabe que la RCIU modifica el
desarrollo fetal del tejido adiposo, que está estrechamente vinculado a
la aparición de resistencia a la insulina (Widdowson et al., 1979; Lapi-
llonne et al., 1997). En un estudio de casos y controles bien planificado
de adultos de 25 años de edad, Jaquet et al. (2000) demostraron que
los individuos que nacieron PEG a las 37 semanas o más tarde tenían
un porcentaje significativamente más alto de grasa corporal (15%). En
estos sujetos PEG se observó una marcada alteración de la sensibilidad a
la insulina, aun después del ajuste por IMC o masa adiposa total. No se
detectaron diferencias significativas entre los grupos PEG y control con
respecto a antecedentes parentales de diabetes de tipo 2, enfermedad
cardiovascular, hipertensión o dislipidemia. En estos sujetos, las causas
de RCIU fueron hipertensión gravídica (50%), tabaquismo (30%),
talla baja materna (7%), anomalías congénitas (7%) y desconocidas
(6%), lo que es importante para la generalización de los resultados a
otras poblaciones.
Originalmente, se consideró que el efecto adverso de la RCIU sobre
la homeostasis de la glucosa estaba mediado por programación del pán-
creas endocrino del feto. Los fetos y los recién nacidos con restricción
del crecimiento han mostrado tener una población reducida de células
β pancreáticas (Van Assche et al., 1977). Jensen et al. (2002) midieron
la secreción de insulina y la sensibilidad a la insulina en una población
bien emparejada de hombres blancos de 19 años de edad, tolerantes
a la glucosa, cuyo peso al nacer fue inferior al percentil 10 (PEG) o
se ubicó entre los percentiles 50 y 75 (controles). Para eliminar los
principales factores de confusión, como «genes de diabetes», los inves-
tigadores corroboraron que ninguno de los participantes tuviera ante-
cedentes familiares de diabetes, hipertensión o cardiopatía isquémica.
No hallaron ninguna diferencia entre los grupos con respecto al peso,
el IMC, la composición corporal ni el perfil lipídico actuales. Cuando
se controlaron los datos por sensibilidad a la insulina, se observó que la
secreción de insulina era un 30% menor. Sin embargo, la sensibilidad
a la insulina era normal en los sujetos PEG. Estos investigadores pos-
tularon que los defectos de secreción de insulina pueden preceder a
defectos en la acción de la insulina, y que una vez que los individuos
PEG acumulan grasa corporal, sí presentan resistencia a la insulina.
Desafíos epidemiológicos
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Los datos descritos en el apartado precedente sugieren que el BPN se
asocia con intolerancia a la glucosa, diabetes de tipo 2 y enfermedad
cardiovascular. Sin embargo, persiste el interrogante de si estas asocia-
ciones reflejan nutrición fetal u otros factores que contribuyen al peso
al nacer y a la intolerancia a la glucosa observados. Dado el carácter
retrospectivo de la identificación de cohortes, no siempre se regis-
traron numerosas variables de confusión, como estilo de vida, nivel
socioeconómico, educación, edad materna, constitución parental,
orden de nacimiento, complicaciones obstétricas, tabaquismo y salud
materna. Por lo general, no se registró el estado nutricional de la madre,
ya sea directamente en forma de anamnesis dietética o indirectamente
en forma de IMC, talla y aumento de peso durante el embarazo. En
su lugar, se emplearon las medidas antropométricas en el momento
del nacimiento como sustitutas de la presunta desnutrición durante
el embarazo.
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CAPÍTULO 6 Alteraciones del crecimiento fetal 67
Imposibilidad de utilizar el tamaño al nacer
como sustituto del crecimiento fetal
El peso al nacer depende de la suma de múltiples factores conocidos y
desconocidos, como EG, edad materna, orden de nacimiento, gené-
tica, IMC materno previo al embarazo y aumento de peso durante el
embarazo, más múltiples factores ambientales, como tabaquismo, uso
de fármacos e hipertensión materna. Algunos de estos determinantes
pueden relacionarse con la propensión a enfermedades del adulto,
mientras que otros, no. Por el contrario, algunos determinantes pre-
natales de consecuencias para el adulto pueden no estar relacionados
con el crecimiento fetal. Un buen ejemplo de cómo, posiblemente, el
tamaño al nacer puede ser un sustituto de una vía causal subyacente
es la hipótesis de que la hipertensión esencial del adulto se debe a una
deficiencia congénita de nefronas (Brenner et al., 1993). En la actua-
lidad, un estudio ha mostrado que el volumen renal es más pequeño
en adultos que fueron más delgados en el momento del nacimiento,
tras el ajuste por tamaño corporal actual.
Genética frente a ambiente
Varios estudios epidemiológicos y metabólicos de gemelos y familia-
res directos de pacientes con diabetes de tipo 2 han demostrado un
componente genético importante de la diabetes (Vaag et al., 1995).
En algunos estudios, la asociación entre BPN y riesgo de diabetes de
tipo 2 se podría explicar, en teoría, por una menor velocidad de creci-
miento fetal genéticamente determinada. En otras palabras, el genotipo
responsable de la diabetes de tipo 2 puede reducir, por sí mismo, el
crecimiento fetal. Esta posibilidad forma la base de la hipótesis de la
insulina fetal, que postula que la resistencia a la insulina genéticamente
determinada podría causar baja velocidad de crecimiento intrauterino
mediada por insulina, así como resistencia a la insulina en la infancia
y la vida adulta (Hattersley y Tooke, 1999). La insulina es uno de los
principales factores de crecimiento durante la vida fetal, y los trastornos
monogénicos que afectan a la secreción de insulina o la resistencia a la
insulina del feto también afectan a su crecimiento (Elsas et al., 1985;
Froguel et al., 1993; Stoffers et al., 1997; Hattersley et al., 1998). Se
han detectado mutaciones del gen que codifica la glucocinasa, que
causan BPN y diabetes de inicio en la madurez de los jóvenes. Si bien
estas mutaciones son raras y aún no se ha descubierto ninguna variación
alélica frecuente análoga, es probable que existan algunas variaciones
que, una vez identificadas, expliquen una proporción de los casos de
diabetes en sujetos con BPN.
Sin duda, existe una estrecha relación entre genes y ambiente. No
solo la expresión de genes maternos puede modificar el ambiente
fetal, sino que también el ambiente intrauterino materno incide en
la expresión de genes fetales. Es probable que un medio intrauterino
adverso ejerza profundos efectos a largo plazo sobre el organismo en
desarrollo que pueden no reflejarse en el peso al nacer.
Mecanismos celulares de programación
durante el desarrollo
La desnutrición fetal tiene dos causas principales: deficiente nutrición
materna e insuficiencia placentaria. En la extensa literatura médica
acerca de la hipótesis de los orígenes fetales no se han distinguido con
claridad estos dos conceptos. Sin embargo, una distinción de este tipo
es necesaria, porque es probable que la nutrición materna haya sido
adecuada en la mayoría de las poblaciones en las que se ha investigado la
hipótesis. Solo la desnutrición materna extrema, como la que sobrevino
en la hambruna holandesa, reduce el peso al nacer en un grado que
cabría esperar que elevase el riesgo de enfermedad en la vida adulta
(Lumey et al., 1995). Por consiguiente, es razonable considerar que
la insuficiencia placentaria ha sido la causa principal de BPN en estas
68 PA RT E I I Crecimiento y desarrollo fetal
poblaciones. El oxígeno y los nutrientes que mantienen el crecimiento
y desarrollo fetal dependen de toda la línea de suministro de nutrientes,
que se inicia con el consumo y el tamaño corporal maternos, pero se
extiende también a la perfusión uterina, la función placentaria y el
metabolismo fetal. Las interrupciones de la línea de suministro en
cualquier punto podrían causar programación del feto para el riesgo
futuro de enfermedades adultas.
El ambiente intrauterino influye en el desarrollo del feto al modi-
ficar la expresión génica tanto de células pluripotentes como de célu-
las con diferenciación terminal que se replican en forma escasa. Los
efectos de largo alcance sobre la descendencia (hasta la vida adulta)
dependen de qué células se encuentran en proceso de diferenciación,
proliferación o maduración funcional en el momento de la alteración
de la economía de combustible materno. El feto también se adapta a
un aporte inadecuado de sustratos (p. ej., glucosa, aminoácidos, ácidos
grasos y oxígeno) mediante cambios metabólicos, redistribución del
flujo sanguíneo, y cambios de la producción de hormonas fetales y
placentarias que controlan el crecimiento.
La respuesta metabólica inmediata del feto a la insuficiencia pla-
centaria es el catabolismo, que consume sus propios sustratos para
obtener energía. Una reducción más prolongada de la disponibilidad
de sustratos induce un enlentecimiento del crecimiento. Esto mejora la
capacidad de supervivencia del feto al reducir la utilización de sustratos
y disminuir el índice metabólico. El enlentecimiento del crecimiento en
etapas gestacionales tardías induce una desproporción del tamaño de los
órganos, porque los órganos y tejidos que están creciendo con rapidez
en ese momento son los más afectados. La insuficiencia placentaria en
la gestación tardía puede, por ejemplo, inducir un menor crecimiento
del riñón, que presenta un desarrollo rápido en ese período. La menor
replicación de células renales puede reducir de manera permanente la
cantidad de células, porque no parece haber capacidad de división de
células renales para una compensación después del nacimiento.
La disponibilidad de sustratos ejerce intensos efectos sobre las
hormonas fetales y sobre las interacciones hormonales y metabólicas
entre el feto, la placenta y la madre. Estos efectos son más evidentes en
el feto de la madre diabética. Las concentraciones maternas más altas
de glucosa y aminoácidos estimulan la secreción de cantidades exage-
radas de insulina por el páncreas fetal y la producción de factores de
crecimiento similares a la insulina en concentraciones más altas por
el hígado fetal. El hiperinsulinismo fetal estimula el crecimiento del
tejido adiposo y de otros tejidos que responden a la insulina en el feto,
lo que suele causar macrosomía. Sin embargo, muchos hijos de madres
diabéticas con hiperinsulinismo fetal no muestran crecimiento excesivo
según los patrones habituales, y muchos con obesidad e intolerancia a la
glucosa ulteriores no fueron macrosómicos al nacer (Pettitt et al., 1987;
Silverman et al., 1995). Estas observaciones sugieren que el peso al
nacer no es un buen indicador de nutrición intrauterina.
Mecanismos moleculares de programación
durante el desarrollo: epigenética
La epigenética es el estudio de los cambios hereditarios de la expre-
sión génica o el fenotipo que se producen sin que haya cambios de la
secuencia del ADN, y tiene importancia crucial para la embriogenia y
el desarrollo fetal normal. El mejor ejemplo de la manera en que los
mecanismos epigenéticos pueden influir en el crecimiento fetal son los
trastornos de impronta, como el síndrome de Angelman y el síndrome
de Beckwith-Wiedemann. Las modificaciones epigenéticas del genoma
proporcionan un mecanismo que permite la propagación estable de
estados de actividad de genes de una generación de células a la siguiente.
Hay por lo menos dos clases distintas de información epigenética que se
pueden heredar con los cromosomas. Una clase de control epigenético
de la expresión génica implica cambios de las proteínas de la cromatina,
que suelen consistir en modificaciones de las colas de histonas. En los
eucariontes, el ADN se ensambla con histonas para formar el nucleoso-
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ma, en el que el ADN se envuelve aproximadamente dos veces alrededor
de un complejo octamérico compuesto por dos moléculas de cada
una de las cuatro histonas H2A, H2B, H3 y H4. Los extremos amino
de las histonas pueden ser modificados por acetilación, metilación,
sumoilación, fosforilación, glucosilación y ribosilación del ADP.
La segunda clase de regulación epigenética es la metilación del
ADN, en la que una base citosina es modificada por una ADN metil-
transferasa en la posición C5 de la citosina, un reacción llevada a cabo
por diversos miembros de una sola familia de enzimas. Alrededor del
70% de los dinucleótidos CpG del ADN humano están constitutiva-
mente metilados, mientras que la mayoría de los CpG no metilados
se localizan en islas de CpG. Las islas de CpG son secuencias ricas
en CG localizadas cerca de secuencias de codificación y sirven como
promotores para los genes asociados. Aproximadamente la mitad de
los genes de mamíferos tienen islas de CpG. La metilación del ADN se
suele asociar con silenciamiento génico y contribuye a la desactivación
del cromosoma X, la impronta genómica, así como a la regulación de
la transcripción de genes específicos de tejido durante la diferenciación
celular (Gopalakrishnan et al., 2008). El estado de metilación de las
islas de CpG dentro de las secuencias promotoras actúa como un
elemento regulador esencial al modificar la afinidad de unión de los
factores de transcripción por los sitios de unión del ADN.
La mayoría de las islas de CpG permanecen no metiladas en las
células normales; sin embargo, en algunas circunstancias, por ejemplo,
cáncer (Klutstein et al., 2016) y estrés oxidativo, pueden presentar
metilación de novo. Se desconoce por qué determinados CpG son pro-
pensos a metilación aberrante. Un estudio de Feltus et al. (2003) señala
que hay una «firma de secuencia asociada con metilación aberrante».
El estado metabólico o nutricional del organismo ejerce una influen-
cia directa en las modificaciones epigenéticas, dado que, básicamente,
todas las modificaciones epigenéticas conocidas se basan en sustratos
derivados del metabolismo intermedio, como S-adenosilmetionina,
acetil-CoA, α-cetoglutarato y dinucleótido de nicotinamida y adenina
(Kaelin y McKnight, 2013).
Existen numerosos estudios en seres humanos que exploran la rela-
ción entre menor disponibilidad fetal de nutrientes y modificaciones
epigenéticas en la descendencia (Rakyan et al., 2011). En muchos de
ellos hay factores de confusión, como pequeño tamaño de la muestra,
heterogeneidad celular de los tejidos examinados y falta de validación.
Además, la mayoría de los análisis de metilación del ADN se realizan
en monocitos de sangre periférica total, donde los perfiles de meti-
lación singulares de los distintos linajes celulares complican la inter-
pretación de los datos. Más aún, la mayoría de los cambios parecen
ser estocásticos y no reproducibles en otras cohortes. Pese a estos
problemas, múltiples estudios en diversas poblaciones muestran de
manera reiterada cambios de la metilación del ADN asociados con
BPN o alteración de la disponibilidad de nutrientes. Por consiguiente,
es probable que un medio intrauterino adverso induzca, de hecho,
modificaciones epigenéticas en la descendencia, pero aún resta por
determinar si estas modificaciones tienen relevancia biológica. El campo
de la «epidemiología epigenética» continúa siendo un área de inves-
tigación activa y en crecimiento.
Macrosomía
En el 9-13% de los partos se observa crecimiento fetal excesivo
(macrosomía, es decir, GEG), que puede causar complicaciones signi-
ficativas en el período perinatal (Gregory et al., 1998; Wollschlaeger
et al., 1999). Los factores maternos asociados con macrosomía durante
el embarazo son paridad creciente, mayor edad materna y talla materna.
Además, el parto previo de un lactante macrosómico, el embarazo
prolongado, la intolerancia materna a la glucosa, el alto peso o la
obesidad antes del embarazo y el gran aumento de peso durante el
embarazo han mostrado elevar el riesgo de dar a luz a un recién nacido
macrosómico (Mocanu et al., 2000; Weissmann-Brenner et al., 2012;
Rossi et al., 2013).

Las complicaciones maternas de la macrosomía consisten en morbili-
dad relacionada con el parto, como parto prolongado, detención del parto
y tasas más altas de cesárea e instrumentación durante el parto. Asimismo,
los riesgos de laceraciones y traumatismo maternos, desprendimiento
diferido de la placenta y hemorragia posparto son más altos en la mujer
que da a luz a un recién nacido macrosómico (Lipscomb et al., 1995;
Perlow et al., 1996). Las complicaciones del parto son más pronunciadas
en primíparas que en multíparas (Mocanu et al., 2000). Las complica-
ciones neonatales son episodios traumáticos, como distocia de hombro,
parálisis del nervio braquial, traumatismo obstétrico y asfixia perinatal
asociada. Otras complicaciones para el neonato son elevadas concen-
traciones de insulina y alteraciones metabólicas, como hipoglucemia e
hipocalcemia (Wollschlaeger et al., 1999). En un estudio poblacional de
gran envergadura de EE. UU. se detectó macrosomía (definida como peso
al nacer mayor de 4.000 g) en el 13% de los nacimientos. En el 11% de
estos, se observó distocia de hombro (Gregory et al., 1998).
A menudo no se detecta la macrosomía durante el embarazo y el
parto. La estimación clínica del tamaño fetal es difícil, con tasas signifi-
cativas de resultados falsos positivos y falsos negativos. Las estimaciones
ecográficas del peso fetal no siempre son exactas, y la literatura médica
comunica un amplio rango de estimaciones de sensibilidad para la
detección ecográfica de macrosomía. Además, existe controversia sobre
la manera de definir macrosomía y sobre cuál es la medición ecográfica
más sensible para su predicción. Smith et al. (1997) han demostrado
una relación lineal entre PA y peso al nacer. Mostraron que las ecuacio-
nes empleadas habitualmente para la estimación del peso fetal tienen
una mediana de tasa de error del 7%, con errores mayores observados
en recién nacidos más grandes. Utilizando curvas de eficacia diagnóstica
para medir la exactitud diagnóstica de la ecografía, O’Reilly-Green y
Divon (1997) comunicaron tasas de sensibilidad y especificidad del 85
y el 72%, respectivamente, para la estimación de peso al nacer superior
a 4.000 g. En su estudio, el valor predictivo positivo (es decir, un resul-
tado positivo de la prueba representa un recién nacido verdaderamente
macrosómico) es de alrededor del 49%. Chauhan et al. (2000) hallaron
Resumen
Se han identificado numerosos factores biológicos y genéticos asociados
con crecimiento fetal normal y anormal. Los médicos encuentran
limitaciones en su capacidad para identificar un agente causal en cada
caso. La modificación del crecimiento fetal es posible y sucede por
diversas influencias, como nivel socioeconómico, nutrición materna y
factores constitucionales maternos. La alteración del crecimiento fetal
Lecturas recomendadas
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CAPÍTULO 6 Alteraciones del crecimiento fetal 69
una sensibilidad más baja para el uso de la medición ecográfica del PA,
el PC y la LF (sensibilidad del 72%), similar a la sensibilidad de las
determinaciones clínicas solas (73%). Otros investigadores han mos-
trado que la sensibilidad y la especificidad para predecir macrosomía
son más altas con la estimación clínica del peso fetal (sensibilidad del
43%) que con la evaluación ecográfica (Gonen et al., 1996). En un
estudio retrospectivo, Jazayeri et al. (1999) informaron de que una
medición ecográfica del PA de más de 35 cm predice macrosomía en
el 93% de los casos y que es superior a las mediciones de DBP o LF.
Otros investigadores han comunicado que un PA de más de 37 cm
o de más de 38 cm es un mejor factor predictivo (Gilby et al., 2000;
Al-Inany et al., 2001).
Asimismo, numerosos investigadores han cuestionado si el diagnós-
tico prenatal mejora el desenlace del parto en recién nacidos macrosó-
micos. Los investigadores señalan las bajas tasas de especificidad de las
pruebas prenatales, que tienen altas tasas de resultados falsos positivos
(O’Reilly-Green y Divon, 1997; Bryant et al., 1998). La detección
prenatal de macrosomía (o posible macrosomía) puede inducir una
tasa más alta de cesáreas practicadas en lactantes con peso al nacer
normal (Gonen et al., 2000; Mocanu et al., 2000; Parry et al., 2000).
La macrosomía es un factor de riesgo de distocia de hombro, pero
la mayoría de los casos de distocia de hombro y traumatismo obs-
tétrico corresponden a lactantes que no son macrosómicos (Gonen
et al., 1996). Un estudio retrospectivo de lactantes que pesan más
de 4.200 g al nacer mostró una tasa de cesárea del 52% en lactantes
con predicción prenatal de macrosomía, en comparación con el 30%
en lactantes sin dicha predicción prenatal. La predicción prenatal de
macrosomía fetal también se asocia con una incidencia más alta de
inducción fallida del parto y ausencia de reducción de la tasa de dis-
tocia de hombro (Zamorski y Biggs, 2001). Utilizando datos retros-
pectivos de un período de 12 años, Bryant et al. (1998) estimaron que
una política de cesárea sistemática en todos los lactantes con peso fetal
estimado superior a 4.500 g requeriría entre 155 y 588 cesáreas para
evitar un solo caso de parálisis permanente del nervio braquial.
influye no solo en la evolución perinatal, sino también en la salud
durante la lactancia, la infancia y, curiosamente, la vida adulta. En las
escuelas de salud pública se les enseña a los estudiantes a buscar «río
arriba» soluciones para los problemas sanitarios. Las soluciones de
problemas de salud en la vida adulta pueden residir en la identificación
de métodos para mejorar la salud del feto.
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CAPÍTULO 6 Alteraciones del crecimiento fetal 69.e1
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69.e4 PA RT E I I Crecimiento y desarrollo fetal

Resumen
El crecimiento fetal normal depende de una serie de factores, como
el potencial genético, la capacidad de la madre de aportar suficientes
nutrientes, la capacidad de la placenta de transferir nutrientes, y
hormonas y factores de crecimiento intrauterinos. El patrón de
crecimiento fetal normal consiste en un rápido aumento del peso,
la longitud y el perímetro cefálico del feto en la última mitad de
la gestación. Durante el último trimestre, el feto humano acumula
cantidades significativas de grasa. El peso para las mediciones ges-
tacionales entre poblaciones ha mostrado aumentar con el tiempo y,
por consiguiente, los patrones de crecimiento fetal normal requieren
una revaluación periódica para que sean relevantes desde el punto
de vista clínico. Estos aumentos del peso para la edad gestacional
a lo largo del tiempo se atribuyen a mejoras de las condiciones de
vida y la nutrición materna, y a cambios del tratamiento obstétrico.
Se han identificado variaciones del crecimiento fetal en diversas
poblaciones que se asocian con lugares geográficos (nivel del mar
frente a altitud), poblaciones (afroamericana, latina), factores cons-
titucionales maternos, paridad, desnutrición materna, sexo del feto
y gestaciones múltiples. En este capítulo analizamos con mayor
detalle estos factores y revisamos de manera crítica los efectos a
largo plazo de las alteraciones del crecimiento fetal.

Palabras clave
Crecimiento fetal
Pequeño para la edad gestacional
Grande para la edad gestacional
Diabetes en el embarazo
Desnutrición fetal

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Gestaciones múltiples y tecnología
de reproducción asistida
DARCY E. BROUGHTON Y EMILY S. JUNGHEIM
PUNTOS CLAVE
• La tasa de nacimientos múltiples ha aumentado un 76% en las tres
últimas décadas.
• El aumento de la utilización de las técnicas de reproducción asistida
y el retraso del embarazo de las mujeres son los principales factores
contribuyentes al aumento de los embarazos múltiples.
• Las gestaciones múltiples conllevan un alto riesgo de morbilidad
y mortalidad materna y fetal, que aumenta a medida que lo hace
el número de fetos.
• La cigosidad y la corionicidad son factores predictivos importantes de
la morbilidad perinatal, con mayor riesgo en los gemelos diamnióticos
monocoriónicos y los monoamnióticos monocoriónicos.
• El riesgo de gemelos monocigóticos aumenta en la fecundación in vitro
(FIV); entre las causas pueden encontrarse la manipulación de la zona
pelúcida y el cultivo in vitro extendido.
• La mayoría de las complicaciones neonatales de las gestaciones
múltiples son las secuelas de la prematuridad, como bajo peso al nacer,
síndrome de dificultad respiratoria, ingreso en la unidad de cuidados
intensivos neonatales (UCIN), hemorragia intraventricular y enterocolitis
necrosante.
• Hasta un 80% de las mujeres con gestaciones múltiples experimentan
complicaciones antes del parto, como parto prematuro, rotura
prematura de membranas pretérmino (RPMP) y desprendimiento
placentario.
• Las mujeres con gestaciones múltiples corren un mayor riesgo
de padecer las tres principales causas de fallecimiento materno:
hemorragia posparto, tromboembolia venosa y trastornos hipertensivos.
• Las gestaciones múltiples también se asocian con mayores costes
financieros y psicosociales.
• Entre las estrategias para disminuir la tasa de embarazos múltiples
resultantes de TRA están el aumento del número de transferencias de
embriones individuales realizadas en la FIV y el uso de protocolos «bajos
y lentos» para ciclos de superovulación con gonadotropinas.
• La reducción del embarazo múltiple se puede realizar para disminuir
el número de fetos y el riesgo de morbilidad, aunque la intervención
conlleva cierto riesgo médico y psicológico.
Epidemiología de los embarazos múltiples
Hay numerosos factores que influyen en el aumento de nacimientos
múltiples en EE. UU. durante el último medio siglo. La incidencia
de embarazos múltiples se mantuvo estable a lo largo de la década de
los setenta, con el 2% de todos los nacimientos (Martin et al., 2012).
Luego comenzamos a ver una «epidemia de embarazos múltiples», con
una tasa de natalidad gemelar que aumentó un 76% entre los años
70
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1980 y 2009 (Martin et al., 2012). La proporción total de nacimientos
totales múltiples en EE. UU. aumentó del 1,8% en 1971 al 3,5% en el
año 2011 (Kulkarni et al., 2013). Los gemelos siguen constituyendo la
gran mayoría de los embarazos múltiples, y constituían el 96% en 2009
(Martin et al., 2012). El uso creciente de la tecnología de reproducción
asistida (TRA), además del retraso de la maternidad hasta que son
evidentes los problemas de fertilidad relacionados con la edad, ha con-
tribuido en gran medida a las tasas de nacimientos múltiples. La tasa
de mujeres que retrasan la maternidad ha aumentado drásticamente;
las mujeres mayores de 30 años dieron lugar al 20% de los nacimientos
en 1980, en comparación con más del 35% en el año 2009 (Martin
et al., 2012). Entre los años 1980 y 2009, la tasa de gemelos aumentó
en un 100% en mujeres de 30-35 años y en más del 200% en mujeres
de 40 años o más edad (Martin et al., 2012). En el año 2009, el 7%
de todos los nacimientos de mujeres de 40 años o de más edad eran
gemelos (Martin et al., 2012). Los embarazos gemelares espontáneos
son más frecuentes a medida que las mujeres envejecen, tal vez en
relación con concentraciones más altas de folitropina (FSH) en la fase
folicular, lo que conduce a la ovulación de más de un ovocito, con un
máximo a los 37 años (Hall, 2003). Sin embargo, se estima que la edad
cada vez mayor de las mujeres embarazadas representa solo un tercio del
aumento en los embarazos gemelares, y la TRA es responsable del resto
(Martin et al., 2012). Desde el nacimiento del primer recién nacido
de fecundación in vitro (FIV) en 1978, el número de clínicas de FIV,
ciclos de estimulación ovárica y nacidos vivos por TRA ha aumentado
constantemente. En el año 2013, la TRA contribuyó a los nacimientos
del 1,6% del total de recién nacidos, el 18,7% de los recién nacidos
múltiples y el 25,2% de los trillizos y recién nacidos múltiples de orden
superior (MOS; cuatro o más) (Sunderam et al., 2015). Alrededor del
3,5% de todos los nacimientos en EE. UU. son múltiples; sin embargo,
en el año 2013, la tasa de gemelos por TRA fue del 39%, y la tasa de
nacimientos MOS por TRA fue del 2% (Sunderam et al., 2015).
Es importante señalar que, desde 1997, la FIV no ha sido el princi-
pal factor contribuyente a la tasa de natalidad múltiple, ya que supuso
solamente el 16% de los nacimientos múltiples en el año 2013 (Adashi,
2016). Las opciones de tratamiento sin FIV, como la inducción de la
ovulación con medicamentos orales y la superovulación con gonado-
tropinas inyectables, fueron responsables del 19% de los gemelos y del
45% de los trillizos o MOS en el año 2011 (Kulkarni et al., 2013).
Estas modalidades conllevan menos seguimiento y están sujetas a un
control menor que la FIV y, por lo tanto, son menos sensibles a los
esfuerzos para disminuir la tasa de embarazos múltiples. Si bien la tasa
de gemelos ha seguido aumentando, la proporción de nacimientos de
trillizos o MOS derivados de concepciones asistidas por médicos ha
ido disminuyendo en los últimos años, desde el 84% en 1998 al 77%
en 2011 (Kulkarni et al., 2013). La incidencia de los nacimientos
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 CAPÍTULO 7 Gestaciones múltiples y tecnología de reproducción asistida
de trillizos y MOS aumentó en un factor de 6,7 desde 1971 has-
ta 1998, pero luego ha disminuido en un 29% desde 1998 hasta la
actualidad (Kulkarni et al., 2013). Esto se debe principalmente a una
disminución en el número de embriones transferidos por ciclo de FIV
y a la reticencia de los profesionales a utilizar la superovulación con
gonadotropinas inyectables.
Dadas las complicaciones maternas, perinatales y neonatales aso-
ciadas con los recién nacidos múltiples, el objetivo del tratamiento
de la infertilidad es un niño sano. Los embarazos múltiples afectan
drásticamente a las personas, a las familias y a los sistemas sanitarios
públicos. De particular importancia en los desenlaces maternos y fetales
es el número de fetos y el implante placentario.
Diagnóstico de la cigosidad y la corionicidad
La determinación de la cigosidad y la corionicidad es importante desde
el punto de vista médico, genético y psicosocial para el individuo y
la familia. De forma más inmediata, la disposición del corion-amnios
es crucial para el manejo antes del parto, ya que determina los riesgos
de complicaciones como el síndrome de transfusión intergemelar
(STIG), discordancia del crecimiento, restricción del crecimiento
intrauterino (RCIU), anomalías congénitas y accidentes del cordón. La
corionicidad también guía los siguientes pasos en caso de muerte fetal
o reducción selectiva deseada. La cigosidad se refiere a la cantidad de
ovocitos y espermatozoides involucrados en la concepción. Los gemelos
dicigóticos (GDC) (mellizos) son el resultado de la fecundación de dos
óvulos separados por dos espermatozoides, y estos suponen el 67%
de los gemelos espontáneos (Gibbs y Danforth, 2008). Los gemelos
monocigóticos (GMC) son idénticos y resultan de la fecundación
de un solo óvulo por un espermatozoide y la posterior división pos-
cigótica (McNamara et al., 2016). El momento de esta división, o
segmentación, determina la cantidad de fetos, placas coriónicas y
sacos amnióticos.
Para conocer la cigosidad podemos usar la determinación prenatal
del sexo fetal o el tipo sanguíneo y el análisis de ADN en el período
posnatal (Hall, 2003; Ohm et al., 2006). El diagnóstico de la corio-
nicidad es posible utilizando marcadores ecográficos como el número
de sitios placentarios, el grosor de la membrana divisoria y el signo λ.
El signo λ indica dicorionicidad y es una proyección triangular de
tejido que se extiende más allá de la superficie coriónica de la placenta
(Finberg, 1992).
Una ecografía de cribado en el primer trimestre es esencial para
diagnosticar el embarazo múltiple. En un gran estudio clínico con
diseño al azar, en la cohorte de mujeres que no se sometieron a una
exploración ecográfica, el 37% no fueron diagnosticadas de embarazo
gemelar hasta las 26 semanas, y el 13% no fueron diagnosticadas
hasta el momento del parto (LeFevre et al., 1993). La tecnología eco-
gráfica actual es muy eficaz para el diagnóstico de la corionicidad y
la amniocidad. En un estudio, la sensibilidad, la especificidad y los
valores predictivos positivos y negativos informados de la ecografía en
menos de 14 semanas de gestación fueron del 89,8, el 99,5, el 97,8 y
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el 97,5%, respectivamente. En general, la corionicidad se diagnosticó
correctamente en el 95% de los casos (Lee et al., 2006) (tabla 7.1).
Efecto de la corionicidad
La corionicidad y la implantación placentaria afectan en gran medida
a la morbilidad y mortalidad fetal en embarazos múltiples. Los GDC,
con algunas excepciones, dan lugar a una disposición dicoriónica
diamniótica (DCDA), en la cual la placenta puede separarse o fusio-
narse. Se ha informado de casos infrecuentes de gemelos diamnióticos
dicigóticos monocoriónicos (DCMC) (Souter et al., 2003). Entre las
teorías sobre la etiología de estos casos están la fusión de dos cigotos
genéticamente distintos o la fecundación de un folículo binovular
(McNamara et al., 2016). Las tasas más altas de gemelos espontáneos
están en Nigeria, donde 1 de cada 12 personas es miembro de una
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71
TABLA  Tasas de gemelos por cada 1.000 nacimientos
7.1 según la cigosidad
País Monocigóticos Dicigóticos Total
Nigeria 5,0 49 54
EE. UU.
Afroamericanos 4,7 11,1 15,8
Caucásicos 4,2 7,1 11,3
Inglaterra y Gales 3,5 8,8 12,3
India 3,3 8,1 11,4
Japón 3,0 1,3 4,3
Tomado de MacGillivray I. Epidemiology of twin pregnancy. Semin Perinatol. 1986;10:4–8, y
Cunningham FG, Hauth JC, Wenstrom KD, et al. (eds). Williams Obstetrics, ed. 22, New York:
McGraw-Hill; 2005.
pareja de gemelos, y las tasas de gemelos más bajas se observan en
China, donde 1 de cada 70 personas es miembro de una pareja de
gemelos. Se considera que los países de América del Norte y Europa
tienen una prevalencia intermedia de GDC espontáneos (Hoekstra
et al., 2008). Entre los factores de riesgo de GDC están la edad materna
avanzada, el aumento del número de partos, familiares femeninas con
GDC, talla más elevada e índice de masa corporal más alto (MacGi-
llivray, 1986; Hoekstra et al., 2008). Tradicionalmente, se ha observado
una tendencia estacional en GDC, con tasas más altas en los meses de
verano y otoño (Hoekstra et al., 2008).
La verdadera incidencia de GMC es difícil de determinar debido
a su rareza, inexactitudes en el diagnóstico y la falta de estudios de
confirmación al nacer, pero se estima que las tasas espontáneas de GMC
ocurren en un 0,3-0,5% de todos los embarazos y en menos del 30%
de todos los gemelos (Bulmer, 1970; MacGillivray, 1986; Hall, 2003).
Esta tasa fue geográficamente constante antes de la llegada de las TRA
(Hall, 2003). A diferencia de los GDC, se desconoce si los GMC están
relacionados con la genética o el medio ambiente (Bortolus et al., 1999,
Hoekstra et al., 2008). Se ha observado una asociación familiar, pero
es muy rara (Hall, 2003; Hamamy et al., 2004).
La corionicidad en las gestaciones monocigóticas está determinada
por el momento de la división embrionaria (figs. 7.1 y 7.2). En el
18-36% de los GMC, el cigoto se divide en las 72 h posteriores a
la fecundación, lo que da lugar a una gestación DCDA (la placenta
puede estar separada o fusionada); el 60-75% se dividen entre los
días 4 y 8, lo que da lugar a una unidad monocoriónica diamniótica
(MCDA), y el 1-2% se separan entre los días 8 y 13, lo que da lugar a
un embarazo monocoriónico monoamniótico (MCMA). La división
embrionaria después del día 13 da como resultado gemelos unidos
que son MCMA (Hall, 2003; Gibbs y Danforth, 2008; Cunningham
y Williams, 2010; McNamara et al., 2016).
No hay modelos animales naturales de GMC, con la excepción de
los armadillos. Los modelos de GMC pueden inducirse en animales
de laboratorio por exposición a toxinas, hipoxia o manipulación de la
zona pelúcida (ZP) (Hall, 2003; Knopman et al., 2014). La causa de
los GMC espontáneos en humanos es desconocida. Se ha observado
un índice sexual desigual, con una relación de 0,484 pares de hom-
bres:mujeres en todos los GMC y de 0,231 en los gemelos monoam-
nióticos (Derom et al., 1988; Hall, 2003), lo que conduce a la teoría de
que la inactivación de X desequilibrada puede desempeñar una función.
El desarrollo de dos masas celulares internas (MCI) en la etapa de blas-
tocisto puede conducir a GMC, ya sea por daño o por interferencia
célula a célula mediada de forma inmunitaria (Hall, 2003).
Aunque la mayoría de los GMC de TRA son MCDA, cualquiera de
las tres disposiciones placentarias monocigóticas puede ocurrir después
de la TRA, lo que implica que el momento y el mecanismo de división
72 PA RT E I I Crecimiento y desarrollo fetal

• Figura 7.1 Implante placentario y membranas en función del momento de división del embrión.
A. Dos amnios, dos coriones y dos placentas separadas de la división de un embrión dicigótico o mono-
cigótico en un plazo de 3 días posteriores a la fecundación. B. Dos amnios, dos coriones y una placenta
fusionada por la división de un embrión dicigótico o monocigótico en un plazo de 3 días posteriores a la
fecundación. C. Dos amnios, un corion y una placenta por segmentación embrionaria monocigótica 4-8
días después de la fecundación. D. Un amnios, un corion y una placenta por una división embrionaria
monocigótica 8-13 días después de la fecundación. (Modificado de Gibbs R, Karlan B, Haney A, et al.
Danforth’s Obstetrics & Gynecology, ed. 10, Philadelphia; Lippincott, Williams & Wilkins, 2008.)

• Figura 7.2 Tipos de implante placentario monocigótico. A. Embarazo dicoriónico diamniótico.

B. Embarazo monocoriónico diamniótico. C. Embarazo monocoriónico monoamniótico. (Adaptado de
Hall JG. Twinning. Lancet. 2003;362:735–743, y Benirschke K, Kim CK. Multiple pregnancy. 1. N Engl J
Med. 1973; 288:1276–1284.)

embrionaria son variables (Aston et al., 2008; Knopman et al., 2010).
Hasta la fecha, la división embrionaria no se ha observado in vitro
(Vitthala et al., 2009).
Aumento de los gemelos monocigóticos
con la tecnología de reproducción asistida
La primera asociación informada entre la TRA y los GMC (Yovich
et al., 1984) precedió a numerosos informes de hallazgos similares.
La mayoría (> 90%) de los gemelos por TRA son dicigóticos (Gibbs
et al., 2008) de forma secundaria a la transferencia de embriones
múltiples; sin embargo, la tasa de GMC por embarazos después del
tratamiento de la fertilidad es más elevada (0,7-13%) (Sills et al., 2000;
Schachter et al., 2001; Alikani et al., 2003; Aston et al., 2008; Vitthala
et al., 2009; Knopman et al., 2010) comparada con la población general
(0,3-0,5%) (Bulmer, 1970; MacGillivray, 1986). También se sospecha
que la incidencia de GMC en la TRA puede estar subestimada, porque
a menudo se supone que las gestaciones DCDA después de la trans-
ferencia de más de un embrión son dicigóticas, y el análisis genético

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 CAPÍTULO 7 Gestaciones múltiples y tecnología de reproducción asistida
rara vez se realiza después del nacimiento (Knopman et al., 2014). Se
han propuesto varias teorías para explicar el mecanismo responsable de
la elevación de GMC en TRA. A continuación se estudian esas teorías.
Edad
Como se mencionó anteriormente, los GDC espontáneos aumentan
con el avance de la edad materna (Bulmer, 1970; Bortolus et al., 1999;
MacGillivray, 1986), pero la relación entre la edad y los GMC es con-
trovertida. Algunos estudios informan de tendencias hacia tasas eleva-
das de GMC en mujeres de mayor edad (Bulmer, 1970; Abusheikha
et al., 2000; Alikani et al., 2003), mientras que otros no encontraron
ninguna relación entre el aumento de la edad materna y los GMC
(Bortolus et al., 1999; Skiadas et al., 2008), y un estudio encontró
que el riesgo de GMC se duplica en las mujeres menores de 35 años
(Knopman et al., 2010). En general, la correlación entre la edad y los
GMC en las TRA sigue siendo desconocida.
Manipulación de la zona pelúcida
La ZP, una proteína acelular que rodea al óvulo, proporciona una
barrera espermática específica de cada especie y disminuye la poli-
ploidía al inhibir la penetración de múltiples espermatozoides (Fritz
y Speroff, 2011). Se ha demostrado que el grosor y la dureza de la ZP
pueden variar en función del protocolo de estimulación, concentracio-
nes elevadas de FSH o estradiol (E2) y condiciones de cultivo. Existe
controversia sobre si las manipulaciones de la ZP realizadas durante la
FIV afectan al riesgo de GMC. La manipulación de la ZP en la FIV
ocurre tanto por inyección intracitoplásmica de espermatozoides (IICE)
como por eclosión asistida (EA). La inyección de un espermatozoide en
un ovocito maduro (es decir, la IICE) se realiza con mayor frecuencia
para la infertilidad del factor masculino. La EA se logra con una rotura
artificial en la ZP mediante láser, métodos químicos o mecánicos, y
se ha demostrado que aumenta las tasas de embarazo clínico, aunque
no las tasas de nacidos vivos (TNV), en pacientes con un pronóstico
precario (Practice Committee of the American Society for Reproduc-
tive Medicine; Practice Committee of the Society for Assisted Repro-
ductive Technology, 2014). Una revisión Cochrane reciente demostró
que la EA se asocia con un aumento de los embarazos múltiples, con un
cociente de posibilidades de 1,39 (Carney et al., 2012). Sin embargo,
el aumento de GMC con la EA no fue estadísticamente significativo, y
esto se confirmó en otros estudios amplios (Sills et al., 2000; Valojerdi
et al., 2008; Knopman et al., 2010; Carney et al., 2012). Sin embargo,
los datos son contradictorios, con una revisión retrospectiva de más de
35.000 ciclos de IVF que demuestra un riesgo del triple de GMC con la
EA (Schieve et al., 2000), un hallazgo también demostrado en muchos
estudios más pequeños (Alikani et al., 2003; Skiadas et al., 2008). Del
mismo modo, existen datos mixtos para respaldar que la IICE aumenta
el riesgo de GMC. La opinión más reciente del comité de la American
Society for Reproductive Medicine (ASRM) respalda que los datos con-
firman una asociación (Abusheikha et al., 2000; Vitthala et al., 2009;
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Practice Committee of the American Society for Reproductive Medi-
cine, 2012). Sin embargo, datos más recientes lo han puesto en duda,
y un estudio reciente que examinó los embarazos múltiples después de
la transferencia de embriones individuales encontró una disminución
en las tasas de GMC con IICE (Kanter et al., 2015). Curiosamente,
el defecto creado en la ZP para la IICE es mucho más pequeño que
para la EA, lo que da credibilidad a otros estudios recientes que no
han demostrado ninguna asociación (Nakasuji et al., 2014; Sobek
et al., 2015; Vaughan et al., 2016).
Transferencia del blastocisto
Después de la recuperación e inseminación de los ovocitos, los embrio-
nes se someten a transferencia intrauterina, ya sea en la etapa de división
(días 2-3 después de la recuperación), ya en la etapa de blastocisto
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73
(días 5-6 después de la recuperación). La transferencia de embriones
en la etapa de blastocisto produce mayores TNV y disminuye las tasas
globales de embarazos múltiples debido a un aumento de la trans-
ferencia de embriones individuales en la etapa de blastocisto (Frattarelli
et al., 2003; Glujovsky et al., 2012). Sin embargo, las pruebas han
apoyado la mayor incidencia de GMC con cultivo extendido a la etapa
de blastocisto (Behr et al., 2000; Milki et al., 2003; Toledo, 2005;
Skiadas et al., 2008; Knopman et al., 2010; Sharara y Abdo, 2010;
Kanter et al., 2015). La teoría es que el cultivo extendido puede afectar
a la integridad de la ZP, lo que provoca herniación y división de los
blastómeros (Alikani et al., 1994; Carrillo-Vadillo et al., 2007). Una
institución observó inicialmente un aumento de GMC después de la
transferencia de blastocistos (el 5,6 frente al 2%; Milki et al., 2003),
pero un estudio de seguimiento 3 años más tarde demostró tasas simi-
lares de GMC entre blastocistos y embriones de 3 días (el 2,3 frente
al 1,8%), lo que indica que los cambios en los medios de cultivo y
un equipo de embriología experimentado pueden afectar a la tasa
de GMC (Moayeri et al., 2007). Otro estudio reciente de un gran
centro de FIV demostró una mayor tasa de GMC con transferencia
de blastocistos, pero esta asociación desapareció después de controlar
la edad de la paciente, la calidad del embrión y la disponibilidad de
embriones supernumerarios (Franasiak et al., 2015). Es más probable
que los embriones de mayor calidad se cultiven en la etapa de blas-
tocisto, lo que puede ser un factor de confusión al comparar el día
de la transferencia. Datos recientes de este y otros estudios también
indican que la edad más joven de los ovocitos, otro marcador de la
calidad del embrión, está relacionada con una mayor incidencia de
GMC (Knopman et al., 2010, 2014; Franasiak et al., 2015). No se ha
determinado la función que pueden desempeñar los medios de cultivo.
Las concentraciones elevadas de glucosa en cultivos prolongados y su
posterior remodelación apoptósica inducida por la glucosa de las MCI
y la división de las MCI en cultivo extendido en embriones murinos
y humanos pueden explicar el fenómeno de GMC en blastocistos
(Menezo y Sakkas 2002, Cassuto et al., 2003). Otro factor ambiental
que puede afectar a los GMC es la variación de la temperatura en los
ciclos de congelación-descongelación de los embriones. Aunque prue-
bas minuciosas relacionan las transferencias de embriones congelados
y las fluctuaciones de temperatura con los GMC (Toledo, 2005; Faraj
et al., 2008), la mayoría de los estudios no muestran diferencias entre
los embriones frescos y congelados-descongelados y las tasas de emba-
razos múltiples o GMC (Alikani et al., 2003; Knopman et al., 2010).
Inducción de la ovulación y superovulación
Los estudios en humanos de la estimulación ovárica con citrato de
clomifeno y gonadotropinas revelan un riesgo dos veces mayor
de GMC en comparación con la población general. La incidencia de los
GMC del 1,5% después de la inducción de la ovulación con gonado-
tropinas, del 0,72% después de la FIV y del 0,87% en la FIV con IICE
y EA señalan que las concentraciones elevadas de hormonas esteroideas
pueden elevar los GMC independientemente de la manipulación de
la ZP (Schachter et al., 2001). Sin embargo, este hallazgo puede verse
enmascarado por un mayor riesgo basal de GMC en pacientes con
infertilidad (Zhu et al., 2007).
Complicaciones fetales relacionadas
con los embarazos múltiples
Los embarazos múltiples constituyen un pequeño porcentaje de los
nacimientos vivos totales, pero son responsables de una cantidad des-
proporcionada de morbilidad y mortalidad. Esto es en gran parte
atribuible a las complicaciones de la prematuridad, ya que las mujeres
con embarazos múltiples tienen seis veces más probabilidades de dar a
luz de forma prematura y 13 veces más probabilidades de dar a luz antes
de las 32 semanas que las que tienen un solo feto. De los embarazos
74 PA RT E I I Crecimiento y desarrollo fetal

TABLA semanas, el 5% tenían anomalías congénitas y el 9,7% murieron en el

7.2  Morbilidad y mortalidad según el número de fetos período perinatal (Devine et al. 2001).
Es importante señalar que los embarazos únicos después de la con-
Característica Gemelos Trillizos Cuatrillizos cepción asistida presentan un aumento de las complicaciones, como
Peso medio al nacer 2.347 g 1.687 g 1.309 g
parto prematuro, BPN, estancia hospitalaria prolongada, cesáreas,
transfusión de sangre, ingreso en la UCIN y mortalidad en comparación
Edad gestacional 35,3 semanas 32,2 semanas 29,9 con los fetos únicos (Helmerhorst et al., 2004; Jackson et al., 2004; Van
media al nacer semanas Voorhis, 2006; Schieve et al., 2007; Martin et al., 2016). Un fenómeno
común en las TRA es el «gemelo evanescente o desaparecido», una
Porcentaje 14-25% 50-60% 50-60%
con restricción
detención del desarrollo y posterior absorción de uno o más fetos del
del crecimiento embarazo múltiple durante el primer trimestre (Practice Committee of
the American Society for Reproductive Medicine, 2012). Los cálculos
Porcentaje que 25% 75% 100% de la incidencia de un gemelo que desaparece después de un tratamiento
necesita ingreso antirretroviral varían del 10 al 30% y aumentan en los MOS (Landy y
en la UCIN Keith 1998, Tummers et al., 2003, McNamara et al., 2016). Pruebas
Tiempo medio de 18 días 30 días 58 días recientes señalan que los gemelos supervivientes tienen un mayor riesgo
estancia en la UCIN de BPN, parto prematuro y posiblemente deterioro cerebral (Pinborg
et al., 2005, 2007; Anand et al., 2007a, 2007b; Luke et al., 2009). El
Porcentaje — 20% 50% riesgo de BPN está relacionado con la edad gestacional en el momento
con secuelas de la desaparición de un gemelo, y confiere más riesgo en las ges-
importantes taciones posteriores (Pinborg et al., 2007). La mayoría de los gemelos
Riesgo de parálisis 4 veces mayor 17 veces mayor — desaparecidos (80%) ocurren antes de las 9 semanas (McNamara
cerebral que los que los fetos et al., 2016). La muerte de un gemelo después del primer trimestre es
fetos únicos únicos más frecuente en gestaciones monocigóticas (Burke, 1990).
De forma similar a los desenlaces de fetos únicos de TRA frente a
Riesgo de muerte 7 veces mayor 20 veces mayor — los fetos únicos espontáneos, los fetos múltiples de TRA pueden tener
en el primer año que los que los fetos una mayor morbilidad comparados con los fetos múltiples espontáneos.
de vida fetos únicos únicos
Los gemelos de concepción asistida tienen mayor riesgo de BPN, parto
UCIN, unidad de cuidados intensivos neonatales.
prematuro, cesárea, ingreso en la UCIN, mayor duración de la estancia
Tomado de American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Practice hospitalaria, síndrome de dificultad respiratoria y discordancia del
Bulletins-Obstetrics; Society for Maternal-Fetal Medicine; ACOG Joint Editorial Committee. peso al nacer frente a gemelos concebidos espontáneamente
ACOG Practice Bulletin #56: Multiple gestation: complicated twin, triplet, and high-order (Moise et al., 1998; Nassar et al., 2003 Smithers et al., 2003; Hel-
multifetal pregnancy. Obstet Gynecol. 2004;104:869–883. merhorst et al., 2004; McDonald et al., 2005). Por el contrario, otros
estudios sugieren desenlaces comparables entre la concepción asistida y
los múltiplos espontáneos. Las tasas de hipertensión inducida por el
embarazo, diabetes mellitus gestacional, rotura prematura de mem-
múltiples, el 11% dan a luz antes de las 32 semanas y el 59% antes branas pretérmino (RPMP), placenta previa, desprendimiento de
de las 37 semanas, en comparación con el 9,6% de los fetos únicos placenta, malformaciones congénitas y mortalidad fueron similares en
nacidos prematuros (Hamilton et al., 2015). Como consecuencia, los los gemelos de FIV que en los gemelos espontáneos (Nassar et al., 2003;
embarazos múltiples tienen un riesgo cinco veces mayor de muerte fetal Pinborg et al., 2004; McDonald et al., 2005).
y un riesgo siete veces mayor de muerte neonatal (Scher et al., 2002). El Además del número de fetos, otro factor crucial en el desenlace del
riesgo de prematuridad aumenta con el número de fetos, y 9 de cada 10 embarazo es la estructura placentaria. Los fetos múltiples monocorió-
trillizos nacen prematuros o con bajo peso al nacer (BPN) (Hamilton nicos presentan tasas más altas de morbilidad y mortalidad, en gran
et al., 2015). La edad gestacional media en el momento del parto de parte debido a factores placentarios (tabla 7.3) (Hack et al., 2008;
mellizos, trillizos y cuatrillizos es de 35,3, 31,9 y 29,5 semanas, res- Cunningham y Williams, 2010; Glinianaia et al., 2011). Los desen-
pectivamente (American College of Obstetricians and Gynecologists; laces negativos, como muerte fetal intrauterina, mortalidad neona-
Society for Maternal-Fetal Medicine, 2014), lo que se corresponde tal, malformaciones congénitas y parálisis cerebral, son más altos en
con las tasas de ingreso en la unidad de cuidados intensivos neonatales gemelos monocoriónicos comparados con gemelos dicoriónicos (Lewi
(UCIN), que son cinco veces más altas en los gemelos y 17 veces más et al., 2010; Glinianaia et al., 2011; Burgess et al., 2014). Se piensa
altas en los trillizos y los MOS (Ross et al., 1999). que estas complicaciones están relacionadas con el intercambio placen-
Las complicaciones fetales y maternas son más frecuentes en los tario y las anastomosis vasculares que pueden causar una distribución
embarazos gemelares, y este riesgo aumenta con los trillizos y los MOS desigual del flujo sanguíneo de la placenta, causando STIG. El STIG
(tabla 7.2). Los fetos de embarazos múltiples tienen un mayor riesgo afecta al 10% de las gestaciones MCDA y generalmente se presenta
de hemorragia intraventricular, leucomalacia periventricular, parálisis en el segundo trimestre con oligohidramnios del gemelo donante y
cerebral, sepsis, enterocolitis necrosante y síndrome de dificultad res- polihidramnios en el gemelo receptor (Society for Maternal-Fetal
piratoria (Blondel y Kaminski, 2002; Retiwitz-Volk et al., 2003; Salihu Medicine and Simpson, 2013; American College of Obstetricians and
et al., 2003; Luke y Brown, 2008). Los recién nacidos prematuros Gynecologists; Society for Maternal-Fetal Medicine, 2014).
que sobreviven a los embarazos múltiples tienen tasas más altas de La gravedad de los STIG varía desde el estadio I hasta el V, y entre
discapacidad en el desarrollo (Yokoyama, et al., 1995; Rettwitz-Volk sus secuelas pueden estar la hidropesía y la muerte fetal. La incidencia
et al., 2003; Luke et al., 2006). El mayor número de fetos presenta de progresión desde el estadio I a la enfermedad más grave es del 15%;
mayor riesgo de restricción de crecimiento, parto prematuro, BPN, la tasa de supervivencia de los que no progresan es del 86% (Bebbing-
entrada en la UCIN, duración del ingreso hospitalario, riesgo de dis- ton et al., 2010, Rossi y D’Addario, 2013). El pronóstico del STIG
capacidad importante y parálisis cerebral y muerte en el primer año que está en estadio III o superior es sombrío, con una tasa de pérdida
de vida (Garite et al., 2004; Luke y Brown, 2008). Una revisión de del 70-100% (Berghella y Kaufmann, 2001; Hack et al., 2008). En
100 gestaciones triples (88 con concepción asistida) reveló que el 78% general, el STIG da lugar a la mitad de las muertes perinatales en
presentaban parto prematuro, el 14% dieron a luz antes de las 28 gemelos MCDA (Lewi et al., 2008, 2013), y los niños supervivientes

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 CAPÍTULO 7 Gestaciones múltiples y tecnología de reproducción asistida 75

TABLA  Incidencia de cigosidad y corionicidad (Wen et al., 2004; Luke y Brown, 2008). Los resultados de una cohorte
7.3 en el embarazo gemelar, de embarazos de trillizos mostraron que el 96% tuvieron complica-
ciones maternas, el 96% requirieron ingreso hospitalario prenatal, una
con las complicaciones correspondientes
de cada cuatro fue diagnosticada de preeclampsia y el 44% tuvieron
COMPLICACIÓN (%) complicaciones posparto (Devine et al., 2001).
Parto < 37
Incidencia semanas Mortalidad Factores psicosociales
Tipo de gemelos (%) RCIU de gestación perinatal
Como era de esperar, los factores estresantes psicosociales aumentan
Dicigóticos 67-70 25 40 10-12 con el embarazo y el parto de fetos múltiples. A medida que aumenta el
número de fetos, los padres informan de una disminución de la calidad
Monocigóticos 30-33 40 50 15-18
de vida, un aumento del estigma social, un mayor estrés financiero y
Diamnióticos 18-36 30 40 18-20 una menor satisfacción conyugal (Glazebrook et al., 2004; Ellison
dicoriónicos et al., 2005; Golombok et al., 2007; Sheard et al., 2007; Roca de
Bes et al., 2009; van den Akker et al., 2016). Los estudios también han
Diamnióticos 60-75 50 60 30-40
monocoriónicos
demostrado un mayor riesgo de depresión posparto en las madres de
recién nacidos múltiples (Choi et al., 2009; Vilska et al., 2009; Ross
Monoamnióticos 1-2 40 60-70 30-70 et al., 2011). Se calcula que el cuidado adecuado de los trillizos de 6
monocoriónicos meses y la realización de tareas domésticas necesitaría 197,5 h por
semana, lo que excede claramente las 168 h disponibles (Bryan, 2003).
RCIU, restricción del crecimiento intrauterino. Además, muchos recién nacidos con embarazos múltiples nacen prema-
Tomado de Cunningham FG, Hauth JC, Wenstrom KD, et al. (eds). Williams Obstetrics, ed. 22,
New York: McGraw-Hill; 2005. Originalmente tomado de Manning FA. Fetal biophysical profile
turos y tienen problemas sanitarios continuos, lo que agrava aún más
scoring. In Fetal Medicine: Principles and Practices, Norwalk, CT: Appleton & Lange, 1995. el estrés de los padres. La mayoría de los estudios no han demostrado
una diferencia psicosocial entre los recién nacidos múltiples concebidos
naturalmente y los concebidos con TRA (Sydsjo et al., 2008; Vilska
et al., 2009; Roca-de Bes et al., 2011; van den Akker et al., 2016).
corren el riesgo de desenlaces neurológicos adversos de larga duración
(Cleary-Goldman y D’Alton, 2008). Coste
Los gemelos MCMA son muy infrecuentes, su incidencia es de 1
de cada 10.000 embarazos, pero tienen el mayor riesgo de morbili- Las gestaciones múltiples tienen un gran impacto económico, tanto
dad y mortalidad perinatal (American College of Obstetricians and para las familias individuales como para la sociedad. Como se estudió
Gynecologists; Society for Maternal-Fetal Medicine, 2014). Al igual anteriormente, los recién nacidos múltiples han aumentado los ries-
que los gemelos MCDA, los gemelos MCMA son sensibles al STIG, gos de parto prematuro y BPN, que son los principales factores que
discordancia de crecimiento, RCIU, parto prematuro y anomalías con- impulsan los costes a corto y largo plazo (Cuevas et al., 2005). El
génitas, pero también se enfrentan a la complicación única de torsión coste médico medio del primer año de los recién nacidos prematuros
del cordón (Cordero et al., 2006). Tradicionalmente, estos factores es 10 veces mayor que el de los recién nacidos a término (American
explican las tasas de mortalidad perinatal hasta del 80% (American College of Obstetricians and Gynecologists; Society for Maternal-
College of Obstetricians and Gynecologists; Society for Maternal-Fetal Fetal Medicine, 2014). En función de la edad gestacional, el coste
Medicine, 2014). Sin embargo, las tasas más bajas de morbilidad y hospitalario inicial medio de los recién nacidos entre las 26 y las 28
mortalidad (2-25%) publicadas en artículos recientes pueden atribuirse semanas de gestación es de aproximadamente 240.000 dólares en
a un mayor diagnóstico prenatal y control fetal (Cordero et al., 2006; comparación con aproximadamente 4.800 dólares de un recién nacido
Baxi y Walsh 2010; Murata et al., 2013). a término. Por peso al nacer, los recién nacidos que pesan menos de
1.250 g cuestan aproximadamente 250.000 dólares comparados con
Complicaciones maternas los recién nacidos que pesan más de 2.500 g, que cuestan 5.800 dólares
(Cuevas et al., 2005). En general, el coste de una gestación doble es
Aproximadamente el 80% de las mujeres embarazadas con fetos múlti- cuatro o cinco veces mayor que la de un recién nacido único, y esto
ples experimentan complicaciones antes del parto, frente al 25% de aumenta a 10-20 veces para los trillizos y los MOS (Collins, 2007;
las pacientes con fetos únicos, y el ingreso hospitalario por trastornos Lemos et al., 2013).
hipertensivos, parto prematuro, RPMP, desprendimiento de placenta Los fetos múltiples de TRA y sus enfermedades coexistentes aso-
e hiperémesis gravídica se ha sextuplicado (American College of Obs- ciadas tienen una función importante sobre los gastos de atención
tetricians and Gynecologists; Society for Maternal- Fetal Medicine, sanitaria. El coste financiero calculado de los partos prematuros aso-
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2014; Norwitz et al., 2005). El riesgo de morbilidad materna grave,
como ingreso en la unidad de cuidados intensivos, rotura uterina,
eclampsia, hemorragia obstétrica importante e histerectomía peri-
parto, se cuadruplica (Witteveen et al., 2016). Las madres con dos
o más fetos corren un mayor riesgo de padecer las tres principales
causas de mortalidad materna: hemorragia posparto, tromboembolia
venosa y trastornos hipertensivos (Conde-Agudelo et al., 2000; Walker
et al., 2004). Los trastornos hipertensivos ocurren en el 20% de los
embarazos múltiples en comparación con el 6,5% de los embarazos de
feto único (Day et al., 2005).
Los embarazos múltiples se correlacionan con la morbilidad mater-
na, y los embarazos de trillizos y MOS presentan un aumento notable
de la morbilidad materna comprados con los embarazos gemelares.
Tienen tasas más altas de RPMP, hemorragia posparto, diabetes gesta-
cional, desprendimiento placentario, cesárea y trastornos hipertensivos
ciados a las TRA en EE. UU. es de 1.000 millones de dólares anuales
(Bromer et al., 2011). Las mujeres con embarazos de TRA tienen
tasas más altas de ingreso hospitalario prenatal con estancia más pro-
longada que las mujeres que concibieron naturalmente, lo que con-
tribuye a un aumento de los costes (Martin et al., 2016). Un estudio
holandés reciente demostró que los fetos múltiples concebidos con FIV
tienen 3,3 veces más costes que los fetos únicos concebidos con
FIV hasta los 5 años de vida (van Heesch et al., 2015). Si los fetos
múltiples yatrógenos fueran fetos únicos en el futuro, los ahorros de
costes estimados serían de 6.300 millones de dólares en el primer
año de vida (Allen et al., 2014). Los datos también indican que los
recién nacidos concebidos con TRA, especialmente en el caso de los recién
nacidos múltiples, tienen un mayor riesgo de ingreso hospitalario en los
primeros 1-2 años de vida, lo que conlleva costes adicionales (Pinborg
et al., 2004; Hansen et al., 2009).

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76 PA RT E I I Crecimiento y desarrollo fetal
Disminución del riesgo de los embarazos
múltiples
Entre las formas primarias de prevención de los fetos múltiples se
encuentran la supresión de los ciclos de inducción de la ovulación
en los que se produce el desarrollo multifolicular o la conversión de
esos ciclos en FIV, y la limitación del número de embriones trans-
feridos en los ciclos de FIV. Las normas de transferencia de embriones
varían notablemente en el plano global, desde leyes estrictas hasta
recomendaciones de sociedades profesionales que no son vinculantes.
En algunos países, la transferencia de embriones únicos (TEU) es
obligatoria con raras excepciones (European IVF-Monitoring Con-
sortium, European Society of Human Reproduction and Embryology,
Kupka et al., 2016). La ASRM y la Society for Assisted Reproductive
Technology establecieron pautas de transferencia en EE. UU., que
comenzaron en el año 1998, para ayudar a determinar un número
adecuado de embriones en la transferencia y a disminuir la tasa de
fetos múltiples. Los límites recomendados están basados en la edad, el
pronóstico y la etapa embrionaria, y diferencian entre un pronóstico
favorable (primer ciclo de FIV, embriones de buena calidad, número
de embriones para posible criopreservación, ciclos de FIV con éxito
en el pasado) y pronóstico menos favorable.
En las directrices de 2013 más recientes, la ASRM recomienda
encarecidamente tener en consideración la TEU en pacientes menores
de 35 años con un pronóstico favorable (Practice Committee of the
American Society for Reproductive Medicine; Practice Committee of
the Society for Assisted Reproductive Technology, 2013). Las reco-
mendaciones indican que la cantidad de embriones transferidos en un
ciclo congelado no debe exceder los límites recomendados en un ciclo
fresco. Estas pautas de transferencia no son legalmente vinculantes y
están sujetas a interpretación o ajuste según la experiencia clínica y
las características únicas de las pacientes (Practice Committee of the
American Society for Reproductive Medicine; Practice Committee of
the Society for Assisted Reproductive Technology, 2013).
Las tasas de TEU en EE. UU. han ido aumentando en respuesta a la
epidemia de fetos múltiples, con un aumento de la proporción de ciclos
en los que se transfirió un embrión desde el 6% en 1971 hasta el 21%
en 2011. De igual forma, la proporción en la que se transfirieron tres
o más embriones disminuyó del 79 al 24% en ese mismo período de
tiempo (Kulkarni et al., 2013). El término «TEU electiva» (TEUe) se
refiere a las parejas que tienen más de un embrión de calidad disponible
para la transferencia, pero eligen transferir uno. La proporción de TEUe
en EE. UU. ha sido tradicionalmente bastante baja, pero aumentó del
3,3% en 2008 al 9% en 2011 (Practice Committee of the American
Society for Reproductive Medicine, 2012; Kulkarni et al., 2013). Estos
esfuerzos han dado lugar a un incremento de la proporción de fetos
únicos después de la FIV, que aumentó en un 29% desde 1998 hasta
2011, y 2005 fue el primer año en que más de la mitad de los partos
de FIV fueron únicos (Kulkarni et al., 2013).
Hay muchos factores que contribuyen al aumento de TEU y la
estabilización de la proporción de natalidad múltiple. Entre estos se
encuentran las directrices revisadas de la ASRM, que redujeron la
cantidad recomendada de embriones para la transferencia, la tecnología
mejorada que conduce a más transferencias de blastocistos y una mayor
cobertura de seguros de la TRA (Kulkarni et al., 2013). El número total
de embriones transferidos cada año ha disminuido constantemente
desde la publicación de las directrices iniciales de la ASRM en 1998,
y se estima que se han evitado entre 13.500 y 16.300 partos de MOS,
lo que representa un ahorro de costes de más de 6.000 millones de
dólares (Stern et al., 2007; Lee et al., 2016).
Un metaanálisis reciente comparó la eficacia de la TEUe con la
transferencia doble de embriones (TDE). Las TNV globales fueron
más bajas después de la TEU (27%) que de la TDE (42%), pero la
TNV acumulada después de una TEU congelados adicional no fue
notablemente diferente. La probabilidad de una TNV única fue cinco
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veces mayor en el grupo de TDE (Thurin et al., 2004; McLernon
et al., 2010). Las tasas de natalidad con TEU y TDE parecen ser más
comparables con las transferencias de blastocistos que con las trans-
ferencias de embriones en etapa de segmentación. Un programa en
EE. UU. obliga a la TEU en pacientes menores de 38 años con más
de siete cigotos y al menos un blastocisto de calidad. Después de la
implementación de este mandato en 2004, se demostró un aumento
general de la TNV (de 51,1 a 55,9%) y una disminución en la tasa
de fetos múltiples (de 34,8 a 17,5%). La TNV en el grupo de TEU
obligada fue de un impresionante 64,6%, con solamente un 3,4% de
fetos múltiples (gestaciones monocoriónicas) (Kresowik et al., 2011).
Un estudio que comparó la TEU con blastocistos frente al estadio de
segmentación encontró tasas de embarazo notablemente más altas en
el grupo de los blastocistos, y esto se refleja en las directrices de trans-
ferencia de la ASRM (Papanikolaou et al., 2006).
La expansión de la cobertura de seguros de la TRA es otra estrategia
que puede ayudar a disminuir los nacimientos múltiples. Actualmente,
15 estados han promulgado normas de seguros de infertilidad que
varían en los servicios de TRA cubiertos. Los estudios han demostrado
que las mujeres con cobertura de seguro tienen más probabilidades de
elegir la TEU, probablemente con el objetivo de acelerar el proceso
de construcción familiar y evitar el coste de ciclos futuros (Griffin
et al., 2012; Adashi, 2016; Styer et al., 2016).
La educación de las pacientes es una potente herramienta para
aumentar la aceptación de TEUe. Muchas pacientes tienen una educa-
ción escasa en cuanto a los riesgos y complicaciones asociadas con los
recién nacidos múltiples y eligen tener más de un embrión transferido
debido a un deseo de tener gemelos. Es misión de los profesionales la
explicación de la multitud de razones por las cuales un recién nacido
vivo sano es el objetivo de cada ciclo de FIV. Los programas educativos
dirigidos a mejorar las actitudes hacia la TEU han tenido cierto éxito
(Newton et al., 2007; Ryan et al., 2007; Hope y Rombauts, 2010;
Griffin et al., 2012).
También se deben tener en cuenta las estrategias para reducir los
fetos múltiples provocadas por el tratamiento de la infertilidad sin
FIV. Como se estudió anteriormente, la inducción de la ovulación y
la superovulación constituyen hasta un 20% de los partos gemelares en
EE. UU. (Adashi, 2016). Durante los ciclos de superovulación de esti-
mulación con gonadotropinas, el crecimiento folicular se controla con
ecografía, y las concentraciones de E2 se miden de forma seriada en un
intento de minimizar el desarrollo multifolicular. En general, el riesgo
de fetos múltiples se correlaciona con el aumento de las concentraciones
de E2 y el tamaño y la cantidad de folículos (Dickey, 2009; Practice
Committee of the American Society for Reproductive Medicine, 2012).
Sin embargo, no ha tenido éxito un intento de definir los umbrales a
partir de los cuales las parejas corren bajo riesgo de tener fetos múlti-
ples (Ragni et al., 1999; Gleicher et al., 2000; Ghesquiere et al., 2007;
Rosen et al., 2008). Una estrategia que ha demostrado ser prometedora
es el uso de protocolos «bajos y lentos», que utilizan estimulación de
gonadotropinas en dosis bajas durante un período de tiempo más pro-
longado. Los estudios que examinan estos protocolos han documentado
tasas de fetos múltiples del 1% o menores (Papageorgiou et al., 2004;
Ragni et al., 2006). Por último, algunos han defendido la eliminación
de la superovulación como un paso intermedio entre la inducción de
la ovulación oral y la FIV, dada la alta tasa de fetos múltiples y MOS
asociados, y esta estrategia se considera coste-efectiva en algunos planes
de salud (McClamrock et al., 2012; Adashi, 2016).
Reducción del embarazo múltiple
A medida que ha aumentado la proporción de intervenciones de TRA,
los embarazos múltiples y las secuelas relacionadas con la prematuridad,
también lo ha hecho el uso de la reducción selectiva. La prevención
primaria de gestaciones múltiples es óptima; sin embargo, en la reali-
dad, los embarazos múltiples continúan ocurriendo. La reducción del
embarazo múltiple proporciona una opción para reducir el riesgo de
 CAPÍTULO 7 Gestaciones múltiples y tecnología de reproducción asistida
morbilidad y mortalidad fetal o neonatal (Practice Committee of the
American Society for Reproductive Medicine, 2012; American College
of Obstetricians and Gynecologists; Society for Maternal-Fetal Medici-
ne, 2014). Desarrollado por primera vez en la década de los ochenta, se
realiza la eliminación de uno o más fetos para reducir el número final de
fetos. El procedimiento con mayor frecuencia conlleva el paso a través
del abdomen de una aguja dentro del tórax fetal y la posterior inyección
de cloruro de potasio (Evans et al., 2014). La eliminación selectiva se
refiere a la eliminación de un feto anómalo que es parte de un embarazo
múltiple. La mayoría de las pacientes optan por reducir un trillizo o un
embarazo MOS a gemelos, pero el número de reducción a fetos únicos
aumenta con una mayor conciencia de la morbilidad asociada con el
embarazo gemelar (Stone et al., 2008; Evans et al., 2014). Las mejoras
en las técnicas de reducción del embarazo múltiple han mejorado
Resumen
En las últimas tres décadas, los avances en las TRA han ayudado a
innumerables parejas infértiles a lograr la paternidad. Esto ha aca-
rreado la consecuencia involuntaria de la provocación de una epide-
mia de nacimientos múltiples, que están asociados con morbilidad
y mortalidad materna, fetal y neonatal. Los costes psicosociales y
Agradecimientos
Se reconocen con agradecimiento las contribuciones de Kerri Marquard
y Kelle Moley a la edición anterior de este capítulo.
Lecturas recomendadas
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las tasas de éxito, de modo que los cuatrillizos o trillizos reducidos a
gemelos tienen resultados comparables a los gemelos naturales (Evans
et al., 2014). Los estudios han demostrado que la reducción de los
embarazos triples a gemelos reduce el riesgo de parto prematuro, BPN,
cesáreas y muerte neonatal (Dodd y Crowther, 2004). La tasa media de
pérdidas que se cita actualmente como complicación de la reducción
del embarazo múltiple es de alrededor del 4%, por debajo del 13% en
la década de los noventa (Stone et al., 2008; Evans et al., 2014). Es
importante considerar que la reducción del embarazo múltiple no está
exenta de riesgos médicos y psicológicos, y que los valores éticos de cada
individuo guiarán la toma de decisiones (Evans y Britt, 2010). Se debe
realizar un debate sobre las implicaciones éticas y médicas de la reduc-
ción del embarazo múltiple con todas las pacientes antes de someterse
a TRA (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2013).
económicos posteriores son importantes. Es probable que los naci-
mientos atribuibles a TRA continúen aumentando con mejoras tanto
en la eficacia como en la accesibilidad, y las estrategias dirigidas a la
prevención primaria de los embarazos múltiples deben ser objetivo
en el futuro.
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 CAPÍTULO 7 Gestaciones múltiples y tecnología de reproducción asistida 77.e5

Resumen
Muchas personas son conscientes de la reciente «epidemia de emba-
razos múltiples» en las naciones industrializadas, con una tasa de
natalidad múltiple que ha aumentado en un 76% en las últimas
tres décadas. Los principales factores contribuyentes a este aumento
son la mayor utilización de tecnologías de reproducción asistida y
el mayor riesgo de embarazo gemelar espontáneo en mujeres que
retrasan la maternidad. Las gestaciones múltiples tienen un alto
riesgo de morbilidad y mortalidad materna y fetal, que aumenta
a medida que se incrementa el número de fetos. La cigosidad y la
corionicidad son factores predictivos importantes de morbilidad
perinatal, con mayor riesgo en los gemelos monocoriónicos diam-
nióticos y los monocoriónicos monoamnióticos. Existen pruebas de
que el riesgo de gemelos monocigóticos aumenta en la FIV; entre las
causas pueden estar la manipulación de la zona pelúcida y el cultivo
in vitro prolongado. La mayoría de las complicaciones neonatales en
las gestaciones múltiples son las secuelas de la prematuridad, como
bajo peso al nacer, síndrome de dificultad respiratoria, ingreso en la
UCIN, hemorragia intraventricular y enterocolitis necrosante. Has-
ta el 80% de las mujeres con gestaciones múltiples experimentan
complicaciones antes del parto, como parto prematuro, rotura pre-
matura de membranas pretérmino y desprendimiento placentario.
Las mujeres con gestaciones múltiples corren un mayor riesgo de
padecer las tres principales causas de fallecimiento materno: hemo-
rragia posparto, tromboembolia venosa y trastornos hipertensivos.
Las gestaciones múltiples también se asocian con mayores costes
financieros y psicosociales. Entre las estrategias para disminuir la
tasa de embarazos múltiples resultantes de TRA están el aumento
del número de transferencias de embriones individuales realizadas
en la FIV y el uso de protocolos «bajos y lentos» para ciclos de
superovulación con gonadotropinas. La reducción del embarazo
múltiple se puede realizar para disminuir el número de fetos y el
riesgo de morbilidad, aunque la intervención conlleva cierto riesgo
médico y psicológico.

Palabras clave
Gestaciones múltiples
Gemelos
Tecnología de reproducción asistida (TRA)
Fecundación in vitro
Cigosidad
Transferencia de embrión único
Reducción de los embarazos múltiples
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8
Prematuridad y recién nacidos muertos
MATTHEW B. WALLENSTEIN, SUZAN L. CARMICHAEL Y DAVID K. STEVENSON
PUNTOS CLAVE
• El parto prematuro, definido como el nacimiento antes de las 37
semanas de gestación, es la causa principal de mortalidad de los niños
menores de 5 años en todo el mundo.
• El parto prematuro puede ser espontáneo o estar indicado
médicamente, en el cual se realiza la cesárea o la inducción del parto
para evitar los riesgos de continuación de la gestación.
• El parto prematuro y el nacimiento de fetos muertos se han asociado
con múltiples factores de riesgo, entre los que se encuentran factores
demográficos, ambientales, genéticos, placentarios, nutricionales,
microbiológicos e infecciosos.
• El mayor estudio de estos factores y sus vías asociadas puede conducir
al descubrimiento de vías más directas para controlar la biología del
embarazo y, finalmente, la prevención del parto prematuro.
E
l parto prematuro, definido como el nacimiento antes de las 37
semanas de gestación, afecta a 15 millones de recién nacidos cada
año (Blencowe et al., 2012). Es la principal causa de mortalidad
infantil en menores de 5 años en todo el mundo y es responsable de
un millón de muertes al año (Liu et al., 2015). Más del 11% de los
recién nacidos en EE. UU. nacen prematuros, y su coste anual excede
los 26.000 millones de dólares (Behrman y Butler, 2007). Entre los
recién nacidos que sobreviven, el parto prematuro también es una
causa importante de años de vida ajustados por discapacidad debido a
secuelas neurológicas y de desarrollo que perduran toda la vida (Murray
et al., 2012). La tasa de nacimientos prematuros aumentó drásticamen­
te a finales del siglo XX, desde menos del 7% en la década de los sesenta
hasta un máximo del 12,8% en el año 2006. Sin embargo, ha habido
un descenso reciente hasta el 11,4% en el año 2013, probablemente
causado por una reducción de la indicación de parto prematuro tardío
(Frey y Klebanoff, 2016).
El parto prematuro puede ser espontáneo, en el cual el parto
comienza demasiado pronto, o indicado médicamente, el cual se realiza
por cesárea o inducción del parto para evitar los riesgos de continuación
del embarazo para la madre o el feto; por ejemplo, debido a pre­
eclampsia o restricción del crecimiento intrauterino. Otro subtipo
de parto prematuro espontáneo se asocia con la rotura prematura de
membranas pretérmino (RPMP), en la que la rotura de las membranas
amnióticas se produce antes de las 37 semanas de gestación y antes
del inicio del parto (fig. 8.1). Aproximadamente el 45% de los partos
prematuros son el resultado de partos prematuros espontáneos; el
30%, de partos médicamente indicados, y el 25%, de RPMP (Ananth
et al., 2005; Goldenberg et al., 2008b). Se desconoce el grado en que
las vías etiológicas que conducen a cada tipo de parto prematuro son
diferentes o se superponen. También existen diferencias etiológicas
entre el parto prematuro temprano (p. ej., < 28 semanas de gestación)
78
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y el parto prematuro tardío, aunque la definición de parto prematuro
«temprano» frente a «tardío» es algo arbitraria en el contexto de la
progresión gestacional continua.
El parto prematuro espontáneo es un fenómeno extremadamente
complejo que no se conoce bien. El parto prematuro y el parto a
término se caracterizan por contracciones uterinas que eventualmen­
te conducen al nacimiento de un recién nacido humano, pero los
factores subyacentes que los inician pueden ser diferentes (Romero
et al., 2006, 2014a). Los procesos fisiológicos o patológicos que indu­
cen la contractilidad uterina, la dilatación cervical o la rotura de las
membranas amnióticas antes de las 37 semanas de gestación pueden
provocar un parto prematuro (fig. 8.2). Existen pruebas de que el
parto prematuro espontáneo puede estar relacionado con alteraciones
del ambiente materno-fetal, como desarrollo anómalo de la placenta,
infección, sobredistensión uterina e inflamación. La biología subyacen­
te a estos estados patológicos se está abordando actualmente (Schober
et al., 2012; Chatenoud, 2014; Gaudilliere, 2015; Schumacher y
Zenclussen, 2014). Sin embargo, los factores asociados con la mayoría
de los partos prematuros siguen sin explicación (Muglia y Katz, 2010;
Wallenstein et al., 2016a).
En la mayoría de las especies de mamíferos, la progesterona desem­
peña una función vital en la tolerancia materno-fetal durante el emba­
razo y actúa para prevenir la aparición patológica (temprana) del parto.
Los seres humanos, sin embargo, han evolucionado para retener una
concentración elevada de progesterona hasta después del parto, lo que
significa que una retirada funcional de la progesterona (pérdida de sen­
sibilidad a la progesterona) parece desempeñar una función importante
en el inicio del parto a término (Druckmann y Druckmann, 2005). La
progesterona también desempeña una función importante en la modu­
lación del sistema inmunitario materno mediante la alteración en la
producción de citocinas inflamatorias y antiinflamatorias (p. ej., factor
de necrosis tumoral α e interleucina 10), e inhibición de la actividad
de linfocitos citolíticos naturales (Druckmann y Druckmann, 2005).
Estas cascadas inmunitarias son vitales para la tolerancia materna del
feto «semialoinjerto» (Trowsdale y Betz, 2006), como también se
demuestra por la prevención del parto prematuro mediante proges­
terona exógena (da Fonseca et al., 2003). Los estudios de marcadores
biológicos en sangre y líquido amniótico/vaginal han identificado varias
firmas biológicas únicas, como las citocinas inflamatorias, que reflejan
estas vías relacionadas con el parto prematuro (Moawad et al., 2002;
Goldenberg et al., 2005; Jelliffe-Pawlowski et al., 2013, 2014; Wallens­
tein et al., 2016b), pero sigue siendo difícil alcanzar la comprensión
completa de las vías inmunológicas e inflamatorias del embarazo.
El parto prematuro espontáneo es un fenómeno predominantemen­
te humano, que es el resultado de presiones evolutivas para mantener
las ventajas de deambulación bípeda y elevada inteligencia (Wittman
y Wall, 2007). El tamaño de la cabeza humana al nacer está cerca del
límite dimensional de lo que es físicamente posible para el parto a
través de la pelvis materna. Los intereses competitivos de inteligencia
© 2019. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
 CAPÍTULO 8 Prematuridad y recién nacidos muertos 79

(es decir, tamaño de cabeza) y deambulación bípeda (es decir, pelvis
estrecha) probablemente condujeron a ajustes en la expresión génica
y a vías de señalización biológica que indujeron un momento más
temprano del parto en los seres humanos, lo que condujo al parto
programado de fetos relativamente inmaduros en comparación con
otros mamíferos. Esta alteración del momento del parto nos ha dejado
una fisiología del parto que se altera más fácilmente y, como resultado,
un parto prematuro. En el transcurso de la evolución humana, el
riesgo de inmadurez letal tuvo poca importancia en relación con los
beneficios de una fácil deambulación y alta inteligencia en la mayor
parte de la especie humana, lo que explica por qué persiste el riesgo de
parto prematuro y sigue siendo un problema global de proporciones
epidémicas.
• Figura 8.1 Precursores obstétricos del parto prematuro. (Tomado de
Goldenberg RL, Culhane JF, Iams JD, Romero R. Epidemiology and causes
of preterm birth. Lancet. 2008;371:75–84.)
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Factores y diferencias demográficas
Múltiples estudios han demostrado un riesgo elevado de parto prema­
turo entre las mujeres de raza negra. La tasa de nacimientos prematuros
entre las personas de raza negra es de hasta un 18%, en comparación
con el 11% en la población general en EE. UU. Es todavía más dis­
par el parto prematuro temprano (< 28 semanas de gestación), cuya
incidencia es hasta tres o cuatro veces mayor (Goldenberg et al., 1996a,
Messer et al., 2008). El riesgo elevado permanece después del ajuste
por estado socioeconómico y factores de riesgo psicosociales, que a su
vez están asociados con el parto prematuro (Lobel et al., 1992; Copper
et al., 1996; Ananth et al., 2001; Braveman et al., 2015). Las dis­
paridades son más modestas o inexistentes en mujeres de etnia hispana,
a pesar de las desventajas sociales dentro de este grupo (Goldenberg
et al., 2008b). Otros estudios han encontrado que la tasa de partos
prematuros varía mucho en función de la localización geográfica y
está determinada por características socioeconómicas y demográficas
de esos lugares, pero posiblemente menos para las personas de etnia
negra que para las caucásicas (Hamilton et al., 2013; Carmichael
et al., 2014; Byrnes et al., 2015). Otros factores asociados con un nivel
socioeconómico inferior, como antecedentes educativos, extremos de
edad materna, intervalo corto entre embarazos (< 6 meses) y estado
civil soltero, se han asociado como factores independientes de parto
prematuro (Brett et al., 1997; Smith et al., 2003, 2007; Conde-Agudelo
et al., 2006; Thompson et al., 2006; Wong et al., 2016).
Algunas porciones de las diferencias raciales/étnicas y socioeconó­
micas se pueden explicar por el aumento del estrés psicosocial en estas
poblaciones (Kramer et al., 2011). Varios estudios han descubierto que
el estrés materno, medido mediante una encuesta de acontecimientos
de la vida y/o biomarcadores de la activación del eje hipotalámico-
hipofisario-suprarrenal, también está estrechamente asociado con el
parto prematuro (Stillerman et al., 2008; Holzman et al., 2009; Shaw
et al., 2014b). Sin embargo, las intervenciones para reducir el estrés
han tenido un éxito limitado en la prevención del parto prematuro
(Khianman et al., 2012). Otros factores propuestos como contribu­
yentes a las diferencias son la deficiencia de nutrientes y la infección,
aunque se necesitan más estudios para aclarar sus funciones (Dunlop
et al., 2011; Menon et al., 2011).

• Figura 8.2 Mecanismos propuestos de enfermedad involucrados en el parto prematuro espontáneo.

(Tomado de Romero R, Hassan SS, Gajer P, et al. The vaginal microbiota of pregnant women who subse-
quently have spontaneous preterm labor and delivery and those with a normal delivery at term. Microbiome.
2014;2:18. doi: 10.1186/2049-2618-2-18.)

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80 PA RT E I I Crecimiento y desarrollo fetal
Factores ambientales
Se ha demostrado que la exposición a toxinas, autoadministradas y
ambientales, aumenta el riesgo de parto prematuro. El tabaquismo
durante el embarazo es una de las toxinas más importantes (Andres
y Day, 2000; Cnattingius, 2004). El mecanismo es incierto, pero
puede abarcar la inflamación sistémica (que conduce a un parto
prematuro espontáneo) o la vasoconstricción placentaria causada por
la nicotina que provoca restricción del crecimiento fetal, que a su vez
puede conducir a un parto prematuro (Goldenberg et al., 2008b).
El alcohol no se ha relacionado con el riesgo de parto prematuro,
aunque la cocaína y otras sustancias ilícitas aumentan el riesgo de
parto prematuro probablemente a través de la alteración del flujo
sanguíneo de la placenta y/o desprendimiento placentario (Janisse
et al., 2014).
La contaminación ambiental del aire también se ha asociado con
un mayor riesgo de parto prematuro. Hay una gran cantidad de con­
taminantes del aire que se han investigado, como el ozono, el monó­
xido de carbono, el dióxido de azufre y el plomo, entre otros (Padula
et al., 2014a, 2014b; Stillerman et al., 2008).
La exposición a otros tóxicos, como diversos pesticidas y meta­
les pesados, también se ha asociado con el parto prematuro (Harley
et al., 2011; Shachar et al., 2013).
Nutrición y peso de la madre
La obesidad, definida como un índice de masa corporal (IMC) mayor
o igual a 30 kg/m2, es un importante problema de salud mundial
que afecta a cientos de millones de personas en todo el mundo. La
obesidad pregestacional es un factor de riesgo conocido de parto pre­
maturo (Wise et al., 2010; Djelantik et al., 2012; Gould et al., 2014;
Shaw et al., 2014a). Las enfermedades coexistentes asociadas con
la obesidad, como la diabetes y la hipertensión, pueden contribuir
a esta asociación de los partos prematuros con la obesidad (Sibai
et al., 2000; Hedderson et al., 2003; Metzger et al., 2008). Entre los
mecanismos biológicos que subyacen a la relación pueden encon­
trarse la inflamación patológica y la alteración del desarrollo vascular
(Mohamed-Ali et al., 1999; Visser et al., 1999; Royblat et al., 2000;
Wallenstein et al., 2016b).
Un bajo IMC materno también es un factor de riesgo de parto
prematuro espontáneo (Hendler et al., 2005). La ingesta insuficiente
de nutrientes se asocia con un IMC bajo y alto, y sirve como posible
explicación para su asociación con el parto prematuro. La anemia
ferropénica, la menor ingesta de nutrientes, como ácido fólico y otras
vitaminas B, cinc, calcio, magnesio y ácidos grasos poliinsaturados, y
un mayor índice glucémico en la dieta también se han asociado con
mayor riesgo (Kramer et al., 2009; Dunlop et al., 2011; Carmichael
et al., 2013).
Infección y microbiota
Más de una cuarta parte de los partos prematuros se pueden atribuir
a la infección intraamniótica, en la que los microorganismos alteran
la homeostasis materno-fetal y desencadenan una cascada de señales
biológicas que inician el parto prematuro espontáneo, la RPMP o
el sufrimiento fetal, que conducen a la indicación médica de par­
to prematuro (Romero et al., 2001; Elovitz et al., 2003; Menon
y Furtunato, 2007; Moore et al., 2007; Agrawal y Hirsch, 2012).
Los microorganismos y sus componentes celulares inmunógenos
activan los receptores de tipo peaje, las quimiocinas y las citocinas,
lo que inclina el equilibrio de tolerancia materno-fetal y conduce a
contractilidad uterina, rotura de membranas amnióticas y parto pre­
maturo (Goldenberg et al., 2000; Romero et al., 2006). Esto puede
representar una defensa evolutiva, ya que la expulsión de una unidad
fetoplacentaria infectada puede permitir que la madre sobreviva
y se reproduzca en un momento posterior. Los partos prematuros
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espontáneos asociados con corioamnionitis son más frecuentes en
las mujeres que dan a luz en períodos gestacionales más tempranos
(Hendler et al., 2005; Scholl, 2005).
La acción de los microorganismos en el parto prematuro suele
ser subclínica, en la que no existen signos ni síntomas de infección
materna manifiesta. Un estudio demostró que más de una quinta
parte de los recién nacidos prematuros tienen cordones umbilicales
colonizados por especies de Mycoplasma (Goldenberg et al., 2008a).
La vaginosis bacteriana, que puede afectar hasta un tercio de los emba­
razos, también se ha asociado con el parto prematuro, especialmente
entre mujeres de raza negra (Hillier et al., 1995; Meis et al., 1995;
Goldenberg et al., 1996b), así como las infecciones de transmisión
sexual (Donders et al., 1993). Otros procesos infecciosos, como
la enfermedad periodontal y las infecciones del aparato urinario,
también pueden aumentar el riesgo de parto prematuro (Offenba­
cher et al., 1996; Goldenberg et al., 2005). Desafortunadamente,
sin embargo, el tratamiento de estas infecciones no ha reducido la
tasa de partos prematuros, incluido el tratamiento de la enfermedad
periodontal y la vaginosis bacteriana, entre otras (Kekki et al., 2001;
Boggess, 2010).
También hay pruebas de que el microbioma y sus alteraciones
desempeñan una función importante en la tolerancia materno-fetal
y el parto prematuro (Romero et al., 2014b; DiGiulio et al., 2015;
Gaudilliere, 2015). Los avances tecnológicos recientes han permitido
la secuenciación y amplificación del ADN de una miríada de comu­
nidades microbianas, como el microbioma placentario, que revela
complejas interacciones posibles entre estas comunidades microbianas
y los resultados clínicos del embarazo (Aagaard et al., 2014). El
estudio de las comunidades microbianas durante el embarazo y la
microbiota en general representa una frontera importante y emocio­
nante en el esfuerzo por profundizar en nuestro conocimiento del
parto prematuro.
Factores genéticos
El parto prematuro tiende a ser hereditario y parece transmitirse de
generación en generación (Porter et al., 1997; Winkvist et al., 1998).
La transmisión hereditaria del parto prematuro se ha calculado en un
15-40% (Muglia y Katz, 2010). Las mujeres con antecedentes de partos
prematuros tienen más del doble de riesgo de parto prematuro en el
embarazo posterior, aunque los factores ambientales también pueden
explicar este hallazgo (Mercer et al., 1999).
Los avances en nuestra capacidad para llevar a cabo estudios de
asociación de todo el genoma, y hacerlo de una manera coste-efectiva,
han llevado a un mayor interés en el estudio de polimorfismos de
nucleótido único. Recientemente se realizaron varios estudios de aso­
ciación del genoma completo y no se encontraron pruebas definitivas
de asociación entre el parto prematuro y cualquier polimorfismo de
nucleótido único (Uzun et al., 2013, Zhang et al., 2015). Sin embar­
go, otros análisis sugieren que las interacciones gen-gen, especialmen­
te las relacionadas con la inflamación y los trastornos metabólicos,
pueden afectar al riesgo de parto prematuro (Uzun et al., 2013). Se
han identificado varios genes candidatos por otros investigadores
(Crider et al., 2005; Engel et al., 2005; Menon et al., 2006), pero
hay muchas incoherencias en los datos y en los hallazgos (Plunkett y
Muglia, 2008).
Estas incoherencias pueden surgir de las complejas interacciones
gen-gen y gen-ambiente relacionadas con el parto y/o el parto prematu­
ro (Ward et al., 2005; Plunkett y Muglia, 2008; Plunkett et al., 2009).
Un estudio encontró una asociación entre un alelo del factor de necrosis
tumoral α, vaginosis bacteriana y parto prematuro, aunque ni el estado
del portador materno ni la vaginosis bacteriana sola se asociaron con el
parto prematuro (Macones et al., 2004). Se informó sobre interacciones
similares con la vaginosis bacteriana en un estudio reciente sobre el
estado del portador materno de un alelo de interleucina 6 en mujeres de
raza negra (Engel et al., 2005). A medida que perfeccionamos nuestra

capacidad para llevar a cabo investigaciones genéticas y epigenéticas, y
para hacerlo de manera más económica, continuaremos dando pasos
graduales para resolver el rompecabezas del parto prematuro.
Factores placentarios y gestacionales
Varios factores asociados con la interrupción del ambiente uterino
durante el embarazo se han asociado con el parto prematuro (Romero
et al., 2014a). El desarrollo anómalo de los vasos de la placenta ocu­
rre con frecuencia en mujeres que dan a luz antes de término (Kim
et al., 2003). Las alteraciones de la implantación placentaria también
pueden explicar muchos otros resultados adversos del embarazo que se
observan en la práctica clínica y que a menudo coinciden con el parto
prematuro, como la restricción del crecimiento intrauterino y la pre­
eclampsia (Cha et al., 2012). La hemorragia vaginal, aislada o asociada
con desprendimiento placentario o placenta previa, también conlleva
un mayor riesgo de parto prematuro (Krupa et al., 2006).
La sobredistensión del útero, causada por gestación múltiple o
polihidramnios, aumenta notablemente el riesgo de parto prematuro
(Williams et al., 1991; Kiely, 1998; Han et al., 2001). En más de la
mitad de los embarazos gemelares se produce el parto antes de las 37
semanas de gestación, probablemente debido a la distensión mecánica
provocada por el aumento de la masa fetal y a otras enfermedades
coexistentes asociadas con la gestación múltiple. El polihidramnios y el
oligohidramnios son ambos factores de riesgo de RPMP y parto prema­
turo (Goldenberg et al., 2008). Las anomalías anatómicas del útero y la
intervención quirúrgica uterina o cervical previa también aumentan el
riesgo de parto prematuro (Jakobsson et al., 2007). Del mismo modo,
el cuello uterino corto y la insuficiencia cervical confieren mayor ries­
go, que varía mucho en función del grado de acortamiento (Copper
et al., 1990; Iams et al., 1996; Andrews et al., 2000).
Prevención del parto prematuro
Los esfuerzos para prevenir y predecir el parto prematuro han fracasado
en gran medida, aunque se ha demostrado que varias intervenciones
específicas, como dosis bajas de ácido acetilsalicílico y 17-hidroxiproges­
terona, reducen el riesgo de parto prematuro en mujeres con alto riesgo
de desenlaces adversos del embarazo, como las pacientes con anteceden­
tes personales de parto prematuro o recién nacidos muertos (da Fonseca
et al., 2003; Meis et al., 2003; Henderson et al., 2014). El uso de cerclaje
cervical en pacientes con cuello uterino corto y antecedentes de parto
prematuro ha reducido eficazmente el riesgo de parto prematuro en este
pequeño subconjunto de mujeres (Iams et al., 2008). Las intervenciones
poblacionales que abordan las diferencias subyacentes, como la mejora
del acceso a la atención prenatal u otras políticas públicas relacionadas
con el abandono del hábito tabáquico o la contaminación ambiental,
pueden reducir la tasa general de partos prematuros.
Otras intervenciones obstétricas han tenido éxito en la disminución
de la morbilidad y la mortalidad neonatales asociadas con el parto pre­
maturo, como la administración de antibióticos, betametasona prenatal,
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sulfato de magnesio y fármacos tocolíticos, pero estas intervenciones
raramente impiden el parto antes de las 37 semanas de gestación.
Muerte intrauterina del feto
El nacimiento de un feto muerto, definido aquí como muerte intrauterina
del feto a las 20 semanas de gestación o más tarde, es más frecuente de
lo que se cree. En EE. UU. mueren dentro del útero más recién nacidos
que en el período neonatal. La muerte intrauterina del feto afecta a 5-6
de cada 1.000 embarazos en EE. UU., y la prevalencia es varias veces
mayor en los países de rentas bajas. En comparación, la mortalidad anual
global no infantil es de 8 de cada 1.000 personas en EE. UU. (Hoyert
et al., 2012). En las últimas décadas, los mortinatos han disminuido,
pero estos avances se deben principalmente a las mejoras de la atención
obstétrica y a la prevención de las complicaciones del parto, y se limitan a
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CAPÍTULO 8 Prematuridad y recién nacidos muertos 81
los mortinatos tardíos (> 28 semanas) (MacDorman y Kirmeyer, 2009).
A pesar de su gran impacto, pocos estudios se han centrado en encontrar
causas de la muerte intrauterina del feto, lo que limita notablemente las
oportunidades de prevención (Lawn et al., 2011).
Más del 80% de los recién nacidos muertos nacen antes de las 37
semanas de gestación, y al menos la mitad de esos fetos tienen res­
tricción del crecimiento. Además, en las primeras edades gestacionales,
una gran proporción de todos los partos (es decir, nacidos vivos más
mortinatos) son mortinatos; por ejemplo, entre los partos de menos de
28 semanas de gestación en California, alrededor de un tercio se definen
como mortinatos. Dados estos solapamientos, también pensamos que
existen superposiciones en las causas de muerte fetal, parto prematuro y
restricción del crecimiento. De hecho, todos estos resultados comparten
factores de riesgo similares, como enfermedades médicas maternas
crónicas, como obesidad, hipertensión y diabetes, estrés materno y una
marcada disparidad entre pacientes de raza caucásica y de raza negra
(Willinger et al., 2009; Fretts, 2010; Hogue et al., 2013; Warland y
Mitchell, 2014; Yao et al., 2014; Carmichael et al., 2015). Además,
algunos de los antecedentes clínicos más frecuentes de muerte fetal
son similares a los del parto prematuro, como el parto prematuro
espontáneo o la rotura de membranas, la infección y la insuficiencia
placentaria. La inflamación puede ser una vía compartida que con­
tribuye a la muerte fetal y al parto prematuro (Fretts, 2010; Mullins
et al., 2012; Warland y Mitchell, 2014). Un mayor conocimiento del
parto prematuro probablemente proporcionará pistas para ayudarnos a
entender la muerte fetal. La inclusión más frecuente de mortinatos en
estudios de partos prematuros, especialmente el parto prematuro tem­
prano, será importante para comprender por completo los resultados.
Mirada hacia el futuro
Múltiples vías causales probablemente conducen al parto prematuro
y a la muerte intrauterina del feto. El estudio adicional de estas vías
puede conducir al descubrimiento de formas más directas de control
de la biología del embarazo. Ya existen pruebas preliminares para la
prevención eficaz del parto prematuro a través de la interferencia en
algunas de estas vías (Henderson et al., 2014). Las intervenciones del
futuro pueden tomar la forma de productos farmacéuticos dirigidos,
como dosis bajas de ácido acetilsalicílico, o intervenciones comunitarias
que afectan indirectamente a la biología, como la implementación de
políticas relacionadas con las diferencias socioeconómicas o la nutri­
ción. El conocimiento de cuándo y dónde podemos intervenir para
prevenir el parto prematuro necesitará la colaboración a gran escala y
multidisciplinar con integración concomitante de datos de múltiples
niveles de investigación (Stevenson et al., 2013).
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tion study of early spontaneous preterm delivery. Genet Epidemiol
2015;39:217-226.
81.e4 PA RT E I I Crecimiento y desarrollo fetal

Resumen
El parto prematuro, definido como el nacimiento antes de las 37
semanas de gestación, es la causa principal de mortalidad de los
niños menores de 5 años en todo el mundo. El parto prematuro
puede ser espontáneo o estar indicado médicamente, en el cual se
realiza la cesárea o la inducción del parto para evitar los riesgos de
continuación de la gestación. El parto prematuro y el nacimiento
de fetos muertos se han asociado con múltiples factores de riesgo,
entre los que se encuentran factores demográficos, ambientales,
genéticos, placentarios, nutricionales, microbiológicos e infecciosos,
entre otros. El mayor estudio de estos factores y sus vías asociadas
puede conducir al descubrimiento de vías más directas para con­
trolar la biología del embarazo y, finalmente, la prevención del
parto prematuro.

Palabras clave
Parto prematuro
Recién nacido muerto
Prematuridad
Parto prematuro
RPMP

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9
Hidropesía no inmunitaria
SCOTT A. LORCH Y THOMAS J. MOL LEN
PUNTOS CLAVE
• La hidropesía fetal no inmunitaria tiene una etiología múltiple.
• El tratamiento comprende la corrección de la causa subyacente.
• La enfermedad está asociada con una morbilidad y una mortalidad
importantes.
• Algunas causas son susceptibles de tratamiento intrauterino.
E Etiología
l recién nacido con hidropesía tiene una acumulación anómala
de líquido. La afección varía desde edema leve generalizado
hasta anasarca masiva con derrames en múltiples cavidades
corporales y edema periférico tan grave que las extremidades quedan
fijas en extensión. Los fetos con hidropesía grave pueden morir dentro
del útero; si nacen vivos, pueden fallecer en el período neonatal debido
a la gravedad de la enfermedad subyacente o a insuficiencia cardiorres-
piratoria grave.
La primera descripción de la hidropesía, en un gemelo recién
nacido, puede que apareciese en 1609 (Liley et al., 2009). Ballantyne
(1892) señaló que el hallazgo de hidropesía fue el resultado de muchas
causas diferentes, en contraste con la creencia en ese momento de que
la hidropesía era una entidad única. Potter (1943) fue el primero en
diferenciar entre hidropesía no inmunitaria e hidropesía secundaria
a eritroblastosis fetal, al describir a un grupo de recién nacidos con
edema corporal generalizado que no tenían hepatoesplenomegalia ni
eritropoyesis anómala. La descripción de Potter de más de 100 casos
de hidropesía incluía dos grupos de gemelos de los que uno tenía
hidropesía y el otro no, por lo que presentó la primera descripción
del síndrome de transfusión intergemelar. Con el uso casi universal
de la globulina anti-D y el perfeccionamiento del cronograma y de
las dosis para su administración, la incidencia de hidropesía mediada
por mecanismos inmunitarios ha disminuido de forma constante y
puede ser de solo el 6-10% de todos los casos de hidropesía (Bellini
et al., 2015).
Incidencia
La incidencia publicada de hidropesía no inmunitaria en la población
general ha sido muy variable, y oscila entre 6 de cada 1.000 embarazos
en una clínica de referencia de alto riesgo en el Reino Unido entre
los años 1993 y 1999 (Sohan et al., 2001) y 1 de cada 4.000 embarazos
(Norton, 1994); otras tasas publicadas son 6 de cada 1.000 embara-
zos (Santolaya et al., 1992), 1,3 de cada 1.000 embarazos (Wafelman
et al., 1999) y 1 de cada 1.700 embarazos (Heinonen et al., 2000).
Sin embargo, todos los estudios publicados provienen de institucio-
nes aisladas, con poblaciones en riesgo que van desde una clínica
de embarazos de alto riesgo hasta recién nacidos de una unidad de
82
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cuidados intensivos neonatales, y generalmente son anteriores al uso
más habitual de la exploración ecográfica a finales del primer trimestre
del embarazo (Iskaros et al., 1997). No se han realizado estudios
recientes sobre la prevalencia de esta enfermedad en todas las mujeres
embarazadas de un área geográfica para calcular la incidencia real en
la población de hidropesía no inmunitaria, especialmente con un
seguimiento de los fetos que murieron dentro del útero. La localiza-
ción geográfica también influye sobre la incidencia; varias causas de
hidropesía no inmunitaria, como la α-talasemia, son más frecuentes
en ciertas áreas del mundo.
La hidropesía no inmunitaria se ha asociado con una amplia gama
de enfermedades (tabla 9.1). En muchas de estas enfermedades, la
formación de edema es el resultado de uno de los siguientes posibles
procesos:
• Elevación de la presión venosa central (PVC), en la que el gasto
cardíaco es menor que la tasa de retorno venoso.
• Anemia, que da lugar a insuficiencia cardíaca con gasto cardíaco
elevado.
• Disminución del flujo linfático.
• Extravasación capilar.
Sin embargo, no se conoce bien la fisiopatología real de la hidropesía
en muchas de las enfermedades de la tabla 9.1.
Las causas más frecuentes de hidropesía no inmunitaria son cro-
mosómicas, cardiovasculares, hematológicas, torácicas, infecciosas
y afecciones relacionadas con la gestación múltiple (Wilkins, 1999;
Abrams et al., 2007; Bellini et al., 2009a). Al igual que con las tasas de
incidencia informadas, la contribución relativa de estas causas varía en
cada estudio. Los estudios centrados en la presentación fetal temprana
de hidropesía (edad posconcepcional menor de 24 semanas de gestación)
han encontrado que las anomalías cromosómicas, como el síndrome de
Turner y las trisomías 13, 18 y 21, constituyen el 32-78% de todos los
casos de hidropesía (Boyd y Keeling, 1992; McCoy et al., 1995; Iskaros
et al., 1997; Heinonen et al., 2000; Sohan et al., 2001). Para los fetos
cuya hidropesía se hace evidente después de las 24 semanas de gestación,
las causas cardiovasculares y torácicas son más prevalentes, con tasas
que varían entre el 30 y el 50% (Machin, 1989; McCoy et al., 1995).
Estudios en Asia han observado un mayor porcentaje de casos por
causas hematológicas, probablemente debido a las tasas más altas de
α-talasemia en la población (Lin et al., 1991; Nakayama et al., 1999).
Una revisión reciente de los estudios publicados entre los años
2008 y 2013 sugiere un posible cambio en las causas de hidropesía
no inmunitaria en comparación con los estudios publicados entre
los años 1979 y 2008 (Bellini et al., 2015). Estos estudios más
recientes informaron de una tasa mayor de causas linfáticas (el 15%,
en comparación con el 5,7% de los estudios más antiguos) y una tasa
menor de causas torácicas o cromosómicas. La hidropesía idiopática,
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 CAPÍTULO 9 Hidropesía no inmunitaria 83

TABLA
9.1  Afecciones asociadas a hidropesía fetal

Tipo de afección Afecciones específicas Tipo de afección Afecciones específicas

Anemias hemolíticas Aloinmunitaria, Rh, Kell, hemoglobinopatías Neumopatías Malformación adenomatosa quística del pulmón
de la cadena α (α-talasemia homocigótica) Teratoma mediastínico
Deficiencias de enzimas eritrocíticas Hernia diafragmática
(deficiencia de glucosa-6-fosfato isomerasa, Síndrome de secuestro pulmonar
glucosa-6-fosfato deshidrogenasa) Linfoangiectasia
Otras anemias Hemorragia fetomaterna Nefropatías Ascitis urinaria
Transfusión intergemelar Nefrosis congénita
Diamond-Blackfan Trombosis de la vena renal
Procesos invasivos y enfermedades de depósito
Cardiopatías Cierre prematuro del agujero oval Esclerosis tuberosa
Anomalía de Ebstein Enfermedad de Gaucher
Corazón derecho o izquierdo hipoplásico Mucopolisacaridosis
Estenosis subaórtica con fibroelastosis Mucolipidosis
Miocardiopatía, fibroelastosis miocárdica
Conducto auriculoventricular Anomalías Trisomía 13, trisomía 18, trisomía 21
Miocarditis cromosómicas Síndrome de Turner
Hemangioma auricular derecho Quimerismo 46,XX/46,XY
Hamartoma o fibroma intracardíaco
Esclerosis tuberosa con rabdomioma cardíaco Enfermedades óseas Osteogenia imperfecta
Acondroplasia
Arritmias cardíacas Taquicardia supraventricular Distrofia torácica asfixiante
Aleteo auricular
Bloqueo auriculoventricular congénito Afecciones digestivas Obstrucción intestinal con perforación
y peritonitis meconial
Malformaciones Hemangioma hepático Vólvulo de intestino delgado
vasculares Cualquier malformación arteriovenosa grande Otras obstrucciones intestinales
Síndrome de Klippel-Trénaunay Síndrome del vientre en ciruela pasa
Calcificación arterial infantil idiopática
Tumores Neuroblastoma
Accidentes vasculares Trombosis de la vena umbilical o de la vena cava Coriocarcinoma
inferior Teratoma sacrococcígeo
Receptor de la transfusión intergemelar Hemangioma u otros tumores hepáticos
Leucemia congénita
Infecciones Citomegalovirus, hepatitis congénitas, parvovirus Tumores cardíacos
humano, enterovirus, otros virus Tumores renales
Toxoplasmosis, enfermedad de Chagas
Virus de Coxsackie Afecciones maternas Diabetes materna
Sífilis o placentarias Tratamiento materno con indometacina
Leptospirosis Gestación múltiple con feto parásito
Corioangioma de placenta, vasos coriónicos
Anomalías linfáticas Displasia linfática congénita o vasos umbilicales
Malformaciones linfáticas Toxemia
Linfoangiectasia Lupus eritematoso sistémico
Higroma quístico
Síndrome de Noonan Otras Síndrome de Neu-Laxova
Síndrome de terigión múltiple Distrofia miotónica
Quilotórax congénito Linfoedema hereditario de tipo 1
Linfoedema hereditario de tipo 1
Idiopáticas
Lesiones del sistema Ausencia de cuerpo calloso
nervioso Encefalocele
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Malformación arteriovenosa cerebral

Hemorragia intracraneal (masiva)
Holoprosencefalia
Secuencia de acinesia fetal

o hidropesía de etiología desconocida, se mantuvo constante, entre el
18 y el 20% de todos los casos. Al igual que en estudios anteriores,
los trabajos publicados entre los años 2008 y 2013 variaron amplia-
mente con respecto a la prevalencia de causas específicas en función de
la capacidad de los facultativos para completar su valoración
diagnóstica, la localización geográfica y la inclusión de muertes
fetales en el estudio (Machin, 1989; Santolaya et al., 1992;
McCoy et al., 1995; Iskaros et al., 1997; Yaegashi et al., 1998; Naka-
yama et al., 1999; Wafelman et al., 1999; Wy et al., 1999; Heinonen
et al., 2000; Sohan et al., 2001; Bellini et al., 2009b). Es probable
que con un mayor conocimiento (y pruebas genéticas) de muchas
de las afecciones enumeradas en la tabla 9.1, la cantidad de recién
nacidos diagnosticados de hidropesía idiopática no inmunitaria
continúe disminuyendo.

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84 PA RT E I I Crecimiento y desarrollo fetal

• Figura 9.1 Impacto de varias causas de hidropesía no inmunitaria sobre la homeostasis de los
líquidos. HFNI, hidropesía fetal no inmunitaria; VCI, vena cava inferior. (Modificado de Bellini C, Hennekam
RCM. Non-immune hydrops fetalis: a short review of etiology and pathophysiology. Am J Med Genet A.
2012;158A:597–605.)

Fisiopatología
Homeostasis normal de los líquidos
La homeostasis anómala de los líquidos corporales es la causa subya-
cente del edema, ya sea localizado o generalizado. Para comprender la
patogenia de la hidropesía, el médico debe tener en cuenta las fuerzas
subyacentes a la homeostasis normal de los líquidos que sustentan una
vía fisiopatológica general en esta alteración (fig. 9.1), según lo propues-
to por Bellini y Hennekam (2012). La regulación del movimiento neto
de líquidos a través de una membrana capilar depende de las fuerzas de
Starling, descritas por primera vez por E. H. Starling (1896). El flujo
entre los compartimentos de líquidos intravascular e intersticial está
determinado por el equilibrio entre: 1) presión hidrostática capilar;
2) presión oncótica coloidal sérica; 3) presión hidrostática intersticial
o presión de turgencia tisular, y 4) presión osmótica intersticial, que
depende de flujo linfático. La ecuación de Starling define la relación
entre estas fuerzas y su efecto neto sobre el movimiento neto de líqui-
dos, o filtración, a través de una membrana semipermeable (p. ej., la
membrana capilar) como:
Filtración = K [( Pc − Pt ) − R(Op − Ot )]
donde K es el coeficiente de filtración capilar, que representa la mag-
nitud de la permeabilidad de una membrana al agua y, por lo tanto,
describe la integridad capilar; Pc es la presión hidrostática capilar; Pt, la
presión hidrostática intersticial o presión de turgencia tisular; R, el
coeficiente de reflexión para un soluto, que representa la magnitud de
la permeabilidad de la pared capilar a ese soluto; Op, la presión oncótica
del plasma determinada por las proteínas plasmáticas y otros solutos,
y Ot, la presión osmótica intersticial (fig. 9.2).
• Figura 9.2 Fuerzas de Starling y efecto neto sobre la homeostasis de
los líquidos. Las flechas representan el efecto neto sobre el movimiento
de líquidos a través de la membrana capilar para cada factor en condi-
ciones normales. Op, presión oncótica del plasma determinada por las
proteínas plasmáticas y otros solutos; Ot, presión osmótica intersticial;
Pc, presión hidrostática capilar; Pt, presión hidrostática intersticial o
presión de turgencia tisular.
Aunque una anomalía en cualquiera de los componentes de esta
ecuación puede, en teoría, dar como resultado la acumulación ede-
matosa de líquido, la unidad fetoplacentaria presenta una situación
fisiológica única que elimina eficazmente dos de los factores, supo-
niendo un flujo placentario fetal sin impedimentos y un funcio-
namiento adecuado de la interfase materno-placentaria. Debido a
que aproximadamente el 40% del gasto cardíaco fetal se destina a la
placenta, hay un transporte rápido de agua entre el feto y la madre.
Cualquier circunstancia que dé lugar a una elevación de la presión
hidrostática capilar fetal o a una disminución de la presión oncótica
coloidal en plasma probablemente provocaría el flujo neto de agua

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desde las vellosidades fetales de la placenta hasta la corriente sanguínea
materna, donde puede eliminarse de manera eficaz. Esta eliminación
de líquido contrarrestaría la acumulación de líquido intersticial por
el feto. Aunque la placenta de un feto con hidropesía también está
edematosa, se piensa que estos cambios ocurren con la acumulación
de líquido fetal, y no antes de ella.
Trastornos de la homeostasis de los líquidos
Presión venosa central elevada
Las causas diagnosticadas con mayor frecuencia de hidropesía no inmu-
nitaria que aparece en fetos de más de 24 semanas de gestación son los
trastornos cardíacos. Cualquier estado en el que el gasto cardíaco sea
menor que la tasa de retorno venoso da como resultado una PVC eleva-
da que aumenta la presión de filtración capilar y, si es lo suficientemente
alta, reduce el retorno linfático. Ambos mecanismos pueden contribuir
a la acumulación intersticial de líquido. Entre las causas estructurales
de PVC elevada están las lesiones obstructivas del lado derecho y la
regurgitación valvular. La causa más frecuente y fácilmente reversible
de hidropesía no inmunitaria es la taquicardia supraventricular (TSV).
En general, el gasto cardíaco aumenta con la frecuencia cardíaca. Sin
embargo, con frecuencias cada vez más altas observadas en la TSV, el
gasto cardíaco se estabiliza y luego disminuye. Las frecuencias cardíacas
observadas en la TSV a menudo se asocian con una disminución del
gasto cardíaco. El deterioro del gasto cardíaco da como resultado una
PVC elevada, que puede provocar edema a través de los mecanismos
estudiados previamente (Gest et al., 1990).
Los recién nacidos con hidropesía aloinmunitaria (y varias de las
afecciones con hidropesía no inmunitaria también) tienen una anemia
importante que también puede dar lugar a PVC elevada. Se ha propues-
to que la anemia conduce a insuficiencia cardíaca congestiva con una
mayor presión hidrostática en los capilares, lo que provoca daño vas-
cular que produce edema. Sin embargo, los valores de hematocrito de
los recién nacidos con y sin hidropesía coinciden en gran medida, lo
que sugiere que la anemia sola no es la única explicación. La reducción
rápida de la concentración de hemoglobina da lugar a mayor gasto
cardíaco para mantener un suministro de oxígeno adecuado. Este
aumento del gasto cardíaco da como resultado una mayor demanda
de oxígeno por el miocardio, que puede ser difícil de alcanzar debido
a la anemia. El miocardio hipóxico puede volverse menos contráctil y
menos distensible, con rigidez ventricular que causa un aumento en
la poscarga auricular. Puede desarrollarse una insuficiencia cardíaca
congestiva de alto gasto, lo que provoca una PVC elevada. La PVC
aumentada conduce a un aumento de las presiones de filtración capilar
y al deterioro del retorno linfático (Weiner, 1993).
Una masa intratorácica como una malformación pulmonar también
puede aumentar la PVC, lo que da como resultado un deterioro del
llenado del ventrículo derecho y el consiguiente aumento de la presión
hidrostática capilar. Si bien la razón subyacente de la PVC elevada
difiere entre estas dos afecciones, las situaciones clínicas resultantes
son similares.
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Disminución del flujo linfático
Si la tasa de filtración de líquido del plasma a los tejidos excede la tasa
de retorno de la linfa al sistema venoso central, entonces se pueden
formar edema y derrames. Un impedimento estructural o un aumento
de la PVC que se opone al retorno linfático hacia el corazón pueden
afectar al flujo linfático. Los recientes avances en la evaluación radio-
lógica del sistema linfático, utilizando la resonancia magnética (RM)
y la linfoangiografía, han mejorado la valoración de este sistema. Para
determinar los efectos de las alteraciones de la PVC sobre el retorno
linfático, Gest et al. (1992) insertaron un catéter en el conducto torá-
cico de fetos de corderos y aplicaron una presión hidrostática opuesta
mediante la variación de la altura del catéter. El flujo del conducto
torácico fue casi constante en el rango fisiológico de la PVC, pero
disminuyó bruscamente a presiones elevadas; por lo tanto, el flujo
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CAPÍTULO 9 Hidropesía no inmunitaria 85
linfático puede verse reducido o prácticamente bloqueado en estados
patológicos asociados con PVC elevada.
Disminución de la presión oncótica
Una tercera posible causa de hidropesía no inmunitaria es la hipoalbu-
minemia. Las pruebas más convincentes sobre esta causa se producen
en situaciones donde la reducción de la distensibilidad del ventrículo
derecho puede dar como resultado un cambio del flujo en la vena cava
inferior, que a su vez puede provocar daño hepático como órgano
final, con la consiguiente hipoalbuminemia e hipertensión portal
que aumentan la formación tanto de edema como de ascitis. Se
ha provocado hidropesía en fetos de corderos (Blair et al., 1994),
en los cuales el contenido de hemoglobina se redujo en 12 de ellos
mediante la exanguinotransfusión utilizando plasma libre de células;
6 se volvieron hidrópicos. La anemia se desarrolló más rápidamente
con una mayor PVC en fetos con hidropesía que en fetos sin ella. En
los fetos con mayor anemia es probable que la disminución del trans-
porte de oxígeno provoque hipoxia tisular, lo que a su vez aumenta
la permeabilidad capilar tanto al agua como a las proteínas. Estos
cambios de la permeabilidad capilar pueden contribuir al desarrollo
de hidropesía.
Sin embargo, los fetos humanos con hipoproteinemia como resul-
tado de síndrome nefrótico o analbuminemia rara vez presentan
hidropesía, lo que respalda la hipótesis de que la hipoproteinemia
sola no es suficiente para causar hidropesía. Para dilucidar la función
de la hipoproteinemia aislada en el inicio de la hidropesía, Moise
et al. (1991) indujeron hipoproteinemia en grupos de fetos gemelos
de corderos. Un gemelo de cada grupo fue sometido a reducción de
las proteínas séricas mediante la eliminación repetida de plasma y su
reemplazo con solución salina normal; el otro gemelo sirvió como
control. Durante 3 días, las concentraciones de proteínas plasmáticas
se redujeron un promedio del 41%, con una reducción de la presión
osmótica coloidal del 44%, en los del grupo de investigación. Ningún
feto animal se volvió edematoso, y los valores del contenido de agua
corporal total fueron similares en animales del grupo de investigación
y del grupo de control. Por lo tanto, la hipoproteinemia sola fue
insuficiente para causar hidropesía fetal durante el transcurso del
estudio. La filtración transcapilar probablemente aumentó con
la hipoproteinemia, pero fue compensada por el retorno linfático. La
hipoproteinemia puede reducir el umbral de formación de edema en
presencia de un retorno linfático alterado o de un aumento de las
presiones hidrostáticas intravasculares.
Aumento de la extravasación capilar
Una posible causa final de hidropesía es una extravasación capilar
aumentada. El aumento de la extravasación capilar generalmente es
identificado no como un mecanismo principal de hidropesía, sino como
parte de la vía entre la hidropesía no inmunitaria y otras lesiones,
como la infección, el daño hipóxico o el aumento de la presión hidros-
tática capilar observado con el incremento de la PVC o la disminución
del flujo linfático (Bellini y Hennekam, 2012).
Diagnóstico prenatal
A pesar de la causa subyacente de hidropesía o la presentación clínica,
el diagnóstico prenatal se realiza a través del hallazgo ecográfico de
exceso de líquido en forma de ascitis, derrame pleural o pericárdico,
edema de la piel, edema placentario o polihidramnios. Se han pro-
puesto varias definiciones para el diagnóstico ecográfico basado en la
cantidad y distribución del exceso de líquido. Un conjunto de criterios
ampliamente aceptado consiste en la presencia de exceso de líquido en
cualquiera de los dos compartimentos mencionados anteriormente. Un
estudio reciente sugiere que la participación de más compartimentos
del organismo se asocia con una mayor mortalidad (Kim et al., 2015).
Debido a que esta definición se basa en la presencia de exceso de líquido
solamente, la gravedad es generalmente subjetiva.
86 PA RT E I I Crecimiento y desarrollo fetal
TABLA
9.2  Estudios prenatales de hidropesía fetal
Área Prueba
Materna Antecedentes, que incluyen:
Edad, número de partos, gestación
Antecedentes familiares y personales
Exposiciones o enfermedades recientes
Medicamentos
Hemograma e índices completos
Tipo sanguíneo y detección de anticuerpos
mediante prueba de Coombs indirecta
Electroforesis de hemoglobina
Tinción de Kleihauer-Betke en sangre periférica
Valores de sífilis, TORCH y parvovirus B19
Anticuerpos anti-Ro y anti-La, preparación
para lupus eritematoso sistémico
Prueba de tolerancia oral a la glucosa
Detección de deficiencia de glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa y piruvato cinasa
Fetal Exploraciones ecográficas seriadas
Velocidad sistólica máxima de la arteria cerebral
media
Longitud de las extremidades, movimiento fetal
Ecocardiografía
RM fetal
Amniocentesis Cariotipo
α-fetoproteína
Cultivos víricos; análisis de reacción en cadena
de la polimerasa para toxoplasmosis
y parvovirus 19
Cultivo para pruebas de ADN o metabólicas
adecuadas
Relación lecitina-esfingomielina para asegurar
la maduración pulmonar
Muestra de sangre Pruebas genéticas
fetal Hemograma completo
Hemoglobina
Inmunoglobulina M; cultivos específicos
Albúmina y proteínas totales
Medición de presión venosa umbilical
Pruebas metabólicas
RM, resonancia magnética; TORCH, toxoplasmosis, otros microorganismos, rubéola,
citomegalovirus y herpes simple.
Adaptado de Swain S, Cameron AD, McNay MB, Howatson AG. Prenatal diagnosis and
management of nonimmune hydrops fetalis. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 1999;39:285–290,
y Bellini C, Hennekam RC, Bonioli E. A diagnostic flow chart for non-immune hydrops fetalis.
Am J Med Genet A. 2009;149A:852–853.
Swain et al. (1999) y Bellini y Hennekam (2012) describen un
enfoque multidisciplinario para la evaluación y el tratamiento de la
madre y el feto con hidropesía. La tabla 9.2 proporciona recomen-
daciones para la investigación de la hidropesía fetal. Los anteceden-
tes del paciente deben centrarse en su origen étnico, antecedentes
familiares de consanguinidad, anomalías genéticas o congénitas y
complicaciones del embarazo, como enfermedades maternas recientes
y exposiciones ambientales. También se deben tener en cuenta tras-
tornos maternos como la diabetes, el lupus eritematoso sistémico, la
distrofia miotónica y cualquier tipo de hepatopatía. La investigación
analítica inicial incluye la tipificación sanguínea y una prueba de
Coombs para descartar hidropesía inmunitaria. Entre los estudios
adicionales pueden encontrarse la detección de hemoglobinopatías, la
prueba de Kleihauer-Betke para descartar hemorragia fetomaterna y
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la prueba para TORCH (es decir, toxoplasmosis, otros microorganis-
mos, rubéola, citomegalovirus y herpes simple), incluidos la sífilis y
el parvovirus B19.
Es necesaria la valoración rápida para determinar si es posible la
intervención sobre el feto y para el cálculo del pronóstico fetal. En la
evaluación ecográfica inicial se descubren muchas afecciones, como
arritmias, transfusiones intergemelares, grandes masas vasculares y
hernias diafragmáticas congénitas, y otras lesiones ocupantes del tórax
(Coleman et al., 2002). La medición de la velocidad sistólica máxima
de la arteria cerebral media puede ayudar a la detección de anemia fetal
(Hernandez-Andrale et al., 2004). Si la exploración ecográfica inicial
no es útil para identificar una causa, puede ser útil repetirla en una
fecha posterior para la revaluación de la anatomía fetal, el control de
la progresión de la hidropesía y la valoración del bien­estar del feto. La
RM fetal se emplea con mayor frecuencia en casos de hidropesía fetal
en los que la exploración ecográfica no puede presentar una imagen
nítida de la etiología ni delimitar más la anatomía en casos con una
etiología anatómica conocida.
La ecocardiografía fetal también se debe realizar para evaluar las
malformaciones cardíacas y las arritmias. Se puede obtener líquido
amniótico para el análisis del ADN fetal, cultivo y relación entre lecitina
y esfingomielina para evaluar la madurez pulmonar. La toma de mues-
tras de sangre fetal permite otras pruebas, como un recuento completo
de células sanguíneas, análisis químicos habituales, análisis de ADN,
cultivos bacterianos y virales, estudios metabólicos y mediciones de
inmunoglobulinas séricas.
Tratamiento prenatal
Los objetivos de la evaluación prenatal y el tratamiento de la hidro-
pesía fetal dependen de la causa subyacente. En casos de diagnósticos
para los cuales el tratamiento es inútil, el objetivo es evitar pruebas
invasivas innecesarias y la cesárea. El pronóstico debe comentarse
francamente con los padres, a quienes se les debe dar la opción de
interrumpir el embarazo. Si la causa subyacente es susceptible de
tratamiento fetal, los riesgos y beneficios de dicho tratamiento, así
como la advertencia de que es posible un error de diagnóstico, deben
comentarse con la familia.
La TSV es una de las causas conocidas más comunes de hidropesía
no inmunitaria, y es la más adecuada para el tratamiento (Newburger
y Keane, 1979; Huhta, 2004). Por lo general, a la madre se le admi-
nistran fármacos antiarrítmicos, y la resolución de la TSV se vigila
de cerca. La digoxina se administra con mayor frecuencia, aunque
se han utilizado otros antiarrítmicos, como el sotalol o la flecainida,
porque la transferencia transplacentaria de digoxina puede verse
afectada en el contexto de la hidropesía. En circunstancias extremas,
como la taquiarritmia fetal refractaria al tratamiento materno, la
administración fetal directa de fármacos antiarrítmicos a través de
muestras de sangre umbilical percutánea o de inyección intramus-
cular, aunque no está probada y conlleva un gran riesgo, ha tenido
cierto éxito.
Si la anemia es la causa de hidropesía, se pueden administrar
transfusiones de concentrados de eritrocitos al feto. A menudo, una
sola transfusión revierte el edema, aunque pueden ser necesarias
transfusiones seriadas. El parvovirus B19 (Anand et al., 1987) y la
hemorragia fetomaterna son ejemplos de diagnósticos susceptibles
a este tratamiento. Las transfusiones deben administrarse, con el
uso de guía ecográfica, en el espacio intraperitoneal o en la vena
umbilical. La sangre infundida en la cavidad abdominal es absorbida
por los vasos linfáticos, pero la PVC elevada presente en los fetos
hidrópicos puede afectar a esta absorción. Si la captación de sangre
intraperitoneal es incompleta, el tratamiento de la hidropesía tiene
menos éxito. Además, la degeneración de la hemoglobina remanente
puede crear una carga considerable de bilirrubina, que requiere foto-
terapia o exanguinotransfusión después de la administración fetal.
Otros diagnósticos que involucran anemias que son refractarias a las
 CAPÍTULO 9 Hidropesía no inmunitaria 87

transfusiones, como la α-talasemia, pueden necesitar el trasplante de TABLA  Evaluación diagnóstica de los recién nacidos
células madre neonatales. 9.3 con hidropesía no inmunitaria
Las altas tasas de morbilidad y mortalidad en la transfusión gra-
ve intergemelar con hidropesía asociada llevaron a múltiples estudios Sistema Tipo de evaluación
internacionales de fotocoagulación con láser de las conexiones vas-
Cardiovascular Ecocardiograma, electrocardiograma
culares interfetales. Una revisión sistemática reciente de 34 estudios en
3.868 pacientes publicados entre 1990 y 2014 encontró una mejoría Pulmonar Radiografía de tórax, análisis del líquido pleural
de la supervivencia al comparar el período 1990-1995 con el período
Hematológico Hemograma completo, recuento plaquetario
2011-2014. De los embarazos que necesitaron fotocoagulación con
diferencial, tipo sanguíneo y prueba
láser, ambos gemelos sobrevivieron en el 65% de los embarazos en la de Coombs, frotis sanguíneo para análisis
época más reciente, y un 23% adicional de los embarazos informaron morfológico
de la supervivencia de uno de los fetos (Akkermans et al., 2015). Sin
embargo, el nivel actual de evidencia es limitado sobre el efecto infor- Digestivo Radiografía de abdomen, ecografía abdominal,
mado sobre los resultados de neurodesarrollo en los supervivientes. pruebas de función hepática, análisis
La revisión Cochrane más reciente de 2008, por tanto, recomienda del líquido peritoneal, valores de proteínas
considerar el tratamiento de coagulación con láser en todas las etapas totales y albúmina
de la transfusión intergemelar (Roberts et al., 2008). Renal Análisis de orina, nitrógeno ureico sanguíneo
La intervención fetal ha tenido cierto éxito en los defectos qui- y mediciones de creatinina
rúrgicos y otras afecciones asociadas con hidropesía (Azizkhan y
Crombleholme, 2008). Mientras que las lesiones pulmonares fetales, Genético Análisis cromosómico, radiografías óseas,
como la malformación adenomatoide quística congénita (MAQC) consulta genética
y el secuestro pulmonar, frecuentemente involucionan y pueden Infecciones Cultivos o serología de virus,
desaparecer antes del parto, en los casos más extremos pueden pro- congénitas con microorganismos TORCH y parvovirus
vocar un desplazamiento del mediastino, hipoplasia pulmonar,
afectación cardiovascular e hidropesía. Las lesiones de mayor riesgo Anatomopatológico Autopsia completa, exploración de la placenta
para el desarrollo de hidropesía son las lesiones con una relación Linfático RM, linfogammagrafía, linfoangiografía con VIC
volumen:MAQC mayor de 2, un hemidiafragma evertido o una
relación masa:tórax mayor de 0,56 (Vu et al., 2007; Cass et al., 2011). RM, resonancia magnética; TORCH, toxoplasmosis, otros microorganismos, rubéola, citome-
La resección quirúrgica temprana de estas lesiones más graves se ha galovirus y herpes simple; VIC, verde de indocianina.
realizado en varios centros. El tratamiento más reciente conlleva el Adaptado de Carlton DP, McGillivray BC, Schreiber MD. Nonimmune hydrops fetalis: a multidisci-
tratamiento extrauterino durante el parto (EXIT, ex utero intrapartum plinary approach. Clin Perinatol. 1989;16:839–851, y Bellini C, Hennekam RC, Bonioli E. A diag-
nostic flow chart for non-immune hydrops fetalis. Am J Med Genet A. 2009b;149A:852–853.
therapy) donde la resección de la MAQC ocurre inmediatamente
después del parto, pero antes de la separación de la placenta. Los
resultados informados varían ampliamente entre los centros. Las
derivaciones toracoamnióticas para grandes lesiones uniquísticas y
las derivaciones pleuroamnióticas para el hidrotórax han mejorado Evaluación del recién nacido
la supervivencia en casos extremos. Del mismo modo, en casos de La tabla 9.3 resume las evaluaciones de diagnóstico recomendadas para
ascitis urinaria masiva, se ha informado de derivación urinaria a través recién nacidos con hidropesía no inmunitaria de causa desconocida.
de derivaciones peritoneales. Hay algunos puntos clave:
Hay complicaciones asociadas con las intervenciones fetales. El • Los resultados prenatales pueden ayudar a orientar la evaluación inicial.
parto prematuro puede llegar al 80% a las 37 semanas de gestación y al • Las evaluaciones tempranas cardíacas y hematológicas determinarán
15% a las 30 semanas de gestación, particularmente para las interven- las causas más conocidas.
ciones quirúrgicas abiertas (Adzick et al., 2011; Bennett et al., 2014). • Es esencial el abordaje multidisciplinar.
La morbilidad materna relacionada con la intervención fetal varía desde • La respuesta a intervenciones puede ayudar a orientar la evaluación.
rotura espontánea y/o prematura de membranas, oligohidramnios,
infección de la herida uterina con dehiscencia hasta edema pulmonar
intersticial postoperatorio leve, especialmente en madres con tiempos Cuidados intensivos del recién nacido
de cirugía más prolongados (Adzick et al., 2011; Pedreira et al., 2016; con hidropesía fetal
Peranteau y Adzick, 2016).
En los casos en los que la causa de la hidropesía se puede corregir Después de una reanimación con éxito, que incluye la intubación, la
con la atención adecuada en el momento del parto, como la elimi- administración de surfactante y la colocación de catéteres umbilicales,
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nación de un corioangioma, así como en los casos en los que no se
puede determinar su causa, la observación minuciosa de la muerte
fetal es el centro del tratamiento fetal. Muchos casos de hidropesía
no inmunitaria se manifiestan en el tercer trimestre como parto
prematuro. Es difícil decidir si intentar la tocólisis y el retraso del
parto para permitir la administración posiblemente beneficiosa de
esteroides antes del nacimiento o dejar nacer al feto inmediatamen-
te. Si la tocólisis es posible, el tratamiento expectante debe incluir
pruebas biofísicas habituales, aunque la descompensación fetal puede
ser difícil de evaluar. Los trazados cardíacos fetales anómalos, el
oligohidramnios, la disminución del movimiento fetal y el tono fetal
deficiente son signos ominosos. La prolongación del embarazo más
allá de la obtención de un perfil pulmonar maduro generalmente no
se recomienda, a menos que las pruebas disponibles indiquen una
mejoría o resolución de la hidropesía.
el tratamiento clínico puede abordar tanto la causa como las com-
plicaciones de la hidropesía. La morbilidad y la mortalidad pueden ser
el resultado del estado hidrópico, de las condiciones subyacentes que
dan lugar a hidropesía o de ambos. Un feto con hidropesía que nace
de forma prematura está sujeto a las complicaciones adicionales de la
prematuridad. Si hay ascitis masiva o derrames pleurales, la reanima-
ción inicial puede necesitar toracentesis o punción peritoneal. Debido
al edema pulmonar, los recién nacidos con hidropesía corren riesgo
de hemorragia pulmonar y pueden necesitar altos valores de presión
positiva al final de la espiración.
Tratamiento respiratorio
Prácticamente todos los recién nacidos con hidropesía necesitan venti-
lación mecánica debido a derrames pleurales y peritoneales, hipoplasia

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pulmonar, deficiencia de surfactante, edema pulmonar, escasa dis-
tensibilidad de la pared torácica causada por edema o hipertensión pul-
monar persistente del recién nacido. La presencia de derrames pleurales
persistentes puede hacer necesaria la colocación de tubos torácicos. La
ascitis también puede comprimir el diafragma y afectar a la expansión
pulmonar. Los sonidos respiratorios, el movimiento de la pared torácica,
los valores de la gasometría arterial y las radiografías deben controlarse
con frecuencia para que se pueda reducir el soporte ventilatorio en
respuesta a las mejoras de la distensibilidad pulmonar y la eliminación
de agua. El neumotórax y el enfisema intersticial pulmonar siguen
siendo posibles complicaciones siempre que se mantenga el soporte
ventilatorio. Los neonatos que necesitan un período prolongado de ven-
tilación, especialmente los prematuros, pueden desarrollar displasia
broncopulmonar. La enfermedad pulmonar crónica da como resultado
una evolución hospitalaria más prolongada y complicada, y contribuye
a la mortalidad tardía de la hidropesía neonatal.
Tratamiento con líquidos y electrólitos
Un objetivo primordial del tratamiento con líquidos es la resolución
de la hidropesía en sí misma. Los líquidos de mantenimiento deben
restringirse, con bolos de volumen administrados solamente en res-
puesta a signos claros de volumen intravascular inadecuado. El recién
nacido hidrópico tiene un exceso de agua y sodio extracelulares
libres. Los líquidos administrados durante la reanimación aumentan
aún más la cantidad de agua y sodio que deben eliminarse durante
el período neonatal inmediato. Los líquidos de mantenimiento
inicial deben contener un mínimo de sodio. Deben controlarse
cuidadosamente los valores de sodio en suero y orina, el volumen
de diuresis y el peso cada día, para orientar la administración de
líquidos y electrólitos. Los valores urinarios de sodio pueden ayudar
a diferenciar entre la hiponatremia causada por hemodilución o por
pérdidas urinarias.
Tratamiento cardiovascular
Los niños hidrópicos pueden desarrollar hipovolemia como resultado
de extravasación capilar, tono vascular deficiente, contractilidad mio-
cárdica alterada por hipoxia o infección, deterioro del retorno venoso
causado por desplazamiento o compresión de estructuras medias-
tínicas y/o derrame pericárdico. Por lo tanto, estos recién nacidos
pueden presentarse en estado de shock. Se debe mantener el volumen
intravascular adecuado y se deben abordar las causas corregibles del
deterioro del retorno venoso. La perfusión periférica, la frecuencia
cardíaca, la presión arterial y el estado acidobásico deben controlarse
cuidadosamente.
Evaluación e intervenciones linfáticas
Los avances recientes en el uso de la RM ponderada en T2, los linfoan-
giogramas de RM con realce por contraste y la linfoangiografía han
identificado a un grupo de recién nacidos con hidropesía no inmuni-
taria que tienen sistemas linfáticos obstruidos. Estos recién nacidos,
la mayoría de los cuales tienen anomalías congénitas del conducto
torácico, pueden beneficiarse de nuevos procedimientos para aliviar
estas obstrucciones (Gray et al., 2014; Schild et al., 2015). Existen
pocos estudios en recién nacidos, aunque los datos de lactantes mayo-
res, muchos de los cuales tenían una fisiología de un solo ventrículo,
sugieren que el uso de intervenciones linfáticas percutáneas después
de una linfoangiografía intranodal bilateral puede ser útil en estos
niños (Itkin et al., 2011; Dori et al., 2014, 2016). Es necesario seguir
trabajando en la población de neonatos con hidropesía no inmunitaria
para identificar a los recién nacidos que pueden beneficiarse de tales
intervenciones.
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Evolución clínica y resultados
A pesar de las mejoras del diagnóstico y del tratamiento, la mortalidad
por hidropesía no inmunitaria sigue siendo elevada. Por ejemplo, un
estudio reciente de 92 recién nacidos con hidropesía no inmunitaria
entre los años 2000 y 2012 informó de una tasa de muerte fetal del
45% y una tasa de supervivencia del 36% a 1 año (Ota et al., 2016).
Otros estudios recientes informan de tasas de supervivencia entre el 20
y el 30% (Moreno et al., 2013; Turgal et al., 2015).
Los mejores factores predictivos de supervivencia son la causa de
la hidropesía, la edad gestacional del recién nacido en el momento del
parto y la situación del recién nacido al nacer. Las tasas de supervivencia
más altas se observan en recién nacidos con infección por parvovirus,
quilotórax o TSV. Las tasas de supervivencia más bajas se encuentran
en la hidropesía asociada con un diagnóstico cromosómico, aunque las
cifras pueden estar sesgadas debido a que un número importante de
embarazos en estos casos se interrumpe (Heinonen et al., 2000; Sohan
et al., 2001). Una revisión reciente de 598 pacientes con hidropesía no
inmunitaria encontró otros factores de riesgo para una mayor mortali-
dad, como una edad gestacional más joven, una puntuación de Apgar
a los 5 min más baja y la necesidad de un mayor soporte respiratorio
(Abrams et al., 2007). Un estudio más pequeño de Taiwán también
encontró que las menores concentraciones de albúmina se asociaban
con una mayor tasa de mortalidad (Huang et al., 2007).
Las intervenciones para mejorar los resultados en la hidropesía son
limitadas por la poca frecuencia de la enfermedad. La mayoría de los
neonatos hidrópicos pierden un mínimo del 15% de su peso al nacer,
y algunos pierden hasta el 30%. Por lo general, la diuresis comienza
el segundo o tercer día después del nacimiento y continúa durante un
período de 2-4 días. Una vez que el edema se ha resuelto, los recién
nacidos tienen concentraciones normales de proteínas circulantes y,
finalmente, se recuperan de su aparente síndrome de extravasación
capilar. No se ha demostrado que ninguna estrategia de tratamiento
específica durante el período neonatal, como el uso de ventilación
oscilatoria de alta frecuencia, mejore el resultado (Wy et al., 1999). Sin
embargo, la oxigenación por membrana extracorpórea puede ser una
opción razonable para algunos niños con hidropesía no inmunitaria,
con un estudio que muestra una tasa de supervivencia del 54% en 28
casos (Bealer et al., 1997). No se han publicado datos más recientes.
Para los recién nacidos que sobreviven al período neonatal inme-
diato, los resultados a largo plazo dependen en gran medida de la
etiología de la enfermedad. Por ejemplo, un estudio más antiguo de
Japón encontró que 13 de 19 lactantes supervivientes con hidropesía
no inmunitaria tenían un desarrollo normal en 1-8 años (Nakayama
et al., 1999). Los datos más recientes, sin embargo, encontraron solo
una tasa de supervivencia del 45-50% sin retraso en el desarrollo al
cabo de 1 año (Fukushima et al., 2011; Ota et al., 2016). En ambos
estudios, los niños hidrópicos con retrasos leves o graves tenían otras
afecciones, como prematuridad extrema, lesiones cardíacas estructurales
o anomalías cromosómicas. Por lo tanto, de forma similar a la morta-
lidad, las morbilidades a largo plazo de la hidropesía no inmunitaria
parecen resultado de la causa subyacente de la hidropesía, la edad
gestacional en el momento del parto y las complicaciones que surgen
inmediatamente después del parto.
Lecturas recomendadas
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en www.expertconsult.com

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infection: report of 10 cases and meta-analysis. J Infect 1998;37:28-35.

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 CAPÍTULO 9 Hidropesía no inmunitaria 89.e3

Resumen
La hidropesía no inmunitaria sigue siendo un importante factor
contribuyente a la morbilidad y mortalidad del recién nacido. La
hidropesía no inmunitaria se debe a un amplio abanico de afeccio-
nes que dan lugar a la formación de edema de forma secundaria a
elevación de la presión venosa central, insuficiencia cardíaca con
gasto cardíaco elevado generalmente secundaria a anemia, dis-
minución del flujo linfático o extravasación capilar. El diagnóstico
y el tratamiento prenatal han revolucionado el tratamiento de los
niños con hidropesía no inmunitaria, con un número creciente
de investigaciones prenatales realizadas y tratamientos llevados a
cabo en función de la causa de la hidropesía. Existen centros de
tratamiento posnatal con soporte respiratorio y cardiovascular, e
intervenciones multidisciplinares específicas en función de la causa.
A pesar de las mejoras tanto del diagnóstico como del tratamiento,
la mortalidad sigue siendo elevada, con resultados que dependen de
la causa de la hidropesía, la edad gestacional del recién nacido en el
momento del parto y la afección del recién nacido en el momento
del nacimiento.

Palabras clave
Hidropesía fetal
Recién nacido
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 PA RTE III Salud materna

10
Diabetes materna
ZANE BROWN Y JUSTINE CHANG

PUNTOS CLAVE Partiendo de las estadísticas señaladas, la diabetes representa uno

• La incidencia de la diabetes gestacional no deja de crecer,
probablemente al mismo ritmo que aumenta la incidencia
de la obesidad entre las mujeres en edad fértil.
• Las mujeres diabéticas corren un mayor peligro de sufrir
complicaciones fetales (como malformaciones congénitas, alteraciones
del crecimiento fetal y muerte intrauterina) y complicaciones neonatales
o perinatales (como prematuridad, dificultad respiratoria y anomalías
metabólicas, entre ellas hipoglucemia y trastornos hidroelectrolíticos).
• Para optimizar las consecuencias en el feto y en el neonato, resulta
clave conseguir un buen control de la glucemia materna antes
de la concepción y conservarlo a lo largo del embarazo.
• Debería recomendarse activamente la lactancia natural y fomentarla
como medio para reducir parte de los posibles efectos adversos
de la programación intrauterina en el contexto de la diabetes materna.
de los problemas médicos más frecuentes durante la gestación y puede
tener profundas implicaciones sobre la salud y sus consecuencias en el
feto y en el neonato. Son patentes las pruebas que ponen en conexión
a la diabetes pregestacional materna con un mayor riesgo de sufrir
anomalías congénitas, alteraciones del crecimiento fetal, así como
complicaciones neonatales del tipo de la hipoglucemia, los trastornos
hidroelectrolíticos, la dificultad respiratoria y la miocardiopatía. Existen
cada vez más datos acerca de la posible repercusión que ejerce el medio
intrauterino dentro del contexto de una diabetes materna sobre los
resultados del desarrollo neurológico infantil, lo mismo que sobre el
peligro de padecer procesos crónicos del tipo de la obesidad y el sín-
drome metabólico.
Tipos de diabetes
Diabetes de tipo 1

L
a diabetes mellitus es un trastorno cada vez más frecuente en
EE. UU. y en todo el mundo. Según los datos de 2012 de los
Centers for Disease Control and Prevention (CDC) estadouni-
denses, 8,9 millones de adultos mayores de 20 años sufrían diabetes, y
alrededor de la mitad eran mujeres (CDC National Diabetes Statistics
Report, 2014) (tabla 10.1). Se calcula que otros 86 millones de adultos
más tienen prediabetes, proceso asociado a un mayor riesgo de con-
traer una diabetes manifiesta. La rápida subida de la tasa de diabetes
reproduce el aumento de la obesidad y aparentemente destaca el
crecimiento más acusado en la diabetes de tipo 2 (más específicamente
ligada a la resistencia a la insulina, habitual en la obesidad) en compa-
ración con la diabetes de tipo 1 (caracterizada por la falta de insulina)
(figs. 10.1 y 10.2). El incremento en los diagnósticos de la diabetes
de tipo 2 se observa tanto entre adultos como en niños y adolescentes
(Dabelea et al., 2014). En este mismo sentido, la prevalencia de la
diabetes mellitus gestacional (DMG, hiperglucemia debida a la resis-
tencia a la insulina aparecida por primera vez durante el embarazo)
ha experimentado un pronunciado ascenso; los estudios al respecto
sugieren que su prevalencia en EE. UU. ha llegado como mínimo a
duplicarse a lo largo de un período de 15 años (Getahun et al., 2008).
Los datos de 2010 extraídos de las partidas de nacimiento, así como
del Pregnancy Risk Assessment Monitoring System, determinaron
que la prevalencia de la DMG en EE. UU. llegaba al 9,2% (DeSisto
et al., 2014). Se ha propuesto que dicha elevación de la DMG se debe
a la difusión de la obesidad, que es un factor de riesgo conocido
(v. fig. 10.1), a la edad materna más avanzada en el momento del
parto, así como a la inactividad física, el tabaco y una alimentación
con abundantes grasas saturadas (Ferrara, 2007).
La diabetes de tipo 1 se caracteriza por una deficiencia de insulina deri-
vada de una destrucción autoinmunitaria de las células β pancreáticas
que la producen. Desde siempre se ha pensado que la mayoría de las
mujeres con una diabetes de tipo 1 padecerán los síntomas y signos
clínicos correspondientes durante la infancia. Más recientemente,
también se ha identificado la diabetes autoinmunitaria de comienzo
en el adulto (diabetes autoinmunitaria latente de los adultos). Dichas
mujeres dependen de la administración exógena de insulina; su fisio-
patología subyacente hace que corran un mayor riesgo de presentar
cetoacidosis diabética (CAD), situación que en ocasiones resulta espe-
cialmente problemática durante el embarazo.
Diabetes de tipo 2
La diabetes de tipo 2 se caracteriza por una resistencia a la insulina y,
por tanto, su conexión con la obesidad es más estrecha. Esta forma de
diabetes cambia su prevalencia según la procedencia étnica: la frecuen-
cia de la diabetes de tipo 2 es excepcionalmente alta entre las personas
de origen hispano, los indios estadounidenses, las personas del sur de
Asia y de las islas del Pacífico. Aunque desde siempre se ha considerado
que la diabetes de tipo 2 comienza en la edad adulta, cada vez es más
frecuente su diagnóstico en niños y adolescentes, lo que parece reflejar
el ascenso de las tasas de obesidad entre estos grupos de edad.
Diabetes monogénica
La diabetes monogénica, que también se ha denominado diabetes
hereditaria juvenil de tipo 2, representa alrededor del 1-2% del total de
los casos de diabetes. Existen múltiples tipos de diabetes monogénica;

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 CAPÍTULO 10 Diabetes materna 91

• Figura 10.1 Prevalencia de la obesidad entre adultos mayores de 20

años, según su sexo y su edad, en EE. UU., en el período 2011-2014.
(Tomado de Ogden CL, Carroll MD, Fryar CD, Fleagal KM. Prevalence of
obesity among adults and youth: United States, 2011–2014. NCHS Data • Figura 10.2 Tasas de casos nuevos de diabetes de tipo 1 y de tipo 2
Brief. 2015; 219:1-8.) entre las personas menores de 20 años, según su edad y su raza/origen
étnico, en el período 2008-2009. (Tomado de National Diabetes Statistics
Report 2014 – CDC. Acceso desde http://www.cdc.gov/diabetes/data/
TABLA  Diabetes diagnosticada y no diagnosticada statistics/2014statisticsreport.html.)
10.1 en personas a partir de 20 años de edad
en EE. UU., en 2012 En los casos de diabetes monogénica, los genes cuya afectación
Número con diabetes Porcentaje se ha detectado más a menudo son la glucocinasa (GCK) y el factor
(millones) con diabetes nuclear de los hepatocitos (HNF1A, HNF4A). La glucocinasa cataliza
el primer paso que limita la velocidad en el depósito de glucógeno y
Total en la glucólisis; esta enzima es la que conecta realmente la secreción
≥ 20 años 28,9 12,3 de insulina con las elevaciones de la glucosa sérica. Las mutaciones
que inactivan el GCK suben el punto de equilibrio de la glucosa para
Edad la secreción de insulina. Las mujeres con mutaciones de GCK suelen
20-44 años 4,3 4,1
tener una ligera hiperglucemia estable, siendo lo más notable unos
elevados valores de glucosa en ayunas. Los genes HNF codifican fac-
45-64 años 13,4 16,2 tores de transcripción que tienen una intervención importante en la
diferenciación, el desarrollo y el funcionamiento de las células β pan-
Sexo
creáticas; las mutaciones de estos genes producen de forma específica
Mujeres 13,4 11,2 un defecto creciente en la secreción de insulina derivado del fracaso
progresivo de estas células β. Estas mutaciones representan la causa más
Fuente: Estimaciones de la National Health and Nutrition Examination Survey de 2009-2012 frecuente de diabetes monogénica en la mayoría de las series publicadas
aplicadas a los datos del censo de EE. UU. de 2012. CDC National Diabetes Statistics Report, hasta hoy: una de ellas describía la diabetes monogénica en el Reino
2014.
Unido, y las mutaciones en HNF1A y HNF4A justificaban alrededor
del 50 y el 10% de las diabetes monogénicas, respectivamente (Naylor
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

y Philipson, 2011). En especial, las mutaciones de HNF1A parecen

todos los genes implicados comparten como rasgo general la afectación
del desarrollo, el funcionamiento o la regulación de las células β. La
presentación clínica de la diabetes monogénica es heterogénea, con
fenotipos que varían según cada mutación específica. La mayoría de sus
formas tienen en común el siguiente cuadro clínico: el diagnóstico de
las personas afectadas se produce habitualmente antes de los 25 años y
no dependen de la insulina. La diabetes monogénica puede identificarse
por primera vez durante el embarazo y recibir entonces su diagnóstico,
para descubrir a continuación que sufren una hiperglucemia puerperal
estable; el reconocimiento de unos nutridos antecedentes familiares de
diabetes va a motivar la realización de análisis genéticos (muchas veces
una alteración en dos o más generaciones consecutivas), lo mismo que
la ausencia de obesidad o de cualquier otro dato clínico sugestivo de
resistencia a la insulina.
poseer una gran penetrancia, y la enfermedad ha aparecido a los
25 años en el 63% de las personas afectadas, y una vez cumplidos
los 35 años en el 79% (Murphy et al., 2008; Naylor y Philipson, 2011).
La diabetes monogénica tiene varias consecuencias de interés clínico
en la gestación. Su forma específica puede repercutir sobre el grado
de respuesta a determinados tratamientos. Las mujeres con diabetes
debida a mutaciones de HNF1A o HNF4A dan la impresión de res-
ponder mucho mejor a las sulfonilureas (p. ej., glibenclamida) que a
las biguanidas (metformina). La mayor sensibilidad a las sulfonilureas
en las portadoras de una mutación en HNF1A puede explicarse porque
su acción se ejerce sobre los canales de potasio en las células β que están
situados más allá del defecto producido por la mutación; por tanto, si
para el tratamiento durante el embarazo se opta por la administración
de fármacos hipoglucemiantes orales, cabe esperar que la glibenclamida

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92 PA RT E I I I Salud materna
sea más eficaz que la metformina. En cambio, dada la fisiopatología
de la diabetes cuando está originada por mutaciones de GCK, será
más difícil tratar la hiperglucemia de la gestación; este hecho ya se ha
observado en las series clínicas (Bacon et al., 2015).
Las mutaciones genéticas que conducen a la diabetes monogénica
se heredan de manera autosómica dominante, por lo que existe un
riesgo del 50% de su aparición entre los descendientes. La afectación
o no del feto por una determinada mutación génica puede repercutir
sobre el crecimiento intrauterino. Los fetos que sufren mutaciones de
HNF4A parecen expuestos a una mayor probabilidad de macrosomía e
hipoglucemia neonatal. En un análisis sobre hermanos que no coinci-
dían con respecto a esta mutación, los lactantes afectados presentaban
pesos al nacer 790 g más altos que sus hermanos como promedio; el
56% del primer grupo era macrosómico (peso al nacer > 4.000 g), en
comparación con el 13% del segundo. El 15% de los lactantes afectados
manifestaban signos de hipoglucemia neonatal (Pearson et al., 2007).
En cambio, los fetos que han heredado la mutación de GCK no parecen
mostrar el característico crecimiento fetal excesivo que deriva de la hiper-
glucemia materna; los trabajos publicados han descrito la posibilidad de
que los fetos afectados tengan un peso al nacer que llegue a ser 500-600 g
menor que en los fetos indemnes de madres con diabetes monogénica
debida a mutaciones de GCK (Spyer et al., 2001; Spyer et al., 2009,
Bacon et al., 2015). Podría ser que los fetos que heredan esta alteración
no respondieran a la hiperglucemia materna (y, por tanto, fetal) con un
acusado incremento de la secreción de insulina; así pues, no tienen por
qué experimentar los mismos patrones patológicos de crecimiento en
respuesta a la diabetes materna. La enzima glucocinasa funciona con
normalidad en los fetos no alterados y, por consiguiente, se hallan en
peligro de sufrir hiperinsulinemia como respuesta a la hiperglucemia
materna, lo que acentúa su riesgo de presentar macrosomía. En teoría,
el conocimiento del genotipo fetal durante la gestación podría facilitar a
los profesionales y a las pacientes la posibilidad de adaptar el tratamiento
de la diabetes (p. ej., recomendar un estricto control de la glucemia
cuando los fetos no estén afectados, pero plantearse unos objetivos
más laxos cuando sí lo estén). A pesar del presunto atractivo de dicha
estrategia terapéutica, no parece probable que las pacientes acepten la
agresividad de la exploración (el muestreo de una vellosidad coriónica o
la amniocentesis) necesaria para determinar el genotipo fetal teniendo
presentes las posibles complicaciones ligadas a la técnica (aunque su riesgo
sea bajo). Algunos especialistas han propuesto el empleo de exámenes
ecográficos seriados del perímetro abdominal fetal o de su crecimiento
como medio para corregir la atención prestada. En una población general
con DMG, la comparación entre el tratamiento de la diabetes materna
orientado según los resultados de la glucemia capilar y las estrategias que
fijaban los objetivos de glucemia en función del perímetro abdominal
fetal (definido como de alto riesgo en el caso de situarse al menos en los
percentiles 70-75 de acuerdo con su edad gestacional [EG]) manifestó un
rendimiento equiparable en lo que se refiere a los índices de macrosomía
y morbilidad neonatal (Kjos et al., 2001, 2007).
El tratamiento de la diabetes gestacional también puede ejercer
efectos de larga duración sobre los fetos que hereden una mutación
diabetógena. Las investigaciones realizadas han dejado ver que las
personas que heredan mutaciones de HNF1A de sus madres suelen
recibir el diagnóstico de diabetes y adoptar la insulinoterapia a una
edad más temprana que quienes heredan esa mutación de sus padres
(Colom y Corcoy, 2010); esta observación parece sugerir que el medio
intrauterino tiene la capacidad de repercutir sobre el fenotipo produci-
do por estas mutaciones, y hace un mayor hincapié en la importancia
de controlar bien el metabolismo materno durante el embarazo para
optimizar las consecuencias a largo plazo sobre la descendencia.
Diabetes gestacional
Desde el punto de vista histórico, la incidencia de la diabetes en la ges-
tación oscila entre el 6 y el 7% según las publicaciones; el 80-90% de
estos casos se debe a la DMG, trastorno definido por la presencia de una
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• CUADRO 10.1  Criterios para el diagnóstico
de la diabetes (American
Diabetes Association)
Signos y síntomas clínicos de hiperglucemia; por ejemplo, poliuria, polidipsia
Hemoglobina A1c ≥ 6,5%
Glucosa plasmática en ayunas ≥ 126 mg/dl
Glucosa plasmática aleatoria ≥ 200 mg/dl
Prueba de tolerancia a la glucosa oral de 75 g al cabo de 2 h, con valor
≥ 200 mg/dl a las 2 h
elevación de la glucemia, a raíz de la resistencia a la insulina aparecida por
primera vez durante el embarazo. Es posible que los cambios fisiológicos
de la gestación produzcan este ascenso de la glucemia entre las mujeres
con una predisposición subyacente. La resistencia a la insulina aumenta
a medida que avanza la gestación como respuesta a las concentraciones
crecientes de coriomamotropina, progesterona, cortisol y prolactina. La
coriomamotropina y la prolactina se oponen a los efectos de la insulina
a nivel celular. La progesterona reduce la movilidad digestiva, lo que
permite incrementar la absorción de hidratos de carbono. Hasta cierto
punto, esta resistencia a la insulina durante la gestación resulta de una
probable adaptación fisiológica, en la medida en que sirve para mantener
el suministro estable de nutrientes al feto en crecimiento.
Dado que la resistencia a la insulina es lo que subyace a su fisiopato-
logía, lo más fácil es que haya una coincidencia parcial entre las mujeres
con diabetes de tipo 2 y las mujeres diagnosticadas de DMG. Debido a
la probabilidad existente de que la diabetes de tipo 2 subyacente reciba
su primer diagnóstico durante la gestación (y sea tomada, por tanto, por
una DMG), se recomienda investigar pronto a las mujeres embarazadas
con factores de riesgo para la diabetes de tipo 2 (cuadro 10.1). Merece
la pena comprobar rápidamente lo siguiente: antecedentes de DMG,
antecedentes de intolerancia a la glucosa y obesidad (índice de masa
corporal [IMC] ≥ 30 kg/m2). La American Diabetes Association
también aconseja plantearse la evaluación de la diabetes en las mujeres
con sobrepeso (IMC de 25-29 kg/m2) si se añade uno de los siguientes
factores de riesgo: inactividad física, un pariente de primer grado con
diabetes, antecedentes de parto de un recién nacido macrosómico
(definido como el peso al nacer por encima de 4.000 g), procedencia
étnica asociada a un riesgo alto de diabetes (estadounidenses de raza
negra, de origen hispano, indios estadounidenses, de origen asiático
o de las islas del Pacífico) o antecedentes de poliquistosis ovárica o
hipertensión crónica. Las mujeres con unos resultados iniciales nega-
tivos para la diabetes deberían volver a someterse a un estudio de la
DMG más adelante durante la gestación. Asimismo, se recomienda la
exploración universal de la DMG a las 24-28 semanas de embarazo.
En la actualidad, en la mayor parte de EE. UU. se aconseja realizar
un examen en dos pasos que comience por una prueba de tolerancia
a la glucosa de 50 g, seguida de la evaluación diagnóstica definitiva
mediante una prueba oral de tolerancia a la glucosa de 3 h con 100 g;
este sistema de análisis viene avalado por el American College of Obs-
tetricians and Gynecologists (ACOG). La International Association
of Diabetes and Pregnancy Study Groups (IADPSG) recomienda una
estrategia de estudio en un solo paso empleando una prueba oral de
tolerancia a la glucosa de 2 h con 75 g. La IADPSG seleccionó los
umbrales diagnósticos para esta prueba basándose en unas cifras de
glucemia vinculadas a un cociente de posibilidades de 1,75 en relación
con diversos resultados adversos evaluados en el estudio Hyperglycemia
and Adverse Pregnancy Outcome (Metzger et al., 2010). Se ha calcu-
lado que el uso de la estrategia de exploración de la IADPSG elevaría
considerablemente el diagnóstico de la DMG (hasta un 18% de las
embarazadas estadounidenses podrían recibirlo). El conocimiento de la
utilidad clínica y el coste-efectividad de cumplir las recomendaciones de
evaluación de la IADPSG exige la realización de un estudio continuo
(NICHD Consensus Development Conference panel, 2013).

Embriopatía diabética
En las mujeres con diabetes pregestacional, cualquier problema en el
control de la glucemia alrededor de la concepción se ha visto asociado
a un riesgo notablemente mayor de embriopatía que produzca malfor-
maciones congénitas. La tasa habitual de malformaciones congénitas
entre la población general está en torno al 2-3%; en las mujeres con
diabetes pregestacional, la incidencia publicada de anomalías congé-
nitas graves es del 6-9%, más o menos el triple. El peligro de sufrir
malformaciones congénitas sube con los valores crecientes de hemo-
globina A1c (HbA1c) materna en torno a la concepción; las mujeres con
una HbA1c mínima del 7,5% en el primer trimestre estaban expuestas
a un riesgo nueve veces mayor de malformaciones congénitas que
si el control de la glucemia era bueno (Miller et al., 1981; Temple
et al., 2002; Nielsen et al., 2006). Los valores maternos muy elevados
de HbA1c (es decir, ≥ 10%) al comienzo de la gestación están ligados a
unas tasas de malformaciones fetales del 20-25% (Greene et al., 1989;
Kitzmiller et al., 1996). En concreto, este mayor riesgo de malforma-
ciones fetales entre la descendencia de las diabéticas refleja un mayor
riesgo de malformaciones congénitas graves y leves. En los trabajos
dedicados a estudiar el riesgo de fetopatía diabética, las malformaciones
congénitas graves se definieron, en términos generales, como cualquier
malformación que se prevea letal, que tenga posibilidades de causar
una minusvalía grave en el futuro o que exija reparación quirúrgica.
En un estudio de cohortes prospectivo finlandés con 709 descendien-
tes nacidos de 488 mujeres con diabetes de tipo 1, los problemas en el
control de la glucemia durante el primer trimestre (HbA1c ≥ 9,4% con
una EG < 14 semanas) estuvieron asociados a un riesgo relativo (RR)
de malformación fetal grave seis veces superior (el 8,2 frente al 1,4%
en los descendientes de las pacientes de control sin diabetes) (Suhonen
et al., 2000). En un estudio de cohortes prospectivo danés con 933 partos
únicos en pacientes con diabetes de tipo 1, el 10,9% de los descendientes
de mujeres con una HbA1c mínima del 10,4% en torno a la concepción
presentaron una malformación congénita grave en comparación con un
simple 2,8% de la población de referencia (Jensen et al., 2009).
Se ha demostrado la conexión existente entre la aplicación de unos
cuidados previos a la concepción que insistan en la importancia de
controlar bien la glucemia antes de la gestación y durante sus primeras
fases, y la menor frecuencia de anomalías congénitas (Ray et al., 2001);
el logro de unas concentraciones de HbA1c en los límites de la norma-
lidad y su mantenimiento (p. ej., ≤ 6%) alrededor de la concepción
parecen adjudicar un riesgo de malformaciones congénitas que no
difiere del habitual entre la población de referencia.
No existe ninguna anomalía que sea patognomónica de la diabetes
materna. En los embarazos complicados por una diabetes pregestacional
se ha descrito un amplio repertorio de malformaciones congénitas que
afectan a múltiples sistemas orgánicos. La diabetes pregestacional asigna
una probabilidad 26 veces mayor de síndrome de regresión caudal,
pero un gran estudio de cohortes retrospectivo puso de manifiesto
que solo el 17% del total de los casos se daban en diabéticas (Garne
et al., 2012). Las anomalías descubiertas más a menudo en el marco
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de la diabetes materna afectan al aparato cardiovascular (3,5 veces
más en comparación con la población de referencia), así como al sis-
tema nervioso central (SNC) (tabla 10.2). En el 8-13% de los hijos
de madres diabéticas (HMD) se han identificado múltiples anomalías
congénitas (Eidem et al., 2010; Garne et al., 2012).
Mediante modelos con animales se ha demostrado que las concen-
traciones altas de glucosa y de cuerpos cetónicos (p. ej., β-hidroxibu-
tirato) resultan teratógenas. La hiperglucemia da lugar a una mayor
producción de especies reactivas del oxígeno, que tienen la capacidad de
alterar las membranas celulares, provocar una disfunción mitocondrial
o favorecer una apoptosis patológica; todas estas modificaciones pueden
contribuir a la embriopatía (Ornoy et al., 2015). Estudios con animales
han revelado que la apoptosis excesiva ocasionada por la hiperglucemia
afecta a las células progenitoras neurales, aspecto que influye sobre las
malformaciones del sistema nervioso (Yang et al., 2015). También se
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CAPÍTULO 10 Diabetes materna 93
TABLA  Anomalías congénitas publicadas en los fetos
10.2 de madres diabéticas
Sistemas orgánicos Anomalías
Sistema nervioso central Espina bífida
Anencefalia
Hidrocefalia
Aparato cardiovascular Comunicación interventricular
Tetralogía de Fallot
Transposición de los grandes vasos
Síndrome del corazón izquierdo hipoplásico
Coartación de la aorta
Comunicación interauricular
Estenosis pulmonar
Ventrículo derecho con doble salida
Tronco arterioso
Aparato genitourinario Hidronefrosis
Agenesia renal
Duplicación ureteral
Hipospadias
Aparato digestivo Atresias intestinales
Atresia anal
ha visto que la agresión oxidativa ligada a la hiperglucemia ejerce una
repercusión directa sobre la proliferación de las células de la cresta
neural y su migración, cuya función resulta crítica para el desarrollo del
corazón fetal; en los modelos con animales, estos cambios produjeron
defectos del cono arterial cardíaco (Morgan et al., 2008).
El riesgo de malformación congénita en la diabetes pregestacional
parece multiplicarse aún más debido a la exposición a fármacos con
potencial teratógeno. Las mujeres con diabetes tienen un mayor riesgo
de sufrir enfermedades concomitantes, como hipertensión crónica o
complicaciones de una diabetes de larga evolución (p. ej., nefropatía).
En este contexto pueden prescribirse inhibidores de la enzima conver-
sora de la angiotensina (ECA) antes de la gestación; se sabe que estos
medicamentos resultan teratógenos: en una población sin diabetes, su
exposición durante el primer trimestre se ha ligado a un riesgo 2,7 veces
mayor de malformaciones congénitas graves, llegando a cuadruplicar
el peligro de sufrir anomalías del SNC y a incrementar 3,7 veces el de
las anomalías cardiovasculares (Cooper et al., 2006). La exposición
a inhibidores de la ECA pasado el primer trimestre de la gestación
también ejerce unos efectos adversos, como insuficiencia renal fetal,
oligohidramnios más sus consecuencias acompañantes (p. ej., hipo-
plasia pulmonar si en sus fases incipientes es intenso y persistente),
restricción del crecimiento fetal y un riesgo más alto de muerte fetal.
La detección prenatal de las malformaciones congénitas suele exigir
la realización de una evaluación ecográfica dirigida durante el segundo
trimestre. Las revisiones sistemáticas que estudian la precisión del
diagnóstico ecográfico a una EG inferior a 24 semanas presentan unas
tasas de detección del 16-44% para el total de las anomalías (Grand-
jean et al., 1999; Whitworth et al., 2010); su valor global para las
anomalías letales graves es más alta, del 84% (Reddy et al., 2014). Sus
resultados varían según el tipo de malformación: son mayores para las
malformaciones graves, como la anencefalia y la espina bífida, que para
otras más leves, como la agenesia renal unilateral o las comunicaciones
interventriculares pequeñas. Es posible que sus índices de detección
también cambien en función de la EG en el momento de la ecografía,
los conocimientos del profesional que la realiza y otros factores de la
paciente (p. ej., la obesidad materna).
Las anomalías cardíacas suponen hasta el 40-50% de las malforma-
ciones congénitas descubiertas en los HMD; se calcula que este riesgo
se quintuplica en los HMD en comparación con los recién nacidos de
mujeres sin diabetes (Rowland et al., 1973; Wren et al., 2003). Según
94 PA RT E I I I Salud materna
un estudio de casos y controles realizado sobre unos 8.000 recién
nacidos vivos y mortinatos con un peso mínimo de 500 g y al menos 20
semanas de gestación, el riesgo absoluto de presentar un defecto grave
del aparato cardiovascular fue del 8,5 por cada 100 recién nacidos vivos
entre la descendencia de madres diabéticas insulinodependientes; en esa
población, el riesgo absoluto de sufrir una malformación cardiovascular
en los recién nacidos de madres sin diabetes fue del 0,8 por cada 100
recién nacidos vivos (Becerra et al., 1990).
Dado el mayor riesgo de morbilidad y mortalidad secundario a
ciertas malformaciones cardíacas, el diagnóstico prenatal resulta esencial
para optimizar los cuidados obstétricos y neonatales. Hay estudios que
sugieren que su realización en las malformaciones cardíacas complejas,
como el síndrome del corazón izquierdo hipoplásico o la transposi-
ción de los grandes vasos, puede asociarse a una mejoría del resultado
neonatal en comparación con los recién nacidos cuya malformación
se diagnostica por primera vez después del parto. Las evaluaciones eco-
gráficas sistemáticas del feto en el segundo trimestre en las proyecciones
cardíacas básicas (de las cuatro cavidades y del cono arterial del ven-
trículo derecho) poseen una sensibilidad del 60-85%. Se ha demos-
trado que la ecocardiografía fetal tiene una sensibilidad mayor, del
85-95%, con un valor diagnóstico de los resultados positivos del 90%
y de los resultados negativos del 93% para la detección de numerosos
tipos de malformaciones cardíacas (Bakiler et al., 2007). Teniendo en
cuenta el mayor riesgo que corren los fetos de mujeres diabéticas en
este sentido, muchas instituciones norteamericanas recomiendan una
ecocardiografía fetal de cribado durante el segundo trimestre, además
de un examen anatómico detallado del feto.
Crecimiento fetal y macrosomía
La diabetes materna está asociada a un mayor riesgo de sufrir alteracio-
nes en el crecimiento fetal. Las mujeres con diabetes pregestacional y
complicaciones microvasculares (en especial, la nefropatía diabética) o
hipertensión crónica concomitante pueden estar expuestas a un peligro
más acusado de restricción del crecimiento intrauterino, tal vez ligado
a la estructura o a la perfusión anormal de la placenta.
El crecimiento fetal excesivo es el patrón anómalo más habitual
observado en el embarazo de las mujeres diabéticas. La definición de
grande para la edad gestacional (GEG) suele significar un peso al nacer
por encima del percentil 90 para la EG. La macrosomía recibe una
definición más variable: peso al nacer superior a 4.000 o 4.500 g, sin
corrección según la EG. La prevalencia de los recién nacidos GEG y
macrosómicos es mayor en las embarazadas con diabetes pregestacional
y gestacional: se han descrito recién nacidos GEG en el 25-42% de las
mujeres con diabetes pregestacional (Jovanovic-Peterson et al., 1991).
Como mínimo, el 42-62% de los embarazos de madres con diabetes de
tipo 1 han presentado pesos al nacer en el percentil 90, el 30-56% en el
caso de la diabetes de tipo 2, y el 10-20% de los embarazos complicados
con una diabetes gestacional. Entre los recién nacidos de madres sin
diabetes se ha señalado que la frecuencia de macrosomía (definida como
un peso al nacer ≥ 4.000 g) es del 7-8% (Langer et al., 1991), y la
de recién nacidos GEG, del 8-14% (Jovanovic-Peterson et al., 1991).
La hiperglucemia materna probablemente estimula un crecimiento
fetal excesivo según explica la clásica hipótesis de Pedersen. La glucosa
materna pasa sin problemas la placenta por difusión facilitada; los
valores de glucosa fetal permanecen a un nivel que es más o menos el
70-80% de la concentración materna de glucosa. La insulina materna
no cruza la placenta. La hiperglucemia fetal estimula una hipertrofia
fetal de las células β pancreáticas y una mayor producción de insuli-
na. La insulina actúa como un potente factor de crecimiento dentro
del útero: la hiperinsulinemia fetal y el aumento acompañante de
los factores de crecimiento similares a la insulina (IGF) seguramente
desembocan en una mayor síntesis de proteínas, lípidos y glucógeno,
que contribuye a incrementar el crecimiento fetal (Langer, 2000). El
exceso de estos productos observado en los HMD parece caracterizado
por un mayor depósito de grasa, además de comprobarse un incre­
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mento del tamaño visceral. La actividad de la insulina fetal en respuesta
al contenido de glucosa en su sangre queda patente alrededor de la
semana 20 de gestación. La cantidad de receptores para la insulina en
sus órganos de acción, como el hígado fetal, llega a alcanzar su máximo
a mediados del trimestre, mientras crece la afinidad de unión al receptor
de la insulina a medida que avanza la gestación.
El control materno de la glucemia se ha identificado como un factor
pronóstico para las anomalías en el crecimiento fetal. Las investiga-
ciones realizadas han puesto de manifiesto una relación lineal positiva
entre las concentraciones maternas de glucosa y el riesgo de un peso
al nacer GEG (HAPO Study Cooperative Research Group, 2008). La
elevación de los valores maternos de HbA1c y de la cantidad de glucosa
media y sin estar en ayunas se ha vinculado a un peligro de crecimiento
fetal anormal (Jovanovic-Peterson et al., 1991; Gandhi et al., 2008).
Los estudios clínicos también han revelado una correlación positiva
de la insulina fetal y el contenido de IGF con el peso al nacer. Está
demostrado que los niveles de insulina en el líquido amniótico guardan
una correlación con el riesgo de macrosomía, lo mismo que con la
obesidad en la infancia (Metzger et al., 1990; Carpenter et al., 2001).
Se ha observado un ascenso considerable de la presencia de IGF-1 en
la sangre de cordón fetal al final del tercer trimestre (desde la semana
34 hasta el término); estos valores presentan una correlación positiva
con el peso del recién nacido en la cohorte de mujeres sin diabetes.
El patrón clínico de este crecimiento fetal anormal en el contexto
de la diabetes materna parece caracterizarse por una aceleración des-
proporcionada durante la segunda mitad de la gestación. Los trabajos
dedicados a su valoración mediante el estudio ecográfico pusieron de
manifiesto que los HMD GEG mostraban signos de esta aceleración
ya a las semanas 17-24 de gestación, con su máximo al final del tercer
trimestre. Se han efectuado observaciones de su presencia explorando el
perímetro abdominal fetal en embarazos de mujeres diabéticas, que se
han puesto en conexión con un peso al nacer GEG (Greco et al., 2003;
Mulder et al., 2010; Hammoud et al., 2013). Los HMD GEG mues-
tran datos de mayor adiposidad en comparación con los recién nacidos
GEG de mujeres sin diabetes. En un estudio sobre neonatos GEG,
los HMD tenían una masa adiposa y un porcentaje de grasa corporal
mucho mayor frente a los recién nacidos cuyas madres presentaran
una tolerancia normal a la glucosa durante la gestación (Durnwald
et al., 2004). En general, el depósito fetal de grasa da la impresión de
que sucede casi en su integridad durante el tercer trimestre, y parece
muy sensible a los efectos de la insulina fetal.
El diagnóstico prenatal de macrosomía se ha complicado debido a las
limitaciones que afectan a la precisión de las estimaciones ecográficas del
peso fetal. La medición de la cabeza fetal (perímetro cefálico y diámetro
biparietal), el perímetro abdominal y la longitud del fémur se incorporan
a una fórmula (a menudo derivada de un análisis de regresión no lineal)
para calcular su valor; a continuación se determinan los percentiles de
este peso fetal recurriendo a alguna de las diversas curvas de crecimiento
que, históricamente, se han elaborado en distintas zonas geográficas a
partir de subpoblaciones representativas. La mayoría de los especialistas
piensan que los errores porcentuales medios en los cálculos del peso fetal
de aproximadamente un 10% revisten un interés clínico en términos de
precisión. Las investigaciones dedicadas a explorar este aspecto en las
estimaciones ecográficas del peso fetal durante el tercer trimestre revelan
que los resultados caen dentro de ese 10% de margen con respecto al
peso al nacer en el 50-75% de los casos; las diferencias publicadas entre
el porcentaje medio de las predicciones ecográficas y el del peso real al
nacer han oscilado entre el 6 y el 15% (Schwartz et al., 2016).
Se ha calculado que la sensibilidad del diagnóstico o de las predic-
ciones prenatales del peso al nacer solo llega al 53-59% cuando su valor
es al menos de 4.000 g (Porter et al., 2015). En una cohorte de mujeres
con diabetes gestacional, la valoración ecográfica del peso fetal en el
tercer trimestre sobrestimó notablemente la prevalencia de los recién
nacidos GEG; entre el grupo caracterizado por la estimación de un
peso fetal dentro del percentil 90 como mínimo, nada más que el 23%
dieron realmente a luz a un neonato GEG (Scifres et al., 2015). Ciertos

datos sugieren que es posible mejorar las predicciones de los recién
nacidos GEG con un interés clínico (p. ej., los que vayan a presentar
el mayor riesgo de distocia de hombros) mediante el uso de curvas de
crecimiento fetal personalizadas, que tengan en cuenta factores clínicos
como el sexo del feto, la talla materna, su peso, el número de partos
y el origen étnico, elementos que son determinantes fisiológicos del
crecimiento fetal (Larkin et al., 2011).
Los HMD macrosómicos presentan un mayor riesgo de distocia de
hombros, parto difícil (incluida la acidosis perinatal), parto por cesárea y
complicaciones neonatales, como la hipoglucemia y la hiperbilirrubine-
mia graves (Ballard et al., 1993). La distocia de hombros se define como
la dificultad y el retraso en la salida de los hombros o del tronco fetal tras
la de la cabeza; esta situación obedece al choque del hombro fetal
anterior detrás del pubis materno. La distocia de hombros exige la
realización de nuevas maniobras obstétricas para llevar a cabo el parto; el
tratamiento clásico consiste en la maniobra de McRoberts, que produce
hiperflexión de las caderas maternas para ensanchar el estrecho inferior
de la pelvis, la aplicación de presión suprapúbica para intentar sacar el
hombro fetal anterior retenido, y/o la extracción del brazo fetal posterior.
La distocia de hombros representa una urgencia obstétrica, pues
el retraso del parto está ligado a un mayor riesgo de asfixia perinatal
(posiblemente relacionado con el defecto de oxigenación debido a la
oclusión del cordón umbilical durante su evolución). Tanto el propio
proceso de la distocia de hombros como las maniobras obstétricas
necesarias para lograr la salida pueden elevar el riesgo de traumatismo
durante el parto, entre ellos las lesiones del plexo braquial y las fracturas
claviculares o humerales. En una población obstétrica general, la fre-
cuencia publicada de la distocia de hombros varía entre el 0,2 y el 3%.
La macrosomía y la diabetes materna se han identificado como factores
de riesgo independientes para su aparición. En una población sin
diabetes, la macrosomía, caracterizada como un peso al nacer superior
a 4.500 g, aumentó 13 veces la posibilidad de distocia de hombros en
comparación con los recién nacidos sin macrosomía; su tasa en una
población con lactantes macrosómicos, pero sin diabetes, fue del 23%
(Froehlich et al., 2016). Cuando se controla el peso al nacer y otros
factores de confusión, la diabetes (pregestacional y gestacional) cons-
tituye un factor de riesgo independiente para la distocia de hombros,
con un ascenso al triple de su posibilidad (Nesbitt et al., 1998). Las
mujeres expuestas a un mayor peligro de padecerla son las diabéticas
con un recién nacido macrosómico; se han comunicado frecuencias
hasta del 35% en las mujeres diabéticas que han dado a luz a un hijo
con un peso al nacer entre 4.750 y 5.000 g (Young y Ecker, 2013).
En los partos complicados por una distocia de hombros, los HMD
presentan cifras de traumatismos durante su realización más altas que
los recién nacidos de madres sin diabetes; según una revisión sobre
casos de distocia de hombros en el estado de California, el 24% de los
HMD y el 7,3% de los hijos de madres sin diabetes ofrecían signos de
traumatismo durante el parto (Nesbitt et al., 1998).
Su frecuencia parece más alta en los recién nacidos macrosómicos
incluso sin la presencia de distocia de hombros. En una cohorte de
recién nacidos con peso mínimo al nacer de 4.000 g, el 7% presen-
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taban signos de lesión traumática durante el parto: lo más frecuente,
la parálisis de Erb y las fracturas claviculares o humerales (Cordero
et al., 1998). Los recién nacidos macrosómicos también están expuestos
a un mayor riesgo de que haya que recurrir al parto por cesárea; se han
descrito cifras hasta del 50-60% en recién nacidos con pesos al nacer
al menos de 4.000 g (Cordero et al., 1998).
Muerte intrauterina y mortalidad perinatal
Se ha señalado que las gestaciones complicadas con una diabetes corren
un mayor riesgo de muerte fetal (definida, en general, como el falleci-
miento de un feto cuyo diagnóstico se efectúa con una EG al menos
de 20 semanas), así como de mortalidad perinatal. La mortalidad
perinatal recibe diversas definiciones; la más global abarca la muerte
fetal a partir de las 20 semanas o la de un recién nacido antes de los
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CAPÍTULO 10 Diabetes materna 95
28 días de vida (Mathieson et al., 2011). El National Vital Statistics
Report estadounidense más reciente, de 2013, puso de manifiesto una
frecuencia de muerte fetal (muerte intrauterina) de 5,96 por cada 1.000
recién nacidos vivos. La tasa de mortalidad perinatal fue de 9,98 por
cada 1.000 nacidos vivos más las muertes fetales durante el período de
evaluación (MacDorman y Gregory, 2015). Este trabajo no especificó
cuáles eran las cifras de muerte fetal o de mortalidad perinatal en
las gestaciones complicadas por enfermedades médicas u obstétricas
específicas. Los estudios que analizan el riesgo de mortalidad perinatal
en los embarazos complicados por una diabetes pueden haberse visto
limitados por la variabilidad de sus definiciones, lo mismo que por la
ausencia de un acuerdo unánime sobre cómo determinar si la diabetes
materna contribuyó directamente al fallecimiento.
Se ha descrito que el peligro de muerte fetal entre las mujeres con
diabetes pregestacional llega a quintuplicar el riesgo observado en
la población general (Casson et al., 1997; Wood et al., 2003). En
EE. UU., un estudio multicéntrico de casos y controles a partir de
la población identificó la diabetes materna como un factor de riesgo
independiente para la muerte fetal, que representó el 5,6% de todas
las muertes fetales en dicha cohorte (para las muertes fetales ocurridas
a una EG de ≥ 24 semanas, su cociente de posibilidades corregido en
mujeres con diabetes fue de 3,47, con un intervalo de confianza [IC]
al 95% de 1,86-6,49) (Stillbirth Collaborative Research Network
Writing Group, 2011).
El riesgo de muerte fetal publicado puede variar entre las mujeres
con diabetes de tipo 1 frente a la diabetes de tipo 2. En grandes estudios
de cohortes daneses, su incidencia entre las mujeres con diabetes de
tipo 1 osciló entre 18 y 28 por cada 1.000 partos en comparación con
una frecuencia de 4,5 por cada 1.000 partos en la población general
(Lauenborg et al., 2003; Jensen et al., 2004). El peligro de muerte
fetal está igualmente elevado en las mujeres con diabetes de tipo 2,
aunque la magnitud del riesgo descrito ha variado, pues algunos
estudios parecen sugerir peores resultados en este proceso, mientras
que otros apuntan a unos resultados comparables en ambos tipos de
diabetes. Los grandes estudios de cohortes retrospectivos realizados en
Dinamarca y en Nueva Zelanda pusieron de manifiesto unas tasas de
mortalidad perinatal entre dos y tres veces más altas en las mujeres con
diabetes de tipo 2 en comparación con las que tienen diabetes de tipo 1
(Cundy et al., 2000; Clausen et al., 2005). Es posible que el riesgo de
mortalidad perinatal pueda aumentar en las gestaciones complicadas
por una diabetes de tipo 2, porque estas mujeres están expuestas a
un mayor peligro de obesidad. Se ha demostrado que la obesidad
es un factor de riesgo independiente para los resultados adversos del
embarazo, como la muerte fetal y los trastornos hipertensivos de la ges-
tación, que también pueden repercutir sobre el crecimiento fetal y el
peligro de prematuridad (O’Brien et al., 2003; Athukorala et al., 2010;
Aune et al., 2014; Yao et al., 2014). Una revisión sistemática dedicada a
analizar los estudios poblacionales que describen factores de riesgo para
la muerte fetal en países de ingresos altos (como EE. UU., Canadá, el
Reino Unido, Australia y Holanda) puso de manifiesto que la diabetes
es la afección materna concomitante cuya asociación con la muerte fetal
resulta más clara. En esta revisión sistemática, las mujeres con diabetes
preexistente presentaban una posibilidad de muerte fetal corregida
2,9 veces mayor que las que no tenían diabetes; sin embargo, el riesgo
calculado de la diabetes para la muerte fetal atribuible a esa población
es del 3-5%. En comparación con la diabetes, el sobrepeso y la obesidad
materna (definida como un IMC materno > 25 kg/m2) ofrecieron un
riesgo más alto de muerte fetal atribuible a esa población (8-18%).
Estas dos últimas situaciones se identificaron como los factores de riesgo
modificables para la muerte fetal más influyentes según su clasificación
en los países de altos ingresos (Flenady et al., 2011).
No está claro cuál es el peligro de mortalidad perinatal en las ges-
taciones complicadas con DMG: varios estudios han sugerido que este
riesgo es mayor, mientras que otros no han logrado demostrar una
asociación apreciable. Lo más probable es que las mujeres con DMG
tengan una diabetes de tipo 2 cuya identificación dé justo la casualidad
96 PA RT E I I I Salud materna
de producirse durante la gestación; por tanto, la posibilidad de un error
en su clasificación podría explicar la discrepancia en los resultados
publicados. Un gran estudio de cohortes retrospectivo diseñado para
evaluar el resultado de partos únicos asistidos en California a las 36-42
semanas de gestación puso de manifiesto que existe un mayor riesgo de
muerte fetal en las mujeres con DMG en comparación con las que no
la tienen, aunque las cifras absolutas sean bajas: las mujeres con DMG
sufrieron 17,1 muertes fetales por cada 10.000 partos, mientras que
las no diabéticas tuvieron 12,7 (RR: 1,34; IC al 95%: 1,2-1,5). Este
mismo estudio también examinó el riesgo del tratamiento expectante
en los embarazos complicados por una DMG y llegó a la conclusión de
que, a la semana 39 de gestación, el peligro que comporta su aplicación
(riesgo de muerte intrauterina y de mortalidad del recién nacido) parece
superar los riesgos del parto (Rosenstein et al., 2012). Los resultados de
otros estudios similares fundamentan la recomendación de plantearse el
parto a las 39-40 semanas de gestación en los embarazos complicados
por una DMG que necesite tratamiento médico. No se ha observado
que las mujeres con DMG controlada por la alimentación corran
mayor riesgo de muerte fetal (Karmon et al., 2009), y la planificación
del parto se decide en consecuencia.
Diversos estudios dedicados a evaluar el peligro de un resultado
adverso en el contexto de la diabetes materna han identificado una
asociación entre la existencia de problemas en el control de la glucemia
y un mayor riesgo de mortalidad perinatal. Entre las causas de mor-
talidad perinatal que pueden tener que ver con las gestaciones com-
plicadas por la diabetes figuran las malformaciones congénitas graves,
las alteraciones del crecimiento (p. ej., la restricción del crecimiento
fetal en las mujeres con complicaciones microvasculares de la diabetes),
la prematuridad y la asfixia intrauterina (Dudley, 2007). Hay que
contar con una elevación de la frecuencia de cada una de estas causas
en el marco de un mal control de la glucemia materna y de una diabetes
grave. El control deficiente de la diabetes al principio de la gestación
puede contribuir a los trastornos en el desarrollo de la placenta: se
ha observado que las concentraciones elevadas de glucosa ejercen un
efecto inhibidor sobre la invasión del trofoblasto humano (Belkacemi
et al., 2005). Podría plantearse que las alteraciones placentarias de
esta naturaleza influyen sobre su funcionamiento final y, por tanto,
repercuten sobre el riesgo de fallecimiento intrauterino.
La asfixia intrauterina puede obedecer a una hiperinsulinemia fetal,
pues se cree que esta situación aumenta el consumo fetal de oxígeno y,
por consiguiente, disminuye la presión de oxígeno fetal; dicha propuesta
fisiopatológica parece respaldada por la observación de que algunos fetos
de mujeres con diabetes de tipo 1 tienen unas concentraciones plas-
máticas de lactato más altas y un pH sanguíneo más bajo que lo normal
tras su evaluación por cordocentesis en el tercer trimestre (Bradley
et al., 1991). La lactoacidemia observada en algunos de los fetos de
mujeres con diabetes puede favorecer el peligro de mortalidad perinatal.
Una causa de muerte fetal que resulta exclusiva de la diabetes es la
CAD materna. El embarazo representa un momento de mayor riesgo
para este proceso, porque varios de los cambios fisiológicos que lo
caracterizan predisponen a su aparición. La gestación produce una
mayor resistencia a la insulina, potencia la lipólisis y la cetogenia.
Las embarazadas también se encuentran en un estado de alcalosis res-
piratoria compensada; así pues, baja la capacidad de amortiguación
(menores concentraciones plasmáticas de bicarbonato) en medio de
una acidosis. Otras complicaciones distintivas de la gestación, como
las náuseas y los vómitos, acentúan más el riesgo de la CAD.
Se ha descrito que la tasa de mortalidad perinatal en el marco de
la CAD materna es del 9-35%. No se conoce del todo el mecanismo
exacto de la muerte fetal en este contexto. Se sabe que los cuerpos
cetónicos maternos atraviesan sin problemas la placenta y toman parte
en la acidosis fetal. La CAD materna también se caracteriza por una
acusada hipovolemia en la madre (debido a la diuresis osmótica), que
probablemente reduce la perfusión uteroplacentaria. Además, la aci-
demia materna desplaza la curva de disociación de la oxihemoglobina
hacia la izquierda en la madre, lo que pone aún más en peligro el aporte
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de oxígeno al feto. Es probable que la reducción de la oxigenación
fetal y la acidemia metabólica contribuyan de manera destacada a la
mortalidad fetal en este sentido. Las mujeres que padecen una CAD
durante la gestación suelen encontrarse en un estado crítico; tal como
cabría esperar, la situación fetal en general refleja la enfermedad de
la madre. Muchas veces, los fetos manifiestan signos de sufrimiento
intrauterino al efectuar el seguimiento de su frecuencia cardíaca. En este
contexto, el tratamiento obstétrico antepone la estabilización materna;
la realización de un parto urgente por cesárea para luchar contra el
sufrimiento fetal derivado de la CAD antes de aplicar el tratamiento y
la estabilización maternas satisfactoria se asocia a un elevado riesgo de
morbilidad y mortalidad para la madre. Por suerte, el reconocimiento
de la CAD materna, y la puesta en marcha decidida y eficiente del
tratamiento pueden producir una mejoría materna y una reanimación
intrauterina eficaz del feto.
La prevención de la mortalidad perinatal en los embarazos com-
plicados por la diabetes se basa principalmente en garantizar un buen
control materno de la glucemia a lo largo de la gestación. El refuerzo
de la vigilancia prenatal con la pretensión de identificar los fetos de
riesgo también representa un componente aceptado del tratamiento
obstétrico en las mujeres con diabetes pregestacional. Dados los datos
contradictorios existentes acerca de los riesgos de mortalidad perinatal
en las mujeres con DMG, las recomendaciones actuales de los espe-
cialistas aconsejan el examen prenatal de las pacientes que, al mismo
tiempo, necesiten tratamiento farmacológico contra la hiperglucemia,
lo que sugiere que esta comprobación puede posponerse en los casos
que estén compensados con el tratamiento dietético sin más, y que, por
lo demás, presenten un riesgo pequeño de complicaciones perinatales.
Preeclampsia materna
La preeclampsia es un trastorno hipertensivo gestacional; su diag-
nóstico se efectúa después de aparecer, pasadas las 20 semanas de
gestación, una elevación persistente de la presión arterial sistólica
(≥ 140 mmHg) o diastólica (≥ 90 mmHg) en mujeres cuyos valores
anteriores eran normales, así como una proteinuria de nueva aparición.
La proteinuria se define como un contenido mínimo de 300 mg de
proteínas en la muestra de orina de 24 h o un cociente proteínas/crea-
tinina al menos de 0,3. El diagnóstico de preeclampsia también puede
realizarse a falta de proteinuria si existen otras complicaciones del tipo
de la trombocitopenia, la insuficiencia renal, la disfunción hepática, el
edema pulmonar o los síntomas neurológicos (como los cerebrales o
visuales) o el síndrome HELLP (ACOG Task Force on Hypertension in
Pregnancy, 2013). Aparte de las complicaciones maternas mencionadas,
la preeclampsia también tiene que ver con un mayor riesgo de com-
plicaciones fetales, como la restricción del crecimiento intrauterino y
el oligohidramnios, que reflejan con toda probabilidad una alteración
de la perfusión placentaria en este contexto. Además, las mujeres con
formas graves de preeclampsia están expuestas a un mayor peligro de
desprendimiento placentario. El parto es el único tratamiento definitivo
de la preeclampsia. Con respecto a sus complicaciones maternas o
fetales resultantes, el parto constituye una indicación médica cuando
sea alto el riesgo de morbilidad y mortalidad perinatal y materna (Clark
et al., 2008; Kuklina et al., 2009).
Las mujeres con diabetes pregestacional tienen un mayor riesgo de
experimentar preeclampsia. Su prevalencia en la población general se ha
calculado en un 4,6% (Abalos et al., 2013), y se ha señalado que en las
mujeres con diabetes su frecuencia es de dos a cuatro veces mayor que
en la población general. Entre ellas, el riesgo de preeclampsia parece
aumentar con una evolución prolongada de la diabetes, así como con la
presencia de complicaciones microvasculares. En un estudio de cohortes
prospectivo observacional realizado en EE. UU., el 11% de las mujeres
cuya antigüedad de la diabetes no llegaba a 10 años padecieron pre­
eclampsia en comparación con el 22% cuando su duración era de 10-19
años. El 36% de las mujeres con retinopatía diabética proliferativa o
nefropatía diabética contrajeron preeclampsia dentro de esta cohorte.

Los casos con nefropatía diabética y cuyas cifras de referencia para la
proteinuria fueran al menos de 300 mg en una muestra de orina de
24 h corrían un mayor peligro de tener hijos pequeños para su EG y
de parto prematuro (Sibai et al., 2000).
Tratamiento obstétrico de la diabetes
gestacional
Cuidados previos a la concepción
En unas condiciones ideales, la atención prestada a la mujer con diabetes
pregestacional debería comenzar antes de la gestación. Según se ha
explicado ya, la asistencia previa a la concepción de las mujeres con
diabetes puede mejorar los resultados; si en los casos de diabetes sin com-
plicaciones se logra un buen control de la glucemia, que se mantenga a
lo largo de la concepción y durante las primeras fases de la gestación, la
frecuencia de aborto espontáneo y de malformaciones congénitas suele
resultar indistinguible de la existente en la población general (The Dia-
betes Control and Complications Trial Research Group, 1996). Además,
la instauración de cuidados previos a la concepción permite identificar
los medicamentos teratógenos y con suerte sustituirlos por alternativas
más seguras (p. ej., la interrupción de los inhibidores de la ECA y el paso
a otros antihipertensivos que sean compatibles con la gestación). Dado el
gran riesgo de anomalías congénitas del tubo neural en las gestaciones de
las diabéticas, debería incorporarse un aporte complementario de ácido
fólico antes de la concepción. La detección de complicaciones microvas-
culares de la diabetes, como la retinopatía y la nefropatía antes de la
gestación, ofrece una oportunidad para el tratamiento de estos procesos
(p. ej., la laserterapia frente a los casos de retinopatía proliferativa); cabe
suponer que la optimización de estas afecciones prevendrá la evolución
de la enfermedad durante la gestación. Las mujeres con complicaciones
microvasculares de la diabetes también parecen correr un mayor riesgo
incrementado de resultado adverso del embarazo; por ejemplo, las que
sufren una nefropatía diabética están más expuestas a tener un feto con
una restricción del crecimiento intrauterino, y también a presentar tras-
tornos hipertensivos de la gestación del tipo de la preeclampsia, riesgo
que supera el correspondiente a la diabetes en solitario. La adminis-
tración de dosis bajas de ácido acetilsalicílico se ha explorado como
una posible intervención para reducir el peligro de preeclampsia en las
mujeres muy expuestas a priori a sufrir esta complicación obstétrica,
y se ha observado que su uso confiere una modesta reducción de las
posibilidades de su aparición. Estas dosis bajas de ácido acetilsalicílico
parecen ofrecer buenas características de seguridad durante la gestación.
La Preventive Services Task Force estadounidense ha recomendado
su empleo en las mujeres con un gran peligro de experimentar pre­
eclampsia, incluidas las que tengan diabetes pregestacional (de tipo 1 o
de tipo 2) (Henderson et al., 2014; LeFevre, 2014).
La identificación de las mujeres afectadas por otros factores de riesgo
para el resultado adverso del embarazo puede permitir la optimización
pregestacional de enfermedades concomitantes, así como la realización de
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un seguimiento materno y fetal más estrecho durante la gestación.
Tratamiento médico de la diabetes gestacional
En general, el mantenimiento de un buen control de la glucemia repre-
senta un objetivo primordial en el tratamiento de la diabetes gestacio-
nal. No está claro cuál es el rango ideal para la glucemia materna en el
embarazo, aunque ha quedado perfectamente determinado que su valor
promedio debe permanecer a un nivel mucho menor del que se considera
aceptable fuera del embarazo, porque las complicaciones fetales y neo-
natales surgen con mayor frecuencia incluso aunque las concentraciones
maternas de glucosa sean moderadamente elevadas. En la actualidad, las
recomendaciones de consenso de los especialistas indican los siguientes
objetivos para el control de la glucemia en las mujeres con diabetes
gestacional: glucemia capilar (GC) en ayunas menor de 95 mg/dl,
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CAPÍTULO 10 Diabetes materna 97
GC posprandial al cabo de 1 h menor de 140 mg/dl o GC posprandial
al cabo de 2 h menor de 120 mg/dl; el tratamiento farmacológico está
absolutamente recomendado en las mujeres cuyas GC superen estos
umbrales (ACOG, 2013). En el caso de la diabetes pregestacional, el
consenso de los especialistas aconseja las siguientes metas: GC en ayunas
de 90 mg/dl como máximo, GC posprandial al cabo de 1 h de hasta
130-140 mg/dl o valores posprandiales al cabo de 2 h de hasta 120 mg/dl
(ADA 2016 Standard of Medical Care in Diabetes).
Los resultados del estudio Hyperglycemia and Adverse Pregnancy
Outcomes (HAPO) plantean la cuestión de si debería pretenderse
alcanzar unos valores de glucosa más estrictos. Este proyecto fue un
estudio prospectivo multinacional destinado a evaluar la relación entre
la hiperglucemia materna y los resultados adversos de la gestación
atribuidos a la diabetes de la madre. En él se analizó la conexión entre
los resultados de una prueba de tolerancia a la glucosa oral con 75 g
al cabo de 2 h y los siguientes resultados básicos: peso al nacer por
encima del percentil 90 para su EG, concentraciones de péptido C
en la sangre del cordón umbilical por encima del percentil 90, parto
por cesárea primaria e hipoglucemia neonatal clínica. Los valores de la
glucosa materna en cada momento temporal (en ayunas, y 1 y 2 h tras
la prueba de tolerancia a la glucosa) experimentaron una asociación
positiva de carácter lineal con estos resultados primarios. No había
ningún umbral evidente en el nivel de la glucosa por encima del cual el
peligro de resultado adverso estuviera claramente elevado; su frecuencia
crecía de manera uniforme a medida que empeoraba la hiperglucemia
materna (HAPO Study Cooperative Research Group, 2008).
Teniendo en cuenta que muchos resultados adversos fetales o neo-
natales, como la macrosomía y la hipoglucemia neonatal, se cree que
obedecen a la hiperinsulinemia fetal fruto de la hiperglucemia materna,
puede que resulte oportuno determinar la glucemia materna en las
mujeres sin diabetes. Una revisión de 12 estudios dedicados a analizar
sus características puso de manifiesto concentraciones de glucosa en
ayunas de 71 ± 8 mg/dl (media ±1 desviación típica), y niveles pos-
prandiales de 109 ± 122 mg/dl al cabo de 1 h, y de 99 ± 109 mg/dl
al cabo de 2 h. Estos resultados sugieren que está justificado realizar
nuevos estudios clínicos para determinar los objetivos de control de la
glucemia en la madre.
El mantenimiento de una glucemia materna estable se complica
debido a las variaciones fisiológicas del embarazo que agudizan la resis-
tencia a la insulina según avanza la EG. Es probable que los valores
crecientes de coriomamotropina y los cambios en los niveles de cor-
tisol y de prolactina agraven esta resistencia. Se ha demostrado que la
sensibilidad a la insulina disminuye hasta un 56% a las 36 semanas de
embarazo. En las mujeres con diabetes pregestacional, las necesidades
de insulina durante el tercer trimestre pueden llegar a duplicar o tri-
plicar las dosis previas a la gestación. Las mujeres obesas con diabetes
de tipo 2 llegan a presentar grados extremos de resistencia a la insulina.
Todas las mujeres con diabetes precisan un tratamiento dietético
durante la gestación. La consulta a un nutricionista titulado representa
una parte importante de sus cuidados para conseguir satisfacer las
necesidades nutritivas del embarazo y lograr que la distribución de
las calorías procedentes de los hidratos de carbono, las proteínas y las
grasas contribuya al control óptimo de la glucemia. Especialmente en
las mujeres obesas, la atención prestada al tratamiento dietético también
resulta crítica para cumplir el objetivo de impedir un aumento excesivo
del peso. Su aparición parece contribuir de forma independiente a
algunos de los resultados adversos, como la macrosomía fetal.
El tratamiento médico de la hiperglucemia materna en las mujeres
con diabetes pregestacional habitualmente se basa en el uso de insulina
subcutánea. Esta molécula no atraviesa la placenta, por lo que no
conlleva ningún peligro de efectos adversos sobre el desarrollo fetal.
Su estudio a fondo durante la gestación ha revelado su eficacia para
obtener un buen control de la glucemia materna y reducir el riesgo de
resultado adverso del embarazo.
Las mujeres con DMG o diabetes de tipo 2 leve pueden tratarse con
medicamentos orales como la metformina o la glibenclamida en vez de
98 PA RT E I I I Salud materna
insulina. El empleo de estos productos, sobre todo para el tratamiento
de la DMG, ha cobrado cada vez mayor popularidad tras la publica-
ción de los estudios clínicos que demostraron su eficacia. Hace tiempo que
se utiliza la metformina en la diabetes de tipo 2; su acción principal
consiste en reducir la producción de glucosa hepática y la absorción
intestinal de glucosa, además de mejorar la sensibilidad a la insulina
en los tejidos periféricos. La metformina presenta un riesgo bajo de
producir hipoglucemia. Según un estudio clínico aleatorizado diseñado
para compararla con la insulina para el tratamiento de la DMG, no
hubo diferencias significativas en los resultados neonatales, incluida
la hipoglucemia, los traumatismos durante el parto, la dificultad res-
piratoria o la hiperbilirrubinemia (Rowan et al., 2008). Un hecho
destacado fue que el 46% de las mujeres pertenecientes al grupo con
metformina acabaron por necesitar insulina para mantener el control de
la glucemia; estas mujeres tenían más probabilidades de sufrir sobrepeso
y parecían haber presentado unos valores más altos de glucosa en
ayunas en su incorporación al estudio. Otra de las ventajas que ofrecía
el tratamiento con metformina era su vinculación a un aumento de
peso mucho menor en la madre que con el uso de insulina en solitario.
Se sabe que la metformina atraviesa la placenta, pero los resultados
neonatales en los HMD expuestos a su presencia en el útero resultan
tranquilizadores en su conjunto.
La glibenclamida también ha obtenido una creciente popularidad
como opción terapéutica para la DMG. Su acción sobre el páncreas
favorece e incrementa la secreción de insulina. La comparación con
la insulinoterapia en la DMG ha indicado una eficacia equivalente
para alcanzar los objetivos de glucemia (Langer, 2000). Asimismo,
se sabe que la glibenclamida atraviesa la placenta; dadas las acciones
de este medicamento sobre el páncreas, se ha despertado una cier-
ta preocupación sobre las posibles implicaciones metabólicas de su
exposición intrauterina. Los metaanálisis realizados sobre los estudios
que comparan la glibenclamida frente a la insulina han insinuado un
aumento alrededor del doble en el riesgo de macrosomía y de hipo-
glucemia neonatal tras el tratamiento con glibenclamida en la DMG
(Poolsup et al., 2014; Jiang et al., 2015; Balsells et al., 2015). Teniendo
en cuenta la compleja regulación del crecimiento fetal, cuesta averiguar
el grado en el que puede atribuirse esta alteración a la exposición a la
glibenclamida. Por tanto, hace falta realizar nuevos trabajos sobre las
consecuencias a largo plazo de dicha exposición intrauterina.
Seguimiento prenatal
Tal como se comentó antes, los embarazos complicados por la diabetes
corren un mayor peligro de crecimiento fetal anormal, así como de
asfixia perinatal y muerte intrauterina. Estas complicaciones justifican
la aplicación de una mayor vigilancia prenatal durante el tercer trimes-
tre. Los resultados de los exámenes realizados o de las variaciones en
sus resultados pueden servir para documentar las decisiones sobre el
momento y la modalidad del parto.
La acidemia fetal es capaz de producir unos cambios característicos
en las pruebas biofísicas. Los exámenes que se utilizan en la actualidad
comprenden la valoración materna de los movimientos fetales, la deter-
minación de la frecuencia cardíaca fetal (en reposo o con contracciones)
y el estudio de las características biofísicas ecográficas.
La valoración materna de los movimientos fetales representa un
componente de los programas de seguimiento fetal recomendado a
menudo. Los estudios realizados han observado que su disminución
puede percibirse en el período que precede a la muerte fetal. No parece
haber ningún método preferible para evaluar este aspecto: un ejemplo
de protocolo propuesto consiste en contar los movimientos fetales,
considerándose que 10 movimientos en un plazo de 2 h es un buen
resultado (Moore et al., 1989).
El análisis de la frecuencia cardíaca fetal se basa en la existencia de
un sistema autónomo fetal maduro y en normal funcionamiento; en
dichas condiciones, sus valores basales deberían situarse entre 120 y
160 latidos/min, con una variabilidad moderada, y la aparición de ace-
leraciones con los movimientos fetales. El patrón descrito corresponde
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a la reactividad de la frecuencia cardíaca fetal. Su comprobación como
método de cribado de cualquier alteración fetal probablemente posee
escasa utilidad clínica a una EG temprana. En los fetos no afectados,
la probabilidad de obtener una exploración arreactiva de la frecuencia
cardíaca fetal es mayor a EG prematuras: entre las semanas 24 y 28 de
gestación, el 50% de los exámenes es arreactivo; entre las semanas 28 y
32, lo es el 15%. Para evitar la aparición de resultados positivos falsos
en el estudio de la frecuencia cardíaca fetal, la mayoría de los cen-
tros no incorporan estas pruebas de detección sistemática hasta las
32-34 semanas, a no ser que haya indicaciones para su aplicación
más incipiente (p. ej., preocupación por una restricción del crecimiento
fetal, mal control de la diabetes materna o hipertensión, etc.).
A cualquier EG, las desaceleraciones de la frecuencia cardíaca fetal
de más de 1 min de duración o de aparición tardía en el tiempo con
respecto a una contracción son anormales y están ligadas a un mayor
riesgo de complicaciones perinatales, hasta de muerte fetal; por tanto,
puede estar indicada la evaluación y consideración posterior del parto
en función del contexto clínico de estos datos.
El análisis de las características biofísicas se basa en la evaluación
ecográfica del volumen de líquido amniótico (medición de una bolsa
única de líquido de 2 cm de profundidad como mínimo), de los movi-
mientos fetales, de la demostración del tono fetal (mediante la extensión
y flexión de una extremidad fetal o la apertura y el cierre de una mano)
y de los movimientos respiratorios fetales. Cada componente de este
examen recibe una puntuación de 0 si no aparece o de 2 si está presente.
Cuando además se efectúe una cardiotocografía fetal en reposo, se asigna
una puntuación de 2 a los resultados positivos y de 0 a los negativos.
Un total de 8-10 en las características biofísicas se considera normal y
tranquilizador. Un valor de 6 se considera dudoso y exige una nueva
evaluación. A partir de 4 se considera anormal, y obliga a intervenir.
No está claro que la exploración fetal prenatal descrita antes sirva
para evitar la muerte intrauterina o la asfixia perinatal, pero su reali-
zación puede ser útil en la clínica como medio para confirmar que
el estado fetal es lo bastante estable para mantener un tratamiento
expectante hasta alcanzar una EG próxima al término. Si la muerte
intrauterina en el plazo de 1 semana desde la prueba se emplea como
el resultado primario de interés dentro de la exploración prenatal
del feto, tanto el estudio de la frecuencia cardíaca fetal como el de
las características biofísicas parecen tener un alto valor diagnós-
tico para los resultados negativos (> 99%) cuando la cardiotoco-
grafía en reposo sea reactiva y las puntuaciones del perfil biofísico se
encuentren entre 8 y 10. En los embarazos de las pacientes con diabetes
(sobre todo, si el control del proceso es malo), su análisis más frecuente
llega a estar justificado, pues las estrategias de examen fetal anteriores
pueden pasar por alto los problemas en el feto desencadenados por un
cambio metabólico agudo en la madre. No ha sido fácil determinar la
frecuencia adecuada para explorar el feto en las gestaciones complicadas
por una diabetes. La recomendación más habitual en la mayoría de
los centros es de dos veces semanales. Esta estrategia de estudio se ha
evaluado en una gran cohorte retrospectiva que demostró una tasa
global de mortalidad intrauterina baja, con la observación de que
ninguna de esas muertes sucedió durante los primeros 4 días de la
última prueba prenatal (Kjos et al., 1995).
La evaluación del crecimiento fetal también contribuye a valorar el
estado del feto. Tal como se señaló antes, su examen durante el tercer
trimestre presenta notables limitaciones por la creciente imprecisión
en la predicción del peso fetal a medida que avanza la gestación. Pese a
estos problemas, en general se recomienda su estudio ecográfico durante
el tercer trimestre, ante el riesgo de crecimiento patológico en los
embarazos de las diabéticas. En las mujeres que sufran complicaciones
microvasculares de la diabetes, hipertensión crónica concomitante y
preeclampsia, la restricción del crecimiento fetal puede suponer un
riesgo aún más elevado de morbilidad y mortalidad perinatal, lo que
hace necesario aplicar nuevas pruebas prenatales (p. ej., estudios Dop-
pler umbilicales fetales) como medio para fundamentar el tratamiento
obstétrico. Aunque no sea fácil realizar el diagnóstico prenatal preciso
de macrosomía fetal, los datos que sugieren un pronóstico de peso en

el parto por encima de 4.500 g parecen vinculados a un mayor riesgo
de distocia de hombros. En este contexto, puede resultar razonable
plantearse el parto por cesárea con la pretensión de evitar esta situación
y el traumatismo resultante durante el parto.
Planificación del parto
Las mujeres con diabetes gestacional controlada con la alimentación
parecen expuestas a un riesgo pequeño de complicaciones perina-
tales; por tanto, la realización rápida del parto no está indicada, y
lo más adecuado suele ser el tratamiento expectante. En las mujeres
con diabetes pregestacional y gestacional que necesitan tratamiento con
medicamentos se ha planteado acelerar el parto al momento oportuno
con la intención de reducir la morbilidad y la mortalidad perinatales. Se
han realizado estudios clínicos para evaluar las estrategias de parto pro-
gramado a las 38-39 semanas en las mujeres con DMG; sus resultados
han sugerido que, mientras que con el adelanto del parto puede haber
un posible descenso de la macrosomía o de los recién nacidos GEG, no
parece haber una disminución apreciable de la distocia de hombros, la
hipoglucemia neonatal o la muerte perinatal (Kjos et al., 1993; Witkop
et al., 2009). Dados los recientes indicios que hacen pensar que el parto
a término en un momento temprano (a las 37-39 semanas) puede
asociarse a diferencias en la frecuencia de las complicaciones neonatales
(como las respiratorias) en comparación con los partos a término
(a las 39-40 semanas), probablemente sea razonable proyectar el parto
alrededor de la semana 39 de gestación en la mayoría de las mujeres
con diabetes pregestacional y gestacional bien controlada. El parto a
una EG superior a las 40 semanas puede asociarse a un riesgo mayor
de macrosomía y distocia de hombros (Lurie et al., 1996), y no parece
ligarse a ninguna otra mejora en el resultado neonatal o materno. En
los fetos sospechosos de macrosomía también se ha planteado el parto
programado por cesárea. Según se explicó antes, los recién nacidos
macrosómicos presentan un mayor riesgo de distocia de hombros, y los
HMD lo presentan de traumatismo durante el parto como resultado de
dicha distocia de hombros. Mediante la evaluación de las frecuencias
publicadas de distocia de hombros y de traumatismo durante el parto
según diferentes pesos al nacer, se ha propuesto como una medida
razonable pensar en el parto por cesárea para los fetos con un peso
calculado por encima de 4.500 g. Los posibles beneficios neonatales
del parto por cesárea en estos casos deben sopesarse frente a la posible
morbilidad materna vinculada a su aplicación. Los estudios que valoran
estas presuntas ventajas del parto por cesárea ante una supuesta macro-
somía estiman que podría ser necesario programarlo hasta 588 veces en
casos con un peso fetal calculado de 4.500 g para prevenir un solo caso
de parálisis permanente del plexo braquial (Garabedian et al., 2010).
Tratamiento de la diabetes durante el parto
Los objetivos del tratamiento de la diabetes durante el parto consisten
en mantener un estricto control de la glucemia y evitar la cetosis. El
ajuste de una infusión intravenosa de insulina de acción corta es una
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estrategia frecuente para conservar la glucemia por debajo de 140 mg/dl
(algunos especialistas opinan que hay que recomendar unas concen-
traciones < 120 mg/dl). Su mantenimiento a este nivel puede servir
para reducir la hipoglucemia neonatal. Se ha demostrado que la hiper-
glucemia materna durante el parto está asociada a unas tasas más altas
de hipoglucemia neonatal, seguramente por un agravamiento de la
respuesta hiperinsulinémica fetal. Después de nacer, los HMD dejarán
de recibir el aporte regular de glucosa materna como combustible, pero
persisten los valores más altos de insulina.
Obesidad materna
El agravamiento de la pandemia de obesidad está participando en el
ascenso global de la diabetes de tipo 2 y la diabetes gestacional, lo que
desemboca en un mayor riesgo de sufrir las complicaciones perinatales
achacables a la diabetes. Ante todo, se ha observado que la obesidad
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CAPÍTULO 10 Diabetes materna 99
materna, incluso en ausencia de diabetes, representa un factor de ries-
go independiente para los resultados adversos obstétricos, fetales y
neonatales. En concreto, la obesidad materna previa al embarazo se ha
ligado a un mayor peligro de sufrir anomalías congénitas, mortalidad
intrauterina, macrosomía, trastornos hipertensivos de la gestación
(p. ej., preeclampsia), parto por cesárea, así como obesidad infantil
(ACOG, 2015).
Se ha observado que la probabilidad de que su descendencia sufra
defectos abiertos del tubo neural es 2,2 veces mayor en las mujeres
obesas, al igual que es más alto el peligro de hidrocefalia, anomalías
cardiovasculares, labio leporino o fisura palatina, lo mismo que las
anomalías con reducción de los miembros (Stothard et al., 2009). Lo
más probable es que esta probabilidad superior de malformaciones con-
génitas esté acrecentada por la presencia de la diabetes pregestacional
si el control de la glucemia fuera insuficiente. A pesar de identificarse
este alto riesgo en la descendencia de las mujeres obesas con diabetes,
el examen ecográfico de las anomalías fetales resulta más problemático
en ellas; los estudios sitúan el índice de detección de las anomalías un
20% por debajo (Dashe et al., 2009; Aagaard-Tillery et al., 2010).
El riesgo de recién nacido muerto también es elevado en las mujeres
con sobrepeso y en las obesas; según diversos estudios, se observó
que el peligro de mortalidad perinatal crece en consonancia con el
grado de obesidad materna (Salihu et al., 2007; Aune et al., 2014).
Su presencia previa a la gestación, definida por un IMC de 30 kg/m2
o mayor, se ha identificado como un factor de riesgo independiente
para la macrosomía y el peso al nacer GEG (Willman et al., 1986).
En una cohorte de embarazos de feto único, se reconoció el efecto de
la diabetes y de la obesidad materna como factores de riesgo indepen-
dientes para el peso al nacer GEG; en el caso de la obesidad materna,
el cociente de posibilidades corregido de dar a luz a un recién nacido
GEG es de 1,6, mientras que para la diabetes pregestacional es de 4,4
(Ehrenberg et al., 2004). Teniendo en cuenta la mayor frecuencia de
la obesidad en comparación con la diabetes pregestacional, es probable
que la proporción de recién nacidos GEG que dan a luz las mujeres
obesas rebasará a la de las mujeres diabéticas. De forma parecida a lo
observado en los HMD macrosómicos, los recién nacidos GEG de
mujeres obesas parecen tener una mayor adiposidad frente a los de las
demás mujeres; estos niños pueden llegar a verse expuestos a un mayor
riesgo de sufrir obesidad infantil y alteraciones metabólicas (Boney
et al., 2005; Catalano et al., 2009).
Complicaciones neonatales
Hipoglucemia
Los HMD corren un mayor peligro de presentar hipoglucemia neona-
tal; este es uno de los trastornos del neonato que aparecen con mayor
frecuencia en esta población, y hay artículos que citan cifras hasta
del 25-50%; los estudios que comunican un buen control materno
de la glucemia sugieren una incidencia menor, entre un 5 y un 15%
(Cordero et al., 1998). Las tasas publicadas de hipoglucemia neonatal
han variado en los distintos textos médicos; esto probablemente se
debe al debate permanentemente abierto sobre cuál es su definición
clínica más relevante. Se sabe que la hipoglucemia intensa o persistente
causa secuelas neurológicas y endocrinas adversas; sin embargo, no está
claro qué niveles de glucosa neonatal resultan óptimos para reducir al
mínimo el peligro de estas complicaciones en los HMD. La observación
de que los neonatos prematuros y con bajo peso al nacer tienen mayores
probabilidades de presentar glucemias más bajas se presta con facilidad
a confundir aún más la definición de las concentraciones óptimas de
glucosa en el recién nacido (Cornblath et al., 2000; Garcia-Patterson
et al., 2012).
La mayoría de los estudios han definido la hipoglucemia neonatal
como una glucemia por debajo de 35-45 mg/dl, pero está claro que
no todos los recién nacidos que tienen estos niveles de hipoglucemia
manifiestan signos de efectos adversos (Garcia-Patterson et al., 2012).
En un gran estudio de cohortes prospectivo destinado a evaluar neona-
100 PA RT E I I I Salud materna
tos nacidos a una EG a partir de 35 semanas, la hipoglucemia (definida
como una concentración de glucosa en la sangre < 47 mg/dl) bajo
tratamiento no parecía estar ligada a un mayor riesgo de afectación
neurosensitiva valorada a los 2 años de edad. También fue llamativo
que el grado de reducción de la concentración de glucosa sanguínea
observado en estos neonatos no pudo predecir las consecuencias sobre
el neurodesarrollo del niño a los 2 años de edad, ni tampoco la cantidad
de episodios de hipoglucemia (McKinlay et al., 2015). Muchos recién
nacidos con este trastorno (definido por unos valores < 40 mg/dl)
pueden estar asintomáticos al principio. Los síntomas atribuibles a
la hipoglucemia incluyen temblor, nerviosismo, irritabilidad, letargo
e hipotonía; los casos graves también pueden originar convulsiones,
apnea o cianosis.
Lo más probable es que la hipoglucemia neonatal en los HMD
se deba a un hiperinsulinismo fetal, es decir, que sea una respuesta a
la hiperglucemia fetal resultante de la hiperglucemia materna. Tras el
parto, el recién nacido deja de recibir un suministro estable de glucosa
desde la madre; si existiera una hiperinsulinemia originada en el útero,
entonces el período neonatal se caracteriza por un desequilibrio rela-
tivo de la insulina en comparación con el aporte neonatal de glucosa.
Este desequilibrio genera un riesgo de hipoglucemia que se desarrolla
durante las primeras horas de vida, y en la mayoría de los casos alcanza
su punto más bajo en las cifras referidas al cabo de 1-3 h de vida.
Se ha observado que los HMD con hipoglucemia neonatal presen-
tan al nacer una elevación de las concentraciones de péptido C y de
insulina sérica en la sangre del cordón umbilical (Andersen et al., 1985).
Partiendo de la fisiopatología de este cuadro en dicha población, no
resulta sorprendente que el control deficiente de la glucemia materna
durante el tercer trimestre y en el período del parto sea un factor predis-
ponente para la hipoglucemia neonatal (Andersen et al., 1985; Kline y
Edwards, 2007). Está demostrado que los niveles maternos de glucosa
plasmática en el parto guardan una estrecha correlación negativa con las
concentraciones neonatales de glucosa a las 2 h de vida; en los estudios
observacionales, las tasas de hipoglucemia neonatal eran considera-
blemente más bajas cuando la glucemia materna no llegaba a 130 mg/dl
(Andersen et al., 1985; Flores-le-Roux et al., 2012). La hiperglucemia
materna durante el parto y la hiperglucemia fetal resultante proba-
blemente estimulan al páncreas fetal para liberar más insulina, y este
efecto persiste a lo largo del parto y durante las primeras horas que le
siguen. También se ha demostrado que la macrosomía es un factor de
riesgo para la hipoglucemia neonatal, pues algunos estudios señalan una
prevalencia del 30-50% en los HMD GEG; esta observación no puede
sorprender a nadie, dado que el crecimiento fetal excesivo también se
ha atribuido a los efectos de la hiperinsulinemia fetal (Maayan-Metzger
et al., 2009; Flores-le-Roux et al., 2012).
Además de optimizar el control materno de la glucemia a lo largo
de la gestación, la aplicación estricta de esta medida en el período de
dilatación o en las horas inmediatamente precedentes al parto (p. ej.,
ante una cesárea programada) servirá para evitar o al menos reducir
los índices de hipoglucemia neonatal. En la actualidad cambian las
recomendaciones de los especialistas sobre el control materno de la
glucemia durante el parto; el ACOG aconseja mantener los valores
maternos entre 70 y 110 mg/dl para la diabetes pregestacional (ACOG
Practice Bulletin, 2005). Los tratamientos puerperales que insisten en
la importancia de la aplicación incipiente (en la primera hora de vida)
y generosa de la lactancia natural también pueden contribuir a prevenir
la hipoglucemia neonatal (Sarkar et al., 2003; Chertok et al., 2009;
Maayan-Metzger et al., 2014).
Dificultad respiratoria
Los HMD también pueden estar expuestos a un mayor riesgo de
sufrir complicaciones respiratorias y el síndrome de dificultad res-
piratoria (SDR) en comparación con recién nacidos de la misma EG
de madres sin diabetes. Este peligro más acusado de sufrir alteraciones
respiratorias parece afectar incluso a los HMD que llegan al final de
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la gestación o rebasan la edad a término, aunque los estudios que
valoran la probabilidad de su aparición a EG superiores a 38 semanas
varían en sus resultados. Según un gran estudio de cohortes retros-
pectivo diseñado para analizar recién nacidos en EG a partir de 34
semanas, la diabetes gestacional se identificó como un factor de riesgo
independiente para la insuficiencia respiratoria neonatal grave (que
exige su ingreso en la unidad de cuidados intensivos neonatales o
necesita soporte ventilatorio a las 24 h de edad) (Vignoles et al., 2011).
Se cree que la fisiopatología de la dificultad respiratoria en los HMD
deriva de un retraso en la maduración pulmonar y la producción de
surfactante, que conduce a una deficiencia relativa de este factor (Singh
y Feigelson, 1983). La insulina parece intervenir en la regulación de
la maduración pulmonar fetal; en un modelo de cultivo celular de
células alveolares de tipo II, la exposición a concentraciones elevadas
de insulina redujo la incorporación de colina a la fosfatidilcolina del
surfactante (Engle et al., 1983). La hiperinsulinemia fetal puede ejercer
un efecto inhibidor sobre la glucogenólisis, que contribuye a disminuir
la síntesis de fosfatidilglicerol (PG).
Ante estos temores, muchos especialistas han recomendado evaluar
la madurez pulmonar fetal antes de plantearse el parto en las mujeres
con diabetes a EG inferiores a 38-39 semanas cuando no exista una
indicación absoluta para su desencadenamiento (p. ej., preeclampsia o
análisis fetales poco tranquilizadores). Desde el punto de vista clínico,
es posible pensar en el parto antes de las 39 semanas cuando el control
de la glucemia materna sea insuficiente de forma habitual o vaya cada
vez a peor, cuando no responda al tratamiento médico acostumbrado
o cuando exista una gran preocupación por el riesgo de consecuencias
adversas para el feto (p. ej., en el contexto de una macrosomía y un
polihidramnios). En la actualidad, las pruebas prenatales existentes des-
tinadas a valorar la madurez pulmonar fetal requieren la realización de
una amniocentesis para facilitar la identificación o la cuantificación de
los fosfolípidos pulmonares o la cuantificación de los cuerpos laminares,
que constituyen la forma de almacenamiento del surfactante liberado
por los neumocitos de tipo 2. En general, la amniocentesis efectuada en
el tercer trimestre se considera un método seguro, con una frecuencia
baja de complicaciones que precisen provocar el parto el mismo día
(Stark et al., 2000). El índice lecitina/esfingomielina (L/E) es una de
las pruebas cuantitativas utilizadas para evaluar la probabilidad de haber
alcanzado la madurez pulmonar. La concentración de lecitina en el
líquido amniótico suele subir en el tercer trimestre, mientras que la
cantidad de esfingomielina tiende a permanecer relativamente estable.
Es muy probable que un índice L/E con valores por encima de 2 al final
del tercer trimestre guarde una relación con la madurez pulmonar. Los
índices L/E se alteran por la presencia de sangre o meconio en el líquido
amniótico. El PG es uno de los últimos fosfolípidos pulmonares que
se identifica en el líquido amniótico; su presencia ahí se ha asociado a
la maduración pulmonar. A diferencia del índice L/E, la prueba para
identificar el PG no se ve afectada por la presencia de sangre o meconio
en el líquido amniótico. La realización tanto del índice L/E como de la
determinación del PG reclama un notable grado de pericia técnica y un
cierto gasto; por tanto, el análisis de la cifra de cuerpos laminares (CCL),
método automatizado y cuya accesibilidad es más amplia, ha cobrado
una popularidad creciente como prueba de la madurez pulmonar fetal.
Los cuerpos laminares constituyen la forma de almacenamiento del sur-
factante liberado por los neumocitos de tipo 2; su tamaño es semejante
al de las plaquetas, por lo que su número puede calcularse mediante el
mismo contador automatizado que se emplea para obtener la cifra de
trombocitos. Las CCL mayores de 50.000/µl guardan una correlación
positiva con la maduración pulmonar. Si hubiera sangre en la muestra
de líquido amniótico, los resultados de la CCL pueden verse alterados.
Los estudios que exploran el rendimiento del índice L/E como
prueba diagnóstica de la maduración pulmonar fetal en los embarazos
de las diabéticas han ofrecido resultados heterogéneos, y algunos de
ellos han llegado a la conclusión de que es oportuno utilizar un umbral
más alto como indicativo de madurez pulmonar en la gestación de
las diabéticas, con L/E superiores a 3 (Kitzmiller et al., 1978). Por el

contrario, otros estudios han puesto de manifiesto la conveniencia de
emplear el umbral general de L/E por encima de 2 como indicativo de
maduración pulmonar fetal (Kjos et al., 1990; Tabsh et al., 1982). Los
mismos valores de la prueba del PG y de la CCL que se han considerado
indicativos de maduración pulmonar fetal en la población general
parecen servir para las gestaciones complicadas por una diabetes. En
general, el valor diagnóstico de un resultado negativo es mucho mejor
en estos exámenes de la madurez pulmonar fetal diseñados para estudiar
el SDR que el de un resultado positivo.
Corticoesteroides prenatales para reducir
el riesgo del síndrome de dificultad respiratoria
En las circunstancias clínicas en que se prevea un parto prematuro tem-
prano (a EG < 34 semanas), cabe pensar en recurrir a los corticoesteroi-
des prenatales para reducir el riesgo del SDR y de otras complicaciones
neonatales de la prematuridad. En el marco de la diabetes materna,
la decisión de administrar corticoesteroides prenatales también debe
tener en cuenta la posible repercusión de estos medicamentos sobre
la madre. Su empleo puede dar lugar a una hiperglucemia materna
al favorecer la gluconeogenia hepática y deteriorar la sensibilidad a la
insulina (Tamez-Perez et al., 2015). Hay que contar con la presencia
de unas cifras apreciables, resultantes de la administración de corticoes-
teroides prenatales, pues, si se deja sin tratar, puede crear un mayor
riesgo de complicaciones maternas como la CAD en las mujeres con
diabetes de tipo 1 (Bedalov et al., 1997; Fisher et al., 1997). Un análisis
sobre la influencia del empleo prenatal de los corticoesteroides en las
mujeres diabéticas embarazadas demostró el aumento apreciable de
las necesidades de insulina durante los 5 días siguientes a la adminis-
tración del medicamento. El máximo se advirtió a los 2-3 días tras su
administración, con una elevación aproximada del 40% en la dosis
necesaria de insulina para alcanzar el control de la glucemia (Mathiesen
et al., 2002).
Debido a los posibles efectos maternos adversos a raíz de la adminis-
tración de corticoesteroides, las mujeres con diabetes fueron excluidas
del reciente estudio multicéntrico del National Institute of Child
Health and Human Development para valorar el lugar que ocupa
el tratamiento corticoesteroide en los embarazos con riesgo de parto
prematuro tardío entre las semanas 34 y 36 de la gestación. Este estudio
puso de manifiesto una notable reducción en la necesidad de soporte
respiratorio neonatal y un descenso en la frecuencia de las complicacio-
nes respiratorias graves entre los recién nacidos cuyas madres recibieron
corticoesteroides antes del parto; sin embargo, la hipoglucemia neona-
tal fue considerablemente más habitual en el grupo de los recién nacidos
que se habían visto expuestos a la betametasona en el útero (el 24%
en el grupo con betametasona frente al 15% en el grupo con placebo;
RR: 1,6; IC al 95%: 1,37-1,87) (Gyamfi-Bannerman et al., 2016).
Estos resultados han conducido al ACOG a recomendar que se tenga
en cuenta la administración de betametasona en los partos únicos
con riesgo prematuridad tardía, pero a la vez reconoce que el estudio
Antenatal Late Preterm Steroids no incluyó a las mujeres con diabetes
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pregestacional, por lo que en esta población no se conoce el efecto
que ejercen los corticoesteroides sobre el prematuro tardío (ACOG
Committee Opinion, 2016). Ante tales condiciones, probablemente
sea difícil justificar los posibles efectos adversos de los corticoesteroides
sobre el prematuro tardío en las mujeres con diabetes pregestacional.
Miocardiopatía hipertrófica
Los HMD corren un mayor riesgo de contraer una miocardiopatía
hipertrófica. Los datos ecocardiográficos más frecuentes consisten en
un crecimiento asimétrico del tabique interventricular, con menor
presencia de hipertrofia de las paredes ventriculares libres. Como
promedio, la mayoría de las series que describen la prevalencia de
la miocardiopatía hipertrófica señalan que el 30-40% de los HMD
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CAPÍTULO 10 Diabetes materna 101
presentan signos de estos cambios cardíacos en las pruebas de imagen,
pero solo alrededor del 5% de los recién nacidos manifestarán sínto-
mas sugestivos de insuficiencia cardíaca congestiva. La insuficiencia
cardíaca puede deberse a una hipertrofia del tabique interventricular
que conduzca a la obstrucción del infundíbulo de salida del ventrículo
izquierdo. La mayoría de los recién nacidos sintomáticos no necesitan
más que cuidados complementarios. En casi todos los casos se observa
la resolución espontánea de la hipertrofia miocárdica durante los pri-
meros 6-12 meses de vida.
Aún no se conoce del todo cuál es la causa subyacente a la mio-
cardiopatía hipertrófica observada en los HMD; se ha propuesto su
relación con la hiperinsulinemia fetal (Hayati et al., 2004). Al igual que
en otros órganos, se ha visto que el aumento de la insulina y de otros
factores afines, como el IGF, estimula la hiperplasia y la hipertrofia. En
las células miocárdicas, la insulina inhibe la enzima glucógeno sintasa
cinasa 3, que es un regulador negativo del crecimiento miocárdico; este
efecto podría contribuir a la hipertrofia miocárdica anormal. Nuevas
pruebas a favor de la intervención de la hiperinsulinemia fetal en la
patogenia de la miocardiopatía hipertrófica proceden de la observa-
ción de que los recién nacidos con hiperinsulinismo congénito (sin
la existencia de una diabetes materna) también parecen expuestos a
un mayor riesgo de miocardiopatía hipertrófica. En una serie de 25
recién nacidos con hiperinsulinismo congénito que necesitaron un
estudio ecocardiográfico neonatal por sus síntomas (p. ej., arritmias,
auscultación de soplos, etc.), el 40% tenían signos de miocardiopatía
hipertrófica con características similares a las descubiertas en los HMD
(Huang et al., 2013). Asimismo, los datos derivados de los exámenes
ecocardiográficos fetales seriados han suscitado la hipótesis de que los
cambios estructurales cardíacos pueden representar una respuesta de
adaptación al funcionamiento alterado del corazón fetal al principio de
la gestación. Los fetos de madres diabéticas manifestaron un defecto del
funcionamiento diastólico (prolongación del tiempo de relajación iso-
volumétrica y menor cociente de llenado protodiastólico/contracción
auricular) y peor funcionamiento cardíaco global (ascenso del índice
de rendimiento miocárdico o índice de Tei) en comparación con los
fetos de madres sin diabetes. Los fetos de madres diabéticas pasaron a
presentar signos de engrosamiento del tabique interventricular en el
tercer trimestre, pero sin datos persistentes de disfunción cardíaca al
avanzar más la gestación (Russell et al., 2008). Se sabe que el control
del metabolismo materno durante la organogenia ejerce una acusada
influencia sobre el desarrollo del corazón fetal, tal como se expuso
anteriormente en este capítulo.
Los factores predisponentes de la miocardiopatía sintomática en
los HMD son escasos por ahora. Pese a las pruebas existentes a favor
de la actuación de la hiperinsulinemia fetal en la producción de la
miocardiopatía hipertrófica, no está clara la asociación entre el con-
trol de la glucemia materna y esta complicación fetal o neonatal. Los
estudios clínicos que analizan la correlación entre la miocardiopatía
hipertrófica fetal o neonatal y los valores maternos de HbA1c han
ofrecido conclusiones contradictorias. Los investigadores han presen-
tado pruebas de hipertrofia septal hasta en fetos de mujeres con una
diabetes bien controlada. La ecocardiografía fetal se ha empleado en
el tercer trimestre para medir el índice de rendimiento miocárdico
(como un indicador del funcionamiento cardíaco global) y el cociente
de la velocidad máxima de la onda E y de la onda A en la válvula
mitral, como un indicador del funcionamiento diastólico ventricular,
en un intento de identificar a los fetos de madres diabéticas expuestos
a un mayor riesgo de sufrir consecuencias perinatales adversas (entre
ellas, la miocardiopatía sintomática). En una pequeña serie (Bhorat
et al., 2014), estas mediciones ecocardiográficas fetales parecieron
ofrecer una sensibilidad y especificidad razonables para pronosticar
toda una amalgama de resultados perinatales adversos, pero, dada la
escasa prevalencia de los más graves de estos resultados (la miocar-
diopatía sintomática, la muerte perinatal), el valor predictivo y el
coste-efectividad de estas medidas resultan probablemente escasos
en este momento.
102 PA RT E I I I Salud materna
Hipocalcemia e hipomagnesemia
El calcio y el magnesio experimentan un transporte activo hacia el feto a
través de la placenta a lo largo de la gestación. En el momento del parto,
la transferencia de estos minerales llega a su fin, y cabe esperar que sus
concentraciones neonatales bajen en la mayoría de los recién nacidos,
pero los HMD parecen expuestos a un descenso más pronunciado de
los niveles de calcio y magnesio.
La hipocalcemia neonatal suele definirse como una concentración
sérica de calcio menor de 7 mg/dl o unas cifras de calcio ionizado infe-
riores a 4,4 mg/dl (1,1 mmol/l). Los estudios han señalado histórica­
mente que hasta el 50% de los HMD pueden tener una hipocalcemia
en el período neonatal, aunque los trabajos más recientes sugieren una
prevalencia más baja, del 4-5% (Cordero et al., 1998). La mayoría de
los recién nacidos afectados estarán asintomáticos. Muchas veces se
observa la resolución espontánea de esta situación. Se sospecha que la
hipocalcemia neonatal puede derivar de un retraso en la transición de
la acción paratiroidea sobre el metabolismo del calcio desde el feto al
neonato, pues las glándulas paratiroideas fetales se encuentran relativa­
mente inactivas hasta después del parto. El riesgo de hipocalcemia
neonatal se acentúa aún más en el contexto de la prematuridad, así
como en la asfixia perinatal.
La hipomagnesemia neonatal se define como una concentración
sérica de magnesio por debajo de 1,5 mg/dl. Se ha descrito que afecta
hasta un 40% de los HMD, aunque la mayoría de ellos suelen per-
manecer asintomáticos. La hipomagnesemia neonatal parece tener un
mayor interés clínico en el contexto de una hipocalcemia importante,
pues su presencia concurrente complica el tratamiento de esta última.
La carencia de magnesio probablemente ejerza unos efectos adversos
sobre el funcionamiento paratiroideo, lo que empeora la hipocalcemia.
La fisiopatología subyacente a la hipomagnesemia neonatal no está
clara. Algunos especialistas han propuesto que su aparición en el feto
procede del descenso en las concentraciones maternas de magnesio en
el contexto de una diabetes, debido a su mayor pérdida urinaria en la
madre o a la disfunción renal.
Los signos y síntomas clínicos de la hipocalcemia y de la hipo-
magnesemia son similares a los de la hipoglucemia, y consisten en
nerviosismo, irritabilidad, taquipnea y tal vez convulsiones en los casos
graves. A diferencia de la hipoglucemia, que a menudo aparece en el
plazo de las primeras horas de vida, los síntomas de hipocalcemia e
hipomagnesemia lo hacen más tarde, específicamente 24-72 h tras el
parto (Barnes-Powell, 2007).
Policitemia
La policitemia, definida como un hematocrito venoso por encima del
65% o una hemoglobina superior a 20 g/dl, también se ve con mayor
frecuencia en los HMD. Su aparición se ha observado en alrededor del
3% de todos los recién nacidos a nivel del mar, con una prevalencia que
rebasa ligeramente el 5% en los recién nacidos a mayor altitud. Entre
los HMD, la prevalencia publicada ha oscilado entre el 5 y el 40%
(Tyrala, 1996). La hiperglucemia fetal conduce a un catabolismo y a
un consumo de oxígeno más altos, que reducen la tensión de oxígeno.
Al cronificarse el cuadro, se cree que esta hipoxemia relativa en el feto
estimula la eritropoyesis, que produce policitemia. Algunas series peque-
ñas han señalado la asociación entre el control materno de la diabetes
(representado por los niveles de HbA1c) y el hematocrito neonatal. Se han
advertido unas concentraciones más altas de eritropoyetina en el líquido
amniótico de las mujeres con diabetes. También se ha observado que los
HMD presentan niveles mayores de eritropoyetina al nacer; asimismo, se
ha demostrado su correlación con los valores de glucosa e insulina en el
líquido amniótico, así como con los de insulina en la sangre del cordón.
Los recién nacidos con policitemia pueden verse expuestos a un
mayor riesgo de complicaciones resultantes de la hiperviscosidad;
entre las descritas, figuran la isquemia y el infarto, tanto en los riñones
como en el SNC. Estas complicaciones atribuibles a la hiperviscosidad
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pueden explicar la mayor incidencia de trombosis de la vena renal e
ictus que ya estaban publicadas en los HMD. Además, la policitemia
intrauterina puede dar lugar a una carencia de las reservas de hierro
en el hígado, el cerebro y el corazón; a continuación, la ferropenia de
estos órganos puede predisponer a las miopatías y a una alteración del
neurodesarrollo.
Es probable que los recién nacidos con una policitemia de impor-
tancia clínica muestren un aspecto pletórico y puedan manifestar
atonía o letargo. En la actualidad, el tratamiento se pone en marcha
según los síntomas y la situación clínica; estas recomendaciones no se
realizan a partir del valor del hematocrito en solitario, pues su nivel no
parece guardar una buena correlación con la hiperviscosidad clínica.
Las medidas publicadas consisten en la administración intravenosa
de líquidos y la posible consideración de la exanguinotransfusión de
volumen parcial en algunos casos graves.
Hiperbilirrubinemia
Los HMD también parecen estar expuestos a un mayor riesgo de
hiperbilirrubinemia que los nacidos de madres sin diabetes. Según los
estudios que definieron la hiperbilirrubinemia como una concentración
sérica de bilirrubina por encima de 12 mg/dl o cualquier valor que
precise fototerapia, su prevalencia en los HMD era del 25% (Cordero
et al., 1998); otras series presentan unas cifras del 10-13%. Este ries-
go más acusado podría achacarse a la policitemia (mayor fuente de
bilirrubina para conjugarse en el hígado antes de su excreción), a la
eritropoyesis ineficaz con un recambio más rápido de los eritrocitos,
así como a la inmadurez de la conjugación y excreción hepáticas de la
bilirrubina. Los HMD macrosómicos parecen correr el mayor riesgo de
hiperbilirrubinemia; esto probablemente refleja la importancia de los
problemas en el control de la glucemia materna durante la gestación,
pues parece más fácil que los HMD de estas mujeres sean macrosómicos
y policitémicos.
Lactancia materna
La lactancia materna es importante para la salud y el bienestar de
todos los niños; las ventajas de su empleo pueden ser aún mayores en
los HMD. Según se ha mencionado antes, la aplicación incipiente y
liberal de esta opción en el período neonatal inmediato puede servir
para prevenir la hipoglucemia o para tratar con eficacia sus casos leves.
Es probable que los efectos positivos de la lactancia materna sobre
los HMD se prolonguen considerablemente pasado el período neonatal.
La exposición intrauterina a la diabetes materna o a la obesidad parece
ligada a un mayor riesgo de obesidad en la infancia; la lactancia materna
satisfactoria puede mitigar en parte este riesgo si su duración alcanza
al menos 6 meses. Cada vez hay más datos sobre las reper­cusiones a
largo plazo que ejerce el medio intrauterino en la aparición de enfer-
medades en el adulto. Varios estudios de cohortes han sugerido que la
descendencia de madres diabéticas corre un mayor riesgo de diabetes
y obesidad en la infancia o en la adolescencia (Dabelea et al., 2000;
Damm, 2009; Vohr y Boney, 2008). Los estudios efectuados sobre una
población de indios pima pusieron de manifiesto que los descendientes
de madres diabéticas sufrían un riesgo mucho más alto de diabetes de
tipo 2 (probabilidad 12 veces mayor) en comparación con los de madres
sin diabetes (Pettitt et al., 1991). También se observó un peso más
elevado en la descendencia de madres diabéticas que en la de madres
sin diabetes al explorarlos a los 5-9 años de edad y a los 10-14 años;
este mayor riesgo de obesidad persistió incluso entre los que tenían un
peso normal al nacer (Pettitt et al., 1987).
La prolongación de la lactancia materna se ha relacionado con un
menor riesgo de obesidad infantil en la descendencia. Un metaanálisis
sobre estudios realizados en la población general demostró que, por
cada mes que se continuaba, había un descenso del 4% en el riesgo
de sobrepeso en la infancia (Harder et al., 2005). En la descendencia
de las madres diabéticas, su duración mínima de 6 meses también

se ha vinculado a unos resultados inferiores de adiposidad, como el
perímetro de la cintura, y de grasa abdominal visceral y subcutánea
(Crume et al., 2011, 2012). El mundo de la obstetricia ha admitido
cada vez más la importancia de recomendar y defender la lactancia
materna entre las madres diabéticas; dados los efectos de la lactancia ma­
terna sobre la diabetes, hay que contar con que estas mujeres deban
beneficiarse de medidas adicionales de soporte médico. Durante la
lactancia, las mujeres con diabetes muestran una notable disminución
en las necesidades de insulina o de fármacos hipoglucemiantes orales;
en realidad (sobre todo, en la diabetes de tipo 1) están expuestas a
un mayor riesgo de hipoglucemia. La orientación antes del parto por
sus médicos obstetras o endocrinólogos puede servir para facilitar
un tratamiento médico adecuado y un plan de seguridad durante la
lactancia; un estrecho seguimiento en el período puerperal puede con-
tribuir a optimizar el éxito de la lactancia materna, prestando atención
a los problemas peculiares que plantea en el contexto de la diabetes.
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103.e4 PARTE III Salud materna

Puntos clave
• La incidencia de la diabetes gestacional no deja de crecer, pro-
bablemente al mismo ritmo que aumenta la incidencia de la
obesidad entre las mujeres en edad fértil.
• Las mujeres diabéticas corren un mayor peligro de sufrir com-
plicaciones fetales (como malformaciones congénitas, alteracio-
nes del crecimiento fetal y muerte intrauterina) y complicaciones
neonatales o perinatales (como prematuridad, dificultad res-
piratoria y anomalías metabólicas, entre ellas hipoglucemia y
trastornos hidroelectrolíticos).
• Para optimizar las consecuencias en el feto y en el neonato,
resulta clave conseguir un buen control de la glucemia materna
antes de la concepción y conservarlo a lo largo del embarazo.
• Debería recomendarse activamente la lactancia natural y fomen-
tarla como medio para reducir parte de los posibles efectos adver-
sos de la programación intrauterina en el contexto de la diabetes
materna.

Palabras clave
Diabetes gestacional
Embarazo en diabéticas
Anomalías congénitas
Fármacos hipoglucemiantes
Métodos de asistencia prenatal

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11
Enfermedades médicas maternas
con repercusión fetal
THOMAS F. KELLY
PUNTOS CLAVE
• Las pruebas de diagnóstico por imagen implican riesgo de exposición
fetal a la radiación. Sin embargo, en la mayoría de los casos, la
dosis fetal real en las exploraciones realizadas adecuadamente es baja.
Durante el embarazo deben evitarse las radiografías y la tomografía
computarizada si es posible, pero no están contraindicadas si son
necesarias.
• El retraso diagnóstico de enfermedades médicas y quirúrgicas
en el embarazo es más frecuente, debido en parte a que algunos signos
y síntomas pueden ser parecidos a los relacionados con el embarazo.
• La clasificación de fármacos en el embarazo utilizada con anterioridad
está siendo abandonada, porque no se han realizado estudios
de la mayoría de los fármacos para determinar su seguridad o su efecto
perjudicial.
• Los resultados adversos del embarazo en las pacientes con lupus son
más frecuentes en las que presentan nefropatía, síndrome de anticuerpo
antifosfolipídico, trombocitopenia y enfermedad activa.
• La trombocitopenia autoinmunitaria se asocia a riesgo potencial
de trombocitopenia neonatal, sin que el estado de enfermedad materna
sea un factor predictivo. Sin embargo, la trombocitopenia gestacional
no implica el mismo riesgo.
• Está aumentando la frecuencia de enfermedades cardiovasculares,
que se han convertido en uno de los factores principales de mortalidad
materna.
• La evaluación y el tratamiento de la mayoría de los cánceres no deben
retrasarse por el embarazo ni por miedo a dañar al feto. La cirugía y
la mayoría de los fármacos antineoplásicos se han usado de manera
efectiva durante el segundo y el tercer trimestres del embarazo.
• La epilepsia se asocia a un aumento de la tasa de resultados
reproductivos desfavorables con independencia del uso de medicación.
Los fármacos utilizados para tratar las convulsiones aumentan la tasa
de anomalías fetales, pero los beneficios para la madre y el feto superan
a menudo los riesgos.
• Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina son
el tratamiento de primera línea de la depresión en el embarazo.
L
os embarazos complicados por una enfermedad médica materna
subyacente aumentan la probabilidad de un resultado perinatal
subóptimo. La tendencia a retrasar la concepción ha aumentado
sin duda la tasa de enfermedades médicas concurrentes. Por este moti-
vo, el obstetra atiende cada vez más a mujeres con un problema médico
sin relación con el embarazo. Aunque las opciones diagnósticas y
terapéuticas para una persona adulta no embarazada pueden emplearse
de manera efectiva en la mayoría de los casos durante el embarazo,
104
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se plantea el problema de si pueden afectar de manera perjudicial al
feto o al recién nacido. Además, las alteraciones de la anatomía y de
la fisiología materna durante el embarazo pueden precisar ajustes de
las opciones terapéuticas.
Cuando un especialista atiende a una mujer embarazada con una
enfermedad médica conocida, debe hacerse dos preguntas senci-
llas (pero posiblemente difíciles de responder). La primera, ¿se ve
afectada la enfermedad por las alteraciones anatómicas o fisiológicas
del embarazo?, y la segunda, ¿cómo afecta el problema médico a la
mujer, a su feto o al resultado perinatal definitivo? Otro problema es
cómo evaluar un problema médico que aparece durante el embarazo.
El propio embarazo puede ser un factor de confusión, porque muchos
síntomas son parecidos a los de algunas enfermedades médicas o qui-
rúrgicas, lo que retrasa o impide el diagnóstico. Los médicos pueden
ser reacios a realizar pruebas de imagen necesarias o intervenciones
quirúrgicas indicadas, o a prescribir medicación por la preocupación
relacionada con el riesgo para el feto. Se han identificado retrasos
diagnósticos de problemas médicos nuevos debido al embarazo. Por
desgracia, en algunos casos, el retraso en la identificación y en el inicio
del tratamiento apropiado puede causar resultados fetales o maternos
desfavorables.
Principios generales del diagnóstico
y tratamiento de las complicaciones
médicas durante el embarazo
Radiación diagnóstica
La radiografía diagnóstica puede asociarse a exposición fetal a la radia-
ción incluso con exploraciones de la anatomía materna alejadas del
útero grávido (tabla 11.1). Las consecuencias fetales de la exposición
a la radiación dependen de la dosis y del tiempo (tabla 11.2). Sin
embargo, en la mayoría de las pruebas diagnósticas, la exposición fetal
real es relativamente baja. El médico debe disminuir al mínimo las
pruebas de imagen radiológicas si es posible, pero no debe dejar de
solicitar las pruebas necesarias debido al embarazo. La protección del
abdomen y de la pelvis con un protector de plomo y una selección
meticulosa del tipo de prueba ayudan a disminuir la dosis fetal. Si el
grado de exposición fetal es menor de 5 rad, no aumenta de manera
relevante el riesgo de malformaciones. Sin embargo, las dosis mayores
de 10 rad aumentan ligeramente el riesgo de cáncer infantil (Doll
y Wakeford, 1997). Para simplificar las distintas mediciones de la
exposición pueden considerarse equivalentes 1 dosis de radiación
absorbida (rad), 1 equivalente humano roentgen (rem), 10 miligrays
(mGy) y 10 milisieverts (mSv) (Wang et al., 2012). Los medios de
contraste yodados no son teratógenos. Existe un problema teórico de
© 2019. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos

TABLA  Dosis fetal estimada de algunas pruebas
11.1 de imagen
Dosis fetal típica
Exploraciones radiológicas y radioscópicas (mGy)
Columna cervical (anteroposterior, lateral)
Extremidades
Tórax (posteroanterior, lateral)
Columna torácica (anteroposterior, lateral)
Abdomen (anteroposterior)
Grosor del paciente 21 cm
Grosor del paciente 33 cm
Columna lumbar (anteroposterior, lateral)
Urografía i.v. limitada
Tránsito intestinal
Enema de bario con contraste doble
TC
TC craneal
TC torácica
Sistemática
Embolia pulmonar
Coronariografía TC
Abdominal
Abdominal sistemática
Abdominal/pélvica
i.v., intravenosa; mGy, miligray; TC, tomografía computarizada.
Adaptado de McCollough CH, Schueler BA, Atwell TD, et al. Radiation exposure and pregnancy:
when should we be concerned? Radiographics. 2007;27:909–917.
hipotiroidismo fetal, pero no se han registrado casos causados por estas
sustancias (Tirada et al., 2015). El uso de estas sustancias puede estar
justificado para disminuir la exposición adicional a la radiación por
pruebas de imagen repetidas.
La resonancia magnética (RM) no tiene efectos adversos en el feto.
Sin embargo, todavía no se ha confirmado su seguridad de manera con-
cluyente. Por lo general se recomienda evitar la RM durante el primer
trimestre, a menos que el beneficio compense el riesgo (Duchene
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
et al., 1991; Kanal et al., 2007). El gadolinio como medio de contraste
debe utilizarse con precaución extrema durante el embarazo, porque
no existe información sobre su seguridad en el ser humano y porque se
desconoce la semivida en el compartimento fetal (Kanal et al., 2007).
Cirugía durante el embarazo
Aproximadamente el 2% de las embarazadas precisan cirugía por una
enfermedad sin relación con el embarazo. Las indicaciones más frecuen-
tes son apendicitis y colecistitis (Juhasz-Böss et al., 2014). La cirugía
indicada durante el embarazo es relativamente segura. La posibilidad de
consecuencias perinatales adversas es más alta que en las embarazadas
que no precisan cirugía. Sin embargo, en algunos casos, el retraso
de una intervención quirúrgica necesaria aumenta claramente el riesgo de
un resultado adverso materno o fetal. Una evaluación reciente de 54
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CAPÍTULO 11 Enfermedades médicas maternas con repercusión fetal 105
artículos sobre cirugía durante el embarazo (Cohen-Kerem et al., 2005)
concluyó lo siguiente:
1. El riesgo de muerte materna es bajo.
2. La cirugía y la anestesia general no son factores importantes de
riesgo de aborto espontáneo.
3. Las tasas de aborto provocado son parecidas a las de la población
< 0,001
general.
< 0,001 4. No aumenta la tasa de anomalías congénitas.
5. La apendicitis aguda, sobre todo con peritonitis, puede ser un riesgo
0,002 de pérdida fetal o de parto provocado por cirugía.
0,003 6. Deben realizarse intervenciones quirúrgicas urgentes cuando sean
necesarias.
Dado que la apendicectomía es la intervención quirúrgica no obs-
1 tétrica realizada con más frecuencia durante el embarazo (1 de cada 766
nacimientos), los datos sobre los resultados son relativamente sólidos.
3 Las tasas de muerte fetal y de parto prematuro son más altas en la apen-
1 dicitis complicada (6 y 11%, respectivamente) que en la apendicitis
no complicada (2 y 4%, respectivamente). El embarazo dificulta el
6 diagnóstico, y probablemente el tratamiento, por la reticencia a operar.
7 La tasa de apendicectomía en blanco durante el embarazo es más alta
que fuera del embarazo (23 frente al 18%). Por desgracia, la cirugía de
7 la apendicitis y el hallazgo de un apéndice normal se asocian a aumento
del riesgo de pérdida (3-4%) (McCory et al., 2007; Ito et al., 2012). El
incremento del uso de la laparoscopia durante el embarazo puede estar
0 asociado a un aumento del riesgo de pérdida en comparación con la
laparotomía por sospecha de apendicitis (Wilasrusmee et al., 2012). Sin
embargo, el tipo de intervención quirúrgica, laparoscópica o abierta,
0,2 lo determina el cirujano, preferiblemente después de consultar con el
equipo de obstetricia.
0,2 Las recomendaciones para mejorar el resultado en las embaraza-
0,1 das que precisan cirugía son relativamente sencillas. Las opciones
anestésicas no cambian en comparación con las personas no emba-
razadas, y puede emplearse anestesia regional o general de manera
4 segura. Sin embargo, si va a emplearse anestesia general, es nece-
sario proteger la vía respiratoria materna para evitar la aspiración.
25 La motilidad digestiva disminuye en el embarazo, y el estómago
puede contener abundante contenido residual horas después de
haber comido. Es preferible una posición en decúbito lateral para
favorecer el retorno venoso materno y la perfusión uteroplacentaria.
Se recomienda un asesoramiento preoperatorio por un obstetra y
un neonatólogo, en especial si la edad gestacional es de 22 semanas
o más, para orientar al equipo quirúrgico sobre las intervenciones
apropiadas si se produce sufrimiento fetal. La monitorización de
la frecuencia cardíaca fetal, si es posible, puede facilitar también la
valoración del estado fetal.
Uso de medicación
El uso de medicación materna durante el embarazo obliga a conocer
dos principios:
• Las alteraciones de la anatomía y de la fisiología materna pueden
modificar la dosis efectiva.
• La medicación materna puede entrar en la circulación fetal con la
consiguiente exposición fetal.
Durante el embarazo se producen alteraciones fisiológicas relevantes
que pueden alterar la biodisponibilidad, la distribución, la eliminación
y la semivida de una medicación. La absorción se altera por náuseas y
vómitos, cambios del volumen y de pH gástrico, aumento del tiempo
de tránsito digestivo y diferencias en la actividad de las enzimas intes-
tinales que metabolizan los fármacos. El aumento del peso corporal y
del volumen plasmático, y el descenso de la albúmina alteran el volu-
men de distribución. La actividad enzimática placentaria y hepática, y
el aumento de la filtración glomerular influyen en la eliminación del
fármaco (Zhao et al., 2014). Algunos ejemplos son la levotiroxina y
la fenitoína, cuyas dosis deben aumentarse a menudo a lo largo del
embarazo.
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106 PA RT E I I I Salud materna

TABLA  Resumen del American College of Radiology sobre los efectos deterministas sospechados de la radiación
11.2 intrauterina según la International Commission on Radiological Protection
DOSIS DE RADIACIÓN
Edad menstrual
o gestacional Edad de concepción < 50 mGy (< 5 rad) 50-100 mGy (5-10 rad) > 100 mGy (> 10 rad)
0-2 semanas (0-14 días) Antes de la concepción Ninguno Ninguno Ninguno
3.a y 4.a semanas 1.a-2.a semanas Ninguno Probablemente ninguno Posible aborto espontáneo
(15-28 días) (1-14 días)
5.a-10.a semanas 3.a-8.a semanas Ninguno Posibles efectos científicamente Posibles malformaciones,
(29-70 días) (15-56 días) inciertos y probablemente con aumento de la
demasiado pequeños para ser probabilidad al incrementar
clínicamente detectables la dosis
11.a-17.a semanas 9.a-15.a semanas Ninguno Posibles efectos científicamente Aumento del riesgo de deficiencias
(71-119 días) (57-105 días) inciertos y probablemente en el cociente intelectual o
demasiado pequeños para ser retraso mental que aumentan
clínicamente detectables de frecuencia y gravedad
al incrementar la dosis
18.a-27.a semanas 16.a-25.a semanas Ninguno Ninguno Deficiencias de cociente
(120-189 días) (106-175 días) intelectual indetectables
con dosis diagnósticas
> 27 semanas > 25 semanas Ninguno Ninguno No aplicable a la medicina
(> 189 días) (> 175 días) diagnóstica

MGy, miligray; rad, dosis de radiación absorbida.

