Reimpresión oficial de UpToDate ®

www.uptodate.com © 2023 UpToDate, Inc. y/o sus afiliados. Reservados todos los derechos.

Descripción general de la inducción de la ovulación

AUTOR: Bart CJM Fauser, MD, PhD
EDITORES DE SECCIÓN: Robert L Barbieri, MD, William F. Crowley, Jr., MD
EDITOR ADJUNTO: Kathryn A Martin, MD

Todos los temas se actualizan a medida que hay nueva evidencia disponible y nuestro proceso de revisión por pares se
completa.

Revisión de la literatura vigente hasta: noviembre de 2023.

Este tema se actualizó por última vez: 30 de septiembre de 2022.

INTRODUCCIÓN

Los trastornos ovulatorios se pueden identificar en entre el 18 y el 25 por ciento de las parejas
que presentan infertilidad [ 1 ]. La mayoría de estas mujeres tienen oligomenorrea, definida
arbitrariamente como menstruación que ocurre en intervalos de 35 días a seis meses. Si bien
ocasionalmente puede ocurrir la ovulación, la concepción espontánea es poco probable.

Este tema revisará la eficacia de los diferentes regímenes utilizados para la inducción de la
ovulación en mujeres con trastornos ovulatorios ( citrato de clomifeno , gonadotropinas,
terapia con hormona liberadora de gonadotropina pulsátil [GnRH], inhibidores de la
aromatasa y agonistas de la dopamina) y brindará nuestro enfoque para el manejo de los
trastornos ovulatorios. tales mujeres. Algunos de estos medicamentos se revisan con mayor
detalle en otros lugares, y la estimulación ovárica para tecnologías de reproducción asistida
(ART) también se analiza en otros lugares. (Consulte "Inducción de la ovulación con citrato de
clomifeno" e "Inducción de la ovulación con letrozol" y "Fecundación in vitro: descripción
general de cuestiones y preguntas clínicas" .)

MUJERES CON INFERTILIDAD ANOVULATORIA

El enfoque clínico de la inducción de la ovulación requiere comprender las causas de la

anovulación. El diagnóstico adecuado de las afecciones subyacentes puede no solo ser
relevante para el tratamiento de la infertilidad, sino que también puede tener implicaciones
para la salud general (como la salud ósea, la salud y el bienestar del cerebro, la salud sexual y
la salud cardiometabólica a largo plazo).
Los cuatro trastornos ovulatorios más comunes incluyen el síndrome de ovario poliquístico
(SOP), el hipogonadismo hipogonadotrópico (HA), la insuficiencia ovárica primaria (IPO) y la
hiperprolactinemia (consulte "Manifestaciones clínicas y evaluación de la hiperprolactinemia"
). La mayoría de los expertos se han alejado de la terminología de la Organización Mundial de
la Salud (OMS) que asigna a las mujeres a tres categorías de anovulación:

● Clase 1 de la OMS : anovulación hipogonadal hipogonadotrópica (amenorrea

hipotalámica [HA]) (ver "Evaluación y tratamiento de la amenorrea secundaria" y
"Amenorrea hipotalámica funcional: fisiopatología y manifestaciones clínicas" )

● Clase 2 de la OMS : anovulación normogonadotrópica normoestrogénica (casi todas las

mujeres en esta categoría tienen síndrome de ovario poliquístico [SOP]), cuando se
utilizan los criterios de Rotterdam para el diagnóstico de SOP [ 2 ]. Esta es la causa más
común de anovulación. (ver "Diagnóstico del síndrome de ovario poliquístico en adultos",
sección "Diagnóstico" )

● Clase 3 de la OMS : anovulación hipoestrogénica hipergonadotrópica (insuficiencia

ovárica primaria [POI; insuficiencia ovárica prematura]) (ver "Manifestaciones clínicas y
diagnóstico de la insuficiencia ovárica primaria (insuficiencia ovárica prematura)" y
"Patogenia y causas de la insuficiencia ovárica primaria espontánea (insuficiencia ovárica
prematura) )" )

La hiperprolactinemia no tenía una categoría separada de la OMS. El uso de concentraciones

séricas de hormona antimülleriana (AMH) puede ayudar a definir mejor varias categorías de
pacientes. Los niveles de AMH aumentan en el síndrome de ovario poliquístico y disminuyen
en las clases 1 y 3 de la OMS.

Hipogonadismo hipogonadotrópico : las causas hipotalámicas del hipogonadismo

hipogonadotrópico incluyen amenorrea hipotalámica funcional (FHA) y deficiencia aislada de
la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). Múltiples factores pueden contribuir a la
patogénesis de la FHA, incluidos los trastornos alimentarios (como la anorexia nerviosa), el
ejercicio y el estrés. Las mujeres de este grupo, que representa del 5 al 10 por ciento de las
mujeres anovulatorias, suelen tener amenorrea (aunque se puede observar una variedad de
disfunción menstrual) [ 3 ]. (Ver "Amenorrea hipotalámica funcional: Fisiopatología y
manifestaciones clínicas" y "Epidemiología y causas de la amenorrea secundaria" .)

Los hallazgos bioquímicos incluyen concentraciones séricas bajas de estradiol y

concentraciones séricas bajas o normales de hormona estimulante del folículo (FSH) debido a
una supuesta disminución de la secreción hipotalámica de GnRH. Los niveles de AMH son
bajos a normales en estas circunstancias. Se debe intentar revertir los factores del estilo de
vida que contribuyen a la anovulación (bajo peso, ejercicio excesivo, esencialmente cualquier
condición que conduzca a una deficiencia de energía) antes de considerar la inducción de la
ovulación con medicamentos. (Ver "Amenorrea hipotalámica funcional: Fisiopatología y
manifestaciones clínicas" y "Epidemiología y causas de la amenorrea secundaria" .)

Aunque es poco común, el hipogonadismo hipogonadotrópico que se presenta como

amenorrea primaria puede deberse a una deficiencia congénita completa de GnRH. Este
síndrome se denomina hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático o, si se asocia con
anosmia, síndrome de Kallmann. (Ver "Deficiencia aislada de la hormona liberadora de
gonadotropina (hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático)" .)

Muchas enfermedades infiltrativas y tumores del hipotálamo y la hipófisis también pueden

provocar hipogonadismo hipogonadotrópico (debido a una disminución de la liberación de
GnRH o deficiencia de gonadotropinas). (Ver "Causas de la amenorrea primaria" y
"Epidemiología y causas de la amenorrea secundaria" .)

Síndrome de ovario poliquístico : las mujeres con síndrome de ovario poliquístico

constituyen el grupo más grande de mujeres anovulatorias que se encuentran en la práctica
clínica (70 a 85 por ciento de los casos). Los niveles séricos de estradiol y FSH son normales,
mientras que las concentraciones de hormona luteinizante (LH) pueden ser normales o
elevadas [ 4 ]. Los criterios para el diagnóstico se han denominado "criterios de Rotterdam" (
tabla 1 ) [ 5 ]. También se han descrito otros criterios. (Consulte "Diagnóstico del síndrome
de ovario poliquístico en adultos", sección "Diagnóstico" .)

En mujeres con obesidad y síndrome de ovario poliquístico, se debe intentar perder peso, que
puede restablecer la ovulación espontánea en muchas mujeres, antes de considerar el
tratamiento con agentes de inducción de la ovulación [ 6 ]. Además, las mujeres con SOP
deben ser examinadas para detectar intolerancia a la glucosa antes de comenzar la inducción
de la ovulación debido al riesgo asociado de complicaciones del embarazo [ 7,8 ], resultados
perinatales subóptimos [ 9 ] y salud infantil cardiometabólica afectada [ 10 ]. (ver "Tratamiento
del síndrome de ovario poliquístico en adultos" y "Diabetes mellitus pregestacional
(preexistente): cuestiones obstétricas y manejo" )

Existen opiniones diferentes sobre el uso de la inducción de la ovulación frente a las

tecnologías de reproducción asistida (ART) para el tratamiento de mujeres infértiles con
síndrome de ovario poliquístico [ 11 ]. Las razones teóricas para utilizar la fertilización in vitro
(FIV) como terapia de primera línea incluyen la capacidad de congelar todos los embriones y
realizar la transferencia de un solo embrión, reduciendo así las principales complicaciones del
tratamiento de la infertilidad: embarazos múltiples y síndrome de hiperestimulación ovárica
(SHO). Sin embargo, hay poca evidencia disponible que respalde este enfoque.

La insuficiencia ovárica primaria ( IPO), anteriormente denominada insuficiencia ovárica

prematura (FOP) y definida como menopausia antes de los 40 años, ocurre sólo en el 1 por
ciento de todas las mujeres, pero representa del 5 al 10 por ciento de los casos de
anovulación. En la mayoría de los casos, el conjunto de folículos se agota debido a una
pérdida acelerada de folículos de origen desconocido ( tabla 2 ) [ 12 ]. Se han propuesto
muchas estrategias, incluida la supresión previa al tratamiento con estrógenos exógenos,
agonistas de GnRH o andrógenos, con el objetivo de mejorar los resultados de la inducción de
la ovulación, pero ninguna ha tenido éxito. Un enfoque experimental con beneficios aún
inciertos incluye la activación in vitro (IVA) del propio tejido ovárico/ovocitos del paciente [ 13 ].
La única opción eficaz es la FIV con ovocitos de donante. (Consulte "Patogenia y causas de la
insuficiencia ovárica primaria espontánea (insuficiencia ovárica prematura)" y "Manejo de la
insuficiencia ovárica primaria (insuficiencia ovárica prematura)" y "Fecundación in vitro:
descripción general de cuestiones y preguntas clínicas", sección sobre "¿Cuándo se dona el
donante?". ¿Se utilizan ovocitos?' .)

Las mujeres con IOP tienen otros problemas de salud importantes relacionados con su
deficiencia de estrógeno, incluido un mayor riesgo de osteoporosis y enfermedades
cardiovasculares si no se reemplaza el estrógeno. Esto se analiza en detalle por separado.
(Consulte "Manejo de la insuficiencia ovárica primaria (insuficiencia ovárica prematura)",
sección sobre "Importancia de la terapia con estrógenos" .)

Anovulación hiperprolactinémica : la hiperprolactinemia representa del 5 al 10 por ciento

de las mujeres con anovulación. Estas mujeres son anovulatorias porque la hiperprolactinemia
inhibe la secreción de gonadotropinas, presumiblemente al inhibir la GnRH. La mayoría tiene
oligomenorrea o amenorrea. Sus concentraciones séricas de gonadotropinas suelen ser
normales o disminuidas. (Ver "Manifestaciones clínicas y evaluación de la hiperprolactinemia"
.)

La presencia de hiperprolactinemia siempre debe confirmarse mediante varias mediciones de

prolactina sérica. Se debe realizar una resonancia magnética (MRI) de la cabeza en cualquier
mujer con hiperprolactinemia cuya causa no sea obvia (p. ej., tratamiento con neurolépticos,
hipotiroidismo primario). (Ver "Manifestaciones clínicas y evaluación de la hiperprolactinemia"
.)

