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Recibido: 26 de abril de 2017 |Revisado: 17 de diciembre de 2017|Aceptado: 23 de marzo de 2018

DOI: 10.1002/ajmga.38718

ARTÍCULO ORIGINAL

La ontogenia de la secuencia de Robin.

Robrecht JH Logjes1 |Corstiaan C. Breugem1 |Gijs Van Haaften2 |

Emma C. Paes1 |Geoffrey H. Sperber3 |María José - H. van den Boogaard2 |

Peter G. Farlie4

1Departamento de Cirugía Plástica y La tríada de micrognatia, glosoptosis y obstrucción concomitante de las vías respiratorias
Reconstructiva, Centro Médico Universitario de
definida como “secuencia de Robin” (RS) es causada por eventos del desarrollo orofaríngeo
Utrecht, Hospital Infantil Wilhelmina de
Utrecht, Utrecht, Países Bajos limitados por un espacio estomádico reducido. Esta secuencia de desarrollo embrionario

2Departamento de Genética, Centro de Medicina anormal también resulta en una configuración anatómica que podría predisponer al feto a
Molecular, Centro Médico Universitario de padecer paladar hendido. El RS es heterogéneo y se han descrito muchas etiologías diferentes,
Utrecht, Utrecht, Países Bajos
incluidas las formas sindrómica, RS-plus y aislada. Para un diagnóstico óptimo, tratamiento
Facultad de Medicina y Odontología,
3
posterior y pronóstico, es necesario un conocimiento profundo de la embriología y
Universidad de Alberta, Alberta, Canadá
patogénesis. Este manuscrito proporciona una actualización sobre nuestra comprensión actual
4Royal Children's Hospital, Instituto de
del desarrollo de la mandíbula, la lengua y el paladar y los posibles mecanismos implicados en
Investigación Infantil Murdoch, Parkville,
Australia el desarrollo del RS. Además,

Correspondencia
Robrecht JH Logjes, Departamento de Cirugía
PALABRAS CLAVE
Plástica y Reconstructiva, Centro Médico
Universitario de Utrecht y Hospital Infantil embriología, genética, glosoptosis, micrognatia, paladar hendido, secuencia de Pierre Robin, secuencia de
Wilhelmina, PO Box 85090, 3508 AB Utrecht, Robin
Países Bajos. Correo electrónico:
rjhlogjes-2@umcutrecht.nl

1|INTRODUCCIÓN obstrucción de las vías respiratorias) que debe incluirse en el diagnóstico de RS

(Breugem et al., 2016).

La tríada de micrognatia, glosoptosis y obstrucción concomitante de las vías El RS tiene una incidencia de 1 de cada 8.000 a 14.000 recién nacidos (Bush

respiratorias neonatales, actualmente conocida como secuencia de Robin (RS), & Williams, 1983; Printzlau & Andersen, 2004; Vatlach, Maas, & Poets, 2014) y la

fue descrita por primera vez por St. Hilaire en 1822, por Fairbain en 1846 y por mayoría de los casos pueden estar asociados con un síndrome, una anomalía

Shukowsky en 1911 (Fairbairn, 1846; Randall, 1977). ; St-Hilaire y Buchbinder, cromosómica o otras anomalías adicionales, pero también puede ocurrir como

2000). La descripción posterior realizada en 1923 por el estomatólogo francés una entidad aislada (Breugem & Mink van der Molen, 2009; Holder-Espinasse et

Pierre Robin dio lugar a la definición homónima de la enfermedad (Robin, al., 2001; Izumi, Konczal, Mitchell, & Jones, 2012; Xu et al., 2016).

1923). La afección se denominó síndrome de Pierre Robin durante casi medio

siglo, antes de que una mejor comprensión condujera a la identificación de Los síntomas del RS incluyen diversos grados de obstrucción de las vías

múltiples etiologías que podrían dar lugar a los mismos hallazgos clínicos, lo respiratorias superiores y problemas de alimentación, lo que posiblemente

que no ocurre en un síndrome (St-Hilaire y Buchbinder, 2000). En lugar de provoque secuelas respiratorias y cardíacas que pongan en peligro la vida y

síndrome, se introdujo el término "secuencia", ya que la micrognatia retraso del crecimiento si no se tratan adecuadamente (Costa et al., 2014; Van

posteriormente provocó glosoptosis y obstrucción de las vías respiratorias den Elzen, Semmekrot, Bongers, Huygen, & Marrés, 2001). Se han descrito tasas

superiores. Se aceptó ampliamente que la condición debería denominarse de mortalidad del 1 al 26 % (Costa et al., 2014; Kaufman et al., 2016).

“secuencia de Pierre Robin” y que la anomalía previa, la restricción del Se han desarrollado numerosas opciones de tratamiento que varían según

crecimiento mandibular, es patogénicamente heterogénea (Sadewitz, 1992). En la gravedad. Se aplican principalmente intervenciones conservadoras, como

la literatura actual, el trastorno se describe más comúnmente como “secuencia técnicas de posición prona o lateral, colocación de una vía aérea nasofaríngea o

de Robin” (RS) (Breugem & Courtemanche, 2010; Breugem & Mink van der bastón preepiglótico y presión positiva continua en las vías respiratorias (CPAP)

Molen, 2009). Recientemente, se logró un consenso internacional con respecto (Abel, Bajaj, Wyatt y Wallis, 2012; Amaddeo et al. ., 2016; Buchenau et al., 2007;

a las tres características (micrognatia, glosoptosis y parte superior). Evans et al., 2011; Poets & Bacher,

Soy J Med Genet Parte A.2018;1–20. wileyonlinelibrary.com/journal/ajmga VC2018 Wiley Periodicals, Inc.|1
2 | LOGJESY AL.

2011). Sin embargo, si estos no tienen éxito, se puede considerar un

tratamiento quirúrgico como la adherencia lengua-labios (TLA),
osteogénesis por distracción mandibular (MDO), liberación subperióstica
del piso de la boca o traqueotomía (Evans et al., 2011).
Dado que es bien sabido que el RS no sólo es patogénicamente

heterogéneo, sino también fenotípicamente heterogéneo, es posible que

definir la causa específica pueda influir en el enfoque del tratamiento o al

menos influir en el pronóstico (Cohen, 1999). Las complejas consecuencias de

las malformaciones glosopalatognáticas del RS requieren de un equipo de

especialistas para remediar la alteración de las vías respiratorias y el mal

funcionamiento orognático. Este equipo de especialistas puede incluir biólogos FIGURA 1 La mandíbula dividida en unidades esqueléticas. Reimpreso de

moleculares, genetistas, embriólogos, cirujanos plásticos, pediatras,

otorrinolaringólogos, cirujanos maxilofaciales, dentistas, ortodoncistas y
logopedas. Una mejor comprensión de la etiopatogenia y la expectativa
posterior del posible desarrollo mandibular podrían dar como resultado un
mejor tratamiento para los pacientes con RS individuales.
el libro de textoEmbriogenética y Desarrollo Craneofacial,Segunda
edición de GH Sperber, SM Sperber y GD Guttmann con permiso
del editor, People's Medical Publishing House—Raleigh, Carolina
del Norte [La figura en color se puede ver en
wileyonlinelibrary.com]

Es importante que todos los médicos involucrados en el cuidado de plantilla de la mandíbula (Amano et al., 2010; Lee et al., 2001; Lorentowicz-

niños con RS tengan una comprensión funcional de la embriología del RS. Zagalak, Przystanska y Wozniak, 2005; Radlanski et al., 2016). La

El objetivo de la presente revisión es centrarse en la embriología del interacción posterior del ectomesénquima con el epitelio del arco

paladar, la mandíbula y la lengua. Además, la información de las vías mandibular da como resultado una membrana osteogénica entre los días

moleculares y el posible diagnóstico del síndrome subyacente podrían 36 y 38 de desarrollo (Figura 2). Esta membrana osteogénica se encuentra

mejorar nuestra comprensión de este fenómeno y se discutirá. lateral al cartílago de Meckel, que se forma entre los 41 y 45 días de
desarrollo (Orliaguet, Dechelotte, Scheye y Vanneuville, 1993). En la región

2|EMBRIOLOGÍA Y DESARROLLO PRENATAL
Gran parte de lo que sabemos actualmente sobre los orígenes de RS se basa en
trabajos realizados en peces cebra y modelos murinos (Bhatia et al., 2015;
Ghassibe-Sabbagh et al., 2011; Gordon et al., 2014; Swindell et al. , 2015; Tan,
Kilpatrick y Farlie, 2013; Yuan et al., 2012). Si bien esta información es
importante para identificar los mecanismos de desarrollo implicados en el RS,
es necesario comprender el desarrollo oral humano normal para colocar estos
conocimientos mecanicistas en una perspectiva clínicamente relevante
de la bifurcación del nervio alveolar inferior y la arteria en sus ramas
mentoniana e incisiva, se desarrollará un único centro de osificación para
cada mitad de la mandíbula en la sexta semana posterior a la concepción
(Sperber et al., 2010b). De aquí el proceso de osificación
intramembranosa, donde las células osteoprogenitoras derivadas de la
cresta neural ectomesenquimal se diferencian directamente en hueso, da
como resultado la formación de la rama mandibular dorsalmente y el
cuerpo mandibular ventralmente. Finalmente, el tejido óseo rodea e
invade el cartílago de Meckel en dirección proximal a distal y produce

(Marques, Barbieri y Bettiol, 1998).

