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Contenido

abreviaturas xvii

PARTE 1 Principios generales 1

1 Virología: cómo empezó todo 3

1. Introducción 3

2 Cómo se descubrieron los virus 4

3 Cómo se cultivaron en el laboratorio 4

4 tamaños y formas 4

5 replicación 5

6 El control de las enfermedades virales 5

7. Conclusiones 5

2 Propiedades generales de los virus 7

1. Introducción 7

2 La arquitectura de los virus 8

3 Clasificación de los virus 14

4 La nomenclatura de los virus 15

5 La gama de enfermedades causadas por virus 15

6 recordatorios dieciséis

3 Replicación viral y genética 19

1. Introducción 19

2 La biología molecular de la célula de mamífero 19

3 Infección por virus y replicación en una célula huésped 20

4 Ensamblaje del virus, liberación de la célula huésped y maduración 26

5 Variación genética de virus 27

6 recordatorios 27

4 Cómo los virus causan enfermedades 29

1. Introducción 29

2 Factores virales: patogenicidad y virulencia 29

3 Interacciones entre virus y células huésped 30

4 La propagación de virus en el huésped 31

5 Patrones de enfermedad 37

6 Eliminación de virus del huésped 38

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84x Contenido Infecciones específicas

7 ¿Qué tan infeccioso es un virus? 38

8 recordatorios 38

5 Resistencia a las infecciones por virus 39

1 Introducción: inmunidad innata y adaptativa 39

2 Factores generales en la resistencia 40

3 Defensas locales no específicas 41

4 El sistema inmunológico adaptativo 43

5 Células T e inmunidad mediada por células 46

6 Respuestas inmunes dañinas 48

7 Resistencia y recuperación 49

8 recordatorios 49

6 Virus y cáncer en humanos 51

1 nota histórica 51

2 Características generales de la oncogénesis viral 53

3 oncogenes virales 54

4 oncogenes celulares 55

5 mecanismos indirectos 56

6 Virus implicados en cánceres de humanos 56

7 recordatorios 57

7 Los virus y la comunidad 59

1. Introducción 59

2 Definiciones 59

3 ¿Para qué sirve la epidemiología? 60

4 métodos epidemiológicos 60

5 Epidemiología serológica 61

6 Factores en la propagación de infecciones virales 62

7 Inmunidad colectiva 63

8 Infecciones adquiridas en hospitales (HAI) sesenta y cinco

9 La periodicidad de las epidemias 66

10 Medidas de control 67

11 recordatorios 68

PARTE 2 Infecciones especiales 69

8 Infecciones del tracto respiratorio superior y de los ojos por adenovirus, coronavirus
(incluido el SARS CoV) y rinovirus 71
1. Introducción 71

2 adenovirus 71

3 coronavirus 73

4 Síndrome respiratorio agudo severo (SRAS) 75

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Contenido xi

5 rinovirus 76

6 recordatorios 77

9 Infecciones infantiles causadas por paramixovirus 79

1. Introducción 79

2 Propiedades de los Paramyxoviridae 79

3 Aspectos clínicos y patológicos de las infecciones por paramixovirus 81

4 recordatorios 85

10 Orthomixovirus e influenza 87
1. Introducción 87

2 Propiedades de los ortomixovirus 87

3 Aspectos clínicos y patológicos 92

4 Prevención y cura 93

5 recordatorios 94

11 Virus de la gastroenteritis 97
1. Introducción 97

2 rotavirus 97

3 adenovirus 100

4 calicivirus 100

5 astrovirus 101

6 Diagnóstico de laboratorio 101

7 recordatorios 102

12 Rubéola: infecciones posnatales 103

1. Introducción 103

2 Propiedades del virus 103

3 Aspectos clínicos y patológicos 103

4 recordatorios 106

13 Parvovirus 107
1. Introducción 107

2 Propiedades de los virus 107

3 Aspectos clínicos y patológicos 108

4 recordatorios 109

14 poxvirus 111
1. Introducción 111

2 Propiedades de los virus 111

3 Aspectos clínicos y patológicos de la viruela 113

4 Otras infecciones por poxvirus 117

5 recordatorios 118
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Contenido xii

15 Papovavirus 119
1. Introducción 119

2 Propiedades de los virus 119

3 Aspectos clínicos y patológicos de las infecciones por papilomavirus 121

4 Aspectos clínicos y patológicos de las infecciones por poliomavirus 124

5 recordatorios 126

16 Poliomielitis y otras infecciones por picornavirus 127

1 Propiedades de los virus 127

2 Aspectos clínicos y patológicos 129

3 Medidas de control 136
4 recordatorios 136

17 Los herpesvirus: propiedades generales 137

1 Clasificación 137

2 Morfología 137
3 genoma 138

4 polipéptidos 138

5 antígenos 138

6 replicación 139
7 recordatorios 139

18 Los alfaherpesvirus: herpes simple y varicela-zoster 141

1 virus del herpes simple 141
2 Virus varicela-zóster 146

3 Herpesvirus B 147
4 recordatorios 148

19 Los betaherpesvirus: citomegalovirus y herpesvirus humanos 6 y 7 149

1 citomegalovirus 149

2 Herpesvirus humanos tipos 6 y 7 151

3 recordatorios 152

20 Los herpesvirus gamma: virus de Epstein-Barr y virus de Kaposi

herpesvirus asociado a sarcoma 153
1 Virus de Epstein-Barr 153

2 Herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi (herpesvirus humano 8) 156

3 recordatorios 156

21 Introducción a los virus de la hepatitis 159

1 Hepatitis A 160

2 Hepatitis B y deltavirus 160

3 Hepatitis C 160

4 Otros virus de la hepatitis 160

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Contenido xiii

22 Los virus de la hepatitis B y delta transmitidos por la sangre 161

1 Propiedades del virus de la hepatitis B 161

2 Aspectos clínicos y patológicos de las infecciones por el virus de la hepatitis B 163

3 Propiedades del virus delta 169

4 Aspectos clínicos y patológicos de las infecciones por el virus de la hepatitis delta 170

5 recordatorios 170

23 Los virus de la hepatitis entérica A y E 171

1 Propiedades del virus de la hepatitis A 171

2 Aspectos clínicos y patológicos de las infecciones por el virus de la hepatitis A 172

3 recordatorios 173

4 Propiedades del virus de la hepatitis E 173

5 Aspectos clínicos y patológicos de las infecciones por el virus de la hepatitis E 173

6 recordatorios 173

24 Los flavivirus de la hepatitis transmitidos por la sangre 175

1 Propiedades del virus de la hepatitis C 175

2 Aspectos clínicos y patológicos de las infecciones por el virus de la hepatitis C 176

3 Los virus de la VBG 177

4 recordatorios 178

25 Retrovirus y SIDA 179

1. Introducción 179

2 Propiedades del VIH 180

3 Aspectos clínicos y patológicos del VIH 183

4 El descubrimiento de los otros retrovirus humanos: HTLV-I y HTLV-II 187

5 recordatorios 188

26 Lyssavirus y rabia 189

1. Introducción 189

2 Propiedades del virus 189

3 Aspectos clínicos y patológicos 190

4 recordatorios 194

27 Virus transmitidos por artrópodos 195

1. Introducción 195

2 Propiedades de los virus 196

3 Aspectos clínicos y patológicos de las infecciones por arbovirus 197

4 recordatorios 203

28 Infecciones exóticas y peligrosas: filovirus, arenavirus y hantavirus 205

1. Introducción 205

2 filovirus 206

3 arenavirus 208

4 hantavirus 211
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Contenido xiv

5 categorías de riesgo 213

6 recordatorios 213

29 Priones y encefalopatías espongiformes 215

1 enfermedades priónicas 215

2 ¿Qué son los priones? 217

3 Patogenia y patología 218

4 Diagnóstico de laboratorio 218

5 Medidas de seguridad 218

6 El gran brote de encefalopatía espongiforme bovina 219

7 recordatorios 220

PARTE 3 Síndromes especiales 221

30 Enfermedades virales del sistema nervioso central 223

1 Infecciones agudas (Grupo 1) 224

2 Síndromes agudos posteriores a la exposición (Grupo 2) 226

3 Infecciones crónicas (Grupo 3) 227

4 Diagnóstico de laboratorio 227

5 recordatorios 228

31 Infecciones intrauterinas y perinatales 229

1 Patogenia 229

2 inmunidad fetal 230

3 Infecciones específicas 231

4 recordatorios 237

32 Infecciones virales en pacientes con inmunidad defectuosa 239

1. Introducción 239

2 Inmunodeficiencias primarias 239

3 Inmunodeficiencias adquiridas secundarias a otras enfermedades y su tratamiento 241

4 Algunos problemas especiales 241

5 Diagnóstico y tratamiento 244

6 recordatorios 244

33 Infecciones respiratorias 247

34 Infecciones virales de transmisión sexual 249

35 Infecciones virales resurgentes y emergentes 253

1. Introducción 253

2 Factores que favorecen el resurgimiento de viejos enemigos 254

3 La aparición de nuevos enemigos 255

4 recordatorios 256
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Contenido xiv

PARTE 4 Aspectos prácticos 257

36 El diagnóstico de laboratorio de las infecciones virales 259

1. Introducción 259

2 Recolección y envío de especímenes clínicos al laboratorio 260

3 Métodos de diagnóstico rápido 260

4 Aislamiento de virus en cultivos celulares 264

5 Detección de anticuerpos antivirales 266

6 recordatorios 267

37 Control de enfermedades virales por inmunización 269

1 La tecnología y los aspectos prácticos de la producción y el desarrollo de vacunas contra virus 269

2 Vacunas contra virus y salud pública 272

3 inmunización pasiva 274

4 Nuevos enfoques para el desarrollo de vacunas 274

5 recordatorios 275

38 Quimioterapia antiviral 277

1 Puntos de acción de los antivirales en el ciclo de vida del virus 277

2 El uso de antivirales: consideraciones generales 278

3 infecciones por herpes 280

4 gripe 281

5 infecciones por VIH 281

6 interferones 283

7 El futuro 283

8 recordatorios 284

Apéndices 285

A Precauciones de seguridad: códigos de práctica, desinfección y esterilización 287

1. Introducción 287

2 La fase clínica 287

3 La fase de laboratorio 288

4 Lectura adicional 289

B Infecciones virales notificables en el Reino Unido 291

C Sugerencias para lecturas adicionales 293

Virología general 293

Inmunología 293

Índice 295
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abreviaturas

Aunque las abreviaturas se definen en el texto en la primera mención, aquí se FITC isotiocianato de fluoresceína

proporciona una lista completa para facilitar la referencia. GSSD Enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker

HA hemaglutinina
ACV aciclovir
HAART tratamiento antirretroviral de gran actividad
SIDA síndrome de inmunodeficiencia adquirida TAMBIÉN
Mielopatía asociada a HTLV-I
APC célula presentadora de antígeno VHA virus de la hepatitis A
ARCO complejo relacionado con el SIDA
AgHBc antígeno central de la hepatitis B
ESO azidotimidina
AgHBe antígeno e de la hepatitis B
bADN ADN ramificado
AgHBs antígeno de superfície para la hepatitis B
licenciado en Derecho

Linfoma de Burkitt VHB virus de la hepatitis B

Naciones Unidas
transplante de médula osea CHC carcinoma hepatocelular
EEB La encefalopatía espongiforme bovina VHC virus de la hepatitis C
CD grupo de diferenciación HDCS virus de la cepa de células diploides humanas (del virus
Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades

Centros para el Control de Enfermedades (EE. UU.) de la rabia)

ADNc ADN complementario HDV deltavirus (virus de la hepatitis D)

FRENTE virus huérfano letal del embrión de pollo JUNTOS

virus de la hepatitis E

NIC neoplasia intraepitelial cervical HFRS fiebre hemorrágica con síndrome renal

CEI Comunidad de Estados Independientes (antigua URSS) VHG virus de la hepatitis G

HHV virus del herpes humano

ECJ Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob HOLA

inhibición de la hemaglutinación

ECJnv nueva variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob VIH virus de inmunodeficiencia humana

CMI inmunidad mediada por células HLA antígeno leucocitario humano
CMV citomegalovirus HNIG inmunoglobulina humana normal
SNC sistema nervioso central HPS síndrome pulmonar por hantavirus
CPE efecto citopático VPH virus del papiloma humano
LCR fluido cerebroespinal Su Alteza Real
inmunoglobulina antirrábica humana
D&V diarrea y vómitos VHS virus del herpes simple
ddl didanosina
HTLV virus de la leucemia de células T humana

DHSS síndrome de shock hemorrágico por dengue HuCV calicivirus humano

ADN ácido desoxirribonucleico de ICAM molécula de adhesión intercelular

ds doble cadena (ácido nucleico) ICTV Comité Internacional de Taxonomía de

EE. UU.
antígeno temprano (de EBV) virus

EBNA Antígeno nuclear de Epstein-Barr (virus) IDDM diabetes mellitus insulinodependiente

VEB Virus de Epstein Barr IEM microscopía inmunoelectrónica

ELISA ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas IFN interferón

EN microscopio electrónico, microscopía LA interleucina

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xviii Abreviaturas

IPV vacuna inactivada contra la poliomielitis ARN ácido ribonucleico

kb kilobase ARNasa ribonucleasa

kbp pares de kilobases RNP ribonucleoproteína

kDa kilodalton RSV virus sincitial respiratorio

MCM virus de la coriomeningitis linfocítica RT la transcriptasa inversa

LTR repetición terminal larga SARS Síndrome respiratorio agudo severo

Antígeno de membrana detectado por linfocitos LYDMA (de EBV) snRNPs pequeñas partículas de ribonucleoproteína nuclear

HCH harina de carne y huesos (suplemento dietético para ganado) SRSV pequeño virus estructurado redondo

A MÍ encefalomielitis miálgica ss monocatenario (ácido nucleico)

CMH complejo mayor de histocompatibilidad ETS enfermedad de transmisión sexual

MMR sarampión-paperas-rubéola (vacuna) SV simio vacuolación (virus)

parlamentario
célula fagocítica mononuclear Taq Thermophilus aquaticus (polimerasa)

MRC Consejo de Investigación Médica (Reino Unido) tc célula T citotóxica

ARNm ARN mensajero Tdh célula de hipersensibilidad retardada

ESO neuraminidasa el Célula T colaboradora

NANB Asesino natural de la hepatitis conocimientos tradicionales

timidina quinasa

etc. no A, no B (célula) TNF factor de necrosis tumoral

PNJ el carcinoma nasofaríngeo t sensibles a la temperatura (mutantes)

NS no estructural ts Célula T supresora

NS1 proteína no estructural 1 EET encefalopatía espongiforme transmisible

ntr regiones no traducidas TSP paraparesia espástica tropical

OPV vacuna antipoliomielítica oral (atenuada) SOLO antígeno de la cápside viral de neoplasia

ORF marco de lectura abierto ACV intraepitelial vaginal (de EBV)

PCR reacción en cadena de la polimerasa AGUA Encefalitis equina venezolana

PHLS Servicio de laboratorio de salud pública (Reino Unido) VENIR neoplasia intraepitelial vulvar

LMP leucoencefalopatía multifocal progresiva partícula infecciosa VSV virus de la estomatitis vesicular

PrP proteica (prion) VZV virus de la varicela zoster

PrPC PrP celular normal OMS Organización Mundial de la Salud

PrPSc PrP tipo scrapie YF fiebre amarilla

RÍA radioinmunoensayo ZIG inmunoglobulina zoster

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Parte 1

Principios
generales

1 Virología: cómo empezó todo 3

2 Propiedades generales de los virus 7

3 Replicación viral y genética 19

4 Cómo los virus causan enfermedades 29

5 Resistencia a las infecciones por virus 39

6 Virus y cáncer en humanos 51

7 Los virus y la comunidad 59

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Virología: cómo empezó todo
1 Introducción 3
2 Cómo se descubrieron los virus 4
3 Cómo se cultivaron en el laboratorio 4
4 Tamaños y formas 4
5 Replicación 5
6El control de las enfermedades virales 5
7 Conclusiones 5
Capítulo 1
La historia es más o menos una tontería.
Enrique Ford (1863-1947)
1. Introducción
Aunque no muchos estarían totalmente de acuerdo con el desprecio del
pasado por parte del gran industrial, ciertamente hay una tendencia entre
los estudiantes de ciencia de hoy en día a considerar la historia de sus
materias como una pérdida de tiempo. Dado el gran volumen de material
que tiene que ser absorbido, digerido y regurgitado en los exámenes, este
sentimiento es comprensible; pero es una lástima, porque la historia,
especialmente la de la virología, proporciona no solo un relato fascinante
de los desarrollos tecnológicos en microbiología, sino también el desafío
intelectual de pensar cómo comenzó la vida.
Los virus no dejan fósiles, y nuestras opiniones sobre su origen deben
basarse en las pistas más débiles; el resto es en la actualidad
especulación, basada principalmente en nuestro conocimiento del
comportamiento de los virus, bacterias y células actuales, pero influenciado
a veces por ideas individuales de religión e incluso cosmología. Por
ejemplo, algunos creen que los virus, como todas las demás formas de
vida, fueron creados divinamente, y otros que se originaron en los cometas
o en otros lugares del espacio exterior. Sin embargo, la mayoría de la
gente probablemente adoptaría el enfoque intuitivo de que los organismos
simples precedieron a los más complicados y que las bacterias
evolucionaron a partir de lo que alguna vez fueron moléculas
autorreplicantes de vida libre que se asemejan a los virus de hoy. Sin
embargo, este argumento superficialmente atractivo ignora el hecho de
que los virus modernos tienen un requisito absoluto de células vivas en
las que multiplicarse y que, hasta donde sabemos, no existen moléculas orgánicas autorreplicantes de
Una noción alternativa es que los virus evolucionaron a partir de
componentes celulares (ácidos nucleicos y proteínas) como agentes
semiindependientes capaces de replicarse solo explotando la energía y la
maquinaria reproductiva de las células de organismos superiores.
Los científicos pueden especular infinitamente sobre tales teorías, y
algunos se han sentido estimulados a probarlas en el laboratorio; otros
de nuevo están buscando pistas en meteoritos y en muestras tomadas
de Marte por sondas espaciales. Todos los hallazgos aún no son
concluyentes, por lo que debemos dejar este tema fascinante y echar un
vistazo a la historia más realista de cómo evolucionó la virología, en lugar
de los virus en sí. Muchos de los puntos de este capítulo introductorio se
tratan con más detalle más adelante en el libro.
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4 1 Principios generales

2 Cómo se descubrieron los virus El nuevo milenio está asistiendo a una gran expansión de las técnicas
moleculares para el estudio de los microorganismos. En particular, la

Como ciencia, la virología evolucionó más tarde que la bacteriología; capacidad de identificar, aislar, clonar y expresar secuencias de

esto no es sorprendente, porque el tamaño comparativamente grande nucleótidos específicas ha llevado a la identificación de virus hasta

de las bacterias las hizo visibles incluso con el simple microscopio ahora desconocidos que no pueden propagarse en el laboratorio

inventado por Antonie van Leeuwenhoek, un óptico holandés, quien en mediante métodos convencionales. El virus de la poliomielitis se ha

1673 describió por primera vez su apariencia. Sin embargo, no fue sino sintetizado como una entidad infecciosa en el laboratorio. El genoma del

hasta el siglo XIX que Louis Pasteur, Robert Koch y otros establecieron virus de la poliomielitis ahora se puede manipular a voluntad. Sin duda
estamos al borde de nuevos descubrimientos. Sin embargo, el último
las propiedades biológicas de bacterias y levaduras, primero como
causas de fermentación y putrefacción, y luego como causas de virus en ser descubierto (SARS) no fue identificado por primera vez por
biología molecular sino por cultivo celular más tradicional y EM.
enfermedades. Pero, aunque la naturaleza física de los virus no se
reveló por completo hasta la invención del microscopio electrónico (ME),
las infecciones que provocaban eran conocidas y temidas desde los
albores de la historia. En los capítulos 14 (fig. 14.2) y 16 (fig. 16.1) se 4 tamaños y formas
muestran dos ejemplos del antiguo Egipto.
La palabra latina virus significa 'líquido venenoso', y así les pareció a Los microscopios ópticos estaban muy avanzados a fines del siglo XIX

los primeros virólogos. En la última parte del siglo XIX, se dieron grandes y la apariencia de muchas bacterias (cocos, bastones, espirales, etc.)

pasos en el estudio de los microbios. En el laboratorio de Pasteur, ya era familiar. Además, la gran mayoría resultó ser mayor de 0,25 µm,

Charles Chamberland ideó un filtro que retendría incluso las bacterias
más pequeñas; a continuación, Iwanowski en Rusia y Beijerinck en
Holanda demostraron que una infección vegetal, el mosaico del tabaco,
podía transmitirse mediante extractos que habían pasado a través de
que es aproximadamente el límite de resolución del microscopio óptico,
por lo que era fácil de ver. Lo contrario ocurre con los virus, que son
más pequeños que este límite (Fig. 1.1). Los poxvirus son una excepción,
y es una rareza científica que, ya en 1886, John Buist, un microscopista

un filtro Chamberland y, por lo tanto, no podían contener bacterias. Poco escocés, haya visto y medido con precisión uno de ellos.
después, la fiebre aftosa del ganado también se transmitió a través de
filtrados libres de bacterias, y se descubrió que los agentes vivos, más Sin embargo, el estudio de las formas y tamaños (la morfología de los

pequeños que cualquier bacteria conocida pero capaces de multiplicarse, virus) tuvo que esperar a la llegada del EM en 1939. Mientras que el

podían causar una amplia gama de enfermedades en las plantas. y poder de resolución del microscopio convencional está limitado por la

animales longitud de onda de la luz, el EM no está sujeto a tal restricción,

funcionando como lo hace con un haz de electrones enfocado por
electroimanes. Es interesante que el primer virus que se identificó—

3 Cómo se cultivaron en el laboratorio

Muy rápidamente, Beijerinck se dio cuenta de que fuera lo que fuera lo e. coli
que causaba el mosaico del tabaco, solo crecería en células vivas y no virus de la viruela

podría cultivarse en los medios utilizados para las bacterias. En ese

momento, no había forma de cultivar células en el laboratorio, por lo que
todo el trabajo inicial sobre infecciones de virus tuvo que hacerse con
plantas o animales intactos. Así, Pasteur usó perros y conejos en el Rabdovirus

desarrollo de una vacuna contra la rabia, y conejos, terneros y ovejas

para trabajar en la vacuna contra la viruela. Pero, además de las
consideraciones humanitarias, para gran parte del trabajo experimental
el uso de animales es insatisfactorio debido a su costo y reproducibilidad, Herpesvirus
y los biólogos siempre han tratado de reemplazarlos por pruebas in vitro
(es decir, en el tubo de ensayo). Este objetivo se logró en 1928, cuando
se cultivó por primera vez un virus en suspensiones de tejido renal adenovirus
picado. Durante la década siguiente, se hizo un gran avance con la
propagación de muchos virus en el desarrollo de embriones de pollo,
pero el gran avance llegó con el descubrimiento de los antibióticos en
las décadas de 1940 y 1950. parvovirus

Hasta entonces, era muy difícil mantener los cultivos de células y tejidos
libres de contaminación con bacterias y mohos transportados por el aire,
pero la adición de antibióticos al medio de cultivo inhibió estos
contaminantes no deseados y permitió la manipulación de cultivos en la
mesa abierta.
1000nm
Fig. 1.1 Los tamaños comparativos de virus representativos.
Los virus se comparan con una bacteria típica (Escherichia coli).
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mosaico del tabaco— también fue el primero en ser visto bajo el EM, apareciendo
como partículas regulares en forma de varilla que miden alrededor de 25 × 300
nanómetros. (Un nanómetro (nm) es la unidad que se usa para expresar el
tamaño de los virus. Es 1/1000 de la unidad de micrómetro (µm) que se usa para
las bacterias). se desarrollaron métodos para medir los virus. Uno involucró el
paso de suspensiones a través de una serie de filtros con diámetros de poro
graduados con precisión; el tamaño del virus se determinó a partir del diámetro
de poro más pequeño a través del cual se podía filtrar; otra fue la centrifugación
de alta velocidad, mediante la cual se podía estimar el tamaño de los virus a
partir de sus características de sedimentación. Estos eran métodos bastante
buenos, pero finalmente fueron reemplazados por la técnica EM, menos
engorrosa y más precisa, que tenía la gran ventaja adicional de revelar las
formas de los virus; Pronto se descubrió que la morfología de casi todos ellos se
ajusta a uno de dos patrones básicos, esférico o helicoidal; estos términos se
explicarán con más detalle en el Capítulo 2.
5 replicación
Para reproducirse, las células bacterianas y todas las formas de vida superiores
deben sufrir algún tipo de fisión, un proceso complejo que involucra muchas
actividades bioquímicas sintéticas y de otro tipo mediadas por una batería de
enzimas, que termina en la división del material genético entre dos o más células
hijas. Los virus, con su tamaño diminuto y su estructura simple, no podrían
replicarse de esta manera. Pero, si no, ¿cómo? La respuesta a esta pregunta
resultó ser crucial para definir la diferencia fundamental entre los virus y todas
las demás formas de vida.
Una vez más, fue el virus del mosaico del tabaco el que brindó la primera
pista. En 1937, se demostró que este virus no solo consistía en proteínas, como
se pensó al principio, sino que también contenía ácido ribonucleico (ARN). Luego
se descubrió que otros virus contenían ácido desoxirribonucleico (ADN) en lugar
de ARN, y en 1944, Avery y sus colegas demostraron que la información genética
de una bacteria, el neumococo, estaba almacenada en su ADN. Ahora sabemos
que esto es cierto para todos los organismos desde las bacterias hacia arriba: los
virus son únicos en el sentido de que su material genético puede ser ADN o ARN;
de hecho, los virus de ARN superan en número a los que tienen ADN. En todos
los virus, el núcleo de ácido nucleico está rodeado por una capa exterior de
proteína que funciona como una capa protectora durante sus viajes de una célula
a otra.
El siguiente gran acontecimiento, que sentó las bases de todo el campo de la
biología molecular, fue la descripción de Watson y Crick en 1953 de la estructura
del ADN y de la forma en que se codifica la información genética en él. Incluso
este descubrimiento no respondió a la pregunta central de cómo se replican los
virus y, por lo tanto, pasan su información genética a las generaciones posteriores.
Los principales elementos de este complicado rompecabezas se resolvieron en
las décadas de 1940 y 1950, en gran parte como resultado del trabajo sobre virus.
1 Virología: cómo empezó todo 5
que infectan bacterias (bacteriófagos). El Capítulo 3 describe el proceso con más
detalle, pero en resumen, se encontró que, dentro de la célula, los virus usan
enzimas, ya sea codificadas en su propio ácido nucleico o proporcionadas por la
célula huésped, para transcribir y replicar su información genética; también hacen
uso de la maquinaria sintética de la célula huésped (por ejemplo, los ribosomas)
para producir los componentes proteicos de la progenie del virus. Algunos incluso
llevan la enzima a la célula.
Las modernas técnicas de virología molecular que permiten la disección y, de
hecho, la reconstrucción de genomas virales también pueden conducir al
desarrollo de pruebas de diagnóstico rápido. El genoma del nuevo virus del
SARS se secuenció en pocas semanas y se desarrolló una prueba de reacción
en cadena de la polimerasa (PCR) para un diagnóstico rápido.
6 El control de las enfermedades virales
La comprensión de la replicación viral trajo beneficios prácticos inmediatos en
forma de medicamentos antivirales. Los primeros de estos se descubrieron
mediante la detección aleatoria de compuestos que probablemente inhiben la
síntesis de ácido nucleico, algunos de los cuales demostraron ser muy exitosos
(por ejemplo, aciclovir (ACV), que actúa contra ciertos virus herpes, y una
variedad de medicamentos contra el virus de la inmunodeficiencia humana
(VIH). )). Con una comprensión más completa de cómo se replican los virus, este
enfoque está dando paso a la síntesis de fármacos 'a la medida' para atacar
varios puntos específicos del ciclo de replicación. Paralelamente, los avances en
la inmunología de las infecciones por virus están conduciendo al desarrollo de
vacunas cada vez más seguras y eficaces (ver Capítulo 37).
Algunos virus, como la vacuna de adenovirus y la encefalitis equina
venezolana (EEV), se están utilizando como vectores para llevar a las células
genes para vacunas de virus o para corregir fallas genéticas del huésped.
Sin embargo, la forma más potente de controlar los virus es nuestro propio
sistema inmunitario, y los descubrimientos recientes de interferencia de ARN
dentro de las células para bloquear los ARN mensajeros (ARNm) nos han
recordado el poder de nuestros propios cuerpos.
7. Conclusiones
En conclusión, la historia virológica se está haciendo mientras escribimos,
probablemente más rápido que en la mayoría de los otros temas biológicos.
Además de la propagación en cultivos celulares y EM, muchas técnicas altamente
sensibles, que implican la detección y el análisis de ácidos nucleicos y proteínas,
se están empleando en la caracterización de virus, sobre todo con fines de
diagnóstico. No solo salen a la luz constantemente nuevos virus, sino que
extrañas proteínas infecciosas con algunas propiedades similares a las de los
virus, los priones (partículas proteicas infecciosas, PrP), están, al aumentar
nuestra comprensión del mundo de los agentes infecciosos, haciendo estallar
nociones previas. que la información genética sólo puede transferirse a través
de ácidos nucleicos. Estos temas, y otros aspectos importantes de la virología,
se explorarán en los siguientes capítulos.
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Propiedades generales de los virus.
1 Introducción 7
2 La arquitectura de los virus 8
2.1 Componentes básicos de los virus
8 2.2 Simetría del virus 9 2.3 Genomas
del virus 10 2.4 Genoma del virus y
mapas de transcripción 12
3 Clasificación de los virus 14
4 La nomenclatura de los virus 15
5 La gama de enfermedades causadas por virus
15 5.1 Un poco de virología 'no humana' 15 5.2
Viroides 16
6 Recordatorios 16
Capítulo 2
1. Introducción
Los virus tienen las siguientes características:
• Son pequeños y retienen la infectividad después de pasar por
filtros lo suficientemente pequeños para contener bacterias (Fig. 1.1).
Las bacterias se miden en términos de micrómetros (µm), que son 10–6
de un metro. Para los virus, usamos el nanómetro (nm) como unidad,
que es mil veces más pequeño (es decir, 10–9 de un metro).
Los virus varían de aproximadamente 20 nm a 150 nm de diámetro.
• Dependen totalmente de las células vivas, ya sean eucariotas o procariotas,
para su replicación y existencia. Algunos virus poseen enzimas propias,
como la ARN polimerasa dependiente de ARN o la transcriptasa inversa
(RT), pero no pueden reproducir, amplificar y traducir en proteínas la
información de sus genomas sin la ayuda del andamiaje y la maquinaria
celular.
• Poseen una sola especie de ácido nucleico, ya sea ADN o
ARN.
• Tienen un componente, una proteína de unión al receptor, para
adjuntando o 'acoplando' a las células para que puedan requisarlas
como fábricas de producción de virus.
En los últimos años, la posibilidad de una nueva clase de agentes infecciosos
que no posean ácido nucleico ha sido investigada intensamente, en particular
por Stanley Prusiner, quien recibió el Premio Nobel por su trabajo. Estos
agentes, a los que denomina priones (partículas proteicas infecciosas),
parecen causar la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) y otras
encefalopatías espongiformes que afectan tanto a humanos como a animales.
Se describen en el Capítulo 29.
Los virus son a la vez subversivos y sutiles en sus operaciones; en cierto
modo, son el último punto final evolutivo. Han colonizado a la mayoría de los
seres vivos de este planeta, ya sean plantas, animales, insectos o bacterias.
Su pequeño tamaño y total dependencia de una célula huésped para la
replicación retrasó los estudios de virus hasta el siglo XX. Solo las técnicas
de EM, cultivo celular, centrifugación de alta velocidad y electroforesis de
genomas de ARN o ADN, y ahora la secuenciación de nucleótidos, permitieron
su caracterización detallada. Sorprendentemente, un gran paso adelante en
las técnicas de virología fue el descubrimiento de la penicilina y otros
antibióticos en las décadas de 1940 y 1950; ya que estos compuestos inhiben
bacterias pero no virus; su adición a los cultivos celulares minimizó el riesgo
de contaminación bacteriana y, por lo tanto, facilitó en gran medida la
propagación de virus en el laboratorio. Esto
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8 1 Principios generales

El avance fue brillantemente explotado por los ganadores del premio
Nobel, Enders, Weller y Robbins, quienes primero cultivaron y
estudiaron los virus de la poliomielitis, las paperas y el sarampión en
cultivos celulares; sus investigaciones abrieron la puerta a una
avalancha de descubrimientos sobre estos y otros virus, que aún está
cobrando impulso. Durante la década de 1980 salieron a la luz los virus
del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y nuevos virus de
la hepatitis y herpes; lo cierto es que quedan otros virus por descubrir.
En 2003 se descubrieron dos nuevos coronavirus humanos, uno de
ellos causante del SARS. Hoy en día, los biólogos moleculares suelen
encontrarlos por primera vez como nuevas secuencias de nucleótidos
en tejidos enfermos, en lugar de ser detectados por EM o crecimiento
en el laboratorio, pero el SARS fue la excepción a la regla. El año
pasado se construyó un virus, el polio, en un laboratorio a partir de
productos químicos comunes, y este año se reconstruyó el temido virus
de la gripe española mediante operaciones inversas.
2 La arquitectura de los virus
El conocimiento de la estructura de los virus es, por supuesto,
importante para su identificación; también nos ayuda a deducir muchas
propiedades potencialmente importantes de un virus en particular. A
modo de ejemplo, los procesos de unión y penetración de las células
y, posteriormente, la maduración y la liberación difieren mucho según
el virus posea una envoltura exterior que contenga lípidos. Dichos virus
envueltos tienden a provocar la fusión de las células huésped en algún
momento durante su entrada. Los virus sin esta envoltura tienden a
Ser más resistente al calor y a los detergentes. Por lo tanto, hay
importantes consecuencias prácticas del conocimiento sobre virus.
estructura.
2.1 Componentes básicos de los virus
Las proteínas que componen la partícula viral se denominan proteínas
estructurales. El genoma viral también codifica enzimas muy
importantes que son necesarias para la replicación viral pero que no se
incorporan al virión: estas son las proteínas no estructurales o NS.
La cubierta proteica de un virus se denomina cápside y está
compuesta por numerosos capsómeros (Fig. 2.1(a,b)), visualizados
por EM como proteínas esféricas, aunque la cristalografía de rayos X
revela que, de hecho, son polipéptidos largos. hilos tejidos en patrones
estructurales complejos, muy parecidos a un ovillo de lana. Las
funciones de la cápside son facilitar la entrada a la célula huésped y
proteger el delicado ácido nucleico viral. El complejo de proteína
protectora y ácido nucleico viral es la nucleocápside.
Algunos virus poseen una envoltura exterior que contiene lípidos,
derivados de la membrana plasmática de la célula huésped durante su
liberación al brotar de la superficie celular. En estos, los sombreretes
toman la forma de 'púas' que sobresalen a través de una bicapa lipídica.
Puede haber una membrana de proteína estabilizadora debajo de la
bicapa lipídica, llamada proteína de membrana, y una estructura central
adicional que consta de proteína y el genoma viral. La partícula
completa del virus, es decir, la nucleocápside con su envoltura exterior
(si está presente), se denomina virión.

pico de
proteína

envoltura lipídica capsómero

(a) (b)

Fig. 2.1 Estructuras estilizadas de virus helicoidales e icosaédricos. (a) Un virus helicoidal. La nucleocápside tiene la
forma de una escalera de caracol, las nucleoproteínas virales forman los 'escalones' que rodean al ácido nucleico.
Estos virus suelen ser pleomórficos, con una envoltura lipídica, a través de la cual sobresalen picos de proteínas. (b) Un
virus icosaédrico. La cubierta de proteína de 20 lados (cápside) encierra el ácido nucleico, que tiene una configuración no
helicoidal y puede empaquetarse como una estructura condensada o cristalina. Se sabe poco sobre el empaquetamiento
exacto de los ácidos nucleicos en las partículas virales.
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HA
ESO
METRO
HA
M2
La mayor parte de este conocimiento de la estructura básica del virión
proviene de estudios EM y aún queda mucho por aprender. En los últimos
años, los cristalógrafos de rayos X han probado muchos capsómeros
virales y ahora conocemos la configuración tridimensional precisa de los
polipéptidos de los capsómeros de la mayoría de los virus animales.
Quizás la proteína espiga viral más investigada es la hemaglutinina
(HA) de la influenza y nos desviaremos un poco para usar este virus como
ejemplo de los estudios moleculares modernos de una proteína estructural
viral. La proteína de espiga HA de influenza tiene la forma de una barra de
chocolate 'Toblerone' y sobresale de la superficie del virus, con alrededor de
500 espigas en cada virión (Fig. 2.2).
Los estudios bioquímicos y la cristalografía de rayos X muestran que
cada espiga está compuesta por tres subunidades idénticas con una
porción hidrofílica en forma de bulbo más alejada de la membrana viral,
mientras que un tallo hidrofóbico más estrecho une la espiga al lípido viral
y sobresale a través de él para anclar la espiga. a la membrana subyacente
de la matriz proteica. La región más expuesta y distante de la HA contiene los
sitios antigénicos, que a menudo sobresalen de la HA, y un sitio de unión al
receptor, una depresión en forma de platillo cerca de la punta de la HA. Dos
polipéptidos (HA1 y HA2), unidos por enlaces disulfuro, constituyen la HA.
Estos dos polipéptidos se originan a partir de una molécula de HA completa,
que durante la síntesis en la célula se escinde en dos partes mediante una
proteasa. Un virión de influenza con un HA fragmentado es más infeccioso que
uno en el que el HA permanece como una sola proteína.
Se había apreciado que el entorno de pH bajo de los endosomas
citoplásmicos, donde el virus de la influenza se encuentra poco después de
infectar una célula epitelial en la nariz o la faringe, debe 'hacer' algo con el virus.
De hecho, desencadena un movimiento masivo de la cadena de aminoácidos
en HA1/ HA2 y toda la molécula de HA se retuerce. La unión central de HA1 y
HA2 mencionada anteriormente, normalmente enterrada profundamente en la
molécula cerca del extremo proximal (membrana lipídica), de repente se
encuentra donde, en realidad, debe estar, es decir, más cerca del extremo
lejano o distal, que naturalmente entra en contacto. contacto con la membrana
lipídica del endosoma. El HA2 tiene una secuencia particular de aminoácidos
llamada motivo de fusión en un extremo. La contorsión provocada por el bajo
pH coloca el motivo en la posición correcta para llevar a cabo su función de
fusión. La fusión de lípidos virales y endosómicos permite que el ARN viral se
libere e infecte el núcleo de la célula, donde se replicará.
2 Propiedades generales de los virus 9
Fig. 2.2 Características estructurales
del virus de la influenza. Los picos de
HA y NA sobresalen de la bicapa lipídica;
debajo hay una capa de proteína M, que
a su vez encierra el genoma de ARN
segmentado, cada segmento del cual
está cubierto con la proteína de la
nucleocápside y tiene proteínas
estructurales adicionales PB1, PB2 y PA
unidas, que están involucradas en la
replicación del genoma.
Los 'poros' de M2 penetran a través del
lípido y funcionan como canales iónicos.
La segunda proteína espiga de la influenza, la neuraminidasa (NA) en
forma de hongo, también ha sido cristalizada y estudiada por cristalógrafos
de rayos X. Se identificaron sitios antigénicos alrededor de la periferia del sitio
activo de la enzima en la cabeza del hongo, y se localizó el propio sitio de la
enzima. Este conocimiento ha llevado directamente a una serie de
medicamentos contra la influenza, diseñados para ubicarse precisamente en
el sitio activo de NA y así bloquear la acción de las enzimas. NA es esencial
para la liberación del virus de las células infectadas, por lo que estos inhibidores
de NA pueden proporcionar un avance importante en la quimioterapia de la gripe.
Aparte de su interés científico intrínseco, el conocimiento de la estructura
de las cápsides y capsómeros virales está dando lugar a nuevas
terapias.
2.2 Simetría del virus
La gran mayoría de los virus se dividen en dos grupos, según que sus
nucleocápsides tengan simetría helicoidal o icosaédrica (cúbica). Estos
términos necesitan alguna explicación. Una escalera es un buen ejemplo
de simetría helicoidal. Si uno mirara directamente hacia el centro de una
escalera de caracol y fuera posible girarla alrededor de su eje central, la
escalera seguiría teniendo el mismo aspecto; sería simétrica respecto al
eje central. En los virus con simetría helicoidal, las moléculas de proteína
de la nucleocápside están dispuestas como los escalones de una
escalera de caracol y el ácido nucleico llena la parte central.
núcleo.
La simetría cúbica es más complicada, ¡pero no deseamos profundizar
demasiado en la geometría tridimensional! Baste decir que varios sólidos
con lados regulares, entre ellos el cubo y el icosaedro, comparten ciertas
características de simetría rotacional, término que se refiere al hecho de
que pueden rotar sobre varios ejes y seguir teniendo el mismo aspecto.
Con pocas excepciones, todos los virus que no son helicoidales son
icosaédricos, es decir, tienen 20 lados triangulares iguales. Debido a que
pertenecen al mismo grupo geométrico que el cubo, a menudo se dice
que tienen simetría cúbica, pero usaremos el término 'simetría
icosaédrica'. La formación icosaédrica es la que permite que el mayor
número de capsómeros se empaqueten de manera regular para formar
la cápside.
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10 1 Principios generales
Fig. 2.3 Características estructurales del adenovirus. Fibras largas y delgadas
se extienden desde los 12 puntos, o vértices, de la cubierta proteica icosaédrica.
El ADN se representa aquí como una molécula con forma de cinta, aunque se
desconoce su estructura física precisa.
simetría icosaédrica
Estos virus tienen una cápside altamente estructurada con 20 facetas
triangulares y 12 esquinas o ápices (Fig. 2.3). Los casquetes individuales
pueden estar formados por varios polipéptidos, como en el caso del
poliovirus, en el que tres proteínas constituyen los casquetes. Los
capsómeros tienen una doble función, contribuyendo tanto a la rigidez
de la cápside como a la protección del ácido nucleico. A excepción de
los poxvirus complejos, todos los virus animales que contienen ADN
tienen estas cápsidas en forma de icosaedro, al igual que ciertos virus
ARN (ver Tabla 2.1). Los pesvirus que contienen ADN tienen simetría
icosaédrica pero, además, el virión está rodeado por una envoltura
lipídica.
simetría helicoidal
Ejemplos de estos virus son los virus ssRNA como el de la influenza
(fig. 2.2), los virus parainfluenza y la rabia. La nucleocápsida helicoidal
flexuosa siempre está contenida dentro de una envoltura de
lipoproteínas, revestida internamente con una matriz proteica. El lípido
de la envoltura se deriva de las membranas celulares a través de las
cuales el virus madura por gemación. Los picos de glicoproteína virales
se proyectan desde la envoltura de la bicapa lipídica y, a menudo, se
extienden internamente a través de la bicapa lipídica para contactar con
la cubierta proteica subyacente, denominada proteína de membrana o
de matriz (M). Esta proteína M puede ser bastante rígida, como en el
caso de los rabdovirus con forma de bala, o distorsionarse fácilmente,
como en los virus de la gripe y el sarampión. Más recientemente se ha
descubierto que con el virus de la influenza, los canales iónicos también
penetran a través del lípido y permiten la entrada de iones al virión.
interior. En el virus de la gripe, estos iones suelen ser protones y
provocan un cambio de pH, lo que puede desencadenar alteraciones
estructurales vitales entre las cuatro proteínas internas que rodean el
genoma de ARN y así "activar" su infecciosidad (ver Sección 2.1).
Simetría compleja
Quizás no sea inesperado que los virus con genomas grandes tengan
una arquitectura correspondientemente complicada. Tal ejemplo es el
poxvirus, que tiene lípidos tanto en la envoltura como en las membranas
externas del virus; estos virus no son ni icosaédricos ni helicoidales, y
se denominan con la designación bastante insatisfactoria de virus
'complejos' .
La figura 2.4 muestra la apariencia de los típicos heli icosaédricos.
cal, y virus complejos bajo el EM.
2.3 Genomas de virus
La información hereditaria del virus está codificada en la secuencia de
nucleótidos en el ARN o ADN. Esta información debe transmitirse a
nuevos virus mediante la replicación del ácido nucleico viral. Además,
esta información genética dirige la síntesis de proteínas virales. El ácido
nucleico de los virus de ADN no dirige la síntesis de proteínas por sí
mismo. Las copias de ARN de los segmentos apropiados (genes) de
ADN se utilizan como moldes para dirigir la síntesis de la proteína.
Algunos virus de ARN contienen un genoma de ARN de cadena positiva
(o sentido positivo) que actúa directamente como ARNm. Por el
contrario, los virus de ARN de cadena negativa poseen una enzima que
copia el genoma viral de ARN de sentido negativo en una copia de
cadena positiva, que luego se usa como ARNm para dirigir la síntesis
de proteínas.
En las bacterias, la mayoría de las proteínas están codificadas por
un tramo ininterrumpido de ADN que se transcribe en un ARNm. Por el
contrario, los genes de los mamíferos tienen sus secuencias codificantes
(exones) interrumpidas por secuencias no codificantes (intrones). Los
intrones deben eliminarse mediante empalme de ARN, que en esencia
implica una serie compleja de cortes seguidos de una "unión" de los
exones para formar una verdadera transcripción de ARNm. El empalme
de ARNm precursores puede permitir que el mismo gen produzca
diferentes proteínas y es particularmente importante para los virus con pequeñas
genomas
Conformación de genomas
Los genomas virales pueden tener varias conformaciones. Las
moléculas pueden ser de doble cadena, como en las formas de vida
superiores, pero también pueden ser de una sola cadena; pueden ser
lineales, circulares, continuos o segmentados. Además, como ya hemos
señalado, muchos virus tienen información genética almacenada en el
ARN, que es bastante diferente del sistema de las bacterias o las
células de los mamíferos. La tabla 2.1 enumera las características de
los genes de todas las familias de virus y las figuras 2.5 y 2.6 muestran
genomas de ADN y ARN representativos. Muy a menudo, el ADN o
ARN viral, cuando se solubiliza cuidadosamente del virus, puede ser
infeccioso, pero esto depende de la naturaleza precisa del genoma.
Ciertamente, la infectividad de los ácidos nucleicos virales, ya sea ADN
o ARN, es considerablemente menor que la de los correspondientes viriones intactos.
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2 Propiedades generales de los virus 11

Tabla 2.1 Características de los ácidos nucleicos virales y propiedades relacionadas con la clasificación

Apellido Página Genoma de genoma* Infectividad Tamaño

cadena positiva o del ácido aproximado del genoma‡
negativa† nucleico aislado

virus de ADN

Parvoviridae 107 ss ± + 5

Papovaviridae 119 ds ± + 8

adenoviridae 71, 100 ds ± + 36

Herpesviridae 137 ds ± + 150

Poxviridae 111 ds ± + 200

Hepadnaviridae 160–163 ds ± ? 3

virus de ARN

astroviridae 101 ss + + v8

Picornaviridae 127 ss + + 8

Flaviviridae 175, 198 ss + + 10

Togaviridae 103 ss + + 12

Coronaviridae 73 ss + + 30

198 ss – 0
Bunyaviridae dieciséis

87 ss – 0 13
Orthomyxoviridae

79 ss – 0 15
Paramixoviridae

Rabdoviridae 189 ss – 0 15

Arenaviridae 208 ss ± ? 12

retroviridae 179 ss + ? 10

Reoviridae 97 ds – 0 20

filoviridae 206 ss + 0 19

Caliciviridae 100 ss + ? 8

*
ss, monocatenario; ds, doble cadena. ±,
†
hilos de ambas polaridades presentes (ambisense).
‡ kilobases (kb) para genomas monocatenarios, kilopares de bases (kbp) para genomas bicatenarios.

No queremos que los estudiantes memoricen todos estos detalles
de los genes virales, sino que aprecien los principios generales de
cómo los virus codifican la información para la fabricación de sus
proteínas, lo que también les permite apoderarse de una célula
huésped y hacerse cargo de su maquinaria para fabricar. virus en
lugar de proteínas celulares.
tamaño del genoma
Los tamaños de los genomas virales varían mucho, pero existe una
presión considerable para minimizarlos debido a la dificultad de
empaquetar los genes en el pequeño espacio dentro del virión.
Las células humanas tienen más de 60 000 genes y la bacteria
Escherichia coli tiene 4000 genes. Incluso los virus más grandes (p.
ej., los poxvirus) pueden contener sólo 200 genes o menos.
El virus más pequeño puede tener el equivalente de solo tres o
cuatro genes. En general, los virus de ARN tienen genomas más
pequeños y codifican menos proteínas que los virus de ADN. Los
genomas de ARN son más frágiles que el ADN y esta característica
limita su tamaño.
Es habitual medir los genomas virales en términos del número de
bases (o nucleótidos) en su ácido nucleico. Como son bastante
grandes, estos números a menudo se expresan en miles de bases
(kilobases o kb). Para genomas monocatenarios, se utiliza la
notación kb . Para los genomas de doble cadena, los números se
expresan como pares de kilobases (kbp). Así, el genoma del virus
del sarampión de cadena sencilla tiene una longitud de 16 000 pb
(16 kb), y el genoma del adenovirus de doble cadena contiene
alrededor de 36 000 pb (36 kpb).
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12 1 Principios generales

Llave

ADN,
monocatenario (ss)

ADN, doble
cadena (ds)

(a)

Fig. 2.5 Genomas de virus de ADN.

Llave

ARN,
monocatenario
(ss), polaridad positiva
ARN,
monocatenario
(ss), polaridad negativa
(b)

ARN, doble
cadena (ds)

Fig. 2.6 Genomas de virus de ARN.

2.4 Genoma de virus y mapas de transcripción

La figura 2.7 ilustra los mapas del genoma de dos virus de ARN. En
los capítulos correspondientes se presentan más detalles de virus
particulares. Es virtualmente imposible ilustrar un genoma viral "típico"
o una estrategia de transcripción típica.

(C)
Fig. 2.4 Micrografías electrónicas de virus típicos icosaédricos, helicoidales y
complejos. (a) Adenovirus (icosaédrico); (b) virus de la influenza (helicoidal); y (c)
poxvirus (complejo). Barra de escala = 100 nm.
virus de ADN
Los adenovirus tienen un genoma más ortodoxo de dsDNA lineal de
36 kpb, que contiene 30 genes. Hay una proteína terminal unida al
extremo 5 'de cada cadena de ADN, que actúa como cebador durante
la replicación del genoma e inicia la síntesis de nuevas cadenas de
ADN. Los grupos de genes se expresan a partir de un número limitado
de promotores compartidos; para ampliar la información genética, se
utilizan ARNm empalmados con virus para producir una variedad de
polipéptidos a partir de cada promotor.
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5ÿ 3ÿ
(a)
vpg
P2
P1 P3
VP0 VP3 VP1
VP4 VP2
(b)
GRAMO L Virus de ARN de cadena negativa
N PM
Fig. 2.7 (a) Poliovirus, un virus de ARN de cadena positiva. La molécula
de ARN del virión está poliadenilada proteína
( ) en el extremo
codificada
3ÿpor
y una
virus
pequeña
(VPg)
está presente en el extremo 5ÿ. El genoma tiene un único marco de lectura
abierto cuyo principal producto de traducción es una poliproteína, que se
escinde para producir proteínas de la cápside viral (VP1, VP2, VP3 y VP4),
la ARN polimerasa, dos proteasas y algunos productos menores (sin
marcar). Las regiones no traducidas (ntr) en cada extremo del genoma no
se traducen en proteínas. La región no codificante del extremo 5' tiene una
función importante en el inicio de la síntesis de proteínas. (b) Rabia, un
virus de ARN de cadena negativa. Una polimerasa asociada al virión
transcribe los cinco genes, que están dispuestos secuencialmente en el
genoma de ssRNA en mRNA 5' protegidos, metilados y poliadenilados (no
se muestra); estos se traducen en polipéptidos de nucleocápside (N),
fosfoproteína central (P), matriz (M), punta de membrana glicosilada (G) y
polimerasa (L).
Los herpes y los poxvirus tienen grandes genomas de ADN con más de
150 genes. El empalme de genes no se usa con ninguno de estos virus y, en
particular, no con los poxvirus, que se replican en el citoplasma. Existe una
transcripción regulada con precisión con cambios tempranos y tardíos, que
aseguran que los productos génicos involucrados en la replicación del ADN se
sinteticen temprano en el ciclo y las proteínas estructurales virales mucho más
tarde. Ambos virus, y particularmente los poxvirus, tienen una gama de
enzimas únicas que son transportadas por los propios virus.
El ADN del virus de la hepatitis B tiene un genoma circular muy inusual,
que consta de dos cadenas de ADN, que se describe en el Capítulo 22.
Los más pequeños en términos de tamaño y complejidad del genoma son
los parvovirus, en los que la replicación del ssDNA y la expresión génica
dependen de las funciones celulares. No inesperadamente con tal
2 Propiedades generales de los virus 13
genoma pequeño, las regiones codificantes se superponen y hay empalme
para producir una variedad de ARNm subgenómicos.
Virus de ARN de cadena positiva
El poliovirus es un típico virus de ARN de cadena positiva. Su RNA está
poliadenilado en el extremo 3ÿ y una pequeña proteína codificada por virus
(VPg) está presente en el extremo 5ÿ; el ARN viral se usa directamente como
ARNm. El genoma tiene un único marco de lectura abierto (ORF) cuyo principal
producto de traducción es una única poliproteína. Esto se escinde para producir
proteínas de la cápside viral (VP1, VP2, VP3 y VP4), las polimerasas de ARN,
dos proteasas virales y algunos productos de proteínas virales menores. Hay
regiones no traducidas (ntr) en cada extremo del genoma que tienen funciones
importantes.
El ntr 5' (600 nucleótidos) tiene un papel importante en el inicio de la síntesis
de proteínas virales, la virulencia y la encapsidación, mientras que el ntr 3' es
necesario para la síntesis de ARN de cadena negativa.
Por el contrario, los coronavirus utilizan moléculas de ARN subgenómico
en forma de un conjunto anidado de seis ARN superpuestos con extremos 3
'comunes. Cada ARNm viral está cubierto y poliadenilado y solo se traducen
los extremos 5 '.
Estos genomas son más diversos que sus homólogos de ARN de cadena
positiva. No son infecciosos para las células. Además, algunos de los virus de
este grupo tienen genomas ambisense con regiones de cadena tanto negativa
como positiva.
Característicamente de este grupo de virus, la rabia lleva la ARN
transcriptasa en el propio virus. Esta polimerasa asociada al virión transcribe
la hebra única de ARN del virus mediante un mecanismo de inicio/parada
seguido de reinicio. Los cinco genes virales están dispuestos secuencialmente
en el genoma de ssRNA como nucleocápside (N), fosfoproteína central (P),
matriz (M), espiga de membrana glicosilada (G) y polimerasa (L).
La gripe tiene un ARN compuesto por ocho segmentos de ARNss, cada
uno de los cuales codifica al menos una proteína. Utilizando un mecanismo
de corte y empalme, los genes 7 y 8 codifican dos proteínas, de modo que
una proteína se traduce a partir de un ARNm no empalmado, mientras que
una proteína más pequeña se traduce a partir de un ARNm empalmado; sin
embargo, ambos comparten el mismo codón de iniciación AUG y nueve
aminoácidos posteriores. Pueden ocurrir lazos extraños entre los virus de ADN
y ARN, en el sentido de que a menudo se ven partículas 'vacías' en EM que
no contienen ningún ácido nucleico. Estas partículas de virus no pueden, por supuesto, replicarse.
Otros viriones pueden parecer normales por EM pero tener un genoma
defectuoso, careciendo de parte del ácido nucleico necesario para infectar una
célula; estos se denominan partículas de virus de interferencia defectuosas ,
porque aunque defectuosas para su propia replicación, interfieren con la
replicación de virus normales. Esta propiedad podría aprovecharse para
prevenir infecciones de virus.
Es útil recordar que:
• el ácido nucleico de todos los virus de ADN, excepto los parvovirus,
es de doble cadena (pero tenga en cuenta que el ADN de los
hepadnavirus es parcialmente monocatenario cuando no se replica);
• el ácido nucleico de todos los virus de ARN excepto los reovirus es
monocatenario.
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14 1 Principios generales

La evolución de los virus.
En ausencia de restos fósiles de virus, los cálculos de tasas de cambio
de genes virales deben permanecer como estimaciones. Los virus
evolucionan rápidamente porque experimentan muchas duplicaciones
del genoma en poco tiempo. El adenovirus, por ejemplo, puede producir
250 000 moléculas de ADN en una célula infectada. La célula huésped
ha desarrollado un sistema de edición para detectar pares de bases no
coincidentes durante la síntesis de ADN, pero es posible que los virus de
ARN no puedan realizar esta función. Con los virus de ARN, la tasa de
divergencia de los genomas de ARN a nivel de nucleótidos puede llegar
al 2 por ciento anual. Esta es un millón de veces la tasa de los genomas
de ADN eucariótico. Tanto las polimerasas de ARN viral como la RT viral
tienen una frecuencia muy alta de errores de transcripción y esto, junto
con la falta de edición, explica por qué algunos virus de ARN, como la
influenza y el VIH, son tan heterogéneos. Mediante la mutación de genes
que codifican proteínas diana, estos formidables patógenos virales de
ARN pueden evadir la inmunidad inducida por vacunas y los efectos de
anticuerpos o fármacos antivirales. Es un pensamiento aleccionador que, debido
delavirus
este que
extraor
Dada la diversidad genética, ya existen mutantes del VIH y de la influenza
que serán resistentes a los medicamentos antivirales aún no descubiertos.
3 Clasificación de los virus
El encasillamiento preciso de un virus en un sistema de clasificación no
solo es científicamente satisfactorio, sino que también tiene consecuencias
prácticas. Dos ejemplos ilustran esta afirmación. Por ejemplo, al principio
se pensó que el virus del SIDA (VIH-1) pertenecía al grupo de virus
tumorales de la familia Retroviridae (Capítulo 6). Cuando, mediante el
examen de su morfología detallada y el establecimiento de la estructura
de su genoma, se demostró que el VIH-1 estaba más relacionado con el
grupo de los lentivirus (capítulo 25), ciertas características de su biología
(p. ej., un largo período de latencia y ausencia de oncogenicidad) podrían
completarse con referencia a otros virus del mismo grupo. La identificación
causa el síndrome respiratorio agudo severo

Cuadro 2.2 Características estructurales importantes de las familias de virus de importancia médica

Apellido Virus representativos Diámetro aproximado Simetría de

del virión (nm) la nucleocápside*

virus de ADN

Parvoviridae parvovirus humano 20 yo

Papovaviridae virus de las verrugas 50 yo

adenoviridae adenovirus 80 yo

Virus del herpes simple 180 yo

Poxviridae virus vaccinia 250 C

Hepadnaviridae virus de la hepatitis B 40 yo

virus de ARN

astroviridae Astrovirus 30 yo

Picornaviridae Poliovirus 25 yo

Flaviviridae virus de la fiebre amarilla 30 yo

Togaviridae virus de la rubéola 80 yo

Coronaviridae virus de la bronquitis infecciosa 100 H

Bunyaviridae virus de la encefalitis de california 100 H

Orthomyxoviridae virus de la gripe 100 H

Paramixoviridae Virus del sarampión 150 H

Rabdoviridae virus de la rabia 150 H

Arenaviridae virus de la fiebre de lassa 100 H

retroviridae VIH-1 100 yo

Reoviridae rotavirus 70 yo

Flaviviridae virus de Marburgo Variable H

Caliciviridae Calicivirus 35 yo

*
H, helicoidal; yo, icosaédrico; C, complejo.
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(SARS) en el sudeste asiático en 2003 como miembro de una familia
previamente conocida del coronavirus humano trajo dividendos rápidos, por
ejemplo, permitiendo la fabricación de kits de diagnóstico y también dando
la primera indicación, en comparación con otros miembros de la familia, de
que un se podría hacer una vacuna exitosa.
Los siguientes son los principales criterios utilizados para la clasificación
de los virus:
• el tipo de ácido nucleico (ADN o ARN);
• el número de hebras de ácido nucleico y su físico
construcción (monocatenario o bicatenario, lineal, circular, circular
con roturas, segmentado);
• la polaridad del genoma viral: los virus de ARN en los que el genoma
viral puede usarse directamente como ARNm se denominan por
convención 'de cadena positiva' y aquellos para los que primero se
debe hacer una transcripción se denominan 'de cadena negativa';
• la simetría de la nucleocápside;
• la presencia o ausencia de una envoltura lipídica.
Según estos criterios, los virus se agrupan en familias, subfamilias, géneros
y especies. La subdivisión adicional se basa en el grado de similitud
antigénica. La clasificación carece de precisión más allá de este punto,
pero los virus antigénicamente idénticos a veces pueden categorizarse aún
más por las diferencias en las características biológicas, como la virulencia
o los receptores celulares; o en términos de estructura molecular, por
ejemplo sus secuencias de nucleótidos. La comparación estadística del
número de cambios en la secuencia de nucleótidos entre miembros
individuales de una familia permite hacer un representante pictórico de
similitud o diversidad, llamado árbol filogenético. El tronco del árbol
representa el principal impulso evolutivo, mientras que varios virus mutantes
ocupan las ramas del árbol. Los virus de la misma rama o de ramas
adyacentes están más relacionados entre sí que los de ramas más
distantes. Un ejemplo de la utilidad de este sistema se muestra en el caso
del virus SARS. El análisis filogenético de cuatro genes principales del virus
recién descubierto mostró que, de hecho, era nuevo y no había surgido
simplemente de una agrupación existente.
Las tablas 2.1 y 2.2 resumen las características genéticas, biológicas y
estructurales de las familias de virus que causan enfermedades en humanos.
4 La nomenclatura de los virus
Este tema ha estado en un estado de cambio durante muchos años, y los
nombres ahora de uso general se basan en características que varían de
una familia a otra. Algunos virus se nombran según el tipo de enfermedad
que causan (p. ej., poxvirus y herpesvirus); otros nombres familiares se
basan en acrónimos, por ejemplo, papovavirus (papiloma-polioma-agente
vacuolante) y picornavirus (pico, pequeño; rna, ácido ribonucleico); otros
nuevamente se basan en las características morfológicas del virión (p. ej.,
los coronavirus, que tienen un halo o una corona de púas). Algunos virus
individuales llevan el nombre del lugar donde se aislaron por primera vez
(p. ej., Coxsackie, Marburg). Más recientemente, en el
2 Propiedades generales de los virus 15
caso de brotes de hantavirus en los EE. UU., los residentes se opusieron
enérgicamente a que una cepa recién descubierta llevara el nombre de su
localidad. Ocasionalmente, los virus han recibido el nombre de sus
descubridores (p. ej., el virus de Epstein-Barr (EBV)).
Las descripciones, clasificación y nomenclatura de los virus están
especificadas por el Comité Internacional de Clasificación de Virus (ICTV),
que emite un informe cada pocos años. En este libro hemos seguido las
recomendaciones del último de ellos, el Séptimo Informe publicado en
2000. La complejidad y expansión del tema puede juzgarse por el hecho de
que es el doble del tamaño de su predecesor, con un peso de casi 3 kg. .
No lo abrumaremos con muchos detalles, pero debe saber que los nombres
aprobados de los diversos taxones (clases) de virus (órdenes, familias,
subfamilias, géneros y especies) están impresos en cursiva con letras
iniciales en mayúsculas, por ejemplo, ' La rubéola es causada por un
miembro de 'Togaviridae', mientras que los nombres que aún no han sido
aprobados están impresos en letra romana (estándar). Los nombres usados
coloquialmente, como en 'los adenovirus causan algunas infecciones
respiratorias' también están impresos en
romano.
5 La gama de enfermedades causadas por virus
Hasta ahora nos hemos ocupado de los virus sólo como microorganismos;
ahora comenzaremos a examinarlos en relación con las enfermedades que
provocan en los seres humanos y, en su caso, en los animales. Los virus
varían mucho no solo en su gama de huéspedes, sino también en su
afinidad por varios tejidos dentro de un huésped determinado (tropismo
tisular) y los mecanismos por los cuales causan enfermedades
(patogénesis). Algunos virus son predominantemente neurotrópicos, otros
se replican solo en el hígado. o la piel, y otros nuevamente pueden infectar
muchos de los sistemas del cuerpo. Estas variables se reflejan en los
rangos de enfermedades causadas por virus de diferentes familias. A pesar
de su similitud en propiedades como el tamaño, la estructura y el genoma,
los miembros de algunas familias causan una amplia variedad de síndromes
(conjuntos de síntomas y signos físicos que ocurren juntos); por el contrario,
la gama de síndromes causados por otras familias es mucho más restringida.
Puede haber una superposición considerable entre los síndromes causados
por virus muy diferentes. Los síntomas respiratorios son un excelente
ejemplo. Los miembros de cinco familias de virus causan tos, dolor de
garganta y secreción nasal. Como se puede imaginar, esto puede crear
problemas en el diagnóstico, la mayoría de los cuales, sin embargo, pueden
resolverse estudiando el cuadro clínico en su conjunto y solicitando la ayuda
del laboratorio de virología tan pronto como sea posible en la enfermedad.
5.1 Un poco de virología 'no humana'
Hasta ahora, de acuerdo con la intención de este libro, hemos considerado
únicamente los virus que infectan a los humanos oa otras especies de
mamíferos o aves que interactúan con ellos. Sin embargo, en aras de la
exhaustividad, debemos mencionar que hay muchos otros virus que afectan
a la mayoría, posiblemente a todas, las diversas formas de vida de nuestro
planeta. Incluyen vertebrados, insectos, plantas, algas, hongos,
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16 1 Principios generales

y bacterias Afortunadamente, necesitamos ocuparnos brevemente de sólo tienen nombres bastante alegres, como coco cadang–cadang viroid y tomate
dos de estos grupos. 'planta macho' viroid.
Parece extraordinario que algunas de las formas de vida más pequeñas
de nuestro planeta alberguen entidades vivientes aún más pequeñas: pero lo
hacen. Como escribió Swift (1713): 6 recordatorios
Así, observan los naturalistas, una
• Los virus se caracterizan por su pequeño tamaño, obligan
pulga tiene pulgas más pequeñas que le hacen
presa; Y estos tienen pulgas más pequeñas para
parasitismo intracelular, posesión de un genoma de ARN o ADN y de

morderlos, y así proceden hasta el infinito. una proteína de unión al receptor.

• Los genomas virales varían en tamaño de tres a 150 genes, pero lo más
Los bacteriófagos ('fago' para abreviar) como su nombre indica, son virus
común es que tengan de 10 a 15 genes. Tal compresión de la información
que infectan bacterias. Se han aislado de muchas especies, incluida la
genética obliga a los virus a adoptar estrategias para extender la
clamidia, y se dividen en dos categorías principales: fagos virulentos que lisan
información genética empalmando o utilizando diferentes marcos de
la bacteria huésped y fagos templados que establecen un ciclo de replicación
lectura.
no lítico (lisogénico). Su ácido nucleico puede ser ADN o ARN. El rango de
huéspedes, la morfología, los tamaños (aproximadamente 20-2000 nm) y las • El genoma está protegido por una cubierta o cápside formada por
estrategias de replicación de estos agentes varían mucho y no los trataremos subunidades proteicas (capsómeros). Cada capsómero está hecho
en detalle. Eso no quiere decir que no tengan importancia. Vale la pena de uno a tres polipéptidos. Algunos virus también tienen una envoltura
señalar los siguientes puntos. lipídica. El ácido nucleico a menudo forma complejos con una proteína.
El núcleo de ácido nucleico y la cápside se conocen juntos como
nucleocápside. La partícula completa del virus (nucleocápside con
envoltura, si está presente) se denomina virión.
• Los fagos han demostrado ser invaluables como herramientas para estudiar la
genética de bacterias y para demostrar que su ácido nucleico es
• La estructura terciaria de muchas proteínas de la cápside se ha
físicamente separable de sus cubiertas proteicas.
establecido mediante cristalografía de rayos X. Este conocimiento,
• Las especies y subespecies de varias bacterias, por ejemplo, Staphylococcus
junto con la secuencia de nucleótidos del gen correspondiente,
aureus y varias salmonellas pueden identificarse por sus patrones de
brinda ahora a los quimioterapeutas un buen comienzo en el diseño
susceptibilidad a una variedad de fagos. La tipificación rápida de fagos es
de inhibidores que se unirán a estas proteínas.
particularmente útil para estudiar brotes de infección con estas y algunas
otras bacterias.
• Las nucleocápsidas de la mayoría de los virus están construidas como
• Se han realizado intentos, sobre todo en Europa del Este y la antigua
hélices, con las cápsides dispuestas como los escalones de una escalera
Unión Soviética, para explotar las propiedades líticas de los
de caracol alrededor del núcleo central del genoma, o como icosaedros,
bacteriófagos para tratar infecciones entéricas, por ejemplo, el cólera,
en los que las cápsidas están dispuestas para formar un sólido con 20
pero tales medidas no tuvieron mucho éxito y han sido reemplazadas
lados triangulares iguales, de nuevo que encierra el genoma. Se dice que
en gran medida por el uso de antibióticos. Sin embargo, frente a la
estas formas tienen simetría helicoidal o icosaédrica (cúbica),
resistencia generalizada a los antibióticos, ha resurgido el interés por la
respectivamente. Los grandes poxvirus tienen estructuras complejas que
posibilidad de utilizar fagos con fines terapéuticos.
no pertenecen a ninguna de las dos categorías.

• Los virus se clasifican en familias según las características de su

• La presencia de un fago en su estado lisogénico (profase) puede dar
lugar a cambios fenotípicos en el huésped bacteriano.
• Algunas toxinas bacterianas, por ejemplo, las del cólera y la difteria, son
codificadas por profagos.
• La contaminación con fagos puede interferir con ciertos
procesos industriales, por ejemplo, fabricación de productos lácteos y
antibióticos.
ácido nucleico, ya sea ADN o ARN, el número de hebras y su
polaridad. Los virus de cadena positiva utilizan el genoma viral como
ARNm.
Los virus de cadena negativa primero deben hacer una transcripción
del ARN del genoma para usar como mensaje y llevar una
transcriptasa de ARN en la partícula del virus para realizar esta
función.

• Algunas familias se dividen en subfamilias sobre la base de

estructura génica. Otras subdivisiones en géneros dependen de las
5.2 Viroides propiedades antigénicas y otras propiedades biológicas. Se pueden

Estas moléculas de ssRNA circulares muy pequeñas apenas son dignas de construir árboles filogenéticos, que describen la relación entre los

ser consideradas como verdaderos virus, de ahí su nombre. Afectan miembros de una familia y dan indicaciones de evolución y cambio.

únicamente a las plantas y son responsables de algunas enfermedades

comercialmente importantes; pero su principal interés radica en cómo logran • Existe un solo orden de Mononegavirales, que
replicarse con un genoma tan diminuto (aproximadamente 300 nucleótidos). contiene cuatro familias con genomas y modos de replicación
Son demasiado pequeños para codificar proteínas y, por lo tanto, deben similares (Paramyxoviridae, Rhabdoviridae y Filoviridae).
depender de las enzimas de la célula huésped para la replicación. Ellos
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2 Propiedades generales de los virus 17

• Los virus varían ampliamente en el rango de huéspedes y tejidos que estudio de la biología molecular y para tipificar ciertas cepas de
pueden infectar; los miembros de algunas familias causan una bacterias. Los viroides también son muy pequeños y contienen una
amplia gama de síndromes, mientras que las enfermedades debidas a molécula de ssRNA circular. Solo infectan plantas, en las que pueden
otros son mucho más limitadas en número. causar enfermedades comercialmente importantes.

• Los bacteriófagos son virus muy pequeños que infectan a la mayoría

de las bacterias, quizás a todas. Han sido muy útiles en la
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Replicación viral y genética.
1 Introducción 19
2 La biología molecular de la célula de mamífero
19
2.1 El ADN como portador de la
información genética 20
2.2 Replicación de dsDNA celular 20 2.3
Transcripción de DNA para formar mRNA 20 2.4
Procesamiento de transcritos de RNA primario 20
2.5 Traducción de mRNA en proteínas 20 2.6
Control de la expresión génica 20
3 Infección por virus y replicación en una célula
huésped 20
3.1 Plan general de replicación viral 21 3.2
Reconocimiento de una célula huésped 'objetivo'
23 3.3 Internalización del virus 23 3.4 Formación
de ARNm virales: un paso vital en la replicación 23
3.5 Replicación de genomas virales 25 3.6 La
ubicación intracelular de la replicación del genoma
viral 25 3.7 Control de la replicación viral 25 3.8
Síntesis de proteínas virales 26 3.9 Modificación
postraduccional de proteínas virales 26
4 Ensamblaje del virus, liberación de la célula
huésped y maduración 26
4.1 Ensamblaje y liberación del virus 26
4.2 Maduración viral 27
5 Variación genética de virus 27 5.1
Baja fidelidad de transcriptasas inversas y replicasas
de ARN 27 5.2 Recombinación 27
5.3 Reordenamiento de genes 27
6 Recordatorios 27
Capítulo 3
1. Introducción
En la tarea de reproducirse, los virus tienen una gran desventaja en
comparación con las formas de vida superiores. Todos estos últimos se
multiplican por alguna forma de fisión, de modo que las células hijas
comienzan su existencia con un complemento completo de información
genética y con las enzimas necesarias para replicarla y catalizar la
síntesis de nuevas proteínas. Un virus, por otro lado, ingresa a la célula
con nada más que su propia molécula insignificante de ácido nucleico,
que puede tener solo 20 o más genes en comparación con los 100 000
genes de una célula de mamífero, y a veces sin ni siquiera una sola
enzima para iniciar el proceso. proceso de replicación. Esta es la razón
por la que debe depender tanto de la célula huésped para obtener los
materiales que necesita para la reproducción y por la que la replicación
de los virus es más complicada en algunos aspectos que la de otros
microorganismos. Aunque ahora tenemos una imagen bastante
detallada de los pasos principales, todavía no sabemos todo sobre las
estrategias que los virus han desarrollado durante milenios para
continuar su existencia. De hecho, las investigaciones detalladas de la
replicación viral continúan descubriendo hechos importantes sobre los
mecanismos de control y las estrategias genéticas en nuestras propias células.
Dado que la replicación de los virus está tan íntimamente relacionada
con las actividades celulares, puede ser útil proporcionar un resumen
de la biología molecular de la célula huésped, con la que probablemente
ya esté familiarizado, y que sirva como base de comparación entre
estos mismos. diferentes formas de vida.
2 La biología molecular de la
célula de mamífero
Hay más de 100 tipos de células en el cuerpo humano y en su mayoría
se ensamblan en tejidos. Una célula animal típica tiene 20 µm de
diámetro. El orgánulo más prominente es el núcleo, que está encerrado
por dos membranas concéntricas que forman la envoltura nuclear. El
núcleo contiene dsDNA, que codifica la especificación genética de la
célula. Los poros nucleares permiten que ciertas moléculas entren y
salgan del núcleo, pero este procedimiento está estrictamente
controlado. El interior de la célula está compuesto por un citoplasma
transparente que está lleno de orgánulos y en el que tiene lugar un
tráfico extenso en el que intervienen proteínas y varios mensajeros
químicos, todos los cuales pueden ser importantes durante la replicación
viral. Todos los orgánulos celulares están encerrados por membranas,
lo que permite que la célula lleve a cabo muchos procesos diferentes en el
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20 1 Principios generales
Mismo tiempo. Un orgánulo importante es el retículo endoplásmico,
una estructura irregular encerrada por membranas lipídicas. También
está presente el orgánulo de Golgi, que tiene la apariencia de una pila de
sacos vacíos. Los lisosomas son estructuras en forma de globo en las
que se produce la digestión intracelular. Muchos virus descubren e inician
la infección en este orgánulo. Los ribosomas son el marco de trabajo
sobre el cual se fabrican nuevas proteínas, bajo la dirección de los ARNm.
Se produce un intercambio continuo de material entre estos orgánulos y
el exterior de la célula, rodeada por una membrana plasmática de bicapa
lipídica . Detrás de esto hay un citoesqueleto de filamentos, como la
actina, que fortalecen la célula y le dan una forma particular. La membrana
plasmática está repleta de receptores para diferentes moléculas, muchas
de ellas esenciales para el funcionamiento de las células. Los virus
pueden usar algunos de estos receptores para ingresar e infectar las
células.
2.1 El ADN como portador de información genética
La vida de la célula depende de su capacidad para almacenar, recuperar
y traducir instrucciones genéticas, que se almacenan como genes. En la
década de 1940, se identificó al ADN como el portador de la información
genética. Una molécula de ADN consta de dos hebras de nucleótidos
que se mantienen unidas por enlaces de hidrógeno: una doble hélice de
ADN. Cada una de las dos hebras de la hélice tiene una secuencia de
nucleótidos que es complementaria a la de la hebra asociada. El ADN es
un ejemplo de un mensaje lineal, codificado en la secuencia de
nucleótidos a lo largo de cada hebra. El ADN de una célula humana se
compone de 3 × 109 nucleótidos y tiene un "alfabeto" de nucleótidos de
cuatro letras (A, C, T y G). Durante la replicación, esta información debe
copiarse fielmente.
2.2 Replicación de dsDNA celular
En la replicación, cada hebra de ADN actúa como plantilla o molde para
la síntesis de una nueva hebra complementaria. La replicación del ADN
produce dos dobles hélices completas a partir de la molécula de ADN
original. Una enzima, la ADN polimerasa, es central en este proceso.
Cataliza la adición de nucleótidos al extremo 3' de una hebra de ADN en
crecimiento mediante la formación de un enlace fosfodiéster entre este
extremo y el grupo 5'-fosfato del nucleótido entrante. El ADN o el ARN del
virus se replican de manera similar.
2.3 Transcripción de ADN para formar ARNm
Cuando la célula requiere una proteína en particular, la pequeña porción
correcta de esta inmensa molécula de ADN se copia en ARN. A su vez,
estas copias de ARN (ARNm) se utilizan como moldes para dirigir la
síntesis de la proteína. Muchos miles de estos eventos de transcripción
ocurren cada minuto en las células de los mamíferos. La información en
el ARNm se usa para hacer una proteína, un proceso llamado traducción.
El virus puede utilizar este sistema con alta eficiencia. El virus puede
subvertir el sistema o bloquear completamente la traducción de las
proteínas de la célula huésped.
2.4 Procesamiento de transcritos de ARN primarios
El ARNm producido debe procesarse en el núcleo desde una
transcripción primaria hasta el ARNm final. Primero, el ARN se tapa en
el extremo 5' mediante la adición de un nucleótido de guanina con un
grupo metilo adjunto. Luego se agrega una cola poli(A) en el extremo 3 '.
Los genes de células de mamíferos (y muchos genes víricos) tienen
sus secuencias codificantes interrumpidas por secuencias no codificantes
(intrones) , quizás de hasta 10 000 nucleótidos. Estos intrones se
eliminan mediante empalme de ARN. En cada intrón, un grupo de
pequeñas partículas de ribonucleoproteína nuclear (snRNP) se ensambla
en el núcleo, corta el intrón y vuelve a unirse a la cadena de ARN. De
hecho, este empalme se descubrió por primera vez en células infectadas con virus.
2.5 Traducción de ARNm en proteínas
Después de migrar del núcleo al citoplasma, los ARNm se traducen en
proteínas. Cada grupo de tres nucleótidos consecutivos en el ARNm se
denomina codón y cada uno especifica un aminoácido. De ello se
deduce, por tanto, que una secuencia de ARN puede traducirse en tres
marcos de lectura diferentes (fig. 3.9). Codones particulares en el ARNm
señalan los sitios donde comienza y se detiene la síntesis de proteínas.
Los factores de iniciación y el mRNA interactúan con una pequeña
subunidad ribosómica que avanza (5ÿ–3ÿ) a lo largo del mRNA, en busca
del primer codón de inicio, a saber, AUG. El final del mensaje de
codificación de proteínas está señalado por UAA, UAG o UGA,
denominados codones de terminación. Los ARNm virales se traducen
de manera similar, pero es posible que tengan que competir con los ARNm celulares.
Nótese que los genes se indican en cursiva (p. ej., tax) y sus productos
en escritura romana (p. ej., tax).
2.6 Control de la expresión génica
La expresión génica debe controlarse y una etapa particularmente
importante es el inicio de la transcripción. La región promotora de un
gen atrae a la ARN polimerasa: tiene un sitio de iniciación y una región
'aguas arriba' asociada. La mayoría de los genes también tienen
secuencias de ADN reguladoras que se requieren para activar los
genes; son reconocidos por proteínas reguladoras que se unen al ADN y
actúan como activadores o represores. El proceso también requiere la
cooperación de un gran conjunto de proteínas llamadas factores de
transcripción generales. Algunos virus codifican sus propios factores
de transcripción, lo que interrumpe la expresión génica normal en las
células. El descubrimiento más reciente es la interferencia de ARN, el
'silenciamiento' de la expresión génica por moléculas de dsRNA. La
interferencia de ARN ha evolucionado para silenciar virus y elementos
genéticos maliciosos que producen intermediarios de ARNbc, tipos de
ARN que normalmente no producen las células.
3 Infección por virus y replicación en una
célula huésped
La infección inicial de una célula es un proceso más bien impredecible,
dependiendo del contacto casual, pero es de gran ayuda si un virus
ingresa al cuerpo en un sitio adecuado y en grandes cantidades. Con frecuencia
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3 Replicación viral y genética 21

Número
Cantidad
de bacterias
de virus
viables
inoculado
inoculadas

Producción Crecimiento
Retraso de fase de fase
replicación ende virus exponencialLag
progreso infeccioso
(fase de Fig. 3.1 Curva de crecimiento típica de
eclipse) un virus comparada con la de una
bacteria.

Hora Hora
miles de virus pueden ingresar al cuerpo y, sin embargo, solo dos o tres 10 1
18.00 12.00
realmente establecen una infección. El resto es destruido por las
defensas generales antes de que tengan la oportunidad de infectar.
Sigue un período de unas pocas horas durante las cuales no parece
que suceda nada. Sin embargo, esta apariencia es engañosa porque
mucho está sucediendo dentro de la célula a nivel molecular, como la Nucleo celular

transcripción de los genes virales "entrantes" para formar ARNm

9 12.03 2
virales, y su traducción para producir proteínas virales tempranas,
incluidas las enzimas necesarias. para replicar el ADN viral o el ARN
viral. Así, aunque no hay signos visibles en la célula, a nivel molecular,
las sondas sensibles a los genes virales indican cambios sutiles pero
definidos. La Figura 3.1 ilustra una diferencia fundamental entre la
replicación de virus y bacterias; estos últimos conservan su estructura e 8 16·30
3
infectividad a lo largo del ciclo de crecimiento, mientras que los virus
pierden su identidad física y la mayor parte o la totalidad de su
infectividad durante la etapa inicial de replicación, que por esta razón se
ha denominado fase de eclipse. 16·30 4
La siguiente etapa, la fase productiva, está aún más llena de acción a
medida que se producen y liberan nuevas partículas de virus de la célula.

3.1 Plan general de replicación viral

Primero veremos los pasos principales en la replicación de un virus de
14·30
ADN (pasos numerados como en la Fig. 3.2). Hay una indicación
aproximada de la escala de tiempo. Apreciará que ningún virus es típico
de todos ellos. Hemos elegido un poxvirus de ADN porque los pasos 7 15·00 14·00 5

secuenciales en su replicación son comparativamente fáciles de seguir.

Sin embargo, debe mencionarse que este ejemplo no es típico de los 6
virus de ADN ya que se replica completamente en el citoplasma,
Fig. 3.2 Ciclo de vida de vaccinia, un virus de ADN. La adsorción y la
transporta muchas de las enzimas necesarias para la transcripción y penetración ocurren rápidamente. A diferencia de otros virus de ADN,
replicación viral y establece pequeñas "fábricas" de virus. vaccinia se replica exclusivamente en el citoplasma. La transcripción inicial
tiene lugar en el núcleo del virión. Las hebras de ADN genómico están unidas
covalentemente en sus extremos. Los ARNm tempranos, que codifican enzimas
(1) Al penetrar cualquier moco u otras barreras físicas, el virus se
que tienen una función temprana, como la replicación del ADN de entrada, se
adsorbe en una célula huésped utilizando un receptor específico en la
transcriben a partir del ADN de entrada. Los ARNm tardíos que codifican proteínas
membrana celular. (2) Unos minutos más tarde ha entrado en el estructurales virales se transcriben a partir de ADN recién sintetizado. Ver el
texto
citoplasma de la célula, después de lo cual (3) se 'descubre' (es decir, arroja su propara más detalles.
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22 1 Principios generales

cubierta de proteína protectora). En el caso del poxvirus este
desprendimiento es solo parcial. En otros virus el decapado es más
completo y el ácido nucleico viral se libera por completo. (4) El ADN
de entrada del poxvirus se transcribe para producir varios ARNm
virales, que codifican (5) proteínas virales "tempranas". Las proteínas
virales son producidas por los ribosomas de la célula huésped. Hay
hasta 100 genes primitivos distribuidos por todo el genoma del
poxvirus. Otros virus tienen solo un puñado de genes. Las primeras
proteínas virales pueden tener varias funciones; por ejemplo, algunas
son ADN polimerasas dependientes de ADN que catalizan y
dirigen la síntesis de nuevas moléculas de ADN viral (7) y otras son
activadores transcripcionales que aceleran el proceso de
000 viriones. El virus vaccinia puede matar la célula en la que se replica, pero muchas otras
transcripción viral. Por el contrario, los ARNm virales tardíos se transcriben
sólo a partir de ADN viral recién sintetizado. Las proteínas 'tardías'
traducidas de estos mensajes virales tardíos son en su mayoría
polipéptidos estructurales virales (8) que se ensamblan (9) con el
nuevo ADN para formar viriones de progenie. El ensamblaje ocurre
en áreas circunscritas del citoplasma en el caso del poxvirus y los
viriones inmaduros pueden verse fácilmente por EM. Otros virus se
ensamblan en la propia membrana plasmática o en el núcleo. A
continuación, los nuevos viriones se liberan de la célula (10) mediante
una mezcla de gemación y lisis celular; en este ejemplo, todo el
proceso lleva un mínimo de 6 a 8 horas. Los nuevos viriones
infecciosos quedan libres para infectar las células vecinas y comenzar
el proceso nuevamente. Una célula infectada puede liberar hasta 10

(a) (b)

Fig. 3.3 Modos de entrada de virus en las células.

(a) Fusión desde afuera. El virus se acopla y una
proteína de fusión viral cataliza la fusión de su lípido
con el de la membrana plasmática celular. El ácido
nucleico viral ingresa directamente a la célula. (b)
Endocitosis mediada por receptor (viropexis). El
virus se acopla a un receptor y se internaliza en una
vacuola intracelular. A pH bajo, la proteína de fusión
viral interviene en la fusión, lo que da como resultado
la liberación del ácido nucleico en el citoplasma.
Algunos virus usan hoyos no recubiertos o
macropinocitosis, que es bastante similar a la
fagocitosis e involucra actina.

Los macropinosomas
subsecuentemente internalizados pueden
acidificarse de la misma manera que los endosomas.
Esta puede ser la principal vía de entrada a las
células dendríticas presentadoras de antígenos.
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los virus, particularmente los virus envueltos, brotan de la superficie de la
célula mientras la célula mantiene su estructura normal y produce ola tras
ola de nuevos viriones.
Ahora describiremos estos pasos en la replicación viral con más detalle y
exploraremos las importantes variaciones adoptadas por los virus de ARN y
ADN.
3.2 Reconocimiento de una célula huésped 'objetivo'
Todos los virus tienen en su exterior una proteína de unión al receptor, que
a menudo tiene un bolsillo en forma de platillo que reacciona específicamente
con un receptor correspondiente en la superficie celular. Estos receptores
suelen tener otras funciones y los virus simplemente los usan para adherirse.
Los receptores de virus en las células son a menudo glicoproteínas o
glicolípidos. Una vez adheridos, lo que puede ser un proceso más o menos
instantáneo, los virus son casi imposibles de eliminar. Esta interacción
precisa de llave y candado explica por qué muchos virus están restringidos
a un huésped determinado y, dentro de ese huésped, a células y tejidos
particulares.
Por ejemplo, el virus del SIDA, el VIH-1, reconoce y reacciona
específicamente con dos receptores en ciertos linfocitos T y otras células
y, por lo tanto, puede unirse e infectar solo a estas células.
El receptor principal es la molécula CD4 que se encuentra en las
células T inmunitarias y un receptor secundario es una molécula
receptora de quimiocinas, CXCR-4, o una molécula receptora de
quimiocinas ÿ, CCR-5. (CD = 'grupo de diferenciación'.)
3.3 Internalización del virus
Habiéndose unido a la célula huésped viral, el virus debe penetrar
rápidamente en la membrana plasmática externa de la célula y liberar su
genoma en el medio celular para su posterior replicación. Esta internalización
se logra de una de tres maneras.
Fusión desde fuera
La fusión en la membrana plasmática externa celular, es decir, la 'fusión
desde afuera', es la estrategia de entrada de paramixovirus como los virus
del sarampión y las paperas, y también el VIH (Fig. 3.3(a)).
Dichos virus tienen una 'proteína de fusión', con una pequeña extensión
de aminoácidos hidrófobos catalíticos, que media la fusión entre los lípidos
del virus y los lípidos de la membrana celular.
Endocitosis mediada por receptores (viropexis)
La viropexis es la técnica de entrada celular más común para los virus (fig.
3.3(b)). Las células de los mamíferos han tenido que desarrollar métodos de
unión y entrada de una variedad de moléculas esenciales, como nutrientes
y hormonas. Los virus pueden explotar estas vías de entrada existentes. Los
virus se adhieren a áreas receptoras de virus especiales en la membrana
celular. La proteína celular, la clatrina, que se encuentra debajo de la
membrana, forma un hoyo revestido y, una vez que el virus se ha adherido,
se produce la inversión de la membrana celular y el virus asociado. El virus
está ahora en el citoplasma, pero todavía está limitado por la membrana
celular, a través de la cual tiene que negociar una ruta hacia el verdadero
ambiente interno y, a menudo, hacia el núcleo de la célula. Es un
3 Replicación viral y genética 23
Es un misterio cómo el ácido nucleico viral, particularmente el ssRNA, se
protege a sí mismo de la destrucción por las muchas nucleasas presentes
en la vacuola citoplasmática, pero presumiblemente las nucleoproteínas
virales estrechamente unidas brindan protección. Estos endosomas ofrecen
un sistema de tránsito cómodo y rápido a través de la membrana plasmática
y también a través del citoplasma hasta el poro nuclear.
Algunos virus, como el de la gripe, logran liberarse de la vacuola
endosomal interna mediante fusión interna ("fusión desde dentro") mediada
por la proteína viral HA. Otro requisito de la fusión interna con influenza es
un pH bajo en la vacuola citoplasmática; esto desencadena un movimiento
de la estructura tridimensional de la proteína HA, lo que permite la
yuxtaposición de la secuencia de fusión HA, normalmente enterrada
profundamente en la proteína espiga HA, con membranas lipídicas tanto
virales como celulares.
Endocitosis no mediada por clatrina
Algunos virus pueden ingresar por una tercera técnica conocida como
endocitosis no mediada por clatrina o mediante una entrada asistida por caveolas.
En todos los casos, se produce un tráfico interno bastante extenso antes de
que el ARN del virus se libere del virus internalizado y entre en el núcleo a
través del poro nuclear.
3.4 Formación de ARNm virales: un paso vital
en la replicación
Cuando los virus infectan células, se deben orquestar dos eventos
importantes y separados, a saber, la producción de enzimas y proteínas
estructurales del virus, y la replicación del genoma viral.
Los virus tienen varios métodos para garantizar que sus ARNm se produzcan
y luego se traduzcan en proteínas virales, a menudo con preferencia a los
ARNm celulares normales.
En el esquema de clasificación de Baltimore, los virus de ARN se
clasifican por sus tres estrategias de formación de ARNm viral, que dependen
del sentido de su ARN genómico. En este contexto, 'sentido' se refiere a si
el genoma es homólogo con el ARNm viral ('sentido positivo' o 'cadena
positiva') o complementario ('sentido negativo' o 'cadena negativa').
Virus de ARN de cadena positiva
El ARN viral parental de cadena positiva (Figs. 3.4 y 3.5), con la adición
de un tracto poli(A) (AAA) en el extremo 3ÿ de la molécula y una tapa en el
extremo 5ÿ, se usa directamente como ARNm viral. , de donde se traducen
directamente las proteínas virales 'tempranas' y 'tardías' (ver Sección 3.1).
Los polio y los flavivirus son buenos ejemplos de virus de ARN de cadena
positiva. Otra característica de estos virus es que el genoma viral es en sí
mismo infeccioso para las células, pero mucho menos que el virus completo.
Virus de ARN de cadena negativa
En el caso de los virus de ARN de cadena negativa, por ejemplo, la
influenza (Fig. 3.6) o la rabia (Fig. 3.7), una ARN polimerasa asociada al
virus (transcriptasa), que es transportada a la célula por el virus, primero
debe producir copias en espejo del nega original
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24 1 Principios generales

87 6 5 4 3 2 1

Fig. 3.6 Estrategia de replicación de la influenza, un virus de ARN de cadena negativa.

Fig. 3.4 Ciclo de vida y replicación de un virus de ARN de cadena positiva.
El genoma viral tiene la forma de ocho segmentos de ARN monocatenario débilmente
unidos. La mayoría de los ARNm transcritos son monocistrónicos, es decir, codifican
para una única proteína. Sin embargo, los ARNm de los genes 7 y 8 se han sometido
a corte y empalme y ahora cada uno codifica dos proteínas virales. El modo de
transcripción y replicación del virus de la influenza es único, ya que requiere la
cooperación con la ARN polimerasa II celular ("captura de la tapa"). , cola de poli(A); ,
ARN polimerasa dependiente de ARN.

3ÿ 5ÿ

5ÿ 3ÿ

norte NS METRO GRAMO L

P2

P1 P3

VP0 VP3 VP1

VP2 Fig. 3.7 Estrategia de replicación de la rabia, un virus de ARN de cadena negativa.
El genoma viral está en forma de una sola hebra completa de ARN. Los cinco genes
están posicionados de manera lineal. Hay una secuencia intergénica, una señal de
VP4
inicio de traducción y una señal poli(A) al final de cada gen. Cinco ARNm se transcriben
mediante un mecanismo de inicio y parada y cada uno se traduce en una cola poli(A)
viral; proteína.
, ARN polimerasa dependiente de ARN.

segmentos de ARN viral de cadena tiva. Estas copias, ahora de

cadena positiva y denominadas antigenoma , son complementos
exactos del genoma, están cubiertas en el extremo 5 ', poliadeniladas
en el extremo 3' y luego funcionan como ARNm virales que, a su vez,

Fig. 3.5 Estrategia de replicación de la poliomielitis, un virus de ARN de cadena positiva.

El ARN genómico actúa directamente como ARNm y se traduce para dar una
poliproteína, que se escinde rápidamente mediante proteasas codificadas por virus en
12 o más proteínas más pequeñas (no todas ilustradas). En una etapa posterior durante
la replicación aumenta el número de cadenas de ARN positivas y éstas se utilizan como
ARNm o se empaquetan en viriones. cola de poli(A);
tapa de 5ÿ
se traducen para dar proteínas virales.
retrovirus
El tercer grupo de virus de ARN, los retrovirus, tienen una estrategia
más compleja para producir ARNm virales. Los elementos esenciales
de la replicación y la integración se ilustran en el Capítulo
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5ÿ 3ÿ
3ÿ 5ÿ
Fig. 3.8 Estrategia de replicación del adenovirus, un virus de ADN. El
genoma del adenovirus se transcribe y replica en el núcleo celular.
La replicación está mediada por una proteína (P) en el extremo 5' de cada hebra
de ADN. Se transcriben múltiples ARNm (no todos mostrados) de ambas
cadenas de ADN. Los ARNm tempranos están codificados por el ADN parental de
entrada. Los ARNm posteriores se codifican en ambas cadenas de ADN. El
empalme se utiliza ampliamente y puede proporcionar el control de diferentes
regiones del genoma, así como un medio para cambiar el marco de de
lectura. , cola
poli(A).
25 (Figura 25.4). Tan pronto como el virus infecta una célula, el ARN viral
original se transcribe mediante una RT (ADN polimerasa dependiente de
ARN) asociada al virus, que convierte el genoma del ARN viral en un
híbrido ADN-ARN. La hebra de ARN se digiere del híbrido y se reemplaza
por una copia de ADN para dar una molécula de dsDNA. Este se integra
en el ADN cromosómico de la célula huésped mediante una integrasa
codificada viralmente y ahora se denomina ADN proviral. Los ARNm
virales se transcriben a partir del ADN proviral de la misma manera que los
ARNm de la célula huésped se transcriben a partir del ADN cromosómico
de la célula huésped. Los mensajes virales se traducen y las proteínas
virales se sintetizan.
virus de ADN
Obviamente, los virus de ADN también deben producir transcritos de
ARNm viral poco después de la infección de una célula (Fig. 3.8). Esto
generalmente se logra mediante una enzima de la célula huésped, la ARN
polimerasa II dependiente de ADN, aunque hemos visto que con los
poxvirus, excepcionalmente, un virus de ADN puede llevar la enzima
apropiada a la célula. Los ARNm virales tempranos y tardíos se
transcriben de cualquier cadena de ADN en el caso de los virus dsDNA, y
se traducen para dar proteínas virales "tempranas" y "tardías",
respectivamente. Los ARNm tempranos se transcriben a partir del ADN
del virus parental de entrada, mientras que los ARNm tardíos se transcriben
a partir del ADN viral recién replicado (ver Fig. 3.2).
3.5 Replicación de genomas virales
virus de ARN
A diferencia de la información genética del huésped, que está codificada
en dsDNA, muchos virus tienen un genoma de ARN. Con los virus de
ARN de cadena positiva, una polimerasa de ARN codificada por virus
('replicasa') se traduce directamente del genoma viral,
3 Replicación viral y genética 25
mientras que la replicasa de los virus de ARN de cadena negativa la lleva
el propio virus. En general, los genes virales de ARN se transcriben desde
el extremo 3'. De cualquier manera, la replicasa de ARN sintetiza una
hebra de ARN complementaria que sirve como plantilla para nuevas
rondas de síntesis de ARN viral. Estos dúplex de ARN son inestables y
ocurren solo como "intermedios replicativos" transitorios.
De esta manera, el virus de ARN copia fielmente —oa veces, dado que
el proceso de transcripción es propenso a errores, infielmente— su propio
genoma en los genomas descendientes. El proceso es rápido, con la
producción de decenas de miles de nuevos genomas virales en cuestión
de pocas horas después de que la célula se haya infectado.
virus de ADN
Todos los virus de ADN, excepto los poxvirus, replican sus genomas en el
núcleo celular. Se utilizan varios métodos, dependiendo de la configuración
del ADN, que puede ser lineal y monocatenario (parvovirus), circular
(papilomavirus) o lineal y bicatenario (poxvirus). La replicación de ssDNA
implica la formación de un intermediario de doble cadena, que sirve
como molde para la síntesis de la progenie de ADN de cadena sencilla. La
replicación de moléculas de dsDNA utiliza una horquilla de replicación.
En estas bifurcaciones, la ADN polimerasa se mueve a lo largo del ADN,
abriendo las dos hebras de la doble hélice y usando cada hebra como
molde para formar una nueva hebra hija. Las horquillas se mueven
rápidamente a 100 pares de nucleótidos por segundo.
3.6 La ubicación intracelular de la replicación
del genoma viral
Es posible que un virus de ARN de cadena positiva, cuyo genoma puede
actuar como el ARNm, no necesite ingresar al núcleo de la célula. Esto
también es cierto para los poxvirus de ADN, que llevan consigo todas las
polimerasas de ADN necesarias. Otros virus de ADN se replican en el
núcleo junto con el ADN de la célula huésped, aunque no necesariamente
por los mismos mecanismos.
3.7 Control de la replicación viral
Como los virus dependen totalmente del aparato y mecanismos de la célula
para su replicación, es fundamental que el genoma viral ejerza el control
de estos procesos y por ello debe utilizar al máximo su información
genética. Quizás el mecanismo más importante para lograr este control es
un código viral para señales positivas fuertes para promover la expresión
de genes virales y otras señales para reprimir la expresión de genes
celulares. La propia transcripción del virus puede tener que bloquearse y
algunos virus usan su proteína M para llevar a cabo esto. Otras estrategias
para mejorar el acceso a esta información por parte de los pequeños
genomas virales son el empalme de la transcripción del ARN primario,
los marcos de lectura superpuestos u otros métodos de codificación de
múltiples proteínas en ARNm únicos.
La síntesis de proteínas virales depende completamente de la máquina
de traducción en la célula, por lo que se han desarrollado mecanismos
para reducir su dependencia en esta etapa crítica. Mayoría
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26 1 Principios generales
Los ARNm eucarióticos dependen para el inicio de la traducción de una
estructura de caperuza terminal 5'. Algunos virus median el inicio de la
traducción a través de la unión interna de los ribosomas al ARNm en un sitio
interno de entrada de ribosomas (IRES), un método utilizado por la hepatitis
C, la poliomielitis y la hepatitis A. Esto elimina la competencia de las células
huésped dando ventaja por el virus. Por ejemplo, dos proteínas NS de la
hepatitis C potencian la traducción dirigida por IRES.
Las diversas propiedades del ARNm viral ejercen un control
adicional, incluida su vida media y el flujo real de ARN desde el
núcleo hasta el citoplasma. El control de la replicación de genes
virales puede ejercerse así en los niveles de transcripción,
postranscripción o traducción.
La expresión de grupos de genes de virus a menudo se lleva a cabo en fases
críticas. Por lo tanto , los genes virales tempranos inmediatos de un virus
como el herpes o el adenovirus pueden codificar proteínas de activación y los
genes virales tempranos para otras proteínas reguladoras, mientras que los
genes virales tardíos codifican proteínas estructurales.
3.8 Síntesis de proteínas virales
Todos los virus utilizan los ribosomas celulares para traducir los ARNm virales.
Los mensajes virales se traducen en las proteínas estructurales que
constituyen la propia partícula del virus, o proteínas NS, que son enzimas o
factores de transcripción para la replicación del virus, pero que no se incorporan
al virus.
El mensaje se lee continuamente desde el codón de inicio AUG (Fig. 3.9),
pero esta continuidad puede verse interrumpida por la inserción o eliminación
de una base que provoca un cambio de marco. En otras palabras, desde el
punto de tal mutación el mensaje
ML R FMG A ASVLSGG G q
MVTAYS DEV NO
5ÿ
AGO UAG
AGO UAG
Fig. 3.9 Marcos de lectura superpuestos. El diagrama muestra cómo se
pueden codificar dos o más polipéptidos en una sola longitud de ácido nucleico.
Comenzando en un codón de iniciación AUG, la secuencia de nucleótidos
se lee para dar una proteína MLRFMG…., etc. Un codón de inicio alternativo
situado más abajo en la molécula de ácido nucleico permite traducir una
proteína diferente, MVTAYS…., etc. gen, ya que los tripletes de nucleótidos
ahora se leen en una secuencia diferente. Las letras en recuadro son los
códigos convencionales para los diversos aminoácidos: M, metionina; V,
valina; L, leucina, etc. Para mayor claridad, los tripletes base se representan
alternativamente como barras abiertas y sólidas: el sombreado no tiene otro
significado. , cola de poli(A).
se lee como un conjunto diferente de tripletes y, por lo tanto, la proteína viral
tendrá una secuencia de aminoácidos completamente diferente a la
especificada en el mensaje original. Incluso puede ser una proteína muy
acortada si el cambio de marco produce un codón de parada. De esta manera,
se incrementa el número de proteínas que se pueden engendrar a partir de un
pequeño genoma viral. Varios virus utilizan esta estrategia, incluidos el VIH y
los paramixovirus. Los retrovirus tienen una señal especial en el ARNm que
hace que el ribosoma "salte" y comience a leer el código del triplete en un
marco diferente.
3.9 Modificación posterior a la traducción de
proteínas virales
Incluso después de la síntesis de proteínas virales, nuestra historia bioquímica
está lejos de estar completa, ya que la proteína viral debe plegarse
correctamente en una estructura tridimensional precisa. Importantes eventos
posteriores a la traducción deben ocurrir como preparación para este plegado.
El aminoácido iniciador se elimina mientras el polipéptido aún está unido al
ribosoma. Otros eventos importantes pueden ser la glicosilación (unión de
carbohidratos), unión covalente de ácido lipoico y adición de grupos fosfato,
sulfato y acilo.
Algunos virus, en particular los virus de ARN de cadena positiva como la
poliomielitis, los rinovirus y los flavivirus, tienen una estrategia mediante la cual
una poliproteína viral muy grande se traduce inicialmente a partir de un único
ARN mensajero viral. Luego, esta poliproteína se escinde en sitios específicos
mediante enzimas proteolíticas virales o celulares para dar una serie de
proteínas virales más pequeñas, algunas de las cuales se incorporan al virus.
4 Ensamblaje del virus, liberación de la
célula huésped y maduración
4.1 Montaje y liberación de virus
El virus se acerca ahora al momento de su liberación y maduración.
Sus proteínas estructurales han sido sintetizadas por una célula huésped que
parece relativamente normal o que puede estar dañada irremediablemente.
3ÿ Algunos virus (p. ej., el poliovirus) se ensamblan completamente en el
citoplasma, mientras que otros (p. ej., los adenovirus) tienen una localización
predominantemente nuclear. La mayoría de los virus envueltos brotan a través
de la membrana plasmática, pero unos pocos, como el rotavirus, explotan la
membrana del retículo endoplásmico. Algunos virus tienen señales en sus
picos de glicoproteínas para la retención o el direccionamiento específico. Para
los virus de ARN de cadena negativa, la nucleocápside debe inactivarse antes
del empaquetamiento. La proteína M viral actúa como bloqueador.
Los virus líticos, por ejemplo la poliomielitis, se liberan con la lisis y muerte
de la célula. Otros (p. ej., la gripe, el VIH y el sarampión) escapan brotando
de la superficie celular. Las proteínas virales son transportadas por la
maquinaria celular existente y, en el caso de los virus "en ciernes", se insertan
en la membrana plasmática externa de la célula; otras proteínas estructurales
del virus migran al interior de la membrana plasmática. Las proteínas y los
ácidos nucleicos se autoensamblan, y el ARN o ADN viral se empaqueta como
yemas de virión completas por protrusión a través de la membrana del plasma
celular.
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brana. El capullo se arranca y nace un nuevo virus. Algunos virus, como el VIH y
el herpes, no emergen de la célula, pero pueden propagarse a células contiguas
a través de poros de conexión o induciendo la fusión de sus membranas.
4.2 Maduración viral
Para algunos virus, como el VIH y la influenza, hay una etapa adicional en el ciclo
de replicación, denominada maduración posterior a la liberación.
Ciertas proteínas de la cápside en el VIH tienen que ser escindidas por una
proteasa viral, lo que conduce a cambios en la morfología del nuevo virión, que
se detectan con bastante facilidad mediante EM. En el caso del virus de la gripe,
se necesitan proteasas celulares para escindir la proteína de punta de HA viral.
Algunas células no tienen la proteasa correcta y, por lo tanto, el virus normalmente
no inicia una infección exitosa de varios ciclos en ese órgano: la replicación del
virus está restringida. La escisión a menudo se produce antes de que el HA
alcance la membrana plasmática y antes de la brotación, pero puede tener lugar
durante o después de la brotación, especialmente si se suministra una proteasa
de forma exógena. Un ejemplo es la coinfección del pulmón con el virus de la
gripe y el estafilococo o el estreptococo, que proporcionan la proteasa y, por lo
tanto, aumentan la infectividad del propio virus. La neumonía resultante puede
ser catastrófica.
5 Variación genética de virus
5.1 Baja fidelidad de transcriptasas inversas y
replicasas de ARN
Las mutaciones como la eliminación o inserción de un nucleótido o un grupo de
nucleótidos ( mutantes por deleción o inserción) no son infrecuentes durante la
replicación viral. Tales mutaciones son más frecuentes en los virus de ARN que
en los de ADN debido a la baja fidelidad de la transcripción de la RT y la ARN
transcriptasa, y la ausencia de capacidad de corrección y corrección, en
comparación con la ADN polimerasa. De hecho, se cree que todos los virus de
ARN existen como mezclas de innumerables variantes genéticas con
composiciones genéticas y antigénicas ligeramente diferentes: las llamadas cuasi-
especies. Estas mezclas de viriones existen como un equilibrio dinámico dentro
del huésped, de modo que, bajo un conjunto particular de condiciones, un virus
en la mezcla es dominante pero otros todavía están presentes, aunque en
cantidades mucho más bajas. El desarrollo de inmunidad específica a una variante
particular o el uso de un fármaco antiviral proporciona la presión para forzar la
evolución viral.
5.2 Recombinación
Una forma importante en la que los virus pueden variar su estructura genómica
es por recombinación. Esto se produce en los virus de ADN por la rotura de la
cadena de ADN y el enlace covalente de los fragmentos de ADN del genoma, ya
sea de un solo gen o de dos virus infecciosos del mismo tipo. Se cree que ocurre
en los virus de ARN cuando la polimerasa del virus cambia las hebras de la
plantilla durante la síntesis del genoma. Afortunadamente, tales interacciones
genéticas no ocurren entre virus no relacionados (como la poliomielitis y la
influenza),
3 Replicación viral y genética 27
de lo contrario, nuestros problemas se complicarían enormemente. Sin embargo,
este tipo de interacción genética puede dar lugar a un virus con características
hasta ahora desconocidas y también puede dar al mutante una ventaja selectiva
sobre sus parientes. Sin embargo, con mayor frecuencia, el nuevo virus
recombinante tiene propiedades incompatibles con la supervivencia.
5.3 Reordenamiento de genes
Con ciertos virus de ARN, como la influenza y los rotavirus, en los que el genoma
existe como fragmentos separados, puede ocurrir un simple intercambio de
genes, un proceso conocido como reasignación de genes. Dichos virus
descendientes reagrupados tienen características que difieren de las de los virus
parentales. La frecuencia de tales intercambios de genes puede ser muy alta,
mucho mayor, por ejemplo, que la de la verdadera recombinación. Tal
reordenamiento genético puede ampliar el acervo genético del virus y permitir la
aparición de variantes nuevas y exitosas.
Un ejemplo es la aparición infrecuente de pandemias de influenza (en 1918, 1957
y 1968), causadas por el reordenamiento de genes entre los virus de influenza A
humana, aviar y porcina. Se puede crear un nuevo mutante que puede cruzar la
barrera de las especies e infectar a los humanos.
6Recordatorios
• Las etapas de la infección viral de las células son el reconocimiento celular y
la unión a un receptor celular, la internalización, la transcripción del
genoma para formar ARNm viral, la traducción del ARNm, la replicación
del genoma, la encapsidación y la liberación de nuevos viriones de la célula.
El ciclo de vida viral completo suele durar de 6 a 8 horas y se liberan hasta
10 000 nuevos virus de cada célula infectada.
• Algunos virus que contienen ARN, como el polio, son de cadena positiva
y el genoma actúa directamente como ARNm.
Los virus de ARN de cadena negativa, como el de la gripe, poseen una
transcriptasa de ARN asociada al virión que produce un transcrito de
ARNm de cadena positiva a partir del ARN del genoma tras la infección de
la célula.
• La transcripción de los virus de ADN, con la excepción de los virus de la
viruela, se lleva a cabo mediante polimerasas de ARN dependientes
de ADN celular.
• El esquema de Baltimore designa siete genomas virales
estrategias de codificación: dsDNA; ssADN; ARNbc; ss ARN de sentido
positivo; ss ARN de sentido negativo; ss ARN de sentido positivo con
intermedio de ADN y dsDNA con intermedio de ARN.
• Las transcripciones de ARN primario pueden empalmarse, lo que permite
varios ARNm para ser codificados en una sola pieza del genoma viral.
Los mensajes virales también pueden leerse en diferentes marcos de lectura
en la etapa de traducción, lo que nuevamente permite un uso más extenso
de la información genética viral.
• El control de la expresión génica viral ocurre en cuatro niveles:
• configuración del ADN o ARN viral,
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28 1 Principios generales

• en la propia transcripción (tasa de iniciación, utilización de
factores de transcripción aguas arriba);
• Vida media del ARNm, empalme de precursores de ARNm y flujo
de ARNm del núcleo; y
• en la traducción.
• La replicación de los genomas virales de ARN es propensa a errores;
esto genera diversidad genómica. Por el contrario, la replicación
de los virus de ADN es extremadamente fiel, ya que la ADN
polimerasa viral tiene funciones de revisión y corrección. • Tanto la
recombinación genética como el reordenamiento de genes pueden

• Los virus pueden brotar en muchas oleadas de células infectadas conducir a la diversidad genética.

(que siguen siendo viables) o pueden liberarse instantáneamente

por lisis celular.
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Cómo los virus causan enfermedades
1 Introducción 29
2 Factores virales: patogenicidad y virulencia 29
3 Interacciones entre virus y células huésped
30
3.1 Factores celulares 30
3.2 Efectos citopáticos 31 3.3
Nuevos antígenos de superficie celular 31
4 La propagación de virus en el huésped 31
4.1 Eventos importantes en la patogénesis 31 4.2
Rutas de invasión 32
4.3 Infecciones localizadas 33
4.4 Infecciones generalizadas 34
4.5 Algunos órganos diana importantes 34
4.6 Daño inmunopatológico 35 4.7 Períodos
de incubación 36
5 Patrones de enfermedad 37
5.1 Infecciones agudas no persistentes 37 5.2
Infecciones persistentes de inicio agudo 37 5.3
Infecciones insidiosas con desenlace fatal
38
6 Eliminación de virus del huésped 38
7 ¿Qué tan infeccioso es un virus? 38
8 Recordatorios 38
Capítulo 4
1. Introducción
La figura 4.1 muestra a un niño con sarampión, un paciente anciano con
herpes zóster grave ("culebrilla") y otro niño con un tumor maligno de la
mandíbula conocido como linfoma de Burkitt (BL). Cada una de estas
personas está bajo el ataque de un virus; sin embargo, las manifestaciones
difieren mucho, no solo en apariencia sino también en la forma en que los
virus en cuestión causaron estos efectos desagradables. Este capítulo se
ocupa de las complejas interacciones entre virus y huéspedes que dan como
resultado la enfermedad, en otras palabras, con la patogenia de la infección
viral. Está escrito principalmente desde el punto de vista del virus; el próximo
capítulo describe las defensas puestas por el huésped.
2 Factores virales: patogenicidad
y virulencia
Los términos patogenicidad y virulencia a menudo se usan indistintamente,
pero esto no es estrictamente correcto. La 'patogenicidad' compara la
gravedad de la enfermedad causada por diferentes microorganismos: el
virus de la rabia es más patógeno que el del sarampión. 'Virulencia', por otro
lado, compara la severidad de la enfermedad causada por diferentes cepas
del mismo microorganismo. En la práctica, esto puede estar relacionado
con la cantidad de organismos necesarios para producir un efecto
determinado (p. ej., la muerte de un ratón). Por ejemplo, dos cepas del virus
del herpes simple (HSV) inoculadas en la piel pueden causar lesiones
vesiculares y, por lo tanto, ambas son patógenas; pero tan solo 10 viriones
de la cepa A pueden matar al ratón, mientras que para hacerlo se necesitan
10 000 viriones de la cepa B.
La cepa A es mil veces más virulenta que la cepa B.
¿Qué es lo que hace que una cepa de virus sea más virulenta que
¿otro? El desarrollo de métodos rápidos para determinar las secuencias de
nucleótidos dentro del ADN y el ARN está ayudando a los virólogos a
responder esta intrigante pregunta, que es importante tanto desde el punto
de vista de la preparación de virus atenuados para vacunas como para tratar
de predecir si los virus de mayor virulencia, por ejemplo, , el SIDA, podría
crearse repentinamente como resultado de un pequeño cambio mutacional.
En al menos algunos virus de ARN, solo se necesitan muy pocas
sustituciones de nucleótidos en el genoma viral para controlar un cambio de
virulencia a avirulencia. Los virus de la poliomielitis y la gripe son dos
excelentes ejemplos. Se han secuenciado y comparado los genomas
completos de un poliovirus virulento de tipo 3 y una cepa atenuada derivada
del mismo. solo 10 puntos
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30 1 Principios generales

(b)

(a)

Fig. 4.1 Diferentes manifestaciones de infecciones virales. (a) Niño

con sarampión). (b) Paciente anciano con herpes zoster. (c) Niño de
siete años con linfoma de Burkitt en la mandíbula derecha (cortesía de
la Dra. Joan Edwards). (C)

esto ocurre y el virus ingresa a la célula, debe replicarse para establecer

se detectaron mutaciones (es decir, cambios en nucleótidos
la infección, que puede tomar varias formas.
individuales) de un total de aproximadamente 7430 bases en la cepa
Estos se describen en las Secciones 4 y 5 a continuación, pero el
atenuada; ahora parece que solo tres de ellos dan lugar a sustituciones
de aminoácidos y, de estos, solo una mutación puntual puede ser
responsable de la atenuación de la virulencia. Asimismo, un solo cambio
en la secuencia de aminoácidos cerca del sitio de unión al receptor en
la molécula de HA tuvo una influencia decisiva en la virulencia de la
influenza B para los voluntarios (Fig. 4.2). Los cambios en esta posición
también pueden permitir que los virus de influenza emerjan de un Unión al
187 receptor
reservorio aviar para causar una pandemia mundial en humanos, ya sitio
que la mutación en el sitio de unión del receptor podría permitir que el
virus se una a las células de aves y mamíferos.
El hallazgo de que la virulencia, o la falta de ella, depende de
cambios moleculares tan pequeños en el genoma fue inesperado y
abre nuevas perspectivas tanto para el desarrollo de vacunas como
para la epidemiología.

3 Interacciones entre virus y células

huésped

Las interacciones entre el virus y las células dentro de las cuales se

replica son de importancia decisiva para determinar si se produce la
infección, el tipo de infección que se establece y el resultado final para
el huésped.

3.1 Factores celulares

Fig. 4.2 Estructura cristalográfica de rayos X de influenza HA. La
La presencia de receptores apropiados en la superficie de la célula flecha indica dónde la sustitución de un solo aminoácido (nº 187) provoca
determina si el virus puede adsorberse en ella (Capítulo 3). Una vez un cambio en la virulencia.
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Lo importante aquí es que ninguno de estos resultados es posible a menos
que el entorno interno, físico y molecular de la célula huésped sea adecuado
para el ciclo de replicación inicial. La temperatura de la celda es importante.
Por ejemplo, los virus respiratorios que se replican bien a 33 ºC se limitan al
tracto respiratorio superior donde esta es la temperatura predominante, mientras
que los que se replican bien a 37 ºC pero no a 33 ºC infectan predominantemente
el ambiente más cálido del tracto respiratorio inferior.
3.2 Efectos citopáticos
Muchos virus matan las células en las que se replican, a veces con apariencias
características o efecto citopático (CPE).
Estos efectos ocurren en el hospedador intacto, así como en cultivos celulares,
y a menudo son lo suficientemente distintivos como para dar una idea del virus
en cuestión, una propiedad que en ocasiones es útil en el laboratorio de
diagnóstico (Capítulo 36). Además, el tipo de CPE puede dar pistas sobre el
tipo de respuesta inmunitaria que cabe esperar.
Lisis celular
Las proteínas codificadas por virus 'tempranas' (Capítulo 3) pueden detener la
síntesis de macromoléculas, particularmente polipéptidos, por parte de la
célula huésped. Más adelante en el ciclo de multiplicación de algunos virus (p.
ej., adenovirus), la acumulación de grandes cantidades de proteína de la
cápside puede provocar una inhibición general de las actividades sintéticas
tanto de la célula huésped como del virus. A la muerte de la célula le sigue la
lisis y la liberación de un gran número de viriones. Podemos pensar en estos
virus como 'explosores'.
Fusión celular
Vimos en el Capítulo 3 que las proteínas de fusión específicas de virus
median la entrada de ciertos virus a través de la membrana plasmática de la
célula; también provocan la formación de células gigantes multinucleadas
(sincitios, fig. 4.3) por paramixovirus, como el virus sincitial respiratorio
(RSV), los virus de la parainfluenza y el sarampión. Los herpesvirus y algunos
retrovirus también dan lugar a
inclusiones Inclusiones citoplasmáticas/
citoplasmáticas inclusiones nucleares nucleares
Efectos citopáticos
sincitio
lisis Transformación
multinucleado
Fig. 4.3 Efectos citopáticos de la infección viral. (arriba) Cuerpos de inclusión:
intracitoplasmáticos, por ejemplo, rabia; intranucleares, por ejemplo,
herpesvirus; o ambos, por ejemplo, virus del sarampión. (abajo) Los tres tipos
principales de efecto citopático: lisis, formación de sincitios y transformación.
4 Cómo los virus causan enfermedades 31
sincitios Los virus que se comportan de esta manera tienden a pasar de una
célula a otra en lugar de liberarse en ráfagas por lisis. Estos son los 'trepadores'.
Cuerpos de inclusión
Los cuerpos de inclusión son cuerpos eosinofílicos o basófilos que aparecen
dentro de las células como resultado de la infección con algunos, pero no
todos, los virus y ciertas bacterias (en particular, Chlamydia).
Las inclusiones virales pueden ser intracitoplasmáticas, intranucleares o
ambas. En la Fig. 4.3 se dan algunos ejemplos.
La naturaleza de las inclusiones varía según el virus en cuestión.
Pueden representar agregaciones de viriones maduros (papovavirus, reovirus),
pero más a menudo son áreas de tinción alterada en sitios de síntesis viral o
simplemente cambios degenerativos.
El hallazgo de inclusiones características en células exfoliadas o secciones de
tejido teñidas por métodos convencionales se utilizó mucho en el diagnóstico
anteriormente, pero ha sido superado por los métodos más confiables de
biología molecular.
3.3 Nuevos antígenos de superficie celular
Otra consecuencia importante de muchas infecciones virales es la inducción
de nuevos antígenos en la superficie celular. Esto es particularmente
importante en el caso de virus envueltos que brotan de la superficie celular (por
ejemplo, herpes, mixo, paramixo y retrovirus). Dado que son especificados por
el virus y no por la célula huésped, estos antígenos marcan las células
infectadas como "extrañas" en cierto sentido, por lo que son susceptibles al
ataque de las células T citotóxicas, un elemento importante en la respuesta
inmunitaria. Los antígenos de superficie inducidos por virus pueden hacerse
visibles mediante tinción de inmunofluorescencia.
Algunos virus inducen cambios malignos en las células; el importante tema
de la relación entre los virus y el cáncer se tratará en el Capítulo 6.
4 La propagación de virus en el huésped
Ahora debemos pasar de los eventos en células individuales a considerar cómo
los virus causan enfermedades en el huésped intacto.
4.1 Eventos importantes en la patogenia
Para causar una enfermedad, un virus tiene que superar una serie de
obstáculos, que varían un poco en tipo y número según el virus en cuestión y
su huésped. La siguiente secuencia de eventos es típica. El virus debe,
secuencialmente:
1. invadir el anfitrión;
2. establecer una cabeza de puente mediante la replicación en células susceptibles en
el sitio de inoculación;
3. superar las defensas locales, por ejemplo, linfocitos, macrófagos e
interferón (IFN);
4. propagarse desde el sitio de inoculación a otras áreas, a menudo
a través del torrente sanguíneo;
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32 1 Principios generales

Tabla 4.1 Ejemplos de virus que ingresan a través de la piel 6. salir del huésped en cantidades lo suficientemente grandes como para infectar a
otros huéspedes susceptibles y así asegurar su propia supervivencia.
Virus Enfermedad
Algunas de estas actividades se relacionan con propiedades específicas del propio
virus y otras con interacciones entre el virus y el huésped, tanto dentro de las células
Entrada por abrasiones
individuales como con el organismo en su conjunto y su conjunto de defensas
virus del papiloma verrugas
inmunitarias.
Poxvirus (viruela bovina, orf) Lesiones vesiculares o nodulares en los

dedos de los ordeñadores 4.2 Rutas de invasión

Virus del herpes simple Lesiones herpéticas en cara, dedos, Los virus acceden al huésped a través de la piel o las membranas mucosas. En las
genitales
tablas 4.1 y 4.2 se dan ejemplos.