RESUMEN DEL ENFOQUE

Objetivos : Los objetivos generales de la inducción de la ovulación en mujeres con

infertilidad anovulatoria son:

● Inducir el desarrollo monofolicular en lugar de multifolicular y la posterior

monoovulación y, en última instancia, un embarazo único y el nacimiento de un recién
nacido sano ( figura 1 ). Centrarse en los resultados acumulativos durante un período
de tiempo determinado, en lugar de los resultados por ciclo.

● Comience con la opción de tratamiento menos invasiva, más sencilla y más económica;
Las opciones posteriores deben depender de la respuesta ovárica (ovulación y número
 de folículos) ( tabla 3 ).

● Maximizar la tasa de embarazos únicos y minimizar las tasas de gestación múltiple.

● Minimizar el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO) en mujeres que

reciben tratamiento con gonadotropinas, particularmente aquellas con síndrome de
ovario poliquístico (SOP), que tienen un mayor riesgo. Esto podría significar cancelar el
ciclo y abstenerse de tener relaciones sexuales en caso de desarrollo de múltiples
folículos. (Consulte "Prevención del síndrome de hiperestimulación ovárica", sección
sobre "Prevención del SHO" .)

Principios generales

● El método de inducción de la ovulación seleccionado por el médico debe basarse en la

causa subyacente de la anovulación y la eficacia, los costos, los riesgos, la carga para el
paciente y las posibles complicaciones asociadas con cada método según se apliquen a
cada mujer en particular.

● Las mujeres con trastornos ovulatorios deben someterse a estrategias convencionales

de inducción de la ovulación antes de considerar las tecnologías de reproducción asistida
(TRA) porque las tasas de éxito son buenas y, si las controla un médico experimentado,
las tasas de complicaciones son bajas [ 14-16 ].

● La inducción de la ovulación debe diferenciarse de la estimulación del desarrollo de

múltiples folículos en mujeres que ovulan (actualmente denominada estimulación
ovárica [ 17 ]), como se hace con las técnicas de concepción asistida, porque la población
de pacientes, los objetivos del tratamiento y el resultado clínico son claramente
diferentes.

● El síndrome de ovario poliquístico representa un factor de riesgo para desarrollar SHO

después de la estimulación ovárica con gonadotropinas en cualquier entorno. (Consulte
"Prevención del síndrome de hiperestimulación ovárica", sección sobre "Prevención del
SHO" .)

Asesoramiento previo a la concepción : como cualquier pareja que planifica la fertilidad, las
parejas que estén considerando la inducción de la ovulación deben recibir primero
asesoramiento previo a la concepción. La atención previa a la concepción es un término
amplio que se refiere al proceso de identificar riesgos sociales, conductuales, ambientales y
biomédicos para la fertilidad y el resultado del embarazo de una mujer y luego reducir estos
riesgos mediante educación, asesoramiento e intervención adecuada. (Ver "La visita al
consultorio antes de la concepción" .)

Además de un historial médico y un examen físico, la evaluación previa a la concepción incluye

una evaluación de la inmunidad a la rubéola y una evaluación de laboratorio adicional basada
en los factores de riesgo individuales y las pautas locales. (Consulte "La visita al consultorio
antes de la concepción", sección sobre "Evaluación de laboratorio" y "Hemoglobinopatía:
detección y asesoramiento en el entorno reproductivo y diagnóstico fetal" .)

Además, las pruebas de portador genético se realizan según el historial médico de la mujer o
la pareja o los antecedentes familiares de enfermedades hereditarias. (Consulte "Fibrosis
quística: detección de portadores" y "Detección de portadores preconcepcionales y prenatales
para trastornos genéticos más comunes en personas de ascendencia judía asquenazí y otras
con antecedentes familiares de estos trastornos" .)

Las concentraciones séricas de hormona antimülleriana (AMH) parecen ser un indicador

temprano y confiable del deterioro de la función ovárica. La AMH se expresa en los folículos
preantrales y antrales tempranos pequeños (<8 mm), y las concentraciones séricas reflejan el
tamaño del conjunto de folículos primordiales y pueden ser el mejor marcador bioquímico de
la función ovárica en una variedad de situaciones clínicas. La AMH se ha utilizado como
predictor de la respuesta ovárica a la estimulación para el éxito de la fertilización in vitro (FIV);
los niveles bajos se correlacionan con una reserva ovárica reducida, mientras que los niveles
altos se correlacionan con una respuesta vigorosa a la estimulación ovárica y un mayor riesgo
de SHO (ver "Infertilidad femenina: Evaluación", sección sobre "Hormona antimülleriana" ). La
AMH también puede ser un predictor del éxito de la inducción de la ovulación, pero no ha sido
bien validada en este contexto.

Enfoque específico del paciente : el enfoque para la inducción de la ovulación depende de

la población de pacientes; Los diferentes enfoques se revisan aquí brevemente y en detalle en
otro lugar:

● Amenorrea hipotalámica funcional (FHA) : las mujeres con FHA son

hipoestrogenémicas y, por lo tanto, es poco probable que respondan al citrato de
clomifeno , un antiestrógeno. Sin embargo, debido a que el citrato de clomifeno es fácil
de administrar, puede parecer razonable administrar un ciclo de clomifeno antes de
iniciar la terapia con hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) pulsátil o
gonadotropina. Para aquellas que ovulan, se puede continuar con el citrato de
clomifeno. Para aquellas que no ovulan, sugerimos GnRH pulsátil como terapia de
primera línea en los países donde está disponible. Si no se dispone de GnRH pulsátil, se
debe iniciar el tratamiento con gonadotropinas, tanto con la hormona luteinizante (LH)
como con la hormona folículo estimulante (FSH) (estas mujeres no responden a la FSH
sola). (Consulte 'Terapia pulsátil de GnRH' a continuación y 'Terapia con gonadotropinas'
a continuación y "Deficiencia aislada de la hormona liberadora de gonadotropina
(hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático)", sección sobre 'Inducción de la
ovulación en mujeres' ).
 ● Síndrome de ovario poliquístico (SOP) : el abordaje para las mujeres con SOP comienza
con ejercicio y pérdida de peso, si está indicado, seguido de la inducción de la ovulación.
Siempre se debe intentar perder peso en mujeres con sobrepeso u obesidad con
síndrome de ovario poliquístico porque la ovulación se puede restablecer con una
pérdida de peso modesta. Para las mujeres con obesidad e infertilidad mayores de 40
años, los médicos deben equilibrar los beneficios para la salud de la pérdida de peso con
la pérdida del potencial de fertilidad que podría ocurrir debido a un retraso en el inicio
de la inducción de la ovulación. El potencial de fertilidad disminuye rápidamente
después de los 40 años. (Consulte "Tratamiento del síndrome de ovario poliquístico en
adultos", sección "Pérdida de peso" .)

La terapia con letrozol , que produce tasas de nacidos vivos más altas que el citrato de
clomifeno en mujeres con síndrome de ovario poliquístico (especialmente aquellas con
obesidad), ahora se considera terapia de primera línea. Sin embargo, la inducción de la
ovulación es un uso no autorizado de letrozol, por lo que algunas mujeres prefieren usar
citrato de clomifeno y, en algunos países, el letrozol no está disponible. (Ver 'Letrozol' a
continuación).

● Insuficiencia ovárica primaria (IOP) : todas las estrategias de inducción de la ovulación

para mujeres con IOP no tienen éxito y desaconsejamos su uso. A las mujeres con IOP se
les debe ofrecer la opción de la FIV con ovocitos de donante como una forma exitosa de
cumplir su deseo de tener hijos. (Consulte "Manejo de la insuficiencia ovárica primaria
(insuficiencia ovárica prematura)" y "Fecundación in vitro: descripción general de
cuestiones y preguntas clínicas", sección sobre "¿Cuándo se utilizan ovocitos de
donante?" .

● El tratamiento de elección para las mujeres anovulatorias con hiperprolactinemia son los
agonistas de la dopamina; esto se analiza en detalle por separado. (Consulte 'Agonistas
de la dopamina' a continuación y "Manejo del adenoma lactotropo (prolactinoma) antes
y durante el embarazo", sección sobre 'Restauración de la ovulación' ).

AGENTES ORALES

Letrozol : el letrozol , un inhibidor de la aromatasa, bloquea la conversión de testosterona y

androstenediona en estradiol y estrona , respectivamente (a diferencia del clomifeno , que
bloquea la acción del estrógeno), reduciendo así la retroalimentación estrogénica negativa en
la hipófisis y aumentando así la producción de la hormona estimulante del folículo (FSH). (
Figura 2 ). A diferencia del citrato de clomifeno, el letrozol parece estar libre de los efectos
adversos sobre el moco endometrial y cervical atribuidos al citrato de clomifeno [ 18 ]. (Ver
"Inducción de la ovulación con letrozol" .)
Para las mujeres oligoovulatorias con síndrome de ovario poliquístico (SOP) que se someten a
una inducción de la ovulación, ahora sugerimos letrozol como terapia de primera línea en
lugar del citrato de clomifeno , independientemente del índice de masa corporal (IMC) de la
paciente. Antes de comenzar con letrozol, el médico debe comentar que este uso del
medicamento no está aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU.
(FDA) y que existe una alternativa disponible (citrato de clomifeno). Esta recomendación es
consistente con las pautas actuales del Colegio Americano de Obstetricia y Ginecología
(ACOG) para la elección de agentes de inducción de la ovulación en mujeres con SOP [ 19 ].

Un ensayo aleatorizado [ 20 ] y un metanálisis de 20 ensayos en casi 4.000 mujeres con

síndrome de ovario poliquístico anovulatorios [ 21 ] han informado que el letrozol da como
resultado tasas más altas de nacidos vivos en comparación con la terapia con clomifeno . Por
el contrario, el citrato de clomifeno está aprobado para la inducción de la ovulación y se ha
utilizado ampliamente durante más de 50 años [ 22 ]. La eficacia y seguridad del letrozol se
revisan en detalle por separado. (Ver "Inducción de la ovulación con letrozol" .)

Citrato de clomifeno : en 1958, se descubrió que el antiestrógeno no esteroideo MER-25

inducía la menstruación en una mujer amenorreica que recibía el fármaco como tratamiento
experimental para el cáncer de endometrio [ 23 ]. Al año siguiente, 43 mujeres anovulatorias
que recibieron otro antiestrógeno, el citrato de clomifeno , también ovularon. El clomifeno, al
igual que el tamoxifeno y el raloxifeno , pertenece a la categoría de compuestos conocidos
como moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM). Estos fármacos son
inhibidores competitivos de la unión de los estrógenos a los receptores de estrógenos y
tienen actividad agonista y antagonista mixta, dependiendo del tejido diana. Si bien podrían
usarse para inducir la ovulación, el tamoxifeno y el raloxifeno son menos efectivos que el
clomifeno, por lo que generalmente no se usan para este propósito.

El citrato de clomifeno ha sido el agente más utilizado para la inducción de la ovulación

durante más de 50 años. La mayoría de las mujeres con síndrome de ovario poliquístico,
aunque no todas, ovulan en respuesta al citrato de clomifeno. Sin embargo, el clomifeno ya no
se considera el tratamiento de primera línea para mujeres con síndrome de ovario
poliquístico. (Ver 'Letrozol' más arriba y "Inducción de la ovulación con letrozol" .)