2.1|desarrollo mandibular

Durante el plegamiento de la placa neural, las células de la cresta

neural craneal, que tienen el potencial de diferenciarse en huesos y
tejido conectivo, surgirán en las regiones del cerebro medio y
posterior y migrarán ventralmente para iniciar el desarrollo del
primer arco faríngeo (que proporciona la base embrionaria).
prominencias maxilar y mandibular) (Parada y Chai, 2015; Sperber,
Sperber y Guttmann, 2010d). Dentro de la prominencia mandibular,
la formación de la división mandibular del nervio trigémino es
seguida por la condensación del ectomesénquima, las células
multipotentes derivadas de la cresta neural craneal (Sperber, Sperber
y Guttmann, 2010b). El proceso de condensación asocia
estrechamente a los precursores esqueléticos, FIGURA 2 Hueso mandibular intramembranoso que se forma adyacente a
Cartílago de Meckel. Reimpreso del libro de texto.Embriogenética y
Desarrollo Craneofacial,Segunda edición de GH Sperber, SM Sperber
y GD Guttmann con permiso del editor, People's Medical Publishing
El primer elemento esquelético que se forma dentro del proceso mandibular es House—Raleigh, Carolina del Norte [La figura en color se puede ver
el cartílago de Meckel, que se convierte en el elemento morfogenético fundamental. en wileyonlinelibrary.com]
LOGJESY AL.
FIGURA 3 Derivados de los cartílagos del arco faríngeo. Reimpreso
del libro de textoEmbriogenética y Desarrollo Craneofacial,
Segunda edición de GH Sperber, SM Sperber y GD Guttmann con
permiso del editor, People's Medical Publishing House—Raleigh,
Carolina del Norte [La figura en color se puede ver en
wileyonlinelibrary.com]
reabsorción de este esqueleto cartilaginoso dorsalmente desde el
agujero mentoniano en la semana 24 de desarrollo, mientras que
simultáneamente se forman trabéculas óseas intramembranosas en
el lado lateral (Bender, Lipin y Goudy, 2018; Parada y Chai, 2015;
Sperber et al., 2010b ). Los agujeros mentoniano y mandibular,
incluido el canal mandibular, se forman debido a la presencia previa
del nervio y la arteria alveolar inferior (Sperber et al., 2010b). En el
sitio de la língula mandibular este proceso de osificación se detiene,
aunque el cartílago de Meckel persiste y luego forma la base de dos
huesecillos del oído (el cuerpo y el pilar corto del yunque, la cabeza y
el cuello del martillo), el ligamento anterior del martillo. y el
ligamento esfenomandibular (Amano et al., 2010; Bender et al., 2018;
Sperber et al., 2010b, 2010d).
Entre la séptima y octava semana posconcepción, surgen los discos
articulares y el presunto cóndilo de la articulación temporomandibular
primitiva, y hacia la undécima semana se forma una cápsula articular
reconocible (Merida-Velasco et al., 1999; Smartt, Low, & Bartlett, 2005). ).
Un cartílago mandibular secundario, que se disocia del cartílago de
Meckel, se desarrolla entre las semanas 10 y 14 después de la concepción
y da como resultado la apófisis coronoides y la cabeza del cóndilo. Este
cartílago secundario de la apófisis coronoides ayuda al desarrollo del
músculo temporal y del hueso intramembranoso adicional (Amano et al.,
2010; Mérida-Velasco et al., 1999; Sperber et al., 2010b). El cartílago
secundario se osifica a ambos lados de la sínfisis mentoniana a los 7
meses de desarrollo y dentro de este tejido fibroso de la sínfisis, Surgen
huesecillos mentales que ayudarán a la transformación de una
sindesmosis a una sinostosis en el primer año posnatal (Sperber et al.,
2010b). El cartílago secundario
|3
situado dorsal a la apófisis coronoides es el precursor del futuro cóndilo y surge
en la décima semana posterior a la concepción. Estas células cartilaginosas
estimulan la osificación endocondral del cuello condilar y son un estímulo para
el crecimiento del cuerpo y la rama de la mandíbula. Algunas de estas células
de cartílago persistirán hasta la edad adulta, donde funcionan como una
superficie articular en la articulación temporomandibular o centro de
crecimiento del cóndilo mandibular (Amano et al., 2010; Bender et al., 2018;
Sperber et al., 2010b) . Después del desarrollo de estas estructuras primarias, la
mandíbula seguirá creciendo, directamente proporcional al peso fetal y a la
edad gestacional (Berraquero, Palacios, Gamallo, de la Rosa, & Rodríguez,
1995).
2.2|Desarrollo de la lengua
La lengua se desarrolla en la cuarta semana después de la concepción a partir del primer arco faríngeo
en la pared ventral de la faringe. Al mismo tiempo, medial y caudalmente de estas hinchazones
linguales y cranealmente del agujero ciego, se forma el tubérculo impar (Figuras 4 y 5). Estas
hinchazones linguales se fusionan entre sí y forman los dos tercios anteriores de la lengua, que está
cubierta por epitelio derivado del ectodermo (Chen et al., 2009; Kulbersh & Wiatrak, 2015; Sperber,
Sperber, Guttmann, 2010c). El cuerpo de la lengua se separa del suelo orofaríngeo, a excepción del
frenillo, por la degeneración de las células centrales, lo que da como resultado la formación de un surco
linguogingival. Este proceso libera el cuerpo de la lengua y la vuelve altamente móvil (Sperber et al.,
2010c). La raíz de la lengua está formada por la cópula y está cubierta por mucosa derivada
endodérmicamente del segundo, tercer y cuarto arco faríngeo (Chen et al., 2009; Kulbersh & Wiatrak,
2015; Sperber et al., 2010c). La cópula se origina en las bases ventrales del segundo, tercer y cuarto
arco faríngeo y es una gran prominencia medioventral justo detrás del tubérculo impar (Chen et al.,
2009; Sperber et al., 2010c). En el sitio de fusión del cuerpo y la raíz de la lengua, se forma un surco
terminal en forma de V (Kulbersh & Wiatrak, 2015; Sperber et al., 2010c). y cuarto arco faríngeo y es una
gran prominencia medioventral justo detrás del tubérculo impar (Chen et al., 2009; Sperber et al.,
2010c). En el sitio de fusión del cuerpo y la raíz de la lengua, se forma un surco terminal en forma de V
(Kulbersh & Wiatrak, 2015; Sperber et al., 2010c). y cuarto arco faríngeo y es una gran prominencia
medioventral justo detrás del tubérculo impar (Chen et al., 2009; Sperber et al., 2010c). En el sitio de
fusión del cuerpo y la raíz de la lengua, se forma un surco terminal en forma de V (Kulbersh & Wiatrak,
2015; Sperber et al., 2010c).
Con el tiempo, la lengua crecerá rápidamente y llenará toda la
cámara estomodal, que luego se convertirá en nasofaringe, orofaringe y
boca. Debido al crecimiento de la cámara estomodal y al desarrollo
mandibular, la lengua puede descender en relación con el techo de la
cámara (Sperber et al., 2010c).
2.3|Desarrollo palatino
El paladar secundario, que eventualmente divide las cavidades oral y nasal en
dos cámaras independientes, se origina como excrecencias de la superficie oral
de cada una de las apófisis maxilares conocidas como estantes palatinos. Los
dos procesos maxilares palatinos se ubican inicialmente en posición vertical,
con la lengua ubicada entre estos dos segmentos. El alargamiento inicial de las
repisas palatinas es vertical, de modo que los bordes crecientes de las repisas
se mueven paralelos entre sí hacia el suelo de la cavidad bucal. El volumen oral
aumenta a medida que el alargamiento del cartílago de Meckel y el crecimiento
mandibular empujan la lengua hacia adelante, ya que el músculo geniogloso
tiene su origen en la columna mentoniana de la mandíbula y el desarrollo
muscular concomitante de la lengua lo convierte de
4 | LOGJESY AL.

FIGURA 4Lengua primordial que surge en la pared ventral de la faringe de un embrión de 4 semanas. Reimpreso del libro de texto.
Embriogenética y Desarrollo Craneofacial,Segunda edición de GH Sperber, SM Sperber y GD Guttmann con permiso del editor, People's
Medical Publishing House—Raleigh, Carolina del Norte [La figura en color se puede ver en wileyonlinelibrary.com]

un perfil cilíndrico a más aplanado. Simultáneamente, la expansión del tejido en 2013). Este proceso se inicia justo detrás del agujero incisivo y posteriormente

la base de las repisas palatinas debido a cambios en la composición de la matriz el paladar secundario se cierra de anterior a dorsal. Posteriormente, el paladar

extracelular y la morfología celular genera una fuerza que empuja las puntas de se desarrolla a medida que los osteoprogenitores ectomesenquimales dentro

las repisas en dirección medial (Ferguson, 1978; Tang, Li, Jin, Lee y Jung, 2015; de las plataformas palatinas fusionadas sufren una osificación

Yu, Karuppaiah y Ornitz, 2015). Esta serie de eventos estrechamente intramembranosa (Smith et al., 2012; Sperber et al., 2010a). El paladar primario,

coordinados permite que las plataformas palatinas laterales orientadas que se forma ventral al agujero incisivo, deriva principalmente de la

verticalmente asciendan hasta el nivel del tabique nasal y se vuelvan prominencia frontonasal y no participa específicamente en la patogénesis del

horizontalmente opuestas entre sí (Price, Haddad y Fakhouri, 2016) (Figura 6). El RS.

epitelio de ambas estanterías realiza su primer contacto a las 8 semanas de
desarrollo. Este epitelio del borde medial juega un papel clave en la mediación
de la fusión de estos estantes palatinos laterales (Fitzpatrick, Denhez, Kondaiah
y Akhurst, 1990; Proetzel et al., 1995; Smith, Lozanoff, Iyyanar y Nazarali, 2012;
Tudela et al., 2002). Mediante procesos cruciales de apoptosis y transformación
epiteliomesenquimal, este epitelio intermedio desaparece gradualmente y se
forma una estructura continua (Sperber, Sperber, Guttmann, 2010a; Tan &
Farlie,
Excepto por la parte más posterior del paladar, los centros de
osificación primaria de los maxilares y los huesos palatinos forman el
paladar duro (Ferguson, 1978; Sperber et al., 2010a). El paladar blando
deriva del tejido mesenquimatoso miógeno del primer arco faríngeo y del
cuarto arco faríngeo que, respectivamente, dan lugar al músculo tensor
del velo palatino, inervado por el nervio trigémino, y al elevador del velo
palatino, músculos del pilar uvular y faucial inervados por el nervio
faríngeo. plexo y nervio vago (Sperber et al., 2010a).