Entrada por abrasiones o inoculación con aguja contaminada Tenga en cuenta que estas listas no son exhaustivas, ya que las vías de infección se
describen con más detalle en los capítulos que tratan sobre virus individuales. Ellos
Hepadnavirus Hepatitis B
enseñan:
Lentivirus (VIH) SIDA
• la diversidad de rutas adoptadas;
Entrada a través de picaduras de insectos o animales.
• la capacidad de algunos virus para infectar por más de una ruta.
Arbovirus Varias fiebres tropicales
El epitelio escamoso estratificado de la piel es una barrera formidable para los
Lyssavirus Rabia
microbios y es necesario cierto grado de traumatismo antes de que se produzca la
infección. La tabla 4.1 muestra que algunos virus (por ejemplo, el papiloma y algunos
virus de la viruela y del herpes) causan lesiones más o menos localizadas en el sitio
Tabla 4.2 Ejemplos de virus que ingresan a través de las de implantación, mientras que otros continúan produciendo infecciones generalizadas
membranas mucosas que involucran una variedad de sistemas corporales.

Virus Enfermedad
Por el contrario, muchos virus que entran a través de las membranas mucosas
(Cuadro 4.2) necesitan poco o ningún traumatismo, ya que se adsorben directamente
Entrada por vías respiratorias
en las células epiteliales, en las que experimentan un ciclo inicial de replicación. Las
ortomixovirus Influenza
infecciones causadas por algunos de estos virus, en particular las que afectan
Paramixovirus Sarampión, paperas, parainfluenza, principalmente a la conjuntiva, están localizadas.
enfermedad respiratoria sincitial La mayoría, sin embargo, son más generales; y aquí es importante apreciar que el

Rinovirus Resfriado comun sistema del cuerpo por el cual ingresa un virus no es necesariamente el que
finalmente se verá principalmente afectado. Así, aunque el virus de la varicela entra
Varicela-zoster Varicela
por las vías respiratorias, su principal órgano diana es la piel; del mismo modo, los
Entrada a través del tracto gastrointestinal enterovirus, que, como sugiere su nombre, invaden y se multiplican dentro del canal

poliovirus entérico, causan enfermedades del SNC o de los músculos en lugar de enteritis.
Poliomielitis

Otros enterovirus Enfermedades febriles que afectan

En climas templados las infecciones más comunes son las adquiridas por vía
los músculos o el SNC
respiratoria. Un estornudo sin sofocar da como resultado un aerosol, un medio ideal
rotavirus Gastroenteritis para transportar microbios al tracto respiratorio de otra persona. Cuanto más pequeñas

Entrada por conjuntiva sean las gotas, más ampliamente se diseminarán y más abajo penetrarán en el árbol
bronquial. Especialmente en invierno, las tiendas, los autobuses y los trenes
Enterovirus tipo 70 Conjuntivitis
abarrotados son lugares ideales para intercambiar virus transmitidos por vía respiratoria.
Adenovirus tipo 8 queratoconjuntivitis

Entrada a través del tracto genital

Las infecciones respiratorias también son muy frecuentes en los trópicos; y debido
Lentivirus (VIH) SIDA
a que los estándares de higiene son deficientes en muchos países en desarrollo, estas
Hepadnavirus Hepatitis B áreas también son las más afectadas por las infecciones adquiridas a través del tracto

Herpes Simple Lesiones herpéticas de cuello gastrointestinal. Este modo de infección se conoce como vía fecal-oral , lo que
uterino, uretra suena repugnante y lo es, ya que significa que los virus que se encuentran en las
heces han entrado en la boca de otra persona. La figura 4.4 muestra varias formas en
virus del papiloma Verrugas genitales, cáncer
que esto puede suceder. Estas infecciones no se limitan en modo alguno a los países
del Tercer Mundo; prevalecen dondequiera que las condiciones sanitarias sean
indiferentes, por ejemplo en algunas instituciones mentales.
5. sufrir más replicación en su área objetivo, ya sea localizada (p. ej., conjuntivitis
por adenovirus) o generalizada (p. ej., sarampión); No es sorprendente que los virus que infectan a través del tracto alimentario, como
los enterovirus, sean resistentes al ambiente ácido.
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4 Cómo los virus causan enfermedades 33

heces
humanas

alcantarillado Utilizado manos sucias

Moscas
inadecuado como abono
desecho

Suministro
Alimento
de agua

Ingestión

Fig. 4.4 Vía fecal-oral de

transmisión de virus.

del estómago, mientras que aquellos con otras puertas de entrada (por
ejemplo, los virus respiratorios) no lo son.
La incidencia de enfermedades de transmisión sexual (ETS) ha
aumentado enormemente desde el final de la Segunda Guerra Mundial en
1945 y ha aumentado aún más en los primeros años del nuevo milenio.
Gran parte del aumento se debe a virus y clamidia: pero las infecciones
venéreas 'clásicas', gonorrea y sífilis, también han aumentado en prevalencia.
Aunque algunos síndromes como el SIDA y la hepatitis B están, en los
países occidentales, particularmente asociados con hombres homosexuales
promiscuos, todas las ETS mencionadas en la Tabla 4.2 también pueden
transmitirse a través de relaciones heterosexuales (ver también el Capítulo
34).
infección del SNC, por instrumentos quirúrgicos contaminados con el agente
causal, que es inusualmente resistente a la esterilización (Apéndice A).
La propagación de la infección de la madre al feto es una forma especial
de transmisión de una persona a otra y se describe en el Capítulo 31.
Al igual que las infecciones bacterianas y fúngicas, las causadas por
virus se pueden clasificar en dos categorías principales:
• los localizados en tejidos en o contiguos al sitio de
entrada; y
• los que se diseminan a uno o más órganos alejados de esta área.

La tercera y cada vez más frecuente forma de contraer la infección es a

través de trasplantes, particularmente de médula ósea y riñones. Dos
herpesvirus, el citomegalovirus (CMV) y el EBV, son notorios a este respecto.
Ambos causan infecciones persistentes pero asintomáticas en una proporción
sustancial de la población general; si un donante de órganos se infecta de
esta manera, el receptor puede sufrir, en particular si no tiene inmunidad
preexistente o si las respuestas inmunitarias se han visto afectadas por el
tratamiento inmunosupresor (capítulo 32).
Las transfusiones de sangre y los productos sanguíneos como el factor
VIII también son una fuente potencial de infección con ciertos virus, como
los virus de la hepatitis B y C y posiblemente la vECJ. Sin embargo, la
evaluación rigurosa y la exclusión de donantes de alto riesgo, como los
drogadictos, ha reducido en gran medida, pero no eliminado, el número de
infecciones de dichas fuentes.
Se han descrito otras infecciones derivadas del tratamiento quirúrgico ,
pero son poco frecuentes. Más de una persona ha muerto de rabia después
de recibir un trasplante de córnea de un donante que estaba incubando la
enfermedad, ¡sin duda la última historia de mala suerte! Otros nuevamente
han adquirido CJD, otro fatal
4.3 Infecciones localizadas
Estas son infecciones de las superficies epiteliales: la piel, la conjuntiva y
las membranas mucosas de las vías respiratorias, gastrointestinales y
genitales. En las tablas 4.1 y 4.2 se dan algunos ejemplos.
Las infecciones localizadas de la piel por poxvirus dan como resultado
lesiones papulares, que generalmente proceden a la formación de vesículas
y luego pústulas (p. ej., vaccinia, orf), o lesiones proliferativas de la epidermis
(molusco contagioso y virus del papiloma).
Por el contrario, las infecciones de las membranas mucosas se
extienden por áreas comparativamente grandes del epitelio respiratorio o
gastrointestinal. El proceso es rápido, lo que significa que tales infecciones
tienen un período de incubación breve, digamos de 1 a 3 días.
Aunque la replicación viral está restringida a estas superficies, los efectos
pueden ser mucho más generales, como bien sabe cualquiera que haya
tenido influenza o incluso un resfriado fuerte.
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34 1 Principios generales

resulta de la incapacidad de cultivar el virus en el laboratorio. Sin embargo,

Infección
una serie de virus, en particular los que causan las fiebres infecciosas de la
infancia, siguen un patrón de propagación que fue elaborado por F. Fenner, en
Australia, que estudió una infección por poxvirus de ratones llamada ectromelia;
Influenza
Movimiento de viriones Movimiento de viriones
la secuencia de eventos, resumida en la figura 4.5, es la siguiente.
+ (respiratorio)
Sitios de muda Sitios de muda Rotavirus
(intestino)
Posibles sitios de Posibles sitios de
(1) Los viriones ingresan a través de una superficie epitelial, donde
+ experimentan una replicación limitada. (2) Luego migran a los ganglios
replicación replicación Verrugas (piel)

linfáticos regionales donde algunos son absorbidos por macrófagos y se

+ ganglio linfático + inactivan, pero otros ingresan al torrente sanguíneo. Esta es (3) la viremia
primaria, que a veces da lugar a malestar prodrómico y fiebre. (4) Desde la
sangre
(viremia primaria) sangre, el virus accede a los grandes órganos reticuloendoteliales (hígado,
bazo y médula ósea) en los que vuelve a multiplicarse. En este ciclo adicional
de amplificación, se produce una gran cantidad de virus, que de nuevo, por así
decirlo, se derrama en el torrente sanguíneo, provocando (5) una viremia
secundaria. Los virus en la sangre circulante pueden estar libres, como en el
caso de la hepatitis B, pero se asocian más a menudo con linfocitos o

+ ++ macrófagos en los que pueden replicarse, por ejemplo, el sarampión, el CMV y

el VIH. (6) Desde el torrente sanguíneo, el virus llega finalmente a su órgano
Médula ósea Hígado Bazo Vaso sanguíneo diana, cuya naturaleza depende del tropismo tisular del virus en cuestión y
(endotelio) determina principalmente las características clínicas de la enfermedad. Todo
esto lleva tiempo, lo que explica que los periodos de incubación de infecciones
de este tipo sean del orden de 2 semanas.

En otras infecciones, los virus alcanzan sus órganos diana por rutas más
Sangre (viremia
secundaria)
directas, omitiendo la etapa (3). Esto puede ocurrir, por ejemplo, en ciertas
Hepatitis B infecciones por arbovirus.
Arbovirus

4.5 Algunos órganos diana importantes

La piel

Una erupción, o exantema, se presenta en varias infecciones por virus (tabla

4.3). Los estudiantes de odontología en particular deben tener en cuenta que tales

+ ++ +
Tabla 4.3 Ejemplos de enfermedades virales asociadas con una erupción
Mucosas Piel Cerebro Pulmón cutánea (exantema)
nasales y orales + glándula salival +
riñón
Enfermedad tipo de erupción
Sin

derramamiento Rubéola, macular

eritema infeccioso (parvovirus),
Varicela Zoster poliovirus Sarampión
Sarampión Rabia infecciones por virus entero y ECHO,
Paperas
Rubéola Sarampión (SSPE) CMV dengue

Sarampión, maculopapular
mononucleosis infecciosa,
Fig. 4.5 Propagación y replicación del virus en una infección viral
infecciones por virus entero y ECHO
generalizada típica. Modificado de White DO y Fenner FJ (1986), Medical
Virology, p. 135. Prensa académica, Londres. Herpes simplex, vesicular o
varicela/herpes zoster, vesiculopustuloso
4.4 Infecciones generalizadas infecciones por poxvirus,

Infecciones por el virus Coxsackie

Por varias razones, la patogenia de muchas infecciones virales generalizadas
(especialmente tipo A9 y A16),
no se comprende bien: en algunos casos no existe un modelo animal adecuado;
infecciones por virus entero y ECHO
en otros, como las fiebres hemorrágicas virales, la dificultad de trabajar con
rubéola congénita purpúrico
patógenos peligrosos en condiciones restringidas desalienta la experimentación
extensa; y en otros otra vez, nuestra falta de conocimiento Fiebres hemorrágicas virales Petequial/hemorrágico
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4 Cómo los virus causan enfermedades 35

Tabla 4.4 Enfermedades virales asociadas con una erupción (enantema) en la membrana El hígado
mucosa bucal
Este órgano es el objetivo de los virus de la hepatitis (capítulos 21 a 24). También
puede dañarse como parte de una infección más general de los tejidos corporales,
Enfermedad Características principales del enantema
siendo el ejemplo clásico la fiebre amarilla (FA). Otras infecciones por virus entran

Infecciones por herpesvirus en esta categoría y se enumeran en la Tabla 21.2.

Herpes simplex Gingivoestomatitis, con vesículas y

(generalmente úlceras en una mucosa intensamente
Riñón El
infección primaria) inflamada, que afecta principalmente a la
parte anterior de la cavidad bucal riñón rara vez se infecta con virus. Una excepción importante es el CMV, uno
del grupo del herpes. Se encuentran inclusiones características en los túbulos
Varicela Vesículas que se ulceran rápidamente,
especialmente en las fauces y el paladar renales proximales, desde los cuales el virus se elimina en la orina. Ciertos
hantavirus (capítulo 28) causan fiebre hemorrágica con nefritis.
Mononucleosis infecciosa Petequias ocasionalmente vistas en el
paladar

Infecciones por el virus Coxsackie A El sistema nervioso central

Herpangina Pequeñas vesículas generalmente
confinadas a la parte posterior de la
cavidad bucal (paladar blando y fauces)
Enfermedad de manos, Vesículas y úlceras en cualquier parte
pies y boca de la mucosa bucal, pero predominando
Los virus obtienen acceso de una de dos maneras:
• del torrente sanguíneo, durante un episodio de viremia (p. ej.
poliomielitis, encefalitis por arbovirus); o
• a través de los nervios que conectan la periferia con varias partes del SNC (p.

en la parte anterior ej., herpes simple, varicela-zoster, rabia).

Infección por paramixovirus Véase también el Capítulo 30.

Sarampión manchas de Koplik en la mucosa

congestionada cerca de las aberturas de los
4.6 Daño inmunopatológico
conductos parótidos; aparecer uno o dos días
antes de la erupción cutánea Hemos mencionado que algunas erupciones cutáneas son manifestaciones de la

respuesta inmunitaria más que el resultado del daño tisular por virus.

Nota. Estas y muchas otras infecciones virales agudas pueden ir acompañadas

Tabla 4.5 Períodos de incubación de enfermedades virales representativas
de faringitis.

una infección a veces va acompañada de un enantema, una erupción que afecta

Enfermedad Período habitual Límites
a las membranas mucosas y que, por supuesto, se observa mejor en la mucosa
bucal (tabla 4.4). Hay varios tipos, que no son necesariamente exclusivos de virus
Incubación corta (tiempos en días)
particulares. Algunos virus, en particular los entero y echovirus, son conocidos por 1–2
Conjuntivitis por enterovirus
causar casi cualquier tipo de erupción no hemorrágica. Resfriado común1–3
Influenza 1–3
Mientras que las erupciones vesiculares se deben a la replicación del virus en Infecciones por arbovirus 3–6 2–15

la piel, con el consiguiente daño a las células epiteliales, otras erupciones pueden
Incubación media (tiempos en días)
tener otras causas. Por tanto, el exantema maculopapular característico del 7–14 2–35
Poliomielitis
sarampión se debe a la destrucción de las células infectadas por los linfocitos T Sarampión 13–14 8–14
citotóxicos; las erupciones purpúricas a menudo se asocian con una caída de las Rubéola 14–16 14–21
plaquetas sanguíneas; y algunas erupciones hemorrágicas son el resultado de la Varicela 13–17 11–21
coagulación intravascular diseminada. Paperas 14–18 14–21
SARS — 10–12

El pulmón
Larga incubación (tiempos en semanas)
La mayoría de las infecciones respiratorias, incluso las del pulmón, resultan de Hepatitis A 3–5 2–6

la propagación local del virus, como se describe en la Sección 4.3. A veces, sin Hepatitis B 10–12 6–20
Mononucleosis infecciosa 4–6 2–7
embargo, el pulmón está involucrado como parte de una infección generalizada.
Rabia 4–7 2–50
Esto es particularmente cierto en el sarampión, en el cual cierto grado de
neumonitis es una característica constante. En pacientes cuya inmunidad está Incubación muy larga
dañada, tanto el virus del sarampión como el de la varicela pueden causar Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
neumonía de células gigantes, caracterizada por la aparición de sincitios (Sección Leucoencefalopatía multifocal progresiva Años

3.2 y véanse las Figs. 32.2 y 32.3); esta es una complicación temida con una alta Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob

mortalidad.
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36 1 Principios generales

multiplicación. Esto suele ser cierto en el caso de cambios patológicos en
otros órganos infectados por virus (Capítulo 5). Ejemplos particulares son
el daño a los hepatocitos en el hígado infectado con el virus de la hepatitis
B y la 'tormenta de citocinas' (un flujo repentino de varias citocinas (p. ej.,
factor de necrosis tumoral (TNF), IFN-ÿ, interleucina (IL)-1) en respuesta a
una Infección pulmonar con virus de influenza o SARS.
4.7 Períodos de incubación
en cuatro grupos principales: corto, mediano, largo y muy largo (Cuadro
4.5).
Corto significa menos de una semana y se aplica principalmente a los
virus que causan infecciones localizadas que se propagan rápidamente en
las superficies mucosas. Algunos virus inyectados directamente (p. ej., los
arbovirus transmitidos por la picadura de un artrópodo) también tienen, por
regla general, períodos de incubación cortos.
Los períodos de incubación medios oscilan entre 7 y 21 días; se ven en

El conocimiento de los períodos de incubación de las infecciones virales infecciones generalizadas que tienen el tipo de patogenia descrito en la

comunes es importante no solo como ayuda para el diagnóstico de Sección 5.2.

pacientes individuales, sino también como una herramienta esencial para Largo se refiere a períodos medidos en semanas o meses (p. ej., 2 a 6

rastrear la propagación de brotes (Capítulo 7). Se darán con más detalle en semanas para la hepatitis A y 6 a 20 semanas para la hepatitis B). La

los capítulos dedicados a virus individuales, pero por el momento, y como patogenia de estas infecciones aún no se ha resuelto, y no sabemos qué

ayuda para la memoria, los clasificaremos hacen estos virus entre

Tiempo (días/semanas)

Influenza
1a
Hepatitis A

Encefalitis posinfecciosa, después

1b de, por ejemplo, paperas, sarampión

Fig. 4.6 Patrones de

patogénesis viral. Grupo 1,
Rabia (o cualquier infección viral
1c infecciones agudas no persistentes.
aguda muy grave)
Comienzo agudo, generalmente
con signos clínicos, seguido de (a)
recuperación rápida, (b) recuperación

Replica viral Enfermedad Muerte aparente con complicación temprana

del sistema nervioso central, o (c)
muerte rápida.

Tiempo (meses/años)

2a Herpes Simple

Infección por el virus

de Epstein-Barr seguida de
segundo 2
Linfoma de Burkitt o
carcinoma nasofaríngeo
SIDA Fig. 4.7 Patrones de
patogénesis viral. Grupo 2, infección
primaria, generalmente con signos
Hepatitis B activa crónica, físicos, seguida de infección persistente.
2c verrugas, molusco contagioso (a) Períodos libres de síntomas
puntuados por reactivaciones; (b) largo
período sin síntomas seguido de
enfermedad y muerte; (c) enfermedad
Enfermedad Muerte crónica con exacerbaciones periódicas.
Replica viral
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4 Cómo los virus causan enfermedades 37

Tiempo (años)

Virus 'lentos'
3a
y priones

Fig. 4.8 Patrones de

Arenavirus infección de patogénesis viral. Grupo 3,
3b roedores infecciones insidiosas con
desenlace fatal. (a) Largo período
de incubación seguido de
enfermedad que dura muchos
Replica viral Enfermedad Muerte meses; (b) infección congénita
seguida tarde en la vida por una
enfermedad aguda.

entrar en el huésped y producir síntomas y signos de enfermedad. Cuadro 4.6 Infecciones virales latentes
La rabia también puede tener períodos de incubación que se extienden por muchos meses

(Capítulo 26), pero en este caso sabemos que el tiempo de aparición depende de la velocidad Virus Sitio de latencia
a la que el virus viaja por las neuronas al cerebro desde el sitio de entrada, y de la longitud
Herpesvirus
de los nervios afectados.
Herpes simple Neuronas en los ganglios

Los períodos de incubación muy largos se miden en años, razón por la cual los agentes tipos 1 y 2; varicela- de la raíz dorsal
zoster
involucrados se denominaron originalmente virus "lentos". Este grupo comprende los priones

(Capítulo 29) y unos pocos virus "convencionales", como los papovavirus (Capítulo 15) y el Virus de Epstein Barr linfocitos B
sarampión (Capítulo 9), que muy ocasionalmente causan enfermedades tardías del SNC.
Citomegalovirus linfocitos; macrófagos (?)
Estas infecciones son invariablemente fatales. Por qué sus períodos de incubación son tan

largos sigue siendo un misterio.

Herpesvirus humano tipo 6 Probablemente linfocitos

Hepadnavirus

hepatitis B hepatocitos
5 Patrones de enfermedad Papovavirus

Los detalles de la patogenia de las infecciones virales individuales se darán con más detalle
virus del papiloma Epitelio

en los capítulos correspondientes; esta sección pretende darle una idea general de las retrovirus
variaciones que pueden ocurrir. En las Figs. 4.6–4.8 se clasifican en tres grupos principales.
Oncornavirus endógenos Células somáticas y germinales

Lentivirus

5.1 Infecciones agudas no persistentes Virus de la inmunodeficiencia Linfocitos T, macrófagos, células

humana cerebrales
La mayoría de las infecciones virales agudas se resuelven espontáneamente (grupo 1a); las

secuelas son inusuales a menos que el SNC esté invadido, como por ejemplo en la

poliomielitis y algunas infecciones por arbovirus, pero cualquier infección muy grave puede, ción El ADN viral puede integrarse en el de la célula huésped o estar presente en forma
por supuesto, ser letal. En el grupo 1b se muestra una complicación comparativamente rara episomal (es decir, como una molécula circular separada del ADN huésped).
de algunas de las fiebres infecciosas de la infancia; 10 a 14 días después del inicio, momento

en el que ya no se puede aislar el virus, puede haber un episodio de encefalitis (capítulo 30). Las células afectadas varían según el virus de que se trate (Cuadro 4.6). Estas infecciones
La patogénesis de esta condición no está clara; puede deberse a una respuesta autoinmune. latentes pueden establecerse muy pronto después de la infección primaria, como ocurre con

los herpesvirus, o retrasarse unos 2 o 3 años, como en algunos portadores crónicos de

hepatitis B.

Los eventos posteriores dependen de la naturaleza del virus y, en ocasiones, de si las

5.2 Infecciones persistentes de comienzo agudo respuestas inmunitarias del paciente son adecuadas.
Tenga en cuenta que:

En este grupo, la cronicidad de la infección a menudo se debe a la latencia, que resulta de

la persistencia en la célula huésped del ADN viral; Claramente, esto solo puede suceder • Es posible que las infecciones latentes nunca causen signos de enfermedad.

con virus de ADN o con retrovirus que forman ADN complementario (ADNc) durante la • Pueden reactivarse en una o más ocasiones, provocando un episodio de enfermedad.
replicación.
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38 1 Principios generales
• El virus infeccioso puede no ser demostrable mientras el paciente está
asintomático, pero se produce en cantidad durante las reactivaciones.
• Algunas infecciones latentes conducen a enfermedades malignas.
Con respecto al último punto mencionado, las infecciones causadas por los
oncornavirus endógenos (capítulo 6) son ahora de gran interés tanto para los
biólogos moleculares como para los oncólogos; se diferencian de los otros
mencionados en la Tabla 4.6 porque, al estar presentes tanto en las células
somáticas como en las germinales, pueden transmitirse verticalmente a través de
muchas generaciones.
Infección crónica es el término que se aplica a la situación en la que
continuamente se produce virus infeccioso, con o sin integración de ADN viral
en la célula huésped (grupo 2c).
Se pueden inducir verdaderas infecciones crónicas con ciertos virus en células
cultivadas, que continúan generando virus infecciosos sin ser destruidos. Tales
infecciones tienen sus contrapartes in vivo (grupo 3b). A diferencia de las infecciones
latentes, pueden ser causadas tanto por virus de ADN como de ARN y el resultado
final para el huésped suele estar determinado por una respuesta anormal o
defectuosa del sistema inmunitario, como puede ser el caso de la panencefalitis
esclerosante subaguda, una enfermedad mortal pero afortunadamente muy grave.
rara complicación tardía del sarampión; la hepatitis B crónica activa es otro ejemplo.
Otras infecciones crónicas pero más triviales son causadas por los papilomavirus
responsables de las verrugas y por el poxvirus que da lugar al molusco contagioso.
En estas dos condiciones de la piel, los virus evaden la respuesta inmune
permaneciendo dentro de su refugio seguro en la epidermis avascular. El genoma
del papilomavirus también puede integrarse con el ADN de la célula huésped.
5.3 Infecciones insidiosas con desenlace fatal
Los dos tipos de infección de este grupo se parecen sólo superficialmente. Las
infecciones por virus 'lentos' (grupo 3a) ya se han mencionado en la Sección 4.7.
No se sabe que el otro tipo de infección (grupo 3b) ocurra en humanos, pero es de
gran interés tanto para virólogos como para inmunólogos. De hecho, fue el estudio
de la coriomeningitis linfocítica (LCM), una infección por arenavirus de ratones, lo
que llevó al difunto Sir Macfarlane Burnet a la idea de la tolerancia inmunológica
y al premio Nobel.
En resumen, cada miembro de una colonia de ratones en la que este virus está
presente se infecta al nacer y continúa así por el resto de su vida. En tales ratones,
el sistema inmunitario no reconoce las células infectadas por el virus como
"extrañas". Se produce algo de anticuerpo, pero forma complejos virus-anticuerpo;
estos no se tratan de la manera normal, y una proporción de ratones infectados
finalmente muere debido a su depósito en el riñón.
6 Eliminación de virus del huésped
Los microbios solo viven para luchar otro día al salir de un huésped y entrar en
otro; el medio de escape es por lo tanto muy importante. Los virus pueden
diseminarse desde el sitio primario de multiplicación o, en el caso de infecciones
generalizadas, desde el órgano diana. Los virus pueden escapar fácilmente de una
manera
u otro de todos los sistemas principales del cuerpo, con la excepción del SNC, en
el que están efectivamente embotellados. Es importante recordar que muchas
personas clínicamente normales pueden propagar muchos virus: incluyen el herpes
simple (saliva), el CMV (orina, leche materna) y los virus que infectan el intestino
(heces).
Veremos en el Capítulo 7 qué sucede cuando los virus escapan
en la comunidad
7 ¿Qué tan infeccioso es un virus?
La infectividad es una característica bien observada de los virus. Todos podemos
ver cómo la influenza puede acelerar a través de una comunidad, pero ¿por qué el
SARS no se propagó tan ampliamente? Los epidemiólogos ahora cuantifican la
infecciosidad y asignan a los virus un número de reproducción (Ro). Este es el
número promedio de casos secundarios generados por un caso primario en una
comunidad susceptible. Cuanto mayor sea el número, más personas pueden
infectarse de un caso.
El valor Ro del SARS y la viruela sería de alrededor de 2, mientras que la gripe
puede llegar a 6-8 y el sarampión a 10. Pero el período de incubación también es
importante. Cuidado con los virus, como la gripe, con un valor de Ro alto y un
período de incubación corto.
8 recordatorios
• Los virus acceden al huésped a través de la piel y las membranas mucosas,
ya través de los tractos respiratorio, gastrointestinal y genital.
• Su virulencia o falta de ella puede determinarse por muy
pequeñas mutaciones en el genoma.
• La infección viral de las células puede resultar en lisis, fusión y
formación de sincitios, aparición de cuerpos de inclusión o, en algunos
casos, transformación a células con características de malignidad.
• Las infecciones causadas por virus se localizan en o cerca del
sitio de entrada o generalizado para involucrar uno o más órganos diana. En
las infecciones generalizadas, un patrón común de propagación durante el
período de incubación es el sitio de entrada. ¿ganglios linfáticos locales?
viremia primaria? hígado, bazo, médula ósea? viremia secundaria? el
organo objetivo.
• En humanos, las infecciones virales siguen varios patrones básicos:
aguda no persistente, aguda seguida de infección latente persistente y
crónica con diseminación continua del virus.
• En muy raras ocasiones, el papovavirus, el virus del sarampión y los priones
causan una enfermedad mortal y duradera del SNC.
• Durante el curso de la infección, los virus se eliminan del sitio primario de
multiplicación o, con la excepción del SNC, de los órganos diana y luego
quedan libres para infectar a otros huéspedes susceptibles.
• El número Ro es el número promedio de casos secundarios generados por un
caso primario en una comunidad susceptible; puede ser útil para predecir el
curso de una epidemia.
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Resistencia a las infecciones por virus.
1 Introducción: inmunidad innata y adaptativa
39
2 Factores generales en la resistencia 40
2.1 Barreras mecánicas y químicas 40
2.2 Fiebre 40
2.3 Edad 40
2.4 Estado nutricional 40
2.5 Hormonas 40
2.6 Factores genéticos 40
2.7 Resistencia de las especies 41
3 Defensas locales no específicas 41
3.1 Interferones 41
3.2 Complemento 43 3.3
Proteínas de fase aguda 43 3.4
Colectinas 43
4 El sistema inmunitario adaptativo 43
4.1 Antígenos 43 4.2
Memoria inmunológica 44 4.3 Células B
e inmunidad mediada por anticuerpos 44 4.4
Modo de acción de los anticuerpos 46
Células 5T e inmunidad mediada por células 46 5.1
Células reguladoras 46 5.2 Células citotóxicas 46
5.3 Hipersensibilidad retardada 46 5.4 Células
fagocíticas mononucleares (MP) 46 5.5 Restricción
del complejo mayor de histocompatibilidad 47
5.6 Células asesinas naturales 48
6 Respuestas inmunes dañinas 48
6.1 Respuestas mejoradas de células T 48
6.2 Respuestas deprimidas de células T 48
6.3 Infección viral de fagocitos mononucleares
48 6.4 Enfermedad por inmunocomplejos
49
7 Resistencia y recuperación 49
8 Recordatorios 49
Capítulo 5
1 Introducción: inmunidad innata
y adaptativa
La investigación científica de la inmunología comenzó hace aproximadamente
un siglo con los estudios de Metchnikoff sobre la fagocitosis de partículas
extrañas, incluidos los microorganismos. Este interés temprano en lo que
ahora llamamos inmunidad mediada por células (CMI) pronto fue superado
por investigaciones sobre la inmunidad mediada por anticuerpos (humoral),
que durante mucho tiempo se consideró como la principal defensa contra la
enfermedad microbiana. Ahora sabemos que, aunque la presencia de
anticuerpos es importante para prevenir las infecciones por virus, la inmunidad
celular juega un papel importante en la respuesta inmunitaria una vez que se
ha establecido la infección.
La comprensión de las respuestas inmunitarias a las infecciones por virus
es importante porque la relación entre los virus y el sistema inmunitario es
mucho más íntima que para la mayoría de las bacterias: los virus a menudo
modifican las células dentro de las cuales se replican, haciéndolas así
'extrañas' y susceptibles. al ataque de linfocitos sensibilizados; además,
algunos virus pueden multiplicarse dentro de los mismos linfocitos y fagocitos
mononucleares que son componentes importantes de las defensas
inmunológicas. Un buen ejemplo es el VIH, que se adhiere a los linfocitos
'ayudantes' CD4+ y los destruye, que son tan importantes para la integridad
del sistema inmunitario (Capítulo 25).
Hasta ahora, el énfasis de estos primeros capítulos ha sido casi por
completo en los medios ingeniosos adoptados por los virus para invadir y
dañar a sus anfitriones (Capítulo 5). Por su parte, sin embargo, el mundo
animal ha desarrollado mecanismos eficientes y muy complejos para combatir
la infección por parásitos, que pueden ser considerados bajo los títulos de
inmunidad innata ('general' o 'no específica') y adaptativa (o 'no específica').
inmunidad específica') (Cuadro 5.1). El último término se refiere al conjunto
de respuestas inmunitarias dirigidas contra microbios particulares, pero no
siempre es posible hacer una distinción clara y precisa entre este tipo de
resistencia y las defensas innatas más generales, que se tratarán primero.
Por 'innatos' nos referimos a aquellos mecanismos de defensa con los que
nacemos y formamos la primera línea de protección contra la invasión
microbiana. Pueden considerarse defensas 'incorporadas' y se dividen en
dos categorías: las que protegen al individuo (Secciones 2.1 a 2.5) y otras,
mediadas genéticamente, que determinan la resistencia o susceptibilidad de
las poblaciones (Secciones 2.6 y 2.7).
Los mecanismos de resistencia innatos difieren de los mecanismos
adaptativos en que no tienen "memoria" inmunológica (Sección 4.2).
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40 1 Principios generales

Cuadro 5.1 Algunas propiedades de los IFN
IFN Derivado de
IFN-ÿ La mayoría de las células
nucleadas, especialmente los
fibroblastos. 12 especies,
producidas por leucocitos y
que ella ha sufrido. Los anticuerpos IgG contra estas infecciones
predominantemente virales, complementados con anticuerpos IgA en el calostro
funciones principales y la leche materna, ayudan a mantener al bebé a flote durante los primeros 6
meses aproximadamente, después de lo cual aumenta su susceptibilidad a las infecciones virales.
Antivírico
La protección conferida por la leche materna es una buena razón para
Mejora la expresión de MHC
amamantar, especialmente en países del Tercer Mundo donde la venta enérgica
clase 1
de sucedáneos fabricados no está en el mejor interés de los bebés nacidos en

macrófagos infectados un ambiente particularmente hostil.

Otra gran ventaja de la leche materna es que es bacteriológicamente estéril.
IFN-ÿ Una especie, producida por
fibroblastos y células epiteliales.
El efecto más obvio del envejecimiento en el sistema inmunológico es la
atrofia de la glándula timo, que comienza en la adolescencia y continúa por el
IFN-ÿ Células Th1, células NK Mejora la expresión de MHC
resto de la vida. Como era de esperar, este proceso va acompañado de fallos
clase 2
en la función de la inmunidad de las células B y T y de alteraciones del tráfico
de citoquinas.
Las infecciones por virus en la infancia no suelen ser graves, pero lo son
cada vez más con el avance de la edad; por ejemplo, la poliomielitis generalmente
causa una infección leve o incluso subclínica en los niños, pero los adultos a
2 Factores generales en la resistencia menudo se ven más afectados y la incidencia de la enfermedad paralítica es
mayor. Algunas infecciones virales en personas mayores pueden ser muy

2.1 Barreras mecánicas y químicas graves, siendo el herpes zóster (culebrilla) un buen ejemplo.

La importancia de la piel como barrera contra la infección se mencionó en el

Capítulo 4 (Sección 4.2). El movimiento retrógrado de los cilios epiteliales actúa
para prevenir la infección de las vías respiratorias, y el daño a estas células por 2.4 Estado nutricional
influenza y paramixovirus puede abrir el camino a una infección bacteriana
La mala nutrición puede exacerbar la gravedad de algunas infecciones por virus,
secundaria. El tracto gastrointestinal está hasta cierto punto protegido contra los
un ejemplo que se cita a menudo es el sarampión en los niños africanos, que
virus ingeridos por el bajo pH en el estómago; aunque los virus que infectan
tiene una tasa de mortalidad mucho más alta que en los países desarrollados;
regularmente por esta vía son resistentes a la acidez; esto se aplica a la mayoría
pero la evaluación de la importancia de la desnutrición se complica por otros
de los enterovirus, pero es interesante que los rinovirus, un subgrupo que causa
factores como las infecciones intercurrentes, en particular la malaria, que es
el resfriado común, no tienen que sobrevivir al paso por el estómago y no son
inmunosupresora.
resistentes a los ácidos.

Las secreciones de las membranas mucosas, por ejemplo, ojos, boca, vías
respiratorias, genitales y gastrointestinales, ofrecen un medio para transportar
diversos elementos del sistema inmunitario (citoquinas, anticuerpos, lisozima,
etc.) a donde se necesitan.
2.2 Fiebre
Naturalmente, los pacientes consideran que una temperatura alta es un efecto
desagradable de una infección por virus; pero una temperatura corporal muy por
encima de los 37°C es perjudicial para la replicación de una serie de virus y, por
lo tanto, es un mecanismo de defensa. La respuesta febril parece desencadenarse
por factores solubles, en particular IL-1, TNF e IFN, todos los cuales son
producidos por macrófagos (ver Sección 3.2).
2.3 Edad
Este factor es un ejemplo de la forma en que lo general se superpone con lo
particular, ya que la resistencia relacionada con la edad está mediada, al menos
en parte, por las respuestas inmunitarias. Un bebé es enviado al mundo con un
útil regalo de despedida de su madre en forma de un paquete de anticuerpos
IgG dirigidos contra infecciones de
2.5 Hormonas
Es bien sabido que el tratamiento con esteroides exacerba la gravedad de las
infecciones por herpes simple y varicela-zóster, pero se desconoce su papel
preciso en la resistencia natural o la susceptibilidad. La gravedad de la hepatitis
E puede verse exacerbada por el embarazo, presumiblemente debido a
influencias hormonales, pero nuevamente, el mecanismo aún no se comprende.
2.6 Factores genéticos
En los animales de experimentación existe una clara evidencia de que los
factores genéticos influyen en la resistencia o, por el contrario, en la
susceptibilidad a las infecciones virales. Por lo tanto, algunas líneas altamente
endogámicas de ratones mueren con inóculos muy pequeños de HSV, mientras
que otras soportan dosis enormes sin signos de enfermedad. En este caso, la
resistencia es dominante y está mediada por solo cuatro genes: con otros virus,
la susceptibilidad puede ser el factor genético dominante. Los genes involucrados
son a veces, pero no siempre, parte del complejo mayor de histocompatibilidad
(MHC; Sección 3.2).
La influencia de los factores genéticos puede determinarse hasta cierto punto
mediante estos experimentos controlados artificialmente que involucran animales
endogámicos y cepas de virus bien definidas. Necesitar
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5 Resistencia a las infecciones por virus 41

menos que decir, la evaluación de tales factores en humanos es en la

actualidad mucho más difícil, pero está siendo ayudada por el progreso
Microbio
en nuestra comprensión de los genes que median las respuestas inmunitarias.

2.7 Resistencia de las especies

El rango de huéspedes de muchos virus está restringido, probablemente
TLR
porque las células de las especies resistentes no poseen receptores
apropiados. El ejemplo mejor entendido es el poliovirus, cuyos receptores
están presentes solo en humanos y otros primates.
Otros, en particular los virus de la inmunodeficiencia humana y algunos
agentes de la hepatitis, son igualmente selectivos; por el contrario, otros,
como la rabia, son capaces de infectar a la mayoría o a todos los animales
de sangre caliente.

3 Defensas locales no específicas Síntesis de

citocina

Las formas en que se median las respuestas anteriores son, en su mayor

Nucleo celular
parte, poco conocidas. Estamos en terreno más firme cuando examinamos
qué armas ponen en juego las defensas locales no específicas en las
primeras fases de la infección. Estos incluyen factores solubles como
los IFN, el complemento y la proteína C reactiva, y las células fagocíticas,
en particular las células asesinas naturales (NK), todas las cuales son Fig. 5.1 Base molecular de la inmunidad innata en la que intervienen los
receptores tipo toll (TLR) recién descubiertos.
componentes importantes del sistema inmunitario innato. Los diversos
elementos de estas respuestas se pueden movilizar muy rápidamente, en
cuestión de horas. Pueden considerarse como defensas incorporadas, en se distinguen por los patrones de IL que secretan. Por lo tanto, las células
espera, pero listas para la acción hasta que los elementos de adaptación Th1 secretan IL-2 e IFN-ÿ, y la estimulación de las células T conduce a CMI,
más poderosos y específicos puedan entrar en juego. Está claro que los mientras que las células Th2 secretan IL-4, -5, -6 y -10 (ver también la
muchos componentes de estos sistemas elaborados necesitan una Sección 5) que conduce predominantemente a B Inmunidad mediada por

disposición igualmente elaborada para el reconocimiento. Los sistemas células y anticuerpos.

de reconocimiento de patrones son grupos de moléculas, por ejemplo,

los llamados receptores tipo Toll y CD14 (fig. 5.1), que, entre otras
actividades, mejoran la expresión de moléculas MHC y, por tanto, son
importantes en la respuesta inmunitaria.
Estas interacciones entre las células del sistema inmunitario están
mediadas por una variedad sustancial de glicoproteínas pequeñas
(alrededor de 20 kDa) denominadas colectivamente citocinas. Este es
un término general que abarca una amplia gama de moléculas. Las
citocinas actúan como mensajeros químicos, estimulando o inhibiendo las
actividades de los diversos componentes celulares del sistema inmunitario.
Como tales, forman un componente importante de la inmunidad innata y
pueden proporcionar vínculos entre ésta y algunos de los componentes
adaptativos. Contienen varios subgrupos, de los cuales los más importantes
en lo que a infecciones virales se refiere son los IFN. Otras categorías
incluyen las quimiocinas, que actúan como atrayentes químicos de los
leucocitos en los sitios de inflamación, y otras que inducen el crecimiento y
la diferenciación o mejoran la citotoxicidad (tenga en cuenta que varias de
estas actividades se relacionan con infecciones por bacterias en lugar de
virus). Las citocinas secretadas por los leucocitos y que actúan sobre ellos
se denominan IL. El número de IL conocidas alcanza cifras de dos dígitos.
y juegan un papel importante en la regulación de las actividades de las
células T y B.
Por ejemplo, la unión del antígeno a una célula CD4 inmadura es seguida
por la diferenciación de esta última en uno u otro de los dos subconjuntos
principales de células auxiliares, Th1 o Th2. Estos subconjuntos son
3.1 Interferones
Estas citoquinas son las más importantes para los virólogos, habiendo
encontrado varias aplicaciones clínicas, por lo que las trataremos con
cierta extensión.
El descubrimiento de Isaacs y Lindenmann en 1957 de que las células
infectadas por virus producen un factor soluble que protege a otras células
de la infección parecía presagiar una nueva era, ya que la sustancia era
eficaz contra una amplia gama de virus y aparentemente no tóxica. En un
momento en que se estaban logrando rápidos avances en la quimioterapia
de las infecciones bacterianas, el IFN parecía la respuesta a las oraciones
de los virólogos. Estas primeras esperanzas pronto se convertirían en
decepción, pero ahora, con una mejor comprensión y tecnología, los IFN
han regresado.
Hay varios IFN, que difieren en la forma en que se producen, en la
composición química y en el modo de acción. Son proteínas con pesos
moleculares de alrededor de 20 kDa, fabricadas por leucocitos o
fibroblastos en respuesta no solo a la infección viral, sino también a la
estimulación por dsRNA natural o sintético y algunas bacterias (p. ej.,
clamidia). Estas moléculas no son específicas de virus, por lo que el
IFN inducido por un virus es efectivo contra otros; por otro lado, son
específicos de especie, de modo que el IFN producido por, digamos, un
cobayo, es ineficaz en células de ratón o humanas. El IFN-ÿ difiere en
gran medida del ÿ y
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42 1 Principios generales

(1)

(2)

(3)

(4) Ribonucleasa 2–5A sintetasa proteína quinasa

(5)(6)

activa dsRNA activa

Ribonucleasa 2–5A sintetasa proteína quinasa

Inactiva el factor de (8)

(7) iniciación de la cadena proteica

ARN
(9)
Polipéptidos virales
degradado Resultado no formados
Fig. 5.2 Modo de acción del
interferón. Para explicación,
ver texto.

Las variedades ÿ, tal como son producidas por un subconjunto de
células T de memoria en respuesta a la estimulación por un antígeno
encontrado previamente, los IFN no matan los virus ni actúan como
anticuerpos. Los mecanismos son complejos e indirectos; uno de ellos
se resume de la forma más sencilla posible en la figura 5.2.
(1) Los virus se adhieren mediante un receptor específico a una
célula que es estimulada para producir moléculas de IFN (IFN). El factor
de transcripción celular IRF3 es fosforilado y activado por la infección
viral y por la presencia de dsRNA. IRF3 se mueve al núcleo donde activa
la expresión de IFN y otros genes. Alguno
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5 Resistencia a infecciones por virus 43

virus como la viruela y los virus de la hepatitis C (VHC) han desarrollado mecanismos
para bloquear la activación de IRF3. Estos IFN se difunden fuera de la célula (2) e
inducen un estado antiviral en las células vecinas. Primero, las moléculas de IFN
se adhieren a los receptores de las células cercanas (3) e inducen la formación de
tres enzimas, una ribonucleasa (RNasa), una proteína quinasa y la 2–5A sintetasa
(4). Las dos últimas enzimas mencionadas son activadas por dsRNA (5). La 2–5A
sintetasa activada, a su vez, activa la ribonucleasa (6), que degrada el ARN (7). La
proteína quinasa activada es capaz de fosforilar y, por lo tanto, inactivar un factor
que inicia la síntesis de proteínas (8). El resultado final (9) es la inhibición de la
replicación viral.
80 000–200 000, de los cuales nueve están numerados C1–C9. Estos últimos,
debidamente estimulados, son capaces de reaccionar secuencialmente, como un
juego de fichas de dominó que se derrumba. Algunos de estos componentes son
enzimas capaces de catalizar el siguiente paso, terminando toda la cascada en la
lisis u opsonización del organismo. La vía "clásica" de destrucción de un microbio se
estimula cuando un anticuerpo IgM o IgG se une a un antígeno. La 'vía alternativa'
es desencadenada por el componente C3, que está presente en el microbio, y su
escisión en dos moléculas, C3a y C3b, que inicia el siguiente paso en la cascada. El
resultado final es la atracción de células inmunes al área y la lisis del organismo.

Además de bloquear la replicación viral, los IFN tienen efectos profundos en las
células, algunos de los cuales también ayudan indirectamente a controlar la infección.
Uno de los más importantes es la mejora de la visualización en las superficies
3.3 Proteínas de fase aguda
celulares de los antígenos de histocompatibilidad, que son esenciales para la Estos comprenden varias proteínas plasmáticas que, en general, son más importantes
activación de las células T impulsada por antígenos. Otros involucran la modulación en la inmunidad a las infecciones bacterianas que a las víricas. Se producen
de las actividades de las células B y T, incluida la mejora de la citotoxicidad de las principalmente en el hígado e incluyen proteína C reactiva.
células NK y T citotóxicas (Tc).
Además de sus efectos antivirales, los IFN pueden inhibir la división celular y esta
propiedad, junto con las actividades inmunomoduladoras recién descritas, se ha
3.4 Colecciones
utilizado con cierto efecto como complemento de la inmuno o quimioterapia de
Estas proteínas se unen a las moléculas de carbohidratos en las superficies
cáncer. microbianas y activan la vía alternativa del complemento.

¿Qué importancia tienen los interferones en la prevención o el

tratamiento de infecciones virales?
4El sistema inmunitario adaptativo
Aunque los efectos del IFN son claros en los experimentos que utilizan cultivos
celulares, es bastante difícil separarlos de todos los demás componentes de la Los dos fundamentos de las respuestas inmunitarias específicas son los siguientes.
respuesta inmunitaria en animales intactos.
Los IFN se generan muy rápidamente, a las pocas horas del comienzo de la infección,
1. La capacidad de distinguir entre moléculas 'propias' que
y ayudan a mantenerse firmes en el intervalo antes de que comience la proliferación
pertenecen propiamente al organismo y son ignorados por el sistema
clonal de células T y B y la producción de anticuerpos. Este punto de vista está
inmunitario; y moléculas 'ajenas' (por ejemplo, las de los microbios), contra las
respaldado por el hallazgo de que el tratamiento de animales con suero anti-IFN
cuales el sistema es capaz de reaccionar. Estos últimos se conocen como
exacerba las infecciones virales; Además, algunas personas, que tienen un defecto
antígenos.
natural en la producción de IFN, son anormalmente susceptibles a las infecciones
del tracto respiratorio superior. 2. Memoria, mediante la cual se evoca una respuesta mejorada a un antígeno
previamente encontrado. La inmunidad específica también se conoce como

En retrospectiva, los primeros intentos de usar IFN para el tratamiento estaban inmunidad adaptativa o adquirida , a diferencia de los mecanismos no

condenados al fracaso, porque las cantidades disponibles eran minúsculas según específicos con los que nacemos y que se describieron en la primera parte de

los estándares actuales. Ahora que los genes que codifican IFN pueden clonarse (p. este capítulo. La inmunidad adquirida puede ser pasiva, como cuando se

ej., en células de levadura), pueden producirse cantidades muy grandes y se han inyecta un anticuerpo preformado para la profilaxis de, por ejemplo, la rabia; o

utilizado con bastante éxito en el tratamiento de la hepatitis C crónica; esto se tratará activo como en la respuesta de anticuerpos a una infección o vacuna.

en el Capítulo 24, pero en este punto es interesante notar que parte del efecto
terapéutico puede deberse a la mejora mediada por IFN de la exhibición de MHC en
Ahora echemos un vistazo a los componentes principales de la respuesta inmune
las células hepáticas infectadas, lo que resulta en su destrucción más eficiente por
específica. Tendrá que ser breve porque el sistema inmunitario adaptativo es
parte de las células Tc . . Los IFN también se usan para tratar varios tumores
terriblemente complicado; sin embargo, el conocimiento de las características
malignos, incluido el sarcoma de Kaposi.
básicas es esencial. Debe recordarse que muchas de sus actividades se aplican
también a microbios distintos de los virus.

3.2 Complemento
El sistema del complemento es un componente importante de la respuesta inmune
innata a la infección y está presente en todos los vertebrados. Consta de unas 20
glicoproteínas de PM
4.1 Antígenos
Los antígenos son moléculas, o grupos de moléculas, capaces de provocar una
respuesta inmunitaria. Dentro de ciertos límites, cuanto mayor sea el
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44 1 Principios generales

molécula, más fuerte es la respuesta inmune a ella. Aunque los antígenos 4.2 Memoria inmunológica
suelen ser moléculas grandes como las proteínas, sólo pequeñas secuencias
de, digamos, media docena de aminoácidos inducen realmente la formación Esto está mediado por linfocitos, cada uno de los cuales es capaz de

de anticuerpos y reaccionan con ellos. Estas secuencias se conocen como responder a un solo antígeno específico para esa célula en particular. Es

determinantes antigénicos o epítopos. sorprendente que durante el curso de la evolución hayamos desarrollado una
gama de linfocitos que pueden reaccionar virtualmente a cualquiera de las
miríadas de moléculas capaces de provocar una respuesta inmune. Hay dos
clases principales, células B y T que maduran en la médula ósea y el timo,
respectivamente. Ambos tipos reaccionan con antígenos por medio de
receptores de superficie celular. Aunque responsables respectivamente de
anticuerpos y CMI, no se debe pensar que las dos clases principales de
Nucleo celular CPA
linfocitos ocupan compartimentos separados de la respuesta inmunitaria. Por
(1)
el contrario, cooperan estrechamente entre sí y con las células dendríticas y
los macrófagos que procesan los antígenos y los "presentan" a los linfocitos.
el (5)
ts
(2)

(4) B
4.3 Células B e inmunidad mediada por anticuerpos
La función de los linfocitos B se resume en la figura 5.3 (los números de
esta sección se refieren a los pasos de esta figura). Obsérvese que en esta
figura y en la Fig. 5.6, los núcleos de los linfocitos B y T están punteados de
libra forma ligera y gruesa, respectivamente.
Los linfocitos B se originan a partir de células madre en la médula ósea,
ingresan a la circulación y maduran en el hígado, el bazo y el tejido linfoide.
Sus receptores de superficie son moléculas de anticuerpos que reaccionan
(3)
al encontrar su antígeno específico, que normalmente tiene que ser procesado
libra libra (1) por células presentadoras de antígeno (APC). Estas son células
dendríticas presentes en los centros germinales de los ganglios linfáticos y
el bazo; junto con los fagocitos mononucleares (macrófagos y monocitos),
procesan el material antigénico extraño de una manera que no se comprende
completamente y lo presentan en sus superficies en una forma que es
reconocida por un linfocito B que lleva los receptores de anticuerpos
correspondientes (2). Este encuentro estimula la proliferación de la célula B,

(7)
formando así un clon de células con la misma especificidad antigénica (3). El
(6)
proceso es asistido por IL, en particular IL-4, secretada por células T auxiliares
PAG METRO

(4), que a su vez son estimuladas al reaccionar con el antígeno alterado, esta
vez en asociación con antígenos de clase II en la superficie de la APC (5) .

Muchas de las células del clon se diferencian en células efectoras, en

este caso células plasmáticas (6) que secretan más anticuerpos capaces de
combinarse con ese antígeno y solo con ese antígeno.
Algunos de los linfocitos B sensibilizados persisten durante largos períodos
como células de memoria (7) que responden rápidamente a nuevos
Antígeno extraño Célula de plasma encuentros con el antígeno mediante la proliferación clonal y la producción de
APC Célula presentadora de antígeno Supresión más anticuerpos apropiados. La cantidad de anticuerpos generados está
controlada por las células T, de las cuales hablaremos más adelante.
el Célula T colaboradora Estímulo
Las cinco clases de inmunoglobulina, IgA, IgM, IgG, IgD e IgE, son
ts Célula T supresora Antígeno alterado
producidas cada una por clones particulares de células plasmáticas; sólo los
B Célula B Clase I
Antígenos de tres primeros parecen ser importantes en las infecciones por virus (Cuadro
Clase II histocompatibilidad
libra linfoblasto 5.2). Cada uno consta de una o más unidades formadas por cuatro cadenas
METRO
Célula B de memoria polipeptídicas, dos "pesadas" y dos "ligeras", que juntas forman una molécula
en forma de Y (fig. 5.4). Las puntas de las dos puntas de la 'Y' son las
Fig. 5.3 La respuesta de las células B a la infección viral. Para una explicación, regiones variables. Dentro de la población de linfocitos, la variación
ver texto. extremadamente amplia de aminoácidos
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5 Resistencia a infecciones por virus 45

Región variableRegión constante

(a)

L
S
S
H
S S

S S
H
S
S
L

(b)

S
S

S S

S S

S
S

Fig. 5.4 Estructura de una molécula de inmunoglobulina. (a) Estructura

básica: dos cadenas polipeptídicas 'pesadas' idénticas (H) están unidas a
dos cadenas 'ligeras' idénticas (L) mediante enlaces disulfuro. (b) La molécula
se abre en la región bisagra. Esta es la posición en la que se combina con
un antígeno.

Cuadro 5.2a Inmunidad innata y adaptativa

Las secuencias en estas regiones aseguran que habrá unas pocas células
Innato Adaptado capaces de reaccionar con cualquier antígeno que se encuentre por
primera vez. Las regiones variables confieren así a cada molécula de
Respuesta rápida Respuesta lenta
inmunoglobulina su especificidad antigénica individual.
poca o ninguna memoria Memoria altamente específica
anticuerpos IgA
Los anticuerpos IgA son producidos por el tejido linfoide subyacente a las
membranas mucosas en cuyas superficies actúa; se encuentran en las
Tabla 5.2b Citocinas representativas
secreciones de la orofaringe, las vías gastrointestinales y respiratorias y,
por lo tanto, son importantes en la defensa contra los virus que ingresan
citocina Ejemplos de actividad
por estas vías (Capítulo 4). La IgA secretada en las superficies mucosas
IL-1ÿ y -ÿ Inflamatorio; pirexia consta de dos unidades de inmunoglobulina (un dímero) unidas a una
IL-2 activación de células T "pieza secretora" que facilita su paso a través de las células. La IgA
también se produce durante la lactancia, particularmente en el calostro, y
IL-4 Activación de células B y T
son los anticuerpos específicos proporcionados de esta forma por la madre
IL-5 activación de células B y T; diferenciación de eosinófilos los que ayudan a proteger contra las infecciones en la primera infancia
IL-8 Una quimiocina: atrae leucocitos polimorfonucleares
(Sección 2.3).

anticuerpos IgM
IL-9 factor de crecimiento de mastocitos
Los anticuerpos IgM son los primeros que se producen en las infecciones
IL-12 Induce células Th1
sistémicas y son especialmente ávidos de combinarse con el antígeno y el
IL-13 Suprime las células Th1 complemento. IgM es una molécula grande y no puede atravesar la
IFN-ÿ Antivírico placenta; por lo tanto, los anticuerpos IgM específicos en un feto o recién
nacido indican una infección intrauterina. La producción de anticuerpos
IFN-ÿ Antivírico
IgM es un proceso bastante corto, que dura unas pocas semanas o meses.
IFN-ÿ Antivírico; activa los macrófagos; inhibe las células Th2 El hallazgo de una IgM específica es, por lo tanto, evidencia de una
infección reciente o actual y se usa ampliamente para el diagnóstico.
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46 1 Principios generales
Primera dosis Segunda dosis
IgG
IgM
0 2 4 6 8 10 12
Semanas Años
Fig. 5.5 Respuestas de anticuerpos primarios y secundarios a dosis
espaciadas de una vacuna inactivada.
Eventualmente, sin embargo, opera un mecanismo de retroalimentación
negativa mediante el cual la producción de IgM se interrumpe y se reemplaza
por la producción de anticuerpos IgG específicos.
anticuerpos IgG
A diferencia de la IgM, los anticuerpos IgG continúan produciéndose durante
períodos muy prolongados, a menudo durante toda la vida, y por lo tanto
brindan protección a largo plazo contra encuentros posteriores con el mismo
virus. Como su presencia es evidencia de una infección pasada, son útiles en
encuestas epidemiológicas (Capítulo 7). Los anticuerpos IgG atraviesan la
placenta y, como se mencionó anteriormente, brindan protección durante los
primeros meses de vida, complementando así la acción de los anticuerpos IgA.
El curso temporal de la producción de anticuerpos se puede observar con
mayor claridad durante la inmunización con un antígeno no vivo, como una
vacuna inactivada (fig. 5.5). La respuesta primaria a la primera inyección
resulta de la expansión clonal inicial de los linfocitos B en el primer encuentro
con el antígeno: es comparativamente lenta y de baja magnitud. Por el contrario,
las respuestas secundarias a las inyecciones posteriores administradas
algunas semanas más tarde reflejan la presencia de células de memoria
sensibilizadas que ahora están disponibles para experimentar una expansión
clonal muy amplificada; la respuesta de anticuerpos resultante tiene lugar muy
rápidamente (es decir, en aproximadamente un día) y se producen cantidades
mucho mayores. Este cuadro claro se vuelve borroso cuando se administra un
antígeno de replicación, como la vacuna viva contra la poliomielitis, o durante
el curso de una infección viral adquirida naturalmente: en este caso, el estímulo
primario continúa durante algún tiempo y se activan otros mecanismos
inmunitarios relacionados con la recuperación. en juego
4.4 Modo de acción de los anticuerpos
Hay varias formas posibles en las que una inmunoglobulina específica puede
actuar contra un virus, dependiendo el mecanismo exacto del virus en cuestión.
• Puede neutralizar aglutinando los viriones y así evitar que se adhieran a
las células susceptibles o bloqueando el sitio de unión del receptor, es
decir, la proteína de acoplamiento del virus.
Algunos anticuerpos pueden bloquear el funcionamiento de una proteína
viral interna cuando, por ejemplo, se expresa en la superficie celular como
la proteína M2 de la influenza.
• El anticuerpo puede actuar como una opsonina, combinándose con los
viriones y aumentando la capacidad de los macrófagos para fagocitarlos
y destruirlos.
• Los macrófagos recubiertos con anticuerpos específicos son activados o
'armados' para destruir las células infectadas que expresan en sus
superficies antígenos virales con la misma especificidad. • El anticuerpo
más el complemento pueden combinarse con el antígeno viral expresado en
la superficie de una célula infectada, que lisan.
Este efecto se conoce como citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpos (ADCC).
• El anticuerpo puede interferir con la secuencia de decapado después de
que el virus haya ingresado a la célula.
5 Células T e inmunidad mediada por células
Al igual que las células B, los linfocitos T se originan a partir de células madre
en la médula ósea, pero luego migran al timo donde maduran y adquieren sus
receptores de antígenos específicos. Estas células son responsables de CMI;
existen varios subconjuntos, algunos que funcionan secretando ILs, de los
cuales más de 20 están involucrados en la respuesta inmune, algunos con
producción de anticuerpos y otros con respuestas celulares. Al igual que las
células B, los linfocitos T experimentan una expansión clonal cuando se
estimulan adecuadamente, con la producción de células efectoras y de memoria.
5.1 Células reguladoras
Estos promueven o inhiben las actividades de otras células T y la producción
de anticuerpos por parte de las células B; se conocen respectivamente como
células T auxiliares y T supresoras (Ts) o, según los marcadores de superficie
identificados por anticuerpos monoclonales, en varios laboratorios, como CD4
y CD8. En la sangre, su proporción normal es de aproximadamente 2:1. La
mayoría de los antígenos virales son dependientes de T, lo que significa que
las células B pueden producir anticuerpos contra ellos solo en cooperación con
los linfocitos T.
5.2 Células citotóxicas
Estas células (Tc) expresan CD8; son particularmente importantes en las
infecciones por virus, ya que reconocen antígenos específicos del virus en la
superficie de las células infectadas, a las que atacan y lisan.
5.3 Hipersensibilidad retardada
Las células Tdh , como su nombre lo indica, secretan citocinas que median la
hipersensibilidad retardada.
5.4 Células fagocíticas mononucleares (MP)
Las MP comprenden monocitos sanguíneos, macrófagos fijos en los tejidos (p.
ej., células de Kupffer en el hígado, microglia en el cerebro) y poblaciones de
macrófagos libres en los pulmones, la cavidad peritoneal y otros tejidos. Estas
células son verdaderos entrometidos en el sistema inmunitario: además de
actuar como APC y fagocitar complejos antígeno-anticuerpo, pueden lisar
células infectadas, pro
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producen IFN y secretan otras citoquinas que modulan el comportamiento
de las células T. A su vez, su propio comportamiento se ve afectado por la
activación o inhibición de factores producidos por las células T.
5.5 Restricción del complejo mayor de
histocompatibilidad
El MHC es un grupo de genes estrechamente asociado que codifica varios
antígenos de la superficie celular y otros. En humanos, se conoce como el
sistema HLA ( antígeno leucocitario humano ). Hay tres clases de antígenos,
de los cuales sólo nos interesan aquí las clases I y II.
Los antígenos de clase I se expresan en la superficie de todas las células,
mientras que los de clase II sólo están presentes en las APC (es decir,
células dendríticas del bazo y macrófagos). La gran variabilidad en los alelos
que codifican los antígenos del MHC es responsable de las diferencias en
la susceptibilidad de los individuos a una serie de enfermedades, tanto
infecciosas como no infecciosas.
Las operaciones de las células T están íntimamente relacionadas con
estos antígenos. El reconocimiento de antígenos 'extraños' tiene lugar solo
si son presentados por la célula dendrítica o el macrófago en asociación con
los antígenos MHC correctos: por lo tanto , las células Tc y Ts actúan solo
cuando el antígeno se presenta con antígenos de clase I idénticos a los
suyos, mientras que las actividades de los linfocitos T-helper son
el
el
(5)
Nucleo celular APC
(2)
(8)
(4) tc
(1)
(4)
tc
B
(3)
Fig. 5.6 La respuesta de las células T a la infección viral. Para una explicación, ver texto.
5 Resistencia a infecciones por virus 47
restringida por la necesidad de antígenos homólogos de clase II en la
superficie celular de presentación.
Ahora observe de nuevo la figura 5.3. La célula B está siendo asistida en
sus funciones por citoquinas secretadas por la célula T colaboradora de la
izquierda, que a su vez se activa mediante la interacción con el antígeno
viral alterado en la superficie de la APC. Obsérvese en particular que esta
interacción sólo puede tener lugar en asociación con un antígeno MHC de
clase II normalmente presente en la superficie de la APC. A la derecha del
linfocito B, se encuentra una célula T supresora, lista para frenar la
sobreproducción de anticuerpos por parte de la célula B. Esta es la interfaz
entre anticuerpos y CMI.
La figura 5.6 ilustra algunas interacciones importantes entre las células
T. Se muestra un APC similar al de la Fig. 5.3; como recordatorio, a la
izquierda se muestra una célula B que recibe la ayuda de un linfocito T
cooperador (1), pero esta vez el centro del escenario está ocupado por
varias células T.
Una célula T citotóxica (Tc) es estimulada por reacción con un antígeno
viral en la superficie de la APC (2) para experimentar una proliferación clonal
(para mayor claridad, esto no se muestra). En asociación con los antígenos
de histocompatibilidad de clase I, las células Tc se adhieren al antígeno viral
en la superficie de las células infectadas ('objetivo') y las lisan (3).
Estas actividades son asistidas por células T auxiliares que actúan a través
de IL-2 (4).
T
T
(6)
(7)
Tdh
Mac
Tdh
ts
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48 1 Principios generales
Otro subconjunto de células T que media la hipersensibilidad retardada (Tdh)
reacciona con el antígeno viral en la superficie de la APC en asociación con
antígenos de histocompatibilidad de clase I o clase II (5); estos también son
asistidos por células T colaboradoras (6). Las células Tdh estimuladas secretan
citoquinas quimiotácticas que atraen más células T y algunos macrófagos (7) para
ayudar en el sitio de la infección.
Al igual que en la respuesta de las células B, las células T se mantienen al margen para moderar
el comportamiento ergético excesivo de las células T (8).
Este diagrama ilustra el papel central de los linfocitos T en la inmunidad a las
infecciones por virus y muchas otras; se ha comparado con la de un director de
orquesta orquestando todo el sistema inmunitario
respuesta.
Aparte de absorber los complejos antígeno-anticuerpo, los leucocitos
polimorfonucleares son relativamente poco importantes en las infecciones virales.
Esto puede deducirse fácilmente de secciones de tejido o exudados en los que, a
diferencia de las infecciones bacterianas, la abrumadora mayoría de las células
son linfocitos. En la figura 22.7 (a) se muestra un ejemplo.
5.6 Células asesinas naturales
Además de las células Tc y los macrófagos, alrededor del 10 por ciento de los
linfocitos circulantes son más grandes que el promedio, tienen gránulos densos
en electrones en su citoplasma y se conocen como células "asesinas naturales" o
"linfocitos granulares grandes". Se producen en la médula ósea. No tienen
especificidad inmunológica, pero pueden matar células que reconocen como
'extrañas', por ejemplo, células que portan antígenos microbianos o tumorales en
sus superficies. También pueden reconocer y matar células cubiertas con IgG
específica de virus, un proceso conocido como citotoxicidad celular dependiente
de anticuerpos. Su actividad aumenta mucho con el IFN, pero su papel en la
recuperación de la infección aún es incierto.
6 Respuestas inmunes dañinas
6.1 Respuestas mejoradas de células T
El potencial destructivo del sistema inmunitario es considerable y, en ocasiones,
puede resultar peligroso para el huésped. Esto quedó bien ilustrado durante los
brotes de hepatitis B que solían ocurrir en las unidades de diálisis renal antes de
que los peligros planteados por esta infección se entendieran adecuadamente y
se protegieran contra ellos. La inmunidad de los pacientes se vio afectada por su
enfermedad y por el tratamiento; por lo tanto, quienes contrajeron hepatitis B no
pudieron proporcionar una defensa eficaz contra la infección, que tendió a
convertirse en un estado de portador crónico en estos pacientes (capítulo 22). Por
el contrario, los miembros del personal, sanos pero presumiblemente expuestos
a grandes cantidades de virus, montaron vigorosas respuestas de células T
citotóxicas, lo que provocó la destrucción autoinmune de sus propios hepatocitos
infectados y una enfermedad que, en promedio, fue más grave que la sufrida por
sus propios hepatocitos. pacientes Mecanismos similares operan en la cirrosis
hepática que se observa en algunos tipos de hepatitis activa crónica.
6.2 Respuestas de células T deprimidas
Las respuestas inmunitarias a las infecciones por virus se complican por la
capacidad de algunos virus para infectar y dañar las mismas células que median
en estas reacciones. El mejor ejemplo es el del SIDA (Capítulo 25), en el que el
VIH infecta y destruye el subconjunto T-helper que, como hemos visto, es crucial
en la activación de las células B y de otros linfocitos T. Los estragos resultantes
en el sistema inmunológico abren el camino a las llamadas infecciones oportunistas
por otros virus y bacterias y, a veces, a la formación de tumores, que resultan en
la muerte.
El sarampión también es un buen ejemplo de la importancia de una respuesta
de células T intactas. En los niños con un defecto en CMI no hay erupción, que,
como se explicó en el Capítulo 4, es el resultado de la destrucción de células
infectadas por virus en las células T citotóxicas en la piel. La presencia de una
erupción es, por lo tanto, una buena señal de que el paciente se está recuperando;
su ausencia es siniestra, porque el resultado probable es la replicación viral
descontrolada, lo que resulta en una neumonía de células gigantes y la muerte.
Otro ejemplo es la infección por EBV, un herpesvirus que causa mononucleosis
infecciosa (capítulo 20) y luego se vuelve latente de forma permanente en las
células B. Debido a la eficaz vigilancia inmunitaria por parte de las células T, la
infección latente no suele afectar a la salud del huésped; pero una alteración de
este equilibrio por inmunosupresión (p. ej., en pacientes con trasplante renal)
puede provocar la transformación de las células B infectadas por el virus, con
proliferación descontrolada y muerte por linfoma.
6.3 Infección viral de fagocitos mononucleares
Muchos virus pueden replicarse dentro de estas células que, como se mencionó
en la Sección 3.2, desempeñan un papel importante en la regulación de la
inmunidad. Debido a la diversidad de virus implicados, de los tipos y funciones de
las MP y de las células con las que interactúan, la influencia de la infección viral
de las MP sobre la respuesta inmunitaria es extraordinariamente compleja. A partir
de la descripción anterior del sistema inmunitario, apreciará que la interferencia
con las MP por parte de una infección viral puede, entre otras actividades, afectar
la fagocitosis, la presentación de antígenos, las interacciones con las células T, la
quimiotaxis y la citotoxicidad dependiente de anticuerpos. A continuación se
presentan algunos ejemplos de interacciones virus-MP que se han dilucidado en
el laboratorio.
• La edad de la MP puede ser importante: los ratones recién nacidos son muy
susceptibles al herpes simple porque el virus se multiplica rápidamente en
sus macrófagos; sin embargo, se desarrolla un aumento pronunciado de
la resistencia alrededor de las 3 semanas después del nacimiento y se
relaciona con una menor capacidad del virus para replicarse en estas células.
• La resistencia genética a ciertos virus puede estar parcialmente mediada
por diputados.
• Las infecciones por influenza y CMV pueden deprimir la función de los
macrófagos pulmonares y aumentar la susceptibilidad a la infección
bacteriana.
• La arginasa secretada por los macrófagos puede interferir con la replicación
del HSV, que tiene un requerimiento de arginina; esto, sin embargo, es un
tipo de efecto inusual.
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El papel preciso de estos y otros factores en la respuesta inmunitaria aún no se
puede cuantificar, pero proporcionan algunos indicadores sobre el papel que
desempeña en la patogénesis la infección viral de estas importantes células.
6.4 Enfermedad por inmunocomplejos
En ciertas infecciones crónicas de animales, los complejos inmunes entre el virus
y el anticuerpo se alojan en pequeños vasos, particularmente en los riñones,
causando glomerulonefritis. Esta secuencia de eventos no parece ser una
característica importante de las infecciones en humanos; no obstante, los
complejos inmunitarios pueden ser el desencadenante de la coagulación
intravascular diseminada que se observa en algunas de las fiebres hemorrágicas
víricas (capítulo 28). También pueden estar implicados en el síndrome de shock
hemorrágico por dengue (DHSS), que ocurre en personas, principalmente niños,
con anticuerpos contra el virus del dengue que posteriormente se infectan con
otro serotipo (Capítulo 27).
7 Resistencia y recuperación
Al comienzo de este capítulo se enfatizó que los mecanismos por los cuales
resistimos la infección difieren de los involucrados en la infección.
recuperación.
En general, la resistencia a la invasión de virus está mediada
por anticuerpos. Estos pueden ser:
• adquirida pasivamente por los bebés de la madre, o por personas mayores
que reciben inmunización pasiva (p. ej., inmunoglobulina para proteger
contra la rabia (Capítulo 26) o la hepatitis A (Capítulo 23);
• adquirida activamente como resultado de un encuentro anterior con el
mismo virus. En este caso, la cantidad comparativamente pequeña de
anticuerpo existente (IgG o IgA) se complementa rápidamente con la
proliferación clonal de linfocitos B secretores de anticuerpos.
La recuperación de la infección, una vez adquirida, es un asunto más
complicado y las respuestas puestas en juego dependen en cierta medida del
virus en cuestión. En el Capítulo 4, los virus citopáticos se clasificaron como
'explosores', que lisan las células con la liberación de un gran número de viriones
a la circulación, o como 'trepadores', que se mueven directamente de una célula
a otra. Durante la viremia resultante de infecciones 'explosivas', como la
poliomielitis o la fiebre amarilla, los viriones son susceptibles a los anticuerpos,
en particular a la IgM inducida al principio de una infección primaria. Por lo tanto,
los anticuerpos juegan un papel más importante en la recuperación de las
infecciones 'explosivas' que de las 'reductoras', siendo estas últimas causadas
por virus envueltos como el herpes y la influenza.
Los 'Creepers' inducen fácilmente antígenos específicos en las superficies de las
células infectadas, provocando así poderosas respuestas mediadas por células.
Sin embargo, incluso con infecciones por virus líticos, la CMI es un factor
importante en la recuperación.
La evidencia experimental de los roles relativos de los anticuerpos y CMI en
la resistencia y la recuperación está fuertemente respaldada por
5 Resistencia a las infecciones por virus 49
observaciones de infecciones en pacientes con deficiencias en estas respuestas.
Este tema se tratará en el capítulo 32.
8 recordatorios
• La protección contra la infección microbiana es conferida tanto por
mecanismos innatos (no específicos incorporados) como adaptativos
(adquiridos). Los factores innatos incluyen barreras mecánicas y químicas
en los individuos y resistencia o susceptibilidad genéticamente
determinadas en las poblaciones.
Muchas de las actividades dentro del sistema inmunitario están
mediadas por leucocitos, de los cuales hay dos clases principales: (1)
células B, que maduran dentro de la médula ósea; y (2) células T, que
maduran dentro del timo.
• Los mecanismos de la inmunidad innata entran en juego muy rápidamente
en respuesta a las infecciones microbianas y actúan como un recurso
provisional hasta que entran en juego los mecanismos adaptativos. El IFN,
las citocinas y otras moléculas, como el complemento y la proteína C
reactiva, forman parte de la inmunidad innata y ayudan a suprimir la
replicación del virus durante las primeras etapas de la infección antes de
que los anticuerpos y la CMI se movilicen por completo.
• La inmunidad adaptativa se caracteriza por (1) su capacidad para distinguir
entre moléculas 'propias' y 'ajenas' , y (2) memoria, mediante la cual se
evoca una respuesta mejorada a un antígeno previamente encontrado.
• Los dos componentes principales de la inmunidad adaptativa a las
infecciones por virus son (1) los anticuerpos producidos por los linfocitos
B en cooperación con las APC y los linfocitos T, y (2) la CMI conferida por
una variedad de células, en su mayoría linfocitos T, incluidos en particular
los auxiliares, supresores, y células citotóxicas.
• Actuando como puente entre los sistemas innato y adaptativo, se encuentra
un sistema muy diverso de moléculas conocidas como citocinas, que
forman una red de mensajeros intercelulares que ayudan a regular la
respuesta a la infección. Esta clase general incluye los IFN, que tienen
actividad antiviral pero solo en la especie animal en la que se produjeron.
• Las operaciones de las células T están íntimamente relacionadas con los
antígenos del MHC; por lo tanto , las células Tc y Ts actúan solo cuando
el antígeno se presenta con antígenos de clase I idénticos a los suyos,
mientras que las actividades de los linfocitos T auxiliares están restringidas
por la necesidad de antígenos de clase II homólogos en la superficie celular
presentadora.
• Las respuestas a las infecciones por algunos virus se complican por su
capacidad de replicarse en linfocitos y macrófagos.
• Como generalización, la protección contra las infecciones por virus está
mediada en gran medida por anticuerpos, mientras que en la recuperación
la CMI es relativamente más importante, especialmente en el caso de los
virus 'creeper' envueltos.
• Las respuestas inmunitarias a veces pueden ser dañinas; por ejemplo, varias
manifestaciones de infecciones virales son causadas por los efectos
citotóxicos de las células T o por complejos inmunes de antígeno con
anticuerpo.
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Virus y cáncer en humanos
1 Nota histórica 51
1.1 Primeras investigaciones
51 1.2 La era moderna 52
2 Características generales de la oncogénesis
viral 53 2.1 Control genético del comportamiento
celular 53 2.2 Integración del ADN viral 53
3 Oncogenes virales 54
3.1 Modo de acción 54
4 Oncogenes celulares 55 4.1
¿ Los genes c-onc pueden ser oncogénicos? 55
5 Mecanismos indirectos 56
5.1 Regeneración celular 56
5.2 Inmunosupresión 56 5.3 Otros
factores 56
6 Virus implicados en cánceres humanos 56
6.1 Virus ADN 56
6.2 Virus ARN 57
7 Recordatorios 57
Capítulo 6
1 nota histórica
Si algún tema puede considerarse de vanguardia en biología molecular,
es la relación entre los virus y la malignidad, u oncogénesis viral (en
griego, ongkos = tumor). Sus ramificaciones son amplias y se extienden
a los mecanismos fundamentales mediante los cuales se controlan el
crecimiento y otras actividades de las células a nivel molecular. Desde la
primera edición de este libro, la literatura sobre el tema ha crecido
exponencialmente y ahora hay literalmente miles de artículos que tratan
sobre una gran variedad de controles moleculares sobre la proliferación,
diferenciación e inhibición de las células y sobre las formas en que estos
las actividades están influenciadas por virus. El estudiante que intente
encontrar la base o la cola de esta masa de información se sorprenderá
tanto por la variedad de estos mecanismos de control como por la
dificultad de decidir qué es relevante para el papel de los virus en la
causa de los cánceres, particularmente los de los humanos. Claramente,
las observaciones sobre las personas son mucho más limitadas que las
de los animales y las aves, y las extrapolaciones de una especie a otra
pueden ser engañosas.
Intentaremos presentar este tema de manera inteligible, pero debe
enfatizarse que hacerlo implica una simplificación considerable.
Habiendo dado la debida advertencia acerca de sacar conclusiones
de los experimentos con animales, es cierto que gran parte de nuestro
conocimiento de la oncogénesis se ha obtenido de esta manera. Una
breve revisión de la historia del tema sirve como una útil introducción a
algunas de sus características importantes. La Tabla 6.1 enumera
algunos de los principales avances, que se pueden dividir en dos fases.
1.1 Primeras investigaciones
Este período cubre el medio siglo desde aproximadamente 1910 hasta
1960; comenzó con el hallazgo de Rous de que un sarcoma aviar podía
transmitirse a pollos normales inyectándoles filtrados libres de células del
tumor. Un cuarto de siglo después, Bittner describió un virus de tumor
mamario de ratón que se transmitía a los animales recién nacidos a
través de la leche materna. Esto era
seguido por la identificación por parte de Gross y Friend de los dos virus
de leucemia de ratón que llevan su nombre; Más tarde resultó significativo
(Sección 3.1) que la leucemia de Gross tenía un período de incubación
de aproximadamente 2 años, mientras que el agente Friend inducía la
enfermedad en cuestión de semanas.
Se identificaron muchos otros agentes básicamente similares en una
variedad de animales y aves, que generalmente causan varios tipos de
leucemia o sarcoma. Estos agentes fueron denominados
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52 1 Principios generales

Tabla 6.1 Algunos hitos en la asociación de virus con cáncer primavera a través de las células germinales. Parte del genoma viral se
incorpora a todas las células, tanto somáticas como de línea germinal, del
huésped, de modo que continúa pasando por transferencia vertical de
Primeros investigadores generación en generación. Los virus transmitidos así son endógenos. Este

Demostró que el sarcoma aviar es causado tipo de infección puede permanecer silenciosa o resultar en una alta
1911 Peyton Rous
incidencia de tumores en una determinada cepa de animales de laboratorio.
por un agente transmisible (Premio Nobel,
¡pero no hasta 1966!) Además, dichos virus pueden, en diferentes condiciones, transmitirse tanto
horizontal como verticalmente. Estos agentes infecciosos no son citolíticos,
1927 HJ Müller Radiación ionizante mutagénica en
lo que ayuda a asegurar su supervivencia.
drosófila

1936JJ Bittner Descubierto virus de tumor mamario Además, pronto se apreció que los papovavirus (capítulo 15), que
de ratón
contienen ADN, también podrían dar lugar a tumores, tanto malignos como
1944 OT Avery, CN Mostró (en bacterias) que la información benignos.
MacLeod y M. genética está contenida en el ADN Mientras tanto, se estaban realizando otros descubrimientos que no
McCarty involucraban directamente a los virus. Se sabía que la radiación ionizante y
1951 L. bruto Descubierto un virus de leucemia varios productos químicos (p. ej., pequeñas cantidades de gas mostaza)
murina 'lento' son oncogénicos, y también se descubrió que estos tratamientos inducen
mutaciones en moscas de la fruta (Drosophila). Esto condujo a la idea de
1957 C. Amigo Descubierto un virus de leucemia
murina 'rápido' que los cánceres podrían ser causados, al menos en cierta medida, por
mutaciones en el material genético celular, que Avery y sus colegas
la era moderna
demostraron en 1944 que era ADN.
1962 JD Watson, FHC Resolvió la estructura del ADN y
Crick y MHF Wilkins descubrió el código genético.
(Premio Nobel)
1.2 La era moderna
1963 M. Vogt y R. Células normales transformadas en Este período fue anunciado en 1962 por el equivalente científico de una
Dulbecco células tumorales in vitro exponiéndolas fanfarria de trompetas: el descubrimiento de Watson, Crick y sus
a un virus colaboradores de la estructura del ADN y la forma en que la información
genética está codificada en él. La investigación sobre los mecanismos
1969 GJ Todaró, Hipótesis del oncogén
moleculares de la oncogénesis, y sobre muchas otras cosas, ahora podría
RJ Huebner y H.
Temin comenzar en serio.
Aproximadamente en este momento, Vogt y Dulbecco en los EE. UU.
1970 D. Baltimore, H. Transcriptasa inversa descubierta
encontraron que las células normales cultivadas in vitro, después de la
Temin y S. (Premio Nobel)
infección con el poliomavirus, adoptarían muchas de las características de
Mituzani
las células malignas (tabla 6.2 y figura 6.1). Esta manipulación de
1976 D. Stehelin, HE Descubrió el oncogén laboratorio, conocida como transformación, jugaría un papel clave en el
Varmus, JM Premios Nobel para Varmus y estudio del cáncer inducido por virus.
Bishop y PK Vogt obispo
Durante las dos décadas que siguieron a estas investigaciones, se
sumaron más virus a la lista de los capaces de inducir cambios malignos
1980 BJ Poiesz, FW Primer aislamiento de un virus de leucemia
en cultivos celulares o en animales. incluyeron adeno
Ruschetti, MS de células T humanas (HTLV-I)
Reitz, VS
Kalyanaraman y RC Cuadro 6.2 Propiedades de las células transformadas
Gallo
Solo se necesita una partícula de virus oncogénico para inducir un foco de
células anormales (transformadas)

'oncornavirus' (es decir, virus de ARN oncogénico) y clasificados como tipo
B, C o D, según su morfología y características de crecimiento. Al igual que
con otros virus, la infección podría transmitirse mediante el paso de viriones
infecciosos de un huésped a otro. Este modo se denominó transmisión
horizontal , incluso cuando, como con el virus del tumor mamario de ratón,
Por lo tanto, los focos son clonales, es decir, se originan a partir de un solo infectado
célula
A menudo se puede propagar indefinidamente in vitro
Aumento de la tasa de metabolismo y multiplicación .
Cambio en el cariotipo de diploide a poliploide

implicaba la transferencia de un padre a su descendencia, ya sea en el
útero o poco después del nacimiento. Los virus transmitidos de esta manera
a células previamente no infectadas se denominan exógenos. Pero luego
se descubrió un nuevo modo: la transmisión de la infección de padres a
Falta de inhibición por contacto, con el consiguiente crecimiento desordenado .
Poseer nuevos antígenos de superficie tumoral (T)
Puede dar lugar a tumores malignos cuando se inyecta en animales

hijos.
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6 Virus y cáncer en humanos 53

Fig. 6.1 Transformación de una línea celular por un virus de ADN. (a) Células normales de hámster. La colonia
es plana y las células están alineadas en matrices paralelas. (b) Después de la infección con poliomavirus, las
células se amontonan y se desorientan. (Reproducido, con autorización, de Wyke, J. (1986) en Introducción a la
biología celular y molecular del cáncer (1.ª ed.) (ed. LM Franks y N. Teich), pág. 179. Oxford University Press.)

virus del papiloma, virus del herpes y virus de la hepatitis B. Por el
contrario, ninguno de los virus de ARN tenía esta propiedad, con la única
y obvia excepción de los oncornavirus. La razón quedó clara con el
descubrimiento en 1970 por Baltimore y otros del método por el cual los
oncornavirus replican su ácido nucleico. Esto se describió en el Capítulo
3, pero en resumen, el ARN viral se transcribe en una copia de ADN
mediante una enzima, RT, llamada así porque invierte la dirección
habitual de transferencia de información (es decir, de ADN a ARN).
Como resultado de este descubrimiento, los oncornavirus fueron
redesignados como la familia Retroviridae, subfamilia Oncovirinae
(hablaremos de otros retrovirus cuando hablemos del SIDA en el Capítulo
25).
En ese momento, era posible comenzar a encajar las piezas del
rompecabezas y, también en 1970, Todaro y otros formularon la teoría
del oncogén, que se demostró que era fundamentalmente correcta
mediante trabajos experimentales posteriores, y proporcionó la base
para gran parte de nuestro pensamiento actual sobre la oncogénesis.
2 Características generales de la oncogénesis viral
2.1 Control genético del comportamiento celular
además de estimularlo. Estas actividades están mediadas en gran
medida por señales químicas que, a su vez, están bajo control genético;
en otras palabras, su producción está determinada por si los genes
particulares están activos o inactivos. De ello se deduce que la
introducción, deleción o mutación de genes que codifican las señales
polipeptídicas puede tener efectos profundos sobre la actividad celular,
incluido el posible desarrollo de cambios malignos. Los carcinógenos
como la radiación, varios productos químicos (incluida la nicotina) y
ciertas micotoxinas pueden inducir mutaciones oncogénicas. Estos
pueden ser muy pequeños; experimentalmente, un gen c-onc se volvió
oncogénico mediante un cambio de una sola base, una mutación puntual,
en su ADN. Sin embargo, a menudo no está claro si estos agentes
actúan solos o si funcionan en combinación con otros agentes
mutagénicos, como los virus. Además, los mecanismos oncogénicos no
son mutuamente excluyentes; varios pueden operar juntos en la inducción
de una malignidad particular.
Hay más de una etapa en la oncogénesis. El establecimiento de un
cáncer requiere primero un evento de iniciación. Este es un cambio
irreversible en una célula que, por sí mismo, no necesariamente resulta
en la formación de un tumor: la inserción de un oncogén u otro ADN viral
es un ejemplo. El siguiente paso es la acción de un promotor (es decir,
alguna influencia que empuja a las células hacia el estado maligno).
Algunos o todos los posibles cofactores enumerados en la Tabla 6.3
pueden actuar de esta manera.

Para que nuestros diversos tejidos se desarrollen y funcionen

2.2 Integración del ADN viral
normalmente, sus células deben estar reguladas por sistemas complejos
que rigen la replicación, la diferenciación, la reparación y muchas otras Vimos en la Sección 1 cómo ciertos virus estaban implicados en causar
actividades. El crecimiento debe regularse de tal manera que los órganos al menos algunas enfermedades malignas. ¿Cómo lo hicieron? El
se adapten a una determinada forma y tamaño, y no se hipertrofien sin mecanismo básico es la integración de todo o parte de un genoma viral
control cuando se reemplazan las células dañadas por una enfermedad en el ADN de una célula huésped. De ello se deduce que sólo los virus
o un traumatismo; por lo tanto, se necesitan mecanismos para suprimir el crecimiento
dsDNA, o retrovirus que sintetizan ADN durante la replicación,
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54 1 Principios generales
Tabla 6.3 Virus implicados en cánceres humanos
Virus Tumor
virus de ADN
Virus del papiloma humano (VPH) Carcinomas de piel y genitales, laringe
Virus de Epstein-Barr (VEB) Linfoma de Burkitt
El carcinoma nasofaríngeo
linfoma de células B
Herpesvirus del sarcoma de Kaposi (HHV-8) sarcoma de Kaposi
Hepatitis B (VHB) Cáncer de hígado primario
virus de ARN
Virus linfotrópico de células T humanas (HTLV-I) Leucemia/linfoma de células T del adulto
Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) Linfoma de células B, carcinoma cervicouterino invasivo
Hepatitis C (VHC) Cáncer de hígado primario
son oncogénicos. El modo de acción de los retrovirus es el que mejor se
comprende y se describe en la siguiente sección. Sin embargo, debe enfatizarse
que este modelo no es el único, ni el más frecuente, método por el cual los virus
causan cánceres en humanos; una vez integrados, los medios por los que se
efectúa la oncogénesis varían según el virus en cuestión. Por ejemplo, a
diferencia de los retrovirus, la integración del ADN de algunos otros virus puede
ser bastante transitoria, la llamada acción de 'golpear y correr'.
Esto puede resultar en una infección latente que se reactiva con la producción
de virus infecciosos (p. ej., herpes simple) o, si las condiciones son adecuadas,
inicia cambios oncogénicos.
3 oncogenes virales
El conocimiento de cómo se replican los retrovirus (consulte el Capítulo 3) es
esencial para seguir esta sección. Algunos, pero no todos, poseen un gen
especial, un oncogén, onc para abreviar, que es capaz de conferir las
propiedades de malignidad a una célula huésped. Se conocen muchos
oncogenes, y ciertamente hay más esperando a ser descubiertos. Funcionan en
una variedad de formas y no tiene sentido detallarlas todas aquí. Los
fundamentos del proceso pueden ilustrarse con referencia al primer tumor
transmisible descrito: el sarcoma de Rous (tabla 6.1).
3.1 Modo de acción
Los oncogenes reciben su nombre de los tumores que causan. El que se analiza
aquí es src, para sarcoma. La figura 6.2 muestra los posibles resultados de la
infección de un fibroblasto de pollo con el virus de Rous; tenga en cuenta que el
ADN del provirus debe circularizarse antes de la integración con el ADN del
huésped, pero por simplicidad se muestra aquí en forma lineal.
posibles cofactores
luz del sol, fumar
Malaria
Nitrosaminas en la dieta; inhalación de rapés que
contengan ésteres de forbol; Factores genéticos
Inmunosupresión
Infección por el virus de la inmunodeficiencia
humana (VIH)
cirrosis hepática/alcoholismo; alimentos
contaminados con aflatoxina
Inmunosupresión
Cirrosis hepática
La secuencia de eventos (pasos numerados como en la Fig. 6.2) es la siguiente.
1. Un retrovirus se adhiere a receptores específicos en la célula huésped.
2. El virión se descubre en el citoplasma.
3. El ssRNA viral se transcribe a dsDNA mediante RT.
4. El ADN viral (ahora denominado provirus) se integra en el genoma de la
célula huésped.
La secuencia de eventos de (1) a (4) es similar a la de cualquier retrovirus. En
este punto, sin embargo, se puede tomar uno de los tres cursos:
• El provirus integrado a menudo permanece inactivo, dando lugar
a una infección silenciosa pero persistente.
• Puede (5) ser traducido por una polimerasa de la célula huésped a ARNm.
Luego (6A) los genes gag, pol y env se traducen para formar nuevos
componentes virales que se ensamblan con ARN en el citoplasma para
formar (7) virus de la progenie, liberados por gemación desde la superficie
celular; o
• El oncogén puede activarse y transcribirse a un ARNm que codifica el
producto del oncogén (6B), en este ejemplo, una enzima fosforiladora
(proteína quinasa). Este y otros productos génicos, de los que hay un
número considerable, modifican la actividad de diversas proteínas celulares
relacionadas con la supresión o estimulación del crecimiento celular. Tales
modificaciones pueden tener como resultado final una célula transformada
que, por expansión clonal, forma un tumor maligno. Durante este proceso,
la célula transformada adquiere nuevos antígenos tumorales (T) en su
membrana celular, lo que también puede ayudar a cambiar sus
características de crecimiento.
Hay diferencias pronunciadas en el tiempo que tardan los virus transformantes
en ejercer sus efectos oncogénicos. el bruto
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6 Virus y cáncer en humanos 55

Llave
son incapaces de producir nuevos viriones sin la ayuda de un virus 'auxiliar'
capaz de suministrar los genes que faltan.
Proteína
(1) sarcoma de Rous
de la cápside
virus
4 oncogenes celulares
glicoproteína

Viral Durante su investigación sobre el oncogén src, Stehelin y sus colegas (tabla
ARN
6.1) hicieron un descubrimiento muy notable. Descubrieron que las células
(2) La
normales de aves, peces y mamíferos contienen una contraparte de src, que
transcriptasa inversa
tiene una estructura molecular bastante diferente, pero que codifica la misma
Viral
(3)
proteína quinasa. Lo mismo ocurre con otros oncogenes, por lo que hay que
ADN
especificar si nos referimos a oncogenes virales (v-onc) oa sus homólogos
celulares (protooncogenes o c-onc). Parece que durante el curso de la
Célula
Anfitrión
evolución, ciertos virus han transducido (capturado) genes del huésped que
ADN en su forma celular participan en las actividades normales de la célula, pero
en su forma viral se comportan como se describe en la Sección 3.1. Los
oncogenes celulares están presentes en las células germinales de animales,
(4) v-onc
aves, peces e incluso insectos.

(5) proteína
quinasa
(6A) (6B) 4.1 ¿ Los genes c-onc pueden ser oncogénicos?

Como ocurren con tanta frecuencia, esta pregunta es de crucial importancia

para nuestra comprensión de cómo se inician los cánceres en general, no
(7)
solo los relacionados con la infección viral. La respuesta es sí; varios
estímulos diferentes pueden tener este efecto.

• La figura 6.4 muestra un oncogén viral, con sus genes gag, pol y env
insertados en el ADN de la célula huésped. Los genes están flanqueados

Fig. 6.2 Integración del provirus y el oncogén del sarcoma de Rous en el ADN de
la célula huésped. Para la descripción, ver texto.
por secuencias largas de nucleótidos repetidos (repeticiones terminales
largas, LTR), que tienen funciones reguladoras. La inserción de la LTR
viral puede activar un oncogén celular adyacente (c-onc), lo que da
lugar indirectamente a un cambio maligno en la célula huésped. Este
mecanismo se conoce como mutagénesis por inserción.

(Sección 1.1) es un ejemplo de un retrovirus de transformación débil ("lento").

Estos tienen un complemento completo de genes gag, pol y env y, por lo
tanto, se replican normalmente; la integración de provirus rara vez da como
resultado una transformación. Sin embargo, algunos virus exógenos
adquirieron en el pasado un oncogén que desplazó uno o más genes
replicativos (pol en el ejemplo que se muestra en la figura 6.3). Estos virus
"rápidos" son rápidamente oncogénicos, pero
• Otra forma en la que los genes celulares pueden estar implicados es
por pérdida o mutación de un gen supresor del crecimiento,
normalmente relacionado con el control de la proliferación celular. Uno
de los productos génicos mejor caracterizados en esta categoría es
p53, una proteína nuclear que se une a secuencias de ADN específicas
y funciona como un regulador transcripcional, deteniendo la actividad celular.

LTR de ADN huésped mordaza una vez env LTR ADN huésped

Fig. 6.3 Pérdida de un gen replicativo (pol) por recombinación y el consiguiente desplazamiento con un
oncogén (onc). Para una explicación, ver texto.

LTR de ADN huésped mordaza político env LTR ADN huésped c-onc

Fig. 6.4 Activación de un oncogén celular por mutagénesis por inserción. Para una explicación, ver texto.
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56 1 Principios generales
crecimiento para permitir la reparación en caso de daño al ADN.
La inducción de p53 también puede conducir a la apoptosis, o
"muerte celular programada", un mecanismo normal para restringir
el crecimiento celular; por lo tanto, la pérdida del gen p53 puede conducir
a la proliferación y el desarrollo sin restricciones de un tumor.
Otra proteína supresora celular bien conocida es la Rb.
• Carcinógenos como la radiación y varios productos químicos, incluida la
nicotina, pueden inducir mutaciones oncogénicas, que pueden ser muy
pequeñas: experimentalmente, un gen c-onc se volvió oncogénico
mediante un solo cambio de base, una mutación puntual, en su ADN.
• Otra forma en la que los genes celulares pueden estar implicados es por
pérdida o mutación de un gen supresor del crecimiento, normalmente
relacionado con el control de la proliferación celular.
5 mecanismos indirectos
5.1 Regeneración celular
La hepatitis B se diferencia de la mayoría de los virus oncogénicos en que los
fragmentos de su ADN, normalmente una molécula circular, se integran en el
genoma del hepatocito huésped en sitios variables; por lo tanto, el proceso
habitual de mutagénesis por inserción (fig. 6.4) no puede operar y todavía es
difícil definir el papel oncogénico del ácido nucleico viral. Puede ser que con los
virus de la hepatitis B y C, la proliferación celular anormal asociada con la
cirrosis sea un factor en la formación de tumores. También es posible que la
proliferación de células mucosas debido a la infección por virus papo vavirus
pueda, en combinación con otros factores, dar lugar al carcinoma de cuello
uterino.
5.2 Inmunosupresión
Al pensar en la oncogénesis a nivel celular, no debemos olvidar las influencias
que ejercen las respuestas del huésped como un todo.
Por lo tanto, los mecanismos inmunitarios juegan un papel importante en la
determinación del curso de la enfermedad maligna. Cabe señalar que los
pacientes inmunodeficientes tienen una mayor propensión al cáncer (capítulo
32), quizás porque el sistema de vigilancia inmunitaria pierde su capacidad para
reconocer células con nuevos antígenos tumorales como "extrañas".
Algunas formas de inmunosupresión se deben a infecciones virales, tanto por
retrovirus como por otros. De esta forma, los virus pueden promover la
oncogénesis por medios indirectos. Los virus de la inmunodeficiencia humana
proporcionan un ejemplo (capítulo 25). Ellos mismos no poseen oncogenes,
pero, al inducir una profunda inmunodeficiencia, permiten el crecimiento de
tumores que de otro modo serían suprimidos (ver Sección 6.2).
5.3 Otros factores
Las influencias genéticas determinan la susceptibilidad a algunas formas de
cáncer; por ejemplo, el carcinoma nasofaríngeo después de una infección por
EBV es particularmente probable que ocurra en personas originarias del sur de
China (capítulo 20). Los factores dietéticos y hormonales pueden
también estar implicado en algunas neoplasias malignas (Tabla 6.3), pero sus
modos de acción no se comprenden completamente.
6 Virus implicados en cánceres de humanos
Encontrará varios ejemplos de oncogénesis inducida por virus en las Partes 2
y 3 de este libro; La tabla 6.3 enumera los virus para los que existe buena
evidencia de oncogenicidad en humanos.
Tres familias de virus de ADN no causan enfermedades malignas: los adenovirus
(excepto cuando se inyectan en roedores recién nacidos), los poxvirus y los
parvovirus.
6.1 virus de ADN
Virus del papiloma (Capítulo 15)
En los últimos años, los virus del papiloma han reemplazado en gran medida al
herpes simple como el principal sospechoso de causar cáncer de cuello uterino.
Algunos genotipos de "alto riesgo", en particular el 16 y el 18, son particularmente
propensos a causar carcinomas. Un factor importante parece ser la capacidad
de sus proteínas E6 y E7 para unirse a las proteínas supresoras de células Rb
y p53 (ver Sección 4.1).
Virus de Epstein-Barr (Capítulo 20)
Este virus es casi omnipresente como infección latente en humanos, aunque la
edad de adquisición varía en diferentes poblaciones, al igual que la frecuencia
y el tipo de malignidades asociadas.
Linfoma de Burkitt En la
zona de África donde el BL es endémico, el EBV puede detectarse en el 95 por
ciento de los tumores. Su efecto oncogénico se ha atribuido, al menos en parte,
a la translocación de ciertos genes de inmunoglobulina a posiciones en la
ubicación de c-myc o cerca de ella, un oncogén cuya consecuente desregulación
puede resultar en un cambio maligno. Se desconoce el mecanismo de la
oncogénesis en el 5% restante de los tumores negativos para VEB en África, y
en tumores negativos similares para virus en otros lugares.
Carcinoma nasofaríngeo Al igual
que en el LB endémico, el EBV está constantemente presente en las células
tumorales, pero su implicación en la formación del tumor no ha sido aclarada.
Sin embargo, es interesante que la distribución por edades difiera de la de BL
(4-12 años), en que los adultos también se ven afectados. Además, los
cofactores difieren en las dos enfermedades (Tabla 6.3).
Linfoma de células B
Estos tumores pueden ocurrir en pacientes inmunodeprimidos, incluidos los que
padecen SIDA. Su causalidad parece ser mucho más sencilla que la de otros
tumores asociados con EBV: resultan de la proliferación descontrolada de
linfocitos B con infección latente cuando se liberan de la vigilancia de los
linfocitos T citotóxicos específicos de EBV.
Herpesvirus humano tipo 8 (HHV-8) (Capítulo 20)
Este es el último herpesvirus que se identificó, en realidad no se aisló, porque
la evidencia de su existencia se basa en
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6 Virus y cáncer en humanos 57

el hallazgo de secuencias de ADN que se asemejan a las de un herpesvirus tipo Virus de la hepatitis C (Capítulo 24)
B en el sarcoma de Kaposi (capítulo 25). Esta forma de cáncer se encuentra
Desde su descubrimiento en 1989, el VHC, un flavivirus, se ha convertido en una
particularmente, pero no exclusivamente, en pacientes con SIDA. La posibilidad
causa importante de CHC. Esto es sorprendente, en vista de la imposibilidad obvia
de que el HHV-8 esté causalmente relacionado con el tumor está ahora bajo
de que su genoma de ARN reaccione con el ADN de la célula huésped. La
investigación.
respuesta probablemente se encuentra en la tendencia de las infecciones por el
VHC a volverse crónicas y conducir a la cirrosis. La mayoría de los cánceres
Virus de la hepatitis B (Capítulo 22)
hepáticos asociados no se desarrollan hasta aproximadamente 30 años después
El carcinoma hepatocelular (HCC) después de una infección crónica por el virus de adquirir la infección. A falta de una mejor explicación, la tendencia a la
de la hepatitis B es una de las formas más prevalentes de cáncer. En todo el malignidad se ha atribuido a la proliferación celular descontrolada que sigue a la
mundo, hay alrededor de 300 millones de personas crónicamente infectadas, con inflamación, destrucción y reparación de los hepatocitos dañados. Cabe señalar
más de 250 000 nuevos casos informados anualmente. También es la única que las infecciones simultáneas por hepatitis B (VHB) y deltavirus (virus de la
enfermedad maligna de los seres humanos que se puede prevenir mediante la hepatitis D, HDV) son bastante frecuentes.
inmunización contra el agente causal.
Desafortunadamente, sin embargo, la patogenia de esta importante causa de
cáncer aún no se comprende bien. A menudo se asocia con la cirrosis, y algunos
creen que es simplemente el resultado de la proliferación celular durante la
7 recordatorios
regeneración del tejido dañado. Sin embargo, esta explicación parece demasiado
• Muchas actividades celulares, incluidas la replicación, la
simplista. Sabemos que el ADN viral está presente en la mayoría de los tumores y
diferenciación y la muerte, se rigen por señales químicas, que a su vez están
está integrado en sitios aleatorios dentro del ADN cromosómico. Como hemos
controladas por genes. • Algunos virus que poseen un genoma de ADN, o
visto, dichas inserciones pueden provocar perturbaciones en las funciones del
que
genoma del huésped. Entre los posibles mecanismos oncogénicos para el HCC
sintetizar ADN durante la replicación (los retrovirus), son capaces de
que se han sugerido están la mutagénesis por inserción, con desestabilización del
inducir cambios malignos en las células, tanto in vivo como in vitro
genoma del huésped, incluida la desregulación de c myc; e inactivación de genes
(transformación).
supresores de tumores. El consumo de alimentos contaminados con aflatoxinas,
como ocurre en áreas de África, parece desempeñar un papel secundario. Estos • Las células transformadas tienen una mayor tasa de multiplicación, crecen
son producidos por Aspergillus spp. y contaminan los cacahuetes y los cereales. de manera desordenada y pueden propagarse indefinidamente en el

Pueden causar cáncer de hígado en animales, aparentemente sin la presencia del laboratorio; poseen antígenos tumorales (T) en sus superficies celulares.

virus de la hepatitis B.

• Los cambios malignos pueden ser iniciados por una variedad de

estímulos mutagénicos, que incluyen radiación, carcinógenos
químicos e inserción de ADN viral en el genoma de la célula huésped.

6.2 virus de ARN

• En el caso de los retrovirus, el ADN es una copia del genoma del ARN: el
provirus. Los retrovirus oncogénicos poseen un gen adicional, el oncogén,
Virus linfotrópico de células T humanas (Capítulo 25)
que puede permanecer inactivo o traducirse en proteínas que afectan las
El virus de la leucemia de células T humanas tipo 1 (HTLV-I), un retrovirus, es la
características de crecimiento normal de la célula huésped; no participa en
causa de la leucemia de células T en adultos, una proliferación maligna de linfocitos
la síntesis de los componentes virulentos. • Los oncogenes virales (v-onc)
CD4+. El modelo básico para la oncogénesis por HTLV es el que se muestra en la
poseen homólogos celulares casi idénticos (c-onc) de los que se derivaron
figura 6.2. En el caso de este virus, el componente v-onc del provirus contiene los
en el pasado lejano. Estos genes c-onc también pueden activarse mediante
genes tax y rex que codifican dos fosfoproteínas, tax (40 kDa) y rex (21 kDa), que
estímulos mutagénicos para inducir malignidad. • Algunos virus de ADN son
son reguladores transcripcionales y postranscripcionales respectivamente. Tax
oncogénicos; en su caso, el ADN integrado no es un oncogén especializado,
transactiva una amplia variedad de genes y parece estar íntimamente involucrado
sino que codifica componentes virales de forma normal.
en la transformación celular, que puede lograrse in vitro.

La participación de HTLV-II en la enfermedad de los seres humanos parece ser

mínimo, y poco se sabe de su papel en la oncogénesis.
Virus de inmunodeficiencia humana (Capítulo 25)
Estos retrovirus no contienen oncogenes y, aunque su ARN se integra fácilmente
con el genoma del hospedador, no parece que causen enfermedades malignas
directamente. No obstante, la profunda inmunodepresión que aflige a los pacientes
con sida abre la puerta a la formación de diversos tumores que normalmente se
controlan mediante la vigilancia inmunitaria (capítulo 25).
• Los principales virus de ADN oncogénicos son los virus del papiloma, el
VEB y la hepatitis B. La mayoría de los virus de ARN oncogénicos son
retrovirus; la infección a largo plazo con hepatitis C, un flavivirus, puede
provocar cáncer de hígado, pero el mecanismo probablemente sea indirecto.
• La oncogénesis viral puede verse favorecida por factores del huésped, como
la inmunosupresión, la composición genética, los hábitos dietéticos y la
exposición a influencias mutagénicas, como la radiación ionizante o los
carcinógenos químicos.
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Los virus y la comunidad
1 Introducción 59
2 Definiciones 59
2.1 Prevalencia 59 2.2
Incidencia 59 2.3
Endemia 59 2.4
Epidemia 60 2.5
Pandemia 60
3 ¿Para qué sirve la epidemiología?
60 4 Métodos epidemiológicos 60
4.1 Observaciones clínicas 60 4.2
Estudios de laboratorio 61
5 Epidemiología serológica 61 5.1
Métodos 62
5.2 Monitoreo de un programa de
inmunización 62 5.3 Procesamiento
de datos 62
6Factores en la propagación de infecciones virales 62
6.1 Características del virus 62 6.2
Características del huésped y del medio
ambiente 63
7 Inmunidad colectiva 63
7.1 Una epidemia en una comunidad aislada
64
7.2 Infecciones endémicas 64
8 Infecciones adquiridas en hospitales (IRAS) 65
8.1 Fuentes de infección 65
8.2 Causas microbianas de HAI 65 8.3
Infecciones virales 65
9 La periodicidad de las epidemias 66
10 Medidas de control 67
10.1 Medidas individuales 67
10.2 Medidas comunitarias 68
11 Recordatorios 68
Capítulo 7
1. Introducción
En los capítulos 2 y 3, consideramos los virus a nivel molecular, después de
lo cual pasamos a discutirlos en relación con las células individuales, los
órganos del cuerpo y, por tanto, con sus efectos sobre los individuos. Ahora
es el momento de dar un paso atrás y mirar mucho
un lienzo más amplio: la forma en que los virus afectan a comunidades
enteras. Esta es la provincia de la epidemiología, una palabra de origen
griego que significa 'sobre (es decir, afectando) a la gente'; el término
correspondiente para enfermedad en comunidades animales es
epizootología.
La historia de la forma en que los microbios y otros parásitos afectan a
las comunidades es la de un equilibrio de poder en constante cambio entre
el parásito y el huésped, los cuales, durante su evolución, desarrollan
medios bastante elaborados de ataque y defensa y, por lo tanto, de
supervivencia. Los resultados de tales batallas, que disuaden
minar los efectos de los microbios en los individuos y, por lo tanto, en el
comunidad—son los resultados de una interacción de factores altamente
compleja. El epi demiólogo estadounidense John Paul los resumió
cuidadosamente bajo los títulos de semilla, suelo y clima, el primero se
refiere al parásito, el segundo al huésped en el que crece y el tercero no
solo al clima, sino a todos los demás factores ambientales involucrados.
2 Definiciones
2.1 Prevalencia
Número de casos de una determinada enfermedad, clínicos o subclínicos,
registrados en un momento determinado y expresado como proporción de
la población objeto de estudio.
2.2 Incidencia
El número de casos registrados durante un período particular (por
ejemplo, 1 año). Esta medida a menudo se da en términos de tasa de
ataque (es decir, el número de casos por mil o por cien mil de la población
general (o de un subgrupo dentro de ella) durante el período en cuestión).
2.3 Endémica
Este término se refiere a una enfermedad que está constantemente presente
en un nivel significativo dentro de una comunidad. El herpes simple es un
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60 1 Principios generales
ejemplo. La endemicidad puede ser alta o baja. El término correspondiente
para infecciones de animales es enzoótico.
2.4 Epidemia
Un aumento inusual en el número de casos dentro de una comunidad.
En este contexto, 'inusual' se define arbitrariamente: 100 casos de
sarampión en Londres pueden no considerarse una epidemia, pero 100
casos de poliomielitis ciertamente lo serían. El término correspondiente
para infecciones de animales es epizootia. Las epidemias localizadas
suelen denominarse brotes.
2.5 Pandemia
Una epidemia que afecta a varios continentes al mismo tiempo. El término
correspondiente para infecciones de animales es panzoótico.
3 ¿Para qué sirve la epidemiología?
Hay mucho más en esta ciencia que simples tablas de estadísticas; es la
clave para cuatro actividades clínicas principales, las tres primeras de las
cuales pueden ser asistidas por la aplicación de modelos matemáticos.
• Predicciones de tendencias en enfermedades; por ejemplo, el
conocimiento del comportamiento de una infección en el pasado
ayuda a predecir el curso de una epidemia.
• Guía para la introducción, mejora o modificación de medidas de
control; por ejemplo, programas de inmunización, control de insectos
vectores o mejoras en la higiene.
• Evaluación del éxito de tales medidas, a nivel local,
a nivel nacional, o mundial.
• Ayudas al diagnóstico. El conocimiento de qué enfermedades
infecciosas prevalecen actualmente es muy útil para el médico como
guía de diagnóstico; también puede sugerir al laboratorio la necesidad
de ciertas pruebas específicas.
4 métodos epidemiológicos
No es posible discutir aquí las técnicas epidemiológicas en detalle. Para
nuestros propósitos, basta saber que para las enfermedades
infectocontagiosas, los dos principales métodos de vigilancia son el
clínico y el microbiológico, los cuales deben estar vinculados a un
adecuado sistema de recolección y procesamiento de datos.
4.1 Observaciones clínicas
Mucho antes de que se descubrieran las bacterias y los virus, las
observaciones clínicas por sí solas, cuidadosamente registradas, hicieron
importantes contribuciones a la epidemiología. Es bien conocida la historia
de cómo, muchos años antes de que se identificara el vibrio del cólera,
Carnaby
Calle
BOMBA
Calle ancha
Dorado
Cuadrado
Fig. 7.1 La agrupación de muertes por cólera alrededor de la bomba
de Broad Street en Soho, Londres, durante 1854. (Datos de Medicine
International, 1984; por cortesía del Dr. NS Galbraith).
El Dr. John Snow determinó qué compañías de agua suministraban agua
a diferentes partes de Londres y concluyó que esta infección se transmitía
por el agua. En 1854, identificó la bomba de Broad Street en Soho como
la fuente de un gran brote de cólera y manejó la situación con mucho éxito
al persuadir a la autoridad parroquial para que quitara la manija de la
bomba (Fig. 7.1). Hay muchos ejemplos de observaciones igualmente
agudas de infecciones virales, uno de los más sorprendentes es el estudio
de PL Panum sobre el sarampión en las Islas Feroe en 1846. Durante ese
año hubo una gran epidemia en esta comunidad aislada que, al no haber
estado expuesta a la infección desde 1781, consistía casi en su totalidad
en personas no inmunes. En los siguientes 6 meses, más de 6000
personas de una población total de 7782 contrajeron sarampión, una tasa
de ataque extraordinaria de más de 770 por 1000. Panum señaló que
ninguno de los ancianos que habían tenido sarampión en la epidemia
anterior lo contrajeron en esta ocasión. . Al registrar meticulosamente las
fechas de los contactos y del inicio de la enfermedad, este joven médico
danés estableció que el sarampión es infeccioso para los demás solo en
el momento en que aparece la erupción. Descubrió que el período de
incubación era de 13 a 14 días y confirmó mediante investigación personal
que los casos con períodos de incubación significativamente más largos o
más cortos padecían algo más que sarampión o habían tenido un contacto
fuera de este período.
Más cerca de nuestro tiempo, NM Gregg notó que durante 1941 había
una alta incidencia de cataratas en bebés recién nacidos en Sydney, y
que esta anormalidad a menudo se asociaba con deformidades del
corazón. Luego hizo la aguda observación de que las madres de la
mayoría de estos bebés habían tenido rubéola (sarampión alemán)
durante el embarazo durante una epidemia el año anterior. La realización
de esta asociación, puramente por métodos clínicos, fue fundamental para
el reconocimiento de que varias infecciones virales adquiridas durante el
embarazo pueden dañar al feto.
Volveremos sobre este tema en el capítulo 31.
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4.2 Estudios de laboratorio
Las buenas observaciones clínicas son útiles, siempre que se establezca una
definición de caso adecuada desde el principio; esto significa establecer los
criterios por los cuales un caso es aceptado o rechazado por padecer una
enfermedad en particular. Sin embargo, los estudios puramente clínicos tienen las
siguientes desventajas:
• A pesar del uso de definiciones de casos, algunos síndromes, como las infecciones
respiratorias o la diarrea, a menudo son difíciles de diagnosticar con precisión
únicamente desde el punto de vista clínico.
• No pueden revelar la extensión de síntomas muy leves o subclínicos.
infecciones
• Por lo general, no pueden proporcionar información precisa sobre la prevalencia
de una infección viral en particular en el pasado (que a menudo es una buena
guía sobre el estado de inmunidad a ese virus que posee la comunidad en su
conjunto).
Para estos fines, las investigaciones de laboratorio entran en juego y son
especialmente útiles en las infecciones virales, la mayoría de las cuales inducen una
respuesta de anticuerpos firme y duradera. Como en el trabajo de diagnóstico
general, las pruebas se dividen en dos categorías principales:
• detección de virus en pacientes gravemente enfermos;
• detección de anticuerpos específicos.
Para el trabajo epidemiológico, la primera categoría tiene un valor limitado; es útil
para algunos fines (p. ej., identificar la cepa predominante de influenza durante una
epidemia), pero tales pruebas normalmente se llevan a cabo solo en una muestra
limitada de la población.
Las pruebas serológicas, muchas de las cuales ahora están automatizadas o
semiautomatizadas, son mucho más prácticas para encuestas a gran escala.
5 Epidemiología serológica
Esta expresión también fue acuñada por John Paul, quien escribió que los
anticuerpos séricos 'representan huellas, ya sean tenues o distintas,
Influenza
fiebre de Lassa Rubéola
Infecciones
por arbovirus
Poliomielitis
El concepto de iceburg
Fig. 7.2 El concepto iceberg de infecciones en comunidades.
7 Los virus y la comunidad 61
100
80
60
(porcentaje)
anticuerpos
Individuos
con
40
20
0
(meses) 0-6 7-12 (años)
1 2 3 4 5-7 10- 14 15- 20- 25- 30-
19 24 29 39
Años
El Cairo AlaskaMiami
Fig. 7.3 Prevalencia de anticuerpos contra la poliomielitis en
diferentes poblaciones. Porcentajes de individuos con anticuerpos
contra el poliovirus tipo 2, encuestados durante 1949–51. (Reproducido
con autorización de Paul, JR y White, C. (ed.) (1973). En Serological
Epidemiology, pág. 10. Academic Press, Nueva York).
de una infección experimentada en un pasado remoto o reciente». Durante la
década de 1930 se descubrió, incluso con los métodos rudimentarios entonces
disponibles, que los anticuerpos contra ciertas infecciones estaban presentes en
proporciones mucho más altas de las poblaciones de estudio de lo que justificaba la
cantidad de enfermedad clínicamente aparente. Esta situación puede compararse
con la de un iceberg (fig. 7.2) en el que la parte que está sobre el agua representa
la enfermedad clínica y la que está debajo, la prevalencia de anticuerpos en la
población. El descubrimiento simultáneo de que la prevalencia de anticuerpos varía
con la edad proporcionó una poderosa herramienta para estudiar la historia de las
infecciones virales en las comunidades.
Ahora mire cuidadosamente la figura 7.3, que contiene mucha más información
de la que parece al principio. Estos son los resultados de los primeros estudios
sobre anticuerpos contra un poliovirus, realizados entre 1949 y 1951 en tres lugares
que difieren mucho en cuanto a condiciones socioeconómicas.
El primero, en El Cairo, incluyó a lactantes pequeños y muestra claramente que los
menores de 6 meses aún tenían anticuerpos maternos, que se perdieron después
de este período; a partir de entonces, sin embargo, reapareció rápidamente,
reflejando una respuesta inmune activa a la infección temprana con el virus. Este
hallazgo fue sorprendente, porque las epidemias de poliomielitis clínica eran
desconocidas, o al menos no reportadas, en Egipto; representaba una infección
hasta entonces insospechada: la parte del iceberg bajo el agua. La adquisición
temprana de anticuerpos es característica de sociedades con higiene deficiente en
las que la transmisión de infecciones por vía fecal-oral ocurre fácilmente.
En Miami, un mundo aparte tanto geográficamente como económicamente, las
condiciones higiénicas eran tales que la exposición al virus se produjo más tarde en
la vida, y la poliomielitis tendía a ocurrir en brotes clínicamente evidentes a intervalos
de 7 a 10 años. (En el Capítulo 16 explicamos cómo, en ciertos momentos y lugares,
la poliomielitis es más grave en las personas mayores que en las jóvenes).
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62 1 Principios generales
En la población de Alaska, mucho más aislada, hubo una epidemia de
poliomielitis 20 años antes, pero no ha habido ninguna desde entonces. Tenga
en cuenta que el porcentaje de personas con anticuerpos es insignificante en
los menores de 20 años, pero aumenta abruptamente a casi el 80 por ciento en
los de 20 años o más. Si el Dr. Panum hubiera tenido el beneficio de los métodos
serológicos, habría encontrado un patrón muy similar 20 años después de la
epidemia de sarampión en las Islas Feroe en 1846.
5.1 Métodos
Al realizar encuestas serológicas, es importante definir los objetivos, utilizar
una muestra adecuada de la población de estudio y recopilar información
adecuada sobre los examinados. Si se cumplen estas condiciones, a menudo
es posible utilizar los sueros para múltiples estudios, no solo sobre diferentes
infecciones, sino también, por ejemplo, sobre química sanguínea. Los sueros
almacenados a –20 °C o menos pueden conservarse durante muchos años y
utilizarse para investigaciones retrospectivas. Las gotas de sangre se pueden
recolectar en discos o tiras de papel de filtro, secar y luego eluir en tampón para
pruebas de anticuerpos; esta técnica es especialmente útil para los bebés
pequeños.
Los métodos para medir los anticuerpos varían según el virus en cuestión;
por ejemplo, los de poliovirus, sarampión e influenza pueden analizarse
respectivamente mediante pruebas de neutralización, fijación del complemento
e inhibición de la hemaglutinación (véase el capítulo 36).
5.2 Monitoreo de un programa de inmunización
Además de estudiar los patrones de la enfermedad, las pruebas serológicas son
invaluables para monitorear el éxito de los programas de inmunización masiva.
Aquí, es importante saber qué proporción de personas en la población objetivo
es inmune a la enfermedad en cuestión, ya sea como resultado de la inmunización
misma o de una infección natural. El siguiente es un ejemplo de lo que se puede
hacer a nivel puramente local.
En el Reino Unido, los sueros de mujeres que asisten a clínicas prenatales
se analizan de forma rutinaria para detectar anticuerpos contra la rubéola; si es
negativo, se aconseja a la paciente que debe ser inmunizada poco después del
parto, para evitar el riesgo de rubéola en embarazos posteriores, con el
consiguiente daño al feto (ver Capítulo 31). Durante 1983, se observó en dos
laboratorios de virología de Londres que la prevalencia de anticuerpos contra la
rubéola en mujeres del subcontinente indio era significativamente menor que en
la población indígena. Este hallazgo indicó la necesidad de intensificar la
campaña de información e inmunización dirigida a este grupo en particular.
5.3 Tratamiento de datos
La recopilación de información epidemiológica no tiene sentido a menos que
exista un sistema eficiente para recopilarla y aplicar los resultados para la mejora
de la salud pública. Dichos sistemas existen a nivel local, nacional e internacional.
No es posible aquí explicar en detalle la maquinaria para el procesamiento de la
información epidemiológica, pero un importante
principio es que gran parte del tráfico es de doble sentido; los datos recopilados
por los médicos y en los laboratorios se procesan de forma centralizada y, en
última instancia, los resultados se devuelven a estos trabajadores de 'primera
línea' para que actúen a nivel local.
A nivel internacional, la Organización Mundial de la Salud recopila mucha
información, siendo un ejemplo destacado el seguimiento, a través de los centros
nacionales, de la incidencia de la gripe y la identificación de las cepas prevalentes
del virus, actividad de primordial importancia para los fabricantes de vacunas.
En los EE. UU., la vigilancia y la investigación de enfermedades infecciosas
están a cargo de los Centros para el Control de Enfermedades (CDC) en Atlanta,
Georgia. En el Reino Unido, estas funciones son responsabilidad de la Agencia
de Protección de la Salud (HPA) y, para Escocia, del Centro Escocés para la
Infección y la Salud Ambiental (SCIEH).
Además, los datos clínicos son recopilados por paneles de médicos que
informan sobre enfermedades específicas a través del Royal College of General
Practitioners. También hay informes semanales sobre ciertas enfermedades a
la Oficina de Censos y Encuestas de Población; y ciertas infecciones deben ser
reportadas por ley a las autoridades correspondientes (Apéndice B). Otros
países tienen sistemas análogos, su escala y calidad se rigen en gran medida
por las circunstancias económicas.
Estas fuentes de inteligencia atienden principalmente a los profesionales de
la salud. También debería ser tarea de los gobiernos proporcionar información y
orientación actualizadas y precisas sobre los problemas epidemiológicos actuales
en sus respectivos países (p. ej., brotes de intoxicación alimentaria, inmunización
contra la influenza, SIDA, CJDnv, etc.). Dicha información es, o debería ser,
difundida mediante avisos a los médicos en medicina general ya la prensa.
6 Factores en la propagación de infecciones virales
En este punto, debemos hacer un balance de los factores de 'semilla, suelo y
clima' mencionados al comienzo de este capítulo. Primero, la semilla.
6.1 Características del virus
La Tabla 7.1 enumera las características principales de los virus que determinan
cómo se transmiten y, por lo tanto, su potencial de propagación dentro de las
comunidades.
Primero, ¿qué tan bien sobrevive el virus en el medio ambiente en su camino
de un huésped a otro? Los enterovirus como la hepatitis A y los poliovirus
pueden permanecer viables durante semanas en el agua o en las aguas
residuales, una ventaja obvia para los agentes transmitidos por el agua. También
son inusualmente resistentes al pH ácido, lo que les ayuda a sobrevivir el tránsito
por el estómago en su camino hacia su sitio de replicación en el intestino
delgado. Por el contrario, los rinovirus, también miembros de Picornaviridae, que
se propagan por vía respiratoria, no poseen esta propiedad.
La existencia de un reservorio de infección en un huésped primario (nativo
alternativo), por lo general un mamífero pero a veces un ave, claramente tiene
muchas implicaciones para el modo de propagación. Este tipo de infecciones se
denominan zoonosis, entre las que se encuentran muchas infecciones por toga.
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7 Los virus y la comunidad 63

Cuadro 7.1 Propiedades de los virus que determinan Las rutas por las cuales los virus ingresan y se eliminan del
la transmisibilidad cuerpo son obviamente muy importantes en la transmisión; y lo que
les suceda dentro del anfitrión puede ser igualmente así. Mucho
Características depende de qué tan bien el virus pueda evadir las defensas del
Propiedad particulares Ejemplos huésped, en términos de su sitio de replicación o su capacidad para
sufrir mutaciones que dan lugar a nuevas cepas resistentes a los
Supervivencia Resistencia a la temperatura Enterovirus, por
fuera del anfitrión
anticuerpos. Las formas en que los virus se propagan dentro de sus
ambiente, secado, luz ejemplo, virus de
la poliomielitis y Coxsackie huéspedes se analizaron en el Capítulo 4; determinan el período de
ultravioleta (a la luz del sol),
pH
incubación de una infección determinada y, por lo tanto, la rapidez
con que puede transmitirse de persona a persona. Para tomar dos
Existencia de Si es así, ¿transmisión directa? Virus de la rabia
extremos, la conjuntivitis causada por el enterovirus tipo 70 tiene un
un huésped ¿Vía vector artrópodo? Arbovirus, por
alternativo
período de incubación de aproximadamente 2 días y provoca
ejemplo, fiebre amarilla
epidemias explosivas que arrasan comunidades enteras como la
Portal de entrada (ver Tablas 4.1 y 4.2) pólvora; los virus del SIDA, con períodos de incubación medidos en
Evasividad La rápida multiplicación de los virus que infectan las años, se propagan correspondientemente más lenta e insidiosamente.
membranas mucosas antes que las vías respiratorias, la
respuesta inmunitaria puede ser, por ejemplo, rinovirus,
montada y conjuntiva,
6.2 Características del huésped y del medio
por ejemplo,
ambiente
algunos adenovirus
Hemos combinado los factores de 'suelo' y 'clima' en la Tabla 7.2
Variabilidad en antigénico Estructura de influenza porque no se pueden considerar las especies huésped aparte de
A y B, por lo tanto evadiendo virus, respuesta inmune sus entornos. No hemos dado ejemplos de cómo operan los
humana a un virus de infección previa de inmunodeficiencia
(VIH) diversos factores porque hay tantos que los casos aislados darían
una impresión engañosa. Sin embargo, hay un punto muy importante.
Patogenia Período de incubación: corto, Ver Capítulo 4 medio o largo El medio ambiente determina, en gran medida, qué tipo de
infecciones por virus son más frecuentes en áreas geográficas
determinadas; esto significa que existe una diferencia considerable
Vía por la que se elimina el virus de las secreciones Virus que causan
respiratorias fiebres infantiles, por entre los patrones de infección en los países desarrollados y en
ejemplo, sarampión, paperas, desarrollo (Cuadro 7.3).
rubéola; los que causan
infecciones respiratorias

Secreciones conjuntivales Virus de la conjuntivitis, por

ejemplo, algunos adenovirus,
enterovirus 70
Piel, mucosas epiteliales Verrugas, herpes simple y zóster
7 Inmunidad colectiva
Esta expresión se refiere a la proporción de la población que es
inmune a una determinada infección, ya sea por causas naturales

Cuadro 7.2 Características del huésped y del entorno que influyen

Heces Entero y
en el patrón de infecciones virales
rotavirus

El anfitrión
Transfusión de Citomegalovirus,
Años
sangre, agujas o instrumentos hepatitis B y C, VIH
contaminados Sexo

Grupo étnico y factores genéticos

Ocupación y situación económica

Nutrición
y flavivirus (Capítulo 27) y por los que causan ciertas fiebres
hemorrágicas (Capítulo 28). Si, como suele ser el caso, también Estado de inmunidad

está involucrado un vector como un mosquito o una garrapata,

muchos más factores complican el panorama; estos incluyen sus El entorno

patrones de alimentación y reproducción, rango de movilidad, Localización geográfica

período de tiempo durante el cual el virus persiste dentro de él y si
Entorno urbano o rural
el virus se transmite a su descendencia. La transmisión de tales
infecciones a los humanos depende claramente del grado de Existencia de infecciones/vectores zoonóticos

exposición de estos últimos al vector, que a su vez puede estar Situación socioeconómica/estado de higiene/hacinamiento
condicionado por el lugar de trabajo o recreación.
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64 1 Principios generales
Cuadro 7.3 Infecciones virales de alta prevalencia:
comparación entre países desarrollados y en desarrollo
Países desarrollados
Infecciones del tracto respiratorio superior
Paramixovirus
Influenza
Herpesvirus
virus del papiloma
Virus de la inmunodeficiencia humana (en determinados grupos de población)
Países en desarrollo
Todo lo anterior, más
Poliomielitis
Virus de la gastroenteritis
Hepatitis A
Hepatitis B
Fiebre amarilla; fiebres hemorrágicas y encefalitis por arbovirus, filovirus y
arenavirus
SARS
Rabia
infección o inmunización artificial. La mayoría de las infecciones virales agudas
inducen una inmunidad firme y duradera; y los portadores infecciosos pero
aparentemente sanos no suelen ser un factor significativo en el comportamiento
de las infecciones virales endémicas o epidémicas.
Hay dos métodos principales por los cuales las infecciones virales son
propagado en las comunidades:
1. de persona a persona: los virus que se propagan de esta manera son
generalmente se transmite por vía respiratoria, por ejemplo, influenza,
resfriados, sarampión, rubéola, paperas;
2. de una fuente externa: muchas infecciones virales se transmiten por vía
fecal-oral (p. ej., virus de la poliomielitis, hepatitis A, gastroenteritis) o por
la picadura de artrópodos infectados (p. ej., encefalitis transmitida por
garrapatas, fiebre amarilla, dengue).
En ambos modos de propagación, el grado de inmunidad colectiva es de suma
importancia para determinar los patrones de endemicidad y epidemia. De lo que
se ha dicho, fácilmente se apreciará que tales patrones están regidos por factores
extremadamente complejos, tanto que a menudo son difíciles de predecir incluso
con los modelos matemáticos más elaborados. No obstante, tres ejemplos
simplificados darán una buena idea de los principios generales.
7.1 Una epidemia en una comunidad aislada
Primero, volvamos a la epidemia de sarampión de 1846 en las Islas Feroe. La
situación a la que se enfrenta el Dr. Panum se muestra esquemáticamente
90
50
Porcentaje
población
inmune
de
Fuente
0
0 2 4 6 8 10 12
Tiempo (semanas)
Susceptible Infectado
Fig. 7.4 Propagación del sarampión en una población altamente susceptible en las
Islas Feroe, 1846.
en la figura 7.4. El recuadro representa a la comunidad aislada, todos los cuales,
a excepción de una pequeña minoría de personas mayores, nunca habían estado
en contacto con esta infección y, por lo tanto, eran completamente susceptibles.
La flecha de la izquierda representa al ebanista que importó la infección al
regresar de un viaje al continente. El período de incubación fue de 2 semanas, y
suponiendo que aquellos que se infectaron eran inmunes después de otras 2
semanas, se puede trazar el aumento en la inmunidad colectiva y se muestra
como el área sombreada. (No hace falta decir que las epidemias no se comportan
con tanta regularidad en la vida real. Las sucesivas oleadas de infección pronto
pierden la sincronía.) Tenga en cuenta que algunas infecciones son 'callejón sin
salida' (es decir, no se transmiten a nadie más). La epidemia se desvaneció
cuando quedaron muy pocas personas susceptibles para mantener la reacción
en cadena. En la práctica, no toda la población debe ser inmune para que esto
ocurra; puede ocurrir cuando la proporción alcanza el 70-80 por ciento.
7.2 Infecciones endémicas
Vuelva a mirar la figura 7.3, en la que se comparan las distribuciones de
anticuerpos contra el poliovirus tipo 2 específicas por edad en diferentes áreas
geográficas durante 1949–51. En El Cairo, la mayoría de la población se había
infectado durante la infancia, una edad en la que la mayoría de las infecciones
de poliomielitis son asintomáticas. Como la inmunidad después de la exposición
a este virus es virtualmente de por vida, se deduce que la proporción de
susceptibles en la población total era muy pequeña (Fig. 7.5(a)). Puede haber
habido algún caso esporádico extraño de enfermedad clínicamente aparente,
pero el gráfico circular muestra que ciertamente no hay suficientes personas
susceptibles para sostener una epidemia.
Por el contrario, la proporción de personas inmunes en los diversos grupos de
edad en Miami no superó mucho el 50 por ciento hasta la adolescencia temprana,
dejando a una proporción sustancial de niños sin protección durante un período
de la vida en el que la poliomielitis puede causar una enfermedad paralítica
grave. La situación en este grupo de edad se muestra en la Fig. 7.5(b), en la que
se puede ver que ha habido una acumulación de susceptibles hasta el punto en
que podría iniciarse una epidemia. Antes de la introducción de la vacuna contra
la poliomielitis, tales epidemias, como se menciona en la Sección 5, ocurrían en
intervalos de 7 a 10 años en esta comunidad.
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7 Los virus y la comunidad 65

(a) (b) por las de las vías urinarias y respiratorias bajas y bacteriemia. Con patrones
cambiantes de resistencia a los antibióticos, las prevalencias relativas de bacterias
particulares han variado a lo largo de los años, siendo la más notable el
Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA). Este patógeno peligroso
prospera particularmente donde las condiciones higiénicas no son las mejores y
ha estado implicado en muchas muertes en el Reino Unido. Un factor importante
en la propagación de estas infecciones es que el personal no se lava bien las
manos entre un paciente y otro.