Entre el sesenta y el 85 por ciento de las mujeres anovulatorias, generalmente con síndrome
de ovario poliquístico, ovulan en respuesta al citrato de clomifeno . De aquellas que ovulan,
aproximadamente el 50 por ciento lo hace con una dosis de 50 mg diarios durante cinco días,
a menudo durante los días 3 a 7 del ciclo. Las gestaciones gemelares y trillizas ocurren en
aproximadamente el 7 al 9 y el 0,3 por ciento, respectivamente, de los embarazos inducidos
por clomifeno. La incidencia de abortos espontáneos y defectos de nacimiento parece ser
similar a la de los embarazos espontáneos, y la tasa de embarazos ectópicos probablemente
no aumenta. El riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO) es inferior al 1 por
ciento. (Ver "Inducción de la ovulación con citrato de clomifeno", sección sobre "Resultados" .)
Los predictores de la ovulación en un estudio incluyeron un índice de andrógenos libres (FAI)
más bajo, un cálculo de testosterona no unida a la globulina transportadora de hormonas
sexuales (SHBG), un índice de masa corporal (IMC) más bajo, la presencia de oligomenorrea (a
diferencia de amenorrea), y menor volumen ovárico [ 24 ]. De las que ovulan, entre el 30 y el
40 por ciento conciben. En el estudio señalado [ 24 ], los predictores de embarazo con
clomifeno incluyeron una edad más joven, un IMC bajo, un FAI bajo y oligomenorrea en lugar
de amenorrea. Se ha desarrollado un nomograma para ayudar a predecir las posibilidades de
nacimientos vivos basándose en características simples de detección inicial ( figura 3 ).
Existe un acuerdo general en que las mujeres con obesidad responden menos
favorablemente a la inducción de la ovulación con citrato de clomifeno.

La inducción de la ovulación con clomifeno se analiza con mayor detalle en otra parte.
(Consulte "Inducción de la ovulación con citrato de clomifeno" y "Tratamiento del síndrome de
ovario poliquístico en adultos", sección sobre "Medicamentos para inducir la ovulación" .

Metformina : se ha demostrado que la corrección de la hiperinsulinemia con metformina

tiene un efecto beneficioso en mujeres anovulatorias con síndrome de ovario poliquístico al
aumentar el ciclo menstrual y mejorar la ovulación espontánea. Sin embargo, no parece
mejorar las tasas de nacidos vivos cuando se administra solo o en combinación con citrato de
clomifeno . Este tema se analiza por separado. Existe cierta experiencia con el uso de otro
fármaco sensibilizante a la insulina, el (mio)inositol. Se deben esperar los resultados de
estudios bien diseñados con un tamaño de muestra suficiente. (Consulte "Metformina para el
tratamiento del síndrome de ovario poliquístico", sección sobre "Infertilidad anovulatoria" .)

Agonistas de la dopamina : un agonista de la dopamina es el tratamiento de elección para

las mujeres con anovulación hiperprolactinémica que buscan quedar embarazadas. En
mujeres con adenoma lactotropo, por ejemplo, se produce una marcada reducción en la
concentración sérica de prolactina en dos o tres semanas ( figura 4 ). (Consulte "Manejo del
adenoma lactotropo (prolactinoma) antes y durante el embarazo", sección sobre "Terapia con
agonistas de dopamina" .

La bromocriptina todavía se usa a veces para restablecer la ovulación en mujeres con

hiperprolactinemia. Sin embargo, los fármacos que se unen más específicamente a los
receptores D2 de dopamina en las células lactotrofas, como la cabergolina , se asocian con
menos efectos secundarios. La seguridad fetal de la bromocriptina está mejor establecida que
la de la cabergolina, pero la cabergolina también parece ser segura. Normalmente dejamos
que las mujeres elijan qué agonista de la dopamina les gustaría probar. Las mujeres que están
especialmente preocupadas por la posibilidad de defectos de nacimiento a menudo eligen la
bromocriptina, y las mujeres que están más preocupadas por las náuseas causadas por la
bromocriptina suelen elegir la cabergolina. (Consulte "Manejo del adenoma lactotropo
(prolactinoma) antes y durante el embarazo", sección sobre "Elección del agonista de la
dopamina" .
Los regímenes de agonistas de la dopamina y el seguimiento de la inducción de la ovulación
se revisan en detalle por separado. El tratamiento debe suspenderse una vez que se haya
diagnosticado el embarazo porque no se ha establecido bien la seguridad del uso continuado.
Durante el embarazo, si un macroadenoma aumenta de tamaño lo suficiente como para
causar deterioro del campo visual, se puede reanudar la terapia con agonistas de dopamina.
Sin embargo, esto es poco común, ya que a las mujeres con macroadenomas se les aconseja
evitar el embarazo hasta que se administren agonistas de la dopamina para disminuir su
tamaño ( tabla 4 ) [ 25 ]. (Consulte "Manejo del adenoma lactotropo (prolactinoma) antes y
durante el embarazo", sección sobre "Asesoramiento al paciente antes del embarazo" .

TERAPIA PULSÁTIL DE GnRH

La administración pulsátil de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) mediante una

bomba de infusión estimula la producción de hormona folículo estimulante (FSH) y hormona
luteinizante (LH) endógenas. Las concentraciones séricas resultantes de FSH y LH permanecen
dentro del rango normal, por lo que las posibilidades de desarrollo multifolicular e
hiperestimulación ovárica son bajas. En comparación, la terapia continua con GnRH reduce la
liberación de gonadotropinas ( figura 5 ).

Indicación : la administración pulsátil de GnRH está indicada para mujeres con

hipogonadismo hipogonadotrópico (amenorrea hipotalámica [HA]) que tienen una función
pituitaria normal. Debido a que la terapia pulsátil con GnRH mantiene mecanismos de
retroalimentación normales, la mayoría de los ciclos resultan en un único folículo dominante.
Por lo tanto, las tasas de gestación múltiple son extremadamente bajas y el riesgo de
síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO) en mujeres con HA es extremadamente bajo [ 15
]. (Ver "Deficiencia aislada de la hormona liberadora de gonadotropina (hipogonadismo
hipogonadotrópico idiopático)", sección sobre "Inducción de la ovulación en mujeres" .)

La GnRH pulsátil también se ha utilizado con cierto éxito en mujeres con síndrome de ovario
poliquístico (SOP). Este enfoque es contrario a la intuición, ya que las mujeres con síndrome
de ovario poliquístico suelen tener una frecuencia de pulso de GnRH hipotalámica aumentada
y concentraciones séricas altas de LH. (Consulte "Tratamiento del síndrome de ovario
poliquístico en adultos", sección sobre "Medicamentos para inducir la ovulación" .)

Protocolo : la vía intravenosa (IV) parece superior a la vía subcutánea. Para imitar la
liberación pulsátil normal de GnRH, el intervalo del pulso es de 60 a 90 minutos. La dosis más
fisiológica para la administración intravenosa es 75 ng/kg [ 26 ] (en la práctica, algunos
médicos usan 2,5 microgramos/pulso para mujeres que pesan <50 kg y 5 microgramos/pulso
para mujeres que pesan >50 kg; otros usan dosis que oscilan entre 2,5 a 10 mcg por pulso,
comenzando con 2,5 mcg y aumentando hasta alcanzar la dosis mínima para inducir la
ovulación). En estudios publicados, la GnRH pulsátil se continúa durante todo el ciclo. En el
ámbito clínico, la administración pulsátil de GnRH puede suspenderse después de la ovulación
y el cuerpo lúteo respaldado por gonadotropina coriónica humana (hCG). Un régimen
potencial para la administración de hCG en fase lútea que se ha utilizado con el tratamiento
con gonadotropinas es el de 500 unidades administradas los días 7, 10 y 13 después de la
ovulación.

Las mujeres tratadas con GnRH pulsátil intravenosa deben ser visitadas semanalmente para
controlar el sitio de la vía intravenosa en busca de hinchazón, dolor o eritema. Monitorizamos
los ciclos iniciales de la paciente con ultrasonido hasta que estemos seguros de que se ha
alcanzado una dosis que inducirá la ovulación. No es necesaria la monitorización del estradiol
sérico. Una vez que se detiene la monitorización ecográfica, la paciente puede predecir la
ovulación en ciclos posteriores con kits de LH urinaria. Confirmamos la ovulación en ciclos
posteriores midiendo la concentración de progesterona en la fase lútea.

Resultados : se han informado tasas de ovulación del 90 por ciento y tasas de embarazo del
80 por ciento o más en mujeres tratadas con GnRH pulsátil [ 15,27 ]. Ocasionalmente pueden
ocurrir complicaciones locales como flebitis.

La GnRH pulsátil actualmente no está disponible en los Estados Unidos, pero se usa
ampliamente en otras partes del mundo. Se ha introducido un dispositivo de infusión más
pequeño.

TERAPIA CON GONADOTROPINA

Desde su introducción en la práctica clínica en 1961, las gonadotropinas extraídas de la orina

de mujeres posmenopáusicas ( gonadotropinas menopáusicas humanas [hMG]), en las que la
proporción de bioactividad de la hormona luteinizante (LH) y la hormona estimulante del
folículo (FSH) es de 1:1, han asumido un papel central en la inducción de la ovulación [ 28 ]. El
refinamiento de la preparación inicialmente cruda dio como resultado la disponibilidad de FSH
urinaria purificada y altamente purificada (uFSH). Desde 1996, está disponible la FSH humana
recombinante (rhFSH, >99 por ciento de pureza). Las preparaciones recombinantes son
atractivas debido a su facilidad de administración (subcutánea en lugar de intramuscular),
pureza y consistencia entre lotes.

Candidatos : existen varias indicaciones para el tratamiento con gonadotropinas en mujeres

anovulatorias:

● Mujeres con síndrome de ovario poliquístico (SOP) que no han ovulado ni concebido con
terapia de pérdida de peso, clomifeno o letrozol ( tabla 3 ).

● Mujeres hipogonadotrópicas anovulatorias con hipopituitarismo o mujeres con

amenorrea hipotalámica (HA) que no tienen acceso a la terapia pulsátil con hormona
 liberadora de gonadotropina (GnRH). (Consulte 'Terapia pulsable de GnRH' más arriba).

Preparativos

hMG y FSH : el grado en que el tipo de compuesto de hormona estimulante del folículo
(FSH) empleado puede influir en el resultado de la inducción de la ovulación ha sido
controvertido. Sin embargo, en un metanálisis de 14 ensayos en 1726 mujeres (10 ensayos
que compararon rhFSH y gonadotropinas urinarias [FSH altamente purificada (HP) o
gonadotropinas menopáusicas humanas (hMG)] y cuatro ensayos que compararon FSH
purificada [P] y hMG o HP-hMG), se observaron los siguientes resultados [ 29 ]:

● No hubo diferencias en las tasas de embarazo clínico o de nacidos vivos para rhFSH y
gonadotropinas derivadas de la orina.

● Tampoco hubo diferencias entre las preparaciones de hMG y la FSH-P urinaria.

● Después de agrupar los datos, no hubo diferencias en las tasas de síndrome de

hiperestimulación ovárica (SHO) entre rhFSH y gonadotropinas derivadas de la orina.

● La evidencia para todos los resultados fue de muy baja calidad.