FIGURA 5Sección paramediana de un embrión de 5 semanas que ilustra el desarrollo de la pared ventral de la orofaringe y la ruta de migración de los
miotomas somitas occipitales que forman los músculos de la lengua. Reimpreso del libro de texto.Embriogenética y Desarrollo Craneofacial,Segunda
edición de GH Sperber, SM Sperber y GD Guttmann con autorización del editor, People's Medical Publishing House—Raleigh, Carolina del Norte
LOGJESY AL. |5

la extensión puede estar limitada por oligohidramnios, fetos múltiples,

anomalías uterinas, un sitio de implantación embrionaria anormal o músculos

uterinos no estirados dentro de un útero pequeño, lo que podría resultar en

una restricción intrauterina, que posiblemente conduzca a micrognatia (Cohen,

1976; Mackay, 2011; Sadewitz, 1992). Todas ellas pueden considerarse causas

extrínsecas del RS.

Las anomalías intrínsecas incluyen una variedad de influencias genéticas

conocidas y desconocidas que pueden resultar en formas sindrómicas, RS-plus

o aisladas, incluidos síndromes como el síndrome de Treacher Collins (TCS), el

síndrome de Stickler y muchos otros síndromes que resultan en una mandíbula

hipoplásica debido a a las deficiencias del cartílago de Meckel (Sadewitz, 1992;

Tan et al., 2013). Es probable que el pronóstico para el paciente con RS aislado

sea muy diferente al de un individuo con RS como parte de un síndrome

complejo. Por otro lado, comprender las causas subyacentes del RS sindrómico

también podría proporcionar pistas para identificar nuevos mecanismos

etiológicos en formas aisladas o RS-plus (Kaufman et al., 2016).

La ontogenia del RS resulta de anomalías en los complejos eventos de

desarrollo del área palato-orofaríngea. El tamaño reducido de la mandíbula que

alberga la lengua dentro de sus límites, da como resultado que la lengua en

desarrollo sea forzada hacia arriba y hacia atrás dentro de la cámara

estomádica ahora reducida, de manera concomitante con el crecimiento de los

estantes palatinos embrionarios (Figura 7). La caída hacia atrás de la base de la

lengua se denomina glosoptosis, una característica del RS (Schweiger, Manica y

Kuhl, 2016). En este momento, la apertura de la boca normalmente es un factor

para retirar la lengua de su interposición entre los estantes palatinos verticales.

Esta actividad motora requiere acciones de apertura impulsadas por los

FIGURA 6 Etapas de desarrollo, elevación y fusión palatina.
“Con el amable permiso de la Dra. Virginia Diewert” [La figura en color se músculos milohioideo y digástrico unidos al

puede ver en wileyonlinelibrary.com]

3|ENTENDIENDO LA
FISIOPATOLOGÍA DEL RS

Aunque el RS se define por una serie de anomalías anatómicas específicas,

existen muchos eventos iniciales que podrían resultar en un fenotipo similar al

RS. Es importante comprender la variedad de iniciadores conocidos o

sospechados, ya que el pronóstico para cualquier individuo en particular se

verá muy afectado por la naturaleza del evento primario responsable de

restringir el crecimiento de la mandíbula.

Es imperativo que los médicos diferencien entre los pacientes con RS que

tienen un síndrome subyacente identificado y el grupo RS aislado. Este último

se caracteriza por pacientes con RS que solo demuestran la tríada de

micrognatia, glosoptosis y obstrucción de las vías respiratorias superiores, sin

anomalías concomitantes. Además, los pacientes con RS que tienen anomalías

adicionales o defectos cromosómicos pero sin un síndrome asociado (aún)

identificado, se clasifican en el grupo RS-plus (Xu et al., 2016).