Inmune Susceptible Infección clínica volviéndose inmune

Fig. 7.5 Inmunidad colectiva en la poliomielitis. (a) Modelo 'Cairo'. La inmunidad
colectiva es alta y la infección clínicamente aparente es rara: no hay peligro de
epidemia. (b) Modelo 'Miami'. La inmunidad colectiva es solo moderada y hay casos
esporádicos de infección clínicamente aparente: una epidemia es probable.
8.3 Infecciones virales
Las infecciones virales representan una proporción sustancial de las enfermedades
contraídas en los hospitales. Las posibilidades de adquirir uno son el resultado de
varios factores, entre ellos:

• buena disciplina del personal, especialmente en relación con el lavado de manos

8 Infecciones adquiridas en hospitales (HAI) • limpieza de las salas

• duración de la estancia
Las infecciones se clasifican como adquiridas en el hospital si se manifiestan más
• si la cirugía involucrada
de 48 horas después del ingreso o menos de 48 horas después del alta. También
• prevalencia del virus
se conocen como infecciones nosocomiales. Las IRAS nos presentan la
paradoja de que algunas personas que ingresan en el hospital para curarse de su • transmisibilidad del virus

enfermedad adquieren otra infección, posiblemente peor, de otros pacientes, de • estado de inmunidad del paciente
su entorno o incluso del equipo médico o quirúrgico utilizado para su tratamiento.
• edad del paciente (riesgo mayor para muy joven o muy viejo)
gente)
Varios factores contribuyen a este estado de cosas, incluidos, por ejemplo, la
• cuidado y limpieza de aparatos como el aire acondicionado
rotación cada vez más rápida de personal y pacientes, la complejidad de los
sistemas
instrumentos modernos y las dificultades para esterilizarlos, y la aparición de
patógenos resistentes a los antibióticos. Todo esto se ve agravado por el hecho No hace falta decir que estas precauciones generales se aplican no solo a la
de que la inmunidad de algunos pacientes hospitalizados se ve afectada por su transmisión de virus, sino a todas las infecciones microbianas.
enfermedad.

8.1 Fuentes de infección

Cuadro 7.4 Control de la infección en individuos y
Las HAI pueden ser exógenas, transmitidas desde: comunidades

1. contaminación del medio ambiente, por ejemplo, alimentos, agua, aire,

Medidas individuales medidas comunitarias
suciedad y polvo, equipo de sala, ropa de cama y otros fómites; o
Higiene personal, especialmente Vigilancia de alimentos/leche/
2. infección cruzada de otro paciente, miembro del personal o
para lavarse las manos, suministros de agua y productos sanguíneos.
visitante.

También debe recordarse la posibilidad de una infección endógena, es decir, Comportamiento Mantenimiento de la higiene y
que surja del interior del paciente, por ejemplo, la reactivación de una infección personal, p. ej., "sexo seguro", prevención del hacinamiento en
por herpesvirus después de un trasplante. evitar el abuso de drogas inyectadas instituciones residenciales

También ha habido varios informes en los últimos años de transmisión de

Aislamiento de pacientes con En su caso, el control de insectos
donantes de órganos que estaban incubando la infección. El primero de estos vectores y
infecciones peligrosas
involucró a receptores de trasplantes de córnea, pero en 2004 cuatro pacientes inmunización de animales
en los EE. UU. se infectaron de esta manera por donaciones de pulmón, hígado y
Vacunas individuales Inmunización de rutina
riñón del mismo donante, quien luego murió de rabia.
apropiadas para viajeros programas

Diseminacion de informacion

8.2 Causas microbianas de HAI (a) a colegas profesionales (b) al

El lugar de honor, si esa es la expresión correcta, se debe dar a las infecciones público

bacterianas más que a las virales, encabezadas

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66 1 Principios generales

Cuadro 7.5 Ejemplos de medidas de control de infecciones transmitidas por insectos y animales.

Enfermedad Transmitido por Medidas de control

Fiebre amarilla (cap. 27) mosquitos Medidas antimosquitos:

insecticidas; fumigación o eliminación de
criaderos; uso de mosquiteros y repelentes de
insectos

Vacunación (para la fiebre amarilla)

Dengue (Cap. 27) mosquitos Medidas antimosquitos

Encefalitis virales (cap. 27) mosquitos, garrapatas Medidas antimosquitos y garrapatas

Fiebres hemorrágicas garrapatas Medidas antigarrapatas

de Crimea y Omsk (cap. 27)

Lassa y otras infecciones por Contacto con orina o heces de roedores A prueba de roedores de viviendas
arenavirus (cap. 28) infectados

Fiebres hemorrágicas por hantavirus, A prueba de roedores de viviendas

infecciones pulmonares y renales (cap. 28)

Filovirus: Marburg y Ébola (Cap. 28) Contacto con monos o murciélagos infectados Evitación del contacto en hospitales,
(también puede transmitirse por contacto con sangre aislamiento y enfermería de barrera
humana y fluidos corporales)

Rabia (Cap. 26) Todos los animales de sangre caliente, especialmente perros, Inmunización (humanos, perros, zorros)
zorros, murciélagos, mapaches Cuarentena cuando corresponda

Poxvirus, p. ej., viruela bovina, orf, vacas, monos Evite el contacto con las lesiones de la piel.

viruela del mono (cap. 14)

Influenza pandémica Contacto con pollo Cerrar mercados en vivo
SARS Contacto con gatos de civeta Cerrar mercados en vivo

Nueva variante ECJ comer carne de res Eliminar rebaños contaminados

Cuadro 7.6 Ejemplos de infecciones adquiridas en hospitales (HAI) causadas Surge una situación especial cuando un paciente tiene una reactivación del

por virus herpes zoster, particularmente si está inmunocomprometido, en cuyo caso

puede diseminar el virus y ser un peligro para otros pacientes, y un peligro
Sistema corporal Virus potencial para el personal médico y de enfermería. Para evitar este problema,
se debe determinar el estado inmunitario de los asistentes antes y no después
Tracto respiratorio Influenza
de que asuman sus funciones y se debe ofrecer la vacuna contra el virus de la
parainfluenza
varicela zoster (VZV) a los que no tengan anticuerpos. El paciente debe ser
Virus sincitial respiratorio trasladado inmediatamente a un centro de aislamiento.

Tracto gastrointestinal Norovirus (Norwalk)

Ha habido varios casos de pacientes que adquirieron la rabia de donantes
rotavirus
de trasplantes (capítulo 26).
Piel Varicela-zoster

Contaminación con sangre virus de la hepatitis

9 La periodicidad de las epidemias
VIH

Filovirus En ausencia de interferencia con el orden natural (p. ej., mediante la introducción
de vacunas, mejoras en la higiene o campañas contra vectores artrópodos), el
Infecciones generalizadas Sarampión
patrón de infecciones agudas puede alternar entre endémico y epidémico. Las
Rubéola epidemias crean poblaciones altamente inmunes que, sin embargo, se diluyen
constantemente con los susceptibles a medida que nacen nuevos bebés en la
comunidad. Cuando la proporción de personas no inmunes alcanza una 'masa
crítica', el contacto con una persona infecciosa puede iniciar una epidemia de
La Tabla 7.6 enumera los virus más importantes que causan HAI. 'reacción en cadena'; Las enfermedades transmitidas por el agua o por vectores
Tenga en cuenta, sin embargo, que el mismo virus puede tener varias rutas de también pueden ocurrir en forma epidémica como resultado de la disminución
entrada. de la inmunidad en el
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7 Los virus y la comunidad 67

280
260

240
220
200
180
Inició esquema nacional
160
de vacunación Fig. 7.6 La periodicidad de las
Notificaciones
miles
en
140 epidemias de sarampión. Por lo
120 general, este patrón ocurre cuando la
100 infección se transmite de persona a
80 persona y confiere inmunidad
60 duradera. El efecto de introducir la
40
inmunización masiva es evidente.
20 (Reproducido con permiso del Centro
0 de Vigilancia de Enfermedades
1963 1964 1965 1966 1967 1968 1969 1970 1971 1972 1973 1974 1975 1976 Transmisibles de los Servicios de
Laboratorio de Salud Pública).
Año

Comida envenenada

9000

6000
Fig. 7.7 La periodicidad de las
epidemias de intoxicación
Notificaciones
trimestrales

alimentaria. Este patrón resulta

3000 de brotes periódicos de infecciones
de "fuente común". (Datos de la
Figura A, OPCS Monitor, MB2 89/1
0
de abril de 1989. Reproducido con
1977 1978 1979 1980 1981 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 autorización de la Oficina de Censos
Año y Encuestas de Población.)

población general. En áreas no afectadas por la inmunización, las
epidemias de infecciones agudas como el sarampión o la rubéola
pueden reaparecer a intervalos regulares. La figura 7.6 muestra ese
patrón y también ilustra el efecto de introducir la inmunización. Otro tipo
de periodicidad, superficialmente similar pero básicamente diferente, se
muestra en la figura 7.7. Aquí, las epidemias anuales regulares resultan
de infecciones transmitidas desde una fuente externa, en este caso
alimentos, y no de persona a persona. Los picos no se deben tanto a
una acumulación de susceptibles, sino a las mayores oportunidades
para que las bacterias se multipliquen y se transmitan durante los meses
más cálidos.
10 Medidas de control
(Cuadro 7.4). Casi por definición, la mayoría de ellos no pueden
implementarse adecuadamente en los países del Tercer Mundo, aunque
en los últimos años ha habido un aumento bienvenido en el número de
programas de inmunización masiva en las áreas menos prósperas.
10.1 Medidas individuales
No hace falta decir que la higiene personal es importante para todos,
pero especialmente para aquellos cuyas ocupaciones conllevan el
riesgo de propagar infecciones a otros. Incluyen manipuladores de
alimentos, trabajadores de la salud y personal de laboratorio.
La medida individual más importante es probablemente el lavado
de manos, especialmente después de defecar y, para el personal
clínico, entre contactos con pacientes con enfermedades infecciosas.

Hasta ahora, hemos descrito los factores involucrados en la propagación
de agentes infecciosos en la comunidad y los métodos para recopilar
datos epidemiológicos. Claramente, dicha información es de poco valor
a menos que pueda usarse tanto para combatir los brotes a medida que
ocurren como para proporcionar pautas para prevenirlos en el futuro.
Estas medidas de control se dividen en dos grupos principales: las
dirigidas respectivamente a los individuos y a la comunidad
Las infecciones transmitidas por la sangre y los fluidos corporales,
como la hepatitis y el VIH y, por supuesto, las ETS bacterianas, pueden
prevenirse evitando las relaciones sexuales con penetración sin
protección y compartiendo jeringas y agujas para inyectarse drogas.
El control de infecciones peligrosas como las fiebres hemorrágicas
(Capítulo 28) para la comunidad en general sólo es posible cuando los
casos son pocos (por ejemplo, importaciones de un
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68 1 Principios generales
infectados a un país no infectado) y donde existan instalaciones de
contención adecuadas para atender a dichos pacientes.
Finalmente, los viajeros pueden protegerse contra infecciones que no
prevalecen en sus propios países inmunizándose contra, por ejemplo, la
fiebre amarilla y algunos virus de la encefalitis.
10.2 Medidas comunitarias
La vigilancia constante de la producción y distribución de alimentos y agua,
junto con la inmunización masiva, se encuentran entre los elementos más
importantes para proteger la salud de la comunidad en general. El rápido
transporte de productos alimenticios dentro y fuera de las fronteras nacionales
es un potente medio de propagación de infecciones microbianas. A menudo
se plantean objeciones a la intrusión del gobierno en nuestra vida cotidiana,
pero no hay duda de que la legislación apropiada es esencial para garantizar
que la producción y distribución de alimentos, leche y agua cumplan con
estándares satisfactorios desde la producción hasta el final. punto de venta.
Aunque la contaminación de sangre y productos sanguíneos como plasma,
inmunoglobulinas y factores de coagulación es relativamente rara y afecta a
un número mucho menor de personas, las consecuencias para las personas
pueden ser muy graves. Prácticamente todos estos episodios involucran virus
en lugar de bacterias, y es posible que se necesite un alto grado de
experiencia técnica para identificarlos. Es mucho mejor que los productos
sanguíneos provengan de donantes sanos y no remunerados en lugar de
aquellos que donan sangre a cambio de dinero, que son más propensos a
infecciones como el VIH y la hepatitis viral y pueden ser drogadictos. Además,
cuando se utilizan donantes pagados, las instalaciones de detección pueden
ser inadecuadas.
Las medidas higiénicas en instituciones como las que albergan a los
subnormales mentales pueden ser difíciles o imposibles de mantener, con los
consiguientes brotes de infecciones gastrointestinales y respiratorias.
En algunas áreas, a menudo tropicales o subtropicales, ciertas
infecciones se transmiten a los humanos a través de animales, con o
sin la participación de un insecto vector. Las medidas de control a menudo
implican contraataques a los animales o insectos involucrados.
Algunas de estas infecciones son causadas por arbovirus (Capítulo 27) y
algunas caen en la categoría 'exótica y peligrosa' (Capítulo 28). La tabla 7.5
da algunos ejemplos.
Un arma muy importante en el control de enfermedades infecciosas es la
inmunización masiva de personas susceptibles, la gran mayoría de las
cuales son niños pequeños (Capítulo 37). Solo por este medio, la viruela fue
erradicada del planeta en 1977, y estamos a la vista de hacer lo mismo con
la poliomielitis y el sarampión, que ya han sido eliminados de varios países.
Esta esperanzadora perspectiva se ve reforzada por el hecho de que toda la
vasta región de las Américas ahora parece estar libre de poliovirus salvajes.
Debe quedar claro que ninguna de las medidas de control descritas en
esta sección podría implementarse adecuadamente sin un intercambio de
información constante y eficiente. Este importante tema se trató en la Sección
5.3.
11 recordatorios
• Las técnicas epidemiológicas son esenciales para predecir las
tendencias de salud en la comunidad y como guía para la
implementación y evaluación del control.
medidas.
• Las observaciones clínicas cuidadosas, haciendo uso de definiciones de
casos adecuadas, son importantes para establecer patrones de
enfermedades endémicas y epidémicas, pero por lo general requieren
el complemento de pruebas de laboratorio.
• Las encuestas serológicas de las comunidades deben estar bien
diseñadas en términos de sus objetivos y recopilación de información
adecuada sobre la población de estudio. Muestran que para muchas
infecciones virales existen altas proporciones de positividad de
anticuerpos (las 'huellas' de infecciones pasadas) a la enfermedad
clínicamente aparente.
• El control de la infección en las comunidades depende de la
implementación de medidas de control tanto por parte de los
individuos como de la comunidad. Incluyen el mantenimiento de la
higiene personal, la inmunización, la vigilancia de los suministros de
alimentos y agua, el control de insectos y animales vectores y la difusión
de información epidemiológica a nivel local, nacional e internacional.
• Muchos factores afectan la transmisión de infecciones virales, entre los
que se encuentran la capacidad de supervivencia fuera del huésped,
la existencia de reservorios de infección en especies de huéspedes
alternativas, la necesidad de un vector artrópodo, las rutas por las que
el virus ingresa y se elimina del huésped, y período de incubación.
Las infecciones adquiridas en hospitales plantean sus propios problemas
epidemiológicos. Es muy importante que los hospitales cuenten con
políticas de control de infecciones por escrito y que el personal
médico y de enfermería las implemente meticulosamente.
• La prevalencia de las diversas infecciones virales difiere según el nivel
socioeconómico y entre países en desarrollo y desarrollados.
• El grado de inmunidad colectiva es importante para determinar el
equilibrio entre la endemicidad y la enfermedad epidémica. A su vez,
los cambios en este equilibrio pueden resultar en recurrencias de
epidemias de una enfermedad particular a intervalos regulares.
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Parte 2

Infecciones
especiales

8 Infecciones de las vías respiratorias superiores y de los ojos debidas a

adenovirus, coronavirus (incluido el SARS CoV) y
rinovirus 71

9 Infecciones infantiles causadas por paramixovirus 79

10 Orthomixovirus e influenza 87
11 Virus de la gastroenteritis 97

12 Rubéola: infecciones posnatales 103

13 Parvovirus 107

14 Poxvirus 111

15 Papovavirus 119

16 Poliomielitis y otras infecciones por picornavirus 127

17 Los herpesvirus: propiedades generales 137

18 Los alfaherpesvirus: herpes simple y varicela-

zóster 141

19 Los betaherpesvirus: citomegalovirus y humano

herpesvirus 6 y 7 149

20 Los gammaherpesvirus: Epstein-Barr virus y

Herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi 153

21 Introducción a los virus de la hepatitis 159

22 Los virus de la hepatitis B y delta transmitidos por la sangre 161

23 Los virus de la hepatitis entérica A y E 171

24 Los flavivirus de la hepatitis transmitidos por la sangre 175

25 Retrovirus y SIDA 179

26 Lyssavirus y rabia 189

27 Virus transmitidos por artrópodos 195

28 Infecciones exóticas y peligrosas: filovirus,

arenavirus y hantavirus 205

29 Priones y encefalopatías espongiformes 215

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Capítulo 8
Infecciones del tracto respiratorio
superior y de los ojos debido a
adenovirus, coronavirus (incluido el
SARS CoV) y rinovirus

1 Introducción 71 1. Introducción
2 Adenovirus 71
Este capítulo presenta tres grupos de virus que, aunque difieren mucho en
2.1 Propiedades de los virus 71 estructura y organización genética, todos causan enfermedades de las vías
2.2 Aspectos clínicos y patológicos 72 respiratorias o de los ojos.

3 coronavirus 73

3.1 Propiedades de los virus 73 2 adenovirus

3.2 Aspectos clínicos y patológicos de los
coronavirus distintos del SARS 74 Estos virus se aislaron primero de las adenoides humanas, de ahí su
nombre; causan enfermedades tanto de las vías respiratorias como de los
4 Síndrome respiratorio agudo severo ojos y dan lugar a entre el 5 y el 10 por ciento de las infecciones virales
(SARS CoV) 75
respiratorias.
5 Rinovirus 76

5.1 Propiedades de los virus 76 2.1 Propiedades de los virus

5.2 Aspectos clínicos y epidemiológicos 76
Clasificación
6 Recordatorios 77
Los miembros de la familia Adenoviridae son virus de ADN icosaédricos,
sin envoltura, de unos 80 nm de diámetro. El nombre deriva del hecho de
que se aislaron por primera vez de las adenoides humanas. Hay dos
géneros, Mastadenovirus y Aviadenovirus, cada uno de los cuales posee su
propio antígeno específico de género y afecta a mamíferos y aves
respectivamente. En la actualidad se conocen cuarenta y siete serotipos de
adenovirus humanos, que se distinguen sobre la base de pruebas de
neutralización cruzada, pero sin duda este número aumentará lentamente a
medida que pase el tiempo. En general, su rango de huéspedes se limita a
una especie.
Varios síndromes están asociados con serotipos particulares (Tabla 8.1).

La única razón para recordar algunos de los adenovirus aviares es que

pueden estar presentes inadvertidamente en los huevos utilizados para la
producción de vacunas de virus, y al menos uno, CELO (virus huérfano letal
del embrión de pollo), causa cáncer en los animales.
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72 2 Infecciones especiales

Cuadro 8.1 Algunos adenovirus humanos clínicamente importantes La transcripción de ambas hebras del ADN viral por la ARN polimerasa II
celular conduce a la formación secuencial de ARNm tempranos y tardíos,

Enfermedad que codifican proteínas "tempranas" y "tardías" respectivamente. El ARN se

Serotipos predominantes
transcribe en un orden controlado con precisión a partir de nueve promotores.
gastroenteritis infantil 40, 41 El empalme es un mecanismo esencial, descubierto por primera vez en células

Infecciones del tracto respiratorio superior 3, 7, 11 y otros infectadas con adenovirus para expandir la codificación del genoma. Se forman
alrededor de 12 proteínas NS antes de que se replique el genoma. Las proteínas
Infecciones del tracto respiratorio inferior 3, 4, 7, 21
estructurales virales se sintetizan tarde, después de la replicación del ADN. La

Fiebre faringoconjuntival
Queratoconjuntivitis epidémica
Conjuntivitis hemorrágica aguda
Cistitis hemorrágica aguda
úlceras genitales; uretritis
Gastroenteritis y neumonía en pacientes
inmunocomprometidos
3, 4, 7 replicación del ADN viral se inicia desde ambos extremos del ADN mediante un
mecanismo de desplazamiento de cadena.
8, 19, 37
Las nuevas partículas de virus se ensamblan en el núcleo, a menudo en
11
cantidades tan grandes que forman agregados cristalinos. Como era de esperar,
7, 11, 21, 35 con esta cantidad de síntesis viral, la maquinaria sintética de la célula se apaga
progresivamente. Primero, se detiene la síntesis de ADN celular, seguida en la
2, 19, 37
última parte del ciclo viral por la síntesis de proteínas y ARN celular. Entonces
Muchos serotipos la célula muere.

2.2 Aspectos clínicos y patológicos

Morfología
Cuando Horne y su equipo del Instituto Nacional de Investigación Médica de
Londres publicaron las primeras imágenes EM de adenovirus, causaron una
sensación menor, al revelar una arquitectura de notable belleza y precisión
(Figs. 8.1 y 2.3). La cápside está formada por 252 capsómeros, que están
dispuestos en un icosaedro de 20 lados y 12 vértices. Una característica
morfológica única es una fibra delgada que se proyecta desde cada uno de
los 12 vértices del icosaedro, lo que le da al virus la apariencia de un satélite
en órbita.
genoma
El genoma es dsDNA lineal, 36–38 kpb con repeticiones terminales
invertidas y un cebador de proteína en cada terminal 5ÿ .
Infecciones respiratorias endémicas en niños La
mayoría de los niños se infectan con adenovirus a una edad temprana,
pero probablemente menos de la mitad de estas infecciones resultan en
enfermedades, dependiendo la frecuencia de la enfermedad sintomática
del tipo de virus; ade novirus 2, por ejemplo, causa relativamente poca
enfermedad. En los niños pequeños, los síntomas incluyen congestión
nasal y tos, mientras que en los niños mayores es común la faringitis. En
algunas áreas más frías del mundo, por ejemplo, China y Canadá, los
adenovirus tipo 3 y 7 pueden causar neumonía en bebés menores de 2 años.
Una buena proporción de estas infecciones no son el resultado de
aerosoles, sino de la propagación fecal-oral en tazas y utensilios. Este modo
de propagación no es raro con otros virus respiratorios.
Enfermedad epidémica en reclutas militares

Replicación
El virus se une al receptor de la célula huésped a través de la fibra y entra por
endocitosis. Después de quitar el recubrimiento, se retira la cápside exterior; el
núcleo que contiene el genoma y las histonas asociadas se transporta al núcleo
donde tiene lugar la replicación.
Los adenovirus son notorios por causar brotes de infecciones del tracto
respiratorio superior e inferior en reclutas militares, probablemente debido
al hacinamiento y al estrés. La enfermedad suele durar unos 10 días y la
neumonitis no es infrecuente.
Pacientes inmunodeprimidos Las

infecciones graves, incluidas las neumonías, pueden ocurrir en pacientes

con SIDA y en personas que reciben trasplantes de órganos.

Fiebre faringoconjuntival Este

síndrome se caracteriza por faringitis y conjuntivitis, principalmente en

niños y adultos jóvenes. Muchos brotes se han asociado con piscinas, y
la posibilidad de una infección por adenovirus debe ser considerada en
cualquier paciente con conjuntivitis que se desarrolla alrededor de una
semana después de usar una piscina comunitaria.

Queratoconjuntivitis epidémica ("ojo de astillero")

¿Por qué 'ojo de astillero'? Esta forma de queratoconjuntivitis, que puede

dejar cicatrices permanentes en la córnea y deterioro de la vista, apareció
Fig. 8.1 Micrografía electrónica de un adenovirus. (Cortesía del Dr. David Hockley.) por primera vez en forma epidémica durante la Segunda Guerra Mundial en
Barra de escala = 50 nm. los astilleros estadounidenses, que, por supuesto, estaban muy ocupados. Para
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Los cuerpos extraños (por ejemplo, escamas de óxido) a menudo tenían que ser
extraídos de los ojos de los trabajadores y la infección se propagaba tanto dentro
como fuera de las clínicas a las que asistían. En un astillero, un empleado en
particular adquirió una gran reputación por extraer cuerpos extraños con más
habilidad que los médicos locales; desafortunadamente, nunca esterilizó sus
instrumentos caseros y, por lo tanto, transmitió el adenovirus tipo 8 a muchos cientos
de sus compañeros de trabajo. Cualquier crítica a este operador aficionado debe
atenuarse con el conocimiento de que, en varias ocasiones, las infecciones oculares
por adenovirus han sido transmitidas por personal médico que utiliza soluciones
infectadas o instrumentos esterilizados inadecuadamente, en particular tonómetros.
Infecciones gastrointestinales
Las infecciones intestinales por adenovirus sintomáticas ocurren principalmente en
lactantes y son causadas por los tipos 40 y 41. Estos agentes no crecen en cultivos
celulares (capítulo 11).
Otros síndromes
Los adenovirus se han relacionado con la invaginación intestinal aguda en lactantes,
la enterocolitis necrosante, la cistitis hemorrágica y la meningoencefalitis. También
pueden causar neumonía potencialmente mortal y otras infecciones en pacientes
inmunocomprometidos, incluidos aquellos con SIDA.
Patogénesis
Las infecciones en humanos rara vez son letales y la patogenia de las infecciones
por adenovirus es difícil de estudiar. Sin embargo, las ratas algodoneras infectadas
desarrollan un síndrome pulmonar similar, caracterizado por replicación en el epitelio
bronquiolar e infiltración con linfocitos. En este modelo, la enfermedad parece
deberse más a la respuesta inmunitaria que a los efectos directos sobre los tejidos
pulmonares; sin embargo, se debe ser cauteloso al extrapolar estos resultados a la
enfermedad en humanos.
Epidemiología
Los 47 serotipos son endémicos en la comunidad y algunos pueden causar brotes
explosivos de enfermedades, generalmente respiratorias, pero también oculares.
Otra característica de la epidemiología de los aden ovirus es el grado de variación
estacional. Como ejemplo, la mayoría de los brotes de fiebre faringoconjuntival en
niños en edad escolar ocurren en el verano, quizás porque usan las piscinas con
más frecuencia. Las infecciones oculares también pueden adquirirse después de
una infección de las vías respiratorias o alimentarias y, como hemos visto, por
instrumentos inadecuadamente esterilizados u otros fómites. Las epidemias de
enfermedades respiratorias en los reclutas militares ocurren casi exclusivamente en
el invierno. En general, de los 47 serotipos de adenovirus, las infecciones por los
tipos 2, 3, 5 y 7 son las más comunes en todo el mundo.
Las infecciones de tipo 1 y 2 ocurren en la primera infancia, mientras que los tipos
3 y 5 predominan en etapas posteriores de la vida. Se sabe que el virus infecta a
las personas por aerosol y por contacto directo, pero probablemente también se
propaga por vía fecal-oral, especialmente donde la higiene es deficiente.
Las vigorosas respuestas inmunes humorales y mediadas por células explican
las enfermedades generalmente leves causadas por adenovirus,
8 Tracto respiratorio superior e infecciones oculares 73
excepto por supuesto en pacientes inmunocomprometidos, en los que pueden ser
letales.
Diagnóstico de laboratorio
Pocos laboratorios realizan investigaciones serológicas con aden ovirus; por lo
tanto, la ayuda de laboratorio depende del aislamiento del virus o de la identificación
rápida de células infectadas por virus en muestras clínicas mediante
inmunofluorescencia.
El aislamiento viral de las heces, frotis faríngeos, frotis conjuntivales u orina es
lento, toma al menos una semana y quizás hasta un mes con algunos serotipos.
Las células humanas diploides, HeLa o Hep-2 pueden usarse para el aislamiento
viral y observarse para el CPE típico. El pH del medio suele caer rápidamente a
medida que las células infectadas por el virus se hinchan, redondean y refractan,
agrupándose como racimos de uvas.
Una vez que se ha aislado un virus, puede dividirse en subgrupos mediante
patrones de aglutinación con eritrocitos de rata o mono rhesus o mediante pruebas
de inhibición de la hemaglutinación (IH) con antisueros específicos.
Profilaxis
Debido a los efectos perjudiciales de los grandes brotes de enfermedades
respiratorias en los campamentos militares, las fuerzas armadas estadounidenses
ya en la década de 1960 alentaron el desarrollo de una vacuna. Las preparaciones
vivas de adenovirus tipos 4 y 7 se encerraron en una cápsula de gelatina y se
tragaron, sin pasar por el estómago y siendo liberadas en el intestino. Aquí el virus
se replica e induce inmunidad, pero no causa una enfermedad manifiesta. Sin
embargo, los problemas para el uso generalizado de una vacuna de este tipo en la
comunidad son formidables, entre ellos la variedad de serotipos que causan
enfermedades respiratorias. Otro pensamiento preocupante es que ciertos aden
ovirus tienen efectos oncogénicos en animales, aunque no hay evidencia de estos
en humanos.
Los biólogos moleculares ahora se han interesado especialmente en estos virus
como vectores virales potenciales y están comenzando a usarlos para transportar
otros genes al cuerpo, induciendo así inmunidad no solo a los adenovirus sino
también a la influenza y el VIH.
3 coronavirus
Los coronavirus (en latín, corona: una corona) infectan a humanos, aves y otros
animales. Las dos primeras cepas humanas infectan las vías respiratorias y
normalmente se limitan al epitelio ciliar de la tráquea, la mucosa nasal y las células
alveolares de los pulmones. Algunos de los primeros aislamientos se obtuvieron en
el Reino Unido de voluntarios en la Unidad de Investigación del Resfriado Común
del Consejo de Investigación Médica (MRC) en Salisbury. Más recientemente se
descubrió un tercer coronavirus respiratorio y luego un cuarto (SARS CoV, consulte
la Sección 4).
3.1 Propiedades de los virus
Clasificación
La familia Coronaviridae pertenece a un Orden de virus llamado Nidovirales y
contiene dos géneros, Coronavirus y Torovirus.
 HV3E_08(69-78) 5/5/06 5:34 p. m. Página 74
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74 2 Infecciones especiales
Se conocen tres serotipos de coronavirus humano y alrededor de 15 más infectan
aves y animales.
Recientemente, se identificó un virus completamente nuevo como la causa del
SARS. Apareció por primera vez en el Sudeste Asiático (ver Sección 4) y provocó
brotes de infección respiratoria aguda en 32 países.
Se aisló de gatos de civeta y se colocó en una agrupación propia. La otra familia de
este Orden, los Arteroviridae, no causan enfermedades en humanos.
Morfología
Los coronavirus son pleomórficos, miden entre 60 y 220 nm de diámetro, y tienen
picos superficiales de glicoproteína en forma de maza de unos 20 nm de longitud.
Estas espigas muy grandes (200 kDa), fuertemente glicosiladas, dan a los viriones la
apariencia de una corona, de ahí su nombre (del latín corona, una corona) (Fig. 8.2).
En secciones delgadas, la envoltura aparece como capas internas y externas
separadas por un espacio translúcido. Los coronavirus contienen tres proteínas
de envoltura principales. La primera, la proteína de matriz, es una glicoproteína
transmembrana. La segunda es la proteína S que constituye el peplómero de
superficie y es responsable de provocar anticuerpos neutralizantes, unión al
receptor, fusión de membranas y actividad HA. La tercera proteína, HE, tiene
actividades de HA y esterasa, por lo que puede desempeñar un papel en la salida
del virus, de manera muy similar a la NA del virus de la influenza. El componente
RNP interno tiene la apariencia de una hélice condensada en estructuras enrolladas
de diámetro variable.
genoma
El genoma es el más grande de todos los virus de ARN de los seres
humanos (fig. 8.3). Es ssRNA de sentido positivo, de 30 kb de tamaño, tiene un
capuchón en 5ÿ , poliadenilado en 3ÿ y es infeccioso.
Los viriones de
replicación se adhieren inicialmente sobre toda la superficie celular. La
captación en las células es rápida y depende de la temperatura, lo que
probablemente implica endocitosis seguida de una fusión mediada por picos en la
vacuola citoplasmática.
El ARN viral se traduce directamente en dos polipéptidos que se escinden para
formar una ARN polimerasa. La ARN polimerasa transcribe una hebra de ARN
negativa de longitud completa. esto se transcribe
Fig. 8.2 Micrografía electrónica de un coronavirus. Los picos de la superficie sobresalen
a través de la bicapa lipídica para dar la apariencia de una corona o corona. (Cortesía
del Dr. Ian Chrystie.) Barra de escala = 50 nm.
5ÿ 3ÿ
R1
R2
S ÉL
METRO
norte
Fig. 8.3 Genoma del coronavirus y proteínas codificadas. Las proteínas marcadas
son S (glucoproteína de superficie), M (proteína de membrana), N (nucleoproteína)
y R1, R2, las dos proteínas replicasas. , tapa (extremo 5ÿ); , poli (A) cola (extremo3ÿ).
tanto a una hebra de virión plus (genoma) de longitud completa como a un
conjunto anidado coterminal 3 ' único de ARNm subgenómicos. También se
sintetizan varias proteínas NS y proteasas codificadas por virus.
Esta característica esencial de la replicación genómica del coronavirus permite la
mediación de la información genética a través de múltiples ARNm subgenómicos,
cada uno de los cuales dirige la traducción de una sola proteína.
La replicación del ARN y el ensamblaje de partículas tienen lugar en el citoplasma
de la célula infectada, donde los viriones de la progenie se forman mediante un
proceso de gemación a partir de las membranas del retículo endoplásmico rugoso
y no de la membrana plasmática. Los viriones adquieren sus envolturas lipídicas
de las células, excluyendo las proteínas de la célula huésped en el proceso, y
posteriormente se transportan y acumulan en el complejo de Golgi y en las vesículas
de paredes lisas.
Los viriones se liberan por la fusión de vesículas de paredes lisas que contienen
viriones con la membrana plasmática.
3.2 Aspectos clínicos y patológicos de
los coronavirus distintos del SARS
Se cree que del 2 al 10 por ciento de los resfriados comunes son causados por
coronavirus, tipificados por OC43 y 239E. La infección puede precipitar sibilancias
en asmáticos y exacerbar la bronquitis crónica en adultos. En un caso típico, hay un
período de incubación de 3 días, seguido de una secreción nasal desagradable y
malestar, que dura aproximadamente una semana. Los pacientes excretan virus
durante este período. Hay poca o nada de fiebre, y la tos y el dolor de garganta no
son comunes.
Se sabe menos sobre los torovirus. A menudo se visualizan
en muestras de diarrea y puede causar gastroenteritis.
Patogénesis
La replicación se limita a las células del epitelio en el tracto respiratorio superior. Se
produce inflamación, edema y exudación en el tracto durante varios días después de
la destrucción de las células por el virus.
Epidemiología
Los resfriados por coronavirus ocurren en los meses más fríos del invierno y principios
de la primavera con brotes considerables cada 2 a 4 años. Las encuestas de
anticuerpos muestran que la mayoría de las personas se han infectado en algún momento.
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8 Tracto respiratorio superior e infecciones oculares 75

en sus vidas y se piensa que las reinfecciones son bastante comunes,

ya sea debido a la pobre respuesta inmune, o como resultado de
mutaciones antigénicas, o ambas.

Diagnóstico de laboratorio

La mayoría de los laboratorios de virología clínica de rutina no están equipados

para aislar coronavirus, que se replican mal en cultivos celulares y requieren
cultivos de órganos de tráquea o epitelio nasal de embriones humanos. En
cualquier caso, la trivialidad de la infección no obliga a realizar pruebas
diagnósticas de rutina. Con fines epidemiológicos, los sueros agudos y
convalecientes emparejados pueden analizarse mediante la inhibición de la
hemaglutinación para determinar un título creciente de anticuerpos específicos.
Fig. 8.5 Aparición de SARS en una civeta, un gato o una rata.

codificada en el extremo de la primera mitad (5 ') del genoma (como las

4 Síndrome respiratorio agudo severo
(SARSCoV) proteasas nsp1, nsp2 y la ARN polimerasa nsp9), mientras que la proteína
estructural del pico (S), la envoltura de la membrana (M) y las proteínas

Los primeros casos de un nuevo síndrome surgieron en noviembre de de la nucleocápside están posicionadas hacia el extremo 3ÿ.

2002 en la provincia china de Guangdong. En abril de 2003, el virus se A diferencia de la mayoría de los otros coronavirus, el virus del SARS no
había propagado por todo el mundo, afectando a 3500 personas y poseía proteína HE. Este análisis genético indicó de inmediato que el virus no
provocando 182 muertes (fig. 8.4). Inesperadamente, el virus se identificó era un virus recombinante, con porciones de coronavirus humano y quizás aviar

como un coronavirus (CoV), que surgió repentinamente de un reservorio o animal, sino un virus completamente nuevo.

de mamíferos en China para infectar a los humanos, probablemente al
gato civeta, que se usa para alimentos exóticos, o una rata de la que se
alimenta la civeta (Fig. 8.5).
genoma
La comparación de secuencias de nucleótidos de aislamientos en Hong
Kong, Taiwán, Vietnam y Canadá mostró que tenían una huella genética
local, pero todos estaban relacionados con el virus original, lo que indica,
afortunadamente, cierta estabilidad genética.

Sorprendentemente, la estructura del genoma se estableció en cuestión Agentes clínicos y patológicos

de semanas y era típica de otros miembros de la familia con 11 ORF que Los síntomas clínicos incluyeron temperatura alta (más de 38°C), tos
codifican 23 proteínas. La mayoría de las proteínas NS son seca, mialgia y dificultad para respirar. El período de incubación

toronto Londres

Washington

Hong Kong

Fig. 8.4 Propagación mundial del SARS.

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76 2 Infecciones especiales
podría durar hasta 10 días y la excreción del virus, al menos en la garganta,
comenzó con síntomas tempranos y alcanzó su punto máximo 7 u 8 días
después, seguido de una disminución lenta. La transmisión de persona a
persona fue relativamente ineficiente y requirió contacto cercano, infección
por gotitas para la tos o por contaminación de las manos o vasos para beber.
Altos niveles de higiene personal, lavado de manos, limpieza de muebles y
utensilios de cocina junto con una cuarentena rápida lograron romper la
cadena de transmisión. El valor de Ro para el virus (Capítulo 7) era bastante
bajo, alrededor de 2, y esto, junto con el largo período de incubación, hizo
que las medidas de salud pública introducidas para romper las cadenas de
transmisión fueran exitosas.
Se están produciendo nuevas vacunas contra el SARS CoV y se están
desarrollando inhibidores antivirales, pero la prevención más eficaz es una
buena vigilancia virológica para detectar rápidamente los casos humanos y
ponerlos en cuarentena para evitar la propagación de persona a persona.
El sector más vulnerable de la comunidad son las agrupaciones de salud,
enfermeras y médicos. Es probable que el virus persista en humanos o
mamíferos en el sudeste de Asia y brote: ocasionalmente, durante estos
episodios, es probable que sea transportado al resto del mundo por
personas que están incubando la enfermedad.
Replicación
La expresión del genoma comienza con la traducción de dos poliproteínas
grandes, ppla y pplab, codificadas por el gen viral repli case. Estas dos
poliproteínas son procesadas por dos proteasas virales a los componentes
funcionales más pequeños del complejo de replicasa viral. Luego, esta
nueva enzima facilita la replicación del genoma viral y la transcripción de
un conjunto anidado de ARNm subgenómicos, que codifican las proteínas
estructurales S, E, M y N, y también varias de las denominadas proteínas
accesorias. La replicasa viral es probablemente la enzima más compleja de
las familias de virus de ARN.
5 rinovirus
Un hito en el estudio de la virología del resfriado común se produjo en la
década de 1960 cuando, después de años de paciente investigación, David
Tyrrell y sus colegas de la Unidad de Investigación del Resfriado Común
MRC en Salisbury aislaron virus en un sistema de cultivo celular simple. La
observación casual de que un pH alcalino en el medio de cultivo favorecía
el crecimiento de los virus fue la clave de su éxito.
5.1 Propiedades de los virus
Clasificación y propiedades generales
Los rinovirus (del griego, rhinos: nariz) constituyen un género de la familia
Picornaviridae (véase el Capítulo 16) y son virus de ARN pequeños, sin
envoltura, de unos 18 a 30 nm de diámetro; poseen simetría icosaédrica y
son morfológicamente similares a otros picornavirus (Fig. 16.2). Por
neutralización convencional
pruebas se dividen en más de 150 serotipos. Sin embargo, las técnicas de
hibridación ARN-ARN aplicadas más recientemente (capítulo 36) definen
diferentes patrones de relaciones genéticas entre los virus y sugieren que
existen algo menos de 100 rinovirus diferentes. Estas diferencias genéticas
pueden tener implicaciones prácticas ya que los agentes antivirales inhiben
solo los virus en grupos particulares.
En muchas propiedades, los rinovirus se parecen a otros miembros de
Picornaviridae. Difieren, sin embargo, en su incapacidad para soportar
condiciones ácidas y en su baja temperatura óptima para el crecimiento
(33°C). La última característica es, sin duda, una adaptación evolutiva al
entorno comparativamente frío de la mucosa nasal.
genoma
El genoma es ssRNA lineal de sentido positivo, de unos 7–8 kb de tamaño
con un cebador de proteína en el extremo 5ÿ y una cola poli(A) en el extremo
3ÿ . El genoma es infeccioso.
Replicación
El virus se adhiere a la molécula de adhesión intercelular, ICAM-1,
y penetra la membrana plasmática de la célula. El ARN del virión
actúa directamente como ARNm y se traduce en una sola
poliproteína grande. Esto se escinde en intermedios (P1-P2), que
a su vez se escinden para formar proteínas estructurales y NS.
El ARN se replica a través de un intermedio replicativo de doble cadena.
Los virus interrumpen la traducción de los ARNm celulares y se liberan
nuevos viriones mediante la destrucción de la célula huésped.
5.2 Aspectos clínicos y epidemiológicos
La replicación está restringida a las células del tracto respiratorio superior.
La infección se transmite por aerosol, por contacto con las manos y desde
la superficie de vasos y platos. El período de incubación es de 2 a 3 días.
La inflamación y la exudación copiosa del tracto respiratorio superior duran
algunos días. Los síntomas son congestión nasal, estornudos, dolor de
garganta y, a menudo, dolor de cabeza y tos.
Rara vez hay fiebre. Hay pocas secuelas graves, excepto en los bronquíticos
crónicos, en quienes los ataques pueden ser precipitados por una infección
con un virus del resfriado común.
Los resfriados por rinovirus ocurren durante todo el año en todos los
países del mundo. Se piensa que varios serotipos de virus co-circulan
durante un año más o menos, para ser desplazados por un nuevo grupo;
un individuo puede experimentar dos o tres infecciones por año. Los niños
son más susceptibles que los adultos, y uno de los peligros de vivir en una
familia numerosa es el riesgo de que los miembros más jóvenes contraigan
resfriados. La frecuente aparición de más de un resfriado por temporada en
una misma persona se debe a la gran cantidad de serotipos, que confieren
poca o ninguna protección cruzada.
Aunque las infecciones por coronavirus y rinovirus son triviales en sí
mismas, las pérdidas económicas debidas a las ausencias laborales son
enormes, un hecho bien reconocido por el público en general. A la mayoría
de los estudiantes de medicina y médicos se les habrá hecho la irritante
pregunta: "¿Ya encontraron una cura para el resfriado común?", lo que nos
lleva a la siguiente pregunta.
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¿Quimioterapia antiviral o vacunas para prevenir
el resfriado común?
Los posibles efectos antivirales del IFN se establecieron por primera vez
en voluntarios infectados con virus del resfriado común en la unidad
experimental de Salisbury. Este único experimento en 1973 agotó casi
todo el suministro mundial de la nueva droga. Hoy en día, con la llegada
de la tecnología del ADN recombinante, se dispone de una gama de
moléculas de IFN para uso clínico. Sin embargo, incluso el IFN clonado
y altamente purificado tiene efectos secundarios, siendo uno
particularmente desafortunado la producción de congestión nasal después
del uso intranasal. Por lo tanto, la promesa inicial de IFN como un
compuesto antiviral eficaz aún no se ha realizado. Varias moléculas
antivirales sintéticas, como la enviroxima y el dicloroflaván (capítulo 38),
tienen una buena actividad antiviral contra ciertos serotipos de rinovirus
en el laboratorio, pero solo se han observado efectos marginales en
experimentos con voluntarios.
Se ha avanzado poco con las vacunas debido a la diversidad antigénica
de los rinovirus. Los datos de la cristalografía de rayos X y la secuenciación
de nucleótidos pueden ayudar a delinear secuencias de aminoácidos
comunes entre las proteínas de la cápside de los rinovirus, que podrían
usarse como vacunas peptídicas. Sin embargo, el control efectivo del
resfriado común está muy en el futuro.
6 recordatorios
• Los adenovirus tienen un genoma de dsDNA lineal de unos
36–38 kpb de tamaño. Los virus tienen una estructura
icosaédrica adornada con una fibra que sobresale en cada vértice.
8 Tracto respiratorio superior e infecciones oculares 77
• El ojo de astillero es una queratoconjuntivitis epidémica causada
principalmente por el serotipo 8; muchos de los 41 serotipos
restantes causan síntomas respiratorios. Algunos adenovirus
provocan brotes de infección respiratoria en invierno, y otros,
enfermedad gastrointestinal.
• Los coronavirus son virus de ARN de cadena positiva con un genoma
de 30 kb. Se conocen tres serotipos. Causan infecciones del tracto
respiratorio superior . Estos virus son difíciles de cultivar en el
laboratorio, pero se propagan fácilmente e infectan a los humanos,
causando hasta el 10 por ciento de los resfriados comunes. Un nuevo
coronavirus (SARS) ha surgido de un reservorio animal en el sudeste
asiático y puede causar una neumonía grave.
Afortunadamente no es altamente transmisible.
• Los rinovirus o virus del resfriado común son picornavirus con un
genoma de ARN de cadena positiva de 7 a 8 kb de tamaño; hay 100
serotipos, lo que explica por qué las infecciones repetidas no son
infrecuentes. Los virus causan infecciones del tracto respiratorio
superior en todo el año en todo el mundo; no infectan el tracto
respiratorio inferior.
• No existe una vacuna o antiviral universalmente eficaz para
contrarrestar los efectos de estos tres grupos de virus, aunque se
están realizando experimentos con vacunas de adenovirus vivos
atenuados y con medicamentos específicos contra los virus del
resfriado común.
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Infecciones infantiles causadas
por paramixovirus
1 Introducción 79
2 Propiedades de los Paramyxoviridae 79
2.1 Clasificación 79 2.2
Morfología y proteínas estructurales 79 2.3
Genoma 80
2.4 Replicación 81
3 Aspectos clínicos y patológicos de las
infecciones por paramixovirus 81
3.1 Sarampión 81
3.2 Infecciones por virus respiratorio sincitial 83 3.3
Paperas 84 3.4 Virus de parainfluenza tipos 1–4 85
3.5 Metapneumovirus humano 85
4 recordatorios 85
Capítulo 9
1. Introducción
Los Paramyxoviridae causan una variedad de enfermedades,
predominantemente en el tracto respiratorio, en humanos, aves y otros
animales (Tabla 9.1). En los seres humanos, incluyen el sarampión, las
infecciones respiratorias causadas por el VRS y los virus de la
parainfluenza, y la infección de las glándulas salivales más inocua de las
paperas. Aunque son pocos, son responsables de la mitad de los casos
de crup, bronquiolitis y neumonía en los lactantes. Estos virus,
particularmente el RSV, provocan la fusión de células infectadas con la
formación de células gigantes multinucleadas (sincitios).
Los paramixovirus tienen una distribución mundial y causan sarampión
y paperas en niños y enfermedades respiratorias en todos los grupos de
edad, pero predominantemente en niños. También son responsables de
una serie de infecciones económicamente importantes en animales
domésticos y de granja.
Los virus se transmiten por gotitas en el aire o mano con
tacto, y la propagación es rápida entre los niños en instituciones.
2 Propiedades de los Paramyxoviridae
2.1 Clasificación
Los miembros de la familia Paramyxoviridae son virus ssRNA de cadena
negativa con envoltura, de 150 a 200 nm de diámetro, con un núcleo
ocápside de simetría helicoidal. Se reconocen dos subfamilias:
Paramyxovirinae, que contiene los géneros Paramyxovirus, Rubulavirus
y Morbillivirus; y Pneumovirinae, con dos géneros, Pneumovirus y
Metapneumovirus (Cuadro 9.1). Los morbillivirus se diferencian de los de
otros géneros en que no poseen NA.
2.2 Morfología y proteínas estructurales
Debido a la fragilidad de la cubierta de lipoproteínas, los virus a menudo
aparecen distorsionados o fragmentados en el EM, con la nucleoproteína
saliendo del interior del virión (fig. 9.1). Los polipéptidos estructurales de
la cápside incluyen las glicoproteínas HN (HA-NA) y F (fusión), que forman
las espigas de la superficie, y la proteína M (matriz) situada internamente.
Otras tres proteínas,
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80 2 Infecciones especiales

Cuadro 9.1 Los paramixoviridae y sus enfermedades

Subfamilia y género Virus representativos enfermedades de los humanos Enfermedades económicamente

importantes de los animales domésticos

subfamilia
Paramixovirinae

paramixovirus Virus de la parainfluenza URTI, en particular crup URTI en varias especies

humana tipos 1, 3 (tipos 1, 2); neumonía, bronquiolitis
(tipo 3)

Metapneumovirus Tipo 1 Se dirige principalmente a los niños IMPACTOS

Rubulavirus Virus de la parainfluenza URTI, incluyendo crup (tipo 2) URTI en varias especies, incluyendo
humana tipos 2, 4 Enfermedad de Newcastle en aves de corral

Paperas Paperas

morbillivirus Virus del sarampión Sarampión moquillo canino

Peste bovina en el ganado

subfamilia
Pneumovirinae

Neumovirus Virus respiratorio sincitial URTI, en particular bronquiolitis Infecciones respiratorias de bovinos y aves de
humano corral

URTI, infección del tracto respiratorio superior.

junto con el ARN, forman el núcleo de nucleoproteína del virión y la

ARN transcriptasa que poseen todos los virus de cadena negativa.
Hay dos proteínas NS.
La proteína F o de fusión, formada por escisión proteolítica de un
polipéptido precursor más grande, es importante, ya que media en la
fusión de células infectadas que luego forman los sincitios tan
característicos de las infecciones con este grupo de virus.

2.3 Genoma
El genoma de Paramyxoviridae es una molécula de ssRNA de
polaridad negativa de unos 15 000 nucleótidos, que contiene los 10
genes que codifican las 11 proteínas conocidas específicas del virus
(fig. 9.2).

Hay muchas similitudes en la estructura del genoma de los miembros de la familia,

aunque el gran gen P ha evolucionado de manera diferente.
Por ejemplo, el gen codifica cuatro proteínas mediante un curioso mecanismo
dual de iniciación interna de la traducción e inserción de un residuo de guanosina
sin patrón en el ARNm para cambiar el marco de lectura. Esta guanosina se
inserta en el ARNm durante la transcripción mediante el llamado "tartamudeo" de
la polimerasa.

3ÿ 5ÿ

P.EJ CLORURO DE POLIVINILO

MF HN L

Fig.9.2 Genoma de paramixovirus y proteínas codificadas. Las proteínas marcadas

Fig. 9.1 Micrografía electrónica de un paramixovirus. El virión se ha roto, derramando son NP (nucleoproteína), M (matriz), F (fusión), HN (HA–NA), P (fosfoproteína) y V/C
espirales de ribonucleoproteína (flechas). (proteínas no estructurales) y L (polimerasa grande).
(Cortesía del Dr. David Hockley.) Barra de escala = 100 nm.
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Por lo tanto, la proteína P grande se traduce a partir de una copia de
ARNm del gen completo. La proteína C más pequeña se lee, siguiendo el
inicio desde un codón de inicio interno, en un marco de lectura diferente.
La proteína V (NS1) tiene una guanosina adicional insertada en el
ARNm durante la transcripción, lo que hace que este marco sea distinto
del utilizado para traducir la proteína C.
2.4 Replicación
La estrategia de replicación es la de un típico virus de ARN de cadena
negativa (Capítulo 3). Estos virus se replican completamente dentro del
citoplasma de la célula. Los virus se acoplan a la célula utilizando un
receptor celular de glicoproteína o glicolípido y su propia proteína de pico H o HN.
El virión entra en una célula al mediar la fusión de su cubierta lipídica
con la membrana plasmática externa de la célula y este evento vital de
'fusión desde afuera' catalizada está mediado por la proteína F.
El genoma se libera inmediatamente en el citoplasma. El genoma
viral intacto de sentido negativo es transcrito por la RNA transcriptasa viral
para dar 6 a 10 subgenómicos, generalmente monocistrónicos (es decir,
solo una proteína es codificada por una sola especie de mRNA), mRNA.
La transcriptasa se une en el extremo 3ÿ y se mueve a lo largo del genoma
comenzando con el primer gen NP. Una vez que se ha transcrito el gen, la
transcriptasa ingresa a la región terminadora, deja de transcribir y ahora hay
dos alternativas. En primer lugar, la enzima transcriptasa puede desprenderse
del gen y, por lo tanto, debe unirse de nuevo en el extremo 3ÿ y comenzar de
nuevo la transcripción. En segundo lugar, la transcriptasa se mueve a lo largo
del gen hasta que alcanza la siguiente señal de transcripción donde comienza
a transcribir el segundo gen, a saber, P/ V/ C. Por lo tanto, los genes del
extremo 3' se transcriben a niveles más altos que los del extremo 5' . Poco
después, la transcripción de genes cambia a replicación de genes, cuando se
sintetizan cadenas de ARN positivas de longitud completa, que actúan como
moldes para la replicación de ARN. Tres proteínas virales, a saber, H, NSI y
M, inhiben la transcripción viral y ayudan al cambio de la transcripción a la
replicación. Las hebras negativas de ARN recién sintetizadas interactúan con
la proteína N y la transcriptasa del virión, y estas estructuras de la
nucleocápside luego se combinan con la proteína M viral. Los picos virales
ya insertados en la membrana plasmática de la célula interactúan con la
proteína M. Los virus se liberan de la célula infectada al brotar de la membrana
plasmática. Debido a la tendencia de las células infectadas a fusionarse,
pueden, bajo ciertas condiciones, liberar casi ningún virus nuevo en el entorno
extracelular; en cambio, los virus pueden propagarse de una célula a otra,
comportándose como los típicos 'enredaderas' (Capítulo 4).
3 Aspectos clínicos y patológicos de
las infecciones por paramixovirus
3.1 Sarampión
'Sarampión' deriva de una palabra del inglés medio, maseles, y así ha estado con nosotros
durante varios siglos. Su nombre en latín, morbilli, es un diminutivo de morbus, una
enfermedad, y por lo tanto significa una enfermedad menor. En los países templados, el
sarampión es una infección comparativamente leve y las complicaciones graves son raras;
sin embargo, en algunas áreas tropicales todavía es un asesino de niños a gran escala.
9 Infecciones infantiles causadas por paramixovirus 81
Características clínicas
El período desde la infección hasta la aparición de la erupción es bastante constante,
alrededor de 2 semanas, pero puede ser menor en unos pocos días. Antes de la erupción
hay una etapa prodrómica que dura 2 ó 3 días, con ojos y nariz llorosos, tos y fiebre
moderada. En este momento, un examen cuidadoso de la membrana mucosa bucal
adyacente a los molares puede revelar manchas de Koplik, que parecen granos de sal
justo debajo de la mucosa. Pueden ser muchos o pocos en número, pero cuando están
presentes, son patognomónicos del sarampión.
La erupción aparece primero en la cara y se extiende al tronco y las extremidades en
los siguientes 2 días. Es una erupción maculopapular , con manchas, de color rojo
opaco , por lo general lo suficientemente característica como para tener su propia
designación, "morbiliforme" (v. fig. 4.1(a)). Si es grave, puede tener un aspecto purpúrico.
Aunque la erupción es uno de los signos físicos más evidentes, no es más que una
manifestación de una infección generalizada. La temperatura sube bruscamente a unos
40°C, y en todos los casos hay evidencia de bronquitis y neumonitis, con tos y
'crepitantes' en el pecho. Ocasionalmente, la diarrea en las primeras etapas indica lesiones
inflamatorias en el intestino.
Dentro de los 2 a 3 días posteriores al inicio, la erupción comienza a desvanecerse, la
temperatura disminuye y el niño se siente mejor; la recuperación suele ser sin incidentes.
Complicaciones
Junto con la fiebre y el exantema, existen lesiones generalizadas en varios sistemas
corporales (tabla 9.2). Aunque se enumeran como complicaciones, es discutible si la
mayoría de ellas deben denominarse como tales, ya que todas forman parte de la infección
generalizada y, por lo tanto, están presentes en la mayoría de los casos; el hecho de que
surjan en forma de signos y síntomas depende de su gravedad. Las excepciones son
aquellas en las que la respuesta inmunitaria del huésped es anormal. Incluyen encefalitis
posinfecciosa (alrededor de 1 de cada 1.000 casos) y neumonía de células gigantes, una
infección potencialmente mortal que se observa ocasionalmente en niños inmunodeficientes
(fig. 32.2). La panencefalitis esclerosante subaguda es particularmente insidiosa y se
vuelve clínicamente evidente solo años después de la infección inicial por sarampión, tal
vez en 1 por millón de casos (Capítulo 30).
Cuadro 9.2 Complicaciones del sarampión
Sitio Complicación
Sistema respiratorio crup (en etapa prodrómica); bronquitis;
neumonía de células gigantes (en pacientes
inmunocomprometidos)
Ojo Conjuntivitis; ulceración corneal (raro)
Oído Otitis media; posible infección bacteriana
secundaria
Intestino enteritis con diarrea
Sistema nervioso central convulsiones febriles (fase aguda);
encefalitis posexposición (raro)
(Capítulo 30); panencefalitis esclerosante
subaguda (muy rara) (Capítulo 30)
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82 2 Infecciones especiales
Patogenia y patología La infección
se adquiere a través de gotitas que ingresan al tracto respiratorio o al ojo.
El sarampión es uno de los virus más altamente infecciosos que se conocen.
El genoma del virus se muestra en la Fig. 9.3. La patogénesis es la de una
infección aguda generalizada (Capítulo 4), la fase virémica secundaria
correspondiente al pico de la fiebre. Después de un pequeño estallido de
replicación en las células que recubren el tracto respiratorio, el virus se multiplica
en los ganglios linfáticos locales e infecta las células mononucleares, que liberan
el virus en la sangre, desde donde el virus alcanza la mayoría de las superficies
epiteliales del cuerpo. Las células de las vías respiratorias y la conjuntiva son
particularmente susceptibles a la destrucción y, coincidiendo con esta fase, 10
días después de la infección hay un inicio repentino de los síntomas de una
infección torácica.
La erupción no se debe a un CPE directo del virus en las células, sino a una
reacción de las células T citotóxicas contra el antígeno viral que aparece en las
células de la piel. Además, se forman complejos antígeno-anticuerpo en el
endotelio capilar con el consiguiente daño celular, vasodilatación y pérdida de
plasma. La erupción es, por lo tanto, una señal clara de que se está produciendo
una respuesta inmunitaria satisfactoria y de que la recuperación está en camino;
por el contrario, su falta de aparición (por ejemplo, en pacientes inmunodeprimidos)
es un signo de mal pronóstico. En estos pacientes puede ocurrir neumonía de
células gigantes, a menudo muchas semanas después de la infección aguda.
Durante las fases prodrómica y aguda, el virus se elimina en los fluidos
corporales, incluidas las secreciones respiratorias; se replica en los
leucocitos, causando leucopenia. Durante la fase aguda, se han encontrado
células gigantes infectadas por el virus que contienen hasta 100 núcleos en la
faringe y las amígdalas, la piel, el epitelio respiratorio, los ganglios linfáticos y
las placas de Peyer. El virus está muy extendido en la piel pero desaparece
rápidamente con la aparición de la erupción y la aparición de anticuerpos
circulantes.
Respuesta inmunitaria
Los anticuerpos IgM, IgA e IgG aparecen al mismo tiempo que la erupción,
los dos primeros desaparecen en aproximadamente un mes y el último
persiste de por vida. Durante la fase aguda, la replicación del virus dentro
de los monocitos y otros glóbulos blancos deprime las respuestas mediadas
por células a otros antígenos, aunque los linfocitos T citotóxicos dirigidos
específicamente contra la proteína M del sarampión en las células
infectadas son importantes en el proceso de recuperación y también
brindan protección contra infecciones posteriores. .
Epidemiología
El virus del sarampión es altamente infeccioso y tiene una distribución
mundial. Se vuelve endémica sólo en países con popula
NP P/V/CM F hn L
Sarampión en los países en desarrollo
Fig. 9.3 Genoma del virus del sarampión. Las proteínas
marcadas son NP (nucleoproteína), M (matriz), F (fusión), HN (HA– Más de 1 millón de niños desnutridos mueren cada año de sarampión en el
NA), P (fosfoproteína) y V/C (proteínas no estructurales) y L (polimerasa grande).
mundo en desarrollo. Dos factores del huésped parecen ser de importancia primaria.
ciones lo suficientemente grandes como para proporcionar un suministro
continuo de niños susceptibles; en comunidades pequeñas y aisladas se
extingue hasta que una nueva importación provoca una gran epidemia (ver Capítulo 7).
En el pasado, y antes del uso generalizado de la vacuna contra el sarampión,
las paperas y la rubéola (MMR) en países con altos estándares de vida, la
infección endémica estaba marcada cada 2 o 3 años por infecciones epidémicas
que atacaban predominantemente a niños de 3 a 5 años, en quienes la
enfermedad es relativamente leve. Debido a las vigorosas campañas de
vacunación, ahora se desconocen las epidemias en la mayoría de los países
europeos y en los EE. UU. En los países del Tercer Mundo, por otro lado, el
sarampión todavía tiene una alta incidencia en niños menores de 2 años y es
mucho más grave, con características clínicas inusuales, como ceguera, y una
alta tasa de letalidad de 3 a 6 por ciento. (ver 'Sarampión en los países en
desarrollo', más abajo).
Diagnóstico de laboratorio
En la práctica diaria, la confirmación de laboratorio del diagnóstico clínico no es
necesaria porque la erupción es muy típica. En los casos atípicos, que suelen
verse en los hospitales, el diagnóstico serológico se puede realizar mediante la
detección de IgM específica o un aumento de cuatro veces o más en el título de
anticuerpos, generalmente mediante ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas
(ELISA).
Profilaxis
La protección pasiva con inmunoglobulina normal, en una dosis suficiente
para modificar pero no prevenir por completo el sarampión, es valiosa para
proteger a los niños debilitados o inmunodeficientes que han estado expuestos
a la infección.
Las vacunas atenuadas modernas son muy eficaces e, idealmente, se
administran en combinación con las vacunas contra la parotiditis y la rubéola
(MMR) entre los 13 y los 15 meses de edad (capítulo 37), momento en el que
no hay riesgo de neutralización por anticuerpos maternos. La preparación de la
vacuna se simplifica por el hecho de que sólo hay un serotipo de virus y no hay
evidencia de una marcada variación del antígeno.
En los EE. UU., y en cierta medida en Europa, se está intentando erradicar el
sarampión logrando tasas de vacunación cercanas al 100 por ciento. Como
parte de la campaña, en los EE. UU. los niños no son admitidos en las escuelas
públicas sin un certificado de vacunación. Estos esfuerzos ahora están dando
sus frutos: las muertes por sarampión han disminuido de alrededor de 400 por
año en 1960 a menos de 10 por año en la actualidad. De manera similar, los
casos de encefalitis por sarampión, notificados anualmente, han disminuido de
alrededor de 300 a una sola cifra.
El ahorro económico en atención médica y camas hospitalarias es enorme.
Pero todavía ocurren brotes aislados en grupos étnicos minoritarios y, en
algunos casos, en estudiantes universitarios. Para mantener altos niveles de
inmunidad, los niños ahora reciben una vacuna de refuerzo a la edad de 3 a 5
años (11 a 12 años en los EE. UU.). Esto ha sido un revés en el Reino Unido,
donde se publicaron datos defectuosos que intentaban demostrar que el virus
de la vacuna estaba asociado con el autismo. De hecho, no hay pruebas sólidas
de tal asociación, pero mientras tanto la confianza de los padres se ha visto
seriamente socavada.
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importancia para explicar por qué el sarampión es mucho más grave en los países en
desarrollo que en los EE. UU. y Europa:
1. en promedio, los niños adquieren la infección a una edad más temprana;
2. estos niños están mal alimentados; durante el nigeriano
guerra civil, cuando había una hambruna severa, al menos el 15 por ciento de los
niños infectados con sarampión morían.
En estos niños, el sarampión difiere considerablemente de la enfermedad relativamente
benigna descrita anteriormente, y se parece más a la enfermedad que existía en
Europa hace 100 años. La erupción es más severa y se exfolia extensamente,
exponiendo grandes áreas de la piel a la invasión bacteriana. La estomatitis interfiere
con la comida y la bebida. La deficiencia de vitamina A y la infección por sarampión
se combinan para causar ulceración corneal y ceguera. El virus se elimina con menos
rapidez que en personas bien alimentadas; esto resulta en
1. más daño a los leucocitos con depresión de CMI y mayor susceptibilidad a
infecciones bacterianas; y
2. prolongación del período de diseminación del virus en una semana o
más.
La bronconeumonía y la diarrea persistente con enteropatía perdedora de proteínas
a menudo provocan la muerte, con tasas de mortalidad del orden del 10%.
Vacuna contra el sarampión en los países en desarrollo
La inoculación de los bebés a los 9 meses de edad es una de las principales prioridades
de la OMS. La termolabilidad de la vacuna contra el sarampión complica su distribución
en climas tropicales y es esencial mantener la 'cadena de frío'. La vacuna liofilizada
debe mantenerse entre 2 y 8 °C hasta minutos antes de la inyección y, a menos que
se mantenga este rango de temperatura, la vacuna pierde rápidamente su potencia. El
otro problema para brindar una inmunización efectiva a los niños en los países en
desarrollo es llegar a ellos durante el breve intervalo entre la pérdida de anticuerpos
maternos y la adquisición de la enfermedad natural (la llamada 'ventana de
oportunidad'). Se pensó que esto podría resolverse mediante el uso de vacunas más
concentradas ("dosis altas"), que no se ven abrumadas por los anticuerpos maternos
y son eficaces en bebés menores de 9 meses. Sin embargo, las pruebas de campo
mostraron que podría ocurrir la supresión de la inmunidad de las células T a otras
enfermedades, por lo que la nueva estrategia es usar la cepa estándar del virus
Schwartz a los 9 meses.
3.2 Infecciones por virus respiratorio sincitial
Este virus, RSV para abreviar, es altamente contagioso y causa brotes agudos de
enfermedades respiratorias en todo el mundo, particularmente en bebés. Se transmite
por aerosol y contacto con las manos. Puede causar la muerte en jóvenes y también
en ancianos e inmunocomprometidos. En el hemisferio norte, el brote suele ocurrir en
diciembre.
Aspectos clínicos
La enfermedad a menudo comienza como un resfriado común, pero dentro de las 24
horas el bebé puede estar gravemente enfermo con cianosis y problemas respiratorios.
9 Infecciones infantiles causadas por paramixovirus 83
trenza. Típicamente, hay bronquiolitis, con o sin compromiso del parénquima
pulmonar que causa neumonitis. Existe alguna evidencia de que la infección por RSV
en la infancia puede causar problemas respiratorios a largo plazo. La enfermedad
grave conlleva un riesgo significativo de muerte en ambos extremos de la edad y, en
los ancianos, la infección puede confundirse con la gripe, que también prevalece en la
misma época del año.
Patogénesis y patología.
El período de incubación es de unos 5 días. Hay una bronquiolitis necrosante en la
que el bloqueo parcial de los bronquiolos conduce al colapso de áreas del pulmón. La
infiltración peribronquial puede extenderse y dar lugar a una neumonitis intersticial
generalizada. También se producen infecciones inaparentes.
Respuesta inmune
Dado que los bebés de tan solo 6 semanas a menudo están infectados, los anticuerpos
maternos no parecen brindar protección durante mucho tiempo después del nacimiento.
RSV induce respuestas mediadas por anticuerpos y células; el deterioro de este último
en pacientes inmunocomprometidos puede conducir a una infección persistente. La
respuesta de IFN es notablemente peor que en otras infecciones por paramixovirus.
Se ha sugerido que las respuestas inmunitarias dañinas (p. ej., formación de complejos
antígeno-anticuerpo) desempeñan un papel en la patogenia, pero esto no se ha
probado. En etapas posteriores de la vida, las reinfecciones son comparativamente
frecuentes, lo que sugiere que las primeras infecciones no siempre inducen inmunidad
a largo plazo. La variación antigénica entre cepas de RSV también puede contribuir a
las reinfecciones.
Epidemiología
Los virus causantes se dividen en dos grupos serológicos, A y B, que pueden
distinguirse por antisueros específicos.
Las infecciones por RSV se transmiten por secreciones respiratorias infectadas ,
en este caso, no principalmente por pequeñas gotitas, sino por contaminación de las
manos o fómites como la ropa de cama. En climas templados, ocurren anualmente
en forma epidémica durante los meses de invierno, pero en los trópicos, la incidencia
puede ser mayor durante los meses de verano o la temporada de lluvias. Los bebés
de 6 semanas a 6 meses de edad se ven predominantemente afectados; de hecho, el
RSV es el patógeno respiratorio más importante en los lactantes pequeños.
Durante los períodos epidémicos, a menudo se produce la propagación dentro de
hospitales, guarderías y guarderías (infecciones nosocomiales) , facilitada por
contactos personales cercanos y la posibilidad de que las personas infectadas eliminen
el virus hasta 3 semanas después de la fase aguda.
Los adultos también pueden adquirir RSV, particularmente los ancianos, en quienes
puede exacerbar la bronquitis existente y causar un aumento en las muertes, fácilmente
diagnosticadas erróneamente como influenza.
Las reinfecciones son comunes, aunque a menudo pueden ser subclínicas. Estas
infecciones subclínicas mantienen una gran reserva de virus infecciosos. En un
estudio único en la base antártica en el Polo Sur, los virus de la parainfluenza se
aislaron continuamente, aunque el personal estuvo completamente aislado del mundo
exterior durante varios meses durante el invierno.
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84 2 Infecciones especiales
Diagnóstico de laboratorio
El virus se puede aislar en líneas continuas de células humanas (p.
HeLa), en los que aparecen CPE con formación de sincitios al cabo de 2-10
días. El método de elección es la demostración por inmunofluorescencia
indirecta del antígeno viral en células de un lavado nasofaríngeo, que da un
resultado inmediato o la detección del antígeno viral en el fluido nasal
utilizando kits de inmunoensayo enzimático.
También se utiliza la detección de ARN viral por RT PCR. La técnica de
muestreo debe ser precisa y la muestra debe llegar rápidamente al laboratorio.
Prevención
Hasta ahora, los intentos de desarrollar vacunas atenuadas han tenido poco
éxito; ahora se está estudiando el uso de tecnología de ADN recombinante
para fabricar vacunas contra el RSV.
En ausencia de una vacuna, la limitación de la propagación dentro de las
unidades pediátricas, guarderías y similares depende de las buenas prácticas
higiénicas, como lavarse las manos, cubrirse la boca al toser o estornudar y
desechar cuidadosamente los pañuelos de papel.
Tratamiento
Los ensayos a pequeña escala del análogo de nucleósido ribavirina (Capítulo
38), administrado por inhalación continua en aerosol a bebés con infecciones
graves por VSR, tuvieron cierto éxito, pero no lo suficiente como para
convertirlo en un tratamiento de rutina. En la actualidad, la ribavirina tal vez
deba reservarse para los lactantes con enfermedades cardiopulmonares
preexistentes, que sucumben rápidamente a las infecciones torácicas.
La inmunoglobulina humana de título alto o los anticuerpos monoclonales
humanizados son eficaces en los lactantes de alto riesgo, pero el tratamiento
es costoso y se usa solo en emergencias.
3.3 Paperas
El nombre probablemente se origina en una antigua palabra que significa
"desanimarse", una descripción adecuada para el niño miserable afligido por
esta enfermedad común. Las paperas fueron una de las primeras infecciones
que se reconocieron y Hipócrates las describió ya en el siglo V a. C. Robert
Hamilton en An Account of a Distemper by the Common People of England
Vulgarly Called the Mumps, señaló en 1790 que 'La catástrofe fue terrible;
porque los testículos hinchados remitieron repentinamente al día siguiente, el
paciente fue atacado por un delirio de lo más frenético, el sistema nervioso se
destrozó con fuertes convulsiones, y murió delirante al tercer día después.
El temor a la orquitis ya la consiguiente esterilidad, en realidad muy
exagerado, explica el interés constante por la inmunización contra lo que, por
lo demás, es una enfermedad comparativamente benigna.
Aspectos clínicos El
inicio está marcado por malestar general y fiebre, seguidos dentro de las 24
horas por un agrandamiento doloroso de una o ambas glándulas parótidas; las
otras glándulas salivales se ven afectadas con menos frecuencia. En la mayoría
de los casos, la hinchazón cede en unos pocos días y la recuperación transcurre
sin incidentes. Las infecciones inaparentes son comunes.
Complicaciones
La orquitis se desarrolla en alrededor del 20 por ciento de los hombres que
contraen paperas después de la pubertad; puede desarrollarse en ausencia
de parotiditis anterior. Por lo general, hay dolor e inflamación de uno o ambos
testículos 4 a 5 días después del inicio de la parotiditis. El dolor suele ser lo
suficientemente intenso como para requerir analgésicos fuertes. A menudo se
acompaña de una reacción general con temperatura alta y dolor de cabeza.
Los síntomas tienden a desaparecer después de 3 a 6 días. Aunque en
aproximadamente el 30 por ciento de los casos se presenta algún grado de
atrofia testicular, la esterilidad después de la orquitis por parotiditis es rara.
Se ha notificado inflamación del ovario (ooforitis) y del páncreas , pero
estas complicaciones no parecen tener efectos graves a largo plazo.
Sistema nervioso central La
incidencia de meningitis "aséptica" es mayor después de las paperas que
después de cualquier otra infección viral aguda de la infancia.
Se han informado tasas de 0,3 a 8,0 por ciento en los EE. UU.
Esta complicación casi siempre se resuelve sin secuelas.
Sin embargo, la encefalitis posinfecciosa es más grave y conlleva una
mortalidad apreciable. Estos síndromes se describen en el capítulo 30.
Cierto grado de sordera es una complicación residual en un pequeño
porcentaje de casos.
Patogenia La
infección se propaga en la saliva y las secreciones de las vías respiratorias
y se adquiere por vía respiratoria, ya sea por aerosol o por contacto con las
manos. El período de incubación es de 14-21 días.
A la viremia durante la fase aguda le sigue una diseminación generalizada a
varios órganos, incluida la glándula parótida. El virus se elimina durante varios
días antes y después de los primeros síntomas, no solo en el tracto respiratorio
sino también en la orina.
Respuesta inmune La
aparición de anticuerpos IgM, IgA e IgG específicos sigue la secuencia habitual
para estas infecciones virales agudas. CMI es probablemente importante en el
proceso de recuperación.
Epidemiología La
parotiditis tiene una distribución mundial y afecta principalmente a menores de
15 años. En climas templados se presentan casos esporádicos durante todo el
año aunque la incidencia es mayor en invierno, pero no hay variación estacional
en países tropicales. Las paperas son altamente infecciosas; los brotes en
instituciones son comunes y ha habido una serie de epidemias en reclutas
militares en cuarteles.
Diagnóstico de laboratorio
El virus puede aislarse en varias líneas celulares y en células de riñón de
mono e identificarse por hemadsorción o inhibición de la hemaglutinación
(Capítulo 36). Sin embargo, las pruebas serológicas se utilizan más
ampliamente; incluyen pruebas ELISA para IgM específicas y pruebas de
fijación del complemento.
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Prevención
Las vacunas vivas contra las paperas preparadas con las cepas atenuadas
Jeryl Lynn o Urabe están disponibles. Ambos son muy eficaces, pero existe una
incidencia apreciable de meningitis posvacunación con el último, que ahora se
ha abandonado en el Reino Unido. En el Reino Unido y EE. UU., la vacuna
contra las paperas se combina con las vacunas contra el sarampión y la rubéola
(MMR). Donde las tasas de aceptación son altas, ha habido reducciones muy
sustanciales en el número de casos de paperas y sus complicaciones; la
inmunidad puede durar 20 años.
3.4 Virus de la parainfluenza tipos 1 a 4
Los virus de la parainfluenza causan hasta un tercio de todas las infecciones de
las vías respiratorias y casi la mitad de las infecciones respiratorias en niños en
edad preescolar y lactantes (Cuadro 9.1). Los tipos 1 y 2 se asocian con mayor
frecuencia con bronquitis laringotraqueo (crup), afectando a los niños con más
frecuencia que a las niñas; el tipo 3 suele causar infección de las vías
respiratorias inferiores (p. ej., bronquiolitis y neumonía).
Lo poco que se sabe de la patogenia y la respuesta inmunitaria sugiere
similitudes con las de las infecciones por RSV. La epidemiología también es
muy similar a la de otras infecciones respiratorias debidas a paramixovirus. Los
métodos de diagnóstico de laboratorio son similares a los de las infecciones por
RSV, en particular, el uso de RT PCR o inmunofluorescencia indirecta para la
detección de antígeno en lavados nasofaríngeos.
Prevención
Hasta ahora, las vacunas inactivadas para uso en humanos no han tenido éxito.
Sin embargo, la eficacia de una vacuna atenuada para la infección viral
relacionada y económicamente importante de las aves de corral, la enfermedad
de Newcastle, sugiere que eventualmente se pueden preparar vacunas similares
para su uso en humanos.
3.5 Metapneumovirus humano
Se ha demostrado que este virus recién descubierto causa enfermedades
respiratorias agudas en niños en muchos países del mundo y también en
ancianos e inmunocomprometidos. Provoca un número máximo de infecciones
en los meses de invierno. Se han descrito dos linajes principales del virus junto
con diferencias antigénicas en la proteína de pico G. En la actualidad no existen
vacunas ni medicamentos antivirales contra estos virus.
4Recordatorios
• La familia Paramyxoviridae contiene dos subfamilias: Paramyxovirinae,
que contiene los géneros Paramyxovirus, Rubulavirus y Morbillivirus; y
Pneumovirinae, con un género, Pneumovirus. Los virus tienen unos 200 nm
de diámetro, de simetría helicoidal .
9 Infecciones infantiles causadas por paramixovirus 85
• El genoma de ssRNA de polaridad negativa tiene una longitud de
15 kb con 6–10 genes. El genoma se transcribe en 6 a 10 mRNA
monocistrónicos subgenómicos que codifican picos de
glucoproteína (G, H o HN), proteína de fusión (F) y proteínas
relacionadas con la transcripción (N, P y L).
• Todos los virus codifican para una proteína de fusión (F), que hace que
las células infectadas adyacentes se fusionen y formen células gigantes
multinucleadas (sincitios).
• Los morbillivirus causan sarampión en humanos y otros
infecciones generalizadas, incluido el moquillo canino, en animales.
El sarampión es una enfermedad febril aguda de la infancia asociada
con una erupción maculopapular característica, que resulta de la
citotoxicidad mediada por células y una interacción del virus en el
endotelio capilar con anticuerpos recién formados. Las complicaciones
incluyen encefalitis, panencefalitis esclerosante subaguda (muy rara)
y, en pacientes con inmunidad defectuosa, neumonía de células
gigantes.
En algunos países en desarrollo se observan formas graves de sarampión
con altas tasas de mortalidad y están asociadas con la desnutrición.
• La protección pasiva con inmunoglobulina humana normal se utiliza para
proteger a los niños inmunodeficientes expuestos a infecciones. La
inmunización activa con vacuna atenuada contra el sarampión, sola o
en combinación con las vacunas contra la parotiditis y la rubéola (MMR),
es muy eficaz.
• RSV afecta el tracto respiratorio inferior en bebés y
probablemente los ancianos; puede causar bronquiolitis necrosante y
neumonitis. El RSV se transmite más por la contaminación de manos y
fómites que por gotitas y, en ausencia de una vacuna eficaz, la prevención
en las instituciones depende de una buena higiene. Para un diagnóstico
rápido , el mejor método es la RT PCR o la demostración por
inmunofluorescencia indirecta del antígeno viral en células de lavados
nasofaríngeos. • Las paperas son una infección generalizada de la
infancia, en la que se atacan las glándulas salivales, especialmente las
parótidas .
Es una enfermedad comparativamente benigna. En el 20 por
ciento de los varones adolescentes y adultos infectados se desarrolla
orquitis , pero rara vez resulta en esterilidad. Otras complicaciones
incluyen meningitis "aséptica" , encefalitis posterior a la exposición y
sordera.
• El diagnóstico de laboratorio depende del aislamiento del virus
o, preferiblemente, de pruebas serológicas. Un inmunoensayo
enzimático positivo (ELISA) para anticuerpos IgM indica infección
actual o reciente.
• Los virus de la parainfluenza tipos 1–4 son una de las principales
causas de infecciones de las vías respiratorias, especialmente en
bebés y niños. Los tipos 1 y 2 son particularmente propensos a causar
crup y el tipo 3, bronquiolitis. Los cuatro serotipos también causan
infecciones de las vías respiratorias superiores. La patogenia, la
epidemiología y los métodos de diagnóstico son similares a los del RSV.
Se ha descubierto un nuevo virus humano, un metapneumovirus, que causa
enfermedad respiratoria aguda en niños y también en ancianos e
inmunodeprimidos.
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Ortomixovirus e influenza
1 Introducción 87
2 Propiedades de los ortomixovirus 87
2.1 Clasificación 87 2.2
Morfología 88 2.3
Genoma 89
2.4 Replicación 89 2.5
Variación genética en los virus de influenza 89
2.6 Gripe pandémica 90 2.7 El
origen de las cepas pandémicas o desplazadas de
gripe A 90
3 Aspectos clínicos y patológicos 92
3.1 Características clínicas
92 3.2 Patogénesis 92 3.3
Respuesta inmunitaria 92 3.4
Diagnóstico de laboratorio 93
4 Prevención y cura 93
4.1 Medicamentos contra la influenza
93 4.2 Vacunas 93
5 recordatorios 94
Capítulo 10
1. Introducción
La influenza ha estado con nosotros durante mucho tiempo; de hecho, el
nombre mismo se refiere a la antigua creencia de que fue causado por una
influencia maligna y sobrenatural. En Florencia durante la época del Renais
sance, los astrólogos relacionaron una curiosa yuxtaposición de estrellas
con un brote de infección en la ciudad y lo atribuyeron a la 'influencia' de las
estrellas, por lo tanto, a la influenza. Conocida en el siglo XVI como 'la nueva
conocida', la influenza aún causa importantes brotes de infección respiratoria
aguda. De hecho, ha sido descrito como 'la última gran plaga incontrolada
de la humanidad' y en este capítulo mostraremos cómo la propiedad de
causar epidemias e incluso pandemias está directamente relacionada con la
capacidad de los virus causales para sufrir variaciones antigénicas ('deriva'). )
o reordenamiento genético masivo ("cambio"), y así evadir las defensas
inmunitarias de sus anfitriones. El virus es un llamado virus emergente
porque originalmente, en el momento de la Edad de Hielo hace 10 000 años,
cruzó la barrera de las especies de aves a humanos. Todavía es
predominantemente un virus aviar que se propaga silenciosamente por todo
el mundo a través de la migración de gansos y pollos.
Mientras tanto, la versión humana ha evolucionado. Todavía pueden
ocurrir problemas masivos cuando los virus aviares y humanos coinfectan un
humano o cerdo y dar como resultado un nuevo virus pandémico.
En 1918, después de la Gran Guerra, surgió la influenza y se propagó
rápidamente por todo el mundo, matando a más de 50 millones de personas:
la llamada peste olvidada.
Pero las autoridades sanitarias no se olvidaron y en 1948 la OMS había
establecido una red mundial de laboratorios para realizar un seguimiento de
las nuevas variantes de la gripe. Estamos experimentando el beneficio de
esta inversión ahora porque esos mismos laboratorios pudieron identificar
rápidamente el virus del pollo (H5N1) y también, de manera totalmente
inesperada, un virus completamente nuevo, el SARS, en 2003; este
descubrimiento permitió introducir rápidamente medidas preventivas y de cuarentena.
2 Propiedades de los ortomixovirus
2.1 Clasificación
Aunque los legos (y algunos médicos que deberían saberlo mejor) se
refieren a muchas infecciones respiratorias incapacitantes como "gripe", la
verdadera influenza es causada por la pequeña familia de los Orthomyxoviridae.
Myxo deriva del griego para moco y se refiere a la capacidad de estos virus
para unirse a mucoproteínas en la superficie celular;
Machine Translated by Google
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88 2 Infecciones especiales

ortho significa verdadero o regular, como en ortodoxo, y distingue estos virus

de los paramixovirus (Capítulo 9).
Hay cuatro géneros, que se distinguen serológicamente sobre la base de
sus antígenos de matriz (M) y nucleoproteína (N). Ellos
TrimerHA TetrámerosNA
están:

• virus de la gripe A;

• virus de la influenza B;

• virus de la gripe C;

• 'virus similares a thogoto', que no infectan a los humanos y son

no considerado aquí.

La influenza C difiere significativamente de la A y la B y tiene mucha menos

importancia en las infecciones de humanos; las descripciones que siguen se
M2
refieren únicamente a los virus A y B.
Los virus de influenza A han sido designados sobre la base de las
relaciones antigénicas de las proteínas HA y NA del pico externo. H1–H16 y
N1–N9. De estos, solo se sabe que los virus con H1, H2, H3 y N1 o N2
infectan a los humanos o causan brotes graves. Los virus aviares, H5,
pueden infectar a los humanos pero no parecen propagarse de persona a
persona. También puede ver, por ejemplo, en las descripciones de la última
vacuna contra la influenza, las designaciones de las cepas individuales a
partir de las cuales se preparó: siguen el patrón A/Wisconsin/2003 (H3N2), Proteína matriz

donde A es para influenza A, seguida por el lugar donde se aisló, el número

de laboratorio, el año de aislamiento y los subtipos H y N. Las cepas de tipo
B se designan en el mismo sistema, pero sin los números H y N, ya que
hasta ahora no se han observado cambios importantes en estos antígenos. 8
7
6
5
4
3
2.2 Morfología 2
1
Los viriones tienen un diámetro de 100 a 200 nm y son más o menos
Fig. 10.2 Los antígenos HA y NA de la gripe. Los picos triangulares de HA y NA en forma
esféricos. La envoltura lipídica está cubierta con unas 500 puntas que se
de hongo sobresalen del lípido viral en una proporción de 5:1. Una capa de proteína de
proyectan, que se pueden ver claramente bajo el EM (Fig. 10.1).
matriz subyace a la membrana lipídica y encierra los ocho segmentos de ARN viral, que
Alrededor del 80 por ciento de ellos son antígeno HA y el resto es otro están estrechamente asociados con las proteínas PA, PB1, PB2 y NP. M2 forma un canal
antígeno, NA, y tienen forma de hongo. La HA iónico que penetra a través de la bicapa lipídica.

Fig. 10.1 Micrografías electrónicas de virus de influenza. (a) Viriones teñidos negativamente. Los antígenos de superficie HA y NA están
señalados con flechas. Barra de escala = 50 nm. (b) Micrografía electrónica de barrido de partículas de virus brotando de la superficie
celular. Muchos miles están presentes en una célula infectada. (Cortesía del Dr. David Hockley.)
Barra de escala = 500 nm.
 HV3E_10(87-96) 5/5/06 5:34 p. m. Página 89
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es una glicoproteína en forma de bastoncillo con una sección transversal
triangular (fig. 10.2). Primero se identificó por su capacidad para aglutinar
eritrocitos, de ahí su nombre, pero ahora es evidente que también tiene
funciones importantes en la unión y entrada del virus a las células del
huésped y en la determinación de la virulencia.
El NA puede eliminar el ácido neuramínico (siálico) de las proteínas
receptoras. Su función principal parece estar relacionada con la liberación
de nuevos virus de las células.
Atravesando la membrana lipídica del virus hay moléculas de M2 que
forman canales iónicos, permitiendo que los protones entren al interior del
virus durante la replicación en las células. Dentro de la cubierta de la matriz
se encuentran la nucleoproteína y una ARN transcriptasa, que son
esenciales para la transcripción del ARN viral a ARNm durante la replicación
(Sección 2.4).
2.3 Genoma
Los ocho fragmentos discretos del genoma de ssRNA de sentido
negativo, de aproximadamente 13 kb de tamaño (ver Fig. 3.6) se complejan
con proteínas (NP, PA, PB1 y PB2) para formar un RNP dispuesto en una
hélice.
2.4 Replicación
Después de unirse a los receptores específicos de la membrana celular
(fig. 10.3), los viriones entran en la célula por endocitosis y luego se
transportan a las vacuolas (endosomas), donde el pH ácido induce un
cambio en la configuración de la HA. Este reordenamiento estructural de
la HA trae un conjunto especial de aminoácidos catalíticos
10 Orthomixovirus e influenza 89
ácidos, la 'secuencia de fusión', en contacto con el lípido de la pared de la
vacuola de las células.
Simultáneamente, los protones pasan a lo largo del canal iónico M2 hacia
el interior del virión y hacen que la proteína M1 se libere del complejo
ribonucleoproteico. Así 'liberado' el complejo RNP:ARN puede entrar en el
núcleo celular para su transcripción y replicación.
Excepcionalmente, la influenza puede usar su endonucleasa para escindir
10 a 13 nucleótidos y la cubierta de 5ÿ-metil guanosina del ARN nuclear
normal de la célula. Esta tapa 'arrebatada' y los nucleótidos asociados se
utilizan luego como cebador para la transcripción de cada uno de los ocho
segmentos del gen de ARN de sentido negativo. Seis ARNm recién transcritos
se traducen inmediatamente en proteínas estructurales virales, mientras que
dos transcritos de ARN primarios se empalman cada uno en dos ARNm que
codifican proteínas NS.
Los nuevos viriones de influenza se ensamblan en la membrana de la
superficie de la célula huésped y se liberan mediante un proceso de
gemación en el que participan HA y NA. El NA viral tiene la importante
función de escindir el ácido siálico de las glicoproteínas virales y celulares,
evitando así la agregación del virus y permitiendo que los viriones
individuales se liberen de la célula. Algunas células mueren, pero otras
pueden permitir que ocurran muchos ciclos de replicación viral sin daño
específico para ellas mismas.
2.5 Variación genética en los virus de la influenza
Los virus de influenza A experimentan fácilmente un 'intercambio' o
reagrupamiento de genes (Fig. 10.4), de modo que, en una célula
infectada simultáneamente con dos virus diferentes, los viriones de la
progenie pueden contener mezclas de los genes de cada padre. Agregue
esta propiedad a la capacidad del virus de la influenza A para infectar animales como cerdos y
Fig. 10.3 Replicación celular del virus
de la influenza (versión simplificada).
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90 2 Infecciones especiales
Célula
Núcleo
87654321
Además de
muchas
otras combinaciones.
Fig. 10.4 Reordenamiento genético con el virus de la influenza A. La infección de una
sola célula por dos virus de influenza A diferentes podría resultar en el intercambio de
cualquiera de los ocho genes de cada padre para crear un 'nuevo virus' con genes de
ambos padres.
aves que a menudo viven en estrecha asociación con los humanos, y tenemos
una situación en la que las infecciones dobles con virus de origen humano y
no humano pueden resultar en intervalos impredecibles en la formación de
nuevas cepas con composiciones genéticas diferentes de las que circulan en
general. Este reordenamiento de genes, conocido como cambio antigénico ,
también puede ocurrir, por supuesto, entre dos virus de influenza A de origen
humano.
No puede ocurrir entre los virus de influenza A y B.
Los virus de ARN tienden a tener altas tasas de mutación, más de 10 000
veces más altas que las del ADN humano o viral, y esto es cierto para todos
los virus de la influenza. La replicasa de ARN viral es una enzima de baja
fidelidad, por lo que se acumulan errores de transcripción. Más allá no hay
corrección de pruebas o enzimas correctivas. Estas mutaciones dan lugar a
cambios en los polipéptidos virales, como el HA que, de un total de 250
aminoácidos, sufre dos o tres sustituciones de aminoácidos cada año.
Tanto la influenza A como la B están sujetas a la deriva antigénica, pero
solo los virus A experimentan un cambio antigénico y, por lo tanto, tienen el
potencial de causar pandemias.
2.6 Gripe pandémica
La figura 10.5 muestra la relación entre la deriva y el cambio antigénicos y las
epidemias y pandemias de influenza A.
La gran pandemia de gripe española de 1918 fue especialmente terrible
en sus efectos en Europa; en todo el mundo, mató a unos 50 millones de
personas, muchas más de las que perdieron la vida en todo el período de la
Primera Guerra Mundial (Fig. 10.6(a)). una gripe
ELLOS ERAN año de
pandemia
H1N1 1918 Nuevo virus de 'cambio' pandémico
Deriva
HA/NA
H2N2 1957 Nuevo virus de 'cambio' pandémico
Deriva
HA/NA
H3N2 1968 Nuevo virus de 'cambio' pandémico
Deriva
HA/NA
H1N1 1976/77
2006? 2006?
Fig. 10.5 Desplazamiento y deriva antigénicos. Para una explicación, ver texto.
La pandemia que ocurrió casi 30 años después, en 1957, cuando apareció en
China una cepa completamente diferente tanto en HA como en NA, fue menos
virulenta. En 1968 hubo otra pandemia (Fig. 10.6(b)), nuevamente con origen
en el Lejano Oriente; el virus, aislado por primera vez en Hong Kong, ahora
había sufrido un cambio parcial que afectaba solo a HA y no a NA.
En 1976 hubo una alarma considerable en los EE. UU. cuando apareció el
temido virus de la influenza A H1N1 de tipo porcino en un cuartel militar. Esta
fue una variante derivada relacionada con el virus de 1918; podría haber
surgido nuevamente por reordenamiento genético, pero es más probable que
la cepa circuló durante muchos años en un reservorio animal, como los
cerdos, antes de resurgir en los humanos.
Un virus H1N1 resurgió en China en 1977 y todavía se está propagando por
todo el mundo. En la actualidad, la gripe aviar A (H5N1) se está propagando
ampliamente en 10 países del sudeste asiático.
2.7 El origen de las cepas pandémicas o desplazadas
de influenza A
¿Por qué las cepas pandémicas de influenza A parecen originarse en el sur
de China, o no? La respuesta puede estar en la estrecha asociación de los
humanos con los animales domésticos y las aves. Los gansos y patos
migratorios son la fuente final de los 16 subtipos antigénicos de influenza y la
mayoría de las veces la infección es silenciosa.
Las aves excretan el virus de sus vías respiratorias y también en sus
excrementos. Las aves domésticas se infectan y el virus pronto muta a una
forma virulenta, matando a los pollos por decenas de miles. Los virus de la
influenza A, que en gran medida pasan desapercibidos, excepto por parte de
los granjeros y los veterinarios, circulan constantemente en los cerdos, los
caballos y las aves, incluidas las aves de corral; y es una suposición razonable
que, en áreas de agricultura muy intensiva a pequeña escala, las posibilidades
de intercambio de virus entre humanos y otras especies, y por lo tanto de
reordenamiento genético, son considerables. Otro factor que puede ser
importante es la altísima densidad de población humana en esa zona, en la
que vive la mitad de la población mundial y lo más importante de todo, se
crían pollos vivos.
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10 Orthomixovirus e influenza 91

Fig. 10.6 (a) La aparición y propagación de la gran pandemia del virus de la gripe española en 1918
desde Europa al resto del mundo. (b) El surgimiento y propagación de la pandemia 'asiática' o de Hong
Kong en 1957 y 1968 desde Asia al resto del mundo.

vendidos en los mercados donde los compradores pueden infectarse sin
darse cuenta.
Los mercados de aves vivas en Hong Kong, o de hecho en los EE. UU.
o en cualquier otro lugar del mundo, brindan una oportunidad particular para
que el virus de la influenza aviar A mutado cruce la barrera de las especies
para infectar a las personas (Fig. 10.7). En los últimos años ha habido brotes
de virus aviares H5 y H9 en Hong Kong y H7 en
Los países bajos. Los virus pandémicos pueden surgir en cualquier lugar
donde coexista la yuxtaposición particular de aves, cerdos y humanos
infectados.
Una explicación menos aceptada pero aún posible del origen de estas
cepas pandémicas es que los virus de influenza A se reciclan continuamente
en humanos y los virus pandémicos 'nuevos' son en realidad virus viejos que
resurgen de un individuo previamente infectado. Hora
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92 2 Infecciones especiales
Fig. 10.7 Origen de las pandemias: el ciclo.
Dirá qué hipótesis es correcta, pero todo está a favor de la teoría del
ecosistema de aves.
Los virólogos esperan una nueva pandemia en los próximos años y
muchos países tienen planes formales para hacer frente a tal emergencia.
La OMS ha pedido urgentemente a los 250 países del mundo que
planifiquen ahora antes de que sea demasiado tarde.
3 Aspectos clínicos y patológicos
3.1 Características clínicas
Después de un período de incubación de 2 a 3 días, suele tener un inicio
muy repentino, con escalofríos, malestar general, dolor de cabeza y
dolor en las extremidades y la espalda. Característicamente, el paciente
está postrado y tiene que acostarse. La temperatura sube rápidamente a
unos 39°C. La influenza no se caracteriza por secreción nasal o dolor de
garganta al principio, como lo son las infecciones por resfriado común.
Afortunadamente, la gripe suele ser de corta duración en las personas más jóvenes.
Sin embargo, en las personas mayores y el grupo 'en riesgo', la
recuperación puede llevar mucho más tiempo, con debilidad y cansancio
persistentes a veces durante 3 a 6 meses. En general, la gravedad de la
influenza es proporcional a la edad. No existen diferencias entre influenza
A y B en cuanto al cuadro clínico. Hay una advertencia importante aquí:
los bebés corren tanto riesgo de complicaciones como los ancianos. Este
es un virus que ataca en ambos extremos del espectro de edad.
Aparte de la única infección bacteriana secundaria importante y a
veces potencialmente mortal causada por Streptococcus pneumoniae,
hay pocas complicaciones, pero una condición rara, el síndrome de
Reye, a veces se asocia con influenza en
niños, a menudo del tipo B. La toma de aspirina también se ha implicado
en la causa de este síndrome, que implica encefalopatía con degeneración
grasa del hígado y otras vísceras; a menudo es mortal (véase también el
capítulo 30).
3.2 Patogenia
La infección se adquiere por vía respiratoria y suele ser una infección de
las vías respiratorias superiores. El virus se multiplica en las células
epiteliales de la nariz y los senos paranasales y destruye los cilios, que
son un elemento importante en la defensa del sistema respiratorio. Esto
se acompaña de la producción de IFN y otras citocinas, como IL-6 y TNF,
la llamada tormenta de citocinas, que explica el malestar grave.
A veces se produce una infección viral del tracto respiratorio inferior,
en forma de neumonía gripal, que se presenta como una toxemia
abrumadora con una alta mortalidad. El virus se replica en las células
epiteliales de los alvéolos, provocando exudación en los alvéolos y
neumonía. Sin embargo, la neumonía a menudo se debe a una infección
secundaria con bacterias. De estos, Strep. pneumoniae y Staph. aureus
son tanto los más frecuentes como los más peligrosos, y provocan
dificultad respiratoria, cianosis y colapso dentro de los 2 a 3 días
posteriores al inicio de la infección. Más recientemente, hay pruebas
sólidas de que la infección por influenza aumenta la probabilidad de
accidente cerebrovascular y enfermedad cardíaca.
3.3 Respuesta inmune
Hemos visto que la protección contra la infección está mediada por
anticuerpos, siendo los anti-HA los más importantes en este
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el respeto. El anticuerpo anti-NA evita la liberación de virus recién formados de
las células huésped. Los anticuerpos de la clase IgA son probablemente
importantes para prevenir infecciones, ya que actúan en las superficies mucosas
de las vías respiratorias donde el virus se adhiere por primera vez.
Además de estos factores humorales, la CMI, en forma de células T
citotóxicas y macrófagos alveolares, juega un papel importante en la recuperación.
Las células T citotóxicas pueden tener una respuesta más amplia contra todos
los virus de influenza A, particularmente si están dirigidas hacia epítopos de las
proteínas NP o M específicas del tipo. Este es el tema de una intensa investigación
para hacer una vacuna contra la influenza más universal que proteja contra una
gama más amplia de variantes.
3.4 Diagnóstico de laboratorio
En la práctica general, el diagnóstico de influenza se realiza con la evidencia del
cuadro clínico característico, respaldado por el conocimiento de que se está
produciendo un brote. En el Reino Unido, la Agencia de Protección de la Salud
(HPA) publica semanalmente cifras de enfermedades similares a la influenza.
Si no es esencial aislar el virus de la influenza en cultivo para un examen
más detallado, se puede identificar rápidamente mediante tinción
inmunofluorescente de células en aspirados nasofaríngeos, un método útil en
la práctica hospitalaria. Sin embargo, este método está siendo reemplazado por
pruebas rápidas tipo ELISA, que se pueden realizar a pie de cama en 30
minutos, y por RT-PCR en el laboratorio. Tanto los bloqueadores NI como los M2
pueden usarse en la unidad familiar para evitar la propagación a partir de un
caso índice, tal vez el niño más pequeño. Siempre que los medicamentos se
tomen dentro de las 36 horas posteriores a los primeros síntomas, la enfermedad
es menos grave y menos prolongada y la excreción del virus disminuye. La OMS
ha recomendado que todos los gobiernos desarrollen un plan pandémico en
preparación para la primera pandemia mundial del siglo XXI. Sería prudente
almacenar antivirales y vacunas arquetípicas antes de cualquier brote.
4 Prevención y cura
4.1 Medicamentos contra la influenza
Los virus de influenza A, pero no los B o C, son inhibidos por la amantadina,
una amina primaria, y la rimantadina, un derivado metilado (Capítulo 38). En
muchos países se están utilizando dos fármacos anti-NA, que inhiben la
proliferación de virus en la superficie celular. Los fármacos anti-NA (oseltamivir y
zanamivir) tienen la gran ventaja, en comparación con la amantadina, de inhibir
los virus de la gripe B y A.
Estos dos medicamentos deben administrarse al paciente dentro de las 36
horas posteriores al inicio de los síntomas de la influenza, cuando reducen la
excreción del virus, alivian los síntomas, reducen la hospitalización y el uso
indebido de antibióticos. En el entorno familiar, una vez que se identifica un caso
índice de influenza, la distribución rápida de antivirales puede reducir la
transmisión en al menos un 80 por ciento. La experiencia de los próximos años
mostrará cómo se pueden utilizar los medicamentos con el mayor beneficio. En
la actualidad y dado el impacto de la influenza, tanto en lo personal como en la
comunidad, se encuentran bajo
10 Orthomixovirus e influenza 93
y las razones más importantes parecen ser económicas más que las necesidades
de salud pública per se.
4.2 Vacunas
En la actualidad, la inmunización más que la quimioprofilaxis es el método de
elección para prevenir tanto la gripe A como la B. Aun así, la inmunización
plantea un problema particular: cada vez que aparece una nueva cepa de gripe
A o B, la rápida producción de grandes cantidades de virus vacunales con las
características antigénicas requeridas, junto con la necesidad de pruebas
rutinarias de seguridad y eficacia, limita la cantidad de vacuna disponible.
La mayoría de las autoridades nacionales inmunizan anualmente a alrededor
del 10 por ciento de la población: este es el grupo 'en riesgo' que tiene una
probabilidad mucho mayor de complicaciones clínicas graves después de un
ataque de influenza, a menudo causado por bacterias superinfecciosas como los
neumococos. Hay dos categorías principales de personas en riesgo y es muy
importante que estas personas se vacunen cada año:
• los ancianos (>65 años) o debilitados y aquellos de cualquier edad con
enfermedades cardíacas, respiratorias (asmáticos y bronquíticos crónicos),
renales o endocrinas crónicas; y
• personas en instituciones cerradas, como residencias para ancianos,
en las que las tasas de ataque pueden ser altas.
También se considera sensato inmunizar a grupos en el servicio comunitario,
como el personal de atención médica, las enfermeras y los médicos, y la policía,
que pueden necesitar protección contra enfermedades generalizadas en
momentos de grandes epidemias.
Las vacunas inactivadas se preparan a partir de cepas apropiadas de
influenza A y B cultivadas en la cavidad alantoidea del embrión de pollo (capítulo
37); los fluidos infectados se recolectan, se purifican por ultracentrifugación y se
inactivan con formalina. Se producen dos vacunas más modernas utilizando
técnicas de cultivo celular. La mayoría de las vacunas son preparaciones de
subunidades que contienen HA y NA purificadas (fig. 10.8) o las denominadas
vacunas "fraccionadas" que se han extraído con éter y detergente para reducir
los efectos secundarios de las vacunas de virus completo (tabla 10.1).
Aparte del eritema local y el dolor, a veces con fiebre, estas vacunas son
generalmente muy seguras. La mayoría de los gobiernos ahora han establecido
objetivos destinados a inmunizar al menos al 70 por ciento del grupo en riesgo
cada año, debido al claro impacto en los hospitales de la influenza en este grupo.
Se están desarrollando muchas vacunas nuevas.
Las vacunas vivas atenuadas se fabrican mediante la reagrupación de genes
de virus que poseen los antígenos HA y NA requeridos con varios mutantes
derivados de laboratorio seleccionados previamente por su incapacidad para
crecer a 37 °C o por su capacidad para crecer solo a bajas temperaturas, por
ejemplo, 25 °C ( mutantes adaptados al frío). Ambos mutantes tienen una
virulencia disminuida para los humanos.
La vacuna adaptada al frío desarrollada más recientemente, FluMist, está
dirigida a los niños en los EE. UU. El concepto aquí es romper la cadena normal
de infección dentro de la familia, desde el niño hasta los padres y abuelos. Existe
alguna evidencia de que en esta situación la mortalidad inducida por el virus de
los abuelos se reduce durante la temporada anual de influenza.
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94 2 Infecciones especiales

Cuadro 10.1 Vacunas antigripales inactivadas

Escribe Observaciones Apto para

niños

virus completo Buen inmunógeno pero puede No

causar reacciones locales y
generales

Vacuna 'dividida' Virus entero extraído con Sí

éter

'Subunidad' o Antígeno de "superficie" extraído

con HA y NA purificados con detergente; menos susceptible
de causar reacciones Sí

(a)
drogas En realidad, este es un ejercicio en papel hasta que los antivirales se almacenen
junto con las vacunas experimentales H1-16. Dada la naturaleza abrumadora de
pandemias anteriores y la velocidad de los viajes, estos son importantes objetivos de
salud pública.

5 recordatorios

• La influenza es principalmente una infección de corta duración de las vías

respiratorias superiores; su gravedad está directamente relacionada con la edad.
Las complicaciones incluyen infección bacteriana secundaria y, en raras
ocasiones, síndrome de Reye. Sin embargo, cada año se atribuyen a la gripe
cientos de miles de muertes en todo el mundo.
(b)
• La influenza es causada por los ortomixovirus, que
contienen genomas de ssRNA segmentados de polaridad negativa, de 13 kb
de tamaño. Tienen simetría helicoidal .

• Hay cuatro géneros, de los cuales solo dos, el A y el B

virus, son importantes en las infecciones de los seres humanos. Los virus de
la influenza también prevalecen en varios huéspedes mamíferos y aviares y
algunos pueden transmitirse entre especies.
(C)
• Los antígenos HA y NA son importantes en la infección de las células, y los
anticuerpos correspondientes a estas proteínas en forma de espiga y hongo
juegan un papel importante en la prevención de la infección.