La uFSH purificada tiene cierta actividad de LH, pero la rhFSH no. La experiencia con rhFSH en
mujeres hipogonadales hipogonadotrópicas indica que aquellas mujeres que tienen
concentraciones séricas de LH muy bajas (<0,5 unidades internacionales/L) necesitan
gonadotropina coriónica humana (hCG) exógena (o 75 unidades internacionales/día de LH
recombinante subcutánea) para mantener un nivel adecuado de estradiol. biosíntesis y
desarrollo de folículos [ 30 ].

Las preparaciones de rhFSH de acción prolongada están actualmente registradas en algunos

países para su uso en fertilización in vitro (FIV) [ 31 ], pero no se recomienda su uso para la
inducción de la ovulación.

Desencadenantes ovulatorios : la hCG se utiliza para desencadenar la ovulación cuando

los folículos ováricos están maduros. Se encuentran disponibles preparaciones de hCG
urinaria y recombinante. Una dosis de 250 mcg de hCG recombinante parece ser equivalente
a las dosis estándar de hCG urinaria (5.000 a 10.000 unidades) [ 32 ].

Otros desencadenantes de la ovulación, como la LH recombinante, se analizan en otra parte.

(Ver "Fecundación in vitro: descripción general de cuestiones y preguntas clínicas" .)

Protocolos : el objetivo de la inducción de la ovulación con gonadotropinas, al igual que con

el clomifeno , es la formación de un único folículo dominante. En los ciclos espontáneos, esto
se logra al comienzo del ciclo mediante un aumento transitorio de las concentraciones séricas
de FSH por encima del valor umbral ( figura 1 ) [ 33 ]. Luego, las concentraciones
disminuyen debido a la retroalimentación negativa, lo que impide que más de un folículo
experimente un desarrollo preovulatorio ( figura 6 ). Debido a que la sensibilidad ovárica a
la estimulación con FSH varía entre mujeres individuales, se necesitan protocolos de
tratamiento y seguimiento específicos para lograr el desarrollo de un solo folículo cuando se
administra gonadotropina exógena.

En el protocolo convencional de gonadotropinas , la dosis inicial de FSH es de 150 unidades

internacionales/día. Sin embargo, este régimen se asocia con una tasa de embarazo múltiple
de hasta el 36 por ciento, y la hiperestimulación ovárica ocurre hasta en el 14 por ciento de los
ciclos de tratamiento [ 33 ].

En pacientes con SOP, que tienen un riesgo particular de complicaciones, este enfoque se ha
abandonado en gran medida en favor de un protocolo escalonado de dosis bajas [ 34 ]
diseñado para permitir que el umbral de FSH se alcance gradualmente, minimizando la
estimulación excesiva y, por lo tanto, el riesgo de desarrollo de múltiples folículos. En este
protocolo, la dosis inicial subcutánea o intramuscular de FSH es de 37,5 a 75 unidades
internacionales/día. Se recomienda aumentar la dosis sólo si, después de 14 días, no se
documenta respuesta en la ecografía ni en la monitorización del estradiol sérico. Luego se dan
incrementos de 37,5 unidades internacionales a intervalos semanales hasta un máximo de
225 unidades internacionales/día ( figura 7 ). El intervalo óptimo para aumentar la dosis no
se ha estudiado bien en pacientes con SOP.

La detección de una respuesta ovárica es una indicación para continuar con la dosis actual [
35-37 ] hasta que se pueda administrar hCG para desencadenar la ovulación, como se
describe a continuación. (Consulte 'Preparativos' más arriba).

El protocolo de inducción de la ovulación de dosis baja y gradual imita más estrechamente

la fisiología de los ciclos normales [ 38 ]. El tratamiento con 150 unidades internacionales de
FSH/día se inicia poco después de una hemorragia espontánea o inducida por progesterona y
se continúa hasta que se observa un folículo dominante (>10 mm) en la ecografía
transvaginal. Luego, la dosis se reduce a 112,5 unidades internacionales/día, seguida de una
nueva disminución a 75 unidades internacionales/día tres días después, que se continúa hasta
que se administra hCG para inducir la ovulación. La dosis inicial adecuada se puede
determinar utilizando el régimen gradual de dosis baja para el primer ciclo de tratamiento [ 39
]. Queda por evaluar la solidez del régimen de reducción en la práctica diaria y, por lo tanto, el
régimen de dosis baja y aumento debe considerarse el tratamiento de primera elección.

Monitoreo : la respuesta ovárica a la terapia con gonadotropinas se monitorea mediante

ecografía transvaginal para medir el diámetro folicular. Las exploraciones durante la fase
folicular tardía, que normalmente se realizan cada dos o tres días, deben centrarse en
identificar folículos de tamaño intermedio.

La hCG se administra como desencadenante de la ovulación el día en que al menos un folículo

parece estar maduro. Los criterios para la madurez folicular son un diámetro folicular de 18
mm y/o una concentración sérica de estradiol de 200 pg/mL (734 pmol/L) por folículo
dominante. Las preparaciones de hCG disponibles se revisan en la sección anterior. (Consulte
'Preparativos' más arriba).

Si hay tres o más folículos de más de 15 mm, se debe suspender la estimulación, suspender la
hCG y recomendar el uso de un anticonceptivo de barrera para prevenir embarazos múltiples
y la hiperestimulación ovárica. Son útiles las mediciones de estradiol sérico; las
concentraciones preovulatorias por encima del rango normal pueden predecir la
hiperestimulación ovárica. (Ver "Prevención del síndrome de hiperestimulación ovárica" ​y
"Estrategias para controlar la tasa de gestación múltiple de alto orden" y "Complicaciones
neonatales de partos múltiples" .)

Las mediciones de progesterona sérica a veces son útiles antes de la administración de hCG
para determinar si se ha producido un aumento prematuro de LH, aunque no sugerimos
mediciones de progesterona de rutina.

Resultados

Embarazo : una serie de 225 mujeres con síndrome de ovario poliquístico tratadas durante
un período de 10 años en un centro encontró tasas de ovulación y embarazo del 72 por ciento
y el 45 por ciento, respectivamente, después del uso del protocolo gradual de dosis baja [ 34 ].
La foliculogénesis múltiple y la hiperestimulación ovárica son menos comunes que las
observadas con el protocolo estándar, y las tasas de embarazo parecen similares [ 40 - 42 ].
Sin embargo, los resultados del protocolo incremental de dosis bajas se ven influenciados
negativamente por la edad y la obesidad.

La terapia con gonadotropinas después del fracaso del tratamiento con clomifeno ha sido el
enfoque "clásico" para la inducción de la ovulación en la infertilidad anovulatoria. Utilizando
este enfoque secuencial, se han informado tasas acumuladas de nacidos vivos únicos del 71
por ciento (sólo el 7 por ciento de múltiplos) en 24 meses ( figura 8 ) [ 14 ]. Estos resultados
sugieren que los enfoques convencionales ofrecen un medio eficaz para tratar a la mayoría de
las mujeres con infertilidad anovulatoria antes de proceder a tratamientos más agresivos
como la FIV.

La inducción de la ovulación a veces se combina con la inseminación intrauterina (IIU). En

ausencia de infertilidad por factor masculino, este enfoque clínico no se basa en evidencia
clínica sólida. Si tanto la infertilidad anovulatoria como la infertilidad masculina están
causando la infertilidad de la pareja, entonces la inducción combinada de la ovulación con IIU
es un enfoque útil.

La obesidad y la resistencia a la insulina (pero no una concentración sérica elevada de LH) se

asocian con tasas de éxito más bajas [ 14,43,44 ].
 Gestación múltiple : el riesgo de gestación múltiple aumenta con el citrato de clomifeno ,
pero en mucho mayor medida con la terapia con gonadotropinas. Las razones de la gestación
múltiple y las estrategias para reducir el riesgo se describen en detalle en otra parte [ 45 ].
(Consulte "Complicaciones neonatales de partos múltiples" y "Estrategias para controlar la
tasa de gestación múltiple de orden alto", sección sobre 'Limitar el riesgo de gestación
múltiple de la inducción de la ovulación y la superovulación' ).

Síndrome de hiperestimulación ovárica : el SHO es una complicación de la inducción de la

ovulación potencialmente mortal. Sus manifestaciones más graves incluyen agrandamiento
masivo de los ovarios y múltiples quistes, hemoconcentración y acumulación de líquido en el
tercer espacio; Estos cambios pueden complicarse con insuficiencia renal, shock hipovolémico,
episodios tromboembólicos, síndrome de dificultad respiratoria aguda y muerte [ 46 - 51 ].
Este tema se analiza en detalle en otra parte. (Ver "Patogenia, manifestaciones clínicas y
diagnóstico del síndrome de hiperestimulación ovárica" ​y "Prevención del síndrome de
hiperestimulación ovárica" ​y "Manejo del síndrome de hiperestimulación ovárica" ​.)

Tratamiento adyuvante : los agonistas o antagonistas adyuvantes de GnRH se usan

comúnmente en mujeres con infertilidad ovulatoria sometidas a "hiperestimulación ovárica" ​
con gonadotropinas en el contexto de la FIV. El objetivo es suprimir las gonadotropinas
hipofisarias para optimizar el control del ciclo y prevenir un aumento prematuro de LH
endógena antes de la maduración completa de la cohorte de folículos ováricos. (Ver
"Fecundación in vitro: Procedimiento", sección sobre 'Estimulación ovárica' ).

Se han propuesto estrategias similares para mejorar los resultados en mujeres anovulatorias
sometidas a inducción de la ovulación con gonadotropinas. Sin embargo, no se dispone de
datos suficientes para concluir si los agonistas de GnRH pueden mejorar las tasas de
embarazo o SHO [ 52 ]. Del mismo modo, no hay datos suficientes para sacar conclusiones
sobre el posible papel de los antagonistas de GnRH como terapia adyuvante.

DIATERMIA OVÁRICA LAPAROSCÓPICA

La diatermia ovárica laparoscópica ("perforación ovárica") representa una terapia alternativa

de segunda línea para mujeres con síndrome de ovario poliquístico (SOP). En mujeres que
todavía tienen anovulación a pesar de una prueba adecuada con citrato de clomifeno , otra
opción terapéutica junto a las gonadotropinas es la cirugía laparoscópica con electrocauterio
o láser. Este tema se analiza en detalle en otra parte. (Ver "Tratamiento del síndrome de ovario
poliquístico en adultos", sección sobre "Cirugía laparoscópica" .)

RIESGOS DE CÁNCER
Los medicamentos para inducir la ovulación se utilizan prácticamente en todos los regímenes
de tratamiento de fertilidad. Todos dan como resultado un aumento temporal de las
concentraciones séricas de estrógeno y progesterona. Ha habido preocupaciones de que esto
podría afectar el riesgo de cánceres sensibles a las hormonas, pero los datos disponibles
sugieren que este no es el caso. [ 53,54 ]

● Cáncer de ovario : en algunos estudios iniciales, parecía que el uso de medicamentos

para la fertilidad estaba asociado con neoplasias, particularmente tumores de ovario
limítrofes [ 55-57 ]. Estudios y metanálisis posteriores no han confirmado un riesgo
excesivo de cáncer de ovario con el tratamiento de la infertilidad ( terapia con clomifeno
o gonadotropina), pero en algunos informes, la infertilidad en sí misma fue un factor de
riesgo independiente [ 57-65 ] (consulte "Tecnología de reproducción asistida: embarazo
and maternal results", sección sobre 'Cáncer de ovario y tumores limítrofes' ). Por lo
tanto, la observación inicial de que el uso de fármacos para la fertilidad estaba
relacionado con el cáncer epitelial de ovario parece explicarse por el hecho de que es
más probable que estos fármacos se utilicen en mujeres infértiles [ 56,66 ]. Esta hipótesis
está respaldada por la observación de que las mujeres nulíparas con infertilidad
refractaria pueden albergar un riesgo particularmente alto de cáncer epitelial de ovario,
independientemente de su uso de medicamentos para la fertilidad [ 64,66 - 69 ].