Datos tomados de Tirada N, Dreizin D, Khati NF, Akin EA, Zeman RK. Imaging pregnant and lactating patients. Radiographics. 2015;35:1751–1765.

El conocimiento de que algunos fármacos maternos pueden produ-
cir malformaciones congénitas, en particular la talidomida a principios
de la década de los sesenta, llevó a la Food and Drug Administration
(FDA) a crear un sistema de clasificación de fármacos (categorías
A-D + X). El objetivo de esta clasificación era proporcionar a los médi-
cos un resumen del riesgo fetal potencial. La mayoría de los fármacos
(65-70%) pertenecían a la categoría C, que implica que los estudios
animales muestran efectos adversos, pero no hay estudios adecuados en
el ser humano (Greene, 2015). La mitad de las mujeres embarazadas
toman fármacos de las categorías C y D (Andrade et al., 2004). Dado
que muchos fármacos pertenecen a la categoría C, los médicos pue-
den suponer que son seguros. La FDA ha publicado recientemente la
«Pregnancy and Lactation Labeling Rule», efectiva en 2015, eliminando
la clasificación ABCDX para cualquier fármaco nuevo. La norma se
ampliará a los fármacos de venta con receta aprobados desde 2001
(US Food and Drug Administration, 2006). Los apartados nuevos en la
sección de embarazo incluirán registro de exposición, resumen de ries-
go, consideraciones clínicas e información. Es razonable suponer que,
con excepción de algunos fármacos, los fármacos más recetados tienen
cierto riesgo fetal teórico o confirmado. Su elección y uso durante el
embarazo deben estar determinados por la premisa de que los beneficios
para la madre compensan sobradamente el riesgo fetal.
Enfermedades autoinmunitarias
Las enfermedades reumáticas sistémicas son más frecuentes en las muje-
res que en los hombres, con presentaciones frecuentes en la etapa de
adulto joven o a mediana edad. Por este motivo es frecuente un emba-
razo complicado por una enfermedad autoinmunitaria. En EE. UU.
se calcula una incidencia anual de 4.500 embarazos complicados por
lupus eritematoso sistémico (LES) (Ramires de Jesus et al., 2015).
Otras enfermedades autoinmunitarias observadas durante el embarazo
son la artritis reumatoide y la esclerodermia. Aunque las implicaciones
perinatales pueden diferir, según el diagnóstico, existen tantas similitu-
des entre la mayoría de las enfermedades reumáticas que son objetivos
frecuentes en la atención materna, como la evaluación diagnóstica, el
uso de medicación y el cribado fetal. Además, algunas pacientes pueden
tener hallazgos compatibles con una enfermedad autoinmunitaria,
pero sin criterios suficientes para justificar un diagnóstico específi-
co. Por último, hay personas sin manifestaciones reumáticas clínicas
que presentan autoanticuerpos con implicaciones maternas, fetales o
neonatales. Los matices de todas las enfermedades autoinmunitarias
son demasiados para analizarlos en este capítulo. Por este motivo,
la atención se centra en el LES y en los trastornos por anticuerpos
frecuentes con implicaciones perinatales específicas.
Lupus eritematoso sistémico
El LES, o lupus, es una enfermedad que puede afectar a varios órganos.
Los estudios iniciales señalaron un aumento del riesgo de prematuridad,
preeclampsia y reagudización del lupus, por lo que se desaconsejaba el
embarazo. Sin embargo, aunque la bibliografía científica reciente mues-
tra resultados más razonables, está aumentado el riesgo de prematuridad
(47%), muerte fetal (23%), aborto espontáneo (16%), restricción del
crecimiento (14%), y preeclampsia temprana (13%) y tardía (12%)
(Clark et al., 2005; Alijotas-Reig et al., 2015). La fertilidad es normal
en ausencia de síndrome de anticuerpo antifosfolipídico (SAF) o de
insuficiencia renal sintomática (Stanhope et al., 2012). Igual que en la
mayoría de las enfermedades autoinmunitarias, no existe un acuerdo
global en si el embarazo altera la evolución de la enfermedad. No obs-
tante, los factores de riesgo asociados a reagudización del lupus son la
enfermedad activa 6 meses antes de la concepción, el antecedente de
reagudizaciones múltiples y la interrupción de la hidroxicloroquina.
Los factores de riesgo de resultados desfavorables del embarazo
en las pacientes con lupus son proteinuria, insuficiencia renal, SAF,
trombocitopenia o enfermedad materna activa en el momento de la
concepción (Strojan and Baer, 2012). Las mujeres con nefritis, SAF
o antígeno A relacionado con síndrome Sjögren (anticuerpos anti-
SSA o anti-Ro) pueden tener más riesgo de resultados perinatales
alterados. Los resultados adversos son aborto espontáneo y restricción

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 CAPÍTULO 11 Enfermedades médicas maternas con repercusión fetal
TABLA
11.3  Pruebas analíticas de pacientes con lupus eritematoso sistémico durante el embarazo
Momento Objetivo
Preconcepción Cribado de disfunción de sistemas orgánicos
o visita prenatal e inicial para comparación si hay
inicial sospecha de reagudización del lupus
o preeclampsia
Cribado de riesgo de síndrome lúpico
neonatal
Cribado de actividad de enfermedad e inicial
para comparación si hay sospecha
de reagudización del lupus o preeclampsia
Mensual
Trimestral
del crecimiento intrauterino (RCIU), y puede aumentar el riesgo de
preeclampsia superpuesta y de muerte intrauterina. Por este motivo, la
valoración del estado basal de actividad de la enfermedad y la explora-
ción de indicios de disfunción multiorgánica son fundamentales para
el asesoramiento y el tratamiento. El tratamiento compartido con
reumatólogos y/o nefrólogos es esencial para mejorar los resultados
maternos y fetales.
La evaluación prenatal inicial de una paciente con lupus incluye
una anamnesis de la actividad de la enfermedad, de la afectación de
órganos y del tratamiento médico actual. Esto último es importante para
determinar si el riesgo fetal es alto, porque algunos fármacos utilizados
están contraindicados por lo general durante el embarazo (metotrexato,
micofenolato de mofetilo). Por suerte, la mayoría de las pacientes que
planifican un embarazo no toman estos fármacos. La prednisona, la aza-
tioprina y la hidroxicloroquina son fármacos usados con más frecuencia
durante el embarazo, con perfiles de seguridad razonables.
Debe realizarse un cribado bioquímico de la actividad de la enfer-
medad, con determinación de la concentración de complemento y
de anti-ADN bicatenario. Deben analizarse los anticuerpos antifos-
folipídicos (aPL), anti-Ro, anti-La (denominados también antiantígeno
B relacionado con síndrome de Sjögren o anti-SSB). También son
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necesarias valoraciones iniciales de la proteinuria, la función renal,
las enzimas hepáticas y la cifra de plaquetas, no solo para valorar su
estado, sino también para tener un perfil basal (tabla 11.3). Dado que
la reagudización del lupus puede imitar una preeclampsia, puede ser útil
comparar los análisis repetidos con los realizados al principio, porque
el tratamiento de estos dos trastornos es diferente.
El manejo de la medicación, incluyendo el tipo y la cantidad, está
determinado por la actividad de la enfermedad y por la presencia de
SAF. La mayoría de las pacientes reciben corticoesteroides, hidroxi-
cloroquina o azatioprina, y las alteraciones de estos no deben estar
determinadas probablemente por el embarazo. Aunque puede haber
problemas teóricos relacionados con su uso, estos fármacos deben
equilibrarse frente al riesgo de lupus incontrolado (tabla 11.4).
La valoración de la actividad de la enfermedad debe incluir la
presencia de síntomas maternos y las concentraciones regulares de
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107
Prueba Observaciones
Análisis de orina Valoración de la actividad de la nefropatía
Orina de 24 h para proteínas totales Orina de 24 h para proteinuria recomendada
o índice proteína:creatinina en orina si el índice proteína:creatinina es anómalo
Hemograma completo Valoración de trombocitopenia
Bioquímica
Anticuerpos anti-SSA (anti-ro) Si está presente, cribado de bloqueo
y anti-SSB (anti-La) auriculoventricular congénito fetal
Anticuerpo anti-ADN bicatenario La concentración de complemento puede
Concentración de complemento aumentar en un embarazo normal
Análisis de orina Índice proteína:creatinina en la orina si se
observa proteinuria en el análisis de orina
Creatinina Si hay antecedente de nefritis lúpica
o disfunción renal previa
Anticuerpo anti-ADN bicatenario
Concentración de complemento
Hemograma completo
Bioquímica
complemento y anti-ADN bicatenario. La valoración periódica del
crecimiento fetal mediante ecografía y la evaluación fetal preparto
deben empezar al final del tercer trimestre. Un aumento repentino
de la presión arterial de la paciente o del grado de proteinuria debe
considerarse un signo posible de reagudización del lupus o de pre­
eclampsia. En ocasiones es difícil distinguirlas, pero hay que intentarlo
por todos los medios, porque su tratamiento es diferente.
Síndrome de anticuerpo antifosfolipídico
El SAF se describió originalmente como una enfermedad autoinmu-
nitaria caracterizada por aPL circulantes y trombosis venosa, aborto
recurrente y trombocitopenia ocasional (Hughes, 1983). Este trastorno
puede ser único o asociado a otras enfermedades autoinmunitarias.
Alrededor del 1-5% de las mujeres sanas tienen aPL. Sin embargo,
estos anticuerpos están presentes en el 15% de las mujeres con abortos
recurrentes (Ruiz-Irastorza et al., 2010) y en el 30-40% de las mujeres
con LES (Ünlü et al., 2015). La presencia de aPL en este último grupo
es un factor de riesgo de pronóstico desfavorable del embarazo.
Pocas mujeres con aPL tienen enfermedad, y se calcula una preva-
lencia del SAF de tan solo 50/100.000 (Gomez-Puerta et al., 2014). El
diagnóstico de SAF debe incluir criterios clínicos (trombosis vascular,
muerte idiopática de un feto morfológicamente normal > 10 semanas
de gestación, parto prematuro < 34 semanas por preeclampsia o insu-
ficiencia placentaria o ≥ 3 abortos idiopáticos < 10 semanas) así como
la presencia de aPL (anticoagulante lúpico, anticuerpo anticardiolipina
o anticuerpo antiglucoproteína β2) en más de dos ocasiones, separadas
12 semanas como mínimo (Miyakis et al., 2006). En las mujeres con
un antecedente de trombosis venosa o arterial se recomienda habitual-
mente anticoagulación profiláctica con heparina a lo largo del embarazo
y 6 semanas después del parto. En las pacientes con aborto recurrente,
las dosis bajas de ácido acetilsalicílico y la heparina pueden reducir a
la mitad la tasa de pérdida del embarazo (Empson et al., 2002). Por
este motivo, incluso en ausencia de un antecedente trombótico, en las
mujeres con antecedente de muerte intrauterina o de aborto recurrente
debe ofrecerse ácido acetilsalicílico en dosis baja y heparina profiláctica
108 PA RT E I I I Salud materna

TABLA
11.4  Fármacos utilizados en enfermedades reumáticas

Fármacos Resultados maternos y fetales Recomendaciones

Usados con Prednisona, prednisolona Posible riesgo de hendiduras bucofaciales Tratamiento de reagudizaciones o terapia
frecuencia durante de mantenimiento
el embarazo
Corticoesteroides fluorados Atraviesan la placenta. Pueden asociarse Úselos solo si se considera tratamiento fetal
(betametasona, a crecimiento fetal deficiente o a efectos (síndrome lúpico neonatal)
dexametasona) neurológicos adversos si se usan en varias
dosis
Hidroxicloroquina Segura en las dosis usadas habitualmente Segura durante el embarazo
en el LES y la AR
Azatioprina Puede asociarse a RCIU, alteraciones Registro prolongado de uso en embarazos
inmunitarias transitorias asociados a LES. Segura de mantener si
es necesaria
Antiinflamatorios no Pueden asociarse a constricción de conducto Evítelos en el tercer trimestre. Uso de muy
esteroideos arterioso y alteración de la función renal corta duración (48-72 h)
con uso en el tercer trimestre
Sulfasalacina No aumenta el riesgo en las dosis habituales Aporte complementario de ácido fólico antes
para la AR de la concepción y durante el embarazo
Heparina No atraviesa la placenta Si usa heparina de bajo peso molecular,
puede ser necesario cambiar a heparina
no fraccionada después de las 36 semanas
para anestesia materna
IGIV Sin riesgo fetal identificable Puede usarse en la trombocitopenia
inmunitaria resistente al tratamiento
Contraindicados Metotrexato Aumento del riesgo de malformaciones La concepción debe retrasarse hasta al
congénitas menos 3 meses después de la última dosis
Leflunomida Embriotoxicidad Suspender 2 años antes de la concepción
Micofenolato de mofetilo Aumento del riesgo de malformaciones
congénitas
Pueden utilizarse Ciclosporina Usada a menudo en pacientes con trasplante Puede utilizarse en pacientes con LES
de órgano. No aumenta el riesgo
de malformaciones congénitas
Ciclofosfamida Uso en el primer trimestre asociado a anomalías Úsela solo si la vida de la madre está en
fetales o pérdida fetal. El uso en el segundo y riesgo y se han agotado otras opciones
tercer trimestres puede asociarse a problemas
de crecimiento fetal y alteración del desarrollo
neurológico
Rituximab Asociado a depleción transitoria de linfocitos B Datos de seguridad insuficientes para apoyar
en el segundo y tercer trimestres su uso rutinario en el embarazo
La vacunación neonatal con virus vivos debe
retrasarse 6 meses

AR, artritis reumatoide; IGIV, inmunoglobulina intravenosa; LES, lupus eritematoso sistémico; RCIU, restricción del crecimiento intrauterino.
Adaptado de Baer AN, Witter FR, Petri M. Lupus and pregnancy. Obstet Gynecol Surv. 2011;66: 639–653; Makol A, Wright K, Amin S. Rheumatoid arthritis and pregnancy. Drugs. 2011;71:1973–1987, y
Hyrich KL, Verstappen SMM. Biologic therapies in pregnancy: the story so far. Rheumatology. 2014;53:1377–1385.

durante el embarazo y hasta 6 semanas después del parto (American
College of Obstetricians and Gynecologists, 2012).
Lupus neonatal
Pueden detectarse anticuerpos anti-Ro y anti-La en mujeres asin-
tomáticas. Los primeros son más frecuentes en las mujeres con sín-
drome de Sjögren, pero también pueden estar presentes en mujeres
con otras enfermedades autoinmunitarias (Mecacci et al., 2007).
Estos anticuerpos atraviesan la placenta y se han relacionado con
bloqueo auriculoventricular congénito. En ausencia de un lactante
previo con bloqueo cardíaco congénito, el riesgo fetal prospectivo es
bajo, del 2%. Sin embargo, en mujeres con antecedente de un feto
o un neonato afectado, el riesgo de recidiva es del 15-20% (Izmirly
et al., 2010). La morbimortalidad de estos lactantes es considerable,
y la mortalidad oscila entre el 10 y el 29% (Saxena et al., 2014).
Otras consecuencias son la posible necesidad de un marcapasos o de
un trasplante cardíaco.

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 CAPÍTULO 11 Enfermedades médicas maternas con repercusión fetal
La lesión del nódulo auriculoventricular es más frecuente entre las
semanas 16 y 24, y puede producir fibrosis con extensión al endocardio
y al miocardio. Ninguna intervención prenatal corrige el bloqueo
auriculoventricular completo (Eliasson et al., 2011). Sin embargo, el
resultado puede mejorar en parte con el uso de corticoesteroides fluo-
rados si se detecta un bloqueo auriculoventricular de segundo grado.
Los corticoesteroides maternos pueden tener consecuencias en el feto,
como insuficiencia suprarrenal, y anomalías del desarrollo neurológico
y del crecimiento (Saxena et al., 2014). Se ha señalado que, en las
mujeres con estos anticuerpos, debe realizarse una ecocardiografía fetal
empezando en el segundo trimestre (16-18 semanas), y debe repetirse
cada 1-2 semanas hasta la semana 28 (Donofrio et al., 2014). En las
mujeres que han tenido antes un hijo con bloqueo auriculoventricular
congénito, el uso de hidroxicloroquina puede disminuir el riesgo de
recidiva (Izmirly et al., 2012).
Trombocitopenia inmunitaria
Aproximadamente el 7-10% de los embarazos se asocian a tromboci-
topenia (Meyers, 2012). La causa más frecuente es la trombocitopenia
gestacional (TPG) (75%), seguida por la preeclampsia (15-20%) y la
trombocitopenia inmunitaria (TPI) (3%). Por definición, la TPI está
mediada por la inmunidad, y el anticuerpo responsable puede atravesar
la placenta. La incidencia es 1/1.000 embarazos aproximadamente (Gill
y Kelton, 2000). Se asocia a aumento del riesgo de trombocitopenia
neonatal, con el 15-50% de los recién nacidos con una cifra de plaque-
tas inferior a 100 × 109/l, el 8-30% inferior a 50 × 109/l y el 1-5%
inferior a 20 × 109/l (Meyers, 2012). Por desgracia, ninguna variable
pronostica con precisión la posibilidad de trombocitopenia neonatal;
por este motivo, en el pasado se propusieron diversas intervenciones
para bajar el riesgo de hemorragia espontánea fetal o neonatal. Algu-
nas medidas, como realizar una cesárea sistemática, la valoración de
plaquetas en el cuero cabelludo fetal durante el parto o el recuento
de plaquetas percutáneo en el cuero cabelludo fetal no han sido útiles y
estaban asociadas a aumento de la morbilidad materna o fetal. Por estas
razones, se recomienda no modificar el tipo de parto por un diagnóstico
de TPI (Payne et al., 1997).
El tratamiento materno de este trastorno en el primero y en el
segundo trimestres del embarazo es básicamente el mismo que el de
una persona no embarazada (Piatek et al., 2015). Si la cifra de pla-
quetas materna es mayor de 30.000/µl, no es necesario tratamiento.
Por debajo de este límite, o si hay indicios de hemorragia espontánea,
la primera línea de tratamiento habitual son los corticoides y las
inmunoglobulinas intravenosas. Ambos son relativamente seguros
en el embarazo y habitualmente se asocian a una respuesta materna
satisfactoria. Los casos resistentes al tratamiento son mucho más
difíciles de tratar. Se han hecho intentos con dosis altas de anticuerpos
anti-D. La esplenectomía es por lo general el último recurso, pero
puede realizarse en el segundo trimestre o en el momento de la cesárea
(Piatek et al., 2015).
La TPG es por lo general un trastorno benigno que a veces puede
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ser difícil de distinguir de la TPI. Sin embargo, las características más
destacadas son la ausencia de antecedente materno de trombocitope-
nia grave y una cifra plaquetaria materna habitualmente superior a
80.000/µl. Deben evaluarse otras causas posibles de trombocitopenia,
como preeclampsia grave, enfermedad autoinmunitaria, uso de medi-
cación y enfermedades víricas. La TPG verdadera no se asocia a riesgo
de trombocitopenia neonatal. La única consecuencia posible de la TPG
puede ser la evitación por algunos anestesistas de la anestesia regional
si la cifra de plaquetas es demasiado baja.
Cardiopatía
La cardiopatía se ha convertido en la actualidad en una de las
causas principales de mortalidad materna, con la miocardiopatía
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109
y las cardiopatías adquiridas causantes del 26% de las muertes
maternas en EE. UU. (McGregor et al., 2015). Este incremento
puede estar relacionado con una evaluación más rigurosa de los
casos de mortalidad materna y con la edad más avanzada de las
mujeres embarazadas. En la década de los setenta, alrededor del
1% de las primíparas eran mayores de 35 años. Dos décadas des-
pués, la incidencia ha aumentado al 8%. Este aumento de la edad
se asocia a menudo a enfermedades concurrentes, como diabetes,
hipertensión y obesidad.
Las alteraciones hemodinámicas del embarazo empiezan pronto
durante el embarazo. El volumen sanguíneo materno aumenta un
50%, con un descenso asociado de la resistencia vascular sistémica.
El gasto cardíaco sube un 35-50%, y la frecuencia cardíaca, un 15%.
El proceso del parto aumenta todavía más el gasto cardíaco (Ouzou-
nian y Elkayam, 2012; Lewey y Haythe, 2014). Además, después
del parto se producen desplazamientos de líquido intravasculares
y extravasculares. Es posible que un corazón con una alteración
previa no soporte estos cambios. Se han elaborado varios sistemas
de puntuación para estratificar el riesgo materno. La clasificación de
la Organización Mundial de la Salud (OMS) define el riesgo según
el estado cardíaco. Sin embargo, reconoce que los riesgos asociados
al embarazo pueden ser aditivos: por tanto, un «riesgo bajo» de
la clasificación de la OMS 1 o 2 puede aumentar en presencia de
cianosis, fracción de eyección baja o episodio cardiovascular previo.
El riesgo más alto (OMS 4) corresponde a las embarazadas con
hipertensión pulmonar, disfunción ventricular izquierda grave, mio-
cardiopatía periparto previa con deterioro residual de la disfunción
ventricular izquierda, obstrucción del lado izquierdo del corazón o
síndrome de Marfan con dilatación aórtica (Thorne et al., 2006).
En estas pacientes no es recomendable el embarazo por riesgo alto
de mortalidad materna.
Miocardiopatía
Es obvio que la miocardiopatía puede preceder al embarazo, pero hay
una forma de esta enfermedad exclusiva del embarazo. La miocar-
diopatía periparto implica que el inicio se produce 1 mes antes del
parto o 5 meses después. Se calcula que afecta a 1/3.000 nacidos vivos
(Mielniczuk et al., 2006). La incidencia es más alta en las mujeres
afroamericanas, y otros factores de riesgo son hipertensión, paridad y
embarazos múltiples (Lewey y Haythe, 2014). Se desconoce la causa,
pero puede estar relacionada con inflamación, procesos autoinmunita-
rios, disfunción endotelial y estrés oxidativo (McGregor et al., 2015).
La presentación puede ser gradual, porque los síntomas pueden imitar
los observados habitualmente en el embarazo. Además, las pacientes
con preeclampsia pueden tener una disfunción ventricular izquierda
sintomática y edema pulmonar, que pueden causar confusión, aunque
de manera más transitoria.
La evaluación diagnóstica comprende un electrocardiograma. La
prevalencia de anomalías es alta en la miocardiopatía periparto. La eco-
cardiografía puede revelar un descenso de la función y una dilatación
ventricular izquierda. Habitualmente, la fracción de eyección es infe-
rior al 45% (Lewey y Haythe, 2014). La concentración de péptido
natriurético auricular de tipo B aumenta en condiciones normales en el
embarazo, pero puede aumentar todavía más como consecuencia de la
presión telediastólica ventricular izquierda (McGregor et al., 2015). El
tratamiento es sintomático y parecido al de la miocardiopatía dilatada.
Las complicaciones son shock cardiógeno, arritmias, tromboembolia
y muerte. Aunque el 25-50% de las pacientes con miocardiopatía
periparto pueden recuperarse a los 6 meses, un 25% no mejora. La
mortalidad puede acercarse al 15% (McGregor et al., 2015). Se produce
un aumento del riesgo en los embarazos siguientes, sobre todo en las
mujeres que no han logrado una recuperación completa del descenso
de la fracción de eyección y de la insuficiencia cardíaca (Elkayam
et al., 2001).
110 PA RT E I I I Salud materna
Cardiopatía congénita
La cardiopatía congénita (CC) afecta aproximadamente al 1% de
la población (Hoffman y Kaplan, 2002). En la última década se ha
producido un aumento considerable de la prevalencia de CC como
complicación de los partos en 6,4-9 por 10.000 ingresos hospitalarios
(Thompson et al., 2015). Este hecho no es sorprendente, debido a que
los avances en el tratamiento quirúrgico han mejorado el pronóstico
a largo plazo y han aumentado el número de pacientes que alcanzan
la edad fértil. Con excepción de los trastornos hipertensivos y de los
episodios tromboembólicos, las complicaciones obstétricas no son
más numerosas en estas pacientes. Sin embargo, se observan com-
plicaciones cardíacas en el 11% aproximadamente de las mujeres, como
arritmias, insuficiencia cardíaca y episodios cardiovasculares (Drenthen
et al., 2007). Alrededor del 2% de las pacientes presentan infarto de
miocardio, accidentes cerebrovasculares y muerte. En las pacientes
con CC más compleja, como anomalía de Ebstein, transposición de
los grandes vasos, atresia pulmonar con defectos del tabique interven-
tricular y síndrome de Eisenmenger, la tasa de parto prematuro osciló
entre el 22 y el 65%. La mortalidad de los hijos es más alta, proba-
blemente por la prematuridad. Los lactantes tienen una incidencia más
alta de CC, entre el 0,6 y el 8%, según la lesión materna (Drenthen
et al., 2007).
Las mujeres con CC precisan una evaluación antes de la concepción
para informarlas de los riesgos maternos y fetales relacionados con el
embarazo. Muchas pacientes tienen un conocimiento escaso o inco-
rrecto de su enfermedad. Debe realizarse una anamnesis del defecto
original y de las intervenciones médicas y quirúrgicas subsiguientes.
Es necesario un electrocardiograma y una ecocardiografía. Esta última
debe centrarse en las funciones ventriculares y valvulares, la presión
arterial pulmonar y la presencia de material protésico. Debe efec-
tuarse un cribado genético formal, porque alrededor del 18% de las
pacientes tienen una anomalía mendeliana o cromosómica específica
(Brickner, 2014).
El manejo del embarazo requiere un equipo interdisciplinar,
formado por un cardiólogo, un obstetra especialista en embarazo
de riesgo alto y un anestesista. Si es necesario, puede estar indica-
do realizar un cateterismo cardíaco o intervenciones percutáneas.
Durante el embarazo puede emplearse circulación extracorpórea, pero
aumenta el riesgo de prematuridad y de muerte fetal, sobre todo en
cirugías urgentes de riesgo alto y con comorbilidad materna (John
et al., 2011). La neutralización farmacológica de las arritmias, si es
necesaria, es segura por lo general. Sin embargo, el uso de β-blo-
queantes o de antagonistas del calcio puede asociarse a crecimiento
fetal deficiente. En la mayoría de los casos es preferible un parto
vaginal. La cesárea puede ser apropiada en mujeres con hipertensión
pulmonar o estenosis aórtica grave.
Coronariopatía
La coronariopatía es una causa relevante de mortalidad materna. En
un estudio reciente fue responsable hasta del 20% de las muertes
cardíacas maternas (CMAC, 2011). El infarto agudo de miocar-
dio es una complicación hasta en 6/100.000 embarazos (James
et al., 2006). En los datos del Reino Unido, todas las mujeres que
murieron tenían al menos un factor de riesgo de coronariopatía.
Por desgracia, la mitad de las mujeres que murieron por cardiopatía
isquémica recibieron un tratamiento inadecuado (CMAC, 2011),
probablemente porque los síntomas se atribuyeron al embarazo o
por no realizar una evaluación diagnóstica exhaustiva. La disección
arterial coronaria espontánea puede ser más frecuente durante el
embarazo. Las pacientes que sufren un infarto de miocardio con
elevación del segmento ST deben recibir el mismo tratamiento
que las no embarazadas. Esto incluye la intervención coronaria
percutánea (Emmanuel y Thorne, 2015). Si es necesario colocar
una endoprótesis coronaria, es preferible utilizar una endoprótesis
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metálica simple para disminuir la necesidad de terapia antiagregante
doble a largo plazo (Regitz-Zagrosek et al., 2015). El ácido acetil-
salicílico y el clopidogrel son seguros en el embarazo. La terapia
antiagregante doble de larga duración se recomienda por lo general
si se coloca una endoprótesis coronaria liberadora de fármacos.
Cuando el clopidogrel deja de ser necesario, es apropiada la terapia
antiagregante simple con ácido acetilsalicílico. Los β-bloqueantes
son relativamente seguros en el embarazo, pero implican un riesgo
teórico de perfusión placentaria deficiente.
Nefropatía
La prevalencia de nefropatía crónica (NC) está aumentando y afecta
hasta el 3% de las mujeres en edad de procrear (Piccoli et al., 2010). Se
calcula que 1/750 embarazos se asocian a NC en estadio 3-5 (Williams
y Davison, 2008) (tabla 11.5). Debido a que no es posible calcular con
precisión la filtración glomerular en el embarazo, las mujeres con NC se
clasifican de manera arbitraria en tres categorías basadas en la concen-
tración sérica de creatinina: leve, menos de 1,5 mg/dl; moderada, 1,5-
2,5 mg/dl, y grave, más de 2,5 mg/dl (Vellanki, 2013). Se desconoce
si la estadificación nueva de la NC es mejor que la clasificación previa
para pronosticar los resultados del embarazo.
El embarazo puede influir en la velocidad de deterioro de la fun-
ción renal. Aunque es improbable con una concentración basal de
creatinina menor de 1,5 mg/dl, las pacientes con hipertensión tienen
más probabilidad de presentar una enfermedad progresiva (Jungers
et al., 1995). Sin embargo, no puede decirse lo mismo del deterioro
moderado (creatinina > 1,5 mg/dl). Existe un riesgo sustancial (del
10%) de deterioro de la función renal materna hasta en el 40% de
las pacientes con progresión a nefropatía terminal (Jones y Hays-
lett, 1996). El riesgo de deterioro irreversible de la función renal es
considerable en las mujeres con un deterioro notable de la función
renal con independencia del tipo de enfermedad cuando se asocia a
hipertensión incontrolada (Jungers et al., 1991).
En comparación con las mujeres sin NC, las mujeres con nefropatía
tienen un aumento de probabilidad del 52% de parto prematuro,
del 33% de cesárea, del 71% de ingreso en la unidad de cuidados
intensivos neonatales (UCIN) y el doble de probabilidad de bajo peso
al nacer (Kendrick et al., 2015). El efecto de la NC leve a moderada
en el embarazo depende del grado de deterioro renal y de la presencia
de hipertensión subyacente. En las pacientes con disfunción renal leve,
los resultados satisfactorios superan habitualmente el 80%, pero con
una tasa de complicación del 26% (Lightstone, 2011). Sin embargo,
aumenta la tasa de RCIU, parto prematuro y preeclampsia. En las
pacientes con deterioro renal grave aumenta la tasa de infertilidad,
TABLA
11.5  Fases de la nefropatía crónica
Filtración glomerular
Fase Descripción (ml/mm2)
1 Daño renal con FG normal o alta > 90
2 Daño renal con FG ligeramente baja 60-89
3 FG moderadamente baja 30-59
4 FG muy baja 15-29
5 Insuficiencia renal < 15 o diálisis
FG, filtración glomerular.
Tomado de Vellanki K. Pregnancy in chronic kidney disease. Adv Chronic Kidney Dis. 2013;20:
223–229.
 CAPÍTULO 11 Enfermedades médicas maternas con repercusión fetal
aborto espontáneo y resultado perinatal desfavorable. Estos embara-
zos se asocian a restricción del crecimiento (65%), parto prematuro
(90%), preeclampsia (60%) y muerte perinatal (10%) (Williams y
Davison, 2008).
Lo ideal es evaluar a las pacientes con NC antes del embarazo. El
asesoramiento previo a la concepción sobre los resultados maternos y
fetales depende de la función renal basal de la paciente, el grado de
hipertensión y las distintas enfermedades concurrentes. Por ejemplo,
las pacientes con deterioro renal grave pueden recibir el consejo de
consultar a un nefrólogo para determinar si está indicado tratamiento
farmacológico o diálisis. Para mejorar el resultado se recomienda aplicar
las terapias que pueden mejorar su estado de salud fuera del embarazo.
El tratamiento con fármacos antihipertensivos debe ajustarse si es
necesario para reducir las consecuencias fetales, en especial al usar inhi-
bidores de la enzima conversora de la angiotensina o antagonistas de los
receptores de angiotensina, que se sabe que son teratógenos. Si se des-
conoce el grado de deterioro renal, debe analizarse la proteinuria total y
el aclaramiento de creatinina en orina de 24 h. Además, es conveniente
realizar un cribado de trastornos renales activos, como glomerulone-
fritis, nefritis lúpica, reflujo e infección, porque el tratamiento puede
mejorar el grado de disfunción renal. El ácido acetilsalicílico en dosis
baja puede estar indicado al principio del embarazo para disminuir la
tasa de preeclampsia.
El manejo del embarazo comprende una consulta inicial cada 2
semanas y después de la semana 32 una vez por semana, así como
ecografías periódicas para evaluar el crecimiento fetal. Deben realizarse
análisis de orina cada 4-6 semanas para descartar infección, proteinuria
y hematuria. Los objetivos de presión arterial ideales están entre 120/70
y 140/90 mmHg, ajustando la medicación antihipertensiva según sea
necesario. También se hacen determinaciones periódicas de la concen-
tración materna de creatinina y hemoglobina, con una frecuencia
dependiente de la disfunción renal basal de la paciente (Williams y
Davison, 2008).
Cáncer
Principios
El cáncer como complicación del embarazo es poco frecuente, con
una frecuencia estimada de 1 caso por cada 1.000 nacidos vivos. La
tendencia a retrasar el embarazo a una edad más avanzada de la madre y
el aumento de la tasa general de cáncer han incrementado la incidencia
en las últimas cuatro décadas (Salani et al., 2014). Las localizaciones o
los tipos de cáncer en el embarazo, en orden de frecuencia descendente,
son cuello uterino, mama, ovario, linfoma, melanoma, cerebral y
leucemia (tabla 11.6) (Haas, 1984; Jacob y Stringer, 1990). Es probable
que el embarazo dificulte el diagnóstico, debido a la superposición
de síntomas, la dificultad para la exploración física, las dudas para
realizar pruebas diagnósticas y las restricciones de pruebas de imagen
y de marcadores bioquímicos. Todos estos factores pueden contribuir
al retraso diagnóstico.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Detectar un cáncer durante el embarazo plantea diversos problemas
específicos que deben abordarse con precaución. ¿Acelera el cáncer por
el embarazo?, ¿son apropiadas para la madre las terapias habituales, y
son seguras para el feto?, ¿tiene un efecto adverso en la madre el retraso
del tratamiento?, o ¿debe interrumpirse el embarazo, o debe provocarse
un parto prematuro para mejorar el tratamiento de la madre sin el
consiguiente riesgo para el niño?
Pocas enfermedades durante el embarazo hacen necesario un abor-
daje tan meticuloso e interdisciplinar como el cáncer. Los médicos
que no están acostumbrados a tratar a mujeres embarazadas pueden
ser reacios a recomendar un tratamiento definitivo del cáncer, por
miedo a los riesgos quirúrgicos o teratógenos para el feto. Por este
motivo debe solicitarse la opinión sobre el diagnóstico y el tratamien-
to no solo del oncólogo, sino también del obstetra, el perinatólogo,
el pediatra, el neonatólogo y el especialista en dismorfología. La
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111
TABLA
11.6  Cánceres que complican el embarazo
Localización/tipo Incidencia (por número de embarazos)
Cuello uterino 1:2.000-1:10.000
Mama 1:3.000-1:10.000
Melanoma 1:1.000-1:10.000
Ovario 1:10.000-1:100.000
Colorrectal 1:13.000
Leucemia 1:75.000-1:100.000
Linfoma 1:1.000-1:6.000
Datos tomados de Pentheroudakis G, Pavlidis N, Castiglione M, ESMO Guidelines Working
Group. Cancer, fertility and pregnancy: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment
and follow-up. Ann Oncol 2009;20(Suppl 4):S178–S181.
paciente y su familia deben participar en la toma de decisiones. La
información debe incluir los riesgos de la enfermedad y de sus posi-
bles tratamientos, así como las limitaciones del conocimiento actual
del cáncer en el embarazo y de las incertidumbres sobre los resultados.
Además, según la edad gestacional en el momento del diagnóstico,
es importante conversar sobre la interrupción y la posible yatrogenia
asociada a la prematuridad.
En la mayoría de los casos no deben retrasarse las pruebas diag-
nósticas. Como se ha explicado antes, la mayoría de las pruebas de
imagen son relativamente seguras durante el embarazo, pero puede ser
conveniente modificar el tipo de prueba para disminuir el riesgo de
exposición fetal, siempre que no disminuya la capacidad diagnóstica.
No debe retrasarse, por motivo del embarazo, la realización de biopsias
o de intervenciones quirúrgicas necesarias.
Quimioterapia
La administración durante el embarazo de fármacos que alteran la
división celular es un problema para la madre y para el equipo médico.
Muchas mujeres están más preocupadas por este problema que por
el cáncer subyacente. Debe evitarse la quimioterapia citotóxica en
el primer trimestre por la elevada incidencia de aborto espontáneo
y los posibles efectos teratógenos en el feto. Durante la organogenia
debe evitarse la quimioterapia con determinados fármacos con efectos
teratógenos confirmados (p. ej., metotrexato y clorambucilo). El uso
de antagonistas del ácido fólico para tratar el cáncer durante el primer
trimestre puede causar defectos en el tubo neural, porque se sabe que
estos defectos son sensibles al folato. La tabla 11.7 contiene una lista
de los fármacos antineoplásicos utilizados con más frecuencia en el
embarazo.
La bibliografía sobre la mayoría de los fármacos antineoplásicos
es escasa, con tan solo algunas series; por tanto, estos fármacos
deben utilizarse con precaución, equilibrando sus posibles efectos
perjudiciales en el feto con sus efectos beneficiosos en la enfermedad
materna. Se sabe poco sobre los resultados a largo plazo de los fetos
expuestos a fármacos antineoplásicos en la etapa intrauterina. El
National Cancer Institute de Bethesda, Maryland, EE. UU., lleva
un registro con la esperanza de determinar los efectos diferidos. Una
serie poco numerosa de fetos expuestos a fármacos antineoplásicos
por leucemia aguda reveló un desarrollo mental normal con un
seguimiento entre 4 y 22 años (Aviles y Niz, 1988). Un estudio
reciente de casos y controles en 129 niños, 96 de ellos expuestos a
quimioterapia durante la etapa intrauterina, señaló que el cáncer
materno con o sin tratamiento no alteró el desarrollo cognitivo,
cardíaco ni global (Amant et al., 2015).
112 PA RT E I I I Salud materna

TABLA
11.7  Fármacos antineoplásicos frecuentes y sus usos

Clase Fármacos Usos frecuentes

Alquilantes
Se unen de forma covalente al ADN, forman Busulfano Leucemias
puentes transversales y roturas de cadena
Clorambucilo Linfomas, leucemias
Ciclofosfamida Mama, ovario, linfomas, leucemias
Melfalán Ovario, leucemia, mieloma
Procarbacina Linfomas
Antimetabolitos
Actúan como sustrato falso durante la síntesis 5-fluorouracilo Mama, digestivo
de ADN y ARN, originando proteínas truncadas
6-mercaptopurina Leucemias
Metotrexato Enfermedad trofoblástica, linfomas, leucemias, mama
6-tioguanina Leucemias
Antibióticos
Se unen al ADN, impiden la síntesis de ARN, Bleomicina Cuello uterino, linfomas
generan radicales libres muy reactivos
Daunorubicina Leucemias
Doxorubicina Leucemias, linfomas, mama
Antimitóticos
Detienen la mitosis en la fase M del ciclo celular Vincristina Leucemias, linfomas
Vimblastina Mama, linfomas, coriocarcinomas
Taxanos
Inhiben el desensamblaje de microtúbulos Tamoxifeno Mama, linfomas, coriocarcinoma
Paclitaxel Mama, ovario
Compuestos de platino
Se unen al ADN, forman puentes transversales Cisplatino Ovario, cuello uterino, sarcoma
y provocan apoptosis
Otros
L-asparaginasa Leucemias
Hidroxiurea Leucemias
Ácido retinoico todo-trans Leucemias

Datos tomados de Neoplastic diseases. In Cunningham FG, MacDonald PC, Gant NF, et al., eds. Williams Obstetrics, ed. 20, Stamford, CT: Appleton and Lange; 1997, y Ngu S, Ngan HY. Chemotherapy in
pregnancy, Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2016;33:86–101.

El riesgo de teratogenia no es más alto con poliquimioterapia que Radioterapia

con quimioterapia con un solo fármaco (Selig et al., 2012). Los estudios
realizados hasta ahora contienen pocos pacientes y su potencia estadís-
tica es insuficiente para detectar una diferencia significativa. Las madres
tratadas con quimioterapia citotóxica tienen un aumento de la tasa de
parto prematuro y de recién nacidos pequeños para la edad gestacional
(Van Calsteren et al., 2010). Esto puede tener consecuencias teóricas
en el feto, como depresión de la médula ósea, inmunodepresión y
anemia. Como consecuencia, la cronología de la quimioterapia debe
tener en cuenta la fecha prevista de parto. Existe poca información
sobre la seguridad para el neonato de la lactancia materna en mujeres
tratadas con quimioterapia. Por esta razón, la mayoría de los fármacos
antineoplásicos están contraindicados en las madres lactantes.
Los efectos nocivos de la radiación del feto se han explicado antes. La
radiación adyuvante durante el embarazo debe evitarse si es posible.
Sin embargo, se han publicado varias series de pocos casos clínicos
con radioterapia durante el embarazo, principalmente por linfoma
(Eyre et al., 2015). Existen varias consideraciones relacionadas con
la radioterapia en el embarazo. La primera es que la dosis usada
para calcular el riesgo debe ser la dosis que recibe realmente el feto.
Por ejemplo, la radiación axilar o cervical por linfoma implica una
exposición fetal directa menor que la radiación pélvica por cáncer
de cuello uterino. La segunda es que hay que tener en cuenta la
magnitud de la radiación dispersa en la pelvis. La protección externa

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 CAPÍTULO 11 Enfermedades médicas maternas con repercusión fetal
no evita la reflexión interna del haz iónico. La tercera es que el tamaño
creciente del útero aumenta realmente el grado de exposición del feto
a la radiación debido a que se acerca más a la radiación fuera de la
pelvis. Por tanto, un feto de 8 semanas puede recibir en realidad una
dosis de radiación más baja por radioterapia supraclavicular que un
feto de 30 semanas. La cuarta es, ¿concentrará el feto la radiación
y, por tanto, aumentará la dosis recibida? Un ejemplo es el uso de
yodo radiactivo (I131) en trastornos tiroideos maternos. La dosis de
radiación absorbida real es bastante más alta en el feto, porque la
glándula tiroidea fetal concentra el yodo.
Cáncer de cuello uterino
El cáncer de cuello uterino es uno de los cánceres ginecológicos más
frecuentes en el embarazo. La incidencia de neoplasia intraepitelial en
el cuello uterino es aproximadamente 130 por cada 100.000 emba-
razos, y la de enfermedad invasiva, 3,3 por cada 100.000 embarazos
(Al-Halal et al., 2013). Debe realizarse una citología vaginal a todas
las pacientes en la primera visita neonatal, y el embarazo no debe
modificar la evaluación subsiguiente de un resultado anómalo. La
colposcopia con biopsia del cuello uterino sigue siendo la pieza clave
del diagnóstico. La mayor vascularización del cuello uterino durante
el embarazo predispone a la hemorragia. Un médico con experiencia
en colposcopia puede retrasar la biopsia en casos de posibles hallazgos
visuales de un proceso no invasivo. Sin embargo, si se sospecha una
invasión cancerosa, o si el médico no está seguro de los hallazgos visua-
les, es necesaria una biopsia. Si la biopsia confirma una enfermedad
microinvasiva, es necesaria una biopsia en cono para descartar una
enfermedad claramente invasiva. Esta intervención debe realizarse
con precaución durante el embarazo debido a una tasa alta de com-
plicaciones hemorrágicas y aborto espontáneo. La conización del
cuello uterino puede incrementar el riesgo de insuficiencia o de parto
prematuro. Es preferible la colaboración de un oncólogo especializado
en ginecología debido a estas posibles consecuencias específicas. Una
biopsia en cono poco profunda disminuye el riesgo de debilidad
cervicouterina subsiguiente.
El tratamiento del cáncer de cuello uterino invasivo se basa en
el estadio de la enfermedad y en la edad gestacional, así como en la
decisión de la paciente respecto a la continuación del embarazo y la
fertilidad futura. El tratamiento puede consistir en radioterapia externa,
radioterapia interna (braquiterapia) o cirugía. En la mayoría de los casos
puede ser aceptable retrasar el tratamiento definitivo 4-14 semanas.
El embarazo no acelera el crecimiento del tumor. Sin embargo, es
importante asesorar a la paciente. En la gestación extremadamente
previable hay que sopesar la probabilidad de alcanzar una edad ges-
tacional segura para el feto sin empeorar el estadio o propagar el cáncer
de la madre frente a los deseos parentales basados en creencias éticas o
religiosas. Por el contrario, puede ser razonable retrasar el tratamiento
definitivo hasta un momento en que el parto no cause probablemente
incapacidad a largo plazo por prematuridad extrema.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Cáncer de mama
El cáncer de mama es el más frecuente en la mujer, ya que afecta
aproximadamente a una de cada ocho mujeres a lo largo de su vida
(Goldman y O’Hair, 2009); el 0,2-3,8% de estos cánceres se diagnos-
tican durante el embarazo (Vinatier et al., 2009). La incidencia de
cáncer de mama durante el embarazo o en el año siguiente al parto es
de 1,3 por 10.000 nacidos vivos o de 10-30 por cada 100.000 emba-
razos (Isaacs, 1995; Smith et al., 2001a). El embarazo no influye en
la evolución natural de la enfermedad; sin embargo, puede haber más
riesgo de retraso diagnóstico y una tendencia a un estadio más avanzado
en el momento del diagnóstico en las embarazadas que en las mujeres
no embarazadas.
Las pruebas diagnósticas de cáncer de mama no deben alterarse
durante el embarazo. Deben realizarse biopsias de todas las masas sos-
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113
pechosas. La mamografía, aunque no se recomienda para el cribado
sistemático en el embarazo, puede utilizarse de manera segura si está
indicada. La exposición fetal a la radiación es insignificante; aproxima-
damente 0,001-0,01 mGy (Langer et al., 2015). Puede ser más difícil
interpretar la mamografía por los cambios fisiológicos del embarazo,
y la ecografía puede ser una alternativa útil. También puede estar
limitada la evaluación de las metástasis por la reticencia a utilizar la
gammagrafía ósea y hepática durante el embarazo. La RM es segura
en el segundo y el tercer trimestres.
El embarazo no debe retrasar el tratamiento quirúrgico del cáncer de
mama. Los riesgos de la mastectomía y de la disección axilar son bajos
(Isaacs, 1995). Por lo general no se recomienda radioterapia durante el
embarazo por el riesgo de dispersión al útero grávido. Si va a continuar
el embarazo y la paciente tiene indicios de invasión tumoral de los
ganglios linfáticos, a menudo se administra quimioterapia adyuvante.
La cronología del parto debe tener en cuenta los siguientes factores:
• ¿Cuándo tendrá el feto una probabilidad razonable de supervivencia
con un riesgo bajo de morbilidad permanente grave?
• ¿Es posible disminuir el número de ciclos de quimioterapia con un
parto más temprano? Además, es importante evitar el parto justo
antes o después de la quimioterapia para disminuir el riesgo de
inmunodepresión e infección.
• ¿Cuánto puede retrasarse la radioterapia sin aumentar el riesgo de
diseminación metastásica del tumor?
Alrededor del 10% de las mujeres tratadas de cáncer de mama
quedan embarazadas, la mayoría en los 5 años siguientes al diagnóstico.
Los datos de series poco numerosas sugieren que el embarazo no influye
en la tasa de recidiva ni de metástasis a distancia (Dow et al., 1994).
Aunque existe controversia sobre el momento ideal del embarazo des-
pués del tratamiento del cáncer de mama, parece razonable retrasarlo
1-2 años, que es el plazo en el que la tasa de recidiva es más alta (Landa
et al., 2015). Las mujeres con tratamiento quirúrgico conservador del
cáncer de mama pueden dar de mamar a sus recién nacidos.
Cáncer de ovario
La mayoría de los cánceres de ovario afectan a mujeres mayores de
35 años. El retraso de la maternidad ha sido más aceptado, como
demuestran las tasas de nacimientos británicas, que se han duplicado
en mujeres mayores de 30 años y se han triplicado en mujeres mayores
de 40 años desde 1975 (Palmer et al., 2009), o el aumento al doble
de la tasa de nacimientos en mujeres estadounidenses mayores de
40 años desde 1981 (Martin et al., 2009). No sería sorprendente un
incremento de la tasa de cáncer de ovario o de otro tipo durante el
embarazo. Sin embargo, el cálculo actual de cáncer de ovario en
el embarazo es bajo y está entre 1 por 10.000 y 1 por 50.000 partos
(Palmer et al., 2009). Aunque la mayoría de los cánceres ováricos son
de origen epitelial, en el embarazo son más frecuentes los tumores
epiteliales intermedios y los de células germinales (disgerminomas y
teratomas malignos).
El uso generalizado de la ecografía, sobre todo durante los dos
primeros trimestres, ha sido útil para identificar masas anexiales.
Por suerte, la mayoría son quistes funcionales (13-17%) o teratomas
benignos, cistoadenomas serosos o mucosos, endometriomas o quistes
paraováricos (Hoover y Jenkins, 2011). El cáncer es infrecuente y supo-
ne alrededor del 5% de las masas ováricas detectadas. El riesgo es más
alto en las mujeres no embarazadas, alrededor del 15-20%. Se realiza
tratamiento quirúrgico de una masa ovárica sospechosa en 1 de cada
1.000 embarazos aproximadamente. La mayoría de las intervenciones se
realizan para evitar la torsión o la rotura, no por sospecha de cáncer. La
incidencia de torsión anexial varía entre el 1 y el 50%, pero datos más
recientes sugieren una tasa de entre el 7 y el 22% (Goh et al., 2014),
y existe una tendencia al incremento de esta tasa en las masas mayores
de 6 cm (Yen et al., 2009). Los momentos de riesgo máximo de estos
episodios son al final del primer trimestre, cuando el útero asciende
más allá de la pelvis verdadera y el momento del parto.
114 PA RT E I I I Salud materna
La descripción de un proceso ovárico puede resultar más fácil con
ecografía o RM, pero estas pruebas de imagen no son definitivas.
Los sistemas de puntuación ecográfica que emplean el tamaño y la
composición no son fiables para pronosticar el cáncer, pero pueden
tener más valor predictivo negativo (Lerner et al., 1994). Aunque un
quiste ovárico, sobre todo si es simple, es benigno probablemente, hay
que explicar a la paciente que el diagnóstico histológico es más certero.
Las indicaciones de exploración quirúrgica son una masa compleja,
un quiste simple persistente mayor de 8 cm o un quiste sintomático
(Leiserowitz, 2006). El momento óptimo de la laparotomía es durante
el segundo trimestre. En ese momento existe una interferencia mínima
por el útero grávido y menos riesgo de muerte fetal, y se evitan los
problemas teóricos de exposición teratógena a los anestésicos. Algunas
pacientes optan por un tratamiento más conservador; es conveniente
informarlas de que existe riesgo de necesidad de cirugía urgente por
torsión o rotura.
Si se confirma un cáncer durante la laparotomía, el tratamiento
y la estadificación son iguales que en la mujer no embarazada.
Se realiza examen histológico de cortes histológicos congelados,
lavados peritoneales, epiplectomía y biopsia subdiafragmática.
Según el tipo de célula y el estadio, el tratamiento puede ir desde la
extirpación de los anejos afectados hasta la histerectomía completa
con ovariectomía bilateral. Si es necesaria, puede administrarse
quimioterapia durante el embarazo. Por suerte, la mayoría de los
cánceres ováricos epiteliales detectados en las embarazadas están en
estadios iniciales, y el 59% de los casos publicados están en estadio I
(Palmer et al., 2009).
Supervivientes de cáncer en la infancia
Gracias a los avances terapéuticos del cáncer en la infancia, muchas
de estas niñas alcanzan la edad adulta. Algunas no pueden concebir
debido a una dosis alta de radioterapia o a la quimioterapia citotóxica.
El riesgo de disminución de la fertilidad en las pacientes expuestas
a radioterapia pélvica puede llegar al 32% (Georgeseu et al., 2008).
Las que conservan la fertilidad pueden tener problemas, porque el
tratamiento aumenta el riesgo de resultados adversos del embarazo.
Aunque existen pocos datos, las niñas que sobreviven a un cáncer en
la infancia tratadas con radioterapia pueden tener más riesgo de parto
prematuro, bajo peso al nacer y aborto espontáneo. No hay indicios
de que las parejas femeninas de hombres que superaron un cáncer en
la infancia tratados con radioterapia tengan un riesgo más alto (Reulen
et al., 2009).
Trastornos convulsivos maternos
La epilepsia es la enfermedad neurológica grave más frecuente en el
embarazo. Afecta a alrededor de 18 millones de mujeres en todo el
mundo, y el 40% de estas mujeres están en edad de procrear. La pre-
valencia estimada en el embarazo es del 0,2-0,7% (Chen et al., 2009).
El tipo de crisis epilépticas maternas varía de crisis parciales complejas
a convulsiones tonicoclónicas generalizadas (gran mal) y ausencias
generalizadas (pequeño mal). Fisiológicamente, las crisis epilépticas
están originadas por episodios paroxísticos de descargas eléctricas cere-
brales anómalas; cuando se asocian a actividad motora, se denominan
convulsiones.
Es difícil determinar el efecto del embarazo en la frecuencia y
en la gravedad del trastorno convulsivo, porque los datos prospec-
tivos son escasos. El EURAP, un registro internacional de fármacos
antiepilépticos y embarazo, evaluó recientemente a más de 1.800
pacientes con registro de la frecuencia de las crisis y de su tratamiento.
El 58% de las pacientes no tuvieron crisis epilépticas durante el
embarazo. Cuando se tomaba el primer trimestre como referencia
de la actividad de las crisis epilépticas, el 64% no tuvieron cam-
bios de la frecuencia en el segundo ni en el tercer trimestres, el 6%
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mejoraron y el 12% empeoraron (EURAP Study Group, 2006). La
única excepción fueron las crisis tonicoclónicas, más frecuentes en las
mujeres en monoterapia con oxcarbacepina; esto se ha confirmado
en un registro australiano en el que hubo crisis epilépticas en el
50% de las embarazadas en tratamiento. Sin embargo, en un sub-
grupo que no presentó crisis epilépticas en los 12 meses previos al
embarazo, la frecuencia bajó el 50-70% durante el embarazo (Vajda
et al., 2008). En las pacientes con más crisis epilépticas durante el
embarazo, la causa puede ser un descenso de la concentración plas-
mática de fármacos antiepilépticos. El descenso de la concentración
plasmática de fármacos durante el embarazo puede deberse en parte
a aumento de la unión a proteínas, descenso de absorción y aumento
de la eliminación del fármaco. La idoneidad del control de las crisis
epilépticas antes del embarazo puede influir en la evolución de la
paciente durante el embarazo. Las pacientes con un control deficiente
de las crisis epilépticas tenían tendencia a presentar crisis epilépticas
más frecuentes durante el embarazo, mientras que las pacientes que
no habían tenido crisis epilépticas en los 2 años previos al embarazo
tenían una probabilidad tan solo del 10% de sufrir crisis epilépticas
durante el embarazo. En estas últimas pacientes puede ser apropiado
suspender el tratamiento o considerar la monoterapia si antes habían
precisado una combinación de fármacos antiepilépticos (Schmidt
et al., 1983; Walker et al., 2009).
Riesgo perinatal
Por motivos que no están claros, las mujeres con epilepsia tienen más
complicaciones obstétricas y una tasa más alta de resultados perinatales
desfavorables. Una revisión sistemática reciente comparativa entre
mujeres con y sin epilepsia reveló un aumento de la probabilidad
de aborto espontáneo, hemorragia preparto y posparto, trastornos
hipertensivos, provocación del parto, cesárea, parto prematuro y res-
tricción del crecimiento fetal (Viale et al., 2015).
Los primeros estudios señalaron un aumento del riesgo de mal-
formaciones congénitas en los hijos de madres con epilepsia incluso
sin uso prenatal de fármacos antiepilépticos. Los datos más recientes
rebaten esta idea. Un estudio comparativo entre mujeres con epilepsia
y controles emparejadas reveló que las mujeres sin medicación no
tenían una tasa más alta de malformaciones congénitas; sin embargo,
la monoterapia estaba asociada a aumento del riesgo de embrio-
patía (cociente de posibilidades [OR, odds ratio]: 2,8). Además, la
frecuencia fue incluso más alta con el uso de dos o más fármacos
(OR: 4,2) (Holmes et al., 2001). Un metaanálisis reveló que el OR de
malformaciones en las mujeres con epilepsia no tratada era parecida
a la de las pacientes de control sin epilepsia (OR; 1,92, intervalo de
confianza [IC] al 95%: 0,92-4), pero con una prevalencia más alta
de una malformación congénita grave en las expuestas a fármacos
antiepilépticos (OR: 3,26; IC al 95%: 2,15-4,93) (Fried et al., 2004).
El riesgo de malformación se correlaciona con el número de fármacos
utilizados y depende de la dosis en las que reciben monoterapia
(Tomson et al., 2011). Las actualizaciones recientes de cinco registros
internacionales han hallado una tasa de malformación entre el 3,7 y
el 8% (con monoterapia) y el 6 y el 9,8% (con politerapia) (Meador
et al., 2008). Las malformaciones específicas asociadas a fármacos
antiepilépticos incluyen un riesgo cinco veces mayor de hendiduras
bucofaciales (Friis et al., 1986), un aumento de la tasa de CC, sobre
todo con trimetadiona (Friis y Hauge, 1985), y una incidencia del
3,8% de defectos del tubo neural en fetos expuestos al ácido val-
proico (Samrén et al., 1997). Las anomalías faciales (p. ej., hipoplasia
mediofacial) no son específicas de un antiepiléptico concreto; se han
observado con fenitoína, carbamacepina y trimetadiona. Algunos fár-
macos antiepilépticos pueden alterar el desarrollo cognitivo posnatal.
Aunque no hay datos concluyentes, puede haber un aumento de los
efectos adversos, sobre todo con valproato (Meador et al., 2008;
Tomson y Battino, 2009).
 CAPÍTULO 11 Enfermedades médicas maternas con repercusión fetal
TABLA  Características clínicas del síndrome fetal
11.8 por hidantoína
Anomalías craneofaciales Puente nasal ancho
Fontanelas amplias
Línea baja de inserción del pelo
Cresta alveolar ancha
Cresta metópica
Cuello corto
Hipertelorismo ocular
Microcefalia
Labio leporino con o sin fisura palatina
Orejas anómalas o de implantación baja
Epicanto
Ptosis palpebral
Coloboma
Pelo basto
Anomalías Uñas pequeñas o ausentes
en las extremidades Hipoplasia de falanges distales
Pliegue palmar anómalo
Pulgar digital
Luxación de cadera
Datos tomados de Briggs GC, Freeman RK, Yaffe SJ. Drugs in Pregnancy and Lactation, ed.7,
Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins; 2005.
Síndrome fetal por hidantoína
Las manifestaciones características del síndrome fetal por hidantoína
son hendidura facial, puente nasal ancho, hipertelorismo, epicantos,
hipoplasia falángica distal y deficiencias de crecimiento y mentales;
sin embargo, estos efectos están causados también por el uso de otros
fármacos antiepilépticos (tabla 11.8). La causa propuesta de este sín-
drome es la acción teratógena de un intermediario epóxido de estos fár-
macos. El síndrome por hidantoína afecta a fetos con actividad epóxido
hidrolasa inadecuada (Buehler et al., 1990). Esta deficiencia enzimática
puede tener una herencia recesiva. El aporte complementario de ácido
fólico antes del embarazo puede bajar el riesgo de malformaciones
congénitas graves en mujeres tratadas con fármacos antiepilépticos
(Harden et al., 2009).
Tratamiento
El tratamiento de la embarazada con epilepsia consiste en evitar las
crisis. Teóricamente, este objetivo baja el riesgo materno y reduce la
incidencia de complicaciones fetales. Es preferible el asesoramiento
previo a la concepción, que debe incluir: 1) ajuste de la medicación
en el intervalo terapéutico; 2) intentar la monoterapia si es posible, y
3) elegir un fármaco con el riesgo más bajo de teratogenia. Debe darse
una explicación inteligible de los distintos riesgos de cada fármaco, en
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especial de los riesgos asociados al ácido valproico y la trimetadiona. Si
la epilepsia se neutraliza adecuadamente con un fármaco, pocas veces
es necesario cambiarlo, porque los riesgos del aumento de la actividad
epiléptica superan la posibilidad de disminuir las malformaciones
congénitas.
Las mujeres que toman fármacos antiepilépticos deben tomar
también suplementos de ácido fólico (800-1.000 µg) antes de la con-
cepción, porque la inhibición de la absorción de folato puede ser un
mecanismo teratógeno, en concreto con la fenitoína. Sin embargo,
existe cierta controversia sobre el uso de dosis más altas de ácido fólico,
y hay indicios de posibles interacciones entre fármacos e indicios en
animales de que una concentración alta puede tener efectos adversos
en el desarrollo cerebral fetal (Asadi-Pooya, 2015). El cribado sérico
materno de los defectos del tubo neural, la ecografía fetal y la ecocardio-
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115
grafía deben realizarse en el primer trimestre. Durante el embarazo
hay que hacer determinaciones mensuales de la concentración de
antiepilépticos, y deben ajustarse las dosis si es necesario, sobre todo de
lamotrigina, carbamacepina y fenitoína (Harden et al., 2009). Aunque
los indicios con otros fármacos, como el fenobarbital, el valproato, la
primidona y la etosuximida son más débiles, también es recomendable
determinar periódicamente la concentración. No debe cambiarse la
medicación a menos que sea inefectiva con una concentración sérica
adecuada. Si una paciente presenta más actividad epiléptica, debe
comprobarse de inmediato la concentración sérica del fármaco. Una
causa frecuente de aumento de las crisis epilépticas es que la paciente
no toma la medicación, habitualmente por miedo a la teratogenia.
Las madres que toman fenitoína, fenobarbital o primidona pueden
tener una incidencia más alta de coagulopatía neonatal como conse-
cuencia de una deficiencia de factores de coagulación dependientes de
vitamina K. Aunque el aporte complementario materno de vitamina
K en el tercer trimestre puede ser una medida razonable, los indicios
son insuficientes para determinar si disminuye las complicaciones
hemorrágicas neonatales (Harden et al., 2009).
Trastornos de salud mental
Se calcula que cada año más de 500.000 embarazos se asocian a tras-
tornos de salud mental de la madre (ACOG, 2008). Si el diagnós-
tico o el tratamiento son inadecuados, las pacientes pueden tener un
riesgo alto de malnutrición; conductas como fumar, beber y consumir
drogas ilegales; incumplimiento de la asistencia médica, y déficits en
la vinculación emocional madre-hijo. Además, puede aumentar el
riesgo perinatal con trastornos mentales y embarazo (tabla 11.9). Las
mujeres con una enfermedad mental previa tienen un riesgo más alto de
recidiva en el puerperio. En las pacientes con sospecha de enfermedad
mental hay que tener en cuenta también la drogadicción y la disfunción
tiroidea. Es más apropiado un abordaje interdisciplinar. Pocas mujeres
plantean un problema de capacidad mental, pero puede ser necesaria
asistencia legal para determinar quién toma las decisiones médicas
para la paciente.
Depresión
La depresión es la cuarta causa principal de incapacidad en todo el
mundo, y la prevalencia va en aumento (Dossett, 2008). Las tasas
de depresión durante el embarazo son del 7-11% en el primer tri-
mestre, del 9-13% en el segundo y del 9-12% en el tercero (Bennett
et al., 2004; Gavin et al., 2005). La prevalencia a lo largo de todo el
embarazo es del 18,4% (Gavin et al., 2005). El obstetra debe tener
presente que acontecimientos vitales, como el aborto espontáneo, la
infertilidad y el embarazo complicado, en pacientes con factores de
riesgo, pueden precipitar una depresión; por este motivo debe estar
muy atento para diagnosticar y tratar las alteraciones del estado de
ánimo en estas pacientes. Otra posibilidad es que la pérdida perinatal
sufrida por una mujer sin factores de riesgo predisponentes cause
probablemente una reacción de duelo o un trastorno de adaptación,
que pueden confundirse con una depresión.
Las enfermedades médicas crónicas asociadas a una prevalencia alta
de depresión que pueden afectar a las mujeres en edad fértil son insu-
ficiencia renal, cáncer, sida y dolor o fatiga crónica. Los fármacos anti­
hipertensivos, las hormonas, los antiepilépticos, los corticoides, los
antineoplásicos y los antibióticos pueden causar depresión. El alcoholis-
mo y la adicción a drogas ilegales pueden manifestarse como depresión.
Los trastornos de la personalidad subyacentes dificultan el diagnóstico
de depresión, porque modifican la presentación clínica, además de
contribuir, como «efecto secundario», a que muchos médicos eviten
a las pacientes que sufren estos trastornos.
El tratamiento complementario aislado suele ser inefectivo en la
depresión mayor. Las intervenciones terapéuticas incluyen psicoterapia
116 PA RT E I I I Salud materna

TABLA
11.9  Impacto de las enfermedades psiquiátricas en el resultado del embarazo

IMPACTO EN EL RESULTADO

Enfermedad Efectos teratógenos Obstétrico Neonatal Opciones terapéuticas

Trastornos NA Aumento de la incidencia de parto Disminución de puntuaciones Benzodiacepinas
de ansiedad con fórceps, parto prolongado, de desarrollo e inadaptabilidad; Antidepresivos
parto precipitado, sufrimiento desarrollo mental lento a los 2 años Psicoterapia
fetal, parto prematuro y aborto de edad
espontáneo
Depresión mayor NA Aumento de la incidencia de bajo Aumento de la concentración Antidepresivos
peso al nacer, disminución del de cortisol y catecolaminas Psicoterapia
crecimiento fetal y complicación en el recién nacido, llanto del TEC
posnatal lactante, tasas de ingreso en la UCIN
Trastorno bipolar NA Aumento de la incidencia de bajo Aumento de la concentración Litio
peso al nacer, disminución del de cortisol y catecolaminas Antiepilépticos
crecimiento fetal y complicación en el recién nacido, llanto del Antipsicóticos
posnatal lactante, tasas de ingreso en la UCIN TEC
Esquizofrenia Malformaciones Aumento de la incidencia de parto Aumento de la tasa de mortalidad Antipsicóticos
congénitas, prematuro, bajo peso al nacer, posnatal
especialmente pequeño para la edad gestacional,
cardiovasculares anomalías placentarias
y hemorragia placentaria

NA, no aplicable; TEC, terapia electroconvulsiva; UCIN, unidad de cuidados intensivos neonatales.
Tomado de ACOG Committee on Practice Bulletins–Obstetrics. ACOG Practice Bulletin. Clinical management guidelines for obstetrician-gynecologists number 92, April 2008 (replaces practice bulletin
number 87, November 2007). Use of psychiatric medications during pregnancy and lactation, Obstet Gynecol. 2008;111:1001–1020.

y medicación. La terapia electroconvulsiva (TEC) se ha utilizado en
el embarazo, por lo general en casos graves resistentes al tratamiento
ordinario de depresión psicótica, esquizofrenia y enfermedad bipolar.
La TEC tiene algunas complicaciones, como bradicardia fetal (2,7%),
contracciones prematuras o parto prematuro (3,5%), y posibles com-
plicaciones anestésicas, como la aspiración (Anderson et al., 2009).
La medicación es el tratamiento más frecuente con diferencia. Sin
embargo, se asocia a problemas de exposición fetal, lo que lleva a las
mujeres y a los médicos a disminuir o interrumpir la medicación. Por
desgracia, las mujeres que dejan los antidepresivos antes del embarazo
tienen un riesgo de recidiva del 68 frente al 26% de las que mantienen
la medicación. En las que dejan la medicación y sufren una recaída,
el 50% la presentan en el primer trimestre, y el 90%, en el segundo
trimestre (Cohen et al., 2006). Otro estudio halló que más de la mitad
de las que dejaron los antidepresivos vuelven a tomarlos en el embarazo
(Roca et al., 2013).
El riesgo de depresión materna puede ser considerable, incluyendo
un aumento del riesgo de ideas suicidas (Einarson et al., 2011). Por
este motivo es fundamental una valoración meticulosa de la necesidad
de medicación, asesoramiento sobre los riesgos de dejar la medicación
comparados con los posibles efectos fetales de la medicación, y una
evaluación continua de las pacientes durante el embarazo.
En general, el tratamiento de la depresión es efectivo en el 70% de
los casos aproximadamente. La mayoría de los antidepresivos utilizados
en la actualidad durante el embarazo son inhibidores selectivos de
la recaptación de serotonina (ISRS), que tienen la ventaja frente a
los antidepresivos tricíclicos de no causar hipotensión ortostática.
Aunque se usan con frecuencia en el embarazo, no se han definido
por completo las complicaciones de la exposición fetal. Los ISRS
como grupo no se asocian de manera uniforme a defectos específicos
al nacer (Byatt et al., 2013). Sin embargo, la paroxetina se asocia a un
ligero aumento del riesgo de defectos cardíacos congénitos (Källén y
Otterbald Ollauson, 2007; Grigoriadis et al., 2013). Aunque los datos
son discrepantes, la recomendación actual es evitar la paroxetina como
antidepresivo de primera línea.
Un problema relacionado con el uso de ISRS es su asociación
a hipertensión pulmonar persistente del recién nacido (HPPRN);
sin embargo, la incidencia es baja, alrededor de 10 de cada 1.000
fetos expuestos después de la semana 20 de gestación (Chambers
et al., 2006). Este estudio fue uno de los primeros en relacionar los
ISRS con efectos perjudiciales en el recién nacido. De cinco estudios
posteriores, dos han encontrado un aumento del riesgo ligero, pero
estadísticamente significativo, y tres no (Robinson, 2015). Al analizar
la posible relación entre los ISRS y la HPPRN, existen varios factores
de riesgo de este trastorno más frecuentes en las mujeres deprimidas,
como obesidad, tabaquismo, cesárea y parto prematuro (Occhiogrosso
et al., 2012). La evaluación sistemática de otras controversias sobre los
ISRS y su relación con prematuridad y bajo peso al nacer ha demos-
trado que la causa más probable no es la medicación, sino la depresión
subyacente.
Aproximadamente el 30% de los recién nacidos expuestos a ISRS
antes de nacer tienen un síndrome de adaptación neonatal deficiente
(SAND) (Weisskopf et al., 2015). Suele ser transitorio y en la mayoría
de los casos no precisa asistencia médica específica. El SAND afecta
el sistema nervioso central, la función motora y los sistemas digestivo
y respiratorio. Los ingresos en la UCIN son más frecuentes (Lund
et al., 2009). No es útil bajar la dosis de medicación al final del últi-
mo trimestre con la esperanza de disminuir los resultados neonatales
adversos (Warburton et al., 2010). Los resultados a largo plazo sugieren
que los antidepresivos maternos no causan autismo ni alteran el desa-
rrollo neurológico de los hijos (Robinson, 2015). Por tanto, debido a
la ausencia de datos concluyentes de un perjuicio fetal considerable,
en la actualidad se considera que los ISRS son los antidepresivos de
primera línea en el embarazo (Weisskopf et al., 2015). Además, bajar la
dosis o suspender los ISRS en la última parte del embarazo no mejora
el resultado neonatal.

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 CAPÍTULO 11 Enfermedades médicas maternas con repercusión fetal 117

Ha habido problemas relacionados con el uso de los ISRS durante Esquizofrenia

la lactancia materna. La fluoxetina tiene un metabolito activo con una
semivida larga y alcanza concentraciones más altas en los lactantes (Eber-
hard-Gran et al., 2006). Se han observado efectos neonatales a corto
plazo, como aumento del llanto, disminución del sueño e irritabilidad,
sobre todo con fluoxetina y citalopram. Sin embargo, la dosis relativa
del lactante ingerida por el niño es inferior al 10% de la dosis materna,
y esta dosis es más baja que la exposición fetal (Weisskppf et al., 2015).
En algunos casos, como la prematuridad, en la que existe inmadurez
de las vías de eliminación de fármacos, es posible la «toxicidad» (irrita-
bilidad, agitación, alteraciones del suelo, etc.). No obstante, suele ser
reversible al suspender la lactancia materna. La lactancia materna tiene
efectos beneficiosos que deben tenerse en cuenta en las decisiones en
pacientes que necesitan ISRS, en especial en el momento de máximo
riesgo materno. La información disponible en la actualidad no sustenta
una contraindicación en la lactancia materna (Weisskopf et al., 2015).
Psicosis posparto
Este trastorno grave, la psicosis posparto, es infrecuente por suer-
te, y solo ocurre en 1-4 por cada 1.000 nacimientos (Weissman y
Olfson, 1995). Este trastorno es más preocupante que la depresión
posparto debido a la incapacidad de la paciente para discernir la
realidad de los períodos de deliro. Las pacientes con riesgo de psicosis
posparto pueden tener depresión, manía o esquizofrenia subyacente.
Otros riesgos son una edad más joven y un antecedente familiar.
La tasa de recidiva es del 25% aproximadamente. Los síntomas
comienzan con más frecuencia 10-14 días después del parto. La
identificación de este trastorno es muy importante para proteger a
la paciente y a su familia.
La esquizofrenia tiene una prevalencia del 1% aproximadamente en la
población general (Myers et al., 1984); se asocia a ideas delirantes, alu-
cinaciones e incoherencia. La morbilidad es mayor que la de cualquier
otra enfermedad mental. La causa puede tener un componente gené-
tico; la esquizofrenia afecta al 10% de los hijos aproximadamente de
una persona afectada. La concordancia de la esquizofrenia en gemelos
alcanza el 65%. Existe debate y controversia sobre si el bajo peso al
nacer (Smith et al., 2001b) y las complicaciones obstétricas (Kendell
et al., 2000) se asocian a una tasa más alta de esquizofrenia.
Dado que la edad de máxima incidencia son los 20 años y que afecta
a más mujeres que hombres, no es realista suponer que un obstetra nunca
atenderá a una mujer con esquizofrenia. Las tasas de cesárea y de parto
vaginal instrumentado son más altas en las pacientes afectadas (Bennedsen
et al., 2011a). Los hijos de las mujeres con esquizofrenia pueden tener una
tasa más alta de síndrome de muerte súbita del lactante y de malformacio-
nes congénitas (Bennedsen et al., 2001b). No obstante, es difícil asegurar
que estos riesgos son independientes de otros factores, como tabaquismo,
nivel socioeconómico bajo y uso de determinados fármacos.
El tratamiento consiste principalmente en psicofármacos. La posibi-
lidad de teratogenia es baja con los fármacos de última generación del
grupo de las fenotiacinas, pero la mayoría de la información procede
del uso de dosis más bajas empleadas en pacientes con hiperémesis
gravídica. Los psicofármacos atraviesan la placenta. Las recomendacio-
nes actuales incluyen evitar el uso en el primer trimestre si es posible,
utilizar dosis más bajas o psicofármacos más potentes, y suspender la
medicación 5-10 días antes del parto (Herz et al., 2000). Se desconoce
el riesgo asociado al uso de la mayoría de los antipsicóticos por mujeres
lactantes (Briggs et al., 2005) (tabla 11.10).

 Resumen del conocimiento actual sobre excreción de fármacos en la leche materna, concentraciones
TABLA plasmáticas de fármacos en el lactante, efectos adversos en el niño y recomendaciones de lactancia materna
11.10
para diferentes psicofármacos
Paso del fármaco Concentración plasmática Efectos adversos Recomendaciones de lactancia
Clase o fármaco a la leche materna en el lactante en el niño materna
ISRS Bajo Concentración plasmática baja Casos clínicos con efectos Compatible con lactancia materna; sin
adversos en lactantes embargo, la fluoxetina
expuestos a fluoxetina y el citalopram no son fármacos
y citalopram de primera línea
ADT Bajo Concentración plasmática baja No se han observado efectos Compatibles con la lactancia materna;
(excepto con la doxepina) adversos sospechosos sin embargo, debe evitarse la
(excepto con la doxepina) doxepina
Otros antidepresivos Poca información Poca información Poca información Poca información
Benzodiacepinas Bajo Concentración plasmática alta Casos clínicos de depresión Es improbable que el uso esporádico
con fármacos de acción del SNC con diacepam de benzodiacepinas tenga efectos
prolongada con metabolitos adversos
activos
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Litio Bajo La dosis recibida Poca información; algunas Poca información; debe evitarse
por el lactante es alta notificaciones de toxicidad la lactancia materna
en el lactante
Carbamacepina, Bajo Concentración plasmática baja Algunos casos de distintos En general, la lactancia materna
valproato sódico efectos adversos es más compatible que con el litio
en el lactante
Lamotrigina Alto Concentración plasmática alta Poca información No es posible hacer una recomendación
Antipsicóticos Intermedio Concentraciones plasmáticas Poca información No es posible hacer una recomendación
nuevos variables

ADT, antidepresivos tricíclicos; ISRS, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina; SNC, sistema nervioso central.
Modificado de Eberhard-Gran M, Esklid A, Opjordsmoen S. Use of psychotropic medications in treating mood disorders during lactation: practical recommendations. CNS Drugs. 2006;20:187–198.

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118 PA RT E I I I Salud materna
El litio, utilizado principalmente en la manía, se asocia a una tasa
más alta de anomalía de Ebstein. Aunque la incidencia es baja, una
opción razonable es suspender la medicación en el primer trimestre
o mantenerla con asesoramiento meticuloso. En las mujeres que han
usado litio en la fase inicial del embarazo es necesaria una ecocardio-
grafía fetal.
Lecturas recomendadas
Amant F, Vandenbroucke T, Verheecke M. Pediatric outcome after mater-
nal cancer diagnosed during pregnancy. N Engl J Med 2015;373:
1824-1834.
American College of Obstetrics and Gynecologists. Committee Opinion
No. 656: Guidelines for diagnostic imaging during pregnancy and
lactation. Obstet Gynecol 2016;127:75-80.
Donofrio MT, Moon-Grady AJ, Hornberger LK, et al. Diagnosis and treat-
ment of fetal cardiac disease: a scientific statement from the American
Heart Association. Circulation 2014;129:2183-2242.
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118.e4 PARTE III Salud materna

Resumen
Los embarazos complicados por enfermedades maternas médicas o
quirúrgicas aumentan el riesgo de un resultado perinatal subóptimo.
Las consecuencias adversas pueden estar causadas por retrasos en
el diagnóstico y en el tratamiento, así como por los efectos de la
enfermedad y/o del tratamiento. Por suerte, durante el embara-
zo pueden utilizarse la mayoría de las modalidades diagnósticas
y terapéuticas, con matices importantes para algunas, como las
exposiciones a la radiación y a la medicación. El modo en que
el embarazo influye en una enfermedad médica y viceversa es un
aspecto importante que hay que afrontar, sobre todo en las mujeres
con enfermedades preexistentes. Este capítulo analiza algunas de
las enfermedades médicas más frecuentes y los principios generales
de evaluación y tratamiento.

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12
Complicaciones hipertensivas
del embarazo
THOMAS R. MOORE
PUNTOS CLAVE
• Los trastornos hipertensivos del embarazo se clasifican como
hipertensión crónica, hipertensión gravídica, preeclampsia (PE) con o sin
manifestaciones graves e hipertensión crónica con PE sobreañadida.
• El tratamiento farmacológico de la hipertensión crónica debe reservarse
para las mujeres con elevaciones prolongadas de la presión arterial
hasta o por encima de 160 mmHg de sistólica o 110 mmHg
de diastólica.
• La administración de sulfato de magnesio para prevenir la eclampsia se
emplea en los casos de PE con manifestaciones graves.
• El parto en casos de PE sin manifestaciones graves debe realizarse
en o después de acabar las 37 semanas de gestación. En presencia
de manifestaciones graves, el parto debe realizarse de inmediato
(con independencia de la edad gestacional) una vez conseguida
la estabilización materna.
L
a hipertensión es el problema médico más frecuente en el
embarazo, en el 10-15% de las embarazadas. Como tercera
causa más frecuente de mortalidad materna por detrás de la
enfermedad tromboembólica (15%) y de la hemorragia (11%), los
trastornos hipertensivos provocan casi el 10% de las muertes maternas
en EE. UU. (Creanga et al., 2015). Las complicaciones relacionadas
con los trastornos hipertensivos tienen efectos notables en el feto y en
el neonato, y son una causa importante de morbimortalidad perinatal.
La preeclampsia (PE) es una causa importante de morbimortalidad
materna y perinatal, con 50.000-60.000 muertes relacionadas con PE
anuales en todo el mundo.
Por desgracia, la incidencia de la PE ha aumentado un 25% en
EE. UU. durante las dos últimas décadas (Shih et al., 2016). Además,
desde que se confirmó que la PE es un factor de riesgo de enfermedades
cardiovasculares y metabólicas futuras en las mujeres, ha aumentado la
importancia de la atención perinatal adecuada y, en condiciones ideales,
de la prevención (Behrens et al., 2016).
Clasificación de los trastornos hipertensivos
del embarazo
Los criterios diagnósticos de las complicaciones hipertensivas del emba-
razo se han revaluado notablemente en los últimos años (ACOG, 2002;
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Lindheimer et al., 2010; WHO, 2011; Magee et al., 2014). En 2013, el
American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) designó
un equipo de trabajo para resumir el estado de conocimiento actual
sobre la PE y otros trastornos hipertensivos en el embarazo, y para
convertir esta información en directrices prácticas (ACOG, 2013). La
hipertensión durante el embarazo quedó definida en cuatro categorías
(tabla 12.1):
1. Hipertensión crónica previa al embarazo.
2. Hipertensión gravídica (HG) después de la semana 12 de emba-
razo.
3. Preeclampsia-eclampsia.
4. Hipertensión crónica con PE sobreañadida.
De manera importante, ya no es necesaria la presencia de pro-
teinuria para diagnosticar PE si hay otros hallazgos anómalos. En
la actualidad, la PE se define como hipertensión más proteinuria o
hipertensión más otras anomalías sistémicas:
La hipertensión en el embarazo está definida por una presión
arterial:
• Sistólica mayor de 140 mmHg, o diastólica mayor o igual
a 90 mmHg, en dos ocasiones separadas 4 h como mínimo
después de la semana 20 de gestación en una mujer con una
presión arterial normal previamente. El requisito de con-
firmar la hipertensión dos veces con un intervalo mínimo
de 4 h se acorta a minutos si la presión sistólica es mayor o
igual a 160 mmHg o la presión diastólica es mayor o igual a
110 mmHg.
La proteinuria está definida por un análisis de orina con:
• 300 mg o más en orina de 24 h o
• Índice proteína:creatinina mayor o igual a 0,3 o
• 1+ en la tira reactiva de orina si no se dispone con facilidad de
otras pruebas analíticas más precisas.
En presencia de hipertensión, pero sin proteinuria, se diagnostica
PE en presencia de los siguientes:
• Cifra de plaquetas inferior a 100.000/µl.
• Concentraciones de transaminasas hepáticas más del doble de
lo normal.
• Elevación novedosa de la creatinina sérica por encima de 1,1 mg/
dl o aumento al doble en ausencia de otra nefropatía.
• Edema pulmonar o
• Alteraciones cerebrales o visuales de inicio reciente.
La restricción del crecimiento fetal se ha eliminado como criterio
de PE grave, porque se trata del mismo modo en las embarazadas con
o sin PE.
119
120 PA RT E I I I Salud materna

TABLA  Clasificación de los trastornos hipertensivos hipertensión preexistente. Cuando la hipertensión crónica es secun-
12.1 del embarazo daria a nefropatía crónica materna, una amplia revisión sistemática
(506.000 embarazos) halló un aumento considerable de la probabilidad
Categoría Definición de PE (cociente de posibilidades [OR, odds ratio]: 10,36), parto prema-
turo (OR: 5,72), tamaño pequeño para la edad gestacional (OR: 4,85)
Hipertensión Hipertensión presente antes del embarazo
crónica o diagnosticada antes de la semana 20
y fracaso del embarazo (OR: 1,8) (Zhang et al., 2015). Las mujeres
de gestación. La hipertensión se define con hipertensión crónica grave sin tratar tienen también más riesgo de
como una PA sistólica ≥ 140 mmHg, complicaciones cardiovasculares durante el embarazo, incluyendo los
una PA diastólica ≥ 90 mmHg o ambas. accidentes cerebrovasculares (Brown y Whitwoeth, 1999).
El diagnóstico debe estar basado en dos La mayoría de los casos de hipertensión crónica en el embarazo son
determinaciones separadas 4 h como idiopáticos (hipertensión idiopática), pero siempre hay que buscar una
mínimo, aunque en las elevaciones graves causa de hipertensión secundaria, porque el resultado del embarazo es
de la PA puede acortarse el intervalo peor en las mujeres con hipertensión secundaria. Hay que descartar
la nefropatía (p. ej., insuficiencia renal crónica, glomerulonefritis,
Hipertensión Hipertensión de inicio reciente después estenosis arterial renal), las causas cardiovasculares (coartación de aorta,
gravídica de la semana 20 de gestación en ausencia
arteritis de Takayasu) y, con poca frecuencia, la enfermedad de Cushing,
de proteinuria que se normaliza después
el síndrome de Conn y el feocromocitoma, mediante exploración física,
del parto
Cambie el diagnóstico a hipertensión crónica
anamnesis y pruebas más detalladas si es necesario.
si la elevación de la PA no se normaliza Debe realizarse una evaluación temprana en el embarazo a todas
después del parto las pacientes con hipertensión crónica mediante determinación de
urea, creatinina y electrólitos séricos, análisis de orina y orina de
Preeclampsia/ Hipertensión de inicio reciente (habitualmente 24 h para proteínas y aclaramiento de creatinina. Es necesaria una
eclampsia después de la semana 20 de gestación) revaluación en cada trimestre y con más frecuencia si empeora el
con proteinuria por primera vez (300 mg/24 h estado de la paciente.
o índice proteína:creatinina de 0,3 como
mínimo) y uno o más de los siguientes:
– Trombocitopenia (< 100.000/µl)
– Elevación de transaminasas hepáticas
Tratamiento antihipertensivo de la hipertensión
(doble de lo normal) crónica en el embarazo
– Insuficiencia renal (creatinina sérica
> 1,1 mg/dl o aumento al doble sin
Los estudios aleatorizados han mostrado que el tratamiento antihiper-
nefropatía preexistente) tensivo de la hipertensión crónica en el embarazo no mejora el resultado
– Edema pulmonar fetal (ACOG, 2013), con tasas de parto prematuro, desprendimiento
– Alteraciones cerebrales o visuales placentario, restricción del crecimiento intrauterino (RCIU) y muerte
nuevas perinatal parecidas en mujeres tratadas y no tratadas. Por tanto, el
tratamiento se reserva habitualmente para las pacientes en las que la
Hipertensión Preeclampsia en una mujer con hipertensión hipertensión aumenta de manera considerable el riesgo de accidente
crónica previa al embarazo cerebrovascular materno (presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg o
con preeclampsia diastólica ≥ 110 mmHg). En pacientes con hipertensión más leve que
sobreañadida tomaban medicación antes de la concepción, se recomienda suspender
PA, presión arterial.
el tratamiento con vigilancia estricta. El riesgo de PE sobreañadida
Datos tomados de American College of Obstetricians and Gynecologists. Hypertension in no cambia por la terapia antihipertensiva, por lo que hay que vigilar
Pregnancy. Washington, DC. American College of Obstetricians and Gynecologists; 2013. atentamente su aparición.
La elección del antihipertensivo más apropiado durante el embarazo
está determinada por el objetivo de evitar los efectos adversos en el
feto. Las presiones maternas deben mantenerse entre 140-155 mmHg
de sistólica y 90-105 de diastólica, porque un descenso excesivo por
Hipertensión crónica debajo de 140 mmHg de sistólica y hasta o por debajo de 90 mmHg
de diastólica (140/90 mmHg) puede alterar la perfusión uterina, con
Hasta el 5% de las mujeres embarazadas tienen hipertensión crónica, la consiguiente limitación del crecimiento fetal y disminución de la
que se diagnostica en presencia de hipertensión antes del embarazo o oxigenación fetal. La tabla 12.2 muestra los fármacos usados con más
antes de las 20 semanas de gestación. Sin embargo, si la hipertensión frecuencia en el embarazo.
aparece por primera vez después de las 20 semanas de gestación, puede El labetalol es un bloqueante mixto adrenérgico α1, β1 y β2, y es el
ser difícil distinguir la hipertensión crónica de la hipertensión causada fármaco utilizado con más frecuencia. Algunos β-bloqueantes puros
por el embarazo o de la PE. En estos casos puede ser imposible hacer un se han asociado a un aumento considerable del riesgo de RCIU (p. ej.,
diagnóstico correcto hasta después del parto. La hipertensión diagnos- atenolol), y el bloqueo adrenérgico mixto causado por el labetalol
ticada por primera vez durante la segunda mitad del embarazo y que disminuye este efecto indeseable (Pickles et al., 1989). El labetalol se
persiste después del parto se considera hipertensión crónica. utiliza también por vía intravenosa para tratar la hipertensión grave
La hipertensión crónica tiene un efecto adverso en el resultado asociada a PE.
del embarazo. Un resumen reciente de 55 estudios en mujeres con La metildopa, un antihipertensivo de acción central, no altera la
hipertensión crónica, con 795.221 embarazos, indicó que las mujeres perfusión uteroplacentaria y tiene un margen terapéutico amplio; sin
con hipertensión tenían una incidencia acumulada de PE sobreañadida embargo, la metildopa tiene un inicio de acción bastante lento, con un
(25,9%), cesárea (41,4%), parto prematuro como mínimo a las 37 tiempo prolongado hasta el efecto terapéutico (días), y el cumplimiento
semanas de la gestación (28,1%), peso al nacer menor de 2.500 g del tratamiento puede resultar difícil por efectos secundarios, como la
(16,9%), ingreso en unidad neonatal (20,5%) y muerte perinatal sedación en algunas pacientes.
(4%) (Bramham et al., 2014). Los efectos adversos en los resultados Los antagonistas del calcio (p. ej., nifedipino) se utilizan principal-
perinatales fetales y maternos están relacionados con la gravedad de la mente como segunda línea, habitualmente como preparados de acción

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 CAPÍTULO 12 Complicaciones hipertensivas del embarazo
 Fármacos usados con frecuencia para tratar
TABLA la hipertensión crónica en el embarazo
12.2
y sus mecanismos de acción
Fármaco Mecanismo de acción Dosis habitual
Metildopa Antihipertensivo 0,5-3 g/día repartidos en 2-3
de acción central dosis
Labetalol Bloqueante adrenérgico 200-2.400 mg/día repartidos
αyβ en 2-3 dosis
Nifedipino Antagonista del calcio 30-120 mg/día en preparado
de liberación lenta
Adaptado de American College of Obstetricians and Gynecologists; Task Force on Hyper-
tension in Pregnancy. Hypertension in pregnancy. Report of the American College of Obs-
tetricians and Gynecologists’ Task Force on Hypertension in Pregnancy. Obstet Gynecol.
2013;122:1122–1131.
prolongada y liberación lenta. Los antagonistas del calcio pueden ser
tan efectivos como la metildopa y el labetalol, con efectos secundarios
mínimos en el feto (Levin et al., 1994).
La hidralacina, un vasodilatador periférico potente, se usa con
frecuencia por vía intravenosa para tratar las urgencias hipertensivas
agudas en el embarazo (presión arterial > 160/110 mmHg). Su papel
como fármaco oral en el tratamiento de la hipertensión crónica se
limita a una opción de segunda o tercera línea. El uso prolongado de
hidralacina puede asociarse a un síndrome seudolúpico en algunas
pacientes.
Aunque los diuréticos se usan a menudo en personas adultas no
embarazadas con hipertensión, en las mujeres con hipertensión crónica
en el embarazo se utilizan poco. Los diuréticos pueden disminuir o
impedir la expansión del volumen plasmático observada en el embarazo
normal (Sibai et al., 1984), un efecto que puede impedir el crecimiento
fetal, aunque los indicios son dispares. La mayoría de los expertos
limitan el uso de diuréticos en embarazadas a las que presentan dis-
función cardíaca o edema pulmonar.
Los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina y los
antagonistas de los receptores de angiotensina no deben emplearse
durante el embarazo. En el segundo y en el tercer trimestre, estos
fármacos se asocian a malformación del cráneo fetal, insuficiencia
renal fetal, oligohidramnios, hipoplasia pulmonar, y muerte fetal y
neonatal (Buttar, 1997). Los inhibidores de la enzima conversora de
la angiotensina pueden ser seguros en el primer trimestre (Steffen-
sen et al., 1998), pero una paciente que se embaraza mientras está
tomando un inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina o
un antagonista de los receptores de la angiotensina debe cambiar a
otra medicación más segura lo antes posible. Se aplican precauciones
parecidas al uso de los antagonistas de los receptores de angiotensina
en el embarazo.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Vigilancia fetal prenatal en la hipertensión
crónica
La vigilancia prenatal en las mujeres con hipertensión crónica debe
incluir un cribado exhaustivo de los signos de PE sobreañadida y
evaluaciones ecográficas periódicas cada 3-6 semanas, porque tienen
un riesgo alto de ralentización del crecimiento fetal y de PE sobre-
añadida. Todas las pacientes deben contar los movimientos fetales desde
la semana 28 de gestación en adelante, y los casos con ralentización
del crecimiento fetal precisan un seguimiento dos veces a la semana
mediante cardiotocografía en reposo con índice de líquido amniótico
o un perfil biofísico ecográfico semanal.
Si el peso fetal estimado mediante ecografía está por debajo del
percentil 10 o el perímetro abdominal está en un percentil mucho más
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121
• CUADRO 12.1  Atención a la mujer embarazada
con hipertensión crónica
Seguimiento
• Medición diaria de PA a domicilio
• Ecografía de crecimiento fetal cada 4 semanas
• Evaluación biofísica fetal como mínimo semanal desde las semanas 32-34
Evite
• Dieta hiposódica
• Prescripciones para perder peso
• Limitaciones de ejercicio moderado
Profilaxis
Si hay PE con manifestaciones graves en un embarazo previo y parto < 34 0/7
semanas, inicie a las 15 semanas de embarazo ácido acetilsalicílico diario
en dosis baja (81 mg).
Fármacos antihipertensivos
• Mantenga PA sistólica de 120-160 mmHg y PA diastólica de 80-105 mmHg
• Utilice labetalol, nifedipino o metildopa si es necesario un antihipertensivo
• Evite IECA, ARA, inhibidores de renina y antagonistas del receptor
mineralocorticoide
Parto
• A 37 0/7 semanas, a menos que haya PE con manifestaciones graves
• Si < 37 0/7 semanas, administre corticoesteroides prenatales
• Si hay PE con manifestaciones graves
• Poco después de la estabilización materna si hay PA incoercible,
eclampsia, edema pulmonar, desprendimiento placentario, estado fetal
no tranquilizador
• Administre sulfato de magnesio antes y después del parto
ARA, antagonistas de los receptores de angiotensina; IECA, inhibidores de la enzima conversora de la
angiotensina; PA, presión arterial; PE, preeclampsia.
bajo que el cefálico, está indicada una vigilancia fetal más intensiva
y se diagnostica RCIU. En estos casos, la ecografía debe realizarse a
intervalos de 10-21 días, con atención especial al volumen de líquido
amniótico y a la tendencia de todos los parámetros biométricos. La
monitorización periódica de las ondas Doppler umbilicales en la RCIU
disminuye la mortalidad perinatal y no aumenta la provocación del
parto ni el parto por cesárea (ACOG, 2013). Las indicaciones de parto
en una mujer hipertensa con RCIU fetal son ausencia de crecimiento
de la cabeza y del abdomen en un plazo de 10 días, oligohidramnios,
puntuación biofísica inferior a 6 o inversión de la velocidad teledias-
tólica de la onda Doppler umbilical.
Las mujeres con disfunción renal e hipertensión crónica tienen un
riesgo bastante más alto de resultado perinatal desfavorable que las
mujeres sin disfunción renal. La incidencia de alteración del crecimien-
to fetal tiene relación directa con el grado de disfunción renal, y las
mujeres en diálisis tienen más riesgo de retraso del crecimiento fetal,
parto prematuro y muerte fetal, incluso con tratamiento óptimo. Las
que inician la diálisis durante el embarazo son las que tienen un riesgo
más alto, con una probabilidad de tan solo el 50% de recién nacidos
supervivientes (Hou, 1999).
Hipertensión gravídica
El tratamiento de las mujeres con HG y PE se resume en el cua-
dro 12.1. La HG se define como una hipertensión de inicio reciente
después de la semana 20 de embarazo en ausencia de signos de PE. El
diagnóstico de HG implica siempre precaución y vigilancia, porque
una mujer con HG aparente a las 36 semanas de gestación puede
122 PA RT E I I I Salud materna

evolucionar con rapidez a PE a las 39 semanas de gestación. Solo debe • CUADRO 12.2  Atención a la mujer embarazada
hacerse un diagnóstico definitivo de HG si la presión arterial de la
paciente se normaliza después del parto, sin signos de PE durante el
con hipertensión gravídica o PE
embarazo. Durante el embarazo, la HG es indistinguible de la PE en Mujeres con hipertensión gravídica o preeclampsia
evolución. Por tanto, todas las mujeres con HG deben considerarse en sin manifestaciones graves
riesgo de progresión a PE. Seguimiento
Cuanto antes sea evidente la HG, mayor es el riesgo de PE. Si se • Movimientos fetales diarios
diagnostica antes de las 30 semanas de gestación, más de un tercio de las • PA dos veces a la semana
pacientes presentarán PE, mientras que el riesgo es menor del 10% si se • Cifra de plaquetas y enzimas hepáticas una vez a la semana
diagnostica después de las 38 semanas de gestación. Deben evitarse los • Ecografía de crecimiento fetal cada 2-4 semanas
fármacos antihipertensivos para tratar a las pacientes con HG debido • Si se detecta restricción del crecimiento fetal, valore ecografía Doppler
al riesgo de PE concurrente y a la ausencia de indicios de mejoría del de la arteria umbilical
resultado fetal. La HG tiene tendencia a recidivar en los siguientes Evite
embarazos y predispone a las mujeres a presentar hipertensión en el • Fármacos antihipertensivos, excepto si PA > 160/110 mmHg
futuro (Marin et al., 2000). • Prescripción de reposo absoluto en cama
Parto
Preeclampsia-eclampsia • En o después de 37 0/7 semanas, a menos que haya PE
con manifestaciones graves
Aparentemente exclusiva del ser humano, no se conocen bien las causas
• No es necesario administrar sulfato de magnesio para profilaxis
de la PE. Está claro que las manifestaciones clínicas de la PE están de la eclampsia
causadas por disfunción endotelial que en última instancia afecta al • Puede emplearse anestesia regional neuroaxial (intradural o epidural)
sistema nervioso central, los riñones, el hígado y el aparato cardiovas- • Monitorización de la PA durante las primeras 72 h y de nuevo a los 7-10 días
cular. En la forma avanzada, la PE puede causar coagulopatía grave,
insuficiencia hepática, respiratoria o cardíaca y muerte materna. Mujeres con PE y manifestaciones graves
La PE se considera con manifestaciones graves en presencia de • Administre sulfato de magnesio parenteral y siga sin interrupción hasta
complicaciones sistémicas (p. ej., renales, hepáticas, pulmonares o 24-48 h posparto como mínimo
hematológicas) (cuadro 12.2). Esta distinción es importante, porque, • Si está en las 34 0/7 semanas o después, parto después de la estabilización
cuando se confirma la presencia de manifestaciones graves a cualquier materna
edad gestacional, la única opción terapéutica apropiada es el parto, • Si está de menos de 34 0/7 semanas:
mientras que en una mujer con PE leve que está lejos del término • Puede retrasarse el parto en hospitales con cuidados intensivos
puede ser razonable una conducta expectante. maternos y neonatales adecuados mientras se administran
corticoesteroides prenatales para la maduración pulmonar fetal
• No debe retrasarse el parto si hay hipertensión incoercible, eclampsia,
Etiología edema pulmonar, desprendimiento placentario o estado fetal no
tranquilizador
Aunque no está clara, se han identificado numerosos factores de riesgo
• En caso de edad gestacional previable, parto poco después de la
(tabla 12.3). Hasta el 10% de las mujeres primigestas tienen PE leve, y estabilización materna
el 1% aproximadamente tienen una enfermedad grave. La teoría más • Si PA sistólica > 160 mmHg y/o PA diastólica > 110 mmHg mantenida,
aceptada de la fisiopatología de la PE está basada en observaciones administre medicación antihipertensiva.
anatomopatológicas en la placenta que indican hipoperfusión de las
arterias espirales maternas que causa hipoxia. A continuación, la placenta Prevención de la PE recurrente
libera sustancias en la circulación materna que alteran la función endo- Si hay PE previa y parto antes de las 34 0/7 semanas, inicie ácido acetilsalicílico
telial materna, provocando el síndrome clínico de disfunción vascular diario en dosis baja (81 mg) a las 15 semanas de embarazo.
generalizada, que se denomina síndrome de PE (Myers y Baker, 2002). PA, presión arterial; PE, preeclampsia.
Las respuestas individuales al proceso de disfunción vascular progresiva Datos tomados de American College of Obstetricians and Gynecologists. Hypertension in Pregnancy.
varían en intensidad y tiempo de una manera que parece obedecer a Washington, DC. American College of Obstetricians and Gynecologists; 2013.
factores genéticos, familiares e inmunitarios. Por ejemplo, la PE en una
familiar de primer grado multiplica por cuatro el riesgo de enfermedad
en hermanas e hijas (Chesley y Cooper, 1986). Los estudios poblacio- TABLA
nales han señalado que las mujeres expuestas a los efectos antigénicos 12.3  Factores de riesgo de preeclampsia
del esperma antes de la concepción tienen una tasa más baja de PE que
las mujeres que conciben con un grado más bajo de exposición, aunque Factor Riesgo relativo
los indicios no son concluyentes (Koleman et al., 2000).
Primigesta 3
La disfunción endotelial que caracteriza la PE (Roberts, 1999)
provoca un aumento de reactividad a los vasoconstrictores circulantes Edad > 40 años 3
como la angiotensina, un descenso de producción de vasodilatado-
res endógenos como la prostaciclina y el óxido nítrico (Ashworth Raza afroamericana 1,5
et al., 1997), un aumento de la permeabilidad vascular y un aumento Antecedentes familiares 5
de la tendencia al consumo de plaquetas y a la coagulopatía. Las conse-
cuencias son hipertensión, proteinuria secundaria a lesión glomerular, Hipertensión crónica 10
edema y tendencia a la sobrecarga de líquido extravascular con hemo- Nefropatía crónica 20
concentración intravascular.
Síndrome antifosfolipídico 10

Pronóstico Diabetes mellitus insulinodependiente 2

Probablemente una de las contribuciones más importantes de la asis- Embarazo múltiple 4

tencia prenatal a los resultados maternos y fetales es la detección de

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 CAPÍTULO 12 Complicaciones hipertensivas del embarazo
PE y la prevención de la eclampsia (Karbhari et al., 1972; Backe y
Nakling, 1993). Se han propuesto diversas pruebas físicas y bioquí-
micas como cribado para el diagnóstico precoz de la PE (Dekker y
Sibai, 1991), pero incluso las pruebas bioquímicas más utilizadas tienen
un valor predictivo escaso. Muchas pacientes con PE tienen hiperuri-
cemia, pero la sensibilidad de este hallazgo es baja (Lim et al., 1998).
Los médicos deben conocer las limitaciones de los análisis de orina
ordinarios para detectar la proteinuria, y las tiras reactivas estándar son
muy poco precisas (Bell et al., 1999).
En poblaciones en las que la ecografía obstétrica es la norma, se ha
propuesto la valoración mediante ecografía Doppler de la dinámica
vascular en las arterias uterinas durante el segundo trimestre como
método de cribado (Cnossen et al., 2008). Hasta el 40% de las mujeres
que presentan PE tienen ondas anómalas, y se observó que este hallazgo
estaba asociado a un riesgo de PE seis veces mayor (Papageorghiou
et al., 2002). En la actualidad no se recomienda la ecografía Doppler de
las arterias uterinas para pronosticar la PE, porque hasta ahora ningún
estudio aleatorizado ha demostrado su utilidad de manera convincente
(ACOG, 2013).
Cada vez está más claro el papel de los factores angiógenos en la
fisiopatología de la PE. El factor de crecimiento del endotelio vascular
(VEGF) y el factor de crecimiento placentario (PlGF), que se unen a
receptores tirosina cinasa 1 de tipo fms (Flt-1) y de tirosina cinasa 1
soluble de tipo fms (sFlt-1), tienen un papel esencial en la angiogenia y
en el desarrollo de la placenta. La Flt-1, el VEGF y el PlGF promueven
la angiogenia y la vasculogenia placentaria, mientras que la sFlt-1,
el VEGF y el PlGF inactivan dichas proteínas, con alteración de la
angiogenia y disfunción endotelial. La concentración de sFlt-1 es alta
en las mujeres con PE, y este aumento de la concentración de sFlt-1
precede a las manifestaciones clínicas de PE.
Zeisler et al. (2016) realizaron recientemente un estudio prospectivo
multicéntrico del índice sFlt-1:PlGF en mujeres entre las semanas 24
y 37 de gestación con sospecha clínica de PE o de síndrome HELLP
(hemólisis, enzimas hepáticas elevadas y plaquetopenia). Un índice
sFlt-1:PlGF de 38 fue el límite óptimo para distinguir a las mujeres
que podían presentar PE y a las que no la presentarían en la semana
siguiente. En una cohorte de validación de 550 mujeres, un índice de
0,38 o menor tuvo un valor predictivo negativo del 99,3% (intervalo
de confianza [IC] al 95%, 97,9-99,9).
A pesar del indudable valor predictivo negativo de un índice sFlt-1:-
PlGF menor de 38 para diagnosticar la PE en la semana siguiente, no
está clara la utilidad clínica de este índice en el manejo de las embara-
zadas. Por este motivo, en la actualidad no se recomienda el cribado
sérico del riesgo de PE.
Prevención
Si pudiera identificarse un factor predictivo de PE fiable, el paso lógico
siguiente sería aplicar un tratamiento preventivo o efectivo. Por des-
gracia, los intentos para identificar un tratamiento efectivo han sido
igualmente difíciles. Se ha propuesto a los inhibidores de las pros-
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
taglandinas para la profilaxis o el tratamiento de la PE debido a la
asociación conocida entre disfunción endotelial vascular y PE. Se han
realizado numerosos estudios (Duley et al., 2001) con dosis bajas de
ácido acetilsalicílico, basados en la idea de que la capacidad del ácido
acetilsalicílico para inhibir la producción del tromboxano vasocons-
trictor aumentaría la actividad de la prostaciclina, una prostaglandina
vasodilatadora. Esta propiedad del ácido acetilsalicílico ayudaría a
mantener la permeabilidad del lecho vascular placentario materno y
disminuiría o evitaría la PE.
En un análisis sistemático reciente de 34 estudios controlados alea-
torizados (Bujold et al., 2010) de mujeres con riesgo de PE recurrente,
el ácido acetilsalicílico en dosis baja iniciado desde la semana 16 o antes
estaba asociado a una reducción considerable de la PE (el 9,3% en las
pacientes tratadas frente al 21,3% en las de control), mientras que el
ácido acetilsalicílico después de la semana 16 no tuvo este efecto. El
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ácido acetilsalicílico desde la semana 16 o antes también estaba asociado
a una disminución de la PE grave (0,7% en las pacientes tratadas frente
al 15% en las de control) y del parto prematuro (3,5% en las pacientes
tratadas frente al 16,9% en las de control). Es destacable que todos
los estudios con ácido acetilsalicílico desde la semana 16 o antes se
realizaron en mujeres con riesgo moderado o alto de PE.
Se ha propuesto el aporte complementario de calcio como profi-
laxis basándose en el efecto vasodilatador conocido del calcio y en los
resultados notables en estudios previos con pocas pacientes (Atallah
et al., 2000). Del mismo modo, se ha señalado que los antioxidantes
pueden ser útiles en la prevención de la PE, pero el único estudio
disponible hasta ahora obtuvo resultados dispares, con mejora de los
índices bioquímicos en las mujeres tratadas con vitamina C y E, aunque
los resultados perinatales no fueron diferentes en los grupos con y sin
tratamiento (Chappell et al., 1999). Fue preocupante el hallazgo de
que las mujeres que presentaron PE a pesar del tratamiento vitamínico
tenían una PE bastante más grave que las controles que presentaron
la enfermedad.
Dos revisiones Cochrane sistemáticas (Hofmeyr et al., 2010, 2014)
encontraron que el aporte complementario diario de calcio redujo
considerablemente el riesgo de PE e hipertensión con y sin proteinuria.
Sin embargo, las mujeres tratadas con suplementos de calcio tenían
un riesgo considerablemente más alto de síndrome HELLP. El aporte
complementario de calcio no tuvo efectos en el riesgo de presentar
eclampsia, muerte materna o ingreso materno en la unidad de cuidados
intensivos. El aporte complementario de calcio no tuvo efecto en
el parto prematuro, aunque un análisis de subgrupos detectó menos
partos prematuros en las mujeres tratadas con 1,5 y 2 g de calcio diarios.
Tampoco tuvo efecto en el bajo peso al nacer, ingreso en la unidad de
cuidados intensivos neonatales, muerte intrauterina y muerte neonatal.
Por estas razones, en poblaciones con consumo bajo de calcio, el aporte
complementario de calcio es una intervención razonable de dudoso
efecto favorable neto.
Atención preparto
Debido a la incapacidad actual para pronosticar o prevenir la PE en
la mayoría de los casos, los médicos deben tratar activamente la enfer-
medad establecida y disminuir de este modo la morbilidad materna y
fetal. La identificación de una forma de PE con manifestaciones graves
es muy útil para incrementar la atención y disminuir la morbilidad
(cuadro 12.3). La conducta ante la enfermedad leve es expectante por
lo general, con valoraciones biofísicas maternas y fetales frecuentes
hasta las 37 semanas o si hay indicios de manifestaciones graves. La
aparición de manifestaciones graves obliga a adelantar de inmediato
el parto en todos los casos con independencia de la edad gestacional,
excepto en algunos muy concretos.
Las pacientes diagnosticadas de PE precisan una evaluación perió-
dica de varias manifestaciones. Esto incluye recogida de orina de 24 h;
hemograma completo con cifra de plaquetas; determinación de la
concentración sérica de ácido úrico, nitrógeno ureico sanguíneo y
creatinina, y evaluación de las transaminasas hepáticas. Debe medirse
el tamaño fetal mediante ecografía; la presencia de RCIU (peso fetal
estimado por debajo del percentil 10), aunque ya no es un criterio
de PE grave, es un signo de peligro para el feto. En las pacientes con
enfermedad leve a las 37 semanas de gestación o más hay que inducir el
parto, porque prolongar el embarazo aumenta los riesgos de morbilidad
materna y fetal. Las pacientes con una edad gestacional más tem-
prana precisan un seguimiento intensivo con evaluaciones clínicas y
analíticas periódicas. Este seguimiento empieza en el hospital y puede
prolongarse de manera ambulatoria con supervisión adecuada. Debe
evaluarse el bienestar fetal hasta el parto mediante recuento de las
patadas y cardiotocografía en reposo periódicos o perfiles biofísicos
modificados. No hay indicios de que el tratamiento antihipertensivo
influya en la progresión de la PE leve, y en realidad puede ser peligroso,
porque enmascara el empeoramiento de la hipertensión; por esta razón
124 PA RT E I I I Salud materna
• CUADRO 12.3  Preeclampsia y manifestaciones
graves
Diagnóstico de preeclampsia
• Presión arterial sistólica ≥ 140 mmHg o diastólica ≥ 90 mmHg en dos
mediciones separadas 4 h como mínimo
• Proteinuria ≥ 300 mg/24 h (no es necesaria para el diagnóstico)
Manifestaciones graves
• Presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg o diastólica de 110 mmHg en dos
mediciones separadas 4 h como mínimo con la paciente en reposo en cama
• Edema pulmonar
• Síndrome HELLP: trombocitopenia (plaquetas < 100.000/µl), elevación
de enzimas hepáticas al doble de lo normal, dolor persistente intenso
epigástrico o en el hipocondrio derecho
• Disfunción renal con concentración sérica de creatinina > 1,1 mg/dl
o aumento al doble de la concentración sérica de creatinina en ausencia
de otra nefropatía
• Síntomas de afectación orgánica: cefalea, alteración visual, dolor epigástrico
o en el hipocondrio derecho
• Eclampsia
Datos tomados de American College of Obstetricians and Gynecologists; Task Force on Hypertension
in Pregnancy. Hypertension in pregnancy. Report of the American College of Obstetricians and
Gynecologists’ Task Force on Hypertension in Pregnancy. Obstet Gynecol. 2013;122:1122–1131.
hay que evitar el tratamiento antihipertensivo oral durante la conducta
expectante.
Por el contrario, la hipertensión grave hace necesario un tratamiento
inmediato con fármacos antihipertensivos de acción rápida para evitar
los accidentes cerebrovasculares y el desprendimiento placentario. La
hidralacina intravenosa es el fármaco de primera línea para lograr este
objetivo, aunque va en aumento la experiencia con otros fármacos,
como el labetalol intravenoso o el nifedipino oral (Duley y Henderson-
Smart, 2000a) (tabla 12.4). El objetivo terapéutico es bajar la presión
a cifras de PE leve (< 160/100 mmHg) para disminuir el riesgo de
accidente cerebrovascular y de otras complicaciones cardiovasculares
maternas. En todos los casos de enfermedad grave debe administrarse
sulfato de magnesio parenteral para prevenir la eclampsia.
Las manifestaciones graves de PE pueden ser anomalías atípicas del
sistema nervioso central asociadas a cefalea, déficits visuales, confusión,
convulsiones y, en los casos más graves, hemorragia intracraneal. Esta
constelación de hallazgos, cuando se observan en las imágenes de
resonancia magnética cerebral, se denominan síndrome de encefalopatía
reversible posterior (SERP). Las pruebas de neuroimagen muestran por
lo general edema cerebral en los lóbulos occipital y parietal. Además de
PE/eclampsia, el SERP (Postma et al., 2014) se asocia a distintos tras-
tornos no obstétricos, como la enfermedad postrasplante o autoinmu-
nitaria, en combinación con terapia inmunodepresora o quimioterapia
en dosis altas para distintos tipos de cáncer. No se conocen bien las
secuelas a largo plazo del SERP después de PE/eclampsia y otros tras-
tornos relacionados con el SERP.
Muchas pacientes tienen indicios de microangiopatía intravascular
que causa la hemólisis, la elevación de las enzimas hepáticas y la trom-
bocitopenia del síndrome HELLP. El síndrome HELLP al completo
implica un riesgo materno considerable de coagulopatía y disfunción
hepática, incluso de rotura hepática (Weinstein, 1982). La mayoría de
las pacientes con síndrome HELLP no presentan las manifestaciones
extremadamente graves del síndrome, porque se inicia el parto antes
de que empeore su estado a un nivel crítico.
Preeclampsia y riesgo fetal
Aunque el parto inmediato en la PE grave mejora el resultado materno
y fetal, esta medida aumenta la incidencia de prematuridad y de sus
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TABLA  Fármacos para el tratamiento agudo
12.4 de la hipertensión en la preeclampsia grave
Fármaco Dosis
Hidralacina 5 mg i.v. o i.m., después 5-10 mg cada 20-40 min
según necesidad, hasta un máximo de 30 mg
o
Infusión i.v. continua, 0,5-10 mg/h
Labetalol 10-20 mg i.v., después 20-80 mg cada 20-30 min
hasta un máximo de 300 mg
o
Infusión i.v. continua, 1-2 mg/min
Nifedipino 10-20 mg p.o., repetir a los 30 min, después
10-20 mg cada 2-6 h
i.m., intramuscular; i.v., intravenosa; p.o., vía oral (per os).
complicaciones asociadas. La RCIU es relativamente frecuente en la
PE grave, y puede haber indicios de deterioro progresivo del bienestar
fetal, con disfunción placentaria progresiva. Los recién nacidos antes
de la semana 34 de gestación se benefician de terapia corticoesteroide
prenatal –incluso 8 h de terapia antes del parto pueden tener un
efecto beneficioso–. Incluso las mujeres entre las semanas 34 0/7 y
36 y 6/7 de gestación obtienen un efecto beneficioso de una tanda
de corticoesteroides maternos (Gyamfi-Bannerman et al., 2016). La
incidencia de síndrome de dificultad respiratoria es más baja en los
recién nacidos prematuros de madres con PE que en los de las con-
troles emparejadas por edad sin exposición prenatal a corticoesteroides
(Yoon et al., 1980). No obstante, la morbilidad de estos recién nacidos
es más alta por la agresión hipoxémica intrauterina. Los recién naci-
dos de madres con PE pueden presentar también trombocitopenia o
neutropenia, que complica todavía más su evolución neonatal (Fraser
y Tudehope, 1996).
Atención intraparto
En las pacientes con PE y manifestaciones graves hay que iniciar el
parto sin demora en cuanto el estado materno sea estable. En la mayoría
de los casos puede provocarse el parto de manera segura, reservando la
cesárea para las indicaciones obstétricas como presentación de nalgas,
placenta previa y estado fetal preocupante. La única excepción del parto
inmediato puede ser la PE grave limitada a proteinuria e hipertensión
grave intermitente, pero lejos del término (< 28 semanas de gestación).
El tratamiento de estas pacientes puede ser conservador en un hos-
pital especializado en pacientes de riesgo alto mientras se administran
corticoesteroides prenatales (Sibai et al., 1990). A las pacientes con
PE grave con menos de 24 semanas de gestación se les debe ofrecer la
interrupción del embarazo.
Todas las mujeres con PE y manifestaciones graves deben recibir
sulfato de magnesio para la profilaxis de las convulsiones (cuadro 12.4).
Las recomendaciones actuales no indican el sulfato de magnesio en las
pacientes con HG/PE sin hallazgos graves. La seguridad y la superio-
ridad terapéutica del sulfato de magnesio en comparación con otros
fármacos (p. ej., diacepam) ha quedado demostrada en varios estudios
aleatorizados (Duley et al., 2003).
Durante el parto hay que mantener la presión arterial en cifras de PE
leve (< 160/105 mmHg) con fármacos antihipertensivos intravenosos
(labetalol, hidralacina o nifedipino). Está indicada la anestesia epidural
para calmar el dolor, y puede ayudar a regular la presión arterial. Debe
dedicarse mucha atención al equilibrio de líquidos, evitando sobre todo
la hipervolemia. Por lo general, la PE empieza a remitir rápidamente
después del parto.
 CAPÍTULO 12 Complicaciones hipertensivas del embarazo
• CUADRO 12.4  Tratamiento con sulfato
de magnesio para prevenir
la eclampsia
• Bolo i.v. de 4,6 g en 20 min
• Infusión continua, 1-2 g/h
• Mida la concentración cada 6-8 h hasta conseguir 4-6 mEq/l
• Mantenga la infusión 24 h después del parto o 24 h después
de las convulsiones si estas se producen a pesar del tratamiento
con sulfato de magnesio
i.v., intravenoso.
Eclampsia
La eclampsia, por definición una «manifestación grave», es la presencia
de convulsiones tonicoclónicas generalizadas asociadas a PE. Aparece en
1 de cada 2.500 partos aproximadamente en EE. UU., y en los países
en desarrollo puede ser mucho más frecuente, hasta en el 1% de las
parturientas. En EE. UU. hasta el 10% de las muertes maternas están
causadas por eclampsia (Creanga et al., 2015).
La mayoría de los casos de eclampsia empiezan justo antes o en las
24 h después del parto. Casi la mitad de las crisis convulsivas aparecen
antes del ingreso de la paciente en el servicio de obstetricia, el 30%
aproximadamente intraparto y el resto en el posparto. A las 48 h del
parto disminuye mucho el riesgo de eclampsia, con convulsiones en
menos del 3% de las mujeres después de ese plazo. La mayoría de las
pacientes tienen síntomas previos que sugieren PE, aunque en algunas
la eclampsia aparece sin avisar. Si no se trata la eclampsia, las crisis
convulsivas aumentan en frecuencia y duración, y en última instancia
puede aparecer un estado eclámptico. La mortalidad materna y fetal
llega al 50% en los casos graves, en especial si las convulsiones se
producen cuando la paciente está lejos de la asistencia médica.
Los estudios controlados aleatorizados han demostrado la clara
superioridad del sulfato de magnesio para tratar la eclampsia frente a
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125
todos los demás antiepilépticos (Duley y Gulmezoglu, 2002; Duley y
Henderson-Smart, 2002b, 2002c). El sulfato de magnesio intravenoso
se administra en forma de bolo de 4 g durante 5 min seguido de una
infusión de mantenimiento de 1-2 g/h durante 24-48 h después del
parto. Las crisis convulsivas subsiguientes pueden tratarse con bolos
adicionales. En los casos resistentes puede ser necesario un tratamiento
de segunda línea con otros antiepilépticos. Pocas pacientes precisan
parálisis farmacológica y ventilación asistida.
El parto después de una convulsión por eclampsia debe ser expediti-
vo, pero de manera delicada y controlada. No es útil realizar una cesárea
urgente (Coppage y Polzin, 2002) en respuesta a una convulsión. La
estabilización y la mejora del estado materno y fetal son requisitos
importantes para el parto. Después de administrar el sulfato de mag-
nesio y de estabilizar las constantes vitales maternas, en la mayoría de
los casos es preferible un parto vaginal. Las posibles indicaciones de
cesárea son un cuello uterino muy desfavorable, signos de deterioro
fetal progresivo o incapacidad para estabilizar la presión arterial. Los
recién nacidos que nacen después de una eclampsia materna precisan
observación exhaustiva después del nacimiento.
Lecturas recomendadas
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 CAPÍTULO 12 Complicaciones hipertensivas del embarazo
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125.e2 PA RT E I I I Salud materna

Resumen
Los trastornos hipertensivos que ocurren durante el embarazo son
la causa principal de mortalidad materna y de resultados neonatales
adversos asociados. Aunque los notables avances en la profilaxis de
la preeclampsia recurrente han bajado mucho la frecuencia, en las
dos últimas décadas ha aumentado la prevalencia de la enferme-
dad primaria, que afecta hasta el 25% de algunos segmentos de
población. El tratamiento inmediato y efectivo de los trastornos
hipertensivos maternos en el embarazo es esencial para lograr unos
resultados satisfactorios para los neonatos.

Palabras clave
Preeclampsia
Hipertensión gravídica
Hipertensión crónica
Ácido acetilsalicílico
Sulfato de magnesio

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13
Exposición prenatal a drogas
LINDA D. WALLEN Y CHRISTINE A. GLEASON
PUNTOS CLAVE
• El consumo de drogas ha alcanzado proporciones epidémicas en todo
el mundo.
• La legalización de la marihuana ha planteado problemas nuevos
de exposición fetal y del recién nacido, con un aumento escaso de
nuestro conocimiento de los efectos a corto y largo plazo de la
marihuana en este grupo de población.
• El enfoque reciente de la atención en el uso perinatal de drogas se ha
ampliado para incluir algunos fármacos recetados con frecuencia,
como los opioides y los antidepresivos.
• No hay dudas sobre la importancia de elaborar y mantener protocolos
unificados para tratar el síndrome de abstinencia neonatal (SAN).
• En las mujeres que consumen o abusan de drogas, legales o ilegales,
la elección de la lactancia materna es problemática con frecuencia,
y los profesionales sanitarios afrontan las mismas dificultades para dar
recomendaciones. Hay que sopesar las propiedades conocidas de la
lactancia materna y de la leche materna frente a los riesgos potenciales
para el recién nacido, la mayoría de los cuales no se conocen bien.
E
l consumo y el abuso de drogas durante el embarazo suponen
un problema importante desde hace más de un siglo, pero en
la última década han alcanzado proporcionas casi epidémicas.
Esto se debe en parte al uso cada vez más extendido de analgésicos,
sedantes y antidepresivos de venta con receta en EE. UU. La exposición
prenatal a psicotrópicos, tanto legales (alcohol, nicotina, analgésicos
con receta y, recientemente, cannabinoides) como ilegales (heroína,
cocaína y metanfetaminas) puede causar complicaciones maternas,
fetales y neonatales, entre las que destacan crecimiento fetal deficiente,
parto prematuro, desprendimiento placentario, sufrimiento fetal,
aborto espontáneo, muerte fetal, malformaciones fetales, disfunción
neuroconductual neonatal y aumento del riesgo de síndrome de muerte
súbita del lactante (SMSL). Aunque el consumo de drogas afecta a todas
las clases socioeconómicas, el consumo de drogas ilegales se asocia con
más frecuencia a estilos de vida poco saludables, acceso deficiente a
asistencia prenatal, problemas de salud no tratados, pobreza, estrés y
trastornos psicológicos. A menudo es difícil determinar los efectos del
uso materno de un fármaco concreto en el feto y en el recién nacido
debido a estos factores de confusión socioeconómicos, a la exposición
a varias drogas y a distintos factores ambientales. Este capítulo expone
la epidemiología del consumo y la adicción perinatal a drogas; los
efectos de fármacos concretos en el feto y en el recién nacido; factores
maternos y sus efectos en el recién nacido; identificación de embarazos
y de recién nacidos de riesgo; tratamiento de los neonatos expues­
tos a fármacos/drogas, y los efectos a largo plazo de las exposicio­
nes perinatales a drogas. Nos centraremos en las drogas que se sabe,
126
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o se cree, que están asociadas a una morbilidad perinatal y neonatal
considerable: alcohol, tabaco, nicotina, opioides, cocaína, marihuana
y metanfetamina.
Epidemiología de la exposición perinatal
a drogas
Prevalencia
Según una encuesta nacional de 2014, alrededor de 10% de los estado­
unidenses de 12 años o más habían consumido una droga ilegal en
los 30 días previos. Esta tasa de prevalencia es más alta que entre 2002 y
2013, y se debe principalmente al aumento del consumo de marihuana
y al uso no médico de analgésicos con receta (SAMHSA, 2014; Center
for Behavioral Health Statistics and Quality, 2015).
Es bastante difícil determinar las tasas de prevalencia de uso peri­
natal de drogas, tanto en general como para una droga en concreto. La
ocultación del uso de drogas por las mujeres embarazadas, los estudios
y los métodos de detección del uso de drogas poco fiables, el consumo
frecuente de varias drogas/politoxicomanía, y las diferentes actitudes
sociales ante el consumo de drogas legales e ilegales por las mujeres
embarazadas son algunas de las dificultades principales. No obstante,
hay varias fuentes de datos sobre la exposición perinatal a drogas. Los
estudios de seguimiento a largo plazo de exposición perinatal a drogas,
como el Maternal Lifestyle Study, realizados a principio de la década de
los noventa para hacer un seguimiento a las mujeres embarazadas que
consumían drogas y a sus hijos, han publicado datos de prevalencia de
exposiciones a drogas específicas al inicio de estos estudios (Shankaran
et al., 2007). Pero estos datos epidemiológicos, de hace varias décadas,
y con las nuevas metodologías de confirmación y los cambios sociales,
son poco aplicables al presente.
Otra fuente de datos es la Substance Abuse and Mental Health
Services Administration (SAMHSA), un organismo del Department
of Health and Human Services estadounidense, que realiza anualmente
una National Survey on Drug Use and Health (NSDUH) en EE. UU.,
con actualización y revaluación periódica de sus métodos. Los datos de
la encuesta de 2013 revelaron que el 5,4% de las mujeres embarazadas
entre 15 y 44 años de edad consumían drogas ilegales en ese momento,
un porcentaje más alto que el de la encuesta de 2005-2006 (4%) y más
bajo que el de las mujeres de la misma edad no embarazadas (11,4%).
Las tasas de uso de drogas ilegales por mujeres embarazadas han variado
considerablemente entre los grupos de edad: el 14,6% entre las mujeres
embarazadas de 15-17 años, el 8,6% entre las de 18-25 años y el 3,2%
entre las de 26-44 años. Respecto al alcohol, el 9,4% de las mujeres
embarazadas de 15-44 años de edad tomaban alcohol en ese momento,
menos que el 12% en la encuesta de 2005-2006 y bastante menos
que las mujeres no embarazadas (55,4%). Respecto al tabaquismo, el
15,4% de las mujeres embarazadas fumaban, un porcentaje parecido al
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de 2005-2006 (16,5%), pero bastante más bajo que el de las mujeres
no embarazadas (24%) (SAMHSA, 2014).
El Pregnancy Risk Assessment Monitoring System (PRAMS) es
otra fuente de información sobre exposición a drogas antes, durante y
después del embarazo. Creado en 1987, el PRAMS es un proyecto co­
operativo de vigilancia de los Centers for Disease Control and Preven­
tion (CDC) estadounidenses y de los departamentos de salud de varios
estados. Está pensado para hacer un seguimiento de las conductas y
las experiencias maternas en mujeres que dan a luz a recién nacidos
vivos, y en la actualidad participan 40 estados y la ciudad de Nueva
York, dando cobertura a alrededor del 78% de todos los nacimientos
en EE. UU. Los datos de vigilancia del PRAMS han demostrado his­
tóricamente una amplia variación geográfica, relacionada con la edad
y racial/étnica, en el consumo de tabaco, alcohol y drogas ilegales.
Por ejemplo, en una encuesta de 2009, el 54,2% de las mujeres de
18-44 años habían consumido alcohol 3 meses antes de quedarse
embarazadas. La tasa era más alta en las mujeres blancas (65,7%) y
en las de 35-44 años (56,5%). Había una variación notable entre los
estados, del 24% en Utah al 71,6% en Vermont (Centers for Disease
Control and Prevention, 2014a). Las mujeres embarazadas tienen más
probabilidades de disminuir el consumo social de drogas y de «drogas
duras» después de saber que están embarazadas. Sin embargo, existe
una amplia variación entre las drogas estudiadas, dependiendo del
éxito de las campañas públicas dirigidas, drogas legales o ilegales, y dis­
ponibilidad de programas de tratamiento para mujeres que consumen
drogas o mujeres dependientes. Por ejemplo, los datos de 2013 de la
NSDUH sobre el consumo de alcohol en el embarazo mostraban que
el consumo de alcohol en mujeres embarazadas durante el segundo y el
tercer trimestres era más bajo que durante el primer trimestre (5 y 4,4
frente al 19%). Desafortunadamente, la reducción del tabaquismo fue
menor, el 19,9% en el primer trimestre, el 13,4% en el segundo y el
12,8% en el tercero (SAMHSA, 2014).
Política sanitaria
En la década de los ochenta, debido al aumento del consumo de
cocaína y a la aparición del crack, la atención nacional se centró en
el consumo de drogas durante el embarazo, en medio de un gran
escándalo público. Se tenía la convicción de que todos los hijos de
adictas al crack estaban afectados, y la opinión pública señalaba que
las madres debían ser sancionadas. Cuando el sistema de acogida se vio
sobrepasado y surgieron indicios de lo contrario, la opinión pública
sobre el consumo prenatal de drogas empezó a cambiar, centrándose
más en el tratamiento materno y en la prevención que en las sanciones.
Como afirmaron Lester et al. (2004), la reacción inicial excesiva del
público «que consideraba que los niños expuestos a drogas presentaban
daños inevitables e irreversibles» cambió «a un “suspiro de alivio”
probablemente prematuro e igual de excesivo, porque se pensaba que
algunas drogas como la cocaína no tienen efectos duraderos, sobre todo
si los niños crecen en un ambiente apropiado».
Por desgracia, este cambio del discurso público sobre las interven­
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ciones de política sanitaria relacionadas con el consumo y la adicción
a drogas durante el embarazo no ha conseguido todavía cambios en la
disponibilidad de servicios de tratamiento de drogas centrados en las
mujeres, a pesar de que su necesidad y su efectividad son altas (Terplan
et al., 2015a). El centro de atención de la política actual es (o debe ser)
proporcionar asistencia médica apropiada a las mujeres embarazadas
que consumen drogas, mediante tratamiento farmacológico de su
dependencia química y programas para reducir el consumo de drogas
durante el embarazo. Sin embargo, se mantiene una estigmatización
considerable de las personas con trastornos por adicción a drogas, y las
mujeres embarazadas sufren estigmas adicionales por la posibilidad de
daños fetales, que ponen en duda la «aptitud» materna y pueden con­
ducir a diversas medidas sancionadoras. Como afirmaron recientemente
Terplan et al. (2015b), «las mujeres embarazadas que consumen drogas
merecen compasión y asistencia, no ser apartadas y sancionadas».
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CAPÍTULO 13 Exposición prenatal a drogas 127
Además, queda pendiente el paso importante de reconocer que «la
idea de que las drogas ilegales son más perjudiciales que las drogas
legales para el feto que todavía no ha nacido es incorrecta» (Thompson
et al., 2009). Las investigaciones y las intervenciones futuras deben
incluir programas para concienciar a las mujeres en edad fértil de los
efectos considerables del consumo de drogas legales e ilegales en la fase
inicial de la gestación del feto, empezando incluso antes de que pueda
confirmarse el embarazo.
Recientemente, el Congreso estadounidense dio un paso prometedor
en la dirección correcta, que centró su atención en la prescripción
generalizada creciente de opioides y en la consiguiente epidemia de
síndrome de abstinencia neonatal (SAN). Los legisladores aprobaron la
«Protecting Our Infants» Act de 2015, que pretende reducir el número
de recién nacidos expuestos a opioides y que pueden presentar SAN.
Esta acta del Congreso recomienda elaborar recomendaciones, pro­
gramas, medidas y estudios relacionados con el uso prenatal de opioides
por la Agency for Healthcare Research and Quality y por el Department
of Health and Human Services, así como la prestación de asistencia a
los estados por los CDC para recoger datos relevantes de salud pública.
Exposición perinatal a drogas
(tablas 13.1 y 13.2)
Alcohol
Historia/epidemiología
Hasta 1970 se pensaba que los efectos perjudiciales del consumo
excesivo de alcohol durante el embarazo estaban relacionados con la
ebriedad, como un aumento del riesgo de accidentes. Existía una idea
generalizada de que la placenta formaba una barrera protectora entre
el alcohol y el feto. Esta idea quedó desmentida por estudios realizados
en EE. UU. (Jones y Smith, 1973) y en Francia (Lemoine et al., 1967)
que describieron el síndrome alcohólico fetal (SAF). Estos estudios
condujeron a una ley federal estadounidense en 1989 que obligaba a
poner etiquetas de aviso en todos los envases de bebidas alcohólicas
indicando los defectos congénitos relacionados con el alcohol. En
2005, el Surgeon General reeditó una advertencia a las mujeres que
están o pueden quedarse embarazadas animándolas a no consumir
alcohol para eliminar el riesgo de trastornos del espectro alcohólico
fetal. A pesar de esta amplia campaña de salud pública, un análisis de
los datos de 2011-2013 del Behavioral Risk Factor Surveillance System
por parte de los CDC puso de manifiesto una prevalencia de consumo
de alcohol del 10,2% y de consumo compulsivo del 3,1% en mujeres
embarazadas. Estas cifras eran bastante más bajas que en las mujeres
no embarazadas de 15-44 años (53,6 y 18,2%, respectivamente), pero
bastante parecidas a los cálculos de prevalencia de 2006-2010. Es
necesario un abordaje integral para conseguir los objetivos Healthy
People 2020, que son aumentar el porcentaje de mujeres embarazadas
que no consumen nada de alcohol al 98% y el porcentaje de muje­
res que no beben compulsivamente al 100% (Centers for Disease
Control and Prevention, 2015).
Farmacología y acciones biológicas
El alcohol es una droga que altera el estado de ánimo, potencia los
efectos del ácido γ-aminobutírico, un neurotransmisor inhibidor, y
disminuye los efectos del glutamato, un neurotransmisor excitador,
actuando, por tanto, como sedante o depresor del sistema nervioso
central (SNC). Las bebidas alcohólicas se preparan de muchas formas,
y se han consumido durante siglos por motivos diversos: celebración,
relajación, ceremonias religiosas y fines medicinales (el alcohol es sedan­
te y relajante uterino). El alcohol presente en las bebidas alcohólicas es
etanol, que se absorbe en el tubo digestivo y pasa a la grasa corporal y al
torrente sanguíneo. El etanol se metaboliza a acetaldehído por la alcohol
deshidrogenasa (ADH), principalmente en el hígado. A continuación,
la ADH se metaboliza a acetato por la aldehído deshidrogenasa y, por
128 PA RT E I I I Salud materna

TABLA
13.1  Aumento del riesgo de distintas complicaciones o trastornos por consumo de drogas durante el embarazo*

Complicación o trastorno Etanol Cigarrillos Marihuana Opioides Cocaína Anfetaminas

Malformaciones + – – – – –
Aborto/muerte fetal + + ¿? + + +
Restricción del crecimiento intrauterino + + – + + +
Prematuridad – + ¿? + + +
Síndrome de abstinencia ¿? + +/– + – –
Secuelas en el sistema nervioso central + ? + ¿? + ¿?
Síndrome de muerte súbita del lactante + + ¿? + ¿? ¿?
Asistencia en acogida + – – + + +

*Aunque aumenta el riesgo, el índice de riesgo oscila entre 1 y 2 en muchas de estas asociaciones.
¿?, posible asociación sin confirmar.

TABLA
13.2  Resumen de los efectos de la exposición prenatal a drogas

Nicotina Alcohol Marihuana Opioides Cocaína Metanfetamina

Efectos a corto plazo/resultado del nacimiento
Crecimiento fetal Con efecto Con efecto intenso Sin efecto Con efecto Con efecto Con efecto
Anomalías Sin consenso Con efecto intenso Sin efecto Sin efecto Sin efecto Sin efecto
sobre el efecto
Abstinencia Sin efecto Sin efecto Sin efecto Con efecto intenso Sin efecto *
Neuroconductual Con efecto Con efecto Con efecto Con efecto Con efecto Con efecto
Efectos a largo plazo
Crecimiento Sin consenso Con efecto intenso Sin efecto Sin efecto Sin consenso *
sobre el efecto sobre el efecto
Conducta Con efecto Con efecto intenso Con efecto Con efecto Con efecto *
Inteligencia Con efecto Con efecto intenso Con efecto Sin consenso Con efecto *
sobre el efecto
Lenguaje Con efecto Con efecto Sin efecto * Con efecto *
Logros Con efecto Con efecto intenso Con efecto * Sin consenso *
sobre el efecto

*Pocos datos disponibles o ninguno.

Tomado de Behnke M, Smith VC, Committee on Substance Abuse, Committee on Fetus and Newborn. Prenatal substance abuse: short- and long-term effects on the exposed fetus. Pediatrics. 2013;131:
e1009–e1024.

último, se elimina en forma de agua y CO2. Aunque el acetaldehído
tiene una semivida corta, puede causar lesiones considerables en los
tejidos, especialmente evidentes en el hígado, donde tiene lugar la
mayor parte del metabolismo del alcohol. Las mujeres embarazadas
eliminan el alcohol más despacio, probablemente por alteraciones
hormonales en la actividad de las enzimas que lo metabolizan; esto
ralentiza la eliminación del alcohol en comparación con las mujeres no
embarazadas que consumen la misma cantidad de alcohol (Shankaran
et al., 2007).
Complicaciones del embarazo
Beber mucho implica riesgo de complicaciones cardiovasculares y hepá­
ticas en las mujeres más que en los hombres, y la mortalidad asociada
al alcohol es bastante más alta (Smith y Weisner, 2000). Estos factores
pueden complicar sin duda el embarazo de una mujer. Además, las
carencias nutricionales y una alimentación inadecuada pueden afectar
a la salud general y a la dentición, que pueden influir negativamente en
el embarazo. El alcoholismo es una enfermedad crónica habitualmente
progresiva y puede ser mortal. Las mujeres embarazadas alcohólicas
tienen trastornos relacionados, como cirrosis, pancreatitis y problemas
neurológicos causados por el alcohol. Estos trastornos pueden afectar
a la salud y el bienestar del feto.
El alcohol altera la concentración de prostaglandinas, aumen­
tando la concentración de sus precursores en el tejido placentario
humano, y afectando así al desarrollo fetal y al parto. De hecho, los
investigadores han usado este conocimiento para evaluar el efecto

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del ácido acetilsalicílico, que inhibe el aumento de la concentración
de prostaglandina causado por el alcohol, en la disminución de las
malformaciones fetales en ratones (Randall, 2001). Determinadas
complicaciones obstétricas del consumo excesivo de alcohol pueden
estar relacionadas con alteraciones en la concentración de pros­
taglandina, como el aumento del riesgo de aborto espontáneo, el
desprendimiento placentario y los defectos congénitos relacionados
con el alcohol, como el SAF.
Crecimiento fetal
La restricción del crecimiento intrauterino (RCIU) es uno de los hallaz­
gos más indicativos de exposición prenatal al alcohol (Hannigan y
Armant, 2000). El déficit de crecimiento empieza durante la gestación
y persiste a lo largo de la infancia (Williams et al., 2015). Las manifes­
taciones faciales y la restricción del crecimiento son menos llamativas
durante la adolescencia y la pubertad (Streissguth et al., 1991; Williams
et al., 2015).
Trastornos del espectro alcohólico fetal
El SAF fue descrito originalmente por Lemoine et al. (1967), un
pediatra belga que observó un patrón frecuente de anomalías con­
génitas en hijos de madres alcohólicas en Francia. Esta descripción
fue seguida de un artículo transcendental de Jones y Smith (1973)
que señalaba manifestaciones similares en varios hijos de madres
alcohólicas en EE. UU.
No está claro el grado de consumo de alcohol necesario para causar
teratogenia fetal, y un consumo elevado no causa siempre SAF (Abel y
Hannigabn, 1995). Sin embargo, una mujer que ha tenido un hijo afec­
tado tiene más riesgo de otro hijo con SAF si consume alcohol durante
un nuevo embarazo. Los efectos adversos del alcohol en el feto están
relacionados con la edad gestacional (EG) en el momento de la expo­
sición, la cantidad de alcohol consumido y el tipo de consumo (p. ej.,
consumo compulsivo), la concentración sanguínea máxima de alcohol,
el metabolismo materno del alcohol y la predisposición individual del
feto. Los estudios muestran que la concentración máxima de alcohol en
la sangre materna depende de la nutrición, la edad, el tamaño corporal
y la predisposición genética materna (Maier y West, 2001). Además,
distintos factores de riesgo aumentan la predisposición al SAF, como
la edad materna avanzada y factores de confusión, como raza distinta
de la blanca, pobreza y nivel socioeconómico (Abel, 1995, May y Gos­
sage, 2001). La incidencia del SAF en EE. UU. es 10 veces mayor en
mujeres afroamericanas pobres que en mujeres blancas de clase media
(Abel, 1995). A pesar de estas diferencias en la incidencia mundial de
SAF, los estudios indican de manera uniforme que la pobreza o el estado
socioeconómico son determinantes importantes del SAF (Abel, 1995;
May et al., 2000).
Las manifestaciones del SAF son una alteración morfológica
facial característica (hendiduras palpebrales cortas, hipoplasia
mediofacial, puente nasal plano y ancho, pliegue nasolabial plano
y labio superior delgado [fig. 13.1]), deficiencia de crecimiento
prenatal y posnatal, y anomalías del SNC variables. En los niños
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con SAF se han descrito anomalías esqueléticas, pliegues anormales
de la mano y anomalías oculares, renales y cardíacas, pero menos
frecuentes que la alteración morfológica facial y las anomalías del
SNC, como defectos encefálicos estructurales (p. ej., disgenesia
del cuerpo calloso e hipoplasia cerebelosa), anomalías cognitivas,
retraso del desarrollo encefálico y signos de afectación neurológica,
como disfunción psicosocial y conductual durante toda la vida. En
1996, el Institute of Medicine definió con más detalle los criterios
diagnósticos del SAF y propuso un término nuevo: trastorno del
neurodesarrollo relacionado con el alcohol (TNRA). Este térmi­
no comprende anomalías cognitivas y estructurales del SNC en
niños con exposición fetal al alcohol confirmada. A diferencia del
SAF, para diagnosticar el TNRA no es necesaria la presencia de
anomalías faciales o de otras anomalías físicas. En 2000, el Com­
mittee on Substance Abuse de la American Academy of Pediatrics
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CAPÍTULO 13 Exposición prenatal a drogas 129
• Figura 13.1 Características faciales en el síndrome alcohólico fetal.
(Tomado de Streissguth AP, Little RE. Alcohol, pregnancy, and the fetal
alcohol syndrome, ed. 2, unit 5 of Alcohol use and its medical con-
sequences: a comprehensive slide teaching program for biomedical
education. Desarrollado por Project Cash de la Dartmouth Medical
School. Reproducido con autorización de Milner-Fenwick, Inc., Timo-
nium, Michigan, 1994.)
(AAP) publicó estas definiciones nuevas con un cuadro explicativo
(fig. 13.2), y en 2015 actualizó sus recomendaciones (Williams
et al., 2015).
Se ha calculado que la incidencia de SAF en EE. UU. es de entre 0,5
y 9 casos por cada 1.000 nacidos vivos (Bertrand et al., 2005; Williams
et al., 2015). El SAF se detecta con más frecuencia en EE. UU. que en
otros países, y es más frecuente (4,3%) en mujeres con un consumo
elevado de alcohol (Abel, 1995). Es difícil conocer las tasas exactas de
incidencia y de prevalencia del SAF, debido a las notables diferencias
en los métodos usados para calcularlas y porque el diagnóstico clínico
pasa desapercibido con frecuencia en el período neonatal.
El SAF se diagnostica mediante anamnesis y exploración física.
No hay pruebas analíticas de uso clínico para cuantificar el grado de
exposición al alcohol durante la vida fetal. Tampoco hay métodos
clínicos para validar la valoración materna del consumo de alcohol,
cuantificar el grado de exposición fetal o pronosticar la incapacidad
futura después de la exposición fetal. Koren et al. (2002) han propuesto
la concentración de ésteres etílicos de ácidos grasos en el meconio como
posible marcador biológico de la exposición fetal al alcohol, pero es
necesario estudiar la correlación con los resultados en la infancia. Los
investigadores han mostrado que los pediatras no detectan siempre
el SAF en los recién nacidos y tampoco preguntan siempre por la
exposición al alcohol durante el embarazo (Stoler y Holmes, 1999). Un
método de cribado prometedor es el uso de las imágenes de ecografía
craneal para examinar el tamaño y la forma del cuerpo calloso, que
presenta disgenesia habitualmente en el SAF (Bookstein et al., 2005).
Recientemente se han publicado recomendaciones para facilitar la
identificación temprana y la derivación de los recién nacidos y los
niños con SAF y trastorno del espectro alcohólico fetal (Bertrand
et al., 2005; Hoyme et al., 2005). El SAF no es un problema exclu­
sivo de los neonatólogos. Los adolescentes con exposición prenatal al
alcohol tienen una conducta diferente ante el alcohol que los que no
tuvieron esta exposición, con un riesgo más alto de consumo precoz
y el consiguiente consumo elevado de alcohol (Baer et al., 2003).
En un estudio australiano sobre escolares de 8-9 años de edad, los
niños con exposición prenatal intensa al alcohol durante el primer
trimestre o al consumo compulsivo más adelante en el embarazo tenían
el doble de probabilidad de no comenzar a leer y escribir a la edad
habitual (O’Leary et al., 2013b). Los niños con SAF siguen teniendo
incapacidades importantes en la edad adulta (Williams et al., 2015).
Aunque las manifestaciones faciales y la restricción del crecimiento no
130 PA RT E I I I Salud materna

• Figura 13.2 Clasificación diagnóstica del síndrome alcohólico fetal y efectos relacionados con el
alcohol. SAF, síndrome alcohólico fetal; SNC, sistema nervioso central. (Tomado de American Academy
of Pediatrics. Committee on Substance Abuse and Committee on Children with Disabilities. Fetal alcohol
syndrome and alcohol-related neurodevelopmental disorders. Pediatrics. 2000;106:358–361. Reproducido
con autorización de la American Academy of Pediatrics, 2000.)

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son tan llamativas como en la infancia, el retraso mental sigue teniendo
un efecto considerable. Los adultos con SAF tienen disfunción de
comunicación, socialización y conductual, y la media está a nivel de
tercero o cuarto de primaria. Un número considerable de pacientes
con SAF no consigue llevar una vida completamente independiente.
La identificación y la intervención precoz en los niños con SAF y sus
variantes pueden ayudar a mitigar las incapacidades futuras en la edad
adulta y ayudan a preparar a los adolescentes y a los adultos jóvenes con
este trastorno a llevar una vida independiente (Bertrand et al., 2005;
Williams et al., 2015).
Tabaquismo y nicotina
Historia/epidemiología
La nicotina –en cigarrillos (incluidos los cigarrillos electrónicos),
tabaco sin humo y parches– sigue siendo la droga consumida con
más frecuencia durante el embarazo y el factor con más influencia
adversa en los resultados perinatales, en especial el parto prematuro.
El consumo de cigarrillos ha bajado mucho en EE. UU. durante
los últimos 25 años gracias a varias medidas de salud pública efec­
tivas, como la financiación de programas de regulación del tabaco,
el aumento del precio del tabaco, la aprobación de leyes antitabaco
integrales, y la disminución de la publicidad y de la promoción del
tabaco. Por desgracia, estos esfuerzos no han sido igual de efectivos
en las mujeres embarazadas. Los datos de la NSDUH de 2012-2013
revelaron que el 24% de las mujeres en edad reproductiva y el 15%
de las mujeres embarazadas fumaban cigarrillos (SAMHSA, 2014).
Esto supone un descenso de la prevalencia respecto a 2000-2003 (30
y 18%, respectivamente), pero muy alejado de lo que se esperaba y
bastante por debajo de los objetivos fijados por la iniciativa Healthy
People 2020 para aumentar la abstinencia del tabaco al 98,6% de las
mujeres embarazadas.
Las mujeres que fuman durante el embarazo tienen más probabi­
lidades de consumir opioides, alcohol, cocaína, anfetaminas y mari­
huana que las que no fuman (SAMHSA, 2014). El tabaquismo es
especialmente prevalente en mujeres embarazadas con trastornos por
consumo de opioides, con una tasa de tabaquismo hasta del 95% (Ram
et al., 2015). Los programas de tratamiento de los trastornos por con­
sumo de drogas, sobre todo los dirigidos al consumo de opioides, son
ideales para complementarlos con programas de abandono del tabaco.
Farmacología y acciones biológicas
El humo del tabaco contiene una mezcla compleja de alrededor de
4.000 compuestos, como nicotina y monóxido de carbono, que
pueden tener efectos adversos en el feto (Lester et al., 2004). En
los roedores, la nicotina libera compuestos químicos en el centro de
recompensa encefálico, que probablemente provocan la euforia que
experimentan los fumadores. La nicotina activa receptores de acetilco­
lina nicotínicos, y estos receptores permanecen inactivos durante más
tiempo después de cesar su activación, lo que provoca probablemente
el tabaquismo compulsivo (Morrell et al., 2008). La nicotina atraviesa
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la placenta y se concentra en la sangre fetal y en el líquido amniótico,
donde su concentración es bastante más alta que en la sangre materna
(Haustein, 1999). La concentración sérica de cotinina, el metabolito
principal de la nicotina, se usa para cuantificar el grado de tabaquis­
mo y de exposición fetal. La cotinina tiene una semivida de 15-20 h
y puede ser mejor marcador de exposición intrauterina, porque su
concentración sérica es 10 veces mayor que la de la nicotina (Lambers
y Clark, 1996).
Complicaciones del embarazo
Aunque se desconoce el mecanismo exacto de los efectos adversos del
tabaquismo en el embarazo, los cigarrillos contienen numerosos com­
puestos potencialmente tóxicos que afectan a la salud fetal de distintas
maneras. La nicotina y sus metabolitos pueden actuar como vasocons­
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CAPÍTULO 13 Exposición prenatal a drogas 131
trictores, y un estudio en monas Rhesus embarazadas demostró un
descenso del flujo sanguíneo uterino asociado a la nicotina (Jauniaux y
Burton, 2007; Salihu y Wilson, 2007), que puede explicar parcialmente
la asociación entre tabaquismo materno y bajo peso al nacer. Las teorías
sobre los mecanismos de los efectos adversos del tabaquismo en la salud
fetal comprenden efectos vasoconstrictores de la nicotina en el flujo
sanguíneo uteroplacentario, hipoxia fetal por producción de monóxido
de carbono, efectos tóxicos directos y efectos indirectos de la altera­
ción de la nutrición materna, y alteración del metabolismo materno
y placentario (Jauniaux y Burton, 2007). Si las mujeres embarazadas
fuman cigarrillos, el aumento de la concentración de monóxido de
carbono atraviesa la placenta y forma carboxihemoglobina en el feto,
con la hipoxemia resultante (Jauniaux y Burton, 2007). A favor de esta
teoría, la concentración sérica de eritropoyetina al nacer es más alta en
los recién nacidos expuestos al humo del tabaco, un hallazgo que se
supone que refleja hipoxia fetal (Jazayeri et al., 1998). Además de la
teoría de la hipoxia fetal, varios estudios recientes han demostrado que
la nicotina puede ser una neurotoxina que actúa en los receptores de
acetilcolina nicotínicos (Lester et al., 2004; Jauniaux y Burton, 2007) y
puede alterar el metabolismo proteínico durante la gestación, con dis­
minución de los aminoácidos séricos en la sangre del cordón umbilical
(Jauniaux et al., 2001).
También se ha observado que el tabaquismo materno afecta a la
duración de la gestación de manera dependiente de la dosis, con un
riesgo más alto de parto prematuro (Jaakola et al., 2001) y un aumento
al doble de la incidencia de desprendimiento placentario (Jauniaux y
Burton, 2007). La mortalidad perinatal es más alta en las embarazadas
fumadoras, probablemente por el aumento de la tasa de prematuri­
dad, desprendimiento placentario y placenta previa en las mujeres
que fuman. Muchas madres que fuman durante el embarazo siguen
fumando durante la infancia de su hijo. El asma y otras enfermedades
crónicas son más frecuentes en los recién nacidos expuestos al tabaquis­
mo pasivo (Burke et al., 2012).
Crecimiento fetal
El efecto del tabaquismo en el crecimiento fetal es considerable y
depende de la dosis (Jauniaux y Burton, 2007). Varios estudios han
mostrado una asociación entre peso más bajo al nacer y grado de
exposición a la nicotina, con un descenso de 1 g del peso al nacer
por cada microgramo por milímetro de aumento de la concentración
sérica materna de cotinina (Eskenazi et al., 1995). Los investigadores
han mostrado una relación dependiente de la dosis entre el grado
de tabaquismo y el grado de restricción del crecimiento fetal y de
disminución del peso al nacer (Jaakkola et al., 2011; Jauniaux y
Burton, 2007).
Disminuir o evitar el tabaquismo durante el embarazo es beneficioso
y mejora el crecimiento fetal. Lieberman et al. (1994) observaron que,
si las mujeres embarazadas dejan de fumar durante el tercer trimestre,
el peso de sus recién nacidos es igual que el de los recién nacidos de las
no fumadoras. Otros investigadores señalan que incluso un pequeño
descenso del tabaquismo se asocia a aumento del crecimiento fetal
(Walsh et al., 2001).
Marihuana
Historia/epidemiología
La marihuana, o cannabis, se ha utilizado con fines medicinales durante
más de 5.000 años, pero no se clasificó como medicamento legal en
la United States Pharmacopeia hasta 1851. En 1937 se ilegalizó la
marihuana en EE. UU. (en contra del criterio de la American Medical
Association) y se asignó a la lista I, aunque las pacientes podían seguir
obteniéndola en dispensarios de cannabis y en un número creciente
de programas públicos. Se han obtenido varias medicinas derivadas
del cannabis, y están disponibles en EE. UU. y Canadá, como el dro­
nabinol (lista III) y la nabilona (lista II), aprobadas ambas por la Food
132 PA RT E I I I Salud materna
and Drug Administration estadounidense en 1985 para las náuseas y
los vómitos asociados a quimioterapia del cáncer (Borgelt et al., 2013).
El uso recreativo de la marihuana aumentó en la década de los sesenta,
sobre todo por los jóvenes, y en la actualidad es la droga ilegal más con­
sumida en EE. UU. (SAMHSA, 2014; Center for Behavioral Health
Statistics and Quality, 2015).
En la última década se ha producido en EE. UU. un cambio impor­
tante de la actitud de la sociedad ante la marihuana, con aumento
de la legalización de su consumo e incremento de la disponibilidad
y potencia. Este cambio social está causado en gran parte por la idea
generalizada de que la marihuana es menos «peligrosa» que la mayoría
de las demás drogas (legales e ilegales), y por una convicción creciente
y algunos indicios de sus posibles propiedades medicinales. Aunque
el consumo de marihuana sigue siendo ilegal (en 2016) según la ley
federal (Título 21 de la US State Code Controlled Substances Act), más
de la mitad de los estados y el distrito de Columbia han legalizado el
consumo «medicinal» de marihuana, y varios han legalizado también
el consumo recreativo a partir de los 21 años. En 2013, el 7,5% de la
población estadounidense reconocía haber consumido marihuana el
mes anterior, un ascenso respecto al 5,8% en 2007 (NIDA Nationwide
Trends, 2016).
Del mismo modo, el consumo de cannabis está aumentando en
las mujeres embarazadas. Utilizando los datos estadounidenses de la
NSDUH de 2007-2012, Ko et al. (2015) hallaron que el 10,9% de las
mujeres embarazadas y el 14% de las mujeres no embarazadas en edad
de procrear habían consumido marihuana el año anterior y que el 3,9%
de las mujeres embarazadas y el 7,6% de las mujeres no embarazadas
la habían consumido el mes previo. Entre las que habían consumido
marihuana el año previo, el consumo fue casi diario en el 16,2% de
las mujeres embarazadas, y el 18,1% cumplían los criterios de adicción
y/o dependencia. Un estudio de 2010 en el Reino Unido halló que la
mayoría de las mujeres que consumían cannabis antes del embarazo
seguían consumiéndolo al mismo nivel durante el embarazo (Moore
et al., 2010). Un problema emergente es el consumo de marihuana para
tratar la hiperemesis gravídica o las «náuseas matutinas» más frecuentes,
con hallazgos opuestos sobre su efectividad (Westfall et al., 2006;
Roberson et al., 2014).
Farmacología y acciones biológicas
El término marihuana se refiere a las hojas, flores, tallos y semillas secas
de la planta del cáñamo Cannabis sativa, mientras que el término hachís
se refiere a la resina que produce la planta. El ingrediente psicoactivo
principal es el δ-9-tetrahidrocannabinol (THC), una molécula lipófila
pequeña que se une a los receptores cannabinoides endógenos (CB1
y CB2) y modifica la liberación de algunos neurotransmisores. Sus
efectos biológicos principales son euforia placentera y sensación de
relajación; aumento de la percepción sensorial; aumento del apetito;
risa; alteración de la percepción temporal, y alteración de la coordina­
ción, la toma de decisiones, la memoria a corto plazo, la concentración
y el aprendizaje. Otros efectos menos frecuentes son ansiedad, miedo,
desconfianza, pánico y psicosis aguda. La marihuana puede fumarse en
cigarrillos liados a mano (porros), pipa (cachimba) o rellenos (cigarrillos
vaciados que se rellenan con marihuana). Para evitar la inhalación de
humo pueden utilizarse vaporizadores para extraer los ingredientes
activos de la marihuana (vaporeo). Los consumidores pueden mez­
clar también la marihuana con alimentos como bizcochos, galletas o
caramelos. Va en aumento el consumo de resinas con alto contenido de
THC extraídas de la planta de la marihuana, una práctica denominada
«extracción». Estos extractos pueden liberar una cantidad muy elevada
de THC.
Aunque existe controversia, están apareciendo indicios de que
las personas consumidoras crónicas de marihuana pueden presentar
dependencia o adicción, así como signos de abstinencia después de
una interrupción brusca del consumo (Hasin et al., 2005). Se des­
conoce si los neonatos con exposición perinatal crónica a la marihuana
pueden presentar abstinencia. El THC puede permanecer en los tejidos
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corporales hasta 30 días en los usuarios crónicos. El THC atraviesa la
placenta con facilidad y se acumula en el líquido amniótico, pero su
metabolito principal no. En un modelo animal, la concentración plas­
mática fetal era aproximadamente el 10% de la concentración materna
después de una exposición aguda y más alta después de exposiciones
repetidas (Bailey et al., 1987).
Complicaciones del embarazo
Hay pocos indicios de que el consumo de marihuana durante el emba­
razo tenga efectos perinatales relevantes. Existe poca información
sobre sus efectos potenciales en la muerte intrauterina, principalmente
porque los estudios previos sobre el consumo de marihuana durante
el embarazo excluyeron a las mujeres con muerte intrauterina. Varner
et al. (2014) hallaron recientemente un aumento del riesgo de muer­
te intrauterina en las mujeres que consumían marihuana durante
el embarazo, con presencia de THC en homogeneizados de cordón
umbilical, pero el tabaquismo materno era un factor de confusión.
Los hallazgos de los estudios sobre la marihuana y el parto prematuro
son dispares. Algunos estudios sugieren un aumento del riesgo, y otros
no demuestran una asociación. Esto se debe probablemente a una
cuantificación deficiente de la exposición a la marihuana y a una falta
de comprobación de las indicaciones) de parto prematuro en muchos
de estos estudios.
Respecto a los defectos congénitos, los indicios son relativamente
claros: los estudios prospectivos y retrospectivos no han demostrado
una asociación entre consumo de marihuana y anomalías congénitas
graves. Por desgracia, la mayoría de estos estudios están basados en
registros de defectos congénitos con verificación incompleta de los
factores de confusión y posibilidad de sesgo de memoria (Metz y
Stickrath, 2015).
Crecimiento fetal
Se han llevado a cabo numerosos estudios de resultados a largo plazo
sobre el efecto en el crecimiento fetal del consumo de marihuana
durante el embarazo, y la mayoría han encontrado un efecto marginal
o nulo (Metz y Stickrath, 2015). Por ejemplo, el Generation R Study
empleó la ecografía periódica (no el peso al nacer) para evaluar el cre­
cimiento fetal. Los fetos expuestos al inicio de la gestación crecían 11 g
a la semana menos que los fetos no expuestos; el efecto era más pro­
nunciado si el consumo se prolongaba durante el embarazo. Es dudoso
que este hallazgo tenga repercusión clínica (El Marroun et al., 2009).
Más recientemente, Warshak et al. (2015) examinaron las asociaciones
entre exposición a la marihuana y resultados adversos, excluyendo las
mujeres politoxicómanas y con estratificación de consumo concurrente
de tabaco. No hallaron aumento del riesgo de resultados obstétricos
adversos ni de anomalías fetales, pero observaron un aumento de recién
nacidos pequeños para la edad gestacional (PEG) y de ingreso en la
unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN).
Efectos a largo plazo de la exposición perinatal
al cannabis
No hay duda del potencial del consumo de marihuana durante el
embarazo para causar efectos fetales adversos. Los receptores canna­
binoides endógenos aparecen en el encéfalo fetal humano alrededor
de la semana 14 de la gestación y, aunque no se conoce bien su papel,
regulan la proliferación, la migración y la diferenciación de células
comprometidas con la estirpe neural. Tanto la estimulación supra­
fisiológica del sistema cannabinoide endógeno como la alteración de
los sistemas de neurotransmisores en desarrollo por los cannabinoides
exógenos pueden tener efectos adversos en el desarrollo encefálico fetal
(Alpar et al., 2016).
Los estudios en animales de exposición materna a la marihuana han
mostrado alteraciones en los sistemas neuroendocrinos y de neurotrans­
misores en los hijos, sobre todo en las vías dopaminérgicas (Fernandez-
Ruiz et al., 1999), aumento notable de la hiperactividad, y efectos
persistentes en el aprendizaje y en la memoria (Antonelli et al., 2005;

Moreno et al., 2005). Jutras-Aswad et al. (2009) estudiaron mediante
autopsia encéfalos fetales de interrupciones programadas entre las
semanas 17 y 22 con reconocimiento propio de consumo de marihuana
durante el embarazo. Hallaron un descenso del número de receptores
de dopamina en la amígdala, más prominente en los fetos masculinos.
Este hallazgo estaba correlacionado con la cantidad de marihuana
consumida durante el embarazo.
Se han realizado varios estudios sobre los efectos del consumo
perinatal de marihuana en los resultados del recién nacido, como el
Ottawa Prenatal Prospective Study, el Generation R Study y el Maternal
Health Practices and Child Development (MHPCD). Estos estudios
tienen varias limitaciones, como politoxicomanía, variabilidad en las
dosis y en la frecuencia, y dependencia del consumo autoevaluado.
Además, existen factores de confusión socioeconómicos, genéticos
o ambientales comunes a todos los estudios de consumo perinatal
de drogas. Sin embargo, a pesar de que los datos no son firmes y
los efectos son dudosos, estos estudios sugieren que la exposición
perinatal a la marihuana puede causar problemas de neurodesarrollo.
El estudio MHPCD empezó a incorporar a las participantes en 1982
y sigue haciendo el seguimiento de la numerosa cohorte de los hijos
de las mujeres embarazadas que consumían THC durante el primer
trimestre. A los 3 años de edad se observaron alteraciones del sueño,
pero no efectos cognitivos; a los 6 años, disminución del razonamiento
verbal si la exposición había sido intensa; a los 10 años, disminución de
la atención, más impulsividad y peor rendimiento escolar en lectura y
escritura, y a los 14 años, peores puntuaciones en lectura, matemáticas
y escritura e inicio más temprano del consumo de drogas. Más recien­
temente, se ha señalado que la exposición prenatal a la marihuana era
un factor pronóstico importante de consumo de marihuana de los hijos
a los 22 años de edad (Sonon et al., 2015).
La exposición prenatal a la marihuana se asocia a deficiencias en
la función ejecutiva a los 9-12 años de edad (Fried et al., 1998; Fried
y Smith, 2001), y estudios recientes han hallado que la exposición
prenatal a la marihuana tiene un efecto considerable en el rendimiento
intelectual durante la edad escolar (Richardson et al., 2002; Golds­
chmidt et al., 2004, 2008).
Aunque los indicios recientes sugieren que los efectos adver­
sos de la exposición prenatal a la marihuana son dudosos (Jaques
et al., 2014; American College of Obstetricians and Gynecologists
[ACOG], 2015b), estos indicios proceden de estudios que a menudo
comenzaron décadas antes y, por tanto, pueden ser inadecuados para
las embarazadas de la actualidad. La marihuana que se consume en la
actualidad es seis o siete veces más potente que la que se consumía en
la década de los setenta, y ahora hay muchas más maneras de consumir
cannabis, algunas de las cuales con una concentración bastante más alta
y una duración más prolongada del ingrediente activo. Como titularon
Walker et al. (2014) de manera elocuente un análisis en 2014, «It’s not
your mother’s marijuana».
Opioides (incluidos analgésicos de venta
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con receta)
Historia/epidemiología
Opioide es un término genérico que se aplica a los alcaloides deriva­
dos de la adormidera, a sus análogos sintéticos y a compuestos
sintetizados en el organismo. Los derivados del opio se han utilizado
como analgésicos durante siglos y siguen siendo los más efectivos. Los
opioides con interés clínico son la morfina, la heroína, la metadona, la
meperidina, la oxicodona, la codeína y el fentanilo (Rudd et al., 2015).
Los problemas perinatales relacionados con el consumo materno de
opio se identificaron por primera vez a finales del siglo XIX. Desde
la década de los cincuenta, el consumo de heroína, sobre todo por las
mujeres, ha sido endémico en la mayoría de las principales ciudades
estadounidenses, pero la adicción a la heroína durante el embarazo era
relativamente infrecuente (Shankaran et al., 2007).
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CAPÍTULO 13 Exposición prenatal a drogas 133
Sin embargo, en los últimos años ha aumentado mucho en EE. UU.
el consumo y el abuso de opioides de venta con receta, lo que ha pro­
vocado un aumento de la dependencia y de la adicción a los opioides.
Según la United Nations Office on Drugs and Crime, un fenómeno
emergente en EE. UU. entre los consumidores de drogas dependientes
de opioides ha sido la sustitución de los opioides sintéticos por heroína,
debido al aumento de disponibilidad y al menor coste de la heroína.
Además, el cambio de presentación de uno de los principales opioides
de prescripción consumidos en exceso, la oxicodona, hace más difícil
inhalarlo o inyectarlo (UN Office on Drugs and Crime, World Drug
Report, 2014).
Las mujeres en edad reproductiva no se han salvado de este rebrote
del consumo y abuso de opioides. En un informe reciente de los CDC
que analizó solicitudes a los seguros privados y datos de Medicare de
2008-2012, aproximadamente el 28% de las mujeres con seguros
privados y el 39% de las mujeres con Medicaid de 15-44 años de edad
solicitaron un fármaco opioide al año durante 5 años consecutivos.
Los opioides recetados con más frecuencia eran la hidrocodona, la
codeína y la oxicodona. Había diferencias regionales y raciales/étnicas
considerables; en las mujeres con seguro privado, las prescripciones de
opioides eran más numerosas en las residentes en el sur, y en las mujeres
con Medicaid eran más numerosas en las blancas no hispanas. Las
mujeres de 15-19 años, con independencia del tipo de seguro, tenían
menos probabilidad de solicitar una prescripción de opioide (Alies
et al., 2015). También han aumentado las prescripciones de opioides
en las mujeres embarazadas. Patrick et al. (2015) usaron los datos de
prescripción de mujeres del programa Medicaid en Tennessee entre
2009 y 2011, y encontraron que el 28% de las mujeres embarazadas
habían solicitado al menos una prescripción de opioide. Las mujeres
a las que se recetaron opioides tenían más probabilidad de sufrir
depresión o un trastorno de ansiedad y de fumar tabaco, aumentando
el riesgo de que sus hijos tuvieran SAN (Patrick et al., 2015). Bateman
et al. (2014) estudiaron el consumo de opioides en el embarazo en
una cohorte numerosa de mujeres con seguros privado en EE. UU.
entre 2005-2011 y hallaron que se habían dispensado opioides al 14%
de todas las mujeres embarazadas, y que el 6% aproximadamente
recibieron opioides durante los tres trimestres. La prevalencia de
exposición difería mucho por región, siendo mínima en el noreste y
máxima en el sur.
Farmacología y acciones biológicas
Los opioides son drogas obtenidas de la adormidera o compuestos
sintéticos con acciones biológicas similares. El prototipo de opioide es
la morfina, y todos los opioides están relacionados con la morfina. Por
ejemplo, la heroína (diacetilmorfina) ejerce sus efectos al metabolizarse
a morfina, igual que la codeína, que es morfina metilada. Otros opioi­
des, como la metadona y la oxicodona, tienen una estructura diferente
a la morfina, pero comparten sus propiedades farmacológicas, porque
estimulan receptores opioides similares. Se han identificado receptores
opioides específicos (µ, δ, k) en el sistema nervioso y en el intestino
activados por opioides endógenos, como las endorfinas y las encefalinas
naturales (Vaccarino y Kastin, 2000). Como reguladores del sistema
simpaticosuprarrenal, los opioides endógenos son importantes durante
períodos de diversas formas de estrés. La activación de estos receptores
por los opioides endógenos tiene efectos fisiológicos, como analgesia,
somnolencia, depresión respiratoria, disminución de la motilidad diges­
tiva, náuseas, vómitos y alteraciones del sistema nervioso autónomo
y del sistema endocrino. La activación de estos mismos receptores
opioides endógenos por los opioides exógenos tiene efectos clínicos
similares, y produce euforia, somnolencia y disminución de la sensi­
bilidad al dolor, y efectos adversos, como estreñimiento y síndrome
nefrótico (ACOG, 2012).
El uso de opioides puede causar tolerancia, dependencia fisiológica
y adicción. La tolerancia acorta la duración del efecto de los opioides
y disminuye la intensidad del efecto, seguida de la necesidad de usar
dosis más altas para conseguir el mismo efecto clínico. Se cree que la
134 PA RT E I I I Salud materna
tolerancia se debe a la ocupación continua del receptor opioide. Por este
motivo, la administración continua de opioides adelanta el inicio de la
tolerancia (Suresh y Anand, 2001). La dependencia fisiológica provoca
una necesidad de administrar más opioide para evitar los síntomas de
abstinencia (agitación, disforia, temperatura inestable). La adicción es
una forma más grave de dependencia, que implica un patrón complejo
de conducta orientada a la obtención del opioide (Christensen, 2008).
Complicaciones del embarazo
Las complicaciones obstétricas asociadas al consumo materno de
opioides son un aumento de incidencia de aborto espontáneo, par­
to prematuro, dilatación prematura, desprendimiento placentario,
corioamnionitis, alteración del crecimiento fetal y sufrimiento fetal. En
las mujeres embarazadas que consumen opioides, la incidencia de parto
prematuro y de dilatación prematura es del 25-35% (Fajemirokun-
Odudeyi et al., 2006; Pinto et al., 2010). El consumo materno de
opioides se asocia también a unas tasas más altas de líquido amnió­
tico teñido de meconio, peores puntuaciones Apgar y aumento de
incidencia de sífilis, infección por el virus de la hepatitis C (VHC) e
infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) al nacer
(Fajemirokun-Odudeyi et al., 2006). Las tasas de complicaciones
maternas del embarazo son más altas incluso si el consumo materno
de opioides se asocia a infección por el VIH.
La etiología de las complicaciones del embarazo asociadas a opioi­
des es multifactorial. El estilo de vida materno, la malnutrición, las
infecciones y los efectos de distintas drogas pueden causar unos resul­
tados perinatales adversos, como crecimiento intrauterino deficiente
y prematuridad. Dado que el consumo materno de opioides suele ser
episódico, la embarazada adicta presenta episodios de abstinencia y de
sobredosis, que sometan al feto a episodios intermitentes de hipoxia
intrauterina, disminuyendo el crecimiento y aumentando el riesgo de
aborto espontáneo, muerte intrauterina, sufrimiento fetal y prema­
turidad. Los recién nacidos de madres adictas a opioides tienen más
probabilidades de tener un bajo peso al nacer, de ser prematuros y de
sufrir infecciones y asfixia perinatal (Christensen, 2008; ACOG, 2012).
Crecimiento fetal
Los artículos iniciales de estudios sobre los efectos del consumo mater­
no de opioides en el feto sugerían que los recién nacidos expuestos a
opioides durante la etapa intrauterina tienen una incidencia más alta
de RCIU y un perímetro cefálico más pequeño (Fajemirokun-Odudeyi
et al., 2006; Pinto et al., 2010). Pinto et al. (2010) señalaron una
asociación entre consumo de heroína y metadona y aumento de la
prematuridad, bajo peso al nacer y disminución del crecimiento fetal.
Sin embargo, otros estudios con ajuste de los factores de confusión no
han demostrado una relación relevante entre consumo de opioides y
prematuridad, bajo peso al nacer ni RCIU (Sharpe y Kuschel, 2004;
Minozzi et al., 2008).
Efectos a largo plazo de la exposición perinatal
a los opioides
Varios estudios sugieren que la exposición a opioides exógenos durante
el desarrollo fetal puede producir alteraciones para toda la vida en el
desarrollo encefálico. Se han descrito deficiencias de desarrollo y de
aprendizaje considerables en niños expuestos a metadona y a heroína.
Por ejemplo, Bunikowski et al. (1998) detectaron una incidencia más
alta de anomalías de la capacidad intelectual, retraso del desarrollo
y anomalías neurológicas en un grupo de recién nacidos expuestos
a opioides que en un grupo de controles. Sin embargo, los recién
nacidos expuestos tenían una incidencia más alta de prematuridad
(38%) que los controles (0), y una incidencia inusualmente alta de
crisis convulsivas (15%). Estas importantes consideraciones matizan
los hallazgos de dicho estudio.
Un artículo más reciente sobre el seguimiento de una cohorte de
recién nacidos expuestos a opioides halló unas puntuaciones del Bayley
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Mental Developmental Index más bajas a los 18 meses de edad, unas
puntuaciones de la Stanford Binet Intelligence Scale más bajas a los 3
años y un descenso de las puntuaciones en la Vineland Social Maturity
Scale y en la Reynell Language Scale a los 3 años (Hunt et al., 2008).
Sin embargo, un estudio parecido no encontró déficits mentales,
motores ni conductuales a los 3 años después de ajustar los factores de
riesgo ambientales y el peso al nacer (Messinger et al., 2004). Otros
investigadores han observado un desarrollo normal de los recién nacidos
expuestos a opioides durante los primeros 2 años de vida después de
ajustar los datos por estado socioeconómico y peso al nacer (Behnke
et al., 2013). Mediante un análisis de regresión, los investigadores
hallaron que el grado de asistencia prenatal de la madre y el ambiente
doméstico posnatal eran los factores pronósticos más fiables de la
capacidad intelectual futura del recién nacido. Por el contrario, el
grado de consumo materno de opioides durante el embarazo no era
un factor pronóstico. Ornoy et al. (2001) han mostrado que los niños
expuestos a la heroína, pero adoptados a una edad temprana, obtenían
mejores resultados en las pruebas de inteligencia que los recién nacidos
expuestos a opioides que crecieron en el hogar de sus padres biológicos.
Los mismos investigadores hallaron una tasa más alta de trastorno por
déficit de atención en los niños expuestos a opioides con independencia
del entorno doméstico, con una incidencia máxima en los niños que
crecieron en el hogar de sus padres biológicos. Numerosos estudios
señalan también la importancia del ambiente doméstico para mejorar
el desarrollo del niño. Las diferencias en los hallazgos de estos estudios
pueden depender del grado y del tipo de consumo de drogas o de otras
covariables, como estado nutricional, pobreza, problemas psicosociales
y nivel educativo parental.
Cocaína
Historia/epidemiología
El efecto euforizante de la cocaína se utilizó extensamente en EE. UU.
a finales del siglo XIX y principios del XX, cuando era un ingrediente
activo de varios tónicos y elixires de venta sin receta de uso frecuente. El
consumo de cocaína bajó mucho después de la Harrison Narcotic Act
de 1914 y de la consiguiente Comprehensive Drug Abuse Prevention
and Control Act de 1970, que clasificaron la cocaína como una droga
de la lista II (es decir, con «potencial adictivo alto de uso médico res­
tringido», similar a los opioides, los barbitúricos y las anfetaminas). La
reputación de la cocaína como droga de prestigio social, la idea equivocada,
pero extendida, de que la cocaína no es adictiva, y la aparición y la
comercialización ilegal del «crack», una versión barata de la cocaína,
fueron los factores principales en el repunte del consumo de esta droga.
El problema creciente planteado por los efectos del consumo materno
de cocaína en los resultados del embarazo fue una de las razones de
que el Congreso estadounidense aprobara en 1986 la Narcotics Penal­
ties and Enforcement Act, que impuso sanciones graves a cualquier
persona acusada de poseer o distribuir la droga; sin embargo, esta ley
no impidió que la cocaína y otros estimulantes se convirtieran en las
drogas más consumidas por las mujeres en EE. UU. En la década de
los noventa, varios estudios de cribado toxicológico en la orina hallaron
una prevalencia del consumo de cocaína por las mujeres embarazadas
del 5% en la ciudad de Nueva York, del 1,1% en una muestra geográfica
en California y de menos del 0,5% en hospitales privados en Denver,
Colorado (Burke y Roth, 1993). El consumo de cocaína ha ido dis­
minuyendo en Norteamérica desde 2006, según el United Nations
World Drug Report de 2014, debido en parte a su escasez prolongada,
pero se ha observado un ligero aumento de prevalencia en EE. UU.,
junto con un incremento de las incautaciones marítimas de cocaína
(United Nations World Drug Report, 2014).
Farmacología y acciones biológicas
La cocaína es un potente estimulante psicoactivo con una larga historia
de adicción. Es un anestésico natural de la familia de alcaloides del

tropano que se obtiene de la planta Erythroxylon coca, autóctona de las
montañas de América Central y del Sur. Los nativos de estas regiones
mastican o beben infusiones de hoja de coca contra el cansancio
o el hambre. La acción farmacológica principal de la cocaína es la
inhibición de la recaptación postsináptica de noradrenalina, dopamina
y serotonina por las terminaciones nerviosas simpáticas, aumentando
la concentración de estos neurotransmisores. En los adultos, la cocaína
se une con firmeza a transportadores de recaptación de dopamina
neuronales, aumentando de este modo la dopamina postsináptica
en la región mesolímbica y mesocortical, y cerrando el ciclo adictivo
de euforia y disforia (Malanga y Kosofsky, 1999). También inhibe
la captación de triptófano, alterando las vías de serotonina, con los
consiguientes efectos en el sueño.
El consumo de cocaína produce sensación de bienestar, aumento
de energía, aumento de la potencia sexual y euforia intensa («colo­
cón»). La acción simpático-mimética puede tener efectos fisiológicos
potencialmente graves en el aparato cardiovascular. En los adultos, la
cocaína puede causar hemorragia cerebral, parada cardíaca, arritmias,
infarto de miocardio, isquemia intestinal y convulsiones. El consumo
crónico produce anorexia, problemas nutricionales y psicosis paranoide,
y con el paso del tiempo puede causar depleción de neurotransmisores
y «colapso» caracterizado por letargo, depresión, ansiedad, insomnio
grave, hiperfagia y deseo incontenible de cocaína.
Habitualmente se consumen dos tipos de cocaína –clorhidrato de
cocaína y cocaína base–, que se extraen mediante disolventes orgánicos
o precipitan como crack con amoníaco y bicarbonato sódico. El clorhi­
drato de cocaína es un polvo blanco hidrosoluble que se utiliza por vía
oral, intranasal («esnifado») o intravenosa («chute»). Los consumidores
por vía intravenosa tienen más probabilidades de tener un antecedente
de consumo de heroína y a menudo combinan ambas drogas (lo que
se denomina speedballing). El clorhidrato de cocaína se descompone
al calentarlo y de este modo la cocaína se convierte en la base libre
para la inhalación. El «cocinado» consiste en extraer la cocaína de una
solución acuosa en un disolvente orgánico como el éter. El crack, la
forma más abundante de base libre, es casi cocaína pura; cuando se
fuma entra rápidamente en la circulación sanguínea y alcanza una
concentración parecida a la conseguida por vía intravenosa. El crack se
consume mucho en comunidades urbanas minoritarias, donde se fuma
combinado con fenciclidina (PCP) (lo que se denomina spacebasing).
Fumar crack puede ser especialmente reforzante y se asocia a consumo
compulsivo, excesos y aceleración del proceso adictivo.
La cocaína y algunos de sus metabolitos cruzan fácilmente la pla­
centa y alcanzan concentraciones farmacológicas en el feto (Schenker
et al., 1993). El líquido amniótico puede ser un depósito de cocaína
y sus metabolitos, y prolonga la exposición a compuestos vasoactivos.
El grado de responsabilidad de la cocaína o de sus metabolitos en
la alteración del crecimiento fetal, secuelas del neurodesarrollo en
los recién nacidos expuestos y malformaciones congénitas diversas
publicadas en la bibliografía puede ser más bajo de lo que sugieren los
casos clínicos no controlados publicados al principio de la epidemia
de cocaína. Los efectos distorsionadores del aumento del consumo de
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varias drogas, tabaco, alcohol, déficits nutricionales y asistencia sanitaria
insuficiente en las consumidoras de cocaína dificultan la interpretación
de las relaciones causales entre la exposición gestacional a la cocaína y
el crecimiento intrauterino y el desarrollo neuroconductual ulteriores
(Pinto et al., 2010). Estos factores de confusión identificados pueden
explicar los efectos atribuidos a la cocaína en series clínicas, aunque en
estudios más recientes con ajuste de numerosos factores de confusión se
han observado efectos relevantes en el feto y en el recién nacido (Bada
et al., 2002; Shankaran et al., 2007).
Complicaciones del embarazo
Los resultados perinatales adversos asociados al consumo de cocaína
están relacionados principalmente con los efectos vasoconstrictores
de la cocaína en la irrigación uterina (Woods et al., 1987). En fetos de
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CAPÍTULO 13 Exposición prenatal a drogas 135
oveja se ha observado aumento de la presión arterial media materna,
descenso del flujo sanguíneo uterino y aumento transitorio de la presión
arterial sistémica fetal después de la infusión intravenosa de cocaína,
además de hipoxemia fetal asociada a cambios en el flujo sanguíneo
uterino (Woods et al., 1987). La hipertensión materna y la hipoxia fetal
intermitente contribuyen al aumento del riesgo de desprendimiento
placentario y de RCIU en los recién nacidos expuestos a la cocaína
(Pinto et al., 2010; Behnke et al., 2013).
Hasta ahora no se ha identificado un síndrome específico asociado
a la cocaína, y se mantiene la controversia sobre el potencial teratógeno
de la cocaína. Los estudios iniciales señalaban que los recién naci­
dos expuestos a la cocaína tenían una tasa más alta de anomalías de
reducción de las extremidades, defectos cardíacos, anomalías oculares,
atresia o infarto intestinal, y otras secuencias de alteración vascular. Sin
embargo, datos más recientes de varios estudios no han demostrado un
aumento de la tasa de otras anomalías congénitas en los recién nacidos
expuestos a la cocaína (Behnke et al., 2013).
Las mujeres que consumen cocaína durante el embarazo tienen
un riesgo más alto de muerte intrauterina, aborto espontáneo, des­
prendimiento placentario, RCIU, anemia y malnutrición, y de muerte
materna por hemorragia intracerebral. La cocaína estimula direc­
tamente las contracciones uterinas por sus efectos α-adrenérgicos,
en las prostaglandinas y dopaminérgicos, que aumentan el riesgo de
sufrimiento fetal y de parto prematuro. El desprendimiento placentario
puede estar relacionado con el consumo de cocaína solo cuando se
consume poco antes del parto (Ostrea et al., 1992). El consumo de
cocaína aumenta considerablemente el cociente de posibilidades (OR,
odds ratio) de prematuridad, bajo peso al nacer, rotura prematura de
membranas y RCIU (Bada et al., 2002, 2005; Shankaran et al., 2007;
Pinto et al., 2010).
En general, la frecuencia de síndrome de dificultad respiratoria es
más alta en los recién nacidos expuestos a la cocaína, debido al aumento
del riesgo de parto prematuro. Los recién nacidos expuestos a la cocaína
necesitan con menos frecuencia administración de surfactante e intu­
bación por síndrome de dificultad respiratoria; sin embargo, los riesgos
de displasia broncopulmonar son similares en los recién nacidos con
y sin exposición a la cocaína durante la gestación (Hand et al., 2001).
Crecimiento fetal
Los recién nacidos expuestos a la cocaína en la etapa intrauterina
tienen menos peso al nacer, menos talla al nacer y un perímetro
cefálico más pequeño (Bada et al., 2002; 2005; Pinto et al., 2010;
Behnke et al., 2013). Se ha planteado la hipótesis de que la cocaína
disminuye el crecimiento fetal mediante vasoconstricción de los vasos
uteroplacentarios, con el consiguiente descenso del sustrato fetal y del
aporte de oxígeno (Schempf, 2007). Varios estudios han mostrado un
efecto dosis-respuesta de la exposición a la cocaína en el crecimiento
fetal. En el Maternal Lifestyle Study, los recién nacidos expuestos a
la cocaína tenían 1 semana menos de EG y, después de ajustar los
factores de confusión, la exposición a la cocaína estaba asociada a un
descenso del peso al nacer (151 g), de la talla (0,71 cm) y del períme­
tro cefálico (0,43 cm) a las 40 semanas de la gestación (Shankaran
et al., 2007). Después de ajustar los efectos del peso al nacer, EG, sexo,
altura materna, aumento de peso materno y consumo de otra droga,
los recién nacidos con una exposición alta a la cocaína, determinada
mediante radioinmunoanálisis de los metabolitos de la cocaína en el
pelo materno, tenían un perímetro cefálico desproporcionadamente
bajo incluso para su peso al nacer, lo que provocaba una «atrofia de la
cabeza» (Bateman y Chiriboga, 2000).
Efectos a largo plazo de la exposición perinatal
a la cocaína
No se han detectado déficits neurológicos graves en el desarrollo motor
después de la exposición intrauterina a la cocaína. Aunque los recién
nacidos expuestos a la cocaína tenían peores habilidades motoras en la
136 PA RT E I I I Salud materna
evaluación a 1 mes, presentaban mejoras considerables con el tiempo.
El consumo de tabaco, ya fuera escaso o elevado, estaba relacionado
con capacidad motora deficiente (Shankaran et al., 2007).
Se han observado anomalías neuroconductuales mínimas en estu­
dios más antiguos y más recientemente utilizando la NICU Network
Neurorbehavioral Scale (NNNS) para evaluar a los recién nacidos en el
mes siguiente al nacimiento. Los recién nacidos expuestos a la cocaína
tienen diversas anomalías neuroconductuales que inicialmente se des­
cribieron como abstinencia de la droga, pero probablemente están
causadas por intoxicación aguda. Los signos están presentes al nacer
y desaparecen cuando la cocaína y el metabolito benzoilecgonina se
eliminan del plasma. Los recién nacidos están hipertónicos, irritables
y temblorosos (Hudak et al., 2012), y pueden presentar alteración de
los patrones de llanto, sueño y alimentación. Dos estudios controlados
con enmascaramiento hallaron taquicardia, taquipnea y apnea, con
un ascenso considerable del gasto cardíaco, volumen sistólico, presión
arterial media y velocidad de flujo arterial cerebral que desaparecieron
el día 2, en consonancia con un efecto estupefaciente de la cocaína (van
de Bor et al., 1990a, 1990b). Los recién nacidos expuestos a la cocaína
pueden presentar alteraciones en el electroencefalograma o convulsio­
nes, probablemente por la toxicidad del metabolito benzoilecgonina;
sin embargo, las convulsiones neonatales atribuibles directamente al
consumo materno de cocaína son poco frecuentes (Legido et al., 1992).
Se han observado problemas conductuales, neurológicos y edu­
cativos persistentes en niños expuestos a cocaína y a opioides (Hunt
et al., 2008). No se observaron diferencias sustanciales en las puntuacio­
nes medias de desarrollo en un grupo de niños expuestos a la cocaína y a
diversas drogas comparado con un grupo sin exposición a drogas. Otros
investigadores no hallaron diferencias en la media de los coeficientes
cognitivos, psicomotores o de lenguaje a los 36 meses de edad entre
recién nacidos con y sin exposición a la cocaína (Kilbride et al., 2000).
Los problemas de neurodesarrollo en los niños expuestos a la cocaí­
na pueden estar causados por un efecto teratógeno directo de la cocaína
durante la gestación o por los efectos del entorno social en que se cría el
recién nacido en desarrollo (Behnke et al., 2013). Singer et al. (2002)
señalaron que los lactantes expuestos a la cocaína tienen el doble de
probabilidades de presentar retraso cognitivo, pero no motor, a los 2
años, y hallaron una tendencia descendente en las puntuaciones medias
de desarrollo a los 2 años, en consonancia con un efecto perjudicial del
entorno, estimulación parental, estado socioeconómico o posiblemente
con otros efectos indirectos de las drogas en el SNC en desarrollo. Otros
estudios no han demostrado de manera uniforme esta asociación (Frank
et al., 2001). Por el contrario, en el Maternal Lifestyle Study, después
de ajustar las covariables, no hubo diferencias en las puntuaciones del
Bayley Mental Developmental Index entre los recién nacidos expuestos
a la cocaína, los expuestos a los opioides y los controles durante los
primeros 3 años de vida (Shankaran et al., 2007), aunque se observaron
efectos mínimos en las subescalas cognitivas a los 3 años (Messinger
et al., 2004).
Un estudio más reciente de resonancia magnética volumétrica en 35
niños de 12 años expuestos a la cocaína en la etapa intrauterina halló
una disminución de los volúmenes parenquimatosos totales, volúmenes
de sustancia gris cortical y perímetros cefálicos con exposición prenatal
a drogas. Estos descensos eran estadísticamente significativos solo en la
exposición prenatal al tabaco y en los recién nacidos expuestos a todas
las drogas estudiadas (cocaína, tabaco, marihuana y alcohol) (Rivkin
et al., 2008). Igual que en otros estudios, la exposición simultánea a
varias drogas tiene sin duda más potencial de efectos perjudiciales en
el encéfalo en desarrollo.
Anfetaminas
Historia/epidemiología
Las anfetaminas han superado a la cocaína como droga ilegal más
consumida por las mujeres embarazadas en muchos estados. La metan­
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fetamina (o «cristal») es la más consumida, porque puede fabricarse
localmente y con un coste bastante bajo. Las mayores restricciones
a la importación de cocaína han contribuido también al repunte del
consumo de anfetamina. Las anfetaminas han sido siempre más apre­
ciadas por los adolescentes, sobre todo de sexo femenino, y, por tanto,
las mujeres en edad de procrear tienen un riesgo alto de consumo
perinatal. El estudio Infant Development, Environment and Life­
style (IDEAL) eligió cuatro grandes ciudades estadounidenses con
poblaciones con consumo de metanfetamina conocido y halló que el
5,2% de las mujeres embarazadas consumían metanfetamina. Igual
que en estudios previos, muchas de estas mujeres consumían otras
drogas: el 25%, tabaco; el 22,8%, alcohol; el 6%, marihuana, y el
1,3%, barbitúricos (Arria et al., 2006).
Farmacología y acciones biológicas
La anfetamina (α-metilfenetilamina) se sintetizó en 1887 y se introdujo
en EE. UU. en 1931. La forma N-metilada, la metanfetamina (o «cris­
tal»), se consume cada vez más porque se disuelve rápidamente en agua
para inyección y se sublima (pasa directamente de sólida a gas) cuando
se fuma (lo que se conoce como hielo). Los isómeros de la anfetamina
tienen efectos clínicos parecidos y solo pueden distinguirse en el labora­
torio. Las anfetaminas se utilizaban al principio para tratar la obesidad
y la narcolepsia, y siguen empleándose para tratar los trastornos por
déficit de atención en la infancia. Las anfetaminas se clasifican como
drogas de la lista II, como la cocaína y los opioides. Las anfetaminas se
administran por vía oral, inhalación o inyección. Los efectos clínicos
y la toxicidad de las anfetaminas son a menudo indistinguibles de los
de la cocaína. La diferencia principal es la duración de la acción. Los
efectos psicotrópicos de la cocaína son de duración corta, 5-45 min,
mientras que los efectos de las anfetaminas pueden durar de 2 a 12 h.
La exposición a la metanfetamina tiene efectos directos e indirectos en
el feto, con aumento de la presión arterial materna y disminución del
aporte de nutrientes y oxígeno al feto (Smith et al., 2003). Los efectos
clínicos de las anfetaminas son parecidos a los de la cocaína. Igual
que la cocaína, las anfetaminas son simpático-miméticas, y potencian
las acciones de la noradrenalina, la dopamina y la serotonina. A dife­
rencia de la cocaína, las anfetaminas pueden ejercer sus efectos en el
SNC, principalmente mediante incremento de la liberación de neuro­
transmisores por las neuronas presinápticas. Las anfetaminas pueden
bloquear la recaptación de los neurotransmisores liberados; también
pueden tener una débil acción estimulante directa de los receptores de
catecolaminas postsinápticos.
Complicaciones del embarazo
Las complicaciones médicas y obstétricas por consumo de anfetamina
son parecidas a las que produce la cocaína. La toxicidad de las anfetami­
nas es más intensa y prolongada que la de la cocaína. Son frecuentes las
alucinaciones visuales, auditivas y táctiles, y se han observado lesiones
microvasculares en el encéfalo de las consumidoras crónicas. La abs­
tinencia de anfetamina se caracteriza por períodos prolongados de
hipersomnia, depresión y psicosis paranoide intensa, y con frecuen­
cia violenta. Una de las complicaciones obstétricas es el aumento de
incidencia de muerte intrauterina. El consumo de metanfetamina se
asocia también a aumento de la incidencia de parto prematuro y de des­
prendimiento placentario. Las consumidoras de anfetamina que dejan
de consumir al principio de la gestación tienen un aumento de peso de
rebote, lo que sugiere que los efectos anoréxicos se limitan al consumo
continuo (Smith et al., 2003). Igual que los embarazos de consumidoras
de cocaína, los embarazos de las consumidoras de anfetamina se carac­
terizan por asistencia prenatal deficiente, enfermedades de transmisión
sexual y problemas cardiovasculares, como desprendimiento placentario
y hemorragia posparto. El riesgo de accidentes cerebrovasculares es
más bajo en las mujeres embarazadas que consumen anfetamina que
en las mujeres embarazadas que consumen cocaína, pero se desconoce
el motivo de esta diferencia.

Los problemas perinatales asociados al consumo materno de anfe­
tamina son prematuridad y RCIU (Smith et al., 2006; Behnke et al.,
2013). La RCIU, que disminuye el perímetro cefálico y el peso al nacer,
o puede estar causada por los efectos vasoconstrictores de la nor­
adrenalina o de otras aminas vasoactivas o por disminución del aporte
materno de nutrientes como consecuencia del efecto anorexígeno de
la anfetamina. Los efectos sistémicos de la alteración del metabolismo
de la noradrenalina explican la taquicardia y la bradicardia transitorias
observadas en los recién nacidos expuestos. Los estudios no han hallado
patrones uniformes de malformaciones en recién nacidos expuestos a
la anfetamina, aunque varios estudios señalan una asociación entre
labio leporino y hendidura palatina, y exposición a anfetamina y a
metanfetamina al principio de la gestación (Behnke et al., 2013).
Crecimiento fetal
El estudio IDEAL hizo un seguimiento a 84 recién nacidos con expo­
sición a la metanfetamina y a 1.534 recién nacidos sin exposición
(confirmada mediante cribado del meconio). Ambos grupos incluían
el alcohol, el tabaco y la marihuana, pero excluían los opioides, la PCP
y la dietilamida del ácido lisérgico (LSD) (Smith et al., 2003; 2006;
Arria et al., 2006). El 13% de las consumidoras de metanfetamina con­
sumían también cocaína, y el consumo de tabaco, alcohol y marihuana
fue también más frecuente en las consumidoras de metanfetamina.
Los recién nacidos expuestos a metanfetamina tenían 3,5 veces más
probabilidades de ser PEG (por debajo del percentil 10; incidencia del
18%). La metanfetamina contribuyó de manera sustancial al bajo peso
al nacer, incluso después de corregir factores de confusión como bajo
nivel socioeconómico, EG y exposición al tabaco.
Efectos a largo plazo de la exposición perinatal
a las anfetaminas
El consumo materno de metanfetamina se ha asociado a cambios
neuroconductuales tempranos; el consumo elevado se ha asociado a
menos activación, aumento del letargo y aumento del estrés en el SNC
(Smith et al., 2008). Sin embargo, un análisis detallado en un subgrupo
de la misma población halló que en la NNNS estas mismas anomalías
estaban asociada a depresión materna, y que la exposición prenatal a
la metanfetamina no estaba asociada a diferencias adicionales en el
neurodesarrollo (Paz et al., 2009).
En los recién nacidos expuestos a la metanfetamina se ha observado
que las anomalías del neurodesarrollo persisten hasta los 14 años (Cer­
nerud et al., 1996). La capacidad intelectual puede ser normal en los
recién nacidos expuestos. Estos niños tienen alteración de la conducta,
con hiperactividad, agresividad y trastornos del sueño. Eriksson et al.
(2000) señalaron que las anomalías neuroconductuales pueden estar
relacionadas con el grado y la duración de la exposición fetal, y con la
gravedad de la restricción del crecimiento de la cabeza. En este estudio,
los niños con los problemas más graves eran los nacidos de madres que
consumieron anfetaminas en el embarazo y se criaron en hogares con
un progenitor adicto. Se han observado alteraciones del crecimiento
después de exposición prenatal, con diferencias llamativas entre ambos
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
sexos (Cernerud et al., 1996). En Suecia, los niños expuestos a estas
drogas eran más altos y con más peso, y las niñas eran más pequeñas
y con menos peso que la media nacional. Este hallazgo sugiere que la
exposición fetal a las anfetaminas altera el inicio de la pubertad, y que
las anfetaminas pueden interferir en el neurodesarrollo de la adenohi­
pófisis. Los hijos de consumidoras de anfetaminas pueden tener más
riesgo de problemas sociales, como abandono, maltrato y desatención.
Inhibidores selectivos de la recaptación
de serotonina
Los fármacos de venta con receta pueden tener también efectos fetales
y neonatales considerables. La prevalencia de depresión durante el
embarazo es del 14-23%, y en EE. UU. hasta el 13% de las mujeres
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CAPÍTULO 13 Exposición prenatal a drogas 137
embarazadas toman antidepresivos durante el embarazo (Yonkers
et al., 2009). Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
(ISRS) son los antidepresivos más recetados. Inhiben selectivamente la
recaptación de serotonina en las terminaciones nerviosas presinápticas
y aumentan la concentración sináptica de serotonina. Se toleran mejor
y tienen menos efectos secundarios que los antidepresivos tricíclicos,
porque no alteran otros neurorreceptores (Lattimore et al., 2005). Los
estudios en animales han mostrado que la serotonina aparece pronto
como neurotransmisor en el encéfalo fetal, pero no está claro su papel
en el desarrollo. La fluoxetina y su metabolito activo atraviesan la
placenta y entran en el encéfalo fetal (Lattimore et al., 2005), aunque
se desconoce la relevancia de este hallazgo.
Los estudios sobre el uso de ISRS en las mujeres embarazadas no han
mostrado un patrón uniforme de malformaciones por consumo duran­
te el primer trimestre (Lattimore et al., 2005; Yonkers et al., 2009). El
consumo de ISRS no se asocia a resultados adversos del embarazo, y no
hay indicios de restricción del crecimiento ni de aumento de la muerte
fetal. Una exposición intrauterina más prolongada a los antidepresivos
aumenta la probabilidad de parto prematuro y de bajo peso al nacer
(Lattimore et al., 2005; Yonkers et al., 2009).
Los efectos del uso materno, si es que existen, se ven habitualmente
en el período neonatal inicial, con aumento de la probabilidad de
ingreso del recién nacido expuesto en una UCIN. Aumenta la inciden­
cia de adaptación neonatal inadecuada, con taquipnea, irritabilidad,
inquietud, hipertonía, alteración del sueño, temperatura inestable,
alimentación deficiente, hipoglucemia y convulsiones. Estos síntomas
neonatales son más característicos de una resolución gradual de un
estado hiperserotoninérgico que de un síndrome de abstinencia, y por
lo general desaparecen de manera espontánea en las primeras 2 semanas
(Lattimore et al., 2005; Moses-Kolko et al., 2005; Hudak et al., 2012).
El consumo materno de ISRS al final del embarazo se ha asociado a
un aumento ligero del riesgo de hipertensión pulmonar persistente
del recién nacido (Huybrechts et al., 2015). Un estudio con pocos
pacientes sobre neurodesarrollo encontró posibles efectos motores
en los primeros 18 meses, pero es necesario realizar estudios con más
pacientes (Lattimore et al., 2005; Yonkers et al., 2009).
Identificación de los embarazos y de los recién
nacidos de riesgo
Embarazos
La identificación de la adicción perinatal a drogas, para intervenir y
proteger la salud y el bienestar de la madre y del niño, ha sido el objeti­
vo de los médicos durante décadas, desde que se conoció el alcance del
problema, en especial con el alcohol. Al principio se pensó que el mejor
método eran los análisis de tóxicos en la orina, y muchas unidades de
dilatación y parto con alto volumen de pacientes adoptaron el cribado
sistemático, sobre todo en centros sanitarios urbanos. En 1994, un
número del Technical Bulletin del ACOG concluyó que los análisis de
tóxicos en la orina tenían una capacidad escasa para detectar la adicción
a drogas y, por tanto, desaconsejaba el cribado sistemático mediante
este análisis y recomendaba otros métodos de cribado. En 2003, el
Congreso estadounidense aprobó la Keeping Children and Family Safe
Act. Esta ley obliga a todos los estados (como condición para recibir
fondos federales a través de la Child Abuse Prevention and Treatment
Act) a aplicar políticas y medidas para «dar cobertura a las necesidades
de los recién nacidos e identificados como afectados por adicción a
drogas ilegales o con síntomas de abstinencia por exposición prenatal
a drogas». Esta ley incluía la obligación por parte de los profesionales
sanitarios de notificar a los servicios de protección infantil la exposición
prenatal a drogas, diferente de la responsabilidad legal de los profe­
sionales sanitarios de notificar la sospecha de maltrato o desatención,
porque la primera «no debe interpretarse como maltrato infantil», y
«las mujeres embarazadas no deben ser sancionadas por los resultados
138 PA RT E I I I Salud materna
TABLA  Indicadores de riesgo de exposición gestacional
13.3 a drogas
Maternos Asistencia prenatal nula o tardía
Parto precipitado
Desprendimiento placentario
Abortos espontáneos repetidos
Episodios hipertensivos
Cambios marcados de estado de ánimo
Muerte fetal previa idiopática
Infarto de miocardio o accidente cerebrovascular
Neonatales Inquietud, con glucemia normal
Irritabilidad notable con llanto excesivo
ECN en recién nacido a término por lo demás sano
Anomalías neuroconductuales
Hipotonía o hipertonía considerables
RCIU idiopática
Succión y alimentación deficientes idiopáticas
Convulsiones o crisis de apnea idiopáticas
Signos clínicos de abstinencia de opioides
ECN, enterocolitis necrosante; RCIU, restricción del crecimiento intrauterino.
perinatales adversos» (Washington State Department of Health, 2016).
Todos los estados deben elaborar sus propias directrices para identificar
los embarazos de riesgo. Una Committee Opinion de 2015 del ACOG
(2015a) declaraba que una buena práctica comprende preguntas de
cribado sistemático seguidas de intervenciones breves o derivaciones
apropiadas. Se han elaborado varios métodos de cribado, como T-ACE
(tolerancia, molesta, reducción de consumo, bebedora por las mañanas [tole-
rance, annoyed, cut down, eye-opener]), TWEAK (tolerancia, preocupación,
bebedora por las mañanas, amnesia, reducción [tolerance, worried,
eye-opener, amnesia, K/cut down]) y 4Ps Plus (padres, pareja, pasado,
embarazo [pregnancy] + valoración de drogadicción y violencia domés­
tica) (Chang, 2001; Chasnoff et al., 2005). La identificación de los
embarazos de riesgo se concentró en la máxima «si no se pregunta, no
se obtienen respuestas». Se recomienda con firmeza a los obstetras el uso
sistemático de cuestionarios de cribado protocolizados (ACOG, 2011,
2012, 2015a). Por este motivo, durante el primer contacto con todas
las mujeres embarazadas debe realizarse sistemáticamente una anam­
nesis sobre el consumo de drogas y alcohol. Para que sea efectiva, la
anamnesis no debe ser crítica y debe intercalarse en el contexto de
otras preguntas sobre el estilo de vida. Si se detecta un antecedente
de este tipo, la intervención debe comenzar de inmediato. La persona
que realiza la anamnesis debe estar preparada para ofrecer consejos
preliminares sobre disminución del riesgo y derivaciones concretas a
programas de tratamiento, aunque el acceso a los programas contra la
droga suele ser restringido, inadecuado o lento.
Aunque el cribado mediante cuestionario es útil en las mujeres que
solicitan asistencia prenatal, no lo es en el porcentaje considerablemente
alto de mujeres embarazadas que consumen drogas que no solicitan
o que evitan activamente la asistencia prenatal. Para estas mujeres es
más útil identificar en el momento del parto los indicadores maternos
de riesgo de consumo de drogas perinatal. El uso de uno de estos
cuestionarios de cribado, además de los análisis de drogas, aumenta
la probabilidad de identificar los embarazos y los neonatos en ries­
go, permitiendo una derivación más temprana para el tratamiento o
intervenciones especializadas. Varios de estos indicadores maternos
de riesgo están identificados en la declaración del ACOG de 2004
(tabla 13.3) (ACOG, 2015a).
Recién nacidos
Es importante que los médicos conozcan la diferencia entre un
recién nacido expuesto a la droga y un recién nacido afectado por
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la droga. El Washington State Department of Health (2016) los
define como:
• Expuesto a drogas:
• Resultado positivo en análisis de drogas al nacer o
• Madre con resultado positivo en análisis de drogas en el momen­
to del parto o
• El médico identifica exposición prenatal a drogas.
• Afectado por drogas:
• Tiene síntomas de abstinencia por exposición prenatal a drogas o
• Presenta signos físicos y conductuales que pueden atribuirse a
exposición prenatal a drogas y un médico lo identifica como
afectado.
Para identificar a los recién nacidos de cualquiera de estos dos
grupos es fundamental una valoración de los indicadores de riesgo
maternos y del recién nacido (v. tabla 13.3). Si los indicadores de ries­
go señalan consumo perinatal de drogas, puede ser apropiado realizar
análisis de drogas al recién nacido. La correlación entre los resultados
maternos y los del recién nacido en los análisis de orina es escasa. La
primera orina del recién nacido contiene la concentración más alta de
drogas, pero la primera orina puede perderse y la diuresis el primer día
de vida suele ser escasa. Sin embargo, algunos metabolitos de drogas,
como la cocaína, están presentes durante 4-5 días, y los metabolitos
de la marihuana pueden persistir varias semanas. Las desventajas de
los análisis de drogas en la orina del recién nacido son que reflejan
principalmente la exposición a drogas durante 1-3 días antes, y que es
casi imposible detectar el alcohol. El análisis de drogas en el meconio
(a término) refleja la exposición a drogas durante la segunda mitad de
la gestación, es muy sensible para opioides y cocaína, y permite detectar
más drogas que los análisis de orina. El coste es parecido al del análisis
de la orina del recién nacido, pero, por lo general, los resultados son más
lentos. Otros análisis de drogas en el recién nacido se realizan en el pelo
–caro y muy sensible para cocaína, anfetaminas y opioides, pero no para
marihuana– y en segmentos del cordón umbilical, con una tecnología
que está evolucionando y aumentando en disponibilidad, puede reflejar
la exposición más temprana y obtiene resultados parecidos a los análisis
del meconio (Farst et al., 2011).
Atención durante del embarazo
Lo ideal es identificar el consumo o la adicción perinatal de drogas
mediante métodos de cribado sistemático durante las visitas prenatales;
esto permite al médico intervenir, con el objetivo de prevenir com­
plicaciones obstétricas y neonatales relevantes relacionadas con la
adicción a drogas. Los métodos de cribado y de asesoramiento deben
incluir lo siguiente:
• Antes del parto:
• Cribado inicial de hepatitis, VIH y tuberculosis (si no forma
parte de la asistencia prenatal ordinaria), y cribado continuo de
infecciones de transmisión sexual.
• Derivación a un programa de tratamiento de dependencia/
adicción a drogas, si es apropiado.
• Explicación de los posibles efectos de la droga en el feto y en el
recién nacido.
• Explicación de la anticoncepción y de la prevención de las
enfermedades de transmisión sexual.
• Explicación de los problemas de la lactancia materna relaciona­
dos con el consumo de alcohol y drogas.
• Durante el parto:
• Efectos del consumo reciente de drogas en el parto y en el bienes­
tar fetal.
• Tratamiento del dolor (las mujeres con metadona o en otros
programas de tratamiento opioide son menos sensibles a los
analgésicos opioides).
• Profilaxis intraparto de la infección por el VIH y por el virus del
herpes simple.
• Necesidad de implicación de los servicios sociales.

• Después del parto:
• Problemas de la lactancia materna (relacionados con el consumo
de drogas y con la infección).
• Anticoncepción y prevención del embarazo incluyendo ligadura
de trompas.
• Apoyo para seguir, o comenzar, un programa de tratamiento
contra la droga.
• Notificación a los Child Protective Services.
Tratamiento materno por adicción a opioides
Mantenimiento con metadona
El mantenimiento con metadona sigue siendo el tratamiento principal
de la dependencia de opioides. Las ventajas potenciales del mante­
nimiento con metadona materno son numerosas, como prevención
de los síntomas de abstinencia opioide en la madre, mejor asistencia
médica y prenatal, mejor salud y crecimiento del feto, y disminución
del consumo de drogas ilegales y de la probabilidad de infecciones
perinatales (ACOG, 2012). Los programas de mantenimiento con
metadona complementados con servicios psicosociales y médicos inte­
grales para las mujeres embarazadas son más útiles.
Pocas veces se intenta la desintoxicación de las mujeres embarazadas
que consumen heroína, porque la abstinencia materna se asocia a absti­
nencia fetal, asfixia fetal y abortos espontáneos (ACOG, 2012). En
EE. UU., la mayoría de las mujeres embarazadas adictas a opioides se tra­
tan con metadona diaria en vez de con un programa de desintoxicación.
Sin embargo, algunos expertos han recomendado la reconsideración
y la revaluación de las ventajas del mantenimiento con metadona en
el embarazo.
En Holanda, las mujeres participantes en un programa de metadona
tenían tasas más altas de asistencia prenatal, que se asociaban a un
peso al nacer más alto y a un descenso de la prematuridad en los hijos
(Soepatmi, 1994). Otros estudios han mostrado que las dosis más
altas de metadona se asocian a incremento del perímetro cefálico y de
la EG en el momento del parto (Hagopian et al., 1996). Se cree que el
aumento del peso al nacer es consecuencia de un ambiente intrauterino
estable sin períodos de intoxicación y abstinencia, y a menos estrés y
mejor nutrición de la madre (ACOG, 2012).
Varios investigadores han observado que los síntomas de abstinencia
neonatal, el peso al nacer, la duración del embarazo y el número de
días que los recién nacidos precisan tratamiento de la abstinencia no se
correlacionan con la dosis materna de metadona (Cleary et al., 2010).
El estudio de las concentraciones séricas maternas y neonatales de
metadona no ha ayudado a esclarecer esta duda. Los investigadores no
han encontrado correlación entre la concentración sérica neonatal de
metadona y la dosis materna de metadona en el parto, la concentración
sérica materna ni la intensidad de los síntomas de abstinencia en los
neonatos (Hudak et al., 2012). Otros investigadores han señalado que
los signos neonatales de abstinencia se correlacionan con el descenso
de la concentración plasmática neonatal durante los primeros días de
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
vida (Doberczak et al., 1993).
No hay directrices definitivas sobre las dosis de metadona en el
embarazo, y se mantiene la controversia sobre la dosis más apropiada
de metadona de mantenimiento durante el embarazo. Las recomenda­
ciones actuales son ajustar la dosis de metadona para evitar síntomas de
abstinencia y disminuir la probabilidad de consumo materno de drogas
ilegales (ACOG. 2012). Una dosis alta de metadona de mantenimiento
oscila entre 60 y 150 mg/día. No se recomienda una interrupción con
supervisión médica de los opioides en las mujeres embarazadas debido
a la alta tasa de recaída (Jones et al., 2008b).
Numerosos datos son favorables a la lactancia materna de los recién
nacidos de madres en programas de mantenimiento con metadona,
porque es segura y beneficiosa. Los estudios han mostrado que los
recién nacidos con lactancia materna tienen menos necesidad de
tratamiento farmacológico por SAN, a pesar de una concentración
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CAPÍTULO 13 Exposición prenatal a drogas 139
baja e imprevisible de metadona en la leche materna y en el suero
del recién nacido. La concentración sérica materna, la concentración
en la leche materna y la concentración sérica del recién nacido no se
correlacionan con la dosis materna de metadona (Jansson et al., 2008;
Hudak et al., 2012).
Buprenorfina
La buprenorfina es otro sustituto opioide introducido por primera
vez en Francia en 1996. Está aumentando su uso como alternativa a la
metadona para tratar la adición a opioides, porque tiene menos efectos
secundarios autónomos que la metadona, menos riesgo de sobredosis,
menos interacciones farmacológicas, y mejor cumplimiento y eficacia
terapéutica (ACOG, 2012). Varios estudios recientes que comparaban
metadona y buprenorfina en el embarazo hallaron que ambas pueden
mejorar el resultado del embarazo con disminución del riesgo de res­
tricción del crecimiento, desprendimiento placentario, parto prematuro
y muerte fetal (Jones et al., 2010; Noormohammadi et al., 2016).
Estudios aleatorizados pequeños han comparado la metadona con la
buprenorfina durante el embarazo y no han encontrado diferencias en
los resultados neonatales (Jones et al., 2008a; Minozzi et al., 2008). El
estudio más numeroso, Maternal Opioid Treatment: Human Experi­
mental Research (MOTHER) (Jones et al., 2019), halló que, a pesar
de que los recién nacidos expuestos a buprenorfina o a metadona
recibieron el mismo tratamiento del síndrome de abstinencia, los recién
nacidos expuestos a buprenorfina recibieron una cantidad total de
morfina bastante más baja y estuvieron menos tiempo ingresados
en el hospital. La diferencia en la duración del ingreso hospitalario no
era significativa después de las correcciones no predeterminadas del
grado de dependencia de opioides (Noormohammadi et al., 2016). Una
revisión sistemática de 2014 concluyó que el riesgo de tratamiento del
recién nacido por abstinencia, la dosis total de morfina y la duración
del ingreso hospitalario eran más bajos en los recién nacidos de mujeres
tratadas con buprenorfina, aunque algunas variables de confusión con­
tribuyeron a estos hallazgos (Brogly et al., 2014). Las desventajas del
tratamiento con buprenorfina son la ausencia de datos a largo plazo
sobre los efectos en los recién nacidos y en los niños, y el aumento de
la tasa de abandono de los pacientes por insatisfacción con el efecto
del fármaco. Si una mujer está bien controlada con metadona antes del
embarazo, se recomienda continuar el mantenimiento con metadona
(ACOG, 2012).
Virus de la inmunodeficiencia humana y otras
infecciones víricas
A nivel nacional, los adictos a drogas por via intravenosa son el segundo
grupo de riesgo más numeroso de infección por el VIH y el grupo de
riesgo más numeroso de infección por el VHC. En EE. UU., otro factor
de riesgo de infección por el VIH es tener varias parejas sexuales. Desde
mediados de los noventa, la tasa de transmisión madre a hijo ha bajado
mucho gracias a los análisis del VIH prenatales y al tratamiento durante
el embarazo, el parto y el período neonatal. Sin embargo, la mayor parte
de la transmisión madre a hijo se produce durante el período intraparto,
y existe un riesgo considerable de transmisión mediante lactancia
materna (American Academy of Pediatrics Committee on Infectious
Diseases, 2015b). Todo hijo de una mujer drogadicta debe ser evaluado
por infección por el VIH, y deben aplicarse las precauciones universales.
El Committee on Infectious Disease de la AAP (2015b) recomienda un
análisis rápido del VIH a las madres cuyo estado de VIH se desconoce,
con consentimiento apropiado según las leyes locales. Muchos estados
han adoptado ya una política de promoción de los análisis con opción
de exclusión voluntaria, en vez de solicitar el consentimiento para
realizarlos (Branson et al., 2015).
El consumo de drogas por vía intravenosa pone a la mujer en riesgo
de diversas complicaciones infecciosas, como celulitis, tromboflebitis,
hepatitis, endocarditis, sífilis, gonorrea y sida. En un estudio prospec­
140 PA RT E I I I Salud materna
tivo realizado en Canadá, la incidencia a los 5 años de seroconversión
del VIH fue del 13,4%; la tasa de conversión asociada a inyección
de heroína o cocaína fue el 40% más alta en las mujeres que en los
hombres (Spittal et al., 2002). Las adictas a opioides tienen también
menos probabilidad de recibir asistencia prenatal o de obtener asistencia
prenatal tardía (ACOG, 2012). Muchas madres adictas a la heroína
están malnutridas, tienen anemia ferropénica y presentan hepatitis en
comparación con las que no consumen heroína.
El VHC es otra causa frecuente de infección crónica transmitida por
exposición parenteral a sangre infectada y puede transmitirse al recién
nacido en el período perinatal. La vía más frecuente de infección del
VHC en los niños es la transmisión madre a hijo. Los factores de riesgos
más frecuentes en los adultos infectados son la drogadicción intravenosa
o las exposiciones sexuales múltiples en personas con infección por el
VIH concomitante. El Red Book de 2015 de la AAP (American Aca­
demy of Pediatrics Committee on Infectious Diseases, 2015a) afirma
que la «seroprevalencia [de VHC] en las mujeres embarazadas en
EE. UU. es del 1-2%», y el riesgo de transmisión perinatal es del 5-6%
en las mujeres con ARN del VHC positivo en el momento del parto.
La coinfección materna por el VIH puede aumentar el riesgo de trans­
misión perinatal del VHC. Se han detectado anticuerpos anti-VHC
y anti-ARN del VHC en el calostro, pero el riesgo de transmisión del
VHC es similar en los recién nacidos con lactancia materna o artificial,
por lo que en la actualidad se permite la lactancia materna.
Atención neonatal después de exposición
gestacional a drogas
General
Aunque tienen más riesgo de complicaciones médicas, la mayoría de los
recién nacidos de mujeres que consumen drogas no precisan cuidados
intensivos neonatales; sin embargo, los recién nacidos sintomáticos
necesitan con frecuencia más asistencia de enfermería. La exploración
física inicial debe incluir una valoración de la EG, peso al nacer, períme­
tro cefálico y talla. Debe realizarse una exploración meticulosa a los
recién nacidos en busca de malformaciones, rasgos faciales dismórficos
o ambos. Algunas pruebas diagnósticas, como el electroencefalograma
y la neuroimagen, pueden añadir información diagnóstica o pronós­
tica cuando las anomalías físicas o neurológicas no son indicativas de
exposición a drogas, pero estas pruebas no están indicadas en la mayoría
de los recién nacidos expuestos a drogas. En presencia de indicadores
de riesgo maternos o neonatales deben realizarse análisis toxicológicos
en la orina, el meconio y/o segmentos del cordón umbilical lo antes
posible después del nacimiento. Los recién nacidos a cuyas madres no se
realizó un cribado del VIH precisan un cribado de exposición perinatal
al VIH y a otras infecciones, como hepatitis B, VHC y sífilis, según
esté clínicamente indicado. En algunos estados, el análisis rápido del VIH
en el recién nacido es «obligatorio por ley si la madre se niega a someterse a la
prueba» para poder iniciar el tratamiento del recién nacido antes de las 12 h
de vida. El cribado rápido solo detecta el VIH-1, el serotipo más frecuente
del VIH en EE. UU., pero el VIH-2 puede pasar desapercibido (American
Academy of Pediatrics Committee on Infectious Disease, 2015a).
Los recién nacidos expuestos a cocaína con un peso superior a
1.500 g permanecen más tiempo en el hospital y necesitan más terapias,
intervenciones, líquidos intravenosos y alimentación artificial. Estos
recién nacidos precisan también más pruebas diagnósticas de sepsis,
y tienen más ingresos en la UCIN y más problemas sociales y fami­
liares que retrasan el alta (Bada et al., 2002). En el Maternal Lifestyle
Study, los recién nacidos expuestos a cocaína tenían una frecuencia
más alta de infección (OR: 3,1; intervalo de confianza [IC] al 99%:
1,8-5,4), y de signos y síntomas neurológicos (OR corregido: 1,7; IC
al 99%: 1-2,1). Los signos neurológicos eran más frecuentes en los
recién nacidos expuestos a opioides y cocaína, pero también estaban
considerablemente aumentados en los recién nacidos expuestos solo a
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cocaína. El tabaquismo aumentó también el riesgo de signos y síntomas
neurológicos (Shankaran et al., 2007). La asociación entre exposición
a la cocaína y episodios hipóxico-isquémicos fetales genera mucha
preocupación. El consumo materno de cocaína expone a los recién
nacidos a un riesgo más alto de lo previsible de problemas con sín­
drome postasfixia, y debe investigarse y tratarse la disfunción orgánica
por lesión hipóxico-isquémica. La alimentación de los recién nacidos
prematuros con exposición a la cocaína debe iniciarse con precaución,
porque los recién nacidos prematuros expuestos a la cocaína pueden
tener un riesgo más alto de enterocolitis necrosante. Además, des­
pués de ajustar por sexo, EG, peso al nacer, paridad materna, raza y
consumo de varias drogas, el consumo elevado de cocaína durante el
embarazo estaba asociado a un riesgo ligeramente más alto de hemo­
rragia subependimaria (Shankaran et al., 2007).
Utilizando la NNNS se han detectado diferencias mínimas en la
conducta de los recién nacidos expuestos a drogas (Lester et al., 2002;
Smith et al., 2008). Los recién nacidos expuestos a cocaína tenían
menos activación, y con consumo muy alto de cocaína presenta­
ban menos regulación y más excitabilidad que los recién nacidos no
expuestos (Lester et al., 2002). No había estrés ni signos de abstinen­
cia asociados a la exposición a la cocaína. El consumo de marihuana estaba
asociado a más estrés y signos de abstinencia, y a puntuaciones de
excitabilidad más altas (Lester et al., 2002). El bajo peso al nacer tenía
también una correlación considerable con menos regulación y más exci­
tabilidad. La exposición a la metanfetamina estaba asociada también
a aumento de los signos de estrés, sobre todo el consumo en el primer
trimestre. El consumo muy alto de metanfetamina estaba relacionado
con letargo, menos activación y aumento del estrés fisiológico (Smith
et al., 2008). Se han identificado anomalías neurológicas neonatales
parecidas a las del síndrome de abstinencia leve, como hipertonía,
irritabilidad e inquietud, después de la exposición intrauterina a la
marihuana, pero sin indicios comprobados de secuelas a largo plazo
(Hudak et al., 2012). Por último, la exposición a ISRS y la exposición
gestacional a la nicotina alteran claramente las puntuaciones neuro­
conductuales del recién nacido, y ambas aumentan las puntuaciones
de abstinencia neonatales (Law et al., 2003; Godding et al., 2004;
Moses-Kolko et al., 2005).
En el Maternal Lifestyle Study solo se identificó a 100 mujeres
consumidoras de opioides exclusivamente, y a un número parecido
de consumidoras de cocaína y opioides. En la primera semana de vida
aparecen signos neuroconductuales intensos, pero transitorios, así como
síntomas de abstinencia opioide (aumento de irritabilidad, inquietud,
alteración de la alimentación, sudoración, estornudos; Shankaran
et al., 2007). Véase el apartado «Síndrome de abstinencia neonatal».
Lactancia materna y exposición a drogas
La AAP confirmó las numerosas ventajas de la lactancia materna y del
consumo de leche materna en su declaración de 2012 sobre nutrición
del recién nacido (American Academy of Pediatrics, 2012), y la Orga­
nización Mundial de la Salud (OMS) y los CDC han establecido un
conjunto de objetivos para aumentar la lactancia materna en todo el
mundo. En EE. UU. han seguido aumentando las tasas de lactancia
materna. Según el reciente informe sobre lactancia materna de los
CDC, en 2014 el 79,2% de los recién nacidos recibieron lactancia
materna; el 49,4% mantenían la lactancia materna a los 6 meses de
edad, y el 18,8% mantenían la lactancia materna como único alimento
a los 6 meses de edad (Centers for Disease Control, 2014b).
En las mujeres con consumo o abuso de drogas, legales o ilegales,
la elección de la lactancia materna suele ser difícil, y los profesionales
sanitarios también tienen dificultades para dar recomendaciones. Las
ventajas conocidas de la lactancia materna y de la leche materna deben
sopesarse frente a los posibles riesgos para el recién nacido, la mayoría
de ellos no bien conocidos. Hay muchos factores que hay que tener en
cuenta, como la farmacología de la lactancia, las conductas maternas
que pueden ser peligrosas durante la lactancia materna, los factores de

riesgo o las enfermedades coexistentes, la politoxicomanía y los riesgos
infecciosos. Además, hay numerosos factores del recién nacido que se
deben considerar, como la edad y los trastornos subyacentes (como la
prematuridad), que pueden influir en la eliminación, la acumulación
y/o la toxicidad de la droga.
La información más actualizada y completa sobre el paso de dro­
gas a la leche materna, la biodisponibilidad y la toxicidad potencial
está disponible en Internet, en LactMed (http://toxnet.nlm.nih.gov/
newtoxnet/lactmed.htm). Para muchas drogas, esta información se
limita a datos de estudios en animales, con relevancia dudosa para los
recién nacidos humanos, o de casos clínicos esporádicos. Además, no
hay apenas datos sobre los numerosos factores de confusión (señalados
anteriormente) que aumentan probablemente el potencial de efectos
adversos en el recién nacido que recibe lactancia materna.
En los recién nacidos cuyas madres consumen drogas «callejeras»
(heroína, cocaína, metanfetamina, marihuana), los riesgos de la lac­
tancia materna superan las posibles ventajas. El consumo de drogas
callejeras se asocia con frecuencia a conductas de riesgos, y a salud y
nutrición maternas deficientes. Además, las drogas ilegales están mez­
cladas a menudo con adulterantes peligrosos y contienen una cantidad
variable de droga con un riesgo alto de sobredosis.
En una encuesta reciente, alrededor de la mitad de las mujeres que
realizan lactancia materna en los países occidentales consumen alcohol, al
menos de manera ocasional (Haastrup et al., 2014). La concentración de
alcohol en la leche materna es paralela por lo general a la concentración
en sangre materna. Un consumo muy elevado de alcohol durante la
lactancia materna se asocia a disminución de la producción de leche por
interferencia en el reflejo de eyección de leche. Los estudios que han
evaluado los efectos en el recién nacido del consumo materno de alcohol
durante la lactancia materna han obtenido hallazgos dispares, como
efectos débiles en el sueño del recién nacido. Por lo general, se recomienda
a las mujeres que esperen 90-120 min después de beber alcohol para
iniciar la lactancia materna (Reece-Stremtan y Marinelli, 2015).
El tabaquismo materno no es una contraindicación absoluta para
la lactancia materna, aunque la nicotina y la cotinina alcanzan concen­
traciones detectables en la leche materna. Sin embargo, se recomienda
a las mujeres dejar de fumar si pueden, tanto por su propia salud como
para disminuir los efectos perjudiciales del tabaquismo pasivo en su
recién nacido, incluida la asociación a SMSL (American Academy of
Pediatrics, 2013).
Fumar marihuana puede producir un aumento parecido del riesgo
de SMSL, y además puede haber un riesgo adicional para el recién
nacido por la lactancia mientras la madre está «colocada». El THC, el
principio activo de la marihuana, está presente también en compues­
tos medicinales y alimentos con cannabis. Es lipófilo, y se excreta y
concentra en la leche materna, es absorbido por el recién nacido y
puede acumularse en los tejidos grasos durante semanas. Igual que
la mayoría de las drogas, existe poca información sobre los efectos
de la exposición al THC, solo por la leche materna, en el desarrollo
del recién nacido. La información disponible es dispar y está basada
en estudios realizados hace varias décadas, cuando la potencia de la
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marihuana era bastante inferior a la de la actualidad (Reece-Stremtan
y Marinelli, 2015).
En la actualidad se recomienda lactancia materna a las mujeres que
reciben tratamiento por trastornos de drogadicción y con un período
de abstinencia confirmado antes del parto. Asimismo, se recomienda
la lactancia materna a las mujeres con dependencia de opioides por
dolor crónico u otros trastornos, que se encuentran bien y cuya dosis
de droga es estable. Las concentraciones de metadona y buprenorfina
en la leche materna son bajas, y la lactancia materna tiene otras ventajas
considerables para la madre y el recién nacido. Esto incluye indicios
crecientes de una disminución de la intensidad y de la duración del
SAN cuando las madres en mantenimiento con metadona realizan
lactancia materna, e indicios emergentes de que sucede lo mismo con
la buprenorfina (Jansson et al, 2008; O’Connor et al., 2013; Welle-
Strand et al., 2013).
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CAPÍTULO 13 Exposición prenatal a drogas 141
Síndrome de abstinencia neonatal
La incidencia de abstinencia neonatal a los opioides, habitualmente
denominada SAN, ha ido aumentando continuamente en EE. UU. y
Canadá, con unas tasas de prevalencia de 3,6-5,1 por cada 1.000
nacidos vivos (2009-2011) y una tasa de ingreso en la UCIN de 27
casos por cada 1.000 ingresos (Tolia et al., 2015; Davies et al., 2016).
Hallazgos clínicos
El SAN típico es secundario al consumo materno de morfina, heroína,
metadona, buprenorfina y otros analgésicos opioides de venta con
receta (p. ej., oxicodona), y puede combinarse con abstinencia o efectos
de los antidepresivos (en especial ISRS), ansiolíticos, nicotina y otras
drogas (Hudak et al., 2012; Kocherlakota, 2014). Los signos clínicos
consisten en diversos problemas neurológicos (temblor, hiperirritabili­
dad, llanto excesivo, hipertonía y, con poca frecuencia, convulsiones),
problemas digestivos y alimentarios (diarrea, hiperfagia o alimentación
deficiente), signos de disfunción autónoma (fiebre, sudoración y estor­
nudos), y problemas respiratorios (tablas 13.4 y 13.5). Estos signos
suelen estar relacionados con exposición gestacional a opioides, pero
son relativamente inespecíficos, y el diagnóstico diferencial comprende
infección, meningitis, hipoglucemia, hipocalcemia, hiponatremia,
hemorragia intracraneal, convulsiones y accidente cerebrovascular
(Hudak et al., 2012). Los signos del síndrome serotoninérgico neonatal
(o abstinencia de ISRS) pueden imitar los del SAN (Moses-Kolko
et al., 2005; Boucher et al., 2008).
La cronología de los signos de abstinencia por exposiciones a drogas
específicas es previsible con frecuencia; por ejemplo, la abstinencia de
heroína empieza habitualmente a las 24 h del nacimiento, mientras
que la abstinencia de metadona empieza más tarde, por lo general, a
las 48-72 h del nacimiento. La incidencia de SAN en recién nacidos
de madres que consumen heroína o metadona es alta, con intervalos
amplios entre el 16 y el 90% (Jones et al., 2010), y entre el 30 y el 91%
de los recién nacidos con signos de SAN reciben tratamiento farma­
cológico con ingreso hospitalario durante una media de 3-5 semanas
(Kuschel, 2007; Dryden et al., 2009). Los recién nacidos prematuros
tienen por lo general signos menos intensos de abstinencia, y con fre­
cuencia presentan períodos alternos de hiperactividad y letargo, con
temblores menos frecuentes.
Para valorar la intensidad de la abstinencia de opioides después del
nacimiento se emplean varios métodos de evaluación. Las puntuaciones
TABLA  Signos clínicos del síndrome de abstinencia
13.4 neonatal
Disfunción del sistema Escoriación (por movimiento frenético)
nervioso central Reflejos hiperactivos
Tono muscular aumentado
Irritabilidad, llanto excesivo, llanto agudo
Inquietud, temblor
Sacudidas mioclónicas
Convulsiones
Alteración del sueño
Disfunción autónoma Sudoración excesiva
Bostezo frecuente
Hipertermia
Problemas respiratorios Congestión nasal, estornudos
Taquipnea
Alteraciones digestivas Ingestión oral inadecuada
y de alimentación Diarrea (heces frecuentes, blandas, líquidas)
Succión excesiva
Hiperfagia
Regurgitación
142 PA RT E I I I Salud materna

TABLA
13.5  Signos neuroconductuales neonatales después de exposición fetal a drogas

Probabilidad de
Droga Inicio (días) Máximo (días) Duración Gravedad relativa ingreso en la UCIN Síntomas
Alcohol 0-1 1-2 1-2 días Leve No ¿?
(hasta 18 meses)
Anfetamina 0-3 — 2-8 semanas Leve No Neuro.
Barbitúricos 0-1 1-2 1-14 días De leve a moderada No Neuro.
Cafeína 0-1 1 1-7 días Leve No Neuro., Resp.
Cocaína 0-3 1-4 ¿Meses? Leve No Neuro.
Heroína 0-3 3-7 2-4 semanas De leve a grave Sí Neuro., Resp., Dig.
ISRS 0-3 1-3 1-4 semanas De leve a moderada No Neuro., Resp., Dig.
Metadona 3-7 10-21 2-8 semanas De leve a grave Sí Neuro., Resp., Dig.
Tabaco 0-1 1-2 2-3 días Leve No Neuro.

Dig., digestivos; ISRS, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina; Neuro., neurológicos; Resp., respiratorios; UCIN, unidad de cuidados intensivos neonatales; ¿?, desconocidos.

de abstinencia neonatal están basadas en una escala, y se utilizan las Tratamiento

observaciones de enfermería de la intensidad de los signos de abs­
tinencia, y la puntuación de Finnegan modificada es la escala más
utilizada (Finnegan, 1980; Hudak et al., 2012; Grim et al., 2013). La
puntuación de Finnegan requiere experiencia del evaluador, porque en
caso contrario tiene una variabilidad interobservador elevada. Se han
publicado los valores normales de las puntuaciones de Finnegan en los
recién nacidos no expuestos a drogas; el percentil 95 de la puntuación
de Finnegan aumenta de 5,5 el día 1 a 7 el día 2, antes de bajar a
menos de 6 entre las 46 y las 72 h (Zimmermann-Baer et al., 2010).
La puntuación de Lipstiz se elaboró al mismo tiempo y es más fácil de
usar, con una puntuación superior a 4 indicativa de abstinencia. La
Withdrawal Assesment Tool-1 se creó para hacer un seguimiento de
la abstinencia a las infusiones de opioides en las unidades de cuidados
intensivos pediátricas, pero también se utiliza en algunas UCIN (Grim
et al., 2013). El uso de estos sistemas de puntuación permite cuantificar
con más objetividad la intensidad de la abstinencia del recién nacido
y la respuesta al tratamiento. Estos sistemas de puntuación tienen una
fiabilidad interobservador óptima y pueden mejorar la capacidad de los
médicos para tratar apropiadamente al recién nacido con abstinencia
(Hudak et al., 2012; Grim et al., 2013).
El objetivo del tratamiento farmacológico de la abstinencia de
opioides es evitar los síntomas graves del SAN, como las convulsiones,
y mantener el bienestar del recién nacido para que pueda alimentarse,
dormir y aumentar de peso de manera apropiada. Se han publicado
varias puntuaciones límite para iniciar el tratamiento farmacológico
(puntuaciones SAN de Finnegan entre 8 y 12) (Kuschel, 2007; Hudak
et al., 2012; Kocherlakota, 2014), pero ninguna se ha examinado de
manera rigurosa. La decisión de iniciar tratamiento o de suspender el
tratamiento debe estar basada en la puntuación absoluta y en otros
factores, como edad del recién nacido, enfermedades concurrentes,
otros trastornos que alteran la conducta, y una evaluación diaria de los
elementos clínicos anómalos observados en el sistema de puntuación
(Kuschel, 2007). La pauta médica habitual es combinar métodos de
desarrollo y conductuales con intervenciones farmacológicas según sea
necesario para mitigar los síntomas y los signos de la abstinencia de
opioides. Un estudio reciente ha confirmado que el uso de un protocolo
estándar para tratar el SAN acorta el ingreso hospitalario y disminuye
el uso de terapia farmacológica múltiple (Kocherlakota, 2014; Hall
et al., 2015).
El tratamiento de la abstinencia de opioides debe empezar siempre
por medidas complementarias no farmacológicas, como arropar,
mecer, disminuir la estimulación ambiental, y evitar la irritación y
manipulación innecesaria, y solo debe avanzar a tratamiento far­
macológico cuando sea médicamente necesario. La lactancia materna
se asocia a un SAN más leve, y es conveniente animar a las madres
que siguen un programa de tratamiento contra la droga supervisado
a emplear lactancia materna y a proporcionar leche materna (Hudak
et al., 2012). Es fundamental un aporte calórico adecuado para el
crecimiento, porque los recién nacidos con SAN pueden necesitar
hasta 150 kcal/kg diarias para ganar peso de manera apropiada. Entre
el 27 y el 91% de los recién nacidos con signos de SAN reciben
tratamiento farmacológico (Kocherlakota, 2014). La pieza clave
del tratamiento de la abstinencia de opioides es el uso de opioides,
solos o combinados con otros fármacos (Hudak et al., 2012; Grim
et al., 2013; Kocherlakota, 2014). La medicación se ajusta a cada
recién nacido según la gravedad de los signos de abstinencia y la
puntuación de abstinencia.
Una encuesta realizada en 2006 en EE. UU. mostró que los
opioides, morfina o metadona, son los fármacos más utilizados
para la abstinencia de narcóticos, y que con frecuencia se usa o
se añade fenobarbital por la exposición a varias drogas (Sarkar y
Donn, 2006). Un metaanálisis de siete estudios encontró que el
tratamiento opioide acortó el plazo hasta recuperar el peso al nacer
y la duración de la asistencia complementaria comparado con tra­
tamiento exclusivamente sintomático; sin embargo, prolongó la
duración del ingreso hospitalario (Osborn et al., 2005). También
se observó que el fenobarbital es mejor que el diacepam para tratar
el SAN, pero varios estudios controlados aleatorizados de pequeño
tamaño entre morfina y fenobarbital para tratar el SAN señalaron
que los opioides son mejores para acortar la duración del tratamiento
y para bajar las puntuaciones del SAN (Osborn et al., 2002; Jackson
et al., 2004; Ebner et al., 2007).
Una dosis inicial estándar de morfina es 0,03-0,05 mg/kg por vía
oral cada 3-4 h. Esta dosis puede aumentarse en incrementos de 0,03
a 0,1 mg hasta anular los síntomas. Las dosis diarias de morfina en
recién nacidos con abstinencia al nacer oscilan entre 0,024 y 1,3 mg/kg
(Hudak et al., 2012). Si la dosis diaria necesaria es mayor de 1,3 mg/
kg, se recomienda añadir otro fármaco (Kocherlakota, 2014).