• El genoma tiene ocho segmentos, lo que permite el reordenamiento

de genes (cambio). Las cepas desplazadas aparecen a intervalos prolongados y
causan epidemias mundiales (pandemias) a intervalos prolongados.
(d)
Los virólogos están planeando una nueva pandemia.
Fig. 10.8 Vacuna antigripal de subunidades. (a) El virus se cultiva en
• Por el contrario, la deriva antigénica , debida a mutaciones menores, afecta tanto a
huevos, se purifica y se concentra. (b) El lípido viral se disuelve con detergente,
los virus A como a los B, es lentamente progresiva y provoca brotes más frecuentes
liberando proteínas y ácido nucleico, que se elimina. (c) Las subunidades HA
y NA se purifican por ultracentrifugación. (d) Se incorporan al producto final pero localizados.
cantidades estandarizadas de HA y NA (aproximadamente 15 µg por dosis).
• El diagnóstico de laboratorio, si es necesario, se realiza por aislamiento del virus en
embriones de pollo o cultivos celulares o, más rápidamente, por tinción de
inmunofluorescencia o RT-PCR de lavados nasofaríngeos.
Planificación
pandémica Dado el lapso de tiempo de 38 años desde la última • La amantadina y la rimantadina son moderadamente eficaces en
gran pandemia mundial de influenza, la OMS ha solicitado a profilaxis y terapia. Dos nuevos fármacos anti-NA (oseltamivir y zanamivir) han
todos los gobiernos nacionales que planifiquen para el primer demostrado actividad profiláctica y terapéutica y ahora se utilizan en clínicas de
brote mundial del siglo XXI. El plan describe la estrategia para vacunas y antivirales.
todo el mundo.
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mundo. Deben usarse tan pronto como se manifieste una infección y,
ciertamente, dentro de las 36 horas posteriores a los primeros síntomas. La
OMS recomienda que estos medicamentos se almacenen en preparación para
un brote global (pandemia). Pueden prevenir el 80 por ciento de las
enfermedades en la familia cuando se administran temprano, o reducir la
duración de la enfermedad en 1 a 2 días cuando se administran dentro de las
36 horas posteriores a la aparición de los síntomas.
10 Orthomixovirus e influenza 95
• El principal método de control es en la actualidad por medio de
vacunas de virus inactivados, que consisten principalmente en las proteínas
HA y NA, que se reformulan a intervalos para que coincidan con las cepas
prevalentes. Los suministros son limitados y se les da la primera prioridad a
los grupos 'en riesgo' (alrededor del 15 por ciento de la población). Las
vacunas contra la influenza tienen un 80 por ciento de efectividad.
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Virus de la gastroenteritis
1 Introducción 97
2 Rotavirus 97
2.1 Propiedades de los virus 97 2.2
Aspectos clínicos y patológicos 98
3 Adenovirus 100
4 Calicivirus 100
4.1 Propiedades de los virus 100 4.2
Aspectos clínicos y epidemiológicos 101
5 Astrovirus 101
5.1 Propiedades de los virus 101
5.2 Aspectos clínicos y epidemiológicos 101
6 Diagnóstico de laboratorio 101
6.1 Microscopía electrónica 102
6.2 Ensayos específicos 102
7 Recordatorios 102
tiene una doble capa y tiene un diámetro de 70 nm; también se pueden ver
Capítulo 11
1. Introducción
Es un hecho extraño que, aunque los Enteroviridae se replican
principalmente en el intestino, no causan gastroenteritis. Los que lo hacen
son algo así como una bolsa de trapos, que podemos denominar virus
entéricos para distinguirlos de los enterovirus. También es curioso que la
mayoría de estos agentes no puedan propagarse en cultivos celulares, lo
que explica que algunos de ellos estén mal caracterizados.
La Tabla 11.1 enumera los virus asociados con D&V. La mayoría de ellos
fueron reconocidos por primera vez por ME de muestras de heces, una
técnica que sigue siendo el pilar del diagnóstico. Para los virólogos, al menos
algunos de estos virus compensan su incapacidad para crecer en el
laboratorio por su elegante apariencia bajo el EM.
Estos virus se propagan rápidamente por vía fecal-oral, a menudo por no
lavarse las manos después de defecar (capítulo 4, fig. 4.4). Ha habido una
serie de brotes explosivos en barcos de pasajeros, algunos de ellos lo
suficientemente graves como para obligar a abandonar los cruceros.
2 rotavirus
2.1 Propiedades de los virus
Clasificación
Estos agentes son miembros de Reoviridae, 'reo' significa huérfano entérico
respiratorio; aunque podían identificarse en el tracto respiratorio y el
intestino, al principio se pensó que no estaban asociados con ninguna
enfermedad, por lo que eran "huérfanos". El Rotavirus es un género dentro
de la familia; otros dos, Orbivirus y Coltivirus, aparecerán en el Capítulo 27.
Morfología
La forma de estos virus sugirió su nombre (latín rota = rueda). La cápside
algunas partículas más pequeñas de una sola capa. En la mayoría de los
viriones, una serie de "rayos" irradian desde un "eje" central, aunque algunos
aparecen vacíos con la tinción de contraste negativo.
(Fig. 11.1(a)). Los núcleos parecen ser icosaédricos.
Moviéndose desde el interior hacia el exterior, el núcleo está compuesto por
la proteína estructural VP2 y la transcriptasa (replicasa) VP1.
La cápside icosaédrica interna es esencialmente el antígeno específico
de grupo VP6, mientras que la cápside icosaédrica externa es VP7. Sesenta
picos del proyecto HA VP4 hacia el exterior.
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98 2 Infecciones especiales

Tabla 11.1 Virus que causan gastroenteritis

Virus Diámetro Características morfológicas genoma

aproximado importantes
del virión (nm)

rotavirus 70 Varios 'radios' irradian desde un dsRNA lineal, 18 kb, 11 segmentos

'cubo' central (latín rota = rueda)

Adenovirus tipos 40, 41 80–110 icosaédrico; puede tener fibras dsDNA lineal, 36 kb. Repeticiones
largas que se extienden desde terminales invertidas y un cebador
los ápices de proteína en cada 5 terminales

Calicivirus 35 32 muescas en forma de copa en ARNss de sentido positivo lineal,

la superficie (latín calix = taza) 7,5 kb. Tiene una proteína VPg en el
extremo 5. El terminal 3 tiene una cola
poli(A)

astrovirus 30 La disposición de los ssRNA lineal de sentido positivo, 7 kb.

capsómeros da la Tiene cola poli (A) en el terminal 3
apariencia de una estrella de cinco o seis
puntas en la superficie.
( astron griego = estrella)

genoma 2.2 Aspectos clínicos y patológicos

Los Reoviridae se diferencian de todos los demás virus de ARN en que sus
genomas segmentados de polaridad negativa son de doble cadena. Características clínicas

Además, se dividen en 11 segmentos de tamaño variable, que codifican un
número similar de proteínas estructurales y NS (fig. 11.2). El tamaño total
es de 18 kbp. El patrón electroforético del ácido nucleico difiere entre cepas
(fig. 11.3) y algunos lo utilizan para definir "electroferotipos", que no se
corresponden con los serotipos pero que pueden ser útiles para estudios
epidemiológicos.
Replicación
Los rotavirus infectan principalmente a las crías de muchas especies,
incluidos los humanos. Los bebés menores de 2 años son las principales
víctimas, pero también puede haber brotes en ancianos, especialmente en
instituciones.
El período de incubación es de 2 a 4 días; el síndrome característico
comprende vómitos, diarrea y fiebre, pero también ocurren infecciones
silenciosas. La deshidratación debe tratarse con prontitud; no debería ser
un problema en países con instalaciones adecuadas, pero causa un número
incalculable de muertes infantiles en el Tercer Mundo.

Los virus se unen a los receptores de ácido siálico a través de la proteína HA y

entran en las células por endocitosis o por entrada directa a través de la
membrana plasmática. Los viriones degradados actúan como sitios de fábrica
en el citoplasma celular. La transcriptasa asociada al virión transcribe ciertos
Patogénesis
ARNm de cadena positiva que codifican enzimas virales tempranas que salen de Las observaciones en animales infectados muestran que los rotavirus
los sitios de fábrica a través de los vértices huecos del núcleo del virus. Luego atacan el epitelio cilíndrico en los vértices de las vellosidades del duodeno
se producen cadenas negativas de ARN a partir de las moléculas de ARNm y, y el íleon superior; la pérdida de estas células da como resultado una
como una necesidad de la transcripción, se crean formas de ARNdc. Los dsRNA mala absorción. La regeneración desde la base de las vellosidades suele
pueden entonces servir como moldes para la transcripción de mRNA tardíos.
ser rápida después del ataque agudo.
Los ARNm tardíos codifican principalmente proteínas estructurales del virus que
desencadenan el proceso de autoensamblaje. Las células infectadas se lisan y
liberan los nuevos viriones acumulados. Algunos miembros, como el rotavirus,
Respuesta inmune
emplean un método único de gemación en la membrana del RE de la célula.
Después de la infección, los anticuerpos son demostrables en el suero; Las
pruebas de IgG específicas son útiles en los estudios epidemiológicos, que
muestran que la mayoría de los adultos se han infectado en algún momento
Crecimiento en cultivo celular u otro. El anticuerpo IgA producido en el intestino es probablemente un
A diferencia de otros reovirus, los rotavirus pueden, si se tratan con tripsina, factor importante en la respuesta inmunitaria, y también existe cierta
propagarse en cultivos primarios de células de riñón de mono, pero este protección cruzada entre los diversos serotipos.
método no se utiliza para el diagnóstico de rutina.
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11 Virus de la gastroenteritis 99

(C)

(d)

(a)

(y)

Fig. 11.1 Micrografías electrónicas de virus de gastroenteritis encontrados

en heces de pacientes con diarrea. (a) Rotavirus (cortesía de la Dra. June
Almeida). (b) Adenovirus de un niño con diarrea.
Obsérvense también los parvovirus muy pequeños asociados con
adeno (flechas). (c) Calicivirus de las heces de un niño con
diarrea. Tenga en cuenta las depresiones en forma de copa en la
superficie. d) 'Virus de estructura redonda pequeña'. (e) Astrovirus.
(b) El patrón de estrella de seis puntas de los capsómeros tiene una flecha.
(Partes (b) y (e) cortesía del Dr. Ian Chrystie.) Barra de escala = 50 nm.

VP1 VP2 VP3 VP4 NS1 VP6 NS2 VP7 NS NS NS

Fig. 11.2 Genoma de rotavirus. Las diversas proteínas estructurales (VP) o no estructurales (NS)
codificadas por cada gen están marcadas.
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100 2 Infecciones especiales
Fig. 11.3 Separación de los segmentos génicos de rotavirus en
un gel de poliacrilamida. Las 11 bandas en cada canal se corresponden
con los genes individuales de tres rotavirus diferentes (A–C).
Epidemiología
Tendemos a asociar la diarrea y los vómitos (D&V) con los meses de
verano, pero en el hemisferio norte, los brotes de rotavirus generalmente
ocurren en el invierno. La diseminación es probablemente por vía fecal-
oral; pero la incidencia estacional sugiere que no se puede descartar una
infección respiratoria. Los brotes son comunes en instituciones como
guarderías y las infecciones hospitalarias también son bastante frecuentes.
Desafortunadamente, el virus es relativamente resistente a los
desinfectantes químicos y se propaga fácilmente cuando la higiene es
inadecuada. En los países en desarrollo, las infecciones por rotavirus, junto
con otros virus y bacterias, son responsables de un gran número de
muertes infantiles cada año.
Puede ocurrir transmisión a los bebés del personal de atención médica
asintomático o de familiares; por el contrario, existe evidencia de que los
bebés pueden infectar a los adultos en contacto cercano con ellos. La
infección crónica por rotavirus puede ser problemática en pacientes con
inmunodeficiencias primarias (capítulo 32).
Hay seis serotipos (A–F) identificados por diferencias antigénicas en el
antígeno VP6 de la cápside, pero la mayoría de los rotavirus humanos son
miembros del grupo A.
La segmentación del genoma del rotavirus permite hacer cepas
reordenadas en el laboratorio. Como estos virus son
generalizada en la naturaleza e infecta a la mayoría, si no a todos, los
animales domésticos y de granja y las aves, existe al menos una posibilidad
teórica de que se produzca una infección de seres humanos con cepas de
mamíferos o aves, con la aparición de cepas "desplazadas" análogas a las
de la gripe A (Capítulo 10); pero hasta ahora, tales híbridos no han sido
reportados.
vacuna contra el rotavirus
No existe una terapia específica para las infecciones por rotavirus, por lo
que, especialmente teniendo en cuenta el problema que plantean en los
países en desarrollo, una vacuna sería un gran beneficio. Durante los
últimos años se han obtenido resultados prometedores con vacunas
preparadas por diversos métodos. Incluyen, solos o en combinación:
• vacunas vivas atenuadas;
• el uso de cepas animales, que brindan protección cruzada
en un grado significativo contra los rotavirus humanos;
• la construcción de cepas reordenadas atenuadas con
algunos genes de virus humanos y algunos de animales, similares
en principio a las vacunas contra la influenza (Capítulo 10);
• el uso de vacunas 'cóctel' que contienen varios serotipos.
Las vacunas reagrupadas y "cóctel" han dado resultados alentadores en
los ensayos de campo.
3 adenovirus
Las propiedades de estos virus se describen en el Capítulo 8.
Su relación con las infecciones respiratorias y oculares está bien
establecida, pero su implicación en las enfermedades diarreicas suele ser
menos clara. Al igual que los rotavirus, su morfología distintiva los hace
fáciles de detectar en las muestras fecales por EM (Fig. 11.1(b)), pero
nuevamente, su mera presencia no indica necesariamente que estén
causando algún daño. Los serotipos 40 y 41 se asocian más comúnmente
con diarrea aguda en lactantes; otros serotipos, que pueden propagarse
fácilmente a partir de cultivos de heces, por lo general parecen ser solo
pasajeros. Estos dos serotipos difieren de otros adenovirus en que son
'quisquillosos', es decir, difíciles de desarrollar en cultivos celulares. Con
frecuencia, los parvovirus asociados con adeno (capítulo 13) pueden verse
en asociación con los adenovirus (fig. 11.1(b)). No parecen ser patógenos.
El síndrome clínico es similar al causado por los rotavirus, excepto que
los lactantes tienden a ser mayores; La gastroenteritis por adenovirus a
veces se complica con invaginación intestinal.
4 calicivirus
4.1 Propiedades de los virus
Clasificación
Los miembros de la familia Caliciviridae infectan a una amplia gama de
huéspedes, incluidos mamíferos, aves, reptiles e incluso peces.
Hay cuatro géneros, de los cuales dos, Norovirus (anteriormente 'Nor
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11 Virus de la gastroenteritis 101

walk-like viruses') y Sapporovirus afectan a los humanos, provocando brotes El diagnóstico

de gastroenteritis. El virus de la hepatitis E (HEV) es un calicivirus (véase el
de EM utilizando antisueros específicos (microscopía inmunoelectrónica, IEM)
Capítulo 23).
sigue siendo un método clave, pero los kits de RT-PCR ya están disponibles.

Morfología
Manejo de los brotes El control
El virión tiene un diámetro de 35 nm y tiene 32 muescas en forma de copa
es difícil porque puede ocurrir una infección asintomática y la excreción
(del latín calix = copa) en la superficie (fig. 11.1(c)). Los virus muy similares,
del virus se prolonga durante 1 a 2 semanas. Sin embargo, los
que se distinguen principalmente de los cali civirus humanos clásicos (HuCV)
manipuladores de alimentos que excretan virus ahora pueden identificarse
por sus superficies amorfas (fig. 11.1(d)), se conocen como "virus de y eliminarse del contacto con los alimentos.
estructura redonda pequeña" (SRSV).

genoma
5 astrovirus
El ssRNA de sentido positivo tiene un tamaño de 7,5 kb con una proteína
VPg en el extremo 5ÿ . El extremo 3ÿ tiene una cola poli(A) (figura 11.4).
5.1 Propiedades de los virus
Replicación
Clasificación
El ARNm genómico se traduce en una gran poliproteína que se escinde en
proteínas estructurales y NS. Los ARNm subgenómicos separados codifican Al igual que Caliciviridae, Astroviridae contiene solo un género, Astrovirus,

las proteínas estructurales. La replicación ocurre exclusivamente en el varias especies de las cuales afectan a los humanos.

citoplasma donde ocurre el autoensamblaje. Estos virus aún no han sido

cultivados en el laboratorio. Morfología

Mediante EM de contraste negativo, la superficie de este virión icosaédrico

4.2 Aspectos clínicos y epidemiológicos
Varias cepas infectan a los humanos, en su mayoría con el nombre de los
lugares donde se identificaron por primera vez; la lista incluye los virus
Norwalk, Hawaii, Taunton y Snow Mountain. El papel etiológico de algunos
de estos virus fue probado por voluntarios notablemente heroicos, que
desarrollaron gastroenteritis después de beber filtrados de heces de pacientes.
de 30 nm tiene una curiosa apariencia de estrella de cinco o seis puntas
(astron griego = estrella) (fig. 11.1(e)). La cápside está compuesta por
dos o tres proteínas estructurales.
genoma
Una molécula lineal de ssRNA positiva de ÿ7 kb. El ARN tiene un tracto
poli(A) en el extremo 3ÿ y puede actuar directamente como ARNm.

Hay varios modos de transmisión, incluida la vía fecal-oral, la inhalación

de aerosoles del vómito y los brotes de fuentes puntuales de alimentos o
agua contaminados. Los mariscos son una fuente frecuente de infección.
Los calicivirus provocan brotes de vómitos, a veces proyectiles, y diarrea.
El período de incubación es de 18 a 48 horas y el inicio suele ser
repentino. Puede haber dolor abdominal y febrícula, pero las heces no
contienen sangre ni
moco.
El SRSV y, en menor medida, el HuCV prevalecen en todo el mundo y
son la causa principal de los brotes de D&V, muchos de los cuales ocurren
en instituciones cerradas. Las infecciones por SRSV tienden a ocurrir
principalmente en el invierno, mientras que las epidemias por HuCV se
observan durante todo el año.
Replicación
El virus se absorbe en un receptor y se internaliza por endocitosis o
entrada directa. La replicación es enteramente citoplasmática.
El genoma de ARN se replica a través de un dsRNA intermediario
replicativo. Además, un ARNm subgenómico grande codifica una
poliproteína viral, que se escinde en proteínas de la cápside. Los nuevos
viriones se autoensamblan y pueden verse como conjuntos cristalinos en
el citoplasma, desde donde son liberados por lisis celular.
Estos virus se pueden cultivar en el laboratorio en tripsina.
carcinoma de colon humano tratado o células de riñón de mono.
5.2 Aspectos clínicos y epidemiológicos
Los astrovirus causan brotes de diarrea, predominantemente en niños. Los
modos de transmisión se asemejan a los de los cali civirus. El período de

5ÿ 3ÿ incubación es de 3 a 4 días. El vómito no es una característica destacada.

En climas templados, hay un pico de incidencia bien marcado en el invierno.

ORF1 ORF3

ORF2
6 Diagnóstico de laboratorio

Fig. 11.4 Genoma de calicivirus y proteínas codificadas y marcos de lectura Ya hemos señalado que la detección de un microorganismo en una muestra
abiertos. , cola de poli(A). clínica no significa necesariamente que sea
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102 2 Infecciones especiales
causalmente relacionado con los signos y síntomas del paciente; se ha dicho lo
suficiente en este capítulo para indicar que esto no es más evidente que en la
gastroenteritis aguda. Bajo el EM, los virus, a veces de más de una variedad, a
menudo se pueden encontrar en muestras fecales. Su asociación con la enfermedad
es más probable en el caso de los rotavirus, pero en lo que respecta a los demás,
también se deben considerar factores epidemiológicos como la presencia del mismo
virus en una alta proporción de personas involucradas en el mismo brote.
Nada de esto facilita la tarea del laboratorio de virología. Hay dos enfoques para
el diagnóstico:
• EM de extracto fecal. Esto a veces se llama el método catch-all, porque es
potencialmente capaz de demostrar todos los virus presentes en la muestra;
• Pruebas específicas dirigidas a la detección de un virus en particular.
6.1 Microscopía electrónica
Algunos virus que se ven comúnmente en las heces, por ejemplo, la poliomielitis,
otros enterovirus y algunos adenovirus, también pueden crecer fácilmente en cultivos
celulares y así identificarse; estos no están asociados con gas troenteritis. Los virus
que estamos cazando ahora son todos fastidiosos, crecen mal o no crecen en
absoluto en el laboratorio. Sin embargo, todos los virus del cuadro 11.1 se identifican
fácilmente por su morfología distintiva.
Una ayuda útil para encontrar e identificar virus en muestras de heces es IEM.
Un antisuero específico agregado antes de montar y teñir la muestra agrupará
cualquier virión de la misma especificidad, haciéndolos más fáciles de encontrar y
probando su identidad de un solo golpe. El método se puede utilizar para rota-,
adeno- y enterovirus.
6.2 Pruebas específicas
Los laboratorios sin EM pueden utilizar pruebas ELISA aplicadas a muestras de
heces; en la actualidad, las pruebas para calicivirus, astrovirus, rota y adenovirus
están generalmente disponibles. También se pueden usar anticuerpos específicos
para identificar algunos virus fastidiosos que experimentan una replicación limitada
en cultivos celulares sin inducir CPE.
A estas alturas, debería ser evidente que asignar la etiqueta correcta a casos
únicos de gastroenteritis aguda está plagado de dificultades y que la mejor
probabilidad de éxito radica en el estudio de brotes en los que la presencia de un
virus particular es un factor común.
Tales investigaciones exigen la más estrecha cooperación entre médicos y personal
de laboratorio; la recolección y el examen fortuitos de especímenes son inútiles.
7 recordatorios
• Virus de varias familias causan D&V. La identificación de estos agentes es
uno de los pocos usos de la EM en el diagnóstico.
• La transmisión de estos virus entéricos es principalmente por
vía fecal-oral, pero también son frecuentes la propagación por aerosoles y la
ingestión de alimentos o agua contaminados.
• Los rotavirus tienen una estructura compleja de doble capa y un genoma de
ARN segmentado y de doble cadena negativo de 18 kpb. Son causas
importantes de diarrea infantil; en el hemisferio norte, la incidencia alcanza su
punto máximo en invierno.
Tanto los bebés como los ancianos en instituciones están particularmente en
riesgo. La corrección de la deshidratación es un elemento importante del
tratamiento. Las vacunas experimentales están dando resultados prometedores.
• Dos serotipos (40 y 41) de los adenovirus causan
diarrea aguda en lactantes, la invaginación intestinal es una complicación
ocasional.
• Los calicivirus, de ÿ35 nm de diámetro, tienen curiosas muescas en forma
de copa en sus superficies. El genoma de ssRNA de sentido positivo tiene
un tamaño de 7,5 kb. Estos virus y los SRSV muy similares prevalecen en
todo el mundo y son la causa más frecuente de brotes de D&V.
• Los astrovirus son viriones esféricos de 30 mm con morfología de estrella
de cinco o seis puntas. El genoma es ssRNA de sentido positivo, de 7 kb
de tamaño. Provocan brotes de diarrea, principalmente en niños pequeños, con
un pico de prevalencia en invierno.
• Ninguno de estos virus crece fácilmente en cultivos celulares de rutina, pero
todos tienen características morfológicas reconocibles por EM. Otras pruebas,
particularmente ELISA, están disponibles para diagnosticar algunas de estas
infecciones.
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Rubéola: infecciones posnatales
1 Introducción 103
2 Propiedades del virus 103
2.1 Clasificación 103
2.2 Morfología, genoma y
replicación 103
3 Aspectos clínicos y patológicos 103
3.1 Características clínicas
103 3.2 Epidemiología 105
3.3 Patogénesis y patología 105 3.4
Respuesta inmune 105 3.5 Diagnóstico
de laboratorio 105 3.6 Control 106
4 Recordatorios 106
Capítulo 12
1. Introducción
La rubéola se deriva del latín rubellus, que significa 'rojizo', y se refiere a la
erupción rosada que se observa en la mayoría de los pacientes. Su nombre
popular, sarampión alemán, probablemente deriva del hecho de que fue descrito
por primera vez en Alemania durante el siglo XVIII.
La rubéola es predominantemente una infección de los niños, en quienes causa
una enfermedad febril leve. Si esto fuera todo, dedicaríamos muy poco tiempo a
ello; pero, como una potente causa de anormalidad fetal, la rubéola tiene un
importante reclamo de nuestra atención. En este capítulo nos ocuparemos
únicamente del virus mismo y de las infecciones posnatales; las infecciones
intrauterinas se analizan en el capítulo 31.
2 Propiedades del virus
2.1 Clasificación
El virus de la rubéola pertenece a la familia Togaviridae, que tiene dos géneros,
Alphavirus y Rubivirus. Los alfavirus son transmitidos por mosquitos e infectan a
una amplia variedad de vertebrados. Se describen en el Capítulo 27. Debido a
que es el único togavirus que no es transmitido por artrópodos, la rubéola tiene
un género exclusivo, Rubivirus.
Esta clasificación está respaldada por la falta de reacciones serológicas cruzadas
con otros togavirus.
2.2 Morfología, genoma y replicación
Estas características (fig. 12.1) son todas muy similares a las de los otros
togavirus (capítulo 27). El genoma, de ÿ10 kb, es bastante más pequeño. Solo
hay un serotipo, una consideración importante tanto en la epidemiología de la
rubéola como en la elaboración de vacunas.
La rubéola no infecta naturalmente a otras especies además de los humanos.
3 Aspectos clínicos y patológicos
3.1 Características clínicas
Rubéola en niños
El inicio se caracteriza por un ligero malestar, un pequeño aumento de la
temperatura, por lo general a menos de 38°C, y algunas veces sufusión de las
conjuntivas. Agrandamiento de los ganglios linfáticos en
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104 2 Infecciones especiales

Fig. 12.1 Micrografía electrónica del virus de la rubéola (cortesía del

Dr. David Hockley). Barra de escala = 100 nm.

ENFERMEDAD

Sarpullido

Fiebre

Artralgia

Linfadenopatía

ANTICUERPOS

IgG específica

IgM específica

PORAISLAMIENTO DE EE. UU.

Faringe Fig. 12.2 El curso de la rubéola

posnatal. (Adaptado, con autorización, de
Sangre
Banatvala, JE y Best, JM
(1984). En Principios de bacteriología,
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 virología e inmunidad de Topley y Wilson
Días después de la exposición (7ª ed.) (ed. G.
Wilson, AA Miles y MT Parker), vol. 4,
ENFERMEDAD ANTICUERPOS AISLAMIENTO DE VIRUS págs. 271–302. Edword Amold, Londres.)

es característica la región suboccipital, detrás de las orejas y en el cuello y
las axilas. La erupción suele aparecer uno o dos días después del inicio
de los síntomas, pero de ninguna manera es un hallazgo constante; su
apariencia no es diagnóstica, ya que puede parecerse a las que se
observan en otras infecciones virales. Consiste en pequeñas máculas
rosadas, que rara vez superan los 3 mm de diámetro, y por lo general
tienen un aspecto más discreto y regular que la erupción del sarampión. La
cara y el cuello son los primeros afectados, seguidos por la
maletero. La palidez circunmoral a veces está presente, pero no es
diagnóstica. A diferencia del enantema pronunciado que se observa en el
sarampión, puede haber algunas manchas eritematosas muy pequeñas en
el paladar blando, pero a menudo la mucosa bucal parece normal. Se ha
descrito una erupción purpúrica, pero es rara.
La gran mayoría de los pacientes mejoran en unos pocos días.
La encefalitis posinfecciosa es poco frecuente, afecta a uno de cada
miles de pacientes y el pronóstico suele ser bueno.
Machine Translated by Google
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12 Rubéola: infecciones posnatales 105

Rubéola en adultos 3.4 Respuesta inmune

La principal diferencia entre la rubéola en niños y en adultos es que en estos últimos la
El anticuerpo IgM específico aparece a los pocos días de la erupción y poco después lo
poliartritis es una complicación no infrecuente.
sigue IgG (fig. 12.2). El título de IgM aumenta rápidamente, alcanzando un pico
Con mayor frecuencia afecta las manos y las muñecas, pero también puede afectar las
alrededor de 10 días después del inicio y luego disminuyendo a cantidades indetectables
articulaciones más grandes de las extremidades. También puede haber algo de mialgia.
durante varias semanas o meses. La rápida aparición de anticuerpos IgM específicos
La artropatía por rubéola afecta predominantemente a mujeres pospuberales. Por lo
es invaluable para propósitos de diagnóstico. El anticuerpo IgG alcanza su punto
general, desaparece con bastante rapidez, pero puede persistir durante meses o incluso
máximo aproximadamente al mismo tiempo que el IgM y persiste durante muchos años,
años.
al igual que el anticuerpo IgA, que aparece en el suero y las secreciones nasofaríngeas.

3.2 Epidemiología
La respuesta mediada por células precede a la aparición del anticuerpo unos pocos
Dado que la rubéola tiene importancia principalmente en relación con la infección fetal,
días, alcanza un pico aproximadamente al mismo tiempo y también es detectable
un aspecto epidemiológico importante es su prevalencia en mujeres en edad fértil. La
durante muchos años.
rubéola parece estar presente en todos los países, alternando períodos de endemicidad
con epidemias a intervalos irregulares. Su distribución varía de un país a otro. Las
encuestas serológicas (véase el Capítulo 7) muestran que, en la mayoría de las 3.5 Diagnóstico de laboratorio
poblaciones, más del 70 por ciento de las mujeres han sido infectadas, pero en otras,
Debido a que la rubéola aguda a menudo es difícil de diagnosticar en términos
especialmente en las áreas rurales de algunos países del Tercer Mundo, especialmente
puramente clínicos, el diagnóstico de laboratorio asume una importancia considerable.
en el subcontinente indio, la cifra es menor. Este hallazgo podría explicar la prevalencia
Las pruebas para la infección por rubéola, pasada o presente, se pueden considerar
inferior al promedio de anticuerpos contra la rubéola en las mujeres asiáticas que ahora
bajo tres encabezados:
viven en Londres (consulte el Capítulo 7, Sección 5.2).
• pruebas de detección de anticuerpos contra la rubéola, para determinar el
estado inmunitario de las mujeres en edad fértil;

Los programas de inmunización efectivos alteran radicalmente la prevalencia y, • pruebas de infección aguda en el embarazo;

donde están vigentes, la rubéola es ahora una infección rara. • pruebas en lactantes para detectar infecciones congénitas.

Nos ocuparemos aquí sólo de la primera categoría. Las infecciones de la madre

embarazada y el feto se analizan en el capítulo 31.
3.3 Patogenia y patología
La puerta de entrada es el tracto respiratorio; la propagación posterior sigue el patrón
Pruebas de detección en mujeres

descrito en el Capítulo 4, Fig. 4.2. El período de incubación suele ser de 14 a 16 días,
pero puede oscilar entre 10 y 21 días. Debido a que la rubéola posnatal no es una
enfermedad mortal y los animales no pueden infectarse, prácticamente no se sabe nada
sobre su patología. La patología de las infecciones fetales se describe en el capítulo 31
y puede incluir tasas de crecimiento más lentas de las células fetales infectadas por el
virus y apoptosis inducida por la proteína viral.
En el Reino Unido y en otros lugares, las mujeres que asisten a las clínicas prenatales
se someten de forma rutinaria a pruebas de detección de anticuerpos contra la rubéola.
Si el resultado es negativo, se recomienda la inmunización poco después del nacimiento
para proteger los embarazos posteriores. También se recomienda el cribado para
mujeres en edad fértil con un riesgo particular de infección, por ejemplo, maestras y
personal de clínicas y hospitales en contacto con niños. Estas pruebas deben realizarse
independientemente de los antecedentes de infección pasada o

(a) (b)
86 86

85 85
84 84

1.0 1.0
1985 1986

1981 1985
1984
seropositiva
Proporción

0.5 1979 Año seropositiva

Proporción

0.5
Año

mil novecientos ochenta y dos

1976
1981
1969
1980
0.0 0.0
0 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60+ 1 3 7 11 15 19 29 39

Clase de edad (años) en el Reino Unido Clase de edad (años) en Finlandia

Fig. 12.3 Los efectos de diferentes políticas de inmunización sobre la inmunidad colectiva a la rubéola. Para una
explicación, ver texto. (Adaptado con permiso de Anderson, RM et al. (1990). Lancet 335, 642.)
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106 2 Infecciones especiales
inmunización, que puede ser poco fiable. Dado que se deben procesar muchos
sueros, se requiere una prueba confiable que se pueda realizar a gran escala y que
no requiera demasiado trabajo. Algunos laboratorios todavía usan hemólisis radial
simple en la que muchos sueros pueden analizarse simultáneamente en una gran
placa de gel que contiene glóbulos rojos sensibilizados con antígeno de rubéola y
complemento. Las placas se leen después de la incubación durante la noche. Las
pruebas ELISA para anticuerpos IgG ahora se usan con más frecuencia. (Consulte el
Capítulo 36 para obtener detalles sobre estas pruebas).
3.6 Mando
Inmunización
La vacuna contra la rubéola es la única que no se administra principalmente para el
beneficio del receptor, sino para proteger a otro, en este caso, un feto. Como veremos
en el capítulo 31, el riesgo de malformación fetal por rubéola adquirida durante el
primer trimestre es muy alto.
vacuna contra la rubéola
La inmunización contra la rubéola se inició en los EE. UU. durante 1969 y en el Reino
Unido un año después. Las políticas de inmunización temprana redujeron la incidencia
de la rubéola congénita, pero menos en el Reino Unido que en los Estados Unidos.
La figura 12.3a muestra los perfiles de anticuerpos por grupo de edad de personas en
una población del Reino Unido durante el período 1969–85, habiéndose introducido la
inmunización contra la rubéola de las adolescentes en 1980.
Los perfiles de anticuerpos son similares en los años anteriores y posteriores a la
vacunación. La Figura 12.3b muestra un análisis similar de una población en Finlandia
que, en 1982, adoptó una política más parecida a la de los EE. UU., vacunando tanto
a niños como a niñas de 14 meses y 6 años. Obsérvese el fuerte aumento de la
seropositividad en los grupos de edad más jóvenes a partir de 1984.
En 1988 se introdujo en el Reino Unido una vacuna MMR combinada, desde
entonces ha habido mucha controversia sobre su seguridad. Este tema se analiza en
el Capítulo 37.
La política es ahora, en líneas generales, como sigue.
• Niños y niñas de 12 a 15 meses. Primera dosis de MMR
vacuna.
• Niños y niñas de 3 a 5 años. Si no hay documental
evidencia de vacunación previa, segunda dosis de MMR antes de ingresar
a la escuela primaria (es decir, al mismo tiempo que el refuerzo contra la
difteria, el tétanos y la poliomielitis).
• A los que terminan la escuela se les ofrece la vacuna MMR si no han sido
inmunizados previamente contra la rubéola o el sarampión.
• Mujeres no inmunes, antes del embarazo o después del parto.
Vacuna única contra la rubéola.
Actualmente se acepta que la inmunidad resultante de la vacunación, aunque no tan
sólida como la que sigue a la infección natural, es suficientemente duradera para
permitir un programa de este tipo. Su objetivo es la eventual eliminación de la rubéola,
el sarampión y las paperas del Reino Unido. Ahora que la tasa de aceptación ha
alcanzado el 90 por ciento, este objetivo está a la vista.
Contraindicaciones de la vacuna contra la rubéola
Las principales contraindicaciones son las que se aplican a otras vacunas vivas, es
decir, una enfermedad febril, alergia a uno de los componentes (raro) e inmunidad
defectuosa. La contraindicación adicional importante es el embarazo temprano; se
aconseja a las mujeres que no queden embarazadas un mes antes o un mes después
de recibir la vacuna contra la rubéola. Dicho esto, no se ha registrado ningún caso de
daño fetal después de una vacunación inadvertida poco antes del embarazo o durante
el primer trimestre, aunque se han obtenido pruebas serológicas de infección en el
útero en una pequeña proporción de los bebés que van a término. Hay muy poca
indicación para interrumpir un embarazo si la vacuna contra la rubéola se administra
sin darse cuenta.
reinfecciones
Se han registrado y confirmado serológicamente reinfecciones, tanto después de
segundos ataques de rubéola como de inmunización. Por lo que se sabe, tales
episodios, si se presentan al comienzo del embarazo, presentan poco o ningún riesgo
para el feto, probablemente porque no se acompañan de la viremia característica de
las infecciones primarias.
4 recordatorios
• El virus de la rubéola es un virus ssRNA envuelto que pertenece a Togaviridae.
No infecta naturalmente a otras especies además de los humanos.
• La rubéola (sarampión alemán) es una infección mundial de
infancia. Se transmite por vía respiratoria y causa una enfermedad febril leve
con linfadenopatía y exantema.
En personas mayores, especialmente mujeres, es susceptible de causar
artropatía. Es importante porque la infección durante el embarazo
temprano daña al feto (Capítulo 31).
• Por esta razón, se hacen esfuerzos para prevenir la infección de
mujeres en edad fértil mediante: •
inmunización masiva de la población infantil con MMR
vacuna;
• detección serológica de ciertas categorías de mujeres adultas e
inmunización de aquellas sin anticuerpos contra la rubéola.
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1 Introducción 107
2 Propiedades de los virus 107
2.1 Clasificación 107
2.2 Morfología 108 2.3
Genoma 108
2.4 Polipéptidos 108
2.5 Replicación 108
3 Aspectos clínicos y patológicos 108
3.1 Características clínicas
108 3.2 Epidemiología 109
3.3 Patogénesis y patología 109 3.4
Respuesta inmunitaria 109 3.5
Diagnóstico de laboratorio 109 3.6
Control 109
4 Recordatorios 109
Capítulo 13
Parvovirus
1. Introducción
Se podría pensar que los virus como clase representan lo último en
parasitismo, ya que dependen de sus células huésped para proporcionar la
mayor parte de la maquinaria para la replicación. Los parvovirus, sin embargo,
muestran un grado de dependencia aún mayor, ya que sólo pueden replicarse
en presencia de otro virus o de síntesis activa de ADN en células huésped
que se dividen rápidamente. La razón radica en su diminuto tamaño, ya que
son los más pequeños de todos los virus (del latín parvus = pequeño).
2 Propiedades de los virus
2.1 Clasificación
La familia Parvoviridae contiene dos subfamilias, las Denso virinae, que no
nos preocupan ya que infectan solo a los artrópodos; y el Parvovirinae, en el
que hay tres géneros:
• Parvovirus, que toma su nombre del de la familia, e infecta sólo a
animales y aves;
• Dependovirus, llamado así por la dependencia de un virus auxiliar,
generalmente un adenovirus, pero ocasionalmente un herpesvirus,
para ayudar en la replicación;
• Erythrovirus, que tiene un solo miembro, conocido como B19, el único
parvovirus que causa una enfermedad significativa en humanos (Tabla
13.1).
Cuadro 13.1 Parvovirus que infectan a humanos
Género virus Enfermedades
eritrovirus B19 Eritema infeccioso
Infecciones fetales
Crisis aplásicas
parvovirus RAV-1* Posiblemente implicado
en la artritis reumatoide
Dependovirus Virus adenoasociados AAV-2 posiblemente
(AAV) tipos 1-5 implicados en infecciones fetales
* La clasificación en este género es tentativa.
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108 2 Infecciones especiales
Fig. 13.1 Micrografía electrónica de parvovirus en suero. Los viriones están
agrupados por moléculas de anticuerpos. (Cortesía del Dr. Ian Christie.)
Barra de escala = 50 nm.
2.2 Morfología
Son virus sin envoltura, con simetría icosaédrica, de unos 22 nm de diámetro (fig.
13.1).
2.3 Genoma
Los Parvoviridae son los únicos virus de ADN con ácido nucleico monocatenario.
Se pensaba que eran de doble cadena hasta que se descubrió que cada virión
contiene una cadena de sentido positivo o negativo, una situación única. Un bucle
de 'horquilla' al final de cada genoma inicia la replicación de la hebra complementaria
(Fig. 13.2). El ssDNA tiene una longitud de unos 5 kb.
2.4 Polipéptidos
El número de polipéptidos que puede codificar un genoma tan pequeño es limitado:
solo hay dos o tres proteínas estructurales y hasta cuatro NS; esto explica por qué
los parvovirus dependen tanto de las funciones auxiliares externas.
2.5 Replicación
El virus se une a un receptor de antígeno globoside o P, se somete a endocitosis
y migra al núcleo donde tiene lugar la replicación del ADN del virus y la transcripción
del ARNm. Nueve especies virales de ARNm y cinco proteínas virales son
detectables.
Fig. 13.2 Genoma de parvovirus.
Los dependovirus solían llamarse 'virus adenoasociados', ya que fueron vistos
por EM en asociación con adenovirus entéricos (Capítulo 8). El genoma se integra
en el ADN de la célula huésped y solo se activa cuando la célula se infecta con un
virus auxiliar que puede proporcionar las enzimas esenciales para la replicación.
Los parvovirus, por otro lado, se replican solo en células huésped que se dividen
rápidamente, en las que las funciones de la fase S brindan la ayuda necesaria.
3 Aspectos clínicos y patológicos
3.1 Características clínicas
Los parvovirus que infectan a los humanos provocan tres síndromes principales.
Eritema infeccioso
Esta "erupción infecciosa" a veces se conoce como "quinta enfermedad", que es
menos complicada. (La clasificación original de las enfermedades exantemáticas
de la infancia comprendía seis enfermedades: las otras cinco son el sarampión, la
rubéola, la escarlatina, el exantema súbito y la enfermedad de Duke, una erupción
de etiología oscura). Un nombre más pintoresco es "síndrome de la mejilla
abofeteada". , lo que le ayuda a recordar que, especialmente en los niños, la
característica de presentación suele ser un eritema en las áreas malares, seguido
dentro de los 4 días siguientes por una erupción maculopapular en el tronco y las
extremidades, que puede persistir durante 2 o 3 semanas. Los estudios de
voluntarios y de campo muestran que el período de incubación es de 13 a 18 días.
Puede haber algo de fiebre y malestar en las primeras etapas, y es común una
enfermedad febril leve sin exantema.
Esta es predominantemente una infección de niños, pero los adultos también
pueden contraerla; en ellos, y particularmente en las mujeres, es mucho más
probable que las articulaciones estén involucradas. Los de la mano y los dedos
son los más afectados, pero también puede haber artropatía de los brazos, las
piernas y la columna vertebral. La artralgia puede persistir durante algunas semanas.
Diagnóstico diferencial El
eritema infeccioso puede diagnosticarse por la erupción característica, especialmente
durante una epidemia, pero el diagnóstico diferencial con otras enfermedades con
fiebre y erupciones no siempre es fácil.
El síndrome de fiebre, exantema y artropatía puede ser clínicamente indistinguible
de la rubéola, pero es fundamental establecer el diagnóstico correcto con absoluta
certeza en el embarazo; afortunadamente, las pruebas de laboratorio pueden dar
la respuesta.
Se han descrito meningitis y encefalitis después de infecciones por B19, pero
son muy raras.
Infección fetal
La infección por B19 en el embarazo puede provocar la muerte del feto; este tema
se trata en el Capítulo 31.
Crisis aplásica
La necesidad de los parvovirus de células en división activa en las que replicarse
se ilustra por su efecto lítico sobre los precursores de glóbulos rojos:
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esto no es clínicamente obvio en personas por lo demás sanas, pero en
aquellas con anemia hemolítica crónica, por ejemplo, anemia de células
falciformes o talasemia, la infección por parvovirus puede precipitar una crisis
aplásica con hemoglobina muy baja y desaparición de los reticulocitos
circulantes. Esto se debe a que el virus se replica y daña los normoblastos
tardíos que se dividen rápidamente. Dichos eventos pueden ser fatales si no
se tratan rápidamente mediante una transfusión de sangre.
Infección persistente Se
ha observado infección persistente con B19, asociada con anemia crónica,
en una variedad de condiciones asociadas con inmunodeficiencia, incluyendo
leucemia linfocítica aguda, infección por VIH e inmunosupresión terapéutica.
La persistencia puede verse favorecida por la aparición continua de nuevas
cepas mutadas.
3.2 Epidemiología
Las infecciones con B19 ocurren en todo el mundo y tienden a ocurrir en
ciclos con picos aproximadamente cada 5 años. Las epidemias ocurren a
fines del invierno y principios de la primavera y afectan principalmente a niños
pequeños en edad escolar. La propagación es por vía respiratoria: se han
informado transmisiones ocasionales por transfusión de sangre. En la mayoría
de las áreas, la prevalencia de anticuerpos aumenta de ÿ10 por ciento en los
niños pequeños a más del 80 por ciento en los ancianos.
3.3 Patogenia y patología
Después de la infección primaria del tracto respiratorio superior hay una
viremia que dura alrededor de una semana. La característica dominante de la
infección es la gran actividad lítica del virus en las células que se dividen
rápidamente, lo que explica sus estragos tanto en las células fetales como en
el sistema hemopoyético del adulto.
3.4 Respuesta inmune
La eliminación del virus de la sangre coincide con una respuesta aguda de
anticuerpos IgM, seguida poco después por la aparición de anticuerpos IgG.
La erupción y la artropatía en el eritema infeccioso probablemente están
mediadas por factores inmunológicos, incluido el depósito de inmunocomplejos.
13 Parvovirus 109
3.5 Diagnóstico de laboratorio
Estos virus no se pueden cultivar fácilmente en el laboratorio, pero se pueden
encontrar en la sangre mediante EM durante la etapa virémica. El ADN del
virus también se puede identificar mediante varias pruebas, incluida la PCR y
la hibridación dot-blot. La detección de anticuerpos IgM por ELISA indica
una infección actual o reciente, mientras que la presencia mucho más
prolongada de IgG es un signo de infección pasada.
3.6 Mando
Actualmente no existe una vacuna o terapia antiviral específica para las
infecciones por parvovirus. La profilaxis está dirigida principalmente a la
prevención de la propagación a personas altamente susceptibles, por ejemplo,
aquellas con anemia severa, y al personal de laboratorio que puede estar
expuesto a altas concentraciones de virus.
4 recordatorios
• Los Parvoviridae son los virus más pequeños y los únicos que contienen
ssDNA. Los viriones contienen hebras de sentido positivo o negativo.
Necesitan la ayuda de otros virus o de células huésped que se dividen
rápidamente para poder replicarse.
• El único parvovirus que causa una enfermedad significativa en humanos es
el B19, el único miembro del género Erythrovirus. Provoca: • eritema
infeccioso, una enfermedad febril con exantema que se propaga por vía
respiratoria, principalmente en niños pequeños. La curación es
espontánea. En adultos, especialmente mujeres, puede haber
artropatía; • infecciones fetales (ver Capítulo 31); • crisis aplásicas
en personas con anemia hemolítica crónica preexistente, por ejemplo,
talasemia o enfermedad de células falciformes, o que tienen
inmunodeficiencias.
• El diagnóstico diferencial del eritema infeccioso puede ser difícil desde el
punto de vista clínico, pero se puede realizar mediante pruebas de
laboratorio adecuadas. En el embarazo, es particularmente importante
distinguirlo de la rubéola.
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1 Introducción 111
2 Propiedades de los virus 111
2.1 Clasificación 111
2.2 Morfología 111 2.3
Genoma 113
2.4 Replicación 113
3 Aspectos clínicos y patológicos de la
viruela 113 3.1 Nota histórica 113 3.2
Aspectos clínicos 114 3.3 Epidemiología
115 3.4 Patogénesis y patología 115
3.5 Respuesta inmunitaria 116 3.6
Diagnóstico de laboratorio 116 3.7
Control 116
4 Otras infecciones por poxvirus 117
4.1 Viruela vacuna
117 4.2 Viruela del
mono 117 4.3 Parapoxvirus
117 4.4 Tanapox 117 4.5
Molusco contagioso 117 4.6
Ectromelia 118
5 Recordatorios 118
Capítulo 14
Poxvirus
1. Introducción
En un libro de este tamaño existe una gran tentación de omitir material
que ya no es directamente relevante para la práctica actual; sin
embargo, sería impensable hablar de los poxvirus sin mencionar,
aunque sea brevemente, la viruela, la gran historia de éxito en la lucha
contra las enfermedades infecciosas y que brinda muchas lecciones
valiosas. Esta epopeya proporciona al menos tres "primicias": la primera
vacuna, la primera enfermedad que se erradicó totalmente mediante la
inmunización y la primera infección viral contra la cual la quimioterapia
fue clínicamente eficaz. Aunque la viruela en sí ya se ha extinguido,
otros poxvirus infectan a los humanos; y como veremos en el capítulo
37, uno de ellos puede utilizarse de manera bastante sorprendente para
inmunizar contra enfermedades muy diferentes. Debido a la amenaza
del bioterrorismo, algunos países están almacenando vacunas vaccinia
contra la viruela y se están desarrollando vacunas más seguras para
mantenerlas en una reserva estratégica.
En muchos sentidos, la viruela sería una mala elección como virus
de guerra biológica debido a su infectividad relativamente baja y al largo
período de incubación, durante el cual se podría inmunizar a una
población. Un virus más virulento o antigénicamente diferente podría,
en teoría, ser manipulado genéticamente pero solo con gran dificultad.
2 Propiedades de los virus
2.1 Clasificación
La familia Poxviridae contiene dos subfamilias: Chordopox virinae, con
ocho géneros que infectan una amplia gama de mamíferos y aves; y
los Entomopoxvirinae, con tres géneros que afectan únicamente a los
insectos. La mayoría de estos virus no infectan a los humanos.
Otros son patógenos tanto para animales como para humanos y dos,
la viruela y los moluscos, solo para humanos (Tabla 14.1). Los géneros
se distinguen sobre la base de la morfología, la estructura del genoma,
las características de crecimiento y las reacciones serológicas; existe
una estrecha relación serológica entre los virus dentro de cada género
y una buena protección cruzada entre géneros.
2.2 Morfología
Estos son los virus más grandes de todos; los ortopoxvirus tienen forma
de ladrillo, mientras que orf y molluscum tienden a ser ovoides (fig.
14.1). Miden alrededor de 230 × 270 nm y, cuando se tiñen
adecuadamente, se pueden ver con un microscopio de luz común.
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112 2 Infecciones especiales

Tabla 14.1 Poxvirus que infectan a humanos

Género Virus Anfitrión(es) principal(es) Características clínicas en humanos.

Ortopoxvirus Viruela Hombre Viruela

vaccinia Hombre Lesión de vacunación vesicular

viruela bovina Ganado, gatos, roedores lesiones en las manos

viruela del simio monos, ardillas Se parece a la viruela

parapoxvirus pseudoviruela vacuna Perros de la pradera (EE.UU.), Lesiones nodulares localizadas

ganado ('ganglios ordeñadores')

Orf ovejas, cabras Lesiones vesiculogranulomatosas localizadas

Yatapoxvirus Tanapox monos Lesiones cutáneas vesiculares y

enfermedad febril.

Moluscipoxvirus molusco Hombre Múltiples nódulos pequeños en la piel

(a) (b)

Núcleo
cuerpos laterales
ADN en forma de cinta

(C) (d)

Fig. 14.1 Micrografías electrónicas de poxvirus. (a) Vaccinia; (b) de; c) molusco contagioso; ( d ) modelo de poxvirus que muestra cuerpos
laterales, ADN en forma de cinta y estructura central en forma de pesa. Barra de escala = 100 nm.
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14 Poxvirus 113

Los poxvirus no son ni icosaédricos ni helicoidales: su estructura se

denomina compleja. La membrana externa consta de una red de túbulos
y, a veces, está rodeada por una envoltura. En el interior hay una
estructura central en forma de mancuerna y dos cuerpos laterales que lo
acompañan, llamados así por su ubicación en el virión.

2.3 Genoma
El ácido nucleico es dsDNA que varía en tamaño desde 186 kbp (variola)
hasta 220 kbp (viruela bovina). Este gran genoma codifica más de 100
polipéptidos, incluida una polimerasa de ARN dependiente de ADN y otras
enzimas. Los genes ubicados en el centro se conservan y son esenciales para
la replicación del virus, mientras que los genes cerca de los dos extremos
afectan el rango de huéspedes y la virulencia.

2.4 Replicación
A diferencia de la mayoría de los virus de ADN, los poxvirus se replican
solo en el citoplasma y pueden replicarse en células sin núcleo.

El virión ingresa a la célula ya sea por endocitosis o por un evento de Fig. 14.2 Momia de Ramsés V. Las lesiones de la cara sugieren viruela.
fusión. El núcleo viral ingresa al citoplasma y actúa como un andamiaje para los (Reproducido, con autorización, de Dixon, CW (1962). Smallpox, J&A Churchill.)
eventos de replicación posteriores. Además, el virus transporta muchas enzimas
esenciales, como la transcriptasa viral, factores de transcripción, enzimas de
caperuza y metilación y una poli(A) polimerasa. Por lo tanto, la transcripción del
ADN viral se inicia rápidamente y se activan aproximadamente 100 genes virales
tempranos, particularmente genes que codifican enzimas involucradas en la
replicación del ADN viral.
La transcripción de genes intermedios y tardíos se inicia al mismo tiempo
que la replicación del ADN.

Ciertos productos de genes virales pueden interferir con la respuesta

del huésped a la infección e inhibir la producción de citoquinas,
quimioquinas o complemento o conferir resistencia a IFN al interferir con
las proteínas antivirales inducidas por IFN, las vías de señalización
celular o la apoptosis.
El ensamblaje del virus tiene lugar en áreas particulares del
citoplasma y los virus inmaduros se pueden visualizar con bastante
facilidad. Durante la maduración, los viriones se desplazan hacia el
aparato de Golgi, donde quedan envueltos antes de ser liberados por
gemación o disrupción celular. Algunos viriones están envueltos y estos
pueden tener algunas ventajas, incluida la velocidad de absorción por las células.

3 Aspectos clínicos y patológicos

de la viruela

3.1 Nota histórica

La palabra anglosajona 'pokkes' significa bolsa y se refiere a las lesiones
vesiculares características. El término "viruela pequeña" se introdujo
durante el siglo XVI para distinguirlo de la "gran viruela" o sífilis. El
término latino, variola, significa mancha. Parece probable que la viruela
haya estado con nosotros durante mucho tiempo: la momia del faraón
Ramsés V (1100 a. C.) presenta lesiones muy sugerentes de esta
infección (fig. 14.2) y hay muchos relatos posteriores de sus estragos. Fig. 14.3 Lady Mary Montague. (Cortesía de la Biblioteca del Instituto Wellcome,
De hecho, la viruela era tan amplia Londres.)
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114 2 Infecciones especiales
difundió que a menudo se consideraba la norma en lugar de la
excepción y pocas personas, si sobrevivían, escaparon de sus
cicatrices desfigurantes. En la India se pensaba que era una visita
divina e incluso tenía su propia diosa, Kakurani.
La observación de que la viruela podía prevenirse mediante la
inoculación de material procedente de las lesiones en personas sanas
parece haberse originado en China. Desde allí, Joseph Lister envió un
relato de la práctica (variación) a la Royal Society en 1700 y fue
seguido por otros desde Turquía. La variolación provocaba una
infección comparativamente leve de la que el sujeto se recuperaba y
protegía eficazmente contra la enfermedad natural.
Ahora entra uno de los personajes más interesantes de la historia,
Lady Mary Wortley Montague (Fig. 14.3). Como esposa del embajador
británico, esta joven de gran talento vio cómo se practicaba la
variolación en Turquía y estaba tan convencida de su seguridad y
eficacia que en 1717 hizo inocular a su propio hijo pequeño. Lady Mary
tenía un gran interés en el tema porque ella misma había quedado
marcada por la enfermedad; al regresar a Inglaterra, utilizó todos sus
esfuerzos y sus muchos contactos de alto nivel para que la práctica
fuera generalmente aceptada. Al final, la variolación disfrutó de una
breve boga antes de ser reemplazada por el método más seguro de
vacunación.
Fig. 14.4 Edward Jenner y James Phipps. (Cortesía de la Biblioteca
del Instituto Wellcome, Londres.)
Fig. 14.5 Lesiones de viruela vacuna en el brazo de la lechera Sarah Nelmes.
Edward Jenner utilizó material de estas lesiones para vacunar a James
Phipps. (Cortesía de la Biblioteca del Instituto Wellcome, Londres.)
Es bien conocida la historia del descubrimiento de Edward Jenner
en 1796 de que la inoculación con viruela bovina prevendría la viruela;
pero no se aprecia tanto que otros hayan hecho observaciones
similares, en particular Benjamin Jesty, un agricultor de Dorset, que
inoculó a su propia familia. Sin embargo, Jenner tiene el mérito de
demostrar que, después de la inoculación del joven James Phipps con
viruela bovina (figs. 14.4 y 14.5), la inoculación deliberada con material
de viruela no logró inducir la enfermedad.
Las primeras vacunas se derivaron de la viruela bovina (latín vacca
= vaca) y se propagaron por inoculación de brazo a brazo. Durante el
siglo XX, se utilizaron otras cepas de poxvirus (vaccinia) que podían
crecer en cantidad en la piel de los terneros y otros animales.
Con métodos mejorados para preparar vacunas a granel y para
probar su seguridad y potencia, la vacunación se practicó ampliamente;
sin embargo, las amplias diferencias regionales en la absorción
aseguraron que la enfermedad continuaría ardiendo, estallando a
intervalos en epidemias. En 1966, ante esta situación, la OMS votó
$2,5 millones para una campaña de inmunización diseñada para
erradicar completamente la viruela en la próxima década (Fig. 14.6).
Esta vasta empresa se vuelve a mencionar en el Capítulo 37, pero
necesita un libro para sí misma (ver 'Lectura adicional'). Su éxito puede
juzgarse por el hecho de que el último caso de infección adquirida de
forma natural se registró —en Somalia— en octubre de 1977, sólo 10
meses después de la fecha límite fijada 10 años antes.
3.2 Aspectos clínicos
¡Es muy gratificante poder escribir esta sección en tiempo pasado!
Había dos categorías principales de viruela, causadas por virus
ligeramente diferentes: la variola mayor tenía una mortalidad de
alrededor del 30 por ciento, mientras que la variola menor, o alastrim,
mataba a menos del 1 por ciento de sus víctimas. El período de
incubación solía ser de 10 a 12 días; una enfermedad febril de
comienzo súbito que dura de 3 a 4 días fue seguida por la aparición de
un exantema que progresó de máculas a pápulas, vesículas y pústulas
(fig. 14.7), que luego formaron costras. Los pacientes que sobrevivieron
a menudo quedaron con cicatrices antiestéticas o marcas de viruela.
La distribución de la erupción fue centrífuga, es decir, afectó más a las extremidades que a las
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14 Poxvirus 115

Endémico
1967 1971

Birmingham
Novosibirsk

atlanta,
Georgia

1977 2006

Fig. 14.6 La erradicación mundial de la viruela por la Organización Mundial de la Salud. (Tomado con permiso
de Fenner, F. et al. (1988). Smallpox and its Eradication, Organización Mundial de la Salud, Ginebra.)

tronco, a diferencia de la erupción centrípeta de la varicela. Se

produjeron formas hemorrágicas y fulminantes, que fueron rápidamente
letales. La viruela modificada con pocas lesiones y comparativamente
poco trastorno constitucional se observó a veces en personas que
habían sido vacunadas algunos años antes.

3.3 Epidemiología
La principal fuente de infección de viruela era el tracto respiratorio
superior del paciente en las primeras etapas de la enfermedad, pero
los fómites como la ropa de cama y la ropa también tenían cierta importancia.
La enfermedad prevaleció principalmente en los países del Este, el
subcontinente indio y América Latina, tanto en forma endémica como
epidémica. La propagación de un país a otro se vio facilitada por los
aumentos en el volumen y la velocidad de los viajes internacionales; y,
en ausencia de vacunación universal, las importaciones a Europa y
América del Norte ocurrieron con cierta frecuencia hasta bien entrado
el siglo XX. El último brote en el Reino Unido fue en 1962, debido a la
viruela importada; el último caso, sin embargo, fue una infección
secundaria por viruela adquirida en un laboratorio en la Universidad de
Birmingham en el Reino Unido en 1978.

Fig. 14.7 Viruela. Esta niña de 2 años de Bangladesh fue el último 3.4 Patogenia y patología
caso de viruela que se vio en el subcontinente asiático y el último caso
en el mundo de variola mayor, la forma más grave de la enfermedad. El patrón fue el de una infección aguda generalizada (ver Capítulo 4,
(Fotografía de la Organización Mundial de la Salud). Sección 4.4). Las lesiones fueron causadas por virus directo
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116 2 Infecciones especiales
invasión y las vesículas contenían un gran número de viriones.
Aunque la viruela es principalmente un virus dermotrópico, siempre se vieron
afectados órganos distintos de la piel y, en los casos graves, las complicaciones
incluyeron queratitis, artritis, bronquitis y neumonitis, enteritis y encefalitis. La
infección bacteriana de las vesículas de la piel era frecuente y era un asunto
serio en los días previos a los antibióticos.
3.5 Respuesta inmune
Una respuesta temprana de IgM fue seguida por la aparición de anticuerpos
IgG, que persistió durante muchos años. Un ataque casi siempre confería
inmunidad de por vida, mediada por anticuerpos neutralizantes. Sin embargo,
la recuperación de la infección se efectuó en gran medida mediante respuestas
mediadas por células.
3.6 Diagnóstico de laboratorio
El diagnóstico diferencial que se necesitaba con más frecuencia era entre
viruela y varicela, que en ocasiones podían parecerse clínicamente. La EM,
que distinguió fácil y rápidamente entre los viriones de la viruela y los del
herpes en el líquido de las vesículas, demostró ser muy valiosa a este
respecto y sigue siendo el método principal para diagnosticar todas las
infecciones por poxvirus.
La mayoría de los poxvirus se pueden propagar en la membrana
corioalantoidea del embrión de pollo, en la que forman pústulas circunscritas,
de 2 a 3 mm de diámetro, o en cultivos celulares. El molusco no se ha
cultivado hasta ahora en el laboratorio.
3.7 Mando
Tratamiento específico
Methisazone, una tiosemicarbazona, evitaría o modificaría un ataque si se
administra durante el período de incubación; pero poco después del
descubrimiento de este, el primer compuesto antiviral efectivo, quedó obsoleto
por el éxito de la campaña de vacunación. Ahora se están desarrollando
nuevos antivirales en caso de que el virus reaparezca. Marbo ran, una tio-
semicarbazona, se usó para tratar algunas de las últimas infecciones de
viruela hace tres décadas; un fármaco más moderno, el cidofovir (HMPPC),
muestra efectos antivirales en modelos animales.
Inmunización
La profilaxis dependía de la vacunación, que no solo inducía inmunidad a la
exposición posterior, sino que también protegía si se administraba lo
suficientemente temprano durante el período de incubación de 12 días. La
política variaba según el tiempo, el lugar y las circunstancias. En algunos
países, incluido el Reino Unido hasta 1948, la vacunación de los bebés era,
al menos nominalmente, obligatoria. Las epidemias fueron contenidas por la
vacunación masiva hasta las últimas etapas del programa mundial de
En vista de la capacidad de los poxvirus para sobrevivir durante largos
erradicación, cuando este enfoque fue reemplazado por la vacunación selectiva de los contactos.
períodos en estado seco, se ha sugerido que el virus de la viruela infeccioso
Vacuna vaccinia y viruela
Mencionamos en la 'Nota histórica' (p. 113) que se desarrollaron cepas de
poxvirus distintas de la viruela bovina para hacer
vacunas contra la viruela. Los orígenes de muchas de estas cepas, que se
conocieron como vaccinia, son oscuros; pero el análisis de sus genomas
sugiere que están estrechamente relacionados y forman una especie distinta
dentro del género Orthopoxvirus. El virus se propagó en grandes cantidades
en la piel de terneros, ovejas o, en Oriente, búfalos de agua. El material bruto
se trató para reducir el contenido de bacterias de la piel y se mantuvo en una
solución de glicerol a temperaturas bajo cero hasta su uso. Sin embargo, tales
vacunas eran inestables a temperatura ambiente, particularmente en los
trópicos; y el éxito de la campaña de erradicación de la Organización Mundial
de la Salud dependió en gran medida de la vacuna liofilizada termoestable
desarrollada en el Instituto Lister de Medicina Preventiva, Elstree.
La inoculación de una pequeña cantidad de vaccinia en las capas
superficiales de la piel dio como resultado una lesión vesicular que se
desarrolló bien 7 a 9 días después y provocó rápidamente inmunidad cruzada
contra la viruela; por tanto, la vacunación era eficaz si se realizaba durante la
primera parte del período de incubación de 12 días de la viruela.
Se está desarrollando una nueva vacuna llamada 'Ankara más
atenuada' (MVA) y debería ser más segura de usar que las cepas de linfa
animal anteriores. El virus ha sido pasado 500 veces en fibroblastos de
embrión de pollo durante los cuales ha adquirido múltiples mutaciones y ha
perdido la capacidad de replicarse eficientemente en células humanas.
Se someterá a un único ciclo de replicación una vez inoculado en un paciente
y producirá suficiente virus para permitir que se desarrolle una respuesta
inmunitaria protectora.
Supervivencia del virus variólico
Luego de trágicos episodios de infección adquirida en laboratorio, se acordó
internacionalmente que las muestras del virus deberían mantenerse solo en
dos laboratorios de máxima seguridad, uno en Atlanta, EE. UU. y el otro en
Novosibirsk, Rusia; además, se mantienen grandes existencias de vacunas
para su uso en el improbable caso de reaparición de la enfermedad. Aun así,
en vista de las depredaciones de la viruela, los esfuerzos hercúleos necesarios
para erradicarla del planeta y su posible uso en la guerra biológica, la
Asamblea Mundial de la Salud recomendó en 1996 que todas las existencias
restantes del virus variólico se destruyeran en junio de 1999. Al momento de
redactar este informe (abril de 2006), esta decisión aún no se ha implementado.
La destrucción completa de este virus es controvertida, ya que, por peligrosa
que sea, cada especie viva contiene un fondo único de información biológica
y la destrucción de cualquiera de ellas representa una pérdida irremplazable
para las generaciones futuras. En este caso, sin embargo, se conocen las
secuencias de nucleótidos completas de varios virus de la viruela, y el ADN
viral se puede clonar en plásmidos bacterianos de tal manera que no se
puede expresar, pero aun así incorpora la información genética como un
registro permanente de uno de ellos. las grandes plagas virales de la
humanidad.
aún podría existir en cadáveres preservados; esto parece poco probable, pero
es interesante que en 1986, los trabajadores italianos afirmaron tener
evidencia serológica y microscópica electrónica del virus en una momia
napolitana que data del siglo XVI d.C.
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14 Poxvirus 117

4 Otras infecciones por poxvirus las lesiones son característicamente indoloras y se resuelven en un período de semanas
sin tratamiento específico.

Como hemos visto, los poxvirus están muy extendidos en la naturaleza. Aquí, describiremos
brevemente solo aquellos que infectan a los humanos. 4.4 Tanapox

Este virus toma su nombre del río Tana en Kenia, donde se diagnosticó por primera vez.
4.1 Viruela bovina Prevalece en monos en Kenia y Zaire pero, a diferencia de la viruela del mono, parece

Como la mayoría de los agentes de esta familia, la viruela bovina es, como su nombre lo propagarse por picaduras de insectos. Suele haber una sola lesión vesicular pero su

indica, una zoonosis (tabla 14.1); la infección de humanos es rara pero puede verse en aparición está precedida de fiebre y malestar general bastante intenso. La recuperación

prácticas rurales. Aunque la evidencia reciente apunta a gatos y roedores en lugar de transcurre sin incidentes.

bovinos como el principal reservorio de infección, la mayoría de los casos en humanos

parecen ser adquiridos de vacas con llagas en los pezones. Las lesiones generalmente se
presentan en las manos o la cara y se asemejan a infecciones graves por vaccinia. 4.5 Molusco contagioso

El tratamiento con inmunoglobulina antivacuna puede ser Molluscum es el único miembro del género Molluscipoxvirus; su estudio no se ve

útil si se administra temprano. favorecido por nuestra incapacidad para cultivarlo en el laboratorio.
El molusco contagioso afecta solo a los humanos; es una afección de la piel
comparativamente común, caracterizada por múltiples lesiones nodulares pequeñas (1
4.2 Viruela del mono
a 10 mm) , principalmente en el tronco (fig. 14.8).

Esta zoonosis por ortopoxvirus ocurre en África occidental y central; es preocupante Se vuelven umbilicados y contienen material caseoso en el que se pueden demostrar

porque causa una enfermedad en humanos muy similar a la viruela, con una tasa de fácilmente los "cuerpos de molusco" . Estas son estructuras ovoides bastante grandes

mortalidad significativa. Se cree que la importación a los EE. UU. de mascotas exóticas (30 µm de largo) que contienen muchos

de África, como las ratas gigantes de Gambia, es responsable de la transmisión posterior

del virus a otros animales domésticos de los EE. UU., incluidos los perros de las praderas.
En 2003 hubo un brote de viruela del simio en varios de los estados del noreste de los
Estados Unidos. Hasta julio de ese año, se informaron 71 casos a los CDC: algunos fueron
graves pero, afortunadamente, no hubo muertes. Las principales características clínicas
fueron exantema, fiebre, síntomas respiratorios y linfadenopatía. Los perritos de las
praderas fueron una fuente importante de infección, pero en otros lugares, las ardillas

parecen ser el principal reservorio, y la infección ocurre principalmente en niños que

pueden contraerla jugando con animales cautivos. La transmisión de persona a persona
es más frecuente de lo que se pensaba en un principio, pero el control mediante la
vacunación no es difícil.

La viruela del mono es la única infección por poxvirus que posiblemente requiera
prevención mediante la vacunación, que, como se mencionó anteriormente, se logra
mediante la inoculación del virus vaccinia en la piel. Fig. 14.8 Molusco contagioso. (Cortesía del Departamento de Dermatología,
Este procedimiento es normalmente muy seguro; sin embargo, recientemente, la The Royal London Hospital, Londres).
vacunación de un número relativamente grande de personas como precaución contra
ataques terroristas reveló un riesgo previamente desconocido de miopatía cardíaca en
una pequeña minoría de pacientes.
¿Podría la viruela del simio mutar a viruela? La pregunta se planteó tan pronto como
se reconocieron las infecciones en humanos; pero, afortunadamente, los poxvirus, como
otros con genomas de ADN, son genéticamente muy estables, de modo que esta terrible
posibilidad puede, uno espera, ser ignorada.

4.3 Parapoxvirus

La seudoviruela bovina infecta a varias especies de ganado vacuno, mientras que la orf
se encuentra en ovejas y cabras en las que provoca dermatitis pustulosa contagiosa; Los
virus son muy similares. En humanos, las lesiones ocurren en las manos y la cara después
del contacto con animales de granja infectados; las lesiones de la pseudoviruela bovina
Fig. 14.9 Sección de una lesión de molusco contagioso de la piel.
son nodulares ('ganglios ordeñadores'), mientras que las de orf son granulomatosas. Los pequeños cuerpos de molusco ovoides (flechas) son paquetes de
parapoxvirus partículas de virus.
 HV3E_14(111-118) 5/5/06 5:44 p. m. Página 118
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118 2 Infecciones especiales
viriones (fig. 14.9). El diagnóstico suele ser obvio por el aspecto clínico, pero en
caso de duda, una prueba sencilla es identificar los cuerpos de molusco en
material exprimido teñido con Giemsa o yodo de Lugol. Los propios viriones se
pueden encontrar fácilmente mediante EM.
La transmisión es por contaminación de abrasiones de la piel por contacto;
la infección puede adquirirse sexualmente. Una lesión de molusco en el margen
del párpado a menudo produce conjuntivitis y queratitis graves, que se
resuelven cuando se trata el nódulo.
La desaparición de las lesiones suele ser espontánea, pero se puede ayudar
con crioterapia, curetaje o tratamiento con agentes cáusticos como el ácido
salicílico o el fenol.
4.6 Ectromelia
La ectromelia, o viruela del ratón, no infecta a los humanos, pero se menciona
aquí por dos razones. Primero, proporcionó el modelo para la investigación del
Dr. Frank Fenner sobre la patogénesis de las infecciones virales agudas en
humanos (Capítulo 4); y segundo, puede volverse endémico—y muy difícil de
erradicar—en lotes de ratones de laboratorio.
5Recordatorios
• Los Poxviridae son virus comparativamente grandes, con forma de
ladrillo u ovoides con una estructura compleja . Su genoma es dsDNA,
que varía en tamaño desde 186 kbp (variola) hasta 230 kbp (viruela
bovina). Se replican sólo en el citoplasma y transportan a la célula
transcriptasas, enzimas de capping y metilación y poli(A) polimerasa.
• 100 genes virales tempranos codifican enzimas involucradas en el ADN
replicación. Los genes intermedios y tardíos se transcriben al comienzo
de la replicación del ADN y codifican proteínas estructurales y proteínas
que pueden interferir con la respuesta del huésped a la infección.
• La mayoría de los poxvirus causan zoonosis, pero algunos son patógenos
para los humanos. De éstas, la viruela fue la más importante hasta que
fue erradicada en 1977 por la campaña de vacunación de la OMS. Era
una infección generalizada aguda: la mortalidad de la variola mayor era
de alrededor del 30% y la de una forma más leve, variola menor o
alastrim, menos del 1%.
• La viruela del mono es una infección similar y ocurre en África
Occidental; ocasionalmente se transmite a los humanos, pero la
propagación de persona a persona es rara y hubo un brote reciente
en los EE. UU. relacionado con tiendas de mascotas que importaban
mamíferos de África y perros de las praderas.
• La viruela bovina, la pseudoviruela bovina y la orf afectan a los animales
de granja y ocasionalmente causan lesiones locales, que se resuelven
espontáneamente, en los dedos y la cara de las personas que entran en
contacto con ellos. La viruela bovina se puede tratar con suero antivacuna.
• El molusco contagioso causa múltiples lesiones nodulares pequeñas
que contienen paquetes de viriones conocidos como cuerpos de molusco.
Una lesión en el margen del párpado puede causar conjuntivitis y
queratitis. Las lesiones pueden eventualmente desaparecer
espontáneamente, pero pueden tratarse con crioterapia, curetaje o
productos químicos cáusticos.
• La EM es la técnica más importante para diagnosticar todas las
infecciones por poxvirus y se han vuelto a establecer unidades
capaces de diagnosticar rápidamente la viruela para contrarrestar el
bioterrorismo o la aparición natural de la viruela del mono.
• Se está preparando en cultivo celular una nueva generación de vacunas
más seguras y más atenuadas, como la 'Ankara más atenuada', que
puede almacenarse.
• La viruela sería una mala elección como arma biológica, pero el
almacenamiento de la vacuna por si acaso es una estrategia sensata de
salud pública.
 HV3E_15(119-126) 5/5/06 5:45 p. m. Página 119
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1 Introducción 119
2 Propiedades de los virus 119
2.1 Clasificación 119
2.2 Morfología 119 2.3
Genomas 119
2.4 Replicación 120
3 Aspectos clínicos y patológicos de
las infecciones por papilomavirus
121 3.1 Características clínicas 121
3.2 Epidemiología 123 3.3 Patogénesis
y patología 123 3.4 Respuesta inmunitaria
124 3.5 Diagnóstico de laboratorio 124
3.6 Control 124
4 Aspectos clínicos y patológicos de
las infecciones por poliomavirus 124
4.1 Características clínicas 125 4.2
Epidemiología 125 4.3 Patogénesis y
patología 125 4.4 Respuesta inmunitaria
125 4.5 Diagnóstico de laboratorio 125
4.6 Control 126
5 Recordatorios 126
Capítulo 15
Papovavirus
1. Introducción
En la última edición de este libro, la familia Papovaviridae se dividió en
dos géneros, Papillomavirus y Polyomavirus, este último contiene
agentes vacuolizantes celulares que no están asociados con ninguna
enfermedad. Ahora hay dos familias, Papillomaviridae y Polyomaviridae,
cada una de las cuales contiene un solo género, Papillo mavirus y
Polyomavirus respectivamente. Estos cambios son de interés
académico solo en lo que respecta a nuestros lectores.
El nombre de esta familia es un ejemplo más de las siglas tan
queridas por los virólogos; aunque Papova suena como una bailarina
rusa, las sílabas que lo componen ayudan a recordar las características
de los virus en cuestión.
pa = virus del papiloma
po = poliomavirus
va = agentes vacuolizantes.
Los componentes -oma de estos nombres alertan inmediatamente de
que estos agentes tienen algo que ver con la neoplasia (del griego
oma = tumor) y, de hecho, los virus del papiloma ahora han desplazado
al herpes simple como centro de atención en relación con los cánceres
de los genitales. tracto.
2 Propiedades de los virus
2.1 Clasificación
La Familia Papovaviridae consta de dos géneros, Papillo mavirus y
Polyomavirus; los agentes vacuolizantes pertenecen al último género,
pero se distinguen de los otros miembros por su falta de asociación
con ninguna enfermedad conocida.
2.2 Morfología
Los viriones son icosaédricos y no tienen envoltura. Los papilomavirus
tienen un diámetro de unos 55 nm (fig. 15.1) y los poliomavirus son un
poco más pequeños, de unos 45 nm.
2.3 Genomas
Los genomas de poliomavirus son dsDNA superenrollados circulares y
codifican un número comparativamente pequeño de polipéptidos, algunos de
los cuales son, sin embargo, importantes en la transformación de células normales en
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HV3E_15(119-126) 5/5/06 5:45 p. m. Página 120

120 2 Infecciones especiales

y silenciadores, y estos pueden actuar como elementos que actúan en cis

uniéndose a proteínas celulares y virales que transregulan la función del genoma
viral. La transcripción de genes virales da como resultado muchos ARNm debido
a múltiples patrones de corte y empalme. Algunos ARNm se traducen como
proteínas de fusión, mientras que otros son policistrónicos. Para dar un ejemplo,
las proteínas tempranas E1 (helicasa) y E2 (modular de transcripción) están
involucradas en la replicación del ADN viral, mientras que E2 también puede
reprimir la actividad de los promotores al unirse estrechamente a ellos. E5 es una
proteína pequeña que participa en eventos oncogénicos, quizás al interactuar con
los receptores del factor de crecimiento celular. El código ORF tardío (L1 y L2) para
las proteínas de la cápside. L1 es la proteína principal de la cápside y L2 una
proteína secundaria de la cápside involucrada en la unión y encapsidación del ADN.
Debido a los múltiples patrones de empalme, hay muchas más proteínas que
ORF.

2.4 Replicación
Fig. 15.1 Microscopio electrónico de papilomavirus.
Barra de escala = 50 nm.
el estado maligno. Los poliomavirus en particular tienen regiones
reguladoras compactas y varios genes superpuestos para compensar el
tamaño pequeño del genoma (ver Fig. 2.7(c)).
El genoma del virus del papiloma tiene una longitud de 8 kpb con 8 ORF en una
hebra (fig. 15.2). Los primeros ORF codifican proteínas estructurales virales.
Una región central larga (1 kb de longitud) llamada región reguladora aguas
arriba se encuentra entre los ORF tempranos y tardíos que podrían determinar la
especificidad tisular del virus del papiloma humano (VPH). Hay varios motivos
reguladores de la transcripción interna, incluidos los potenciadores
La infección por el virus del papiloma se inicia en la división de células epidérmicas
o células de la capa basal de la piel. Los virus son muy específicos del huésped
y del tejido y la expresión génica está relacionada con el estado diferencial de la
célula epitelial.
El poliomavirus se une a glicoproteínas que contienen siálico y entra en una
célula por endocitosis y fusión intracelular, liberando viriones a las regiones
perinucleares de la célula. El decapado viral ocurre en el núcleo. Hay esencialmente
dos etapas de replicación viral.
En primer lugar, los ARNm de las primeras proteínas virales se transcriben a partir
de una hebra de ADN en sentido contrario a las agujas del reloj. Los ARNm de las
proteínas virales tardías se transcriben desde la otra hebra en el sentido de las
agujas del reloj. Las primeras proteínas tempranas son los antígenos T grandes y
pequeños, que se unen a tres sitios en el genoma viral, por ejemplo, uniéndose a

LCR
E6 E7

L1

E1

E4

E2

L2

E5

Fig. 15.2 Genoma del papilomavirus y proteínas tardías codificadas. Las proteínas tardías marcadas son L1, L2 (proteínas de la
cápside), las proteínas tempranas son E6, E7 (proteínas oncogénicas), E4, E5 y E1, E2 (proteínas de replicación del ADN). LCR es la región
de control larga.
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15 Papovavirus 121

a un sitio detiene la unión de la ARN polimerasa y detiene la transcripción
temprana. El empalme diferencial ocurre para las transcripciones tardías de las
proteínas VP1, VP2 y VP3. Finalmente, el antígeno T grande inicia la replicación del
ADN viral. La replicación comienza con el desplazamiento de las histonas del ADN
viral. El ADN superenrollado se desenrolla. La replicación del ADN del VPH se
mueve bidireccionalmente. Los nuevos virus comienzan a ensamblarse en el núcleo
y son liberados por lisis de la célula. Las 20 a 100 copias del genoma viral se
detectan por célula.
branas, donde dan lugar a lesiones verrugosas. Estos suelen ser
benignos, pero algunos pueden volverse malignos; existen asociaciones
distintas, pero no invariables, entre el tipo de VPH, el sitio anatómico
involucrado y el potencial para causar lesiones malignas. La tabla 15.1
da ejemplos de lesiones causadas por papilomavirus y los tipos de virus
más comúnmente asociados con ellos; esta lista no es exhaustiva y
puede variar un poco según el autor.

Los tipos oncogénicos 16 y 18 tienen dos oncogenes (E6 y E7) que codifican
proteínas virales; estos interactúan con productos de genes celulares que Lesiones predominantemente benignas
normalmente tienen actividad supresora de tumores.
Verrugas cutáneas

El virus se transmite desde la piel infectada, ya sea por contacto directo

3 Aspectos clínicos y patológicos de
las infecciones por papilomavirus
3.1 Características clínicas
Los virus del papiloma o sus antígenos se han detectado en una amplia
gama de mamíferos y en algunas aves. Dado que, por la razón que
acabamos de explicar, no pueden aislarse ni distinguirse mediante
pruebas serológicas, se clasifican en función de su grado de
homología con el ADN, es decir, de la correspondencia entre sus
secuencias de nucleótidos: debe haber menos del 50 % de homología
con cualquier otro tipo para que un virus del papiloma sea aceptado
como un nuevo genotipo. Causan enfermedad sólo en piel y mucosas.
oa través de fómites, y entra en su nuevo huésped a través de
abrasiones. Las piscinas y los vestuarios son fuentes fértiles de
infección, y las verrugas cutáneas son más propensas a afectar a los más jóvenes.
grupos de edad.
La verruga común (verruga vulgaris, fig. 15.3) tiene una superficie
característicamente rugosa; las excrecencias suelen tener unos pocos
milímetros de diámetro y pueden aparecer en cantidades bastante
grandes en cualquier parte de la piel, pero especialmente en las manos,
las rodillas y los pies. Suelen no causar inconvenientes, aparte del
aspecto cosmético, pero las verrugas plantares en las plantas de los
pies son presionadas hacia adentro por el peso del cuerpo; pueden ser
dolorosos y requerir un tratamiento más urgente que los de otros sitios.
Las verrugas planas (verrucae planae), como su nombre lo indica, son más planas y

Tabla 15.1 Lesiones causadas por virus del papiloma humano (VPH)

Tipo de lesión Sitio tipos de VPH*

Lesiones predominantemente benignas

verrugas comunes Piel, varios sitios 2,4

Verrugas plantares y palmares manos, pies 1,2,4

verrugas de carnicero Las manos 7

verrugas planas Piel, varios sitios 3

Verrugas genitales (condilomas acuminados) Cuello uterino, varios sitios 6,11

Papiloma laríngeo juvenil Laringe 6,11

Lesiones malignas o potencialmente malignas

verrugas planas Piel 10

papulosis bowenoide vulva, pene dieciséis

Intraepiteliales premalignos y malignos cuello uterino, pene Muchos tipos, incluidos 6, 11, 16, 18, 31, 39–45, 51–56

neoplasia

Carcinoma cuello uterino, pene 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82

Papiloma/carcinoma Laringe dieciséis

Epidermodisplasia verruciforme Piel, varios sitios Muchos tipos, incluidos 5, 8, 9, 10, 12, 14, 15, 17, 19–29

* Los tipos de VPH particularmente propensos a causar tumores malignos están impresos en negrita.
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122 2 Infecciones especiales
Fig. 15.3 Verrugas plantares.
más suave que las verrugas comunes; también afectan predominantemente
a los niños. Las 'verrugas de los carniceros', causadas por el VPH-7, son un
riesgo laboral. Por qué solo este tipo afecta a los carniceros, y solo a los
carniceros, es un misterio; ciertamente no hay relación entre él y ninguno de
los virus del papiloma bovino.
Verrugas genitales
Es en este punto, a medida que avanzamos en la tabla 15.1, que llegamos
a la interfaz un tanto borrosa entre las lesiones benignas y malignas
causadas por los virus del papiloma.
Como era de esperar, las verrugas genitales se adquieren por contacto
sexual: de hecho, son una de las enfermedades de transmisión sexual más
comunes y, a menudo, se presentan en asociación con otras, por ejemplo,
gonorrea o infección por clamidia. De ello se deduce que su mayor incidencia
es la adolescencia tardía y la edad adulta temprana. En 1996, las infecciones
por papilomavirus eran las enfermedades virales de transmisión sexual más
comúnmente diagnosticadas en el Reino Unido; Se registraron cerca de 54
000 primeros ataques, el doble del número de primeros ataques de herpes
simplex genital. En los EE. UU. se considera que 20 millones de personas
están infectadas y la prevalencia en la población es de alrededor del 1%,
pero podría ser 10 veces mayor en grupos más sexualmente activos.
Las verrugas cutáneas ordinarias a veces se producen en el pene, pero
las lesiones más frecuentes, tanto en hombres como en mujeres, son los
condilomas acuminados (condyloma acuminatum, si, como rara vez
sucede, solo hay uno de ellos). Este nombre grecolatino significa 'bulto
puntiagudo', pero suena mejor. Son carnosas, húmedas y vasculares y
pueden crecer mucho más que las verrugas comunes de la piel. A diferencia
de estos últimos, pueden ser puntiagudos o filiformes.
Los condilomas acuminados se pueden ver en los siguientes sitios.
1. En hombres:
• En el pene, afectando el área alrededor del glande y el prepucio
más que el cuerpo (Fig. 15.4). • Dentro del meato uretral y la
propia uretra .
• Alrededor del ano y dentro del recto, particularmente en
homosexuales; en quienes practican coito anal receptivo, este
sitio se ve afectado con mayor frecuencia que el pene.
Fig. 15.4 Verrugas del pene (condylomata acuminatea).
Es inusual que los condilomas acuminados se vuelvan malignos, pero
ocasionalmente progresan a carcinoma de células escamosas. Esto es
particularmente cierto en el caso del condiloma gigante comparativamente
raro, asociado con HPV6 o HPV11, que forma enormes masas de tejido en
el pene o en el área anoperineal. La incidencia de verrugas genitales anales
está aumentando en los Estados Unidos.
2. En mujeres:
• En la vulva.
• Ocasionalmente, en la vagina. •
En el cuello uterino. Aquí, la lesión típica es la plana,
tipo intraepitelial, en lugar de la variedad carnosa que se ve en
los genitales externos. Es difícil distinguir clínicamente entre esta
lesión, causada por un virus del papiloma, y otras formas de
displasia cervical.
• Alrededor del ano y en el perineo.
3. En niños se han observado estas lesiones en la cara externa
genitales de bebés y niños, tanto masculinos como femeninos.
Aunque pueden ser indicadores de abuso sexual, es peligroso
llegar a esta conclusión, ya que la infección puede transmitirse de la
madre durante el parto, o incluso por contacto cercano pero inocente
dentro de la familia.
Lesiones malignas o potencialmente malignas
Papulosis bowenoide
Este síndrome se manifiesta como múltiples pápulas en el pene o la vulva;
suele verse en personas jóvenes y, aunque suele ser benigno, puede
volverse maligno. Toma su nombre de la enfermedad de Bowen, que se
presenta en personas mayores, no está asociada al VPH, pero con la que
existen similitudes histológicas.
Displasia intraepitelial premaligna Las
irregularidades en el patrón histológico del epitelio ('atipia') pueden ocurrir
en el pene, la vulva (neoplasia intraepitelial vulvar, VIN), la vagina (VAIN) o
el cuello uterino (CIN). Se estadifican según el grado de displasia y la forma
más severa (CIN 3 en el caso de lesiones cervicales), que involucra todas
las capas del epitelio estratificado, tiene una alta probabilidad de progresión
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15 Papovavirus 123

al carcinoma metastásico. Ahora se sabe que muchas de estas lesiones

están asociadas con virus del papiloma. Los tipos de VPH 16 y 18 en
particular están fuertemente implicados en la causalidad del carcinoma tanto
del cuello uterino como del pene.

Infecciones laríngeas con el virus del papiloma humano

Probablemente no sea casualidad que los tipos de VPH que causan verrugas
en la laringe juvenil sean los mismos que los asociados con las verrugas
genitales, a saber, VPH 6 y 11; bien pueden transmitirse durante el parto y
establecer una infección persistente. Aunque tienden a recidivar después del
tratamiento, estos papilomas no se malignizan en los niños; sin embargo,
esto no es cierto para la variedad adulta , asociada con HPV16, que puede
desarrollar cambios carcinomatosos.

Epidermodisplasia verruciforme Esta es
una rara enfermedad autosómica recesiva asociada con defectos en la
función y el número de células T, pero no con otras variedades de
inmunodeficiencia. Las múltiples lesiones planas pueden persistir durante
años; están asociados con una amplia gama de tipos de VPH y pueden
volverse malignos, especialmente en áreas de la piel expuestas a la luz solar.
Pacientes inmunosuprimidos Los
receptores de aloinjertos que reciben tratamiento inmunosupresor pueden
desarrollar carcinomas de células escamosas de la piel; HPV5 se ha
demostrado en las lesiones de al menos uno de estos pacientes.
3.2 Epidemiología
Como cabría esperar de la tendencia de las verrugas genitales a volverse
malignas, la mayoría de los estudios epidemiológicos se han centrado en
ellas más que en las lesiones comparativamente triviales observadas en
otros lugares. Las últimas décadas han visto un aumento sustancial en el
número de infecciones genitales por VPH y un aumento correspondiente en
la prevalencia de carcinomas de cuello uterino y pene.
Se cree que al menos el 90 por ciento de los cánceres de cuello uterino se
deben a infecciones por el virus del papiloma. El cáncer de cuello uterino es
el segundo cáncer más común en las mujeres en todo el mundo y el VPH se
considera una de las principales causas. Se han identificado y clasificado
más de 80 tipos como de riesgo alto, medio o bajo.
Las infecciones benignas del virus del papiloma de la piel, como las
verrugas de los carniceros y las verrugas plantares, se adquieren a través de
roturas en la superficie de la piel. Las piscinas son una fértil fuente de
infección para estos últimos.
Fig. 15.5 Sección de verruga cutánea. Tinción de floxina-tartrazina. La
epidermis es hiperplásica. Las células epidérmicas, particularmente las que se
encuentran a la izquierda del cuerpo de la verruga, contienen muchas inclusiones
teñidas de oscuro.
porque empujó a los virólogos a explotar la tecnología del ADN para encontrar
formas novedosas de detectarlos y clasificarlos; y esta concentración en las
características y el funcionamiento del genoma nos ha enseñado mucho
sobre los mecanismos de la oncogénesis.
Un rasgo característico de las verrugas cutáneas benignas es la
hiperqueratosis, es decir, una proliferación masiva de las capas
queratinizadas de la dermis (fig. 15.5). Particularmente en las verrugas
plantares, hay extensiones profundas de la epidermis hipertrófica. Células
grandes, pálidas y vacuoladas están presentes en la capa granular; estos
son más pronunciados en las verrugas planas que en la verruga vulgar. Hay
muchas inclusiones citoplasmáticas eosinofílicas que no son de origen viral,
pero que consisten en gránulos de queratohialina anormalmente grandes.
Hay, sin embargo, inclusiones basófilas en los núcleos de las células
epidérmicas en las que se pueden ver viriones de papilomavirus típicos
mediante ME. El VPH estimula la proliferación celular en el estrato espinoso
mediante la expresión temprana de las funciones de inmortalidad de las
proteínas E6 y E7. Expresión génica tardía de L1 y

3.3 Patogenia y patología

Los virus del papiloma son una especie de curiosidad porque solo pueden
multiplicarse en el epitelio escamoso estratificado proliferante, que no se
puede cultivar como cultivos celulares convencionales; el punto de ataque es
a menudo donde un tipo de célula cambia a otro, por ejemplo, la unión del
epitelio cilíndrico del canal cervical con el epitelio escamoso estratificado del
cuello uterino externo. Por lo tanto, el estudio de estos agentes por los
Fig. 15.6 Koilocito en raspado cervical. El doble núcleo, que es característico, está
métodos usuales se ha dificultado considerablemente; pero esta dificultad rodeado por un área de citoplasma sin teñir.
tiene un plus, (Cortesía del Dr. David Oriel.)
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124 2 Infecciones especiales
Las proteínas L2 se encuentran en el estrato córneo superior, donde se
ensamblan y liberan los viriones.
La histología de los condilomas acuminados es bastante similar,
excepto que la hiperqueratosis no es una característica significativa. La
presencia de células vacuoladas en los raspados cervicales (fig. 15.6)
es útil para el diagnóstico; se les conoce como coilocitos ('células
vacías') debido a su apariencia en preparaciones teñidas, pero el término
es inapropiado ya que las vacuolas aparentemente vacías contienen
una enorme cantidad de viriones.
En este punto, la histopatología de las lesiones del virus del papiloma
se fusiona con la de los cambios precancerosos y cancerosos, lo que
está más allá del alcance de este libro.
3.4 Respuesta inmune
La falla en el cultivo de virus del papiloma ha obstaculizado en gran
medida nuestra capacidad para desentrañar las reacciones inmunes a
la infección. Es una lástima, porque lo poco que sabemos plantea
sugerencias tentadoras de que la inmunología de las infecciones por
virus del papiloma puede tener algunas características únicas. ¿Por qué,
por ejemplo, las verrugas cutáneas pueden persistir durante años y
luego desaparecer repentinamente sin razón aparente? ¿Cuál es la
relación entre la respuesta inmune y la oncogénesis? ¿Cuáles son las
funciones respectivas de la CMI y del anticuerpo? Sabemos por estudios
de inmunofluorescencia que pueden aparecer anticuerpos tanto IgM
como IgG, particularmente en aquellos con verrugas en regresión; pero
no todos los que tienen anticuerpos tienen verrugas y no todos los
individuos con verrugas tienen anticuerpos. Por otro lado, la CMI puede
ser igual o más importante, ya que las lesiones en regresión contienen
muchos macrófagos y linfocitos, tanto de la subclase de supresores de
T (CD8+) como de T-helper (CD4+). La evidencia circunstancial de la
importancia de las respuestas inmunitarias la proporcionan los pacientes
con epidermodisplasia verruciforme, que tienen un defecto innato de la
inmunidad, y la alta prevalencia de verrugas en pacientes inmunodeprimidos. 4 Aspectos clínicos y patológicos de
Existe una asociación entre el tipo de histocompatibilidad (HLA) y el
desarrollo de carcinoma cervical. Los mecanismos por los cuales el
papiloma y otros virus dan lugar a tumores malignos se tratan en el
Capítulo 6.
3.5 Diagnóstico de laboratorio
La presencia de lesiones verrugosas suele ser tan obvia para el ojo, con
la ayuda de una lupa, un colposcopio o un uretroscopio cuando es
necesario, que los métodos de laboratorio son en gran parte redundantes
excepto para determinar, si es posible, si una lesión determinada es
benigna o maligna. En la colposcopia, las lesiones en la vagina (o el
recto) se hacen más visibles pintando el área con ácido acético al 5 por
ciento. Las apariencias histológicas son características y la tinción de
Papanicolaou de los frotis puede revelar rasgos característicos, en
particular la presencia de coilocitos. La presencia de VPH, pero no su
tipo, puede verificarse mediante un antisuero contra partículas alteradas
del virus del papiloma bovino.
Para tipificar los VPH dentro de las lesiones, se debe recurrir a técnicas
de hibridación de ADN, por ejemplo, Southern blot, PCR e hibridación in
situ.
3.6 Mando
Tratamiento
Las verrugas cutáneas pueden necesitar tratamiento por razones
cosméticas o, en el caso de las verrugas plantares, por el dolor y la
incapacidad para caminar. Pueden eliminarse por tratamiento con
podofilina, extraída de las raíces de la mandrágora americana, o por
congelación con nitrógeno líquido. Es una observación curiosa pero
bastante bien autenticada que las verrugas cutáneas comunes a veces pueden ser
hecho desaparecer por sugestión. Hay una variedad de métodos para
tratar las lesiones cervicales, que incluyen congelación, electrodiatermia
y biopsia de cono. Las verrugas laríngeas recurrentes pueden extirparse
quirúrgicamente, pero nunca deben tratarse con irradiación, ya que esto
induce un cambio maligno. La inyección de IFN directamente en las
lesiones ha tenido un éxito limitado, pero no en todos los pacientes así
tratados.
Inmunización
El ensayo clínico controlado de una vacuna dirigida contra los VPH 16 y
18 ha arrojado resultados prometedores y es posible que dicha vacuna
contribuya de manera útil al control de
estos serotipos cancerígenos.
Otras medidas
Las verrugas, especialmente en los pies, se adquieren fácilmente en
piscinas y vestuarios, donde se deben mantener las medidas higiénicas
adecuadas. Las medidas para prevenir las verrugas genitales son
similares a las de otras enfermedades de transmisión sexual.
facilita
las infecciones por poliomavirus
Polioma significa lo que parece: 'muchos tumores'. En 1951, Ludwik
Gross, en los EE. UU., inyectó tejidos de ratones que padecían una
leucemia natural en ratones recién nacidos; inesperadamente, no
desarrollaron leucemia sino tumores malignos de las glándulas salivales
(ver Capítulo 6). Después de varios pases en el laboratorio, el agente
pudo causar varios tipos de tumores, lo que explica su nombre. Esta
propiedad se notaba mucho cuando se inyectaba en otras especies de
animales. Los poliomavirus infectan naturalmente a varios animales y
aves; cuando la diseminación es vertical, es decir, de madre a hijo, la
infección dura toda la vida, pero sin formación de tumor. (La leucemia
que afectó a los ratones de los que se aisló por primera vez el
poliomavirus resultó ser debida a una infección concurrente con un
agente diferente, un retrovirus).
Aquí, entonces, tenemos otros papovavirus con potencial oncogénico;
pero en términos de su capacidad para causar enfermedades en
humanos, no se parecen en nada al VPH. Otra diferencia importante es
su capacidad para crecer e inducir CPE en células cultivadas, en
particular las de embriones de ratón.
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4.1 Características clínicas
Sólo dos poliomavirus causan una enfermedad importante en los seres humanos, y
en raras ocasiones, aunque los anticuerpos contra ellos están presentes en una gran
proporción de los sueros.
Virus JC y leucoencefalopatía multifocal progresiva
Descrito por primera vez en 1958, este síndrome se caracteriza por hemi paresia,
trastornos del habla y la visión, demencia y una progresión implacable hacia la muerte
en unos pocos meses. Cabe señalar que la leucoencefalopatía multifocal progresiva
(LMP), que es bastante rara, a menudo ocurre en pacientes de edad avanzada que
ya padecen una enfermedad del sistema reticuloendotelial; los tres primeros en
ser descritos padecían leucemia linfática crónica o enfermedad de Hodgkin. Las
lesiones en el cerebro comprenden múltiples áreas de desmielinización,
oligodendrocitos anormales y, en las últimas etapas, astrocitosis pronunciada . El
nombre del síndrome deriva de estas características clínicas y patológicas.
Unos años más tarde, se encontraron viriones con la morfología de poliomavirus
en los núcleos de las células gliales afectadas; y en 1971, se aisló un virus,
denominado JC por las iniciales del paciente, de la LMP en cultivos de células gliales
fetales humanas. Este virus está muy extendido entre los seres humanos, en quienes
causa una infección persistente, principalmente en el tracto urinario, hasta que la
inmunosupresión lo activa a una actividad más peligrosa. Es casi inaudito en personas
inmunológicamente normales.
La leucoencefalopatía multifocal progresiva era una enfermedad comparativamente
rara hasta que, hace muy poco tiempo, cobró mayor prominencia como característica
de presentación o complicación del sida, lo que no sorprende en estos pacientes
gravemente inmunocomprometidos.
Virus BK: otro agente persistente
En el mismo año en que se detectó el virus JC, se aisló un agente similar, denominado
BK, de la orina de un paciente con trasplante renal inmunosuprimido en Londres.
Este virus crece en fibroblastos humanos y células de riñón de mono (VERO) y ahora
se ha aislado de la orina de muchos pacientes inmunocomprometidos. Aunque sus
características físicas son muy similares a las del virus JC, su patogenicidad para los
humanos es bastante diferente.
Agentes vacuolizantes
Durante la década de 1950, el uso generalizado de células de riñón de mono para
aislar poliovirus y preparar vacunas sacó a la luz muchos virus que causaban
infecciones inaparentes; hasta que las células se explantaron en recipientes de cultivo
no se hicieron evidentes los CPE. Estos agentes se denominaron 'virus simios' (SV).
Uno de ellos, que inducía una apariencia vacuolada o espumosa en el citoplasma, se
denominó SV40. Este agente resultó ser un poliomavirus y, al igual que otros
miembros del género, era oncogénico, esta vez para hámsters. Sin embargo, no
pareció causar enfermedad en los monos de los que se aisló; y probablemente habría
seguido siendo de interés académico si no fuera por el hecho de que resultó
comparativamente resistente a la formalina, que se utilizó para
15 Papovavirus 125
inactivar la vacuna contra la poliomielitis ampliamente utilizada en ese momento.
Desafortunadamente, muchos miles de dosis se habían emitido antes del
descubrimiento de SV40, y existía una preocupación real de que algunos de los niños
inoculados desarrollarían tumores en el futuro. Afortunadamente, los seguimientos
intensivos no han revelado evidencia de tales efectos; pero el susto creado por este
episodio ayudó mucho a mejorar las pruebas de productos biológicos para garantizar
que no contuvieran virus extraños.
4.2 Epidemiología
Según lo determinado por las pruebas de anticuerpos, la prevalencia de BK en la
población general también es alta; Al igual que los ratones salvajes, las personas
parecen infectarse con poliomavirus a una edad temprana sin sufrir efectos nocivos
evidentes. Las personas normales no excretan el virus BK a menos que estén
inmunocomprometidas o embarazadas, en ambos casos el virus puede reactivarse.
Incluso cuando lo hace, sin embargo, la enfermedad manifiesta es rara, siendo la
excepción principal un pequeño número de casos de estenosis ureteral en receptores
de trasplantes renales y de uretritis o cistitis hemorrágica aguda. El virus BK no
parece causar LMP.
4.3 Patogenia y patología
Las infecciones primarias son asintomáticas y no se sabe nada sobre la puerta de
entrada; la presencia del virus en el tracto urinario da una pista sobre al menos un
sitio donde el virus BK puede acechar después de la infección primaria, pero aparte
de esto, se sabe poco sobre su patogenicidad.
En los cerebros de los pacientes con leucoencefalopatía multifocal progresiva
hay áreas de desmielinización y se pueden encontrar inclusiones basófilas en la
oligodendroglia.
Prácticamente no hay evidencia de que ninguno de los virus cause
tumores en humanos.
4.4 Respuesta inmune
En contraste con los virus del papiloma, los agentes de polioma inducen una buena
respuesta de anticuerpos, pero se sabe poco sobre el papel de CMI. En vista de la
naturaleza persistente de estas infecciones, parece que los mecanismos inmunes
solo sirven para mantener a raya a los virus, sin llegar a erradicarlos.
4.5 Diagnóstico de laboratorio
El anticuerpo se puede medir mediante una prueba de inhibición de la hemaglutinación
que emplea eritrocitos humanos del grupo O; sin embargo, como la infección latente
está tan extendida, tales pruebas tienen un valor limitado.
El diagnóstico clínico de LMP puede confirmarse en la autopsia por las apariencias
histológicas características. El aislamiento del virus JC es difícil y sólo puede
realizarse en unos pocos laboratorios especializados. Los viriones de Papovavirus, a
menudo en matrices cristalinas, se pueden encontrar mediante EM en secciones
ultrafinas de núcleos de oligodendrocitos.
El aislamiento de las infecciones por BK por métodos de cultivo es lento; se puede
hacer un diagnóstico más rápido mediante la tinción de células exfoliadas en la orina
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126 2 Infecciones especiales

para antígeno viral por métodos de inmunofluorescencia o inmunoperoxidasa. están fuertemente implicados en la causalidad del cáncer del tracto
genital, en particular el carcinoma de cuello uterino.

• Los VPH son particularmente propensos a causar enfermedades malignas en

4.6 Mando pacientes inmunocomprometidos.

• La infección por VPH es ahora la enfermedad de transmisión

Tratamiento y prevención sexual más común en el Reino Unido.

Se ha afirmado que la citarabina tiene un éxito limitado en el tratamiento de la • Los poliomavirus están muy extendidos en humanos y animales y causan

leucoencefalopatía multifocal progresiva, pero a efectos prácticos el pronóstico es terrible. infecciones persistentes pero silenciosas de las vías urinarias. Sin

Aparte de esto, no existe tratamiento para las infecciones por poliomavirus. Sin embargo, son oncogénicos si se inyectan en animales recién nacidos o en

embargo, podemos terminar este capítulo con una nota optimista, ya que en el otras especies.

momento de escribir este ensayo clínico de una vacuna contra las cepas oncogénicas • Los dos poliomavirus humanos mejor caracterizados son JC
16 y 18 sugiere que es altamente eficaz. y BK

• El virus JC causa leucoencefalopatía multifocal progresiva, una

enfermedad desmielinizante mortal del SNC, que suele observarse en la
5 recordatorios vejez y que afecta especialmente a las personas con enfermedad del
sistema reticuloendotelial.
• Hay dos familias de papovavirus: • El virus BK también se reactiva en pacientes inmunocomprometidos,
• Papillomaviridae, con un género, Papillomavirus • Polyomaviridae, pero rara vez causa una enfermedad manifiesta.

también con un género, Polyomavirus • Otro poliomavirus, SV40, causa persistente pero

• Los VPH se replican únicamente en el epitelio en proliferación y, por lo tanto, infección inaparente de los riñones de algunos monos, y puede estar

no se pueden cultivar en cultivos celulares convencionales. presente en cultivos preparados a partir de ellos.

• El VPH causa verrugas en la piel y las membranas mucosas, que

Suelen ser benignos pero pueden volverse malignos, especialmente en el tracto • La preparación de una vacuna exitosa contra los VPH 16 y

genital. Ciertos tipos de VPH, en particular el 16 y el 18, 18 ahora parece ser una posibilidad.
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dieciséis
Capítulo

Poliomielitis y otras
infecciones por picornavirus

1 Propiedades de los virus 127 La familia Picornaviridae es una de las más grandes en términos
numéricos que se considerarán en este libro y contiene algunos de los
1.1 Clasificación 127
virus más pequeños, de los cuales el poliovirus es el más importante.
1.2 Morfología 129 1.3 La poliomielitis fue una de las primeras enfermedades registradas; la
Genoma y polipéptidos 129 1.4 talla de una tumba egipcia de la dinastía XIX muestra que el muerto
Replicación 129 tenía una deformidad en pie caído típica de la poliomielitis paralítica
(fig. 16.1). Una campaña mundial de erradicación de la poliomielitis
2 Aspectos clínicos y patológicos 129 debería resultar en la extinción de este virus para el año 2006.
2.1 Poliomielitis 129 2.2 La extraordinaria variedad de enfermedades causadas por diferentes
Infecciones causadas por enterovirus distintos miembros de la familia se resume en la tabla 16.1. Los síndromes
de los poliovirus 132 2.3 Diagnóstico de incluyen infección asintomática, que, afortunadamente, es con mucho
la más común, enfermedad del SNC, enfermedad febril con exantema,
laboratorio 135
conjuntivitis, herpangina, infecciones que afectan los músculos y el
3 Medidas de control 136 corazón, y hepatitis. Probablemente ninguna otra familia de virus cause
tal diversidad de enfermedades.
4 Recordatorios 136

1 Propiedades de los virus

1.1 Clasificación
La familia Picornaviridae contiene seis géneros (Cuadro 16.1).
Su nombre deriva del pequeño tamaño de estos virus (pico = pequeño)
y su genoma de ARN. Los picornavirus se encuentran en varias
especies de mamíferos, pero describiremos solo aquellos que infectan
a los humanos. Son resistentes a los ácidos, lo que les permite
sobrevivir al paso por el estómago. Se replican en el intestino delgado,
se pueden aislar fácilmente de las heces y se propagan por vía fecal-
oral. Sin embargo, la gastroenteritis no es una característica importante
de las infecciones por picornavirus.
El poliovirus fue el primero del género —de hecho, de toda la familia
— en ser aislado. Este logro de Enders, Weller y Robins en 1948 les
valió el Premio Nobel, porque fue la primera ocasión en que se cultivó
un virus neurotrópico en tejido no neural, en este caso derivado de
riñón de mono.
Poco después del aislamiento de los poliovirus, se descubrieron
virus similares que paralizaban a los ratones bebés. Sobre la base de
los cambios patológicos en ratones, se definieron dos grupos,
denominados Coxsackievirus A y B en honor a la ciudad de Coxsackie,
Nueva York, donde se aislaron por primera vez. (Tenga en cuenta que,
por convención, escribimos 'coxsackievirus A', en lugar de 'Coxsackie A virus').
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128 2 Infecciones especiales

Tabla 16.2 Picornavirus que infectan a humanos

Grupo Nº de serotipos

poliovirus 3

Coxsackie A 23

Coxsackie B 6

ecovirus 32

enterovirus 5*

* Numerados 68–72.

De hecho, la terminología de estos agentes es algo confusa. En

resumen, el género Enterovirus comprende todos los virus que se
muestran en la Tabla 16.2, de los cuales cinco serotipos también se
denominan enterovirus para distinguirlos de los virus echo y coxsackie.
Para hacer la vida aún más difícil, todo el género a menudo se
denomina coloquialmente "enterovirus". En este capítulo, debe quedar
claro por el contexto exactamente lo que queremos decir cuando
usamos este término.
Ahora se conocen tantos enterovirus que los recién identificados se
denominan por números (que no están relacionados con el número de
serotipos) (Cuadro 16.2). El enterovirus 72, causante de la hepatitis A,
se trata en el capítulo 35.

Fig. 16.1 Talla de una tumba egipcia de la dinastía XIX. La deformidad

en 'pie caído' es característica de la parálisis residual debida a la
poliomielitis, una enfermedad que en breve quedará confinada a la historia.

Cuadro 16.1 Picornaviridae

Género Síndromes principales

enterovirus Infecciones del sistema nervioso central,

corazón, músculos esqueléticos, piel y
membranas mucosas

hepatovirus Hepatitis A

rinovirus resfriados comunes

aftovirus Fiebre aftosa del ganado

(raramente en humanos)

cardiovirus Encefalitis y miocarditis

Parechovirus Diarrea

A fines de la década de 1950, con el uso cada vez mayor de cultivos

de tejidos de mamíferos, las muestras fecales arrojaron aún más virus
del mismo tipo, pero que al principio no parecían patógenos para
animales o humanos. Dichos virus se denominan echovirus, un término
derivado de los virus huérfanos humanos citopatógenos entéricos,
huérfanos porque parecían ser virus que carecían de una enfermedad. Fig. 16.2 Micrografía electrónica de un grupo de picornavirus
Muchos de los huérfanos ahora tienen enfermedades de los padres. (poliovirus). (Cortesía del Dr. David Hockley.) Barra de escala = 100 nm.
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1.2 Morfología
Los picornavirus tienen solo 18 a 30 nm de diámetro y son icosaédricos,
con una cápside de proteína regular compuesta de 60 protómeros, cada
uno de los cuales contiene una sola copia de cuatro proteínas estructurales
llamadas VP1, VP2, VP3 y VP4; no hay sobre (Fig. 16.2).
Se han realizado algunos estudios notables con polio y rinovirus utilizando
cristalografía de rayos X. Estos análisis han ayudado a identificar áreas funcionales
en el virión, siendo la más interesante el 'cañón' o hendidura donde se encuentra
el sitio de unión del receptor celular. Existe un gran interés en esta depresión en
forma de platillo como objetivo de los fármacos antivirales, en particular contra los
rinovirus. Los sitios inmunogénicos están presentes en las partes externas
expuestas de la cápside. Estas áreas antigénicas son sitios de unión para
anticuerpos neutralizantes y son una característica clave en la inmunogenicidad de
las vacunas contra la poliomielitis.
1.3 Genoma y polipéptidos
Los picornavirus son virus de ARN de cadena positiva y, por lo tanto, el
genoma de 7,5 kb es infeccioso para las células. El ARN del genoma tiene
una proteína unida covalentemente denominada VPg en el extremo 5' ; está
poliadenilado en el extremo 3ÿ y puede actuar directamente como mensajero
viral. Hay un solo ORF grande para la traducción en una poliproteína muy grande.
La poliproteína se escinde en los intermedios P1, P2 y P3; el polipéptido
P1 se escinde aún más para dar las cuatro proteínas de la cápside viral
(VP1, VP2, VP3 y VP4). Alrededor de otras 20 proteínas se derivan de la
poliproteína, lo que mejora la base de información del genoma (fig. 16.3). P2
codifica tres proteínas NS, incluida una proteasa, mientras que P4 codifica
cuatro proteínas, incluida la ARN replicasa. La región codificante de la proteína
está flanqueada por una región no traducida 5' de 750 nucleótidos de largo y
una región no traducida 3' que termina en una cola poli(A).
1.4 Replicación
El poliovirus y los demás miembros de la familia, a excepción de los echovirus, se
adhieren a la proteína de adhesión celular ICAM-1. Los echovirus se adhieren a la
integrina VLA 2. La replicación del ARN viral comienza dentro de 1 hora de la
infección de una célula y como
es típico de un virus de ARN de cadena positiva, es iniciado por la replicasa de
ARN codificada por el virus recién sintetizada. La hebra de RNA parental de sentido
positivo se transcribe en una hebra de sentido negativo que sirve repetidamente
como molde para la transcripción en las hebras de RNA de sentido positivo de la
progenie (fig. 16.4). El dsRNA, denominado intermedio replicativo, tiene sólo una
fugaz
5ÿ
ARNm vpg
poliproteína
Proteasas
Proteínas más pequeñas
16 Poliomielitis y otras infecciones por picornavirus 129
existencia. El ensamblaje del ácido nucleico del ARN viral y las proteínas
estructurales tiene lugar en el citoplasma. La traducción de los ARNm celulares se
ve interrumpida de manera efectiva por estos virus porque la proteasa viral inactiva
el complejo de unión a la tapa celular denominado ÿIF-4F, que es necesario para
la unión de los ARNm celulares a los ribosomas. Este complejo no es necesario
para los ARNm de la poliomielitis. La célula normalmente muere y, después de un
período de replicación viral de 4 horas, se liberan alrededor de un millón de
partículas virales por muerte celular y lisis.
2 Aspectos clínicos y patológicos
2.1 Poliomielitis
Este término deriva del griego polios (gris) y muelos (médula), y se refiere a la
propensión del virus a atacar la materia gris de la médula espinal. La forma
abreviada 'polio' se usa a menudo para indicar la forma paralítica de la enfermedad.
A partir de 2005 el mundo debería haber visto el último caso de poliomielitis clínica.
Características clínicas
El período de incubación suele ser de 7 a 14 días, con extremos de 2 a 35 días. El
curso es variable; puede haber una infección inaparente; una enfermedad menor
con malestar general, fiebre y dolor de garganta; o una enfermedad importante
anunciada por una fase meningítica. Cada uno de estos, excepto la enfermedad
principal, puede resolverse sin secuelas.
La enfermedad menor se debe a la viremia. Además de los signos no
específicos mencionados, puede haber un cambio de personalidad, especialmente
en niños pequeños. En aquellos que progresan a la enfermedad mayor puede
haber algunos días de aparente bienestar antes del inicio de la fase meningítica,
dando una presentación bifásica.
La enfermedad principal puede ocurrir con o sin síntomas precedentes; el inicio
es brusco, con cefalea, fiebre, vómitos y rigidez de nuca. La fase meningítica a
menudo concluye en una semana.
Sin embargo, en una minoría de personas, alrededor del 1%, se presenta parálisis.
Su extensión varía desde parte de un solo músculo hasta prácticamente todos los
músculos esqueléticos, en cuyo caso el deterioro grave de la respiración puede
exigir el uso de ventilación artificial. La parálisis es del tipo de neurona motora
inferior con flacidez de los músculos afectados.
En la poliomielitis bulbar, la afectación de los nervios craneales da como resultado
la parálisis de la faringe, lo que nuevamente provoca dificultad para respirar.
3ÿ
Fig. 16.3 Escisión proteolítica de la poliproteína del
poliovirus para producir proteínas estructurales. El ARNm
viral codifica una sola poliproteína grande, que luego es cortada
por proteasas en posiciones precisas para producir varias
proteínas más pequeñas con diferentes funciones.
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130 2 Infecciones especiales
Cuando hay parálisis, su extensión completa es evidente dentro de las
72 horas de los primeros signos, aunque no se puede hacer un pronóstico
firme hasta aproximadamente un mes, momento en el cual la mayoría de
los daños neuronales reversibles habrán desaparecido y se podrá evaluar
el daño permanente residual ( Figura 16.5). Afortunadamente, a menudo
hay una gran mejoría durante este angustioso período de espera. En la
poliomielitis bulbar, el pronóstico es bueno si el paciente sigue vivo
alrededor del décimo día, ya que los músculos faríngeos comienzan a
mostrar signos de recuperación.
Patogénesis
El poliovirus puede adquirirse por vía respiratoria, pero el modo de
transmisión fecal-oral es mucho más importante.
El virus se replica en el tejido linfoide de la faringe y el intestino, incluidas
las placas de Peyer. A la fase virémica le sigue la extensión al SNC,
dentro del cual el virus se propaga a lo largo
Fig. 16.4 Ciclo de replicación del poliovirus (ver texto).
axones. La infección lítica de las neuronas, con degeneración secundaria
de los axones, es la principal causa de parálisis. Por lo general, las células
del asta anterior de la médula espinal son las más afectadas, lo que
explica el tipo de parálisis de las extremidades de la neurona motora inferior.
El virus no se replica dentro de los propios músculos.
En casos severos, varios centros dentro del bulbo y el cerebro pueden ser
atacados, con parálisis respiratoria que a veces conduce a la muerte. El
daño más transitorio resulta de la infiltración inflamatoria en el SNC. El
embarazo aumenta la incidencia de parálisis al igual que la inyección
intramuscular, por ejemplo, de otras vacunas o antibióticos.
Patología
La característica más notable es la alta selectividad del virus por el tejido
nervioso. Además de la destrucción lítica de las neuronas hay una reacción
inflamatoria, un poli inicial
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Fig. 16.5 Niños lisiados por poliomielitis. Esperemos que esto ahora se
convierta en una enfermedad del pasado.
respuesta morfonuclear dando paso a los linfocitos. Hay una infiltración
perivascular con linfocitos ("manguitos") característica de una reacción
inflamatoria en el SNC, proliferación microglial y edema. También están
presentes focos inflamatorios en el tejido linfoide.
Las observaciones experimentales sugieren que el virus a menudo se
disemina por todo el SNC en un grado mucho mayor de lo que sugieren
los signos clínicos.
Respuesta
inmunitaria La infección induce anticuerpos con actividades
neutralizantes y de fijación del complemento y pueden utilizarse
retrospectivamente para la confirmación de laboratorio de la infección
por poliomielitis. Existe la respuesta IgM específica temprana habitual,
seguida rápidamente por una producción mucho más duradera de IgG
específica. Los anticuerpos neutralizantes (IgG en la sangre e IgA en
las superficies mucosas) son importantes para proteger contra la
reinfección. Sin embargo, los anticuerpos contra uno de los tres
serotipos en general no protegen contra los otros, aunque puede haber
cierta protección cruzada entre los tipos 1 y 2.
Epidemiología
Antes del advenimiento de la inmunización, los brotes en los países
templados tendían a ocurrir en el verano; sin embargo, no hay una
marcada variación estacional en las áreas tropicales.
El modo de propagación del poliovirus por vía fecal-oral (ver Fig. 4.4)
nos dice de inmediato que es probable que esta enfermedad tenga su
mayor prevalencia en áreas donde la higiene es deficiente. El virus puede
excretarse durante 2 a 3 semanas en las heces. La transmisión también
se ve favorecida por la capacidad de este y otros enterovirus de sobrevivir
algunas semanas en agua y alcantarillado. Como otras infecciones
16 Poliomielitis y otras infecciones por picornavirus 131
ciones que florecen en estas condiciones, es probable que la poliomielitis
se adquiera temprano en la vida. En el Capítulo 7, mostramos cómo el
patrón de infección varía en las comunidades según su nivel
socioeconómico. En áreas desfavorecidas, especialmente en los trópicos
y subtrópicos, la mayoría de los niños, después de un período de gracia
de 6 meses otorgado por los anticuerpos maternos, han sido infectados
por los tres serotipos a la edad de 5 años aproximadamente (el 'modelo
de El Cairo', Capítulo 7). Este es el patrón endémico. Por el contrario, la
edad promedio de adquisición en las comunidades más prósperas (el
'modelo de Miami') era, en los días previos a la inmunización masiva,
mucho más tardía; esto hizo que se creara una situación epidémica en la
que, cada pocos años, se producían brotes entre el reservorio acumulado
de susceptibles en la población. El advenimiento de la inmunización
masiva en esos países introdujo la era de la vacuna, en la que el
comportamiento de la poliomielitis volvió a cambiar: la enfermedad se ha
abolido prácticamente en la mayoría de las regiones del mundo y en 2006
debería erradicarse por completo.
Se han registrado virus de mayor neurovirulencia, 1 caso por cada 2,5
millones de casos de vacuna, y estos virus pueden circular silenciosamente
y provocar brotes de poliomielitis. Por lo tanto, solo se utilizará la vacuna
contra la poliomielitis inactivada (IPV) después de que se haya erradicado
la poliomielitis.
Vacuna contra la polio
Aunque en un futuro previsible el mundo está sufriendo sus últimos casos
de poliomielitis, la campaña de vacunación continuará utilizando la vacuna
antipoliomielítica inactivada.
vacuna inactivada
A mediados de la década de 1950, el grupo de Jonas Salk en EE. UU.
había demostrado que una suspensión de poliovirus del líquido
sobrenadante de cultivos de células renales de monos infectados, tratada
con formalina para destruir su infectividad, inducía inmunidad en personas susceptibles.
Esta IPV contiene los tres serotipos y se administra en tres inyecciones a
intervalos mensuales. La vacuna moderna utiliza células Vero, una línea
continua de células de riñón de mono, como sustrato.
Vacuna viva atenuada
Mientras las investigaciones de Salk aún estaban en curso, Albert Sabin y
sus colaboradores estaban utilizando un enfoque diferente; estaban
tratando de atenuar poliovirus altamente virulentos mediante subcultivos
(pasajes) repetidos de virus en células de riñón de mono.
Estas cepas atenuadas se utilizaron para preparar una vacuna viva,
que se administraba por vía oral (vacuna oral contra la poliomielitis u
OPV). Esto también se administró en tres dosis a intervalos mensuales,
pero la razón es bastante diferente de aquella en la que se basa el
programa similar para IPV. La primera dosis de este último induce la
respuesta inmunitaria primaria clásica a un antígeno que no se replica,
seguida de respuestas mejoradas (secundarias) a la segunda y tercera
dosis (Capítulo 5). Por el contrario, el virus de la vacuna atenuada se
replica en el tejido linfoide del intestino; cuando se administra la primera
dosis, solo uno de los tres serotipos (por ejemplo, el tipo 2) asegura un
punto de apoyo con exclusión de los demás e induce inmunidad contra las
cepas del tipo 2 solamente. En la siguiente dosis, gana el tipo 1 o el tipo
3; de manera similar, la tercera dosis proporciona inmunidad contra
cualquiera de los tres estereotipos que quede.
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132 2 Infecciones especiales

Cuadro 16.3 Comparación de vacunas antipoliomielíticas inactivadas y los niños ahora recibirán IPV porque, en última instancia, la poliomielitis
atenuadas (orales) (IPV y OPV) no se puede erradicar con una vacuna viva donde en un vacunado por
millón el virus de la vacuna muta genéticamente y vuelve a la virulencia.
IPV OPV

Estimula los anticuerpos IgG en sangre. Sí Sí

¿Es posible la erradicación total?
Estimula los anticuerpos IgG, por lo tanto, la No Sí En teoría, sí. Sin embargo, el año objetivo establecido por la OMS en
inmunidad local, en el intestino 1988 fue 2004, pero ese año llegó y se fue con la enfermedad aún

Duración de la inmunidad Medio Largo endémica en varios países, a saber, Sudán, Nigeria, Níger, Egipto,
Pakistán, India y Afganistán. Es lamentable, por decir lo menos, que la
Costo Alto Bajo
campaña se vea obstaculizada por la propaganda dirigida contra la
Ruta de administración Inyección Oral vacuna en varias áreas.
Se necesita personal calificado Sí No

Respuesta inadecuada en algunos países No Sí 2.2 Infecciones causadas por enterovirus

tropicales distintos de los poliovirus
Transmisión involuntaria a susceptibles No dentro Sí Se diluyen al menos 65 tipos HEV y cinco especies HEV-1 a D y polio,
de la comunidad pero continuaremos con la subdivisión más antigua.
Posible mutación a neurovirulencia No Sí, pero La tabla 16.4 enumera las enfermedades causadas por estos agentes;
muy raro hay mucha superposición entre los síndromes causados por los diversos
No Sí grupos y puede ayudar a recordarlos mejor si los clasificamos en
Contraindicado en estados de
inmunodeficiencia o embarazo términos de los sistemas del cuerpo afectados en lugar de los grupos de
virus involucrados.
La mayoría de los libros de texto enumeran los serotipos
predominantemente involucrados en cada síndrome, pero no es
La campaña mundial de erradicación de la
necesario memorizarlos con tanto detalle; simplemente indicaremos las relaciones generales.
poliomielitis La mayoría de los países han erradicado la poliomielitis utilizando La tabla 16.4, por lo tanto, da sólo una idea aproximada de la participación
vacunas vivas atenuadas. Sin embargo, la vacuna de tipo III puede, aunque cuantitativa de los virus en los diversos síndromes. Los puntajes 'más'
rara vez, causar poliomielitis en los vacunados. Por lo tanto, para los meses comparan las frecuencias de ocurrencia solo dentro de la misma fila,
finales de la estrategia de erradicación, se utilizará principalmente la vacuna muerta. y no en general.
Finalmente, hay una advertencia sobre la era posterior a la polio: la
Sistema nervioso central Al
vacunación deberá continuar durante algunos años hasta que el mundo
pueda declararse 'libre de polio'. igual que sus parientes, los poliovirus, los enterovirus dan lugar a infecciones

La OMS se propuso erradicar la poliomielitis en 1988 (fig. 16.6(a)), del SNC que, en ocasiones, pueden parecerse mucho a la poliomielitis; Sin
cuando la enfermedad era endémica en 125 países y unos 350 000 embargo, la enfermedad paralítica es menos frecuente que las infecciones por

niños estaban paralizados. En 2002, la poliomielitis solo se notificó en poliovirus. El enterovirus 71 es una causa importante de infecciones del SNC,

un puñado de países (fig. 16.6(b)). En 2004 sólo se habían confirmado incluida la encefalitis. (Véase también el Capítulo 30.)
32 casos en todo el mundo. Sin embargo, los niños seguirán siendo Corazón
vacunados por temor a que la poliomielitis pueda resurgir de muestras
La miocarditis aguda y la pericarditis son causadas en particular por los
de laboratorio no reveladas o de personas inmunodeprimidas que
virus Coxsackie B. Ocurren tanto en niños como en adultos, y en
pueden seguir excretando poliomielitis durante toda su vida. También la ocasiones son fatales.
OMS planea tener una reserva de emergencia de 75 millones de dosis
de vacuna oral. Músculo esquelético

Los enormes esfuerzos realizados en todos los países del mundo
para erradicar la poliomielitis nunca deben subestimarse. Este año,
voluntarios vacunadores entregarán dos gotas de OPV a 105 millones
de niños dos veces durante el año. Seguro que hasta 100 millones de
niños recibirán dos o tres dosis adicionales. En un mes de 2004, el
gobierno indio instaló 640 000 cabinas de vacunación y envió 1 millón
de equipos móviles de vacunación para visitar 191 millones de hogares.
Solo en Uttar Pradesh nacen 500 000 bebés cada mes y el 80 por ciento
de los casos indios se concentran aquí. En algunos pueblos, los padres
no permiten que sus hijos sean vacunados.
La mayoría de los países experimentaron problemas sociales y religiosos
durante la erradicación mundial de la viruela. Los países europeos,
incluido el Reino Unido, han cambiado recientemente su vacuna y todos
La pleurodinia epidémica (o mialgia) también es causada principalmente
por los virus Coxsackie B. Este síndrome a veces se denomina
enfermedad de Bornholm, por la isla en la que se produjo el primer brote
bien descrito. Se caracteriza por fiebre y dolor intenso en el pecho y, si
el diafragma está afectado, en el abdomen. Los síntomas duran desde
unos pocos días hasta 2 semanas y se resuelven sin efectos nocivos;
las recaídas son, sin embargo, bastante comunes. Se cree que el virus
invade el propio músculo.
Un síndrome misterioso, conocido como encefalomielitis miálgica
(EM), síndrome de enfermedad posviral o enfermedad Royal Free
(por el hospital de Londres en el que hubo un gran brote) sigue siendo
objeto de mucha controversia. Afecta a las mujeres con más frecuencia
que a los hombres; en el Royal Free Hospital fuera
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16 Poliomielitis y otras infecciones por picornavirus 133

(a)

(b)

Fig. 16.6 (a) Distribución del virus de la poliomielitis en 1988. (b) Distribución del virus de la poliomielitis en 2002.

en 1955, las enfermeras se vieron predominantemente afectadas. Los asociado con infecciones por Coxsackievirus B4; y existe evidencia de
pacientes con EM tienen pocos o ningún signo físico, pero muchos que el antígeno enteroviral VP1 (Sección 2.3), ya sea libre o en forma de
síntomas, de los cuales los más destacados son la fatiga después de una complejo con anticuerpo, está presente en los sueros de una proporción
actividad física incluso menor y una enfermedad psicológica depresiva. significativa de pacientes con EM. Recientemente, se detectaron
La EM, que puede persistir durante años y resistir todas las formas de secuencias de RNA enteroviral mediante PCR (capítulo 36) en biopsias
tratamiento, ha sido descartada en el pasado como de origen psicológico. musculares de una proporción significativa de pacientes con este síndrome.
Sin embargo, existe una creciente evidencia serológica de que ME está asociado
El uso de tales técnicas para detectar antígenos virales puede ayudar
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134 2 Infecciones especiales

Cuadro 16.4 Síndromes causados por coxsackievirus, echovirus y enterovirus 70 y 71

Enterovirus†

Sistema afectado/síndrome Coxsackievirus A† Coxsackievirus B Ecovirus‡ tipo 70 Tipo 71

Sistema nervioso central

Meningitis + + + +

enfermedad paralítica + + + +

Encefalitis + ++ ++ ++

Encefalomielitis miálgica +

Corazón/músculo esquelético + ++ +

Tracto gastrointestinal ++

Tracto respiratorio ++ ++ +

Piel, mucosas

Erupciones + +

Herpangina ++

Enfermedad de manos, pies y boca ++ + ++

Conjuntiva ++ ++

Páncreas +
+ ++ +

* Una variante del Coxsackievirus A24.