La mejor evidencia de la falta de asociación proviene de una revisión sistemática de 11

estudios de casos y controles y 14 estudios de cohortes que incluyeron un total de
182.972 mujeres. En este análisis, no hubo pruebas convincentes de un riesgo excesivo
de tumores de ovario invasivos con la terapia con medicamentos para la fertilidad [ 65 ].
Sin embargo, hubo un posible riesgo excesivo de tumores de ovario limítrofes en
mujeres subfértiles sometidas a fertilización in vitro (FIV), pero hubo limitaciones
metodológicas, incluido un alto riesgo de sesgo y un pequeño número de casos.

● Cáncer de mama : no parece haber un mayor riesgo de cáncer de mama en mujeres

tratadas con medicamentos para la fertilidad [ 59,60,70-74 ]. Sin embargo, la
interpretación de los datos disponibles está limitada por varios factores, como la
información de la encuesta, el pequeño número de subgrupos, la falta de evaluación por
tipo/dosis de medicamento o la causa de la infertilidad y la confusión por la presencia de
otros factores de riesgo de cáncer de mama. (Ver "Factores que modifican el riesgo de
cáncer de mama en la mujer" .)

Un estudio de casos y controles relativamente grande demostró que las mujeres

infértiles con cáncer de mama tenían más probabilidades de haber sido tratadas con
gonadotropina menopáusica humana (hMG) durante más de seis ciclos que las mujeres
infértiles sin cáncer de mama; no se observó un mayor riesgo para el citrato de
clomifeno [ 75 ]. Sin embargo, este estudio estuvo sujeto a muchas de las limitaciones
señaladas anteriormente.
 Por el contrario, en un estudio de cohorte prospectivo de 116.671 mujeres con 1.357
casos incidentes de cáncer de mama, las mujeres que informaron infertilidad debido a
un trastorno ovulatorio tenían un riesgo menor de cáncer de mama que las mujeres que
no informaron infertilidad (cociente de riesgo [HR] 0,75). [ 76 ]; las mujeres que habían
recibido citrato de clomifeno tenían el riesgo más bajo (HR 0,60). En un estudio de casos
y controles de hermanas emparejadas entre aproximadamente 1400 mujeres con y 1600
hermanas sin cáncer de mama, aquellas que habían usado citrato de clomifeno u
hormona estimulante del folículo (FSH) exógena pero no concibieron tenían un menor
riesgo de cáncer de mama en comparación con no usuarios (odds ratio [OR] 0,62; IC del
95 %: 0,43 a 0,89). Aquellas que usaron medicamentos para la fertilidad y concibieron (al
menos un embarazo de 10 semanas) tenían el mismo riesgo de cáncer de mama que las
mujeres que nunca habían tomado medicamentos para la fertilidad [ 77 ].

Por lo tanto, las mujeres que toman medicamentos para la infertilidad pueden estar
seguras de que estos medicamentos probablemente no aumentan su riesgo de cáncer
de mama, aunque no está claro si algunos subgrupos pueden tener un mayor riesgo. Se
requiere más investigación.

● Otros medicamentos para inducir la ovulación : otras terapias para inducir la

ovulación que se analizan a continuación (incluida la hormona liberadora de
gonadotropina pulsátil [GnRH] y los agonistas de la dopamina) no se han relacionado
con el riesgo de cáncer de ovario o de mama.

● Cáncer colorrectal: las hormonas sexuales pueden desempeñar un papel en la etiología

del cáncer de colon. Las tasas son más altas en hombres que en mujeres, y los
estrógenos exógenos (anticonceptivos orales y terapia hormonal menopáusica) se han
asociado con un riesgo ligeramente menor de cáncer de colon en algunos estudios [ 78-
80 ]. El impacto de los agentes inductores de la ovulación, que aumentan los niveles
circulantes de estrógeno, no se ha estudiado bien. Sin embargo, en un estudio de
cohorte poblacional de casi 150.000 mujeres, no se observaron cambios en el riesgo de
cáncer de colon con el uso de citrato de clomifeno , gonadotropinas exógenas,
gonadotropina coriónica humana (hCG) o agonistas de GnRH [ 81 ]. (Consulte "Cáncer
colorrectal: epidemiología, factores de riesgo y factores protectores", sección sobre
"Terapia hormonal en mujeres" .)

● Otros cánceres : en un estudio de cohorte retrospectivo, ni el uso de clomifeno ni de

gonadotropina parecieron estar asociados con un mayor riesgo de melanoma, cáncer de
tiroides o cáncer de cuello uterino [ 82 ]. Por el contrario, los mismos investigadores
informaron que el uso de clomifeno puede estar asociado con un mayor riesgo de
cáncer de endometrio. Sin embargo, una explicación para estos hallazgos es que las
mujeres infértiles que usaron clomifeno tenían más probabilidades de tener anovulación
crónica subyacente, que es un fuerte factor de riesgo para el desarrollo de cáncer de
 endometrio. (Consulte "Inducción de la ovulación con citrato de clomifeno", sección
sobre "Riesgos de cáncer" .)

● Riesgo en la descendencia : un gran estudio poblacional encontró que el riesgo de

tumores infantiles no aumentaba en los niños concebidos después de la inducción de la
ovulación [ 83 ]. Está justificado un seguimiento continuo de los efectos a largo plazo de
estos fármacos, ya que el número de casos fue pequeño. Sin embargo, el riesgo de
malformaciones congénitas no parece aumentar con los agentes orales para inducir la
ovulación (ver "Inducción de la ovulación con citrato de clomifeno" ). El resultado del
embarazo después de las tecnologías de reproducción asistida (ART) se analiza en detalle
en otra parte. (Ver "Tecnología de reproducción asistida: embarazo y resultados
maternos" .)

ENLACES DE DIRECTRICES DE LA SOCIEDAD

Los enlaces a directrices patrocinadas por la sociedad y los gobiernos de países y regiones
seleccionados de todo el mundo se proporcionan por separado. (Consulte "Vínculos de las
directrices de la sociedad: Síndrome de ovario poliquístico" y "Enlaces de las directrices de la
sociedad: Infertilidad femenina" .)

INFORMACIÓN PARA PACIENTES

UpToDate ofrece dos tipos de materiales educativos para pacientes: "Conceptos básicos" y
"Más allá de lo básico". Los artículos de educación básica para pacientes están escritos en un
lenguaje sencillo, en un nivel de lectura de 5º a 6º grado , y responden a las cuatro o cinco
preguntas clave que un paciente podría tener sobre una afección determinada. Estos artículos
son mejores para pacientes que desean una descripción general y prefieren materiales breves
y fáciles de leer. Los artículos educativos para pacientes de Más allá de lo básico son más
largos, más sofisticados y más detallados. Estos artículos están escritos para el nivel de lectura
de los grados 10.º a 12.º y son mejores para pacientes que desean información detallada y se
sienten cómodos con cierta jerga médica.

Aquí se encuentran los artículos educativos para pacientes que son relevantes para este tema.
Le recomendamos que imprima o envíe por correo electrónico estos temas a sus pacientes.
(También puede localizar artículos educativos para pacientes sobre una variedad de temas
buscando "información del paciente" y las palabras clave de interés).

● Temas Más allá de lo básico (consulte "Educación del paciente: tratamiento de la

infertilidad con gonadotropinas (Más allá de lo básico)" )
RESUMEN Y RECOMENDACIONES

● Principios generales : los trastornos ovulatorios son una causa común de infertilidad,
que en la mayoría de los casos se puede tratar con agentes de inducción de la ovulación.
El objetivo del tratamiento en estas mujeres es el desarrollo monofolicular y la ovulación
posterior. Este enfoque debe diferenciarse de la estimulación del desarrollo de múltiples
folículos en mujeres que ovulan, como se hace con las tecnologías de reproducción
asistida (TRA). (Consulte 'Principios generales' más arriba).

El método de inducción de la ovulación seleccionado por el médico debe basarse en la

causa subyacente de la anovulación y la eficacia, los costos, los riesgos, la carga del
tratamiento y las posibles complicaciones asociadas con cada método según se apliquen
a cada mujer en particular. (Consulte 'Principios generales' más arriba).

● Hipogonadismo hipogonadotrópico

• GnRH pulsátil : para mujeres con amenorrea hipogonadotrópica, sugerimos la

hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) pulsátil como terapia de primera línea
en mujeres con función pituitaria intacta en países donde está disponible ( Grado 2C
). Debido a que el citrato de clomifeno es fácil de administrar, es razonable
administrar un ciclo de clomifeno antes de iniciar el tratamiento con GnRH pulsátil.
Sin embargo, muy pocas mujeres de este grupo responden.

• Terapia con gonadotropinas : si no se dispone de GnRH pulsátil, se debe iniciar la

terapia con gonadotropinas, tanto con la hormona luteinizante (LH) como con la
hormona folículo estimulante (FSH; estas mujeres no responden a la FSH sola). El
régimen escalonado de dosis bajas se considera el tratamiento de primera elección.
(Consulte 'Enfoque específico del paciente' más arriba y 'Protocolos' más arriba).

● Síndrome de ovario poliquístico (SOP)

• Letrozol y clomifeno : para mujeres oligoovulatorias con síndrome de ovario

poliquístico que se someten a inducción de la ovulación, sugerimos letrozol como
terapia de primera línea en lugar de citrato de clomifeno , independientemente del
índice de masa corporal (IMC) de la paciente ( Grado 2B ). Antes de comenzar con
letrozol, el médico debe comentar que este uso del medicamento no está aprobado
para la inducción de la ovulación. (Consulte la sección "Inducción de la ovulación con
letrozol", sección "Enfoque sugerido" .)

Las dosis, los regímenes y el seguimiento del uso de letrozol y clomifeno en mujeres
con síndrome de ovario poliquístico se analizan en detalle en otra parte. (Consulte
"Inducción de la ovulación con citrato de clomifeno" e "Inducción de la ovulación con
letrozol" .)
 • Cambios en el estilo de vida : para las mujeres con obesidad y síndrome de ovario
poliquístico, también implementamos cambios en el estilo de vida y pérdida de peso
como estrategia inicial para restaurar los ciclos ovulatorios. (Consulte la sección
"Inducción de la ovulación con letrozol", sección "Enfoque sugerido" .)

• Terapia con gonadotropinas : si los agentes orales para inducir la ovulación no

tienen éxito en mujeres con síndrome de ovario poliquístico, entonces se debe iniciar
la terapia con gonadotropinas (en este caso, la FSH sola es suficiente). Es esencial
prestar una atención estricta al número de folículos para evitar la gestación múltiple y
la hiperestimulación ovárica. (Consulte 'Terapia con gonadotropinas' más arriba).