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Aunque los preparados de morfina oral son los más utilizados en
los estudios recientes, otra opción adecuada es la metadona (Kus­
chel, 2007; Kocherlahota, 2014). La metadona tiene una acción de
duración prolongada y puede administrarse por vía oral o parenteral.
La dosis inicial recomendada de metadona es 0,05-0,1 mg/kg, seguida
de 0,025-0,05 mg/kg cada 8-12 h hasta neutralizar los síntomas. La
semivida larga de la metadona dificulta el ajuste de la dosis, por lo que,
cuando se consigue anular los síntomas, la dosis diaria total se reparte
en dos tomas cada 12 h (Kocherlakota, 2014).
También se ha utilizado la buprenorfina sublingual para tratar el
SAN, pero no se han realizado estudios a gran escala (Kraft et al., 2011).
Se ha utilizado el fenobarbital para los signos de la abstinencia
de opioides aguda, y se emplea con frecuencia como tratamiento de
segunda línea del SAN, en especial si se sospecha consumo materno
de varias drogas (Kocherlakota, 2014). Sin embargo, el fenobarbital
disminuye los signos fisiológicos de abstinencia de opioides, como la
diarrea y las convulsiones. En dosis más altas, el fenobarbital dificulta
la succión del recién nacido y causa una sedación excesiva. Las dosis de
fenobarbital son 5-20 mg/kg en las primeras 24 h, seguidos de 2-4 mg/kg
cada 12 h; se desconoce la concentración sanguínea terapéutica
de fenobarbital para anular los signos de abstinencia de opioides. Se
observó que la combinación de solución de morfina oral y tratamiento
con fenobarbital acorta la duración del ingreso hospitalario y disminuye
la intensidad de los síntomas de abstinencia, comparada con el trata­
miento solo con morfina (Coyle et al., 2002, 2005). En comparación
con los recién nacidos tratados solo con morfina, los tratados con
morfina y fenobarbital interaccionaban más, tenían movimientos más
uniformes, eran más fáciles de manejar y estaban menos estresados.
El tratamiento doble mejoró la organización neuroconductual durante
las primeras 3 semanas de vida, lo que puede indicar una recuperación
más rápida de la abstinencia de opioides (Coyle et al., 2005). Un
estudio clínico aleatorizado reciente comparó la adición de fenobarbital
o de clonidina a la morfina como tratamiento de segunda línea, y
encontró que los recién nacidos tratados con fenobarbital necesitaron
menos días de tratamiento con morfina, sin diferencias en la dosis total
acumulada de morfina. Sin embargo, estos recién nacidos recibieron el
alta a domicilio en tratamiento con fenobarbital, que se fue retirando
gradualmente durante 1-8 meses (Surran et al., 2013).
La clonidina, un antagonista del receptor α2-adrenérgico, se usa
para tratar los síntomas de la abstinencia de opioides en niños mayores
y adultos. En 2009, un estudio controlado aleatorizado mostró que
la adición de clonidina al tratamiento opioide del SAN disminuyó
considerablemente el número de fracasos terapéuticos, la mediana
de duración del tratamiento opioide y el número de recién nacidos
que necesitaron dosis altas de opioides. No se registraron episodios
adversos relevantes (es decir, hipertensión, hipotensión, bradicardia
o desaturación) relacionados con la clonidina (Agthe et al., 2009).
Surran et al. (2013) compararon la clonidina y el fenobarbital como
tratamiento de segunda línea del SAN en un estudio aleatorizado en
un solo hospital, y encontraron que la clonidina era segura y eficaz.
Los recién nacidos tratados con clonidina necesitaron más días de
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tratamiento con morfina y un ingreso más prolongado, probablemente
por la retirada de la clonidina antes del alta. Un estudio preliminar
comparativo aleatorizado reciente comparó la clonidina con la morfina
como tratamiento único de primera línea del SAN y encontró que la
morfina estaba asociada a una duración bastante más prolongada del
tratamiento. Además, la puntuación NNNS a la semana y a las 2-4
semanas de edad mejoró considerablemente con clonidina, pero no
con morfina. Durante 1 año de seguimiento no hubo diferencias en
las puntuaciones motoras, cognitivas o de lenguaje entre los dos tra­
tamientos (Bada et al., 2015). Antes de extender el uso de la clonidi­
na para el SAN es necesario realizar un estudio clínico más numeroso
para investigar la posología apropiada y determinar su seguridad a
largo plazo.
Una vez ajustada la medicación a la dosis adecuada para controlar
la intensidad de la abstinencia de opioide y bajar las puntuaciones de
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CAPÍTULO 13 Exposición prenatal a drogas 143
abstinencia, debe iniciarse el descenso gradual de la dosis. Un método
utilizado con frecuencia es bajar diariamente o en días alternos la dosis
de opioides un 10-20% de la dosis más alta, con vigilancia continua de
las puntuaciones de abstinencia para asegurarse de que el recién nacido
tolera el descenso. Es relativamente frecuente observar un aumento de
los signos de abstinencia de opioides durante el descenso gradual de la
medicación. El objetivo de la retirada de la medicación es permitir a los
recién nacidos adaptarse a una dosis nueva y más baja de la medicación
al mismo tiempo que se consigue que estén cómodos y consolables y
que sean capaces de dormir, comer y ganar peso apropiadamente. Es
conveniente efectuar mediciones objetivas con los sistemas de puntua­
ción de abstinencia consolidados para determinar el ritmo y la eficacia
del descenso gradual de la medicación (Kocherlakota, 2014). No se
ha estudiado si es posible retirar los opioides más rápidamente en los
recién nacidos. Un estudio pequeño obtuvo resultados satisfactorios con
morfina oral a demanda para unas puntuaciones de abstinencia indivi­
duales altas, en lugar de dosis regulares de morfina cada 3-4 h (Ebner
et al., 2007). La clonidina debe retirarse en el hospital con precaución
por el riesgo de actividad autónoma de rebote con posible hipertensión
y taquicardia; estudios recientes han propuesto una retirada escalonada
de la clonidina (Surran et al., 2013; Bada et al., 2015).
La duración media del ingreso hospitalario de los recién nacidos con
SAN tratados con fármacos oscila entre 8 y 78 días, con una duración
del ingreso frecuentemente de entre 21 y 30 días (Kuschel, 2007;
Ebner et al., 2007; Bada et al., 2015). La investigación del tratamiento
ambulatorio de la desintoxicación puede acortar el ingreso hospitalario,
pero con una duración más prolongada del tratamiento neonatal (Kus­
chel, 2007).
Los principios de tratamiento de la dependencia adquirida o
yatrógena de opioides o de benzodiacepinas por una necesidad más
prolongada de estos fármacos en algunos pacientes ingresados en la
UCIN con una enfermedad crónica son parecidos. El uso de una
puntuación de abstinencia debe empezar en cuanto se empieza a
bajar la dosis de opioides. Si hay signos apreciables de abstinencia, la
medicación debe bajarse más despacio a lo largo de días o semanas
(Hudak et al., 2012).
La prevención y el tratamiento del SAN son áreas en las que
es necesario ampliar con urgencia la investigación, para definir los
protocolos terapéuticos óptimos, mejorar la asistencia a las madres
y a sus recién nacidos, y mejorar los resultados de los recién nacidos
(McLemore et al., 2013; Jones y Fielder, 2015). Se han publicado
informes preliminares de descenso de los volúmenes cerebrales regio­
nales en neonatos con SAN (Yuan et al., 2014). Es necesario mejorar
el seguimiento del neurodesarrollo y psicoconductual para identificar
problemas a largo plazo y los servicios necesarios (Kocherlakota, 2014).
Los recién nacidos tratados por SAN tienen una tasa más alta de rein­
greso durante la infancia por maltrato, traumatismos y trastornos
mentales y conductuales, destacando la necesidad de apoyo continuo
de este grupo (Uebel et al., 2015).
Síndrome de muerte súbita del lactante
Antes se pensaba que la incidencia de SMSL era más alta en los recién
nacidos expuestos a la cocaína, con un metaanálisis de 10 estudios que
demostró un OR de 4,1 de SMSL en los recién nacidos expuestos a
la cocaína (Fares et al., 1997) comparados con los recién nacidos sin
exposición prenatal a drogas. Sin embargo, después de ajustar los datos
por el uso concurrente de otras drogas, el aumento del riesgo de SMSL
no pudo atribuirse solo a la exposición intrauterina a la cocaína, sino
que estaba causado por exposición a otras drogas ilegales y al tabaco.
Un metaanálisis reciente de recién nacidos expuestos no encontró aso­
ciación entre consumo materno de drogas y SMSL, pero sí un aumento
del SMSL asociado a consumo parental de marihuana alrededor del
momento de la concepción y durante el embarazo (Klonoff-Cohen y
Lam-Kruglick, 2001). También se ha relacionado el consumo materno
de alcohol con aumento del riesgo de SMSL (O’Leary et al., 2013a).
144 PA RT E I I I Salud materna
Existe una relación estadísticamente significativa entre exposición
al humo del tabaco y SMSL. Se ha observado un riesgo más alto
de SMSL en los recién nacidos expuestos al tabaquismo materno
con exposición prenatal o posnatal (Salihu y Wilson, 2007). Otro
indicio a favor de un papel causal es la relación dosis-respuesta
(Rogers, 2008). Debido al notable descenso reciente del riesgo de
SMSL (por «dormir boca arriba»), se calcula que el tabaquismo mater­
Resumen
La magnitud de los resultados perinatales observados después del
consumo materno de drogas es escasa en comparación con los riesgos
confirmados para la salud y el desarrollo asociados a la exposición al
tabaco, al alcohol y a los opioides de venta con receta (Schempf, 2007).
La consecuencia más importante del consumo de drogas ilegales puede
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no es responsable de una proporción creciente del riesgo de SMSL.
Mitchell y Millerad (2006) señalan que un tercio de todas las muertes
por SMSL son evitables eliminando la exposición intrauterina al
tabaquismo materno. A pesar del aumento del riesgo de SMSL en
los recién nacidos expuestos a drogas y expuestos al tabaco, no está
indicada la vigilancia domiciliaria de la apnea en ausencia de otros
factores de riesgo.
ser el incremento de los riesgos posnatales de desatención, maltrato
y disrupción del ambiente doméstico. La política sanitaria debe dirigirse
a mejorar todos estos factores complejos asociados al consumo perinatal
de drogas, y a apoyar a las familias y a los niños con exposición a drogas
durante la etapa intrauterina.
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 CAPÍTULO 13 Exposición prenatal a drogas 144.e5

Puntos clave
• El consumo nacional y global de drogas ha alcanzado propor­
ciones epidémicas.
• La legalización de la marihuana ha planteado problemas nuevos
de exposición fetal y del recién nacido, con un aumento escaso
de nuestro conocimiento de los efectos a corto y largo plazo de
la marihuana en este grupo de población.
• El enfoque reciente de la atención en el uso perinatal de drogas
se ha ampliado para incluir algunos fármacos recetados con
frecuencia, como los opioides y los antidepresivos.
• No hay dudas sobre la importancia de elaborar y mantener
protocolos unificados para tratar el síndrome de abstinencia
neonatal (SAN).
• En las mujeres que consumen o abusan de drogas, legales o
ilegales, la elección de la lactancia materna es problemática con
frecuencia, y los profesionales sanitarios afrontan las mismas
dificultades para dar recomendaciones. Hay que sopesar las
propiedades conocidas de la lactancia materna y de la leche
materna frente a los riesgos potenciales para el recién nacido, la
mayoría de los cuales no se conocen bien.
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 PA RTE IV Parto
14
Valoración fetal antes del parto
CHRISTIAN M. PETTKER Y KATHERINE H. CAMPBELL
PUNTOS CLAVE
• Valoración ecográfica fetal en el primer, segundo y tercer trimestres.
• Pruebas fetales antes del parto en embarazos de alto riesgo
(monitorización fetal sin estrés, volumen de líquido amniótico, perfil
biofísico, velocimetría Doppler).
U
no de los objetivos principales de la atención obstétrica es
la valoración y prevención de los resultados adversos fetales
y neonatales. La atención materna es un paso indispensable
hacia este objetivo. La optimización del estado materno, a través de
la monitorización y el tratamiento de enfermedades crónicas como la
diabetes o la hipertensión, o estados agudos como la preeclampsia o el
parto prematuro, es una faceta importante de la atención para el logro
de resultados perinatales deseables. La monitorización y el abordaje del
feto, pese a ser pasos más obvios en la consecución de este objetivo, son,
de alguna manera, menos sencillos. La valoración fetal exige una visión
del inaccesible entorno intrauterino. Nuestra capacidad de acceder a
este espacio para poder determinar las necesidades y salud fetales ha
mejorado de manera sustancial en las últimas tres décadas, gracias a los
avances tecnológicos y a un mayor entendimiento de la fisiología fetal.
Como resultado, la morbilidad y la mortalidad perinatales han dis-
minuido considerablemente durante este período de tiempo (fig. 14.1).
En general, la valoración fetal antes del parto utiliza varias técnicas
para evaluar la salud y el bienestar fetales en los embarazos con mayor
riesgo de muerte fetal debido a enfermedades maternas preexistentes
(hipertensión crónica) o a complicaciones relacionadas con el emba-
razo (restricción del crecimiento intrauterino [RCIU]). La selección
adecuada de los pacientes que estén en riesgo de sufrir acontecimientos
perinatales adversos puede mejorar la previsión de estos sucesos, aunque
algunas pruebas pueden ser apropiadas incluso para la población de
bajo riesgo. La valoración puede permitir ciertas opciones terapéuticas
(generalmente, el parto oportuno), para prevenir el daño fetal. El
objetivo general de estos esfuerzos es reducir la mortalidad perinatal,
aunque la reducción de patologías como la parálisis cerebral o lesiones
prevenibles durante el parto se entrelazan con este objetivo. En la
valoración prenatal del tercer trimestre, la prevención y detección
de la acidemia e hipoxemia fetales constituyen un principio central
subyacente a estos esfuerzos.
Es importante hacer la distinción entre la valoración fetal antes del
parto y durante el parto: esta última se relaciona específicamente con
la monitorización fetal durante el parto. La naturaleza del parto ofrece
ciertas ventajas (p. ej., la dilatación del cuello uterino permite obtener
muestras de sangre fetal) y restricciones (la falta de líquido tras la rotura
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de las membranas crea dificultades para el examen ecográfico) que no
ocurren en el período prenatal. Por consiguiente, este capítulo se cen-
tra solo en los acontecimientos y la valoración que preceden al parto.
Principios generales
Principios de las pruebas
Muchas de las pruebas utilizadas para la valoración fetal antes del parto
son pruebas de cribado que llevarán a más pruebas que permitan el
diagnóstico y la toma de decisiones; por lo tanto, es importante tener
en cuenta los principios que rigen dichas pruebas. Los resultados,
principalmente la morbilidad y la mortalidad perinatales, son una carga
significativa tanto para el individuo como para el sistema de salud en
general. Las herramientas principales para la valoración (la ecografía y la
monitorización de la frecuencia cardíaca fetal [FCF]) son generalmente
fáciles, seguras y aceptables para los pacientes. La detección sistemática,
o cribado, tiene el potencial de permitir intervenciones importantes y
oportunas, como la administración prenatal de esteroides o el parto. La
dificultad predominante en las pruebas fetales proviene de la utilidad no
demostrada de las mismas para mejorar los resultados. Además, algunas
pruebas, como la monitorización fetal sin estrés (MFSE), tienen altas
tasas de falsos positivos. Por esta razón, cuando se usan como prueba
diagnóstica (p. ej., para decidir sobre el tipo de parto), pueden conducir
al uso excesivo de intervenciones. La especificidad y la sensibilidad de
las pruebas varía, y la medida crítica para mejorar su rendimiento es la
selección del paciente. La utilidad de la vigilancia fetal requiere el uso
juicioso de las pruebas en pacientes con perfiles de riesgo específicos.
Comportamiento y fisiología fetales
El primer trimestre (≤ 14 semanas de gestación) es principalmente un
período de organogenia y desarrollo de los sistemas. El agrandamien-
to hiperplásico durante las primeras 11 semanas produce ritmos de
crecimiento estándar, y las desviaciones son infrecuentes. Al finalizar
el primer trimestre ya se han desarrollado los principales sistemas del
organismo, lo que permitirá valorar anomalías en el desarrollo durante
el segundo trimestre. Durante el segundo y tercer trimestre se produce
la maduración de estos sistemas. La valoración fetal, realizada princi-
palmente en el tercer trimestre, se centra en la predicción o detección
de hipoxemia y acidemia fetal. La piedra angular de esta valoración es
la integración de los sistemas cardiovascular y neurológico del feto en
relación con el estado acidobásico. En el comienzo del tercer trimestre
existe generalmente una maduración adecuada de los sistemas neuro-
lógico y cardiovascular que permite una valoración fetal fiable. De este
modo, podemos controlar las manifestaciones de hipoxemia y acidemia
145
146 PA RT E I V Parto
• Figura 14.1 Tasas de mortalidad fetal e infantil en EE. UU., en 1990-
2012. La tasa de mortalidad infantil es el número de muertes infantiles
por cada 1.000 nacidos vivos. La tasa de mortalidad fetal es el número
de fetos muertos de 20 semanas de gestación o más por cada 1.000
nacidos vivos y muertes fetales. (Tomado de CDC/NCHS, National Vital
Statistics System.)
que se evidencian a través de cambios neurológicos y cardiovasculares.
En los embarazos con un riesgo muy elevado de resultado perinatal
adverso o muerte fetal, la valoración fetal debe realizarse en el segundo
trimestre, a partir de las 24 semanas de gestación.
Tecnología
La valoración fetal se basa en la ecografía. La monitorización de la FCF
durante el período anterior al parto se hace a través del ecocardiograma
Doppler, ya que los movimientos del corazón del feto, en particular
los sonidos de las válvulas, son detectados por este monitor. El tiempo
entre latido y latido se traduce en un ritmo cardíaco que luego se
representa gráficamente en un trazado continuo. Mediante este proceso
se produce la tira de la FCF durante la MFSE y la prueba de tolerancia
a las contracciones (PTC).
La ecografía contemporánea incluye una amplia gama de funciones,
entre las que destacan el modo B (imagen básica), el modo M (mapeo
del movimiento de las estructuras en el tiempo), el Doppler pulsado
(muestra la velocidad de flujo en un área particular, como un vaso), el
Doppler color (muestra la intensidad y dirección del flujo mediante
tonos rojos y azules) y el Doppler en modo energía (una forma más
sensible de Doppler color). La resonancia magnética (RM) se usa a
menudo para complementar la ecografía, especialmente para obtener
imágenes del cerebro fetal.
Indicaciones y cronología
La mayoría de los protocolos para la realización de pruebas fetales
entrañan un abordaje gradual, y el primer paso es la selección del
paciente apropiado. Entre los exámenes sugeridos en los embarazos de
bajo riesgo se incluyen una ecografía para calcular la edad gestacional
(EG) y otra para el estudio anatómico básico. Existen otras opciones
que valoran el riesgo prenatal de padecer alteraciones cromosómicas.
Entre ellas están el cribado del primer trimestre con sangre materna y la
medición de la translucencia nucal fetal, el análisis de ADN fetal libre
circulante o la prueba de detección cuádruple en sangre materna del
segundo trimestre (consúltese el capítulo 18 para obtener información
adicional sobre estas pruebas). Si bien es cierto que hasta un 30% de
la morbilidad perinatal puede ocurrir en pacientes de bajo riesgo, la
realización de pruebas fetales de manera rutinaria en estos embarazos,
más allá de las descritas anteriormente, implicaría un uso ineficaz de
los recursos.
Los embarazos de alto riesgo son los que tienen mayor peligro de
mortalidad y morbilidad perinatales. En estos embarazos, las ecografías
para estudios anatómicos específicos o más detallados suelen tener más
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• CUADRO 14.1  Indicaciones frecuentes de la
valoración fetal antes del parto:
embarazos de alto riesgo
Fetales
• Pruebas fetales anómalas, sufrimiento fetal
• Disminución de movimientos fetales
• Restricción del crecimiento fetal
• Gestación múltiple monocoriónica
• Oligohidramnios
Materno-fetales
• Desprendimiento de placenta (abruptio placenta)
• Aloinmunización
• Embarazo prolongado o postérmino
• Hipertensión gravídica o preeclampsia
• Diabetes mellitus gestacional
• Antecedentes de muerte fetal
Maternas
• Edad materna avanzada (> 40 años)
• Cardiopatía cianótica (grave)
• Hipertensión crónica
• Obesidad
• Enfermedad pulmonar (grave)
• Nefropatía crónica
• Lupus eritematoso sistémico
• Hipertiroidismo
justificación, así como para la valoración periódica del crecimiento o
del ritmo cardíaco fetal. Las alteraciones comunes que requieren mayor
vigilancia fetal se muestran en el cuadro 14.1.
Se debe confirmar lo antes posible la EG. El cribado anatómico
fetal se logra mejor en el segundo trimestre, específicamente entre las
semanas 18 y 20 de gestación, cuando la visualización de las estructuras
anatómicas es adecuada. Sin embargo, no existen estándares para el
momento de la valoración fetal antes del parto para el estudio de la
afectación fetal. Ciertamente, la valoración a través de la MFSE o
de perfiles biofísicos tendría poca utilidad antes de la viabilidad fetal
(aproximadamente en la semana 24 de gestación). Las recomendaciones
para el inicio de las pruebas fetales para indicaciones específicas se basan
principalmente en el riesgo de pérdida fetal a una determinada EG.
En la mayoría de los algoritmos de diagnóstico fetal, las pruebas de
bienestar fetal antes del parto no comienzan antes de las 32 semanas
de gestación. Sin embargo, en los embarazos de mayor riesgo se pueden
hacer controles en EG más tempranas, cuando se considere la opción
del parto en beneficio del feto.
Valoración fetal en embarazos de bajo riesgo
Ecografía: determinación de la edad gestacional
La fecha probable de parto se calcula al comienzo del embarazo basándo-
se en la mejor información disponible, incluida la historia menstrual,
datos ecográficos y técnicas de reproducción asistida. La duración
media de un embarazo único es de 280 días (40 semanas) desde el
primer día del último período menstrual o 266 días (38 semanas) desde
el momento de la ovulación. El embarazo a término se define como el
que alcanza las 37-41 + 6 semanas de gestación (259-294 días). Esta
definición se desglosa en los siguientes subgrupos: a término temprano
(37 semanas 0 días-38 semanas 6 días) y a término tardío (41 semanas
0 días-41 semanas 6 días). El parto prematuro (pretérmino) se define
como el que ocurre antes de las 37 semanas. Esta definición se desglosa
en el subgrupo prematuro tardío (34 semanas 0 días-36 semanas 6
días). Los embarazos postérmino se definen como aquellos en los que
 CAPÍTULO 14 Valoración fetal antes del parto 147

• CUADRO 14.2  Definición de categorías • CUADRO 14.3  Imágenes e información

según la edad gestacional obtenidas durante un estudio
anatómico fetal básico
Categorías según la edad gestacional
Embarazo a término 37 + 0-41 + 6 semanas Número de fetos
• A término temprano 37 + 0-38 + 6 semanas Viabilidad fetal
• A término tardío 41 + 0-41 + 6 semanas Posición fetal
Embarazo prematuro < 37 semanas Biometría fetal
• Embarazo prematuro tardío 34 + 0-36 + 6 semanas Ubicación placentaria
Volumen de líquido amniótico
Valoración de los anejos maternos, el útero y el cuello uterino
Anatomía fetal
el parto se produce a las 42 semanas o más de gestación (cuadro 14.2). Cabeza, cara, cuello
Dado que los períodos pre- y postérmino están asociados con mayores Ventrículos cerebrales laterales
riesgos para el feto y el recién nacido, la determinación de la EG pro- Plexo coroideo
Hoz del cerebro
porciona una expectativa aproximada para la finalización del embarazo,
Cavidad del tabique pelúcido
y sirve como base para el uso eficiente y adecuado de la vigilancia fetal,
Cerebelo
pruebas y tratamientos. La determinación exacta de la EG por ecografía Cisterna magna
se ha asociado a un número más reducido de diagnósticos de RCIU Labio superior
(Waldenström et al., 1992), menor necesidad de tocólisis para partos Tórax
prematuros (LeFevre et al., 1993) y menor necesidad de intervención Corazón
en embarazos postérmino (Neilson, 2000; Whitworth et al., 2015). Vista de cuatro cámaras
Además, la valoración temprana por ecografía se asocia con un mayor Tracto de salida del ventrículo izquierdo
diagnóstico de embarazos múltiples (Whitworth et al., 2015). Tracto de salida del ventrículo derecho
En un embarazo espontáneo en una mujer con ciclos regulares y Abdomen
períodos menstruales normales, el último período menstrual suele ser Estómago
una referencia precisa para estimar la EG. La datación de la EG a través Riñones
de la menstruación es menos precisa en mujeres que estén tomando Vejiga urinaria
anticonceptivos orales, que hayan tenido un embarazo reciente, o con Sitio de inserción del cordón umbilical en el abdomen fetal
períodos irregulares o sangrado intermenstrual. En estos casos, y en Número de vasos del cordón umbilical
los que existe incertidumbre, la datación por ecografía en el primer Columna
trimestre es precisa y eficaz. A partir de las 6 semanas de gestación Columna cervical, torácica, lumbar y sacra
se puede ver un polo fetal, y los latidos cardíacos fetales se deben Extremidades
visualizar a partir de la semana 6 o 7 (Doubilet et al., 2013). En el Piernas y brazos
primer trimestre, la medición de la longitud vértice-nalgas es precisa Sexo
En gestaciones múltiples y cuando esté médicamente indicado
en 5-7 días, por lo que esta medida debe tener prioridad en la datación
del embarazo cuando la fecha del último período menstrual sugiera
una EG fuera de este rango de variación (Robinson y Fleming, 1975;
Drumm et al., 1976; Savitz et al., 2002; American College of Obs- examen especializado (detallado) y examen limitado. El examen básico
tetricians and Gynecologists [ACOG], 2014a). Se recomienda hacer un o regular incluye la determinación del número de fetos, la viabilidad
examen ecográfico en el primer trimestre para confirmar un embarazo fetal, la posición fetal, la biometría fetal, la ubicación placentaria, el
intrauterino (es decir, excluir un embarazo ectópico), confirmar la volumen de líquido amniótico, la presencia o ausencia de alguna masa
viabilidad fetal, determinar el número de fetos y estimar la EG. Durante pélvica materna y la presencia de malformaciones fetales importantes
esta ecografía se pueden valorar la pelvis y los ovarios de la madre con (ACOG, 2009) (cuadro 14.3). La mayoría de los embarazos se pueden
el fin de detectar la presencia de anomalías (como miomas uterinos valorar adecuadamente mediante este examen. Si la historia clínica de
y anomalías de los conductos de Müller) y masas ováricas (como un la paciente, el examen físico o la ecografía básica sugieren la presencia
quiste dermoide). En el segundo trimestre, la datación ecográfica es de una malformación fetal, debe realizarse una ecografía especializada
menos precisa (discrepancia de 7 a más de 14 días), pero puede ser o detallada por un experto en diagnóstico fetal. Durante la ecografía
útil. La medición del diámetro biparietal (DBP) de la cabeza del feto, detallada, que es mejor realizar entre las semanas 18 y 20 de gestación,
el parámetro más exacto, puede ser precisa en 7-10 días (Campbell se analizan en detalle las estructuras fetales para identificar y clasificar
et al., 1985; Waldenström et al., 1990). El DBP también es un paráme- cualquier malformación fetal. Además de identificar anormalidades
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tro de elección, porque se ve menos afectado por las anomalías cromo-
sómicas, en particular el síndrome de Down (Cuckle y Wald, 1987).
Por lo general, en el segundo o tercer trimestres se registran varias
mediciones biométricas (como el DBP, la circunferencia de la cabeza,
el perímetro abdominal [PA] y la longitud del fémur), y mediante un
algoritmo computarizado se puede estimar la EG. Otras mediciones
fetales, como las de otros huesos largos (húmero, radio y tibia) y el
diámetro transversal del cerebelo, pueden ayudar también a estimar la
EG fetal (Goldstein et al., 1987; Melamed et al., 2009).
Ecografía: segundo y tercer trimestres
La ecografía perinatal en el segundo y tercer trimestres se puede
clasificar de manera general en tres tipos: examen básico o regular,
estructurales, esta ecografía puede identificar marcadores ecográficos
de aneuploidía fetal. En algunas situaciones puede ser apropiado un
examen limitado para responder a una pregunta clínica específica
(como la viabilidad fetal, el volumen de líquido amniótico, la pre-
sentación fetal, la ubicación placentaria o la longitud cervical) o para
proporcionar apoyo ecográfico en un procedimiento invasivo (como
la amniocentesis).
El debate actual se centra en quién debe someterse a un examen eco-
gráfico y qué tipo de valoración posterior deben tener estas pacientes.
Los defensores de la ecografía de rutina citan varias ventajas de la
valoración ecográfica general, que incluyen la datación más precisa del
embarazo y un diagnóstico más temprano y más preciso de gestaciones
múltiples, malformaciones estructurales y aneuploidía fetal (v. el aparta-
do «Ecografía» más adelante). Quienes se oponen al examen ecográfico

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148 PA RT E I V Parto
de rutina argumentan que es una prueba de cribado costosa (100-250
dólares para un examen básico), y que el precio no está justificado por
las investigaciones publicadas, lo que sugiere que las ecografías de rutina
no cambian de manera significativa el resultado perinatal (Ewigman
et al., 1993; LeFevre et al., 1993, Crane et al., 1994). Sin embargo, los
análisis subsiguientes de coste-beneficio con respecto al uso rutinario de
ecografías en embarazos de bajo riesgo han concluido que se consigue
un ahorro en el coste (Vintzileos et al., 2000) si la ecografía se realiza
en un entorno de atención hospitalaria especializada, y una pérdida
neta si la realizan profesionales menos experimentados. Las ecografías
realizadas en un país con un sistema sanitario público demostraron un
ahorro económico (Leivo et al., 1996). Por lo tanto, este puede ser el
enfoque más moderado para el cribado ecográfico, con la participación
de ecografistas altamente cualificados, lo que permitirá que el cribado
ecográfico rutinario en el embarazo sea a la vez efectivo y económico.
El uso de la ecografía con fines no médicos no está respaldado por
el ACOG ni por el American Institute of Ultrasound in Medicine
(AIUM), por muchas razones, entre las que están una posible falsa
seguridad al hacer la ecografía, así como una falta de seguimiento
formal si se identifica alguna anormalidad (ACOG, 2004).
La ecografía del segundo trimestre puede estar indicada por varias
razones, entre las que están una EG incierta, tamaño uterino mayor
o menor de lo esperado para la EG estimada, sangrado vaginal,
sospecha de gestación múltiple, enfermedades que puedan afectar
al crecimiento fetal y al desarrollo (p. ej., diabetes, hipertensión,
enfermedades del tejido conjuntivo), antecedentes familiares de
una anomalía genética heredada, sospecha de malformación fetal o
alteración del crecimiento, o sospecha de muerte fetal (ACOG, 2009;
AIUM, 2013). En EE. UU., a la mayoría de las mujeres se les realiza
una ecografía estándar entre las semanas 18 y 20 de gestación para
el cribado de defectos estructurales. Es fundamental comprender la
fisiología fetal normal para el diagnóstico de anomalías estructura-
les en el feto. Por ejemplo, la hernia extraabdominal del intestino
medio en el cordón umbilical se produce normalmente en el feto
entre las 8 y las 12 semanas de gestación y puede ser incorrectamente
diagnosticada como un defecto de la pared abdominal. La localización
placentaria debe documentarse con la vejiga vacía, ya que la sobre-
distensión de la vejiga materna o una contracción uterina inferior
pueden dar una impresión falsa de placenta previa. Si la placenta
previa se identifica entre las semanas 18 y 22 de gestación, se deben
llevar a cabo exámenes ecográficos seriados para hacer un seguimiento
de la localización placentaria. La identificación de placenta previa en
las semanas 15-17 tiene un riesgo cercano al 12% de que exista al
término de la gestación, mientras que la presencia más adelante en el
segundo trimestre (semanas 24-27) confiere un riesgo de persistencia
a término del 49% (Dashe et al., 2002). También se debe visualizar
el cordón umbilical, incluyendo el número de vasos, así como las
inserciones fetal y placentaria.
Las indicaciones para la ecografía del tercer trimestre son similares
a las del segundo trimestre. El estudio detallado de la anatomía fetal
y la estimación del peso fetal son menos precisos a medida que la EG
aumenta, especialmente en mujeres obesas o en embarazos complicados
por oligohidramnios. Sin embargo, la biometría fetal y el estudio
anatómico deben realizarse aún, dado que ciertas anomalías fetales,
como la acondroplasia, pueden hacerse evidentes por primera vez al
final de la gestación.
Recuento de movimientos fetales
Los primeros movimientos fetales son por lo general percibidos por la
madre entre las semanas 16 y 22. La hipoxemia fetal generalmente se
asocia con una reducción en la actividad fetal; el feto está básicamente
guardando energía y oxígeno para sus funciones vitales. Un procedi-
miento típico para el recuento de movimientos fetales consiste en que
la mujer registre el período de tiempo en el que siente 10 movimientos
del feto, generalmente después de una comida, ya que es cuando el
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feto está más activo. Si no se detectan 10 movimientos en 1 h, se
deberán realizar más pruebas. Los datos que apoyan el recuento de
movimientos fetales son desiguales. Un gran ensayo internacional,
aleatorizado, grupal, que involucró a más de 68.000 pacientes, no
demostró ningún beneficio (Grant et al., 1989), mientras que un aná-
lisis Cochrane encontró evidencia insuficiente para apoyar esta técnica
de cara a la prevención de la muerte fetal (Mangesi y Hofmeyr, 2007).
Sin embargo, un estudio noruego más reciente encontró una reducción
significativa en el número de muertes fetales sin un aumento posterior
en el número de visitas al hospital por movimientos fetales disminuidos
cuando se adoptó un enfoque estandarizado para la educación del
paciente sobre el enfoque recomendado ante una disminución de los
movimientos fetales (Tveit et al., 2009). El recuento de movimientos
fetales representa una prueba de detección de baja tecnología que se
puede aplicar fácilmente a todos los embarazos. Aunque su efectividad
para mejorar los resultados perinatales es discutible, se puede usar como
una estrategia coste-efectiva de primera línea.
Valoración fetal en embarazos de alto riesgo
Cardiotocografía
La cardiotocografía es la representación visual de la FCF y las con-
tracciones uterinas. La FCF está reconocida como un indicador
importante del estado fetal desde el siglo XIX, con el suizo Lejumeau
Kergaradec, a quien se le atribuyen los primeros informes de aus-
cultación fetal directa y de soplo uterino en 1821. La monitorización
de la FCF se basa en el principio de que el sistema neurológico
fetal, a través de sus redes aferentes y eferentes, sirve como mediador
clave para demostrar el bienestar fetal. La oxigenación, la acidemia
y otras funciones vitales son controladas por quimiorreceptores y
barorreceptores periféricos que proporcionan información sobre
el estado fetal a través de redes neurológicas aferentes al sistema
nervioso central (SNC). Esta información es procesada por el SNC,
y las señales se conducen a través de redes eferentes para producir
cambios periféricos, particularmente en el corazón a través de neu-
ronas vagales parasimpáticas directas, señales simpáticas directas o
estimulación simpática indirecta de la liberación de catecolaminas.
De esta manera, la actividad cardíaca fetal puede verse como un sus-
tituto de la oxigenación fetal y el estado acidobásico.
Durante muchos años, el estudio de la FCF se limitó al fetos-
copio, un estetoscopio directo atribuido a Adolphe Pinard en 1876.
En 1957, Orvan Hess y Ed Hon, de la Yale University (New Haven,
CT), presentaron el control electrónico de la FCF como una ventana
al estado del feto (Hon y Hess, 1957). Esta tecnología se basaba en
la monitorización directa a través de un electrodo en el cuero cabe-
lludo; solo años después, la tecnología Doppler permitiría detectar las
señales cardíacas de forma no invasiva. La monitorización de la FCF
se convirtió en una herramienta para la valoración fetal, ya que se
reconoció que ciertos patrones de FCF se relacionaban con afectación
fetal y malos resultados fetales.
Los elementos básicos de una tira de FCF son el valor de referencia,
la variabilidad, las aceleraciones y las desaceleraciones. Un valor de
referencia de 110-160 latidos/min se considera normal. La variabilidad
está determinada por las fluctuaciones irregulares en amplitud y fre-
cuencia del valor de referencia. La variabilidad de menos de 6 latidos/
min suele ser anormal. Las aceleraciones se definen como aumentos
abruptos visualmente aparentes que alcanzan un máximo de 15 lati-
dos/min o más sobre el valor de referencia y duran 15 s o más. Los
movimientos fetales a menudo coinciden con las aceleraciones de la
FCF. Por último, las desaceleraciones, generalmente clasificadas como
tempranas, variables o tardías, son disminuciones en la FCF que tienen
asociaciones patológicas y fisiológicas específicas. Aunque se centró
principalmente en la monitorización intraparto, el informe del taller
de 2008 del National Institute of Child Health and Human Deve­
lopment sobre monitorización fetal ofrece un excelente resumen de la
 CAPÍTULO 14 Valoración fetal antes del parto 149

• Figura 14.2 Monitorización fetal sin estrés normal. Obsérvense las dos aceleraciones de la frecuencia
cardíaca fetal que exceden 15 latidos/min y que duran al menos 15 s durante el período de monitoriza-
ción. AU, actividad uterina; FCF, frecuencia cardíaca fetal; lpm, latidos por minuto; MF, movimiento fetal.

nomenclatura e interpretación que esta técnica conlleva (tabla 14.1)
(Macones et al., 2008).
Monitorización fetal sin estrés
Se define resultado normal en la MFSE como el trazado de FCF de
20 min que contiene dos aceleraciones de la frecuencia cardíaca que
duran 15 s o más y que alcanzan un máximo de 15 latidos o más
por encima del valor de referencia. Este trazado normalmente se
denomina MFSE reactiva (fig. 14.2). Las modificaciones se hacen
en referencia a la EG. La MFSE generalmente se considera reactiva
en fetos menores de 32 semanas de gestación si la aceleración es de
10 latidos/min o más por encima del valor de referencia y dura al
menos 10 s (Glantz y Bertoia, 2011; Cousins et al., 2012). Además, un
registro basal que no sea reactivo durante los primeros 20 min puede
continuarse otros 20-40 min más para tener en cuenta la periodicidad
de los ciclos de sueño de 20-30 min en el feto. Una MFSE no reactiva
o con alteraciones específicas (p. ej., valor de referencia alto o bajo,
o desaceleraciones) debe ir seguida de un perfil biofísico (PBF). Es
importante tener en cuenta que algunos estados patológicos, como
las anomalías del SNC fetal o la ingestión materna de drogas, pueden
contribuir a MFSE no reactivas. En estos casos, la ecografía puede
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ce a 0,8 por cada 1.000, aunque sigue habiendo una tasa de falsos
positivos del 60% (Miller et al., 1996). Por lo tanto, cuando el nivel
de líquido amniótico se combina con la MFSE, a veces conocido
como PBF modificado, el riesgo de muerte fetal se reduce a niveles
insignificantes en poblaciones de alto riesgo (Clark et al., 1989). Por
estas razones, el PBF modificado es la modalidad de elección para
controlar el embarazo de alto riesgo.
Prueba de tolerancia a las contracciones
La PTC evalúa la respuesta de la FCF en presencia de contraccio-
nes. Esta prueba mejora la especificidad y la sensibilidad de la MFSE
mediante la evaluación de la respuesta fetal al estrés. De hecho, la PTC
precedió a la MFSE, aunque esta última se volvió más favorable debido
al menor número de contraindicaciones, la facilidad de administración,
y la reducción del tiempo y la supervisión necesarios. Según un estudio,
hay una incidencia mucho menor de resultados falsamente normales
en la PTC (0,4 por cada 1.000), en comparación con la MFSE, lo que
representa una reducción de ocho veces en el riesgo de pérdida fetal
(Freeman et al., 1982a).
Las contracciones se estimulan por la administración de oxitocina
intravenosa o por estimulación del pezón materno. Por supuesto, la

proporcionar información adecuada para determinar el diagnóstico o
el tratamiento requeridos.
Existe una proporción de resultados en la MFSE falsamente norma-
les de 3-5 por cada 1.000 pruebas, aunque esto no justifica la tasa basal
de muertes fetales no evitables (Freeman et al., 1982b). La dificultad
con la MFSE realmente radica en su falta de especificidad para la
muerte o afectación fetal. La tasa de falsos positivos puede ser hasta
del 50% (Freeman et al., 1982b).
La tasa de falsos negativos, más bien modesta, probablemente se
deba a que la MFSE es una medida de la hipoxemia a corto plazo.
De hecho, el estado fetal a más largo plazo se puede medir a través
de la evaluación del líquido amniótico, dado que este se correlaciona
con la producción urinaria fetal, que es un marcador indirecto de
la perfusión renal. Cuando se combina con un examen del nivel de
líquido amniótico, la tasa de falsos negativos de la MFSE se redu-
PTC está contraindicada en pacientes a las que no se debe provocar
contracciones, como en la amenaza de parto prematuro o rotura
prematura de membranas, parto previo por cesárea corporal o placenta
previa. Para una interpretación satisfactoria de la prueba se requieren
un mínimo de tres contracciones durante un período de 10 min
de evaluación continua de la FCF. Una prueba insatisfactoria debe
seguirse de un registro continuo, modificando el modo de estimula-
ción de las contracciones. En un registro con resultado negativo (es
decir, normal) no se apreciarían desaceleraciones tardías, mientras
que en un resultado positivo aparecen desaceleraciones tardías des-
pués del 50% o más de las contracciones (fig. 14.3). Una PTC con
resultado positivo requiere pruebas o valoración adicional de manera
inmediata, o, en su caso, el parto. En una prueba dudosa aparecen
desaceleraciones tardías con menos del 50% de las contracciones, y
requiere más pruebas o monitorización. Un resultado que refleje un

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150 PA RT E I V Parto

TABLA  Interpretación de la cardiotocografía
14.1 antes del parto
Término Característica Descripción
Basal Definición FCF media, redondeada a incrementos
de 5 latidos/min (p. ej., 140, 145);
para determinar el valor de
referencia se necesita una duración
basal de ≥ 2 min durante un
intervalo de 10 min entre cambios
periódicos o episódicos
Bradicardia
< 110 latidos/min durante > 10 min
Taquicardia > 160 latidos/min durante > 10 min
Variabilidad Definición Fluctuaciones de la frecuencia
cardíaca basal; medida entre
el pico y el valle
Ausente Indetectable
Mínima Indetectable en ≤ 5 latidos/min
Moderada 6-25 latidos/min
Marcada > 25 latidos/min
Aceleración Definición Aumento brusco ≥ 15 latidos/min
con una duración de ≥ 15 s
Prolongada ≥ 2 min y < 10 min (≥ 10 min es un
cambio en el valor de referencia)
Desaceleración Definición Disminución de la FCF
Variable Descenso brusco desde el inicio
hasta el punto más bajo < 30 s;
disminución ≥ 15 latidos/min con
una duración de ≥ 5 a < 2 min
Temprana Disminución gradual desde el inicio
hasta el punto más bajo ≥ 30 s
con la contracción
Tardía Disminución gradual desde el inicio
hasta el punto más bajo ≥ 30 s;
el punto más bajo de la
desaceleración ocurre después
del pico de la contracción
Prolongada Descenso ≥ 15 latidos/min con
una duración ≥ 2 min, pero
< 10 min (≥ 10 min es un
cambio en el valor de referencia)
Recurrente
Ocurre con ≥ 50% de
contracciones uterinas en
cualquier ventana de 20 min
Intermitente Ocurre con < 50% de las
contracciones uterinas en
cualquier ventana de 20 min
Contracciones Consideraciones Frecuencia, duración, intensidad
y relajación
Normal ≤ 5 contracciones en 10 min
promediadas en una ventana
de 30 min
Taquisistolia > 5 contracciones en 10 min
promediadas en una ventana de
30 min; siempre debe matizarse
respecto a la presencia o
ausencia de desaceleraciones
asociadas de la FCF
FCF, frecuencia cardíaca fetal.
patrón de hiperestimulación uterina (p. ej., cinco contracciones en
10 min o contracciones que duran más de 90 s) también se considera
dudoso y requiere más pruebas.
Ecografía
Aunque las ecografías sistemáticas en mujeres con embarazos de bajo
riesgo son controvertidas, pocos estarían en desacuerdo con que los
beneficios superan con creces los costes en las pacientes de alto riesgo.
En la mayoría de los embarazos de alto riesgo se realiza una ecografía
especializada entre las semanas 18 y 20 de gestación debido a la mayor
probabilidad de complicaciones fetales (como anomalías anatómicas o
alteraciones del crecimiento).
También hay disponibles otros modos de ecografía, como la
ecocardiografía fetal, la ecografía tridimensional (3D) y el Doppler.
Las anomalías cardíacas son los defectos congénitos mayores más
comunes detectados en el período anterior al parto. Una vista de las
cuatro cámaras del corazón en el momento del estudio anatómico
fetal entre las semanas 18 y 20 de gestación detectará solo el 30% de
las malformaciones congénitas cardíacas, aunque la tasa de detección
se puede aumentar hasta aproximadamente el 65-90% si se visualizan
adecuadamente los haces de salida (Kirk et al., 1994; Li et al., 2013),
pero todavía deja el 10-35% de todas las malformaciones congénitas
cardíacas sin diagnosticar. Entre los factores que afectan a la sensibi-
lidad se incluyen el tipo de práctica (basada en la universidad frente
a basada en la comunidad), formación y experiencia del ecografista,
EG en el momento del examen, peso materno, posición fetal y tipo
de defecto existente (Tegnander y Eik-Nes, 2006). Por esta razón, se
debe realizar una ecocardiografía fetal entre las semanas 20 y 22 de
gestación en todos los embarazos con alto riesgo de malformación
cardíaca fetal, por un ecografista especializado y experimentado. Esto
incluye embarazos complicados por diabetes mellitus pregestacional,
antecedentes personales o familiares de cardiopatía congénita (inde-
pendientemente de la naturaleza de la lesión o si se ha reparado),
exposición a medicamentos maternos (p. ej., litio y ácido valproico)
(Bérard et al., 2007), y los embarazos concebidos por fecundación
in vitro, pero no si el embarazo se concibió utilizando citrato de clo-
mifeno o por estimulación ovárica o inseminación intrauterina por
separado (Olson et al., 2005).
En comparación con la ecografía bidimensional (2D) estándar, la
ecografía 3D (o la tetradimensional [4D], si se incluyen movimientos
fetales) permiten la visualización de estructuras fetales en las tres dimen-
siones simultáneamente, para la tipificación mejorada de anomalías
estructurales fetales complejas y para el almacenamiento de imágenes
escaneadas con reconstrucción 3D en una fecha posterior o ubicación
remota (telemedicina). A diferencia de la ecografía 2D, las imágenes
3D están muy influenciadas por los movimientos fetales y están sujetas
a más interferencias de estructuras como las extremidades fetales, el
cordón umbilical y el tejido placentario. Debido a la interferencia del
movimiento, la visualización del corazón fetal mediante ecografía 3D
es deficiente.
Además de la adquisición rápida de imágenes que pueden ser pos-
teriormente reconstruidas y manipuladas, la ecografía 3D tiene otras
posibles ventajas:
• El modo de reconstrucción de superficie puede proporcionar imá-
genes más claras de muchas estructuras de tejidos blandos. Dichas
imágenes pueden mejorar el diagnóstico de ciertas malformaciones
fetales, especialmente anomalías craneofaciales (labio leporino y
fisura palatina, micrognatia, malformaciones del pabellón auricular,
dismorfia facial), pie equino varo, malformaciones en los dedos de
las manos y de los pies, lesiones intracraneales, malformaciones
raquídeas, defectos de la pared ventral y tumores fetales.
• La ecografía 3D puede ser útil en el inicio del embarazo al propor-
cionar medidas más precisas del saco gestacional, saco vitelino y
longitud vértice-nalgas. También puede permitir una visión medio
sagital más precisa del feto para medir la translucencia nucal.

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 CAPÍTULO 14 Valoración fetal antes del parto 151

• Figura 14.3 Prueba de tolerancia a las contracciones. El trazo de la frecuencia cardíaca fetal
se encuentra por encima de la señal de las contracciones uterinas. Obsérvese la desaceleración
tardía después de una contracción; este es un resultado positivo o patológico. AU, actividad uterina;
FCF, frecuencia cardíaca fetal; lpm, latidos por minuto; MFSE, monitorización fetal sin estrés.

• La ecografía 3D también se puede usar para medir el volumen de
los tejidos. Los datos preliminares sugieren que la evaluación del
volumen del cuello uterino puede predecir el riesgo de insuficiencia
cervical (Rovas et al., 2005), y la medición del volumen placentario
en el primer trimestre puede predecir fetos en riesgo de RCIU
(Schuchter et al., 2001).
A pesar de estas ventajas y del hecho de que la ecografía 3D ha
estado disponible desde principios de la década de los noventa, aún no
ha cumplido sus promesas. Aunque es poco probable que la ecografía
3D reemplace la imagen 2D estándar en un futuro cercano, es una
modalidad complementaria valiosa para la obtención de imágenes obs-
tétricas. A medida que la tecnología mejore, es probable que la ecografía
perinatal evolucione para parecerse a la tomografía computarizada
(TC) y a la RM.
Valoración del crecimiento
El crecimiento fetal normal es un componente crítico de un embarazo
saludable y de la posterior salud a largo plazo del niño. Leopold y
Sporlin (1984) describieron por primera vez un método sistemático
de exploración física del abdomen grávido. Aunque tiene varias limita-
ciones (particularmente en contextos de obesidad materna, embarazo
múltiple, fibromas uterinos o polihidramnios), este examen es un
método seguro, de bajo coste, bien tolerado, y puede añadir informa-
ción valiosa para ayudar en la conducta antes del parto. La palpación
se divide en cuatro maniobras de Leopold independientes entre sí.
Cada maniobra está diseñada para identificar puntos de referencia
fetales o para revelar una relación específica entre el feto y la madre.
Por ejemplo, la primera maniobra consiste en medir la altura del fondo
uterino. El útero puede palparse por encima del borde del estrecho
superior de la pelvis aproximadamente a las 12 semanas de gestación.
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mediciones seriadas de la altura del fondo uterino por un profesional
de la obstetricia experimentado son más precisas que una sola medición
y conducirán a un diagnóstico mejorado de RCIU, con sensibilidades
publicadas hasta de un 86% (Belizan et al., 1978). Sin embargo, una
revisión sistemática más reciente no logró concluir que las mediciones
seriadas de la altura del fondo uterino fueran superiores a la palpación
abdominal por sí sola, debido a la falta de ensayos aleatorios con-
trolados (Robert et al., 2015).
Si el examen clínico no es consistente con la EG establecida, se
recomienda hacer una ecografía para confirmar la EG y establecer
una medida más objetiva del crecimiento fetal. Mediante la ecografía
también se puede identificar una explicación alternativa para esa discre-
pancia, como un embarazo múltiple, polihidramnios, oligohidramnios,
muerte fetal o miomas uterinos.
Durante muchos años, la ecografía obstétrica ha utilizado la biome-
tría fetal para definir el tamaño fetal por estimación de peso, aunque
este enfoque tiene una serie de limitaciones clave. Por ejemplo: las
ecuaciones de regresión utilizadas para crear fórmulas de estimación de
peso se derivan principalmente de datos transversales que se basan en
los neonatos nacidos en un período arbitrario después de la ecografía,
y que suponen que las proporciones corporales (grasa, músculo, hueso)
son iguales para todos los fetos. Además, las curvas de crecimiento para
fetos sanos de 24-37 semanas de gestación se basan en los datos reco-
pilados de embarazos que tuvieron un parto prematuro (que no deben
considerarse embarazos normales), y es probable que se compliquen por
algún elemento de insuficiencia uteroplacentaria, independientemente
de si el parto fue espontáneo o yatrógeno. A pesar de estas limitaciones,
si la EG está bien validada, los datos predominantes sugieren que la
ecografía prenatal puede usarse para verificar una alteración del creci-
miento fetal en el 80% de los casos y excluir el crecimiento anormal
en el 90% (Sabbagha, 1987).

A partir de ese momento, la altura del fondo uterino debería aumentar
aproximadamente 1 cm por semana, alcanzando el nivel del ombligo
entre las semanas 20 y 22 de gestación. Entre las semanas 20 y 32, la
altura del fondo uterino (en centímetros, desde el borde superior de la
sínfisis del pubis) es aproximadamente igual a la EG (en semanas) en
mujeres sanas de peso promedio con un crecimiento fetal adecuado. Sin
embargo, existe un rango amplio de normalidad en las mediciones de la
altura del fondo uterino. Un estudio demostró una diferencia de 6 cm
entre los percentiles 10 y 90 en cada semana de gestación después de la
semana 20 (Belizan et al., 1978). Además, la máxima altura del fondo
uterino se alcanza aproximadamente a las 36 semanas de gestación; en
ese momento, el feto desciende dentro de la pelvis como preparación
para el parto y la altura del fondo uterino disminuye. Por estas razones,
la mera medición de la altura del fondo uterino no logrará identificar
a más del 50% de los fetos con RCIU (Gardosi y Francis, 1999). Las
Las estimaciones ecográficas del peso fetal se derivan comúnmen-
te de fórmulas matemáticas que usan una combinación de medidas
fetales, especialmente el DBP, el PA y la longitud del fémur (Hadlock
et al., 1984). Mientras que el DBP puede ser el indicador más preciso
de la EG en el segundo o tercer trimestre, los fetos aumentan de peso
a nivel abdominal, por lo que el PA es la medida más importante
para medir el tamaño fetal. El PA tiene más peso en estas fórmulas.
Desafortunadamente, la medición del PA también es la más difícil de
realizar, y una pequeña diferencia en su medida dará como resultado
una gran diferencia en el peso fetal estimado (PFE). La precisión del
PFE depende de una serie de variables, incluidos la EG (en términos
absolutos, el PFE es más preciso en fetos prematuros o con RCIU que
en fetos a término o macrosómicos), la experiencia del ecografista, la
complexión materna y el volumen de líquido amniótico (las mediciones
son más difíciles de realizar si el volumen de líquido amniótico es

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152 PA RT E I V Parto
bajo). Aunque objetivas, las estimaciones ecográficas del PFE no son
particularmente precisas y tienen un error del 15-20%, incluso cuando
las realizan manos experimentadas (Anderson et al., 2007). De hecho,
una estimación ecográfica del peso fetal a término no es más exacta
que una estimación clínica del peso fetal hecha por un profesional de la
obstetricia con experiencia o la estimación de la madre si ha dado a luz
antes (Chauhan et al., 1992). Por lo tanto, las estimaciones ecográficas
del peso fetal deben evaluarse dentro del contexto de la situación clínica
y equilibrarse con la estimación clínica. La valoración ecográfica seriada
del peso fetal es más útil que una única medida para diagnosticar el
crecimiento fetal anormal. El intervalo ideal para valorar el crecimiento
fetal es cada 3 o 4 semanas, con un intervalo mínimo de 10-14 días
para apreciar diferencias significativas. Debido al error inherente en
las mediciones biométricas fetales, las determinaciones ecográficas
más frecuentes de la estimación del peso fetal pueden ser engañosas.
De manera similar, el uso de curvas de crecimiento poblacionales (si
están disponibles) mejorará la capacidad del obstetra para identificar
el crecimiento fetal anormal. Por ejemplo, las curvas de crecimiento
derivadas de una población que vive a gran altitud, donde el feto está
expuesto a una menor tensión de oxígeno, serán diferentes de las de una
población que vive a nivel del mar. El crecimiento fetal anormal puede
clasificarse como insuficiente (es decir, RCIU) o excesivo (macrosomía
fetal).
La definición de RCIU ha supuesto un desafío durante mucho tiem-
po para la obstetricia moderna, dado que ha resultado particularmente
difícil distinguir un feto sano constitucionalmente pequeño (definido
como un PFE por debajo del percentil 10 para una semana determinada
de gestación) de un feto desnutrido con un crecimiento verdaderamente
restringido. Los fetos con un PFE inferior al percentil 10 no tienen por
qué tener necesariamente una restricción patológica del crecimiento.
Por el contrario, un feto con un PFE mayor al percentil 10 no significa
que haya alcanzado su potencial de crecimiento, puesto que ese feto aún
puede estar en riesgo de mortalidad y morbilidad perinatales. De esta
manera, la definición más utilizada de RCIU es: PFE por debajo del
percentil 10 para la EG en un embarazo bien datado (ACOG, 2013;
Copel y Bahtiyar, 2014). Las definiciones más restrictivas para la RCIU
(PFE por debajo de los percentiles 5 o 3) permiten identificar fetos con
mayor riesgo de restricción patológica del crecimiento, en comparación
con fetos constitucionalmente pequeños. Los hallazgos adicionales que
sugieren una afectación fetal (como el oligohidramnios o la velocimetría
Doppler de la arteria umbilical anormal) aumentan la probabilidad de
restricción patológica del crecimiento fetal.
La RCIU se puede clasificar según su etiología en materna, fetal o
placentaria (v. tabla 14.1). Los distintos mecanismos fisiopatológicos
asociados con la RCIU pueden ocurrir de forma aislada o conjunta,
concurriendo en un resultado común de crecimiento fetal deficiente y
nutrición fetal afectada. Los fetos afectados por un crecimiento antes
del parto deficiente pueden ser clasificados además como RCIU simé-
trica o asimétrica. En los casos de RCIU simétrica, tanto el tamaño de
la cabeza fetal como el peso corporal se reducen, lo que pone de mani-
fiesto un daño global que probablemente tuvo lugar al principio de la
gestación. La RCIU simétrica puede ser el reflejo de una anomalía fetal
inherente (p. ej., alteración cromosómica fetal, trastorno metabólico
hereditario, infección congénita temprana) o de una insuficiencia pla-
centaria grave de larga duración causada por una enfermedad materna
subyacente (p. ej., hipertensión materna, diabetes pregestacional de
larga duración o enfermedad grave del tejido conjuntivo). La RCIU
asimétrica se caracteriza por un crecimiento corporal deficiente con
crecimiento de la cabeza preservado. Se observa más comúnmente en
el tercer trimestre, y se cree que es el resultado de un suceso patoló-
gico posterior, como un desprendimiento prematuro de placenta que
conduce a una insuficiencia uteroplacentaria en un embarazo por lo
demás sin complicaciones y un feto saludable.
En la actualidad, los pacientes con factores de riesgo de RCIU, los
que desarrollan complicaciones obstétricas y a los que se les identifica
un retraso en las mediciones de la altura del fondo uterino se someten
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a un cribado ultrasónico posterior para evaluar el crecimiento fetal.
Este algoritmo de selección está vigente en EE. UU., el Reino Unido
y otros países. Sin embargo, se sabe que es impreciso, y muchos fetos
con riesgo de restricción del crecimiento y de mortalidad perinatal
no son identificados mediante este sistema. Por esta razón, un estudio
prospectivo de cohortes evaluó la detección de RCIU a través de
una ecografía universal en el tercer trimestre para determinar el
crecimiento fetal (Sovio et al., 2015). Los autores encontraron que
el cribado estándar para la RCIU identificó al 20% de los fetos
pequeños para la edad gestacional (PEG), y con la implementación
del cribado universal se consiguió identificar al 57% de los fetos
PEG. El aumento de la sensibilidad dio como resultado una dis-
minución en la especificidad del 98 al 90%, ocasionando un mayor
número de falsos positivos. Por lo tanto, la implementación de un
programa de cribado universal para identificar fetos con riesgo de
crecimiento restringido y aumento de la mortalidad perinatal debería
tener en cuenta el problema de la sobreidentificación y el posterior
sobretratamiento.
El diagnóstico precoz y preciso de la RCIU, junto con una inter-
vención adecuada, conducirá a una mejora en el resultado perinatal.
Si se sugiere clínica y ecográficamente una RCIU, estaría indicada una
valoración más exhaustiva de la madre y el feto, por lo que se debe
considerar la derivación a un especialista en obstetricia y hacer todo lo
posible para identificar la causa de la RCIU, así como para modificar
o eliminar los factores contribuyentes. Hasta un 20% de los casos de
RCIU grave están relacionados con anomalías cromosómicas fetales
o malformaciones congénitas; el 25-30% lo están con enfermedades
maternas caracterizadas por vasculopatía, y una proporción menor son
el resultado de una inserción anómala de la placenta. Sin embargo, en
un número sustancial de casos (el 50% o más según algunos estudios),
la causa de la RCIU continúa siendo incierta, incluso después de inves-
tigaciones exhaustivas (Resnik, 2002).
La macrosomía fetal se define como un PFE (no peso al nacer) de
4.500 g o más, medido clínicamente o por ecografía y que es inde-
pendiente de la EG, glucemia y peso real al nacer (ACOG, 2000). La
macrosomía fetal, que hace referencia a un valor límite de PFE, ha de
distinguirse del feto grande para la EG, que es aquel con PFE superior
al percentil 90 para la EG. Por definición, hay un 10% de fetos grandes
para su EG en cualquier EG. La macrosomía fetal se asocia con un
mayor riesgo de parto por cesárea, parto vaginal instrumentado y
lesión debida al parto tanto para la madre (incluidos los traumatismos
vaginales, perineales y rectales), como para el feto (lesión ortopédica
y neurológica) (O’Sullivan et al., 1973; Widness et al., 1985; Magee
et al., 1993; Kjos y Buchanan, 1999; ACOG, 2000). La distocia de
hombros con lesión resultante del plexo braquial (parálisis de Erb) es
una consecuencia grave de la macrosomía fetal que aumenta aún más
en el contexto de la diabetes, debido a que estos fetos tienen aumentado
el diámetro de la parte superior del tórax y el cuello.
La macrosomía fetal puede detectarse clínicamente mediante pal-
pación abdominal a través de las maniobras de Leopold o por eco-
grafía. Estas dos técnicas parecen tener una precisión similar (Watson
et al., 1988). Sin embargo, las mediciones de PFE son menos precisas
en los fetos grandes (macrosómicos) que en los fetos con un crecimiento
normal. Factores como el bajo volumen de líquido amniótico, EG
avanzada, obesidad materna y la posición del feto pueden agravar estas
imprecisiones. Asimismo, se ha demostrado que el examen clínico
subestima el peso al nacer en 0,5 kg o más en casi el 80% de los fetos
macrosómicos (Niswander et al., 1970). Por todas estas razones, la
predicción de macrosomía fetal no es muy precisa, ya que tiene una
tasa de falsos positivos del 35% y una tasa de falsos negativos del 10%
(Niswander et al., 1970; Watson et al., 1988). Por lo tanto, se han
propuesto varias mediciones ecográficas alternativas para identificar
mejor a los fetos macrosómicos, incluida la del PA fetal de manera ais-
lada, la circunferencia del cordón umbilical, el diámetro mejilla-mejilla
y la circunferencia del brazo. Estas mediciones, no obstante, siguen
en estudio y no deben usarse clínicamente.

• Figura 14.4 Índice de líquido amniótico (en mm) trazado en relación
con la edad gestacional. Las curvas representan los percentiles. ILA, ín­
dice de líquido amniótico; P, percentil.
A pesar de la inexactitud en la predicción de la macrosomía fetal,
se debe documentar el PFE mediante estimación clínica o ecografía en
todas las mujeres con alto riesgo de macrosomía fetal aproximadamente
en la semana 38 de gestación. La sospecha de macrosomía fetal no
es una indicación para la inducción del parto, ya que esta no mejora
los resultados maternos o fetales (ACOG, 2000). Sin embargo, si el
PFE es excesivo, se debe considerar una cesárea electiva para prevenir
el traumatismo obstétrico fetal y materno. Aunque sigue habiendo
controversia en cuanto al PFE preciso en el que debe recomendarse
una cesárea electiva, un umbral razonable sería un peso esperado al
nacimiento superior a 4.500 g en mujeres con diabetes o 5.000 g en
no diabéticas (ACOG, 2000, 2001, 2002).
Valoración del líquido amniótico
El líquido amniótico desempeña un papel clave en la salud y el desa-
rrollo del feto en crecimiento. Aunque en su día su valoración se
consideraba de importancia secundaria al realizar la ecografía fetal,
hoy en día se considera una parte integral del control ecográfico del
bienestar fetal. El líquido amniótico cumple una serie de funciones
importantes para el embrión y el feto en desarrollo: proporciona
amortiguación contra traumatismos físicos; crea un ambiente libre de
restricción y distorsión, lo que permite el crecimiento y el desarrollo
normal del feto; proporciona un ambiente térmicamente estable;
permite que el tracto respiratorio, gastrointestinal y musculo­
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esquelético se desarrollen normalmente, y ayuda a prevenir la infec-
ción (Hill et al., 1984).
El corioamnios actúa como una membrana porosa al principio
del embarazo, lo que permite el paso de agua y solutos a través de
la membrana, existiendo poca contribución del embrión pequeño.
Cuando el embarazo alcanza el final del primer trimestre, se produce
la difusión de líquido a través de la piel del feto, lo que aumenta el
volumen de líquido amniótico. En la segunda mitad del embarazo, las
principales fuentes de formación de líquido amniótico provienen de los
riñones y los pulmones del feto, eliminándose a través de la deglución
y la absorción sanguínea del feto, perfundiendo así la superficie de
la placenta. El volumen de líquido amniótico aumenta durante las
primeras 32 semanas de embarazo, dado que se produce más líquido
del que se reabsorbe por la unidad fetoplacentaria (fig. 14.4). El volu-
men máximo se alcanza sobre la semana 32 o 33, que es cuando se
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CAPÍTULO 14 Valoración fetal antes del parto 153
produce y se reabsorbe igual cantidad de líquido. Después del término,
el líquido amniótico disminuye a un ritmo del 8% a la semana (Brace
y Wolf, 1989).
Debido a que desempeña un papel fundamental en el desarrollo
normal del feto, el cálculo del volumen amniótico es un componente
esencial de la valoración ecográfica del bienestar fetal. Las estimaciones
subjetivas del volumen de líquido amniótico han sido validadas, pero
se han desarrollado dos mediciones ecográficas para evaluar de forma
rápida y precisa la cantidad de líquido amniótico que rodea al feto: el
índice de líquido amniótico (ILA) y el bolsillo vertical máximo (BVM).
El ILA es un método semicuantitativo para valorar el volumen de
líquido amniótico mediante ecografía. El útero grávido se divide en
cuatro cuadrantes, utilizando el ombligo, la línea negra y los puntos de
referencia externos (Rutherford et al., 1987). En cada cuadrante se mide
el bolsillo de líquido amniótico más profundo, con la sonda ecográfica
perpendicular al suelo. El ILA es la suma de estas cuatro medidas. Los
bolsillos que contengan cordón umbilical o extremidades fetales no deben
usarse para generar el ILA (Hill, 1997). Los investigadores y los médicos
han utilizado una variedad de mediciones para determinar anomalías en
el volumen de líquido amniótico; sin embargo, el rango normal de ILA
más comúnmente utilizado en la práctica clínica es superior a 5 e inferior
a 24 cm de líquido. Un ILA superior a 5 se considera oligohidramnios,
y, si es superior a 24 cm, polihidramnios (Reddy et al., 2014).
El BVM es otro método semicuantitativo para determinar el volu-
men de líquido. La técnica consiste en explorar el útero grávido para
encontrar el bolsillo único más profundo de líquido amniótico que
esté libre de cordón umbilical y partes fetales y, con la sonda de eco-
grafía perpendicular al suelo, medir el bolsillo de líquido (Manning
et al., 1981b). El oligohidramnios se define como una medida única
inferior a 2 cm, y el polihidramnios, como una medida única de más
de 8 cm. A diferencia del ILA, este método se puede utilizar tanto en
gestaciones únicas como en múltiples. Actualmente se prefiere el BVM
al ILA no solo por su facilidad de realización, sino también porque el
uso del BVM en comparación con el ILA da como resultado menos
intervenciones obstétricas sin una diferencia significativa en el resultado
perinatal (Nabhan y Abdelmoula, 2009).
Los embarazos normales afectados por oligohidramnios tienen
un mayor riesgo de mortalidad perinatal, ya que la disminución del
volumen de líquido amniótico puede utilizarse como indicador de
la disminución de la perfusión uteroplacentaria y del aumento de la
disfunción placentaria. Las decisiones de intervenir en un embarazo
afectado por oligohidramnios se basan en varios factores, como la
EG, el estado fetal y las características maternas. En primer lugar, se
debe descartar una rotura de membranas, ya que un volumen bajo de
líquido amniótico en el contexto de una bolsa rota ya no es predictivo
de mala perfusión placentaria. Los expertos recomiendan el parto tras
la semana 36 o 37 de gestación en caso de oligohidramnios aislado
y persistente (BVM < 2 cm) en un embarazo sin complicaciones
(ACOG, 2014b).
Perfil biofísico
La MFSE por sí sola podría no ser suficiente para confirmar el bienes-
tar fetal; en tales casos puede ser necesario realizar un PBF. El PBF se
refiere a un sistema de puntuación ecográfico diseñado para evaluar
el bienestar fetal, que se realiza durante un período de 30-40 min. El
PBF se definió inicialmente para la valoración de fetos postérmino,
pero desde el principio se ha validado para su uso tanto en fetos a
término como en prematuros (Manning et al., 1981a, 1985, 1987;
Vintzileos et al., 1983, 1987a, 1987b). En particular, el PBF no está
validado para el parto activo. Las cinco variables descritas en el PBF
original son: movimientos corporales marcados del feto, tono fetal (es
decir, flexión y extensión de las extremidades), volumen de líquido
amniótico, movimientos respiratorios fetales y MFSE (resumidos en la
tabla 14.2) (Manning, 1989). De manera más reciente, sin embargo,
el PBF se interpreta sin la MFSE.
154 PA RT E I V Parto

Las variables individuales del PBF se ponen de manifiesto en los
fetos sanos siguiendo una secuencia predecible: el tono fetal aparece
entre las 7,5 y 8,5 semanas, los movimientos fetales a las 9 semanas, la
respiración fetal a las 20-22 semanas, y la reactividad de la FCF a las
24-28 semanas de gestación. De manera similar, en el contexto de una
hipoxia antes del parto, estas características típicamente desaparecen en
el orden inverso al que aparecieron, es decir, la reactividad de la FCF
se pierde primero, seguida por la respiración fetal, los movimientos
fetales y, finalmente, el tono fetal (Vintzileos et al., 1987a). El volu-
men de líquido amniótico, que está compuesto casi por completo de
orina fetal en el segundo y tercer trimestres, no se ve afectado por la
hipoxia fetal aguda o la disfunción aguda del SNC fetal. En cambio,
el oligohidramnios (volumen disminuido de líquido amniótico) en
la última mitad del embarazo y en ausencia de rotura de membranas
es una consecuencia de la insuficiencia uteroplacentaria crónica, del
TABLA
14.2  Perfil biofísico fetal
Elemento Criterio (2 puntos por cada elemento cumplido)
Respiración ≥ 1 episodio de movimientos respiratorios que dure 30 s
Movimientos ≥ 3 movimientos discretos del cuerpo o las extremidades
Tono ≥ 1 episodio de extensión activa y flexión de miembros
o tronco
Líquido ≥ 1 bolsillo de líquido amniótico que mida ≥ 2 cm
amniótico en dos planos perpendiculares
MFSE ≥ 2 aceleraciones de la FCF de duración ≥ 15 s
en 20 min
FCF, frecuencia cardíaca fetal; MFSE, monitorización fetal sin estrés.
aumento de la resistencia en la arteria renal que conduce a una dis-
minución del gasto urinario o de ambos (Oz et al., 2002). Asimismo,
predispone a la compresión del cordón umbilical, lo que conduce a
hipoxemia fetal intermitente, expulsión o aspiración de meconio. Los
desenlaces clínicos adversos en el embarazo (incluidos el trazado anor-
mal de FCF, baja puntuación en el test de Apgar e ingreso en la unidad
de cuidados intensivos neonatales) son más comunes cuando existe
oligohidramnios (Bochner et al., 1987; Tongsong y Srisomboon, 1993;
Oz et al., 2002; Morris et al., 2003). Es importante el cribado seriado
(semanal) para el oligohidramnios en los embarazos de alto riesgo,
porque el líquido amniótico puede reducirse drásticamente en 24-48 h
(Clement et al., 1987).
Aunque cada uno de los cinco elementos del PBF se califica por
igual (2 puntos si la variable está presente o es normal y 0 puntos si
está ausente o es anormal, para un total de 10 puntos), no predicen por
igual los resultados adversos del embarazo. Por ejemplo, el volumen de
líquido amniótico es la variable que se correlaciona más estrechamente
con este tipo de resultados. El manejo recomendado basado en el PBF
se resume en la tabla 14.3 (Manning, 1989). Una puntuación de 8-10
de un total de 10 se considera tranquilizadora; una puntuación entre
4 y 6 es sospechosa y requiere revaluación, y una puntuación de 0-2
sugiere un resultado patológico que anteriormente se interpretaba
como sufrimiento fetal (Manning et al., 1981a, 1981b). La evidencia
de resultado patológico o de oligohidramnios en el contexto de lo que
hasta ahora habían sido pruebas normales debería hacer plantearse el
parto inmediato (Vintzileos et al., 1987a, 1987b).
Es importante conocer que la administración de esteroides sis-
témicos a la madre para promover la madurez fetal puede dar como
resultado cambios en el comportamiento fetal. A consecuencia de la
administración sistémica de esteroides, los movimientos corporales
del feto pueden disminuir, así como la variabilidad de la FCF y los
episodios de respiración fetal pueden ser menos frecuentes (Rotmensch
et al., 2005; Verdurmen et al., 2013). Es importante tener en cuenta
estos cambios en la actividad fetal y en los patrones de FCF al inter-
pretar los diversos componentes del PBF.

TABLA
14.3  Perfil biofísico: interpretación y tratamiento

Morbilidad perinatal o mortalidad

Puntuación Comentario en 1 semana (sin intervención) Tratamiento
10/10 Normal < 1/1.000 No intervenir
8/8 Normal — No intervenir
8/10 (MFSE alterada) Normal — No intervenir
8/10 (líquido amniótico Sospecha de afectación fetal 89/1.000 Descartar anomalía renal o rotura de
anómalo) crónica, anomalía renal o membranas; considerar el parto o la
rotura de membranas observación prolongada si lo dicta la
edad gestacional
6/8 (otro) Ambiguo, posible asfixia Variable Si el feto está maduro, parto; si es inmaduro,
repetir la prueba antes de transcurridas 4-6 h
6/8 (líquido amniótico anómalo) Sospecha de asfixia 89/1.000 Repetir antes de transcurridas 4-6 h;
considerar el parto
4/8 Sospecha de asfixia 91/1.000 Si ≥ 36 semanas de gestación o madurez
pulmonar documentada, parto inmediato;
si no, repetir antes de transcurridas 4-6 h
2/8 Alta sospecha de asfixia 125/1.000 Parto inmediato
0/8 Alta sospecha de asfixia 600/1.000 Parto inmediato

Adaptado de Manning FA, Morrison I, Harman CR, Lange IR, Menticoglou S. Fetal assessment based on fetal biophysical profile scoring: experience in 19,221 referred high-risk pregnancies. Am J Obstet
Gynecol. 1987;157:880–884.

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 CAPÍTULO 14 Valoración fetal antes del parto 155

Doppler
La velocimetría Doppler muestra la dirección y las características
del flujo sanguíneo, por lo que se puede utilizar para examinar la
circulación materna, uteroplacentaria o fetal. Debido a la capacitan-
cia placentaria, la arteria umbilical es una de las pocas arterias que
normalmente tiene flujo diastólico anterógrado, y es uno de los vasos
diana más frecuentes durante el embarazo (fig. 14.5). Las mediciones
de velocimetría Doppler de la arteria umbilical reflejan la resistencia al
flujo sanguíneo desde el feto a la placenta. Entre los factores que afectan
a la resistencia placentaria se incluyen la EG, la ubicación placentaria,
las complicaciones en el embarazo (desprendimiento de placenta, pre­
eclampsia) y la enfermedad materna subyacente (hipertensión crónica).
La velocimetría Doppler del flujo sanguíneo de la arteria umbilical
proporciona una medida indirecta de la función placentaria y el estado
fetal (Giles et al., 1985). La disminución del flujo diastólico con un
aumento resultante en la relación sístole/diástole sugiere una mayor
resistencia vascular placentaria y afectación fetal. La velocimetría Dop- • Figura 14.5 Registro Doppler fetal normal de la arterial umbilical. S/D, re­
pler de la arteria umbilical gravemente anormal (definida como flujo lación sístole/diástole; VDF, velocidad telediastólica; VSM, velocidad
diastólico ausente o reverso) es una observación especialmente ominosa sistólica máxima.
que se asocia con un resultado perinatal adverso, particularmente
en el contexto de RCIU (fig. 14.6) (McCallum et al., 1978; Ducey
et al., 1987; Rochelson et al., 1987; Trudinger et al., 1991; Wenstrom
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• Figura 14.6 Doppler de la arteria uterina para estudiar la restricción del crecimiento. Aumento en
los niveles de resistencia placentaria tal y como se observan en la arteria umbilical en el momento de
la diástole (D) en relación con la sístole (S). A. Flujo telediastólico normal. B. Flujo telediastólico dis-
minuido, C. Flujo telediastólico ausente. D. Flujo telediastólico reverso. S/D, relación sístole/diástole;
VDF, velocidad telediastólica; VSM, velocidad sistólica máxima.

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156 PA RT E I V Parto
et al., 1991; Zelop et al., 1996). La tasa de mortalidad general para los
fetos con flujo ausente o reverso puede ser cercana al 30% (Karsdorp
et al., 1994). Cabe señalar que los hallazgos anormales en los estudios
Doppler a menudo se observan en casos de anomalías anatómicas o
cromosómicas, que deben tenerse en cuenta al manejar un caso. Una
revisión sistemática de 2013 (Alfirevic et al., 2013) encontró evidencia
de que el uso de ecografía Doppler de la arteria umbilical en embarazos
de alto riesgo (RCIU o sospecha de insuficiencia placentaria) redujo
el riesgo de muertes perinatales y dio lugar a menos intervenciones
obstétricas.
El uso de la ecografía Doppler para valorar el conducto venoso
y la arteria cerebral media (ACM) en el manejo de los embarazos
con RCIU no está bien definido. De esta manera, debe considerarse
el parto urgente en los embarazos con RCIU cuando los resultados
del Doppler de la arteria umbilical sean muy anormales, indepen-
dientemente de la EG. Sin embargo, no está claro cómo interpretar
estos hallazgos en el contexto de un feto con crecimiento normal.
Por estas razones, la velocimetría Doppler de la arteria umbilical no
debe realizarse de manera rutinaria en mujeres de bajo riesgo. Las
indicaciones adecuadas incluyen: RCIU, malformaciones umbilicales,
oligohidramnios inexplicable, preeclampsia sospechada o establecida,
y posible existencia de malformaciones cardíacas fetales. La velocime-
tría Doppler de la arteria umbilical no ha demostrado ser útil en la
valoración de ciertos embarazos de alto riesgo (como en la diabetes
y embarazos postérmino), debido principalmente a su alta tasa de
falsos positivos (Farmakides et al., 1988; Landon et al., 1989; Stokes
et al., 1991; Baschat, 2004).
Así, si no existe RCIU, las decisiones de manejo obstétrico, por
lo general, no se toman únicamente sobre la base de estudios de
velocimetría Doppler, y, sin embargo, actualmente se están inves-
tigando nuevas aplicaciones de la tecnología Doppler. Una aplicación
que ha demostrado ser extremadamente útil es el estudio no invasivo
de la anemia fetal resultante de la isoinmunización. Cuando un feto
Resumen
Existe una gran variedad de pruebas a disposición del obstetra para
el control del bienestar fetal en el período anterior al parto, cada una
con aplicaciones, ventajas y desventajas específicas. Por esta razón, es
difícil aplicar protocolos generalizados para el estudio del feto. Un
enfoque gradual implicaría realizar las pruebas adecuadas a los pacientes
de bajo riesgo e identificarlos a partir de sus resultados, o de la historia
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• Figura 14.7 Velocidad sistólica máxima de la arteria cerebral media
para estudiar la anemia fetal. S/D, relación sístole/diástole; VDF, veloci-
dad telediastólica; VSM, velocidad sistólica máxima.
desarrolla anemia grave, el gasto cardíaco aumenta y disminuye la
viscosidad sanguínea, lo que genera un aumento del flujo sanguíneo
en la ACM que se puede demostrar midiendo la velocidad máxi-
ma usando la velocimetría Doppler de la ACM (fig. 14.7) (Mari
et al., 1995). Esta demostración puede ayudar al perinatólogo a
aconsejar mejor a dichos pacientes sobre la necesidad de una cordo-
centesis y transfusión de sangre fetal. Los estudios Doppler de otros
vasos, incluyendo la arteria uterina, la aorta fetal, el conducto venoso
y las arterias carótidas fetales, han contribuido considerablemente a
nuestro conocimiento de la fisiología materno-fetal, pero hasta ahora
han tenido pocas aplicaciones clínicas.
clínica para los que necesiten más pruebas. Aunque muchas pruebas
pueden ser algo inespecíficas y tener tasas de falsos positivos engañosas
(p. ej., MFSE, valoración del peso fetal y Doppler de la arteria uterina),
la combinación de esas pruebas con otras aumenta la especificidad. Los
resultados preocupantes requerirán una investigación más a fondo o
un manejo activo.
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157.e4 PA RT E I V Parto

Resumen
Uno de los objetivos principales de la atención obstétrica es la valo-
ración y prevención de los resultados adversos fetales y neonatales.
La atención materna es una parte integral en la consecución de
este objetivo. La optimización del estado materno, a través de la
monitorización y tratamiento de enfermedades crónicas como la
diabetes o la hipertensión, o estados agudos como la preeclampsia
o el parto prematuro, es una faceta importante de la atención para
el logro de resultados perinatales deseables. La monitorización y
el abordaje del feto, pese a ser pasos más obvios en la consecución
de este objetivo, son, de alguna manera, menos sencillos. La valo-
ración fetal exige una visión del inaccesible entorno intrauterino.
Este capítulo resume las herramientas para la valoración fetal en el
período anterior al parto, fundamentalmente la monitorización de
la frecuencia cardíaca fetal y la ecografía, así como sus indicaciones
y utilidad.

Palabras clave
Ecografía fetal
Monitorización fetal electrónica
Monitorización fetal sin estrés
Prueba de tolerancia a las contracciones
Índice de líquido amniótico

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15
Partos complicados
KARA K. HOPPE Y THOMAS J. BENE DETTI
PUNTOS CLAVE
• Aproximadamente uno de cada tres nacimientos se produce por cesárea,
con bastante diferencia entre hospitales, que no puede explicarse
completamente por la comorbilidad materna o fetal preexistente.
• La formación del equipo multidisciplinario puede reducir la morbilidad
del recién nacido tras una distocia de hombros.
• Los partos instrumentados con fórceps o con ventosa han disminuido
al mínimo de varias décadas a pesar de la baja frecuencia de
complicaciones en el recién nacido directamente atribuibles a estos
tipos de parto.
• Independientemente del tipo de parto, tanto el obstetra como el pediatra
deben saber que el feto en presentación podálica requiere atención
cuidadosa tras el nacimiento para detectar la presencia de luxación
de cadera y morbilidad traumática (traumatismo de partes blandas,
fractura, parálisis del nervio facial y parálisis del plexo braquial).
• Las gestaciones gemelares han aumentado y ahora representan el 3%
de los nacimientos totales, el 17% de los nacimientos prematuros
y aproximadamente el 25% de los recién nacidos de bajo peso al nacer
y de muy bajo peso al nacer.
• El parto vaginal después de una cesárea (PVDC) debe producirse
en salas de partos donde se pueda realizar rápidamente una cesárea
de emergencia, ya que esto mejora la probabilidad de minimizar
las secuelas neonatales adversas.
Introducción
Históricamente, el parto se consideraba con frecuencia una empresa
peligrosa. Sin embargo, en EE. UU., en el último siglo, la mortalidad
perinatal y materna ha disminuido drásticamente con los avances en la
atención obstétrica moderna, como el uso generalizado de antibióticos,
el acceso fácil a una cesárea oportuna y una mejor comprensión del
uso adecuado de la instrumentación obstétrica, como el fórceps y la
extracción con ventosa (Ali y Norwitz, 2009). De hecho, los resultados
adversos generalmente son poco comunes en la obstetricia moderna
y, a diferencia del pasado, en la mayoría de ocasiones el período de
dilatación y el parto concluyen con una madre y un recién nacido
sanos. Sin embargo, aún existen partos complicados, y se requiere
conocimiento de su conducta y secuelas para la provisión de atención
adecuada a la madre y al feto.
En este capítulo abordaremos primero el parto vaginal complicado,
prestando especial atención a los resultados neonatales. Luego anali-
zaremos el parto por cesárea y el parto vaginal después de una cesárea
(PVDC), y qué implicaciones neonatales pueden tener. Antes de hablar
sobre el parto complicado y sus efectos neonatales, es importante tener
158
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un pequeño conocimiento de la conducta ante el período de dilatación
y el parto normales. El análisis completo del período de dilatación y el
parto está más allá del alcance de este capítulo, y el lector interesado
puede dirigirse al capítulo 2 de la 24.ª edición de Williams Obstetrics,
que versa sobre el parto normal (Cunningham et al., 2014).
Parto vaginal
La primera etapa del parto comienza con la aparición de contracciones
uterinas regulares junto con dilatación y borramiento del cuello uteri-
no, y finaliza con la dilatación cervical completa. La primera etapa se
subdivide tradicionalmente (Friedman, 1954) en una fase latente de
duración variable (hasta varias horas) y una fase activa que generalmen-
te comienza cuando el cuello uterino está dilatado 4 cm, y se caracteriza
por borramiento y dilatación cervical más rápida y progresiva. Muchas
veces el diagnóstico de la transición de la fase latente a la fase activa del
período de dilatación es retrospectivo, ya que el momento del inicio
de la fase activa del parto es variable en cada mujer. La segunda etapa
comienza con la dilatación cervical completa y termina con la expulsión
del feto a través del canal de parto. La tercera etapa concluye con la
expulsión de la placenta.
Los trastornos de la fase activa del parto pueden ser por retraso,
en los que se produce la dilatación cervical o el descenso del feto a
un ritmo mucho menor de lo esperado, o por detención. Ambos tras-
tornos se abordan mediante el parto operatorio si no responden al
manejo médico activo; esto se puede realizar de forma abdominal a
través de una cesárea o por vía vaginal mediante fórceps o extracción
con ventosa si el cuello uterino está completamente dilatado y se cum-
plen los criterios específicos (v. «Parto vaginal instrumentado: fórceps
y ventosa obstétrica», más adelante). Todas estas modalidades pueden
tener efectos adversos neonatales y maternos, por lo que la elección del
instrumento o modo de parto siempre debe seleccionarse teniendo en
cuenta esta posible morbilidad.
En 2010, los datos del Consortium on Safe Labor estimularon
el debate sobre si los datos de Friedman, que databan de hace 60
años, se podían aplicar a las mujeres que dan a luz hoy en día (Zhang
et al., 2010). En este estudio retrospectivo llevado a cabo en hos-
pitales de EE. UU. se analizó la duración del parto en más de 60.000
mujeres, cada una de las cuales parió por vía vaginal un único feto en
presentación cefálica con resultado perinatal normal. Se encontró que la
velocidad de dilatación en el percentil 95 en la fase activa era más lenta
que la tasa estándar derivada del trabajo de Friedman. Se evidenciaron
dos diferencias importantes.
La primera es que, entre los 4 y los 6 cm, las mujeres nulíparas
y multíparas dilataron más lentamente de lo que históricamente se
había descrito y, a partir de los 6 cm, las multíparas dilataban más
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rápidamente que las primíparas. En segundo lugar, la fase activa en
muchas ocasiones no empezaba hasta los 6 cm. Aunque cuestionados
por Friedman y Cohen, muchos obstetras consideran que los datos
del Consortium on Safe Labor deberían informar sobre la aten-
ción del parto basada en la evidencia en vez de sobre los estándares
propuestos por Friedman (Cohen y Friedman, 2015). En 2012, un
comité conjunto que incluía al Eunice Kennedy Shriver National
Institute of Child Health and Human Development, la Society for
Maternal-Fetal Medicine y el American College of Obstetricians and
Gynecologists (ACOG) Workshop (Spong et al., 2012) publicó un
resumen con respecto a las recomendaciones de atención al parto
basadas en gran medida en el trabajo de Zhang. Se necesitarán más
estudios para determinar si los nuevos datos de Zhang reemplazarán
el trabajo de Friedman.
Cesárea
No se ha podido demostrar una relación de causa y efecto entre el
parto por cesárea y mejores resultados neonatales en EE. UU. En la
actualidad, casi un tercio de las madres están dando a luz por cesárea,
un valor récord para EE. UU. La tasa de cesáreas en este país, que
alcanzó un máximo del 32,9% en 2009, había disminuido solo hasta
el 32,4% en 2014 (Hamilton et al., 2015). Las recomendaciones
Healthy People 2010 del Department of Health and Human Services
de EE. UU. recomiendan una tasa de cesáreas inferior al 15% en
el primer embarazo y al 63% en cesáreas anteriores. Sin embargo,
datos internacionales recientes han cuestionado la seguridad de esta
baja proyección. En este extenso estudio internacional de los países
miembros de la Organización Mundial de la Salud (OMS) se des-
cubrió que las tasas de cesáreas hasta del 19% se relacionaban con
menor mortalidad materna y neonatal que las inferiores a esta cifra
(Molina et al., 2015).
Sin embargo, existen amplias variaciones en las tasas de cesáreas
entre estados individuales en EE. UU. (Hamilton et al., 2015) y entre
hospitales dentro de un estado determinado (Main et al., 2012).
Esta variabilidad en el número de cesáreas demostró ser 10 veces
mayor (7-70%) entre los hospitales con servicios de maternidad de
EE. UU. y varió del 17,5 al 31,8% entre los 50 estados. Esto sugiere
que factores distintos a los indicadores de riesgo en el embarazo
pueden influir de manera importante en la tasa de cesáreas actual. El
miedo a la responsabilidad legal también se ha sugerido como causa
principal de la variabilidad en las tasas de cesáreas. Un estudio ha
otorgado validez a esta preocupación, mostrando que las tasas más
altas de cesáreas se asociaron con un menor riesgo de litigio (Jena
et al., 2015). Este aumento en el número de cesáreas se ha relacionado
con una disminución paralela en la tasa de partos instrumentados a
menos del 5%.
Estas dos tendencias paralelas han aumentado el precio de los
nacimientos en EE. UU. y ahora presentan un desafío para muchos
presupuestos estatales, ya que casi el 50% de los costes de la atención
obstétrica se pagan con fondos públicos (es decir, Medicaid). En res-
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puesta a una inminente crisis presupuestaria, el estado de Washington
redujo el pago hospitalario por cesárea sin complicaciones (grupo
relacionado por el diagnóstico [GRD] 371: cesárea), al reembolsar
solo el equivalente a un parto vaginal complicado (GRD 372: parto
normal con problemas), con un ahorro previsto de 2 millones de
dólares por año. Muchos estados están trabajando activamente para
reducir la tasa de cesáreas. Existen proyectos en curso para reducir
los partos electivos antes de las 39 semanas de gestación, promover
de forma segura el PVDC, y reducir la variabilidad hospitalaria y
profesional en las tasas de cesáreas. Queda por ver si esto puede
lograrse a gran escala sin que afecte negativamente a la salud de la
madre y el hijo.
La cesárea generalmente se realiza o bien a través de una incisión
de Pfannenstiel, o bien de una vertical. La incisión uterina general-
mente se realiza transversalmente en el segmento inferior, ya que, en
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CAPÍTULO 15 Partos complicados 159
comparación con la incisión vertical o clásica, minimiza la pérdida de
sangre intraoperatoria y el riesgo futuro de rotura durante el parto. Se
cree que este riesgo es del 0,5-1% para una incisión transversa baja
(ACOG, 2010). Sin embargo, el riesgo de rotura uterina con incisión
clásica previa ha oscilado entre el 1 y el 12% en mujeres sometidas a
una prueba de parto (Halperin et al., 1988, Rosen et al., 1991, Landon
et al., 2004). El número 115 del Boletín de Práctica Clínica del ACOG
cita un riesgo del 4-9% de rotura uterina con la incisión vertical o en
forma de T (ACOG, 2010).
La cesárea también se realiza cuando existe un trastorno por retraso
o detención en la primera etapa del parto; cuando las medidas con-
servadoras, como la oxitocina o la amniotomía, no lo estimulan, o en
la segunda etapa, cuando el parto vaginal instrumentado se considere
inviable o inseguro.
A continuación se enumeran otras indicaciones aceptadas para la
cesárea:
1. Presentación distócica (p. ej., de hombros o nalgas).
2. Placenta previa.
3. Incisión uterina clásica previa.
4. Estado fetal no tranquilizador y parto vaginal no inmediato.
5. Gestación múltiple de orden superior (trillizos o más).
6. Contraindicaciones fetales para el parto (trombocitopenia aloin-
munitaria).
7. Contraindicación materna para el parto (p. ej., antecedente de
fístula rectal o perineal por enfermedad inflamatoria intestinal,
segmento uterino inferior grueso o leiomioma cervical que impide
el parto vaginal).
8. Elección materna tras el asesoramiento sobre los riesgos y beneficios.
Parto vaginal instrumentado: fórceps
y ventosa obstétrica
Descripción del fórceps obstétrico
El fórceps se ha usado para facilitar partos vaginales desde el año
1500 a. de C. De manera más frecuente, el invento se atribuye a
Peter Chamberlen y a su hermano, ambos obstetras ingleses. Dise-
ñado originalmente como un medio para la extracción del feto en
mujeres con alto riesgo de morir durante el parto, el fórceps es ahora
una alternativa a la cesárea en mujeres con la segunda etapa del par-
to prolongada. Originalmente, muchos de estos instrumentos esta-
ban equipados con ganchos y otros accesorios de destrucción y estaban
destinados para salvar a la madre, pero no al feto. En los últimos 500
años, los instrumentos modernos actualmente en uso se han sometido
a cientos de modificaciones, y a la vez se han establecido técnicas más
seguras cuyo objetivo primordial ahora consiste en extraer un recién
nacido vivo e intacto de una madre sana (Meniru, 1996; O’Grady
et al., 2002).
El diseño inicial de los fórceps obstétricos actuales se remonta a
los siglos XVI y XVII, y fue perfeccionándose a lo largo de 300 años
hasta los modelos de hoy en día. Aunque hay muchas variaciones en
el modelo estándar dependiendo de la indicación de uso, todos los
fórceps tienen un diseño similar.
Estos instrumentos, hechos de acero inoxidable, constan de dos
ramas que se cruzan (cada una de aproximadamente 37,5 cm de largo),
un seguro en el punto de cruce y un mango por donde el obstetra
agarra el instrumento. La parte del fórceps que sujeta la cabeza del
feto es la cuchara, que se divide además en el talón, que es la parte
más cercana a la articulación, y el pico, que es la parte más distal de la
rama. La cuchara puede ser fenestrada (lo que significa que su cuerpo
es hueco) o sólida, para evitar la compresión de la cabeza fetal. Otra
modificación es la seudofenestración, en la cual una cuchara sólida
tiene un borde acanalado, que combina las ventajas de una aplicación
más fácil y menos traumatismo fetal que una cuchara sólida, con la
facilidad de tracción de una fenestrada. Los fórceps también poseen una
160 PA RT E I V Parto

fetal está más baja de lo que está en realidad. Por esta razón, el obs-
tetra debe estar seguro de que el diámetro biparietal real ha pasado
el estrecho superior de la pelvis (encajamiento), como se evidencia
cuando la parte presentada del cráneo fetal sobrepasa el nivel de las
espinas ciáticas. Además, cuando la presentación es occipitopos-
terior, la parte del cráneo fetal presentada puede parecer más baja en
la pelvis, aunque el diámetro biparietal aún no haya pasado a través
del estrecho superior, y puede conducir a una conclusión errónea
acerca de la altura de la presentación.
• Figura 15.1 Fórceps de Simpson: fórceps estándar con caracterís- 4. Cuando el fórceps se aplica correctamente, la sutura sagital debe
ticas comunes a todos estos instrumentos. estar exactamente en el medio de las ramas, y las suturas lambdoi-
deas deben ser equidistantes al borde de la cuchara.
5. Si no se cumplen estas condiciones, se debe reconsiderar la extrac-
ción fetal con fórceps.
TABLA El ACOG ha revisado su clasificación de 1988 del tipo de par-
15.1  Tipos de fórceps obstétricos y su uso más común to con fórceps según la estación del vértice fetal antes de aplicarlo
(ACOG, 2015), que es la siguiente:
Modificación
1. Fórceps en el plano de salida: el vértice fetal es visible en los labios
Tipo(s) anatómica Uso general
sin separarlos manualmente, y el cráneo fetal ha llegado al suelo
Clásicos pélvico.
2. Fórceps bajo: el punto de referencia del cráneo fetal está > 2 cm
Tucker-McClane Cuchara sólida Vértice sin moldear por debajo de las espinas ciáticas.
Simpson Vástagos paralelos Vértice moldeado o tumor 3. Fórceps medio: la cabeza fetal está encajada (estación 0 a +1). El
del parto importante fórceps debe aplicarse solo si el parto por cesárea no es posible de
manera rápida o inminente estando el feto en peligro, o si existe
Elliot Vástagos convergentes Vértice sin moldear una alta probabilidad de que la instrumentación con fórceps sea
Laufe Cuchara seudofenestrada; Para fetos prematuros exitosa.
vástagos divergentes o con PFE < 2.500 g 4. Fórceps alto: el vértice no está encajado (la parte presentada no está
a nivel de las espinas ciáticas, ni por debajo). En estas circunstancias,
Rotacional el fórceps nunca debe aplicarse.
Kielland Articulación inglesa; Para rotar el vértice Las indicaciones generales para el uso del fórceps son:
curva pélvica ausente fetal ≥ 45° 1. Agotamiento materno o incapacidad para empujar (intubación
endotraqueal con sedación o relajación, enfermedad neuromus-
De nalgas cular).
Piper Mangos largos sin Para la extracción 2. El trazado de la frecuencia cardíaca fetal no es tranquilizador.
curvatura pélvica de la cabeza en el 3. Contraindicaciones de la madre para empujar (enfermedad cardio-
parto vaginal de nalgas pulmonar, aneurisma cerebrovascular).
4. Fórceps en cabeza última (presentación podálica).
PFE, peso fetal estimado.

Posible morbilidad neonatal por aplicación

curva cefálica redondeada, que se amolda al vértice fetal, y una curva
pélvica, que refleja la curva pélvica materna (fig. 15.1).
Hay más de 60 tipos diferentes de fórceps descritos en la literatura,
pero la mayoría de ellos no se usan actualmente. Los fórceps usados
más comúnmente en la actualidad se describen en la tabla 15.1, junto
con sus indicaciones de uso y las variaciones en la forma que distinguen
a uno de otro.
Indicaciones para el uso de fórceps
Para una persona sin formación obstétrica, el uso de fórceps puede
parecer una tarea peligrosa y difícil, con posibilidad de resultar trau-
mática tanto para la madre como para el feto. Es cierto que si este ins-
trumento no se utiliza con cuidado o de forma adecuada, puede tener
graves consecuencias. Sin embargo, con el personal adecuadamente
capacitado y un correcto entendimiento de su uso, el fórceps ha salvado
vidas maternas y fetales.
Los criterios para la aplicación segura del fórceps son los siguientes:
1. El cuello uterino debe estar completamente dilatado.
2. Debe conocerse la posición del vértice fetal. El fórceps no debe
aplicarse cuando existan dudas sobre la presentación fetal.
3. El vértice fetal debe estar encajado en la pelvis materna. Con fre-
cuencia, en partos difíciles o complicados, un tumor del parto
importante puede llevar a la falsa impresión de que la presentación
del fórceps
Como se indicó anteriormente, el fórceps se utilizó durante cientos
de años sin tener en cuenta la supervivencia del feto y se usaba
principalmente para facilitar o terminar partos difíciles en benefi-
cio materno. Hoy en día, con la disponibilidad generalizada de la
cesárea, se tiene en consideración proporcionar el mejor resultado
neonatal posible; por lo tanto, se han abandonado en gran medida las
difíciles extracciones fetales que se hacían con fórceps en el pasado.
Sin embargo, el fórceps aún puede desempeñar un papel en la obs-
tetricia moderna si se usa con prudencia, y en algunas circunstancias
puede resultar una alternativa más segura que la cesárea para la
madre y el feto.
La dificultad para interpretar la literatura obstétrica con respecto
a la morbilidad neonatal en la que incurre el fórceps radica en que la
clasificación del tipo de fórceps fue revisada por el ACOG en 1988.
Por lo tanto, los estudios previos no usaban los mismos criterios
clínicos que se usan actualmente en la selección de las candidatas
apropiadas para el uso de fórceps. Además, la capacitación en la ins-
trumentación del parto vaginal durante la residencia se ha reducido
drásticamente en los últimos 30 años, lo que podría aumentar el
riesgo fetal. Como consecuencia, para la interpretación moderna de
los resultados adversos nos debemos fijar en los estudios realizados
después de la revisión de las clasificaciones que hizo el ACOG en
1988.

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La incidencia del parto vaginal instrumentado en EE. UU. ha
disminuido hasta el 3,2% de los nacimientos, con una variación
entre hospitales del 1 al 23% (Hamilton et al., 2015). Los partos
con fórceps han disminuido al 0,5%, mientras que los partos con
ventosa representan la mayoría de los partos instrumentados. La tasa
informada de fórceps fallido es aproximadamente < 5% (Murphy
y Koh, 2007). En general, la tasa de fallos aumenta a medida que la
estación desde la que se intenta la extracción disminuye. La indicación
para el uso del fórceps varía ampliamente según la situación clínica,
y la morbilidad neonatal que puede resultar de un «tirón difícil» en
una paciente con una situación transversa detenida con asinclitismo
fetal marcado puede ser diferente de la extracción rápida de un feto de
2.600 g cuya madre no puede empujar, incluso si ambas situaciones
son con fórceps bajos. El asinclitismo hace referencia a la posición del
feto en el útero, de modo que la cabeza del feto se presenta primero y
está inclinada hacia el hombro, lo que provoca que no esté alineada
con el canal de parto.
Existen pocos ensayos prospectivos aleatorizados que aborden espe-
cíficamente la cuestión de la morbilidad neonatal derivada de la apli-
cación de fórceps, y muchos de ellos tienen más de 20 años. Además,
parece haber una diferencia sustancial con respecto a la frecuencia de
los partos instrumentados, y los resultados entre EE. UU. y otros países
de habla inglesa (Reino Unido y Australia) (Murphy y Koh, 2007). Una
vez más, el clima de demandas por negligencia médica que impera en
EE. UU. probablemente explique esta diferencia en la frecuencia y
experiencia de los partos vaginales instrumentados.
El resultado principal que los obstetras desean evitar al considerar
un parto vaginal instrumentado es, en primer lugar, el traumatismo
del recién nacido y, en segundo, el de la madre. Un gran estudio
poblacional en EE. UU. que describió más de 11 millones de naci-
mientos mostró que el traumatismo del parto (lesión del nervio facial,
cefalohematoma, hemorragia intracraneal, necesidad de ventilación
mecánica) era más probable en el parto vaginal instrumentado que
en el espontáneo, e incluso mayor si se había intentado con ventosa
y fórceps de manera secuencial (Demissie et al., 2004). Los partos
asistidos con ventosa se asociaron con una menor tasa de lesiones
al nacer, convulsiones y ventilación asistida que los asistidos con
fórceps. Sin embargo, un gran estudio poblacional en California no
encontró diferencias en los resultados del uso de fórceps frente a la
ventosa, excepto por una mayor incidencia de parálisis del nervio
facial con los fórceps (Towner y Ciotti, 2007). Las frecuencias absolu-
tas de traumatismo obstétrico en estas dos grandes series fueron muy
similares y, aunque la tasa de traumatismo obstétrico fue mayor que
en el parto espontáneo, las frecuencias generales fueron en realidad
bastante bajas. Por ejemplo, al comparar el uso de fórceps frente al
parto vaginal espontáneo, la tasa de hemorragia intracraneal fue de
1,5 frente a 0,4 por cada 1.000, la de ventilación mecánica fue de 4
frente a 2 por cada 1.000, y la de parálisis del nervio facial fue de
4 frente a 0,2 por cada 1.000. La tabla 15.2 muestra la incidencia
de lesión intracraneal según el tipo de parto.
El riesgo de hacer tales comparaciones es que, en la mayoría de los
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casos, la decisión a la que se enfrenta el obstetra no es el parto ins-
trumentado o el espontáneo, sino el parto instrumentado o la cesárea.
En este sentido, los datos de Towner proporcionaron información
importante. Al comparar los resultados fetales tras un parto instrumen-
tado exitoso, parto vaginal fallido y cesárea realizada por un trastorno
en el parto sin intento de parto vaginal instrumentado, los dos últimos
fueron similares. El principal hallazgo de este estudio fue que parecía
haber un número irreductible de lesiones fetales asociadas con el parto,
más que con el tipo de parto.
El dilema clínico que probablemente ha cambiado la frecuen-
cia del parto instrumentado en EE. UU. también proviene de los
datos presentados por Towner y Ciotti (2007) y otros (Gardella
et al., 2001; Fong et al., 2014). El dilema está en qué hacer en los
casos en que falla el parto instrumentado. Towner demostró que
había más lesiones fetales en el parto vaginal con instrumentación
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CAPÍTULO 15 Partos complicados 161
TABLA Riesgo de hemorragia intracraneal* neonatal
15.2
 
en función del tipo de parto
Incidencia de lesión
Tipo de parto intracraneal
Ventosa obstétrica 1 de cada 860
Fórceps 1 de cada 664
Combinación de fórceps y ventosa 1 de cada 256
Cesárea durante el parto 1 de cada 907
Cesárea, no durante el parto 1 de cada 2.750
Parto vaginal espontáneo 1 de cada 1.900
*La hemorragia intracraneal se definió como subdural, cerebral, intraventricular o subaracnoidea.
Adaptado de Towner D, Castro MA, Eby-Wilkens E, Gilbert WM. Effect of mode of delivery in
nulliparous women on intracranial injury. N Engl J Med. 1999;341:1709–1714.
secuencial, incluso si tenía éxito, que con intentos instrumentados
individuales exitosos. Gardella et al. (2001) encontraron lo mismo
e incluyeron también la mayor morbilidad materna. Sin embargo,
Towner descubrió que el exceso de morbilidad del recién nacido
después de un parto vaginal fallido no se reducía con la cesárea.
Otro estudio que analizó los resultados de partos instrumentados
fallidos también encontró peores resultados neonatales, pero estos
fueron casi todos en recién nacidos que tenían como razón prin-
cipal o secundaria para el parto instrumentado anomalías de la
frecuencia cardíaca fetal (Alexander et al., 2009). El conocimiento
de la morbilidad asociada con los partos vaginales fallidos por
la mayoría de los obstetras en EE. UU. parece haber cambiado
la actitud con respecto a los intentos de extracción con fórceps.
En la segunda etapa del parto, si los esfuerzos por lograr el parto
espontáneo no tienen éxito, se ofrece cada vez más la cesárea en
lugar de intentar el parto vaginal, con el riesgo de fracaso y mayor
morbilidad fetal. En muchos hospitales en EE. UU., el porcentaje
de cesáreas relacionadas con el parto que se realizan en el período
expulsivo supera el 40%.
Ventosa obstétrica: indicaciones, técnica
y comparación con el procedimiento
de extracción con fórceps
Las indicaciones enumeradas previamente para la extracción con
fórceps también se pueden aplicar a la ventosa. La extracción
con ventosa fue descrita por primera vez en 1705 por un cirujano
inglés, el Dr. James Yonge, varias décadas antes de la invención del
fórceps. Sin embargo, no se generalizó su uso hasta la década de los
cincuenta, cuando se popularizó en una serie de estudios realizados
por el obstetra sueco Dr. Tage Malmström. En la década de los
setenta, la ventosa había reemplazado casi por completo al fórceps
en los partos instrumentados en la mayoría de los países del norte
de Europa, pero su popularidad en muchos países de habla inglesa,
incluidos EE. UU. y el Reino Unido, era limitada. En 1992, sin
embargo, el número de partos asistidos con ventosa superó al de
fórceps en EE. UU., y en el año 2000, aproximadamente el 66%
de los partos vaginales instrumentados fueron por este método
(Hillier y Johanson, 1994; Ali y Norwitz, 2009). Esta tendencia ha
continuado en 2014, con aproximadamente el 85% de los intentos
de instrumentación realizados con ventosa (Hamilton et al., 2015).
Las situaciones que indican el uso de la ventosa y los requisitos que
deben cumplirse para su aplicación correcta son idénticos a los del
fórceps. El dispositivo original consistía en una copa de metal, pero,
actualmente, las copas de elastómero de silicona (flexibles o semirrígi-
162 PA RT E I V Parto
• Figura 15.2 Ventosa obstétrica blanda en forma de campana (arriba)
y ventosa rígida en forma de hongo (abajo). (Por cortesía de Cooper
Surgical, Trumbull, CT, USA.)
das) han reemplazado a las variedades metálicas. Se debe tener cuidado
en su aplicación para asegurar que se haya creado un sello adecuado
con la cabeza del feto y que no quede tejido blando materno entre el
dispositivo de vacío y el feto. La tracción se aplica en la cabeza fetal,
en dirección hacia el canal de parto, en un esfuerzo por ayudar a su
expulsión. También se advierte de que no se deben usar movimientos
de balanceo o de torsión en la copa. La prematuridad (< 34 semanas)
es una contraindicación relativa para la aplicación de la ventosa. En
general, se aconseja que no se produzcan más de tres desprendimientos
de la ventosa antes de abandonar los intentos de extracción por este
método (Ali y Norwitz, 2009).
En un experimento de laboratorio, Duchon et al. (1988) compa-
raron, para distintos tipos de ventosas, la fuerza máxima ejercida a las
presiones de vacío sugeridas (550-600 mmHg) antes de desprenderse.
Descubrieron que la fuerza promedio de tracción ejercida antes del
desprendimiento oscilaba entre 18 y 20 kg. Es interesante tener en
cuenta este resultado cuando se consideran los datos más antiguos de
Wylie, quien estimó que la fuerza de tracción media requerida para la
extracción fetal era 15,95 kg para una primípara y 11,33 kg para una
multípara (Wylie, 1963; Feingold et al. 1988) (fig. 15.2).
El dispositivo de vacío original desarrollado en la década de los
cincuenta por el obstetra sueco Dr. Tage Malmström consistía en
una copa de acero inoxidable en forma de disco unida a una cadena
de metal para la tracción. Debido a problemas técnicos y a la falta
de experiencia con este instrumento, la ventosa obstétrica no ganó
popularidad en EE. UU. hasta la introducción de las copas desecha-
bles en la década de los ochenta. Hay dos tipos principales de copas
desechables, que pueden ser de plástico, polietileno o silicona. La
copa blanda es flexible, con forma de embudo o de campana, y es el
tipo más utilizado en EE. UU. La rígida es una copa firme, con forma
de hongo, similar a la copa original con forma de disco de metal, y
está disponible en tres tamaños.
Un metaanálisis de 1.375 mujeres en nueve ensayos, que compa-
ró ventosas blandas y rígidas, demostró que las copas blandas tenían
más probabilidades de no lograr un parto vaginal debido a des-
prendimientos más frecuentes (cociente de posibilidades [OR, odds
ratio]: 1,65; intervalo de confianza [IC] al 95%: 1,19-2,29), pero se
relacionaban con menos lesiones en el cuero cabelludo (OR: 0,45;
IC al 95%: 0,15-0,6) y sin aumento del riesgo de lesión perineal
materna (Hillier y Johanson, 1994). Por ejemplo, se informó que el
riesgo de laceración del cuero cabelludo con la ventosa rígida Kiwi
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OmniCup (Clinical Innovations) era del 14,1%, en comparación
con el 4,5% con un dispositivo de vacío estándar (P = 0,006).
Estos y otros autores concluyeron que las copas blandas con forma
de campana de mano deberían utilizarse en partos en posición
occipitoanterior, y que las copas rígidas en forma de hongo se deben
reservar para partos más complicados, como aquellos en los que
existe un feto más grande, tumor del parto importante (edema del
cuero cabelludo), presentación en occipitoposterior o asinclitismo.
La ventosa obstétrica se usa en EE. UU., aunque no está exenta de
lesiones neonatales. Además de las laceraciones o abrasiones superfi-
ciales del cuero cabelludo, el uso de este instrumento se ha relacionado
con cefalohematoma y hemorragia subgaleal.
El cefalohematoma se produce cuando la fuerza creada por la
ventosa provoca la rotura de las venas diploicas o emisarias que hay
entre el periostio y la lámina externa del cráneo, lo que origina que el
espacio virtual que existe entre ambos se llene de sangre. Aunque
el cefalohematoma suele ser estéticamente alarmante, se limita a reco-
rrer un hueso del cráneo, ya que el periostio, firmemente adherido,
limita la extravasación de sangre a través de las suturas. Por lo tanto,
generalmente no se puede acumular una gran cantidad de sangre en
este espacio, y es rara la afectación neonatal grave por este sangrado.
En un ensayo aleatorizado de aplicación continua e intermitente de la
ventosa, Bofill et al. analizaron los factores asociados con el aumento
del riesgo de cefalohematoma. Encontraron que solo el asinclitismo
y el tiempo de tracción se relacionaban de manera independiente con
esta complicación (Hartley y Hitti, 2005). Existía una relación clara
entre el aumento del tiempo de aplicación de vacío (hasta 6 min) y
el cefalohematoma. Curiosamente, Hartley y Hitti no encontraron
una asociación independiente significativa de la lesión neonatal con
el vacío aplicado de manera continua frente al intermitente, o con la
disminución de la edad gestacional o el aumento del peso al nacer.
Además, el número de desprendimientos no se correlacionó con el
cefalohematoma. Estos resultados fueron corroborados por Teng
et al., quienes llevaron a cabo un estudio observacional prospectivo
de 134 extracciones con ventosa y encontraron que solo el aumento
de la duración total de la aplicación de vacío se asoció con la lesión
neonatal (Feingold et al., 1988). El metaanálisis de ensayos aleatorios
que comparó la extracción con ventosa y con fórceps mostró que la
ventosa tiene más probabilidad de fallar en la extracción del recién
nacido y provocar un aumento en las tasas de cefalohematoma y
hemorragia retiniana (fig. 15.3) (Vacca, 2007).
La hemorragia subgaleal representa un riesgo mucho mayor para
el recién nacido. Ocurre cuando las venas emisarias que se encuentran
sobre el cráneo y el periostio se rompen y la sangre diseca a través del
tejido suelto subyacente de la aponeurosis craneal, sin que lo impidan
las suturas craneales. Una gran cantidad de sangre, potencialmente
todo el volumen sanguíneo neonatal (250-350 ml aproximadamente),
puede llenar este espacio, afectando así al estado del recién nacido
(Hillier y Johanson, 1994). Gran parte de la literatura sobre esta rara
complicación de la extracción con ventosa se publicó en la década de
los setenta y principios de los ochenta, con pocos estudios recientes
que detallen los factores de riesgo asociados. Plauche, en su artículo
clásico publicado en 1979 sobre el daño neonatal relacionado con la
extracción con ventosa, identificó solo 18 casos de hematoma sub-
galeal entre 14.276 casos de partos asistidos con este instrumento,
en contraste con una incidencia media de cefalohematoma del 6%
(Keith et al., 1988). Estas estimaciones de morbilidad se derivan de
datos que tienen aproximadamente 30-40 años de antigüedad. Sin
embargo, Teng et al., en una investigación más reciente, observaron
una incidencia de cefalohematoma y de hemorragia subgaleal del 8 y
el 0,7% respectivamente, lo que concuerda bien con las estimaciones
de Plauche (Herbst y Källén, 2008). Se desconoce la incidencia en
las últimas dos décadas en EE. UU., ya que no había un código CPT
(current procedural terminology) específico para distinguir la hemorragia
subgaleal del cefalohematoma u otras formas de lesión menor del cuero
cabelludo hasta después de 2010.

• Figura 15.3 El cefalohematoma es una hemorragia que se produce
debajo del periostio craneal y, por lo tanto, está confinada a un espacio
definido con capacidad de expansión limitada. (Adaptado de Gilstrap LC,
Cunningham FG, Hankins GDV, et al. Operative Obstetrics, ed. 2. Stamford,
CT: Appleton and Lange; 2002.)
• Figura 15.4 El hematoma subgaleal se extiende a lo largo de los pla-
nos de los tejidos blandos subcutáneos y no tiene una barrera inmediata
para su expansión, lo que puede originar una importante afectación
hemodinámica neonatal. (Adaptado de Gilstrap LC, Cunningham FG,
Hankins GDV, et al. Operative Obstetrics. ed. 2. Stamford, CT: Appleton
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
and Lange; 2002.)
Un estudio australiano evaluó 37 casos de hemorragia subgaleal
en un único centro de atención hospitalaria especializada, acu-
mulados a lo largo de 23 años, con una prevalencia estimada de
1,54 por cada 10.000 nacimientos totales. Encontraron que esta
complicación ocurría con mayor frecuencia en primigrávidas, y
que una gran proporción de estos niños (el 89,1% en comparación
con el 9,8% de la población control general) tuvieron un intento
de extracción con ventosa (fig. 15.4) (Chadwick et al., 1996). La
extracción fallida se ha identificado como un factor de riesgo para
la hemorragia subgaleal cuando se comparan los recién nacidos tras
una extracción exitosa con ventosa (OR: 7,3; IC al 95%: 5,5-9,7)
(Ahlberg et al., 2016).
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CAPÍTULO 15 Partos complicados 163
La decisión de usar fórceps o ventosa normalmente la toma el obs-
tetra en función de su habilidad y experiencia con los instrumentos. Se
han realizado varios ensayos aleatorizados que estudian el instrumento
utilizado en el parto vaginal (Meniru, 1996; O’Grady et al., 2002;
Menacker y Martin, 2008; Prapas et al., 2009). La Biblioteca Cochrane
ha reunido los resultados de 10 ensayos aleatorizados que compararon
la morbilidad neonatal y el parto vaginal satisfactorio entre estos dos
dispositivos (Roberts et al., 2002). Este análisis encontró que la ventosa
tenía más posibilidad de fallos que el fórceps (OR: 1,69; IC al 95%:
1,31-2,19), y se asoció con una mayor probabilidad de cefalohematoma
(OR: 2,38; IC al 95%: 1,68-3,37) y hemorragia retiniana (OR: 1,99;
IC al 95%: 1,35-2,98). Sin embargo, la tasa general de complicaciones
graves fue baja, y no hubo diferencias en la morbilidad a largo plazo
entre los grupos (Johanson y Menon, 2000).
Un problema importante con el uso de la ventosa es la dificultad que
experimentan algunos profesionales para abandonar el procedimiento
y optar por la cesárea. Uno de los mejores estudios de cohortes encon-
tró que el 82% de las extracciones con ventosa exitosas ocurrieron en
las primeras tres tracciones (Murphy y Koh, 2003). Cuando fueron
necesarias más, el 45% de los recién nacidos tenían signos de traumatis-
mo. Si no se produce un progreso claro hacia la salida vaginal, como
lo demuestra el descenso progresivo con cada tracción, los estudios no
respaldan las pruebas de parto adicionales.
Distocia de hombros
La distocia de hombros es posiblemente la complicación más temida
en obstetricia. El problema que plantea esta entidad es que, aunque
generalmente se puede prever, es impredecible y puede aparecer
a pesar de las medidas más cautelosas para prevenirlo. La distocia
de hombros se define como la salida de la cabeza del feto con una
impactación de la cintura escapular fetal contra la sínfisis del pubis,
lo que dificulta o imposibilita la salida posterior sin realizar manio-
bras de extracción auxiliares. En el caso de la disocia bilateral de
hombros, el hombro posterior puede quedarse alojado detrás del
promontorio sacro.
Cuando se produce una distocia de hombros, se utilizan una serie
de maniobras para resolverla que nunca se han probado de forma pros-
pectiva, debido a la naturaleza esporádica e impredecible de esta com-
plicación. El primer paso para resolver la distocia de hombros suele ser
la maniobra de McRoberts, que consiste en hiperflexionar los muslos
maternos sobre el abdomen. Esta maniobra aplana la sínfisis púbica
y el promontorio sacro, y facilita la extracción del hombro anterior y
posterior. El único estudio prospectivo aleatorizado de la maniobra
profiláctica de McRoberts como prevención de la distocia de hombros
no mostró ningún beneficio para esta estrategia (Beall et al., 2003). Si
la maniobra de McRoberts no tiene éxito, la siguiente intervención
normalmente consiste en aplicar presión suprapúbica para extraer el
hombro anterior de su estado de impactación detrás de la sínfisis del
pubis. Si estas dos maniobras fracasan, por lo general se intenta la
rotación o la extracción del brazo posterior del feto. La maniobra de
tornillo de Woods o la de rotación de Rubin se utilizan en un intento
de rotar el hombro del recién nacido para liberar el hombro impactado
del pubis. Como alternativa, se puede lograr extraer el brazo posterior
introduciendo la mano en la vagina y, agarrando la muñeca del brazo
posterior del feto, guiarla a través del introito vaginal. Generalmente
es necesario realizar una episiotomía para tener espacio suficiente en
la vagina para realizar esta maniobra. Una maniobra alternativa para
la manipulación fetal es la posición a cuatro patas, o maniobra de
Gaskin. Con esta maniobra, la madre pasa de la posición de litotomía
a ponerse sobre sus manos y rodillas. A continuación, el hombro fetal
posterior, que ahora está en la posición horaria de las 12, se extrae con
una suave tracción hacia abajo. Si la distocia continúa sin resolverse,
puede realizarse la maniobra de Zavanelli (reposición cefálica). Después
de girar la cabeza fetal desde occipitotransversa a occipitoanterior, se
flexiona y se empuja hacia dentro del canal de parto, y el niño nace
164 PA RT E I V Parto
mediante una cesárea de emergencia. La maniobra de McRoberts, la
presión suprapúbica o ambas pueden solucionar la distocia de hom-
bros en más del 50% de los casos. La reintroducción de la cabeza fetal
rara vez es necesaria.
En los últimos años se ha hecho hincapié en una mejor forma-
ción de los médicos en la distocia de hombros mediante simulación.
Antes del desarrollo de modelos de alta fidelidad para esta formación,
muchos profesionales de la obstetricia nunca habían realizado con
éxito otras maniobras que no fueran la de McRoberts y la presión
suprapúbica. Draycott et al. (2008) publicaron datos que muestran
que la formación interdisciplinar anual obligatoria de todos los obs-
tetras y personal de enfermería del Southmead Hospital en el Reino
Unido redujo la incidencia de lesión fetal y del plexo braquial en los
3 años siguientes a su introducción. Grobman et al. (2011) encon-
traron una reducción similar en la lesión del plexo braquial reco-
nocible en el momento del nacimiento después del establecimiento
de un protocolo estándar y formación mediante simulación de los
profesionales. Inglis et al. (2011) encontraron resultados similares
cuando se introdujo la formación sobre la distocia de hombros. En
la actualidad, la formación del equipo interdisciplinar junto con un
protocolo estándar parece ofrecer la mejor estrategia para minimizar
la lesión del plexo braquial una vez que se ha producido la distocia
de hombros.
La prevalencia de esta alteración varía según la población estudiada y
la presencia de diversos factores de riesgo que predisponen a las mujeres
a esta emergencia obstétrica. Las estimaciones oscilan entre el 0,2 y el
1% en una población de bajo riesgo, hasta el 20% en los grupos de
mayor riesgo (Feingold et al., 1988; Hartley y Hittii, 2005; Herbst y
Källén, 2008; Ali y Norwitz, 2009). Obesidad materna, macrosomía
fetal, antecedentes de distocia de hombros y diabetes mellitus materna
son las variables asociadas más comunes, pero no tienen suficiente
capacidad pronóstica como para ser clínicamente útiles en su predicción
(Herbst y Källén, 2008; Ali y Norwitz, 2009).
Debido a que la distocia de hombros tiene el potencial de causar una
morbilidad y una mortalidad neonatal significativas, se han realizado
esfuerzos para predecir su aparición; desafortunadamente, no se ha pro-
bado o aprobado clínicamente ninguna guía de actuación. La ecografía
se usa de manera habitual en mujeres con sospecha de macrosomía
fetal o diabetes para detectar fetos de gran peso al nacer que podrían
ser más propensos a sufrir distocia de hombros. La ecografía del tercer
trimestre tiene una precisión de ±10-15% en la predicción del peso
fetal y, por lo tanto, no es muy fiable (Feingold et al., 1988; Keith
et al., 1988; Hillier y Johanson, 1994). Además, aunque la ecografía
fuera completamente fiable, aún no se ha determinado el peso fetal
límite que provocará una cesárea electiva.
Si los médicos se sirven de la ecografía para valorar el peso fetal
estimado (PFE), se han sugerido dos estrategias para evitar la dis-
tocia de hombros: la inducción del parto o la cesárea. Un ensayo
clínico aleatorizado recientemente publicado en Francia basado en
la evaluación ecográfica del PFE ha aclarado los riesgos y beneficios
de la inducción del parto para evitar la distocia de hombros y la
lesión fetal posterior (Boulvain et al., 2015). En este ensayo, 800
mujeres con PFE superior al percentil 95 para la edad gestacional
fueron asignadas al azar para la inducción del parto u observación
a las 37-39 semanas de gestación. Al final del estudio, la distocia de
hombros se redujo del 8 al 4% (OR: 0,47; IC al 95%: 0,26-0,86).
El compuesto predefinido de lesión fetal también se redujo del 6
al 2% (IC al 95%: 0,15-0,71). No hubo, sin embargo, lesiones del
plexo braquial ni muertes en ninguno de los grupos. Además, la
frecuencia de cesáreas fue similar en ambos grupos (el 28% inducido
frente al 32% de manejo expectante: OR: 0,89, IC al 95%: 0,72-
1,09). Actualmente, en EE. UU., la inducción del parto antes de la
semana 39 es un parámetro de calidad adverso y tiene consecuencias
económicas tanto para el hospital como para el obstetra. Aún no se
ha determinado si esta indicación ganará aceptación como excepción
a este parámetro de calidad.
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Rouse et al. (1996) profundizaron en el uso de la ecografía para
prevenir la distocia de hombros. En su análisis de decisión demostraron
que, si uno elegía realizar una cesárea electiva a todas las mujeres sin
diabetes, pero con macrosomía pronosticada ecográficamente (PFE
> 4.000 g), se necesitarían 2.345 cesáreas para prevenir una lesión
permanente del plexo braquial. Si se pone el límite en 4.500 g, se
necesitarían un 50% más de cesáreas para evitar esta lesión. En las
madres diabéticas, si se elige un límite de 4.500 g o más, se necesitarían
443 cesáreas para evitar una lesión permanente, lo cual la mayoría
de los profesionales actualmente consideran aceptable. Las conclu-
siones de este análisis de decisión han sido corroboradas por otros
investigadores, que han establecido que el riesgo de lesión nerviosa
ciertamente aumenta cuando aumenta el peso al nacer, pero el gran
número de recién nacidos macrosómicos que tienen un parto vaginal
espontáneo sin secuelas no justifican una política de cesárea electiva
para la macrosomía aislada en una población no diabética (Loucopou-
los y Jewelewicz, 1982; Lipitz et al., 1989; Meniru, 1996; O’Grady
et al., 2002; Roberts et al., 2002; Pondaag et al., 2004; Menacker y
Martin, 2008). Algunos creen que un PFE de más de 5.000 g supone
un punto de corte aceptable para proponer la cesárea electiva a mujeres
no diabéticas.
El abordaje ideal de la distocia de hombros minimizaría la aparición
de daño permanente en el feto o la muerte. En la mejor revisión sis-
temática hasta la fecha de la lesión del plexo braquial, el riesgo de
daño permanente fue del 15-20% si se identificó al nacer (Pondaag
et al., 2004). En otro estudio, una investigación prospectiva evaluó
la historia natural de la recuperación después de una lesión del plexo
braquial relacionada con el parto de recién nacidos remitidos a un
centro neurológico multidisciplinario de atención especializada. Para
participar se requería la identificación de la lesión en el período neo-
natal, valoración inicial en el centro transcurridos 1-2 meses desde el
parto y falta de movimiento antigravitatorio en el hombro o codo que
persistiera hasta las 2 semanas de edad. En este grupo de niños sujetos
a sesgo de clasificación (ya que las lesiones que se resolvieron antes
de las 2 semanas de edad no se habrían incluido en los resultados)
se documentó la recuperación neurológica completa en el 66%; el
20% tenían un daño mínimo, y el 14%, debilidad grave persistente
(Learman, 1998).
En la actualidad no existe un método universalmente aceptado para
prevenir la distocia de hombros. Estudios previos han demostrado que
el parto vaginal instrumentado, especialmente la extracción con ventosa
de un feto con sospecha clínica o ecográfica de ser macrosómico, podría
aumentar el riesgo de distocia de hombros (Benedetti y Gabbe, 1978).
Por lo tanto, parece aconsejable evitar los fórceps difíciles o la extracción
con ventosa si se espera que la mujer vaya a tener un recién nacido que
pese más de 4.000 g, especialmente si es diabética o tiene antecedentes
de distocia de hombros.
Los estudios prospectivos han demostrado que la lesión del plexo
braquial está relacionada con la magnitud de la tracción aplicada por
el obstetra a la cabeza y cuello del feto (Mollberg et al., 2007). Sin
embargo, hay una gran variación en la apreciación de los obstetras
ante la tracción realizada al extraer un feto con lesión del plexo bra-
quial identificada al nacer (Mollberg et al., 2007). Varios estudios que
analizaban la distocia de hombros simulada midieron las fuerzas de
tracción aplicadas por el obstetra (Allen et al., 1991; Crofts, 2007;
Deering et al., 2011). La experiencia del profesional, el sexo y la cons-
titución física no se relacionaron con la cantidad de fuerza ejercida
durante la extracción. Los médicos de familia ejercían más fuerza que
los obstetras o ginecólogos. Un número importante de profesionales
(19 de 47; 40%) ejercieron más de 100 N sobre el cuello fetal, un
umbral sugerido, pero no comprobado, para la lesión del plexo braquial
(Deering et al., 2011).
Actualmente, la formación en el parto hace hincapié en que sobre
el cuello fetal solo se debe ejercer tracción axial, lo que minimizaría
el estiramiento del plexo braquial durante su extracción. Desafortu-
nadamente, algunos recién nacidos sufren algún daño con una fuerza

mínima ejercida sobre su cuello, e incluso con ninguna, lo que sugiere
que algunas lesiones se producen como resultado de una combinación
del mecanismo del parto y de las técnicas habituales utilizadas en la
extracción fetal y, por lo tanto, no dependen del profesional (Deering
et al., 2011).
La documentación de los eventos que rodean la distocia de hom-
bros es importante, al igual que el análisis sobre el estado actual y el
futuro de un niño que nace con una lesión producida a consecuencia
de esta distocia durante el parto. El riesgo de recurrencia de la dis-
tocia de hombros es aproximadamente del 10-15%, que es similar
al riesgo de distocia de hombros con un peso fetal conocido de
4.500 g. Tanto los obstetras como los pediatras deben informar
de los casos de distocia de hombros inmediatamente después del
parto. Independientemente de si se ha producido lesión fetal, lo
ideal es que tanto los obstetras como los pediatras analicen con la
madre los sucesos del parto y, si es necesario, los planes posteriores
de tratamiento del recién nacido, antes del alta. El diagnóstico de
distocia de hombros es un diagnóstico obstétrico realizado en el
momento de la salida fetal, que se basa en los hallazgos del parto,
como se definió anteriormente. Este no es un diagnóstico que deba
ser realizado por el equipo pediátrico o basado en la observación del
recién nacido después del parto.
Parto en presentación podálica
Entre el 3 y el 4% de todos los fetos a término se presentarán en
posición de nalgas en el momento del parto (Hickok et al., 1992).
Hay tres tipos principales de presentación de nalgas: la presentación
de pies, en la cual se presentan una o ambas extremidades inferiores;
la presentación de nalgas puras, con ambos muslos flexionados, pero
las piernas extendidas, y la de nalgas completas, con ambos muslos
y piernas flexionados. El parto vaginal de nalgas incompletas con
presentación de un solo pie conlleva riesgos asociados de prolapso del
cordón umbilical y atrapamiento de la cabeza. Hay consenso entre
los obstetras de que ante esta presentación debe realizarse una cesárea
(a menos que el feto sea un segundo gemelo: v. el epígrafe posterior
sobre el parto gemelar). La presentación de nalgas puras tiene menor
riesgo de que ocurran estos eventos adversos y, por lo tanto, podría
parirse por vía vaginal. La presentación de nalgas completas se converti-
rá en nalgas puras o incompletas durante el parto. El plan de actuación
correcto durante el parto dependerá de la parte fetal que descienda y
se presente primero.
La mecánica del parto en presentación podálica es la siguiente: el
punto de referencia para la parte que se presenta es el sacro (es decir,
sacro anterior, posterior o transverso). En ausencia de indicaciones
fetales urgentes se permite que el parto único de nalgas evolucione de
forma pasiva con los pujos maternos hasta que el feto haya salido más
allá del ombligo. En este punto, las piernas se reducen con cuidado,
y el tronco y el cuerpo se giran suavemente para llevar el sacro hacia
delante. Con la aparición de la escápula debajo de la sínfisis materna,
los brazos se liberan deslizándolos suavemente sobre el pecho. Se hacen
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todos los esfuerzos posibles para evitar la extensión del cuello al extraer
la cabeza última; esto se logra durante la salida del cuerpo mediante
la presión suprapúbica ejercida por un ayudante sobre la cabeza fetal
para mantenerla flexionada. Una vez que el cuerpo ha salido, la cabeza
se extrae mediante la maniobra de Mauriceau-Smellie-Veit, o con unos
fórceps de Piper aplicados directamente sobre la cabeza fetal. En la
maniobra de Mauriceau-Smellie-Veit, una mano se extiende a lo largo
del cuello y del occipucio, y ejerce presión para evitar la hiperextensión,
mientras que la otra aplica una tracción suave hacia abajo contra el
maxilar para flexionar la cabeza hacia delante a medida que se extrae. En
la Reproductive Health Library de la OMS se encuentra disponible un
vídeo gratuito que muestra un parto vaginal en presentación podálica:
http://apps.who.int/rhl/videos/.
La viabilidad y seguridad del parto vaginal en presentación podálica
han sido objeto de gran debate a lo largo del último medio siglo. Con la
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CAPÍTULO 15 Partos complicados 165
llegada de la cesárea segura y oportuna a EE. UU., muchos obstetras se
han pronunciado a su favor como método de elección para el abordaje
de la presentación podálica en los embarazos a término. Sin embargo,
incluso en instituciones con disponibilidad para cesáreas de emergencia
hay situaciones como el parto precipitado, el parto extrahospitalario,
anomalías fetales graves, la muerte fetal o la preferencia materna por el
parto vaginal, que hacen que sea esencial para los médicos mantener las
habilidades necesarias para atender un parto de nalgas. Los estudios que
apoyan este punto de vista han arrojado conclusiones contradictorias,
por lo que su interpretación es difícil. Desafortunadamente, solo hay
dos ensayos aleatorizados que han analizado la pregunta de qué vía
de parto es la mejor para un feto a término en presentación podálica
(Collea et al., 1980; Hannah et al., 2000).
Collea et al. (1980) asignaron de manera aleatoria a 208 mujeres
con feto único a término en presentación de nalgas puras, el parto
por vía vaginal o la cesárea. En el grupo del parto vaginal encontraron
bajo riesgo general de lesión permanente debida al parto o morbilidad
neonatal, aunque la incidencia de esta última fue mayor en este grupo.
Es de destacar que la mayoría de los trastornos enumerados como
morbilidad (hiperbilirrubinemia, aspiración de meconio, lesión leve
del plexo braquial) se habían resuelto al alta hospitalaria. Además, la
disminución de la morbilidad neonatal con la cesárea se vio contrarres-
tada por un notable aumento en el mayor riesgo materno en el grupo
operatorio. Debe recordarse que este estudio se publicó en 1980, y los
criterios de atención materna y neonatal han cambiado drásticamente
desde entonces.
Hannah et al. (2000) publicaron un gran ensayo multinacional y
multicéntrico en el que se asignó de manera aleatoria a 2.088 mujeres
en 121 centros de 26 países a parto planificado por vía vaginal o a
cesárea electiva. Los criterios de admisión fueron: feto único a término,
sin evidencia de macrosomía, en presentación de nalgas puras o com-
pletas. La investigación se detuvo cuando los resultados preliminares
mostraron que había un aumento significativo de mortalidad neonatal
y morbilidad grave en el grupo del parto vaginal en comparación con
el de cesárea (5 frente al 1,6%). Esta conclusión no se vio alterada por
la experiencia del obstetra o factores demográficos maternos, como
la paridad y la raza. La morbilidad materna entre ambos grupos fue
comparable. La diferencia en el resultado fue aún más sorprendente
en países como EE. UU., con una baja tasa nacional de mortalidad
perinatal (5,7 frente al 0,4%).
Las críticas de este estudio son que las mujeres incluidas no se
sometieron a una pelvimetría por tomografía computarizada (TC), que
en algunas instituciones es una norma habitual antes de considerar el
parto vaginal en presentación de nalgas. Tampoco tenían monitoriza-
ción fetal continua, sino auscultación fetal intermitente cada 15 min.
Además, la capacidad de varios centros para realizar cesáreas urgentes
difería de forma notable, y esto podría haber afectado potencialmente
a la tasa de morbilidad y la mortalidad neonatal. Sin embargo, es poco
probable que se realice otro gran estudio para analizar este tema, y los
resultados finales son difíciles de poner en duda, dado el excelente
diseño del estudio y el tamaño adecuado de la muestra.
El Term Breech Trial Collaborative Group publicó los resultados de
niños nacidos a término en presentación podálica por cesárea electiva
frente a los nacidos por parto vaginal planificado. En este análisis
siguieron a 923 de los 1.159 sujetos inscritos (79,6%) hasta los 2
años de edad. El riesgo de muerte o retraso del neurodesarrollo no fue
diferente en los niños del grupo de cesárea programada frente a los del
parto vaginal planificado (14 [3,1%] frente a 13 niños [2,8%], riesgo
relativo [RR]: 1,09; IC al 95%: 0,52-2,3) (Hannah et al., 2000).
Además, hay varias series retrospectivas grandes que describen los
resultados neonatales con el abordaje vaginal, la mayoría de los cuales
sugieren que el parto vaginal en mujeres cuidadosamente seleccio-
nadas conlleva un riesgo bajo de morbilidad y mortalidad neonatal
a largo plazo (Hillier y Johanson, 1994; Diro et al., 1999; Herbst y
Källén, 2008; Vlemmix et al., 2014; Vistad et al., 2015). Un reciente
metaanálisis que evalúa los riesgos del parto de nalgas planificado frente
166 PA RT E I V Parto
a la cesárea electiva en presentaciones podálicas a término incluyó
estudios entre 1993 y 2014, además de 27 artículos, con un tamaño
de muestra total de 258.953 mujeres, y describió los riesgos relativos
y absolutos de mortalidad y morbilidad perinatales en relación con el
tipo de parto. En él se publicó que los riesgos absolutos de mortali-
dad perinatal, morbilidad neurológica fetal, traumatismo durante el
parto, puntuación inferior a 7 en el test de Apgar a los 5 min y asfixia
neonatal en el grupo del parto vaginal planificado fueron del 0,35,
el 0,7, el 0,7, el 2,4 y el 3,3%, respectivamente. Llegaron a la con-
clusión de que la mortalidad y la morbilidad perinatales en el parto de
nalgas planificado fueron significativamente mayores que en la cesárea
electiva, lo que es acorde con los autores antes mencionados (Berhan y
Haileamlak, 2016). El punto verdaderamente interesante planteado por
todos estos investigadores es que, aparte del tema de la cesárea frente
a la prueba de parto, los fetos únicos en presentación podálica tienen
un mayor riesgo de morbilidad en comparación con sus homólogos en
cefálica, independientemente del tipo de parto. Los recién nacidos en
presentación podálica tuvieron una mayor incidencia de ingreso en la
unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN), estancia hospitalaria
azarosa, luxación de cadera y morbilidad traumática (traumatismo
de partes blandas, fracturas, parálisis del nervio facial y parálisis del
plexo braquial). Por lo tanto, tanto el obstetra como el pediatra deben
ser conscientes de que el feto en presentación podálica requiere una
atención especial en el nacimiento para poder detectar la presencia
de estos posibles factores. Además, el riesgo de displasia congénita
de cadera aumenta en los recién nacidos en presentación podálica.
La American Academy of Pediatrics (AAP) tiene una guía de práctica
clínica para la detección temprana de la displasia congénita de cadera
en estos recién nacidos (AAP, 2000).
Diro et al. (1999) evaluaron 1.021 partos a término en presenta-
ción podálica en embarazos únicos que se produjeron en su institución
durante 4 años. Se permitió una prueba de parto a los fetos con una
pelvis sin alteraciones y en presentación de nalgas puras con un PFE
inferior a 3.750 g. Encontraron una tasa general de cesárea del 85,6%;
sin embargo, en las mujeres a las que se permitió el parto vaginal, la
tasa de éxito, definida como parto vaginal, fue del 50% (19 de 38
pacientes) en mujeres nulíparas y del 75,8% (116 de 153 pacientes)
en multíparas. La duración de la estancia en la UCIN fue mayor en
los nacidos por parto vaginal (17,4 frente a 12,1%; P = 0,036), pero
no hubo diferencias importantes en la morbilidad grave entre los dos
grupos. No se evaluaron los resultados a largo plazo. Es importante
señalar que a las mujeres de este grupo se les valoraron clínicamente
las dimensiones pélvicas, y no a través de radiografía ni de TC, como
se había hecho en otros estudios.
Investigadores noruegos estudiaron los resultados neonatales de
las presentaciones en podálica de fetos únicos a término entre 1991
y 2011. Evaluaron 30.681 partos de nalgas de feto único a término
identificados mediante el registro médico de nacimientos de Noruega.
Compararon el parto vaginal planificado con la cesárea electiva en dos
períodos de tiempo: desde enero de 1991 a noviembre de 2000, y desde
noviembre de 2000 a diciembre de 2011. Identificaron un aumento
en el número de cesáreas del 34,4 al 51,3% durante estos períodos
de estudio. También encontraron que la mortalidad neonatal precoz
en los primeros 6 días después del parto disminuyó del 0,1 al 0,04%
(P = 0,04). Durante el segundo período de tiempo, el 30,7% de los
partos a término en presentación podálica se hicieron por vía vaginal.
Hubo ocho muertes en el grupo del parto vaginal planificado y cuatro
en el de cesárea electiva, aunque la diferencia no fue estadísticamente
significativa (OR: 2,11; IC al 95%: 0,64-7,01). Los resultados neona-
tales fueron significativamente peores en los grupos de parto vaginal
programado en ambos períodos (Vistad et al., 2015).
El parto de nalgas es un asunto emocional; los médicos formados
en el arte de asistir partos vaginales en presentación podálica man-
tienen que, en candidatas adecuadamente seleccionadas, este parto
conlleva un riesgo neonatal aceptable y tiene la ventaja de evitar a la
madre una morbilidad operatoria importante. Los defensores de la
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cesárea afirman además que el nivel de formación de los residentes en
el parto de nalgas de feto único ha disminuido notablemente, por lo
que la mayoría de ellos finalizan la residencia sin haber atendido apenas
este tipo de partos. No obstante, se requerirá que muchos profesionales
atiendan partos vaginales de nalgas en situaciones no planificadas. De
cara a adquirir las habilidades necesarias para realizar este procedimiento
de manera competente, puede ser necesario aprender y practicar a
través de formación basada en simulación, porque las oportunidades de
formación en la mayoría de los programas de residencia son pocas. El
ACOG ha recomendado que la decisión sobre el tipo de parto dependa
de la experiencia del obstetra. Sin embargo, la mayoría de los médicos
preferirán la cesárea, debido a la disminución de la experiencia en aten-
der partos de nalgas (ACOG, 2006). Como se analizará más adelante
en el apartado del parto múltiple, todo lo aquí expuesto no se aplica
al parto vaginal de un segundo gemelo en presentación no cefálica.
Parto múltiple
Con la llegada de la fecundación in vitro y las sofisticadas tecnologías
de reproducción asistida, la incidencia de embarazos múltiples ha
aumentado drásticamente, sobre todo los múltiples de orden superior.
La incidencia de gestaciones gemelares en mujeres sometidas a fecun-
dación in vitro es actualmente del 20% en EE. UU. (Scholten, 2015),
y del 1-3% para los múltiples de orden superior. Como resultado, la
frecuencia de las gestaciones gemelares en EE. UU. ha aumentado de
1 de cada 53 recién nacidos en 1980 a 1 de cada 30 en 2009 (Martin
et al., 2013); los gemelos ahora representan el 3% de los nacimientos.
De estos, el 80% son dicigóticos, y el 20%, monocigóticos. Este 3%
de los nacimientos representa el 17% de los partos prematuros y apro-
ximadamente el 25% de los recién nacidos de bajo peso al nacer y muy
bajo peso al nacer. La tasa de mortalidad perinatal de los gemelos es
siete veces mayor que la de los fetos únicos, de los cuales una pequeña
fracción se debe a problemas durante el parto y en el parto. El tipo de
parto para gemelos está bien definido por varios estudios, y las cues-
tiones que rodean la elección de parto vaginal o cesárea se describen
en los apartados siguientes (Smith et al., 2005).
Parto gemelar
Presentación cefálica-cefálica
Aproximadamente el 40% de las gestaciones gemelares están en presen-
tación cefálica-cefálica antes del parto (Arabin y Kyvernitakis, 2011).
Existe un consenso casi general en que el parto vaginal es el tipo de
parto adecuado si ambos gemelos están en presentación cefálica. El
primer gemelo nace como cualquier feto único. El segundo gemelo
nace de manera similar, pero se debe tener cuidado de no romper
las membranas antes de que la cabeza esté bien encajada, ya que esto
puede aumentar el riesgo de accidentes del cordón. Cabe destacar que
el nacimiento del segundo gemelo no necesariamente ocurre inmedia-
tamente después del primero.
Presentación cefálica-no cefálica
El 38,4% de los embarazos gemelares antes del parto están en presen-
tación cefálica-no cefálica (Arabin y Kyvernitakis, 2011). El primer
gemelo generalmente nace por vía vaginal. Las opciones para el parto
del segundo gemelo son las siguientes: cesárea, extracción de nalgas
o intentos de versión cefálica externa y parto del segundo gemelo en
cefálica si se tiene éxito. El tipo de parto óptimo para el segundo gemelo
ha sido objeto de mucha controversia. Muchos obstetras afirman que
la cesárea es el abordaje más seguro para el gemelo en presentación no
cefálica, mientras que otros afirman que el parto vaginal proporciona
un resultado neonatal equivalente, evitando que la madre se someta
a un procedimiento quirúrgico innecesario (Usta et al., 2005). Solo
hay un estudio aleatorizado de parto vaginal frente a cesárea, con 60
nacimientos gemelares en esta presentación. La morbilidad materna

y la estancia hospitalaria aumentaron en el grupo quirúrgico, pero no
hubo diferencias en el resultado neonatal (Rabinovici et al., 1987).
Hogle et al. (2003) realizaron un metaanálisis para determinar qué
opción es mejor para los gemelos: la cesárea electiva o el parto vaginal
planificado. Encontraron solo cuatro estudios con un total de 1.932
recién nacidos que cumplieran sus criterios de inclusión. No hubo
diferencias significativas en la morbilidad materna, mortalidad perinatal
o neonatal, ni en la morbilidad neonatal entre ambos grupos. Sí que
encontraron una cantidad significativamente menor de puntuaciones
bajas en el test de Apgar a los 5 min en el grupo de la cesárea electiva,
principalmente debida a la reducción entre los primeros gemelos en
presentación podálica. Concluyeron que, si el gemelo A está en presen-
tación cefálica, «no hay evidencia que apoye la cesárea electiva en los
embarazos gemelares». Por el contrario, Smith et al. (2005) publicaron
un estudio de cohortes retrospectivo de 8.073 partos gemelares de más
de 36 semanas de gestación en Escocia entre 1985 y 2001. Hubo una
muerte de uno de los gemelos en 2 de 1.472 (0,14%) cesáreas electivas
y en 34 de 6.601 (0,52%) partos de otro tipo (P = 0,05; OR para
cesárea electiva: 0,26; IC al 95%: 0,03-1,03). Concluyeron que la cesá-
rea planificada puede reducir el riesgo de muerte perinatal en gemelos a
término en un 75% a pesar de la falta de significación estadística en los
resultados entre los dos grupos. Los datos también adolecen del hecho
de que 30 de las 36 muertes se produjeron en el segundo gemelo, y no
había datos con respecto a la presentación fetal (Smith et al., 2007).
Hay varios estudios de cohortes grandes que analizan el tema de la
viabilidad y seguridad de la versión podálica interna y gran extracción
del segundo gemelo en presentación no cefálica. Estos estudios han
llegado a la conclusión casi unánime de que el resultado neonatal
para los gemelos en presentación no cefálica nacidos por vía vaginal
es similar al primer gemelo en presentación cefálica, pero no es esta-
dísticamente diferente de los segundos gemelos nacidos por cesárea,
independientemente del peso al nacer o de la edad gestacional (Feingold
et al., 1988; Keith et al., 1988; Hillier y Johanson, 1994; Hartley y
Hitti, 2005; Herbst y Källén, 2008; Ali y Norwitz, 2009). Hartley
y Hitti (2005) realizaron un análisis retrospectivo de los certificados de
nacimiento y los de defunción fetal y de niños menores de 1 año para
5.138 pares de gemelos seleccionados entre los nacidos en el estado de
Washington entre 1989 y 2001. Llegaron a la conclusión de que, si no
se produce el parto vaginal rápido del gemelo B, los beneficios del parto
vaginal para el gemelo A podrían no superar los riesgos de sufrimiento
fetal y baja puntuación en el test de Apgar en el gemelo B, además de
la cesárea materna (Hartley y Hitti, 2005).
El conjunto de estudios disponibles respalda los intentos de parto
vaginal del segundo gemelo en presentación no cefálica. Por supuesto,
el obstetra responsable debe elegir el plan de actuación más compatible
con su experiencia y formación. Para quienes no están familiariza-
dos de manera exitosa con las técnicas del parto vaginal de nalgas,
la cesárea podría ser el plan más prudente. Como en el caso del feto
único en presentación podálica, la formación mediante simulación
puede desempeñar un papel en la adquisición y el mantenimiento de
habilidades para atender de manera segura los partos de nalgas (Dee-
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
ring et al., 2006).
Además de la cesárea y la versión cefálica interna con gran extrac-
ción, existe la opción de la versión cefálica externa (es decir, intentar
convertir un feto en presentación no cefálica en una presentación cefá-
lica mediante manipulación abdominal). Los estudios han demostrado
que esta opción se asocia con una mayor tasa de fracaso en el parto
vaginal y otras complicaciones (como accidente del cordón y distocia
de presentación no compatible con el parto vaginal) en comparación
con el parto de nalgas básico o la cesárea (Hillier y Johanson, 1994;
Learman, 1998).
Si se elige el abordaje vaginal, una vez que ha salido el primer geme-
lo, el obstetra introduce una mano en la cavidad uterina y, bajo guía
ecográfica si fuera necesario, encuentra los pies del segundo gemelo.
Una vez que los pies están sujetos firmemente, se introducen en la
vagina y se rompen las membranas. Se tira del feto a lo largo de la curva
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CAPÍTULO 15 Partos complicados 167
pélvica y, cuando el cuerpo ha salido a través del introito, se procede a
la extracción de los brazos, los hombros y la cabeza posterior de manera
similar a la de un feto único.
Presentación no cefálica-no cefálica
La combinación menos frecuente de presentación al nacer es la no
cefálica-no cefálica, que se da el 19,1% de las ocasiones (Arabin y
Kyvernitakis, 2011). Debido al riesgo teórico de gemelos engatillados,
así como a los datos recientes que muestran una mayor morbilidad en
el parto vaginal de feto único en presentación podálica (v. apartado
anterior), la cesárea es la opción recomendada para la presentación no
cefálica-no cefálica.
Gemelos monocoriónicos monoamnióticos
Los gemelos monocoriónicos monoamnióticos comparten un único
saco amniótico y, por lo tanto, tienen un mayor riesgo de enredos del
cordón y de las extremidades durante el parto. Se acepta comúnmente
que el tipo de parto óptimo es la cesárea electiva antes de que comience
el parto.
Gestaciones múltiples de orden superior
La mayoría de los perinatólogos recomendarían la cesárea para los
trillizos y los múltiples de orden superior (Lipitz et al., 1989). Aunque
esta práctica es común, los datos que obligan a la cesárea están lejos
de ser concluyentes.
Un estudio holandés comparó los resultados de trillizos nacidos
por vía vaginal y abdominal en dos instituciones (Learman, 1998). En
un hospital se favorecía la cesárea, mientras que en el otro se ofrecía
una prueba de parto a todas las candidatas apropiadas. El éxito del
parto vaginal fue relativamente alto (34 de 39 mujeres [87%]). Hubo
una mayor incidencia de mortalidad e hiporreactividad neurológica
neonatal (según la puntuación de Apgar) en el hospital que favorecía
la cesárea en comparación con el grupo del parto vaginal. Los sesgos
inherentes a este estudio son obvios, aunque los hallazgos informados
han sido corroborados por otros informes de instituciones individuales
que ofrecen pruebas de parto vaginal en las gestaciones triples (Meniru,
1996; O’Grady et al., 2002; Menacker y Martin, 2008). Vintzileos
et al. (2005) intentaron estimar el riesgo de mortalidad fetal, neonatal
y en niños menores de 1 año en trillizos según el modo de parto. Para
ello, usaron el archivo de datos de partos triples en EE. UU. desde
1995 a 1998 extraído del registro de «partos múltiples emparejados»,
y encontraron que el 95% de los trillizos nacieron por cesárea. El
parto vaginal (todos por vía vaginal) se asoció con un mayor riesgo de
mortalidad fetal (RR: 5,7; IC al 95%: 3,83-8,49), neonatal (RR: 2,83;
IC al 95%: 1,91-4,19) y de niños menores de 1 año (RR: 2,29; IC
al 95%: 1,61-3,25). Concluyeron que el parto por cesárea de los tres
fetos trillizos se relaciona con la tasa más baja de mortalidad neonatal
y de niños menores de 1 año, y que se debe evitar el parto vaginal en
las gestaciones triples (Vintzileos et al., 2005). La mayoría de los datos
sobre los nacimientos de trillizos la constituyen pequeños estudios de
cohortes y no ensayos aleatorizados, por lo que existe la posibilidad de
errores de tipo II o β en la interpretación de muchos de estos estudios
(Feingold et al., 1988; Keith et al., 1988). Por lo tanto, el parto de
trillizos por vía vaginal, aunque no sea un abordaje descabellado, casi
ha desaparecido de la práctica de la obstetricia moderna en favor de la
cesárea sistemática. Actualmente, los cuatrillizos y otros múltiples de
orden superior generalmente nacen por cesárea (Ron-El et al., 1981).
Parto vaginal después de una cesárea:
problemas neonatales
La tasa global de cesáreas en EE. UU. aumentó un 60% (del 20,7
al 32,9%) entre 1996 y 2009. Desde 2009, la tasa ha disminuido
ligeramente hasta el 32,7% en 2013, y casi un tercio de los nacimientos
168 PA RT E I V Parto
se siguen produciendo por cesárea todos los años (Hamilton, 2014).
La cirugía conlleva unos riesgos para la madre, entre los que se encuen-
tran una mayor pérdida de sangre, estancia hospitalaria prolongada y
mayor tiempo de recuperación en comparación con el parto vaginal.
Durante las décadas de los ochenta y los noventa se hicieron esfuerzos
para alentar a las mujeres a intentar el parto después de una cesárea,
dado que las tasas de éxito de un PVDC son razonables, y varían
del 60 al 80% en función de las indicaciones de la cesárea anterior
(Mozurkewich y Hutton, 2000).
Mientras que en el Reino Unido las tasas de PVDC permanecen
relativamente altas con un 33% (rango 6-64%), en EE. UU. están
disminuyendo con rapidez, desde un máximo del 28,3% en 1996 a
menos del 1% en 2006 (Fang y Zelop, 2006; Caughey, 2009). Esta
disminución se produjo principalmente porque el PVDC puede
provocar una dehiscencia uterina, en la que la cicatriz previa se
abre de manera asintomática o, en formas más graves, se rompe el
útero. El análisis completo del PVDC, los estudios que respaldan su
seguridad y las controversias que rodean su viabilidad están más allá
del alcance de este capítulo, y se recomienda al lector interesado que
consulte el libro Williams Obstetrics, 24.a edición, para más detalles.
El presente análisis, sin embargo, se centra en los riesgos neonatales
del PVDC, especialmente de su complicación más temida, la rotura
uterina.
Los estudios han demostrado de manera uniforme un riesgo
de rotura uterina en el PVDC del orden del 0,5-1% (Feingold
et al., 1988; Caughey, 2009). Un gran estudio retrospectivo evaluó
a 20.095 mujeres con antecedentes de cesárea anterior y encontró
que el riesgo de rotura era del 0,16% si la mujer elegía otra cesárea;
del 0,52% si el PVDC se produjo con parto espontáneo; del 0,77% si
el parto fue inducido sin prostaglandinas, y del 2,5% si fue inducido
con prostaglandinas (Feingold et al., 1988). Por lo tanto, el PVDC
conlleva un riesgo menor si el parto es espontáneo. Sin embargo,
hoy en día es una práctica bien aceptada inducir y estimular el parto
después de una cesárea mediante dilatación mecánica u oxitocina, ya
que el riesgo de rotura uterina sigue siendo inferior al 1%. El uso de
prostaglandinas no se recomienda en ningún momento del período
de dilatación en mujeres que ya tienen una cicatriz uterina previa,
debido al riesgo incrementado de rotura.
Existen pocos estudios grandes y bien diseñados que evalúen espe-
cíficamente los resultados neonatales en lugar de los maternos tras un
PVDC. Kamath et al. (2009) realizaron un estudio de cohortes retros-
pectivo de 672 mujeres con cesárea anterior que posteriormente se
sometieron a una prueba de parto. Encontraron que los niños nacidos
por cesárea tenían tasas más altas de ingreso a la UCIN (9,3 frente al
4,9%) y mayores tasas de aporte de oxígeno para la reanimación en la
sala de partos (41,5 frente al 23,2%).
Yap et al. (2001) evaluaron retrospectivamente 38.027 partos en
un solo hospital de atención especializada y encontraron 21 casos de
rotura uterina, de los cuales 17 ocurrieron tras una cesárea anterior.
Las dos muertes neonatales que se produjeron fueron consecuencia
de la prematuridad (feto de 23 semanas de gestación) o de múltiples
anomalías congénitas. Todos los recién nacidos vivos fueron dados de
alta del hospital sin secuelas neurológicas. Por lo tanto, el resultado final
neonatal, a pesar de la rotura uterina, fue favorable. Sin embargo, todos
los partos se produjeron en una institución hospitalaria especializada
con anestesiólogos obstétricos, neonatólogos y obstetras fácilmente
disponibles. La mayoría de los nacimientos se produjeron durante los
26 min siguientes al diagnóstico de rotura.
Un tercer grupo de investigadores identificó retrospectivamente
99 casos de rotura uterina en un período en el que se produjeron
159.456 nacimientos (Hillier y Johanson, 1994). Trece de estas
roturas ocurrieron antes del inicio del parto. Hubo seis muertes
neonatales, pero cuatro de ellas ocurrieron en mujeres con rotura
uterina al ingreso y, por lo tanto, nunca se les realizó una prueba de
parto. Hubo cinco casos de asfixia perinatal, pero una vez más no se
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detalla si ocurrieron en las mujeres que permitieron una prueba de
parto o en las que ya tenían la rotura al llegar al hospital. Además,
muchas de estas mujeres tenían una cicatriz previa no documentada,
que en algunas instituciones justificaría una nueva cesárea electiva. El
estudio antes mencionado que evaluó a 20.095 mujeres con cesárea
previa y su riesgo de rotura consecuente encontró una mortalidad
neonatal del 5,5% (Lydon-Rochelle et al., 2001). Sin embargo,
debido a que este era un estudio basado en la población, no se
especificó si estos nacimientos se produjeron en instituciones hos-
pitalarias especializadas con capacidad de realizar operaciones de
rescate urgentes en caso de rotura uterina.
Finalmente, Fang y Zelop (2006) revisaron toda la literatura hasta la
fecha con respecto a los resultados neonatales adversos tras un PVDC,
y encontraron que las tasas combinadas de muerte fetal intraparto y
muerte neonatal no fueron estadísticamente diferentes entre los que
optaron por la prueba de parto y los que optaron por otra cesárea. Por
lo tanto, no se puede estimar con precisión en el momento actual el
verdadero riesgo neonatal del PVDC, especialmente en caso de rotura
uterina. No hay estudios que evalúen adecuadamente los resultados
a largo plazo de los recién nacidos que sobrevivieron tras una rotura
uterina (Fang y Zelop, 2006).
Parece que el riesgo de rotura uterina después de una cesárea anterior
es bajo, pero este riesgo aumenta cuando se induce el parto con pros-
taglandinas. Es correcto ofrecer a las mujeres el PVDC, pero se les
debe aconsejar con cuidado sobre el posible riesgo de rotura uterina.
Se debe completar la rigurosa documentación sobre el consentimiento
informado y el manejo del parto. Además, el PVDC debe producirse
en salas de partos capaces de realizar rápidamente una cesárea de emer-
gencia, ya que esto mejora la probabilidad de minimizar las secuelas
neonatales adversas.
Accidentes del cordón umbilical
El término accidente del cordón umbilical generalmente se refiere a los
eventos adversos que afectan al feto que ocurren como resultado de un
problema con el cordón umbilical. Este término heterogéneo abarca
el prolapso del cordón umbilical, en el que el cordón sale a través del
cuello uterino y su compresión por una parte fetal conlleva un riesgo
muy elevado de asfixia. También se incluyen entidades como enredos de
cordón o «nudos verdaderos» que pueden conducir a la afectación fetal.
La incidencia de estos eventos no se conoce claramente, porque el
diagnóstico a menudo es de exclusión. Un gran estudio poblacional
comparó 709 casos de prolapso de cordón umbilical ocurridos en
313.000 partos para controles emparejados y encontró que el bajo peso
al nacer, el sexo masculino, las gestaciones múltiples, la presentación
de nalgas y las anomalías congénitas aumentaban el riesgo de prolapso
del cordón umbilical (Ali y Norwitz, 2009). Como era de esperar, el
prolapso del cordón se asoció con una alta tasa de mortalidad neonatal
(10%), que se reducía si se realizaba una cesárea en lugar del parto
vaginal.
El estándar de atención en casos de prolapso de cordón es realizar
de inmediato una cesárea, lo más rápido posible, mientras un ayudante
eleva la presentación fetal con una mano dentro de la vagina para evitar
la compresión del cordón umbilical. También es de suma importancia
tener disponible asistencia pediátrica adecuada en el momento del
parto, ya que es probable que el recién nacido presente depresión respi­
ratoria y necesite reanimación.
Como entidad clínica, los accidentes del cordón umbilical (o su
afectación intrauterina) secundarios a su anudado, son difíciles de
entender. Muchas veces no se encuentra un diagnóstico o causa de la
muerte en los casos de muerte fetal intrauterina. Es tentador atribuir
la muerte a un evento que afecte al flujo sanguíneo umbilical del feto en
desarrollo, pero la literatura sobre este tema es escasa. Hershkovitz et al.
(2001) identificaron 841 casos de nudos verdaderos de una población
de 69.139 partos (para una prevalencia del 1,2%), y en un estudio

de casos controlados encontraron que la gran multiparidad (> 10
partos), la hipertensión crónica, la amniocentesis, el sexo masculino y
el prolapso del cordón se relacionaban de manera independiente con
los nudos verdaderos del cordón umbilical. La presencia de un nudo
verdadero se asoció tanto con la muerte fetal intrauterina como con
una mayor probabilidad de cesárea (Hershkovitz et al., 2001).
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CAPÍTULO 15 Partos complicados 169
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 CAPÍTULO 15 Partos complicados 169.e3

Puntos clave
• Aproximadamente uno de cada tres nacimientos se produce por
cesárea, con bastante diferencia entre hospitales, que no puede
explicarse completamente por la comorbilidad materna o fetal
preexistente.
• La formación del equipo multidisciplinario puede reducir la
morbilidad del recién nacido tras una distocia de hombros.
• Los partos instrumentados con fórceps o con ventosa han dismi-
nuido al mínimo de varias décadas a pesar de la baja frecuencia
de complicaciones en el recién nacido directamente atribuibles
a estos tipos de parto.
• Independientemente del tipo de parto, tanto el obstetra como
el pediatra deben saber que el feto en presentación podálica
requiere atención cuidadosa tras el nacimiento para detectar
la presencia de luxación de cadera y morbilidad traumática
(traumatismo de partes blandas, fractura, parálisis del nervio
facial y parálisis del plexo braquial).
• Las gestaciones gemelares han aumentado y ahora representan
el 3% de los nacimientos totales, el 17% de los nacimientos
prematuros y aproximadamente el 25% de los recién nacidos
de bajo peso al nacer y de muy bajo peso al nacer.
• El parto vaginal después de una cesárea (PVDC) debe producirse
en salas de partos donde se pueda realizar rápidamente una
cesárea de emergencia, ya que esto mejora la probabilidad de
minimizar las secuelas neonatales adversas.

Palabras clave
Parto
Parto complicado
Cesárea
Parto vaginal instrumentado
Parto múltiple
Parto vaginal después de una cesárea
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16
Analgesia y anestesia obstétricas
MARK D. ROLLINS Y MARK A. ROSEN
PUNTOS CLAVE
• El parto produce un dolor importante en muchas mujeres, que es
individualizado, dinámico e impredecible.
• Aunque los efectos de la analgesia y la anestesia obstétricas en el feto
y el recién nacido son típicamente benignos, pueden ocurrir efectos
adversos neonatales.
• Durante el embarazo y el parto, las mujeres experimentan cambios
fundamentales en su anatomía y fisiología que afectan a todos los
sistemas del organismo y alteran de manera importante las respuestas
farmacocinética y farmacodinámica a muchos fármacos utilizados de
manera común en anestesia, lo que tiene implicaciones importantes
para su administración con este fin.
• Los opioides son los fármacos de uso sistémico más usados para la
analgesia durante el parto, pero se administran con limitaciones tanto
en la dosis como en su cronología, ya que atraviesan fácilmente la
placenta y se relacionan con riesgo de depresión respiratoria neonatal
de manera dependiente de la dosis.
• La analgesia neuroaxial (epidural, raquídea y técnica raquídea-epidural
combinada) es el método más efectivo para la analgesia durante el
parto, y se utiliza ampliamente. La analgesia epidural en el parto es
una técnica que se basa en un catéter a través del cual se proporciona
analgesia continua mediante la administración de fármacos en el
espacio epidural. La anestesia neuroaxial no afecta a la duración de la
primera etapa del parto ni aumenta el riesgo de cesárea, pero se ha
relacionado con mayor uso de fórceps o ventosa en el parto vaginal.
• En las mujeres sin catéter epidural, la raquídea es la técnica anestésica
que con más frecuencia se usa en la cesárea. La anestesia general
en la cesárea se reserva generalmente para situaciones en las que la
anestesia neuroaxial esté contraindicada o se necesite la extracción
fetal urgente.
E
l parto produce un dolor importante en muchas mujeres, que
es individualizado, dinámico e impredecible. Los intentos
documentados de ayudar a aliviar el dolor del parto se remon-
tan a la historia más antigua registrada, pero los esfuerzos primitivos
se basaron principalmente en técnicas ineficaces de distracción,
contraestimulación, sugestión o fitoterapia. Las técnicas modernas
de analgesia durante el parto y anestesia obstétrica, esenciales para
el parto instrumentado, proporcionan una alternativa efectiva y
segura a las mujeres que buscan un parto sin dolor. Aunque los
efectos de la analgesia y anestesia obstétricas en el feto y el recién
nacido son típicamente benignos, pueden ocurrir efectos adversos.
Este capítulo presenta algunos de los antecedentes científicos y
las técnicas clínicas utilizadas para proporcionar analgesia y anes-
tesia obstétricas, así como algunas de las posibles complicaciones
maternas y neonatales.
170
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Historia de la anestesia obstétrica
La anestesia obstétrica moderna comenzó su andadura en Edimburgo,
Escocia, el 19 de enero de 1847, cuando un profesor de obstetricia,
James Young Simpson, usó éter dietílico para facilitar el parto 3 meses
después de la demostración histórica que hizo Morton en el Hospital
General de Massachusetts, en Boston, de las propiedades anestésicas
del éter (Longfellow y Wagenknecht, 1956).
Durante la segunda mitad del siglo XX, los anestesistas lograron
avances importantes en las técnicas y mejoras en la seguridad de la
analgesia durante el parto. Hingson y Edwards (1943) desarrollaron
el catéter caudal continuo que precedió al desarrollo del catéter
epidural. Virginia Apgar (1953) propuso inicialmente un sistema
de puntuación neonatal simple como guía para evaluar los efectos
de la anestesia obstétrica, y más tarde como una guía para la reani-
mación neonatal. Otros de los primeros pioneros en la emergente
especialidad de la anestesia obstétrica fueron Gertie Marx (1958),
Sol Shnider (1963) y John Bonica (1967). Todos ellos ayudaron
a caracterizar los cambios normales en la fisiología materna rela-
cionados con el embarazo, confirmar la seguridad y eficacia de la
analgesia obstétrica, determinar los efectos de estas técnicas sobre
el flujo sanguíneo uterino y la transferencia placentaria de fármacos
anestésicos, y evaluar los efectos de estas técnicas y fármacos sobre
el bienestar del recién nacido.
Anatomía del dolor durante el parto
La contracción del útero, la dilatación del cuello uterino y la dis-
tensión del perineo causan dolor durante el parto. Las fibras aferentes
sensoriales somáticas y viscerales del útero y el cuello uterino viajan
con las fibras nerviosas simpáticas hacia la médula espinal (fig. 16.1).
Estas fibras atraviesan el tejido paracervical y discurren junto con
los nervios hipogástricos y la cadena simpática para entrar en la
médula espinal en las raíces nerviosas de los segmentos torácico
inferior y lumbar superior (de T10 a L1). Durante la primera etapa
del parto (dilatación cervical), la mayoría de los estímulos dolorosos
se producen por impulsos nerviosos aferentes del segmento uterino
inferior y del cuello uterino, así como de la contribución del cuerpo
uterino donde se produce dolor visceral (mal localizado, difuso y
generalmente descrito como «un dolor sordo, pero intenso»). El
dolor aumenta en intensidad a medida que avanza la primera etapa.
Estos cuerpos de células nerviosas se encuentran en los ganglios de
las raíces dorsales de los niveles T10 a L1. Durante la segunda etapa
del parto (pujos y expulsión), los nervios aferentes que inervan la
vagina y el perineo causan dolor somático (bien localizado y típi-
camente descrito como «agudo»). Estos impulsos somáticos viajan
principalmente a través de los nervios pudendos hasta los ganglios
de las raíces dorsales del sacro (de S2 a S4). El dolor durante esta etapa
está causado por la distensión e isquemia tisular de la vagina, el
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• Figura 16.1 Vías del dolor en el parto. Los nervios que acompañan a
las fibras simpáticas y que entran en el neuroeje en los niveles raquídeos
T10, T11, T12 y L1 transmiten impulsos dolorosos aferentes desde el
cuello uterino y el útero. Las vías del dolor desde el perineo viajan a S2,
S3 y S4 por el nervio pudendo. (Tomado de Miller RD, Pardo MC. Basics
of Anesthesia. 6th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2011.)
perineo y los músculos del suelo pélvico asociados con el descenso
del feto en la pelvis y el parto. Las técnicas analgésicas neuroaxiales
que bloquean los niveles T10 a L1 durante la primera etapa del parto
deben extenderse para incluir de S2 a S4 para un alivio eficaz del
dolor durante la segunda etapa.
Cambios en la fisiología materna
y sus implicaciones
Durante el embarazo y el parto, las mujeres experimentan cambios fun-
damentales en su anatomía y fisiología. Estas alteraciones son causadas
por cambios en la actividad hormonal, cambios bioquímicos asociados
con el aumento de las demandas metabólicas del feto en crecimiento,
placenta y útero, y el desplazamiento mecánico debido al aumento de
tamaño del útero (Cheek et al., 2002; Parer et al., 2002).
Aparato circulatorio materno
En decúbito supino, en las mujeres embarazadas puede aparecer
hipotensión debido a la compresión de la vena cava por el útero grá-
vido. En el 15-20% de las parturientas se produce una compresión
significativa de la arteria aortoilíaca, y en todas, compresión de la
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vena cava, a menudo a partir de las semanas 13-16 de gestación. Por
lo tanto, se evita la posición supina en la administración de anestesia
en el segundo y tercer trimestres. En todas las cesáreas se emplea
una inclinación lateral importante para ayudar a preservar el flujo
sanguíneo uterino y, de manera frecuente, también en la analgesia
durante el parto. La compresión de la vena cava también contribuye
a la estasis venosa de las extremidades inferiores y al aumento del
riesgo de tromboembolia.
El gasto cardíaco aumenta durante la gestación, y en el tercer tri-
mestre es un 50% mayor que antes del embarazo. El gasto cardíaco
materno aumenta durante la primera y la segunda etapas del parto, y en
la segunda etapa alcanza un 40% adicional sobre los valores previos al
parto (Robson et al., 1987). Cada contracción uterina provoca la auto-
transfusión de 300-500 ml de sangre a la circulación central materna.
El mayor incremento en el gasto cardíaco se produce inmediatamen-
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CAPÍTULO 16 Analgesia y anestesia obstétricas 171
te después del parto, y su valor en ese momento puede ser un 75%
superior al previo a la salida fetal. Este aumento brusco es secundario
a la pérdida de la compresión aortocava, la autotransfusión del útero
contraído y la disminución de la presión venosa en las extremidades
inferiores (Kjeldsen, 1979).
La anemia fisiológica (por dilución) del embarazo se produce como
resultado del mayor aumento en el volumen plasmático (45%) que en
el de eritrocitos (20%) en la gestación a término. La pérdida promedio
de sangre en el momento del parto (aproximadamente 500 ml para
el parto vaginal y 1.000 ml para la cesárea) se tolera bien debido al
aumento del volumen sanguíneo durante el embarazo y la autotrans-
fusión (aproximadamente 500 ml) del útero contraído después del
parto (Cheek et al., 2002).
Aparato respiratorio materno
Durante el embarazo aumenta significativamente el edema de la mucosa
y la friabilidad de los tejidos de la vía respiratoria a lo largo de la faringe,
la laringe y la tráquea. Estos cambios hacen que la laringoscopia y la
intubación sean más difíciles. Además, la presencia de comorbilidad,
como la preeclampsia, infecciones del tracto respiratorio superior y el
empuje activo e incremento de la presión venosa durante la segunda
etapa del parto exacerban aún más el edema tisular de las vías res-
piratorias (Munnur et al., 2005).
En la gestación a término, el volumen minuto se incrementa apro-
ximadamente en un 50%, el consumo de oxígeno aumenta en más
del 20% y la capacidad residual funcional disminuye en un 20%.
La combinación de estos cambios (mayor consumo y menor reserva
de oxígeno) origina un estado que promueve la desaturación rápida
durante los períodos de apnea. Los cambios en la vía respiratoria y
la fisiología respiratoria durante el embarazo hacen que la ventilación
y la intubación sean más difíciles, e incrementan el riesgo de com-
plicaciones en la inducción de la anestesia general. Una base de datos
multiinstitucional actual de eventos adversos en anestesia obstétrica
señala que la tasa de fracaso en la intubación es aproximadamente
1:533, aunque ninguna de las 10 intubaciones obstétricas del estu-
dio en las que se fracasó tuvo como consecuencia la muerte materna
(D’Angelo et al., 2014).
Aparato digestivo materno
El útero grávido aumenta la presión intragástrica y hace que el estó-
mago y el esófago cambien de posición, lo que reduce la competencia
del esfínter esofágico. Los niveles elevados de progesterona y estróge-
nos reducen aún más el tono de este esfínter. Como consecuencia, la
mayoría de las mujeres embarazadas experimentan síntomas de reflujo
gástrico (Marrero et al., 1992). Además, la fase activa del parto y la
administración de opioides provocan retraso en el vaciamiento gástrico.
Dicho retraso, unido a la menor competencia del esfínter esofágico,
aumenta el riesgo de aspiración pulmonar en la inducción de la anes-
tesia general, lo que tiene implicaciones importantes para el manejo de
la vía respiratoria, que se analizan en detalle en el apartado «Anestesia
general», más adelante.
Circulación uterina y fetal
El peso y el flujo sanguíneo uterinos aumentan durante la gestación,
desde aproximadamente 100 ml/min antes del embarazo a aproxima-
damente 700 ml/min (el 10% del gasto cardíaco) en la gestación a
término, con el 50-80% del flujo sanguíneo uterino perfundiendo el
espacio intervelloso (placenta) y el 20-50% reforzando el miometrio.
Los vasos sanguíneos uterinos tienen una autorregulación limitada y
permanecen (esencialmente) dilatados al máximo durante el embarazo
en condiciones normales.
El flujo sanguíneo uterino disminuye como resultado de la reduc-
ción de la presión de perfusión arterial uterina o del aumento de la
172 PA RT E I V Parto
resistencia arterial. La disminución de la presión de perfusión puede
ser consecuencia de hipotensión sistémica secundaria a una precarga
cardíaca que se ve reducida por la hipovolemia, la compresión aortocava
o la disminución importante de la resistencia vascular debida al inicio
de la anestesia neuroaxial o a la inducción de la anestesia general. La
presión de perfusión uterina también puede disminuir al aumentar
la presión venosa en los vasos del útero relacionada con la compresión
de la vena cava (p. ej., decúbito supino), con contracciones uterinas
(particularmente hipertonía uterina por hiperestimulación con oxitoci-
na) o con un aumento significativo de la presión intraabdominal (pujos
durante la segunda etapa o crisis convulsiva). A pesar de estos posibles
efectos, la fenilefrina (α-adrenérgica) es útil para tratar la hipotensión
materna secundaria a la anestesia neuroaxial, y se ha demostrado en
muchos ensayos clínicos que, en comparación con el tratamiento con
efedrina (principalmente β-adrenérgica), causa menos acidosis fetal y
déficit de base (Lee et al., 2002; Ngan Kee et al., 2009; Smiley, 2009).
Si se trata oportunamente, la hipotensión materna transitoria no con-
duce a depresión fetal ni a morbilidad neonatal.
Opciones analgésicas durante la dilatación
y el parto vaginal
El dolor del parto es muy variable, y muchas mujeres lo describen como
intenso. Entre los factores que influyen en su percepción se incluyen la
duración del parto, la anatomía de la pelvis materna en relación con el
tamaño fetal, el uso de oxitocina, la paridad, la participación en clases
de preparación al parto, el miedo y la ansiedad sobre el parto, las acti-
tudes y la experiencia del dolor, y los mecanismos de afrontamiento. La
elección del método analgésico reside principalmente en la mujer. Otros
factores son el estado de salud de la parturienta, la etapa del parto, la
urgencia del expulsivo, el estado del feto y la disponibilidad de personal
cualificado. Existen muchas técnicas diferentes para aliviar el dolor de la
dilatación y el período expulsivo, y ninguna parece aumentar el riesgo
de cesárea (Wong et al., 2005; American College of Obstetricians and
Gynecologists [ACOG], 2006; Sng et al., 2014; Practice Guidelines
for Obstetric Anesthesia, 2016).
La analgesia se refiere al alivio del dolor sin pérdida de conciencia; la
analgesia regional denota bloqueo sensorial parcial en un área específica
del cuerpo, con o sin bloqueo motor parcial. La anestesia regional es la
pérdida de sensibilidad, función motora y actividad refleja en un área
limitada del cuerpo. La anestesia general, por el contrario, produce
pérdida de conciencia. Entre los objetivos para administrar este tipo
de anestesia también se incluyen la amnesia, la analgesia y la relajación
del músculo estriado.
Las técnicas para la analgesia durante el parto deben ser seguras
tanto para la madre como para el feto, e individualizadas para satisfacer
el requerimiento analgésico y los deseos de la parturienta. También
deben adaptarse a la naturaleza cambiante del dolor del parto y al
curso evolutivo y variado del período de dilatación y el parto (p. ej.,
parto vaginal espontáneo, parto vaginal instrumentado y cesárea). Los
enfoques actuales para el alivio del dolor se describen en el cuadro 16.1.
Analgesia no farmacológica
Existen varias técnicas no farmacológicas para la analgesia en el parto.
Muchos parecen reducir la percepción del dolor durante este período;
sin embargo, la mayoría carecen de metodología científica rigurosa para
compararlos de manera útil con los métodos farmacológicos. Aunque
los datos son limitados, la acupuntura, la acupresión, la estimulación
nerviosa eléctrica transcutánea, la relajación y el masaje demuestran un
modesto beneficio analgésico durante el parto (Arendt y Tesmer-Tuck,
2013). Otras técnicas, como la hipnosis y las inyecciones intradérmicas
de agua estéril, no han demostrado ser más efectivas que el placebo. Un
metaanálisis que revisó la efectividad de tener una persona de apoyo
(p. ej., miembro de la familia, doula) observó que las parturientas
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• CUADRO 16.1  Técnicas para la analgesia en el parto
Métodos no farmacológicos
Opioides sistémicos
Óxido nitroso inhalado
Técnicas regionales
Epidural
Raquídea
Raquídea-epidural combinada
Bloqueo paracervical
Bloqueo del nervio pudendo
que contaban con esta figura usaban menos métodos de analgesia
farmacológica y tenían un período de dilatación más corto, menos
insatisfacción y menor incidencia de partos instrumentados y cesáreas
(Hodnett et al. al., 2012).
Fármacos sistémicos
Los opioides son los fármacos de uso sistémico más usados para la
analgesia durante la dilatación y el parto, pero se administran con
limitaciones tanto en la dosis como en su cronología, ya que atra-
viesan fácilmente la placenta y se relacionan con riesgo de depresión
respiratoria neonatal de manera dependiente de la dosis. Aunque
el alivio del dolor que se consigue mediante la administración sis-
témica de opioides suele ser inadecuado para la duración del parto,
esta opción puede ser beneficiosa como analgesia a corto plazo,
sobre todo en la fase latente. Los opioides son baratos, fáciles de
administrar y no requieren profesionales formados en anestesia.
Sin embargo, tienen una alta tasa de efectos secundarios maternos
(sedación, depresión respiratoria, disforia, náuseas, prurito), pueden
disminuir la variabilidad de la frecuencia cardíaca fetal (FCF) y los
movimientos fetales, y conllevan un riesgo potencial de depresión
respiratoria neonatal y cambios en el comportamiento neurológico.
La administración sistémica de opioides en dosis seguras para la
madre y el recién nacido proporciona cierto alivio del dolor, pero no
tiene la eficacia analgésica de las técnicas regionales. Se recomienda
que los opioides sistémicos se administren en pequeñas dosis, mini-
mizando las dosis repetidas de cara a reducir el cúmulo de fármacos y
metabolitos en el feto. Dosis más grandes podrían producir sedación
excesiva y depresión respiratoria maternas, pérdida de los reflejos
protectores de las vías respiratorias, depresión respiratoria del recién
nacido y alteración tanto de la lactancia materna temprana como del
comportamiento neurológico del recién nacido.
Los opioides difieren en su farmacocinética, farmacodinámica,
método de eliminación y presencia de metabolitos activos, pero todos
atraviesan fácilmente la barrera placentaria mediante difusión pasiva.
Los opioides sistémicos son más útiles en pacientes con dolor de míni-
mo a moderado, parto precipitado o cuando existen contraindicaciones
para el bloqueo neuroaxial, como una coagulopatía.
La meperidina sigue siendo el opioide más utilizado en todo el
mundo. Su vida media en la madre es de 2-3 h, y en el feto y en el
recién nacido es significativamente mayor y más variable, con valores
entre 13 y 23 h (Kuhnert et al., 1979). Este fármaco se metaboliza a
un metabolito activo (normeperidina), que puede acumularse signifi-
cativamente después de dosis repetidas. Con dosis mayores y menor
intervalo de tiempo entre la dosis y el parto existe mayor riesgo para el
recién nacido de baja puntuación en el test de Apgar, baja saturación de
oxígeno, más tiempo para conseguir mantener una respiración estable,
comportamiento neurológico anormal y mayor dificultad para iniciar
con éxito la lactancia materna (Nissen et al., 1997).
La morfina se usó con más frecuencia en el pasado, pero actual-
mente apenas se usa. Al igual que la meperidina, tiene un metabolito

activo (morfina-6-glucurónido) y produce una duración prolongada
de la analgesia (3-4 h). La vida media es más larga en los recién
nacidos en comparación con los adultos, y produce sedación mater-
na importante.
El fentanilo es un opioide sintético con una duración de acción
corta (aproximadamente 30 min) y sin metabolitos activos. La pro-
porción de concentraciones plasmáticas fetal y materna es aproxima-
damente de 1:3. En un estudio en el que se administró en pequeñas
dosis intravenosas (i.v.) de 50-100 µg durante más de 1 h, no hubo
diferencias significativas en las puntuaciones de Apgar, en la depresión
respiratoria ni en la puntuación del comportamiento neurológico
en comparación con los recién nacidos de madres que no recibieron
fentanilo (Rayburn, Rathke, et al., 1989). Además, una comparación
de dosis equianalgésicas de fentanilo y meperidina i.v. demostró menos
náuseas, vómitos y sedación materna prolongada en el grupo del fenta-
nilo (Rayburn, Smith, et al., 1989). Asimismo, los recién nacidos cuyas
madres recibieron meperidina necesitaron naloxona en más ocasiones,
en comparación con los expuestos al fentanilo.
El remifentanilo es un opioide de acción ultracorta que es meta-
bolizado rápidamente por esterasas séricas inespecíficas. El feto lo
metaboliza de forma significativa, con una relación arteria:vena
umbilicales de aproximadamente 0,3 (Kan et al., 1998). Una opción
analgésica para las mujeres que tienen contraindicaciones para el
bloqueo neuroaxial es administrarlo mediante un dispositivo de anal-
gesia controlada por el paciente (PCA, patient-controlled analgesia).
El principal beneficio de elegir este fármaco de rápida metabolización
es minimizar los efectos secundarios relacionados con los opioides
en el neonato. El remifentanilo puede usarse eficazmente para el
parto con dosificación por PCA, pero es difícil lograr un nivel de
analgesia satisfactorio sin que exista un riesgo potencial importante
de depresión respiratoria materna, por lo que requiere monito-
rización y cuidados más exhaustivos. Por lo tanto, normalmente
se reserva para mujeres con contraindicaciones para la anestesia
epidural (Van de Velde y Carvalho, 2016). En un ensayo prospectivo
controlado aleatorizado que comparó la efectividad de la analgesia
epidural frente a la PCA con remifentanilo con ajustes optimizados,
la analgesia epidural fue significativamente más efectiva que la PCA
con respecto al dolor en el parto. Durante la analgesia con remifen-
tanilo se observó más sedación y desaturación de la hemoglobina,
pero no hubo diferencias entre los grupos en los resultados fetales y
neonatales (Volmanen et al., 2008). Un estudio de equivalencia más
reciente entre remifentanilo por PCA y analgesia epidural reveló que
el remifentanilo era inferior a la analgesia epidural en satisfacción y
en las escalas de alivio del dolor (Freeman et al., 2015).
Óxido nitroso inhalado
El uso del óxido nitroso está muy extendido en Canadá, Australia,
Escandinavia, el Reino Unido y otras partes del mundo, y reciente-
mente su uso ha aumentado en EE. UU. (Likis et al., 2014). Este gas
es un analgésico débil, pero en algunas parturientas puede proporcio-
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nar alivio satisfactorio del dolor y la ansiedad. Se inhala de manera
intermitente mezclado al 50% con oxígeno y proporciona analgesia
satisfactoria durante el parto a muchas mujeres, aunque, comparado
con la analgesia epidural, es un analgésico mucho menos efectivo. Los
efectos secundarios son mínimos, con náuseas, mareos y somnolencia
entre los más comunes. La contractilidad uterina no se ve afectada, y
el grado de depresión cardiovascular y respiratoria en la madre es muy
leve. A una concentración del 50% (sin la administración conjunta
de opioides u otros sedantes), el óxido nitroso por sí solo no puede
causar pérdida del conocimiento ni de los reflejos protectores de la vía
respiratoria. Este gas constituye una opción analgésica segura para las
mujeres durante el parto si se administra con el equipo adecuado por
personal capacitado, lo que es esencial para garantizar la seguridad (es
decir, limitando la concentración de óxido nitroso, evitando la adminis-
tración de una mezcla hipóxica y evitando la administración conjunta
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CAPÍTULO 16 Analgesia y anestesia obstétricas 173
con otros fármacos) (Camann et al., 2015). Se puede usar durante la
primera, segunda o tercera etapas del parto. Sus efectos se revierten
rápidamente con su interrupción debido a su rápida eliminación res-
piratoria. Además, no causa depresión neonatal, independientemente
del tiempo de administración (Rosen, 2002a). No parece haber preo-
cupación con respecto a la exposición ocupacional si se administra con
sistemas de extracción adecuados. A pesar de su uso histórico, faltan
estudios científicos rigurosos que evalúen adecuadamente su eficacia
general, seguridad y efectos a largo plazo en el feto y el recién nacido
(King y Wong, 2014).
Analgesia neuroaxial (regional)
La analgesia neuroaxial, en la que se incluyen las técnicas epidural,
raquídea y raquídea-epidural combinada (CSE, combined spinal-epi-
dural), es el método analgésico más utilizado en el parto en EE. UU.
(Bucklin et al., 2005). Las técnicas neuroaxiales normalmente implican
la administración de anestésicos locales por vía epidural y raquídea y,
a veces, la administración conjunta de analgésicos opioides por ambas
vías. La administración de otros adyuvantes, como la adrenalina y la
clonidina, puede también disminuir la dosis de anestésicos locales
necesarios para la analgesia, pero dichos adyuvantes se usan con mucha
menos frecuencia que los opioides y no parecen ofrecer una ventaja
significativa (Aveline et al., 2002; Polley et al., 2002).
Anestésicos locales neuroaxiales
Los anestésicos locales bloquean de forma reversible la conducción
del impulso nervioso a través de los canales de sodio regulados por
voltaje. Sus estructuras químicas son aminas secundarias o terciarias,
que son bases débiles. Estos anestésicos difieren en su inicio, concen-
tración plasmática máxima, potencia y duración en función de su
liposolubilidad, unión a proteínas, sitio de inyección y concentración.
Su absorción vascular limita la dosis segura que se puede administrar. La
bupivacaína y la ropivacaína son los anestésicos locales más utilizados
en la analgesia del parto y son extremadamente seguras cuando se
dosifican correctamente para su administración epidural o intratecal.
Una dosis elevada de cualquier anestésico local administrada de manera
accidental por vía intravascular puede provocar morbilidad materna
importante e incluso la muerte.
Como con todos los fármacos, la transferencia placentaria está
determinada por el tamaño molecular, la liposolubilidad, la unión a
proteínas, la carga y la concentración materna del fármaco. Los anestési-
cos locales son muy liposolubles y tienen una baja fracción ionizada. Sin
embargo, el pH fetal, que es más bajo, tiene el potencial de aumentar la
fracción de moléculas ionizadas, disminuir la liposolubilidad y provocar
el atrapamiento de iones. Por lo tanto, en un feto acidótico se puede
acumular una mayor concentración de anestésico local (atrapamiento
de iones), que puede provocar disminución del tono neuromuscular
del recién nacido. Si se produce una inyección directa i.v. o intrafetal de
anestésicos locales, pueden aparecer toxicidad y depresión significativas
en forma de bradicardia, arritmia ventricular y depresión miocárdica
grave con acidosis.
Opioides neuroaxiales
La administración epidural de opioides liposolubles (p. ej., sufentanilo,
fentanilo) proporciona una analgesia rápida equivalente a la adminis-
tración sistémica, pero sigue siendo inferior a la de las concentracio-
nes diluidas de anestésicos locales. Cuando los opioides liposolubles
se administran conjuntamente con anestésicos locales en el espacio
epidural, disminuyen la dosis total de anestésico local requerida y dis-
minuyen la concentración mínima de anestésico local necesaria para
lograr la analgesia adecuada para el parto (Lyons et al., 1997; Buyse
et al., 2007). Los efectos secundarios maternos más comunes de las
174 PA RT E I V Parto

dosis convencionales de fentanilo o sufentanilo epidural son prurito y

náuseas. Aunque las dosis habituales utilizadas en la analgesia del parto
no afectan negativamente al recién nacido, la posibilidad de depresión
respiratoria depende de la cantidad y el momento de administra-
ción epidural del opioide, porque gran parte del fármaco en el espacio
epidural pasa al plasma materno.
Las inyecciones de opioides en el espacio subaracnoideo (es decir,
raquídea, intratecal) proporcionan analgesia efectiva a la madre durante
el parto. Los efectos analgésicos de los opioides por vía raquídea son
más potentes que administrados por vía epidural o sistémica, pero
tienen una duración limitada (≤ 2 h). El fentanilo o sufentanilo se
administran a menudo por vía raquídea como parte de la técnica CSE
(analizada en el apartado siguiente). Los opioides intratecales a veces • Figura 16.2 Fotografía de las agujas y catéteres utilizados habitual-
se combinan con pequeñas dosis de anestésico local (p. ej., 2,5 mg mente en las técnicas de analgesia y anestesia neuroaxial. A. Aguja
de bupivacaína), disminuyendo así la dosis de opioide necesaria y la epidural (Tuohy, calibre 18) con aumento de la punta en las vistas frontal y
incidencia de prurito y náuseas (Wong et al., 2000). El uso de dosis lateral a la derecha (A1). B. Aguja epidural (Tuohy) con catéter insertado a
altas de opioides por vía intratecal (p. ej., 7,5 µg de sufentanilo) se través de la aguja. C. Aguja raquídea (Whitacre, calibre 24) con aumento
relaciona con mayor riesgo de bradicardia fetal y prurito intenso, de la punta a la derecha (C1). D. Aguja raquídea insertada a través de una
incluso sin hipotensión (Van de Velde, 2005). No se sabe bien cómo aguja epidural para su uso en la técnica raquídea-epidural combinada.
se produce la bradicardia fetal, pero puede deberse a la hiperactividad
uterina resultante de la analgesia rápida. En una revisión sistemática
de estudios que comparaban opioides intratecales con otros métodos de
analgesia para el parto se constató mayor bradicardia fetal (cociente
de posibilidades [OR, odds ratio]: 1,8; intervalo de confianza [IC] al
95%: 1-3,1) y prurito materno (riesgo relativo [RR]: 29,6; IC al 95%:
13,6-64,6), pero no mayor riesgo de cesárea debido a anormalidades
de la FCF (Mardirosoff et al., 2002).

Técnicas neuroaxiales de analgesia en el parto

Las técnicas neuroaxiales representan la forma más efectiva de anal-
gesia durante el de parto y alcanzan las tasas más altas de satisfacción
materna (Declercq et al., 2007). La mujer permanece despierta y alerta
sin efectos secundarios debidos a la sedación, sus concentraciones de
catecolaminas se reducen, se evita la hiperventilación, se facilita la
cooperación y capacidad de participar activamente durante el parto,
y se puede lograr una analgesia predecible, superior a la analgesia
proporcionada por todas las demás técnicas.

Analgesia epidural
La analgesia epidural en el parto es una técnica de analgesia continua
que se basa en un catéter a través del cual se administran fármacos en
el espacio epidural. El catéter se inserta a través de una aguja especial
(fig. 16.2) que se dirige entre las apófisis espinosas vertebrales de la
espalda (generalmente en los segmentos lumbares inferiores, de L3 a
L5). La aguja atraviesa la piel, los tejidos subcutáneos, los ligamentos
supraespinal, interespinoso y amarillo, y avanza hacia el espacio epidu-
ral (fig. 16.3). La punta no penetra en la duramadre, que forma el límite
entre el espacio intratecal o subaracnoideo y el espacio epidural. Para
localizar el espacio epidural se utiliza una técnica táctil llamada «pérdida
de resistencia». La resistencia táctil observada con la presión sobre el
émbolo de una jeringa llena de aire o suero salino disminuye drástica- • Figura 16.3 Esquema de la anatomía lumbosacra que muestra la colo-
mente a medida que la punta de la aguja avanza a través del ligamento cación de la aguja en los bloqueos epidurales subaracnoideo y lumbar.
amarillo (resistencia densa) hacia el espacio epidural (sin resistencia). (Tomado de Rosen MA, Hughes SC, Levinson G. Regional anesthesia for
labor and delivery. In: Hughes SC, Levinson G, Rosen MA (eds). Shnider
El espacio epidural tiene una profundidad promedio aproximada de
and Levinson’s Anesthesia for Obstetrics. 4th ed. Baltimore: Lippincott
5 cm desde la piel. Una vez que la aguja está colocada correctamente,
Williams & Wilkins; 2002:123-148.)
se inserta un catéter a través de ella y se retira. A continuación, se fija
el catéter. La analgesia se logra mediante la administración de anes-
tésicos locales, opioides o ambos (v. «Anestésicos locales neuroaxiales»
y «Opioides neuroaxiales», anteriormente), y se mantiene durante el catéter se coloca accidentalmente en una vena epidural, la adrenalina
curso de la dilatación y el parto. El catéter también puede usarse para causa taquicardia materna transitoria, y la lidocaína puede producir
anestesia quirúrgica (cesárea) y analgesia postoperatoria, cuando sea acúfenos y sabor metálico en la madre. Si se coloca inadvertidamente
necesario. en el espacio subaracnoideo, la pequeña dosis de lidocaína provoca la
Después de la colocación del catéter, se administra una «dosis de aparición rápida de analgesia materna profunda y debilidad impor-
prueba» de lidocaína (p. ej., 45 mg) y adrenalina (p. ej., 15 µg). Si el tante de las extremidades inferiores. Mediante esta dosificación de

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prueba se reducen significativamente las posibles complicaciones
catastróficas, como la anestesia raquídea total o el colapso cardiovas-
cular materno.
Los fármacos epidurales se pueden administrar en bolo o mediante
infusión continua. La anestesia epidural controlada por el pacien-
te (PCEA, patient-controlled epidural anesthesia) es una técnica de
administración que permite al paciente autoadministrarse pequeños
bolos de analgésicos epidurales con o sin una infusión de fondo. Los
estudios que comparan la PCEA con la técnica de infusión conti-
nua han encontrado menor necesidad de anestésicos locales, menor
intervención del anestesista, satisfacción del paciente equivalente
o mejorada, bloqueo motor equivalente o disminuido, y diferen-
cias significativas en los efectos en el feto o recién nacido (Practice
Guidelines for Obstetric Anesthesia, 2016). El uso de PCEA con
una infusión de fondo en comparación con la PCEA aislada mejora
aún más la analgesia del parto, reduce la necesidad de bolos por el
facultativo y no aumenta los efectos adversos maternos o neonatales
(Heesen et al., 2015).
De aparición más reciente, la administración de bolos epidurales
intermitentes programados (PIEB, programmed intermittent epidural
bolus) proporciona de manera automática bolos epidurales fijos a inter-
valos programados. De manera similar a la infusión continua, los PIEB
pueden usarse de manera aislada o con una PCEA. Estudios recientes
sugieren que los PIEB reducen ligeramente el uso de anestésicos locales,
mejoran la satisfacción materna y disminuyen la necesidad de bolos de
rescate en comparación con una técnica de infusión continua (George
et al., 2013; McKenzie et al., 2016).
Las soluciones de bupivacaína o ropivacaína se eligen generalmente
para la analgesia epidural durante el parto, mientras que otras concen-
traciones más potentes de lidocaína o cloroprocaína se administran
habitualmente para la cesárea. Como ejemplo de la diferencia en las
concentraciones, las soluciones de bupivacaína al 0,1% o menos se
usan normalmente para la analgesia durante el parto, mientras que se
necesitaría el 0,5% de bupivacaína para producir anestesia quirúrgica
satisfactoria en una cesárea. Las soluciones de anestésicos locales mini-
mizan el bloqueo motor y mantienen la percepción de la presión pélvica
que se produce al descender el feto durante el parto. La mayoría de los
médicos utilizan sistemáticamente bajas concentraciones de anestésicos
locales con la administración simultánea de un opioide (p. ej., 2 µg/ml
de fentanilo) por su efecto sinérgico.
Efectos en el progreso del parto y en la tasa
de partos instrumentados y cesáreas
El uso de analgesia epidural se ha relacionado con una segunda etapa
del parto prolongada y mayores tasas de partos instrumentados y de
cesáreas. Una revisión bibliográfica sistemática de 2011 encontró
que la analgesia neuroaxial se asocia con una duración más larga de
la segunda etapa del parto (de 20 min de media) y una mayor tasa
de partos instrumentados en comparación con el uso de opioides
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sistémicos para la analgesia durante el parto (RR: 1,42; IC al 95%:
1,28-1,57; 23 estudios, 7.935 mujeres) (Anim-Somuah et al., 2011).
Este aumento en la duración de la segunda etapa no es perjudi-
cial para la madre o el feto, y no dictamina una intervención si el
estado fetal es tranquilizador y se mantiene el progreso del parto
(ACOG, 2003). La analgesia epidural no tiene ningún efecto sobre
la tasa de cesáreas (Anim-Somuah et al., 2011). Aunque al principio
se creía que la colocación de la epidural en una fase muy temprana
del parto (< 4 cm de dilatación) provocaba un aumento en la tasa de
cesáreas, a través de ensayos clínicos aleatorizados que comparaban
mujeres que recibían opioides sistémicos o analgesia neuroaxial en la
fase latente del parto (tanto espontáneo como inducido) no se han
demostrado diferencias en las tasas de cesáreas (Wong et al., 2005;
Sng et al., 2014). En consecuencia, tanto el ACOG como la American
Society of Anesthesiologists recomiendan que la solicitud materna sea
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CAPÍTULO 16 Analgesia y anestesia obstétricas 175
una justificación suficiente para la analgesia epidural, por lo que no
se debe depender de una dilatación cervical arbitraria (ACOG, 2006;
Guidelines for Obstetric Anesthesia, 2016).
Analgesia raquídea
En las parturientas sin epidural se puede administrar analgesia raquídea
en el período expulsivo cuando se acerque el momento del parto. Se
inyecta una pequeña dosis de un anestésico local, opioide o ambos en
el espacio subaracnoideo. Esta dosis de anestésico es mucho menor
que la utilizada en la anestesia raquídea para la cesárea, y tiene efectos
mínimos sobre la función nerviosa motora. En comparación con la
analgesia epidural, presenta los siguientes beneficios: inicio más rápido,
tasa de fracaso menor, y ser técnicamente más fácil y rápida de adminis-
trar. Tiene la desventaja importante de una duración efectiva finita
(aproximadamente 90 min), pero puede ser extremadamente útil en
determinadas circunstancias, como la instrumentación con fórceps en
mujeres sin epidural.
Analgesia raquídea-epidural combinada
La analgesia CSE para el parto es una variación de la neuroaxial que
combina la técnica epidural lumbar y la raquídea, utilizando una
dosis intratecal para iniciar la analgesia. Después de colocar la aguja
epidural, pero antes de insertar el catéter, se pasa una aguja raquídea
a través de la aguja epidural permanente (v. fig. 16.2), se atraviesa la
duramadre y se administra una pequeña dosis de anestésico local u
opioide. La analgesia segmentaria se produce más rápidamente que
con la administración epidural de anestésicos locales. En una revisión
sistemática que comparó la analgesia CSE con la analgesia epidural
durante el parto, la CSE tuvo un inicio de analgesia efectiva más rápido
(especialmente en la difusión a las raíces sacras), pero se asoció con más
prurito (Simmons et al., 2012). No se observaron diferencias en el tipo
de parto, la hipotensión materna, la tasa de cefalea tras la punción dural
o la necesidad de un parche hemático.
Contraindicaciones y complicaciones
de las técnicas neuroaxiales
Existen ciertas situaciones que contraindican los procedimientos
neuroaxiales. Entre ellas se incluyen rechazo por parte del paciente,
infección en el sitio de punción, coagulopatía importante, shock
hipovolémico, hipertensión intracraneal producida por una masa y
experiencia inadecuada del profesional. En otras enfermedades, como
infección sistémica, enfermedad neurológica y coagulopatías leves, debe
evaluarse cada caso de manera individual. La infección por el virus de la
inmunodeficiencia humana no es una contraindicación para la técnica
regional en la paciente embarazada (Hughes et al., 1995).
A consecuencia de la administración de anestesia regional se pueden
producir complicaciones raras, pero potencialmente mortales. Las tasas
actuales de lesiones secundarias a la colocación del catéter epidural
incluyen absceso epidural o meningitis (1:63.000), hematoma epi-
dural (1:250.000) y lesión neurológica grave (1:36.000) (D’Angelo
et al., 2014). Otras complicaciones graves son las inyecciones i.v. acci-
dentales de anestésicos locales. Un bolo i.v. no deseado de anestésico
local tendrá consecuencias dependientes de la dosis, que van desde
efectos secundarios menores (p. ej., acúfenos, hormigueo peribucal,
presión arterial leve y cambios en la frecuencia cardíaca) hasta compli-
caciones mayores (p. ej., convulsiones, pérdida de conciencia, arritmias
graves, colapso cardiovascular). La gravedad dependerá de la dosis, el
tipo de anestésico local y la situación anterior de la parturienta. Las
medidas que minimizan la probabilidad de una inyección intravascular
accidental incluyen aspirar cuidadosamente por el catéter antes de la
inyección, la dosificación de prueba y la administración gradual de
dosis terapéuticas.
176 PA RT E I V Parto
El «bloqueo raquídeo alto» (o anestesia raquídea total) puede pro-
ducirse por un catéter epidural colocado de manera inadvertida en el
espacio subdural, por la migración del catéter durante su uso o por una
sobredosis de anestésico local en el espacio epidural (es decir, bloqueo
epidural alto). Tanto el bloqueo raquídeo como el epidural alto pueden
provocar hipotensión materna grave, bradicardia, pérdida de conciencia
y bloqueo de los nervios motores de los músculos respiratorios. Un
repositorio publicado recientemente de complicaciones graves en más
de 250.000 anestesias obstétricas observó bloqueo neuroaxial alto
(1:4.300), parada respiratoria (1:10.000) y parada cardíaca relacionada
con la anestesia (1:128.000) (D’Angelo et al., 2014).
El tratamiento de las complicaciones resultantes tanto de la
inyección intravascular como del bloqueo raquídeo alto se dirige a
restaurar la oxigenación, la ventilación y la circulación materna y
fetal. A menudo se requieren algoritmos de intubación, vasopresores,
líquidos y soporte cardíaco avanzado. En cualquier situación de
parada cardíaca materna con reanimación fallida, el feto debe ser
extraído mediante histerotomía quirúrgica si no se consigue reanimar
a la madre en los 4 min siguientes a la parada. Esta recomendación
de cesárea urgente aumenta las posibilidades de supervivencia tanto
para la madre como para el recién nacido (Katz et al., 1986; Jee-
jeebhoy et al., 2015).
También pueden ocurrir algunas complicaciones menos graves,
como analgesia inadecuada, dolor de cabeza o hipotensión. Las tasas
retrospectivas de analgesia epidural inadecuada o analgesia CSE ina­
decuada que precisaron reemplazo del catéter en un centro médico
de EE. UU. (Pan et al., 2004) fueron del 7 y el 3%, respectivamente.
La tasa de punción dural accidental durante la colocación del catéter
epidural es del 1,5%, de los cuales aproximadamente la mitad pro-
vocarán un fuerte dolor de cabeza (Choi et al., 2003). Estas cefaleas
tras la punción dural se tratan generalmente con analgésicos o con
un parche hemático si es necesario. La hipotensión (disminución de
la presión arterial sistólica mayor del 20%) secundaria al bloqueo
simpático es la complicación más común del bloqueo neuroaxial en
la analgesia del parto, con tasas aproximadamente del 14% (Simmons
et al., 2012). Las medidas profilácticas incluyen el desplazamiento
uterino hacia la izquierda e hidratación. Aunque los criterios en
cuanto al tiempo, cantidad y líquido de hidratación siguen siendo
controvertidos, se debe evitar la deshidratación. No existe diferencia
significativa en las tasas de hipotensión después de una anestesia
raquídea si se administra una carga previa o simultánea de cristaloides
o coloides i.v. (Banerjee et al., 2010; Tawfik et al., 2014; Practice
Guidelines for Obstetric Anesthesia, 2016). El tratamiento de la
hipotensión consiste en mayor desplazamiento uterino, líquidos i.v.
y administración de vasopresores. Se pueden usar bolos pequeños
de fenilefrina o efedrina para tratar la hipotensión. Aunque la efe-
drina (principalmente β-adrenérgica) se ha usado durante mucho
tiempo, la fenilefrina (principalmente α-adrenérgica) se relaciona con
menos acidosis fetal (Ngan Kee et al., 2009; Butwick et al., 2015).
La hipotensión materna transitoria, si se trata a tiempo, no produce
depresión fetal ni morbilidad neonatal.
El aumento de la temperatura central materna y la fiebre se relacio-
nan con la analgesia epidural durante el parto. Aunque en un primer
momento se creía que en todas las mujeres con analgesia epidural
aumentaba gradualmente su temperatura central, estudios más recientes
sugieren que solo cerca del 20% de las mujeres con epidural durante
el parto desarrollan fiebre, y en el 80% restante no aumenta la tem-
peratura corporal central (Arendt y Segal, 2013). Aunque la etiología
del aumento de la temperatura materna sigue siendo incierta, los estu-
dios apoyan de manera consistente su relación con la inflamación no
infecciosa mediada por citocinas proinflamatorias. No se relaciona con
un cambio en el recuento de leucocitos ni con un proceso infeccioso,
y el tratamiento no es necesario (Arendt y Segal, 2013). Además, la
fiebre que se asocia con la analgesia epidural en el parto no aumenta
la incidencia de sepsis neonatal y no afecta necesariamente al estudio
completo de sepsis neonatal.
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Otros posibles efectos secundarios del bloqueo neuroaxial durante
el parto incluyen prurito, náuseas, escalofríos, retención urinaria,
debilidad motora y bloqueo prolongado.
Bloqueo paracervical
El bloqueo paracervical se utiliza con poca frecuencia para proporcio-
nar alivio del dolor durante la primera etapa del parto. La analgesia no
es tan profunda como con el bloqueo regional epidural o raquídeo, y
la duración de la analgesia es corta (45-60 min). La técnica consiste
en la administración submucosa de anestésicos locales en la zona
inmediatamente lateral y posterior a la unión uterocervical, que blo-
quea la transmisión de impulsos dolorosos en el ganglio paracervical.
Pueden ocurrir complicaciones por la absorción sistémica o trans-
ferencia de anestésico local, aunque rara vez se produce trauma o
inyección fetal directa. El bloqueo paracervical se relaciona con una
tasa de bradicardia fetal del 15% según un metaanálisis de estudios
(Rosen, 2002b). Generalmente, la bradicardia dura menos de 15 min,
y el tratamiento es sintomático.
Bloqueo pudendo
El bloqueo pudendo se utiliza con muy poca frecuencia para proporcio-
nar alivio del dolor en la segunda etapa del parto, en el momento de la
salida del feto. En la mayoría de los centros se usa esta técnica cuando
no se dispone de bloqueos epidurales o raquídeos. Consiste en introducir
una aguja con cánula en la mucosa vaginal y el ligamento sacroes-
pinoso, inmediatamente en dirección medial y posterior a la espina
isquiática. La inyección de anestésico local bloquea la sensación de la
parte inferior de la vagina y el perineo. Aunque la técnica puede pro-
porcionar analgesia para el parto vaginal y el parto instrumentado no
complicado, el porcentaje de fracasos es alto (Nikpoor y Bain, 2013).
Otras complicaciones incluyen toxicidad sistémica del anestésico local,
hematoma isquiorrectal o vaginal y, en raras ocasiones, inyección de
anestésico local en el feto.
Anestesia en la cesárea
En EE. UU., la gran mayoría de las cesáreas se realizan con anes-
tesia neuroaxial, ya que ofrece las ventajas de una menor exposición
anestésica al recién nacido, tiene el beneficio de una madre despierta
en el momento de la extracción fetal, permite la administración de
opioides neuroaxiales para disminuir el dolor postoperatorio y evita
los riesgos de aspiración materna y vía respiratoria difícil relacionadas
con la anestesia general. Sin embargo, en ocasiones se requiere el uso
de anestesia general si la anestesia regional está contraindicada (p. ej.,
coagulopatía, hemorragia) o en cesáreas urgentes (p. ej., bradicardia
fetal, rotura uterina). En comparación con la regional, la anestesia gene-
ral presenta los siguientes beneficios: vía respiratoria segura, ventilación
controlada, inicio rápido y fiable, y posibilidad de menor inestabilidad
hemodinámica.
Anestesia epidural en la cesárea
La anestesia epidural es una excelente opción como anestesia qui-
rúrgica cuando se tiene colocado un catéter epidural permanente
que puede emplearse durante el parto. La anestesia epidural proporciona
la capacidad de valorar el nivel deseado de anestesia y prolongar el
tiempo de bloqueo si es necesario. El volumen y la concentración
de agentes anestésicos locales utilizados para la anestesia quirúrgica
son mayores que los utilizados para la analgesia durante el parto.
Normalmente, el anestesista intenta proporcionar un bloqueo denso
desde el nivel T4 hasta el sacro. Esto puede no aliviar por com-
pleto el dolor visceral y la sensación de presión asociados con la
manipulación peritoneal, por lo que pueden ser necesarios fármacos

adyuvantes. Las tasas de fracaso del bloqueo epidural para una
cesárea después de una epidural para el parto son mayores en el
contexto urgente en comparación con los casos electivos, y oscilan
entre el 1,7 y el 19,8% (Carvalho, 2012). En algunos casos puede
ser necesaria la conversión a anestesia general con intubación endo-
traqueal. Normalmente se administran antieméticos para disminuir
las náuseas y vómitos asociados con la cesárea y los efectos hemodi-
námicos del bloqueo neuroaxial denso. Generalmente se administra
morfina epidural cerca del final del procedimiento para disminuir
el dolor postoperatorio por un plazo hasta de 24 h.
Anestesia raquídea en la cesárea
En las mujeres sin catéter epidural, la anestesia raquídea es la técnica
más usada en las cesáreas. El bloqueo es técnicamente más fácil que la
colocación de un catéter epidural, más rápido en el inicio y más fiable
para proporcionar anestesia quirúrgica desde el nivel torácico medio
al sacro (Riley et al., 1995). El riesgo de hipotensión grave es mayor
con la anestesia raquídea que con la epidural, porque el inicio de la
simpatectomía es más rápido. Sin embargo, este riesgo casi puede
eliminarse evitando la compresión aortocava, con prehidratación y
administrando vasopresores de manera adecuada. Los datos sugieren
que la anestesia raquídea es segura en mujeres con preeclampsia
(Hood y Curry, 1999). Un ejemplo de anestesia raquídea típica es la
bupivacaína hiperbárica con morfina añadida para disminuir el dolor
postoperatorio. Las soluciones hiperbáricas facilitan la diseminación
del anestésico local en el líquido cefalorraquídeo a una posición cer-
cana a T4. La duración de una dosis única de anestesia raquídea es
variable, pero normalmente proporciona anestesia quirúrgica correcta
durante más de 90 min. En determinadas circunstancias, la técnica
CSE ofrece la ventaja de la anestesia raquídea, ya que tiene el inicio
rápido de un bloqueo denso y la capacidad de poder administrar más
anestésico local a través del catéter epidural si el procedimiento tiene
una duración prolongada.
Anestesia local
La cesárea puede realizarse con infiltración local, pero se acompaña
de molestias considerables para la mujer, y se corre el riesgo de una
sobredosis de anestésico local. La mayoría de los obstetras no están
entrenados para realizar la técnica. Sin embargo, la infiltración local
de los tejidos es útil en circunstancias excepcionales, como en el sufri-
miento fetal agudo sin un anestesista disponible.
Anestesia general
El uso de anestesia general en la cesárea se reserva generalmente para
situaciones en las que la anestesia neuroaxial esté contraindicada o se
necesite la extracción fetal urgente. Basándose en datos del período
1997-2002, el RR de la anestesia general es 1,7 veces mayor que el de
la anestesia neuroaxial. Dos tercios de la mortalidad relacionada con
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este tipo de anestesia están causados por fracaso en la intubación o
problemas en la inducción (Hawkins et al., 2011). De cara a garantizar
la seguridad en la anestesia general son esenciales el examen adecuado
de las vías respiratorias, la preparación ante eventos imprevistos, y
la familiaridad con las técnicas y algoritmos de intubación difícil.
Una base de datos actual, multiinstitucional, de eventos adversos en
anestesia obstétrica, señala que la tasa de fracaso en la intubación es
aproximadamente 1:533, aunque ninguna de las 10 intubaciones obs-
tétricas fallidas del estudio tuvo como consecuencia la muerte materna
(D’Angelo et al., 2014).
Tras la desnitrogenación de los pulmones (es decir, preoxigenación)
se induce la anestesia general de modo rápido mediante la adminis-
tración de un inductor i.v. seguido de un relajante muscular de acción
rápida. Se intuba la tráquea con un tubo endotraqueal con balón de
neumotaponamiento y se realiza la incisión quirúrgica después de
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CAPÍTULO 16 Analgesia y anestesia obstétricas 177
confirmar la intubación y la ventilación adecuadas. La anestesia se
mantiene mediante la administración de agentes halogenados inhalados
(p. ej., sevoflurano), así como de benzodiacepinas, analgésicos opioides,
propofol, óxido nitroso y relajantes musculares adicionales si fuera
necesario. Estos fármacos i.v. adicionales normalmente se adminis-
tran después de la salida del recién nacido para evitar la transferencia
placentaria al recién nacido. Antes de la salida del recién nacido, el
anestésico principal para la incisión y la extracción fetal es el fármaco
inductor i.v., porque hay poco tiempo para la absorción y distribución
de los agentes inhalados en la madre o en el feto (Dwyer et al., 1995).
Si los intentos de intubación fracasan, se puede continuar con la cesárea
si el anestesiólogo opina que es posible ventilar de manera segura los
pulmones de la madre bien con mascarilla facial o laríngea (Practice
Guidelines for Obstetric Anesthesia, 2016). En ocasiones, los gases
halogenados se reemplazan parcialmente con otros anestésicos después
del parto para disminuir los efectos adversos sobre el tono muscular
uterino (atonía).
Fármacos para la inducción
Los anestesiólogos utilizan varios fármacos diferentes para inducir
rápidamente la inconsciencia. Entre los más comunes están el propofol,
el etomidato y la ketamina. Cada fármaco representa una clase bioquí-
mica diferente, y tiene ventajas y efectos cardiovasculares específicos.
El propofol tiene una acción de inicio rápido con una relación
arteria:vena umbilicales de 0,7 (Dailland et al., 1989). La adminis-
tración de propofol en la dosis habitual de inducción (2,5 mg/kg)
no tiene un efecto importante en las escalas de comportamiento
neonatal; sin embargo, dosis mayores (9 mg/kg) se relacionan con
depresión neonatal (Gregory et al., 1990). No se sabe bien por qué
no tiene efectos en el recién nacido, aunque puede deberse a la redis-
tribución en los lechos maternos tisulares (muy vascularizados), al
efecto de primer paso hepático en el neonato, a la dilución adicional
por la circulación fetal y al mayor contenido en agua del cerebro
del feto.
El etomidato también tiene un inicio de acción rápido debido a
su alta liposolubilidad. Atraviesa rápidamente la placenta, y su rápida
hidrólisis y redistribución provocan una duración de acción relati-
vamente corta. A diferencia del propofol, el etomidato tiene efectos
mínimos sobre el aparato cardiovascular, puede causar temblores mus-
culares involuntarios, tiene tasas mayores de náuseas y vómitos, y
puede aumentar el riesgo de convulsiones en pacientes con el umbral
reducido. En la dosis de inducción habitual (0,3 mg/kg), el etomidato
puede causar disminución de la producción de cortisol en el recién
nacido (< 6 h), aunque no se sabe bien la importancia clínica que
puede tener (Crozier et al., 1993).
La ketamina, análogo estructural de la fenciclidina, es un fármaco
analgésico, hipnótico y amnésico con un mínimo efecto depresor
respiratorio. A diferencia del propofol, la ketamina, por sus caracterís-
ticas simpático-miméticas, aumenta la tensión arterial, la frecuencia
cardíaca y el gasto cardíaco a través de la estimulación central del
sistema nervioso simpático. Al igual que el etomidato, es una opción
apropiada para pacientes con afectación hemodinámica. No se ha
observado depresión neonatal en las dosis de inducción habituales
(Little et al., 1972). Dosis mayores pueden incrementar el tono del
útero y disminuir su perfusión arterial. Incluso en dosis bajas, este
fármaco tiene efectos analgésicos intensos.
Óxido nitroso
El óxido nitroso inhalado se usa a menudo como parte del manteni-
miento de la anestesia general, debido a sus efectos mínimos sobre
el estado hemodinámico materno y el tono uterino. Por sí solo pro-
porciona analgesia inadecuada para la cesárea. Atraviesa rápidamente
la placenta, con un incremento en la relación vena umbilical:arteria
materna de 0,37 en los primeros 2-9 min, proporción que aumenta
a 0,61 a los 9-14 min (Karasawa et al., 2003). Los efectos del óxido
nitroso en el recién nacido no son importantes. Se puede encontrar
178 PA RT E I V Parto
información adicional sobre el óxido nitroso en el apartado «Óxido
nitroso inhalado», en «Opciones analgésicas durante la dilatación y el
parto vaginal», ateriormente.
Anestésicos inhalados halogenados
El isoflurano, el sevoflurano y el desflurano son hidrocarburos halo-
genados que difieren en composición química, propiedades físicas,
biotransformación, potencia y tasas de absorción y eliminación.
En el uso clínico, estas sustancias líquidas volátiles se administran
a través de vaporizadores especiales, de modo que los anestesistas
pueden ajustar las concentraciones inhaladas debido a sus efectos
cardiovasculares relativamente intensos y a la posible relajación del
músculo uterino. Estos fármacos son una parte importante de la
anestesia general en la cesárea, pero atraviesan fácilmente la placenta.
La transferencia placentaria de los anestésicos inhalatorios es rápida,
porque son sustancias no ionizadas, muy hidrosolubles, de bajo peso
molecular, que atraviesan la placenta hasta el feto por difusión a favor
de un gradiente de concentración de manera muy parecida al oxígeno
y al dióxido de carbono. Las concentraciones de estos agentes en el
feto dependen directamente de la concentración y la duración de
la anestesia en la madre. Aunque muchas veces se recurre a la anes-
tesia general cuando se necesita una cesárea urgente, la depresión
neonatal probablemente se deba más a la afectación previa del feto
que al impacto de la anestesia. Un feto deprimido probablemente
se convierta en un recién nacido deprimido. Una revisión Cochrane
de 16 estudios que comparaban el bloqueo neuroaxial con anes-
tesia general en cesáreas sin complicaciones encontró que «no se
observaron diferencias significativas en términos de puntuaciones en
el test de Apgar iguales o inferiores a seis e iguales o inferiores a cuatro
a los 5 min y necesidad de reanimación del recién nacido» (Afolabi
y Lesi, 2012). Los autores concluyeron que no había evidencia que
demostrara que la anestesia neuroaxial fuera mejor que la general
para el resultado neonatal.
Estudios recientes experimentales en animales han demostrado
que, cuando se administran ciertos fármacos para inducir y mantener
la anestesia general, se produce apoptosis neuronal en el cerebro en
desarrollo (Loepke y Soriano, 2008; Istaphanous y Loepke, 2009).
En la actualidad, debido a la falta de estudios en humanos y a las
dificultades para extrapolar la metodología de los estudios en animales
a los humanos, se desconocen las implicaciones, en el feto y el recién
nacido, de la sumamente breve exposición anestésica relacionada con
la cesárea.
El intervalo «inducción hasta el parto» no es tan importante para
el resultado neonatal como el intervalo en el útero «incisión hasta
el parto», durante el cual puede verse afectado el flujo sanguíneo
uterino y puede producirse asfixia fetal. Un tiempo largo de inducción
hasta la extracción fetal puede provocar que el recién nacido resulte
ligeramente anestesiado, pero esto no debe relacionarse con la asfixia.
Si se administran anestésicos inhalados a la madre durante un tiempo
prolongado, se puede esperar la anestesia neonatal, evidenciada por
flacidez, depresión cardiorrespiratoria e hipotonía (Moya, 1966). En
tales casos, el recién nacido estaría ligeramente anestesiado y debería
responder fácilmente a las medidas básicas de soporte enfocadas
a la ventilación eficaz; la reanimación cardiopulmonar no debería
ser necesaria. La ventilación permitirá la eliminación del anestésico
inhalado a través de los pulmones del recién nacido, ya que los dos
factores que regulan la recuperación de la anestesia inhalada son
la velocidad de devolución del anestésico a los pulmones desde los
tejidos del organismo (por el gasto cardíaco) y la velocidad de caída
de la concentración alveolar de anestésico mediante la espiración (por
la ventilación). Se debe esperar la mejoría rápida del recién nacido; de
lo contrario, es imperativo buscar otras causas de depresión. Por todo
esto, es fundamental que los médicos con experiencia en ventilación
neonatal estén presentes en las cesáreas en las que la madre reciba
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anestesia general y se espere que el tiempo transcurrido desde la
incisión en la piel hasta la salida fetal sea prolongado (p. ej., placenta
percreta conocida, fibromas grandes) o cuando el estado materno
requiera una inducción y mantenimiento de la anestesia atípicos. El
análisis del plan quirúrgico y anestésico por parte del neonatólogo,
obstetra y anestesiólogo es crucial para optimizar el resultado neonatal
en estas situaciones.
Bloqueantes neuromusculares
El cloruro de suxametonio sigue siendo el relajante del músculo
esquelético de elección en la anestesia obstétrica, debido a su inicio
rápido y acción de corta duración. Las condiciones para la intuba-
ción se logran en 45 s con la dosis adecuada (1-1,5 mg/kg). Debido
a que son compuestos muy ionizados y poco liposolubles, solo una
pequeña cantidad atraviesa la placenta. Entre los efectos secundarios
están la hiperpotasemia materna y mialgias. El cloruro de suxame-
tonio es un desencadenante conocido para la hipertermia maligna
en individuos susceptibles. Este bloqueante neuromuscular des-
polarizante normalmente es hidrolizado en el plasma materno por
la seudocolinesterasa y generalmente no interfiere en la actividad
neuromuscular fetal. Aunque la actividad de la seudocolinesterasa
disminuye durante el embarazo, el bloqueo neuromuscular por el
cloruro de suxametonio no se prolonga de manera significativa. Si se
administran dosis altas (2-3 mg/kg), se obtienen niveles detectables
en la sangre del cordón umbilical, pero se necesitan dosis extremas
(10 mg/kg) para que la transferencia produzca un bloqueo neuro-
muscular en el recién nacido.
El rocuronio es un bloqueante neuromuscular no despolarizante
de acción rápida que es una alternativa aceptable al cloruro de suxa-
metonio. En dosis adecuadas, proporciona condiciones de intubación
adecuadas aproximadamente en 60-90 s. A diferencia del cloruro de
suxametonio, tiene una duración de acción mucho más prolongada,
disminuyendo la seguridad materna en caso de que el anestesista no
pueda intubar o ventilar a la mujer. Tiene la ventaja de no ser un
desencadenante de la hipertermia maligna ni elevar los niveles séricos
de potasio.
Los bloqueantes neuromusculares no despolarizantes pueden ajus-
tarse durante la intervención para mejorar las condiciones de ope-
ración. En circunstancias normales, el rocuronio, el vecuronio, el
cisatracurio y el pancuronio, poco liposolubles y altamente ionizados,
no atraviesan la placenta en cantidades lo suficientemente importantes
como para causar debilidad muscular en el recién nacido (Kivalo y
Saarikoski, 1972). Sin embargo, esta impermeabilidad placentaria es
solo relativa, y se puede producir un bloqueo neuromuscular neonatal
cuando se administran dosis elevadas (Older y Harris, 1968).
El diagnóstico de depresión neonatal secundaria al bloqueo
neuromuscular puede realizarse sobre la base de la historia materna
(p. ej., administración prolongada de bloqueantes neuromusculares,
antecedente de seudocolinesterasa atípica), la respuesta de la madre
a los bloqueantes neuromusculares y el examen físico del recién
nacido. El recién nacido paralizado presenta una función cardiovas-
cular normal y buen color, pero carece de movimientos respirato-
rios espontáneos, tiene flacidez muscular y no muestra respuestas
reflejas. El anestesiólogo puede colocar un estimulador nervioso en
el neonato y demostrar así los signos clásicos del bloqueo neuromus-
cular. El tratamiento consiste en soporte ventilatorio hasta que el
recién nacido excrete el medicamento, lo cual puede durar 48 h.
Se puede intentar revertir los relajantes no despolarizantes con
inhibidores de la colinesterasa (p. ej., neostigmina, 0,06 mg/kg),
pero la base del tratamiento es el soporte ventilatorio adecuado.
Normalmente es necesaria la administración concomitante de un
anticolinérgico (p. ej., atropina, glucopirrolato) para prevenir la
bradicardia grave causada por los efectos secundarios muscarínicos
del aumento de la acetilcolina.

Resumen
Este capítulo sirve como descripción general de los cambios en la fisio-
logía materna durante el embarazo, y analiza brevemente las opciones
y técnicas de analgesia durante el parto y la anestesia en la cesárea. Su
propósito es permitir que el pediatra y el neonatólogo comprendan
mejor las decisiones y preocupaciones del anestesiólogo y las implicacio-
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CAPÍTULO 16 Analgesia y anestesia obstétricas 179
nes de sus intervenciones. Para proporcionar la mejor atención para la
madre y el recién nacido se requiere una excelente comunicación entre
el obstetra, el pediatra, el anestesista y el personal de enfermería. Solo
facilitando estas líneas de comunicación y recibiendo aportaciones de cada
disciplina se pueden optimizar el cuidado y la seguridad del paciente.
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 CAPÍTULO 16 Analgesia y anestesia obstétricas 179.e3

Resumen
El parto produce un dolor importante en muchas mujeres, que es
individualizado, dinámico e impredecible. Aunque los efectos de
la analgesia y la anestesia obstétricas en el feto y el recién nacido
normalmente son benignos, pueden ocurrir efectos adversos neo-
natales. Durante el embarazo y el parto, las mujeres experimentan
cambios fundamentales en su anatomía y fisiología que afectan a
todos los sistemas del organismo y alteran de manera importan-
te las respuestas farmacocinética y farmacodinámica a muchos
fármacos utilizados de manera común en anestesia, lo que tiene
implicaciones importantes para su administración con este fin. Los
opioides se usan frecuentemente en la analgesia durante el parto,
pero se administran con limitaciones tanto en la dosis como en su
cronología, ya que atraviesan fácilmente la placenta y se asocian con
riesgo de depresión respiratoria neonatal de manera dependiente
de la dosis. El óxido nitroso inhalado puede proporcionar anal-
gesia limitada durante el parto y es seguro para el neonato. La
analgesia neuroaxial (epidural o raquídea) es el método más efectivo
para el parto, y se utiliza ampliamente. La analgesia epidural en
el parto es una técnica que se basa en un catéter a través del cual
se proporciona analgesia continua mediante la administración de
fármacos en el espacio epidural. La anestesia neuroaxial no afecta
a la duración de la primera etapa del parto ni aumenta el riesgo de
cesárea, pero se ha relacionado con mayor uso de fórceps o ventosa
en el parto vaginal. En las mujeres sin catéter epidural, la raquídea
es la técnica anestésica que con más frecuencia se usa en la cesárea.
La anestesia general en la cesárea se reserva generalmente para
situaciones en las que la anestesia neuroaxial esté contraindicada o
se necesite la extracción fetal urgente.

Palabras clave
Fisiología materna
Analgesia durante el parto
Anestesia materna
Anestesia epidural
Anestesia raquídea
Cesárea
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 PA RTE V Genética
17
Genoma humano y asistencia neonatal
C. MICHAEL COTTON Y JEFFREY C. MURRAY
PUNTOS CLAVE
• A los 50 años de la identificación de la doble hélice, y a los 15 años de
la publicación de la secuencia casi completa del genoma humano, ha
aumentado mucho la cantidad de información sobre el genoma humano,
su construcción y su regulación.
• Se ha secuenciado y compartido el genoma o el exoma de miles de
personas, junto con la información fenotípica correspondiente. Esta
información integral de genoma, exoma y fenotipo ligado aumenta
nuestra capacidad para identificar vínculos genéticos con trastornos
estructurales y funcionales previamente idiopáticos en los recién
nacidos.
• La rapidez en la adopción de nuevas tecnologías y avances informáticos
está obligando a los médicos a ponerse al día en el conocimiento
rápidamente expansivo del genoma y de su repercusión en los pacientes
y en sus familias.
A Historia del mapeo e intercambio del genoma
los 50 años del descubrimiento de la estructura de doble hélice
del ADN por Watson y Crick, el Proyecto Genoma Humano
consiguió el gran hito de identificar la secuencia casi completa
de los aproximadamente 3.000 millones de nucleótidos presentes en
el genoma haploide humano (International Human Genome Consor-
tium, 2001; Venter et al., 2001). Desde la publicación de estos genomas
de acuerdo único, los avances en la tecnología de secuenciación han
permitido identificar más de 100.000 genomas completos y definir
millones de variantes genéticas en millones de personas. Estos avances
han ampliado nuestro conocimiento de la función y de la regulación
génica, y han conducido al uso por el consumidor directo de análisis
genéticos y al descubrimiento de los contribuyentes genéticos a miles
de enfermedades frecuentes e infrecuentes.
Vincular las variaciones genéticas a una enfermedad es el paso
clave para avanzar el conocimiento de la fisiopatología y del desarrollo
humano que mejora el tratamiento y la atención sanitaria. El impacto
potencial de la información personal genotipo-fenotipo, considerada
por muchos en la actualidad como un componente de la medicina
de precisión, es tan útil para las iniciativas y los estudios cooperativos
concertados como los avances interesantes en el conocimiento de
aspectos fisiopatológicos y de biología del desarrollo de la enfermedad
(Collins y Varmus, 2015). La medicina del recién nacido no se ha
beneficiado en la misma medida del estudio del genoma que el cáncer
y otras enfermedades frecuentes en el adulto, como la diabetes de tipo
2 y la degeneración macular. Sin embargo, en la actualidad se utilizan
ampliamente métodos y tecnologías de secuenciación genética y de
análisis informático para diagnosticar los trastornos metabólicos y los
180
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defectos congénitos de los recién nacidos, y, aunque algún día puedan
aplicarse directamente al cribado neonatal, antes es necesario solucionar
numerosos problemas técnicos y éticos (Botkin et al., 2015; Botkin y
Rothwell, 2016; Lantos, 2016).
Este capítulo repasa conceptos clave del genoma humano, en
especial sus componentes y estructura, y determinadas variantes.
Repasamos el uso cambiante de los métodos centrados en el genoma
por los médicos y los investigadores que intentan identificar genes
causales nuevos en fetos y neonatos con trastornos probablemente
monogénicos. Repasamos también la cambiante información y el
uso de los análisis genómicos para identificar asociaciones entre
variaciones genéticas y trastornos complejos asociados a parto pre-
maturo, centrándonos en la hemorragia intraventricular (HIV) y en
la displasia broncopulmonar (DBP). Por último, explicamos cómo
la cantidad masiva de información genómica acumulada procedente
de miles de personas secuenciadas nos reta a plantearnos la mejor
manera de usarla para mejorar la asistencia clínica prenatal, perinatal
y neonatal.
El Proyecto Genoma Humano ha sido una iniciativa internacional
desde sus inicios y tuvo predecesores fundamentales en los congresos
sobre mapeo genético humano (MGH) centrados en identificar la
localización cromosómica de variantes genéticas normales y cau-
santes de enfermedad. La comunidad fundada por los congresos
de MGH creó una infraestructura que permitió elaborar mapas
basados en secuencia más exhaustivos en los albores de los congresos
de MGH (Watson y Cook-Deegan, 1991). La iniciativa internacional
continúa, con algunos países realizando estudios de población que
aplican la secuencia del genoma completo o del exoma a decenas de
miles de personas (Manolio et al., 2015). Al participar en iniciativas
cooperativas, los médicos y los investigadores han publicado en la
actualidad estudios de visiones integrales de la variación genética de
cientos de miles de personas con diabetes de tipo 2, cáncer de mama
o caracteres normales, como altura o peso al nacer. Estas iniciativas
de colaboración internacional han creado la infraestructura para uno
de los mayores éxitos del Proyecto Genoma Humano; es decir, la
información generada relacionada con la secuencia de ADN humano
y su variación se mantiene en el dominio público y con acceso libre
para la comunidad científica mediante bases de datos accesibles y
plataformas analíticas que en la actualidad se cuentan por docenas
(NCBI Resource Coordinators, 2016).
Un centro con descriptores clínicos y científicos de hallaz­gos gené-
ticos que pueden buscarse por enfermedad, fenotipo o variante
genética es la página de Internet Online Mendelian Inheritance in
© 2019. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos

Man (OMIM), un catálogo exhaustivo, actualizado a diario, que en la
actualidad contiene más de 15.000 genes y enfermedades con cierto
grado de asociación, incluyendo un total en crecimiento continuo
de más de 4.000 trastornos de un solo gen validados. La versión de
Internet, www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/, un compendio de genes
humanos y fenotipos, proporciona también enlaces con otros muchos
recursos de Internet que contienen información de variantes genéticas,
incluyendo sus asociaciones a enfermedad, conservación genética en
distintas especies, diferencias en la prevalencia de la variante entre
poblaciones con orígenes diferentes, variaciones predeterminadas en las
estructuras proteínicas respecto a las variaciones genéticas, proteínas y
clasificación de los genes en miles de vías biológicas diferentes (http://
omim.org/help/external). El Clinical Sequencing Exploratory Research
Consortium, financiado por el National Human Genome Research
Institute y por el National Cancer Institute, es una de las iniciativas co­
operativas más recientes que acumulan secuencias del exoma y el genoma
completos y estudian su aplicación en la práctica de la medicina. El
consorcio está examinando la utilidad y la validez analítica y clínica,
así como las implicaciones éticas, legales y sociales de la secuenciación
con métodos interdisciplinares (Green et al., 2016).
Definición de genoma y genómica
Mientras que la genética es una disciplina centrada en el estudio de
genes individuales y sus efectos, la genómica se define como el estudio
integral de las funciones e interacciones de todos estos genes en el geno-
ma. Los genes de organismos eucariotas se dividen en exones e intrones.
Los exones son regiones de ADN «expresadas» o traducidas en proteínas
y pueden incluir señales reguladoras de la cantidad de producto y en
qué tejido se forma. Los intrones son regiones intermedias que no se
traducen en proteínas. «Exoma» es un término colectivo para todos los
exones. A pesar de su importancia e influencia aparente como «código
fuente» de las proteínas que les permite funcionar, los exones suponen
menos del 2% del ADN en todo el genoma. Cada día parece más claro
que las regiones fuera de los exones codificantes formales desempeñan
funciones fundamentales sobre cómo y cuándo se expresan y actúan
los genes. El Proyecto Genoma Humano ha cuantificado el número
de pares de bases (pb; 3.000 millones aproximadamente), y de genes
definidos en 30.000 aproximadamente, y ha aportado información
adicional sobre cómo debe clasificarse el ADN genómico. La defini-
ción exacta de qué es un «gen» cambia conforme aprendemos más de
elementos reguladores distantes, modificaciones del ADN, estructura
de la cromatina, interacciones gen-gen, empalme alternativo y omisión
de exón, modificación postraduccional y muchos otros factores que
determinan qué es y qué hace un gen (Guttmacher y Collins, 2002;
US Department of Energy, 2013).
En los años siguientes a la descripción de la secuencia humana prin-
cipal se ha conseguido un conocimiento más profundo de la naturaleza
del ADN y de su secuencia y regulación, y se han elaborado definiciones
de exones e intrones. De manera interesante, hemos aprendido que
alrededor del 8% de las secuencias de bases intrónicas son productos
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
de retrovirus endógenos humanos. Los segmentos son copias basadas
en ADN de su propio material genético de ácido ribonucleico (ARN)
insertado a lo largo de milenios en el genoma humano (Wildschutte
et al., 2016). Incluso antes de la secuenciación del genoma humano
completo, sabíamos que había regiones reguladoras del genoma cerca
de los exones, denominadas en ocasiones regiones promotoras. Estos
son sitios en los que los factores de transcripción pueden unirse para
«activar» o «desactivar» la expresión génica. La región reguladora está
formada normalmente por un conjunto diferente de pares de bases
al del sitio real de inicio de la transcripción, donde empieza la trans-
cripción del ARN mensajero (ARNm) (Geer y Messersmith, 2002).
Descubrir cómo las secuencias de la región no reguladora no codificante
intervienen en la salud y en la enfermedad humana será un área de
estudio importante en las décadas venideras.
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CAPÍTULO 17 Genoma humano y asistencia neonatal 181
Conforme se ha ampliado nuestro conocimiento del genoma, hemos
aprendido que pueden formarse muchos más ARN y proteínas a partir
del ADN de lo que pensábamos hasta ahora que eran genes simples.
Aunque se conocen aproximadamente 30.000 genes físicamente dis-
tintos, el principio de empalme alternativo –es decir, ARNm formado
por exones diferentes del mismo gen– aumenta el cálculo del número
de proteínas posibles de 30.000 a más de 100.000. El principio básico
es que el ARNm puede transcribirse a partir de exones diferentes
dentro del mismo gen para formar proteínas diferentes. Un ejemplo
importante es el desarrollo del sistema nervioso, en el que más del
90% de los genes con múltiples exones se empalman alternativamente
a lo largo del desarrollo (Wang et al., 2008; Mitchell, 2011; Norris y
Calarco, 2012; Shi et al., 2012; Gazina et al., 2015).
ADN mitocondrial
Las mitocondrias son orgánulos productores de energía presentes en
miles de copias en el interior de cada célula. Cada mitocondria tiene
su genoma propio, diferente del genoma nuclear, y se cree que procede
de la incorporación de ADN bacteriano por una célula eucariota.
Aunque el genoma mitocondrial tiene una longitud aproximada de
16.500 pb, existe una variedad amplia de trastornos, algunos mortales,
asociados a variación en la secuencia mitocondrial. Además, dado que
las mitocondrias están en el citoplasma y están ausentes en el esperma,
tienen un tipo específico de herencia exclusivamente materna, en el que
las madres pasan sus mitocondrias a todos sus hijos, y sus hijas a su vez
la pasan a la generación siguiente sin paso de ADN mitocondrial de
los hombres a sus hijos. El conocimiento de que las variantes de ADN
mitocondrial pueden causar enfermedad, más el progreso técnico y
tecnológico en manipulación celular y molecular, han llevado al tras-
plante mitocondrial embrionario, en el que se trasplantan mitocondrias
«sanas» al citoplasma de un embrión en fase inicial con una variante
mitocondrial mortal (Richardson et al., 2015; Committee on the
Ethical and Social Policy, 2016).
Tipos de variación en el genoma humano
Polimorfismos de nucleótido único
Los polimorfismos de nucleótido único (SNP) fueron los primeros
contribuyentes a la variación genética humana caracterizados mayo-
ritariamente en la era molecular. Antes de esto, las únicas variaciones
genéticas conocidas en el ser humano eran las variantes cromosómicas
visibles y las variantes de aminoácido presentes en las proteínas, escasas
en número y demasiado caras para definirlas a nivel poblacional. Los
SNP son zonas específicas de los nucleótidos en el genoma humano
en las que es posible tener dos (o incluso tres o cuatro) nucleótidos
diferentes en una posición específica de un cromosoma. Por ejemplo,
puede haber tiamina o guanina en un punto concreto. Estos puntos
del genoma en los que se producen variaciones son frecuentes, ya
que hasta el 1% de los 3.000 millones de pb en la secuencia de ADN
humano pueden ser variables entre dos personas, originando decenas
de millones de SNP a lo largo del genoma. La mayor parte de la varia-
ción genética está presente en todas las poblaciones humanas, aunque
algunas variantes pueden ser muy específicas de población o específicas
de origen. El genotipado del ADN con GenoChip permite realizar
análisis de genotipado de más de 1 millón de SNP simultáneamente
en una persona con un coste aproximado de 100 dólares. En este
capítulo se describen más adelante algunos ejemplos de estos estudios
del genoma completo de enfermedades en neonatos prematuros. Los
SNP conocidos están catalogados en la base de datos de dominio
público Single Nucleotide Polymorphism (dbSNP: http://www.ncbi.
nlm.nih.gov/snp). La mayoría de los SNP no causan enfermedad por
sí mismos, pero pueden producirse junto con cambios del ADN que
contribuyen a la predisposición a la enfermedad y pueden detectarse
182 PA RT E V Genética
utilizando los fenómenos de desequilibrio de ligamiento (Christensen
y Murray, 2007).
Variantes del número de copias
Un descubrimiento relativamente reciente en la variación genética
humana ha sido la importancia de las variantes del número de copias
(VNC) como contribuyentes a los trastornos hereditarios huma-
nos. Aunque desde la década de los setenta se conoce la existencia
de fenómenos de duplicación y deleción grandes y pequeños de la
secuencia de ADN humano, mediante bandeo citogenético, solo
recientemente se ha reconocido el papel generalizado que desempeñan
en la enfermedad. Las VNC pueden tener un tamaño de pocos a miles
de nucleótidos, o a veces cientos de miles, o millones de pares de
bases de longitud, con posibilidad de que dos personas sanas tengan
genomas completos con diferencias de millones en el número total
de pares de bases (Redon et al., 2006). Estas variaciones pueden
contener uno o varios genes que pueden existir en dos, tres o más
copias dispuestas en tándem en posiciones cromosómicas concretas.
Cuando estas disposiciones en tándem de secuencias prácticamente
idénticas se alinean durante la meiosis, a veces se produce una des­
alineación que puede causar deleción o duplicación de una o más
copias. Este fenómeno puede variar a su vez el número de copias
presentes de cero a muchas (Zhang et al., 2009). Cuando los genes
funcionales o los elementos reguladores funcionales están contenidos
dentro del elemento copiado o eliminado, la cantidad de producto
génico formada puede aumentar o disminuir respecto a un nivel de
referencia. Los primeros ejemplos en los que las VNC contribuyeron a la
enfermedad son la deleción 22q en el síndrome de DiGeorge y las dele-
ciones asociadas a atrofia muscular espinal y enfermedad de Charcot-
Marie-Tooth. Están definiéndose con gran precisión síndromes de
microdeleción nuevos mediante análisis de ADN basado en matrices
que ha reemplazado con rapidez el cariotipo tradicional como la
primera línea de análisis cromosómico. Otros reordenamientos que
causan anomalías congénitas, retraso del crecimiento o ambos son los
defectos 15q11-q13 observados en el síndrome de Prader-Willi y en
el síndrome de Angelman. El origen del reordenamiento, bien en el
cromosoma materno o paterno con la VNC, determina cuál de los dos
fenotipos se expresa (Prader-Willi si la variante está en el cromosoma
paterno y Angelman si la deleción está en el cromosoma heredado
de la madre) (Morrow, 2010). Por último, en áreas como el autis-
mo está claro que estos fenómenos de microdeleción o duplicación
son una explicación que contribuye a la naturaleza esporádica en
ocasiones, y también familiar, de estos trastornos. En la actualidad
se cree que su contribución a la enfermedad genética humana supera
el 10% de toda la enfermedad contribuida por variante. A pesar de
su importancia, quedan por resolver muchos problemas técnicos y
clínicos relacionados con su identificación y relevancia (Ali-Khan
et al., 2009). Además, su presencia generalizada crea retos clínicos
para determinar si son causales o simplemente coincidentes en casos
clínicos (Martin et al., 2015). Las micromatrices cromosómicas, que
detectan inserciones, duplicaciones y deleciones en todo el genoma,
así como algunas variantes alélicas con una asociación firme a enfer-
medad, se han convertido en el análisis clínico utilizado con más
frecuencia para identificar las VNC (Watson et al., 2014).
Recuentos actuales de variantes
En los años transcurridos desde que se completó el mapa del genoma
humano, y gracias a los avances en la secuenciación, ha aumentado
mucho el número de variantes identificadas en el mapa. En 2015,
como consecuencia de la secuenciación del genoma completo de
más de 2.500 personas de 26 poblaciones con origen diverso, se han
identificado más de 88 millones de variantes. Casi 85 millones son
SNP, 3,6 millones son inserciones/deleciones y 60.000 son variantes
estructurales. Llama la atención que la gran mayoría de los SNP sean
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infrecuentes. Más del 60% de las variantes autosómicas identificadas en
todas las personas tenían una frecuencia de población menor del 0,5%.
Se observó que muchos de estos eran mucho más frecuentes al menos
en un grupo con ascendencia específica definida geográficamente. Una
persona «normal» suele tener 4-5 millones de variantes, la mayoría
SNP e inserciones/deleciones cortas, y solo el 1-5% de estas (40.000-
200.000) son «variantes infrecuentes» con una frecuencia inferior al
0,5% de la población. La mayoría se heredan de los padres, y 50-100
aparecen por primera vez (Veltman y Brunner, 2012). La mayoría de
estas variantes no parecen estar ligadas a enfermedad, bien porque se
supone que son variantes con truncamiento de proteína, o variantes con
alteración de secuencia peptídica, o variantes solapadas con regiones
promotoras conocidas, o con otras regiones genómicas funcionales;
pero, si no son de ninguno de estos tipos, pueden causar alteración
del desarrollo o enfermedad (The 100 Genomes Project Consortium,
2015) (fig. 17.1).
Regulación de la expresión génica
Además de las variaciones del ADN genómico, la expresión génica
puede modificarse también por estructuras moleculares fuera del ADN
genómico. Los componentes clave de estos modificadores epigenéticos
son modificaciones bioquímicas directas de nucleótidos genómicos,
las proteínas que forman el núcleo alrededor del que se enrolla el
ADN (histonas) y cadenas cortas de ARN no codificante como micro-
ARN (miARN; Bird, 2007). La metilación de los nucleótidos ADN
puede interferir en la unión del factor de transcripción al ADN o blo-
quearla, o puede atraer compuestos que se unen solo a ADN metilado
y suprimir la transcripción (Robertson y Wolffe, 2000; Bird, 2007).
Durante la embriogenia, la metilación depende del aporte y de la
transferencia enzimática de grupos metilo al ADN genómico, que
requiere energía, lo que sugiere vínculos entre metilación y nutrición.
En modelos animales se ha observado variación de la metilación con
cambios en el entorno, alimentación y presencia o ausencia de un
entorno favorable (Weaver et al., 2004; Desai et al., 2015). Las histonas
pueden metilarse y acetilarse también, y la acetilación o metilación
diferencial de la lisina provocan desactivación o activación de la trans-
cripción génica (Desai et al., 2015). La modificación de la metilación
de histonas se ha asociado a obesidad y a diabetes de tipo 2 (Jufvas
et al., 2013). El ejemplo clásico de modificación epigenética en el
ser humano procede de estudios de supervivientes de 60 años que
se vieron expuestos, en fase prenatal, a la inanición provocada por la
hambruna holandesa del invierno de 1944-1945, en comparación con
sus hermanos nacidos años más tarde. Se observaron modificaciones
epigenéticas en la metilación del gen IGF2 en la sangre, en dos genes sin
sellado relacionados con la obesidad (TNF, leptina), en comparación con
los hermanos del mismo sexo sin esta exposición (Heijmans et al., 2008).
Los miARN son cadenas cortas singulares (18-25 nucleótidos) de
ARN monocatenario transcrito que se unen a ARNm e inhiben la
traducción eficiente en proteína del ARNm complementario. Se ha
calculado que suponen el 1% de todos los genes en el ser humano y
en otros animales. Se han descrito más de 1.900, y están recogidos en
la página web miRBase (http://mirbase.org/) (Kozorama y Griffiths-
Jones, 2011; Tétreault y De Guire, 2013). Un miARN puede inhibir
cientos de ARNm diferentes y, globalmente, puede influir en la trans-
cripción hasta de un tercio de los genes del genoma humano (De Guire
et al., 2013). Se han descrito en todas las plantas y animales, e incluso
en algunos organismos unicelulares, con estructuras muy conservadas
(Lewis et al., 2005; Mendell, 2008; Stefani y Slack, 2008). Es intere­
sante señalar que pueden salir de las células y desplazarse libremente en
la sangre, y están presentes en diversos líquidos biológicos (Cortez
et al., 2011; Tétreault y De Guire, 2013). Los primeros estudios des-
cribieron su importancia en la oncogenia, mediante mecanismos como
inhibición de los genes de la vía de supresión tumoral o inhibición de
la apoptosis, o, como en la asociación descrita originalmente entre
miARN y leucemia de linfocitos B, la deleción de la secuencia de
 CAPÍTULO 17 Genoma humano y asistencia neonatal 183

• Figura 17.1 Imagen de variantes del número de copias. ¿Dónde está la variación? A. Número de
variantes en la muestra de fase 3 como función de la frecuencia de alelo alternativo. B. Media numérica
de variantes detectadas por genoma con frecuencias de alelo de muestra completa inferiores al 0,5%
(barras grises), con media numérica de partos únicos indicada en colores. (Tomado de The 1000
Genomes Project Consortium, Auton A, Brooks LD, et al. A global reference for human genetic variation.
Nature. 2015; 526: 68–74.)

miARN permitió la sobreexpresión de un factor antiapoptósico que
condujo a la leucemia de linfocitos B (Cimmino et al., 2005; Petrocca
et al., 2008). Se consideran importantes en el desarrollo neuronal,
muscular, pulmonar, cardíaco (tamaño, estructura y conductancia) y
celular inmunitario, porque la inactivación o las mutaciones de miARN
específicos causan anomalías congénitas, arritmias cardíacas, hipoplasia
pulmonar grave y defectos del tabique interventricular (Tétreault y De
Guire, 2013).
Conexión entre genes y enfermedades
Identificación de genes relacionados
con enfermedades
Archibald Garrod observó, 101 años antes de la secuenciación del
genoma humano, que la alcaptonuria era más prevalente en los hijos
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Los médicos que atienden a los neonatos en la unidad de cuida­
dos intensivos neonatales plantean con frecuencia que la genética o la
interacción entre el genoma individual del neonato y su entorno
pueden contribuir a las anomalías estructurales, trastornos metabólicos
y fenotipos de enfermedad complejos y frecuentes observados en recién
nacidos y en neonatos nacidos prematuramente. En la actualidad se
calcula que el 5-10% de los recién nacidos tienen trastornos congé-
nitos o cromosómicos. Durante décadas, el 20% de las muertes de
recién nacidos en EE. UU. se han atribuido a anomalías congénitas
y cromosómicas. Muy pocos tienen un síndrome identificado o una
causa genética identificada (Sowards, 1999; Mathews y MacDor-
man, 2007; Carmichael, 2014). Además de las muertes atribuibles
con facilidad a defectos congénitos o a anomalías cromosómicas, las
muertes atribuidas al síndrome de muerte súbita del lactante están
cada día más asociadas a variaciones genéticas identificadas median-
te secuenciación y análisis consiguiente de variantes en sistemas de

cuyos progenitores eran primos de primer grado. A partir de esta obser-
vación, planteó la hipótesis de que este efecto de la orina oscura era
probablemente un trastorno metabólico heredado según las leyes de
Mendel, el primer trastorno humano atribuido a lo que se convertiría
en la genética. También observó que el fundamento químico del oscure-
cimiento de la orina podía ser un signo de diversidad biológica humana,
que podría ser inocuo, pero otros caracteres heredados podían causar
una enfermedad mortal. Eligió el término metabolopatías congénitas
para describir enfermedades causadas por errores y variaciones en las
vías químicas (Garrod, 1902; Scriver, 1996). Durante más de 100
años se descubrieron hechos concretos sobre el ADN y su impacto en
el desarrollo y en la enfermedad humana, como, aproximadamente
en el punto medio entre Garrod y el Proyecto Genoma Humano, la
identificación de la hélice doble como la estructura que permite la
transcripción y la traducción (Watson y Crick, 1953).
modelo, que pueden sumarse al número de muertes atribuibles a la
variación genética (Van Norstrand y Ackerman, 2010). Además del
riesgo de mortalidad, los recién nacidos con anomalías congénitas
complejas y trastornos cromosómicos que sobreviven pasados los
primeros días y semanas están muy sobrerrepresentados en los ingresos
en las salas de pediatría y en las unidades de cuidados intensivos.
Estos niños ingresan en el hospital más veces y durante más tiempo,
y generan más gasto que los niños sin anomalías congénitas o tras-
tornos cromosómicos subyacentes (McCandless et al., 2004; Colvin y
Bower, 2009; Jama-Alol et al., 2014; Razzaghi et al., 2015). Conforme
los médicos clínicos empiezan a entender las interacciones complejas
entre el genoma completo y el entorno y trabajan para mejorar el uso
de técnicas de secuenciación, la informática y los análisis genómicos
que están surgiendo, estos cálculos pueden aumentar. Conforme se
identifican más variantes genéticas ligadas a enfermedad, nuestra

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184 PA RT E V Genética
esperanza es que nuestra capacidad para prestar asistencia basada en un
mejor conocimiento de la fisiopatología de la enfermedad y la predis-
posición a las complicaciones, como las infecciones respiratorias, que
surge de la consideración de las variaciones genéticas en el núcleo del
problema, servirá de guía para medidas preventivas y terapéuticas que
mejorarán los resultados (Beaulieu et al., 2012).
Una de las ventajas principales de la secuencia del ADN humano de
referencia es que permite pasar rápidamente de localizar un gen en un
cromosoma a identificar los detalles de dicho gen y las mutaciones cau-
santes de enfermedad. Las técnicas de mapeo genético para identificar
los genes humanos se utilizan desde finales de la década de los setenta,
y los primeros éxitos fueron la identificación de trastornos de un solo
gen, denominados en ocasiones monogénicos o mendelianos, porque el
tipo de herencia sigue los patrones clásicos autosómico dominante,
autosómico recesivo y ligado al cromosoma X.
Existen tres métodos principales de identificación génica (Altshuler
et al., 2008). El primero son los estudios de ligamiento en familias
grandes con trastornos genéticos o en muchas familias pequeñas
con el mismo trastorno que pueden estudiarse y acumular sus datos.
Estos métodos basados en el ligamiento pueden proporcionar una
localización cromosómica relativamente bien definida de enferme-
dades de un solo gen y ha llevado a localizar el gen de la fibrosis
quística, la neurofibromatosis y cientos de otras enfermedades, la
mayoría poco frecuentes. Este método puede aplicarse también a
caracteres frecuentes, pero genéticamente complejos, para los que
no hay patrones de herencia simples. Esta técnica puede necesitar
cientos de familias pequeñas, y la localización génica resultante es
imprecisa. Un segundo método de localización génica es el que emplea
reordenamientos cromosómicos pequeños, como translocaciones
equilibradas o duplicaciones o deleciones pequeñas que producen
un fenotipo de un trastorno conocido. En estos casos, la localización
del reordenamiento cromosómico sugiere que un gen en o cerca del
reordenamiento es causal y puede usarse para investigar directamente
de nuevo indicios de una mutación génica específica en dicha región.
Un tercer método implica una búsqueda objetiva en todo el genoma,
utiliza secuenciación del exoma o del genoma completos, y aplica «fil-
tros» que disminuyen el número de variantes potenciales basándose en
una valoración de la frecuencia de variantes en patrones de herencia
normales y en predicciones «informáticas» de cambios proteínicos
causados por la variante en el código genético (Davis et al., 2014;
Francescatto y Katsanis, 2015).
Diagnóstico en la era del genoma humano
En lactantes con sospecha de enfermedad genética, conocer la etiología
puede determinar la asistencia subsiguiente, tanto para tratar como
para prevenir problemas asociados o anticipados (Coulter et al., 2011;
Willig et al., 2015). La expansión del conocimiento de trastornos
vinculados a variantes (como los registrados en OMIM), la disponi-
bilidad creciente y el descenso del coste de la secuenciación desde que
se completó el Proyecto Genoma Humano han incrementado el uso
de la secuenciación extensiva y han planteado preguntas sobre cuándo
debe realizarse una secuenciación extensiva en lugar de más análisis
familiares, incluyendo cariotipos y micromatrices cromosómicas
(Stavropoulos et al., 2016).
Clásicamente, los análisis genéticos en lactantes con sospecha de
una enfermedad relacionada con una variación genética empezaban
por un cariotipo cromosómico o por hibridación in situ fluorescente
(FISH) para aneuploidía u otras anomalías cromosómicas, como reor-
denamientos cromosómicos y ganancia y pérdidas grandes de material
cromosómico. Estos análisis se usaban en ocasiones para confirmar
sospechas muy aparentes por el cuadro clínico o el antecedente fami-
liar que encajaban en un síndrome o en un trastorno conocido. Los
médicos clínicos también solicitan en primer lugar una micromatriz
(microarray) cromosómica si el cuadro clínico y los antecedentes no
son indicativos de un gen único conocido (p. ej., fibrosis quística, sín-
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drome de Meckel-Gruber, etc.) o de exposición ambiental (síndrome
alcohólico fetal, rubéola congénita), o cuando se sospecha un trastorno
cromosómico conocido, como una aneuploidía (trisomía 18 o 21,
etc.). En muchos casos se ha realizado previamente un análisis materno
durante el cribado prenatal que también puede determinar la estrategia
diagnóstica. Las VNC pueden identificar pérdidas y ganancias de reso-
lución alta en el material genético, incluyendo inserciones y deleciones
(indels) (Miller et al., 2010). Las micromatrices cromosómicas se usan
para evaluar lactantes con anomalías múltiples y pueden identificar
hasta el 20% de las variaciones genéticas potencialmente causales
(variantes específicas en un solo nucleótido o inserciones, deleciones o
VNC asociadas previamente al fenotipo de enfermedad). Gran parte del
progreso se ha logrado al evolucionar las micromatrices cromosómicas
para incluir sondas de oligonucleótidos y de nucleótido único que
identifican variantes de un solo nucleótido y VNC (incluyendo sín-
dromes de microduplicación y de microdeleción con sensibilidad y
especificidad alta) (Miller et al., 2010). Aunque las micromatrices han
mejorado mucho, la secuencia del cariotipo, la FISH y la micromatriz
están ahora en fase de transición, porque el coste y el tiempo para
completar la secuenciación del exoma y del genoma completo están
disminuyendo rápidamente.
Aplicación de exomas y de secuencias
del genoma completo a la atención clínica
Los análisis de primera línea, como los cariotipos y las micromatrices
cromosómicas, identifican solo el 20-25% de las variaciones genéticas
que contribuyen probablemente a retraso del desarrollo, malformacio-
nes congénitas, trastornos metabólicos u otros problemas de fenotipo
extremo que pueden estar relacionados genéticamente. La adición
de la secuenciación del genoma completo y del exoma completo está
proporcionado información adicional que aumenta el número de
variantes probablemente causales (Lee et al., 2014; Yang et al., 2014;
Stavropoulos et al., 2016). Los análisis del exoma completo e incluso
la secuenciación del genoma completo están aplicándose clínicamente
en la actualidad en pacientes con sospecha de una causa genética,
pero en los que el análisis de VNC o la presentación clínica no dan una
respuesta específica. Aunque estos análisis son caros y todavía generan
discrepancias sobre cuándo y cómo aplicarlos, la tendencia actual es
favorable a su aplicación generalizada a pacientes en la sala de recién
nacidos y más adelante (Shashi et al., 2014; Petrikin et al., 2015).
Si el coste de la secuenciación baja de 100 dólares y el tiempo para
completar la secuencia y de filtrado informático para identificar
variantes de ADN pasa de semanas y meses a 1-2 días, es probable
que la secuenciación se generalice. Dicho esto, el coste y el tiempo
del genotipado y de los análisis para identificar variantes potencial-
mente causales poco frecuentes no serán las únicas consideraciones
para esta aplicación de la secuenciación. Será necesario afrontar los
problemas éticos de hallazgos fortuitos obtenidos mediante secuen-
ciación del genoma completo y del exoma completo. Por ejemplo, la
secuenciación del genoma completo puede detectar riesgos aplicables
principalmente en la vida adulta (p. ej., mutación BRCA1 y riesgo
de cáncer de mama), lejanos en el futuro para el neonato analizado
pero con un impacto inmediato potencial para el progenitor, que
es un portador probable, pero puede desconocer (y potencialmente
no estar interesado en conocer) este riesgo. Las directrices sobre las
respuestas a estos hallazgos fortuitos o secundarios en los neonatos
están evolucionando (Botkin et al., 2015; Botkin y Rothwell, 2016;
Lantos, 2016).
El primer caso clínico de la secuenciación del exoma completo
que permitió hacer un diagnóstico clínico fue un niño de 15 meses
con retraso del crecimiento y un fenotipo de enfermedad intestinal
inflamatoria. Numerosas pruebas diagnósticas no habían detecta-
do una etiología específica, por lo que sus médicos realizaron una
secuenciación del exoma. La secuenciación identificó más de 10.000

variantes, pero el «filtrado» para identificar variantes no sinónimas,
poco frecuentes (en menos del 1% de la población) y predeterminadas
para causar cambios en las proteínas que pueden alterar la función dis-
minuyó la lista de candidatos a mutación de aminoácido hemicigótica
nueva en el inhibidor ligado al cromosoma X de un gen de apoptosis
con un papel esencial conocido en la respuesta inflamatoria y en
la detección bacteriana (Worthey et al., 2011). Desde este primer
paciente se han identificado miles de secuencias del exoma y del
genoma completos, y varios grupos de expertos están encontrando
una tasa más alta de identificación de variantes probablemente causales
(Yang et al., 2013, 2014).
Para los médicos son primordiales los procesos usados y los crite-
rios aplicados para definir las variantes nuevas descubiertas mediante
secuenciación extensiva como «causantes», porque la presencia de
alelos causales determinará probablemente la asistencia sanitaria y
las decisiones reproductivas. Estos procesos y criterios para deter-
minar la relevancia funcional o la causalidad están evolucionando y
no son uniformes. Sin embargo, el proceso puede resumirse como se­
cuenciación, seguida de identificación de todas las variantes a partir
secuencias de referencia, y después filtrado a un número mucho más
bajo de variantes que son poco frecuentes, conocidas como causantes
de enfermedad, o probablemente, mediante modelación predictiva,
modificadoras de la función. Este proceso se ha visto facilitado por
la informática y por la cooperación. En el caso más sencillo, algunas
mutaciones identificadas mediante secuenciación del genoma com-
pleto o del exoma completo pueden identificarse como causantes de
enfermedad o ligadas a enfermedad mediante comparación con bases
de datos como OMIM, ClinVar y Human Gene Mutation Variant.
En los pacientes en los que no se identifican mutaciones ligadas
previamente a enfermedad, puede evaluarse la frecuencia en la pobla-
ción de las variantes de secuencia del exoma o del genoma completo
mediante comparación con miles de secuencias de personas sanas en
las bases de datos 1000 Genomes y Exome Variant, con la premisa
de que las variantes causantes de enfermedad son probablemente
excepcionales o nunca detectadas en las poblaciones catalogadas en
las bases de datos de disponibilidad pública. La predicción de altera-
ciones en la función de las proteínas para las variantes poco frecuentes
o nuevas identificadas mediante secuenciación puede efectuarse
con técnicas como PolyPhen, SIFT y MutationTaster. El American
College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) recomienda
usar una terminología unificada específica –patógena, probablemente
patógena, relevancia dudosa, probablemente benigna y benigna– para
describir las variantes identificadas en los genes que causan tras-
tornos mendelianos, y ha elaborado un sistema para clasificar las vari­
antes en cinco categorías basándose en los criterios que usan tipos
fre­cuentes de indicio de variante (p. ej., datos de población, datos de
computación, datos funcionales, datos de segregación) (Richards et al.,
2015). El grado siguiente de predicción de causalidad, más allá de
las predicciones epidemiológicas y estructurales genética-proteínas, se
consigue mediante validación utilizando dos modelos in vivo, como el
pez cebra, las moscas y los roedores (Franscescatto y Katsanis, 2015)
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
(fig. 17.2).
La secuenciación del exoma completo y del genoma completo está
convirtiéndose en una realidad clínica en la sala de recién nacidos
con anomalías congénitas y fenotipos extremos que se sospecha que
pueden estar causadas por variantes genéticas. El paso siguiente puede
ser la inclusión de la secuenciación de todos los recién nacidos en el
cribado neonatal. El objetivo del cribado neonatal es analizar varios
trastornos (∼50 en la actualidad en la mayoría de los estados) que
pueden beneficiarse de un diagnóstico y una intervención precoz.
Con secuenciación rápida y filtrado mediante datos de secuenciación
disponibles para identificar variantes en genes que ya se sabe que están
ligados a enfermedad, este método puede mejorar la predicción y
el diagnóstico de miles de enfermedades que pueden beneficiarse del
diagnóstico y la intervención precoz o, en enfermedades mortales
conocidas, permitir una implementación más temprana de la asistencia
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CAPÍTULO 17 Genoma humano y asistencia neonatal 185
integral centrada en la calidad de vida y en las elecciones parentales y
familiares (Petrikin et al., 2015).
El método de secuenciación rápida se ha evaluado utilizando el
«genoma en 50 h» en un grupo selecto de lactantes y en sus proge-
nitores en una unidad de cuidados intensivos neonatales. El éxito de
este método no depende solo de la simple secuenciación y filtrado
del genoma. Los médicos han clasificado las características clínicas
de presentación del neonato en la terminología específica de Human
Phenotype Ontology. Esta información del fenotipo se mapeó a con-
tinuación con programas informáticos, con disponibilidad local o
pública, y después se comparó con el fenotipo del neonato una lista
por orden de importancia de más de 5.000 trastornos monogénicos.
Los resultados de la secuenciación se compararon con las secuencias
de referencia para identificar inserciones, deleciones y variaciones en
la secuencia. El filtro de primer nivel identificó varios millones de
variantes, que fueron filtradas de nuevo para identificar las que
tenían una frecuencia en la población menor del 1% y descritas con
los criterios 1-3 de la American Society of Human Genetics, que son:
1) probabilidad alta de ser patógena; 2) probablemente patógena, o
3) relevancia desconocida. El paso siguiente fue comparar el fenotipo
del neonato con el fenotipo de la variante probablemente causal. Las
variantes probablemente causales fueron analizadas adicionalmente
por un grupo de expertos, y las variantes probables obtenidas se
confirmaron mediante resecuenciación independiente. En el primer
artículo publicado de 35 lactantes enfermos, todos menores de 4 meses
de edad, se identificaron variantes causales en 20 (57%). La media de
edad en el momento de los análisis era 26 días, y la mediana de días
hasta un diagnóstico confirmado fue 23. La mayoría (65%) eran
variantes nuevas. Casi la mitad de los lactantes diagnosticados median-
te secuencia del genoma completo carecían de caracteres fenotípicos
que hubieran permitido predecir la variante causal, lo que sugiere que
el fenotipo todavía no se había desarrollado, o que existía pleotropía
fenotípica o un fenotipo variante con el genotipo (Willig et al., 2015).
Phenome Central es un portal de Internet (https://phenomecentral.org)
en el que los médicos y los científicos dedicados a enfermedades poco
frecuentes pueden encontrarse y compartir información genética
y fenotípica relevante de secuencias del exoma o de evaluación de
genes candidatos. Contiene información de varios programas sobre
enfermedades poco frecuentes y no diagnosticadas en todo el mundo
(Buske et al., 2015).
La evaluación del genoma completo o del exoma completo plantea
dos retos, dilemas u oportunidades identificables con facilidad. El
primero es qué hacer con las variantes de relevancia desconocida que
también se identifican. La norma es no comunicar estos hallazgos a
la familia, sino mantener y comprobar continuamente estas variantes
para determinar la asociación a enfermedad mientras se acumulan
en todo el mundo más secuencias y fenotipos y pueden establecerse
vínculos variante-enfermedad. En la actualidad, todos los meses se
notifican más de 20 descubrimientos de genes de enfermedad nuevos
o de expansiones de fenotipo sustantivas de asociaciones gen-fenotipo
conocidas previamente (Petrikin et al., 2015). El segundo dilema es
si informar o no a los progenitores de las variantes de secuencia en
genes que no están relacionados con las enfermedades que motivaron
la secuenciación, pero que se han identificado previamente como
probablemente causales de enfermedad evitable o tratable. Estas
variantes, antes denominadas variantes fortuitas o secundarias, se cla-
sifican ahora como variantes secundarias por el ACMG. Hasta ahora
se han identificado 56 genes. La recomendación vigente del ACMG
es que un profesional sanitario especializado en genética obtenga el
consentimiento informado para la secuenciación. El proceso debe
incluir información sobre la incertidumbre en la interpretación de
los resultados, sobre todo con variantes poco frecuentes en asocia-
ciones genéticas no descritas previamente, y la posibilidad de que los
hallazgos tengan repercusiones en otros miembros de la familia. Igual
que para los hallazgos secundarios, el ACMG recomienda que los
padres tengan la opción de rechazar la notificación de estos hallazgos,
186 PA RT E V Genética

• Figura 17.2 Secuenciación de última generación que vincula las variantes con la enfermedad. Programa
de secuencia de última generación complementado con estudios funcionales. Con el consentimiento de
los miembros de la familia, se obtienen las muestras de sangre o de tejido, tras lo cual se procede a la
extracción de ADN. Después se fragmenta el ADN y una colección de secuencias se somete a secuen-
ciación paralela masiva. Las lecturas resultantes de las secuencias de ADN se procesan y maduran, y se
comparan con bases de datos genéticas humanas para identificar posibles variantes candidatas que se han
asociado previamente a enfermedad genética humana. La identificación de genes o alelos no implicados
hasta entonces en la enfermedad genética humana requiere análisis funcionales para evaluar la patogenia
de las variantes. EVS, Exome Variant Server; ExAc, Exome Aggregation Cexomossortium; HGMD, Human
Gene Mutation Database; OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man. (Modificado de Francescatto L,
Katsanis N. Newborn screening and the era of medical genomics. Semin Perinatol. 2015; 39: 617–622.)

tanto para su hijo como para sí mismos (porque la secuenciación TABLA  Características que sugieren probabilidad
para diagnosticar enfermedades neonatales incluye a menudo la 17.1 de enfermedad monogénica o que facilitan
secuenciación del neonato y de ambos progenitores) (ACMG Board
la interpretación de los datos del genoma
of Directors, 2015).
El Canadian College of Medical Geneticists ha aportado también completo
recomendaciones de uso de la secuenciación del genoma completo Antecedentes Personas afectadas parecidas
para identificar una enfermedad monogénica sospechada. Su Clinical familiares Patrones de herencia reconocibles
Indications Working Group enumera aspectos de los antecedentes Consanguinidad
familiares y de las enfermedades clínicas que se identifican proba-
blemente mediante secuenciación del genoma o del exoma completos Fenotipo Gravedad
(tabla 17.1). También orientan sobre qué tipo de trastornos justifican Especificidad de la presentación clínica (p. ej.,
neuropatía, convulsiones, metabolopatía)
la consideración del método de secuenciación en la fase inicial de la
evaluación diagnóstica (fig. 17.3). Su recomendación sobre los hallazgos Interpretación Fenotipado meticuloso (exploración física detallada,
secundarios o fortuitos en los niños es que los resultados fortuitos que clínica pruebas de imagen, bioquímica sanguínea)
indican riesgo de una enfermedad muy penetrante que puede tratarse Micromatriz cromosómica normal y otras pruebas
médicamente durante la infancia deben comunicarse a los progenitores. analíticas pertinentes
El riesgo de un niño de enfermedades genéticas de inicio en la vida Exclusión de causas adquiridas, como infección
adulta no debe comunicarse a menos que: 1) los progenitores lo solici- Tomado de Boycott K, Hartley T, Adam S, et al. Canadian College of Medical Geneticists. The
ten, y 2) la revelación pueda prevenir daños graves para la salud de un clinical application of genome-wide sequencing for monogenic diseases in Canada: Position
progenitor o de otro miembro de la familia, determinado de manera Statement of the Canadian College of Medical Geneticists. J Med Genet. 2015; 52: 431–437.
individual, caso por caso. La recomendación canadiense es que no es

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 CAPÍTULO 17 Genoma humano y asistencia neonatal 187

• Figura 17.3 Ejemplo de ayuda a la toma de decisiones para facilitar la evaluación diagnóstica
de los pacientes con enfermedades poco frecuentes de probable etiología monogénica del Cana-
dian College of Medical Geneticists. Esta ayuda a la toma de decisiones destaca cuándo puede
ser útil la secuenciación del genoma completo en el proceso de evaluación. Las enfermedades
enumeradas en cada recuadro son solo ejemplos representativos. Para las presentaciones clínicas
específicas asociadas a heterogeneidad genética, la decisión respecto al uso de un panel dirigido
o de secuenciación del genoma completo depende de diversos factores, como la disponibilidad de
los análisis y el rendimiento de los paneles. Los pacientes con paneles génicos dirigidos negativos
pueden beneficiarse de la secuenciación del genoma completo. Por el contrario, la consideración
de un panel dirigido después de una secuenciación del genoma completo clínicamente inconclu-
yente depende de la profundidad de la cobertura conseguida en el último caso. FISH, hibridación
in situ fluorescente. (Adaptado de Boycott K, Hartley T, Adam S, et al. Canadian College of Medical
Geneticists. The clinical application of genome-wide sequencing for monogenic diseases in Canada:
Position Statement of the Canadian College of Medical Geneticists. J Med Genet. 2015; 52: 431–437.)

obligatorio volver a contactar con los niños cuando se hacen adultos
para comunicarles la posibilidad de enfermedades monogénicas de
inicio tardío (Bycott et al., 2015).
Enfermedades multigénicas/frecuentes
complejas de los recién nacidos
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Ment et al., 2015). Aunque algunos de estos estudios identificaron aso-
ciaciones a valores P menores de 0,05 entre la presencia del alelo menor
(el alelo variante menos frecuente en la población) y la morbilidad, los
estudios estaban limitados frecuentemente por el tamaño de la muestra,
diferencias relevantes entre los casos y los controles, e incertidumbre
sobre los fenotipos definidos. La experiencia previa indicaba que la

replicación de dichas asociaciones era improbable, y la identificación

Además de las enfermedades y de los trastornos relacionados directa-
mente con variantes genéticas, existen signos firmes de que las varia-
ciones genéticas contribuyen a los riesgos de enfermedades complejas
frecuentes asociadas a prematuridad, como la retinopatía del prema-
turo, la enterocolitis necrosante, la sepsis, la HIV y la DBP (Bhandari
y Gruen, 2015). Uno de estos signos es una prevalencia más alta del
trastorno en gemelos monocigóticos que en los dicigóticos. También
hay variación del riesgo asociado a la ascendencia (Jo, 2014).
Las iniciativas para identificar vínculos genéticos con las morbi-
lidades principales de la prematuridad estaban basadas en la evalua-
ción de los SNP en «genes candidatos», que eran los mejores genes
huéspedes según sus contribuciones supuestas a las morbilidades de
inflamación, coagulación, desarrollo vascular o fenotipos extremos
observadas en enfermedades mendelianas (Bhandari y Gruen, 2015;
de vínculos genéticos con enfermedades frecuentes complejas, como
la degeneración macular y la diabetes de tipo 2 en adultos, no estaba
cubierta por la valoración de poblaciones grandes con genotipado del
genoma completo y evaluación de asociaciones (Ioannidis et al., 2001;
Wellcome Trust Case Control Consortium, 2007).
Como se ha explicado antes, es difícil encontrar variantes genéticas
con una asociación firme a caracteres complejos relativamente habi-
tuales. La dificultad se debe al menos en parte a que las variantes en
genes diferentes pueden contribuir a la probabilidad de presentar la
enfermedad, y las contribuciones de cada gen pueden depender de la
interacción con contribuyentes ambientales. Esta heterogeneidad crea
dificultades considerables para encontrar y confirmar que un gen o una
variante simple desempeñan un papel en la enfermedad de interés. Un
método para cribar rápidamente millones de variantes relativamente

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188 PA RT E V Genética
frecuentes (presentes en más del 1% de la población) para asociación
con enfermedad se denomina estudio de asociación del genoma com-
pleto, (GWAS, genome-wide association study). El método GWAS ha
sido posible gracias a: a) el número creciente de personas secuenciadas
con orígenes diferentes, lo que permite cuantificar la frecuencia de la
variante; b) los avances en la tecnología, que permiten el genotipado
relativamente barato y rápido de millones de genotipos de muestras
recogidas de miles de casos y controles, y c) los avances en la tecnología
estadística, que permiten a los investigadores evaluar asociaciones entre
variantes genotipadas e imputadas y el fenotipo de enfermedad de
interés (Manolio et al., 2009).
El requisito para una búsqueda integral de variación fue la elabo-
ración de mapa del haplotipo humano, o «HapMap» (http://hapmap.
ncbi.nlm.nih.gov/). El proyecto HapMap aportó un conocimiento
integral de la relación de SNP en varios grupos originarios humanos
en Europa, África y Asia (International HapMap Consortium, 2007).
Básicamente, los haplotipos son agrupamientos de SNP que van juntos,
es decir, cuando el locus de SNPA es una «A», el locus del SNPB es
también una «A», y el locus del SNPC es una «G». Esta combinación
AAG se denomina haplotipo. El HapMap es un componente esencial
de un GWAS, porque aporta un listado de referencia exhaustivo de las
relaciones entre SNP y VNC para permitir su descripción meticulosa
en casos y en controles con más potencia al aprovechar la ventaja de los
patrones de ligamiento del genoma humano entre los SNP. Al mirar los
indicios de variación de secuencia de ADN o de variación alélica o de
haplotipo en la que un alelo está considerablemente sobrerrepresentado
en un caso comparado con una población testigo, existe una indicación
firme de que la variante y el gen etiológico están en la vecindad del
alelo gen marcador o sustituto.
Una dificultad de los GWAS es que, a pesar de que pueden iden-
tificar uno o más locus asociados a enfermedad, su implementación
requiere tecnología cara y poblaciones de casos y controles bien feno-
tipadas y numerosas (habitualmente miles). Es necesario disponer de
miles de casos y controles para lograr una potencia suficiente para
detectar los pequeños efectos observados. Otro inconveniente es que los
locus encontrados tienen por lo general riesgos relativos (RR) o cocien-
tes de posibilidades (OR, odds ratios) bajos, por lo que el efecto clínico
de un locus identificado es muy pequeño (Hardy y Singleton, 2009).
Sin embargo, las colecciones de locus pueden tener un impacto com-
binado considerable, e incluso un OR bajo puede identificar una
vía biológica nueva que puede aportar revelaciones relevantes sobre
la etiología y el tratamiento (Hirschhorn, 2009). Aparte de detectar
factores de riesgo genéticos asociados a enfermedad, estos estudios
contribuyen también al conocimiento de la genética de variación de
los caracteres normales, como la altura y el color de la piel. Los GWAS
han identificado más de 50 genes con un papel en factores como la
determinación de la altura (Hirschhorn y Lettre, 2009). Sin embargo,
aunque los estudios en gemelos idénticos nos indican que la altura está
determinada genéticamente casi por completo en un amplio abanico
de variación ambiental, los hallazgos genéticos hasta ahora explican
solo una pequeña proporción de los factores contribuyentes a la altura.
Queda mucho por aprender de la variación de caracteres normales y
de la capacidad para hacer predicciones sobre los caracteres físicos o la
capacidad cognitiva conductual futura del niño. Siguen siendo muy
necesarios otros métodos distintos de los GWAS para encontrar los
numerosos contribuyentes genéticos desconocidos, pero es posible
que pueda lograrse mediante secuenciación del genoma completo o
del exoma completo (Manolio et al., 2009).
Se han publicado los resultados de GWAS que han evaluado millo-
nes de SNP para detectar una asociación a los fenotipos de HIV y DBP
(Hadchouel et al., 2011; Ambalavanan et al., 2015; Ment et al., 2015).
Para la DBP, se ha identificado un SNP en un gen (SPOCK2) con
variantes asociadas a DBP, y, en el mismo estudio, la asociación fue igual
de sólida en los blancos que en los africanos (Hadchouel et al., 2011).
Otro GWAS que utilizó las manchas de sangre de cribado neonatal en
el estado de California no pudo replicar las asociaciones SPOCK2 y no
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identificó otros SNP asociados a DBP con valores P menores de 10–6
(Wang et al., 2013). Más recientemente, Ambalavanan et al. publicaron
una cohorte de 2.000 lactantes con peso al nacer extremadamente
bajo y tampoco replicaron las asociaciones SPOCK2 en la cohor­
te estadounidense; sin embargo, en análisis de vías, 77 vías biológicas
estaban asociadas a DBP, como la vía miARN miR-219, que tenía la
asociación más firme a DBP grave. Al analizar por separado la DBP
leve y la DBP grave, las vías se segregaron casi por completo (solo
compartían tres). También se observaron asociaciones diferenciales
entre grupos étnicos y raciales diferentes (Ambalavanan et al., 2015).
Además de la evaluación del genoma completo para asociaciones entre
SNP y DBP, un grupo evaluó las asociaciones entre VNC y DBP y
no halló asociaciones que alcanzaran niveles de relevancia del genoma
completo (Hoffmann et al., 2014). En otra cohorte, las asociaciones
entre VNC en tres regiones estaban asociadas a DBP. Quince de los 21
genes representados en estas regiones tenían diferencias de expresión
entre las fases seudoglandular y canalicular del desarrollo pulmonar
(Ahmad et al., 2016). Si se amplía el análisis al nivel más amplio del
exoma completo, un grupo ha publicado la valoración de 26 neonatos
prematuros con DBP grave y ha identificado variantes poco frecuentes
singulares en NOS2 (sintasa de óxido nítrico inducible), MMP1 (meta-
loproteinasa de la matriz 1), CRP (proteína C reactiva), LBP (proteína
de unión a lipopolisacárido) y TLR (familia del receptor de tipo Toll)
(Carrera et al., 2015). El grupo de California que realizó un GWAS y
un análisis de VNC publicó también los resultados de la secuenciación
del exoma en 50 neonatos prematuros con y sin DBP, e identificó 258
genes con mutaciones no sinónimas poco frecuentes en los pacientes
con DBP. Los genes identificados con variantes eran genes implicados
en la organización del tejido colágeno y en el desarrollo estructural
pulmonar (Li et al., 2015). Los hallazgos de GWAS, exoma, VNC y
los análisis de las vías hacen sospechar con firmeza que la heredabilidad
del riesgo de DBP es compleja y probablemente está ligada a variación
infrecuente en los genes implicados en una o más vías involucradas con
alguno de los componentes complejos del desarrollo pulmonar. Para
identificar las vías implicadas con más frecuencia en la aparición de
DBP será necesario asignar fenotipos de manera consistente y realizar
secuenciación completa a muchos más lactantes.
Se han estudiado con frecuencia las asociaciones de las variantes en
tres genes de coagulación con lactantes prematuros con HIV. Los genes
candidatos son la variante factor V Leiden (F5), los polimorfismos
del gen MTHFR (metileno-tetrahidrofolato reductasa) y la variante
protrombina 20210G>A (F2). Han tenido asociaciones interesantes,
pero no siempre replicadas. Además, las variantes en COL4A1 se han
asociado a HIV grave en neonatos prematuros y nacidos a término, y
se observó que estaban agrupadas en familias; sin embargo, en cohortes
más numerosas no siempre se han replicado estas asociaciones. Además
de la DBP, la HIV grave es la única otra morbilidad importante de pre-
maturidad que debe evaluarse mediante GWAS objetivo. Se valoraron
más de 1 millón de SNP para GWAS con HIV grave en una cohorte
bien fenotipada. Se determinó que un haplotipo de 10 SNP relevante
en la región del cromosoma 1 entre los genes GM140 (denominado
también LINC01699, ARN no codificante de proteína intergénico
largo 1699) y CACNA1E (canal de calcio, dependiente de voltaje, tipo
R y subunidad 1E α) estaba ligado firmemente a HIV grave, pero la
asociación no se replicó en una cohorte pequeña (64 casos, 226 con-
troles) (Ment et al., 2015).
Aunque estos estudios son prometedores para identificar regiones
en el genoma ligadas a interacciones y a morbilidad considerable entre
variantes genéticas en vías biológicas, el mensaje global es que no va
a ser fácil descubrir vínculos factibles y convincentes con las morbili-
dades frecuentes complejas de la prematuridad. A pesar de que hemos
encontrado variantes infrecuentes ligadas a fenotipos muy específicos
–p. ej., en el síndrome de dificultad respiratoria grave y en la neumopatía
progresiva–, la mejor opción para identificar variantes que contribuyen
a un número considerable de neonatos prematuros que presentan una
morbilidad grave sigue siendo el ensamblaje de cohortes de estudio

muy bien fenotipadas, genotipado preciso, y la disposición de los
investigadores para compartir la información para la evaluación y la
replicación de los hallazgos.
Guías clínicas y recomendaciones para integrar
la genómica en la práctica clínica
Debido a la rápida introducción de las secuencias del exoma completo
y del genoma completo en la medicina clínica, los especialistas en
genética clínica, los pediatras y los neonatólogos, así como las familias
y otros cuidadores, se enfrentan a información abundante con pocos
datos específicos factibles y una proporción abundante de información
de significado dudoso. Para intentar orientar la cuestión, los expertos
de distintas disciplinas y perspectivas se reunieron y elaboraron guías
clínicas sobre cómo aplicar el estado actual (2016) de la genómica a la
medicina clínica. En el contexto clínico actual, dado que estos campos
cambian rápidamente, es importante establecer una estrecha colabor­a­
ción entre los médicos clínicos, como los neonatólogos y otros pedia-
tras, y los genéticos clínicos/moleculares, que pueden aportar guías
clínicas óptimas sobre los análisis más apropiados en una situación
difícil y cómo interpretar los resultados, en ocasiones complejos.
Identificación prenatal de trastornos genéticos
La aplicación de las tecnologías de matrices y de secuenciación ha
revolucionado también el campo de la evaluación prenatal en los
últimos años, de manera que el diagnóstico prenatal no invasivo se
ha convertido en la norma para identificar las aneuploidías (Evans
et al., 2016). La ecografía y la evaluación sérica materna siguen siendo
métodos importantes aplicados a nivel poblacional para el cribado de
estas anomalías estructurales (p. ej., defectos del tubo neural, onfaloce-
le, hendidura palatina/labio leporino, cardiopatía congénita, anomalías
renales, etc.), que en muchos casos son alteraciones del desarrollo
sin una causa específica génica conocida. Aparte de la detección de
aneuploidías, que depende de la presencia de ADN fetal en la circu-
lación materna, ahora es posible, como técnica de investigación, la
secuenciación del genoma completo del feto para detectar defectos
monogénicos (Kitzman et al., 2012). Igual que el cribado neonatal
mediante secuenciación del genoma completo, la secuenciación del
exoma completo de un feto plantea problemas éticos y sociales que
van más allá de las dificultades técnicas, que están superándose en
la actualidad. El uso futuro de estas técnicas dependerá de que se
solucionen las dificultades tecnológicas y de obtener un consenso sobre
la mejor manera de abordar los problemas éticos (Tabor et al., 2012).
Futuro
Gracias al avance tecnológico, la genética está pasando de los avan­
ces en el diagnóstico a la terapéutica. Las terapias celulares, los avances
en el trasplante de médula ósea, el tratamiento directo de trastornos
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metabólicos y las intervenciones específicas de mutación en la fibrosis
quística y en la distrofia muscular de Duchenne han aportado esperanza
a las familias con un hijo afectado, para las que lo habitual era alcanzar
un diagnóstico, pero no una terapia curativa. Una tecnología nueva,
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CAPÍTULO 17 Genoma humano y asistencia neonatal 189
repeticiones palindrómicas intercaladas regularmente agrupadas
(CRISPR)/proteína 9 nucleasa asociada a CRISPR (Cas9) (Sternberg
y Doudna, 2015), aporta esperanzas nuevas sobre la posibilidad de
aplicar la edición génica dirigida de manera individual. Esta tecnología,
asociada en primer lugar a una función inmunitaria presente en las
bacterias, puede permitir cortar con facilidad los genes defectuosos y
reemplazarlos por la secuencia de ADN normal. Sin embargo, igual
que cualquier avance, los médicos deben mantener el equilibrio entre el
entusiasmo y la esperanza que aportan los descubrimientos nuevos y las
realidades sobre cuánto tiempo transcurre desde el laboratorio hasta la
aplicación clínica de hallazgos nuevos para garantizar que son seguros,
efectivos y que se aplican éticamente. No obstante, la experiencia de
las últimas décadas de investigación del genoma humano resulta muy
prometedora para el futuro.
Lecturas recomendadas
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 CAPÍTULO 17 Genoma humano y asistencia neonatal 189.e3

Resumen
Desde la publicación por primera vez de la secuencia completa
del genoma humano en 2001, la comunidad científica ha com-
partido los genomas completos de más de 100.000 personas. Esto
ha permitido definir millones de variantes genéticas. Además de
identificar variantes frecuentes e infrecuentes, los investigadores han
ampliado mucho el conocimiento de la función y la regulación géni-
cas, y cómo influyen en la expresión génica y en la traducción en
péptidos funcionales el estado de desarrollo, el entorno y las
intervenciones clínicas. Además, los investigadores han identifi-
cado mecanismos de regulación de las expresiones génicas, como
el empalme alternativo y la actividad de micro-ARN (miARN).
Con este conjunto de estudios, el número de variantes genéticas
identificadas como causantes de enfermedades (o con una relación
firme con ellas) ha aumentado exponencialmente. Este capítulo
analiza los componentes del genoma, describe las técnicas utilizadas
por los investigadores y los médicos clínicos para identificar genes
causantes de probables trastornos monogénicos, o para identificar
asociaciones entre variantes genéticas y enfermedades multigénicas,
frecuentes y complejas. El capítulo plantea también preguntas sobre
las implicaciones éticas del uso de información genética acumulada
de miles de personas, incluyendo neonatos y niños, para buscar
asociaciones validas entre variantes genéticas y enfermedad, y aporta
una previsión sobre la aplicación de tecnologías nuevas y sobre
los próximos pasos para aplicar a la neonatología clínica nuestro
conocimiento creciente del genoma humano.