En RS se cree que el tamaño mandibular reducido puede ser el resultado

de anomalías extrínsecas, anomalías intrínsecas o anomalías neurológicas/

neuromusculares. Durante las primeras 6 semanas de desarrollo, la cabeza del

feto está en posición flexionada con la mandíbula en crecimiento pegada al

pecho. La extensión gradual de la cabeza, hasta la semana 12 de gestación, da FIGURA 7 Intervención de la lengua en elevación de la plataforma palatina. mi5ojo;
como resultado un crecimiento normal de la mandíbula. Cabeza metro5mandíbula, M5maxilar, P y Ps5plataforma palatina
6 |
FIGURA 8 Paladar hendido en forma de U característico de RS [Figura en color
se puede ver en wileyonlinelibrary.com]
Cartílago de Meckel e inervado por el nervio trigémino que puede verse
comprometido por cualquier deficiencia neuromotora. El crecimiento continuo
de la mandíbula y la posterior morfología mandibular también están
influenciados por las tensiones funcionales ejercidas sobre la mandíbula por el
tejido blando adyacente, como los músculos masticatorios y faríngeos en
desarrollo (Pfaff, Metzler, Kim y Steinbacher, 2014).
De hecho, varias anomalías neurológicas o neuromusculares están
asociadas con la micrognatia y se diagnostican en RS (Abadie, Morisseau-
Durand, Beyler, Manach y Couly, 2002; Baujat et al., 2001; Renault, Flores-
Guevara, Soupre, Vazquez y Baudon , 2000). Los trastornos
neuromusculares informados asociados con RS son la distrofia miotónica
congénita (DM1; OMIM #160900), el síndrome de Moebius (MB; OMIM
157900) y el síndrome de Carey-Fineman-Ziter (CFZ; OMIM 254940),
caracterizados por secuencia de Moebius, RS e hipotonía. (Tan et al.,
2013). Estos ejemplos sugieren que en algunos casos la RS puede resultar
de un déficit neuromuscular primario con la mandíbula hipoplásica como
resultado de una falla posterior del crecimiento esquelético reactivo.
Como se mencionó anteriormente, debido a la glosoptosis y la falla en la retirada de la lengua en RS, la lengua intrusa
elevada puede intervenir entre los estantes palatinos verticales, impidiendo su elevación normal y conduciendo al desarrollo de
un paladar hendido generalmente en forma de U (Evans et al. , 2011; Hanson & Smith, 1975; Sperber & Sperber, 2013; Sperber et
al., 2010a) (Figura 8). El riesgo de desarrollar paladar hendido parece estar relacionado con la longitud de la mandíbula, con una
duplicación del riesgo de hendidura por cada milímetro de reducción del tamaño de la mandíbula (Hermann, Darvann, Ersboll y
Kreiborg, 2014). Además, se ha sugerido una relación entre la reducción de la longitud mandibular y el deterioro del desarrollo
dental, ya que la agenesia dental es significativamente más frecuente en pacientes con RS (Andersson et al., 2015; Antonarakis &
Suri, 2014). Además, Los pacientes RS con hipodoncia y los pacientes RS sin hipodoncia mostraron una morfología mandibular, un
crecimiento facial y una longitud del arco dental a largo plazo diferentes (Suri, Ross y Tompson, 2006). Sin embargo, la alta
incidencia de agenesia dental en RS también puede indicar una etiología relacionada. Los tejidos que forman el diente y el labio/
paladar derivan de las mismas prominencias faciales que la mandíbula, y las vías de señalización relacionadas regulan la
morfogénesis de ambas estructuras (Tan et al., 2013). Por lo tanto, un defecto primario en el arco faríngeo o en la señalización
morfogenética podría afectar tanto el crecimiento mandibular como el desarrollo dental. La alta incidencia de agenesia dental en
RS también puede indicar una etiología relacionada. Los tejidos que forman el diente y el labio/paladar derivan de las mismas
prominencias faciales que la mandíbula, y las vías de señalización relacionadas regulan la morfogénesis de ambas estructuras
(Tan et al., 2013). Por lo tanto, un defecto primario en el arco faríngeo o en la señalización morfogenética podría afectar tanto el
crecimiento mandibular como el desarrollo dental. La alta incidencia de agenesia dental en RS también puede indicar una
etiología relacionada. Los tejidos que forman el diente y el labio/paladar derivan de las mismas prominencias faciales que la
mandíbula, y las vías de señalización relacionadas regulan la morfogénesis de ambas estructuras (Tan et al., 2013). Por lo tanto,
un defecto primario en el arco faríngeo o en la señalización morfogenética podría afectar tanto el crecimiento mandibular como
el desarrollo dental.
LOGJESY AL.
Sería deseable realizar un pronóstico y un enfoque de tratamiento en cada
paciente RS individualmente en función de su etiología y diagnóstico genético.
Dada la alta heterogeneidad de la RS, una mejor comprensión de la
fisiopatología es crucial y debería dar como resultado un tratamiento más
personalizado en cada paciente con RS. El uso cada vez mayor de la
secuenciación de próxima generación sugiere un diagnóstico más etiológico en
RS que un diagnóstico clínico (Breugem et al., 2016). Posteriormente, esto
podría resultar en el ajuste de los protocolos de tratamiento, ya que el
tratamiento y el pronóstico para cada paciente RS individual pueden diferir. Por
ejemplo, hasta ahora los pacientes con RS se clasifican por gravedad para
determinar el mejor tratamiento para la dificultad respiratoria en el período
neonatal (Caouette-Laberge, Bayet y Larocque, 1994; Paes et al., 2015). Esto
varía desde el paciente RS con dificultad respiratoria que es manejable
mediante opciones conservadoras descritas previamente (posición boca abajo y
lateral, vía aérea nasofaríngea y CPAP) hasta el paciente RS con dificultad
respiratoria grave que necesita tratamiento quirúrgico que incluye TLA
tradicional o relativamente nueva. MDO (Abel et al., 2012; Evans et al., 2011;
Poets & Bacher, 2011). Recientemente, un número cada vez mayor de estudios
informaron sobre los resultados de estas técnicas quirúrgicas y una revisión
sistemática de la literatura sugirió que la MDO podría ser más efectiva para
aliviar la obstrucción de las vías respiratorias en comparación con la TLA
(Almajed et al., 2017). Sin embargo, la MDO se asocia con posibles
complicaciones y los informes sobre resultados a largo plazo son limitados
(Paes et al., 2016). La asociación entre el diagnóstico etiológico subyacente y la
morfología mandibular y el eventual crecimiento mandibular (crecimiento de
recuperación) podría influir en el manejo quirúrgico de las vías respiratorias. Ha
habido mucha controversia sobre el llamado “crecimiento de recuperación” en
pacientes con RS. Sin embargo, se ha demostrado que la mayoría de los
pacientes con RS no logran un crecimiento completo en comparación con la
población normal sin hendiduras (Laitinen y Ranta, 1992; Suri, Ross y Tompson,
2010). Todavía no está claro qué pacientes con RS logran un crecimiento normal
y cuáles no. Los pacientes con TCS, por ejemplo, son notoriamente conocidos
por sus mandíbulas pequeñas. Un estudio reciente demostró con 30
mediciones cefalométricas que los pacientes de Treacher Collins son
significativamente diferentes de los datos normativos (Esenlik, Plana, Grayson y
Flores, 2017). Otro estudio informó sobre la comparación de las características
craneofaciales (evaluadas mediante cefalogramas laterales) entre el síndrome
de deleción 22q11.2 y el síndrome de Stickler, ambos con o sin RS. Al comparar
los pacientes con deleción 22q11.2 con versus sin RS, no se observaron
diferencias significativas para ninguna de las 50 mediciones. Esto sugiere que
las características RS en el síndrome de deleción 22q11.2 pueden ser el
resultado de hipotonía más que de cualquier obstrucción craneofacial o física
de las vías respiratorias. La comparación del síndrome de Stickler más RS versus
la deleción 22q11.2 más RS demostró que dos medidas esqueléticas y ocho de
las vías respiratorias eran significativamente diferentes. Los autores afirman
que Stickler y el síndrome de deleción 22q11.2 son similares en la morfología
craneofacial pero demuestran marcadas diferencias en la morfología faríngea y
de las vías respiratorias (Glander y Cisneros, 1992).
Sólo un informe comparó el tamaño y la posición mandibular en pacientes
con RS según el diagnóstico subyacente y, posteriormente, sugiere un enfoque
de tratamiento diferente en el manejo de las vías respiratorias. Un aislado
LOGJESY AL.
El grupo RS se comparó con un grupo RS sindrómico que incluía cuatro tipos
sindrómicos comunes de RS: síndrome de Stickler, síndrome de deleción
22q11.2, TCS y microsomía hemifacial. La longitud mandibular fue
significativamente más corta en el grupo RS sindrómico en comparación con el
grupo RS aislado. Los autores implican un "enfoque reflexivo" para la dificultad
respiratoria en RS. Es probable que los pacientes con síndrome de deleción de
Stickler y 22q11.2 demuestren una morfología mandibular similar en
comparación con los pacientes con RS aislados (Rogers, Lim, Mulliken y Padwa,
2009). Esto podría recomendar un manejo conservador de las vías respiratorias
con una vía aérea nasofaríngea o el uso de TLA cuando se enfrenta dificultad
respiratoria grave en estos subgrupos RS. No se esperaba que la mandíbula en
Treacher Collins y la microsomía hemifacial se normalizaran. lo que sugiere que
estos pacientes sindrómicos con RS son candidatos adecuados para MDO
(Anderson, Netherway, Abbott, Moore y David, 2004; Rogers et al., 2009). Sin
embargo, el RS es un fenómeno muy heterogéneo y una mayor comprensión
de las causas genéticas probablemente proporcionará más información sobre
la fisiopatología del RS.
4|PERSPECTIVA GENÉTICA
En la Tabla 1 se resume una descripción general de los genes identificados, las
funciones genéticas y las expresiones y fenotipos asociados con RS. Los genes
candidatos asociados con RS basados en modelos animales se resumen en la
Tabla 2.
4.1|Redes de genes del desarrollo en relación con
diagnósticos subyacentes.
El desarrollo craneofacial y dental está estrictamente controlado por la
interacción de numerosas vías genéticas de señalización (Bush & Jiang,
2012; Depew, Simpson, Morasso, & Rubenstein, 2005; Parada & Chai,
2015; Sheehan-Rooney, Swartz, Lovely, Dixon, & Eberhart, 2013).
Eldlx (La familia de genes homeobox sin distal) es esencial para el
desarrollo, el patrón y la morfogénesis de los arcos faríngeos formando
un código de expresión génica anidado análogo al código Hox (Depew et
al., 2005). Eldlx5 y 6Los genes constituyen una diferencia importante entre
el desarrollo del maxilar y la mandíbula (Parada y Chai, 2015).
Curiosamente, los estudios endlx5/6–/–los ratones demostraron una
agenesia del cartílago de Meckel y una morfología anormal de la
mandíbula con las estructuras esqueléticas mandibulares transformadas
en estructuras similares a maxilares.
La identificación de una mutación enDLX6en una raza de perro Duck
Tolling Retriever de Nueva Escocia, caracterizada por paladar hendido y
micrognatia, similar a RS, apoyan el papel deDLX6en la etiología del
fenotipo RS (Wolf et al., 2014) (Tabla 2). Análisis posterior deDLX5 yDLX6en
pacientes con RS reveló una mutación dentro de una región altamente
conservada y funcional deDLX5,lo que sugiere que el gen DLX5 podría
estar involucrado en RS en humanos (Wolf et al., 2014).
Se ha demostrado quedlx6actúa como un efector aguas abajo del receptor
de endotelina tipo A (Ednra)Señalización en el ratón. En Ednra–/–En embriones,
las estructuras de la mandíbula inferior sufren una transformación homeótica
en estructuras similares a las del maxilar (Ruest, Kedzierski, Yanagisawa y
Clouthier, 2005; Ruest, Xiang, Lim, Levi y Clouthier, 2004). Recientemente,
|7
Gordon et al. (2015) identificadoEDNRAcomo gen causante de la disostosis
mandibulofacial con síndrome de alopecia (MFDA, OMIM #616367) que
involucra hipoplasia mandibular, micrognatia, paladar hendido y glosoptosis.
Curiosamente,ednrala señalización es estimulada por la endotelina 1 (Edn1),
expresada en el ectodermo del arco faríngeo suprayacente (Clouthier et al.,
2013). ElEDN1El gen ha sido identificado como el gen causante del síndrome
auriculocondilar recesivo (OMIM #615706) y orejas dominantes aisladas con
signo de interrogación (OMIM #612798) (Gordon et al., 2013), que pueden
presentarse con características de RS, como micrognatia y glosoptosis. (Basart
et al., 2015). Clouthier et al. (2013) informaron que varios casos familiares de
síndrome auriculocondilar se vieron afectados muy levemente y pueden
presentarse con micrognatia aislada, lo que sugiere que algunos casos
esporádicos de displasias mandibulares más frecuentes, como RS, en realidad
pueden tener una causa genética subyacente en común con la del síndrome
auriculocondilar.
También se ha demostrado que EDN1 también es necesario para
Mano2expresión en el arco faríngeo (Sasaki, Nichols y Kimmel, 2013;
Tamura, Amano y Shiroishi, 2014).Mano2se expresa en el primer arco
faríngeo y no solo juega un papel en el patrón dorsoventral/proximodistal
del arco mandibular, sino que también inicia la morfogénesis de la lengua
(Barron et al., 2011; Parada & Chai, 2015; Tamura et al., 2014; Yanagisawa,
Clouthier, Richardson, Charite y Olson, 2003). En los humanos, elMANO2El
gen reside en el cromosoma 4q. El espectro clínico de las deleciones de 4q
es variable, pero comúnmente incluye retraso en el desarrollo, rasgos
dismórficos faciales, RS y anomalías de los sistemas cardiovascular,
musculoesquelético y gastrointestinal. Estos pacientes con una deleción
4q sugieren que elMANO2El gen también podría ser causante de
hipoplasia mandibular y RS en humanos (Strehle et al., 2012).
4.2|Desarrollo del cartílago y del esqueleto.
Durante las primeras etapas de la morfogénesis mandibular, el desarrollo
esquelético comienza con la formación del cartílago de Meckel en forma de
bastón, por condensación del mesénquima derivado de las células de la cresta
neural craneal (Radlanski et al., 2016). Se ha demostrado que el factor de
transcripción Sox9 es esencial para múltiples pasos en la vía de la
condrogénesis, desde el inicio de la condensación hasta el control de la
expresión del gen de la matriz extracelular (Barna & Niswander, 2007; Jakobsen
et al., 2007; Oh et al., 2014) . En ratones, la pérdida condicional demedias9en las
células de la cresta neural resultan en una ausencia total del cartílago de
Meckel. Además, las células de la cresta neural nulas de Sox9 no pueden
contribuir a las condensaciones mesenquimales condrogénicas. Esta alteración
da como resultado una plantilla disminuida de cartílago para la osteogénesis
intramembranosa posterior que proporciona el desarrollo óseo de la mandíbula
(Figura 2). Posteriormente, la mandíbula pequeña conduce a la lengua retruida,
obstruyendo las vías respiratorias orofaríngeas de manera similar a la RS (Mori-
Akiyama, Akiyama, Rowitch y De Crombrugghe, 2003).
En humanos, las mutaciones intragénicas enSOX9conduce a la displasia
esquelética semi-letal displasia campomélica (CD; OMIM #114290), caracterizada por
RS, acortamiento e inclinación anterior de los huesos largos (campomelia), un tórax en
forma de campana con 11 pares de costillas, escoliosis, alas ilíacas estrechas, retraso
de la osificación del pubis y de las vértebras cervicales, y del pie zambo (Foster et al.,
1994; Houston et al., 1983; Wagner et al., 1994).SOX9
 8