† Tenga en cuenta que las puntuaciones + comparan las frecuencias de ocurrencia solo dentro de la misma fila y no en general.

para resolver el rompecabezas que presenta el síndrome, que es demasiado espontáneamente a los pocos días. La enfermedad de manos, pies y boca
real para las muchas personas afectadas por él. es causada principalmente por el virus Coxsackie A y el enterovirus 71. Ocurre
principalmente en niños pequeños; hay vesículas y úlceras en la parte anterior
Tracto gastrointestinal
de la boca, seguidas de una erupción vesicular en las manos y los pies.
Aunque los echovirus pueden aislarse de casos de diarrea, no siempre es
posible estar seguro de que son la causa; pueden ser simplemente pasajeros.
En este sentido, su nombre, virus huérfanos humanos citopáticos entéricos, Conjuntiva
es un recordatorio de que a menudo existen en el intestino sin causar una
Las causas más importantes de la conjuntivitis aguda epidémica son
enfermedad manifiesta.
una cepa variante del virus Coxsackie A24 y el enterovirus 70. El

Tracto respiratorio
Los virus Coxsackie A y B a veces están implicados en infecciones
leves de las vías respiratorias superiores o inferiores; pero, como
ocurre con las enfermedades gastrointestinales mencionadas en el
párrafo anterior, no siempre es fácil demostrar una relación etiológica.
Piel y mucosas
Las infecciones enterovirales de estos tejidos son causadas casi por virus
Cox sackie A. Las erupciones pueden acompañar a infecciones de otros
sistemas. La herpangina , como su nombre indica, es una infección dolorosa
de la faringe con características similares a las del herpes. Afecta principalmente
a niños pequeños. El inicio de la fiebre y el dolor de garganta es repentino y
se acompaña de dificultad para tragar. En un caso típico hay vesículas en el
paladar blando, fauces, úvula y pared posterior de la faringe. Suelen ser más
pequeñas que las vesículas herpéticas y se distinguen además de ellas por
estar confinadas a la parte posterior de la cavidad bucal, mientras que el
herpes afecta principalmente a las partes anteriores de la boca. La infección
se resuelve
primero de ellos provocó un gran brote en Singapur durante 1970 y ha
habido epidemias posteriores allí y en Hong Kong. Casi al mismo
tiempo, una pandemia de conjuntivitis hemorrágica aguda se desató
durante dos años en África, el Lejano Oriente y la India, afectando a
unos 10 millones de personas. Esta fue una infección más grave que
el tipo A24 y se caracterizó por un período de incubación corto de 1 a
2 días, hemorragia subconjuntival, dolor ocular intenso, fotofobia y, en
ocasiones, queratitis. Una pequeña proporción de pacientes padecía
infecciones del SNC similares a la poliomielitis. Aparte de esta
complicación, la recuperación suele ser completa. Durante 1981, la
enfermedad reapareció en el Este, y esta vez también afectó a grandes
áreas de América Latina, América del Norte y Canadá.
Páncreas
Existe evidencia, aún en su mayoría circunstancial, que relaciona las
infecciones con los virus Coxsackie B, especialmente B4, con la diabetes
mellitus insulinodependiente (DMID) de inicio agudo en niños pequeños.
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Existe evidencia experimental de que el virus Coxsackie B4 puede destruir las células
beta en los islotes de Langerhans, pero la patogénesis aún no está clara; puede ser
que la infección viral precipite en lugar de iniciar la diabetes.
Infecciones perinatales Las
infecciones neonatales con serotipos del virus Coxsackie B y echovirus pueden ocurrir
en brotes, los casos graves de los primeros se asocian con miocarditis y los segundos
con hepatitis. Las infecciones del recién nacido conllevan una tasa de mortalidad
apreciable, y se debe hacer todo lo posible para evitar la propagación a través de
aerosoles o manos sucias.
Patogenia de las infecciones por enterovirus
Los enterovirus se transmiten principalmente por vía respiratoria o fecal-oral. Los que
causan conjuntivitis se transmiten por secreciones oculares, probablemente a través
de ropa sucia, pañuelos, etc., o manos contaminadas. Las infecciones de las mucosas
de las vías respiratorias superiores, la conjuntiva y el intestino son el resultado de la
invasión viral directa, mientras que la patogenia de las infecciones generalizadas, por
ejemplo, las que afectan al SNC, el corazón o los músculos, tiene una fase virémica y
es similar a la de la poliomielitis. (Sección 2.1); sigue el patrón de infección aguda
descrito en el Capítulo 4, sección 4.4. La destrucción del tejido se debe principalmente
a la lisis directa de las células, pero algunos daños pueden ser causados por
mecanismos inmunopatológicos, especialmente en el caso de infecciones por
coxsackievirus.
La susceptibilidad de los pacientes con inmunodeficiencias primarias a las
infecciones por enterovirus se menciona en el capítulo 32. Incluso en aquellos sin
defectos obvios en la inmunidad, algunas infecciones, en particular las debidas a los
virus Coxsackie B, parecen ser persistentes. Este hallazgo puede explicar su
implicación en condiciones como la EM y posiblemente en algunos casos de
enfermedad cardíaca crónica.
Parálisis causada por nuevos virus recombinantes
Se demostró que los brotes recientes de poliomielitis en la isla Hispaniola fueron
causados por un nuevo virus con genes de poliomielitis tipo 1 y otro enterovirus. El no
poliovirus contribuyó a las proteínas NS.
Respuesta inmune a las infecciones por enterovirus
Se forman anticuerpos IgM, IgG e IgA específicos, este último en particular en las
infecciones de las mucosas. En infecciones generalizadas con fase virémica, los
anticuerpos IgM e IgG circulantes son particularmente importantes en la recuperación
de la infección; El anticuerpo IgG confiere protección a largo plazo contra la reinfección
con el mismo serotipo y también puede proporcionar cierta inmunidad contra serotipos
estrechamente relacionados.
Epidemiología de las infecciones por enterovirus
En vista de los muchos tipos de infección y la multiplicidad de virus involucrados, aquí
no es posible proporcionar más que algunos puntos generales importantes sobre el
comportamiento de estas infecciones.
16 Poliomielitis y otras infecciones por picornavirus 135
• La mayoría de los enterovirus sobreviven bien en ambientes húmedos o húmedos.
ambientes y, por lo tanto, se transmiten fácilmente a través de la ruta fecal-
oral, como se describe para los poliovirus, y por lo tanto son más frecuentes
en países cálidos y durante los meses de verano.
• El hacinamiento facilita la transmisión de infecciones adquiridas por vía
respiratoria o conjuntival.
• La mayoría de las infecciones son subclínicas.
• Las infecciones por enterovirus ocurren predominantemente en niños;
algunos, en particular los del SNC, afectan a los niños con más frecuencia o más
gravedad que a las niñas.
• Periódicamente ocurren epidemias de algunos enterovirus, pero no de
todos.
2.3 Diagnóstico de laboratorio
¡Advertencia!
Debido a que estos virus, con la excepción de la poliomielitis, están tan extendidos,
particularmente en los niños, es esencial tener en cuenta que el aislamiento de un
agente en particular no prueba necesariamente su relación casual con la enfermedad
del paciente; todos los hallazgos—clínicos, virológicos y serológicos—deben ser
tomados en cuenta. La excepción es cuando el virus se aísla del líquido cefalorraquídeo
(LCR); esta es una fuerte evidencia de asociación con una infección del SNC.
Muestras Como
rutina, se recolectan frotis de garganta, heces, suero y LCR durante la fase aguda.
Como la excreción del virus puede ser intermitente, es prudente tomar más muestras
de heces si la primera es negativa. También se deben tomar muestras de lesiones
vesiculares, si las hay, ya que el líquido contiene virus.
Aislamiento de virus
Deben utilizarse células humanas o de mono, ya que sólo las células de primate
poseen los receptores específicos para los enterovirus humanos. Todos estos virus
causan un EPC algo similar dentro de los 2 a 3 días posteriores a la inoculación;
consiste en el redondeo de las células y, finalmente, la destrucción completa de la
monocapa. Es necesario identificar el virus en cuestión mediante pruebas de
neutralización. En vista de la gran cantidad de virus involucrados, esto se logra mejor
utilizando varios grupos de sueros de referencia, cada uno de los cuales contiene
anticuerpos contra algunos virus pero no contra otros. Al observar qué grupos
neutralizan o no la infectividad, es posible identificar el virus en la muestra. Estas
pruebas solo se pueden realizar en laboratorios especializados.
Si se sospecha una infección por el virus Coxsackie, se inoculan muestras clínicas
o cultivos celulares infectados en ratones recién nacidos, en los que los virus Coxsackie
A y B inducen parálisis flácida y espástica, respectivamente. Esta es la única prueba
de diagnóstico de virus que todavía emplea animales; seguramente será reemplazado
por pruebas in vitro.
Detección de anticuerpos
Un título creciente de anticuerpos en sueros emparejados tomados temprano en la
infección y 10 a 14 días después es una buena evidencia de infección, pero tales pruebas
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136 2 Infecciones especiales
son de poco valor en la práctica, tanto por el tiempo involucrado como por los
muchos anticuerpos posibles. Ahora están siendo reemplazadas por pruebas
ELISA de captura de anticuerpos IgM (capítulo 36); de nuevo, estos están limitados
por el número de virus y sus anticuerpos correspondientes, pero pueden ser útiles
cuando se sospecha una infección con un virus específico, por ejemplo, un
Coxsackie B.
Detección del genoma viral La
detección del genoma viral en tejidos y aislados puede efectuarse mediante
hibridación o PCR. Se encontrará más información sobre los métodos de diagnóstico
en el Capítulo 36.
3 Medidas de control
Ninguno de los enterovirus, incluido el poliovirus, es susceptible a la quimioterapia
y no existen vacunas, excepto, por supuesto, para la poliomielitis. Por lo tanto, el
control depende de las medidas higiénicas, en particular las destinadas a reducir el
riesgo de propagación por vía fecal-oral. Estas incluyen no solo la gestión adecuada
de los alimentos, el suministro de agua y las aguas residuales, sino también
medidas individuales como el lavado de manos y la correcta eliminación o
desinfección de materiales potencialmente contaminados.
4 recordatorios
• La familia Picornaviridae comprende cinco géneros de pequeños virus de
ARN, de los cuales tres, Enterovirus, Rhinovirus (Capítulo 8) y Hepatovirus
(Capítulo 23) infectan con frecuencia a humanos.
• Los picornavirus son icosaédricos, de unos 25 nm de
de diámetro, sin envoltura y tienen un genoma de ARN de sentido
positivo de 7,5 kb de tamaño con una proteína unida covalentemente (vpg)
en el extremo 5'. El genoma amplía su base de información mediante la
codificación de una poliproteína larga que posteriormente se escinde en 20
proteínas virales.
• Los poliovirus pueden desactivar específicamente el ARNm celular
traducción por una proteasa viral que inactiva la célula
complejo de unión a cap ÿIF-4F. Por lo tanto, el virus es citocida para las
células, incluidas las células neuronales.
• El género Enterovirus comprende los tres poliovirus,
Virus Coxsackie A y B, echovirus y enterovirus.
Los que infectan a los humanos se replican solo en células de primates.
Provocan una amplia variedad de enfermedades, como
poliomielitis, otras infecciones del SNC e infecciones del corazón, los músculos
esqueléticos, el hígado (capítulo 16), la piel y las membranas mucosas,
incluida la conjuntiva. • Los enterovirus se transmiten predominantemente por
ruta fecal-oral, pero a veces a través del tracto respiratorio; Las infecciones
conjuntivales se transmiten por contacto con secreciones infecciosas.
• En infecciones del tracto respiratorio, intestino y conjuntiva los virus invaden
las membranas mucosas directamente. En las infecciones de otros órganos,
por ejemplo, el SNC y el corazón, hay una fase virémica seguida de la
dispersión del virus a los órganos diana.
• Los enterovirus son ubicuos y muchas infecciones no son aparentes;
afectan a los niños con más frecuencia que a los adultos y son más
frecuentes en áreas donde la higiene es deficiente o donde hay
hacinamiento.
• El diagnóstico de laboratorio implica el aislamiento del virus de
heces, frotis faríngeos, LCR o líquido vesicular. La identificación requiere
pruebas de neutralización o, en el caso de los coxsackievirus, la
inoculación de ratones recién nacidos. Las pruebas de captura de
anticuerpos IgM del tipo ELISA también pueden ser útiles.
El ARN viral específico se puede identificar mediante pruebas de
hibridación o PCR. La prevención de la poliomielitis se logra mediante la
inmunización con IPV u OPV viva atenuada. Ambos son altamente
efectivos, pero la OPV tiene una serie de ventajas, incluida la facilidad de
administración y el bajo costo. Sin embargo, la IPV puede ser más importante
durante las etapas finales del plan de la OMS para erradicar la poliomielitis. •
No existe una terapia antiviral específica para las infecciones por enterovirus
ni otra vacuna que no sea la vacuna contra la poliomielitis.
Por lo tanto, la prevención depende de las medidas higiénicas,
en particular las diseñadas para bloquear la propagación fecal-oral.
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Los herpesvirus: propiedades generales
1 Clasificación 137
2 Morfología 137
3 Genoma 138
4 Polipéptidos 138
5 antígenos 138
6 Réplica 139
7 Recordatorios 139
Capítulo 17
Un herpetólogo no es un virólogo especializado en infecciones por herpes;
él o ella es de hecho un experto en reptiles (griego, herpeton).
El nombre de herpes parece haberse asociado hace mucho tiempo a este
grupo de virus debido a una idea un tanto fantasiosa de la naturaleza
progresiva de las lesiones causadas por algunos de ellos. El nombre es,
sin embargo, apropiado en un contexto más moderno, porque estos virus
son excelentes ejemplos de 'creepers' (Capítulo 4).
Los herpesvirus forman un grupo grande y muy importante de agentes
infecciosos y afectan a muchas especies de animales de sangre fría y
caliente. En los seres humanos causan una amplia variedad de síndromes,
que van desde lesiones mucocutáneas triviales hasta infecciones
potencialmente mortales; también pueden estar implicados en ciertos tipos
de cáncer. Una propiedad importante de todos los herpesvirus es su
capacidad para causar infecciones latentes que posteriormente pueden
reactivarse. Ocupan una gran cantidad de tiempo médico tanto en la clínica
como en el laboratorio y, por lo tanto, merecen una atención detallada.
1 Clasificación
La familia Herpesviridae contiene varios miembros que afectan a los
humanos (Tabla 17.1); ninguno, excepto el herpesvirus B, infecta
naturalmente a otros animales. Las designaciones de subfamilia rara vez
se usan y, por conveniencia, nos referiremos a estos virus por sus
abreviaturas. La morfología de todos los virus del herpes es similar y
distintiva. Aunque comparten varios antígenos, pueden distinguirse por
diferencias en sus genomas y por pruebas serológicas. HSV-1 y HSV-2
tienen más en común, particularmente en términos de actividades
biológicas, pero difieren lo suficiente como para clasificarlos por separado.
De las subfamilias restantes, se parecen más a VZV. Primero
consideraremos las propiedades generales del grupo y luego, en secciones
separadas, describiremos las actividades biológicas de los virus.
Aunque las características biológicas como la latencia, los cambios
citopáticos y el ciclo reproductivo siguen siendo características importantes
de la clasificación del herpes, en el futuro será más importante el análisis
comparativo de las secuencias de nucleótidos y la identificación de los
grupos de genes, el orden de los genes y la disposición de las secuencias
para el empaquetamiento del genoma. .
2 Morfología
Los viriones son icosaédricos, formados por 162 capsómeros tubulares
que rodean un núcleo de ADN. El núcleo está rodeado por un tegu
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138 2 Infecciones especiales
Tabla 17.1 Miembros de la familia Herpesviridae que infectan a
humanos
subfamilia Nombre coloquial y
abreviatura
Alphaherpesvirinae Herpes simple tipo
1 (HSV-1)
Herpes simple tipo 2
(VHS-2)
Varicela-zoster (VZV)
Herpesvirus B (o virus del
herpes simio)
Betaherpesvirinae Citomegalovirus (CMV)
Herpesvirus humano 6
(HHV-6)
Herpesvirus humano 7
(HHV-7)
Gammaherpesvirinae Virus de Epstein-Barr (VEB)
Herpesvirus asociado
al sarcoma de Kaposi
(KSHV)
* HHV = herpesvirus humano.
ment y exterior hay un gran sobre holgado (Fig. 17.1); también pueden estar
presentes partículas no envueltas. El diámetro de la partícula desnuda es de
unos 100 nm y el del virión completamente envuelto es de 120 a 200 nm.
3 genoma
El dsDNA es lineal, con pesos moleculares que varían de 125 a 229 kpb,
según la subfamilia. el genoma es
Fig. 17.1 Micrografía electrónica de HSV. El aspecto abultado de la envoltura exterior
(flechas) es característico, pero es un artefacto que surge durante la preparación de
una muestra. (Cortesía del Dr. David Hockley.)
Barra de escala = 100 nm.
infeccioso. Los genomas de las subfamilias difieren notablemente en su
organización; los de HSV-1 y HSV-2 se parecen más entre sí. Sin embargo, es
obvio que los herpesvirus ÿ, ÿ y ÿ han evolucionado a partir de un ancestro
común.
Designación numérica
El herpes simplex es el virus prototipo de la familia y el genoma ha sido
HHV-1* completamente secuenciado. Tiene 152 kpb y contiene 80 genes. Cada
gen se expresa a partir de su propio promotor. Hay muchos marcos de
HHV-2 lectura superpuestos. El genoma de HSV-1 tiene dos secciones unidas
covalentemente denominadas regiones largas únicas y cortas únicas .
Cada uno está delimitado por repeticiones invertidas, que permiten
HHV-3
reordenamientos estructurales de las regiones únicas y, por lo tanto , el
– genoma del HSV-1 existe como una mezcla de cuatro isómeros, que son
funcionalmente equivalentes entre sí. Todos los genomas del herpes tienen
secuencias repetidas y esto introduce otra variación en el tamaño del genoma
HHV-5
en la familia.
HHV-6
Herpes simplex tiene 80 genes estrechamente empaquetados orientados en
cualquier dirección; la mayoría tiene una función de codificación de proteínas.
HHV-7
Se supone que, aunque la mayoría de los genes son necesarios para el
crecimiento en humanos, sólo la mitad de ellos se utilizan cuando el virus se
HHV-4 replica en cultivo celular. Otros miembros de la misma subfamilia comparten la
HHV-8
mayoría de los genes, que tienen diseños similares. Por ejemplo, solo hay
cinco genes en VZV que no tienen contrapartes en HSV-1.
Como era de esperar, la comparación de los genomas en las tres
subfamilias revela más variación, pero aún así, casi la mitad de los genes se
conservan.
Se encuentran genes adicionales en dos de las subfamilias y pueden
representar genes celulares capturados, mientras que pueden faltar algunos
otros genes presentes en el virus prototipo HSV-1: por lo tanto, los herpesvirus
ÿ no tienen un gen TK.
Entre las subfamilias, hay variación en los genes que codifican las
glicoproteínas de la superficie del virión. Mientras que gB, gH, gL y gM están
presentes en todos los HHV, el VZV no tiene las tres proteínas que posee el
HSV-1; CMV, sin embargo, tiene una amplia gama de genes de glicoproteínas.
4 polipéptidos
El gran genoma codifica entre 80 y 100 polipéptidos, muchos de los cuales son
proteínas NS, incluida una ADN polimerasa que es esencial para la replicación.
HSV-1, HSV-2 y VZV codifican una enzima fosforiladora, una TK esencial para
la activación de ciertos fármacos antivirales (capítulo 38). Las proteínas
estructurales están presentes en la nucleocápside, el tegumento y la envoltura
lipídica.
5 antígenos
Como podría esperarse de los muchos polipéptidos contenidos en estos virus,
el análisis antigénico y el estudio de las reacciones cruzadas serológicas son
difíciles. Las pruebas convencionales, como la neutralización y la fijación del
complemento, identifican las subfamilias. HSV-1 y HSV-2 pueden distinguirse
por absorciones cruzadas, pero el uso de anticuerpos monoclonales o el
análisis de endonucleasas de restricción del ADN viral son más eficientes.
En el trabajo de diagnóstico
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Atory, los antígenos de EBV han recibido la mayor parte de la atención ya
que su patrón puede brindar información útil sobre la etapa de la infección.
6 replicación
La proteína de acoplamiento del miembro más estudiado de la familia,
HSV-1, es la glicoproteína C, que se une a los proteoglucanos celulares.
Luego, otras glicoproteínas virales (B, D y H) se involucran en un complejo
proceso de fusión de la envoltura lipídica viral con la membrana plasmática.
La cápside viral se transporta a un poro nuclear, momento en el que se libera
el ADN lineal y entra en el núcleo de la célula donde ocurren la mayoría de
los eventos de transcripción, replicación del ADN viral y ensamblaje de la
cápside. El virus induce un cierre de la síntesis de proteínas y ácidos
nucleicos del huésped.
Inicialmente, hay un estallido de actividad de transcripción de los genes
virales tempranos, mientras que un poco más tarde, después del inicio de la
replicación del ADN viral, se transcriben genes intermedios y tardíos. Como
era de esperar, todo el proceso se controla cuidadosamente. La transcripción
de los ARNm ÿ tempranos inmediatos es estimulada por una proteína del
tegumento viral y, una vez transferida al citoplasma, comienza la traducción
a proteínas ÿ. Estas proteínas ÿ son, en general, proteínas reguladoras que
actúan en trans, que controlan la expresión de los genes ÿ y ÿ posteriores.
Las proteínas ÿ son predominantemente enzimas como TK, ADN
polimerasa y helicasa, que son necesarias para la replicación del ADN
viral. Los ÿmRNA tardíos se activan después de la replicación del ADN viral
y codifican proteínas estructurales.
El nuevo ADN viral se sintetiza mediante un mecanismo de círculo rodante
y los fragmentos escindidos apropiados se empaquetan en
17 Los herpesvirus: propiedades generales 139
nucleocápsides, migran a la membrana nuclear y se asocian allí tanto con
las proteínas del tegumento viral como con las proteínas de la cubierta.
La gemación tiene lugar a través de la membrana nuclear y los virus
envueltos se congregan en el retículo endoplásmico antes de ser liberados
de la célula.
7 recordatorios
• La familia Herpesviridae contiene tres subfamilias: Alphaherpesvirinae,
Betaherpesvirinae y Gammaherpesvirinae, que se distinguen por
sus diferentes estructuras genómicas y propiedades biológicas.
• Los herpesvirus tienen cuatro capas concéntricas, una externa
envoltura, un tegumento, una nucleocápside icosaédrica y un núcleo
interno; tienen un diámetro de 120 a 200 nm.
• Sus genomas son dsDNA; varían en tamaño de 125 a
229 kbp y codifican 80–100 polipéptidos. HSV-1, HSV-2 y VZV
codifican TK, que ayuda a mediar la acción de ciertos medicamentos
antivirales. La ADN polimerasa viral única es un objetivo para los
medicamentos antivirales.
• La replicación viral es totalmente nuclear y está estrictamente controlada
con genes ÿ, ÿ y ÿ que codifican las proteínas correspondientes.
Las proteínas ÿ son proteínas reguladoras que actúan en trans, mientras
que las proteínas ÿ son enzimas como las ADN polimerasas; las
proteínas ÿ son estructurales.
• Los virus de las tres subfamilias causan diversos síndromes clínicos,
que van desde lesiones cutáneas menores hasta enfermedades
potencialmente mortales. Todos ellos pueden causar infecciones latentes.
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Los alfaherpesvirus: herpes
simple y varicela-zoster
1 Virus del herpes simple 141
1.1 Aspectos clínicos 141 1.2
Patogénesis 143 1.3 Respuesta
inmunitaria 144 1.4
Epidemiología 144 1.5
Diagnóstico de laboratorio 144
1.6 Inmunización 145
1.7 Tratamiento 145
2 Virus varicela-zóster 146
2.1 Aspectos clínicos 146
2.2 Patogénesis 146 2.3
Respuesta inmunitaria 147
2.4 Epidemiología 147 2.5
Diagnóstico de laboratorio 147
2.6 Inmunización activa 147 2.7
Inmunización pasiva 147 2.8
Tratamiento 147
3 Herpes virus B 147
4 Recordatorios 148
4.1 Infecciones por herpes simplex 148
4.2 Infecciones por varicela-zoster 148
Capítulo 18
1 virus del herpes simple
1.1 Aspectos clínicos
Los HSV, HSV-1 y HSV-2, tienen muchas características en común, pero pueden
distinguirse mediante pruebas de laboratorio. No existe una demarcación clara entre
los síndromes causados por los dos virus.
Todos ellos pueden ser causados por cualquiera de los virus, pero como regla
general, el HSV-1 afecta principalmente a la parte superior del cuerpo, mientras que
el HSV-2 suele ser la causa de las infecciones genitales, aunque no exclusivamente.
Las infecciones por HSV se pueden establecer en muchas especies de animales,
lo que facilita la investigación sobre las mismas.
Terminología
La infección primaria se refiere a la primera infección con cualquiera de los HSV.
Como hay poca protección cruzada entre HSV-1 y HSV-2, es posible infectarse más
tarde con la otra variedad; para distinguirlo de una infección primaria en una persona
completamente no inmune, dicho episodio se conoce como infección inicial.
El término reactivación se aplica correctamente a la producción de virus infecciosos
por una célula infectada de forma latente. Si se produce una enfermedad clínicamente
aparente, se denomina recurrencia o recrudecimiento.
Infección orofaríngea
La infección primaria con HSV a menudo se adquiere en la infancia o en la primera
infancia por contacto cercano con una persona mayor, a menudo como resultado de
un beso. En muchos casos, la infección es asintomática, pero puede presentarse
como una gingivoestomatitis aguda (fig. 18.1): las vesículas de las encías y la
mucosa oral se rompen y forman úlceras. A diferencia de las infecciones de Coxsackie
(capítulo 16), en las que las vesículas aparecen en el paladar duro y las fauces, las
lesiones herpéticas afectan la parte anterior de la boca, a menudo con afectación de
los labios y la piel peribucal. El niño está febril, incómodo y tiene dificultad para
alimentarse. El tiempo desde el inicio hasta la curación es de aproximadamente 2
semanas.
En etapas posteriores de la vida, las recurrencias se manifiestan alrededor de la
boca, por lo general en el borde del labio (fig. 18.2), como un grupo de vesículas
cerradas algunas horas antes por una sensación de prurito. Son más leves, más
localizadas y de menor duración que las primarias.
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142 2 Infecciones especiales
Fig. 18.1 Gingivoestomatitis herpética en un niño. Nótense las
vesículas alrededor de la boca y en la lengua y las encías
intensamente inflamadas. (Cortesía del difunto Dr. W. Marshall.)
Fig. 18.2 Herpes simple recurrente.
o infección inicial; las lesiones, que al principio contienen un líquido
acuoso transparente, se forman costras y sanan en unos pocos días. Con
el paso de los años, las recurrencias tienden a ser menos frecuentes ya
menudo cesan por completo.
Infecciones dérmicas
Las infecciones primarias de la piel no son infrecuentes en el personal
sanitario cuyas manos entran en contacto con las secreciones orales.
Muchas personas eliminan las infecciones por VHS en las secreciones
respiratorias y la saliva, por lo que, por ejemplo, las enfermeras, en
particular las que atienden a pacientes con traqueostomía, y los dentistas
corren el riesgo de sufrir una lesión herpética en un dedo, que es muy
dolorosa pero se cura sin tratamiento. . Debe resistirse la tentación de
abrir tales lesiones, ya que el interior no contiene pus sino material necrótico e inci
sión empeorará las cosas. Por supuesto, tales infecciones se pueden
prevenir usando guantes.
Los deportistas, por ejemplo, los luchadores, pueden contraer lesiones
en la piel ('herpes gladiatorum') por contacto con otro competidor, o por
colchonetas u otros artículos contaminados.
Las personas con eccema son especialmente propensas a contraer
una infección de la piel por VHS, una afección desagradable y en
ocasiones mortal conocida como eccema herpético.
Infecciones genitales
Estos han atraído mucho la atención en los últimos años en los países
occidentales, donde la publicidad sobre ellos en los 'medios' ha contribuido
a la comprensión de que la gonorrea y la sífilis no son las únicas
enfermedades de transmisión sexual. Sin embargo, su existencia se
conoce desde hace muchos años.
Debido a que la mayoría de las personas se infectaron con HSV-1 en
una etapa temprana de la vida, la infección genital se adquiere más a
menudo como un episodio inicial que como una verdadera infección
primaria. En el macho se presenta como un cultivo de vesículas en el
pene; también pueden ocurrir lesiones dentro del meato que causan
disuria. La proctitis herpética a veces se observa en homosexuales. En
la mujer, las lesiones se encuentran en los labios, la vulva y el perineo,
y en ocasiones se extienden hasta la superficie interna de los muslos (fig.
18.3). También se presenta cervicitis con lesiones vesiculares. La
linfadenopatía inguinal es pronunciada en ambos sexos y suele haber
algo de fiebre y malestar general. Con no poca frecuencia, sobre todo en
los hombres homosexuales, también hay un ataque de meningitis. Es
probable que las recurrencias de infecciones por HSV-2 sean más frecuentes y graves que las debidas a
Son la causa de mucha discapacidad sexual y angustia mental.
En los niños, la vulvovaginitis herpética puede indicar abuso sexual,
pero no hace falta decir que también se deben considerar otras causas
de infección, como la autoinoculación de una lesión oral.
Ha habido mucha discusión sobre la relación de la infección por HSV
del cuello uterino y el carcinoma cervical. Hay
Fig. 18.3 Herpes genital. (Fotografía cortesía del difunto Dr. David Oriel).
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18 Los alfaherpesvirus: herpes simple y varicela-zóster 143

ciertamente existe una correlación entre la incidencia de ambas condiciones, pero de La replicación local va seguida de diseminación a los ganglios linfáticos regionales
ninguna manera es seguro que el HSV sea la causa principal, aunque algunos y luego de viremia, que tiene poca importancia a menos que haya diseminación
trabajadores afirman haber identificado secuencias de ADN del HSV en células de hematógena al SNC, lo que causa meningitis o incluso encefalitis (capítulo 30). Tales
carcinoma. Sin embargo, muchos otros factores, como la promiscuidad, el tabaquismo eventos son, sin embargo, comparativamente raros; el sistema nervioso está
y las infecciones con otros microorganismos, en particular los virus del papiloma involucrado por un mecanismo más sutil que es central en la patogenia de la infección
(capítulo 15), pueden estar implicados y el papel del HSV, si lo hay, está pendiente de por HSV.
aclaración. Poco después de que la replicación está en marcha en la piel o en una membrana
mucosa, los viriones viajan a los ganglios de la raíz a través de los sensores .
Infecciones oftálmicas
La queratoconjuntivitis herpética es una infección comparativamente frecuente,
casi siempre causada por HSV-1. A menudo se caracteriza por úlceras dendríticas,
llamadas así por su aspecto ramificado.
El estroma corneal también puede verse afectado (queratitis disciforme) y la iridociclitis
es una complicación grave. Los ataques recurrentes de queratitis o queratoconjuntivitis,
si no se tratan, también pueden causar un daño considerable al ojo, con cicatrices en
la córnea y pérdida de la visión.

Meningitis y encefalitis
Mencionamos anteriormente que la meningitis ocasionalmente complica las infecciones
del tracto genital. Por sí mismo es una condición benigna; pero la encefalitis por HSV
es una enfermedad grave y potencialmente mortal con una alta tasa de secuelas
(a)
neurológicas después de la recuperación de la infección aguda.
Puede ocurrir a cualquier edad y generalmente es causado por HSV-1; puede haber
signos concurrentes de herpes en otros lugares, pero la mayoría de las veces ataca
sin previo aviso. El inicio suele ser insidioso con malestar y fiebre que dura unos días,
seguidos de dolor de cabeza y cambios en el comportamiento. El enturbiamiento de la
conciencia que conduce al coma es un signo de mal pronóstico. Sin tratamiento, la
mortalidad es de alrededor del 70 por ciento con una alta tasa de secuelas neurológicas,
incluidos defectos mentales, en los sobrevivientes.

Infecciones del recién nacido

Estos casi siempre son causados por HSV-2 durante el paso a través de un canal de
parto infectado. Se describen en el Capítulo 31.

Infección en el huésped inmunodeficiente (b)

Esto se analiza en el capítulo 32. Las infecciones por HSV, a veces graves y
persistentes, son comunes en pacientes cuya inmunidad celular se ha visto afectada
por una enfermedad maligna o por un tratamiento citotóxico. También son frecuentes
en pacientes con sida, que pueden sufrir infecciones perianales graves.

1.2 Patogénesis
La piel y las mucosas son las puertas de entrada en las que también se multiplica el
virus, provocando la lisis de las células y la formación de vesículas. En las membranas
mucosas, pronto se rompen para formar úlceras superficiales, pero en la piel
permanecen intactas durante varios días antes de formar una costra y sanar. El líquido
transparente dentro de las vesículas contiene una gran cantidad de viriones. En (C)
raspados o secciones de vesículas hay células que contienen cuerpos de inclusión
intranucleares eosinófilos (Capítulo 4), característicamente rodeadas por un halo
Fig. 18.4 Latencia y recurrencia en infecciones por herpes simple.
Desde la lesión primaria, el virus (a) viaja por los nervios sensoriales
claro (ver Fig. 32.7) que representan sitios de replicación ("fábricas de virus").
hasta el ganglio de la raíz dorsal y (b) se vuelve latente; (c) cuando
se reactiva, regresa a la piel por la misma ruta y da lugar a una lesión
recurrente.
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144 2 Infecciones especiales
nervios que inervan el área (fig. 18.4). Las infecciones primarias de las
áreas orofacial y genital involucran, respectivamente, los ganglios de la raíz
dorsal del trigémino y lumbosacro . Luego, el virus se vuelve latente en
los ganglios de una manera que no se entiende completamente. Sabemos
que el ADN viral, normalmente una molécula lineal, se integra en las
neuronas en forma de episoma circular, pero aún no se comprenden
muchos otros aspectos de la latencia. Es un hecho curioso que el virus
latente pueda reactivarse extrayendo un ganglio de un animal con infección
latente e incubándolo en medio de cultivo durante varios días.
Cualquiera que sea el mecanismo, una vez que el HSV se ha establecido
en un ganglio in vivo, es posible que se produzcan reactivaciones a
intervalos de semanas o meses a partir de entonces. Dichos ataques
pueden ser desencadenados por una variedad de estímulos. Los términos
populares 'herpes labial', o en los EE. UU., 'ampollas de fiebre' ilustran su
asociación con resfriados y otras enfermedades febriles; la luz solar, la
menstruación y la irradiación terapéutica son otros factores bien conocidos,
al igual que la interferencia quirúrgica con el nervio trigémino. Una vez más,
el mecanismo no está claro, pero parece probable que la célula huésped
sea estimulada para producir viriones infecciosos que pasan por los axones
sensoriales para replicarse una vez más en las células dérmicas, con la
producción de vesículas en el sitio del original o cerca de él. infección.
Puede ser que aquellas células nerviosas en las que se reactiva el virus se
lisan en el proceso; si es así, es plausible que la destrucción gradual de
todo el conjunto de células infectadas de forma latente, posiblemente en
combinación con la respuesta inmunitaria, explique la desaparición de
recurrencias
1.3 Respuesta inmune
Se producen anticuerpos IgM, IgG e IgA y la seroconversión después de
una verdadera infección primaria es útil para el diagnóstico. El anticuerpo
IgG persiste durante muchos años pero no previene las reactivaciones,
presumiblemente el virus está protegido de la neutralización dentro del sitio
'inmunológicamente privilegiado' del sistema nervioso. La respuesta de
anticuerpos a las recurrencias es variable, a menudo indetectable por
métodos de rutina y, por lo tanto, sin valor diagnóstico.
Debido a las reacciones cruzadas entre HSV-1 y HSV-2, las pruebas
serológicas de rutina, como la fijación del complemento y la neu
Tabla 18.1 Comparación entre infecciones por herpes simple y varicela-zóster
Herpes Simple
Transmisión Contacto
Edad de adquisición Infancia
Áreas principalmente afectadas Localizado en orofaringe, piel,
genitales, ojo
Reactivaciones Frecuente
Infecciones congénitas Intraparto. Relativamente
infrecuente. Puede ser
localizado o generalizado
tralización no distinguen entre ellos. Sin embargo, aunque la infección por
uno de estos virus suele proteger contra la reinfección por la misma
variedad, a menudo no confiere inmunidad contra el otro; por lo tanto, las
personas que han tenido, por ejemplo, una infección por HSV-1 en la boca
no están completamente protegidas contra una infección genital posterior
por HSV-2.
La importancia de CMI para controlar el curso de la infección queda
ampliamente ilustrada por la tendencia de las infecciones por HSV a
generalizarse en algunos pacientes con defectos en su respuesta de células
T (capítulo 32, sección 1.3).
1.4 Epidemiología
La mayoría de las personas se infectan cuando son adultos. El virus
generalmente se adquiere en la infancia o la niñez, pero hay, al menos en
algunas comunidades, un segundo pico en la adolescencia cuando las
oportunidades de propagación se renuevan por la actividad sexual. Las
infecciones primarias después de los 30 años son raras. Una vez adquirido,
el VHS se transmite durante toda la vida como una infección latente. Hay
recurrencias en aproximadamente la mitad de los infectados, pero la
excreción asintomática del virus en las secreciones orales y genitales tiene
lugar tanto en ellos como en aquellos sin signos clínicos.
La tabla 18.1 resume las diferencias entre la clínica
características de las infecciones por herpes simple, varicela y zoster.
1.5 Diagnóstico de laboratorio
Las apariencias clínicas del herpes mucocutáneo suelen ser lo
suficientemente distintivas como para hacer innecesarias las pruebas de
laboratorio. Sin embargo, son útiles en infecciones genitales y oculares,
para distinguir entre herpes generalizado y varicela-zoster en un paciente
inmunodeficiente y en meningoencefalitis herpética; este último tema se
trata en el Capítulo 30.
Las pruebas serológicas son, en general, de valor limitado, especialmente
en el diagnóstico de recurrencias. Cuando se utilizan, la fijación del
complemento sigue siendo la técnica estándar en muchos laboratorios, pero
ahora está siendo reemplazada por ensayos más sensibles como ELISA.
Las reacciones cruzadas débiles con varicela-zoster son una posible fuente
de error.
Varicela Zoster
Aerosol Recurrencia de infección latente
Infancia Adolescencia/edad adulta
Generalizado: orofaringe y piel Por lo general, un dermotomo del
trigémino, cervical, torácico o
lumbosacro. Generalmente unilateral
Una sola vez (como zoster) o nunca Segundos ataques raros
Adquirido en el útero. Extraño. El feto Ninguno
generalmente muere
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18 Los alfaherpesvirus: herpes simple y varicela-zóster 145
Detección de virus La
detección de virus en lugar de la de anticuerpos suele ser, por lo tanto, el
método de elección. En la mayoría de los casos, la distinción entre HSV-1 y
HSV-2 es académica y no es necesario realizar las pruebas más sofisticadas
necesarias para la identificación en este nivel.
Aislamiento de virus
Los raspados o hisopos de lesiones activas se inoculan en un cultivo celular
adecuado (las líneas diploides humanas son muy susceptibles) y se observan
para detectar CPE. Dentro de las 72 horas aparecen focos de células
agrandadas, algunas de las cuales son multinucleadas. El HSV-2 generalmente
causa más 'hinchamiento' de las células que el HSV-1 y un observador
experimentado a menudo puede adivinar con precisión el tipo de virus. La
identidad de cualquier aspecto dudoso puede establecerse mediante pases
en serie o, mucho más rápidamente, mediante tinción de inmunofluorescencia
o EM.
Debe recordarse que, por sí solo, el aislamiento del HSV de los fluidos
corporales, como la saliva o las secreciones genitales, no prueba que esté
causando la enfermedad, ya que muchas personas aparentemente normales
eliminan el virus de forma intermitente.
Células gigantes e inclusiones
Los frotis teñidos obtenidos a partir de raspados vigorosos de la base de una
lesión activa a menudo revelan células multinucleadas que contienen
inclusiones intranucleares. Estas apariencias también pueden observarse en
secciones de material de biopsia o necropsia. Sin embargo, tales técnicas
rara vez se utilizan en la actualidad, aunque todavía pueden ser útiles en
laboratorios con instalaciones limitadas.
Microscopía electrónica
Si hay vesículas con líquido claro, este método es rápido y confiable. No se
recomienda si hay una infección secundaria o si se han producido costras. Se
toma una gota de líquido abriendo la parte superior de una vesícula con una
aguja o, preferiblemente, con la punta de un bisturí, extendiéndola sobre un
portaobjetos de microscopio ordinario y dejándola secar. En el laboratorio, el
material se recoge en agua destilada para tinción negativa y EM. El líquido
contiene numerosos viriones que son fáciles de reconocer, por lo que a
menudo se puede hacer un diagnóstico con una gota de solo 2 o 3 mm de
diámetro dentro de la hora de recolectar la muestra.
Los anticuerpos
monoclonales de inmunofluorescencia contra HSV-1 y HSV-2 ya están
disponibles; estos se conjugan con un marcador fluorescente y se usan para
teñir el líquido de las vesículas; por este método, los viriones aparecen en el
microscopio ultravioleta como partículas de color verde amarillo brillante.
El método tiene la ventaja de distinguir inmediatamente entre los dos HSV,
pero al igual que la EM, exige muestras debidamente recolectadas de lesiones
adecuadas.
Reacción en cadena de la
polimerasa Es útil para detectar ADN viral en el LCR cuando se sospecha una
infección herpética del SNC.
1.6 Inmunización
Todavía no existe una vacuna contra HSV-1 o HSV-2 y, de hecho, es difícil
ver cómo una vacuna de este tipo podría ser efectiva contra
infecciones latentes con recurrencias. Puede haber cierto margen para la
inmunización contra el HSV-2 antes de la adolescencia, pero el costo y el
riesgo asociados con dicha vacuna probablemente hacen que no sea un buen
comienzo, especialmente ahora que se dispone de quimioterapia eficaz.
1.7 Tratamiento
El ACV es el fármaco de elección para tratar y, en algunas situaciones,
prevenir las infecciones por VHS. Están disponibles preparaciones
intravenosas, orales y tópicas. El modo de acción se describe en el Capítulo
38. En la práctica, los siguientes puntos generales son importantes
tant.
Al igual que con todas las terapias antivirales, ACV debe administrarse
temprano para que sea completamente efectivo. No debe usarse
indiscriminadamente para infecciones triviales. En el ojo, las aplicaciones
tópicas son relativamente efectivas. Sin embargo, ACV puede estar indicado
para infecciones en pacientes inmunodeficientes que de otro modo no necesitarían tratamiento.
Los mutantes resistentes a ACV son raros y, en general, se aíslan solo de
pacientes con inmunodeficiencias.
ACV se excreta en la orina y la dosis debe reducirse
en pacientes con insuficiencia renal.
Tratamiento de síndromes específicos
Herpes mucocutáneo Excepto
en las infecciones graves del tracto genital, el herpes simple mucocutáneo
primario y recurrente normalmente no necesita un tratamiento específico. Las
lesiones faciales deben mantenerse secas con ácido bórico o alcohol
desnaturalizado. La profilaxis oral continua a largo plazo es muy eficaz para
prevenir el herpes genital recurrente grave, pero también es muy costosa.
Infecciones oftálmicas Estas
son tratables con aplicaciones tópicas de ACV. Los esteroides están
fuertemente contraindicados.
Encefalitis Un
ensayo doble ciego en Escandinavia mostró claramente que el ACV es
superior a la vidarabina, tanto para prevenir secuelas como para disminuir la
mortalidad. El tratamiento temprano es particularmente importante en esta
condición.
Infecciones en el embarazo
Parece lógico tratar una infección genital que ocurre al final del embarazo
para proteger al bebé al nacer. Como todavía se están recopilando datos
sobre la seguridad de este procedimiento, aún no se recomienda oficialmente,
pero no ha habido efectos adversos ni en la madre ni en el bebé en los casos
informados hasta ahora.
Inmunodeficiencia Las
nuevas infecciones en pacientes gravemente inmunodeficientes pueden
prevenirse mediante la administración oral. Las infecciones graves y
generalizadas requieren tratamiento intravenoso, siendo la dosis recomendada
de 5 mg/kg de peso corporal cada 8 horas. Por lo general, no tiene sentido
continuar el tratamiento más allá de los 5 días.
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146 2 Infecciones especiales
2 Virus varicela-zóster
A diferencia de los HSV, existe un único agente varicela-zoster, llamado así por los
dos síndromes principales que provoca: la varicela o varicela y el herpes zoster,
conocido popularmente como culebrilla (o urticaria en EE. UU.). Hay similitudes con
las infecciones por HSV en términos de lesiones, patogenia y patología.
2.1 Aspectos clínicos
Varicela (varicela)
La varicela es una infección infantil común. El período de incubación es de
aproximadamente 2 semanas, pero puede variar varios días a cada lado de esta
cifra. En los niños, la erupción suele ser el primer signo, asociado con una
enfermedad febril leve. Los adultos suelen sufrir mucho más malestar constitucional.
La erupción es característicamente centrípeta, es decir, más pronunciada en el
tronco que en las extremidades.
Primero aparece como máculas planas, que rápidamente se elevan a pápulas; a
estos les suceden vesículas, que finalmente forman costras que se desprenden
de la piel (fig. 18.5). la erupción
Fig. 18.5 Erupción de varicela. Las lesiones se encuentran principalmente en
la etapa vesicular; los más oscuros han comenzado a formar costras. (Cortesía
del difunto Dr. W. Marshall.)
aparece en cultivos sucesivos, de modo que todas las etapas de la erupción se
pueden ver al mismo tiempo. La recuperación suele ser sin incidentes.
Complicaciones
Puede ocurrir una infección bacteriana del líquido vesicular que provoque la
formación de pústulas. En pacientes con trombocitopenia, la erupción puede
volverse hemorrágica y puede haber sangrado por los orificios corporales. Puede
ocurrir encefalitis posinfecciosa , en particular en pacientes inmunodeficientes
(capítulo 32).
Las complicaciones más temibles son la neumonitis por varicela y la varicela
generalizada, que nuevamente afectan principalmente a pacientes
inmunocomprometidos. Los niños leucémicos corren un riesgo especial de
neumonitis, que suele ser mortal. El término "varicela generalizada" es tautológico,
pero se utiliza para implicar una afectación clínicamente aparente de las vísceras,
las articulaciones y el SNC.
Infecciones congénitas y neonatales Se
describen en el Capítulo 31.
Infección de herpes
'Zoster' se deriva de la palabra latina para cinturón o faja y se refiere a la distribución
característica de la erupción cuando se trata de un dermatoma torácico. El ataque
es anunciado por hiperestesia y, a veces, por dolor en el área afectada, seguido
dentro de un día más o menos por una cosecha de vesículas herpéticas típicas que
finalmente se forman costras y sanan de la manera habitual.
Complicaciones
• Es frecuente el dolor posherpético en la zona afectada,
particularmente en los ancianos. Por lo general, cesa dentro de un mes, pero
puede persistir durante años. Si es grave, su resistencia al tratamiento puede
hacer que la vida sea una miseria para una minoría de pacientes.
• El herpes zóster oftálmico es una complicación potencialmente grave,
cuando como suele suceder, se afecta la rama oftálmica del nervio
trigémino. Tanto las estructuras superficiales como las profundas del ojo
pueden estar involucradas.
• El zoster generalizado es similar a la varicela generalizada,
pero se distingue clínicamente por la presencia de vesículas distribuidas
a lo largo de un dermatoma además del exantema más general. La
encefalitis es una complicación rara del herpes.
zóster.
2.2 Patogénesis
La varicela se adquiere por vía respiratoria. Debido a que no existe un modelo
animal, la patogenia no se ha verificado experimentalmente, pero probablemente
sigue el patrón de otras fiebres infantiles agudas (Capítulo 4). La diseminación del
virus en el torrente sanguíneo es seguida por una erupción, al principio macular,
pero que rápidamente se convierte en pápulas seguidas de vesículas similares a
las causadas por HSV y que contienen muchos viriones. Las lesiones se vuelven
costrosas y se separan como costras dentro de los 10 días posteriores al inicio;
contrariamente a las primeras ideas, las costras prácticamente no tienen infectividad.
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18 Los alfaherpesvirus: herpes simple y varicela-zoster 147
En algunos pacientes, el virus se vuelve latente en un ganglio de la raíz
dorsal. Este evento es análogo a lo que sucede en las infecciones por HSV,
pero, como cabría esperar en una infección tan generalizada, el VZV puede
afectar a cualquier nervio sensorial, siendo los más comúnmente involucrados el
torácico, el trigémino, el cervical y el lumbosacro; es raro que más de uno de
ellos esté involucrado. A diferencia del HSV, el VZV infecta solo a humanos, por
lo que la investigación sobre infecciones latentes es muy limitada.
Desafortunadamente, el VZV latente en cadáveres no puede reactivarse mediante
el método de incubación descrito para el HSV. Sin embargo, el ADN viral puede
detectarse en los ganglios sensoriales y esta técnica ha proporcionado alguna
información sobre la distribución del virus latente.
En humanos, el VVZ puede reactivarse y provocar un ataque de herpes zóster
con una distribución característica de lesiones vesiculares a lo largo del
dermatoma afectado. Casi invariablemente, solo hay un episodio de este tipo en
la vida. Se sabe aún menos sobre el mecanismo desencadenante que en el caso
de las infecciones por HSV, pero vale la pena notar que muchos ataques de
zoster ocurren en ancianos, en quienes la inmunidad está disminuyendo, y en
pacientes inmunocomprometidos.
2.3 Respuesta inmune
La respuesta de anticuerpos a la varicela es más clara que en las infecciones por
HSV. El anticuerpo IgM aparece dentro de la primera semana y persiste durante
unos 3 meses; El anticuerpo IgG es detectable durante muchos años. Un ataque
subsecuente de zoster da como resultado una producción renovada de
anticuerpos IgM. El papel de la respuesta humoral en la inmunidad no está claro,
pero al igual que en las infecciones por HSV, las respuestas de células T intactas
son más importantes para controlar la recuperación de la infección.
2.4 Epidemiología
En climas templados, la varicela es principalmente una enfermedad de los niños
pequeños, pero al menos dos informes muestran que la edad de inicio en el
subcontinente indio es mucho mayor, y los adultos se ven afectados principalmente
con infecciones correspondientemente más graves.
La razón para esto no es clara.
Como el herpes zoster es una reactivación de una infección latente, no
puede, o no debe, 'contagiarse' de la misma manera que la varicela.
La calificación es necesaria porque hay informes que sugieren que el zoster
puede adquirirse por contacto con otros casos; pero esto parece intrínsecamente
improbable y la evidencia es circunstancial. Por el contrario, la varicela puede
adquirirse fácilmente de pacientes con una infección activa por herpes
zóster. Esto puede presentar un problema en las salas que contienen pacientes
inmunodeficientes que pueden desarrollar zoster si han tenido varicela
anteriormente, o que son indebidamente susceptibles a la infección por VZV si
no la han tenido. Además, la propagación de los pacientes al personal de
enfermería no inmune se produce fácilmente. El manejo de tales situaciones
incluye el aislamiento adecuado de los pacientes con infecciones por VVZ,
quienes idealmente deben ser atendidos únicamente por personal con anticuerpos
contra el virus.
2.5 Diagnóstico de laboratorio
Cuando se necesita confirmación de laboratorio, depende de técnicas similares
a las utilizadas para HSV. Como hemos visto, las pruebas serológicas son más
informativas que con HSV, aunque la
los resultados pueden verse borrosos por reacciones cruzadas con estos virus.
La detección de IgM por radioinmunoensayo (RIA) es útil para diagnosticar una
infección actual o reciente.
La demostración directa del virus por aislamiento en cultivos celulares puede
ser un proceso lento porque el CPE puede tardar hasta 3 semanas en
manifestarse. Bajo la EM, los viriones parecen idénticos a los del HSV; Sin
embargo, las pruebas de inmunofluorescencia en cultivos de células infectadas
distinguirán entre estos agentes.
2.6 Inmunización activa
Se dispone de una vacuna VZV viva atenuada para prevenir la varicela en niños
inmunodeficientes, por ejemplo, aquellos con leucemia. Tiene licencia en algunos
países, pero todavía no en el Reino Unido, donde está disponible solo para
pacientes designados (consulte también el Capítulo 37).
2.7 Inmunización pasiva
Aunque no existen ensayos realmente bien controlados, la inmunoglobulina
preparada a partir del suero de donantes de sangre con altos títulos de
anticuerpos contra el VVZ parece ser útil para prevenir o modificar la enfermedad
grave en pacientes inmunodeficientes que entran en contacto con la varicela o el
herpes zoster. . Esta preparación, la inmunoglobulina contra el herpes zóster
(ZIG), debe administrarse lo antes posible y, desde luego, dentro de los 4 días
posteriores al contacto. No tiene ningún valor para el tratamiento de infecciones
establecidas.
2.8 Tratamiento
La varicela en el niño inmunocompetente no requiere terapia antiviral. La loción
de calamina que contiene un 1 por ciento de fenol es útil para prevenir la picazón.
En pacientes inmunocomprometidos siempre existe el peligro de generalización
y neumonía por varicela, para lo cual el ACV es útil tanto para la prevención
como para el tratamiento.
ACV se usa para tratar infecciones graves por VZV. In vitro es unas 20 veces
menos activa frente a este virus que frente al VHS, pero sigue siendo eficaz
clínicamente: para uso intravenoso se administra el doble de la dosis habitual,
es decir, 10 mg/kg cada 8 horas. También están disponibles dos compuestos
con un modo de acción similar, famciclovir y valaciclovir .
Se puede administrar ACV en dosis altas durante la etapa prodrómica en un
intento de modificar la gravedad de la infección, pero parece tener poco o ningún
efecto en la reducción de la incidencia del dolor posherpético.
3 Herpesvirus B
Este alfaherpesvirus generalmente no se considera un HHV, ya que normalmente
infecta solo a los monos macacos, de ahí su nombre alternativo, herpesvirus
simiae (que no debe confundirse con el herpesvirus saimiri, que infecta a los
monos ardilla). Estas infecciones son silenciosas o, en el peor de los casos,
provocan lesiones vesiculares en la boca y la piel.
Los seres humanos expuestos a la saliva, por ejemplo, al ser mordidos, son propensos a contraer
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148 2 Infecciones especiales
encefalomielitis severa del tracto urinario, que casi siempre es fatal.
Ha habido varios casos de este tipo en el personal de laboratorio que manipula
monos aparentemente normales.
4 recordatorios
4.1 Infecciones por herpes simple
• Las infecciones primarias con HSV-1 generalmente afectan el
orofaringe o piel facial, e infecciones con HSV-2, los genitales. Las
lesiones son vesículas, que contienen mucho virus infeccioso.
• Durante la infección primaria, el virus asciende por los nervios sensoriales
que inervan el área afectada y se vuelve latente en los ganglios de la raíz
dorsal. La reactivación del virus latente puede provocar recurrencias a
intervalos, con formación renovada de vesículas en la piel o la membrana
mucosa.
• Los HSV también pueden causar infecciones oftálmicas,
meningitis y encefalitis.
• Se pueden producir infecciones graves, a veces generalizadas, en recién
nacidos, que adquieren la infección al nacer, y en pacientes que padecen
inmunodeficiencias.
• Los métodos utilizados en el diagnóstico de laboratorio incluyen
aislamiento de virus, EM y detección de antígeno por
inmunofluorescencia.
• ACV es el fármaco de elección para todas las infecciones por
herpes simple.
4.2 Infecciones por varicela-zóster
• La varicela es una infección infantil común
adquirida por vía respiratoria. El período de incubación es de
aproximadamente 2 semanas.
• Provoca un exantema generalizado, que progresa de máculas a pápulas y
luego a vesículas, similares a las del herpes simple.
• La recuperación normalmente transcurre sin incidentes,
excepto en pacientes inmunocomprometidos , por ejemplo, niños
leucémicos, que pueden desarrollar neumonitis grave.
• El herpes zóster (culebrilla) resulta de la reactivación del virus latente en los
ganglios de la raíz dorsal y aparece como una cosecha de vesículas en uno
o más de los dermatomas del tronco o, si el ganglio del trigémino está
afectado, en la cabeza. El dolor posherpético en el área afectada puede ser
molesto, especialmente en los ancianos. Al igual que la varicela, el zoster
puede generalizarse en pacientes inmunocomprometidos.
• El herpes zoster es infeccioso para contactos no inmunes, en
a quien le puede causar varicela.
• El diagnóstico clínico puede confirmarse al encontrar un anticuerpo IgM
específico o al demostrar el virus en el líquido de las vesículas mediante
EM o inmunofluorescencia.
• La inmunización pasiva de contactos susceptibles puede efectuarse
con ZIG. Una vacuna viva atenuada muestra
promesa para proteger a los niños inmunodeficientes.
• ACV se usa para tratar la varicela severa o el herpes zoster en pacientes
inmunodeficientes y otros.
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Los betaherpesvirus:
citomegalovirus y
herpesvirus humanos 6 y 7
1 Citomegalovirus 149
1.1 Aspectos clínicos 149
1.2 Patogénesis 150 1.3
Respuesta inmunitaria 150
1.4 Epidemiología 150 1.5
Diagnóstico de laboratorio 151
1.6 Inmunización activa 151 1.7
Inmunización pasiva 151
1.8 Tratamiento 151
2 Herpesvirus humanos tipos 6 y 7 151 2.1
Herpesvirus humano 6 151 2.2 Herpesvirus
humano 7 152
3 Recordatorios 152
Capítulo 19
1 citomegalovirus
El nombre significa 'virus de células grandes' y deriva de las células
hinchadas que contienen grandes inclusiones intranucleares que
caracterizan a estas infecciones.
1.1 Aspectos clínicos
A primera vista, las infecciones por CMV son confusas porque varían
mucho en cuanto a los grupos de edad afectados, el modo de adquisición
y la presentación clínica. Una buena ayuda para la memoria es clasificarlos
por las edades predominantemente afectadas, ya que este factor influye
fuertemente en el tipo de enfermedad que probablemente se encuentre.
CMV puede ser un problema incluso antes de la cuna y ciertamente hasta
la tumba.
El CMV es transmisible al feto a través de la placenta y es una causa
importante de morbilidad y mortalidad neonatal (capítulo 31).
Los bebés normales pueden contraer la infección por el calostro o la
leche materna; el anticuerpo materno no parece conferir protección.
Tales infecciones suelen ser asintomáticas.
Los niños pequeños se infectan con facilidad, nuevamente sin
enfermedad manifiesta, cuando ingresan a guarderías o jardines de
infancia, en los que el ambiente puede contaminarse con el virus que se
libera en la orina y la saliva.
La próxima ola de infección ocurre en la adolescencia y la edad
adulta temprana, cuando la infección se propaga por los besos y las
relaciones sexuales. A esta edad, el CMV a veces causa un síndrome
como la mononucleosis infecciosa que resulta de la infección con EBV,
otro herpesvirus (Capítulo 20). El CMV provoca una enfermedad febril
con esplenomegalia, deterioro de la función hepática (a veces con
ictericia) y la aparición de linfocitos anormales en la sangre; la faringitis y
la linfadenopatía que caracterizan la infección por EBV están, sin
embargo, ausentes. Ocasionalmente, una enfermedad similar sigue a una
transfusión de sangre, y el riesgo aumenta cuando se usan grandes
volúmenes. El CMV se encuentra tan constantemente en hombres
homosexuales promiscuos que antes del descubrimiento del VIH se
consideraba como una posible causa del SIDA.
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150 2 Infecciones especiales
Receptores de trasplantes
La última de nuestras categorías no está relacionada con la edad. La fuente de
infección puede ser
• exógena, derivada de los tejidos del donante o de transfusiones de sangre dadas
como apoyo a la cirugía, o
• endógeno, es decir, reactivación de una infección existente en el
recipiente.
Ambos tipos de infección, y en particular la segunda, se ven facilitados por el
tratamiento inmunosupresor asociado. Las infecciones primarias son las más
peligrosas y pueden provocar glomérulo nefritis con rechazo de un riñón trasplantado
o infección por CMV de los pulmones. Esta es una neumonitis intersticial con
edema e infiltración celular pronunciada. La mortalidad es de alrededor del 20 por
ciento en los receptores de médula ósea, pero solo del 1 al 2 por ciento en los
pacientes con trasplante de riñón. Las reactivaciones son menos graves que las
infecciones primarias y pueden resultar en nada peor que una enfermedad febril.
Para una discusión más detallada de las infecciones por CMV en trasplantes renales
y de médula ósea, consulte el Capítulo 32.
Aunque es raro, se han notificado casos de encefalitis por CMV
en adultos aparentemente inmunocompetentes.
1.2 Patogénesis
La patogenia de las infecciones por herpesvirus descritas hasta ahora es
razonablemente sencilla; CMV presenta problemas más difíciles. La infección se
adquiere por varias vías y dura toda la vida. No está claro cómo sucede esto; bien
puede implicar una combinación de latencia verdadera, con integración del genoma
viral en los leucocitos, e infección crónica con producción de viriones infecciosos.
El hallazgo de inclusiones de CMV en células renales y salivales de personas sin
enfermedad clínica es una buena evidencia de este último mecanismo.
A lo largo de la vida, hay excreción intermitente de virus en el cuerpo .
fluidos, incluida la saliva, la orina, la secreción cervical, el semen y la leche materna,
lo que brinda amplias oportunidades para la transmisión; la sangre transfusionada
también puede ser una fuente de infección. En la mayoría de las personas, la
infección es silenciosa, pero en la enfermedad manifiesta casi cualquier órgano
puede resultar dañado. Al igual que con otros herpesvirus, las reactivaciones son
una característica importante de la patogenia y, para complicar aún más las cosas,
también son posibles las reinfecciones con otras cepas.
La infección por CMV es particularmente grave en pacientes con SIDA debido
a su falta de células CD4+.
1.3 Respuesta inmune
Las infecciones primarias, pero no las reactivaciones, inducen anticuerpos IgM,
por lo que son útiles para el diagnóstico. Como puede imaginarse por la persistencia
de la infección, los anticuerpos IgG están presentes durante toda la vida. La
importancia de la CMI se enfatiza nuevamente por la tendencia a la reactivación en
pacientes inmunosuprimidos.
1.4 Epidemiología
La propensión del CMV a reactivarse de manera intermitente y eliminarse en la
orina y otros fluidos corporales, incluso en ausencia de enfermedad manifiesta, lo
convierte en un parásito muy exitoso. Como era de esperar, las oportunidades para
adquirir CMV son mayores en condiciones de pobreza, hacinamiento y falta de
higiene. En cierto sentido, esto es una ventaja, porque la infección se adquiere
temprano en la vida, cuando por lo general no presenta síntomas. Por el contrario,
la edad promedio de adquisición es mayor en comunidades con altos estándares de
vida y los resultados, en términos de infecciones primarias más severas, son
correspondientemente peores; esto es particularmente cierto en el caso de las
primeras infecciones durante el embarazo.
Fig. 19.1 Inclusiones intranucleares de
citomegalovirus en "ojo de búho", flechas.
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19 Los betaherpesvirus: citomegalovirus y herpesvirus humanos 6 y 7 151

ylado por una enzima diferente y se usa con cierto éxito en el tratamiento de
1.5 Diagnóstico de laboratorio
pacientes inmunodeprimidos, incluidos aquellos con SIDA. Desafortunadamente,

Métodos serológicos es relativamente tóxico y su biodisponibilidad es escasa, por lo que un tratamiento

satisfactorio para el CMV debe esperar nuevos avances en la quimioterapia (véase
Las pruebas de anticuerpos IgM se realizan mejor mediante RIA después de
también el Capítulo 38).
absorber el factor reumatoide, que puede dar resultados falsos positivos.
Se pueden usar en la sangre del cordón umbilical para detectar infecciones
adquiridas en el útero y para diagnosticar infecciones primarias actuales o
recientes en adultos inmunocompetentes. El anticuerpo IgM no es inducido por
2 Herpesvirus humanos tipos 6 y 7
infecciones recurrentes o en pacientes inmunodeficientes.
La identificación comparativamente reciente de estos virus respalda la especulación
Las pruebas de anticuerpos IgG incluyen la fijación del complemento, ELISA,
de que, a pesar de todos los avances en el diagnóstico en las últimas décadas,
siendo este último el más sensible. Estas pruebas son útiles para identificar
todavía hay otros que esperan ser descubiertos.
donantes de sangre o tejidos potencialmente infecciosos y para encuestas
epidemiológicas.

detección de virus 2.1 Herpesvirus humano 6

El CMV se puede aislar de la orina, la saliva y la capa leucocítica de la sangre Aislamiento
heparinizada. Este virus sólo puede propagarse en fibroblastos humanos, en los
Este agente se aisló por primera vez en 1986 a partir de leucocitos sanguíneos de
que da lugar a focos de células multinucleadas hinchadas con inclusiones
seis pacientes que padecían linfomas o leucemia linfocítica aguda. Induce CPE
intranucleares características. Semejante
con cuerpos de inclusión en linfocitos B humanos y es morfológicamente similar a
los cambios pueden tardar hasta 4 semanas en aparecer, pero la infección puede
otros virus del herpes, pero varía en varias características biológicas. Al principio
diagnosticarse tan pronto como 24 horas después de la inoculación mediante
se pensó que el HHV-6 estaba asociado con el SIDA, pero más tarde se estableció
tinción inmunofluorescente con anticuerpo monoclonal.
como la causa de una enfermedad febril de los niños, el exantema súbito o
En los cortes histológicos, el CMV puede identificarse por las características
roséola; sobre la base de su estructura genómica distintiva y otras características,
células agrandadas que contienen inclusiones en forma de "ojo de búho" (fig. 19.1).
se asignó a un nuevo género, Roseolovirus, dentro de la subfamilia Betaherpes
Al igual que otras inclusiones de herpesvirus, estas son intranucleares, pero son
virinae. Hay dos grupos, A y B, definidos por diferencias en las reacciones
más basófilas que las de HSV y VZV. Estas células citomegálicas están presentes
serológicas y la composición genética.
en las células epiteliales o endoteliales de la mayoría de las vísceras. También se
pueden encontrar en las glándulas salivales de aproximadamente el 10 por ciento
de los bebés que mueren por causas no relacionadas. En el riñón, se ven en los
túbulos contorneados pero no en los glomérulos: las células afectadas se eliminan Características clínicas
en la orina, en la que a veces se pueden encontrar después de la centrifugación.
Ambos nombres de esta enfermedad se refieren a la erupción, y 'subitum' nos

La inmunofluorescencia con anticuerpos monoclonales también se puede recuerda su inicio repentino. Estas designaciones no son realmente apropiadas,

utilizar para detectar virus en secciones de tejido, pero su valor principal es la ya que la erupción aparece solo en ÿ30 por ciento de los casos, aunque, por

tinción de lavados broncoalveolares para el diagnóstico de neumonitis por CMV. supuesto, es la característica que más alarma genera en los padres.
Suele seguir a la etapa febril y es macular o maculo papular, más evidente en el

El ADN viral es detectable en sangre y otros fluidos corporales por PCR tronco. Los ganglios linfáticos cervicales y, a veces, el bazo están agrandados.

y métodos de hibridación (Capítulo 36).

1.6 Inmunización activa
Una vacuna preparada a partir de la cepa Towne de CMV parece proteger a los
receptores de aloinjertos renales contra la infección, pero no logró inducir una
respuesta de anticuerpos adecuada en mujeres normales expuestas a niños
pequeños en cuidados grupales.
Las convulsiones no son infrecuentes poco después del inicio, lo que sugiere
alguna afectación del SNC; sin embargo, la recuperación completa es la regla. El
tratamiento es sintomático.
En adultos normales, la infección por HHV-6 puede causar una enfermedad
parecida a la mononucleosis infecciosa. Sin embargo, en pacientes
inmunocomprometidos, puede ser grave y afectar a varios órganos, incluida la
médula ósea.

1.7 Inmunización pasiva Epidemiología

Existe alguna evidencia de que la administración de títulos altos de El virus está ampliamente diseminado y se elimina en los fluidos corporales,

inmunoglobulina anti CMV protege a los pacientes inmunodeprimidos contra la incluida la sangre.

neumonitis por CMV. La prevalencia de anticuerpos en lactantes es bifásica: la mayoría son

1.8 Tratamiento
Debido a que CMV carece del TK que poseen HSV y VZV, ACV está inactivo. Sin
embargo, el ganciclovir, un compuesto similar, es fósforo
seropositivos al nacer, habiéndolo adquirido por vía transplacentaria. La mayor
parte de este anticuerpo materno desaparece a los 6 meses de edad, después de
lo cual la tasa de seroprevalencia aumenta como resultado de infecciones
silenciosas, de modo que al segundo año de vida casi todos los niños en los
países desarrollados son nuevamente seropositivos.
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152 2 Infecciones especiales
Diagnóstico de
laboratorio No es necesario excepto en el caso de sospecha de
infección en un paciente inmunodeprimido, cuando el virus puede
transmitido por los tejidos de un donante o por una transfusión de
aislarse en cultivo celular o detectarse mediante pruebas con anticuerpos monoclonales.
Estas pruebas se realizan principalmente para excluir otras causas de fiebre.
2.2 Herpesvirus humano 7
Este fue aislado de células T CD4+ tomadas de una persona sana. Al igual que el
HHV-6, está muy extendido y la mayoría de las personas tienen anticuerpos al final
de la infancia. También puede causar una enfermedad parecida a la mononucleosis
infecciosa, pero los resultados de las infecciones primarias no son tan claros como los
causados por el HHV-6. Algunos casos de exan ellos subitum se han asociado con
HHV-7, y también se ha informado una posible asociación con pitiriasis rosada, una
erupción inflamatoria transitoria.
El diagnóstico de laboratorio sigue los métodos utilizados para HHV-6.
3 recordatorios
• El CMV se puede adquirir a cualquier edad y da lugar a infecciones persistentes ,
durante las cuales el virus se elimina de forma intermitente en la orina y otros
fluidos corporales.
• En la infancia o la niñez, las malas condiciones higiénicas facilitan la transmisión;
estas infecciones son silenciosas, pero esas
adquirido más tarde, generalmente a través de la actividad sexual, puede
causar una enfermedad como la mononucleosis infecciosa.
• Los receptores de trasplantes corren un riesgo particular, ya sea por el virus
sangre, o por la reactivación de una infección persistente.
En estos casos, la inmunosupresión es un factor importante para aumentar la
gravedad de la enfermedad. La infección primaria puede resultar en una
neumonitis intersticial peligrosa.
• El diagnóstico de infecciones primarias depende de la demostración de
anticuerpos IgM específicos o, por inmunofluorescencia, antígeno viral en
cultivos de fibroblastos humanos inoculados con orina, saliva o capa leucocitaria
de sangre heparinizada. En cortes histológicos de riñón, se pueden ver
inclusiones intranucleares en “ojo de búho” en los túbulos contorneados.
• Como CMV no codifica para TK, ACV tiene poca o ninguna
efecto terapéutico. Sin embargo, el ganciclovir, un compuesto
similar, es fosforilado por una enzima diferente y, aunque es tóxico para la
médula ósea, puede ser útil en el tratamiento.
• HHV-6 y -7 son agentes linfotrópicos. El HHV-6 causa la roséola (eritema súbito) ,
una enfermedad febril leve con sarpullido que se presenta en los niños pequeños.
La enfermedad primaria en adultos normales se parece a la mononucleosis
infecciosa, pero puede ser grave en pacientes inmunocomprometidos y afectar a
los principales sistemas del cuerpo. El HHV-7 también causa una enfermedad
como la fiebre glandular, pero sus características clínicas aún no están
completamente identificadas.
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Capítulo 20
Los gammaherpesvirus:
Virus de Epstein-Barr y
herpesvirus asociado al sarcoma de Kapo

1 Virus de Epstein-Barr 153 1 Virus de Epstein-Barr

1.1 Antígenos virales 154
1.2 Inmortalización de células huésped 154
1.3 Síndromes clínicos 154 1.4
Inmunización y tratamiento 155
2 Herpesvirus asociado al sarcoma
de Kaposi (herpesvirus humano 8) 156
3 Recordatorios 156
El EBV es, en algunos aspectos, el herpesvirus más siniestro, ya que
su asociación con enfermedades malignas está ahora bien establecida.
En 1958, Burkitt describió un tumor en niños africanos que se
presentaba en áreas con alta prevalencia de malaria. Pensó que
podría ser causado por un agente infeccioso propagado por los dedos
de los pies de los mosquitos. La teoría del mosquito estaba equivocada,
pero 6 años después, Epstein y sus colegas descubrieron un
herpesvirus en cultivos de células tumorales. En 1966, trabajadores
estadounidenses demostraron la asociación de este virus tanto con la
mononucleosis infecciosa (fiebre glandular) como con otra forma de
cáncer, el carcinoma nasofaríngeo, que aparecía principalmente en el
sur de China. Además de su asociación con estos tres síndromes, el
EBV causa linfomas de células B en pacientes inmunodeficientes
(tabla 20.1). Algunas especies de monos pueden infectarse experimentalmente.
Hay dos tipos de virus, A y B (también conocidos como tipos 1 y 2),
con diferentes características biológicas. En todo el mundo, el tipo A
es predominante, pero el tipo B parece tener una particular

Cuadro 20.1 Infecciones por el virus de Epstein-Barr

Grupo de
Síndrome edad principalmente afectado Observaciones

Infeccioso Adolescentes, Distribución

mononucleosis adultos jóvenes mundial

Linfoma de Burkitt Niños Endémica

(LICENCIADO EN DERECHO) 4–12 años en el África subsahariana
y Nueva Guinea

El carcinoma Adultos endémica en

nasofaríngeo 20–50 años sur de China

linfoma de células B Niños Ocurre en algunos

y adultos

inmunodeficiencias primarias y adquiridas

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154 2 Infecciones especiales
alta prevalencia en África ecuatorial y en pacientes inmunocomprometidos,
incluidos aquellos con SIDA. Sin embargo, todavía no hay evidencia firme de
que los dos tipos difieran en términos de patogenicidad u oncogenicidad.
Ambos tipos pueden coexistir en la misma persona.
El EBV difiere considerablemente de los otros herpesvirus en dos aspectos
importantes; estos se describen ahora antes que las características clínicas.
1.1 Antígenos virales
El EBV induce más de 80 antígenos específicos del virus en los linfocitos B,
algunos de los cuales están codificados por "genes latentes", es decir, se
expresan en células infectadas de forma latente. Los primeros en aparecer
son los antígenos nucleares virales (Epstein-Barr (virus) nuclear antigen
(EBNA)), que, como su nombre indica, se encuentran en los núcleos de las
células infectadas. Otros antígenos importantes son
• LYDMA (antígeno de membrana detectado por linfocitos), el objetivo
de las células T citotóxicas.
• EA (antígeno temprano), implicado en la replicación del ADN viral.
• VCA (antígeno de la cápside viral), un complejo proteico estructural.
Además, existen varias glicoproteínas, en su mayoría asociadas con la
membrana celular y, por tanto, con la infectividad. El principal antígeno de
este tipo es gp340/220, que induce anticuerpos neutralizantes.
1.2 Inmortalización de las células huésped
In vivo, el ciclo lítico completo de la replicación del virus tiene lugar en el
epitelio escamoso de diferenciación, del que se desprende el virus.
Sin embargo, cuando las células B se exponen al EBV in vitro, una proporción
de ellas desarrolla una infección latente, caracterizada por la circularización
del genoma viral. Estas células pueden multiplicarse indefinidamente,
condición conocida como inmortalización, y dar lugar a una línea de células
linfoides. Este proceso tiene implicaciones obvias para el potencial
oncogénico del virus (Capítulo 6). Sucesos similares tienen lugar in vivo de
modo que, una vez infectada, una persona porta células B que contienen el
genoma del EBV durante toda su vida. Hay seis EBNA, tres de los cuales
están involucrados en el mantenimiento del estado inmortalizado. Unas pocas
células en tales líneas poseen un antígeno de células plasmáticas, PC1, que,
junto con la presencia de VCA, marca aquellas células que van a sufrir una
infección lítica, una actividad desencadenada por la diferenciación celular.
1.3 Síndromes clínicos
El EBV no induce CPE como los causados por otros herpesvirus, aunque su
capacidad para causar enfermedades inflamatorias muestra su capacidad
para dañar directa o indirectamente las células in vivo.
Mononucleosis infecciosa
Aspectos clínicos
Al igual que el CMV, el EBV es excretado intermitentemente por una
proporción sustancial de la población. El virus infeccioso se genera en la
faringe, probablemente en el tejido linfoide, y aparece en la saliva. Por lo tanto,
Al igual que la mononucleosis por CMV, la fiebre glandular es una "enfermedad
del beso" y la incidencia máxima se da en adolescentes y adultos jóvenes.
El período de incubación es de un mes o más. Hay fiebre, faringitis y
agrandamiento de los ganglios linfáticos, primero en el cuello y luego en
otras partes. En la mayoría de los pacientes se palpa el bazo y existe alguna
disfunción hepática, ocasionalmente con ictericia franca. Puede haber una
erupción macular transitoria; es una peculiaridad de la enfermedad que los
pacientes que reciben ampicilina desarrollen una erupción cutánea más
grave debido a la formación de anticuerpos contra este antibiótico por parte
de las células B transformadas.
Las complicaciones son relativamente poco frecuentes. Incluyen el
síndrome de Guillain-Barré u otros signos de afectación del SNC y, en raras
ocasiones, rotura del bazo. La recuperación completa dentro de las 3
semanas es la regla, pero la convalecencia es a veces larga, con cansancio
prolongado y pérdida de bienestar.
Epidemiología En
comunidades pobres, el EBV, como el CMV, se adquiere temprano en la vida
cuando causa infecciones principalmente inaparentes (Fig. 20.1). Sin
embargo, a diferencia del CMV, la infección inicial confiere inmunidad de por
vida para encuentros posteriores. Por lo tanto, la mononucleosis infecciosa
es más frecuente en los países desarrollados, donde la infección se adquiere
más tarde en la vida, con una incidencia máxima entre los 16 y los 18 años.
Diagnóstico de laboratorio
El aislamiento del virus, dado que depende de la transformación de los
cultivos de linfocitos, es impracticable; el diagnóstico en el laboratorio de
rutina se basa en los hallazgos hematológicos y en las pruebas serológicas.
La característica que da su nombre a la mononucleosis infecciosa es el
recuento elevado de leucocitos (20 × 109 por litro, el 50% de los cuales
son linfocitos). Hasta el 20 por ciento de los linfocitos son de apariencia
atípica, con citoplasma voluminoso y núcleos irregulares. Estas no son, como
se podría suponer, células B infectadas, sino
100
90
80
70
60
50
Porcentaje
positivo
40
30
20
10
0
Brasil Francia
Uganda México Hawai Suecia Inglaterra
Conexión
barbados Indonesia
Fig. 20.1 Prevalencia de anticuerpos contra el antígeno de la cápside viral
(VCA) del VEB entre los 4 y los 6 años de edad en 10 grupos de población
diferentes. (Reproducido con autorización de Oxford, JS y Oberg, B. (1985). En:
Conquest of Viral Diseases. Elsevier, Oxford.)
 HV3E_20(153-158) 5/5/06 5:54 p. m. Página 155
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20 Los gammaherpesvirus: virus de Epstein-Barr y herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi 155

Células T que reaccionan contra antígenos virales expresados en las células B y cáncer, que generalmente se presenta como ganglios linfáticos cervicales agrandados a
capaces de matar a estas últimas. los que el tumor ha hecho metástasis. Es la forma de cáncer más frecuente en esa zona,

con una incidencia del 0,1% de la población (fig. 20.2(b)). Afecta principalmente a
Anticuerpos heterófilos Las
personas de 20 a 50 años, con predominio del sexo masculino. Esta neoplasia también
células B transformadas por EBV experimentan una expansión policlonal, es decir,
se asocia con EBV, siendo la evidencia similar a la de BL. En este caso, sin embargo,
producen anticuerpos con una serie de especificidades (del griego hetero = diferente).
están involucradas las células epiteliales en lugar de los linfocitos, y la epidemiología es
Curiosamente, uno está dirigido contra la ampicilina (ver 'Aspectos clínicos', arriba).
bastante diferente. No solo la edad de inicio es mucho más tardía, sino que no existe
Otros aglutinan glóbulos rojos de oveja o caballo y son la base para la prueba de Paul-
asociación con la malaria.
Bunnell. Esto se hace absorbiendo el suero del paciente con tejido de riñón de cobayo

para eliminar cualquier anticuerpo heterófilo irrelevante del tipo Forssman, y luego
Parecen operar otros cofactores, uno de los cuales es una asociación con ciertos
mezclándolo con los eritrocitos de prueba. En una prueba positiva verdadera, la
haplotipos HLA. También se ha sugerido que los hábitos dietéticos pueden influir, en
capacidad de aglutinación puede eliminarse por absorción con glóbulos rojos de buey.
particular, un alto consumo de nitrosaminas en alimentos salados. Estos tumores son
En su forma original, la prueba de Paul-Bunnell es engorrosa y ha sido reemplazada
relativamente inaccesibles a la cirugía o la quimioterapia. Incluso después de la
en muchos laboratorios por una prueba de aglutinación en portaobjetos ('Monospot')
irradiación, el pronóstico es malo.
basada en el mismo principio. Estas pruebas son negativas en la mononucleosis por
CMV.

linfoma de células B
Anticuerpos específicos
Probablemente como resultado del fracaso del control de las células T, las personas
Las pruebas del tipo Paul-Bunnell pueden dar resultados falsos negativos en niños
con inmunodeficiencias primarias o adquiridas, incluidos los receptores de injertos de
pequeños. En laboratorios especializados, se pueden realizar pruebas para anticuerpos
órganos y los pacientes con SIDA, pueden desarrollar linfomas de células B asociados
específicos contra el VEB. Las poblaciones de células seleccionadas que expresan los
con la infección por EBV.
antígenos requeridos se tiñen con el suero del paciente por el método indirecto. El
anticuerpo IgM contra VCA indica una infección actual o reciente, mientras que el
anticuerpo IgG contra este antígeno es evidencia de una infección pasada. Sin embargo, Leucoplasia vellosa oral
estas pruebas son técnicamente exigentes y no son de uso rutinario.
El EBV a menudo es detectable en estas lesiones, que aparecen como parches blancos
rugosos en la mucosa bucal y los lados de la lengua y se observan en hombres
homosexuales que son VIH positivos, con o sin signos de SIDA.

Linfoma de Burkitt
Esta neoplasia altamente maligna (ver Fig. 4.1(c)) ocurre principalmente en niños
africanos que viven en el cinturón donde la malaria es hiperendémica, hablando
Otros síndromes
aproximadamente entre los trópicos de Capricornio y Cáncer (Fig. 20.2(a)). La incidencia
El EBV se ha relacionado con los linfomas de células T y la enfermedad de Hodgkin,
máxima es en niños de 6 a 7 años. Hay otro foco en Papúa Nueva Guinea y se producen
pero las relaciones causales no están completamente establecidas. Hay evidencia
casos esporádicos en otros lugares. Se presenta como un tumor, generalmente de la
reciente de una relación entre títulos altos de anticuerpos contra EBV y esclerosis
mandíbula, con menos frecuencia de la órbita y otros sitios. Si no se trata, casi siempre
múltiple.
es fatal en unos pocos meses, pero responde muy bien a la ciclofosfamida, que si se
Para una discusión general de la compleja asociación de infecciones virales con
administra lo suficientemente temprano, puede afectar
enfermedades malignas, consulte el Capítulo 6.

una cura.

El genoma del EBV en forma episomal circular se puede demostrar en las células
1.4 Inmunización y tratamiento
tumorales de la mayoría de los casos de BL africano y de Nueva Guinea, pero no por lo

general en los casos esporádicos observados en otros lugares.

Inmunización
Todos los niños con BL africano poseen anticuerpos contra el virus y, por lo tanto, existe
una fuerte asociación entre la infección por el virus y el tumor (consulte también el Una vacuna contra el EBV podría conferir enormes beneficios en la protección contra el

Capítulo 6). La malaria falciparum es un cofactor importante; llama la atención su BL y el carcinoma nasofaríngeo. Una vacuna experimental de subunidades hecha a

distribución geográfica similar, y hay alguna evidencia de que su capacidad para causar partir de una de las glicoproteínas de la envoltura viral, gp340 (Sección 1.1) ha dado

inmunosupresión interfiere con el control del desarrollo tumoral por parte de las células resultados prometedores en monos tamarindo; sin embargo, la aplicación de una vacuna

T citotóxicas; pero esto aún no está probado. contra el VEB a gran escala aún está lejos.

Los pacientes en las primeras etapas del SIDA también son propensos a desarrollar
BL.
terapia antiviral
Al igual que CMV, EBV no codifica para TK; y aunque se ha afirmado que el ACV en
El carcinoma nasofaríngeo dosis altas tiene algún valor terapéutico en las neoplasias relacionadas con el EBV y en
Las personas del sur de China, o que son originarias de allí, están sujetas a una forma la leucoplasia vellosa oral, el efecto es solo paliativo.
indiferenciada e invasiva de nasofaringe.
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156 2 Infecciones especiales
20 por 100 000(a) >
(b) > 1 por 100 000 1,5–20 por 100 000 20 por 100 000
2 Herpesvirus asociado al
sarcoma de Kaposi (herpesvirus humano 8)
El tumor descrito por Kaposi parece surgir de células endoteliales en
múltiples sitios de la dermis. Una forma indolente solía ser la presentación
principal, sobre todo en hombres ancianos de origen judío o italiano,
pero ahora prevalece una forma mucho más agresiva, principalmente en
EE. UU. y África, donde es un rasgo característico del SIDA. Las lesiones
ocurren principalmente en la piel, los ganglios linfáticos y el tracto
gastrointestinal. El HHV-8 se detectó por primera vez en forma de su
ADN y causa una infección lítica en una línea de linfoma de células B. El
diagnóstico depende principalmente de la detección de ADN viral por
PCR.
Existe cierta evidencia que relaciona el HHV-8 con el mieloma múltiple.
Fig. 20.2 Distribuciones
geográficas de (a) linfoma
de Burkitt y (b) carcinoma
nasofaríngeo.
(Redibujado con autorización de
Zuckerman, AJ, Banatvala, JE y
Pattison, JR (1987), Principles
and Practice of Clinical Virology.
John Wiley & Sons, Chichester.)
3 recordatorios
• Al igual que el CMV, el EBV se adquiere temprano en los países
más pobres y luego en las comunidades más prósperas.
Provoca una infección persistente de los linfocitos B, en los
que induce varios antígenos específicos del virus, algunos de los
cuales median la latencia y otros, en particular las glucoproteínas,
la infectividad. • La mononucleosis infecciosa (fiebre glandular) tiene
una incidencia máxima en adolescentes y adultos jóvenes, en
quienes se transmite por la actividad sexual, incluidos los besos.
Los signos físicos incluyen fiebre, faringitis y agrandamiento de
los ganglios linfáticos y el bazo. • El diagnóstico de laboratorio
depende de (1) el recuento elevado de leucocitos y linfocitos T
atípicos en el frotis de sangre, y
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20 Los gammaherpesvirus: virus de Epstein-Barr y herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi 157
(2) la presencia de anticuerpos heterófilos (Forsmann) detectables
por las pruebas de hemaglutinación de Paul-Bunnell o 'Monospot' .
• BL es un tumor maligno que ocurre principalmente en África;
la malaria endémica es un cofactor. Afecta a niños pequeños y está
fuertemente asociado con la infección por EBV, siendo el genoma viral
demostrable en las células tumorales. Esta asociación puede no ser
válida para áreas que no sean África y Papúa Nueva Guinea.
• El carcinoma nasofaríngeo está asociado con EBV
infección. Ocurre principalmente en el sur de China y en personas originarias
de allí. La incidencia es máxima en el grupo de edad de 20 a 50 años, con
predominio del sexo masculino. Los cofactores pueden
incluyen haplotipos HLA particulares y consumo de nitrosaminas en
alimentos salados.
• El EBV también está asociado con varias formas de linfoma,
y con leucoplasia vellosa oral, una condición que se observa a menudo en
homosexuales infectados por el VIH.
• Se han detectado secuencias de ADN del virus asociado al sarcoma de
Kaposi (HHV-8) en el tejido del tumor.
Ahora parece bastante seguro que este virus está causalmente
asociado con el sarcoma de Kaposi.
• Al igual que con CMV, ACV en general no tiene valor en el tratamiento de
infecciones agudas por EBV; sin embargo, puede tener un efecto paliativo
en la leucoplasia vellosa oral y en algunos tumores.
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Capítulo 21
Introducción a los virus de la hepatitis

1 Hepatitis A 160 Es paradójico que el hígado, un sitio de replicación viral masiva en

2 Hepatitis B y deltavirus 160
3 Hepatitis C 160
4 Otros virus de la hepatitis 160
las fiebres infecciosas agudas, casi siempre escapa a daños graves
durante tales episodios. Esto se debe a que los virus en cuestión se
multiplican en las células de Kuppfer del sistema reticuloendotelial;
sin embargo, los objetivos principales de los verdaderos virus de la
hepatitis que se analizarán en este capítulo (cuadro 21.1) son los
propios hepatocitos. No obstante, el daño hepático también puede
ser causado por otros virus, que para completar se enumeran en la Tabla 21.2.
Uno de ellos, el virus YF, también tiene al hígado como principal
órgano diana, pero difiere en varios aspectos importantes de las otras
infecciones descritas aquí. Es transmitida por artrópodos y se trata
en el Capítulo 27.
En los días en que la sífilis se trataba con la 'bala mágica' de
Ehrlich, la arsfenamina, los pacientes a veces presentaban ictericia,
un efecto atribuido a un efecto tóxico de la droga en el hígado. Ahora
sabemos que la causa fue un virus que se transmitió de una persona
a otra por agujas esterilizadas inadecuadamente. Más tarde, se hizo
evidente que había al menos dos formas de hepatitis transmisible. Un
tipo parecía adquirirse por vía oral y se denominó hepatitis "infecciosa"
o "catarral". La otra, conocida como 'hepatitis sérica', se contagiaba
mediante inyecciones, transfusiones de sangre y contacto sexual. El
primer tipo tuvo un período de incubación de alrededor de 2 a 6
semanas, mientras que el del segundo fue más prolongado, de 2 a 5
meses. Ninguna forma era infecciosa para los animales de laboratorio
o los sistemas de cultivo habituales y hubo confusión sobre su
verdadera naturaleza hasta que las inoculaciones experimentales en
humanos distinguieron entre los agentes infecciosos ahora conocidos,
respectivamente, como el virus de la hepatitis A (HAV) y el HBV.

Tabla 21.1 Los virus de la hepatitis

Virus Clasificación Vía principal Capítulo

de transmisión

VHA Picornaviridae Entérico dieciséis

JUNTOS Caliciviridae 23

VHB Hepadnaviridae parenteral 22

HDV deltavirus 22

VHC Flaviviridae parenteral 24

GBV- virus tipo flavi 24

ABC
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160 2 Infecciones especiales

Cuadro 21.2 Virus que causan hepatitis como parte de una infección el camino de los efectos a largo plazo o la mortalidad. Por esta razón, al principio
general el interés se centró principalmente en el VHB, que resultó ser un tipo de virus de
ADN hasta ahora desconocido con varias características inusuales, incluida su
Virus Observaciones estructura genómica y modo de replicación. Debido a que podría transmitirse en
cantidades muy pequeñas de sangre o fluidos corporales, representaba una
Virus de Epstein Barr
amenaza particular en hospitales, centros de transfusión de sangre y unidades
Citomegalovirus, herpes simple Especialmente en infecciones de diálisis renal. Peor aún, en áreas altamente epidémicas con muchos
generalizado congénitas.
portadores, los bebés pueden adquirir el VHB durante o después del nacimiento,
Rubéola forma congénita y su capacidad de propagarse por contacto sexual crea aún más problemas de
salud pública.
Paperas Extraño
Estos peligros impulsaron una intensa investigación sobre métodos de
virus ECHO Extraño
diagnóstico de laboratorio y el desarrollo de una vacuna. Ambas líneas de
Fiebre amarilla Infección generalizada; el investigación fueron exitosas, por lo que ahora contamos con medios altamente
hígado es el principal órgano diana efectivos para controlar la hepatitis B; el problema es aplicarlos, particularmente
en los países en desarrollo donde las tasas de transporte son más altas.

Otra característica novedosa del VHB fue el descubrimiento de un agente

Varios virus causan hepatitis como parte de una infección general, pero las
asociado, el virus delta o VHD. Este resultó ser un virus de ARN muy pequeño,
células diana primarias de los virus de la hepatitis 'verdaderos' son los
más correctamente denominado satélite, ya que depende del VHB para
hepatocitos. A excepción del VHA, ninguno se ha propagado en cantidad en el
proporcionar su proteína de envoltura. El HDV puede transmitirse junto con el
laboratorio, pero todos son infecciosos para los chimpancés.
HBV, o como una sobreinfección, y tiende a causar exacerbaciones de la
enfermedad hepática.

1 Hepatitis A
La forma de hepatitis con el período de incubación más breve, originalmente
denominada hepatitis "catarral" o "infecciosa", difería de la hepatitis B no sólo
en la gravedad, sino también en que se transmitía por vía entérica. HAV resultó
ser un virus de ARN, un miembro de Picornaviridae (Capítulo 16). Como tal, los
virólogos ya estaban familiarizados con sus principales características. El
diagnóstico por pruebas serológicas convencionales fue bastante fácil; el
principal problema era que, a diferencia de otros picornavirus, no podía
propagarse fácilmente en los cultivos celulares habituales. El control dependía
originalmente de medidas higiénicas y de inmunización pasiva con
inmunoglobulina, pero esta última confería sólo protección a corto plazo.
Posteriormente, se produjo una vacuna inactivada que confiere una protección
mucho más prolongada.
2 Hepatitis B y deltavirus
De las dos infecciones, el VHB era la más peligrosa debido a su tendencia a
cronificarse, dando lugar a veces a cirrosis hepática o, peor aún, a cáncer de
hígado. Ocasionalmente, los casos fulminantes morían rápidamente por
insuficiencia hepática masiva. HAV por otro lado fue una infección transitoria
con poco o nada en
3 Hepatitis C
Este virus, como el VHB, se transmite por exposición a sangre y fluidos
corporales, y es muy probable que cause infecciones crónicas, algunas veces
terminando en cirrosis hepática o CHC. Se describe con más detalle en el
Capítulo 24.
4 Otros virus de la hepatitis
Cuando las pruebas de laboratorio para HAV y HBV estuvieron disponibles,
quedó claro que algunos casos de hepatitis no caían en ninguna categoría.
Ellos, junto con la hepatitis C, fueron al principio referidos por el torpe término
de agentes 'no-A, no-B' (NANB). Se parecían a las infecciones conocidas en que
se propagaban por vía parenteral o entérica, pero eran aún más difíciles de
identificar en el laboratorio. No obstante, la aplicación intensiva de métodos
moleculares dio como resultado la identificación de aún más virus de la hepatitis.
La hepatitis E (HEV) se parece al HAV en que se transmite principalmente
por ingestión, pero resultó ser un calicivirus (Capítulo 11).
Los 'Recordatorios' para los diversos virus de la hepatitis se encontrarán
en los capítulos correspondientes.
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Los virus de la hepatitis B y delta
transmitidos por la sangre
1 Propiedades del virus de la hepatitis B 161
1.1 Clasificación 161
1.2 Morfología 161 1.3
Genoma 162
1.4 Replicación 162 1.5
Antígenos y anticuerpos 163
2 Aspectos clínicos y patológicos de la hepatitis
Infecciones por el virus B 163
2.1 Características clínicas 163
2.2 Epidemiología 165 2.3
Patogénesis y patología 167 2.4 Respuesta
inmune 167 2.5 Diagnóstico de laboratorio 167
2.6 Control 168
3 Propiedades del virus delta 169
3.1 Clasificación 169 3.2
Morfología 169 3.3 Genoma
169 3.4 Replicación 170
4 Aspectos clínicos y patológicos de la hepatitis
infecciones por virus delta 170
4.1 Características clínicas 170
4.2 Epidemiología 170 4.3
Patogénesis y patología 170 4.4 Respuesta
inmunitaria 170 4.5 Diagnóstico de laboratorio
170 4.6 Control 170
5 recordatorios 170
Capítulo 22
Aunque la incidencia mundial de la hepatitis A debe ascender a millones,
como causa de enfermedad grave y muerte, esta infección palidece casi
hasta la insignificancia al lado de la hepatitis B. Al igual que el VHA, el
agente causal de la hepatitis B no se puede propagar fácilmente en los
sistemas de laboratorio. La primera pista sobre su naturaleza la obtuvo
Blumberg en 1964, quien, durante un estudio que no tenía nada que ver
con la hepatitis, descubrió que un anticuerpo en el suero de un hemofílico
se precipitaba con un antígeno en la sangre de un aborigen australiano.
El antígeno, originalmente denominado "antígeno de Australia", resultó
ser un componente del escurridizo VHB.
1 Propiedades del virus de la hepatitis B
Quizás en ninguna otra infección viral es tan importante el conocimiento
del agente causal y de las respuestas inmunitarias para comprender los
aspectos clínicos y epidemiológicos y los principios del diagnóstico de
laboratorio. La hepatitis B es bastante complicada, pero un poco de estudio
concentrado aquí le servirá bien cuando se encuentre con la infección en
la práctica.
1.1 Clasificación
El nombre de la familia es Hepadnaviridae (virus de ADN de HEPAtitis).
Hay dos géneros, Orthohepadnavirus y Avihepadnavirus, que afectan
respectivamente a ciertos mamíferos (marmotas y ardillas) y aves (patos
de Pekín).
1.2 Morfología
La EM de la sangre de casos agudos y algunos casos crónicos de hepatitis
B revela muchas partículas que difieren en forma (fig. 22.1(a)). Un tipo
tiene 42 nm de diámetro y doble cubierta; este es el virión completo (Fig.
22.1(b)), a veces llamado partícula de Dane en honor a su descubridor.
Los otros son esferas o túbulos de 20 a 22 nm de diámetro; consisten
únicamente en un exceso de antígeno de superficie, es decir, la
glicoproteína que forma la capa exterior de la partícula de Dane de doble
cubierta. El núcleo de este último es una nucleocápside icosaédrica que
contiene:
• el genoma del ADN; •
una ADN polimerasa dependiente de ADN implicada en la replicación; •
antígeno central de la hepatitis B (HBcAg); • antígeno e de la hepatitis B
(HBeAg).
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162 2 Infecciones especiales

(a) (b)

Fig. 22.1 (a) Micrografía electrónica del virus de la hepatitis B. D, partículas de Dane; S, filamentos y esferas de
HBsAg. (Cortesía del Dr. David Hockley.) Barra de escala = 100 nm. (b) Modelo de la partícula de Dane de HBV.

pre-S2

pre-S1

AgHBs
PAG

Dakota del Norte

trs– a

d
a
trs norte

AgHBc

Pre-núcleo

Fig. 22.2 Genoma de la hepatitis B y proteínas codificadas. Las proteínas marcadas son HBsAg (antígeno de superficie),
HBcAg (antígeno central), P (polimerasa), proteínas centrales pre-S1 y pre-S2.

1.3 Genoma
El genoma es extremadamente compacto y consta de dsDNA circular de unos
32 kpb de tamaño (fig. 22.2). Hay cuatro ORF superpuestos. Su conformación
es única en el sentido de que, en la mayor parte de su longitud, el ADN es de
doble cadena, pero una cadena ('corta') tiene una brecha de unos 700
nucleótidos de longitud. El hilo 'largo' tiene una mella
cerca del extremo 5ÿ. El virus puede codificar un 50 por ciento más de proteínas
de lo que cabría esperar a partir del tamaño del genoma.
1.4 Replicación
El virus se adhiere a un hepatocito utilizando la proteína S del virión y entra por
endocitosis. La nucleocápsida del virus se traslada a la
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22 Los virus de la hepatitis B y delta transmitidos por la sangre 163

núcleo donde tiene lugar la transcripción. La hebra negativa se transcribe Cuadro 22.2 Infectividad de los portadores del VHB
para dar ARNm más un transcrito de ARN de 3,4 kb llamado pregenoma. El
pregenoma y los ARNm más cortos se trasladan al citoplasma y se traducen. marcadores

El modo de replicación del genoma es inusual e implica una transcripción antígenos anticuerpos
inversa del ADN a partir de un intermediario de ARN. El ARN se digiere y se Anti- Anti
Grado de
transcribe una cadena positiva de ADN. HBe HBc
AntiinfecciosidadHBsAg HBeAg HBs

+ + – – +
La estrategia de replicación es única para un virus de ADN, utilizando un Alto

intermediario de ARN y un paso de transcripción inversa. El RT, con su falta Intermedio + – – + +

de lectura de prueba, conduce a tasas de mutación relativamente altas, pero
Bajo + – + + +
el tamaño extremadamente pequeño del genoma evita un alto grado de
variabilidad genética. La mayor parte de la variación se produce en la región
pre-S, que es importante para la adhesión y la entrada de virus.
HBcAg, todos estos antígenos y anticuerpos, junto con la ADN polimerasa
Los núcleos de virus recién sintetizados se congregan en el citoplasma,
viral, pueden detectarse en la sangre en varios momentos después de la
se asocian con el ADN viral y brotan a través del retículo endoplásmico en
infección y se denominan "marcadores", porque su presencia o ausencia en
áreas que ya contienen antígenos S. Los nuevos virus envueltos emergen
un paciente individual marca el curso de la enfermedad. y también dan una
sin lisis celular.
buena idea del grado de infectividad para otros (Cuadro 22.2). El HBcAg es
fácilmente detectable solo en los núcleos de los hepatocitos.
1.5 Antígenos y anticuerpos
El núcleo en sí tiene su propia especificidad antigénica, denominada HBcAg.
Subtipos y genotipos del virus de la hepatitis B
El antígeno de superficie se denomina HBsAg y, de hecho, es el que se
encuentra originalmente en la sangre del aborigen; por esta razón, al Además de los principales antígenos ya mencionados, HBcAg, HBeAg
principio se le denominó 'antígeno de Australia', pero este término ya no se y HBsAg, el antígeno de superficie está dotado de especificidades
usa. serológicas que permiten definir subtipos del virus (fig.
22.3). Hay un determinante antigénico específico de grupo, a, asociado con
marcadores de VHB varias combinaciones de determinantes de subtipo d, y, w y r. Estas
combinaciones se agrupan en seis o más genotipos (A–F), que son útiles
Cada uno de los antígenos principales HBsAg, HBcAg y HBeAg induce los
desde el punto de vista epidemiológico ya que sus distribuciones geográficas
correspondientes anticuerpos (Tabla 22.1) Con la excepción de
difieren. Por lo tanto, los genotipos B y C prevalecen en el Lejano Oriente,
mientras que el E ocurre con más frecuencia en el África subsahariana. En
Cuadro 22.1 Marcadores serológicos de infección por hepatitis B combinación con la secuenciación del ADN del VHB, también pueden ser
útiles para decidir si un portador en particular, por ejemplo, un cirujano o un
Marcador Observaciones Presentar en dentista, es la fuente de infección de otra persona.
antígenos Por supuesto, el hallazgo de subtipos idénticos no confirmaría la posibilidad,
pero los subtipos diferentes la descartarían.
AgHBs Antígeno de superficie, no infeccioso Infecciones agudas y
El análisis genético ha revelado siete genotipos del virus que muestran
crónicas, incluida la
antigenemia
un 8% de divergencia en la secuencia de nucleótidos y cada vez hay más
pruebas de que el cuadro clínico, la progresión a largo plazo e incluso la
AgHBe Se encuentra en el núcleo del virión. Agudo y crónico
respuesta al tratamiento farmacológico pueden estar relacionados con el genotipo.
La presencia en la sangre indica hepatitis
infectividad

ADN viral Igual que HBeAg, por encima de la En cuanto a HBeAg, arriba
2 Aspectos clínicos y patológicos de las
polimerasa
infecciones por el virus de la hepatitis B
anticuerpos
2.1 Características clínicas
Anti-HBs Indica recuperación; protege contra Convalecencia

la reinfección Los patrones de infección son variables y están influenciados por la edad, el
Anti-HBe La presencia indica poca o ninguna convalecencia sexo y el estado del sistema inmunitario. Ahora se piensa que el genotipo
infectividad del virus también contribuye. Comenzaremos con las infecciones agudas
adquiridas mucho después de la infancia y luego consideraremos los
Anti-HBc En forma de IgM, indica aparición reciente de los primeros anticuerpos
contra la infección. Persiste en forma de IgG de por vida problemas especiales que plantea la infección perinatal.

Infecciones posnatales

NB HBcAg, el antígeno central, no se detecta fácilmente en la sangre y no se El período de incubación suele estar dentro del rango de 60 a 80 días.
utiliza como marcador. La infección aguda puede ser subclínica, especialmente en niños pequeños
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164 2 Infecciones especiales

Subtipos de HBsAg

a
Determinante de grupo

o
d y

Determinantes de subtipos
en o r en o r

Por lo
anuncio adr no ayr
tanto, los subtipos son
Fig. 22.3 Los subtipos antigénicos de
HBsAg.

Hepatitis B aguda

Infección Hepatitis
Recuperación
crónica
relámpago

Persistente Hepatitis
antigenemia
hepatitis agresiva

Cirrosis

Carcinoma Muerte
Resultados de la hepatitis B aguda hepatocelular
Las flechas rojas continuas indican el resultado más probable Fig. 22.4 Resultados clínicos de la
infección por hepatitis B.

o en aquellos con inmunidad deteriorada. Sin embargo, típicamente hay una
fase prodrómica similar a la de la hepatitis A, pero a veces marcada por
un exantema transitorio y artropatía, probablemente debido a la interacción
virus/anticuerpo. A esto le sigue una ictericia manifiesta, después de la
cual el 90 por ciento de los pacientes se recuperan sin problemas en
aproximadamente un mes. En otros, sin embargo, el resultado puede ser
una infección crónica o incluso una muerte rápida (fig. 22.4).
La figura 22.5(a) muestra el curso de una infección aguda típica en un
adulto inmunocompetente. Incluso antes de la aparición de la ictericia hay
un aumento de las transaminasas séricas y se detecta HBsAg en el
suero, seguido poco después por HBeAg y ADN polimerasa (no se
muestra). Anti-HBc es el primer anticuerpo que aparece. El siguiente es el
anti-HBe, un buen signo de pronóstico ya que su producción anuncia la
desaparición del HBeAg y, por tanto, de la infectividad. Aunque el HBsAg es
el primer antígeno en aparecer, el anti HBs es el último anticuerpo en
hacerlo; su llegada indica recuperación completa e inmunidad a la reinfección.
En el otro extremo del espectro (fig. 22.4), uno de cada mil pacientes, por
lo general una mujer, desarrolla hepatitis fulminante y muere dentro de los
10 días en coma hepático; éste es el resultado de una destrucción
anormalmente activa de los hepatocitos infectados por parte de los linfocitos
T citotóxicos.
Ahora nos quedamos con el 10 por ciento de los pacientes que no entran
en ninguna de estas categorías, pero que se convierten en portadores
crónicos. Este diagnóstico se realiza cuando el perfil serológico no ha
vuelto al patrón normal posterior a la recuperación dentro de los 6 meses
posteriores al inicio. Hay tres variedades.
En la antigenemia crónica, el paciente no logra formar anti-HBs y la
aparición de anti-HBe puede retrasarse (fig. 22.5(b)).
Aunque el HBsAg persiste en la sangre durante muchos años, la función
hepática es normal, el paciente se encuentra bien y representa poco o
ningún peligro para los demás. Este cuadro se ve a menudo en personas
con inmunidad deteriorada. El patrón serológico es similar en la hepatitis
crónica persistente, en la que, sin embargo, existe un grado leve de daño hepático.
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22 Los virus de la hepatitis B y delta transmitidos por la sangre 165

Ictericia

Transaminasas elevadas

AgHBs Anti-HBs AgHBs

AgHBs Anti-HBe AgHBe Anti-HBe

Anti-HBc Anti-HBc

(a) (b)

1 2 3 4 5 6 Años 1 2 3 4 5 6 Años
Infección Meses Infección Meses

AgHBs

antígenos
AgHBe

anticuerpos
Anti-HBc

(C)

1 2 3 4 5 6 Años
Infección Meses

Fig. 22.5 Evolución de la hepatitis B aguda y crónica. (a) Hepatitis aguda; (b) antigenemia crónica
y hepatitis persistente; c) hepatitis crónica agresiva.

La hepatitis crónica agresiva (o activa) es una historia diferente,
y estos pacientes crean la mayor parte de los problemas relacionados
con la hepatitis B. No producen ni anti-HBs ni anti-HBe (fig. 22.5(c)).
Como resultado, continúan portando tanto HBsAg como viriones
infecciosos en la sangre y, por lo tanto, son infecciosos para los
demás; a veces se los denomina "supercoches". Hay un daño
significativo en el parénquima hepático y los niveles elevados de
transaminasas indican una función alterada. Estos pacientes están
sujetos a episodios repetidos de hepatitis y tienen riesgo de desarrollar
cirrosis; algunos pueden eventualmente sucumbir a una enfermedad
maligna del hígado.
El CHC puede resultar de la integración del genoma viral en el ADN
de los hepatocitos (Capítulo 6), pero la patogenia no se conoce por
completo. Sin embargo, está claro que el CHC surge solo después de
una infección crónica con producción continua de viriones completos
que ha estado en progreso durante al menos 2 años. A menudo, pero
no siempre, es precedida por cirrosis hepática. Los cofactores, como la
aflatoxina que contamina el maní, pueden ser causas contribuyentes,
pero ahora no hay duda de que el VHB en sí mismo es el carcinógeno
primario.
infecciones perinatales
ciento se infectan en el útero de madres que adquieren la infección
durante el primer trimestre del embarazo. Sin embargo, con mayor
frecuencia se transmite por contacto con sangre y fluidos corporales
al nacer o en los meses siguientes por contacto cercano con la madre
y los hermanos. La adquisición de anti-HBc materno a través de la
placenta parece alterar la respuesta inmunitaria normal; casi todos
estos bebés se convierten en portadores HBeAg positivos y muchos
mueren más tarde en la vida de cirrosis o cáncer de hígado. Las
perspectivas para los niños son peores que para las niñas: el 50 por
ciento de los hombres finalmente mueren a causa de estas
complicaciones, en comparación con solo el 15 por ciento de las
mujeres, que parecen tener una mejor respuesta inmunológica. La
preponderancia de mujeres supervivientes favorece la perpetuación del
estado de portador en poblaciones con alta prevalencia de la
enfermedad, ya que son ellas las que transmiten la infección a la
siguiente generación. Como la infección adquirida a una edad temprana
no se presenta como una infección aguda con ictericia, los cuadros
clínicos de la hepatitis B en áreas de alta y baja endemicidad difieren considerablemente.
2.2 Epidemiología
Modo de transmisión

Los bebés nacidos de una madre con hepatitis B aguda pueden El VHB se transmite solo en la sangre y otros fluidos corporales.
infectarse de forma aguda. Por el contrario, los niños nacidos de madres Las concentraciones son altas en sangre y suero, moderadas en
portadoras de HBeAg positivo no desarrollan la enfermedad aguda, semen, fluido vaginal y saliva, y bajas o indetectables en orina, heces,
pero el 95 por ciento de ellos se infectan. De estos, ÿ10 por sudor, lágrimas y leche materna. porque los títulos de
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166 2 Infecciones especiales
Los virus son tan altos en los fluidos corporales (106–108 por ml), que
cantidades invisiblemente pequeñas (0,00001 ml o incluso menos) pueden
transmitir la infección. Por lo tanto, es fácil comprender que las abrasiones o
cortes menores pueden servir como puertas de entrada. El VHB se propaga
fácilmente a través de las relaciones sexuales, particularmente entre los
hombres homosexuales, y en los adictos a las drogas por vía intravenosa al compartir agujas y jeringas.
• En el Reino Unido, la tasa de portadores de HBsAg en la población
Incluso puede transmitirse por salpicaduras de gotitas diminutas en el ojo.
Ahora hay bastantes informes de trabajadores de la salud infectados por
portadores agudos o crónicos de VHB, y de pacientes que contrajeron el
virus de sus cirujanos o dentistas.
El impacto mundial de las infecciones por VHB: algunos
datos y cifras
La prevalencia de la hepatitis B en una comunidad puede estimarse por la
presencia de anti-HBs o, de manera más fácil e informativa, por la proporción
de la población que es portadora de HBsAg positivo. La Figura 22.6 muestra
que las tarifas de los transportistas varían ampliamente en diferentes partes
del mundo.
• Las áreas de alta prevalencia (10 a 20 por ciento) son Asia oriental y
sudoriental, las islas del Pacífico y África tropical.
(a)
(b)
• Rusia, el subcontinente indio, partes de África, Europa oriental y sudoriental
y partes de América Latina son áreas de prevalencia media (2-20 por
ciento).
• La prevalencia es baja (<1%) en el resto de Europa, Australia y Nueva
Zelanda, Canadá y Estados Unidos.
general es inferior al 1 por ciento; las tasas más altas en las diversas
minorías étnicas reflejan en cierta medida las prevalencias en sus
países de origen.
Las siguientes cifras darán una idea del efecto devastador
de infecciones por VHB en todo el mundo: • Se
estima que hay 350 millones de portadores de VHB; de
de estos, el 75 por ciento se infectaron al nacer.
• Hay alrededor de 950 000 casos nuevos cada año en la OMS
región europea, de los cuales 90 000 se convierten en transportistas;
de estos, 19 000 finalmente mueren de cirrosis y 5000 de cáncer de
hígado. En los EE. UU., la incidencia anual de nuevos casos es de 200
000, con las correspondientes tasas de mortalidad por cirrosis y CHC.
• La tasa mundial de mortalidad por HCC se estima en 250 000 por
año.
Fig. 22.6 Hepatitis B y cáncer
de hígado. Distribuciones
geográficas de: (a) portadores
de HBsAg (prevalencia del 5% o
más), y (b) carcinoma hepatocelular
primario (incidencia anual de 10
casos o más por 100 000
habitantes).
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22 Los virus de la hepatitis B y delta transmitidos por la sangre 167

Cuadro 22.3 Grupos con riesgo de infección por VHB superior

al promedio

CategoríaFactores de riesgo o grupo

comunidad en general Personas sexualmente promiscuas

Abusadores de drogas intravenosas

Socios de portadores HBeAg positivos

Recién nacidos de madres HBeAg positivas

Pacientes Transfusiones de sangre repetidas

Tratamiento a largo plazo con hemoderivados,

p. ej. hemofílicos Insuficiencia renal crónica

personal sanitario Trabajo en instituciones mentales.