Palabras clave
Genoma
Polimorfismos de nucleótido único
Micro-ARN
Exoma
Estudio de asociación del genoma completo
ADN mitocondrial
Empalme alternativo
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18
Diagnóstico prenatal
EDITH Y. CHENG
PUNTOS CLAVE
• Todas las mujeres embarazadas tienen la opción de cribado/diagnóstico
prenatal de enfermedades genéticas y/o anomalías congénitas.
• Las indicaciones específicas de consejo genético y las opciones
de diagnóstico prenatal incluyen un antecedente de anomalía
cromosómica, trastorno genético mendeliano o trastorno metabólico;
aumento del riesgo de efecto del tubo neural; prueba de cribado
sérico materno anómala, o anomalía fetal sospechada/diagnosticada
mediante ecografía.
• El diagnóstico prenatal eficaz precisa una enfermedad conocida
asociada a una anomalía estructural visible en el feto, una anomalía
bioquímica en el líquido amniótico/amniocitos o una mutación
molecular conocida.
• El cribado/diagnóstico genético preimplantación descarta embriones
con una enfermedad genética o aneuploidía, y transfiere embriones
cromosómicamente normales o embriones sin la enfermedad genética
de riesgo.
Introducción
A finales de la década de los setenta, solo dos parámetros formaban
parte del cribado/diagnóstico prenatal: 1) elevación de la α-fetopro-
teína en suero materno (MSAFP, maternal serum alpha fetoprotein)
para el cribado de los defectos del tubo neural (DTN), y 2) edad
materna mayor de 35 años en el momento del parto para el cribado
del síndrome de Down (SD). Ningún programa usaba pruebas de
imagen sistemáticamente, y solo estaba disponible la amniocentesis
del segundo trimestre para el cariotipo fetal. En la actualidad, más
de 45 años después, los descubrimientos genómicos y los avances en
la tecnología de imagen fetal ofrecen a las mujeres muchas opciones
de cribado y/o diagnóstico prenatal para la evaluación de anoma-
lías congénitas y/o genómicas en el feto y, en algunos casos, dan la
oportunidad de tratamiento intrauterino. El diagnóstico precoz de
las anomalías congénitas amplía el alcance de las opciones terapéu-
ticas y permite preparar el parto y el apoyo posnatal, todo lo cual
ha mejorado la viabilidad y el pronóstico de anomalías congénitas
graves que en las décadas anteriores se denominarían prenatalmente
«anomalías mortales». La asistencia a la pareja madre-feto es interdis-
ciplinar en la actualidad, mediante colaboraciones entre medicina
materno-fetal, neonatología, cirugía pediátrica y subespecialidades
pediátricas. El objetivo de este capítulo es analizar la amplitud del
diagnóstico prenatal para ilustrar la complejidad de la tecnología y
de las elecciones, reconocer sus ventajas, precisión y limitaciones, y
conocer su impacto en la asistencia de los embarazos con trastornos
genéticos o anomalías fetales.
190
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Principios de cribado y diagnóstico prenatales
El cribado es el uso sistemático de una prueba para identificar personas
con riesgo alto de una enfermedad médica grave, bien definida, asinto-
mática, con una incidencia conocida, cuya identificación permite preve-
nirla y/o tratarla. La prueba de cribado debe ser coste-efectiva, simple y
segura, asequible y accesible, y debe tener un rendimiento contrastado.
Debe haber una prueba diagnóstica precisa para confirmar o rectificar
el resultado positivo del cribado. En los programas de cribado prenatal
debe haber una transferencia oportuna de los resultados de la prueba,
consejo, respeto por los valores éticos y culturales y las decisiones de
los pacientes, y una explicación completa de todas las opciones si se
confirma la enfermedad sospechada.
El diagnóstico de una enfermedad sospechada en un feto de riesgo
requiere un diagnóstico conocido al que se asocia la enfermedad con
una anomalía detectable bien en el feto y/o en los tejidos fetales.
Puede ser una anomalía estructural observada con facilidad en la
ecografía (que aparece en la fase de desarrollo apropiada del sistema
afectado), una anomalía genética, una anomalía bioquímica en el
líquido amniótico o en los amniocitos cultivados, una deficiencia o
una duplicación genómica identificada en el análisis de micromatrices
o una mutación conocida asociada a la enfermedad. Por ejemplo, una
madre con acondroplasia autosómica dominante tiene una probabi-
lidad del 50% de tener un hijo afectado. Sabiendo que en un feto
afectado los huesos largos no presentan desaceleración del crecimiento
hasta después de la semana 24 de gestación, una ecografía normal en
la semana 20 de gestación no es tranquilizadora, pero una ecografía
con un crecimiento normal en la semana 30 de la gestación descarta
básicamente el diagnóstico en su feto. Por el contrario, si tenía una
mutación conocida de acondroplasia, los análisis genéticos de las
vellosidades coriónicas obtenidas a la semana 13 de gestación o de
los amniocitos obtenidos mediante amniocentesis en la semana 16
informan del estado del feto antes de que la enfermedad sea visible
prenatalmente.
Técnicas diagnósticas prenatales invasivas
Amniocentesis genética del segundo trimestre
El término amniocentesis se refiere a la obtención de líquido amnió-
tico del útero con guiado ecográfico. Se realiza por muchas razones,
como la determinación de la madurez fetal pulmonar para decisio-
nes relacionadas con el parto de un lactante prematuro tardío o la
medición de la bilirrubina en el líquido amniótico como indicador
de anemia fetal en embarazos con isoinmunización Rhesus D (RhD).
La amniocentesis se realiza entre las semanas 15 y 20 de la ges-
tación, predominantemente para el diagnóstico prenatal. El líquido
amniótico contiene células descamadas de la piel, la vejiga urinaria
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y el tubo digestivo fetal que son útiles para estudios citogenéticos y
enzimáticos/bioquímicos. También puede extraerse ADN de estos
amniocitos cultivados para estudios genómicos. Se miden proteínas,
como α-fetoproteína (AFP) y acetilcolinesterasa, para confirmar un
DTN sospechado mediante ecografía.
Las ventajas de la amniocentesis del segundo trimestre son su
amplia experiencia clínica internacional, superior a 40 años, la
estandarización de las técnicas de cultivo y citogenómicas, que
disminuye la tasa de fracaso al 0,1%, y su precisión diagnóstica,
amplia disponibilidad y seguridad relativa (Winsor et al., 1999).
Los datos obtenidos en las décadas de los ochenta y los noventa,
cuando se realizaban muchas amniocentesis del segundo trimestre,
indicaban una incidencia de complicaciones leves, como espas-
mos y pérdida de líquido inmediatamente después de la técnica,
alrededor del 1%, y una incidencia de corioamnionitis y/o aborto
espontáneo del 0,25-0,5% (Centers for Disease Control and Pre-
vention, 1995).
El único estudio aleatorizado de gran tamaño sobre las com-
plicaciones asociadas a la amniocentesis del segundo trimestre, en
4.606 mujeres de riesgo bajo (entre 25 y 34 años de edad), halló
una tasa de pérdida del embarazo del 1,7% en el grupo de estudio
después de la amniocentesis y del 0,7% en el grupo de controles; sin
embargo, en este estudio se empleó una aguja de calibre 18 (Tabor
et al., 1986). El riesgo relacionado con la amniocentesis se revaluó
en el estudio First Trimester and Second Trimester Evaluation Risk
(FASTER) en 2004, que mostró una tasa de pérdida después de
amniocentesis del segundo trimestre (y antes de la semana 24) del
0,06%, o de 1/1.600 (Eddelman et al., 2006). La tasa de pérdida
más alta en el pasado refleja probablemente los matices que con-
tribuyen a la seguridad de cualquier técnica que requiere experiencia:
en el período de 16 años entre 1990 y 2006 no estaba disponible el
cribado con ADN libre (ADNcf ), y el diagnóstico prenatal para la
trisomía 21 y otras anomalías fetales precisaba técnicas invasivas. En
EE. UU. se recomendó sistemáticamente y se empleó ampliamente
el cribado sérico materno de SD, con una tasa de cribado positivo
del 5%. El guiado ecográfico, el uso de una aguja de calibre 22 y un
número elevado de pacientes en un centro de referencia permitieron a
los médicos mantener sus habilidades técnicas. Cada centro sanitario
debe calcular su propia tasa de complicación. En 2008, Odibo et al.
examinaron la experiencia en un solo centro sanitario a lo largo
de 16 años e identificaron una tasa de pérdida fetal del 0,13% o
1/769 (Odibo et al., 2008). Un metaanálisis de 2015 sobre aborto
espontáneo después de amniocentesis en más de 42.000 mujeres a las
que se realizó la técnica –comparadas con 138.000 a las que no se les
hizo– halló una tasa de pérdida por la técnica del 0,11% aproxima-
damente o 1/900 (Akolekar et al., 2015). Estos datos respaldan que
la amniocentesis del segundo trimestre es segura en manos expertas y
en centros sanitarios con un número elevado de pacientes. El riesgo
actual estimado de esta técnica que debe transmitirse a las pacientes
es del 0,1-0,3% aproximadamente.
La amniocentesis temprana, entre las semanas 11 y 14 de la gestación,
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se evaluó brevemente a finales de la década de los noventa. El único
estudio prospectivo de gran tamaño, el Canadian Early and Mid-
Trimester Amniocentesis Trial (CEMAT), aleatorizó 4.334 mujeres
a amniocentesis temprana o a amniocentesis del segundo trimestre
y observó una tasa de pérdida del embarazo más alta, más rotura de
membranas, más fracasos del cultivo y mayor dificultad técnica en el
grupo de amniocentesis temprana (The CEMAT Group, 1988; Johnson
et al., 1999). Un hallazgo imprevisto fue una incidencia del 1,3% de
pies zambos al realizar la amniocentesis entre las semanas 11 y 13 de
gestación frente al 0,1% con amniocentesis del segundo trimestre.
La cronología de la amniocentesis del segundo trimestre se basa
en varios factores. Antes de la semana 15 o 16 de gestación, el úte­
ro permanece en la pelvis materna y no es accesible con facilidad
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CAPÍTULO 18 Diagnóstico prenatal 191
(fig. 18.1). En el segundo trimestre, el volumen de líquido amnió-
tico es 150-300 ml, y los riñones fetales empiezan a formar orina
(fig. 18.2). No está clara la tasa de producción de orina fetal al prin-
cipio del embarazo, pero, en la semana 25 de gestación, la diuresis
fetal está alrededor de 110 ml/kg/24 h. Para los estudios genómicos y
el cariotipo fetal se necesitan aproximadamente 20-40 ml de líquido
amniótico para obtener un número adecuado de amniocitos para
cultivo y conseguir resultados precisos y fiables. Aunque la amnio-
centesis del segundo trimestre no tiene consecuencias funcionales
ni estructurales permanentes para los fetos expuestos, la asociación
de amniocentesis temprana a una incidencia 10 veces más alta de
pies zambos demuestra la importancia de un volumen adecuado
de líquido amniótico en esta etapa del desarrollo para el desarrollo
musculoesquelético normal del feto. La amniocentesis del segundo
trimestre realizada entre las semanas 18 y 22 es técnicamente más
fácil, y resulta menos problemático extraer 40 ml de líquido amnió-
tico. Sin embargo, los casos en los que es necesaria una evaluación
molecular compleja pueden suponer semanas de análisis, prolongan-
do así la obtención de los resultados y limitando potencialmente las
opciones terapéuticas.
Biopsia coriónica
La biopsia coriónica (BC) consiste en aspirar el corion frondoso
por vía transabdominal o transcervical entre las semanas 10 y 13 de
gestación (fig. 18.3). Los trofoblastos y las células mesenquimatosas
centrales de las vellosidades coriónicas proporcionan células con
crecimiento activo para análisis de cariotipo y genómicos, y estu-
dios bioquímicos/enzimáticos. A diferencia de la amniocentesis del
segundo trimestre, se observa mosaicismo (dos o más líneas celulares
con constitución cromosómica diferente, trisomía por lo general) en
el 1-2% de los casos (Goldberg y Wohlferd, 1997). Dado que los
tipos celulares representan tejido embrionario y extraembrionario, la
resolución de un resultado de BC mosaico precisa la identificación
del origen de la anomalía cromosómica mediante amniocentesis y, en
algunos casos, una muestra de sangre fetal para cariotipo. Gracias a
la BC se descubrieron procesos del desarrollo, como mosaicismo con­
finado a la placenta, rescate trisómico y disomía uniparental (Kalousek
y Vekemans, 1996). Dependiendo del linaje celular placentario del
que deriva la anomalía cromosómica, el mosaicismo confinado
a la placenta puede causar: 1) mosaicismo generalizado que afecta a la
placenta y al feto; 2) mosaicismo solo en la placenta y un feto diploi-
de/cromosómicamente normal; 3) anomalía cromosómica confinada
en la placenta con feto cromosómicamente normal, y 4) placenta
cromosómicamente normal y mosaicismo fetal. El rescate trisómico se
refiere al proceso por el que el cigoto empieza como trisómico y,
mediante pérdida poscigótica del cromosoma extra, se hace diploide,
mientras la placenta permanece en mosaico o completamente anóma-
la. La consecuencia clínica del rescate trisómico es dependiente del
cromosoma, porque algunos genes necesitan la presencia de copias
materna y paterna para expresar un fenotipo normal. En el caso del
cromosoma 15, por ejemplo, si la BC demostró mosaicismo para
la trisomía 15 y la amniocentesis genética demostró que el feto era
diploide para el cromosoma 15, deben realizarse estudios de herencia
biparental para predecir un fenotipo fetal normal. Sin embargo,
si el feto contenía dos copias maternas del cromosoma 15, podría
predecirse que tendrá un síndrome de Prader-Willi, o un síndrome
de Angelman si tenía dos copias paternas del cromosoma 15.
La BC tiene una tasa de pérdida del embarazo de 1/500 (Akokelar
et al., 2015). Esta técnica requiere experiencia del médico y guiado eco-
gráfico continuo. Se realizan estudios de contaminación celular materna
para distinguir entre resultados fetales femeninos y contaminación por
células maternas. La BC permite un diagnóstico precoz en un momento
en el que todavía puede mantenerse la privacidad del embarazo, y
192 PA RT E V Genética

• Figura 18.1 Amniocentesis genética del segundo trimestre guiada por ecografía.

debe tenerse en cuenta si se prevén estrategias diagnósticas complejas

(que precisan tiempo). La BC no está fácilmente accesible a todas las
pacientes, porque depende de la experiencia del médico en un período
breve durante la gestación.
En la tabla 18.1 se comparan las características de la amniocentesis
del segundo trimestre y de la BC.

Muestra percutánea de sangre del cordón

• Figura 18.2 Volumen de líquido amniótico a lo largo de la gestación
fetal. (Adaptado de Bruce RA, Wolf EF. Normal amniotic fluid volume chan-
ges throughout pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1989;161:382–388.)
umbilical
La cordocentesis fetal, o muestra percutánea de sangre del cordón
umbilical (PUBS, percutaneous umbilical cord blood sampling) empezó
a utilizarse en 1985 (Daffos et al., 1985). La facilidad de las pruebas de
ADN para las enfermedades genéticas ha reemplazado casi por com-
pleto a la PUBS como prueba diagnóstica en el diagnóstico prenatal.
En la actualidad, la extracción de sangre fetal se realiza principalmente
para el diagnóstico de trombocitopenia o anemia fetal. Como prueba
terapéutica, se usa para la transfusión intrauterina de sangre o plaquetas
y, pocas veces, para administrar antiarrítmicos para tratar las taqui­
arritmias fetales. Esta técnica se realiza con guiado ecográfico continuo
con una aguja espinal de calibre 22 insertada en la vena umbilical,
puede empezar en la semana 18 aproximadamente de la gestación y

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 CAPÍTULO 18 Diagnóstico prenatal 193

• Figura 18.3 Biopsia coriónica transcervical y transabdominal guiada por ecografía. BC, biopsia
coriónica.
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puede repetirse durante el resto del embarazo. Antes de la semana 18,
la vena umbilical fetal puede ser demasiado pequeña, aunque nues-
tro grupo ha realizado con éxito una transfusión a un feto hidrópico
de 16 semanas por isoinmunización Kell; en este tipo de situación
urgente también es posible una transfusión directa al corazón fetal.
Algunas complicaciones de la PUBS son exanguinación (si se lesiona
el cordón), hematoma venoso periumbilical en la gelatina de Wharton,
rotura prematura de membranas, parto prematuro o desprendimiento
placentario. Esta técnica requiere experiencia del médico, con un riesgo
asociado alrededor del 1%.
Evaluación genética del feto
El cariotipo fetal sigue siendo útil en el diagnóstico prenatal y puede
realizarse en vellosidades coriónicas, amniocitos y sangre fetal. La
hibridación in situ fluorescente en interfase (IFISH) con sondas de
ADN específicas de cromosoma pequeño (10-300 kb) se utiliza para
la confirmación rápida de la sospecha de aneuploidía en amniocitos
no cultivados (fig. 18.4). Clásicamente, la IFISH se ha empleado para
identificar material cromosómico extra y deleciones génicas submi-
croscópicas asociadas a trastornos genéticos. En la actualidad, esta

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194 PA RT E V Genética

TABLA Características de la amniocentesis técnica citogenética ha sido sustituida ampliamente por los análisis de
18.1  del segundo trimestre y la biopsia coriónica micromatrices que exponen duplicaciones y deficiencias genómicas
más pequeñas de las identificadas previamente mediante IFISH. Si
para el diagnóstico prenatal la enfermedad genética no está asociada a una mutación conocida,
Característica BC Amniocentesis los estudios funcionales/bioquímicos y enzimáticos de amniocitos
cultivados pueden ser la única opción de diagnóstico prenatal para la
Edad gestacional 10-13 semanas 15-20 semanas enfermedad en cuestión.
Tasa de aborto espontáneo 1/500 1/500-1/800
Mosaicismo del cultivo 1-2% 0,1%
Tecnología de micromatriz
Tiempo de resultado del análisis 7-10 días 7-14 días
Las tecnologías de micromatriz cromosómica (CMA, chromosomal micro­
Precisión diagnóstica > 99% > 99% array) son puentes entre la citogenética y la genética molecular. Tienen
más resolución que la citogenética clásica y son plataformas diseñadas
IFISH + + para medir regiones de ADN para detectar ganancias o pérdidas en todo
Cariotipo + + el genoma simultáneamente. La utilidad de la tecnología de microma-
triz se ha evaluado exhaustivamente en la población posnatal y adulta,
Micromatriz + + y en la actualidad ha reemplazado el cariotipo en banda ordinario del
Cribado de defecto del tubo neural* – + que dependían los genéticos desde la década de los setenta. La CMA
es en la actualidad una prueba diagnóstica de primera línea para las
*Las mujeres a las que se realiza BC necesitan un cribado sérico materno en el segundo personas con un trastorno del espectro autista y con anomalías congé-
trimestre de α-fetoproteína sérica materna. nitas idiopáticas y/o retraso cognitivo (Miller et al., 2010). Comparada
BC, biopsia coriónica; IFISH, hibridación in situ fluorescente en interfase. con el cariotipo ordinario, la CMA detecta un desequilibrio genómico
causal en un 10-15% adicional de estos pacientes. En 2010, el American

• Figura 18.4 hibridación in situ fluorescente en interfase en amniocitos sin cultivar. El proceso de
hibridación dura unas 24 h, y después se cuentan las señales para el diagnóstico.

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College of Medical Genetics publicó unas directrices prácticas para la
tecnología basada en matriz en genética médica clínica y apoyó la CMA
como prueba de primera línea para la evaluación de personas con retraso
del desarrollo y/o anomalías congénitas (Manning y Hudgins, 2010).
En diciembre de 2013, el American College of Obstetricians and
Gynecologists y la Society for Maternal-Fetal Medicine publicaron
una opinión de un comité conjunto sobre el uso del análisis de CMA
en diagnóstico prenatal (American College of Obstetricians and
Gynecolgists Committee on Genetics, 2013; South et al., 2013).
En un estudio multicéntrico numeroso financiado por el Eunice
Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human
Development se demostró que la CMA era tan efectiva como el
cariotipo ordinario para diagnosticar aneuploidías frecuentes en
muestras fetales (de BC o amniocentesis) de mujeres a las que se
realizó un diagnóstico prenatal (Wapner et al., 2012). En los emba-
razos con ecografías normales remitidos por indicaciones habituales,
como edad materna avanzada o cribado positivo de SD, la CMA
proporcionó información clínicamente relevante en un 1,7% adicio-
nal de los embarazos. Sin embargo, en los embarazos con ecografías
alteradas y cariotipo normal, la CMA identificó cambios genómicos
clínicamente relevantes en un 6% adicional de embarazos, aunque
no identificó la triploidía ni las translocaciones equilibradas. El valor
añadido del análisis con micromatriz prenatal quedó demostrado
también por DeWitt et al. en una revisión bibliográfica sistemática
hasta 2013 con desequilibrios genómicos en el 3,1-7,9% de los fetos
con una anomalía ecográfica aislada y un cariotipo normal (DeWit
et al., 2014). La evaluación genética de los mortinatos también
demuestra la utilidad del análisis de micromatrices. Reddy et al.
encontraron que el análisis de micromatrices obtuvo información
genética más relevante que el cariotipo en mortinatos a término con
o sin anomalías, incluso después de ajustar la aneuploidía (Reddy
et al., 2012).
Aunque no hay acuerdo unánime sobre el tipo de plataformas de
matriz utilizadas en diagnóstico prenatal, las matrices de polimorfismo
de nucleótido único (SNP) de densidad alta son en la actualidad las más
apropiadas, porque permiten una cobertura más profunda del genoma
para revelar deficiencias y duplicaciones más pequeñas. Además, las
matrices SNP tienen la ventaja de detectar estiramientos continuos
largos de homocigosidad ADN (secuencias ADN idénticas entre un par
de cromosomas). Estos hallazgos podrían indicar disomía uniparental,
como se observa en enfermedades genéticas infrecuentes, como el sín-
drome de Angelman, formando parte de la evaluación del mosaicismo
confinado a la placenta, o podrían revelar consanguinidad.
Ninguna plataforma de micromatriz puede ser completamente diag-
nóstica, porque los mecanismos que causan las enfermedades genéticas son
diversos y complejos. No identifican las enfermedades genéticas
que no están asociadas a un cambio relativo en las secuencias de ADN.
Dependiendo de la plataforma utilizada, es posible que no detecte el
mosaicismo de grado bajo y las regiones genómicas no representadas
por la plataforma. Es posible que no detecte la tetraploidía. Otros
mecanismos de enfermedad genética, como las mutaciones puntua-
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les, los trastornos por metilación y los trastornos mitocondriales, no
pueden detectarse con tecnología de micromatriz. Además, conforme
mejora la resolución de la tecnología, al buscar en el genoma surgirán
hallazgos secundarios y fortuitos, ambos con y sin implicaciones clínicas
conocidas. Las variantes del número de copias no publicadas con
anterioridad en las bases de datos consolidadas se denominan varia­
ciones de relevancia desconocida. Por estas razones, las mujeres deben
recibir consejo genético antes y después de las pruebas para explicar
las expectativas y las limitaciones de la evaluación mediante tecnología
micromatriz en su embarazo.
Secuenciación del exoma
La secuenciación del exoma se centra en una secuenciación dirigida de las
regiones codificantes de proteínas del ADN genómico y es prometedora
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CAPÍTULO 18 Diagnóstico prenatal 195
como técnica nueva para descubrir genes de enfermedades complejas
y para facilitar un diagnóstico certero de personas con enfermedades
mendelianas sin esclarecer. Yang et al. presentaron datos convincen-
tes de 250 pacientes con sospecha de enfermedades genéticas, pero
sin diagnosticar, a los que se realizó secuenciación del exoma (Yang
et al., 2013). Descubrieron 86 alelos mutados y consideraron una pro-
babilidad alta de causalidad en 62 de los 250 pacientes, consiguiendo
una tasa de éxito diagnóstico molecular del 25%.
La aplicación de la secuenciación del exoma al diagnóstico pre-
natal está aumentando, porque las familias y los médicos quieren
encontrar una explicación genética a las anomalías fetales observadas.
En un artículo publicado en 2015 de 24 fetos con anomalías eco-
gráficas, la secuenciación del exoma logró un diagnóstico genético
definitivo en cinco fetos (Drury et al., 2015). En la actualidad, la
secuenciación del exoma se utiliza como técnica de investigación
y/o como prueba de «segundo plano» para los fenotipos en los que
las plataformas de micromatriz ordinarias no han conseguido un
diagnóstico.
Cribado prenatal no invasivo
Cribado sérico materno
El cribado sérico materno en el segundo trimestre de anomalías feta-
les en la década de los setenta precedió a la ecografía y se centró en
identificar DTN fetales mediante una elevación de la MSAFP. Una
concentración de MSAFP alta, de 2,5 múltiplos de la mediana (MoM)
o mayor, indica por lo general un embarazo que precisa una evaluación
adicional. Dado que la AFP es una proteína circulante en el feto,
cualquier alteración de la integridad del cuerpo fetal, como un DTN
abierto, gastrosquisis u onfalocele y algunos trastornos dermatológicos,
se asocia a aumento de la AFP en el suero materno y en el líquido
amniótico. Otras causas de elevación de la MSAFP son error en la
datación del embarazo, embarazo múltiple, muerte fetal inminente y
antecedente de hemorragia vaginal.
En 1984 se añadió el cribado del SD y de la trisomía 18 por una
MSAFP baja (Merkatz et al., 1984). Más adelante se añadieron otros
analitos, gonadotropina coriónica humana (hCG), estriol no conjuga-
do (UE3) e inhibina A (INH), para mejorar la tasa de detección (TD)
de SD (fig. 18.5). Los patrones de concentración sérica de analito para
DTN, SD y trisomía 18 se muestran en la figura 18.6. La trisomía 18
tiene un patrón singular con todos los analitos bajos; sin embargo, no
se mide la INH, porque no aumenta el valor discriminativo de este
patrón para la trisomía 18. Las concentraciones de analito se expresan
en MoM para estandarizar la dependencia de la edad gestacional de
la interpretación de las concentraciones. Se calculan los cocientes
de verosimilitud (CV) de cada analito mediante comparación de
la proporción de embarazos afectados y no afectados con el mismo
valor de MoM. El riesgo final o riesgo ajustado (RA) es el producto
de un riesgo previo de la paciente (RP = riesgo relacionado con
edad materna) y los cuatro CV generados por los cuatro analitos del
segundo trimestre (MSAFP, hCG, UE3, INH) (RA = RP × CV1 ×
CV2 × CV3 × CV4). Por ejemplo, una mujer de 30 años tiene un
riesgo a priori de 1/900 de SD a término. Si completa un segundo
trimestre de los cuatro analitos séricos (denominado también cribado
cuádruple) y los CV de MSAFP, hCG, UE3 e INH eran 1,7 y 10,5,
2 y 1, respectivamente, su RA de SD a término sería 1/25, parecido
al de una mujer de 45 años o más. Un riesgo de SD de 1/270 o más
en el segundo trimestre se considera un cribado positivo, y debe
ofrecerse una evaluación adicional.
En el primer trimestre se utilizan otros tres marcadores, el pliegue
nucal (PN) fetal medido mediante ecografía, la proteína A plasmática
asociada a embarazo en el suero materno (PAPP-A, pregnancy-associated
plasma protein-A) y la hCG para calcular los CV para ajustar el ries-
go de la paciente. La combinación de todos los componentes de los
elementos de cribado del primer y segundo trimestre, denominado
196 PA RT E V Genética
• Figura 18.5 Evolución del cribado sérico materno de defecto del tubo
neural y síndrome de Down. AFP, α-fetoproteína; DTN, defecto del
tubo neural; β-hCG, gonadotropina coriónica humana β; MSAFP, α-feto­
proteína sérica materna; PAPP-A, proteína plasmática A asociada al
embarazo; PN, pliegue nucal; SD, síndrome de Down.
• Figura 18.6 Patrones de analitos séricos para síndrome de Down,
trisomía 18 y defecto del tubo neural. La inhibina A dimérica no se inter-
preta para la trisomía 18 por el patrón de analito singular para la trisomía
18 y porque no aumenta la tasa de detección de la trisomía 18. AFP, α-feto­
proteína; hCG, gonadotropina coriónica humana; INH, inhibina A;
UE3, estriol no conjugado.
cribado integrado, consigue la TD más alta de SD si se emplea una
tasa positiva de cribado del 5% (Malone et al., 2005). Sin embargo,
hay muchas opciones de cribado según la edad gestacional a la entrada
a la asistencia prenatal, acceso a la ecografía del primer trimestre para
evaluación del PN y deseo de la mujer de información en diferentes
etapas de su embarazo (American College of Obstetricians and Gyneco-
logists, 2007). La tabla 18.2 contiene los componentes de las opciones
de cribado del SD.
Imagen fetal prenatal
El PN en el primer trimestre se refiere a la medición del espacio
subcutáneo normal lleno de líquido en la cara posterior del cuello
fetal entre las semanas 10 y 14 de gestación. En los fetos sanos, el
grosor máximo aumenta al avanzar la edad gestacional definida por
la longitud craneocaudal (CRL). El aumento del PN se asocia a SD,
y en la actualidad se usa junto con la edad materna y los analitos
séricos maternos del primer y el segundo trimestres para lograr la
máxima TD para el SD (Malone et al., 2005). Se genera un CV para
la medición del PN basada en la CRL y se incorpora al cálculo RA.
Otras anomalías cromosómicas, anomalías fetales y desenlaces des-
favorables del embarazo están asociadas al incremento del PN (Souka
et al., 2005) (fig. 18.7).
La medición del PN se hace mediante ecografía transabdominal,
y su fiabilidad como parámetro de cribado depende de la obtención
de imágenes adecuadas para la medición, que depende del tamaño
y de la posición del feto, la constitución materna y la habilidad
del ecografista. La habilidad del ecografista se examina después
de formación específica y certificación de la aptitud. El estudio
FASTER y el estudio de la Fetal Medicine Foundation observaron
las tasas máximas de éxito en la medición del PN en la primera visita
de la paciente cuando la CRL estaba entre 45 y 84 mm, corres­
pondiente a 11 semanas y 3 días, y a 14 semanas y 2 días de gestación,
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TABLA Opciones de cribado del síndrome de Down
18.2
 
y tasas de detección
Tasa
Prueba de cribado de detección (%)
Primer trimestrea
• Solo medición del PN 64-70
• PN, PAPP-A, hCG 82-87
Segundo trimestreb (suero)
• Cribado triple (AFP, hCG, UE3)c 69
• Cribado cuádruple (AFP, hCG, UE3, inhibina A) 81
Opciones de cribado integradas
• Solo suero del primer y el segundo trimestres 85-88
• PN + suero del primer y el segundo trimestres 94-96
Otras opciones
• Cribado secuencial escalonado 95
Si el cribado es positivo en el primer trimestre,
ofrezca una prueba diagnóstica
Si el cribado es negativo en el primer trimestre,
continúe como cribado integrado
• Circunstancial/solo en el primer trimestre 88-94
Si es positivo en el primer trimestre, ofrezca
prueba diagnóstica
Si es negativo en el primer trimestre, sin cribado
adicional
a
Primer trimestre, 11-14 semanas de gestación.
b
Segundo trimestre, 15-22 semanas de gestación.
c
Ya no es la norma en EE. UU.
AFP, α-fetoproteína; hCG, gonadotropina coriónica humana; PAPP-A, proteína plasmática A
asociada al embarazo; PN, pliegue nucal; UE3, estriol no conjugado.
respectivamente (Malone et al., 2004). La ventaja adicional de la
ecografía a esta edad gestacional es la oportunidad de confirmar la
viabilidad del embarazo e identificar otras anomalías fetales, como
anencefalia, defectos de la pared abdominal y posiblemente defectos
cardíacos congénitos.
Otros hallazgos ecográficos en el feto del primer trimestre que
pueden estar asociados a SD son hipoplasia o ausencia del hueso
nasal, alteración del flujo sanguíneo en el conducto venoso e insufi­
ciencia tricuspídea. Aunque al principio se consideró prometedora,
la utilidad de la hipoplasia o la ausencia del hueso nasal como
marcador independiente para el SD en un programa de cribado en
la población general de riesgo bajo es dudosa, debido a la variación
étnica en el tamaño del hueso nasal y a la dificultad para obtener
imágenes aceptables (Malone et al., 2004). Sin embargo, el hueso
nasal está ausente en el 70% de los fetos con SD, el 55% de los
fetos con trisomía 18 y el 35% de los fetos con trisomía 13 (Cicero
et al., 2001). La alteración del flujo en el conducto venoso y la insu-
ficiencia tricuspídea en el primer trimestre se han asociado a fetos
con riesgo alto de anomalías cromosómicas (Matias et al., 1998a;
Matias et al., 1998b; Huggon et al., 2003). Es posible que esta
información no deba aplicarse a la población general de riesgo bajo,
porque estos estudios los realizaron ecografistas expertos y solo en
fetos de riesgo alto.
La información sobre la ecografía del segundo trimestre para cribado
de aneuploidía y diagnóstico de anomalías fetales es demasiado amplia y
compleja para incluirla en este capítulo. En EE. UU., las unidades de
diagnóstico prenatal siguen las guías clínicas elaboradas conjuntamente
por el American College of Radiology, el American College of Obs-
 CAPÍTULO 18 Diagnóstico prenatal 197

• Figura 18.7 Interpretación del pliegue nucal y relación entre edad gestacional y riesgo de desenlaces
fetales. PN, pliegue nucal. (Adaptado de Souka AP, Von Kaisenberg CS, Hyett JA, Sonek JD, Nicolaides
KH. Increased nuchal thickness with normal karyotype. Am J Obstet Gynecol. 2005;192: 1005–1021.)

tetricians and Gynecologists y la Society of Radiologists in Ultrasound TABLA Marcadores ecográficos asociados a aneuploidía
(American Institute of Ultrasound in Medicine, 2013). La explicación  
18.3 y síndrome de Down
siguiente resume algunos conceptos clave del diagnóstico prenatal e
imagen del segundo trimestre del feto. Cociente de
Además de un aumento del PN en el primer trimestre, los fetos Marcador verosimilitud
con SD pueden presentar otras anomalías en el segundo trimestre Higroma quístico (primer trimestre) > 50% aneuploide,
que deben ajustar el riesgo a priori de un paciente. La tabla 18.3 síndrome de Turner
muestra una visión general de los marcadores ecográficos habitua-
les y sus CV (American College of Obstetricians and Gynecolo- Foco intracardíaco ecógeno aislado 1,4-1,8 para el SD
gists, 2016). Fíjese que algunos de estos marcadores señalan otros (segundo trimestre)
procesos patológicos. Por esta razón, es importante considerar toda Pelviectasia renal ≥ 4 mm 1,5-1,6 para el SD
la gama de diagnósticos para alguno de estos marcadores. El cálculo (semana 20 de gestación)
del RA del SD basado en marcadores puede realizarse en http://
perinatology.com/calculators2.htm (Age Adjusted Ultrasound Risk Intestino ecógeno* 5,5-6,7 para el SD
Assessment). Ventriculomegalia (10-15 mm) 25 para el SD
La identificación exacta de DTN fetal puede lograrse con faci-
lidad en la ecografía del segundo trimestre. Esto es especialmente Uno o más quistes aislados en el plexo coroideo Sin asociación
importante para aumentar al máximo las opciones terapéuticas para (≤ semana 20 de gestación)
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el embarazo debido a la disponibilidad de cirugía fetal intrauterina 1,1-2,2 para el SD

para reparar el defecto (Adzick et al., 2011). El signo del «limón»,
que representa un festoneado de los huesos frontales, y el signo del
«plátano», que representa la obliteración de la cisterna magna con dis-
torsión del cerebelo por herniación del romboencéfalo (malformación
de Chiari), son los dos hallazgos más sensibles y específicos de un
DTN abierto. La observación de estos defectos craneales debe ir
seguida de una exploración de la columna vertebral fetal. Se observa
ventriculomegalia leve en el segundo trimestre de manera variable solo
en el 70% de los casos. La localización y la extensión del defecto son
importantes para pronosticar la función intestinal y vesical posnatal,
la marcha y el desarrollo neurocognitivo, y para valorar la cirugía
fetal intrauterina. Se recomienda amniocentesis para confirmar un
defecto abierto mediante demostración de una concentración alta
de AFP en el líquido amniótico y presencia de acetilcolinesterasa, y
Longitud corta del fémur (percentil < 2,5% para
la edad gestacional)
*Grado 3, misma densidad que el hueso.
SD, síndrome de Down.
para descartar anomalías genómicas fetales, presentes en el 10% de
los fetos con un DTN abierto (Sepulveda et al., 2004). La idoneidad
para cirugía fetal incluye un feto cromosómicamente normal diagnos-
ticado entre las 19 semanas 0 días y las 25 semanas 6 días, con un
mielomeningocele aislado entre T1 y S1, con indicios de hernia del
romboencéfalo en una mujer sana no obesa (índice de masa corpo-
ral < 35) sin antecedente ni factor de riesgo de parto prematuro.

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198 PA RT E V Genética
Los niños a los que se realizó cirugía intrauterina para reparar la espina
bífida entre las semanas 19 y 25 de la gestación en el Management
of Myelomeningocele Study (estudio MOMs) lograron una dis-
minución del 50% de la necesidad de derivación ventricular, menos
malformación de Chiari y mejoría de las habilidades motoras, con el
doble de niños con marcha independiente a los 30 meses que en
el grupo de cirugía posnatal (Adzick et al., 2011).
Las ecografías del primer y segundo trimestre diagnostican con
facilidad anencefalia, gastrosquisis fetal y onfalocele fetal. La edad
gestacional a la que se realiza el cribado del PN es especialmente
eficiente para descartar estos trastornos. El diagnóstico precoz de la
anencefalia fetal aumenta las opciones terapéuticas y disminuye las
complicaciones maternas. Las gastrosquisis de gran tamaño se sos-
pechan con facilidad durante la evaluación del PN. Los onfaloceles
pueden ser dudosos en el primer trimestre debido a la herniación
fisiológica del intestino medio en la base del cordón umbilical antes
de la semana 12 de gestación. Después de la semana 12, el intestino
vuelve a la cavidad abdominal; la persistencia de un defecto sacular
en la línea media de la pared abdominal con el cordón umbilical
saliendo del vértice del saco y contenido abdominal en el saco es
diagnóstica de onfalocele. Por el contrario, la gastrosquisis es habi-
tualmente paraumbilical a la derecha de la inserción del cordón con
intestino eviscerado flotando libremente en el líquido amniótico. Es
importante distinguir entre estos dos defectos anatómicos; la gastros-
quisis es aislada por lo general y pocas veces se asocia a anomalías
cromosómicas fetales. Sin embargo, este trastorno se asocia a una tasa
alta de restricción del crecimiento intrauterino, oligohidramnios y
muerte fetal intrauterina; las vías de asistencia prenatal para vigilancia
pueden ser útiles para mejorar el feto para intervenciones posnatales.
Por el contrario, los onfaloceles tienen una asociación firme a otros
procesos patológicos, como anomalías estructurales y enfermedades
sindrómicas o genómicas. Se recomienda amniocentesis para des-
cartar un desequilibrio genómico subyacente que puede influir en las
intervenciones posnatales y en el pronóstico. Los fetos con gastros-
quisis soportan bien la dilatación y el parto vaginal, mientras que los
fetos con onfaloceles grandes nacen mediante cesárea por el riesgo de
rotura durante el parto vaginal.
Si las mediciones de huesos largos están en el percentil 5 o por
debajo o más de tres desviaciones estándar por debajo de la media
para la edad gestacional, hay que sospechar displasia esquelética prenatal
(Krakow et al., 2009). Las anomalías concurrentes, como fracturas
(osteogenia imperfecta de tipos II-IV), la forma del cráneo (enano
tanatofórico) o la disminución de la mineralización (hipofosfatasia)
pueden dirigir el diagnóstico. Sin embargo, el diagnóstico de la mayoría
de las displasias esqueléticas congénitas no mortales no se hace hasta
después del parto o incluso en la edad adulta. Por tanto, el diagnós-
tico prenatal de las displasias esqueléticas se centra en la probabilidad
de hipoplasia pulmonar mortal, que dirige el tratamiento prenatal y
posnatal del embarazo.
Hasta ahora, la ecografía bidimensional sigue siendo la prueba
de imagen de referencia para el diagnóstico y el cribado prenatales.
La ecografía tridimensional es útil para visualizar cualquier anomalía
estructural externa, como hendidura palatina/labio leporino y espina
bífida. El uso de la resonancia magnética fetal va en aumento; su
utilidad principal radica en evaluar las anomalías intracraneales fetales
sospechadas en la ecografía.
ADN libre (evaluación prenatal no invasiva)
El análisis del ADNcf en el plasma materno se usa en evaluación pre-
natal no invasiva (EPNI), con atención especial a la detección prenatal
de aneuploidía de los cromosomas 13, 18, 21 y X. En el embarazo,
aproximadamente el 3-20% del ADNcf total en el plasma materno
procede del embarazo (Lo et al., 1997; Lun y Chiu, 2008). Aunque
muchos lo denominan «ADN fetal libre», en realidad procede princi­
palmente de la placenta, que actúa como sustituto del feto, y desaparece
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de la circulación materna horas después del parto (Lo et al., 1997). El
principio molecular detrás de la EPNI es la medición de cantidades
relativas de ADN placentario libre circulante comparadas con la canti-
dad de ADN materno libre circulante. En otras palabras, un embarazo
de 14 semanas con SD presenta un exceso de fragmentos de ADN del
cromosoma 21, suponiendo que la propia madre no tiene SD o no es
mosaico para SD.
El valor predictivo positivo (VPP) del cribado ADNcf en mujeres
de 40 años es del 87% para el SD, del 68% para la trisomía 18 y del
57% para la trisomía 13; en mujeres de 25 años, el VPP era del 33%
para el SD, del 13% para la trisomía 18 y del 9% para la trisomía 13
(Meck et al., 2015). Wang et al. también evaluaron el rendimiento
del cribado ADNcf en embarazos de riesgo alto y encontraron un re­n­
dimiento bajo para la aneuploidía del cromosoma sexual, con un
VPP de solo el 39%, porque la aneuploidía del cromosoma sexual
puede reflejar a la madre en vez de al feto (Wang et al., 2015). Los
resultados positivos falsos y negativos falsos pueden estar relacionados
con mosaicismo fetal, gemelo evanescente, mosaicismo confinado a
la placenta, anomalía cromosómica materna insospechada y cáncer
materno insospechado (Amant et al., 2015). Por estas razones, el
American College of Obstetricians and Gynecologists y la Society for
Maternal-Fetal Medicine recomiendan con firmeza que la EPNI debe
«ser una elección fundamentada de la paciente después del consejo
previo y no debe formar parte de la valoración analítica prenatal
ordinaria». También recomiendan que «una paciente con un resultado
positivo en una prueba debe ser derivada para consejo genético, y
hay que ofrecerle diagnóstico prenatal invasivo para confirmar los
resultados de la prueba» (American College of Obstetricians and
Gynecologists, 2015).
Otras consideraciones sobre el rendimiento del cribado de ADNcf
son su dependencia de la edad gestacional y de la «fracción fetal».
Una fracción fetal baja (menos del 4% de ADN fetal en suero
materno) tiene una relación inversa con el índice de masa corporal
(tabla 18.4) (Wang et al., 2013; Norton et al., 2015). En un estudio
de 222.384 embarazos, Wang et al. identificaron que en las semanas
10-11 de la gestación, la mediana de porcentaje de ADN fetal en
suero materno es del 10% aproximadamente y aumenta a un ritmo
del 0,1% hasta la semana 21 de gestación; después de la semana 21,
el ritmo de incremento es del 2% a la semana (Wang et al., 2013).
El 2% de los embarazos durante el período gestacional de 10-21
semanas tienen menos del 4% de ADNcf «fetal» (Wang et al., 2013).
En un análisis secundario de una amplia comparación aleatorizada
de cribado de ADNcf y cribado ordinario del primer trimestre con
medición de PN y analitos séricos maternos en mujeres de riesgo
bajo, Norton et al. descubrieron que, en las mujeres sin resultados de
la evaluación de ADNcf, la prevalencia de aneuploidía fue del 2,7%
(1/38), bastante más de lo previsto (1/236 o 0,4%) en este grupo
TABLA Relación entre peso materno y fracción fetal
 
18.4 adecuada (> 4%) en el suero materno
Peso materno (kg) Fracción fetal adecuada (%)*
< 70 > 99
71-80 99
> 90-100 96
> 100-110 95
> 140 71
*Para una fracción fetal ≥ 4%.
Adaptado de Wang E, Batey A, Struble C, Musci T, Song K, Oliphant A. Gestational age
and maternal weight effects on fetal cell-free DNA in maternal plasma. Prenat Diagn.
2013;33:6662–6666.

• Figura 18.8 Opciones de evaluación y de cribado prenatal durante el embarazo. BC, biopsia
coriónica; PN, pliegue nucal.
de mujeres de riesgo bajo (Norton et al., 2015). En concreto, el
4,7% (9/192) de las mujeres con una fracción «fetal» menor del 4%
tenían aneuploidía, aunque seis de estos casos se detectaron mediante
cribado estándar. No obstante, la prevalencia alta de aneuploidía en
casos inconcluyentes (por una fracción «fetal» baja) puede reflejar
una anomalía biológica de la placenta aneuploide.
El cribado del ADNcf actual ofrece información fiable de las tres
aneuploidías más frecuentes. Sin embargo, en un análisis reciente
de 220 anomalías cromosómicas identificadas prenatalmente entre
2009 y 2014, la evaluación de ADNcf no detectó alrededor de la
mitad de las anomalías cromosómicas clínicamente importantes que se
detectaron mediante cariotipo o micromatriz (Shani et al., 2016). Es
más importante aún que 79% de las anomalías eran de embarazos con
un cribado sérico anómalo y/o hallazgos ecográficos anómalos. Estos
hallazgos subrayan el hecho de que la tecnología ADNcf actual es un
método de cribado y no tiene la amplitud ni la profundidad necesaria
para obtener la misma diversidad de información genómica sobre el
feto con anomalías complejas múltiples que puede obtenerse mediante
BC o amniocentesis genética. Aunque algunos laboratorios ofrecen
pruebas diagnósticas para síndromes de microdeleción seleccionados,
estas pruebas diagnósticas no se han validado clínicamente y no deben
emplearse para diagnosticar un feto con riesgo conocido.
En resumen, el cribado prenatal no invasivo se ha expandido para
cubrir todo el embarazo, permitiendo un diagnóstico dirigido de
varias enfermedades cromosómicas frecuentes sin pruebas invasivas
(fig. 18.8). Los puntos que hay que considerar para asesorar sobre la
EPNI se resumen en el cuadro 18.1. La próxima frontera en medicina
genómica y diagnóstico prenatal es la aplicación clínica de la secuencia-
ción no invasiva de todo el genoma prenatal para diagnóstico prenatal
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(Fan et al., 2012; Kitzman et al., 2012).
Cribado/diagnóstico genético preimplantación
Genética preimplantación
El diagnóstico genético preimplantación (DGP) y el cribado genético
preimplantación (CGP) requieren tecnología de fecundación in vitro
(FIV) y pueden considerarse una forma de diagnóstico prenatal. Es
importante conocer los mecanismos genéticos y los riesgos de anomalías
fetales en función de los procesos de FIV y DGP/CGP, porque estas
mujeres se someten a cribado prenatal mediante ecografía, cribado
sérico materno o EPNI. Para el neonatólogo, esta información previa
puede influir, por ejemplo, en la sospecha de que un recién nacido
tenga un síndrome de Beckwith-Wiedemann, porque este síndrome se
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CAPÍTULO 18 Diagnóstico prenatal 199
• CUADRO 18.1  Asesoramiento sobre evaluación
prenatal no invasiva: puntos clave
• La fracción fetal tiene una relación inversa con el índice de masa corporal
materno y da resultados inconcluyentes.
• Rendimiento de la prueba no confirmado para embarazos múltiples.
• Pruebas solo para cantidades anómalas de ADN asociadas a los
cromosomas 13, 18, 21 y sexuales.
• No hacer pruebas para otras enfermedades genéticas o desequilibrios
genómicos.
• Sin validación clínica para síndromes de microdeleción frecuentes.
• No sustituye a la BC ni a la amniocentesis para el análisis directo
de anomalías genómicas.
• Después de un resultado positivo de la EPNI, deben realizarse pruebas
de confirmación, sobre todo en ausencia de anomalías ecográficas.
• Permite una evaluación no invasiva en las gestaciones tardías.
• No realizar cribado de los defectos del tubo neural: debe ofrecerse ecografía
y MSAFP entre las semanas 15 y 20.
• Deben conocerse los antecedentes familiares para determinar si la EPNI
es la prueba apropiada para la paciente.
• Si la paciente consulta en el primer trimestre, valorar la realización de una
ecografía para medir el PN antes de ofrecer la EPNI.
• Debe darse consejo genético a todas las pacientes que están valorando la EPNI.
BC, biopsia coriónica; EPNI, evaluación prenatal no invasiva; MSAFP, α-fetoproteína en suero
materno; PN, pliegue nucal.
asocia a embarazos conseguidos mediante técnicas de FIV. Las mujeres
de edad avanzada que consiguen el embarazo con sus propios óvulos se
someten con frecuencia a CGP de los embriones para aneuploidía. Se
recomienda una evaluación confirmatoria mediante BC o amniocen-
tesis, pero pocas mujeres optan por una técnica invasiva que pone en
riesgo un embarazo muy deseado. La EPNI ofrece a estas mujeres una
solución intermedia para «confirmar» un feto euploide. Sin embargo, si
se emplea EPNI, es importante conocer el número de embriones trans-
feridos y la concordancia con el número de fetos viables observados en
la ecografía; una pérdida de embrión de un gemelo transferido puede
provocar unos resultados EPNI discordantes. Una peculiaridad de
los embarazos mediante FIV, con independencia de si se ha realizado
DGP o CGP a los embriones, es el problema de las enfermedades
genéticas y/o de las anomalías congénitas por errores de sellado o
por otros mecanismos que pueden alterar los procesos de desarrollo
normales del embrión en su fase inicial. El cribado de aneuploidía en
el suero materno no es tan fiable en las gestaciones gemelares como
200 PA RT E V Genética
en los embarazos únicos. La EPNI no se ha validado en embarazos
múltiples y no se recomienda en la actualidad (American College of
Obstetricians and Gynecologists, 2015). Por tanto, en algunos casos,
Resumen
Esta apasionante era de descubrimientos y avances en el diagnóstico
prenatal ofrece a las mujeres una amplia variedad de pruebas diagnós-
ticas para investigar la salud del feto. En las parejas con riesgo alto de
una enfermedad conocida, la opción del diagnóstico prenatal basado en
ADN o de DGP/CGP les ofrece la esperanza y la posibilidad de tener
un recién nacido sano. En fetos con anomalías estructurales potencial-
mente mortales, como el síndrome del corazón izquierdo hipoplásico,
el diagnóstico prenatal ofrece preparación para el parto en un centro
de embarazos alto riesgo donde la asistencia neonatal y la intervención
Lecturas recomendadas
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la ecografía es la prueba de cribado prenatal más fiable en embarazos
múltiples. El diagnóstico prenatal definitivo de anomalías congénitas
en gemelos discordantes requiere BC o amniocentesis.
de subespecialistas ofrecen al neonato una oportunidad de superviven-
cia. Estos esfuerzos han sido un proceso de aprendizaje para nuestras
pacientes y para nosotros mismos durante estos últimos 40 años, en
los que hemos tenido la oportunidad de entender mejor los procesos
de desarrollo del embrión humano mediante pruebas de imagen y
genómicas. Ahora podemos conocer la acción de genes de desarrollo a
lo largo del tiempo en circunstancias normales y patológicas, a lo largo
del continuo feto-niño-adulto.
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200.e2 PA RT E V Parto

Puntos clave
• Todas las mujeres embarazadas tienen la opción de cribado/
diagnóstico prenatal de enfermedades genéticas y/o anomalías
congénitas.
• Las indicaciones específicas de consejo genético y las opciones
de diagnóstico prenatal incluyen un antecedente de anomalía
cromosómica, trastorno genético mendeliano o trastorno meta-
bólico; aumento del riesgo de efecto del tubo neural; prueba de
cribado sérico materno anómala, o anomalía fetal sospechada/
diagnosticada mediante ecografía.
• El diagnóstico prenatal eficaz precisa una enfermedad conocida
asociada a una anomalía estructural visible en el feto, una ano-
malía bioquímica en el líquido amniótico/amniocitos o una
mutación molecular conocida.
• El cribado/diagnóstico genético preimplantación descarta
embriones con una enfermedad genética o aneuploidía, y trans-
fiere embriones cromosómicamente normales o embriones sin
la enfermedad genética de riesgo.

Palabras clave
Diagnóstico prenatal
Ecografía
Anomalías fetales
Cribado prenatal no invasivo

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19
Recién nacido dismórfico
CHAD R. HALDEMAN-ENGLERT, SULAGNA C. SAITTA Y ELAINE H. ZACKAI
PUNTOS CLAVE
• La evaluación genética puede ser apropiada en un paciente
con anomalías anatómicas múltiples, exposición materna conocida
a teratógeno, antecedente de trastornos familiares, aumento
de la frecuencia de portador o del riesgo étnico, o múltiples pérdidas
del embarazo.
• Los elementos esenciales de una evaluación genética son anamnesis
personal, anamnesis familiar, exploración de la dismorfología, revisión
bibliográfica y pruebas diagnósticas.
• Las mejores pistas para hacer un diagnóstico diferencial son
generalmente las menos frecuentes.
• El avance de las técnicas utilizadas en la evaluación genética, como
micromatrices cromosómicas y secuenciación de última generación,
ha mejorado mucho la capacidad para hacer un diagnóstico genético.
• Si existen dudas diagnósticas, el pronóstico y el tratamiento deben
determinarse según los sistemas orgánicos afectados y el grado
de deterioro.
L
os trastornos genéticos tienen un impacto notable en la salud
pública, como indican varios estudios epidemiológicos a gran esca-
la (tabla 19.1) (Scriver et al., 1973; Hall et al., 1978; McCandless
et al., 2004). Los factores genéticos pueden contribuir también a más de
dos tercios de las enfermedades que provocan el ingreso hospitalario
en la población pediátrica (McCandless et al., 2004). La identificación
temprana de la naturaleza genética de una enfermedad concreta puede
ayudar a centrar de manera apropiada los recursos para proporcionar
mejor asistencia a estas personas. Por este motivo, es fundamental aplicar
un método sistemático para evaluar a un recién nacido dismórfico o
malformado. Este capítulo explica este método general.
El genético clínico incorpora los cinco elementos esenciales a la
evaluación de un niño con sospecha de trastorno genético primario:
• Anamnesis: prenatal, neonatal y médica.
• Estudio genealógico o anamnesis familiar.
• Evaluación clínica especializada, que incluye una exploración deta-
llada de la dismorfología.
• Búsqueda bibliográfica exhaustiva.
• Pruebas genéticas (p. ej., cariotipo, micromatriz cromosómica,
secuenciación).
Anamnesis
Prenatal
Debe realizarse una anamnesis gestacional completa, incluyendo los
resultados de la evaluación prenatal, como el cribado prenatal no
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invasivo y sérico materno, la ecografía y las pruebas diagnósticas gené-
ticas mediante biopsia coriónica o amniocentesis (cuadro 19.1). Debe
verificarse la edad materna en el momento de la concepción, porque
el riesgo de anomalías cromosómicas, como la no disyunción, asciende
con la edad materna. Es importante identificar exposiciones prenatales
a infecciones y a medicamentos, hábitos maternos, como consumo
de alcohol o drogas ilegales, enfermedades crónicas maternas, como
diabetes materna, y complicaciones relacionadas con el embarazo.
Otro componente relevante de la anamnesis es un volumen anómalo
de líquido amniótico. El oligohidramnios (escaso volumen de líquido
amniótico) puede asociarse a fuga de líquido o a anomalía genitouri-
naria, mientras que el polihidramnios (volumen excesivo de líquido
amniótico) puede verse en fetos con enfermedad neuromuscular o
malformaciones digestivas.
También es importante identificar la exposición a agentes ambien-
tales que pueden actuar como teratógenos. Los teratógenos son agentes
ambientales que pueden causar enfermedades funcionales y estruc-
turales en un feto expuesto. Cada teratógeno puede tener un patrón
de expresión característico, con una variedad específica de anomalías
estructurales y rasgos dismórficos asociados. Los efectos específicos
y la magnitud de estos efectos dependen del tiempo de exposición,
duración y dosis, así como de las interacciones con los factores de
predisposición maternos y genéticos. En general, los efectos más graves
se correlacionan con una exposición temprana en el embarazo y con una
exposición más intensa (es decir, dosis más alta). La lista de teratógenos
humanos confirmados es corta y contiene sustancias como el alcohol, la
talidomida, la warfarina, la trimetadiona, el valproato, la isotretinoína
y la hidantoína. Si se confirma un antecedente de exposición, hay que
intentar identificar el período del desarrollo y el grado de exposición.
Esta información es crucial, porque el consejo y el cálculo del riesgo
de recidiva de una malformación concreta son muy diferentes si están
implicadas exposiciones ambientales.
Neonatal
Otro elemento importante de la anamnesis gestacional es la informa-
ción sobre la actividad, el tamaño y la posición fetales. Las impresiones
subjetivas de la madre pueden confirmarse a menudo revisando los
registros obstétricos del período perinatal. El antecedente de hipotonía
puede estar complementado con anotaciones de movimientos fetales
escasos y presentación de nalgas. La información perinatal, como la
edad gestacional, la posición fetal en el parto, la duración del parto, el
tipo de parto y cualquier indicio de sufrimiento fetal, como expulsión
de meconio, son datos relevantes (cuadro 19.2). Deben tenerse en
cuenta las puntuaciones de Apgar, la necesidad de reanimación, los
parámetros al nacer (peso, talla y perímetro cefálico), las malformacio-
nes observadas al nacer y todos los resultados anómalos en las pruebas.
201
202 PA RT E V Genética

• CUADRO 19.1  Elementos de la anamnesis • CUADRO 19.2  Elementos de la anamnesis

prenatal del recién nacido perinatal y neonatal del recién
dismórfico nacido dismórfico
Salud materna • Actividad fetal
Edad • Parto
Enfermedad: diabetes, hipertensión, trastorno convulsivo • Tipo (p. ej., indicación de cesárea)
• Edad gestacional
Tipo de concepción • Presentación fetal
Natural • Puntuaciones de Apgar, antecedentes de sufrimiento o reanimación
Tecnologías de reproducción asistida • Parámetros de crecimiento
Tratamientos de fertilidad • Malformaciones observadas
Fecundación in vitro
Inyección intracitoplásmica de espermatozoides
Transferencia intratubárica de gametos
Inseminación artificial • CUADRO 19.3  Elementos del estudio genealógico
y de la anamnesis familiar
Exposiciones
Fármacos del recién nacido dismórfico
Alcohol
Identificación de familiares con:
Sustancias ambientales
• Anomalías congénitas (sobre todo las parecidas al probando)
Infecciones (edad gestacional en el momento de la exposición)
• Retraso mental
Fotografías (prueba objetiva)
Evaluación prenatal
Anamnesis reproductiva parental:
Ecografía (edad gestacional cumplida)
• Pérdidas del embarazo (edades gestacionales)
Cribado sérico materno
• Esterilidad
Biopsia coriónica, amniocentesis, cribado prenatal no invasivo e indicaciones
Antecedentes de los familiares de primer grado
Origen étnico
Consanguinidad

TABLA  Trastornos genéticos en ingresos hospitalarios

19.1 pediátricos
Montreal Seattle Cleveland
Trastornos genéticos (1973) (1978) (2004)
Cromosoma, gen único (%) 7,3 4,5 11
Poligénico (%) 29 49 60
Trastornos no genéticos (%) 64 47 29
Número total de ingresos 12.801 4.115 5.747
Datos tomados de Hall JG, Powers EK, McIlvane RT, Ean VH. The frequency and financial burden
of genetic disease in a pediatric hospital. Am J Med Genet. 1978;1:417–436; McCandless
SE, Brunger JW, Cassidy SB. The burden of genetic disease on inpatient care in a children’s
hospital. Am J Hum Genet. 2004;74:121–127, y Scriver CR, Neal JL, Saginur R, Clow A. The
frequency of genetic disease and congenital malformation among patients in a pediatric hos-
pital. Can Med Assoc J. 1973;108:1111–1115.

Médica
Un análisis completo de los problemas médicos del niño debe incluir
la salud general del recién nacido, los resultados de las pruebas, la
identificación de problemas médicos crónicos y la necesidad de hos-
pitalización. La evaluación del crecimiento, la anamnesis por aparatos,
la valoración del desarrollo y la anotación de conductas inusuales
pueden aportar pistas importantes para el diagnóstico.
• Figura 19.1 Símbolos usados habitualmente para representar el estu-
dio genealógico. (Tomado de Nussbaum RL, McInnes RR, Willard HF (eds).
Estudio genealógico y anamnesis familiar Thompson and Thompson’s Genetics in Medicine, 7th ed. Philadelphia, PA:
Un elemento crucial de toda evaluación genética es la anamnesis WB Saunders; 2007:117.)
familiar (cuadro 19.3); lo más adecuado es realizar un estudio
genealógico de tres generaciones, que es un diagrama que represen- mucha atención a los orígenes étnicos de ambas ramas de la familia,
ta las relaciones familiares utilizando símbolos estándar aceptados consanguinidad y familiares de primer grado con malformaciones
(fig. 19.1). Este registro formal puede utilizarse también para resumir similares a las del paciente evaluado, denominado también caso inicial,
las respuestas positivas surgidas durante la entrevista. Hay que dedicar probando o probando inicial. Debe efectuarse una anamnesis familiar

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ampliada para identificar familiares con anomalías congénitas, anoma-
lías del desarrollo, diferencias físicas o muerte súbita. A menudo, las
fotografías pueden aportar indicios objetivos claros de una anamnesis
descriptiva.
Hay que realizar una anamnesis reproductiva, en especial a los
progenitores. En concreto, hay que preguntar por esterilidad, abor-
tos espontáneos y mortinatos. Un antecedente de más de dos abortos
espontáneos en el primer trimestre aumenta la probabilidad de trans-
locación equilibrada en un progenitor (Campana et al., 1986; Castle y
Bernstein, 1988). Una translocación equilibrada es un reordenamiento
de material genético, de manera que dos cromosomas realizan un inter-
cambio igual sin pérdida ni ganancia de material. Este reordenamiento
no se asocia por lo general a manifestaciones clínicas concretas. Sin
embargo, cuando los cromosomas se alinean para recombinarse para la
meiosis en el esperma o en el óvulo, este intercambio produce un riesgo
de distribución desigual y de translocación desequilibrada en el feto
resultante. En este caso, habría aneuploidía de parte de un cromosoma.
Se calcula que el 25% de los mortinatos tienen malformaciones únicas
o múltiples, y que las malformaciones tienen una causa genética al
menos en la mitad de estos casos. Las parejas con dos o más pérdidas del
embarazo precisan un cariotipo o un análisis cromosómico ordinario. Si
es posible, debe realizarse un análisis cromosómico, como el cariotipo
o la micromatriz, al feto mortinato o a los productos de la concepción
(ACOG Committee Opinion No. 581, 2013).
La anamnesis familiar formal ayuda a descubrir información que a
menudo es crucial para hacer el diagnóstico. Las respuestas positivas
pueden ayudar a identificar un patrón mendeliano de herencia de un
trastorno genético concreto. Por ejemplo, una enfermedad que afecta a
todas las generaciones, de ambos sexos, como el síndrome de Marfan,
tiene un patrón de herencia autosómico dominante. Un patrón de
enfermedad recesiva ligada al cromosoma X, como la hemofilia, solo
afecta al sexo masculino y poco o nada al sexo femenino; este patrón
de transmisión no debe ocurrir de padre a hijo.
Exploración física de dismorfología
Una malformación congénita puede describirse como un «defecto
morfológico de un órgano, parte de un órgano, o una región corporal
más amplia por un proceso de desarrollo intrínsecamente anómalo»
(Jones et al., 2013). El término dismorfología fue introducido por el Dr.
David Smith en la década de los sesenta para describir el estudio de las
malformaciones congénitas humanas (Smith, 1966; Aase, 1990). Este
estudio de la «forma alterada» se centra en los errores estructurales del
desarrollo con el objetivo de identificar la etiología genética subyacente
y la patogenia del trastorno.
En un estudio destacado, Feingold y Bossert (1974) examinaron a
más de 2.000 niños para definir los valores normales de varios paráme-
tros físicos. Estas referencias se idearon como instrumentos de cribado
para identificar objetivamente a los niños con diferencias posiblemente
atribuibles a un trastorno genético. Las mediciones importantes son
el perímetro cefálico, las distancias cantales interna y externa, la dis-
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
tancia interpupilar, la longitud de la oreja, la posición de la oreja,
la distancia intermamilar, el perímetro torácico, y la longitud de la
mano y del pie. Varios compendios, como el Handbook of Physical
Measurements, contienen otras gráficas y mediciones con referencias
apropiadas (Gripp et al., 2013).
La valoración debe empezar por los parámetros de crecimiento del
recién nacido que pueden reflejar el grado de daño prenatal. Algu-
nas mediciones, como la altura, el peso (que habitualmente refleja
la nutrición) y el perímetro cefálico deben trazarse en gráficas del
recién nacido. En los neonatos prematuros deben utilizarse gráficas
apropiadas para la edad gestacional. A menudo es útil expresar los
valores que salen del intervalo normal, como el percentil 50 para
una edad gestacional diferente o como el número de desviaciones
estándar (DE) por encima o debajo de la media. Por ejemplo, un
recién nacido a término con microcefalia puede tener un perímetro
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CAPÍTULO 19 Recién nacido dismórfico 203
cefálico por debajo del percentil 5 para la semana 38. Este grado de
microcefalia puede apreciarse con más claridad si se describe como
un número específico de DE por debajo de la media (p. ej., –3 DE
por debajo de la media).
Una exploración física completa debe incluir una valoración de la
anatomía del paciente para detectar rasgos diferentes de los estándares
habituales o normales. Esta valoración puede proporcionar a menudo
pistas de mecanismos embriológicos. Los datos obtenidos deben inter-
pretarse utilizando tablas estándar integrales disponibles para este fin.
Debe prestarse mucha atención a las variantes familiares.
Debe apreciarse la forma y el tamaño de la cabeza y de las fonta-
nelas, así como de las suturas craneales, con valoración de indicios de
craneosinostosis o de una malformación cerebral subyacente. Deben
comprobarse los defectos en el cuero cabelludo, debe apreciarse la for-
ma de la frente, el aspecto de las cejas (como sinofridia), y la textura
y la distribución del pelo. La separación de los ojos, o las mediciones
de los cantos (fig. 19.2), la distancia interpupilar (fig. 19.3; v. también
fig. 19.2), las longitudes de la hendidura palpebral (fig. 19.4), la
presencia o ausencia de colobomas y de epicantos, y la determinación
de si las hendiduras palpebrales están inclinadas hacia arriba o hacia
abajo son componentes de la exploración morfológica de los ojos.
La exploración de las orejas debe incluir la búsqueda de papilomas
cutáneos y fosas preauriculares y postauriculares, y es importante
valorar la posición (fig. 19.5), la longitud (fig. 19.6) y el plegamiento
de la oreja. El desarrollo de la oreja se produce casi al mismo tiempo
que el de los riñones durante la embriogenia, y las anomalías del oído
externo pueden estar asociadas a anomalías renales. La evaluación
de la nariz debe tener en cuenta la forma de la punta nasal, las alas
nasales, la presencia de narinas en anteversión, la longitud de la
columela y la permeabilidad de las coanas. La boca y la faringe se
examinan en busca de fisura palatina o labio leporino; se observa la
forma del paladar y de la úvula, y se registra la presencia de rasgos
inusuales, como deformidades linguales, depresiones labiales, freni-
llos y dientes natales. Debe apreciarse una mandíbula empotrada o
retrognática pequeña, que puede formar parte de varios síndromes
o puede ser un hallazgo solitario. Se inspecciona el cuello en busca
de un exceso de pliegues nucales o de piel y de indicios de terigión.
La presencia de anomalías óseas en el cuello obliga a realizar una
evaluación de las vértebras cervicales para confirmar la estabilidad
cervical y de la vía respiratoria.
La evaluación del tronco y del tórax incluye auscultación pul-
monar y cardíaca. Los hallazgos anómalos obligan a consultar
al cardiólogo pediátrico y a realizar ecocardiografía o estudios
invasivos apropiados. Una de las mediciones externas es la dis-
tancia intermamilar y su proporción respecto al perímetro torácico
(fig. 19.7). La exploración abdominal se centra en detectar la
presencia de visceromegalia, un hallazgo asociado con frecuencia a
una metabolopatía congénita. También hay que explorar el ombli-
go, comprobando la presencia de hernias y del número de vasos
presentes en el cordón del recién nacido. Un cordón con dos vasos,
que solo contiene una arteria, puede estar asociado a anomalías
renales. La exploración genitourinaria se concentra en detectar
la presencia de anomalías como hipospadias, curvatura peniana,
criptorquidia, micropene y genitales ambiguos. Estas anomalías
externas pueden estar asociadas a anomalías internas en las vías
urinarias altas. Se explora el ano para detectar papilomas cutáneos,
su posición y su permeabilidad.
Debe explorarse la espalda, sobre todo la forma de la columna verte-
bral, y los posibles defectos asociados, como el mielomeningocele. Estos
defectos obligan a realizar una evaluación radiológica adicional para
detectar posibles limitaciones funcionales. Además, debe apreciarse un
hoyuelo sacro o un mechón piloso en la base de la columna vertebral,
porque puede indicar anomalías del desarrollo en el tejido nervioso
subyacente.
Las anomalías leves se manifiestan con frecuencia en las extremida-
des. Las diferencias evidentes en las manos y en los pies son polidactilia
204 PA RT E V Genética

• Figura 19.3 Nomograma para la distancia interpupilar a diferentes

edades para ambos sexos. (Tomado de Feingold M, Bossert WH. Normal
values for selected physical parameters: an aid to syndrome delineation.
Birth Defects Orig Artic Ser. 1974;10:1–16.)

• Figura 19.2 Mediciones de los cantos. Se representan distintas medi-

ciones oculares (arriba). A indica la distancia epicántica externa, B indica
la distancia epicántica interna y C indica la distancia interpupilar (DIP),
difícil de medir directamente. La DIP se puede determinar utilizando la
gráfica de la parte inferior de la figura o mediante la fórmula de Pryor:
DIP = (A – B)/(2 + B). (Tomado de Feingold M, Bossert WH. Normal values
for selected physical parameters: an aid to syndrome delineation. Birth
Defects Orig Artic Ser. 1974;10:1–16.)

• Figura 19.4 Gráfica de la longitud de la hendidura palpebral desde

(más de cinco dedos), y hay que observar si los dedos adicionales
están en posición preaxial (primer dedo) o postaxial (quinto dedo). Es
importante registrar la sindactilia (fusión de dedos), la clinodactilia
(inclinación de los dedos), y la longitud de la mano y del pie, que debe
expresarse como percentil medido en gráficas apropiadas para la edad
(figs. 19.8 y 19.9). Con frecuencia, estos datos pueden aportar pistas
importantes de un síndrome integrador.
Los patrones de crestas epidérmicas, o dermatoglifos, se forman en
las palmas y en las plantas al principio de la vida embrionaria, y varían
mucho entre las personas. Esta variación puede heredarse y puede
estar influida por alteraciones en el desarrollo de los primordios de las
extremidades periféricas. Las exposiciones ambientales y las anomalías
cromosómicas pueden alterar mucho la formación de estas estructuras,
y se reflejan en el patrón dermatoglífico de una persona. Cada una
de las falanges distales tiene uno de tres patrones básicos de crestas
epidérmicas: arcos, remolinos o bucles (fig. 19.10). El predominio
de un patrón concreto puede ser un rasgo asociado de un trastorno
el nacimiento hasta los 16 años en ambos sexos. (Tomado de Hall JG,
Allanson JE, Gripp KW, Slavotinek A. Handbook of Physical Measurements.
New York, NY: Oxford University Press; 2007.)
genético. Por ejemplo, la presencia de arcos en ocho o más dedos es un
fenómeno infrecuente, pero más frecuente en los niños con trisomía
18 (tabla 19.2).
Las deltas, o trirradios, se forman en la convergencia de tres grupos
de crestas en la palma. Esta unión se localiza en la convergencia de los
patrones hipotenar, tenar y palmar distal. Normalmente no hay tri-
rradios en la región hipotenar de la palma, pero cuando el patrón está
presente o es amplio, se forma un trirradio distal, presente solo en el
4% de los caucásicos y en el 85% de los pacientes con trisomía 21 (sín-
drome de Down). El pliegue palmar transverso único está presente en
el 4% de los controles, pero en más de la mitad de los pacientes con tri-
somía 21 (fig. 19.11), y en un porcentaje aún mayor en pacientes con
otras trisomías. La región metatarsofalángica del pie, en la base del dedo

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 CAPÍTULO 19 Recién nacido dismórfico 205

• Figura 19.5 Posición de las orejas. Empleando los cantos internos (A y B) como referencia, se traza
una línea horizontal que se extiende hasta un punto (C) en un lado de la cara. Las orejas implantadas
por debajo de esta línea se consideran de implantación baja.

• Figura 19.7 Distancia intermamilar como porcentaje del perímetro

• Figura 19.6 Gráfica con distintos percentiles de longitud de la oreja
en relación con la edad. (Tomado de Feingold M, Bossert WH. Normal
values for selected physical parameters: an aid to syndrome delineation.
Birth Defects Orig Artic Ser. 1974;10:1–16.)
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
torácico en relación con la edad en ambos sexos. (Tomado de Feingold M,
Bossert WH. Normal values for selected physical parameters: an aid to
syndrome delineation. Birth Defects Orig Artic Ser. 1974;10:1–16.)

TABLA  Patrones dermatoglíficos asociados a trastornos gordo, tiene también un patrón de crestas epidérmicas, habitualmente
19.2 dismórficos específicos en remolino o en bucle. Un patrón simple o de campo abierto en esta
región está presente en menos del 1% de los controles, pero en más del
Patrón dermatoglífico Trastornos asociados 50% de los pacientes con síndrome de Down (fig. 19.12). Este patrón
Exceso de arcos Trisomía 13, trisomía 18, síndrome de
dérmico inusual se asocia también a hipoplasia de la almohadilla grasa
Klinefelter (47,XXY), deleción 5p (maullido metatarsofalángica del dedo gordo y a un espacio ancho entre el dedo
de gato), exposición fetal a fenitoína gordo y el segundo dedo en estos pacientes.
También es importante inspeccionar la piel, porque las facomatosis
Exceso de bucles Trisomía 21 o las manifestaciones cutáneas pueden alertar de la presencia de un tras-
cubitales torno subyacente (Smithson y Winter, 2004). Algunos ejemplos son
Exceso de remolinos Síndrome de Smith-Lemli-Opitz, síndrome las manchas café con leche (asociadas a neurofibromatosis de tipo I)
de Turner (45,X), deleción 18q y las manchas en hoja de fresno (asociadas a la esclerosis tuberosa y
detectadas con lámpara de Wood). La pigmentación irregular puede
apuntar a mosaicismo cromosómico, en el que diferentes patrones
de pigmentación representan una composición cromosómica mixta,

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206 PA RT E V Genética

distinta. También precisan atención los hemangiomas y otras enfer-

medades cutáneas.
Por último, en el niño con anomalías múltiples está justificada con
frecuencia una exploración neurológica exhaustiva con ayuda de un
especialista, porque el estado neurológico es a menudo el indicador
pronóstico más fiable. La evaluación del tono, la alimentación, los
movimientos inusuales y la actividad convulsiva son elementos cruciales
de la información diagnóstica.

Pruebas complementarias
Una exploración física exhaustiva revela con frecuencia diferencias que
precisan una evaluación adicional con fines diagnósticos, pronósticos y
terapéuticos (cuadro 19.4). Una alimentación inadecuada o la cianosis
pueden conducir a la detección de malformaciones de órganos internos

• Figura 19.8 Longitud total de la mano según la edad en ambos sexos.

(Tomado de Feingold M, Bossert WH. Normal values for selected physical • Figura 19.10 Tipos de huellas dactilares básicas (dermatoglifos).
parameters: an aid to syndrome delineation. Birth Defects Orig Artic Ser. (Tomado de Holt SB. The Genetics of Dermal Ridges. Springfield, IL: Charles
1974;10:1–16.) C Thomas; 1968.)

• Figura 19.9 Longitud total del pie según la edad en niños (A) y niñas (B). (Tomado de Hall JG, Allanson JE,
Gripp KW, Slavotinek A. Handbook of Physical Measurements. New York, NY: Oxford University Press;
2007.)

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• Figura 19.11 Patrones en la mano de un paciente con síndrome de
Down que representan el pliegue palmar (D). (Tomado de Holt SB. The
Genetics of Dermal Ridges. Springfield, IL: Charles C Thomas; 1968.)
• Figura 19.12 Planta distal del pie de un paciente con síndrome de
Down en la que se representa el patrón característico de «campo abier-
to». (Tomado de Holt SB. The Genetics of Dermal Ridges. Springfield, IL:
Charles C Thomas; 1968.)
• CUADRO 19.4  Pruebas complementarias
en la evaluación del recién nacido
dismórfico
• Investigación de malformaciones internas
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
• Valoración de la función neurológica
• Identificación de los sistemas orgánicos afectados
• Ecografía y/o resonancia magnética
• Neuroimagen
• Electroencefalografía si está indicada
• Pronóstico
• Tratamiento e intervención
en el ecocardiograma o en la ecografía abdominal. Las diferencias en
la forma de la cabeza sugieren la necesidad de radiografías del cráneo,
tomografía computarizada tridimensional o resonancia magnética
(RM) cerebral. La desproporción de las extremidades obliga a realizar
una serie ósea radiográfica y una medición de la edad ósea.
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CAPÍTULO 19 Recién nacido dismórfico 207
• CUADRO 19.5  Mecanismos de malformación
subyacentes
Síndrome
Patrón de anomalías relacionadas patogénicamente
Secuencia
Patrón de anomalías derivadas de una anomalía o de una alteración mecánica
previa supuesta o conocida
Asociación
Ocurrencia no aleatoria de múltiples anomalías
Defecto de campo
Alteración de un campo de desarrollo que provoca un patrón de anomalías
En los niños con anomalías en varios sistemas es prudente obtener
la colaboración de los especialistas pertinentes. Este paso es crucial
a menudo para tomar decisiones médicas y para planificar las inter-
venciones. Los hallazgos neurológicos anómalos deben propiciar
una consulta con un especialista experto y la interpretación de prue-
bas diagnósticas, como ecografía craneal, RM cerebral, respuestas
evocadas auditivas en el tronco encefálico y electroencefalograma
para actividad epiléptica. La disfunción muscular puede evaluarse
mediante electromiografía, ecografía muscular o estudios de con-
ducción nerviosa. La afectación visual requiere una exploración
oftalmoscópica por un oftalmólogo pediátrico experto, y a veces se
necesitan pruebas complementarias, como las respuestas evocadas
visuales o el electrorretinograma, para determinar el pronóstico visual.
Es frecuente que los trastornos genéticos bien conocidos tengan
un patrón específico de hallazgos anómalos en estas pruebas muy
especializadas. Incluso cuando se hace un diagnóstico integrador, es
frecuente la variación en el fenotipo clínico, y el paso siguiente más
adecuado y preciso habitualmente es determinar el pronóstico del
paciente sistema a sistema.
Revisión bibliográfica
La aparición de malformaciones puede encajar en una de varias cate-
gorías (cuadro 19.5). El paso siguiente para hacer el diagnóstico es
analizar los datos obtenidos mediante evaluación e intentar clasificar
los hallazgos. Un síndrome es un «conjunto de anomalías en más de
un sistema orgánico o región de desarrollo» (Aase, 1990). El término
«síndrome» significa «ir junto» o, en términos médicos, «conjunto de
anomalías múltiples con relación patógena». Por tanto, una anomalía
congénita determinada puede ser un defecto aislado en una persona
normal por lo demás o puede formar parte de un síndrome de mal-
formación múltiple. Además, la propia malformación primaria puede
determinar defectos adicionales mediante una cascada interrelacionada
de procesos físicos y funcionales; si las malformaciones consiguientes
están relacionadas con un defecto, factor o suceso primario, ha ocu-
rrido una secuencia patógena. Un ejemplo clásico es la secuencia o
constelación de Pierre Robin, formada por mandíbula empotrada
pequeña, fisura palatina en forma de U en la línea media, y una len-
gua relativamente grande y sobresaliente. La anomalía primaria es la
mandíbula pequeña, que no deja espacio suficiente para la lengua y
la desplaza hacia arriba. La lengua desplazada impide el cierre de las
láminas palatinas, causando la fisura palatina. El riesgo de recidiva de
esta anomalía aislada es insignificante. Sin embargo, también hay que
recordar que estas secuencias pueden formar parte de una constelación
más numerosa de hallazgos que no encajan en un síndrome, como
puede suceder con la secuencia de Pierre Robin cuando forma parte
del síndrome de deleción 22q11.2 recurrente o síndrome de Stickler
208 PA RT E V Genética
(asociado a mutaciones en uno o en varios genes del colágeno). El riesgo
de que una persona afectada transmita estos síndromes específicos a sus
hijos es del 50% (herencia autosómica dominante).
Además, un grupo de varias malformaciones sin relación con
el desarrollo puede ocurrir de manera no aleatoria y se denomina
asociación, que puede aparecer sin rasgos dismórficos característicos.
Una asociación de defectos no aleatoria estadísticamente consis-
te en defectos vertebrales, atresia anal, defectos cardíacos, fístula
traqueoesofágica, atresia esofágica, displasia renal y anomalías en
las extremidades (limb anomalies) (VACTERL). Conviene recordar
que no es necesario que estén presentes todas las anomalías y que el
grado de afectación de cada sistema es bastante variable. Aunque en
algunos pacientes con la asociación VACTERL hay distintos genes
candidatos y regiones cromosómicas descritas, por ahora no existe
una etiología genética común conocida (Chen et al., 2016). El sín-
drome CHARGE (coloboma, cardiopatía [heart disease], atresia de
coanas, retraso del crecimiento y del desarrollo, anomalías genitales y
anomalías óticas [ear anomalies]/sordera) se consideró una asociación
hasta que se comprobó que el gen CHD7 causaba alrededor del
60-70% de los casos (Lalani et al., 2006). Además, se han descrito
variantes patógenas del gen SEMA3E en algunos pacientes (Lalani
et al., 2004).
Estas asociaciones son con más frecuencia esporádicas que fami-
liares. No se consideran síndromes y técnicamente no constituyen
un diagnóstico, porque no están relacionadas claramente con una
patogenia o una causa común. Se consideran una asociación de mal-
formaciones estadísticamente significativa. Es importante recordar
que muchas de estas mismas anomalías pueden ser características de
aneuploidía cromosómica o de otros síndromes. Las malformaciones
sindrómicas tienden a ocurrir en más de un área de desarrollo. Un com-
plejo o defecto de campo es un conjunto de malformaciones primarias
en un campo de desarrollo a partir de una anomalía única o primaria
en el desarrollo embrionario (v. cuadro 19.5).
Para el diagnóstico diferencial de malformaciones que pueden
aparecer juntas hay que tener en cuenta también las estructuras que
pueden parecer anómalamente formadas, pero que en realidad son
estructuras con un desarrollo normal y después sufrieron algún daño
que distorsionó su forma verdadera (cuadro 19.6). Por ejemplo, una
deformación describe la forma, el estado o la posición anómala de
una parte del cuerpo causada por fuerzas mecánicas. Algunos ejemplos
son el pie zambo, la luxación de cadera y la asimetría craneofacial; pue-
den ser consecuencia de fuerzas mecánicas intrínsecas (embrionarias)
o extrínsecas (intrauterinas) que alteran la forma o la posición de un
órgano o de una parte de este que ya ha experimentado una diferen-
ciación normal. Se calcula que las deformaciones están presentes en el
2% de los nacimientos, y pueden estar causadas por factores como el
amontonamiento fetal por la presencia de varios fetos y las malforma-
• CUADRO 19.6  Procesos que alteran la forma
o la estructura
Deformación
Forma alterada por fuerzas mecánicas
Disrupción
Defecto morfológico por interferencia en un proceso de desarrollo previamente
normal
Displasia
Morfología alterada por desorganización de las células en un tejido concreto
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ciones uterinas, así como el oligohidramnios, y una presentación de
cara durante el parto.
De manera parecida, disrupción describe un «defecto morfológico
de un órgano, parte de un órgano o una región corporal más amplia
causado por una descomposición extrínseca o por la interferencia
en un proceso de desarrollo originalmente normal» (Aase, 1990).
El ejemplo clásico de disrupción es el enredo del feto por bandas
amnióticas. Las bandas amnióticas son cintas de amnios que se han
roto en el útero y causan disrupciones de los procesos de desarrollo
normales en el feto, mediante bloqueo o interrupción física del riego
sanguíneo o mediante constricción y rotura de las estructuras en desa-
rrollo. Este efecto se observa con más frecuencia en los dedos y en las
extremidades; al nacer pueden verse restos de las bandas o las marcas
de constricción. Si el feto deglute una banda, puede presentar una
fisura palatina; esta causa es muy diferente de la causa que produce
la fisura palatina como malformación primaria. El consejo sobre el
riesgo de recidiva a los progenitores debe ser muy diferente en estos
dos supuestos.
Las displasias aparecen cuando se produce «una organización anó-
mala de las células en los tejidos y sus consecuencias morfológicas»
(Aase, 1990). La displasia tiende a ser específica de tejido en vez de
específica de órgano (p. ej., displasia esquelética), y puede ser localizada
o generalizada.
En resumen, los cambios estructurales o morfológicos identifica-
dos al nacer pueden ocurrir durante el desarrollo intrauterino como
consecuencia de malformaciones, deformaciones, disrupciones o dis-
plasia. Sin embargo, alrededor del 90% de las deformaciones presentan
una corrección espontánea. Las malformaciones y las disrupciones
requieren con frecuencia intervención quirúrgica cuando es posible.
Las displasias no suelen admitir corrección, y la persona afectada sufre
durante toda su vida los efectos clínicos de la anomalía tisular o celular
subyacente (tabla 19.3).
Al finalizar la anamnesis y la exploración física, es útil considerar
una correlación de dos o más anomalías para hacer un diagnóstico
diferencial. Al añadir el resto de los hallazgos de la anamnesis y de
la exploración física del neonato, las posibilidades pueden reducirse
a menudo a unas cuantas enfermedades que pueden evaluarse con
pruebas diagnósticas. Si hay varias anomalías, por lo general es
mejor empezar por la menos frecuente. Como afirmó Aase (1990),
«las mejores pistas son las menos frecuentes. Las anomalías físicas
más útiles para el diagnóstico diferencial son las que se observan
con poca frecuencia aisladas o formando parte de síndromes. Con
bastante frecuencia, no son las anomalías más notorias ni las que
tienen más relevancia para la salud del paciente». La mejor manera
de conseguir la correlación es consultar compendios de síndromes
de malformación publicados. Estos compendios se complementan
con bases de datos accesibles online (p. ej., GeneReviews, Online
Mendelian Inheritance in Man, PubMed, SimulConsult, Phenomi-
zer, etc.). La disponibilidad de estos instrumentos permite comparar
fácilmente las anomalías correlacionadas con las de otros síndromes
descritos que pueden incluir malformaciones similares. Esta revisión
TABLA
19.3  Ejemplos de diferencias morfológicas
Malformación Comunicaciones cardíacas, labio leporino
Deformación Pie zambo
Disrupción Bandas amnióticas
Displasia Localizada: hemangioma
Generalizada (esquelética): acondroplasia

sistemática proporciona un diagnóstico diferencial de la constelación
de anomalías descritas e identifica referencias para la bibliografía
pertinente.
El reconocimiento de los patrones de enfermedades genéticas impli-
ca una comparación del probando con la experiencia personal del
médico de casos conocidos y una búsqueda bibliográfica. Las anomalías
múltiples pueden tener una relación causal, pueden aparecer juntas
por asociación estadística o aparecer juntas simplemente por azar. El
diagnóstico de un trastorno genético depende mucho de la capacidad
del médico para sospechar, detectar e interpretar de manera correcta
los hallazgos físicos y de desarrollo, y reconocer patrones específicos.
El diagnóstico certero de un síndrome en un niño es importante para
identificar complicaciones graves y tratarlas si es posible. También es
esencial para el tratamiento a largo plazo de los pacientes y para el
consejo parental sobre la recidiva en otros hijos.
Pruebas analíticas especializadas
Al elegir entre las múltiples posibilidades enumeradas, el profesional
dispone de otro instrumento importante, a saber, una serie de pruebas
genéticas moleculares y citogenéticas muy especializadas, como:
• Cariotipo.
• Hibridación in situ fluorescente.
• Micromatriz cromosómica (v. capítulo 20).
• Análisis molecular, como secuenciación (gen único, panel, exoma,
genoma), prueba de metilación (p. ej., para los síndromes de Beck-
with-Wiedemann, Prader-Willi o Angelman), o técnicas de reacción
en cadena de la polimerasa (p. ej., para distrofia miotónica congénita
o síndrome del cromosoma X frágil).
El cariotipo estándar, o análisis de preparaciones cromosómicas
extendidas y teñidas obtenidas habitualmente de una muestra de
sangre periférica, puede confirmar a menudo el diagnóstico sos-
pechado o puede explicar un conjunto de malformaciones graves que
no se producen juntas habitualmente. El capítulo 20 contiene una
descripción adicional de anomalías cromosómicas específicas; es sufi-
ciente tener en cuenta que varios síndromes de malformación pueden
causar reordenamientos cromosómicos visibles grandes que condu-
cen a deleción o adición de material genético (aneuploidía). Estos
reordenamientos pueden afectar a todo el brazo de un cromosoma o
pueden ser submicroscópicos, precisando más pruebas especiales. En
varios centros sanitarios, la norma es ofrecer más pruebas moleculares
especializadas, como una micromatriz cromosómica, como com-
plemento o en lugar del análisis del cariotipo. En general, las técnicas
basadas en micromatriz están centradas en la actualidad en detectar
cambios en el número de copias (duplicaciones o deleciones más
pequeñas indetectables mediante el cariotipo), y pueden efectuarse
de manera dirigida o de genoma completo (Emanuel y Saitta, 2007).
También puede efectuarse la secuenciación de un gen individual o
la secuenciación de última generación de paneles de genes, de un
exoma (secuenciación de los exones de los genes) o de un genoma
(secuenciación de todo el componente genético de una persona).
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Puede ser útil consultar a un genético o a un consejero genético la
disponibilidad de una prueba para una mutación génica específica
que puede estar clínicamente disponible o que puede realizarse en
el ámbito de la investigación. GeneTests y Genetic Testing Registry
Resumen
Las enfermedades con un sustrato genético tienen efectos importantes
en la asistencia sanitaria y en su aplicación. La apreciación de estas
enfermedades, combinada con una evaluación sistemática y organizada,
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CAPÍTULO 19 Recién nacido dismórfico 209
son bases de datos en Internet de laboratorios en todo el mundo que
ofrecen estos servicios (https://www.genetests.org; https://www.ncbi.
nlm.nih.gov/gtr/).
Diagnóstico
En algunos pacientes, a pesar de una exploración detallada, una bús-
queda bibliográfica exhaustiva y las pruebas genéticas adecuadas no se
consigue un diagnóstico integrador. Aase (1990), un dismorfólogo,
aconseja: «¡Tranquilidad!, la ausencia de un diagnóstico puede ser
preocupante para el médico y para la familia, pero es mucho menos
peligrosa que la posibilidad de asignar un diagnóstico erróneo con el
riesgo de consejo pronóstico y genético erróneo, y posiblemente un
tratamiento peligroso». Por esta razón, en los pacientes sin un diagnós-
tico claro, el pronóstico y el tratamiento deben determinarse según los
sistemas orgánicos afectados y el grado de afectación. Además, si el
recién nacido tiene una alteración grave e intratable o si su estado de
salud es crítico, puede ser prudente ofrecer y obtener el consentimiento
para una autopsia completa por un anatomopatólogo pediátrico con
experiencia. Puede obtenerse una muestra de piel, y a veces de sangre,
del feto muerto (o del recién nacido antes de la muerte) para cultivar
una línea celular o extraer ADN para pruebas futuras. La información
obtenida mediante estas pruebas puede ser con frecuencia importante
para los miembros de la familia, incluyendo los progenitores, permi-
tiendo al médico dar un consejo adecuado sobre el riesgo de recidiva y
probablemente ofrecer una evaluación prenatal de un embarazo nuevo.
Esta información puede ayudar a menudo a proporcionar certidumbre
también a la familia.
¿Cuándo está indicada una evaluación genética? Las siguientes
circunstancias clínicas precisan una evaluación genética adicional y
consejo por un especialista:
• Anomalías anatómicas múltiples.
• Antecedentes de exposición materna a teratógenos.
• Trastornos familiares.
• Aumento de la frecuencia de portador o riesgo étnico.
• Múltiples pérdidas del embarazo.
Como se ha explicado anteriormente, si se identifica una anomalía
congénita en el paciente o probando, sobre todo si el defecto se
asocia a otras anomalías anatómicas, talla baja o retrasos del desa-
rrollo, pueden estar presentes las características de un síndrome
genético específico. Un antecedente conocido de exposición materna
a un posible teratógeno es también una indicación de consulta. Las
enfermedades que pueden ser familiares, un antecedente familiar de
trastornos hereditarios con malformación de un órgano importante
o las diferencias físicas notables, como desproporción corporal in­
usual, talla baja o pigmentación irregular, justifican una investigación
genética. El retraso mental, la ceguera, la sordera o el deterioro neu-
rológico en varios miembros de la familia hacen pensar en una causa
genética. Asimismo, un antecedente familiar firme de cáncer o un
riesgo étnico conocido de trastornos específicos, como la herencia
judía askenazí, y su asociación a una frecuencia más alta de portador
de la enfermedad de Tay-Sachs es una indicación de evaluación gené-
tica. El antecedente de múltiples pérdidas del embarazo debe hacer
sospechar una causa con influencia genética e indica la necesidad de
investigación adicional y consejo genético.
puede ayudar a definir la naturaleza de un trastorno concreto y a elabo-
rar el plan terapéutico y la asistencia más apropiados para el paciente.
210 PA RT E V Genética

Lecturas recomendadas
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Malformations and Related Anomalies. 3rd ed New York: Oxford Uni-
versity Press; 2015.
La bibliografía completa utilizada en este capítulo puede consultarse online
en www.expertconsult.com

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210.e2 PA RT E V Genética

Resumen
La evaluación genética puede ser apropiada en un paciente con
anomalías anatómicas múltiples, exposición materna conocida a
teratógeno, antecedente de trastornos familiares, aumento de la
frecuencia de portador o del riesgo étnico, o múltiples pérdidas
del embarazo. Los elementos esenciales de una evaluación genética
son anamnesis médica, anamnesis familiar, exploración de la dis-
morfología, revisión bibliográfica y pruebas diagnósticas. El avance
de las técnicas utilizadas en la evaluación genética, como microma-
trices cromosómicas y secuenciación de última generación, ha
mejorado mucho la capacidad para hacer un diagnóstico genético.
Las mejores pistas para el diagnóstico diferencial son generalmente
las menos frecuentes. Si existen dudas diagnósticas, el pronóstico
y el tratamiento deben determinarse según los sistemas orgánicos
afectados y el grado de disfunción.

Palabras clave
Genética
Genética clínica
Dismorfología
Evaluación genética clínica
Malformación

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20
Trastornos cromosómicos
CHAD R. HALDEMAN-ENGLERT, SULAGNA C. SAITTA Y ELAINE H. ZACKAI
PUNTOS CLAVE
• La identificación temprana de la naturaleza genética de una enfermedad
determinada en un paciente puede ayudar al tratamiento y puede ser
útil para identificar recursos con el objetivo de aplicar una asistencia
sanitaria más apropiada a estas personas.
• Al aconsejar a la familia de un recién nacido diagnosticado de síndrome
de Down es importante incluir los sistemas orgánicos afectados
en su recién nacido y la gravedad de cada malformación al definir
un pronóstico. Debe enfatizarse la amplia variabilidad del fenotipo, con
un plan de atención adaptado a las necesidades del paciente individual.
• Aunque el pronóstico de las trisomías 13 y 18 es muy desfavorable,
están apareciendo indicios de que distintas intervenciones pueden
mejorar la supervivencia y la calidad de vida del niño y de su familia,
y deben explicarse a los progenitores durante una visita prenatal
o posnatal.
• El uso de micromatrices cromosómicas permite identificar duplicaciones
y deleciones cromosómicas más pequeñas casi indetectables con
técnicas de cariotipo ordinarias, y puede estar indicado en la evaluación
genética de un niño con anomalías congénitas múltiples.
• El cribado prenatal no invasivo es una tecnología relativamente nueva
que analiza la fracción de ADN fetal (placentario) libre circulante en la
sangre periférica materna. Esta técnica se acepta como cribado inicial
de algunas aneuploidías. Si se identifica una anomalía, se recomienda
hacer pruebas diagnósticas, como cariotipo o análisis de micromatrices
cromosómicas de células amnióticas.
S
e calcula que el 3% de los recién nacidos tienen una anomalía
estructural grave que altera su calidad de vida. Aunque la mayoría
de estos pacientes tienen una sola malformación, el 0,7% de los
recién nacidos tienen malformaciones anatómicas graves múltiples.
En un 2% adicional se descubre una anomalía grave alrededor de los
5 años. La identificación temprana de la naturaleza genética de una
enfermedad determinada en un paciente puede ayudar al tratamiento y
puede servir para identificar recursos con el objetivo de aplicar una asis-
tencia sanitaria más apropiada a estas personas. Este capítulo se centra
en los trastornos y síndromes genéticos con anomalías cromosómicas
subyacentes que se manifiestan habitualmente en el período neonatal.
Además, se analiza el cambio del diagnóstico y la evaluación genética
hacia el uso de técnicas diagnósticas de secuenciación de última gene-
ración y basadas en micromatrices.
Cariotipo humano
Los cromosomas están formados por ADN muy compactado cuya
estructura se mantiene mediante asociación a histonas y a otras proteí-
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nas. Cuando se tratan y se expanden, los cromosomas de las células en
división pueden verse con microscopio óptico como estructuras lineales
con dos brazos unidos por un centrómero. El brazo corto se denomina
brazo p, y el brazo largo se denomina brazo q. Los extremos de ambos
brazos se denominan telómeros. Los cromosomas humanos se vieron
por primera vez en 1956 (Lejeune y Turpin, 1960), y cada par tiene
un tamaño, una posición del centrómero y una tinción o patrón en
banda después del tratamiento con colorantes especiales distintivos, que
permiten identificarlos y clasificarlos. En la nomenclatura citogenética
internacional estándar, cada cromosoma se identifica por un número,
en general del más grande al más pequeño. Esta presentación, o cario-
tipo (fig. 20.1), consiste normalmente en 46 cromosomas, con 22 pares
de autosomas y un grupo de cromosomas sexuales: dos cromosomas
X en las mujeres [46,XX] y un cromosoma X y un cromosoma Y en
los hombres [46,XY].
El análisis del cariotipo se realiza en células que están en mitosis,
o división celular, en las que se condensan los cromosomas y pueden
teñirse y visualizarse. Estas células pueden estimularse para dividirse
y crecer en cultivo, y habitualmente se utilizan linfocitos de sangre
periférica, fibroblastos cutáneos o amniocitos. Las células de la médula
ósea y de las vellosidades coriónicas presentan normalmente una
división celular rápida, y también puede realizarse el cariotipo con
éxito. Clásicamente, se han descrito diferentes métodos de tinción.
Sin embargo, el método citogenético estándar es el bandeo en G
(tinción de Giemsa). Esta técnica permite una resolución al menos de
400 bandas en todos los cromosomas, y puede adaptarse para análisis
de resolución alta hasta 800 bandas para analizar reordenamientos
estructurales de tan solo 5-10 millones de pares de bases o de 5-10
pares de megabases (Mb).
La formación de gametos, espermatogenia u ovogenia, se consigue
mediante un proceso denominado meiosis. En la primera parte de la
meiosis (meiosis I), los cromosomas homólogos se alinean en pares y
se entrecruzan, intercambiando material genético, lo que se denomina
recombinación. En esta fase, la división de reducción, los pares recom-
binados se separan y el contenido diploide normal (46 cromosomas)
de la célula disminuye a la mitad hasta un complemento haploide de
23 cromosomas. En la fase siguiente, la meiosis II, los cromosomas se
separan, de manera similar a la mitosis (Nussbaum et al., 2007). El estado
diploide total de la célula debe estar restablecido antes de la fecundación.
El desequilibrio de material genético, o aneuploidía, se debe a
pérdida o ganancia neta de material genético durante la formación
del espermatozoide o del óvulo, o con menos frecuencia durante las
divisiones iniciales del embrión. Este material genético perdido o
ganado pueden ser piezas o partes pequeñas de los cromosomas o un
cromosoma entero. Los síndromes de aneuploidía reconocibles clásicos
implican trisomía (tres copias de un cromosoma completo), como las
de los cromosomas 13, 18 y 21, o monosomía (una sola copia) de un
cromosoma completo, como el cromosoma X. Las trisomías pueden
211
212 PA RT E V Genética

• Figura 20.1 Cariotipo masculino humano con bandas G. Los 46 cromosomas están organizados en
23 pares, cada uno con un patrón de bandas específico.

estar causadas por no disyunción, un fallo de la separación cromosó-
mica normal. En estos casos, un par de homólogos no se separan en
la meiosis, y una célula hija recibe ambos homólogos de dicho par, y la
otra célula no recibe ninguno. Esto puede ocurrir en cualquier etapa
de la división de los gametos, meiosis I o meiosis II. La mayoría de las no
disyunciones meióticas humanas se producen durante la formación del
ovocito, específicamente en la meiosis I materna. La no disyunción
de la meiosis I es especialmente pronunciada en las trisomías de los
cromosomas acrocéntricos (13, 14, 15, 21 y 22) y en la trisomía XXX
(MacDonald et al., 1994; Zaragoza et al., 1994). La no disyunción
meiótica aumenta considerablemente con la edad materna. Por este
motivo se ofrece cariotipo prenatal de la muestra de amniocentesis
o de biopsia coriónica (BC) a las mujeres de 35 años o más (Hook
y Cross, 1982). El cribado prenatal no invasivo es una tecnología
relativamente nueva que analiza la fracción de ADN fetal libre circu-
lante en la sangre periférica materna. Este cribado emplea técnicas de
secuenciación para determinar el número de copias de cromosomas
específicos. Habitualmente se utiliza para el cribado inicial de algunas
aneuploidías específica. Si el riesgo de anomalía cromosómica es alto,
se recomienda hacer pruebas diagnósticas, como cariotipo o análisis

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de micromatrices cromosómicas de células amnióticas (Hardisty y
Vora, 2014).
La no disyunción puede producirse también en la mitosis, con
división irregular del material genético durante la división celular
embrionaria inicial. Esto puede originar dos líneas celulares: una línea
trisómica potencialmente viable y una línea monosómica. Si esto sucede
después de la primera división poscigótica, puede haber células con un
complemento cromosómico normal y células con un complemento
aneuploide, con una constitución cromosómica en mosaico. Este puede
ser un mecanismo del síndrome de Down en mosaico, en el que cierto
porcentaje de las células del paciente tienen tres cromosomas 21 y el
resto tienen el complemento cromosómico normal con dos cromoso­
mas 21. También se observa mosaicismo en las aneuploidías del cromo-
soma sexual, entre las que destaca el síndrome de Turner en mosaico,
en el que algunas de las células examinadas tienen un complemento
45,X y otras células del paciente pueden tener un complemento 46,XX
o XY normal.
La aneuploidía parcial puede estar causada por varios meca-
nismos, como reordenamientos de material entre cromosomas no
homólogos presentes en los gametos de un portador de translocación
equilibrada. El progenitor portador no tiene pérdida ni ganancia neta
de material genético y suele tener un fenotipo normal; sin embargo,
los hijos tienen un riesgo más alto de reordenamiento desequili-
brado y de sus consecuencias fenotípicas. La atención se ha centrado
también en los síndromes de deleción causados por la pérdida de
material genético de varios cromosomas (p. ej., 1p–, 4p–, 5p–), con
un fenotipo resultante reconocible con frecuencia. Otras microde-
leciones se han relacionado con una recombinación anómala por la
presencia de duplicaciones segmentarias, o segmentos o «bloques»
grandes de ADN que contienen secuencias repetitivas específicas
de cromosoma (Emanuel y Shaikh, 2001). Las repeticiones muy
homólogas pueden intervenir en la desalineación y en la recombi-
nación homóloga no alélica entre dos homólogos. Las duplicaciones
segmentarias están presentes en regiones del genoma propensas a
los reordenamientos, como las regiones pericentroméricas de 7q11,
15q11, 17q11 y 22q11, causando los fenotipos observados en el sín-
drome de Williams-Beuren, el síndrome de Prader-Willi (SPW), el
síndrome de Angelman, la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth o la
neuropatía hereditaria con predisposición a las parálisis por presión,
y los síndromes de deleción 22q11.2 recurrente, respectivamente
(Emanuel y Saitta, 2007). El uso de micromatrices cromosómicas
ha permitido identificar reordenamientos cromosómicos de menor
tamaño (deleciones y duplicaciones) que son submicroscópicos y
casi indetectables con las técnicas ordinarias de cariotipo. El uso de
micromatrices de resolución alta en recién nacidos con anomalías
congénitas múltiples ha permitido, en muchos casos, identificar
un genotipo específico, seguido de pruebas diagnósticas que han
definido mejor el fenotipo asociado (Bejjani y Shaffer, 2008).
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• Figura 20.2 Recién nacido con síndrome de Down (trisomía 21) en el que se aprecian algunos rasgos
faciales característicos, como hendiduras palpebrales inclinadas hacia arriba y un perfil facial plano.
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CAPÍTULO 20 Trastornos cromosómicos 213
Trisomías
Síndrome de Down (trisomía 21)
Lejeune y Turpin (1960) demostraron que la trisomía del cromo-
soma 21 humano causaba la constelación de hallazgos denominada
síndrome de Down (fig. 20.2). Este trastorno cromosómico fue el
primero descrito y es la trisomía autosómica viable más frecuente, en
1 de cada 700-800 nacidos vivos (Hook, 1992). La inmensa mayoría
(> 90%) están causados por no disyunción meiótica, y se encuentra
un efecto notable de la edad materna. Alrededor del 3-5% de los
casos están causados por una translocación que puede ser nueva o
heredada de un progenitor portador de una translocación equili-
brada que más adelante se desequilibra y se convierte en trisomía
en el recién nacido. Por lo general, el cromosoma 21 se reordena
con otro cromosoma acrocéntrico, a menudo el cromosoma 14, lo
que provoca una translocación robertsoniana. La no disyunción
mitótica, o síndrome de Down en mosaico, está presente también
en el 3% de estos niños, aproximadamente, con manifestaciones
diversas que pueden ir desde la normalidad hasta un fenotipo carac-
terístico de síndrome de Down.
Manifestaciones clínicas
La frecuencia más alta de síndrome de Down en recién nacidos de
madres de edad avanzada llevó a recomendar el cariotipo prenatal por
edad materna avanzada (> 35 años) en el momento de la concepción,
con obtención de muestras mediante amniocentesis después de la
semana 15 de gestación o BC a las 10-12 semanas de gestación. La eva-
luación de analitos en el suero materno se recomienda para el cribado
prenatal a todas las mujeres embarazadas, con resultados que muestran
una concentración baja de α-fetoproteína y de estriol no conjugado,
y una concentración alta de gonadotropina coriónica humana. El
cribado prenatal no invasivo se acepta también como evaluación ini-
cial de la aneuploidía fetal (Committee Opinion n.° 640, 2015). Los
hallazgos ecográficos asociados a síndrome de Down, como defecto
cardíaco, acortamiento de los huesos largos, hueso nasal fetal poco
desarrollado, engrosamiento o translucencia nucal, pared intestinal
ecógena y atresia duodenal (signo de «burbuja doble»), están presentes
en el 50-60% de los fetos.
La mayoría de los pacientes con síndrome de Down, si no se
diagnostican antes del nacimiento, se identifican al nacer por los
rasgos fenotípicos característicos. La constelación de signos físicos
asociados al síndrome de Down consiste en braquicefalia, presen-
cia de una tercera fontanela o confluente, hendiduras palpebrales
inclinadas hacia arriba, epicantos, manchas de Brushfield en los iris,
raíz nasal aplanada, orejas pequeñas rotadas hacia atrás con hélices
superiores plegadas, lengua prominente, cuello corto con piel excesi-
va en la nuca, pliegue palmar único, braquidactilia, clinodactilia del
214 PA RT E V Genética
meñique, espacio excesivo entre el primer y el segundo dedos del pie,
patrón de campo abierto metatarsofalángico en el dedo gordo del pie
e hipotonía (v. fig. 20.2). Con frecuencia, los rasgos físicos forman
un fenotipo distinguible con facilidad, pero en otros la prematuridad
o las variaciones étnicas hacen que el diagnóstico clínico no sea tan
sencillo. Esta indicado un cariotipo inmediato para confirmar el
diagnóstico y su mecanismo (p. ej., trisomía, translocación), y como
preparación para el consejo sobre riesgo de recidiva a la familia. En
el síndrome de Down se han descrito malformaciones que afectan a
varios sistemas orgánicos, y con independencia de si el diagnóstico
es prenatal o neonatal, está justificado hacer varias pruebas clínicas
cuando se sospecha este diagnóstico (Bull, 2011). La malformación
más frecuente es la cardiopatía congénita (en el 50% de los pacientes
aproximadamente), que puede precisar tratamiento quirúrgico. Son
frecuentes los defectos del conducto auriculoventricular (media del
40%), pero también puede haber comunicaciones interventriculares
(CIV), comunicaciones interauriculares (CIA), tetralogía de Fallot y
conducto arterioso persistente (CAP). Está indicado un ecocardio-
grama en todos los pacientes, y son habituales las intervenciones
médicas y quirúrgicas para las lesiones cardíacas. Se han descrito
malformaciones digestivas, en especial la atresia duodenal (2-5%),
además de la enfermedad de Hirschsprung, y otras menos frecuentes,
como atresias esofágicas, fístulas y membranas en el tubo digestivo.
Es esencial controlar atentamente la alimentación y la función intes-
tinal del recién nacido antes de valorar el alta de la sala de recién
nacidos.
Aunque los parámetros de crecimiento pueden estar entre el 10 y
el 25% al nacer, estos pacientes tienen una velocidad de crecimiento
posnatal muy baja. Se han creado curvas de crecimiento específicas
para los pacientes con síndrome de Down (Fernandes et al., 2001),
porque es bien conocido el retraso del crecimiento que afecta a la
altura, el peso y el perímetro cefálico. Sin embargo, las directrices
de supervisión de la salud más recientes para los pacientes con sín-
drome de Down recomiendan valorar a estos pacientes con las curvas
de crecimiento de la Organización Mundial de la Salud o de los
Centers for Disease Control and Prevention (Bull, 2011). También
está indicada una evaluación oftalmológica inicial en los primeros 3
meses de vida y anualmente a partir de entonces, porque el estrabis-
mo, las cataratas, la miopía y el glaucoma son más frecuentes en los
niños son síndrome de Down. Además, alrededor de la mitad de
estos niños tienen hipoacusia de origen heterogéneo, con afectación
del oído medio.
Otra complicación puede ser la compresión medular espinal
mediante subluxación atloaxoidea por laxitud ligamentosa y las
consiguientes secuelas neurológicas. Deben hacerse radiografías si
se sospechan síntomas miopáticos relacionados con compresión
medular espinal (debilidad, reflejos anómalos, incontinencia, etc.).
Los médicos deben estar atentos a la columna cervical, en especial
antes de la anestesia. Otro trastorno asociado que precisa cribado
es el hipotiroidismo en el 5% de los pacientes aproximadamente,
a menudo con autoanticuerpos antitiroideos. La evaluación inicial
se produce con los programas de cribado neonatal, seguida por una
medición adicional de la tirotropina y de la concentración de tiroxina
libre a los 6 y a los 12 meses, y anualmente a partir de entonces. Se
han observado discrasias de la médula ósea, como trombocitopenia
neonatal, y trastornos mieloproliferativos autolimitados en el primer
año de vida, y al nacer debe realizarse un hemograma completo con
recuento y fórmula. Se ha observado una tasa elevada de leucemia
con un riesgo relativo 10-18 veces mayor de lo normal hasta los 16
años. La leucemia no linfoblástica aguda es más frecuente en los
casos congénitos o del recién nacido, pero después de los 3 años la
distribución se iguala a la de los pacientes sin síndrome de Down.
La supervivencia de los pacientes con síndrome de Down es más
corta después de un diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda
que la de los pacientes diploides (Epstein, 2001). También hay un
riesgo más alto de anemia ferropénica, con cribado recomendado
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mediante determinación anual de la concentración de hemoglobina,
empezando a los 12 meses de edad y después todos los años. Si la
concentración de hemoglobina es baja, debe realizarse un hemograma
completo con análisis del hierro.
Los pacientes con síndrome de Down tienen un abanico amplio de
capacidades de desarrollo, con personalidades y fenotipos conductuales
muy diversos (Pueschel et al., 1991). La hipotonía central con retraso
motor concomitante es más pronunciada en los primeros 3 años de
vida, igual que los retrasos del lenguaje. Por tanto, la intervención
inmediata e intensiva temprana y la terapia de desarrollo son cruciales
para lograr el mejor resultado. Se ha descrito un grado de inteligencia
muy diverso, con datos contradictorios sobre los modificadores gené-
ticos y ambientales del resultado (Epstein, 2001). Entre el 5 y el 10%
de los pacientes presentan trastornos convulsivos, que a menudo se
manifiestan durante la lactancia.
Las causas más frecuentes de muerte en los pacientes con síndrome
de Down están relacionadas con cardiopatía congénita; infección
(p. ej., neumonía), que se cree que está asociada a defectos en la
maduración y en la función de los linfocitos T, y cáncer (Fong y Bro-
deur, 1987). Una vez acabadas con éxito las intervenciones médicas y
quirúrgicas para corregir las malformaciones congénitas asociadas, la
tasa de supervivencia a largo plazo es alta. Sin embargo, menos de la
mitad de los pacientes sobreviven más de 60 años, y menos del 15%
sobreviven más de 68 años. La mayoría de los mayores de 40 años
presentan una enfermedad neurodegenerativa con características de
enfermedad de Alzheimer. El gen de la proteína precursora de amiloi-
de (APP) está en el cromosoma 21, y la sobreexpresión de este gen en
estado trisómico adelanta la aparición de las placas de β-amiloide
en el cerebro. También se observan ovillos neurofibrilares, patología
cerebrovascular, patología de la sustancia blanca, daño oxidativo,
neuroinflamación y pérdida neuronal en el cerebro de los pacientes
con síndrome de Down. No es habitual la demencia avanzada, porque
puede haber respuestas compensadoras que retrasan el inicio de la
demencia después de la formación de depósitos amiloides (Head
et al., 2016). Casi todos los hombres con síndrome de Down son
estériles, y pocas mujeres con síndrome de Down han tenido hijos
(Epstein, 2001).
Al aconsejar a la familia de un recién nacido con diagnóstico de
síndrome de Down, es importante incluir los sistemas orgánicos
afectados en el recién nacido y la gravedad de cada malformación
cuando se determina el pronóstico. Por encima de todo, hay que
subrayar la variabilidad del fenotipo, con un plan asistencial indi-
vidualizado.
Consejo genético
Si se encuentra una trisomía 21 completa (todo el cromosoma) o
en mosaico, por lo general no se analizan los cariotipos parentales,
porque son normales en casi todos los casos. Después de tener un
hijo con síndrome de Down, el riesgo de que la madre tenga otro hijo
afectado es aproximadamente un 1% más alta que su riesgo específico
por edad (Hook, 1992). Este hecho es especialmente importante en
las madres más jóvenes, cuyos riesgos específicos de la edad son bajos.
Si se encuentra una translocación nueva que causa un síndrome de
Down, el riesgo de recidiva es menor del 1%. Si se encuentra que la
madre es portadora de una translocación robertsoniana equilibrada
constitucional, el riesgo de otro feto con síndrome de Down por trans-
locación es aproximadamente del 15% a la edad gestacional a la que se
hace la amniocentesis y del 10% al nacer. Sin embargo, si el portador
de la translocación es el padre, el riesgo de recidiva es bastante más
bajo, el 1-2% aproximadamente (Epstein, 2001). Las técnicas diagnós-
ticas basadas en la matriz identifican el cambio del número de copias
asociado a la trisomía, pero no detectan con facilidad los reordena-
mientos estructurales, como las translocaciones robertsonianas. En esta
situación, un cariotipo aportará información sobre el mecanismo del
cambio del número de copias, necesario para dar un consejo acertado
sobre el riesgo de recidiva.

Trisomía 18 (síndrome de Edwards)
La trisomía 18 está presente en 1/6.000 nacidos vivos y se asocia a
una tasa alta de muerte intrauterina. Se calcula que solo sobreviven
hasta el nacimiento el 5% de los fetos con trisomía 18, y que el 30%
de los fetos con diagnóstico de trisomía 18 en la amniocentesis del
segundo trimestre mueren antes del final del embarazo (Hook, 1992).
Los hallazgos de ecografía prenatal pueden plantear sospecha de este
trastorno (retraso del crecimiento, oligohidramnios o polihidram-
nios, defectos cardíacos, mielomeningocele, puños cerrados y ano-
malías en las extremidades). Se recomienda realizar pruebas diagnós-
ticas si los hallazgos ecográficos prenatales sugieren esta enfermedad.
El cribado sérico materno puede mostrar concentraciones bajas de
α-fetoproteína, estradiol no conjugado y gonadotropina coriónica
humana total.
Manifestaciones clínicas
Las características fenotípicas presentes al nacer son restricción del
crecimiento intrauterino (1.500-2.500 g a término), cráneo estrecho
pequeño con occipucio prominente, sutura metópica abierta, orejas
rotadas hacia atrás con implantación baja y micrognatia con boca
pequeña. También se han descrito manos apretadas características con
dedos superpuestos, exceso de arcos en la exploración dermatoglífica,
uñas hipoplásicas y pies en «mecedora» o talones prominentes con
plantas convexas (fig. 20.3). Otras malformaciones observadas en
este síndrome son cardiopatía congénita (CIA, CIV, CAP, estenosis
pulmonar, coartación aórtica), fisura palatina, deformidad en pie
zambo, malformaciones renales, anomalías cerebrales, atresia de las
coanas, malformaciones oculares, anomalías vertebrales, hipospadias,
criptorquidia y defectos en las extremidades, sobre todo en los radios
del lado radial.
El pronóstico es muy desfavorable, porque mueren más del
90% de los recién nacidos en los primeros 6 meses de vida y solo
el 5% viven al año de edad. La muerte está causada por apnea
central, infección e insuficiencia cardíaca congestiva. El período
neonatal se caracteriza por alimentación y crecimiento deficientes,
que normalmente hacen necesaria la alimentación por sonda. Se ha
comprobado un crecimiento deficiente global y un retraso mental
profundo con avance del desarrollo nivelado habitualmente con el
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
• Figura 20.3 Recién nacido con trisomía 18 en el que se aprecian
un occipucio prominente, un aspecto facial característico y manos
apretadas.
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CAPÍTULO 20 Trastornos cromosómicos 215
de un lactante de 6 meses de edad (Baty et al., 1994). Se han des-
crito tumores malignos, como hepatoblastoma y tumor de Wilms,
en algunos supervivientes. Están apareciendo indicios de que dis-
tintas intervenciones pueden mejorar la supervivencia y la calidad
de vida del niño y de la familia, lo cual debe hablarse con los proge-
nitores durante una visita prenatal o posnatal (Carey, 2012; Kosho
y Carey, 2016).
Consejo genético
El cálculo habitual del riesgo de recidiva de la trisomía 18 en un
embarazo futuro es un 1% mayor que el riesgo específico de edad
materna de cualquier trisomía autosómica viable (Hook, 1992). La
trisomía por reordenamiento estructural, como una translocación,
justifica un análisis del cariotipo para poder valorar el riesgo de
recidiva.
Trisomía 13 (síndrome de Patau)
Se calcula que el 2-3% de los fetos con trisomía 13 sobreviven al naci-
miento, con una frecuencia de 1/12.500 a 1/21.000 nacidos vivos
(Hook, 1992). Igual que otras trisomías, unos hallazgos alterados en el
cribado prenatal no invasivo por edad materna avanzada o por hallazgos
ecográficos fetales anómalos pueden propiciar una evaluación diagnós-
tica inmediata mediante BC o amniocentesis que puede conducir a un
diagnóstico prenatal de trisomía 13.
Manifestaciones clínicas
Las malformaciones de la línea media asociadas a trisomía 13 son
cardiopatía congénita, fisura palatina, holoprosencefalia, anomalías
renales y polidactilia postaxial (fig. 20.4). Además, la microcefalia, las
anomalías oculares y los defectos en el cuero cabelludo pueden hacer
• Figura 20.4 Mortinato con trisomía 13. El aspecto facial es de cebo­
cefalia, que se asocia a holoprosencefalia. Existe un dedo supernumera­
rio en el borde cubital de la mano derecha.
216 PA RT E V Genética
sospechar el diagnóstico. Las malformaciones encefálicas, como la
holoprosencefalia, están presentes en más de la mitad de los pacientes
con trastornos convulsivos concomitantes. Se observan microcefalia,
suturas divididas y fontanelas abiertas. Un defecto en el cuero cabe-
lludo (aplasia cutánea), que se ha atribuido erróneamente en ocasiones
al monitor fetal, es específico de este trastorno, y está presente en el
50% de los pacientes. La exploración oftalmoscópica puede detectar
malformaciones oculares, como colobomas del iris o «islotes» condrales
hamartomatosos.
Alrededor del 80% de los pacientes presentan cardiopatía congéni-
ta, habitualmente CIV, CIA, CAP o dextrocardia. También se obser-
van anomalías en las extremidades, como polidactilia postaxial, pliegue
palmar único y uñas estrechas hiperconvexas. Los dedos pueden estar
flexionados o superpuestos y pueden presentar camptodactilia. Tam-
bién puede encontrarse un aumento de frecuencia de proyecciones
nucleares en los neutrófilos, con aspecto de palillo de tambor parecido
al de los cuerpos de Barr. Este hallazgo es especialmente llamativo en
el sexo masculino, en el que no es previsible la presencia de cuerpos
de Barr.
Igual que la trisomía 18, el pronóstico del feto con trisomía
13 es muy sombrío, con una mortalidad del 80% en el perío-
do neonatal y una supervivencia del 5% a los 6 meses de edad.
El retraso mental es profundo, y muchos pacientes son ciegos y
también sordos. Son habituales las dificultades de alimentación.
También igual que la trisomía 18, diversas intervenciones pueden
aumentar la supervivencia de estos recién nacidos y pueden mejorar
su calidad de vida global. Puede ser apropiada una conversación
con los progenitores sobre estas posibilidades (Carey, 2012; Kosho
y Carey, 2016).
Consejo genético
Los datos de riesgo de recidiva sugieren que, igual que la trisomía 18, la
probabilidad de que una mujer tenga un hijo con una trisomía después
de un embarazo afectado por trisomía 13 es baja. El riesgo estimado es
un 1% mayor que el riesgo relacionado con la edad materna de recidiva
de una trisomía autosómica viable en un próximo embarazo.
45,X (síndrome de Turner)
Al principio de la embriogenia se necesitan dos cromosomas X activos
para el desarrollo normal. El síndrome de Turner, un fenotipo aso-
ciado a pérdida parcial o total de una copia del cromosoma X en un
cigoto femenino, afecta a 1 de cada 2.500 recién nacidas. El cariotipo
45,X, o la pérdida de todo el cromosoma X, es responsable de la mitad
de los casos aproximadamente. El resto está causado por diversas
anomalías en el cromosoma X, como deleciones, isocromosomas,
cromosomas anulares y translocaciones. Es importante recordar que
alrededor del 0,1% de los fetos con complemento 45,X sobreviven
a término; la gran mayoría (> 99%) sufren un aborto espontáneo.
Este hecho subraya la necesidad de ambos cromosomas X durante
el desarrollo embrionario. Otros estudios indican que en el 80% de
los casos se pierde el cromosoma X de procedencia paterna (Willard
et al., 2001).
Manifestaciones clínicas
Las pacientes con síndrome de Turner tienen una variabilidad fenotí-
pica amplia. Las anomalías presentes al nacer son talla baja, pterigión
cervical, diferencias craneofaciales (epicantos y paladar ojival), hipo­
acusia, tórax en escudo, anomalías renales, linfoedema de las manos y
los pies con hipoplasia ungueal, y cardiopatía congénita. Los defectos
cardíacos habituales son válvula aorta bicúspide, coartación aórtica,
estenosis valvular aórtica y prolapso valvular mitral.
Las alteraciones del crecimiento, en especial la talla baja, son
el problema predominante en la infancia y la adolescencia; la
altura adulta media de las pacientes con síndrome de Turner es de
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135-150 cm sin tratamiento. Se ha observado que el tratamiento
con hormona del crecimiento aumenta la talla adulta final, pero
no se ha determinado la edad de inicio del tratamiento, aunque
puede comenzar a los 9 meses (Bondy, 2007). La insuficiencia
ovárica primaria por displasia gonadal (gónadas estriadas) puede
causar un retraso de los caracteres sexuales secundarios y ameno-
rrea primaria. La terapia hormonal cíclica debe reflejar el proceso
de pubertad normal (Bondy, 2007) para ayudar a desarrollar los
caracteres sexuales secundarios y las menstruaciones, así como
mejorar la masa ósea. Es habitual la esterilidad, relacionada con la
displasia gonadal, y se ha tratado con éxito mediante técnicas de
reproducción asistida y ovocitos de donante. Antes del embarazo es
importante evaluar a la paciente para descartar defectos cardiovas-
culares estructurales.
Respecto al desarrollo intelectual, las dificultades específicas de
pensamiento espacial y perceptual disminuyen el cociente intelectual;
sin embargo, este síndrome no se caracteriza por retraso mental.
Triploidía (69,XXX o 69,XXY)
Como su propio nombre indica, la triploidía es un cariotipo con
tres copias de cada cromosoma. Los mecanismos responsables son
fecundación del óvulo por dos espermatozoides diferentes (dis-
permia) y un fallo completo de separación cromosómica normal en
la meiosis materna. La gran mayoría de los fetos triploides sufren
aborto espontáneo, y suponen hasta el 15% de las pérdidas de
embarazo con anomalías cromosómicas. Los nacidos vivos de fetos
afectados son infrecuentes, y los casos clínicos de supervivencia más
allá de la lactancia son excepcionales. También se ha observado
mosaicismo con combinaciones de células haploides y diploides
(mixoploides). Otros hallazgos asociados son malformaciones,
como hidrocefalia, defectos del tubo neural, malformaciones
oculares y auriculares, defectos cardíacos y sindactilia del tercer y
cuarto dedos. Además, la placenta suele ser anormal, por lo general
grande y quística.
Síndromes de deleción
Además de las aneuploidías descritas, la monosomía parcial de un
cromosoma puede causar un patrón de malformación reconocible. Se
describen tres síndromes asociados a deleción o pérdida de material
genético del brazo corto, o p, de los cromosomas 1, 4 y 5. Todos estos
síndromes están asociados a deleciones heterocigóticas con pérdida
de muchos genes localizados en una región específica, o haploinsu-
ficiencia.
Síndrome de deleción del cromosoma 1p (1p–)
La monosomía de la región distal del brazo corto del cromoso-
ma 1, o deleción 1p36, se asocia a diversos hallazgos clínicos. Se
ha descrito una cara característica, con abombamiento frontal,
fontanela anterior grande, aplanamiento mediofacial con ojos de
implantación profunda y retraso del desarrollo (fig. 20.5). También
se observa hendidura bucofacial, hipotonía, convulsiones, sordera
y miocardiopatía.
Este síndrome de deleción afecta a 1/1.000 nacidos vivos, y es
la deleción subtelomérica más frecuente. Un reconocimiento más
frecuente del fenotipo y el uso generalizado de micromatrices cromo-
sómicas han mejorado el diagnóstico de este trastorno. La mayoría de
las deleciones son nuevas en el paciente, y el 3% aproximadamente
son atribuibles a segregación anómala de una translocación paren-
tal equilibrada. El tamaño de la deleción difiere de submicroscópica
(> 5 Mb) a grande (> 30 Mb) visible citogenéticamente. Se ha plan-
teado una correlación entre el tamaño de la deleción y la gravedad de
las manifestaciones clínicas.

• Figura 20.5
Síndrome de Wolf-Hirschhorn (4p–)
Las deleciones distales del brazo corto del cromosoma 4 están asociadas
a un patrón de malformación reconocible. Se calcula que este sín-
drome afecta a 1/50.000 nacidos, y se caracteriza por restricción del
crecimiento intrauterino, microcefalia, defectos estructurales en la
línea media, como labio leporino y fisura palatina, defectos septales
cardíacos e hipospadias. Los rasgos faciales característicos se describen
como cara de casco griego, con hipertelorismo con epicantos, frente alta
con glabela prominente y nariz aguileña. Las orejas son prominentes
y de implantación baja. Son frecuentes la hipotonía y el retraso del
crecimiento y el desarrollo, con una mortalidad aproximada del 30%
el primer año de vida. Muchos pacientes han llegado a la adolescencia
e incluso a la etapa adulta, pero son habituales un crecimiento muy
escaso y un retraso mental pronunciado, acompañados a menudo de
convulsiones.
Por lo general, las deleciones 4p son visibles citogenéticamente en el
análisis del cariotipo, aunque también se han descrito deleciones submi-
croscópicas pequeñas. Si las manifestaciones clínicas son características,
pero el cariotipo no, pueden ser diagnósticos otros análisis citogenéticos
con sondas de hibridación in situ fluorescente (FISH) específica de
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telómero 4p o con más frecuencia micromatriz cromosómica. El análisis
de micromatrices también aporta información del tamaño relativo y del
contenido génico de la región perdida. Más del 80% de las deleciones
4p son nuevas en el paciente, con riesgo mínimo de recidiva. En el
10-15% de los casos relacionados con translocación está indicado
clínicamente el análisis de las muestras parentales para dar un consejo
acertado sobre el riesgo de recidiva.
Síndrome del maullido de gato (cri du chat) (5p–)
La monosomía parcial 5p afecta a 1 de cada 50.000 nacidos vivos y se
asocia a un síndrome de anomalía congénita múltiple denominado por
el llanto inusual de los recién nacidos afectados, parecido al maullido de
un gato. La constelación de anomalías asociadas a este trastorno com-
prende bajo peso al nacer, microcefalia, cara redonda, hipertelorismo
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CAPÍTULO 20 Trastornos cromosómicos 217
Niño con deleción 1p.
o telecanto, hendiduras palpebrales inclinadas hacia abajo, epicantos
y puente nasal ancho. También se observa hipotonía y defectos car-
díacos, como CIA, CIV y tetralogía de Fallot. Los problemas iniciales
son retraso del crecimiento y un retraso notable del desarrollo. El
llanto peculiar desaparece habitualmente durante la lactancia, y puede
sobrevivir hasta la edad adulta, pero por lo general se asocia a retraso
mental grave. El tratamiento intensivo puede tener efectos favorables,
y las mediciones más sensibles de la capacidad intelectual demuestran
con nitidez mejores aptitudes de comprensión que de expresión del
lenguaje. Por tanto, estos niños pueden entender un lenguaje verbal
más complejo de lo que sugieren sus aptitudes expresivas (Cornish
et al., 1999).
Se calcula que, cuando se pierde una región supuestamente crucial
de 5p15.2 a p15.33, se pierden casi 100 genes (Shaffer et al., 2001;
Zhang et al., 2005). Casi el 90% de las deleciones 5p son nuevas en
el niño afectado, con un riesgo mínimo de recidiva (< 1%). El resto
surge por segregación anómala de una translocación equilibrada en un
progenitor portador, que se asocia a un riesgo de recidiva del 10-15%
de un cariotipo desequilibrado en un recién nacido vivo futuro. Está
indicado un análisis cromosómico parental para dar un consejo acer-
tado sobre el riesgo de recidiva.
Micromatrices cromosómicas
En los últimos 10 años, las micromatrices cromosómicas han per-
mitido identificar variaciones del genoma entre cambios de un solo
nucleótido y de cromosomas visibles –variantes estructurales submi-
croscópicas (normalmente < Mb) que no pueden verse mediante
cariotipo ordinario– (Bejjani y Shaffer, 2008; Miller et al., 2010;
Martin y Warburton, 2015). Las técnicas de micromatrices se cen-
tran en detectar cambios del número de copias, como ganancias y
pérdidas de material cromosómico; sin embargo, no detectan los reor-
denamientos estructurales, como las inversiones o las translocaciones
equilibradas. Los análisis de micromatrices pueden ser dirigidos o, con
más frecuencia, de genoma completo. Las matrices de polimorfismo de
nucleótido único incluyen sondas basadas en polimorfismos conocidos
218 PA RT E V Genética

presentes en el genoma humano. Las matrices basadas en polimorfismo

de nucleótido único o las matrices de oligonucleótido denso tienen
la ventaja de detectar ganancias o pérdidas de extensiones más cortas
del genoma, porque las sondas para una región determinada pueden
copiar densamente, y aumenta mucho la sensibilidad para detectar
alteraciones en dicha región. Con una sola prueba, las micromatrices
pueden detectar variantes del número de copias a nivel de genoma
completo, poniendo de relieve trastornos identificados habitualmente
mediante análisis citogenético y varias pruebas FISH individuales.
Mientras que el análisis de micromatrices puede conseguir un grado
de resolución diagnóstica alto y excepcional, la dificultad principal
con la interpretación actual de los resultados está en asignar causa-
lidad y relevancia clínica a las múltiples alteraciones detectadas en
cada persona. A este respecto, el uso de bases de datos online (p. ej.,
Database of Genomics Variants, http://dgv.tcag.ca/dgv/app/home)
con información de la variación normal en diversas razas y las pruebas
de progenitores no afectados siguen siendo métodos de referencia para
determinar la probabilidad de que un cambio del número de copias
cause enfermedad.

Síndromes de microdeleción y duplicaciones

segmentarias
La compleción de la secuencia del genoma humano ha permitido
apreciar mejor su complejidad y estructura. Este trabajo ha centrado
la atención en regiones del genoma propensas al reordenamiento.
La presencia de estas regiones puede tener un papel importante en
el origen de varios trastornos genéticos (Emanuel y Shaikh, 2001;
Emanuel y Saitta, 2007). Estos trastornos son consecuencia de
una cantidad inapropiada de genes cruciales en un segmento genó-
mico determinado mediante mecanismos estructurales (deleción
o duplicación) o funcionales (impronta o disomía uniparental
[DUP]). También se ha demostrado que muchas regiones propen-
sas a reordenamientos recurrentes tienen un elemento común: la
presencia de duplicaciones segmentarias específicas de cromosoma.
Estas estructuras repetidas pueden intervenir en la desalineación
y entrecruzamiento anómalo durante la recombinación, causan-
do reordenamientos como deleciones y duplicaciones (fig. 20.6).
Muchas de estas estructuras grandes con pocas copias repetidas están
en un solo cromosoma o en una sola banda cromosómica. Algunos
ejemplos de estos trastornos genómicos son hemofilia A (inversión
Xq28), síndrome de Sotos (algunos pacientes con deleción 5q35),
síndrome de Smith-Magenis (deleción 17p11.2), enfermedad de
Charcot-Marie-Tooth (duplicación intersticial en 17p12) y deleción
recíproca de esta misma región de 17p12, que conduce a neuropa-
tía hereditaria con predisposición a la parálisis por presión, y un
porcentaje pequeño de pacientes con neurofibromatosis de tipo I
(deleción 17q11.2).
En este apartado destacamos algunos síndromes de deleción
en cromosomas cuya estructura genómica subyacente contiene
duplicaciones segmentarias, como el síndrome de Williams-Beuren
(7q11.2), el SPW o el síndrome de Angelman (con una región sellada
de 15q11 a 15q13) y el síndrome de deleción 22q11.2 recurrente
(denominado también síndrome de DiGeorge o velocardiofacial).
Este último es el síndrome de microdeleción más frecuente en el ser
humano. Es importante recordar que en varios de estos síndromes de
microdeleción también puede haber duplicaciones recíprocas de la
misma región (v. fig. 20.6) y pueden mostrar un fenotipo diferente
al de la deleción de la misma región. En general, los síndromes de
duplicación causan menos anomalías y tienen menos variabilidad
fenotípica, pero se caracterizan a menudo por retrasos del desarrollo
con o sin anomalías conductuales.
El uso más frecuente de las micromatrices en el ámbito clínico y de
investigación ha permitido identificar nuevos síndromes de microde-
leción recurrente (p. ej., 1q21.1, 3q29, 15q13.3, 16p11.2 y 17q21).
• Figura 20.6 A. Alineación de repeticiones de pocas copias antes del
intercambio. B. La desalineación de repeticiones de pocas copias antes
del intercambio puede ocasionar reordenamiento. RPC, repeticiones de
pocas copias.
Estas regiones están flanqueadas de manera similar por duplicaciones
segmentarias, que probablemente las predisponen al reordenamiento.
Muchos de los pacientes con estos reordenamientos concretos no
reciben un diagnóstico clínico en el período neonatal, porque es posible
que no tengan malformaciones anatómicas o rasgos dismórficos que
propicien una evaluación genética; sin embargo, pueden presentarse
durante la infancia con diversos hallazgos clínicos. Por lo general,
existe retraso del desarrollo, anomalías conductuales (como trastornos
del espectro autista) o discapacidad intelectual. Muchos de estos sín-
dromes son complicados, porque también se observan en familiares
no afectados, lo que supone una dificultad cuando se intenta asignar
causalidad al reordenamiento.
Cuando se identifica una anomalía mediante análisis de microma-
trices, es posible identificar los genes localizados en la región afectada.
Después puede decidirse qué papel, si existe alguno, tienen los genes
afectados en el fenotipo observado. Por ejemplo, pueden identificarse
genes perdidos que pueden predisponer al paciente al cáncer por una
pérdida de línea germinal de una copia de un gen supresor tumoral
(Adams et al., 2009), lo que obliga a realizar una vigilancia intensiva
de la aparición de un tumor. Por esta razón ha aparecido un método
genético en el que inicialmente se hace el genotipado de los pacientes
(genotipo primero), seguido de una evaluación de los genes alterados
en una región concreta para determinar su posible efecto en el fenotipo
futuro.
Síndrome de Williams-Beuren (deleción 7q11.2)
La incidencia estimada de este síndrome es 1 de cada 10.000 nacidos
vivos. El fenotipo es diverso, pero habitualmente consiste en facies

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 CAPÍTULO 20 Trastornos cromosómicos 219

característica, retraso del crecimiento y del desarrollo, anomalías car-
diovasculares y a veces hipercalcemia del recién nacido (fig. 20.7). Los
recién nacidos con este síndrome tienen por lo general cierto grado
de restricción del crecimiento intrauterino con microcefalia leve. Los
rasgos faciales son epicantos con abundancia periorbitaria de tejido
subcutáneo, aplanamiento mediofacial, narinas en anteversión, pliegue
nasolabial largo, labios gruesos, boca grande abierta e iris estrellados
que pueden ser inapreciables al nacer. La mayoría de los recién nacidos
tienen una anomalía cardiovascular; el defecto asociado más frecuente
es la estenosis aórtica supravalvular (EASV), en más del 50% de los
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pacientes. También es frecuente la estenosis de la arteria pulmonar. Es
interesante recordar que la EASV aislada puede ser un carácter domi-
nante autosómico independiente y se ha relacionado con mutaciones
del gen de la elastina (ELN), localizado en la región de deleción en
7q11.2. Los pacientes con este síndrome carecen habitualmente de
una copia del gen ELN.
La hipercalcemia, presente en el 10% de los pacientes con este tras-
torno, es grave y persiste a lo largo de la lactancia. Otros hallazgos son
las hernias umbilicales e inguinales. Durante la lactancia hay problemas
de alimentación y de crecimiento, con irritabilidad intensa y dolor

• Figura 20.7 Síndrome de Williams-Beuren. A. Recién nacido con facies tosca, plenitud periorbitaria,
boca ancha y labios gruesos con arco de Cupido aplanado. B. Perfil del neonato con plenitud periorbita­
ria, puente nasal plano con punta grande y mejillas prominentes. C. Lactante con plenitud periorbitaria,
puente nasal plano, labios gruesos con arco de Cupido aplanado, labio inferior fruncido y mejillas
grandes con implantación baja. D. Perfil del lactante con dolicocefalia (aumento del diámetro anteropos­
terior de la cabeza), un puente nasal más alto que en el neonato, punta nasal grande, labio inferior
fruncido, cuello largo, hombros en pendiente y parte del tórax en embudo.

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220 PA RT E V Genética

cólico. La disfonía, el estrabismo, la hipertensión y las restricciones
de la movilidad articular pueden aparecer más adelante durante la
infancia. Respecto al desarrollo, el retraso mental leve a moderado
habitual puede quedar enmascarado por unas aptitudes de lenguaje
relativamente avanzadas, aunque se ven más afectadas las aptitudes de
integración visomotora y la motricidad gruesa. Son frecuentes los tras-
tornos por déficit de atención, y en muchos niños afectados se describe
una personalidad extrovertida característica.
Muchos signos clásicos del síndrome de Williams-Beuren no
son apreciables con claridad en el período neonatal, pero hay que
sospechar este diagnóstico en un niño con EASV, hipercalcemia y
rasgos faciales congruentes con el trastorno. El diagnóstico puede
confirmarse rápidamente mediante análisis de micromatrices cro-
mosómicas o FISH usando sondas específicas para la región perdida
de 7q11.2. El riesgo de recidiva en próximos embarazos es mínimo,
porque es un trastorno esporádico y la mayoría de las deleciones son
nuevas. Sin embargo, un adulto afectado transmite la enfermedad
de manera autosómica dominante, con un riesgo del 50% del tras-
torno en su hijo.
Síndrome de deleción 22q11.2
Se ha identificado una deleción 22q11.2 en la mayoría de los pacientes
con enfermedades denominadas clásicamente síndromes de DiGeorge,
velocardiofacial y de anomalía facial conotroncal, que lleva a la con-
clusión de que estas entidades clínicas reflejan características del mismo
trastorno genómico (McDonald-McGinn et al., 2015). La lista de
hallazgos asociados al síndrome de deleción 22q11.2 es amplia y dife-
rente en cada paciente. Los cálculos indican que este síndrome afecta
a 1/1.000 fetos aproximadamente (Grati et al., 2015). Este trastorno
es el síndrome de microdeleción más frecuente en el ser humano y es
un problema de salud relevante en la población general.
El fenotipo se caracteriza por una anomalía cardíaca conotroncal y
a menudo aplasia o hipoplasia del timo y de las glándulas paratifoideas.
La mayoría de los pacientes con una deleción se diagnostican cuando
son recién nacidos o lactantes con malformaciones cardiovasculares
importantes, como interrupción del cayado aórtico de tipo B, tronco
arterial o tetralogía de Fallot, asociadas a anomalías funcionales de
los linfocitos T e hipocalcemia. Además, puede haber dismorfia facial
(fig. 20.8), incluyendo párpados encapuchados, hipertelorismo, orejas
muy plegadas, punta nasal bulbosa, boca pequeña y micrognatia. Desde
el artículo inicial de DiGeorge en 1968, el abanico de manifestaciones
clínicas ha aumentado, para incluir anomalías como anomalías palata-
les, anillos vasculares, problemas de alimentación y deglución, reflujo
gastroesofágico, agenesia renal e hipospadias (McDonald-McGinn
et al., 1997). Antes de los avances en el tratamiento médico y quirúr-
gico de los niños con cardiopatía congénita compleja y deficiencias
inmunitarias, este trastorno estaba asociado a una morbimortalidad
elevada.
La mayoría de los pacientes con síndrome de deleción 22q11.2
tienen retrasos del desarrollo o discapacidades de aprendizaje, y
en los niños de menos edad se han observado diversos hallazgos
conductuales o del desarrollo (Emanuel et al., 2001). En los años
preescolares, los niños afectados eran hipotónicos y con retraso de
desarrollo, con dificultades de lenguaje y habla. No se observó retraso
grave o profundo, y un tercio de los pacientes estaban en la media
(Bassett et al., 2011).
Muchos pacientes (80-90%) tienen la misma deleción grande,
aproximadamente 2,4-3 Mb, detectada mediante FISH (fig. 20.9) o
micromatrices cromosómicas. La deleción afecta a 50 genes y 7 micro-
ARN aproximadamente (McDonald-McGinn et al., 2015). El tamaño
de la deleción no cambia cuando se hereda de un progenitor afectado.
Sin embargo, el fenotipo puede variar mucho, incluso en la misma
familia. Aunque existen deleciones recurrentes más pequeñas con la
mitad de tamaño que la deleción habitual (1,5 Mb), un tamaño más
pequeño no se corresponde con síntomas más leves, lo que dificulta
las correlaciones genotipo-fenotipo.
La mayoría de las deleciones 22q11 son nuevas, y menos del 10% se
heredan de un progenitor afectado. La prevalencia de estas deleciones
22q11.2 nuevas indica una tasa de reordenamiento alta en esta región
genómica que está relacionada con la presencia de secuencias ADN
duplicadas permisivas de recombinación o duplicaciones segmentarias
en 22q11 (Emanuel y Shaik, 2011; Emanuel y Saitta, 2007; Shaik
et al., 2007).

• Figura 20.8 Diferencias faciales en el síndrome de deleción 22q. A. Imagen frontal en la que se
observan hendiduras palpebrales inclinadas hacia arriba, nariz bulbosa y mentón pequeño. B. Imagen
de perfil en la que se aprecian ojos profundos y hélices superiores muy plegadas.

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• Figura 20.9 Hibridación in situ fluorescente de una deleción 22q.
Las flechas blancas apuntan a sendas copias del cromosoma 22. Un
cromosoma 22 tiene un patrón de hibridación que implica una sonda de
control (verde) y la sonda de la región 22q11.2 (roja). El otro cromosoma
22 tiene un patrón de hibridación de una sonda de control (verde) y una
sonda de región 22q11.2 ausente, lo que sugiere que esta región se ha
perdido. (Por cortesía de Beverly S. Emanuel.)
Otros síndromes de microduplicación
y microdeleción
Como se ha explicado anteriormente, el incremento del uso de
micromatrices cromosómicas ha permitido describir varios síndromes
genéticos identificados (Slavotinek, 2008; Watson et al., 2014). Estas
regiones están flanqueadas a menudo por duplicaciones segmentarias,
que es la razón probable de su prevalencia en diversas poblaciones de
pacientes, además del hecho de que hay reordenamientos recíprocos
(deleción o duplicación). Casi todos los pacientes con estas deleciones
o duplicaciones identificadas más recientemente no se identificaron
inicialmente por sus características clínicas, sino mediante análisis de
micromatrices.
Se han observado deleciones de 1q21.1 con un tamaño apro-
ximado de 1,35 Mb en pacientes con presentaciones diferentes,
como anomalías del desarrollo y conductuales, dismorfia facial leve
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y microcefalia (Brunetti-Pierri et al., 2008; Mefford et al., 2008).
En el síndrome de deleción 3q29, la deleción es de 1,6 Mb aproxi-
madamente, y se descubrió por primera vez (Willatt et al., 2005)
en pacientes con retraso mental leve a moderado, microcefalia y
dismorfia facial inespecífica. También se han descrito duplicaciones
de esta región en pacientes con retrasos del desarrollo, retraso mental
y microcefalia (Lisi et al., 2008). Las duplicaciones recíprocas de
la región perdida en el síndrome de Williams-Beuren (7q11.23) se
caracterizan por rasgos faciales distintivos, anomalías congénitas,
y discapacidades intelectuales y de desarrollo, incluyendo lenguaje
poco expresivo a diferencia de la deleción de la misma región (Mervis
et al., 2015). La región 15q13.3 es distal al locus 15q11-q13 más
conocido asociado al SPW y al síndrome de Angelman. Los pacientes
con una deleción 1,5 Mb de 15q13.3 tienen fenotipos diferentes,
pero habitualmente tienen convulsiones o alteraciones electroencefa-
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CAPÍTULO 20 Trastornos cromosómicos 221
lográficas anómalas (Sharp et al., 2008). También se ha descrito una
deleción de 680 kilobases (kb) en algunos pacientes con fenotipos
neuroconductuales (Shinawi et al., 2009). Es interesante señalar
que esta deleción a menudo se hereda de la madre, lo que sugiere que
debe estar implicado un mecanismo de impronta. Las deleciones
de 16p12.2 pueden manifestarse como discapacidad de desarro-
llo e intelectual, malformaciones cardíacas, epilepsia, hipoacusia,
anomalías renales y genitales (estas últimas en el sexo masculino)
y labio leporino/fisura palatina (Girirajan et al., 2015). Se ha des-
cubierto una deleción 16p11.2 recurrente de 550 kb en el 1% de los
pacientes con autismo (Weiss et al., 2008), y la duplicación recíproca
asociada a trastorno por déficit de atención-hiperactividad y esquizo-
frenia (McCarthy et al., 2009; Shinawi et al., 2010). También se han
encontrado deleciones cromosómicas de 17q21.3 de 500-650 kb en
pacientes con retrasos del desarrollo, discapacidades de aprendizaje
y dismorfia facial variable. Las mutaciones de KANSLI, localizadas
dentro de la deleción 17q21.31, pueden estar asociadas también al
mismo fenotipo (Koolen y de Vries, 2013).
Trastornos de cromosomas improntados
En las últimas décadas ha aumentado el conocimiento de los meca-
nismos que regulan la expresión génica. Dos de los conceptos más
interesantes con correlatos clínicos importantes son la impronta y
la DUP. El término impronta genómica implica que toda una región
de un cromosoma o un grupo de genes en una región determinada
presenta una diferencia en su expresión que depende de si reside en
el cromosoma heredado de la madre o del padre. En estos casos, el
trastorno genético puede manifestarse por sí mismo dependiendo
de si la región genómica se ha heredado por vía materna o paterna.
Los genes de una región improntada no han mutado necesariamente,
pero están marcados epigenéticamente de manera que la célula puede
distinguir entre las copias maternas y paternas, y puede coordinar
la expresión según esta distinción. A nivel molecular es posible que
en este mecanismo estén implicadas las diferencias de metilación
del ADN, y su replicación y regulación a nivel transcripcional.
Este mecanismo se ha convertido en un área de avance de inves-
tigación importante, y en la actualidad hay más de 200 genes y
regiones cromosómicas probables o conocidas que se cree que son
importantes en enfermedades humanas (http://www.geneimprint.
com/site/genes-by-species).
Síndrome de Prader-Willi
Se ha demostrado que a veces, en lugar de heredar de cada progenitor
una copia de cada cromosoma, las dos copias de un cromosoma o
de una región cromosómica determinada proceden del mismo proge-
nitor. Este fenómeno, conocido como DUP, se asocia a edad materna
avanzada. Supone un problema relevante cuando el cromosoma impli-
cado está improntado o tiene regiones selladas.
El SPW implica una pérdida de actividad del brazo largo proximal
del cromosoma 15 (15q11) de origen paterno. Esta pérdida puede
ocurrir mediante deleción o disrupción de esta región o mediante
DUP materna de manera que no hay cromosoma 15 paterno (Nicholls
et al., 1989). Los recién nacidos con SPW tienen hipotonía central
pronunciada, hiperreflexia y llanto débil. El tono deficiente se manifies-
ta por dificultades de succión y deglución que pueden causar retraso del
crecimiento y necesidad de sondas de alimentación en la lactancia. Se
han descrito diferencias faciales, como estrechamiento bifrontal, ojos en
forma de almendra y una boca pequeña girada hacia abajo. Los genitales
son hipoplásicos con frecuencia, con criptorquidia frecuente en los
niños con este síndrome. Las manos y los pies pequeños observados
con frecuencia no están presentes siempre en el recién nacido. También
es frecuente el estrabismo y la hipopigmentación en comparación con
la familia.
222 PA RT E V Genética
A menudo hay un antecedente de escasa actividad fetal durante
el embarazo, en especial si la madre ha tenido embarazos previos. En
consonancia con la hipotonía, la presentación de nalgas y las lesiones
perinatales son más frecuentes de lo habitual. La hipotonía extrema
empieza a remitir en el primer año de vida y mejora el desarrollo motor,
aunque el retraso del desarrollo es la norma, sobre todo de la motricidad
gruesa y del habla. La alimentación mejora en los primeros años de
vida y da paso a una hiperfagia y obesidad a menudo irrefrenables.
A lo largo de la vida se observa este y otros problemas de conducta,
como berrinches extremos, trastorno obsesivo-compulsivo y trastornos
del espectro autista. La mayoría de los pacientes tienen retraso mental
leve a moderado. El diagnóstico precoz y el reconocimiento de los dis-
tintos problemas de salud, así como la implementación anticipada de
terapia conductual, son elementos cruciales del tratamiento óptimo
de estos problemas.
Se han demostrado deleciones de la región crítica en el SPW hasta
en el 70% de los pacientes. La deleción puede detectarse mediante
micromatriz cromosómica o FISH con una sonda específica para esta
región del cromosoma 15. Pocos pacientes tienen una disrupción de
esta región como consecuencia de una translocación cromosómica.
Hasta ahora no se ha implicado un gen único como causa, pero
se sabe que cinco genes tienen expresión exclusivamente paterna
de genes que codifican proteínas (MKRN3, MAGEL2, NECDIN,
SNURF, SNRPN). Sin embargo, se ha observado que los pacientes
con SPW como consecuencia de una deleción de la región tienen
más probabilidad de hipopigmentación. Esta peculiaridad se ha
atribuido a deleción de un gen implicado en la pigmentación, OCA2
(Rinchik et al., 1993). Los riesgos de recidiva son insignificantes en
los pacientes con deleciones nuevas, y es habitual que sean casos
esporádicos.
Alrededor del 20-25% de los pacientes con SPW presentan DUP
materna que puede detectarse mediante un análisis molecular diseñado
para valorar diferencias de metilación específicas entre alelos maternos
y paternos. Los hallazgos del análisis de metilación están alterados
en más del 99% de las personas afectadas, pero no determinan si la
causa es una deleción o una DUP materna. Es necesario realizar más
pruebas si el resultado de metilación es anómalo. Se ha demostrado
el efecto de la edad materna en los casos de DUP, y se calcula un
riesgo de recidiva de 1/1.000 en las familias sin deleciones. Además,
esta región del genoma está regulada mediante impronta. Se encuen-
tran duplicaciones segmentarias específicas de cromosoma grandes en
15q11, y se han implicado como mediadores de la deleción recurrente
de esta región genómica (reseñado en Emanuel y Shaik, 2001; Emanuel
y Saitta, 2007).
Síndrome de Angelman
El síndrome de Angelman se asocia a pérdida de material genético
de la región 15q11 de la copia materna del cromosoma 15. Las
manifestaciones clínicas no son evidentes en el período neonatal y
de lactancia, pero consisten en retraso mental notable, convulsiones,
marcha atáxica, protrusión lingual, accesos de risa inapropiados y
diferencias faciales, como mandíbula prominente, boca ancha, labio
superior fino y dientes muy separados. El retraso mental y la hipo-
pigmentación coinciden con el SPW, pero el síndrome de Angelman
es una enfermedad diferente.
Alrededor del 70-75% de los pacientes tienen una deleción 15q11
detectable mediante FISH. Un porcentaje pequeño (3-5%) tienen
signos de isodisomía paterna (dos copias paternas) de esta región del
cromosoma 15, sin contribución cromosómica materna aparente.
A diferencia del SPW, el síndrome de Angelman se asocia a mutaciones
en un solo gen, UBE3A (que codifica una enzima implicada en la
vía ubicuitina de degradación de proteínas), detectado hasta en el
10% de los pacientes. Además, las mutaciones de un locus de centro
de impronta en el cromosoma 15 están asociadas al 1-2% de los
fenotipos Angelman (Dagli et al., 2015). Puede realizarse un análisis
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de metilación que detecta anomalías en el 75-80% de los pacientes
por deleción o DUP. Si los resultados del análisis de metilación son
normales y se mantiene la sospecha de síndrome de Angelman, debe
considerarse un análisis de la secuencia UBE3A. La inmensa mayoría
de los casos son esporádicos, y el riesgo de recidiva se evalúa mejor
después de determinar los mecanismos genéticos en un paciente
concreto.
Síndrome de Beckwith-Wiedemann
Este síndrome afecta a 1/14.000 recién nacidos aproximadamente y se
manifiesta como un síndrome de crecimiento excesivo en el período
neonatal. Los hallazgos característicos son macrosomía, defecto en
la pared abdominal y macroglosia (fig. 20.10). Los recién nacidos
afectados son grandes para su edad gestacional, con longitud y peso
proporcionados. Los recién nacidos de madres con diabetes presentan
también macrosomía, pero tienen más probabilidad de un peso des-
proporcionadamente alto para la talla. Es frecuente la hemihipertrofia
por crecimiento asimétrico, igual que la visceromegalia de distintos
órganos, como el bazo, los riñones, el hígado, el páncreas y las glándulas
suprarrenales.
Otras manifestaciones características de este síndrome son macro-
glosia, pliegues lineales en el lóbulo de la oreja con hendiduras en
la hélice posterior e hipoglucemia intensa. Aunque la hipoglucemia
responde rápidamente al tratamiento, puede persistir durante meses;
por este motivo, en estos pacientes es crucial reconocer el síndrome
y una intervención terapéutica inmediata. La hipoglucemia desa-
parece espontáneamente con la edad, y los signos físicos diagnós-
ticos se hacen menos prominentes con la edad, lo que dificulta el
diagnóstico.
También es importante aplicar un seguimiento ecográfico de rutina
a intervalos periódicos, porque los niños con este síndrome tienen más
riesgo de tumores malignos, en especial tumor de Wilms. El riesgo
estimado llega al 8% en los pacientes con hipertrofia. Muchos hos-
pitales realizan en la actualidad una ecografía trimestral hasta la edad
escolar (alrededor de los 8 años). También es útil medir la concen-
tración sérica de α-fetoproteína a intervalos trimestrales hasta los 4
años de edad, porque también se han producido y detectado mediante
ecografía varios casos de hepatoblastoma.
Aunque la mayoría de los casos de síndrome de Beckwith-Wiede-
mann son nuevos, hasta el 15% pueden ser familiares. En los casos
familiares, la transmisión es autosómica dominante, debido a muta-
ciones del gen CDKN1C en el 40% de los casos familiares y solo en el
5-10% de los casos nuevos. Además, esta región del genoma (11p15.5)
• Figura 20.10 Recién nacido macrosómico con macroglosia y muscu­
latura abdominal laxa. Estas anomalías son características del síndrome
de Beckwith-Wiedemann. (Tomado de Viljoen DL, Jaquire Z, Woods DL.
Prenatal diagnosis in autosomal dominant Beckwith-Wiedemann syndrome.
Prenat Diagn. 1991;11:167–175.)

puede estar sellada de manera que no se expresa habitualmente el alelo
materno. El gen del factor de crecimiento similar a la insulina de tipo
2 (IGF2) se localiza en esta región y codifica un factor importante
implicado en el crecimiento fetal. Las mutaciones que causan sobre-
expresión del alelo paterno o infraexpresión del alelo materno pueden
provocar un desequilibrio de expresión que ocasiona el crecimiento
excesivo y la formación de tumor presentes en estos pacientes. La DUP
paterna es un mecanismo implicado en el 10-20% de los casos esporá-
dicos de síndrome de Beckwith-Wiedemann. Un análisis de detección
de anomalías de metilación en dos locus genéticos distintos dentro
de 11p15 es positivo en el 60% de los pacientes aproximadamente y
está relacionado con la sobreexpresión del gen IGF2. Por tanto, todos
los análisis disponibles pueden detectar la causa en el 85% de los
pacientes con este síndrome. El riesgo de recidiva en futuros hijos o
descendientes afectados del probando depende de la anomalía genética
específica que causa el trastorno y puede ser bajo (DUP, anomalía de
metilación) o elevado, de hasta un 50% (mutación de CDKN1C).
Síndrome de Russell-Silver
Este síndrome se manifiesta en neonatos con restricción del crecimiento
intrauterino seguido de deficiencia de crecimiento posnatal. El tamaño
de la cabeza suele ser normal, causando una macrocefalia relativa que
puede parecer una hidrocefalia. Los rasgos faciales pueden ser frente
ancha y prominente, cara triangular con mandíbula pequeña y ángulos
de la boca inclinados hacia abajo. Los dedos pueden presentar braqui-
Resumen
Este capítulo es un resumen del campo en rápida expansión de los
trastornos genómicos y cromosómicos, centrándose en los que se
manifiestan en el período neonatal. El desarrollo generalizado y
la aplicación clínica de las técnicas citogenéticas moleculares han
permitido identificar reordenamientos mínimos indetectables pre-
viamente. Estos avances permiten descubrir síndromes nuevos en los
que es posible definir la anomalía cromosómica antes de identificar
el fenotipo característico. Además, está aumentando el conocimien-
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CAPÍTULO 20 Trastornos cromosómicos 223
dactilia, camptodactilia o, con más frecuencia, clinodactilia del quinto
dedo. Otros problemas son dismetría de las extremidades, edad
ósea retrasada, mancha café con leche, hipospadias en el sexo mas-
culino, retrasos del desarrollo, diaforesis e hipoglucemia durante los
primeros 3 años de vida. Muchos de estos pacientes son evaluados
por un genético en una edad preescolar con retraso de crecimiento,
talla baja proporcionada y perímetro cefálico normal. Al evaluar a un
paciente con retraso del crecimiento es importante conocer los paráme-
tros de crecimiento prenatales y posnatales, porque pueden aportar
información valiosa para el diagnóstico del síndrome de Russell-Silver.
Los mecanismos moleculares subyacentes en la patogenia indi-
can que este síndrome está causado probablemente por anomalías
de genes improntados. La DUP materna del cromosoma 7 está
presente en el 7-10% de los pacientes, y es probable que la causa
de los síntomas sea la sobreexpresión del gen GRB10 materno, que
inhibe la actividad de varios receptores del factor de crecimiento.
En el 35% de los pacientes se observan anomalías de impronta
de 11p15.5 por pérdida del gen IGF2 expresado por vía paterna,
lo que ocasiona un descenso del crecimiento prenatal y posnatal.
Este hallazgo contrasta con el de algunos pacientes con síndrome
de Beckwith-Wiedemann, que presentan sobreexpresión de IGF2,
que aumenta el crecimiento. Por esta razón, los pacientes con sín-
drome de Russell-Silver no tienen un aumento considerable del
riesgo de neoplasia en comparación con los pacientes con síndrome
de Beckwith-Wiedemann, y normalmente no se recomiendan los
protocolos ordinarios de vigilancia del cáncer.
to del papel de las duplicaciones segmentarias y de sus efectos en
los trastornos genéticos humanos, así como de la influencia de los
mecanismos que regulan la expresión génica, como la impronta.
Los avances notables en genómica guiados por la culminación del
Proyecto Genoma Humano y la disponibilidad de nuevas técni-
cas diagnósticas moleculares presentan nuevos retos a los médicos
para diagnosticar, entender y atender mejor a los pacientes con tras-
tornos genéticos y a sus familias.
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 CAPÍTULO 20 Trastornos cromosómicos 223.e3

Resumen
La identificación temprana de la naturaleza genética de una enfer-
medad determinada en un paciente puede ayudar al tratamiento
y puede ser útil para identificar recursos con el objetivo de aplicar
una asistencia sanitaria más apropiada a estas personas. El uso de
micromatrices cromosómicas permite identificar duplicaciones
y deleciones cromosómicas más pequeñas casi indetectables con
técnicas de cariotipo ordinarias y puede estar indicado en la eva-
luación genética de un niño con anomalías congénitas múltiples.
Las enfermedades cromosómicas frecuentes, como el síndrome de
Down y las trisomías 13 y 18, pueden tener características varia-
bles en los pacientes. Al aconsejar a la familia de un recién nacido
diagnosticado de síndrome de Down es importante incluir los
sistemas orgánicos afectados en su recién nacido y la gravedad de
cada malformación al definir un pronóstico y un plan terapéutico
individualizado. Aunque el pronóstico de la trisomía 13 y 18 es
muy desfavorable, están apareciendo indicios de que distintas
intervenciones pueden mejorar la supervivencia y la calidad de
vida del niño y de su familia, y deben explicarse a los progenitores
durante una visita prenatal o posnatal. El cribado prenatal no inva-
sivo es una tecnología relativamente nueva que analiza la fracción
de ADN fetal (placentario) libre circulante en la sangre periférica
materna. Esta técnica se acepta como cribado inicial de algunas
aneuploidías. Si se identifica una anomalía, se recomienda hacer
pruebas diagnósticas, como cariotipo o análisis de micromatrices
cromosómicas de células amnióticas.

Palabras clave
Cromosoma
Cariotipo
Micromatriz cromosómica
Trisomía
Deleción cromosómica
Cribado prenatal no invasivo
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 PA RTE V I Trastornos metabólicos del recién nacido
21
Introducción a las enfermedades
genéticas metabólicas y bioquímicas
STEPHEN CEDERBAUM
PUNTOS CLAVE
• Las metabolopatías congénitas pueden presentarse con diferentes
manifestaciones clínicas.
• Las metabolopatías congénitas deben sospecharse de forma sistemática
cuando se evalúa a un recién nacido enfermo.
• Las metabolopatías congénitas a menudo se presentan con hallazgos
físicos característicos y con datos analíticos que ayudan a establecer
un diagnóstico diferencial.
• En el cribado de enfermedades del recién nacido se debe integrar
la evaluación de metabolopatías congénitas.
• La secuenciación del ADN puede usarse en determinados casos
de recién nacidos enfermos.
L
as metabolopatías congénitas o los trastornos genéticos bio-
químicos son un tipo de enfermedades genéticas que pueden
aparecer en el período neonatal como una enfermedad aguda
o de forma más indolente. En estos trastornos, una mutación en un
gen conduce a una proteína o enzima ausente o defectuosa y da como
resultado la acumulación del precursor que metaboliza la enzima o
un subproducto del mismo, una escasez del producto de la reacción
enzimática o una combinación de ambos. En realidad, los efectos de
muchas metabolopatías congénitas en la fisiología normal son más
pronunciados, y causan muchos cambios en la expresión génica y en
la función bioquímica normal. Un ejemplo es un caso de acidemia
propiónica en el que la interferencia en la cadena mitocondrial res-
piratoria rara vez se detecta, excepto por la determinación de un nivel
elevado de lactato en sangre, pero que puede ser mucho más frecuente
de lo que pensamos.
Las metabolopatías congénitas pueden heredarse de forma autosó-
mica dominante, autosómica recesiva, recesiva ligada al cromosoma X
–o a través de una mutación en el genoma mitocondrial (ADN mito-
condrial)–, lo que lleva a una circunstancia en la cual la madre trans-
mite el ADN anormal a todos sus hijos, pero en la que el padre afectado
o portador no transmite a ninguno de sus descendientes.
La mayoría de las metabolopatías congénitas se heredan de forma
autosómica recesiva, y los padres portadores raramente expresan un
fenotipo metabólico obvio. Una pequeña minoría se hereda de una
manera recesiva o ligada al cromosoma X, y se discutirá en el contexto
de cada enfermedad particular. Los ejemplos incluyen la deficiencia
de ornitina transcarbamilasa (un trastorno del ciclo de la urea) y la
224
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enfermedad de Fabry (un trastorno por depósito lisosómico). Este
último no aparece en el período neonatal.
Cuando se observa desde la perspectiva del mecanismo de la enfer-
medad, la mayoría de los trastornos genéticos, ya sean trastornos de
un solo gen o trastornos que implican el desequilibrio de materiales
cromosómicos, podrían considerarse metabolopatías congénitas. Uno
o más cambios en el ADN provocan la expresión génica alterada o la
expresión de un gen mutado, que luego conduce a una proteína alterada.
No utilizaremos esta interpretación de las metabolopatías congénitas,
sino que nos limitaremos a la definición más tradicional que se describe
en el primer párrafo. Por lo tanto, no se considerarán los trastornos
como la fibrosis quística y la atrofia de la médula espinal, consideradas
metabolopatías congénitas que requieren una interpretación más amplia.
El desarrollo del cribado neonatal en la primera parte de la década de
los sesenta para la fenilcetonuria (PKU) estableció un nuevo paradigma
para abordar las metabolopatías congénitas, emitir el diagnóstico y esta-
blecer el tratamiento antes de la presentación sintomática y, por lo tanto,
prevenir en lugar de tratar la afección. Este enfoque ha demostrado ser
notablemente coste-efectivo para la PKU y para el hipotiroidismo
congénito, y pocos de estos pacientes diagnosticados precozmente
desarrollan discapacidad intelectual. En los años siguientes, el catálogo
de pruebas se amplió gradualmente de forma considerable con la imple-
mentación de los paneles de cribado ampliados en el recién nacido,
utilizando la tecnología de espectrometría de masas en tándem, que
permite la determinación de un mayor número de trastornos. El cribado
neonatal ampliado, cuando se incorpora a los protocolos de diagnós-
tico, mejora la probabilidad de detectar estos trastornos. Además, los
avances tecnológicos permiten que parte de la gota de sangre seca de
la prueba del talón del recién nacido se use para una gama más amplia
de pruebas, algunas de las cuales están ya disponibles. Las consecuencias de
estos avances tienen algún inconveniente para el neonatólogo y los
miembros del personal de la unidad de cuidados intensivos neonatales.
Por una variedad de razones, el recién nacido enfermo y prematuro,
que generalmente recibe alimentación intravenosa y tiene órganos
inmaduros o dañados, es más probable que tenga falsos positivos en las
prueba de detección que requieran una prueba de confirmación y un
seguimiento. Es importante recordar que una serie de enfermedades
tradicionalmente probadas están fuera de esta clase de trastornos, como
el hipotiroidismo, la hiperplasia suprarrenal congénita, la fibrosis y las
hemoglobinopatías.
Cuando se consideran las metabolopatías congénitas, es importante
conocer las bases moleculares de la mutación. Las grandes deleciones de
un gen eliminarán la función enzimática y cualquier producto derivado
© 2019. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
 CAPÍTULO 21 Introducción a las enfermedades genéticas metabólicas y bioquímicas
de la reacción de esta. Las deleciones más pequeñas, especialmente
si eliminan uno o más de los tripletes de codones codificadores, pueden
permitir que se forme una proteína estable y que funcione hasta cierto
punto. Sin embargo, la mayoría de las pequeñas deleciones causan la
síntesis de proteínas inestables y con defectos en su función, y que
tienen una vida media corta dentro de la célula. Algunas mutaciones
de cambio de base única pueden introducir un codón de parada, lo
que provoca que la síntesis del polipéptido se detenga abruptamente
y deje una enzima no funcional. Los cambios de una sola base que
introducen un nuevo aminoácido difieren en sus efectos desde una
pérdida completa de actividad hasta un impacto menor, o incluso
hasta no tener ningún efecto en absoluto. Cuando se considera que
las mutaciones se modulan a través del fondo genético del individuo,
no existe un único fenotipo final, gravedad o tiempo de aparición de
ningún trastorno genético. Esta variación debe considerarse cuando se
considera cualquier diagnóstico, genético o no.
Desde la publicación de la edición anterior de este libro, la secuen-
ciación del ADN se ha convertido en una modalidad de diagnóstico
mucho más accesible y económica, y es probable que aumente en
relevancia y uso en el futuro cercano. Cuando el diagnóstico se esta-
blece mediante criterios bioquímicos, es probable que el análisis de la
mutación, realizado de forma electiva, mejore nuestra comprensión del
trastorno de cada paciente de forma individualizada y ayude a guiar la
terapia. La modalidad de diagnóstico genético de elección cuando uno
se enfrenta a un caso más complejo y con pruebas bioquímicas dudosas
será el análisis de ADN en forma de exoma completo o secuenciación
completa del genoma.
Clasificación de las metabolopatías congénitas
Cada profesional utiliza distintos sistemas de clasificación para entender
las posibles causas de un síntoma complejo. Un sistema para com-
prender las metabolopatías congénitas se muestra en el cuadro 21.1.
Cada grupo tiene características comunes, modos de presentación,
tipos de moléculas involucradas y pruebas que se aplicarían. Debido
a que la demarcación entre los grupos no es nítida, otros sistemas los
clasifican de manera diferente. Esta discusión se limita a los trastornos
que pueden ser sintomáticos en el período del recién nacido o en
la primera infancia, mientras que muchos trastornos graves proba-
blemente no estén asociados con la enfermedad neonatal y se les dará
menos énfasis. Los trastornos que se observan con más frecuencia en
el período neonatal se enumeran en el cuadro 21.2.
• CUADRO 21.1  Clasificación de las metabolopatías
congénitas, 2007
Trastornos de moléculas pequeñas
• Aminoácidos
• Ácidos orgánicos
• Azúcares
Trastornos por depósito lisosómico
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• Mucopolisacáridos
• Esfingolípidos
• Glucolípidos
Trastornos del metabolismo energético
• Trastornos de la oxidación
• Trastornos de la movilización y del metabolismo de los ácidos grasos
• Glucogenosis
Trastornos de la biogenia peroxisómica y de la membrana
Trastornos de glucoproteínas deficientes en hidratos de carbono
Trastornos de la biosíntesis de colesterol
Trastornos de aminas biógenas, ácido fólico y piridoxina
Trastornos del transporte
Trastornos del metabolismo de la purina y la pirimidina
Trastornos del receptor
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225
En el primer grupo se incluyen a recién nacidos con letargo pro-
gresivo, mala succión, deterioro neurológico y, con frecuencia, muerte.
Tienen metabolopatías congénitas de los aminoácidos, el ciclo de la
urea, los ácidos orgánicos o el metabolismo de los hidratos de carbono.
Este grupo de pacientes es producto de embarazos y partos normales y
enferman después de las 36 h de vida, cuando la circulación materna
ya no depura las pequeñas moléculas acumuladas de la sangre fetal o
neonatal, y los metabolitos tóxicos se acumulan en cantidades patoló-
gicas (cuadro 21.3). Como ejemplos se incluyen la enfermedad de la
orina con olor a jarabe de arce, acidemias metilmalónicas y propiónicas,
galactosemia y deficiencia de ornitina transcarbamilasa. Las caracterís-
ticas generales se describen en el cuadro 21.4; son los trastornos para
los cuales un cribado más ampliado del recién nacido puede conducir
a una detección más temprana y un diagnóstico más precoz. Es más
probable que la afección de estos pacientes se parezca a la sepsis, y
que sean tratados con antibióticos. La mayoría de los trastornos que
se manifiestan de forma aguda en el período del recién nacido serán
detectados por el panel básico de cribado neonatal, exceptuando algu-
nos trastornos del ciclo de la urea y acidosis láctica, que probablemente
no se detectarán con esta evaluación. Cuando se diagnostican, estas
afecciones se tratan con diálisis, limitación de la ingesta de proteínas
(excepto la galactosemia), sueroterapia y soporte calórico, y algunas
intervenciones específicas. La asociación entre los diferentes datos
clínicos y analíticos y diversos trastornos se enumera en las tablas 21.1
y 21.2. Los trastornos individuales se analizan en los capítulos 22 y 23.
Cuando el diagnóstico de trastorno metabólico parece probable, se
• CUADRO 21.2  Tipos frecuentes de metabolopatías
congénitas en el recién nacido
• Trastornos de los aminoácidos
• Trastornos de los ácidos orgánicos
• Trastornos del metabolismo del amoníaco
• Trastornos del metabolismo de los hidratos de carbono
• Trastornos de la gluconeogenia o hipoglucemia
• Trastornos de la oxidación de los ácidos grasos
• Acidosis lácticas primarias (defectos de la cadena respiratoria)
• Trastornos del metabolismo de vitaminas o metales
• Trastornos por depósito (infrecuentes)
• Trastornos peroxisómicos
• Trastornos del metabolismo de los esteroles
• Trastornos congénitos de la glucosilación
• CUADRO 21.3  Metabolopatías con coma
del recién nacido secundario
a la acumulación de metabolitos
tóxicos o a defectos mitocondriales
• Galactosemia
• Metabolopatías congénitas del amoníaco
• Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce
• Hiperglicinemia no cetósica
• Acidemia metilmalónica con o sin homocistinuria
• Acidemia propiónica
• Acidemia isovalérica
• Deficiencia múltiple de carboxilasa
• Aciduria glutárica de tipo 2
• Defectos de la oxidación de los ácidos grasos
• Acidosis láctica primaria
• Deficiencia de piruvato deshidrogenasa
• Deficiencia de piruvato carboxilasa
• Defectos de la cadena mitocondrial respiratoria o de transporte de electrones
226 PA RT E V I Trastornos metabólicos del recién nacido
• CUADRO 21.4  Características
de las metabolopatías congénitas
Trastornos de moléculas pequeñas
• Niveles altos de metabolitos en los líquidos corporales
• Fenotipo físico normal
• Presentación neonatal
• Períodos de estabilidad e inestabilidad
• Considerados trastornos de intoxicación
• A menudo se pueden tratar mediante manipulación externa de la dieta
Trastornos por depósito lisosómico
• Por lo general, nacidos normalmente
• El curso es progresivo, implacable e indolente
• Depósito de material visto clínica y microscópicamente
• Pueden provocar deformidades
• No pueden abordarse exógenamente por medios dietéticos
Trastornos del metabolismo energético
• Presentación mixta entre las dos primeras categorías
• Pueden ser catastróficos en el momento de su aparición
• Pueden estar presentes al nacer o desarrollarse más tarde
• Usualmente progresivos
• Pueden causar malformaciones
• Pueden tener episodios de deterioro clínico
• Usualmente no son tratables por medios dietéticos
• Pueden ser específicos de un tejido o preferirlo
deben repetir las determinaciones de aminoácidos plasmáticos, ácidos
orgánicos en la orina, acilcarnitina en plasma y carnitina plasmática, y
se deben determinar los niveles de amoníaco y lactato.
La segunda categoría principal de las metabolopatías congénitas son
los trastornos por depósito lisosómico. Este grupo de trastornos es el
resultado de una función defectuosa de una hidrolasa catabólica localiza-
da en el lisosoma que generalmente es responsable de la degradación de
glucosaminoglucanos y esfingolípidos complejos que son productos del
recambio celular normal (v. cuadro 21.4). A diferencia de los trastornos
de pequeñas moléculas, en los cuales los metabolitos se encuentran cir-
culando libremente por los fluidos corporales, estos compuestos se acu-
mulan intracelularmente, no son eliminados por la circulación materna
y están presentes en cantidades limitadas en los fluidos corporales. Lo
más habitual es que no causen síntomas aparentes en el período del
recién nacido o en la primera infancia, debido a que los metabolitos
patológicos se acumulan lentamente con el tiempo. Las excepciones
son la forma grave de la deficiencia de α-glucosidasa o enfermedad
de Pompe, la forma neonatal de la deficiencia de α-galactosidasa o la
enfermedad de Krabbe y la galactosialidosis. Estos hallazgos se discuten
en el capítulo 23, y algunos se enumeran en la tabla 21.1. Los trastornos
de los mucopolisacáridos y glucolípidos conducen a las características
peyorativa e inapropiadamente llamadas gargolismo, que consisten en
una ceja exagerada, facies de aspecto tosco, piel gruesa, hirsutismo y
múltiples anomalías de los huesos y articulaciones observadas en una
radiografía. La hepatoesplenomegalia a menudo es un dato que orienta
a este trastorno. Los metabolitos se sintetizan en el organismo y no están
influenciados por la ingesta dietética.
La tercera categoría importante de trastornos metabólicos es la gene-
ración insuficiente de energía por parte de la maquinaria mitocondrial.
Estos trastornos pueden ser causados por la incapacidad de proporcionar
sustratos como glucosa en la glucogenosis; la incapacidad de suminis-
trar sustrato al lugar de oxidación, como los trastornos del transporte de
ácidos grasos y carnitina; la incapacidad para degradar los ácidos grasos
de forma gradual para proporcionar dinucleótido de flavina adenina
reducido para ser oxidado, o la función deficiente de la vía respiratoria
mitocondrial y el sistema generador de energía en sí. Estos trastornos
tienen características que se encuentran entre los trastornos agudos de
pequeñas moléculas y los trastornos por depósito (v. cuadro 21.4). Difie-
ren de los trastornos de pequeñas moléculas en el posible inicio justo en
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• CUADRO 21.5  Signos y síntomas
de las metabolopatías congénitas
en el recién nacido
• Gravedad extrema en el período neonatal (pone en peligro la vida)
• Mala succión y alimentación
• Problemas digestivos, vómitos
• Dificultad respiratoria
• Insuficiencia cardíaca
• Anormalidades neurológicas: estado de alerta, tono, convulsiones
• Organomegalia
• Anomalías oculares
• Cambios cutáneos
• CUADRO 21.6  Metabolopatías
con malformaciones congénitas
o características dismórficas
• Trastornos de la biosíntesis de colesterol
• Trastornos peroxisómicos
• Aciduria glutárica de tipo 2
• Acidosis lácticas primarias
• Trastornos congénitos de la glucosilación
• Trastornos por depósito lisosómico
• Enfermedad de Menkes
el nacimiento o antes, y de los trastornos por depósito en las caracterís-
ticas físicas generalmente normales con hepatomegalia, una característica
habitual de las glucogenosis. Los trastornos de pequeñas moléculas y de
generación de energía se discuten en el capítulo 22, y los trastornos por
depósito lisosómico se analizan en el capítulo 23.
Los grupos restantes que ocurren con menos frecuencia, los tras-
tornos de la biogenia peroxisómica, los trastornos de glucoproteína
deficiente en hidratos de carbono y el síndrome de Smith-Lemli-Opitz
(un trastorno de la síntesis del colesterol) se analizan en el capítulo 23.
Otros trastornos son demasiado infrecuentes para considerarse en un
libro de texto general de neonatología. Los trastornos de las aminas
biógenas se discuten en el capítulo 22, y con mayor profundidad en el
capítulo 65 sobre las convulsiones neonatales, junto con los trastornos
de la piridoxina y el folato.
Signos y síntomas de las metabolopatías
congénitas
Las manifestaciones sintomáticas tan limitadas del recién nacido enfer-
mo están bien establecidas, pero vale la pena repetirlas. Por esta razón, la
primera sospecha cuando uno se enfrenta a un recién nacido enfermo,
con letargo, mala succión, inestabilidad de temperatura y anomalías
neurológicas, es la sepsis (cuadro 21.5). La mayoría de los especialistas
en metabolismo nunca se han enfrentado a un recién nacido enfermo
que no haya tenido una «sospecha séptica» y que no está recibiendo
antibioterapia empírica. El problema es cuándo realizar un análisis
metabólico. La respuesta es que debe realizarse cuando el neonatólogo
está preocupado de que el recién nacido en estado crítico no se ajusta
al patrón que se espera de un niño con sepsis o hipoxia. Este umbral
será diferente para cada individuo. Los resultados negativos de las pruebas
para patologías infecciosas, una leucocitosis no presente, hipoglucemia,
acidosis inesperadamente grave o hiperamoniemia podrían ser datos
de sospecha importantes. Aunque las características dismórficas no son
patognomónicas de las metabolopatías congénitas, hay algunas que
pueden orientar ocasionalmente en un examen físico; se enumeran en
el cuadro 21.6 y en la tabla 21.2.
 CAPÍTULO 21 Introducción a las enfermedades genéticas metabólicas y bioquímicas 227

TABLA
21.1  Hallazgos físicos únicos o característicos de las metabolopatías congénitas (principales ejemplos)

Hallazgo Metabolopatía Hallazgo Metabolopatía

Hepatomegalia Galactosemia Retinitis pigmentaria Defectos de la cadena mitocondrial respiratoria
Glucogenosis o de transporte de electrones
Defectos de la gluconeogenia Síndrome de Sjögren-Larsson
Trastornos de la oxidación y del transporte Trastornos peroxisómicos
de ácidos grasos Abetalipoproteinemia
Defectos de la cadena mitocondrial respiratoria
o de transporte de electrones Atrofia óptica Deficiencia del complejo piruvato deshidrogenasa
Tirosinemia hereditaria de tipo 1 o hipoplasia Trastornos mitocondriales
Defectos del ciclo de la urea Enfermedad de Leigh
Defectos peroxisómicos Trastornos peroxisómicos
Enfermedad de Niemann-Pick de tipo C Opacidades corneales Mucolipidosis
Trastornos congénitos de la glucosilación Mucopolisacaridosis
Hepatoesplenomegalia Gangliosidosis Deficiencia de sulfatasa esteroidea
Enfermedad de Niemann-Pick de tipo C Cataratas Galactosemia
Mucopolisacaridosis Síndrome de Lowe
Enfermedad de Wolman Defectos de la cadena mitocondrial respiratoria
Deficiencia de ceramidasa o de transporte de electrones
Macrocefalia Aciduria glutárica de tipo 1 Trastornos de peroxisomas
Enfermedad de Canavan Trastornos congénitos de la glucosilación

Microcefalia Defectos de la cadena mitocondrial respiratoria Luxación del cristalino Deficiencia de metionina sintetasa
o de transporte de electrones Deficiencia de sulfito oxidasa
Enfermedad de Leigh Deformidades Trastornos por depósito de peroxisomas
Acidemia metilmalónica con homocistinuria óseas o de las o del tejido conectivo
Rasgos faciales toscos Gangliosidosis extremidades Defectos congénitos de la biosíntesis de colesterol
Mucolipidosis Piel seca Mucolipidosis
Mucopolisacaridosis de tipo VII Gangliosidosis
Sialidosis Mucopolisacaridosis
Galactosialidosis
Lesiones cutáneas Acrodermatitis enteropática
Macroglosia Enfermedad de Pompe descamativas, Acidemias orgánicas
Gangliosidosis eccematosas o Formas de presentación temprana de porfirias
Mucopolisacaridosis vesiculoampollosas
Mucolipidosis
Ictiosis Enfermedad de Gaucher de tipo 2
Distonía o signos Enfermedad de Gaucher de tipo 2 Deficiencia de sulfatasa esteroidea
extrapiramidales Aciduria glutárica de tipo 1
Enfermedad de Krabbe Alopecia Deficiencia múltiple de carboxilasa
Síndrome de Crigler-Najjar
Pelo rizado o inflexible Enfermedad de Menkes
Defectos de la biopterina
Diarrea persistente Malabsorción de glucosa y galactosa
Manchas «rojo cereza» Gangliosidosis GM1
Deficiencia congénita de lactasa
Galactosialidosis
Diarrea congénita de cloruros
Enfermedad de Niemann-Pick de tipo A
Deficiencia de sacarasa-isomaltasa
Enfermedad de Tay-Sachs (gangliosidosis GM2)
Acrodermatitis enteropática
Malabsorción congénita de folato
Enfermedad de Wolman
Galactosemia
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Para la discusión de los trastornos específicos, véanse los capítulos 22 y 23.

La neonatología moderna tiene una herramienta que antes no estaba
disponible: el panel de cribado neonatal. Esta evaluación disminuirá
la probabilidad diagnóstica de muchos trastornos, y el seguimiento y
diagnóstico neonatal urgente deben formar parte de toda unidad de
cuidados intensivos neonatales. Los únicos trastornos de presentación
aguda no diagnosticados por estos estudios son la mayoría de las hiper­
amoniemias y las acidosis lácticas. Los resultados de estas pruebas están
disponibles de inmediato en cualquier hospital de atención terciaria o
secundaria. Con un alto nivel de sospecha y niveles casi normales de
lactato y amoníaco, la batería estándar de estudios metabólicos solo
debe realizarse cuando el índice de sospecha de un trastorno metabólico
es alto y es poco probable que haya una explicación alternativa para el
mal estado del paciente. Cuando se considere necesario, estos estudios
deben incluir niveles plasmáticos de aminoácidos, niveles plasmáticos
de acilcarnitina y niveles de ácido orgánico urinario. Las anormalidades
asociadas con los trastornos individuales se discuten en el capítulo 22.

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 228 PA RT E V I Trastornos metabólicos del recién nacido

t0015 TABLA  Resultados únicos o característicos de las pruebas analíticas y diagnósticas en las metabolopatías congénitas
21.2 del recién nacido (principales ejemplos)
Resultado Metabolopatía Resultado Metabolopatía
Acidosis metabólica Acidemias orgánicas Trombocitopenia Acidemias orgánicas
con o sin hiato Enfermedad de la orina con olor a jarabe Síndrome de Pearson
aniónico aumentado de arce Anemia Trastornos de los ácidos orgánicos
Defectos de la oxidación de los ácidos grasos Enfermedad de Wolman
Deficiencia de β-cetotiolasa Síndrome de Pearson
Defectos de la cetogenia Insuficiencia hepática grave
Trastornos del metabolismo del piruvato Galactosemia
Defectos de la cadena mitocondrial respiratoria
o de transporte de electrones, incluida Linfocitos vacuolados Trastornos por depósito lisosómico
la enfermedad de Leigh o neutrófilos
Galactosemia Cardiomegalia Enfermedad de Pompe
Glucogenosis de tipo I Síndrome de Barth
Defectos de la gluconeogenia Defectos de la oxidación de los ácidos grasos
Alcalosis respiratoria Trastornos del ciclo de la urea Defectos de la cadena mitocondrial respiratoria
o de transporte de electrones
Hiperamoniemia Trastornos del ciclo de la urea Síndrome de glucoproteínas deficientes
Acidemia metilmalónica en hidratos de carbono
Acidemias orgánicas
Trastornos de la oxidación de los ácidos grasos Anomalías Enfermedad de Pompe (intervalo PR corto,
electrocardiográficas intervalo QRS grande)
Cetosis Acidemias orgánicas Trastornos de la oxidación de los ácidos grasos
Enfermedad de la orina con olor a jarabe Defectos de la cadena mitocondrial respiratoria
de arce o de transporte de electrones
Aciduria glutárica de tipo 2
Defectos de la cetogenia Hipertrofia ventricular Enfermedad de Pompe
Glucogenosis de tipo I Acidemias orgánicas
Trastornos de la gluconeogenia Aciduria glutárica de tipo 2
Defectos de la oxidación de los ácidos grasos
Acidosis láctica Defectos de la cadena mitocondrial respiratoria Defectos de la cadena mitocondrial respiratoria
o de transporte de electrones, incluida o de transporte de electrones, incluida
la enfermedad de Leigh la enfermedad de Leigh
Deficiencia del complejo piruvato
deshidrogenasa Disostosis múltiples Gangliosidosis
Deficiencia de piruvato carboxilasa Mucopolisacaridosis
Acidemias orgánicas Mucolipidosis
Aciduria glutárica de tipo 2 Sialidosis
Defectos de la oxidación de los ácidos grasos Calcificaciones Trastornos peroxisómicos
Defectos de la cetogenia punteadas de la rótula Defectos de la biosíntesis de colesterol
Glucogenosis de tipo I
Trastornos de la gluconeogenia Calcificaciones Enfermedad de Wolman
en las glándulas
Hipoglucemias Hiperinsulinismo suprarrenales
Glucogenosis de tipo I
Trastornos de la gluconeogenia Rizomelia Condrodisplasia rizomélica puntiforme
Enfermedad de la orina con olor a jarabe Anomalías en el pelo Enfermedad de Menkes
de arce Aciduria argininosuccínica
Acidurias glutáricas
Lesiones en ganglios Acidemias orgánicas (a lo largo de la vida)
Defectos de la oxidación de los ácidos grasos
basales Deficiencia del complejo piruvato
Defectos de la cetogenia
en la resonancia deshidrogenasa
Galactosemia
magnética Defectos de la cadena mitocondrial
Insuficiencia hepática grave
respiratoria o de transporte de electrones,
Defectos de la cadena mitocondrial
incluida la enfermedad de Leigh
respiratoria o de transporte de electrones
Atrofia cerebelosa Deficiencia del complejo piruvato
Lipidemia Glucogenosis de tipo I
e hipoplasia deshidrogenasa
Deficiencia de lipoproteína lipasa
Defectos de la cadena mitocondrial respiratoria
Sustancias reductoras Galactosemia o de transporte de electrones, incluida
urinarias positivas Intolerancia hereditaria a la fructosa la enfermedad de Leigh
Síndrome de Lowe Síndrome de glucoproteína deficiente
Cambio de color Alcaptonuria en hidratos de carbono
de la orina Malabsorción de triptófano Agenesia del cuerpo Deficiencia del complejo piruvato
Leucopenia Acidemias orgánicas calloso deshidrogenasa
Glucogenosis de tipo Ib Deficiencia de piruvato carboxilasa
Síndrome de Barth Defectos de la cadena mitocondrial respiratoria
Síndrome de Pearson o de transporte de electrones

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 CAPÍTULO 21 Introducción a las enfermedades genéticas metabólicas y bioquímicas
Tratamiento de urgencia
Un niño gravemente enfermo con una metabolopatía congénita es
una emergencia, y el tratamiento de resucitación rápida es obligatorio.
Cuando se está considerando un diagnóstico diferencial, se debe hacer
especial hincapié en los trastornos para los que hay tratamiento, en
oposición a aquellos para los que no hay tratamiento. Al igual que con
todos los pacientes gravemente enfermos, el soporte vital, que incluye
el estado cardiorrespiratorio y el estado hemodinámico, hídrico y elec-
trolítico, es el pilar del tratamiento. La transferencia de una institución
a otra no debe realizarse a menos que la condición del paciente sea
estable y que haya un acceso vascular adecuado para el tratamiento
de emergencia. La transferencia a un centro de atención terciaria con
experiencia en el cuidado de estos niños es deseable y debe realizarse
lo más rápido posible.
Prácticamente todos los trastornos requieren una fuente máxima
de calorías (es deseable 150 kcal/kg, pero 120 kcal/kg es un objetivo
mínimo) para prevenir o disminuir el catabolismo, y la glucosa es la
parte más importante de esto, especialmente en ausencia de acidosis
láctica primaria o acidosis. Se debe agregar tanta cantidad de lípidos
como sea seguro para compensar el déficit calórico.
La hemodiálisis eliminará la mayoría de los metabolitos rápidamen-
te, pero esta es una intervención extrema en un recién nacido. Debe
realizarse de manera rutinaria en casos de hiperamoniemia extrema y
sintomática (niveles de amoníaco de 400 mol/l o más), y muchos consi-
derarían la diálisis en la acidosis grave causada por otros ácidos, además
del lactato o las cetonas. Una vez que se ha establecido un diagnóstico,
se puede iniciar un tratamiento específico. Es importante enfatizar que
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229
durante este período de terapia genérica, la privación prolongada de
proteína exógena o aminoácidos causará la degradación de proteínas
endógenas y exacerbará el proceso metabólico. Como resultado, se
añaden proteínas a los líquidos de nutrición artificial intravenosa des-
pués de 36-48 h, comenzando con 0,25-0,5 g/kg/día y aumentando
gradualmente hasta niveles de mantenimiento de 1,2-1,5 g/kg/día, en
espera de un diagnóstico definitivo y siempre y cuando se toleren bien.
Lecturas recomendadas
Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM. McKusick-Nathans Ins-
titute of Genetic Medicine, Johns Hopkins University (Baltimore, Md.)
and National Center for Biotechnology Information, National Library
of Medicine (Bethesda, Md.), Available at http://www.omim.org.
Saudubray J-M. Classification of inborn errors of metabolism. In: Saudu-
bray J-M, van den Berghe G, Walter JH, editors. Inborn Metabolic
Diseases: Diagnosis and Treatment. 5th ed. Heidelberg: Springer-Verlag;
2012. p. 1-52.
Saudubray JM, Charpentier C. Clinical phenotypes: diagnosis/algorithms.
In: Valle D, Beaudet AL, Vogelstein B, et al., eds. The Online Meta-
bolic and Molecular Bases of Inherited Disease. Available online at:
http://www.ommbid.com. see Chapter 66, Springer-Verlage; updated
2014.
Saudubray J-M, van den Berghe G, Walter JH. Inborn Metabolic Diseases:
Diagnosis and Treatment. 5th ed. Heidelberg: Springer-Verlag; 2012.
Valle D, Beaudet AL, Vogelstein B, et al., eds. The Metabolic and Molecular
Bases of Inherited Disease. Available online at: http://www.ommbid.
com; McGraw-Hill.
 CAPÍTULO 21 Introducción a las enfermedades genéticas metabólicas y bioquímicas 229.e1

Resumen
• Las metabolopatías congénitas pueden presentarse con diferentes
manifestaciones clínicas.
• Las metabolopatías congénitas deben sospecharse de forma sis-
temática cuando se evalúa a un recién nacido enfermo.
• Las metabolopatías congénitas a menudo se presentan con
hallazgos físicos característicos y con datos analíticos que ayudan
a establecer un diagnóstico diferencial.
• En el cribado de enfermedades del recién nacido se debe integrar
la evaluación de metabolopatías congénitas.
• La secuenciación del ADN puede usarse en determinados casos
de recién nacidos enfermos.

Palabras clave
Trastornos metabólicos hereditarios
Trastornos genéticos bioquímicos
Clasificación de los trastornos genéticos bioquímicos
Enfoque del diagnóstico de los trastornos metabólicos
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22
Metabolopatías congénitas de los
hidratos de carbono, los aminoácidos,
los ácidos orgánicos y el amoníaco
J. LAWRENCE MERRITT, II, Y RENATA C. GALLAGHER
PUNTOS CLAVE
• La implantación de los programas de cribado neonatal (CN) universal
de los trastornos del metabolismo de los ácidos grasos, los ácidos
orgánicos y los aminoácidos en EE. UU. es uno de los más importantes
avances de salud pública de la primera década del siglo XXI.
• La identificación precoz y el tratamiento de los neonatos afectados han
disminuido la morbilidad y la mortalidad asociadas con muchas de estas
enfermedades.
• Los trastornos múltiples del metabolismo intermediario y energético
no se detectan a través del CN.
• La prueba adecuada, incluyendo análisis de ácidos orgánicos en la
orina, el perfil de acilcarnitina del plasma y el análisis de aminoácidos
en plasma, se debe realizar en cualquier paciente sintomático, incluso
si el resultado del CN resulta «normal».
U
na de las características de muchas metabolopatías congénitas,
incluidas las del amoníaco, los hidratos de carbono, los amino­
ácidos, los ácido grasos, la cetona y el metabolismo energético
mitocondrial, es la presentación aguda, muy peligrosa para la vida del
recién nacido. Por lo tanto, es fundamental que los neonatólogos estén
familiarizados con los síntomas clínicos, los hallazgos de laboratorio, los
métodos de diagnóstico y el manejo empírico –así como específico– de cada
una de estas clases de enfermedades (tabla 22.1). El cribado neonatal (CN)
universal para algunos de estos trastornos ha dado lugar a la identificación
presintomática de los neonatos, permitiendo la instauración temprana del
tratamiento, con mejoría del pronóstico para muchos individuos afectados.
Sin embargo, la presentación clínica antes del desarrollo de síntomas puede
ocurrir debido a factores ambientales y biológicos, a pesar de los protocolos
locales del CN. Los factores que impiden o retrasan la identificación por
el CN incluyen que la enfermedad no sea detectada por el CN o que esté
incompletamente comprobada, cuando el recién nacido desarrolla los
síntomas antes de que el resultado del CN sea comunicado, y cuando
no se han completado las pruebas de seguimiento (v. «Puntos clave»). Así,
la familiaridad con estas enfermedades y sus síntomas y signos caracterís­
ticos es fundamental para el diagnóstico clínico precoz y el inicio de un
tratamiento empírico que puede salvar vidas (tabla 22.2). Las metabolo­
patías congénitas también se deben considerar en los niños que desarrollan
síntomas fuera del período neonatal inmediato, pues cada uno de estos
trastornos puede tener una presentación posterior.
230
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Trastornos del metabolismo de los hidratos
de carbono
Galactosemia
La galactosa sanguínea elevada, o galactosemia, es el resultado de un
defecto en una de las tres enzimas de la vía metabólica de galactosa que
convierte la galactosa en glucosa (fig. 22.1). El trastorno clínico más
relevante en el período del recién nacido es la deficiencia grave de galac-
tosa-1-fosfato uridiltransferasa (GALT). Es una causa de la ictericia y de
la coagulopatía neonatales, y es peligrosa para la vida. Comúnmente se
denomina «galactosemia clásica». Esta afección es el objetivo primario
del CN de la galactosemia. Los otros dos defectos enzimáticos que
causan la galactosa sanguínea elevada son las deficiencias de galactocinasa
(GALK) y difosfato de uridina -galactosa-4-epimerasa (GALE). Las carac­
terísticas clínicas asociadas a cada trastorno se describen más adelante.
En la galactosemia clásica, con la ingesta de lactosa, un disacárido de
glucosa y galactosa, se acumula el sustrato de la enzima galactosa-1-fos­
fato (Gal-1-P), al igual que la galactosa y los metabolitos secundarios,
galactitol y/o galactonato. Las elevaciones de galactitol pueden causar
cataratas características en «gota de aceite» que pueden estar presentes
al nacer. Los papeles de los otros metabolitos en la patogenia de la
afectación del hígado, el riñón y el cerebro, y de la disfunción ovári­
ca en la deficiencia grave de GALT, no se conocen. Es probable que
incluyan la deficiencia de Gal-1-P conjugado con uridina, así como la
toxicidad por la acumulación de los metabolitos.
Se calcula que la frecuencia de la galactosemia clásica es de 1 de
60.000 a 1 de 75.000 nacimientos en EE. UU. y Europa (Varela-Lema
et al., 2016). También hay formas más leves de significado clínico
poco claro, como la galactosemia variante de Duarte, con actividad
enzimática aproximadamente del 25% en el tipo no mutado, que se
identifican frecuentemente por CN anormal, pero que actualmente
se cree que no requieren tratamiento (Welling et al., 2017).
Los métodos de CN para la identificación de la galactosemia clásica
varían según el estado e incluyen la medición de la «galactosa total»
(galactosa más Gal-1-P) y la actividad de la enzima GALT (Pyhtila
et al., 2015). Las pruebas después de un CN anormal pueden incluir
análisis de ADN para identificar mutaciones comunes en el gen GALT.
En los métodos de cromatografía se pueden identificar niños con
deficiencias de GALK o epimerasa. Estos trastornos no se detectarán
mediante el cribado de la actividad enzimática solo de GALT deficiente.
La precisión de CN depende de la información provista por el centro
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 CAPÍTULO 22 Metabolopatías congénitas de los hidratos de carbono, los aminoácidos, los ácidos orgánicos y el amoníaco 231

TABLA
22.1  Presentaciones de las metabolopatías congénitas

Actualmente
Recién nacido/ Presentación Presentación en los programas
comienzo temprano aguda crónica de cribado neonatal
Hidratos de carbono
- Galactosemia Sí Sí Sí Sí
- Deficiencia de epimerasa Infrecuente Sí Sí Posible
- Deficiencia de galactocinasa No No Sí Posible
- Glucogenosis de tipos Ia y Ib Infrecuente Sí Sí No
- Glucogenosis de tipo II Sí Sí Sí Posible
- Glucogenosis de tipo IV Sí Sí Sí No
- Intolerancia hereditaria a la fructosa No Sí Sí No
- Deficiencia de fructosa-1,6-bisfosfatasa No Sí No No
Trastornos del ciclo de la urea
- Todos los tipos Sí Sí Sí No todos
- Hiperamoniemia transitoria del recién nacido Sí Sí No No
Aminoacidemias
- EOOJA Sí Sí Sí Sí
- Tirosinemia de tipo 1 No Infrecuente Sí Sí
- Hiperglicinemia no cetósica Sí Sí Sí No
- Deficiencia de cistationina β-sintasa Infrecuente Sí Sí Sí
- Trastornos de la remetilación Sí Sí Sí Posible
- Fenilcetonuria No No Sí Sí
Acidemias orgánicas
- Acidemias metilmalónicas Sí Sí Sí Sí
- Acidemia propiónica Sí Sí Sí Sí
- Acidemia isovalérica Sí Sí Sí Sí
- Deficiencia de holocarboxilasa sintetasa Sí Sí Sí Sí
- Deficiencia de biotinidasa No Posible Si Sí
- Acidemia glutárica de tipo 1 Infrecuente Sí Sí Sí
Trastornos de la oxidación de los ácidos grasos
- MCADD Sí Sí Sí Sí
- VLCADD Sí Sí Sí Sí
- SCADD No Infrecuente Infrecuente Sí
- LCHADD y deficiencia de TFP Sí Sí Sí Sí
- CTD Sí Sí Sí Sí
- Deficiencia de CPTI Sí Sí Sí Sí
- Deficiencia de CACT Sí Sí Sí Sí
- Deficiencia de CPTII Sí Sí Sí Sí
- MADD Sí Sí Sí Sí
Trastornos del metabolismo de las cetonas
- Deficiencia de acetoacetil-CoA tiolasa mitocondrial Sí Sí Infrecuente Sí
- Deficiencia de HMG-CoA liasa Sí Sí Sí Sí
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- Deficiencia de succinil-CoA:3-cetoácido-CoA transferasa Sí Sí Infrecuente No

Enfermedades mitocondriales
- Acidosis láctica primaria Sí Sí Sí No
- Deficiencia del complejo piruvato deshidrogenasa Sí Sí Sí No
- Deficiencia de piruvato carboxilasa Sí Sí Sí No
- Deficiencias de la cadena de electrones Sí Sí Sí No
- Enfermedad de Leigh Infrecuente Sí Sí No
- Enfermedad de Pearson Sí Sí Sí No
- Enfermedad de Barth Sí Sí Sí No
CACT, carnitina acilcarnitina translocasa; CoA, coenzima A; CPTI, carnitina palmitoiltransferasa de tipo I; CPTII, carnitina palmitoiltransferasa de tipo II; CTD, deficiencia del transportador de carnitina;
EOOJA, enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce; HMG, 3-hidroxi-3-metilglutarilo; LCHADD, deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena larga; MADD, deficiencia múltiple de acil-
CoA deshidrogenasa; MCADD, deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media; SCADD, deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena corta; TFP, deficiencia de proteína trifuncional;
VLCADD, deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga.

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232 PA RT E V I Trastornos metabólicos del recién nacido

TABLA
22.2  Tratamientos de las metabolopatías congénitas

Suplementación
Dieta Medicamentos con vitaminas Otros (diálisis, trasplante)
Hidratos de carbono
- Galactosemia Sí No Sí —
- Deficiencia de epimerasa Sí No Sí —
- Deficiencia de galactocinasa Sí No Sí —
- Glucogenosis de tipos Ia y Ib Sí Sí Sí Trasplante de hígado, de riñón
- Glucogenosis de tipo II Sí Sí No —
- Glucogenosis de tipo IV Sí No No Trasplante de hígado, de corazón
- Intolerancia hereditaria a la fructosa Sí No No —
- Deficiencia de fructosa-1,6-bisfosfatasa Sí No No —
Trastornos del ciclo de la urea
- Todos los tipos Sí Sí Sí Trasplante de hígado, HD
- Hiperamoniemia transitoria del recién nacido No Sí No HD
Aminoacidemias
- EOOJA Sí No Sí Trasplante de hígado, HD
- Tirosinemia de tipo 1 Sí Sí No Trasplante de hígado
- Hiperglicinemia no cetósica No Sí No —
- Deficiencia de cistationina β-sintasa Sí Sí Sí —
- Trastornos de la remetilación Sí Sí Sí HD
- Fenilcetonuria Sí Sí No —
Acidemias orgánicas
- Acidemia metilmalónica Sí Sí Algunas formas Trasplante de hígado, HD
- Acidemia propiónica Sí Sí No Trasplante de hígado, HD
- Acidemia isovalérica Sí Sí Sí HD
- Deficiencia de holocarboxilasa sintetasa Variable No Sí —
- Deficiencia de biotinidasa No No Sí —
- Acidemia glutárica de tipo 1 Sí Sí Sí —
Trastornos de la oxidación de los ácidos grasos
- MCADD Variable Sí No —
- VLCADD Sí Sí No Trasplante de corazón
- SCADD No Variable No —
- LCHADD y deficiencia de TFP Sí Sí No Trasplante de corazón
- CTD No Sí No —
- Deficiencia de CPTI Sí Sí No —
- Deficiencia de CACT Sí Sí No —
- Deficiencia de CPTII Sí Sí No —
- MADD Sí Sí Sí —
Trastornos del metabolismo de las cetonas
- Deficiencia de BK tiolasa Sí Sí No —
- Deficiencia de HMG-CoA liasa Sí Sí No —
- Deficiencia de SCOT Sí Sí No —
Trastornos mitocondriales
- Acidosis láctica primaria No No Algunas formas —
- Deficiencia del complejo piruvato deshidrogenasa Sí Sí Sí —
- Deficiencia de piruvato carboxilasa No Sí No —
- Defectos de la CTE No Variable Algunas formas —
- Enfermedad de Leigh No Variable Algunas formas —
- Enfermedad de Pearson No Sí Sí —
- Enfermedad de Barth Sí Sí Variable Trasplante de corazón

BK, β-ceto o acetoacetil-CoA mitocondrial; CACT, carnitina acilcarnitina translocasa; CoA, coenzima A; CPTI, carnitina palmitoiltransferasa de tipo I; CPTII, carnitina palmitoiltransferasa de tipo II;
CTD, deficiencia del transportador de carnitina; CTE, cadena de transporte de electrones; HD, hemodiálisis; HMG, 3-hidroxi-3-metilglutarilo; LCHADD, deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena
larga; MADD, deficiencia múltiple de acil-CoA deshidrogenasa; MCADD, deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media; SCADD, deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena corta;
SCOT, succinil-CoA:3-cetoácido-CoA transferasa; TFP, proteína trifuncional; VLCADD, deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga.

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 CAPÍTULO 22 Metabolopatías congénitas de los hidratos de carbono, los aminoácidos, los ácidos orgánicos y el amoníaco 233

• Figura 22.1 Descripción general del metabolismo del transporte de la carnitina, de la oxidación
de los ácidos grasos, de la glucosa, del ciclo del TCA y de la cadena respiratoria mitocondrial. Acil-
CoA, ácido graso de cadena larga unido a la coenzima A; CACT, carnitina acilcarnitina translocasa;
CPTI, carnitina palmitoiltransferasa de tipo I; CPTII, carnitina palmitoiltransferasa de tipo II; CT, trans-
portador de carnitina; DBE, enzima desramificadora; ETF/ETF-DH, flavoproteína de transferencia de
electrones/flavoproteína deshidrogenasa de transferencia de electrones (deficientes en la MADD);
FADH2, forma reducida del dinucleótido de flavina y adenina; GALT, galactosa-1-fosfato uridiltransferasa;
LCHAD, 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga; MADD, deficiencia múltiple de acil-CoA
deshidrogenasa; MCAD, acil-CoA deshidrogenasa de cadena media; MCT, triglicéridos de cadena media;
NAD, dinucleótido de nicotinamida y adenina; PDH, piruvato deshidrogenasa; SCAD, acil-CoA deshidroge-
nasa de cadena corta; TCA, ácido tricarboxílico; TFP, proteína trifuncional; VLCAD, acil-CoA deshidrogenasa
de cadena muy larga.

que la solicita, ya que los eritrocitos transfundidos pueden causar
un falso negativo del CN para la galactosemia. (La transfusión de
eritrocitos también afectará a la detección de hemoglobinopatías.)
Los recién nacidos transfundidos antes del CN requieren pruebas de
seguimiento para detectar galactosemia y hemoglobinopatías al menos
4 semanas después de la transfusión. Además, los recién nacidos que
no han recibido alimentación que contenga lactosa (es decir, leche
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la glucosa en las personas afectadas, medida por glucómetros (Ozbek
et al., 2015). Después del inicio del tratamiento con una dieta libre de
lactosa, los niveles de Gal-1-P disminuyen, pero rara vez se normalizan,
permaneciendo elevados a lo largo de la vida del paciente. Existe un
rango objetivo para el tratamiento, y el mantenimiento de los niveles
de Gal-1-P en el rango adecuado a través de la restricción dietética de
galactosa es el objetivo actual del tratamiento dietético a corto y largo

materna o fórmulas que no contengan soja) antes del examen pueden
no tener niveles elevados de galactosa y pueden dar un falso nega­
tivo en el CN si el método de detección está basado en analitos. Los
resultados falsos positivos del CN pueden ocurrir en climas cálidos si
el método de detección es de la actividad enzimática, ya que la enzima
se desnaturaliza por el calor. El análisis mutacional y de la actividad
enzimática ayuda a identificar a los recién nacidos con galactosemia
clásica, que tienen un peor pronóstico que aquellos con galactose­
mia variante (no clásica).
En el momento de la presentación, los niveles totales de galactosa en
sangre pueden estar elevados con concentraciones elevadas de Gal-1-P
en los eritrocitos y niveles de galactitol en la orina. Durante esta fase
de hipergalactosemia grave, las sustancias reductoras positivas estarán
presentes en la orina, pero se resuelven en cuestión de horas con la res­
tricción dietética de galactosa. Puede haber una elevación artificial de
plazo (Welling et al., 2016).
La galactosemia clásica no tratada puede presentarse en forma de
enfermedad grave que afecta a múltiples órganos (hígado y riñón) en los
primeros días o semanas de vida. Los síntomas clínicos más comunes son
vómitos, alimentación deficiente, retraso del crecimiento y letargo, con
ictericia y hepatomegalia en la exploración física. Alrededor del 10%
de los recién nacidos afectados desarrollan sepsis, a menudo debido a
Escherichia coli. Otros organismos causales incluyen Klebsiella y En­
terobacter (Berry, 1993). Los hallazgos característicos de laboratorio son
hiperbilirrubinemia a expensas de la bilirrubina indirecta e insuficiencia
hepática con parámetros de coagulación marcadamente alterados, des­
proporcionados en relación con las elevaciones de las transaminasas.
Con la ingestión continuada de lactosa/galactosa, la hepatopatía puede
progresar a cirrosis con hipertensión portal y esplenomegalia. El sín­
drome de Fanconi renal también puede desarrollarse. Las cataratas

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234 PA RT E V I Trastornos metabólicos del recién nacido
pueden aparecer en las primeras semanas de vida en individuos no
tratados, mientras que algunos recién nacidos ya nacen con cataratas.
El manejo de la hepatopatía implica la restricción dietética de la
galactosa y cuidados básicos. La coagulopatía se resuelve en varios
días. Debe iniciarse una fórmula libre de lactosa tan pronto como se
sospeche la galactosemia clásica, ya que puede salvar la vida del niño. Un
cambio temprano a una fórmula de soja puede enmascarar los síntomas
de la enfermedad. Con la restricción dietética temprana, se ha obser­
v­ado mejoría en las presentaciones clínicas graves y en la mortalidad
neonatal (Varela-Lema et al., 2016). Mientras que el crecimiento y la
alimentación vuelven a la normalidad, las personas tratadas pueden
desarrollar complicaciones a largo plazo que incluyen trastornos del
habla y lenguaje, problemas cognitivos y de aprendizaje, cataratas,
insuficiencia ovárica primaria (en la mayoría de las mujeres), tem­
blor, distonía, problemas de coordinación o ataxia grave (Varela-Lema
et al., 2016). Se desconoce la causa de estas complicaciones, y es posible
que no mejoren con la restricción dietética (Waisbren et al., 2012).
Se recomienda a los pacientes con galactosemia clásica que conti­
núen con una dieta con restricción en lactosa durante toda su vida,
pero esta dieta tiene un riesgo significativo de deficiencias de calcio
y vitamina D, que deben suplementarse. Los productos lácteos y
los alimentos no lácteos con alto contenido en galactosa, incluidas
las frutas, las legumbres y las verduras, deben restringirse. No toda la
galactosa es exógena; hay algo de producción endógena de galactosa.
El cumplimiento del tratamiento se controla a través de la evaluación
frecuente de los niveles de Gal-1-P. La restricción de las frutas y verduras
que contienen galactosa puede no ser necesaria para toda la vida (Van
Calcar et al., 2014). El impacto del tratamiento para la variante de
Duarte frente a ningún tratamiento no está claro, y la práctica clínica
sigue siendo muy variable en EE. UU.
El CN ha cambiado el resultado clínico de la galactosemia clásica
y, cuando los resultados se obtienen entre a los 3 o 4 días de vida
–antes de que aparezcan síntomas clínicos importantes–, a menudo se
evita la hospitalización. Una revisión sistemática reciente del CN para
galactosemia en Europa identificó una variabilidad significativa en los
métodos de cribado de galactosemia, los valores de corte y las edades
de cribado. La mortalidad varió del 0 al 100% sin acuerdo con respecto
al tratamiento de formas variantes, o en el momento del seguimiento
clínico, y las pruebas a favor del CN se consideraron insuficientes. El
mayor factor de confusión en la evaluación coste-beneficio del CN fue
la tasa de falsos positivos y el impacto de los resultados de estas pruebas
en las familias (Varela-Lema et al., 2016).
Deficiencia de galactosa epimerasa
La deficiencia de GALE tiene varias formas. La deficiencia generalizada
de GALE puede presentarse de manera similar a la deficiencia de
GALT cuando la enzima es deficiente en todos los tejidos. Las for­
mas periféricas o intermedias de deficiencia de GALE se asocian con
una actividad enzimática deficiente en los eritrocitos, con actividad
enzimática normal o solo parcialmente disminuida en otros tejidos
(leucocitos o fibroblastos). Para las formas periférica o intermedia, los
niños que reciben una dieta normal que contiene lactosa no presentarán
síntomas. La deficiencia de GALE puede detectarse en el panel de
cribado neonatal en los estados que evalúan la galactosemia clásica
por cromatografía. Estos niños tienen niveles elevados de Gal-1-P con
la prueba de enzima GALT normal. Las personas con enfermedad
generalizada pueden desarrollar hepatopatía y renal grave si no son
tratadas, y pueden ser diagnosticadas de la deficiencia de GALE a
través de la evaluación de la actividad enzimática en los eritrocitos.
La deficiencia de GALE se trata de manera idéntica a la deficiencia de
GALT, cuando es sintomática (Fridovich-Keil et al., 1993)
Deficiencia de galactocinasa
La deficiencia de GALK causa elevaciones de galactosa, pero no de Gal-1-P.
Las personas afectadas también tienen galactitol elevado y pueden
desarrollar cataratas si no reciben tratamiento. La deficiencia de GALK
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también está asociada con el seudotumor cerebral, pero la enfermedad
no causa efectos sistémicos (Bosch et al., 2002). Así como la deficiencia
de GALE, la deficiencia de GALK puede detectarse en el panel de
cribado neonatal en estados que evalúan la galactosemia clásica por
analitos. La prueba de la enzima GALT es normal. Las cataratas se
pueden desarrollar en el período neonatal, y el tratamiento precoz puede
mejorar o resolver las cataratas si los recién nacidos son tratados con
restricción de galactosa antes de las 4-8 semanas de vida (Hennermann
et al., 2011). Puede ser necesaria una restricción dietética de galactosa de
por vida, pero es más leve que la requerida para la deficiencia de GALT.
Glucogenosis
Las glucogenosis se deben a anomalías en la síntesis o utilización de
glucógeno para la producción de energía. Se dividen en varios tipos
que afectan principalmente al hígado (tipos I, IIIb, IV, VI y IX),
a los músculos (tipos II, V y VII) o a ambos (tipo IIIa y formas
de IX). La hipoglucemia es a menudo un síntoma de presentación de
las glucogenosis hepáticas. La mayoría de las glucogenosis se heredan de
forma autosómica recesiva, excepto las glucogenosis de tipo IXa e IXd
(deficiencias de fosforilasa cinasa hepática y muscular, respectivamente),
que presentan una herencia ligada a X. La glucogenosis grave de tipo
II está asociada a una miocardiopatía infantil y es más probable que se
diagnostique en las unidades de cuidados intensivos.
Glucogenosis hepáticas
La glucogenosis de tipo I se debe a la deficiencia de glucosa-6-fosfatasa
(enfermedad de von Gierke) o al transporte deficiente de glucosa-6-
fosfato (tipo Ib). La glucosa-6-fosfatasa desempeña un papel crítico
tanto en la glucogenólisis como en la gluconeogenia (v. fig. 22.1). La
frecuencia de glucogenosis de tipo I se estima en 1 de cada 100.000
nacimientos, en el 80% de los casos de tipo Ia. En judíos askenazíes,
la frecuencia es de 1 de cada 20.000 nacimientos, debido al efecto
fundador de la mutación (Kishnani et al., 2014).
La glucogenosis de tipo I puede no manifestarse en el período
neonatal, ya que la alimentación frecuente del recién nacido puede
prevenir la hipoglucemia sintomática y el desarrollo de hepatomegalia.
Los principales hallazgos clínicos incluyen el retraso de crecimien­
to, con un perímetro abdominal agrandado por la hepatomegalia y
la hipoglucemia. Los principales hallazgos de laboratorio son una
hipoglucemia de ayuno (generalmente en pocas horas), con cetosis y
acidosis láctica. Debido al alto nivel de lactato, las personas pueden
estar relativamente asintomáticas por la hipoglucemia. La hipercoles­
terolemia, la hipertrigliceridemia y la hiperuricemia pueden observarse
en personas mayores. Los pacientes con glucogenosis de tipo Ib desa­
rrollan adicionalmente infecciones recurrentes debido a la neutropenia
y la función defectuosa de los neutrófilos. La enfermedad inflamatoria
intestinal puede desarrollarse en el primer año de vida. Actualmente, el
diagnóstico se confirma a menudo a través de la secuenciación del ADN
de los genes G6PC (glucogenosis de tipo Ia) y SLC37A4 (glucogenosis
de tipo Ib), aunque la biopsia hepática para la actividad enzimática
también puede realizarse para el diagnóstico.
El tratamiento se centra en la prevención de la hipoglucemia y
el daño cerebral resultante y el retraso del crecimiento, a través de
alimentaciones frecuentes y restricción de lactosa y sacarosa, galactosa y
fructosa (Kishnani et al., 2014). Las alimentaciones por sonda nasogás­
trica continua o con bolos de almidón de maíz crudo son esenciales
por la noche y a menudo durante el día, y dan como resultado un
mejor control de la glucosa y del crecimiento, pero no corrigen por
completo otras anomalías bioquímicas. Se requiere un plan integral
para el tratamiento de enfermedades y eventos intercurrentes. La neu­
tropenia en el tipo Ib puede tratarse con factor estimulante de colonias
de granulocitos. El trasplante de hígado ha demostrado mejorar el
control metabólico, la hipoglucemia en ayunas y el crecimiento (Boers
et al., 2014). La enfermedad también afecta a los riñones, y produce
glomeruloesclerosis segmentaria focal e insuficiencia renal progresiva.
 CAPÍTULO 22 Metabolopatías congénitas de los hidratos de carbono, los aminoácidos, los ácidos orgánicos y el amoníaco 235

• Figura 22.2 Electrocardiograma de un paciente con enfermedad de Pompe.