TABLA 1Genes identificados, funciones genéticas y expresiones y fenotipos asociados con RS.
|

Gene Cromosoma fenotipo

Gene MIM ubicación Herencia Función genética La expresion genica Condición MIM Sinónimo Principales características

Desarrollo de colágeno o hueso.

TGDS 616146 13q32.1 ANUNCIO Sintaxis de proteoglicanos Cartílago Catel-Manzke 616145 Pierre Robin sin- RS con hiperfalangia y
esis o sulfatación síndrome dromo con hiper- clinodactilia.
falangia y
clinodactilia
COL11A1 120280 1p21.1 ANUNCIO formador de fibrillas Principalmente en cartílago marshall 154780 síndrome de marshall condrodisplasia,
colágeno la matriz extracelular. síndrome hipoplasia mediofacial, alta miopía y
pérdida auditiva neurosensorial.
COL11A1 120280 1p21.1 ANUNCIO formador de fibrillas Principalmente en cartílago síndrome de stickler, 604841 síndrome de stickler, Síndrome de Stickler con
colágeno la matriz extracelular. tipo II vítreo tipo 2 Miopía congénita no progresiva
de alto grado y vítreo anormal.

arquitectura.
COL11A2 120290 6p21.32 ANUNCIO formador de fibrillas Principalmente en cartílago Weissenbacher– 277610 Pierre Robin sin- Micrognatia neonatal y rizomélica.
colágeno la matriz extracelular. Zweymüller dromo con feto condrodisplasia con fémures y húmeros
síndrome condrodisplasia en forma de mancuerna, y regresión de
los cambios óseos y crecimiento normal
en años posteriores, miopía.

COL11A2 120290 6p21.32 ANUNCIO formador de fibrillas Principalmente en cartílago síndrome de stickler, 184840 síndrome de stickler, Síndrome de Stickler sin ocular
colágeno la matriz extracelular. tipo III tipo nocular fenotipo.
COL11A2 120290 6p21.32 ANUNCIO formador de fibrillas Principalmente en cartílago Oto-espondilomegas- 215150 Condrodistrofia Pérdida auditiva neurosensorial ampliada
colágeno la matriz extracelular. displasia pifisaria con neurosensorial epífisis,
sordera acortamiento desproporcionado de las
extremidades, anomalías en los cuerpos
vertebrales y rasgos faciales típicos. Baja
COL2A1 120140 12q13.11 ANUNCIO formador de fibrillas Principalmente en el cartílago displasia de kniest 156550 displasia de kniest estatura, cara redonda con centro.
colágeno la matriz extracelular. depresión, ojos prominentes, agrandamiento
y rigidez de las articulaciones, contracturas
de los dedos, circunferencia de la cabeza
normal, pecho en forma de campana y
miopía.
COL2A1 120140 12q13.11 ANUNCIO formador de fibrillas Principalmente en el cartílago síndrome de stickler, 108300 síndrome de stickler, Caracterizado por ocular, auditivo,
colágeno la matriz extracelular. Tipo i Tipo i esquelético, y
anomalías orofaciales.
SLC26A2 606718 5q32 Arkansas transportador de sulfato; Cartílago; envuelto en displasia diastrófica 222600 diastrófico Displasia esquelética con
proteoglicanos hueso endocondral displasia escoliosis, una forma de pie zambo bilateral,
sulfatación y formación. pabellones auriculares malformados con
organización matricial calcificación del cartílago, calcificación
ción. prematura de los cartílagos costales y
paladar hendido en algunos casos.
Particularmente característico es el pulgar
en forma de “autoestopista” debido a la
deformidad del primer metacarpiano.
SLC26A2 606718 5q32 Arkansas transportador de sulfato; Cartílago; envuelto en Fenómeno intermedio RS, acortamiento leve de la parte superior y
proteoglicanos hueso endocondral tipo entre dia- miembros inferiores,
sulfatación y ma- formación. displasia estrófica braquimetacarpalia/tarsalia, osificación
organización trix. y recesivo mul- carpiana adicional y acelerada.
triple epifisario
LOGJESY AL.

displasia
(Continúa)
TABLA 1 (Continuado)

Gene Cromosoma fenotipo

ubicación Función genética La expresion genica Principales características
LOGJESY AL.

Gene MIM Herencia Condición MIM Sinónimo

AMER1 300647 Xq11.2 XLD Interactúa con beta- Homólogo de ratón de osteopatía estriada 300373 osteopatía estriada Displasia ósea esclerosante que pre-
cateninina el wnt- AMER1 expresado en con craneal con craneal Se envía en mujeres con macrocefalia,
señalización; involucrado esqueleto en desarrollo esclerosis esclerosis paladar hendido, problemas de
en la actividad de los osteoblastos y cráneo, timo y aprendizaje leves, esclerosis de los
vación, inhibición bronquios pulmonares. huesos largos y del cráneo, y estrías
de osteoclastos diferentes iolas. longitudinales visibles en las radiografías
diferenciación o referencia de los huesos largos, la pelvis y las
dirección de escápulas. En los hombres, el trastorno
tallo pluripotencial suele asociarse con letalidad fetal o
celúla. neonatal.
SOX9 608160 17q24.3 ANUNCIO COL2A1 es un candidato Expresado durante chon- RS 261800 RS Secuencia de Robin aislada.
fecha regulatoria diferenciación de drocitos
objetivo de SOX9. ción y regulación positiva
en hombres y regulado
hacia abajo en mujeres
crestas genitales durante
diferenciación sexual.

Desorden metabólico
COG1 606973 17q25.1 – Subunidad del COG Trofoblasto, cerebro, esqueleto CCMS/congénito 611209 Defectos de la separación costal con Micrognatia severa/RS, osteopenia,
(oligo-conservado músculo letal, testículo, trastorno de la gluco- micrognatia defectos de las costillas (diferencias costales),
meric Golgi) com- hueso. silación, tipo IIg retraso mental, retraso del crecimiento,
complejo. Llave anomalías vertebrales, microcefalia.
determinantes de
aparato de Golgi
estructura y su
capacidad de intra-
transporte celular
y glicoproteína
modificación.
PGM1 171900 1p31.3 Arkansas Enzima participante Trofoblasto, neurona, Desorden congenito 614921 Fosfoglucomuta- labio hendido y úvula bífida, hepatopatía,
tanto en el desglose músculo esquelético, hueso, de glicosilación, ses (PGM1) hipoglucemia intermitente, baja
como en la síntesis. testículos, hígado, ojos. Escribelo estatura, hipotonía, retraso mental,
esis de la glucosa. intolerancia al ejercicio, trastornos de
la coagulación y
inmunodeficiencia. Las características
menos comunes incluyen rabdomiólisis,
miocardiopatía dilatada e
hipogonadismo hipogonadotrópico.

Trastorno neuromuscular
DMPK 605377 19q13.32 ANUNCIO Serina no receptora/ Expresado en muchas tis- Miotónico congénito 160900 enfermedad de Steinert Hipotonía y severa generalizada.
proteína treonina demandas incluyendo corazón, distrofia debilidad al nacer, a menudo con
quinasa necesaria músculo esquelético, hígado insuficiencia respiratoria y muerte
para el mantenimiento y cerebro. prematura; La discapacidad intelectual es
nance del esqueleto común.
estructura muscular
y función; Puede
desempeñan un papel en la

diferenciación de miocitos

y supervivencia.
|9

(Continúa)
 10
|

TABLA 1 (Continuado)

Gene Cromosoma fenotipo

Gene MIM ubicación Herencia Función genética La expresion genica Condición MIM Sinónimo Principales características

Desconocido Desconocido Desconocido AR (probablemente) Desconocido Desconocido Carey-Fineman-Ziter 254940 Miopatía congénita Anomalías craneofaciales, micrognatia,
síndrome tal no progresivo, Secuencia de Moebius, miopatía
con moebius se- generalizada, macrocefalia relativa y
secuencia y RS retraso del desarrollo. Características
adicionales como manifestaciones
importantes del trastorno son
escoliosis, pie equinovaro y una
miopatía primaria inespecífica.
PLXND1 604282 3q22.1 ANUNCIO Papel importante en Detectado en niveles bajos síndrome de moebius 157900 secuencia de moebius Parálisis facial congénita con deterioro
señalización célula-célula, en el corazón, la placenta, mento de abducción ocular. El nervio
y en la regulación pulmón, músculo esquelético, facial (VII) y el nervio abductor (VI) son los
la migración de un riñón, timo y más frecuentemente afectados, pero
amplio espectro de hígado. Detectado en niveles también pueden estar afectados otros
tipos de células. muy bajos en cerebro, colon, nervios craneales. Otras características
bazo, pequeños variables incluyen dismorfismo orofacial,
intestino y periferia. malformaciones de las extremidades y
leucocitos sanguíneos generales. retraso mental.
REV3L 602776 6q21 ANUNCIO Interactúa con Expresado en el desarrollo síndrome de moebius 157900 secuencia de moebius Parálisis facial congénita con deterioro
MAD2L2 para formar embrionario mento de abducción ocular. El nervio
el propenso a errores cerebro de ratón alrededor facial (VII) y el nervio abductor (VI) son los
ADN polimerasa mitad de la gestación. más frecuentemente afectados, pero
zeta involucrado en también pueden estar afectados otros
translesión de ADN nervios craneales. Otras características
síntesis. variables incluyen dismorfismo orofacial,
malformaciones de las extremidades y
retraso mental.