Para minimizar el riesgo de gestación múltiple y síndrome de hiperestimulación

ovárica (SHO) en el síndrome de ovario poliquístico, se debe suspender el tratamiento
con gonadotropinas si hay un número excesivo de folículos o concentraciones séricas
de estradiol extremadamente altas. (Consulte 'Monitoreo' más arriba y "Prevención
del síndrome de hiperestimulación ovárica" ​y "Estrategias para controlar la tasa de
gestación múltiple de alto orden", sección sobre 'Limitar el riesgo de gestación
múltiple de la inducción de la ovulación y la superovulación' ).

● Insuficiencia ovárica primaria : para las mujeres con insuficiencia ovárica primaria
(IPO; insuficiencia ovárica prematura), ninguna estrategia de inducción de la ovulación
ha demostrado ser efectiva. Sin embargo, la fertilización in vitro (FIV) con ovocitos de
donantes tiene altas tasas de éxito. (Consulte "Fecundación in vitro: descripción general
de cuestiones y preguntas clínicas", sección sobre "¿Cuándo se utilizan los ovocitos de
donante?" ).

● Hiperprolactinemia : para mujeres con anovulación hiperprolactinémica, sugerimos la

inducción de la ovulación con agonistas de dopamina ( Grado 2B ). Aunque
normalmente comenzamos con cabergolina , la bromocriptina también es una opción
razonable. (Ver 'Agonistas de la dopamina' más arriba).

● Riesgos de cáncer : si bien ha habido preocupación sobre un posible aumento del

riesgo de cáncer de ovario con los medicamentos para inducir la ovulación, parece que el
riesgo puede deberse a la infertilidad en sí y no a los medicamentos utilizados para
tratarla. Sin embargo, debido a que un estudio sugirió un aumento después de 12 ciclos
de citrato de clomifeno , las mujeres no deben recibir más de 12 ciclos. No parece haber
un mayor riesgo de cáncer de mama o de colon con los medicamentos para inducir la
ovulación. (Consulte 'Riesgos de cáncer' más arriba).

El uso de UpToDate está sujeto a los Términos de uso .

REFERENCIAS
 1. Hull MG, Glazener CM, Kelly NJ, et al. Estudio poblacional de causas, tratamiento y
evolución de la infertilidad. Hno. Med J (Clin Res Ed) 1985; 291:1693.
2. Daan NM, Louwers YV, Koster MP, et al. Perfiles cardiovasculares y metabólicos entre los
diferentes fenotipos del síndrome de ovario poliquístico: ¿quién está realmente en
riesgo? Fértil Esteril 2014; 102:1444.
3. De Souza MJ, Miller BE, Loucks AB, et al. Alta frecuencia de deficiencia de la fase lútea y
anovulación en corredoras recreativas: elevación atenuada de la hormona folículo
estimulante observada durante la transición lútea-folicular. J Clin Endocrinol Metab 1998;
83:4220.
4. Laven JS, Imani B, Eijkemans MJ, Fauser BC. Nuevo enfoque del síndrome de ovario
poliquístico y otras formas de infertilidad anovulatoria. Obstet Gynecol Surv 2002; 57:755.
5. Grupo de taller de consenso sobre SOP patrocinado por ESHRE/ASRM de Rotterdam.
Consenso revisado de 2003 sobre criterios de diagnóstico y riesgos para la salud a largo
plazo relacionados con el síndrome de ovario poliquístico (SOP). Hum Reproducción 2004;
19:41.
6. Norman RJ, Davies MJ, Lord J, Moran LJ. El papel de la modificación del estilo de vida en el
síndrome de ovario poliquístico. Tendencias Endocrinol Metab 2002; 13:251.
7. Boomsma CM, Eijkemans MJ, Hughes EG, et al. Un metanálisis de los resultados del
embarazo en mujeres con síndrome de ovario poliquístico. Actualización de Hum Reprod
2006; 12:673.

8. de Wilde MA, Veltman-Verhulst SM, Goverde AJ, et al. Predictores previos a la concepción
de la diabetes gestacional: un estudio de cohorte prospectivo multicéntrico sobre la
complicación predominante del embarazo en el síndrome de ovario poliquístico. Hum
Reproducción 2014; 29:1327.

9. Christ JP, Gunning MN, Meun C, et al. Las características previas a la concepción predicen
los resultados obstétricos y neonatales en mujeres con síndrome de ovario poliquístico. J
Clin Endocrinol Metab 2019; 104:809.
10. Gunning MN, Sir Petermann T, Crisosto N, et al. Salud cardiometabólica en hijos de
mujeres con síndrome de ovario poliquístico en comparación con controles sanos: una
revisión sistemática y un metanálisis de datos de participantes individuales. Actualización
de Hum Reprod 2020; 26:103.
11. Balen AH, Morley LC, Misso M, et al. El tratamiento de la infertilidad anovulatoria en
mujeres con síndrome de ovario poliquístico: un análisis de la evidencia para respaldar el
desarrollo de directrices globales de la OMS. Actualización de Hum Reprod 2016; 22:687.
12. De Vos M, Devroey P, Fauser BC. Insuficiencia ovárica primaria. Lanceta 2010; 376:911.
13. Kawamura K, Ishizuka B, Hsueh AJW. Activación in vitro de folículos sin fármacos para el
tratamiento de la infertilidad en pacientes con mala respuesta ovárica y reserva ovárica
 disminuida. Reprod Biomed en línea 2020; 40:245.
14. Eijkemans MJ, Imani B, Mulders AG, et al. Alta tasa de nacidos vivos únicos después de la
inducción de la ovulación clásica en la infertilidad anovulatoria normogonadotrófica (OMS
2). Hum Reproducción 2003; 18:2357.
15. Martin KA, Hall JE, Adams JM, Crowley WF Jr. Comparación de gonadotropinas exógenas y
hormona liberadora de gonadotropina pulsátil para la inducción de la ovulación en la
amenorrea hipogonadotrópica. J Clin Endocrinol Metab 1993; 77:125.

16. Veltman-Verhulst SM, Fauser BC, Eijkemans MJ. Alta tasa de nacidos vivos únicos
confirmada después de la inducción de la ovulación en mujeres con síndrome de ovario
poliquístico anovulatorio: validación de un modelo de predicción para la práctica clínica.
Fértil Esteril 2012; 98:761.
17. Zegers-Hochschild F, Adamson GD, Dyer S, et al. Glosario internacional sobre infertilidad y
cuidados de la fertilidad, 2017. Fertil Steril 2017; 108:393.
18. Mitwally MF, Casper RF. Uso de un inhibidor de la aromatasa para la inducción de la
ovulación en pacientes con una respuesta inadecuada al citrato de clomifeno. Fértil Esteril
2001; 75:305.
19. Opinión del Comité ACOG No. 738: Inhibidores de la aromatasa en la práctica
ginecológica. Obstet Gynecol 2018; 131:1.
20. Legro RS, Brzyski RG, Diamond MP, et al. Letrozol versus clomifeno para la infertilidad en
el síndrome de ovario poliquístico. N Engl J Med 2014; 371:119.

21. Wang R, Li W, Bordewijk EM, et al. Inducción de la ovulación de primera línea para el
síndrome de ovario poliquístico: un metanálisis de datos de participantes individuales.
Actualización de Hum Reprod 2019; 25:717.
22. Fáuser BC. Endocrinología reproductiva: revisando la inducción de la ovulación en el
síndrome de ovario poliquístico. Nat Rev Endocrinol 2014; 10:704.
23. KISTNER RW, SMITH OW. Observaciones sobre el uso de un antagonista de estrógenos no
esteroideos: MER-25. Foro quirúrgico 1960; 10:725.
24. Imani B, Eijkemans MJ, te Velde ER, et al. Un nomograma para predecir la probabilidad de
nacimiento vivo después de la inducción de la ovulación con citrato de clomifeno en la
infertilidad oligoamenorreica normogonadotrópica. Fértil Esteril 2002; 77:91.
25. Weil C. La seguridad de la bromocriptina en la infertilidad femenina hiperprolactinémica:
una revisión de la literatura. Opinión Curr Med Res 1986; 10:172.

26. Martín K, Santoro N, Hall J, et al. Revisión clínica 15: Manejo de los trastornos ovulatorios
con hormona liberadora de gonadotropina pulsátil. J Clin Endocrinol Metab 1990;
71:1081A.
27. Filicori M, Flamigni C, Dellai P, et al. Tratamiento de la anovulación con hormona
liberadora de gonadotropina pulsátil: factores pronósticos y resultados clínicos en 600
 ciclos. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79:1215.
28. Lunenfeld B. Perspectivas históricas en la terapia con gonadotropinas. Actualización de
Hum Reprod 2004; 10:453.
29. Weiss NS, Nahuis M, Bayram N, et al. Gonadotropinas para la inducción de la ovulación en
mujeres con síndrome de ovario poliquístico. Sistema de base de datos Cochrane Rev
2015; :CD010290.
30. Grupo de estudio europeo de LH recombinante. La hormona luteinizante recombinante
humana es tan eficaz, pero más segura, que la gonadotropina coriónica humana urinaria
para inducir la maduración folicular final y la ovulación en procedimientos de fertilización
in vitro: resultados de un estudio multicéntrico doble ciego. J Clin Endocrinol Metab 2001;
86:2607.
31. Devroey P, Boostanfar R, Koper NP, et al. Un ECA doble ciego de no inferioridad que
compara corifolitropina alfa y FSH recombinante durante los primeros siete días de
estimulación ovárica utilizando un protocolo de antagonista de GnRH. Hum Reproducción
2009; 24:3063.
32. Ludwig M, Doody KJ, Doody KM. Uso de gonadotropina coriónica humana recombinante
en la inducción de la ovulación. Fértil Esteril 2003; 79:1051.
33. Fauser BC, Van Heusden AM. Manipulación de la función ovárica humana: conceptos
fisiológicos y consecuencias clínicas. Endocr Rev 1997; 18:71.
34. White DM, Polson DW, Kiddy D, et al. Inducción de la ovulación con gonadotropinas en
dosis bajas en el síndrome de ovario poliquístico: un análisis de 109 embarazos en 225
mujeres. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:3821.
35. Balen AH, Braat DD, West C, et al. Tasas acumuladas de concepción y nacidos vivos
después del tratamiento de la infertilidad anovulatoria: seguridad y eficacia de la
inducción de la ovulación en 200 pacientes. Hum Reprod 1994; 9:1563.
36. Homburg R, Levy T, Ben-Rafael Z. Un estudio prospectivo comparativo del régimen
convencional con administración crónica en dosis bajas de hormona folículo estimulante
para la anovulación asociada con el síndrome de ovario poliquístico. Fértil Esteril 1995;
63:729.
37. Hedon B, Hugues JN, Emperaire JC, et al. Un estudio prospectivo comparativo de una
dosis baja crónica versus un régimen de estimulación de la ovulación convencional
utilizando hormona estimulante del folículo humano recombinante en mujeres infértiles
anovulatorias. Hum Reprod 1998; 13:2688.
38. van Santbrink EJ, Donderwinkel PF, van Dessel TJ, Fauser BC. Inducción de la ovulación
con gonadotropinas mediante un régimen de dosis decreciente: experiencia clínica de un
solo centro en 82 pacientes. Hum Reprod 1995; 10:1048.
39. Imani B, Eijkemans MJ, Faessen GH, et al. Predicción del umbral individual de la hormona
folículo estimulante para la inducción de la ovulación con gonadotropinas en la
 infertilidad anovulatoria normogonadotrópica: un enfoque para aumentar la seguridad y
la eficiencia. Fértil Esteril 2002; 77:83.
40. Buvat J, Buvat-Herbaut M, Marcolin G, et al. Hormona folículo estimulante purificada en el
síndrome de ovario poliquístico: la administración lenta es más segura y eficaz. Fértil
Esteril 1989; 52:553.
41. Shoham Z, Patel A, Jacobs HS. Síndrome de ovario poliquístico: seguridad y eficacia de la
administración gradual y en dosis bajas de hormona folículo estimulante purificada. Fértil
Esteril 1991; 55:1051.
42. Calaf Alsina J, Ruiz Balda JA, Romeu Sarrió A, et al. Inducción de la ovulación con una dosis
inicial de 50 UI de hormona folículo estimulante recombinante en mujeres anovulatorias
del grupo II de la OMS: el estudio IO-50, un ensayo abierto, prospectivo, observacional y
multicéntrico. BJOG 2003; 110:1072.
43. Mulders AG, Eijkemans MJ, Imani B, Fauser BC. Predicción de posibilidades de éxito o
complicaciones en la inducción de la ovulación con gonadotropinas en la infertilidad
anovulatoria normogonadotrófica. Reprod Biomed en línea 2003; 7:170.
44. Mulders AG, Laven JS, Imani B, et al. Resultado de la FIV en infertilidad anovulatoria
(grupo 2 de la OMS), incluido el síndrome de ovario poliquístico, después de una
inducción de ovulación previa fallida. Reprod Biomed en línea 2003; 7:50.
45. Fauser BC, Devroey P, Macklon NS. Parto múltiple resultante de la estimulación ovárica
para el tratamiento de la subfertilidad. Lancet 2005; 365:1807.