Glucogenosis musculares a través de la identificación de la actividad disminuida de GAA en

La forma más común y significativa de glucogenosis muscular es la tipo II,
comúnmente llamada enfermedad de Pompe (deficiencia de α-glucosidasa
ácida [GAA]), también conocida como deficiencia de maltasa ácida o defi-
ciencia lisosómica de α-1,4-glucosidasa). Esta es la única glucogenosis que
también es un trastorno por depósito lisosómico; de hecho, fue la primera
identificada. El glucógeno se acumula dentro del lisosoma debido a un
defecto en la degradación lisosómica mediada por el glucógeno. Así como
en algunos otros trastornos por depósito lisosómico, el tratamiento de
reemplazo enzimático se ha desarrollado para la enfermedad de Pompe.
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manchas de sangre seca en papel de filtro, fibroblastos o músculo, y se
confirma mediante la secuenciación del gen GAA (Zhang et al., 2006;
Winchester et al., 2008). Si se sospecha el diagnóstico, se puede evitar la
biopsia muscular a través de la muestra de sangre y las pruebas de ADN,
pero, si se realiza, demostrará una miopatía vacuolar con depósito
de glucógeno dentro de los lisosomas y, mediante microscopia electró­
nica, glucógeno libre en el citoplasma. Las vacuolas son ácido peryódico
Schiff positivas, digeribles por diastasa y positivas para fosfatasa ácida.
Las decisiones con respecto a qué trastornos se incluyen en el panel

Esta es el único tratamiento efectivo actual para esta enfermedad.
La enfermedad de Pompe tiene una incidencia estimada de 1 de
cada 40.000 nacidos en los Países Bajos, basándose en la detección de
tres mutaciones comunes en las muestras de manchas de sangre seca
en papel de filtro en los recién nacidos en el país. La incidencia varía
entre 1 de cada 57.000 para la enfermedad de inicio tardío a 1 de cada
138.000 para la enfermedad infantil clásica (Ausems et al., 1999;
Mechtler et al., 2012).
La clásica presentación infantil de la enfermedad de Pompe incluye la
hipotonía y la miocardiopatía hipertrófica. La creatina cinasa, la lactato
deshidrogenasa y la aspartato aminotransferasa están elevadas. El electro­
cardiograma es anormal, con un intervalo PR corto y complejo QRS
gigante en todas las derivaciones, lo que sugiere hipertrofia biventricular
(fig. 22.2). Las presentaciones de inicio tardío cursan con miopatía y se
diagnostican a partir del segundo año de vida. El diagnóstico se realiza
de CN las toma cada estado, y en algunos estados ahora incluyen la
enfermedad de Pompe. El CN en otros países ha llevado al inicio de la
terapia de reemplazo de enzimas temprana, que demuestra mejorías en
el tamaño cardíaco, la patología muscular, el crecimiento y la función
motora de fibra gruesa en individuos afectados, pero no en arritmias
como la de Wolff-Parkinson-White, o en la disfagia u osteopenia (Chien
et al., 2009; van Gelder et al., 2015). El seguimiento a largo plazo de
las personas tratadas de forma precoz ha demostrado un aumento en
la esperanza de vida, una mejor deambulación y menor porcentaje de
individuos que requieren ventilación mecánica (Chien et al., 2015). La
terapia génica se está investigando con resultados prometedores en un
modelo de ratón de la enfermedad (Falk et al., 2015; Todd et al., 2015).
La enfermedad de Andersen, o glucogenosis de tipo IV, se debe a la
deficiencia de la enzima ramificadora de glucógeno, expresada en múlti­
ples tejidos, y puede manifestarse principalmente como hepatopatía o

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236 PA RT E V I Trastornos metabólicos del recién nacido
enfermedad muscular, con afectación del corazón y/o del sistema nervio­
so. Dos subtipos neuromusculares raros que se presentan en el período
neonatal son el subtipo neuromuscular perinatal fatal y el subtipo neuro­
muscular congénito. El primero presenta una secuencia de acinesia
fetal con polihidramnios, disminución del movimiento fetal, hidrope­
sía fetal y muerte neonatal o hipotonía, atrofia muscular, artrogriposis
y muerte en el período neonatal por insuficiencia cardiopulmonar
(Magoulas y El-Hattab, 1993). El segundo presenta hipotonía profunda,
dificultad respiratoria que requiere ventilación mecánica, miocardiopatía
dilatada y muerte en la primera infancia (Escobar et al., 2012). El
subtipo glucogenosis de tipo IV clásico es el subtipo que produce daño
hepático progresivo. Los niños a menudo son normales al nacer, pero
desarrollan retraso del crecimiento, hipotonía y disfunción hepática
potencialmente progresiva que conduce a cirrosis y miocardiopatía que
requieren trasplante de hígado y corazón, respectivamente. La muerte
puede ser el resultado de una miocardiopatía progresiva a pesar del tras­
plante de hígado. La glucogenosis de tipo IV es un trastorno autosómico
recesivo raro, y el diagnóstico se confirma mediante la secuenciación del
ADN del gen GBE1 o mediante la detección de actividad enzimática
anormal en fibroblastos musculares, hepáticos o cutáneos.
Metabolismo de la fructosa
El trastorno primario del metabolismo de la fructosa es la intolerancia
hereditaria a la fructosa (IHF). Esta es una rara enfermedad autosómica
recesiva desencadenada por la ingestión de fructosa, sacarosa o sorbitol,
que puede presentarse clínicamente cuando los recién nacidos son des­
tetados de la leche materna o de fórmula y se introducen zumos o frutas
a la dieta o cuando reciben una fórmula que contiene fructosa (Baker
et al., 1993). Los recién nacidos que reciben soluciones de sacarosa para
el alivio del dolor durante procedimientos menores pueden desarrollar
hipoglucemia, y en estos casos se debe considerar un diagnóstico de IHF.
La presentación clínica incluye palidez, letargo, alimentación deficiente,
vómitos, heces blandas, retraso de crecimiento, hepatomegalia, hipo­
glucemia, acidosis láctica, hiperuricemia, elevaciones de transaminasas y
sustancias reductoras de la orina positivas con la ingestión de fructosa. La
disfunción tubular renal puede estar presente. Las pruebas diagnósticas
consisten en medir la actividad de la enzima en el tejido hepático y/o la
secuenciación del gen ALDOB. El tratamiento incluye la eliminación
de fructosa, sacarosa y sorbitol de la dieta y los medicamentos que
contengan dichas sustancias. En la práctica, la eliminación completa
puede ser bastante difícil, pero es necesaria para un resultado óptimo. La
detección neonatal de IHF se investigó en 1996 en el Reino Unido, ya
que el tratamiento dietético estricto temprano puede evitar las secuelas
de la enfermedad, pero no se implementó (James et al., 1996).
La deficiencia de fructosa-1,6-bisfosfatasa no es un trastorno del
metabolismo de la fructosa. Es un trastorno de la gluconeogenia,
aunque, como ocurre con otros trastornos de la gluconeogenia, el
tratamiento puede incluir alguna limitación de la fructosa en la dieta.
Los pacientes pueden presentar acidosis láctica e hipoglucemia en el
período neonatal cuando las reservas de glucógeno son limitadas, y
luego permanecer clínicamente asintomáticos y presentarse más tarde
(generalmente antes de los 2 años de edad) durante los períodos de
ayuno o después de una carga de fructosa. La crisis aguda se presenta
de manera similar a IHF y glucogenosis de tipo Ia, y se encuentra
dentro del diagnóstico diferencial. Este es un trastorno muy raro, con
una incidencia estimada entre 1 de cada 350.000 y 1 de cada 900.000
individuos, y se hereda de forma autosómica recesiva como resultado
de mutaciones en el gen FBP1 (Lebigot et al., 2015).
Trastornos del ciclo de la urea
La eliminación del exceso de nitrógeno es la función del ciclo de la
urea. Los trastornos del ciclo de la urea (TCU) son el resultado de
la inhibición de la síntesis de urea que deriva del amoníaco y se manifies­
tan clásicamente en el período neonatal, aunque pueden manifestarse
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en cualquier edad. Los síntomas de hiperamoniemia se producen
durante episodios de catabolismo proteínico (p. ej., por enfermedad
y deficiente consumo oral) o exceso de proteína de la ingesta, y se
controlan mediante disminución del catabolismo proteínico a través
de la limitación dietética de proteínas y la eliminación de productos
tóxicos dañinos (principalmente amoníaco) con medicamentos que
eliminan amoníaco o diálisis. Los TCU se clasifican con frecuencia
como proximales (mitocondriales) y distales (citoplásmicos). Los tres
TCU proximales son la deficiencia de N-acetilglutamato sintasa (NAGS),
la deficiencia de carbamoilfosfato sintetasa I (CPSI) y la deficiencia de
ornitina transcarbamilasa (OTCD). Los TCU distales son la deficiencia
de argininosuccinato sintetasa (ASS; también conocida como citruline-
mia de tipo I [CIT1]), la deficiencia de argininosuccinato liasa (ASAL,
también conocida como aciduria argininosuccínica) y la deficiencia de
arginasa 1. Además, los TCU incluyen dos de transporte de la membra­
na mitocondrial. La deficiencia del transportador de ornitina mitocon­
drial 1 es una causa de hiperamoniemia, hiperornitinemia y síndrome
de homocitrulinuria, y la deficiencia del transportador de asparta­
to-glutamato mitocondrial es una causa de citrulinemia de tipo II
o deficiencia de citrina. Un defecto de un transportador de membrana
plasmática afecta al transporte tubular renal de aminoácidos catióni­
cos, que incluyen lisina, arginina y los aminoácidos requeridos para
la función del ciclo de la urea, y produce «intolerancia a la proteína
lisinúrica», un trastorno multiorgánico que rara vez se manifiesta con
hiperamoniemia neonatal. Las estimaciones de incidencia de todos los
TCU son de 1 de cada 35.000 nacimientos, con la OTCD, el TCU
más común, estimado en 1 de cada 56.500 nacimientos (Summar
et al., 2013). Todos los TCU son autosómicos recesivos, a excepción de
la OTCD, que está ligada al cromosoma X. Aproximadamente el 20%
de las mujeres heterocigóticas manifiestan síntomas en algún momento
de su vida, y en algunas de estas se presentan en el período neonatal.
Un ciclo de la urea completo producirá una molécula de urea a
partir de dos moléculas de amoníaco y una de bicarbonato. El nitró­
geno del amoníaco se genera a partir del conjunto de aminoácidos
de nitrógeno hepático que incluye glutamina, glutamato y glicina. El
N-acetilglutamato es el producto de la primera enzima del ciclo y es
un activador esencial de la CPSI, que convierte el amoníaco y el bicar­
bonato en fosfato de carbamoílo. La ornitina y el fosfato de carbamoílo
se unen por la OTC para generar citrulina. La citrulina se combina
con el aspartato por la ASS para crear el ácido argininosuccínico. El
fumarato es liberado por la ASAL para crear arginina. La urea se genera
a partir de la arginina mediante la arginasa 1 y se excreta, mientras que
la ornitina vuelve a entrar en el ciclo de la urea (fig. 22.3).
Los síntomas clínicos en el período neonatal son similares para todos
los TCU y se deben a la hiperamoniemia. Los recién nacidos gravemente
afectados muestran un nivel de conciencia progresivamente alterado con
somnolencia y letargo que progresan a falta de respuesta, que comienza
después de las 24 h de vida. Los síntomas típicos incluyen alimentación
deficiente, vómitos, hiperventilación (causada por la elevación de amo­
níaco y que provoca una alcalosis respiratoria primaria) y la inestabilidad
de la temperatura. Puede haber insuficiencia circulatoria periférica que
progresa a insuficiencia multiorgánica. La hiperamoniemia marcada
causa encefalopatía aguda, que conduce a convulsiones, coma y muerte
si no se trata. Se deben controlar los niveles de amoníaco en cualquier
recién nacido con estos síntomas, que pueden simular sepsis u obs­
trucción intestinal, y, si son elevados, deben tratarse rápidamente. Las
presentaciones de inicio tardío incluyen emesis recurrente, ataxia, dis­
función hepática o fracaso orgánico aparente con coagulopatía, psicosis
posparto y otros síntomas psiquiátricos, como agresión, agitación, manía
y cambios de personalidad (Serrano et al., 2010).
Sin tratamiento urgente, los TCU graves son casi siempre fatales o
causan daño cerebral grave e irreversible. El objetivo principal del trata­
miento es eliminar el exceso de amoníaco, que es neurotóxico. Sus efectos
incluyen alteraciones en las vías finales de los aminoácidos, neurotrans­
misores, producción de energía, síntesis del óxido nítrico, crecimiento
axónico y dendrítico, y transducción de la señal en el cerebro en desarrollo.
 CAPÍTULO 22 Metabolopatías congénitas de los hidratos de carbono, los aminoácidos, los ácidos orgánicos y el amoníaco 237

• Figura 22.3 Descripción general del metabolismo del ciclo de la urea (azul) y los tratamientos de
eliminación de nitrógeno (verde). Las estrellas indican suplementos con citrulina o arginina. El signo más
indica un activador alostérico de la carbamoilfosfato sintetasa I. La línea discontinua indica la acumu-
lación de ácido orótico en la deficiencia de ornitina transcarbamilasa. El color lila indica el transporte
entre la mitocondria y el citosol. ASAL, argininosuccinato liasa; ARG, arginasa; ASS, argininosuccinato
sintetasa; ATP, trifosfato de adenosina; CO2, dióxido de carbono; CPSI, carbamoilfosfato sintetasa I;
NAGS, N-acetilglutamato sintasa; NH3, amoníaco; OTC, ornitina transcarbamilasa.

Además, el exceso de glutamina puede causar edema cerebral en el cerebro
maduro (Braissant et al., 2013). Los episodios de hiperamoniemia agudos
se pueden asociar a la elevación de la aminotransferasa y disfunción
hepática, por lo que es importante vigilar este aspecto.
Se ha publicado que en los pacientes afectados por TCU proximales,
la forma de presentación es más tempana, tienen un pico más elevado de
los niveles de amoníaco y tienen estancias medias hospitalarias más largas
en comparación con los pacientes con TCU distal. Los datos publicados
aportan que la edad en el primer ingreso por hiperamoniemia es menor o
igual a 2 días en el 55% de los pacientes con OTCD y CPSI, y menor
de 7 días en el 84% de estos pacientes (Ah Mew et al., 2013). Para
pacientes con OTCD, casi la mitad de los hombres, pero solo el 4% de
las mujeres, presentarán entre 0 y 30 días de edad (Summar et al., 2008).
La anomalía analítica fundamental en un TCU es el amoníaco
plasmático elevado. Mientras que las elevaciones artificiales pueden
ocurrir debido a problemas con la recolección y el procesamiento de
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
los TCU, la hiperamoniemia a menudo se asocia con una alcalosis res­
piratoria causada por el efecto del amoníaco en los centros respiratorios
del tallo cerebral. Una alcalosis respiratoria primaria en un recién
nacido debe inducir a un médico a medir los niveles de amoníaco. La
participación inicial de un genetista con experiencia en la evaluación
y el manejo de las metabolopatías congénitas es fundamental. Las
pruebas especializadas en el laboratorio bioquímico deben incluir
aminoácidos en el plasma, carnitina total y libre de plasma, perfil de
acilcarnitina en el plasma, homocisteína plasmática total, niveles
de vitamina B12 en el plasma, ácidos orgánicos en la orina, aminoácidos
en la orina y medidas cuantitativas de ácido orótico en la orina.
En los TCU proximales hay disminución de citrulina en el análisis
de aminoácidos plasmáticos, mientras que los pacientes con TCU
distales presentan citrulina elevada (en la CIT1 y en la deficiencia de
ASAL), ácido argininosuccínico elevado (en la deficiencia de ASAL) o
arginina elevada (en la deficiencia de arginasa). En las OTCD, el ácido

muestras, la hiperamoniemia en un recién nacido es una emergencia
médica y, si es elevada, la prueba debe repetirse y debe iniciarse una
evaluación y tratamiento de forma inmediata. Los niveles normales de
amonio plasmático en recién nacidos son de 110 µmol/l (aunque se
debe tener cuidado para confirmar las unidades, ya que algunos labo­
ratorios informan en mg/dl). Un nivel superior a 150 µmol/l (255 mg/
dl) debe inducir a la evaluación de una metabolopatía congénita en
recién nacidos. En neonatos de más edad, niños y adultos, el rango de
referencia para el amoníaco es menor a 35 µmol/l (60 mg/dl). En los
TCU primarios o secundarios que se presentan en el período del recién
nacido, los niveles de amoníaco pueden ser muy altos. El diagnóstico
diferencial de hiperamoniemia en el período neonatal incluye TCU,
acidemias orgánicas, trastornos de la oxidación de los ácidos grasos
(FAOD, fatty acid oxidation disorders) e hiperamoniemia transitoria del
recién nacido (THAN, transient hyperammonemia of the newborn). En
orótico urinario está aumentado y puede identificarse en los análisis de
ácidos orgánicos en la orina, pero se recomienda un valor cuantitativo
debido a la variabilidad en la detección. El CN para CIT1, deficiencia
de ASAL y deficiencia de arginasa se realiza a través de mediciones
de citrulina (CIT1, deficiencia de ASAL) y arginina (deficiencia de
arginasa) en mancha de sangre seca en papel de filtro, ya que están
elevadas en estas condiciones. Los TCU proximales no están bien
identificados en el CN debido a la baja sensibilidad de los niveles bajos
de citrulina, y la mayoría de los métodos no detectan límites bajos de
citrulina. Cuando se sospeche clínicamente o a través del CN, la
evaluación adicional debe incluir el análisis de los metabolitos de
la sangre y la orina, como se describió previamente, y la confirmación
de un diagnóstico generalmente se realiza a través de pruebas de ADN.
Para las OTCD se deben incluir el análisis de deleciones de genes, ya
que la secuenciación solo detecta un 80% de los pacientes (Yamaguchi

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238 PA RT E V I Trastornos metabólicos del recién nacido
et al., 2006; Shchelochkov et al., 2009). En algunos casos se requiere
biopsia hepática y análisis enzimático en el tejido hepático.
La hemodiálisis es el método principal para la eliminación rápida del
amoníaco. No se han establecido pautas claras para el inicio de la hemo­
diálisis, pero las indicaciones comunes incluyen un nivel de amoníaco
que aumenta rápidamente, la presencia de síntomas neurológicos o un
nivel de amonio superior a 400 µmol/l. Los problemas neurológicos
mejoraron cuando la concentración máxima de amoníaco es inferior a
180 µmol/l y con peores resultados cuando son superiores a 360 µmol/l
(Kido et al., 2012). La hemofiltración arteriovenosa continua (CAVH,
continuous arteriovenous hemofiltration) proporciona una tasa de aclara­
miento más baja, pero tiene el beneficio adicional del uso continuo y una
menor probabilidad de cambios importantes en el volumen intravascular
que pueden exacerbar un estado ya frágil y empeorar el edema cerebral.
El aclaramiento de amoníaco con diálisis peritoneal es aproximadamente
una décima parte del que se obtiene con la CAVH y no se recomienda
para el tratamiento de los TCU en el período neonatal. El amoníaco no
se elimina de forma eficaz mediante la exanguinotransfusión.
Los tratamientos con moléculas que eliminan de nitrógeno (nitro-
gen-scavenging) por vías alternativas diferentes al ciclo de la urea son efi­
caces para ayudar a controlar los niveles de amonio, y son importantes
en el tratamiento agudo y crónico de la hiperamoniemia (v. fig. 22.3).
Cuando se reconoce la hiperamoniemia y se sospecha un TCU, estos
tratamientos puede implementarse rápidamente antes de la hemo­
diálisis, continuarse durante todo el proceso y mantenerse después,
y pasar del tratamiento intravenoso (i.v.) al oral para el tratamiento
crónico. El único tratamiento i.v. aprobado para la hiperamoniemia es
el benzoato de sodio más fenilacetato de sodio. La arginina se convierte
en un aminoácido esencial en los TCU graves precoces y estimula la
enzima CPSI, que es uno de los aminoácidos esenciales necesario para
la función del ciclo de la urea. Se debe administrar i.v. cuando existe
sospecha de OTCD o CPSI neonatal, y es especialmente efectivo en
pacientes con CIT1 y deficiencia de ASAL. No debe administrarse en
caso de deficiencia de arginasa 1 conocida o sospechada. El clorhidrato
de arginina al 10% está disponible habitualmente en los hospitales,
pero el benzoato de sodio más fenilacetato de sodio es más difícil de
conseguir, excepto en las farmacias de los centros de atención terciaria
especializados en trastornos metabólicos.
Los tratamientos de eliminación de nitrógeno pueden ayudar eficaz­
mente a controlar la hiperamoniemia leve o moderada en combinación
con otros tratamientos y son fundamentales para el tratamiento agudo
en la hiperamoniemia marcada. Un estudio prospectivo con benzoato
de sodio i.v. y fenilacetato de sodio en la hiperamoniemia neonatal
demostró la capacidad de estos medicamentos para reducir los niveles
plasmáticos de amonio y mejorar la supervivencia (Enns et al., 2007).
En el tratamiento agudo de la hiperamoniemia, el benzoato de sodio más
fenilacetato de sodio se administra como una dosis de carga de 250 mg/
kg (de benzoato de sodio) durante 90 min, seguido de una dosis de
250 mg/kg durante 24 h por vía i.v. continua (Summar, 2001). Se debe
administrar clorhidrato de arginina en casos conocidos o sospechosos
de NAGS, CPSI u OTCD, y se administra como una dosis de carga de
250 mg/kg durante 90 min, seguida de una dosis de mantenimiento de
24 h de 250 mg/kg. La dosis es de 600 mg/kg para CIT1 o deficiencia
de ASAL conocidos o sospechosos (Summar, 2001). También es funda­
mental la reversión del catabolismo. El mayor aporte de las calorías debe
ser proporcionado en forma de glucosa i.v. en concentraciones altas y de
lípidos i.v. (una vez que se ha excluido un trastorno del metabolismo de
las grasas). La nutrición parenteral, incluida la infusión de aminoácidos
esenciales que preservan el catabolismo, debe iniciarse cuando se ha
controlado el amoníaco, idealmente en el curso de 24-36 h desde el
inicio del tratamiento. Este tratamiento debe realizarse en colaboración
con un genetista bioquímico clínico con experiencia en TCU.
El tratamiento crónico de los recién nacidos con TCU consiste en
proporcionar una proteína dietética adecuada, que requerirá una com­
binación de proteína natural (entera) de una fórmula infantil regular,
así como una fórmula metabólica especial, que consiste en aminoácidos
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esenciales para disminuir la carga de nitrógeno; medicamentos para
la eliminación del amoníaco vía oral o enteral, y arginina o citrulina,
dependiendo del defecto y la gravedad. También es fundamental la pre­
vención del catabolismo proteínico durante los períodos de enfermedad
o estrés, y se debe proporcionar una dieta de emergencia para los días
de la enfermedad y un informe en el momento del alta hospitalaria
para resolver las situaciones urgentes. Los niños deben ser controlados
con frecuencia, y los medicamentos y la dieta deben ajustarse para
prevenir la hiperamoniemia y para permitir un crecimiento adecuado
sin una restricción excesiva de las proteínas que provoque catabolismo
y retraso de crecimiento. El manejo a largo plazo requiere un equipo
multidisciplinario formado por un genetista bioquímico clínico, un
nutricionista bioquímico y asesores genéticos y, en algunos casos,
enfermeras, un neurólogo pediatra y un médico de rehabilitación, en
función de la existencia y gravedad de la lesión cerebral temprana.
Históricamente, los resultados obtenidos con los pacientes con CPSI
grave de inicio neonatal u OTCD han sido pobres. Una revisión de
2005 comunicó malos resultados con una mortalidad del 84% en los
casos de inicio neonatal y del 28% en los casos de inicio tardío, antes del
uso de los tratamientos de eliminación de nitrógeno en Europa (Nas­
sogne et al., 2005). Cuando se revisa la supervivencia según la edad, el
diagnóstico y los episodios iniciales o recurrentes, la supervivencia más
baja se observa en los recién nacidos con OTCD masculino en el primer
episodio. En un ensayo abierto, los recién nacidos de menos de 30 días
tenían tasas de supervivencia del 73% en comparación con el 94% con
los mayores de 30 días (Enns et al., 2007). En un estudio de 2009, en los
casos de inicio neonatal, la discapacidad intelectual se presentó casi en
el 50% de los casos, en comparación con las estimaciones históricas del
60-80% (Krivitzky et al., 2009). Actualmente se recomienda el trasplante
de hígado en el primer año de vida, especialmente si el tratamiento inicial
de rescate ha controlado el pico y la duración de la hiperamoniemia
(Campeau et al., 2010). El reconocimiento precoz de la hiperamoniemia y
la disminución rápida del amoníaco es fundamental para disminuir el
alcance y la gravedad de las lesiones cerebral precoces (Bireley et al., 2012).
Hiperamoniemia transitoria del recién nacido
La THAN es más común en los recién nacidos prematuros de menos de
36 semanas de edad gestacional que tienen un peso al nacer de menos
de 2,5 kg. Típicamente, ocurre después del síndrome de dificultad res­
piratoria en las primeras 24 h de vida, y el coma se desarrolla en el curso
de las primeras 48 h de vida (Ballard et al., 1978). Los niveles séricos
de amoníaco pueden superar los 1.500 µmol/l, y los lactantes pueden
requerir hemodiálisis y restricción proteínica (Stojanovic et al., 2010).
La causa de esta enfermedad es desconocida, aunque en algunos
casos puede deberse a un conducto venoso persistente. Se debe realizar
un eco-Doppler de la vena porta para evaluar la existencia de trombos.
Los niveles plasmáticos de citrulina y arginina pueden estar elevados. La
proporción de glutamina/amoníaco puede distinguir esto de un TCU
(relación de glutamina/amoníaco < 1,6 en la THAN, garantizando
que las unidades sean las mismas). Puede no haber alcalosis respiratoria
(Stojanovic et al., 2010). La tasa de mortalidad en la THAN parece
estar relacionada con la duración del coma. El resultado puede ser
bueno para los recién nacidos que sobreviven, y puede no ser necesario
tratamiento a largo plazo ni restricción de proteínas.
Trastornos del metabolismo
de los aminoácidos
Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce
La enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (EOOJA) es una rara
metabolopatía congénita de los aminoácidos que se hereda de forma
autosómica recesiva, causado por la deficiencia de complejo de la
deshidrogenasa de α-cetoácidos de cadena ramificada (BCKAD). Esta
 CAPÍTULO 22 Metabolopatías congénitas de los hidratos de carbono, los aminoácidos, los ácidos orgánicos y el amoníaco 239

• Figura 22.4 Descripción general del metabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada. El signo
más indica activador de cobalamina alostérico. BCKAD, deshidrogenasa de α-cetoácidos de cadena
ramificada; IVD, isovaleril-CoA deshidrogenasa; MMACHC, defecto de cobalamina C; MS, metionina
sintasa; MUT, metilmalonil-CoA mutasa; PCC, propionil-CoA carboxilasa.

enzima está implicada en el metabolismo de los tres aminoácidos de
cadena ramificada (BCAA), leucina, isoleucina y valina, en la etapa de
conversión de cada uno de sus respectivos derivados de α-cetoácido en
sus metabolitos de la coenzima A (CoA) descarboxilada en las mitocon­
drias (fig. 22.4). El complejo de la enzima consta de tres componentes,
E1, E2 y E3. E1 tiene dos subunidades, E1α y E1β, codificadas por
los genes BCKDHA y BCKDHB, respectivamente. E2 es una trans­
acilasa de cadena ramificada de dihidrolipoamida (gen DBT). Las
mutaciones en el gen que codifica la subunidad E3 (DLD) causan un
trastorno similar, pero más grave, con acidosis láctica y elevaciones
del piruvato, la alanina y los α-cetoácidos, ya que la subunidad E3
también es un componente de la piruvato deshidrogenasa (PDH) y de
los complejos de α-cetoglutarato deshidrogenasa. La EOOJA ocurre
en 1 de cada 185.000 recién nacidos, pero en las comunidades meno­
nitas de EE. UU. en áreas del este de Pensilvania, Kentucky, Nueva
York, Indiana, Wisconsin, Michigan, Iowa y Misuri, la frecuencia
es de 1 de cada 358 nacidos, debido a un efecto fundador para una
mutación de sentido alterado (missense) (c.1312T > A en BCKDA,
E1α) (Puffenberger, 2003). La presentación clásica –y más frecuente–
de la EOOJA se observa a las 48 h de vida con dificultad para la
alimentación, irritabilidad, letargo y un llanto estridente y agudo. Los
síntomas progresan rápidamente a apnea intermitente, opistótonos y
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Los recién nacidos con letargo y acidosis metabólica pueden desa­
rrollarse inicialmente. Los recién nacidos no tratados pueden desarro­
llar cetonuria, que es diferente de la cetoacidosis con hiato aniónico
elevado. Las cetonas en la orina pueden ser negativas en presencia de
altos niveles de cetoácidos. El análisis cuantitativo de aminoácidos en el
plasma y el análisis de ácido orgánico en la orina deberían ser diagnós­
ticos en la forma grave del trastorno. Los primeros muestran elevaciones
marcadas de BCAA y la presencia de altos niveles de aloisoleucina, un
compuesto considerado patognomónico para la EOOJA. El análisis de
los ácidos orgánicos de la orina identificará niveles altos de α-cetoácidos
en un niño enfermo con la forma grave del trastorno. La leucina puede
ser mayor de 3.000 µmol/l, y este nivel requiere tratamiento inmediato,
ya que es una emergencia médica debido al alto riesgo de muerte y daño
neurológico permanente. Los resultados del CN informan «leucina»,
pero esta es la suma de leucina + isoleucina + hidroxiprolina, ya que
no pueden separarse mediante espectrometría de masas en tándem
sin cromatografía en columna. Las proporciones de leucina:alanina,
leucina:fenilalanina y valina:fenilalanina han mejorado la sensibilidad y
especificidad al igual que la implementación de una prueba de segundo
nivel de cuantificación de aloisoleucina después de haber identificado
un valor elevado de leucina (Oglesbee et al., 2008).
Un enfoque nutricional agresivo parece funcionar tan eficazmente

movimientos estereotipados descritos como «pedaleo» o «esgrima»,
alternando con hipotonía, a medida que progresa el edema cerebral.
Puede estar presente una fontanela abultada. A medida que progresa
la enfermedad catastrófica, se desarrollará coma, apnea, bradicardia
e insuficiencia respiratoria y, por lo general, se produce la muerte en
ausencia de intervención médica específica. El olor del jarabe de arce
en el cerumen puede detectarse después de los primeros días de vida y
luego en la saliva, el aliento, la orina y las heces.
La progresión neurológica se acompaña y se debe a elevaciones
crecientes del BCAA leucina, que se evalúa más a menudo en el plas­
ma. La leucina y el metabolito relacionado ácido α-cetoisocaproico
(α-KIC) pueden causar el agotamiento de la glutamina, el glutamato,
el aspartato y el piruvato. La cadena respiratoria mitocondrial puede ser
inhibida por el α-KIC y causar la acumulación de ácido láctico en el sis­
tema nervioso central (SNC) (Strauss et al., 1993; Muelly et al., 2013).
como la diálisis peritoneal en recién nacidos con EOOJA. La solución
de nutrición parenteral modificada libre de BCAA se puede usar en
recién nacidos y niños mayores con leucinosis aguda, pero rara vez está
disponible de manera inmediata en los hospitales. Esto debe adminis­
trarse en combinación con glucosa i.v. en altas concentraciones con
lípidos i.v. Una infusión de insulina en bomba también puede ser
necesaria para reducir los efectos del estímulo catabólico y prevenir la
hiperglucemia, pero debe realizarse con cuidado para evitar la hipo­
glucemia. La CAVH o la hemodiálisis pueden lograr una normalización
más rápida de los BCAA plasmáticos y sus correspondientes cetoácidos
de cadena ramificada.
Los resultados neurológicos en la EOOJA clásica han mejorado
con el CN, aunque el riesgo de lesión cerebral o muerte permanece,
y es necesario un seguimiento a largo plazo y una vigilancia continua
para evitar lesiones (Strauss et al., 2010; Muelly et al., 2013). Las

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240 PA RT E V I Trastornos metabólicos del recién nacido
evaluaciones neuropsiquiátricas a largo plazo muestran que los que
permanecen asintomáticos en el período neonatal y en quienes se
mantiene un control metabólico estricto pueden optimizar su salud
mental a largo plazo (Muelly et al., 2013). El trasplante de hígado
parece producir resultados similares cuando se compara con los que
no se han sometido a un trasplante, pero el trasplante de hígado puede
evitar prevención de lesiones y de deterioro neurocognitivo adicional
durante los episodios agudos recurrentes (Mazariegos et al., 2012).
El tratamiento a largo plazo de la EOOJA se enfoca en una fórmula
sin BCAA equilibrada con la provisión de suficientes BCAA para
mantener un crecimiento y desarrollo normales. El objetivo es que
los niveles plasmáticos de leucina, isoleucina y valina se encuentren
dentro del rango normal, aunque esto puede ser difícil de lograr fuera
de la infancia. Las personas afectadas deben ser monitorizadas de cerca,
y un manejo cuidadoso por parte de un nutricionista bioquímico es
fundamental. Se debe tener cuidado para asegurar la suplementación
adecuada con isoleucina y valina, ya que las fórmulas libres de BCAA
pueden llevar a una restricción excesiva de estos. La restricción excesiva
de la isoleucina puede provocar anemia y una dermatitis exfoliativa
grave similar a la acrodermatitis enteropática. Una variante rara de
la EOOJA que responde a la tiamina puede mostrar niveles menos
elevados de BCAA y una menor necesidad de restricción proteínica
con suplementos de tiamina.
Tirosinemia de tipo 1
La tirosinemia de tipo 1 (TYR1), o tirosinemia hepatorrenal, es una
enfermedad autosómica recesiva causada por una deficiencia de la
enzima fumarilacetoacetato hidrolasa como resultado de mutaciones
en el gen FAH. Esta reacción enzimática es la última en el catabolismo
de la fenilalanina y la tirosina para convertirse en el ácido fumárico y
el acetoacetato. El exceso de tirosina se debe a otros metabolitos que
se acumulan como el ácido maleico acetoacético y el ácido fumarato
acetoacético. Ambos dan como resultado la elevación de succinilace­
tona. Este compuesto es patognomónico para esta enfermedad y es el
principal metabolito confirmatorio identificado en el análisis de ácidos
orgánicos en la orina. Es un marcador más sensible y específico que
la tirosina en el CN, pero no está disponible en todos los programas
de CN. La incidencia estimada oscila entre 1 de cada 100.000 y 1 de
cada 120.000 individuos de la población general. La incidencia es más
alta en poblaciones específicas, con estimaciones que oscilan entre 1
de cada 60.000 y 1 de cada 74.000 en Noruega y Finlandia, 1 de cada
16.000 en Quebec y 1 de cada 1.846 en la región de Saguenay-Lac
Saint-Jean en Quebec debido a las mutaciones con efecto fundador en
estas áreas (Sniderman King et al., 1993).
El fenotipo es variable. Una de las presentaciones es una hepatopatía
grave, de comienzo precoz, agudo, de menos de 2 meses de edad;
también hay una presentación de inicio infantil y una presentación
crónica después de 1 año de edad. La presentación aguda precoz infantil
puede ser fatal con hepatomegalia, ictericia, transaminasas elevadas y
alargamientos importantes del tiempo de protrombina y el tiempo
parcial de tromboplastina. Las personas afectadas desarrollan un sín­
drome de Fanconi renal con aminoaciduria generalizada, glucosuria,
hipofosfatemia, hipouricemia, proteinuria y orina con olor a «col
hervida». Los niños con el fenotipo crónico exhiben hepatopatía,
raquitismo hipofosfatémico como resultado del síndrome de Fanconi
renal, miocardiopatía (20-30%) y crisis neurológicas similares a la
porfiria con dolor abdominal, neuropatía periférica e insuficiencia
respiratoria (Sniderman King et al., 1993).
El análisis de aminoácidos plasmáticos demostrará niveles eleva­
dos de tirosina, pero esto no es diagnóstico, ya que las elevaciones de
tirosina son inespecíficas y pueden encontrarse, junto con la hiperme­
tioninemia, en cualquier enfermedad que cause disfunción hepática.
Los niveles séricos de α-fetoproteína son anormalmente altos. La
identificación de succinilacetona en el análisis de ácido orgánico en la
orina es diagnóstica y puede detectarse en el curso de las primeras 12 h
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de vida (Schlump et al., 2010). Como en la mayoría de los trastornos
metabólicos, las anormalidades características del metabolito pueden
no estar presentes o ser detectables en todo momento.
El CN ha permitido el tratamiento precoz con 2-(2-nitro-4-trifluo­
rometilbenzoil)-1,3-ciclohexanediona (NTBC), y esto ha mejorado los
resultado clínicos (Mayorandan et al., 2014; McKiernan et al., 2015).
El tratamiento para la TYR1 incluye NTBC, que inhibe la p-hidroxi­
fenilpiruvato dioxigenasa, una enzima proximal en la vía de la tirosina,
reduciendo la acumulación de succinilacetona, lo que provoca un
aumento de los niveles de tirosina. La NTBC mejora la hepatopatía y la
nefropatía, pero requiere la implementación de una dieta baja en tirosina
y baja en fenilalanina para un mejor resultado neurológico (Bendadi
et al., 2014). El tratamiento precoz, idealmente en el primer mes de
vida, da como resultado una reducción significativa en el desarrollo de
hepatopatía aguda, hepatomegalia, cirrosis, carcinoma hepatocelular,
disfunción renal, raquitismo y la necesidad de trasplante de hígado
(Mayorandan et al., 2014). Antes del uso de NTBC, la mayoría de los
recién nacidos con la forma de inicio temprano de TYR1 morían entre
principios y finales de la infancia. Desafortunadamente, los pacientes
tratados con NTBC presentan alteraciones cognitivas que incluyen un
cociente de inteligencia inferior, alteraciones en las funciones ejecutivas
(memoria de trabajo y flexibilidad cognitiva) y alteraciones en la cog­
nición social (reconocimiento de rostros e identificación de emociones
faciales) cuando se tratan con una dieta natural restringida en proteínas
(Bendadi et al., 2014; van Ginkel et al., 2016). La sobrerrestricción
alimentaria que conduce a la hipofenilalaninemia puede ser la causa de
estos déficits neurocognitivos, retraso de crecimiento, mioclonía cortical
y eccema, aunque se ha visto que mejoran o se resuelven después de la
administración de suplementos de fenilalanina (van Vliet et al., 2015).
Una de las complicaciones más graves de la TYR1 es el desarrollo de
carcinoma hepatocelular, que suele aparecer posteriormente en niños
mayores. La monitorización a través de ecografías hepáticas periódicas
y de los niveles de α-fetoproteína es necesaria. El tratamiento con
NTBC mejorará los marcadores bioquímicos y la disfunción hepática,
pero el trasplante de hígado puede ser necesario en quienes son resis­
tentes a la NTBC o tienen hepatopatía crónica o mala calidad de vida
(Mayorandan et al., 2014).
Se pueden detectar otras formas de tirosinemia con niveles elevados
de tirosina en el CN o en los análisis de aminoácidos en plasma. La
tirosinemia de tipo 2, o tirosinemia oculocutánea, se presenta con
cristales de tirosina en la córnea que causan fotofobia, y placas hiper­
queratósicas en las manos y las plantas de los pies. La tirosinemia de
tipo 3 es extremadamente rara y se presenta con un fenotipo variable
que incluye ataxia y retraso mental leve (Scott, 2006).
La tirosinemia transitoria del recién nacido es común en los recién
nacidos prematuros, y es probablemente la alteración más común del
metabolismo de los aminoácidos identificada en el CN. Se debe a
la maduración retrasada de la p-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa o a la
falta de madurez hepática.
Hiperglicinemia no cetósica
La encefalopatía por glicina, también llamada hiperglicinemia no cetósica
(HNC), es una enfermedad autosómica recesiva del catabolismo de la
glicina en dióxido de carbono y amoníaco (Van Hove et al., 1993). La
incidencia es de aproximadamente 1 de cada 60.000 nacidos. El sis­
tema de escisión de glicina está compuesto por cuatro proteínas: glicina
descarboxilasa (GLDC), amino metiltransferasa (AMT), proteína
H de escisión de glicina y lipoamida deshidrogenasa. Estas también
se denominan proteínas P (fosfato de piridoxal), T (tetrahidrofolato),
H (hidrógeno) y L (lipoamida), respectivamente, por el cofactor que
utiliza cada una. La GLDC elimina el dióxido de carbono, la pro­
teína AMT elimina el amoníaco, la proteína H elimina el hidrógeno
y la proteína L regenera la forma reducida de la proteína (Van Hove
et al., 1993). La mayoría de los individuos afectados tienen mutaciones
en los genes GLDC o AMT (Swanson et al., 2015). La fisiopatología
 CAPÍTULO 22 Metabolopatías congénitas de los hidratos de carbono, los aminoácidos, los ácidos orgánicos y el amoníaco
probablemente esté relacionada con el papel de la glicina en el SNC
como neurotransmisor inhibidor y estimulador. La forma más común
del trastorno se manifiesta en la primera semana de vida, como apnea
y convulsiones refractarias a los tratamientos, asociadas con un patrón
de supresión de ráfagas en el electroencefalograma (EEG). Esta forma
de inicio neonatal se asocia con un pronóstico muy malo, incluso con
diagnóstico y tratamiento precoces (Swanson et al., 2015; Bjoraker
et al., 2016). Existen formas más leves del trastorno que se manifiestan
en los primeros meses de vida o más tarde.
El diagnóstico de HNC se basa tanto en el valor absoluto de la
glicina en el líquido cefalorraquídeo (LCR) como en la relación entre
la glicina del LCR y la glicina plasmática. El LCR y los aminoácidos
plasmáticos se deben obtener al mismo tiempo. Sin embargo, la pre­
sencia de sangre en el LCR invalida los resultados, ya que los valores
de aminoácidos no serán precisos (Applegarth y Toone, 2001). La
glicina del LCR es generalmente superior a 40 µmol/l en los individuos
afectados, y una relación de glicina en LCR-plasma de 0,08 o mayor
se considera diagnóstica de HNC (Swanson et al., 2015). Este tras­
torno no se identifica a través del CN debido a las altas tasas de falsos
positivos de los niveles de glicina en sangre.
Uno de los objetivos del tratamiento es reducir la glicina del LCR a
través de una dosis alta benzoato de sodio. El benzoato se conjuga con
glicina para formar ácido hipúrico, que se excreta. Además, se utiliza
el dextrometorfano, un antagonista del receptor N-metil-d-aspartato
(NMDA), para contrarrestar la activación del receptor NMDA por
la glicina. La restricción de la proteína de la dieta para restringir el
aminoácido glicina no es un tratamiento efectivo. Son importantes las
medidas de apoyo ya que la mayoría de las personas afectadas tienen
una discapacidad intelectual profunda y desarrollan parálisis cerebral
cuadripléjica espástica. Se han descrito personas levemente afectadas
con una presentación de inicio posterior con autismo. La retirada del
soporte vital en el período neonatal se ha realizado debido a un mal
pronóstico, pero la existencia de una «imitación» del trastorno asociado
con características clínicas, bioquímicas y transitorias idénticas –y con
un buen resultado– puede complicar esta decisión (Boneh et al., 2008).
Recientemente se han descrito dos nuevas clases de trastornos que
tienen un efecto secundario sobre el sistema de segmentación de glicina.
Se identificó una clase a través de la secuencia de genes candidatos de
individuos con defectos en el sistema de escisión de glicina que carecían
de mutaciones en los genes causantes conocidos (Baker et al., 2014).
Las dos clases son defectos en la síntesis de lipoato, ya que el lipoato
es un cofactor de la proteína L y defectos en la biogenia del complejo
hierro-azufre, ya que la lipoato sintasa es una proteína que contiene hie­
rro y azufre. Se han descrito individuos afectados con defectos en los
genes en ambas vías. Los trastornos tienen características clínicas y
bioquímicas únicas, y todos tienen una escisión de glicina deficiente
(Mayr et al., 2014). Es importante considerar estas variantes en un
neonato con aparente HNC. Se debe realizar una prueba de ADN para
confirmar el diagnóstico correcto, ya que los resultados son necesarios
para un tratamiento preciso, pronóstico y consejo genético.
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Hiperhomocisteinemias y trastornos
de la remetilación
En los seres humanos, como el aminoácido esencial metionina se con­
vierte en homocisteína, se proporciona un grupo metilo para muchas
reacciones de metilación diferentes. La homocisteína puede entonces
metabolizarse a cisteína (vía de transulfuración) a través de la cis­
tationina β-sintasa o volverse a metilar a metionina; los defectos en
estas enzimas pueden conducir a la homocistinemia (u homocistinuria).
La homocistinuria clásica es causada por una deficiencia autosó­
mica recesiva de la enzima cistationina β-sintasa como resultado de
mutaciones en el gen CBS y rara vez se presenta en la primera infancia.
La frecuencia en la población se estima entre 1 de cada 1.800 y 1 de
cada 900.000 nacidos vivos. El CN detecta niveles elevados de metio­
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nina, pero esto no detectará en todos los recién nacidos afectados,
particularmente aquellos con la forma de la enfermedad que responde
a la piridoxina. El tratamiento temprano mejora los resultados clíni­
cos, incluidos ectopia del cristalino, miopía, deterioro mental, hábito
marfanoide, osteoporosis, eventos tromboembólicos y problemas de
conducta (Morris et al., 2017). Los recién nacidos pueden presentar
trombosis, y la homocisteína debe analizarse para detectar cualquier
evento trombótico, independientemente del resultado del CN.
La remetilación de metionina defectuosa puede deberse a deficien­
cia de metionina sintasa, deficiencia de metionina sintasa reductasa,
deficiencia de 5-metilenotetrahidrofolato reductasa (MTHFR) y otros
defectos en el metabolismo o transporte de la cobalamina (un cofactor
de la metionina sintasa). Los recién nacidos pueden presentar encefalo­
patía con letargo, dificultades de alimentación, hipotonía, convulsiones,
pancitopenia con anemia megaloblástica, miocardiopatía y atrofia ópti­
ca, y retinopatía (Morris et al., 2017). Aunque anteriormente se pensó
que eran raros, estos trastornos ahora se identifican con mayor frecuencia
como resultado del CN, y los falsos positivos para estos pueden deberse
a la deficiencia nutricional de cobalamina materna. Los trastornos del
procesamiento o transporte intracelular de cobalamina se identifican
por la disminución de la metionina, la elevación de la homocisteína y
el ácido metilmalónico elevado o ambos, y los niveles de C3-(metilma­
lonilo)-acilcarnitina (v. «Acidemia metilmalónica»). Los recién nacidos
pueden desarrollar rápidamente una dificultad del desarrollo posnatal,
y el tratamiento apropiado, que puede incluir suplementos de hidroxi­
cobalamina, betaína, ácido folínico, carnitina y metionina, actualmente
está causando mejoría de los resultados clínicos (Morris et al., 2017).
Los recién nacidos con deficiencia de MTHFR pueden presentar
disminución del nivel de conciencia, hidrocefalia, hipotonía y dificul­
tades para alimentarse. Puede haber atrofia cortical grave y lesiones
cerebrales causadas por trombosis arteriales o venosas. Esto puede
manifestares como un cuadro de intoxicación aguda en el período
neonatal. El tratamiento con altas dosis de betaína, que mejora la
remetilación de homocisteína a metionina a través de una ruta alter­
nativa de betaína-homocisteína metiltransferasa, mejora o normaliza
el desarrollo neonatal (Morris et al., 2017).
La detección precoz de los trastornos de la remetilación y de la
homocistinuria clásica es posible a través del CN, que utiliza un
alto nivel de metionina para detectar la homocistinuria clásica y un
bajo nivel de metionina para detectar trastornos de la remetilación. El
CN no es totalmente sensible o específico para estos trastornos. Una
causa de falsos positivos es la presencia de mutaciones heterocigóticas en
el gen MAT1A que causan hipermetioninemia, que puede ser benigna.
La sensibilidad del CN para la deficiencia de cistationina β-sintasa
mejora al usar niveles elevados de metionina junto con las proporciones
de metionina:fenilalanina y metionina:homocisteína total, aunque la
medición de la homocisteína total no está disponible de forma universal
(Huemer et al., 2015). El CN para algunos trastornos de la remetilación
es posible mediante la detección de niveles bajos de metionina con
niveles elevados de C3-acilcarnitina, dependiendo de los programas de
cada estado (Huemer et al., 2015). Las pruebas de ADN confirmatorias
están disponibles para todos los trastornos.
Fenilcetonuria
La fenilcetonuria (PKU) es una enfermedad autosómica recesiva resultan­
te de la deficiencia de fenilalanina hidroxilasa (HAP). Es la metabolopatía
congénita más común del metabolismo de los aminoácidos, que afecta
a aproximadamente 1 de cada 10.000 europeos del norte o este de Asia,
1 de cada 2.600 individuos en Turquía y 1 de cada 4.500 en Irlanda,
pero solo 1 de 143.000 en Japón y 1 de 200.000 en Finlandia y de los
de judíos askenazíes (Regier y Greene, 1993). El defecto de la enzima
produce una disminución de los niveles de tirosina. La HAP requiere
el cofactor tetrahidrobiopterina (BH4), por lo que la deficiencia de la
enzima HAP también puede ser el resultado de una deficiencia en la
síntesis o el reciclaje de BH4. Los trastornos del metabolismo del BH4
242 PA RT E V I Trastornos metabólicos del recién nacido
pueden dar como resultado niveles elevados de fenilalanina y deben
analizarse cuando se realicen pruebas de seguimiento del CN, ya que el
tratamiento y los resultados difieren (Camp et al., 2014). BH4 también es
un cofactor de la tirosina hidroxilasa, la triptófano hidroxilasa y la óxido
nítrico sintasa, por lo que la deficiencia de BH4 también provocará niveles
alterados de levodopa, dopamina, noradrenalina, melanina, serotonina,
citrulina y óxido nítrico. La PKU no se presenta con síntomas en el
período neonatal. Es una causa de discapacidad intelectual y no produce
manifestaciones sistémicas. Sin embargo, el tratamiento debe instaurarse
en las primeras semanas de vida para que los resultado sean óptimos, y es
importante que los neonatólogos estén familiarizados con la evaluación
y el tratamiento de los recién nacidos con un CN anormal para la PKU.
La PKU fue el primer trastorno por el cual se implementó el CN
en la década de los sesenta. El CN para PKU es un modelo para la
medicina preventiva y personalizada, así como para la detección e
intervención en salud pública. El nivel de fenilalanina en la mancha
de sangre del talón y la relación de fenilalanina:tirosina se elevarán y se
detectarán con el CN. La mancha de sangre se debe tomar después de
las 24 h de vida después de la lactancia o la alimentación con fórmula.
Las concentraciones elevadas de fenilcetonas y ácido fenilacético en la
orina dan como resultado una orina con olor «a ratón». El diagnós­
tico debe confirmarse a través del análisis de aminoácidos en plasma
y las pruebas de trastornos del metabolismo del BH4 en la sangre y la
orina. La secuenciación del ADN del gen PAH puede proporcionar
información útil para y el tratamiento y el consejo genéticos.
Los pacientes con PKU no tratados desarrollarán discapacidades
del desarrollo intelectual, eccema, piel y cabello hipopigmentados
y epilepsia en la infancia y en edades más avanzadas. La restricción
dietética estricta de fenilalanina es necesaria para prevenir la discapacidad
intelectual y otros problemas. El cumplimiento de la dieta puede ser
difícil para adolescentes y adultos, pero es necesario un tratamiento
dietético de por vida para evitar síntomas neuropsiquiátricos, como falta
de atención, hiperactividad, depresión y ansiedad (Bilder et al., 2016).
Las madres que no cumplen bien la dieta durante el embarazo y tienen
niveles de fenilalanina por encima del rango de tratamiento recomen­
d­ado pueden tener hijos con microcefalia, restricción del crecimiento
fetal, defectos cardíacos congénitos y otras malformaciones, cuadro
conocido como síndrome de PKU materna. Alcanzar los niveles plas­
m­áticos de fenilalanina dentro del rango deseado antes de la octava
semana de embarazo es esencial e idealmente debe lograrse antes del
embarazo. Los niveles de fenilalanina deben mantenerse entre 120 y
360 µmol/l, el rango de tratamiento típico en EE. UU., durante todo
el embarazo (Camp et al., 2014).
El tratamiento dietético para la PKU es eficaz e implica una dieta baja
en proteínas naturales complementada con fórmula libre de fenilalanina
para asegurar proteínas totales adecuadas y micronutrientes. Una canti­
dad adecuada de fenilalanina a partir de proteínas enteras en fórmulas y
alimentos es necesaria para el crecimiento normal y la síntesis de proteí­
nas, con el objetivo de mantener los niveles plasmáticos de fenilalanina
por debajo de 360 µmol/l (Camp et al., 2014). La sapropterina (una
forma sintética del cofactor BH4) puede ser beneficiosa en el 25-50%
de los pacientes para reducir los niveles de fenilalanina. Los tratamientos
más modernos que se están desarrollando incluyen el uso de aminoácidos
neutros grandes de cadena larga que compiten con el transporte intestinal
y cerebral de la fenilalanina en niños mayores y adultos, para reducir los
niveles de fenilalanina en el cerebro. Existe un ensayo clínico actual de
fenilalanina amoníaco liasa conjugada con polietilenglicol que convierte
la fenilalanina en ácido transcinámico y se administra por vía subcutánea
para reducir los niveles plasmáticos de fenilalanina en pacientes que
siguen dietas normales (Camp et al., 2014).
Acidemias orgánicas
Las acidemias orgánicas clásicas (o acidurias) se caracterizan por ser
enfermedades sistémicas y de presentación aguda en los recién nacidos,
e incluyen acidemia metilmalónica (AMM), acidemia propiónica (AP)
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y acidemia isovalérica (AIV). Son causadas por defectos en las vías que
afectan al catabolismo de uno o más de los BCAA (leucina, isoleucina y
valina), así como de otros aminoácidos (v. fig. 22.4). Un ácido orgánico
es cualquier componente orgánico que contiene un grupo funcional
carboxilo, pero no un grupo α-amino. Son intermediarios de múlti­
ples vías, incluyendo las de los aminoácidos, ácidos grasos, colesterol
y neurotransmisores. Los trastornos de oxidación de los ácidos grasos,
metabolismo de las cetonas y metabolismo del ácido láctico también
pueden ser detectados analizando ácidos orgánicos.
Antes del CN, estos trastornos se diagnosticaban solo después de
que los pacientes presentasen síntomas, a menos que se conociera
a un miembro de la familia afectado. Mientras que la presentación
inicial ocurre antes de que los resultados del CN estén disponibles,
con la generalización del CN es más común que se diagnostiquen
en un paciente asintomático o con síntomas iniciales, dentro un
diagnóstico diferencial basado en los resultados del CN. Las manifes­
taciones sintomáticas de las acidemias orgánicas clásicas en el neonato
se deben a la hiperamoniemia progresiva, la acidosis cetoláctica y la
hipoglucemia.
Acidemia metilmalónica
Múltiples defectos genéticos pueden conducir a la elevación del ácido
metilmalónico. La AMM aislada es causada por una deficiencia en
la metilmalonil-CoA mutasa como resultado de mutaciones en el gen
MUT. La adenosilcobalamina es un cofactor requerido por la enzima
mutasa, y los trastornos de la síntesis o transporte de la cobalamina
(vitamina B12) pueden producir elevaciones del ácido metilmalónico
solo o de forma combinada con homocisteína aumentada, ya que esta
también es metabolizada por una enzima dependiente de la cobalamina,
cistationina β-sintasa (v. «Hiperhomocisteinemias y trastornos de la
remetilación», anteriormente). La cobalamina se adquiere a través de
las fuentes de alimentación, debe transportarse adecuadamente y luego
someterse a una serie de modificaciones intracelulares. De este modo,
el metabolismo celular de la cobalamina alterado y otros trastornos
hereditarios en el transporte o modificación de la cobalamina dan
como resultado una AMM (p. ej., la actividad deficiente de la adenosil­
transferasa de la cobalamina causa la enfermedad de la cobalami­
na B). Otros trastornos hereditarios del transporte o modificación
de la cobalamina pueden causar un defecto aislado o combinado con
homocistinuria (Carrillo et al., 1993; Manoli et al., 1993). El ácido
metilmalónico se detecta en la sangre, el LCR y la orina de las personas
afectadas. El trastorno se identifica típicamente a través del análisis de
ácido orgánico en la orina después de un CN anormal o en un recién
nacido con síntomas compatibles. Los precursores del metilmalonil-
CoA son principalmente la isoleucina y la valina, pero pueden incluir
adicionalmente la metionina, la treonina, la timina y ácidos grasos de
cadena impar.
Existe un espectro de gravedad de la AMM aislada que varía desde
una enfermedad grave y catastrófica de inicio del recién nacido hasta
formas benignas (Manoli et al., 1993). Los pacientes al nacer tienen
un fenotipo grave, pero pueden tener una forma de la enfermedad que
responde a la vitamina (p. ej., deficiencia de cobalamina A). Los niveles
de homocisteína y vitamina B12 siempre se deben evaluar cuando se
ha identificado el ácido metilmalónico elevado, y los pacientes deben
ser tratados con cobalamina de forma empírica. El recién nacido
puede parecer normal al nacer, pero puede empeorar rápidamente
desde el segundo o tercer días de vida, desarrollando problemas con la
alimentación, vómitos, letargo y, en ocasiones, convulsiones. Pueden
presentar taquipnea para compensar la acidosis metabólica. Existen
hallazgos de laboratorio cruciales que incluyen la acidosis metabólica
con un hiato aniónico aumentado, lactato, acetonas y amoníaco eleva­
dos. La elevación de amoníaco puede ser tan alta como la encontrada
en neonatos que presentan un TCU de inicio temprano, y se requieren
pruebas de laboratorio bioquímicas específicas para el diagnóstico
diferencial, que deben incluir un análisis de ácidos orgánicos en la
 CAPÍTULO 22 Metabolopatías congénitas de los hidratos de carbono, los aminoácidos, los ácidos orgánicos y el amoníaco
orina y un análisis de aminoácidos en el plasma, un perfil plasmático
de acilcarnitina y un nivel cuantitativo de los niveles de ácido orótico.
La cetonuria es poco común en los recién nacidos, y el médico siempre
debe considerar una acidemia orgánica en un recién nacido con cetosis
que se presenta de forma aguda. Otros hallazgos de laboratorio son
trombocitopenia, leucopenia y anemia causadas por los efectos de
los metabolitos sobre las células hematopoyéticas de la médula ósea.
El análisis de aminoácidos en el plasma puede revelar elevaciones de
glicina y alanina. Las elevaciones de C3-(metilmalonilo) acilcarnitinas
pueden dar como resultado una deficiencia secundaria de carnitina
libre causada por la conjugación de metabolitos acumulados, por lo
que en estos casos debe iniciarse la administración de suplementos
de carnitina (Baumgartner et al., 2014). El ácido metilmalónico y
otros metabolitos se detectan en la orina mediante análisis de ácidos
orgánicos. El diagnóstico genético específico debe realizarse mediante
pruebas de ADN. Los paneles de secuenciación de ADN de última
generación están disponibles, aunque los resultados suelen tardar
semanas. La mayoría son heredadas de forma autosómica recesiva, a
excepción de la deficiencia de cobalamina X causada por un defecto en
HCFC1, un factor de transcripción que regula el gen de la cobalamina
C (Yu et al., 2013).
La rápida instauración del tratamiento empírico puede mejorar
los resultados, incluso en un paciente sintomático. Existen protocolos
de manejo agudo disponibles que deben aplicarse por un bioquímico
genetista (Baumgartner et al., 2014). El tratamiento de la descom­
pensación metabólica aguda incluye el cese de ingesta de proteínas
(no más de 12-24 h), el tratamiento empírico con cobalamina, la
provisión de un número suficiente de calorías a través de la fórmula
enteral libre de proteínas, y/o glucosa i.v., una alta concentración
con lípidos i.v., insulina y carnitina. Algunos pacientes responden a
dosis farmacológicas de cobalamina, y se debe administrar 1 mg/día
de hidroxicobalamina intramuscular (formulación preferida) como
tratamiento empírico a un recién nacido que presenta hiperamoniemia
y acidosis (Baumgartner et al., 2014). Se debe usar bicarbonato de sodio
si está indicado para corregir la acidosis. La diálisis está indicada para
la hiperamoniemia o acidosis refractaria. Los tratamientos adicionales
pueden incluir medicamentos secuestradores de amoníaco y ácido
carglúmico, un análogo estable del coactivador del ciclo de la urea
que se agota en la AMM, causando la hiperamoniemia secundaria
(Baumgartner et al., 2014). El tratamiento crónico incluye una dieta
baja en proteínas naturales, un suplemento de aminoácidos que carece
de precursores de AMM, carnitina, y calorías y líquidos apropiados. La
cobalamina se usa de forma crónica solo cuando se nota una respuesta
específica y reproducible.
La mayoría de los pacientes ahora son identificados por el CN,
aunque no todos los casos. Los falsos positivos del CN pueden ser
el resultado de la deficiencia de cobalamina materna. Si el CN y los
resultados de seguimiento están disponibles rápidamente, las pers­
pectivas para el período neonatal pueden mejorarse, aunque podrán
suceder episodios de descompensación. Los pacientes que son particu­
larmente frágiles o que desarrollan insuficiencia renal son candidatos
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a trasplantes hepáticos, renales o combinados de hígado y riñón. Las
complicaciones a largo plazo incluyen infarto de los ganglios basales
(que pueden suceder en el período neonatal), insuficiencia renal y
pancreatitis (Baumgartner et al., 2014).
Acidemia propiónica
La AP se debe a una deficiencia de propionil-CoA carboxilasa y es una
enfermedad autosómica recesiva. Originalmente se denominó «hiper­
glicinemia cetósica», porque los pacientes pueden tener elevaciones
de glicina y cetosis. La propionil-CoA carboxilasa es la reacción enzimá­
tica justo por encima de la metilmalonil-CoA mutasa, y los precursores
son idénticos (v. fig. 22.4). La presentación clínica y el tratamiento de la
AP en el período neonatal son similares a los de la AMM. Un genetista
bioquímico con experiencia en el manejo de metabolopatías congénitas
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debe guiar y ayudar a orientar el diagnóstico y la diferenciación de
AMM y AP de otros posibles trastornos. El tratamiento empírico
debe administrarse como se describe para la AMM, con la provisión
de calorías, glucosa i.v. en altas concentraciones con lípidos i.v. (una
vez que se ha descartado un trastorno del metabolismo de las grasas),
insulina (si es necesario), carnitina, cobalamina (para posible AMM con
respuesta a la cobalamina) y el cese temporal de la ingesta de proteínas
(no más de 12-24 h desde la última toma). La hiperamoniemia puede
ser marcada y hacer que esté indicada la diálisis. También se pueden
usar medicamentos que eliminan el amoníaco y el ácido carglúmico,
como para la AMM (Chapman et al., 2012).
Los niveles elevados de amoníaco pueden estar asociados con la
lesión del SNC. El accidente cerebrovascular metabólico, debido
a la muerte celular en ausencia de trombosis o isquemia, se puede
observar tanto en la AMM como en la AP, y puede causar daño
a los ganglios basales. En la AMM, el globo pálido se ve afecta­
do clásicamente, mientras que en la AP, suelen verse afectados el
caudado y el putamen, lo que da como resultado una coreoate­
tosis grave (Schreiber et al., 2012; Baumgartner et al., 2014). El
tratamiento a largo plazo consiste en una dieta baja en proteínas
naturales, suplementación con fórmula metabólica que carece de
precursores de AMM/AP, carnitina y calorías y micronutrientes
adecuados (Chapman et al., 2012). La biotina es un cofactor de
la enzima, pero no se ha descrito ningún caso de AP sensible a la
biotina, aunque puede considerarse una prueba con tratamiento
empírico. Las bacterias intestinales (género Propionibacterium) con­
tribuyen a la producción de propionato. El tratamiento antibiótico
con metronidazol se ha utilizado para reducir los metabolitos del
propionato en la enfermedad aguda y se puede administrar como
tratamiento intermitente para reducir los metabolitos como parte
del tratamiento crónico. Aunque el trastorno no puede curarse, se
están realizando trasplantes de hígado en individuos con aparición
temprana de AP con el propósito de mejorar tanto las complicaciones
a largo plazo como su calidad de vida (Chapman et al., 2012). La
eficacia del trasplante hepático no está clara.
Después del período neonatal, o en individuos con presentación
tardía, los episodios de descompensación metabólica se caracterizan por
hiperamoniemia, acidosis y cetosis precipitada por una ingesta excesiva
de proteínas o más comúnmente en el contexto de una infección
que causa una ingesta oral deficiente y catabolismo de proteínas. Las
familias pueden usar tiras de cetona de orina en su domicilio, de modo
que puedan reconocer las descompensación de forma precoz e instaurar
medidas intensivas para evitar una mayor descompensación, ya que los
episodios pueden causar daño neurológico permanente. Las personas
afectadas pueden presentar retraso en el desarrollo, convulsiones,
atrofia cerebral y anomalías en el EEG (Schreiber et al., 2012). Otras
complicaciones incluyen atrofia óptica, miocardiopatía y pancreatitis
(Schreiber et al., 2012). Las presentaciones de inicio tardío incluyen
las que presentan solamente características neurológicas (Schreiber
et al., 2012).
El diagnóstico se realiza mediante análisis de ácidos orgánicos en
la orina y se confirma mediante pruebas enzimáticas y/o de ADN. El
perfil de acilcarnitina, en el CN o en el plasma, tendrá C3-(propio­
nilo)-acilcarnitina elevada, y se requiere análisis de ácido orgánico
en la orina para distinguir entre la AMM y la AP. En la AP, la orina
presenta elevaciones de 3-hidroxipropiónico, propionilglicina y ácido
metilcítrico, pero no de ácido metilmalónico. Tanto de forma crónica
como durante la descompensación aguda, el amonio en el plasma
puede estar leve o moderadamente elevado. La actividad enzimática
de la propionil-CoA carboxilasa se puede analizar en leucocitos o
fibroblastos de piel en cultivo. Las pruebas de ADN pueden identificar
las numerosas mutaciones que se han descrito en los dos genes (PCCA
y PCCB) que codifican las subunidades de esta enzima multimérica.
La mayoría de los pacientes ahora se identifican por el CN, y la des­
compensación neonatal grave se puede mejorar si los resultados están
disponibles rápidamente.
244 PA RT E V I Trastornos metabólicos del recién nacido
Acidemia isovalérica
La AIV es una enfermedad autosómica recesiva causada por la defi­
ciencia de la enzima isovaleril-CoA deshidrogenasa. Es un defecto en
el catabolismo del aminoácido leucina. Hay dos fenotipos principales,
que se distinguen por el grado de deficiencia enzimática y las diferentes
mutaciones: la forma aguda se manifiesta como una enfermedad muy
grave en el período neonatal, y el tipo de inicio tardío se caracteriza
por episodios intermitentes de descompensación metabólica de forma
crónica (Vockley y Ensenauer, 2006). En la forma aguda, los recién
nacidos enferman en la primera semana de vida, de forma parecida
a la AMM y la AP. La acidosis marcada y la cetosis sugieren una
acidemia orgánica, y se requiere un análisis de ácido orgánico en la
orina para el diagnóstico que mostrará elevaciones de isovalerilglicina
y ácido 3-hidroxiisovalérico. Un valor elevado de C5-(isovalerilo)-
acilcarnitina en el análisis de acilcarnitina en el plasma o en el CN
es muy sugerente de este diagnóstico, aunque se requieren, además,
análisis de ácidos orgánicos en la orina. El análisis de mutaciones del
ADN del gen IVD está disponible. Otra pista diagnóstica es el olor
característico de «pies sudorosos, queso rancio o calcetines sucios»
causado por el ácido isovalérico, que es detectable en la sangre y la
orina, especialmente durante la acidosis. La diálisis puede ser necesaria
si hay hiperamoniemia importante. De la misma forma que en otros
trastornos de ácidos orgánicos, el tratamiento agudo consiste en la res­
tricción proteínica (durante 12-24 h) con el aporte de calorías, glucosa
i.v. concentrada con lípidos i.v., insulina (si es necesario), carnitina y
bicarbonato sódico, si está indicado, seguido posteriormente de una
fórmula libre de proteínas para proporcionar calorías adicionales
a través de sonda nasogástrica si se tolera la nutrición enteral y glicina
oral (150-250 mg/kg/día) en el caso de AIV sospechada o confirmada
y suplementos de carnitina oral o i.v. (Vockley y Ensenauer, 2006).
La excreción de ácido isovalérico con el conjugado de glicina es
altamente eficiente, y la mejoría puede ocurrir rápidamente con la
administración de glicina y otros tratamientos.
En la forma crónica e intermitente de la AIV, los pacientes tienen
episodios repetidos de descompensación metabólica precipitada por
infección, otras situaciones de estrés catabólicos, como la cirugía,
o consumo excesivo de proteínas. Estos episodios pueden simular
un síndrome de Reye. Se aplican los mismos principios terapéuticos
que para el tratamiento agudo del trastorno neonatal. El tratamiento
crónico consiste en una dieta baja en proteínas naturales (que limita
la leucina a la cantidad requerida para el crecimiento), un suplemento
de aminoácidos sin leucina para proporcionar suficiente proteína para
el crecimiento y glicina, que mejora la producción de isovalerilglicina
y reduce los niveles de ácido isovalérico libre en los fluidos corporales
(Vockley y Ensenauer, 2006). Además, la administración de carni­
tina puede aumentar la excreción de isovalerilcarnitina (Vockley y
Ensenauer, 2006). Algunos pacientes que permanecen en gran parte
asintomáticos se diagnostican a través del CN. Esta forma de AIV se
asocia con una mutación específica (p.A282V) en el gen IVD (Ense­
nauer et al., 2004) El CN y el tratamiento precoz pueden modificar el
pronóstico de las personas afectadas (Grunert et al., 2012).
Deficiencia múltiple de carboxilasas
Dos defectos enzimáticos, deficiencia de holocarboxilasa sintetasa
y deficiencia de biotinidasa, conducen a la deficiencia de las cuatro
enzimas carboxilasa: propionil-CoA carboxilasa, piruvato carboxilasa
(PC), 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa y acetil-CoA carboxilasa, que
requieren un enlace covalente del cofactor biotina con un residuo de
lisina de la enzima para la actividad normal de esta (Wolf, 1993).
La holocarboxilasa sintetasa es la enzima que cataliza este enlace
covalente, y un defecto grave de esta enzima provoca una deficiencia
de carboxilasas múltiple de inicio temprano. La enzima biotinidasa
regenera la biotina de la amida biocitina, formada por biotina y lisina.
La deficiencia de biotinidasa causa una deficiencia de carboxilasa
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múltiple de inicio tardío debido a la dificultad en el reciclado de la
biotina. Es típico que esta condición no se manifieste en el período
neonatal. La dosis alta de biotina es extremadamente eficaz en ambos
trastornos.
Los niños con deficiencia grave de la holocarboxilasa sintetasa
enferman en el período neonatal. Desarrollan una acidosis metabólica
marcada con acidosis láctica grave que produce encefalopatía. La
administración de biotina enteral es vital y se debe administrar de
forma empírica si existen sospechas de este trastorno. En un neonato
afectado, la administración de esta vitamina produce una mejora
dramática de los hallazgos clínicos y de laboratorio. Como se des­
cribió para la AMM, la AP y la AIV, el manejo empírico debe incluir
restricción proteínica inicial, ingesta alta de calorías, corrección de la
acidosis y administración empírica de cofactores y carnitina. Después
de un período inicial de manejo empírico, el manejo específico debe
basarse en los resultados de las pruebas bioquímicas especializadas.
El objetivo es tener estos resultados en no más de 24 h para propor­
cionar el tratamiento correcto. La evaluación y el manejo deben ser
llevados por un genetista bioquímico familiarizado con el manejo de
metabolopatías congénitas.
El perfil característico de acilcarnitina en el plasma muestra ele­
vaciones de C3-(propionilo)-acilcarnitina y C5-OH-(3-hidroxiisova­
lerilo)-acilcarnitina, y puede detectarse en el CN. El análisis de ácido
orgánico en la orina identifica elevaciones marcadas de los metabolitos
debido a las deficiencias de piruvato, propionil-CoA y 3-metilcro­
tonilcarboxilasas. Estos incluyen lactato, ácido 3-hidroxipropiónico
y propionilglicina, y 3-metilcrotonilglicina, respectivamente. En la
mayoría de los pacientes, el defecto se asocia con una disminución de
la afinidad de la enzima holocarboxilasa sintetasa por la biotina, y un
tratamiento eficaz requiere entre 10 y 100 mg de biotina oral diarias.
El tratamiento a largo plazo puede incluir restricción de proteínas en
la dieta y suplementos de carnitina. El defecto de la enzima puede
confirmarse en cultivos de piel de fibroblastos, o el diagnóstico pue­
de confirmarse mediante un análisis de mutación del ADN de los genes
BTD o HCLS. El estudio de carboxilasas en los leucocitos mostrará
la deficiencia de las tres carboxilasas. El trastorno se hereda de forma
autosómica recesiva.
El CN también detecta individuos con deficiencia parcial de bio­
tinidasa (el 30% de la actividad enzimática) que no desarrollan los
síntomas graves de la deficiencia profunda. El análisis enzimático y el
análisis de mutaciones los distinguen (Cowan et al., 2010; Wolf, 2010).
La deficiencia múltiple de carboxilasas de inicio tardío causada
por una deficiencia profunda de biotinidasa puede presentarse como
acidosis láctica y convulsiones con descompensaciones de forma inter­
mitente. Las secuelas a largo plazo incluyen pérdida auditiva y atrofia
óptica. Este trastorno se trata eficazmente con biotina (10-20 mg/día),
lo que previene estas complicaciones a largo plazo (Wolf, 1993). El
CN efectivo requiere un ensayo de enzima biotinidasa específica, ya
que no se detecta de manera fiable mediante espectrometría de masas
en tándem.
Aciduria glutárica de tipo 1
La aciduria glutárica de tipo 1 (AG1) se debe a una deficiencia de la
glutaril-CoA deshidrogenasa, una enzima en la ruta catabólica de
los aminoácidos lisina, hidroxilisina y triptófano (Boy et al., 2017).
A diferencia de los trastornos de los ácidos orgánicos descritos anterior­
mente que tienen manifestaciones sistémicas que incluyen hiperamo­
niemia, acidosis láctica, cetosis y supresión de la médula ósea, la AG1
se denomina aciduria orgánica «cerebral». En la mayoría de los casos,
las manifestaciones sistémicas no están presentes al nacer, y la AG1 no
tiene una presentación grave en el período del recién nacido, como la
hiperamoniemia y acidosis. La presentación clásica es la de un niño
con crecimiento y desarrollo normal en los primeros 6-18 meses de
vida que experimenta una afectación neurológica aguda de los ganglios
basales durante una enfermedad, cirugía u otro evento que provoca
 CAPÍTULO 22 Metabolopatías congénitas de los hidratos de carbono, los aminoácidos, los ácidos orgánicos y el amoníaco
catabolismo (Kolker et al., 2006). Los niños afectados clínicamente
sufren un daño bilateral irreversible en el caudado y el putamen y,
más raramente, el globo pálido, estructuras de los ganglios basales
que influyen en el control del movimiento voluntario, lo que produce
una distonía incapacitante y una menor esperanza de vida. Otros
individuos afectados parecen tener un curso lentamente progresivo
con hipotonía, distonía y discinesia en los primeros años de vida;
estos pueden haber sufrido una lesión temprana sin una enfermedad
encefalopática reconocida. Sorprendentemente, existe un período
vulnerable para las lesiones neurológicas, y las personas afectadas que
no tienen lesiones en los primeros 6 años de vida pueden tener un
crecimiento y desarrollo normales. Este trastorno se identifica en el
CN con elevaciones de C5DC-(glutarilo)-acilcarnitina, aunque algunos
individuos denominados «excretores bajos» pueden ser no diagnos­
ticados (Boy et al., 2017). El tratamiento crónico incluye una dieta
baja en proteínas naturales equilibrada con la suplementación de una
fórmula libre de lisina, triptófano reducido y arginina, carnitina y
riboflavina (el cofactor de la enzima que puede mostrar mejoras bio­
químicas en algunos casos). El tratamiento urgente de la presentación
aguda incluye restricción de proteínas (por 12-24 h) con la provisión
de calorías en forma de glucosa i.v. en altas concentraciones con lípidos
i.v., insulina (si es necesario) y carnitina, con cuidados de apoyo por
parte de neurología o neurocirugía, que son críticos para disminuir la
incidencia de daños neurológicos devastadores en individuos afectados
(Heringer et al., 2010; Boy et al., 2017).
La AG1 puede simular un traumatismo, ya que algunos individuos
tienen hematomas subdurales y hemorragias retinianas, independien­
temente de la lesión de los ganglios basales. Los hematomas subdu­
rales pueden identificarse en la investigación de percentiles para la
circunferencia de la cabeza, un hallazgo en la AG1. Otro hallazgo que
puede impulsar al diagnóstico de sospecha de la AG1 es el aumento de
líquido en las fisuras perisilvianas observadas en la tomografía compu­
tarizada cerebral o la resonancia magnética (RM) (Boy et al., 2017).
Las manifestaciones en el período neonatal incluyen la macrocefalia
no familiar, aumento de líquido en las fisuras perisilvianas y un CN
anormal. Las pruebas iniciales deben incluir un perfil de acilcarnitina
en plasma, medición de carnitina total y libre, y un análisis de ácido
orgánico en orina.
El análisis de ácido orgánico en la orina identificará el ácido glutári­
co elevado y el ácido 3-hidroxiglutárico, aunque este último compuesto,
considerado diagnóstico de AG1, puede ser normal o casi normal
en algunos individuos. De forma sorprendente, estos individuos,
denominados excretores bajos, no tienen menores riesgos de lesiones
neurológica graves. El diagnóstico puede confirmarse mediante un
ensayo enzimático en fibroblastos o mediante un análisis de mutación
del ADN del gen GCDH. El CN ha producido una disminución en la
incidencia de lesiones neurológicas en individuos afectados (Heringer
et al., 2010; Boy et al., 2017).
Trastornos de la oxidación de los ácidos grasos
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Los FAOD son metabolopatías congénitas que provocan ausencia de
β-oxidación de los ácidos grasos en el transporte o dentro de la mito­
condria. Hay al menos 31 enzimas descritas. Mientras que los ácidos
grasos de cadena corta y media entran directamente en la mitocondria,
para el transporte de ácidos grasos de cadena larga se requiere carnitina.
Dentro de las mitocondrias, el ciclo de la β-oxidación formará acetil-
CoA y generará la forma reducida del dinucleótido de nicotinamida y
adenina (NADH) y del dinucleótido de flavina y adenina (FADH2),
permitiendo la transferencia de electrones a la cadena respiratoria
para la generación de trifosfato de adenosina (ATP). La acetil-CoA
se usa como sustrato en el ciclo de Krebs para producir equivalentes
reductores para la cadena de transporte de electrones (CTE) y la síntesis
de cetonas. Los FAOD conducen a un déficit de producción de energía
y producen una amplia gama de manifestaciones clínicas, desde la
hipotonía leve en adultos hasta la muerte súbita (Rinaldo et al., 2002).
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245
Los FAOD se presentan en todas las edades y no afectan al SNC
cuando el control metabólico es adecuado. Los fenotipos potencialmente
mortales se presentan en los primeros días de vida (generalmente des­
pués de las 24 a las 48 h de vida) debido al estado catabólico grave y a
la mayor degradación de los ácidos grasos libres de las reservas del tejido
adiposo, a menudo antes de que se reciban los resultados del CN. Los
síntomas y signos incluyen hipoglucemias, hepatopatía e insuficiencia
hepática, miopatía cardíaca y del músculo estriado, rabdomiólisis y
degeneración retiniana (Roe y Ding, 2001). Se ha sugerido que la
acumulación de especies de acilcarnitina de cadena larga es arritmógena,
y puede estar asociada con la disfunción cardíaca (Bonnet et al., 1999).
Actualmente, aunque muchos países diagnostican la mayoría de
los FAOD a través del CN, existe una gran variabilidad. El diagnós­
tico se confirma con un perfil de acilcarnitina en el plasma, niveles
de carnitina total y libre, y pruebas de ADN. Todos los trastornos
son autosómicos recesivos. También deben realizarse el análisis de
ácidos orgánicos en la orina y la medición de acilglicinas en la orina.
Si se identifican variantes de significado incierto en la secuenciación
del ADN, se pueden implementar mediante estudios en leucocitos,
fibroblastos o enzimas hepáticas para determinar si un individuo está
afectado. Los falsos positivos del CN generalmente ocurren en los
estados de portador. Muchos niños se identifican con elevaciones más
leves, y quizás persistentes, de acilcarnitinas específicas, pero parece
que no tienen un riesgo importante de enfermedad clínica, aunque se
necesitan estudios de seguimiento a largo plazo para determinar qué
riesgos existen en las formas de aparición tardía de estos trastornos,
como la deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga
(VLCADD).
El tratamiento de los FAOD comparte muchas características
comunes y aspectos únicos que serán revisados en cada apartado res­
pectivamente. El tratamiento está dirigido principalmente a evitar el
ayuno prolongado para mantener un suministro constante de energía
y prevenir el uso de grasas para obtener energía, con una dieta alta en
hidratos de carbono y baja en grasas. Se han propuesto períodos de
ayuno seguros para diferentes grupos de edad: los recién nacidos hasta
aproximadamente los 3 meses de edad deben ayunar no más de 3-4 h, y
este tiempo aumenta gradualmente durante la infancia (Spiekerkoetter
et al., 2009b). Se deben administrar líquidos i.v. con glucosa al 10%,
con un volumen de mantenimiento del 150% cuando el paciente está
en ayunas para la cirugía.
Para los FAOD de cadena larga, la suplementación con triglicéridos
de cadena media (MCT) se utiliza para proporcionar un sustrato para
la β-oxidación, y se debe prescribir para proporcionar el 20-25% de las
calorías totales (Spiekerkoetter et al., 2009b). Para evitar la deficiencia
de ácidos grasos esenciales se requiere la suplementación con aceites adi­
cionales. La suplementación con MCT se ha asociado con una reversión
de la miocardiopatía en la deficiencia de carnitina acilcarnitina trans­
locasa (CACT) y VLCADD, aunque los pacientes con VLCADD que
seguían el tratamiento todavía tenían debilidad muscular significativa,
dolor muscular o mioglobinuria (Pierre et al., 2007; Spiekerkoetter
et al., 2009a; Pervaiz et al., 2011; Sharef et al., 2013).
La suplementación con carnitina es controvertida, aunque la defi­
ciencia secundaria de carnitina es común. Las hidroxilacilcarnitinas de
cadena larga pueden producir toxicidad induciendo arritmias, aunque
los estudios en ratones no han sido concluyentes (DaTorre et al., 1991).
Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa
de cadena media
La deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media (MCADD)
es el FAOD más común, con una frecuencia de aproximadamente 1
de cada 20.000 nacimientos en poblaciones del norte de Europa. Las
presentaciones clásicas ocurren en recién nacidos mayores durante una
infección, con una ingesta oral deficiente, vómitos, deshidratación,
letargo, hipoglucemia, convulsiones y una presentación similar al
246 PA RT E V I Trastornos metabólicos del recién nacido

síndrome de Reye, lo que lleva a la muerte por edema cerebral e hiper­
amoniemia. Aparecen presentaciones letales graves durante los primeros
días de vida, y la MCADD es una causa reconocida del síndrome de
muerte súbita del lactante.
Históricamente, el episodio de presentación inicial tiene una alta tasa
de mortalidad, pero esto ha mejorado con el CN (Wilcken et al., 2007;
Arnold et al., 2010). Los perfiles de acilcarnitina en plasma demuestran
niveles aumentados de valores de C6, C8, C10 y C10:1. El análisis de
acilglicina en la orina muestra elevaciones de suberilglicina y hexanoil­
glicina. El análisis de secuencia de ACADM confirma el diagnóstico, con
una mutación común, c.985A > G, que se observa con frecuencia en
los ancestros del norte de Europa. El tratamiento se centra en evitar el
ayuno prolongado, especialmente durante enfermedades intercurrentes,
y la administración de suplementos de carnitina si es necesario.
Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa
de cadena muy larga
Se estima que la VLCADD afecta a entre 1 de cada 100.000 y 1 de
cada 120.000 individuos, pero la prevalencia podría hasta de 1 de cada
42.500 (Zytkovicz et al., 2001; Chace et al., 2002; Spiekerkoetter
et al., 2003; Wilcken et al., 2003). La VLCADD presenta fenotipos
variables que van desde miocardiopatía grave que puede provocar la
muerte en los primeros días de vida hasta hipoglucemia hipocetósica
recurrente o presentaciones de aparición tardía con miopatía y/o rabdo­
miólisis en la adolescencia o la edad adulta (Bertrand et al., 1993; Bon­
net et al., 1998, de Lonlay-Debeney et al., 1998; Bonnet et al., 1999;
Kluge et al., 2003; Hoffman et al., 2006). Se han notificado miocar­
diopatías y arritmias en una gran proporción de casos que se presentan
a menos de 6 años en un país sin CN (Baruteau et al., 2014).
La mayoría de los pacientes con VLCADD se detectan a través del
CN, pero presentan un importante desafío, ya que un gran número de
individuos pueden tener variantes de ADN leves o quizás benignas y
perfiles normales de seguimiento de acilcarnitina en el plasma. Muchos
de estos casos tendrán una única mutación heterocigótica y, por lo
tanto, podrían ser portadores no afectos. Otros pueden tener dos
mutaciones heterocigóticas compuestas, pero tienen un riesgo clínico
reducido de presentar síntomas. Las acilcarnitinas plasmáticas muestran
un patrón de elevaciones de los niveles de C14:1, C14, C16:1 y C16-
acilcarnitinas con bajos niveles de carnitina libre secundaria en algunos
lactantes. Con una descompensación metabólica aguda, el análisis de
ácido orgánico en la orina puede demostrar aciduria dicarboxílica. Se
recomienda la confirmación por secuenciación y eliminación o análisis
de duplicación de ACADVL. El análisis enzimático funcional o el
análisis con fibroblastos con sonda de acilcarnitina pueden ser útiles
para determinar el tratamiento cuando se encuentra una sola mutación
heterocigótica, se encuentran nuevas variantes no caracterizadas y/o hay
elevaciones persistentes de acilcarnitinas inconsistentes con el genotipo
o ambas situaciones (Pena et al., 2016).
El tratamiento sigue los principios generales del tratamiento de los
FAOD de cadena larga, que consiste en evitar el ayuno, la restricción
de la grasa en la dieta, la suplementación con MCT y la administra­
ción de suplementos de carnitina, en caso de ser necesario. Los lactantes
deben interrumpir la lactancia materna debido al alto contenido de
grasa en la leche materna, y recibir una fórmula que contiene MCT
(Spiekerkoetter et al., 2009b). El tratamiento de las formas más leves
de VLCADD puede incluir la suplementación de la lactancia con una
fórmula que contiene MCT.
Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa
de cadena corta
La deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena corta (SCADD) se
diagnostica por la detección de elevaciones de C4-acilcarnitina, ácido
etilmalónico urinario y butirilglicina. Datos de estudios anteriores
encontraron que la actividad de la enzima SCAD disminuía en relación
con la falta de crecimiento, la alimentación deficiente, la hipotonía
y las convulsiones. Posteriormente, hasta en el 14% de la población
normal se han encontrado individuos heterocigotos u homocigotos
para dos polimorfismos comunes (c.511C > T y c.625G > A) con las
anomalías bioquímicas de SCADD (Pedersen et al., 2008). Actualmen­
te, la mayoría de los nacidos afectados con SCADD se detectan en el
CN y permanecen clínicamente asintomáticos, lo que lleva a muchos
a considerar esta deficiencia como una afección benigna (Gallant
et al., 2012). La necesidad de tratamiento, suplementos de carnitina o
riboflavina, o el tratamiento durante períodos de enfermedad no están
claros (Wolfe et al., 1993).
Deficiencia de 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa
de cadena larga y deficiencia de proteína
trifuncional mitocondrial
El complejo proteínico trifuncional mitocondrial de cuatro subu­
nidades α y cuatro β comprende tres enzimas: enoil-CoA hidratasa
de cadena larga, 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga y
3-cetoacil-CoA tiolasa. La deficiencia de 3-hidroxiacil-CoA deshidroge-
nasa de cadena larga (LCHADD) se produce cuando la actividad des­
hidrogenasa solo es reducida debido a mutaciones en el gen HADHA,
mientras que la deficiencia de proteína trifuncional (TFP) es el resultado
de mutaciones en el gen HADHA o HADHB que produce disminu­
ción de la actividad de las tres enzimas. La prevalencia de LCHADD
es de aproximadamente 1 de cada 110.000 nacidos, mientras que la
deficiencia de TFP es mucho más infrecuente (Das et al., 2006). Las
formas más graves de LCHADD o deficiencia de TFP se presentan con
una miocardiopatía neonatal rápidamente progresiva (Spiekerkoetter
et al., 2009a; Sperk et al., 2010). Los recién nacidos pueden desarro­
llar más tarde hipoglucemia hipocetósica recurrente con enfermedad
catabólica aguda que causa insuficiencia hepática (síndrome similar
al de Reye), miocardiopatía, miopatía y rabdomiólisis. El 65% de
las personas con LCHADD o deficiencia de TFP que sobreviven
desarrollan miopatía de músculo esquelético, el 21% desarrollan una
neuropatía periférica lentamente progresiva y el 43%, retinopatía
pigmentaria (Spiekerkoetter et al., 2009a). Algunos pacientes pueden
tener hepatopatía grave con fibrosis además de necrosis y esteatosis. Los
niños mayores, adolescentes y adultos pueden desarrollar rabdomiólisis
recurrente durante períodos de enfermedad.
Las madres heterocigóticas en raras ocasiones desarrollan esteatosis
hepática o hemólisis, enzimas hepáticas elevadas y plaquetopenia (sín­
drome HELLP) cuando están embarazadas de un niño con LCHADD
(Ibdah et al., 1999).
El diagnóstico se realiza mediante la demostración de elevaciones
de los niveles de C16:1-OH, C16-OH, C18:1-OH y C18-OH-acil­
carnitinas, y de ácidos 3-hidroxidicarboxílicos de cadena larga en el
análisis de orina de ácidos orgánicos. El diagnóstico enzimático puede
realizarse en linfocitos o en fibroblastos de la piel, pero a menudo es
suficiente una combinación de anomalías bioquímicas clínicas y el
análisis de la mutación HADHA o HADHB. La mayoría de los casos
moderados a graves son diagnosticados por el CN. El seguimiento de
los casos diagnosticados con CN demuestra mejorías en crecimiento
y el desarrollo, pero el CN no previene completamente la morbilidad
y la mortalidad, especialmente en la deficiencia de TFP, que tiene una
peor supervivencia (Sander et al., 2005; Spiekerkoetter et al., 2009a;
Sperk et al., 2010; Wilcken, 2010).
El tratamiento de la LCHADD y deficiencia de TFP implica evitar
el ayuno prolongado, la restricción de la grasa en la dieta y la suple­
mentación con MCT. Una dieta baja en grasas y suplementos MCT
disminuyen los niveles plasmáticos de hidroxilacilcarnitina, y la mayoría
de los pacientes con LCHADD permanecen asintomáticos sin descom­
pensación metabólica, pero siguen requiriendo suplementos con ácidos
grasos esenciales y vitaminas liposolubles (Gillingham et al., 2003).

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 CAPÍTULO 22 Metabolopatías congénitas de los hidratos de carbono, los aminoácidos, los ácidos orgánicos y el amoníaco
Deficiencia primaria del transportador
de carnitina
La carnitina es esencial para el transporte de ácidos grasos de cadena
larga a través de la membrana interna mitocondrial. Esto depende de
un transportador de carnitina dependiente de sodio, dos transferasas
que se unen de forma covalente y luego eliminan la carnitina del ácido
graso de cadena larga y una translocasa.
La deficiencia del transportador de carnitina (CTD, deficiencia pri-
maria de carnitina, defecto de captación de carnitina) se caracteriza por
hipoglucemia hipocetósica, hiperamoniemia, disfunción hepática,
miocardiopatía e hipotonía muscular. Las presentaciones neonatales
no son comunes. En algunos pacientes mayores, la miocardiopatía
puede ser el primer signo de presentación. Se encuentran niveles plas­
máticos de carnitina totales y libres extremadamente bajos (típicamente
< 10 µmol/l en plasma). En el CN pueden aparecer falsos positivos
para bajos niveles de carnitina libre debido a deficiencias nutricionales
neonatal o secundaria a bajos niveles de carnitina plasmática materna
en relación con restricciones dietéticas (p. ej., dieta vegana) o de una
deficiencia de carnitina primaria materna no reconocida anteriormente.
La medición de los niveles maternos totales y libres de carnitina a
menudo es necesaria cuando se realizan pruebas de seguimiento de un
CN anormal. Las mujeres con verdadera deficiencia materna primaria
de carnitina pueden ser aparentemente asintomáticas en el momento
del diagnóstico. La confirmación diagnóstica se realiza mediante la
secuenciación de ADN de SLC22A5 o el análisis de la captación de
carnitina por fibroblastos (El-Hattab, 1993).
El tratamiento de la deficiencia primaria de carnitina supone la
administración de suplementos de carnitina de 100 a 200 mg/kg/día
para mantener los niveles normales de carnitina. El tratamiento es
exitoso para prevenir o revertir los síntomas, pero depende del cum­
plimiento.
Deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa
de tipo I
La carnitina palmitoiltransferasa de tipo I (CPTI) une de forma covalente
los ácidos grasos de cadena larga a la carnitina. La deficiencia de CPTI
se presentará en la primera infancia con hipoglucemia hipocetósica y
disfunción hepática, y con menos frecuencia como una miopatía de
músculos estriados de inicio en el adulto, y solo con presentaciones
raras de hipoglucemia neonatal (Bennett y Santani, 1993). La mio­
cardiopatía generalmente no se observa, aunque se ha informado de
casos de acidosis tubular renal (Bonnefont et al., 2004). Los hallazgos
de laboratorio incluyen niveles elevados de carnitina en plasma total y
libre, mientras que el CN usa además una relación C0/(C16 + C18)
para mejorar la especificidad. Las pruebas de confirmación demostrarán
mutaciones en el gen CPT1A o a través de la actividad de la enzima en
fibroblastos de la piel. Una variante común de CPT1A, c.1436C > T
(p.P479L), ha sido identificada en las poblaciones árticas de los inuit,
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los nativos de Alaska, ascendientes de los pueblos indígenas originarios
de Canadá y los huteritas, y se ha asociado con una mayor mortalidad
infantil e intolerancia alterada al ayuno en estas poblaciones (Collins
et al., 2010; Gillingham et al., 2011; Clemente et al., 2014). El trata­
miento implica evitar ayuno, una dieta baja en grasas y suplementación
con MCT, lo que consigue buenos resultados, aunque algunos pacientes
sufren deterioro neurológico por episodios repetidos de descompensa­
ción metabólica aguda (Bonnefont et al., 2004; Longo et al., 2006).
Deficiencia de carnitina acilcarnitina translocasa
La deficiencia de CACT es uno de los FAOD más graves cuya pre­
sentación más común es la arritmia ventricular y la muerte neonatal
súbita (Yang et al., 2001; Wilcken, 2010). Los síntomas incluyen hipo­
glucemia, vómitos, reflujo gastroesofágico e hiperamoniemia crónica
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247
leve, así como miopatía del músculo estriado grave y miocardiopatía
hipertrófica leve. El diagnóstico y el tratamiento tempranos pueden
ser beneficiosos, aunque la morbilidad produce un profundo retraso
del desarrollo, convulsiones y otras complicaciones a pesar del CN
(Pierre et al., 2007; Al-Sannaa y Cheriyan, 2010; Spiekerkoetter, 2010;
Wilcken, 2010). La enfermedad más leve se asocia con una mayor
actividad enzimática residual (Rubio-Gozalbo et al., 2004).
Los individuos tendrán niveles elevados de C16, C16:1, C18 y
C18:1-acilcarnitina con bajos niveles de carnitina libre en pruebas de
diagnóstico y el CN. La secuenciación de ADN de SLC25A20 con­
firmará la enfermedad. El tratamiento incluye dieta con una fórmula
baja en grasa y alta en hidratos de carbono, suplementos de MCT y
carnitina.
Deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa
de tipo II
La deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa de tipo II (CPTII) pro­
duce elevaciones de C16 y C18:1-acilcarnitinas en el CN del mismo
modo que la deficiencia de CACT. Se requiere una prueba de ADN
para el diagnóstico. El tratamiento depende de la gravedad de la defi­
ciencia. Los niños con la forma grave de deficiencia de CPTII pueden
tener anomalías congénitas, como quistes renales, facies dismórficas
y malformaciones cerebrales, y pueden presentar hipotonía, miocar­
diopatía, arritmias y convulsiones durante el período neonatal (Albers
et al., 2001). La forma más tardía de deficiencia de CPTII es mucho
más común y se presenta en la segunda o tercera décadas de la vida,
con intolerancia al ejercicio o rabdomiólisis (Longo et al., 2006). La
secuenciación del gen CPT2 revelará mutaciones (Wieser et al., 2003).
Deficiencia múltiple de acil-CoA deshidrogenasa
La deficiencia múltiple de acil-CoA deshidrogenasa (MADD, también
llamada acidemia glutárica de tipo 2) es el resultado de un defecto de
transferencia de electrones de múltiples acil-CoA deshidrogenasas al
CTE mitocondrial. Cada enzima acil-CoA deshidrogenasa se une a
la flavoproteína de transferencia de electrones (ETF). La ETF acepta
electrones del cofactor FADH2 en las reacciones de deshidrogenación
oxidativa y está formada por tres subunidades. Las mutaciones en los
genes de las tres subunidades, ETFA, ETFB y ETFDH, interferirán
en la transferencia de electrones de la ETF a la coenzima Q10 dentro
de las mitocondrias. La deficiencia de riboflavina (un componente de
FADH2) o el transporte deficiente de riboflavina pueden mostrar una
presentación similar: se ha descrito una forma de MADD que responde
a la riboflavina. Debido a las múltiples enzimas deshidrogenasas involu­
cradas, habrá elevaciones de metabolitos de ácidos grasos de cadena
corta, media y larga, y de metabolismo de aminoácidos.
La MADD puede presentarse de tres formas principales. Las dos
primeras están presentes en el período del recién nacido, con o sin
anomalías congénitas, y la tercera es un tipo de inicio tardío. La MADD
neonatal se presenta con acidosis metabólica, hipoglucemia hipocetósi­
ca y, a menudo, miocardiopatía hipertrófica. Las personas con malfor­
maciones congénitas pueden tener riñones poliquísticos agrandados,
pies de eje de balancín, defectos de la musculatura abdominal inferior,
hipospadias y pene curvado. Se han descrito hipotonía, displasia corti­
cal cerebral y gliosis, y las facies dismórficas pueden incluir telecanto,
orejas malformadas, macrocefalia, fontanela anterior grande, frente
alta y puente nasal plano (Wilson et al., 1989). Los pacientes mayores
con MADD de inicio tardío no tienen malformaciones congénitas,
pero tienen un riesgo permanente de episodios intermitentes agudos
de vómitos, deshidratación, hipoglucemia hipocetósica y acidosis. En
algunos puede haber hepatomegalia y afectación muscular.
Muchos recién nacidos no sobreviven más allá de las primeras sema­
nas o meses de vida debido a la rápida progresión de la miocardiopatía.
En individuos identificados a través del CN y en quienes el tratamiento
248 PA RT E V I Trastornos metabólicos del recién nacido
se inicia precozmente, también pueden ocurrir eventos agudos, poten­
cialmente mortales o muerte súbita (Angle y Burton, 2008; Singla
et al., 2008).
Sospecharemos el diagnóstico de MADD con la combinación de
acidosis láctica con hiatos aniónicos aumentados, hipoglucemia hipo­
cetósica e hiperamoniemia. Pueden tener un olor a ácido isovalérico. El
aumento de las transaminasas séricas y las prolongaciones del tiempo
de protrombina y el tiempo parcial de tromboplastina sugieren una dis­
función hepática. Las pruebas diagnósticas deben incluir acilcarnitinas
plasmáticas con elevaciones de acilcarnitinas C4 y C5 (que son los
analitos primarios en CN), pero también pueden estar presentes las
acilcarnitinas de cadena media y larga (es decir, C8, C10:1, C12, C14,
C14:1, C16, C16:1, C18, C18:1, C16-OH, C16:1-OH, C18-OH
y C18:1-OH-acilcarnitinas). El análisis de ácidos orgánicos en la
orina mostrará elevaciones de ácido etilmalónico, ácido glutárico y
3-hidroxiisovalerato, además del ácido láctico, ácidos dicarboxílicos de
cadena media y larga, los conjugados de glicina isovalerilglicina, isobu­
tirilglicina y 2-metilbutirilglicina. Los cuerpos cetónicos, incluidos el
ácido acetoacético y los ácidos 3-hidroxibutíricos, están mínimamente
elevados o indetectables. La aminoaciduria generalizada reflejará una
alteración de la función tubular renal. La secuenciación de ADN de
ETFA, ETFB y ETFDH confirmará el diagnóstico.
El tratamiento de la MADD incluye una dieta baja en proteínas y
baja en grasas, evitación del ayuno y suplementos con carnitina, ribo­
flavina y glicina. Las fórmulas metabólicas individualizadas a menudo
tienen que diseñarse para cumplir objetivos nutricionales. Individuos
al menos heterocigotos para mutaciones comunes de ETFDH confieren
un fenotipo sensible a la riboflavina, con algunos casos de desaparición
completa de parámetros clínicos y bioquímicos después del tratamiento
con riboflavina (Olsen et al., 2007). La descompensación aguda debe
tratarse con glucosa i.v. y carnitina para restablecer el anabolismo con
una estrecha vigilancia de la función cardíaca, hepática y renal.
Trastornos del metabolismo de las cetonas
Los trastornos del metabolismo de las cetonas son el resultado de la
incapacidad de utilizar cuerpos cetónicos, ácido 3-hidroxibutírico y
ácido acetoacético, para la generación de energía. Cada ciclo de la
β-oxidación de los ácidos grasos genera una sola acetil-CoA. Esta
acetil-CoA tiene que convertirse en ácido acetoacético mediante la
acetoacetil-CoA tiolasa mitocondrial, la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA
(HMG-CoA) sintasa y luego la HMG-CoA liasa. El ácido acetoacético
y el ácido 3-hidroxibutírico son transportados fuera de las mitocondrias
del hígado y los hepatocitos a la sangre para ser utilizados por otros
tejidos, especialmente el cerebro y el corazón.
Los pacientes con deficiencia mitocondrial de acetoacetil-CoA
tiolasa (β-cetotiolasa o deficiencia de 3-oxotiolasa) tienen una acidosis
metabólica asociada con un exceso de cetosis. Se presentan con mayor
frecuencia en niños de alrededor de 15 meses de edad, los casos se
comunican a los 3 o 4 días de edad con letargo, cetoacidosis metabólica
y anion gap elevado (Fukao et al., 2001; Cubillo Serna et al., 2007). La
presentación clínica varía desde una descompensación metabólica grave
y aguda en recién nacidos hasta adultos asintomáticos. Los episodios
son intermitentes, se asocian típicamente con un factor estresante
catabólico o una ingesta alta de proteínas en la dieta, y se han asociado
con hipoglucemia hipercetósica leve y disfunción hepática, sin hiper­
amoniemia. La miocardiopatía es rara. Las acilcarnitinas plasmáticas
y el CN demostrarán elevaciones de C5-OH y C5:1-acilcarnitinas. El
análisis de ácidos orgánicos en la orina muestra elevaciones significativas
de cuerpos de lactato y cetona, y un patrón específico de elevaciones
de 2-metilacetoacetato, 2-metil-3-hidroxibutirato y tigliglicina. Los
niños mayores y los adultos tienen cetoacidosis, mientras que otros se
han mantenido asintomáticos. El diagnóstico se confirma mediante el
análisis de la secuencia de ADN del gen ACAT1 en busca de mutaciones
en esta enfermedad autosómica recesiva. El tratamiento agudo implica
glucosa i.v. y bicarbonato para corregir la acidosis metabólica, que a
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menudo es grave, mientras que el tratamiento a largo plazo incluye
restricción proteínica leve, evitación del ayuno y atención inmediata
ante cualquier enfermedad intercurrente o factor estresante catabólico,
ya que el tratamiento y la prevención de cetoacidosis graves pueden
conducir a un desarrollo normal.
El trastorno más grave del metabolismo de las cetonas es el último
paso en la síntesis de acetoacetato de HMG-CoA a través de la enzima
HMG-CoA liasa. Los neonatos se presentan a los 3 días de vida con
una enfermedad a menudo muy grave caracterizada por vómitos,
letargo, hipoglucemia hipocetósica, acidosis metabólica, hiperamo­
niemia, transaminasas elevadas, hepatomegalia, convulsiones y coma.
El análisis de ácidos orgánicos en la orina revela ácido 3-hidroxi-3-
metilglutárico, ácido 3-metilglutacónico y ácido 3-hidroxiisovalérico,
y un patrón de diagnóstico específico con elevaciones de C5-OH y
C6-DC-acilcarnitinas en el análisis de acilcarnitina en el plasma y el
CN. Los niveles de ácido acetoacético y ácido 3-hidroxibutírico pueden
ser inesperadamente bajos. Los valores de lactato pueden elevarse
durante la descompensación metabólica aguda.
La deficiencia de HMG-CoA liasa es una enfermedad autosómica
recesiva, que se confirma mediante el análisis de mutación del gen
HMGCL. El tratamiento agudo del episodio consiste en la rehidra­
tación i.v. y la administración de glucosa y bicarbonato para corregir
la acidosis metabólica. El tratamiento a largo plazo consiste en evitar
el ayuno prolongado, una dieta baja en proteínas y alta en hidratos
de carbono, y la suplementación con carnitina (Gibson et al., 1988).
La deficiencia de succinil-CoA:3-cetoácido-CoA transferasa se debe
a la incapacidad de los tejidos extrahepáticos para convertir nuevamente
el acetoacetato en acetoacetil-CoA. Esto es necesario para la hidrólisis
a acetil-CoA para el metabolismo final en el ciclo del ácido tricarbo­
xílico (TCA). Los pacientes afectados tienen una cetosis persistente
con cetoacidosis intermitente que no se resuelve, incluso en períodos
posprandiales. Los recién nacidos afectados a menudo debutan en la
primera semana de vida con cetosis grave, acidosis láctica, hipoglucemia
y coma, y muchos no sobreviven (Fukao et al., 2014). Los niveles ele­
vados de acetoacetato y 3-hidroxibutirato casi siempre están presentes
en la sangre y la orina. El tratamiento se centra en la prevención de los
períodos de ayunas, que puede causar acidosis profunda y cetosis, y
líquidos i.v., glucosa y bicarbonato sódico durante la crisis. El análisis
enzimático en fibroblastos está disponible, pero la secuenciación del
ADN del gen OXCT1 confirmará el diagnóstico en este trastorno
autosómico recesivo. Existen formas más leves, y los pacientes pueden
tener períodos sin cetosis.
Acidosis láctica primaria
La acidosis láctica congénita (ALC) se debe a un trastorno grave del
metabolismo energético. Esto puede estar causado por múltiples enfer­
medades, incluidas aquellas en las que el metabolismo de lactato y piru­
vato se ve afectado debido a un defecto primario en la CTE mitocon­
drial o en el ciclo del TCA. Estos trastornos afectan el metabolismo del
piruvato, que a su vez afecta al lactato. La mayoría de los recién nacidos
que presentan ALC tienen defectos de la CTE mitocondrial o del com­
plejo PDH, o deficiencia de PC. Las metabolopatías congénitas del
ciclo del TCA son mucho más infrecuentes, pero deben considerarse
en el diagnóstico diferencial. Un trastorno autosómico recesivo del
metabolismo del aminoácido valina descrito recientemente, la defi­
ciencia de enoil-CoA hidratasa de cadena corta debida a mutaciones
en el gen ECHS1, parece causar una inhibición secundaria de la PDH
y puede manifestarse con ALC refractaria con presentación similar a la
enfermedad de Leigh, con degeneración neuronal y muerte neonatal
(Ferdinandusse et al., 2015).
Algunos pacientes con ALC presentan una acidosis láctica muy
grave en el período neonatal. En otros, el lactato puede elevarse solo en
el LCR. Esta acidosis láctica «cerebral» puede presentarse de forma más
indolente. Cuando el lactato sanguíneo está elevado, la proporción de
lactato sanguíneo a piruvato puede ayudar al diagnóstico diferencial. La
 CAPÍTULO 22 Metabolopatías congénitas de los hidratos de carbono, los aminoácidos, los ácidos orgánicos y el amoníaco
relación es baja a normal (10:20) en la deficiencia de PDH, puede ser
modestamente elevada en la deficiencia de PC tipo B (v. más adelante),
pero puede estar muy elevada (> 25) en un defecto de la CTE. Esta
relación refleja el estado de oxidación-reducción de las mitocondrias.
Al calcular esto, es importante asegurarse de que las unidades de los dos
compuestos sean iguales. Estas condiciones no se identifican a través
del CN, y los pacientes no serán diagnosticados a menos que haya
habido un miembro de la familia afectado, como un hermano mayor.
Deficiencia del complejo piruvato
deshidrogenasa
El complejo PDH convierte el piruvato, que deriva del catabolismo
de la glucosa, en acetil-CoA, que ingresa al ciclo del TCA en la citrato
sintasa. La deficiencia grave de PDH puede manifestarse en el período
neonatal con una acidosis láctica grave y una ratio baja o normal de
lactato:piruvato. Los pacientes pueden tener un nivel moderadamente
elevado de amoníaco plasmático y anomalías cerebrales congénitas,
incluido un cuerpo calloso ausente o subdesarrollado y heterotopias
neuronales. Son hipotónicos y pueden requerir ventilación mecánica. El
pronóstico es malo, incluso con el diagnóstico precoz y la intervención.
Es importante destacar que las altas concentraciones de glucosa i.v. y el
tratamiento empírico enteral que puede salvar vidas para un niño con
una posible aciduria orgánica o un TCU exacerban la acidosis láctica en
el neonato con deficiencia de PDH u otros trastornos del metabolismo
energético mitocondrial. Este empeoramiento puede sugerir un tras­
torno del metabolismo energético primario en el neonato. Un posible
diagnóstico de deficiencia de PDH se infiere de la presentación del
paciente, el curso clínico y los resultados de las pruebas de laboratorio
bioquímicas de rutina y especializadas. La alanina probablemente esté
elevada en el análisis de aminoácidos en plasma, y los intermediarios del
ciclo de TCA pueden estar elevados en el análisis de ácidos orgánicos
en la orina. No existe un método diagnóstico específico que identifique
este trastorno. El diagnóstico se realiza a través del análisis anormal de
enzimas en fibroblastos de piel o leucocitos, y/o mediante pruebas de
ADN. La mayoría de los individuos tienen una mutación en el gen
PDHA1, que codifica la subunidad E1α del complejo de la enzima
PDH. Es una enfermedad ligada a X autosómica dominante, y tanto
hombres como mujeres se ven afectados (Patel et al., 2012).
PDH es un complejo grande con múltiples subunidades. Contiene
tres subunidades enzimáticas y varias subunidades reguladoras, que
incluyen una fosfatasa y una cinasa. El primer paso enzimático es una
reacción de descarboxilación catalizada por un sistema heterodimérico,
que consiste en la subunidad E1α y E1β. Todas las demás subunidades,
incluida E1β, resultan de una herencia autosómica recesiva. Se han
informado defectos en todos los genes conocidos, y la secuenciación
del ADN está disponible, pero las mutaciones en PDHA1 representan
el 80% de los casos de deficiencia de PDH.
La mayoría de los pacientes son indolentes en la presentación clínica
con retraso en el desarrollo y una RM indicativa de enfermedad de
Leigh. Este grupo de pacientes a menudo responden bien bioquí­
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
micamente a una dieta alta en grasas y baja en hidratos de carbono
o cetógena. La grasa, como acetil-CoA, ingresa en la ruta de energía
después del bloqueo, mientras que la glucosa debe atravesar la reacción
enzimática PDH defectuosa para proporcionar energía.
Los defectos del complejo de PDH debidos a defectos en las otras
dos subunidades de enzimas, las enzimas de activación y desactivación y
una proteína estructural que se une a una subunidad (proteína de unión
de E3), son más raros. Estos generalmente producen un síndrome de
retraso psicomotor crónico en la primera infancia y la infancia tardía.
La deficiencia de la subunidad E3 del complejo PDH produce efectos
bioquímicos pleótropos, debido a que la subunidad es un componente
de otros dos complejos deshidrogenasa: el complejo BCKAD y el com­
plejo α-cetoglutarato deshidrogenasa del ciclo del TCA. Por lo tanto,
estos pacientes tienen BCAA elevados, como en la EOOJA, que se
debe a deficiencia de BCKAD, así como a metabolitos elevados del
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249
ciclo del TCA debido a la deficiencia del complejo de α-cetoglutarato
deshidrogenasa. La mayoría de los pacientes con deficiencia de E3
debutan después del período del recién nacido y tienen enfermedad
neurodegenerativa progresiva. Los principales hallazgos de laboratorio
son la elevación del ácido láctico en sangre con piruvato elevado y una
relación baja de lactato a piruvato, BCAA elevados en el análisis de ami­
noácidos en plasma y detección de α-cetoglutarato y metabolitos de
BCAA en el análisis de ácidos orgánicos en orina. La deficiencia de PDH
fosfatasa es una causa rara de ALC. Así como en la deficiencia de E3,
los defectos en el complejo de PDH responden a las dietas cetógenas.
Además de la deficiencia de E3, existe otra clase de defectos que
afecta a la PDH y otros complejos de enzimas, como el complejo
BCKAD y la α-cetoglutarato deshidrogenasa, debido al requerimiento
de lipoato y a la síntesis compleja de lipoato. Se han descrito defectos
en ocho genes que codifican proteínas requeridas para la síntesis de
lipoato, y estos pueden presentarse como ALC (Tort et al., 2016). Los
síntomas que producen son variables y pueden ser característicos de
cada defecto genético específico. Son presentaciones de inicio tem­
prano, y los síntomas pueden incluir convulsiones, encefalopatía y
miocardiopatía (Tort et al., 2016).
Deficiencia de piruvato carboxilasa
La PC está involucrada en la gluconeogenia y agrega bicarbonato a
piruvato para formar oxaloacetato, un compuesto que también parti­
cipa en la reposición de compuestos intermedios del ciclo del TCA. La
PC es una de las cuatro carboxilasas, enzimas que requieren biotina.
Hay tres tipos principales de deficiencia de PC. El tipo A se caracteriza
por acidosis láctica en el período del recién nacido y retraso en el desa­
rrollo, con un curso crónico de la enfermedad. La forma grave del tras­
torno es el tipo B, en el que el neonato está gravemente enfermo en la
primera semana de vida, con encefalopatía y acidosis metabólica grave
con acidosis láctica e hiperamoniemia. La tasa de mortalidad en esta
forma de deficiencia de PC es alta. El tipo C se considera intermitente
y benigno (Wang y De Vivo, 1993).
La mayoría de los pacientes con la forma tipo B de deficiencia de
PC son de origen francés o inglés. La relación de lactato/piruvato en la
sangre es normal en el tipo A, ya que tanto el lactato como el piruvato
están comparativamente elevados, mientras que los pacientes con el tipo
B a menudo tienen una relación elevada de lactato/piruvato. Debido
a que el oxaloacetato produce aspartato, que luego se combina con la
citrulina para crear argininosuccinato a través del ciclo de la urea, la
deficiencia de PC conduce a elevaciones de citrulina en el plasma y
amoníaco en el plasma. Aunque la PC es una enzima importante en la
gluconeogenia, la hipoglucemia no es común. El hígado puede estar
aumentado de tamaño. El pronóstico es malo. Las pruebas enzimáticas
se pueden realizar en leucocitos o fibroblastos. El análisis mutacional
de ADN también puede realizarse para el diagnóstico.
Defectos de la cadena de transporte
de electrones
La fosforilación oxidativa provoca la generación de ATP y es el proceso
principal realizado por las mitocondrias. Los defectos genéticos que
afectan al proceso estrechamente acoplado y regulado de la generación
de ATP pueden tener profundos efectos en uno o más sistemas u órga­
nos. Los derivados de nutrientes, como el piruvato y los ácidos grasos,
se convierten en dióxido de carbono en las mitocondrias. La energía
derivada de esto se aprovecha al permitir que los equivalentes reductores
(como NADH o FADH2, que se derivan de dicho metabolismo) se
combinen con oxígeno para formar agua y, en el proceso, la síntesis de
ATP se acopla al flujo de electrones en la CTE.
Los componentes importantes en la cadena respiratoria mitocon­
drial son el complejo I (NADH deshidrogenasa), el complejo II (ETF
deshidrogenasa), el complejo III (citocromos b y c1) y el complejo
terminal en esta cadena, el complejo IV (citocromo c oxidasa). Además,
250 PA RT E V I Trastornos metabólicos del recién nacido
existe un complejo V (ATP sintetasa) y una translocasa de nucleótidos
de adenina que permiten el transporte de difosfato de adenosina hacia
y desde la mitocondria. El complejo II está involucrado principalmente
en la oxidación de ácidos grasos y la oxidación del succinato derivado
del ciclo del TCA, debido a que los equivalentes reductores extraídos
de ácidos grasos, ácido glutárico y succinato, fluyen desde la ETF al
complejo II. La comprensión temprana de los mecanismos molecu­
lares que producen alteraciones de la CTE afecta a los atribuidos a
mutaciones del ADN mitocondrial (ADNmt, una molécula de ADN
circular pequeña ubicada dentro de las mitocondrias), aunque en
los últimos años múltiples trastornos nuevos que afectan a la CTE
causado por genes codificados por ADN nuclear (cromosómico) han
sido identificados a través de la secuenciación del ADN. El ADNmt es
importante en la producción de las subunidades de cada complejo de
la cadena respiratoria, ya que al menos una subunidad está codificada
por el ADNmt, a excepción del complejo II. El ALC causado por
defectos en los componentes de la CTE puede deberse a subunidades
codificadas nucleares o codificadas en ADNmt, lo que es un factor
importante en el asesoramiento genético de las familias de los niños
afectados. Además de los componentes estructurales de un complejo de
cadena respiratoria, los defectos en los genes que codifican las proteínas
responsables del ensamblaje de las subunidades de proteínas en com­
plejos funcionales también pueden causar acidosis láctica. El ADN
nuclear codifica estas proteínas de ensamblaje, y los defectos en más
de 1.000 genes pueden dar como resultado la deficiencia de CTE
(Parikh et al., 2015).
La relación entre el fenotipo y una mutación de ADNmt especí­
fica no es directa, debido, al menos en parte, a la heteroplasmia (la
proporción de moléculas de ADNmt mutantes y no mutantes dentro
de cada célula, cada una de las cuales contiene muchas mitocon­
drias que también contienen múltiples copias de ADNmt). Las
mitocondrias y su ADNmt se heredan exclusivamente de la madre.
La segregación aleatoria de mitocondrias con mayor o menor can­
tidad de mutaciones de ADNmt a medida que se forman ovocitos
conduce a un «efecto cuello de botella», en el que el feto tiene una
mayor concentración de células con ADNmt mutante que la madre,
que puede tener ADNmt mutante escaso o nulo detectable en la
sangre. A menudo hay una proporción diferente de mitocondrias
defectuosas en diferentes células y diferentes tejidos, y, de manera
crucial, hay un «efecto umbral» específico de los tejidos; es decir,
una cierta proporción de moléculas de ADNmt mutantes debe estar
presente para tener consecuencias clínicas en un tejido dado (Wallace
et al., 1988; Parikh et al., 2015).
Los trastornos causados por mutaciones del gen de ADN nuclear
son con mayor frecuencia autosómicos recesivos y comprenden
la mayoría de las enfermedades de la CTE que se presentan en
neonatos y lactantes, y una minoría es el resultado de mutaciones
del gen de ADNmt con un patrón de herencia materna. Con la
excepción del síndrome de debilidad muscular neurógena, ataxia
y retinitis pigmentosa (NARP, causada por una mutación en la
posición 8993 del ADNmt), solo una minoría de las enfermedades
causadas por mutaciones del ADNmt se manifiestan en el período
neonatal (Wong, 2007). Otros ejemplos de síndromes causados
por mutaciones de ADNmt son el síndrome MELAS (encefalopatía
mitocondrial, acidosis láctica y episodios de accidentes cerebrovas­
culares [stroke], posición de ADNmt 3243) y el síndrome MERRF
(epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas, posición 8344),
el síndrome de neuropatía óptica hereditaria de Leber (Wallace
et al., 1988), y síndromes de deleción-duplicación esporádicos, como
el síndrome de médula ósea-páncreas de Pearson (Di Donato, 2009).
Los trastornos importantes del metabolismo energético mitocondrial
que afectan a los lactantes incluyen ALC, la forma más grave, con
presentación a menudo en los primeros días de vida en los que hay
acidosis láctica marcada (Carrozzo et al., 2007; Gibson et al., 2008);
encefalomiopatía necrotizante subaguda o enfermedad de Leigh, que
clásicamente se presenta a los 3 meses de edad, pero puede presen­
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tarse antes; enfermedad de Alpers, con convulsiones y hepatopatía;
miopatía mitocondrial infantil benigna, miocardiopatía o ambas;
enfermedad mitocondrial infantil letal; miocardiopatía infantil
letal, y el síndrome de Pearson. Las características de la enfermedad
mitocondrial a menudo son la afectación multiorgánica y la acidosis
láctica, pero la participación de un solo órgano y la ausencia de
acidosis láctica no lo excluyen.
Entre las clases importantes de los trastornos mitocondriales se
incluyen los síndromes de depleción de ADNmt nuclear codificados
resultantes de defectos en las proteínas del componente de replica­
ción ADNmt o en la disponibilidad de nucleótidos para la replicación
del ADN, que pueden incluir hepatopatía mortal (El-Hattab y Sca­
glia, 2013; Mayr et al., 2015). Otra clase son los defectos en la síntesis
de lipoato, incluidos los de la síntesis de proteína de hierro-azufre (Tort
et al., 2016). Una clase potencialmente tratable es la de la biosíntesis
de la coenzima Q10 diagnosticada mediante pruebas de ADN de genes
nucleares o mediante niveles de coenzima Q10 en el músculo. Esto
incluye una grave enfermedad infantil multiorgánica, y es importante
identificar estos defectos, ya que son una de las pocas clases de tras­
tornos mitocondriales en los que la administración de la coenzima Q10
puede ser efectiva (Quinzii e Hirano, 2011).
Las herramientas diagnósticas incluyen mediciones de lactato y
piruvato en el plasma y análisis de aminoácidos orgánicos y plasmáticos
en la orina. El lactato del LCR se puede medir mediante punción
lumbar y mediante espectroscopia de resonancia durante la RM. La
disponibilidad actual de los paneles de secuenciación de ADNmt y la
secuenciación completa del exoma con la secuenciación completa del
genoma mitocondrial ha disminuido el uso de la biopsia muscular.
Sin embargo, el análisis histológico del tejido muscular mediante
microscopia de luz y electrónica y el ensayo del complejo de la cadena
respiratoria mitocondrial en tejido fresco (preferido, pero con poca
frecuencia disponible) o congelado, pueden ser útiles para el diagnós­
tico de forma rápida. Sin embargo, en muchos casos, la secuenciación
del ADN ha reemplazado a la biopsia muscular como una prueba de
primera línea para la sospecha de enfermedad mitocondrial (Parikh
et al., 2015). En casos fatales, la autopsia rápida (metabólica) y la
preservación adecuada de las muestras de tejido son esenciales si se van
a realizar ensayos funcionales. La prueba del ADN también puede ser
realizada en tejidos.
Miopatía mitocondrial infantil benigna,
miocardiopatía mitocondrial infantil benigna
o ambas
La miopatía mitocondrial infantil benigna se asocia con hipotonía
congénita y debilidad en el momento del nacimiento, dificultades
para alimentarse, dificultades respiratorias y acidosis láctica. En este
trastorno poco conocido, solo el músculo esquelético parece verse
afectado, y los análisis histoquímicos muestran una deficiencia de
citocromo c oxidasa que vuelve a los niveles normales a partir de
los 1-3 años de edad. La hipótesis causal es una mutación de ADN
nuclear en una isoforma fetal que codifica un gen de un polipéptido
CTE específico para la fosforilación oxidativa muscular. Un cambio
en el desarrollo del gen fetal defectuoso a la forma adulta puede ser
responsable de la mejoría gradual. Se pensó que era el único ejemplo
de un defecto del desarrollo en la fosforilación oxidativa que proba­
blemente está codificado en forma nuclear y en el que el tratamiento
es de apoyo durante el período neonatal temprano para prevenir
la muerte por enfermedad respiratoria. Un estudio sugirió que la
etiología puede deberse a una mutación mitocondrial ARNtGlu homo­
plásmica m.14674T > C o T > G heredada por la madre, o puede
deberse a mutaciones en el gen nuclear TMRU (Horvath et al., 2009;
Uusimaa et al., 2011).
La forma también asociada con la miocardiopatía puede ser una
variante de la miopatía benigna aislada e involucra el músculo estriado
 CAPÍTULO 22 Metabolopatías congénitas de los hidratos de carbono, los aminoácidos, los ácidos orgánicos y el amoníaco
esquelético y al cardíaco. Se manifiesta en el período neonatal con
acidosis láctica y una miocardiopatía que mejora durante el primer
año de vida. El defecto exacto del gen es desconocido. Se debe prestar
más atención a estas dos entidades de la enfermedad, porque con una
atención médica óptima temprana, los recién nacidos afectados pueden
tener un pronóstico bueno.
Enfermedad mitocondrial infantil letal
Los neonatos con enfermedad mitocondrial infantil letal están gra­
vemente enfermos en los primeros días o en el período neonatal más
avanzado. Presentan hipotonía, debilidad muscular, retraso del cre­
cimiento y acidosis láctica grave. La muerte a menudo ocurre a los
6 meses de edad y casi siempre se asocia con acidosis láctica grave.
En el examen con microscopio electrónico, el músculo esquelético
muestra acumulación de lípidos y glucógeno y mitocondrias de forma
anormal. La disfunción hepática puede ser un hallazgo importante en
estos pacientes. Puede ocurrir una disfunción tubular renal proximal
generalizada, similar al síndrome de Fanconi renal. Los defectos de la
CTE descritos en estos pacientes incluyen defectos en los complejos I,
III y IV. Los genes responsables de los defectos combinados de la CTE
se siguen investigando (Mayr et al., 2015).
Enfermedad de Leigh: encefalomielopatía
necrosante subaguda
La enfermedad de Leigh es un trastorno neurodegenerativo progresivo
con hipotonía grave, convulsiones, trastorno del movimiento extrapira­
midal, atrofia óptica y defectos en la ventilación automática o del con­
trol respiratorio (Baertling et al., 2014). Generalmente, el inicio de la
enfermedad está fuera del período neonatal, pero los síntomas pueden
ser evidentes en los primeros meses de vida. Hay más de 70 defectos
genéticos que se sabe que están asociados con la enfermedad de Leigh
(Gerards et al., 2016). Estos incluyen defectos en el complejo PDH,
proteínas estructurales de la CTE, factores de ensamblaje de complejos
de la CTE individuales, biosíntesis de coenzima Q10, biotinidasa y
otros. La RM muestra característicamente lesiones hiperintensas simé­
tricas bilaterales ponderadas en T2 en los ganglios basales. Un trastorno
con características de la enfermedad de Leigh es la enfermedad de los
ganglios basales sensible a la biotina-tiamina causada por la deficiencia
de SLC19A3, en la que se debe probar de forma empírica la biotina
empírica y la tiamina (Baertling et al., 2014).
Los hallazgos clínicos en los neonatos con enfermedad de Leigh
incluyen atrofia óptica, oftalmoplejía, nistagmo, anomalías respirato­
rias, ataxia, hipotonía, espasticidad, convulsiones, retraso en el desarro­
llo, retraso psicomotor, miopatía y disfunción tubular renal. Algunos
pacientes pueden manifestar miocardiopatía hipertrófica, disfunción
hepática y microcefalia. Las lesiones neuropatológicas incluyen des­
mielinización, gliosis, necrosis, con preservación neuronal relativa y
proliferación capilar en las lesiones cerebrales específicas.
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Síndrome de Pearson
Una clase de trastornos mitocondriales que es genética, pero no familiar,
está causada por deleciones espontáneas de ADNmt o duplicaciones.
Estas incluyen el síndrome de Kearns-Sayre y la oftalmoplejía externa
crónica progresiva, que se manifiesta en individuos mayores. Cuando
se manifiestan en la primera infancia, constituyen el síndrome de
Pearson. Este trastorno se manifiesta con anemia con sideroblastos
«en anillo» y disfunción pancreática exocrina. Esta enfermedad de la
médula ósea puede provocar la muerte en la infancia. Sin embargo, los
pacientes capaces de recuperarse o que se benefician de un tratamiento
agresivo pueden demostrar otros signos de este trastorno sistémico en la
infancia tardía o en la niñez, como retraso de crecimiento, disfunción
pancreática, miopatía mitocondrial, acidosis láctica y daño neurológico
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251
progresivo, y desarrollar el síndrome de Kearns-Sayre (DiMauro e
Hirano, 1993).
Síndrome de Barth
El síndrome de Barth es una enfermedad ligada al cromosoma X que
cursa con miocardiopatía, enfermedad del músculo esquelético y
neutropenia (Ferreira et al., 1993). El músculo esquelético muestra
una morfología mitocondrial anormal y deficiencias de los complejos
de la cadena respiratoria III y IV. El gen TAZ codifica tafacina, una
cardiolipina aciltransferasa, que conduce a la alteración de la mem­
brana mitocondrial interna y la alteración de la función de la CTE.
La acumulación de NADH y FADH2 inhibe el ciclo de los TCA,
favoreciendo la acidosis láctica, el desarrollo de debilidad muscular
y la miocardiopatía. El análisis de ácidos orgánicos en la orina mos­
trará una mayor excreción urinaria de ácido 3-metilglutacónico.
El síndrome de Barth también se conoce como aciduria 3-metil-
glutacónica de tipo II, pero es genéticamente distinta de la aciduria
3-metilglutacónica de tipo I primaria, causada por mutaciones en
el gen AUH involucradas en el metabolismo de la leucina y otras
formas de aciduria 3-metilglutacónica (Gaspard y McMaster, 2015).
Los pacientes deben recibir cuidados desde el nacimiento hasta la
primera infancia, ya que las presentaciones neonatales agudas pueden
tener acidosis láctica, hipoglucemia, hiperamoniemia y disfunción
hepática. La pérdida fetal y la muerte fetal también se han descrito. El
tratamiento incluye cuidados estándar para la insuficiencia cardíaca y
neutropenia, así como el apoyo nutricional y la fisioterapia (Ferreira
et al., 1993).
Acidosis láctica letal de inicio temprano
En algunos pacientes con alteraciones primarias de la CTE mitocon­
drial, la acidosis láctica masiva se desarrolla entre las 24 y las 72 h
posteriores al nacimiento. Comúnmente, la afección es intratable,
porque es insensible y resistente al tratamiento amortiguador de la
acidosis (Danhauser et al., 2015). La diálisis puede ser útil, pero no es
curativa y no es factible en todos los pacientes. A menudo, los recién
nacidos afectados no tienen daño obvio en los órganos al principio
del curso o evidencia de malformaciones. Además, la acidemia per se
puede causar fácilmente el coma o alteraciones de la contractilidad
cardíaca. Algunos recién nacidos han sobrevivido con tratamiento
agresivo, y los tratamientos específicos pueden incluir tiamina, biotina,
riboflavina, coenzima Q10 o carnitina (Danhauser et al., 2015). El
pronóstico general es malo, y la atención de los recién nacidos con
acidosis láctica grave es difícil, ya que el pronóstico es incierto. Las
decisiones sobre el tratamiento deben ser individualizadas, ya que la
disfunción mitocondrial y la fisiopatología resultante pueden variar
entre los lactantes, y se deben considerar pruebas aceleradas de ADN
nuclear y mitocondrial para facilitar el diagnóstico y, por lo tanto,
orientar el pronóstico.
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 CAPÍTULO 22 Metabolopatías congénitas de los hidratos de carbono, los aminoácidos, los ácidos orgánicos y el amoníaco 252.e5

Puntos clave
• La implantación de los programas de cribado neonatal (CN)
universal de los trastornos del metabolismo de los ácidos grasos,
los ácidos orgánicos y los aminoácidos en EE. UU. es uno de los
más importantes avances de salud pública de la primera década
del siglo XXI.
• La identificación precoz y el tratamiento de los neonatos afec­
tados han disminuido la morbilidad y la mortalidad asociadas
con muchas de estas enfermedades.
• Los trastornos múltiples del metabolismo intermediario y ener­
gético no se detectan a través del CN.
• La prueba adecuada, incluyendo análisis de ácidos orgánicos
en la orina, el perfil de acilcarnitina del plasma y el análisis de
aminoácidos en plasma, se debe realizar en cualquier paciente
sintomático, incluso si el resultado del CN resulta «normal».

Palabras clave
Metabolopatía congénita
Acidemia orgánica
Trastorno de la oxidación de los ácidos grasos
Cribado neonatal
Trastorno mitocondrial
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23
Trastornos por depósito lisosómico,
peroxisómico y de la glucosilación
y síndrome de Smith-Lemli-Opitz
que se presentan en el neonato
JANET A. THOMAS, CHRISTINA LAM Y GERARD T. BERRY
PUNTOS CLAVE
• Los trastornos por depósito lisosómico (TDL) pueden presentarse
en el período neonatal ampliado. Entre los hallazgos pueden encontrarse
hidropesía fetal no inmunitaria, enfermedad cerebral y convulsiones,
manchas rojo cereza, rasgos faciales dismórficos, disostosis múltiple
y/o hepatomegalia. Un TDL puede diagnosticarse mediante un análisis
de enzimas y/o secuenciación del ADN; el cribado neonatal de TDL ha
generado problemas éticos y morales, así como controversia.
• Muchas de los TDL se pueden tratar mediante terapia de reemplazo
de enzimas.
• El espectro fenotípico de los defectos de la glucosilación es amplio
y varía de leve a grave, y desde afectación de un solo órgano a
enfermedad multiorgánica; los defectos de la glucosilación deben
plantearse en cualquier situación clínica inexplicada, pero especialmente
en la enfermedad multiorgánica con afectación neurológica.
• La mayoría de los defectos de la glucosilación se han diagnosticado
molecularmente desde la llegada de pruebas clínicas de secuenciación
de nueva generación.
• El tratamiento de los defectos de la glucosilación es principalmente
sintomático, con la excepción de tratamientos más específicos que están
disponibles para MPI-TCG, SLC35C1-TCG, PIGM-TCG y PGM1-TCG.
• Los trastornos peroxisómicos son un grupo amplio y heterogéneo
de enfermedades hereditarias debidos a la ausencia o disfunción
de una o más enzimas peroxisómicas.
• Los signos son habitualmente evidentes en el recién nacido, y con mayor
frecuencia son rasgos multiorgánicos, como dismorfia craneofacial, disfunción
neurológica, que abarca disfunción de la audición y la visión,
disfunción hepatodigestiva, quistes renales y anomalías esqueléticas.
• El diagnóstico de los trastornos peroxisómicos se logra mejor mediante
técnicas de secuenciación de próxima generación después
de los hallazgos anómalos de la prueba de detección bioquímica.
• El tratamiento de personas con trastornos peroxisómicos es en gran
parte sintomático y de soporte.
• El síndrome de Smith-Lemli-Opitz (SSLO) es un trastorno multiorgánico,
del desarrollo y dismórfico con un amplio espectro clínico causado
por una alteración de la biosíntesis del colesterol.
• El diagnóstico del SSLO se basa en valores elevados
de 7-deshidrocolesterol y 8-deshidrocolesterol en la sangre.
• El tratamiento del SSLO consiste principalmente en tratamiento
sintomático y suplementos de colesterol exógeno.
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CONTROVERSIAS
Cribado neonatal de los trastornos por depósito lisosómico
Determinados médicos y especialistas en ética consideran prematuro
ordenar el cribado del estado de los trastornos por depósito lisosómico,
como la enfermedad de Krabbe, ya que no se conoce la evolución natural
de cada enfermedad con sus diferentes genotipos y fenotipos, y no se ha
demostrado una mejoría en el resultado con la intervención temprana.
En otros trastornos, la presentación es más tardía a lo largo de la vida y no
en el período neonatal (p. ej., enfermedad de Fabry) y, por lo tanto, no es
coherente con el paradigma original del cribado neonatal. Además, muchos
estados no cuentan con los recursos humanos o financieros para garantizar
un diagnóstico preciso y una atención médica adecuada a largo plazo.
Una opinión opuesta es que es nuestro deber moral el tratamiento de estos
pacientes y el alivio del sufrimiento lo antes y lo mejor posible, y la reducción
o eliminación de la odisea diagnóstica que sufren muchas personas antes
de alcanzar el diagnóstico.
Lecturas recomendadas
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storage disorders. Semin Perinatol 2015;39:206-216.
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L
os trastornos por depósito lisosómico (TDL), las enfermedades
peroxisómicas, los trastornos congénitos de la glucosilación
(TCG) y el síndrome de Smith-Lemli-Opitz (SSLO) son tras-
tornos monogénicos, la mayoría de los cuales muestran una herencia
autosómica recesiva. Se ha informado de que la incidencia combinada
de TDL oscila entre 1 de cada 1.500 y 1 de cada 8.000 nacidos vivos
en EE. UU., Europa y Australia (Stone y Sidransky, 1999; Winchester
et al., 2000; Wenger et al., 2003; Fletcher, 2006; Meikle et al., 2006;
Staretz-Chacham et al., 2009). La incidencia de trastornos peroxisó-
micos se calcula que es mayor de 1 de cada 20.000. El cálculo más
253
254 PA RT E V I Trastornos metabólicos del recién nacido
Caso clínico 1
C. J. era una niña de 2.200 g nacida de una madre de 24 años (tercer
embarazo, segundo hijo viable) después de una gestación de 32 semanas
mediante cesárea realizada por sufrimiento fetal. El embarazo se complicó
por el hallazgo en la ecografía de hidropesía fetal y ascitis, y posible
hepatoesplenomegalia a las 24 semanas de gestación. La muestra
de sangre fetal mostró un hematocrito del 31% y elevaciones de los valores
de γ-glutamiltransferasa y aspartato transaminasa. Los resultados
de los estudios virales fueron negativos, y los cromosomas fueron normales.
Al nacer, el recién nacido estaba flácido y azulado, con una frecuencia cardíaca
de 60 latidos/min. La exploración física y la radiografía de tórax mostraron
marcada distensión abdominal, hepatoesplenomegalia, múltiples petequias
y hematomas, un tórax en forma de campana, hipotonía generalizada,
pie equino varo, contracturas en las rodillas, cardiomegalia y campos
pulmonares borrosos con volúmenes bajos. La coagulopatía intravascular
diseminada y las pruebas de hepatopatías se desarrollaron rápidamente,
con valores elevados de aspartato transaminasa y γ-glutamiltransferasa
e hiperbilirrubinemia creciente. El paciente recibió asistencia respiratoria
mecánica y antibióticos para una posible sepsis.
Los resultados de las evaluaciones de microorganismos bacterianos
y virales fueron negativos. Los estudios metabólicos, entre los que estaban
estudios de amoníaco, lactato, ácidos grasos de cadena muy larga,
y aminoácidos y ácidos orgánicos en la orina, arrojaron mediciones poco
relevantes. Se observó que los leucocitos presentaban una granulación
tóxica marcada compatible con una sepsis bacteriana contundente
o un trastorno por depósito metabólico.
El paciente sufrió un deterioro cardiorrespiratorio continuo, presentó
neumotórax bilateral y neumopericardio, y falleció al tercer día de vida.
La familia otorgó su consentimiento para la autopsia. Se realizó una autopsia
estándar y se observó la presencia de vacuolas grandes, unidas a la
membrana, en los hepatocitos, las células endoteliales, los pericitos y las
células del estroma de la médula ósea, que son típicas de un trastorno del
depósito metabólico. Se encontraron células similares dentro de la placenta.
No hubo pruebas de una causa infecciosa. Desafortunadamente, debido
a que un trastorno por depósito lisosómico no se planteó como posible
causa en el momento del fallecimiento, no se dispuso de tejido congelado
o fibroblastos cultivados para realizar el diagnóstico. Como resultado de
los esfuerzos realizados por un laboratorio de investigación y la recidiva de
la enfermedad en el embarazo posterior de la pareja, se confirmó el diagnóstico
de deficiencia de β-glucuronidasa o mucopolisacaridosis de tipo VII.
actualizado de SSLO es de 1 de cada 20.000, y se calcula para los TCG
una incidencia similar de 1 de cada 20.000.
Estas cuatro categorías de metabolopatías implican moléculas impor-
tantes en las membranas celulares y comparten presentaciones clínicas
superpuestas. Las presentaciones clínicas son heterogéneas, con un
amplio rango de edad en la presentación y de gravedad de los síntomas.
Todas son crónicas y progresivas. La edad de inicio oscila entre la edad
prenatal y la edad adulta, y la gravedad puede variar desde discapacidad
grave y fallecimiento temprano hasta una calidad y esperanza de vida casi
normales. Para cada enfermedad, la variabilidad interfamiliar es mayor
que la variabilidad intrafamiliar. Las características genéticas y clínicas
de las enfermedades de estas categorías que pueden manifestarse en el
período neonatal (excepto la enfermedad de Pompe, que se aborda en
el capítulo 22) se resumen en las tablas 23.1 y 23.2.
Las presentaciones importantes que deberían llevar al neonatólo-
go a plantearse estos trastornos en el diagnóstico diferencial son las
siguientes:
1. Infección intrauterina: hepatoesplenomegalia y hepatopatía, posi-
blemente con hematopoyesis extramedular.
2. Hidropesía fetal no inmunitaria, piel ictiósica o colodión, o ambas.
3. Solamente neurológicas: convulsiones tempranas y, a menudo,
difíciles de controlar, hipertonía o hipotonía, con o sin tamaño
alterado del perímetro cefálico y con o sin hallazgos oculares.
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Caso clínico 2
M. E. nació por parto vaginal espontáneo normal, a término según las fechas
basadas en la ecografía temprana, con un peso de 2.200 g, una longitud
de 45 cm y un perímetro cefálico de 31,5 cm. Basándose en la exploración física,
la edad gestacional se valoró como de 36 semanas. Se observó un soplo cardíaco,
y la exploración demostró la presencia de un pequeño defecto del tabique
ventricular sin relevancia hemodinámica. Se observó fisura palatina submucosa.
La exploración de los rasgos dismórficos mostró orejas simples, rotadas
posteriormente, pliegues epicánticos leves, micrognatia y pliegue simiesco
unilateral. El tono estaba moderadamente disminuido. Se observó irritabilidad
y graves problemas de alimentación, y fue necesaria alimentación por sonda
nasogástrica; el crecimiento fue escaso a pesar de la ingesta adecuada
de calorías. Los resultados de un análisis del cariotipo fueron normales,
y los resultados de los estudios del síndrome velocardiofacial fueron negativos.
Se desarrollaron vómitos, y la evaluación posterior no mostró acidosis,
hipoglucemia ni hiperamoniemia. Los valores hepáticos y la concentración
de colesterol fueron normales, al igual que los resultados de los estudios de
aminoácidos, ácidos orgánicos y perfil de acilcarnitina. Los vómitos se volvieron
más intensos y no respondían a la fórmula elemental, y se detectó estenosis
pilórica. Los problemas de alimentación persistieron después de una corrección
quirúrgica con éxito. La administración de más de 140 kcal/kg por sonda fue
mal tolerada, pero dio como resultado un aumento de peso; sin embargo,
la longitud y el crecimiento del perímetro cefálico permanecieron bajos.
Se sospechó el síndrome de Smith-Lemli-Opitz a pesar del valor de
colesterol normal obtenido en el análisis del laboratorio del hospital. Los
estudios realizados en un laboratorio especializado mostraron que los valores
de 7-deshidrocolesterol y 8-deshidrocolesterol eran elevados, y que el valor
del colesterol disminuía. Los suplementos con colesterol condujeron a cierta
mejoría del comportamiento y la alimentación. Toleró una disminución de
110 kcal/kg/día sin empeoramiento del crecimiento, y el peso para la altura
volvió gradualmente a la normalidad. Una revisión de los registros confirmó
que el embarazo había sido fechado con precisión mediante ecografía a las
10 semanas de gestación, confirmando que M. E. era pequeña para la edad
gestacional y microcefálica al nacer, con un crecimiento posterior típico del
síndrome de Smith-Lemli-Opitz. La evaluación incorrecta de la edad gestacional
como de 36 semanas en la exploración se encontró como resultado de un
fallo en la apreciación del efecto de la hipotonía en los hallazgos de la edad
gestacional. La familia recibió asesoramiento sobre la herencia autosómica
recesiva, incluida la disponibilidad de diagnóstico prenatal.
Caso clínico 3
H. K. nació a término con padres sanos por cesárea realizada por presentación
podálica después de un embarazo sin complicaciones. Se observaron hipotonía
y características dismórficas en la sala de partos, con pliegues epicánticos
internos, occipucio plano, fontanelas grandes, crestas orbitarias superficiales,
puente nasal bajo, micrognatia, pliegues cutáneos redundantes en el cuello
y pliegue simiesco unilateral. Estaban presentes los puntos de Brushfield. La
investigación de un soplo cardíaco reveló la persistencia del conducto arterioso
y un pequeño defecto del tabique auricular. Existía hepatomegalia ligera, pero
con función hepática normal, sin acidosis y sin hipoglucemia. La succión era
deficiente, y necesitó alimentación por sonda nasogástrica.
Los resultados de un análisis del cariotipo fueron normales, y no
hubo evidencia de trisomía 21 en la sangre en 50 células interfásicas
examinadas. Se planteó la opción de la biopsia de la piel para buscar más
pruebas de mosaicismo para la trisomía 21. Los valores de la función
tiroidea fueron normales. Los valores de aminoácidos y ácidos orgánicos
fueron normales, al igual que el perfil de acilcarnitina. El análisis de ácidos
grasos de cadena muy larga en el plasma mostró una elevación compatible
con un diagnóstico de síndrome de Zellweger, junto con un aumento típico
en el valor del ácido pipecólico y la capacidad deteriorada para la síntesis
de plasmalógenos de fibroblastos. El recién nacido murió a los 3 meses
de edad, y la autopsia mostró polimicrogiria y pequeños quistes hepáticos
y renales. La familia recibió asesoramiento sobre la herencia autosómica
recesiva, incluida la disponibilidad de diagnósticos prenatales.
 CAPÍTULO 23 Trastornos por depósito lisosómico, peroxisómico y de la glucosilación y SSLO en el neonato
Caso clínico 4
M. J. presentó hipotonía al nacer después de un embarazo sin
complicaciones. Se observaron rasgos dismórficos menores, como
puente nasal alto, orejas grandes y pezones invertidos. Las dificultades
de alimentación fueron notables, y el crecimiento fue escaso. Los hallazgos
en la ecografía craneal no fueron relevantes, al igual que los de la resonancia
magnética craneal, aunque el radiólogo se cuestionó si el cerebelo podría
ser un poco pequeño. Los resultados de un análisis de cariotipo fueron
normales. No hubo acidosis ni hipoglucemia, y los valores de las enzimas
hepáticas fueron normales; los resultados de los análisis de aminoácidos
y ácidos orgánicos y el perfil de acilcarnitina fueron normales.
El recién nacido fue dado de alta con una dieta que proporcionaba
130 kcal/kg/día. En el seguimiento, el crecimiento se mantuvo escaso,
y el desarrollo se retrasó gravemente. A los 6 meses de edad ingresó
en el hospital por un episodio de deshidratación e irritabilidad después
de una gastroenteritis. Se observaron acidosis leve, elevaciones límite
de los valores de lactato y amoníaco, y una elevación importante de las
concentraciones de enzimas hepáticas durante la evolución de la estancia
hospitalaria. Las concentraciones de enzimas hepáticas permanecieron
elevadas después del alta. La ecografía cardíaca demostró un pequeño
derrame pericárdico, que se resolvió. Los valores de aminoácidos y ácidos
orgánicos fueron normales, al igual que el perfil de acilcarnitina. Las
concentraciones de oligosacáridos en orina mostraron un patrón inusual,
y los valores de mucopolisacáridos en orina fueron normales.
A los 2 años de edad, el retraso del desarrollo seguía siendo marcado,
y la hipotonía persistió con ausencia de reflejos. La concentración de
creatinina fosfocinasa fue normal, pero los valores de la función hepática
se mantuvieron anómalos. Debido a que se sospechaba enfermedad
mitocondrial, el paciente fue programado para una biopsia hepática,
pero los valores de coagulación fueron anómalos. Se sospechó un defecto
congénito de la glucosilación, y un ensayo de transferrina confirmó el
diagnóstico. Una revisión de registros neonatales reveló un comentario
de un consultor de neurología sobre la distribución inusual de grasa en
las nalgas y los muslos de M. J. cuando estaba recién nacido. La familia
recibió asesoramiento sobre la herencia autosómica recesiva, incluida
la disponibilidad de diagnóstico prenatal.
4. Rasgos faciales toscos con cambios óseos, disostosis múltiple u
osteoporosis.
5. Rasgos faciales dismórficos con o sin malformaciones importantes.
6. Raramente, antecedentes familiares conocidos o diagnóstico pre-
natal positivo.
Solamente en las últimas tres presentaciones, estas enfermedades
probablemente se incluyan pronto en el diagnóstico diferencial. La
mayoría de los recién nacidos con estas enfermedades nacen de parejas
sanas, no consanguíneas, con antecedentes familiares normales, y estos
trastornos generalmente se consideran tardíos, en todo caso, como en
el caso clínico 1.
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Trastornos por depósito lisosómico
Los lisosomas son orgánulos intracelulares unidos a la membrana que
contienen enzimas llamadas hidrolasas. Estas enzimas lisosómicas son
responsables de dividir las moléculas grandes en compuestos simples de
bajo peso molecular, que pueden reciclarse. Los materiales digeridos por
los lisosomas y procedentes de la endocitosis y la fagocitosis se separan
de otros materiales intracelulares mediante el proceso de autofagia, que
es el mecanismo principal mediante el cual las moléculas endógenas se
suministran a los lisosomas. El elemento común de todos los compues-
tos digeridos por las enzimas lisosómicas es que contienen una porción
de hidratos de carbono unidos a una proteína o lípido. Entre estos
glucoconjugados se encuentran glucoproteínas, glucosaminoglucanos
(GAG) y glucolípidos.
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255
Los glucolípidos son moléculas grandes con hidratos de carbono
unidos a un resto lipídico. Los esfingolípidos, los globósidos, los gan-
gliósidos, los cerebrósidos y los sulfatos lipídicos son todos glucolípidos.
Las diferentes clases de glucolípidos se distinguen entre sí principal-
mente por los diferentes grupos polares en C-1. Los esfingolípidos son
lípidos de membrana complejos compuestos por una molécula de cada
uno de los aminoalcoholes esfingosina, un ácido graso de cadena larga
y varios grupos de cabeza polar unidos por un enlace β-glucosídico.
Los esfingolípidos se encuentran en la sangre y en casi todos los tejidos
del cuerpo; la mayor concentración se encuentra en la sustancia blan-
ca del sistema nervioso central (SNC). Además, varios esfingolípidos
son componentes de la membrana plasmática de prácticamente todas
las células. La estructura central de los esfingolípidos naturales es la
ceramida, un derivado amida del ácido graso de cadena larga de la
esfingosina. La ceramida libre, un intermediario de la biosíntesis y el
catabolismo de los glucoesfingolípidos y la esfingomielina, constituye
el 16-20% del contenido lipídico normal del estrato córneo de la piel.
La esfingomielina, una fosfocolina ceramida, es uno de los principales
lípidos estructurales de las membranas del tejido nervioso.
Los cerebrósidos son un grupo de monohexósidos de ceramida
con un solo azúcar, ya sea glucosa o galactosa, y un grupo sulfato
adicional sobre la galactosa. Los dos cerebrósidos más comunes son
el galactocerebrósido y el glucocerebrósido. La mayor concentración
de galactocerebrósido se encuentra en el cerebro. El glucocerebrósido
es un metabolito intermedio de la síntesis y degradación de glucoes-
fingolípidos más complejos. Los gangliósidos, la clase más compleja
de glucolípidos, contienen varias unidades de azúcar y uno o más
residuos de ácido siálico. Los gangliósidos son componentes normales
de las membranas celulares y se encuentran en altas concentraciones en
las células ganglionares del SNC, especialmente en las terminaciones
nerviosas y las dendritas. GM1 es el gangliósido principal en el cerebro
de los vertebrados.
Los gangliósidos actúan como receptores de sustancias tóxicas, hor-
monas y ciertos virus, participan en la diferenciación celular y también
pueden desempeñar una función en la interacción célula-célula al pro-
porcionar determinantes de reconocimiento específicos en la superficie
de las células. Los oligosacáridos de ceramida (es decir, globósidos) son
una familia de cerebrósidos que contienen dos o más residuos de azúcar,
generalmente galactosa, glucosa o N-acetilgalactosamina. Los GAG y
los oligosacáridos son componentes esenciales del tejido conectivo,
órganos parenquimatosos, cartílago y sistema nervioso.
Los GAG, también denominados mucopolisacáridos, son hetero-
sacáridos complejos formados por largas cadenas de azúcar ricas en
grupos sulfato. Las cadenas poliméricas se unen a proteínas específicas
(proteínas centrales). Las glucoproteínas contienen cadenas de oligo-
sacáridos (moléculas de azúcar largas) unidas covalentemente a un
núcleo peptídico. La glucosilación ocurre en el retículo endoplásmico
y en el aparato de Golgi. La mayoría de las glucoproteínas se secretan
de las células y son proteínas de transporte, hormonas glucoproteínicas,
factores del complemento, enzimas e inhibidores de enzimas. Existe una
gran diversidad en la composición y estructura de los oligosacáridos.
La degradación de los glucolípidos, los GAG y las glucoproteínas
se produce principalmente en los lisosomas de las células fagocíticas,
relacionadas con los histiocitos y macrófagos, en cualquier tejido u
órgano. Varis enzimas hidrolíticas escinden enlaces específicos, lo que
da lugar a la eliminación secuencial, paso a paso, de componentes como
azúcares y sulfato y a la degradación de glucoconjugados complejos
hasta el nivel de sus bloques básicos. Los TDL son más frecuentes
cuando un defecto heredado causa una actividad notablemente dis-
minuida en una de estas hidrolasas. Otras causas son el fracaso del
transporte de una enzima, sustrato o producto. Cualquiera que sea la
causa específica, las moléculas metabolizadas de forma incompleta se
acumulan, especialmente dentro del tejido responsable del catabolismo
del glucoconjugado. El exceso de material de depósito puede excretarse
en la orina. Los mecanismos de disfunción y daño celular en la mayo-
ría de los TDL siguen siendo desconocidos. Se han ofrecido varias
TABLA  Trastornos por depósito lisosómico en el período neonatal: características clínicas y genéticas
23.1 de la presentación en el recién nacido

Trastorno Inicio Cara Hallazgos neurológicos Rasgos distintivos Hallazgos oculares

Enfermedad de Primera infancia Prominencia Dificultad para la alimentación, Piel de color amarillo parduzco, Mancha rojo cereza
Niemann-Pick frontal apatía, sordera, ceguera, xantomas (50%)
de tipo A hipotonía

Enfermedad de Nacimiento- Normal Retraso del desarrollo, parálisis – –

Niemann-Pick 3 meses de la mirada vertical, hipotonía,
de tipo C espasticidad posterior

Enfermedad de Intrauterino- Normal Malas succión y deglución, llanto Ictiosis congénita, piel de colodión –
Gaucher de tipo 2 6 meses débil, desviación de la mirada,
trismo, estrabismo, opsoclonía,
hipertonía, posteriormente
flacidez

Enfermedad
de Krabbe
Gangliosidosis GM1
Enfermedad de Farber
de tipo I
Enfermedad de Farber
de tipos II y III
Enfermedad de Farber
de tipo IV (neonatal)
Sialidosis congénita
Galactosialidosis
3-6 meses Normal Irritabilidad, espasmos tónicos Aumento de la concentración Atrofia óptica
con la estimulación con luz o de proteínas en el LCR
sonora, convulsiones, hipertonía,
posteriormente flacidez
Nacimiento Tosca Mala succión, llanto débil, letargo, Hipertrofia gingival, edema, Mancha rojo cereza
alarma exagerada, ceguera, erupciones (50%)
hipotonía, posteriormente
espasticidad
2 semanas- Normal Insuficiencia psicomotora Hinchazón de las articulaciones Opacificación grisácea
4 meses progresiva, convulsiones, con nódulos, ronquera, que rodea la retina
disminución de los reflejos, neumopatía, contracturas, fiebre, en algunos pacientes,
hipotonía granulomas, disfagia, vómitos, sutil mancha de color
aumento de la concentración rojo cereza
de proteínas en el LCR
Nacimiento- Normal Hinchazón de las articulaciones Mácula normal,
9 meses con nódulos, ronquera opacidades corneales
(≤ 20 meses)
Nacimiento Normal Los nódulos no son hallazgos Opacidades corneales (1/3) –
compatibles
Intrauterino- Tosca, edema Retraso mental, hipotonía Ascitis neonatal, hernia inguinal, Opacidad corneal
nacimiento nefropatía
Intrauterino- Tosca Retraso mental, sordera ocasional, Ascitis, edema, hernias inguinales, Mancha rojo cereza,
nacimiento hipotonía nefropatía, telangiectasias opacidad corneal

Enfermedad Primeras semanas Normal Deterioro mental Vómitos, diarrea, esteatorrea, –

de Wolman de vida distensión abdominal, retraso
del crecimiento, anemia,
calcificaciones suprarrenales
Trastorno por depósito Intrauterino- Tosca, Retraso mental, hipotonía Ascitis, anemia, diarrea, retraso –
de ácido siálico nacimiento dismórfica del crecimiento
infantil
Enfermedad Intrauterino- Tosca Retraso mental, sordera Hiperplasia gingival, movilidad Opacidad corneal
de células I nacimiento articular restringida, hernias

Mucolipidosis Nacimiento- Normal Retraso mental, hipotonía – Opacidad corneal grave,

de tipo IV 3 meses degeneración
de la retina, ceguera

Mucopolisacaridosis Intrauterino- Tosca variable Retraso mental leve o grave Hernias Opacidad corneal
de tipo VII niñez variable

–, no observado; +, normalmente presente, habitualmente no grave; ++, habitualmente presente y moderadamente grave; +++, siempre presente, habitualmente grave; HEM, hepatoesplenomegalia; LCR, líquido cefalorraquídeo.

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 Hallazgos Disostosis
cardiovasculares múltiple
– –
– –
– –
– –
Hepatomegalia/ Localización del gen/hallazgos
esplenomegalia Defecto moleculares
++/+ Deficiencia de esfingomielinasa Gen SMPD1 en 11p15.4; 3
de 18 mutaciones representan
aproximadamente el 92%
de los alelos mutantes en la
población askenazí
+/++ Esterificación anómala El gen NPC1 en 18q11 es responsable
del colesterol de > 95% de los casos; las
mutaciones del gen HE1 pueden ser
responsables del resto de los casos
+/++ Deficiencia de 1q21; gran número de mutaciones
glucocerebrosidasa conocidas; cinco mutaciones son
responsables de en torno al 97%
de los alelos mutantes en la población
askenazí, pero de en torno al 75%
en la población de etnia no judía
–/– Deficiencia de 14q 24.3-q32.1; > 60 mutaciones
galactocerebrosidasa con algunas mutaciones comunes
en poblaciones específicas
Predilección étnica
1:40.000 en judíos askenazíes
con frecuencia de portadores
de 1:60
Aumento en los canadienses
franceses de Nueva Escocia
y los hispanoamericanos
en el suroeste de EE. UU.
Panétnica
Incremento en países
escandinavos y en una
gran familia drusa en Israel

– + +/+ Deficiencia de β-galactosidasa 3pter-3p21; mutaciones heterogéneas; Panétnica

mutaciones comunes en poblaciones
específicas

Ocasional – Hepatomegalia Ceramidasa ácida lisosómica 8p21.3-22; nueve mutaciones Panétnica

en el 50%, causantes de enfermedades
esplenomegalia identificadas
menos
frecuente

– – HEM menos 8p21.3-p22 Panétnica

frecuente
que en el tipo I
– ++/++ Desconocida Panétnica

– + +/+ Deficiencia de neuraminidasa Gen NEU 1 (sialidasa) en 6p21 Panétnica

Cardiomegalia + +/+ Ausencia de una proteína 20q13.1 Panétnica

que progresa a protectora que proteja
insuficiencia la neuraminidasa y la
β-galactosidasa de la lisis
prematura
– – +/+ Deficiencia de lipasa ácida 10q23.2-q23.3; varias mutaciones Aumento en los judíos iraníes
lisosómica identificadas y en las poblaciones árabes
y no judías de Galilea

Insuficiencia + +/+ Transporte defectuoso de ácido Gen SLC17A5 en 6q Panétnica

cardíaca siálico fuera del lisosoma
congestiva
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Enfermedad ++ +++/+++ Las enzimas lisosómicas Enzima codificada por dos genes; Panétnica
valvular, carecen de marcador subunidades α y β codificadas
insuficiencia de reconocimiento de manosa- por gen en 12p; subunidad γ
cardíaca 6-fosfato y no entran en codificada por gen en 16p
congestiva, el lisosoma (deficiencia
corazón de fosfotransferasa, complejo de
pulmonar tres subunidades [α2, β2 y γ2])
– – –/– Desconocido; algunos pacientes Gen MCOLN1 en 19p13.2-13.3 Aumento en los judíos
con deficiencia parcial que codifica mucolipina 1; dos askenazíes
de gangliósido sialidasa mutaciones fundadoras que
representan el 95% de los alelos
mutantes en la población askenazí
Variable ++ Variable Deficiencia de β-glucuronidasa Gen GUSB en 7q21.2-q22; mutaciones Panétnica
heterogéneas

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258 PA RT E V I Trastornos metabólicos del recién nacido

TABLA
23.2  Características clínicas frecuentes de los trastornos congénitos de la glucosilación en función de las vías

Ejemplos
Vía de trastornos Nervioso Oftálmico Cardíaco Digestivo
N-glucosilación PMM2-TCG, DI (excepto en MPI-TCG), Estrabismo, nistagmo, Derrame pericárdico, Enteropatía con pérdida
MPI-TCG, DD, convulsiones hipoplasia óptica, miocardiopatía, de proteínas, diarrea, retraso
ALGx-TCG, (50%), hipotonía, ataxia, cambios pigmentarios hidropesía fetal del crecimiento, reflujo
MOGS-TCG dismetría, disartria, de la retina, alacrimia gastroesofágico, hepatopatía
neuropatía periférica, con concentraciones
atrofia cerebral y elevadas de AST y ALT,
cerebelosa, síndrome edema e hipoalbuminemia,
miasténico concentración baja
de colesterol
O-glucosilación GALNT3-TCG, DI (no universal), DD, Síndrome de Peters Retraso del crecimiento
B3GLCT-TCG, distrofia muscular plus, otras anomalías
POMK-TCG, congénita y de estructurales del ojo,
EXT1-TCG, aparición tardía, glaucoma, distrofia
CHST-TCG hipotonía, polimicrogiria, corneal macular aislada,
lisencefalia opacidad corneal,
cataratas
Glucosilación mixta COGx-TCG, Convulsiones, DI Todos los hallazgos Miocardiopatía, Todos los hallazgos observados
TMEMx-TCG (no universal), DD, observados en la vía defectos en la vía de la N-glucosilación
microcefalia, hipotonía, de la N-glucosilación cardíacos son posibles, hepatopatía
atrofia cortical son posibles estructurales poliquística aislada,
y cerebelosa congénitos hipercolesterolemia,
hepatopatía colestásica,
retraso del crecimiento
prenatal
Trastorno del PIGx-TCG, Convulsiones, DI, DD, Defectos cardíacos
anclaje de GPI PGAPx-TCG macrocefalia, hipotonía congénitos,
miocardiopatía

Glucosilación ST3GAL5-TCG Convulsiones, DI, DD, Atrofia óptica, deterioro Retraso del desarrollo
lipídica (síndrome de hipotonía, atrofia visual cortical
epilepsia infantil cerebral difusa,
amish) irritabilidad, microcefalia

ALT, alanina transaminasa; AST, aspartato transaminasa; DD, discapacidad del desarrollo; DI, discapacidad intelectual; GPI, glucosilfosfatidilinositol; IGF-1, factor de crecimiento similar a la insulina de tipo 1.

hipótesis, como una alteración fundamental en el proceso normal de
autofagia (Kiselyov et al., 2007; Ballabio y Gieselmann, 2009). En este
constructo fisiopatológico, la membrana de un retículo endoplásmico
engloba los componentes celulares, como derivados mitocondriales
cuyo objetivo es la destrucción. Como consecuencia, se activan vías
nocivas, lo que lleva a una ubicuitinación no deseada de moléculas
diana y a apoptosis.
Los TDL se clasifican de acuerdo con el compuesto almacenado.
El fenotipo clínico depende parcialmente del tipo y la cantidad de
sustancia de depósito. Hay más de 50 TDL diferentes, y una fracción
importante, aproximadamente 20 TDL, puede tener manifestaciones
en el recién nacido (Staretz-Chacham et al., 2009). Se sabe que los
trastornos seleccionados para su estudio en este capítulo se manifiestan
en el período neonatal.
Presentaciones clínicas
La tabla 23.1 resume las características clínicas de las presentaciones
prenatales de los TDL.
Enfermedad de Niemann-Pick de tipo A
(aguda, deficiencia de esfingomielinasa)
Etiología
La enfermedad de Niemann-Pick de tipo A es causada por una deficien-
cia de esfingomielinasa. La esfingomielinasa cataliza la descomposición
de la esfingomielina en ceramida y fosfocolina, y su deficiencia provoca
el depósito de esfingomielina dentro de los lisosomas. El colesterol
también se almacena, lo que sugiere que su metabolismo está ligado
al de la esfingomielina. La esfingomielina normalmente constituye
el 5-20% de fosfolípidos del hígado, el bazo y el cerebro, pero en
estos trastornos puede constituir hasta el 70% de los fosfolípidos. Las
personas con enfermedad de Niemann-Pick de tipo A generalmente
tienen una actividad enzimática inferior al 5% de lo normal.
Características clínicas
Las características clínicas de esta enfermedad pueden aparecer intra­
útero o hasta 1 año de edad. Los recién nacidos afectados generalmente
presentan hepatoesplenomegalia masiva (hepatomegalia mayor que
esplenomegalia), estreñimiento, dificultades para la alimentación y

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 CAPÍTULO 23 Trastornos por depósito lisosómico, peroxisómico y de la glucosilación y SSLO en el neonato 259

CARACTERÍSTICAS CLAVE POR SISTEMAS

Hematológico Renal Endocrino Dermatológico Musculoesquelético/otro Cribado diagnóstico

Deficiencia de factores II, Riñones Resultados anómalos Lipodistrofia, Osteopenia, cifoescoliosis, Perfil de transferrina,
V, VII, VIII, IX, X y XI, hiperecoicos, de las pruebas hipohidrosis rasgos dismórficos, análisis de
antitrombina III, proteína C, cambios de función tiroidea, baja displasia ósea oligosacáridos
proteína S, aumento microquísticos, estatura, deficiencia en la orina
de la tendencia al sangrado, proteinuria de IGF-1, hipogonadismo
episodios trombóticos, hipogonadótropo,
hipogammapatía, hipoglucemia
coagulopatía y trombosis hiperinsulinémica

Calcinosis tumoral Piel laxa, Displasia ósea, baja

con fosfatemia enfermedad estatura, síndrome
de Dowling- de Ehlers-Danlos,
Degos hipermovilidad,
exostosis, creatina
cinasa elevada, cara
dismórfica
Deficiencia aislada de Uropatía Ictiosis, piel laxa, Displasia ósea, rasgos Perfil de transferrina con
adhesión leucocítica, obstructiva, hipohidrosis dismórficos, perfil de apolipoproteína
anemia diseritropoyética micropene, concentración elevada CIII
congénita aislada de tipo II, hipospadias de creatina cinasa
inmunodeficiencia

Crecimiento lineal acelerado, Rasgos dismórficos, Estudios de citometría

edad ósea avanzada, con anomalías congénitas de flujo usando
o sin hiperfosfatemia múltiples marcadores de superficie
celular como FLAER y
CD59 en granulocitos,
linfocitos, etc.
Despigmentación,
patrón en «sal
y pimienta» de
las manchas
de la piel

vómitos, con el consecuente retraso del crecimiento. Los pacientes
acaban notablemente emaciados, con abdomen protuberante y extre-
midades delgadas. La enfermedad neurológica es evidente a los 6 meses
de edad, con hipotonía, disminución o ausencia de reflejos tendinosos
profundos y debilidad. La pérdida de las habilidades motoras, la espas­
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entre 3 y 10 veces superiores a las normales, y los pacientes pueden
sufrir anemia microcítica y trombocitopenia. La muerte ocurre a los
2-3 años de edad.
Enfermedad de Niemann-Pick de tipo C

t­icidad, la rigidez y la pérdida de la visión y de la audición ocurren Etiología

más tarde. Las convulsiones son infrecuentes. Aproximadamente en
la mitad de los casos hay una mancha retiniana de color rojo cereza,
y los hallazgos electrorretinográficos son anormales. Las infecciones
respiratorias son habituales. La piel puede tener un color ocre o amari­
l­lo parduzco, y se han observado xantomas. Los signos radiográficos
consisten en ensanchamiento de las cavidades medulares, adelgaza­
miento de la cortical de los huesos largos y osteoporosis. En el cere-
bro y la médula espinal, el depósito neuronal está muy extendido, lo
que produce inflamación citoplásmica junto con atrofia del cerebelo.
Las muestras de médula ósea y la biopsia tisular pueden mostrar células
espumosas o histiocitos azul marino, que representan células cargadas de
lípidos del sistema de monocitos-macrófagos. De manera similar, los
linfocitos o monocitos vacuolados pueden estar presentes en la sangre
periférica. Las concentraciones tisulares de colesterol pueden ser de
La enfermedad de Niemann-Pick de tipo C está causada por un error
en el transporte intracelular de colesterol derivado de lipoproteínas
de baja densidad (LDL) exógenas, que conduce a la alteración de la
esterificación del colesterol y a la captura de colesterol no esterificado
en los lisosomas. La incidencia puede ser mayor de 1 de cada 150.000
nacimientos (Wraith et al., 2009). Las líneas celulares de los pacientes
se pueden dividir en dos grupos complementarios, NPC1 y NPC2, que
corresponden a diferentes genes (Millat et al., 2001). En cada grupo, el
defecto primario es la esterificación anómala del colesterol, pero la enzi-
ma responsable de la esterificación del colesterol, la acetilcoenzima A
(acetil-CoA) acetiltransferasa (ACAT), no es deficiente. El depósito
de esfingomielina es secundario. Se ha señalado que el defecto radica
en el transporte de colesterol fuera del lisosoma, lo que hace que el
colesterol no esté disponible para la ACAT (Natowicz et al., 1995).

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260 PA RT E V I Trastornos metabólicos del recién nacido
La actividad de la esfingomielinasa parece normal o elevada en la mayoría
de los tejidos, pero es parcialmente deficiente (60-70%) en los fibro-
blastos de la mayoría de los pacientes con este trastorno. El depósito
de esfingomielina en los tejidos es mucho menor que en la enferme-
dad de Niemann-Pick de tipos A o B, y se acompaña de depósito
adicional de colesterol no esterificado, fosfolípidos y glucolípidos
en el hígado y el bazo. Solamente aumentan las concentraciones de
glucolípidos en el cerebro.
Características clínicas
La edad de inicio, las características clínicas y la evolución natural de la
enfermedad de Niemann-Pick de tipo C son muy variables. El inicio
puede ocurrir desde el nacimiento hasta los 18 años de edad. El 50% de
los niños con inicio en el período neonatal tienen hiperbilirrubinemia
conjugada, que generalmente se resuelve espontáneamente, pero va
seguida de síntomas neurológicos más adelante en la infancia. En la
forma infantil grave, la hepatoesplenomegalia es frecuente, acompañada
de hipotonía y retraso del desarrollo motor. El retraso mental adicional
suele ser evidente a la edad de 1-1,5 años, asociado con problemas de
conducta, oftalmoplejía supranuclear vertical, ataxia progresiva, disto-
nía, espasticidad, demencia, babeo, disfagia y disartria. Las convulsiones
son infrecuentes. Las células espumosas y los histiocitos azul marino
se pueden encontrar en muchos tejidos. También se observa depósito
neuronal con abombamiento citoplásmico, inclusiones, meganeuritas y
esferoides axónicos. El fallecimiento puede ocurrir en la infancia o hasta
la tercera década de la vida. La enfermedad de Niemann-Pick de tipo
C también puede manifestarse como una hepatopatía letal en el recién
nacido, a menudo mal diagnosticada de hepatitis fetal. Los pacientes
con mutaciones del gen NPC2 (también conocido como HE1) pueden
tener características destacables que consisten en una pronunciada
afectación pulmonar que conduce al fallecimiento prematuro debido
a insuficiencia respiratoria (Millat et al., 2001).
Enfermedad de Gaucher de tipo 2 (neuropática aguda)
Etiología
Se han definido tres tipos de enfermedad de Gaucher. El tipo 1, la
forma no neuropática, es la más frecuente, y se diferencia de los tipos
2 y 3 por la ausencia de afectación del SNC. La enfermedad de tipo 1
se manifiesta con mayor frecuencia en la primera infancia, pero puede
ocurrir en la edad adulta. La enfermedad de tipo 2, la forma neuropáti-
ca aguda, se caracteriza por la aparición infantil de una afectación grave
del SNC. La enfermedad de tipo 3, la forma neuropática subaguda,
también posee una aparición tardía, con progresión neurológica lenta.
Casi todos los tipos de enfermedad de Gaucher son causados por una
deficiencia de glucocerebrosidasa lisosómica y dan como resultado el
depósito de glucocerebrósidos en los órganos viscerales; el cerebro se
ve afectado en los tipos 2 y 3. Aunque existe una variabilidad notable
en la presentación clínica entre individuos con las mismas mutaciones,
existe una clara correlación entre ciertas mutaciones y los síntomas
clínicos que afectan al SNC (Beutler y Grabowski, 2001). La glucocere-
brosidasa divide la glucosa del cerebrósido, produciendo ceramida y
glucosa. Algunos pacientes con enfermedad de Gaucher de tipo 2
presentan deficiencia de saposina C, una cohidrolasa que necesita la
glucocerebrosidasa.
Características clínicas
Comúnmente, la edad de aparición de la enfermedad de Gaucher
de tipo 2 es aproximadamente a los 3 meses, y consiste en hepatoes-
plenomegalia (predomina la esplenomegalia) con deterioro neurológico
posterior. La hidropesía fetal, la ictiosis congénita y la piel de colodión,
sin embargo, son presentaciones bien descritas (Lipson et al., 1991;
Sidransky et al., 1992; Sherer et al., 1993; Fujimoto et al., 1995;
Ince et al., 1995, Liu et al., 1988). En una revisión de 18 casos de
enfermedad de Gaucher que se manifestó en el período neonatal,
Sidransky et al. (1992) encontraron que ocho pacientes tenían hallazgos
dermatológicos asociados y seis pacientes sufrían hidropesía. La causa
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de la asociación de estos hallazgos con la enfermedad de Gaucher se des-
conoce, aunque la deficiencia de la enzima parece ser directamente res-
ponsable (Sidransky et al., 1992). Se ha demostrado que las ceramidas
son componentes principales de las bicapas intracelulares en el estrato
córneo epidérmico, y tienen una función importante en la homeos-
tasis de la piel (Fujimoto et al., 1995). Por tanto, la enfermedad de
Gaucher se debe considerar en el diagnóstico diferencial de lactan-
tes con hidropesía fetal e ictiosis congénita. En el subconjunto de
pacientes con aparición en el período prenatal o en el momento del
nacimiento, el fallecimiento ocurre con frecuencia en horas o días, o
al menos en el curso de los primeros 2-3 meses.
Enfermedad de Krabbe (leucodistrofia de células
globoides)
Etiología
El sinónimo de la enfermedad de Krabbe, leucodistrofia de células
globoides, proviene del hallazgo de un gran número de macrófagos
multinucleares en la sustancia blanca cerebral que contienen galacto-
cerebrósido no digerido. La enfermedad es causada por una deficiencia
de la galactocerebrósido β-galactosidasa lisosómica, que normalmente
metaboliza el galactocerebrósido a ceramida y galactosa. La deficiencia
de la enzima da como resultado el depósito de galactocerebrósido.
El galactocerebrósido está presente casi exclusivamente en las vainas
de mielina. Se ha formulado la hipótesis de que la acumulación del
metabolito tóxico psicosina, también sustrato de la enzima, lleva a la
destrucción temprana de la oligodendroglía. La alteración del catabolis-
mo de la galactosilceramida es también importante en la patogenia de
la enfermedad.
Características clínicas
La edad de inicio varía desde las primeras semanas de vida hasta la
edad adulta. La edad habitual de inicio de la enfermedad de Krabbe
infantil es entre los 3 y los 6 meses, pero hay casos de inicio temprano
en los que los síntomas neurológicos son evidentes pocas semanas des-
pués del nacimiento. Los signos y síntomas están confinados al sistema
nervioso; no está presente ninguna afectación visceral. La evolución
clínica se ha dividido en tres etapas. En la etapa I, los pacientes que
parecían relativamente normales después del nacimiento muestran
hiperirritabilidad, vómitos, fiebres episódicas, hiperestesia, espasmos
tónicos con la estimulación con luz o ruido, rigidez y convulsiones.
La neuropatía periférica está presente, pero los reflejos aumentan. La
etapa II está marcada por el deterioro del SNC y la hipertonía, que
progresa a hipotonía y flacidez. Los reflejos tendinosos profundos se
pierden ocasionalmente. Los pacientes con enfermedad en la etapa III
están descerebrados, sordos y ciegos, con hiperpirexia, hipersalivación
y convulsiones frecuentes. Los hallazgos analíticos habituales son nor-
males, excepto por una elevación de la concentración de proteínas en
el líquido cefalorraquídeo. La atrofia cerebral y la desmielinización
se hacen evidentes en el SNC, y la desmielinización segmentaria,
la degeneración axónica, la fibrosis y la infiltración de macrófagos
son frecuentes en el sistema nervioso periférico. La desmielinización
segmentaria de los nervios periféricos se demuestra por el hallazgo
de una disminución de la conducción nerviosa motora. La sustancia
blanca está muy empobrecida de todos los lípidos, especialmente de
los glucolípidos, y las biopsias de los nervios y el cerebro muestran
células globoides. El fallecimiento por hiperpirexia, complicaciones
respiratorias o aspiración ocurre a una edad promedio de 13 meses.
Gangliosidosis GM1
Etiología
La gangliosidosis GM1 infantil es causada por una deficiencia de la
β-galactosidasa lisosómica. La enzima escinde la galactosa terminal
en un enlace β de los oligosacáridos, del sulfato de queratano y del
gangliósido GM1. La deficiencia de la enzima da como resultado el
depósito de gangliósidos y oligosacáridos GM1. La gravedad clínica
se correlaciona con la extensión del depósito del sustrato y la actividad
 CAPÍTULO 23 Trastornos por depósito lisosómico, peroxisómico y de la glucosilación y SSLO en el neonato
enzimática residual. La misma enzima es deficiente en la enfermedad
de Morquio de tipo B.
Características clínicas
La edad de inicio oscila desde antes de nacer hasta la edad adulta. La
gangliosidosis GM1 infantil o de tipo 1 puede ser evidente al nacer,
como piel tosca y gruesa, hirsutismo en la frente, y cuello y rasgos
faciales toscos, que consisten en cara abotargada, protuberancia frontal,
puente nasal deprimido, hiperplasia maxilar, orejas grandes y bajas,
labio superior ancho, macroglosia moderada e hipertrofia gingival.
Estas características dismórficas, sin embargo, no siempre son obvias
en el recién nacido. En el 50% de los pacientes se observa una mancha
rojiza en la retina, y con frecuencia se observa opacidad corneal. Poco
después del nacimiento, o entre los 3 y los 6 meses de edad, la falta
de crecimiento y la hepatoesplenomegalia se hacen evidentes, al igual
que la afectación neurológica con desarrollo deficiente, hiperreflexia,
hipotonía y convulsiones. Las imágenes craneales muestran atrofia
cerebral difusa, aumento del tamaño del sistema ventricular y pruebas
de pérdida de mielina en la sustancia blanca.
El deterioro neurológico es progresivo, lo que produce rigidez y
espasticidad generalizadas y una disfunción sensomotora y psicointe-
lectual. A los 6 meses de edad, están presentes los rasgos del esqueleto,
como cifoescoliosis y rigidez articular con contracturas generalizadas, y
se observan cambios óseos llamativos: espolones vertebrales en la región
dorsolumbar, ensanchamiento de los ejes de los huesos largos con dis-
minución distal y proximal, y ensanchamiento de los ejes metacarpianos
con pinzamiento proximal de los cuatro metacarpianos laterales. Las
muestras de biopsia tisular muestran neuronas llenas de cuerpos cito-
plásmicos membranosos y varios tipos de inclusiones, así como células
espumosas en la médula ósea. Generalmente fallecen antes de los 2 años
de edad. También se ha descrito un tipo grave de gangliosidosis GM1 de
inicio neonatal con miocardiopatía (Kohlschütter et al., 1982).
Lipogranulomatosis de Farber
Etiología
La lipogranulomatosis de Farber es provocada por una deficiencia de
ceramidasa ácida lisosómica. La ceramidasa cataliza el metabolismo de
la ceramida en su base de cadena larga, esfingosina y un ácido graso.
La enfermedad clínica es una consecuencia del depósito de ceramida
en diversos órganos y líquidos corporales.
Características clínicas
Cuatro tipos de lipogranulomatosis de Farber pueden manifestarse en
el período neonatal. El tipo I, la enfermedad clásica, es un trastorno
único con inicio aproximadamente entre las 2 semanas y los 4 meses
de edad. Los pacientes presentan ronquera que progresa a afonía,
dificultades respiratorias y de la alimentación, escaso aumento de
peso y fiebre intermitente causada por la formación de granulomas
e hinchazón de la epiglotis y la laringe. Aparecen nódulos palpables
sobre las articulaciones y los puntos de presión, y las articulaciones
se vuelven dolorosas e hinchadas. Más tarde, aparecen contracturas
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articulares y neumopatía. Puede haber afectación hepática y cardíaca,
y los pacientes pueden tener una mancha retiniana de color rojo cereza
sutil. Puede haber una alteración psicomotriz grave y progresiva, así
como convulsiones, disminución de los reflejos tendinosos profundos,
hipotonía y atrofia muscular. Los pacientes afectados mueren en la
primera infancia, generalmente por la neumopatía.
La lipogranulomatosis de Farber de tipo 2 o intermedia se manifiesta
desde el nacimiento hasta los 9 meses de edad, con afectación articular
y laríngea y nódulos. El fallecimiento ocurre en la primera infancia.
La enfermedad de tipo 3 (leve) se manifiesta un poco más tarde, desde
aproximadamente los 2 meses hasta los 20 meses de edad, con una
supervivencia hasta la tercera década. Clínicamente, los tipos 2 y 3 están
dominados por nódulos subcutáneos, deformidad articular y afectación
laríngea. La afectación pulmonar y hepática puede estar ausente. Dos
tercios de los pacientes tienen un coeficiente de inteligencia normal. La
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lipogranulomatosis de Farber de tipo 4 o visceral neonatal se manifiesta
al nacer como hepatoesplenomegalia causada por la infiltración masiva
por histiocitos en el hígado y el bazo, con infiltración también en los
pulmones, el timo y los órganos linfoides. Los nódulos subcutáneos y
la afectación laríngea pueden ser sutiles. El fallecimiento ocurre a los
6 meses de edad.
En todos los tipos de lipogranulomatosis de Farber, las muestras
de biopsias de tejidos muestran infiltración granulomatosa, células
espumosas y lisosomas con estructuras tubulares curvilíneas en forma
de coma llamadas cuerpos de Farber. La concentración de proteínas
en el líquido cefalorraquídeo puede estar elevada en pacientes con
enfermedad de tipo 1.
Sialidosis
Etiología
La sialidosis es causada por una deficiencia de neuraminidasa, que
es responsable de la rotura de los enlaces sialilo terminales de varios
oligosacáridos y glucopéptidos. El defecto da como resultado una acu-
mulación lisosómica multiorgánica de azúcares ricos en ácido siálico.
Características clínicas
La sialidosis de tipo I se caracteriza por manchas retinianas de color rojo
cereza y mioclonía generalizada con inicio generalmente en la segunda
década de la vida. El tipo II se distingue del tipo I por la aparición
temprana de un fenotipo progresivo y grave con características somá-
ticas. El tipo II a menudo se subdivide en las formas juvenil, infantil y
congénita. La sialidosis congénita comienza en el útero y se manifiesta
al nacer con rasgos toscos, edema facial, hepatoesplenomegalia, ascitis,
hernias e hipotonía y, en ocasiones, hidropesía fetal franca. Las radio-
grafías muestran disostosis múltiples y punteado epifisario. El retraso
del desarrollo mental es rápidamente evidente. El paciente puede
tener infecciones recidivantes. Las arterias coronarias muy dilatadas,
la excesiva tortuosidad vascular retiniana y una erupción macular
eritematosa también pueden ser características de esta enfermedad
(Buchholz et al., 2001). La mayoría de los pacientes nacen muertos o
fallecen antes de 1 año de edad. La edad de inicio de la forma infantil de
sialidosis varía desde el nacimiento hasta los 12 meses. Entre las carac-
terísticas clínicas se encuentran rasgos faciales toscos, organomegalia,
disostosis múltiple, mancha rojo cereza retiniana y retraso mental. El
fallecimiento ocurre en la segunda o tercera décadas. En ambos tipos
de sialidosis, las células vacuoladas se pueden observar en casi todos los
tejidos, y están presentes células espumosas en la médula ósea.
Galactosialidosis
Etiología
La galactosialidosis es el resultado de una deficiencia de dos enzimas
lisosómicas, la neuraminidasa y la β-galactosidasa. El defecto principal
en la galactosialidosis es una alteración de la proteína protectora catep-
sina A, una proteína intralisosómica que protege a las dos enzimas del
procesamiento proteolítico prematuro. La proteína protectora tiene
funciones catalíticas y de protección, y las dos funciones parecen ser
distintas. La deficiencia de las enzimas da lugar a la acumulación de
sialiloligosacáridos en los lisosomas de los tejidos y en los líquidos
corporales excretados.
Características clínicas
La galactosialidosis se ha dividido en tres subtipos fenotípicos en fun-
ción de la edad de inicio y la gravedad de las manifestaciones clínicas.
La mayoría de los casos ocurren en la adolescencia y la edad adulta,
pero existen presentaciones infantiles tempranas y tardías. Los pacientes
desarrollan galactosialidosis infantil temprana entre el nacimiento y
los 3 meses de edad, con ascitis, edema, rasgos faciales toscos, hernias
inguinales, proteinuria, hipotonía y telangiectasias y, ocasionalmente,
hidropesía fetal franca. Posteriormente, los pacientes muestran organo­
megalia, con cardiomegalia que progresa a insuficiencia cardíaca,
retraso psicomotor y cambios esqueléticos, especialmente en la columna
262 PA RT E V I Trastornos metabólicos del recién nacido
vertebral. Pueden aparecer anomalías oculares, como opacidad corneal
y manchas retinianas de color rojo cereza. El fallecimiento ocurre a una
edad promedio de 8 meses, generalmente por insuficiencia cardíaca
y renal. La galactosialidosis puede ser una causa de pérdida fetal o
hidropesía fetal recidivantes.
La galactosialidosis infantil tardía se manifiesta en los primeros
meses de vida con rasgos faciales toscos, hepatoesplenomegalia y
cambios esqueléticos compatibles con disostosis múltiple. También
pueden estar presentes manchas rojo cereza y opacificación corneal. La
afectación neurológica puede estar ausente o ser leve. La enfermedad
valvular cardíaca es una característica común, como lo es el retraso del
crecimiento, en parte debido a la afectación de la columna y, a menudo,
en asociación con la atrofia muscular. El fallecimiento temprano no
es una característica de la forma infantil tardía. Las células vacuoladas
en el frotis sanguíneo y las células espumosas en la médula ósea están
presentes en todas las formas de galactosialidosis.
Enfermedad de Wolman
Etiología
La enfermedad de Wolman está causada por una deficiencia de lipasa
ácida lisosómica, que es una enzima involucrada en la homeostasis
del colesterol celular y responsable de la hidrólisis de ésteres de coles-
terol y triglicéridos. El resultado de la deficiencia enzimática es la
liberación defectuosa de colesterol libre desde los lisosomas, lo que
conduce al aumento de la regulación de los receptores de LDL y de
la actividad de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa. Se produce la
síntesis de colesterol nuevo y la activación de la endocitosis mediada
por receptor de LDL, lo que conduce a un mayor depósito de lípidos
en los lisosomas. El resultado es la acumulación de ésteres de coles-
terol y triglicéridos en la mayoría de los tejidos del organismo, como el
hígado, el bazo, los ganglios linfáticos, el corazón, los vasos sanguíneos
y el cerebro. Se produce un grado extremo de depósito de lípidos en
las células del intestino delgado, especialmente en la mucosa. Además, las
neuronas del plexo mientérico muestran un alto grado de depósito,
con pruebas de muerte celular neuronal, lo que puede explicar la
importancia de los síntomas digestivos (Wolman, 1995).
Características clínicas
La presentación clínica de la enfermedad de Wolman ocurre semanas
después del nacimiento, con evidencia de desnutrición y malabsorción,
como síntomas de vómitos, diarrea, esteatorrea, retraso del crecimiento,
distensión abdominal y hepatoesplenomegalia. Pueden verse calcifica-
ciones suprarrenales en las radiografías, y aparece insuficiencia supra-
rrenal. La presencia de calcificaciones suprarrenales en asociación
con hepatoesplenomegalia y síntomas digestivos es muy sugestiva de
enfermedad de Wolman. Más tarde, aparece deterioro mental. Entre los
hallazgos analíticos se encuentran la anemia secundaria a la infiltración
de células espumosas en la médula ósea y pruebas de insuficiencia
suprarrenal. La concentración de colesterol en el suero es normal. El
fallecimiento generalmente ocurre antes de 1 año de edad.
Trastorno por depósito de ácido siálico infantil
Etiología
El trastorno por depósito de ácido siálico infantil está causado por
un transportador de ácido siálico lisosómico defectuoso que es res-
ponsable de la salida del ácido siálico y otros monosacáridos ácidos
del compartimento lisosómico. El transportador defectuoso da como
resultado un mayor depósito de ácido siálico y ácido glucurónico libres
dentro de los lisosomas y del aumento de la excreción de ácido siálico.
Características clínicas
El trastorno por depósito de ácido siálico infantil a menudo se manifies-
ta al nacer con rasgos ligeramente toscos, hepatoesplenomegalia, ascitis,
hipopigmentación e hipotonía generalizada. Puede observarse disostosis
múltiple en las radiografías. Aparecen pronto retraso del crecimiento, y
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retraso mental y motor graves. Puede haber cardiomegalia. Las córneas
son transparentes, pero se ha informado de fondos albinoides (Lemyre
et al., 1999). Las células vacuoladas se observan en muestras de biopsia
tisular, y la microscopia electrónica muestra lisosomas hinchados llenos
de material finamente granulado. Entre los cambios en el SNC se
encuentran pérdida de mielina, esferoides axónicos, gliosis y depósito
neuronal. El fallecimiento ocurre en la primera infancia. El trastorno
por depósito de ácido siálico infantil también puede manifestarse
como ascitis fetal, hidropesía fetal no inmunitaria o síndrome nefrótico
infantil (Lemyre et al., 1999).
Enfermedad de células I (mucolipidosis de tipo II)
Etiología
En células normales, la orientación de las enzimas hacia los lisosomas está
mediada por receptores que se unen a un marcador de reconocimiento
de manosa-6-fosfato sobre la enzima. El marcador de reconocimiento se
sintetiza mediante una reacción de dos etapas en el complejo de Golgi.
La enzima que cataliza el primer paso de este proceso, la enzima liso-
sómica uridina difosfato-N-acetilglucosamina:N-acetilglucosaminil-
1-fosfotransferasa, es defectuosa en la enfermedad de células I. Como
resultado, las enzimas carecen de la señal de reconocimiento de mano-
sa-6-fosfato, y las enzimas lisosómicas recién sintetizadas se secretan
dentro de la matriz extracelular en lugar de dirigirse hacia el lisosoma.
En consecuencia, múltiples enzimas lisosómicas se encuentran en el
plasma en concentraciones superiores a 10-20 veces sus valores nor-
males. Las células afectadas, especialmente los fibroblastos, muestran
inclusiones densas de material de depósito que probablemente consta
de oligosacáridos, GAG y lípidos; estos son los cuerpos de inclusión
de los que proviene el nombre de la enfermedad. Este trastorno se
encuentra con mayor frecuencia en judíos askenazíes, debido a un
supuesto efecto fundador.
Características clínicas
La enfermedad de células I puede manifestarse al nacer como ras-
gos toscos, opacidad corneal, organomegalia, hipotonía e hiperplasia
gingival. El peso y la longitud al nacer suelen ser inferiores a lo normal.
La cifoscoliosis, la giba lumbar y la restricción del movimiento de
las articulaciones a menudo están presentes, y puede haber luxación
de la cadera, fracturas, hernias o pies equinovaros bilaterales. En las
radiografías se puede observar disostosis múltiple. Se produce retraso
psicomotor grave, evidente a los 6 meses de edad, y retraso progresivo
del desarrollo. Los rasgos faciales se vuelven progresivamente más tos-
cos, con frente alta, párpados hinchados, pliegues epicánticos, puente
nasal plano, narinas antevertidas y macroglosia. El crecimiento lineal
disminuye durante el primer año de vida y se detiene completamente
después. La afectación esquelética también es progresiva, con desarro-
llo de una mayor inmovilidad articular y deformidades en garras. Las
infecciones respiratorias, la otitis media y la afectación cardíaca son
complicaciones frecuentes. El fallecimiento generalmente ocurre en la
primera década de la vida debido a complicaciones cardiorrespiratorias.
Mucolipidosis de tipo IV
Etiología
Aunque la mucolipidosis de tipo IV se asocia con una deficiencia parcial
de la enzima lisosómica gangliósido sialidasa, la causa del trastorno
es una deficiencia de mucolipina 1, un miembro de la subfamilia de
mucolipinas de posibles receptores transitorios de las proteínas del
canal (Bargal et al., 2000; Sun et al., 2000). Las mutaciones en el
gen MCOLN1 dan como resultado el depósito lisosómico de lípidos
como gangliósidos, además de materiales hidrosolubles como GAG y
glucoproteínas en las células de casi todos los tejidos.
Características clínicas
La edad de inicio de la mucolipidosis de tipo IV varía desde la infancia
hasta los 5 años. Las características de presentación son opacidad cor-
 CAPÍTULO 23 Trastornos por depósito lisosómico, peroxisómico y de la glucosilación y SSLO en el neonato
neal (puede ser congénita), degeneración de la retina, ceguera, hipoto-
nía y retraso mental. Se ha informado de supervivencia de los pacientes
afectados hasta la cuarta década de la vida (Chitayat et al., 1991). Las
inclusiones citoplásmicas se observan en muchas células, como las de
la conjuntiva, el hígado y el bazo, así como en los fibroblastos.
Mucopolisacaridosis de tipo VII (enfermedad de Sly)
Etiología
La enfermedad de Sly pertenece a un grupo de TDL causados por
una deficiencia de enzimas que catalizan la degradación gradual de
los GAG. La afectación esquelética y neurológica es variable. Existe
un amplio espectro de gravedad clínica entre las mucopolisacaridosis
e incluso dentro de una misma deficiencia enzimática. La mayoría de
estos trastornos se manifiestan en la infancia, pero el tipo VII se incluye
en este capítulo debido a sus presentaciones neonatales e infantiles
bien conocidas. La enfermedad de Sly está causada por la deficiencia
de β-glucuronidasa y da lugar a la acumulación lisosómica de GAG,
entre los que se encuentran sulfato de dermatano, sulfato de heparano
y sulfato de condroitina, lo que provoca la disfunción de células, tejidos
y órganos.
Características clínicas
La enfermedad de Sly puede manifestarse con un amplio espectro
de gravedad. Los pacientes con inicio temprano o neonatal pueden
presentar rasgos toscos, hepatoesplenomegalia, disostosis múltiple
moderada, hernias y retraso mental no progresivo. La opacidad corneal
está presente de forma variable. Los episodios frecuentes de neumonía
durante el primer año de vida son habituales. La baja estatura llega a
ser evidente. Los granulocitos tienen gránulos metacromáticos gruesos.
Se presenta con frecuencia una forma neonatal grave asociada con
hidropesía fetal y muerte temprana. También se conocen formas más
leves de la enfermedad con inicio posterior.
Diagnóstico, tratamiento y pronóstico
El creciente conocimiento de los TDL en el recién nacido ha llevado
a la expansión del espectro de posibles presentaciones clínicas durante
el período neonatal. Las herramientas de diagnóstico y las opciones de
tratamiento también continúan avanzando. Por ejemplo, el cribado
neonatal (CN) para mucopolisacaridosis ha comenzado en varios esta-
dos, con el objetivo de ofrecer tratamiento con infusión enzimática o
trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) para recién naci-
dos afectados (Vogler et al., 1999; Hopkins et al., 2015). El estado de
Nueva York implementó el CN para la enfermedad de Krabbe mediante
manchas de sangre seca. La prueba utiliza un análisis enzimático basado
en espectrometría de masas en tándem (Li et al., 2004a). Esta prueba
ha dado lugar a un número bastante grande de análisis positivos para
la enfermedad de Krabbe en recién nacidos, la mayoría de los cuales
parecen ser falsos positivos, incluidas las alteraciones enzimáticas que
no están relacionadas con la enfermedad clínica (Duffner et al., 2009).
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Como consecuencia, se ha generado un panel de asesores expertos, el
Krabbe Consortium del estado de Nueva York, para establecer pautas de
evaluación clínica estandarizadas (Wasserstein et al., 2016). El objetivo
es ayudar a los facultativos en la determinación de los recién nacidos
con un cribado positivo en neonatos que pueden expresar la enferme-
dad y necesitar tratamiento, como el TCMH en la primera infancia.
Se insta al neonatólogo a que trabaje estrechamente con los expertos
adecuados para explorar los protocolos de diagnóstico y tratamiento
de manera individual. Paneles más grandes de pruebas múltiples de
otros TDL están en etapas de prueba (Li et al., 2004b), y algunos
estados en EE. UU. están listos para comenzar a implementar el CN
de los TDL. Actualmente, un comité asesor federal revisa activamente
y hace recomendaciones al Secretary of Health and Human Services
estadounidense sobre la introducción de nuevas pruebas de CN en
EE. UU., con el objetivo de evaluar las pruebas propuestas de necesi-
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dad, coste-efectividad y disponibilidad oportuna del tratamiento. El
Recommended Universal Screening Panel ha añadido la mucopolisa-
caridosis de tipo I a la lista de enfermedades que se deben evaluar en
todos los estados. Ross (2012) realizó un análisis ético y de normas
utilizando los criterios de Wilson y Jungner para el cribado de salud
pública y concluyó que los datos no respaldan la incorporación de
pruebas de cribado para los TDL en los programas de CN. En su lugar,
deben incluir protocolos de investigación aprobados por la junta de
revisión institucional que requieren el consentimiento de los padres.
El reconocimiento de los TDL en el período neonatal puede ser
difícil, ya que a menudo se comportan como las causas más comunes
de enfermedad en los recién nacidos, como dificultad respiratoria,
hidropesía fetal no inmunitaria, hepatopatía y sepsis. El paso inicial
en el diagnóstico de estos trastornos es tenerlos en consideración en el
diagnóstico diferencial de un recién nacido enfermo o de apariencia
inusual. A veces, el fenotipo puede apuntar a un diagnóstico específico,
como en el caso de dificultad respiratoria y articulaciones inflamadas
y dolorosas en la lipogranulomatosis de Farber, o síntomas digestivos,
hepatoesplenomegalia y calcificaciones suprarrenales en la enfermedad
de Wolman. Las características dismórficas sutiles, el engrosamiento
de los rasgos y las pruebas radiográficas de disostosis múltiple son
también indicios sólidos de que se deben considerar los TDL. Los
hallazgos analíticos habituales a menudo son normales o inespecíficos.
Los recién nacidos afectados no tienen episodios de descompensación
metabólica aguda. Se puede observar anemia y trombocitopenia debido
a la afectación de la médula ósea. Las células vacuoladas se pueden
encontrar en la sangre periférica, pero la ausencia de este hallazgo no
excluye TDL. Se observa una concentración elevada de proteínas en
el líquido cefalorraquídeo en la enfermedad de Krabbe y en la lipo-
granulomatosis de Farber de tipo I.
La hidropesía fetal no inmunitaria merece una mención especial.
El facultativo debe tomar en consideración los TDL como causa de
la hidropesía fetal no inmunitaria o de una ascitis inexplicable en
el recién nacido afectado. Los siguientes TDL son causas posibles:
sialidosis de tipo II, mucopolisacaridosis de tipos VII y IV, trastorno por
depósito de ácido siálico infantil, enfermedad de Salla, galactosialidosis,
enfermedad de Gaucher de tipo 2, gangliosidosis GM1, enfermedad de
células I, enfermedad de Niemann-Pick de tipos A y C, enfermedad
de Wolman y enfermedad de Farber (Staretz-Chacham et al., 2009).
Los mecanismos del edema se desconocen. Además, no todos los
13 TDL mencionados aparecen normalmente en el período neonatal.
El análisis dirigido de la orina es útil para las enfermedades en las
que se excretan en la orina metabolitos característicos. La electroforesis
unidimensional o bidimensional o la cromatografía en capa fina pueden
detectar el exceso de excreción urinaria de GAG, oligosacáridos o ácido
siálico libre, pero todas las pruebas urinarias para el diagnóstico de TDL
pueden arrojar resultados falsos negativos. El análisis de médula ósea u
otros tejidos puede mostrar macrófagos de depósito en la enfermedad
de Gaucher y en los tipos A y C de la enfermedad de Niemann-Pick.
Las muestras pequeñas de piel o biopsias conjuntivales pueden mos-
trar depósito dentro de los lisosomas en la mayoría de estos trastornos.
El diagnóstico definitivo para todos los TDL, excepto para la enfer-
medad de Niemann-Pick de tipo C, se confirma mediante ensayos
enzimáticos en el suero, leucocitos, fibroblastos o una combinación
de estos. El diagnóstico de la enfermedad de Niemann-Pick de tipo
C requiere la medición de la esterificación del colesterol celular y la
documentación de un patrón característico de tinción con filipina-
colesterol en fibroblastos cultivados durante la absorción de LDL. El
análisis de las mutaciones del ADN puede ser útil para el diagnóstico de
la enfermedad de Niemann-Pick de tipo C, la enfermedad de Gaucher y
algunas otras enfermedades, y estará cada vez más disponible para otras.
Una correlación imperfecta genotipo-fenotipo impide el uso del análisis
de mutaciones como herramienta de pronóstico. Además, el diagnós-
tico prenatal está disponible para la mayoría de los TDL mediante el
uso de análisis enzimáticos realizados en amniocitos o células de las
vellosidades coriónicas o de mediciones de concentraciones de sustrato
264 PA RT E V I Trastornos metabólicos del recién nacido
almacenado en células cultivadas o líquido amniótico. A medida que el
análisis de mutaciones se realice con mayor frecuencia, sustituirá cada
vez más a los métodos bioquímicos y enzimáticos.
Estas enfermedades también deben plantearse en el recién nacido
moribundo, y el neonatólogo debe estar preparado para solicitar las
muestras apropiadas para el diagnóstico en el momento del fallecimien-
to. En pacientes que sobreviven, debe plantearse el tratamiento y el
modo de hacerlo. Todos los TDL son enfermedades crónicas y progresi-
vas para las cuales no hay tratamiento curativo. El tratamiento de trans-
ferencia de genes es prometedor, pero actualmente no está disponible
para los TDL. Con pocas excepciones, el tratamiento médico estándar
actual es sintomático y paliativo. Los pacientes deben ser revaluados
continuamente para detectar pruebas de progresión de la enfermedad y
complicaciones asociadas. Estas complicaciones se manifiestan a edades
variables, y entre ellas se pueden encontrar hidrocefalia, enfermedad
valvular cardíaca, limitación articular y enfermedad obstructiva de las
vías respiratorias.
En varios trastornos, concretamente la enfermedad de Gaucher
neonatal y la enfermedad de Niemann-Pick de tipo C, la esplenectomía
puede estar indicada para aliviar la anemia y la trombocitopenia graves.
Este procedimiento aumenta el riesgo de infecciones graves y puede ace-
lerar la progresión de la enfermedad en otros lugares. Los pacientes con
enfermedad de Krabbe pueden tener un dolor notable por radiculopatía
y espasmos, y el alivio de ese dolor es importante para la comodidad
del paciente. La administración de un inhibidor de la ácido glutámico
transaminasa, la vigabatrina, se ha utilizado en un pequeño número de
pacientes con enfermedad de Krabbe, porque parte de la enfermedad
puede involucrar una deficiencia secundaria de ácido γ-aminobutírico
(Barth, 1995). También se ha publicado que la morfina en dosis bajas
reduce la irritabilidad asociada con este trastorno (Stewart et al., 2001).
La terapia de reemplazo de enzimas (TRE) con imiglucerasa, una
enzima recombinante, está disponible para la enfermedad de Gau-
cher. Aunque la TRE ha revertido con éxito muchas de las manifes-
taciones sistémicas de la enfermedad, se ha señalado que la TRE no
se debe administrar a pacientes con enfermedad de Gaucher de tipo
2 que ya tienen signos neurológicos graves, porque no se ha demos-
trado un alivio relevante de los síntomas neurológicos en pacientes
tratados (Erikson et al., 1993; McCabe et al., 1996). La TRE debe
comentarse con las familias y, en algunos casos, puede ser apropiado
proporcionar TRE hasta que se haya establecido que el paciente no
tiene la forma menos grave de la enfermedad de Gaucher de tipo 3
(Weiss et al., 2015).
El TCMH ha sido probado para varios TDL. La razón del procedi-
miento es que las células sanguíneas circulantes derivadas de la médula
trasplantada se convierten en una fuente de la enzima que falta. Los
resultados del TCMH en los trastornos de los GAG muestran que,
después de un injerto con éxito, la actividad enzimática del tejido
hepático y los leucocitos se normaliza, disminuye la organomegalia y
aumenta la movilidad articular. Las anomalías esqueléticas se estabi-
lizan, pero no disminuyen. Se cuestiona si la función cerebral puede
mejorarse en pacientes con enfermedad del SNC. Algunos pacientes
mantienen su capacidad de aprendizaje o coeficiente de inteligencia,
pero otros continúan deteriorándose. La experiencia clínica y los estu­
d­ios en modelos animales indican que el TCMH antes del inicio de los
síntomas neurológicos puede evitar o retrasar la aparición de sínto-
mas, mientras que no hay un beneficio claro si el trasplante se realiza
cuando los síntomas ya están presentes (Hoogerbrugge et al., 1995).
El TCMH en pacientes con enfermedad de Gaucher no neuropática
puede provocar la desaparición completa de todos los síntomas; sin
embargo, el procedimiento está asociado con riesgos importantes
(Hoogerbrugge et al., 1995), que deben equilibrarse frente a la TRE
de por vida. Actualmente se desconoce en qué medida los pacientes
con enfermedad de Gaucher de tipo 2 se beneficiarían del trasplante
(Weiss et al., 2015); por lo tanto, generalmente no se recomienda.
También se ha intentado el TCMH en un pequeño número de
pacientes con enfermedad de Krabbe infantil, lipogranulomatosis
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de Farber y enfermedad de Niemann-Pick de tipo A. El resultado
después del trasplante para estos pocos pacientes ha sido malo, con
progresión continua de la enfermedad y fallecimiento. El éxito puede
depender de los tratamientos iniciados muy temprano en la vida antes
del inicio de los signos neurológicos de las enfermedades (Escolar
et al., 2005, 2006). Krivit et al. (2000) informaron el éxito del tras-
plante de médula ósea a largo plazo en un paciente con enfermedad
de Wolman, que dio como resultado la normalización de la actividad
enzimática de la lipasa ácida lisosómica en los leucocitos periféricos. La
diarrea del paciente se resolvió; los valores de colesterol, triglicéridos y
función hepática se normalizaron, y el paciente alcanzó los objetivos
del desarrollo. Los TDL no son igualmente susceptibles al TCMH, y
el uso del TCMH como modalidad de tratamiento para la mayoría
de los TDL sigue siendo incierto. En un pequeño número de casos, el
TCMH se realizó dentro del útero después del diagnóstico prenatal que
muestra un feto afectado, y están disponibles protocolos experimentales
para las familias que desean seguir esta opción.
El tratamiento de elección para reducir la acumulación de material
de depósito en el intestino y los fagocitos en la deficiencia de lipasa
ácida lisosómica es la TRE (Burton et al., 2015; Rader 2015), y ahora
existe un ensayo clínico que usa sebelipasa α para tratar la enfermedad
de Wolman (identificador de ClinicalTrials.gov NCT01757184).
Trastornos congénitos de la glucosilación
Etiología
Los TCG son un grupo de más de 100 enfermedades genéticas que
involucran varios defectos en el proceso de modificación de proteínas,
lípidos u otras biomoléculas con glucanos (moléculas o cadenas de
azúcar) (Freeze et al., 2014). La glucosilación, la adición de glucanos a
biomoléculas, es esencial para muchos procesos biológicos, como ayuda
para el plegamiento correcto, la protección contra la lisis prematura,
la dirección de la localización y el transporte intracelular, y la modifi-
cación de la función biológica de estas biomoléculas.
El primer TCG descubierto (PMM2-TCG) fue descrito por Jaak
Jaeken en 1980 y se denominó inicialmente síndrome de glucoproteína
deficiente en hidratos de carbono debido a anomalías observadas en
múltiples glucoproteínas séricas en los individuos afectados (Jaeken
et al., 1980; Jaeken et al., 1984). Cuando se identificaron varios defec-
tos más de la glucosilación humana, este grupo de trastornos se denomi-
nó de nuevo trastornos congénitos de la glucosilación. Se tomó la decisión
de designar los tipos de TCG como trastorno del grupo I o del grupo
II en función del patrón de transferrina obtenido por enfoque isoeléc-
trico, con diagnósticos específicos alfabetizados consecutivamente a
medida que se identificaron (es decir, TCG Ia, Ib, Ic, IIa, IIb, etc.) (Aebi
et al., 1999). El diagnóstico molecular mejorado amplió la definición
de los TCG para incluir enfermedades genéticas que principalmente
interrumpen el proceso de formación de cualquier glucoconjugado (es
decir, glucoproteínas, glucolípidos, GAG, etc.), lo que dio lugar a un
crecimiento exponencial del número de vías y trastornos individuales
(Jaeken, 2010). En 2009 se actualizó la nomenclatura, y actualmente
se nombran los tipos de TCG específicos, comenzando con el símbolo
del gen afectado (no en cursiva) seguido de TCG (p. ej., TCG Ia ahora
se denomina PMM2-TCG) (Jaeken et al., 2009).
Se calcula que aproximadamente el 2% (∼400) de nuestros genes
codifican proteínas involucradas en el proceso de glucosilación, que
ocurre en varios lugares dentro de la célula, como el citosol, el retículo
endoplásmico y el aparato de Golgi. El mecanismo que subyace a las
manifestaciones clínicas de la mayoría de estos trastornos todavía se
desconoce. Dada la complejidad de la glucosilación, existen múltiples
métodos para subdividir estos trastornos. Un esquema de clasificación
ordena los TCG en defectos de la glucosilación ligados a la proteína
N, defectos de la glucosilación ligados a la proteína O, defectos de la
glucosilación del glucosilfosfatidilinositol (GPI), defectos de la glucosi-
lación de los lípidos, y defectos de la glucosilación múltiples y otras vías
 CAPÍTULO 23 Trastornos por depósito lisosómico, peroxisómico y de la glucosilación y SSLO en el neonato
(Jaeken, 2011). En este capítulo usamos este método de clasificación
para ayudar a organizar nuestro estudio de los TCG que se manifiestan
en el período neonatal.
Presentaciones clínicas
Debido a que muchas funciones biológicas dependen de la correcta
glucosilación, el espectro fenotípico de los TCG es extremadamente
amplio y varía desde enfermedad leve hasta grave, y desde una enfer-
medad limitada a un solo órgano hasta una enfermedad multiorgánica.
Las características clínicas por sí solas son insuficientes para definir el
tipo de TCG. Un TCG debe plantearse ante cualquier situación clínica
inexplicada, pero especialmente en la enfermedad multiorgánica con
afectación neurológica (v. tabla 23.2).
Defectos de la glucosilación de proteínas unidas a N
Etiología
La glucosilación de proteínas unidas a N, el proceso involucrado con la
unión de glucanos al residuo de asparagina de las proteínas diana, fue
la primera que se descubrió y es la vía de glucosilación mejor conocida
en los seres humanos. Clásicamente, estos trastornos se dividían en
dos categorías: tipo I, que provoca defectos en la unión de N-gluca-
nos, y tipo II, que se produce por defectos en el procesamiento de los
N-glucanos. Los pasos iniciales de unión de la N-glucosilación ocurren
en la membrana del retículo endoplásmico, donde los azúcares se unen
progresivamente al fosfato de dolicol para formar un oligosacárido
unido a lípidos. Los azúcares son donados por un azúcar activado
por nucleótidos (uridina difosfato-N-acetilglucosamina y difosfato de
guanosina-manosa), con el nucleótido adherido que proporciona la
energía necesaria para la transferencia del azúcar al oligosacárido ligado
a lípidos. Este oligosacárido se transfiere luego a la proteína naciente
cotraduccionalmente. Una vez que la cadena de oligosacáridos se ha
transferido a la proteína, se produce un procesamiento adicional.
El oligosacárido se transporta luego al aparato de Golgi, donde se
produce el procesamiento adicional. Se han encontrado diferentes tipos
de TCG en individuos afectados que tienen enzimas defectuosas en
etapas individuales de esta vía compleja, como enzimas que forman la
cadena principal de dolicol, transfieren azúcares simples a la cadena en
crecimiento, interconvierten monosacáridos activados y transfieren el
oligosacárido de dolicol a la proteína (Hennet, 2012; Jaeken, 2012).
Características clínicas
Los defectos de la glucosilación unida a N abarcan una gran cantidad de
trastornos. En conjunto, estas docenas de trastornos son habitualmente
multiorgánicos con afectación neurológica importante, con la notable
excepción de MPI-TCG, en el que el desarrollo puede ser normal
(Sparks y Krasnewich, 1993). Entre los hallazgos perinatales más fre-
cuentes se encuentran hipotonía, rasgos dismórficos inespecíficos (la
mayoría sin pezones invertidos ni cojinetes grasos anormales), problemas
de alimentación con retraso del crecimiento, hepatopatía con concen-
traciones elevadas de transaminasas y perfiles de coagulación anómalos.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Entre los hallazgos diferenciales están hemorragias neonatales (como
hemorragia cerebral) y episodios trombóticos, estrabismo, nistagmo y
otros signos oftálmicos, convulsiones neonatales y un resultado anó-
malo del cribado de función tiroidea (Funke et al., 2013). El análisis
de la glucosilación con transferrina realizado antes mediante perfiles
isoeléctricos y actualmente mediante métodos de espectrometría de
masas muestra un patrón de glucosilación anómalo en muchos de estos
trastornos, pero no en todos.
Tres trastornos merecen una mención especial. El PMM2-TCG
(TCG Ia) es la presentación clásica y más común, y muchos otros TCG
N-unidos reflejan su presentación. La mayoría de los recién nacidos
afectados parecen normales al nacer. En la infancia, los pacientes con
PMM2-TCG pueden presentar rasgos dismórficos, estrabismo, nistagmo
y dificultades de alimentación; posteriormente, los pacientes pueden
presentar retraso del crecimiento, hipotonía, anomalías lipocutáneas
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265
(incluidas almohadillas de grasa prominentes en las nalgas), coagulopatía
con trombosis y hemorragia, derrame pericárdico, y hepatomegalia y
hepatopatía de leves a moderadas. Aproximadamente el 20% de los
pacientes fallecen durante el primer año de vida después de una evolución
de desequilibrio grave de líquidos y, a veces, anasarca en respuesta a
infecciones o por su trastorno de glucosilación subyacente (Grune-
wald, 2009). Si sobreviven en la infancia, los pacientes con PMM2-
TCG pueden vivir hasta su séptima y octava décadas. Entre las manifes-
taciones tardías están retinitis pigmentaria o degeneración retiniana,
derrame pericárdico, quistes renales, coagulopatía, episodios similares a
un accidente cerebrovascular, enfermedad trombótica, hipoplasia cerebral
y olivopontocerebelosa, ataxia, neuropatía periférica seguida de atrofia
de las extremidades inferiores e hipogonadismo. En general, los pacien-
tes tienen una actitud extrovertida y una apariencia feliz (Krasnewich
et al., 2007). El MPI-TCG (TCG Ib) destaca en este grupo de trastornos,
porque los pacientes con MPI-TCG pueden tener un desarrollo normal
y la manosa es un tratamiento dirigido conocido. Estas personas pueden
sufrir vómitos, enteropatía con pérdida de proteínas y fibrosis hepática
progresiva (Jaeken y Matthijs, 2007), pero también pueden sobrevivir
hasta la edad adulta. El NGLY1-TCDG es el primer trastorno descrito
de la desglucosilación unida a N. Se inicia con hepatopatía, alacrimia
(falta de lágrimas), retraso intelectual y trastorno del movimiento. En la
infancia, muchas veces el primer síntoma es la alimentación deficiente y
el retraso motor con hipercinesia (Need et al., 2012).
Defectos de la glucosilación de proteínas unidas a O
Etiología
La O-glucosilación consiste en la unión de un monosacárido (manosa,
fructosa o xilosa) o el conjunto de un glucano y su acoplamiento a un
residuo de serina o treonina de una proteína diana. La O-glucosila-
ción se diferencia de la N-glucosilación en que no ocurre al mismo
tiempo que se traduce la proteína, sino que se produce después de la
traducción, exclusivamente en el aparato de Golgi, sin procesamiento
adicional (Jaeken y Matthijs, 2007). La O-glucosilación se puede
clasificar según el tipo de azúcar que se une a la serina o treonina.
Ejemplos de O-glucosilación son la O-manosilación, la O-xilosilación
y la O-fucosilación.
Características clínicas
Las características clínicas difieren significativamente según el tipo
de O-glucosilación defectuosa. La deficiencia de los enlaces O-N-
acetilgalactosamina puede provocar calcinosis tumoral familiar con
fosfatemia y depósitos masivos de calcio en la piel y los tejidos subcu-
táneos (Freeze y Schachter, 2009). Se ha demostrado que un defecto
en la O-fucosilación conduce al síndrome de Peters plus, caracterizado
por defectos en la cámara anterior del ojo, estatura desproporcionada,
retraso en el desarrollo, y labio y/o fisura palatina (Lesnik Oberstein
et al., 2006). Los defectos en la O-xilosilación conducirán a una unión
defectuosa de los GAG a las proteínas y, por lo tanto, a la formación
de proteoglucanos. La O-xilosilación defectuosa puede provocar el
síndrome de Ehlers-Danlos de tipo progeroide, caracterizado por
retraso del crecimiento, piel flácida, anomalías esqueléticas, hipotonía
y articulaciones hipermóviles. Los defectos en la formación de sulfato
de heparina, también unido a las proteínas a través de la O-xilosilación,
provocan exostosis congénita, un trastorno autosómico dominante
en el cual los pacientes tienen excrecencias óseas generalmente en la
placa de crecimiento de los huesos largos. La sulfatación defectuosa del
proteoglucano del cartílago produce acondrogenia, distrofia distrófica
y atelosteogenia, que se manifiestan como síntomas en el cartílago
y los huesos, como fisura palatina y pies zambos, y en los casos más
graves conducen al fallecimiento perinatal por insuficiencia respiratoria
(Freeze y Schachter, 2009).
Además, hay más de una docena de trastornos genéticos diferen-
tes que dan lugar a un defecto de la O-manosilación (Endo, 2015).
Los defectos de la O-manosilación provocan hipoglucosilación del
α-distroglucano, una glucoproteína importante necesaria para unir el
266 PA RT E V I Trastornos metabólicos del recién nacido
citoesqueleto intracelular del músculo a la matriz extracelular. Estos
trastornos, denominados en conjunto como α-distroglucanopatías,
tienen un amplio espectro de gravedad clínica y abarcan trastornos
previamente descritos, que van desde el síndrome de Walker-Warburg,
la enfermedad músculo-ojo-cerebro y la distrofia muscular congénita
de Fukuyama, hasta la distrofia muscular de la cintura pélvica (Mercuri
et al., 2009; Topaloglu, 2009). En el recién nacido, las caracterís-
ticas clínicas involucran la tríada músculos, ojos y cerebro, y pueden
incluir hipotonía; debilidad muscular; microcórnea; microftalmía;
nervios ópticos pálidos, hipoplásicos o ausentes; colobomas; cataratas;
hipoplasia del iris; glaucoma; displasia o desprendimiento de retina,
y anomalías estructurales del cerebro, como hidrocefalia, hipoplasia
del tronco encefálico, quistes cerebelosos, lisencefalia en empedrado,
polimicrogiria, atrofia del vermis cerebeloso y hemisférica, hipoplasia
de los haces piramidales y ausencia de cuerpo calloso. No hay un
marcador bioquímico en la sangre o la orina específico disponible para
este grupo de trastornos. Se observa con frecuencia una concentración
elevada de creatina cinasa. La biopsia muscular con tinción inmunohis-
toquímica especializada puede mostrar una concentración deficiente
de α-distroglucano glucosilado con β-distroglucano normal. Son
necesarias las pruebas moleculares para confirmar el tipo específico
(Sparks et al., 1993).
Defectos de la glucosilación combinados
Etiología
Los defectos combinados de la N-glucosilación, la O-glucosilación y
otros defectos de la glucosilación son importantes porque parecen afec-
tar al transporte en la maquinaria de glucosilación (Grunewald, 2007).
Varios de estos trastornos conllevan defectos de los canales involucrados
en el transporte de nucleótidos activado por el azúcar (SLCx-TCG).
Algunos afectan al transporte vesicular (COGx-TCG) en general. Otros
afectan al proceso de activación del azúcar (unión de nucleótidos a
monosacáridos para que puedan emplearse en la glucosilación). Sin
embargo, otros causan anomalías en la estructura del aparato de Golgi
(TMEMx-TCG), que debe estar intacta para que la glucosilación
avance (Ungar et al., 2002).
Características clínicas
En el recién nacido, los síntomas de inicio más frecuentes son microce-
falia neonatal; convulsiones neonatales; estrabismo; hipotonía; rasgos
dismórficos, especialmente piel laxa; problemas de alimentación con
retraso del crecimiento, y afectación hepática (Funke et al., 2013). Nue-
vamente, abarcando un gran grupo de trastornos, las presentaciones
son muy heterogéneas e incluyen no solo enfermedades multiorgánicas
con los síntomas antes mencionados, sino también trastornos de un
sistema único, como la anemia diseritropoyética congénita de tipo II
debida a SEC23B-TCG.
Defectos de la glucosilación del anclaje
de glucosilfosfatidilinositol
Etiología
La biosíntesis y la unión de los anclajes de GPI a las proteínas se pro-
ducen en el retículo endoplásmico y en el aparato de Golgi, y abarcan
11 pasos y al menos 27 genes (Kinoshita et al., 2008). Hasta la fecha,
mutaciones hereditarias de pérdida de función en más de una docena de
estos genes han sido involucradas en la enfermedad humana. Los ancla-
jes de GPI se unen durante la modificación postraduccional y permiten
que estas proteínas se unan a la cara externa de la membrana celular y
se enfrenten al entorno extracelular. Esto permite que estas proteínas
participen en procesos como la transducción de señales y la respuesta
inmunitaria (Paulick and Bertozzi, 2008; Ferguson et al., 2009).
Características clínicas
Típicamente, las personas afectadas con trastornos de los anclajes
de GPI tienen un fenotipo grave y presentan en la infancia epilep-
sia, discapacidad intelectual y anomalías congénitas múltiples, que
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incluyen anomalías cardíacas, esqueléticas (especialmente anomalías
en las falanges), endocrinas, oftalmológicas y faciales, con posibles
anomalías en las concentraciones de fosfatasa alcalina dependiendo del
diagnóstico específico (Jezela-Stanek et al., 2016). Aunque no existe
un biomarcador estándar en la sangre o la orina, los marcadores de
citometría de flujo prometen ser biomarcadores efectivos en muchos
de estos trastornos (Freeze et al., 2012).
Defectos de la glucosilación de lípidos
Hasta la fecha, se han descrito tres trastornos de la glucosilación lipídi-
ca. El SIAT9-TCG, también conocido como epilepsia infantil amish,
fue el primero identificado y está causado por un defecto de lactosil-
ceramida α-2,3-sialiltransferasa (GM3 sintasa) (Jaeken, 2006). Esta
enzima cataliza el paso inicial en la biosíntesis de los gangliósidos más
complejos de lactosilceramida (Jaeken y Matthijs, 2007). El defecto
causa la acumulación de lactosilceramida asociada con concentraciones
disminuidas de gangliósidos (Jaeken, 2006). Las personas con este tras-
torno presentan epilepsia de inicio infantil con estancamiento del desa-
rrollo, ceguera, mala alimentación, vómitos, retraso del crecimiento,
aparición tardía de manchas «sal y pimienta» y supervivencia variable
(Boccuto et al., 2014). El ST3GAL-TCG es una causa del síndrome
de West (Freeze et al., 2015). El B4GALNT1-TCG, también conocido
como paraplejía espástica 26, también es un defecto en la biosíntesis
de gangliósidos. Sin embargo, el inicio de los síntomas, que incluyen
anormalidades en la marcha y afectación del sistema nervioso central
y periférico, ocurre típicamente después del período neonatal, en las
primeras dos décadas de la vida (Boukhris et al., 2013).
Diagnóstico
Los TCG deben plantearse en recién nacidos y lactantes pequeños con
varias de las siguientes características:
• Signos neurológicos, que incluyen hipotonía, hiporreflexia o con-
vulsiones.
• Signos oftálmicos, que incluyen movimientos oculares anómalos,
cataratas, atrofia del nervio óptico, retinitis pigmentaria o glaucoma.
• Signos hepáticos y digestivos, con ascitis o hidropesía, hepatome-
galia, diarrea y enteropatía con pérdida de proteínas.
• Signos endocrinológicos, que incluyen hipoglicemia hiperinsuliné-
mica e hipotiroidismo.
• Signos hematológicos, que incluyen trombosis o coagulopatía con
deficiencia de factor.
• Signos de nefropatía o cardiopatía.
• Signos musculoesqueléticos, incluida la distrofia muscular congénita
y contracturas congénitas de la articulación.
• Características dismórficas, microcefalia o hallazgos anómalos en la
piel.
El análisis de la isoforma de transferrina sérica es el método de
cribado más accesible, pero solo detecta N-glucosilación y algunos
defectos mixtos de la glucosilación. Hasta aproximadamente el año
2000, el cribado de transferrina se consiguió por isoelectroenfoque de
transferrina; la falta de sintetizar correctamente los glucanos unidos a N
altera la carga de la transferrina sérica y, en consecuencia, su migración
en un campo electroforético. Desde entonces, sin embargo, los méto-
dos de espectrometría de masas, capaces de identificar oligosacáridos
individuales y completar glucanos por masa y carga, han reemplazado
el enfoque isoeléctrico de transferrina como el método estándar para
el cribado de TCG en los pacientes (Sturiale et al., 2011). El análisis
de transferrina y glucano puede dar resultados falsos positivos en casos
de galactosemia, metabolopatías congénitas de la fructosa, consumo de
alcohol, ciertas infecciones bacterianas (productoras de neuraminidasa)
y mutaciones de la transferrina. Los falsos negativos pueden ocurrir
en las primeras 3 semanas de vida (Freeze et al., 2012). También se
informó de casos en los que inicialmente la glucosilación con trans-
ferrina anómala se normaliza sin alivio de los síntomas. También hay
defectos de unión a N que se sabe que no muestran anomalías de
 CAPÍTULO 23 Trastornos por depósito lisosómico, peroxisómico y de la glucosilación y SSLO en el neonato
isoformas de transferrina (MOGS-TCG, TUSC3-TCG, SLC35A1-
TCG, SLC35C1-TCG) (He et al., 2012).
El análisis de la apolipoproteína CIII de los glucanos se ha utilizado
en el cribado de algunos trastornos mixtos y de O-glucosilación. La
detección sistemática de oligosacáridos en la orina es útil para detectar
MOGS-TCG. Muchos defectos en la síntesis de GPI pueden identifi-
carse mediante citometría de flujo de proteínas ancladas al GPI, como
FLAER o CD59 en los leucocitos. No todos los subtipos de TCG tie-
nen marcadores bioquímicos adecuados; por ejemplo, para la detección
de distrofias musculares congénitas causadas por una O-manosila-
ción defectuosa es necesaria una biopsia muscular con el uso de anticuer-
pos monoclonales dirigidos contra el glucano (He et al., 2012). Tam-
poco hay marcadores simples para defectos de la biosíntesis de GAG.
Desde la llegada de la secuenciación de próxima generación y el análisis
del exón, la mayoría de los TCG han sido diagnosticados molecular-
mente (Timal et al., 2012). Una vez que las variantes se identifican en el
gen específico, si son nuevas, la consecuencia funcional de la mutación
puede confirmarse mediante análisis enzimáticos en leucocitos de
sangre periférica o fibroblastos cultivados para PMM2-TCG y MPI-
TCG, y en una base de investigación para otros tipos. El diagnóstico
prenatal es posible en todos los tipos de TCG para los cuales se conoce
el defecto molecular (Grunewald, 2007). La gran mayoría de los TCG
son trastornos autosómicos recesivos; POGLUT1-TCG y POFUT1-
TCG (enfermedad de Dowling-Degos), EXT1&2-TCG (síndrome
de exostosis múltiple hereditaria), y SEC63-TCG y PRKCSH-TCG
(hepatopatía poliquística) son autosómicos dominantes; C1GALT1C1-
TCG, PIGA-TCG, SSR4-TCG, SLC35A2-TCG, ALG13-TCG, y
MAGT1-TCG son ligados al cromosoma X.
Tratamiento, manejo y pronóstico
El tratamiento específico está disponible solo para una minoría de
TCG. El MPI-TCG puede tratarse con manosa administrada por vía
oral (Thiel y Korner, 2013), que puede ayudar notablemente con la
enteropatía con pérdida de proteínas, pero no detiene necesariamente
la progresión de la hepatopatía. La heparina también se ha usado para
la enteropatía con pérdida de proteínas en el MPI-TCG (de Lonlay
y Seta, 2009). En el SLC35C1-TCG, algunos pacientes responden a
la administración de suplementos de fucosa oral; este tratamiento es
eficaz solamente con respecto a las infecciones recidivantes habituales
con hiperleucocitosis y no corrige los aspectos del desarrollo neuroló-
gico (Marquardt et al., 1999). En el PIGM-TCG, se ha demostrado
que el butirato controla las convulsiones en algunos casos (Almeida
et al., 2007). Existen ensayos clínicos en curso para evaluar la efica-
cia de la galactosa en el PGM1-TCG, y los hallazgos preliminares
muestran de forma prometedora que este tratamiento puede aliviar la
hipoglucemia, la coagulopatía y la endocrinopatía observadas en este
trastorno (Morava, 2014). El tratamiento y el manejo de otros tipos de
TCG son principalmente sintomáticos y paliativos. En la infancia, las
pruebas de participación multiorgánica y las complicaciones resultantes
deben tratarse con prontitud. Hay una mortalidad considerable en los
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primeros años de vida debido a infección grave o insuficiencia de un
órgano vital (Jaeken, 2006; Grunewald, 2007).
Defectos peroxisómicos
Los peroxisomas son orgánulos celulares pequeños, evolutivamente
conservados, unidos a la membrana, que no contienen estructura
interna ni ADN, y se caracterizan por tener un núcleo denso en elec-
trones y una matriz homogénea. Los peroxisomas se encuentran en
todas las células y tejidos excepto en los eritrocitos maduros, y su
mayor concentración se encuentra en el hígado y los riñones. Están
formados predominantemente por crecimiento y división de los pero-
xisomas preexistentes, pero también pueden surgir de nuevo a partir
de las vesículas peroxisómicas que se originan en los compartimentos
especializados del retículo endoplásmico (Waterham y Ebberink, 2012;
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267
Braverman et al., 2016; Waterham et al. 2016). Su vida media es de
1,5-2 días antes de que sean destruidos aleatoriamente por autofagia.
Todas las proteínas peroxisómicas están codificadas por genes nucleares,
se sintetizan en el citosol y se importan después de la traducción en
el peroxisoma (Waterham y Ebberink, 2012). La entrada de proteínas
hacia el peroxisoma está mediada por secuencias diana específicas
conocidas como secuencias de dirección peroxisómica (Waterham
et al., 2016).
Los peroxisomas contienen enzimas que usan oxígeno para oxidar
varios sustratos, formando peróxido. El peróxido se descompone dentro
del orgánulo por la enzima catalasa en agua. Este proceso protege a la
célula contra el daño por peróxido a través de la compartimentación
del metabolismo del peróxido dentro del orgánulo. Los peroxisomas
también pueden actuar para eliminar el exceso de equivalentes reduc-
tores y pueden contribuir a la termogenia, con producción de calor a
partir de la respiración celular (Gould et al., 2001).
Se han encontrado más de 70 enzimas dentro de los peroxisomas
(Braverman et al., 2016). Las proteínas tienen múltiples funciones,
tanto sintéticas como degradativas (Braverman et al., 2016; Waterham
et al., 2016). Las principales funciones sintéticas son la síntesis de plas-
mógenos y la formación de ácidos biliares y ácidos docosahexaenoicos.
Los plasmógenos constituyen el 5-20% de los fosfolípidos en las mem-
branas celulares y el 80-90% de los fosfolípidos de la mielina. Están
involucrados en la activación plaquetaria y también pueden proteger
a las células del estrés oxidativo. Las funciones de degradación inclu-
yen: 1) β-oxidación de ácidos grasos de cadena muy larga (AGCML)
(≥ C23), ácidos grasos (por debajo de C8 a C6), ácidos dicarboxíli-
cos de cadena larga, prostaglandinas y ácidos grasos poliinsaturados;
2) oxidación de intermediarios de ácidos biliares, ácido pipecólico y ácido
glutárico (intermediarios en el metabolismo de la lisina) y ácido fitánico;
3) desaminación de d-aminoácidos y l-aminoácidos; 4) metabolismo
de glucolato a glioxilato; 5) degradación de poliamina (espermina y
espermidina), y 6) eliminación de etanol. Se han confirmado al menos
16 enfermedades causadas por deficiencias de enzima peroxisómica
(Klouwer et al., 2015; Braverman et al., 2016; Waterham et al., 2016).
Los defectos peroxisómicos constituyen un grupo clínico y bioquí-
micamente heterogéneo de enfermedades hereditarias que son provoca-
das por la ausencia o disfunción de una o más enzimas peroxisómicas.
Los trastornos en los que está afectada más de una enzima se denomi-
nan colectivamente trastornos de la biogenia peroxisómica (TBP). Los
trastornos en los que solamente está afectada una enzima abarcan los
defectos conocidos restantes. Todos menos uno se heredan de manera
autosómica recesiva. Las características fisiopatológicas aparentemente
comprenden la deficiencia de los productos necesarios del metabolismo
peroxisómico o el exceso de sustratos no metabolizados. Trastornos
con defectos bioquímicos similares pueden tener características clíni-
cas marcadamente diferentes, y trastornos con características clínicas
similares pueden estar asociados con diferentes hallazgos bioquímicos.
Las características generales de los trastornos peroxisómicos, cada una
de las cuales puede ser evidente en el período del recién nacido, son
las siguientes:
• Características craneofaciales dismórficas.
• Disfunción neurológica, que consiste principalmente en hipotonía
grave, posiblemente asociada con hipertonía de las extremidades,
convulsiones y anomalías en la migración neuronal.
• Disfunción hepatodigestiva, con hepatomegalia, colestasis, hiper-
bilirrubinemia prolongada y dificultades de alimentación.
• Acortamiento rizomélico de las extremidades, calcificaciones pun-
teadas de las epífisis y quistes renales.
En este apartado estudiaremos los trastornos peroxisómicos que
pueden manifestarse en el período neonatal.
Trastornos de la biogenia peroxisómica
Las enfermedades en las que se ven afectadas múltiples enzimas pero-
xisómicas pueden ser el resultado de una alteración de la biogenia
268 PA RT E V I Trastornos metabólicos del recién nacido
del orgánulo. El ensamblaje del peroxisoma necesita la importación
de proteínas de matriz, la síntesis de nuevos orgánulos y la fusión de
los orgánulos existentes. Para este proceso es necesaria la actividad
coordinada de 16 proteínas PEX, o peroxinas, codificadas por sus genes
correspondientes (Braverman et al., 2013). Se conocen los genes PEX
responsables de la enfermedad en la mayoría de los pacientes humanos,
y más del 60% de los pacientes con TBP presentan mutaciones en
PEX1; el segundo gen más comúnmente involucrado es PEX6 (Water-
ham et al., 2012; Braverman et al., 2013; Braverman et al., 2016). La
incidencia general de TBP se estima aproximadamente en 1 de cada
50.000 recién nacidos (Klouwer et al., 2015; Braverman et al., 2016).
El síndrome de Zellweger es el prototipo de enfermedad peroxi-
sómica neonatal. Es un TBP causado por un fallo de la importación
de proteínas peroxisómicas recién sintetizadas en el peroxisoma. Las
proteínas permanecen en el citosol, donde se metabolizan rápidamente.
En esta enfermedad, no existen peroxisomas en los hepatocitos hepáti-
cos o existen como «fantasmas». La adrenoleucodistrofia neonatal y la
enfermedad de Refsum infantil también son trastornos de la biogenia
de los peroxisomas en los que, como en el síndrome de Zellweger, es
demostrable la alteración de la función de más de una enzima peroxisó-
mica. Sin embargo, pueden observarse algunos peroxisomas residuales
en el hígado. Estos trastornos representan un continuo de gravedad
clínica, y actualmente se usa el término trastornos del espectro de
Zellweger (TEZ) (Braverman et al., 2013; Braverman et al., 2016).
Entre las características comunes a todo el espectro están hepatopatía,
disfunción neurológica variable, retraso en el desarrollo, retinopa-
tía, pérdida auditiva neurosensorial y disfunción corticosuprarrenal
(Poll-The y Gärtner, 2012; Klouwer et al., 2015). La condrodisplasia
punteada rizomélica, tipos 1 y 5, está causada por un defecto en un
subconjunto de enzimas peroxisómicas resultantes de mutaciones en
el gen PEX7 y la isoforma PEX5L, respectivamente. En estos tras-
tornos, los peroxisomas hepáticos están presentes y son normales en
número, pero su distribución y estructura son anómalas. También se
ha reconocido una nueva categoría de trastornos, conocidos como
defectos de la fisión peroxisómica. Los defectos de fisión peroxisómica
son trastornos causados por defectos en proteínas que se sabe que están
relacionadas con la proliferación y la división de los peroxisomas (Mff,
Fisl, PEX11, DLP1) (Waterham et al., 2007; Schrader et al., 2012;
Waterham y Ebberink, 2012; Waterham et al., 2016). Finalmente, el
síndrome de Heimler, un raro trastorno recesivo, que normalmente se
presenta en la infancia temprana con pérdida auditiva neurosensorial,
amelogenia imperfecta, anomalías en las uñas y pigmentación retiniana,
se reconoció como un TBP leve que conlleva mutaciones en PEX1 y
PEX6 (Ratbi et al., 2015).
Síndrome de Zellweger
El síndrome de Zellweger es más a menudo evidente en el nacimiento,
con recién nacidos afectados que tienen rasgos faciales dismórficos,
fontanelas grandes, frente alta, occipucio plano, epicanto, hiperteloris-
mo, fisuras palpebrales inclinadas hacia arriba, crestas supraorbitales
hipoplásicas, oídos anómalos, debilidad e hipotonía, hepatomegalia,
riñones poliquísticos y cardiopatía congénita. Las convulsiones, las
dificultades en la alimentación y el retraso del crecimiento posnatal
se manifiestan pronto. La exploración oftalmológica puede detectar
cataratas, opacificación de la córnea, glaucoma, atrofia óptica, retinitis
pigmentaria y manchas de Brushfield. Las respuestas evocadas sensitivas
somáticas y los electrorretinogramas son anómalos. La evaluación
auditiva a menudo muestra una respuesta auditiva evocada anómala
del tallo cerebral compatible con pérdida auditiva neurosensorial.
Las radiografías óseas muestran punteado epifisario, y las imágenes
craneales muestran leucodistrofia y anomalías en la migración neuronal.
La cirrosis hepática y el retraso psicomotor grave ocurren más tarde.
Los análisis pueden mostrar valores anómalos de la función hepática,
hiperbilirrubinemia o hipoprotrombinemia. El fallecimiento general-
mente ocurre en el primer año de vida, y el promedio de vida es de
12,5 semanas.
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Adrenoleucodistrofia neonatal
Clínicamente, la adrenoleucodistrofia neonatal es similar, pero menos
grave, que el síndrome de Zellweger. Entre las diferencias se encuen-
tran una menor dismorfia, ausencia de condrodisplasia punteada y
quistes renales, y menos cambios neuronales y de la materia gris. Sin
embargo, los pacientes con adrenoleucodistrofia neonatal pueden tener
una enorme afectación de la sustancia blanca y, a menudo, muestran
cambios degenerativos en las glándulas suprarrenales. También tienen
desarrollo psicomotor retrasado seguido de neurodegeneración, que
habitualmente comienza antes del final del primer año de vida. La
progresión de la enfermedad es más lenta que la observada en el sín-
drome de Zellweger, y es más frecuente la supervivencia, hasta un
promedio de aproximadamente 15 meses de edad o hasta la adoles-
cencia (Waterham et al., 2016).
Enfermedad de Refsum infantil
Los pacientes con enfermedad de Refsum infantil también tienen carac-
terísticas dismórficas relativamente ligeras, como pliegues epicánticos,
hipoplasia del tercio medio facial con orejas bajas e hipotonía leve. El
desarrollo neurológico inicial es normal, posiblemente hasta los 6 meses
de edad, pero luego comienza un deterioro lento. Más tarde, la pérdida
auditiva neurosensitiva (100%), la anosmia, la retinitis pigmentaria,
la hepatomegalia con función alterada y el deterioro cognitivo grave
son evidentes. Los pacientes aprenden a caminar, aunque su modo de
andar puede ser atáxico y con base amplia. También pueden observarse
diarrea y falta de crecimiento. La condrodisplasia punteada y los quistes
renales están ausentes. Los defectos de migración neuronal son menores
y se produce hipoplasia suprarrenal. La vida de los pacientes con enfer-
medad de Refsum infantil varía de 3 a 11 años o hasta la edad adulta.
Condrodisplasia punteada rizomélica
Los pacientes con defectos en la biosíntesis de fosfolípidos de éter
presentan condrodisplasia punteada rizomélica. Existen cinco grupos
genéticamente distintos, pero clínicamente indistinguibles, tres de
los cuales son defectos enzimáticos únicos (tipos 2, 3 y 4), y los otros
dos son TBP (tipos 1 y 5) (Waterham et al., 2016). Los pacientes con
condrodisplasia punteada rizomélica al nacer tienen dismorfia facial,
microcefalia, cataratas, acortamiento rizomélico de las extremidades
con punteado prominente y hendidura coronal de los cuerpos verte-
brales. La condrodisplasia punteada está más extendida que en el sín-
drome de Zellweger y puede afectar a tejidos extraesqueléticos. Los
recién nacidos con este trastorno tienen retraso psicomotor grave
desde el nacimiento y un fallo importante de desarrollo. Además, los
pacientes pueden tener contracturas articulares, y un 25% presentan
ictiosis. La migración neuronal es normal. La duración de la vida suele
ser inferior a 1 año.
Defectos de la fisión peroxisómica
La primera paciente descrita con un defecto de fisión peroxisómica fue
una paciente gravemente afectada con encefalopatía mitocondrial que
murió a la edad de 1 mes (Waterham et al., 2007). Se observó que tenía
microcefalia, rasgos dismórficos ligeros, hipotonía del tronco, ausencia
de reflejos tendinosos profundos, atrofia óptica, retraso del crecimiento,
desarrollo cerebral anómalo y retraso grave del desarrollo. Presentaba
elevación de las concentraciones periféricas y centrales de ácido láctico y
alanina, concentraciones ligeramente elevadas de AGCML, y aparición
anómala de peroxisomas y mitocondrias en los fibroblastos, pero con
valores normales de fosforilación oxidativa en muestras de fibroblastos
y músculo esquelético (Waterham et al., 2007). La evaluación reveló
un defecto de fisión peroxisómica y mitocondrial con una mutación
heterocigótica dominante negativa en el gen de la proteína 1 similar a
la dinamina (DLP1) (Waterham et al., 2007). Se han descrito pacientes
adicionales con mutaciones de DLP1 (Vanstone et al., 2016; Chao
et al., 2016; Sheffer et al., 2016). Los pacientes pueden no mostrar
anomalías peroxisómicas o bioquímicas relevantes.
 CAPÍTULO 23 Trastornos por depósito lisosómico, peroxisómico y de la glucosilación y SSLO en el neonato
Defectos de enzimas peroxisómicas únicas
De los pacientes con sospecha de TEZ y concentraciones elevadas de
AGCML, aproximadamente el 10-15% tendrán un defecto enzimático
único (Braverman et al., 2013; Braverman et al., 2016). Hasta la fecha,
se han definido tres trastornos infantiles de la β-oxidación de los ácidos
grasos peroxisómicos: deficiencia de proteína D bifuncional, deficien-
cia de acil-CoA oxidasa y deficiencia de 2-metilacil-CoA racemasa
(AMACR) (Waterham et al., 2016). La presentación clínica se parece
a la de los trastornos de la biogenia. Previamente se describió un caso
aislado de un cuarto trastorno, la deficiencia de tiolasa peroxisómica
(Goldfischer et al., 1986). Al ser evaluado nuevamente, sin embargo,
este caso se identificó como deficiencia de proteína D bifuncional
(Ferdinandusse et al., 2002).
Deficiencia de proteína D bifuncional
La deficiencia de proteína D bifuncional es un defecto enzimático
peroxisómico único infrecuente que provoca un fenotipo similar al sín-
drome de Zellweger. Está causada por mutaciones del gen HSD17B4
que codifica 17β-estradiol deshidrogenasa, una enzima implicada en la
β-oxidación de AGCML y ácidos grasos de cadena ramificada, como
el ácido pristánico y los intermediarios de los ácidos biliares, lo que da
como resultado la acumulación de AGCML, ácido pristánico, y ácidos
dihidroxicolestanoico y trihidroxicolestanoico (Shimozawa et al., 2011;
Waterham et al., 2016). En general, los niños tienen una afectación
grave del SNC que consiste en una hipotonía profunda, convulsiones
incontrolables y ausencia de progresos importantes en el desarrollo. Los
niños generalmente nacen a término sin evidencia de restricción del
crecimiento intrauterino. Las características dismórficas, similares a las
observadas en el síndrome de Zellweger, son notables en la mayoría de
los niños. En la mayoría de los casos, la migración neuronal está alterada,
con áreas de polimicrogiria y neuronas heterotópicas en el cerebro y
en el cerebelo. El fallecimiento generalmente ocurre antes de 1 año de
edad, pero es posible la supervivencia hasta al menos 3 años de edad.
Deficiencia de acilcoenzima A oxidasa
La deficiencia de acil-CoA oxidasa, también llamada adrenoleucodis-
trofia seudoneonatal, es un trastorno neurodegenerativo poco frecuen-
te, neuroinflamatorio (El Hajj et al., 2012; Wang et al., 2015). Está
causada por mutaciones de ACOX1 involucrado exclusivamente en la
β-oxidación de los ácidos grasos de cadena lineal, lo que provoca la
acumulación de AGCML (El Hajj et al., 2012; Waterham et al., 2016).
Los pacientes presentan hipotonía global, sordera y retraso de los hitos
del desarrollo con o sin características faciales dismórficas. Los pacientes
pueden mostrar habilidades de desarrollo temprano, pero posterior-
mente presentan una regresión de las habilidades normalmente entre los
24 y los 48 meses de edad (Wang et al., 2015). También se ha observado
retinopatía con electrorretinogramas apagados, nistagmo, atrofia óptica,
retraso del crecimiento, hepatomegalia, arreflexia, convulsiones y des-
mielinización de la sustancia blanca (Poll-The et al., 1988; Carrozzo
et al., 2008; El Hajj et al., 2012).
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Deficiencia de 2-metilacilcoenzima A racemasa
La deficiencia de AMACR es un trastorno infrecuente causado por
mutaciones del gen AMACR que codifica la enzima AMACR. La enzi-
ma cataliza la isomerización de ácidos grasos con un grupo metilo en
la configuración R a la configuración S correspondiente, una reacción
obligada en los pasos que conducen a la β-oxidación peroxisómica. Esto
da como resultado una alteración de la síntesis de ácidos biliares y del
metabolismo del ácido pristánico y la posterior acumulación de ácido
pristánico, ácido (25R)-trihidroxicolestanoico, y ácido (25R)-dihi-
droxicolestanoico (Setchell et al., 2003). La mayoría de los pacientes
presentan una ataxia que se inicia en el adulto y neuropatía sensorial;
sin embargo, se ha informado de una presentación infantil con hepa-
topatía colestásica, coagulopatía y deficiencia de vitaminas liposolubles
(Setchell et al., 2003; Waterham et al., 2016).
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269
Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X
La adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (ALD-X) es el tras-
torno peroxisómico más frecuente, con una incidencia estimada de 1
de cada 17.000 (Waterham et al., 2016). Está causada por la función
alterada de la proteína ABCD1 unida a la membrana, que cataliza pre-
dominantemente la entrada de AGCML de cadena lineal dentro de los
peroxisomas (Waterham et al., 2016). Por lo general, no se presenta en
el período neonatal; sin embargo, el síndrome de deleción de ABCD1
DXS1357E contiguo, causado por una deleción de un gen contiguo
al ABCD1 y posiblemente de su gen corriente arriba DXS1357E. Se
ha publicado el caso de cuatro pacientes masculinos con hipotonía
neonatal profunda, retraso grave del desarrollo y del crecimiento,
hepatopatía colestásica, acumulación de AGCML y fallecimiento en
el primer año de vida (Corzo et al., 2002; Shimozawa et al., 2011;
Iwasa et al., 2013).
Diagnóstico, tratamiento y pronóstico
La clave para diagnosticar trastornos peroxisómicos es un alto índice
de sospecha. Los trastornos peroxisómicos se deben plantear en recién
nacidos con rasgos faciales dismórficos, anomalías óseas, miembros
proximales acortados, anomalías neurológicas (como hipotonía o hiper-
tonía), anomalías oculares y anomalías hepáticas y renales. En los recién
nacidos con visión, audición o potenciales evocados somatosensoriales
anómalos, también deben tomarse en consideración estos diagnósticos.
Los trastornos peroxisómicos no se asocian con alteraciones metabó-
licas agudas o hallazgos anómalos de análisis habituales. Para el diagnós-
tico son necesarias mediciones de las concentraciones de AGCML,
ácido fitánico, ácido pristánico, ácido pipecólico, intermediarios de
los ácidos biliares y plasmógenos. El síndrome de Zellweger se asocia
con elevaciones de las concentraciones de AGCML, ácido fítico, ácido
pipecólico e intermediarios de los ácidos biliares, y una disminución
en la síntesis de plasmógenos. La adrenoleucodistrofia neonatal y
la enfermedad de Refsum infantil presentan hallazgos bioquímicos
similares; sin embargo, el defecto en la síntesis de plasmógenos y el
grado de acumulación de AGCML son menos graves. Los hallazgos
analíticos de la condrodisplasia punteada rizomélica son elevaciones de
las concentraciones de ácido fitánico y ácido pipecólico, disminución
de las concentraciones de plasmógenos y concentraciones normales de
AGCML e intermediarios de ácidos biliares. Por lo tanto, las pruebas
de detección que usan solamente concentraciones de AGCML no
detectan la condrodisplasia punteada rizomélica. Además, se ha iden-
tificado un pequeño número de pacientes con mutaciones en los genes
PEX con aumentos leves o ausentes de las concentraciones de AGCML
(Braverman et al., 2016). La deficiencia de proteína D bifuncional se
asocia con una deficiente oxidación de C23:0 y ácido pristánico, lo que
conduce a elevaciones de las concentraciones de ácido pristánico y, en
menor medida, de ácido fitánico. Esta deficiencia da como resultado
una elevación de la relación entre ácido pristánico y ácido fitánico, que
generalmente no está elevada en los TBP. También se observan concen-
traciones anómalas de AGCML y elevaciones de las concentraciones
de ácido varánico, un metabolito intermediario en la β-oxidación. La
acumulación de metabolitos intermediarios de ácidos biliares es un
hallazgo variable.
Las anomalías en las concentraciones de ácido fitánico y plasmóge-
nos dependen de la edad. La elevación de las concentraciones de ácidos
fítico y pristánico podría no ser demostrable en recién nacidos que no
consumen productos lácteos u otras fuentes dietéticas de estos ácidos
grasos, y la disminución de las concentraciones de plasmógenos en
los eritrocitos puede no ser evidente en niños mayores de 20 semanas
(Gould et al. al., 2001; Lee y Raymond, 2013; Braverman et al., 2016).
Es más probable que las concentraciones de ácido pipecólico sean
anómalas en la orina de los recién nacidos y más anómalas en el plas-
ma a edades posteriores (Braverman et al., 2016). Una dieta cetógena
puede elevar las concentraciones de AGCML (Lee y Raymond, 2013;
Braverman et al., 2016). La biopsia hepática puede ser una herramienta
270 PA RT E V I Trastornos metabólicos del recién nacido
de diagnóstico adjunta útil para evaluar la presencia o ausencia y la
estructura de los peroxisomas. El diagnóstico definitivo de todos los
tipos puede necesitar cultivo de fibroblastos de la piel para medir las
concentraciones de AGCML y su β-oxidación y, según sea necesario,
el análisis de los pasos peroxisómicos de la síntesis de plasmógenos,
oxidación del ácido fitánico, localización subcelular de catalasa,
ensayos enzimáticos y estudios inmunocitoquímicos. Más reciente-
mente, sin embargo, se están utilizando paneles de secuenciación de
próxima generación para los genes PEX como pruebas diagnósticas
de confirmación (Braverman et al., 2016). El estudio de deleciones
del ADN también tiene una función en la evaluación diagnóstica en
algunos casos, como lo demuestra la presentación neonatal de casos
con deleción del gen ABCD1 en el cromosoma X (Corzo et al., 2002;
Shimozawa et al., 2011; Iwasa et al., 2013). Los diagramas de flujo
de diagnóstico han sido publicados por Shimozawa et al. (2011) y
Klouwer et al. (2015).
Está disponible el diagnóstico prenatal con varios métodos. Se
puede lograr en el primer o segundo trimestres mediante pruebas bio-
químicas o genéticas en células de las vellosidades coriónicas o amnio-
citos cultivados (Waterham y Ebberink, 2012; Klouwer et al., 2015;
Braverman et al., 2016). El diagnóstico genético preimplantacional
se puede realizar cuando se conocen las mutaciones PEX. No pueden
identificarse los portadores mediante pruebas bioquímicas (Waterham
y Ebberink, 2012).
Uno de los desarrollos recientes más interesantes en la enfermedad
peroxisómica es la consideración del CN. La combinación de croma-
tografía líquida y espectrometría de masas en tándem para detectar
concentraciones elevadas de AGCML (C26:0-lisofosfatidilcolina) en
manchas de sangre seca de recién nacidos ha sido validada como un
enfoque diagnóstico para la ALD-X (Braverman et al., 2016). Se ha
aprobado la legislación para el análisis de la ALD-X en varios estados.
El cribado de la ALD-X ha sido aprobado recientemente para añadirse
al panel de cribado uniforme recomendado. El CN para la ALD-X
también debe detectar la mayoría de los TEZ, lo que permite su diag-
nóstico temprano y la intervención (Klouwer et al., 2015, Braverman
et al., 2016).
El pronóstico para los pacientes con una enfermedad peroxisómica
de inicio neonatal sigue siendo malo, y los pacientes con frecuencia
fallecen en el primer año de vida (Klouwer et al., 2015). Los pacientes
con presentación tardía tienen mejor pronóstico, pero todavía presen­
t­an una enfermedad progresiva. Las concentraciones plasmáticas de
metabolitos no se correlacionan bien con la gravedad de la enfermedad
(Klouwer et al., 2015). Sin embargo, existe una buena correlación
entre el gen PEX defectuoso, el tipo de mutación y el impacto en el
ensamblaje, y la función peroxisómica y la gravedad clínica (Waterham
y Ebberink, 2012).
El tratamiento de todos los trastornos peroxisómicos en el período
neonatal sigue siendo sintomático y de apoyo. Estos trastornos son
enfermedades crónicas y progresivas sin un tratamiento curativo actual-
mente disponible. En pacientes con enfermedad grave, el control de las
convulsiones, la alimentación y el soporte respiratorio son el enfoque
principal del tratamiento (Braverman et al., 2016). Las dificultades para
la alimentación, incluida la malabsorción, son importantes y pueden
necesitar el uso de fórmulas elementales y/o la colocación de una
sonda de gastrostomía. No se ha demostrado que la reducción
de los AGCML de la dieta reduzca las concentraciones de AGCML en
plasma, ya que la mayoría de los AGCML se producen endógenamente
(Braverman et al., 2016). En pacientes con ALD-X, la reducción de
la ingesta de AGCML en combinación con suplementos de aceite
de Lorenzo (una mezcla 4:1 de trioleato de glicerilo y trierucato de
glicerilo) puede reducir las concentraciones plasmáticas de AGCML,
pero no influye sobre la progresión de la leucodistrofia ya presente (Bra-
verman et al., 2016). El uso del aceite de Lorenzo no se ha estudiado en
TEZ, pero puede estar contraindicado debido a la presencia de concen-
traciones crecientes de ácidos grasos monoinsaturados en pacientes
que ya acumulan grandes cantidades de C26:1 (Klouwer et al., 2015;
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Braverman et al., 2016). Debido a la alteración de la síntesis de ácido
docosahexaenoico, se recomendaba anteriormente la administración
de suplementos con ácido docosahexaenoico. Sin embargo, un estudio
controlado con placebo no mostró ningún beneficio clínico con la
administración de suplementos (Parker et al., 2010). Además, debido
a la síntesis defectuosa de ácidos biliares, se recomiendan suplementos
con vitaminas liposolubles, A, D, E y K (Braverman et al., 2016).
Los estudios que evalúan la efectividad de los suplementos de ácidos
biliares (ácido cólico y ácido quenodesoxicólico) son limitados, pero
la administración de suplementos de ácidos biliares puede mejorar la
función hepática, especialmente en la deficiencia de AMACR (Setchell
et al., 2003; Braverman et al., 2016).
Otros cuidados de soporte son el uso de medicamentos antiepilép-
ticos para el control de las convulsiones, los suplementos de oxígeno
según sea necesario para las dificultades respiratorias, el uso de audífo-
nos o implantes cocleares para la pérdida auditiva, el uso de gafas para
dificultades de visión, el cuidado dental y las vacunas habituales. La
detección sistemática de insuficiencia suprarrenal debe ocurrir regular-
mente, y el tratamiento de reemplazo debe iniciarse según lo indicado
con dosis de estrés cuando sea necesario. El tratamiento con citrato
puede ayudar a prevenir los cálculos renales de oxalato. Debe vigilarse
la densidad ósea y el estado de vitamina D. Se deben proporcionar
servicios integrales de desarrollo. Las pautas de tratamiento han sido
recientemente propuestas y publicadas por Braverman et al. (2016).
Más recientemente, se ha reconocido que la betaína y la arginina son
chaperonas moleculares que pueden mejorar el ensamblaje peroxisó-
mico y pueden tener una función terapéutica en el futuro (Waterham
y Ebberink, 2012). El TCMH es el tratamiento establecido para la
forma cerebral infantil de ALD-X, pero no hay informes que des-
criban TCMH en los TEZ (Klouwer et al., 2015). El uso de TCMH
se informó recientemente en un niño pequeño con deficiencia de acil-
CoA oxidasa. Se consideró como una posible intervención terapéutica
de detención sistemática de la enfermedad después del reconocimiento
de que las características neuropatológicas de la deficiencia de acil-CoA
oxidasa se parecen a las de la ALD-X (Wang et al., 2015). A pesar del
trasplante completo, el niño experimentó neurodegeneración y falleció
en la infancia (Wang et al., 2015). El trasplante de hepatocitos y el
trasplante ortotópico de hígado se han descrito en pacientes con enfer-
medad de Refsum infantil con mejoría en los parámetros bioquímicos y
en la evolución clínica (Sokal et al., 2003; Van Maldergem et al., 2005).
La terapia génica puede proporcionar esperanza en el futuro.
Síndrome de Smith-Lemli-Opitz
Etiología
El SSLO es un síndrome autosómico recesivo de malformación bien
conocido, con una incidencia estimada que oscila entre 1 de cada
10.000 y 1 de cada 70.000 en diversas poblaciones (Smith et al., 1964,
Porter, 2008, Cross et al., 2015). En 1993 se descubrió que el SSLO
está causado por un defecto en la biosíntesis del colesterol que provoca
bajas concentraciones de colesterol y concentraciones elevadas de 7-des-
hidrocolesterol (7DHC) y su isómero 8-deshidrocolesterol (8DHC)
(Irons et al., 1993; Tint et al., 1994). Los pacientes tienen una actividad
marcadamente reducida de 7DHC reductasa (Honda et al., 1995), la
enzima responsable de la conversión de 7DHC en colesterol codificada
por el gen DHCR7 (Wassif et al., 1998). La causa del fenotipo clínico
del SSLO puede estar relacionada con deficiencia de colesterol, de
esteroles totales y efectos tóxicos del 7DHC o de sus compuestos
derivados, o una combinación de estos factores (Bianconi et al., 2015).
El colesterol es un componente lipídico primordial de membranas
celulares, como la mielina, y es un componente estructural importante
de las balsas lipídicas, que desempeñan una función importante en
la señalización intracelular. En modelos de SSLO en animales e in
vitro, se ha observado que las proporciones alteradas de colesterol, sus
precursores de deshidrocolesterol y sus metabolitos alteran la rigidez
 CAPÍTULO 23 Trastornos por depósito lisosómico, peroxisómico y de la glucosilación y SSLO en el neonato
de la membrana, las propiedades electrostáticas de las membranas
biológicas que pueden cambiar la actividad de las adenosina trifos-
fatasas y los canales dependientes de iones, disminuir la estabilidad
de las balsas lipídicas que conduce a aumentos en la desgranulación de
los mastocitos y reducir la unión de ligandos a receptores como el
receptor 1A de la serotonina. Además, los ácidos biliares, las hormonas
esteroideas, los esteroides neuroactivos y los oxiesteroles se sintetizan a
partir del colesterol, y los deshidrocolesteroles también pueden servir
como precursores de esteroides, ácidos biliares y oxiesteroles, que
pueden ser agonistas o antagonistas de los derivados del colesterol
(Bianconi et al., 2015). El colesterol también está involucrado en la
señalización hedgehog al actuar como un cofactor y aducto covalente
para los miembros de hedgehog (Cooper et al., 2003). Hedgehog es una
familia de proteínas de señalización que son cruciales para la formación
de patrones mediante interacciones con los genes homeobox durante el
desarrollo embrionario, y la señalización alterada de hedgehog podría
explicar algunas malformaciones observadas en el SSLO, como la holo-
prosencefalia y la polidactilia postaxial (Farese y Herz, 1998; Kelley y
Hennekam, 2000; Cooper et al., 2003). Recientemente se ha resaltado
la elevada sensibilidad de 7DHC a la oxidación y, por lo tanto, la mayor
generación de radicales libres puede ser un posible factor contribuyente
a ciertos aspectos de la enfermedad, como la degeneración retiniana
(Chang et al., 2014; Xu y Porter, 2015).
Características clínicas
El reconocimiento del defecto bioquímico en el SSLO proporcionó
la prueba diagnóstica necesaria para reconocer los casos más leves y
graves, ampliando sustancialmente el espectro clínico de la enfermedad.
El SSLO clásico a menudo es evidente en o antes del nacimiento;
los pacientes afectados presentan retraso del crecimiento prenatal y
posnatal, microcefalia y dismorfia facial, que incluye estrechamiento
bitemporal, ptosis, pliegues epicánticos, narinas antevertidas, punta
nasal ancha, crestas palatinas laterales prominentes, retromicrognatia
y orejas bajas. Otros rasgos son sindactilia de dos o tres dedos (se
encuentra en el 95% de los pacientes), pulgares pequeños de inserción
proximal, ocasionalmente polidactilia postaxial y cataratas. Los recién
nacidos de sexo masculino generalmente tienen hipospadias, criptor-
quidia y escroto hipoplásico, pero pueden tener genitales ambiguos o
femeninos. Los recién nacidos de género femenino pueden tener un
útero bicorne y/o vagina tabicada. También se han publicado casos
con estenosis pilórica, fisura palatina, úvula bífida, anomalías pan-
creáticas, estreñimiento, enfermedad de Hirschsprung, anomalías
renales, defectos cardíacos congénitos y defectos de segmentación
pulmonar. También presentan hipotonía que progresa a hipertonía. Las
dificultades de alimentación y los vómitos son problemas comunes en la
infancia. El comportamiento irritable y los chillidos estridentes también
pueden plantear problemas durante la infancia. Los niños mayores a
menudo tienen hiperactividad, comportamiento autoagresivo, dificul-
tades para dormir y rasgos autistas. Los estudios radiológicos craneales
y las autopsias muestran defectos en la morfogenia cerebral, como
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holoprosencefalia, lóbulos frontales, hipoplasia del tronco encefálico y
del cerebelo, patrones de los giros cerebrales irregulares y organización
irregular de las neuronas (Nowaczyk, 1993; Bianconi et al., 2015).
Históricamente, en torno al 20% de los pacientes fallecen durante
el primer año de vida, aunque otros pueden sobrevivir durante más
de 30 años. La gravedad clínica en el SSLO se correlaciona mejor con
la reducción de las concentraciones de colesterol total o con la suma de
las concentraciones de 7DHC y 8DHC expresados como una fracción
de las concentraciones totales de esterol (Waterham y Clayton, 2006).
La esperanza de vida parece correlacionarse de forma inversa con el
número y la gravedad de los defectos de los órganos y con los tipos
y número de anomalías de las extremidades, faciales y genitales (Tint
et al., 1995). Los resultados del desarrollo también son muy variables,
desde retraso mental grave hasta inteligencia normal. El crecimiento
es habitualmente más bajo que en individuos no afectados, y se han
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271
desarrollado tablas de crecimiento específicas (Lee et al., 2012). En
los adultos, pueden manifestarse depresión y ansiedad, y al menos ha
habido una mujer levemente afectada que ha llevado un embarazo
con éxito (Ellingson et al., 2014). La realización de pruebas para el
SSLO se ha indicado para todos los pacientes con deterioro intelectual
idiopático, anomalías conductuales o ambos, cuando se asocian con
sindactilia no familiar del segundo y tercer dedos del pie y retraso del
desarrollo (Jezela-Stanek et al., 2008).
Diagnóstico
El diagnóstico del SSLO se basa en el hallazgo de concentraciones
elevadas de 7DHC y 8DHC. Elevaciones falsas positivas de las concen-
traciones de 7DHC ocurren en pacientes que toman medicamentos
psicoactivos, como aripiprazol, trazodona y haloperidol, y en pacientes
con aumento de la síntesis de colesterol debido a pérdidas de ácidos
biliares después de la resección ileal (Bianconi et al., 2015). Las concen-
traciones plasmáticas de colesterol son generalmente bajas, pero el
colesterol es un mal marcador diagnóstico, ya que hasta el 10% de
los pacientes en todas las edades tienen valores normales de colesterol.
Además, en muchos laboratorios, las concentraciones de colesterol me­
didas incluyen colesterol, así como 7DHC y 8DHC (Kelley y Hen-
nekam, 2000).
La confirmación del diagnóstico a través del análisis molecular de
DHCR7 es posible y se recomienda en casos donde la concentración
sérica de 7DHC es difícil de interpretar o se desea un diagnóstico
genético prenatal o preimplantacional. Los pacientes con dos mutacio-
nes nulas o con mutaciones en el bucle 8 o 9 tienen un fenotipo más
grave, y los pacientes con dos mutaciones sin sentido parecen sufrir una
afectación más leve. Sin embargo, los pacientes con el mismo genotipo
pueden tener una gravedad marcadamente diferente (Waterham y Hen-
nekam, 2012). Es probable que haya genes modificadores presentes,
y los genotipos maternos APOE y ABCA1 que alteran la transferencia
materno-placentaria de colesterol parecen modificar la gravedad de la
enfermedad (Witsch-Baumgartner et al., 2004; Lanthaler et al., 2013).
Si se desconoce el genotipo, pero se desean realizar pruebas prenatales,
se pueden utilizar las concentraciones anómalas de 7DHC en líquido
amniótico o en muestras de tejidos de vellosidades coriónicas para
el diagnóstico prenatal, aunque pueden aparecer falsos negativos en
casos leves. Los hallazgos ecográficos prenatales de restricción del cre-
cimiento intrauterino, aumento de la translucencia nucal, hidropesía
no inmunitaria, características faciales inusuales, higroma quístico o
malformaciones importantes en el cerebro, el corazón, los riñones, las
extremidades, los genitales y el paladar son compatibles con el SSLO,
pero tienen baja sensibilidad y especificidad. El cribado sérico materno
que muestra bajas concentraciones de estriol no conjugado, gonado-
tropina coriónica humana y α-fetoproteína también es compatible con
el SSLO (Nowaczyk, 1993).
Tratamiento
Debido al defecto bioquímico subyacente al SSLO, las estrategias de
tratamiento dirigido hasta la fecha se han centrado principalmente
en el suministro de colesterol exógeno con el objetivo de aumentar
las concentraciones de colesterol y disminuir de forma secundaria las
concentraciones de 7DHC y 8DHC al regular negativamente la síntesis
endógena de colesterol del paciente. El colesterol se administra habi-
tualmente como modificación dietética (yema de huevo, leche materna
en recién nacidos), como suspensión cristalina de colesterol, o como
un polvo de colesterol microencapsulado con dosificación dependiente
de la formulación, que varía entre 20 y 300 mg/kg (Irons et al. 1997;
Kelley y Hennekam, 2000; Lin et al., 2005). Lamentablemente, los
estudios dietéticos sobre la administración de suplementos de coles-
terol no se han realizado de forma aleatoria, excepto en un estudio de
corto plazo que no encontró diferencias en el comportamiento a corto
plazo en pacientes tratados con suplementos de colesterol (Tierney
272 PA RT E V I Trastornos metabólicos del recién nacido
et al., 2010). Las series de casos informaron de que la administración
de suplementos de colesterol en el SSLO mejoró el crecimiento, el
desarrollo y el comportamiento, aumentó la velocidad de conducción
nerviosa y disminuyó la fotosensibilidad cutánea, la susceptibilidad a
infecciones y la hepatopatía colestásica infantil cuando se utilizó con
y sin reemplazo de ácidos biliares. Los suplementos de colesterol en el
SSLO tienen efectos secundarios mínimos (Nowaczyk, 1993; Bianconi
et al., 2015). Sin embargo, dado que el colesterol de la dieta no cruza
la barrera hematoencefálica y que las células del SSLO tienen una
alteración del transporte intracelular de colesterol, la eficacia de los
suplementos de colesterol es probablemente escasa (Wassif et al., 2002;
Dietschy, 2009).
También se han intentado otros tratamientos dirigidos, pero nin-
guno ha sido validado por estudios controlados. El reemplazo del
ácido biliar se ha usado con la hepatopatía colestásica en la infancia. El
plasma fresco congelado, que contiene altas concentraciones de lipo-
proteínas ricas en colesterol, como las LDL, se ha utilizado en pacientes
gravemente enfermos o muy alterados, y en el contexto de la transfusión
fetal intravenosa e intraperitoneal. La dosificación de esteroides de
estrés se ha usado cuando hay pruebas de insuficiencia suprarrenal. Se
ha usado un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa
(simvastatina) para mejorar los perfiles de colesterol, pero su uso tuvo
que ser detenido en un individuo que experimentó disfunción hepática
(Bianconi et al., 2015). Además, puede existir una función de los
antioxidantes en el SSLO, ya que el 7DHC es altamente reactivo y da
lugar a oxiesteroles biológicamente activos (Korade et al., 2014). Se
ha propuesto la administración directa de colesterol al SNC mediante
infusiones por catéter de baja presión, pero no se ha probado (Yu y
Patel, 2005). La terapia génica, el uso de esteroides neuroactivos y la
inhibición de los glucoesfingolípidos también se están investigando
como posibles opciones terapéuticas en el SSLO (Merkens et al., 2009).
Incluso sin tratamientos específicos comprobados, es importante el
tratamiento de soporte adecuado. Después del diagnóstico inicial, para
establecer el alcance de la enfermedad y las necesidades del individuo,
las evaluaciones recomendadas son una valoración del desarrollo, una
valoración oftalmológica, un electrocardiograma, un ecocardiograma,
una valoración musculoesquelética especialmente sobre la necesidad
de aparatos de ortesis, una exploración genitourinaria, una evaluación
nutricional, una ecografía renal, una resonancia magnética cerebral,
una evaluación auditiva, una evaluación digestiva con un esfuerzo
especial para diagnosticar al paciente con estenosis pilórica, reflujo
gastroesofágico y enfermedad de Hirschsprung, si está indicado, una
evaluación analítica para valorar al paciente por insuficiencia supra-
rrenal y hepatopatía colestásica, y una consulta de genética médica. En
muchos casos se necesita derivación a intervención quirúrgica temprana
y terapias físicas, ocupacionales y logopedia. Las intervenciones quirúr-
gicas, como la inserción de una sonda de gastrostomía, la reparación
quirúrgica de cataratas, ptosis o estrabismo, la piloromiotomía, la
reparación quirúrgica de la sindactilia o la polidactilia, la intervención
quirúrgica de liberación de tendón en casos con hipertonía importante
y la timpanostomía pueden necesitarse en individuos con SSLO. Se
ha informado de complicaciones anestésicas de hipertermia maligna.
El tratamiento con medicamentos con alta afinidad por el sustrato
7DHC reductasa puede empeorar las anomalías bioquímicas, por
lo que, cuando se usan medicamentos como haloperidol, trazodona
o aripiprazol, los posibles beneficios deben sopesarse frente al riesgo
teórico de empeorar la enfermedad subyacente. Algunos recién nacidos
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con graves problemas de alimentación se benefician del uso de fórmu­
l­as elementales hipoalergénicas. Los pacientes también deben evitar
largos períodos de exposición al sol y usar medidas de protección
solar adecuadas, dado el problema de la fotosensibilidad (Nowaczyk,
1993).
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272.e4 PARTE VI Trastornos metabólicos del recién nacido

Resumen
Este capítulo cubre un amplio rango de enfermedades que pueden
presentarse en el período neonatal, como los trastornos por depósito
lisosómico (TDL) y peroxisómico, los trastornos congénitos de la
glucosilación y el síndrome de Smith-Lemli-Opitz (SSLO). Los
TDL tienen varias presentaciones, como la hidropesía fetal no
inmunitaria, manifestaciones neurológicas, manchas rojo cereza,
rasgos dismórficos, organomegalias y disostosis múltiple. El diag-
nóstico se realiza mediante análisis de enzimas y/o pruebas molecu-
lares. El cribado neonatal para TDL seleccionadas ha comenzado,
y emergen problemas éticos y morales. Muchos TDL pueden ser
tratados mediante terapia de reemplazo de enzimas (TRE) o tras-
plante de células madre hematopoyéticas (TCMH). La presentación
fenotípica de los trastornos congénitos de la glucosilación tiene de
forma similar un rango amplio, desde presentaciones leves hasta
graves, y desde afectación de un solo órgano hasta multiorgánicas.
Deben plantearse en cualquier afección clínica inexplicada, pero
especialmente en afectaciones neurológicas, multiorgánicas. La
mayoría de los diagnósticos se realizan mediante pruebas molecu-
lares. El tratamiento es principalmente de soporte, con excepciones
infrecuentes. Los trastornos peroxisómicos son un grupo hetero-
géneo de trastornos que provienen de la ausencia o disfunción de
una o más enzimas peroxisómicas. Los rasgos varían, pero incluyen
dismorfia craneofacial, disfunción neurológica, disfunción hepato-
digestiva, quistes renales y anomalías óseas. El diagnóstico se realiza
mejor mediante la secuenciación de próxima generación después de
las pruebas bioquímicas de cribado. El tratamiento es sintomático y
de soporte. El SSLO es un síndrome multiorgánico, del desarrollo
y dismórfico causado por un defecto de la biosíntesis de colesterol.
El diagnóstico se basa en el hallazgo de valores elevados de 7-des-
hidrocolesterol y 8-deshidrocolesterol en la sangre. El tratamiento
consiste en suplementos de colesterol y tratamiento sintomático.