(a)
Turnos de servicio en áreas de alta endemicidad
Operaciones quirúrgicas y dentales.
Algunos trabajos de laboratorio patológicos,
incluidas las autopsias.

Trabaja en clínicas de ETS

Prisioneros y personal en contacto con ellos

Grupos de alto riesgo

Este término se aplica a las personas que, debido a su país de nacimiento,

forma de vida o tipo de trabajo, tienen un riesgo superior al promedio de
(b)
contraer la infección por el VHB o de transmitirla.
Ya hemos descrito uno de esos grupos, los bebés nacidos de madres
Fig. 22.7 Corte de hígado de un caso de hepatitis B. Tinción con orceína. (a) Baja potencia.
portadoras en áreas de alta endemicidad. La Tabla 22.3 da ejemplos de grupos Algunos de los hapatocitos están necróticos y otros contienen HBsAg con tinción oscura.
de alto riesgo en áreas de baja endemicidad; todos, de una forma u otra, Nótese la densa infiltración con células mononucleares. (b) Alta potencia. HBsAg en un

pueden entrar en contacto con sangre o fluidos corporales infecciosos. En este hepatocito (flechas).

punto, recordamos que la primera pista sobre la naturaleza del VHB fue la
reacción entre los anticuerpos de superficie

gen en el suero de un aborigen australiano y lo que ahora sabemos que fue

Células T citotóxicas (CD8+). En el Capítulo 5 explicamos cómo actúan los
anti-HBs en la sangre de un hemofílico, quienes habrían estado en grupos de
linfocitos Tc sobre las células infectadas sólo si el antígeno viral se presenta
alto riesgo.
en asociación con el antígeno de histocompatibilidad de clase I.
Los hepatocitos normalmente no están bien dotados de este antígeno, pero la
2.3 Patogenia y patología infección por HBV estimula la producción de IFN-ÿ, lo que a su vez aumenta la

El VHB es aún más difícil de propagar en el laboratorio que el VHA y muchos exposición del antígeno de clase I en las células hepáticas y, por lo tanto,

aspectos de la patogenia siguen siendo oscuros, en particular, qué le sucede permite su lisis por parte de los linfocitos citotóxicos (Capítulo 5).

exactamente al virus durante el largo período de incubación. Muchos viriones Al igual que con muchas otras infecciones, la respuesta inmunitaria mediada

completos e incluso más partículas de HBsAg se liberan en el torrente por células (CMI, por sus siglas en inglés) puede mejorar y curar la enfermedad,

sanguíneo. según el equilibrio de fuerzas involucrado.

En la fase aguda, los cambios patológicos en el hígado (fig. 22.7(a)) son El daño inmunopatológico es un componente principal de la respuesta

similares a los que se observan en la hepatitis A (capítulo 23), excepto que al VHB y está notablemente disminuido en aquellos con inmunidad defectuosa,

varios hepatocitos están llenos de antígeno de superficie viral, lo que les da por ejemplo, aquellos con síndrome de Down o SIDA.

una apariencia de "vidrio deslustrado" cuando se tiñe con hematoxilina y

eosina. La orceína tiñe el HBsAg de marrón (fig. 22.7(b)). En la hepatitis B
2.5 Diagnóstico de laboratorio
crónica agresiva (Sección 2.1), pueden existir cambios cirróticos que, en una
proporción de los afectados, son precursores de un cáncer hepático primario.
Pruebas específicas

La primera prueba a realizar es para el antígeno de superficie. Esto

normalmente se hace por ELISA, pero si el resultado se necesita con urgencia,
2.4 Respuesta inmune hay pruebas más rápidas disponibles. Pueden ser necesarios cuando, por
Aunque la aparición de anti-HBs indica recuperación, juega un papel pequeño ejemplo, un paciente de un grupo de alto riesgo necesita tratamiento quirúrgico
o ninguno en ese proceso, que se efectúa principalmente por o dental de emergencia y su estado de portador debe
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168 2 Infecciones especiales
determinarse para proteger al operador. Pueden realizarse mediante hemaglutinación
pasiva inversa, en la que se mezclan con el suero de prueba eritrocitos disponibles
comercialmente recubiertos con anti-HBs; cualquier HBsAg presente se unirá al
anticuerpo y aglutinará las células en 20 min. Una prueba de diapositivas de látex
basada en el mismo principio se puede leer en 5 min.
Una prueba rápida positiva para HBsAg siempre debe ser confirmada por ELISA. El
hallazgo de HBsAg no significa en sí mismo que el paciente sea infeccioso para otros,
aunque debe ser tratado con las precauciones adecuadas hasta que se disponga del
resultado de una prueba de HBeAg. Esto lleva más tiempo, porque también debe
hacerse mediante ELISA. Algunos laboratorios también analizan el ADN viral o la ADN
polimerasa como medida de la replicación del virus. El perfil completo de marcadores
se establece analizando, mediante variantes de ELISA, los tres anticuerpos, anti-HBs,
anti-HBe y anti-HBc.
EM se puede utilizar para analizar rápidamente tanto el HBsAg como las partículas
infecciosas de Dane, ya que son tan numerosas cuando están presentes que es fácil
encontrarlas en el suero; pero este método no es adecuado para un gran número de
muestras y no se usa de forma rutinaria.
Pruebas no específicas
Estos son útiles para evaluar la función hepática, pero no distinguen entre las diversas
formas de hepatitis. En la fase aguda o en las exacerbaciones de la hepatitis crónica
agresiva , los niveles de alanina aminotransferasa y otras enzimas hepáticas
aumentan y la protrombina disminuye. La bilirrubina sérica también aumenta.
2.6 Mando
Tratamiento específico con antivirales
La infección aguda normalmente no exige tratamiento, pero la amenaza de un estado
de portador HBeAg positivo exige acción.
Al menos algunos de los que se convierten en portadores en la vida adulta son
naturalmente deficientes en IFN, y se han obtenido algunas curas con grandes dosis
de IFN-ÿ. El tratamiento debe prolongarse durante al menos 6 meses.
Desafortunadamente, no sirve de nada en aquellos que se infectan en la infancia.
También se han establecido varios inhibidores de la ADN polimerasa; lamivudina
y famciclovir son útiles en quienes reciben trasplantes de hígado, pero reducen la
viremia solo temporalmente a menos que se combinen con IFN.
La primera molécula que se investigó en pacientes infectados con hepatitis B fue el
IFN-ÿ. Solo una minoría de pacientes respondió y, de manera preocupante, cuando se
suspendió el fármaco, se reinició la replicación viral. Sin embargo, estos estudios
importantes y pioneros demostraron que la quimioterapia antiviral podría tener un papel
futuro en el manejo de esta enfermedad. El objetivo principal es reducir la patología
adversa del hígado y, por lo tanto, reducir las complicaciones clínicas. Lo que no está
tan claro es si la reducción de la carga viral se traducirá en un beneficio clínico. Grandes
dosis de IFN-ÿ (6-10 MU tres veces por semana) reducen la carga viral, HBeAg y
HBsAg. Se mantiene una remisión para la mayoría de los pacientes que respondieron
inicialmente y la progresión histológica de la enfermedad es
ralentizado Los pacientes con mayor probabilidad de responder tenían niveles de ADN
del VHB por debajo de 200 pg/ml, mientras que los asiáticos que habían adquirido el
virus de forma perinatal no respondieron con tanta eficacia.
Se abrió una nueva era cuando se demostró que el análogo de nucleósido
lamivudina, conocido como inhibidor de la RT del VIH, inhibía la RT del VHB y disminuía
los niveles de ADN del VHB entre 1000 y 10 000 veces. Pero después del cese de la
terapia se encontró un rebote viral. Se observó mejoría histológica en la mitad de los
pacientes. Sin embargo, pronto se detectaron mutantes resistentes a los fármacos y
esto ha llevado a una terapia combinada con IFN-ÿ y lamivudina.
Tras este éxito inicial con combinaciones de fármacos, ahora se están investigando
otros análogos de nucleósidos, como la fialuridina (FIAU), el arabinósido de adenina
(Ara A), el adefovir (PMEA) y los fármacos antiherpéticos famciclovir y ganciclovir.
Inmunización
Tenemos la suerte de contar con dos medios altamente efectivos para prevenir la
hepatitis B: vacunas preparadas a partir de HBsAg, que son seguras y efectivas; e
inmunoglobulina humana con un alto título de anti-HBs (HBIG), que se puede utilizar
en combinación con la vacuna para proporcionar una protección pasiva inmediata.
Vacuna contra la hepatitis
B Las vacunas de 'primera generación' se preparaban a partir del plasma sanguíneo
de los portadores. Se adoptó este método debido a la incapacidad de propagar el VHB
en cantidad en el laboratorio. Incluía elaborados procedimientos de purificación y
seguridad para garantizar la eliminación del VHB infeccioso y otros virus. Estos peligros
ahora han sido eliminados por la introducción de vacunas genéticamente modificadas.
El gen que codifica el HBsAg se ha clonado en células de levadura, que se cultivan a
gran escala y producen grandes cantidades del antígeno. La dosis de la vacuna
empleada en el Reino Unido es de 20 µg de HBsAg administrada por vía intramuscular
a los 0, 1 y 6 meses, con refuerzos a intervalos de 5 años para aquellos con riesgo
especial. La tercera dosis es fundamental para asegurar una protección total.
Algunas personas, especialmente las mayores de 40 años, no responden en términos
de formación de anti-HBs.
Aunque las vacunas contra la hepatitis B son en general muy eficaces, ha habido
informes de cepas mutantes contra las que no protegen. En una de esas cepas, la
mutación afectó solo a un aminoácido en el HBsAg, una situación que recuerda a la de
la influenza (Capítulo 10). Parece probable que tales 'hormigas mutantes de escape'
sean raras, pero claramente, se debe mantener una vigilancia cuidadosa para
detectarlas. En el Capítulo 37 se analizan nuevos enfoques para la preparación de
vacunas contra la hepatitis B.
Candidatos a vacunación En áreas
con alta prevalencia de portadores, la primera prioridad es la vacunación de los recién
nacidos, con el objetivo final de reducir la incidencia de cáncer de hígado. En los países
desarrollados, son principalmente
• los grupos de alto riesgo enumerados en la Tabla 22.3;
• recién nacidos de madres portadoras o que tuvieron hepatitis B aguda durante
el embarazo (ver también 'Infecciones perinatales', pág. 229);
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22 Los virus de la hepatitis B y delta transmitidos por la sangre 169

Tabla 22.4 Profilaxis del VHB para incidentes de exposición notificados (reproducida con autorización de Immunization Against Infeccious
Disease, p. 106. HMSO, 1996)

Exposición significativa Exposición no significativa

Estado del VHB de la HBsAg positivo Fuente desconocida HBsAg negativo Riesgo continuo Sin más riesgos
persona expuesta fuente fuente

1 dosis vacuna HB Curso acelerado de Curso acelerado Iniciar curso de vacuna HB* Iniciar curso Sin profilaxis VHB
exposición previa vacuna HB* de la vacuna HB Tranquilizar
HBIG × 1

2 dosis vacuna HB Una dosis de vacuna HB Una dosis de seguida Terminar curso Terminar curso Sin profilaxis VHB
pre-exposición de una segunda Dosis de de vacuna HB de vacuna HB Tranquilizar
(anti-HBs no conocido) vacuna HB un mes después

respondedor conocido a Considere la dosis de Considere refuerzo Considere refuerzo Considere refuerzo Sin profilaxis contra el VHB
Vacuna HB refuerzo de la vacuna HB dosis de la vacuna contra la hepatitis B dosis de la vacuna contra la hepatitis B dosis de la vacuna contra la hepatitis B Tranquilizar

(anti-HBs > 10 miU/ml)

No respondedor conocido a HBIG × 1 HBIG × 1 Sin HBIG Sin HBIG Sin profilaxis
la vacuna HB (anti-HBs < 10 Considere refuerzo Considere refuerzo Considere la dosis de Considere refuerzo Tranquilizar
miU/ml 2–4 dosis de vacuna HB meses después de la refuerzo de la vacuna HB dosis de la vacuna HB dosis de la vacuna HB

inmunización)

* Un curso acelerado de vacuna consiste en dosis espaciadas a los 0, 1 y 2 meses.

Se puede administrar una dosis de refuerzo a los 12 meses a las personas con riesgo continuo de exposición al VHB.

• personas que han sufrido una exposición significativa al riesgo de
infección. En este contexto, 'exposición significativa' significa una lesión
penetrante con un objeto afilado potencialmente contaminado;
exposición mucocutánea a la sangre; o exposición sexual sin protección.
Los calendarios de profilaxis posexposición dependen de varios factores,
incluido el estado de VHB de la fuente y de la persona expuesta y el período
transcurrido desde la exposición. Se resumen en la Tabla 22.4.
han eliminado la hepatitis B de las unidades de diálisis en el Reino Unido,
pero aún prevalece en algunos otros países.
3 Propiedades del virus delta
3.1 Clasificación
Este pequeño y curioso agente se detectó por primera vez en 1977, en
personas que sufrían exacerbaciones de infecciones crónicas por VHB.

Medidas generales
Transmisión de persona a persona
La propagación horizontal de la infección se bloquea impidiendo que la
sangre o los fluidos corporales de una persona infectada tengan acceso
a la circulación de otra persona. Los grados de infectividad se pueden
evaluar a partir del perfil de marcadores (Tabla 22.2 y Fig. 22.5).
El personal de atención médica debe tomar las precauciones personales
obvias, como mantener los cortes y las abrasiones cubiertos y usar
guantes al inyectar u operar a pacientes de alto riesgo real o potencial.
Todos los hospitales deben tener códigos de práctica detallados para su
uso en salas, quirófanos, clínicas y laboratorios y, por supuesto, estos
deben observarse meticulosamente. Incluyen instrucciones para el uso,
siempre que sea posible, de equipos desechables; esterilización por calor;
desinfección química con hipocloritos o glutaraldehído; y para la actuación
a tomar en caso de derrames o lesiones del personal.
Se tiene especial cuidado para evitar que los portadores ingresen a las
unidades de diálisis renal, donde, debido al estado de inmunidad
deprimido de los pacientes, la infección por VHB se establece fácilmente
un complemento
con riesgos tanto para los pacientes como para el personal. Medidas de control estrictas
Tiene un diámetro de ÿ40 nm y contiene ssRNA de solo pares de 1,7 kb de
tamaño. Esto es demasiado pequeño para codificar las funciones habituales
del virus y su replicación depende de la del propio VHB. El agente delta es,
por lo tanto, un virus incompleto, que recuerda a los Dependovirus descritos
en el Capítulo 13. De hecho, su cubierta externa está formada por HBsAg,
y el antígeno delta específico se encuentra dentro del núcleo.
Se conoce como virus de la hepatitis D o HDV y ha sido reconocido
provisionalmente como un género separado, Deltavirus.
3.2 Morfología
Los pequeños viriones parecen ser esféricos y consisten en un núcleo de
ssRNA rodeado por un antígeno codificado por virus delta (HDAg) y una
capa externa de HBsAg.
3.3 Genoma
El genoma de ssRNA de sentido negativo es único entre los virus animales
por ser circular, a este respecto se parece a ciertos patógenos vegetales,
los viroides (Capítulo 2). Parece haber varias formas del ssRNA: el genoma,
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170 2 Infecciones especiales

copia o antigenoma; y una tercera forma, lineal, que media la traducción del 4.5 Diagnóstico de laboratorio
antígeno HDV.
El diagnóstico depende principalmente de las pruebas de anticuerpos IgG e IgM.
Tanto el antígeno delta como el ARN genómico también se pueden detectar en la
3.4 Replicación sangre.

Después de entrar en las células, el genoma se transcribe en el núcleo en un ARN

circular de sentido positivo de longitud completa y un transcrito lineal más corto 4.6 Mando
que actúa como un ARNm para el antígeno delta.
El empaquetamiento del genoma viral, el antígeno delta y el HBsAg tiene lugar
Inmunización
en el citoplasma y el virión completo se libera de la célula.
La inmunización contra la hepatitis B también protege contra la infección por HDV.

4 Aspectos clínicos y patológicos de las Medidas generales

infecciones por el virus de la hepatitis delta
Estos son similares a los de la hepatitis B, siendo el más importante la eliminación
del uso compartido de jeringas y agujas por parte de los drogadictos.
4.1 Características clínicas

Este agente se transmite junto con el VHB, ya sea en el momento de la primera

infección con este último (co-infección) o durante una exposición posterior
(superinfección). Puede tener poco o ningún efecto sobre la infección por hepatitis 5 recordatorios
B asociada, pero a veces causa hepatitis fulminante y muerte. El período de
incubación es de ÿ3 a 7 semanas, después de lo cual hay una fase prodrómica con
• El VHB pertenece a la familia Hepadnaviridae, género
malestar general, náuseas y pérdida del apetito. La ictericia se acompaña de
Ortohepadnavirus. Es un virus de ADN con un genoma circular y la
evidencia bioquímica de daño hepático y en este punto puede desarrollarse una
RT se usa para replicar el ADN de la progenie a partir de un intermediario
hepatitis fulminante. Las infecciones por HDV superpuestas a la hepatitis B crónica
de ARN.
también pueden volverse crónicas: los títulos de anti-IgM e IgG permanecen altos
indefinidamente. • La transmisión es por sangre o fluidos corporales, muy pequeña
cantidades de las cuales pueden ser infecciosas para otros. La hepatitis B se
transmite fácilmente a través de las relaciones sexuales.

4.2 Epidemiología • Durante la infección activa, la sangre contiene numerosos

La infección es especialmente frecuente en Italia, donde se descubrió por primera
vez: partes de Oriente Medio, Asia, Rusia y América Latina. Los que corren mayor
riesgo son los drogadictos por vía intravenosa, y se han documentado epidemias
entre ellos en Scandi Navia y otros lugares.
viriones infecciosos (partículas de Dane) y esferas y túbulos más pequeños
de antígeno de superficie (HBsAg). La presencia de HBeAg indica que la
sangre contiene partículas de Dane y es infecciosa para otros. El antígeno
central, HBcAg, no es detectable en la sangre.

• Los anticuerpos anti-HBc, anti-HBe y anti-HBs aparecen en ese orden e indican

Sobre la base de las diferencias de secuencia, los aislamientos de HDV se han
recuperación. Las personas que no logran formar anti-HBe o anti-HBs se
dividido en tres genotipos, 1, 2 y 3, que varían en su distribución geográfica. Por lo
convierten en portadores crónicos.
tanto, el tipo 1 está ampliamente distribuido en Europa, EE. UU., África del Norte y
Oriente Medio, mientras que los tipos 2 y 3 prevalecen en el Lejano Oriente y • Los portadores HBe positivos tienen riesgo de cirrosis hepática y HCC. Casi

América Latina, respectivamente. todos los bebés que adquieren la infección al nacer entran en esta categoría.
La alta tasa de portadores en algunos países, por ejemplo, África, se
correlaciona con una alta incidencia de enfermedad hepática.
4.3 Patogenia y patología cáncer.

Hasta donde sabemos, HDV, junto con HBV, se replica in vivo solo dentro de los
hepatocitos. Es difícil asignar a HDV un papel específico en la patogenia cuando
su replicación está tan estrechamente relacionada con la del HBV acompañante.
No hay nada especial acerca de los cambios patológicos en el hígado, que son los
que se esperan de la hepatitis B. Las infecciones simultáneas o superinfecciones
con HDV tienden a ser más graves que las causadas por el HBV solo.
4.4 Respuesta inmune
Se forman anticuerpos IgM e IgG. No se sabe nada de ninguna respuesta mediada
por células específica para HDV.
• El tratamiento de la hepatitis crónica adquirida en la edad adulta con IFN-ÿ
suele tener éxito.
• La prevención de la hepatitis B depende del bloqueo de la transmisión de
persona a persona y, particularmente para el control a gran escala, de la
inmunización.
• El agente delta es un virus de ARN incompleto que depende del VHB para su
replicación. Puede transmitirse junto con la hepatitis B y exacerbar su curso.
Es frecuente en los adictos a las drogas por vía intravenosa. El diagnóstico
depende principalmente de las pruebas de anticuerpos IgM e IgG. La vacuna
contra la hepatitis B también protege contra el VHD.
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Capítulo 23
Los virus de la hepatitis entérica A y E

1 Propiedades del virus de la hepatitis A 171 1 Propiedades del virus de la hepatitis A

1.1 Clasificación 171 1.2
Morfología 171 1.3 1.1 Clasificación
Genoma 171
HAV, anteriormente enterovirus 72, ahora se le ha asignado su
1.4 Replicación 171 propio género, Hepatovirus, sobre la base de su nucleótido distintivo
secuencia.
2 Aspectos clínicos y patológicos de las
infecciones por el virus de la hepatitis
A 172 2.1 Características clínicas 172 2.2 1.2 Morfología
Epidemiología 172 2.3 Patogénesis y Los viriones tienen simetría cúbica y miden 27 nm de diámetro; se
patología 172 2.4 Respuesta inmunitaria 172 parecen a los de otros miembros de la familia (Capítulo 16).
2.5 Diagnóstico de laboratorio 172 2.6
Control 172 1.3 Genoma
El ácido nucleico es ssRNA con polaridad positiva de aproximadamente
7,5 kb de longitud. Codifica cuatro polipéptidos: VP1, VP2, VP3 y VP 4.
3 Recordatorios 173
Solo hay un serotipo.
4 Propiedades del virus de la hepatitis E 173
El genoma se puede dividir en tres secciones: (1) una región no codificante de
4.1 Genoma 173
5' , que está descubierta y tiene una proteína viral Vpg unida covalentemente
en el extremo 5' ; (2) un ORF que codifica todas las proteínas virales; y (3) una
5 Aspectos clínicos y patológicos de la hepatitis
región no codificante 3' corta. Es similar en su estructura general al genoma
Infecciones por el virus E 173
del picornavirus.
5.1 Características clínicas
173 5.2 Epidemiología 173
1.4 Replicación
5.3 Patogénesis y patología 173 5.4
El VHA no se puede propagar en el laboratorio tan fácilmente como otros
Respuesta inmunitaria 173 5.5 Diagnóstico
enterovirus. Puede crecer con dificultad en riñón de mono y células diploides
de laboratorio 173 5.6 Control 173 humanas.

Poco se sabe sobre el mecanismo de entrada en las células y si está

6 Recordatorios 173 involucrado un receptor específico. Se supone que, al igual que con otros
picornavirus, la multiplicación del genoma se produce por completo en el
citoplasma, donde el ARN del genoma puede actuar directamente como
ARNm. La hebra de ARN viral entrante dirige la síntesis de una poliproteína
viral grande, que luego se escinde en segmentos.
La traducción es un paso crucial porque la síntesis de nuevo ARN picornaviral
no puede comenzar hasta que el virus haya traducido una ARN polimerasa
dependiente de ARN.

El paso inicial en la producción de nuevo ARN viral es copiar el ARN del

genoma entrante para formar ARN de cadena negativa complementaria.
Esto sirve como plantilla para la síntesis de ARN del genoma de cadena
positiva. Todo el procedimiento en los picornavirus ocurre en el citoplasma del
retículo endoplasmático liso.

El ensamblaje de picornavirus es complejo con la formación de

'proviriones' no infecciosos, que requieren una escisión de 'maduración' de
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172 2 Infecciones especiales
uno de los polipéptidos estructurales. Los nuevos viriones suelen liberarse
mediante una desintegración de las células huésped mediada por una infección.
La hepatitis A, excepcionalmente en la familia, puede establecer una infección
persistente con destrucción celular muy reducida.
2 Aspectos clínicos y patológicos de las
infecciones por el virus de la hepatitis A
2.1 Características clínicas
El período de incubación es de 2 a 6 semanas. Muchas infecciones son
silenciosas, particularmente en niños pequeños. La enfermedad clínica suele
comenzar con algunos días de malestar general, pérdida de apetito, molestias
abdominales vagas y fiebre. La orina se vuelve entonces oscura y las heces
pálidas; poco después se manifiesta la ictericia, primero en la esclerótica y luego
en la piel; si es grave, puede ir acompañada de picazón. El paciente comienza a
sentirse mejor en la próxima semana y la ictericia desaparece en un mes. La
hepatitis A casi siempre es autolimitada, pero se han informado recaídas.
La gravedad de la enfermedad es menor en los niños que en los adultos.
Complicaciones como la hepatitis fulminante, afortunadamente rara, se observan
principalmente en personas mayores. La mortalidad es sólo alrededor de 1/1000.
2.2 Epidemiología
El principal modo de propagación es el de otros enterovirus, es decir, la transmisión
es por vía fecal-oral (Capítulos 4 y 16).
Al igual que ellos, el VHA sobrevive durante largos períodos en el agua y en
ambientes húmedos. Grandes cantidades de viriones se excretan en las heces
durante varios días antes y después del inicio de la ictericia, pero después de una
semana, las heces del paciente pueden considerarse no infecciosas.
Otras rutas de transmisión incluyen la transfusión de sangre o hemoderivados
recolectados inadvertidamente durante la fase virémica; uso compartido de agujas
por drogadictos; y contacto sexual, particularmente entre hombres homosexuales.
La distribución geográfica de la hepatitis A sigue los patrones descritos para
otros enterovirus, en particular la poliomielitis (capítulo 16). Por lo tanto, está muy
extendida en países donde el tratamiento de aguas residuales y la higiene son
generalmente inadecuados, y la mayoría de las personas la adquieren como una
infección subclínica en la primera infancia.
En áreas más desarrolladas, los brotes pueden ocurrir en instituciones mentales y
lugares similares donde la higiene personal es deficiente. Ocurre tanto en forma
endémica como epidémica, algunas de las cuales se han atribuido a mariscos
infectados.
2.3 Patogenia y patología
El virus se replica principalmente en los hepatocitos, desde donde pasa a través
del conducto biliar al intestino, y se elimina en grandes cantidades en las heces.
Hay necrosis de los hepatocitos, particularmente en las áreas periportales,
acompañada de proliferación de células de Kupffer y otras células endoteliales. El
daño temporal a la función hepática está indicado por enzimas hepáticas elevadas
en la sangre.
Sin embargo, a diferencia de las infecciones por HBV y HCV, no hay tendencia a
la cronicidad, cirrosis o cambios malignos.
2.4 Respuesta inmune
La IgM específica aparece durante la fase prodrómica, está presente en un título
alto cuando la ictericia es evidente y persiste durante varios meses. El anticuerpo
neutralizante IgG es detectable durante muchos años después de la infección y
protege contra nuevos ataques.
Los linfocitos T citotóxicos lisan los hepatocitos infectados por virus y éstos, junto
con el IFN y otras citocinas, son importantes en la respuesta inmunitaria mediada
por células, que a su vez parece ser un factor importante en la patogenia.
2.5 Diagnóstico de laboratorio
Durante la fase aguda, la disfunción hepática está indicada por niveles elevados
de bilirrubina y transaminasas séricas y un nivel reducido de protrombina. El
diagnóstico específico se realiza fácilmente mediante una prueba ELISA para IgM
específica. Durante la etapa temprana de la ictericia, el IEM puede identificar el
virus en las heces.
2.6 Mando
Inmunización
Protección pasiva Las
personas que viajan desde países templados a subtropicales y tropicales pueden
recibir una inyección de inmunoglobulina humana normal (HNIG) poco antes de
partir. Este contiene suficiente anticuerpo anti-VHA para conferir suficiente
inmunidad pasiva para prevenir o modificar un ataque durante los próximos 3 a 6
meses. También se puede utilizar para la profilaxis posterior a la exposición, por
ejemplo, para trabajadores sanitarios y familiares en riesgo de infección durante
un brote. En general, sin embargo, la protección activa con vacuna, o vacuna más
HNIG, es preferible al uso de inmunoglobulina sola.
Vacuna contra la hepatitis
A A efectos prácticos, solo existe un serotipo, y varias vacunas inactivadas con
formalina preparadas a partir del VHA cultivado en células diploides humanas
inducen buenas respuestas de anticuerpos; dichas vacunas tienen licencia para
su uso en el Reino Unido y en otros lugares.
Medidas generales
El control de la infección en la comunidad depende del mantenimiento de la
higiene, un consejo de perfección que a menudo es muy difícil de lograr.
Un manipulador de alimentos con hepatitis A debe mantenerse alejado del
trabajo durante 2 semanas después del inicio de la ictericia. Los compañeros de
trabajo no deben recibir inmunoglobulina como profilaxis, ya que esto puede
simplemente enmascarar un ataque sin prevenirlo por completo, una situación
obviamente peligrosa; deben mantenerse bajo vigilancia y pedirles que informen
de cualquier enfermedad durante las próximas 12 semanas.
En los hospitales, los pacientes deben ser atendidos con las debidas
precauciones contra la propagación de una infección entérica, con especial
atención a la eliminación segura de las heces durante el período infeccioso.
 HV3E_23(171-174) 5/5/06 5:57 p. m. Página 173
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3 recordatorios
• La hepatitis A es un enterovirus transmitido por vía fecal-oral. El período de
incubación es de 2 a 6 semanas. La ictericia dura alrededor de un mes, después
del cual la recuperación es completa en la gran mayoría de los casos. No hay
estado de portador ni tendencia a la cronicidad o malignidad.
• El diagnóstico de laboratorio se realiza encontrando anticuerpos IgM
específicos en el suero o por IEM de las heces.
• Existe una vacuna inactivada eficaz. humano normal
la inmunoglobulina confiere inmunidad pasiva temporal y es útil para los
viajeros que van a áreas altamente endémicas y para la profilaxis posterior a
la exposición.
4 Propiedades del virus de la hepatitis E
HEV fue identificado por una combinación única de EM y análisis de secuencia de
nucleótidos de una biblioteca de cDNA. El material clínico se originó a partir de la
mordedura de un macaco infectado y la posterior hibridación con ADNc de un hígado
humano identificó al agente como un calicivirus. Lo más probable es que el virus
sea zoonótico y se origine en los cerdos. Otros calicivirus causan brotes de D&V
(ver el Capítulo 11, donde se describen los Caliciviridae).
4.1 Genoma
Un ARN monocatenario de sentido positivo, de 7,2 kb de longitud, que contiene
una UTR 5' corta, tres marcos reactivos abiertos, una UTR 3' corta y termina en un
tracto poli(A).
5 Aspectos clínicos y patológicos de las
infecciones por el virus de la hepatitis E
5.1 Características clínicas
El curso de la infección por HEV es generalmente similar al de HAV. Las principales
diferencias son
• el período de incubación es bastante más largo (alrededor de 6 semanas);
• la infección generalmente se adquiere en la adolescencia o la edad adulta, más
que en la infancia. Las tasas de transmisión de persona a persona son bajas;
• en mujeres que se infectan durante las últimas etapas de
embarazo la tasa de mortalidad es de aproximadamente el 20 por ciento;
• la enfermedad fulminante es más común que en las
infecciones por VHA.
23 Los virus de la hepatitis entérica A y E 173
5.2 Epidemiología
En 1955, tras una avería en los sistemas de abastecimiento de agua y alcantarillado
de Delhi provocada por las inundaciones, hubo una gran epidemia de hepatitis
transmitida por el agua que afectó a más de 30 000 personas, y que afectó de forma
especialmente grave a las mujeres embarazadas. Al principio se culpó al HAV, pero
años más tarde, las pruebas serológicas retrospectivas descartaron esta posibilidad
(y demostraron el valor de conservar los especímenes durante largos períodos). En
1989 se identificó la causa como un nuevo agente, HEV. Desde entonces se han
producido brotes en la mayoría de los países en desarrollo. El modo de diseminación
no se comprende tan bien como el del VHA, pero ciertamente involucra la vía fecal-
oral. Las infecciones subclínicas son comunes y pueden ser hasta siete veces la
incidencia clínica. Sobre la base del análisis de secuencias, los aislados de HEV se
han clasificado en cuatro genotipos.
5.3 Patogenia y patología
La patología de las infecciones por HEV se asemeja en términos generales a la de la
enfermedad por HAV.
5.4 Respuesta inmune
Aparte del hecho de que los anticuerpos contra el HEV pueden detectarse en el
suero, aún se sabe poco sobre las respuestas humoral y mediada por células al
HEV.
5.5 Diagnóstico de laboratorio
El diagnóstico depende de encontrar anticuerpos séricos contra IgM.
5.6 Mando
Inmunización
Todavía no existe una vacuna para proteger contra la infección por VHE.
Medidas generales
Estos dependen del mantenimiento de un suministro de agua limpia y, por lo general,
se parecen a los que se usan para controlar el HAV.
6 recordatorios
• HEV es un calicivirus.
• Desde el punto de vista clínico y epidemiológico, las infecciones por VHE se
parecen a las causadas por VHA, pero son graves en mujeres embarazadas
y es más probable que causen una enfermedad fulminante.
• Aparte de la prueba de IgM mencionada anteriormente, todavía no hay
método de diagnóstico satisfactorio.
• No existe vacuna ni tratamiento específico.
 HV3E_24(175-178) 5/5/06 5:58 p. m. Página 175
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Capítulo 24
Los flavivirus de la hepatitis transmitidos por la sangre

1 Propiedades del virus de la hepatitis C 175 Este virus es la principal causa de enfermedad hepática en todo el mundo
y se estima que infecta a más de 170 millones de personas. El VHC crónico
1.1 Clasificación 175 1.2
conduce a fibrosis hepática y cirrosis y hepatocarcinoma. El virus es una de
Morfología 175 1.3 Genoma
las principales causas de enfermedad hepática crónica.
175

1.4 Replicación 176 1.5

1 Propiedades del virus de la hepatitis C
Variantes del virus de la hepatitis C 176

2 Aspectos clínicos y patológicos de la hepatitis 1.1 Clasificación

Infecciones por virus C 176
Este virus es miembro de Flaviviridae, género Hepacivirus (véase el
2.1 Características clínicas
Capítulo 27—Arbovirus).
176 2.2 Epidemiología 176 2.3
Patogénesis y patología 177 2.4 Respuesta
1.2 Morfología
inmunitaria 177 2.5 Diagnóstico de laboratorio
Los viriones tienen un diámetro de unos 50 nm y están envueltos.
177 2.6 Tratamiento 177
El núcleo tiene unos 30 nm de diámetro.

2.7 Mando 177

1.3 Genoma
3 Los virus de la VBG 177
La hepatitis C tiene un genoma de ssRNA de sentido positivo de 9,6 kb de
4 Recordatorios 178 tamaño (v. fig. 24.1). Hay extremos 5' y 3' no traducidos y el extremo 3' no
está poliadenilado. Las UTR son importantes para la traducción y
replicación del ARN viral. El extremo 5' del genoma tiene una estructura
secundaria completa que funciona como un sitio de entrada interno al
ribosoma, que media la traducción de proteínas virales de manera
independiente.

De manera similar a otros flavivirus, el orden de los genes desde el

extremo 5' hasta el 3' es C, E1, E2, p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y
NS5B; E1 y E2 son los picos de glicoproteína del virión, C es el núcleo y
NS5 es la ARN polimerasa dependiente de ARN. El genoma tiene un gran
ORF que codifica una poliproteína, que se procesa en cuatro proteínas
estructurales y seis NS.

Las proteínas de la envoltura viral son E1 y E2. El núcleo de proteína C

es el componente principal de la nucleocápside. Esto puede inhibir la
respuesta del huésped y se cree que se une al ARN viral durante el ensamblaje.
Esta proteína forma un mecanismo de automodulación para mantener un
bajo nivel de replicación viral y, por lo tanto, de persistencia. NS3 es un bi

Núcleo El E2 NS2 NS3 NS4a NS4b NS5a NS5b

Fig. 24.1 Genoma de la hepatitis C.

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176 2 Infecciones especiales

proteasa/ helicasa funcional mientras que NS4B y NS5A son parte del Complicaciones
complejo de replicasa viral.
En una minoría de las infecciones por VHC, la enfermedad hepática se
acompaña de glomerulonefritis y diversas formas de vasculitis, de las
1.4 Replicación cuales al menos algunas son causadas por el depósito de inmunocomplejos.
El VHC también está implicado en la patogenia de la anemia crioglobulosa
El receptor del virus es CD81 o el receptor de lipoproteínas de baja
tipo 2, que a menudo da lugar a una erupción purpúrica.
densidad de la célula (LDLR). La replicación viral es citoplasmática. El
genoma actúa directamente como un ARNm y una sola poliproteína es
traducida y escindida por proteasas tanto virales como celulares.
2.2 Epidemiología

La OMS estima que alrededor de 170 millones de personas, o el 3 por

1.5 Variantes del virus de la hepatitis C
Hay seis genotipos principales, o clados (variantes filogenéticas) con un
gran número de subtipos. Las distribuciones de los principales genotipos
están relacionadas en cierta medida con los diversos grupos de riesgo, la
respuesta a la terapia antiviral y las áreas geográficas de prevalencia. Por
ejemplo, la respuesta al tratamiento es peor en las infecciones por el
genotipo 1b ampliamente distribuido que con otros genotipos; y el genotipo
5a es común solo en Sudáfrica.
Los clados difieren entre sí en un 20 por ciento a nivel de nucleótidos.
Se han identificado varios virus similares designados como agentes
similares al GBV en monos del Nuevo Mundo; su papel en las infecciones
humanas no está claro.
Desafortunadamente, no hay protección cruzada entre los diversos
genotipos, lo que va en contra del desarrollo de una vacuna, al igual que
la incapacidad de propagar estos agentes en cultivos celulares.
2 Aspectos clínicos y patológicos de las
infecciones por el virus de la hepatitis C
2.1 Características clínicas
Modo de inicio
ciento de la población mundial, están infectadas con el VHC. De estos, una
proporción sustancial está en riesgo de CHC (Tabla 24.1).
Los grupos de riesgo
Los grupos de riesgo son muy similares a los enumerados para la hepatitis
B, pero sus proporciones relativas son diferentes. La mayoría de los casos
de hepatitis C son drogadictos por vía intravenosa. También se ha
implicado la transmisión a través de agujas inadecuadamente esterilizadas
y perforaciones corporales, tatuajes y circuncisiones. La transmisión sexual
y las infecciones congénitas son menos importantes; y ahora que se puede
analizar la sangre para detectar el VHC, las infecciones de esta fuente y
de productos sanguíneos son mucho menos frecuentes de lo que solían
ser. Los trasplantes de órganos también han transmitido infecciones por el VHC.
La distribución geográfica La
distribución geográfica, medida por encuestas serológicas, es más baja
en el norte y oeste de Europa, EE. UU. y Australia, y más alta en Japón
y Oriente Medio. Hay una variación pronunciada en la prevalencia de
los seis genotipos diferentes en diferentes regiones. El virus
probablemente surgió hace unos 2000 años de un reservorio animal. El
genoma es notablemente heterogéneo (fig. 24.2) y hay al menos seis
genotipos reconocidos con 70 subtipos diferentes. Los genotipos 1 a 3
son los más ampliamente distribuidos en el mundo. El genotipo I se
detecta principalmente en EE. UU. y Europa, los tipos II y III en EE. UU.
y el tipo IV en África del Norte y Central. El ochenta por ciento de

El período de incubación es de unas 8 semanas. Sólo entre el 10% y el

20% de las personas infectadas tienen síntomas, por ejemplo, anorexia y
náuseas, que se asemejan a los causados por otros virus de la hepatitis; Cuadro 24.1 La prevalencia mundial de la hepatitis C
la ictericia franca es poco común. Por lo tanto, el término hepatitis C aguda
es engañoso. Cuando se presenta ictericia, los síntomas y los cambios Región de la OMS Total Prevalencia Población
bioquímicos son idénticos a los de otras formas de hepatitis. Los niveles de la población con hepatitis infectada
de alanina aminotransferasa comienzan a aumentar poco antes de los C (millones) (tasa porcentual) (millones)
síntomas y se puede detectar una elevación de 10 veces.
África 602 5.30 31,9

Américas 785 1.70 13.1

Infección persistente Oriental 466 4.60 21.3

Mediterráneo
La hepatitis C se vuelve crónica en aproximadamente el 80 por ciento de
los infectados, independientemente del modo de aparición. Después de Europa 858 1.03 8.9
muchos años, a veces hasta cuatro décadas, la cirrosis del hígado puede
Sudeste asiático 1500 2.15 32.3
sobrevenir en 10 a 20 por ciento de los pacientes, pero la muerte por esta
Pacífico occidental 1600 3.90 62.2
causa sola es rara. Aun así, el desarrollo de la cirrosis es siniestro porque
a menudo es un precursor del CHC, que se desarrolla en el 1-5 por ciento Totales 5811 3.1 169.7
de las personas con infección crónica y, por supuesto, tiene un pronóstico
muy malo. Datos del Registro epidemiológico semanal de la OMS, 10 de diciembre de 1999.
 HV3E_24(175-178) 5/5/06 5:58 p. m. Página 177
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AVC
YF
Dengue
WN
Fig. 24.2 Árbol filogenético de la hepatitis C dentro de la familia de los flavivirus.
las personas infectadas desarrollan persistencia viral. No está claro por qué una
proporción tan alta no logra anular la infección. Las posibles razones son la alta
variabilidad genética de una replicación adicional de la hepatitis y la falta de una
respuesta inmunitaria temprana.
2.3 Patogenia y patología
En la mayoría de los casos hay una hepatitis asintomática lentamente progresiva, con
viremia persistente. Las personas con enfermedad crónica activa pueden pasar a la
cirrosis, pero este proceso es lento y lleva hasta 20 años. Las exacerbaciones periódicas
se caracterizan por aumentos en los valores de alanina aminotransferasa.
Histológicamente, hay poco para distinguir las infecciones por VHC de otras formas de
hepatitis viral, excepto por la presencia de folículos linfoides dentro de los espacios
porta. También hay una intensa infiltración periportal con linfocitos y daño en el
revestimiento de los conductos biliares.
La apariencia de "vidrio esmerilado" de las células hepáticas infectadas con HBV,
debido a la acumulación de antígeno de superficie, está por supuesto ausente.
El CHC parece ser una consecuencia directa de la cirrosis, en lugar de la integración
de secuencias de ácido nucleico en el genoma de la célula huésped, como es el caso
de la hepatitis B.
2.4 Respuesta inmune
La respuesta mediada por células es más prominente que la inmunidad humoral, pero
la proliferación activa de linfocitos T auxiliares y citotóxicos parece insuficiente para
eliminar la infección o prevenir la reinfección. Existe alguna evidencia de que el VHC
puede mutar in vivo, escapando así a la vigilancia inmunológica. De hecho, la respuesta
inmune al VHC parece inusualmente ineficaz, lo que explica su persistencia a largo
plazo.
2.5 Diagnóstico de laboratorio
Pruebas de anticuerpos
Se han desarrollado varias pruebas de ELISA e inmunotransferencia para detectar
anticuerpos contra varios epítopos de proteínas virales, algunos de los cuales se
encuentran en forma de proteínas recombinantes. La prueba de anticuerpos es muy
valiosa para el diagnóstico.
24 Los flavivirus de la hepatitis transmitidos por la sangre 177
Pruebas de genoma Las
pruebas de genoma mediante PCR cuantitativa de ARN proporcionan una valiosa
prueba de confirmación de la infección y permiten la sensibilidad a 100 copias del
genoma de ARN/ml de plasma.
2.6 Tratamiento
El IFN-ÿ junto con la ribavirina tiene una eficacia moderada en 30 a 50% de las personas
con hepatitis C crónica, pero muchos casos recaen durante el tratamiento; y si se
detiene; solo alrededor del 15 por ciento parece estar curado permanentemente. Los
resultados de la quimioterapia con IFN se mejoran utilizando IFN en su forma pegilada,
es decir, unido a moléculas de polietilenglicol.
Los efectos secundarios son similares a los observados con IFN no modificado, por
ejemplo, malestar, fiebre, fatiga y síntomas psiquiátricos. El tratamiento para la hepatitis
C aguda es mejor iniciarlo temprano; una dosis de uso común es 6 mU de IFN-ÿ tres
veces por semana durante 16 a 24 semanas.
Los IFN-ÿ pegilados tienen vidas medias más prolongadas y una eliminación más lenta.
Hay una respuesta virológica sostenida en hasta el 60 por ciento de los pacientes
tratados.
El trasplante hepático ha demostrado ser beneficioso a corto o medio plazo en
algunos casos de cirrosis o HPC, pero probablemente siempre se produzca una
reinfección del injerto.
2.7 Mando
Inmunización
Como hemos visto, el desarrollo de una vacuna se ve obstaculizado por el número
(seis) de genotipos y por la incapacidad de propagar fácilmente los virus in vitro; y
aunque se han obtenido algunos resultados alentadores en el laboratorio, sin duda
pasará algún tiempo antes de que un buen agente inmunizante esté generalmente
disponible.
Medidas generales
La detección del VHC por los métodos anteriores es, por supuesto, particularmente
importante en relación con la selección de donantes de sangre y productos sanguíneos,
y ha disminuido en gran medida las posibilidades de infección a partir de estas fuentes;
por lo tanto, el control de la transmisión entre consumidores de drogas por vía
intravenosa sigue siendo el objetivo más importante de las medidas de salud pública.
El virus es difícil de cultivar y el modelo principal es el chimpancé, que solo puede
usarse en cantidades restringidas. Se han construido ratones transgénicos así como
ratones con hígados infiltrados con hepatocitos humanos.
3 Los virus de la VBG
Hasta ahora, las designaciones alfabéticas de los diversos virus de la hepatitis han sido
razonablemente sencillas. Surgió una situación confusa cuando se aisló otro virus de la
sangre de un cirujano con hepatitis aguda. Quizás sea desafortunado que se denominara
GB, las iniciales del paciente. Poco tiempo después, agentes similares fueron detectados
en monos del Nuevo Mundo y recibieron más
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178 2 Infecciones especiales

designaciones alfabéticas, de modo que ahora tenemos un grupo de virus
denominados GBV-A, GBV-C, etc.
El papel de todos estos agentes en la causa de la enfermedad clínica aún no
se ha dilucidado. Lo principal a recordar es que el análisis de secuencia de sus
genomas muestra que están estrechamente relacionados con los flavivirus
conocidos.
4 recordatorios
• La hepatitis C, un flavivirus transmitido por la sangre, se transmite en un
forma similar a la del VHB (capítulo 22) y prevalece principalmente en los
adictos a las drogas por vía intravenosa. Este agente, y otros etiquetados
como GBV-A, GBV-B, etc., se asemejan a los flavivirus, de los cuales la
especie tipo es el virus YF. Hay seis grandes
genotipos y muchos subtipos. El papel de los virus GB en la enfermedad de
los seres humanos aún no está claro. Todos estos agentes se clasifican en
el género Hepacivirus.
• Las infecciones por el VHC tienden a volverse crónicas, con eventuales
cirrosis y, a veces , HCC. La cronicidad puede deberse en parte a la
respuesta inmunitaria deficiente y posiblemente a mutaciones en el
genoma viral. Se cree que un aumento en la incidencia de CHC en todo
el mundo está asociado con la infección por el virus.
• La infección se diagnostica por ELISA y otras pruebas, ARN
copias del genoma cuantificadas por RT-PCR.
• IFN-ÿ, particularmente en su forma pegilada, y administrado con
ribavirina, es útil en el tratamiento pero a menudo no produce una cura
completa.
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Capítulo 25
Retrovirus y SIDA

1 Introducción 179 1. Introducción

1.1 La controversia en torno al
descubrimiento del virus del SIDA 179 El primer descubrimiento de un retrovirus fue realizado en 1910 por Peyton
Rous, que trabajaba en el Instituto Rockefeller de Investigación Médica de
2 Propiedades del VIH 180 Nueva York. Este agente, el virus del sarcoma aviar, indujo tumores en los
2.1 Clasificación 180 2.2 músculos, huesos y otros tejidos de los pollos (Capítulo 6). Recibió el
Premio Nobel por este descubrimiento, pero no fue hasta la década de
Morfología 180 2.3
1930 que se descubrieron otros retrovirus, causantes de tumores en
Genoma 181
ratones y otros mamíferos. Pero estos virus se consideraban curiosidades

3 Aspectos clínicos y patológicos del VIH 183 3.1
Características clínicas del SIDA 183 3.2
Patogénesis 184 3.3 Respuesta inmunitaria 185
3.4 Epidemiología 185 3.5 Vacunas contra el VIH
186
3.6 Quimioterapia antiviral 187 3.7
Diagnóstico de laboratorio de la infección por VIH 187
4 El descubrimiento del otro humano
retrovirus: HTLV-I y HTLV-II 187
4.1 HTLV-1 187
4.2 HTLV-II 187
4.3 Transmisión 187
4.4 Características clínicas de HTLV-I y HTLV-II
infecciones 188
5 Recordatorios 188
de laboratorio hasta la descripción del virus de la leucemia felina, que
parecía propagarse naturalmente en los gatos domésticos. Tal vez como
presagio del posterior descubrimiento del VIH-1 en humanos, provocó una
inmunodeficiencia en los animales infectados. Los retrovirus poseen una
enzima única, RT, que usa el ARN viral como molde para hacer una copia
de ADN, que luego se integra en el cromosoma de la célula huésped y allí
sirve como base para la replicación viral o como un gen onco (consulte el
Capítulo 6). Howard Temin y David Baltimore recibieron premios Nobel por
su espectacular descubrimiento de esta enzima, que anuló un dogma
central de la biología molecular: que la información genética fluye en una
sola dirección, desde el ADNÿARNÿproteína. Sin embargo, por supuesto,
el descubrimiento del VIH 1 y más tarde del VIH-2, el agente causante del
SIDA, resultó en un gran aumento del interés científico y médico en esta
familia de virus que anteriormente era bastante oscura.
1.1 La controversia en torno al descubrimiento
del virus del SIDA
En 1981 se registró un nuevo síndrome clínico, caracterizado por una
inmunodeficiencia profunda, en hombres homosexuales y se denominó
SIDA. Los Centros para el Control de Enfermedades en Atlanta
informaron una prevalencia inusual de neumonía por Pneumocystis
carinii en un grupo de hombres homosexuales jóvenes, previamente
sanos. Antes de eso, este parásito se había asociado con enfermedades
solo en pacientes cuyo sistema inmunitario se había visto gravemente
afectado como resultado de la terapia con medicamentos o por una
deficiencia inmunitaria celular congénita. Al mismo tiempo llegaron informes
de jóvenes homosexuales previamente sanos en Nueva York y San
Francisco que habían desarrollado un cáncer raro, el sarcoma de Kaposi.
El primer aislamiento de un retrovirus (VIH-1) de un caso de SIDA fue
realizado por Luc Montagnier y Barré-Sinoussi en el Instituto Pasteur de
París a principios de 1983 y rápidamente confirmado por Robert Gallo en
los Estados Unidos. Desafortunadamente, las disputas científicas sobre la
prioridad duran hasta el día de hoy. El primer caso de SIDA en el Reino Unido fue
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180 2 Infecciones especiales

diagnosticado a fines de 1981 en un homosexual de Bournemouth, luego de Los spumavirus (del latín spuma = espuma) provocan un aspecto espumoso
que regresara a casa desde Miami. Se estableció un fideicomiso de característico en cultivos de células de primates infectados. Hasta donde
investigación del SIDA a su nombre, Terrence Higgins. A partir de este sabemos, no son patógenos.
pequeño brote se ha desarrollado una epidemia que afecta a personas de
todas las naciones del mundo, hombres, mujeres y niños. Ahora ocurren 5000
nuevos casos diariamente en el mundo y 41 millones de personas han sido infectadas.
2.2 Morfología
Un cuarto retrovirus humano, el VIH-2, se aisló de pacientes levemente La partícula típica de VIH tiene un diámetro de 100 a 150 nm con una
inmunosuprimidos en África Occidental y parece ser menos patógeno que el envoltura exterior de lípidos atravesada por 72 picos de glicoproteína, la
VIH-1. Menos personas sucumben al VIH-2 que al VIH-1 y la infección previa proteína de la envoltura (env) (fig. 25.1). El polipéptido env se compone de
por el VIH-2 puede incluso ayudar a prevenir la infección por el VIH-1. Sin dos subunidades, la perilla externa de glicoproteína (gp120) y
embargo, la incidencia del VIH-2 está aumentando. En Guinea Bissau, una
antigua colonia portuguesa, hay una prevalencia del 8 al 10 por ciento. Países
con un vínculo anterior con Portugal, incluidos el suroeste de India, Angola,
Mozambique y Brasil, y todos tienen un número significativo de personas
infectadas.
Portugal tiene la prevalencia más alta de VIH-2 en Europa, representando el
4,5 por ciento de los casos de SIDA.

2 Propiedades del VIH

2.1 Clasificación
La familia Retroviridae se llama así por poseer un RT (del latín retro = al
revés) (Tabla 25.1). De los siete géneros ahora reconocidos, solo dos causan
enfermedades en humanos:

• Lentivirus, que contienen VIH-1 y 2 (del latín lentus = lento).

Los lentivirus se distinguen por la presencia de un nucleoide en forma
de vaso o cono, la ausencia de oncogenicidad y el inicio prolongado e
insidioso de los signos clínicos.

• 'Retrovirus BLV-HTLV', que contienen HTLV-I y -II.

Se distinguen por sus genomas característicos y su capacidad
para causar tumores en lugar de inmunosupresión. Fig. 25.1 Micrografía electrónica de VIH-1, el núcleo del virión en forma de vaso
está señalado con una flecha. (Cortesía del Dr. David Hockley.) Barra de escala = 50 nm.

Cuadro 25.1 Clasificación de los retrovirus de primates

Género Virus enfermedad causada Huéspedes naturales

retrovirus BLV-HTLV Virus de la leucemia de células T humanas leucemia/linfoma de células T del adulto; humanos

(anteriormente Oncovirinae) (HTLV-1) paraparesia espástica tropical

Virus de la leucemia de células T humanas Leucemia de células humanos

(HTLV-2) pilosas (muy rara)

Lentivirus Virus de inmunodeficiencia humana Inmunodeficiencia, encefalopatía Humanos y

(VIH-1) El virus puede infectar a los chimpancés chimpancés
pero no causa signos clínicos

Virus de inmunodeficiencia humana Inmunodeficiencia. Menos patógeno que el Humanos y

(VIH-2) VIH-1 monos

Virus de la inmunodeficiencia simia Inmunodeficiencia. No hay enfermedad en monos

(USA 1) los monos verdes africanos salvajes pero sí
SIDA en los monos rhesus

Espumavirus Espumavirus humano Infecciones persistentes inaparentes Primates y

otros animales
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25 Retrovirus y SIDA 181

cules de ssRNA en forma de ribonucleoproteína. Unidas al genoma

diploide de ssRNA de sentido positivo hay varias copias de las enzimas

p24 RT, integrasa y proteasa (v. también fig. 25.2).

gp120
p17

2.3 Genoma
La organización del genoma ssRNA de sentido positivo del VIH-1, de
aproximadamente 10 kb de tamaño, está bien investigada (fig. 25.3).
A diferencia de ciertos virus oncogénicos de la familia, no tiene el gen onc,
pero tiene algunas características únicas, particularmente la posesión de genes
de control que pueden mejorar la replicación viral (como rev (regulador del virus),
tat (transactivación) y vif (transactivación viral). infectividad)) y un gen represor, nef
(factor negativo) (Tabla 25.2). El genoma está flanqueado en cada extremo por LTR.
El 3' LTR tiene la señal de poliadenilación mientras que el 5' LTR tiene las secuencias
promotoras potenciadoras de la transcripción viral.

El gen pol codifica al menos tres proteínas, siendo la RT la más grande; otra es una
integrasa con la importante función de integrar el genoma proviral del VIH en el ADN
celular; y la tercera es una proteasa viral, que tiene una importante función de
RT escisión, después de la liberación del virus de la célula. Todas estas enzimas son el
objetivo de nuevos antivirales.

p7, p9

Fig. 25.2 Características estructurales del virus de la inmunodeficiencia humana. Los picos
de glicoproteína (gp120) sobresalen a través de la membrana lipídica.
Un caparazón icosaédrico (p17) subyace a la membrana y encierra una estructura
en forma de jarrón. El ARN diploide está encerrado en el 'jarrón'.
una porción transmembrana (gp41), que une el botón con la envoltura
lipídica del virus. El sitio de unión del receptor para CD4 está presente en
gp120, así como en antígenos muy importantes como el bucle V3.
La superficie interna de la envoltura lipídica del virus está revestida por
una proteína de matriz (p17). También hay abundantes proteínas celulares,
en particular antígenos MHC de clase I y clase II en la envoltura lipídica.
En el caso del VIH-1, la envoltura lipídica encierra una capa icosaédrica
de proteína (p17), dentro de la cual hay un núcleo de proteína en forma
de vaso o cono (proteínas p24 y p7 y p9) que contiene dos moles
El VIH-1 se une específicamente al receptor CD4, que se expresa en la
superficie de ciertos linfocitos T, las células T colaboradoras (Capítulo 5).
También infecta linfocitos B, macrófagos, células dendríticas y células cerebrales. Al
igual que la mayoría de los virus, el ciclo completo de replicación dura solo 24 horas.
Sin embargo, un extra importante para el virus es la capacidad de integrarse en el
cromosoma de las células T de memoria y otras células.
Un segundo receptor importante o subsidiario pertenece a la familia de
receptores de quimioquinas. Los virus VIH-1 con tropismo de células T utilizan
el receptor de quimiocinas CXCR4 como co-receptor, mientras que los aislados
primarios con tropismo de macrófagos (tropismo M) utilizan CCR5. Las personas
con alelos CCR5 defectuosos exhiben cierta resistencia a la infección por VIH-1,
lo que sugiere que CCR5 tiene un papel importante en la replicación del VIH-1.
Tanto los receptores CXCR4 como CCR5 ayudan a promover la infección eficaz
del SNC por el VIH-1.

RT

LTR DE 3'
Rvdo

LTR DE 5' nef

dio
mordaza
vif

político env

vpuvpr

Fig. 25.3 Genoma del VIH-1 y

P17 P24 P7 P6
proteínas codificadas. Los genes
(Y) (ESO) (CAROLINA DEL NORTE)

marcados son gag, pol y env

P11 P66 P12 (proteínas estructurales), vif, nef, vpu,

(proteasa) P51 rev, vpr y tat (proteínas reguladoras).

(RT)
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182 2 Infecciones especiales

Cuadro 25.2 Genes y proteínas del VIH

Gene Proteína viral Función

Estructural

Mordaza Matriz p17 Estructural

cápside p24 Núcleo cónico estructural

Nucleocápside p7, p6 Estructural

pol proteasa p12 Enzima

transcriptasa inversa p66, p51 Enzima

integrasa p32 Enzima

Env Sobre glicoproteína 120 Espiga estructural

Regulador

dio* p14 Transactiva la transcripción

Rvdo p19 Transporta mRNA no empalmado al citoplasma

vif p24 Promueve la infectividad del virus.

Nef p27 Promueve la infectividad del virus, la activación de células T

y regula a la baja el MHC de clase I

vpu p16 Promueve la liberación de virus.

vpr p15 Promueve la entrada del virus en el núcleo celular, detiene

el ciclo celular en G2

vpx p14 Promueve la replicación del virus.

* tat y los genes enumeraron posteriormente todos los códigos para péptidos pequeños con pesos moleculares de 14 a 27 kDa.

Nucleo celular

Fig. 25.4 Versión simplificada de replicación de retrovirus (para más detalles, véase el texto).
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Después de la unión, el virus penetra en la célula por "fusión desde
afuera" (Capítulo 3) mediada por el motivo fusogénico de gp41.
La interacción con el receptor secundario y gp120 provoca cambios de
conformación y exposición de los péptidos de fusión de gp41.
La síntesis de cDNA viral comienza en los viriones ingresados en el
citoplasma celular (Fig. 25.4). La enzima RT viral dirige la síntesis de una
cadena de ADNc (cadena negativa) utilizando el ARN positivo del hospedador
como cebador y el ARN viral como molde. Luego, la ARNasa viral elimina
enzimáticamente el ARN viral original, mientras que la RT ahora sintetiza
una segunda cadena de ADN (la cadena positiva). La asociación de dsDNA viral
recién sintetizado y proteínas de entrada virales parentales se denomina
complejo de preintegración. El complejo M, Vpr y la integrasa se conducen al
núcleo como parte del dsDNA donde se produce la integración en el cromosoma
huésped para formar un ADN proviral. Se necesitan factores de posintegración,
tanto virales como celulares, para activar la transcripción del VIH. Vpr estimula
la expresión inicial de los ARN virales y la yuxtaposición de factores de
transcripción celular, como NF-ÿB, AP-1, Spl y NFAT, la estimula aún más.
El transcrito de ARN primario se empalma para dar más de 30 ARNm virales.
Las primeras transcripciones de ARNm viral codifican Tat, Rev y Nef. Se sabe
que Tat aumenta la transcripción viral al reclutar factores celulares. Rev es
importante para ayudar a la exportación de ARN viral a los ribosomas
citoplásmicos, donde las denominadas proteínas accesorias Vif, Vpr y Vpu se
sintetizan como enzimas. Estamos viendo aquí un hito importante en el ciclo de
replicación, como en tantos virus, mediante el cual la expresión génica temprana
se convierte en expresión génica tardía. Los productos de genes tardíos para el
VIH son las proteínas Gag, Pol y Env. El tiempo es ahora 8 horas después de
la infección. El ensamblaje de nuevos viriones ahora puede comenzar con una
cascada proteolítica por proteasas virales. Las diferentes proteínas estructurales
del virus comienzan a ensamblarse con la p24 como núcleo y también la p7 que
encierra el ARN viral. Más o menos simultáneamente, el virión brota a través de
la membrana plasmática, probablemente donde ya se producen balsas lipídicas.
El ADN proviral puede residir tranquilamente en el cromosoma durante años o
puede activarse. La mayoría de los factores de transcripción celular, como NF-
ÿB, se unen a secuencias reguladoras en la LTR proviral que induce la formación
de tat, que se une a la región tar de la LTR y amplifica la transcripción de todos
los genes virales.
Además del empalme del ARNm, otro método importante para extender la
capacidad del genoma bastante pequeño es el desplazamiento del marco
ribosómico explotado por la transcripción del ARN gag-pol. Hay un
Cuadro 25.3 Sistema de clasificación de la infección por VIH
Categorías clínicas
Células A B C en Europa. Las manifestaciones clínicas del SIDA son variadas, pero se pueden
CD4+ por µl Asintomático Sintomático SIDA agudo (primario)
de sangre
VIH o PGL
1 ÿ500 A1 B1 C1
2 200–499 A2 B2 C2
3 <200 A3 B3 C3
PGL, linfadenopatía generalizada persistente Datos
de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (1992). Informes
semanales de morbilidad y mortalidad, 41: 1–19.
25 Retrovirus y SIDA 183
mecanismo de 'tartamudeo' y el ribosoma se retarda o,
alternativamente, salta hacia adelante una base de nucleótidos para
comenzar a leer el triplete en un marco diferente. Por lo tanto, dos proteínas
virales pueden traducirse a partir de un solo ARNm.
El genoma viral se ensambla en el citoplasma mientras que las proteínas
env migran a la membrana plasmática. Pol es escindido por la proteasa
para producir cuatro enzimas virales, incluida una proteasa viral, que lleva a
cabo una importante función de escisión después de la brotación y durante la
maduración. Los retrovirus, incluido el VIH, se liberan de la célula infectada al
brotar de la membrana plasmática.
3 Aspectos clínicos y patológicos del VIH
3.1 Características clínicas del SIDA
La tabla 25.3 resume un esquema generalmente aceptado para la estadificación
de la enfermedad. Después de una enfermedad similar a la influenza aguda leve
con un tiempo de incubación de aproximadamente 3 a 4 semanas, la viremia
propaga el virus por todo el cuerpo. Hay una respuesta inmunológica vigorosa
que resulta en una caída dramática del virus hasta que los niveles del virus
alcanzan el llamado punto fijo. Un correlato de la progresión de la enfermedad es
la carga viral en estado estacionario (punto de ajuste) después de esta infección
primaria. La enfermedad entonces se vuelve quiescente (etapa A1).
Aproximadamente el 60 por ciento de los casos asintomáticos pasan al estadio B
de la enfermedad del complejo relacionado con el SIDA (ARC, por sus siglas en inglés) en los próximos 4 añ
Se caracteriza por fiebre, pérdida de peso, adenopatías persistentes, sudores
nocturnos y diarrea. El factor más importante aquí es la pérdida gradual de
células CD4. El virus se replica continuamente aunque existe una latencia clínica.
Hay una tremenda variación en la duración de este período entre pacientes.
Luego, los pacientes avanzan inexorablemente hacia el SIDA completo (etapa C)
comúnmente anunciado por aftas, herpes zoster y, más grave, neumonía por
Pneumocystis carinii. En pacientes no tratados, el tiempo desde la infección
hasta la muerte puede ser de hasta 10 años y es inevitable en el 70 por ciento de
las personas infectadas. El resto puede vivir hasta 17 años y formar el grupo de
'sobrevivientes a largo plazo' o 'no progresores'.
Los signos y síntomas del SIDA pueden variar un poco en las diferentes
categorías de personas infectadas con el virus.
El sarcoma de Kaposi es menos común, por ejemplo, en pacientes con hemofilia,
que han sido infectados como resultado de la infección de preparaciones de factor
VIII contaminadas con virus. En África, la mayoría de los pacientes mueren de
tuberculosis, mientras que la superinfección por pneumocystis es más importante
resumir en malignas, infecciosas y neurológicas.
Enfermedad maligna
El más común de los tumores malignos es el sarcoma de Kaposi,
pero también pueden aparecer linfomas de células B agresivos,
linfoma no Hodgkin y cánceres genitales.
Manifestaciones infecciosas
Son frecuentes e incluyen tiña, gingivitis, candidiasis bucal y esofágica, sinusitis
crónica y otras infecciones del
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184 2 Infecciones especiales

Cuadro 25.4 Tratamiento del VIH-1 y las infecciones • linfadenopatía general persistente; • infección
oportunistas que lo acompañan
bacteriana recurrente; por ejemplo, estreptococo. pneumoniae,
neumonía por H. influenzae, Salmonella y P. carinae;
agente infeccioso Droga
• agrandamiento hepático o esplénico; •
VIH-1 Zidovudina con didanosina (ddI), ddc,
3TC, inhibidores no nucleósidos, diarrea crónica;

inhibidores de proteasa, inhibidores de fusión • falta de crecimiento.

Herpes Simple aciclovir o penciclovir La mortalidad de los niños con SIDA es alta, pero el resultado en aquellos
Varicela-zoster aciclovir o penciclovir con enfermedad menos grave o infección asintomática es menos seguro.
El riesgo de SIDA pediátrico es ciertamente mayor en los bebés nacidos
Citomegalovirus Foscavir® (retinitis), ganciclovir
de madres que son sintomáticas en lugar de simplemente seropositivas,
(neumonía)
pero en una nota más optimista, la administración de azidotimidina (AZT) a
criptosporidio anfotericina la madre durante el embarazo reduce la transmisión del virus de manera
Toxoplasma gondii Sulfadiazina y pirimetamina muy significativa.

Pneumocystis carinii Trimetoprim, sulfametoxazol, pentamidina

3.2 Patogenia
micobacterias Estreptomicina, isoniazida, rifampicina,
ácido p-aminosalicílico (PAS) VIH-1 y VIH-2

El VIH-1 y el VIH-2 ingresan al cuerpo a través del torrente sanguíneo ya

piel y mucosas. Se activan varios virus latentes, incluidos el herpes simple
y el zoster y los virus del papiloma.
La tuberculosis es una complicación frecuente, incluso en los EE.UU.
Las infecciones oportunistas comunes son Pneumocystis carinii, neumonitis
intersticial por EBV, criptosporidia y microsporidia, retinitis por CMV,
enteritis e infección del cerebro por Toxiplasma gondii y Cryptococcus
neoformans. La tabla 25.4 resume algunas terapias antimicrobianas en
pacientes con SIDA.
Secuelas neurológicas
Estos también son comunes e incluyen demencia, encefalopatía grave,
mielopatía y disfunción motora. Puede haber disminución de la memoria,
temblores y pérdida del equilibrio, así como signos de neuropatía periférica.
Los médicos que atienden a estos pacientes pronto adquieren
conocimientos sobre los aspectos microbiológicos del SIDA y, hasta hace
poco, el factor de supervivencia más importante para un paciente no era un
fármaco antiviral sino un médico con experiencia en este campo. La
situación ahora ha cambiado con la quimioterapia combinada (HAART).
SIDA en niños
Sin terapia antirretroviral, entre el 13% y el 40% de los bebés nacidos de
madres seropositivas contraen la infección. Hay evidencia clara de infección
transplacentaria por VIH; de hecho, esto ahora se reconoce como el
segundo modo de transmisión más común. Es probable que la transmisión
también pueda tener lugar durante el parto oa través de la leche materna.
El curso de la enfermedad se acelera y el 20 por ciento de los niños
infectados desarrollan SIDA en el primer año de vida y aproximadamente
un tercio muere en los primeros 5 años.
Se considera que un niño tiene CRA si presenta neumonitis intersticial,
candidiasis persistente o inflamación de la parótida durante 2 meses junto
con dos o más de los siguientes:
sea durante las relaciones sexuales, el abuso de drogas con agujas, la
transfusión con productos sanguíneos contaminados o a través de la
placenta (transmisión materno-fetal). Ha habido una serie de casos de
pacientes que infectaron al personal de atención médica o viceversa,
durante procedimientos quirúrgicos o dentales. Los linfocitos infectados por
virus están presentes en los espermatozoides y pueden infectar a través
de rupturas microscópicas en el revestimiento endotelial de la vagina o el
recto. Se supone que, inicialmente, los linfocitos CD4+, los macrófagos y
las células dendríticas están infectados por el virus. Pero como el antígeno
viral se ha encontrado en sólo alrededor de 1/10 000 linfocitos, la razón de
su disfunción final y muerte es objeto de algunas especulaciones. El VIH-1
es fuertemente citopático en el laboratorio y puede causar una fusión de
célula a célula que da como resultado la formación de sincitos gigantes y la
muerte celular. La glicoproteína viral presente en la superficie de una célula
infectada puede interactuar con los receptores CD4 en muchas células no
infectadas adyacentes, multiplicando así el efecto. Pero el virus parece ser
menos agresivo con las células cuando está realmente en el cuerpo porque
no ha habido informes de sincitios, por ejemplo, en pacientes con SIDA.
Además, muchos de los linfocitos CD4+ que mueren no han sido infectados
por el VIH; son células 'espectadoras' inocentes. Por lo tanto, algunos
inmunólogos han propuesto que hay un componente autoinmune en la
patogénesis.
La replicación del virus ocurre principalmente en los órganos linfoides
periféricos, el bazo, los ganglios linfáticos y el tejido linfoide asociado al
intestino. Las altas tasas de replicación viral ocurren temprano después de
la infección y aseguran la futura destrucción de los linfocitos CD4+. La
destrucción masiva de linfocitos ocurre diariamente acompañada de una
regeneración celular igualmente masiva.
La replicación del genoma del VIH aumenta en las células T estimuladas
por antígenos y se supone que las personas con infecciones concomitantes
que estimulan la replicación de las células T tienen una mayor probabilidad
de sucumbir al SIDA. Los macrófagos también están infectados con el VIH
y son estimulados de manera similar por otros antígenos. Pueden actuar
como un reservorio del virus como ADN proviral integrado, al igual que los
linfocitos T y las células de memoria en la linfa.
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nódulos y microglía en el cerebro. A medida que avanza la infección, las
funciones de los linfocitos B se ven afectadas a través de su regulación por las
células CD4+ (Th) (Capítulo 5). La destrucción del subconjunto de células
auxiliares CD4+ es particularmente dañina para la respuesta inmunitaria
orquestada general del huésped. Este mal funcionamiento de la respuesta
inmunitaria conduce a la aparición de organismos oportunistas que normalmente
son controlados por las células T inmunitarias.
3.3 Respuesta inmune
La figura 25.5 resume la respuesta serológica bastante complicada del huésped
a la infección por VIH-1. La dinámica es importante para fines de diagnóstico y
la mayoría de los kits de diagnóstico aprovechan los altos niveles de anticuerpos
anti-env y su longevidad. Los anticuerpos contra la proteína env se desarrollan
lentamente y permanecen en niveles elevados durante la infección. Los
anticuerpos contra la proteína p24 interna tienen un patrón temporal diferente y
aumentan durante las primeras etapas de la infección, solo para disminuir en
paralelo con la aparición de signos graves de la enfermedad. También se genera
una respuesta citotóxica mediada por anticuerpos, así como una respuesta de
células T citotóxicas restringida por el huésped a las proteínas estructurales env
y gag. Se considera que las células T citotóxicas dirigidas hacia la proteína gag
situada internamente pueden ser importantes en el desarrollo de la inmunidad
antiviral.
Se sabe mucho menos sobre la dinámica de la respuesta inmune a los otros
retrovirus humanos. Los anticuerpos contra las respectivas proteínas env se
pueden distinguir claramente y, por lo tanto, son útiles para el diagnóstico
diferencial de los dos lentivirus y los virus de la leucemia de células T.
3.4 Epidemiología
Origen del VIH-1 y VIH-2
Ambos virus son zoonosis, que infectan a los primates en la naturaleza, a
menudo de manera asintomática y luego cruzan de manera oportunista la
barrera de las especies. El método de corte/corte mediante el cual los cazadores
de chimpancés fueron mordidos durante la captura de estos chimpancés para alimentoiatrogénicas.
es
UU. y ciertos países africanos, lo que conduce a una reducción de la incidencia
Patrón de marcadores serológicos de infección por VIH
Sobre anti-VIH (env)
Anti-VIH p24 Ag del VIH (p24)
Ag del VIH (p24)
0123
Meses Años
Fig. 25.5 Evolución temporal del desarrollo de antígenos y anticuerpos del VIH.
25 Retrovirus y SIDA 185
Tabla 25.5 Acciones individuales para la prevención del SIDA
Transmisión No se deben compartir agujas ni
por aguja jeringas.
transmisión sexual Una reducción en el número de parejas sexuales
para disminuir la posibilidad de estar expuesto a
una persona infecciosa.
Las siguientes pautas se pueden utilizar para disminuir el
riesgo de infección
Absolutamente seguro Relación mutuamente monógama
Seguro Relaciones sexuales usando un condón que
contiene espermicida; juego sexual no insertivo
Arriesgado Relaciones sexuales orales, vaginales o anales.
El virus está presente en la secreción vaginal y el
líquido seminal y en rastros diminutos en la saliva.
transmisión prenatal Aquellos con posible riesgo de infección por VIH deben
someterse a una prueba de anticuerpos.
Las mujeres con anticuerpos positivos no deben
quedar embarazadas. Quienes lo hacen deben ser
tratados con AZT para reducir el riesgo de transmisión
al recién nacido.
generalmente aceptado como el punto de transferencia. El VIH-1 está
genéticamente cerca de los retrovirus del mono Sootey Mangabey. Es posible
que haya habido siete transmisiones independientes a humanos que dieron
como resultado los serotipos A-G del VIH-1.
En 1990, hubo 2200 casos diagnosticados de SIDA en el Reino Unido y en
1998, 32 000. El número real de personas infectadas es una cuestión de
conjeturas, pero puede llegar a más de 2 millones solo en los EE. UU. y 40
millones en todo el mundo.
En ausencia de vacunas eficaces, la infección puede prevenirse mediante la
acción individual (Cuadro 25.5) combinada con la detección de sangre y
productos sanguíneos potencialmente contaminados para prevenir infecciones
Hay evidencia de comportamiento sexual modificado en los EE.
de la infección. La transmisión ocurre más comúnmente durante las relaciones
sexuales con intercambio de semen, secreciones genitales o sangre
contaminados con el virus. El coito anal receptivo sin protección es la actividad
más riesgosa. El riesgo es probablemente del 1 por ciento o más. El segundo
comportamiento más riesgoso es la inoculación directa con sangre mediante la
reutilización de agujas contaminadas. El riesgo aquí es del 0,3 por ciento. El
tercer modo principal de transmisión es de una madre infectada a su hijo, donde
el riesgo es del 13 al 40 por ciento. El tratamiento de la madre durante el
embarazo con medicamentos antivirales y del recién nacido al nacer puede
reducir significativamente este riesgo, que vuelve a aumentar si la madre
amamanta.
Existe una variación genética considerable entre los aislamientos del virus
VIH-1. En el caso de la proteína env, el grado de variación es comparable al de
los subtipos del virus de la influenza A, es decir, las secuencias de aminoácidos
difieren hasta en un 25 por ciento. Ahora se reconocen dos grupos genéticos
distintos de virus,
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186 2 Infecciones especiales
0.5
0.9
0.3 0.2
1.4
23.0
Fig. 25.6 Incidencia mundial de infección por VIH y SIDA. Los números en los recuadros representan millones.
es decir, la M (mayor) y el valor atípico (O). El grupo M se divide además en
ocho subtipos genéticos o clados (A–H). Estos clados tienen diferentes
ubicaciones geográficas; por ejemplo, el clado B se propaga por la actividad
homosexual en Europa y los EE. UU., mientras que los clados C y E tienen
predilección por la propagación heterosexual en África. Con mucho, la
mayoría de las infecciones son causadas por estos
grupos
Los brotes más explosivos de VIH-1 (fig. 25.6) han ocurrido en los países
denominados del Grupo III en Asia, incluidos India, Tailandia, Europa del
Este, Medio Oriente y África del Norte, causados predominantemente por la
propagación heterosexual del clado A. Las naciones intermedias del Grupo
II incluyen África central y oriental, donde el virus se ha propagado durante
los últimos 25 años, principalmente por relaciones heterosexuales y por
infección de bebés. Finalmente, en Europa occidental, EE. UU. y Australia,
el virus se ha propagado principalmente por relaciones homosexuales y se
espera que el número de casos disminuya.
En África occidental, se ha aislado otro virus, el VIH-2, de personas con
especial riesgo de contraer enfermedades de transmisión sexual, como las
prostitutas; sin embargo, no se ha asociado con una enfermedad clínica tan
grave como el VIH-1. Además, se detectan anticuerpos en muchas personas
mayores asintomáticas. Existe cierta evidencia de que una infección previa
con el VIH-2 puede proteger contra una infección posterior con el VIH-1 más
virulento. Muchos virólogos dudarían de que un virus como el VIH
permanezca estable. Es muy posible que la virulencia aumente debido a la
mutación y la selección.
En la parte sudoccidental subtropical de Japón, particularmente en las
islas alrededor de Okinawa, la prevalencia del anticuerpo HTLV-I llega al 15
por ciento; las tasas aumentan con la edad y son
0.3
0.6
7.0
0.1
mayor en hombres que en mujeres. En Jamaica, la prevalencia de
anticuerpos es de alrededor del 6 por ciento y, en las comunidades caribeñas
de expatriados, del 1 al 4 por ciento; las tasas son similares en los países
de África Occidental.
3.5 vacunas contra el VIH
Además de la abstinencia de las relaciones sexuales o el uso de condones,
una vacuna eficaz podría ser muy útil para prevenir una mayor propagación
del VIH-1. Sin embargo, es poco probable que se logre una protección
completa contra un virus hipervariable que infecta una superficie mucosa.
Se ha probado una vacuna de virus completo inactivado químicamente
(la llamada vacuna terapéutica) en personas ya infectadas e induce una
respuesta inmunitaria débil. Se han logrado algunos avances con las
técnicas de ADN recombinante mediante las cuales el gen de la env del VIH
se ha transferido a células de levadura o E. coli y se han producido grandes
cantidades de proteína viral pura (gp160 o gp120) mediante fermentación
profunda. Sin embargo, la primera vacuna de este tipo probada en un grupo
de homosexuales masculinos de alto riesgo no brindó una protección
satisfactoria contra el virus.
Se está investigando una vacuna viva atenuada contra el VIH en la que
el gen viral nef ha sido mutado o alterado. Este gen normalmente mejora la
infectividad viral y, por lo tanto, cualquier interferencia con el funcionamiento
reduciría la replicación y la propagación viral.
Probablemente, la mayor parte de la investigación se dirige hacia un enfoque
de refuerzo principal en el que el gen env del VIH se ha clonado en un
poxvirus inofensivo, como la viruela del canario. La inyección en el brazo y
la subsiguiente replicación del ADN del poxvirus que contiene el gen env
del VIH prepara el sistema inmunitario del individuo.
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A continuación, se refuerza el sistema inmunitario mediante una inyección posterior de
la proteína env del VIH, producida por la tecnología del ADN recombinante. Los dos
antígenos separados estimulan la inmunidad de las células T y B.
respuestas
3.6 Quimioterapia antiviral
No existe cura para esta infección retroviral y es difícil imaginar el desarrollo de
cualquier fármaco antiviral, que reprimirá la replicación viral y también extirpará un
genoma viral integrado.
El compuesto antiviral zidovudina (AZT, 'Retrovir') sigue siendo la piedra angular del
tratamiento; sin embargo, debe administrarse en combinación con los análogos
didesoxinucleósidos químicamente relacionados, didanosina (ddI) y 3TC , y también
con inhibidores de la proteasa y la fusión (tabla 25.4 y capítulo 38). Tales regímenes
intensivos se conocen como terapia antirretroviral altamente activa (TARGA) y reducen
las posibilidades de que surjan virus resistentes a los medicamentos.
Destrucción de virus
Afortunadamente, el VIH no es un virus robusto y puede destruirse fácilmente con etanol
al 35 por ciento durante 5 minutos o hipoclorito (25 000 ppm), o con glutaraldehído (0,5
por ciento).
3.7 Diagnóstico de laboratorio de la infección por el VIH
No se puede enfatizar demasiado que se necesita una investigación de laboratorio para
un diagnóstico definitivo de infección por VIH. El diagnóstico no se puede hacer
únicamente por razones clínicas. La mayoría de los laboratorios analizan la sangre en
busca de anticuerpos contra la proteína viral env utilizando un método ELISA rápido y
confirman los 'positivos' utilizando un análisis de transferencia Western más elaborado
y más costoso. En vista de las grandes implicaciones personales y sociales de una
prueba positiva de anticuerpos anti-VIH, es importante realizar una prueba
confirmatoria mediante una técnica completamente diferente. Las pruebas modernas
de tercera generación tienen una especificidad del 99 al 100 por ciento, pero se producen
falsos negativos. Puede haber un período de varios meses cuando el virus está presente
pero la persona infectada aún no ha producido anticuerpos detectables.
Si, por lo tanto, una persona es miembro de los grupos de alto riesgo y está preocupada
por un evento sexual reciente o de otro riesgo, las pruebas serológicas deberán
realizarse nuevamente después de 6 o incluso 12 meses antes de que un resultado
negativo sea aceptable.
Los ensayos de carga del genoma viral ahora se realizan de forma rutinaria para
cuantificar el número de copias de ARN del genoma viral en plasma mediante PCR. Los
resultados se correlacionan bien con el pronóstico clínico; por ejemplo, un alto número
de copias de ARN indica un inicio potencialmente rápido de SIDA.
Se deben usar guantes y un delantal o bata de plástico desechable al tomar muestras
de sangre u otras muestras de pacientes con ARC o SIDA. Se recomienda protección
para los ojos. Obviamente, deben observarse estrictamente los procedimientos de
seguridad para la toma, el envasado y el transporte de muestras clínicas.
Cabe señalar que en los EE. UU. se están explorando las pruebas caseras mediante
las cuales se hace un pinchazo en la piel y se seca la sangre en un filtro de papel que
luego se envía por correo a un laboratorio bajo código.
Aproximadamente el 1 por ciento son positivos para anticuerpos contra el VIH-1.
25 Retrovirus y SIDA 187
Los accidentes personales que involucren material potencialmente infectado
por el VIH deben ser notificados y los pinchazos en la piel deben tratarse de
inmediato fomentando el sangrado y lavado con agua y jabón. Algunas farmacias
hospitalarias conservan existencias de zidovudina, ddI, 3TC e inhibidores de la proteasa
para su administración inmediata al personal que haya sido potencialmente infectado a
través de pinchazos en la piel. La probabilidad de infectarse después de un 'pinchazo'
con sangre infectada es del 0,3 por ciento.
4 El descubrimiento de los otros
retrovirus humanos HTLV-I y HTLV-II
4.1 HTLV-I
En 1978, Robert Gallo, en EE.UU., aisló un retrovirus a partir de linfocitos de un paciente
de leucemia que había sido mantenido en cultivo en el laboratorio mediante una nueva
técnica de estimulación de las células con IL-2. Los trabajadores japoneses habían
notado previamente un agrupamiento de casos de leucemia/linfoma de células T en
adultos en las islas del sur de Japón. Para los epidemiólogos, este agrupamiento
insinuaba una etiología infecciosa. El primer retrovirus humano que se descubrió se
denominó HTLV-I. Resultó ser endémica no solo en el sur de Japón, donde hay más de
un millón de transportistas, sino también en partes de América Central y del Sur, el
Caribe y África. Se ha sugerido que el HTLV-I se originó en África, donde infectó a los
primates del Viejo Mundo; después de la transmisión a los humanos, puede haber
llegado a las Américas junto con el comercio de esclavos, y luego a las islas del sur de
Japón con los primeros exploradores portugueses que habían estado previamente en
África. Los grupos en familias muestran que se necesita transmisión vertical o contacto
cercano para la propagación. El modo importante de transmisión es la relación sexual.
La prevalencia en donantes de sangre puede alcanzar el 5% en áreas epidémicas.
4.2 HTLV-II
Un segundo virus, HTLV-II, se aisló en Seattle, EE. UU., de las células de un paciente
con una rara leucemia de "células peludas", pero en la actualidad se sabe poco al
respecto. Prevalece en los usuarios de drogas por vía intravenosa en los EE. UU., pero
no se sabe que cause la enfermedad en ellos.
4.3 Transmisión
El HTLV-I se transmite por el abuso de drogas por vía intravenosa, las relaciones
sexuales y las transfusiones de sangre y entra en el cuerpo dentro de los linfocitos
CD4+ infectados en el semen o la sangre, así como verticalmente de madre a hijo a
través de la leche materna y posiblemente a través de la placenta. El principal
sospechoso de la enfermedad que inicia debe ser el linfocito infectado por HTLV-I,
transformado en leucemia/linfoma de células T adultas y presumiblemente activado
crónicamente en paraparesia espástica tropical (TSP). El producto del impuesto
génico regulador del virus transactiva la transcripción de la LTR viral y también de los
oncogenes celulares. El daño neuronal y la desmielinización son probablemente
consecuencias de la inflamación, por lo que el HTLV-I
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188 2 Infecciones especiales

puede no ser verdaderamente neurotrópico. Como solo se han informado unos catalizar la transcripción de ARN viral en ADN (ADN proviral).
pocos casos de ambas enfermedades en el mismo paciente, a pesar de los
muchos cientos de cada una en Japón y el Caribe, los linfocitos infectados • El VIH-1 provoca una infección lenta y persistente. Una proporción
parecen estar comprometidos a producir una enfermedad u otra o, con mucha sustancial de los infectados desarrollan SIDA.
más frecuencia, ninguno de los dos.
• Las tres etapas de la enfermedad del VIH-1 son: (1) la fase asintomática; (2)
Poco se sabe sobre la patogenia del HTLV-II.
ARC con linfadenopatía persistente, sudores nocturnos y diarrea; y (3) SIDA
en toda regla con una plétora de infecciones oportunistas.
4.4 Características clínicas de las infecciones por
HTLV-I y HTLV-II
• Hay un grupo de personas seropositivas que después
25 años no han desarrollado el SIDA, los llamados supervivientes a largo
HTLV-I
plazo.
La mayoría de las personas infectadas con HTLV-I permanecen asintomáticas
• Se requieren estudios de laboratorio para confirmar la infección por VIH-1
de por vida, pero en alrededor del 5% la enfermedad manifiesta puede aparecer
o VIH-2. ELISA detecta anticuerpos específicos contra estos retrovirus.
después de un período de incubación de 10 a 40 años: hay dos manifestaciones La determinación de la carga de ARN viral medida por el número de copias
clínicas distintas.
de ARN viral es un pronóstico importante
prueba.
Leucemia/linfoma de células T del adulto
• La vida de los pacientes con SIDA puede prolongarse mediante el
El HTLV-I se presenta con frecuencia en adultos de mediana edad como un
tratamiento con combinaciones de los medicamentos antirretrovirales
linfoma agresivo agudo de la piel y la mayoría de las vísceras, incluidos
zidovudina, ddI, 3TC e inhibidores de la proteasa y la fusión y el
particularmente el hígado, el bazo y los ganglios linfáticos. Otra característica
tratamiento inmediato de infecciones oportunistas bacterianas, parasitarias
diagnóstica importante es la hipercalcemia, con o sin lesiones óseas. La fase
y virales. No hay vacunas en la actualidad.
leucémica de la enfermedad no siempre es evidente. Ocurren variantes de lo que
suele ser una enfermedad aguda y agresiva e incluyen una linfocitosis crónica
• El individuo puede tomar medidas importantes para prevenir
de células T.
infección tanto al usar procedimientos de sexo seguro como al no
También se observa una forma de leucemia/linfoma de células T "latentes" en
compartir agujas y jeringas. Afortunadamente, el virus tiene baja
adultos, en la que los pacientes presentan linfocitosis persistente, con o sin
infectividad.
linfoma.
• En todo el mundo, el 80 por ciento de las infecciones por el VIH se transmiten
por relaciones heterosexuales. Las transfusiones perinatales y de sangre
Mielopatía asociada a HTLV-I
representan, respectivamente, el 10% y el 5% de las infecciones.
La otra forma clínica se ve en Martinica, Indias Occidentales, y aquí la mayoría
de los pacientes tienen la enfermedad neurológica crónica, TSP, a veces llamada
HAM. La desmielinización progresiva de los tractos largos de neuronas motoras • Se han identificado tres grupos de naciones en las que

en la médula espinal produce paraparesia espástica de ambas extremidades
inferiores. Las mujeres se ven afectadas con más frecuencia que los hombres.
HTLV-II
Se sabe que esto causa una leucemia de "células T peludas", pero se han
descrito muy pocos casos.
la epidemiología del VIH ha variado: en el Grupo I (Europa, EE. UU. y
Australia) los casos son mayoritariamente homosexuales y los números
están disminuyendo. Las naciones del Grupo II son África central y
oriental, donde el virus se transmite de forma heterosexual y por infección
de bebés. Los brotes más explosivos están ocurriendo ahora en India,
Tailandia y África del Norte, donde la propagación es predominantemente
entre heterosexuales.

5 recordatorios • El HTLV-I causa cáncer (linfoma de leucemia de células T del adulto) y

también una enfermedad neurológica crónica, TSP o mielopatía asociada
• Los retrovirus están envueltos y contienen ARN diploide de al HTLV-I (HAM). HTLV-II causa una rara leucemia de células pilosas.
aproximadamente 10 kb de tamaño; poseen un RT capaz de
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Lyssavirus y la rabia
1 Introducción 189
2 Propiedades del virus 189 2.1
Clasificación 189 2.2 Morfología
190 2.3 Estructura del genoma
190
2.4 Replicación 190
3 Aspectos clínicos y patológicos 190
3.1 Características clínicas
190 3.2 Patogénesis 191 3.3
Epizootología 191 3.4
Diagnóstico de laboratorio de la rabia 192 3.5
Profilaxis en humanos mediante vacunas 192
3.6 Principios del control de la rabia
en animales 194
4 Recordatorios 194
Capítulo 26
1. Introducción
Esta terrible enfermedad de los animales, relativamente raramente transmitida
a los humanos, ha sido reconocida desde los albores de la historia y las
referencias aparecen en el Código Eshnunna de Babilonia antes del 2300
a.C. Celsius describió por primera vez la hidrofobia en el año 100 dC y
recomendó la cauterización de las mordeduras de animales con un hierro
candente; este siguió siendo el tratamiento de las mordeduras de animales
rabiosos hasta 1884, cuando Louis Pasteur introdujo su famosa vacuna contra
la rabia. Con muy raras excepciones, la enfermedad es fatal en humanos y
muchas personas todavía mueren cada año, especialmente en los países en desarrollo.
2 Propiedades del virus
2.1 Clasificación
El virus de la rabia pertenece a los Rhabdoviridae (griego: rhabdos = bastón),
una familia de virus de ARN con forma característica de bala , que contiene
más de 150 virus de animales, peces, insectos y plantas.
La rabia y otros virus del género Lyssavirus (del griego: lyssa = locura)
infectan a los vertebrados; se conocen siete especies (Cuadro 26.1). El virus
de la estomatitis vesicular pertenece al género Vesiculovirus y afecta a
equinos y bovinos; puede causar una enfermedad febril leve en humanos
expuestos a ella. Otros géneros de la familia afectan solo a insectos o plantas.
Cuadro 26.1 Algunos miembros de la familia Rhabdoviridae
Género Miembros
Lyssavirus Rabia
Virus del murciélago de Lagos
Lyssavirus del murciélago australiano
Contrabandista
Duvenhage
virus del murciélago europeo 1; virus 2
Virus del murciélago australiano
vesiculovirus Virus de la estomatitis vesicular y otros virus que infectan a
vertebrados e invertebrados
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190 2 Infecciones especiales

2.3 Estructura del genoma

Los rabdovirus contienen un genoma ssRNA de polaridad negativa y de 11 a

12 kb de tamaño. Los virus de esta clase contienen un virión asociado

ARN transcriptasa (la proteína L), que es responsable de la producción de

ARNm viral en células infectadas (Capítulo 3). Se sintetizan cinco ARNm
de virión monocistrónico y el orden de genes desde el extremo 3 ' es
promotor, N, P, M, G y L. La poliadenilación puede ocurrir por deslizamiento
o 'tartamudeo' de la ARN polimerasa en cada tramo entre genes de siete
residuos U y la enzima luego pasa al siguiente gen. Hay una mayor abundancia
molar de productos génicos en el extremo 3 ' del genoma. Por el contrario, las
copias complementarias de longitud completa del ARN genómico se sintetizan
presumiblemente mediante la lectura completa de las regiones intergénicas
mediante una enzima replicasa de ARN modificada (L+P) codificada por el virus.

Fig. 26.1 Micrografía electrónica del virus de la rabia. Tenga en cuenta la forma de bala 2.4 Replicación
característica y la franja de picos de glicoproteína en la superficie.
El virus de la rabia se une a través de la espiga G a una molécula de
(Cortesía del Dr. David Hockley.) Barra de escala = 50 nm.
receptor de gangliósido celular, el receptor de acetilcolina nicotínico, y
luego ingresa a una célula susceptible por viropexis, de manera muy similar
al virus de la influenza. Se forma una fosa cubierta que luego se fusiona
METRO
con un lisosoma. El decapado y la liberación del ssRNA del virus ocurren en
pico G
el citoplasma y la replicación del genoma del RNA viral en el núcleo.
El ARNm de cadena positiva migra desde el núcleo a los ribosomas
citoplasmáticos para la traducción de proteínas virales. El genoma de ARN viral
norte
de cadena negativa recién sintetizado migra al citoplasma. Las hebras negativas
de ssRNA se asocian con la proteína M y desencadenan la gemación en áreas
de la membrana plasmática donde la proteína G ya está insertada. El virus se
libera brotando de la membrana plasmática de la célula infectada. Es posible
que la célula no muera, pero continúa actuando como fuente de virus en ciernes.

3 Aspectos clínicos y patológicos

Fig. 26.2 Características estructurales del virus de la rabia. Los picos de glicoproteína
(G) sobresalen a través del lípido del virión en forma de bala. Las subunidades de
proteína M se representan como cilindros cortos. La nucleoproteína (N) está 3.1 Características clínicas
estrechamente asociada con el ARN.

humanos
La rabia generalmente se adquiere por la mordedura de un animal infectado, pero
el simple lamido de la piel lesionada también puede transmitir el virus; la infección
2.2 Morfología
también se ha adquirido a través de aerosoles en las cuevas de los murciélagos.
El virión de la rabia consta de una nucleocápside helicoidal contenida en una La transmisión de la rabia de persona a persona a través de donantes de
envoltura de lipoproteínas en forma de bala (fig. 26.1) de unos 180 nm de
trasplantes infectados es un modo inusual de adquisición y depende de la
longitud. Sobresaliendo de la envoltura lipídica hay aproximadamente 200
transferencia de tejido desafortunadamente programada de un donante que está
picos de glicoproteína (G) del virus, responsables de la unión viral a los
incubando la enfermedad. Ha habido varios episodios de este tipo relacionados
receptores celulares y la subsiguiente actividad de fusión.
con trasplantes de tejido corneal y de pulmón, hígado y riñón.
G también tiene actividad HA y tiene sitios antigénicos importantes que
son neutralizados por anticuerpos específicos.
El período de incubación en humanos varía de 10 días a un año o más, pero
La proteína M o matriz es la principal proteína estructural del virus;
en promedio es de 1 a 3 meses, dependiendo el tiempo de la cantidad de virus
yaciendo internamente debajo de la membrana lipídica; puede entrar en
depositado y, debido a que el virus tiene que llegar al cerebro a través de los
contacto con el extremo de la espiga G, lo que ayuda a estabilizar la estructura
nervios periféricos, del distancia de la mordida a la cabeza. Como la cantidad de
del virión (fig. 26.2). La nucleoproteína (N) encapsida y protege el ARN de la
virus es tan importante, las mordeduras múltiples pueden transmitir la enfermedad
degradación por las enzimas ARNasa. Estrechamente unida al ARN y la proteína
N en la partícula del virus está la proteína L o grande que funciona como la ARN más fácilmente que las mordeduras individuales.

transcriptasa del virus y también tiene actividades de metilasa de capuchón 5 ' ,

polimerasa 3' poli (A) y proteína quinasa. El inicio suele ser insidioso, con un período prodrómico de 1 a 10 días de
malestar general, fiebre y cefalea e hipersalivación.
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26 Lyssavirus y rabia 191

mente amigables y hacen repetidos intentos de lamer a los que están cerca de
ellos. Una pequeña proporción de perros puede recuperarse de la rabia. La
mayoría de los gatos rabiosos entran en una fase furiosa, arañando y mordiendo
sin provocación.

3.2 Patogenia
Después de la mordedura de un animal, el virus de la rabia llega al SNC en
humanos a través de los nervios periféricos y es un ejemplo clásico de
propagación centrípeta de un virus seguida de propagación centrífuga desde
el SNC. El virus se replica primero en las células musculares epiteliales o
estriadas en el sitio de la mordedura o en las células de la mucosa del tracto

respiratorio y accede al sistema nervioso periférico a través de los husos

Fig. 26.3 Paciente con rabia (de Kaplan, C. et al (1977). Rabies:
the Facts. Oxford University Press, Oxford).
También puede haber trastornos psicológicos que incluyen ansiedad y agresión;
de hecho, un caso en el Reino Unido fue mal diagnosticado al principio como
esquizofrenia aguda. El dolor y el hormigueo alrededor del área de la picadura,
a veces acompañados de pequeños movimientos espasmódicos, son
particularmente sugestivos de rabia incipiente. El curso subsiguiente puede
tomar una de dos formas.
rabia furiosa
El paciente pasa a la "etapa de excitación", con expresión ansiosa y aprensiva,
pulso acelerado y respiración acelerada (fig. 26.3). Los signos físicos son
cambiantes y su naturaleza depende de las áreas del cerebro afectadas. Son
frecuentes las parálisis de los nervios craneales y de otro tipo, y puede haber
un gran aumento de la actividad del sistema nervioso autónomo e hiperpirexia.
El signo clásico, presente en la mayoría de los casos, es la hidrofobia; esto
es particularmente angustioso, ya que el paciente necesita beber, pero
cualquier intento de hacerlo, o incluso la vista del agua, provoca espasmos
violentos de los músculos respiratorios y otros, acompañados de una sensación
de terror extremo. Períodos de lucidez alternan con deterioro de la conciencia;
después de una semana aproximadamente, el paciente muere en coma con
parálisis generalizada y colapso cardiovascular. Alrededor de una quinta parte
de los pacientes infectados presentan esta forma de la enfermedad.
neuromusculares. En otro sitio importante de invasión neuronal, el virus se
une específicamente a los sitios de unión positivos para colina esterasa en las
uniones neuromusculares. La tasa de avance centrípeto del virus a lo largo de
los axones del nervio periférico se ha estimado experimentalmente en ratones
en 3 mm por día. Una vez que el virus se ha replicado en la médula espinal y
en todo el SNC, puede propagarse centrífugamente a lo largo de los axones
neuronales de los nervios periféricos a otros tejidos, incluidas las glándulas
salivales y los tejidos con pelo. En personas infectadas por aerosoles, por
ejemplo, en cuevas infestadas de murciélagos o en accidentes de laboratorio,
el virus probablemente llega al SNC a través de los nervios que inervan la
conjuntiva o el tracto respiratorio superior, incluidos los nervios olfatorios. La
desafortunada víctima casi invariablemente muere de encefalitis. Extrañamente,
hay comparativamente poca evidencia patológica de necrosis neuronal, pero
el virus puede interferir con la transmisión neuronal. Por lo tanto, la patología
precisa sigue siendo un misterio. A menudo hay miocarditis y las inclusiones
citoplásmicas características (cuerpos de Negri) son detectables en los
corazones de algunos pacientes.
3.3 Epizootología
Los vectores de la rabia son principalmente carnívoros (fig. 26.4), pero el virus
puede transmitirse a animales en “cul de sac” como nosotros. El virus

Rabia paralítica ('tonta') El

curso es menos dramático. Una enfermedad que dura hasta un mes se

caracteriza por parálisis ascendente; la hidrofobia no es una característica
destacada. En estos casos, la médula espinal y la médula se ven más afectadas
que el cerebro. Están particularmente asociados con mordeduras de
murciélagos vampiros en lugar de perros. Al igual que con la rabia furiosa, la
muerte es inevitable.

animales

Ambas formas de la enfermedad ocurren en perros y gatos, predominando la

'rabia muda'. El período de incubación en perros puede ser de hasta 8 meses.
El primer signo suele ser un cambio en los comportamientos.
Debe recordarse que la imagen clásica de un perro rabioso que se vuelve loco
y muerde a todos y cada uno no siempre es cierta; puede haber intervalos en
los que tanto los perros como los gatos se vuelven anormales Fig. 26.4 Ciclo de rabia a humanos.
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192 2 Infecciones especiales
tiene dos formas epidemiológicas: la rabia urbana principalmente con perros
domésticos como reservorio y transmisor; y la rabia selvática con varias
especies de vida silvestre que cumplen estos roles. El virus de la rabia es
capaz de infectar a todos los animales de sangre caliente. Los reservorios de
infección varían según la zona geográfica; Los perros y los gatos son las
fuentes más importantes de infección humana, que en la actualidad es más
frecuente en los países en desarrollo. Los principales reservorios selváticos
son los lobos en el este de Europa, el zorro rojo en el oeste de Europa, las
mangostas y los murciélagos vampiros en el Caribe, los zorrillos y los
mapaches en los Estados Unidos y Canadá, y los murciélagos vampiros en
América Latina.
Con excepción de Nueva Zelanda, Noruega, Australia y el Reino Unido, la
rabia está presente en todos los continentes (fig. 26.5). Sin embargo, el Reino
Unido ha permanecido libre de rabia debido a sus estrictas normas de
cuarentena que, por supuesto, son relativamente fáciles de aplicar en una
isla. Se han tomado precauciones elaboradas para evitar que la fauna salvaje
llegue al Reino Unido desde Europa continental a través del Túnel del Canal.
Sin embargo, con la introducción de vacunas antirrábicas altamente
efectivas, combinadas con la confirmación de la vacunación en forma de un
microchip implantado y evidencia serológica de la vacunación, la necesidad
de mantener la cuarentena en el Reino Unido ahora se ha desvanecido.
Cada año se notifican oficialmente alrededor de 700 muertes por rabia en
todo el mundo, pero probablemente representan solo una fracción del número
total, que se estima en 100 000, principalmente en el mundo en desarrollo.
En contraste, solo se informan uno o dos casos por año en los EE. UU. Más
del 40 por ciento de los casos humanos se dan en niños de 5 a 14 años; la
mayoría de los casos son machos, presumiblemente debido a un mayor
contacto con los animales.
La epizootología de los virus relacionados con la rabia no está clara; pero
el virus de Duvenhage, portado por murciélagos, se ha recuperado de casos
de rabia en Sudáfrica, Finlandia y la URSS (ahora CEI).
Fig. 26.5 Mapa mundial de la rabia.
3.4 Diagnóstico de laboratorio de la rabia
Afortunadamente, el aislamiento del virus rara vez, si es que alguna vez, se
necesita con fines de diagnóstico. Sin embargo, si es necesario, se pueden
inyectar intracerebralmente muestras de tejido cerebral, saliva, LCR u orina
en ratones recién nacidos. Esto sólo puede realizarse en un laboratorio de
categoría IV de alta seguridad. Solo un puñado de tales laboratorios están en
funcionamiento en todo el mundo. La característica central del diagnóstico de
laboratorio es la demostración del antígeno de la rabia por
inmunofluorescencia en células obtenidas de impresiones corneales o
piel con cabello. Este método también se puede usar en frotis de cerebro
obtenidos post mortem de humanos o animales. Una técnica post mortem
menos sensible, pero útil, es la búsqueda de frotis cerebrales en busca de
inclusiones citoplasmáticas eosinofílicas conocidas como cuerpos de
Negri, llamados así por el médico italiano que los descubrió por primera vez.
El tejido se toma del Ammon's
región córnea del hipocampo y teñida con tinción de Mann.
Estos procedimientos de diagnóstico de la rabia o de aislamiento del virus
sólo podrán realizarse en laboratorios especializados y de alta seguridad.
3.5 Profilaxis en humanos usando vacunas
La vacuna antirrábica Pasteur original
Hasta hace poco, los regímenes de inmunización habían cambiado poco con
respecto a los propuestos originalmente por Pasteur a fines del siglo XIX. La
cepa del virus de la rabia que empleó Pasteur para su ahora famoso
experimento de inmunización fue aislada del cerebro de una vaca rabiosa.
Los virus de la rabia aislados de la naturaleza son
llamados 'virus de la calle'. Después del paso por el laboratorio, su virulencia
se reduce y estabiliza. El virus Pasteur fue
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26 Lyssavirus y rabia 193

pasó muchas veces por vía intracerebral en conejos, momento en el cual Vacunas antirrábicas modernas
el período de incubación se había acortado y fijado en 6 a 7 días; de ahí
Un gran avance en las vacunas contra la rabia fue el cultivo del virus en
la designación de virus 'fijo'. Las médulas espinales de conejos infectados
células diploides humanas (HDC) como WI-38. Este método proporcionó
se secaron al aire a temperatura ambiente, disminuyendo rápidamente la
una vacuna potente que es considerablemente menos reactogénica que
virulencia del virus contenido en ellas con la desecación progresiva. En
las anteriores. La vacuna de cepa de células diploides humanas
julio de 1885, un niño de 9 años, Joseph Meister, ingresó en el hospital
(HDCS) (Cuadro 26.2) se ha convertido en la vacuna de elección para
con múltiples y graves heridas por mordedura de un perro presuntamente
uso profiláctico y terapéutico. La vacuna se administra de manera
rabioso. Durante los siguientes 10 días, Pasteur administró un ciclo de 13
profiláctica a los veterinarios, cuidadores de animales u otras personas
inyecciones de suspensiones de cordón umbilical infectado con rabia, la
con riesgo de rabia en tres dosis con un mes de diferencia con un refuerzo
primera preparación se desecó durante 15 días y las siguientes se
a los 2 años. Algunos países asiáticos han desarrollado vacunas contra
redujeron a 1 día. Joseph Meister sobrevivió. Pasteur señaló: "La muerte
la rabia a partir de células de riñón de hámster infectadas con virus, que
de este niño parecía inevitable y decidí, no sin vivas y crueles dudas,
son menos costosas de producir que las producidas en células WI-38.
como se puede creer, probar en Joseph Meister el método que ha tenido
Si una persona tiene la mala suerte de ser mordida por un animal
éxito en los perros". Un año después, Pasteur informó el resultado del
sospechoso de rabia, la herida debe lavarse bien con agua y jabón,
tratamiento de 350 casos; sólo una persona en este grupo había
alcohol, yodo o un compuesto de amonio cuaternario (al cual el virus de
desarrollado rabia, un niño mordido casi 4 semanas antes de que
la rabia es particularmente susceptible).
comenzara el tratamiento. Las cifras contemporáneas muestran que el 50
El buen cuidado de las heridas sigue siendo la piedra angular de la
por ciento de los mordidos deberían haber desarrollado la rabia. 'Se
prevención de la rabia y se cree que reduce el riesgo de rabia en un 90
establece la profilaxis de la rabia. Es hora de crear un centro de
por ciento. Se debe administrar un tratamiento antitetánico adecuado a
vacunación contra la rabia.' En una década había Institutos Pasteur en
quienes no hayan sido inmunizados contra esta infección en los últimos 3
todo el mundo y, en 1898, 20 000 personas habían sido tratadas, con una
años. Luego, la administración sigue el esquema de la Tabla 26.3. Una completa
mortalidad de sólo el 0,5 por ciento. Por supuesto, nadie sabía acerca de
los virus en ese momento y, como Pasteur no pudo cultivar bacterias de
la médula espinal del conejo, concluyó que 'uno se siente tentado a creer
Cuadro 26.3 Tratamiento de las personas en contacto con animales con
que un microbio de infinita pequeñez que no tiene forma de bacilo ni de rabia presunta o real
micrococcus es la causa'.
Naturaleza de Estado del Tratamiento
contacto animal* del paciente†
Las vacunas antirrábicas derivadas de tejidos nerviosos de animales
Contacto indirecto Parece saludable o solo tiene signos Innecesario
infectados (vacuna de Semple) siguen utilizándose ampliamente en la
que sugieren rabia
actualidad (cuadro 26.2), pero se reconoció que las reacciones
lame a la piel Parece saludable o tiene
neurológicas en uno de cada mil receptores limitaban su aceptabilidad.
signos que sugieren rabia
En la década de 1950, una vacuna contra la rabia cultivada en embriones
de pato también estuvo disponible y reemplazó a la vacuna de tejido (a) bajo observación durante al Iniciar vacuna

nervioso en los EE. UU. y algunos países europeos; sin embargo, fue menos 10 días después del inmediatamente.
contacto Deténgase solo si el
relativamente ineficaz y ya no se utiliza.
animal es normal 10 días
después del contacto
Cuadro 26.2 Desarrollo histórico de las vacunas antirrábicas humanas
(b) escapó curso completo de
Fecha vacuna
de presentación Vacuna y comentarios inmediatamente

1884 Vacuna Pasteur. Solo interés histórico (c) asesinado Iniciar vacuna

inmediatamente. Deténgase
1911 Vacuna simple. Vacuna de virus inactivado con fenol
solo si las pruebas de
preparada en cerebros de conejos, ovejas o cabras.
laboratorio en animales para
Ampliamente utilizado en los países en desarrollo.
la rabia es negativa
Barato. Susceptible de causar reacciones neuroparalíticas.
Mordeduras
Esquemas como para 'Licks to skin' más inmunoglobulina
1957 Vacuna de embrión de pato. Virus inactivado con
antirrábica humana (HRIG), 20 unidades internacionales/kg de
-propiolactona. Libre de tejido neural, pero provocaba
peso corporal, de las cuales la mitad se inyecta alrededor de la(s)
reacciones alérgicas y era un antígeno relativamente ineficaz.
mordedura(s) y la otra mitad se administra por vía intramuscular
Interrumpido

1964 Virus de la cepa de células diploides humanas (HDCS).

Virus inactivado con -propiolactona.
Pocas reacciones secundarias. La vacuna más utilizada
en los países desarrollados. Costoso
* Tenga en cuenta que el riesgo de contraer la rabia de un animal salvaje es significativamente
mayor que en perros y gatos domésticos.
†
Independientemente de cualquier profilaxis previa a la exposición, las personas
expuestas a un riesgo significativo de contraer la rabia deben recibir al menos dos dosis de la
vacuna antirrábica HDCS.
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194 2 Infecciones especiales

El curso de la vacuna HDCS consta de seis dosis administradas por vía 4 recordatorios
intramuscular los días 0, 3, 7, 14, 30 y 90 días después de la exposición.
Esta vacuna moderna está libre de efectos secundarios desagradables.
• El género Lyssavirus pertenece a la familia Rhabdoviridae
La rabia es una de las pocas enfermedades en las que la vacuna es eficaz
y contiene la rabia y otros virus que infectan a los vertebrados. Otro género
cuando se administra durante el período de incubación. Más de 1,5 millones de
dentro de la familia, Vesiculovirus, causa una enfermedad febril con lesiones
personas siguen inmunizándose anualmente en todo el mundo, a menudo con las
vesiculares en caballos y ganado. Los virus tienen forma de bala y sus
vacunas tipo Semple (Cuadro 26.2), que se administran en 21 inyecciones diarias
picos de glicoproteína se proyectan desde la envoltura lipídica.
por vía subcutánea. Los efectos secundarios, en particular las encefalomielopatías,
no son infrecuentes con tales vacunas. Se deben a una respuesta alérgica a la
El genoma es ssRNA de polaridad negativa y de 11 a 12 kb de tamaño.
mielina que está presente como impureza en la vacuna, pero estas vacunas son
mucho más baratas que las preparaciones de cultivos celulares que el riesgo de
• Se transcribe una serie de cinco ARNm monocistrónicos
efectos secundarios se considera el mal menor.
por la ARN transcriptasa asociada al virión. El "tartamudeo" de
la transcriptasa de ARN en los residuos de poli U intergénicos da
como resultado la adición de colas de poli (A) al ARNm anterior y el inicio
3.6 Principios del control de la rabia en animales
de la transcripción en el siguiente gen. Las copias completas de ARN
genómico se sintetizan mediante lectura de regiones intergénicas por la
Animales domesticos
replicasa de ARN viral recién sintetizada.
La eliminación de animales callejeros y la vacunación de todos los perros y gatos
domésticos son características esenciales del programa de control en áreas
• El reservorio natural de la rabia es la población de animales salvajes y el animal
endémicas de rabia. Como resultado de estos procedimientos, la rabia en perros ha involucrado varía en los diferentes continentes. En Europa , los perros
disminuido drásticamente en los Estados Unidos. Ahora se fomenta la inmunización
domésticos son una importante fuente de infección para los humanos, mientras
de los gatos.
que el principal reservorio en la naturaleza son los zorros.
Cualquier animal doméstico que sea mordido y arañado por un murciélago o por
Algunos países, incluidos Australia y Nueva Zelanda, imponen una
un mamífero carnívoro salvaje se considera en los EE. UU. como si hubiera estado
cuarentena estricta, pero la llegada de vacunas y técnicas efectivas
expuesto a un animal rabioso y los perros y gatos no vacunados se sacrifican
para confirmar que se ha realizado la inmunización hacen que este método
inmediatamente o se ponen en cuarentena durante 6 meses.
de control sea innecesario en el Reino Unido.
Los animales vacunados son revacunados y confinados durante 90 días.

Fauna silvestre • Después de una mordedura, el virus se replica en el músculo y se mueve a lo

largo de los nervios periféricos hasta el SNC. Sigue la diseminación
El control de la rabia en la vida silvestre es una tarea difícil y, algunos dirían,
centrífuga a lo largo de los nervios periféricos hacia otros tejidos. El período
imposible. En los EE. UU., no se recomienda la captura o el envenenamiento
de incubación varía de 10 días a un año o más, con un promedio de 1 a 3
continuos como medio de control de la rabia, pero se mantiene un control limitado
meses, dependiendo el tiempo de la distancia de la mordedura al SNC.
en áreas de alto contacto, como áreas de picnic o campamentos en parques
nacionales. De igual forma, se eliminan los murciélagos de las casas.
• El inicio de la enfermedad clínica es insidioso con malestar general,
fiebre y dolor de cabeza. La 'etapa de excitación' se caracteriza por
En Europa, se están haciendo intentos para controlar la rabia en los zorros
parálisis local, dificultades para tragar e hidrofobia. El paciente muere
mediante una técnica de inmunización única. Las cabezas de pollo se impregnan
dentro de 1 semana de colapso cardiovascular y coma. La enfermedad
con vacuna viva atenuada contra la rabia y tetraciclina y se lanzan en helicóptero
también puede adoptar una forma predominantemente paralítica ("rabia
a áreas montañosas remotas. Los zorros comen las cabezas y se infectan y, por lo
tanto, se vacunan con la cepa atenuada de la rabia; concomitantemente, la muda").

tetraciclina se deposita en sus huesos. Una simple prueba de fluorescencia en el

tejido óseo de zorros capturados puede detectar tetraciclina e indicar si han sido • La rabia se puede prevenir mediante la inmunización después de la infección.
inmunizados. Mediante este método, la rabia se ha reducido drásticamente en La vacuna más segura es el virus HDCS inactivado con ÿ-propiolactona.

partes de Suiza, y muchos otros países europeos ahora están probando el sistema, Se administran al menos seis dosis de la vacuna mediante inyección
pero los zorros no vacunados a menudo se mudan a áreas donde anteriormente se intramuscular profunda, en combinación con inmunoglobulina antirrábica
consideraba que todos los zorros habían sido vacunados. humana (HRIG). La vacuna también se utiliza de forma profiláctica para
proteger a personas de especial riesgo, como los veterinarios.
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Capítulo 27
Virus transmitidos por artrópodos

1 Introducción 195
2 Propiedades de los virus 196
2.1 Togavirus y flavivirus 196 2.2
Bunyavirus 196 2.3 Orbivirus y coltivirus
197
3 Aspectos clínicos y patológicos de los arbovirus
infecciones 197
3.1 Síndromes clínicos 197
3.2 Epidemiología 201 3.3
Patogenia e inmunidad 201 3.4
Diagnóstico de laboratorio 201 3.5
Control 202
4 Recordatorios 203
1. Introducción
Los virus que se considerarán en este capítulo son diversos, pero
los trataremos juntos porque su epidemiología es similar y hay
mucha superposición en los síndromes que causan. De hecho,
alguna vez se clasificaron juntos como 'arbovirus', es decir, virus
transmitidos por artrópodos, pero ahora está claro que varias
familias entran en esta categoría, de las cuales cuatro son
importantes en relación con las infecciones en humanos: son los
Bunyaviri dae, Togaviridae y Flaviviridae, que tienen muchos puntos
de semejanza; y los Reoviridae (Tabla 27.1). Sin embargo,
'arbovirus' sigue siendo un término general útil y lo utilizaremos
cuando sea conveniente. Hay que tener en cuenta que, aunque el
número de arbovirus asciende a cientos, solo una minoría provoca
enfermedades en humanos. De hecho, en vista de su amplia
distribución geográfica, es una suerte para la humanidad que por
cada enfermedad grave por arbovirus haya algo así como 1000
infecciones menores o no aparentes.
Los reservorios naturales de estos virus se encuentran en
animales, aves e incluso reptiles, entre los cuales se transmiten
por la picadura de artrópodos hematófagos, generalmente mosquitos, arena

Cuadro 27.1 Arbovirus patógenos para humanos

Familia Género Número importante

aproximado de virus de
enfermedades

Togaviridae Alfavirus 30
encefalitis equinas,
Fiebre O'nyong-nyong

Flaviviridae Flavivirus 70 fiebre amarilla, dengue,

Encefalitis japonesa y
otras, incluida la del Nilo
Occidental

Bunyaviridae Bunyavirus 170 encefalitis

de california,
Fiebre de oropouche

Flebovirus 50 Fiebre del flebótomo, Rift

fiebre del valle

Nairovirus 35 Fiebre
hemorrágica de Crimea-Congo

Reoviridae Coltivirus 15 Fiebre por garrapatas de Colorado

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HV3E_27(195-204) 5/5/06 6:03 p. m. Página 196
196 2 Infecciones especiales
moscas o garrapatas; los humanos se infectan solo si interfieren en su ciclo
natural al ingresar a áreas donde prevalecen y luego son mordidos por un
artrópodo infectado. La infección es a menudo aparente o trivial; pero algunos
de estos virus pueden causar enfermedades muy graves con altas tasas de
mortalidad.
Algunos se consideran virus resurgentes debido a su capacidad para causar
nuevos problemas y un ejemplo es el virus del Nilo Occidental, que actualmente
se está propagando ampliamente en los EE.
2 Propiedades de los virus
2.1 Togavirus y flavivirus
Clasificación y morfología
La familia Togaviridae
Deriva su nombre de la envoltura muy ajustada que rodea a los
viriones; contiene dos géneros, de los cuales sólo Alphavirus nos
concierne aquí. El otro es el Rubivirus, que no es transmitido por
artrópodos y causa rubéola (Capítulo 12).
La familia Flaviviridae (anteriormente clasificada con
Togaviridae)
Contiene los siguientes tres géneros, de los cuales sólo el primero contiene
arbovirus.
• Flavivirus, del que existen muchos serotipos. El virus prototipo
causa YF (latín: flavus = amarillo).
• Pestivirus, que afecta sólo al ganado bovino.
• Hepacivirus y virus relacionados, que se tratan en el Capítulo 24.
5ÿ
NS NS C E2 E1
Fig. 27.1 Genoma de Togavirus y proteínas codificadas. Las proteínas
marcadas son E1 y E2 (puntas envueltas), C (cápside) y NS (proteínas no estructurales).
5ÿ
NS5 NS3
C METRO Y
Fig. 27.2 Genoma de flavivirus y proteínas codificadas. Las proteínas marcadas
son E (envoltura), M (proteínas de membrana), C (proteína de la cápside) y NS
(proteínas no estructurales). Otras proteínas no están etiquetadas.
Estos virus están envueltos y tienen simetría cúbica; varían de 40 a 70 nm de
diámetro.
genomas
Los virus toga y flavivirus tienen genomas de ARN de sentido positivo únicos
de 11 a 12 kb de tamaño; tienen un tope de 5ÿ y una cola de poli(A) de 3ÿ
(Figs. 27.1 y 27.2) . El ARN codifica para un único ORF flanqueado por regiones
no traducidas (NTR) en 5ÿ y 3ÿ . Las proteínas precursoras son escindidas por
proteasas virales y celulares.
Replicación
Los virus se adhieren a los receptores celulares y entran por
endocitosis mediada por receptores. El genoma es liberado al
citoplasma de la célula por fusión mediada por un pH bajo en los fagolisosomas.
La replicación tiene lugar exclusivamente en el citoplasma.
La mayor parte del genoma del flavivirus del extremo 5 ' se traduce directamente
en una poliproteína, que luego se escinde en cuatro proteínas NS virales, a saber,
ARN polimerasa, una enzima de metilación y protección, una proteasa y una
helicasa. La hebra negativa de longitud completa se sintetiza usando estas enzimas
virales. Posteriormente se transcribe una hebra genómica positiva de longitud
completa; además, se sintetiza un ARNm subgenómico, principalmente a partir del
extremo 3ÿ del genoma. Esto codifica una poliproteína, que se escinde para
producir las proteínas estructurales virales, los picos de glicoproteína de la
nucleocápside (C) (E1 y E2) y una proteína transmembrana. Hay siete proteínas NS.
El autoensamblaje del virus comienza en el citoplasma y se completa
después de aproximadamente 15 horas en la membrana plasmática mediante
la incorporación de un lípido que contiene picos de glicoproteína viral.
Los viriones son esféricos y envueltos, de 40 a 90 nm de diámetro. La
nucleocápside tiene simetría cúbica y contiene una sola molécula de ARN de
sentido positivo.
2.2 Bunyavirus
3ÿ
Clasificación y morfología
La familia toma su nombre del prototipo del virus Bunyamwera, que, como
muchos arbovirus, lleva el nombre del lugar donde se aisló por primera vez.
Hay cinco géneros, de los cuales tres son arbovirus patógenos para humanos
(Cuadro 27.1). El grupo más grande es el género Bunyavirus, del cual unas 50
especies causan enfermedades en humanos.
Los otros dos géneros son el Hantavirus (Capítulo 19) y el Tospovirus, que
infecta sólo a los tomates y, por lo tanto, ahora puede ser olvidado.
3ÿ
Los virus tienen un diámetro de 90 a 100 nm, son esféricos y tienen una
envoltura lipídica a través de la cual sobresalen picos de glicoproteínas
rechonchos.
genoma
El genoma del bunyavirus es ssRNA de sentido negativo en tres segmentos
circulares de 7, 4 y 2 kb (fig. 27.3).
Replicación
Los virus se adhieren a un receptor celular y entran por endocitosis.
La replicación es enteramente citoplasmática. Al igual que el virus de la gripe,
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27 Virus transmitidos por artrópodos 197

3ÿ 5ÿ genoma

El genoma es dsRNA de sentido negativo en 12 segmentos.