Desarrollo de la cresta neural

TBX1/eliminar 602054 22q11.21 ANUNCIO Factores de transcripción Ratón Tbx1 expresado Cromosoma 192430/ Cromosoma Paladar hendido, anomalías cardíacas, típicas.
22q11.2 involucrados en la regulación en arcos faríngeos, eliminación 22q11.2 188400 eliminación 22q11.2 facies y problemas de aprendizaje.
ción de desarrollo bolsas y vesícula síndrome síndrome
procesos mentales. ótica, col vertebral. velocardiofacial
umm y yema del diente. El papel síndrome
del campo de desarrollo de la Síndrome de Digeorge
cresta neural es

sugirió.
TCOF1 606847 5q32 ANUNCIO Involucrado en ribosomas. La proteína TCOF1 está activa. TCS 154500 Disfunción mandibulofacial Inclinación antimongoloide de los ojos, co-
biogénesis; Essen- durante el embrión temprano ostosis loboma del párpado inferior,
esencial para la supervivencia y buen desarrollo en micrognatia, microtia y otros
migración de los animales. estructuras que son- deformidad de las orejas, arcos
neural niofacial vienen huesos y cigomáticos hipoplásicos y macrostomía.
células de la cresta. otros tejidos de la A menudo se presentan pérdida auditiva
cara. conductiva y paladar hendido.
POLR1D 613715 13q12.2 ANUNCIO Codifican ARN poli- POLR1D juega un papel en TC 2 613717 TC 2 Inclinación antimongoloide de los ojos, co-
merasas I y III expresión de TCOF1 loboma del párpado inferior,
implicadas en la ribo- micrognatia, microtia y otros
cierta biosíntesis. deformidad de las orejas, arcos
cigomáticos hipoplásicos y macrostomía.
A menudo se presentan pérdida auditiva
LOGJESY AL.

conductiva y paladar hendido.

(Continúa)
TABLA 1 (Continuado)
LOGJESY AL.

Gene Cromosoma fenotipo

Gene MIM ubicación Herencia Función genética La expresion genica Condición MIM Sinónimo Principales características

POLR1C 610060 6p21.1 ANUNCIO Implicado en el ribosoma POLR1C juega un papel en TC 3 248390 Disfunción mandibulofacial Inclinación antimongoloide de los ojos, co-
biosíntesis. expresión de TCOF1. ostosis, traidor loboma del párpado inferior,
Tipo Collins, auto- micrognatia, microtia y otros
somal recesivo deformidad de las orejas, arcos
cigomáticos hipoplásicos y macrostomía.
A menudo se presentan pérdida auditiva
conductiva y paladar hendido.
DHODH 126064 16q22.2 Arkansas Cataliza el cuarto Células de la cresta neural síndrome de miller 263750 acrofacial postaxial Micrognatia, labio hendido y/o paladar hendido,
paso enzimático disostosis hipoplasia o aplasia de los elementos
de novo pyrimi- postaxiales de las extremidades,
cenar biosíntesis. coloboma de los párpados y
pezones supernumerarios.

Desarrollo de los arcos faríngeos.

GNAI3 139370 1p13.3 ANUNCIO Funciones caídas- Dominio mandibular de auriculocondilar 602483 Orejas de interrogación Orejas malformadas (orejas en signo de interrogación),
corriente de la el primer arco. síndrome 1 síndrome mejillas prominentes, microstomía,
EDNRA; crucial articulación temporomandibular anormal
papel en la faringe e hipoplasia del cóndilo mandibular.
patrón de arco.
PLCB4 600810 20p12. AR, AD Funciones caídas- Dominio mandibular de auriculocondilar 614669 auriculocondilar Orejas malformadas (orejas en signo de interrogación),

corriente de la el primer arco. síndrome 2 síndrome 2 mejillas prominentes, microstomía,

EDNRA; crucial articulación temporomandibular anormal
papel en la faringe e hipoplasia del cóndilo mandibular.
patrón de arco.
EDN1 131240 6p24.1 Arkansas Células de la cresta neural Edn1 se expresa a partir de auriculocondilar 615706 auriculocondilar Orejas malformadas (orejas en signo de interrogación),

desarrollo dentro el epitelio del promi- síndrome 3 síndrome 3 mejillas prominentes, microstomía,
la primera y articulación temporomandibular anormal
segunda faríngea nencia de la primera e hipoplasia del cóndilo mandibular.
arcos. faringe y caudal
arco.

Defectos transcripcionales
SATB2 608148 2q33.1 ANUNCIO Participa en tran- Expresión en el cerebro, síndrome de Glass 612313 Cromosoma 2q32- Discapacidad intelectual de tipo variable.
regulación de inscripción tejidos niofaciales, en- q33 eliminación sin- rasgos faciales verosímiles y dismórficos,
ción y cromatina incluyendo el palatino dromo que incluyen micrognatia, fisuras
remodelación; ratón estantes, lengua y palpebrales inclinadas hacia abajo,
Satb2 se une a mandíbula. Riñón, paladar hendido y dientes apiñados.
Hoxa2; inhibidor de timo y testículo.
formación ósea
y regulador de
patrón del arco branquial
pasantía.

(Continúa)
|11
 12
|

TABLA 1 (Continuado)

Gene Cromosoma fenotipo

Gene MIM ubicación Herencia Función genética La expresion genica Condición MIM Sinónimo Principales características

relacionado con ARN

EFTUD2 603892 17q21.31 ANUNCIO Altamente conservado mesénquima de la extremidad
empalmeosomal yemas y yemas pulmonares,
GTPasa. tráquea y esófago.
gus, mandibular me-
senquima, ventricular
células de la zona del
prosencéfalo, epitelio
de la vesícula ótica.
Disfunción mandibulofacial 610536 Crecimiento y mental Microcefalia progresiva, parte media de la cara.
Ostosis, Guion- retraso, hombre- e hipoplasia malar, micrognatia, microtia,
tipo almeida disos dibulofacial orejas displásicas, marcas cutáneas
tosis, microce- preauriculares, paladar hendido, retraso
falia y hendidura global del desarrollo y retraso del habla. Las
paladar características adicionales son la atresia de
coanas que provoca dificultades respiratorias
y pérdida de audición conductiva.

SNRPB 182282 20p13 AR, AD Requerido para la división celular. Varios tejidos, incluidos CCMS 117650 Defectos de la separación costal con Micrognatia severa, defectos en la separación de las costillas,

visión. osteoblastos y micrognatia y retraso mental.

condrocitos.
SF3B4 605593 1q21.2 ANUNCIO Papel en la división del ARNm Eminencia óptica, óptica Disostosis acrofacial 154400 Disostosis acrofacial Fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo, hi-
cing. vesícula, rombencéfalo y 1, tipo Nager 1, tipo nager popplasia de las pestañas del párpado
somitas. inferior, retrusión de la parte media de la cara
y micrognatia y limbanomalías (que consisten
en ausencia de radio, sinostosis radiocubital e
hipoplasia o ausencia de los pulgares).

RBM10 300080 Xp11.23 ANUNCIO Motivo de unión a ARN Primera y segunda marca. Síndrome TARP 311900 Talipes equinovaro, Talipes equinovaro, desprendimiento del tabique interauricular.

(RBM) familia. arco quial, en desarrollo comunicación interauricular, fect, RS y persistencia de vena cava
yemas de las extremidades y RS y persistente superior izquierda.
la cola. tencia de izquierda

vena cava superior

FEI4A3 608546 17q25.3 Arkansas Implicado en el ARN me- Arcos faríngeos, Richieri-Costa-Per- 268305 RS con hendidura mand- RS con mandíbula y extremidad hendidas
tabolismo. máxima expresión en síndrome de eira ible y extremidad anomalías.
corazón, cerebro, placenta, anomalías
pulmón, hígado, esquelético
músculos, riñones y
timo.

ANUNCIO5dominante autosómico; Arkansas5autosómica recesiva; CN5nervio craneal; ADN5ácido desoxirribonucleico; MIM5herencia mendeliana en el hombre; ARN5ácido ribonucleico.
LOGJESY AL.
TABLA 2Genes candidatos asociados con RS basados en modelos animales

Tipo de
LOGJESY AL.

Cromosoma animal
Estudiar Gene gen MIM ubicación modelo Función genética Asociación con RS

Sheehan-Rooney et al. (2013) MANO2 602407 4q34.1 pez cebra Esencial para la morfogénesis cardíaca, Desempeña un papel en la expresión apropiada.