Palabras clave
Trastorno por depósito lisosómico
Trastorno por depósito peroxisómico
Trastornos congénitos de la glucosilación
Síndrome de Smith-Lemli-Opitz

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 PA RTE V II Asistencia básica del recién nacido
24
Reanimación del recién nacido
ANUP KATHERIA Y NEIL N. FINER
PUNTOS CLAVE
• La preparación adecuada para la reanimación neonatal garantiza que se
pueda prestar asistencia de manera oportuna y competente.
• Evitar el pinzamiento precoz del cordón umbilical después del parto
puede ejercer una repercusión significativa sobre la evolución del recién
nacido.
• La monitorización adicional (como electrocardiografía, detección
de dióxido de carbono y función respiratoria) puede ser útil durante
la reanimación.
L
a transición de la vida fetal a la vida neonatal es un proceso
radical y complejo que implica extensos cambios fisiológicos
que son más evidentes en el momento del nacimiento. Los
individuos que asisten a recién nacidos deben controlar el progreso de
esta transición y estar preparados para intervenir cuando sea necesario.
En la mayoría de los nacimientos, esta transición tiene lugar sin que se
requiera ninguna asistencia significativa. Sin embargo, cuando surge
la necesidad de intervención, la presencia de profesionales expertos en
reanimación neonatal puede salvar la vida. Cada año nacen alrededor
de 4 millones de niños en EE. UU. (Martin et al., 2008), y más de 30
veces esa cifra en todo el mundo. Se calcula que aproximadamente en
el 5-10% de los nacimientos se requerirá alguna forma de reanimación
más allá de la asistencia básica, lo que determina que la reanimación neo­
natal sea la forma de reanimación practicada con mayor frecuencia
en la asistencia médica. En todo el mundo, alrededor de 1 millón
de muertes de recién nacidos se asocian con asfixia perinatal (Lawn
et al., 2005). Si bien la reanimación temprana y eficaz del recién
nacido no evitará todas las muertes neonatales tempranas, dicha
intervención salvará muchas vidas y reducirá de manera considerable
la morbilidad ulterior.
Los intentos de reanimar a recién nacidos inmediatamente des-
pués del parto se han realizado en todas las épocas, con referencias en
la literatura, la religión y la medicina desde la Antigüedad. Si bien la
organización y la complejidad han cambiado, el principio y el objetivo
básicos de iniciar la respiración se ha mantenido constante durante el
tiempo. Solo en los últimos 30 años se ha prestado más atención al
proceso de reanimación neonatal.
Los programas de reanimación en otras áreas de la medicina se
iniciaron en la década de los setenta, con el intento de mejorar el cono-
cimiento sobre reanimación eficaz y proporcionar un plan de acción
para quienes respondían en primer término a la situación. El primero
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de los programas de este tipo (1974) se centró en la reanimación
cardiopulmonar del adulto. Después, estos programas comenzaron
a aumentar de complejidad y se tornaron más específicos según los
diferentes tipos de necesidades de reanimación. Con la colaboración
de la American Heart Association y la American Academy of Pedia-
trics, en 1987 se inició el Neonatal Resuscitation Program (NRP),
destinado a encarar las necesidades específicas del recién nacido.
Ediciones recientes del libro de texto del NRP (Kattwinkel 2006)
incorporaron varias modificaciones, como recomendaciones específicas
para el recién nacido prematuro. Asimismo, diversos grupos de todo
el mundo elaboraron recomendaciones de reanimación que pueden
ser más específicas para las prácticas en ciertas regiones. Un grupo
internacional de científicos, el International Liaison Committee on
Resuscitation (ILCOR), se reúne con regularidad para revisar la evi-
dencia disponible sobre todas las áreas relacionadas con la reanimación
y publica un resumen de su revisión (Chamberlain, 2005). En este
capítulo se resumen las recomendaciones más recientes del ILCOR
(Perlman et al., 2015) y las de la séptima edición del libro de texto
del NRP (2016).
El objetivo global del NRP es similar al de otros programas de
reanimación, en cuanto a que intenta enseñar a grandes grupos de in­
dividuos con distintos antecedentes los principios de la reanimación
neonatal y proporcionar un plan de acción para profesionales sani-
tarios. De modo similar, un resultado final satisfactorio sería común
a todas las formas de reanimación: a saber, suministrar oxigenación
tisular adecuada para prevenir una lesión tisular y restablecer la fun-
ción cardiopulmonar espontánea. Sin embargo, cuando se compara
la reanimación neonatal con otras formas de reanimación, existen
dos diferencias. En primer lugar, el nacimiento de un niño es un
evento más predecible que la mayoría de los episodios que requieren
reanimación en un adulto, como una arritmia o un infarto de mio-
cardio. Si bien no todo nacimiento necesitará «reanimación», es más
razonable esperar la presencia de individuos expertos cuando surge la
necesidad de reanimación neonatal. Es posible anticipar con cierta
exactitud qué recién nacidos tendrán más probabilidad de requerir
reanimación sobre la base de factores perinatales, lo que da tiempo
para la preparación.
La segunda diferencia de la reanimación neonatal respecto de otras
formas de reanimación consiste en la fisiología singular involucrada
en la transición normal de la vida fetal a neonatal. El feto existe en el
entorno protegido del útero, donde la temperatura está estrechamente
controlada, los pulmones están ocupados por líquido, la respiración
fetal continua no es esencial y el órgano de intercambio gaseoso es
la placenta. La transición que se produce en el momento del parto
273
274 PA RT E V I I Asistencia básica del recién nacido
exige que el recién nacido aumente la producción de calor, inicie la
respiración continua, reemplace el líquido pulmonar por aire/oxígeno
y aumente de manera considerable el flujo sanguíneo pulmonar para
que pueda haber intercambio gaseoso en los pulmones. Las expectativas
sobre este proceso de transición y el conocimiento sobre cómo asistirlo
de manera eficaz ayudan a orientar la práctica actual de la reanimación
del recién nacido.
Transición de la vida fetal a la vida
extrauterina
Si bien la transición completa de la vida fetal a la vida extrauterina
es compleja y mucho más intrincada de lo que es posible analizar
en unos pocos párrafos se, el conocimiento básico de estos proce-
sos contribuirá a comprender el fundamento de las maniobras de
reanimación. Los elementos clave para una transición exitosa a la
vida extrauterina implican cambios de la termorregulación, la res-
piración y la circulación. En el útero, la temperatura central del feto
es alrededor de 0,5 °C mayor que la temperatura de la madre (Gunn
y Gluckman, 1983). Los procesos metabólicos producen calor, que
se pierde por este pequeño gradiente de temperatura a través de la
placenta y la piel (Gilbert et al., 1985). Después del nacimiento, el
gradiente de temperatura entre el recién nacido y el ambiente se torna
mucho mayor, y se pierde calor a través de la piel por radiación, con-
vección, conducción y evaporación. El recién nacido debe comenzar a
producir calor mediante otros mecanismos, como lipólisis del tejido
adiposo pardo (Dawkins y Scopes, 1965). Si se pierde calor a un ritmo
mayor del que es producido, el recién nacido presentará hipotermia.
Los recién nacidos prematuros presentan un riesgo particular, debido
a la mayor pérdida de calor a través de la piel inmadura, una mayor
proporción superficie corporal:peso corporal y menores depósitos de
tejido adiposo pardo.
El feto vive en un medio lleno de líquido, y los espacios alveolares
en desarrollo están ocupados por líquido pulmonar. La producción de
líquido pulmonar disminuye en los días previos al parto (Kitterman
et al., 1979), y el resto del líquido pulmonar se reabsorbe hacia los
espacios intersticiales después del parto (Bland, 1988). Cuando el
recién nacido realiza sus primeras respiraciones después de nacer, se
genera una presión intratorácica negativa de alrededor de 50 cmH2O
(Vyas et al., 1986). Los alvéolos se llenan de aire y, con la ayuda del
agente tensioactivo (surfactante) pulmonar, los pulmones conservan un
pequeño volumen de aire que persiste al final de la espiración y se cono-
ce como capacidad funcional residual (CFR). Aunque el feto realiza
movimientos respiratorios en el útero, estos esfuerzos son intermitentes
y no son necesarios para el intercambio gaseoso fetal. La respiración
espontánea continua se mantiene después del nacimiento mediante
varios mecanismos, como la activación de quimiorreceptores, el des-
censo de las concentraciones de hormonas que inhiben la respiración
y la estimulación ambiental natural.
En el momento del nacimiento, varias razones pueden causar
supresión de la respiración espontánea, de las cuales la más crítica
es la presencia de acidosis por alteración de la circulación fetal.
Investigadores que evaluaron modelos animales han descrito la
evolución natural de las respuestas fisiológicas a la asfixia y la aci-
dosis. Dawes (1968) describió la respuesta respiratoria a la acidosis
en diferentes especies animales. Observó que, cuando disminuye el
pH, los animales suelen presentar un período relativamente breve
de apnea seguido de boqueadas. Luego, aumenta la frecuencia del
patrón de boqueo hasta que cesa la respiración nuevamente durante
un segundo período de apnea. Asimismo, Dawes señaló que el pri-
mer período, o apnea primaria, se podía revertir con estimulación,
mientras que el segundo período, apnea secundaria o terminal,
requería asistencia ventilatoria para establecer finalmente la res-
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piración espontánea. Se advirtió que el primer signo de mejoría
era el aumento de la frecuencia cardíaca. Se observó recuperación
adicional cuando el recién nacido comenzaba a boquear otra vez. El
período secundario de apnea difiere en duración, lo que depende del
tiempo de asfixia y el grado de acidosis. En la situación clínica, por
lo general se desconoce el momento exacto de inicio de la acidosis
y, por consiguiente, cualquier apnea observada puede ser primaria
o secundaria. En esto se basa la recomendación de reanimación de
que se puede intentar estimulación en presencia de apnea, pero, si
esta no es eficaz con rapidez, se debe iniciar de inmediato la venti-
lación asistida. En ausencia de acidosis, un recién nacido también
puede presentar apnea por exposición reciente a medicaciones que
suprimen la respiración, como narcóticos, anestésicos y magnesio.
Estas medicaciones cruzan la placenta cuando son administradas a
la madre, y, según el momento de administración y la dosis, pueden
deprimir el impulso respiratorio del recién nacido.
La circulación fetal es singular, porque el intercambio gaseoso se
produce en la placenta. En el corazón del feto, la sangre oxigenada
que retorna a través de la vena umbilical se mezcla con sangre desoxi-
genada de la vena cava superior y la vena cava inferior, y se distribuye
diferencialmente por todo el cuerpo. La sangre más oxigenada se
dirige hacia el cerebro, mientras que la sangre más desoxigenada
se dirige hacia la placenta. Así, la sangre que retorna de la placenta a
la aurícula derecha es dirigida de manera preferencial por el agujero
oval a la aurícula izquierda y el ventrículo izquierdo, y luego a la aorta
ascendente, lo que aporta al cerebro la sangre más oxigenada. Los
conductos fetales, incluidos el conducto arterioso y el agujero oval,
permiten que la mayor parte de la sangre evite los pulmones con su
resistencia vascular intrínsecamente alta, y, en consecuencia, el flujo
sanguíneo pulmonar es de alrededor del 8% del gasto cardíaco total.
En la circulación posnatal madura, los pulmones deben recibir el
100% del gasto cardíaco. Cuando desaparece la circulación placentaria
de baja resistencia después del parto, aumenta la resistencia vascular
sistémica del recién nacido, mientras que la resistencia vascular pulmo-
nar comienza a disminuir como resultado de la expansión pulmonar,
la mayor tensión de oxígeno arterial y alveolar, y los vasodilatadores
locales. Estos cambios determinan un aumento sustancial del flujo
sanguíneo pulmonar. La saturación promedio de oxihemoglobina
fetal medida en fetos de cordero es de alrededor del 50% (Nijland
et al., 1995), pero varía en diferentes sitios de la circulación fetal entre
el 20 y el 80% (Teitel, 1988). A medida que desaparece el líquido
de los espacios aéreos, la saturación de oxihemoglobina se eleva de
manera gradual durante los primeros 5-15 min de vida hasta el 90%
o más. Las figuras 24.1 y 24.2 muestran los diagramas de patrones de
flujo sanguíneo del feto y el recién nacido que cumplen una transición
normal. En caso de problemas de transición secundarios a asfixia, aspi-
ración de meconio, neumonía o prematuridad extrema, los pulmones
a veces no son capaces de realizar un intercambio gaseoso eficiente, y,
en consecuencia, la saturación de oxígeno puede no aumentar según
lo previsto. Además, en algunas situaciones, la reducción normal de la
resistencia vascular puede no ser completa, lo que causa hipertensión
pulmonar persistente y disminución del flujo sanguíneo pulmonar
efectivo, con cortocircuito de derecha a izquierda continuado a través
de los conductos fetales mencionados anteriormente. Esto provocará
hipoxemia persistente y, posiblemente, enfermedad significativa del
recién nacido, que requiere cuidados intensivos hasta que el patrón
circulatorio se adapta a la vida extrauterina. El patrón circulatorio
asociado con transición deficiente se ilustra en la figura 24.3.
Entorno y preparación
El entorno en el que nace el recién nacido debe facilitar lo más posible
la transición a la vida neonatal y debe ser capaz de adaptarse con
rapidez a las necesidades de un equipo de reanimación cuando sea

• Figura 24.1 Circulación fetal. La sangre oxigenada abandona la
placenta por medio de la vena umbilical (vaso sin punteado). La sangre
fluye hacia el seno portal en el hígado (no se muestra), y una porción
variable de esta perfunde el hígado. El resto pasa del seno portal a
través del conducto venoso hacia la vena cava inferior, donde se une
a la sangre procedente de las vísceras (representadas por el riñón, el
intestino y la piel). Alrededor de la mitad del flujo de la vena cava inferior
atraviesa el agujero oval hacia la aurícula izquierda, donde se mezcla
con un pequeño volumen de sangre venosa pulmonar. Esta sangre
relativamente bien oxigenada (punteado escaso) irriga el corazón y el
cerebro por medio de la aorta ascendente. La otra mitad del torrente
sanguíneo de la vena cava inferior se mezcla con la sangre de la vena
cava superior y entra en el ventrículo derecho (la sangre de la aurícula
y el ventrículo derechos contiene escaso oxígeno, lo que se indica por
punteado abundante). Como hay vasoconstricción de las arteriolas
pulmonares, la mayor parte de la sangre de la arteria pulmonar principal
fluye a través del conducto arterioso (CA), de manera que la sangre de
la aorta descendente tiene menos oxígeno (punteado abundante) que
la sangre de la aorta ascendente (punteado escaso). (Tomado de Avery
GN. Neonatology. Philadelphia: JB Lippincott; 1987.)
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necesario. Los hospitales difieren en su abordaje de los detalles sobre
cómo prepararse para la reanimación. Por ejemplo, algunos hospitales
tienen una habitación separada destinada a la reanimación a la que
será llevado el recién nacido después del parto, mientras que otros
tienen la sala de partos adyacente a la unidad de cuidados intensivos
neonatales (UCIN), y, si es preciso, el recién nacido es reanimado en
la UCIN. Los hospitales pueden llevar todo el material necesario a la
sala de partos cuando se prevé reanimación o todas las salas de parto
pueden estar ya equipadas para la reanimación. Dondequiera que se
lleve a cabo la reanimación se deben considerar algunos elementos
clave. La habitación debe estar lo bastante cálida para evitar la pérdida
de calor excesiva del recién nacido, lo bastante iluminada para valorar
el estado clínico del recién nacido, y debe ser suficientemente grande
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CAPÍTULO 24 Reanimación del recién nacido 275
• Figura 24.2 Circulación en el recién nacido sano. Tras la expansión
de los pulmones y la ligadura del cordón umbilical, el flujo sanguíneo
pulmonar y las presiones arteriales auricular izquierda y sistémica
aumentan, mientras que las presiones arteriales pulmonares y del cora­
zón derecho descienden. Cuando la presión auricular izquierda supera
la presión auricular derecha, el agujero oval se cierra, de manera que
toda la sangre de las venas cavas inferior y superior abandona la
aurícula derecha, entra en el ventrículo derecho y es bombeada a
través de la arteria pulmonar hacia el pulmón. Gracias al aumento de
la presión arterial sistémica y a la disminución de la presión arterial
pulmonar, el flujo a través del conducto arterioso se dirige de izquierda
a derecha, y el conducto arterioso se contrae y se cierra. El curso de
la circulación es el mismo que en el adulto. (Tomado de Avery GN.
Neonatology. Philadelphia: JB Lippincott; 1987.)
para alojar al personal y el material necesarios para la asistencia del
recién nacido.
Cuando no se detecta ningún riesgo agregado para el recién nacido,
los partos a término suelen llevarse a cabo sin la presencia de un equipo
de reanimación neonatal específico. Sin embargo, se recomienda que
haya un individuo que sea responsable solo del recién nacido y que pue­
da alertar con rapidez al equipo de reanimación neonatal si es nece-
sario. Aun los mejores sistemas de clasificación del riesgo de reanima-
ción neonatal no anticiparán la necesidad de reanimación en todos
los casos. Una revisión comunicó que, cuando se decidió la presencia
del equipo de reanimación neonatal basada en el riesgo, el 22% de
los recién nacidos de los partos en los que el equipo estuvo presente
requirieron por lo menos ventilación asistida (Aziz et al., 2008). Estos
investigadores hallaron que los factores de riesgo más significativos
eran nacimiento prematuro, cesárea de urgencia y líquido amniótico
meconial. La tabla 24.1 enumera otros factores de riesgo significativos
para la necesidad de reanimación. La determinación prenatal del riesgo
permite que el equipo de reanimación esté presente en el parto y esté
mejor preparado para la situación.
La composición del equipo de reanimación neonatal diferirá
mucho entre distintas instituciones. Es probable que el factor más
importante que determina cuán bien funciona el equipo sea de qué
276 PA RT E V I I Asistencia básica del recién nacido
• Figura 24.3 Circulación en un recién nacido asfixiado con expansión
incompleta de los pulmones. La resistencia vascular pulmonar es alta, el
flujo sanguíneo pulmonar es bajo (número normal de venas pulmonares)
y el flujo a través del conducto arterioso es alto. Dado el escaso flujo
arterial pulmonar, la presión auricular izquierda desciende por debajo
de la presión auricular derecha, el agujero oval se abre y la sangre de
la vena cava fluye a través de él hacia la aurícula izquierda. Por la aorta
ascendente circula sangre parcialmente venosa hacia el cerebro. La
sangre de la aorta descendente que irriga las vísceras tiene menos
oxígeno que la de la aorta ascendente (punteado denso) debido al flujo
inverso a través del conducto arterioso. Por consiguiente, la circulación
es igual que en el feto, excepto por que la sangre de la vena cava inferior
y la vena umbilical no está tan bien oxigenada. (Tomado de Avery GN.
Neonatology. Philadelphia: JB Lippincott; 1987.)
manera se ha preparado este para el parto. La preparación comprende
tanto las tareas inmediatas de tener listo el material y el personal para
una situación concreta, como medidas más generales de preparación
y de capacitación de los miembros del equipo, así como garantizar
TABLA
24.1  Factores de riesgo de necesidad de reanimación neonatal
Factores maternos Factores fetales
Hipertensión materna Parto prematuro
Infección materna Presentación de nalgas
Gestaciones múltiples (prematuros) Distocia de hombro
Datos tomados de Aziz K, Chadwick M, Baker M, Andrews E. Ante- and intra-partum factors that predict increased need for neonatal resuscitation. Resuscitation. 2008;79(3):444–452.
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el espacio y material adecuados. Consideramos que, cuando existe
una firme sospecha de que el recién nacido estará afectado al nacer,
debe haber un mínimo de tres miembros del equipo, incluido un
miembro con experiencia considerable en dirigir reanimaciones
neonatales.
Cada miembro del equipo tiene tareas asignadas que se realizan de
manera habitual. Se espera que el director del equipo garantice que se
practican las intervenciones apropiadas y que estas se practican bien.
Se recomienda a todos los miembros del equipo que comuniquen
en voz alta si advierten un problema o si consideran que una opción
alternativa sería beneficiosa. Parece lógico que los equipos que trabajan
juntos en forma habitual tengan una mejor probabilidad de funcionar
sin problemas durante una situación crítica.
Las instituciones pueden facilitar la preparación del equipo
mediante la revisión regular de las maniobras y códigos simulados o la
capacitación con simuladores para practicar situaciones infrecuentes.
En nuestra institución, el Sharp Mary Birch Hospital for Women
and Newborns, revisamos mensualmente las reanimaciones regis-
tradas con representantes de todas las disciplinas involucradas en el
equipo de reanimación. Esto se lleva a cabo como un procedimiento
de garantía de calidad y permite la identificación continua de áreas
que deben ser mejoradas (Carbine et al., 2000). Además, esta práctica
brinda una oportunidad de educación y análisis acerca de posibles
soluciones de problemas reiterados de la reanimación del recién
nacido. Asimismo, hemos instituido un programa de capacitación
complementaria para nuestros pediatras en formación a fin de que
obtengan experiencia en una situación preclínica (Garey, 2009). Estas
sesiones de capacitación permiten tiempo adecuado para revisar en
detalle las situaciones, y los participantes tienen la oportunidad de
preparar y operar el material, y practicar las maniobras en forma
individualizada. Otros han empleado simuladores para proporcionar
capacitación adicional en reanimación (Halamek, 2008). Todos estos
elementos de capacitación ayudan a preparar equipos para futuras
reanimaciones.
El proceso de reanimación neonatal exige que el equipo médico
tome decisiones médicas rápidas para lograr una transición eficaz
del recién nacido de la vida fetal a la neonatal. Si se prevé la posible
necesidad de reanimación, el uso de listas de verificación puede ayudar
al equipo asistencial a prepararse para las circunstancias específicas de
ese parto en particular, familiarizarse con otros miembros del equipo y
su director, reforzar la comunicación adecuada, garantizar que se dis-
pone del material necesario para la iniciación rápida de soporte crucial
para una reanimación neonatal exitosa y alentar un análisis crítico de
la actuación para determinar si se debe mejorar aún más este proceso.
Por lo tanto, parecería lógico usar listas de verificación en reanimación
neonatal. Desde hace muchos años se han empleado listas de verifi-
cación en la industria de aviación para reducir los errores y mejorar
la seguridad de los pasajeros. En los últimos años, los médicos han
Factores intraparto
Opiáceos durante el parto
Rotura de membranas > 18 h
Líquido amniótico meconial
Patrones de frecuencia cardíaca fetal no tranquilizadores
Cesárea de urgencia
Prolapso del cordón

comenzado a adoptar estas herramientas para mejorar la seguridad y la
asistencia de los pacientes. Han observado que son útiles para ayudar
a los equipos a funcionar de manera más eficaz, tanto en ambientes
simulados como en ambientes clínicos. Si bien el cumplimiento de
su uso ha mostrado ser bajo cuando se introdujeron por primera vez
(Finer y Rich, 2010; Vats et al., 2010), las listas de verificación se
han convertido en una norma requerida para intervenciones de alto
riesgo, como traumatismos en la sala de urgencias e intervenciones
quirúrgicas, y han mostrado reducir la mortalidad operatoria (Haynes
et al., 2009). Aunque la lista de verificación inicial de cirugía segura
de la Organización Mundial de la Salud reveló un reducción de la
mortalidad quirúrgica, un estudio no mostró beneficios de su imple-
mentación en la práctica habitual (Urbach et al., 2014). Algunos han
sospechado que esto se debe a que la implementación de las listas de
verificación requiere necesariamente cierta capacitación y una cultura
de calidad.
Las recomendaciones más recientes del NRP de la American
Academy of Pediatrics recomendaron el uso de listas de verificación
para códigos simulados y material relacionado, pero no llegan a
recomendar su uso en reanimaciones reales (NRP, 2016). El uso
de listas de verificación con un análisis crítico de la actuación en
reanimaciones reales representa un mecanismo para mejorar la
comunicación y reconocer y resolver problemas, y debe ser un
componente esencial de la reanimación neonatal. Durante la reani-
mación neonatal, es útil para mejorar la comunicación general y
permite la rápida identificación de problemas que deben ser encara-
dos por los directores institucionales (Katheria et al., 2013). Hemos
mostrado que la introducción de dichas listas de verificación para
la reanimación neonatal ha mejorado la comunicación y la función
global del equipo. La figura 24.4 presenta un ejemplo de nuestra
lista de verificación institucional. Si bien debe haber una mayor
evaluación de la utilidad y el beneficio de las listas de verificación
para reanimación neonatal, recomendamos el uso de listas de verifi-
cación específicas de la institución para los equipos de reanimación
neonatal. Las recomendaciones del ILCOR estipulan que «puede ser
útil una lista de verificación estandarizada para garantizar que todos
los suministros y material necesarios estén presentes y funcionando
[…]. Cuando se detectan factores de riesgo perinatales, se debe
movilizar un equipo, y su director debe realizar un análisis crítico
previo a la reanimación, identificar las intervenciones que pueden
ser necesarias, y asignar funciones y responsabilidades a los miem-
bros del equipo. Durante la reanimación, es crucial que el equipo
muestre comunicación eficaz y aptitudes de trabajo en equipo para
ayudar a garantizar la calidad y la seguridad del paciente […].
Además, se sugiere emplear, siempre que sea posible, técnicas de
instrucciones y análisis crítico de la actuación para la reanimación
neonatal» (Perlman et al., 2015).
Transición y reanimación
Después del nacimiento, la circulación en las arterias y las venas
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umbilicales suele persistir por algunos minutos. El volumen de san-
gre adicional transferido al recién nacido durante este período se
conoce como transfusión placentaria. Durante los primeros 30 s del
pinzamiento diferido del cordón (PDC), la volemia del recién nacido
aumenta por lo menos 12 ml/kg (Aladangady et al., 2006; Meyer y
Mildenhall, 2012; Sommers et al., 2012; Takami et al., 2012; Katheria
et al., 2014). El momento del pinzamiento del cordón umbilical
influye en la magnitud de la transfusión placentaria, y el volumen
de plasma y eritrocitos ulterior del recién nacido (Yao et al., 1969;
Yao y Lind, 1977). El pinzamiento precoz puede privar a los recién
nacidos de sangre, que cumple un papel importante en la apertura de
los pulmones (Jaykka, 1958), el aumento del gasto cardíaco (Katheria
et al., 2015), el aumento de la eliminación de líquido pulmonar y la
mejora de la entrega de oxígeno a los tejidos del recién nacido (Isobe
et al., 2000; Jaiswal et al., 2015).
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CAPÍTULO 24 Reanimación del recién nacido 277
Recomendaciones y evidencia
para el pinzamiento diferido del cordón
La práctica establecida de pinzar el cordón umbilical inmediatamente
después del parto del recién nacido fue una consecuencia de las manio-
bras para limitar la hemorragia posparto, que incluía el pinzamiento
inmediato del cordón. Sin embargo, se advirtió después que el pinza-
miento inmediato del cordón no era necesario para reducir este tipo de
hemorragias. De hecho, no hay ninguna evidencia basada en estudios
de alto nivel que respalde el pinzamiento inmediato del cordón, y dicho
pinzamiento inmediato del cordón nunca ha sido sometido a ningún
estudio controlado, aparte de su uso como grupo control en estudios
recientes de otros abordajes para permitir una transfusión placentaria
adecuada. El American College of Obstetricians and Gynecologists
recomienda un retraso de 30-60 s antes de pinzar el cordón umbilical
en todos los partos prematuros, cuando es factible, para garantizar
que los recién nacidos en riesgo reciban una transfusión placentaria
adecuada (Raju, 2012). El momento para pinzar el cordón después
del parto es una parte crucial de la reanimación de recién nacidos
prematuros y puede ofrecer beneficios importantes para la evolución
perinatal. Algunos posibles riesgos que se han planteado en caso de
PDC, derivados en gran medida que estudios en recién nacidos a
término, consisten en mayores tasas de hiperbilirrubinemia, policite-
mia y taquipnea transitoria, en el recién nacido, y mayores riesgos de
hemorragia posparto, en la madre. Sin embargo, varios metaanálisis
han demostrado que no hubo aumento de estos problemas en recién
nacidos prematuros (Rabe et al., 2012; Backes et al., 2014), y más aún,
el PDC no aumenta la hemorragia ni la pérdida de sangre materna
(Eichenbaum-Pikser y Zasloff, 2009). Además, estos metaanálisis
demostraron que aportar sangre placentaria adicional mediante PDC
u ordeño del cordón se asociaba con menor necesidad de transfusión,
mejor estabilidad circulatoria, menor hemorragia intraventricular
(todos los grados), menor mortalidad y riesgo más bajo de enterocolitis
necrosante (Rabe et al., 2012; Backes et al., 2014). Hasta la fecha, la
evidencia indica que el PDC aumenta de manera importante la hemo-
globina y los depósitos de hierro en las primeras etapas de la lactancia
(Andersson et al., 2011). Los depósitos inadecuados de hierro durante
la lactancia pueden ejercer una repercusión irreversible en el cerebro
en desarrollo, pese a los suplementos orales de hierro. La deficiencia de
hierro en la lactancia puede provocar problemas neurológicos en niños
mayores, como mal desempeño escolar, menores capacidades cognitivas
y problemas de conducta (Mercer y Erickson-Owens, 2012). Andersson
et al. (2015) demostraron que el PDC aumentaba las puntuaciones
de los dominios motricidad fina y social a los 4 años de edad, sobre
todo en varones.
Ordeño del cordón
El ordeño del cordón es una alternativa al PDC que se utiliza cuando
el cordón se debe cortar de inmediato por razones médicas, a menudo
porque el recién nacido necesita reanimación inmediata según con-
sidera el médico que supervisa la reanimación. Consiste en rodear el
cordón umbilical con el pulgar y el índice, apretar con suavidad un
corto segmento del cordón y empujar la sangre con lentitud a lo largo
del cordón hacia el abdomen del recién nacido de tres a cuatro veces.
En los recién nacidos por cesárea, se ha planteado la preocupación
de que el PDC pueda no lograr una transfusión placentaria adecuada.
Aladangady et al. (2006) comunicaron un volumen de eritrocitos cir-
culantes más bajo en recién nacidos por cesárea que en los nacidos por
parto vaginal. Asimismo, observaron que la duración del retraso, hasta
90 s, aumentaba la volemia en neonatos nacidos por parto vaginal,
pero no por cesárea. En los neonatos nacidos por cesárea, el ordeño del
cordón parece ofrecer beneficios respecto del PDC durante 45-60 s.
En comparación con el PDC, el ordeño del cordón determina mayor
flujo sanguíneo hacia el corazón y desde este, concentraciones más
altas de hemoglobina y presión arterial más alta en neonatos nacidos
278 PA RT E V I I Asistencia básica del recién nacido

• Figura 24.4 Lista de verificación para la reanimación en la sala de partos. ECG, electrocardiografía;
ET, endotraqueal; ETCO2, dióxido de carbono al final de la espiración; Fio2, concentración de oxígeno;
PIM, presión inspiratoria máxima.

por cesárea (Katheria et al., 2015). En una cantidad más pequeña de
partos vaginales, no se observó ninguna diferencia de la volemia entre
los recién nacidos sometidos a ordeño del cordón y aquellos con PDC.
Respiración durante el pinzamiento diferido
del cordón
Estudios en animales y un estudio epidemiológico sugieren que no
se debe pinzar el cordón hasta que el recién nacido esté respirando
(Bhatt et al., 2013; Ersdal et al., 2014). Un estudio clínico señaló
que el PDC determina una transfusión inadecuada en recién naci-
dos deprimidos que no están respirando durante el retraso (Nevill y
Meyer, 2015). Comparó recién nacidos que no respiraban y recién
nacidos que respiraban en quienes se practicó PDC, y se informó de
que los recién nacidos que no respiraban tuvieron un test de Apgar más
bajo al minuto, mayor probabilidad de ser intubados y mayor riesgo
de enfermedad pulmonar crónica o hemorragia intraventricular grave
(Nevill y Meyer, 2015). Sin embargo, en recién nacidos prematuros
no se ha esclarecido si se requieren unas pocas boqueadas o ventila-

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ción con presión positiva (VPP). La mayoría de los recién nacidos
tolerarán 60 s de retraso sin deterioro evidente. Se requieren más
datos observacionales para caracterizar la necesidad de reanimación
durante este intervalo crítico. Si bien la hipotonía y la palidez pueden
ser relevantes, la mayoría de los recién nacidos mejorarán durante
el PDC, y pocos estudios, o ninguno, han utilizado oximetría durante el
PDC para determinar las concentraciones aplicables. Nuestro propio
estudio (Neonatal Resuscitation with Intact Cord, n= 150), en el que
se aleatorizó a los recién nacidos a PDC solo o a recibir ventilación
durante el PDC (identificador de ClinicalTrials.gov NCT02231411;
Katheria et al., 2017), indicó que la ventilación durante el PDC era
factible, pero que no inducía ninguna mejoría inmediatamente des-
pués del parto ni reducía la morbilidad neonatal en comparación con
la estimulación simple durante el PDC. Nuestro estudio señala que
más del 90% de los recién nacidos prematuros iniciarán la respiración
espontánea durante el PDC si reciben alguna forma de estimulación.
Por consiguiente, la estimulación para incentivar la respiración pue-
de ser tan eficaz como intentar establecer la ventilación durante el
PDC en recién nacidos prematuros. Si bien organizaciones como la
Organización Mundial de la Salud (2012) han informado de que se
pueden iniciar intervenciones, como la VPP, durante el PDC, nuestro
estudio no mostró un beneficio mensurable de iniciar intervenciones
en comparación con estimulación sola, y se requieren estudios de
mayor envergadura en esta área.
Estudios clínicos han demostrado que, en recién nacidos prema-
turos, tanto el PDC como el ordeño del cordón aumentan el gasto
cardíaco (Katheria et al., 2015), las medidas del flujo sanguíneo sis-
témico (Sommers et al., 2012) y la extracción de oxígeno cerebral
(Takami et al., 2012). Importa destacar que no hay evidencia basada en
estudios de alto nivel que respalde el uso de pinzamiento inmediato del
cordón, que nunca ha sido sujeto a ningún estudio controlado, aparte
de su uso como grupo control en estudios recientes.
En la actualidad, los profesionales sanitarios deben evaluar la
gran cantidad de evidencia que avala las transfusiones placentarias
tempranas (por PDC u ordeño del cordón) y compararla con la
ausencia de evidencia que avala el pinzamiento inmediato del cor-
dón. Proporcionar solo calor y estimulación durante el PDC puede
ser tan bueno como iniciar el soporte respiratorio durante el PDC,
pero se requieren más estudios. Asimismo, se necesitan estudios
adicionales para determinar el tipo óptimo de transfusión placenta-
ria, la duración óptima del retraso y la utilización de intervenciones
respiratorias de apoyo; muchos de estos estudios están en progreso.
Entretanto, la mejor evidencia disponible hasta la fecha, junto
con las declaraciones de criterios de organizaciones nacionales,
sugiere que el PDC debe ser la norma asistencial en recién nacidos
prematuros que no requieren reanimación, y que se debe reservar
el ordeño del cordón para casos en los que no es posible practicar el
PDC (Perlman et al., 2015).
Monitorización en la sala de partos
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Valoración
Inmediatamente después del nacimiento, se evalúa el estado del
recién nacido por observación general, así como por medición
de determinados parámetros. Por lo general, un recién nacido
saludable llorará en forma enérgica y mantendrá respiraciones
adecuadas. El color pasará de azul a rosado en los primeros 2-5 min,
la frecuencia cardíaca se mantendrá dentro de los límites de 140-
160 latidos/min, y el recién nacido mostrará tono muscular ade-
cuado con cierta flexión de las extremidades. La valoración global
de un recién nacido que presenta dificultad en la transición a la
vida extrauterina a menudo revelará apnea, bradicardia, hipotonía
y cianosis o palidez.
Después de los pasos iniciales de reanimación, las intervenciones
se basan, principalmente, en la evaluación del esfuerzo respiratorio y
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CAPÍTULO 24 Reanimación del recién nacido 279
la frecuencia cardíaca, de manera que ambos deben ser valorados de
manera continua durante toda la reanimación.
Frecuencia cardíaca
Las recomendaciones previas del NRP solo requerían una instantánea
de la frecuencia cardíaca cada 30 s para determinar si esta descendía
entre dos puntos de corte críticos (60 y 100 latidos/min) definidos en las
recomendaciones. Aun si se está auscultando y palpando manualmente
la frecuencia cardíaca, puede ser difícil para quien dirige la reanimación
reconocer con rapidez los cambios. Gracias a la inclusión del oxímetro
de pulso en partos de alto riesgo, todos los equipos de reanimación aho-
ra pueden monitorizar continuamente la frecuencia cardíaca mientras
el oxímetro esté funcionando (Kattwinkel et al., 2010). Sin embargo, el
oxímetro de pulso, aunque útil, no proporciona una frecuencia cardíaca
fiable en los primeros minutos de vida. Importa destacar que este es un
período crítico en el que se deben tomar decisiones, como la necesidad
de iniciar VPP. Nuestro grupo demostró que la mediana hasta obtener
la frecuencia cardíaca de recién nacidos de muy bajo peso (< 1.500 g)
por medio de oximetría era de 67 s (rango intercuartílico 50-93 s)
(Gandhi et al., 2013).
La electrocardiografía (ECG), generada por la actividad eléctrica
del corazón, no depende de la circulación y, en consecuencia, está
menos afectada por el estado transicional del recién nacido. En estu-
dios que compararon oximetría y ECG, la aplicación temprana de
electrodos de ECG durante la reanimación del recién nacido puede
aportar al equipo de reanimación una frecuencia cardíaca audible,
fiable, en forma más precoz, y su uso puede mejorar la oportunidad de
intervenciones críticas adecuadas en comparación con la oximetría de
pulso sola (Katheria et al., 2012; Mizumoto et al., 2012). Además, la
frecuencia cardíaca medida por ECG ha mostrado ser más alta que la
medida por oximetría, en particular al inicio de la reanimación cuando
hay mensajes de baja señal (Narayen et al., 2015). La séptima edición
del libro de texto del NRP recomienda el uso de ECG para estimar
con rapidez y exactitud la frecuencia cardíaca (Perlman et al., 2015;
NRP, 2016).
Presión en la vía respiratoria
El manejo de la ventilación en el recién nacido en período de tran-
sición puede ser una de las intervenciones más difíciles que enfrenta
el equipo de reanimación. Durante la reanimación de recién naci-
dos prematuros, se utiliza presión positiva al final de la espiración
(PEEP) para ayudar a establecer y mantener la CFR en el pulmón
con deficiencia de agente tensioactivo. Es difícil reconocer cambios
sutiles de la PEEP con un manómetro. Los trazados en tiempo real
de la presión en la vía respiratoria permiten el reconocimiento de
patrones, como elevaciones o descensos lentos de la PEEP. Cuando
se utiliza una pieza en T como dispositivo de reanimación, el gráfico
de presión en la vía respiratoria también aporta al equipo una señal
visual de filtración de la mascarilla durante la ventilación, dado que
la presión inspiratoria en la vía respiratoria cambia de constante y
plana a variable y curva.
Desde hace años, la ventilación mecánica de recién nacidos pre-
maturos se ha ido desplazando hacia una «ventilación más suave».
Esto implica bajas presiones medias en la vía respiratoria y bajas fre-
cuencias de ventilación. En la sala de partos, donde en general no
hay dispositivos que regulen el soporte respiratorio, las frecuencias
de ventilación y las presiones medias en la vía respiratoria pueden
aumentar rápidamente a valores reservados para recién nacidos mucho
más enfermos de la UCIN. La presentación visual de la onda de presión
en la vía respiratoria, junto con lecturas digitales de presión media en
la vía respiratoria y frecuencia respiratoria, puede alertar con rapidez
al equipo de que se está proporcionando presión excesiva al recién
nacido. De todos modos, el problema principal de la monitorización
de la presión en la vía respiratoria es que llegar a una presión diana
no garantiza que el recién nacido haya recibido respiración adecuada,
debido a la posible obstrucción o filtración de la vía respiratoria (Finer
280 PA RT E V I I Asistencia básica del recién nacido

• Figura 24.5 Oclusión completa de la vía respiratoria durante la ventilación con mascarilla con pre­
sión positiva en un recién nacido de peso extremadamente bajo al nacer. Se practica ventilación con
presión positiva adecuada y, súbitamente, las curvas de insuflación y flujo espiratorio presentan menos
movimientos de flujo y ausencia de volumen corriente, y se observa una reducción del CO2 espiratorio.
La presión inspiratoria máxima y la presión positiva al final de la espiración se mantienen durante la
ventilación con presión positiva. ETCO2, dióxido de carbono al final de la espiración; PEEP, presión
positiva al final de espiración; PIM, presión inspiratoria máxima; VPP, ventilación con presión positiva.
(Por cortesía de G. Schmolzer.)

et al., 2009). Por consiguiente, se necesitan herramientas adicionales
para medir los volúmenes corrientes, determinar la permeabilidad de
la vía respiratoria y detectar dióxido de carbono (CO2).
En la actualidad, se puede controlar el volumen corriente con
monitores de función respiratoria (MFR) que se colocan en el circuito
respiratorio (Schmolzer et al., 2010). La monitorización del volumen
corriente es estándar en cualquier respirador neonatal actual, pero
puede resultar difícil medir el volumen corriente espontáneo, ya sea
en la UCIN o en la sala de partos. Los MFR, que registran flujo aéreo,
presión en la vía respiratoria y volumen corriente, han mostrado ser
una herramienta eficaz para proporcionar retroalimentación a los
usuarios en la sala de partos (Schmolzer et al., 2012). Además, se ha
sugerido que se debe practicar la monitorización de la función res-
piratoria para medir los volúmenes corrientes con el fin de no dañar
los pulmones (Schmolzer et al., 2008). El uso de MFR ha mostrado
reducir la filtración de la mascarilla, aumentar los ajustes de la mas-
carilla y disminuir la tasa de volúmenes corrientes excesivos. Los MFR
pueden mostrar obstrucción de la vía respiratoria por reducción del
flujo gaseoso espiratorio y el flujo gaseoso inspiratorio, y ausencia de
volumen corriente (fig. 24.5). Se requieren estudios para determinar si
el MFR en la sala de partos reduce la morbilidad neonatal.
Durante la ventilación manual, un detector colorimétrico de CO2
confirma el intercambio gaseoso por el cambio de color observado
del dispositivo y alerta al operador respecto de una obstrucción de
la vía respiratoria mediante la falta de dicho cambio de color (Leone
et al., 2006). La obstrucción de la vía respiratoria es muy frecuente en
el recién nacido prematuro durante la VPP inmediatamente después
del parto (Finer et al., 2009; Schmolzer et al., 2011). El sitio de obs-
trucción puede ser laríngeo o supralaríngeo. Es importante recordar
que estos detectores de CO2 no cambiarán de color en ausencia de
flujo sanguíneo pulmonar, como se observa en caso de gasto cardíaco
inadecuado. Sin embargo, se debe saber que estos detectores colorimé-
tricos pueden aumentar la resistencia global de los dispositivos de
reanimación empleados habitualmente, como tubos en T, bolsas y
mascarillas. En ocasiones, se requieren múltiples maniobras para lograr
abrir la vía respiratoria, como reajustar las posiciones de la cabeza y

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la mascarilla, elegir una mascarilla de tamaño más adecuado y aspirar
mejor la faringe.
Nuestra recomendación para la mayoría de los centros neonatales
incluye el uso de ECG para la valoración inicial de la frecuencia car-
díaca, al que ahora se hace referencia en las recomendaciones 2016
del NRP, el uso precoz de oximetría de pulso y el uso de un detector
colorimétrico de CO2 (analizado también en las recomendaciones
2016 del NRP), lo que proporcionaría monitorización adecuada en
la sala de partos para la reanimación de recién nacidos. Los MFR
que proporcionan información en tiempo real de volumen corriente
y filtración de la vía respiratoria son ideales para centros académicos
centrados en la investigación de la reanimación neonatal.
Pasos iniciales: manejo de la temperatura
y mantenimiento de la vía respiratoria
En los primeros segundos posteriores al nacimiento, todos los recién
nacidos son evaluados para detectar signos de vida, y se determina la
necesidad de asistencia adicional. Esto se realiza tanto formalmente,
según se describe en las recomendaciones del NRP, como informal-
mente, cuando los profesionales sanitarios observan al recién nacido
en los primeros momentos posteriores al parto. Cuando se determina
que son necesarias mayor asistencia y reanimación formal, se coloca al
recién nacido en decúbito supino sobre un calentador radiante de
tal manera que sea accesible para iniciar la reanimación. La posición
adecuada consiste en colocar al recién nacido en decúbito supino
sobre el calefactor, de manera que los profesionales sanitarios tengan
fácil acceso. Además, la cabeza debe estar en una posición neutra o de
«olfateo» para facilitar el mantenimiento de una vía respiratoria abierta.
Con frecuencia, la orofaringe contiene líquido que se puede extraer
mediante aspiración con una pera de goma convencional.
Un neonato que nace con líquido amniótico meconial está
expuesto a aspirar meconio y presentar patología pulmonar signi-
ficativa, conocida como síndrome de aspiración de meconio, que
también se puede acompañar de hipertensión pulmonar persistente.
Durante muchos años, el tratamiento de rutina de todos los recién
nacidos con líquido amniótico meconial consistía en aspirar la boca
y la faringe una vez que se había desprendido la cabeza, pero antes
de que se desprendieran los hombros, e intubación endotraqueal y
aspiración traqueal para intentar eliminar meconio de la tráquea y
prevenir la aparición del síndrome de aspiración de meconio. Desde
entonces, se ha mostrado que la aspiración sistemática de la boca
y la nariz antes del desprendimiento de los hombros no es benefi-
ciosa para disminuir la incidencia del síndrome de aspiración de
meconio, la necesidad de ventilación asistida o la mortalidad (Vain
et al., 2004). Al reconocer que la intubación puede no ser necesaria
y que puede asociarse con complicaciones (Wiswell et al., 2000), el
NRP ha declarado hace poco que había insuficiente evidencia para
recomendar la aspiración sistemática de meconio en neonatos no
vigorosos nacidos con líquido amniótico meconial (NRP, 2016). El
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problema de la aspiración sistemática de recién nacidos no vigorosos
reside en que es más probable que esto retrase la iniciación de la
ventilación, en especial durante intubaciones difíciles o múltiples
intentos. Se debe hacer hincapié en iniciar la ventilación al primer
minuto del parto en recién nacidos que no respiran o que lo hacen
de manera ineficaz.
Si bien el control de temperatura es importante para todos los
recién nacidos, tiene particular importancia para el recién nacido
extremadamente prematuro. Los recién nacidos prematuros suelen
ingresar en la UCIN con temperaturas centrales bien por debajo
de 37 °C, y en un análisis poblacional de todos los recién nacidos
de menos de 26 semanas de gestación, más de un tercio presentaba
una temperatura de ingreso inferior a 35 °C (Costeloe et al., 2000).
Perturba aún más el hecho de que la supervivencia fue menos frecuente
en estos recién nacidos con hipotermia en el momento del ingreso
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CAPÍTULO 24 Reanimación del recién nacido 281
que en los que tenían temperaturas de ingreso superiores a 35 °C.
Es posible aumentar las temperaturas de ingreso de recién nacidos
prematuros cubriendo de inmediato su cuerpo con una envoltura de
polietileno antes de secarlo (Vohra et al., 2004). Con este abordaje,
la cabeza del recién nacido se deja fuera de la envoltura y se seca, pero
no se seca el cuerpo antes de aplicar la envoltura. Otras medidas para
mantener las temperaturas del recién nacido consisten en practicar la
reanimación en una habitación que se mantiene a una temperatura
ambiente de alrededor de 27-30 °C, utilizar calefactores radiantes con
sondas de temperatura servocontroladas colocadas en el recién nacido
a los minutos del parto y usar un colchón accesorio precalentado o
almohadillas calefactoras para los recién nacidos más pequeños. Si
bien se utilizan gorros como método habitual para reducir la pér-
dida de calor, estos no han mostrado ser uniformemente eficaces
(McCall et al., 2008). Es importante destacar que, como caracterís-
tica de seguridad exigida, los calefactores radiantes reducen su salida
de potencia de manera sustancial tras 15 min de funcionamiento
continuo en modo de potencia completa. Si no se advierte esta dis-
minución de la potencia, el recién nacido estará expuesto a un grado
mucho menor de calor radiante. Mediante la aplicación de la sonda
de temperatura y el uso del calefactor en el modo de servocontrol,
la salida de temperatura se ajustará según sea necesario, y no habrá
una disminución automática de la potencia. Recientemente, el NRP
ha recomendado que la temperatura de recién nacidos no asfixiados
se mantenga entre 36,5 y 37,5 °C después del nacimiento durante el
ingreso y la estabilización (NRP, 2016).
Asistencia ventilatoria
Cuando el recién nacido comienza a respirar y reemplaza el líquido
pulmonar por aire, el pulmón se insufla, y se crea y mantiene una
CFR. En caso de establecimiento inadecuado de la CFR, el recién
nacido no se oxigenará de manera adecuada y, si esto se prolonga,
presentará bradicardia. Es probable que la ventilación asistida cuan-
do la respiración espontánea del recién nacido es inadecuada sea el
paso más importante de la reanimación neonatal. Las indicaciones
de ventilación asistida (VPP) son apnea o bradicardia (frecuencia
cardíaca menor de 100 latidos/min). La VPP se puede realizar de
manera no invasiva, con un dispositivo de administración de presión
y una mascarilla facial o con mascarilla laríngea (ML), o de manera
invasiva con el mismo dispositivo de administración de presión y
un tubo endotraqueal. Los dispositivos de administración pueden
consistir en bolsas autoinflables, bolsas inflables por flujo o de anes-
tesia y reanimadores con pieza en T, cada uno con sus ventajas y
desventajas. La bolsa autoinflable es fácil de usar por personal no
experimentado y funcionará en ausencia de una fuente de gas. Sin
embargo, requiere un reservorio para suministrar oxígeno casi al
100% y no proporciona uniformemente la PEEP adecuada. Estos
dispositivos pueden aplicar una presión muy alta si no se utilizan
con cuidado. Si bien tienen válvulas de escape, estas válvulas no
siempre se abren a las presiones de escape diana (Finer et al., 1986).
Una bolsa de anestesia, o bolsa inflable por flujo, requiere una fuente de
gas y permite que el operador varíe continuamente las presio-
nes de administración sobre la base de la distensibilidad per-
cibida, pero se necesita una práctica considerable para adquirir
experiencia. Sin embargo, utilizando un pulmón de prueba y
oclusión intermitente de la vía respiratoria, incluso anestesistas
experimentados no pudieron reconocer la mayor resistencia por
obstrucción de la vía respiratoria utilizando solo las manos (Spears
et al., 1991). Un reanimador con pieza en T es fácil de usar, necesita
una fuente de gas y administra niveles más constantes de presión,
pero requiere esfuerzo intencional para variar las presiones (Hoskyns
et al., 1987). La bolsa inflable por flujo y el reanimador con pieza
en T permiten que el operador administre presión positiva continua
en la vía respiratoria (CPAP) o PEEP con relativa facilidad (Finer
et al., 2001; Bennett et al., 2005).
282 PA RT E V I I Asistencia básica del recién nacido
Es necesario cierto grado de experiencia para realizar ventilación
asistida con una mascarilla facial y un dispositivo de reanimación,
y esto es especialmente cierto en un recién nacido de peso extrema-
damente bajo. Es importante mantener abierta la vía respiratoria
para que la presión se transmita a los pulmones. La maniobra para
obtener y mantener una vía respiratoria abierta incluye, como
mínimo, eliminar el líquido con un dispositivo de aspiración, sos-
tener la cabeza en posición neutra y, a veces, elevar ligeramente la
mandíbula en dirección anterior. La mascarilla facial debe formar un
sello adecuado con la cara para que el aire llegue en forma efectiva
a los pulmones. Ningún dispositivo insuflará de manera adecuada
los pulmones si hay una filtración grande entre la mascarilla y la
cara. Wood et al. (2008) midieron filtraciones de las mascarillas
faciales de más del 55% cuando se evaluó a participantes sin ins-
trucción que administraban presión positiva a maniquíes. Gracias
a la instrucción específica, la magnitud de la filtración disminuyó a
alrededor del 30%. Hasta hace poco no había mascarillas suficiente-
mente pequeñas para crear un sello adecuado sobre la boca y la nariz
de los recién nacidos más pequeños. Ahora es fácil conseguir estas
mascarillas, que facilitan la reanimación con bolsa y mascarilla de
recién nacidos muy pequeños. Los signos de que la vía respiratoria
está abierta y se está administrando aire a los pulmones son la ins-
pección visual de la elevación del tórax con cada respiración y, más
importante aún, la mejoría del estado clínico, incluidos el color y
la frecuencia cardíaca.
Recomendamos que el equipo de reanimación intente alcanzar
las presiones inspiratorias diana como primer objetivo al practicar
reanimación con bolsa y mascarilla. La imposibilidad de alcan-
zar dichas presiones suele indicar una filtración significativa, que
debe ser encarada volviendo a ubicar la mascarilla y la mandíbula o
seleccionando una mascarilla que ajuste mejor. Una vez alcanzada
la presión diana, el detector colorimétrico es útil para determinar si
hay obstrucción de la vía respiratoria, y, si no se observa un cambio
de color adecuado pese a la administración de presiones diana, se
debe prestar más atención a la vía respiratoria, como reposicio-
namiento, aspiración y uso de presiones más altas en la vía res-
piratoria. La séptima edición del libro de texto del NRP afirma que
se puede emplear un detector colorimétrico de CO 2 durante los
pasos correctivos de la ventilación (NRP, 2016). El uso de un tubo
nasofaríngeo (Lindner et al., 1999) o de un dispositivo de ML (Grein
y Weiner, 2005) son métodos alternativos de obtener una vía res-
piratoria abierta. El fracaso de estas intervenciones exige intubación
inmediata. Los intentos prolongados de ventilación contra una vía
respiratoria obstruida no reconocida podrían llevar a procedimientos
adicionales más agresivos y peligrosos, como compresiones torácicas
y/o administración de medicación.
El grado de presión aplicada con cada respiración durante la
ventilación asistida es crucial para el establecimiento de la insuflación
pulmonar y, por consiguiente, de la oxigenación adecuada. Si bien
es importante administrar la presión adecuada para la ventilación,
la presión excesiva puede contribuir a la lesión pulmonar. Lograr
el equilibrio correcto de estos objetivos no es simple, y es un área
de la reanimación que requiere más estudio. Un único nivel espe-
cífico de presión inspiratoria nunca será apropiado para todos los
recién nacidos. Es probable que presiones de insuflación iniciales
de 25-30 cmH 2O sean adecuadas para la mayoría de los recién
nacidos a término. El libro de texto actual del NRP recomienda
presiones iniciales de 20-25 cmH2O para recién nacidos prematuros.
Las primeras respiraciones quizá requieran mayor presión si no se
ha eliminado el líquido pulmonar, como sucede cuando el recién
nacido no inicia la respiración espontánea. Asimismo, es frecuente
que se necesite mayor presión inspiratoria en recién nacidos con
trastornos pulmonares específicos, como neumonía o hipoplasia
pulmonar. Se ha observado que el uso de presión suficiente para
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provocar una elevación visible del tórax se asocia con hipocapnia en
la evaluación de ingreso de los gases en sangre (Tracy et al., 2004),
y la presión excesiva puede reducir la eficacia del tratamiento con
agente tensioactivo (Bjorklund et al., 1997). A veces es posible
establecer la CFR sin aumentar las presiones inspiratorias máximas
suministrando unas pocas insuflaciones prolongadas (inspiración
durante 3-5 s), aunque los resultados no han sido mejores con estas
que con las respiraciones convencionales durante la reanimación
(Lindner et al., 2005). La elección de la presión inspiratoria inicial
real es menos importante que la valoración continua del progreso de
la intervención. Un manómetro en el circuito durante la ventilación
asistida proporciona al médico una indicación de la presión adminis-
trada, aunque, si la vía respiratoria está obstruida, esta presión no
llega a los pulmones. En la aparición de lesión pulmonar, parece ser
más importante el volumen de aire entregado a los pulmones que la
presión absoluta administrada.
El componente más crítico de la valoración continua es la evalua-
ción de la respuesta del recién nacido a la intervención. Si una vez
iniciada la ventilación no mejora el estado del recién nacido, lo más
probable es que la ventilación sea inadecuada. En nuestra experiencia,
las dos razones más probables de ventilación inadecuada son obs-
trucción de la vía respiratoria e insuficiente presión inspiratoria. La
vía respiratoria ocluida se puede detectar mediante un dispositivo
colorimétrico de CO2 según se describió anteriormente y, con fre-
cuencia, se puede corregir mediante cambios de posición o aspiración,
mientras que la presión inadecuada se corrige mediante el ajuste del
dispositivo de ventilación.
La utilización de presión continua durante todo el ciclo parece ser
beneficiosa para establecer la CFR y mejorar la función del agente ten-
sioactivo (Michna et al., 1999; Hartog et al., 2000; Siew et al., 2009).
Durante la ventilación asistida, esto se logra con el uso de PEEP o
con CPAP cuando no se necesita presión inspiratoria adicional. En
ausencia de PEEP, el pulmón que ha sido insuflado con presión ins-
piratoria asistida perderá en la espiración la mayor parte del volumen
que había adquirido en la inspiración. A menudo se considera que
este patrón de insuflación y desinflamiento se asocia con lesión pul-
monar. En recién nacidos prematuros, el enfoque general de utilizar
CPAP como modo primario de soporte respiratorio en la UCIN se
ha asociado con una baja incidencia de enfermedad pulmonar crónica
(Avery et al., 1987; Van Marter et al., 2000; Ammari et al., 2005;
Vanpee et al., 2007). te Pas y Walther (2007) evaluaron una estrategia
de ventilación que consistía en usar un reanimador con pieza en T y
una sonda nasofaríngea para administrar una respiración prolongada
seguida de CPAP, en comparación con el uso de una bolsa autoin-
flable para administrar VPP cuando era necesario sin CPAP, hasta que
los recién nacidos llegaban a la UCIN. La necesidad de intubación
endotraqueal fue menor, y las tasas de displasia broncopulmonar
fueron más bajas en los recién nacidos tratados con la respiración
prolongada y CPAP. Más recientemente, este mismo grupo demos-
tró que probablemente por obstrucción de la vía respiratoria en la
laringe o por encima de esta no pudieron administrar una insuflación
sostenida a recién nacidos prematuros que presentaban apnea (van
Vonderen et al., 2014).
En el estudio Continuous Positive Airway Pressure or Intubation
at Birth (COIN) (edad gestacional [EG] 25-28 6/7 semanas) se
evaluó el uso de CPAP comparado con intubación endotraqueal
y ventilación mecánica como modo inicial de soporte respiratorio
(Morley et al., 2008), pero la intervención no se inició hasta 5 min
después del parto y, por lo tanto, no puede informar sobre la decisión
de utilizar estas terapias como intervenciones de reanimación inme-
diatas. El Surfactant, Positive Pressure, and Oxygenation Randomized
Trial (SUPPORT) (EG 24-27 6/7 semanas) demostró que el uso
temprano de CPAP puede ser una alternativa eficaz a la intubación
y agente tensioactivo como modo primario de soporte respiratorio en

recién nacidos prematuros (Finer et al., 2010). Si bien estos estudios
no evaluaron estas terapias específicamente en el período de reanima-
ción, el soporte respiratorio brindado poco después del nacimiento
debería remedar, probablemente, el soporte brindado en la UCIN
después del parto.
Si se requiere ventilación asistida por un período prolongado o
si otras medidas de reanimación no han sido exitosas, la ventilación
se debe realizar mediante un dispositivo más seguro, por ejemplo
un tubo endotraqueal. Si ha sido difícil mantener abierta la vía res-
piratoria durante la ventilación con una mascarilla facial, el tubo
endotraqueal correctamente colocado proporcionará una vía res-
piratoria estable. Esto permitirá la administración más constante
de gas a los pulmones y, por consiguiente, permitirá establecer y
mantener la CFR. Actualmente, en EE. UU. se requiere intubación
con un tubo endotraqueal para administrar agente tensioactivo, y se
puede utilizar para administrar otros medicamentos, como adrenali-
na, si es necesario para la reanimación. La maniobra de intubación
suele ser crucial para la reanimación exitosa, requiere un grado
significativo de habilidad y experiencia para practicarla de manera
fiable y se puede asociar con complicaciones graves. La colocación de
un laringoscopio en la faringe a menudo provoca estimulación del
nervio vago, con la consiguiente bradicardia. Se puede hacer una
pausa en la ventilación asistida para realizar la maniobra, que, si se
prolonga, puede inducir hipoxemia y bradicardia. La intubación ha
mostrado aumentar la presión arterial y la presión intracraneal (Kelly
y Finer, 1984). El traumatismo de la boca, la faringe, las cuerdas
vocales y la tráquea es una posible complicación de la intubación.
Si el recién nacido ya presenta bradicardia e hipoxemia cuando se
practica la intubación, esta puede inducir una declinación adicional
de la frecuencia cardíaca y la oxigenación (O’Donnell et al., 2006).
Además, la hipoxia y la bradicardia son más probables cuando los
intentos de intubación se prolongan más allá de los 30 s. Por lo
tanto, es muy adecuado intentar estabilizar al recién nacido con
ventilación no invasiva antes de practicar la maniobra y limitar
cada intento a 30 s o menos (Lane et al., 2004), y dar tiempo a
que el recién nacido se recupere con ventilación no invasiva entre
los intentos. Si no se advierte la colocación errónea del tubo endo-
traqueal en el esófago, el recién nacido puede presentar deterioro
clínico adicional. Los signos clínicos de que el tubo endotraqueal se
encuentra correctamente colocado en la tráquea son la auscultación
de murmullo vesicular sobre las caras anterolaterales de los pulmones
(cerca de las axilas), vapor visible en el tubo endotraqueal, elevación
del tórax y aumento clínico de la frecuencia cardíaca, y mejoría del
color o aumento de la saturación de oxígeno. El uso de un detector co­
lorimétrico de CO 2 para confirmar la intubación disminuye de
manera considerable el tiempo necesario para determinar la correcta
colocación del tubo endotraqueal, de alrededor de 40 s a menos de
10 s (Aziz et al., 1999; Repetto et al., 2001). Consideramos que
este es el método fundamental para determinar la posición del tubo
endotraqueal.
La colocación exitosa del tubo endotraqueal no siempre es fácil
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y, a veces, no es posible. Las anomalías de la vía respiratoria pue-
den exigir la utilización de métodos alternativos para su manejo.
Una de estas alternativas es una ML, cuyo uso se ha descrito en
pacientes con secuencia de Pierre Robin u otras anomalías de la vía
respiratoria (Yao et al., 2004). Algunos médicos han comunicado
que utilizan la ML siempre que administran presión positiva des-
pués del parto, con resultados exitosos en recién nacidos de tan solo
1.000 g (Gandini y Brimacombe, 1999). Se ha sometido a inves-
tigación preliminar la administración de medicaciones, como agente
tensioactivo y adrenalina, a través de este dispositivo (Trevisanuto
et al., 2005; Chen et al., 2008). La comparación más reciente
del uso de una ML frente a reanimación con mascarilla demostró
mejores resultados en recién nacidos de 1.500 g o más al nacer con
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CAPÍTULO 24 Reanimación del recién nacido 283
la ML, y aconsejamos que siempre se disponga de una ML pequeña
en el área de reanimación.
Oxigenación transicional y uso de oxígeno
Es crucial recordar que las concentraciones arteriales de oxígeno del feto
son mucho más bajas que las concentraciones arteriales de oxígeno del
recién nacido. La transición de las concentraciones fetales a neonatales
no tiene lugar de manera instantánea. Usando oximetría de pulso en
el período neonatal inmediato, varios investigadores han establecido
que esta transición, con una saturación de oxígeno final de más del
90%, demanda de 5 a 15 min en recién nacidos que, por lo demás, no
requieren reanimación. En recién nacidos a término y prematuros no
reanimados, la mediana de saturación de oxígeno era del 76% (rango
intercuartílico, 64-87%) a los 3 min y del 90% (rango intercuartílico,
79-91%) a los 5 min (Kamlin et al., 2006). Los valores de saturación
de oxígeno previstos son ligeramente más bajos en los neonatos prema-
turos que en los neonatos a término, y en los nacidos por cesárea que
en los nacidos por vía vaginal (Rabi et al., 2006). Durante alrededor
de 15 min de vida, los valores de saturación de oxígeno medidos en
sitios preductales son un 5-10% más altos que los medidos en sitios
posductales (Mariani et al., 2007). En los primeros 5 min de vida se
observa una gran variabilidad en los valores de saturación entre dife-
rentes individuos sanos, pero el equipo de reanimación puede esperar
que haya un aumento sostenido, aunque lento, de los valores en varios
minutos. Si los valores están por debajo de un umbral en diferentes
puntos de tiempo o no aumentan de manera progresiva, se debe con-
siderar la intervención.
El uso de oxígeno puro para la ventilación se volvió una práctica
sistemática de reanimación solo porque parecía lógico que el oxíge­
no fuera beneficioso. Sin embargo, el reconocimiento de que el oxígeno
podía ser tóxico llevó a algunos investigadores a cuestionar esta prácti-
ca previamente bien aceptada. Se prevé toxicidad del oxígeno cuando
existe deterioro de la capacidad celular antioxidante, como se observa
durante la fase de reperfusión tras una lesión hipóxico-isquémica.
Después de que estudios en animales mostraran los posibles efectos
nocivos del oxígeno (Rootwelt et al., 1992; Poulsen et al., 1993),
se llevaron a cabo estudios clínicos para evaluar los efectos de los
suplementos de oxígeno durante la reanimación de recién nacidos
deprimidos. Varios estudios de todo el mundo han comparado el uso
de oxígeno puro (100%) con aire ambiente (21% de oxígeno) como
gas de ventilación inicial para recién nacidos asfixiados, principalmen-
te a término. Estos estudios hallaron que el aire era tan eficaz como el
oxígeno para lograr la reanimación, y los recién nacidos reanimados
con aire demoraban menos en iniciar la respiración espontánea y
tenían menos evidencia de estrés oxidativo (Saugstad et al., 1998;
Vento et al., 2001; Ramji et al., 2003; Vento et al., 2003). Meta­
análisis de estudios demostraron que el riesgo de muerte era más bajo
en los recién nacidos reanimados con aire que en los reanimados con
oxígeno puro (Tan et al., 2005; Rabi et al., 2007). Se han criticado
estos estudios, porque no todos fueron estrictamente aleatorizados,
y algunos centros pertenecían a países en desarrollo. Sin embargo,
el metaanálisis de los estudios estrictamente aleatorizados que se
realizaron, en su mayor parte, en centros europeos demuestra un
beneficio significativo de supervivencia con el uso de aire frente al
uso de oxígeno puro (Saugstad et al., 2008).
El recién nacido prematuro puede ser más sensible a los efectos
perjudiciales de la exposición excesiva a oxígeno, debido a la menor
capacidad de las enzimas antioxidantes. Algunos de los recién nacidos
de los estudios previos sobre oxígeno eran prematuros, pero pocos
pesaban menos de 1.000 g. La revisión de los resultados en recién
nacidos prematuros (< 37 semanas) demostró que la reducción de
la mortalidad era aún mayor en los reanimados inicialmente con aire
ambiente que en los reanimados con oxígeno (Saugstad et al., 2005).
284 PA RT E V I I Asistencia básica del recién nacido
Por lo general, en las UCIN se intenta reducir la toxicidad del oxígeno
limitando la cantidad de oxígeno administrado a los recién nacidos
usando un límite superior para la saturación de oxígeno y ajustando
los niveles de suplemento de oxígeno para mantener los valores de
saturación dentro de ese límite. El uso ilimitado de oxígeno durante
la reanimación expone al recién nacido prematuro a valores más altos
de saturación de oxígeno que los que se aceptarían habitualmente
en la UCIN. En los últimos 3 años se han llevado a cabo varios
estudios pequeños sobre el uso de oxígeno durante la reanimación de
recién nacidos prematuros. Entre 42 neonatos prematuros nacidos
con menos de 32 semanas de gestación tratados con oxígeno puro
durante 5 min o con una estrategia de diana de oxígeno a partir de
oxígeno al 21% (Wang et al., 2008), los recién nacidos que recibieron
inicialmente oxígeno puro tuvieron valores de saturación arterial
periférica de oxígeno (SpO2) más altos durante la transición, pero no
mostraron ninguna diferencia en la frecuencia cardíaca, la necesidad
de intubación o la supervivencia. Los recién nacidos que recibieron
aire desde el inicio de la reanimación necesitaron, todos, un aumento
de la cantidad de oxígeno inspirado para alcanzar las saturaciones
diana de oxígeno preespecificadas. Usando oxígeno al 30 o al 90% al
inicio de la reanimación, y ajustando la concentración sobre la base
del estado clínico del recién nacido, Escrig et al. (2008) observaron
que los recién nacidos tratados inicialmente con oxígeno al 30%
presentaban exposición global más baja a oxígeno sin ningún efecto
adverso. El grupo tratado inicialmente con oxígeno al 30% recibió
mayores concentraciones de oxígeno de hasta alrededor del 55% a
los 5 min, pero ambos grupos recibieron concentraciones similares
de oxígeno después de los 4 min de vida, con una concentración
aproximada del 35% a los 15 min del parto. En otro estudio, estos
investigadores comunicaron una reducción de la incidencia de dis-
plasia broncopulmonar en recién nacidos que recibieron inicialmente
oxígeno al 30% con respecto a los que recibieron oxígeno al 90%
(Vento et al., 2009). El estudio Room-Air Versus Oxygen Adminis-
tration for Resuscitation of Preterm Infants (ROAR) fue un ensayo
enmascarado, aleatorizado y controlado de 106 recién nacidos de 32
semanas de gestación o menos, que comparó tres estrategias de uso
de oxígeno: un grupo recibió oxígeno al 100% todo el tiempo, otro
recibió oxígeno al 100% inicialmente, y el tercero recibió oxígeno al
21% inicialmente; en los últimos dos grupos, la concentración de
oxígeno se ajustó para mantener la SpO2 en un 85-92%. Los valores
de SpO2 fueron inferiores al rango diana preespecificado durante el
61% del tiempo en el grupo que recibió inicialmente oxígeno al 21%
y fueron superiores al rango diana durante el 49% del tiempo en el
grupo que recibió oxígeno al 100% todo el tiempo (P < 0,001) (Rabi
et al., 2011). Un estudio retrospectivo reciente de la Canadian Neo-
natal Network demostró un mayor riesgo de lesión neurológica grave
o muerte en caso de reanimación con aire ambiente (o aire ambiente
con aumentos ajustados hasta oxígeno al 40%) en comparación con
oxígeno al 100% (Rabi et al., 2015).
El estudio de envergadura más reciente que incorporó a recién
nacidos prematuros comparó aire ambiente con oxígeno al 100%;
se trata del estudio Targeted Oxygenation in the Resuscitation of
Premature Infants and their Developmental Outcome (TO2RPIDO)
(identificador del ACTRN 12610001059055), se suspendió debido
a la escasa inscripción, pero también halló mayor mortalidad (< 28
días) en neonatos nacidos con menos de 28 semanas de gestación que
fueron tratados con oxígeno bajo o ajustado en comparación con los
que recibieron oxígeno al 100% al inicio de la reanimación (Vento
et al., 2016).
Un metaanálisis actualizado que incluyó estos estudios y comparó
la iniciación de la reanimación con concentración alta (> 65%) o
baja (21-30%) de oxígeno ya no demostró ninguna diferencia de
supervivencia (Oei et al., 2017) (fig. 24.6). Se necesitan estudios de
mayor envergadura, como el estudio Premature Infants Resuscita-
ted with Oxygen or Air (PRESOX) (identificador de ClinicalTrials.
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gov NCT01773746), actualmente en curso, y el estudio planificado
TO2RPIDO, que incorporan a recién nacidos prematuros tratados con
diferentes estrategias de oxígeno, para determinar los efectos a largo
plazo de la reanimación con diferentes concentraciones de oxígeno.
La administración de oxígeno durante los primeros minutos de vida
podría incidir en la supervivencia y la morbilidad neonatal frecuente
asociada con prematuridad y patología por radicales libres, como dete-
rioro del desarrollo neurológico, retinopatía del prematuro, displasia
broncopulmonar y enterocolitis necrosante.
El uso de concentraciones de oxígeno de entre el 21 y el 100%
requiere aire comprimido y un mezclador. Diferentes organizaciones
de todo el mundo han formulado diferentes recomendaciones sobre
el uso de oxígeno en la reanimación del recién nacido. El NRP ha
recomendado iniciar la reanimación de los recién nacidos a término con
aire cuando se necesita ventilación (Perlman et al., 2010). En el neonato
prematuro nacido con menos de 35 semanas de gestación, el ILCOR
recomendó iniciar la reanimación con una concentración de oxígeno
baja (21-30%) y ajustarla sobre la base de saturaciones diana de oxígeno
(1 min, 60-65%; 2 min, 65-70%; 3 min, 70-75%; 4 min, 75-80%;
5 min, 80-85%, y 10 min, 85-95%) (Perlman et al., 2015). Nuestro
enfoque ha sido comenzar con oxígeno al 30% y ajustar con lentitud la
concentración intentando imitar la transición gradual de estos valores
de SpO2. La figura 24.7 muestra datos fisiológicos continuos durante
los primeros 10 min de vida en un recién nacido reanimado con esta
estrategia de dianas de oxígeno.
Asistencia circulatoria
En los recién nacidos, es sumamente raro que se necesiten medidas
de reanimación más allá de la ventilación asistida. La asistencia
circulatoria adicional puede incluir compresiones torácicas, adminis-
tración de adrenalina e infusión de volumen. En un estudio de
cohortes de recién nacidos de menos de 32 semanas de gestación en
UCIN canadienses, el 5,2% de los que pesaban menos de 1.000 g
recibieron compresiones torácicas o adrenalina en comparación con
el 3,4% de los que pesaban más de 1.000 g (Soraisham et al., 2014).
La ventilación continúa siendo la prioridad más crítica en la reani-
mación neonatal. Sin embargo, si se suministra ventilación adecuada
durante 30 s y persiste la bradicardia con una frecuencia cardíaca
inferior a 60 latidos/min, se inician compresiones torácicas. A veces
se requiere atención adicional a la ventilación, con el uso de mayores
presiones o intubación. Es preferible practicar las compresiones
torácicas con los dos pulgares sobre el esternón mientras ambas
manos rodean el tórax (Menegazzi et al., 1993). Luego, se comprime
el tórax con una relación 3:1 coordinada con las respiraciones de
ventilación.
Puede ser necesario un mayor soporte circulatorio si las compresio-
nes torácicas adecuadas no causan un aumento de la frecuencia cardíaca
después de 30 s. En tal caso, está indicada la adrenalina como sus-
tancia vasoactiva que aumenta la presión arterial por ser agonista de los
receptores α, la presión de perfusión coronaria y la frecuencia cardíaca
por ser agonista de los receptores β. Es probable que la administración
intravenosa (i.v.) de adrenalina sea más eficaz que la administración
en­dotraqueal. En la actualidad, se recomienda una dosis i.v. de 0,01-
0,03 mg/kg (0,1-0,3 ml/kg de una solución 1:10.000). La colocación
temprana de un catéter venoso umbilical es crucial para administrar
adrenalina por vía i.v. con la rapidez suficiente para que resulte eficaz.
Para colocar un catéter umbilical lo más rápido posible, es necesario
tener rápido acceso al material e iniciar la intervención lo antes posible.
Esto se podría conseguir si el reanimador principal asigna la tarea de
colocar el catéter en cuanto se inician las compresiones torácicas. Si
existe alguna indicación prenatal de que se requerirá reanimación sus-
tancial, se debe preparar el material necesario para la colocación del
catéter venoso umbilical antes del parto de la manera más completa
posible. La adrenalina se puede administrar por un tubo endotraqueal,
 CAPÍTULO 24 Reanimación del recién nacido 285

• Figura 24.6 Trazado de datos fisiológicos durante la transición. Se muestran el pulso, la saturación de
oxígeno y la concentración de oxígeno medidos durante los 30 s siguientes al nacimiento. El oxímetro
de pulso se coloca lo antes posible en la mano derecha del recién nacido. El punto A muestra cuándo
comienza a trabajar el oxímetro de pulso. El punto B muestra la saturación de oxígeno (SpO2) a los
3 min (del 80% aproximadamente). Al principio, este recién nacido fue tratado con oxígeno al 40%, y
después se ajustó la concentración para lograr una SpO2 del 85-90% a los 5 min de vida. Cuando el
oxígeno se reduce al 21% alrededor de los 7,5 min de vida, la SpO2 desciende y la concentración de oxí­
geno aumenta otra vez. Fio2, concentración de oxígeno.
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• Figura 24.7 Trazado de un recién nacido reanimado con una estrategia de saturación diana de
oxígeno.

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286 PA RT E V I I Asistencia básica del recién nacido

pero no se conoce con certeza la eficacia de este método de adminis- TABLA

tración, y, por consiguiente, actualmente se recomienda una dosis más 24.2  Test de Apgar
alta (0,03-0,1 mg/kg). Si no aumenta la frecuencia cardíaca, se pueden
repetir las dosis de adrenalina cada 3 min. La adrenalina excesiva puede Signo evaluado 0 puntos 1 punto 2 puntos
causar hipertensión, que, en los recién nacidos prematuros, puede ser
Frecuencia 0 < 100 > 100
un factor en la aparición de hemorragia intraventricular. Sin embargo, cardíaca
los riesgos son compensados por el beneficio de la reanimación exitosa (latidos/min)
de un recién nacido que, de otra manera, podría no sobrevivir.
Si el recién nacido no ha respondido a ninguna de las medidas Esfuerzo Apnea Respiraciones Vigoroso
previas, se debe considerar una prueba de aumento del volumen respiratorio irregulares, y llorando
intravascular mediante la administración de cristaloides o sangre. Las superficiales
situaciones que se acompañan de pérdida de sangre fetal también se o boqueo
suelen asociar con la necesidad de reanimación. Estas comprenden Color Pálido, Extremidades Rosado
desprendimiento prematuro de placenta, procidencia del cordón y azul pálidas o azules
transfusión fetomaterna. Algunas de estas situaciones clínicas ten-
drán un antecedente obvio asociado con pérdida de sangre, mientras Tono muscular Ausente Tono débil, pasivo Movimiento
que otras pueden no ser fácilmente evidentes en el momento del activo
nacimiento. En el recién nacido, los signos de hipovolemia son ines- Irritabilidad refleja Ausente Mueca Evitación
pecíficos, pero incluyen palidez y pulsos débiles. La reposición de activa
volumen requiere acceso i.v., para lo cual es esencial la colocación
de urgencia de un catéter venoso umbilical. Se debe colocar una vía
venosa umbilical y administrar una infusión de volumen a todo recién
nacido que presenta signos de hipovolemia y no ha respondido con das en el momento en que se asigna la puntuación (American Academy
rapidez a otras medidas de reanimación. La solución salina isotónica of Pediatrics, 2006).
es el líquido más frecuente (y recomendado en la actualidad) para la
reposición de volumen. Inicialmente, se administra un volumen de Problemas específicos hallados
prueba de 10 ml/kg, que se repite si es necesario. Si se ha producido
una pérdida sustancial de sangre, el recién nacido puede requerir una durante la reanimación
infusión de eritrocitos para aportar una capacidad de transporte de
oxígeno adecuada. En una urgencia, esto se puede lograr con sangre Respuesta neonatal a la anestesia/analgesia
O negativa no compatibilizada, con sangre recogida de la placenta o materna
con sangre extraída de la madre, que tendrá un perfil de anticuerpos
compatible con su recién nacido en el momento del parto. Como no Las medicaciones administradas a la madre durante el parto pueden
toda pérdida de sangre es evidente y los algoritmos de reanimación afectar al feto por transferencia a través de la placenta y acción direc-
suelen analizar la reposición de volumen como el último recurso de ta sobre el feto o por afectar adversamente el estado de la madre,
una reanimación difícil, el médico siempre debe estar atento a la con la consiguiente alteración de la circulación uteroplacentaria y
posibilidad de hipovolemia significativa, de manera que se puedan el suministro de oxígeno al feto. La complicación de la exposición
adoptar acciones para corregir el problema lo más rápido posible. intraparto a medicación analizada con mayor frecuencia es la depresión
Por consiguiente, en situaciones en las que se conoce la posibilidad respiratoria perinatal después de la administración de opiáceos a la
de hipovolemia antes del nacimiento, sería conveniente realizar una madre. El feto puede presentar depresión respiratoria por el efecto
transfusión placentaria, preparar un catéter umbilical, preparar una je­ directo del fármaco. Durante la reanimación, se ha empleado naloxona
ringa inicial de solución salina isotónica, y comentar con el banco de como antagonista del receptor de opiáceos para revertir los efectos
sangre y los médicos tratantes la posibilidad de que se requiera sangre de la exposición fetal a opiáceos. Los recién nacidos de madres con
no compatibilizada. exposición prolongada a opiáceos pueden presentar un síndrome de
abstinencia súbito, incluidas convulsiones, si reciben un antagonista
Test de Apgar de los narcóticos. Asimismo, es crucial practicar ventilación asistida
en tanto las respiraciones espontáneas sean inadecuadas. El ILCOR
En la década de los cincuenta, la anestesista Virginia Apgar cuan- no recomienda naloxona como parte de la reanimación inicial de
tificó la valoración global de un recién nacido con el test de Apgar recién nacidos con depresión respiratoria en la sala de partos (Perlman
(Apgar, 1953). El test describe el estado del recién nacido en el momen- et al., 2010). La administración de un antagonista de los narcóticos
to en que se realiza, y consiste en una escala de 10 puntos, que asigna nunca es una intervención necesaria de inmediato durante la reani-
un máximo de 2 puntos a cada una de las siguientes categorías: res- mación neonatal, dado que estos recién nacidos pueden y deben ser
piraciones, frecuencia cardíaca, color, tono e irritabilidad refleja. La tratados con ventilación asistida.
tabla 24.2 muestra los componentes detallados en el test. Si bien dichos
componentes incluyen ítems que se valoran para decidir intervenciones, Uso temprano de cafeína
el test en sí mismo no se utiliza para determinar la necesidad de inter-
venciones. Al principio, el test buscaba aportar una valoración objetiva, El síndrome de dificultad respiratoria se puede tratar de manera exitosa
uniforme, del estado del recién nacido, y se utilizaba como herramienta en recién nacidos muy prematuros con CPAP nasal a partir del naci-
para comparar diferentes prácticas, en especial anestesia obstétrica. Pese miento. Sin embargo, el tratamiento con CPAP fracasará en muchos
al propósito de objetividad, a menudo hay discordancia en la asignación de estos recién nacidos, que requerirán intubación endotraqueal y
de la puntuación entre distintos profesionales (O’Donnell et al., 2006). administración de agente tensioactivo para lograr un intercambio
Las puntuaciones bajas se asocian con mayor riesgo de muerte neonatal gaseoso adecuado (Morley et al., 2008; Finer et al., 2010). El tra-
(Casey et al., 2001), pero no predicen la evolución del desarrollo tamiento con cafeína administrado durante los primeros 10 días de
neurológico (Nelson y Ellenberg, 1981). Puede ser difícil interpretar el vida redujo la necesidad de presión positiva en la vía respiratoria a la
test cuando se realizan intervenciones, y las recomendaciones actuales semana en comparación con placebo (Schmidt et al., 2006). El uso
sugieren que los médicos deben documentar las intervenciones realiza- muy temprano de cafeína (inmediatamente después del nacimiento)

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como estimulante respiratorio representa un posible tratamiento
complementario de la CPAP para evitar la intubación. Hace poco,
algunos centros europeos han adoptado una técnica para administrar
agente tensioactivo a través de un catéter delgado flexible durante la
respiración espontánea, mientras se recibe CPAP nasal (tratamiento
mínimamente invasivo) (Kribs et al., 2008). Como parte de este
protocolo, los recién nacidos reciben cafeína i.v. en la primera hora
posterior al parto. Es bien conocido el registro favorable de eficacia
y seguridad de la cafeína en la UCIN para el tratamiento de la apnea
de la prematuridad y para prevenir la extubación fallida (Erenberg
et al., 2000; Schmidt et al., 2006; Schmidt et al., 2007; Henderson-
Smart y Davis, 2010). Una posible indicación nueva del tratamiento
con cafeína está dirigida a la administración temprana a neonatos
prematuros en riesgo de insuficiencia respiratoria y cardiovascular
(Lodha et al., 2015). Dicha intervención debería ser factible en la
mayoría de los contextos, dado que, en estos pacientes, se obtiene de
manera sistemática acceso i.v. para administrar por esta vía líquidos
y antibióticos. Los recién nacidos tratados inicialmente con CPAP
sola pueden tardar en presentar insuficiencia respiratoria y apnea.
Aguardar a que aparezcan estos síntomas para administrar cafeína
puede no ser suficiente para evitar la necesidad de intubación. En un
estudio de factibilidad del uso muy temprano de cafeína, observamos
que la presión arterial y el flujo sanguíneo sistémicos eran mayores
en los recién nacidos muy prematuros que recibieron cafeína en las
primeras 2 h de vida que en los que recibieron cafeína a las 12 h
del parto (Katheria et al., 2015). Se necesitan estudios prospectivos
más grandes para determinar los efectos del uso temprano de cafeína
sobre la necesidad de intubación, la hemorragia intraventricular y
la evolución a largo plazo relacionada, como enfermedad pulmonar
crónica y deterioro del desarrollo neurológico.
Afecciones que complican la reanimación
Cuando la reanimación ha cumplido los pasos descritos sin mejoría del
estado clínico del recién nacido, se deben considerar otros problemas.
Algunos de estos problemas pueden ser modificables, con interven-
ciones que podrían mejorar el curso de la reanimación. Por ejemplo,
un neumotórax no reconocido podría evitar la insuflación pulmonar
adecuada y, si es a tensión, podría alterar la función cardíaca. Si se diag-
nostica y drena el neumotórax, pueden mejorar tanto el intercambio
gaseoso como la circulación. Algunas anomalías congénitas no diagnos-
ticadas en el período prenatal pueden tornar más difícil la reanimación.
La hernia diafragmática congénita es una de estas anomalías, que es
difícil de reconocer en la inspección inicial del recién nacido, pero
que puede causar problemas considerables con la reanimación. Los
órganos abdominales se desplazan hacia un hemitórax, y los pulmones
no pueden desarrollarse con normalidad. Esto puede determinar que
la ventilación resulte bastante difícil. Si hay desplazamiento del intes-
tino hacia el tórax y se practica ventilación con mascarilla, el intestino
se insuflará y dificultará aún más la ventilación. Si se conoce la hernia
diafragmática congénita antes del parto o se arriba a un diagnóstico
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presuntivo en la sala de partos, se debe intubar pronto al recién nacido
para evitar la insuflación intestinal. También se debe colocar una sonda
de aspiración orogástrica para descomprimir el intestino insuflado.
Muchas otras anomalías congénitas que pueden dificultar la
reanimación serán visualmente más evidentes cuando nace el recién
nacido. Por ejemplo, la hidropesía fetal de cualquier etiología se puede
asociar con reanimación muy difícil. Si bien la mayoría de los casos se
diagnostican en la ecografía fetal antes del parto, la hidropesía grave
es claramente visible en la exploración debido al edema cutáneo y la
distensión abdominal considerables. Con frecuencia, se deberá drenar
el líquido peritoneal o pleural para lograr una ventilación adecuada. Los
defectos de la pared abdominal, como gastrosquisis, requieren especial
atención en la sala de partos para corroborar que el intestino expuesto
sea cubierto con plástico para evitar la pérdida excesiva de líquidos y
para protegerlo de rotación o traumatismo. Asimismo, es importante
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CAPÍTULO 24 Reanimación del recién nacido 287
colocar una sonda de aspiración orogástrica para descomprimir el
estómago y limitar las probabilidades de vómitos adicionales. Si se
requiere ventilación asistida, se debe considerar intubación temprana en
lugar de ventilación con mascarilla para prevenir la distensión gástrica.
En los recién nacidos con defectos del tubo neural, también se deben
proteger los tejidos expuestos con una cubierta estéril. Además, se
deben realizar todos los esfuerzos para evitar la presión sobre el defecto.
Una situación que puede generar una reanimación particular-
mente difícil es una obstrucción congénita de la vía respiratoria
superior del feto. Si se diagnostica una obstrucción significativa de
la vía respiratoria en el período prenatal, se puede planificar un tra-
tamiento extrauterino durante el parto, o procedimiento EXIT. Esto
permite establecer una vía respiratoria estable antes del pinzamiento
del cordón, lo que mantiene la función placentaria hasta que la vía
respiratoria es segura. Una obstrucción de la vía respiratoria puede no
necesariamente ser diagnosticada antes del parto, lo que puede causar
una reanimación muy difícil. El tratamiento diferirá según la causa de
la obstrucción. Una vía respiratoria alternativa (oral o nasofaríngea)
puede ser útil si no es posible la intubación endotraqueal, como puede
suceder en caso de micrognatia grave. Se puede intentar la aspiración
traqueal si se sospecha un tapón traqueal. En situaciones extremas
de obstrucción de la vía respiratoria, se puede intentar una cricoti-
roidotomía de urgencia.
Se ha documentado que en alrededor del 2,6% de los partos en
EE. UU. se produce un traumatismo de parto de cualquier clase
(Moczygemba et al., 2010). Las lesiones más graves son las diversas
lesiones cefálicas que pueden producirse, como hemorragia subgaleal
y hemorragia intracraneal. La hemorragia subgaleal se asocia más a
menudo con parto asistido con ventosa, y es importante reconocerla
debido a la rápida pérdida de sangre que puede producirse en este
espacio de tejidos blandos. Puede haber hemorragias intracraneales,
por ejemplo hematomas subdurales, aunque muchas de estas lesiones
son leves y se pueden hallar de manera incidental después de un parto
vaginal no complicado. Las lesiones de la médula espinal después
del nacimiento son extremadamente raras, pero pueden ser bas-
tante graves, con limitaciones funcionales duraderas. En la sala de
partos, se pueden detectar lesiones del plexo braquial y otros nervios
periféricos que pueden ser evaluadas poco después del nacimiento,
pero no deben interferir en las maniobras de reanimación. En la
exploración, se pueden observar lesiones por presión secundarias a
partos con fórceps, que se evalúan según sea necesario de acuerdo con
su localización. Puede haber fracturas y laceraciones que deben ser
evaluadas después de que el recién nacido haya cumplido de manera
adecuada la transición.
Límites de viabilidad
Los cuidados intensivos neonatales han aumentado la supervivencia a
EG más bajas, lo que determinó cambios de la definición de viabilidad
a lo largo del tiempo. Entre los profesionales existen diversas opinio-
nes respecto del límite inferior de EG con el que se deben proponer
cuidados intensivos (Backes et al., 2015; Janvier y Lantos, 2016). La
edición más reciente del libro de texto del NRP establece que, si no
hay probabilidad de supervivencia, como en el caso de nacimiento
confirmado a una EG menor de 22 semanas o anomalías congénitas
graves, no se debe proponer reanimación (NRP, 2016). Cuando el
pronóstico es más incierto, se suele incluir a los padres en el proceso
de toma de decisiones. La decisión informada acerca de la implemen-
tación de cuidados intensivos se debe tomar contando con la mejor
información disponible. Uno de los recursos que se utiliza para deter-
minar la probabilidad de supervivencia sin discapacidad grave ha sido
proporcionado por Tyson et al. (2008), quienes utilizaron datos de la
Neonatal Research Network del Eunice Kennedy Shriver National Ins-
titute of Child Health and Human Development. Usando información
respecto de la EG, el peso de nacimiento, el sexo, el número de fetos y
288 PA RT E V I I Asistencia básica del recién nacido
la exposición prenatal a esteroides, se puede calcular el riesgo de muerte
y deterioro del desarrollo neurológico. Estos riesgos predictivos, que se
compilaron a partir de los centros participantes de la Neonatal Research
Network, un grupo de centros en su mayoría académicos, pueden
ser, en la actualidad, los mejores datos nacionales disponibles para
predecir la evolución, pero no representan necesariamente la evolución
en una unidad individual ni en un recién nacido concreto. En el caso
de madres que concurren a un pequeño centro sin experiencia con la
posibilidad de parto a una EG muy prematura, se deben hacer todos
los esfuerzos para trasladar a la madre a un centro especializado de alta
complejidad cuando sea posible.
Cuidados después de la reanimación
Los recién nacidos que sobreviven a una reanimación significativa
requieren atención especial en las siguientes horas y días. Las com-
plicaciones frecuentes inmediatamente después de la reanimación
son hipoglucemia, hipotensión y acidosis metabólica persistente.
Además, los recién nacidos a término y casi a término con evidencia
de encefalopatía hipóxico-isquémica se benefician con hipotermia
terapéutica leve (Shankaran et al., 2005; Jacobs et al., 2007; Azzo-
pardi et al., 2009). En la actualidad se ha evaluado extensamente la
hipotermia terapéutica leve, en la que se mantiene la temperatura
corporal ­central a 33,5 °C, lo que ha resultado eficaz para reducir la
muerte o el deterioro de recién nacidos con encefalopatía hipóxico-
isquémica de moderada a grave. Se considera que la temperatura más
baja disminuye la lesión secundaria que se produce tras una lesión
hipóxico-isquémica. La hipotermia se puede lograr con enfriamiento
tanto de todo el cuerpo como de la cabeza, aunque estudios clínicos
de enfriamiento corporal total lograron reducir con mayor eficacia
una evolución adversa. El tratamiento es más beneficioso cuando
se inicia lo antes posible después de una lesión, y se observan efec-
tos beneficiosos cuando el tratamiento se instaura en el curso de
las primeras 6 h tras el nacimiento. El momento de la lesión en
relación con el momento del nacimiento no siempre es evidente, lo
que dificulta conocer el tiempo real de iniciación del tratamiento
después de la lesión. Corresponde considerar hipotermia leve cuando
un recién nacido ha requerido una reanimación significativa después
del nacimiento, las puntuaciones de Apgar son bajas (en especial,
puntuación < 5 a los 5 min), se documenta acidosis fetal o neonatal
en los gases en la sangre del cordón o del recién nacido y los signos de
encefalopatía son evidentes. Además, los antecedentes de un episodio
significativo que probablemente cause una lesión hipóxico-isquémica
deben desencadenar una evaluación completa del recién nacido para
determinar si está indicada la hipotermia. Por el momento, no se
dispone de tratamiento de hipotermia en todas las instituciones. La
séptima edición del libro de texto del NRP recomienda que se debe
considerar hipotermia terapéutica en neonatos nacidos a término o
casi a término con encefalopatía hipóxico-isquémica de moderada a
grave en evolución, con protocolo y seguimiento coordinado a través
de un sistema perinatal regional (NRP, 2016). De todos modos,
todos los servicios de obstetricia deben ser capaces de reconocer las
indicaciones del tratamiento, de manera que, si es necesario, pueda
iniciarse un traslado con la mayor rapidez posible.
En neonatos nacidos sin frecuencia cardíaca ni esfuerzo respiratorio,
si se practica la reanimación en toda su extensión sin ninguna respuesta,
se recomienda suspenderla después de 10 min. A partir de una revisión
de 13 años de datos que incluían 81.603 partos, Haddad et al. (2000)
observaron que la supervivencia con un test de Apgar de 0 al minuto
era de 1,26 por cada 1.000 recién nacidos sin malformaciones mayores.
De los 33 recién nacidos con un test de Apgar de 0 al minuto y a los
5 min, el 67% murieron antes del alta hospitalaria. Una revisión de la
literatura médica disponible sobre recién nacidos con un test de Apgar
de 0 a los 10 min halló que el 94% de ellos murieron o presentaron
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discapacidad grave, mientras que el 3% tuvieron discapacidad leve o
moderada (Harrington et al., 2007).
La transición de la vida fetal a la neonatal es un período crítico de la
vida de un individuo y es una oportunidad para que los profesionales
sanitarios ejerzan una influencia importante en la evolución de los
recién nacidos que requieren asistencia. La necesidad de reanimación
neonatal, aun cuando no se reconozca ningún signo de encefalopatía,
aumenta el riesgo de que los niños tengan puntuaciones más bajas de
coeficiente intelectual en la edad escolar (Odd et al., 2009). Esto es muy
probable, porque la reanimación es un marcador de una lesión previa.
Sin embargo, una reanimación bien practicada podría ser crucial para
una recuperación exitosa. Los neonatólogos tienen la obligación de
garantizar que este proceso se realice lo mejor posible y que las técnicas
de reanimación se evalúen de una manera objetiva para promover una
mejora continua.
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CAPÍTULO 24 Reanimación del recién nacido 288e.3
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288e.4 PARTE VII Asistencia básica del recién nacido

Palabras clave
Reanimación
Listas de verificación
Ordeño del cordón umbilical
Pinzamiento diferido del cordón umbilical
Monitorización de la función respiratoria
Concentraciones diana de oxígeno

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25
Evaluación del recién nacido
VALENCIA P. WALKER
PUNTOS CLAVE
• La detección oportuna de problemas significativos del recién nacido
ayuda a prevenir enfermedades graves.
• Es esencial adoptar un enfoque sistemático para obtener
los antecedentes prenatales y neonatales.
• La evaluación inicial del recién nacido aporta mucha información
para la evaluación previa al alta y los planes de tratamiento.
• Se requiere un nivel adecuado de vigilancia para detectar al recién
nacido patológico «que se esconde» entre los saludables.
• Un desafío persistente de la exploración del recién nacido es
la necesidad de que sea eficiente, completa y muy minuciosa,
pero que transmita, a la vez, una actitud de tranquilidad reconfortante.
• La repetición de la evaluación de recién nacidos normales
y la transmisión de tranquilidad reconfortante nunca debe promover
la complacencia.
E
ste capítulo considera la evaluación médica del recién nacido
aparentemente sano en los primeros días de vida. En consecuen­
cia, se pondrá el acento en problemas frecuentes, variaciones
de lo normal y anomalías sutiles. Asimismo, se describen algunos
hallazgos clínicos que sugieren enfermedad grave, pero su inclusión
no busca presentar un diagnóstico diferencial completo ni una guía
para el tratamiento. En otros capítulos de este libro se describen con
mayor detalle los hallazgos físicos pertinentes a enfermedades y sistemas
orgánicos específicos, la evaluación del recién nacido dismórfico y los
estudios de laboratorio de utilidad.
Evaluación inicial del recién nacido: elementos
clave
1. Obtenga los antecedentes (prenatales, del parto, familiares y socia­
les).
2. Practique una exploración física.
3. Evalúe y considere la repercusión de los factores de riesgo significa­
tivos, los antecedentes y los hallazgos de la exploración física.
4. Determine la necesidad de un plan de estudios o seguimiento
adicional según esté indicado.
5. Brinde educación y asesoramiento a los padres/tutores legales.
Para completar estas tareas, se requiere habilidad y experiencia. Para
ser breves, llamaremos pediatra a la persona que evalúa al recién nacido.
En algunas instituciones, la evaluación sistemática la realiza un pediatra
general, un médico de familia o una enfermera pediátrica, y el neonató­
logo ingresa en la sala de recién nacidos sanos solo como consultor. En
otras instituciones, el neonatólogo tiene responsabilidad directa de los
pacientes de la sala de recién nacidos, así como de los de la unidad de
cuidados intensivos neonatales (UCIN). Independientemente de qué
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profesional sanitario sea el principal responsable de la evaluación de los
recién nacidos, esta persona debe desarrollar y mantener competencia
en la evaluación del recién nacido sano, una tarea que requiere su
propio conjunto particular de habilidades.
En la sala de recién nacidos normales, el objetivo principal es
identificar a la pequeña minoría de recién nacidos con problemas
significativos que pueden causar morbilidad grave si no se detectan de
manera oportuna. Esto incluye el reconocimiento y la consideración
de problemas psicosociales (p. ej., maternos, familiares o comunita­
rios) que pueden incidir de manera adversa en recién nacidos tanto
«normales» como «en riesgo». Este objetivo se debe cumplir sin perder
de vista que la vasta mayoría de los recién nacidos de la sala de recién
nacidos son completamente saludables, pese a las amplias variaciones
de presentación y hallazgos.
Anamnesis
Al obtener los antecedentes del recién nacido, el pediatra se puede
considerar fácilmente un periodista de investigación. Se necesitan
múltiples fuentes de información para completar la «recopilación de
datos» inicial, por ejemplo:
1. Antecedentes médicos y obstétricos de la madre.
2. Curso del embarazo actual.
3. Antecedentes sociales y familiares (maternos y paternos).
4. Otras fuentes de información:
a. Registros de visitas prenatales y estudios de laboratorio ambu­
latorios.
b. Registros de las hospitalizaciones previas y actual de la madre.
c. Registro del parto.
d. Registros del recién nacido creados por enfermeras y otros miem­
bros del personal.
e. Comunicaciones directas del obstetra, la matrona y las enferme­
ras.
f. Entrevistas con la madre y otros miembros de la familia.
En la era de transición de los registros sanitarios escritos a los elec­
trónicos, hay que ser cauto acerca de la «información perdida» o la
información errónea «trasladada» de manera inadvertida entre docu­
mentos. Lo ideal es que existan sistemas que garanticen que el pediatra
responsable del recién nacido sea informado directa y oportunamente
acerca de afecciones de alto riesgo. De todos modos, el pediatra tiene
una responsabilidad independiente de utilizar la información dis­
ponible en la historia clínica materna para valorar posibles problemas
de alto riesgo. La tabla 25.1 presenta un resumen de los antecedentes
prenatales y neonatales relevantes esperados.
Es esencial adoptar un enfoque sistemático para la obtención y el
registro de los antecedentes, de manera que nunca se presuponga que se
conoce la información importante cuando esta, en realidad, se ha per­
dido o cuando pasa inadvertida y, por ende, no se tiene en cuenta. Esto
tiene particular importancia cuando la recopilación de la información
289
290 PA RT E V I I Asistencia básica del recién nacido

TABLA  Componentes de una anamnesis prenatal Si bien la anamnesis y la exploración física son actividades dis­
25.1 y neonatal de urgencia tintas que se describen en apartados separados de la documentación
del pediatra, estas no se realizan en forma aislada. El conocimiento de
Categoría Componentes problemas, episodios y factores de riesgo específicos debe instar a una
Identificación materna Edad, primigesta, paridad, semanas
exploración más dirigida o detallada de la región corporal o el sistema
de gestación orgánico pertinente.
Ejemplo clínico: recién nacido de madre diabética nacido con
Antecedentes médicos Enfermedad significativa, medicaciones fórceps en quien se observa distocia de hombros.
maternos Acción del pediatra: exámenes cefálico, clavicular y neurológico
Embarazo actual Feto único o múltiples fetos
más detallados.
Por el contrario, el interrogatorio específico derivado de hallazgos
Resultados pertinentes de pruebas de la exploración física a menudo permite obtener información que no
y estudios analíticos fue aportada en forma voluntaria en la anamnesis sistemática previa,
Crecimiento fetal (RCIU, GEG; hidropesía)
como antecedentes familiares de una anomalía específica.
Ejemplo clínico: ritmo anormal auscultado en la exploración,
Parto (período Rotura de membranas (duración) con resultados del electrocardiograma de control sospechosos de un
de dilatación) intervalo QT corregido prolongado.
Líquido amniótico (oligohidramnios/
polihidramnios; sanguinolento; purulento;
Acción del pediatra: interrogar a los padres respecto de antece­
meconial; olor fétido) dentes familiares de muerte súbita, síncope o muerte prematura en el
período neonatal/lactancia presuntamente secundaria a síndrome de
Signos de infección (fiebre materna, muerte súbita del lactante.
leucocitosis, taquicardia, dolor Dado el potencial de morbilidad y muerte de la sepsis neonatal de
a la palpación uterina) inicio temprana, se debe valorar la presencia o ausencia de factores
Trazado fetal (taquicardia, desaceleraciones, de riesgo de este cuadro como parte de la evaluación inicial de todo
etc.) recién nacido.
Los factores de riesgos de sepsis de inicio temprano son los siguientes:
Parto (período Indicación de urgencia (desprendimiento • Prematuridad (< 37 semanas de gestación) o bajo peso de naci­
expulsivo) prematuro de placenta; preeclampsia, miento (< 2.500 g).
sufrimiento fetal/intolerancia al parto) • Rotura prolongada de membranas (≥ 18 h).
Vía del parto • Temperatura corporal materna de 38 °C o más alta, dolor a la
palpación uterina, líquido amniótico purulento o de olor fétido,
Método de anestesia (general frente a local) leucocitosis materna o desplazamiento a la izquierda de la fórmula
Fármacos administrados leucocítica, o taquicardia materna.
• Colonización vaginal materna con estreptococos del grupo B, a
GEG, grande para la edad gestacional; RCIU, restricción del crecimiento intrauterino. menos que se haya administrado profilaxis intraparto adecuada o
que las membranas fetales permanecieran intactas hasta el parto por
cesárea (CDC, 2010).
• Infección urinaria materna por estreptococos del grupo B (la infec­
ción urinaria por Escherichia coli también es un posible factor de
se interrumpe o desarticula debido a la necesidad de una intervención riesgo).
inmediata para estabilizar a un recién nacido. Por ejemplo, el pediatra • Mala tolerancia del feto al parto.
llamado para asistir a un parto de urgencia de un feto con sufrimiento • Necesidad no explicada de reanimación en el momento del parto.
fetal debe centrar la recopilación de información, en esos únicos y • Transición intrauterina demorada/«lenta» (advertida por la persis­
pocos minutos disponibles, en lo que es directamente relevante para tencia de signos vitales anormales después del parto).
preparar la reanimación. Después de finalizar la evaluación inicial, es importante documentar
Tanto en el recién nacido estabilizado que es enviado a la habitación los antecedentes, los hallazgos de la exploración física y los resultados
con la madre como en el recién nacido en estado crítico que ingresa en de los estudios de laboratorio obtenidos. Esta información se utiliza
la UCIN, se debe regresar con rapidez al enfoque sistemático para la para elaborar la valoración y el plan de asistencia del recién nacido. Una
recolección y el registro de los antecedentes. Por ejemplo, si la madre no vez documentados, la valoración y el plan también se convierten en
tiene un resultado negativo documentado de la prueba para infección parte de los antecedentes en progreso del recién nacido. Asimismo, es
por hepatitis B, el pediatra puede verificar el estado de hepatitis B importante saber que la evaluación inicial aporta mucha información
de la madre, de manera que se pueda administrar vacuna contra la para la evaluación previa al alta, en particular si esta es practicada por
hepatitis B dentro del período recomendado de 12 h posteriores al dos pediatras. Para la evaluación previa al alta, ya se habrán documen­
parto. Por otra parte, en el recién nacido sano, la recopilación de los tado y revisado los antecedentes prenatales y perinatales, de manera que
antecedentes en el momento del encuentro inicial después del parto el pediatra puede dirigir su atención a los antecedentes aparecidos en
hará hincapié en los antecedentes prenatales (incluidos antecedentes el intervalo (obtenidos, en su mayoría, de los registros de enfermería
maternos y familiares), el parto y la transición neonatal, la iniciación y los padres). El conocimiento de esta información es crucial para
de la alimentación y cualquier síntoma o problemas parentales que determinar si el recién nacido puede recibir el alta para regresar a su
hayan manifestado desde el nacimiento. hogar de manera segura.
Durante la evaluación inicial, se espera que el pediatra identifique
lo siguiente: Consideraciones sobre la exploración física
1. Factores de riesgo de problemas médicos que pueden aparecer en
los primeros días de vida (p. ej., sepsis materna de inicio temprano, Independientemente de lo experimentado que sea el pediatra, toda
hiperbilirrubinemia grave). exploración de un recién nacido contribuye a su apreciación de
2. Factores de riesgo de problemas psicosociales que pueden imposi­ los amplios límites de variación de las afecciones frecuentes y benignas
bilitar el alta para volver al hogar de manera segura. observadas. Asimismo, aumenta el grado de comodidad del pediatra

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para mantener un nivel de atención adecuado a fin de detectar al recién
nacido patológico «que se esconde» entre los sanos. Las exploraciones
físicas repetidas continuamente refinan y fusionan la eficiencia y la
minuciosidad del pediatra.
La exploración del recién nacido sano implica una exploración
física completa, en el sentido de que se examinan todas las partes del
cuerpo. Sin embargo, no resulta práctico explorar de manera exhaus­
tiva y documentar en forma explícita todos los posibles hallazgos.
Afortunadamente, existen múltiples oportunidades para realizar una
exploración y anotar los hallazgos pertinentes, por ejemplo:
1. Parto.
2. Ingreso en la sala de recién nacidos.
3. Evaluación dirigida/orientada a problemas.
4. Encuentro de seguimiento diario.
5. Alta del hospital o visitas domiciliarias o ambulatorias de control.
Exploración al nacer y actuación en la sala de partos
En el momento del nacimiento, la atención se centra en la iniciación de
la estabilidad respiratoria y cardiovascular adecuada. En el capítulo 24
se analiza con más detalle la verificación de la adaptación exitosa frente
a la necesidad de reanimación concurrente. Por lo general, el recién
nacido cuyo estado permanece inestable o que presenta anomalías
importantes que son evidentes en la inspección inicial será trasladado a
una UCIN para evaluación y tratamiento adicionales. De todos modos,
es razonable que el pediatra presente en el parto intente la siguiente
valoración breve según sea factible:
1. Presencia de características dismórficas macroscópicas.
2. Auscultación de un soplo cardíaco posiblemente patológico.
3. Permeabilidad del ano.
El recién nacido cuyo estado se estabiliza después del parto, con
intervención o sin ella, es evaluado de inmediato para determinar
si puede permanecer con la madre. Esta exploración se centra en
determinar la adecuación de la transición cardiorrespiratoria y en
inspeccionar al recién nacido para detectar anomalías congénitas que
pueden indicar la necesidad de ingreso en una UCIN o en una unidad
de observación/cuidados intermedios. Estas últimas inspecciones com­
prenden lo siguiente:
1. Introducción de un catéter fino a través de ambas fosas nasales para
evaluar una posible atresia de coanas del recién nacido.
2. Introducción de un catéter delgado hasta el estómago para evaluar
una posible atresia esofágica del recién nacido (con fístula traqueo­
esofágica o sin ella).
3. Evaluación de imperforación anal/permeabilidad anal del recién
nacido.
En los partos habituales de recién nacidos sanos, esta exploración
también puede ser realizada por el obstetra o la enfermera-matrona.
Si está presente el pediatra, una exploración ampliada puede servir
como exploración de ingreso en la sala de recién nacidos. Sin embargo,
se suelen tomar en consideración prácticas que fomentan el vínculo
inmediato del recién nacido y la madre durante la «hora dorada» de
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transición después del nacimiento, así como los primeros intentos de
lactancia materna.
Exploración al ingresar en la sala de recién nacidos
En el recién nacido sano, esta exploración se practica una vez que
el recién nacido finaliza la transición, en general a las 24 h del naci­
miento. En este momento, la exploración física completa tiene por
objeto detectar de manera eficiente problemas que, al principio,
no eran evidentes, o que es probable que sobrevengan pronto. Se
le vuelve a recordar al pediatra que la identificación de factores de
riesgo de los antecedentes o la detección de síntomas o anomalías
exige la expansión adecuada de la exploración básica (en los casos
indicados) para prestar mayor atención a las áreas relevantes para el
diagnóstico diferencial.
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CAPÍTULO 25 Evaluación del recién nacido 291
Evaluación dirigida u orientada a problemas
Cuando se llama al pediatra para evaluar a un recién nacido debido a
síntomas o problemas específicos, es natural que la exploración se centre
en los aspectos relevantes para dichos problemas. Dado el carácter
notoriamente inespecífico de muchos síntomas neonatales, aun la
exploración dirigida requerirá un enfoque amplio a fin de aportar
información adecuada para el diagnóstico diferencial potencialmente
extenso.
Visita de seguimiento diaria
La exploración de seguimiento diario del recién nacido puede ser
abreviada, pero siempre debe depender de su estado general. Las áreas
de atención activa deben incluir el estado neurológico y cardiorres­
piratorio, el estado de hidratación, los patrones de alimentación y
evacuación del recién nacido, y la evaluación de ictericia.
Exploración al recibir el alta de la sala de recién nacidos
La exploración de alta, aunque de alcance similar a las evaluaciones ini­
ciales, tiene un énfasis ligeramente modificado, basado en lo siguiente:
1. Información adicional proporcionada durante la observación en el
hospital.
2. Determinación de si el recién nacido está preparado para los cui­
dados habituales en el hogar.
La exploración de alta consiste en una exploración física completa.
Sin embargo, suele ser innecesario repetir una búsqueda de anomalías
físicas que no cambian con el tiempo (p. ej., exploración de la cavidad
oral para detectar fisura palatina o de los ojos para detectar reflejos
rojos retinianos) si no se identificaron antes. Si un pediatra diferente
realiza la exploración de alta, a menudo es más eficiente repetir toda
la exploración que verificar las exploraciones previas practicadas por
distintos pediatras. En los ingresos hospitalarios de 24 h o menos, es
adecuada una exploración de ingreso-alta combinada.
Realización de la exploración
Abordaje de la exploración del recién nacido
Un desafío persistente de la exploración del recién nacido es la necesidad
de mantener la eficiencia, la minuciosidad y un alto grado de atención,
mientras se transmite, a la vez, una actitud de tranquilidad reconfor­
tante. La impresión de tranquilidad adecuada refleja la realidad de que
la abrumadora mayoría de los recién nacidos de la sala neonatal son
sanos. De todos modos, la repetición de la evaluación de recién nacidos
normales y la transmisión de tranquilidad reconfortante nunca deben
promover la complacencia.
Aunque un examinador experimentado puede detectar nume­
rosas anomalías solo por reconocimiento de patrones, incluso un
experto puede pasar por alto hallazgos importantes si no se atiene
al enfoque disciplinado y sistemático que aquí se recomienda. Sin
embargo, el deseo de asegurarse de que ningún aspecto esencial de
la exploración sea omitido o descuidado se debe equilibrar con la
tolerancia del recién nacido a la manipulación. A veces parece más
fácil evitar omisiones si el pediatra practica siempre la exploración
en la misma secuencia. Lamentablemente, un abordaje rígido que
no se adapta al estado y la actividad de cada recién nacido puede
determinar una exploración inadecuada, que es ineficiente, inexacta
e innecesariamente estresante para el recién nacido, los padres y el
examinador.
Entorno
El entorno en que se practica la exploración puede afectar de manera
significativa a la fiabilidad de los resultados/hallazgos por los efectos
sobre el examinador o el recién nacido. Se debe priorizar un entorno
óptimo para la exploración y mantenerlo lo más posible. Cuando
esto no es factible, el examinador debe ser consciente de las limi­
292 PA RT E V I I Asistencia básica del recién nacido
taciones causadas por un entorno inadecuado y ajustar el enfoque
de la exploración para compensarlo, disponer el traslado del recién
nacido o diferir determinadas partes de la exploración cuando sea
apropiado.
Las consideraciones ambientales importantes son las siguientes:
1. Iluminación.
2. Temperatura.
3. Ruido de fondo.
4. Otras distracciones (altura/posición incorrectas de la cama, falta de
material adecuado, consultas de los padres o enfermeras, etc.).
5. Estado fisiológico del recién nacido (hambre, llanto, etc.).
Por lo general, se examina al recién nacido en una cuna térmica
en la sala de partos o en la sala de recién nacidos, o en una cuna en
la habitación de la madre. Una cuna térmica abierta permite el mejor
acceso y posibilita mantener caliente al recién nacido mientras se
encuentra totalmente desnudo durante la exploración. Sin embargo,
la exploración se suele practicar con el recién nacido en una cuna, y se
inicia con el recién nacido vestido por lo menos con camisa y gorro,
y envuelto en mantas.
En estas condiciones, la exploración de un recién nacido sano se
puede realizar en la cuna, pero la secuencia de exploración se debe
modificar para minimizar el tiempo que el recién nacido permanece
totalmente desnudo. El examinador debe extremar el cuidado para ase­
gurarse de que la exploración sea completa y que, en algún momento
de la exploración, se visualice toda la superficie cutánea.
Realizar la exploración en presencia de los padres permite que el
examinador muestre cómo responde el recién nacido a la manipu­
lación y que señale de inmediato cualquier hallazgo que exija una
explicación o una información tranquilizadora. La observación de la ex­
ploración puede estimular a los padres para que formulen preguntas
que, de lo contrario, no se les ocurrirían hasta más adelante, y brinda
al médico una oportunidad inmediata de educación adicional. Por
otra parte, las interrupciones de los padres y otros miembros de la
familia pueden interferir en el hilo de pensamiento del examinador,
con el riesgo de distracción y omisiones inadvertidas.
En salas de recién nacidos grandes con gran carga de trabajo, quizá
sea más práctico que el pediatra examine a una serie de recién nacidos en
la sala y, luego, informe de los resultados de la exploración a los padres
de cada uno. Lo ideal es mostrar hallazgos específicos a los padres en
tiempo real si es adecuado. Independientemente de si los padres están
presentes durante la exploración, sus resultados deben ser comunicados
de inmediato. Los padres pueden estar ansiosos respecto de hallazgos
que el pediatra considera de escasa consecuencia, y viceversa. La comu­
nicación rápida y sensible de los hallazgos de la exploración ayuda a
que los padres ganen confianza, mientras que la comunicación diferida
o deficiente puede afectar a la relación de los padres con el médico y
el hospital.
Evaluación de la edad gestacional
Si la estimación obstétrica de la edad gestacional (EG) es dudosa o
no parece fiable, se puede calcular la EG del recién nacido sobre la
base de criterios de la exploración física. Esto es importante para
determinar información muy relevante y pertinente que incidirá
en el tratamiento y la asistencia; por ejemplo, la valoración de si el
paciente es pequeño o grande para su EG. Ninguna característica
individual es una guía fiable de la EG, pero se han evaluado de
manera extensa sistemas de puntuación que utilizan múltiples carac­
terísticas de madurez física y neuromuscular (Amiel-Tison, 1968;
Dubowitz et al., 1970). Es probable que la puntuación de Ballard sea
la más ampliamente usada en la práctica contemporánea (Ballard
et al., 1991). Se pueden observar descripciones detalladas y una
demostración en vídeo de este examen en http://www.ballardscore.
com. Asimismo, los pediatras pueden optar por utilizar http://www.
medcalc.com/ballard.html como ayuda para calcular la puntuación
de Ballard.
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Determinación de medidas clave
La exploración física del recién nacido comprende las mediciones
del peso, la talla y el perímetro cefálico, que se deben comparar con
datos de crecimiento estandarizados (fig. 25.1) para determinar si el
recién nacido es pequeño (por debajo del percentil 10), de tamaño
adecuado o grande (por encima del percentil 90) para su EG (Batta­
glia y Lubchenco, 1967). En recién nacidos de menos de 37 semanas
de gestación, corresponde considerar la referencia a los gráficos de
crecimiento de Fenton (fig. 25.2).
Se pueden revisar los signos vitales proporcionados por enfer­
mería (temperatura corporal, frecuencia cardíaca y frecuencia res­
piratoria), pero el pediatra también debe controlar la frecuencia
cardíaca y la frecuencia respiratoria en el momento de la explo­
ración. En los recién nacidos sanos no se mide de manera sis­
temática la presión arterial, pero esta se debe controlar en las
cuatro extremidades si los antecedentes o la exploración sugieren
un problema circulatorio.
De las técnicas convencionales de exploración física del recién
nacido, la observación a menudo es subestimada y pasada por
alto. La palpación y la auscultación también son importantes,
aunque la percusión tiene una aplicación relativamente limitada.
La exploración sistemática del recién nacido sí incluye maniobras
de examen de las caderas y la investigación de diversas respuestas
reflejas.
Por lo general, solo se necesita un estetoscopio, un oftalmoscopio y
una cinta métrica. Para determinados propósitos, resulta útil una fuen­
te de luz para transiluminación. La oximetría de pulso puede mejorar la
detección temprana de cardiopatía congénita crítica. En septiembre de
2011, Kathleen Sebelius, Secretary of Health and Human Services
de EE. UU., sugirió agregar la detección sistemática de cardiopatías
congénitas mediante oximetría de pulso al Recommended Uniform
Screening Panel para recién nacidos antes de que reciban el alta de un
hospital o un centro obstétrico (Martin et al., 2013). Varios estados
ya han promulgado leyes para que esta práctica se convierta en una
norma asistencial en el período neonatal inicial. Por lo general, el
cribado es realizado por personal adecuadamente capacitado 24-48 h
antes del alta.
Observación inicial
Antes de acercarse o tocar al recién nacido, el pediatra debe pararse y
observarlo en un estado de calma y tomar nota de lo siguiente:
1. Estado de vigilia o sueño.
2. Color de las partes visibles de la piel y mucosas.
3. Frecuencia respiratoria y cualquier sonido audible o signos de mayor
trabajo respiratorio.
4. Tono y postura.
5. Actividad espontánea.
6. Cualidad del llanto y simetría de la cara al llorar (si fuera aplica­
ble).
7. Impresión general de si el recién nacido está sano o enfermo.
Estas observaciones aportan información valiosa y se deben repetir
de manera intermitente durante toda la exploración para compararlas
con las impresiones iniciales del pediatra. Estar en sintonía con el
estado y las respuestas del paciente puede facilitar mucho la explora­
ción física y volverla menos estresante para el recién nacido, además
de ahorrar tiempo al examinador. Por lo general, el recién nacido
responde con mayor lentitud a un estímulo que un niño mayor o
un adulto, y la respuesta tiende a no permanecer localizada en la
zona del estímulo.
Ejemplo clínico: tocar con suavidad la cara o una extremidad de
un recién nacido dormido o solo aflojar una manta suele causar algún
movimiento inicial limitado de la zona tocada, seguido, tras una ligera
demora, de una onda de movimiento que se extiende para abarcar todo
el cuerpo y que se puede acompañar de un despertar parcial.
 CAPÍTULO 25 Evaluación del recién nacido 293

• Figura 25.1 Gráficos de crecimiento de la OMS para niñas (A) y niños (B) nacidos a término, a
las 37 semanas de gestación o después. CDC, Centers for Disease Control and Prevention; OMS, Or­
ganización Mundial de la Salud. (Tomado de WHO Child Growth Standards [http://www.who.int/child-
growth/en].)

Acción del pediatra:
1. A menudo, aguardar algunos segundos para que desaparezca por
completo esta onda de respuesta antes de volver a mover o tocar
otra vez al recién nacido permite que el recién nacido se calme y
permanezca quieto.
2. Es probable que proceder al examen y, en consecuencia, propor­
cionar un nuevo estímulo poco después del primero (y antes de
que los movimientos secundarios hayan dejado de propagarse)
mientras el recién nacido está parcialmente despierto refuerce la
estimulación inicial, y lo despierte por completo y provoque una
crisis de llanto.
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del tórax para controlar la respiración y los ruidos cardíacos. También
se puede investigar la presencia de ruidos hidroaéreos abdominales.
Si el recién nacido ya está llorando o se despierta y comienza a llorar
de forma enérgica, se puede diferir la auscultación en favor de otras
partes de la exploración. Una vez completadas estas, se puede calmar
y consolar al recién nacido para completar la auscultación cuando este
recupere un estado de reposo tranquilo.
Al examinar pacientes, se debe recordar que los recién nacidos son
sensibles a la temperatura. Idealmente, se debería exponer a todo el
recién nacido durante la exploración para inspeccionar alteraciones
cutáneas y características dismórficas. Sin embargo, resulta beneficioso

Con una serie de interacciones delicadas, bien espaciadas, el exami­
nador a menudo puede completar partes importantes de la exploración
sin despertar al recién nacido. Con el recién nacido dormido o en
estado de vigilia tranquilo, el examinador en general comenzará por
descubrir el tórax. Según el tipo de prenda de vestir que use el recién
nacido, lo mejor puede ser levantar primero la camisa o el vestido
solo lo suficiente para deslizar por debajo el estetoscopio. El llanto o
el movimiento de la tela bajo el estetoscopio pueden enmascarar con
facilidad los ruidos cardíacos y los soplos suaves, si están presentes.
Esto puede ser agravado por la frecuencia respiratoria relativamente
rápida de los recién nacidos en comparación con los adultos y los niños
mayores. Por lo general, se ausculta primero la región precordial. Si el
recién nacido permanece tranquilo, se pueden auscultar otros lugares
desvestir en forma parcial al recién nacido por partes a medida que pro­
gresa la exploración para favorecer el mantenimiento de la temperatura
y, por lo demás, cumplir este objetivo.
Ejemplo de la secuencia de la exploración
1. Observación (¿el recién nacido está enfermo o sano?).
2. Auscultación de la pared anterior del tórax y el abdomen (si el
recién nacido está tranquilo y coopera).
3. Inspeccione y palpe la cabeza (la región posterior de la cabeza y el
cuello se inspeccionarán más tarde).
4. Rote con suavidad la cabeza hacia uno y otro lado (y advierta
cualquier limitación de la amplitud de movimiento).
5. Inspeccione cada oído cuando la cabeza se encuentra girada.

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294 PA RT E V I I Asistencia básica del recién nacido

• Figura 25.2 Gráficos de crecimiento de Fenton para niñas (A) y niños (B) nacidos a las 37 semanas
de gestación o antes. (Tomado de WHO Child Growth Standards [http://www.who.int/childgrowth/en].)

6. Palpe el cuello y las regiones claviculares (para detectar masas o
crepitación).
7. Determine las características generales de la forma y simetría
faciales.
8. Confirme la presencia o la ausencia de hallazgos anormales que
afecten la piel, los ojos, la nariz, la boca y la cavidad oral.
9. Valore el patrón respiratorio.
10. Inspeccione y palpe la cara anterior del tórax y el abdomen (inclui­
do el ombligo).
11. Abra el pañal y palpe los pulsos femorales.
12. Explore los genitales y el perineo.
13. Inspeccione las extremidades inferiores para investigar una postura
anormal y verifique la alineación, la prensión plantar y el reflejo
de Babinski (empiece por colocar los pulgares en las plantas de los
pies, con los dedos alrededor de la región posterior de los tobillos).
14. Realice las maniobras de Barlow y Ortolani.
15. Coloque las extremidades inferiores en flexión y abducción, en
posición de patas de rana, para tener una vista completa del perineo
y el ano. Evalúe la posición adecuada del ano y su permeabilidad.
16. Inspeccione los genitales retrayendo con suavidad los labios mayo­
res, en las niñas, o deprimiendo la piel en la base del pene, en los
niños. Inspeccione y palpe el escroto y los testículos. Vuelva a
ajustar el pañal.
17. Realice una observación despejada de la forma general, la simetría
y los movimientos de los brazos y las manos (desnudo).
18. Palpe con suavidad cada extremidad superior en su totalidad
comenzando con una mano de cada hombro del recién nacido y,
luego, deslizándola hacia las manos de este para detectar cualquier
tumefacción o soluciones de continuidad.
19. Con el recién nacido en decúbito supino, rote la cabeza para inves­
tigar el reflejo tónico cervical asimétrico de cada lado.
20. Inspeccione las manos, los dedos, las uñas y las palmas. Si el recién
nacido tiene cerrada la mano con firmeza, no intente abrir los
dedos. En cambio, flexiónele la muñeca con suavidad hasta 90°,
lo que causará la relajación natural de los dedos. Inspeccione las
palmas y, después, investigue el reflejo de prensión palmar.
21. Sin soltar las manos del recién nacido, se puede realizar después la
maniobra de tirar para sentarlo. El pediatra coloca la mano detrás
de la cabeza y el cuello del recién nacido para brindarle apoyo
a medida que lo baja con suavidad hacia la cama. Cuando la
cabeza y los hombros del recién nacido están a algunas pulgadas
de la cama, el examinador deja caer con rapidez la mano para
investigar el reflejo de Moro. (Se puede alertar a los padres acerca
de esta parte de la exploración para evitar angustia/ansiedad
innecesarias.)
22. A continuación, coloque las manos a cada lado del tórax, bajo los
brazos a la altura de los hombros, y eleve al recién nacido a una
posición vertical. Advierta la fuerza y el tono de los músculos del
hombro.
23. Baje al recién nacido, todavía en posición vertical, e intente pro­
vocar los reflejos de bipedestación y marcha.
24. Gire al recién nacido a una posición prona, suspendido sobre
la mano del examinador. Observe su postura y tono, y provoque la
respuesta de incurvación. (También en este caso es útil explicar
por adelantado estas acciones a los padres que pueden estar obser­
vando.)
25. Inspeccione la espalda del recién nacido, desde el vértice de la
cabeza hasta el sacro (baje el pañal si es necesario).

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26. Vuelva a colocar con suavidad al recién nacido de espaldas en la
cuna y vístalo por completo. Si el recién nacido ha llorado durante
las partes más activas de la exploración, intente calmarlo con éxito
envolviéndolo.
27. El examen del reflejo rojo se puede realizar en este momento o en
cualquier momento adecuado cuando los ojos se abren de forma
espontánea.
La secuencia previa presume un recién nacido sano con hallazgos
dentro de los límites normalmente aceptados. En caso de cualquier
hallazgo anormal o cuestionable, se justifican otras investigaciones, y
se deben documentar los resultados. En ocasiones puede ser preferible
diferir partes de la exploración. Corresponde documentar con clari­
dad cualquiera de estas decisiones o limitaciones de la exploración, y
mencionar explícitamente la necesidad de una nueva exploración en
el plan de asistencia.
Exploración física detallada
Piel
Para examinar la piel de un recién nacido, la iluminación debe
ser adecuada y constante. Lo mejor es la luz natural. Durante la
exploración, se deben apagar las luces de fototerapia. Incluso si la ex­
ploración cutánea se realiza simultáneamente con evaluaciones regio­
nales del cuerpo, es importante realizar un registro específico
de los hallazgos cutáneos en una documentación independiente,
en particular si se observan alteraciones. El tamaño, la forma, la
localización, la distribución y la evolución temporal de las lesiones
son importantes para el diagnóstico diferencial. La documentación
debe establecer con claridad cómo se obtuvieron las mediciones de
las lesiones/hallazgos cutáneos para facilitar la reproducibilidad por
otros examinadores.
Se debe inspeccionar toda la superficie cutánea durante el curso de
la exploración y prestar atención a lo siguiente:
1. Color.
2. Humedad.
3. Temperatura.
4. Textura.
5. Propiedades de elasticidad.
6. Patrón y profundidad de los surcos cutáneos.
7. Presencia y carácter de cualquier lesión.
Las uñas y el pelo (considerados faneras) se inspeccionan junto con
la piel, y se presta atención a hallazgos similares:
Para las uñas:
1. Color.
2. Tamaño.
3. Forma.
4. Presencia de lesiones.
Para el pelo:
1. Patrón de crecimiento.
2. Color/cambio de color.
3. Textura/cambios de textura.
4. Distribución del cabello y el vello corporal.
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¿Qué afecta al color de la piel del recién nacido?:
1. Pigmentación cutánea básica del recién nacido.
2. Adecuación de la perfusión tisular.
3. Concentraciones de hemoglobina oxigenada y desoxigenada en la
circulación local.
4. (Opcional): tinción interna de la piel por sangre extravasada o
moléculas pigmentadas, como bilirrubina; tinción externa por
exposición intrauterina a meconio o posnatal por aplicación cutánea
de sustancias extrañas.
En caso de policitemia (concentraciones excesivas de hemoglo­
bina), se observa un color rojo oscuro o púrpura (plétora) de la piel.
La palidez puede ser causada por anemia o hipoperfusión. En gene­
ral, la mejor manera de evaluar la oxigenación central consiste en
observar el color de la lengua y la mucosa oral, porque el color de
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CAPÍTULO 25 Evaluación del recién nacido 295
los labios puede inducir a error. La detección visual de la cianosis
central requiere alrededor de 5 g de hemoglobina desaturada por
100 ml de sangre y puede no ser evidente en presencia de anemia
significativa.
La acrocianosis (cianosis de la región peribucal, las manos y los
pies) es frecuente en las primeras 24 h posparto o si el recién nacido
está frío. Se debe a la hipoperfusión relativa de esas regiones, que
determina mayor extracción de O2 por los tejidos y un aumento de la
concentración de desoxihemoglobina. Como el color de la piel depende
de la perfusión, este puede ser un indicador sensible de la perfusión
sistémica. Sin embargo, el color periférico del recién nacido puede
variar de manera marcada y rápida con la actividad y la temperatura
ambiente local.
La piel marmórea (moteado transitorio de la piel de las extremidades
y el tronco) también es un hallazgo cutáneo frecuente en los recién
nacidos como respuesta al frío. De todos modos, si el moteado no se
resuelve con el calentamiento, corresponde considerar otros trastornos,
por ejemplo, hipotiroidismo.
El cambio de color en arlequín es una asimetría transitoria llamativa,
pero infrecuente de color y perfusión, en el que un lado del cuerpo
presenta vasodilatación, con una clara línea de demarcación en la
línea media.
En los recién nacidos, la ictericia se caracteriza por un color
amarillo anaranjado de la piel causado por aumento de las concen­
traciones de bilirrubina no conjugada. Cuando está presente, la
ictericia aparece primero en la cara y, luego, progresa en sentido
distal con concentraciones de bilirrubina crecientes. Sin embargo,
la inspección visual no es un medio fiable para determinar la grave­
dad de la hiperbilirrubinemia no conjugada ni para distinguirla de
la hiperbilirrubinemia conjugada patológica. Más aún, incluso
examinadores expertos tienen dificultad para valorar visualmente a
recién nacidos con ictericia de poblaciones diversas desde el punto
de vista étnico. Por ejemplo, la ictericia se puede subestimar en
recién nacidos afroamericanos y latinos, y sobrestimar en recién
nacidos asiáticos, debido a las variaciones de la pigmentación de
la piel.
El eritema neonatal se suele manifestar por un período transitorio de
eritema generalizado observado algunas horas después del nacimiento.
Por lo general, lo observan los padres, a menudo durante un baño o
un llanto enérgico. Tiende a resolverse en el término de minutos a
1 h y parece estar asociado con la finalización exitosa de la transición
neonatal de la circulación. Rara vez recidiva con la misma intensidad
después del primer episodio (Fletcher, 1998).
Tanto el desarrollo como el movimiento influyen en los surcos
cutáneos:
1. Aumento de surcos: constricción del movimiento fetal (p. ej., feto
casi a término).
2. Ausencia de surcos en las palmas o plantas de un recién nacido a
término o casi a término: considere falta prolongada de movimiento
secundaria a un trastorno neuromuscular.
3. Efecto del edema: estira la piel y enmascara los pliegues y surcos
cutáneos normales; la presión suave causa depresiones en la piel; la
distribución del edema es influenciada por la gravedad y se modifica
con la posición del paciente. El linfoedema (como en el síndrome de
Turner) tiende a acentuar los surcos cutáneos y está menos afectado
por la gravedad (Fletcher, 1998).
Las lesiones y los traumatismos yatrógenos (intrauterinos o durante
el parto) son frecuentes. Los hallazgos cutáneos son cicatrices por lesión
de una aguja de amniocentesis; laceraciones menores y abscesos por
electrodos fetales o muestreo de gases en la sangre fetal; laceraciones
por bisturí durante la cesárea, y equimosis y abrasiones por aplicación
de fórceps o ventosa.
El traumatismo también se puede deber a presión externa sobre
el feto durante el parto, en particular sobre prominencias óseas. Esto
puede provocar necrosis grasa subcutánea, un cuadro infrecuente
296 PA RT E V I I Asistencia básica del recién nacido
• Figura 25.3 Aplasia cutánea congénita. Las lesiones suelen ser ais­
ladas. Se pueden observar dos lesiones adyacentes cerca del vértice:
una ampollosa y una membranosa. (Tomado de Rudolph AJ. Atlas of the
Newborn. Vol 4. Hamilton, Ontario, Canada: BC Decker; 1997:30.)
que se postula que obedece a lesión hipóxica de la grasa, y que se
manifiesta por placas y nódulos subcutáneos, firmes (Cohen, 2008).
Por lo general, las lesiones se resuelven espontáneamente después
de varios meses, pero pueden presentar inflamación y fluctuación.
En ocasiones, se asocian con aparición más tardía de hipercalcemia
significativa.
La aplasia cutánea congénita es una lesión focal caracterizada por
la ausencia congénita de algunas o todas las capas de la piel (fig. 25.3).
Puede aparecer en forma esporádica, pero se puede asociar con defec­
tos cromosómicos u otras malformaciones (Kos y Drolet, 2008).
La mayoría de la veces se localiza en el cuero cabelludo, cerca del
vértice, y se puede suponer, erróneamente, que se debe a una lesión
traumática.
En el cuadro 25.1 se resumen algunos trastornos cutáneos frecuentes
e infrecuentes observados en el recién nacido. Por fortuna, la mayoría
de los hallazgos cutáneos detectados durante el examen de un recién
nacido sano suelen ser benignos.
Si durante la exploración se observan lesiones inusuales o poco
familiares que exceden la experiencia del pediatra, se debe coordinar la
consulta con un subespecialista apropiado, y se debe iniciar cualquier
estudio adicional adecuado.
El eritema tóxico neonatal (conocido también como eritema
tóxico o «e. tóx.») es el exantema más frecuente del recién nacido,
observado hasta en el 70% de los recién nacidos a término (Howard y
Frieden, 2008; Lucky, 2008). La lesión característica es una pápula eri­
tematosa o una pústula abultada de 1-2 mm de diámetro, rodeada por
una zona irregular de eritema que es ligeramente más grande, 1-3 cm
de diámetro (fig. 25.4). En ocasiones está presente en el momento del
nacimiento, pero, en general, se observa por primera vez al día o a
los 2 días de vida. Si bien se localizan predominantemente en la cara,
pueden aparecer en cualquier parte del cuerpo, excepto en las palmas de
las manos y las plantas de los pies. Pueden seguir apareciendo lesiones
nuevas durante alrededor de 1 semana, mientras se resuelven, a la vez,
las lesiones más antiguas. Cuando son extensas, las lesiones se pueden
agrupar o tornarse casi confluyentes. Por lo general, se puede arribar al
diagnóstico por el aspecto solo, pero un raspado de la pústula revelará
un infiltrado casi exclusivo de eosinófilos si se requiere la confirmación
en casos atípicos.
La melanosis pustulosa neonatal transitoria es una manifes­
tación cutánea benigna y autolimitada definida por la aparición de
lesiones cutáneas que evolucionan en tres fases distintas (Howard y
Frieden, 2008; Lucky, 2008; fig. 25.5). Inicialmente, aparece una
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• CUADRO 25.1  Causas frecuentes e infrecuentes
de lesiones cutáneas en neonatos
Lesiones pustulosas, vesiculopustulosas y vesiculoampollosas
• Frecuentes o benignas: eritema tóxico neonatal, melanosis pustulosa
neonatal transitoria, miliaria cristalina, miliaria rubra, ampollas por succión,
acné neonatal (pustulosis cefálica benigna)
• Infecciosas: herpes simple, varicela, pustulosis estafilocócica, impétigo
ampolloso, candidiasis congénita, sífilis, sarna
• Crónicas o recurrentes: epidermólisis ampollosa, mastocitosis,
hiperqueratosis epidermolítica, acropustulosis de la lactancia
• Signo de Nikolsky positivo: epidermólisis ampollosa, epidermólisis
estafilocócica aguda
• Otras: incontinencia pigmentaria
Nódulos y placas
• Frecuentes o benignos: acné miliar, perlas de Epstein, nódulos de Bohn,
hiperplasia sebácea
• Amarillos: nevo sebáceo, xantogranuloma juvenil
• Marrones o negros: nevo pigmentado congénito, nevo epidérmico
• Otros: necrosis grasa subcutánea, quiste dermoide, fibroma,
miofibromatosis infantil, hamartomas, tumores malignos, leucemia
Lesiones papuloescamosas y escamosas
• Frecuentes o benignas: descamación fisiológica
• Recién nacido sano: dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis
seborreica, dermatitis candidiásica local, psoriasis
• Recién nacido enfermo: acrodermatitis enteropática, histiocitosis de células
de Langerhans, sífilis
• Otras: síndromes de ictiosis, descamación laminar del recién nacido, recién
nacido arlequín
Erosiones y ulceraciones
• Frecuentes o benignas: ampollas por succión, lesión traumática
(p. ej., electrodo en el cuero cabelludo, erosiones del pañal, reacción
a adhesivos)
• Otras: aplasia cutánea congénita, herpes simple, epidermólisis ampollosa,
necrólisis epidérmica tóxica
Alteraciones pigmentarias
• Frecuentes o benignas: manchas mongólicas, melanosis pustulosa neonatal
transitoria, manchas café con leche aisladas
• Hiperpigmentación: manchas mongólicas, melanosis pustulosa neonatal
transitoria, manchas café con leche, lentigos, incontinencia pigmentaria
• Hipopigmentación: mácula en hoja de fresno, nevo despigmentado,
piebaldismo, albinismo
• Purpúricas o eritematosas: petequias, hematopoyesis dérmica (lesiones
en «bollo de arándanos»), lupus eritematoso neonatal
Lesiones vasculares y linfáticas
• Frecuentes o benignas: nevo simple o parche asalmonado, petequias
en la parte de presentación, hemangioma pequeño
• Otras vasculares: hemangioma complicado, malformación vascular, mancha
en vino de Oporto
• Linfáticas: higroma quístico, linfoangioma, linfoedema
Tomado de vídeos tutoriales y demostraciones de la University of Utah (Paul Larsen, University of
Nebraska, College of Medicine, y Susanne Stensaas, University of Utah School of Medicine).
vesicopústula superficial. Luego, esta se romperá y dejará un borde
fino de escamas alrededor de una pústula destechada. No hay eritema
asociado (a diferencia del eritema observado en el eritema tóxico). El
estadio final es una mácula hiperpigmentada que desaparece de forma
gradual y puede ser descrita como pecas. En la exploración cutánea se
pueden observar simultáneamente diferentes estadios. Este cuadro es
más frecuente en recién nacidos afroamericanos, pero también se reco­
 CAPÍTULO 25 Evaluación del recién nacido 297

noce en recién nacidos de color de diverso origen étnico. En algunos
casos solo se observa el segundo o el tercer estadios en el momento del
nacimiento, y se supone que el estadio inicial se ha producido durante
el embarazo.
La miliaria cristalina sobreviene tras la obstrucción superficial de
los conductos sudoríparos y provoca pequeñas vesículas claras como
• Figura 25.4 Eritema tóxico neonatal con máculas eritematosas, ron­
chas y pústulas. En este ejemplo predominan las pústulas. A veces
se observan zonas parcheadas o confluentes de eritema sin pústulas.
(Tomado de Eichenfield LF, Frieden IJ, Esterly NB, eds. Neonatal Dermato-
logy. 2nd ed. Philadelphia: Saunders; 2008:88.)
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el cristal que se asemejan a gotitas de agua (fig. 25.6). Clásicamente
se observa cuando los recién nacidos viven en climas cálidos o están
febriles. Las vesículas son frágiles y se pueden eliminar con facilidad
limpiando la piel con un paño húmedo suave (Howard y Frieden, 2008;
Lucky, 2008).
La miliaria rubra, denominada también sudamina o sarpullido por
calor, se debe a la obstrucción de los conductos sudoríparos en niveles
más profundos de la capa epidérmica. Este tipo de «exantema»
suele aparecer después de la primera semana de vida. Se menciona
en este contexto porque, en ocasiones, puede manifestarse por un
exantema pustuloso que remeda los hallazgos cutáneos causados
por infecciones dermatológicas estafilocócicas, candidiásicas o por
herpes simple.
Las ampollas y los callos por succión son causados por succión
enérgica de una mano o antebrazo en el útero. Desde el punto de vista
visual, pueden ser bastante impresionantes y causan una ampolla tensa
llena de líquido. Una vez que la ampolla se rompe, se forma una erosión
o un callo. La mayoría de las veces, la lesión es solitaria (a veces, bilate­
ral) y no muestra inflamación. Esto es similar a la almohadilla o callo
que puede aparecer en los labios del recién nacido como consecuencia
de la lactancia vigorosa y frecuente.
La pustulosis cefálica neonatal («acné neonatal») se puede observar,
en ocasiones, en el momento del nacimiento. Sin embargo, el inicio de
aparición medio es a las 2-3 semanas de vida (Howard y Frieden, 2008;
Lucky, 2008). Se caracteriza por pápulas y pústulas eritematosas, infla­
matorias, localizadas fundamentalmente en las mejillas, con extensión
por la cara y hacia el cuero cabelludo (fig. 25.7). A veces es difícil
distinguirla de manera fiable de la miliaria rubra. Afortunadamente,
ambos son cuadros benignos. Por consiguiente, no se justifica el diag­
nóstico definitivo ni biopsias.
Las infecciones que debutan con lesiones cutáneas son bastante
infrecuentes en el período neonatal inmediato, pero deben considerarse

• Figura 25.5 Melanosis pustulosa neonatal transitoria. El primer estadio consiste en pequeñas
pústulas superficiales, sin inflamación (A). Se pueden observar escamas que bordean la localización
de una pústula (lo que representa el segundo estadio), sin pústulas evidentes, en el momento del
nacimiento (B), o en el período posnatal después de que se hayan roto las pústulas (C). En el estadio
final persisten pequeñas máculas hiperpigmentadas (D), que desaparecen gradualmente en semanas o
meses. (Tomado de Eichenfield LF, Frieden IJ, Esterly NB, eds. Neonatal Dermatology. 2nd ed. Philadelphia:
Saunders; 2008:89.)

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298 PA RT E V I I Asistencia básica del recién nacido

• Figura 25.6 Miliaria cristalina. Las pequeñas vesículas transparentes

remedan gotitas de agua, sin signos de inflamación. (Tomado de Rudolph
AJ. Atlas of the Newborn. Vol 4. Hamilton, Ontario, Canada: BC Decker;
1997:13.)
• Figura 25.7 Pustulosis cefálica neonatal (acné neonatal). Se observan
pápulas y pústulas pequeñas y rojas en las mejillas y la frente, con cierta
extensión al cuero cabelludo. No hay comedones. (Tomado de Eichenfield
LF, Frieden IJ, Esterly NB, eds. Neonatal Dermatology. 2nd ed. Philadelphia:
Saunders; 2008:90.)

• Figura 25.8 Candidiasis congénita. El exantema puede ser una erupción eritematopustulosa difusa
(A) o puede tener una distribución difusa pero pústulas definidas (B). En recién nacidos prematuros se
puede observar una dermatitis eritematosa difusa similar a una escaldadura (no se muestra). (Tomado
de Eichenfield LF, Frieden IJ, Esterly NB, eds. Neonatal Dermatology. 2nd ed. Philadelphia: Saunders;
2008:214.)

en el diagnóstico diferencial, sobre todo en recién nacidos que pueden
ser ligeramente prematuros:
1. La candidiasis congénita suele aparecer inmediatamente después
del nacimiento (en el primer día de vida). Es una erupción papulo­
vesicular que progresa a pústulas, seguida de formación de costras
y descamación (fig. 25.8). Las lesiones pueden ser generalizadas y
pueden localizarse en cualquier parte del cuerpo, incluidas las pal­
mas de las manos y las plantas de los pies (Darmstadt et al., 2000;
Carder, 2008).
2. La candidiasis oral y la dermatitis del pañal candidiásica son dis­
tintas de la candidiasis congénita. Estas infecciones no se observan
inmediatamente después del nacimiento, sino que pueden aparecer
en la primera semana de vida. Las infecciones cutáneas superficiales
por Staphylococcus aureus también pueden presentarse durante este
marco temporal.
3. Es improbable observar herpes simple neonatal en los primeros días
de vida, a menos que haya antecedentes de una rotura de mem­
branas muy prolongada. Sin embargo, se debe considerar siempre
que se observan vesículas en el recién nacido. Las lesiones cutáneas
de herpes simple comienzan como pequeñas vesículas de 2-4 mm
sobre una base eritematosa. Después de 1-3 días, las lesiones se
tornan pustulosas y forman una escara (Friedlander y Bradley, 2008;
fig. 25.9). Por lo general, las lesiones mucosas son ulceraciones
superficiales.
4. Las lesiones cutáneas «en bollo de arándanos» de la rubéola y la
infección por citomegalovirus (CMV) congénitas son causadas por
hematopoyesis dérmica. Cuando son provocadas por infección, es
improbable que estas lesiones se encuentren aisladas. Los recién
nacidos afectados suelen tener múltiples estigmas de infección
congénita, como retraso de crecimiento, microcefalia y hepato­
esplenomegalia. Sin embargo, se podría incluir por separado la his­
tiocitosis congénita en el diagnóstico diferencial de esta lesión
cutánea.
5. Rara vez se observan los hallazgos cutáneos de la sífilis congénita,
pero clásicamente afectan a las palmas de las manos, las plantas de
los pies, y las regiones peribucal y anogenital (Dinulos y Pace, 2008;
Howard y Frieden, 2008).
Otra dificultad es la presentación variable del exantema sifilítico. Este
puede adoptar formas papuloescamosas, vesiculoampollosas, maculo­
eritematosas, anulares o polimorfas. Sin embargo, la descamación

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• Figura 25.9 Herpes simple. A. En este recién nacido, los primeros
signos de infección por herpes fueron vesículas erosionadas en la
comisura labial. B. Vesículas herpéticas en la cara, el cuero cabelludo
y el oído de un recién nacido con dificultad respiratoria y hepatitis.
(Tomado de Cohen B. Pediatric Dermatology. 3rd ed. Philadelphia: Mosby;
2005:36.)
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• Figura 25.10 Descamación de las palmas de las manos (A) y las plantas de los pies (B) de un recién
nacido con sífilis congénita. (Tomado de Rudolph AJ. Atlas of the Newborn. Vol 4. Hamilton, Ontario,
Canada: BC Decker; 1997:108.)
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CAPÍTULO 25 Evaluación del recién nacido 299
limitada a palmas y plantas, sin exantema ni descamación en otra
localización, es muy sugestiva de sífilis congénita (fig. 25.10). Dado
el resurgimiento de la sífilis en algunas áreas urbanas, el examinador
perspicaz debe mantenerse atento a esta presentación infrecuente de
la sífilis congénita.
El acné miliar (milia), las perlas de Epstein y los nódulos de
Bohn son, todos ellos, formas de quistes de inclusión epidérmica
(Lucky, 2008; fig. 25.11):
1. El acné miliar aparece en la cara y el cuero cabelludo en pequeñas
cantidades. Consiste en pápulas lisas, firmes, blancas, sin eritema
asociado. Puede estar presentes en el momento del nacimiento o
aparecer algo más adelante. Por lo general, se resuelve el término
de algunos meses.
2. Las perlas de Epstein son quistes de inclusión más grandes, que
suelen aparecer como lesiones individuales definidas. Las localiza­
ciones frecuentes son la parte central del paladar duro, el prepucio,
y la superficie ventral del pene y el escroto.
3. Los nódulos de Bohn también son quistes de inclusión más grandes
hallados en el borde alveolar de la cavidad oral.
La hiperplasia sebácea afecta la mayoría de las veces a la cara, en
especial a la nariz y el labio superior. Se caracteriza por láminas de
pápulas lisas, de color amarillo blanquecino, con separación regular de
los folículos afectados y ausencia de eritema circundante (fig. 25.12). La
estimulación hormonal intrauterina con andrógenos causa esta hiper­
trofia de las glándulas sebáceas. Después del nacimiento, el cuadro se
resuelve de manera gradual en varias semanas.
En recién nacidos a término de 1-2 días de vida se suele observar
descamación fisiológica, sobre todo en las manos y los pies. Esta es
más pronunciada en algunos recién nacidos posmaduros (nacidos
después de 41 6/7 semanas). La piel seca, engrosada, se agrieta y des­
cama intensamente y, luego, se normaliza de forma espontánea sin
intervención en alrededor de 1 semana. En general, no se confunde
con las ictiosis (trastornos hereditarios raros de la queratinización) que
se manifiestan en el período neonatal (Irvine y Paller, 2008).
300 PA RT E V I I Asistencia básica del recién nacido
• Figura 25.11 A. Quistes de inclusión epidérmica. El acné miliar suele
observarse en la cara, pero puede aparecer en cualquier parte del cuer­
po. B. Las perlas de Epstein se localizan en la línea media del paladar
duro, la mayoría de las veces cerca de la unión con el paladar blando. C. Los
nódulos de Bohn se observan a lo largo de los márgenes gingivales
y en la parte lateral del paladar. Los quistes de la lámina dental (no se
muestran) son inclusiones similares localizadas en la cresta del borde
alveolar. (Tomado de Fletcher MA. Physical Diagnosis in Neonatology.
Philadelphia: Lippincott-Raven; 1998:124 [A], y Eichenfield LF, Frieden IJ,
Esterly NB, eds. Neonatal Dermatology. 2nd ed. Philadelphia: Saunders;
2008:503–504 [B, C].)
• Figura 25.12 Hiperplasia sebácea. Se observan láminas de pequeñas
pápulas foliculares blanco-amarillentas, sin inflamación, en la nariz.
(Tomado de Eichenfield LF, Frieden IJ, Esterly NB, eds. Neonatal Dermato-
logy. 2nd ed. Philadelphia: Saunders; 2008:87.)
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Las ictiosis comprenden la ictiosis en arlequín (causada por muta­
ciones del gen ABCA12) y la descamación laminar del recién nacido
(«recién nacidos colodión»), que aparece envuelto en una piel brillante
y engrosada que remeda colodión, un fenotipo asociado con una serie
de trastornos ictiósicos.
La melanocitosis dérmica congénita («manchas mongólicas») son
zonas maculosas de color gris pizarra, gris azulado, negro azulado o
marrón oscuro. El aspecto característico se debe a melanocitos presentes
en la dermis y no en la localización habitual: la unión dermoepidérmi­
ca. La mayoría de las veces aparecen en la zona lumbar y las nalgas, pero
pueden observarse en otras superficies extensoras. La pigmentación
tiende a desaparecer en varios años, pero puede persistir sin resolver­
se (Gibbs y Makkar, 2008; Lucky, 2008). Son frecuentes en recién
nacidos asiáticos del este, africanos del este, nativos estadounidenses,
afroamericanos y polinesios, y no deben confundirse con equimosis
secundarias a traumatismo no accidental.
La melanocitosis dérmica en la región de la primera y segunda
divisiones del nervio trigémino se denomina nevo de Ota. El nevo de
Ito es una lesión similar que aparece en el cuello, la parte superior de
la espalda y los hombros, en la región de los nervios supraclavicular
posterior y cutáneo braquial lateral. A diferencia de la melanocitosis
dérmica congénita, estos nevos no disminuyen su pigmentación con
el tiempo. En raras ocasiones, puede aparecer un melanoma maligno
o nevos malignos en su interior.
Las manchas café con leche son máculas de color marrón par­
duzco que aparecen en cualquier parte del cuerpo. Son frecuentes
como hallazgo aislado y, por lo general, benignas. Sin embargo,
pueden ser marcadores de otras afecciones (Gibbs y Makkar, 2008).
La presencia de seis o más manchas café con leche de más de 5 mm
de diámetro se considera evidencia presuntiva de neurofibromatosis
de tipo 1. Múltiples manchas café con leche de gran tamaño con
bordes irregulares pueden ser una manifestación del síndrome de
McCune-Albright.
El nevo simple («placa asalmonada») es una lesión vascular benigna
que consiste en máculas o parches eritematosos localizados con frecuen­
cia en la nuca («picotazo de cigüeña») o en los párpados y la glabela
(«besos de ángel»). Con frecuencia algo menor, aparece en la nariz y el
labio superior (Lucky, 2008; fig. 25.13). Las lesiones son causadas por
capilares dilatados de la dermis superior, con piel suprayacente normal.
Por lo general, las lesiones faciales desaparecen o se resuelven por com­
pleto en el término de 1-2 años, pero el 25-50% de las localizadas en
el cuello persisten durante toda la vida (Lucky, 2008).
No es infrecuente ni preocupante observar petequias después del
parto vaginal de un recién nacido sano en la parte de presentación (es
decir, la parte del feto más cercana al estrecho superior del canal de
parto al inicio del parto) o en otras zonas del recién nacido sometidas
a presión localizada durante el parto. Una circular de cordón ajustada
puede provocar extensas equimosis y petequias en toda la cabeza. En
cambio, las petequias difusas son anormales y sugieren trombocitopenia
o disfunción plaquetaria.
Los hemangiomas son tumores vasculares blandos, compresi­
bles, de color rosado rojizo, compuestos por células endoteliales en
proliferación. Se detectan hemangiomas pequeños en el momento del
nacimiento o poco después en el 1-3% de los recién nacidos a término
sanos, y se tornan evidentes en el 10% de los recién nacidos al mes
de vida (Cohen, 2005). Los hemangiomas son más frecuentes en las
recién nacidas (2:1) que en los recién nacidos (9:1). La incidencia es
mucho más alta (22-30%) en los recién nacidos prematuros que pesan
menos de 1.000 g, pero solo es ligeramente más alta (15%) en los que
pesan 1.000-1.500 g (Amir et al., 1986; Enjolras y Garzon, 2008).
Los hemangiomas infantiles suelen presentar un período de creci­
miento de 6-12 meses, seguido de involución espontánea. Alrededor
del 25% presentan regresión a los 2 años de edad; el 40-50%, a
los 4 años de edad; el 60-75%, a los 6 años de edad, y el 95%, en
la adolescencia (Cohen, 2005). Antes de que el hemangioma se

• Figura 25.13 Las placas asalmonadas se suelen observar en la gla­
bela, los párpados, la nariz o el labio superior, ya sea de forma aislada o
en todas estas localizaciones (A), y en la nuca (B). (Tomado de Eichenfield
LF, Frieden IJ, Esterly NB, eds. Neonatal Dermatology. 2nd ed. Philadelphia:
Saunders; 2008:95.)
vuelva evidente, la exploración cuidadosa puede revelar una lesión
precursora que se manifiesta por telangiectasias rodeadas de una zona
de palidez, o puede haber máculas y parches pálidos, eritematosos o
similares a equimosis. En cambio, las malformaciones vasculares son
lesiones no proliferativas, que suelen estar presentes en el momento
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
del nacimiento.
El fenómeno de Kasabach-Merritt se produce en asociación con
determinados tipos de tumores vasculares de gran tamaño que causan
secuestro de plaquetas y trombocitopenia grave. No se asocia con el
verdadero hemangioma de la lactancia (Enjolras y Garzon, 2008).
Las manchas en vino de Oporto son malformaciones capilares
evidentes en el momento del nacimiento como parches rosados o rojos
que crecen proporcionadamente con el niño y persisten durante toda
la vida (Enjolras y Garzon, 2008). Por lo general, el color rosado-rojo
inicial evoluciona a un matiz rojo más oscuro o púrpura con la edad.
Alrededor del 10% de las manchas en vino de Oporto localizadas en
la región inervada por el ramo oftálmico (V1) del nervio trigémino
(fig. 25.14) se asocian con convulsiones, malformaciones arteriales
cerebrales y alteraciones oculares, que se suelen denominar síndrome
de Sturge-Weber (Enjolras et al., 1985).
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CAPÍTULO 25 Evaluación del recién nacido 301
• Figura 25.14 Este recién nacido con síndrome de Sturge-Weber
presenta una mancha en vino de Oporto en la distribución del ramo
oftálmico del nervio facial. (Tomado de Cohen B. Pediatric Dermatology.
3rd ed. Philadelphia: Mosby; 2005:49.)
Cabeza
La cantidad de cabello del recién nacido es muy variable, pero las altera­
ciones de distribución, textura y patrón piloso pueden ser informativas
y deben ser documentadas. Por lo general, el cabello forma un solo
espiral en el vértice, pero se observan espirales dobles en alrededor del
5% de los recién nacidos. La posición anormal o la presencia de más
de dos espirales pueden ser un marcador de desarrollo cerebral anormal
(Smith y Gong, 1974).
El tumor del parto (caput succedaneum) es una tumefacción ede­
matosa difusa del cuero cabelludo causada por presión durante el
parto, que causa acumulación de líquido externa al periostio. Es
blando y depresible, tiene bordes difusos, no está limitado por líneas
de sutura y se localiza, la mayoría de las veces, sobre el vértice. Por lo
general, está presente en el momento del nacimiento, y se resuelve
en varios días.
El cefalohematoma es causado por una hemorragia subperióstica.
Forma una masa lateral firme, definida, que no cruza líneas de sutura.
A veces no es evidente hasta varias horas después del parto y, a menudo,
aumenta de tamaño en las primeras 12-24 h. Por lo general, continúa
siendo palpable durante 2-3 semanas, y también puede aparecer un
borde calcificado.
El hematoma subgaleal no está limitado por el periostio y puede
causar una pérdida masiva de volemia debido al gran espacio poten­
cial para la acumulación de hemorragia. Según el volumen de sangre
acumulado, el hematoma se puede palpar como una masa firme o fluc­
tuante con bordes mal definidos, que se pueden extender al cuello o a
la frente. Los hematomas subgaleales de gran tamaño son infrecuentes,
pero se asocian con alta morbimortalidad. Es razonable considerar el
ingreso en la UCIN para observación y evaluación.
Se debe practicar la inspección y la palpación del cráneo para inves­
tigar su tamaño, forma y características generales. Siempre se debe
medir y representar en un gráfico de crecimiento adecuado el perímetro
cefálico (perímetro occipitofrontal máximo) (v. fig. 25.2). La medición
del perímetro cefálico está sujeta a error y, a menudo, es significati­
vamente influenciada por el modelado del cráneo durante el parto.
302 PA RT E V I I Asistencia básica del recién nacido

Se debe repetir si el resultado parece discordante con el examen visual o

con el peso y la talla del recién nacido –una vez resuelto el modelado–.
Se debe examinar el tejido blando del cuero cabelludo para detectar
tumefacción, equimosis y otra evidencia de lesión relacionada con el
parto y lesiones yatrógenas (aplicación de una ventosa, colocación de
electrodos fetales, muestreo de sangre fetal y laceraciones con un bis­
turí durante la cesárea).
El cráneo del recién nacido está compuesto por varias placas óseas,
separadas por suturas y fontanelas, de manera que el cráneo se deforma
de manera apropiada durante el parto. Se debe palpar toda la superficie
del cráneo para identificar la localización y el tamaño de las principa­
les fontanelas y valorar soluciones de continuidad. En condiciones
normales, el tejido blando que cubre una fontanela debe ser plano;
una fontanela abultada o protuberante sugiere aumento de la presión
intracraneal. Es frecuente hallar una discontinuidad palpable en una
sutura debido al desplazamiento vertical de un hueso del cráneo res­
pecto del hueso vecino (modelado). En algunos casos, un hueso puede
cabalgar verdaderamente sobre el otro, pero esto se debe distinguir del
desnivel de una fractura de cráneo desplazada.
La craneosinostosis es la fusión prematura de una o más de las
suturas craneales y causa diversas formas anómalas del cráneo según
qué suturas estén afectadas (Fletcher, 1998; Volpe, 2008). La fusión
de la sutura sagital da por resultado un cráneo angosto alargado en la
dimensión anteroposterior (escafocefalia o dolicocefalia). La fusión de
las suturas coronales causa un cráneo ensanchado que está acortado
en la dimensión anteroposterior (braquicefalia). El cierre unilateral
de una sutura coronal o lambdoidea provoca una deformidad oblicua
(plagiocefalia frontal u occipital, respectivamente). El cierre de una
sutura metópica genera un cráneo triangular, con una frente angos­
ta, prominente (trigonocefalia). Según el momento de la fusión, el
cráneo mostrará una forma anómala en el momento del nacimiento
o se volverá visiblemente deformado más adelante. Por lo general, la
sutura fusionada tiene una elevación o relieve palpable, que se debe
distinguir del desplazamiento de una sutura normal causada por
modelado. En ausencia de craneosinostosis o suturas cabalgadas, se
puede verificar la movilidad normal en la sutura mediante la aplica­
ción suave de presión alternante sobre los huesos a cada lado de la
línea de sutura.
La craneotabes (o craneomalacia) es un reblandecimiento del cráneo
que afecta, la mayoría de las veces, a los huesos parietales cerca del
vértice. La presión suave sobre el hueso involucrado provoca un colapso
súbito, con retroceso al liberar la presión, similar al colapso de una
pelota de pimpón cuando es apretada. Por lo general, se ha atribuido
a resorción ósea localizada o interferencia en la osificación causada
por presión prolongada sobre el cráneo del feto por la pelvis materna,
pero en algunas poblaciones se puede asociar con carencia materna de
vitamina D (Yorifuji et al., 2008).
Los encefaloceles pueden ser pequeñas masas de tejidos blandos o
protrusiones del encéfalo y/o las membranas que lo rodean en el occi­
pucio o en la línea media de la frente cerca del puente nasal. Por otra
parte, los encefaloceles de gran tamaño y los posibles defectos graves
del tubo neural serán evidentes.
Cara
Corresponde observar la cara y las expresiones faciales durante toda
la exploración. Es útil visualizar la cara de frente, de perfil y mirarla
desde la parte superior de la cabeza. Las características importantes
para analizar son la simetría, y los tamaños relativos, el espaciamiento
y la orientación de las facciones. Se debe observar la expresividad
de la cara, tanto en reposo como durante el llanto. Se debe prestar
atención específica a los oídos, los ojos, las cejas, los párpados, la nariz
y las fosas nasales, los labios, el paladar y la boca. Se deben describir las
anomalías advertidas con la mayor precisión posible. Las mediciones de
las facciones no forman parte del examen habitual de los recién nacidos,
y lo ideal es realizar la comparación con nomogramas de referencia para
presuntas dismorfias en consulta con un genetista.
• Figura 25.15 Anatomía del oído externo. (Tomado de Fletcher MA.
Physical Diagnosis in Neonatology. Philadelphia: Lippincott-Raven;
1998:285.)
Orejas
El oído externo es una localización relativamente frecuente de ano­
malías menores. Se desarrolla a partir del primero y segundo arcos
branquiales. La mayor parte del pabellón auricular deriva del segundo
arco branquial. El tercer arco aporta el trago, el antitrago y la pared
anterior del conducto (fig. 25.15). Se debe observar la posición y la
orientación de cada oreja, así como el tamaño, la forma y la estructura
del hélix, además de cualquier signo de traumatismo. Se palpa la
oreja para valorar la firmeza y elasticidad del cartílago, y para detectar
cualquier masa o alteración de la textura. Se investigan apéndices,
depresiones y trayectos fistulosos en la piel cercana a los pabellones
auriculares. Es frecuente observar variaciones menores de la forma de
la oreja y el lóbulo, que en general solo tienen significación estética.
Una oreja caída se caracteriza por el plegamiento hacia abajo del
hélix superior causado por el desarrollo insuficiente del tercio supe­
rior del pabellón auricular. Sin embargo, esto se debe distinguir del
plegamiento causado por la posición intrauterina. La oreja en copa
es una oreja protuberante con una concha excesivamente cóncava.
La microtia implica una oreja gravemente displásica y malformada
que, a menudo, se asocia con anomalías del oído medio y otras mal­
formaciones.
En EE. UU. se realiza un cribado de hipoacusia en más del 95%
de los recién nacidos poco después del parto mediante investigación
automatizada de la audición antes del alta hospitalaria (American
Academy of Pediatrics, 2007; US Preventive Services Task Force, 2008).
La prueba de cribado es eficaz y permite la detección temprana de
hipoacusia. Sin embargo, existen problemas respecto de qué con­
ducta adoptar en el caso de los recién nacidos que se pierden para el
seguimiento. Además, se están llevando a cabo estudios que evalúan
la participación de las pruebas para el CMV con cribado universal de
la audición, dado que la infección por el CMV (aun en recién nacidos
asintomáticos) puede ser responsable del 20-30% de los casos en los
que se diagnostica hipoacusia neonatal.
Ojos
Como parte de la inspección de la cara, se debe valorar el tamaño, la
separación y la orientación de los ojos, los párpados y las cejas:

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1. Microftalmía: todo el ojo es pequeño.
2. Microcórnea: posible hallazgo aislado en un ojo por lo demás
normal.
3. Hipertelorismo: separación excesivamente amplia entre las órbitas
óseas.
4. Telecanto: desplazamiento lateral de los cantos mediales, que dan
la falsa impresión de hipertelorismo.
5. Hipotelorismo: asociado a menudo con holoprosencefalia, trisomía
13 y otras alteraciones genéticas.
6. Hendiduras palpebrales descendentes: los cantos mediales son más
altos que los cantos laterales.
7. Hendiduras palpebrales ascendentes: los cantos laterales son más
altos que los cantos mediales.
8. Ptosis: difícil de detectar de manera fiable en el recién nacido (a
menos que sea intensa o unilateral); puede ser congénita o puede
ser causada por traumatismo o inflamación.
9. Los episodios transitorios de desconjugación de la mirada son
frecuentes en recién nacidos por lo demás sanos, pero la desviación
persistente de los ojos requiere seguimiento.
10. La obstrucción de ambos extremos del saco lagrimal provo­
ca un mucocele (o dacriocele), que se manifiesta como una
masa subcutánea azulada que puede ser confundida con un
hemangioma o un encefalocele. En ocasiones, los mucoceles
se pueden extender a los conductos nasales y causar dificultad
respiratoria.
La exploración sistemática de la esclerótica, la córnea y las
porciones internas del ojo del recién nacido se suele ver limitada
por el edema palpebral considerable presente en los primeros
días de vida. Si no es posible visualizar en forma adecuada las
córneas ni las conjuntivas durante la abertura espontánea de los
ojos o con retracción palpebral delicada, en general es preferible
diferir la exploración adicional hasta que remita el edema.
11. Coloboma: defecto congénito del ojo en formación; puede afec­
tar a alguna de las estructuras oculares internas o a todas ellas.
Los colobomas del iris (a menudo de localización inferomedial y
causantes de una pupila en forma de ojo de cerradura) son el tipo
más frecuente visible en la exploración externa. En la exploración,
se debe retraer el párpado inferior de cada ojo, de manera que sea
visible toda la pupila, si no toda la córnea. Cuando se observan
colobomas, se aconseja la evaluación oftalmológica de las estruc­
turas internas del ojo.
12. Glaucoma: las córneas turbias representan glaucoma hasta que se
demuestre lo contrario, y exigen evaluación oftalmológica inme­
diata aunque no haya agrandamiento evidente de la córnea y el
globo ocular (buftalmía).
13. Las hemorragias subconjuntivales son frecuentes en los recién
nacidos, en particular después del parto vaginal. No indican trau­
matismo a menos que se observen otros hallazgos, de manera que
es útil documentar su presencia.
En todos los recién nacidos se debe explorar el reflejo rojo de
los ojos antes del alta de la sala de recién nacidos. Este es normal
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cuando los reflejos de los dos ojos visualizados tanto individual como
simultáneamente son equivalentes en color, intensidad y transparencia,
y no existen opacidades ni manchas blancas dentro del área de cada
reflejo rojo o de ambos (American Academy of Pediatrics, 2008). Los
problemas que se pueden detectar mediante la exploración del reflejo
rojo son cataratas, opacidades del humor acuoso y vítreo, y alteraciones
retinianas, incluidos tumores y colobomas coriorretinianos. Los puntos
oscuros en el reflejo rojo, una notoria disminución del reflejo o la
asimetría de los reflejos son una indicación para la derivación inmediata
a un oftalmólogo con experiencia pediátrica (American Academy
of Pediatrics, 2008). La exploración del reflejo rojo es vital para la
detección temprana de anomalías que amenazan la visión y, quizá,
la vida, como el retinoblastoma. Lamentablemente, la sensibilidad de la
exploración sistemática del reflejo rojo para la detección de retinoblas­
toma es baja, y la mayoría de dichos tumores son detectados primero
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CAPÍTULO 25 Evaluación del recién nacido 303
por miembros de la familia, pese al cribado sistemático (Abramson
et al., 2003).
Nariz
Se debe evaluar el tamaño, la forma y la simetría de las fosas nasales,
la columela, las alas nasales, y el puente, la raíz y la punta para inves­
tigar deformidades. Las asimetrías de la nariz causadas por compresión
intrauterina son frecuentes y deben ser diferenciadas de cuadros más
graves, como desviación del tabique (prenatal o traumatismo de parto),
fractura nasal u otras deformidades.
La introducción de un catéter más allá de la nasofaringe a través
de cada narina suele descartar atresia de coanas, pero no garantiza que
los conductos nasales sean del tamaño adecuado para la respiración
normal. Se puede evaluar la calidad y el volumen del flujo aéreo a
través de cada fosa nasal auscultando con la campana del estetoscopio
(u observando la deflexión de un pequeño trozo de algodón colocado
bajo la fosa nasal). Los recién nacidos, que son respiradores nasales
obligados, deben respirar sin problema con la boca cerrada a través
de cada fosa nasal por separado. El examinador puede valorar esto
ocluyendo brevemente cada fosa nasal con la punta del dedo. En caso
de atresia o estenosis unilateral, el recién nacido mostrará signos de
dificultad cuando se ocluya la fosa nasal permeable. Puede haber aleteo
nasal persistente como síntoma único o inicial de dificultad respiratoria
leve, o este se puede acompañar de quejido y retracciones. Está indicada
la intervención adecuada.
Boca y cavidad oral
Se deben inspeccionar los labios, la región peribucal y la cavidad oral
tanto en reposo como durante el llanto. Se debe evaluar la forma del
pliegue nasolabial (philtrum) cuando la boca está relajada, porque
el estiramiento del labio superior durante el llanto puede dar una
falsa impresión de pliegue nasolabial plano sugestivo de síndrome
alcohólico fetal. En el período neonatal inmediato, la cianosis peribucal
es frecuente y benigna en recién nacidos normales. En cambio, la
cianosis de la lengua y las mucosas siempre es patológica y exige inves­
tigación inmediata. Un recién nacido bien hidratado tendrá las mucosas
húmedas y brillantes por saliva. La atresia esofágica o la alteración de
la deglución pueden causar un exceso de secreciones orales. El frenillo
lingual desplazado en sentido anterior o excesivamente corto, que li­
mita la protrusión o elevación de la lengua, puede causar dolor a la
madre durante las tomas, con las consiguientes dificultades para la lac­
tancia materna.
Por lo general, no se requieren instrumentos para el examen de la
cavidad oral. Las perlas de Epstein, los nódulos de Bohn y los quistes
de la lámina dental (v. fig. 25.11) son hallazgos frecuentes y benignos.
En los recién nacidos, las amígdalas suelen ser apenas visibles. Con
cierta corrección de la posición de la cabeza, se observa todo el paladar
y gran parte de la faringe, en especial si el recién nacido llora. Durante
el llanto, el paladar blando se eleva simétricamente si el IX y el X pares
craneales (PC) están indemnes. La úvula es corta, pero muy móvil. La
úvula bífida puede ser un hallazgo aislado, pero se debe descartar una
fisura palatina submucosa.
Después de la inspección, se debe palpar la cavidad oral con un
dedo enguantado para valorar la forma y la integridad del paladar, y
detectar dientes natales y masas. Aunque la fisura del labio y el paladar
anterior son fáciles de ver, la palpación reduce la probabilidad de que
un pediatra no advierta una fisura aislada del paladar posterior. La
palpación puede desencadenar el reflejo de succión, lo que se puede
aprovechar para valorar la fuerza y la coordinación de la succión. Por
lo general, no se provoca un reflejo nauseoso en recién nacidos sanos,
pero se debe hacer si el recién nacido presenta depresión neurológica
o dificultad deglutoria.
Cuello
En general, es conveniente combinar la palpación del cuello para
investigar linfoadenopatías y masas con la palpación de las clavículas.
304 PA RT E V I I Asistencia básica del recién nacido
Se debe visualizar y palpar toda la superficie cutánea del cuello mien­
tras se rota la cabeza y se retrae la piel para abrir los surcos y pliegues
cervicales. Al mismo tiempo, se evalúa la amplitud de movimiento de
la cabeza y el cuello.
El tortícolis muscular congénito en el momento del nacimiento se
suele acompañar de un tumor fibroso palpable (fibromatosis cervical)
en el músculo esternocleidomastoideo acortado. Las causas no mus­
culares de tortícolis son tumores de la fosa posterior o la columna
cervical y malformaciones de la columna cervical.
El síndrome de Klippel-Feil se caracteriza por un cuello corto, línea
posterior de implantación del cabello baja y movilidad limitada de la
parte superior de la columna. En la trisomía 21, y en los síndromes
de Turner y Noonan, se puede observar piel redundante o un cuello
membranoso. Los higromas quísticos son masas fluctuantes blandas (en
general, unilaterales) que se transiluminan. En la región lateral también
se observan quistes o fístulas de la hendidura branquial, desde la altura
de la mastoides hasta el centro del músculo esternocleidomastoideo. Los
quistes del conducto tirogloso se localizan en la línea media y la parte
alta del cuello o bajo el mentón. La desviación laríngea o traqueal res­
pecto de la línea media o el aumento de tamaño de la glándula tiroides
justifica un nivel de evaluación más alto. Rara vez, un neuroblastoma
puede manifestarse por una masa cervical y signos compatibles con
síndrome de Horner.
Pared torácica
Al valorar el estado respiratorio, no se deben ignorar la piel, los
tejidos blandos ni las estructuras óseas del tórax. Se debe observar
la posición de los pezones y la presencia de pezones accesorios. Alre­
dedor del 5% de los recién nacidos a término presentan galactorrea
transitoria, como resultado del efecto persistente de las hormonas
maternas (Madlon-Kay, 1986). Son frecuentes las variaciones de
la forma de la apófisis xifoides (una apófisis xifoides prominente o
bífida es un hallazgo benigno que se vuelve menos pronunciado con
el tiempo). El esternón levemente deprimido (tórax en embudo) o
uno protuberante (tórax en quilla) pueden no tener ninguna con­
secuencia clínica, pero deben ser registrados. Un tórax pequeño en
forma de campana en un recién nacido con dificultad respiratoria
puede reflejar hipoplasia pulmonar o un trastorno del crecimiento
esquelético. El aumento del diámetro anteroposterior del tórax
(tórax en barril) puede deberse a un aumento del volumen intrato­
rácico causado por atrapamiento aéreo secundario a aspiración de
meconio o neumotórax. Se puede percibir crepitación en el sitio de
una clavícula o costilla fracturada. La crepitación también puede ser
causada por disección de aire en el tejido subcutáneo por neumotórax
o neumomediastino, pero este es un acontecimiento improbable en
un recién nacido asintomático.
Pulmones y respiración
La exploración respiratoria se inicia con la observación del color de la
piel y las mucosas, la frecuencia respiratoria, el patrón respiratorio y el
trabajo respiratorio. Es improbable hallar problemas respiratorios en
un recién nacido que presenta color rosado centralmente y respira sin
dificultad a una frecuencia normal.
En el recién nacido sano, el abdomen se expande con suavidad
con cada contracción del diafragma, mientras que el tórax se retrae
ligeramente.
La frecuencia respiratoria del recién nacido es muy variable cuando
este está despierto y se modifica con la actividad, por ejemplo, la ali­
mentación y el llanto. La asociación con problemas respiratorios es más
clara en caso de taquipnea durante el sueño que de taquipnea durante
la vigilia. Durante una exploración de la frecuencia respiratoria, se debe
determinar si hay taquipnea o hipopnea evidente. Como las pausas
breves y los períodos cortos de respiración rápida son frecuentes en
recién nacidos normales, la medición exacta de la frecuencia respiratoria
requiere una valoración de 60 s como mínimo, preferiblemente cuando
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el recién nacido está dormido o por lo menos no está llorando. Durante
el llanto, se valoran la calidad y la energía de la vocalización, y se
observa al recién nacido para detectar cambios del color y la perfusión.
La cianosis central que aparece durante el llanto puede indicar patología
cardíaca o respiratoria y requiere mayor evaluación. La cianosis que se
resuelve durante el llanto se puede deber a atresia/estenosis de coanas,
apnea o hipoventilación.
Los signos clásicos de dificultad respiratoria neonatal son aleteo
nasal, quejido y retracciones. En el período neonatal inmediato son
frecuentes el aleteo nasal y el quejido leve, pero estos deben resolverse
a los 15-20 min del nacimiento. La dificultad respiratoria creciente
causada por disminución de la distensibilidad pulmonar suele carac­
terizarse por una progresión de la gravedad de estos síntomas clásicos.
Por lo general, la frecuencia respiratoria disminuye a medida que
aumenta el trabajo respiratorio indicado por la aparición de quejido
y retracciones crecientes. Cuando la dificultad respiratoria es leve, el
quejido intermitente a una frecuencia respiratoria más baja puede
alternar con períodos de taquipnea leve. A medida que empeora
el quejido, la fase espiratoria se torna más prolongada. La duración del
quejido, más que su intensidad, se correlaciona con la gravedad de
la dificultad. El quejido leve intermitente puede malinterpretarse
como llanto o canto. El ritmo del quejido y su aparición al final de
la espiración son características que ayudan a distinguirlo de otras
vocalizaciones. Las retracciones requieren un esfuerzo inspiratorio
enérgico y menor distensibilidad pulmonar, y pueden estar ausentes o
ser menos notorias que lo esperable en un recién nacido con depresión
neuromuscular.
La congestión nasal, la obstrucción de la vía respiratoria y las secre­
ciones aéreas pueden provocar ruidos audibles sin un estetoscopio. La
respiración nasal ruidosa o congestionada y los estornudos intermiten­
tes no asociados con infección de las vías respiratorias superiores son
frecuentes en los primeros días de vida. Un llanto ronco indica una
alteración que afecta las cuerdas vocales. Como ya no se practica de
manera sistemática la intubación de recién nacidos vigorosos nacidos
con líquido amniótico meconial (Halliday y Sweet, 2001), la ronquera
o el estridor causado por traumatismo de las cuerdas vocales se ha vuelto
menos frecuente. El estridor inspiratorio se debe al estrechamiento o la
obstrucción parcial de las vías respiratorias superiores. La presencia y la
intensidad del estridor dependen del esfuerzo respiratorio, así como del
grado de estenosis de la vía respiratoria, de manera que el estridor suele
empeorar en caso de inspiración enérgica durante el llanto. El estridor
durante el llanto en un recién nacido sin dificultad respiratoria cuando
está tranquilo a menudo se debe a laringotraqueomalacia (en general
benigna). El estridor que está presente durante la respiración tran­
quila o durante toda la inspiración y la espiración apunta a una obs­
trucción más significativa de la vía respiratoria, que requiere mayor
evaluación.
Una breve auscultación torácica del recién nacido que presenta
color rosado centralmente y respira sin dificultad en aire ambiente
suele ser suficiente para corroborar que el murmullo vesicular es lim­
pio y que la entrada de aire bilateral es adecuada e igual. En el recién
nacido, el murmullo vesicular no está bien localizado, y el recién na­
cido podría no permanecer quieto mucho tiempo, de manera que, en
general, es más útil delinear la calidad del murmullo vesicular que
intentar comparar múltiples sitios. La detección de ruidos anormales,
como estertores, sibilancias o roncus, exige mayor valoración. Si
está indicada una exploración más detallada, se deben auscultar los
cuatro cuadrantes principales en el plano anterior, a ambos lados,
y en la parte superior e inferior de la espalda, en forma bilateral.
La hernia diafragmática que se manifiesta en el período neonatal
causa dificultad respiratoria considerable. Rara vez, se detecta una
pequeña hernia diafragmática por la presencia de ruidos hidroaéreos
en el tórax de un recién nacido asintomático. En los recién nacidos
es anormal la tos espontánea, causada la mayoría de las veces por
infección o aspiración.

Aunque rara vez se practica, la percusión del tórax puede ser útil
para estimar la posición del borde superior del hígado. Asimismo,
se puede utilizar para detectar un derrame pleural de gran tamaño
o consolidación pulmonar, pero los recién nacidos con estos cua­
dros presentarán otros signos de dificultad respiratoria, de manera
que el diagnóstico se basará en los estudios por la imagen y no en la
exploración física. La transiluminación puede ser útil para respaldar un
diagnóstico rápido de neumotórax en un recién nacido con dificultad
respiratoria, pero no es fiable para detectar un pequeño neumotórax
que provoca síntomas mínimos.
Los signos respiratorios son indicadores sensibles, pero inespecífi­
cos, de enfermedad en el recién nacido. Las alteraciones respiratorias
(incluida la apnea) pueden acompañar a patología de muchas etiolo­
gías diferentes. Las causas frecuentes de dificultad respiratoria sutil o
leve detectadas en la evaluación sistemática son retención de líquido
pulmonar fetal (taquipnea transitoria del recién nacido), neumotórax
espontáneo, sepsis neonatal, neumonía, aspiración de meconio o
líquido amniótico y cardiopatía congénita. Cualquier recién nacido
con dificultad respiratoria debe ser trasladado a la UCIN o a la sala de
recién nacidos de observación para una evaluación, monitorización y
tratamiento adicionales.
Aparato cardiovascular
La evaluación del aparato cardiovascular tiene dos objetivos principales:
1. Valorar el estado actual de la circulación.
2. Detectar signos de cardiopatía congénita, en particular las formas
críticas que dependen del conducto arterioso que pueden provocar
deterioro clínico rápido en el período neonatal.
Si bien la detección de cardiopatías es importante, es más frecuente
que los hallazgos circulatorios patológicos en el recién nacido se deban
a otros problemas, como sepsis, hipovolemia, anemia e hipogluce­
mia. El aparato cardiovascular presenta marcados cambios después
del nacimiento que implican la transición a la respiración de aire, la
reducción progresiva de la resistencia vascular pulmonar y el cierre del
conducto arterioso. Estos cambios afectan a la exploración física de
recién nacidos sanos y de quienes tienen una cardiopatía congénita. La
cronología después del parto siempre es una consideración importante
en la interpretación de la exploración.
Asimismo, la valoración del aparato cardiovascular exige prestar
atención al comportamiento y la actividad general del recién nacido,
los signos respiratorios, el color de la mucosa bucal, y la temperatura,
el color y la perfusión de todas las regiones del cuerpo. Por lo general,
estas características se inspeccionarán en diferentes momentos durante
el curso de la exploración, pero deben revaluarse con el examen cardíaco
y torácico si se sospechan alteraciones cardiovasculares.
La valoración del pulso se realiza de la siguiente manera:
1. Frecuencia. El pulso del recién nacido sano en reposo es, en prome­
dio, de 120-130 latidos/min, con alta variabilidad. La taquicardia
sinusal transitoria durante el llanto enérgico es frecuente, pero la
taquicardia persistente (≥ 160-180 latidos/min) exige mayor inves­
tigación. En recién nacidos a término sanos, hemodinámicamente
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
estables, es frecuente una frecuencia cardíaca baja durante el sueño
(80-100 latidos/min).
2. Ritmo. En ocasiones, hay extrasístoles aisladas en recién nacidos
por lo demás sanos; estas suelen ser benignas.
3. Características. Los pulsos de un recién nacido sano pueden ser
difíciles de palpar (en particular, los femorales) y se obliteran fácil­
mente con la presión. Los «pulsos normales» reciben un grado
de 2 en la escala tradicional de 0 a 4. Si se detecta una disminución
o un retraso de los pulsos femorales respecto de los braquiales, la
medición de la presión arterial en las cuatro extremidades puede
revelar un gradiente de presión arterial causado por coartación
aórtica. Si el conducto arterioso permanece permeable, los pulsos
y las presiones arteriales normales en las cuatro extremidades no
descartan una coartación. Se pueden palpar pulsos saltones con un
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CAPÍTULO 25 Evaluación del recién nacido 305
conducto arterioso persistente una vez que la resistencia vascular
pulmonar ha descendido lo suficiente para permitir un cortocircuito
de izquierda a derecha significativo. Los pulsos uniformemente
débiles sugieren un estado de bajo gasto cardíaco, que se suele
acompañar de signos de hipoperfusión.
El precordio se explora mediante inspección, palpación y ausculta­
ción. En recién nacidos normales se puede observar un latido precor­
dial, en especial durante la actividad, pero la prominencia visible en la
región precordial más un latido cardíaco aumentado en la palpación
sugiere cardiomegalia o un estado hiperdinámico. El desplazamiento
del latido cardíaco a la derecha puede darle al pediatra un indicio de
dextrocardia o de desplazamiento del mediastino. Los frémitos rara vez
son palpables en el recién nacido.
La mayoría de los ruidos y soplos cardíacos auscultados en el recién
nacido son relativamente agudos, de manera que, al principio, se suele
usar el diafragma del estetoscopio, y la campana se puede utilizar para
la evaluación adicional de ruidos graves si es necesario:
1. R1 se produce por el cierre de las válvulas mitral y bicúspide, habi­
tualmente es único en los recién nacidos, y se ausculta de manera
óptima en la región precordial.
2. R2 se produce por el cierre de las válvulas aórtica y pulmonar, y suele
auscultarse de manera óptima en la parte superior del borde esternal
izquierdo. Si se presta atención, es posible reconocer un ligero des­
doblamiento del segundo ruido y su variación con la respiración.
3. R3 y R4 son anormales en el recién nacido.
4. En algunos recién nacidos normales se pueden auscultar clics (chas­
quidos) de eyección sistólicos en las primeras horas posteriores al
parto, pero estos son anormales después de este período (John­
son, 1990).
El momento, la localización, la intensidad, la radiación, la calidad
y el tono son características importantes de los soplos cardíacos que
pueden ayudar a distinguir soplos fisiológicos de soplos patológi­
cos. Con exploración reiterada, se pueden detectar soplos cardíacos
hasta en el 60% de los recién nacidos durante las primeras 48 h
(Johnson, 1990). La mayoría de las veces, estos soplos son soplos de
eyección sistólicos transitorios y suaves (grado I o II). Por lo general,
se atribuyen al flujo a través del conducto arterioso en vías de cierre
o a un aumento del flujo a través de la válvula pulmonar a medida
que desciende la resistencia vascular. En algunos recién nacidos se
pueden auscultar soplos sistólicos vibratorios que remedan el soplo
de Still. Un soplo detectado durante una exploración sistemática del
recién nacido que no es evidentemente fisiológico requiere mayor
evaluación.
La detección de un soplo sospechoso es la razón más frecuente de
evaluación adicional en un recién nacido asintomático por lo demás
sano. Sin embargo, la ausencia de un soplo no descarta cardiopatía
congénita (p. ej., transposición de las grandes arterias y defecto del
conducto auriculoventricular). La disminución o la desaparición de
un soplo puede ser un signo ominoso que acompaña el deterioro
clínico asociado con el cierre del conducto arterioso en un recién
nacido con un flujo pulmonar o sistémico dependiente del conducto
arterioso.
Los soplos patológicos detectados en las primeras horas posparto
suelen ser causados por obstrucción del tracto de salida ventricular,
como estenosis aórtica o estenosis pulmonar. Son soplos de tipo in
crescendo-decrescendo (grado II o III). Este tipo de soplo también puede
ser causado por estenosis subaórtica asociada con miocardiopatía hiper­
trófica en un recién nacido macrosómico de una madre diabética. Por lo
general, los soplos asociados con defectos que provocan cortocircuitos
de izquierda a derecha aparecen después de algunos días, cuando la
resistencia vascular pulmonar ha descendido lo suficiente. Los soplos
holosistólicos (que incluyen y enmascaran el primer ruido cardíaco) que
se auscultan poco después del nacimiento son causados, la mayoría de
las veces, por insuficiencia de las válvulas auriculoventriculares, mien­
tras que el cortocircuito de izquierda a derecha a través de un defecto
306 PA RT E V I I Asistencia básica del recién nacido
del tabique interventricular causa un soplo holosistólico que suele
aparecer solo después de 1-2 días. Los soplos diastólicos son raros en
los recién nacidos. En general, un soplo continuo en un recién nacido
representa una comunicación aortopulmonar o una fístula arterio­
venosa. La auscultación de un soplo, con suma frecuencia en la cabeza
o el hígado, puede revelar la localización de una fístula arteriovenosa
extratorácica.
Abdomen
La exploración abdominal comienza con la observación de la configu­
ración, la plenitud y el movimiento respiratorio de la pared abdominal
Las anomalías importantes de la pared abdominal, como onfalocele,
gastrosquisis, síndrome del abdomen en ciruela pasa y extrofia vesical,
serán evidentes en la inspección inicial en la sala de partos y pueden
diagnosticarse en el período prenatal. Un onfalocele pequeño pue­
de provocar solo un ligero ensanchamiento del ombligo y la parte
proximal del cordón umbilical (fig. 25.16). Si no se detecta un onfa­
locele de este tipo después del parto antes del pinzamiento y el corte
del cordón umbilical, se puede lesionar el intestino en su interior. Lo
mejor es contar los vasos umbilicales en la sala de partos en el cordón
recién cortado.
El abdomen del recién nacido varía de plano a moderadamente
protuberante, con variación sustancial según la alimentación, y la
eliminación de gas y meconio. La distensión abdominal marcada
hace pensar en la posibilidad de ascitis considerable, una masa de
gran tamaño o una obstrucción intestinal. Una obstrucción proxi­
mal (p. ej., atresia esofágica o atresia duodenal) no causa distensión
abdominal. En el recién nacido con dificultad respiratoria causada
por una hernia diafragmática se puede observar un abdomen hundido
o escafoideo.
Se debe inspeccionar el ombligo para investigar tinción meconial,
signos de infección, eliminación visible de orina causada por un uraco
permeable y la rara aparición de palidez y edema. A 1-2 días des­
pués del nacimiento es frecuente un ligero enrojecimiento de la piel
periumbilical, debido a la irritación por la pinza del cordón, que se debe
diferenciar de una onfalitis o celulitis. Se deben auscultar los ruidos
hidroaéreos antes de proceder a palpar el abdomen si el recién nacido
está durmiendo o descansando con tranquilidad.
La palpación inicial debe ser suave y superficial para detectar
cualquier signo de dolor en la palpación y hepatomegalia o espleno­
megalia. Se debe distinguir el dolor en la palpación de la tendencia
del recién nacido a contraer los músculos abdominales en reacción al
tacto de los dedos del examinador, que suelen estar más fríos que la
• Figura 25.16 Pequeño onfalocele que podría lesionarse si se pinzara
el cordón demasiado cerca de su inserción. (Tomado de Rudolph AJ. Atlas
of the Newborn. Vol 4. Hamilton, Ontario, Canada: BC Decker; 1997:109.)
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piel del recién nacido. Si el examinador mantiene un suave contacto
de los dedos en el mismo lugar, la diferencia de temperatura desapa­
rece con rapidez, y, en general, el recién nacido se relajará y permitirá
que el examinador prosiga sin problemas. En el recién nacido sano,
el borde hepático puede estar a la altura o ligeramente por encima
del reborde costal derecho, o se puede palpar 1-2 cm por debajo de
este. El bazo rara vez es palpable, a menos que esté agrandado. La pal­
pación suave del hemiabdomen inferior puede detectar una vejiga
aumentada de tamaño, que es la causa más frecuente de una masa ab­
dominal mediana en los recién nacidos. La palpación profunda para
detectar pequeñas masas o agrandamiento de los riñones se realiza
con más facilidad después del nacimiento, antes de la alimentación
significativa y cuando el recién nacido se encuentra tranquilo. Sin
embargo, puede practicarse un examen satisfactorio aun en un recién
nacido que llora manteniendo los dedos en posición y aumentando
de manera gradual la profundidad de la palpación cada vez que el
recién nacido relaja brevemente los músculos abdominales para ins­
pirar entre el llanto. Es útil sostener el flanco con una mano mientras
se palpa el abdomen para detectar el riñón con la otra, o palpar el
abdomen con el pulgar mientras se sostiene el flanco con los dedos
de la misma mano.
La percusión del abdomen no tiene particular utilidad en la explo­
ración habitual, pero a veces puede servir para determinar los límites
de un hígado o una vejiga aumentados de tamaño.
Genitales y perineo
Por lo general, la inspección breve después del parto es suficiente para
identificar al recién nacido como de sexo masculino o femenino. (En el
capítulo 97 se analizan en detalle la evaluación y el manejo del recién
nacido con genitales ambiguos.) En los recién nacidos tanto de sexo
masculino como de sexo femenino, una tumefacción o bulto blando en
la región inguinal se puede deber a una hernia inguinal. Por lo general,
el bulto aparece o aumenta de tamaño durante el llanto, y es fácil de
reducir con presión suave cuando el recién nacido se relaja.
Se inspecciona el perineo para localizar el ano y valorar el tono del
esfínter anal. La ausencia de un orificio anal normal debe detectarse
como parte de la evaluación inicial en la sala de partos. Sin embargo,
la observación externa de un ano en apariencia normal no garantiza
su permeabilidad interna. Esta se confirma de manera óptima por la
eliminación normal de meconio.
Los genitales se exploran principalmente por inspección, com­
plementada por palpación, con el recién nacido en posición supina,
en patas de rana.
En el recién nacido de sexo masculino, el prepucio suele cubrir
toda la cabeza del pene, que es adherente al glande. El orificio uretral
suele estar escondido por el prepucio y no es necesario visualizarlo si
el prepucio está intacto. Por lo general, el prepucio es incompleto en
caso de hipospadias, lo que permite detectar con facilidad la posición
anormal del orificio uretral.
La incurvación congénita, una angulación ventral de la cabeza del
pene, puede acompañar a la hipospadias o aparecer de forma aislada.
La incurvación puede no ser advertida, a menos que el examinador
enderece el pene mediante la retracción suave de la piel a lo largo del
eje del pene hacia su base. En los recién nacidos con una almohadilla
abundante de grasa subcutánea en la base del pene, esta maniobra
también ayuda a evitar la falsa impresión de que el pene es corto.
El goteo de orina o un chorro débil hacen sospechar disfunción
vesical u obstrucción uretral.
Se palpan el saco escrotal y las regiones inguinales para localizar los
testículos y valorar su tamaño. Por lo general, los pliegues escrotales
aparecen alrededor de las 36 semanas de gestación y cubren todo el
escroto al llegar al término. El agrandamiento del saco escrotal se debe,
la mayoría de las veces, a un hidrocele. La transiluminación puede
ayudar a distinguir un hidrocele de tumefacción causada por torsión
testicular congénita u otras masas. Puede haber ruidos hidroaéreos
audibles en un escroto aumentado de tamaño por una hernia inguinal.

En la recién nacida, el examinador debe retraer con suavidad los
labios mayores en sentido lateral para permitir una visualización
completa. Corresponde observar el tamaño y la posición de los
labios menores, el clítoris, la uretra y el orificio vaginal. La promi­
nencia relativa de los labios menores es normal en recién nacidas
prematuras.
La fusión labial parcial y un aumento del tamaño del clítoris pueden
representar virilización causada por hiperplasia suprarrenal congénita o
alteraciones endocrinas relacionadas. La horquilla posterior debe estar
a por lo menos 1 cm del orificio anal.
El aumento del tamaño del útero por hidrometrocolpos puede
causar una masa perineal protuberante. Los apéndices vaginales y el
flujo vaginal mucoide son frecuentes en el momento del nacimiento y
se deben a la exposición a estrógenos maternos. En recién nacidas sanas,
es frecuente un flujo vaginal ligeramente sanguinolento (seudomens­
truación) durante la primera semana de vida.
Espalda
La espalda se inspecciona para investigar asimetría o posición anormal
de los hombros, las costillas y las caderas. Se inspecciona la rectitud de
la columna, y se palpa la integridad y la alineación de las apófisis
espinosas. A menudo, los defectos importantes del tubo neural, como
un teratoma sacrococcígeo de gran tamaño, se detectarán en el período
prenatal o serán evidentes en la inspección inicial en la sala de partos.
En la exploración sistemática se debe inspeccionar de manera cuida­
dosa la región lumbosacra para detectar depresiones profundas o poco
habituales de la piel que cubre el sacro, trayectos fistulosos, ovillos de
pelo inusuales y pequeñas masas, como un lipoma o hemangioma.
Cualquiera de estos hallazgos se puede asociar con espina bífida oculta
o fijación de la médula espinal.
Sistema musculoesquelético
Se debe observar la postura, la masa muscular y los movimientos
del recién nacido. Corresponde registrar toda tumefacción o dolor
en la palpación localizado. Por lo general, las malformaciones de las
extremidades o esqueléticas importantes se reconocerán durante la
inspección inicial en la sala de partos, pero pueden pasar inadvertidas
anomalías menores, como dedos supernumerarios, sindactilia o hipo­
plasia ungueal. La limitación del movimiento de una extremidad
puede ser causada por traumatismo (la mayoría de las veces, fractura de
húmero o de clavícula) o por una anomalía intrínseca de la articulación
o la extremidad. Las fracturas de clavícula, aunque en general no
requieren tratamiento, son lo bastante frecuentes para que se deban
examinar específicamente las clavículas en todo recién nacido. La
crepitación y el dolor en la palpación en el sitio de una fractura de
clavícula se pueden detectar con mayor facilidad si el examinador
palpa la clavícula con una mano mientras emplea la otra para elevar
y rotar el hombro homolateral.
En una primera exploración no siempre es fácil diferenciar entre
deformidades de las extremidades causadas por posición intrauterina y
malformaciones. En los recién nacidos, es frecuente la leve incurvación
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hacia dentro de las piernas y los pies (genu varum). El pie equinovaro
congénito (pie zambo) es improbable si el pie girado en sentido interno
puede ser llevado con facilidad a una posición neutra. Cabe esperar que
la angulación del pie se normalice en forma espontánea.
Caderas. La valoración de displasia evolutiva de la cadera (DEC)
es un componente importante de la exploración de todo recién nacido,
dado que se estima una incidencia de alrededor de 1 cada 1.000 nacidos
vivos. Los factores de riesgo de DEC son antecedentes familiares,
presentación pelviana en el tercer trimestre, sexo femenino, exploración
anormal de las caderas en el momento del nacimiento y envoltura
incorrecta de las extremidades inferiores (Mulpuri et al., 2015; Shaw
y Segal, 2016). La DEC puede no estar presente al nacer. Por consi­
guiente, la vigilancia de DEC debe continuar durante toda la lactancia,
hasta que el niño camine, con el objetivo de prevenir la presentación
tardía de DEC (después de los 6 meses de edad).
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CAPÍTULO 25 Evaluación del recién nacido 307
El examen de las caderas del recién nacido comienza con la inspec­
ción general. Esta implica prestar atención a la postura de reposo y los
movimientos espontáneos. Corresponde observar cualquier asimetría o
posición inusual de las extremidades inferiores. Los pliegues cutáneos
glúteos o femorales asimétricos pueden ser signos de luxación de cadera
unilateral. En niños mayores, una luxación unilateral también puede
provocar una aparente desigualdad de la longitud de las extremidades
inferiores, observada con estas en extensión (signo de Thomas) o con los
pies planos sobre la cama y las rodillas flexionadas (signo de Galeazzi).
Una limitación de la amplitud de movimiento, en particular de la
abducción, es un indicio que permite detectar luxaciones unilaterales
o bilaterales.
Luego, el examinador puede proceder a practicar las maniobras de
Barlow y Ortolani. Es esencial explorar cada cadera por separado. Se
debe aplicar fuerza mínima para realizar una u otra maniobra. La luxa­
ción de la cabeza femoral durante la maniobra de Barlow o su reubicación
durante la maniobra de Ortolani provoca lo que se denomina resalte
(clunk). El elemento clave que define el resalte es una sensación defi­
nida de movimiento brusco de la cabeza femoral cuando pasa sobre el
borde del acetábulo y cae dentro o fuera de este. Una cadera luxada o
luxable presenta el resalte distintivo, mientras que una cadera sublu­
xable se caracteriza por una sensación de relajación o deslizamiento
sin un resalte definido (Committee on Quality Improvement, 2009).
Ambas maniobras se realizan con el recién nacido en decúbito supino
y comienzan con las extremidades inferiores sostenidas en rotación
neutra y las caderas flexionadas hasta no más de 90°.
La maniobra de Ortolani es la prueba más importante para deter­
minar luxación de cadera en un recién nacido. En esta maniobra se
colocan los dedos índice y medio del examinador en el trocánter mayor,
y el pulgar en la cara interna del muslo cerca de la rodilla. La otra mano
estabiliza la pelvis. El examinador practica una abducción suave de la
cadera rotando el pulgar hacia afuera mientras levanta la cadera en
sentido anterior con los dedos. Se percibe una sensación definida de
movimiento cuando la cadera luxada posteriormente se reubica durante
la abducción (visite http://www2aap.org/sections/ortho/ y desplácese
hacia abajo hasta el vídeo de Barlow-Ortolani).
Una maniobra de Ortolani positiva es una indicación de deri­
vación a un ortopedista. No se requiere necesariamente un examen
ecográfico. Los recién nacidos con maniobra de Barlow positiva en
la exploración neonatal o a las 2 semanas pueden mostrar resolución
espontánea. Sin embargo, estos recién nacidos deben ser sometidos
a exámenes de control secuenciales como parte de la vigilancia de
DEC (Shaw y Segal, 2016). En los recién nacidos con hallazgos
equívocos de la exploración, los pediatras deben permanecer atentos
a otros signos de alerta, como asimetría de pliegues, limitación de
la abducción y discrepancia aparente o verdadera de la longitud
de las extremidades inferiores. Persiste la controversia respecto de
cuándo se deben realizar otros estudios diagnósticos. Se puede indicar
cribado ecográfico selectivo en todo recién nacido (sexo masculino o
femenino) si hubo hallazgos preocupantes en la exploración neonatal
inicial y/o en pacientes con factores de riesgo significativos (p. ej.,
antecedentes familiares, presentación pelviana en el parto, envoltura
inadecuada), porque un examen ecográfico después de las 6 semanas
de edad o radiografías a los 4-6 meses de edad pueden ayudar a
detectar DEC clínicamente silenciosa en el lactante de «alto riesgo»
(Shaw y Segal, 2016).
Exploración neurológica
El sistema nervioso se valora durante el curso de la exploración general
del recién nacido y mediante algunas maniobras específicas para inves­
tigar reflejos neonatales. Como las respuestas de los recién nacidos
sanos varían según el estado de vigilia y la tolerancia a una exploración
prolongada es limitada, no se debe esperar una respuesta perfecta a
cada maniobra.
La exploración sistemática del recién nacido incluye valoración
de la vigilia, la actividad espontánea, la postura, el tono y la fuerza
308 PA RT E V I I Asistencia básica del recién nacido
muscular, el control de la cabeza y las respuestas a la manipulación del
recién nacido. Cuando la exploración plantea una duda, puede resultar
más útil repetir determinadas partes más adelante para esclarecer los
hallazgos si el paciente está, por lo demás, estable.
El recién nacido típico estará despierto durante varias horas después
del parto, pero suele tornarse «somnoliento» y desinteresado por la
alimentación durante el resto de las primeras 24 h. Si sigue resultando
fácil despertar al recién nacido y los hallazgos de la exploración conti­
núan siendo por lo demás normales, es probable que la alimentación
mejore el segundo día.
La vigilia, el tono y la actividad son componentes importantes de
toda la exploración:
1. Los recién nacidos normales se despiertan con facilidad y perma­
necen despiertos durante el resto de la exploración habitual, con
cambios entre estados de vigilia tranquila, vigilia activa y llanto.
El llanto es enérgico cuando el recién nacido está alterado, pero
un recién nacido debe ser capaz de consolarse por sí mismo o ser
consolado cuando lo abrazan, succiona o se alimenta.
2. La disminución de la vigilia, el tono o la actividad espontánea son
indicadores sensibles, pero inespecíficos, de enfermedad (p. ej.,
sepsis neonatal, metabolopatías congénitas), más que sugestivos de
una alteración neurológica. Un recién nacido que está estuporoso
o es difícil de despertar es patológico y requiere mayor evaluación,
así como un recién nacido inusualmente irritable o inconsolable.
3. La disminución del tono o la vigilia que aparece más de 24 h des­
pués del nacimiento en un recién nacido previamente vigoroso es
anormal y exige investigación rápida de sepsis u otros problemas,
como metabolopatías que pueden provocar signos neurológicos por
acumulación de metabolitos tóxicos.
La valoración sensitiva se basa en la observación de la fuerza y
cualidad de los movimientos del recién nacido en respuesta a la mani­
pulación durante la exploración y a la estimulación local específica,
como investigación de los reflejos de prensión palmar y plantar, reflejo
de búsqueda y reflejo de succión. Es evidente que esto es necesario,
porque el recién nacido no puede contestar preguntas ni responder
voluntariamente a órdenes.
La valoración de la visión se limita a la observación de lo siguiente:
1. Miosis y respuesta de parpadeo a la luz (respuestas subcorticales).
2. Atención visual del recién nacido. Es esperable que un recién nacido
a término sano fije visualmente y siga la cara del examinador, pero
esto puede requerir un tiempo considerable.
La valoración auditiva puede realizarse observando las respuestas
conductuales del recién nacido al sonido de una campana u otros
sonidos. Sin embargo, esto solo detecta hipoacusia bilateral intensa y
ha sido reemplazado de manera eficaz en la exploración sistemática del
recién nacido por pruebas auditivas automatizadas (American Academy
of Pediatrics, 2007; US Preventive Services Task Force, 2008).
La valoración de la función motora se basa en la observación de la
postura y los movimientos espontáneos del recién nacido, sus respues­
tas generales a la estimulación y manipulación, y la investigación de
reflejos específicos. El signo de la bufanda, el retroceso del antebrazo,
la ventana cuadrada de la muñeca, la maniobra talón-oreja y el ángulo
poplíteo son medidas del tono y la flexibilidad que suelen calificarse
en la valoración de la EG (Dubowitz et al., 1970; Ballard et al., 1991).
En posición de reposo normal, los codos, las caderas y las rodillas
están fuertemente flexionados en el recién nacido a término sano.
Se valoran de manera sistemática el tono activo y la fuerza de
los grupos musculares de la extremidad superior mediante la inves­
tigación de la prensión palmar y la tracción del brazo durante la
maniobra de tirar para sentarlo. El tono activo y la fuerza de los
grupos musculares de las extremidades inferiores se valoran durante
la exploración general de las caderas y los pies, y mediante la inves­
tigación de la reacción de sostén, el reflejo de marcha, el reflejo de
Babinski y el clono de tobillo.
Los flexores del cuello se pueden evaluar durante la maniobra con­
vencional de tirar para sentarlo o por la elevación de los hombros para
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llevar al recién nacido a una posición sedente. Los extensores del cuello
se pueden evaluar inclinando al recién nacido hacia adelante desde una
posición sedente o junto con el tono del tronco al suspender al recién
nacido en una posición prona con la mano del examinador bajo el tórax
(maniobra de suspensión ventral).
Durante la exploración, se debe observar cualquier asimetría y
prestar atención a las características cualitativas, como movimiento de
relativa suavidad frente a movimiento espasmódico o tembloroso. La
inquietud inusual puede ser un signo de hipoglucemia o hipocalcemia,
sobre todo en recién nacidos de madres diabéticas, recién nacidos
pequeños o grandes para su EG, o recién nacidos expuestos a opiáceos
u otros fármacos durante el embarazo que presentan abstinencia.
La restricción pasiva de una extremidad debería inhibir los movi­
mientos nerviosos de una extremidad, pero puede no detener las con­
tracciones rítmicas de la actividad convulsiva. Los signos de convul­
siones neonatales son los siguientes:
1. Movimientos clónicos.
2. Postura tónica.
3. Movimientos estereotípicos repetitivos de la cara o las extremidades.
4. Desviación ocular horizontal tónica o sacudidas nistagmoides.
5. Mirada fija o parpadeo.
6. Apnea (distinta de la apnea de la prematuridad, en particular en un
recién nacido a término).
7. Cambios sin causas reconocidas de la frecuencia cardíaca o la presión
arterial.
Es infrecuente observar una convulsión real durante una exploración
sistemática del recién nacido, pero es posible que llamen al pediatra para
evaluar a un recién nacido con un informe de movimientos inusuales.
En el recién nacido por lo demás sano que está totalmente des­
pierto y reactivo, es improbable que los movimientos espasmódicos
o bruscos que son provocados por estimulación (p. ej., sobresaltos),
que pueden ser suprimidos por restricción pasiva (p. ej., nerviosismo)
y que no se acompañan de cambios neurovegetativos ni cambios del
estado de vigilia correspondan a convulsiones. Los episodios transito­
rios de desconjugación de la mirada tampoco son inusuales en recién
nacidos normales, en particular cuando están conciliando el sueño o
despertándose.
Reflejos neonatales. Los reflejos neonatales o arcaicos que se suelen
investigar durante la exploración sistemática del recién nacido son el
reflejo de Moro, el reflejo tónico cervical asimétrico, la incurvación del
tronco (reflejo de Galant), los reflejos de prensión palmar y plantar, el
reflejo de Babinski, y los reflejos de colocación y marcha.
El reflejo de Moro se puede investigar después de la maniobra tirar
para sentarlo, reclinando al recién nacido hasta que solo queda un
ligero espacio entre el cuello y la cama y permitiendo, después, que
el recién nacido caiga hacia atrás de manera súbita. Alternativamente,
se puede provocar mediante el método de la «caída»: el examinador
levanta por completo al recién nacido de la cama, sostiene la cabeza y
el tronco con ambas manos y lo mantiene en posición supina, y luego
desciende con rapidez al recién nacido alrededor de 10-20 cm. El
reflejo de Moro completo consiste en una rápida abducción bilateral
de los brazos y extensión de los antebrazos con abertura completa de
las manos, seguidas de un regreso más lento de las manos hacia la línea
media, con flexión de los dedos.
El reflejo de sobresalto es similar al reflejo de Moro, pero sin exten­
sión o abertura de las manos completas, y puede producirse en forma
espontánea o ser provocado por un ruido o movimiento súbito.
El reflejo tónico cervical asimétrico demuestra de qué manera
la posición del cuello incide en el tono de las extremidades. Esto se
debe recordar durante la observación de los movimientos espon­
táneos del recién nacido, porque puede causar una falsa impresión
de asimetría si no se tiene en cuenta la posición del cuello. Para
investigar el reflejo tónico cervical asimétrico, rote 90° la cabeza del
recién nacido hacia un lado durante 15 s mientras lo mantiene de
espaldas con los hombros horizontales. En una respuesta completa,
se flexionará el brazo y la pierna homolaterales, con la consiguiente
 CAPÍTULO 25 Evaluación del recién nacido 309

postura en «esgrimista». Luego, se repite la prueba con la cabeza

rotada hacia el otro lado. La observación de la respuesta completa
es tranquilizadora, pero su ausencia no es necesariamente anormal
(también son frecuentes las respuestas parciales y unidireccionales).
En cambio, una respuesta inusualmente sostenida o exagerada es
anormal.
El reflejo de incurvación del tronco se investiga con el recién nacido
sostenido en suspensión ventral por el examinador que realiza una
estimulación táctil ligera que desciende por la espalda de un lado y,
después, del otro. La respuesta normal consiste en que el recién nacido
incurve enérgicamente la columna, con la concavidad hacia el lado
estimulado.
Los reflejos de bipedestación, colocación y marcha se investigan
con el recién nacido sostenido en posición vertical. Para investigar
la reacción de bipedestación, el examinador desciende verticalmente
al recién nacido hasta que ambos pies tocan la superficie de la cama
o la mesa. La respuesta positiva, que en general se observa tras una
ligera demora, consiste en la extensión parcial de las caderas y las
rodillas, como si el recién nacido intentara pararse y soportar su
peso. La reacción de marcha se investiga cuando el examinador
desciende al recién nacido de manera que uno de los pies toque
la superficie e inclina ligeramente al recién nacido hacia adelante.
El recién nacido debe flexionar ese miembro inferior y extender el
otro, como al dar un paso. El examinador investiga la reacción de
colocación levantando al recién nacido para que el dorso de un pie
quede en contacto con la parte inferior de una mesa o el borde de
la cuna. En una respuesta positiva, el recién nacido levanta el pie y
lo coloca en la parte superior. • Figura 25.17 Posición de la mano y del brazo en un recién nacido con
El reflejo de Babinski consiste en la flexión dorsal del dedo gordo parálisis de Erb que afecta a C5, C6 y C7. (Tomado de Fletcher MA. Physi-
cal Diagnosis in Neonatology. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1998:450.)
del pie y la separación de los otros dedos en respuesta a la estimulación
táctil lateral del pie (observado normalmente en recién nacidos).
La presión firme sobre la planta del piel desencadena el reflejo mediado por el VII PC (dos tercios anteriores de la lengua) y el IX
plantar. PC (tercio posterior), no se evalúa durante la exploración sistemática.
Por lo general, no se investigan los reflejos tendinosos profundos La atención visual, la capacidad de fijación y seguimiento, el cierre
durante la exploración sistemática del recién nacido sano, pero son de los párpados en respuesta a la luz y el reflejo fotomotor necesitan el
útiles como parte de una exploración más completa si se sospechan nervio óptico (II PC). El reflejo fotomotor también investiga el nervio
alteraciones neurológicas. Los reflejos pectoral, bicipital, braquiorradial, oculomotor (III PC). El III, IV y VI PC controlan los movimientos
aductor del muslo, aductor cruzado, rotuliano y aquíleo son los inves­ extraoculares.
tigados con más facilidad (Volpe, 2008). El clono de tobillo puede La investigación de búsqueda o una mueca facial en respuesta al
investigarse mediante la dorsiflexión rápida del pie, que en un recién toque de la cara investiga la porción sensitiva del nervio trigémino
nacido a término sano no debe provocar más de alrededor de cinco (V PC). La porción motora del V PC controla los músculos de la
movimientos de extensión y flexión alternante con rápida reducción masticación, que intervienen en la fase de cierre mandibular de
de la intensidad. la succión y se valoran cuando el recién nacido muerde el dedo del
Lesión del plexo braquial. Si bien no es común, la lesión del examinador.
plexo braquial es una de la alteraciones neurológicas más frecuentes En los recién nacidos es difícil valorar la mirada vertical, pero, en
halladas en el recién nacido por lo demás sano y afecta a alrededor general, se puede verificar la mirada horizontal en ambas direcciones
de 0,5-2 por cada 1.000 nacidos vivos. A menudo, hay antecedentes mediante la observación de los movimientos oculares espontáneos
de un parto difícil por distocia de hombro. La lesión del plexo o mediante la prueba de rotación. El examinador realiza la prueba de
braquial puede ser aislada o combinarse con fracturas de la clavícula rotación girando en el lugar mientras tiene al recién nacido en posición
o el húmero. Los hallazgos típicos de la parálisis de Erb consisten vertical y le sostiene la parte posterior de la cabeza.
en una incapacidad de abducir y rotar externamente el hombro, Si las funciones vestibulares están indemnes, el recién nacido gira­
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flexionar el codo y supinar el antebrazo, debido a la lesión de C5-C6
(Volpe, 2008). Si está afectada C7, la extensión de la muñeca y los
dedos también son débiles (fig. 25.17). Una lesión distal del plexo
braquial que afecte a C8-D1 causa debilidad de la flexión de la
muñeca y los dedos.
Pares craneales. Durante la exploración sistemática, la observación
y las maniobras permiten, por lo menos, la valoración parcial de todos
los PC (Volpe, 2008), excepto el nervio olfatorio (I PC), que no se
investiga de rutina. El reflejo corneal se puede investigar tocando la
córnea con un trocito de algodón estéril, pero esto tampoco forma
parte de la exploración habitual del recién nacido. De modo similar,
el examinador puede investigar el reflejo maseterino o mandibular
colocando el índice de una mano sobre el mentón relajado del recién
nacido y aplicándole golpecitos suaves con el índice de la otra mano,
pero esto tampoco se realiza en forma habitual. Por último, el gusto,
rá la cabeza en la dirección de la rotación o, si se sujeta la cabeza, girará
los ojos en esa dirección. También se puede recurrir a la maniobra de
ojos de muñeca para valorar el VIII PC. La porción auditiva del VIII
PC se valora de manera óptima mediante respuestas evocadas auditivas
del tronco encefálico, en lugar de las respuestas conductuales a la
estimulación auditiva.
El V, VII, IX, X y XII PC participan, todos, en la succión y deglu­
ción normales.
El nervio facial (VII PC) es necesario para fruncir los labios al
succionar, así como para la expresión y el tono facial normales. La
posición intrauterina o las lesiones por fórceps que comprimen el
nervio facial son causas frecuentes de debilidad facial unilateral en
el período neonatal (fig. 25.18).
El IX y el X PC son necesarios para la deglución normal y el reflejo
nauseoso. El XII PC participa en la acción de ordeño de la lengua

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• Figura 25.18 Debilidad facial unilateral en dos recién nacidos. Existe una leve asimetría facial con
aplanamiento de los pliegues nasolabiales en reposo (A y C) y asimetrías más evidentes de la cara y el
cierre de los ojos durante el llanto (B y D). La debilidad se localiza en el lado izquierdo del recién nacido
en A y B, y en el lado derecho del recién nacido en C y D. (Tomado de Fletcher MA. Physical Diagnosis
in Neonatology. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1998:457.)

durante la succión y la deglución. El XI PC interviene en la función
del esternocleidomastoideo y se valora evaluando la flexión y la rotación
externa de la cabeza. Como los recién nacidos normales suelen tener
escaso control de la cabeza, a veces resulta difícil detectar una alteración,
a menos que sea unilateral. De todos modos, una anomalía asimétrica
de un esternocleidomastoideo es causada más a menudo por tortícolis
que por disfunción del XI PC.
Lecturas recomendadas
Libros
Cohen B. Pediatric Dermatology. 3rd ed. Philadelphia: Mosby; 2005.
Eichenfield LF, Frieden IJ, Esterly NB, editors. Neonatal Dermatology.
2nd ed. Philadelphia: Saunders; 2008.
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http://www.ballardscore.com.
Examen neurológico del recién nacido anómalo: http://library.med.utah.
edu/pedineurologicexam/html/newborn_ab.html.
Exámenes de Barlow y Ortolani. Disponible en: http://www2.aap.org/
sections/ortho/.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Examen neurológico del recién nacido sano: http://library.med.utah.edu/
pedineurologicexam/html/newborn_n.html.
Examen neurológico pediátrico. Disponible en: http://library.med.utah.
edu/pedineurologic-exam/html/home_exam.html. Un tutorial con
demostraciones en vídeo y descripciones realizado por P. D. Larsen
y S. S. Stensaas.
Lehmann CU, Cohen BA. Dermatlas: una herramienta educativa colabo­
rativa online. The Internet Journal of Dermatology 1, 2002. Disponible
en: http://dermatlas.med.jhmi.edu/derm/.
La bibliografía completa utilizada en este capítulo puede consultarse online
en www.expertconsult.com

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311.e2 PA RT E V I I Asistencia básica del recién nacido

Palabras clave
Recién nacido
Nacimiento
Congénito
Valoración
Evaluación
Cribado
Exploración física

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26
Asistencia en la sala de recién nacidos
JAMES A. TAYLOR, JEFFREY A. WRIGHT Y DAVID WOODRUN
PUNTOS CLAVE
• Las intervenciones en los recién nacidos durante su estancia en la sala
de recién nacidos deben ser solo las que tienen efectos favorables
contrastados.
• No hay duda de las ventajas a corto y a largo plazo de la lactancia
materna. Los efectos en las tasas de lactancia materna de
intervenciones como la suplementación con leche artificial, frenotomía
y restricción de los chupetes son controvertidos.
• Existen recomendaciones detalladas para tratar trastornos frecuentes
del recién nacido, como ictericia, riesgo de sepsis e hipoglucemia.
Sin embargo, no está claro si la aplicación de estas recomendaciones
mejora los resultados.
• Los médicos disponen de programas de ordenador para guiar
el tratamiento individualizado de la ictericia y la pérdida de peso
en los recién nacidos con lactancia materna o artificial.
• Gracias a la aplicación del cribado materno sistemático del estreptococo
del grupo B y a la profilaxis intraparto, las tasas de sepsis en los recién
nacidos a término han bajado notablemente. Existen programas
de ordenador para ayudar a los médicos a valorar el riesgo
de sepsis.
• La ecografía prenatal puede diagnosticar diversos trastornos del recién
nacido en fase inicial. Sin embargo, la evolución natural de muchos
hallazgos ecográficos frecuentes es variable, y estos hallazgos pueden
ser, o no, marcadores de enfermedad grave.
• Se recomienda cribado pulsioximétrico de la cardiopatía congénita
crítica en recién nacidos sanos. La tasa de positivos falsos es baja,
pero la tasa de negativos falsos es considerable.
L
a asistencia a los recién nacidos sanos encierra dos paradojas
principales. La primera es que, a pesar de que el nacimiento
es, casi por definición, el más natural de todos los procesos
humanos, hasta hace muy poco la mortalidad neonatal ha sido muy
alta. La segunda paradoja de la asistencia neonatal es que los neonatos
son los pacientes más sanos y más vulnerables en medicina. La his­
toria médica reciente ofrece muchos ejemplos de amplio movimiento
pendular alrededor de estas paradojas. La promoción de la alimenta­
ción con horario fijo mediante lactancia artificial en vez de lactancia
materna es un ejemplo de la medicalización excesiva de la asisten­
cia neonatal. Por el contrario, la resistencia reciente a los tratamientos
que previenen enfermedades infrecuentes, pero de consecuencias
perjudiciales, representa una negación de las ventajas de la asistencia
médica.
Por tanto, la asistencia óptima de un neonato sano es un intento de
equilibrar estas fuerzas enfrentadas. Los sistemas de asistencia deben
aplicar el concepto de que los recién sanos están muy sanos y necesitan
poca intervención aparte de la promoción de la lactancia materna. Las
intervenciones cuyos beneficios superan claramente los riesgos deben
312
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aplicarse de la manera menos intrusiva posible. Al mismo tiempo,
mientras se promueve la asistencia «natural» a estos recién nacidos, los
profesionales sanitarios deben estar alerta para identificar sin retraso
a los neonatos con riesgo de trastornos como deshidratación, sepsis o
incluso hiperbilirrubinemia.
El objetivo de este capítulo es aportar el fundamento científico
para la promoción de la asistencia al recién nacido sano por los proge­
nitores, la razón para vigilar distintos trastornos en los recién nacidos
a término, un análisis riesgo-beneficio de tratamientos frecuentes, y
la importancia de los hallazgos prenatales y posnatales frecuentes.
En vez de realizar una prescripción detallada sobre cómo atender a
estos recién nacidos, esperamos que el lector integre la información
contenida en este capítulo con la opinión de los expertos y con su
propia experiencia clínica para determinar el manejo apropiado de
los recién nacidos sanos.
Valoración inicial
El momento oportuno de la valoración inicial de un recién nacido
a término depende de su estado y de la preferencia parental. Por lo
general, el profesional sanitario que está presente en el nacimiento
realiza una valoración general del recién nacido y avisa al médico res­
ponsable si existe algún problema agudo que precisa una evaluación
inmediata. La mayoría de los neonatos están sanos, y la valoración pue­
de programarse para no interferir en la lactancia materna, los vínculos
familiares y la asistencia rutinaria.
Antes de explorar a un recién nacido sano debe revisarse la his­
toria clínica de la madre para identificar factores que pueden influir
en la asistencia o en el pronóstico del recién nacido. Por ejemplo, un
antecedente de diabetes materna conduce a determinar la glucosa en
el neonato. Debe valorarse el consumo materno de drogas por sus
posibles efectos teratógenos, posibilidad de síntomas de abstinencia
en el recién nacido y compatibilidad con la lactancia materna. Es
importante revisar la evolución del embarazo, centrándose en la
edad gestacional (EG) estimada, en los resultados del cribado de
enfermedades genéticas y en los resultados de las ecografías prenatales.
También conviene revisar algunos factores perinatales, como el tipo
de parto, el momento de rotura de las membranas y las puntuaciones de
Apgar. Por último, es esencial revisar los antecedentes sociales de la
madre para asegurarse de que el recién nacido crecerá en un ambiente
favorable y para identificar situaciones de riesgo alto que necesitan
intervenciones antes, o poco después, del alta de la sala de recién
nacidos.
Los resultados de varias pruebas analíticas realizadas habitualmente
a las embarazadas determinan la necesidad de tratamiento y/o moni­
torización durante la estancia en la sala de recién nacidos. Los más
importantes son los análisis de VIH y antígeno de superficie del virus de
la hepatitis B (VHB) y la sífilis. El grupo sanguíneo, el antígeno Rhesus
(Rh) y los análisis de anticuerpos maternos son útiles para identificar
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recién nacidos con riesgo alto de hiperbilirrubinemia. Es importante
realizar análisis de colonización materna por estreptococo del grupo B
(EGB), y el tipo y el momento de profilaxis antibiótica prenatal en las
madres EGB positivas.
Poco después de nacer hay que medir el peso, la talla y el períme­
tro cefálico del recién nacido, y anotarlos en una gráfica estandariza­
da. Aunque la causa más frecuente de una discrepancia considerable
entre peso, talla y perímetro cefálico es una medición incorrecta, una
discrepancia verdadera justifica una observación clínica exhaustiva
o una evaluación con pruebas diagnósticas. Los análisis de glucosa
pueden estar indicados en los recién nacidos pequeños o grandes
para su EG. Si la EG calculada del recién nacido es incongruente
con los parámetros de crecimiento, puede ser útil una evaluación
formal mediante una valoración Dubowitz-Ballard de la EG (Ballard
et al., 1979).
Al explorar a un recién nacido por primera vez, la atención debe
concentrarse en una valoración global de su estado de salud. La obser­
vación y la auscultación del tórax permiten detectar una frecuencia
cardíaca irregular, un soplo o un trastorno pulmonar agudo, como un
neumotórax. Puede medirse la frecuencia cardíaca y la frecuencia res­
piratoria. Los valores normales de frecuencia cardíaca y respiratoria en
el recién nacido son 100-160 latidos/min y 35-60 respiraciones/min.
La evaluación del color de la piel puede ser útil para identificar un
neonato con cardiopatía congénita (CC) o trastornos pulmonares. Si
existen dudas sobre la presencia de cianosis, puede medirse rápidamente
la saturación de oxígeno con un oxímetro de pulso. Debe valorarse
el tono, la postura general y los movimientos del recién nacido; las
anomalías pueden indicar un problema agudo o crónico del sistema
nervioso o una sepsis.
Pruebas analíticas rutinarias
Glucosa
La glucemia fetal es el 70% aproximadamente de la glucemia materna.
Después de nacer y separarse de su suministro energético principal, la
glucemia del recién nacido desciende, en promedio, a la mitad. En las
horas siguientes aumenta gradualmente a una concentración parecida a
la de los recién nacidos de más edad (fig. 26.1). Los factores esenciales
implicados en este proceso adaptativo normal son la inhibición tran­
sitoria de la secreción de insulina en el recién nacido y el incremento
de la concentración de hormonas contrarreguladoras: hormona de
crecimiento, cortisol, catecolaminas y glucagón (Adamkin, 2015).
El efecto es aumentar la glucogenólisis hepática, la gluconeogenia y
la lipólisis tisular. Las circunstancias clínicas que pueden indicar la
necesidad de cribado temprano de la glucosa y una posible intervención
terapéutica son:
• Recién nacido con signos clínicos de hipoglucemia (cuadro 26.1).
• Recién nacidos de madre diabética/grandes para la EG.
• Recién nacidos con restricción del crecimiento intrauterino.
• Recién nacidos prematuros.
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• Recién nacidos con sufrimiento intrauterino y/o intraparto.
• Antecedentes familiares de hiperinsulinismo congénito.
• CUADRO 26.1  Signos clínicos indicativos
de hipoglucemia
Alimentación inadecuada
Letargo
Hipotonía
Irritabilidad
Temblor
Actividad seudoconvulsiva
Apnea
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CAPÍTULO 26 Asistencia en la sala de recién nacidos 313
• Recién nacidos con anomalías faciales en la línea media que pueden
ser marcadores de insuficiencia adenohipofisaria.
El tratamiento de la hipoglucemia confirmada depende de la
glucemia y/o de la presencia de signos clínicos. Los recién nacidos
con hipoglucemia sintomática precisan intervención inmediata
(Committee on Fetus and Newborn y Adamkin, 2011). Sin embar­
go, aunque es evidente que la hipoglucemia grave y sintomática
puede causar lesión cerebral con problemas de desarrollo y de otro
tipo, no están tan claros los efectos en el cerebro neonatal de la
hipoglucemia más leve y asintomática (Burns et al., 2008; Rozance
y Hay, 2012). Por esta razón se debate mucho la definición de hipo­
glucemia y de glucemia inadecuada en este período de transición
inicial en recién nacidos asintomáticos. Con el objetivo de aportar un
método racional y unificado, la American Academy of Pediatrics (AAP)
publicó una guía clínica de hipoglucemia neonatal en 2011 (AAP Com­
mittee on Fetus and Newborn y Adamkin, 2011). Se recomienda
administrar glucosa intravenosa a los recién nacidos prematuros
tardíos y a término con riesgo asintomáticos con una glucemia
por debajo de 25 mg/dl en las primeras 4 h de vida o con una
glucemia inferior a 35 mg/dl en las primeras 4-24 h. En los que
tienen una glucemia entre 25 y 45 mg/dl se aconseja alimentación
temprana y repetir los análisis, según la edad. Aunque se recomienda
un «objetivo» de glucemia mayor de 45 mg/dl antes de iniciar la
alimentación, los autores de esta guía clínica reconocen que no hay
indicios concluyentes de que esta sea una cifra apropiada para definir
una glucemia normal en los recién nacidos (AAP Committee on
Fetus and Newborn y Adamkin, 2011).
Después de la publicación de esta guía clínica, dos estudios nume­
rosos sobre hipoglucemia neonatal han obtenido resultados bastante
contradictorios. El primero, en un grupo de casi 1.400 niños de cuarto
curso a los que se realizó un cribado sistemático de glucosa durante
• Figura 26.1 Valores de glucosa plasmática previstos durante la
primera semana de vida en neonatos a término sanos con peso al
nacer apropiado para su edad gestacional. La línea verde y la línea
naranja indican los límites superior e inferior del intervalo de con-
fianza al 95%, respectivamente, alrededor de la media (línea azul).
(Modificado de Srinivasan G, Pildes RS, Cattamanchi G, Voora S, Lilien
LD. Plasma glucose values in normal neonates: a new look. J Pediatr.
1986:109:114–117.)
314 PA RT E V I I Asistencia básica del recién nacido
el ingreso por nacimiento, los que tenían hipoglucemia transitoria,
definida como una glucemia menor de 35 mg/dl, menor de 40 mg/
dl o menor de 45 mg/dl, tenían una probabilidad bastante más
alta de obtener una puntuación por debajo de su curso escolar en
las pruebas estandarizadas de lectoescritura y capacidad matemática
que los niños sin hipoglucemia. Los cocientes de posibilidades de
capacidad deficiente relacionada con hipoglucemia fueron 1,28-2,33,
y había algunos indicios de un «efecto dosis», porque la hipoglucemia
más pronunciada estaba relacionada con peores resultados (Kaiser
et al., 2015). Por el contrario, en un estudio prospectivo de 528 recién
nacidos con riesgo de hipoglucemia no hubo asociación entre hipo­
glucemia (glucemia < 47 mg/dl) y valoración del desarrollo a los 2 años
(McKinlay et al., 2015). En este estudio, los recién nacidos se trataron
con un objetivo de mantener una glucemia mayor de 47 mg/dl; ni el
número de episodios de hipoglucemia ni la glucemia más baja estaban
asociados a desarrollo anómalo. Además, los participantes en el estudio
se sometieron a monitorización intersticial continua de la glucosa,
pero los resultados de esta monitorización no estaban disponibles para
los médicos clínicos. La monitorización continua mostró que casi el
25% de los recién nacidos del estudio presentaron hipoglucemia sin
diagnosticar y sin tratar, algunos durante varias horas. Estos episodios
de hipoglucemia no detectados tampoco estaban asociados a retrasos
del desarrollo.
En conjunto, los resultados de estos dos estudios numerosos sugie­
ren que es «seguro» aplicar la guía clínica de la hipoglucemia de la
AAP; los protocolos de cribado y tratamiento para mantener una
glucemia mayor de 45 mg/dl se asocian a buenos resultados de desarro­
llo. Está mucho menos claro si este es el «mejor» abordaje. Cuanto más
alto es el umbral para definir la hipoglucemia, más pruebas analíticas
y tratamiento habrá en los recién nacidos asintomáticos. Es posible
que, en ausencia de un efecto favorable claro, más cribado y más
tratamiento impliquen en realidad más perjuicios que beneficios
(McKinlay y Harding, 2015). Además, aunque la tasa de hipoglucemia
es más alta en los recién nacidos con riesgo, en un momento concreto,
en una sala de recién nacidos típica, la mayoría de los recién nacidos
con hipoglucemia son recién nacidos a término sin factores de ries­
go, simplemente porque estos neonatos son mucho más numerosos
(Kaiser et al., 2015). Por tanto, la mayoría de las hipoglucemias en
la sala de recién nacidos pasan desapercibidas si el cribado se limita a
los que tienen riesgo.
Cribado metabólico del recién nacido
El cribado neonatal (CN) para trastornos metabólicos comenzó en
1962 cuando 29 estados participaron en un estudio sobre análisis de
fenilcetonuria (PKU). Con la aplicación de programas de cribado, se
propusieron criterios para determinar qué trastornos debían incluirse
en los programas de cribado. Se recomendó incluir solo los tras­
tornos que eran problemas de salud importantes. La enfermedad
debe ser detectable antes del inicio de síntomas graves. De manera
importante, es necesario que haya un tratamiento específico para
prevenir las consecuencias clínicas adversas del trastorno, y el progra­
ma de cribado de la enfermedad debe ser coste-efectivo (Tarini, 2007).
Basándose en estos criterios, muchos estados añadieron lentamente a
las pruebas de CN enfermedades como el hipotiroidismo congénito
y la hiperplasia suprarrenal congénita, y más adelante añadieron
enfermedades como la anemia drepanocítica. Aunque no hay un
tratamiento específico de la anemia drepanocítica, había indicios
de que un programa de CN para identificar a los recién nacidos con
esta enfermedad conducía a un inicio temprano del tratamiento
con penicilina, que disminuyó el número de muertes por sepsis en
comparación con la identificación de los recién nacidos al inicio
de los síntomas (Vichinsky et al., 1988). Debido a la efectividad
demostrable de la identificación precoz, la anemia drepanocítica
cumplía los criterios de CN.
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La introducción de la espectrometría de masa en tándem en la
década de los noventa revolucionó el cribado metabólico del recién
nacido. Con esta tecnología es posible analizar muchos trastornos
con una muestra de sangre muy pequeña. En 1995, la media de
trastornos incluidos en los programas de cribado estatales era 8; en
2005 aumentó a 19, y algunos estados analizan hasta 46 trastornos.
Por desgracia, este aumento del CN ha generado controversia. Algu­
nos trastornos incluidos no cumplen los criterios consolidados de
cribado, porque no tienen tratamiento efectivo, y, en algunos casos,
no se sabe si el trastorno analizado conduce siempre a enfermedad.
Además, el incremento del número de análisis conlleva un aumento
de resultados positivos falsos, que incrementa la ansiedad parental y
la posibilidad de abuso de los servicios médicos (Tarini et al., 2006;
Berry, 2015).
Con el objetivo de definir una lista razonable de trastornos
en los que es apropiado el CN, el American College of Medical
Genetics empleó un proceso iterativo para identificar 29 «trastornos
principales» que deben estar incluidos en los programas de cribado
obligatorios (Watson et al., 2006). A continuación, se aprobaron
leyes federales para facilitar la unificación del CN en EE. UU. Estas le­
yes condujeron al Recommended Universal Screening Panel, que
inicialmente incluía 29 trastornos principales. Todos los estados de
EE. UU. realizan en la actualidad análisis de todos estos trastornos
(Berry, 2015). El panel de cribado recomendado se ha ampliado
a 32 trastornos principales y 26 secundarios. Además del cribado
auditivo del recién nacido y del cribado de cardiopatía congénita
crítica (CCC), hay nueve trastornos de ácidos orgánicos, cinco de
oxidación de ácidos grasos, seis de aminoácidos, dos endocrinos, tres
de la hemoglobina y otros cuatro incluidos en la lista de enferme­
dades principales. En http://www.babyfirsttest.org puede encontrar
información de trastornos específicos y del programa de cribado en
cada estado de EE. UU.
Las enfermedades incluidas con más frecuencia en los cribados
metabólicos del recién nacido en EE. UU. son el hipotiroidismo
congénito (1 caso por cada 3.000-4.000 recién nacidos) y la anemia
drepanocítica (Kaye et al., 2006; Hertzberg et al., 2011). La inciden­
cia de PKU es 1:15.000 aproximadamente (Serving the family from
birth to the medical home, 2006). La incidencia de muchas de las
enfermedades incluidas en el cribado en la actualidad oscilan entre
1:100.000 y 1:200.000 (Kaye et al., 2006). Se desconoce la incidencia
de algunos trastornos.
Cribado auditivo
El cribado auditivo del recién nacido es universal en EE. UU., con
cribado de más del 97% de los recién nacidos en 2013. Todos los
estados y territorios de EE. UU. aplican en la actualidad un pro­
grama de detección e intervención auditiva precoz y están obligados
a aportar datos de seguimiento. Los recién nacidos que no «pasan» el
cribado auditivo en la sala de recién nacidos debe ser evaluados adicio­
nalmente sin demora. En última instancia se diagnostica hipoacusia
permanente en el 4,8-10,3% de los recién nacidos que no aprueban
el cribado auditivo; la tasa actual de hipoacusia en EE. UU. es 1,5 por
cada 1.000 recién nacidos cribados (Williams et al., 2015; Summary
of 2013 National CDC EHDI Data, 2016). Otros muchos países han
adoptado o están en proceso de adoptar el cribado auditivo universal.
Los expertos de la Organización Mundial de la Salud adoptaron el
cribado auditivo universal del recién nacido en 2009. Se calcula que
el 80% de la hipoacusia en la primera infancia es congénita y que la
mayoría de los casos son de causa genética y/o como consecuencia
de la infección por citomegalovirus (Declau et al., 2008; Lammens
et al., 2013).
Existen cada vez más pruebas de que la intervención temprana con
amplificación o implantes cocleares puede mejorar la lectura, el len­
guaje y las aptitudes de comunicación de los niños (Vohr et al., 2008;

McCann et al., 2009; Ohmori et al., 2015; Stika et al., 2015). Estos
tratamientos son efectivos cuando se aplican a los 6 meses de edad,
o mejor antes. Esto supone una urgencia de tiempo para verificar
el cribado inicial con una prueba y derivaciones a especialistas que
pueden aplicar el tratamiento. Este proceso es especialmente difícil en
zonas rurales y en países con acceso limitado a estos servicios (Bush
et al., 2015).
Un reto considerable es evitar los resultados positivos falsos con este
proceso de cribado. Más del 80% de los recién nacidos que no superan
el cribado auditivo neonatal tienen una audición normal al realizar la
evaluación adicional (Nelson et al., 2008). Debido a este porcentaje
elevado de positivos falsos, aproximadamente 8-10 recién nacidos con
audición normal son enviados para evaluación adicional con el objetivo
de identificar a los recién nacidos con hipoacusia (Nelson et al., 2008).
Un resultado positivo falso puede causar una alteración permanente de
la relación entre los progenitores y el niño, un trastorno denominado
síndrome del niño vulnerable (Pearson y Boyce, 2004).
Para disminuir el riesgo de resultados positivos falsos y el síndrome
del niño vulnerable, se recomienda utilizar el término derivar en lugar
de fallo cuando se comunican los resultados del cribado. Los recién
nacidos pueden tener una tasa alta de «derivar» cuando nacen por
cesárea o cuando se hace el cribado el primer día de vida, por lo que
siempre que sea posible es mejor esperar al tercer o cuarto días para
hacer el cribado a los recién nacidos (Lupoli Lda et al., 2013; van
Dyk et al., 2015; Xiao et al., 2015). Muchas salas de recién nacidos
han adoptado un método en dos pasos empleando una prueba de
emisiones otoacústicas automatizadas (EOA) para el primer paso,
seguida de una prueba de potencial evocado auditivo en el tronco
encefálico en los que no superan la prueba de EOA. Se ha observado
que este método disminuye la tasa de positivos falsos (Papacharalam­
pous et al., 2011; Caluraud et al., 2015). Todos los recién nacidos
con riesgo alto de hipoacusia temprana deben enviarse directamente
para cribado de la respuesta auditiva del tronco encefálico (RATE).
Los factores de riesgo alto son parto prematuro, antecedente familiar
de hipoacusia en el período de lactancia o en la primera infancia,
anomalías craneofaciales o hallazgos patológicos en la exploración del
oído (incluye microtia, pero no fibromas) y exposición a antibióticos
aminoglucósidos.
La tasa de cribados negativos falsos es baja. El cribado es falso
negativo en el 0-2% de los recién nacidos (Johnson et al., 2005; Cebu­
lla et al., 2014). El cribado de la RATE disminuye la tasa de falsos
negativos.
Cribado de cardiopatía congénita crítica
Se calcula que el 25% de los recién nacidos con CC tienen lesiones
«críticas», definidas como lesiones que precisan cirugía y/o cateterismo
cardíaco en el primer año de vida (Mabhle et al., 2009). La CCC se
diagnostica en el período prenatal en menos de la mitad de los recién
nacidos, y en el 25-30% no se identifica la CCC durante el ingreso para
el nacimiento (Peterson et al., 2014). Además, algunos neonatos con
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lesiones corregibles mediante intervención quirúrgica a los que no se
diagnostica la CCC antes del alta del ingreso por nacimiento pueden
morir por la CCC antes de que se haga un diagnóstico clínico (Peterson
et al., 2014). Por este motivo, en la actualidad se recomienda hacer un
cribado pulsioximétrico de CCC a todos los recién nacidos antes del
alta del ingreso por nacimiento (Mahle et al., 2012).
El cribado pulsioximétrico está basado en el concepto de que la
mayoría, pero no todas, las lesiones de CCC causan hipoxemia en
el recién nacido afectado. Para disminuir los resultados positivos
falsos, el cribado pulsioximétrico debe realizarse a las 24 h o más
de nacer, si es posible. Por el contrario, dado que algunos recién
nacidos con CCC tienen una saturación de oxígeno preductal o
posductal diferente, la tasa de resultados negativos falsos disminuye
si se realiza el cribado en la mano derecha (preductal) y en la extre­
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CAPÍTULO 26 Asistencia en la sala de recién nacidos 315
midad inferior (posductal). Los recién nacidos con una saturación
de oxígeno inferior al 90% en cualquiera de estas dos regiones se
consideran positivos y deben ser evaluados por un cardiólogo infantil
de manera urgente. Es recomendable repetir el cribado en los recién
nacidos con una saturación de oxígeno del 90% o más e inferior al
95%, o con una diferencia del 3% o más entre la mano derecha y la
extremidad inferior; si cualquiera de estos hallazgos persiste después
de los tres cribados, se considera que el cribado es positivo (Kemper
et al., 2011).
Al principio se creía que la aplicación generalizada del cribado
pulsioximétrico podría tener una proporción alta de resultados
positivos falsos, dando pie a evaluaciones innecesarias y caras de
recién nacidos sanos. Por suerte, esta sospecha no se ha confirmado,
con una tasa de falsos positivos inferior al 0,5%. Sin embargo, la
sensibilidad del cribado pulsioximétrico solo es del 77% (Thangara­
tinam et al., 2012). Modelos complejos han señalado que el número
de positivos «verdaderos» puede ser casi igual al de negativos falsos
(Ailes et al., 2105). Por tanto, en un recién nacido con signos o
síntomas de alguna de las lesiones que puede identificar el cribado
hay que sospechar con firmeza un diagnóstico de CCC a pesar de
un resultado negativo del cribado durante el ingreso hospitalario
para el nacimiento.
Cribado ecográfico prenatal de anomalías
congénitas
El cribado ecográfico de anomalías fetales se realiza con más frecuencia
en la actualidad. Es posible identificar la mayoría de las anomalías de
sistemas orgánicos fetales, y puede derivarse a la madre para tratamiento
fetal y neonatal apropiado. No obstante, hay algunos hallazgos eco­
gráficos que tienen una evolución natural diversa, que pueden ser
o no marcadores de enfermedades graves y no siempre dan lugar a
una evaluación diagnóstica prenatal definitiva. Estos hallazgos no
concuerdan a menudo con la terminología pediátrica. Pueden ser un
reto para el pediatra a la hora de aconsejar a los progenitores y/o para
determinar el manejo en el período neonatal.
Hallazgos del sistema nervioso central
En el 2-4% de las ecografías fetales del segundo trimestre se detectan
quistes en el plexo coroideo. Son transitorios, benignos y por lo general
desaparecen espontáneamente antes del parto. Si se observa uno o más
quistes del plexo coroideo aislados en la ecografía prenatal, no se ha
detectado efecto adverso en el crecimiento y el desarrollo fetal. Por
tanto, sin otros factores de riesgo no es necesario ampliar la evaluación
en un recién nacido con este hallazgo aislado que ha tenido una evo­
lución prenatal y posnatal normal (Ebrashy et al., 2016). Se cree que
los quistes del plexo coroideo son un «marcador débil» de aneuploidía
(en especial trisomía 18) cuando se asocian a otras anomalías fetales
o a factores de riesgo maternos, como edad materna avanzada. La
recomendación actual en estas situaciones es iniciar una evaluación
prenatal apropiada, es decir, cariotipo (DiPietro et al., 2006; Lopez y
Reich, 2006; Sohaey, 2008a).
La incidencia de agenesia del cuerpo calloso es del 0,3-0,7% en
poblaciones posnatales no seleccionadas. Se han identificado aneu­
ploidías en el 10-20% de los niños con este hallazgo ecográfico prenatal.
Hasta el 60% de estos fetos presentan anomalías de sistemas orgánicos
importantes. En particular, si la ausencia del cuerpo calloso es un
hallazgo ecográfico fetal aislado, la tasa de desarrollo relativamente
normal es del 50-75%. Sin embargo, no se han llevado a cabo estudios
de seguimiento a largo plazo bien ejecutados. En presencia de este diag­
nóstico se recomienda considerar la resonancia magnética fetal, porque
se han identificado otras anomalías en más del 50% de estos pacientes
fetales. El manejo posnatal de los recién nacidos con un antecedente de
agenesia del cuerpo calloso en la ecografía prenatal debe incluir, como
316 PA RT E V I I Asistencia básica del recién nacido
mínimo, una valoración clínica exhaustiva y una evaluación diagnós­
tica específica (Fratelli et al., 2007; Chadie et al., 2008; Winter, 2008;
Sotiriadis y Makrydimas, 2012).
La ventriculomegalia leve aislada es un hallazgo ecográfico fetal
relativamente infrecuente que puede ser un marcador débil de aneu­
ploidía, infección fetal u otras anomalías del sistema nervioso central.
Por tanto, se recomienda realizar estudios de imagen periódicos y,
en algunos casos, debe efectuarse una evaluación diagnóstica más
amplia. En presencia de una valoración fetal normal, la mayoría de los
recién nacidos evolucionan razonablemente bien después del parto. Es
importante realizar un seguimiento intensivo del desarrollo y pruebas
de imagen periódicas (Leitner et al., 2009; Melchiorre et al., 2009;
Devaseelan et al., 2010).
Hallazgos cardíacos
Un foco cardíaco ecógeno es un hallazgo ecográfico fortuito en el
3-4% de los fetos sanos. En concreto, la incidencia es más alta (10-
30%) en las poblaciones asiáticas. Se dice que es un marcador débil
de anomalías cromosómicas (trisomía 21 y trisomía 13) cuando se
asocia a otras anomalías de cribado. Puede estar indicado ampliar la
evaluación diagnóstica en poblaciones de alto riesgo. Si los hallazgos
de la exploración física de un recién nacido son normales y no hay
otros hallazgos ecográficos, no se recomienda ampliar la evaluación
(Borgida et al., 2005; Koklanaris et al., 2005; Ouzounian et al., 2007;
Sohaey, 2008b; Rodríguez et al., 2013).
Hallazgos digestivos
La presencia de un intestino ecógeno de grados 0 o 1 (es decir, menos
ecógeno que el hueso) en la ecografía del segundo trimestre se considera
una variante normal con buen pronóstico. No se recomienda una
evaluación diagnóstica especial prenatal o posnatal. Una densidad
igual o mayor que el hueso (grados 2 o 3) es patológica y puede ser
un marcador de fibrosis quística, trisomía 21, anomalías digestivas,
infección intrauterina, isquemia o hemorragia intestinal, restricción
del crecimiento intrauterino y/o muerte intrauterina inminente. Está
indicada una evaluación diagnóstica apropiada (Goetzinger et al., 2011;
Ebrashy et al., 2016).
La colelitiasis es un hallazgo infrecuente en la ecografía fetal del
tercer trimestre que debe distinguirse de la calcificación hepática. La
colelitiasis es una enfermedad benigna que no precisa evaluación ni
tratamiento especial, sino un seguimiento clínico atento. Una prueba
de imagen al año de edad puede ser útil para confirmar la resolución
prevista (Sohaey, 2008d; Triunfo et al., 2013).
Las calcificaciones hepáticas son hallazgos ecográficos fetales infre­
cuentes. Muchas son aisladas, únicas y, en una madre de riesgo bajo,
sin importancia. Sin embargo, cuando son numerosas, pueden ser
marcadores de aneuploidía fetal, infección, peritonitis por meconio,
tumor hepático o lesión vascular. Un porcentaje sustancial se asocia a
algún tipo de fetopatía. El manejo neonatal depende de la evaluación
diagnóstica prenatal y de la presentación clínica en el período de recién
nacido (Simchen et al., 2002; Pata et al., 2012).
Hallazgos en las vías urinarias
La pelviectasia fetal leve es una de las anomalías detectadas con más
frecuencia en la ecografía del segundo trimestre, con una incidencia
publicada del 0,5-5% en poblaciones embarazadas no seleccionadas.
Los criterios diagnósticos difieren, pero por lo general son un diáme­
tro de la pelvis renal en el segundo trimestre entre 4 y 10 mm, y
entre 7 y 10 mm en el tercer trimestre. Un diámetro de 10 mm o
más siempre es anómalo. Algunos expertos consideran que la pelvi­
ectasia fetal leve es un indicador débil de aneuploidía, en especial
trisomía 21. Cuando la pelviectasia fetal leve es un hallazgo aislado,
el pronóstico es bueno, y el problema desaparece a menudo en la
etapa intrauterina o en el inicio de la infancia. En un metaanálisis se
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encontró que solo el 11% de los niños con antecedente de pelviectasia
fetal leve tenían enfermedad posnatal. Los autores de un estudio de
seguimiento prospectivo de una cohorte hallaron una uropatía en el
18% de sus casos. Los expertos recomiendan una ecografía renal de
seguimiento posnatal aproximadamente 1 semana después de nacer
y, si es necesario, al mes de vida para confirmar la resolución (Lee
et al., 2006; Coelho et al., 2007; Nguyen et al., 2010; Sohaey, 2008d;
Ebrashy et al., 2016).
Sillas para el coche y prueba de la silla
para el coche para recién nacidos
Todos los estados tienen leyes que obligan a usar sillas para el coche
para los niños. Es importante que los progenitores compren sillas para
el coche homologadas, por lo que la búsqueda de ofertas en tiendas
de material infantil de segunda mano debe realizarse con precaución.
Pueden consultarse las listas de las sillas homologadas en páginas de
Internet, como https://www.helathychildren.org/English/safety-pre­
vention/on-the-go/Pages/Car-Safety-Seats-Product-Listing.aspx.
La observación de que los recién nacidos prematuros tenían epi­
sodios de hipoxia al ser monitorizados en sillas para el coche llevó a
que la AAP recomendara en 1991 observar y monitorizar a los recién
nacidos prematuros para detectar apnea, bradicardia o desaturación
de oxígeno en su silla de seguridad de coche antes del alta hospitalaria
–la denominada prueba de la silla para el coche– (AAP Committee on
Injury and Poison Prevention and Committee on Fetus and Newborn
1991, 1996; AAP Committee on Injury and Poison Prevention,
1999). En EE. UU., la prueba de la silla para el coche se amplió a
los recién nacidos prematuros tardíos, la mayoría de los cuales no
presentaron problemas respiratorios durante su ingreso hospitalario.
Se ha publicado que el 25% de los recién nacidos prematuros tardíos
no se adaptan de manera segura a las sillas de seguridad para el coche
normales, y que el 12% de estos recién nacidos tienen episodios de
apnea o bradicardia mientras están en la silla para el coche (Mer­
chant et al., 2001). La tasa de fracaso (alrededor del 4%) es la misma
aproximadamente en los recién nacidos pequeños para su EG y en
prematuros tardíos.
Los autores de una revisión sistemática Cochrane pusieron en
duda si las pruebas de la silla para el coche previenen o no la morbi­
mortalidad, y si no pasar este «cribado» puede tener efectos adversos,
como prolongar la estancia hospitalaria o provocar ansiedad parental.
Esta revisión no encontró ningún estudio aleatorizado y concluyó
que «no está claro si realizar una prueba de la silla para el coche
es beneficioso o puede ser incluso perjudicial» (Pilley y McGui­
re, 2006). Desde entonces, solo se ha llevado a cabo un estudio
aleatorizado en recién nacidos a término sanos para comparar las
sillas para el coche con las cunas de coche, y no encontró diferencias
en las tasas de desaturación de oxígeno ni de episodios de apnea
(Kinane et al., 2006). Un estudio para comparar la polisomnografía
con la prueba de la silla para el coche mostró que esta última tenía un
valor predictivo bajo comparada con la polisomnografía (Schutzman
et al., 2013).
Tratamientos médicos frecuentes y rutinarios
Prevención de la oftalmía neonatal
y de la conjuntivitis
Alrededor del 15-20% de los recién nacidos presentan conjuntivitis en
las primeras semanas de vida. La conjuntivitis puede estar causada por
una bacteria de transmisión sexual, flora cutánea o nasofaríngea normal,
o irritación química (Krohn et al., 1993). Además, la secreción ocular
puede estar causada por obstrucción del conducto nasolagrimal y no
por conjuntivitis. La infección más preocupante es por Neisseria gon­o­

rrhoeae, que puede invadir la córnea en pocas horas y causar ceguera
total. A pesar de que las medidas preventivas eficaces se conocen des­
de los años ochenta del siglo XIX, cada año miles de niños siguen
quedando ciegos por esta infección en todo el mundo.
La mayoría de los estados de EE. UU. tienen leyes o normas que
obligan a administrar antibióticos tópicos en la conjuntiva de los
recién nacidos a las pocas horas de nacer. Esta medida ha sido efectiva
para disminuir los casos de ceguera por conjuntivitis gonocócica y es
moderadamente efectiva para prevenir la conjuntivitis por Chlamydia.
El riesgo principal de la aplicación de pomadas antibióticas es que
puede causar una conjuntivitis química. Durante muchos años se
administró una solución de nitrato de plata en ambos ojos inmedia­
tamente después de nacer, pero causó una tasa alta de conjuntivitis
química.
Los progenitores pueden cuestionar la necesidad de exponer a sus
recién nacidos a medicación ocular, sobre todo si se han realizado
análisis a la madre con resultados normales. Algunos países han aban­
donado la profilaxis ocular sistemática. En estos países se ha registrado
un aumento de las infecciones, principalmente por Chlamydia.
Se han investigado otros tipos de profilaxis que provoquen menos
conjuntivitis química y sin una base de pomada. Se han recomendado
diversas profilaxis, como solución de nitrato al 1%, solución de tetraci­
clina al 1%, solución de eritromicina al 1%, solución de povidona
yodada al 2,5%, ácido fusídico y leche materna recién extraída. La más
efectiva ha sido la tetraciclina (Zuppa et al., 2011). Algunas publica­
ciones no profesionales recomiendan la instilación de calostro o de
leche materna en los ojos de los recién nacidos para prevenir o tratar
la conjuntivitis. Aunque el calostro tiene propiedades antimicrobianas,
su eficacia no se ha estudiado de manera adecuada.
Se ha observado que la solución de povidona yodada es más efectiva e
irrita menos que la pomada de eritromicina. También es más barata, pero
no está aprobada por la Food and Drug Administration estadounidense
(Ali et al., 2007). Uno de los problemas principales es que pueden pro­
ducirse errores médicos si se usa equivocadamente el jabón de povidona
yodada en vez de la solución de povidona yodada. Esto puede causar
lesión ocular. El ácido fusídico se ha utilizado como profilaxis preope­
ratoria en diversas técnicas quirúrgicas en adultos, pero la información
sobre su uso en recién nacidos es escasa (Zuppa et al., 2011).
Vitamina K
La vitamina K es necesaria para la activación biológica de varias proteí­
nas humanas, entre las que destacan los factores de coagulación II (pro­
trombina), VII, IX y X. La concentración de vitamina K1 (filoquinona)
en el cordón umbilical es 30 veces menor que la materna, porque la
transferencia placentaria es escasa. Las bacterias intestinales sintetizan
menaquinona (vitamina K2), que tiene el 60% de la actividad de la filo­
quinona. Sin embargo, los neonatos tienen pocas bacterias intestinales
que sinteticen vitamina K2; las concentraciones de este tipo de vitamina
K son indetectables en el hígado del recién nacido hasta los 2-3 meses
de edad. Por tanto, los recién nacidos tienen carencia de vitamina K al
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nacer y tienen riesgo de hemorragia grave. Por fortuna, la vitamina K
intramuscular activa rápidamente los factores de coagulación y reduce
mucho este riesgo.
Se han descrito tres formas de hemorragia por carencia de vita­
mina K (HCVK). La HCVK «temprana» se produce en las primeras
24 h de vida, no es evitable mediante administración posnatal de
vitamina K, y por lo general afecta a recién nacidos de madres que
toman fármacos que inhiben la vitamina K. Los fármacos que con
más frecuencia inhiben la vitamina K son muchos antiepilépticos,
isoniacida, rifampicina, warfarina y algunos antibióticos, como
las cefalosporinas. La HCVK temprana es grave a menudo por
hemorragia intracraneal y/o intraabdominal. Se calcula que en los
neonatos con riesgo de HCVK temprana, la incidencia es del 12%
(Van Winckel et al., 2009).
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CAPÍTULO 26 Asistencia en la sala de recién nacidos 317
La HCVK «típica» se produce durante la primera semana de vida.
Aunque la presentación suele ser leve, la pérdida de sangre puede ser
cuantiosa, y se han observado hemorragias intracraneales. Aunque los
cálculos difieren, la incidencia de HCVK típica, en ausencia de aporte
complementario de vitamina K, es del 0,25-1,7% (AAP Committee
on Fetus and Newborn, 2003).
La HCVK «tardía» ocurre entre las 2 y las 12 semanas, y habi­
tualmente es grave. La tasa de mortalidad de la HCVK tardía es del
20% aproximadamente, y el 50% de estos recién nacidos presentan
hemorragias intracraneales. La HCVK tardía se asocia a lactancia
exclusivamente materna. La leche humana contiene solo 1-4 µg de
vitamina K por litro, mientras que las leches artificiales contienen
50 µg/l o más. En los neonatos que solo reciben lactancia materna y
sin aporte complementario de vitamina K, la incidencia de HCVK
tardía es de 4,4-7,2 por cada 100.000 (o 1 por cada 15.000-20.000)
(Van Winckel et al., 2009).
La vitamina K administrada poco después de nacer es efectiva para
prevenir la HCVK típica y tardía. Desde 1961, la dosis intramuscular
recomendada de vitamina K para recién nacidos a término es de 1 mg
en EE. UU. Sin embargo, los resultados de un estudio que sugerían
una asociación entre administración intramuscular de vitamina K al
nacer y cáncer infantil generaron controversia en relación con esta
medida (Golding et al., 1990, 1992). Los resultados de estudios
posteriores sugerían claramente que la vitamina K intramuscular
no aumenta el riesgo de tumores sólidos en los niños (Puckett y
Offringa, 2000).
Algunos países, no EE. UU., cambiaron a administración oral de
vitamina K a causa de la preocupación sobre el posible aumento del
riesgo de cáncer infantil que generaron los mencionados estudios.
Está claro que una sola dosis de vitamina K tiene una eficacia similar
a la de una dosis intramuscular para prevenir la HCVK típica, pero
ofrece menos protección frente a la HCVK tardía. Las dosis repetidas
de vitamina K oral hasta las 8-12 semanas de edad aumentan la
eficacia de esta vía de administración. Sin embargo, no está claro que
las dosis múltiples de vitamina K oral sean tan efectivas como una
dosis intramuscular única al nacer. En una revisión multinacional,
las tasas de HCVK tardía en recién nacidos con distintas pautas de
vitamina K oral fueron de 1,2-1,8 por cada 100.000 frente a ningún
caso en 325.000 niños con una dosis intramuscular (Cornelissen
et al., 1997). Las pautas orales valoradas incluían una dosis de 1 mg
al nacer. Las tasas de HCVK en recién nacidos tratados con 2 mg
por vía oral al nacer, con dosis adicionales más adelante, bajan algo,
pero siguen siendo más altas que en neonatos con vitamina K intra­
muscular (Von Kries et al., 2003; Busfield et al., 2007). Los datos
iniciales de Holanda, donde los recién nacidos recibieron 1 mg oral
al nacer y 25 µg diarios hasta 12 semanas, sugieren que esta pauta es
tan eficaz como una dosis intramuscular (Cornelissen et al., 1997).
Sin embargo, en un estudio posterior en Holanda, la tasa de HCVK
tardía fue de 3,2 por cada 100.000 en un grupo de recién nacidos con
atresia biliar no diagnosticada tratados con esta pauta (van Hasselt
et al., 2008). La hepatopatía colestásica no diagnosticada es un factor
de riesgo importante de HCVK. Por último, no hubo ningún caso
de HCVK tardía en 396.000 recién nacidos daneses que recibieron
una dosis oral de 2 mg de vitamina K al nacer y 1 mg semanal hasta
los 3 meses (Hansen et al., 2003).
Los cuatro casos de hemorragia intracraneal en recién nacidos de
Tennessee que no recibieron vitamina K al nacer pueden ser una señal
de que en EE. UU. está aumentando la tasa de rechazo parental a la
vitamina K (Centers for Disease Control and Prevention, 2013; Schulte
et al., 2014). Aunque ha habido poca vigilancia generalizada de las ta­
sas de rechazo de la vitamina K, estudios recientes sugieren que las tasas
norteamericanas pueden ser del 0,3-0,8%; estos porcentajes pueden
ser más altos en los recién nacidos que nacen en una maternidad en
vez de en el hospital (Sahni et al., 2014; Hamrick et al., 2016). En vez
de preocuparse por los estudios que relacionan la vitamina K con el
318 PA RT E V I I Asistencia básica del recién nacido
cáncer infantil, los progenitores que rechazan la profilaxis con vitamina
K tienen también más probabilidad de rechazar las vacunas para sus
hijos (Hamrick et al., 2016). En un estudio, la causa más frecuente de
rechazo de la profilaxis neonatal con vitamina K fue «ingredientes tóxi­
cos o sintéticos», seguida por la preocupación por una «dosis excesiva»
y por los efectos secundarios; solo el 7% de los encuestados estaban
preocupados por el riesgo de cáncer (Hamrick et al., 2016).
Los riesgos de la vitamina K intramuscular son dolor en la zona de
inyección y posibilidad de error de medicación grave. Los riesgos de
una complicación grave por la inyección son insignificantes proba­
blemente; en un estudio, no hubo ninguna complicación relevante
después de 420.000 inyecciones (Von Kries, 1992). En EE. UU., la
administración oral es más difícil, porque no hay un preparado oral
de vitamina K aprobado para recién nacidos. En algunos hospitales,
los recién nacidos reciben por vía oral el preparado intramuscular.
Sin embargo, puede haber problemas de tolerabilidad, y es posible
que la eficacia de este preparado intramuscular administrado por vía
oral no sea igual que la de los preparados orales usados en Europa.
Además, el cumplimiento de las dosis múltiples de vitamina K por
vía oral puede ser deficiente en los recién nacidos. Por último, se
desconoce si la administración repetida de un preparado oral de
vitamina K con una dosis de 1-2 mg/semana aumenta el riesgo de
cáncer infantil.
Para los progenitores que tienen dudas sobre el mejor método
de prevención de la HCVK típica y tardía, el médico debe exponer
los pros y los contras de la administración intramuscular u oral de
vitamina K. Si los progenitores eligen la administración oral, debe
administrarse una dosis de 2 mg de vitamina K al poco de nacer,
con dosis subsiguientes hasta las 4 semanas como mínimo si recibe
lactancia materna. En una declaración institucional, la AAP sugiere
que, si se aprueba un preparado oral de vitamina K para su uso en
EE. UU., debe administrarse una dosis de 2 mg al nacer, que se repite a las
1-2 semanas de edad y a las 4 semanas en neonatos cuyos progenitores
rechazan la vitamina K intramuscular (AAP Vitamin K Ad Hoc Task
Force, 1993).
Circuncisión
La circuncisión neonatal es un tema delicado para los profesionales
sanitarios y para los progenitores. Los partidarios de la circuncisión
sistemática destacan sus propiedades saludables, como disminución
del riesgo de infecciones urinarias (IU), descenso del riesgo de
cáncer de pene y probablemente una tasa más baja de infecciones
de transmisión sexual, incluido el VIH (Schoen, 2008). Los que
se oponen a esta técnica señalan que el número de circuncisiones
necesario para prevenir uno de estos criterios de valoración (número ne­
cesario que se debe tratar) es elevado, que los riesgos de la técnica
superan los beneficios, que la circuncisión disminuye la sensibili­
dad sexual y que someter a un neonato a una técnica dolorosa sin
ventajas evidentes puede ser poco ético (Andres, 2008). En 2012,
la AAP publicó una declaración institucional que señala que las
ventajas de la circuncisión superan los riesgos. Sin embargo, estas
propiedades saludables no eran suficientes para recomendar la
circuncisión de todos los neonatos masculinos (AAP Task Force
on Circumcision, 2012a).
Está claro que la circuncisión reduce el riesgo de IU entre 3 y
10 veces (AAP Task Force on Circumcision, 2012b). Sin embargo,
es necesario circuncidar a 100 niños para prevenir una IU, porque
la incidencia de IU es muy baja en los recién nacidos masculinos.
Asimismo, aunque se ha comprobado que la circuncisión previene
el cáncer de pene, este es un tipo de cáncer muy poco frecuente,
y el número necesario que tratar es 900 (Christakis et al., 2000).
Los resultados de los estudios en tres países africanos indican que
la circuncisión reduce un 56% el riesgo de infección por el VIH
(Mills et al., 2008). En EE. UU., donde las tasas de infección por
el VIH son menores, se calcula que la circuncisión puede disminuir
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un 16% la transmisión del VIH mediante transmisión heterosexual;
sería necesario circuncidar a 298 niños para prevenir un caso de
infección por el VIH (Sansom et al., 2010). Hay pocos indicios de
que la circuncisión disminuya el riesgo de otras infecciones de trans­
misión sexual seleccionadas, como la sífilis y el herpes genital. Sin
embargo, no hay indicios concluyentes de que la circuncisión baje
el riesgo de infección por Chlamydia o gonorrea (AAP Task Force
on Circumcision, 2012b).
La circuncisión es una técnica segura por lo general. Aunque el 1%
de las circuncisiones se asocian a hemorragia, la tasa de complicaciones
graves es del 0,2% (Gee y Ansell, 1976, Wiswell y Geschke, 1989;
Christakis et al., 2000). La hemorragia, que en ocasiones requiere la
sutura de un vaso, es la complicación grave más frecuente, seguida
de lesión peniana e infección. La infección es más frecuente después
de una circuncisión con pinza Plastibell que con una pinza Gomco;
la incidencia de hemorragia es parecida con ambas técnicas (Gee y
Ansell, 1976).
La circuncisión es una experiencia desagradable para el neonato.
Pueden ofrecerse pequeñas cantidades de solución de sacarosa al
recién nacido para calmarle. El dolor por la cirugía puede dis­
minuir bastante mediante un bloqueo anular o bloqueo del nervio
dorsal del pene (AAP Task Force on Circumcision, 2012b). En
un estudio, el 65% de los recién nacidos a los que se realizó un
bloqueo del nervio dorsal del pene tenían una respuesta mínima
o nula al pinzamiento inicial del prepucio (Taeusch et al., 2002).
Sin embargo, los resultados de un estudio comparativo aleatorizado
sugieren que el bloqueo anular consigue mejor analgesia que el
bloqueo del nervio dorsal del pene (Lander et al., 1997). Aunque
la anestesia tópica puede ser mejor que la ausencia de anestesia, dis­
minuye menos el dolor que el bloqueo del nervio dorsal del pene
(Brady-Fryer et al., 2004).
La extirpación insuficiente del prepucio puede causar un resultado
estético insatisfactorio. Se calcula que el 1-9,5% de las circuncisiones
precisan revisión quirúrgica debido a la insatisfacción parental con el
resultado estético. En un estudio prospectivo en niños menores de 3
años circuncidados con la pinza Plastibell o con la pinza Mogen, el
glande estaba expuesto por completo solo en el 35,6%. Sin embargo, en
niños mayores circuncidados, el glande estaba expuesto por completo
en más del 90% (Van Howe, 1997). Esto sugiere que los progenitores
de un recién nacido circuncidado deben ser informados de que la
mayoría de las circuncisiones bien hechas consiguen un resultado
estético aceptable con el tiempo.
En EE. UU. se utiliza con más frecuencia la pinza Gomco para
realizar las circuncisiones, seguida de la pinza Plastibell y la pinza
Mogen (Stang y Snellman, 1998). El uso de la pinza Mogen, diseñada
por un rabino judío, acorta la intervención y, teóricamente, el dolor y
la hemorragia comparada con otras técnicas (Reynolds, 1996; Kurtis
et al., 1999; Taeusch et al., 2002). Sin embargo, la pinza Mogen
extirpa menos prepucio que otras técnicas (Alanis y Lucidi, 2004).
Vacuna frente a la hepatitis B
La vacunación sistemática contra el VHB durante la lactancia ha
logrado un descenso notable de la incidencia de esta infección. Entre
1990 (antes de la vacunación sistemática de los recién nacidos) y
2004, la incidencia global de infección por el VHB aguda en EE. UU.
disminuyó un 75%, y un 94% en niños y adolescentes (Centers for
Disease Control and Prevention, 2005). Tanto los Centers for Disease
Control and Prevention como la AAP recomendaron que la dosis
inicial de la serie de tres dosis de la vacuna del VHB se administre
en la sala de recién nacidos. Sin embargo, esta recomendación no se
aplica siempre; la tasa de administración de una dosis de vacuna del
VHB al nacer en EE. UU. fue del 72,4% en 2014. Las tasas difieren
bastante a lo largo de EE. UU., entre el 88,4% en los recién nacidos
de Dakota del Norte y el 48,4% en los nacidos en Vermont (Hill
et al., 2015).