Replicación
L G1 G2 N NS

La replicación de los coltivirus no se ha estudiado en detalle, pero

Fig. 27.3 Genoma de bunyavirus y proteínas codificadas. Las proteínas
probablemente sea similar a la de otros reovirus. El virus se adhiere a los
marcadas son G1 y G2 (puntas envolventes), N (nucleocápside), L (proteína
receptores celulares y entra en la célula por endocitosis.
de transcripción de polimerasa) y NS (proteína no estructural).
, ARN transcriptasa. La replicación es citoplasmática con núcleos de virus residuales que
actúan como sitios de fábrica. La transcriptasa asociada al virión transcribe

Se escinden de 12 a 15 nucleótidos del extremo 5 ' de las moléculas de ARNm con caperuza 5' que se extruyen y traducen. Más tarde, las moléculas

ARN celular. Estos 'capuchones arrancados' se utilizan luego como de ARNm de cadena positiva forman una plantilla para la transcripción de los

cebadores para la transcripción de cada uno de los segmentos del gen de ARN genómicos de cadena negativa. El autoensamblaje del virus comienza

ARN de sentido negativo en ARNm subgenómicos. El mRNA grande codifica en el citoplasma y los viriones recién formados se liberan mediante la

para la proteína L, el mRNA mediano para las dos glicoproteínas y una proteína alteración de las células huésped.

NS y el mRNA pequeño para la nucleocápside, otra proteína NS.

Se utilizan diferentes codones de inicio y se codifican en diferentes ORF,
estando los NS ubicados dentro del ORF N.
3 Aspectos clínicos y patológicos de
Los genomas y antigenomas son encapsidados por la proteína N para las infecciones por arbovirus
formar RNP biológicamente activos. Las proteínas L y N son responsables de
la transcripción y replicación de los mini genomas artificiales.

A partir de entonces, se lleva a cabo la transcripción secundaria de los

ARN genómicos de cadena negativa. Las glucoproteínas del virus se
acumulan en el aparato de Golgi, se asocian con las nucleocápsidas y
finalmente se liberan por gemación en el aparato de Golgi.
2.3 Orbivirus y coltivirus
Clasificación y morfología
3.1 Síndromes clínicos
La tabla 27.1 enumera los arbovirus patógenos para humanos y las
principales enfermedades que causan. Debido a su gran número, llegando
a los cientos, no tiene sentido tratar de describir los diversos síndromes
clínicos individualmente. Sin embargo, las enfermedades más graves se
pueden dividir convenientemente en tres grupos principales, cada uno de
los cuales puede ser causado por varios virus no relacionados (cuadros
27.2 a 27.4).

Estos agentes pertenecen a la familia Reoviridae, que contiene nueve

Grupo 1: enfermedades febriles con erupciones y
géneros, de los cuales solo uno, Coltivirus, es un arbovirus. Otros reovirus
artritis (Tabla 27.2)
causan gastroenteritis y se describen en el Capítulo 11.
Estos virus tienen forma de dona y miden aproximadamente Cualquiera que haga trabajo médico en África se sorprenderá de los
80 nm de diámetro. No poseen sobre. muchos aldeanos que se quejan de fiebre y dolores en las articulaciones.
Es probable que varias de estas enfermedades menores sean causadas
por arbovirus. Sin embargo, pueden ser más graves y caracterizarse por
Cuadro 27.2 Arbovirus asociados con fiebre/ artritis, miositis y erupciones maculopapulares con comezón. Sus
erupciones cutáneas/artritis nombres a veces describen gráficamente los síntomas agónicos: O'nyong-
nyong, por ejemplo, significa fiebre de 'rotura de huesos', y Chikungunya,
Familia Virus Distribución de vectores 'doblado'. Pero a pesar de las molestias agudas, la recuperación es
geográficos completa.
Las epidemias de estas infecciones pueden ser masivas: en 1959,
Togaviridae O'nyong-nyong Mosquito de África oriental y occidental
alrededor de 2 millones de personas se vieron afectadas por un brote de
Chikungunya Este de África, India, Mosquito fiebre O'nyong nyong en África central y oriental.
Río Ross Sudeste asiático Mosquito
Australia, Grupo 2: meningitis, encefalitis y encefalomielitis (Tabla 27.3)
Oceanía

Flaviviridae Dengue (cuatro tipos) Mosquito tropical entero A diferencia de estas infecciones benignas, la afectación del SNC puede
zona causar secuelas graves o incluso la muerte. Los virus en cuestión invaden

Bunyaviridae Fiebre del flebótomo S. Italia, Sicilia avión de arena

el SNC directamente durante la viremia inicial, lisan las neuronas y
provocan los cambios patológicos habituales que se observan en la
Reoviridae orbivirus NW América, E. Marcar
encefalitis vírica, es decir, infiltración linfocítica, activación de la microglía
Fiebre por garrapatas de Colorado Europa
y "manguito" perivascular; puede haber hemorragias petequiales en la
virus de Kemerovo CEI (URSS) Marcar
protuberancia, el bulbo raquídeo y el cordón. Aliado clínico, una
enfermedad febril es seguida poco después por rigidez del cuello, convulsiones.
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198 2 Infecciones especiales

Cuadro 27.3 Arbovirus asociados con la epidemia asociada afectó a varios miles de personas. Más recientemente,
meningitis/encefalitis/encefalomielitis una epidemia de encefalomielitis equina venezolana en América Latina
causó unas 75 000 infecciones humanas.

Familia Virus Distribución de Las infecciones por coltivirus de humanos se transmiten de pequeños
vectores geográficos roedores a través de garrapatas. Causan enfermedades febriles, a menudo
con meningitis o meningoencefalitis, y se observan en el noroeste de EE.
Togaviridae Este, Oeste y EE. UU., Sur Mosquito
UU. y Canadá (fiebre por garrapatas de Colorado) y en la CEI y Europa
Encefalomielitis equina America
oriental (tabla 27.3).
venezolana

Flaviridae Japonés B y Lejano Oriente, Mosquito Grupo 3: fiebres hemorrágicas (Tabla 27.4)
Encefalitis del Australia

valle de Murray
Este término se aplica a un grupo de enfermedades con características
clínicas similares, causadas no solo por algunos de los arbovirus descritos
Encefalitis de San Luis Canadá a Marcar
en este capítulo, sino también por miembros de Arenaviridae y Filoviridae
argentino,
Del Norte
(ver Capítulo 19).

Bretaña En general, estas enfermedades acarrean mortalidades del orden del 20

por ciento; el episodio febril inicial va seguido de sangrado en la piel y las
Nilo del Oeste Estados Unidos, África, Mosquito
membranas mucosas, erupciones hemorrágicas y hemorragias en los
Asia Central
orificios del cuerpo, en particular los del tracto gastrointestinal. Hay
Bunyaviridae California y ciervo Mosquito trombocitopenia y algunas veces coagulación intravascular diseminada.
El báculo
Algunas infecciones tienen características especiales y se describen con
Reoviridae orbivirus más detalle.
Fiebre por garrapatas de Colorado EE. UU. Marcar

Fiebre amarilla (Cuadro 27.4)

virus de Kemerovo Europa del Este, garrapata
CEI (URSS)
siones, perturbaciones de la conciencia y varias paresias; las secuelas
incluyen defectos motores, sensoriales y psicológicos.
Las epizootias y epidemias de encefalitis por arbovirus pueden estar
muy extendidas. Por ejemplo, más de 200 000 caballos murieron en una
epizootia que ocurrió en Perú y Texas durante 1969–71; la
Cuadro 27.4 Arbovirus asociados con fiebres hemorrágicas
Como su nombre lo indica, esta infección se caracteriza por ictericia,
resultado de la necrosis de la zona media del hígado; el flavivirus
responsable también daña el riñón y el corazón y el sangrado de la mucosa
gastrointestinal puede causar 'vómito negro' y melena. En términos de
personas fallecidas, la YF es históricamente la más importante de las
infecciones por arbovirus. Parece haberse originado en África, desde donde
el mosquito vector, Aedes aegypti, se propagó al Nuevo Mundo durante el
siglo XVII en barcos de vela; la insospechada importación de una
enfermedad mortal junto con los esclavos que muchos de estos barcos
transportaban podría considerarse una justicia poética. El virus es endémico
en África Central y América del Sur, donde existe principalmente como
zoonosis en los monos y solo ocasionalmente se transmite a los humanos.

Familia Virus Distribución Vector Hay dos formas de FA, que difieren únicamente en su epidemiología.
geográfica La llamada variedad urbana es inusual porque los únicos huéspedes son
los humanos. Urban YF ha causado grandes epidemias cuando se introdujo
Flaviviridae Fiebre amarilla África tropical y Mosquito
América del Sur
en poblaciones sin inmunidad colectiva.
Durante el siglo XIX, sus estragos en los trabajadores extranjeros recién
Dengue Todo tropical Mosquito llegados detuvieron por completo la construcción del canal de Panamá
(cuatro tipos) zona
durante algún tiempo; más recientemente, hubo brotes importantes en
Chikungunya India, S.E. Asia* Mosquito Etiopía y África Occidental durante la década de 1960, con miles de muertes.
Omsk Siberia Marcar

A diferencia de la YF urbana, que como su nombre lo indica afecta

Bunyaviridae Crimea-Congo Crimea Central
y Sudáfrica, Irak,
Pakistán
Valle del Rift África, Egipto
hantavirus Corea, Europa del Este, Ninguno
CEI (URSS), Escandinavia
* No causa fiebre hemorrágica en África; cf. Tabla 27.2.
Marcar
principalmente a los lugares habitados, la forma selvática (o selvática) se
presenta en áreas boscosas; en este caso, la epidemiología sigue más de
cerca el patrón clásico de los arbovirus, ya que existe un reservorio animal,
Mosquito a saber, los monos, entre los cuales el virus se propaga a través de una
variedad de mosquitos; los hombres —y aquí el término se usa para
implicar género más que especie— se infectan cuando se aventuran en los
bosques, generalmente para cazar; las mujeres son mucho menos a menudo las víctimas.
YF todavía prevalece en África y América Latina (Fig. 27.4 (a)); por qué
no ocurre en el subcontinente indio, donde hay
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27 Virus transmitidos por artrópodos 199

(a)

(b)

Fig. 27.4 (a) Distribución geográfica de YF. (b) Distribución geográfica del dengue.

No hay escasez de mosquitos susceptibles, es algo así como un misterio. dolores musculares y articulares intensos; son comunes la linfadenopatía
y la alteración de la percepción del gusto. Los niños pueden sufrir de
DHSS. Esta es una complicación peligrosa con una mortalidad del 4 al
Dengue (Cuadro 27.2) 12 por ciento y es preocupante que parezca estar en aumento,
Al igual que la fiebre amarilla, esta infección 'clásica' por arbovirus especialmente en el sudeste asiático. Afecta a 50 millones de personas
también es causada por un flavivirus y transmitida por los mosquitos anualmente. En Malasia, por ejemplo, más de 6000 casos por año no
Aëdes aegypti (fig. 27.4(b)). En adultos, las características clínicas son inusuales en un año ocupado. Una breve enfermedad febril es
seguida
suelen ser similares a las del síndrome de fiebre/erupción descrito anteriormente, con por colapso con shock, presión arterial baja y hemorragia.
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200 2 Infecciones especiales

(C)

Fig. 27.4 (c) Distribución geográfica del Nilo Occidental.

señales. Hay cuatro serotipos del virus del dengue (numerados del 1 al 4), El tratamiento es bastante efectivo; implica el reemplazo de la pérdida
y se cree que el DHSS puede ser el resultado de una mejora inmunitaria de líquidos, la corrección del equilibrio electrolítico y la transfusión de
debido a una segunda infección con un serotipo heterólogo: el virus forma sangre completa si la hemorragia es grave.
complejos con anticuerpos no neutralizantes preexistentes contra el virus.
Virus del Nilo Occidental (Cuadro 27.3)
primero el virus y luego, a través de los receptores Fc, accede a los
monocitos, en los que se multiplica muy fácilmente y se disemina Este flavivirus, como otros, tiene una amplia distribución geográfica y
ampliamente. provoca brotes en África, Asia y Europa (fig. 27.4(c)).

Virus del Nilo Occidental en los Estados Unidos, 1999–2002

Vermont

A MÍ
Washington
humanos
MONTE DAKOTA DEL NORTE

NUEVA HAMPSHIRE

Minnesota
1999
O Y
Nueva York
Wisconsin
IDENTIFICACIÓN
Dakota del Sur
Rhode Island
2000
A MÍ
NOSOTROS
Bien Connecticut

IA 2001
Nueva Jersey

NO OH
Nevada ÉL OIN DE
VIRGINIA OCCIDENTAL
2002
AFUERA
CO Y MD (CC)
ESO mes
Kansas esto

CAROLINA DEL NORTE

Tennesse

OK
LA CON CAROLINA DEL SUR

Nuevo Méjico

Georgia
Alabama
EM

Texas
LA

Florida

Fig. 27.5 Propagación del virus del Nilo Occidental en los EE. UU.
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Merece una mención especial porque en 1999 se convirtió en el primero de
estos agentes en provocar grandes brotes en el hemisferio occidental,
afectando a varios estados del este de EE.UU. Las aves y los mosquitos
culicinos son los principales huéspedes alternativos.
El virus es endémico en África y Medio Oriente y probablemente fue
importado a los EE. UU. a través de un pájaro enfermo. Se transmite de
aves a humanos por Culex pipiens, que es un mosquito híbrido que se
alimenta de aves y mamíferos. En 1999 se encontraron dos casos humanos
en Nueva York, pero el virus se propagó rápidamente por las aves y en
2002 hubo más de 4000 casos con 284 muertes en 44 estados de los EE.
UU. (Fig. 27.5).
Este es ahora un virus muy extendido que causa problemas hasta ahora.
lugares tan lejanos como Estados Unidos, Asia Central, África, India y Australia.
La enfermedad se caracteriza por fiebre después de un período de
incubación de 1 a 6 días. A menudo, el paciente tiene fiebre, dolor de
cabeza, dolor de espalda y mialgia generalizada durante una semana. Casi
la mitad de los pacientes tienen una erupción rosada que afecta el pecho,
la espalda y los brazos, mientras que muchas personas también sufren
faringitis, náuseas y diarrea. Hay muchas infecciones subclínicas, tal vez
hasta 250 por caso clínico. La tasa de letalidad es de alrededor del 1 al 3
por ciento y los ancianos están particularmente en riesgo.
El virus
El virión esférico tiene 50 nm de diámetro con una membrana lipídica
derivada del huésped que rodea un núcleo de nucleocápside.
El genoma
Aproximadamente 10 000 nucleótidos como una pieza de ssRNA de
polaridad de sentido positivo. Tiene una región no codificante 5' corta
seguida de un solo ORF que codifica tres proteínas estructurales y siete NS.
La replicación
ocurre en el citoplasma en asociación con el retículo endoplásmico rugoso.
El ensamblaje del virus tiene lugar en la luz del retículo endoplásmico y el
virus se libera de la célula a través de la vía secretora celular.
Luping enfermo (Tabla 27.3)
Este virus tiene cierto interés porque es la única infección por arbovirus
vista en el Reino Unido. Es un flavivirus transmitido por garrapatas que
causa una infección grave del SNC de las ovejas en el norte de Inglaterra
y Escocia. La infección ocasional de un ser humano se presenta
característicamente como una enfermedad febril bifásica con meningitis; la
recuperación completa es la regla.
3.2 Epidemiología
En realidad, esta sección debería titularse "epizootología" porque estas
infecciones ocurren principalmente en animales y, por lo tanto, son ejemplos
de zoonosis. La replicación de los virus en estos huéspedes provoca
viremia, lo que permite que se propaguen a otros huéspedes por las
picaduras de artrópodos chupadores de sangre, que se denominan
vectores de infección.
La gran variedad de vectores, virus y huéspedes mamíferos, aviares y
reptilianos hace que el epidemio sea complejo y variable.
27 Virus transmitidos por artrópodos 201
situaciones lógicas. Aquí, solo podemos dar una imagen generalizada de
los factores que afectan la transmisión.
La capacidad del vector para propagar la infección está determinada por
sus preferencias de alimentación, rango de movilidad y si el virus en
cuestión puede transmitirse a la siguiente generación, lo que le permite
"invernar" entre una temporada de reproducción y la siguiente.
Desafortunadamente, los arbovirus no matan a sus insectos vectores,
asegurando así su propia supervivencia.
El reservorio suele ser un ave silvestre o un pequeño mamífero, que
actúa como amplificador de la infección (fig. 27.6). En ocasiones, como
por ejemplo en la encefalomielitis equina, los mosquitos transmiten la
infección de los animales salvajes a los domésticos, en este caso los
caballos, provocando una epizootia local que presagia una epidemia en
una población humana cercana. Otro ejemplo se ve en Japón, donde se
han pronosticado epidemias de encefalitis B japonesa mediante pruebas
de seroconversión reciente en cerdos criados localmente.
Los humanos también pueden adquirir arbovirus al ingresar a un área
que alberga artrópodos infectados, ya sea por trabajo o por recreación.
Su susceptibilidad dependerá de su estado de inmunidad: a diferencia de
los recién llegados, los locales que han tenido infecciones subclínicas en el
pasado están protegidos.
Dado este modo de transmisión, es evidente que la infección directa de
persona a persona no puede tener lugar a menos que haya una transferencia
real de sangre, por ejemplo, por una lesión por 'pinchazo' a un asistente
médico durante la etapa virémica de una enfermedad. En Crimea-Congo,
la fiebre hemorrágica, el dolor abdominal puede ser intenso y ha habido
varias muertes entre el personal del quirófano que operó por error a estos
pacientes.
No todos los arbovirus que se muestran en la tabla 27.1 causan
enfermedades significativas en humanos. Algunos afectan tanto a humanos
como a animales, otros solo a animales y otros se conocen solo porque
han sido aislados de artrópodos. La proporción de virus patógenos para el
hombre en cada familia corresponde aproximadamente a su importancia
relativa en términos de número de casos a nivel mundial, siendo los
flavivirus los líderes, seguidos por los alfavirus.
3.3 Patogenia e inmunidad
Después de que el virus se introduce en un capilar subcutáneo en la saliva
de un artrópodo infectado, hay un período de incubación de unos pocos
días durante el cual se replica en el sistema linfático y el endotelio; los
primeros síntomas de la enfermedad suelen ser malestar y fiebre
provocados por la viremia posterior. De manera característica, los signos
de infección de los órganos blanco siguen 4 a 10 días después, lo que da
por resultado una enfermedad bifásica. La inmunidad a la reinfección está
mediada por la respuesta de anticuerpos, que también puede conferir cierta
protección contra virus relacionados, pero su papel en la recuperación no
está claro.
3.4 Diagnóstico de laboratorio
La manipulación de los virus descritos en este capítulo es peligrosa
y varios trabajadores de laboratorio se han convertido en sus víctimas. Las
pruebas que impliquen el aislamiento del virus o la demostración de
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202 2 Infecciones especiales
(a) (b)
Pequeños mamíferos
Marcar
Pequeños mamíferos
Marcar
fiebre amarilla selvática
Fig. 27.6 Ciclos de transmisión de infecciones virales transmitidas por artrópodos. (a) Un ejemplo de una encefalitis
transmitida por garrapatas; (b) tipos de YF selváticos y urbanos.
por lo tanto, los antígenos específicos se realizan solo en laboratorios especiales.
Los virus pueden aislarse por inoculación intracerebral de ratones recién nacidos,
un método que ahora está siendo reemplazado por el cultivo en células de
mamíferos o insectos, o por inoculación de mosquitos. Un método para aislar el
virus del dengue desarrollado recientemente en Malasia es de particular interés.
Hemos visto cómo, en el dengue, el DHSS puede ser precipitado por la replicación
del virus asistida por anticuerpos en los macrófagos. La técnica consiste en
inocular una línea celular de macrófagos de ratón con la sangre del paciente más
anticuerpos específicos contra flavivirus. El virus del dengue pudo demostrarse 2
a 4 días después mediante tinción de inmunofluorescencia; se afirma que el
método tiene una eficiencia del 80 por ciento, mucho más alta que la inoculación
de mosquitos. También se utilizan ampliamente las pruebas serológicas,
especialmente la demostración de anticuerpos IgM específicos.
3.5 Mando
Las únicas vías disponibles en la actualidad para controlar las infecciones por
arbovirus son (1) la erradicación de los vectores y (2) la inmunización.
En vista de la gran diversidad de vectores y virus, ambos enfoques presentan
problemas formidables; por lo tanto, los esfuerzos deben dirigirse a las infecciones
más graves y guiarse por lo que sea practicable. El éxito más destacado ha sido
la combinación de control de vectores e inmunización en la lucha contra la fiebre
amarilla urbana. La guerra química contra los mosquitos adultos se ha visto
obstaculizada por la aparición de cepas resistentes, pero todavía se puede hacer
mucho rociando o eliminando charcos grandes y pequeños de agua estática,
evitando así el desarrollo de las larvas. Como era de esperar, los grandes
desarrollos urbanos, la deforestación, el riego y los programas de reasentamiento,
que perturban
monos
Mosquito Mosquito
Mosquito
monos
Mosquito
fiebre amarilla urbana
El ciclo selvático del virus contribuye a los brotes de infecciones por arbovirus en
humanos.
El desarrollo en 1937 de una vacuna contra la fiebre amarilla atenuada
altamente eficaz por parte de Theiler y Smith fue un hito en la historia de la
inmunización. Esta vacuna, preparada a partir de la cepa 17D en embriones de
pollo, ha tenido un gran impacto en la incidencia de la FA urbana. La inmunidad
inducida es muy duradera, tal vez de por vida. La vacuna no es estable al calor y
se necesita una 'cadena de frío' extensa (es decir, refrigeración durante el
transporte y el almacenamiento); esto es a menudo un problema en los países
tropicales y un compromiso al que ahora se llega a menudo es introducir la
vacunación masiva solo cuando se detecta un brote en un área urbana.
Tanto la preparación como la administración de la vacuna contra la fiebre
amarilla están estrictamente controladas y limitadas a los centros aprobados por
el gobierno. Además del uso frente a una epidemia como se describió
anteriormente, las personas que deben vacunarse incluyen (1) aquellas que viven
o viajan en áreas endémicas, incluidos los turistas, y (2) el personal de laboratorio
que trabaja con el virus.
Los vacunados deben tener un Certificado Internacional de vacunación
firmado y sellado en un centro de vacunación autorizado. Tiene una validez de
10 años. Las personas que lleguen de un área endémica en un país libre de
fiebre amarilla necesitarán dicho certificado.
Tanto las vacunas vivas como las vacunas inactivadas, eficaces contra varios
virus de la encefalitis, están disponibles en países donde prevalecen,
especialmente en Japón y los EE. UU., pero es claramente imposible eliminar
todos los vectores o proporcionar vacunas contra los cientos de virus diferentes
implicados en estas infecciones. ; por lo tanto, a pesar de estos éxitos importantes
pero limitados, parece que los arbovirus seguirán plagando a la humanidad en el
futuro previsible.
 HV3E_27(195-204) 5/5/06 6:03 p. m. Página 203
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27 Virus transmitidos por artrópodos 203

4 recordatorios • Muchas infecciones son inaparentes, pero algunas son más graves y
resultan predominantemente en • fiebre/erupciones cutáneas/artritis/

• Los miembros de cuatro familias contienen arbovirus patógenos para los miositis; o • meningitis/encefalitis/encefalomielitis; o • fiebres
seres humanos: Togaviridae, Flaviviridae, Bunyaviridae y Reoviridae. De hemorrágicas.
estos, los Togaviridae y Flaviviridae son los más importantes y los
Reoviridae los menos importantes en términos de su potencial para
• Dos infecciones peligrosas por flavivirus a tener en cuenta en particular
causar enfermedades en humanos. • Los toga y los flavivirus tienen están:

genomas de ssRNA de sentido positivo , que tienen un capuchón en 5ÿ y

• YF, una fiebre hemorrágica que afecta el hígado y otras vísceras,
poliadenilación en 3ÿ.
y sus dos formas epidemiológicas, urbana y selvática;
Los de los bunyavirus son ssRNA segmentados de sentido
negativo; y los genomas de los coltivirus son dsRNA segmentados.
• el dengue y su síndrome de choque hemorrágico, que probablemente
se deba al daño inmunopatológico debido a infecciones consecutivas
• Estas infecciones son zoonosis, con reservorios principalmente en con diferentes serotipos.
pequeños mamíferos y aves. Se transmiten por las picaduras de
• El virus del Nilo Occidental se está propagando ampliamente en los EE. UU. y es un
artrópodos chupadores de sangre, es decir , mosquitos, flebótomos
ejemplo de cómo estos antiguos virus pueden emerger en una nueva
y garrapatas.
comunidad.
• Los arbovirus se encuentran en todas las regiones tropicales y templadas.
• Debido a que estos virus son peligrosos, pueden manejarse
pero son más frecuentes en los países más cálidos que en los más
solo en laboratorios de alta seguridad. Por lo tanto, el diagnóstico de
fríos.
laboratorio generalmente se basa en pruebas serológicas.
• Las enfermedades que provocan suelen ser bifásicas, una primera
• El control depende, cuando sea factible, del control de vectores y de la
la viremia fue seguida unos días después por la infección de los
inmunización. Hay vacunas muy eficaces disponibles para algunas
órganos diana.
infecciones, en particular la YF, y algunas de las encefalitis.
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Infecciones exóticas y
peligrosas: filovirus,
1 Introducción 205
2 Filovirus 206
2.1 Propiedades de los virus 206
2.2 Aspectos clínicos y patológicos 206
3 Arenavirus 208
3.1 Propiedades de los virus 208
3.2 Aspectos clínicos y patológicos 209
4 Hantavirus 211
4.1 Propiedades de los virus 211
4.2 Aspectos clínicos y patológicos 211
5 Categorías de riesgo 213
6 Recordatorios 213
Capítulo 28
arenavirus y hantav
1. Introducción
La mayoría de los virus descritos en este capítulo (Tabla 28.1) han sido
aislados y caracterizados en las últimas dos décadas, aunque no hay
razón para pensar que no han existido y evolucionado durante muchos
miles de años. Provocan fiebres hemorrágicas en los países tropicales
y su vínculo común es la existencia en un reservorio animal en el que
viven en silencio hasta que son perturbados por la intrusión humana. Se
conocen como virus exóticos; algunos llevan el nombre de la ciudad o
el área donde se investigó por primera vez un brote. Un ejemplo es el
filovirus 'Marburg', llamado así por la ciudad de Alemania donde murieron
siete personas de lo que era, en ese momento, una enfermedad nueva
y no registrada. En este brote, el nexo común entre los infectados
personas era la manipulación de monos o tejidos de monos. Los monos
habían sido importados de África para proporcionar tejido renal para
preparar la vacuna contra la poliomielitis. Casi 10 años después, se
describió en Zaire y Sudán un brote de una enfermedad hemorrágica
aún más letal causada por un filovirus: la 'enfermedad del ébola',
denominada en este caso por un río en Zaire. Los miembros de otra
familia de virus descrita en este capítulo, los Arenaviridae, también
causan brotes con una frecuencia preocupante. Los filovirus y arenavirus
son tan peligrosos que solo la categoría de alta seguridad
Tabla 28.1 Virus exóticos y peligrosos
Familia Género Virus importantes
filoviridae Filovirus Marburgo
Ébola
Arenaviridae Arenavirus Lassa
Junin
Pestañas
Coriomeningitis
linfocítica (LCM)
Bunyaviridae hantavirus tengo esto
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206 2 Infecciones especiales
Los laboratorios intravenosos los manejan. Por lo tanto, 20 años
después de su descubrimiento, todavía no se han estudiado tan a fondo
como algunos virus que se aislaron mucho más tarde. Sin embargo, la
cadena de transmisión clínica en la naturaleza se puede romper con
bastante facilidad y, en relación con la cantidad de virus, ha habido muy
pocas muertes en los últimos 30 años.
2 filovirus
2.1 Propiedades de los virus
Clasificación
La familia Filoviridae está compuesta por virus extremadamente
pleomórficos: su nombre deriva del latín filum, hilo, que hace referencia
a su morfología (ver más abajo). La familia pertenece al orden
Mononegavirales. Los virus Marburg y Ébola se pueden distinguir entre
sí por el tamaño de sus genomas y su diferente composición proteica;
también difieren serológicamente.
Morfología
Estos virus tienen una morfología filamentosa extraordinaria y, a veces,
son más largos que las bacterias comunes, hasta 1400 nm, a menudo
con formas ramificadas, circulares y de formas extrañas (fig. 28.1).
Tienen envolturas lipídicas, debajo de las cuales se puede visualizar una
estructura de nucleocápside que contiene ARN mediante
Fig. 28.1 Micrografía electrónica de un filovirus (Marburg). Los viriones son
altamente pleomórficos. (Cortesía de la Dra. Anne M. Field.) Barra de escala = 100
nm.
3ÿ 5ÿ
N VP35 VP40 VP24G L
Fig. 28.2 Genoma de filovirus y proteínas codificadas. Las proteínas marcadas son
N (nucleoproteína), G (pico de glicoproteína) y L (polimerasa).
Otras proteínas no se ilustran ni se etiquetan. , ARN transcriptasa.
EM. Las nucleocápsidas tienen simetría helicoidal. La superficie del
virión está cubierta por picos de GP de 10 nm de longitud.
genoma
El genoma es ssRNA de sentido negativo, de 19 kb de tamaño (fig. 28.2).
Es el genoma más grande de todos los virus de este grupo. Tiene siete
ORF que codifican las siete u ocho proteínas estructurales conocidas.
Hay señales de inicio y fin en los límites de cada gen similares a las de
los paramixovirus de la rabia y el sarampión. Hay un sitio de inicio en el
extremo 3 'del genoma y los genes terminan con un sitio de parada de la
transcripción. La terminación de la transcripción ocurre en una serie de 5 a 6
Us donde el "tartamudeo" (copiado repetido) por parte de la ARN polimerasa
viral da como resultado la adición de largas colas de poli(A) a las
transcripciones.
Replicación
Los virus infectan y entran en las células por endocitosis: la transcripción y
la replicación del ARN genómico tienen lugar en el citoplasma.
La transcripción comienza en el extremo 3 ' del genoma, sintetizando un
ARN líder y varias formas poli (A). La traducción conduce a la acumulación
de NP y VP35, que desencadenan un cambio a la producción de
antigenomas completos, que a su vez actúan como moldes para la síntesis
del genoma. Durante la infección celular, los picos de glicoproteína viral
(G) se insertan en la membrana plasmática y las nucleocápsidas (NP) se
acumulan en el citoplasma. Los dos se unen en la superficie celular interna
justo antes de la brotación y la liberación del virus. Otras proteínas virales
son la pequeña sG secretada, VP40, proteína de matriz VP24, proteína L y
VP35 (una ARN polimerasa dependiente de ARN), NP y VP30 (proteínas
nucleares), y finalmente una VP24 de función desconocida. El ciclo se
completa en 12 horas.
2.2 Aspectos clínicos y patológicos
Características clínicas
Las enfermedades causadas por los virus Marburg y Ebola son muy
similares, con un inicio abrupto después de un período de incubación de
3 a 16 días. Dolor de cabeza frontal severo, fiebre alta y dolores de
espalda caracterizan la fase temprana. El paciente se postra rápidamente
con D&V que dura aproximadamente una semana; suele haber
conjuntivitis y faringitis. Puede aparecer una erupción maculopapular
transitoria que no pica después de 5 a 7 días. En este momento comienza
un sangrado severo en los pulmones, la nariz, las encías, el tracto
gastrointestinal y la conjuntiva en una gran proporción de pacientes,
precedido y acompañado de trombocitopenia. Las muertes en casos
con shock severo y pérdida de sangre generalmente ocurren entre los
días 7 y 16. La mortalidad puede ser alta, oscilando entre el 25 y el 90 por ciento.
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28 Infecciones exóticas y peligrosas: filovirus, arenavirus y hantavirus 207

Patología

Tanto el Marburg como el Ébola son los llamados virus pantrópicos: infectan
y causan lesiones en muchos órganos, pero especialmente en el hígado y el
bazo, que se agrandan y se oscurecen. En ambos órganos se produce una
severa degeneración y necrosis. El mecanismo real de la patogenia sigue
siendo oscuro, pero claramente el daño a las células endoteliales resulta en
un aumento de la permeabilidad vascular seguido de hemorragia y shock
es una característica central.
Las células infectadas liberan grandes cantidades de TNF-ÿ, MCP (proteína
quimiotáctica de monocitos)-1 y MIP (proteína intrínseca principal)-ÿ, mientras
que IFN-ÿ y -ÿ están bloqueados. Las citocinas estimulan las células
endoteliales para que produzcan adhesión a la superficie celular y moléculas
procoagulantes. También se producen coagulación intravascular diseminada
y disfunción plaquetaria.

Epidemiología
Aparte del primer episodio registrado, los brotes conocidos de la
enfermedad de Marburg clínicamente aparente se han limitado a
unos pocos individuos en África, muy probablemente de murciélagos
(Fig. 28.3). La enfermedad suele llamar la atención por la infección
del personal del hospital. Parece estar entrando en el Congo. Por el
contrario, ha habido grandes brotes de infección por Ébola en Sudán
y Zaire, donde, según las encuestas serológicas, el virus parece ser
endémico (los virus son ligeramente diferentes y se denominan
Ébola S y Ébola Z; Fig. 28.4). ). El brote en una instalación de
primates en Reston, EE. UU., ha llevado a la identificación de un
tercer virus, Ébola Reston. En este brote en una colonia de monos
en EE. UU. murieron muchos macacos, pero en los cuatro empleados
que fueron diagnosticados como infectados no hubo signos clínicos.
Esta es una observación alentadora y puede indicar que ciertas cepas no infectados
son caminopor al menos 2 meses, lo que presenta una transmisión adicional
Fig. 28.3 Transmisión del filovirus Ébola desde un reservorio aún no identificado, pero
muy probablemente un murciélago frugívoro.
génico El virus se está propagando entre chimpancés y gorilas en estado
salvaje en África Central. No está claro si los grandes simios forman el
huésped normal o si las ratas o los murciélagos son el reservorio en la
naturaleza.
La enfermedad en el brote de Reston fue una zoonosis y
aunque los monos también estuvieron involucrados en el brote de Marburg,
aún se desconoce el reservorio animal preciso. El virus se propaga
principalmente por contacto cercano con sangre infectada, aunque también
se puede detectar en los fluidos corporales: en un caso en el brote de
Marburg hubo pruebas de laboratorio de propagación a partir del semen
durante las relaciones sexuales. El virus puede persistir en individuos

Fig. 28.4 Distribución geográfica del virus del Ébola.

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208 2 Infecciones especiales

peligro. Aparte del contacto directo con los animales, el contacto muy cercano Tabla 28.2 Arenavirus que infectan a humanos
con un paciente infectado es un requisito previo para la infección, y los
métodos normales de aislamiento y enfermería de barrera previenen la Virus Distribución geográfica de
transmisión. la enfermedad

Junin Argentina fiebre hemorrágica argentina

Diagnóstico de laboratorio
Solo ciertos laboratorios designados como categoría IV tienen la experiencia
Pestañas Bolivia fiebre hemorrágica boliviana
y las instalaciones de contención de alto nivel para propagar estos virus en
cantidad. Solo hay un puñado de estas instalaciones en el mundo, incluidas
Lassa África occidental fiebre de Lassa
dos en los EE. UU., una en Canadá y Europa y tres en el Reino Unido. El
virus puede aislarse de sangre y tejido de autopsia en células Vero e Coriomeningitis En todo el mundo Coriomeningitis
identificarse por su morfología característica bajo EM o por linfocítica linfocítica

inmunofluorescencia de frotis de impresión de tejidos infectados. El antígeno

específico también se puede detectar mediante ELISA y la RT-PCR se puede
usar para detectar el ARN viral. Un aumento significativo de anticuerpos,
medido por ELISA, también es diagnóstico.

Los conejillos de indias jóvenes pueden infectarse mediante inyección

intraperitoneal y estos procedimientos de diagnóstico pueden aplicarse a sus
tejidos.

Prevención y tratamiento

No hay vacunas o agentes quimioterapéuticos específicos disponibles en la

actualidad, aunque a menudo se administra ribavirina y los análogos de
adenosina son activos in vitro. Desde el brote de Reston, se impusieron
controles adicionales a la exportación e importación de primates y se
introdujeron regulaciones más estrictas para proteger a los trabajadores en
unidades monoclave. Sin embargo, los brotes de Ébola continúan ocurriendo
en África con regularidad. La transmisión es por contacto directo, infección por
microgotas o contacto con fluidos corporales. Afortunadamente, el valor de Ro Fig. 28.5 Micrografía electrónica de un arenavirus (Lassa). Esta es una sección delgada
es muy bajo, alrededor de 2 o 3. El personal de atención médica está de virus en un hígado infectado. Los gránulos (flecha) son ribosomas de la célula huésped
particularmente en riesgo, ya que la mayoría o todas las infecciones que se han incorporado a los viriones.
(Cortesía de los Dres. David Ellis y Colin Howard.) Barra de escala = 100 nm.
involucran el contacto cercano con pacientes enfermos. En hospitales con
instalaciones adecuadas, la tasa de ataque en el personal del hospital es baja,
pero donde no lo son, se han registrado tasas de transmisión al personal del 80 por ciento.
La proteína tiene una estructura bastante inusual de dos círculos helicoidales
cerrados. La apariencia 'arenosa' es causada por la inclusión en el virión de
material ribosómico celular durante la gemación del virus.

3 arenavirus genoma

3.1 Propiedades de los virus
Clasificación
La familia Arenaviridae contiene una serie de virus (Cuadro 28.2) con una
apariencia 'arenosa' distintiva (latín arena = arena) cuando las secciones de
virus son examinadas por EM. Los virus tienen ssRNA en forma de dos
segmentos con polaridad predominantemente de sentido negativo.
Los arenavirus son virus inusuales de ARN de cadena negativa con dos
segmentos de ARNss ambisense, (L) largo y S (horto); ambos tienen un RNA de
cadena positiva pequeño (en el extremo 5ÿ ) y un RNA de cadena negativa grande
(en el extremo 3ÿ ) (fig. 28.6). De manera similar a la influenza, el ARNm deriva su
caperuza 5 ' por 'captura de caperuza' de ARN heterogéneos celulares cortos. Los
segmentos L (7,2 kb) y S (3,4 kb) de

Morfología
Los viriones son algo pleomórficos y su diámetro oscila entre 50 y 300 nm (fig. LZG norte

28.5). Los picos de glicoproteína se proyectan a través de la envoltura del

Fig. 28.6 Genoma de arenavirus y proteínas codificadas. Las proteínas marcadas
virus y en sus extremos internos presumiblemente entran en contacto con la son N (nucleoproteína), G (pico de glicoproteína), L (polimerasa) y Z (proteína
nucleoproteína situada internamente. el núcleo de unión a zinc).
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28 Infecciones exóticas y peligrosas: filovirus, arenavirus y hantavirus 209

El ARN forma círculos por enlaces de hidrógeno de los extremos de 3.2 Aspectos clínicos y patológicos
las moléculas.

Características clínicas
Replicación Un

mRNA subgenómico que codifica la proteína N (nucleocápside) es
transcrito por la transcriptasa asociada al virus desde la mitad del segmento
S en sentido negativo 3ÿ . Al mismo tiempo, se transcribe un ARNm
subgenómico L (transcriptasa) del segmento L 3' de sentido negativo y la
traducción de ambos ARNm continúa antes de la replicación del genoma
viral. Solo en esta etapa se puede transcribir el ARNm para la proteína de pico
G y otra proteína llamada Z desde el otro extremo de los segmentos S y L.
La replicación se limita al citoplasma y la gemación tiene lugar en la membrana
plasmática de las células infectadas. La replicación del genoma necesita la
síntesis de copias complementarias completas de ambos segmentos del
genoma ambisentido. Presumiblemente es en esta etapa cuando los ribosomas
celulares se incorporan, por casualidad, al virión en ciernes. El reordenamiento
genético puede ocurrir fácilmente si una célula está infectada con dos
arenavirus.
Fiebres hemorrágicas de Lassa, argentina y boliviana En las
zonas endémicas, las infecciones subclínicas son frecuentes (fig. 28.7).
La enfermedad clínicamente aparente puede ser grave; las tasas de
mortalidad en pacientes hospitalizados con fiebre de Lassa oscilan
entre el 15 y el 25 por ciento. El período de incubación suele ser de 1 a
2 semanas y los primeros signos son inespecíficos, como fiebre, dolor
de cabeza y dolor de garganta. Una erupción en la cara y el cuello y
un empeoramiento del estado general del paciente suelen señalar la
siguiente etapa. En la segunda semana de la enfermedad puede haber
sangrado del tracto gastrointestinal y urogenital y síndrome de
shock. Incluso si el paciente sobrevive, la convalecencia se prolonga;
las secuelas neurológicas son una característica destacada, especialmente en la fiebre de Lassa
Las fiebres hemorrágicas argentina y boliviana son clínicamente
similares.

1 Tacaribe Trinidad 2 Pichinde Columbia

Evidencia serológica de infección humana con
Lassa o arenavirus relacionados 3 Machupo Bolivia 4 Junin Argentina

Fig. 28.7 (a) Prevalencia en África de la infección humana por Lassa o arenavirus relacionados, según lo muestran las pruebas
serológicas. (b) Prevalencia en América del Sur de arenavirus. Se sabe que solo los virus Machupo y Junín infectan a los humanos.
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210 2 Infecciones especiales
Coriomeningitis linfocítica En contraste
con estas fiebres hemorrágicas, la LCM es una infección comparativamente leve,
que comienza con dolor de cabeza, fiebre y malestar general. La enfermedad por
lo general se resuelve después de esta etapa, pero una pequeña proporción de
pacientes desarrolla meningitis o coriomeningitis, que de nuevo suele resolverse
sin secuelas; las muertes son
extraño.
Patología
La extrapolación de datos de infecciones experimentales de primates sugiere que
la replicación viral en humanos ocurre en los ganglios linfáticos hiliares y los
pulmones después de una infección por aerosol.
La viremia posterior provoca una amplia diseminación a otros órganos, incluidos
el hígado, el bazo, el corazón y las meninges. La bronconeumonía, ya sea viral
primaria o bacteriana secundaria, es un hallazgo común. Se detectan grandes
cantidades de antígeno viral en muestras de autopsia de bazo, médula ósea y
vísceras.
Exactamente cómo estos arenavirus causan fiebres hemorrágicas es una
pregunta abierta. La infección extensa por macrófagos provoca la liberación de
TNF y otras citoquinas, y factor activador de plaquetas. No se cree que los
complejos inmunitarios, la activación del complemento o la coagulación intravascular
diseminada desempeñen ningún papel en la patogenia.
Epidemiología
La distribución de los arenavirus está determinada por la de los roedores huéspedes
(fig. 28.8). La infección persistente del reservorio de roedores, a menudo sin signos
evidentes de enfermedad, mantiene el virus en la naturaleza y los humanos son
solo huéspedes incidentales.
En roedores, la infección puede transmitirse verticalmente en el útero oa través
de la leche; también se produce transmisión a través de la saliva y la orina. Los
seres humanos contraen la enfermedad por contacto con excrementos de
roedores, particularmente orina, que contamina las superficies y puede entrar a
través de abrasiones en la piel o aerosoles.
fiebre de Lassa
Esto tiene cierta notoriedad debido a su primera aparición dramática en los EE.
UU. en 1969, cuando, tras la muerte del personal del hospital en Nigeria, se
enviaron muestras clínicas al mundialmente famoso laboratorio de arbovirus en
Yale, donde infectaron y mataron a un
Fig. 28.8 Reservorio animal del virus Arena y transmisión a
humanos por inhalación de orina seca.
técnico y despidió al conocido virólogo que dirigía la unidad.
La infección es endémica en las zonas rurales de África occidental (fig. 28.7(a)),
en particular en Nigeria y Sierra Leona, donde las infecciones subclínicas son
frecuentes, pero donde también ha habido varios brotes con altas tasas de
mortalidad. Hay más de 100 000 nuevas infecciones anualmente en esta área con
miles de muertes. Es la única fiebre hemorrágica viral que ha llegado al Reino
Unido, donde se han diagnosticado 10 casos importados en los últimos 20 años.
Aunque este número es pequeño, la naturaleza grave de la enfermedad exige una
vigilancia continua cuando se trata de enfermedades febriles en pacientes que
llegan de países endémicos. áreas dentro de las 3 o 4 semanas anteriores. En
raras ocasiones, se puede propagar de persona a persona.
Fiebre hemorrágica argentina Está causada
por el arenavirus de Junín (fig. 28.7(b)). Los predominantemente infectados son
trabajadores de campo masculinos que entran en contacto con los excrementos
de roedores salvajes crónicamente infectados.
Pueden ocurrir miles de casos cuando el maíz se cosecha a fines de la primavera
y principios del verano; la tasa de letalidad es de 10 a 20 por
centavo.
Fiebre hemorrágica boliviana Esta (fig.
28.7(b)) se debe a otro arenavirus, Machupo, que nuevamente se transmite a
través de excrementos de roedores, aunque no se desconoce la propagación de
persona a persona. Se han producido brotes tanto en habitantes de la ciudad como
del campo, pero la incidencia ha disminuido considerablemente en los últimos años.
La coriomeningitis linfocítica LCM está
muy extendida en todo el mundo en ratones domésticos, que están infectados de
forma crónica sin signos clínicos. El contacto con ratones o sus excrementos lleva
el virus a los humanos como una infección 'callejón sin salida', sin que se propague
más a otros.
Diagnóstico de laboratorio
El diagnóstico puede establecerse mediante ELISA y pruebas de
inmunofluorescencia para anticuerpos IgM e IgG. Los cebadores de
oligonucleótidos de consenso para los arenavirus del Nuevo Mundo ya están
disponibles y el diagnóstico por PCR probablemente se convertirá en el método
de elección.
El virus se puede recuperar de la sangre y la orina de pacientes gravemente
enfermos durante varias semanas. El virus también se puede aislar de frotis
faríngeos y orina y de muestras de autopsia de tejido linfoide, médula ósea e
hígado.
Prevención y tratamiento
El tratamiento específico de elección de la fiebre de Lassa es la ribavirina (capítulo
38) administrada por vía intravenosa, ya sea sola o con plasma de convaleciente.
El fármaco debe administrarse lo antes posible después del inicio de la enfermedad.
Las sobreinfecciones bacterianas son comunes y deben controlarse cuidadosamente.
Para todas las fiebres hemorrágicas, la atención de apoyo a menudo salva la
vida y comprende el mantenimiento cuidadoso del equilibrio de líquidos y
electrolitos, la terapia de reemplazo de proteínas y el apoyo adecuado para las
complicaciones cardíacas. Enfermería de aislamiento y barrera
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28 Infecciones exóticas y peligrosas: filovirus, arenavirus y hantavirus 211
Fig. 28.9 Distribución geográfica del hantavirus.
la experiencia es vital para evitar la propagación a otros pacientes y al personal
médico y de enfermería. El control de roedores es un método importante para
controlar las infecciones por arenavirus, pero puede ser impracticable en áreas rurales.
4 hantavirus
La gran mayoría de los bunyavirus son transmitidos por artrópodos y causan fiebre e
infecciones del SNC, principalmente en áreas tropicales o subtropicales. Son
miembros de la familia Bunyavirus.
Sin embargo, en 1978, un bunyavirus aislado de ratones de campo encontrados
cerca del río Hantaan en Corea se identificó más tarde como la causa de la fiebre
hemorrágica con síndrome renal, una enfermedad de etiología hasta ahora
desconocida que prevalece en Escandinavia, Rusia y Asia (fig. 28.9) , y también
conocida como fiebre hemorrágica coreana, nefropatía epidémica y muchos otros
nombres. este agente—
Fig. 28.10 Reservorio animal de hantavirus y transmisión a
humanos por inhalación de orina seca.
El virus Hantaan y los aislamientos subsiguientes diferían lo suficiente de otros
bunyavirus como para ser clasificados como un nuevo género, el virus Hanta. Más
recientemente, se descubrió que los hantavirus causan otra enfermedad grave, el
síndrome pulmonar por hantavirus (HPS). A diferencia de otros bunyavirus, los
hantavirus no se transmiten por vectores artrópodos sino por contacto con
excrementos de roedores (fig. 28.10).
Los roedores portadores permanecen asintomáticos. La evidencia serológica sugiere
que muchas infecciones son subclínicas.
4.1 Propiedades de los virus
Clasificación
El género Hantavirus pertenece a la familia Bunyaviridae.
Existen en muchas especies, afectando en su mayoría a los roedores.
Morfología, genoma y replicación En la
medida en que se han estudiado en detalle, estas propiedades
son generalmente similares a las de otros miembros de
Bunyaviridae, a saber, virus de ARN de cadena negativa esféricos
envueltos con tres segmentos de genoma.
4.2 Aspectos clínicos y patológicos
Características clínicas
Estos virus causaron dos enfermedades graves en humanos.
Fiebre hemorrágica con síndrome renal (HFRS)
La HFRS varía en gravedad de una infección leve a grave que pone en peligro la vida
con una mortalidad de ÿ5 por ciento. El período de incubación
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212 2 Infecciones especiales

Tome la historia cuidadosa de los viajes recientes

De pequeño pueblo o distrito

Llegada al Reino Unido
desde las principales ciudades en
áreas endémicas. No involucrado en
el cuidado de la salud.
Vivir o trabajar en zonas
rural en áreas endémicas. rurales. Personal médico o de
Ha tomado medicamentos enfermería. Contactos de casos
contra la malaria. conocidos o trabajadores de
laboratorio que manipulan
materiales peligrosos.

Asignar a

Categoría de Categoría de riesgo Categoría

riesgo mínimo moderado de alto riesgo

Admitido en habitación lateral. Informar al consultor. No se deben tomar muestras,

Puede permanecer en casa
mientras se inicia la
investigación. Película de
malaria de sangre.
Tomar frotis de sangre para excepto frotis de sangre para
paludismo. Trasládese a una paludismo.
sala de aislamiento especial en Si es negativo, ingresar
el hospital. Asistencia restringida. directamente a la unidad
Se utilizan batas especiales. Si no de aislamiento especial
se encuentran parásitos de en el hospital de
malaria, no se deben tomar más enfermedades infecciosas.
muestras hasta consultar con el
Oficial de Control de Infecciones u
otra autoridad.
Fig. 28.11 Resumen de los
procedimientos para tratar las
fiebres con sospecha de hemorragia.

varía ampliamente, pero por lo general es de unas 3 semanas. El inicio está edema pulmonar, derrame pleural e hipotensión. La coagulación de la sangre
marcado por malestar general, fiebre y dolor abdominal, seguido está alterada, pero la hemorragia grave no es una característica importante.
típicamente por una fase de hipotensión 5 días después. Puede haber La muerte se debe a insuficiencia respiratoria.
trombocitopenia, con petequias en la cara y el tronco, y sangrado severo en
el tracto gastrointestinal y el SNC. La función renal se deteriora hacia el Patología
noveno día, con oliguria, proteinuria y urea y creatinina elevadas en sangre.
Fiebre hemorrágica con síndrome renal La principal
Alrededor de la mitad de las muertes ocurren en este momento y se deben a
característica es la nefritis túbulo-intersticial aguda , con infiltración de
insuficiencia renal, edema pulmonar o shock. Con un buen manejo, la tasa
linfocitos, macrófagos y células polimorfonucleares. Los glomérulos no
de mortalidad es de alrededor del 5 por ciento, pero puede ser mayor. La
muestran cambios evidentes al microscopio óptico.
recuperación de la función renal se señala por una copiosa diuresis unas 2
semanas después del inicio. La convalecencia es a menudo prolongada.
Síndrome pulmonar por hantavirus Se
La nefropatía epidémica es causada por la cepa Puumala del hantavirus;
caracteriza por neumonitis intersticial, con edema e infiltración por células
prevalece en Escandinavia y Europa occidental y se asemeja a HFRS pero
mononucleares. El antígeno del hantavirus se puede demostrar en el
es menos grave, con una mortalidad <1%.
endotelio capilar del pulmón y muchos otros órganos, incluidos el bazo y los
riñones.
Síndrome pulmonar por hantavirus En En las infecciones por hantavirus hay una mayor expresión de una amplia
gama de citoquinas inflamatorias de células T, que incluyen TNF-ÿ e IFN-ÿ y
1993, hubo un brote de enfermedad respiratoria aguda grave en los estados
-ÿ. Se cree que algunos de los cambios patológicos pueden estar mediados
del sudoeste de los EE. UU., con una tasa de mortalidad del 50 por ciento.
por mecanismos inmunitarios y la interacción directa de las proteínas virales
La evidencia serológica y epidemiológica implicaba a otros hantavirus, que
y de la célula huésped. Las células epiteliales, los monocitos y los macrófagos
difieren genéticamente de los que causan HFRS y parecen encontrarse
son las principales células diana y propagan el virus dentro del cuerpo. El
predominantemente en las Américas. Sin embargo, existe una superposición
endotelio pulmonar y las células tubulares renales están involucradas en
considerable en la distribución geográfica de los virus, que varía según la
HPS y HFRS respectivamente.
prevalencia de las diferentes especies de roedores salvajes.

Este síndrome es mucho más grave que el HFRS, con tasas de mortalidad
Epidemiología
de ÿ80 por ciento. El inicio es repentino, comenzando con tos y dolores Al igual que las infecciones por filovirus, la prevalencia de ambos síndromes
musculares, seguidos de disnea, taquicardia, de hantavirus depende de la distribución de los roedores huéspedes (donde
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28 Infecciones exóticas y peligrosas: filovirus, arenavirus y hantavirus 213
se mantienen persistentemente), que incluyen varias especies de ratas y ratones
salvajes. Los hantavirus individuales están asociados con especies particulares
de roedores. No se observan síntomas en los roedores. HFRS apareció por
primera vez en 1950, cuando afectó a miles de tropas de las Naciones Unidas en
Corea. En 1993 apareció un nuevo Hantavirus en el suroeste de los EE. UU.,
donde ha causado más de cien casos de HPS. Este agente recibió originalmente
el nombre del municipio donde se identificó por primera vez, pero las protestas
locales provocaron su cambio de nombre como virus 'Sin Nombre' ('Sin Nombre').
Hasta ahora, esta infección altamente letal se ha limitado a los EE. UU., pero el
síndrome renal se ha informado en el Lejano Oriente, Asia, la CEI, Escandinavia,
los Balcanes y Europa occidental, en particular Alemania y Holanda; varias cepas
de hantavirus están involucradas.
Aunque el contacto con excrementos de roedores es el principal método de
transmisión, un informe de un pequeño brote en Argentina durante 1997 sugiere
que el HPS puede ocasionalmente propagarse de persona a persona.
persona.
Diagnóstico de laboratorio
Los métodos serológicos incluyen ELISA para detectar IgM específica o títulos
crecientes de IgG y pruebas de inmunofluorescencia en células Vero infectadas.
Las pruebas de PCR ahora se están desarrollando.
Tratamiento
El tratamiento de las infecciones por hantavirus es en gran medida de apoyo, con
especial atención al mantenimiento del equilibrio de líquidos y electrolitos. La
ribavirina intravenosa puede ser beneficiosa en casos de HFRS.
Todavía no hay vacuna.
5 categorías de riesgo
Donde las fiebres hemorrágicas son endémicas o causan una epidemia, la
posibilidad de tales infecciones será evidente y el diagnóstico de enfermedades
moderadas o graves será probablemente bastante obvio. Esto puede no ser cierto
para los viajeros de dichas áreas que se enferman después de llegar a un país no
endémico. Nunca se insistirá lo suficiente en la importancia de obtener una
historia cuidadosa de cualquier persona que desarrolle una enfermedad
febril dentro del mes posterior a su llegada desde un área endémica. En
muchos casos la enfermedad se debe a la malaria, que siempre se debe hacer
una prueba, pero aun así, no se debe pasar por alto la posibilidad de una doble
infección. La Figura 28.11 resume los procedimientos para tratar tales situaciones.
Es muy importante que el paciente sea asignado a la categoría de riesgo
adecuada para evitar una reacción exagerada o insuficiente ante la posibilidad de
una fiebre hemorrágica.
6 recordatorios
• Los filovirus Marburg y Ebola (familia Filoviridae) son virus envueltos con
una morfología filamentosa extraña . Tienen genomas ssRNA de
polaridad positiva.
• Los arenavirus Lassa, Junín y Machupo (familia Arenaviridae) tienen
una apariencia 'arenosa' debido a la incorporación de ribosomas
celulares en el virión. Sus genomas están segmentados y tienen
sentido ambiguo con ARN de cadena positiva en el extremo 5 'y ARN de
cadena negativa en el extremo 3'.
• Los filovirus causan infecciones zoonóticas en monos y pueden infectar a
otros animales aún no identificados. Los arenavirus causan infecciones
persistentes en roedores y se transmiten a los humanos por contacto con
excrementos de roedores , ya sea en forma de aerosol a través de lesiones
en la piel o por ingestión de alimentos o agua contaminados. Son frecuentes
en América Latina y partes de África. El virus LCM ocurre en todo el mundo.
• En los seres humanos, las infecciones a menudo no son evidentes,
pero los filovirus y los arenavirus Lassa, Junín y Machupo
pueden causar fiebres hemorrágicas graves con altas tasas de mortalidad;
El virus LCM puede causar meningitis "aséptica" o, en raras ocasiones,
meningoencefalitis. • Las infecciones por Lassa y filovirus son pantrópicas
y causan lesiones en muchos órganos, en particular el hígado y el bazo. La
postración, la diarrea, las erupciones, los vómitos y el sangrado de los
tractos respiratorio, gastrointestinal y urogenital son características de
las formas hemorrágicas de estas enfermedades.
• Los hantavirus pertenecen a Bunyaviridae, pero, al igual que
arenavirus, se adquieren por contacto con excrementos de roedores
infectados. Causan HFRS caracterizada por hemorragias e insuficiencia
renal; y HPS, con compromiso pulmonar y cardíaco severo. Las mortalidades
respectivas son ÿ5 y 80 por ciento.
• Tratamiento oportuno con plasma de convaleciente y
La ribavirina intravenosa puede tener algún valor en la fiebre de Lassa
y también en el Ébola, pero la atención de apoyo con un mantenimiento
cuidadoso de líquidos y electrolitos son elementos clave para la
supervivencia.
• El diagnóstico de estas enfermedades se basa en la historia y circunstancias
de viaje en áreas endémicas, la exclusión de malaria y otras fiebres
tropicales, y en el aislamiento del virus y pruebas serológicas en un
laboratorio especializado de alta seguridad categoría IV. La PCR se está
utilizando experimentalmente para un diagnóstico rápido.
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Capítulo 29
Priones y encefalopatías
espongiformes

1 Enfermedades priónicas 215 1 enfermedades priónicas

1.1 Infecciones de humanos 215

1.2 Infecciones de animales 217 En 1920 y 1921 respectivamente, Creutzfeldt y Jakob describieron los primeros
casos de la demencia fatal que ahora lleva sus nombres.

2 ¿Qué son los priones? 217 Cuarenta años después, se describió en Papua Nueva Guinea una enfermedad
algo similar conocida como kuru; ambas enfermedades se relacionaron
3 Patogenia y patología 218
posteriormente con la tembladera, una infección de las ovejas, y con las
3.1 Respuesta de anticuerpos 218 encefalopatías espongiformes transmisibles (EET) que afectan a los seres
humanos y algunos otros animales. Estos socios improbables tenían en común
4 Diagnóstico de laboratorio 218
largos períodos de incubación, medidos en meses o años; una enfermedad
5 Medidas de seguridad 218 progresiva y mortal que afecta al SNC; y degeneración espongiforme de
las neuronas. En general, se cree que estas encefalopatías espongiformes
5.1 Procedimientos de desinfección 218 5.2
tienen como causa un agente bastante nuevo para la microbiología: el prión.
Transfusión de sangre 218

6 El gran brote de encefalopatía espongiforme bovina 219 Los términos bastante engorrosos y posiblemente las abreviaturas
desconocidas utilizadas para describir los priones y sus enfermedades se
enumeran en la Tabla 29.1.
6.1 Cruzando la barrera de las especies 219 6.2

Si de ovejas a ganado, ¿por qué no de ganado a 1.1 Infecciones de humanos (Cuadro 29.2)
humanos? 219

6.3 Exposición a la tembladera de granjeros, trabajadores Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob

de mataderos y carniceros 219 6.4 Contaminación
La CJD tiene un período de incubación de varios años, a veces hasta 20 o 30.
potencial de productos derivados del ganado 219 6.5
Se caracteriza por demencia y recurrencia.
Ingestión de alimentos contaminados 219 6.6 Una
nueva variante de ECJ: causa de
Cuadro 29.1 Terminología de las enfermedades priónicas

¿alarma? 220 Abreviatura Sentido

7 recordatorios 220 EEB La encefalopatía espongiforme bovina

ECJ Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob

CJDnv (o nvCJD) Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, nueva variante

IFE Insomnio familiar fatal

GSSD Enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker

PrP Partícula infecciosa proteica

PrPc PrP celular normal

PrPSc
PrP tipo scrapie

PrPRES, PrPCJD Sinónimo de PrPSc

EET Encefalopatía espongiforme transmisible

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216 2 Infecciones especiales

Cuadro 29.2 Enfermedades priónicas de los seres humanos contra estos peligros conocidos, pero es posible, aunque quizás improbable,
que haya otros de los que aún no somos conscientes.
Enfermedad Transmisión
No hay evidencia de transmisión a recién nacidos durante el parto. CJDnv
se ha transmitido por transfusión de sangre.
Enfermedad de Creutzfeldt-
Jakob
Encefalopatías espongiformes hereditarias
Esporádico Mayormente desconocido. 10-15 por ciento se
heredan Los judíos israelíes originarios de Libia tienen una tasa de CJD sustancialmente
más alta que el promedio; en otros lugares, ÿ15 por ciento de los casos de
iatrogénico Hormona de crecimiento, trasplantes de ECJ son familiares. La rara enfermedad de Gerstmann-Sträussler-Scheinker
duramadre, instrumentos esterilizados
(GSSD) se parece un poco a la CJD; pero tiene una duración clínica más
inadecuadamente
prolongada (2 a 10 años) que la ECJ; la ataxia es una característica
nueva variante Adquirido de EEB prominente. El insomnio familiar fatal, un síndrome aún más raro, se
Gerstmann-Straussler- Heredado como condición autosómica dominante caracteriza por alteraciones graves del sueño y del sistema autónomo, y por
enfermedad de Scheinker atrofia y gliosis del tálamo medial.
El deterioro cognitivo es leve en las primeras etapas. Estos trastornos se
Insomnio familiar fatal Heredado como condición autosómica dominante
heredan como condiciones autosómicas dominantes.

Cuál Canibalismo ritual, probablemente a través Cuál

de la contaminación de las abrasiones de la piel.
Esta es, o fue, otra demencia progresiva y fatal, generalmente con
compromiso cerebeloso pronunciado que conduce a dificultad para caminar.

embargos de alquileres; la muerte suele ocurrir a los pocos meses del inicio. Esta curiosa enfermedad se limitó a la tribu Fore de Papúa Nueva Guinea;

Histológicamente, el cerebro muestra vacuolización espongiforme (fig. 29.1), se propagó por el canibalismo ritual, durante el cual los cerebros de los

astrocitosis pronunciada y pérdida neuronal; en una proporción de casos, parientes muertos eran devorados únicamente por las mujeres y los niños,

también están presentes placas amiloides. La CJD es una enfermedad rara, entre los cuales había una incidencia muy alta. Se cree que la infección se

solo se informan alrededor de 20 casos al año en el Reino Unido, transmitió por contacto de tejido con cortes y abrasiones, y posiblemente por

principalmente en personas de mediana edad o ancianas. La incidencia, del ingestión. Cuando se detuvo el canibalismo en la década de 1950, el kuru

orden de 1 caso por millón de personas por año, es similar en otros países. comenzó a desaparecer y ahora está extinto. Parece que esta enfermedad

Desde el comienzo de la epizootia de la encefalopatía espongiforme bovina es de origen comparativamente reciente; se especula que pudo haberse

(BSE), ha habido varios casos de CJDnv (consulte la Sección 6), muchos en introducido en la tribu como resultado de matar a alguien con ECJ, o que la

personas jóvenes. estaba incubando.

En la mayoría de los casos de ECJ, se desconoce el modo de transmisión.
Sin embargo, ha habido una serie de infecciones iatrogénicas, principalmente Kuru se ha transmitido a varias especies de primates y CJD tanto a

por la hormona del crecimiento de la hipófisis humana y por trasplantes de primates como a otros animales.

duramadre; instrumentos neuroquirúrgicos inadecuadamente esterilizados

han explicado algunas de estas catástrofes (ver Sección 5). Se presentó un
caso en el receptor de un trasplante de córnea de un paciente con ECJ.
Ahora se toman medidas para proteger
enfermedad de alzheimer
La enfermedad de Alzheimer, caracterizada por demencia y la presencia de
placas amiloides en el cerebro, también puede ser una enfermedad priónica,
pero esto aún no se ha probado.

Cuadro 29.3 Enfermedades priónicas de los animales

Enfermedad Transmisión

Scrapie (ovejas y cabras)

animales adultos Contacto; pastoreo en pastos infectados

animales recién nacidos Posiblemente perinatal

EEB (bovino) Productos alimenticios (concentrados de carne

y harina de huesos)

Otros SE transmisibles (animales probablemente alimentos

cautivos o domésticos: visones,
ciervos, alces y otros ungulados,

gatos)
Fig. 29.1 Corte de cerebro de un caso de ECJ. Los 'agujeros' (flechas) son característicos de
todas las encefalopatías espongiformes. (Cortesía del difunto Dr. Carl Scholtz, The London
Hospital Medical College.)
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29 Priones y encefalopatías espongiformes 217

1.2 Infecciones de animales (Cuadro 29.3)

tembladera

Esta infección enzoótica de ovejas y cabras es la mejor estudiada de todas

las encefalopatías espongiformes y de ella hemos obtenido la mayor parte de
nuestro conocimiento de los priones. El nombre deriva de la necesidad de los
animales infectados de frotarse contra objetos, por ejemplo, cercas, para
tratar de aliviar la picazón intensa característica.
La infección se transmite directa o indirectamente de un animal a otro y, a
menudo, se adquiere al nacer. El período de incubación es de 1 a 5 años; el
inicio del prurito y la ataxia anuncia un curso descendente, invariablemente
fatal, que dura unos pocos meses. La tembladera ha prevalecido en el Reino
Unido, particularmente en el norte de Inglaterra y Escocia, durante más de
200 años; sin embargo, algunos países, como Australia, están completamente
libres de esta infección.

Otras enfermedades priónicas de animales domésticos y cautivos
Encefalopatía transmisible del visón También
se han notificado encefalopatía transmisible del visón, enfermedad debilitante
crónica de ciervos y alces y EET en otros ungulados. Una forma felina de EET
infecta a los gatos domésticos ya algunos felinos grandes, por ejemplo,
guepardos y tigres. Es significativo que todos estos informes se refieran a
animales cautivos o domésticos, ya que es más probable que estén expuestos
a alimentos contaminados.
Encefalopatía espongiforme bovina La EEB
es la EET más grave en términos tanto de su potencial de transmisión del
ganado a los humanos como del impacto económico. Por esta razón, le
hemos dedicado una sección separada (6), pero antes de hacerlo, es hora de
tratar los hechos más destacados sobre los priones.
Fig. 29.2 Posible cambio conformacional de PrPC a PrPsc. Las dos hélices
ÿ, que se muestran como espirales en la figura de la izquierda, se convierten
en una estructura de hoja ÿ en la figura de la derecha durante la formación
de PrPSC.
la conformación molecular es diferente (fig. 29.2) y es resistente a la proteasa
(de ahí la designación alternativa PrPRES).
En humanos, la aparición de PrPSc está mediada por una mutación puntual
en el gen PrP, ubicado en el cromosoma 20 (cromosoma 2 en ratones). Los
codones afectados por dichas mutaciones varían según el síndrome y la
especie huésped. En humanos, existe un polimorfismo entre metionina y
valina en el codón 129 del gen PrP. La homocigosidad de cualquiera de los
alelos es una característica de la mayoría de los casos de ECJ; hay muchos
ejemplos similares. Estos hallazgos ayudan a explicar la transmisión
hereditaria de priones y la predisposición a enfermedades priónicas.

Otra prueba importante del papel causal de los priones en las EET fue el
hallazgo de que los ratones en los que se extirpa el gen PrP son resistentes

2 ¿Qué son los priones? a la enfermedad priónica.

El mecanismo por el cual la PrPC se convierte en PrPSc , en otras
palabras, cómo se "replica" la PrPSc, tiene una importancia fundamental,
Curiosamente para un libro de texto de virología, la palabra 'virus' no ha
pero todavía no se comprende bien. Probablemente implica un cambio en la
aparecido en este capítulo. La razón es que durante la década de 1960 se
conformación de la glicoproteína PrPc: los priones tienen la misma secuencia
descubrió que el agente de la tembladera no podía ser inactivado por la luz
de aminoácidos que la proteína normal, pero la conformación es diferente:
ultravioleta o la radiación ionizante, descartando la presencia de un ácido
alrededor del 40 por ciento se encuentra en el estado helicoidal ÿ sensible a
nucleico y, por implicación, cualquier parecido con los microorganismos
la proteasa, mientras que la forma del prión es compuesta por un 50 por
conocidos. Se propusieron varias ideas en cuanto a la naturaleza de dicho
agente, pero la que ha ganado la aceptación más amplia es la hipótesis del ciento de hoja ÿ y un 20 por ciento de forma helicoidal ÿ resistente a la
proteasa (fig. 29.2).
prión de Stanley Prusiner en los EE. UU. Aunque todavía algo controvertido,
Dado que los humanos y los animales, una vez 'sembrados' con PrPSc,
es el que mejor responde a las siguientes preguntas.
pueden producirla en cantidad, la cuestión de la transmisión horizontal es
fácilmente comprensible. Es probable que los priones sean más abundantes
• ¿Cómo puede replicarse un agente infeccioso desprovisto de
en el tejido nervioso, pero también son sospechosos los órganos linfoides y
ARN o ADN?
posiblemente la sangre en las primeras etapas de la infección. La ruta de
• ¿Cómo se puede heredar?
infección más común es probablemente a través de los alimentos, pero no se
• ¿Cómo se puede transmitir horizontalmente? puede descartar la contaminación de cortes y abrasiones.

Las respuestas están en la identificación de una glicoproteína pequeña (33–

35 kDa), PrPC (c = celular) que se encuentra en las células normales, pero
sin ninguna función aparente. Una variante, denominada PrPSc, está presente
solo en el cerebro infectado con scrapie (Tabla 29.1). Su peso molecular (27–
30 kDa) es algo inferior al de la PrPC, su
Variación de cepas en priones
El descubrimiento de que los ratones y los hámsters pueden infectarse
artificialmente con la tembladera fue un importante paso adelante. El
período de incubación es de sólo unos 6 meses, lo que hace factible la infectividad.
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218 2 Infecciones especiales
titulaciones y otros estudios, incluida la investigación sobre la patogenia. Tales
experimentos también revelaron la existencia de cepas de tembladera
genéticamente diferentes, caracterizadas en términos de variabilidad en los
períodos de incubación y de los patrones de lesiones histopatológicas
producidas. La existencia de cepas separadas implica un mecanismo genético
para mantenerlas, y en el que pueden tener lugar mutaciones. El cuadro se
complica aún más por la variación genética en los tiempos de incubación
mostrados por diferentes cepas de ratones y hámsteres; en ratones, estos están
determinados por un gen, Sinc, que está estrechamente relacionado con el gen
PrP o posiblemente es idéntico al mismo.
3 Patogenia y patología
Los estudios de la patogenia de la tembladera en animales son importantes
debido a la luz que pueden arrojar sobre las encefalopatías espongiformes
(EET) en humanos. Después de aparecer en la sangre, el agente primero se
multiplica en el bazo y otros órganos del sistema reticuloendotelial, desde donde
se propaga al SNC al migrar por los nervios periféricos hasta la médula espinal
y el cerebro. El cerebelo se ve particularmente afectado.
Además de las lesiones espongiformes (fig. 29.1), hay astrocitosis pero
poca o ninguna reacción inflamatoria. El rasgo más característico es la presencia
de placas amiloides en el tejido neural, que parecen estar formadas a partir de
PrPSc y son particularmente características de GSS. EM de extractos de
cerebro tratados con proteasa (Fig. 29.3) muestra grupos de bastones priónicos
(o "fibrillas asociadas a la tembladera").
Fig.29.3 Micrografía electrónica de fibrillas asociadas a la tembladera (SAF) del
cerebro de un ratón infectado con tembladera. (Cortesía del Dr. J. Hope, AFRC
y MRC Neuropathogenesis Unit.) Barra de escala = 100 nm.
3.1 Respuesta de anticuerpos
Como era de esperar, no hay una respuesta inmune detectable a una molécula
tan pequeña. Sin embargo, es posible generar anticuerpos neutralizantes
policlonales y monoclonales en el laboratorio.
4 Diagnóstico de laboratorio
Un obstáculo importante para la investigación de las enfermedades priónicas es
la falta de una prueba rápida y razonablemente simple para la PrPSc. Hasta el
momento, sólo se han descrito pruebas sucedáneas, es decir, el ensayo de
alguna característica distinta del agente causal (un ejemplo es la alteración de
la proporción de proteínas LCR/sangre observada en la encefalitis viral).
Una de estas pruebas es un inmunoensayo de una proteína conocida como
14-3-3 (o P130/131) en el LCR o tejido amigdalino; se encuentra en casi todos
los casos de ECJ. Sin embargo, la prueba no es específica para esta
enfermedad, ya que puede ser positiva en otras afecciones neurológicas,
especialmente en la encefalitis viral. También se afirma que la concentración
sérica de otra proteína, S100, está elevada en la ECJ, pero nuevamente, la
especificidad no es tan alta como se desearía. En la actualidad, ninguna de las
pruebas es practicable para uso rutinario.
5 Medidas de seguridad
5.1 Procedimientos de desinfección
Como no existen pruebas de laboratorio para la contaminación con priones ni
tratamiento para estas infecciones, debemos por el momento concentrarnos en
los medios para prevenir su propagación, ya sea por medios naturales o como
resultado de accidentes.
Los priones son muy resistentes a los procedimientos habituales de
desinfección y se debe tener especial cuidado al realizar operaciones o
autopsias en pacientes que probablemente tengan ECJ. En el Reino Unido, el
Comité Asesor sobre Patógenos Peligrosos (1994) ha publicado directrices de
seguridad, incluidas recomendaciones para la esterilización prolongada en
autoclave de instrumentos utilizados en procedimientos neuroquirúrgicos.
También se ha recomendado la inmersión en hidróxido de sodio 1 N, pero con
la posible excepción de este y el hipoclorito fuerte, no se puede confiar en
ninguno de los desinfectantes químicos convencionales. Cabe señalar que el
agente CJD puede sobrevivir durante años en cerebros conservados en
formalina.
En el Reino Unido, las regulaciones para el manejo de cadáveres de animales están en
vigor para proteger a los trabajadores de granjas y mataderos.
5.2 Transfusión de sangre
Las lagunas en nuestro conocimiento sobre la patogenia de la ECJ y los
métodos para detectarla en los fluidos y tejidos corporales significan que existe
un elemento de incertidumbre en la elaboración de políticas para prevenir su
propagación. Ya ha habido al menos un caso confirmado de infección derivada
de sangre donada por una persona con variante de CJD (vCJD) y esta
posibilidad es de gran preocupación para el servicio de transfusión de sangre.
En la actualidad, las precauciones incluyen:
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29 Priones y encefalopatías espongiformes 219

• extracción de cualquier componente de la sangre o tejidos derivados de
cualquier persona que luego desarrolle la vECJ;
• importación de plasma para fraccionamiento de países distintos del
Reino Unido;
• agotamiento de leucocitos de todos los componentes de la sangre.
Inglaterra y Gales de alrededor de 36 000 (Fig. 29.4). Las pérdidas debidas al
sacrificio se vieron agravadas por una prohibición de la carne de vacuno
británica instituida por otros países. Es sorprendente que se hayan notificado
pocos casos de EEB en Europa continental, a pesar de la importación de
grandes cantidades de HCH antes de 1990.

6.1 Cruzando la barrera de las especies

6 El gran brote de
Aunque la tembladera existe en el Reino Unido desde hace más de 200 años,
encefalopatía espongiforme bovina aún no se ha informado de ninguna enfermedad humana asociada con ovejas
vivas. Además, existe mucha evidencia de laboratorio de una barrera a la
La disposición de este capítulo difiere necesariamente de las que se ocupan de
infección entre especies, condicionada en parte por las diferencias en las
los agentes más convencionales. Hemos dejado este importante tema para el
secuencias de aminoácidos de la PrP. Esta barrera puede ser absoluta o
final, porque no se puede entender sin algún conocimiento de los priones y su
manifestarse como un período prolongado de incubación en la especie receptora.
patogenicidad.
Se ha postulado que la similitud de sus respectivas moléculas de PrP facilitó la
En 1985-1986, una enfermedad hasta ahora desconocida del ganado hizo su aparición.
transmisión de la tembladera ovina al ganado vacuno.
aparición en el Reino Unido; los animales afectados padecían ataxia de las
extremidades posteriores hasta tal punto que hubo que sacrificarlos. Su grave
estado de aprensión fue probablemente la característica que motivó su
designación por parte de los medios de comunicación como 'enfermedad de las vacas6.2
locas'.
Si de ovejas a ganado, ¿por qué no de ganado a
Fue más frecuente en los rebaños lecheros, particularmente en el sureste de humanos?
Inglaterra; los terneros se salvaron porque se sacrifican alrededor de los 2 años
de edad, antes del final del largo período de incubación. Hasta el momento, Esta ha sido una gran preocupación desde el comienzo del brote de EEB. En

más de 165 000 cabezas de ganado se han visto afectadas. teoría, tales infecciones podrían ser adquiridas por varios
rutas

La causa se atribuyó a la introducción de la harina de carne y huesos (HCH)

como suplemento dietético. Este material debe haber contenido despojos

infectados con scrapie. Parece que el proceso de extracción de hidrocarburos
utilizado originalmente inactivó los priones que contenía; pero el abandono de
este método en favor de un sistema más económico permitió la entrada de
material infeccioso en la alimentación animal.
El resultado fue desastroso; todos los rebaños en los que se produjo incluso un
solo caso de EEB fueron sacrificados, con una pérdida para la economía de
millones de libras. Esta política, junto con la prohibición total de la HCH y de la
venta para el consumo humano de carne de ganado de más de 30 meses,
finalmente logró controlar la epizootia. En su apogeo en agosto de 1992 alcanzó
una incidencia en
6.3 Exposición a la tembladera de granjeros,
trabajadores de mataderos y carniceros
No hay evidencia de que la infección se haya adquirido de esta manera.
6.4 Contaminación potencial de productos derivados
del ganado
Estos incluyen artículos farmacéuticos y quirúrgicos, por ejemplo, algunas
suturas, albúmina y otros productos de sangre bovina. La identificación de tales
materiales como que presentan un riesgo es puramente especulativa, debido a
la falta de una prueba rápida y confiable de contaminación.

40000 6.5 Ingestión de alimentos contaminados

Las valoraciones en ratones de la infectividad de varios tejidos de ratones

30000 infectados con scrapie proporcionan alguna orientación sobre esta importante
posibilidad. Muestran que, como cabría esperar, el encéfalo y la médula espinal
bovinos
Número
EEB
de

20000 contienen la mayor parte de la infectividad, seguidos del íleon, los ganglios
linfáticos, el bazo y las amígdalas. Otros órganos solo se infectan ocasionalmente
o no se infectan en absoluto. No hay evidencia de que la leche esté infectada.
10000

A la luz de lo que sabemos sobre la distribución de los priones de la

15 63 663
0 tembladera en los diversos tejidos, desde 1989 existe una prohibición sobre el
85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 uso de "despojos bovinos específicos" para el consumo humano, que se
año de epidemia extendió en 1990 a animales y aves. El término 'despojos bovinos especificados'
cubre principalmente tejido nervioso y linfoide, pero su definición y las
Fig. 29.4 Incidencia anual de EEB en Gran Bretaña. Todos los casos
regulaciones para el procesamiento de canales han cambiado de vez en cuando
fueron confirmados clínica y neuropatológicamente. (De Prusiner, SB
(1998). En Microbiology and Microbial Infections de Topley y a medida que se dispone de nueva información.
Wilson, (9ª ed.), Arnold, Londres, vol. 1, figura 39.9.)
Machine Translated by Google
HV3E_29(215-220) 5/5/06 6:05 p. m. Página 220
220 2 Infecciones especiales
6.6 Una nueva variante de ECJ: ¿motivo de alarma?
Con estas preocupaciones en mente, la vigilancia nacional de nuevos casos
de CJD en el Reino Unido se implementó en 1990, desde entonces se han
informado alrededor de 150 casos que varían en los siguientes aspectos del
patrón clásico:
• una edad de inicio inferior a la habitual (19–41 años, mediana de
29 años);
• un tiempo hasta la muerte más largo de lo habitual;
• trastorno neuropsiquiátrico progresivo;
• placas de amiloide más típicas de las observadas en kuru que en la CJD
clásica;
• ausencia de cambios en el electroencefalograma
característica de la ECJ esporádica.
Este síndrome se denomina vCJD o CJDnv y se informó por primera vez en
1995. Por supuesto, es posible que esta forma de CJD haya existido durante
algún tiempo y ahora haya salido a la luz como resultado de una mayor
conciencia de la posibilidad de CJD. Sin embargo, su ocurrencia plantea la
posibilidad de adquisición por consumo de carne o vísceras infectadas con
EEB, con el consiguiente espectro de una epidemia que afecta a los jóvenes;
pero debido al prolongado período de incubación, no sabremos dónde estamos
por algún tiempo. Varias organizaciones en varios países vigilan constantemente
las fluctuaciones significativas en la incidencia de las diversas formas de CJD,
con especial atención al tipo de variante. En el Reino Unido, la organización
responsable es la Unidad Nacional de Vigilancia Creutzfeld-Jakob con sede
en Edimburgo.
Hasta ahora, los temores anteriores de una epidemia entre los jóvenes no
se han materializado. Hubo un 'parpadeo' en el número de muertes (28)
alrededor del año 2000, pero este número se redujo a 18 en 2003.
A finales de diciembre de 2004 se habían producido 147 muertes debidas a
vECJ definitiva o probable en el Reino Unido. Sin embargo, muchos cuentan
80
Casos esporádicos vECJ
70
60
50
40
30
20
10
0 difieren un poco de la forma clásica y se denominan CJDnv. Es posible,
1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004
Fig. 29.5 Muertes por ECJ esporádica versus ECJv en el Reino Unido.
Los intentos han prohibido las donaciones de sangre de sus ciudadanos que vivieron en
el Reino Unido en la década de 1990 y que pueden estar incubando la enfermedad.
La Figura 29.5 compara la incidencia en el Reino Unido de vCJD con la
forma esporádica de la enfermedad durante el período de 1996 a 2004
(observe que estas cifras se refieren a las muertes notificadas, no a los casos).
7 recordatorios
• Las EET tienen en común períodos de incubación muy prolongados,
un curso progresivo y uniformemente fatal, cambios espongiformes
característicos en el cerebro y ausencia de respuestas inflamatorias e
inmunitarias. Ocurren en humanos (kuru, CJD, GSSD) y una variedad
de especies animales, en particular ovejas y cabras (tembladera) y
rumiantes (BSE).
Excepto en ovinos y bovinos, las EET son raras.
• Estos síndromes están causados por un agente altamente resistente a la
radiación y, por lo tanto, que no posee ácido nucleico. Ahora se acepta
ampliamente que es PrP, una pequeña proteína normalmente presente
en el cerebro. En esta forma se designa PrPC.
Una forma mutada, PrPSc, causa las EET. No se sabe cómo se
convierte PrPC en PrPSc . Los factores genéticos son
importantes para determinar la susceptibilidad a las EET.
• La tembladera puede transmitirse experimentalmente a ratones, en los que
hasta ahora se han realizado la mayoría de los estudios de infectividad y
patogenia. La PrPSc parece ingresar al cuerpo a través de abrasiones en
la piel o por ingestión, y viaja al cerebro a través de la sangre, el sistema
reticuloendotelial y los nervios periféricos.
• Los cambios histopatológicos en el cerebro incluyen
vacuolización espongiforme, astrocitosis y, a veces , placas de
amiloide.
• No existe una prueba diagnóstica fácilmente disponible, y no
tratamiento.
• Durante 1987–8, comenzó una gran epizootia de EEB en el Reino Unido.
Esto se debió a la contaminación del alimento con material infectado con
scrapie. La pérdida económica por el sacrificio de animales infectados y
sospechosos, junto con la prohibición de exportar ganado británico, fue
enorme. Las medidas para eliminar los piensos infectados y controlar el
procesamiento de las canales están poniendo fin a la epizootia.
• Desde diciembre de 2004 se han producido 147 casos definitivos o
casos probables de CJD en adolescentes o adultos jóvenes, que
pero no probado, que CJDnv sea el resultado de comer carne de
ganado infectado con BSE.
 HV3E_30(221-228) 5/5/06 6:05 p. m. Página 221
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parte 3

Síndromes especial

30 Enfermedades virales del sistema nervioso central 223

31 Infecciones intrauterinas y perinatales 229

32 Infecciones virales en pacientes con

inmunidad defectuosa 239

33 Infecciones respiratorias 247

34 Infecciones virales de transmisión sexual 249

35 Infecciones virales resurgentes y emergentes 253

 HV3E_30(221-228) 5/5/06 6:05 p. m. Página 223
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Enfermedades virales del centro.
1 Infecciones agudas (Grupo 1) 224
1.1 Meningitis viral 225 1.2
Poliomielitis 225 1.3
Meningoencefalitis 225 1.4
Encefalitis 226 1.5 Complejo de
demencia por SIDA 226
2 Síndromes agudos posexposición
(Grupo 2) 226 2.1 Encefalomielitis
postinfección y postinmunización 226 2.2
Síndrome de Guillain-Barré 227 2.3
Síndrome de Reye 227
3 Infecciones crónicas (Grupo 3) 227
3.1 Panencefalitis esclerosante subaguda
227
3.2 Multifocales progresivos
leucoencefalopatía 227
3.3 Encefalopatías
espongiformes subagudas 227
4 Diagnóstico de laboratorio 227
5 Recordatorios 228
Capítulo 30
sistema nervioso
Si está leyendo estos capítulos en secuencia, ya se habrá dado cuenta
de que muchos de los virus tratados hasta ahora pueden causar
enfermedades del SNC. De hecho, los miembros de casi todas las
aproximadamente 15 familias de virus animales pueden hacerlo de una forma u otra.
Sin embargo, esta propensión varía de una familia a otra: en algunas,
por ejemplo, los Herpesviridae, todos los miembros son potencialmente
neurotrópicos; por el contrario, pocos de los Papovaviridae causan
enfermedades del SNC y solo en raras ocasiones. Las manifestaciones
de afectación del SNC causadas por virus individuales se describen en
los capítulos correspondientes; aquí trataremos el tema de una manera
más general para darle una idea general de los tipos de lesiones
encontradas y de los principios del diagnóstico de laboratorio.
A primera vista, la cantidad de virus involucrados y la variedad de
síndromes son confusos. Podemos simplificar las cosas clasificando
estas enfermedades en tres grupos (Tabla 30.1). El grupo 1 es sencillo
y comprende infecciones agudas que afectan directamente al SNC; Las
enfermedades del grupo 2 también son agudas, pero tienen una relación
menos directa con las infecciones virales asociadas; y las enfermedades
fatales crónicas del Grupo 3, afortunadamente todas raras, son causadas
por respuestas extremadamente anormales a virus convencionales oa
priones (Capítulo 29). La patogenia de las infecciones en este último
grupo aún no se comprende por completo. Los alfaherpesvirus pueden
dar lugar a infecciones latentes del SNC (ver Capítulo 4).
Un punto general para recordar es que las formas en que el SNC
puede responder a las infecciones por virus son limitadas: las propias
neuronas pueden sufrir lisis, desmielinización o degeneración
espongiforme y la respuesta inflamatoria se expresa principalmente
por la aparición de linfocitos y la activación de microglia, los
macrófagos del SNC. Estas células inflamatorias tienden a acumularse
en los espacios perivasculares de los vasos sanguíneos pequeños, un
aspecto que se describe gráficamente como "mangas" (fig. 30.1). Otra
respuesta importante de gran valor diagnóstico es la fabricación de
anticuerpos IgM específicos dentro del
Cuadro 30.1 Enfermedades virales del SNC: clasificación general
Virus generalmente demostrable en SNC Sí No
Agudo Grupo 1 Grupo 2
Crónico Grupo 3
 HV3E_30(221-228) 5/5/06 6:05 p. m. Página 224
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224 3 Síndromes especiales

Una última observación introductoria: tenga en cuenta la palabra

'predominante' en los encabezados de las tablas 30.2–30.4. Como la
mayoría de los síndromes clinicopatológicos, estos a menudo no son
claros y se deben tener en cuenta las variaciones en los temas principales.
Por ejemplo, en aquellas enfermedades clasificadas como 'meningitis'
también puede haber alguna afectación de la sustancia cerebral.

1 Infecciones agudas (Grupo 1) (Tabla 30.2)

Fig. 30.1 Corte de cerebro de un caso de encefalitis por herpes simple.
Obsérvese el "abofeteado" del vaso sanguíneo con células
mononucleares (flecha) y la intensa proliferación de microglía.
SNC; como dicho anticuerpo no puede cruzar la 'barrera hematoencefálica',
su presencia en el LCR es una buena evidencia de una infección activa
por el virus correspondiente dentro del compartimento del SNC.
Todos estos síndromes surgen de la invasión directa del SNC por el virus
en cuestión, que por lo general se puede aislar del LCR o del cerebro. Las
rutas de acceso al SNC varían con el virus. Algunos, por ejemplo, los
arbovirus, se transmiten por la sangre. Estos virus tienen que penetrar
la llamada «barrera hematoencefálica», que normalmente impide que
macromoléculas y microorganismos potencialmente dañinos entren en el
cerebro. Parecen hacerlo pasando de contrabando a través de la barrera
dentro de los macrófagos o linfocitos. Esta es la vía hematógena. Otros,
la minoría, adoptan la ruta neural, accediendo a través de los nervios
periféricos. El ejemplo clásico es la rabia, en la que el virus se replica en
el lugar de la inoculación y luego viaja por los axones hasta el cerebro.

Cuadro 30.2 Enfermedades virales del sistema nervioso central. Grupo 1: infecciones agudas

Síndrome Lesiones neurológicas

predominante virus predominantes

Meningitis Enterovirus, especialmente ECHO, Coxsackie A y B, Inflamación de las meninges, con o sin algún
enterovirus 70 y 71, poliovirus grado de encefalitis

Paperas, coriomeningitis linfocítica, mal de lupa,

Virus de Epstein-Barr, HSV-2, VZV

Poliomielitis poliovirus; ocasionalmente otros enterovirus Meningitis, lisis de neuronas motoras inferiores

Meningoencefalitis HSV-1, arbovirus Necrosis de neuronas en materia gris del cerebro

Encefalitis Rabia Grados variables de necrosis neuronal;

inflamación perivascular y focal

demencia por SIDA VIH-1 Meningitis; atrofia cortical; necrosis focal;

complejo (ADC) vacuolización, astrocitosis reactiva y microgliosis
en áreas subcorticales; neuropatía periférica
desmielinizante

Paraparesia espástica tropical HTLV-1 Lesiones de la neurona motora superior

Cuadro 30.3 Enfermedades virales del sistema nervioso central. Grupo 2: síndromes agudos posteriores a la exposición

Síndrome virus Lesiones neurológicas predominantes

Postinfección y Sarampión, rubéola, paperas, varicela-zoster, rabia desmielinización; Proliferación microglial pronunciada y
encefalomielitis (vacunas de tejido neural muerto), vaccinia "bofetadas" linfocíticas.
posinmunización

Síndorme de Muchos virus, incluida la influenza (vacuna), Polirradiculoneuritis con desmielinización,

Guillain-Barré enterovirus, virus de Epstein-Barr, citomegalovirus inflamación y degeneración de raíces nerviosas y ganglios

Síndrome de Reye Influenza B, varicela, adenovirus Encefalopatía no inflamatoria; edema cerebral

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30 Enfermedades virales del sistema nervioso central 225

Cuadro 30.4 Enfermedades virales del sistema nervioso central. 1.2 Poliomielitis
Grupo 3: infecciones crónicas (todas raras)
Los síndromes causados por este virus se describen en el Capítulo 16.

Síndrome virus Lesiones

Panencefalitis esclerosante
subaguda
(SSPE)
Leucoencefalopatía multifocal progresiva por Papovavirus
(JC, muy raramente
(LMP)
Enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob (CJD),
scrapie, kuru y otras
encefalopatías espongiformes
neurológicas predominantes
sarampión, Degeneración neuronal,
rubéola desmielinización, proliferación
microglial
Múltiples focos de
desmielinización en el
SV40) cerebro; hiperplasia de
oligodendroglia y astrocitos
priones Degeneración
espongiforme y atrofia
de las células del cerebro y
del asta anterior; astrocitosis
1.3 Meningoencefalitis
Infecciones por el virus del herpes simple
En contraste con la meningitis simple, generalmente asociada con HSV-2, la
meningoencefalitis mucho más peligrosa casi siempre es causada por HSV-1
(ver Capítulo 18). El diagnóstico precoz es importante, ya que el tratamiento lo
antes posible con ACV reduce considerablemente tanto la mortalidad como la
incidencia de secuelas. De hecho, este medicamento a menudo se inicia tan
pronto como surge una sospecha razonable de encefalitis por HSV, sin esperar
los resultados de las pruebas, pero no se debe permitir que su disponibilidad y
falta de toxicidad apaguen el estado de alerta ante la posibilidad de un
diagnóstico muy diferente. El tratamiento con ACV debe estar adecuadamente
respaldado por cuidados intensivos, incluidas medidas enérgicas para reducir
la presión intracraneal.

Las lesiones patológicas son las de una encefalitis necrosante aguda,

Aunque la distinción entre estos dos modos de entrada es bastante clara,
no podemos asumir que todos los virus se limitan a uno u otro. Por ejemplo,
los virus del herpes y de la poliomielitis pueden usar cualquier vía de infección.
característicamente más pronunciada en los lóbulos temporales y acompañada
de una intensa inflamación meníngea. Suele haber edema cerebral grave, que
puede simular la presentación clínica de una lesión ocupante de espacio. Este
es el cuadro clásico, pero probablemente ocurran casos menos graves que
nunca se diagnostican correctamente.

El diagnóstico de laboratorio se realiza utilizando uno o más de los

métodos detallados en la Tabla 30.5 para detectar:
1.1 Meningitis viral
• anticuerpo específico, antígeno o ADN viral en el LCR;
Durante algunas infecciones virales de la niñez, especialmente con paperas y
• virus o antígenos virales en una biopsia cerebral.
algunos enterovirus, puede haber un grado de meningitis indicado por dolor
La biopsia cerebral es rápida y definitiva y tiene la ventaja adicional de que
de cabeza, rigidez del cuello, fiebre y, a veces, vómitos. En los adultos, la
puede establecer un diagnóstico alternativo; pero es
meningitis también es una característica ocasional de la infección del tracto
genital por el HSV tipo 2. Estos episodios, aunque son algo alarmantes,
generalmente se resuelven rápidamente y no tienen secuelas. Tabla 30.5 Métodos para detectar marcadores de infección viral dentro
A menudo se denominan meningitis 'linfocítica' o 'aséptica' debido al predominio del sistema nervioso central
de linfocitos en el LCR, aunque algunos polimorfos pueden estar presentes en
las primeras etapas. En la punción lumbar, la presión de apertura es normal o Marcador Muestra Prueba

ligeramente elevada y el líquido es claro, a diferencia del líquido cefalorraquídeo

Anticuerpo específico Suero/LCR Relación anticuerpo-
turbio de la meningitis piógena. proteína
generado dentro del
Hay varios cientos de células por ml, la concentración de proteínas es normal SNC
o ligeramente elevada (<100 mg/100 ml) y el azúcar > 40 mg/100 ml. El virus
Cuerpos de biopsia cerebral microscopía de luz
asociado por lo general se puede aislar del LCR. Vale la pena recordar que
inclusión característicos
LCM, un arenavirus, produce un cuadro clinicopatológico similar; se adquiere
Virus replicante biopsia cerebral, Aislamiento de virus
de animales, por lo general ratones o hámsters, y debe recordarse en caso de
LCR PCR
un brote de meningitis en trabajadores de laboratorio que manipulan pequeños
roedores. El mal de lupa es causado por un flavivirus autóctono del Reino antígeno viral biopsia cerebral inmunofluorescencia

Unido y ocasionalmente se manifiesta como meningitis en las personas que ácido nucleico viral Hibridación de
biopsia cerebral
están en contacto con ovejas, particularmente en el norte de Inglaterra y
ácidos nucleicos, PCR
Escocia.
Cambios histológicos biopsia cerebral Microscopía óptica (no
En cualquier caso de meningitis linfocítica debe pensarse en la posibilidad
específica)
de tuberculosis, especialmente si la concentración de azúcar en el LCR está
deprimida ; la falta de diagnóstico de tal infección podría ser catastrófica. La Citología, proteína, LCR Microscopía,
azúcar (no específico) pruebas bioquímicas
leptospirosis es otra causa no viral y tratable de meningitis linfocítica.
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226 3 Síndromes especiales

el uso es algo controvertido y, por supuesto, no es posible en ausencia de Hemos acuñado el término "síndromes posteriores a la exposición" para
instalaciones quirúrgicas y de laboratorio adecuadas. este grupo, porque siguen a la exposición a virus o antígenos virales tanto
vivos como inactivados; la expresión habitual, 'postinfección', por lo tanto,
Arbovirus es inadecuada para el grupo en su conjunto.

Estas infecciones tropicales se describen en el capítulo 27. La encefalitis

meningo es una manifestación importante de muchas de estas infecciones 2.1 Encefalomielitis postinfección y
(cuadro 30.3), pero su gravedad varía considerablemente y la incidencia postinmunización
de secuelas difiere según el virus implicado. Las características clínicas en
En 1905, comenzaron a aparecer informes de misteriosas enfermedades
la etapa aguda son similares y comprenden fiebre, dolor de cabeza y
paralíticas después de la inmunización con vacunas contra la rabia y la
meningismo; en casos severos puede haber convulsiones que conducen al
viruela. Los períodos de incubación fueron similares y notablemente
coma y la muerte. La identificación de laboratorio depende de las pruebas
constantes: 14 a 15 días después de la primera dosis de la vacuna contra
de anticuerpos séricos, pero el diagnóstico generalmente se basa en
la viruela y 10 a 13 días después de la vacunación contra la viruela. Más
criterios clínicos y epidemiológicos. No existe un tratamiento específico
tarde, se notó que había episodios similares ocasionales alrededor de 2
para ninguna de estas infecciones, aunque existen vacunas para prevenir
semanas después del inicio de las infecciones virales comunes de la infancia.
algunas de ellas, por ejemplo, la encefalitis B japonesa.
Tomó algún tiempo distinguir estos síndromes de otras reacciones
adversas a las vacunas y de la meningitis a veces asociada con las
1.4 Encefalitis infecciones infantiles descritas anteriormente, las cuales tendían a ocurrir
antes de la inmunización o del inicio de la enfermedad. Eventualmente, sin
El único ejemplo de encefalitis "pura" sin afectación meníngea es la rabia,
embargo, surgió una imagen más clara. La enfermedad que sigue a la
que se describe en detalle en el capítulo 26. A diferencia de las otras
inmunización antirrábica se presenta como una parálisis tipo Landry
infecciones de este grupo, que se propagan al SNC a través del torrente
ascendente con una mortalidad de alrededor del 30%, una mielitis
sanguíneo, la rabia accede al cordón umbilical y cerebro al migrar los
dorsolumbar más frecuente con una mortalidad de alrededor del 5% o una
nervios periféricos que sirven al sitio de la lesión.
neuritis comparativamente benigna que afecta los nervios craneales. El
síndrome asociado con la vacunación contra la viruela y las fiebres infantiles
1.5 complejo de demencia por SIDA era más bien el de la meningoencefalitis, pero en todas estas condiciones
las apariencias histológicas son las de desmielinización, proliferación
Al principio, el neurotropismo del VIH quedó eclipsado por las infecciones
microglial y formación de manguitos en los vasos sanguíneos. Sin
intercurrentes asociadas con microorganismos que también pueden infectar
embargo, debe señalarse que, aunque el diagnóstico de encefalomielitis
el SNC, como los herpesvirus, las micobacterias y el toxoplasma. Sin
posinmunización es bastante sencillo, la distinción clínica entre la meningitis
embargo, ahora se sabe que este virus es la causa directa del daño cerebral
que complica las infecciones infantiles y la verdadera encefalomielitis
que produce una variedad de síntomas y signos, incluidos problemas
posinfecciosa a menudo es borrosa.
particularmente psiquiátricos, trastornos motores y sensoriales (ver Capítulo
25). Éstos deben separarse de los efectos de las infecciones oportunistas,
¿Qué tan frecuentes son estos episodios? Esta pregunta plantea el
por lo que el diagnóstico diferencial depende de los resultados de un
interesante problema de la asociación geográfica. La incidencia de
examen clínico cuidadoso respaldado por una serie de pruebas de
encefalitis posvacunal fue notoriamente mayor en Holanda que en otros
laboratorio, incluida la tomografía computarizada del cerebro. En el complejo
lugares, alrededor de 1/4000 vacunas en comparación con, por ejemplo,
de demencia por SIDA, la proteína del LCR suele estar elevada y puede
1/50 000 en Inglaterra y Gales. Esta diferencia no era atribuible a la cepa
haber linfocitos; el virus se puede aislar del fluido. Las apariencias
de vaccinia en uso y parecía depender de algún factor ambiental que
histológicas se resumen en la Tabla 30.2. El antígeno viral es detectable
permanece totalmente oscuro.
en la sustancia blanca del cerebro y los ganglios basales y se asocia
particularmente con células multinucleadas y macrófagos.
Debido a que es barata, la vacuna antirrábica preparada a partir de
tejido neural todavía se usa ampliamente en los países del Tercer Mundo.
Las incidencias notificadas de episodios neuroparalíticos son del mismo
orden que las de la vacuna contra la viruela, variando de 1/1000 a 1/10 000
ciclos de vacuna.
2 Síndromes agudos posteriores a la exposición (Grupo 2)
La encefalomielitis posinfecciosa es más común después del sarampión
(Cuadro 30.3)
y ocurre quizás en 1/1 000 casos; es menos frecuente después de la
varicela, la rubéola y las paperas.
Llegamos ahora a un grupo de tres síndromes que tienen tres puntos en
común:
Aspectos clínicos
• cada uno de ellos está asociado con la exposición a uno de un número
El inicio suele ser repentino y está precedido por convulsiones o coma. Los
de virus;
cambios de personalidad y comportamiento son frecuentes y pueden ir
• los virus asociados no pueden aislarse del SNC; seguidos de una amplia gama de signos neurológicos focales, en su
• la patogenia es oscura. mayoría motores. La gravedad varía considerablemente; el PRO
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El diagnóstico es malo cuando sobreviene el coma y los defectos neurológicos
que siguen a la recuperación suelen ser graves.
La patogénesis de estas condiciones sigue siendo un misterio. Los accidentes
neuroparalíticos posteriores a la vacunación contra la rabia ocurrieron tanto con
vacunas vivas atenuadas como muertas preparadas a partir de cerebros de
animales infectados, pero no están asociados con las vacunas modernas
elaboradas en cultivo celular, lo que podría sugerir que la inyección de tejido
neural es el factor predisponente; y, de hecho, se puede inducir una enfermedad
similar inyectando extracto de cerebro de conejo en conejos. Sin embargo, esto
no explica los síndromes posvacunal y posinfeccioso. Dado que la falla en la
detección de los virus relevantes en el SNC parece descartar cualquier efecto
directo de la multiplicación viral, se ha sugerido la activación de algún virus latente
desconocido o, más plausiblemente, que estos episodios son el resultado de una
respuesta inmune anormal al virus. antígeno viral
Además de identificar la infección causal, las pruebas de laboratorio no son
particularmente útiles. El LCR muestra la imagen ahora familiar de proteínas
elevadas, azúcar normal y linfocitosis. Como hemos visto, en estos casos no se
puede aislar virus del SNC.
2.2 Síndrome de Guillain-Barré
Esta es otra enfermedad desmielinizante que tiene características en común con
los síndromes descritos en la Sección 3.1. Difiere en que afecta las raíces
nerviosas en lugar de la sustancia del cerebro y la médula y sigue a la exposición
a una serie de virus (tabla 30.3), que, de nuevo, no necesitan estar vivos. Esto
fue ilustrado dramáticamente por los casos del síndrome de Guillain-Barré en los
EE. UU. que siguieron a la vacunación masiva en 1976 contra una nueva cepa
H1N1 del virus de la influenza (Capítulo 10). La incidencia de este síndrome fue
de 1 por 100 000 de los vacunados, cuatro a ocho veces mayor que en la
población general. La razón por la que esta vacuna inactivada, y no otras
preparadas posteriormente, debería haber tenido efectos tan nefastos sigue
siendo un misterio.
En el síndrome de Guillain-Barré no hay pleocitosis en el LCR,
pero la concentración de proteína está muy por encima de lo normal.
2.3 Síndrome de Reye
Este difiere del síndrome posexposición descrito hasta ahora, ya que se presenta
como una encefalopatía no inflamatoria con edema cerebral y degeneración
grasa del hígado. Afecta a los niños, en quienes la tasa de mortalidad es del 25
al 50 por ciento. Los sobrevivientes pueden tener daño neurológico. Una vez
más, se desconoce la patogenia, pero ha habido mucha discusión, hasta ahora
sin resolver, sobre el posible papel de las infecciones virales, en particular la
influenza B, la varicela y los adenovirus, como factores precipitantes. Se ha
sugerido que los salicilatos también pueden estar implicados, especialmente si
se administran durante el curso de una infección por influenza B. El consejo
actual, que parece sensato, es no dar aspirina a niños con enfermedades febriles.
3 Infecciones crónicas (Grupo 3) (Tabla 30.4)
Al igual que con las enfermedades del Grupo 1, los agentes causales pueden
demostrarse en el SNC, pero ahí termina la semejanza
30 Enfermedades virales del sistema nervioso central 227
porque estos síndromes son todos muy raros y uniformemente fatales.
Su patogenia presenta tantos enigmas como los discutidos en el Grupo 2.
3.1 Panencefalitis esclerosante subaguda
Debido al grupo de edad comparativamente joven afectado, su duración y su
implacable curso cuesta abajo, esta seguramente debe clasificarse como una de
las infecciones virales más angustiantes del SNC. Aproximadamente 7 años
después de contraer sarampión (o más raramente, rubéola congénita), un niño
comienza a desarrollar signos neurológicos. Al principio, puede que no sea más
que una ligera alteración del movimiento en una u otra extremidad, o un trastorno
de conducta. Sin embargo, dentro de semanas o meses, la verdadera naturaleza
de la condición se hace evidente, con deterioro mental, convulsiones mioclónicas,
parálisis espásticas y ceguera. La muerte ocurre dentro de 1 a 3 años desde el
inicio.
La incidencia varía según el país y el grupo étnico.
Como guía muy aproximada, hay alrededor de 1 caso por millón de sarampión
agudo, pero esta cifra es bastante más alta en Escandinavia y más baja en el
Reino Unido y EE. UU. Los niños que contraen el sarampión antes de los 2 años
corren mayor riesgo y los varones se ven afectados con mayor frecuencia que
las mujeres.
La patología es curiosa. Hay encefalitis generalizada con el habitual manguito
de los vasos sanguíneos con células mononucleares. La proliferación glial es
pronunciada y tanto la glia como las neuronas contienen cuerpos de inclusión.
Éstos consisten en nucleocápsidas del virus del sarampión dispuestas al azar,
que no infectan los cultivos celulares de la manera normal, pero que se pueden
hacer para expresar el virus replicado mediante el cocultivo de células cerebrales
biopsiadas con otras células susceptibles a la infección por sarampión.
Hay un defecto en la producción de la proteína M del virus del sarampión
(Capítulo 9), lo que explica la dificultad en la replicación.
El diagnóstico se confirma fácilmente por el hallazgo en el suero de un título
alto de anticuerpos contra el sarampión, incluso IgM, y en el LCR de
anticuerpos IgG contra el sarampión que carecen del componente anti-M
normal.
3.2 Leucoencefalopatía
multifocal progresiva
Los pacientes con trastornos linfoproliferativos y otras condiciones
inmunosupresoras ocasionalmente desarrollan una enfermedad progresiva y
fatal con deterioro intelectual grave y parálisis.
Este síndrome es causado por un poliomavirus y se describe en el Capítulo 15.
3.3 Encefalopatías espongiformes subagudas
Estas son infecciones raras, progresivas y uniformemente fatales que parecen
ser causadas no por virus verdaderos sino por priones (partículas infecciosas
proteicas). Se tratan en el Capítulo 29.
4 Diagnóstico de laboratorio
No hace falta decir que donde se disponga de instalaciones para
electroencefalogramas, tomografías cerebrales y pruebas de PCR, serán
 HV3E_30(221-228) 5/5/06 6:05 p. m. Página 228
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228 3 Síndromes especiales

aplicado al diagnóstico de enfermedades virales del SNC. El laboratorio de virus • Por lo general, el virus se puede demostrar en el SNC en las infecciones
también puede hacer una contribución útil, siempre que exista un buen enlace con agudas, pero no en los síndromes posteriores a la exposición, en los
los médicos. que la desmielinización suele ser una característica destacada y puede
En primera instancia, deberá llevar: deberse a una respuesta inmunitaria anormal al virus vivo o inactivado.
• frotis de garganta;

• muestras fecales (¡no olvide los enterovirus!);
• muestras pareadas de LCR y suero;
• líquido de cualquier erupción vesicular presente.
La tabla 30.5 resume las pruebas utilizadas para diagnosticar infecciones virales
del SNC
5 recordatorios
• Muchos virus causan enfermedades del SNC, que se pueden clasificar
en tres grupos: infecciones agudas, síndromes agudos posteriores
a la exposición y enfermedades crónicas.
• Las infecciones crónicas son todas raras, progresivas y fatales.
Incluyen panencefalitis esclerosante subaguda, un resultado tardío de la
infección por sarampión; PML, una infección por poliomavirus que se
observa en pacientes inmunodeficientes; enfermedad de Creutzfeld-Jacob,
una encefalopatía espongiforme que se observa principalmente en pacientes
de edad avanzada; y kuru, un tipo similar de infección que anteriormente
era endémica en una tribu de Nueva Guinea y se propagaba por contacto
con cerebros humanos infectados.
• El diagnóstico de laboratorio de enfermedades virales del SNC
a veces exige técnicas especiales, incluidas aquellas para detectar virus o
sus antígenos, y para determinar si se está produciendo la síntesis
intratecal de anticuerpos .
 HV3E_31(229-238) 5/5/06 6:11 p. m. Página 229
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Capítulo 31
Infecciones intrauterinas y perinatales

1 Patogenia 229 De todas las situaciones angustiosas que se encuentran en la práctica

médica, la pérdida de un embarazo deseado o el nacimiento de un bebé con
2 Inmunidad fetal 230 malformaciones se encuentran entre las más conmovedoras; esto último

3 Infecciones específicas 231 puede, de hecho, conllevar la perspectiva de muchos años de miseria y
penurias tanto para el niño como para los padres. Algunas de estas tragedias
3.1 Rubéola 231
son causadas por infecciones con virus, bacterias e incluso protozoos; sin
3.2 Citomegalovirus 233 3.3 embargo, se debe enfatizar que la infección microbiana es responsable
Virus del herpes simple 235 3.4 de solo una pequeña proporción del total general de abortos espontáneos
Varicela-zoster 235 y bebés dañados; en el Reino Unido, la incidencia de defectos de nacimiento
3.5 Parvovirus 236 es de aproximadamente 20 por 1000 nacidos vivos, o el 2 por ciento. Este
nivel de fondo debe tenerse en cuenta antes de sacar conclusiones
3.6 Virus de la inmunodeficiencia humana 236
apresuradas sobre una relación causal entre una infección en el embarazo y
3.7 Enterovirus 236
un resultado desfavorable. Algunas infecciones virales distintas a las descritas
3.8 Hepatitis E 236 3.9 en este capítulo se han sugerido como causas de daño fetal, pero creemos
Hepatitis B 236 3.10 que la evidencia no es lo suficientemente sólida como para justificar su
Otros virus 237 inclusión.
El diagnóstico de infecciones congénitas se ha visto facilitado en gran
4 Recordatorios 237
medida en los últimos años por el examen ultrasónico, la capacidad de tomar
muestras de sangre, líquido amniótico y vellosidades coriónicas del feto, y la
aplicación de pruebas de laboratorio más nuevas, como la PCR.

En este capítulo, el término intraparto se refiere a los eventos que tienen

lugar durante el parto, y perinatal, al período comprendido entre una semana
antes y una semana después del parto.

1 Patogenia
La patogenia de las infecciones fetales está plagada de incertidumbres
porque, en la mayoría de los casos, no existe un modelo animal adecuado y
existe una dificultad obvia para investigarlas en humanos. Gran parte de lo
que está escrito se basa, por lo tanto, en inferencias.
En este capítulo nos concentraremos en la medida de lo posible en lo que es
razonablemente cierto.
Hay dos vías principales por las que se transmiten las infecciones
intrauterinas e intraparto. La infección transplacentaria resulta de una
viremia materna y puede ocurrir en cualquier momento durante el embarazo,
dependiendo el resultado del virus en cuestión. Hay poca o ninguna evidencia
de que la infección ascendente desde el cuello uterino o la vagina pueda
penetrar las membranas fetales durante el embarazo; pero la infección por
contacto de estas fuentes ciertamente puede ocurrir durante el parto, y es
facilitada por un largo intervalo entre la ruptura de las membranas y el
nacimiento. La tabla 31.1 muestra las formas en que los virus implicados con
mayor frecuencia en estas infecciones acceden al embrión o al feto.
 HV3E_31(229-238) 5/5/06 6:11 p. m. Página 230
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230 3 Síndromes especiales

Cuadro 31.1 Modos de infecciones virales intrauterinas y perinatales

Virus transplacentario Durante el nacimiento Poco después del nacimiento

Rubéola ++ – –

Citomegalovirus + ++ + + (BM)

Herpes Simple + ++ +

Varicela-zoster ++ + +

parvovirus ++ – –

Enterovirus + (tarde) ++ ++

Virus de inmunodeficiencia humana + ++ + (BM)

Hepatitis B + ++ ++

– ++ –
Virus del papiloma humano

++, Ruta más frecuente; +, ruta menos frecuente; (BM), puede transmitirse a través de la leche materna.

Algunos de la amplia gama de efectos que ejercen los virus sobre el
feto se muestran en la tabla 31.2. Pueden ser teratogénicos, como
resultado de un CPE durante la organogénesis en el primer trimestre
del embarazo, o del daño mediado por virus en órganos que han
completado su desarrollo. En la práctica, la distinción suele ser difícil;
la rubéola y el CMV son ciertamente teratogénicos, pero otros pueden
o no actuar de esta manera. Los virus, incluida la rubéola, pueden
causar apoptosis o muerte celular controlada genéticamente.
2 inmunidad fetal
La primera clase de inmunoglobulina que sintetiza el feto es la IgM,
que se vuelve detectable alrededor de las 13 semanas de gestación y
alcanza ÿ10 por ciento de la concentración del adulto al final del embarazo. el intestino contra los patógenos que acceden por vía oral.
fecha de nacimiento. Al ser una molécula comparativamente grande,
no atraviesa la placenta desde la circulación materna; esto también es
cierto para la IgA, que no se produce en cantidades significativas. El
feto comienza a producir IgG a las 17 semanas, pero debido a que su
sistema inmunitario celular es inmaduro, no puede producir anticuerpos
específicos en respuesta a una infección. Su única protección, y muy
importante, es la IgG materna que le llega a través de la placenta.
Esta inmunoglobulina, por supuesto, contiene un complemento completo
de los anticuerpos de la madre, y veremos más adelante en el capítulo
cómo entra en juego.
Al nacer, las respuestas de anticuerpos y mediadas por células del
propio lactante son relativamente ineficaces y la producción de IFN es
escasa; sin embargo, los anticuerpos maternos en su circulación, si el
bebé es amamantado, se complementan con anticuerpos IgA en el
calostro. Estos no se absorben en el torrente sanguíneo, pero protegen

Cuadro 31.2 Posibles resultados adversos de las infecciones virales intrauterinas y perinatales

Virus Muerte del embrión/feto Enfermedad clínicamente aparente en el Persistencia a largo plazo
momento del nacimiento o poco después. de la infección, con o sin
signos clínicos

Rubéola + + +

Citomegalovirus ? + +

Herpes Simple + + +

Varicela-zoster + + +

parvovirus + – –

Coxsackie B y echovirus + + –

Virus de inmunodeficiencia humana ? + +

– – +
Hepatitis B
– – +
Virus del papiloma humano

? = incierto.
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31 Infecciones intrauterinas y perinatales 231

ruta, una propiedad particularmente valiosa en áreas donde la higiene es
pobre.
3 Infecciones específicas
3.1 Rubéola
Mencionamos en el Capítulo 7 el descubrimiento por Gregg en Australia,
hace 65 años, del síndrome de rubéola congénita. Este fue el primer
reconocimiento de que los virus pueden dañar a los fetos.
La rubéola congénita es el resultado de una infección primaria de la
madre (Capítulo 12) durante las primeras 16 semanas de embarazo.
En ausencia de anticuerpos maternos, el virus atraviesa fácilmente la
placenta y el momento en que esto sucede es un factor importante para
determinar el resultado. En general, cuanto más temprano ocurre la
infección en la gestación, peor es el resultado; durante el primer mes, la
tasa de infección se acerca al 100 por ciento.
La rubéola congénita en toda regla, el "síndrome de rubéola
expandido", tiene características en común con las de las infecciones
congénitas por HSV, CMV y toxoplasmosis, una enfermedad parasitaria.
(Cuadro 31.3). Muchos sistemas se ven afectados y el pronóstico es muy
pobre. La figura 31.1 da una idea de la frecuencia relativa de algunas de
las principales lesiones; el cuadro se compila a partir de cifras obtenidas
durante una gran epidemia de rubéola en Nueva York durante 1964,
mucho antes de la introducción de la vacuna contra la rubéola. Muestra,
por ejemplo, que de 106 niños nacidos después de que sus madres
contrajeran rubéola durante el segundo mes de embarazo, sólo cinco
(4,7%) eran clínicamente normales; el 58 por ciento tenía defectos del
sistema cardiovascular o del SNC; el 29 por ciento tenía defectos oculares
(fig. 31.2); y más tarde se demostró que el 72 por ciento tenía sordera
neurosensorial. Claramente, el oído interno es susceptible de daño
durante un período más prolongado que el sistema cardiovascular o el
SNC. Es interesante que la curva de los lactantes clínicamente normales
es una imagen especular de la de la sordera, lo que quizás implica que
el daño auditivo es la lesión que mejor se correlaciona con la infección en el útero.
Defectos ocultos
Más tarde se descubre que algunos bebés que parecen normales al
nacer tienen defectos auditivos, con o sin algún grado de retraso mental.
La infección prenatal a menudo resulta en

Cuadro 31.3 Signos físicos más frecuentes de rubéola congénita grave, enfermedad de inclusión citoplasmática, herpes simple y toxoplasmosis*

Defectos Síndrome Enfermedad herpes simple toxoplasmosis

de rubéola de inclusión generalizado
expandido citomegálica

Bajo peso al nacer + + +

Hepatoesplenomegalia, ictericia + + + +

Trombocitopenia, petequias, púrpura +

+

Vesículas de piel +

microcefalia + +

Calcificaciones intracraneales + +

hidrocefalia +

Meningitis, encefalitis +

neumonitis +

Cataratas +

coroidoretinitis + + +

Conducto arterioso permeable, +

lesiones de arteria pulmonar y aorta

Defectos óseos +

Sordera neurosensorial, defectos del + +

habla, retraso mental†

Diabetes mellitus +
insulinodependiente†

* Todas estas infecciones, cuando son graves, involucran muchos sistemas del cuerpo. Un espacio en blanco no significa necesariamente que el defecto relevante nunca esté presente. La mesa tiene como objetivo

para mostrar sólo las asociaciones más importantes.

† Signos tardíos, que se manifiestan meses o años después del nacimiento.