Requerido para el desarrollo vascular, versión de SATB2

desarrollo de las extremidades e
involucrado en el desarrollo de los arcos
branquiales.

Rainger et al. (2014); FAF1a 604460 1p23.3 Ratones Iniciar la apoptosis inducida por FAS Desempeña un papel en la regulación de la función craneal.

Ghassibe-Sabbagh et al. (2011) pez cebra diferenciación de la cresta neural.

Expresión de marcadores específicos de
cartílago SOX9A y COL2A1.

Swindell et al. (2015); CRISPLD2 612434 16q24.1 pez cebra Favorece el montaje de la matriz. Se une a Juega un papel modulador de la migración.
Yuan et al. (2012) heparina, sulfato de dermatán y ción, diferenciación y/o supervivencia de
sulfato de condroitina las células de la cresta neural

Lobo y col. (2014); DLX6 600030 7q21.3 perro NSDTR Unión de ADN específica de secuencia, Desempeña un papel en la regulación mandibular.
Rieder et al. (2012) criar actividad del factor de transcripción, especificación
unión de ADN específica de secuencia

Ling, Rochard y Liao (2017) WNT9A 602863 1q42.13 pez cebra Probable proteína del desarrollo; Desempeña un papel en la regulación de Meckel.

puede ser una molécula de señalización Maduración del cartílago y

que afecta el desarrollo de regiones osificación endocondral.
discretas de los tejidos

Zechi-Ceide, Moura, Raskin,
Richieri-Costa y Guion-
Almeida (2013)
FUZ 610622 19q13.33 Ratones Probable efector de polaridad de células planas
involucrado en la biogénesis del cilio;
Puede regular el transporte de
proteínas y membranas al cilio; puede
regular la morfogénesis de los folículos
pilosos que depende de los cilios
primarios funcionales (por similitud)
Juega un papel en la retroalimentación negativa.
control de bucle Wnt/b-señalización de
catenina. Asociado con una
malformación hiperplásica del cartílago
de Meckel.

Parada et al. (2015); MAPK1 176948 22q11.22 Ratones Cascada de señalización de MAP quinasa, en Desempeña un papel en las diferencias osteogénicas.

Koczkowska et al. (2017) involucrado en la transducción de señales tiación de las células de la cresta neural

eucariotas: transmisión de
Señales extracelulares a efectores
citoplasmáticos y nucleares.

Duan, Bradbury, Olsen, VEGFA 192240 6p21.1 Ratones Induce la proliferación de células endoteliales, Desempeña un papel en la óptima intramembra-
y Berendsen (2016) Promueve la migración celular, inhibe la osificación nous de los huesos
apoptosis e induce la permeabilización de mandibulares
los vasos sanguíneos.

Ansari et al. (2014) FAX 604924 5q23.2 Ratones Unión de ARN Juega un papel en el desarrollo de
arcos faríngeos

Huang et al. (2016) SOX11 600898 2p25.2 Ratones Múltiples procesos de desarrollo, Desempeña un papel en la proliferación celular de
incluida la red reguladora de las desarrollo del mesénquima mandibular a
neuronas corticoespinales través de la ciclina D1

(Continúa)
|13
14 | LOGJESY AL.

mutaciones con función residual de la proteína SOX9 se han asociado con

provocar alteraciones en los sitios de

Formación del cartílago de Meckel y

participación de FAF1 en RS es incierta. Rainger et al. informaron que en la única familia descrita por Ghassibe-Sabbagh et al., mientras que uno de los puntos de interrupción de la translocación cayó en FAF1, el otro cayó aguas arriba de
una forma atenuada conocida como EC acampomélica, sin flexión de los

Desempeña un papel en la condrogénesis en

inserción y en la morfología del

del proceso rostral, que podría
huesos largos, pero con micro y/o retrognatia, glosoptosis y paladar
hendido (Gopakumar et al., 2014; Staffler et al., 2010). Se ha informado de
la alteración de supuestos elementos reguladores aguas arriba de SOX9

músculo geniogloso.
no solo en pacientes con EC y EC acampomélica, sino también en

Asociación con RS pacientes con RS aislado (Benko et al., 2009; Castori et al., 2016; Gordon et
al., 2014). . Parece haber una correlación con una mayor distancia de la
disrupción desdeSOX9y la gravedad de los fenotipos con las alteraciones
más distantes asociadas con RS (Gordon et al., 2009; Rainger et al., 2014;
Selvi & Mukunda-Priyanka, 2013). Si bien no están claras todas las
implicaciones de estas anomalías cromosómicas distantes para el
desarrollo esquelético, la identificación de una anomalía cromosómica
moléculas reguladoras e induce la
Parte del crecimiento transformador

transformación osteogénica en

17q24 en un individuo con RS aislado o RS-plus debería impulsar un

superfamilia del factor beta de

examen minucioso en busca de características esqueléticas adicionales.

El gen más cercano situado aguas arriba deSOX9es el canal de potasio

KCNJ2.Las mutaciones en este gen son responsables del síndrome de Andersen-

células osteoblásticas

Tawil (OMIM #170390), caracterizado por parálisis periódica, arritmias

Función genética

cardíacas, escoliosis de baja estatura y rasgos faciales dismórficos distintivos,

que incluyen mandíbula hipoplásica y, en algunos casos, paladar hendido

(Plaster et al., 2001). ). Curiosamente,KCJN2se expresa en primordios faciales y

demostró ser importante para el modelado de genes craneofaciales y el

desarrollo facial, así como para la diferenciación muscular in vitro (Hinard,

Belin, Konig, Bader y Bernheim, 2008). Queda por dilucidar si el desarrollo

Tipo de

muscular anormal da como resultado hipoplasia mandibular y paladar hendido

animal
modelo

Ratones

en pacientes con síndrome de Andersen-Tawil, pero estos datos respaldan un

papel potencial de la mala regulación de KCNJ2 en la etiología del RS asociado

con anomalías 17q24.

Mutaciones en los genes del colágeno regulados por SOX9.COL2A1,
Cromosoma

COL11A1,yCOL11A2están asociados, respectivamente, con el síndrome de

20q13.31
ubicación

Stickler tipo 1 (OMIM #108300), tipo 2 (OMIM #604841) y tipo 3 (OMIM

#184840) y se reportan como una causa común de RS (Basart et al., 2015; Izumi

et otros, 2012). El síndrome de Stickler se caracteriza por hallazgos oculares,

MIM5Herencia mendeliana en el hombre; NSDTR5Recuperador de peaje de patos de Nueva Escocia.

principalmente miopía, displasia espondiloepifisaria leve y osteoartritis de

gen MIM

aparición temprana, y es el síndrome más comúnmente asociado con RS,

112267

consistente con una etiología basada en el cartílago de Meckel.

SOX9También juega un papel en la regulación de la expresión de laSATB2 gen, al

unirse a un elemento regulador cis (CRE) aguas arriba deSATB2 (Rainger et al., 2014).

Curiosamente, las mutaciones con pérdida de función enSATB2 conduce a micrognatia

y paladar hendido tanto en ratones como en humanos (Britanova et al., 2006; Rainger
BMP7
Gene

et al., 2014).SATB2es una proteína de la matriz nuclear con un papel central en la red

transcripcional que regula el patrón craneofacial mediante la remodelación de la

cromatina y la regulación transcripcional de los factores de transcripción involucrados

en la diferenciación de los osteoblastos (Dobreva et al., 2006; Leoyklang et al., 2013).

Los estudios con ratones demostraron quesatb2se expresa en el desarrollo de la

mandíbula y la pérdida desatb2conduce a la apoptosis en el mesénquima de la

Kouskoura et al. (2016)

mandíbula distal. Se sugiere que Satb2 es necesario para la supervivencia de los

TABLA 2 (Continuado)