La administración de la primera dosis de la vacuna frente al VHB
durante la estancia en la sala de recién nacidos tiene dos ventajas
como mínimo. La primera es que los recién nacidos que reciben
una dosis al nacer tienen más probabilidad de completar la serie de
vacunación frente al VHB a tiempo que los que reciben la primera
dosis más tarde (Yusuf et al., 2000). La segunda es que la adminis­
tración temprana de la vacuna actúa como «red de seguridad» cuando
se produce el error de no identificar a una madre positiva para el
antígeno de superficie del VHB, porque una dosis de vacuna en las
12 h siguientes a nacer puede prevenir la transmisión vertical del
VHB en el 75-90% de los casos (Centers for Disease Control and
Prevention, 2005).
La desventaja principal de administrar una dosis de vacuna frente
al VHB durante la estancia en la sala de recién nacidos es que puede
complicar la comprobación del estado de vacunación frente al VHB
en el niño al aumentar el número de administradores de la vacuna. No
hay indicios de que la administración de una dosis de vacuna frente al
VHB al nacer aumente el número de evaluaciones por sepsis debido a
los episodios adversos relacionados con la vacunación.
Atención continuada
Cordón umbilical
Variantes del cordón umbilical
En el momento del parto debe registrarse en la historia clínica una des­
cripción del cordón umbilical, porque las anomalías del cordón pueden
tener implicaciones a largo plazo en la asistencia del recién nacido. Se
ha escrito mucho sobre los cordones con una sola arteria umbilical,
pero hay otras variantes importantes.
Los cordones cortos se asocian a disminución de la movilidad fetal
y pueden indicar un trastorno neuromuscular o un síndrome genético
subyacentes. Esta disminución de la movilidad fetal puede causar tam­
bién un descenso de la densidad ósea en el recién nacido (Krakowiak
et al., 2004; Wright y Chan, 2009).
Los cordones largos se asocian a recién nacidos grandes y activos,
y son más frecuentes en el sexo masculino. Se asocian a aumento
del riesgo de compresión del cordón, estrangulación, anudamiento y
cordones nucales (Sornes, 2000). Los nudos verdaderos pueden causar
problemas al feto durante el embarazo y pueden comprimir también
durante el parto, causando una alteración adicional. En presencia
de compresión crónica del cordón, los neonatos tienen más riesgo de
anomalías de neuroimagen (Baergen et al., 2001). Las inserciones
velamentosas del cordón umbilical se asocian a aumento de las
complicaciones obstétricas, como vasa previa y rotura del cordón
(Hasegawa et al., 2006).
Se detecta una arteria umbilical única en 4 de cada 1.000 nacimien­
tos, y está asociada a diversas anomalías congénitas, como malforma­
ciones renales o genitourinarias, malformaciones cardíacas y anomalías
cromosómicas, incluyendo síndrome de Down, pero la mayoría de los
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recién nacidos con una arteria umbilical única están sanos. En esta
era de ecografía fetal prenatal casi universal, muchas anomalías ana­
tómicas se descubren antes del parto (Johnson y Tennenbaum, 2003;
Deshpande et al., 2009). A menos que haya otros problemas en la
exploración física del recién nacido, no es necesario repetir la ecografía
diagnóstica después del nacimiento de un recién nacido con una arteria
umbilical única.
Prevención de la onfalitis
Las recomendaciones de cuidados del cordón umbilical van de una
«cura seca» al uso de colorantes y/o limpieza con alcohol, jabón y
agua, o antisépticos. Los posibles efectos tóxicos del colorante y de los
antisépticos llevaron a muchos hospitales estadounidenses a adoptar la
«cura seca» para proteger el cordón umbilical. Por desgracia, esto puede
estar causando un aumento del riesgo de onfalitis (Janssen et al., 2003;
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CAPÍTULO 26 Asistencia en la sala de recién nacidos 319
Simon y Simon, 2004). En una revisión se encontró una disminución
del 50% de la onfalitis y del 12% de la mortalidad neonatal al usar
clorhexidina en vez de la cura seca habitual (Sinha et al., 2015). Esta
fue la misma conclusión alcanzada en una revisión de parto en casa en
países en desarrollo, pero sin una diferencia clara en los países desa­
rrollados (Imdad et al., 2013). Si se usa la cura seca, los progenitores
y los profesionales sanitarios deben vigilar el enrojecimiento alrededor
del muñón del cordón umbilical.
El tétanos neonatal, con infección a través del cordón umbilical,
sigue presente en más de 20 países en desarrollo y causa 58.000 muertes
neonatales anuales. Esta enfermedad está relacionada con una tasa baja
de vacunación en mujeres en edad reproductiva, partos domésticos y
ciertas prácticas sanitarias culturales. Para erradicar esta enfermedad
son necesarias iniciativas de salud pública centradas en programas de
vacunación efectivos y uso de «camas limpias» para los partos (Thwaites
et al., 2015).
Pinzamiento diferido del cordón
Los resultados de varios estudios sugieren que es mejor retrasar el
pinzamiento del cordón umbilical al nacer. Esta medida es efectiva en
recién nacidos a término y prematuros. Los recién nacidos tienen más
estabilidad hemodinámica, masa de eritrocitos y depósitos de hierro en
la fase de lactancia, y mejores indicadores de neurodesarrollo durante la
infancia. Estos hallazgos han llevado a la promoción de la políticas para
retrasar el pinzamiento del cordón por parte de la AAP y el American
College of Obstetricians and Gynecologists (McAdams, 2014). El
pinzamiento diferido del cordón aumenta el riesgo de policitemia
leve y de ictericia, pero no aumenta la necesidad de tratamiento de
estos trastornos.
Aunque las recomendaciones vigentes recomiendan un retraso de
30-60 s antes del pinzamiento, puede ser beneficioso esperar a que el
recién nacido muestre aptitud fisiológica. Los recién nacidos que lloran
vigorosamente pueden estar listos para el pinzamiento antes que los
recién nacidos tranquilos. Un estudio ecográfico del flujo sanguíneo a
través del ombligo mostró que el flujo arterial y venoso puede continuar
durante 3 min (Boere et al., 2015).
Banco de sangre del cordón umbilical
La práctica de guardar la sangre del cordón umbilical está aumentando
en todo el mundo. Los centros sanitarios públicos y privados ofrecen
este servicio; sin embargo, la calidad del servicio está mejor regulada
en los bancos de sangre públicos. Aunque genera polémica, el potencial
de uso de células madre está creciendo, y es probable un aumento
de la demanda de este servicio (Yoder, 2014). Uno de los obstáculos
principales para una recogida sistemática de sangre del cordón umbilical
es que las prácticas hospitalarias vigentes no apoyan por lo general este
servicio (Broder et al., 2013).
Lactancia materna
Ventajas de la lactancia materna
Hay numerosos indicios de que la nutrición óptima de los neonatos
sanos es la leche materna mediante amamantamiento. Cada vez hay
más indicios del papel de la leche materna en la prevención del inicio
temprano de alergias, prevención de la obesidad adulta, disminución de
la gravedad y de la frecuencia de infecciones (incluidas las que causan
hospitalización en los países desarrollados y las que causan la muerte en
los países en desarrollo) y aumento de la capacidad intelectual (Section
on Breastfeeding, 2012). Es una obligación de salud pública y nuestra
sociedad es responsable de aportar sistemas que apoyen la lactancia
materna (Christakis, 2013).
Apoyo a la lactancia materna
La lactancia materna no es siempre la tarea «fácil y natural» que se
supone que es. Las madres primíparas tienen más dificultades que
320 PA RT E V I I Asistencia básica del recién nacido
las madres multíparas. El apoyo a la lactancia materna comienza
por dar ánimo e información en las visitas prenatales. Después
de nacer, el apoyo a la lactancia en persona es útil para favorecer
el inicio y la continuidad de la lactancia (Renfrew et al., 2012).
Las empresas deben apoyar con medidas adecuadas para la asis­
tencia materna, mejorando las instalaciones, y aplicando medidas
que dejen tiempo y espacio para amamantar y para extraer la leche
materna en el puesto de trabajo (Sattari et al., 2013). Los padres y
los abuelos deben proporcionar una red social de apoyo realizando
las tareas domésticas para facilitar el descanso de las madres lactantes
(Alvarez et al., 2015). Los problemas de lactancia deben activar una
intervención adicional con evaluación y consejo por un especialista
en lactancia.
En 1991, la Organización Mundial de la Salud (OMS) y el Fondo
de las Naciones Unidas para la Infancia crearon un programa para pro­
mover la lactancia materna llamado Baby-Friendly Hospital Initiative
(BFHI; en España, Iniciativa para la Humanización de la Asistencia
al Nacimiento y la Lactancia [IHAN]). Como programa integral, la
aplicación de los 10 pasos de la IHAN (cuadro 26.2) aumenta con­
siderablemente las tasas de lactancia materna (Kramer et al., 2001).
Además, hay indicios de una relación «dosis-respuesta» entre el número
de pasos IHAN al que se exponen las mujeres y mejores resultados de
lactancia materna (Perez-Escamilla et al., 2016).
Los indicios son contradictorios en algunos pasos concretos de la
IHAN, como la exclusión del uso de chupetes (Cramton et al., 2009;
O’Connor et al., 2009). Varios estudios epidemiológicos indican
que el cese de la lactancia está asociado al uso del chupete, pero los
escasos estudios prospectivos aleatorizados realizados obtuvieron
resultados diferentes. Los autores de una revisión bibliográfica con­
cluyeron que, en madres motivadas para la lactancia materna, el
uso del chupete no alteró de manera notable la prevalencia ni la
duración de la lactancia materna (Jaafar et al., 2012). Mamar es un
proceso autotranquilizador cerebral primitivo. Los recién nacidos
con determinados temperamentos pueden beneficiarse más que
otros del acto de mamar para autotranquilizarse. Algunos estudios
• CUADRO 26.2  Baby-Friendly Hospital Initiative
(Iniciativa para la Humanización
de la Asistencia al Nacimiento
y la Lactancia): 10 pasos
para una lactancia materna
adecuada
1. Mantener una norma de lactancia materna por escrito que se comunica
a todo el personal sanitario de forma rutinaria.
2. Formar a todo el personal sanitario en las habilidades necesarias
para aplicar esta norma.
3. Informar a las embarazadas de las ventajas y del manejo de la lactancia
materna.
4. Ayudar a las madres a iniciar la lactancia materna en la hora siguiente
al nacimiento.
5. Mostrar a las madres cómo amamantar y cómo mantener la lactancia,
incluso si están separadas de su recién nacido.
6. No dar alimento ni bebida a los recién nacidos que no sea leche materna,
a menos que haya una indicación médica.
7. Aplicar el «alojamiento conjunto»: permitir que las madres y los recién
nacidos permanezcan juntos las 24 h del día.
8. Incentivar la lactancia materna sin restricciones (lactancia materna a demanda).
9. No dar chupetes ni pezones artificiales a los recién nacidos que reciben
lactancia materna.
10. Favorecer la creación de grupos de apoyo de la lactancia materna, y poner
en contacto a la madre con estos grupos al recibir el alta del hospital
o del centro sanitario.
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desde la década de los setenta indican que el uso del chupete dis­
minuye el riesgo de síndrome de muerte súbita del lactante (SMSL),
y en recién nacidos prematuros, la succión no nutritiva aumenta
realmente el peso. La AAP emitió una declaración institucional a
favor del uso del chupete, pero recomendó esperar hasta 1 mes de
edad aproximadamente (Section on Breastfeeding, 2012). La cues­
tión importante es si el uso del chupete sustituye o no algunas tomas,
de manera que, si la madre está motivada para la lactancia materna
y mantiene una frecuencia de 8-12 tomas diarias, parece razonable
el uso de un chupete entre las tomas.
Otra cuestión polémica es el uso de lactancia artificial suple­
mentaria durante el período de recién nacido inicial. Los resultados
de un estudio prospectivo indican que el uso de lactancia artificial
suplementaria limitada estaba asociado a tasas más altas de lactancia
materna a los 3 meses de edad (Flaherman et al., 2013). Esto parece
contradictorio con los estudios previos, que mostraron un descenso
de la lactancia materna cuando se daban muestras de leche artificial
o paquetes de regalo en el momento del alta a las familias. Una dife­
rencia clave es que el uso de leche artificial en el estudio se limitaba
a 10 ml después de las tomas con una jeringa, y se interrumpió el
suplemento cuando empezó a producir leche madura. Es necesario
ampliar la investigación para determinar que la díada madre-recién
nacido se beneficia del suplemento, al tiempo que evita un abandono
de la lactancia materna.
Desde un punto de vista práctico hay varias intervenciones basadas
en evidencia científica durante la estancia en la sala de recién nacidos
que aumentan la tasa y/o la duración de la lactancia materna, como
el uso de tomas a demanda frecuentes en vez de un horario estricto,
contacto piel a piel inmediato entre la madre y el recién nacido, consejo
profesional sobre las técnicas de lactancia materna y exclusión de la
leche artificial de los paquetes de regalo al alta (Donnelly et al., 2000;
Renfrew et al., 2000; Anderson et al., 2003; Britton et al., 2007).
En una época de alta hospitalaria temprana de los recién nacidos
sanos, es muy importante un seguimiento clínico o doméstico a los
3-4 días de edad. En ese momento, el peso del recién nacido alcanza su
punto más bajo, aumenta al máximo la ictericia, empieza la lactogenia II
(v. más adelante), y la madre está falta de sueño porque debe atender
las necesidades constantes del recién nacido. Las madres lactantes
pueden necesitar más ánimos durante esta fase, así como vigilancia
continua, para consolidar la lactancia materna.
Problemas de la lactancia materna
La producción de leche materna tiene dos o tres fases. La lactogenia I
ocurre durante el embarazo, con aumento del tamaño de las mamas por
proliferación de los conductos y los lobulillos, y al final del embarazo,
con la producción de calostro. La lactogenia II empieza habitualmente
alrededor de 56-72 h después del nacimiento; las concentraciones de
gonadotropina y progesterona bajan y aumenta la de prolactina (Dewey
et al., 2003). Esta fase se caracteriza por el incremento rápido del
volumen de leche; a veces es tan abundante que provoca congestión.
La lactogenia III suele empezar tras 1 mes amamantando, cuando la
composición y el volumen de leche son sensibles a la relación recíproca
entre la madre y su recién nacido (un bucle de retrorregulación de
aporte y demanda). Algunos expertos agrupan la lactogenia II y la III
en una fase.
Se han observado retrasos de la lactogenia II después del parto por
cesárea, en madres diabéticas mal reguladas, en presencia de estrés
durante el parto, cuando se retienen fragmentos de placenta y cuando
hay insuficiencia hipofisaria. En algunas situaciones no se produce
leche, lo que provoca frustración y sentimientos de fracaso en las
madres. La cronología de la lactogenia II es un reloj biológico que no
puede acelerarse mediante extracción o amamantamiento frecuente
(Chapman et al., 2001; Flaherman et al., 2012a).
Más del 90% de las madres tienen problemas y dificultades para
amamantar durante los 10 días siguientes al parto (fig. 26.2) (Wagner
 CAPÍTULO 26 Asistencia en la sala de recién nacidos 321

• Figura 26.2 Prevalencia de problemas relacionados con la lactancia materna comunicados por las
madres según la edad del recién nacido. (Modificado de Wagner EA, Chantry CJ, Dewey KG, Nommsen-
Rivers LA. Breastfeeding concerns at 3 and 7 days postpartum and feeding status at 2 months. Pediatrics.
2013;132:e865–e875.)

et al., 2013). Combinados con los cambios hormonas y la falta de
sueño, pueden aumentar los riesgos de depresión posparto y de cese
prematuro del amamantamiento. Es conveniente hacer un cribado de
la depresión posparto en las visitas de supervisión de la salud hasta
que el recién nacido tiene 6-12 meses de edad (McLaren et al., 2006).
Los problemas frecuentes que pueden causar un cese prematuro del
amamantamiento son dolor en los pezones, ictericia del recién nacido,
pérdida de peso excesiva o ganancia de peso insuficiente, problemas
con la medicación materna y falta de apoyo social. También hay tras­
tornos asociados a una producción escasa de leche, incluyendo factores
maternos (falta de apoyo social, confianza y expectativas prenatales
sobre la lactancia materna, plazo de reincorporación laboral, frecuencia
inadecuada de amamantamiento, tejido mamario inadecuado, pezones
planos o invertidos, o mamas muy grandes) y factores del recién nacido
(hipotonía, abstinencia a drogas, mandíbula asimétrica, paladar ojival,
función motora lingual deficiente y problemas de temperamento).
El dolor de pezón no tiene un tratamiento apropiado (p. ej., hidro­
gel, lanolina, leche materna, protectores), pero es útil la información
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
lactancia) que presentan problemas de lactancia materna de causa
desconocida. Hay pocos estudios prospectivos sobre la frenotomía,
y los resultados son contradictorios (Power y Murphy, 2015). Puede
ser prudente esperar hasta que haya pasado el proceso fisiológico de la
lactogenia II y el dolor de pezón inicial antes de indicar la frenotomía.
Aunque la técnica quirúrgica es sencilla y tiene pocas complicaciones,
en la asistencia al recién nacido debe evitarse siempre que sea posible
realizar intervenciones innecesarias y considerar anómalo a un recién
nacido. La frenotomía para la lengua anclada posterior se ha analizado
de manera exhaustiva, porque no hay indicios que apoyen el diag­
nóstico y el resultado del tratamiento, y la técnica quirúrgica es más
agresiva (Douglas, 2013).
La prevalencia de la ictericia ha aumentado al resurgir la lactan­
cia materna. Junto con una ictericia más visible, ha aumentado la
preocupación y la ansiedad por los riesgos asociados a la ictericia. La
mayoría de las ictericias son fisiológicas y desaparecen al empezar la
lactogenia II. Es importante que los profesionales sanitarios encargados
de la asistencia neonatal no sobrestimen los riesgos, pero mantengan

sobre la posición de lactancia. En la mayoría disminuye el dolor en los
primeros 7 días con independencia del tratamiento elegido (Dennis
et al., 2012). En una revisión de los protectores de pezón, McKechnie
y Eglash (2010) no encontraron estudios aleatorizados, pero expresaron
la posibilidad de que los protectores interfirieran en la transferencia
de leche.
Se ha producido un repunte reciente del uso de la frenotomía para
disminuir el dolor al amamantar, supuestamente por un frenillo lin­
gual tenso (lengua anclada o anquiloglosia). Con el uso de escalas de
graduación objetivas, la tasa de lengua anclada en recién nacidos es del
1-4%, pero se realiza frenotomía a más recién nacidos, y es probable
que el motivo sean publicaciones anecdóticas en vez de un estudio
más riguroso (Power y Murphy, 2015). A veces se hace una frenotomía
para disminuir la frustración de las madres (y de los especialistas en
la vigilancia del caso excepcional con riesgo real. La concentración de
bilirrubina debe servir como incentivo para actuar y aumentar el apoyo
a la lactancia frente a la separación del recién nacido y la madre, y la
lactancia artificial para bajar la concentración de bilirrubina.
El recién nacido sano nace con un excedente de agua libre extracelu­
lar, y en los partos por cesárea, las madres reciben a menudo volúmenes
adicionales de líquidos que pueden aumentar la hidratación del recién
nacido (Chantry et al., 2011). Es normal, previsible y probablemente
preferible que los recién nacidos pierdan esta agua libre en las primeras
72 h de vida. Esta agua libre protege el equilibrio líquido del recién
nacido en espera de la leche materna (Mulder y Gardner, 2015). Si la
hidratación es excesiva, es previsible una pérdida de peso excesiva. El
recién nacido promedio a término pierde alrededor del 7% de su peso
al nacer, y el 12% de los recién nacidos por parto vaginal pierden más

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• Figura 26.3 Nomogramas de pérdida de peso en recién nacidos
con lactancia materna exclusiva nacidos mediante parto vaginal (A)
o mediante cesárea (B). (Modificado de Flaherman VJ, Schaefer EW,
Kuzniewicz MW, et al. Early weight loss nomograms for exclusively breas-
tfed newborns. Pediatrics. 2015;135:e16–e23.)
del 10% de su peso al nacer (fig. 26.3) (Flaherman et al., 2015). La
pérdida durante las primeras 24 h de vida permite pronosticar qué
niños perderán más. No se trata de un estado de deshidratación, sino
de una adaptación fisiológica a la vida extrauterina, por lo que los
profesionales sanitarios no deben alarmar a los progenitores ni decirles
que hay problemas.
Al empezar una producción abundante de leche madura, los neo­
natos empiezan a ganar peso y disminuye su concentración sérica de
sodio (Marchini y Stock, 1997). Los recién nacidos alimentados con
leche materna recuperan su peso al nacer, de media, a los 8,3 días;
el 97,5% han recuperado su peso al nacer a los 21 días (Macdonald
et al., 2003). Los recién nacidos que pierden bastante más del 10% del
peso al nacer por dificultades con la lactancia materna pueden presentar
hipernatremia pronunciada (Oddie et al., 2013).
Suplementación de la lactancia materna
Habitualmente es innecesario proporcionar nutrición o líquidos a los
recién nacidos a término alimentados con leche materna. El agua con
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glucosa o la leche artificial pueden ser necesarias en neonatos con hi­po­
glucemia que no responden a la lactancia materna. La suplementación
puede estar indicada también en los recién nacidos que pierden más
del 10% de su peso al nacer y/o tienen una diuresis y una emisión
de heces escasas, o en presencia de hiperbilirrubinemia significativa.
La suplementación puede considerarse una medida transitoria, y su
aplicación no debe interferir en el inicio de una lactancia materna
fructífera.
La leche artificial suplementaria provisional o la leche de mama
extraída cuando esté disponible pueden administrarse mediante un
sistema de amamantamiento suplementario, alimentación digital
o un biberón. Es más importante el control frecuente del cambio
de peso del recién nacido y el apoyo continuo a la lactancia. El uso de
leche de donante o conservada va en aumento, pero también aumenta
la preocupación por el uso de leche no regulada que puede estar dis­
ponible. Alguna leche se ha diluido con leche artificial y puede contener
enfermedades infecciosas. Los bancos de leche públicos que cumplen
las recomendaciones de la OMS emplean pasteurización y control de
calidad para proporcionar una leche más segura (Kair et al., 2014;
Steele et al., 2015).
Contraindicaciones de la lactancia materna
Las pocas contraindicaciones absolutas de lactancia materna son infec­
ción por el VIH materna, tuberculosis materna sin tratamiento, indi­
cios de consumo actual de cocaína, tratamiento con antimetabolitos y
galactosemia del neonato (Gartner et al., 2005; Field, 2008). Muchos
fármacos pueden causar problemas de neurodesarrollo a largo plazo
en el recién nacido. Los inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina se usan con frecuencia para tratar la depresión y la ansiedad
en mujeres jóvenes. Se cree que la sertralina y la paroxetina son los
más seguros en las madres lactantes, mientras que la fluoxetina y el
citalopram tiene el potencial de toxicidad más alto para el neonato
(Field, 2008). En conjunto, se han observado pocos efectos adversos
por el uso de estos fármacos, y por lo general se cree que los riesgos
potenciales de estos fármacos son menores que los beneficios de la
lactancia materna (Field, 2008). Asimismo, aunque la metadona es
detectable en la leche materna de las mujeres que toman esta medi­
cación, la concentración sérica en el neonato es muy baja y con poca
probabilidad de tener un efecto relevante (Jansson et al., 2008). Existen
referencias online sobre el estado actual de los efectos de toxinas y
medicamentos en la leche materna en http://toxnet.nlm.nih.gov/
newtoxnet/lactmed.htm.
Se ha detectado ARN del virus de la hepatitis C en la leche de
madres infectadas. Sin embargo, no se ha confirmado la transmisión
de la infección mediante lactancia materna. La hepatitis C materna
no se considera una contraindicación de lactancia materna (Gartner
et al., 2005).
Lactancia artificial
La leche artificial proporciona nutrientes, vitaminas y minerales
adecuados para recién nacidos de madres que no quieren amamantar a
sus recién nacidos, o en los casos excepcionales en los que la lactancia
materna está contraindicada o es imposible. Hay tres tipos principales
de leche artificial para neonatos: leche de vaca, de soja y artificial
hidrolizada. La que más se utiliza es la leche artificial de vaca. La leche
artificial de soja se desarrolló para recién nacidos con sospecha de
alergia a la leche de vaca. La leche artificial de soja puede utilizarse en
neonatos con sospecha de galactosemia, porque el hidrato de carbono
principal es la sacarosa o la miel de maíz. Las leches artificiales con
hidrolizados de proteínas se desarrollaron inicialmente para su uso
en recién nacidos muy intolerantes a la proteína de la leche de vaca
(Kleinman, 2009b). Su intención es causar menos alergias en recién
nacidos y niños que la leche artificial de vaca, pero hay pocos indicios
de que sea así (Osborn y Sinn, 2006). Todas las leches artificiales

ampliamente hidrolizadas carecen de lactosa (Kleinman, 2009b). Las
leches artificiales ampliamente hidrolizadas están indicadas en recién
nacidos con indicios concluyentes de alergia a la proteína de la leche
de vaca porque el 10-14% de estos niños tienen también alergia a la
soja (Bhatia y Greer, 2008).
Clásicamente, los preparados habituales de leches artificiales dis­
ponibles para uso en neonatos a término sanos aportan 0,67 kcal/ml.
Esta densidad calórica estaba basada en las calorías de la leche
materna. Sin embargo, los resultados de algunos estudios indican
que la densidad calórica media de la leche materna puede ser 0,64-
0,65 kcal/ml. Por este motivo se han modificado algunas leches
artificiales para aportar 0,643 kcal/ml (Marriage et al., 2015). La
mayoría de las leches artificiales están fortificadas con hierro en una
concentración de 10-12 mg/l. Todas las leches artificiales comer­
cializadas tienen una concentración de vitamina D de 400 UI/l
(Kleinman, 2009a).
Las mujeres que optan por la lactancia artificial para sus recién
nacidos señalan que se han sentido abandonadas en su decisión por
los profesionales sanitarios, y hasta el 50% se sienten presionadas a
favor de la lactancia materna (Lakshman et al., 2009). Aunque debe
informarse de las ventajas de la lactancia materna a las madres que
no han decidido cómo alimentar a sus recién nacidos, el papel de los
profesionales sanitarios es apoyar también a las mujeres que se deciden
por la lactancia artificial para sus recién nacidos. También es importante
dar información práctica sobre la lactancia artificial a los progenitores;
esto no se hace con frecuencia en muchas salas de recién nacidos (Laks­
hman et al., 2009).
Los recién nacidos que reciben lactancia artificial pueden ali­
mentarse a demanda poco después de nacer. La ingestión media de
leche artificial por los recién nacidos a término durante el primer
día de vida es 15-20 ml/kg y 40-45 ml/kg durante el segundo día
(Dollberg et al., 2001). Los recién nacidos a término alimentados con
leche artificial durante el ingreso para nacer pierden por lo general
menos peso que los recién nacidos alimentados con leche materna
(Flaherman et al., 2015; Miller et al., 2015). La mediana de pérdida
de peso de los recién nacidos a término con leche artificial a las 48 h
de vida es el 2,9% del peso al nacer en los que nacen por parto vaginal
y el 3,7% en los que nacen por cesárea; es infrecuente una pérdida
de peso del 7% o más durante la estancia en la sala de recién nacidos
de un recién nacido alimentado con lactancia artificial típico (Miller
et al., 2015).
Orientación anticipativa
Uno de los deberes principales de los encargados de la asistencia
al recién nacido es garantizar que los cuidadores del recién nacido
(habitualmente uno o ambos progenitores) tienen los conocimientos
y las aptitudes necesarios para un crecimiento y un desarrollo normal
de su recién nacido. Los progenitores bien informados sobre la con­
ducta y el desarrollo normal de un recién nacido tienen expectativas
más realistas sobre el trabajo necesario y cuidan de su hijo con más
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cariño. Por el contrario, es importante valorar la capacidad de los
progenitores para proporcionar un medio seguro y favorable para
el neonato antes del alta de la sala de recién nacidos. Los progeni­
tores con conductas preocupantes que pueden conducir a maltrato
o desatención precisan supervisión e intervenciones para ayudarles, o
deben retirarse sus derechos parentales (Wattenberg et al., 2001;
Davidson-Arad et al., 2003).
Los progenitores de un recién nacido sano tienen que afrontar
dificultades importantes: falta de sueño, aprender a calmar a un recién
nacido que llora, afrontar cambios de vida notables y las nuevas preo­
cupaciones relacionadas con ser responsable de un ser completamente
dependiente. La depresión posparto es más frecuente y más prolongada
de lo que se creía antes, y afecta como mínimo al 10% de las madres.
También presentan depresión alrededor del 10% de los padres duran­
te la fase inicial de la lactancia, y está relacionada con la depresión
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CAPÍTULO 26 Asistencia en la sala de recién nacidos 323
materna. Este trastorno está relacionado con falta de sueño y tiene un
influencia notable y prolongada en la homeostasis y en el desarrollo
del recién nacido (Chaudron, 2003). El cribado de la depresión en los
progenitores debe realizarse durante las visitas del niño sano a lo largo
de los primeros 6-12 meses de vida.
Debe darse orientación anticipativa para ayudar a preparar a los
nuevos progenitores para las tareas habituales de cuidado del recién
nacido y para informarles de las numerosas variantes normales de la
conducta del recién nacido. Aprender a tranquilizar a un recién nacido
es una de las primeras tareas parentales necesarias; los profesionales
sanitarios pueden aportar sugerencias para calmar el llanto y para
afrontar mejor a los recién nacidos que son más sensibles y más difíciles
de tranquilizar (Barr et al., 2009).
La mayoría de los progenitores tienen preguntas sobre alimentación,
evacuación, baño, cuidado del cordón, cuidados genitales, ictericia y
erupciones cutáneas frecuentes. Hay numerosas listas de comprobación
de temas instructivos que pueden ser abrumadoras para los progenitores
novatos y los profesionales sanitarios. Además, los estilos de aprendizaje
difieren: algunos prefieren material escrito y otros material audiovisual
o demostración práctica. Lo ideal es que la información vaya dirigida
a temas de interés y con los materiales apropiados para el tipo de
aprendizaje (Dusing et al., 2008).
Muchas madres no están en buena disposición para aprender
en el período posparto inmediato por dolor, cambios hormonales
posparto y la tensión por estar en un hospital. Sin embargo, este
es también un período de más receptividad al cambio, por lo que
pueden ser más efectivos los intentos de enseñar o hacer cambios del
estilo de vida (p. ej., dejar de fumar). Algunos indicios señalan que la
información a los progenitores con métodos como vídeos interactivos
y ordenador pueden ser mejores que la enseñanza tradicional (Trepka
et al., 2008; Snowdon et al., 2009). Además, son útiles los DVD
entregados en la sala de recién nacidos o en las visitas del niño sano.
Un estudio comparativo aleatorizado de un DVD de orientación
anticipativa de 15 min vinculado a una visita de revisión del niño
sano mostró que más progenitores del grupo con DVD se sintieron
preparados para cuidar de su recién nacido después de la visita, con
una confianza alta para bañar a su recién nacido y con un grado
elevado de confianza para reconocer la congestión comparados con
el grupo de controles. Los del grupo con DVD necesitaron también
menos visitas adicionales a la consulta entre el nacimiento y los 2
meses (Paradis et al., 2011). Otro método de enseñanza efectivo es
realizar visitas a domicilio para instruir a los padres. Un metaanálisis
que comparó 60 programas de visita a domicilio reveló una mejoría
de la conducta de los padres, una reincorporación más rápida de los
progenitores al trabajo o al colegio, y una tasa más baja de maltrato
infantil (Sweet y Appelbaum, 2004).
Debido a los obstáculos para dar una instrucción útil durante la
estancia en la sala de recién nacidos, es mejor probablemente que los
médicos se centren en los pocos puntos clave de la orientación anticipa­
tiva que en recitar una letanía larga de instrucciones. También hay una
elección filosófica entre destacar la salud global de un recién nacido y
concentrarse en la prevención o en la identificación de enfermedades.
Hay pocos indicios de la eficacia de la mayor parte de la orientación
anticipativa aportada a los progenitores durante la estancia en la sala
de recién nacidos. Una excepción notable es el éxito de la campaña
Back to Sleep para reducir el riesgo de SMSL, que se analiza en el
apartado siguiente.
También están apareciendo indicios de que la instrucción respecto a
la normalidad del llanto inconsolable en los recién nacidos ayuda a los
progenitores a afrontar esta situación incómoda y puede reducir el riesgo
de síndrome del bebé zarandeado (Barr et al., 2009). Algunas salas de
recién nacidos entregan a los progenitores un DVD titulado «Period
of Purple Crying» para prevenir el síndrome del bebé zarandeado
enseñándoles a calmarle y técnicas de afrontamiento. Las evaluaciones
iniciales del DVD indican que puede mejorar el conocimiento parental
del llanto del recién nacido; sin embargo, en un estudio de población,
324 PA RT E V I I Asistencia básica del recién nacido
la entrega del DVD en las salas de recién nacidos no estaba asociada
a descenso de la incidencia de traumatismo craneal por maltrato en
lactantes (Zolotor et al., 2015).
Posición para dormir
Con excepción de las vacunas, ninguna medida sanitaria en las tres
últimas décadas ha conseguido un descenso más amplio de la mor­
talidad del lactante posneonatal que la campaña Back to Sleep. El
cambio notable en la posición predominante para dormir de los recién
nacidos de decúbito prono a decúbito supino ha bajado un 30-50% la
tasa de SMSL en EE. UU. (AAP Task Force on Sudden Infant Death
Syndrome, 2005). Se aplicó una iniciativa múltiple con folletos,
anuncios de servicio público e información por los profesionales
sanitarios para cambiar la posición al dormir (Willinger et al., 2000).
Sin duda, la información proporcionada a los progenitores durante
la estancia en la sala de recién nacidos es un determinante crucial de la
posición al dormir de un recién nacido. Además de dar información,
hay indicios de que los progenitores cambian la posición al dormir
de sus recién nacidos después de ver a las enfermeras y a los médicos
cómo colocan a los neonatos en su cuna en la sala de recién nacidos
(Colson y Joslin, 2002; AAP Task Force on Sudden Infant Death
Syndrome, 2005). No hay indicios de que colocar a los recién nacidos
de lado durante las primeras horas de vida disminuya el riesgo de
aspiración (AAP Task Force on Sudden Infant Death Syndrome y
Moon, 2011). Por tanto, es esencial colocar a los neonatos sobre
la espalda para dormir en la sala de recién nacidos. Además, está el
efecto aditivo de los médicos y las enfermeras que recomiendan y
demuestran la posición en decúbito supino para dormir (Willinger
et al., 2000).
Además de la posición supina, hay otros factores relacionados con
el entorno del sueño que pueden influir en el riesgo de SMSL. Se
recomienda que los recién nacidos duerman sobre una superficie firme
y sin ropa de cama excesiva, como almohadas. Aunque es un tema
controvertido, los resultados de un metaanálisis indican claramente
que compartir la cama multiplica casi por tres el riesgo de SMSL. El
riesgo de dormir juntos es máximo en los recién nacidos de madres
fumadoras (Vennemann et al., 2012). Además, aunque se ha observado
que el uso del chupete disminuye el riesgo de SMSL, existe reticencia a
recomendar estos dispositivos por la posibilidad de interferencia en la
lactancia materna (AAP Task Force on Sudden Infant Death Syndro­
me, 2005; AAP Task Force on Sudden Infant Death Syndrome y
Moon, 2011).
Alta y seguimiento
La duración media de la estancia hospitalaria inicial de los recién
nacidos estadounidenses nacidos a las 35 semanas o más de ges­
tación es 48-52 h (Datar y Sood, 2006; Paul et al., 2006; Kuzniewicz
et al., 2009). Dado que alrededor del 50% de los recién nacidos con
parto vaginal reciben el alta antes de las 48 h y hasta el 40% de los
recién nacidos por cesárea reciben el alta a las 72 h, una proporción
amplia de los recién nacidos reciben el alta antes de 3-4 días, que es
cuando la concentración de bilirrubina alcanza el máximo normal­
mente y está consolidada la lactancia materna (Paul et al., 2006). Se
recomienda programar una visita de seguimiento en las 48 h siguientes
para los recién nacidos dados de alta antes de las 48 h de vida (AAP
Committee on Fetus and Newborn, 2004). Este seguimiento puede
efectuarse mediante una visita a un centro sanitario o mediante una
visita de enfermería domiciliaria.
Los factores de riesgo de reingreso después de una estancia hos­
pitalaria inferior a 48-72 h son EG menor de 39 semanas (y sobre
todo < 37 semanas), madre primípara y raza asiática (supuestamente
por aumento del riesgo de hiperbilirrubinemia) (Liu et al., 1997;
Grupp-Phelan et al., 1999; Paul et al., 2006; Burgos et al., 2008).
Se recomienda valorar la prolongación de la estancia en la sala de
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recién nacidos en presencia de uno o más de estos factores de riesgo.
Además, no se recomienda el alta temprana de los recién nacidos a
término que no han orinado, defecado al menos una vez o demos­
trado una lactancia materna adecuada (AAP Committee on Fetus
and Newborn, 2004). Sin embargo, hay pocos indicios para avalar
estas recomendaciones.
Problemas frecuentes durante la estancia
en la sala de recién nacidos
Hipotermia e hipertermia
Una temperatura corporal baja o alta causa estrés metabólico al recién
nacido, por lo que deben aplicarse medidas para mantener un ambiente
térmico estable y neutro. Lo mejor es secar al recién nacido de inme­
diato después del parto y colocarlo piel con piel con su madre. Aunque
la AAP y el American College of Obstetricians and Gynecologists
recomiendan conjuntamente mantener la temperatura central del
recién nacido entre 36,5 y 37 °C, en un estudio de recién nacidos a
término sanos la temperatura media fue de 36,5 °C, con un intervalo
normal entre 36 y 37,9 °C (Takayama et al., 2000). Los recién nacidos
delgados suelen tener una temperatura corporal inferior, y los recién
nacidos más pesados suelen tener una temperatura corporal más alta.
El baño provoca hipotermia a menudo al recién nacido. Esto es menos
probable cuando el baño se hace del tronco a la cabeza o cuando se usa
un baño en lugar de lavar con un paño.
La norma en la mayoría de las salas de recién nacidos es medir la
temperatura axilar, probablemente por los artículos publicados en
las décadas de los sesenta y setenta sobre perforaciones infrecuentes
causadas por los termómetros rectales; sin embargo, es posible que la
temperatura axilar no refleje siempre adecuadamente la temperatura
central (Hutton et al., 2009). Es importante señalar que la temperatura axi­
l­ar no es la utilizada normalmente en los estudios sobre sepsis en lac­
tantes menores de 2-3 meses.
Hipotermia
Al salir del vientre materno, el recién nacido se enfrenta de inmediato
al reto de mantener una temperatura corporal normal. Si no se seca
rápidamente al nacer, puede perder hasta 1 °C de temperatura corporal
por minuto. Los recién nacidos a término sanos pueden aumentar la
producción de calor mediante glucogenólisis y termogenia sin tiritona
durante minutos a pocas horas, según las condiciones del entorno
(Aylott, 2006). Los recién nacidos presentan normalmente un descenso
de la temperatura corporal durante la hora siguiente al nacimiento, con
un incremento gradual durante las siguientes 12 h (Li et al., 2004). Al
segundo día, la temperatura corporal del recién nacido se estabiliza,
pero puede perder calor de nuevo por el baño o por otros esfuerzos
(Takayama et al., 2000).
Muchas salas de recién nacidos de todo el mundo han adoptado
medidas para retrasar el baño con el fin de evitar la hipotermia,
para dejar más tiempo para los vínculos afectivos iniciales y para
promover la lactancia materna. El contacto temprano piel con piel
entre el recién nacido y la madre es útil para prevenir y para tratar
el descenso inicial de temperatura, pero es necesario que el personal
de enfermería esté atento a la posición y a realizar comprobaciones
frecuentes (George et al., 2015). La hipotermia debe corregirse
colocando al recién nacido piel con piel con un progenitor o bajo
un calentador radiante.
Hipertermia
Una temperatura corporal alta al nacer refleja por lo general la
temperatura intrauterina y normalmente no es un signo de sepsis
(Baumgart, 2008). La hipertermia aislada durante el parto se asocia
a encefalopatía neonatal, presente en 1 por cada 2.000 nacimientos

aproximadamente (Blume et al., 2008). Después de los primeros
3-4 días de vida, el aumento de la temperatura está causado con
más probabilidad por deshidratación que por un aporte insuficiente
de leche materna (Maayan-Metzger et al., 2003). Un aumento de
temperatura aislado en un recién nacido con un comportamiento
normal por lo demás no es un factor predictivo firme de infec­
ción, pero puede ser un signo de hemorragia intracraneal (Fang
et al., 2008).
Evacuación
Micción
Aproximadamente el 15% de los recién nacidos sanos orinan en el
momento del parto, y el 95%, en las primeras 24 h. El retraso de
la micción se debe probablemente al sufrimiento del recién nacido
durante la dilatación y el parto, que es un mecanismo protector para
el recién nacido (Vuohelainen et al., 2007, 2008). Normalmente no es
necesaria ninguna medida una vez iniciada la adaptación homeostática
a la vida extrauterina.
El diagnóstico diferencial del retraso miccional (definido como la
ausencia de diuresis a las 24-48 h de edad) comprende causas renales
y posrenales. Gracias al uso frecuente de la ecografía prenatal, es
inusual que una anomalía renal importante pase desapercibida antes
del nacimiento. La mayoría de los recién nacidos con agenesia renal
bilateral tienen otros hallazgos, como oligohidramnios o secuencia
de Potter. La agenesia renal unilateral no produce signos habi­
tualmente de descenso de la diuresis. La trombosis vascular renal
puede causar anuria, y los recién nacidos con este trastorno sue­
len estar graves. La poliquistosis renal grave puede provocar obs­
trucción de la diuresis. El diagnóstico de riñones poliquísticos se
hace normalmente después del período neonatal o es un hallazgo
fortuito durante la evaluación de otras anomalías y no por retraso
miccional.
Las causas posrenales de retraso miccional son disfunción vesical
neuropática y obstrucción anatómica del flujo urinario por anomalías
en los uréteres, la vejiga o la uretra. La distensión vesical recurrente
o persistente después de sondaje se asocia a anomalías ocultas de la
médula espinal baja. El teratoma presacro u otros tumores pueden
causar también compresión y bloqueo urinario. En los recién nacidos
masculinos existe la posibilidad de válvulas uretrales posteriores. La obs­
trucción congénita de las vías urinarias bajas afecta a 1 por cada 3.000
nacidos, con dos tercios por válvulas uretrales posteriores. Los hallazgos
físicos de piel o musculatura abdominal laxas y vejiga distendida hacen
sospechar este diagnóstico (Malin et al., 2012).
En un recién nacido con aspecto sano, una exploración física
normal y un antecedente de ecografía prenatal normal, esperar has­
ta 72 h para la primera micción espontánea evita realizar pruebas
diagnósticas excesivas. En los neonatos delicados y en los neonatos
con otras anomalías genitourinarias, riñones dilatados o vejiga dis­
tendida, la evaluación diagnóstica debe empezar de inmediato.
La ecografía de la vejiga, los riñones y la uretra posterior suele ser
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diagnóstica.
Los recién nacidos sanos tienen menos capacidad de concentración
renal y un exceso de agua libre extracelular al nacer. Como consecuen­
cia, siguen orinando a pesar de una ingestión escasa de líquido. Este
proceso es normal. Los recién nacidos mantienen una hidratación
normal a pesar de la pérdida de peso. Por el contrario, el retraso mic­
cional no indica deshidratación en las 72 h siguientes a nacer. Si se
ha realizado una cesárea, los líquidos administrados a la madre para
prevenir la hipotensión pueden causar un aumento adicional del agua
libre en su recién nacido. Esto puede causar una pérdida de más del 7%
del peso al nacer con micción adicional (es decir, diuresis fisiológica)
(Mulder et al., 2010). Oír hablar de pérdida de peso en su recién nacido
produce tensión, culpa y ansiedad a los progenitores, que pueden ser
contraproducentes para el éxito de la lactancia materna. Es importante
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CAPÍTULO 26 Asistencia en la sala de recién nacidos 325
que los profesionales sanitarios insistan en que la pérdida de peso es
normal (Flaherman et al., 2012b).
Defecación
Igual que la primera micción, la primera evacuación de meconio se
produce a una media de 7 h de edad. Un tercio de los recién nacidos
expulsan meconio antes de su primera alimentación. Los recién naci­
dos prematuros tardíos tienden a expulsar meconio más tarde que los
recién nacidos a término, y el 32% de los recién nacidos prematuros
no expulsan meconio en las 48 h siguientes al nacimiento. Aunque
la ingestión no se correlaciona bien con la expulsión de meconio, el
número de pañales húmedos y manchados refleja la idoneidad de la
producción de leche materna al cuarto día. Menos de cuatro pañales
manchados el día 4 se correlaciona con una producción inadecuada
de leche (Nommsen-Rivers et al., 2008). A las 2 semanas de edad,
los recién nacidos alimentados con leche materna defecan con más
frecuencia que los alimentados con leche artificial; también tienen
más variabilidad en el intervalo entre deposiciones (Sievers et al., 1993;
den Hertog et al., 2012). Después del primer mes, los recién nacidos
con lactancia materna o artificial tienen aproximadamente el mismo
número de deposiciones.
Dado que el 99,7% de los recién nacidos sanos expulsan meco­
nio a las 34 h de edad, los que no lo hacen en ese intervalo precisan
una vigilancia adicional durante la exploración para evitar que pasen
desapercibidas las obstrucciones, como un ano imperforado (Metaj
et al., 2003). Un recién nacido con distensión abdominal o vómitos
y retraso de la defecación precisa una evaluación por una posible obs­
trucción del tubo digestivo.
Ictericia
Hasta el 60-84% de los recién nacidos presentan ictericia visible en
los primeros días de vida (Bhutani et al., 2013a; National Institute for
Health and Clinical Excellence, 2016). A pesar de su naturaleza casi
ubicua, pocos trastornos del recién nacido crean tanta controversia y
preocupación al médico y a los progenitores como la hiperbilirrubine­
mia. Desde el descubrimiento de la fototerapia en 1956 y su integración
en la asistencia médica en la década de los setenta, el tratamiento
habitual de la ictericia neonatal en EE. UU. ha pasado por tres fases
diferentes. Hasta principios de la década de los noventa, los médicos
vigilaban visualmente a los recién nacidos a término durante su estancia
de 2-5 días en la sala de recién nacidos y medían la concentración sérica
de bilirrubina en los que tenían una ictericia notable. Se empleaba
fototerapia cuando la concentración de bilirrubina sérica total (BST)
llegaba a 15 mg/dl, y se indicaba una exanguinotransfusión si llegaba
a 20 mg/dl (Watchko y Oski, 1983). La lógica de este método quedó
en entredicho al revaluar los datos de ictericia en recién nacidos a
término sin enfermedad hemolítica, que indicaban que el riesgo de
encefalopatía bilirrubínica en estos recién nacidos era muy bajo (Wat­
chko y Oski, 1983; Newman y Maisels, 1992).
Basándose en este hallazgo, se recomendó un método «más fiable
y atento» para controlar la hiperbilirrubinemia en los recién nacidos
a término, que dio pie a la recomendación práctica de la AAP en
1994 (Provisional Committee for Quality Improvement and Sub­
committee on Hyperbilirubinemia, 1994). En esta guía clínica no
se recomendó la fototerapia en un recién nacido a término sano de
72 h de vida a menos que la concentración de BST fuera mayor o
igual a 20 mg/dl. Por desgracia, la publicación de esta guía clínica
coincidió con una reducción de la estancia en la sala de recién naci­
dos a 24 h en los recién nacidos a término. Por tanto, los recién nacidos
abandonaban el hospital antes de que la concentración de bilirrubina
alcanzara su «pico» a los 3-4 días, y hubo numerosos informes de
recién nacidos con una concentración muy alta de bilirrubina y una
impresión general de un aumento concomitante de la incidencia de
encefalopatía bilirrubínica. En retrospectiva, parece que no aumentó
326 PA RT E V I I Asistencia básica del recién nacido

• Figura 26.4 «Nomograma de Bhutani» de concentración de bilirrubina sérica total en recién nacidos
de 36 semanas de gestación o más. (Modificado de Bhutani VK, Johnson L, Sivieri EM. Predictive ability
of a predischarge hour-specific serum bilirubin for subsequent significant hyperbilirubinemia in healthy term
and near-term newborns. Pediatrics. 1999;103:6–14.)

la incidencia de encefalopatía bilirrubínica, pero los casos clínicos e
indicios anecdóticos causaron bastante preocupación a los médicos,
progenitores y organismos de control de calidad (Burke et al., 2009;
Brooks et al., 2011).
Dado que la mayoría de los recién nacidos reciben el alta bas­
tante antes de que la concentración de bilirrubina llegue al máximo,
estaba claro que eran necesarios modelos de predicción para valorar
el riesgo en recién nacidos que reciben antes el alta. Bhutani et al.
(1999) elaboraron un nomograma basado en datos de neonatos a
los que se midió varias veces la concentración sérica de bilirrubina
(fig. 26.4). Los recién nacidos con una concentración inicial de
bilirrubina por encima del percentil 95 en cualquier momento
(en horas) tenían más probabilidad de tener una «hiperbilirrubi­
nemia significativa» al medir la concentración más adelante que
los recién nacidos con una concentración inicial inferior. Estos
datos se emplearon para elaborar la guía de práctica clínica 2004
AAP (AAP Subcommittee on Hyperbilirubinemia, 2004). Con
esta repetición de la guía clínica, los médicos tienen orientación
continua de la concentración de BST en la que está indicada la
fototerapia o la exanguinotransfusión. Se han elaborado curvas
diferentes para neonatos de «riesgo bajo», «riesgo medio» y «riesgo
alto» basadas en la presencia de factores (p. ej., EG inferior a 38
semanas, enfermedad hemolítica, concentración sérica de albúmina
inferior a 3 g/dl, deficiencia de glucosa-6-fosfatasa, sepsis y acidosis)
que pueden aumentar el riesgo de lesión cerebral en un neonato con
una concentración muy alta de BST (Maisels et al., 2009). Existen
programas en Internet que especifican el manejo apropiado de un
recién nacido con una concentración concreta de bilirrubina en una
hora concreta después de nacer.
Numerosos trastornos neonatales aumentan el riesgo de hiper­
bilirrubinemia (Dennery et al., 2001), entre los que destaca la
hemólisis secundaria a anticuerpos maternos contra antígenos de los
eritrocitos. Aunque la hemólisis secundaria a anticuerpos antifactor
Rh es excepcional en la actualidad en EE. UU. y en otros países
ricos debido al manejo adecuado de las madres Rh negativas, se
calcula que cada año mueren hasta 114.000 recién nacidos en zonas
del mundo sin recursos adecuados para prevenir la sensibilización
por Rh (Bhutani et al., 2013b). Una causa frecuente de hemólisis
en los recién nacidos es una incompatibilidad ABO. Dado que
no es posible prevenir la hemólisis por incompatibilidad ABO,
puede ser útil analizar al nacer la sangre del cordón umbilical de
neonatos de madres con grupo sanguíneo O para determinar el
grupo sanguíneo y la presencia de anticuerpos en sus eritrocitos
(es decir, prueba de Coombs). El aumento de la concentración de
bilirrubina secundario a compatibilidad ABO, incluso con una
prueba de Coombs directa positiva, es muy variable. Algunos recién
nacidos tienen un ascenso temprano e intenso de la concentración
sérica de bilirrubina y signos de hemólisis, mientras que en otros
no es posible detectar clínicamente ningún efecto. Además de la
incompatibilidad ABO, algunas mujeres tienen anticuerpos contra
antígenos «menores» de los eritrocitos que por lo general pueden
diagnosticarse en el período prenatal. En la mayoría de los casos,
el incremento de la concentración de bilirrubina asociada a anti­
cuerpos contra antígenos menores es leve.
Otros trastornos neonatales que son factores de riesgo de hiperbili­
rrubinemia son la equimosis secundaria a traumatismo del parto y la
policitemia. El consumo escaso de leche materna puede disminuir la
expulsión de heces. Dado que las bacterias intestinales metabolizan
la bilirrubina conjugada a bilirrubina no conjugada, la disminución
de la frecuencia de defecación puede aumentar la reabsorción de
bilirrubina no conjugada (circulación enterohepática). La lactancia
materna es un factor de riesgo notable de hiperbilirrubinemia, en
especial si la ingestión es escasa. La propensión a presentar ictericia
franca es variable en distintos grupos raciales. Los recién nacidos

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asiáticos y nativos estadounidenses son los que tienen el riesgo más
alto de hiperbilirrubinemia significativa (Dennery et al., 2001). Por
último, los recién nacidos pretérmino tardíos tienen un aumento
notable del riesgo de hiperbilirrubinemia significativa y encefalopatía
bilirrubínica.
Clásicamente, la valoración visual se utilizaba para determinar si
un recién nacido tenía o no una ictericia intensa. Por desgracia, la
valoración visual es poco precisa; las correlaciones encontradas entre
concentración estimada de bilirrubina y concentración de BST están
entre 0,36 y 0,75, y los médicos tienen tendencia a subestimar el
grado de ictericia del recién nacido (National Institute for Health
and Clinical Excellence, 2016). Por este motivo, se recomienda un
cribado de ictericia a todos los recién nacidos antes del alta del ingreso
por nacimiento mediante una determinación de la concentración de
BST o de bilirrubina transcutánea (BTc) con un bilirrubinómetro
transcutáneo, una técnica no invasiva para calcular la concentración
de bilirrubina (Maisels et al., 2009).
Aunque la concentración de BTc es una aproximación razonable de
la concentración de BST de referencia, con una correlación entre 0,77
y 0,93, está pensada solo como prueba de cribado (Maisels et al., 2009;
National Institute for Health and Clinical Excellence, 2016). Si la
concentración de BTc supera cierto límite, se recomienda medir la BST
para tomar las decisiones clínicas. Se han recomendados varias reglas
de decisión para los recién nacidos durante su ingreso por nacimiento,
como:
1. Trazar la concentración de BTc en el nomograma Bhutani. Si la
concentración de BTc está en la zona de riesgo intermedio o alto,
el cribado es «positivo».
2. Determinar el umbral para fototerapia con la guía clínica sobre
hiperbilirrubinemia de la AAP. Si la concentración de BTc está en
el 70% de este umbral, el cribado es positivo.
3. Determinar el umbral de fototerapia. Si la concentración de BTc
está a 3 mg/dl o menos de este umbral, el cribado es positivo (Mai­
sels, 2006; Maisels et al., 2009).
Con cada una de estas reglas se recomienda determinar la concen­
tración de BST en un recién nacido con un cribado BTc positivo. La
utilidad de estas tres reglas de decisión se ha evaluado en un estudio
multicéntrico numeroso (Taylor et al., 2016). El criterio de valoración
principal fue la identificación correcta de un recién nacido con una
concentración de BST en o superior al umbral de fototerapia. La tasa de
falsos negativos con cualquiera de estas reglas fue inferior al 10%, pero
ninguna regla identificó a todos los neonatos con una concentración
de BST con necesidad de fototerapia. Estos resultados indican que el
uso de la concentración de BTc para cribado no es infalible; puede ser
necesario determinar la concentración de BST si la evaluación clíni­
ca sugiere que el grado de ictericia de un neonato es más alto de lo que
indica la BTc.
A menos que la concentración sea suficientemente alta para nece­
sitar una exanguinotransfusión, la fototerapia es efectiva para tratar
a un recién nacido con hiperbilirrubinemia significativa. Aunque la
medición repetida de la concentración de bilirrubina directa no es
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coste-efectiva, sí es útil una valoración antes, o justo después, de iniciar
la fototerapia para descartar hiperbilirrubinemia directa (Newman
et al., 1991). También puede ser útil una valoración del potencial
de hemólisis como causa de la hiperbilirrubinemia, incluyendo
probablemente una revisión del grupo sanguíneo de la madre y
del recién nacido, del resultado de la prueba de Coombs directa, del
hematocrito, del recuento de reticulocitos y de la morfología de los
eritrocitos.
No hay indicios concluyentes de que la fototerapia continua con­
siga bajar más rápidamente la concentración sérica de bilirrubina que
la fototerapia intermitente (Lau y Fung, 1984; AAP Subcommittee
on Hyperbilirubinemia, 2004; Sachdeva et al., 2015). A menos
que la concentración de bilirrubina se acerque a la de exanguino­
transfusión, probablemente es razonable interrumpir el tratamiento
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CAPÍTULO 26 Asistencia en la sala de recién nacidos 327
entre varios minutos y 1 h a intervalos frecuentes para permitir a
los progenitores alimentar y coger a su recién nacido. Es necesario
determinar periódicamente la concentración de bilirrubina para
evaluar la idoneidad de la terapia y para decidir cuándo puede sus­
penderse la fototerapia. En algunas circunstancias clínicas puede ser
útil determinar la concentración de bilirrubina de «rebote» a las 24 h
de suspender la fototerapia.
Complicaciones respiratorias
El feto a término o prematuro tardío realiza la transición de la depen­
dencia de la placenta al sistema cardiorrespiratorio del recién nacido,
en su mayor parte, sin incidencias. Después de nacer aumenta el
flujo sanguíneo pulmonar, se invierten los cortocircuitos fetales y
empiezan a cerrarse, comienza el trabajo respiratorio espontáneo y
se elimina el líquido pulmonar fetal. La función cardiorrespiratoria
efectiva, representada por ausencia de dificultad respiratoria (aleteo
nasal, jadeo, retracción de la pared torácica y frecuencia respiratoria
mayor de 60 respiraciones/min) y saturación de oxígeno alrededor
del 95%, se establece a las pocas horas de edad (Levesque et al., 2000;
O’Brien et al., 2000).
Esta secuencia normal de acontecimientos fracasa en el 2-8% de los
recién nacidos a las 34 semanas de gestación o más (Hansen et al., 2008;
Yoder et al., 2008; Farchi et al., 2009). Es importante tener presente
que los síntomas iniciales son relativamente inespecíficos. Agrawal et al.
(2003) estudiaron a muchos neonatos nacidos de forma consecutiva con
el objetivo de determinar la frecuencia y la naturaleza de diferentes
trastornos respiratorios de inicio temprano, y encontraron que más de
la mitad de los casos no cumplían criterios diagnósticos específicos.
Ante la presencia de síntomas respiratorios de inicio temprano, las
consideraciones diagnósticas más importantes son:
• Anomalías cardíacas estructurales complejas; incidencia estimada
del 0,11-0,17%; a menudo, pero no siempre, identificadas mediante
ecografía prenatal (Oster et al., 2013).
• Hernia diafragmática; incidencia estimada del 0,04-0,08%; identi­
ficada con frecuencia en la ecografía del segundo trimestre (de Buys
Roessingh y Dinh-Xuan, 2009).
• Síndrome de dificultad respiratoria (SDR); incidencia estimada
del 0,45-2,4% según la población estudiada; el riesgo aumenta en
los recién nacidos prematuros tardíos y en los recién nacidos por
cesáreas, en especial si esto sucede antes del período de dilatación
(Bertin et al., 1996; Yoder et al., 2008; Jain et al., 2009).
• Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido; incidencia
del 0,1-0,3%; con frecuencia se asocia a otros trastornos res­
piratorios agudos; un estudio numeroso reciente sugiere un lige­
ro aumento del riesgo por tratamiento materno con inhibidor
selectivo de recaptación de serotonina (Konduri y Kim, 2009;
Huybrechts et al., 2015).
• Síndrome de aspiración de meconio; incidencia publicada del 2-9%
en recién nacidos con líquido amniótico teñido con meconio (el
7-20% de todos los partos); riesgo más alto en recién nacidos des­
pués de 40 semanas de gestación y/o con sufrimiento intraparto (ya
no se recomienda la intubación traqueal sistemática para facilitar
la aspiración) (Liu y Harrington, 2002; Bhutani, 2008; Perlman
et al., 2015).
• Neumotórax espontáneo; incidencia del 0,1-0,8%; los recién naci­
dos por cesárea pueden tener más riesgo (Zanardo et al., 2007;
Benterud et al., 2009).
• Taquipnea transitoria del recién nacido (TTRN); incidencia del
0,3-3,9%; los factores de riesgo son prematuridad tardía y cesárea;
el diagnóstico inicial es difícil de distinguir de la neumonía y de la
dificultad respiratoria en fase inicial (Guglani et al., 2008; Yoder
et al., 2008; Jain et al., 2009; Tita et al., 2009).
• Neumonía; incidencia difícil de determinar, un estudio retrospectivo
reciente calculó el 0,3%; los factores de riesgo son corioamnionitis
328 PA RT E V I I Asistencia básica del recién nacido
materna y rotura prolongada de membranas; a veces es difícil dis­
tinguirla del SDR y/o la TTRN (Yoder et al., 2008).
La revisión de la historia clínica materna, en especial del emba­
razo, la dilatación y el parto, puede aportar información útil para
el diagnóstico. Por ejemplo, los resultados de una ecografía del
segundo trimestre pueden revelar la posibilidad de defecto cardíaco
o de hernia diafragmática. Un análisis materno de EGB positivo
sin tratamiento adecuado, la rotura prolongada de las membranas
amnióticas y/o los signos de corioamnionitis sugieren la posibilidad
de neumonía. En recién nacidos con dificultad respiratoria nacidos
por cesárea antes del inicio del período de dilatación hay que pensar
en un SDR, y debe calcularse la EG. Por último, la TTRN es un
diagnóstico de exclusión; es prudente descartar otras causas antes
de considerar que esta es la causa de la dificultad respiratoria en un
neonato a término.
En la mayoría de los casos, las pruebas diagnósticas mínimas en un
recién nacido a término con dificultad respiratoria imprevista deben
incluir una radiografía de tórax y una valoración de la saturación arterial
de oxígeno. Los resultados de estas pruebas, combinados con los ante­
cedentes maternos, deben aportar información útil para: 1) determinar
el manejo inicial, como la necesidad de oxígeno suplementario y/o de
monitorización continua; 2) determinar la necesidad de evaluación
diagnóstica o de tratamiento adicional, probablemente con ecocardio­
grama, pruebas analíticas y tratamiento de una posible sepsis, o 3) en
casos graves, derivar al recién nacido para consulta con otro especialista
y/o con la unidad de cuidados intensivos.
Problemas cardiovasculares
La CC es una enfermedad relativamente frecuente en los recién naci­
dos, con una incidencia estimada de 81 casos por cada 10.000 nacidos
vivos (Reller et al., 2008). La comunicación interventricular (CIV)
es, con diferencia, la más frecuente, y supone más del 30% de todos
los casos. La precisión creciente de la ecografía prenatal ha mejorado
mucho el diagnóstico precoz de la CC compleja. Los resultados de
las revisiones de población indican que la sensibilidad de la ecografía
prenatal rutinaria para identificar defectos congénitos seleccionados
llega hasta el 70%, y hasta el 85% para el síndrome del corazón
izquierdo hipoplásico (Rasiah et al., 2006; Chew et al., 2007). En
las madres con riesgo alto de tener un recién nacido con CC, la
ecocardiografía fetal es útil para definir la anatomía y la importancia
de lesiones específicas. Sin embargo, muchos de los defectos más
frecuentes, en concreto la CIV, no se detectan por lo general en el
período prenatal.
En ausencia de un diagnóstico prenatal, la detección de CC se
realiza mediante exploración física y cribado de la saturación de oxígeno
(v. apartado «Cribado de cardiopatía congénita crítica»). Incluso si el
cribado de la saturación de oxígeno es normal, es importante seguir
analizando la posibilidad de CCC, porque es posible que el cribado no
detecte algunas lesiones, en especial la coartación aórtica (Lannering
et al., 2015).
Al nacer, muchos recién nacidos tienen soplos intensos que se
cree que están causados por el cierre del conducto arterioso o por
insuficiencia tricúspide (Silberbach y Hannon, 2007). Estos soplos
son transitorios y no indican enfermedad. Por el contrario, los soplos aso­
ciados a CIV pueden pasar desapercibidos varios días, hasta que la
resistencia vascular pulmonar disminuye lo suficiente para permitir un
cortocircuito voluminoso de sangre de izquierda a derecha. Aunque la
proporción de soplos patológicos y fisiológicos es más alta en los recién
nacidos que en los niños de más edad, la mayoría de los soplos aus­
cultados durante la estancia en la sala de recién nacidos en un neonato
sano no tienen relevancia clínica. Las características que aumentan
la probabilidad de que un soplo indique la presencia de CC son una
intensidad de 0,5 o más, un tono rudo, su presencia durante toda la
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sístole o en la diástole, y que se ausculte mejor en el borde esternal
inferior o en el borde superior derecho (Mackie et al., 2009). En un
recién nacido sano, la presentación más frecuente de la CC es un soplo
sistólico más bien rudo que se ausculta mejor en el borde esternal
inferior izquierdo en un recién nacido asintomático, indicativo de CIV.
Además de la auscultación, es útil valorar a un recién nacido con un
soplo en busca de signos dismórficos y/u otras anomalías, porque estos
hallazgos aumentan la probabilidad de que el soplo sea indicativo de
CC. Es importante evaluar la idoneidad de los pulsos femorales para
descartar una coartación aórtica. Puede ser difícil palpar los pulsos
femorales en un neonato; si hay alguna duda, pueden medirse las
presiones arteriales en las extremidades superiores e inferiores. Las
radiografías de tórax y los electrocardiogramas tienen por lo general
una utilidad escasa para evaluar a los recién nacidos sanos con soplos
(Oeppen et al., 2002; Mackie et al., 2009).
Los neonatos a término tienen con frecuencia alteraciones del
ritmo y de la frecuencia cardíaca. La frecuencia cardíaca en los recién
nacidos a término puede ser tan alta como 200 latidos/min (en
especial cuando están agitados) o tan baja como 80 latidos/min (en es­
pecial cuando duermen). Estas cifras indican por lo general una
variación normal y no tienen relevancia clínica a menos que haya
otros signos de enfermedad y/o no haya variabilidad en la frecuencia
con estimulación o intentos de calmar al recién nacido. Las arritmias
son relativamente frecuentes también, presentes en el 1% aproxima­
damente de los recién nacidos (Southall et al., 1981). Con diferencia,
la arritmia más frecuente en un recién nacido a término con aspecto
sano son las extrasístoles auriculares (EA) (O’Brien et al., 2000;
Larmay y Strasburger, 2004). Casi siempre son benignas y, por lo
general, transitorias. Si existen dudas sobre un ritmo irregular en
un recién nacido, puede realizarse un electrocardiograma. Con las
EA, el latido irregular empieza con una onda P. Aunque el complejo
QRS puede estar ensanchado, siempre está precedido por una onda P.
En la mayoría de los casos no es necesario ampliar la evaluación
diagnóstica. Puede estar justificada la consulta con el cardiólogo si
las EA son persistentes o si se ven complejos QRS ensanchados en
el electrocardiograma.
Posible sepsis neonatal
Aunque la sepsis de inicio temprano (SIT) es un trastorno poco
frecuente en los neonatos a término, la identificación temprana de
un recién nacido con SIT es uno de los focos de atención de la asis­
tencia al recién nacido y una causa de ansiedad considerable para
los médicos. Esta ansiedad está motivada por dos características
específicas de la SIT. La primera es el fenómeno de un recién nacido
aparentemente sano que en cuestión de horas se encuentra en estado
muy grave por una sepsis avanzada. La segunda es que los signos de
infección son frecuentemente poco llamativos e inespecíficos. Por
suerte, gracias al cribado materno prenatal de colonización por EGB y
a la administración de antibióticos durante el parto a las colonizadas,
las tasas de SIT han bajado mucho en los últimos 25 años. En la
década de los ochenta y los noventa, las tasas de sepsis neonatal en
EE. UU. eran 2-2,5 casos por cada 1.000 nacidos vivos. En 2008,
la tasa global estimada fue 0,8-1 casos por cada 1.000 nacidos vivos
(Isaacs et al., 1995; Cordero et al., 2004; Stoll et al., 2011; Weston
et al., 2011).
La tasa de SIT es menor en los recién nacidos a término. En un
estudio epidemiológico numeroso, realizado en una etapa de cribado
casi universal de infección materna por EGB, la tasa de sepsis en los
recién nacidos con peso al nacer mayor de 2.500 g fue 0,57 casos por
cada 1.000 nacidos vivos (Stoll et al., 2011). Sin embargo, incluso con
el descenso de los casos de infección por EGB, esta bacteria causó la
mayoría de los casos de SIT en los recién nacidos con peso al nacer
de 2.500 g o más, con una tasa de 0,37 casos por cada 1.000 nacidos

vivos. La tasa de SIT por Escherichia coli en recién nacidos con peso
al nacer mayor de 2.500 g fue 0,07 casos por cada 1.000 nacidos
vivos, y el resto estaban causados por otras bacterias. Es destacable
que en este estudio, de un grupo de casi 400.000 recién nacidos
solo se identificaron dos casos de SIT por Listeria monocytogenes.
Debido a las tasas actuales de SIT y a la distribución de los
patógenos, la decisión de iniciar tratamiento antibiótico provisional
por una SIT posible en un recién nacido a término depende de
varias variables clave. La variable más fácil de cuantificar son los
resultados del cribado materno de EGB, los fármacos usados y el
momento del tratamiento antibiótico intraparto en las madres con
cribado positivo. Además del estado de EGB, pueden usarse otros
«factores de riesgo» relacionados con el período de dilatación y el
parto para obtener una estimación numérica del riesgo de un recién
nacido de SIT al nacer (Puopolo et al., 2011; Escobar et al., 2014).
En algunos casos, el riesgo estimado de SIT es suficientemente
alto al nacer para iniciar tratamiento antibiótico provisional por
posible sepsis con independencia del estado de un neonato. En
los recién nacidos que no reciben antibióticos inicialmente, los
médicos emplean las constantes vitales, la exploración física y los ha­
llazgos de las pruebas analíticas en combinación con el riesgo esti­
mado al nacer para determinar cuándo empezar el tratamiento
antibiótico provisional de SIT. Por desgracia, aunque se dice que
el aspecto general de un recién nacido es el mejor factor predictivo
de SIT, solo hay un número escaso de constantes vitales y hallazgos de
exploración física específicos, objetivos y con fundamento científico,
y la utilidad de los resultados de las pruebas analíticas es decep­
cionante. En los apartados siguientes se analizan la utilidad y las
limitaciones de estas variables.
Cribado de estreptococos del grupo B y profilaxis
antibiótica intraparto
Desde la década de los setenta, los EGB han sido una causa importante
de sepsis neonatal (Schuchat, 1988). La aplicación de la profilaxis
antibiótica intraparto (PAI) para prevenir la enfermedad por EGB de
inicio temprano en los neonatos se ha asociado a un descenso de más
del 80% de la tasa de infección (Phares et al., 2008; Centers for Disease
Control and Prevention, 2016). Datos epidemiológicos recientes de
EE. UU. sugieren que la tasa global de SIT causada por EGB es de 0,25
casos por cada 1.000 nacidos vivos. Por desgracia, las tasas de enfer­
medad por EGB son más del doble en neonatos afroamericanos en
EE. UU. que en recién nacidos de otras razas (Centers for Disease
Control and Prevention, 2016).
La medida recomendada en la actualidad para prevenir la
enfermedad por EGB es realizar cultivos rectovaginales a todas las
embarazadas a las 35-37 semanas de gestación y administrar PAI
con penicilina o ampicilina durante el período de dilatación a las
colonizadas por la bacteria. Si se desconoce el estado de EGB de la
madre antes del inicio del período de dilatación, se recomienda PAI
en las que tienen algunos factores de riesgo de infección neonatal. La
PAI no es necesaria en las mujeres a las que se realiza cesárea antes del
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inicio del período de dilatación con membranas amnióticas intactas
(Verani et al., 2010).
La efectividad de la PAI para prevenir la enfermedad por EGB
de inicio temprano en los recién nacidos de madres colonizadas
depende de los antibióticos usados y del momento de administración.
Los antibióticos más efectivos son la penicilina o la ampicilina, con
una dosis como mínimo más de 4 h antes del parto. Se calcula que
la eficacia de esta pauta para prevenir la enfermedad por EGB en
recién nacidos a término es del 91% (intervalo de confianza al 95%:
63-98%). Aunque la ampicilina o la penicilina administrada menos
de 4 h antes del parto es efectiva para disminuir la transmisión verti­
cal, en un estudio epidemiológico, la efectividad de la ampicilina o de
la penicilina administrada menos de 2 h antes del parto para prevenir
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CAPÍTULO 26 Asistencia en la sala de recién nacidos 329
la enfermedad por EGB de inicio temprano fue solo del 47%, y la
efectividad de una dosis administrada más de 2 h antes, pero menos
de 4 h antes del parto, fue del 38%. La efectividad de la clindamicina,
empleada en mujeres alérgicas a la penicilina, fue del 22%, aunque en
este estudio no se realizaron habitualmente antibiogramas a las cepas
de EGB obtenidas de las madres (Fairlie et al., 2013). Se recomienda
usar clindamicina como PAI solo en las madres colonizadas por una
cepa de EGB con sensibilidad confirmada a este antibiótico (Verani
et al., 2010). Aunque hay menos información sobre la efectividad
de la cefazolina para PAI, su perfil farmacológico hace pensar que se
puede tener una efectividad similar a la penicilina para prevenir la
enfermedad por EGB.
En conjunto, alrededor del 75% de las mujeres cribadas para EGB
se clasifican como EGB negativas (Van Dyke et al., 2009). Sin embargo,
alrededor del 10% de estas clasificaciones son falsos negativos. Para­
dójicamente, debido a esta tasa de falsos negativos y a que las madres
con cribado de EGB negativo no reciben habitualmente PAI, en EE. UU.
más del 60% de los recién nacidos que presentan enfermedad por
EGB de inicio temprano son hijos de mujeres clasificadas como EGB
negativas (Van Dyke et al., 2009). Por tanto, aunque el riesgo de SIT
por EGB es muy bajo; los médicos deben considerar esta posibilidad
en recién nacidos a término de madres «EGB negativas» que presentan
signos y síntomas de la enfermedad.
Los recién nacidos a término cuyas madres han recibido PAI
al menos 4 h antes del parto (denominada PAI adecuada) por un
cribado de EGB positivo pueden recibir el alta de manera segura a
las 24 h de edad si no tienen signos o síntomas de infección (Verani
et al., 2010). Un aspecto controvertido es cuánto tiempo hay que
observar a los recién nacidos a término cuando la única dosis de anti­
biótico se administra menos de 4 h antes del parto (PAI inadecuada).
La mayoría de las sepsis del recién nacido comienzan pronto –muchas
al nacer, y casi todas a las 12 h de vida– (Escobar et al., 2000). En
un grupo de 172 recién nacidos a término con infección por EGB
de inicio temprano confirmada, el 95% empezaron con síntomas
en las 24 h siguientes al parto (Bromberger et al., 2000). Existe el
problema teórico de que los recién nacidos cuyas madres reciben PAI
inadecuada para prevenir la enfermedad por EGB de inicio temprano
pueden presentar un cuadro clínico diferido o modificado debido a
los antibióticos recibidos. Probablemente por esta posibilidad, en
las recomendaciones actuales se aconseja monitorizar a estos recién
nacidos en el hospital durante 48 h después de nacer como mínimo
(Verani et al., 2010). Sin embargo, la información disponible hasta
ahora sugiere que los recién nacidos que presentan enfermedad por
EGB a pesar de la PAI, adecuada o inadecuada, siguen debutando en
las primeras 24 h de vida y tienen el mismo cuadro clínico que los
recién nacidos con SIT causada por EGB cuyas madres no recibieron
PAI (Bromberger et al., 2000). Estos datos sugieren, no de manera
concluyente, que algunos recién nacidos a término de madres EGB
positivas que recibieron PAI menos de 4 h antes del parto pueden
recibir el alta a las 48 h de vida como mínimo. Esta decisión debe
individualizarse teniendo en cuenta todos los factores de riesgo, la
exploración del recién nacido, la estabilidad de las constantes vitales,
los resultados de las pruebas analíticas y los deseos parentales.
Evaluación de los factores de riesgo perinatales
El cálculo del riesgo de sepsis al nacer que tiene un recién nacido es
crucial para determinar la monitorización, las pruebas analíticas y/o
el tratamiento apropiados, porque los primeros signos y síntomas
pueden ser difíciles de distinguir de una variación normal. Varias
enfermedades prenatales y perinatales aumentan bastante la proba­
bilidad de que un recién nacido tenga SIT, como parto prematuro,
rotura prolongada de las membranas amnióticas, infección por EGB
materna y PAI, fiebre materna, corioamnionitis y antecedente de un
hijo con SIT (Verani et al., 2010; Wortham et al., 2016). En con­
330 PA RT E V I I Asistencia básica del recién nacido
creto, el diagnóstico clínico de corioamnionitis puede aumentar
el riesgo de SIT de dos a seis veces (Benitz et al., 1999; Escobar
et al., 2000). Por este motivo, tanto los Centers for Disease Control
and Prevention como la AAP recomiendan realizar hemocultivos y
tratar a todos los recién nacidos de madres diagnosticadas de corioam­
nionitis con antibióticos intravenosos provisionales hasta disponer
de los resultados de los hemocultivos.
Sin embargo, las recomendaciones de iniciar tratamiento con
antibióticos intravenosos en todos los recién nacidos a término de
mujeres con amnionitis son controvertidas. Muchos de los numerosos
estudios que demostraron el aumento del riesgo de SIT en presencia
de corioamnionitis se realizaron antes del cribado sistemático de
EGB y la PAI (Taylor y Opel, 2012). Aunque no hay cifras exactas,
se calcula que la corioamnionitis complica alrededor del 3% de los
nacimientos en EE. UU. (Verani et al., 2010). Debido a la baja tasa
actual de SIT, se calcula que 80-210 recién nacidos de madres con
corioamnionitis precisarían tratamiento antibiótico provisional para
«capturar» un recién nacido con SIT (es decir, el número necesario
que se debe tratar es 80-210). En los recién nacidos a término con
aspecto sano, el número necesario que se debe tratar es 450 (Wortham
et al., 2016).
Investigadores de Boston y del norte de California han adoptado
un método diferente para calcular el riesgo de SIT al nacer en recién
nacidos de 34 semanas o más de gestación. Utilizando datos de más
de 600.000 partos, elaboraron un modelo para asignar un riesgo
numérico de SIT a un recién nacido basado en los criterios siguientes:
EG, temperatura materna máxima durante el período de dilatación,
horas de rotura de las membranas, resultados del cribado materno
de EGB, y uso y momento de la PAI (Puopolo et al., 2011). Es
destacable que la presencia o ausencia específica de corioamnionitis
no es una variable analizada en el modelo. Utilizando una página
de Internet (http://www.newbornsepsiscalculator.org), los médicos
pueden introducir los datos apropiados de estas variables, y obtie­
nen un cálculo numérico de sepsis al nacer en un recién nacido
concreto. El riesgo de sepsis se afina todavía más basándose en el
aspecto clínico del recién nacido (aspecto sano, presentación dudosa
o signos de enfermedad). Se proporcionan criterios específicos para
estas clasificaciones. Se proporciona el riesgo estimado de los recién
nacidos en cada una de estas categorías. El médico puede tener en
cuenta este riesgo estimado y determinar el tratamiento apropiado del
recién nacido. Por otra parte, los creadores de este método recomien­
dan iniciar tratamiento antibiótico provisional si el riesgo estimado
de SIT es 1,54 o más casos por cada 1.000 nacidos vivos (Escobar
et al., 2014). Sin embargo, esta cifra límite no tiene otro fundamento
que el criterio de los investigadores.
Evaluación clínica y analítica
La identificación precoz de un recién nacido con SIT basada en
hallazgos clínicos y analíticos es difícil. Se ha señalado que varios sig­
nos y síntomas están presentes en los neonatos con SIT, como fiebre,
hipotermia, inestabilidad térmica, hipotensión, letargo, irritabilidad,
piel pálida o moteada, cianosis, apnea, hipoglucemia, acidosis, taqui­
cardia, taquipnea, respiraciones jadeantes, aleteo nasal y retracciones
inspiratorias (Escobar et al., 2014; Wortham et al., 2016). Por des­
gracia, con algunas excepciones, se ha investigado poco la frecuencia
de estos signos y síntomas en la fase inicial de la SIT en recién nacidos
a término, y no está claro si la presencia de cada uno de estos signos
y síntomas es más frecuente en los recién nacidos con SIT que en los
recién nacidos no infectados. Por este motivo, se desconoce la utilidad
de la mayoría de estos signos y síntomas para ayudar a diagnosticar
la SIT.
Es evidente que la mayoría de los recién nacidos con SIT tienen
signos clínicos de enfermedad, y que la tasa de SIT es bastante menor
en los neonatos con aspecto sano que tienen riesgo de infección por
factores de riesgo maternos y/o perinatales. En una recopilación de
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estudios, la tasa de SIT en recién nacidos prematuros y a término con
aspecto sano fue de 0,04 por cada 1.000 recién nacidos «con riesgo»
frente al 2,9% en neonatos a término y prematuros tardíos sintomáticos
(Benitz et al., 2015). En otro estudio, de 2.785 recién nacidos con peso
al nacer mayor de 2.000 g a los que se realizaron pruebas analíticas
para sepsis, la ausencia de signos clínicos de sepsis disminuyó casi a un
cuarto el riesgo de SIT (Escobar et al., 2000).
Los creadores del calculador de sepsis del recién nacido (descrito en
el apartado anterior) identificaron cuatro signos clínicos de sepsis espe­
cíficos y objetivos: temperatura de 38 °C o más, o inferior a 36,4 °C;
frecuencia cardíaca de 160 latidos/min o más; frecuencia respiratoria
de 60 respiraciones/min o más y dificultad respiratoria (jadeo, aleteo y
retracciones) (Escobar et al., 2014). De manera importante, para que
uno de estos signos esté «presente» es necesario que se identifique dos
veces como mínimo, con un intervalo de más de 2 h. Si uno o más de
estos signos están presentes en un recién nacido que antes se conside­
raba con «aspecto sano», el recién nacido no se clasifica como hallazgos
de exploración «dudosos» de SIT. Este sistema de clasificación es útil;
el calculador de sepsis proporciona diferentes estimaciones numéricas
del riesgo de sepsis en un recién nacido con un riesgo determinado al
nacer dependiendo de si los hallazgos de la exploración son normales
o dudosos.
Varios hallazgos en las pruebas analíticas, como una cifra absoluta
de neutrófilos baja, un índice de neutrófilos inmaduros/cifra total de
neutrófilos alto, un índice alto de neutrófilos inmaduros/cifra total
de neutrófilos dividido por la cifra total de neutrófilos y una concen­
tración alta de proteína C reactiva, tienen una asociación estadística a
aumento del riesgo de SIT (Benitz et al., 1998; Escobar et al., 2000;
Newman et al., 2010; Newman et al., 2014). Por desgracia, muchos,
si no todos, recién nacidos con SIT tienen unos resultados normales
en las pruebas analíticas de cribado (Benitz et al., 1998; Escobar
et al., 2000; Newman et al., 2010). Además, los valores predictivos
negativos de estas pruebas son muy altos, pero, dado que la preva­
lencia de SIT en recién nacidos a término, incluso los que tienen
factores de riesgo de sepsis, es baja, un resultado normal de una
prueba analítica, aislado, tiene una utilidad limitada para facilitar la
toma de decisiones clínicas.
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La bibliografía completa utilizada en este capítulo puede consultarse online
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 CAPÍTULO 26 Asistencia en la sala de recién nacidos 331e.7

Resumen
La asistencia al recién nacido sano es un equilibrio entre inter­
venciones para prevenir la enfermedad y cribado para identificar
pronto enfermedades poco frecuentes, al tiempo que facilita los
vínculos materno-filiales y favorece la alimentación. Lo ideal es
aplicar intervenciones con fundamento científico y realizar un
seguimiento del recién nacido de la manera más discreta posible.
En este capítulo analizamos el fundamento científico de las inter­
venciones, el cribado, el seguimiento, la valoración y el consejo a
los progenitores recomendados con más frecuencia. Se describe la
adaptación normal y patológica a la vida extrauterina, incluyendo
constantes vitales, regulación de la temperatura, pérdida de peso,
defecación y micción, y homeostasis de la glucosa, y se expone el
tratamiento recomendado para los recién nacidos con hallazgos
ecográficos prenatales frecuentes. Se analiza el fundamento cien­
tífico de algunas intervenciones, como vitamina K intramuscular,
cribado metabólico, auditivo y pulsioximétrico frente a sus riesgos
posibles. En temas controvertidos, como la circuncisión masculina,
se aporta información objetiva que pueden utilizar los médicos
en las conversaciones con los progenitores. Por último, dos de
los problemas principales durante la estancia del recién nacido
son la ictericia y la posible sepsis. Aunque los médicos están más
preocupados por el infradiagnóstico de estos trastornos, los efectos
del tratamiento excesivo son considerables. Se evalúa el fundamento
científico subyacente en las recomendaciones para estos trastornos,
y se ofrecen métodos de cribado de la ictericia y la sepsis que dis­
minuyen el número de pruebas diagnósticas y de tratamiento al
tiempo que aumentan la probabilidad de identificar a los recién
nacidos con estos trastornos.

Palabras clave
Recién nacido sano
Cribado neonatal
Hiperbilirrubinemia
Sepsis de inicio temprano
Lactancia materna
Ecografía prenatal
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27
Cribado del recién nacido
INDERNEEL SAHAI Y HARVEY L. LEVY
PUNTOS CLAVE
• El cribado del recién nacido, o cribado neonatal (CN), ofrece
una oportunidad para la identificación precoz de los recién nacidos
con trastornos en quienes se desarrollan complicaciones clínicas
después del nacimiento y pueden permanecer sin detección antes
de que se produzcan daños clínicos irreversibles.
• El CN es un «panel», y las personas no deben ser diagnosticadas
de un trastorno antes de que otras pruebas de confirmación reafirmen
la enfermedad.
• Una vez que se ha confirmado un trastorno, sin embargo, el tratamiento
debe iniciarse sin demora para prevenir complicaciones clínicas
irreversibles.
• Los falsos positivos son inevitables; los falsos negativos son posibles.
• El espectro clínico de los trastornos es más amplio de lo esperado.
• El trastorno detectado no es siempre el que se buscaba.
• En el CN se utilizan numerosos métodos, que van desde el
isoelectroenfoque hasta ensayos enzimáticos, la espectrometría
de masas en tándem y la secuenciación genómica de alto rendimiento.
• Los avances tecnológicos provocan modificaciones en el panel
de trastornos examinados y/o biomarcadores analizados para evaluar
a los recién nacidos sobre estos trastornos.
E
l cribado del recién nacido, o cribado neonatal (CN), está
dirigido a trastornos en los que las complicaciones clínicas se
desarrollan después del nacimiento. En las metabolopatías, las
complicaciones son el resultado de anomalías bioquímicas que aparecen
después del nacimiento, cuando el recién nacido ya no está protegido
por el intercambio fetomaterno. Por ejemplo, el recién nacido con
fenilcetonuria (PKU) tiene una concentración normal de fenilalanina
en la sangre al nacer, pero a las pocas horas muestra hiperfenilalani-
nemia. El recién nacido con hipotiroidismo congénito (HC) también
está protegido dentro del útero, muy probablemente por transferencia
placentaria de la tiroxina (T4) materna. Si la hiperfenilalaninemia en la
PKU no se controla mediante la dieta o el hipotiroidismo del HC no
se corrige con T4 suplementaria, el recién nacido comienza a presentar
signos de retraso del desarrollo y, posteriormente, de incapacidad
intelectual. Si el tratamiento comienza durante las primeras semanas
de vida, se previene la discapacidad intelectual en ambos trastornos.
La PKU fue el primer trastorno metabólico que se conoció que se
beneficiaba de dietoterapia. Este hecho fue establecido a mediados de
la década de los cincuenta. A finales de la década de los cincuenta era
evidente que la dietoterapia podía prevenir la discapacidad intelectual
si se iniciaba en el período neonatal. La detección de la PKU en todos
los recién nacidos afectados a esa temprana edad, antes de que ocurriera
un daño cerebral irreversible, se convirtió en un desafío. Enfrentarse a
este desafío necesitó la detección neonatal de un marcador bioquímico
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de la enfermedad, que se logró en 1962 cuando Guthrie desarrolló un
análisis bacteriano sencillo para la fenilalanina que solo necesita unas
pocas gotas de círculos saturados de sangre en papel de filtro (Guthrie
y Susi, 1963). Por lo tanto, los recién nacidos en las salas de recién
nacidos podrían someterse a pruebas habituales de PKU con muestras
de sangre obtenidas mediante la punción del talón y la transferencia
de las gotas de sangre a una tarjeta de papel de filtro. Esta muestra de
sangre en papel de filtro (muestra de manchas de sangre seca) podría
enviarse por correo a un laboratorio central para la prueba de PKU.
Una concentración aumentada de fenilalanina en la muestra indicaba
PKU del recién nacido. A mediados de la década de los sesenta, muchos
estados habían establecido programas rutinarios de CN para la PKU
usando el método de Guthrie. Los recién nacidos con PKU se identi-
ficaban en mayor cantidad de lo previsto y presentaron un desarrollo
normal al recibir tratamiento (O’Flynn, 1992).
El éxito del cribado de la PKU llevó a la adición de pruebas para
otras metabolopatías, como galactosemia, enfermedad de la orina con
olor a jarabe de arce (EOOJA) y homocistinuria. Estas pruebas adicio-
nales podrían realizarse con la misma muestra de sangre obtenida para
la detección de PKU. En una década, el CN se expandió para incluir
los trastornos endocrinos de HC y la hiperplasia suprarrenal congénita
(HSC), la anemia drepanocítica y, posteriormente, la deficiencia de
biotinidasa, la fibrosis quística (FQ) y otras enfermedades.
En 1990 se aplicó la tecnología de espectrometría de masas en tán-
dem (EM/EM) a la muestra de sangre seca, abriendo una nueva era en
el CN (Millington et al., 1990; Levy, 1998). Este método permitió la
detección exacta de numerosos marcadores bioquímicos de trastornos
metabólicos con un solo análisis, reemplazando así a varios análisis
tradicionalmente utilizados en el cribado de trastornos metabólicos y
añadiendo biomarcadores adicionales no detectables por los métodos
previos, ampliando así en gran medida el espectro de enfermedades
identificables en el recién nacido (Levy y Albers, 2000). A principios
de la década de los noventa, Naylor (Chace y Naylor, 1999) y Rashed
et al. (1995) comenzaron a usar la EM/EM para el examen neonatal
habitual de más de 20 trastornos bioquímicos con alta especificidad
que dio lugar a una tasa extremadamente baja de resultados falsos
positivos. Actualmente, todos los programas en EE. UU. y muchos
programas de cribado en Europa y en otros lugares han integrado la
EM/EM en el CN; algunos evalúan a los recién nacidos de más de
60 afecciones (http://www.babysfirsttest.org/newborn-screening/
states).
En el año 2006, en un intento de estandarizar los paneles de cri-
bado en toda la nación, el American College of Medical Genetics
(2006) recomendó un panel de cribado de 29 enfermedades centrales
y 25 enfermedades secundarias adicionales para las cuales se podrían
obtener resultados de las pruebas. Estas enfermedades secundarias son
las que se identifican durante el cribado de las 29 enfermedades cen-
trales, pero no se conoce bien su espectro clínico o no se dispone de
un tratamiento eficaz. Actualmente, la tarea de revisar y recomendar
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 CAPÍTULO 27 Cribado del recién nacido 333

las enfermedades propuestas para su inclusión en el Recommended

Uniform Screening Panel (RUSP) la realiza el Advisory Committee
on Heritable Disorders in Newborns and Children. Este comité com-
pleta una revisión sistemática basada en pruebas, delibera sobre las
pruebas disponibles y vota para recomendar o no la adición de la
enfermedad propuesta al RUSP para su consideración por parte del
Secretary of Health and Human Services. El Secretary toma la decisión
final sobre si añadir o no una enfermedad recomendada por el RUSP.
En el momento de escribir este documento, el RUSP incluye 34
trastornos principales y 26 secundarios (tablas 27.1 y 27.2) (http://
www.hrsa.gov/advisorycommittees/mchbadvisory/heritabledisorders/
recommendedpane/).
Las técnicas de diagnóstico molecular (es decir, análisis del ADN)
también se utilizan en el CN, predominantemente como pruebas
de «segundo nivel» para especificar enfermedades como la FQ o la
deficiencia de acilcoenzima A (acil-CoA) deshidrogenasa de cadena
media (MCADD) con diagnóstico de sospecha debido a una anomalía
en el cribado primario. Las pruebas moleculares aumentan notable-
mente el valor predictivo positivo de un resultado del cribado primario
basado en la prueba de los metabolitos (Ranieri et al., 1994; Wilcken
et al., 1995, Ziadeh et al., 1995). Con el inicio del cribado del sín- • Figura 27.1 Las áreas sombreadas en los lados medial y lateral del
drome de inmunodeficiencia combinada grave (IDCG), en el cual talón del pie indican los lugares adecuados para la punción del talón
los marcadores medidos son moléculas de ADN (es decir, círculos en el recién nacido.
de escisión del receptor de linfocitos T [TREC]), la función de la
tecnología molecular se extendió al análisis de marcadores primarios
(Vogt, 2008; Baker et al., 2009). El uso de pruebas moleculares en el talón y la recogida por cualquiera de estos otros métodos (Lorey y
cribado probablemente se ampliará todavía más con los avances de la Cunningham, 1994). Sin embargo, existe el peligro de introducir
tecnología del ADN. aminoácidos en la muestra en recién nacidos que reciben nutrición
parenteral total (NPT) si la sangre se recoge de una vía central, lo
que da como resultado un aumento de falsos positivos de las concen-
Procedimiento de cribado traciones de aminoácidos o una interferencia en algunos análisis por la
heparina del interior de la vía. En general, es preferible que la sangre
Actualmente, casi todos los trastornos del RUSP se detectan sistemá- para el cribado sea puesta en papel de filtro directamente desde el
ticamente mediante análisis de muestras de sangre seca del recién talón.
nacido. Las dos excepciones son una prueba de audición en el punto de
atención y una oximetría de pulso realizada en la sala de recién nacidos
para explorar a los recién nacidos por pérdida auditiva y cardiopatía Momento de la recogida
congénita crítica (CCC), respectivamente.
Los momentos de la recogida de muestras varían a lo largo del mundo.
En EE. UU., la mayoría de las muestras se recogen 24-48 h después
Muestra del nacimiento. Sin embargo, en Europa y Australia, las muestras de
cribado se recogen en las primeras 48-72 h, y en el Reino Unido la
La muestra de sangre generalmente se obtiene del talón del recién muestra no se recoge hasta que el recién nacido tiene entre 5 y 8 días
nacido. Este sencillo método de toma de muestras, concebido e intro- de edad (Public Health England, 2013). La muestra debe obtenerse
ducido por Guthrie y Susi (1963), ha hecho que el CN sea factible, de todos los recién nacidos antes del alta de la sala o antes del tercer
ya que la sangre se obtiene fácilmente y se puede enviar de manera día de vida, lo que ocurra primero. En los recién nacidos cuya muestra
fácil y económica a un centro de análisis central por correo o servicio inicial se obtuvo en el curso de las primeras 24 h después del nacimiento,
de mensajería. No hay complicaciones graves en la obtención de estas como puede suceder con la práctica del alta precoz, se debe obtener
muestras a los recién nacidos, contrariamente a los temores iniciales una segunda muestra sanguínea como máximo a los 7 días de edad
de que su recogida podría provocar una infección o dar lugar a una para asegurarse de que no se pierde el diagnóstico.
hemorragia excesiva. El CN abarca una gama de enfermedades, cada una con su propio
período de detección ideal, durante el cual hay una mayor posibilidad
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Recogida de la muestra de diagnóstico del trastorno y antes de la aparición de los síntomas.

La muestra de sangre debe obtenerse del lado lateral o medial del talón
(fig. 27.1). La sangre debe aplicarse solo en una cara de la ficha de papel
de filtro, pero debe rellenar todos los círculos de la ficha. La contamina-
ción de la muestra de papel de filtro con yodo, alcohol, vaselina, heces,
orina, leche o una sustancia como aceitosa de los dedos puede afectar
negativamente a los resultados de las pruebas de detección. Además,
la exposición al calor y a la humedad puede inactivar las enzimas y
producir resultados falsos. La muestra debe secarse al aire a temperatura
ambiente durante al menos 3 h antes de ponerla en un sobre.
Las muestras a veces se recogen en tubos capilares, mediante veno-
punción de una vena dorsal o de una vía central, y luego se colocan
en papel de filtro. Existe poca o ninguna diferencia relevante en las
concentraciones de analito entre la sangre recogida directamente del
Como resultado, merece la pena señalar que las recomendaciones sobre
el momento de la recogida de la muestra, aunque adecuadas para la
mayoría de las enfermedades, pueden no ser las ideales para todas las
enfermedades del panel de evaluación. Por ejemplo, para la HSC, en
la que los síntomas pueden manifestarse durante la primera semana de
vida, el momento óptimo para la recogida de la muestra es en las prime-
ras 24-48 h después del nacimiento. Anteriormente existía el problema
de que con la muestra de CN recogida pronto, a menudo durante el
primer día de vida, algunos recién nacidos con trastornos metabólicos
o con HC podrían no tener un grado suficiente de anomalía para su
identificación. Sin embargo, el método EM/EM, con su sensibilidad
y especificidad aumentadas, ha incrementado considerablemente la
fiabilidad del cribado de metabolopatías en muestras muy tempranas
(Chace y Naylor, 1999). Además, el uso de tirotropina (TSH) como el

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334 PA RT E V I I Asistencia básica del recién nacido

TABLA
27.1  Principales trastornos en el Recommended Universal Screening Panel

Trastorno Sigla Marcador principal

Trastornos metabólicos detectados por espectrometría de masas en tándem (marcadores de aminoácidos y acilcarnitina)
Trastornos de los ácidos orgánicos
Deficiencia de β-cetotiolasa (deficiencia de acetoacetil-CoA tiolasa mitocondrial) BKT C5:1
Defectos de la cobalamina A, B CBL A, B C3
Acidemia isovalérica* AIV C5
Aciduria glutárica de tipo 1 AG1 C5DC
Deficiencia de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA liasa* HMG C5OH
Deficiencia de carboxilasa múltiple* DCM C3; C5OH
Deficiencia de 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa 3MCC C5OH
Acidemia metilmalónica (mutasa)* AMM-MUT C3
Acidemia propiónica* AP C3
Trastornos de la oxidación de los ácidos grasos
Defecto de la recaptación de carnitina (defecto del transportador de carnitina) CUD C0 (reducida)
C0
Deficiencia de deshidrogenasa de hidroxiacetil-CoA de cadena larga* LCHADD C16OH/C18:1OH
Deficiencia de proteína trifuncional* TFP C16OH/C18:1OH
Deficiencia de deshidrogenasa de hidroxiacetil-CoA de cadena media MCADD C8
Deficiencia de deshidrogenasa de acil-CoA de cadena muy larga VLCADD C14:1
Trastornos de aminoácidos
Aciduria argininosuccínica (deficiencia de argininosuccinato liasa)* AAS Ácido argininosuccínico
Citrulinemia de tipo I (deficiencia de argininosuccinato sintetasa)* CIT-I Citrulina
Fenilcetonuria PKU Fenilalanina
Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce* EOOJA Leucina
Homocistinuria HCY Metionina
Tirosinemia de tipo I TYRI Succinilacetona
Otros trastornos metabólicos
Deficiencia de biotinidasa BIOT Actividad de biotinidasa
Galactosemia* GALT Galactosa total, actividad GALT
Trastorno por depósito de glucógeno de tipo II (enfermedad de Pompe) TDG-II Actividad de la α-glucosidasa ácida liposómica
Mucopolisacaridosis de tipo I MPS-I Actividad de la α-l-iduronidasa
Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X ALD-X C26:0 lisofosfatidilcolina
Trastornos endocrinos
Hiperplasia suprarrenal congénita* HSC 17-hidroxiprogesterona
Hipotiroidismo congénito HC T4, TSH
Trastornos de la hemoglobina
Enfermedad S,S (drepanocitosis) HbSS Variantes de Hb
Enfermedad S,C HbS/C Variantes de Hb
Hemoglobina S/β-talasemia HbS/β-Th Variantes de Hb
Otros trastornos
Fibrosis quística FQ Tripsinógeno inmunorreactivo
Inmunodeficiencia combinada grave IDCG Círculos de escisión del receptor de linfocitos T
Audición HEAR Fallo en las pruebas de audición
Cardiopatía congénita crítica CCC Pulsioximetría

GALT, galactosa-1-fosfato uridiltransferasa; Hb, hemoglobina; T4, tiroxina; TSH, tirotropina.

*Puede manifestarse de forma aguda durante la primera semana de vida.

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 CAPÍTULO 27 Cribado del recién nacido 335

TABLA
27.2  Trastornos secundarios recomendados para cribado universal

Trastorno Sigla Marcador principal

Trastornos metabólicos detectados por espectrometría de masas en tándem (marcadores de aminoácidos y acilcarnitina)
Trastornos de los ácidos orgánicos
Defectos de la cobalamina C, D CBL C, D C3
Isobutirilglicinuria IBG C4
Aciduria malónica MAL C3DC
2-metilbutirilglicinuria 2MBG C5
Aciduria 3-metilglutacónica 3MGA C5OH
Aciduria 2-metil-3-hidroxibutírica 2M3HBA C5OH
Trastornos de la oxidación de los ácidos grasos
Deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa de tipo IA CPT-IA C0
Deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa de tipo II CPT-II C16, C18:1
Deficiencia de carnitina acilcarnitina translocasa CACT C16, C18:1
Deficiencia de 2,4-dienoil-CoA reductasa DE RED C10:2
Aciduria glutárica de tipo 2/deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa múltiple AG2 C4, C5, C5DC, C8, C14, C16
Deficiencia de tiolasa de cetoacil-CoA de cadena media MCAT C8
Deficiencia de 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa (recogida como deficiencia HAD (M/SCHADD) C4OH
de deshidrogenasa de 3-hidroxiacil-CoA de cadena media/corta)
Trastornos de los aminoácidos
Deficiencia de arginasa ARG Arginina
Citrulinemia II CIT-II Citrulina
Hiperfenilalaninemia benigna H-PHE Fenilalanina
Defecto de la biopterina: biosíntesis de cofactor BIOPT (BS) Fenilalanina
Defecto de la biopterina: regeneración del cofactor BIOPT (REG) Fenilalanina
Tirosinemia de tipo II TYR-II Tirosina
Tirosinemia de tipo III TYR-III Tirosina
Otros trastornos
Deficiencia de galactosa epimerasa GALE Galactosa total
Deficiencia de galactocinasa GALK Galactosa total
Otras hemoglobinopatías Var Hb Variantes de Hb
Deficiencia de linfocitos relacionadas con linfocitos T — Círculos de escisión del receptor
de linfocitos T
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Hb, hemoglobina.

marcador primario para el HC, o como una prueba de segundo nivel
cuando la T4 es el marcador primario, ha permitido de manera similar
que la detección temprana de HC sea fiable.
Circunstancias especiales necesitan una atención específica a la
recogida de muestras de sangre del recién nacido. Los recién nacidos
prematuros o los que tienen muy bajo peso al nacer, así como los recién
nacidos enfermos y los que están en unidades de cuidados intensivos
neonatales (UCIN), corren riesgo de cribado no fiable debido a factores
como la fisiología única del recién nacido, intervenciones terapéuticas
y la prioridad de actividades cruciales en el cuidado del neonato muy
enfermo. En consecuencia, una única muestra es inadecuada para el
CN en esta subpoblación, y se deben recoger muestras adicionales para
volver a realizar la prueba. Se ha propuesto el cribado seriado con la
recogida de tres muestras –en el momento del ingreso en la UCIN,
entre 24 y 48 h después del nacimiento, y en el momento del alta
o a los 28 días de vida, lo que ocurra primero– como un protocolo
adecuado y eficaz en esta población (Clinical and Laboratory Standards
Institute, 2009). Además, algunos programas recomiendan que se
realicen pruebas de cribado cada mes hasta el alta de los recién nacidos
que continúan en la UCIN.
Se debe tomar una muestra de sangre a todos los recién nacidos que
se remitan a otro hospital diferente o a una UCIN, independientemente
de su edad. La primera muestra se debe recoger antes del transporte, y
una segunda muestra se debe recoger en el hospital receptor antes de

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336 PA RT E V I I Asistencia básica del recién nacido
los 4 días de edad. Esta norma de recogida doble cubre al niño del cual
no se haya podido obtener una muestra neonatal en la agitación que
frecuentemente acompaña al transporte de los recién nacidos.
En un recién nacido que va a recibir una transfusión de sangre en
las primeras 24 h desde el nacimiento, lo que impide la recogida ideal
de una muestra de rutina, lo idóneo es recoger una muestra antes de
la transfusión, y una segunda muestra 2 días después de la transfusión.
Además, se debe obtener una tercera muestra de cribado 2 meses des-
pués de la última transfusión, cuando se han reemplazado la mayoría
de los eritrocitos del donante, para asegurar pruebas fiables para las
sustancias analizadas presentes en los eritrocitos si no se ha obtenido
una muestra previa a la transfusión.
Pruebas de cribado
Las pruebas de CN generalmente se realizan en un laboratorio estatal,
provincial o regional centralizado. En un programa regional, las mues-
tras pueden ser recibidas por el programa estatal y luego entregadas al
laboratorio regional estatal o privado, o pueden enviarse directamente
al laboratorio regional. En cualquier caso, los programas estatales
individuales sirven de datos estatales y centros de seguimiento.
El proceso de prueba comienza con la perforación de pequeños
discos (cada uno generalmente de 3 mm de diámetro) de la muestra
de cribado. Se analizan los marcadores individuales buscados pos-
teriormente en estos pequeños discos mediante varios métodos. Los
aminoácidos y las acilcarnitinas, marcadores de la mayoría de las
metabolopatías cribadas, se miden simultáneamente por EM/EM
(Rinaldo et al., 2004). Como se indicó al comienzo de este capítulo,
la EM/EM es superior en términos de precisión de medición de sus-
tancias analizadas individuales cuando se compara con los métodos
alternativos utilizados originalmente para el cribado de aminoácidos,
como análisis bacterianos o técnicas fluorimétricas. Los inmunoaná-
lisis, como el fluoroinmunoanálisis y los análisis de inmunoadsorción
ligados a enzimas, se usan para detectar endocrinopatías como el
HC y la HSC, para enfermedades infecciosas como la toxoplasmosis
congénita y para la FQ. El análisis de hemoglobina de sangre extraí-
da del papel de filtro se puede realizar mediante cromatografía en
fase líquida de alta resolución (HPLC) o por isoelectroenfoque para
identificar hemoglobinas anómalas asociadas con hemoglobinopatías
como la drepanocitosis (hemoglobina S) y la talasemia (hemoglobi­
na A2, hemoglobina H). Con frecuencia, se usa un análisis enzimático
para detectar galactosemia en los recién nacidos, y se usa siempre para
detectar la deficiencia de biotinidasa en los recién nacidos. Se aplica
un análisis molecular (reacción en cadena de la polimerasa cuantita-
tiva) para identificar IDCG mediante la cuantificación de TREC, un
marcador de linfocitos T migrantes del timo indiferenciados (Chan y
Puck, 2005). El análisis de TREC fue la primera prueba de CN que
utilizó ADN como analito primario. Antes de la implementación del
cribado de IDCG, los análisis moleculares se utilizaban solamente
como pruebas de segundo nivel para detectar mutaciones dirigidas en
trastornos como la FQ después de la obtención de un biomarcador
fuera de rango. Varias plataformas, micromatrices de ADN y análisis
basados en microesferas pueden analizar varias matrices moleculares
e inmunológicas para el cribado de alto rendimiento y están siendo
utilizados por programas de cribado (McCabe y McCabe, 1999;
Dobrowolski et al., 1999; Green y Pass, 2005). Las tecnologías de
secuenciación de última generación (NGS, next generation sequencing),
con sus nuevas técnicas de secuenciación de ADN de alto rendimiento
de forma paralela masiva, han reducido notablemente el coste y el
tiempo necesario para la secuenciación y han permitido secuenciar
todo el exoma y regiones de codificación completas de un gen/genes
(Landau et al., 2014). La NGS ya ha sido incorporada a algunos
laboratorios de cribado para proporcionar información suplementaria
de genotipo como una prueba de segundo nivel (Baker et al., 2016),
y ofrece la posibilidad de convertirse en una prueba de primer nivel
para el cribado de trastornos genéticos del recién nacido que no tienen
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un biomarcador identificable mediante el cribado actual (v. apartado
«Perspectivas futuras», al final de este capítulo).
Pruebas secundarias
Un hallazgo anómalo en una prueba de CN no proporciona el diag-
nóstico. Las anomalías de la muestra del recién nacido pueden ser
transitorias o deberse a artefactos. En consecuencia, cuando se identifica
una anomalía, se vuelve a analizar el analito anómalo en la muestra
original. El laboratorio de cribado puede realizar pruebas adicionales
para corroborar el hallazgo y aumentar la especificidad del cribado
(Rinaldo et al., 2006; Matern et al., 2007).
En la detección sistemática neonatal del HC, muchos programas
miden inicialmente la T4. En las muestras en las que se encuentra una
concentración baja de T4 se analiza adicionalmente la concentración
aumentada de TSH, lo que indicaría HC. Una concentración normal de
TSH sugiere concentraciones transitoriamente bajas de T4, un hallazgo
común en recién nacidos prematuros o con deficiencia de globulina de
unión a T4. Algunos programas de cribado han incorporado protocolos
de detección sistemática en los que el análisis primario es el de TSH, y la
T4 se mide como prueba de segundo nivel en muestras con altas concen-
traciones de TSH. Del mismo modo, en la detección sistemática de la
galactosemia en recién nacidos, una medición de galactosa elevada en
una muestra puede dar lugar al análisis de la actividad de la galactosa-1-
-fosfato uridiltransferasa (GALT) como prueba de segundo nivel.
También se realizan en algunos laboratorios de cribado pruebas
moleculares de segundo nivel. Por ejemplo, en el CN de la FQ, un mar-
cador primario inicial fuera del rango da lugar al análisis de ADN para
la identificación de varias mutaciones patógenas específicas (Wilcken
et al., 1995; Comeau et al., 2004; Rock et al., 2005). Los programas de
cribado que siguen estos dos niveles de tripsinógeno inmunorreactivo y
ADN pueden identificar hasta el 99% de los pacientes con FQ e infor-
man de un valor predictivo positivo que oscila entre 1/9,5 y 1/25 (Gros-
se et al., 2004). Los análisis moleculares para detectar mutaciones que
causan enfermedades se utilizan actualmente como pruebas de segundo
nivel para otros trastornos, y es probable que su uso se amplíe con los
avances de la tecnología del ADN. Algunos ejemplos son la prueba de la
mutación c.985A > G prevalente en el cribado de MCADD, un panel
de varias mutaciones GALT en la detección sistemática de galactosemia
y la secuenciación del gen ABCD1 en la detección sistemática de la
adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (ALD-X).
La interpretación final de los resultados del cribado está basada en el
análisis primario y, si están disponibles, en los resultados de las pruebas
de segundo nivel. Sin embargo, es importante reconocer que el cribado
no pretende ser una prueba diagnóstica; los resultados anómalos del
cribado deben ser respaldados por estudios de confirmación. Estos
estudios necesitan muestras adicionales y se realizan en laboratorios
clínicos o, a veces, en el laboratorio de cribado.
Contacto con el facultativo en relación
con resultados anormales
La tabla 27.3 muestra los trastornos o razones que originan resultados
de cribado anómalos, ordenados de acuerdo con el analito primario que
generalmente se utiliza para detectar la enfermedad en el recién nacido.
Por ejemplo, una concentración baja de T4 junto con una concentración
elevada de TSH indica HC, y una marcada elevación de la concentra­
ción de 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) indica que es probable una
HSC. Una elevación de la concentración de acilcarnitina podría indicar
un trastorno de ácido orgánico o de la oxidación de ácidos grasos.
El profesional de atención primaria debe valorar lo antes posible a
cualquier recién nacido sobre quien se informa sobre dicho resultado
de cribado, a fin de facilitar los próximos pasos hacia la confirmación
y el tratamiento del trastorno. Sin embargo, varias enfermedades que
se evalúan son extremadamente raras y es posible que los profesionales
 CAPÍTULO 27 Cribado del recién nacido 337

TABLA
27.3  Trastornos u otras razones de resultados de cribado anormales ordenados por el marcador principal analizado

Marcador Concentración Trastorno Posibles causas de falsos positivos

Marcadores analizados mediante espectrometría de masas en tándem
Carnitina libre Baja CUD Alimentación escasa, CUD materna
Carnitina libre Alta Deficiencia de CPT-I Suplementos de carnitina
Propionilcarnitina Alta AMM, AP, CBL (A, B), CBL (C, D) Hemólisis,* deficiencia materna de biotina, transportador de trastornos
asociados
Butirilcarnitina Alta SCADD/EE/DIBD Hipoglucemia por otras causas,* elevación de los valores de FIGLU
Tigilcarnitina Alta Deficiencia de BKT MBPN neonatal
Isovalerilcarnitina Alta AIV Antibióticos que contienen ácido piválico, portador AIV/MBCDD, MBPN
neonatal, recién nacidos con nutrición parenteral total, perfil
de hemoglobina FAS*
Glutarilcarnitina Alta AG1 Portador de MCADD, gemelos o nacimientos múltiples*
3-metilglutarilcarnitina Alta Deficiencia de HMG Dificultad respiratoria grave, recién nacidos que reciben CEC*
Hidroxiisovalerilcarnitina Alta Deficiencia de 3MCC Deficiencia de 3MCC, deficiencia materna de biotina
Octanoilcarnitina Alta MCADD Portador de MCADD, suplementos de MCT
Tetradecenenoilcarnitina Alta VLCADD Portador
Hidroxihexadecanoilcarnitina Alta LCHADD/TFP Portador, disfunción renal
Hexadecanoilcarnitina Alta Deficiencia de CPT-II Hemólisis grave*
Arginina Alta Deficiencia de arginasa Hiperalimentación
Ácido argininosuccínico Alta AAS —
Citrulina Baja Deficiencia de OTC/CPS/NAGS Alimentación insuficiente*
Citrulina Alta CIT-I, CIT-II Portadores
Fenilalanina Alta PKU Hiperalimentación, muestra contaminada con edulcorantes artificiales*
Leucina Alta EOOJA Hiperalimentación, hidroxiprolinemia (trastorno benigno)
Metionina Alta HCY Hiperalimentación, disfunción hepática
Tirosina Alta TYR-II Prematuridad, inmadurez transitoria de la enzima
Succinilacetona Alta TYR-I —
Marcadores analizados mediante análisis diferentes de la espectrometría de masas en tándem
Actividad de biotinidasa Baja Deficiencia de biotinidasa Exposición de la muestra al calor, secado inadecuado
Galactosa total Alta Galactosemia Contaminación con leche/crema
Actividad de la GALT Baja Galactosemia Exposición de la muestra al calor
17-hidroxiprogesterona Alta HSC Estrés fisiológico (observado con frecuencia en recién nacidos ingresados
en UCIN), MBPN, EDTA en la muestra
T4/TSH Alta/baja HC Recién nacidos ingresados en UCIN, medicamentos tiroideos maternos
Tripsinógeno Alta FQ MBPN neonatal, UCIN
inmunorreactivo
Círculos de escisión del Baja IDCG Otras inmunodeficiencias, síndrome de DiGeorge, heparina en la muestra*
receptor de linfocitos T
α-l-iduronidasa Baja MPS-I Seudodeficiencia
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α-glucosidasa ácida Baja TDG-II Seudodeficiencia

lisosómica
C26:0 lisofosfatidilcolina Alta ALD-X Trastornos del espectro de Zellweger

AAS, aciduria argininosuccínica; AG1, aciduria glutárica de tipo 1; AIV, acidemia isovalérica; ALD-X, adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X; AMM, acidemia metilmalónica; AP, acidemia propiónica;
BKT, β-cetotiolasa; CBL, defecto de la cobalamina; CEC, circulación extracorpórea; CIT-I, citrulinemia de tipo I; CIT-II, citrulinemia de tipo II; CPS, carbamoilfosfato sintetasa; CPT-I, carnitina palmitoiltrans-
ferasa de tipo I; CPT-II, carnitina palmitoiltransferasa de tipo II; CUD, defecto de la recaptación de carnitina; DIBD, deficiencia de isobutiril-CoA deshidrogenasa; EDTA, ácido etilendiaminotetraacético;
EE, encefalopatía etilmalónica; EOOJA, enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce; FAS, perfil electroforético de hemoglobina que indica drepanocitosis; FIGLU, ácido formiminoglutámico; FQ, fibrosis
quística; HC, hipotiroidismo congénito; HCY, homocistinuria; HMG, 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA liasa; HSC, hiperplasia suprarrenal congénita; IDCG, inmunodeficiencia combinada grave; LCHADD, deficiencia
de 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga; MBCDD, deficiencia de 2-metilbutiril-CoA deshidrogenasa; MBPN, muy bajo peso al nacer; MCADD, deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de
cadena media; 3MCC, 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa; MCT, triglicéridos de cadena media; MPS-I, mucopolisacaridosis de tipo I; NAGS, N-acetilglutamato sintetasa; OTC, ornitina transcarbamilasa;
PKU, fenilcetonuria; SCADD, deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena corta; T4, tiroxina; TDG-II, trastorno por depósito de glucógeno de tipo II; TFP, proteína trifuncional; TSH, tirotropina;
TYR-I, tirosinemia de tipo I; TYR-II, tirosinemia de tipo II; UCIN, unidad de cuidados intensivos neonatales; VLCADD, deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga.
*Asociaciones observadas en el New England Newborn Screening Program.

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338 PA RT E V I I Asistencia básica del recién nacido
sanitarios de atención primaria no tengan suficiente información
disponible para poder dirigir la intervención adecuada en lactantes con un
cribado positivo. Para superar el desafío, están disponibles explicaciones de
una a dos páginas, fácilmente accesibles, sobre los posibles trastornos des-
critos en las pruebas anómalas y las pruebas de confirmación recomendadas,
conocidas como hojas ACTion (ACT) y algoritmos de confirmación (Kaye
et al., 2006), en la página web del American College of Medical Genetics
(https://www.acmg.net/ACMG/Publications/ACT_Sheets_and_Confir-
matory_Algorithms/ACMG/Publications/ACT_Sheets_and_Confirma-
tory_Algorithms/ACT_sheets_Homepage.aspx). Explicaciones similares
también se incluyen con frecuencia en el informe de cribado.
Aunque todas las muestras con una concentración de metabolitos
que sobrepasan su umbral se consideran positivas en el cribado, todos
los resultados positivos del cribado no se asocian con la misma proba-
bilidad del trastorno. La mayoría de los recién nacidos con un resul-
tado positivo del cribado que es ligeramente anómalo tienen menos
probabilidades de tener un trastorno (v. apartado «Resultados falsos
positivos», más adelante) que los recién nacidos con concentraciones
de analito que son varias veces superiores al límite. La aplicación de
un abordaje uniforme para todos los resultados positivos en términos
de urgencia de la intervención o de una batería de pruebas señaladas
puede provocar una ansiedad para los padres y unos costes médicos
innecesarios. Sin embargo, si las recomendaciones para la acción y
el seguimiento posterior se personalizan de acuerdo con la posible
importancia de la anomalía, tanto la ansiedad de los padres como los
costes asociados con los resultados falsos positivos pueden reducirse.
Para lograr este objetivo, algunos programas subclasifican los resultados
del cribado positivo. El programa de CN de Nueva Inglaterra usa
concentraciones de marcadores primarios, análisis de segundo nivel,
perfiles de biomarcadores para marcadores analizados por EM/EM y
agudeza del posible trastorno para subclasificar los resultados fuera de
rango del cribado (Sahai et al., 2007). Los profesionales de atención
primaria reciben hojas de datos personalizadas y basadas en categorías
cuando se informa sobre un resultado de evaluación positivo (Sahai y
Eaton, 2008). Estas hojas incluyen información sobre los trastornos
asociados con el marcador, la probabilidad estimada de estar afectado,
las presentaciones clínicas de los posibles trastornos, los factores que
contribuyen a falsos positivos y las recomendaciones para un trata-
miento posterior. Las recomendaciones de seguimiento pueden variar
desde el ingreso inmediato en un hospital, donde la evaluación y el
tratamiento posteriores de la enfermedad se pueden iniciar sin demora,
hasta la simple repetición del análisis del papel de filtro en una muestra
recogida unos días después. Otros programas abordan este problema de
manera diferente, pero con el mismo objetivo pretendido, proporcionar
a los profesionales de atención primaria la información necesaria para
poner el resultado en el contexto adecuado para la familia.
Cualquier recién nacido sobre el que se informa de un resultado de
cribado anómalo debe ser visitado tan pronto como sea posible y evaluado
mediante una historia clínica y una exploración física detalladas.
Cuando el programa de cribado no proporciona pautas específicas
basadas en los resultados individuales y el recién nacido está enfermo o
el posible trastorno se manifiesta de manera aguda en los primeros días
de vida (v. tablas 27.1 y 27.2), se debe contactar con un especialista. Es
posible que el recién nacido deba ser ingresado en el hospital, donde
se pueden iniciar más evaluaciones y tratamiento para la enfermedad
sin demora.
Si el recién nacido está activo y alerta, se alimenta bien y no mues-
tra signos anómalos en la evaluación inicial y el presunto trastorno
no necesita una atención inmediata, se puede obtener una segunda
muestra de sangre de papel de filtro y enviarla al laboratorio de cribado
para repetir la prueba, o pueden realizarse pruebas de confirmación de
forma menos urgente. En muchos casos solo son necesarias las pruebas
de confirmación o la remisión a un especialista si la segunda prueba
indica la presencia del trastorno. Sin embargo, el seguimiento de un
resultado inicial positivo puede ser diferente. En algunos programas,
la prueba de confirmación más específica es la primera respuesta a un
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CN presuntamente positivo, con un marco de tiempo menos estricto
para las personas en las que el grado de sospecha es menor.
El facultativo debe ponerse en contacto con el laboratorio de cribado
cuando un recién nacido cuya detección sistemática ha sido informada
como normal o cuyos resultados aún no se han producido tiene síntomas
que sugieren un trastorno metabólico. El laboratorio de cribado puede
verificar los resultados en la muestra neonatal del recién nacido. Si la
prueba se ha terminado y la muestra del recién nacido se conserva en el
almacén, puede que el laboratorio intente su recuperación y la repetición
de las pruebas. El facultativo también debe comunicarse con el labora-
torio de cribado para obtener los resultados de las pruebas repetidas e
informar a la familia sobre estos lo antes posible. Si el segundo resultado
es normal, puede acortarse la duración de la ansiedad familiar.
Trastornos detectados
En los apartados siguientes se proporcionan resúmenes breves de las
categorías de los trastornos más frecuentes detectados mediante CN.
No hay intención de describir ninguno de los trastornos o de sus
variantes raras detalladamente.
Metabolopatías
Aminoacidopatías
Las aminoacidopatías son causadas por un defecto enzimático en la ruta
de catabolismo de los aminoácidos, con la consiguiente acumulación
de aminoácidos específicos por encima del bloqueo. El cribado se
basa en la detección de estos aminoácidos elevados en la muestra del
recién nacido. Las manifestaciones clínicas pueden ser el resultado de
los efectos tóxicos del aminoácido y de los metabolitos acumulados
sintetizados por vías alternativas, de una deficiencia de los productos
de la vía normal o de ambas. La PKU es el ejemplo más conocido de
aminoacidopatía y es el paradigma de las enfermedades detectadas sis-
temáticamente en el recién nacido.
Además de la PKU, la EOOJA y la homocistinuria son tradicional-
mente relevantes en el contexto del cribado, porque se encuentran entre
los trastornos metabólicos originales para los que se realizó el cribado
antes de la expansión del CN mediante la introducción de la tecnología
EM/EM. La detección de otras aminoacidopatías, como los defectos del
ciclo de la urea, solo fue posible con la llegada de la tecnología EM/EM.
Fenilcetonuria
En la PKU, la característica principal de detección es una concentración
elevada de fenilalanina. La PKU siempre debe ser identificada en el
CN. Si no se trata, los pacientes con PKU presentan discapacidad
intelectual grave y otras anomalías neurológicas. La incidencia media
de la enfermedad es de aproximadamente 1 de cada 12.000 nacidos
vivos. Con el cribado mediante EM/EM, la PKU puede identificarse de
manera fiable desde el primer día de vida (Chace et al., 1998). No todos
los recién nacidos con elevación de la concentración de fenilalanina
tienen PKU. Ocasionalmente, un recién nacido con concentración
elevada de fenilalanina tendrá uno de los trastornos por deficiencia de
cofactor (pterina) que puede provocar una enfermedad neurológica
grave con coreoatetosis y convulsiones, así como una discapacidad
intelectual profunda a menos que se diagnostique y trate de forma
específica. Por lo tanto, en la evaluación, todos los recién nacidos con
concentraciones elevadas de fenilalanina deben someterse a un análisis
de sangre y orina para determinar si el diagnóstico es una deficiencia de
pterina en lugar de PKU. Las elevaciones ligeras de la concentración
de fenilalanina no debidas a un trastorno de la pterina pueden indi-
car una hiperfenilalaninemia leve, que generalmente es una afección
benigna. Las hepatopatías, como la asociada con la galactosemia, la
tirosinemia de tipo I o la deficiencia de citrina, también puede provocar
concentraciones aumentadas de fenilalanina. Por todas estas razones, el
tratamiento de la PKU nunca se debe iniciar en función solamente de

un resultado positivo de la prueba de cribado. Cada niño identificado
debe ser remitido directamente a un centro de metabolismo para reali-
zar pruebas de confirmación y un planteamiento precoz del tratamiento
dietético. Si la concentración detectada de fenilalanina aumenta solo
ligeramente, podría recogerse una segunda muestra para CN y enviarse
al programa de cribado para determinar si el primer resultado es persis-
tente o transitorio antes de que se inicie el diagnóstico.
Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce
El principal indicador de EOOJA en la muestra de sangre del recién
nacido es un aumento de la concentración de leucina. Para aumentar
la especificidad de la EOOJA en una medición anómala de leucina,
algunos programas de cribado también informan de la relación entre
la leucina y un análisis de aminoácido de referencia o aloisoleucina
como una prueba de segundo nivel (Matern et al., 2007). La inci-
dencia media de EOOJA clásica es de 1 de cada 185.000. La EOOJA
puede ser una enfermedad fulminante que inicialmente se presenta
con signos inespecíficos, como vómitos, irritabilidad y somnolencia, y
puede progresar rápidamente al coma y la muerte. En consecuencia,
el hallazgo de un aumento importante de la concentración de leucina
en la muestra de sangre del recién nacido debe dar lugar a una llamada
telefónica inmediata del programa de cribado al facultativo que trata al
recién nacido. Si el recién nacido está enfermo, debe ser transportado
inmediatamente a una UCIN en un centro médico con un especialista
en metabolismo. Se deben obtener muestras de plasma y orina para la
confirmación del diagnóstico, y se debe iniciar un tratamiento urgente.
El análisis de aminoácidos en el plasma en un recién nacido con EOOJA
mostrará aumentos marcados de las concentraciones de leucina, iso-
leucina, valina y aloisoleucina (los aminoácidos de cadena ramificada).
A diferencia de las otras acidurias orgánicas clásicas (estudiadas más
adelante), es posible que no exista una acidosis pronunciada, cetosis,
hiperamoniemia u otras anomalías en las pruebas analíticas habituales.
Las anomalías bioquímicas principales son las concentraciones nota-
blemente aumentadas de aminoácidos de cadena ramificada (leucina,
isoleucina, valina y aloisoleucina) en el plasma y grandes cantidades
de cetoácidos de cadena ramificada (2-cetoácidos) en la orina. Los
2-cetoácidos son detectables mediante análisis de ácidos orgánicos
urinarios o mediante la prueba de 2,4-dinitrofenilhidracina. El olor
característico, que recuerda al jarabe de arce, aparece más temprano en
el cerumen y solo más tarde en la orina, y probablemente se detectará en
un hisopo con punta de algodón insertado en la oreja del recién nacido.
El CN puede pasar por alto las variantes más leves de EOOJA
(Bhattacharya et al., 2006). Un recién nacido con la variante intermedia
puede no poseer una elevación de la concentración de leucina en sangre,
o el aumento puede ser tan leve como para encontrarse por debajo del
valor de corte. En la variante intermitente, la concentración de leucina
en la sangre es normal en el período neonatal, y se eleva solo en la
lactancia o en la infancia tardía durante episodios metabólicos agudos
precipitados por enfermedades febriles o intervenciones quirúrgicas.
La concentración aumentada de hidroxiprolina puede identificarse
erróneamente como leucina en el CN. Esto indicaría un trastorno
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metabólico benigno conocido como hidroxiprolinemia. El análisis
cuantitativo de aminoácidos en plasma diferenciará esta de la EOOJA.
Homocistinuria
Las personas con homocistinuria son clínicamente normales al nacer,
pero, si no reciben tratamiento, pueden desarrollar ectopia lentis (luxa-
ción del cristalino), tromboembolia, osteoporosis y discapacidad intelec-
tual. La incidencia mundial de todas las formas de homocistinuria se ha
estimado en 1 de cada 344.000, pero puede ser considerablemente más
elevada (Skovby et al., 2010). El marcador de cribado en la sangre del
recién nacido de la homocistinuria es una concentración aumentada de
metionina. La homocisteína se puede medir en un análisis de segundo
nivel para aumentar la especificidad (Matern et al., 2007). El diagnós-
tico de homocistinuria puede pasar desapercibido si la concentración de
metionina en la sangre no es lo suficientemente elevada como para que
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CAPÍTULO 27 Cribado del recién nacido 339
se informe por el programa de cribado en el momento de la obtención de
la muestra neonatal, pero la reducción del valor de corte para la metio-
nina puede evitar este hecho falso negativo (Peterschmitt et al., 1999).
Una elevada concentración de metionina aislada no establece el diag-
nóstico de homocistinuria. Las hepatopatías de naturaleza no metabólica
puede producir una concentración sorprendentemente alta de metionina,
al igual que la hipermetioninemia aislada (deficiencia de metionina
S-adenosiltransferasa I/III), un trastorno metabólico que es en gran medida
benigno (Chien et al., 2015). Dos trastornos infrecuentes adicionales tam-
bién producen hipermetioninemia: la deficiencia de glicina N-metiltrans-
ferasa asociada con hepatopatías (Mudd et al., 2001; Luka et al., 2002) y
la deficiencia de S-adenosilhomocisteína hidrolasa, que puede provocar
retraso del desarrollo e hipotonía (Baric et al. al., 2004). La confirmación
de la enfermedad requiere análisis cuantitativos de aminoácidos en plas-
ma y orina. En el lactante con homocistinuria, la homocistina puede
detectarse en el plasma y la orina, la concentración de metionina aumenta
y la concentración de cistina se reduce. Lo más sorprendente es que la
concentración total de homocisteína plasmática aumenta marcadamente.
En la hipermetioninemia aislada, la concentración de metionina aumenta
notablemente en el plasma, pero no hay homocistina detectable en el
plasma o la orina, y la concentración plasmática de cistina es normal. La
concentración total de homocisteína en el plasma también es normal o está
ligeramente aumentada. La hipermetioninemia secundaria a hepatopatías
debida a tirosinemia de tipo I o a una hepatopatía inespecífica suele
acompañarse de un aumento de la concentración de tirosina.
Trastornos del ciclo de la urea
Los tres trastornos del ciclo de la urea analizados habitualmente median-
te análisis de EM/EM son la citrulinemia, la acidemia argininosuccínica
y la deficiencia de arginasa. Los tres pueden producir hiperamoniemia en
el recién nacido, acompañada de problemas de alimentación, taquipnea,
somnolencia y vómitos. La alcalosis respiratoria es característica. La
hiperamoniemia grave en el recién nacido es una urgencia y debe desen-
cadenar una consulta inmediata con un especialista en metabolismo o
el transporte a la UCIN de un centro de metabolismo. La interrupción
de la administración de proteínas y el suministro de líquidos por vía
intravenosa con alto contenido calórico son los primeros pasos que se
deben seguir. La citrulinemia y la acidemia argininosuccínica requieren
L-arginina, así como los «fármacos depuradores» fenilbutirato sódico
y benzoato sódico. En la deficiencia de arginasa, sin embargo, se debe
evitar la administración de suplementos de arginina. La hemodiálisis
es necesaria para controlar la hiperamoniemia neurotóxica si la concen-
tración de amoníaco en la sangre alcanza los 300 µmol/l para prevenir
daño cerebral irreversible, el coma y la muerte. La identificación tem-
prana mediante CN con tratamiento presintomático o sintomático
precoz es fundamental para proteger a los pacientes con trastornos del
ciclo de la urea. La deficiencia de arginasa generalmente se presenta en
la infancia con características neurológicas, como espasticidad y retraso
del desarrollo en la infancia, e hiperamoniemia leve en lugar de grave
en el recién nacido (Crombez y Cederbaum, 2005).
Tirosinemia
La tirosinemia de tipo I es una aminoacidopatía que se puede diag-
nosticar en el CN al encontrar una elevación de la concentración de
succinilacetona en el análisis de EM/EM (Allard et al., 2004). Este
trastorno conduce a enfermedad tubular renal y hepática y más tarde
puede dar lugar a un carcinoma hepatocelular. Se trata con la adminis-
tración de 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-ciclohexanediona y
una dieta baja en fenilalanina y tirosina. La tirosinemia de tipos II y III
se pueden identificar por una concentración aumentada de tirosina en
el CN. La tirosinemia de tipo II puede causar discapacidad intelectual,
hiperqueratosis dolorosa y queratoconjuntivitis, y se trata con una dieta
con bajo contenido en fenilalanina y tirosina. La tirosinemia de tipo III
parece ser benigna, aunque se ha informado de retraso del desarrollo
(Ellaway et al., 2001). Las elevaciones transitorias de la concentración
de tirosina son frecuentes en los recién nacidos.
340 PA RT E V I I Asistencia básica del recién nacido
Deficiencia de acil-coenzima A deshidrogenasa de cadena
media y otros trastornos de la oxidación de los ácidos
grasos
Los trastornos de la oxidación de los ácidos grasos son aquellos en los
que los ácidos grasos de cadena larga no pueden atravesar las membranas
mitocondriales para oxidarse dentro de la matriz mitocondrial y aquellos
en los que hay trastornos de la oxidación de los ácidos grasos per
se (v. tablas 27.1 y 27.2). En cualquier categoría, el problema es la incapacidad
para la oxidación completa de los ácidos grasos. La oxidación de los ácidos
grasos es esencial para el suministro de energía en forma de trifosfato de
adenosina a través del ciclo de Krebs y en forma de cetonas en presencia
de un bajo suministro de glucosa. Los trastornos que conllevan un trans-
porte defectuoso afectan a la carnitina, mientras que los que tienen una
oxidación defectuosa se denominan de acuerdo con la enzima deficiente
(v. tablas 27.1 y 27.2). La principal consecuencia clínica de estos tras-
tornos es la intolerancia al ayuno que produce hipoglucemia hipocetósica,
letargo, hiperamoniemia, acidosis metabólica, hepatomegalia y, a veces,
muerte súbita. La miocardiopatía es una característica adicional de la
deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga (VLCADD)
y de la deficiencia de hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga
(LCHADD). Cada defecto de ácido graso se asocia con un patrón de
acilcarnitina específico o casi específico en el análisis EM/EM.
El defecto de la oxidación de ácidos grasos más frecuente es la
MCADD. Trágicamente, antes de que el CN estuviera disponible, este
trastorno a menudo se diagnosticaba solo de forma retrospectiva des-
pués de un fallecimiento repentino e inexplicable, generalmente cuando
la exploración tras la muerte revelaba un hígado graso. Este resultado
devastador y una frecuencia de 1:15.000 a 1:20.000, comparable con la
de la PKU, hicieron de la MCADD la razón principal para la adición de
la tecnología EM/EM al CN (Zytkovicz et al., 2001). El principal hallaz-
go en el CN es una elevación de la concentración de octanoilcarnitina.
Para especificar la MCADD, algunos programas han añadido pruebas
moleculares de la mutación c.985A > G de la acil-CoA deshidrogenasa
de cadena media como detección de segundo nivel. Debido a que esta
mutación ocurre hasta en el 90% de las personas con MCADD, este
análisis adicional de una muestra de sangre del recién nacido aumenta
sustancialmente el valor predictivo de la elevación de la concentración
de octanoilcarnitina (Zytkovicz et al., 2001).
El trastorno de la oxidación de ácidos grasos se trata evitando el ayuno
mediante tomas con altas cantidades de hidratos de carbono y poca grasa
y, con importancia crucial, mediante atención inmediata a las enferme-
dades agudas en las que se producen vómitos (Yusupov et al., 2010). Los
complementos de carnitina pueden ser beneficiosos. Los triglicéridos de
cadena media (MCT; p. ej., aceite de MCT) se administran para los tras-
tornos de cadena larga VLCADD, LCHADD y la deficiencia de proteína
trifuncional. Todo recién nacido con un defecto de la oxidación de los
ácidos grasos debe valorarse en un centro especializado en trastornos del
metabolismo. La mayoría de estos trastornos tienen tratamiento, pero
el cribado permite un diagnóstico precoz y asesoramiento genético para
la familia incluso cuando el tratamiento temprano no es eficaz, como
en la deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa de tipo II neonatal
(Albers et al., 2001). La deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de
cadena corta (SCADD) es probablemente benigna, aunque antes del
CN se consideraba un trastorno grave (Waisbren et al., 2008).
Trastornos de los ácidos orgánicos
Los trastornos de los ácidos orgánicos son un grupo heterogéneo de
trastornos con una incidencia combinada de aproximadamente 1
de cada 50.000 (Zytkovicz et al., 2001). Muchos de ellos se pueden
identificar a través de la detección por EM/EM (v. tablas 27.1 y 27.2).
El marcador para este grupo de enfermedades, al igual que para los tras-
tornos de la oxidación de los ácidos grasos, es un patrón anómalo de
acilcarnitina. Si el resultado del cribado sugiere una acidemia orgánica,
se debe consultar inmediatamente con un especialista en metabolismo.
Los principales trastornos de los ácidos orgánicos identificados en el
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CN son la acidemia propiónica, las acidemias metilmalónicas, los
defectos de la cobalamina (vitamina B12) y la acidemia isovalérica.
Las acidemias orgánicas pueden manifestarse en el período neonatal
con una situación similar a una sepsis que pone en peligro la vida y pre-
senta dificultades en la alimentación, somnolencia, vómitos y convulsio-
nes. La acidosis metabólica casi siempre acompaña a esta presentación,
y la hiperamoniemia es frecuente. En esta situación debe suspenderse
la administración de proteínas y reemplazarse por la administración
de líquidos intravenosos con alto contenido calórico y carnitina. La
hiperamoniemia rara vez necesita un tratamiento específico, ya que
el control de los metabolitos de los ácidos orgánicos casi siempre dará
como resultado la resolución de la hiperamoniemia. Los beneficios a
largo plazo del diagnóstico y el tratamiento temprano sobre el desarrollo
clínico y neurológico de individuos afectados por un trastorno de los
ácidos orgánicos se están investigando (Dionisi-Vici et al., 2006).
Galactosemia
La galactosemia habitualmente se manifiesta en el período neonatal
como falta de crecimiento, vómitos y hepatopatía (Hughes et al., 2009).
El fallecimiento por sepsis bacteriana, generalmente causada por Esche-
richia coli, ocurre en un alto porcentaje de recién nacidos no tratados
(Levy et al., 1977). La incidencia media del trastorno es de 1 de cada
62.000 (Levy y Hammersen, 1978).
Algunos programas de cribado utilizan un análisis de metabolitos
de la galactosa total (galactosa y galactosa-1-fosfato) para detectar
galactosemia, otros programas analizan la muestra del recién nacido con
un estudio semicuantitativo específico de enzimas sobre la actividad de
la GALT, que generalmente es indetectable en la galactosemia clásica,
y algunos programas usan ambas pruebas como cribado primario. El
análisis enzimático identifica solo la galactosemia, mientras que el aná­
lisis de metabolitos también identifica otros trastornos metabólicos
de la galactosa, como las deficiencias de galactocinasa y epimerasa. La
hepatopatía neonatal grave y la derivación portosistémica causada por
anomalías en el sistema porta también pueden aumentar el concen-
tración de galactosa. Los programas de CN que usan galactosa total
como cribado primario generalmente realizan pruebas de GALT de
segundo nivel en muestras con concentraciones elevadas de galactosa.
Si la muestra del recién nacido tiene una actividad de GALT nota-
blemente reducida o ausente, algunos programas de cribado realizan
pruebas moleculares dirigidas a las mutaciones más frecuentes asociadas
con la galactosemia, concretamente gln188arg y asn314asp (Elsas y
Lai, 1998).
Los recién nacidos que tienen galactosa aumentada y actividad
GALT reducida en el CN o aquellos con actividad no detectable cuan-
do solo se realiza el ensayo GALT deben ser vistos inmediatamente
en un centro metabólico. Esto es particularmente importante en la
galactosemia, ya que la sepsis neonatal con meningitis, casi siempre
debida a E. coli, es una gran amenaza para el lactante con galactosemia.
Si el recién nacido recibe lactancia materna o leche artificial normal
que contiene lactosa, la orina debe analizarse inmediatamente para
determinar la sustancia reductora, y la sangre debe analizarse para de­
terminar la actividad GALT y la galactosa-1-fosfato en los eritrocitos.
Los recién nacidos con un hallazgo fuertemente positivo de sustancia
reductora en la orina (3+ o 4 + ) también deben someterse a pruebas
de función hepática, como el tiempo de protrombina y el tiempo de
tromboplastina parcial en busca de coagulopatía, y la glucemia para
la valoración de la hipoglucemia, especialmente si muestran signos
clínicos de galactosemia, como ictericia, hepatomegalia, mala ali-
mentación y/o somnolencia. Debe suspenderse la alimentación con
leche materna o artificial que contenga lactosa, y se deben administrar
líquidos intravenosos adecuados con glucosa según sea necesario. Si la
prueba de sustancia reductora en orina es negativa, es muy probable
que el resultado del CN sea un falso positivo o indique una variante de
GALT benigna (p. ej., variante de Duarte). Sin embargo, la sustancia
reductora en la orina puede estar ausente en lactantes con variantes
clínicamente relevantes de galactosemia. En consecuencia, se deben

realizar pruebas de seguimiento en todos los recién nacidos con un
resultado inicial positivo del cribado de galactosemia.
Un aumento importante de la galactosa y una actividad normal de
GALT en el CN sugieren la posibilidad de deficiencia de galactocinasa.
Este trastorno produce cataratas de inicio temprano, que se previenen
mediante la eliminación de lactosa de la dieta. El aumento moderado de
galactosa con actividad GALT normal o poco reducida podría indicar
deficiencia de difosfato uridina-galactosa-4-epimerasa, un trastorno
en gran parte benigno.
Deficiencia de biotinidasa
El reciclaje de la biotina es necesario para el mantenimiento de sufi-
ciente biotina intracelular como para activar las enzimas carboxilasas.
La biotinidasa es una enzima clave en el reciclaje de la biotina. La falta
de actividad biotinidasa provoca una actividad reducida de carboxilasa
y un trastorno de los ácidos orgánicos conocido como deficiencia de
carboxilasa múltiple (Wolf y Heard, 1991). Las características clínicas
del trastorno son retraso del desarrollo, convulsiones, pérdida auditi-
va, alopecia y dermatitis. El retraso del desarrollo y las convulsiones
generalmente se manifiestan a los 3-4 meses de edad. También se ha
publicado el fallecimiento durante la infancia.
El inicio del tratamiento con biotina en la primera infancia, cuando
el trastorno no presenta síntomas, parece prevenir todos los rasgos de
la deficiencia de biotinidasa. Por este motivo, se ha desarrollado una
prueba de cribado y se ha añadido al CN en una serie de programas
de CN en todo el mundo (Hart et al., 1992). La incidencia de recién
nacidos identificados en estos programas tiene un amplio rango, des-
de 1 de cada 30.000 hasta 1 de cada 235.000. La incidencia media
parece ser aproximadamente de 1 de cada 60.000 (Wolf, 2012). Con
el tratamiento de biotina previo a los síntomas, prácticamente todos
los recién nacidos identificados se han mantenido normales.
Trastornos por depósito lisosómico
Los lisosomas son orgánulos necesarios para el recambio celular y con-
tienen más de 50 hidrolasas ácidas que catabolizan macromoléculas. La
deficiencia de una enzima individual o de una combinación de enzimas y
transportadores puede dar como resultado la acumulación del sustrato, y
una disfunción celular y orgánica progresiva. El fenotipo de la enfermedad
es consecuencia del tipo de sustrato y sus lugares de recambio, y la grave-
dad generalmente se correlaciona con la cantidad de actividad enzimática
residual. La incidencia de estos trastornos como grupo se estima en 1 de
cada 7.700 hasta 1 de cada 10.000 nacimientos. Actualmente es factible el
análisis directo de la actividad enzimática lisosómica en manchas de sangre
seca mediante EM/EM o técnicas de fluorimetría para varios trastornos
por depósito lisosómico (TDL): enfermedad de Fabry, enfermedad de
Gaucher, enfermedad de Krabbe, mucopolisacaridosis de tipo I (MPS-I),
mucopolisacaridosis de tipo II, enfermedad de Niemann-Pick A/B y
enfermedad de Pompe (Gelb et al., 2015). La enfermedad de Pompe y la
MPS-I son los dos tipos actualmente incluidos en el RUSP.
La enfermedad de Pompe, también conocida como glucogenosis de
tipo II, se caracteriza por la acumulación lisosómica de glucógeno, predo-
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minantemente en los músculos, como resultado de la disminución de la
actividad de la α-glucosidasa ácida lisosómica (GAA) debido a variaciones
patógenas en el gen GAA correspondiente (Leslie y Tinkle, 2013). La
enfermedad de Pompe presenta un amplio espectro en cuanto a la edad
de inicio, la afectación cardíaca y la progresión de la disfunción del mús-
culo esquelético. La forma infantil grave se manifiesta en los primeros
meses de vida y se caracteriza por una debilidad muscular progresiva grave.
La miocardiopatía está presente en la forma clásica, y sin tratamiento el
fallecimiento ocurre en el primer año de vida. La enfermedad de
Pompe de inicio tardío se manifiesta clínicamente después de 1 año de
edad, y a menudo no lo hace hasta la adolescencia o la edad adulta, como
una miopatía lentamente progresiva y una mínima afectación cardíaca.
En general, las concentraciones más bajas de GAA están asociadas con
un inicio más temprano y una mayor gravedad de la enfermedad, aunque
la correlación no es absoluta, y también se ha observado diversidad entre
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CAPÍTULO 27 Cribado del recién nacido 341
individuos con genotipos de GAA idénticos, lo que sugiere el efecto de
otros factores modificadores (Kroos et al., 2012). Además de la atención
de soporte y el tratamiento inespecífico, la terapia de reemplazo de enzimas
(TRE) está disponible y debe iniciarse tan pronto como se establezca el
diagnóstico. Los ensayos clínicos han demostrado que los lactantes en
los que se inició la TRE antes de los 6 meses y antes de la necesidad de
asistencia ventilatoria presentaron mejor supervivencia y supervivencia
independiente del ventilador comparados con los controles previos no
tratados. La incidencia general de la enfermedad de Pompe es de 1 de
cada 28.000, y el 28% son formas infantiles. El CN ofrece la oportunidad
de detectar las formas infantiles de forma temprana (22 días frente a 3,6
meses por determinación clínica) y, por lo tanto, justifica su inclusión en
el RUSP. La disminución de la actividad de GAA en la mancha de sangre
de cribado debería impulsar el análisis molecular para su confirmación.
La homocigosidad para un alelo de «seudodeficiencia» c.(1726G > A;
2065G > A) se asocia con una baja actividad de GAA similar a la observada
en pacientes con enfermedad de Pompe, pero no causa la enfermedad. Este
genotipo, que se observa aproximadamente en el 4% de los individuos de
la población asiática, dará como resultado detecciones falsamente positivas
en los análisis enzimáticos de primer nivel.
La MPS-I es un trastorno multiorgánico progresivo con caracterís-
ticas que varían en un espectro continuo de gravedad. Es causada por la
deficiencia de la enzima lisosómica α-l-iduronidasa (IDUA) (codificada
por el gen IDUA), que provoca una acumulación de glucosaminoglucanos
(o mucopolisacáridos) dentro de los lisosomas de las células afectadas
(Beck et al., 2014). La MPS-I se clasifica ampliamente dentro del sín-
drome de Hurler (MPS-I H, grave, incidencia de 1 de cada 100.000), el
síndrome de Hurler-Scheie (MPS-I H/S, atenuada, incidencia de 1 de
cada 500.000) y el síndrome de Scheie (MPS-I S). Los recién nacidos
generalmente parecen normales al nacer. La forma grave se manifies-
ta durante el primer año de vida, y los primeros signos son bastante
inespecíficos (hernia umbilical, infecciones recidivantes de las vías res-
piratorias superiores). Posteriormente se puede observar el engrosamiento
de los rasgos faciales y la deformidad en giba de la parte inferior de la
columna vertebral. La forma grave se caracteriza por displasia ósea pro-
gresiva (disostosis múltiple) que afecta a todos los huesos, disminución
del crecimiento lineal y discapacidad intelectual progresiva y profunda.
La opacidad corneal y la pérdida auditiva son frecuentes. El fallecimiento,
generalmente causado por insuficiencia cardiorrespiratoria, suele ocu-
rrir en el curso de los primeros 10 años de vida. El inicio clínico en las
formas atenuadas suele ser entre los 3 y los 10 años de edad. La gravedad
y la tasa de progresión de la enfermedad abarcan un espectro que varía
desde el fallecimiento en la adolescencia o los 20 años hasta una vida
normal complicada por la discapacidad de las manifestaciones articulares
progresivas y la enfermedad cardiorrespiratoria. La pérdida auditiva y la
enfermedad valvular cardíaca son frecuentes. La afectación neurológica y
psicomotora son limitadas en las formas atenuadas. El trasplante de células
madre hematopoyéticas (TCMH), considerado el estándar de atención
para la MPS-I grave, aumenta la supervivencia (< 5 frente al 65% a los
10 años) y reduce los rasgos toscos faciales, aumenta el crecimiento, mejora
la función cardíaca y alivia la hepatoesplenomegalia. Sin embargo, tiene
efectos limitados sobre las manifestaciones óseas y valvulares o la opacidad
corneal. Retrasa el deterioro cognitivo, pero su impacto sobre otras com-
plicaciones neurológicas es desconocido. El beneficio máximo se logra si se
realiza antes de los 2 años de edad. La TRE, disponible como tratamiento
de las manifestaciones de la MPS-I que no son del sistema nervioso central
en individuos con enfermedad atenuada, aumenta la movilidad articular,
el crecimiento y la agudeza visual, alivia la hepatomegalia y reduce el dolor.
Los resultados de TCMH y TRE están influidos de forma importante por
la carga de la enfermedad en el momento del inicio del tratamiento. La
disminución de la actividad de IDUA medida por EM/EM o fluorime-
tría en el CN sugiere la posibilidad de MPS-I, y es necesario confirmar
el diagnóstico mediante análisis molecular del gen IDUA y/o pruebas
bioquímicas de confirmación (glucosaminoglucanos urinarios, activi­
dad IDUA en leucocitos o fibroblastos). Desafortunadamente, la actividad
IDUA residual no es un factor predictivo del fenotipo, y la presencia de
342 PA RT E V I I Asistencia básica del recién nacido
alelos de seudodeficiencia hace que la interpretación de la actividad de
IDUA sea más difícil. El genotipado puede ayudar a predecir el fenotipo es­
perado si revela mutaciones con buena correlación genotipo-fenotipo
(Clarke, 2016).
Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X
La ALD-X es una de las formas monogénicas más frecuentes de una
enfermedad neurodegenerativa hereditaria. Se hereda de forma ligada
al cromosoma X, con una prevalencia de 1 de cada 21.000 hombres y
1 de cada 16.800 hombres y mujeres. Como su nombre indica, afecta
a la sustancia blanca y la corteza suprarrenal. El fenotipo clínico es muy
variable, pero las manifestaciones neurológicas están presentes en casi
todos los hombres en la edad adulta (Engelen et al., 2012). Se observan
dos presentaciones neurológicas principales en los hombres afectados:
1. La forma cerebral se manifiesta insidiosamente entre los 4 y los 8
años de edad, y los síntomas iniciales se asemejan a un trastorno por
déficit de atención o hiperactividad. La desmielinización inflama-
toria cerebral en curso produce déficits conductuales, cognitivos y
neurológicos progresivos, que conducen a un estado vegetativo y al
fallecimiento en los primeros 2-5 años posteriores al inicio. Entre los
hombres, el 35-40% desarrollan la forma cerebral infantil de ALD-X,
y un 20% adicional pueden desarrollarla a lo largo de su vida.
2. La adrenomieloneuropatía es una axonopatía lentamente progresiva
que afecta a los tractos de la médula espinal sensitiva y motora,
manifestándose como paraparesia, trastornos esfinterianos y dis-
función sexual; todos los síntomas son progresivos durante décadas.
La penetración de esta forma es del 100% en los hombres que no
presentan la forma cerebral inicialmente y del 65% en las mujeres.
La ALD-X puede presentarse como una insuficiencia corticosu-
prarrenal primaria sin evidencia de anomalías neurológicas aproxi-
madamente en el 10% de los hombres, y la afectación neurológica se
produce posteriormente. En general, la función suprarrenal es anómala
en el 90% de los niños con síntomas neurológicos y en el 70% de los
hombres con adrenomieloneuropatía.
Se ha demostrado que el TCMH detiene la inflamación en las primeras
etapas y, por lo tanto, proporciona un tratamiento eficaz para la forma
inflamatoria de la ALD-X. Sin embargo, se recomienda solamente en
personas con evidencia en la resonancia magnética (RM) de afectación
cerebral, pero con síntomas neuropsicológicos mínimos y signos neuro-
lógicos clínicos normales, ya que el TCMH puede acelerar el deterioro
neurológico y es probable que no tenga éxito si se realiza después de que
la desmielinización cerebral haya comenzado. La detección sistemática de
ALD-X por CN permite la revaluación periódica de la función cortico­
suprarrenal y la RM para la detección de hombres con enfermedad cerebral
temprana, proporcionando así una ventana de oportunidad ideal para que
el TCMH trate la forma cerebral. La C26:0 lisofosfatidilcolina (C26:0
LPC) medida por HPLC-EM/EM en la mancha de sangre seca es el bio-
marcador primario utilizado para detectar individuos con ALD-X (Matern
et al., 2013). Los individuos con una exploración positiva necesitan
análisis de ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA) y secuenciación
del gen ABCD1 para confirmar el diagnóstico. Sin embargo, el fenotipo
no puede predecirse por la concentración plasmática de VLCFA o por
la naturaleza de la variante patógena ABCD1, ya que la misma variante
patógena puede asociarse con todos los fenotipos conocidos. También se
observarán concentraciones aumentadas de C26:0 LPC en la muestra
de cribado en otros trastornos peroxisómicos, como en los trastornos del
espectro de Zellweger, en la deficiencia de la enzima peroxisómica acil-
CoA oxidasa 1 y en la deficiencia de la enzima D bifuncional.
Trastornos endocrinos
Hipotiroidismo congénito
El HC es el trastorno más común identificado por el CN habitual. Se
encuentra en 1 de cada 3.000 a 1 de cada 5.000 recién nacidos analizados
(Dussault, 1993). Las principales características clínicas del HC no tratado
son el retraso del crecimiento y el retraso en el desarrollo cognitivo que
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conduce a deficiencia mental. Si el tratamiento con dosis farmacológicas de
T4 se inicia temprano, el crecimiento y el desarrollo mental son normales.
Se utilizan dos abordajes de detección sistemática (Pass y Neto,
2009). Un método es el cribado primario de concentraciones bajas
de T4 con cribado secundario de las concentraciones altas de TSH. El
segundo método es el cribado primario de altas concentraciones de
TSH. Cualquiera de los procedimientos identifica el HC. Sin embargo,
los recién nacidos afectados pueden pasarse por alto con cualquiera
de los abordajes. Esta situación puede deberse a la falta de anomalía
en el marcador de identificación en el momento de la obtención de la
muestra. Específicamente, la concentración de T4 durante las primeras
24 h de vida en un recién nacido afectado todavía no ha disminuido
lo suficiente como para la identificación debido a la persistencia de la
T4 transmitida por la madre. Además, en el recién nacido prematuro
con HC, podría llevar 2 semanas o más el desarrollo de una elevación
de la concentración de TSH (Larson et al., 2003).
Las tasas de detección de falsos positivos informadas para el HC varían
desde aproximadamente el 0,05 hasta el 4% (Pass y Neto, 2009). Los recién
nacidos con resultados falsos positivos tienen una T4 transitoriamente baja
o concentraciones elevadas de TSH. Muchos de los que tienen concen-
traciones bajas de T4 son recién nacidos prematuros con una concentración
normal de TSH o recién nacidos con estrés perinatal y concentraciones
elevadas de TSH. Para evitar pasar por alto el HC, los programas de cribado
necesitan una segunda muestra de sangre de cada uno de estos recién
nacidos. Además de los resultados falsos positivos, una concentración baja
de T4 con un valor de TSH normal puede ser el resultado de una deficiencia
benigna de globulina de unión a T4 (Dussault, 1993; Mandel et al., 1993)
o de hipotiroidismo secundario a deficiencia hipofisaria.
Los recién nacidos con un resultado positivo en la prueba de cribado
no deben ser diagnosticados de HC hasta que las pruebas de diagnós-
tico confirmen el trastorno. Esto es especialmente cierto si la concen-
tración de TSH informada por el programa de cribado es normal. Sin
embargo, si se confirma el HC, la administración de T4 debe iniciarse
sin demora para prevenir un daño cerebral irreversible.
Hiperplasia suprarrenal congénita
La HSC causada por la deficiencia de esteroides 21-hidroxilasa ocurre
en 1 de cada 16.000 a 1 de cada 20.000 nacimientos (White, 2009).
Los recién nacidos con la forma perdedora de sal de la HSC pueden
desarrollar hiperpotasemia y fallecer rápidamente, a menudo sin un
diagnóstico específico. El diagnóstico clínico puede sospecharse en
la niña recién nacida debido a genitales ambiguos. Sin embargo, el
diagnóstico generalmente no se sospecha inicialmente en niños
o en niñas con formas atípicas de HSC en las que no se suelen
presentar genitales ambiguos. Además, las niñas recién nacidas con
genitales ambiguos podrían no ser diagnosticadas de HSC si la ambi-
güedad no es obvia, o podrían ser mal diagnosticadas como niños si la
ambigüedad está avanzada. Debido a que la asignación precisa del sexo
y el inicio del tratamiento hormonal lo antes posible son fundamentales
para un pronóstico favorable en la HSC, el CN es importante para el
diagnóstico precoz y el tratamiento inmediato con dosis farmacológicas
de hidrocortisona. En consecuencia, las pruebas de HSC se han incor-
porado en el CN habitual en la mayoría de los programas.
El cribado se basa en la identificación de concentraciones elevadas de
17-OHP, el sustrato principal de la 21-hidroxilasa, y se mide habitual-
mente con un inmunoanálisis. Desafortunadamente, en comparación
con otros análisis de CN, la especificidad del análisis de HSC es baja,
y los resultados falsos positivos de HSC en el CN son relativamente
frecuentes, con una tasa a menudo tan elevada como del 0,5%. El
hallazgo puede deberse a una concentración verdaderamente aumentada
de 17-OHP, como en el estrés perinatal y la recogida temprana de
muestras (en las primeras 24 h de vida), o puede deberse a esteroides
con reacción cruzada, como en el caso de prematuridad y bajo peso al
nacer (Al Saedi et al., 1996). Los esteroides con reacción cruzada son
producidos por la corteza suprarrenal fetal residual o como resultado de
la disminución de la eliminación metabólica en un hígado inmaduro.

Una concentración claramente aumentada de 17-OHP sugiere HSC,
y el niño debe ser remitido a un endocrinólogo pediátrico para su trata-
miento. En general, se solicita una segunda muestra de sangre a los lac-
tantes que tienen una concentración de 17-OHP ligera o moderadamente
elevada. Si el recién nacido muestra signos de enfermedad o tiene genita-
les ambiguos, se deben medir las concentraciones séricas de electrólitos.
Si estos resultados indican hiponatremia e hiperpotasemia, el niño debe
ser ingresado en el hospital sin demora, y el desequilibrio electrolítico
debe corregirse inmediatamente. También debe remitirse a consulta
de endocrinología pediátrica. Es posible aumentar el valor predictivo
positivo mediante cribado de segundo nivel utilizando métodos basados
en ADN o cromatografía líquida seguida de EM/EM, pero actualmente
estos métodos no se utilizan ampliamente por los programas de CN.
Drepanocitosis
En la mayoría de los programas de CN en EE. UU., la muestra de
sangre se analiza de forma rutinaria para detectar hemoglobinopatías.
El objetivo principal de esta prueba es identificar a los recién nacidos
con drepanocitosis para que puedan recibir profilaxis con penicilina
como prevención de la sepsis neumocócica. Los beneficios adicionales
de la detección temprana son la remisión precoz a un programa integral
de drepanocitosis y la educación temprana y el asesoramiento genético
para los padres (Smith y Kinney, 1993). Desafortunadamente, las com-
plicaciones a largo plazo aún no se pueden prevenir.
El cribado de la drepanocitosis generalmente se realiza por separación
de hemoglobinas sanguíneas anómalas y variantes que escapan de la
muestra de Guthrie mediante electroforesis o HPLC. Este procedimiento
identifica la drepanocitosis, el rasgo drepanocítico y otras hemoglobino-
patías. Además de la drepanocitosis, la mayoría de estas anomalías son
benignas. Es especialmente importante diferenciar el rasgo drepanocítico
común y benigno de la drepanocitosis mucho más infrecuente (homo-
cigosis para la hemoglobina S). Por ejemplo, la drepanocitosis afecta
aproximadamente a 1 de cada 600 afroamericanos, mientras que el rasgo
drepanocítico (estado de portador de hemoglobina S) está presente en 1
de cada 12. Los recién nacidos con rasgo drepanocítico no tienen com-
plicaciones y no deben ser diagnosticados de drepanocitosis.
Cuando se confirma la drepanocitosis, la profilaxis con penicilina
debe iniciarse tan pronto como sea posible, y el niño debe ser derivado a
un centro especializado en drepanocitosis o al hematólogo. La combina-
ción de detección y seguimiento estrecho ha sido muy efectiva para la pre-
vención de la sepsis neumocócica en recién nacidos con drepanocitosis.
Fibrosis quística
La frecuencia (1 de cada 2.000 a 1 de cada 3.000) y la gravedad de la
FQ explican su inclusión en el CN habitual. Al igual que con la drepa-
nocitosis, todavía no está disponible el tratamiento que pueda prevenir
las complicaciones más graves de la FQ. Sin embargo, el diagnóstico
temprano y generalmente previo a los síntomas a través del cribado
conduce a una terapia nutricional temprana, reemplazo de enzimas pan-
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creáticas y profilaxis antibiótica contra la infección pulmonar. Los datos
sugieren que los niños con FQ identificados en el CN tienen mejor cre-
cimiento, prevención de deficiencia vitamínica temprana y cierta ventaja
en términos de estado pulmonar en fases posteriores de la vida (Farrell
et al., 2001; McKay y Wilcken, 2008; Southern et al., 2009). Otros
beneficios del CN son la identificación de la posibilidad genética de que
los padres tengan más niños con FQ y, a través de identificación previa
a los síntomas, lo que permite a la familia evitar meses o años de demora
hasta realizar el diagnóstico correcto en un niño con problemas res-
piratorios crónicos o retraso del crecimiento (Farrell y Mischler, 1992).
El analito utilizado como marcador en el CN de la FQ es un aumen-
to de la concentración de tripsinógeno inmunorreactivo (TIR). Los
aumentos transitorios de la concentración de TIR son comunes en
recién nacidos sanos como resultado del estrés perinatal o por razones
desconocidas. En consecuencia, la tasa de resultados falsos positivos
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CAPÍTULO 27 Cribado del recién nacido 343
en el cribado de la FQ utilizando solo TIR es relativamente alta. Para
reducir esta tasa, los programas de cribado han adoptado un análi-
sis de ADN de segundo nivel con un panel de mutaciones de FQ
cuando la muestra tiene una concentración aumentada de TIR (Ferec
et al., 1995). A pesar de este abordaje de dos niveles para el cribado,
un número considerable de lactantes que no tienen FQ debe someterse
a una prueba de sudor o completar la secuenciación del ADN del gen
de la FQ antes de que se pueda descartar el diagnóstico.
Inmunodeficiencia combinada grave
La IDCG incluye más de 15 trastornos genéticos caracterizados por la
ausencia de inmunidad tanto humoral como celular, y se estima que
ocurren en 1 de cada 50.000-100.000 nacimientos. Aproximadamente el
50% de los casos se deben a mutaciones en el gen IL2RG, localizado en
el cromosoma X. La presentación de la enfermedad varía, pero, a medida
que la protección contra los anticuerpos maternos disminuye durante los
primeros meses después del nacimiento, los recién nacidos con IDCG
generalmente desarrollarán infecciones debidas a microorganismos
patógenos comunes y oportunistas. El tratamiento y la prevención de
las infecciones pueden prolongar la vida, pero no curan la enfermedad.
El TCMH precoz antes de la aparición de infecciones graves ofrece la
mejor posibilidad de curación, y ha sido posible gracias al CN.
Como la IDCG se caracteriza por una producción ausente o extre-
madamente baja de linfocitos T indiferenciados en el timo, la baja
concentración de TREC en la muestra de CN (marcador de linfocitos
T migrantes del timo recién formados) con un resultado válido para
el control interno (p. ej., ribonucleasa P) se usa para detectar recién
nacidos con IDCG (Comeau et al., 2010). Son necesarias más pruebas
para confirmar el diagnóstico en caso de un resultado del CN positivo
de alto riesgo para IDCG, como la citometría de flujo, para medir
marcadores específicos de linfocitos T y pruebas especializadas de
función inmunitaria antes de establecer o excluir el diagnóstico. Los
resultados del CN positivos con más bajo riesgo para IDCG provienen
de recién nacidos de la UCIN y, según los algoritmos del laboratorio
de prueba, pueden necesitar solamente la repetición de los análisis. Las
linfopenias no IDCG y los recién nacidos que se han sometido a una
timectomía (la mayoría de las veces durante la cirugía cardíaca) pueden
presentar valores bajos de TREC.
Pérdida auditiva
La pérdida auditiva es el defecto congénito más común, y 1 de cada 500
recién nacidos presenta una pérdida auditiva confirmada. Los recién
nacidos con pérdida auditiva no identificados antes de los 6 meses de
edad tendrán retraso del desarrollo del habla y del lenguaje, mientras
que la intervención antes de los 6 meses de edad permite que un recién
nacido con problemas de audición desarrolle un habla y lenguaje
normales. Esta justificación dio motivos a los National Institutes of
Health para recomendar el cribado de la pérdida auditiva congénita
en todos los recién nacidos en el año 1993. Por lo general, se realiza
una prueba de respuesta auditiva automática del tronco encefálico o una
prueba de emisiones otoacústicas para detectar la pérdida auditiva en
el recién nacido. Para maximizar los beneficios, la prueba de audición
debe realizarse antes de 1 mes de edad, preferiblemente antes del alta
del hospital; los recién nacidos que tienen una detección positiva deben
someterse a una evaluación audiológica para el diagnóstico antes de los
3 meses de edad, y todos los recién nacidos identificados con pérdida
auditiva deben recibir los servicios adecuados de intervención temprana
antes de los 6 meses de edad (médico, audiológico e intervención tem-
prana). Aproximadamente el 1,6% de todos los recién nacidos no pasan
la prueba de audición y son remitidos para una evaluación audiológica,
y, de ellos, el 10,3% se confirma que sufren pérdida auditiva. La ins-
cripción en los servicios de intervención temprana de los niños diagnos-
ticados de pérdida auditiva se calcula que es del 61,7%. Para un estudio
más detallado, se remite a los lectores al capítulo 109.
344 PA RT E V I I Asistencia básica del recién nacido

Cardiopatía congénita crítica
La cardiopatía congénita (CC) es la causa más frecuente de fallecimien-
to en el primer año de vida, y constituye el 3% de todas las muertes
infantiles. La enfermedad coronaria afecta aproximadamente a entre 7
y 9 de cada 1.000 nacidos vivos; un cuarto de estos pueden clasificarse
como CCC, un término que abarca los defectos cardíacos que causan
síntomas graves y que amenazan la vida y necesitan tratamiento en el
curso del primer año de vida (Centers for Disease Control and Preven-
tion, 2012). Actualmente, la oximetría de pulso, junto con una explo-
ración clínica, es el método de cribado recomendado y, por lo general,
identificará una CC que produzca hipoxemia. Este grupo representa
aproximadamente el 17-31% de los casos de CC e incluye el síndrome
del corazón izquierdo hipoplásico (SCIH), la atresia pulmonar con
tabique intacto, la tetralogía de Fallot, el retorno venoso pulmonar
anómalo total, la transposición de los grandes vasos, la atresia tricús-
pide y el tronco arterioso. Cada enfermedad tiene opciones paliativas
y quirúrgicas, con un espectro de intervenciones estandarizado para
cada una. En general, las tasas de supervivencia a 5 años después de la
intervención varían del 65 al 97%, y cinco de las siete afecciones tienen
tasas de supervivencia a 5 años superiores al 85%. Las dos enfermedades
con las tasas de supervivencia a largo plazo más bajas son la atresia
pulmonar con tabique intacto y el SCIH. La sensibilidad del cribado
para las CCC es del 30,8, el 47 y el 77% mediante oximetría de pulso
solamente, exploración clínica solamente y ambas, respectivamente.
Para un estudio más detallado, se remite a los lectores al capítulo 55.
Problemas específicos en el cribado del recién
nacido
Criterios para el cribado del recién nacido
Bajo los auspicios de la Organización Mundial de la Salud, Wilson y
Jungner (1968) publicaron un conjunto de criterios para el cribado de
enfermedades que, en general, se han aceptado como necesarias en el
cribado poblacional. Los 10 criterios establecen que: 1) la enfermedad
debe ser un problema de salud importante; 2) debe existir un trata-
miento aceptado; 3) deben estar disponibles los medios para el diagnós-
tico y el tratamiento; 4) debe haber una etapa latente reconocible o
sintomática temprana; 5) debe haber una prueba adecuada; 6) la prueba
debe ser aceptable para la población; 7) debe conocerse la evolución
natural de la enfermedad; 8) debe haber una norma que indique a
quién tratar; 9) el coste del hallazgo de casos debe ser económicamente
equilibrado en relación con la atención médica en conjunto, y 10) la
búsqueda de casos debe ser un proceso continuo.
Estos criterios se desarrollaron en un momento en que el CN estaba
en sus etapas iniciales y pensando en la detección de enfermedades
en el adulto. Por ejemplo, con respecto al primer criterio, Wilson y
Jungner reconocieron que el término importante es relativo; mientras
que la diabetes tenía una elevada prevalencia y el tratamiento podría
no influir en el resultado, la PKU era infrecuente, pero justificaron su
detección sistemática debido a las graves consecuencias que se evitarían
con un diagnóstico y tratamiento precoces.
Existe una duda sobre la relevancia actual de los criterios de Wilson-
Jungner para el CN. Idealmente, todos los criterios deberían aplicarse al
CN. Sin embargo, los avances tecnológicos han hecho que se cuestione
esta aplicación (Green y Pollitt, 1999; Levy, 1999). Como ejemplo, el
cribado que utiliza EM/EM permite la detección de trastornos graves para
los cuales puede no haber un tratamiento aceptable o consensuado o en los
cuales la evolución natural es desconocida en gran medida, desafiando el
criterio de que cualquier trastorno incluido en el cribado debe tener un
tratamiento consensuado. ¿Cómo se resuelve este dilema? No se dispone
todavía de la respuesta. Se espera que la experiencia y los hallazgos del CN
ampliado se utilicen para desarrollar un nuevo conjunto de criterios que
se aplicarán al CN. Es probable que estos criterios conserven la esencia de
la recopilación de Wilson-Jungner, pero con modificaciones importantes
que podrían aplicarse a cualquier nuevo sistema de cribado.
Resultados falsos positivos
La mayoría de los resultados positivos en el CN, especialmente cuando el
resultado es ligera o moderadamente anómalo, no se deben a una enferme-
dad. Desafortunadamente, debido a que el cribado se basa principalmente
en una medida cuantitativa, se deben atender los resultados falsos positivos.
Las concentraciones de metabolitos difieren entre los individuos, y se espera
que las curvas de distribución de los marcadores en poblaciones afectadas

• Figura 27.2 Distribución de los marcadores cuantitativos medidos en el cribado. Para la mayoría
de las enfermedades, la distribución en la población no afectada o normal se superpone a la de las
personas afectadas. La cantidad de falsos positivos (FP), falsos negativos (FN), verdaderos positivos
(VP) y verdaderos negativos (VN) depende del límite establecido.

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y no afectadas sean diferentes (fig. 27.2). En el cribado, el valor que separa
las dos curvas de distribución se establece como punto de corte.
Los valores de corte de los biomarcadores cuantitativos son esta-
blecidos por laboratorios individuales de cribado, y pueden variar entre
los diferentes laboratorios debido a las variaciones en la tecnología de
la prueba. En general, el valor de corte debe establecerse de manera
tal que sea diferente (mayor o menor dependiendo de la enfermedad)
que el percentil 99 de la concentración en recién nacidos normales y
el percentil 5 de la concentración en recién nacidos afectados (Rinaldo
et al., 2006). Sin embargo, para los trastornos que son extremadamente
raros, la población de recién nacidos afectados puede ser tan pequeña
que el establecimiento de un punto de corte adecuado se convierte en
un desafío. En estos casos, el laboratorio puede establecer empírica-
mente un límite de tres a cuatro desviaciones estándar de la media de
la población y ajustar los valores con la experiencia para minimizar
los falsos positivos sin poner en riesgo la sensibilidad. Las muestras
en las que la concentración cruza el límite establecido se consideran
positivas en la detección. Para los trastornos caracterizados por una
mayor concentración de metabolitos, las concentraciones en la mayoría
de los lactantes no afectados están por debajo del valor de corte, pero
en una pequeña proporción la concentración de metabolitos cruza
este umbral. Estos últimos resultados del cribado se consideran falsos
positivos. Debido a cierto grado de superposición en las curvas de
distribución de las poblaciones afectadas y no afectadas, estos falsos
positivos no se pueden eliminar por completo sin poner en riesgo la
sensibilidad de la detección. Además, otros factores fisiológicos, como
la inmadurez de las enzimas metabólicas, el estrés y las intervenciones
terapéuticas, pueden sesgar las concentraciones de ciertos metabolitos
y dar lugar a resultados falsos positivos. Actualmente, los indicadores
medidos por inmunoanálisis (p. ej., 17-OHP en la HSC y T4 en el HC)
o la actividad enzimática (baja actividad de GALT en la galactosemia)
están asociados con las tasas más elevadas de falsos positivos.
Los resultados falsos positivos son más frecuentes en los recién
nacidos prematuros y de bajo peso al nacer que en los recién nacidos a
término. Por ejemplo, hasta el 85% de los recién nacidos prematuros
tienen concentraciones transitoriamente bajas de T4 (Paul et al., 1998).
Los aumentos transitorios de la concentración de 17-OHP son otra
anomalía común en los recién nacidos prematuros o de bajo peso al
nacer o en quienes han sufrido estrés perinatal (Pang y Shook, 1997).
Además, una tirosinemia transitoria se observa comúnmente en recién
nacidos prematuros y de bajo peso al nacer, aunque también puede
ocurrir en recién nacidos a término (Levy et al., 1969).
Los artefactos producidos en la recogida o el transporte de la
muestra de Guthrie representan algunos resultados falsos positivos.
Como se mencionó en el estudio del procedimiento de recogida de
muestras, la obtención de la muestra a partir de una vía central puede
dar como resultado la mezcla con los aminoácidos de la solución
de NPT y, en consecuencia, un aumento falso de las concentraciones de
aminoácidos en la muestra. Incluso con la recogida correcta de mues-
tras, la NPT puede producir un aumento transitorio de las concen-
traciones de aminoácidos. La contaminación con leche (o cualquier
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bebida que contenga leche) puede provocar una elevación falsa en la
concentración de galactosa y la sospecha errónea de galactosemia. La
exposición prolongada al calor puede reducir la actividad de la GALT
en la muestra y producir una falsa impresión de galactosemia cuando
se utiliza el análisis enzimático en la detección de esta enfermedad en
un individuo. Este error es común durante el verano, especialmente
cuando la muestra permanece en un buzón durante algún tiempo.
Algunos factores conocidos que están asociados con falsos positivos se
muestran en la tabla 27.3 (Sahai y Marsden, 2009).
Con la sustitución de los análisis específicos o bacterianos tradi-
cionales, como los de PKU y EOOJA, por la EM/EM, el número
de resultados falsos positivos es claramente menor. Para la detección
de PKU, se informa de una tasa de falsos positivos del 0,05%, en
comparación con el 0,23% de los métodos anteriores (Levy, 1998).
Además, con la EM/EM, el abordaje múltiple permite un perfil de
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CAPÍTULO 27 Cribado del recién nacido 345
sustancias analizadas en lugar de un único valor de las mismas (p. ej.,
relación fenilalanina/tirosina frente a solamente una concentración
de fenilalanina para la detección de PKU), aumentando aún más la
especificidad del cribado (Chace et al. 1998; Schulze et al., 1999).
Por lo tanto, el valor predictivo positivo medio para los marcadores
primarios analizados mediante EM/EM, que previamente se informó
que era del 8-10% (Schulze et al., 2003; Wilken et al., 2003), puede
aumentar notablemente si el marcador se evalúa junto con otros meta-
bolitos seleccionados o cuando se aplica un abordaje escalonado (Frazier
et al., 2006; Sahai et al., 2007; Marquardt et al., 2012).
Los análisis de segundo nivel, como los análisis moleculares para la
FQ o los inmunoanálisis secundarios para el hipotiroidismo, se realizan
comúnmente para reducir las tasas de falsos positivos de los marcadores
primarios analizados mediante inmunoanálisis o análisis enzimáticos.
Sin embargo, los resultados falsos positivos no pueden eliminarse por
completo; por lo tanto, es importante tranquilizar a los padres, ya que
no todos los resultados anómalos del CN conllevan inevitablemente
una enfermedad, y que las anomalías transitorias o inespecíficas son
frecuentes. Aunque todos los recién nacidos con un resultado del cribado
anómalo deben someterse a pruebas repetidas, las familias deben ser
informadas de que un resultado inicial positivo puede que no tenga
repercusiones médicas. Este enfoque puede aliviar la ansiedad excesiva,
y evitar procedimientos y tratamientos de diagnóstico innecesarios.
Detección aumentada mediante el cribado
Para ciertas enfermedades examinadas mediante EM/EM, se identi-
fican muchos más recién nacidos que los números que se esperaban
anteriormente únicamente en función del diagnóstico clínico. Los
mayores incrementos se producen en los trastornos de la oxidación
de los ácidos grasos, como SCADD, MCADD y VLCADD, y en el
defecto de captación de carnitina y en tres trastornos de los ácidos
orgánicos (aciduria glutárica de tipo 1, deficiencia de 3-metilcrotonil-
CoA carboxilasa y deficiencia de β-cetotiolasa; Wilken et al. al., 2003).
Aunque los individuos con síntomas, pero sin diagnóstico, podrían
explicar algunos de los casos identificados clínicamente, es probable
que la mayor parte del exceso represente a los lactantes con formas
benignas o leves de las enfermedades que no acudieron para su aten-
ción clínica. Es importante destacar que Spiekerkoetter et al. (2003)
identificaron una mutación frecuente en pacientes asintomáticos con
VLCADD detectados por CN, y Ensenauer et al. (2004) encontraron
una mutación común, leve y quizás asintomática, en pacientes con aci-
demia isovalérica identificada mediante el cribado. Más recientemente,
Spiekerkoetter et al. (2010) han demostrado que la mayoría de los
lactantes diagnosticados de VLCADD en el CN son falsos positivos o
tienen una forma enzimáticamente muy leve del trastorno, que es más
probable que sea benigna.
Casos omitidos
El CN ha fallado en algunos recién nacidos con HC, PKU, EOOJA
intermitente, aciduria glutárica de tipo 1, tirosinemia de tipo I y otros
trastornos analizados. Se informó de errores del laboratorio o del pro-
grama como la causa más frecuente de estos casos omitidos (Holtz-
man et al., 1974). En algunos casos nunca se recogió una muestra,
como cuando los recién nacidos eran remitidos a otro hospital. Sin
embargo, en la detección de una multitud de trastornos, cada uno
con su propio biomarcador que varía con el tiempo y con los estados
fisiológicos, un recién nacido afectado ocasionalmente puede tener
concentraciones normales de biomarcadores en la muestra neonatal
simplemente porque el momento de la recogida no era el ideal para esa
enfermedad particular. Por lo tanto, los facultativos deben ejercitar su
juicio clínico y no caer en la trampa de excluir un diagnóstico, porque
presumiblemente se ha realizado el cribado de un recién nacido. Se
deben realizar pruebas específicas en cualquier paciente con síntomas
346 PA RT E V I I Asistencia básica del recién nacido
que sugieren la presencia de un trastorno, independientemente del
resultado asumido o real del CN.
Perspectivas futuras
Muchos factores están afectando al CN, como el rápido avance tec-
nológico, los abordajes terapéuticos nuevos que están cada vez más
disponibles para enfermedades que antes no tenían tratamiento, y
el soporte por grupos de apoyo familiar y ciudadanos influyentes o
legisladores que están muy dedicados a enfermedades específicas que
pueden o no estar listas para su inclusión en las pruebas de cribado.
Para hacer frente a estas presiones, el Advisory Committee on Heri-
table Disorders in Newborns and Children se reúne regularmente
para el estudio de las pruebas de CN recientemente propuestas (y
las actualmente recomendadas) y juzgar sobre la idoneidad de su
inclusión en los paneles de cribado. Este proceso ha dado lugar a la
adición al RUSP de la IDCG, la enfermedad de Pompe, la MPS-I y la
ALD-X. Otras enfermedades planteadas como candidatas son el sín-
drome del cromosoma X frágil y el síndrome de Smith-Lemli-Opitz.
Estos trastornos se evaluarán en función de su frecuencia, gravedad,
disponibilidad de tratamiento preventivo y el coste y la potencia de
la prueba de detección en sí. Algunas enfermedades se han incluido
en paneles de estados aislados en función de las influencias políticas
mencionadas anteriormente.
La adición al CN más controvertida y tal vez con el mayor alcance
posible es el cribado genético. Esta posibilidad es el resultado de la
secuenciación de próxima generación, un avance tecnológico drástico
que permite la secuenciación de nucleótidos del genoma, así como
una reducción igualmente drástica del coste de esta secuenciación
(Landau et al., 2014). El cribado genético podría ser una secuenciación del
exoma completo, lo que podría incluir todos los exones de genes selec-
cionados o incluso de todo el genoma (secuenciación del genoma
completo), que incluiría exones e intrones de genes seleccionados o
del genoma completo. Cualquiera de estos abordajes podría aplicarse
al ADN de la muestra de cribado y dar como resultado una enorme
expansión del CN, que podría identificar mutaciones de muchos tras-
tornos genéticos, metabólicos y no metabólicos, actualmente no cubier-
tos en el CN. Podría añadirse al cribado actual o podría reemplazarlo
hasta cierto punto, así como complementar el CN actual (Levy, 2014;
Howard et al., 2015).
Sin embargo, los desafíos del cribado genético serían formidables. La
mayor dificultad inicial sería la interpretación de las implicaciones clí-
nicas de los datos. Se necesitaría una gran cantidad de bioinformática.
Incluso con un alto grado de bioinformática, el significado clínico de la
mayoría de los cambios de la secuencia sería desconocido (variación de
significado desconocido). El tiempo necesario para el procesamiento e
interpretación de los datos aumentaría el período de respuesta de CN
desde los actuales 2-4 días, lo que podría retrasar el inicio del tratamien-
to de trastornos para los que el tratamiento temprano puede ser crucial.
Suponiendo que estas y otras dificultades se resolvieran, quedaría el
problema del cribado genético fundamentado en el reconocimiento de
mutaciones, lo que aumentaría en gran medida el número de niños con
variaciones benignas de trastornos que recibirían exploraciones médicas
y tal vez tratamientos innecesarios. Estos desafíos ni siquiera señalan
los servicios médicos genéticos necesarios que superarían con creces la
disponibilidad actual, la gran necesidad de pruebas de confirmación y
la gran cantidad de incertidumbre y ansiedad que generaría el cribado
genético en las familias.
Sin embargo, podría contemplarse un cribado genético mucho más
limitado. Algún grado de NGS específica de unos pocos genes clave en
los cuales las mutaciones y lo que estas conllevan son bien conocidas
podría añadirse al CN actual con un procedimiento de información del
CN en dos etapas, según el cual los resultados actuales del cribado se
informen rápidamente y los resultados del cribado genético se informen
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posteriormente. Las enfermedades señaladas serían aquellas en las
cuales el tratamiento temprano podría no ser crucial o, incluso aunque
esté disponible, el diagnóstico sería importante para definir el origen
de la enfermedad y/o por consideraciones familiares. Este cribado
necesitaría un consentimiento informado y tendría que ser construido
cuidadosamente. Para examinar estas preguntas, el National Institute
of Child Health and Human Development y el National Human
Genome Research Institute han financiado cuatro grandes proyectos
piloto de 5 años para explorar la posibilidad del CN genético. Estos
proyectos incluyen la viabilidad técnica de la aplicación de la secuen-
ciación genómica a la muestra de CN, el estudio de la eficacia médica
de la secuenciación en el contexto del recién nacido, y el abordaje de
las consecuencias éticas, legales y sociales de la secuenciación en el
CN (https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-program-
explores-use-genomic-sequencing-newborn-healthcare).
Finalmente, está el problema de la conservación de manchas de
sangre para estudios futuros. A pesar de las múltiples salvaguardas para
proteger la identidad y el anonimato de las personas, los padres y los
defensores de los derechos civiles han expresado su preocupación sobre
que la conservación de estas manchas de sangre represente una amenaza
para la privacidad de las personas, y piensan que las muestras deben des-
truirse. Si prevalece esta visión, se perderá un recurso de gran valor para
el desarrollo de pruebas nuevas y más eficaces, que se reconoce cada vez
más como uno de los elementos principales de la medicina personalizada.
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 CAPÍTULO 27 Cribado del recién nacido 346.e3

Palabras clave
Cribado del recién nacido
Metabolopatías congénitas
Hiperplasia suprarrenal congénita
Hipotiroidismo congénito
Fibrosis quística
Hemoglobinopatías
Pérdida auditiva
Inmunodeficiencia combinada grave
Cardiopatía congénita crítica
Falsos positivos
Análisis moleculares
Panel recomendado
Marcadores primarios
Problemas específicos
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 PA RTE V III Asistencia del recién nacido de alto riesgo
28
Transporte neonatal
LILA O’MAHONY Y GEORGE A. WOODWARD
PUNTOS CLAVE
• La regionalización de la asistencia neonatal intensiva mejora los resultados.
• Los sistemas muy eficaces de transporte neonatal se caracterizan por
comunicaciones centralizadas, son objeto de supervisión médica y están
en manos de equipos con formación y experiencia en la asistencia
de los neonatos enfermos.
• La asistencia adecuada durante el transporte depende
de la competencia de los equipos de traslado.
• La complejidad de la asistencia administrada al paciente no debe
disminuir en ningún momento durante el proceso de traslado.
• El médico que deriva al paciente es responsable de garantizar que
el modo de transporte elegido es el adecuado.
Controversias
• Composición y configuración óptimas del equipo de traslado.
• Con la proliferación de las unidades de cuidados intensivos neonatales
de nivel medio, determinar o anticipar qué pacientes necesitan traslado
a niveles superiores de asistencia, y cuándo.
• El método óptimo de conseguir y monitorizar la hipotermia neonatal
terapéutica durante el transporte.
L
a regionalización de la asistencia médica mejora la capacidad de
centralizar los recursos y ha mejorado los resultados del paciente.
Sin embargo, para obtener una asistencia coordinada óptima es
necesario desarrollar una infraestructura de traslado médico adecuada,
que será depurada continuamente para permitir el transporte de los
pacientes a centros regionales y para que la asistencia especializada
esté disponible y pueda ser administrada a los pacientes que lo nece­
siten. En cuanto a los centros que proporcionen un servicio básico
o especializado, habrá momentos en los que sea necesaria la asistencia
especializada, y, en cuanto a los profesionales que proporcionen la asis­
tencia especializada, habrá ocasiones en las que esté indicado el traslado
por motivos como la capacidad o una asistencia extraordinaria (p. ej.,
la oxigenación con membrana extracorpórea [ECMO]). En cuanto a
los hospitales que no cuenten con centros de obstetricia, pero a los que
se lleve a los neonatos para recibir asistencia, el traslado puede estar
indicado, y la morbimortalidad potencial de esos pacientes depende de
un transporte neonatal de gran calidad y eficiente. Aunque los traslados
a los centros de neonatos en los años sesenta y comienzos de los setenta
tenían lugar de una manera personalizada, por ejemplo, en un coche
de la policía o en una ambulancia convencional, actualmente los progra­
mas de traslado ofrecen un nivel de asistencia más sofisticado. Muchos
servicios de traslado y centros han crecido en torno a las necesidades
de cada centro, sin prestar una clara asistencia a la coordinación y a la
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regionalización de los servicios. Los sistemas competitivos, ubicados a
menudo en áreas similares o compitiendo por poblaciones de pacientes
similares, han dado lugar a la duplicación de servicios por tierra y aire
y, en ocasiones, al aumento de riesgos y de costes para los pacientes y el
personal médico en el marco de las iniciativas que pretenden mantener
o aumentar el volumen de pacientes y los ingresos. Además, las normas
nacionales e internacionales de asistencia en medicina del transporte
neonatal y pediátrico están evolucionando.
Cuando se valora el traslado de neonatos, pueden darse varias
situaciones: dentro del mismo centro, para servicios especializados
en un centro en particular, y entre centros, a menudo entre niveles
inferiores y superiores de servicios, así como entre niveles de servicio
relativamente equivalentes, por problemas de capacidad o por otros
aspectos. Los pacientes trasladados pueden requerir cuidados agudos,
relativamente estables o en distintas fases de convalecencia. Cada tipo
de traslado necesita una programación anticipada, con personal de
traslado con formación, cualificado y certificado, en las modalidades
adecuadas (p. ej., vehículos para el transporte), y con una comunicación
y relaciones intensas entre el personal médico que deriva al paciente y
el que lo recibe. Como se indica en el apartado siguiente, los contratos
para el transporte pueden minimizar las incompetencias, y permiten la
rápida aprobación y el traslado de los pacientes.
En este capítulo revisaremos los aspectos y requisitos del transporte
neonatal, comentaremos los parámetros implicados en el funciona­
miento del equipo de traslado, incluidos el equipamiento, el personal,
el modo de transporte y los aspectos médico-legales, y presentaremos
otros temas generales y específicos, como las oportunidades de mejora
de la calidad, que podrían encontrarse en un sistema de transporte
neonatal (Cornette, 2004; American Academy of Pediatrics, 2016).
Regionalización de la asistencia neonatal,
asistencia en la comunidad y acuerdos
de traslado
Perspectiva histórica
El concepto de regionalización de la asistencia y el transporte neonatal se
desarrolló a partir de la formación de estaciones neonatales y áreas intra­
hospitalarias en los años veinte y cuarenta (Oppenheimer, 1996), donde
se disponía de más recursos para la asistencia de los neonatos prematuros.
Una consecuencia de la formación de esas estaciones fue el desarrollo
de equipos y protocolos para trasladar neonatos prematuros desde otros
hospitales de área a los que cuenten con servicios especializados.
El interés por la asistencia neonatal creció en los años sesenta y
setenta, al igual que el número de hospitales que ofrecían servicios para
los neonatos prematuros. Con el fin de optimizar la asistencia adminis­
347
348 PA RT E V I I I Asistencia del recién nacido de alto riesgo
trada, la fundación March of Dimes publicó Toward Improving the
Outcome of Pregnancy: Recommendation for the Regional Development
of Maternal and Perinatal Health Services en 1976 (Committee on
Perinatal Health, 1976). El informe separaba la asistencia materna y
la asistencia neonatal en niveles basados en la complejidad, y proponía
la derivación de los pacientes de alto riesgo a centros con personal y
recursos suficientes para proporcionar la asistencia. El objetivo fue
establecer las definiciones estándar, de manera que podrían hacerse
comparaciones entre los resultados de salud, la utilización de recursos y
los costes entre los centros regionales. Las madres de alto riesgo podrían
participar activamente en la selección del servicio de obstetricia, y las
empresas podrían seleccionar los recursos sanitarios adecuados para sus
empleados. En una publicación posterior de la fundación March of
Dimes posterior, de 1993, titulada Toward Improving the Outcome of
Pregnancy: The 90s and Beyond, se reiteró la importancia de la asistencia
regionalizada y se definieron mejor los niveles de asistencia (Committee
on Perinatal Health, 1993). Las Guidelines for Perinatal Care adaptaron
e incorporaron los conceptos de la asistencia regional (American Aca­
demy of Pediatrics Committee on Fetus and Newborn and Bell, 2007;
Woodward et al., 2007). Mientras que las fuerzas motrices originales
de la regionalización en los setenta fueron la escasez de personal cen­
tralizado con formación para atender a los recién nacidos con bajo peso
al nacer (BPN) y el gasto que suponía mantener esa formación, la tecno­
logía y la experiencia clínica se extendieron fuera de los centros terciarios
regionales a finales de los ochenta y en los noventa, con la consecuente
proliferación de varias unidades de cuidados intensivos neonatales
(UCIN) de asistencia intermedia. Esta proliferación ha difuminado
muchas de las características originales entre los diversos sistemas de
asistencia. Tanto si están dirigidos por otras entidades pagadoras como
si dependen de otros factores, y con interpretaciones y aplicaciones
variadas de lo que significa la «asistencia regional», el resultado ha sido
la creación de varias opciones asistenciales (Lainwala et al., 2007),
pero sin haber mejorado necesariamente o haber alcanzado resultados
óptimos en todos los pacientes. Por ejemplo, Kastenberg et al. (2015)
encontraron que la mortalidad había aumentado significativamente en
los recién nacidos con muy bajo peso al nacer (MBPN) con enterocolitis
necrosante cuando eran atendidos en una UCIN de nivel medio y bajo
volumen en comparación con unidades de un volumen mayor y con un
estado agudo mayor. Aunque la evidencia fundamentada que demuestre
una clara relación causal entre los mejores resultados y los sistemas
regionalizados de asistencia neonatal es escasa (Rashidian et al., 2014),
comprender el impacto de los sistemas no regionalizados en la calidad
de la asistencia y los resultados del paciente ayudará a entender qué
neonatos necesitan el traslado a centros regionales de alto volumen y
mayores niveles de asistencia y cómo optimizar el uso del sistema de
transporte neonatal para cubrir esas necesidades.
Asistencia en la comunidad y traslado de retorno
La regionalización de la asistencia, las limitaciones de espacio y la
coordinación de la asistencia longitudinal contribuyen al sistema actual,
en el cual los neonatos son trasladados a niveles superiores de asis­
tencia para cubrir sus necesidades agudas o críticas, y además son
trasladados de vuelta («traslado de retorno») a los centros adecuados,
quizás más cerca de su hogar, cuando su situación crítica se ha resuelto
o estabilizado (Lynch et al., 1988; Donovan y Schmitt, 1991; Attar
et al., 2005). Las normas de regionalización deben apoyar el regreso a
los centros comunitarios de los pacientes que ya no necesiten el máximo
nivel de asistencia. La selección de pacientes para el transporte de
retorno y la asistencia en otro centro debe concordar con la capacidad
y la experiencia del hospital comunitario (Stark y American Academy
of Pediatrics Committee on Fetus and Newborn, 2004). La creciente
aplicación de la telemedicina y las tecnologías que permiten realizar
evaluaciones en tiempo real y las normas médicas puede mejorar no
solo las posibilidades de los centros y el personal médico más remotos
durante la estabilización inicial, sino que también mejora la asistencia
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continuada de los neonatos de alto riesgo. Además, las aplicaciones
de la telemedicina pueden mejorar la evaluación y la asistencia que
proporciona el equipo de traslado cuando está en la cama del paciente,
ya que pueden comunicarse en tiempo real con el personal médico
especializado del centro receptor. Kim et al. (2013) llevaron a cabo
un estudio prospectivo para evaluar el impacto de la telemedicina en
Arkansas sobre la asistencia regionalizada y la mortalidad infantil, y
encontraron que había menos recién nacidos con MBPN nacidos fuera
de los hospitales sin UCIN y un descenso global de la mortalidad
infantil en todo el estado. En un estudio multicéntrico en el que se
evaluaba el efecto de la telemedicina en neonatos con sospecha de
cardiopatía congénita (CC), Webb et al. (2013) observaron mejoras
en el diagnóstico de CC, menos traslados de pacientes, menores dura­
ciones de las estancias hospitalarias y uso de inótropos e indometacina.
La telemedicina es un área de la medicina que crece con rapidez, con
una presencia cada vez mayor en las UCIN, y también es un área de
oportunidades permanentes para desarrollar las técnicas de traslado.
Acuerdos de traslado
Aunque las entidades pagadoras a menudo dirigen la toma de deci­
siones, se desarrollan relaciones sobre el transporte de pacientes entre
varios centros mediante la formalización de contratos de traslado y
personal médico preferido o a través de relaciones históricas y perso­
nales (Attar et al., 2005). Los contratos de traslado ayudan a definir
las funciones, los conocimientos y las expectativas entre los centros y el
servicio de traslado. También ayudan a definir con detalle los aspectos
del reembolso. Estos contratos establecen las expectativas de los centros
participantes, con el objetivo final de lograr el movimiento oportuno
de pacientes desde un centro a otro (Woodward et al., 2007; American
Academy of Pediatrics, 2016). Un consejero legal debería revisar los
contratos para garantizar que se cumplen las leyes estatales (American
Academy of Pediatrics, 2016).
En un sistema de traslado de recién nacidos también tiene que
determinarse si el traslado de la madre forma parte de su ámbito de
competencia. Está claro que el desenlace de los prematuros que nacen
fuera de los hospitales y necesitan ser trasladados a centros de asistencia
terciaria o entre centros de asistencia terciaria es peor y con una mayor
morbimortalidad, como una hemorragia intraventricular (Janse-Marec
y Mairovitz, 2004; O’Brien et al., 2004; Jony y Baskett, 2007; O’Hara
et al., 2008; Baskett y O’Connell, 2009).
Varios investigadores han demostrado que la mortalidad es menor
en los partos de recién nacidos con MBPN que tuvieron lugar en
hospitales con UCIN de asistencia terciaria (Robertson et al., 1994;
Chien et al., 2001; Phibbs et al., 2007; Rautava et al., 2007). Clark
(2003) apoyó la idea de que, siempre que sea posible, las mujeres que
comienzan un parto prematuro deberían ser trasladadas al hospital
regional, y no el neonato después de su nacimiento. Sin embargo, el
estudio no tenía potencia suficiente para realizar una recomendación
respecto a la diferencia entre UCIN regionales y de comunidades
grandes (Clark, 2003). Al intentar discernir qué recién nacidos con
BPN podrían ser mejor atendidos en centros regionales de asistencia
terciaria, Vieux et al. (2006) demostraron que había factores asociados
tanto al aumento como a la disminución de la necesidad de la asis­
tencia intensiva neonatal. Estos datos ayudan al desarrollo de normas
para el transporte de mujeres durante el parto prematuro, y optimizan
el uso del transporte y los recursos comunitarios locales para garantizar
el traslado oportuno y el desenlace óptimo de la paciente.
Comunicación durante el transporte
Cuando se desarrollan y optimizan las posibilidades de traslado, uno
de los conceptos clave es la comunicación centralizada, a menudo en
forma de centro de comunicaciones. Si bien una llamada directa del
personal médico que deriva al paciente al personal médico receptor
podría parecer la manera más eficiente de iniciar una conversación
 CAPÍTULO 28 Transporte neonatal 349

• CUADRO 28.1  Características de un centro TABLA

de comunicaciones centralizado 28.1  Características de los modos de transporte
altamente operativo Distancia al
Modalidad centro receptor
• Número centralizado con acceso inmediato al sistema de traslado
o al personal del centro, 24 h al día, 7 días a la semana de transporte (km) Características
• Número de contacto publicitado, fácil de recordar, vigilado 24 h al día, Terrestre 16-32+ • Menos restricciones climatológicas
7 días a la semana • De puerta a puerta
• Una sola llamada o punto de contacto para que el personal médico • Entorno de asistencia bien iluminado
remitente cubra todas las necesidades del transporte • Espacio para la familia
• Personal específico del centro de comunicaciones con formación específica y el personal médico
para ese traslado • Eficiente en traslados urbanos
• Llamadas grabadas para mantener la garantía y la mejora de la calidad de corta distancia
Datos tomados de Southard PA, Hedges JR, Hunter JG, Ungerleider RM. Impact of a transfer center Helicóptero > 32-160 • Más rápido, > 80 km, eficacia
on interhospital referrals and transfers to a tertiary care center. Acad Emerg Med. 2005;12:653–657.
ideal para distancias
de 80-240 km
• Puede acceder a zonas menos
clínica sobre un posible traslado, hay tres formas más eficientes de accesibles
comunicación. Los que han trasladado o derivado a pacientes en sis­ • Puede ser de puerta a puerta
temas sin acceso centralizado comprenden los retos que supone trabajar Avión > 160 • Rápido en largas distancias,
a través de técnicos, mostradores, varios miembros del personal médico eficacia ideal para
y, a menudo, varios servicios para facilitar un solo traslado. Este proceso distancias > 240 km
lleva tiempo y, a menudo, resulta frustrante para el personal médico • Puede evitar problemas
que deriva al paciente, y el tiempo se emplearía mejor en evaluar y climatológicos
atender directamente al paciente. Durante la comunicación con el • Posible espacio para la familia
sistema de traslado hay elementos clave que ambas partes tienen que y el personal médico
tener en cuenta y valorar para iniciar y completar un traslado satis­ • Posibilidad de cabina presurizada
factorio del paciente: • Requiere traslado terrestre
1. Apreciar y reconocer la necesidad del traslado. a y desde los aeropuertos
2. Detectar la modalidad de traslado y sus opciones adecuadas y dis­
ponibles.
3. Identificar el centro receptor adecuado y la aceptación del personal
médico receptor. información, y en ellas debe participar el personal de traslado para
4. Verificar la disponibilidad de camas regionales y locales. que se le comuniquen directamente la información básica y los planes
5. Revisar los problemas médicos actuales. asistenciales.
6. Determinar el servicio de traslado necesario y su personal.
7. Enviar el equipo de traslado y detectar las posibles limitaciones. Modo de transporte
El acceso centralizado a través de un centro de comunicaciones
permite que todas esas funciones se desarrollen simultáneamente y que Una vez definida la necesidad del traslado e iniciadas las conversaciones
la respuesta de traslado más rápida, así como la implicación idónea de con el MRC, el proceso de traslado comienza formalmente. La decisión
todas las personas necesarias para atender a un paciente en particular sobre el modo de transporte es un aspecto importante para considerar
(American Academy of Pediatrics Committee on Fetus and Newborn en este momento y, en último término, es responsabilidad del personal
and Bell, 2007; Woodward et al., 2007) (cuadro 28.1). médico remitente, aunque el MRC también puede influir en la decisión
(tabla 28.1).
Supervisión médica Además de la distancia desde los centros remitente y receptor, que
afectará a la duración total del traslado, la decisión sobre el modo de
Un requisito clave de todo sistema es disponer de médicos responsa­ transporte depende de otras consideraciones cuando el objetivo es
bles del caso (MRC) que tengan la formación adecuada y disponibles organizar y enviar el equipo más adecuado para un paciente dado:
en el momento (también conocidos como médicos de control) (Ameri­ • Modos de transporte disponibles.
can Academy of Pediatrics Committee on Fetus and Newborn, 2007; • Categoría y experiencia médica del personal médico involucrado
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Woodward et al., 2007; American Academy of Pediatrics, 2016). en cada modo.

Un MRC debe tener formación y experiencia en el área médica de
interés, además de estar al día en cuanto a las posibilidades de tras­
lado. En la mayoría de los casos de traslado de un recién nacido, este
personal médico debería ser un neonatólogo, aunque puede haber
algunos casos en que los médicos remitentes o receptores pueden
solicitar o desear otras aptitudes médicas. Por ejemplo, el personal
médico remitente puede estabilizar temporalmente a un recién nacido
cianótico con CC, y el MRC receptor puede aportar otra opinión
médica junto con un médico intensivista consultor especialista en
cardiología. Un centro de comunicaciones puede facilitar una llamada
inicial en la cual participen varios médicos, lo cual permite presentar y
comentar el máximo nivel de conocimientos entre el personal médico.
Lo ideal es que estas llamadas telefónicas queden grabadas como
control de calidad y/o para su revisión si fuera necesario verificar la
• Estabilidad actual del paciente y posibilidad de progresión de la
enfermedad durante el tiempo de traslado previsto.
• Capacidad del centro y del personal remitente.
• Urgencia de la necesidad de intervención y asistencia definitiva del
paciente.
• Geografía y clima.
En un estudio en el que se revisaron los factores de la toma de
decisiones en relación con el modo de transporte, Quinn et al. (2015)
encontraron que la decisión de activar un helicóptero frente a una uni­
dad terrestre se tomaba no solo ante una mayor distancia (conducción
durante > 45-60 min), sino también por la percepción de afecciones
clínicas de alto riesgo, en particular, de problemas neurovasculares y
respiratorios, aún más que por problemas con la presión arterial o la
frecuencia cardíaca.