46. Delvigne A, Rozenberg S. Epidemiología y prevención del síndrome de hiperestimulación

ovárica (SHO): una revisión. Actualización de Hum Reprod 2002; 8:559.
47. Delvigne A, Dubois M, Battheu B, et al. El síndrome de hiperestimulación ovárica en la
fertilización in vitro: un estudio multicéntrico belga. II. Análisis discriminante múltiple
para la predicción de riesgos. Hum Reproducción 1993; 8:1361.
48. Navot D, Relou A, Birkenfeld A, et al. Factores de riesgo y variables pronósticas en el
síndrome de hiperestimulación ovárica. Am J Obstet Gynecol 1988; 159:210.
49. Delvigne A. Simposio: Actualización sobre predicción y manejo del SHO. Epidemiología del
SHO. Reprod Biomed en línea 2009; 19:8.
50. Enskog A, Henriksson M, Unander M, et al. Estudio prospectivo de los parámetros clínicos
y de laboratorio de pacientes en las que se desarrolló síndrome de hiperestimulación
ovárica durante la hiperestimulación ovárica controlada para fertilización in vitro. Fértil
Esteril 1999; 71:808.
51. Lewis CG, Warnes GM, Wang XJ, Matthews CD. La incapacidad del índice de masa corporal
o del peso corporal para influir notablemente en la respuesta a la hiperestimulación
ovárica en mujeres con ciclos normales. Fértil Esteril 1990; 53:1097.
52. Nugent D, Vandekerckhove P, Hughes E, et al. Terapia con gonadotropinas para la
inducción de la ovulación en la subfertilidad asociada con el síndrome de ovario
poliquístico. Sistema de base de datos Cochrane Rev 2000; :CD000410.
53. Rizzuto I, Behrens RF, Smith LA. Riesgo de cáncer de ovario en mujeres tratadas con
fármacos estimulantes de los ovarios para la infertilidad. Revisión del sistema de base de
datos Cochrane 2019; 6:CD008215.
54. Reigstad MM, Storeng R, Myklebust TÅ, et al. Riesgo de cáncer en mujeres tratadas con
medicamentos para la fertilidad según el estado de paridad: un estudio de cohorte
basado en registros. Biomarcadores de epidemiol del cáncer anterior a 2017; 26:953.
55. Rossing MA, Daling JR, Weiss NS, et al. Tumores de ovario en una cohorte de mujeres
infértiles. N Engl J Med 1994; 331:771.
56. Shushan A, Paltiel O, Iscovich J, et al. Gonadotropina menopáusica humana y el riesgo de
cáncer epitelial de ovario. Fértil Esteril 1996; 65:13.
57. Ness RB, Cramer DW, Goodman MT, et al. Infertilidad, medicamentos para la fertilidad y
cáncer de ovario: un análisis conjunto de estudios de casos y controles. Am J Epidemiol
2002; 155:217.
58. Bristow RE, Karlan BY. Inducción de la ovulación, infertilidad y riesgo de cáncer de ovario.
Fértil Esteril 1996; 66:499.
59. Venn A, Watson L, Bruinsma F, et al. Riesgo de cáncer después del uso de medicamentos
para la fertilidad con fertilización in vitro. Lanceta 1999; 354:1586.

60. Modan B, Ron E, Lerner-Geva L, et al. Incidencia de cáncer en una cohorte de mujeres
infértiles. Am J Epidemiol 1998; 147:1038.
61. Calderón-Margalit R, Friedlander Y, Yanetz R, et al. Riesgo de cáncer tras la exposición a
tratamientos para la inducción de la ovulación. Am J Epidemiol 2009; 169:365.
62. Kashyap S, Moher D, Fung MF, Rosenwaks Z. Tecnología de reproducción asistida y la
incidencia del cáncer de ovario: un metanálisis. Obstet Gynecol 2004; 103:785.
63. Brinton LA, Lamb EJ, Moghissi KS, et al. Riesgo de cáncer de ovario tras el uso de
fármacos estimulantes de la ovulación. Obstet Gynecol 2004; 103:1194.
64. Brinton LA, Lamb EJ, Moghissi KS, et al. Riesgo de cáncer de ovario asociado con diversas
causas de infertilidad. Fértil Esteril 2004; 82:405.
65. Rizzuto I, Behrens RF, Smith LA. Riesgo de cáncer de ovario en mujeres tratadas con
fármacos estimulantes de los ovarios para la infertilidad. Sistema de base de datos
Cochrane Rev 2013; :CD008215.
66. Rodríguez C, Tatham LM, Calle EE, et al. Infertilidad y riesgo de cáncer de ovario fatal en
una cohorte prospectiva de mujeres estadounidenses. Control de las causas del cáncer
1998; 9:645.
67. Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos. Manejo de la infertilidad causada por disf
unción ovulatoria. Boletín de práctica ACOG n.° 34. Colegio Americano de Obstetras y Gin
ecólogos, Washington, DC 2002.
68. Whittemore AS, Harris R, Itnyre J. Características relacionadas con el riesgo de cáncer de
ovario: análisis colaborativo de 12 estudios de casos y controles en EE. UU. IV. La
patogénesis del cáncer epitelial de ovario. Grupo Colaborativo de Cáncer de Ovario. Am J
Epidemiol 1992; 136:1212.

69. Rossing MA, Tang MT, Flagg EW, et al. Un estudio de casos y controles de cáncer de ovario
en relación con la infertilidad y el uso de fármacos inductores de la ovulación. Am J
Epidemiol 2004; 160:1070.

70. Ricci E, Parazzini F, Negri E, et al. Medicamentos para la fertilidad y el riesgo de cáncer de
mama. Hum Reprod 1999; 14:1653.
71. Rossing MA, Daling JR, Weiss NS, et al. Riesgo de cáncer de mama en una cohorte de
mujeres infértiles. Gynecol Oncol 1996; 60:3.
72. Doyle P, Maconochie N, Beral V, et al. Incidencia de cáncer después del tratamiento de la
infertilidad en una clínica del Reino Unido. Hum Reproducción 2002; 17:2209.
73. Brinton LA, Scoccia B, Moghissi KS, et al. Riesgo de cáncer de mama asociado con
medicamentos estimulantes de la ovulación. Hum Reproducción 2004; 19:2005.
74. Gauthier E, Paoletti X, Clavel-Chapelon F, grupo E3N. Riesgo de cáncer de mama asociado
con el tratamiento de la infertilidad: resultados del estudio de cohorte francés E3N. Hum
Reproducción 2004; 19:2216.
75. Burkman RT, Tang MT, Malone KE, et al. Medicamentos para la infertilidad y el riesgo de
cáncer de mama: hallazgos del Estudio sobre experiencias reproductivas y
anticonceptivas de las mujeres del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo
Humano. Fértil Esteril 2003; 79:844.
76. Terry KL, Willett WC, Rich-Edwards JW, Michels KB. Un estudio prospectivo de infertilidad
debida a trastornos ovulatorios, inducción de la ovulación e incidencia de cáncer de
mama. Arch Intern Med 2006; 166:2484.
77. Fei C, Deroo LA, Sandler DP, Weinberg CR. Medicamentos para la fertilidad y cáncer de
mama de aparición temprana: resultados del Estudio de las Dos Hermanas. J Natl Cancer
Inst 2012; 104:1021.
78. Lope V, Fernández de Larrea N, Pérez-Gómez B, et al. Factores menstruales y
reproductivos y riesgo de cáncer gástrico y colorrectal en España. PLoS One 2016;
11:e0164620.
79. Luan NN, Wu L, Gong TT, et al. Reducción no lineal del riesgo de cáncer colorrectal
mediante el uso de anticonceptivos orales: un metanálisis de estudios epidemiológicos.
Control de las causas del cáncer 2015; 26:65.
 80. Lin KJ, Cheung WY, Lai JY, Giovannucci EL. El efecto de la terapia con estrógenos versus la
terapia combinada de estrógenos y progestágenos sobre el riesgo de cáncer colorrectal.
Int J Cáncer 2012; 130:419.
81. Møller M, Kjær SK, Lindquist S, et al. Riesgo de cáncer colorrectal después del uso de
medicamentos para la fertilidad: resultados de una gran cohorte poblacional danesa de
mujeres con infertilidad. Fértil Esteril 2022; 118:738.
82. Althuis MD, Scoccia B, Lamb EJ, et al. Riesgo de melanoma, cáncer de tiroides, cuello
uterino y colon después del uso de medicamentos para la fertilidad. Am J Obstet Gynecol
2005; 193:668.
83. Brinton LA, Krüger Kjaer S, Thomsen BL, et al. Riesgo de tumores infantiles después del
tratamiento con fármacos estimulantes de la ovulación. Fértil Esteril 2004; 81:1083.
Tema 7407 Versión 34.0
GRÁFICOS

Criterios de la reunión de consenso de Rotterdam para la definición de SOP

2 de 3 de los siguientes:

1. Oligo y/o anovulación

2. Signos clínicos y/o bioquímicos de hiperandrogenismo

3. Ovarios poliquísticos

SOP: síndrome de ovario poliquístico.