precursores de la mandíbula distal (Fish, 2016). En humanos, las deleciones y

translocaciones del cromosoma 2q32-q33, incluido el gen SATB2, así como las

mutaciones en la región codificante de SATB2 o en el CRE aguas arriba de SATB2

Estudiar

causan una forma sindrómica reconocible de RS, asociada con discapacidad

SATB2.
aLa

intelectual, paladar hendido y micrognatia. ,

LOGJESY AL.
boca pequeña, aracnodactilia y dimorfismos faciales (OMIM #612313)
(Docker et al., 2014; Rainger et al., 2014).
Además de los colágenos, los proteoglicanos son los principales componentes
del cartílago (Parada & Chai, 2015). Los defectos en la generación y procesamiento de
proteoglicanos están asociados con una serie de condiciones que presentan RS.
ElSLC26A2El gen codifica un antiportador de sulfato/cloruro ampliamente
distribuido necesario para la sulfatación de proteoglicanos.slc26a2Los estudios
en ratones mutantes confirmaron no sólo una disminución dramática de los
proteoglicanos sulfatados, sino también alteraciones en la organización de las
fibras de colágeno tipo II y tipo X, y la aparición prematura de la mineralización
del cartílago de las placas de crecimiento (Cornaglia, Casasco, Casasco, Riva, &
Necchi, 2009). La identificación de heterocigotos compuestos.SLC26A2La
mutación en dos hermanas con RS y acortamiento leve de las extremidades,
osificación carpiana acelerada y displasia epifisaria múltiple apoya la hipótesis
de que un defecto de sulfatación de proteoglicanos podría ser un mecanismo
subyacente en la etiología del RS (Zechi-Ceide, Moura, Raskin, Richieri- Costa y
Guion-Almeida, 2013). La mutación de SLC26A2 también se asocia con un
espectro de condrodisplasias autosómicas recesivas; la más común de ellas, la
displasia diastrófica (OMIM # 222600), se ha informado como una displasia
esquelética asociada a RS (Tan et al., 2013).
De manera similar, las mutaciones en elIMPAD1El gen, implicado en la
sulfatación de proteoglicanos, produce el tipo GPAPP de condrodisplasia con
dislocaciones articulares (OMIM #614078). Los dos pacientes reportados con este
diagnóstico presentaron un retraso severo en el crecimiento con extremidades cortas
y anormales, RS, hiperlaxitud de la rodilla y falanges con forma anormal debido a los
huesos accesorios de la mano (Nizon et al., 2012). Las características de estos
pacientes muestran una clara superposición con el síndrome de Catel-Manzke (OMIM
# 616145), caracterizado por RS combinado con una forma única de
hiperfalangia bilateral, que causa una clinodactilia del dedo índice
resultante de la mutación del gen TGDS, que también se ha relacionado
con la síntesis y sulfatación de proteoglicanos (Ehmke et al., 2014).
4.3|Defectos en procesos celulares ubicuos que resultan en
condiciones relacionadas con RS
Hay un número creciente de síndromes craneofaciales y anomalías congénitas
resultantes de mutaciones en sistemas celulares aparentemente fundamentales que,
aunque se podría predecir que tendrán un impacto global, resultan en defectos
craneofaciales específicos y relacionados.
Los síndromes del espectro otopalatodigital (OPD) surgen debido a
mutaciones de ganancia de función deFLNA (Clark, Sawyer, Robertson y
Sutherland-Smith, 2009; Robertson, 2007). FLNA no solo entrecruza la actina
citoesquelética en una red tridimensional para estabilizar el citoesqueleto, sino
que también interactúa con muchas moléculas de señalización para regular los
cambios en la forma celular, la migración, el crecimiento y la diferenciación
celular (Clark et al., 2009; Nakamura, Stossel, & Hartwig, 2011; Song et al.,
2016). OPD2 (OMIM 304120) a menudo implica paladar hendido y micrognatia,
así como una displasia esquelética grave, lo que plantea la posibilidad de una
superposición fenotípica con RS (Robertson, 2007).
El síndrome cerebrocostomandibular (CCMS; OMIM #117650) se caracteriza por
RS y defectos en las costillas posteriores, que van desde espacios entre costillas hasta
ausencia total de osificación (Lehalle et al., 2015). La identificación de CDG tipo II con
una mutación enCOG1 (componente oligomérico
|15
complejo de Golgi 1, involucrado en la glicosilación) en pacientes con RS y
características similares a CCMS revelaron que un trastorno metabólico también
podría ser la causa subyacente de RS (Zeevaert et al., 2009). Curiosamente, CCMS
también es causada por una mutación enSNRPB,que codifica los pequeños
polipéptidos de ribonucleoproteína nuclear B y B1 y un componente central del
espliceosoma necesario para el procesamiento del pre-ARNm en la forma de ARNm
maduro en todas las células (Bacrot et al., 2015).
Otros trastornos de disostosis facial mandibular asociados con RS causados por
mutaciones en genes involucrados en la función del espliceosoma son: Disostosis
mandibulofacial, tipo Guion-Almeida (OMIM #610536) asociada con mutación en
EFTUD2;Tipo Nager de disostosis acrofacial (AGD1, OMIM #154400) por mutaciones en
SF3B4;Richieri-Costa: síndrome de Pereira (RCPS; OMIM #268305) causado por
mutaciones enEIF4A3.De manera similar, se ha demostrado que el síndrome TARP
(TRPS, OMIM #311900, caracterizado por RS, pie equinovaro, comunicación
interauricular y persistencia de la vena cava superior izquierda) es el resultado de una
mutación deRBM10,que se asocia con el complejo espliceosómico y regula el empalme
alternativo del pre-ARNm mediante una mejora de la omisión de exones (Wang et al.,
2013).
El síndrome de distosis mandibulofacial TCS (#OMIM 154500) más frecuente es
causado por mutaciones enTCOF1, POLR1D,o POLR1C,que participan en la biogénesis
de los ribosomas. El ribosoma es un orgánulo subcelular necesario para la síntesis de
proteínas y es necesario para todas las células, pero la mutación deTCOF1produce la
muerte generalizada de las células de la cresta neural craneal necesarias para
construir el esqueleto facial (Dixon et al., 2006). La presentación de TCS es muy
variable y una mandíbula pequeña, paladar hendido y obstrucción respiratoria pueden
interpretarse como RS.
Además, las mutaciones enDHODH,que codifica una enzima necesaria para la
biosíntesis de novo de pirimidina, causa disostosis acrofacial postaxial (OMIM
#263750), también conocida como síndrome de Miller. El síndrome de Miller es un
trastorno autosómico recesivo poco frecuente caracterizado clínicamente por
micrognatia grave, labio hendido y/o paladar hendido, hipoplasia o aplasia de los
elementos postaxiales de las extremidades, coloboma de los párpados y pezones
supernumerarios (Rainger et al., 2012). La síntesis de pirimidina es esencial para la
producción de ARN y ADN y la síntesis de proteínas y, por tanto, es crucial para el
crecimiento y el desarrollo.
Curiosamente, se cree que una deleción en el cromosoma 22q11.2 es uno
de los síndromes asociados más frecuentes en RS, con frecuencias reportadas
de hasta el 13% en la población RS (Shprintzen, 1988). Mutaciones en elTBX1-El
gen altera la migración normal de las células de la cresta neural cervical hacia
los derivados de los arcos faríngeos y causa los fenotipos síndrome
velocardiofacial (OMIM #192430) y síndrome de DiGeorge (OMIM #188400). Sin
embargo, dos estudios recientes que investigaron grandes cohortes de
pacientes con RS con diagnóstico genético informaron bajas frecuencias de
deleciones 22q11.2 (1,5% y 1%), lo que indica la importancia de la reevaluación
genética de pacientes sindrómicos, aislados y RS-plus. (Basart et al., 2015;
Gómez-Ospina & Bernstein, 2016).
A pesar de la naturaleza tisular específica de estos defectos craneofaciales y
formas sindrómicas de RS, parecen ser el resultado de defectos en procesos
fundamentales y esenciales como el ADN, el ARN y la síntesis de proteínas y la
regulación de la expresión génica. Por lo tanto, si bien estas formas sindrómicas de RS
se presentan con una serie de características adicionales, se podría plantear la
hipótesis de que los mecanismos subyacentes a estas presentaciones sindrómicas
también pueden desempeñar un papel en casos de pacientes aislados o con RS-plus.
dieciséis | LOGJESY AL.
5|CONCLUSIÓN
La llegada de enfoques de secuenciación del exoma para la identificación de genes de enfermedades genéticas continúa
produciendo una gran cantidad de datos nuevos sobre la etiología de la dismorfología craneofacial. A raíz de este nuevo
conocimiento, es importante revisar nuestra comprensión actual de la embriología y el desarrollo de la mandíbula, la lengua y el
paladar y facilitar la identificación de posibles mecanismos implicados en el desarrollo del RS. Tanto el origen esquelético
primario del RS que resulta en una mandíbula hipoplásica como la mandíbula hipoplásica debido a anomalías extrínsecas son
ampliamente aceptados en la mayoría de los pacientes con RS. Sin embargo, la hipotonía orofaríngea, causada por una
disfunción del tronco del encéfalo u otras estructuras, también puede provocar una mandíbula hipoplásica. Sería útil realizar más
investigaciones sobre las anomalías neurológicas en pacientes con RS. Además, Las aberraciones genéticas asociadas con RS son
diversas y demuestran las numerosas vías y mecanismos que pueden resultar en el mismo resultado de desarrollo. Centrarse
más en el diagnóstico etiológico debería eventualmente dar como resultado un enfoque más personalizado en cada paciente RS
individual. Si bien ha habido una serie de diagnósticos moleculares recientes con respecto a las formas sindrómicas de RS, el
progreso con las formas aisladas y RS-plus sigue siendo limitado. Se espera que revisar la anatomía del desarrollo en el contexto
de estos nuevos hallazgos genéticos impulse una mayor consideración de la etiología de la manifestación aislada y RS-plus en RS.
Centrarse más en el diagnóstico etiológico debería eventualmente dar como resultado un enfoque más personalizado en cada
paciente RS individual. Si bien ha habido una serie de diagnósticos moleculares recientes con respecto a las formas sindrómicas
de RS, el progreso con las formas aisladas y RS-plus sigue siendo limitado. Se espera que revisar la anatomía del desarrollo en el
contexto de estos nuevos hallazgos genéticos impulse una mayor consideración de la etiología de la manifestación aislada y RS-
plus en RS. Centrarse más en el diagnóstico etiológico debería eventualmente dar como resultado un enfoque más personalizado
en cada paciente RS individual. Si bien ha habido una serie de diagnósticos moleculares recientes con respecto a las formas
sindrómicas de RS, el progreso con las formas aisladas y RS-plus sigue siendo limitado. Se espera que revisar la anatomía del
desarrollo en el contexto de estos nuevos hallazgos genéticos impulse una mayor consideración de la etiología de la
manifestación aislada y RS-plus en RS.
CONFLICTO DE INTERESES
Ninguno de los autores informa ningún conflicto de intereses.
ORCIDO
Robrecht JH Logjes http://orcid.org/0000-0002-4610-4919
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Cómo citar este artículo:Logjes RJH, Breugem CC, Van Haaften G, et al.
La ontogenia de la secuencia de Robin.Soy J Med Genet Parte
A.2018;00:1–20.https://doi.org/10.1002/ajmga.38718