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350 PA RT E V I I I Asistencia del recién nacido de alto riesgo
Actualmente hay algunas normas, pero ningún criterio o normas
nacionales absolutas que dirijan la elección de un traslado terrestre
frente al traslado aéreo. Cada modalidad tiene sus propias ventajas e
inconvenientes. En primer lugar, los problemas que plantean ambos
modos de transporte, terrestre y aéreo, tienen que ver con la posibilidad
del estrés fisiológico y con las molestias que sufra el neonato como con­
secuencia de estímulos como la vibración y el ruido (Schierholz, 2010;
Sittig et al., 2011; Bouchut et al., 2011; Harrison y McKechnie, 2012;
Karlsson et al., 2012; Prehn et al., 2015). En consecuencia, deberán
usarse medidas adyuvantes que minimicen el estrés y las molestias,
como colchones de gel y orejeras, en la medida de lo posible. El trans­
porte aéreo también puede provocar estímulos estresantes específicos,
como las fuerzas gravitacionales durante la aceleración y el frenado,
las variaciones de la temperatura y el descenso de la humedad con la
altitud, e introduce otros problemas relacionados con la fisiología de la al­
titud que pueden afectar a pacientes con problemas respiratorios o con
atrapamiento aéreo, y también al equipo que contiene aire (p. ej., los
manguitos con tubo endotraqueal o las vías respiratorias con mascarilla
laríngea) (Woodward y Vernon, 2002; Wilson et al., 2008; Woodward
et al., 2006; Schierholz, 2010). La ley de Dalton reconoce que la presión
parcial de oxígeno ambiente disminuye a medida que aumenta la altitud,
por lo tanto, puede ser necesario presurizar la cabina y aumentar la
presión si aumenta la fracción de oxígeno inspirado. Según la ley de
Boyle, el volumen de un gas también aumenta a medida que aumenta
la altitud, ya que la presión barométrica está inversamente relacionada
con el volumen del gas. Por lo tanto, las consecuencias de esta ley pue­
den llegar a ser un problema grave para los pacientes que tienen una
colección de gas cerrada, como un neumotórax simple o en evolución,
o una neumatosis cuando se sospeche una enterocolitis necrosante.
En segundo lugar, el clima y la distancia pueden hacer que cada
modo de transporte sea más o menos accesible o razonable en un
momento dado. Por ejemplo, mientras que el transporte terrestre puede
estar disponible con mayor rapidez que el transporte aéreo porque
presenta menos limitaciones climáticas y el número de vehículos es
mayor, el tiempo total de traslado puede ser demasiado largo para las
necesidades clínicas del paciente.
Por último, cada modo de transporte tiene también limitaciones res­
pecto al número de ocupantes según los vehículos seleccionados, en especial
el transporte aéreo en helicóptero. Estas limitaciones pueden impedir el
acceso a otros pasajeros, como los padres o los familiares, e incluso posibles
miembros de la tripulación si el peso y el equilibrio es un problema.
Personal de traslado, formación y composición
del equipo
Es imperativo conocer las posibilidades del sistema de traslado y del
personal implicado para tomar decisiones sobre el modo de trans­
porte. Aunque, finalmente, sea responsabilidad del médico remitente
identificar el modo adecuado y el personal necesario para el tras­
lado, según la ley federal Emergency Medical Treatment and Active
Labor Act (EMTALA), existe la posibilidad de que los centros de
asistencia terciaria y los centros de referencia informen al personal
médico remitente sobre la programación y el uso del medio de traslado
óptimo (Bolte, 1995; Woodward, 1995). En general, los problemas
que influyen en las decisiones sobre el traslado comprenden el nivel
de asistencia actual del paciente, la urgencia de un nivel superior de
asistencia médica o equipos, las posibilidades del personal médico
actual, la estabilidad del paciente, las opciones disponibles para el
personal médico y el paciente, y la eficiencia y la calidad del proceso
de traslado. Si es posible, estos aspectos son los determinantes clave
del traslado adecuado, si bien el personal médico remitente a menudo
está consternado por el carácter agudo o la gravedad del paciente y su
principal deseo puede ser lograr la extracción del niño de su centro
lo antes posible. El personal médico puede centrarse en el proceso
de traslado, basado únicamente en la velocidad del traslado y no en
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la calidad de la asistencia. Es imperativo que los centros receptores y
de asistencia terciaria formen al personal médico remitente sobre la
importancia de su estabilización, de iniciar y mantener la calidad de
la respuesta primaria, las opciones de traslado y la asistencia definitiva
para obtener el mejor desenlace del paciente. Cuando se examina el
traslado de pacientes, el personal médico debería hacer una pregunta
sencilla: ¿estamos intentando llevar al paciente a un centro de asistencia
terciaria o llevamos la asistencia terciaria al paciente? En la mayoría de
los traslados y centros de referencia de alta eficiencia se cumple esto
último. El médico remitente espera recibir asesoría e instrucciones por
parte de la asistencia terciaria en el momento de realizar una llamada al
centro de referencia y durante el proceso de traslado (Woodward, 1995;
American Academy of Pediatrics Committee on Fetus and Newborn
and Bell, 2007; Woodward et al., 2007).
Cuando se plantee la composición del equipo de traslado, es impor­
tante considerar la calidad del personal, su pericia y experiencia, y su
capacidad para trabajar en el entorno del traslado (King et al., 2001,
King y Woodward, 2002a; King et al., 2007). Hay muchas variacio­
nes en los equipos de traslado en EE. UU. y en otros países (Karlsen
et al., 2011). Estos equipos pueden estar formados por una combinación
de médicos, enfermeras, auxiliares, terapeutas respiratorios, paramé­
dicos y otros profesionales sanitarios. Sea cual sea la formación básica
formal de cada uno de ellos, deben cumplir varios criterios para que la
eficacia del entorno de traslado sea óptima. En primer lugar, el personal
médico tiene que tener una titulación adecuada, estar autorizado para
la asistencia que presta, y ser capaz de proporcionar las valoraciones e
intervenciones que el paciente necesita actualmente o podría necesitar
durante el proceso de traslado. Por ejemplo, el servicio de recogida del
neonato tiene que ser capaz de controlar los problemas agudos y críticos
de las vías respiratorias en la población neonatal, tanto en el hospital
remitente como durante el traslado. Aunque el personal médico del
equipo de traslado podría no tener la titulación para realizar determi­
nados procedimientos en su hospital (p. ej., la intubación), tiene que
tenerla para proporcionarlos en la ambulancia. En general, esto tiene
que hacerse bajo la supervisión de un médico, que puede ser un médico
acompañante, un servicio médico online (opinión médica en tiempo
real durante el proceso de traslado) o asistencia siguiendo un protocolo
(opinión médica offline). Es importante recordar que el marco de tiempo
para el traslado es limitado, por lo tanto, es posible que el personal
no tenga que tener la pericia de un neonatólogo con experiencia para
realizar diagnósticos longitudinales o diferenciales. Sin embargo, este
personal tiene que ser capaz de realizar evaluaciones e intervenciones
en el momento, igual que un neonatólogo experto con experiencia.
De la revisión de la bibliografía sobre el traslado de pacientes pediá­
tricos se aprecia que los resultados de estos últimos han mejorado con
la especialización del personal médico. Aunque varios estudios han
analizado este aspecto en particular (Mullane et al., 2004; Belway
et al., 2006; Borrows et al., 2010; Kuch et al., 2011), el más convincente
es el estudio de Orr et al. (2009), que examinó el traslado por personal
médico variado dentro del mismo sistema. En este estudio se compararon
los resultados obtenidos en pacientes tratados por equipos de asistencia
crítica pediátrica especializada con los obtenidos por médicos generales.
Ambos equipos tuvieron la misma supervisión de las órdenes médicas,
los mismos equipos y las mismas modalidades. Los resultados de los
pacientes fueron peores cuando el tratamiento no fue proporcionado por
equipos especializados, y mucho mejores cuando la asistencia dependió
de equipos especializados. Si bien el estudio de Orr et al. y los estudios
de otros autores son convincentes, en una reciente revisión Cochrane
centrada específicamente en equipos especializados en neonatos (Chang
et al., 2015) se llegó a la conclusión de que, en ausencia de estudios clí­
nicos controlados aleatorizados, no hay evidencias de calidad que refuten
o apoyen el uso de equipos especializados en neonatos con neonatos de
alto riesgo. Evidentemente, estos equipos especializados y los resultados
de los pacientes son un área de continua investigación.
Además de la formación del personal de traslado, los MRC deben
comprender las oportunidades y las limitaciones de los servicios de

traslado, el entorno, y los riesgos y problemas que el personal remitente
podría encontrarse en cada situación y cada paciente, que podrían
exceder sus posibilidades de tratamiento o las de su centro. Es muy
importante que los MRC mantengan una comunicación clara y efi­
ciente no solo con el personal médico remitente y el relacionado con
otras disciplinas, sino también dentro del equipo de traslado.
Mejora de la calidad
En la historia de la medicina hay un interés creciente en medir y mejorar
la calidad de la asistencia proporcionada en todo el ámbito sanitario y
en cada paciente. La medicina del transporte ofrece la oportunidad de
mejorar las actividades de calidad en el campo de los pacientes ingresados,
el sistema de traslado y los centros remitentes (Chen et al., 2005; Brow­
ning Carmo et al., 2008; Lim y Ratnavel, 2008; McPherson et al., 2008;
Ramnarayan, 2009). Aunque hay normas asistenciales y recomendacio­
nes para el proceso, como las proporcionadas por la American Academy
of Pediatrics y la Commission on Accreditation of Medical Transport
Services, aún se están desarrollando puntos de referencia o normas de
medición de la calidad asistencial. Hace poco se publicó un documen­
to de consenso en nombre de la Section on Transport Medicine de la
American Academy of Pediatrics, en el que se describían 12 parámetros
de calidad del traslado de pacientes neonatos y pediátricos (Schwartz
et al., 2015). Se han propuesto los siguientes puntos de referencia y
parámetros de calidad nacionales aplicables al traslado de neonatos:
1. Desprendimiento no programado de dispositivos terapéuticos.
2. Verificación de la colocación del tubo traqueal.
3. Tiempo de movilización media del equipo de traslado.
4. Primer intento satisfactorio de la colocación del tubo traqueal.
5. Tasa de lesiones del paciente relacionadas con el transporte.
6. Tasa de errores en la administración de medicamentos.
7. Tasa de fracaso de equipos médicos utilizados en el paciente
durante el traslado.
8. Tasa de RCP realizadas durante el traslado.
9. Tasa de acontecimientos graves notificables (http://www.quality­
forum.org/Topics/SRE/List_de_SREs.aspx).
10. Hipotermia neonatal no programada al llegar al destino.
11. Tasa de lesiones de la tripulación relacionadas con el traslado.
12. Aplicación de una transferencia normalizada de la asistencia del
paciente.
En opinión de los autores, estas mediciones sirven como puntos de
referencia y permiten orientar el programa individual de mejora de la cali­
dad. Se pueden consultar sus recomendaciones en http://www.aap-sotm.org.
El control de las vías respiratorias en neonatos y pacientes pediátricos
puede ser uno de los aspectos más importantes de la atención clínica
durante el transporte, e históricamente es una de las áreas más proble­
máticas de la gestión de urgencias y prehospitalaria. Las investigaciones
basadas en la calidad reflejan esos problemas y aportan información para
orientar las mejoras. Bigelow et al. (2015) evaluaron retrospectivamente
el éxito de la intubación al primer paso en pacientes neonatos y pediá­
tricos en nueve programas de traslado durante un período de 6 meses.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
La tasa global de éxito fue del 64%, con un intervalo del 35-87%,
pero fue mayor con los equipos que tenían formación con pacientes
como competencia inicial y menor en los que solo usaron estimulación.
Smith et al. (2015) valoraron los factores de riesgo del fracaso de la
intubación entre equipos especializados en pacientes neonatos y pediá­
tricos, y encontraron tasas más altas de fracaso de la intubación en los
neonatos en comparación con los pacientes pediátricos, en particular en
los neonatos más pequeños que necesitan usar tubos de tamaño 2,5 mm
o menor. Otros factores de riesgo de fracaso fueron el uso de tubos sin
manguito, no usar sedación y no usar bloqueo neuromuscular.
La mejora de las actividades de calidad en el área del traslado es
variada, y va desde la evaluación del proceso de traslado mediante la
revisión de las llamadas grabadas hasta el seguimiento de una intu­
bación satisfactoria y de las constantes vitales durante el transporte
para mejorar la comunicación durante las transferencias habituales
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CAPÍTULO 28 Transporte neonatal 351
(Weingart et al., 2013). Sin embargo, este atisbo de la complejidad y
la capacidad del centro y del personal médico es una visión privilegiada
y debe usarse para identificar las posibilidades de formación de todo
el personal médico involucrado, y no solo para revisar las decisiones.
La formación del médico receptor y de los equipos de traslado tiene
un efecto significativo en la calidad y los resultados de la asistencia
del paciente y el volumen del futuro centro de referencias. Lo mejor
es que, una vez realizada la llamada al centro de referencia, el médico
receptor, o MRC, dirija la asistencia para que el trabajo del equipo de
traslado consista en verificar que se ha establecido el estudio diagnóstico
adecuado y se ha conseguido una estabilización adecuada. Los sistemas
que no recopilan la información adecuada ni ofrecen consejo adecuado,
o en los cuales los centros remitentes no siguen los consejos ni deciden
realizar las intervenciones necesarias, pueden suponer un riesgo para el
paciente al retrasar intervenciones que podrían ser necesarias, prolongar
el proceso de traslado y retrasar la asistencia definitiva. El equipo de
traslado, que ha invertido varias horas en la cama del enfermo para
estabilizar al recién nacido con problemas médicos o quirúrgicos,
puede perder el tiempo en un centro que no sea ideal, tiene un pequeño
número de personal con formación y posee un refuerzo mínimo, todo
lo cual prolonga el proceso de traslado, retrasa la asistencia definitiva
y podría suponer un riesgo para el propio paciente y para el equipo de
traslado (Chen et al., 2005; Haji-Michael, 2005). Además, durante este
tiempo de estabilización prolongado, todo el sistema se pone en riesgo,
porque el valioso recurso del personal especializado en el traslado de
recién nacidos no está disponible para otro paciente.
Lo ideal sería que la asistencia prestada fuera la misma en el centro
de referencia y en el centro receptor, y el desarrollo de normas prácticas
puede ser útil a este respecto. Las normas que se basan en la evidencia,
desarrolladas por expertos regionales y locales, y extendidas por los
centros remitentes y los equipos de traslado, permitirán estandarizar y
favorecer un mismo tipo de asistencia en diversas localidades. Sin embargo,
es necesario evaluar y revaluar la calidad de las normas y la competencia
de su uso para asegurar los mejores resultados. Incluso en las mejores
manos pueden presentarse acontecimientos adversos casi desapercibidos
o constatados. Es evidente que es imperativo identificar esos aconteci­
mientos, comentarlos con las familias (cuando proceda) y analizar las
causas. En varios estudios se han examinado los acontecimientos adver­
sos que se presentan en los pacientes trasladados. Van den Berg et al.
(2015) analizaron los acontecimientos adversos producidos durante 13
años utilizando su equipo de transporte neonatal en el norte de Suecia y
encontraron que estos acontecimientos tenían una importancia diversa
(desde el 53% de bajo riesgo hasta el 11% de riesgo alto o extremo),
fueron frecuentes y, a menudo, estuvieron relacionados con la logística
del transporte y los fallos del equipo. Ligtenberg et al. (2005) observaron
que un tercio de los pacientes tuvieron un acontecimiento adverso y
que el 50% de los acontecimientos adversos fueron el resultado de no
seguir los consejos del MRC. De ese grupo, el 70% de los acontecimien­
tos fueron evitables, y el 30% implicaban aspectos logísticos. En una
revisión del London Neonatal Transfer Service, Lim y Ratnavel (2008)
observaron que el 36% de sus pacientes tuvieron uno o más aconteci­
mientos adversos, y que dos tercios de los acontecimientos se debieron
a un error humano. La mitad de los acontecimientos se presentaron
antes de que el equipo llegara al centro de referencia y se debieron a
problemas con la preparación y comunicación con el paciente.
Gestión del traslado
A medida que un hospital desarrolla y optimiza un programa de trans­
porte neonatal, los expertos en medicina del transporte son una parte
integral para el éxito del programa (American Academy of Pedia­
trics Committee on Fetus and Newborn and Bell, 2007; Woodward
et al., 2007). El director médico de calidad y el director del programa, a
menudo una enfermera o un terapeuta respiratorio, son esenciales para
comprender el entorno, potencialmente complicado y problemático, de
la medicina del transporte. Dichos jefes son decisivos para identificar
352 PA RT E V I I I Asistencia del recién nacido de alto riesgo
las expectativas, funciones y responsabilidades a lo largo del proceso
de traslado, incluida la supervisión del centro de comunicaciones y el
desarrollo y difusión de las expectativas del centro de referencia.
Las responsabilidades del centro remitente cuando se traslada a los
pacientes son:
• Estabilizar y preparar al paciente antes del traslado.
• Tomar la decisión adecuada para trasladar al paciente.
• Elegir el proceso de traslado y el destino adecuados.
• Obtener el consentimiento de la familia para el traslado, incluido
el modo y el centro receptor.
• Comentar e iniciar un plan de estabilización con el médico al cargo.
• Comunicar claramente cuando las intervenciones propuestas que­
dan fuera del ámbito del centro remitente o no pueden hacerse.
• Estar presente y participar en paso de la asistencia al equipo de
traslado y al servicio receptor.
A su vez, el centro receptor y el equipo de traslado también tienen
unas expectativas claras:
• Tener disponibilidad inmediata para la consulta del paciente.
• Ser capaces y estar cualificados para hacer recomendaciones claras
y concisas.
• Determinar con rapidez si son capaces de aceptar al paciente para
el traslado.
• Asegurarse de que el personal del centro receptor está preparado
para la llegada del paciente y del equipo de traslado.
• Documentar la interacción con el centro remitente y las recomen­
daciones que haga.
Sobre todo, es necesario que el equipo se asegure de que se dispone
de las habilidades y tratamientos adecuados y de que se administran
durante el proceso, desde la llamada del centro de referencia hasta la
instalación definitiva, y de que se pasa sin incidentes a cada punto de
asistencia. El equipo tiene que comunicarse adecuadamente con los
médicos del paciente, y debe documentar de manera clara y concisa
sus consejos, intervenciones y actividades para que la asistencia del
paciente sea la adecuada y proteger al servicio de traslado.
Seguridad del traslado
Es fundamental mantener la seguridad del sistema de traslado y de su
personal médico, y debe evaluarse y asegurarse antes de que se traslade
a ningún paciente. Los vehículos tienen que ser seguros y cumplir los
estándares para el transporte aéreo o terrestre, el personal tiene que estar
entrenado y con formación en la asistencia de neonatos, tiene que tener
el título adecuado y ser competente, y los pacientes tienen que tratarse
de la manera más adecuada y profesional. Además, la logística del viaje
tiene que incluir un entorno seguro, incluidos el uso de cascos y de trajes
resistentes al fuego en los casos que vuelen en helicóptero, sujeciones
en tres puntos y los asientos adecuados en la ambulancia. El personal
médico no debe ponerse en riesgo por no ir sujeto o por estar en una
zona en la cual la presencia de desechos no asegurados o un equipo mal
colocado pueden causar daños, al personal médico o al paciente. Es
esencial que se cumplan todas las reglas y regulaciones de los viajes aéreos
y terrestres (Clawson, 2002; King y Woodward, 2002b; Levick, 2006;
Greene, 2009; National Highway Traffic Safety Administration, 2009).
Es importante saber que tanto el transporte aéreo como el terrestre
tienen sus riesgos. La industria del transporte aéreo sufrió un revés por
los accidentes aéreos trágicos y mortales (Greene, 2009; National Trans­
portation Seguridad Board Accident Database, 2009). Esto hizo que
la industria, y el gobierno de EE. UU., investigasen estos incidentes y
dieran recomendaciones para mejorar la seguridad durante el traslado
(Fact Sheet–FAA Initiatives to Improve Helicopter Air Ambulance
Safety, 2014; Flight Safety Foundation/Aerosafteyworld, 2008). Requi­
sitos como las horas de servicio de los pilotos, las restricciones climá­
ticas, las reglas de vuelo controlado por instrumentos, con equipos de
evitación terrestre, y gafas de visión nocturna ayudan a reducir el riesgo
del transporte. Aunque las ambulancias por tierra se usan mucho más y
el riesgo de lesiones y muerte es evidente, la tasa de mortalidad es menor
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en los accidentes de ambulancias que en los accidentes aéreos (King y
Woodward, 2002b; Becker, 2003; Becker et al., 2003). Muchos sis­
temas no permiten que las ambulancias excedan los límites de velocidad
existentes, y solo pueden usar luces y sirenas para identificarse durante
la respuesta a una urgencia, no para permitir que el vehículo evite o
ignore las normas de tráfico (Clawson, 2002). También es necesario
que las ambulancias dispongan de los equipos adecuados, y el personal
médico de todos los sistemas de traslado debe revisar las directrices más
recientes del Committee on Trauma del American College of Surgeons
y la American Academy of Pediatrics sobre el equipo adecuado para las
ambulancias (American Academy of Pediatrics, American College of
Emergency Physicians, American College of Surgeons, et al., 2014).
Un problema que deben atender los equipos de traslado es que la
distinción de los recursos médicos, como la presencia de un equipo
especializado en neonatos, puede traducirse en una escasez de recursos y
en la posible necesidad de racionalizarlos. Es posible desarrollar equipos
con personal diversificado, con habilidades cognitivas y prácticas com­
plementarias y que trabajen en la calificación adecuada de las peticiones
de traslado, para asegurar el nivel óptimo de asistencia del paciente en
el centro y el transporte seguro. Se ha intentado varias veces desarrollar
herramientas de calificación de los pacientes neonatos y pediátricos para
su aplicación por el personal médico, como son el Mortality Index for
Neonatal Transport, el Modified Clinical Risk Index for Babies, la Risk
Score for Transported Patients, y el Transport Risk Index of Physiologic
Stability (TRIPS) (Lee et al., 2001; Broughton et al., 2004a, 2004b; Mar­
kakis et al., 2006). Es muy interesante que el TRIPS sea una herramienta
validada que puede calcularse en una única evaluación, y se ha demostrado
que se correlaciona con la mortalidad en la UCIN. Los autores del TRIPS
han validado recientemente el TRIPS-II, la aplicación del TRIPS en un
período de 12-24 h después del ingreso en la UCIN, y encontraron que
se correlaciona con la gravedad de la enfermedad, no solo en el ingreso,
sino también hasta 24 h después (Lee et al., 2013). Dada la simplicidad
y la facilidad de uso, el TRIPS y, posiblemente, también el TRIPS-II son
un ejemplo de herramientas de puntuación que pueden aplicarse tanto
en el ámbito del traslado como en el entorno hospitalario, y reflejan el
deterioro clínico o la mejoría en el tiempo.
Cuidado centrado en la familia
La investigación sobre equipos de traslado ha demostrado que el cui­
dado orientado hacia la familia, como en otras áreas de la asistencia
sanitaria, es un componente importante del traslado (Woodward y Flee­
gler, 2000, 2001; Granrud et al., 2014; Mullaney et al., 2014; Joyce
et al., 2015; American Academy of Pediatrics, 2016). Las familias que
han sido objeto de un seguimiento formal aprecian la oportunidad de
participar en la atención a su hijo, y su estrés y ansiedad son mayores
cuando no acompañan a su hijo durante el traslado (Mullaney et al., 2014;
Joyce et al., 2015). No obstante, en el traslado de los recién nacidos hay
ocasiones en las cuales hay dos pacientes que pueden necesitar atención
en dos ubicaciones diferentes. Una madre que ha tenido un parto por
cesárea y que ha dado a luz a un neonato grave que requiere el traslado a un
centro pediátrico especializado con asistencia intensiva neonatal es uno de
estos ejemplos. Los equipos de traslado deben ser sensibles a los problemas
y las posibilidades de los familiares, e incluirlos en el proceso cuando
sea posible. Es evidente que, cuando los padres ayudan o acompañan a
los miembros del equipo de traslado durante el transporte de pacientes
críticos, no están allí para evaluar la habilidad médica del personal médico,
sino para apoyar a su hijo. También es una gran oportunidad para que el
equipo de traslado demuestre a la familia que su paciente está en manos
seguras y profesionales.
Aspectos médico-legales
La medicina del transporte tiene muchos aspectos médico-legales,
como cualquier otro componente del sistema médico (Williams, 2001;
Woodward, 2003; Hedges et al., 2006; Fanaroff, 2013; American

Academy of Pediatrics, 2016). La Health Insurance Portability and
Accountability Act es un componente necesario de la planificación
y realización del servicio de traslado. La sesión de pacientes no debe
tener lugar en un área pública ni mediante vías de comunicación
públicas, donde podría escucharse la información específica del caso.
Como se ha comentado anteriormente, un requisito de la EMTALA
es que el médico remitente elija el modo de transporte adecuado y
garantice que el proceso de traslado y el hospital receptor son los ade­
cuados para ese paciente en particular. No se debe trasladar a los
pacientes si están inestables y la capacidad de estabilizarlos está dis­
ponible en el centro de asistencia inicial. Si un paciente tiene que ser
trasladado para recibir asistencia mientras está inestable –una situación
frecuente entre los pacientes muy graves que necesitan una asistencia
que no está disponible en el centro remitente–, se tiene que obtener
el consentimiento de la familia, que a su vez tiene que declarar que
comprende los riesgos y beneficios potenciales del proceso. En la
práctica, a menudo hay pacientes inestables que son trasladados de
niveles de asistencia inferiores a otros superiores, porque el nivel de
asistencia que se puede proporcionar en el centro remitente no es el
óptimo para el niño. Este motivo es válido para un traslado frente a
los traslados de pacientes agudos inestables por incentivos financieros
u otros económicos.
La responsabilidad médica del traslado es un proceso compartido.
Antes de que el centro remitente contacte con un centro receptor
o un equipo de traslado, toda la responsabilidad médica recae en
el personal médico remitente. Una vez que el equipo receptor ha
aceptado al paciente y ha ofrecido su opinión, la responsabilidad
médica pasa a ser un proceso compartido. El médico remitente retiene
la mayor parte de la responsabilidad, además del control médico del
paciente, a lo largo del proceso hasta que el equipo de traslado haya
abandonado el hospital remitente. Es importante saber que la mayoría
de los equipos de traslado y su personal no tienen privilegios en los
hospitales remitentes y trabajan según las normas y supervisión del
equipo médico remitente. Los equipos de traslado que actúan de
manera independiente, o un personal médico remitente que no esté
disponible cuando llegue el equipo de traslado, suponen un riesgo
no solo para el paciente, sino también para el médico remitente y el
equipo de traslado.
Sin embargo, habrá momentos en los cuales habrá falta de acuerdo
sobre la asistencia óptima que debe administrarse. Esta situación
puede ser problemática y tiene que gestionarse de la mejor mane­
ra. Nunca es adecuado que un conflicto evidente entre el personal
médico se manifieste a la cabecera del paciente, delante de los fami­
liares. La manera más adecuada de controlar una situación que no
pueda mitigarse con facilidad consiste en implicar al MRC con una
llamada telefónica al médico remitente en una conversación a nivel
de compañeros. Ha habido casos de equipos de traslado que, por
acceder a la petición del personal médico remitente de no realizar
procedimientos avanzados en el hospital de origen, han tenido que
acabar realizándolos en una ambulancia terrestre o aérea, que es
una ubicación mucho menos deseable. Lo ideal es que todos los
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
desencuentros y las valoraciones de los distintos tratamientos se
comenten de manera colegiada.
Como se ha comentado anteriormente, es imperativo dejar cons­
tancia de toda la información recibida y de los consejos ofrecidos.
Si hay que investigar problemas sobre la asistencia proporcionada
antes o durante el transporte, una documentación clara y apropia­
da será la mejor defensa. Además, muchos centros utilizan líneas
grabadas (p. ej., digitales, en cinta u otro proceso de grabación
recuperable) entrantes y de asesoría. Esta es otra manera de revisar,
formar y garantizar que se ha proporcionado la información adecua­
da con un estilo de comunicación eficaz. El uso de conversaciones grabadas
con revisiones frecuentes, con fines de formación y garantía de calidad,
puede tener un gran valor. La revisión por asesores legales permite
definir el tiempo que deben conservarse los materiales grabados para
mejorar la calidad o como anexo grabado al paciente.
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CAPÍTULO 28 Transporte neonatal 353
Asistencia al paciente durante el transporte
Los objetivos clínicos principales de todo traslado de un recién nacido
son, entre otros, los siguientes, y deben establecerse durante la fase de
estabilización inicial antes de salir del centro remitente y se mantendrán
hasta la transferencia al centro receptor:
• Vía respiratoria segura y permeable.
• Respiración y oxigenación adecuadas.
• Termorregulación, en especial en los neonatos prematuros, con un
objetivo de 36-37 °C (excepto según se indique para la encefalopatía
hipóxico-isquémica).
• Normoglucemia, con un objetivo de glucosa de 50-200 mg/dl.
• Presión arterial y perfusión adecuadas.
• Asistencia adecuada y específica de la afección, por ejemplo, para
el mielomeningocele.
La capacidad del equipo de conseguir estos objetivos asistenciales
puede afectarse en función del estado clínico del paciente, pero también
del grado de preparación del equipo y de su habilidad y experiencia para
asistir a neonatos muy graves. En consecuencia, el abordaje general a
todo traslado de un recién nacido comprende garantizar la disponibili­
dad del equipo adecuado, como una incubadora y tubos endotraqueales
para los neonatos prematuros más pequeños, la formación de los miem­
bros del equipo que puedan atender al neonato enfermo de la mejor
manera posible, la disponibilidad de los medicamentos adecuados
para situaciones específicas, como la prostaglandina E1 (PGE1), y una
comunicación perfecta con el MRC.
Prematuridad extrema y límites de viabilidad
De los aproximadamente 4 millones de nacimientos de neonatos vivos
que tienen lugar cada año en EE. UU., aproximadamente el 10% son
prematuros (< 37 semanas de gestación), y el 1,5% son recién nacidos
con MBPN (< 1.500 g) (Hamilton et al., 2015). El método más eficaz
para trasladar a neonatos muy prematuros es hacerlo antes del parto,
sirviendo la madre como vehículo para ello, pero en ocasiones esto no
es posible, y el recién nacido muy prematuro nace inesperadamente
en el centro remitente. Los neonatos nacidos a las 23-26 semanas
fuera de centros terciarios tienen una morbimortalidad mayor que los
que nacen en centros especializados (Cifuentes et al., 2002; Phibbs
et al., 2007; Rautava et al., 2007; EXPRESS Group et al., 2009; Mahes­
hwari y Luig, 2014). Cuando llegan al hospital de referencia, el neonato
prematuro se expone a todas las variables del entorno extrauterino,
con la complejidad añadida de tener que ser trasladado a otro centro
capaz de cubrir sus necesidades. Una mayor duración del transporte, la
menor edad gestacional y una acidosis grave antes del traslado se han
asociado a un mayor riesgo de deterioro clínico y una mortalidad mayor
en los trasladados de recién nacidos con MBPN (Wilson et al., 2012;
Arora et al., 2014). En un estudio, las probabilidades de deterioro
aumentaron 1,33 veces cada 5 min de tiempo de traslado (Arora
et al., 2014). La mayoría de los equipos de traslado de recién nacidos
se consideran extensiones de la UCIN. El equipo pone en marcha y
proporciona gran parte de la asistencia neonatal del mismo nivel de
complejidad que el hospital receptor, pero en un entorno distinto. Es
este entorno cambiante el que representa retos únicos, tanto para el
paciente como para el cuidador. Estos problemas se amplificarían en
caso de un desastre natural, cuando se necesitan asistencia y traslado
para neonatos prematuros (Gershanik, 2006; Espiritu et al., 2014).
La viabilidad humana está limitada en gran medida por la fisiología
del desarrollo pulmonar, y actualmente parece situarse en las 22-24
semanas de gestación (Pignotti y Donzelli, 2008) y los 400 g (American
Academy of Pediatrics, 2016). Desafortunadamente, para los equipos
de traslado y el personal médico de los hospitales remitentes puede ser
difícil determinar qué neonatos que nacen en el límite de la viabilidad
deben reanimarse y tratarse con una asistencia neonatal intensiva y
cuáles no (American Academy of Pediatrics Committee on Fetus and
Newborn y Bell, 2007; Buchanan, 2009). Estas decisiones se toman
354 PA RT E V I I I Asistencia del recién nacido de alto riesgo
en conjunto con la familia, los miembros del equipo de traslado, y los
médicos remitentes y receptores (Tyson et al., 1996; Gunderman y
Engle, 2005; Ahluwalia et al., 2008), y, en último término, dan lugar al
traslado del paciente, incluso cuando la probabilidad de supervivencia
sea mínima. La telemedicina puede ser útil para facilitar la toma de
decisiones en esos casos difíciles.
Termorregulación
Los problemas con la termorregulación neonatal siguen siendo un
factor contribuyente principal a la morbimortalidad de los neonatos
en todo el mundo, y son un problema en particular para el transporte
neonatal. Durante el transporte, los neonatos entran y salen a menudo
de varios entornos diferentes, con amplias variaciones de temperatura
y humedad. Aunque un neonato normal a término puede ser capaz de
manifestar una respuesta homeotérmica significativa, usando su sistema
nervioso simpático para la vasoconstricción periférica, los prematuros
carecen del aislamiento de grasa subcutánea para proteger su tempe­
ratura central. En varios estudios recientes que utilizaban el TRIPS,
se encontró que la temperatura inestable fue responsable del deterioro
clínico durante el traslado, mostrando hasta el 57% de los neonatos un
deterioro clínico (Goldsmit et al., 2012; Romanzeira y Sarinho, 2015).
En un estudio se observó un aumento de la mortalidad en los neonatos
con deterioro clínico (Goldsmit et al., 2012). Skiöld et al. (2015)
identificaron los factores asociados a la temperatura inestable antes
del traslado, y encontraron que ser recién nacidos con MBPN y usar
soporte respiratorio fueron factores predictivos de temperatura ines­
table a la llegada al centro receptor. Es evidente que deberían tomarse
medidas para minimizar la temperatura inestable durante el traslado,
como la temperatura adecuada de la incubadora y usar paquetes de gel
químico y envoltura cutánea oclusiva de polietileno para mantener la
temperatura, en especial para los recién nacidos con MBPN (Vohra
et al., 2004).
Aunque la humedad contribuye al control de la temperatura del
neonato, en especial en los recién nacidos BPN, también es importante
para el aporte de gases en los que reciben soporte respiratorio mecánico
(Sousulski et al., 1983). La respiración con gases secos afecta al epitelio
de la vía respiratoria en recién nacidos con MBPN y puede provocar
hipotermia secundaria a su gran relación entre su gran superficie y
su masa corporal, y su volumen minuto respiratorio relativamente
grande (Fassassi et al., 2007). Mientras que las complicaciones del
respirador se reducen y la termorregulación mejora si se proporciona
calor y humedad exógenos en los gases, no es frecuente que se usen
sistemas de humidificación con calor activo durante el transporte
neonatal. También se han usado intercambiadores pasivos de calor y
humedad higroscópicos para la ventilación mecánica convencional de
corta duración y con algunos tipos de ventilación de alta frecuencia
(Schiffmann et al., 1997; Schiffmann et al., 1999; Fassassi et al., 2007).
En todos los recién nacidos, una situación igualmente importante
es evitar la hipertermia. Si bien se ven temperaturas elevadas en neo­
natos cuando aumenta el metabolismo basal o en presencia de crisis
convulsivas prolongadas, deshidratación o infecciones, la causa más
frecuente de hipertermia neonatal es la temperatura y la humedad
ambiente altas (Baumgart, 2008).
Surfactante
El tratamiento sustitutivo con surfactante ha demostrado ser uno de los
avances más significativos en la asistencia neonatal intensiva (Liechty
et al., 1991; Horbar et al., 1993; Schwartz et al., 1994; Rojas-Reyes et al.,
2012). Se consiguen efectos favorables, tanto con la administración
profiláctica (definida como la administrada en los primeros 10-30 min
de vida) como con la de rescate (en las 12 h siguientes al nacimien­
to), en especial en los neonatos con un peso extremadamente bajo
al nacer (Kendig et al., 1991; Soll, 2000; Rojas-Reyes et al., 2012).
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La administración del surfactante puede complicarse con la obstrucción
de la vía respiratoria, instilación en el bronquio principal derecho o
en el esófago, bradicardia, hipotensión y, más raramente, hemorragia
pulmonar. Estas complicaciones llevaron al Committee on Fetus and
Newborn de la American Academy of Pediatrics a recomendar que los
«neonatos prematuros y a término que reciban surfactante deben ser
controlados por el personal del nido y del traslado que cuenten con la
pericia técnica y clínica para su administración de manera segura y para
afrontar la enfermedad multiorgánica» (Engle and American Academy
of Pediatrics Committee on Fetus and Newborn, 2008).
Dada la posibilidad de que se produzcan cambios fisiológicos rápi­
dos y ante el riesgo de complicaciones, la administración de surfactante
no debe comenzar en el trayecto entre centros. Aunque la investigación
sobre la manera óptima de administrar el surfactante aún continúa, la
tecnología futura podría llegar a permitir que el surfactante se admi­
nistre sin intubación traqueal. La administración del surfactante a
través de un pequeño catéter intratraqueal mientras el neonato respira
espontáneamente con presión positiva continua en la vía respiratoria
(CPAP) del receptor, una técnica conocida como tratamiento con sur-
factante mínimamente invasivo (Kribs et al., 2007), es tan eficaz como
las técnicas que utilizan la intubación traqueal, y en algunos estudios
se demostró la reducción de la morbimortalidad (Aguar et al., 2014;
More et al., 2014; Göpel et al., 2015; Kribs et al., 2015). En varios
estudios, incluidos los estudios controlados y aleatorizados basados en
UCIN (Rojas et al., 2009; Dani et al., 2010), se ha demostrado el éxito
del método INSURE (Verder et al., 1994; Keszler, 2009): intubar-
surfactante-extubar frente a la CPAP para evitar las posibles secuelas y
complicaciones de la ventilación mecánica prolongada en prematuros.
Este método no se ha estudiado en el entorno de un traslado; sin
embargo, hay estudios preliminares de los parámetros que pueden
servir como criterios de elegibilidad para identificar en qué neonatos
podría ser segura la extubación de la CPAP y obtener buenos resultados
antes de que salgan del centro remitente (Priyadarshi et al., 2015). Aún
no se ha demostrado que la administración del surfactante en aerosol
sea mejor que la administración por el tubo endotraqueal (Berggren
et al., 2000; Mazela et al., 2007).
Actualmente, los preparados de surfactante más usados en EE. UU.
proceden de extractos de pulmón de animales. Estos surfactantes
requieren refrigeración, y los equipos de traslado normalmente los
transportan en pequeños recipientes enfriados con paquetes de gel. El
lucinactant, un surfactante sintético, requiere un soporte con adverten­
cia especial para convertirlo de gel a líquido antes de la administración,
lo que aumenta el nivel de dificultad a su administración durante el
transporte neonatal (Kattwinkel, 2005; Moya et al., 2005). Dado que
es posible que los hospitales comunitarios más pequeños no tengan
surfactante disponible, el equipo de traslado debe transportarlo como
parte de sus suministros médicos.
Después de la administración del surfactante, la monitorización
de la distensibilidad pulmonar y el ajuste del respirador mientras el
paciente aún está en el centro remitente puede prolongar el tiempo
de traslado, pero también limita las complicaciones clínicas evitables.
Insuficiencia respiratoria hipóxica
La insuficiencia respiratoria hipóxica describe un grupo heterogéneo
de trastornos neonatales que tienen en común el deterioro de la oxige­
nación y la necesidad de ventilación mecánica, principalmente el sín­
drome de dificultad respiratoria, el síndrome de aspiración de meconio
y la hipertensión pulmonar persistente del recién nacido (HPPRN). El
transporte entre centros del recién nacido con insuficiencia respiratoria
hipóxica puede ser peligroso, con un riesgo elevado de deterioro del
paciente y de complicaciones del tratamiento.
La ventilación mecánica durante el transporte neonatal puede
lograrse con diversos dispositivos, si bien no todos los modos de res­
piradores mecánicos se han modificado para su uso en un entorno

móvil. Los recién nacidos, incluidos los muy prematuros nacidos a
las 28-32 semanas de gestación con grados menores de enfermedad,
se pueden tratar con éxito con CPAP (Murray y Stewart, 2008)
utilizando diversas interfaces, desde la mascarilla facial a gafas nasales
o una cánula nasal (Jani et al., 2014). Según una revisión de la escasa
literatura sobre el tema (Trevisanuto et al., 2005), la vía respiratoria
con mascarilla laríngea neonatal podría ser útil. Esta modalidad es
particularmente interesante, ya que el éxito de la intubación neonatal
es muy variable en los programas de traslado, las especialidades y los
pacientes. Se ha demostrado que la sedación y el bloqueo neuromus­
cular aumentan el éxito de la intubación (Smith et al., 2015), y así lo
recomienda la American Academy of Pediatrics (Kumar et al., 2010).
No obstante, es necesario ser cauto al valorar el empleo de agentes
paralizantes, si la capacidad de establecer la vía respiratoria o de
ventilar al paciente es dudosa, por ejemplo, porque el personal médico
no tiene experiencia en el tratamiento de neonatos o con vías res­
piratorias difíciles.
El uso de óxido nítrico inhalado (iNO) está aprobado en recién
nacidos a término o casi a término con insuficiencia respiratoria
hipóxica y signos clínicos o ecográficos de hipertensión pulmonar.
La administración de iNO a recién nacidos con HPPRN reduce la
necesidad de ECMO (Clark et al., 2000; Lowe y Trautwein, 2007).
Al aumentar la disponibilidad de las UCIN comunitarias, es fre­
cuente que el tratamiento con iNO comience antes del traslado
a un centro de asistencia terciaria. Una vez administrado el iNO,
el cese brusco del tratamiento puede dar lugar al rápido deterio­
ro clínico por la hipertensión pulmonar de rebote; por tanto, es
esencial continuar este tratamiento durante el transporte (Kinsella
et al., 1995). Los equipos de traslado también pueden plantear el
inicio del tratamiento con iNO en recién nacidos a término y casi
término con insuficiencia respiratoria hipóxica. Si el centro remitente
no tiene la capacidad de realizar una ecocardiografía, el personal res­
ponsable del traslado debe valorar minuciosamente la posibilidad
de lesiones por una CC que puede provocar la descompensación
clínica por el iNO, incluido el retorno venoso total anómalo y las
lesiones dependientes del flujo ductal derecha-izquierda, como en
la estenosis aórtica muy grave.
El motivo para comenzar la administración de iNO durante el
traslado es reducir la reactividad vascular pulmonar y aumentar la
estabilidad durante el transporte. No obstante, no hay estudios pros­
pectivos que determinen si esta práctica afecta al desenlace del paciente.
Durante el transporte, el iNO se ha administrado utilizando varios
sistemas de traslado diferentes, como aeroNOX, iNOvent e INOmax DS
(Kinsella et al., 1995; Tung, 2001; Kinsella et al., 2002; Lutman y
Petros, 2008). El uso de iNO en combinación con ventilación de alta
frecuencia en centros que no dispongan de ECMO puede complicar
el proceso del traslado. Si el equipo de traslado no puede proporcionar
una ventilación móvil de alta frecuencia, se recomienda que el hospital
remitente realice una prueba con ventilación mecánica convencional
antes del traslado para establecer si el neonato puede tolerar la tran­
sición.
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Tanto la ventilación de alta frecuencia en chorro como la ventilación
de alta frecuencia con interrupción del flujo se han configurado y usado
con óxido nítrico durante el transporte (Honey et al., 2007; Mainilli
et al., 2007). El oscilador de alta frecuencia que se utiliza habitualmente
en muchas UCIN no puede emplearse en los traslados terrestres y no
está configurado para los traslados en helicóptero o avión. Sin embargo,
incluso con esas tecnologías, con el iNO se consigue mejorar el estado
del 30-40% de los neonatos muy graves solo temporalmente, y acaban
necesitando un nivel de asistencia superior (Kinsella et al., 2002; Fakio­
glu et al., 2005).
En los pacientes con insuficiencia pulmonar o cardíaca que no
responden al tratamiento médico máximo, la ECMO convencional
se usa a menudo como tratamiento puente para permitir que los
pulmones, el corazón o ambos se recuperen. Lo ideal es que los cen­
tros que no cuentan con la capacidad de ECMO tengan criterios
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CAPÍTULO 28 Transporte neonatal 355
prospectivos para orientar el transporte de los recién nacidos antes
de que se necesite la canalización para la ECMO. En algunos casos,
el estado del paciente es tan inestable que el transporte convencional
no puede llevarse a cabo de forma segura. Algunos programas cuentan
con la capacidad de ofrecer ECMO móvil, durante la cual se canaliza
a los pacientes para la ECMO antes del transporte o cuando llega
el equipo de traslado. En este último caso, normalmente se incluye
personal médico y quirúrgico especializado en ECMO en el equipo
de traslado. En un estudio reciente, los diagnósticos más frecuentes
asociados a la necesidad de ECMO neonatal fueron el síndrome de
aspiración meconial, hipertensión pulmonar persistente, sepsis y
hernia diafragmática congénita (Broman et al., 2015). La ECMO
móvil también beneficia a los pacientes que ya reciben ECMO en un
centro terciario y que necesitan el traslado para recibir tratamientos
avanzados en centros cuaternarios, como trasplante de corazón o de
pulmón y corazón (Wilson et al., 2002; Wagner et al., 2008; Cabrera
et al., 2011). El transporte en avión o ambulancia predomina como
la modalidad principal para el traslado con ECMO, lo cual es lógico
dado el tamaño del equipo y el equipo implicado. Sin embargo, en un
estudio reciente se determinó que el 5% de los traslados con ECMO
tuvieron lugar en helicóptero (Broman et al., 2015).
Los recursos y habilidades necesarios para llevar a cabo la ECMO
de manera segura y coherente en el entorno del transporte han limita­
do, por su complejidad, el número de programas de traslado con posi­
bilidades de ECMO móvil (Coppola et al., 2008; Cabrera et al., 2011;
Broman et al., 2015), y el número de centros en todo el mundo que
tienen programas pediátricos o neonatales de traslado con ECMO de
larga duración y un volumen relativamente grande es escaso. Aunque
no disponemos de datos publicados para establecer los criterios que
definan el número de traslados con ECMO necesarios para mantener
la competencia o afectar a la mortalidad, en la literatura reciente se
sugiere que los centros que tienen al menos 20-30 casos con ECMO
neonatal y pediátrica al año tienen tasas de supervivencia mayores
que los que cuentan con un volumen menor (Cabrera et al., 2011;
Freeman et al., 2014; Broman et al., 2015). Estos datos apoyan la
regionalización del servicio de traslados con ECMO para optimizar
las habilidades y el rendimiento del equipo de traslado, así como los
resultados del paciente, dados la baja frecuencia y el alto riesgo de
esos traslados.
Aspectos neurológicos
La encefalopatía hipóxico-isquémica afecta aproximadamente a 1 de
cada 1.000 a 2 de cada 1.000 recién nacidos a término (du Plessis y
Volpe, 2002; Shah, 2010). En varios estudios aleatorizados sobre hipo­
termia terapéutica (con una temperatura central de 33,5 °C durante
72 h) en neonatos a término y en una revisión Cochrane reciente se
ha demostrado la reducción del resultado combinado de muerte y dis­
capacidad por problemas de desarrollo neurológico hasta los 7 años de
edad cuando se compararon los neonatos sometidos a hipotermia con una
población control (Gluckman et al., 2005; Shankaran et al., 2005; Sim­
bruner et al., 2010; Shankaran et al., 2012; Jacobs et al., 2013; Azzopardi et
al., 2014; Natarajan et al., 2014). Según estudios clínicos y normas
actuales, el enfriamiento debería iniciarse en las 6 h siguientes a la
lesión. Cuando el traslado se retrasa en el centro remitente o es un
traslado desde un centro alejado, la espera para iniciar el tratamiento
con hipotermia hasta su llegada al centro receptor podría retrasar un
tratamiento que se ha demostrado beneficioso. Los primeros estudios
clínicos, más grandes, no abordaban estos aspectos con respecto al
traslado de pacientes muy graves, pero en varios estudios de casos
(Anderson et al., 2007), piloto (Eicher et al., 2005) o unicéntricos,
y en un estudio clínico aleatorizado y multicéntrico reciente (Zane­
lli et al., 2008; Azzopardi et al., 2009; O’Reilly et al., 2013; Akula
et al., 2015; McNellis et al., 2015) se ha demostrado la viabilidad y la
seguridad de la hipotermia controlada durante el transporte. Dados los
posibles beneficios de la hipotermia terapéutica iniciada en el momento
356 PA RT E V I I I Asistencia del recién nacido de alto riesgo

oportuno, los equipos de traslado deberían plantearse iniciar la hipo­ • CUADRO 28.2  Criterios de hipotermia neonatal
termia terapéutica, si es posible, antes de llegar al centro de referencia
terapéutica durante el transporte
(cuadro 28.2).
Si se cumplen los criterios de hipotermia terapéutica, el enfria­ 1. El paciente debe cumplir los siguientes criterios:
miento se consigue con métodos pasivos (sin calentamiento activo) o • ≥ 36 semanas de gestación
activos, como la colocación de paquetes de enfriamiento desechables • Peso al nacer > 1.800 g
en el tronco y la cabeza con monitorización continua de temperatura • Menos de 6 h de edad
rectal o esofágica. Uno de los problemas es la regulación fiable de la • Gasometría en la primera hora, si está disponible: pH ≤ 7,15 y déficit
temperatura y la monitorización durante el proceso de traslado con de bases ≥ 10
cualquiera de los métodos de enfriamiento, y se ha observado que • Sin anomalías congénitas graves
el 50% o más de los neonatos no alcanzan la temperatura objetivo • Plan de asistencia completa continuada
durante el traslado (O’Reilly et al., 2011; Akula et al., 2013). En 2. Criterios adicionales a los criterios de elegibilidad anteriores:
un estudio controlado y aleatorizado reciente (Akula et al., 2015) se • Y gasometría en sangre en la primera hora: pH ≤ 7 o déficit de bases
investigó el uso de un dispositivo de enfriamiento con servocontrol ≥ 16
durante el traslado, y se encontró no solo un mejor control de la • O no hay gasometría disponible o gasometría en la primera hora:
temperatura (se alcanzaron las temperaturas objetivo en el 89% del pH 7-7,15 o déficit de bases 10-16
tiempo frente al 49% con los métodos pasivos y activos tradicionales), Y ambos:
pero la hipotermia terapéutica también se consiguió más rápidamente • Puntuación Apgar a los 10 min ≤ 5 o ventilación mecánica al
nacer ≥ 10 min
en comparación con los métodos de enfriamiento pasivos y activos
• Acontecimiento perinatal agudo:
tradicionales (Akula et al., 2015). En el Reino Unido, el 70% de
• Sufrimiento intrauterino
los equipos de traslado usan ahora dispositivos con servocontrol, y • Rotura o prolapso del cordón
ninguno usa métodos de enfriamiento activo sin servocontrol (Shar­ • Rotura uterina
ma, 2015). Actualmente, los únicos dispositivos de enfriamiento con • Traumatismo/hemorragia maternos
servocontrol aprobados por la Food and Drug Administration de • Parada cardiopulmonar
EE. UU. pesan entre 35 y 59 kg, significativamente más que el que 3. Y cualquiera de los siguientes:
se usa en el Reino Unido (6,8 kg) y también en el estudio de Akula • Encefalopatía moderada o grave
et al. (2013). Considerando las limitaciones de peso y equilibrio • Crisis convulsivas
del transporte aéreo, los dispositivos más pesados podrían ser una Tomado de McNellis E, Fisher T, Kilbride HW: Safety and effectiveness of whole body cooling therapy
adición significativa y, posiblemente, prohibitiva para la mayoría de for neonatal encephalopathy on transport. Air Med J. 2015:34(4):199–206, modificado de Shankaran
los programas de vuelo. S, Laptook AR, Ehrenkranz RA, et al. Whole-body hypothermia for neonates with hypoxic-ischemic
encephalopathy. N Engl J Med. 2005:353:1574–1584.
La hipotermia terapéutica es el estándar de asistencia de la asfixia
perinatal, y con nuevos estudios es posible que estén más claros los
medios fiables de continuar o iniciar esta práctica durante el transporte.
TABLA  Pasos para el transporte óptimo de neonatos
Cardiopatía congénita 28.2 con cardiopatía congénita
Para el transporte del neonato con CC se sigue el mismo procedimiento Todos los pacientes Pacientes intubados
general que para el traslado de cualquier otro neonato muy grave.
No obstante, los neonatos con CC complejas necesitan a menudo • Obtener un acceso vascular • Asegurar y registrar la posición
alguna intervención terapéutica, para lo cual se precisa el apoyo de seguro del tubo endotraqueal
varios servicios especializados, como el cirujano cardiotorácico pediá­ • Garantizar el acceso vascular • Poner la sonda nasogástrica
para la reposición de volumen u orogástrica
trico y el cardiólogo (Stark et al., 2000; Allen et al., 2003), a los que
cuando no se infunden para descompresión
quizás también haya que trasladar al centro especializado (Castaneda
inótropos o PGE1 • Mantener la DA, incluidos
et al., 1989; Penny y Shekerdemian, 2001). Es importante saber que • Evitar interrumpir la infusión líquidos y fármacos
la asistencia preoperatoria de estos pacientes afecta a los resultados y la de PGE1 • Proporcionar la sedación
mortalidad en el postoperatorio (Wernovsky et al., 1995; Mahle y Wer­ • Mantener la normotermia adecuada
novsky, 2000; Mahle et al., 2000; Wernovsky et al., 2000; Robertson para minimizar el consumo
et al., 2004; Simsic et al., 2007). En algunos casos, el neonato tendrá un de oxígeno
diagnóstico prenatal de CC, y el equipo diseñará planes de tratamiento
DA, dieta absoluta; PGE1, prostaglandina E1.
específicos de la enfermedad, por ejemplo, inicio del tratamiento con
PGE1 a la llegada de un neonato con una lesión dependiente de un
conducto persistente que esté clínicamente estable. En otros casos,
la CC se sospecha en un neonato muy grave con signos de colapso plan de tratamiento durante el traslado habrá que incluir al cardiólogo
cardiovascular, y el equipo de traslado tiene que estar preparado para pediatra, al neonatólogo o al intensivista del hospital receptor mien­
iniciar el tratamiento, por ejemplo, con PGE1, o para limitar otros, tras el neonato esté aún en el hospital remitente, orientando así el
como líquidos y oxígeno, para controlar un diagnóstico posible, pero momento y la urgencia del traslado, la implantación de una vía y las
aún no confirmado. Tanto si la presencia de la CC se sospecha como recomendaciones para el control de las vías respiratorias y la adminis­
si se confirma, el equipo de traslado tiene que estar preparado para tración de oxigenoterapia (tabla 28.2).
tratarla. El algoritmo de reanimación neonatal es aplicable en presencia
Para optimizar el tratamiento, es vital mantener la comunicación de CC (Johnson y Ades, 2005), pero debe modificarse en determinados
con el centro receptor especializado desde el principio. El éxito del casos. En presencia de hipoxemia que no responde a la oxigenoterapia,
traslado implica dos fases: desde el personal del hospital remitente a de insuficiencia cardíaca congestiva o de shock es necesario prestar
su equipo de traslado y especialistas, y desde el personal de traslado del atención simultáneamente al soporte vital avanzado del neonato y
centro remitente al personal del hospital receptor. No puede pasarse garantizar que el conducto arterioso sigue permeable.
por alto la necesidad de una comunicación precisa y detallada entre Debe mantenerse una vía respiratoria estable que permita la oxi­
los equipos respectivos. Siempre que sea posible, a la hora de diseñar el genación y la ventilación adecuadas de los alvéolos antes del tras­

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lado. El personal médico con formación intubará a los neonatos muy
graves con CC conocida que acuden con cianosis grave o colapso
circulatorio, después de la premedicación con sedación y bloqueo
neuromuscular. También es importante disponer de un acceso venoso
fiable, y la monitorización arterial es útil para evaluar continuamente
la presión arterial, el estado acidobásico y el intercambio de gases.
Pueden necesitarse la reposición de volumen, el soporte inótropo y la
corrección de la acidosis metabólica para mejorar el gasto cardíaco y
la perfusión tisular. Cuando se sospeche una CC del neonato, pero no
se haya confirmado, se valorará la presencia de sepsis y se iniciará el
tratamiento antibiótico empírico.
Oxigenoterapia
La oxigenoterapia es un vasodilatador pulmonar y un vasoconstrictor
sistémico potente, y puede afectar negativamente a la fisiología del
neonato con ventrículo único y también a los biventriculares con comu­
nicación interventricular no restrictiva o comunicación de grandes
vasos. La vasodilatación pulmonar inducida por el oxígeno disminuye
la resistencia vascular pulmonar y aumenta el flujo sanguíneo pulmonar
a expensas del flujo sanguíneo sistémico, con lo que se reduce el gasto
cardíaco sistémico en algunos casos. En caso de CC conocida, se usará
la oxigenoterapia y se establecerán las saturaciones de oxígeno objetivo
mediante las normas establecidas para las lesiones específicas o tras
mantener una consulta con el MRC. El ajuste del oxígeno a través de
una cánula nasal o una mascarilla facial hasta una saturación periférica
objetivo del 75-85% corresponde normalmente a un flujo sanguíneo
adecuado en los sistemas pulmonar y sistémico. Normalmente, no se
necesita mantener saturaciones de oxígeno altas y, de hecho, su uso
disminuye el aporte de oxígeno a los tejidos periféricos. En caso de
hipoxemia neonatal de causa desconocida, cuando se sospeche una CC
se continuará con la oxigenoterapia hasta que se descarte la CC en el
ecocardiograma, ya que la hipertensión pulmonar grave también es un
diagnóstico diferencial con la indicación de oxigenoterapia.
Tratamiento con prostaglandina E1
La PGE1 es el tratamiento de referencia para la estabilización de una
CC con dependencia del conducto (CCDC) diagnosticada, pero a
menudo se inicia en neonatos hipóxicos de causa desconocida cuando
la CCDC es posible, pero no se ha confirmado. En un estudio que
revisaba la precisión diagnóstica de la CC en función de los hallazgos
clínicos de un equipo de traslado, Gupta et al. (2014) encontraron
que no había un único factor predictivo aislado de CCDC y con­
cluyeron que era un reto establecer este diagnóstico fuera de un centro
especializado. En otro estudio, los mismos autores (Gupta et al., 2013)
estudiaron el efecto de la PGE1 administrada a neonatos con CCDC
o con HPPRN, y encontraron que, cuando la PGE1 se administraba a
neonatos con hipertensión pulmonar persistente, estos se recuperaban
más rápidamente y que no se observaban acontecimientos adversos
durante el transporte.
En el caso de una CC diagnosticada antes del parto, la dependencia
del conducto ya está determinada. En estos casos es fundamental
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mantener su permeabilidad. Siempre que sea posible, se deben pre­
parar infusiones de PGE1 antes de la llegada al centro remitente, y su
administración comenzará de inmediato. La PGE1 puede administrarse
a través de una vía central o de un catéter intravenoso periférico, e
incluso, en situaciones de urgencia en las que no se puede obtener el
acceso intravenoso, a través de un catéter umbilical o una vía intraósea.
En los neonatos con sospecha de CC cuyo conducto ha comenzado a
cerrarse, normalmente después de las primeras 24 h de vida, se necesita
PGE1, y la respuesta es inmediata si la permeabilidad del conducto es
esencial para la hemodinámica del neonato. En todos los casos, si el
paciente no responde a la posología adecuada, puede significar que
el diagnóstico de CCDC es incorrecto, el conducto no responde a
la PGE1 (lo que puede suceder en neonatos más mayores) o no hay
un conducto arterial presente. A menudo, el estado del paciente con
una lesión dependiente del conducto mejorará mucho si se inicia el
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CAPÍTULO 28 Transporte neonatal 357
TABLA  Efectos adversos de la infusión
28.3 de prostaglandina E1
Más frecuentes Menos frecuentes
• Hipotensión debida • Crisis convulsivas
a vasodilatación • Obstrucción de la salida
• Apnea gástrica
• Exantema • Hiperostosis cortical
• Fiebre • Leucocitosis
Datos tomados de Kramer HH, Sommer M, Rammos S, Krogmann O. Evaluation of low dose
prostaglandin E1 treatment for ductus dependent congenital heart disease. Eur J Pediatr.
1995;154:700–707; Lewis AB, Freed MD, Heymann MA, Roehl SL, Kensey RC. Side effects
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by prostaglandin E1 in neonates. J Pediatr. 2001;138:263–265, y Teixeira OHP, Carpenter B,
MacMurray SB, Vlad P. Long-term prostaglandin E1 therapy in congenital heart defects. J Am
Coll Cardiol. 1984;3:838–843.
tratamiento con PGE1 y el traslado al centro de referencia de cardiología
ya no es tan urgente.
En casos aislados, el neonato puede presentar una inestabilidad pro­
gresiva tras comenzar el tratamiento con PGE1. Se trata de un hallazgo
diagnóstico importante que hace pensar en una CC con obstrucción del
flujo sanguíneo fuera de las venas pulmonares o de la aurícula izquierda.
Los siguientes son tipos de CC que no responden al tratamiento
con PGE1:
• Síndrome del corazón izquierdo hipoplásico con agujero ovalado
restrictivo o tabique interauricular intacto.
• Variantes de atresia mitral con agujero ovalado restrictivo.
• Transposición de grandes arterias con tabique interventricular
intacto y agujero ovalado restrictivo.
• Retorno venoso pulmonar anómalo total con obstrucción de la vena
pulmonar común.
Si se presenta un deterioro clínico del neonato a pesar del tratamien­
to con PGE1, está indicado obtener un ecocardiograma de urgencia
seguido por el traslado inmediato a la unidad de cardiología (Penny
y Shekerdemian, 2001). Se mantiene cierta controversia sobre si el
tratamiento con PGE1 debe continuar en esos casos aislados, pero,
sobre todo, la ausencia de respuesta es un marcador de algunas formas
raras de CC que no responden al tratamiento médico y requieren una
intervención quirúrgica o no invasiva urgente.
Aunque la PGE 1 es fundamental para el tratamiento de la
CCDC, cabe esperar varios acontecimientos adversos que se asocian
a su administración, en particular en el neonato prematuro, en el
cual son más frecuentes (tabla 28.3). La apnea y la hipotensión se
manifiestan habitualmente durante las primeras horas de adminis­
tración, pero pueden presentarse en cualquier momento durante la
infusión. La reposición de líquidos normalizará la presión arterial
en los casos de hipotensión (Kramer et al., 1995). Si la hipotensión
es resistente a la administración de líquidos, debe valorarse otra
causa de esta (p. ej., conducto restrictivo, derrame pericárdico,
disfunción miocárdica o sepsis), y se tendrán preparados fármacos
inótropos. La hipotensión es un hallazgo tardío en el shock car­
diógeno neonatal, y se debe tratar antes del traslado, en la fase de
estabilización.
El perfil de efectos secundarios de la PGE1 hace necesaria la moni­
torización cardiorrespiratoria continuada durante el transporte, si
bien suele requerir por sí sola intubación y ventilación mecánica sin
la presencia de apnea significativa o recurrente (Kramer et al., 1995;
Browning Carmo et al., 2007). Es improbable que las infusiones
de PGE1 en dosis bajas causen una apnea que requiera ventilación
mecánica, y el traslado de los neonatos puede ser seguro sin que se
establezca una vía respiratoria artificial en la mayoría de los casos
(Carmo y Barr, 2005).
358 PA RT E V I I I Asistencia del recién nacido de alto riesgo
TABLA  Características de los catéteres arteriales
28.4 umbilicales en posición alta y en posición baja
Alta Baja
• Punta del catéter por encima • Punta del catéter por debajo
del diafragma, por debajo de las arterias renales,
de la arteria subclavia izquierda, por encima de la bifurcación
∼T6-T10 aórtica, ∼L3-L5
• Menor riesgo de complicaciones
vasculares
• Sin aumento significativo
de las secuelas
Datos tomados de Barrington KJ. Umbilical artery catheters in the newborn: effects of position
of the catheter tip. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD000505, y Hermansen MC,
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Acceso vascular
Los catéteres umbilicales venosos y arteriales son útiles para estabilizar
y trasladar a los neonatos muy graves, incluidos los que tienen CC.
No obstante, hay un margen de tiempo en el cual se puede acceder
a cada vaso: normalmente, el catéter venoso umbilical (CVU) puede
implantarse hasta 1 semana de edad, mientras que el catéter arte­
rial es problemático después de 72 h aproximadamente. Además, la
colocación de estas vías no está exenta de riesgo. Aparte del riesgo
de infección, los recién nacidos con CC tienen un riesgo mayor de
episodios tromboembólicos debido al desarrollo incompleto de los
mecanismos de coagulación, las luces de los vasos pequeños y los es­
tados de bajo flujo. También hay un riesgo continuo de embolización
sistémica de aire y macropartículas en recién nacidos con cortocircuito
derecha-izquierda intracardíaco. Hay una gran controversia sobre
la implantación óptima de un catéter arterial umbilical (CAU) en
neonatos prematuros, si bien los datos sobre neonatos a término con
CC son escasos (tabla 28.4).
La implantación alta o baja de los catéteres se asocia a un mayor
riesgo de complicaciones, al igual que la implantación por debajo
del nivel de L5 (Hermansen y Hermansen, 2005). El CVU debe
implantarse, si es posible, en la unión vena cava inferior/aurícula dere­
cha o en la aurícula. No siempre es necesario obtener una posición
ideal del CAU o CVU para la estabilización y traslado del paciente, y
la manipulación de las vías y la confirmación de su posición pueden
retrasar el traslado al centro de asistencia terciaria. Se desconoce la
relación riesgo-beneficio con estas vías umbilicales en el neonato
con circulación dependiente del conducto. La necesidad del acceso
central debe valorarse en función del estado clínico del neonato y su
estabilidad para el traslado.
Urgencias quirúrgicas
Como la mayoría de los nacimientos tienen lugar en hospitales que
carecen de UCIN o de servicios quirúrgicos neonatales, la necesidad
de la evaluación o intervención quirúrgicas es una causa frecuente del
traslado entre centros. Mientras que algunos problemas quirúrgicos no
son urgentes, relativamente, hay varios diagnósticos que representan
afecciones que verdaderamente ponen en peligro la vía del niño y en
los cuales la estabilización y el traslado precisan recursos especializados
y con experiencia.
Hernia diafragmática congénita
La hernia diafragmática congénita (HDC) se presenta con un espectro
de gravedad variado, se asocia a hipoplasia e hipertensión pulmonar,
y puede ser aislada o estar acompañada por otras malformaciones
congénitas. Los avances en la tecnología ecográfica han facilitado el
diagnóstico prenatal hasta en el 60% de los fetos con HDC (Gallot
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et al., 2007). En una revisión sistemática reciente se demostró que el
resultado era mejor en recién nacidos en los cuales la HDC se diagnos­
ticó antes del parto o que nacieron en un centro de asistencia terciaria
(Logan et al., 2007b). Los recién nacidos con HDC no diagnosticada
tienen un riesgo alto de complicaciones.
Los siguientes aspectos son importantes para el traslado de
neonatos muy graves con sospecha o diagnóstico de HDC (Logan
et al., 2007a, 2007b; Grisaru-Granovsky et al., 2009):
• Asegurar la vía respiratoria con intubación endotraqueal si hay
dificultad respiratoria.
• Abordaje respiratorio: ventilación suave.
• Dejar margen a una hipercapnia permisiva.
• Limitar las presiones máximas en la vía respiratoria.
• Usar volúmenes corrientes bajos.
• Dejar la respiración espontánea en la medida de lo posible, con
uso prudente de sedación y agentes neuromusculares.
• Descomprimir el intestino con una sonda nasogástrica u orogástrica
conectada a una aspiración baja intermitente.
• Mantener la presión arterial sistémica adecuada con líquido e inó­
tropos según necesidades.
Si bien aún hay cierta controversia sobre la función de la ECMO
en los recién nacidos con HDC, se valorará detenidamente el traslado
a un centro de gran volumen con posibilidades de ECMO (Grushka
et al., 2009; Morini et al., 2006).
Defectos de la pared abdominal
El tratamiento adecuado de un recién nacido con gastrosquisis o
con onfalocele es fundamental durante las primeras horas de vida,
y el nacimiento en un centro de asistencia terciaria se ha asociado
a mejores resultados (Quirk et al., 1996). Además de la necesidad
inicial de reanimación y soporte cardiorrespiratorio, el tratamiento
correcto del intestino o saco expuesto mejora las posibilidades del
recién nacido de éxito de la reparación y funcionalidad intestinal
a largo plazo.
Aunque en las normas actuales se propone una edad gestacional
estimada de 38 semanas para la cesárea programada, la media de la
edad gestacional de los recién nacidos con gastrosquisis era antes de
36,6 semanas (Lausman et al., 2007). Muchos neonatos afectados
son pequeños para su edad gestacional (Baerg et al., 2003) y, al igual
que sucede con otros neonatos ligeramente prematuros o con res­
tricción del crecimiento, los pacientes con gastrosquisis tienen riesgo
de hipotermia e hipoglucemia. La pérdida de calor se exacerba por
la gran superficie de los intestinos expuestos, que también actúan
como fuente de pérdida de líquidos. La prevención de la pérdida
de calor y líquidos puede lograrse colocando la parte inferior del
cuerpo del neonato, incluidos los intestinos, en una bolsa de trans­
porte (p. ej., una bolsa intestinal o de Lahey) antes de introducir al
paciente en la incubadora caliente para el transporte. Las pérdidas
significativas de líquido tienen lugar a través de la mucosa expuesta, y
es posible que el paciente necesite una reposición intensiva de líqui­
dos (120-150 ml/kg/día). Debe considerarse el uso de antibióticos
en presencia de factores de riesgo de sepsis, tras la revisión con un
cirujano pediátrico.
Los neonatos con gastrosquisis tienen riesgo de afectación vascular
intestinal, ya que el pedículo vascular que contiene el aporte arterial y el
drenaje venoso del intestino tiene que atravesar un defecto de la pared
abdominal relativamente pequeño. El personal de traslado tiene que
vigilar estrechamente el aspecto del intestino para detectar los signos de
congestión venosa o isquemia. Se recomienda trasladar al neonato en
decúbito lateral, con soporte del intestino expuesto para evitar tensiones
o torsiones. Se ha descrito la pulsioximetría intestinal para monitorizar
la isquemia de estos tejidos a través de una tienda transparente, pero
no se ha estudiado como herramienta durante el traslado entre centros
(Kim et al., 2006). La afectación vascular del intestino es una urgencia
quirúrgica, y la comunicación con el centro receptor es esencial para
coordinar una intervención urgente.

El traslado de un neonato con onfalocele tiene consideraciones simi­
lares, si bien el riesgo de pérdida de calor y líquidos es mínimo si el saco
no se ha roto. Los neonatos con onfalocele tienen más probabilidades
de presentar otros defectos congénitos (p. ej., CC) que los nacidos
con gastrosquisis. Además, el onfalocele gigante se asocia a menudo
a insuficiencia respiratoria causada por la disfunción diafragmática,
la hipoplasia pulmonar o ambas, y puede requerir asistencia con un
respirador.
Todos los neonatos con gastrosquisis o con onfalocele necesitan una
sonda nasogástrica u orogástrica de gran calibre, por un íleo funcional o
una obstrucción intestinal que pueden presentarse en caso de estenosis
o atresias asociadas. En general, no se recomienda canular los vasos
umbilicales, salvo si han fracasado otros métodos de acceso vascular.
Atresia esofágica y fístula traqueoesofágica
La atresia esofágica, con o sin fístula traqueoesofágica, se diagnostica
habitualmente en el primer día de vida por el aumento de secreciones,
la mala alimentación y la dificultad respiratoria. Las consideraciones
generales para el traslado comprenden la implantación de una sonda
de tipo depósito de gran calibre para la aspiración continua de la bolsa
esofágica proximal, la colocación del neonato (decúbito prono con el
cabecero de la cama elevado) y soporte respiratorio si está indicado.
La aspiración directa de las secreciones traqueales puede hacerse con
una fístula traqueoesofágica proximal o distal. El personal de tras­
lado médico debe ser consciente de que los neonatos con una fístula
traqueoesofágica distal (de tipo C), que se caracterizan por la presencia
de aire en el tubo digestivo, tienen riesgo de insuflación gástrica e intes­
tinal a través de la fístula cuando se utiliza la respiración con presión
positiva. Deben evitarse la ventilación con mascarilla y bolsa, y la CPAP.
Si el neonato necesita intubación endotraqueal, el tubo endotraqueal
debe situarse tan cerca de la carina como se tolere, intentando situar
la punta distal más allá de la fístula y minimizar el inflado directo
del segmento esofágico distal con gas a presión. En casos extremos
se ha descrito la rotura gástrica con neumoperitoneo, que requiere
paracentesis de urgencia, laparotomía o ambas (Maoate et al., 1999).
Vólvulo del intestino medio
La malrotación con vólvulo del intestino medio puede ser un aconte­
cimiento catastrófico que desemboca en isquemia intestinal y shock,
y representa una urgencia quirúrgica. La presentación clínica más
frecuente del vólvulo del intestino medio es el vómito biliar, que es
un signo inespecífico de obstrucción intestinal. Es esencial que la
evaluación del recién nacido con vómito biliar sea rápida para agilizar
una intervención quirúrgica inmediata que prevenga la progresión de la
insuficiencia vascular a una necrosis intestinal real. La serie radiológica
del tubo digestivo alto es la prueba de elección para diagnosticar la
malrotación y el vólvulo del intestino medio, si bien algunos médicos
han descrito resultados satisfactorios con el estudio ecográfico para
identificar la relación con los vasos mesentéricos superiores (Lampl
et al., 2009; Shew, 2009).
Cuando se sospeche un vólvulo del intestino medio, el neonato
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
deberá ser atendido con rapidez en un centro con radiología y cirugía
pediátricas. La asistencia del neonato con sospecha de vólvulo del
intestino medio durante el traslado entre centros es principalmente
de soporte, e incluye las intervenciones circulatorias con reposición
de líquidos intravenosos, la corrección de las anomalías metabólicas
y la descompresión gástrica con sonda nasogástrica u orogástrica de
gran calibre.
Enterocolitis necrosante
La enterocolitis necrosante es relativamente frecuente en los neonatos
prematuros, y cerca del 30% de los recién nacidos con enterocolitis
necrosante necesitarán una intervención quirúrgica en forma de lapa­
rotomía o colocación de un drenaje peritoneal (Guthrie et al., 2003).
Los neonatos con enterocolitis necrosante moderada o grave se tras­
ladarán a un centro con cirugía pediátrica. La asistencia durante el
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CAPÍTULO 28 Transporte neonatal 359
transporte es principalmente de soporte e incluye líquidos intra­
venosos, antibióticos de amplio espectro, corrección de anomalías
metabólicas y descompresión gástrica. La insuficiencia respiratoria
es frecuente como consecuencia de la alteración del control de la
respiración y la elevación del diafragma por la distensión abdominal.
Ante los cambios de altitud, los neonatos con aire libre intraperitoneal
o neumatosis significativos corren riesgo de desarrollar hipertensión
intraabdominal y síndrome compartimental abdominal. El personal
médico del traslado debe ser consciente de todo ello y comentará las
posibles intervenciones, como un drenaje peritoneal, con el MRC
y el personal médico remitente antes de salir del centro remitente.
Anteriormente, se ha recomendado la descompresión abdominal
antes del traslado de los neonatos con neumoperitoneo (McAdams
et al., 2008).
Mielomeningocele
En la mayoría de los recién nacidos con diagnósticos relacionados con
defectos del tubo neural, el diagnóstico se establece antes del parto
por las concentraciones elevadas de α-fetoproteína y, por lo tanto, el
parto tiene lugar en un centro de asistencia terciaria. El nacimiento
inesperado de un recién nacido con mielomeningocele es indicación
del transporte neonatal. Para ello, el recién nacido debe colocarse en
decúbito prono con el defecto espinal cubierto con vendajes esté­
riles húmedos y alguna forma de envoltura plástica para mantener
la humedad. La lesión se puede cubrir con un vendaje no adherente
humedecido y se rodeará suavemente con una gasa enrollada en ros­
quilla, cubriendo todo el defecto con un vendaje estéril. Este vendaje
se humedecerá según sea necesario durante el proceso de traslado
(Jason y Mayock, 1999). Cuando se atienda a estos pacientes, se evi­
tará usar guantes de látex. El riesgo de infección aumenta si se observa
o se sospecha una pérdida de líquido cefalorraquídeo, y se valorará el
empleo de antibióticos. Los neonatos con mielomeningocele pueden
tener hidrocefalia asociada al nacimiento. Aproximadamente el 25%
de los pacientes afectados necesitarán una derivación en el período
posparto inmediato, y se implantará finalmente hasta en el 85%
de los casos (Bowman et al., 2001). En un centro, el porcentaje de
pacientes que necesitaron una derivación se redujo al aplicar criterios
más estrictos, como una dilatación ventricular leve más permisiva y
la presencia de hidrocefalia sintomática (Chakraborty et al., 2008).
Además, los resultados del estudio sobre tratamiento del mielome­
ningocele, en el que se demostró que la necesidad de implantación de
una derivación es menor, con el resultado de una mejor evolución
neurológica y motora a los 30 meses (Adzick et al., 2011) después
de la reparación intrauterina del defecto espinal, pueden inducir
cambios en la práctica médica de implantación de la derivación en
el período posnatal.
Orientaciones futuras
El campo de la medicina del transporte ha crecido enormemente
en las últimas décadas, y seguirá creciendo y evolucionando, en
particular en relación con las poblaciones de pacientes especiales y
vulnerables. Los objetivos comprenden la percepción rápida de su
necesidad, comunicaciones claras y una asistencia que sea similar
a la que se proporciona en nuestras UCIN de nivel III/IV. El desa­
rrollo de estándares y normas nos permitirá evaluar el impacto del
transporte neonatal y las oportunidades que tienen tanto pacientes
como médicos. Es probable que las tecnologías en desarrollo, como
la telemedicina, tengan una presencia cada vez mayor en los hos­
pitales de referencia, y que su uso por los equipos de traslado también
aumente. Además, probablemente se prestará más atención al coste
y al valor, en especial en los traslados aéreos, de alto coste, lo cual
puede dar paso a criterios más estrictos y a un empuje mayor para el
diseño de normas de traslado nacionales. Incluso es posible que los
drones sean importantes, al menos en lo que se refiere a la entrega de
equipos y medicamentos en los hospitales remitentes. El traslado de
360 PA RT E V I I I Asistencia del recién nacido de alto riesgo
los neonatos muy graves es un proceso poco frecuente y de alto riesgo
en el contexto de todos los traslados de pacientes. En consecuencia, a
medida que los sistemas avanzan, es imperativo asegurar el máximo
nivel de pericia y competencia, tanto del equipo de traslado como
de los centros que remiten o reciben a estos pacientes. Esto puede
lograrse mediante la especialización de los equipos, la regionalización
de una asistencia neonatal intensiva de alto nivel o el apoyo de la
telemedicina y de las iniciativas de contratación externa. Proba­
blemente, se conseguirá mediante una suma de todo ello.
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CAPÍTULO 28 Transporte neonatal 360.e5
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360.e6 PARTE VIII Asistencia del recién nacido de alto riesgo

Resumen
La regionalización de la asistencia médica ha contribuido a la evolu­
ción de la medicina del transporte neonatal a medida que los escasos
recursos dedicados a la medicina neonatal y de la especialidad
se centralizaron geográficamente y, a la postre, ha mejorado los
resultados de los pacientes. Si bien no existe una norma aislada
para el sistema o programa de transporte neonatal, hay una serie
de elementos, claramente óptimos, que se recomiendan como
apoyo de un sistema y un equipo perfectamente operativos. Para
que la asistencia sea óptima y esté coordinada, es necesario desa­
rrollar una infraestructura adecuada para el traslado médico, que
debe depurarse continuamente para permitir el transporte de los
neonatos a los centros regionales y para que la asistencia neonatal
especializada esté disponible y se administre a los pacientes que
la necesiten. Hay varios modos de transporte, aéreo o terrestre, y
distintas composiciones de equipos. Sin embargo, es imperativo
que, sea cual sea la configuración, el equipo que atiende al neonato
tenga una preparación excelente con capacidad demostrada para
atender a los neonatos más enfermos, incluido el control de las vías
respiratorias y el soporte cardiovascular. Estos equipos necesitan
formación especializada, supervisión médica y mantenimiento de
su competencia para garantizar el nivel más alto de rendimiento.
Actualmente, las normas nacionales e internacionales de medicina
de asistencia en el transporte neonatal están evolucionando, y cada
vez se presta más asistencia a las mediciones de calidad y a la mejoría
del proceso.
En este capítulo se revisarán las consideraciones y requisitos para el
transporte neonatal, se comentarán los aspectos relacionados con el
funcionamiento del equipo de traslado, incluidos su equipamiento,
el personal, el modo de transporte y los aspectos médico-legales, y se
presentarán temas generales y específicos, como las oportunidades
de mejora de la calidad que podrían estar relacionadas con el sistema
de traslado de los recién nacidos.

Palabras clave
Neonato de alto riesgo
Transporte neonatal
Traslado entre centros
Equipo especializado de traslado

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29
Regulación térmica
W. ALAN HODSON
PUNTOS CLAVE
• Proporcionar un entorno térmico adecuado y estable es importante
para los recién nacidos, independientemente de su tamaño o edad
gestacional.
• El ambiente térmico neutro hace referencia a la temperatura ambiente
necesaria para mantener el metabolismo normal.
• La hipotermia del neonato (al ingreso) continúa siendo un desafío global,
particularmente en entornos con recursos limitados.
• Para reducir la hipotermia neonatal se han recomendado calentadores
radiantes, mantas tibias o colchones térmicos, cobertura de la cabeza,
envoltura de plástico (sin secado), baño diferido y contacto piel con piel.
• El transporte interhospitalario, especialmente en neonatos en estado
crítico y de muy bajo peso al nacer, aumenta el riesgo de inestabilidad
térmica.
T
odos los recién nacidos corren el riesgo de sufrir estrés por frío.
Independientemente de su tamaño o edad gestacional (EG),
es importante proporcionarles un entorno térmico adecuado
y estable. La mayoría de las necesidades térmicas del recién nacido a
término se relacionan con el nacimiento o en circunstancias excep-
cionales con el desarrollo de una enfermedad o con inestabilidad.
Es absolutamente necesario que los profesionales involucrados en
el parto o en su atención posterior comprendan las diversas causas y
consecuencias de la pérdida de calor, los mecanismos de producción de
calor del recién nacido y las distintas maneras de abordar la consecución
de un ambiente térmico adecuado. Las diversas enfermedades presentan
diferentes desafíos de manejo en función del grado de inmadurez, peso
al nacer y enfermedades concurrentes, como la dificultad respiratoria,
sepsis o asfixia. La regulación de la temperatura es un componente
esencial e importante de los cuidados intensivos neonatales.
Hace más de 50 años, y antes del desarrollo de las unidades neo-
natales de cuidados intensivos, la investigación demostró una relación
entre el control de la temperatura y el aumento de la supervivencia en
los recién nacidos prematuros. Las incubadoras aparecieron por primera
vez en el siglo XIX en Europa, pero no fue hasta la década de los treinta
cuando se incorporaron al cuidado de recién nacidos prematuros en el
Michael Reese Hospital en Chicago. Sin embargo, el concepto de que
a los recién nacidos prematuros no les afectaba la hipotermia (actuando
como si fueran similares a un animal poiquilotermo) prevaleció hasta
que algunos ensayos controlados (Silverman et al., 1958) mostraron la
morbilidad y mortalidad relacionadas con el enfriamiento en grupos
con distinto peso al nacer. Una serie de estudios (Karlberg, 1962; Day
et al., 1964; Scopes y Ahmed, 1966; Dahm y James, 1969; Hey, 1969)
demostraron el coste metabólico del estrés por frío, que provoca el
consumo del doble o triple de oxígeno, sobre todo en recién nacidos
prematuros. Estos estudios fueron los primeros intentos de definir la
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temperatura ambiente óptima que provoque una temperatura corporal
normal, el llamado ambiente térmico neutro (ATN). Esta búsqueda ha
originado un refinamiento cada vez mayor en las técnicas de gestión
protectora, entre las que se incluyen incubadoras híbridas, calentadores
radiantes, colchones de gel térmicos, envoltura de plástico, escudos
térmicos, dispositivos de flujo laminar, ropa, gorros, control de tem-
peratura ambiente y protocolos para el contacto piel con piel (CPP)
intermitente. La incorporación apropiada de las muchas opciones de
tratamiento dependerá de las necesidades de cada recién nacido en
relación con su peso al nacer, madurez, grado de enfermedad y edad
posnatal.
Mecanismos de pérdida de calor
El período de tiempo de mayor vulnerabilidad para la pérdida de calor
es en los primeros minutos tras el nacimiento. Es interesante tener en
cuenta el entorno térmico del feto y cómo se mantiene estable la tem-
peratura corporal a pesar de las variaciones en la actividad metabólica
fetal que se relacionan con los ciclos del sueño, actividad muscular,
movimientos respiratorios (respiración fetal) y cambios en la tempe-
ratura materna. Probablemente existan períodos de «exceso de calor» a
medida que la temperatura materna varía, ya que la temperatura fetal
sigue de cerca y mantiene un diferencial de aproximadamente 0,5 °C
por encima de la temperatura materna. ¿Cuál es el mecanismo de la
transferencia de calor fetal? Se estima que el 85% del intercambio de
calor se produce a través de la placenta, y el 15% restante lo hace por
conducción desde la piel al líquido amniótico, y posteriormente a
la pared uterina (Rudelstorfer et al., 1981). El flujo de calor a través
de la piel aumentará si la función placentaria está comprometida. La
elevación significativa de la temperatura materna tiene el potencial
de causar daño al feto, de ahí la recomendación que se hace a todas
las embarazadas de evitar los jacuzzis. Es más probable que la fiebre
materna producida por un proceso inflamatorio o infeccioso tenga
un mayor riesgo para el feto que el ejercicio materno o el estrés por
calor ambiental. El gradiente de temperatura entre el feto y la madre
puede aumentar más de 0,5 °C durante el trabajo de parto o con las
contracciones uterinas, y se amplía ligeramente con el avance de la EG.
Existen cuatro mecanismos principales de pérdida de calor, que
variarán a lo largo de los días de estancia en la unidad neonatal (en
función de la madurez del recién nacido, el crecimiento, las enferme-
dades y los factores ambientales). Son la evaporación, la radiación, la
convección y la conducción, cada una con distintas contribuciones a
la pérdida de calor (tabla 29.1).
Evaporación
Las pérdidas por evaporación al nacer pueden dar como resultado
una caída de 2-3 °C en los primeros 30-60 min después del parto
si el recién nacido es extremadamente prematuro o si a uno mayor
361
362 PA RT E V I I I Asistencia del recién nacido de alto riesgo

TABLA  Los cuatro mecanismos principales de pérdida

29.1 de calor en el recién nacido: porcentajes estimados
de cada uno en función de la temperatura ambiente
TEMPERATURA AMBIENTE

30 °C 33 °C 36 °C
Radiación 43% 40% 24%
Convección 37% 33% 5%
Evaporación 16% 24% 56%
Conducción 4% 3% 1%

TABLA  Área de superficie cutánea relativa en el adulto

29.2 y en recién nacidos de bajo peso al nacer

Área de superficie cutánea
relativa (cm2/kg)
Adulto 250
Recién nacido de 1.500 g 870
Recién nacido de 1.000 g 1.000
Recién nacido de 500 g 1.400
no se le envuelve, ni se le seca, ni se le pone ropa. Puede darse una
demora en el calentamiento si la reanimación u otro cuidado médico
retrasan el secado. Los primeros minutos después del nacimiento ya
son estresantes, debido a las adaptaciones fisiológicas para el inicio
de la respiración, la absorción del líquido de los pulmones fetales, los
cambios circulatorios y la caída transitoria en la presión arterial parcial
de oxígeno por debajo de 15 mmHg.
La principal pérdida de calor por evaporación se debe a la exposición
de la piel húmeda del recién nacido (tiene una gran superficie cutánea en
relación con su masa corporal) y a la duración de esta exposición mien-
tras está desnudo y mojado de líquido amniótico. Cuanto más inmaduro
sea el recién nacido, mayor será en proporción el área de superficie
cutánea (tabla 29.2). En los recién nacidos a término, la evaporación del
agua cutánea disminuye hasta que se alcanza una temperatura corporal
de 36,6-37,1 °C. El aumento concomitante en el flujo sanguíneo de la
piel no parece influir en la pérdida de calor por evaporación.
La pérdida insensible de agua a través de la piel contribuye también
a la pérdida de calor por evaporación y disminuye en los primeros días
después del nacimiento. La tasa de pérdida de agua por evaporación
depende de la humedad ambiental y aumenta en niveles de humedad
por debajo del 50%. Esta pérdida es algo mayor bajo un calentador
radiante que en una incubadora. Algunos estudios han demostrado
que en los primeros días después del nacimiento se producen grandes
pérdidas de agua transepidérmica (por evaporación) en recién nacidos de
peso extremadamente bajo al nacer (fig. 29.1). Esto sugiere que la per-
meabilidad de la piel de estos neonatos muy prematuros, especialmente
en las primeras horas de vida, es muy diferente de la de los recién nacidos
con una EG superior a 34 semanas (Hammarlund y Sedin, 1982).
Radiación
La radiación es una fuente importante de pérdida de calor, por lo
que ha sido el foco de la mayoría de los estudios de investigación y
ha llevado al desarrollo de muchos dispositivos para minimizar esa
pérdida y proteger al recién nacido del gasto excesivo de energía. La
• Figura 29.1 Pérdida de agua transepidérmica en relación con la edad
gestacional al nacer y en diferentes edades posnatales en lactantes con
crecimiento adecuado. (Reproducido a partir de Sedin G, Agren J. Water and
heat–the priority for the newborn infant. Ups J Med Sci. 2006;111:45–59.)
pérdida de calor por radiación a través de la piel puede ser responsable
del 40% o más de la pérdida diaria de calor (cuando el movimiento de
aire es escaso). Existen muchas variables que pueden influir en el grado
de pérdida de calor, entre las que se incluyen la superficie corporal,
la temperatura ambiente, el tipo de fuente de calor externa, la ropa,
las mantas, los gorros, los escudos térmicos y la técnica de envolver
al recién nacido. Los recién nacidos a término no deben plantear un
preocupación constante por la pérdida de calor radiante si las medidas
de atención que se le prestan se hacen con sentido común, como una
temperatura ambiente de 24-26 °C, el CPP de forma apropiada, la ropa
y las mantas adecuadas. Los recién nacidos prematuros y los que tienen
bajo crecimiento o con enfermedades como dificultad respiratoria,
sepsis, asfixia u otras estarán en riesgo permanente de perder calor por
radiación. Este mecanismo de pérdida de calor está influenciado por
la temperatura media de la piel y las de las paredes circundantes, así
como por el gradiente de temperatura con respecto a un objeto cercano
con menor temperatura y calor, incluso si el objeto está fuera de la
incubadora, pero cerca de ella o del calentador.
Convección
La pérdida de calor por convección está determinada por el flujo de aire
alrededor del recién nacido, la temperatura media del aire ambiente, la
temperatura media de la piel y el área de superficie expuesta del recién
nacido. Los distintos modelos de incubadoras tienen diferentes flujos
de aire, humedad y temperatura de pared, que pueden influir en el
grado de pérdida de calor por convección.
Conducción
Las pérdidas de calor por conducción contribuyen mínimamente al
gasto de energía y dependen de la conductividad térmica del colchón,
que es bajo en las incubadoras y debajo de los calentadores radiantes. La
piel adyacente a un objeto más frío, como una placa de rayos X u otros
instrumentos fríos, provocará una pérdida de calor por conducción.
Mecanismos de termorregulación
¿Cómo siente la temperatura el recién nacido? ¿Tiene el recién nacido
mecanismos de percepción similares a los del adulto? ¿Existen cambios
del desarrollo comparativos en el prematuro extremo y en el recién

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 CAPÍTULO 29 Regulación térmica 363

nacido a término respecto a la participación relativa de los receptores

cutáneos o del sistema nervioso central? Los receptores de la tempe-
ratura se encuentran localizados en muchos sitios de la piel. Algunos
son más dominantes que otros a la hora de influir en la producción de
calor por el recién nacido. Se necesita más información sobre la con-
tribución relativa de los receptores periféricos frente a los centrales en
el control de la temperatura central.
La temperatura óptima para un recién nacido determinado no
puede definirse por una única temperatura central; más bien se define
por el intervalo de temperatura cutánea medible asociado con la pro-
ducción mínima de calor. Esto implica una temperatura central óptima.
El rango recomendado de temperatura normal rectal y axilar es 36,5-
37,5 °C para recién nacidos a término; 35,6-37,3 °C para prematuros y
36,7-37,3 °C para recién nacidos de muy bajo peso al nacer (MBPN).
Los sitios de medición de la temperatura son la axila, el recto y la
piel. El pequeño tamaño del canal auditivo imposibilita la medición
timpánica. La medición de la temperatura axilar es intermitente, con • Figura 29.2 Distribución de los depósitos de grasa parda en el recién
errores mínimos relacionados con la colocación del termómetro, mien- nacido de 28-42 semanas de gestación. (Reproducido a partir de Aherne
tras que la temperatura rectal tiene el riesgo de trauma e imprecisión W, Hull D. The site of heat production in the newborn infant. Proc R Soc
debido a la profundidad o duración de la inserción, así como al paso Med. 1964;57:1172– 1173.)
de las heces. La monitorización continua de la temperatura con un
sensor de infrarrojos colocado sobre la línea media de la parte superior
del abdomen o, en la espalda, debajo de la escápula, permite una
valoración precisa de la temperatura central bajo distintos dispositivos
de calentamiento externo.
La «zona térmica neutra» se refiere a la temperatura ambiente nece-
saria para mantener el metabolismo normal. Para el adulto desnudo
promedio es 25-27 °C, y para el recién nacido a término desnudo es
32-34 °C (Hey, 1970). Para los prematuros será diferente en función
de la EG. Los recién nacidos con una EG de 25 semanas o menos
requerirán una temperatura ambiente parecida a la del útero (es decir,
35-37 °C) hasta que se les sitúe en un entorno protector apropiado. Los
más pequeños son más susceptibles a la inestabilidad térmica debido a
la ausencia de grasa subcutánea aislante, poca cantidad de grasa parda,
gran superficie corporal en relación con el peso, control vasoconstrictor
deficiente, disminución de la actividad muscular espontánea, aumento
de pérdidas por evaporación y pérdida insensible de agua transepidér-
mica. Los pequeños para la EG tendrán una tasa metabólica más alta
para su peso. Un aumento en la actividad e ingesta alimenticia en los
prematuros en crecimiento aumentará la tasa metabólica mediante un • Figura 29.3 Variaciones en la tasa metabólica con los cambios de
temperatura ambiente en recién nacidos humanos, incluidos la zona
gasto energético alterado.
térmica neutra y los extremos de enfriamiento y calentamiento. (Repro-
ducido a partir de Baumgart S. Incubation of the human newborn infant.
Termogenia sin temblor En: Pomerance JJ, Richardson CJ, eds. Neonatology for the Clinician.
Norwalk: Appleton and Lange; 1993:139–150.)
Dado que el recién nacido no puede reducir la pérdida de calor ni
incrementar su producción temblando o aumentando la actividad
de los músculos voluntarios, a través de la termogenia sin temblor peñar un papel en este proceso, aunque se necesitan más estudios que
se produce energía y, por lo tanto, calor mediante la oxidación de lo demuestren (Houstek, 1993).
ácidos grasos, principalmente de la grasa parda. La glucosa o el glicerol Durante la década de los sesenta, el gran número de estudios de
parecen ser combustibles alternativos utilizados para este fin. La grasa investigación clínica y animal ayudó a definir el ATN para los recién
parda comprende la mayor parte del contenido de grasa del recién nacidos en relación con los cambios en las temperaturas ambiental y
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nacido. Los depósitos de grasa parda se han localizado en seis sitios
principales (Merklin, 1974) y muestran un aumento de la oxidación
a los pocos minutos del nacimiento (fig. 29.2). Está presente en el
feto desde las 25 semanas, pero probablemente no participe en la
termogenia de manera eficaz en esta etapa del desarrollo. Cuando los
receptores de temperatura detectan una temperatura baja, estimulan
una mayor respuesta simpática desde el sistema nervioso central que
produce liberación de noradrenalina, que a su vez estimula los recep-
tores β-adrenérgicos de la grasa parda, aumentando la producción
de AMP cíclico (Hull y Seagall, 1965). La termogenina, que es una
importante proteína desacoplante, se encuentra exclusivamente en la
grasa parda. La liberación de reservas citoplásmicas de triglicéridos
y ácidos grasos aumenta el metabolismo, lo que provoca un mayor
consumo de oxígeno y producción de calor. Otros factores endocrinos,
como la tiroxina, la triyodotironina y la tirotropina, pueden desem-
central. En algunos experimentos se disminuyó progresivamente la
temperatura ambiente por debajo de 34 °C, lo que provocó un aumento
constante en el consumo de oxígeno hasta valores que eran de dos a tres
veces el valor en reposo. Si el enfriamiento ambiental excede la respuesta
termorreguladora del gasto energético del recién nacido, la temperatura
central disminuirá junto con el consumo de oxígeno (fig. 29.3). Este
«efecto Q10» de disminución del metabolismo cuando la temperatura
ambiente cae por debajo de un punto crítico es la base para el uso de
la hipotermia inducida en otras situaciones clínicas. Se considera que el
aumento en el consumo de oxígeno y en el gasto metabólico contribuye
de manera importante al aumento de la morbilidad y la mortalidad,
especialmente en recién nacidos de peso extremadamente bajo al nacer.
Los períodos prolongados de estrés por frío se han relacionado con
hipoglucemia, dificultad respiratoria, hipoxia, acidosis metabólica,
enterocolitis necrosante y muerte.

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364 PA RT E V I I I Asistencia del recién nacido de alto riesgo
Estrategias de control de la temperatura
El entendimiento de las numerosas causas de la pérdida de calor y
la respuesta resultante de la termogenia sin temblor, junto con las
consecuencias del estrés por frío, ha originado numerosas opciones
protectoras y terapéuticas. Ha ido surgiendo mucha controversia sobre
los distintos dispositivos y técnicas de calentamiento, lo que se ha
traducido en equipos y estrategias nuevos o modificados. El objetivo
de estimar y mantener el ATN para cada recién nacido está respaldado
por estudios basados en la evidencia. La indicación y el momento de
las intervenciones han dado lugar a protocolos de gestión aplicables a
diversos entornos clínicos, incluidos el transporte, las salas de partos,
las salas de recién nacidos a término con políticas de «alojamiento
conjunto» y las unidades de cuidados intensivos neonatales (UCIN).
Ambiente en la sala de partos
La hipotermia que aparece poco después del nacimiento se ha
asociado con mayor morbilidad y mortalidad, lo que ha llevado a
organizaciones como el Neonatal Resuscitation Program y la Orga-
nización Mundial de la Salud a enfatizar la importancia de prevenir
la hipotermia posnatal temprana (Lapcharoensap y Lee, 2016). La
temperatura materna en el momento del parto debe registrarse en el
registro de nacimiento del recién nacido junto con una temperatura
axilar. La temperatura ambiente debe mantenerse a 28 °C. Idealmen-
te, en la sala debería haber un colchón de gel precalentado en una
cuna cálida, mantas tibias y una fuente de calor radiante. El secado
inmediato, la envoltura del recién nacido (una vez estabilizado) y
un gorro reducirán la pérdida de calor por evaporación. El recién
nacido a término mantiene una temperatura corporal normal con
ropa y mantas adecuadas en un ambiente al menos de 24 °C. Los
prematuros necesitan protección adicional contra las pérdidas de
calor, como una temperatura ambiente más alta y envoltura plás-
tica (sin secado). El CPP precoz, una vez que el recién nacido se
ha estabilizado, puede ser muy eficaz para prevenir la hipotermia,
especialmente en entornos de recursos limitados.
El pinzamiento diferido del cordón umbilical en recién nacidos muy
prematuros genera preocupación con respecto al manejo térmico. Sin
embargo, un metaanálisis de varios estudios realizados en recién nacidos
de menos de 32 semanas de EG fue tranquilizador, sin diferencias
observadas en la temperatura en el ingreso (Backes et al., 2014).
Cuidado del recién nacido de peso
extremadamente bajo al nacer
El neonato nacido antes de las 28 semanas de gestación presenta un reto
importante en la prevención de la pérdida de calor. Se ha observado
que la hipotermia aparece en los recién nacidos de menor peso al nacer
al ingresar en la UCIN, y es especialmente difícil de prevenir en los de
menos de 25 semanas de gestación. Además, se asocia con un mayor
riesgo de muerte neonatal temprana y tardía (Wilson et al., 2016).
Estudios recientes respaldan el uso de bolsas de plástico y gorros en
la sala de partos (Knobel et al., 2005). Se introduce al recién nacido
inmediatamente en una bolsa de plástico hasta el cuello, sin secarlo,
y se coloca debajo de un calentador radiante. Se le seca la cabeza y se
cubre con un gorro de plástico. La reanimación puede continuar con
la bolsa puesta. Esto proporciona estabilidad inicial para el traslado a
la UCIN o a otro hospital. Las primeras 12 h son importantes para
evitar una mayor pérdida de calor. Algunos de los posibles factores que
contribuyen al estrés por frío son la temperatura del aire inspirado,
la pérdida por evaporación bajo calor radiante, las manos frías, las
balanzas, la temperatura de las infusiones intravenosas, los bolos de
líquido con jeringa y procedimientos como la intubación, los rayos X
y la canalización vascular. El tiempo que dura la canalización del vaso
determina que, durante ese tiempo, el recién nacido esté cubierto con
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un paño estéril, lo que interfiere en el calentamiento. Por lo tanto, es
importante completar este procedimiento con rapidez.
Calentamiento de los recién nacidos
Las incubadoras y calentadores radiantes se llevan utilizando en las UCIN
varias décadas y siguen siendo el centro de la administración de calor.
Todos estos dispositivos de calentamiento han experimentado una evolu-
ción sofisticada y continúan siendo eficaces para proporcionar un ATN a
recién nacidos de diferentes tamaños y con distintas enfermedades. Ambos
facilitan una mejor observación y acceso cuando es necesario. Existen
pequeñas diferencias entre las incubadoras y los calentadores radiantes en
cuanto al grado de pérdida de calor por evaporación y radiación, pero no
se han demostrado diferencias significativas en los resultados.
Incubadoras frente a calentadores radiantes
El prototipo de incubadora moderna, que utiliza el principio del
calentamiento del aire por convección, tuvo un uso generalizado en
las salas de recién nacidos en la década de los sesenta. Desde entonces
ha habido muchas modificaciones que permiten un control preciso
de la temperatura y el flujo del aire, la humedad y la limitación de las
pérdidas de calor por convección, radiación y conducción dentro de
la incubadora (Antonucci et al., 2009). Las comparaciones entre las
incubadoras de paredes simples y de doble pared han demostrado que
ambas son efectivas con un control adecuado. Hay tres opciones para
lograr una temperatura de la piel estable y deseable de entre 36-36,5 °C:
1. Servocontrol de la temperatura del aire de la incubadora.
2. Servocontrol de la temperatura de la piel abdominal (usando un
sensor de piel abdominal).
3. Control manual de la temperatura de la incubadora conociendo la
temperatura de la piel abdominal.
La ventaja del servocontrol con un sensor de piel abdominal es que
garantiza el mantenimiento de una temperatura corporal constante a
pesar de las perturbaciones causadas por disminución de la temperatura
ambiente a través de las ventanas de acceso abiertas o al abrir la parte
superior de la incubadora. Puede ocurrir el sobrecalentamiento si la
sonda se separa o se cubre con una manta.
Se han usado protectores y mantas térmicas sobre el recién nacido dentro
de la incubadora que pueden reducir las pérdidas insensibles de agua y de
calor por radiación. Los escudos térmicos no aumentan la tasa metabólica
y no necesitan utilizarse en incubadoras de pared simple. La razón de crear
la incubadora de doble pared era reducir la pérdida de calor. Varios estudios
han demostrado pequeñas diferencias en la pérdida y producción de calor,
y no han comprobado diferencias en el resultado clínico si se utiliza el
servocontrol de la temperatura de la piel (Deguines et al., 2012).
Los calentadores radiantes suspendidos se usaron por primera vez
en las salas de partos, fundamentalmente como apoyo durante los
procedimientos de reanimación. Posteriormente evolucionaron al
Sieracin Cradle Warmer, que se encaja sobre una cuna abierta. Este
calentador se usó para mantener en observación a recién nacidos des-
nudos en busca de signos de dificultad respiratoria en las primeras
horas tras el nacimiento, durante el llamado período de transición u
observación. El «nido de observación» es ahora una cosa del pasado
y ha sido reemplazado por la «unidad de cuidados intermedios» para
recién nacidos con un grado menor de inestabilidad, como dificultad
respiratoria leve, irritabilidad, ictericia o riesgo de sepsis. El control de
estos niños mediante sensores de temperatura y a través de los signos
vitales ha facilitado la provisión de un ATN sin necesidad de ingresar
en la UCIN. Este dispositivo, junto con los primeros calentadores que
se usaron en las salas de partos, llevó al desarrollo de los calentadores
radiantes actuales que ahora se usan de manera habitual en las UCIN.
Producen calor infrarrojo desde la parte superior, que se distribuye
de manera uniforme al recién nacido y se controla por un termistor
pegado a la piel abdominal. El sensor de temperatura en sí controla la
salida de calor, no la temperatura de la piel. La pérdida insensible de
agua es ligeramente mayor, y se vuelve exagerada si la humedad cae

por debajo del 50%. El acceso abierto bajo el calentador es excelente
y ventajoso para la valoración y el tratamiento del recién nacido gra-
vemente enfermo en el momento del ingreso.
Las comparaciones de la superioridad de la incubadora frente al
calentador radiante no han mostrado diferencias en el resultado. Ambos
métodos son efectivos, seguros y adecuados para el cuidado del recién
nacido de peso extremadamente bajo al nacer, con la identificación de
pequeñas diferencias en la pérdida insensible de agua. El desarrollo más
reciente de las incubadoras híbridas permite el uso intermitente de un
calentador radiante ajustable verticalmente, así como paredes abatibles
para mejorar el acceso. Los defensores de su uso sugieren que puede
disminuir la incidencia de displasia broncopulmonar grave, y que se
puede lograr un mejor equilibrio de líquidos y velocidad de crecimiento
(Kim, 2010). Es necesario realizar más estudios.
Paso a una cuna abierta
La necesidad continua de una incubadora es importante cuando se
planifican el alta y la atención domiciliaria. La consecución del peso
corporal sirve como un indicador útil a medida que el recién nacido se
acerca a un peso de 1.600 g. Los recién nacidos que pesan 1.500 g y son
transferidos a una cuna abierta no térmica demuestran una velocidad de
crecimiento satisfactoria y temperatura estable sin otros efectos adversos
(Berger et al., 2014). Sin embargo, la transferencia precoz a una cuna
abierta no se relaciona necesariamente con un alta más temprana. La
sala de cunas de los recién nacidos a término requiere una temperatura
ambiente de al menos 24 °C, mientras que los recién nacidos de 1.500 g
deberían estar en un entorno de 26-28 °C. Los recién nacidos más
pequeños deben estar completamente vestidos, incluso con la cabeza
cubierta, y pueden requerir una temperatura ambiente de 30 °C.
Contacto piel con piel
El «método madre canguro» se utilizó al principio como una forma efi-
caz para las madres de mantener calientes a sus recién nacidos a término
durante la lactancia y, posteriormente, como un método alternativo para
el cuidado de recién nacidos de bajo peso al nacer (BPN) en países con
recursos limitados. En la versión original, el recién nacido se coloca piel
con piel en posición vertical entre los pechos de la madre, debajo de su
ropa y se alimenta exclusivamente (o casi exclusivamente) de leche materna.
Más recientemente, el CPP intermitente proporcionado por la madre o el
padre se ha introducido en países ricos en recursos para recién nacidos que
requieren cuidados intensivos neonatales, incluso para los extremadamen-
te prematuros y los que necesitan ventilación mecánica. Algunos de sus
supuestos beneficios son la mejora del vínculo parental, la facilitación de la
lactancia materna, los mejores patrones de sueño y el alivio del dolor pro-
ducido por las técnicas y procedimientos. Se han publicado varias guías de
actuación acerca del CPP en la UCIN, pero, debido a que se requiere apoyo
intensivo por parte del personal, recursos y participación de los padres, se
ha recomendado el desarrollo de estas guías de manera individualizada
para cada unidad (Baley and Committee on Fetus and Newborn, 2015).
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La regulación de la temperatura durante el CPP ha sido una preocu-
pación tanto para los profesionales como para los padres, y esto puede
limitar su uso. Karlsson et al. (2012) evaluaron el equilibrio térmico
en neonatos extremadamente prematuros antes, durante y después
del CPP durante la primera semana tras el nacimiento. Los neonatos
mantuvieron la temperatura corporal normal, aunque la transferencia
hacia y desde el progenitor se asoció con una caída en la temperatura
cutánea. La pérdida insensible de agua a través de la piel fue mayor
durante el CPP. Los autores concluyeron que la conducción de calor
desde el padre o la madre al recién nacido es lo suficientemente alta
como para compensar el aumento en la pérdida de calor por evapo-
ración y convección. En un metaanálisis se informó de un aumento
estadísticamente (pero no clínicamente) significativo de la temperatura
corporal y de la disminución de la saturación de oxígeno en recién
nacidos a término y prematuros con CPP en comparación con el
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CAPÍTULO 29 Regulación térmica 365
cuidado en la incubadora, aunque esto fue más evidente en entornos
con recursos más bajos que en los que tienen recursos superiores, y en
ambientes fríos (Mori et al., 2010).
En un informe clínico de 2015 con respecto al CPP en la UCIN, el
Committee on Fetus and Newborn de la American Academy of Pedia-
trics recomendó que los recién nacidos de la UCIN deben estar con-
tinuamente monitorizados durante el CPP, y que «en cualquier recién
nacido que necesite una regulación cuidadosa de la temperatura o un
entorno de alta humedad debe retrasarse el CPP hasta que su situación
sea más estable» (Baley and Committee on Fetus and Newborn, 2015).
Consideraciones adicionales
Transporte
La inestabilidad de la temperatura durante el traslado a una UCIN
sigue siendo un problema difícil, especialmente en recién nacidos de
peso extremadamente bajo al nacer. En los neonatos nacidos con menos
de 25 semanas de gestación, incluso en los que nacen en un centro hos-
pitalario especializado, normalmente se observa que tienen una caída
en la temperatura central en las primeras 12 h de ingreso en una UCIN
(Costeloe et al., 2000). Una revisión de varios miles de neonatos de
BPN del National Institute of Child Health and Human Development
Neonatal Research Network que ingresaron directamente en la UCIN
desde la sala de partos reveló una relación entre menor temperatura
de ingreso y menor peso al nacer, así como necesidad de intubación
inmediata. La temperatura al ingreso era inversamente proporcional a
la mortalidad (aumento del 28% por cada 1 °C de disminución de la
temperatura) y a la incidencia de sepsis de aparición tardía (aumento
del 11% por cada 1 °C de disminución) (Laptook et al., 2007).
El transporte interhospitalario aumenta el riesgo de inestabilidad
térmica, especialmente en neonatos con enfermedades críticas o recién
nacidos de MBPN. Los recién nacidos pueden estar expuestos a entornos
que no son de cuidados intensivos, más fríos y con más corrientes de
aire en el hospital al que se les traslada, así como en la transferencia
hacia y desde la incubadora de transporte. El trabajo de valoración y
estabilización que a menudo se acompaña del movimiento de numerosos
profesionales y material también puede aumentar las pérdidas de calor
por convección. El material de intubación, el de acceso vascular, el aire
frío inspirado, las soluciones o medicamentos intravenosos no calentados
y las manos frías pueden aumentar las pérdidas de calor por conducción.
Una UCIN de referencia de nivel III utilizó recientemente la escala del
Transport Risk Index of Physiologic Stability (TRIPS) para evaluar el
impacto del transporte sobre la estabilidad fisiológica de los neonatos
de MBPN. Se encontró que más de la mitad de los niños trasladados
mostraron un deterioro en la puntuación de la escala TRIPS, debido
principalmente a una disminución en la temperatura. La probabilidad
aumentaba con la mayor duración del transporte. Se concluyó que, si
durante el transporte se regula mejor la temperatura, se puede disminuir
el riesgo de deterioro clínico de estos niños (Arora et al., 2014).
Como ya se ha mencionado previamente, se recomienda usar una
envoltura plástica oclusiva y un gorro mientras se realizan medidas de
valoración, reanimación o estabilización. Sin embargo, con frecuencia
se necesitan métodos de calentamiento adicionales, como pueden ser
un colchón de gel térmico y un calentador radiante. La urgencia de la
estabilización cardiopulmonar y otras medidas de soporte vital pueden
tener prioridad sobre los muchos detalles de la prevención de la pérdida
de calor, y se recomienda –para todos los tipos de transporte neonatal–
el desarrollo de protocolos estándar de control de la temperatura y
formación del personal en su uso.
Hipotermia
La hipotermia inducida a través del enfriamiento controlado del cuerpo
o la cabeza para el tratamiento de la encefalopatía neonatal se analiza
en el capítulo 62.
366 PA RT E V I I I Asistencia del recién nacido de alto riesgo
Cuando se produce una disminución en su temperatura central,
los recién nacidos exceden su capacidad de generar suficiente calor
incrementando el metabolismo. ¿Cuál es la manera mejor y más rápida
de recalentar al neonato para alcanzar una temperatura central de
36 °C sin aumentar el consumo de oxígeno ni el metabolismo? Existen
pocos datos que apoyen la velocidad óptima de recalentamiento. Los
protocolos actuales apoyan el retorno rápido a un ATN con calor
adicional por medio de calor radiante y un colchón térmico o una
incubadora. La disminución de la temperatura central en los niños de
MBPN, especialmente en las primeras horas de vida, continúa siendo
un factor de riesgo importante de mayor morbilidad y mortalidad. La
Organización Mundial de la Salud, preocupada por la prevalencia de
la hipotermia neonatal como factor contribuyente en todo el mundo
de la atención inadecuada del recién nacido, ha desarrollado un sis-
tema de clasificación para subrayar la importancia de la intervención.
Se definen tres niveles:
1. «Estrés por frío» o hipotermia leve: temperatura 36-36,4 °C.
2. Hipotermia moderada: temperatura 32-35,9 °C.
3. Hipotermia grave: temperatura por debajo de 32 °C.
Un estudio retrospectivo que evaluó estos criterios encontró que
aproximadamente el 56% de los recién nacidos de MBPN presentaban
hipotermia moderada en las primeras horas de vida y tenían un factor
de riesgo asociado de mayor hemorragia intracraneal (cociente de posi-
bilidades [OR, odds ratio]: 1,3) y muerte (OR: 1,5) (Miller, 2011). Por
lo tanto, la atención en la necesidad del recalentamiento se ha centrado
en el cuidado de los recién nacidos en riesgo de hipotermia «moderada».
El recalentamiento conlleva colocar un termistor en la piel con una
temperatura deseada de 37-38 °C. Bajo una fuente de calor radiante se
puede lograr una temperatura central de 37 °C en 4 h, ajustándolo a
37 °C, o en 2 h si se ajusta a 38 °C. Aunque existe muy poca evidencia
de un aumento en su frecuencia, se debe controlar la aparición de
apnea o hipoglucemia.
Hipertermia
El sobrecalentamiento (temperatura central superior a 37,3 °C) puede
provocar taquicardia, taquipnea, inquietud y el llamado estrés térmico.
Es importante valorar si la causa es ambiental o está causada por una
infección, como una sepsis. Si se mide la temperatura en la piel del
abdomen o en el pie o en un dedo del pie, normalmente debería mos-
trar una diferencia de 2 °C. A medida que aumenta la temperatura
central debido a una infección, se producirá una vasoconstricción peri-
Resumen
La homeostasis de la temperatura corporal no es más que un elemento
de la adaptación normal a la vida extrauterina para todos los recién
nacidos. La prevención de la pérdida de calor es especialmente impor-
tante para reducir la morbilidad y la mortalidad en recién nacidos
prematuros. La hipotermia en los recién nacidos críticamente enfer-
mos, ya sea por prematuridad, dificultad respiratoria, sepsis, asfixia,
anomalías congénitas u otras, provocará un mayor gasto de energía
y consumo de oxígeno. Se han desarrollado protocolos y directrices
para aplicaciones de gestión protectora basadas en ensayos clínicos
y fundamentos fisiológicos que el personal médico y técnico revisa
periódicamente. El uso de equipos sofisticados requiere un control
constante de la producción de calor y de la temperatura central de los
recién nacidos con el objetivo de proporcionar un ATN apropiado.
Es particularmente importante que los profesionales entiendan las
consecuencias de la pérdida de calor en los frágiles recién nacidos.
Siguen existiendo varios desafíos, sobre todo en el mantenimiento
de la temperatura corporal de los recién nacidos de BPN en la sala de
partos, durante el transporte a la UCIN y en las primeras horas des-
pués de nacer. Esto se debe en parte a los esfuerzos de reanimación y
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férica en un intento por ayudar al esfuerzo del cuerpo para aumentar
la temperatura central. Por lo tanto, una diferencia de temperatura
superior a 2,5 °C entre la piel de los dedos de los pies y la del abdomen
sugeriría una infección en lugar de una causa ambiental. Sin embargo,
no está claro si los recién nacidos extremadamente inmaduros pueden
iniciar una respuesta vasomotora. Si la diferencia de temperatura entre
el abdomen y los dedos de los pies es inferior a 1 °C o está invertida,
indica que se está aplicando un calor excesivo. La temperatura ambiente
debe reducirse en 0,5 °C a intervalos de aproximadamente 30 min,
retirando el exceso de capas de ropa. Una vez más, la diferencia de
temperatura entre el abdomen y los dedos de los pies en el recién
nacido de BPN puede ser poco fiable debido al control alterado de la
perfusión microvascular, por lo que es más importante controlar otros
signos de hipertermia.
Baño
Existe la tendencia a bañar a todos los recién nacidos, grandes y peque-
ños, poco después de nacer. En algunas culturas, las costumbres y los
rituales asociados con el nacimiento marcan el momento de ponerle
el nombre, cortar el cordón, dar la primera toma y el primer baño,
entre otros eventos. El baño precoz probablemente sirve para poco
y se puede retrasar sin ningún problema, aunque a menudo existe
el deseo de eliminar el unto sebáceo de la piel. El unto sebáceo está
formado en su mayoría por una gruesa capa de lípidos, que incluye
triglicéridos, ácidos grasos libres y ésteres de colesterol. No se sabe del
todo cuál es su función, pero probablemente tiene una función de
barrera, principalmente para el movimiento del agua transepidérmico
en el útero, y puede tener un papel similar después del nacimiento,
así como proporcionar protección mecánica. No hay evidencia de que
desempeñe un papel en la protección térmica, pero puede proporcionar
algún beneficio al recién nacido prematuro.
Existen pruebas recientes de que una de los ventajas del parto vagi-
nal es la transferencia de microorganismos del microbioma materno
al recién nacido, lo que lleva a la conclusión de que untar a los recién
nacidos por cesárea con secreciones vaginales sería beneficioso para
establecer un patrón de microbioma similar al de la madre El baño
interferiría en ese objetivo. El baño también puede aumentar la pérdida
de calor por evaporación. Por lo tanto, para minimizar la exposición,
se recomienda bañar a los recién nacidos, comenzando por el tronco y
terminando por la cabeza, que es la que tiene la mayor área de superficie
de evaporación, minimizando así la pérdida de calor.
estabilización, que pueden tener prioridad sobre la envoltura y otros
procedimientos de control de la temperatura. Sin embargo, hay margen
de mejora en el enfoque coordinado y simultáneo para la prevención
del enfriamiento involuntario sin que se impidan o retrasen los pro-
cedimientos necesarios de reanimación y estabilización. Esto debe ser
enfatizado dentro del manual actual del Neonatal Resuscitation Pro-
gram de la American Academy of Pediatrics. Es necesario mejorar los
criterios de los niveles óptimos de humidificación de las incubadoras y
calentadores radiantes, ya que la evaluación actual de las salas de recién
nacidos indica que existen variaciones amplias, que van desde menos
del 50 hasta el 100%.
Las modificaciones futuras de los equipos existentes probablemente
se dirigirán a mejorar la seguridad y la eficacia en el mantenimiento de
un control estricto y preciso del ATN apropiado. Se está evaluando el
uso de termografía infrarroja sin contacto para medir múltiples zonas
cutáneas simultáneamente (Herman et al., 2013). Las diferentes áreas
de la piel pueden indicar fluctuaciones de temperatura en distintas cir-
cunstancias, como el paso de la incubadora al CPP y viceversa, efectos
de la fototerapia, inestabilidad vasomotora y zonas de pérdida de calor

por conducción. La detección de cambios en el índice de perfusión
periférica puede proporcionar un indicio de los primeros signos de
desarrollo de enterocolitis necrosante. La termografía infrarroja puede
proporcionar información minuto a minuto de varios sitios y puede ser
útil para estudiar los cambios en el desarrollo del control neuronal de
la temperatura (receptores centrales y periféricos) al avanzar la EG y
posnatal. Se requiere una cámara de mano o una grabadora de vídeo
para una monitorización continua.
La idea de reemplazar un dispositivo de flujo laminar individual
sobre cada recién nacido tiene ventajas teóricas sobre las incuba-
doras actuales y los calentadores radiantes (Perez et al., 2013).
Proporcionaría aire caliente y convectivo filtrado, humidificación
Lecturas recomendadas
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CAPÍTULO 29 Regulación térmica 367
integrada, aislamiento microbiano y acceso abierto sin ocupar más
espacio que un calentador de cabecera suspendido. El desarrollo
posterior de tal dispositivo radica en el futuro; sin embargo, un
aspecto muy positivo es la aparente alta fidelidad en proporcionar
excelente protección térmica y microbiana, así como un mejor
acceso al recién nacido.
Tal vez la necesidad mayor y más importante para el futuro sea
trabajar para reducir la morbilidad y la mortalidad neonatales en países
con ingresos bajos y medios. La mejora de la regulación térmica puede
servir de trampolín para introducir una atención más avanzada para
los recién nacidos, como ya ha ocurrido con la historia de la atención
moderna al recién nacido en el mundo desarrollado.
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Resumen
La provisión de un entorno térmico estable y adecuado es un com-
ponente central de la atención del recién nacido, ya sea en la sala de
partos o durante la atención posterior a un recién nacido inestable
o prematuro. La inestabilidad de la temperatura en el recién nacido
se asocia con un aumento en las demandas metabólicas, incluyendo
un mayor consumo de oxígeno, y puede agravar la enfermedad en
curso o aumentar la mortalidad en recién nacidos de bajo peso al
nacer. La elección de la temperatura ambiente óptima (el llamado
ambiente térmico neutro) requiere comprender las causas de la
pérdida de calor en distintas condiciones y las medidas necesarias
para evitar el enfriamiento corporal y para mantener la homeostasis
normal. Los cuatro mecanismos principales de pérdida de calor son
la radiación, la convección, la evaporación y la conducción en orden
de magnitud, variando con los cambios en la temperatura ambiente.
Al nacer existe un riesgo muy elevado de pérdida por evaporación,
debido a que la piel húmeda expuesta tiene una superficie relativa-
mente grande. La pérdida de calor por radiación es, a continuación,
la causa principal de enfriamiento. El control térmico protector
ha sido un factor importante para mejorar la supervivencia y los
resultados en recién nacidos prematuros y enfermos, y requiere una
evaluación continua de las necesidades y la efectividad de varias
intervenciones, entre las que se incluyen la ropa, gorro, mantas,
tipo de incubadora, calentador radiante, colchón térmico, envoltura
corporal con plástico, escudos térmicos, temperatura ambiente,
humedad y cambios en los requerimientos hídricos, y pérdidas
relacionadas con los cambios de temperatura. Estas consideraciones
deberían aplicarse en distintos entornos clínicos, incluyendo salas
de partos, sistemas de transporte de recién nacidos, salas de recién
nacidos a término, salas de estabilización, alojamiento conjunto con
la madre, contacto piel con piel y unidades de cuidados intensivos
neonatales.

Palabras clave
Regulación térmica
Hipotermia
Mecanismos de pérdida de calor
Contacto piel con piel
Incubadoras

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30
Líquidos, electrólitos y equilibrio
acidobásico
CLYDE J. WRIGHT, MICHAEL A. POSENCHEG, ISTVAN SERI
Y JACQUELYN R. EVANS
PUNTOS CLAVE
• Muchos estados patológicos del neonato se asocian a alteraciones
de los líquidos, electrólitos y equilibrio acidobásico normal
del organismo, en ocasiones potencialmente mortales.
• El mantenimiento de los líquidos, electrólitos y equilibrio acidobásico
normales es una pieza clave del tratamiento apropiado del neonato
enfermo.
Equilibrio hidroelectrolítico
El mantenimiento del equilibrio hidroelectrolítico es fundamental
para la función normal de células y órganos durante el desarrollo
intrauterino y a lo largo de la vida extrauterina. Los trastornos del recién
nacido alteran con frecuencia los complejos mecanismos reguladores
que mantienen la homeostasis. Por esta razón, el conocimiento exhaus-
tivo de los cambios fisiológicos en el período neonatal y la aplicación
de terapias apropiadas basadas en los principios de la fisiología del
desarrollo de líquidos y electrólitos son elementos fundamentales de
los cuidados intensivos neonatales modernos.
Cambios del desarrollo que afectan al equilibrio
hidroelectrolítico en el feto y el neonato
Cambios del desarrollo en la composición corporal
y en los compartimentos líquidos
Durante la vida intrauterina, la dilatación y el parto, y en el período
posnatal inicial, ocurren cambios dinámicos en la composición cor-
poral y en la distribución de líquidos. A partir de entonces disminuye
gradualmente la magnitud de los cambios en la composición corporal
y en la distribución de líquidos, con cambios más leves sobre todo
después del primer año de vida (Friis-Hansen, 1961).
Cambios durante el desarrollo intrauterino
En la fase inicial de la gestación, la composición corporal se carac-
teriza por una proporción alta de agua corporal total (ACT) y por
un compartimento extracelular grande (Friis-Hansen, 1983; Brans,
1986). Al avanzar la gestación, el crecimiento celular rápido, la apo-
sición de sólidos corporales, y el depósito de grasa y los cambios del
desarrollo en la producción de hormonas que regulan la homeos-
tasis del agua corporal provocan descensos graduales del ACT y del
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volumen de líquido extracelular (LEC), mientras que aumenta el
compartimento de líquido intracelular (fig. 30.1) (Friis-Hansen,
1983). En el feto de 16 semanas, el ACT representa aproximadamente
el 94% del compartimento extracelular; aproximadamente dos tercios
del ACT están en el compartimento extracelular, y alrededor de un
tercio, en el compartimento intracelular. A término, el ACT supone
solo el 75% del peso corporal, y aproximadamente la mitad de este
volumen se localiza en el compartimento intracelular. Por tanto, los
recién nacidos prematuros tienen un exceso de ACT y más volumen
extracelular que los recién nacidos a término, con la mayor parte del
volumen extracelular expandido distribuido en el intersticio (Bauer,
2011).
Cambios durante el parto
Durante el parto se producen cambios grandes en el ACT y en su
distribución. La presión arterial sube varios días antes del parto por
incremento de las concentraciones plasmáticas de catecolaminas,
vasopresina y cortisol, y por desplazamiento de sangre de la placenta
al feto. Este ascenso de la presión arterial, junto con cambios en el
medio hormonal fetal y el incremento de permeabilidad capilar cau-
sado por hipoxia intraparto, desplaza el líquido del compartimento
intravascular al intersticial y disminuye un 25% el volumen plas-
mático circulante en el feto humano durante el parto (Bauer, 2011).
El aumento posnatal de la oxigenación y los cambios en la producción
de hormonas vasoactivas restablecen la integridad de la membrana
capilar y favorecen la absorción de líquido intersticial al interior del
compartimento intravascular. El retorno del líquido intersticial a la
circulación sanguínea ayuda a mantener el volumen intravascular
durante las 24-48 h siguientes al parto, cuando la ingestión oral de
líquido puede ser escasa. Sin embargo, la prematuridad, las enferme-
dades o ambas pueden alterar este proceso delicado e interferir en
la contracción fisiológica del compartimento de LEC en el período
posnatal inmediato.
En el feto, la composición corporal y el equilibrio de líquidos
depende del intercambio hidroelectrolítico entre la madre, el feto y
el espacio amniótico (Brace, 1986). Los sucesos prenatales pueden
tener efectos notables en el equilibrio líquido posnatal. El trata-
miento materno con indometacina o la administración excesiva de
líquidos intravenosos durante la dilatación pueden causar hipona-
tremia neonatal con expansión del agua extracelular (Rojas et al.,
1984; vd Heijden et al., 1988). La insuficiencia placentaria o el tra-
tamiento diurético materno pueden alterar el volumen extracelular
fetal, la diuresis y el volumen de líquido amniótico (Van Otterlo
et al., 1977).
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 CAPÍTULO 30 Líquidos, electrólitos y equilibrio acidobásico
• Figura 30.1 Contenido de agua corporal total y distribución entre los
compartimentos líquidos extracelular e intracelular en el feto humano,
el recién nacido y el lactante desde la concepción hasta los 9 meses de
edad. ACT, agua corporal total; LEC, líquido extracelular; LIC, líquido
intracelular. (Los datos son valores promedio tomados de Friis-Hansen B.
Body water compartments in children: changes during growth and related
changes in body composition. Pediatrics 1961;28:169–181.)
Efecto del momento de pinzamiento del cordón
El tiempo transcurrido desde el parto hasta el pinzamiento del cor-
dón es otro factor importante que influye de manera notable en el
volumen sanguíneo circulante total y en el volumen extracelular
del neonato. El pinzamiento inmediato del cordón no permite la
transfusión placentaria e influye negativamente en la transición
hemodinámica, sobre todo en neonatos prematuros (Hooper et al.,
2015a). Sin embargo, si se retrasa el pinzamiento del cordón, se
transfunden hasta 25-50 ml de sangre por kilogramo al neonato,
lo que supone un aumento del 25-50% del volumen sanguíneo
total (Yao y Lind, 1974; Linderkamp, 1982). En un metaanálisis de
neonatos a término, el retraso del pinzamiento del cordón durante
30 s como mínimo estaba asociado a aumento de los depósitos de
hierro y a peso al nacer más alto, pero con una necesidad más alta de
fototerapia (McDonald et al., 2013). En un metaanálisis de neonatos
prematuros, el retraso del pinzamiento del cordón estaba asociado a
un descenso significativo de la hemorragia intraventricular (HIV),
enterocolitis necrosante y necesidad de soporte inótropo y de trans-
fusión de sangre (Rabe et al., 2012). Aunque se ha argumentado
el retraso de la reanimación neonatal como motivo para no retra-
sar el pinzamiento del cordón (Jelin et al., 2014), este argumento
está debilitándose (Katheria et al., 2016). Es destacable que, según
datos recientes en animales (Hooper et al., 2015b) y observaciones
previas en neonatos a término (Philip y Teng, 1977), el logro de
una capacidad residual funcional apropiada, habitualmente con el
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inicio de la respiración espontánea al nacer, es el factor principal que
determina el volumen y la rapidez de la transfusión placentaria. Por
consiguiente, los neonatos que no consiguen respiraciones efectivas y
que necesitan reanimación al nacer pueden tener un riesgo adicional
de disminución de los volúmenes sanguíneos circulantes. Aunque
es necesario un seguimiento adicional para saber si el aumento del
volumen sanguíneo al nacer se asocia a mejoría de los desenlaces
a largo plazo, basándose en la información vigente, el American
College of Obstetricians and Gynecologists recomienda retrasar el
pinzamiento del cordón durante 30-60 s después del nacimiento en
neonatos prematuros, pero no en neonatos a término, mientras que
la Organización Mundial de la Salud recomienda retrasar 30-60 s
el pinzamiento del cordón en todos los neonatos (Organización
Mundial de la Salud, 2014).
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369
Cambios en el período posnatal
En los días y semanas siguientes al nacimiento, el contenido y la dis-
tribución del ACT están influidos por la edad gestacional y posnatal,
condiciones patológicas, entorno inmediato (temperatura, humedad)
y tipo de nutrición (enteral o parenteral). En circunstancias normales,
en los días siguientes al nacimiento, un aumento de la integridad de
la membrana capilar favorece la absorción del líquido intersticial al
interior del compartimento intravascular (Modi, 2004). El aumento
consiguiente del volumen sanguíneo circulante estimula la liberación
de péptido natriurético auricular (ANP) por el corazón, que a su vez
incrementa la excreción renal de sodio y agua (Sagnella y MacGre-
gor, 1984), causando un descenso brusco del ACT y una pérdida de
peso concomitante. Aunque se acepta en general que esta pérdida
de peso posnatal se debe principalmente a la contracción del compar-
timento de LEC expandido (Cheek et al., 1961), también puede haber
cierto grado de pérdida de agua del compartimento intracelular, sobre
todo en los lactantes con peso extremadamente bajo al nacer (PEBN),
y aumento de las pérdidas transepidérmicas de agua (PTEA) (Costarino
y Baumgart, 1991; Sedin, 1995; Modi, 2004).
Los recién nacidos a término sanos pierden aproximadamente
el 10% de su peso al nacer durante los primeros 4-7 días de vida
(Bauer et al., 2011) y después presentan un patrón de ganancia de
peso continua. Durante este período, los neonatos prematuros pier-
den aproximadamente el 10-15% de su peso al nacer, porque tienen
un contenido elevado de ACT y de volumen extracelular (Shaffer y
Meade, 1989; Bauer, 2011) y, según el grado de prematuridad y los
trastornos asociados, estos neonatos solo recuperan su peso al nacer a
los 10-20 días del nacimiento (fig. 30.2). Los neonatos con restricción
del crecimiento intrauterino tienen una pérdida de peso inicial menos
pronunciada y recuperan con más rapidez su peso al nacer que los
neonatos con crecimiento normal, a término o prematuros (Bauer
et al., 1993). Aunque no se han estudiado bien los mecanismos de
estas diferencias, pueden estar relacionadas con menos diuresis en
el lactante con restricción del crecimiento intrauterino (Bauer et al.,
1993; Méio et al., 2008).
En la atención al neonato es importante anticipar y facilitar la
pérdida de peso apropiada, si es necesario, porque la ausencia de
la pérdida de peso posnatal inicial se ha asociado a una tasa más alta
de conducto arterioso persistente (CAP), displasia broncopulmonar
(DBP) y enterocolitis necrosante en los lactantes con peso bajo al nacer
(Bell et al., 1979; Stonestreet et al., 1983; Saalmüller et al., 1994; Oh
et al., 2005; Bell et al., 2014).
Fisiología de la regulación de la composición corporal
y los compartimentos líquidos
Aunque las células humanas pueden ajustar su composición intracelu-
lar, el volumen extracelular y la osmolalidad influyen en las condiciones
intracelulares, y si los cambios son muy intensos, pueden sobrepasar la
capacidad de las células para mantener un medio intracelular adecuado.
Por esta razón es necesario un control y una regulación activa de la
osmolalidad y el volumen extracelular en los lactantes enfermos y en
los recién nacidos prematuros.
Regulación del compartimento intracelular de agua y solutos
Los solutos intracelulares principales son las proteínas necesarias para
la función celular, los fosfatos orgánicos implicados en la producción
y almacenamiento de energía, y los cationes equivalentes que equili-
bran los aniones fosfato y proteínicos (MacKnight y Leaf, 1977). El
potasio es el catión intracelular principal, y el sodio, el catión extrace-
lular principal. La energía obtenida de la diferencia de concentración
de sodio y potasio entre los compartimentos extracelular e intracelular
se utiliza para las funciones celulares. La regulación de la osmolalidad
del LEC controla en última instancia el compartimento intracelular,
porque los cambios de osmolalidad del compartimento extracelular
ocasionan movimientos netos de agua hacia el interior o el exterior de
370 PA RT E V I I I Asistencia del recién nacido de alto riesgo
• Figura 30.2 Cambios posnatales del peso corporal (expresados como
porcentaje del peso al nacer), volumen de líquido extracelular (calculado
con el método de dilución de bromo) y equilibrio de sodio (definido como
la diferencia entre el aporte de sodio y la excreción urinaria de sodio).
(Tomado de Shaffer SG, Weismann DN. Fluid requirements in the preterm
infant. Clin Perinatol. 1992;19:233–250.)
la célula (MacKinght y Leaf, 1977). Este principio fisiológico es útil
para los neonatólogos que tratan neonatos prematuros o a término
enfermos con alteraciones de la homeostasis del sodio. Los cambios
rápidos de la concentración de sodio y, por tanto, de la osmolalidad
extracelular afectan directamente a la osmolalidad y el tamaño del
compartimento intracelular y pueden causar daño celular irreversible,
sobre todo en el sistema nervioso central (SNC). La hiponatremia
en el período neonatal se asocia a desenlaces adversos a largo plazo,
sobre todo en neonatos prematuros, mientras que la hipernatremia
se ha asociado a morbilidades a corto plazo, como convulsiones y
trombosis (Morris-Jones et al., 1967; Escobar et al., 2007; Unal et al.,
2008; Baraton et al., 2009; Moritz et al., 2009). Estas asociaciones
subrayan la importancia de la homeostasis de líquidos y electrólitos
en el período neonatal.
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• Figura 30.3 Filtración y reabsorción de líquido a lo largo del capilar
en condiciones fisiológicas. A, arterial; PC, presión hidrostática capilar;
PT, presión hidrostática intersticial/tisular; V, venosa; πP, presión oncótica
plasmática; πT, presión oncótica intersticial/tisular.
Regulación de la separación intracelular-extracelular:
compartimento intersticial
En el neonato a término sano, las presiones hidrostáticas (PC, presión
hidrostática capilar; PT, presión hidrostática tisular/intersticial) y
oncóticas (π P, presión oncótica plasmática; π T, presión oncótica
tisular/intersticial) están bien equilibradas, y ambas son aproxima-
damente la mitad que en el adulto (Sola y Gregory, 1981). En condi-
ciones fisiológicas normales, el movimiento de líquido a través de los
capilares está determinado por la dirección de la presión de impulso
neta ([PC – PT] – [πP – πT]) y por las características de permeabilidad
al agua y a las proteínas de la pared capilar (fig. 30.3). En el extremo
arterial de los capilares, la presión hidrostática intracapilar (PC) es
más alta, y la presión oncótica plasmática (πP) es relativamente baja,
lo que ocasiona un movimiento neto de líquido fuera del capilar.
Conforme continúa la filtración de un líquido relativamente pobre en
proteínas a lo largo del capilar, la presión oncótica plasmática sube y
la presión hidrostática intracapilar baja; por tanto, en el lado venoso,
el líquido se desplaza del intersticio al capilar, de manera que gran
parte del líquido filtrado se reabsorbe en el extremo del lecho capilar.
El líquido que permanece en el intersticio (lado arteriovenoso del
capilar) se drena por el sistema linfático. La presiones intersticiales
hidrostática (PT) y oncótica (πT) permanecen prácticamente iguales a
lo largo del lecho capilar. Sin embargo, los trastornos alteran con
facilidad el equilibrio delicado entre fuerzas hidrostáticas y oncó-
ticas, provocando una expansión del compartimento intersticial a
expensas del compartimento intravascular. El aumento del volumen
de líquido intersticial (edema) altera todavía más la perfusión tisular
al modificar la función normal de la interfase extracelular-intrace-
lular. El cuadro 30.1 resume los mecanismos de los trastornos que
causan formación de edema intersticial en el neonato. También hay
algunas diferencias importantes reguladas por el desarrollo entre el
recién nacido y el adulto en relación con la patogenia del edema. La
permeabilidad capilar a las proteínas aumenta en las fases iniciales del
desarrollo (Gold y Brace, 1988; Bauer, 2011). Dado que la permeabi-
lidad capilar neonatal aumenta todavía más en situaciones patológicas
(v. cuadro 30.1), la concentración intersticial puede acercarse a la
del espacio intravascular, favoreciendo una depleción del volumen
intravascular y una expansión del volumen intersticial adicional.
Sin embargo, aunque los hallazgos de la mayoría (Bignall et al.,
1989; So et al., 1997; Oca et al., 2003), pero no de todos (Lynch
et al., 2008), los estudios clínicos sugieren que la administración de
suero salino al 0,9% por sospecha de hipovolemia se asocia a menos
retención de líquido y a una mejoría similar del estado cardiovascular
en comparación con la infusión de albúmina al 4,5 o el 5%, esta
cuestión sigue siendo controvertida.
 CAPÍTULO 30 Líquidos, electrólitos y equilibrio acidobásico
• CUADRO 30.1  Mecanismos de las alteraciones
que causan edema intersticial
en el neonato
Alteraciones que favorecen la acumulación de líquido
en el espacio intersticial mediante desequilibrio entre filtración
y reabsorción de líquido por los capilares
Aumento de la presión hidrostática
Presión hidrostática capilar alta
Aumento del gasto cardíaco
Obstrucción venosa
Descenso de la presión hidrostática tisular
Alteraciones asociadas a cambios en las propiedades del gel intersticial
(estados edematosos, efectos hormonales incluida la prolactina)
Descenso del gradiente de presión oncótica
Descenso de la presión oncótica capilar
Prematuridad, enfermedad de la membrana hialina
Desnutrición, disfunción hepática
Síndrome nefrótico
El aumento de la presión oncótica intersticial suele deberse al aumento
de la permeabilidad capilar
Aumento del coeficiente de filtración
Aumento de la permeabilidad capilar
Órganos con endotelio capilar de poro grande (hígado, bazo)
Estado de madurez (lactantes prematuros > recién nacidos a término
> adultos)
Producción de citocinas proinflamatorias (sepsis, anafilaxia, lesión tisular
hipóxica, isquemia tisular, isquemia-reperfusión, traumatismo de partes
blandas, oxigenación con membrana extracorpórea)
Aumento del área de superficie capilar
Vasodilatación
Alteraciones asociadas a descenso del drenaje linfático
Disminución del movimiento muscular
Bloqueo neuromuscular y/o sedación profunda
Enfermedad del sistema nervioso central y/o periférico
Obstrucción del flujo linfático
Elevación de la presión venosa central
Formación de tejido cicatricial (displasia broncopulmonar)
Obstrucción mecánica (ropa, presión media elevada en la vía respiratoria
en recién nacidos con ventilación mecánica)
Incluso en presencia de hipoalbuminemia, si los neonatos enfermos
se tratan con inyecciones intravenosas rápidas frecuentes de albúmina,
gran parte de esta albúmina pasa rápidamente al intersticio. Esto crea
un círculo vicioso de depleción del volumen intravascular y edema, que
ocasiona vasoconstricción y alteraciones en la perfusión tisular y en la
función celular que alteran todavía más la regulación de la distribución
del volumen extracelular. Si no se interrumpe este círculo, se produce
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anasarca, que normalmente se asocia a un pronóstico muy desfavo-
rable. En resumen, el neonato enfermo tiene una capacidad limitada
para mantener un volumen intravascular apropiado y para regular el
volumen y la composición del intersticio, por lo que el médico debe
estar muy atento para manejar apropiadamente el volumen intravas-
cular, evitando incluso el uso habitual de albúmina en el neonato en
estado crítico (Uhing, 2004).
Regulación del compartimento extracelular de agua y solutos
La osmolalidad del compartimento extracelular se mantiene de mane-
ra estricta alrededor de un 2% del punto de ajuste osmolar, que está
entre 275 y 290 miliosmoles (mOsm) (Robertson y Berl, 1986).
La presión arterial y la concentración sérica de sodio (es decir, los
principales contribuyentes a la osmolalidad en circunstancias homeos-
táticas) están controlados por barorreceptores y osmorreceptores,
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371
respectivamente. La rama efectora del sistema regulador está formada
por el corazón, el lecho vascular, los riñones y la ingestión de líquido
en respuesta a la sed. La incapacidad de los recién nacidos prematuros
y a término en estado crítico para mantener el equilibrio de fluidos
respondiendo a la sed aumenta la importancia del manejo que hace
el médico de administración de líquidos. Mediante regulación de
la función de los órganos efectores, varias hormonas intervienen en
el control del compartimento extracelular, como el sistema renina-
angiotensina-aldosterona, la vasopresina, el ANP, el péptido natriu-
rético cerebral (BNP) o (tipo B), la bradicinina, las prostaglandi-
nas y las catecolaminas. La regulación efectiva del compartimento
extracelular y del volumen intravascular depende también de una
función cardiovascular intacta y de la integridad del endotelio capilar
(Robertson y Berl, 1986). Por ejemplo, en situaciones fisiológicas,
el aumento del volumen extracelular se refleja por un aumento del
volumen plasmático circulante, con elevación de la presión arterial
y del flujo sanguíneo renal. El aumento consiguiente de la filtración
glomerular y de la diuresis normaliza el volumen extracelular. Sin
embargo, en los neonatos en estado crítico, la pérdida capilar y la
disminución de la reactividad miocárdica por inmadurez y tras-
tornos subyacentes limitan el incremento del volumen sanguíneo
circulante cuando se expande el volumen extracelular. Por tanto,
la presión arterial puede subir solo de manera transitoria (Lunds-
trøm et al., 2000) y el flujo sanguíneo renal puede permanecer bajo
después de inyecciones intravenosas rápidas de volumen, porque el
líquido pasa rápidamente al intersticio, en especial en los neonatos
prematuros enfermos. La regulación central inapropiada del tono
vascular provoca vasodilatación, que disminuye aún más el volumen
sanguíneo circulante efectivo y altera la perfusión tisular; esto altera
el intercambio gaseoso pulmonar, provocando hipoxia con aumentos
adicionales de la extravasación capilar. A menos que se impida con
medidas terapéuticas apropiadas, en el neonato enfermo se produce
rápidamente un círculo vicioso con deterioro adicional.
Maduración de los órganos que regulan la composición
corporal y los compartimentos líquidos
El corazón, los riñones, la piel y el sistema endocrino desempeñan los
papeles más importantes en la regulación del LEC (y, por tanto, del
líquido intracelular) y del equilibrio electrolítico en el neonato. La
inmadurez de estos sistemas orgánicos, sobre todo en lactantes con
muy bajo peso al nacer (MBPN), altera la capacidad reguladora, y
debe tenerse en cuenta al calcular las necesidades diarias de líquidos y
electrólitos en estos pacientes.
Maduración del aparato cardiovascular
Existe una relación directa entre madurez gestacional y capacidad
del corazón neonatal para responder a una carga de volumen aguda
(Baylen et al., 1986). La respuesta de Starling más débil del miocardio
inmaduro se debe a su bajo contenido de elementos contráctiles y
a sus inervaciones simpáticas incompletas (Mahony, 1995). Pocos
recién nacidos prematuros en estado crítico mantienen un volumen
intravascular apropiado, porque la vasorregulación central y la inte-
gridad endotelial están reguladas también por el desarrollo (Gold y
Brace, 1988; Bauer, 2011). La inmadurez del aparato cardiovascular
contribuye a la escasa capacidad de los neonatos prematuros enfermos
para regular de manera efectiva el volumen total de su compartimento
extracelular, porque la regulación del volumen extracelular necesita
el mantenimiento de un volumen sanguíneo circulante efectivo
adecuado.
Maduración de la función renal
El riñón tiene un papel crucial en el control fisiológico del equilibrio
hidroelectrolítico. Regula el volumen extracelular y la osmolalidad
mediante reabsorción selectiva de agua y sodio respectivamente. La
inmadurez de la función renal hace que los neonatos prematuros sean
372 PA RT E V I I I Asistencia del recién nacido de alto riesgo

• Figura 30.4 Pérdida transepidérmica de agua en relación con la edad gestacional durante los
primeros 28 días posnatales en recién nacidos apropiados para su edad gestacional. Existe una relación
exponencial entre pérdida transepidérmica de agua y edad gestacional, con más pérdida de agua en
los recién nacidos prematuros que en los recién nacidos a término. La pérdida transepidérmica de
agua se ve también bastante afectada por la edad posnatal, sobre todo en el recién nacido prematuro
inmaduro. Las mediciones se realizaron con humedad del aire ambiente del 50% y con los recién nacidos
tranquilos y callados. (Tomado de Hammarlund K, Sedin G, Stromberg B. Transepidermal water loss in
newborn infants. VIII: relation to gestational age and post-natal age in appropriate and small for gestational
age infants. Acta Paediatr Scand. 1983;72:721–728.)

propensos a las pérdidas excesivas de sodio y bicarbonato (Modi, 2004;
Brewer, 2011). Además, la incapacidad del neonato prematuro de
responder de inmediato a una carga de sodio o de volumen provoca
una tendencia a la expansión del volumen extracelular con formación
de edema. Los neonatos prematuros expuestos a corticoesteroides
durante la vida intrauterina tienen más capacidad para regular sus
contracciones posnatales del LEC, porque la administración prenatal
de corticoesteroide acelera la maduración de la función renal (van
der Anker et al., 1994). Durante las primeras semanas de vida, los
lactantes extremadamente inmaduros hemodinámicamente estables
producen orina diluida y pueden presentar poliuria debido a su inma-
durez tubular renal. Al madurar las funciones tubulares, su capacidad
de concentración aumenta gradualmente desde la segunda hasta la
cuarta semanas de vida posnatal. Sin embargo, pasan años hasta que
el riñón en desarrollo alcanza la capacidad de concentración del riñón
adulto (Linshaw, 2011).
Maduración de la piel
Aunque la epidermis de los neonatos a término está bien desarrollada
y queratinizada, en los neonatos extremadamente inmaduros solo
tiene dos o tres capas celulares (Chu y Loomis, 2011). La ausencia
de una barrera efectiva para la difusión de agua aumenta la PTEA en
el neonato inmaduro. La PTEA a través de la piel inmadura puede
causar deshidratación hipertónica posnatal, con cambios rápidos de la
osmolalidad y del volumen intracelular. En muchos órganos, sobre todo
el cerebro, estos cambios bruscos pueden causar disfunción celular y, en
última instancia, muerte celular. La edad gestacional, la edad posnatal,
el patrón de crecimiento intrauterino y los factores ambientales (p. ej.,
humedad y temperatura) influyen en la pérdida transepidérmica de
agua libre (fig. 30.4). La queratinización de la piel posnatal se produce
rápidamente, pero la maduración completa de la epidermis se alcanza
a las 2-3 semanas de edad (Cartlidge, 2000). El estrés intrauterino
crónico (Hammarlund et al., 1983) y el tratamiento corticoesteroide
prenatal (Aszterbaum et al., 1993) aumentan también la maduración
de la piel.
Maduración de la reactividad de los órganos finales
a las hormonas implicadas en la regulación del equilibrio
hidroelectrolítico
Varias hormonas regulan directamente el volumen y la composición
del compartimento extracelular mediante modificación de la excre-
ción renal de sodio y agua, y mediante cambios en la resistencia vascular
sistémica y en la contractilidad miocárdica. Las más importantes son
el sistema renina-angiotensina-aldosterona, la vasopresina, el ANP y
el BNP. Otras hormonas, como las prostaglandinas, la bradicinina y la
prolactina, ajustan las acciones de muchas de las hormonas reguladoras.
Sistema renina-angiotensina-aldosterona. El descenso del flujo
sanguíneo capilar renal estimula la secreción de renina por las células
yuxtaglomerulares renales, que a su vez cataliza la conversión de angio-
tensinógeno en angiotensina I. La enzima conversora de la angiotensina
hidroliza la angiotensina I en angiotensina II, que puede unirse a los
receptores AT1 y AT2 unidos a la membrana (Sequeira et al., 2011).
La angiotensina produce vasoconstricción, aumento de la reabsorción
tubular de sodio y agua, y liberación de aldosterona (Sequeira et al.,
2011). La aldosterona aumenta la secreción de potasio y aumenta
todavía más la reabsorción de sodio en el túbulo distal; por tanto, la
función principal de este sistema es proteger el volumen del comparti-
mento extracelular y mantener una perfusión tisular adecuada (Bailie,
1992). Sin embargo, su efectividad en el neonato es bastante escasa por
la menor reactividad del riñón inmaduro a los efectos de retención de

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 CAPÍTULO 30 Líquidos, electrólitos y equilibrio acidobásico
sodio y agua de estas hormonas (Sulyok et al., 1985; Feld et al., 2011).
Las prostaglandinas vasodilatadoras y natriuréticas producidas en el
riñón (Gleason, 1987) son las hormonas contrapuestas principales que
equilibran las acciones renales del sistema renina-angiotensina-aldos-
terona. Por tanto, cuando se inhibe la producción de prostaglandinas
mediante administración de indometacina, las acciones de vasocons-
tricción y de retención de sodio del sistema renina-angiotensina-aldos-
terona sin oposición contribuyen a la aparición de una insuficiencia
renal farmacógena en el neonato prematuro (Gleason, 1987; Seri,
1995; Seri et al., 2002).
Vasopresina. La vasopresina (hormona antidiurética) regula la
osmolalidad del compartimento extracelular y tiene un efecto directo
en el tono vascular mediante los receptores V1a y V2. La vasopresina
aumenta de manera selectiva la reabsorción de agua libre median-
te aumento de los canales de agua acuaporina 2 en el túbulo colector,
provocando una subida de la presión arterial (Elliot et al., 1996;
Linshaw, 2011). Aunque parece que el riñón en desarrollo es menos
sensible a la vasopresina circulante, la concentración plasmática de
vasopresina es muy alta en el neonato, sobre todo después de un
parto vaginal, y sus acciones cardiovasculares facilitan la adaptación
neonatal (Pohjavuori et al., 1985; Linshaw, 2011). La concentra-
ción elevada de vasopresina es responsable en parte del descenso de la
diuresis en el neonato a término sano durante el primer día de vida.
En ciertos trastornos, la alteración de la liberación o la insensibilidad
a la vasopresina de los órganos finales influyen considerablemente
en las funciones renales y cardiovasculares, y en el estado hidroelec-
trolítico en el neonato a término y prematuro enfermo (Svenningsen
et al., 1974). En el síndrome de secreción inadecuada de hormona
antidiurética (SIADH), se produce una liberación incontrolada
de vasopresina en los neonatos a término y prematuros enfermos,
que ocasiona retención de agua, hiponatremia y oliguria. En el sín-
drome de la diabetes insípida, la ausencia de producción hipofisaria
de vasopresina o de reactividad renal a la vasopresina causa poliuria
e hipernatremia.
Péptido natriurético auricular. Mediante sus efectos vasodila-
tador y natriurético renal, la hormona ANP regula el volumen del
compartimento extracelular en el feto y en el neonato en oposición al
sistema renina-angiotensina-aldosterona (Seymour, 1985; Needleman
et al., 1986; Solhaug y Jose, 2011). El ANP tiene un efecto inhibidor
directo de la producción de renina y de la liberación de aldosterona
(Christensen, 1993).
La distensión de la pared auricular por aumento del volumen
sanguíneo circulante es el estímulo más potente para la liberación de
ANP. La concentración plasmática es más alta en el feto (Claycomb,
1988) y, junto con el BNP, el ANP tiene probablemente un papel en el
desarrollo cardíaco (Das et al., 2009). Hay pocas situaciones específicas
en las que las acciones del ANP sean relevantes directamente para el
neonatólogo. Por ejemplo, esta hormona interviene en la regulación
de los desplazamientos de líquido durante el parto (Bauer, 2011) y en
la contracción del volumen extracelular durante la transición posnatal
(Kojima et al., 1987; Tulassay et al., 1987; Rozycki y Baumgart, 1991;
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Ronconi et al., 1995). Además, los efectos oligúricos de la ventilación
con presión teleespiratoria positiva se deben en parte a un descen-
so de producción de ANP (Christensen, 1993) junto con un aumento
de liberación de vasopresina (El-Dahr y Chevalier, 1990).
Péptido natriurético cerebral (o tipo B). El miocardio ventricular
libera BNP en respuesta a un aumento de la tensión parietal. Igual
que el ANP, el BNP causa natriuresis, diuresis y vasodilatación, así
como inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona (Kojima
et al., 1989; Gemelli et al., 1991; Holmes et al., 1993). Comparado
con el ANP, el BNP y el fragmento N-terminal inactivo del BNP
(NT-proBNP) tienen semividas más largas y, por tanto, pueden ser
biomarcadores clínicos más útiles, porque sus concentraciones son
relativamente más estables en el tiempo (Vijlbrief, 2012). El NT-
proBNP se excreta por el riñón y, al interpretar su concentración, hay
que tener en cuenta la función renal (Breuer, 2007).
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373
La concentración de BNP sube rápidamente después de nacer, con
una concentración al final del primer día 20 veces mayor que al nacer
(Yoshibayashi et al., 1995; Mir et al., 2003), y se correlaciona con
la tendencia descendente de la presión arterial pulmonar, diuresis y
maduración renal en los días siguientes al nacimiento, a diferencia de la
concentración de ANP (Ikemoto et al., 1996). Al causar vasodilatación
y diuresis, la concentración alta de BNP tiene un papel esencial en la
transición hemodinámica del feto. La concentración de BNP sigue
bajando durante la primera semana después del nacimiento (Koch
et al., 2003; Mir et al., 2003). La utilidad de la determinación de la
concentración de BNP está limitada por su variabilidad en los primeros
días de vida y por la variedad de análisis disponibles para medir la
concentración de BNP. Esta utilidad se basa en última instancia en
mediciones repetidas en el mismo paciente a lo largo del tiempo con
la misma técnica de análisis para conocer la tendencia.
Prostaglandinas. Las prostaglandinas tienen un papel contras-
tado opuesto a los efectos vasculares y tubulares renales de la renina-
angiotensina-aldosterona y de la vasopresina (Bonvalet et al., 1987).
La inhibición de la síntesis de prostaglandinas mediante indometacina
tiene efectos vasculares y tubulares renales clínicamente importantes
y en ocasiones perjudiciales en el neonato prematuro (Mercanti et al.,
2009). Es importante recordar que el ibuprofeno tiene menos efectos
secundarios que la indometacina en el flujo sanguíneo renal y mesenté-
rico (Mercanti et al., 2009). No se ha estudiado tanto cómo modulan
las prostaglandinas los efectos de las otras hormonas reguladoras de la
homeostasis de líquidos y electrólitos neonatal.
Prolactina. La prolactina desempeña un papel permisivo en la
regulación de la homeostasis fetal y neonatal (Coulter, 1983; Pullano
et al., 1989). Una concentración plasmática fetal alta de prolactina
contribuye al incremento del contenido tisular de agua del feto. La
concentración posnatal de prolactina permanece elevada en el neo-
nato prematuro hasta la semana 40 de la gestación aproximadamente
(Perlman et al., 1978). Una baja concentración se ha relacionado
con aumento del riesgo de síndrome de dificultad respiratoria (SDR)
(Gulckman et al., 1978; Hauth et al., 1978; Smith et al., 1980).
Manejo de la homeostasis de líquidos
y electrólitos
Principios generales del manejo de líquidos y electrólitos
El manejo de los líquidos y los electrólitos es la piedra angular de los
cuidados intensivos neonatales, y un manejo apropiado precisa un
conocimiento de los principios fisiológicos previamente descritos y
un control meticuloso de datos clínicos clave. Las necesidades varían
mucho de un lactante a otro y en el mismo lactante a lo largo del
tiempo; por tanto, la prescripción de líquidos debe individualizarse y
revaluarse con frecuencia. Los objetivos principales son mantener un
volumen de LEC, una osmolalidad del LEC y del líquido intracelular,
y unas concentraciones iónicas apropiadas.
Valoración del estado de líquidos y electrólitos
Las enfermedades maternas durante el embarazo, los fármacos y los
líquidos administrados a la madre durante el parto, y algunas afecciones
fetales y neonatales específicas afectan al equilibrio hidroelectrolítico
inicial. La administración excesiva de agua libre o el uso de oxitocina en
la madre pueden causar hiponatremia en el neonato. La terapia materna
con indometacina, inhibidores de la enzima conversora de la angio-
tensina, furosemida y aminoglucósidos puede tener un efecto adverso
en la función renal neonatal. Un antecedente de oligohidramnios o de
asfixia al nacer puede alertar también al médico de la posibilidad de
disfunción renal. En los neonatos de corta edad, la alteración de la tur-
gencia cutánea, el hundimiento de la fontanela anterior y la sequedad
de las mucosas no son indicadores sensibles de deshidratación, pero la
alteración moderada a grave del volumen intravascular puede causar
taquicardia, hipotensión, acidosis metabólica y oliguria. Además, el
374 PA RT E V I I I Asistencia del recién nacido de alto riesgo
edema aparece pronto, por lo general en presencia de sobrecarga de
volumen o enfermedad. Las mediciones seriadas del peso corporal,
líquidos administrados y eliminados, y concentraciones de electrólitos
séricos proporcionan habitualmente la información más fiable y precisa
del estado global de líquidos.
Normalmente, los neonatos prematuros y a término orinan en las
24 h siguientes a nacer (Clark, 1977). En la mayoría de los neonatos
sin alteración hemodinámica, la diuresis aumenta de 1-2 ml/kg/h
el primer día de vida a 3-5 ml/kg/h entre el tercer y el quinto días
de vida, y se asocia a una pérdida de peso del 5-10% en lactantes
a término y del 10-15% en neonatos prematuros (Bidiwala et al.,
1988). Es frecuente que el inicio de la diuresis sea el preludio de
la resolución del SDR (Engle et al., 1983). En los recién nacidos
en estado crítico y en situaciones con alteración de la homeostasis,
los datos clínicos adicionales que pueden ser útiles para el diagnós-
tico y el tratamiento son la concentración de urea, la osmolaridad
o gravedad específica sérica y urinaria, y las concentraciones de
bicarbonato sérico y de electrólitos urinarios. La frecuencia de con-
trol depende del grado de inmadurez, del trastorno y del grado de
alteración hidroelectrolítica.
Homeostasis y manejo del agua
Pérdidas de agua
La pérdida de agua libre puede ser insensible (vía cutánea y res-
piratoria) o sensible (orina y heces). La diuresis es la causa más impor-
tante de pérdida de agua sensible. Los neonatos extremadamente
prematuros sin hipotensión sistémica ni insuficiencia renal pierden
por lo general 30-40 ml de agua/kg/día en la orina el primer día de
vida y aproximadamente 120 ml/kg/día al tercer día. En neonatos
prematuros más maduros nacidos después de la semana 28 de ges-
tación, la pérdida urinaria de agua es aproximadamente 90 ml/kg/
día el primer día de vida y 150 ml/kg/día el tercer día (Coulthard y
Hey, 1985). Debido a su inmadurez renal, los neonatos prematuros
tienen tendencia a producir orina diluida, aumentando así sus pérdi-
das de agua libre imperativas. En los neonatos a término, la pérdida
urinaria de agua es bastante más baja, aproximadamente 40-60 ml/
kg/día el tercer día.
Las pérdidas normales de agua en las heces son menos relevantes,
aproximadamente 10 ml/kg/día en neonatos a término y 7 ml/kg/día en
neonatos prematuros durante la primera semana de vida (Sedin, 1995).
Las pérdidas de agua en las heces aumentan a partir de entonces y están
influidas por el tipo de alimentación y por la frecuencia de deposición,
que es mayor en los neonatos con lactancia materna.
En el neonato prematuro es crucial tener en cuenta las pérdidas
insensibles de agua (PIA) diarias a través de la piel (v. fig. 30.4). Duran-
te los primeros días de vida, en un ambiente sin humidificar, en los
neonatos extremadamente prematuros nacidos a las 23-26 semanas de
gestación las PTEA pueden ser 15 veces mayores que en los neonatos a
término (Sedin, 1995). Aunque la piel madura con rapidez después de
nacer, incluso en los neonatos extremadamente inmaduros, las pérdidas
insensibles siguen siendo mayores el final del primer mes que en los
neonatos a término. La exposición prenatal a corticoesteroides se asocia
a bastante menos PIA en los neonatos prematuros (Aszterbaum et al.,
1993; Sedin, 1995; Omar et al., 1999).
El mantenimiento apropiado del entorno inmediato del neonato
es la mejor medida para contrarrestar el grado elevado de PIA por
la piel inmadura. Entre los factores ambientales, la humedad es el
que tiene más efecto en la PTEA. En neonatos extremadamente
inmaduros, el incremento del 20-80% de la humedad ambiental
en la incubadora disminuye la PTEA un 75% aproximadamente
(Sedin, 1995). Sin embargo, el uso de un calentador radiante abierto
aumenta a más del doble la PTEA (Flenady y Woodgate, 2003), y
en la actualidad la norma es mantener a los neonatos extremada-
mente inmaduros en incubadoras humidificadas. Otros factores que
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aumentan la PIA transepidérmica son fototerapia, sobre todo si el
recién nacido se mantiene con humedad, actividad, flujo de aire,
cuerpo elevado y temperatura ambiental baja, así como la dehiscencia
cutánea y los defectos cutáneos o mucosos (p. ej., gastrosquisis,
epidermólisis ampollosa).
Las PIA por las vías respiratorias dependen principalmente de la
temperatura y de la humedad del gas inspirado y de la frecuencia
respiratoria, volumen corriente y ventilación del espacio muerto. En
un recién nacido a término sano, la pérdida de agua por las vías res-
piratorias es aproximadamente la mitad de la PIA total si la temperatura
del aire ambiente es 32,5 °C y la humedad del 50% (Sedin, 1995). Sin
embargo, en los neonatos con ventilación mecánica no se produce PIA
por las vías respiratorias si la mezcla de gas del respirador se humidifica
a la temperatura corporal.
También se producen pérdidas extraordinarias de agua en el neo-
nato que precisa cuidados intensivos. Las pérdidas extraordinarias más
frecuentes se producen cuando se coloca una sonda nasogástrica con
aspiración continua (v. «Trastornos quirúrgicos»). También pueden
producirse pérdidas considerables asociadas a venopunción, sondas pleu-
rales, drenajes quirúrgicos, ostomías y fístulas, o por vómitos o diarrea.
Manejo de las necesidades de agua
Para mantener el estado de líquidos del neonato, el médico debe
tener en cuenta las necesidades de líquidos determinadas por tres
categorías amplias. La primera es analizar las deficiencias o los
excedentes presentes. La segunda es que el mantenimiento con-
tinuo debe reponer las pérdidas sensibles e insensibles habituales,
y debe calcularse el sustento del crecimiento. Por último, hay que
anticipar las necesidades adicionales como consecuencia de pérdi-
das extraordinarias. De manera importante, al administrar varios
líquidos distintos hay que tener en cuenta que la composición de
cada uno de ellos es singular y debe analizarse de manera individual.
Por ejemplo, los líquidos administrados para reponer las pérdidas
continuas por una sonda pleural o una ostomía requieren una
composición electrolítica diferente que los líquidos de manteni-
miento para mantener la hidratación, y estos difieren también
de los líquidos administrados para sustentar el crecimiento. Para
calcular las necesidades iniciales de líquidos y electrólitos hay que
tener en cuenta los antecedentes prenatales del neonato, el peso al
nacer, la edad gestacional y la necesidad de ventilación mecánica,
y el ambiente en el que se atiende al neonato. El parámetro más
útil para controlar el equilibrio de líquidos es el peso del recién
nacido, porque los cambios rápidos de peso reflejan los cambios del
equilibrio de agua. Los pesos seriados pueden usarse para calcular
la PIA empleando las fórmulas siguientes:
PIA = aporte hídrico − diuresis + ganancia de peso
o
PIA = aporte hídrico − diuresis − ganancia de peso
Es razonable iniciar la reposición de volumen de líquido basándose
en la suma de un margen de pérdida de agua sensible de 30-60 ml/kg/día
y de la PIA estimada. La figura 30.4 muestra los rangos de PIA habituales
por edad gestacional y posnatal. Los factores señalados previamente que
influyen previsiblemente en la PIA deben tenerse en cuenta al prescribir
líquidos. La prevención de una PIA excesiva mejor que la reposición de
una PIA elevada se asocia a menos complicaciones en el neonato prema-
turo y normalmente puede lograrse modificando el entorno del neonato.
Véase en la tabla 30.1 la administración de líquido de mantenimiento
habitual basada en el peso al nacer. Estas cifras son orientativas solo para
el mantenimiento inicial; después debe individualizarse el cálculo según
los hallazgos analíticos y otros datos clínicos.
Es importante recordar que el exceso de ACT y la expansión
del volumen extracelular en los neonatos prematuros implican que

TABLA  Necesidades estimadas de líquido
30.1 de mantenimiento
NECESIDADES DE LÍQUIDO DIARIAS (ml/kg)
Peso al
nacer (g) Día 1 Día 2 Días 3-6
< 750 100-140 120-160 140-200
750-1.000 100-120 100-140 130-180
1.000-1.500 80-100 100-120 120-160
> 1.500 60-80 80-120 120-160
su equilibrio negativo de agua y sodio durante los primeros 5-10
días de vida (v. fig. 30.2; Shaffer y Meade, 1989) representa una
adaptación apropiada a la vida extrauterina y no debe compensarse
aumentando la administración de líquido y aportando sodio com-
plementario. Si no se tiene en cuenta y se produce un equilibrio
líquido positivo (es decir, aumento de peso) durante el período de
transición, los neonatos prematuros pueden tener más riesgo
de una evolución más grave del SDR (Shaffer y Weismann, 1992)
y una incidencia más alta de CAP (Bell et al., 1980), insuficiencia
cardíaca congestiva (Bell et al., 1980), edema pulmonar (Shaffer
y Weismann, 1992), enterocolitis necrosante (Bell et al., 1979) y
DBP (Van Marter et al., 1990; Oh et al., 2005). Sin embargo, la
mayoría de los estudios publicados sobre los desenlaces relacio-
nados con el equilibrio de líquidos se realizaron en la era previa
al surfactante y antes del uso prenatal generalizado de corticoes-
teroides.
Los lactantes con PEBN y otros con problemas de líquidos
previsibles deben pesarse una o dos veces al día. La concentración
de sodio debe medirse cada 4-6 h hasta que se estabiliza, habitual-
mente 3-4 días después de nacer, y la diuresis debe registrarse y
revaluarse cada 6-8 h. En lactantes con PEBN, las concentraciones
de electrólitos deben comprobarse a las 12 h de vida para ayudar
a guiar el mantenimiento de los líquidos. Una vez que se dispone
de los datos deben aumentarse los líquidos si la pérdida de peso
es mayor del 1-2% al día en neonatos a término y del 2-3% al día
en neonatos prematuros, o si la concentración sérica de sodio va
en aumento. En general, la pérdida de peso previsible y adecuada
durante la primera semana de vida es hasta del 10% en neonatos a
término y hasta del 15% en neonatos prematuros. Por el contrario,
si el peso no está bajando adecuadamente y la concentración sérica
de sodio está bajando, es conveniente disminuir la administración
de líquidos. El objetivo es llegar a 140-160 ml/kg/día de líquidos
alrededor de los 7-10 días para permitir una ingestión calórica
adecuada.
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Tratamiento de la sobrecarga de líquidos
La sobrecarga de líquidos es frecuente en los neonatos enfermos, a
menudo por la administración de inyecciones intravenosas rápidas
de líquido para corregir la hipotensión. El diagnóstico se basa en la
ganancia de peso, edema y con frecuencia hiponatremia. La sobre­
hidratación puede evitarse a veces empleando transfusiones de sangre
o dopamina en lugar de coloides o cristaloides, si es apropiado, para
aumentar la presión arterial. Además de disminuir la necesidad de
inyecciones intravenosas rápidas de volumen, la dopamina puede faci-
litar el proceso de contracción del volumen extracelular por sus efectos
renales y hormonales (Seri, 1995). Si se produce hiperhidratación, el
tratamiento consiste habitualmente en disminuir el 10-20% la inges-
tión total diaria de líquidos y en el control meticuloso de los signos
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CAPÍTULO 30 Líquidos, electrólitos y equilibrio acidobásico 375
clínicos y analíticos para asegurar el mantenimiento de un volumen
intravascular adecuado, así como la normalidad de la glucosa y de los
electrólitos mientras se produce la contracción del LEC. Aunque la
administración de albúmina seguida de un diurético (p. ej., furosemida)
Día 7+ sea una medida frecuente con la intención de movilizar el líquido
intersticial, esta medida tiene escaso fundamente científico y puede
140-160 ser contraproducente debido al paso de la albúmina al espacio inters-
ticial (Uhing, 2004).
140-160
150 Tratamiento de la deshidratación
150 La deshidratación en el neonato puede sospecharse por la anamnesis
o los signos clínicos, y puede confirmarse con pruebas analíticas.
Es posible calcular la deficiencia total de agua empleando los cam-
bios de peso, calculando las entradas y salidas totales, y mediante el
seguimiento de la concentración de sodio. El tratamiento adecuado
debe tener en cuenta el estado del sodio. Para más detalles sobre la
corrección de los líquidos y el manejo del sodio, v. «Tratamiento de
la hipernatremia».
Homeostasis y manejo del sodio y del potasio
La concentración sérica de sodio debe estar por lo general entre 135 y
145 miliequivalentes (mEq)/l. El aporte complementario de 1-2 mEq/
kg/día de cloruro sódico debe iniciarse en neonatos prematuros y a
término enfermos solo después de finalizar la contracción posnatal
del volumen extracelular, normalmente después de los primeros días
de edad o después de una pérdida mayor del 5% del peso corporal
(Hartnoll et al., 2001). En general, mientras el equilibrio de líquidos
del neonato es estable, el mantenimiento de las necesidades de sodio no
supera 3-4 mEq/kg/día, y aportar esta cantidad asegura por lo general
el equilibrio de sodio positivo necesario para un crecimiento adecuado.
Sin embargo, la prematuridad extrema y los trastornos asociados a
retraso de la transición o alteración del equilibrio hidroelectrolítico
pueden alterar de manera notable la necesidad diaria de sodio del
neonato. Por ejemplo, los neonatos prematuros tienen una capacidad
escasa de excretar una carga de sodio (Hartnoll, 2003), pero también
pueden perder grandes cantidades de sodio en su orina. Además, los
neonatos en fase de recuperación de una agresión renal aguda y los neo-
natos prematuros con funciones tubulares proximales inmaduras en
estado de expansión del volumen extracelular (Ramiro-Tolentino
et al., 1996) pueden necesitar bicarbonato sódico (NaHCO3) com-
plementario diario para compensar sus mayores pérdidas renales de
bicarbonato.
Hiponatremia
La hiponatremia (concentración sérica de sodio < 130 mEq/l) indica
una deficiencia de sodio en relación con el contenido corporal de agua
y puede estar causada por deficiencia de sodio corporal total (SCT)
o por exceso de agua libre. En cualquier caso, el ACT puede ser baja
(hiponatremia con contracción de volumen), normal o alta (hipona-
tremia con expansión de volumen). La hiponatremia crónica se ha
asociado a desenlaces adversos a largo plazo, sobre todo en neonatos
prematuros, como aumento de incidencia de sordera neurosensitiva y
parálisis cerebral (Murphy et al., 1997; Ertl et al., 2001). Aunque la
hiponatremia puede ser principalmente un marcador de gravedad de
la enfermedad, también hay indicios de que el aporte complementario
de sodio a los neonatos prematuros se asocia a mejores desenlaces
a largo plazo, subrayando así la importancia de un mantenimiento
apropiado del sodio (Al-Dahhan et al., 2002).
La mejor medida es la prevención de la hiponatremia; sin embargo,
para iniciar un tratamiento efectivo cuando se produce hiponatremia
es importante intentar determinar la causa principal y la duración de
la hiponatremia, y si se asocia a expansión o a contracción de volumen.
La causa más frecuente de hiponatremia en el neonato enfermo es la
administración excesiva o la retención de agua libre. En estas circuns-
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376 PA RT E V I I I Asistencia del recién nacido de alto riesgo

• Figura 30.5 Algoritmo para la evaluación clínica y el tratamiento de los neonatos con hiponatremia.
ADH, hormona antidiurética; LEC, líquido extracelular. (Modificado de Avner ED. Clinical disorders of
water metabolism: hyponatremia and hypernatremia. Pediatr Ann. 1995;24:23–30.)

tancias, el contenido SCT es normal, y el tratamiento apropiado es
la restricción de la ingestión de agua libre, no la administración de
sodio. En circunstancias de deficiencia real de sodio es posible calcular
la deficiencia suponiendo que el espacio de distribución del sodio es
el 70% del peso corporal total. La fórmula para calcular la deficiencia
de sodio (Na+) es:
Deficiencia (o exceso) de Na + (mEq) ≈ 0,7 × peso corporal (kg)
× ([Na + ]deseado − [Na + ]actual )
En la mayoría de las circunstancias de hiponatremia por deple-
ción (es decir, deficiencia real de sodio), deben administrarse dos
tercios de la reposición de sodio en las primeras 24 h y el resto en
las 24 h siguientes. Las mediciones frecuentes de la concentración
sérica de electrólitos son necesarias para asegurarse de que está
corrigiéndose de manera apropiada. En la hiponatremia grave
(concentración sérica de sodio < 120 mEq/l), con independencia
de si está causada por sobrecarga de agua libre o por deficiencia de
SCT, se recomienda corregir la concentración sérica de sodio a
120 mEq/l administrando suero salino al 3% (513 mEq de sodio
por litro). Esta recomendación está relacionada con el posible
aumento del riesgo de complicaciones neurológicas por hipona-
tremia grave, aunque no se ha demostrado explícitamente esta
relación en cohortes numerosas de neonatos (Riggs, 2002). Esta
corrección debe realizarse en 4-6 h, dependiendo del grado de
hiponatremia (Avner, 1995), empleando la fórmula mostrada y con
control estricto de los cambios del sodio sérico. Aunque la adminis-
tración rápida de una inyección intravenosa rápida de 4-6 ml/kg
de suero salino al 3% ha sido efectiva en niños con convulsiones
o coma (Sarnaik et al., 1991), se ha observado que la corrección
rápida y completa de una concentración sérica baja de sodio en
adultos con hiponatremia crónica se asocia a mielinólisis protube-
rancial y extraprotuberancial (Nardone et al., 2016). Aunque esta
asociación no se ha observado en neonatos, el riesgo potencial de
lesión neurológica obliga a ser cautos durante la corrección rápida
de una hiponatremia de larga duración. Cuando la concentración
sérica de sodio llega a 120 mEq/l, la corrección completa de la
hiponatremia debe realizarse con más lentitud durante las 48 h
siguientes. En pacientes con hiponatremia asintomática y una
concentración sérica de sodio mayor de 120 mEq/l no están indi-
cadas las infusiones hipertónicas. El tratamiento adicional debe ir
dirigido a restringir los líquidos si la hiponatremia es dilucional o a
reponer el sodio si la hiponatremia es por depleción. En la hipona-
tremia por depleción, la glucosa al 5% en agua con suero salino al
0,45-0,9% es un líquido de reposición adecuado cuando el sodio
supera 120 mEq/l. Las pérdidas crónicas de sodio en neonatos más
estables pueden corregirse también mediante administración ente-
ral de cloruro sódico. La figura 30.5 resume la evaluación clínica
y el tratamiento de los neonatos con hiponatremia.
Hipernatremia
La hipernatremia (concentración sérica de sodio > 150 mEq/l)
refleja una deficiencia de agua respecto al SCT y suele ser un tras-
torno de la homeostasis del agua más que del sodio. La presencia
de hipernatremia no refleja el contenido SCT, que puede ser alto,
normal o bajo según la causa del trastorno. La hipernatremia puede
estar asociada también a hipovolemia, normovolemia o hipervolemia

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 CAPÍTULO 30 Líquidos, electrólitos y equilibrio acidobásico
• CUADRO 30.2  Alteraciones que causan
hipernatremia
Hipernatremia hipovolémica
Ingestión inadecuada de leche materna
Diarrea
Calentadores radiantes
Sudoración excesiva
Displasia renal
Diuresis osmótica
Hipernatremia euvolémica
Disminución de la producción de hormona antidiurética
Diabetes insípida central, traumatismo craneal, tumores del sistema nervioso
central (craneofaringioma), meningitis o encefalitis
Descenso o ausencia de reactividad renal
Diabetes insípida nefrógena, inmadurez extrema, lesión renal y fármacos
como la anfotericina, la hidantoína y los aminoglucósidos
Hipernatremia hipervolémica
Leche artificial inadecuada
Administración de bicarbonato sódico
Administración de cloruro sódico
Hiperaldosteronismo primario
(cuadro 30.2). Si la hipernatremia está causada principalmente por
cambios del equilibrio de sodio, puede ser consecuencia de aumento
puro de sodio o, con más frecuencia, de aumento de sodio junto con
un grado más bajo de acumulación de agua o, excepcionalmente,
con pérdida de agua. Es importante tener presente que muchos neo-
natos con deshidratación hipernatrémica no tienen signos clínicos
aparentes de depleción intravascular y deshidratación hasta una fase
avanzada del trastorno. La hipertonía causada por hipernatremia
hace que el agua se desplace del compartimento intracelular al
extracelular, ocasionando una deshidratación intracelular, pero con
conservación relativa del compartimento extracelular. Comparado
con otros órganos, el SNC tiene una capacidad adaptativa singular
y más efectiva para responder a la hipertonía por hipernatremia, con
conservación relativa del volumen celular neuronal. La contracción
del cerebro estimula la captación de electrólitos como sodio, potasio
y cloro (efecto inmediato). Sin embargo, estos electrólitos, en una
concentración más alta de la concentración intracelular normal,
tienen efectos adversos intensos en las funciones enzimáticas intra-
celulares. La consiguiente síntesis causada por hipernatremia y
por hiperosmolaridad de aminoácidos osmoprotectores y solutos
orgánicos (respuesta tardía, iniciada a las 4-6 h) actúa, por tanto,
como mecanismo de defensa para proteger las funciones celulares.
Estos osmoles idiógenos, como taurina, glicina, glutamina, sor-
bitol e inositol, ayudan a mantener un volumen cerebral normal
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durante períodos más largos de estrés hiperosmolar y disminuyen
la acumulación intracelular de sodio y cloro (Trachtman, 1991).
Si la hipernatremia se produce rápidamente (en horas), como en
la sobrecarga accidental de sodio, suele ser segura una corrección
relativamente rápida del trastorno. No se produce una acumula-
ción de líquido intracelular, porque los electrólitos acumulados
(sodio, potasio, cloro) son expulsados rápidamente de las células cere-
brales y es improbable el edema cerebral. En estos casos es apropiado
bajar la concentración sérica de sodio 1 mEq/l/h (24 mEq/l/día)
(Adrogue y Madias, 2000).
A diferencia de la hipernatremia que aparece rápidamente, en
la hipernatremia crónica la eliminación de osmoles idiógenos en
respuesta a la corrección de la hipernatremia se produce lentamente
a lo largo de varios días (Adrogue y Madias, 2000). Por tanto, en
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377
estos casos crónicos o en casos en los que se desconoce el tiempo
de evolución de la hipernatremia, la corrección debe ser más lenta,
con un máximo de 0,5 mEq/l/h (12 mEq/l/día). Si se hace con más
rapidez, el descenso brusco de la tonicidad extracelular desplaza
agua al interior de las células cerebrales, que tienen una hipertonía
relativamente fija por la presencia de moléculas osmoprotecto-
ras. El resultado es un edema cerebral con posibles consecuencias
perjudiciales (Molteni, 1994; Adrogue y Madias, 2000). Más
recientemente, un estudio de población numeroso mostró que los
neonatos ingresados en el hospital con deshidratación (pérdida de
peso > 12% del peso al nacer) e hipernatremia (concentración sérica
de sodio ≥ 150 mEq/l), pero sin shock, insuficiencia respiratoria,
infarto o gangrena, y en un contexto de medicina gestionada, no
tenían una tasa más alta de problemas de neurodesarrollo a los 5
años (Escobar et al., 2007). Los autores destacaron que es posible
que estos hallazgos no sean generalizables a los neonatos con sín-
tomas más graves.
En el neonato a término que recibe lactancia materna, la hiper-
natremia se asocia con más frecuencia a deshidratación secundaria
a ingestión insuficiente de leche materna (Molteni, 1994), pero
también puede estar relacionada con una concentración elevada de
sodio en la leche materna, sobre todo en las madres de neonatos
que no maman bien (Peters, 1989; Abu-Salah, 2001; Karthike-
yan y Modi, 2003; Scott et al., 2003). Se ha observado que el
descenso de frecuencia de lactancia materna está asociado a un
aumento notable de la concentración de sodio en la leche materna
(Neville et al., 1991). Por tanto, la presentación clínica inicial
en los neonatos con hipernatremia asociada a lactancia materna
es una pérdida de peso del 10% o más, estado de hidratación
inadecuado, letargo y alimentación insuficiente. La identifica-
ción puede retrasarse, porque estos neonatos pueden estar tranqui-
los y contentos inicialmente, y, porque debido al desarrollo lento
del proceso, los signos de contracción del volumen extracelular
pueden ser menos prominentes hasta la aparición del cuadro clínico
completo de letargo, irritabilidad, hipotonía y, en algunos casos,
convulsiones y colapso cardiovascular con insuficiencia renal. Este
cuadro clínico puede estar asociado a morbilidad del SNC grave
por la hipertonía (trombosis del seno venos sagital o en otro seno
venoso) y terapia de rehidratación excesivamente rápida (edema
cerebral) (Lohr et al., 1989; van Amerongen et al., 2001). Aunque
no se han realizado estudios de seguimiento exhaustivos de los
neonatos con hipernatremia grave asociada a lactancia materna,
los estudios observacionales sugieren que hasta el 5% de estos neo­
natos presentan daño cerebral (hemorragia, edema, trombosis o
infarto cerebral) (Lavagno et al., 2016).
En el neonato extremadamente inmaduro, la hipernatremia tem-
prana está causada habitualmente por pérdidas transepidérmicas
excesivas de agua libre. Suele aparecer rápidamente, a las 24-72 h de
nacer. El diagnóstico se basa en el descenso concomitante del peso,
el aumento de la concentración sérica de sodio y los signos clínicos
de contracción del volumen extracelular. La prevención de este tras-
torno puede lograrse por lo general mediante control frecuente de
las concentraciones séricas de electrólitos, ajustes apropiados de la
ingestión de agua libre y uso temprano de incubadoras humidificadas
(Modi, 2004). La aplicación de cremas disminuye la PTEA, pero
se asocia a aumento de la tasa de sepsis y por eso no se recomienda
(Edwards et al., 2004).
La diabetes insípida central y la nefrógena son causas mucho menos
frecuentes de hipernatremia y están causadas por defecto de producción
o de reactividad renal a la vasopresina. La diabetes insípida central pue-
de ser congénita o puede ser secundaria a daño neurológico (Chaudhary
et al., 2011). La hipernatremia puede aparecer también en respuesta
a un aporte complementario excesivo de sodio, principalmente en
el neonato enfermo que recibe inyecciones intravenosas rápidas de
volumen repetidas para apoyo cardiovascular o NaHCO3 por acidosis
378 PA RT E V I I I Asistencia del recién nacido de alto riesgo

metabólica. En estos casos, los signos clínicos de edema, el aumento de TABLA  Contenido de agua libre (como porcentaje
peso y el antecedente de inyecciones intravenosas rápidas de volumen 30.2 del volumen) de soluciones intravenosas
ayudan a hacer el diagnóstico. frecuentes con concentraciones séricas de sodio
Tratamiento de la hipernatremia. Para determinar el factor
etiológico principal de la hipernatremia y, por consiguiente, el
normal y alta*
tratamiento apropiado es necesario un análisis exhaustivo de la CONCENTRACIÓN SÉRICA DE SODIO
historia clínica y de los cambios de los signos clínicos, hallazgos
145 mEq/l 195 mEq/l
analíticos y peso. En el neonato en estado crítico, la causa de la
hipernatremia puede ser multifactorial, lo que dificulta el plan Isotónico Agua Isotónico Agua
terapéutico. Aunque algunos casos de hipernatremia están causados Líquido intravenoso (%) (%) (%) (%)
por exceso de sodio con ACT normal o alta, la mayoría de los
Glucosa al 5% en agua 0 100 0 100
casos en neonatos están causados por deshidratación hiperna-
trémica. El tratamiento de este trastorno se divide en dos fases por Suero salino al 0,2% 22 78 17 83
lo general: la fase urgente de reposición del volumen intravascular,
Suero salino al 0,45% 50 50 39 61
normalmente con 10-20 ml/kg de suero fisiológico, y la fase de
rehidratación mediante administración uniforme en 48 h de la Suero salino al 0,9% 100 0 79 21
suma de la deficiencia de agua libre restante y de las necesidades
Solución de lactato 86 14 68 32
de mantenimiento habituales.
de Ringer
La deficiencia de agua libre puede calcularse como sigue:
*El suero salino isotónico aporta el 21% del agua libre cuando se administra a un paciente con
Deficiencia (o exceso) de H 2 O (l) ≈ 0,7 × peso (kg) una concentración sérica de sodio de 195 mEq/l y, por tanto, causa un descenso indeseable de
la concentración sérica de sodio cuando se utiliza para reposición de volumen en el neonato
 [Na + ]actual (mEq / l)  hipernatrémico con deshidratación grave.
× +
− 1 Modificado de Molteni KH. Initial management of hypernatremic dehydration in the breastfed
 [Na ]deseado (mEq / l)  infant. Clin Pediatr. 1994;33:731–740.

En esta fórmula, (0,7 × peso corporal) es la estimación de ACT. Cuan-

do se diagnostica deshidratación, la corrección debe realizarse por lo
general durante 24 h, con la mitad de la corrección en las primeras
8 h y el resto en las 16 h siguientes. El tiempo de corrección debe ser
más prolongado si la deshidratación se acompaña de hipernatremia
moderada (concentración sérica de sodio > 160 mEq/l) o grave (con-
centración sérica de sodio ≥ 175 mEq/l), en especial si es crónica como
se ha explicado antes.
Otra opción es considerar la cantidad de agua libre necesaria para
bajar la concentración sérica de sodio al nivel deseado. La cantidad de
agua libre necesaria para reducir 1 mEq/l la concentración sérica de
sodio es 4 ml/kg si la hipernatremia es moderada, pero solo 3 ml/kg
si la concentración sérica de sodio llega a 195 mEq/l (Molteni, 1994).
Por tanto, la cantidad de agua libre necesaria para bajar 12 mEq/l la
concentración sérica de sodio a lo largo de 24 h con una hipernatremia
moderada (concentración sérica de sodio > 160 mEq/l) se calcula
como sigue:
suero salino al 0,9% para evitar un descenso brusco de la concen-
tración sérica de sodio. Sin embargo, si la concentración sérica de
sodio es mayor de 175 mEq/l, incluso el suero fisiológico es hipo-
tónico comparado con el suero del paciente. En estas circunstancias
de hipernatremia grave debe añadirse una cantidad apropiada de
suero salino al 3% (513 mEq/l) a los líquidos intravenosos para
que la concentración de sodio del líquido sea aproximadamente
10-15 mEq/l inferior a la concentración sérica de sodio (Rand y
Kolberg, 2001). El contenido relativo de agua libre de una solución
intravenosa para un paciente concreto con alteraciones del sodio
puede calcularse con la fórmula:
Porcentaje de agua libre
= 1 − (sodio en líquido intravenoso / sodio sérico)

Agua libre necesaria = peso actual (kg) × 4 ml/kg × 12 mEq/l
o tración sérica de sodio. Al llegar a este punto, las determinaciones
Agua libre necesaria = peso actual (kg) × 48ml/kg/día
La cantidad de agua libre necesaria para bajar 12 mEq/l la concentra-
ción sérica de sodio en 24 h si la hipernatremia es grave (concentración
sérica de sodio > 175 mEq/l) se calcula como sigue:
Agua libre necesaria = peso actual (kg) × 36 ml/kg/día
En la tabla 30.2 se muestra el contenido de agua libre de los
líquidos intravenosos más frecuentes. Es importante señalar que
debe administrarse sodio con la reposición de agua libre para evitar
una corrección demasiado rápida de la hipernatremia. En la mayoría
de los estados de hipernatremia leve a moderada (concentración
sérica de sodio 150-160 mEq/l), durante la fase de rehidratación es
apropiada la glucosa al 5% en el suero salino al 0,2% (31 mEq/l) o
suero salino al 0,45% (77 mEq/l). Los lactantes con una concentra-
ción sérica de sodio mayor de 165 mEq/l deben recibir inicialmente
Las concentraciones séricas de electrólitos deben controlarse cada
2-4 h hasta conseguir el ritmo adecuado de descenso de la concen-
se realizan cada 4-6 h hasta alcanzar una concentración sérica de
sodio inferior a 150 mEq/l. La velocidad de corrección de la hiper-
natremia depende de la velocidad con que aparece. Este método
permite bajar la concentración sérica de sodio gradualmente hasta
la normalidad en 2-4 días. Excepto en casos de sobrecarga masiva
aguda de sodio, el objetivo debe ser bajar la concentración sérica de
sodio a un ritmo igual o inferior a 1 mEq/l/h. En los pacientes con
hipernatremia crónica o de duración desconocida es más prudente
un ritmo de corrección más bajo de 0,5 mEq/l/h para evitar secuelas
yatrógenas en el SNC.
Mientras se corrigen las deficiencias de agua libre, deben adminis-
trarse también líquidos y electrólitos de mantenimiento. Las pérdidas
urinarias continuas deben reponerse cada 4-6 h con una solución
apropiada para la concentración urinaria de electrólitos (habitual-
mente suero salino al 0,225-0,45%). Las pérdidas extraordinarias
causadas por heridas abiertas, sondas, drenajes, ostomías, vómitos y/o
diarrea deben tenerse en cuenta siempre en el lactante deshidratado o
hipernatrémico, y también deben considerarse para el mantenimiento
de los líquidos. La composición de esta última solución de reposición

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 CAPÍTULO 30 Líquidos, electrólitos y equilibrio acidobásico
TABLA  Composición aproximada de electrólitos
30.3 de los líquidos corporales (mEq/l)
Líquido corporal Sodio Potasio Cloro
Gástrico 20-80 5-20 100-150
Intestino delgado 100-140 5-15 90-130
Bilis 120-140 5-15 80-120
Ileostomía 45-135 3-15 20-115
Diarrea 10-90 10-80 10-110
depende de la concentración de electrólitos en las pérdidas de líquidos.
La pérdida extraordinaria más frecuente, el líquido gástrico, contiene
cantidades considerables de sodio y cloro. En la tabla 30.3 se exponen
las composiciones aproximadas de electrólitos de los líquidos corpo-
rales. Debido a la asociación entre hiponatremia y lesión neurológica
en los pacientes pediátricos hospitalizados (Moritz y Ayus, 2003),
cuando se determina la composición del líquido de reposición en
el tratamiento de la hipernatremia hay que realizar una evaluación
rigurosa de la tonicidad del líquido. Algunos expertos recomiendan la
administración habitual de líquidos isotónicos (suero salino «normal»
o fisiológico) con independencia de la necesidad de sodio para evitar
la «hiponatremia nosocomial» causada por administración excesiva
de agua libre (Moritz y Ayus, 2003; Powell, 2015). Este método
conlleva cierto riesgo debido a la sobredosis de sodio que se produce
al administrar suero salino isotónico (Holliday et al., 2004, 2007).
Puede ser más razonable basar la prescripción apropiada de líquido en
las deficiencias valoradas con precisión y en las necesidades continuas,
con una consideración detallada de las necesidades de sodio de cada
compartimento, así como con un control frecuente de los cambios
del sodio sérico (Holliday et al., 2004, 2007).
Cuando la concentración sérica de sodio, la diuresis y la función
renal se normalizan, el paciente debe recibir líquidos de manteni-
miento ordinarios, por vía intravenosa u oral, según su estado. La
reposición de potasio (habitualmente mediante adición de 20-40
mEq de potasio por litro de líquido de reposición) no debe empezar
hasta que se haya logrado una diuresis adecuada. En ese momento
debe seguir controlándose el estado de los electrólitos durante 24 h
más para asegurarse de que se ha producido una recuperación com-
pleta. La hipernatremia se acompaña a menudo de hiperglucemia e
hipocalcemia. No se recomienda usar insulina para tratar la hiper-
glucemia, porque puede aumentar el contenido cerebral de osmoles
idiógenos. La hipocalcemia debe corregirse con aporte complemen-
tario apropiado de calcio.
Homeostasis y manejo del potasio
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La concentración sérica de potasio debe mantenerse entre 3,5 y
5 mEq/l. En el período posnatal inicial, los neonatos, en particular
los neonatos prematuros inmaduros, tienen una concentración séri-
ca de potasio más alta que las personas de más edad. La causa de la
hiperpotasemia relativa del recién nacido es multifactorial e implica
diferencias de la función renal reguladas por el desarrollo, la actividad
de la adenosina trifosfatasa de sodio-potasio (Vasarhelyi et al., 2000)
y el medio hormonal. La exposición prenatal a corticoesteroides en
los neonatos prematuros se asocia a disminución de la incidencia de
hiperpotasemia, probablemente por mejoría de la función renal (Omar
et al., 2000).
En general, el aporte complementario de potasio solo debe ini-
ciarse cuando se ha estabilizado la diuresis, por lo general el tercer
día posnatal. El aporte complementario debe empezar por 1-2 mEq/
kg/día y debe aumentarse a lo largo de 1-2 días hasta la necesidad
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379
de mantenimiento habitual de 2-3 mEq/kg/día. Algunos neonatos
prematuros pueden necesitar más aporte complementario de potasio
al finalizar la contracción de volumen posnatal debido al aumento
de la concentración plasmática de aldosterona, excreción de pros-
taglandinas y diuresis desproporcionadamente alta. La mayoría de los
neonatos tratados con diuréticos necesitan aporte complementario
adicional de potasio.
Hipopotasemia. La hipopotasemia en el neonato se define
por lo general como una concentración sérica de potasio inferior a
3,5 mEq/l. La hipopotasemia puede estar relacionada con pérdida de
potasio por diuréticos, diarrea, disfunción renal o drenaje nasogás-
trico por ingestión inadecuada de potasio o por desplazamiento del
potasio al compartimento intracelular en presencia de alcalosis. Los
signos electrocardiográficos de hipopotasemia son aplanamiento de
la onda T, prolongación del intervalo QT o presencia de onda U.
Excepto en los pacientes tratados con digoxina, la hipopotasemia no
suele ser sintomática hasta que la concentración sérica de potasio baja
de 2,5 mEq/l. Este grado de hipopotasemia puede causar arritmias
cardíacas, íleo y letargo.
Tratamiento de la hipopotasemia. La hipopotasemia se trata
mediante reposición lenta de potasio por vía intravenosa u oral,
habitualmente con los líquidos diarios. No se recomienda adminis-
trar potasio rápidamente, porque puede causar disfunción cardíaca
potencialmente mortal. En las urgencias extremas, el potasio puede
administrarse en infusión durante 30-60 min de no más de 0,3 mEq/
kg de cloruro potásico. Si la hipopotasemia es secundaria a alcalosis,
el contenido corporal total de potasio suele ser normal, y la alcalosis
debe corregirse antes de considerar un aumento de la ingestión de
potasio.
Hiperpotasemia. La hiperpotasemia en el neonato se define
como una concentración sérica de potasio mayor de 6 mEq/l en
una muestra no hemolizada. Es importante recordar que la mayoría
del potasio está dentro de las células, por lo que es posible que
la concentración sérica de potasio no refleje con precisión los
depósitos corporales totales. Sin embargo, una concentración
sérica de potasio mayor de 6,5-7 mEq/l puede ser potencialmente
mortal, incluso si los depósitos corporales totales son normales o
bajos, debido a su efecto en el ritmo cardíaco. Las manifestaciones
electrocardiográficas de la hiperpotasemia son ondas T picudas
(primer signo), una configuración de QRS ancho, bradicardia,
taquicardia, taquicardia supraventricular, taquicardia ventricular
y fibrilación ventricular. La concentración sérica de potasio puede
subir rápidamente durante la acidosis, porque el pH influye en la
distribución de potasio entre el espacio intracelular y extracelular.
El médico debe estar atento a la posibilidad de arritmias potencial-
mente mortales en los lactantes con neumopatía crónica tratados
con diuréticos y suplementos de potasio que presentan un deterioro
respiratorio brusco con acidosis.
La hiperpotasemia es muy frecuente en el neonato muy prema-
turo y está presente en más del 50% de los neonatos con un peso
inferior a 1.000 g (Mildenberger y Versmold, 2002). Otra causa
frecuente de hiperpotasemia es la disfunción renal, especialmente
problemática en los neonatos muy prematuros y en los neonatos
cuya evolución se complica por asfixia o hipotensión. Además, la
hiperpotasemia secundaria a liberación de potasio por las células
que mueren complica a menudo la HIV, la isquemia tisular (p. ej.,
vólvulo o enterocolitis necrosante) y la hemólisis intravascular.
Con menos frecuencia, la hiperpotasemia puede ser una de las
primeras manifestaciones de la hiperplasia suprarrenal congénita o
puede estar relacionada con otras causas de insuficiencia suprarrenal
aguda neonatal.
Tratamiento de la hiperpotasemia. Cuando se diagnostica hiper-
potasemia, debe suspenderse por completo la ingestión de potasio y
debe vigilarse el electrocardiograma. La tabla 30.4 muestra los fármacos
utilizados para tratar la hiperpotasemia avanzada. El gluconato cálcico
estabiliza las membranas cardíacas, y el tratamiento con una base
380 PA RT E V I I I Asistencia del recién nacido de alto riesgo

TABLA
30.4  Fármacos utilizados para tratar la hiperpotasemia

Duración Observaciones
Fármaco Dosis Inicio de los efectos Mecanismo de acción y precauciones
Gluconato 100 mg/kg intravenosos Inmediato 30 min Protege el miocardio de los Puede empeorar los efectos
cálcico durante 2-5 min efectos tóxicos del potasio; secundarios de la digoxina
sin efecto en el potasio
corporal total
Bicarbonato 1-2 mEq/kg Inmediato Variable Desplaza el potasio al espacio Perfusión máxima: 1 mEq/
sódico intracelular; sin efecto min en emergencias
en el potasio corporal total
Trometamina 3-5 ml/kg Inmediato Variable Desplaza el potasio al espacio —
intracelular; sin efecto
en el potasio corporal total
Insulina más 0,1-0,15 U/kg de insulina 15-30 min 2-6 h Desplaza el potasio al espacio Vigilar hipoglucemia
glucosa intravenosa más intracelular; sin efecto
0,5 g/kg de glucosa en el potasio corporal total
intravenosa
Salbutamol* 0,15 mg/kg cada 20 min 15-30 min 2-3 h Desplaza el potasio al espacio Dosis mínima: 2,5 mg
en tres dosis, después intracelular; sin efecto
0,15-0,3 mg/kg en el potasio corporal total
Furosemida Vía oral: 1-4 mg/kg De 15 min a 1 h 4h Aumenta la excreción renal —
por dosis cada 12 o 24 h de potasio
Intravenosa: 1-2 mg/kg por
dosis cada 12-24 h
Poliestireno 1 g/kg rectal cada 6 h 1-2 h (la vía 4-6 h Elimina el potasio del intestino Usar con mucha precaución
sódico rectal es la en intercambio por sodio en neonatos, sobre
más rápida) todo en los prematuros;
contiene sorbitol; puede
causar necrosis intestinal
y retención de sodio

*Tomado de Singh BS, Sadiq HF, Noguchi A, Keenan WJ. Efficacy of albuterol inhalation in treatment of hyperkalemia in premature neonates. J Pediatr. 2002;141:16–20.

(bicarbonato sódico), insulina/glucosa y salbutamol inhalado (Singh
et al., 2002) aumenta rápidamente la captación celular de potasio y
puede causar un descenso brusco de la concentración sérica de pota-
sio en circunstancias potencialmente mortales, pero no disminuye
el contenido corporal total de potasio. La furosemida intravenosa y
el sulfonato de poliestireno sódico rectal aumentan la excreción de
potasio y bajan los depósitos corporales totales, pero tardan varias
horas en hacer efecto. Además, el uso de sulfonato de poliestireno para
tratar la hiperpotasemia en neonatos prematuros (< 29 semanas de
edad gestacional o < 1.250 g de peso al nacer) se ha asociado a com-
plicaciones intestinales, como rectorragia y enterocolitis necrosante
(Milley y Jung, 1995; Rugolotto et al., 2007). Puede emplearse diálisis
o exanguinotransfusión si la hiperpotasemia es potencialmente mortal
y otras medidas no la corrigen.
Trastornos clínicos asociados a alteraciones
hidroelectrolíticas
Prematuridad extrema
Los lactantes entre 23 y 27 semanas de gestación o con un peso al nacer
inferior a 1.000 g (es decir, PEBN) tienen más riesgo de anomalías agu-
das del estado hidroelectrolítico en el período posnatal inmediato. La
PTEA es mucho mayor que en los neonatos prematuros más maduros
(v. fig. 30.4), y por eso es difícil mantener el equilibrio de agua a menos
que se evite esta pérdida de agua. Clásicamente, cuando los lactantes
con PEBN se mantenían en un calentador abierto sin una cubierta
térmica plástica o una incubadora humidificada, podían perder hasta
150-300 ml/kg/día de agua libre a través de la piel durante los primeros
3-5 días de vida posnatal. Muchos neonatos cuyas madres han recibido
glucocorticoides durante la gestación tienen menos problemas, porque
los glucocorticoides administrados durante la gestación aumentan la
maduración de la epidermis y mejoran la función cardiovascular y renal,
con incremento de la diuresis y de la excreción fraccionaria de sodio
(Omar et al., 1999; Ali et al., 2000).
Dado que la concentración sérica de sodio es un indicador clínico
fiable de la tonicidad extracelular, el control de este parámetro cada
6-12 h durante los primeros 2-3 días de vida combinado con medi-
ciones diarias (o dos veces al día) del peso aporta información valiosa
y orientación exacta para el mantenimiento de líquidos y electrólitos
en el neonato prematuro extremadamente inmaduro. La osmolalidad
sérica puede medirse directamente en los pacientes en los que la osmo-
lalidad sérica calculada es mayor de 300-320 mOsm/l.
La tabla 30.1 muestra las necesidades de líquido de manteni-
miento recomendadas por peso al nacer y día de vida posnatal. Dado
que los neonatos inmaduros en una incubadora con una humedad
del aire ambiente del 50-80% necesitan bastante menos agua libre y
mediciones menos frecuentes de la osmolalidad y de los electrólitos
séricos (Sedin, 1995), el uso de calentadores radiantes abiertos debe
ser excepcional en estos pacientes. Su líquido parenteral inicial

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 CAPÍTULO 30 Líquidos, electrólitos y equilibrio acidobásico
debe contener glucosa entre el 5 y el 10%, una concentración de
proteínas de 2,5-3,5 g/kg y calcio de mantenimiento sin sodio ni
potasio adicional. Después se incrementa la ingestión de líquido a
10-30 ml/kg/día cada 6-12 h si la concentración sérica de sodio sube
respecto a la inicial, con el objetivo de mantenerla por debajo de 145-
150 mEq/l. La concentración sérica de sodio empieza a bajar cuando la
integridad de la piel mejora en el transcurso del segundo al tercer día.
En este momento es obligatorio un descenso escalonado de la ingestión
total de líquidos para permitir una contracción completa del volumen
extracelular y para disminuir la probabilidad de sobrecarga de agua libre
con aumento concomitante del riesgo de persistencia ductal, edema
pulmonar y empeoramiento de la neumopatía.
Los neonatos extremadamente inmaduros en estado crítico
reciben con frecuencia un exceso de sodio con las inyecciones
intravenosas rápidas de volumen, la medicación y la infusión de
mantenimiento de sus vías arteriales. Por esta razón, habitualmente
no debe iniciarse el aporte complementario de sodio durante los
primeros días posnatales, para prevenir un aumento de la con-
centración de SCT, y, por tanto, del volumen extracelular, que
dificultaría una diuresis posnatal apropiada. Sin embargo, hay
que ser cuidadoso, porque el equilibrio positivo de sodio es necesario
para el crecimiento adecuado, y, por tanto, después del período de
transición, debe garantizarse. El aporte complementario de cloruro
potásico puede iniciarse en cuanto se haya estabilizado la diuresis
y la concentración sérica de potasio sea inferior a 5 mEq/l. Los
neonatos extremadamente prematuros tienen riesgo de presentar
hiperpotasemia oligúrica y no oligúrica, por lo que es necesario
controlar intensivamente la concentración sérica de potasio, y debe
interrumpirse el aporte complementario si está justificado por los
cambios del potasio sérico o de la función renal.
Muchos neonatos prematuros en estado crítico mantienen sus
volúmenes extracelulares originalmente altos, incluso cuando se res-
tringe la ingestión de sodio y agua, y estos neonatos tienen tendencia
también a perder más bicarbonato en la orina. La reabsorción tubular
proximal de bicarbonato puede ser apropiada para la edad gestacional
incluso en el neonato MBPN a pesar de la inmadurez de su función
renal, siempre que se produzca contracción del volumen extracelular
(Ramiro-Tolentino et al., 1996). Por esta razón, la expansión del volu-
men extracelular puede ser un factor importante de la pérdida renal
de bicarbonato en estos neonatos. El diagnóstico de acidosis tubular
proximal funcional en estos neonatos no debe depender exclusiva-
mente de la presencia de un pH urinario alcalino, porque la función
tubular distal es por lo general suficientemente madura para acidificar
la orina cuando la concentración sérica de potasio baja a su nuevo
umbral. Si la función hepática es normal, el aporte complementario
de bicarbonato, en forma de acetato sódico, acetato potásico o ambos,
empieza a normalizar rápidamente el pH sanguíneo y la concentración
sérica de bicarbonato en estos neonatos, y también aumenta el pH
urinario, facilitando el diagnóstico. Cuando se produce la contracción
del volumen extracelular, estos neonatos consiguen generalmente un
equilibrio positivo de bicarbonato (Ramiro-Tolentino et al., 1996), y
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el aporte complementario deja de ser necesario.
Otras reglas generales en el mantenimiento de los líquidos y los elec-
trólitos del neonato prematuro inmaduro durante la primera semana
neonatal son: 1) cálculo diario del equilibrio de líquidos y estimación
del equilibrio de sodio; 2) mediciones diarias del peso corporal, concen-
traciones séricas de electrólitos y glucemia, y 3) análisis de glucosa y
osmolalidad o gravedad específica en muestras de orina. La frecuencia
de estos análisis y la adición de otros análisis, como la medición de la
concentración sérica de albúmina y la osmolalidad, dependen del estado
clínico, la gravedad de la enfermedad subyacente, y la alteración de
los líquidos y electrólitos del paciente individual. Las concentraciones
séricas de creatinina, y especialmente la de urea, no son indicadores
precisos del estado de los líquidos en las primeras semanas posnatales,
pero puede ser útil hacer un seguimiento de su tendencia. La asociación
entre concentración de urea e ingestión de proteínas es escasa o nula
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381
(Ridout et al., 2005), incluso si se tienen en cuenta los cambios de la
función renal (Weintraub et al., 2015).
Taquipnea transitoria del recién nacido
La taquipnea transitoria del recién nacido es una complicación res-
piratoria autolimitada en los neonatos a término y prematuros tardíos
causada por un retraso de la eliminación del líquido pulmonar fetal
en el período posparto inmediato. Estos neonatos presentan una difi-
cultad respiratoria leve a moderada que con frecuencia precisa oxígeno
suplementario y presión de distensión mediante cánula nasal, una
cánula nasal de flujo alto o presión teleespiratoria positiva continua
durante 24-96 h.
El manejo de los líquidos en estos pacientes puede influir en la
duración de su enfermedad. En un estudio, en neonatos a término y
prematuros tardíos con necesidad de asistencia respiratoria durante más
de 48 h (taquipnea transitoria «grave» del recién nacido), los pacientes
con restricción del aporte hídrico (40 ml/kg/día en neonatos a término
y 60 ml/kg/día en neonatos prematuros tardíos) tenían menos tiempo
con soporte respiratorio, menos coste hospitalario y una tendencia a
una estancia hospitalaria más corta que los neonatos con ingestión
normal de líquidos (60 ml/kg/día en neonatos a término y 80 ml/
kg/día en neonatos prematuros tardíos). No hubo más incidencia de
hipoglucemia (definida como una glucemia < 40 mg/dl) ni de otros
factores que pueden influir en la seguridad de la asistencia (Stroustrup
et al., 2012).
Síndrome de dificultad respiratoria
Existe una relación clara entre desequilibrio hidroelectrolítico y SDR.
La deficiencia de surfactante causa atelectasia pulmonar, aumento
de la resistencia vascular pulmonar, deterioro de la distensibilidad
pulmonar y disminución del drenaje linfático. Además, los neona-
tos prematuros tienen unas presiones oncótica plasmática y capilar
pulmonar crítica bajas y presentan lesión endotelial capilar pulmonar
por ventilación mecánica, administración de oxígeno e hipoxia peri-
natal (Sola y Gregory, 1981; Dudek y Garcia, 2001). Estas anomalías
alteran el equilibrio de las fuerzas de Starling en la microcircula­
ción pulmonar y provocan edema, con deterioro adicional de las
funciones pulmonares.
En la era previa al surfactante, la mejoría de la función pulmonar
se producía exclusivamente durante el tercero al cuarto días pos-
natales. Esta mejora estaba precedida habitualmente de un período
de diuresis abundante caracterizado por pequeños aumentos de la
filtración glomerular y de la excreción de sodio, y por un aumen-
to más pronunciado de la eliminación de agua libre (Costarino y
Baumgart, 1991). Aunque se desconoce el mecanismo exacto de esta
diuresis, es probable que la mejora de la producción de surfactante
endógeno y de la integridad capilar favorezca la recuperación del
endotelio capilar pulmonar y del drenaje linfático. Los cambios
consiguientes en las fuerzas de Starling favorecen la reabsorción del
líquido intersticial pulmonar a la circulación, aumentando el volumen
intravascular y la perfusión del órgano, seguida de una diuresis «fisio-
lógica» retardada. La administración prenatal de corticoesteroides y el
uso posnatal de surfactantes han alterado claramente la evolución y
el cuadro clínico del SDR (Kari et al., 1994; Ballard y Ballard, 1995;
Carlton et al., 1995).
Displasia broncopulmonar
La DBP es una enfermedad multifactorial. Se han asociado muchos
factores de riesgo con la aparición de DBP, como una ingestión
elevada de líquidos y sal durante los primeros días a semanas de vida
posnatal. En concreto, una ingestión elevada de líquidos y la ausencia
de pérdida de peso apropiada durante los primeros 10 días de vida
se asocian a un riesgo bastante más alto de DBP, incluso después
de ajustar otros factores de riesgo (Oh et al., 2005). Además, un
estudio reciente halló una asociación entre ingestión acumulada de
líquidos en neonatos e ingestión de más de 345 ml/kg del segundo
382 PA RT E V I I I Asistencia del recién nacido de alto riesgo
al cuarto día de vida y aumento de la incidencia de DBP grave (Guo
et al., 2015). Por consiguiente, el mantenimiento cauteloso de los
líquidos y los electrólitos durante las primeras semanas de vida,
permitiendo el grado adecuado de pérdida de peso, tiene mucha
importancia para disminuir la incidencia y la gravedad de este tras-
torno (v. capítulo 48).
Conducto arterioso persistente y tratamiento
con indometacina/ibuprofeno
El mantenimiento hidroelectrolítico y acidobásico puede influir en el
CAP, porque el aumento de la administración de líquidos, los aumentos
del volumen extracelular y la acidosis metabólica prolongan la persis-
tencia del conducto arterioso (Hammerman, 1995; v. capítulo 54). Por
consiguiente, la atención clínica encaminada a prevenir la persistencia
del conducto arterioso implica un mantenimiento atento del equilibrio
hidroelectrolítico (Clyman, 1996).
En el neonato prematuro se ha observado que la administración
de indometacina tiene efectos renales clínicamente relevantes, aun-
que mayoritariamente transitorios, debido al descenso de producción
de prostaglandinas mediante inhibición de la ciclooxigenasa. En
el neonato tratado con indometacina, la vasoconstricción renal y
la reabsorción de sodio y agua sin oposición disminuyen el flujo
sanguíneo renal y la filtración glomerular, y aumentan la reabsorción
de sodio y de agua libre. Estos efectos secundarios se producen a
pesar de la disminución del cortocircuito izquierda-derecha a través
de los conductos en fase de cierre. Los hallazgos clínicos caracterís-
ticos son aumento de la concentración sérica de creatinina, oliguria
e hiponatremia (Cifuentes et al., 1979). La hiponatremia se produce
porque la retención de agua libre causada por las acciones plasmáticas
sin oposición de una concentración plasmática alta de vasopresina
es desproporcionada respecto a la retención de sodio provocada por
la angiotensina y la noradrenalina. La corrección de los líquidos del
neonato prematuro tratado con indometacina debe centrarse en el
mantenimiento de una restricción apropiada del aporte hídrico y
en evitar el aporte complementario adicional de sodio hasta que
aumenta la diuresis y se recupera la función renal. Cuando los efectos
inhibidores de las prostaglandinas de la indometacina disminuyen
después de la última dosis, se normaliza la producción renal de
prostaglandinas, y el sodio retenido y el exceso de agua libre se
excretan rápidamente por lo general, sobre todo al mejorar el estado
cardiovascular cuando disminuye el cortocircuito por el conducto
arterioso.
El ibuprofeno es otro inhibidor de la ciclooxigenasa para tratar el
CAP y puede tener una eficacia similar para cerrar el CAP sintomático,
con menos efectos adversos (Ohlsson et al., 2015). En concreto, la
administración de ibuprofeno se asocia a menos disfunción renal y
digestiva (Van Overmeire et al., 2000) y no tiene efecto aparente en la
perfusión cerebral (Mosca et al., 1997; Patel et al., 2000). La ausencia
de efecto en la perfusión cerebral explica probablemente por qué el
ibuprofeno profiláctico no disminuye la incidencia de HIV grave
(Ohlsson y Shah, 2015). Para tener más detalles, véase el capítulo 61.
Síndrome de secreción inadecuada de hormona
antidiurética
En el recién nacido a término y prematuro, el SIADH puede estar
asociado a asfixia al nacer, hemorragia intracerebral, SDR, neumo-
tórax y uso de ventilación con presión positiva continua (El-Dahr
y Chevalier, 1990; Hidalgo-Mora et al., 2011). También se ha des-
crito en relación con enfermedades infecciosas, como meningitis,
bronquiolitis y neumonía. Este síndrome se caracteriza por oliguria,
retención de agua libre, disminución de la concentración sérica de sodio
y de la osmolalidad sérica, aumento de la concentración de la orina e
incremento de peso por edema. Sin embargo, dado que la capacidad
de concentración urinaria del recién nacido es deficiente, una orina que
no está diluida al máximo hace sospechar el diagnóstico de SIADH en
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presencia de los demás síntomas. El tratamiento se basa en restricción
de líquidos y sodio a pesar de la oliguria y la hiponatremia, así como
en asistencia ventilatoria y circulatoria apropiada. El médico debe
recordar que el contenido de SCT es normal, pero el contenido de ACT
es alto en estos neonatos, y que es especialmente peligroso tratar con
grandes cantidades de sodio la hiponatremia causada por la retención
de agua libre. Por lo general, los neonatos con PEBN no presentan el
síndrome al completo durante las primeras semanas de vida a pesar de
que en ocasiones tienen una concentración plasmática de vasopresina
excesivamente alta, porque su función renal es más inmadura (Aperia
et al., 1983).
La disminución de la secreción de vasopresina o la insensibilidad
total de los túbulos renales a la vasopresina causa poliuria, producción
de orina diluida y aumento de la osmolalidad sérica (Werny et al.,
2015), también denominada diabetes insípida. Este trastorno es infre-
cuente en los neonatos, pero puede estar asociado a lesión o enferme-
dad del SNC, como en la meningitis, en la hemorragia cerebral que
afecta la hipófisis (diabetes insípida central) o en la forma hereditaria
(diabetes insípida nefrógena). Además, la diabetes insípida es una de
las características de las anomalías congénitas que afectan también a
la hipófisis, como la displasia septoóptica (síndrome de Morsier). El
tratamiento de los neonatos con este trastorno consiste en facilitar la
ingestión adecuada de agua libre y en usar desmopresina con o sin
clorotiacida (Nofal y Lteif, 2015).
Trastornos quirúrgicos
La cirugía tiene un efecto considerable en el metabolismo, equilibrio
de líquidos y equilibrio de electrólitos en el recién nacido. Los neo-
natos prematuros con neumopatía aguda o crónica son especialmente
sensibles y responden a la cirugía con respuestas catabólicas considera-
bles, aumentos de la permeabilidad capilar, con el consiguiente des-
plazamiento de líquidos al espacio intersticial, y retención de sodio y
agua libre (John et al., 1989). La retención de sodio y de agua libre es
secundaria al descenso del volumen sanguíneo circulante efectivo y al
aumento de las concentraciones plasmáticas de hormonas que retienen
sodio y de hormonas que retienen agua, como las catecolaminas, el
sistema renina-angiotensina-aldosterona y la vasopresina.
El tratamiento preoperatorio tiene un efecto notable en el resul-
tado y debe ir dirigido a mantener un volumen sanguíneo circulante
efectivo apropiado y una función cardiovascular y renal adecuada.
En los neonatos prematuros con signos de insuficiencia suprarrenal
absoluta o relativa (Watterberg, 2002), y en los que han recibido
corticoesteroides durante un período prolongado por hipotensión
o neumopatía, puede ser necesario administrar dosis de estrés de
corticoesteroides. En el período postoperatorio, el control estricto
apropiado y el mantenimiento de la integridad del aparato cardio-
vascular mediante uso certero de expansores de volumen y apoyo
hipertensivo-inótropo, si es necesario, reposición meticulosa de las
pérdidas quirúrgicas y no quirúrgicas continuas de líquidos y elec-
trólitos, seguimiento intensivo y comunicación efectiva e intensa
entre el equipo neonatal y el equipo quirúrgico son esenciales para
conseguir un resultado satisfactorio. Al mejorar la integridad capilar
se produce reabsorción y excreción del volumen de líquido inters-
ticial expandido, con normalización de la secreción de hormonas que
regulan el equilibrio hidroelectrolítico. En ese momento, el apoyo
nutricional máximo apropiado es esencial para restablecer el estado
anabólico y el crecimiento del neonato.
Las pérdidas quirúrgicas de agua más frecuentes se producen
cuando se coloca una sonda nasogástrica con aspiración continua
para proteger el tubo digestivo en trastornos como la enterocolitis
necrosante y en el postoperatorio de cirugía abdominal. Las pérdidas
pueden ser abundantes, por lo que deben controlarse y debe repo-
nerse una parte de las pérdidas cada 6-12 h para mantener un equili-
brio hidroelectrolítico apropiado. Sin embargo, después de la cirugía
es frecuente la retención de agua libre, por lo que habitualmente se
recomienda no realizar una reposición completa de la pérdida de
 CAPÍTULO 30 Líquidos, electrólitos y equilibrio acidobásico
agua libre nasogástrica. Una de las medidas apropiadas en el período
postoperatorio puede ser reponer la mitad del volumen eliminado/
perdido o aumentar el límite de líquido total durante un tiempo
para compensar dichas pérdidas. La composición de la solución de
reposición depende de la concentración de electrólitos del líquido
perdido. El líquido gástrico contiene normalmente 50-60 mEq/l
de cloruro sódico, por lo que habitualmente se usa cloruro sódico
al 0,45% con potasio como líquido de elección para la reposición.
La tabla 30.3 muestra las composiciones de electrólitos estimadas
de los líquidos corporales.
Equilibrio acidobásico
Fisiología de la regulación del equilibrio
acidobásico
Igual que los adultos, los recién nacidos deben mantener su pH extrace-
lular, o concentración de hidrogeniones, dentro de un margen estrecho.
Un pH normal es esencial para el funcionamiento óptimo de todos
los procesos enzimáticos y, por tanto, para el funcionamiento óptimo
de todos los sistemas orgánicos corporales. Los recién nacidos sufren
muchas sobrecargas que pueden alterar su equilibrio acidobásico. Ade-
más, los neonatos, en especial si son prematuros, tienen poca capacidad
para compensar las alteraciones del equilibrio acidobásico, por lo que
estas son frecuentes en el período neonatal. El conocimiento de los
principios de la regulación acidobásica es esencial para el diagnóstico
y el tratamiento apropiado de estas alteraciones.
En el ser humano sano, el intervalo normal de concentración de
ion hidrogeno (H+) en el LEC es 35-45 mEq/l. Estas concentraciones
de hidrogeniones corresponden a un intervalo de pH de 7,35-7,45,
porque el pH se define como el logaritmo negativo de la concentración
de hidrogenión (pH = –log[H+]). La acidosis es un descenso de pH
por debajo de 7,35 y la alcalosis un incremento por encima de 7,45.
Las alteraciones del pH normal están impedidas por mecanismos
reguladores fisiológicos. Los sistemas principales que mantienen el
pH son los sistemas tampones corporales, el aparato respiratorio y
los riñones. Algunos de estos sistemas responden de inmediato a las
alteraciones bruscas de la concentración de hidrogenión y otras lo hacen
más lentamente, pero mantienen el equilibrio global entre producción
de ácido y de base, ingestión, metabolismo y excreción a largo plazo.
Los sistemas reguladores fisiológicos que responden inmediatamente
a los cambios del equilibrio acidobásico son distintos tampones intra-
celulares y extracelulares, y los pulmones. Un tampón es una sustancia
que puede disminuir los cambios del pH cuando se añade un ácido
o una base al sistema. Los tampones extracelulares, como el sistema
bicarbonato-ácido carbónico, los fosfatos y las proteínas plasmáticas,
actúan rápidamente para normalizar el pH extracelular. Los tampones
intracelulares, como la hemoglobina, los fosfatos orgánicos y la apatita
ósea, actúan más lentamente y necesitan varias horas para alcanzar su
capacidad máxima.
El principal tampón extracelular es el sistema tampón plasmático
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bicarbonato-ácido carbónico, en el que el componente ácido (ácido
carbónico [H2CO3]) está regulado por los pulmones, y el componente
básico (bicarbonato [HCO−3 ]) está regulado por los pulmones. La
ecuación tampón es la siguiente:
H+ + HCO−3 ↔ H 2CO3 + H 2O + (CO2 )d
donde (CO2)d representa el dióxido de carbono disuelto. En equilibrio,
la cantidad de CO2 disuelto es mayor que la de H2CO3 por un factor
de 800:1; por lo que, con fines prácticos, el CO2 disuelto y el H2CO3
pueden tratarse de manera intercambiable. El hecho de que la excreción
de CO2 pueda ser regulada por el aparato respiratorio aumenta mucho
la eficiencia de este sistema tampón con un pH fisiológico. La enzima
anhidrasa carbónica permite la conversión rápida de H2CO3 en H2O y
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383
CO2. Si la concentración de hidrogenión (H+) aumenta por cualquier
motivo, el hidrógeno se combina con el HCO−3 , desplazando la reacción
tampón hacia un aumento de producción de H2CO3 y de CO2. El CO2
cruza la barrera hematoencefálica y estimula los quimiorreceptores del
SNC, aumentando la ventilación alveolar y disminuyendo la concen-
tración extracelular de CO2. Esta compensación respiratoria empieza
a los pocos minutos de producirse un cambio de pH y es completa
en 12-24 h. Se produce una compensación similar en respuesta a un
descenso de la concentración H+, con disminución de la ventilación
alveolar y un aumento consiguiente de la concentración extracelular
de CO2.
La relación entre los dos componentes del sistema tampón bicar-
bonato-ácido carbónico y el pH se expresa mediante la ecuación de
Henderson-Hasselbalch:
 [HCO3− ] 
pH = pK a + log  
 H 2 CO3 
Como el H2CO3 está en equilibrio con el CO2 disuelto en el plasma,
y dado que la cantidad de CO2 disuelto depende de la presión parcial
de CO2, la ecuación puede modificarse como sigue:
 [HCO3− ] 
pH = pK a + log   × PaCO 2
 0,03 
Tanto la ecuación original como la modificada son difíciles de
utilizar en la clínica, por lo que la ecuación de Henderson-Hasselbalch
modificada puede modificarse como la ecuación de Henderson sin
logaritmos para facilitar su uso clínico:
PaCO 2
[H+ ] = 24 ×
[HCO−3 ]
Esta última ecuación describe con claridad el aspecto con más
importancia clínica de la regulación acidobásica por el sistema tampón
bicarbonato-ácido carbónico, que el cambio en la proporción de la
concentración Paco2 respecto a HCO−3 , y no sus valores absolutos,
determina la dirección del cambio de la concentración H+ y, por tanto,
del pH. El estado del sistema tampón plasmático bicarbonato-ácido
carbónico puede controlarse con facilidad mediante gasometrías san-
guíneas periódicas, lo que hace que el conocimiento de este sistema
tampón sea importante para la asistencia clínica.
El sistema de regulación fisiológico que responde más lentamente
a los cambios del equilibrio acidobásico es el sistema renal. Debe
haber un equilibrio prolongado entre aumento neto de ácido por
ingestión y producción, y un descenso neto de ácido por excreción
y metabolismo. Aunque la leche artificial infantil y los líquidos
intravenosos que contienen proteínas tienen pequeñas cantidades de
ácido preformado, la mayor parte de la carga de ácido diaria procede
del metabolismo. Gran parte del ácido producido está en forma de
H2CO3 volátil, que puede excretarse por los pulmones. También
se producen ácidos fijos o no volátiles que deben excretarse por los
riñones. Los ácidos no volátiles son normalmente ácido sulfúrico
producido en el metabolismo de los aminoácidos metionina y cis-
teína y, en menor medida, ácido fosfórico, ácido láctico, ácido hidro-
clórico y ácidos orgánicos oxidados incompletamente. Sin embargo,
además de la excreción de ácidos no volátiles, los riñones intervienen
en la regulación acidobásica a largo plazo mediante control de la
excreción renal de HCO−3 .
Dos regiones renales realizan la acidificación urinaria: el túbulo
proximal y el túbulo colector. El túbulo proximal acidifica la
orina por dos mecanismos. El primero es la reabsorción del HCO−3
presente en la sangre filtrada constantemente por los glomérulos.
384 PA RT E V I I I Asistencia del recién nacido de alto riesgo
El túbulo proximal reabsorbe el 60-80% de todo el HCO−3 fil-
trado y realiza su papel mediante intercambio de Na + por H + a
través de la membrana luminal de las células tubulares proximales
mediante el intercambiador Na+/H+. El H+ excretado se combina
con el HCO−3 filtrado, produciendo H2CO3 mediante la actividad
de la anhidrasa carbónica en el borde en cepillo celular. A conti-
nuación, el H2CO3 se convierte rápidamente en CO2, que pasa a
la célula tubular donde se regenera HCO−3 y se reabsorbe de vuelta
al torrente sanguíneo, principalmente mediante intercambio por
cloro (Cl −). El ion H + regenerado vuelve a entrar en el ciclo del
intercambiador Na+/H+.
El segundo mecanismo de acidificación de la orina por el túbulo
proximal es la producción de amoníaco (NH3). En el interior de la
célula tubular se produce NH3 por desaminación de la glutamina. El
NH3 se secreta en la luz tubular, donde se combina con y retiene H+
libre para formar amonio (NH+4).
El resto de la acidificación urinaria se produce principalmente en
el túbulo colector. El H secretado en esta región renal es suficiente
para combinarse con o valorar el HCO−3 filtrado restante o los aniones
filtrados, como fosfato o sulfato. Los aniones fosfato o sulfato hidro-
genados producen el ácido valorable de la orina. El túbulo colector
capta también NH3 del intersticio medular y lo secreta en la orina,
donde vuelve a poder combinarse con y retener H+ como NH+4. Este
NH+4 urinario puede actuar como catión y puede excretarse con aniones
urinarios como Cl−, fosfato (PO−4 ) y sulfato (SO−4 ), evitando así la
pérdida de cationes, como Na+, Ca2+ y K+. La secreción ácida total por
el riñón puede representarse mediante:
Ácido valorable + NH+4 − HCO−3
y en circunstancias normales debe ser igual a la producción neta de
ácido por la dieta y el metabolismo que no se excreta en forma de CO2
por los pulmones.
En los adultos, el estado de equilibrio de compensación renal de
la alcalosis respiratoria se alcanza en 1-2 días, y el de la acidosis res-
piratoria se alcanza en 3-5 días. Los recién nacidos pueden compensar
la acidemia mediante los mecanismos renales descritos, aunque la res-
puesta renal a las cargas de ácido es escasa, sobre todo en los neonatos
prematuros nacidos antes de las 34 semanas de gestación. También dis-
minuye la reabsorción de HCO−3 en el túbulo proximal y la acidificación
tubular distal con una maduración bastante rápida dependiente de la
edad gestacional de estas funciones después del nacimiento (Jones y
Chesney, 1992).
Para conseguir la regulación estricta del pH necesaria para la super-
vivencia, los iones H+ generados en forma de ácido volátil H2CO3 se
excretan por los pulmones como CO2. Los iones H+ generados en
forma de ácidos no volátiles se tamponan rápidamente por el HCO−3
extracelular y más lentamente por los tampones intracelulares. A con-
tinuación, los riñones reponen el HCO−3 mediante reabsorción de gran
parte del HCO−3 filtrado y mediante excreción de H+ en la orina como
NH+4 y ácidos valorables.
Alteraciones del equilibrio acidobásico
en el recién nacido
Principios generales
La evaluación del estado acidobásico en un recién nacido es una de las
valoraciones analíticas realizadas con más frecuencia en la unidad de
cuidados intensivos neonatales. El estado de este sistema puede com-
probarse con mediciones de los gases sanguíneos y debe ser el punto
de partida para la evaluación de cualquier trastorno acidobásico. En la
gasometría sanguínea se miden directamente el pH y la concentración
de Paco2; a partir de estos valores se calcula la concentración de HCO−3
y el exceso o la deficiencia de base.
La base tampón en sangre completa, definida como la suma
de los sistemas tampón HCO−3 y no HCO−3 , es otro parámetro de
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gases sanguíneos importante utilizado para evaluar las alteraciones
acidobásicas. La diferencia entre la base tampón en sangre com-
pleta observada en cualquier muestra de gas sanguíneo y la base
tampón normal previsible de dicha muestra se denomina exceso
de base o deficiencia de base. El exceso de base y la deficiencia de
base son indicadores precisos de la cantidad de ácido o de base una
vez corregida también la contribución respiratoria a la alteración
acidobásica. Por ejemplo, un exceso de base de 10 mEq/l indica
que hay 10 mEq/l adicionales de base (o una pérdida de 10 mEq/l
de H+) que contribuye a la alteración acidobásica. Por el contrario,
una deficiencia de base de 10 mEq/l indica que en el LEC hay
relativamente más ácido (o menos base) de lo previsible después de
tener en cuenta el efecto de la Paco2 en el pH.
Los trastornos acidobásicos se dividen en metabólicos y respiratorios
según la causa. La acidosis metabólica es consecuencia de la acumula-
ción de cantidades excesivas de ácido no volátil o de poca cantidad de
HCO−3 en el LEC. La alcalosis metabólica es consecuencia del aumento
de HCO−3 en el LEC. La acidosis respiratoria está causada por hipoven-
tilación y disminución de la excreción de ácido volátil (CO2), mientras
que la alcalosis respiratoria está causada por hiperventilación y aumento
de la excreción de CO2.
Los trastornos acidobásicos se clasifican también según el número
de alteraciones que causan el trastorno. Cuando solo hay una anoma-
lía acidobásica primaria y se produce su mecanismo compensador, el
trastorno se clasifica como trastorno acidobásico simple. Cuando hay
una combinación de alteraciones acidobásicas simples, el paciente
tiene un trastorno acidobásico mixto (o complejo). Debido a que
los mecanismos reguladores fisiológicos secundarios compensan a
menudo la alteración del pH causada por alteraciones primarias,
en ocasiones es difícil distinguir entre trastornos simples y mixtos
o incluso un trastorno simple de su compensación reguladora. Un
principio importante que permite determinar la alteración acido-
básica primaria es que el mecanismo regulador compensador no
normaliza el pH por completo.
Los nomogramas, como el de la figura 30.6, pueden ayudar a
diagnosticar la alteración primaria. El nomograma describe los
intervalos de confianza del 95% de la respuesta compensadora
previsible a una anomalía primaria de la Paco2 o de la concentración
de HCO−3 . La tabla 30.5 resume los mecanismos compensadores res-
piratorios y metabólicos previsibles de los trastornos acidobásicos
• Figura 30.6 Nomograma acidobásico con los intervalos de con-
fianza al 95% de las respuestas compensadoras frente a un trastorno
acidobásico primario. (Tomado de Cogan MG, Rector Jr FC. Acid-base
disorders. In: Brenner BM, Rector Jr FC, eds. The Kidney. Philadelphia,
PA: WB Saunders; 1986.)
 CAPÍTULO 30 Líquidos, electrólitos y equilibrio acidobásico 385

TABLA
30.5  Mecanismos compensadores previsibles en los trastornos acidobásicos primarios

Trastorno acidobásico Fenómeno primario Compensación Velocidad de compensación

Acidosis metabólica
Hiato aniónico normal
Hiato aniónico alto
Alcalosis metabólica
Acidosis respiratoria
Aguda (< 12-24 h)
Crónica (3-5 días)
Alcalosis respiratoria
Aguda (< 12 h)
Crónica (1-2 días)
Descenso de la concentración Descenso de la Pco2
de HCO−3
Aumento de la producción de ácido Descenso de la Pco2
Aumento del aporte de ácido
Aumento de la concentración Aumento de la Pco2
de HCO−3
Aumento de la Pco2 Aumento de la concentración
de HCO−3
Aumento de la Pco2 Aumento de la concentración
de HCO−3
Descenso de la Pco2 Descenso de la concentración
de HCO−3
Descenso de la Pco2 Descenso de la concentración
de HCO−3
Por 1 mEq/l de descenso de la concentración
de HCO−3 , la Pco2 disminuye 1-1,5 mmHg
Por 1 mEq/l de descenso de la concentración
de HCO−3 , la Pco2 disminuye 1-1,5 mmHg
Por 1 mEq/l de aumento de la concentración
de HCO−3 , la Pco2 disminuye 0,5-1 mmHg
Por cada 10 mmHg de incremento de la Pco2,
la concentración de HCO3 aumenta 4 mEq/l
Por cada 10 mmHg de incremento de la Pco2,
la concentración de HCO3 aumenta 4 mEq/l
Por cada 10 mmHg de incremento de la Pco2,
la concentración de HCO3 aumenta 1-3 mEq/l
Por cada 10 mmHg de descenso de la Pco2,
la concentración de HCO3 disminuye 2-5 mEq/l

HCO3− , bicarbonato; Pco2, presión parcial de dióxido de carbono.

Modificado de Brewer ED. Disorders of acid-base balance. Pediatr Clin North Am. 1990;37:429–447.

primarios (Brewer, 1990). Si en un paciente concreto la compen- Acidosis metabólica

sación difiere de la previsible en la figura 30.6 o en la tabla 30.5,
el paciente no ha tenido tiempo suficiente para compensar la alte-
ración acidobásica simple o tiene un trastorno acidobásico mixto.
Además, la corrección completa de una alteración acidobásica se
produce solo cuando el proceso responsable de la anomalía se ha
tratado de manera efectiva.
Para identificar la alteración primaria puede ser apropiada una
gasometría sanguínea combinada con los hallazgos de la anamnesis y
de la exploración física, y con un conocimiento de las respuestas com-
pensadoras previsibles. Está indicado ampliar la evaluación analítica
si el problema no resulta evidente de inmediato o si la respuesta al
tratamiento no es la esperada. La evaluación de la alteración acidobásica
debe incluir siempre medidas para determinar la causa subyacente de
la alteración, porque el tratamiento adecuado requiere la corrección
del trastorno subyacente, si es posible.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
La acidosis metabólica es un problema frecuente, sobre todo en el
recién nacido en estado crítico. La acidosis metabólica aparece cuando
el descenso del pH está causado por la acumulación de ácido distinto de
H2CO3 en el LEC, causando una pérdida de HCO−3 disponible, o por
pérdida directa de HCO−3 por los líquidos corporales. Los pacientes con
acidosis metabólica se dividen en hiato aniónico alto e hiato aniónico
normal.
El hiato aniónico refleja los aniones ácidos no contabilizados y
ciertos cationes en el LEC. Los aniones no medidos son normalmente
proteínas, fosfato, sulfatos y ácidos orgánicos, mientras que los cationes
no contabilizados son los iones potasio, calcio y magnesio séricos. Por
tanto, en la práctica clínica, el hiato aniónico se calcula con la fórmula:
Hiato aniónico = [NH+4 ]sérico − ([Cl − ]sérico + [HCO−3 ]sérico )

Fisiología transicional después del nacimiento
Al analizar la fisiología, es importante conocer el entorno intrauterino
justo antes del parto del recién nacido y sus efectos en el análisis aci-
dobásico neonatal poco después del nacimiento. La hiperventilación
del embarazo es un fenómeno conocido con las correspondientes
concentraciones maternas de Paco2 de 31-34 mmHg aproximadamente
(Thorp y Rushing, 1999). Esta alcalosis respiratoria relativa en la madre
está compensada por una acidosis metabólica correspondiente en la
madre y, por tanto, en el feto. Como consecuencia, los gases arteriales
umbilicales tienen un rango normal de pH de 7,2-7,28, con una defi-
ciencia de base correspondiente de 2,7 ± 2,8 mEq/l a 8,3 ± 4 mEq/l
(Sykes et al., 1982; Riley y Johnson, 1993). En otras palabras, es pre-
visible una acidosis metabólica leve en el recién nacido poco después
del nacimiento, que puede explicarse por la fisiología normal.
El rango normal del hiato aniónico sérico en los recién nacidos es
8-16 mEq/l, con valores ligeramente más altos en los recién nacidos
muy prematuros. La acumulación de ácidos fuertes por aumento de
la ingestión, aumento de producción o descenso de la excreción causa
acidosis con aumento del hiato aniónico, mientras que la pérdida de
HCO−3 o la acumulación de H+ provocan una acidosis con hiato anió-
nico normal. El descenso de la concentración sérica de potasio, calcio
y magnesio, el aumento de la concentración sérica de proteínas o la
elevación falsa de la concentración sérica de sodio pueden incrementar
el hiato aniónico en ausencia de acidosis metabólica. En la práctica
clínica, aunque un hiato aniónico sérico mayor de 16 mEq/l es muy
predictivo de la presencia de acidosis láctica y menor de 8 mEq/l es
muy predictivo de la ausencia de acidosis láctica, un hiato aniónico
entre 8 y 16 mEq/l no es útil para distinguir entre acidosis láctica y no

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386 PA RT E V I I I Asistencia del recién nacido de alto riesgo

láctica en el recién nacido en estado crítico (Lorenz et al., 1999). Por leche artificial rica en proteínas de vaca y presentaban una excreción
tanto, si el hiato aniónico está en este rango normal alto y se sospecha neta de ácido más alta que los controles. Sin embargo, este tipo de
acidosis láctica, está indicado medir el lactato sérico. En la actualidad, acidosis metabólica tardía es excepcional en la actualidad, proba-
con la disponibilidad habitual de medición del ácido láctico en mues- blemente por el uso de leches artificiales especiales para prematuros
tras de sangre de poco volumen mediante los aparatos de gasometría y por los cambios en las leches artificiales comunes con disminución
sanguínea, la determinación del origen de la acidosis («con hiato anió- de la proporción entre caseína y proteína del suero lácteo y una carga
nico», es decir, aumento neto de ácido fuerte, o «sin hiato aniónico», fija de ácido más baja.
es decir, acidosis por pérdida de tampón) es más fácil en la mayoría de La causa más frecuente de acidosis con hiato aniónico normal en
las presentaciones clínicas de acidosis metabólica. el recién nacido es la pérdida de HCO−3 desde el espacio extracelular
La acidosis metabólica con aumento del hiato aniónico en el recién a través de los riñones o del tubo digestivo. La pérdida de HCO−3
nacido está causada con más frecuencia por acidosis láctica secundaria ocasiona hipercloremia, porque se produce un incremento despro-
a hipoxia tisular, como en la asfixia, la hipotermia, la dificultad respira- porcionado de la concentración sérica de cloro para mantener el
toria grave, la enterocolitis necrosante y otras enfermedades neonatales equilibrio iónico o para corregir la hipovolemia en el compartimen-
graves. Otras causas importantes, pero mucho menos frecuentes, de to extracelular. La causa más frecuente de acidosis metabólica con
acidosis metabólica con aumento del hiato aniónico en el período hiato aniónico normal en el recién nacido prematuro es una acidosis
neonatal son las metabolopatías congénitas, la insuficiencia renal y la tubular renal proximal leve, regulada por el desarrollo con pérdida
ingestión de toxinas (cuadro 30.3). En el cuadro 30.4 se enumeran renal de HCO−3 . En los recién nacidos con este trastorno, la concen-
las metabolopatías congénitas que pueden manifestarse mediante tración sérica de HCO−3 se estabiliza normalmente a 14-18 mEq/l
acidosis metabólica con aumento del hiato aniónico en el período de en el período posnatal inicial. El pH urinario es normal cuando el
recién nacido. HCO−3 sérico se ha estabilizado a este nivel, porque la alteración de la
En el síndrome de acidosis metabólica tardía de la prematuridad, reabsorción tubular proximal de HCO−3 no se asocia a una alteración
descrito por primera vez en la década de los sesenta, los lactantes pre- de la acidificación tubular distal de la misma magnitud (Jones y
maturos sanos por lo demás presentaron a las pocas semanas de edad Chesney, 1992). El diagnóstico de esta causa transitoria de acidosis
un incremento leve a moderado de la acidosis con hiato aniónico y puede hacerse por la recidiva de un pH alcalino urinario cuando
un descenso del crecimiento. Todos estos lactantes estaban recibiendo la concentración sérica de HCO−3 sube por encima del umbral des-
pués del aporte complementario de HCO−3 o de acetato. Incluso los
recién nacidos a término tienen un umbral renal más bajo para el
HCO−3 que los adultos con una concentración plasmática normal
• CUADRO 30.3  Causas frecuentes de acidosis de HCO−3 en el rango de 17-21 mEq/l. En la mayoría de los lactantes,
metabólica la concentración plasmática de HCO−3 aumenta al nivel del adulto
durante el primer año conforme madura el túbulo proximal. Otras
Hiato aniónico alto causas frecuentes de acidosis metabólica con hiato aniónico normal
• Acidosis láctica por hipoxia tisular: observadas en las unidades de cuidados intensivos neonatales son
• Asfixia, hipotermia, shock pérdidas digestivas de HCO−3 , a menudo por aumento del drenaje
• Sepsis, síndrome de dificultad respiratoria de ileostomía, tratamiento diurético con inhibidores de la anhidrasa
• Metabolopatías congénitas: carbónica y acidosis dilucional, con expansión rápida del espacio
• Acidosis láctica congénita extracelular mediante el uso de soluciones sin HCO−3 , como cloruro
• Acidosis orgánica sódico al 0,9% en el recién nacido hipovolémico.
• Insuficiencia renal La presencia de acidosis metabólica en el recién nacido puede sos-
• Acidosis metabólica tardía
pecharse por la presentación clínica y por el antecedente de trastornos
• Toxinas (p. ej., alcohol bencílico)
predisponentes, como depresión perinatal, dificultad respiratoria,
Hiato aniónico normal pérdida de sangre o de volumen y cardiopatía congénita asociada a
• Pérdida renal de bicarbonato: perfusión sistémica deficiente o cianosis. La acidosis metabólica se
• Pérdida de bicarbonato por inmadurez confirma mediante gasometría sanguínea. Puede realizarse una evalua-
• Acidosis tubular renal ción analítica específica de electrólitos, función renal, lactato y ami-
• Inhibidores de anhidrasa carbónica noácidos séricos y urinarios dependiendo del diagnóstico sospechado
• Pérdida digestiva de bicarbonato: clínicamente. La figura 30.7 muestra un diagrama de flujo simple para
• Drenaje del intestino delgado: ileostomía, fístula diagnosticar la acidosis metabólica en el recién nacido. Es importante
• Diarrea destacar que es posible que los recién nacidos no presenten un aumento
• Expansión del volumen extracelular con dilución de bicarbonato del hiato aniónico en el contexto de una acidosis metabólica (Lorenz
• Deficiencia de aldosterona et al., 1999). Sin embargo, la disponibilidad de mediciones del ácido
• Exceso de cloro en los líquidos intravenosos láctico junto con las mediciones de gases sanguíneos en las unidades
de cuidados intensivos actuales ayuda a determinar con rapidez el tipo
de acidosis láctica.
La morbimortalidad asociada a la acidosis metabólica depende
• CUADRO 30.4  Metabolopatías congénitas del proceso patológico subyacente, el grado de acidosis y la respuesta del
asociadas a acidosis metabólica proceso a la atención clínica. La intervención más importante con
diferencia en un recién nacido con acidosis metabólica es identificar el
• Acidosis láctica primaria proceso patológico responsable de la aparición de la acidosis y tomar
• Acidemias orgánicas medidas para corregirla. Es importante insistir en que la adminis-
• Deficiencia de piruvato carboxilasa tración indiscriminada de una base, como bicarbonato sódico, como
• Deficiencia de piruvato hidroxilasa tratamiento complementario en todos los tipos de acidosis metabólica
• Galactosemia carece de eficacia concluyente (Aschner y Poland, 2008).
• Intolerancia hereditaria a la fructosa Una cuestión importante para los que atienden a los neonatos
• Glucogenosis de tipo I es el grado de descenso del pH antes de la administración de una
base que puede estar asociado a mejoría del estado clínico en los

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 CAPÍTULO 30 Líquidos, electrólitos y equilibrio acidobásico
• Figura 30.7 Algoritmo diagnóstico de la acidosis metabólica con
hiato aniónico normal o alto en el recién nacido. Los recién nacidos
con acidosis láctica pueden tener un hiato aniónico normal y, si se
sospecha por los antecedentes y la exploración física, debe medirse
directamente la concentración de lactato. ATR, acidosis tubular renal.
(Modificado de Lorenz JM, Kleinman LI, Markarian K, Oliver M, Fernandez
J. Serum anion gap in the differential diagnosis of metabolic acidosis in
critically ill newborns. J Pediatr. 1999;135:751–755.)
recién nacidos con acidosis metabólica o mixta grave. Uno de los
primeros estudios señaló que la administración de NaHCO3 a los neo-
natos a término y prematuros con ventilación mecánica tratados con
bloqueo neuromuscular con un pH arterial inferior a 7,25 mejo­
raba transitoriamente el flujo sanguíneo sistémico y de los órganos
(Fanconi et al., 1993). Sin embargo, en un estudio más reciente
con evaluación hemodinámica más precisa de neonatos prematuros
hemodinámicamente estables nacidos a las 30 semanas de gestación o
antes, la contractilidad miocárdica no estaba afectada por la acidosis
incluso con pH cerca de 7 durante las primeras 2 semanas posnatales.
Sin embargo, y parecido a lo observado en los adultos, la acidosis
con empeoramiento en neonatos prematuros de más de 3 días estaba
asociada a disminución de la resistencia vascular sistémica y aumento
del gasto volumen sistólico ventricular izquierdo. Sin embargo, la
acidosis no influyó en la resistencia vascular ni en el gasto cardíaco
durante el período posnatal inmediato (menos de 4 días de vida
posnatal). Está claro que se necesita más información para abordar
esta cuestión de manera adecuada, sobre todo por el posible efecto
perjudicial asociado a la administración de una base. De hecho,
varios estudios han mostrado una asociación entre uso de una base y
aumento de la mortalidad y de la incidencia de HIV (Usher, 1967;
Simmons et al., 1974; Papile et al., 1978), aumento del volumen
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
sanguíneo cerebral con independencia de la velocidad de adminis-
tración (van Alfen-van der Velden et al., 2006) y descenso del pH
intracelular con lesión celular (Lipshultz et al., 2003).
Si se ha tomado la decisión de administrar una base, el médico
dispone clásicamente de tres opciones: bicarbonato sódico, acetato
sódico (o potásico) y trometamina. El NaHCO3 es el tampón más
usado para tratar la acidosis metabólica en el período neonatal. No
debe administrarse bicarbonato si la ventilación es inadecuada,
porque aumenta la Paco 2 con aumento escaso o nulo del pH e
incremento de la acidosis intracelular. Por tanto, el NaHCO3 debe
administrarse lentamente y en forma diluida solo a los recién nacidos
con acidosis metabólica confirmada y ventilación alveolar adecuada.
Una vez realizada una gasometría sanguínea, puede calcularse la dosis
de Na HCO3 necesaria para corregir por completo el pH usando la
fórmula siguiente:
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387
Dosis de NaHCO3 (mEq) = deficiencia de base (mEq/l)
× peso corporal (kg) × 0,3
El NaHCO3 está confinado mayoritariamente en el compartimento
de LEC. Aunque existe controversia sobre el espacio real del bicarbo-
nato en el ser humano, el peso corporal (en kg) × 0,3 (o el 30% del
peso corporal total del lactante) representa su volumen estimado de
distribución en el neonato. La mayoría de los médicos usan la mitad
de la dosis de corrección total calculada como tratamiento inicial para
evitar una corrección excesiva de la acidosis metabólica. Las dosis
siguientes de NaHCO3 se basan a continuación en los resultados de
nuevas mediciones de gases sanguíneos.
Cuando los médicos se enfrentan a una acidosis metabólica crónica
sin hiato aniónico causada por una acidosis tubular renal proximal
relacionada con prematuridad con pérdida de bicarbonato, muchos
reponen estas pérdidas a lo largo del tiempo. En esta circunstancia,
puede usarse acetato sódico o acetato potásico como alternativa al
Na HCO3. El acetato sódico es una base conjugada de un ácido débil
(ácido acético) con un pKb de 9,25; el pKb es una medida de la potencia
de una base, que depende de su constate de disociación básica. Se ha
observado en un estudio que el acetato sódico es una alternativa efectiva
al NaHCO3 para corregir este tipo de anomalía acidobásica cuando se
añade a la nutrición parenteral (Peters et al., 1997). Las medianas de las
dosis de acetato usadas en este estudio comparativo aleatorizado fueron
2,6 mmol/kg/día el día 4 posnatal y 4,1 mmol/kg/día el día 8 posnatal.
Los neonatos aleatorizados a recibir acetato tenían un incremento del
exceso de base, del pH y de la Paco2, y recibieron menos inyecciones
intravenosas rápidas de bicarbonato que los controles.
Clásicamente, la trometamina se ha usado como tampón alternativo
al bicarbonato sódico, pero en los últimos años su disponibilidad ha
sido intermitente. Las ventajas teóricas de la trometamina sobre el
NaHCO3 en el tratamiento de la acidosis metabólica son su capacidad
de tamponamiento intracelular más rápida, su capacidad para bajar
más la concentración Paco2 directamente y que no incrementa de la
carga de sodio (Schneiderman et al., 1993). La trometamina reduce
la Paco2 mediante unión covalente a H+ y desplazamiento a la izquierda
del equilibrio de la reacción:
H+ + HCO−3 ↔ H 2CO3 ↔ H 2O + CO2
lo que ocasiona un descenso de la cantidad de CO2 y un aumento de la
cantidad de HCO−3 . La administración de trometamina se ha asociado a
depresión respiratoria aguda, probablemente secundaria a un descenso
brusco de la concentración de Paco2 y a una corrección intracelular
rápida de la acidosis en las células del centro respiratorio (Robertson,
1970). Además, cuando se administran dosis altas de trometamina,
pueden producir hiponatremia (Seri et al., 1998), hipoglucemia,
hiperpotasemia y aumento de la afinidad de la hemoglobina por el
oxígeno, y diuresis seguida de oliguria. Se recomienda una velocidad
lenta de infusión, porque la trometamina es hiperosmolar, en una dosis
calculada con la fórmula:
Dosis de trometamina (ml) = deficiencia de base (mEq/l)
× peso corporal (kg)
Por último, durante la corrección de la acidosis metabólica, con
independencia del método elegido, hay que dedicar mucha atención
para lograr un equilibrio de potasio apropiado. Es posible que la pre-
sencia de una deficiencia de potasio corporal total pase desapercibida
durante una acidosis metabólica, porque el potasio pasa del espacio
intracelular al extracelular mediante intercambio con H+ en presencia
de acidosis. La hipopotasemia puede hacerse evidente solo cuando
aumenta el pH y el potasio vuelve al espacio intracelular. Además,
la acidosis intracelular no puede corregirse por completo hasta que
388 PA RT E V I I I Asistencia del recién nacido de alto riesgo
se reponen los depósitos de potasio. Por esta razón es importante un
control riguroso de las concentraciones séricas de electrólitos y un
aporte complementario cauteloso de potasio durante la corrección de
una acidosis metabólica en el recién nacido enfermo.
Acidosis respiratoria
La acidosis respiratoria está causada por un aumento primario de
Paco2 secundario a alteraciones de la ventilación alveolar que originan
un pH arterial inferior a 7,35. La acidosis respiratoria primaria es un
problema frecuente en recién nacidos, y las causas son enfermedad de
la membrana hialina, neumonía por infección o aspiración, CAP con
edema pulmonar, neumopatía crónica, derrame pleural, neumotórax
e hipoplasia pulmonar. El aumento inicial de la Paco2 se tampona por
los tampones intracelulares distintos del HCO3 sin compensación renal
apreciable durante 12-24 h como mínimo (v. tabla 30.5). La compen-
sación metabólica renal alcanza su grado máximo en 3-5 días, y su
efectividad en el recién nacido depende principalmente de la madurez
funcional del transporte tubular proximal de HCO−3 . El tratamiento
de la acidosis respiratoria se dirige a mejorar la ventilación alveolar y a
corregir el trastorno subyacente. Esto puede consistir en aumento de la
asistencia respiratoria no invasiva, intubación o ventilación mecánica,
modos alternativos de ventilación mecánica y/o administración de
surfactante.
Alcalosis metabólica
La alcalosis metabólica se caracteriza por un aumento primario de la
concentración extracelular de HCO−3 suficiente para subir el pH por
encima de 7,45. El recién nacido presenta alcalosis metabólica por pér-
dida de H+, ganancia de HCO−3 o depleción del volumen extracelular
con pérdida de más cloro que HCO−3 . Es importante saber que la alca-
losis metabólica generada por cualquiera de estos mecanismos puede
mantenerse solo cuando también están presentes factores limitantes de
la excreción renal de HCO−3 .
La alcalosis metabólica puede estar causada por una pérdida corporal
de H+, por el tubo digestivo o los riñones, que causa un aumento
equivalente de la concentración extracelular de HCO−3 . Las causas más
frecuentes de este tipo de alcalosis metabólica en el período neonatal
son aspiración nasogástrica continua, vómitos persistentes y trata-
miento diurético. Otras causas menos frecuentes de pérdida de H+ son
diarrea con pérdida de cloro, ciertas formas de hiperplasia suprarrenal,
hiperaldosteronismo, posthipercapnia y síndrome de Bartter.
La alcalosis metabólica puede estar causada también por una ganan-
cia de HCO−3 , como ocurre durante la administración de soluciones
tampón al recién nacido. En el pasado se provocó intencionadamente
una alcalosis metabólica al usar NaHCO−3 o trometamina para mante-
ner un pH con el objetivo de disminuir la vasorreactividad pulmonar
en lactantes con hipertensión pulmonar persistente, una medida que
ya no se recomienda. En la actualidad, la alcalosis metabólica yatró-
gena se debe principalmente a administración excesiva prolongada de
HCO−3 , lactato, citrato o acetato en líquidos intravenosos y productos
hemoderivados. Dado que la excreción de HCO−3 no es deficiente
normalmente en el recién nacido, la alcalosis metabólica causada por
ganancia de HCO−3 exclusivamente debe corregirse con rapidez des-
pués de suspender la administración de HCO−3 . Sin embargo, si la
alcalosis es grave y la diuresis es escasa, la inhibición de la anhidrasa
carbónica por la administración de acetazolamida puede aumentar la
eliminación de HCO−3 .
La alcalosis metabólica puede estar causada también por pérdida de
LEC que contiene desproporcionadamente más cloro que HCO−3 , la
denominada alcalosis por contracción. Durante la fase diurética de la
adaptación posnatal normal, los recién nacidos prematuros y a término
retienen relativamente más HCO−3 que cloro (Ramiro-Tolentino et al.,
1996). Las ventajas clínicas obvias de permitir que ocurra esta con-
tracción de volumen fisiológica, sobre todo en el recién nacido en
estado crítico, sobrepasan con claridad la importancia clínica de la leve
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alcalosis por contracción que se produce después de la recuperación.
En estos casos no es necesario un tratamiento específico, porque con
la estabilización del volumen extracelular y de la función renal después
de la recuperación, el equilibrio acidobásico se normaliza con rapidez.
Sin embargo, la alcalosis por contracción debida a otras causas puede
precisar tratamiento.
Como se ha mencionado anteriormente, para que la alcalosis meta-
bólica persista debe haber factores que disminuyen la excreción renal de
HCO−3 . Los riñones son habitualmente efectivos para excretar el exceso
de HCO−3 , pero esta capacidad puede disminuir en ciertas circuns-
tancias, como descenso de la filtración glomerular, aumento de la pro-
ducción de aldosterona y la situación clínica más frecuente de alcalosis
metabólica desencadenada por contracción de volumen con deficiencia
de potasio. En esta última se produce una estimulación directa de la
reabsorción de Na+ asociada con pérdida de H+ en el túbulo proximal
y una estimulación indirecta de la pérdida de H+ en la nefrona distal
por el incremento de actividad del sistema renina-angiotensina-aldos-
terona. La alcalosis por contracción responde a la administración de
suero salino para reponer el volumen intravascular en conjunción con
aporte complementario de potasio adicional para compensar la pérdida
renal de potasio. Sin embargo, en los otros trastornos debe tratarse el
problema principal de descenso de la filtración glomerular o de ascenso
de la concentración de aldosterona para corregir la alcalosis.
Uno de los supuestos clínicos más frecuentes de alcalosis metabólica
crónica es en realidad un trastorno acidobásico mixto en un neonato
prematuro con neumopatía crónica y tratamiento diurético prolongado.
Este recién nacido tiene inicialmente una acidosis respiratoria crónica
compensada parcialmente mediante retención renal de HCO−3 . El uso
prolongado o intensivo de diuréticos puede causar depleción del cloro
o del potasio corporal total y contracción del volumen extracelular,
empeorando así la alcalosis metabólica. Al estimular la reabsor-
ción tubular proximal de Na+ y, por tanto, la pérdida de H+, la secreción
tubular distal de H+ y la producción renal de amonio, la hipopotasemia
causada por diurético contribuye a la gravedad y a la persistencia de la
alcalosis metabólica. Además, la propia alcalosis metabólica empeora
la hipopotasemia, porque el potasio se desplaza al interior de la célula
para reemplazar al hidrógeno cuando este pasa al espacio extracelular.
Aunque la concentración sérica de potasio puede bajar, la concen-
tración sérica en el recién nacido no refleja con precisión el grado
de deficiencia de potasio corporal total, porque el potasio es un ion
principalmente intracelular, aproximadamente con el 98% del potasio
corporal en el compartimento intracelular. Además, esto se acompaña
de hiponatremia e hipocloremia notable. La hiponatremia se produce
en parte porque el sodio pasa al espacio intracelular para compensar la
depleción intracelular de potasio. Si la alcalosis es grave, puede haber
alcalemia (pH > 7,45) y causar hipoventilación. En esta situación,
el aporte complementario de cloruro potásico, no de cloruro sódico,
revierte la hiponatremia y la hipocloremia, corrige la hipopotasemia
y la alcalosis metabólica, y aumenta la efectividad del tratamiento
diurético. El cloruro amónico o el cloruro de arginina corrigen también
la alcalosis, porque la causa predominante de aumento del pH es la
deficiencia de cloro. Estos compuestos no modifican los desequilibrios
de otros electrólitos, como la hipopotasemia, por lo que no deben ser
el único tratamiento.
Es importante anticipar las pérdidas de potasio en los lactantes con
tratamiento diurético prolongado mejor que intentar reponer el potasio
después de que se produzca una depleción intracelular. Dado que la
velocidad de reposición de potasio está limitada por la velocidad de
movimiento intracelular del potasio, la corrección de las deficiencias de
potasio corporal total puede precisar días a semanas. Además, también
hay riesgo de hiperpotasemia aguda si la concentración sérica de potasio
sube mucho durante la reposición, sobre todo en los recién nacidos en
los que puede producirse un deterioro respiratorio agudo. De hecho,
al empeorar la acidosis respiratoria, el potasio pasa del espacio intra-
celular al extracelular. Por esta razón, durante el tratamiento diurético
prolongado se recomienda aporte complementario habitual de potasio
 CAPÍTULO 30 Líquidos, electrólitos y equilibrio acidobásico
y control estricto de la concentración sérica de sodio, cloro y potasio
para prevenir estos problemas yatrógenos frecuentes.
Alcalosis respiratoria
La alcalosis respiratoria aparece cuando un descenso primario de la
Paco2 provoca un incremento del pH arterial por encima de 7,45. Los
tampones intracelulares valoran rápidamente la hipocapnia inicial, y la
compensación metabólica renal desplaza el pH hacia la normalidad en
1-2 días (v. tabla 30.5). La alcalosis respiratoria es el único trastorno
acidobásico simple en el que, al menos en los adultos, los mecanismos
compensadores pueden normalizar por completo el pH (Brewer, 1990).
La causa de la alcalosis respiratoria es la hiperventilación, que en el
recién nacido con respiración espontánea está causada con más fre-
cuencia por fiebre, sepsis, líquido pulmonar fetal retenido, neumonía
por aspiración leve, trastornos del SNC o trastornos del ciclo de la urea.
En la unidad de cuidados intensivos neonatales, la causa más fre-
cuente de alcalosis respiratoria es la yatrogenia secundaria a hiperven-
tilación del recién nacido intubado. En la atención a los recién nacidos
prematuros enfermos es muy importante evitar la hiperventilación
durante la reanimación y la ventilación mecánica, porque se ha obser-
vado una asociación entre hipocapnia y leucomalacia periventricular
(LPV) (Wiswell et al., 1996; Okumura et al., 2001) y neumopatía
crónica (Garland et al., 1995) en los neonatos prematuros ventilados.
Es probable que el inicio tardío de la hipocapnia sea más perjudicial
para la aparición de LPV (a las 26 h de edad frente a las 15 h de edad),
y el 88% de estos pacientes tienen un neurodesarrollo alterado a una
mediana de edad de 46 meses. La tendencia actual de mantener a
los neonatos prematuros con hipercapnia permisiva ha disminuido
mucho la incidencia de hipocapnia y de alcalosis respiratoria. Sin
embargo, es destacable que la hipercapnia en el período transicional se
asocia a aumento de la incidencia de hemorragia periventricular/HIV
en los neonatos muy prematuros (Kaiser et al., 2006; Fabres et al.,
2007). En un estudio de neonatos prematuros ventilados, la incidencia
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de hipocapnia fue del 4%, y la hipocapnia fue más frecuente en los
primeros 3 días de vida (van Kaam et al., 2013). El tratamiento de la
alcalosis respiratoria neonatal consiste en la corrección específica del
proceso subyacente causante de la hiperventilación.
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 CAPÍTULO 30 Líquidos, electrólitos y equilibrio acidobásico 389.e5

Puntos clave
• Muchos estados patológicos del neonato se asocian a alteraciones
de los líquidos, los electrólitos y el equilibrio acidobásico normal
del organismo, en ocasiones potencialmente mortales.
• El mantenimiento de los líquidos, los electrólitos y el equili-
brio acidobásico normales es una pieza clave del tratamiento
apropiado del neonato enfermo.
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31
Recién nacidos de peso
extremadamente bajo al nacer
ERIC C. EICHENWALD
PUNTOS CLAVE
• Si bien en EE. UU. ha descendido recientemente la incidencia de parto
prematuro, la incidencia de recién nacidos de peso extremadamente
bajo al nacer (PEBN) se mantiene estática en alrededor del 1%
de los nacimientos.
• Una proporción significativa de supervivientes con PEBN continúan
presentando complicaciones tanto a corto plazo como a largo plazo.
• Datos actuales señalan que muchos recién nacidos extremadamente
prematuros que respiran en forma espontánea pueden ser tratados
de manera exitosa con presión positiva continua en la vía respiratoria
(CPAP) iniciada en la sala de partos.
• Metaanálisis de estudios prospectivos aleatorizados de tratamiento
precoz con CPAP frente a intubación y tratamiento precoz con agente
tensioactivo (surfactante) muestran que el tratamiento inicial con CPAP
se asocia con menor riesgo de muerte o displasia broncopulmonar.
• La investigación futura sobre el cuidado de recién nacidos de PEBN
debe centrarse en identificar las mejores prácticas, para acotar
la variabilidad del abordaje asistencial con el objetivo de prevenir
la discapacidad a largo plazo.
E
n las últimas décadas, el campo de la neonatología ha mostrado
un progreso significativo en la asistencia médica y la mejoría de la
supervivencia global de los pacientes. El avance tecnológico, el mayor
uso prenatal de glucocorticoides, la regionalización de la asistencia perinatal
y neonatal de alto riesgo, y un conocimiento más completo de la fisiología
del recién nacido inmaduro han contribuido a aumentar de manera sus-
tancial la supervivencia de recién nacidos muy prematuros. En EE. UU.,
la asistencia de recién nacidos prematuros con pesos de nacimiento de
1.000 a 1.500 g se ha vuelto casi una rutina en la mayoría de las unidades
de cuidados intensivos neonatales (UCIN).
Una de las dificultades más significativas que persisten en neonatología
es la asistencia de los recién nacidos de peso extremadamente bajo al nacer
(PEBN) (peso de nacimiento < 1.000 g). Estos recién nacidos plantean
uno de los mayores desafíos médicos y éticos en este campo. Aunque
representan un porcentaje pequeño del total de nacimientos e ingresos
en la UCIN, los recién nacidos de PEBN suelen ser los que presentan
estado más crítico y máximo riesgo de muerte y morbilidad a largo plazo
de los pacientes de la UCIN. Asimismo, contribuyen de una manera
desproporcionada a los días totales de hospitalización, y consumen un
gran porcentaje del tiempo y el esfuerzo del personal de la UCIN y de los
costes de la asistencia. La asistencia de estos recién nacidos se encuentra
390
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en constante evolución, como resultado de nuevos descubrimientos de la
investigación tanto básica como clínica, así como de la experiencia clínica
cada vez mayor. Este capítulo repasará algunas de las dificultades especiales
y aspectos prácticos del tratamiento de recién nacidos de PEBN.
Epidemiología
En EE. UU., el porcentaje de recién nacidos prematuros (< 37 semanas
de gestación) aumentó de manera sostenida en los primeros años de la
primera década de este siglo (Behrman y Stith-Butler, 2007) y alcanzó
un máximo en 2006 cuando representó el 12,8% de los nacimientos.
Sin embargo, datos más recientes sugieren que la tasa global de naci-
mientos prematuros ha comenzado a declinar (Martin et al., 2017).
Esta declinación se ha debido, principalmente, al descenso de la tasa de
natalidad de prematuros tardíos. La tasa de prematuridad extrema se ha
mantenido constante, con alrededor del 1% de los nacimientos antes de
las 28 semanas de gestación. Continúa habiendo una disparidad racial
considerable en la incidencia de parto prematuro extremo, y la tasa de
natalidad de recién nacidos de PEBN en afroamericanos es casi del
doble que la observada en poblaciones blancas hispanas y no hispanas.
Los nacimientos prematuros en EE. UU. se asocian con el mayor
acceso a tecnologías de reproducción asistida (TRA). De los recién
nacidos concebidos con TRA en 2012, el 34,9% nacieron en forma
prematura (Sunderam, 2015). Estas tecnologías determinan una inci-
dencia más alta de recién nacidos prematuros, en parte por la mayor
frecuencia de gestaciones múltiples (Schieve et al., 2002; Sunderam,
2015). En 2012, los recién nacidos concebidos con TRA representaron
el 19,6% de todos los nacimientos múltiples, el 19,2% de los mellizos y
el 29,6% de los trillizos o los nacimientos múltiples de orden superior
(Sunderam, 2015). Las gestaciones múltiples se suman a la morbilidad
potencial del nacimiento extremadamente prematuro, debido a la
frecuencia más alta de restricción del crecimiento intrauterino y otras
complicaciones médicas del embarazo.
En los últimos 20 años, varios estudios han mostrado mayor supervi-
vencia en los recién nacidos más pequeños y más prematuros (fig. 31.1)
(Fanaroff et al., 2007; Stoll et al., 2010, 2015). La mejor supervivencia
no se ha acompañado de un cambio en la incidencia de varias patologías
importantes entre los supervivientes de edades gestacionales más bajas
(< 26 semanas de gestación) (Stoll et al., 2015) (tabla 31.1). En cambio,
en recién nacidos de una edad gestacional (EG) de 26-28 semanas, la
incidencia de hemorragia intracraneal grave, retinopatía del prematuro grave
y leucomalacia periventricular disminuyó de 2000 a 2012 en la cohorte
de recién nacidos del Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child
Health and Human Development nacidos en instituciones que participaban
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 CAPÍTULO 31 Recién nacidos de peso extremadamente bajo al nacer
en la Neonatal Research Network (Red de investigación neonatal) (Stoll
et al., 2015). En esta misma cohorte, las tendencias de supervivencia sin
morbilidad intrahospitalaria importante sugieren una mejoría global, aun-
que pequeña, para recién nacidos entre 25 y 28 semanas de gestación. En
cambio, aumentaron las tasas de displasia broncopulmonar (DBP), proba-
blemente por la mejor supervivencia global. Con las tendencias actuales de
supervivencia y morbilidad intrahospitalaria, el número de recién nacidos
extremadamente prematuros que sobreviven al alta de la UCIN y en quienes
se diagnostica una patología importante en el período neonatal continúa
siendo alta. Un porcentaje considerable de estos recién nacidos siguen
391
perinatal de alto riesgo para contar con competencia en el tratamiento
tanto obstétrico como neonatal. Al llegar, se deben evaluar factores de la
embarazada que pueden haberla predispuesto al parto prematuro, y se
debe valorar el estado de las membranas fetales y la presencia o ausencia
de corioamnionitis. Además, se debe documentar la mejor estimación
obstétrica de la EG (por fecha de la última menstruación y determina-
ción ecográfica precoz de la fecha si se dispone de esta), la valoración
ecográfica del tamaño y la posición del feto, y la presencia de otras com-
plicaciones médicas u obstétricas (preeclampsia, placenta previa, des-
prendimiento prematuro de placenta). Asimismo, en el momento del