Datos de: Grupo de taller de consenso sobre SOP patrocinado por ESHRE/ASRM de Rotterdam. Consenso revisado de 2003
sobre criterios de diagnóstico y riesgos para la salud a largo plazo relacionados con el síndrome de ovario poliquístico
(SOP). Hum Reproducción 2004; 19:41.

Gráfico 54308 Versión 2.0

Principales causas de insuficiencia ovárica primaria (insuficiencia ovárica
prematura) en mujeres

Atresia folicular acelerada

Defectos genéticos

Anomalías del cariotipo (deleciones y translocaciones del cromosoma X, incluido el

síndrome de Turner)
Mutaciones genéticas autosómicas que afectan la meiosis, la transcripción o la traducción.
Mutaciones genéticas autosómicas que afectan el metabolismo (galactosemia, función
mitocondrial)
Trastornos de expansión repetida (FMR1)

Toxinas ováricas

Medicamentos quimioterapéuticos (especialmente agentes alquilantes)

Radiación
Paperas o infección por citomegalovirus

Lesión autoinmune

Aislado o parte de síndromes autoinmunes poliglandulares.

Estimulación folicular anormal

Moduladores intraováricos

BMP15

Defectos de enzimas esteroidogénicas

Deficiencia de CYP17, mutación StAR

Mutaciones del gen aromatasa

Función del receptor de gonadotropina

Mutaciones del receptor de FSH

Mutaciones del gen de la subunidad alfa Gs
Desarrollo gonadal y suprarrenal – NR5A1

FSH: hormona folículo estimulante.

Gráfico 74029 Versión 6.0

Desarrollo del folículo humano

Representación esquemática del desarrollo del folículo humano

durante la fase folicular del ciclo menstrual. Hay dos eventos
principales en este proceso: aumento de la sensibilidad de un
folículo en maduración y selección de un único folículo dominante.
En los ciclos espontáneos, esto se logra al comienzo del ciclo
mediante un aumento transitorio de las concentraciones séricas de
FSH por encima de algún valor umbral; luego las concentraciones
disminuyen, impidiendo que más de un folículo experimente un
desarrollo preovulatorio.

E2: estradiol; FSH: hormona folículo estimulante.

Fauser, BC, Van Hevsdeau, AM, et al. Manipulación de la función ovárica humana:
conceptos fisiológicos y consecuencias clínicas. Endocr Rev 1997; 18:71.

Gráfico 61116 Versión 2.0

Enfoque de varios pasos para el tratamiento de la infertilidad anovulatoria
asociada con el síndrome de ovario poliquístico

Riesgo de embarazo
Tratamiento Costo
múltiple

Primera Pérdida de peso por índice Bajo No aumentado

linea de masa corporal alto

Primera Letrozol (alternativa: citrato Bajo Bajo

linea de clomifeno)

Segunda Inyecciones de hormona Alto Alto, incluye múltiplos de

linea estimulante del folículo orden superior

Segunda perforación ovárica Alto No aumentado

linea

Tercera Fertilización in vitro Muy alto Alto pero reducible con

linea transferencia de un solo
embrión

Gráfico 56718 Versión 12.0

Tratamiento con inhibidores de la aromatasa.

Citrato de clomifeno: (Día 5) La administración de CC desde los días

3 a 7 da como resultado el agotamiento del RE a nivel de la hipófisis
y el hipotálamo mediobasal. Como resultado, la retroalimentación
negativa de estrógenos a nivel central se interrumpe y la secreción
de FSH aumenta en la hipófisis anterior, lo que conduce a un
crecimiento folicular múltiple. (Día 10) En la fase folicular tardía,
debido a la retención prolongada de CC en el tejido, continúa
habiendo agotamiento del RE a nivel central y el aumento de la
secreción de E2 del ovario no es capaz de generar una
retroalimentación negativa normal sobre la FSH. El resultado es un
crecimiento de folículos dominantes múltiples y una ovulación
múltiple.

Inhibidor de aromatasa: (Día 5) La administración de un IA durante

3 a 7 días da como resultado la supresión de la secreción ovárica de
E2 y la reducción de la retroalimentación negativa de estrógenos en
la hipófisis y el hipotálamo mediobasal. El aumento de la secreción
de FSH por parte de la hipófisis anterior da como resultado la
estimulación del crecimiento ovárico múltiple. (Día 10) Más adelante
en la fase folicular, el efecto de la IA se reduce y los niveles de E2
aumentan como resultado del crecimiento folicular. Debido a que
los AI no afectan centralmente a los RE, los niveles elevados de E2
dan como resultado una retroalimentación negativa normal sobre la
secreción de FSH y los folículos de tamaño menor que el dominante
sufren atresia, con la consiguiente ovulación monofolicular en la
mayoría de los casos.

CC: citrato de clomifeno; RE: receptor de estrógenos; FSH: hormona

folículo estimulante; E2: estradiol; AI: inhibidor de la aromatasa.

Gráfico 81745 Versión 6.0

Nacido vivo después del citrato de clomifeno

Un nomograma de dos pasos que predice las posibilidades de nacimiento vivo

después del citrato de clomifeno sobre la base de las características de detección
iniciales.

IMC: índice de masa corporal; FAI: índice de andrógenos libres; T: testosterona; SHBG:
globulina fijadora de hormonas sexuales.

Reproducido con autorización de: Imani, B, Eijkemans, MJ, te Velde, ER, et al. Un nomograma para predecir
la probabilidad de nacimiento vivo después de la inducción de la ovulación con citrato de clomifeno en la
infertilidad oligoamenorreica normogonadotrópica. Fértil Esteril 2002; 77:91. Copyright © 2002 Sociedad
Estadounidense de Medicina Reproductiva.

Gráfico 81180 Versión 2.0

Los fármacos agonistas de la dopamina reducen las
concentraciones séricas de prolactina en el adenoma
lactotropo (prolactinoma)

Concentraciones séricas de prolactina en mujeres con amenorrea

hiperprolactinémica tratadas con bromocriptina y cabergolina. Ambos
fármacos redujeron las concentraciones séricas de prolactina al rango
normal (el límite superior normal es 20 mcg/L).

Datos de: Webster J, Piscitelli MD, Polli A, et al. Una comparación de cabergolina y
bromocriptina en el tratamiento de la amenorrea hiperprolactinémica. Grupo de
estudio comparativo de cabergolina. N Engl J Med 1994; 331:904.

Gráfico 72539 Versión 5.0

Tasas aproximadas de ovulación y embarazo después de la inducción de la
ovulación

Tasa de ovulación, Tasa acumulada de

Tratamiento
porcentaje embarazo, porcentaje

clomifeno 80 50

gonadotropinas 72 50

GnRH pulsátil* 90 80
¶
Agonistas de la dopamina 80 70

GnRH: hormona liberadora de gonadotropinas; QUIÉN: Organización Mundial de la Salud.

* Indicado sólo para mujeres con anovulación hipogonadal hipogonadotrópica (clase 1 de la OMS).

¶ Indicado sólo para mujeres con anovulación inducida por hiperprolactinemia.

Gráfico 68772 Versión 3.0

Importancia del patrón de secreción de GnRH

Concentraciones séricas de LH y FSH en una mona ovariectomizada.

La administración pulsátil (durante seis minutos cada hora) de GnRH
mantiene las concentraciones séricas de FSH y LH. En comparación,
una infusión continua de GnRH (panel central) conduce a una
supresión rápida y reversible de la liberación de LH y FSH.

FSH: hormona folículo estimulante; GnRH: hormona liberadora de

gonadotropinas; LH: hormona luteinizante.

Datos de: Belchetz PE, Plant TM, Nakai Y, et al. Respuestas hipofisarias a la
administración continua e intermitente de la hormona liberadora de gonadotropina
hipoftalámica. Ciencia 1978; 202:631.

Gráfico 51212 Versión 3.0

Umbral de FSH y desarrollo folicular.

El aumento entre ciclos de las concentraciones séricas de FSH

supera el umbral para el reclutamiento de folículos para un mayor
desarrollo. El número de folículos reclutados está determinado por
el tiempo ("ventana") en el que la FSH sérica está por encima del
umbral en el que se produce el reclutamiento.

FSH: hormona folículo estimulante.

Gráfico 60133 Versión 2.0

Protocolo intensivo para la inducción de la
ovulación.

Representación esquemática del protocolo gradual de administración

de gonadotropinas en dosis bajas para la inducción de la ovulación.
La dosis inicial subcutánea o intramuscular de FSH es de 37,5 a 75
UI/día; la dosis se aumenta sólo si, después de 14 días, no se
documenta respuesta en la ecografía ni en la monitorización del
estradiol sérico. Luego se administran incrementos de 37,5 UI a
intervalos semanales hasta un máximo de 225 UI/día. La detección de
una respuesta ovárica es una indicación para continuar con la dosis
actual hasta que se pueda administrar hCG para estimular la
ovulación.

FSH: hormona folículo estimulante; hCG: gonadotropina coriónica

humana; UI: unidades internacionales.

Gráfico 58611 Versión 2.0

Tasa única acumulada

Tasa acumulada de embarazos que resultaron en nacimientos únicos

vivos de una serie consecutiva de 240 mujeres infértiles, anovulatorias y
normogonadotróficas sometidas a inducción de la ovulación clásica
(citrato de clomifeno como primera terapia, seguida de FSH como
terapia de segunda línea si es necesario), calculada mediante el método
de Kaplan-Meier, con Intervalo de confianza del 95 por ciento.

FSH: hormona folículo estimulante.

Eijkemans, MJ, Imani, B, Mulders, AG, et al. Alta tasa de nacidos vivos únicos después de la
inducción de la ovulación clásica en la infertilidad anovulatoria normogonadotrófica
(OMS 2). Hum Reproducción 2003; 18:2357.

Gráfico 66367 Versión 2.0

Divulgaciones del colaborador
Bart CJM Fauser, MD, PhD Beca/Investigación/Apoyo para ensayos clínicos: ZonMw [SOP,
complicaciones del embarazo]. Consejos consultores/asesores: Celmatix [salud ovárica]; COGI
[copresidente del Congreso y director del curso]; Ferring Pharmaceuticals Inc [Infertilidad]; Gedeon
Richter [ginecología endocrina]; Myovant Sciences Ltd [Ginecología benigna]. Todas las relaciones
financieras relevantes enumeradas han sido mitigadas. Robert L Barbieri, MD No hay relaciones
financieras relevantes con empresas no elegibles para revelar. William F Crowley, Jr, MD Propiedad de
acciones/opciones sobre acciones: Dare Bioscience [Endocrinología]. Consejos consultores/asesores:
Dare Bioscience [Endocrinología]. Todas las relaciones financieras relevantes enumeradas han sido
mitigadas. Kathryn A Martin, MD No hay relaciones financieras relevantes con empresas no elegibles
para revelar.

El grupo editorial revisa las divulgaciones de los contribuyentes para detectar conflictos de intereses.
Cuando se encuentran, estos se abordan mediante un proceso de revisión de varios niveles y mediante
requisitos de referencias que se deben proporcionar para respaldar el contenido. Se requiere que todos
los autores tengan contenido con las referencias adecuadas y deben cumplir con los estándares de
evidencia de UpToDate.

Política de conflicto de intereses