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232 3 Síndromes especiales

100

50 Defectos en el
sistema cardiovascular,
SNC o ambos
0

100

50
Catarata /
glaucoma
0
Porcentaje

100

50
Sordera Fig. 31.2 Síndrome de rubéola congénita: cataratas bilaterales en un
bebé de 5 meses (derecha). (Cortesía del difunto Dr. W. Marshall.)
0

100

todos los defectos

Rubeola preconceptual
50
Un estudio anglo-alemán no mostró evidencia de infección intrauterina
Clínicamente
normal en mujeres que tenían erupciones de rubéola antes o hasta 11 días
0
después de su último período menstrual.
1 234 >4
Meses de gestación en los que
se adquirió la infección Vacunación contra la rubéola durante el embarazo

Ha habido muchos casos de vacunación inadvertida contra la rubéola

Fig. 31.1 Defectos congénitos en recién nacidos infectados con rubéola.
Datos simplificados de Cooper, Z. et al. (1969). American Journal of
Diseases of Childhood, 118, 18. Las incidencias de defectos cardiovasculares
y del SNC en las diversas etapas de la gestación fueron casi idénticas y se
combinaron.
excreción de virus de la garganta, una fuente de infección para
contactos susceptibles. La encefalitis esclerosante subaguda
progresiva es una complicación tardía y afortunadamente muy rara.
durante el embarazo temprano, seguida de interrupción por temor a
un posible daño fetal por el virus vivo de la vacuna (fig. 31.3). Aunque
el virus de la vacuna se ha aislado de los productos de la concepción
abortados, no hay evidencia de defectos asociados con la rubéola en
tales embarazos, y no se debe recomendar la terminación por este
motivo. La figura también muestra la tasa decreciente de abortos
realizados debido a la rubéola en el embarazo, o el temor a su
Consecuencias.

1200

1000 Por enfermedad/contacto

Debido a la inmunización

800

600
Números

400

200 Fig. 31.3 Terminaciones de rubéola debido

a enfermedad/contacto o inmunización, Inglaterra y
Gales (1971–94). (Reproducido con permiso del
0 Departamento de Salud (1996).
1971 1976 1981 1986 1991 Inmunización contra enfermedades infecciosas,
Años pág. 194. HMSO, Londres.)
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31 Infecciones intrauterinas y perinatales 233

hacerse independientemente de un historial de vacunación anterior, que

Vacuna con licencia no siempre es confiable.
30 14 El plan parece un poco complicado, pero en realidad es bastante lógico; está
basado en:
25 12
• el curso temporal de la aparición de IgM e IgG
10
20
anticuerpos; y
habitantes
rubéola/
Casos
000
100
de

8
15 congénita/
Rubéola
nacidos
vivos
000
100

• los posibles resultados de las pruebas, ordenados según se realicen por

6
primera vez durante o fuera de los límites extremos del período de
10
4 incubación de la rubéola (10 a 21 días). Hay una trampa para tener cuidado.
5 Además de un contacto conocido, digamos 14 días antes, puede haber
2
otro contacto insospechado algunos días después; si esto parece una
posibilidad, se deben continuar las pruebas semanales de anticuerpos IgM
1966 68 70 72 74 76 78 80 82 84 86
Año hasta que haya pasado el final del período de incubación más largo posible.

Rubella, total Rubéola, 15 años > rubéola congénita

Diagnóstico del neonato

Fig. 31.4 Efecto de la inmunización sobre la incidencia de rubéola congénita.
(Adaptado de datos en (1988) Morbidity and Mortality Weekly Report, 36,
664.)
Incidencia de la rubéola congénita
La figura 31.4 muestra que, tras la introducción de la inmunización en 1970, la
incidencia de la rubéola congénita en el Reino Unido es ahora muy pequeña; sin
embargo, se necesita vigilancia continua para prevenir estas infecciones
desastrosas.
Diagnóstico de la madre
La rubéola congénita normalmente se diagnostica mediante la demostración de
anticuerpos IgM específicos en el cordón umbilical o sangre periférica.
El aislamiento del virus se usa solo para confirmar un diagnóstico de rubéola
prenatal al analizar los tejidos de un feto abortado y monitorear la eliminación
del virus de un bebé con infección congénita.
Las muestras se inoculan en células Vero o RK 13. Siempre que las condiciones
de cultivo estén debidamente controladas, se observa un CPE varios días
después; su especificidad debe confirmarse mediante tinción con
inmunofluorescencia o mediante pases posteriores en cultivos celulares. También
es posible demostrar el ARN viral con una prueba de PCR.

Debido a que el diagnóstico clínico de la rubéola no siempre es fácil, las pruebas

de laboratorio son esenciales como guía para las decisiones importantes que
deben tomarse luego de un historial de contacto con la rubéola, o de una
3.2 Citomegalovirus
enfermedad similar a la rubéola, dentro del primer trimestre del embarazo. Se La epidemiología y la patogenia de la rubéola fetal son relativamente sencillas.
realizan pruebas para anticuerpos IgM e IgG antirrubéola específicos El comportamiento de CMV es mucho más complejo. La infección del feto
(capítulos 18 y 36), y se toman medidas de acuerdo con el esquema que se puede tener lugar en el útero o en el período perinatal.
muestra en la figura 31.5. Estas pruebas deben

Enfermedad de contacto o sospechosa

<10 días atrás hace 10-21 días hace >21 días

Resultados
de las pruebas
IgG + IgG- IgG + o – IgG-
de rubéola:
anticuerpos
IgM- IgM- IgM + IgM-
específicos

Inmune Susceptible Infectado Susceptible

Tranquilizar. Pruebas semanales

Sin acción de IgM específicas Recomendar la
hasta 28 días después inmunización posterior al parto
del contacto o enfermedad.

Un resultado positivo
indica:

Infectado Asesorar Fig. 31.5 Acción posterior a la

terminación
exposición a la rubéola al principio
del embarazo.
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234 3 Síndromes especiales
Riesgo de infección materna
La infección por CMV está muy extendida y su prevalencia es máxima donde los
niveles de vida son bajos (Capítulo 19). En promedio, se podría esperar que
entre el 60% y el 70% de las mujeres en edad fértil presenten evidencia
serológica de infección. Nuevamente, en promedio, entre el 1% y el 2% de las
mujeres embarazadas seronegativas tienen infecciones primarias durante el
embarazo. Una proporción mal definida de personas se somete a reactivaciones
periódicas; y algo así como el 10 por ciento de las mujeres embarazadas excretan
CMV en la orina en algún momento durante el embarazo.
Riesgo de infección fetal
Infección materna primaria Se cree
que la transmisión tiene lugar como resultado de la viremia materna, seguida de
diseminación transplacentaria. Como era de esperar, los efectos sobre el feto
suelen ser más graves si la transmisión tiene lugar durante una infección primaria,
y cuanto antes se produzca la transmisión en la gestación, peor será el resultado
para el feto; las que se infectan al final del embarazo tienden a nacer con
infecciones inaparentes. El riesgo de daño al feto como resultado de una
infección primaria en el embarazo es de alrededor del 40 por ciento.
Infección materna recurrente
A diferencia de la rubéola, la transmisión del CMV al feto tiene lugar incluso en
mujeres fuertemente seropositivas, quizás porque el virus viaja dentro de los
leucocitos y hasta cierto punto está protegido de
Clínicamente normal, pero
Anomalías graves (4%)
susceptible de excretar CMV (80%)
Defectos auditivos/retraso
Muerte perinatal (1%)
mental (15%)
Fig. 31.6 Resultados clínicos de la infección por citomegalovirus en el útero.
los efectos del anticuerpo. Es bien sabido que una mujer infectada puede dar a
luz a niños dañados en embarazos sucesivos.
Sin embargo, el riesgo para el feto después de una infección recurrente es
inferior al 2%.
La figura 31.6 muestra la de los fetos infectados en el útero:
• alrededor del 1 por ciento muere al nacer o poco después con graves
Defectos congénitos;
• 4 por ciento tiene enfermedad citomegálica severa;
• el 15 por ciento parece normal, pero los defectos de audición y quizás algún
grado de retraso mental se manifiestan más tarde;
• el 80 por ciento restante son clínicamente normales pero son
susceptibles de ser persistentemente infectados.
Se ha estimado que de 700 000 bebés vivos que nacen anualmente en el Reino
Unido, alrededor de 2000 están infectados congénitamente por CMV; de estos,
aproximadamente 200 están significativamente dañados, lo que hace que esta
infección sea un peligro mucho mayor que la rubéola congénita ahora.
Enfermedad de inclusión citomegálica
Este término se aplica al síndrome que se observa en los bebés que nacen con
los defectos graves característicos de la infección por CMV adquirida en las
primeras etapas del embarazo. Es una infección generalizada devastadora,
susceptible de afectar a todos los sistemas; La tabla 31.3 muestra las anomalías
más frecuentes, pero también ocurren defectos cardiovasculares, gastrointestinales
y musculares. El pronóstico es malo y algunos bebés mueren poco después del
nacimiento.
Defectos ocultos
En una pequeña proporción de lactantes infectados que parecen normales al
nacer, los defectos auditivos se manifiestan en la primera infancia; pueden estar
asociados con un grado de retraso mental.
Infección inaparente
La gran mayoría de los recién nacidos infectados (fig. 31.6), en particular los
infectados en el período perinatal, no muestran signos de infección, pero
continúan excretando el virus en la saliva y la orina durante meses o incluso
años. Son potentes fuentes de infección para las personas susceptibles que
están en contacto cercano con ellos, en particular otros bebés en las guarderías.
Diagnóstico
Desde el punto de vista clínico, la enfermedad de inclusión citomegálica debe
distinguirse de la rubéola congénita y la toxoplasmosis, con las cuales, en
particular la toxoplasmosis, tiene muchas características en común (cuadro
31.3). En la rubéola destacan especialmente las cataratas centrales y los
defectos cardiovasculares, mientras que la toxoplasmosis se caracteriza por la
alta frecuencia de coroidoretinitis, hidrocefalia y calcificación intracraneal. La
sífilis congénita, ahora rara en el Reino Unido, también entra en el diagnóstico
diferencial.
El diagnóstico de infección intrauterina se hace por
• ultrasonografía para anormalidades tales como microcefalia,
calcificaciones y lesiones necróticas en las vísceras y retraso del crecimiento;
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• detección de anticuerpos IgM específicos en el líquido amniótico;
• detección de virus en líquido amniótico y sangre.
Prevención
Dado que la gran mayoría de las infecciones por CMV en adultos son
silenciosas, no existe una forma práctica de saber si una mujer susceptible
se infecta durante el embarazo o cuándo; e incluso si las hubiera, la
situación se complica por la posibilidad de que las infecciones recurrentes
se transmitan al feto y por la incertidumbre sobre el resultado si esto
sucede. En estas circunstancias, el asesoramiento sobre la interrupción
del embarazo está plagado de dificultades.
¿Es posible inmunizarse contra el CMV? Una vacuna preparada a partir
de la cepa Towne de CMV dio resultados alentadores en la protección de
los receptores de aloinjertos renales, pero en otro estudio las respuestas
de anticuerpos en mujeres en contacto con niños pequeños en cuidado
grupal fueron mucho más bajas que las resultantes de una infección
natural. Además, existen dudas sobre la conveniencia de la inmunización
a gran escala con una vacuna contra el herpesvirus, hasta ahora una
cantidad desconocida en humanos.
Actualmente se está investigando el tratamiento de madres infectadas
con antivirales, por ejemplo, ganci clovir.
3.3 Virus del herpes simple
En el pasado, las infecciones neonatales casi siempre eran causadas por
el HSV-2, pero la proporción creciente de HSV-1 (ahora alrededor del 40
por ciento) refleja su mayor prevalencia en las infecciones genitales.
Los bebés generalmente adquieren el virus durante el paso por el canal de
parto, aunque hay informes de algunos bebés que nacieron con defectos
graves que debieron infectarse en el útero. Los signos de infección
intraparto se hacen evidentes a los pocos días del nacimiento; van desde
unas pocas vesículas cutáneas triviales hasta infecciones masivas y en su
mayoría mortales que afectan al cerebro, el hígado (fig. 31.7) y otras
vísceras. En estos lactantes, el cuadro clínico es similar al de la rubéola y
el CMV (tabla 31.3), pero se caracteriza por
Fig. 31.7 Herpes simple congénito generalizado. Sección de hígado
que muestra hepatocitos dañados, algunos de los cuales contienen
inclusiones intranucleares de herpes. El halo claro (flechas) que rodea la
inclusión es característico.
31 Infecciones intrauterinas y perinatales 235
vesículas en las que se pueden detectar fácilmente los viriones del herpes.
La incidencia notificada de tales infecciones masivas varía de un país a
otro; y es significativamente mayor en los EE. UU. que en otros lugares.
Sin embargo, el pequeño número de casos diagnosticados en general no
tiene relación con el número de mujeres que deben infectarse. Esto bien
puede deberse a que las madres que han estado infectadas durante algún
tiempo poseen anticuerpos IgG que atraviesan la placenta y protegen al
bebé al nacer. Por lo tanto, uno podría anticipar el peligro si una madre
adquiere una infección genital primaria (capítulo 18) demasiado tarde en
el embarazo para haber formado anticuerpos en el momento del parto. El
reconocimiento de esta situación exige una cesárea.
Diagnóstico y manejo
A las mujeres embarazadas que sufren una infección primaria con
herpes genital cerca del momento del parto se les debe ofrecer una
cesárea. Aquellas con antecedentes deben ser hisopadas todas las
semanas desde la semana 36 hasta el término para detectar una
recurrencia: la cesárea debe realizarse en caso de un resultado positivo
cerca del momento del parto, o si las lesiones herpéticas son visibles en el
tracto genital materno . Los bebés nacidos de madres con infección
conocida por HSV deben examinarse cuidadosamente durante la primera
semana y tomar muestras de la nariz, la boca y la piel. La aparición de
vesículas herpéticas obliga a un tratamiento inmediato con ACV (Capítulos
18 y 38).
Aunque ACV no está autorizado para su uso durante el embarazo, sin
duda se debe considerar el tratamiento de la madre si desarrolla una
infección primaria en los últimos meses.
La pantalla de la ANTORCHA
Este es un grupo de pruebas de laboratorio que a veces se solicitan para
los recién nacidos en los que existe alguna sospecha de infección congénita
con los virus discutidos hasta ahora. TORCH es un acrónimo de
TOxoplasmosis, rubéola, CMV y herpes simple. Un vistazo a la Tabla 31.3
muestra cuántas características tienen en común estas infecciones; pero
tales solicitudes generales no son muy populares entre el personal de
laboratorio, ya que una historia clínica cuidadosa y un examen clínico a
menudo descartan una o más de estas infecciones, haciendo que algunas
o todas las pruebas sean redundantes.
3.4 Varicela-zoster
De los herpesvirus que infectan al feto, afortunadamente el VZV es el más
raro; afortunadamente, debido a que la varicela en la madre durante la
primera mitad del embarazo puede resultar en el nacimiento de un bebé
con cicatrices severas en la piel—un rasgo particularmente característico
—a menudo asociado con malformaciones en las extremidades y lesiones
en los ojos y el SNC. Las infecciones de este tipo probablemente se deben
a la viremia materna. Más a menudo, una madre que adquiere varicela en
el momento del parto la transmite a su bebé en el útero; si el nacimiento
tiene lugar menos de 5 días después de la erupción materna, el niño puede
sufrir una infección grave, con una tasa de mortalidad de hasta el 30%. Si
el intervalo es de 5 días o más, la infección es más leve, probablemente
porque la madre ha desarrollado anticuerpos y se los ha pasado al feto.
Ocasionalmente, la infección latente del
 HV3E_31(229-238) 5/5/06 6:11 p. m. Página 236
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236 3 Síndromes especiales
infantil puede establecerse, lo que resulta en herpes zóster uno o dos años más
tarde.
En contraste con la varicela, las madres que sufren un ataque de herpes
zoster en el momento del parto no parecen transmitir el VZV a sus hijos.
Diagnóstico y manejo
El diagnóstico se basa en las vesículas distintivas, en las que se pueden
encontrar viriones del virus del herpes por EM, y por la aparición en la sangre
materna y neonatal de anticuerpos específicos. Aunque el ACV aún no está
autorizado para su uso en mujeres embarazadas, no hay evidencia de que dañe
al feto, y se debe considerar su uso si la madre desarrolla varicela o zóster grave
en cualquier etapa del embarazo. Los recién nacidos dentro del período perinatal
que aún no han desarrollado una erupción pueden recibir ZIG profiláctico
(capítulos 18 y 37) o ACV si aparece una erupción.
En los hospitales, se deben tomar las precauciones adecuadas para prevenir
Ventile la infección cruzada a pacientes y personal susceptibles.
3.5 Parvovirus
Aunque el parvovirus B19 (Capítulo 13) puede atravesar la placenta, la evidencia
hasta la fecha no sugiere que sea teratogénico de la misma manera que la
rubéola o el CMV. Como en las infecciones posnatales, las células diana son
células precursoras eritroides. El consiguiente agotamiento de los glóbulos rojos,
junto con una vida útil más corta, puede conducir a la pérdida fetal o hidropesía
fetal. Los estudios prospectivos en el Reino Unido y Alemania sugieren una tasa
excesiva de pérdida fetal de ÿ10 por ciento. Hay algunos informes de hidropesía
fetal fatal después de una infección más adelante en la gestación, pero esta
condición no suele ser fatal para el feto.
Si es grave, según lo diagnosticado por examen ultrasónico, la transfusión del
feto con eritrocitos concentrados puede ser beneficiosa. Como los fetos que
sobreviven a la infección no se dañan, no hay indicación para recomendar la
terminación. No hace falta decir, sin embargo, que las mujeres con signos de
infección por parvovirus que saben o sospechan que están embarazadas deben
someterse a pruebas rigurosas para excluir la rubéola, que puede estar circulando
en la comunidad al mismo tiempo y tiene un período de incubación similar; dos
de estos brotes en el Reino Unido se debieron al echovirus 11.
3.6 Virus de la inmunodeficiencia humana
Las décadas transcurridas desde el comienzo de la pandemia del SIDA en 1981
han visto una acumulación de informes de bebés desafortunados infectados
antes, durante o poco después del nacimiento por madres seropositivas, no
todas las cuales tenían una infección manifiesta. Todavía nos falta un
conocimiento detallado de los modos de transmisión y patogenia; Hasta el
momento, parece que aproximadamente el 20 por ciento de las madres infectadas
transmiten el VIH a sus bebés al nacer, y el resultado varía desde una infección
silenciosa hasta un SIDA en toda regla en los próximos 2 años.
El Servicio de Salud del Laboratorio de Salud Pública declaró que a finales de
enero de 1997 había informes de más de 700 niños infectados por el VIH en el
Reino Unido, de los cuales más del 30 por ciento tenía SIDA. De los 700, el 55
por ciento había adquirido la infección de sus madres, en comparación con el 40
por ciento que la contrajo de
productos de sangre. El VIH puede atravesar la placenta al principio del
embarazo, pero el principal modo de transmisión parece ser durante el trabajo
de parto o la lactancia. La gran mayoría de las infecciones congénitas se deben
al VIH-1 más que al VIH-2.
Gestión
El riesgo de infección congénita puede reducirse mediante:
• Cesárea o parto a más tardar 4 horas después de la ruptura de las
membranas;
• quimioterapia de la madre y el bebé con agentes antivirales
tales como inhibidores de la proteasa del VIH;
• evitación de la lactancia materna.
3.7 Enterovirus
Los poliovirus, coxsackievirus y echovirus pueden atravesar la placenta al final
del embarazo, pero el modo de infección más habitual es durante el parto.
La infección por poliovirus durante el embarazo es ahora muy rara en
poblaciones bien inmunizadas. El virus puede atravesar la placenta y causar un
aborto. Los resultados de la infección a término varían desde una enfermedad
febril leve hasta déficits neurológicos similares a los que se observan en etapas
posteriores de la vida. Aunque no se recomienda la vacuna viva contra la
poliomielitis durante el embarazo, no hay evidencia de que realmente dañe al
feto; no se debe sugerir la terminación por vacunación inadvertida.
Los coxsackievirus del grupo A rara vez afectan al recién nacido. Los virus
Cox sackie B, por otro lado, pueden causar miocarditis grave, encefalitis o una
enfermedad similar a la sepsis, que debe distinguirse de una infección bacteriana.
Los ecovirus suelen dar lugar a enfermedades respiratorias o
gastrointestinales. También se han notificado enfermedades multisistémicas
graves, que afectan en particular al SNC y al hígado;
3.8 Hepatitis E
Por alguna razón inexplicable, la tasa de ataque de esta infección
predominantemente transmitida por el agua es mucho mayor en las mujeres
embarazadas que en las no embarazadas. Además, la tasa de mortalidad es de
alrededor del 20 por ciento, unas 20 veces más alta que en mujeres y hombres
no embarazadas. Es más probable que se desarrolle hepatitis fulminante durante
el tercer trimestre, y las observaciones limitadas en la India sugieren una alta
probabilidad de infecciones maternas contraídas en el tercer trimestre. esta vez
se pasa al feto, con el consiguiente aborto o muerte perinatal por hepatitis.
Queda por ver si este patrón se confirma mediante el estudio de series más
grandes.
3.9 Hepatitis B
La infección por HBV no se adquiere en el útero, pero su transmisión perinatal
juega un papel importante en la perpetuación de la infección en áreas altamente
endémicas y, por lo tanto, se describe en el Capítulo 22.
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31 Infecciones intrauterinas y perinatales 237

Cuadro 31.4 Infecciones congénitas de importancia 4 recordatorios

clínica limitada
• Varios virus pueden dañar gravemente al feto o
virus Posibles efectos sobre el feto o neonato; en algunos, la transmisión a través de la placenta es el
neonato modo habitual de infección, mientras que otros infectan

Los virus del papiloma humano HPV-6 y -11 pueden transmitirse al recién predominantemente al bebé durante el parto o poco después (infección

nacido durante el parto y en años perinatal).

posteriores dan lugar a papilomas laríngeos • Algunos virus, en particular la rubéola y el CMV, que infectan a la
benignos. madre durante el embarazo temprano son teratogénicos, es decir,
Hepatitis C Evidencia histológica y bioquímica de interfieren con la organogénesis; estos y otros también pueden dañar
hepatitis; efectos a largo plazo desconocidos órganos y tejidos que ya están formados. • Porque el sistema

Coriomeningitis Los pocos estudios publicados sugieren que
linfocítica la infección al inicio del embarazo puede
causar hidrocefalia y defectos oculares severos
gripe A La evidencia circunstancial sugiere que
algunos grupos de abortos y mortinatos
están asociados con brotes de influenza
A
inmunitario del feto y del recién nacido está
Los anticuerpos IgG maternos inmaduros transportados a través de la
placenta y los anticuerpos IgA en el calostro y la leche materna son
factores protectores importantes.
• Los efectos adversos de la mayoría de las infecciones virales
intrauterinas incluyen muerte fetal, enfermedad grave en el recién
nacido que afecta varios sistemas corporales e infecciones
posnatales persistentes, con o sin enfermedad manifiesta.
La antigenemia persistente pero silenciosa es un aspecto importante de
la infección perinatal por VHB transmitida por madres portadoras. • Es

más probable que las infecciones primarias de la madre con rubéola, CMV
y HSV dañen al feto que las reinfecciones o reactivaciones.

• El hallazgo de anticuerpos IgM específicos se utiliza para diagnosticar

3.10 Otros virus rubéola reciente en la madre; y, debido a que no atraviesa la placenta,
La tabla 31.4 enumera algunas otras infecciones virales congénitas sobre las el anticuerpo IgM en el cordón umbilical o en la sangre periférica es
cuales la información es escasa o que ocurren con muy poca frecuencia para un buen indicador de infección del recién nacido por rubéola y otros virus.
merecer descripciones detalladas.
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Infecciones virales en pacientes con
1 Introducción 239
2 Inmunodeficiencias primarias 239
2.1 Deficiencias que afectan predominantemente a
las células B y la producción de anticuerpos
240 2.2 Deficiencias que afectan predominantemente
a las células T y la inmunidad mediada por
células 240 2.3 Infecciones virales asociadas con
inmunodeficiencias primarias 240
3 Inmunodeficiencias adquiridas secundarias a otras
enfermedades y su tratamiento 241
4 Algunos problemas especiales 241
4.1 Insuficiencia renal y diálisis a largo plazo 242 4.2
Pacientes con trasplante renal 243 4.3 Neoplasias
malignas de la sangre y del sistema linforeticular 243
4.4 Tumores sólidos 244
4.5 SIDA 244
5 Diagnóstico y tratamiento 244
6 Recordatorios 244
Capítulo 32
inmunidad defectuosa
1. Introducción
En los capítulos anteriores hay muchos ejemplos del daño que los
virus pueden causar en personas por lo demás sanas, a pesar de la
formidable batería de respuestas inmunitarias que normalmente se
acumulan contra ellos. Mucho peor es entonces la difícil situación de
aquellos desafortunados que carecen de la capacidad de responder
adecuadamente a la invasión microbiana. El problema se ve agravado
por el hecho de que algunos virus deterioran la inmunidad al dañar las
células que median las respuestas inmunitarias. Para decirlo brevemente:
inmunidad deteriorada ÿ ÿ algunas infecciones por virus
Hay muchos tipos de defectos inmunológicos que resultan en
infecciones con todo tipo de microbios, pero aquí debemos
concentrarnos en los relacionados con los virus.
Las inmunodeficiencias se clasifican en los siguientes títulos
principales:
1. primaria o congénita;
2. adquirida:
• secundaria a otras enfermedades (incluidas algunas
infecciones virales); • secundario a varios tratamientos
para otras condiciones ('iatrogénico').
De éstas, las formas adquiridas o secundarias se encuentran mucho
más a menudo que las variedades congénitas.
2 Inmunodeficiencias primarias
Aunque estos síndromes son comparativamente raros, se enumeran
más de 20 variedades. Sin embargo, a efectos prácticos, podemos
clasificarlos en dos grupos principales (tabla 32.1): los que afectan
predominantemente a las células B y, por tanto, a la producción
de inmunoglobulinas y anticuerpos; y otros que afectan
principalmente a las células T y, por tanto, a la CMI. Sin embargo,
como mostramos en el capítulo 5, existe una relación íntima entre
estos dos brazos principales del sistema inmunitario, y en una serie de
síndromes ambos están implicados en diversos grados. Consideraremos
aquí sólo aquellos en los que las infecciones por virus juegan un papel
importante.
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240 3 Síndromes especiales

Cuadro 32.1 Inmunodeficiencias primarias que predisponen a infecciones se asocian con anomalías del timo y, por tanto, del desarrollo de células T,
virales pero la producción de anticuerpos también es defectuosa.
La aplasia tímica debida a una falla en el desarrollo de las bolsas tercera
Afectando predominantemente Afectando predominantemente a y cuarta (síndrome de DiGeorge) no es tan grave; estos niños también
Células B y producción de las células T y la inmunidad pueden estar predispuestos a las infecciones por virus, en particular por
anticuerpos mediada por células CMV, pero en muchos casos hay una recuperación espontánea de la
producción de células T. A menudo responden bien al timo fetal y al injerto
Agammaglobulinemia o Inmunodeficiencias
de médula ósea.
hipogammaglobulinemia combinadas graves
La deficiencia de purina nucleosidasa fosforilasa es una condición
(ligado al cromosoma X o)
rara que resulta de un defecto estructural en el cromosoma 14; el resultado
raramente, rasgo autosómico recesivo)
final de la ausencia de la enzima es el deterioro de la función de las células
Inmunodeficiencias Aplasia tímica (síndrome de T y estos niños a menudo mueren de infecciones abrumadoras por el virus
variables comunes DiGeorge)
del herpes.
(inicio tardío) Deficiencia de purina nucleósido
Al menos en el mundo occidental, la infección por EBV no es normalmente
fosforilasa
peligrosa. Hay, sin embargo, un defecto raro de las células T, por lo general,
Deficiencias selectivas de Síndrome linfoproliferativo con pero no invariablemente, ligado al cromosoma X, que altera la respuesta
inmunoglobulinas respuesta inusual al virus EB inmunitaria a este virus; estos pacientes desarrollan una variedad de
Deficiencias de interferón (a y c)
síndromes potencialmente mortales, que incluyen mononucleosis grave,
linfomas de células B, aplasia de la médula ósea y agammaglobulinemia.
En algunas personas, posiblemente varios por ciento de la población,
2.1 Deficiencias que afectan predominantemente a existen defectos en la producción de IFN-ÿ o IFN-ÿ, es decir, las
las células B y la producción de anticuerpos (Cuadro 32.1) variedades producidas en las células T. Hay alguna evidencia de que tales
personas son inusualmente propensas a infecciones respiratorias y por
La agammaglobulinemia (o más a menudo hipogammaglobulinemia, ya
herpesvirus; una situación más grave surge si tienen la mala suerte de
que normalmente se detectan pequeñas cantidades de inmunoglobulina),
contraer la hepatitis B, ya que entonces pueden convertirse en portadores
se presenta entre los 6 y los 24 meses de edad, en un momento en que el
crónicos (ver Capítulo 22).
lactante ha perdido su complemento de anticuerpos maternos; su
susceptibilidad anormal a la infección, generalmente bacteriana pero a veces
viral, es a menudo la alarma que desencadena la investigación de su sistema 2.3 Infecciones virales asociadas a inmunodeficiencias
inmunológico. Una variedad está ligada al cromosoma X y afecta solo a los
primarias (Cuadro 32.2)
hombres; un historial familiar de infecciones graves en bebés varones es un
En el Capítulo 4, Sección 3.2, mencionamos brevemente que el tipo de
buen indicador de diagnóstico. Más raramente, el rasgo es autosómico
efecto citopatogénico inducido por un virus da una pista sobre su
recesivo. El defecto es una falla en la maduración de las células B; La
comportamiento en relación con las respuestas inmunitarias: los virus líticos
función de las células T es normal. La terapia de reemplazo con
(los "explosores"), por ejemplo, los enterovirus, están más influenciados por
inmunoglobulina intravenosa es útil.
anticuerpo, mientras que los 'trepadores', en particular los agentes envueltos
Las inmunodeficiencias variables comunes también se caracterizan
como herpes, mixo y paramixovirus, están más controlados por CMI. La tabla
por una producción defectuosa de inmunoglobulinas pero, como su nombre
32.2 muestra que los síndromes de inmunodeficiencia ilustran bastante bien
lo indica, las fallas en la producción de linfocitos son diversas y afectan a
este punto.
subconjuntos de células B y células T en diversos grados. Estos síndromes
Los defectos de las células B se asocian en particular con infecciones
tienen un inicio tardío y generalmente se presentan en adultos jóvenes de
por enterovirus y, en ocasiones , por rotavirus . La poliomielitis es especi
ambos sexos; a menudo son familiares. Los pacientes a menudo sufren de
infecciones bacterianas de las vías respiratorias, giardiásis intestinal y Cuadro 32.2 Infecciones virales asociadas a inmunodeficiencias primarias
anemia perniciosa.
También existe una variedad de deficiencias selectivas de
inmunoglobulinas, que afectan con mayor frecuencia a la producción de Defecto Infecciones
IgA; las personas con este defecto suelen estar sanas, aunque algunas de
Células B Poliovirus (infección natural y vacuna viva): parálisis
ellas contraen infecciones respiratorias frecuentes. También se han informado
defectos en la producción de IgM e IgG.
Enterovirus: encefalomielitis, miositis
rotavirus
2.2 Deficiencias que afectan predominantemente a células T Mixo y paramixovirus
las células T y la inmunidad mediada por células (Cuadro 32.1) Herpesvirus

Los síndromes de inmunodeficiencia combinada grave ocurren en niños virus del papiloma

pequeños y pueden estar ligados al cromosoma X o ser autosómicos interferón Virus respiratorios
recesivos y afectar a ambos sexos. Presentan una elevada mortalidad, Herpesvirus
debiéndose frecuentemente la muerte a infecciones bacterianas o virales fulminantes. Ellos
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32 Infecciones virales en pacientes con inmunidad defectuosa 241
aliado peligroso, con un alto índice de parálisis; la inmunización inadvertida con
la vacuna viva también puede causar parálisis. Según el serotipo, los echovirus
pueden causar meningoencepalitis o miositis grave y la infección por rotavirus
puede persistir durante períodos prolongados, con diarrea crónica y excreción
del virus.
Ese deterioro de la actividad de las células T y CMI abre el camino para los
virus 'creeper'. se ilustró dramáticamente cuando se usó ampliamente la vacuna
contra la viruela; los niños con anemia de agammaglobulina pero con CMI intacto
respondieron normalmente, mientras que aquellos que también tenían una
función defectuosa de las células T desarrollaron vaccinia generalizada, que a
menudo resultó fatal. En el sarampión, la alteración de la CMI puede dar lugar
a una infección potencialmente mortal caracterizada por ausencia de exantema
y neumonitis de células gigantes. Hoy en día, el principal peligro para estos
pacientes en los países occidentales son las infecciones crónicas y
ocasionalmente generalizadas por parainfluenza e influenza; los herpesvirus,
en particular el CMV y la varicela zóster (fig. 32.1) también constituyen una
amenaza.
Una condición poco común en la que el CMI está muy deprimido, la
epidermodisplasia verruciforme, se relaciona particularmente con infecciones
por virus del papiloma que causan verrugas, que en estos pacientes pueden
volverse malignas (capítulo 15).
3 Inmunodeficiencias adquiridas secundarias a otras
enfermedades y su tratamiento (Tabla 32.3)
Algunas neoplasias malignas, en particular las de la sangre y del sistema
linforeticular, son conocidas por alterar la respuesta inmunitaria y aumentar la
susceptibilidad a las infecciones virales. Paradójicamente, este problema se ha
visto agravado en los últimos años por el uso exitoso de fármacos y radioterapia
administrada tanto por sus efectos citotóxicos directos sobre las células tumorales
como como paso previo al trasplante de médula ósea (TMO) para la leucemia;
tales tratamientos son profundamente inmunosupresores, una propiedad que
también se aprovecha para prevenir el rechazo de órganos sólidos trasplantados
como el riñón.
Fig. 32.1 Herpes zóster en un niño inmunodeprimido. Además de la distribución
dermatomal característica, hay lesiones vesiculares en otras partes del tórax y el
abdomen.
Cuadro 32.3 Inmunodeficiencias adquiridas
Inmunodeficiencia secundaria a
Otras enfermedades Tratamiento
Neoplasias malignas, especialmente Fármacos citotóxicos e inmunosupresores
de la sangre y linforreticulares e irradiación para la terapia de tumores o para prevenir
el rechazo del sistema de trasplante
Insuficiencia renal/diálisis
SIDA
Sarampión/desnutrición
Ciertas infecciones virales son en sí mismas inmunosupresoras.
El principal ejemplo, y el que mejor se comprende, es el de los virus de la
inmunodeficiencia humana, que destruyen las células T auxiliares y abren así
la puerta a las llamadas infecciones oportunistas provocadas por una variedad
de microbios. Además de ser un peligro para el paciente inmunocomprometido,
el CMV es en sí mismo inmunosupresor y puede facilitar la reactivación de otros
herpesvirus. Es bien sabido que la infección por el virus del sarampión altera
la CMI y está claramente demostrado por el fracaso de la tuberculina para inducir
una reacción cutánea de hipersensibilidad retardada en sujetos positivos
evaluados dentro de las 3 semanas posteriores a la administración de la vacuna
viva contra el sarampión. El lado opuesto de esta moneda es la observación en
los niños africanos de que el mal
la nutrición deprime la CMI y, por lo tanto, retrasa la recuperación del sarampión.
La Tabla 32.4 da una idea de la frecuencia relativa y la gravedad de varias
infecciones virales en las principales categorías de inmunodeficiencia; pero
recuerde que aunque tales infecciones figuran de manera más prominente en la
columna titulada "Defectos primarios", estas condiciones son mucho más raras
que las que resultan de una enfermedad o terapia.
tipos de infeccion
En primer lugar, son los linfocitos T los que se suprimen, lo que sugiere de
inmediato que las infecciones por herpes y otros virus "enredaderas" dominarán
la escena. Que esto es así se desprende de las tablas 32.4 y 32.5. Otros virus
que a menudo infectan a los pacientes inmunodeprimidos son los adenovirus,
que a menudo causan infecciones respiratorias y entéricas, y los virus del
papiloma, que pueden provocar verrugas persistentes. La leuencefalopatía
multifocal progresiva es una enfermedad desmielinizante que se observa
ocasionalmente en pacientes mayores cuya inmunidad se ve afectada por una
enfermedad maligna o un tratamiento citotóxico. Es causada por la cepa JC de
poliomavirus y es uniformemente letal (capítulo 15).
4 Algunos problemas especiales (Tabla 32.5)
Muchas infecciones virales graves están asociadas con inmunodeficiencias
debidas a enfermedades malignas y terapia citotóxica y, por lo tanto, es
particularmente probable que se encuentren en la práctica hospitalaria.
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242 3 Síndromes especiales

Cuadro 32.4 Frecuencia relativa y gravedad de las infecciones por virus en diferentes estados de inmunodeficiencia

Inmunodeficiencia por

defectos Sólido Tumores Tratamiento SIDA

Infección vírica primarios tumores hematológicos citotóxico

Herpes Simple ++ + ++ ++ ++

Varicela +++ ++ +++ ++

Infección de herpes + ++ ++ ++

Citomegalovirus ++ + + +++ +++

Virus de Epstein Barr +++ ++

Mixo y paramixovirus ++ ++

adenovirus ++ ++

Enterovirus +++ r r r

rotavirus ++

Papovavirus ++ ++ +

Basado en parte en datos de Wong, DT y Ogra, PL (1983). Clínicas Médicas de América del Norte, 67, 1075–
93. +++, muy común ya menudo grave; ++, común, moderadamente grave; +, infrecuente o leve; r, raro.

Cuadro 32.5 Infecciones por virus asociadas con tumores malignos, trasplantes y tratamiento citotóxico relacionado

Virus Observaciones

Herpesvirus

Herpes Simple Infección local grave

Encefalitis
Generalización ocasional
ÿ
Varicela En ninos
ÿ
neumonitis
Infección de herpes En adultos ÿ

Citomegalovirus Infección primaria (del trasplante); más a menudo reactivación. neumonitis

Virus de Epstein Barr Linfoma de células B ocasional, especialmente después de un aloinjerto renal

Otros virus

adenovirus Infecciones gastrointestinales y respiratorias

Mixo y paramixovirus Infecciones persistentes por influenza, parainfluenza y virus respiratorio sincitial

virus del papiloma verrugas persistentes

Poliomavirus (JC) Leucoencefalopatía multifocal progresiva en pacientes ancianos inmunodeprimidos

ha eliminado a efectos prácticos este problema en el Reino Unido, pero

4.1 Insuficiencia renal y diálisis a largo plazo
todavía existe en algunos países. En ocasiones, las circunstancias hacen
Las respuestas de anticuerpos de estos pacientes están intactas pero el necesario que un paciente que normalmente reside en el Reino Unido se
CMI está deprimido. El principal peligro solía ser la hepatitis B, adquirida dialice en el extranjero; se necesita precaución al hacer tales arreglos,
por transfusiones de sangre: la infección inicial a menudo era leve, pero a primero para proteger al individuo, que debe recibir la vacuna contra la
menudo se convertía en un estado de portador, por lo que la hepatitis B hepatitis B, y segundo para proteger la unidad de diálisis domiciliaria
era endémica en las unidades de diálisis. Detección de donantes de contra la posibilidad de importación de infección cuando el paciente es
sangre para hepatitis B y C y la institución de procedimientos de seguridad rigurosos
readmitido.
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32 Infecciones virales en pacientes con inmunidad defectuosa 243
4.2 Pacientes trasplantados renales
Además de la inmunosupresión resultante de la insuficiencia renal crónica, los
pacientes con trasplante renal están sujetos a otros peligros.
1. Medicamentos inmunosupresores como azatioprina y
ciclosporina. Un diseñado para prevenir el rechazo del injerto mejora
tanto la susceptibilidad a nuevas infecciones como la reactivación de los
herpesvirus latentes.
2. La infección por CMV presenta problemas especiales. De 50 a 80
el porcentaje de adultos está infectado con este agente y los riesgos
para los pacientes trasplantados son dos: • reactivación de una infección
latente; • adquisición del virus por un seronegativo (es decir, no
receptor inmune) de un donante seropositivo (es decir, infectado)
ya sea de sangre transfundida o del propio riñón; en el caso de la
sangre, el virus parece transferirse en los granulocitos.
La infección activa por CMV se puede demostrar en la gran mayoría de estos
pacientes dentro de los primeros 6 meses después del trasplante.
Es posible que no provoque una enfermedad manifiesta y, por lo tanto, solo
se reconozca mediante pruebas de laboratorio. Por otro lado puede dar lugar a
un episodio de fiebre, glomerulonefritis con rechazo del injerto, hepatitis o, lo
peor de todo, neumonitis, que conlleva una mortalidad superior al 80% y es la
principal causa de muerte en los receptores de trasplante renal. Afortunadamente,
esta complicación ocurre solo en una pequeña minoría de casos.
Prevención de la infección por citomegalovirus
Idealmente, los receptores seronegativos de aloinjertos renales y de otro tipo
deberían recibir órganos de donantes seronegativos, pero esto no siempre es
factible. Otro enfoque que ahora se está probando es la inmunización previa
de los receptores seronegativos con una vacuna experimental contra el CMV;
la evidencia hasta el momento sugiere que este procedimiento puede no
prevenir infecciones posteriores por CMV pero disminuye su gravedad.
Una proporción sustancial de pacientes con trasplante renal comienzan a
excretar poliomavirus (generalmente la cepa BK, pero a veces JC) en la orina
unas semanas después de la operación. Estas infecciones suelen ser
reactivaciones; casi siempre son subclínicos, pero ocasionalmente causan
depresión temporal de la función renal.
4.3 Neoplasias malignas de la sangre
y del sistema linforeticular
Las respuestas inmunitarias de los pacientes con enfermedades malignas de
los sistemas sanguíneo y linforeticular se ven alteradas incluso en ausencia de
tratamiento. Su susceptibilidad a la infección aumenta aún más por la intensa
quimioterapia y la radiación que preceden al BMT alogénico , durante el cual
las células del sistema inmunitario (linfocitos B y T, macrófagos y otras APC)
son prácticamente destruidas, para ser reemplazadas eventualmente por
células del donante. Esta situación obviamente está llena de peligros; y
particularmente en vista de los éxitos que ahora se están obteniendo en el
tratamiento de niños con leucemia linfoblástica aguda, es una tragedia perder
a un paciente así como resultado de una infección. Las infecciones por virus
del herpes, en su mayoría debido a la reactivación, son un problema particular.
El virus del herpes simple
HSV suele ser el primero en reactivarse con un pico alrededor de las 2
semanas. La diseminación es inusual, pero en los receptores de médula ósea
las lesiones locales pueden ser muy extensas. Si la infección por HSV amenaza,
se puede prevenir o modificar con ACV.
El virus de Epstein-Barr
EBV se reactiva en aproximadamente el 50 por ciento de los pacientes, pero
por lo general no causa una enfermedad significativa, aunque se han informado
linfomas asociados con EBV.
La infección primaria por el virus de la varicela zóster
VZV es un riesgo grave en los niños leucémicos, hayan tenido o no un
trasplante de médula ósea. Las reactivaciones causan herpes zoster en
aproximadamente el 50 por ciento de los receptores de BMT y pueden
diseminarse como la varicela. La neumonitis es una complicación grave, pero
se puede tratar con ACV.
Las infecciones por
CMV por citomegalovirus representan la mayor amenaza para los pacientes de
TMO, que corren un mayor riesgo que los receptores de órganos sólidos: la
neumonitis intersticial, con una tasa de mortalidad del 80 al 90 por ciento,
ocurre en aproximadamente un tercio de ellos. Como el tratamiento de estas
infecciones con medicamentos antivirales es relativamente ineficaz, se deben
emplear otras medidas.
• Monitoreo frecuente de reactivación de CMV mediante pruebas
es importante dar resultados rápidos , ya que la modificación oportuna
del régimen inmunosupresor puede ayudar a reducir la gravedad de la
infección.
• Administración de inmunoglobulina anti-CMV a
Se ha afirmado que los pacientes seronegativos antes y después
del BMT reducen la tasa de infección.
• Un enfoque diferente ha mostrado resultados prometedores. Los trabajadores
en el Reino Unido encontraron que la inmunización de células de médula
de donantes in vitro con toxoide tetánico o vacuna contra la hepatitis B da
como resultado la transferencia adoptiva al receptor de respuestas de
células B a estos antígenos. Luego demostraron que la incidencia de
neumonitis por CMV se redujo significativamente en los receptores
seropositivos que recibieron médula de donantes seropositivos.
Una posible explicación es que las células madre B del donante, que ya
están preparadas para producir anticuerpos contra el CMV, se estimulan
para hacerlo cuando se exponen al antígeno del CMV en el receptor.
Infecciones asintomáticas con poliomavirus También
ocurren infecciones asintomáticas con poliomavirus, y son similares a las de
los pacientes con trasplante renal (Sección 4.2).
Contacto con casos de sarampión o varicela
El contacto con casos de sarampión o varicela es un peligro particular para
los niños leucémicos que aún no son inmunes, ya que ambos virus pueden
provocar neumonitis de células gigantes con un alto índice de mortalidad.
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244 3 Síndromes especiales
Fig. 32.2 Corte de pulmón por neumonitis sarampionosa. Obsérvese la célula
gigante que contiene inclusiones intranucleares (I) y citoplásmicas (C) (flechas).
Fig. 32.3 Sección de pulmón por neumonitis por varicela-zoster. A
diferencia de las células gigantes del sarampión (fig. 32.2), las inclusiones
(flechas) son todas intranucleares.
tasas de mortalidad (Figs. 32.2 y 32.3). VZV también puede causar hepatitis o
encefalitis. La inmunización de tales niños con vacunas vivas normalmente
está contraindicada; pero en caso de exposición al sarampión, la administración
inmediata de HNIG abortará la infección o disminuirá su gravedad. En Japón
se ha desarrollado una vacuna viva contra la varicela y se ha utilizado con
éxito para evitar que los niños leucémicos hospitalizados adquieran esta
infección. Ante el peligro de utilizar vacunas de virus vivos en pacientes
inmunodeficientes, debió de haber sido un poco valiente montar los primeros
ensayos clínicos, pero afortunadamente la vacuna parece no tener efectos
secundarios más que provocar un ataque de varicela muy leve en una minoría.
de pacientes
Esta vacuna aún no tiene licencia en el Reino Unido para uso general, pero
está disponible para personas inmunodeficientes en pacientes específicos.
4.4 Tumores sólidos
La tabla 32.4 muestra que estos pacientes, que tienden a ser mayores que los
leucémicos, padecen principalmente infecciones por herpesvirus, siendo el
VZV particularmente problemático en los ancianos.
4.5 SIDA
Este es el principal ejemplo de inmunosupresión por un virus; El VIH destruye
las células T auxiliares y abre así el camino a las llamadas infecciones
oportunistas por una amplia variedad de patógenos ya diversos tumores.
En lo que respecta a otros virus, las erupciones de HSV en las áreas
orofacial, perianal y genital son comunes; también se produce esofagitis
herpética . El CMV está tan constantemente presente en estos pacientes que
antes del aislamiento del VIH se sugirió como posible causa del síndrome.
Puede causar enfermedad febril, neumonitis o coriorretinitis. También se
producen infecciones por adenovirus y papovavirus.
La propensión de los pacientes de SIDA a desarrollar diversas malignidades
—carcinoma cervical invasivo, sarcoma de Kaposi y linfomas—también es un
signo de un sistema inmunológico dañado.
5 Diagnóstico y tratamiento
La presentación con una variedad de infecciones es un signo revelador de
que un paciente sufre una disfunción de la respuesta inmune.
Es importante tomar una cuidadosa historia familiar ya que los defectos de
inmunidad pueden tener un componente genético. Las investigaciones deben
incluir pruebas de inmunidad mediada por células T (principalmente números
y funciones de linfocitos; funciones de citoquinas); inmunidad mediada por
anticuerpos (principalmente células B y la cantidad y calidad de las diversas
clases de anticuerpos que producen); y funcionalidad del sistema del
complemento.
Gran parte del manejo de las inmunodeficiencias está dirigido a la
prevención y tratamiento de infecciones por antibióticos.
Una terapia de esta naturaleza es necesariamente una segunda mejor
alternativa al tratamiento de la enfermedad de base, y aquí se está avanzando
con la terapia de reemplazo, utilizando trasplantes de timo e hígado fetal.
Otras técnicas prometedoras incluyen el uso de células madre y, en pacientes
adecuados, la terapia de reemplazo de genes.
6 recordatorios
• Los pacientes con defectos de inmunidad son anormalmente
susceptible a infecciones con microbios, incluidos virus; y
algunos virus (p. ej., el VIH, el sarampión, el CMV) pueden alterar la
inmunidad por sí mismos al dañar las células que median las
respuestas inmunitarias.
• Las inmunodeficiencias primarias (congénitas) son
comparativamente raras. Aquellos que afectan
predominantemente la función de las células B se asocian
principalmente con infecciones por virus citolíticos, por ejemplo,
enterovirus, mientras que los pacientes con defectos principalmente en
las funciones de las células T tienen mayor riesgo de virus asociados
con células envueltas, por ejemplo, herpes y paramixovirus.
• Las inmunodeficiencias adquiridas son secundarias a la infección por
el VIH, a la enfermedad maligna ya los fármacos citotóxicos ya la
irradiación administrados terapéuticamente o para prevenir el rechazo
del trasplante. Se encuentran mucho más a menudo que las
inmunodeficiencias primarias.
 HV3E_32(239-246) 5/5/06 6:11 p. m. Página 245
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32 Infecciones virales en pacientes con inmunidad defectuosa 245

• En estos pacientes , la función de las células T está alterada , por lo que el neumonitis. Deben recibir protección pasiva con inmunoglobulina normal

los principales riesgos son las reactivaciones de los herpesvirus, en si se exponen al sarampión; La vacuna contra la varicela zóster está

particular el CMV. Los receptores de injertos que no son inmunes al CMV autorizada en algunos países, pero en el Reino Unido solo está disponible

pueden adquirir una infección primaria de un donante seropositivo. para pacientes específicos.

• Aparte del tratamiento citotóxico, los niños con leucemia corren un riesgo • El tratamiento de las inmunodeficiencias incluye:

particular de infección primaria con sarampión o varicela, los cuales • antibióticos para controlar infecciones

pueden causar graves enfermedades de células gigantes. • trasplantes de médula ósea y otros tejidos.
 HV3E_33(247-248) 5/5/06 6:11 p. m. Página 247
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capitulo 33

Infecciones respiratorias

Así como varios síndromes pueden ser causados por un virus, las infecciones
de algunos sistemas del cuerpo pueden deberse a varios virus. En ocasiones,
estos pueden abordarse asignándoles capítulos individuales, como en el caso
de la hepatitis y los herpesvirus. A veces, sin embargo, hay tantos virus
involucrados que es útil resumirlos en "minicapítulos" breves. Esta sección del
libro, sobre síndromes especiales, comienza con dos capítulos de este tipo,
sobre infecciones respiratorias y enfermedades de transmisión sexual,
respectivamente.
Las infecciones virales de las vías respiratorias superiores e inferiores
causan inmensos problemas clínicos en todo el mundo, tanto en el sistema primario

Tabla 33.1 Virus que causan infecciones respiratorias comunes

Enfermedades Virus

Resfriado comun Rinovirus

Coronavirus

Virus de la parainfluenza

Faringitis Virus de la parainfluenza

Citomegalovirus

Gripe A y B

Rinovirus

Bronquitis Virus de la parainfluenza

Virus sincitial respiratorio

Gripe A y B

Metapneumovirus

Bronquiolitis Virus de la parainfluenza

Virus sincitial respiratorio

Metapneumovirus

Crup Virus de la parainfluenza

Virus sincitial respiratorio

Metapneumovirus

Influenza Gripe A y B

Bronconeumonía Gripe A y B

Virus sincitial respiratorio

Virus de la parainfluenza

Neumonía Gripe, SARS

 HV3E_33(247-248) 5/5/06 6:11 p. m. Página 248
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248 3 Síndromes especiales

establecimiento de salud y en hospitales. De todas las infecciones virales
agudas, las de las vías respiratorias se encuentran entre las más frecuentes,
con tasas anuales de hasta 85 enfermedades por cada 100 personas. Dado
que más de un tercio de estos episodios requieren atención médica y provocan
al menos 2 días de ausencia escolar o 1 día de ausencia al trabajo, el impacto
es evidente, tanto en términos de morbilidad como de mortalidad.
los virus
grandes volúmenes de aire, lo convierte en una puerta de entrada ideal para
una variedad de virus, tanto los que infectan el tracto respiratorio como otros
que simplemente pasan para causar enfermedades en otros lugares.
Hay más de 200 virus respiratorios reconocidos que pertenecen a cinco
familias, incluidos los ortomixovirus (influenza), los paramixovirus (RSV,
parainfluenza), los coronavirus, los picornavirus (resfriado común), los
herpesvirus y los adenovirus.

La tabla 33.1 resume los virus que pueden infectar las vías respiratorias. La
vasta área de su revestimiento epitelial, sobre la cual
estacionalidad
La mayoría de estos virus predominan durante una temporada en particular
(Fig. 33.1), especialmente en las partes más al norte y al sur de los hemisferios,
aunque más cerca del ecuador estas 'estaciones' de virus no son tan evidentes
y las infecciones ocurren durante todo el año. Buenos ejemplos de
Creciente
incidencia
estacionalidad son las infecciones agudas por influenza y RSV, que suelen
provocar brotes a mediados del invierno en ambos hemisferios. Los virus de
parainfluenza tipo 3 predominan en la primavera, mientras que los tipos 1 y 2
provocan brotes en los meses de otoño. Tanto los adenovirus como los virus
J FMAM J jason del resfriado común prevalecen durante todo el año.
mes del año
adenovirus COMPARACIÓN 3 Las condiciones precisas que dan como resultado la propagación estacional
Enterovirus Influencia A y B no se conocen con certeza, pero pueden atribuirse más a cambios en el
Rinovirus resp. virus sincitico comportamiento social con las estaciones, por ejemplo, hacinamiento en clima
COMPARAR 1 y 2
frío, que a variaciones en la humedad y la temperatura.
Fig. 33.1 La incidencia estacional de varios virus respiratorios.
 HV3E_34(249-252) 5/5/06 6:18 p. m. Página 249
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capitulo 34

Infecciones virales de transmisión sexual

Como las referencias a las infecciones de transmisión sexual ocurren

a lo largo de este volumen, pensamos que sería útil proporcionar un
mini capítulo que las resuma. Pueden considerarse bajo los títulos de
infecciones localizadas y generalizadas (Tabla 34.1).
El primer grupo son los que llevan a sus víctimas a la clínica de ETS, y
generalmente se les considera bajo la etiqueta de 'enfermedades de
transmisión sexual'. El segundo grupo presenta más peligrosidad, ya
que no provoca lesiones locales que puedan indicar la adquisición de
una enfermedad potencialmente grave.
¿Cómo se compara la frecuencia de las infecciones localizadas con
sus contrapartes bacteriológicas? En el Reino Unido, la incidencia de
sífilis es demasiado baja para afectar la ecuación; la comparación más
válida es con infecciones gonocócicas y clamidias.
La Figura 34.1 muestra las incidencias de estas infecciones en personas
de 16 a 24 años en Inglaterra y Gales durante 1995; por simplicidad,
las cifras de hombres y mujeres están agrupadas. Las infecciones
virales superan a las debidas a bacterias, principalmente debido a la
altísima incidencia de infecciones por virus del papiloma, que ahora es
seis veces mayor que la cifra de gonorrea. Además, su tratamiento
presenta mayores problemas.

Cuadro 34.1 Enfermedades virales de transmisión sexual

(a) Infecciones predominantemente localizadas

Virus Capítulo Principales características

clínicas relevantes

Herpes Simple 17 HSV-2 más grave que HSV-1.

Lesiones vesiculares dolorosas y con

comezón en los genitales, áreas anales y

perineales, posiblemente en la boca.

Uretritis, proctitis, cervicitis.

Tendencia a la recurrencia.

virus del papiloma 15 Verrugas, displasias

intraepiteliales, epidermodisplasia
verruciforme, carcinomas en piel,
mucosa anogenital, cuello uterino,
posiblemente laringe

adenovirus 8 Los tipos 19 y 37 causan úlceras en

los genitales externos, uretritis

Molusco 14 Lesiones características del

contagioso molusco en los genitales
Machine Translated by Google
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250 3 Síndromes especiales

Tabla 34.1 Enfermedades virales de transmisión sexual—cont.

(b) Infecciones generalizadas

Virus Capítulo Observaciones

Relevantes

Hepatitis A 23 Puede transmitirse entre hombres homosexuales, especialmente si son promiscuos.

Hepatitis E 23 Riesgo difícil de cuantificar: probablemente no alto

Hepatitis B 22 El virus de la hepatitis más comúnmente transmitido; riesgo muy alto de adquisición de portadores HBeAg positivos si las relaciones
sexuales no están protegidas

Hepatitis D (delta) 22 Transmisión sexual rara

Hepatitis C 24 Riesgo difícil de cuantificar: probablemente no alto

Virus de la 25 Las relaciones sexuales sin protección conllevan un alto riesgo, especialmente en las primeras etapas de la infección.
inmunodeficiencia humana Transmisión de hombre a mujer más eficiente que de mujer a hombre. Propagación favorecida por la presencia de lesiones genitales
HTLV-I/II, VIH-1/2 debidas a, por ejemplo, herpes, sífilis, chancroide

19 Por lo general, se adquiere en la infancia, pero puede transmitirse sexualmente a adultos seronegativos.
Citomegalovirus humano

650
600 16-19
Femenino

500

Masculino
400
2000
16-19 Femenino 300
1500
200
1000
100

500
Masculino
0
0

450
2000 25–34
400
25–34
Femenino
1500 300

1000 200
Femenino
500 100 Masculino

Masculino
0 0

35 35
45+ Femenino 45+
30 30
Femenino

20 20

Fig. 34.1 Enfermedades de transmisión

10 10
Masculino
sexual en Inglaterra y Gales durante 1995 en
Masculino personas de 16 a 24 años. Ordenadas = tasas
0 0 por 100 000 (Datos de CDR Review (1997).
1999 2000 2001 2002 2003 1999 2000 2001 2002 2003 CDR Review, 7, p. R174, tabla 1.)
(a) clamidia (b) gonorrea
Machine Translated by Google
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34 Infecciones virales de transmisión sexual 251

650
600 16-19
Femenino

500

400

300

200
Masculino

100

550
500 Femenino
25–34
300
16-19 400
Femenino
200
300

Masculino
100 Masculino
200

0 100

200 Femenino
25–34 0

100 Masculino
40
45+
Femenino
0 30

20 20
45+
Femenino
10 10
Masculino Masculino

0 0
1999 2000 2001 2002 2003 1999 2000 2001 2002 2003

(c) herpes (d) verrugas de papiloma (VPH) Fig. 34.1 continuación.

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Infecciones virales
1 Introducción 253
2 Factores que favorecen el resurgimiento de
viejos enemigos 254
2.1 Factores genéticos virales 254
2.2 Cambios en los métodos agrícolas 254 2.3
Migraciones y viajes humanos 254 2.4 Aumento
de las poblaciones humanas o de vectores 254
2.5 Defectos en la infraestructura de salud
pública
255
3 La aparición de nuevos enemigos 255
3.1 Virus de la inmunodeficiencia humana 255
3.2 Herpesvirus 255 3.3 Virus de la hepatitis 255
3.4 Síndromes huérfanos 255
4 Recordatorios 256
Capítulo 35
resurgentes y emergentes
1. Introducción
La última mitad del siglo XX vio tanto victorias como derrotas en la constante
batalla contra los virus. Una de las principales infecciones, la viruela, se
erradicó por completo y en algunos países se redujo drásticamente la incidencia
de enfermedades infantiles como la poliomielitis, el sarampión y la rubéola. Sin
embargo, han surgido otras infecciones para ocupar su lugar, por lo que el
panorama general no es tan feliz como parece a primera vista. Tales infecciones
se pueden considerar bajo dos encabezados.
• Infecciones conocidas que, en las últimas tres décadas,
aumentado significativamente; nos referimos a estos como infecciones
resurgentes (o re-emergentes) .
• Infecciones causadas por virus descubiertos durante las últimas tres décadas,
designadas como infecciones emergentes.
Aunque esta agrupación (Cuadro 35.1) es un tanto arbitraria, y existe cierta
superposición entre las dos categorías, se debe hacer una distinción real entre
ellas.
Tabla 35.1 Diferencias entre infecciones resurgentes y emergentes
Infección resurgente Infecciones emergentes
Prueba de laboratorio disponible Virus identificados relativamente
por muchos años; generalizado, a recientemente; algunas infecciones pueden
menudo grave, puede causar ser silenciosas o leves
epidemias
Suele diagnosticarse Suele diagnosticarse mediante técnicas
mediante aislamiento convencional o moleculares
métodos serológicos
Ejemplos: Ejemplos:
Influenza viral hemorrágica Herpesvirus humanos 6, 7, 8; fiebres, dengue,
VIH-1, VIH-2, rabia, Nilo Occidental virus de la hepatitis D (agente delta),
G, GBV-A, –B y -C;
papilomavirus, hantavirus,
SARS, Hendra, Nipah
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254 3 Síndromes especiales
Tabla 35.2 Factores que influyen en el resurgimiento de
infecciones virales
Factor
factores virales
Desglose de las
barreras de las especies
Genético
Factores del huésped
Ecología y prácticas agrícolas modernas Las nuevas prácticas agrícolas fomentan el contacto de
la agricultura humana con roedores portadores de Hantaan y otros virus de ARN exóticos.
Intervenciones médicas o
quirúrgicas
Comportamiento humano
Anfitriones intermedios
Incremento de la población
Defectos en la
infraestructura de salud pública
2 Factores que favorecen el resurgimiento de
viejos enemigos
La Tabla 35.2 enumera los principales factores en el resurgimiento de la infección
viral.
Ejemplo
Probable transferencia de VIH de un reservorio simio a
humanos.
Propagación de virus de influenza de animales o aves a
humanos, transferencia de BSE a humanos.
Los virus de ARN, en particular el VIH y la
influenza, tienen tasas de mutación extremadamente altas,
lo que favorece la propagación de cepas resistentes a las
barreras inmunitarias o la quimioterapia.
La BSE se ha propagado a los humanos, desde la carne de
res, como una nueva forma de CJD como resultado de
alimentar a los rumiantes con proteína animal.
Los trasplantes de órganos y el uso de fármacos
inmunosupresores han favorecido la aparición
de herpesvirus latentes, como el CMV.
Los cambios en los hábitos sexuales han aumentado la
propagación de virus de transmisión sexual, por ejemplo,
VIH, VHB, herpes y papilomavirus.
Los hantavirus, transportados inofensivamente en
roedores, infectan a los humanos cuando las
poblaciones de roedores se expanden debido a una
mayor disponibilidad de alimentos. Recientemente, los
murciélagos frugívoros han sido reconocidos como una
fuente de nuevos virus como Hendra y Nipah, y posiblemente
el Ébola.
Las aves migratorias portan posibles virus de
influenza pandémica.
El aumento de la densidad de población y la pobreza
urbana fomentan la propagación de virus transmitidos por
el agua y el aire.
El control deficiente de los mosquitos, ya sea por
preocupaciones sobre la DTT o por la mala estructura
de la salud pública, o ambos, ha permitido el
resurgimiento del dengue, el Nilo Occidental y otros
arbovirus clásicos.
2.1 Factores genéticos virales
Los microbios son altamente adaptables y debido a su ciclo reproductivo
extremadamente corto, generalmente medido en horas, pueden reaccionar
rápidamente a las alteraciones en el medio ambiente. Los virus de ARN en
particular pueden mutar fácilmente. Existen fuertes barreras entre especies que a
menudo impiden la transferencia de virus de animales o aves a humanos. Sin
embargo, las mutaciones en los virus de la influenza A animal o aviar les han
permitido infectar a los humanos, y la aparición de virus resistentes a los
medicamentos también se debe a cambios genéticos.
En 1998, 2003 y 2006, los virus de influenza A (H5N1) pasaron de los pollos a
los humanos como resultado de mutaciones en el gen HA del virus. Hasta ahora
se ha evitado una pandemia matando a cientos de millones de pollos afectados y
eliminando así el epicentro de la replicación del virus. El reservorio del virus son
las aves migratorias.
2.2 Cambios en los métodos agrícolas
Los métodos no naturales de manejo de animales pueden dar lugar a infecciones
emergentes. Un ejemplo es la transferencia de priones de ovejas a bovinos en
alimentos proteicos para animales y, por lo tanto, a humanos. Más de 147
personas han contraído una nueva forma de CJD (Capítulo 29), y otras que
comieron carne de res contaminada en la década de 1980 ahora pueden estar
incubando la enfermedad.
La tala de bosques y el desarrollo de nuevas tierras de cultivo exponen a los
agricultores a artrópodos portadores de enfermedades y, con el aumento de la
urbanización, existen nuevas oportunidades para que los mosquitos se reproduzcan
en aguas estancadas, por ejemplo, latas desechadas y neumáticos viejos de
automóviles. Los nuevos sistemas de riego perturban a los vectores o pueden
proporcionar nuevos criaderos de mosquitos infectados con virus o atraer aves
portadoras de virus.
La cría de mamíferos exóticos para el sector de la restauración ha permitido
que el SARS-CoV emerja de un gato civeta y se propague por muchos países del
mundo, infectando a 8400 personas y matando a 812 a finales de 2003.
2.3 Migraciones humanas y viajes
Los microorganismos pueden simplemente seguir a los humanos mientras migran.
Los virus del sarampión y la viruela acompañaron a los primeros exploradores
europeos en las Américas y devastaron a la población local.
De manera similar, el bacilo de la peste negra, Pasteurella pestis, viajó con
exploradores, soldados y comerciantes de China a Europa en el siglo XIV. Es
posible que los exploradores portugueses transportaran virus como el HTLV-1
(capítulo 25) de África a Japón y más tarde a través del comercio de esclavos en
el Caribe.
Con el turismo moderno y con millones de personas que viajan por el mundo a
diario, es probable que los microbios surjan y se propaguen con una frecuencia
cada vez mayor. Los aviones también pueden transportar mosquitos infectados
con virus de un país a otro.
2.4 Aumento de las poblaciones humanas o de vectores
Con una población actual de 5 mil millones y una previsión de duplicación en las
próximas décadas, pocos lugares en el mundo quedan sin visitar. Los reservorios
de virus pueden ser perturbados. Virus del Ébola (Capítulo 28)
 HV3E_35(253-256) 5/5/06 6:12 p. m. Página 255
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35 Infecciones virales resurgentes y emergentes 255

fue descubierto por primera vez en 1976 y ha resurgido cada pocos años 3 La aparición de nuevos enemigos
desde entonces. Parece tener un reservorio animal, hasta ahora no
identificado, en África Occidental. La ecología del ébola puede verse alterada
por la extensión de las aldeas a la selva virgen, la tala de árboles o la caza, 3.1 Virus de la inmunodeficiencia humana
con las consiguientes epidemias en la población indígena.
El huésped original del retrovirus humano más notorio (capítulo 25) fue un
Los virus zoonóticos propagados por vectores como los mosquitos o las
chimpancé en África: estos animales pueden infectarse con el VIH-1,
garrapatas, pero que residen en un reservorio animal, a menudo son
permanecer positivos para el virus de por vida y rara vez muestran síntomas.
encontrados por humanos que se trasladan a las áreas selváticas. Un buen
Es posible que el virus se propague de un chimpancé a un humano,
ejemplo es el brote masivo de YF entre los trabajadores de la construcción
probablemente un cazador, seguido de una propagación limitada en los
del Canal de Panamá (Capítulo 27) o, más recientemente, el SARS.
humanos. Esta tranquila ecología del VIH en África podría haber existido
Los hantavirus (capítulo 28) son un ejemplo interesante de un virus
durante un período prolongado. Las excursiones a la zona por parte de
emergente que normalmente ocupa un nicho silencioso como una infección
viajeros y turistas por primera vez en la década de 1970 permitieron la
silenciosa de pequeños roedores. Se transmite de animal a animal por
aparición del virus. En este virus en particular, una perturbación de la ecología
contacto con excrementos, como la orina en forma de polvo seco. Si el
típica y un cambio en la dinámica humana, la actitud hacia la actividad sexual
número de roedores aumenta significativamente, surgen más oportunidades
y el acceso a los viajes aéreos proporcionaron un conjunto fundamental de
para que el virus se transmita a los humanos. En 1993, un año en que la
circunstancias que dieron como resultado la pandemia actual.
infestación de ratones fue excepcionalmente grave en Nuevo México, un
nuevo hantavirus, denominado Sin Nombre, se propagó a los humanos (y
más tarde incluso de persona a persona) a través de la orina de ratón seca 3.2 Herpesvirus
en aerosol sobre partículas de polvo.
El HHV-6 se aisló por primera vez en 1986 a partir de linfocitos derivados de
pacientes con enfermedades linfoproliferativas. El HHV-7 se aisló por primera
vez en 1990 de las células CD4+ de un sujeto normal.
2.5 Defectos en la infraestructura de salud pública
Ambos son betaherpesvirus (Capítulo 19). Su descubrimiento dependió de
Con el descubrimiento de los antibióticos y los medicamentos antipalúdicos,
métodos mejorados para cultivar y manipular linfocitos en el laboratorio.
surgió una actitud más complaciente hacia los microbios patógenos. En
particular, hubo una relajación de los programas de control de mosquitos en
El HHV-8 (véase el Capítulo 20) se descubrió demostrando secuencias de
algunos países. El dengue (capítulo 27) también depende de los mosquitos
ADN en tejidos de pacientes con SIDA, incluido el sarcoma de Kaposi, muy
para propagarse a los humanos y ahora se ha propagado a América del Sur;
parecidos a los de los herpesvirus gamma.
medio millón de casos fueron notificados en Brasil en 1997. Un ejemplo aún
más reciente es el virus del Nilo Occidental, transportado en aves silvestres y
luego transmitido a los humanos por mosquitos que comparten sangre de 3.3 Virus de la hepatitis
ambas especies.
Durante la última década se han detectado varios virus de la hepatitis nuevos
mediante técnicas moleculares, incluido el análisis de secuencias y la
Tabla 35.3 Virus surgidos recientemente
amplificación molecular. Incluyen la hepatitis C y los virus similares a flavi
relacionados GBV-A, B y C (capítulo 24); VHE (Capítulo 23); y hepatitis G
Virus Enfermedad Localización Reservorio
(VHG). Al igual que el VIH, la hepatitis B probablemente surgió de un
en humanos
reservorio de chimpancés, pero mucho antes en nuestra evolución,
Viruela del mono Lesiones de viruela ciervo Ratas gigantes de posiblemente hace 100 000 años.
Gambia y perritos de

las praderas

3.4 Síndromes huérfanos

Nipah Enfermedad Malasia Murciélagos

respiratoria Junto con la discusión sobre si los virus podrían propagarse a nuevos países
SARS Enfermedad Sureste gato civeta o rata o poblaciones susceptibles, un tema igualmente importante es si los virus
respiratoria Asia conocidos pueden dar lugar a nuevos síndromes clínicos.

VIH generalizado África Chimpancé

inmuno
Síndrome de fatiga crónica La

supresión fatiga es un componente importante de muchas enfermedades virales y puede

Nilo del Oeste ciervo Pájaros salvajes persistir mucho después de la infección aguda. Es probable que esté causado,
Encefalitis
al menos en la fase aguda, por la liberación de citocinas como TNF-ÿ, IL-2 e
Hendra Enfermedad Australia Caballos
IL-6. Sin embargo, se ha reconocido una enfermedad más compleja llamada
respiratoria
síndrome de fatiga crónica, conocida anteriormente como encefalitis
Pollo Enfermedad Sureste Migración de patos miálgica o Royal Free Disease.
influenza respiratoria Asia y gansos Las características clínicas incluyen fatiga recurrente con síntomas
H5N1
constitucionales como mialgia, artralgia, dolor de garganta, dolor de cabeza
y ganglios linfáticos sensibles. También puede haber cortos
 HV3E_35(253-256) 5/5/06 6:12 p. m. Página 256
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256 3 Síndromes especiales
Problemas de memoria a largo plazo con dificultad para concentrarse. Los
adultos jóvenes se ven afectados principalmente. Un escéptico afirmaría que
muchos sufren de fatiga y pérdida de concentración, por lo que descartaría la
causa como psicosomática. Sin embargo, hay virus que podrían iniciar tal
colección de síntomas, que son particularmente debilitantes y desagradables
en los jóvenes.
Como era de esperar, se ha prestado especial atención a los virus que se
sabe que establecen infecciones persistentes, como los herpesvirus, y al
menos un estudio prospectivo sugirió que la mononucleosis infecciosa (EBV)
puede precipitar el síndrome de fatiga crónica. Parece sensato continuar las
investigaciones con la familia del herpes y los virus del herpes recién
descubiertos tipos 6 y 7.
Se ha detectado ARN de enterovirus en muestras de biopsias musculares
de casos de síndrome de fatiga crónica, pero la fuerza muscular per se no
está particularmente reducida en estos pacientes.
Diabetes mellitus insulinodependiente
La mayoría de las cepas del virus Coxsackie B (capítulo 16) destruyen las
células ÿ del páncreas en ratones y algunas se han aislado de seres humanos
con diabetes. Sin embargo, la asociación de estos virus con IDDM es bastante
imprecisa y el cuadro se complica aún más por la posibilidad de una respuesta
autoinmune.
Por lo tanto, los intentos de implicar a virus específicos en la causa de
estos síndromes no son concluyentes. En efecto, por analogía con
los virus huérfanos humanos entéricos (ECHO), algunos de los cuales son
virus en busca de una enfermedad, el síndrome de fatiga crónica y la IDDM
hasta ahora siguen siendo enfermedades huérfanas en busca de virus
causales.
4 recordatorios
• Algunas infecciones virales establecidas han aumentado
significativamente durante las últimas tres décadas. Estas son
infecciones resurgentes. Los factores contribuyentes incluyen
mutaciones en los virus y cambios en los patrones demográficos
y agrícolas, la prevalencia de insectos y animales vectores, el
comportamiento sexual humano y los viajes.
• Varios virus nuevos, no detectables por métodos tradicionales, han sido
identificados por la explotación de técnicas moleculares pero causados
por superpoblación, mal manejo de la agricultura tradicional; incluyen
varios agentes de herpes y hepatitis, SARS y BSE. Estos se conocen
como virus emergentes.
• Algunas enfermedades, en particular el síndrome de fatiga crónica y
IDDM, posiblemente son causados por virus emergentes, pero las
asociaciones aún no están completamente establecidas.
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parte 4

Aspectos
prácticos
36 El diagnóstico de laboratorio de las infecciones virales 259

37 Control de enfermedades virales por inmunización 269

38 Quimioterapia antiviral 277

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El diagnóstico de laboratorio de las
1Introducción 259
2 Recolección y envío de muestras clínicas al laboratorio
260 2.1 Muestreo clínico 260 2.2 Almacenamiento y
transporte 260
3 Métodos de diagnóstico rápido 260
3.1 Inmunofluorescencia 260
3.2 Ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas y
radioinmunoensayo 261 3.3 Pruebas de
aglutinación de látex 262 3.4 Microscopía electrónica
e inmunomicroscopía electrónica 262 3.5 Detección del
genoma viral por hibridación de ácidos nucleicos
262
3.6 Detección de genomas virales por métodos de
amplificación de ácidos nucleicos 262
4 Aislamiento de virus en cultivos celulares 264
4.1 Principio general 264 4.2
Propagación de sustratos celulares 264 4.3
Tipos de cultivo celular 264 4.4 Procedimiento
de prueba 265
5 Detección de anticuerpos antivirales 266
5.1 Pruebas de anticuerpos específicos de clase (IgM)
266 5.2 Métodos de inmunotransferencia 266 5.3
Pruebas serológicas 'tradicionales' 267
6 Recordatorios 267
Capítulo 36
infecciones virales.
1. Introducción
El papel del laboratorio de virología ha cambiado drásticamente.
En el año de nuestra primera edición, el laboratorio de diagnóstico clínico
aisló principalmente virus utilizando técnicas clásicas de cultivo celular,
mediante las cuales los virus se cultivaron en el laboratorio durante un
período de 4 a 15 días y se identificaron mediante cambios citopáticos en las células.
También se utilizó comúnmente el diagnóstico serológico retrospectivo y
de esta manera se estableció una enorme base de datos y se vincularon
los síndromes clínicos con los virus. Hubo un atisbo del llamado diagnóstico
rápido, que tomaba de 24 a 48 horas y usaba inmunofluorescencia y
cultivos celulares. Nada de este trabajo fue de
uso inmediato para el paciente, pero a fines de la década de 1990 las
técnicas moleculares se desarrollaron hasta el punto en que algunos
laboratorios especializados podían amplificar genomas virales usando PCR
para virus de ADN o RT-PCR para virus de ARN. La enzima RT primero
transcribió el genoma del ARN viral en una copia de ADN, que luego se
amplificó. Las técnicas moleculares para el diagnóstico de virus ahora se
han impuesto y están muy comercializadas en forma de kits, que brindan
resultados sensibles y reproducibles.
Los resultados de estas pruebas ahora son clínicamente útiles.
Probablemente, el mejor ejemplo es el seguimiento de pacientes que
padecen VIH, hepatitis B o hepatitis C en busca de respuestas a
medicamentos antivirales. El laboratorio responde a las preguntas de si un
antiviral reduce el número de copias del genoma viral, si el virus desarrolla
mutaciones específicas para hacerlo resistente a los medicamentos o si se
debe cambiar el 'cóctel' de medicamentos para el paciente para prevenir la
resistencia a los medicamentos.
También existen algunas pruebas de cabecera para diagnosticar la
influenza o el RSV, que toman 15 minutos y se asemejan al uso de una tira
reactiva para la diabetes. Sin embargo, la identificación de SARS por las
técnicas más antiguas de EM y cultivos celulares mostró que sería
imprudente descartarlos por el momento.
Por otro lado, la hepatitis C se identificó primero solo mediante el análisis
molecular de su genoma, por lo que se requiere un equilibrio: puede ser
que los laboratorios de virología más pequeños se vuelvan totalmente
dependientes de los kits de diagnóstico molecular, mientras que los
establecimientos más grandes conservarán una variedad de métodos a su
alcance.
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260 4 Aspectos prácticos

2 Recolección y envío de líquido de vesículas

especímenes clínicos al laboratorio
Desde el punto de vista del nuevo médico, esta es probablemente una de las
secciones más importantes del libro de texto, y se debe pensar detenidamente
(basado, se espera, en el conocimiento de la patología viral) en cuanto a qué
muestras clínicas se deben recolectar.
Independientemente de las técnicas que se utilicen en el laboratorio, no se
obtendrán resultados sin muestras de buena calidad del paciente.
Para realizar correctamente su tarea, el laboratorio debe estar provisto de:
El líquido de vesículas para EM, por ejemplo, para un poxvirus o herpes, se
recolecta en la punta de una hoja de bisturí, se extiende sobre un área de
aproximadamente 3 a 4 mm de diámetro en un portaobjetos de microscopio
ordinario y se deja secar.
Heces, para identificar enterovirus o rotavirus . Deben
colocarse en un recipiente estéril y seco; son preferibles a los hisopos rectales
para el aislamiento del virus.

Sangre coagulada
• los especímenes correctos;
Como regla general, se extraen de 5 a 10 ml de sangre. Para extraer sangre se
• tomado en el momento utiliza una jeringa en lugar de un tubo de vacío; la aguja debe retirarse antes de
adecuado; • almacenados y transportados de la manera correcta (por ejemplo, expulsar la sangre para evitar la hemólisis. La sangre EDTA se usa para detectar
algunos virus pueden destruirse completamente al congelarlos). varios genomas virales.

La Tabla 36.1 resume los tipos de muestras que deben recolectarse

cuando se sospechan infecciones virales de varios sistemas del cuerpo.
2.1 Muestreo clínico
hisopos
La cantidad de material recogido debe ser adecuada. En particular, las muestras
de garganta o piel deben tomarse con bastante fuerza. Los hisopos se rompen
en un vial de medio de transporte, generalmente medio de cultivo de tejidos que
contiene antibióticos antibacterianos y antifúngicos para inhibir los contaminantes,
un estabilizador de proteínas (como la albúmina de suero bovino) para proteger
los virus sensibles y una solución amortiguadora a pH 7.0. Para el diagnóstico
molecular, el material clínico se puede colocar en un medio de transporte
especial.
2.2 Almacenamiento y transporte
Las muestras deben colocarse en bolsas de plástico seguras y etiquetarse de
acuerdo con la práctica local. Deben ir al laboratorio lo antes posible después
de la recolección; si se mantienen durante la noche, deben mantenerse a 4ºC
en lugar de congelarse, lo que tiende a destruir los virus con una envoltura
lipídica.
Se ahorrará mucho tiempo si los formularios de solicitud se completan
correctamente. Las indicaciones breves de la fecha de aparición de la
enfermedad, los signos clínicos y el diagnóstico sospechado son mucho
más importantes que una especificación de las pruebas requeridas.
3 Métodos de diagnóstico rápido

Aspirados nasofaríngeos Estos

3.1Inmunofluorescencia
son muy útiles en el diagnóstico de infecciones del tracto respiratorio superior,
de niños pequeños, por ejemplo RSV, pero obtener una muestra satisfactoria
Principio
de fábrica con mínima angustia para el niño requiere habilidad y práctica.
Método de anticuerpos fluorescentes directos

El virus o antígeno viral se detecta en una muestra de un paciente o,

Cuadro 36.1 Muestras necesarias para el aislamiento del virus o alternativamente, la muestra clínica se cultiva durante la noche en una línea
la detección del antígeno celular susceptible para amplificar la cantidad de virus presente. El tejido o las
células se hacen reaccionar con un antisuero específico, que se combina con
Enfermedad Muestra un tinte fluorescente (isotiocianato de fluoresceína, FITC). Después de un lavado
minucioso para eliminar el suero no adherido y el tinte, la muestra se observa
Infección respiratoria Hisopos nasales o de garganta; lavado
posnasal en un microscopio ultravioleta.
El FITC en el suero adherido específicamente al virus o al antígeno viral se
Infección gastrointestinal Heces (hisopado rectal no tan
vuelve visible como una fluorescencia verde (fig. 36.1).
satisfactorio)
La gran desventaja de este método, ahora poco utilizado, es que se
erupción vesicular Líquido de vesículas, frotis faríngeo, heces
deben etiquetar muchos sueros específicos para detectar una variedad de
Hepatitis Suero, heces virus.

Sistema nervioso central Líquido cefalorraquídeo, frotis faríngeo, Método indirecto de anticuerpos fluorescentes
heces
Los detalles técnicos son idénticos al método directo, excepto que el suero
SIDA sangre no coagulada específico no está etiquetado; en cambio, el colorante se une a un segundo
suero preparado contra las globulinas de la especie en la que se elaboró el
NÓTESE BIEN. Además de lo anterior, siempre se requieren de 5 a 10 ml de sangre coagulada suero específico. Por ejemplo, los anticuerpos contra las inmunoglobulinas
para las pruebas serológicas. humanas a menudo se fabrican en conejos o cabras.
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Fig. 36.1 Antígeno de influenza en células VERO teñidas por el método de
inmunofluorescencia indirecta.
Esto se llama método 'sándwich', porque hay tres capas:
1. La muestra que se analiza para un virus específico.
2. El suero antiviral específico, preparado en (digamos) conejos.
3. Anticuerpo anticonejo marcado con FITC.
El principio es el mismo que se ilustra para una prueba ELISA en la figura
36.2(a). El método tiene la gran ventaja de que solo se necesita un suero
marcado (anti-especie) para detectar muchos virus.
En lugar de FITC, el marcador puede ser inmunoperoxidasa, que luego se
hace reaccionar con un sustrato para dar un precipitado visible al microscopio
óptico ordinario.
Aplicaciones
El método se puede utilizar para identificar antígenos virales en una muestra
clínica, por ejemplo, RSV o virus de la influenza en células en lavados de
garganta, o en un cultivo celular previamente inoculado con la muestra y
(a) Paso 1 Paso 2
(b) Paso 1 Paso 2 Paso 3 Etapa 4
36 El diagnóstico de laboratorio de las infecciones virales 261
se incuba durante 12 a 18 horas para permitir la replicación del virus y la
infección de otras células cercanas. Este último método se ha utilizado con
mucho éxito para detectar antígenos tempranos de CMV inducidos en cultivos
celulares dentro de las 48 horas posteriores a la inoculación, un método mucho
más rápido que esperar muchos días para un CPE inducido por virus en una línea celular.
3.2 Ensayo inmunoabsorbente ligado a
enzimas y radioinmunoensayo
ELISA (Fig. 36.2) se ha convertido, junto con la PCR, en el caballo de batalla de
la mayoría de los laboratorios de virología de diagnóstico, ya que está
automatizado, los kits están disponibles comercialmente y se puede adaptar a la
identificación de muchos antígenos virales, por ejemplo, el antígeno p24 del VIH-
1, hepatitis B, rotavirus, etc. y los correspondientes anticuerpos.
Principio
Esto es muy similar a la del anticuerpo fluorescente indirecto (prueba). Las
principales diferencias son:
• En lugar de un colorante fluorescente, la etiqueta es una enzima (ELISA)
o yodo radiactivo (RIA).
• La unión específica del anticuerpo (o antígeno) marcado se detecta
haciendo reaccionar la enzima con un sustrato que luego produce un
color visible en la mezcla de reacción (ELISA) o contando las emisiones
radiactivas (RIA).
• La reacción tiene lugar en una placa o tubo de plástico multipocillo, se lee
por fotometría (ELISA) o por contador gamma (RIA) y se imprime
automáticamente. Un kit de uso muy común contiene el 'anticuerpo de
captura' en una perla.
Por varias razones técnicas, incluida la seguridad, ELISA prácticamente ha
reemplazado a RIA en el laboratorio de rutina. Al igual que con las pruebas de
anticuerpos fluorescentes indirectos, es esencial un lavado minucioso entre las
distintas etapas para eliminar los reactivos no unidos y el uso de controles
positivos y negativos.
Aplicaciones
Tanto ELISA como RIA pueden proporcionar estimaciones cuantitativas
automatizadas de las cantidades de antígeno viral o anticuerpo presente.
Fig. 36.2 (a) Identificación directa del antígeno mediante capturas y
ELISA. Paso 1: Adición de la muestra que contiene el antígeno que
se combina con el anticuerpo específico de 'captura' en una superficie
de plástico. Paso 2: Adición de anticuerpo específico marcado con
enzima. Paso 3: Se agrega sustrato, reacciona con la enzima unida
y cambia de color. (b) Identificación del anticuerpo IgM específico
por captura y ELISA. Paso 1: Superficie de plástico recubierta con
Paso 3
anticuerpo contra IgM. Paso 2: Se agrega el suero del paciente; Las
moléculas de IgM son capturadas por el anti-IgM.
Paso 3: Después de lavar para eliminar la IgM no adherida, se
agrega el antígeno de prueba y se combina con cualquier IgM
capturada de la misma especificidad. Pasos 4 y 5: como los pasos
2 y 3 en (a). Tenga en cuenta que la molécula de IgM capturada a
la izquierda, que no tiene especificidad por el antígeno de prueba,
Paso 5 no reacciona.
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262 4 Aspectos prácticos
3.3 Pruebas de aglutinación de látex
Las partículas de látex están recubiertas con antígeno viral y se aglutinan
cuando se mezclan en un portaobjetos con antisuero específico. La prueba
es rápida, fácil de leer y no requiere equipo complicado. Sin embargo, es
propenso a los efectos de prozona, dando resultados falsos negativos a
bajas diluciones de suero.
3.4 Microscopía electrónica y microscopía
inmunoelectrónica
Principio
Las muestras se 'tiñen' negativamente con ácido fosfotúngstico, de modo
que los viriones, que no son penetrados por la tinción, se destacan como
partículas blancas sobre un fondo oscuro. Sin embargo, las partículas de
virus deben estar presentes en una concentración de al menos 106/ml
para tener la posibilidad de ser identificadas; por lo tanto, a veces es
necesario utilizar métodos simples de concentración de virus. No hace
falta decir que se necesita un microscopista experimentado para que los
resultados sean confiables. El método se usa cada vez menos en la
actualidad, pero se usó para identificar el coronavirus del SARS.
Aplicaciones
EM se utiliza para la identificación rápida de viriones morfológicamente
distintivos, generalmente directamente en muestras clínicas, pero algunas
veces en fluido de cultivo celular. El HSV y el VZV pueden identificarse
fácilmente en el líquido de las vesículas, aunque, al ser idénticos en
apariencia, no pueden distinguirse entre sí por EM. La técnica es útil
cuando el virus no se puede cultivar y, sin embargo, está presente en
grandes cantidades, por ejemplo, ciertos virus de gastroenteritis (Capítulo
11) o hepatitis B (Capítulo 22).
En ocasiones, el valor de la prueba puede incrementarse mediante el
uso de IEM, que es la adición a la muestra de un suero inmune específico
que aglutina un virus en particular, lo que facilita la localización de los
viriones y agrega especificidad serológica a su identificación.
3.5 Detección del genoma viral por hibridación de
ácidos nucleicos
Se han ideado métodos altamente sensibles para detectar información
genética viral en células infectadas, y ahora son de uso rutinario y extenso.
El primero es la hibridación de ácidos nucleicos; los métodos de
amplificación se describen en la Sección 3.6.
Principio de los métodos de hibridación.
La hibridación de transferencia puntual consiste en extraer el ácido
nucleico, generalmente ADN, de la muestra y desnaturalizarlo en cadenas
simples. Las manchas de la solución de ADN extraído se colocan en un
filtro de nitrocelulosa y se tratan con una sonda que consiste en un tramo
marcado de ADN o ARN complementario en secuencia a la región
específica que se busca en la muestra. El marcador puede ser un colorante
fluorescente o un radioisótopo. El principio de hibridación in situ es similar,
excepto que las secuencias de ácido nucleico específicas se marcan
directamente en las secciones de tejido.
Aplicaciones
Las técnicas de hibridación de ácidos nucleicos virales son muy
sensibles y se pueden utilizar, por ejemplo, para detectar los
genomas de papilomavirus y herpesvirus en tejidos y virus entéricos
en heces.
3.6 Detección de genomas virales por métodos de
amplificación de ácidos nucleicos
Estos métodos moleculares ahora se utilizan en la mayoría de los
laboratorios clínicos para detectar y cuantificar los genomas del provirus
del VIH, el CMV, la hepatitis B y el VPH en muestras clínicas. Los métodos
son exquisitamente sensibles: el problema técnico más importante es el
peligro de falsos positivos. Por ejemplo, si un laboratorio diferente en el
mismo edificio ha manipulado ADN plasmídico del mismo origen viral, es
difícil evitar la contaminación de los tampones o del equipo con unas
pocas moléculas de ADN plasmídico. Este ADN contaminante podría
amplificarse y, a menos que se incorporen controles rigurosos, dar un
resultado falso positivo. Los virus de ARN como el VIH, la hepatitis C y la
influenza pueden detectarse y también cuantificarse mediante la
incorporación de un paso inicial de RT para transcribir el ARN viral en una
pieza de ADN. La cuantificación del genoma viral en muestras de pacientes
es ahora una actividad importante en los laboratorios clínicos, en particular
para los pacientes tratados con los medicamentos antivirales más nuevos
para medir la reducción de la carga viral después de la quimioterapia del
VIH y los virus de la hepatitis B y C.
Reacción en cadena de la
polimerasa Se agregan dos secuencias distintas de cebadores de
oligonucleótidos, una en cada hebra del ADN viral objetivo (bloque
sólido, Fig. 36.3) a una muestra clínica que se ha tratado con calor
(94 ºC) y detergente para desnaturalizar y, por lo tanto, físicamente
separar las cadenas de ADN viral (paso 1). Los cebadores se
hibridan específicamente con los tramos de nucleótidos homólogos
en el genoma del ADN viral. Se añade una polimerasa de ADN
(cuadrado en blanco) denominada polimerasa Taq (de Thermophilus
aquaticus), que actúa a alta temperatura. Después de 1 min, la
temperatura se reduce a 52 ºC durante 20 s para permitir la
hibridación de los cebadores (paso 2) y luego se eleva la temperatura
a 72 ºC durante 5 min para permitir que se produzca la polimerización
del ADN (paso 3). En estas condiciones, y solo si los cebadores de
oligonucleótidos se han hibridado, la enzima Taq genera múltiples
copias del tramo de nucleótidos entre los dos cebadores. Se pueden
programar múltiples ciclos de desnaturalización de ADN, hibridación
de cebadores y polimerización en el bloque de calentamiento
controlado por microprocesador. De esta manera, una porción de
una sola molécula de ADN viral puede amplificarse un millón de
veces en unas pocas horas para dar una cantidad de ADN que
puede separarse en un gel de poliacrilamida y luego visualizarse al
agregarlo al gel de etidio. bromuro y exposición a la luz ultravioleta. La 'PCR anidada' es aún má
Después de la amplificación inicial de un tramo único de ADN viral, se
agrega un conjunto adicional de cebadores 'internos' que se hibridan con
el ADN dentro del fragmento original, lo que permite amplificar un tramo
más pequeño.
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36 El diagnóstico de laboratorio de las infecciones virales 263

5ÿ 3ÿ Técnicas de cadena ramificada

3ÿ 5ÿ Se ha ideado una técnica para usar sondas de ADN ramificado (bDNA)

altamente sensibles para detectar y cuantificar secuencias de ARN viral. La
sensibilidad se deriva de la amplificación de la señal en lugar de la
Paso 1
amplificación del objetivo que proporciona la base para la PCR.
Primer ciclo

Por ejemplo, para medir el número de copias del ARN del VIH en el
Paso 2
plasma, primero se centrifuga la muestra para sedimentar las partículas
del virus. El ARN que contiene el virus lisado se añade a los pocillos de las
placas de microtitulación recubiertos con sondas de oligonucleótidos, que
coinciden con las secuencias conservadas en el genoma del VIH. El ARN
Paso 3 viral forma dúplex de doble cadena con las secuencias de la sonda y, por lo
tanto, es capturado. Después de lavar el pocillo, las moléculas amplificadoras
de ADNb se hibridan con el ARN del VIH unido y luego se agregan sondas
de fosfatasa alcalina que se unen a las moléculas amplificadoras de ADNb.
Las sondas de ADNb específicas del VIH se unen a una enzima que cataliza
la liberación de una molécula quimioluminiscente de su sustrato, y la
cantidad de luz producida es proporcional a la cantidad de genoma viral. El
segundo método es más rápido, menos laborioso y costoso, y requiere menos
ciclo habilidad técnica que la PCR.

La técnica de amplificación de NASBA Este

método se dirige a virus de ARN o transcritos de ARNm de virus de ADN y

utiliza tres sistemas enzimáticos al mismo tiempo para amplificar una
secuencia genómica viral en particular. Puede ser cuantitativo. Las tres
enzimas son RT, ARN polimerasa dependiente de ADN y ARNasa H.

Un cebador específico del genoma viral también incorpora el promotor

T7 y se hibrida con el genoma viral. Esto se extiende por la enzima RT. La
RNasa degrada la cadena de ARN y la RT, utilizando un segundo cebador,
produce ADNd. La polimerasa de ARN dependiente de ADN T7 produce
múltiples copias de ARN a partir de esta plantilla de ADN.

Cuantificación de genomas virales por reacción en cadena de la

polimerasa en tiempo real

Sin duda, esta técnica se convertirá ahora en un caballo de batalla de

laboratorio. El sistema más conocido es TaqMan. Esencialmente, este
método de PCR no espera una cuantificación final sino que detecta la
amplificación del genoma a medida que avanza. Una sonda específica se
une al amplicón viral bajo investigación y se hidroliza para producir
'n'
ciclos
moléculas fluorescentes, que se detectan y cuantifican inmediatamente.
Alternativamente, se anima a que un tinte se intercale en el dsDNA que se
produce en la primera reacción, y a medida que se atrapa más tinte,
aumenta la fluorescencia. A menudo, las reacciones de PCR finalizan en
minutos, lo que brinda un diagnóstico instantáneo.

Vigilancia de los efectos de los antivirales

La ayuda de laboratorio es fundamental para la atención clínica de los

Fig. 36.3 Detección y amplificación del genoma viral mediante la reacción
en cadena de la polimerasa. Paso 1: desnaturalización (separación) de
dsDNA viral. Paso 2: adición de cebador de oligonucleótidos y Taq polimerasa.
Recocido de la imprimación. Paso 3: Transcripción y amplificación de ADN.
pacientes con SIDA tratados con combinaciones de fármacos; TARGA (Capítulo 25).
Los pacientes deben ser monitoreados cada 2 o 3 meses y las expectativas
son detectar menos de 50 copias del genoma del VIH por ml de plasma
después del tratamiento con medicamentos antivirales, en comparación con
una cifra típica de 10 000 copias del genoma del ARN al comienzo de la
terapia antiviral, por ejemplo. 3-4 meses antes.
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264 4 Aspectos prácticos
El laboratorio también es esencial para la atención continua de pacientes con
infección crónica por hepatitis B y tratados con una combinación de lamivudina,
famciclovir y adefovir. Una reducción de cien a 1000 veces de la carga de ADN viral
sería típica después de la terapia antiviral.
De manera similar, una reducción rápida y sostenida en las copias del genoma
de ARN del VHC después de la terapia con IFN y ribavirina predeciría el éxito del
tratamiento. Con la hepatitis C el laboratorio también puede ayudar identificando cuál
de los cinco tipos ha infectado al paciente, porque estos responden de manera
diferente a la terapia antiviral.
Análisis de los genomas de la hepatitis B y C y del VIH para
mutaciones resistentes a los medicamentos
Los métodos de PCR cuantitativos descritos anteriormente dan la primera advertencia
de un resurgimiento de la viremia en un paciente después de una terapia a largo
plazo. La primera posibilidad que se investigará son las mutaciones puntuales en los
genes RT o proteasa del VIH, por ejemplo, que indiquen la aparición de un virus
resistente a los medicamentos. Obviamente, los pacientes son tratados con
combinaciones de fármacos para minimizar esta posibilidad.
Sin embargo, es posible que se deba tomar una acción clínica rápida para reemplazar
uno de los medicamentos en la combinación.
Por lo general, los virus evitan la acción de los fármacos antivirales mediante una
mutación puntual en el gen diana y estas mutaciones son bien conocidas. Por lo
tanto, se pueden usar varias pruebas moleculares para buscar estas mutaciones
particulares. En particular, el llamado ensayo de mutación puntual utiliza cebadores
de PCR sintetizados para hibridarse únicamente con el virus sensible a fármacos o
resistente a fármacos.
Sin embargo, la secuenciación directa de nucleótidos ahora está tan automatizada
que este es el método de elección, a veces se usa junto con la llamada tecnología
de chip en la que literalmente miles de oligonucleótidos presintetizados dispuestos
en un microchip pueden interactuar con un ADN amplificado por PCR de el virus en
cuestión. El análisis informático de estas interacciones puede identificar un mutante
resistente a los medicamentos dominante en una población viral.
El diseño del laboratorio de cadena de polimerasa molecular.
Para evitar resultados falsos positivos, se debe tener sumo cuidado para evitar la
contaminación de las muestras con moléculas de ácido nucleico extrañas. Esto
requiere un conjunto de habitaciones con ventilación independiente, cada una con
sus propias batas, pipetas y otros equipos, que deben estar codificados por colores
para evitar la contaminación cruzada.
En el caso de salas contiguas, el sentido del flujo de actividades debe ser siempre
de entrada a salida.
4 Aislamiento de virus en cultivos celulares
4.1 Principio general
Esta tecnología original del laboratorio de virología se usa cada vez menos, pero
aún representa un 'estándar de oro' para algunas pruebas que la están reemplazando.
Se utilizó con gran éxito para identificar el nuevo coronavirus que causa el SARS.
La mayoría de los laboratorios más grandes utilizan tres líneas celulares para la
detección de virus, principalmente de
las vías respiratorias, el LCR o las heces. Se cultivan células de mamífero adecuadas
en una sola capa (monocapa) sobre la superficie de un recipiente de plástico y se
inoculan con la muestra de prueba. Luego se observan diariamente en busca de
cambios inducidos por virus (CPE), que a veces son lo suficientemente característicos
como para informarlos sin más investigación. Sin embargo, pueden ser necesarias
pruebas de confirmación, por ejemplo, por inmunofluorescencia.
4.2 Propagación de sustratos celulares
El medio de crecimiento utilizado para cultivar células contiene una solución de
sales en concentraciones fisiológicas, glucosa, aminoácidos, vitaminas esenciales y
antibióticos para inhibir los contaminantes bacterianos y fúngicos; se tampona a pH
7,2–7,4. El suero de ternero fetal se agrega a una concentración de 10 a 20 por
ciento para proporcionar suplementos esenciales para el crecimiento celular. Cuando
las células han formado una monocapa confluente, el medio de cultivo se reemplaza
por un medio de mantenimiento que contiene sólo un 2-5 por ciento de suero, lo
que permite poca o ninguna multiplicación celular.
Cuando se necesitan células de prueba, se trata una monocapa madre con
tripsina o verseno para dispersarla en una suspensión de células individuales, que
luego se diluyen en medio de crecimiento a una concentración de 105–106/ml y se
distribuyen en otros recipientes para su uso.
Los platos de plástico de varios pocillos ahora se usan ampliamente, pero algunos
virus se replican mejor en tubos tapados que se giran continuamente en un ligero
ángulo con respecto a la horizontal.
4.3 Tipos de cultivo celular
Líneas celulares semicontinuas
Tales células se derivan de tejido fetal humano o animal. Tienen el cariotipo diploide
normal y, por lo tanto, pueden usarse para la producción de vacunas. Algunas líneas
también se utilizan para trabajos de diagnóstico. Las celdas clásicas se llaman WI-38
y MRC-9.
Estas células se denominan 'semicontinuas' porque tienen una vida útil limitada y
se pueden subcultivar a lo largo de solo 50 generaciones o más. Aun así, se pueden
obtener millones de cultivos de un único órgano fetal. En la práctica, varios miles de
viales de células suspendidas en dimetilsulfóxido se congelan en nitrógeno líquido
después de unos pocos pases en el laboratorio. Cada uno de estos se puede utilizar
para generar más cultivos (el sistema de 'lote de semillas'). Para la producción de
vacunas contra el sarampión, las paperas o la rubéola, solo se utilizan células con
un nivel de paso bajo dado, por ejemplo, el cuarto, y cada lote de células se analiza
cuidadosamente para determinar el cariotipo y otras propiedades para excluir la
posibilidad de un cambio maligno. Estos criterios estrictos no son necesarios en el
laboratorio de diagnóstico, donde se pueden utilizar células de varios subcultivos
sucesivos para el aislamiento del virus.
Líneas celulares continuas
Estos son los más utilizados para el trabajo de diagnóstico. Se derivan de un tumor
o de células normales que, después de cultivos repetidos, se han transformado de
modo que se comportan como células derivadas de un tumor, es decir, tienen un
número anormal de cromosomas. Se pueden propagar indefinidamente. Algunas
líneas celulares como Vero (riñón de mono) o MDCK (riñón de perro) son
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ahora se utiliza para cultivar virus para vacunas como la poliomielitis y
la gripe, respectivamente.
Cultivos de linfocitos
Los linfocitos B se dividirán y continuarán haciéndolo indefinidamente
si están infectados con EBV. Esta característica, conocida como
'inmortalización'; es un ejemplo de transformación celular por un virus
(Capítulo 6) y puede usarse como marcador de aislamiento de EBV.
Los linfocitos T crecerán en presencia de una linfoquina, IL-2,
anteriormente conocida como factor de crecimiento de células T. Este
hallazgo resultó esencial para el estudio de los retrovirus humanos (HIV
(a)
(C)
(y)
36 El diagnóstico de laboratorio de las infecciones virales 265
y HTLV, Capítulo 25), que pueden propagarse en tales cultivos con la
formación de células gigantes sincitiales.
4.4 Procedimiento de prueba
Los cultivos celulares adecuados se inoculan con una pequeña cantidad
de la muestra clínica contenida en el medio de transporte (sección 1,
más arriba). Luego se observan los cultivos en busca de CPE (v. fig.
36.4), que pueden aparecer dentro de las 48 horas (p. ej., enterovirus,
herpes simple) o retrasarse hasta 14 días (p. ej., CMV). Los CPE se
clasifican en las siguientes categorías según sean
(b)
(d)
Fig. 36.4 CPE de infección viral. ( a ) Infección por enterovirus de una
línea continua de células de pulmón de embrión humano (HEL). Las áreas de
células redondeadas, muertas o moribundas se encuentran entre islas de células
normales (flechas). ( b ) Infección por HSV tipo 2 de células renales de babuino
(contraste de fase). Las células afectadas (flechas) están hinchadas y refráctiles.
(c) Vista de gran aumento de una línea continua de células epiteliales humanas
(c) y una célula gigante multinucleada (d) resultantes de una infección por el virus
sincitial respiratorio. (e) Infección de una línea de linfocitos humanos con el virus
de la inmunodeficiencia humana (VIH-1). Las células gigantes multinucleadas
están señaladas con flechas. (Las partes (a) y (c) se reproducen con autorización
de Robinson, TWE y Heath, RB (1983). Virus Diseases and the Skin. Churchill
Livingstone, Londres.)
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266 4 Aspectos prácticos

causada por virus del tipo 'burster' (lítico) o 'creeper' (Capítulo 4). asociación casual entre éste y la enfermedad del paciente. Como vimos en el
Capítulo 4, algunas personas clínicamente normales eliminan algunos virus. Este

• Virus 'Burster' (p. ej., enterovirus): redondeo y factor de incertidumbre puede reducirse en gran medida mediante el uso de pruebas

lisis (fig. 36.4(a)).
• Virus 'Creeper' (p. ej., herpesvirus, paramixovirus): formación de células
gigantes multinucleadas (sincitios), con o sin 'globo' de grupos de células
(fig. 36.4(b–d)).
Algunos virus, aunque se replican en el cultivo celular, no causan CPE visible y se
detectan solo por su capacidad para hacer que las células sean resistentes a la
superinfección con un segundo virus. Otros virus que no causan CPE pueden
detectarse por inmunofluorescencia (fig. 36.1) o por su capacidad para unirse a los
glóbulos rojos (hemadsorción). Algunos virus, por ejemplo, ciertos virus entéricos
y de la hepatitis, no se pueden cultivar en sistemas de cultivo celular.
serológicas, en las que (1) se busca un título creciente de anticuerpos contra un
virus en particular, o (2) se analiza el suero para detectar la presencia de
anticuerpos IgM específicos. El método (1) depende de analizar muestras
pareadas de suero, tomándose la primera tan pronto como sea posible después del
inicio y la segunda, 10 a 14 días después. Un aumento de cuatro veces o más en
el título del anticuerpo relevante se considera significativo. El método (2), más
ampliamente utilizado, tiene la ventaja de la rapidez en que el anticuerpo IgM
específico es detectable unos pocos días después del inicio de la enfermedad.
Algunas técnicas modernas detectan anticuerpos recientemente secretados por las
células B y, por lo tanto, se desvían del enfoque de sueros emparejados.

Para aislar el VIH-1 de los pacientes con SIDA, se tuvo que desarrollar una
técnica especial, ya que este agente crece solo en la replicación de linfocitos
humanos, que normalmente no se pueden mantener en cultivo. Esta dificultad se
superó estimulando las células con una lectina vegetal, fitohemaglutinina e IL-2.
El CPE del VIH-1 en dicho cultivo se muestra en la Fig. 36.4(d).
5 Detección de anticuerpos antivirales
Debe enfatizarse que el aislamiento de un virus en particular, aunque sugiera un
diagnóstico, no siempre prueba una
5.1 Pruebas de anticuerpos específicos de clase (IgM)
Ya hemos descrito algunos de los métodos rápidos más nuevos utilizados para
detectar antígenos o anticuerpos virales. Entre ellos, los métodos de "captura" tipo
ELISA (fig. 36.2) se adaptan fácilmente a la detección de anticuerpos específicos,
de los cuales la IgM es la más útil para el diagnóstico. Es detectable a los pocos
días de la infección y permanece así durante 3 a 9 meses, por lo que su hallazgo
es una buena evidencia de una infección actual o reciente. En resumen, los
siguientes pasos están involucrados en la prueba de anticuerpos IgM contra un
virus como la rubéola (Fig. 36.2 (b)).

1. El anticuerpo IgM contra la IgM humana (anti-IgM) se adsorbe en una superficie

Detección de anticuerpos anti-VIH por Western blot sólida, por ejemplo, un pocillo en una placa de microtitulación.

2. A continuación, se añade el suero de prueba; Las moléculas de IgM son

Proteínas virales Proteína viral 'capturadas' por el anti-IgM.
separadas eluida en papel
3. Se agrega el antígeno de la rubéola y se adhiere solo a la rubéola.

160K IgM específica.

––
4. y 5. Se añade un anticuerpo contra la rubéola marcado con enzimas y
detectado como se describe en la Sección 3.2.
(1) (2)
Tales pruebas son muy confiables, siempre que se incluyan los controles adecuados
24K y cada paso sea seguido por un lavado minucioso para eliminar los reactivos no
– –

– –

específicos no unidos. Los aumentos de anticuerpos IgM después de infecciones

secundarias (p. ej., reactivación de herpesvirus) o dosis de refuerzo de vacunas
Paciente suero
contra la poliomielitis o la rubéola son posibles fuentes de error.
agregado a papel

160K
– –
5.2 Métodos de inmunotransferencia
(4) (3) El método de transferencia de Southern no tiene connotación geográfica, pero
recibió su nombre del trabajador que inventó un método ampliamente utilizado para
24K
la hibridación de ADN. Un método similar utilizado para la hibridación de ARN se
– –

– –

conoció inevitablemente como transferencia Northern, y la transferencia Western

Diagnóstico de infección por VIH confirmado
por la presencia de anticuerpos que
reaccionan con el antígeno gp 160 y p24 (núcleo).
Fig. 36.5 Detección de anticuerpos anti-VIH por Western blot.
se refiere a su aplicación para identificar proteínas. Es un método muy utilizado
para el diagnóstico de la infección por VIH.
Dado que el diagnóstico correcto de la infección por VIH-1 tiene implicaciones
personales y sociales tan importantes, es necesario confirmar un resultado positivo
(ver Capítulo 25) mediante una técnica diferente, generalmente Western Blot (o
inmunotransferencia) (Fig. 36.5; números en la descripción que sigue se refiere a
esta figura). Proteínas virales
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se separan en bandas de acuerdo a sus pesos moleculares por electroforesis a través
de un gel de poliacrilamida (1). Las bandas se eluyen ('secan') sobre papel tratado
químicamente, al que se unen firmemente (2). El suero humano de prueba del paciente
se agrega a la tira de papel y cualquier anticuerpo específico se adhiere a las proteínas
virales (3). Como en otras pruebas tipo sándwich, se agrega un anticuerpo antihumano
marcado con una enzima, seguido del sustrato de la enzima; luego se inspecciona el
papel para detectar la presencia de bandas teñidas (4), que indican la presencia de
complejos de anticuerpo específico con antígeno.
5.3 Pruebas serológicas 'tradicionales'
Estos comprenden la fijación del complemento (muchas infecciones virales), la hemólisis
radial (prueba de detección de anticuerpos contra la rubéola) y, ocasionalmente, la
inhibición de la hemaglutinación para detectar anticuerpos contra la influenza después
de la inmunización.
La fijación del complemento es una prueba fiable y versátil que ha servido durante
muchos años como la principal prueba diagnóstica serológica. Sin embargo, es
relativamente insensible y requiere grandes cantidades de antígeno, que no están
disponibles para todos los virus. Muchos anticuerpos, cuando reaccionan con su
antígeno específico y su complemento, forman un complejo. Claramente, tal complejo
no puede formarse en ausencia del anticuerpo, y cualquier complemento presente no
se unirá (o 'fijará'). Por lo tanto, la prueba depende de determinar si, al final del período
de reacción, el complemento libre todavía es detectable (anticuerpo ausente,
complemento no fijado: resultado negativo) o indetectable (anticuerpo presente,
complemento fijado: resultado positivo). La prueba se utiliza en la práctica hospitalaria
para detectar aumentos en el título de anticuerpos en sueros emparejados: no discrimina
entre anticuerpos IgM e IgG.
La prueba de hemólisis radial es una variante de la prueba de fijación del
complemento en la que el virus se une a los glóbulos rojos humanos o de oveja
mediante cloruro de cromo. Las células tratadas se mezclan con agarosa fundida, que
se vierte en una placa de Petri u otra placa adecuada.
Cuando se enfría, se perforan pequeños pocillos en la agarosa, cada uno de los
cuales se llena con una muestra de suero. Después de la incubación durante la noche para
36 El diagnóstico de laboratorio de las infecciones virales 267
permiten la difusión del anticuerpo en la agarosa y la combinación con el antígeno en
los glóbulos rojos, se vierte una solución de complemento sobre la placa y se lisan los
glóbulos rojos en los que están presentes tanto el antígeno como el anticuerpo. Un
pocillo que contiene anticuerpo está rodeado por una zona clara de lisis, cuyo diámetro
da una indicación de la cantidad de anticuerpo en la muestra.
Se puede usar una variante de la prueba de fijación del complemento para detectar
anticuerpos contra la influenza, pero se emplea mucho más ampliamente como prueba
para detectar anticuerpos contra la rubéola en mujeres. No es lo suficientemente preciso
para evaluar el estado de los anticuerpos de pacientes individuales, pero se puede
utilizar para examinar un gran número de sueros, por ejemplo, de clínicas prenatales.
6 recordatorios
• Las técnicas moleculares (PCR, cadena ramificada, NASBA) para cuantificar
genomas virales por PCR o análisis de bDNA y analizar genomas en busca
de mutaciones resistentes a los medicamentos y la reducción de la carga del
genoma viral después de la quimioterapia ahora están haciendo una contribución
muy significativa al manejo de los pacientes. TaqMan es una técnica de PCR en
tiempo real capaz de proporcionar datos instantáneos.
• El suministro de especímenes apropiados e información clínica es
esencial.
• Se siguen utilizando las pruebas de inmunofluorescencia, ELISA, aglutinación
de látex y EM . Este último ha tenido un resurgimiento del interés por la
identificación de los virus de la viruela y también fue esencial para el
diagnóstico de infecciones por SARS. La especificidad de muchas de estas
pruebas se ve reforzada por el uso de anticuerpos monoclonales.
• El aislamiento del virus en cultivos celulares todavía es útil en ocasiones, pero
es lento y está siendo reemplazado por métodos más rápidos.
Los virus causan cambios citopáticos particulares en las células, lo que puede
dar una buena indicación del virus en cuestión.
• La EM es útil para diagnosticar infecciones por herpes y
poxvirus (líquido vesicular) e infecciones gastrointestinales (heces).
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Control de enfermedades virales
1 La tecnología y los aspectos prácticos de la
producción y el desarrollo de vacunas de
virus 269 1.1 Producción y estandarización de
vacunas de virus 269 1.2 Elección de
sustratos celulares 270 1.3 La base virológica
de las vacunas de virus muertos o atenuados
271
1.4 Problemas con las vacunas virales 271
2 Vacunas virales y salud pública 272
3 Inmunización pasiva 274
4 Nuevos enfoques para el desarrollo de vacunas 274
4.1 Vacunas de virus modificados
genéticamente 274 4.2 Péptidos
cortos como vacunas 275 4.3 Vacunas
de ADN 275 4.4 Adyuvantes 275
5 recordatorios 275
Capítulo 37
por inmunización
No fue hasta que se aceptó la teoría de los gérmenes de la enfermedad a fines
del siglo XIX y se desarrollaron los conceptos de inmunidad, que fue posible
desarrollar el marco científico para la práctica de la inmunización contra las
enfermedades microbianas. Ahora sabemos que las vacunas contienen lo que
en la terminología moderna son proteínas de virus con áreas antigénicas
llamadas epítopos. Los epítopos virales inducen inmunidad tanto de células B
como de células T; pueden estar contenidos en una longitud continua de
proteína, o pueden tener una estructura discontinua en la que dos piezas
separadas se unen fortuitamente debido al plegamiento terciario del polipéptido
o la proteína. La inmunidad inducida por la vacuna puede durar varios años o
toda la vida, y la capacidad de generar estas respuestas a largo plazo está
mediada por "células de memoria" (Capítulo 5, sección 4.2).
Las primeras vacunas que se prepararon en el laboratorio fueron las de la
viruela y la rabia; otros hitos en el desarrollo de vacunas contra el virus incluyen
la vacuna contra la fiebre amarilla atenuada, fabricada a partir de embriones
de pollo infectados; poliomielitis y otros virus propagados en cultivos celulares
y, más recientemente, vacunas elaboradas a partir de proteínas virales e
incluso ADN.
En este capítulo, nuestro objetivo es cubrir únicamente los principios
generales de la inmunización. Se encontrará información más detallada sobre
las vacunas individuales en los capítulos correspondientes de la Parte 2.
1 La tecnología y los aspectos prácticos
de la producción y el desarrollo de vacunas contra virus
1.1 Producción y estandarización de
vacunas contra virus
La Tabla 37.1 enumera la mayoría de las vacunas de virus actualmente
autorizadas en todo el mundo, la mayoría de las cuales se preparan a partir de
cepas de virus vivos que se han atenuado en el laboratorio mediante varios
métodos. Estos virus vacunales se seleccionan sobre la base de su buena
inmunogenicidad y falta de patogenicidad. También deben ser muy estables
genéticamente, es decir, con una posibilidad mínima de reversión a la
patogenicidad de la cepa original de 'tipo salvaje'.
La preparación de todas las vacunas microbianas exige los más altos
estándares de práctica de laboratorio, y organizaciones internacionales como
la OMS realizan esfuerzos enérgicos para garantizar que el material de siembra
de vacunas contra virus y las instalaciones de producción en
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270 4 Aspectos prácticos

1ra generación 2da generación 3ra generación 4ta generación 5ta generación

recombinante vacunas de ADN

animales Huevos Cultivo de células
tecnología de ADN
Nuevos adyuvantes

Vacuna contra la viruela Fiebre amarilla Polio (IPV y OPV) Hepatitis B Vacunas mucosas

Rabia Influenza Sarampión

vacunas peptídicas
Paperas

Rubéola

Encefalitis transmitida por garrapatas ¿VIH?

mil novecientos 1950 1960 1970 1980 1990 2005

Fig. 37.1 Cinco generaciones de vacunas de virus.

Cuadro 37.1 Algunas vacunas virales actualmente autorizadas

Vacuna fuente de virus Vacuna Ruta de Comentarios

inactivada o atenuada administración
vaccinia Linfa de piel animal atenuado escarificación del brazo Abastecido solo para uso de
escarificada emergencia; Ejércitos de EE. UU. y
Rusia inmunizados

Fiebre amarilla Huevos atenuado en el Larga inmunidad inducida.

Influenza Huevos Inactivado (subunidad) en el La variación antigénica del virus

desactualiza la vacuna anualmente;
70 por ciento efectivo

Polio Riñón de mono o células diploides inactivado en el Ambas vacunas son altamente
humanas atenuado Oral eficaces.

Sarampión Células de embrión de pollo atenuado en el Componentes de la

exitosa vacuna triple
(MMR)
Rubéola Células diploides humanas atenuado en el con al menos el 90 por ciento de
eficacia; inmunidad duradera
Paperas Células de embrión de pollo atenuado en el

Rabia cerebro animal inactivado en el La profilaxis posterior a la exposición

ahora se reemplaza en muchos
países

Células diploides humanas inactivado en el Profilaxis previa y posterior a

la exposición

Hepatitis A Células diploides humanas inactivado en el

Hepatitis B Humano tarde Inactivado (subunidad) en el Reemplazado en muchos

países

Levadura (recombinante) subunidad en el Vacuna de ADN recombinante

soy, intramuscular

diferentes países se ajustan a las normas dadas. Por lo tanto, los fabricantes
de vacunas utilizan virus vacunales bien caracterizados y cultivos celulares.
turas para la preparación de vacunas. Se utiliza una técnica de semilla de virus
mediante la cual se congela un gran lote de virus vacunal a –70ºC. A partir de
esto, la vacuna real se produce al infectar células con virus que solo se
extrajeron dos pases de la semilla. Este procedimiento reduce la posibilidad de
que se produzcan mutaciones no deseadas en el virus de la vacuna, que
podrían alterar su virulencia o sus características antigénicas.
La cantidad de virus infeccioso en una vacuna viva se cuantifica en cultivos
celulares para asegurar un título de infectividad adecuado. por inactivo
En vacunas compuestas o de subunidades como la influenza o la hepatitis B,
la cantidad de antígeno viral se ajusta a aproximadamente 10 µg de proteína
por dosis. No hace falta decir que se llevan a cabo rigurosos controles de
garantía de calidad, incluidas, por supuesto, pruebas de contaminación
microbiana, desde el principio hasta el final del proceso de producción.
1.2 Elección de sustratos celulares
Aunque vivimos en la era de la biotecnología, casi todas las vacunas contra
virus actuales, con la notable excepción de la hepatitis B,
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37 Control de enfermedades virales por inmunización 271

se producen utilizando la tecnología tradicional de cultivo celular desarrollada tiempo perdiendo su patogenicidad. Tales cepas, con muchas mutaciones en el
hace medio siglo. Sin embargo, las técnicas de clonación y la expresión de genoma, se denominan atenuadas; El Dr. A. Sabin utilizó tales técnicas para
proteínas virales en levaduras o células de mamíferos serán técnicas clave en producir los virus vivos atenuados utilizados en la OPV.
un futuro cercano.
John Enders y sus colegas lograron un gran avance científico en la década
de 1940 cuando informaron que se podía cultivar una cepa del virus de la La base genética de la atenuación.
poliomielitis en células de riñón de mono que, a diferencia del tejido neural, se
Cuando se analizan tales virus atenuados, se observa un número
pueden cultivar fácilmente en el laboratorio.
sorprendentemente limitado de mutaciones específicas en genes clave.
Fueron galardonados con el Premio Nobel por su trabajo. El resultado de esta
La comparación con el genoma del genoma de la poliomielitis virulenta de tipo I
observación (junto con el descubrimiento de los antibióticos, que impedían la
de tipo salvaje muestra que la cepa atenuada ha sufrido 55 sustituciones de
contaminación bacteriana de los cultivos celulares) fue el desarrollo de vacunas
7441 bases; 21 de estas sustituciones dan como resultado cambios reales de
eficaces, primero contra la poliomielitis y luego contra otras infecciones virales.
aminoácidos. Con la importante cepa vacunal contra la poliomielitis tipo 3, que
se sabe que vuelve a la virulencia más fácilmente que la tipo 1, solo se mutan
En general, los criterios para la selección de células para vacunas son la
10 nucleótidos, de los cuales solo tres dan como resultado cambios de
disponibilidad inmediata, la falta de oncogenicidad potencial, la estabilidad
aminoácidos en la proteína estructural. Las nuevas vacunas vivas atenuadas
genética y la ausencia de contaminación demostrable con virus extraños. Para contra la influenza tienen alrededor de 10 mutaciones con al menos una en cada
la mayoría de las vacunas anteriores, como la poliomielitis y la rubéola, se
uno de los ocho genes.
utilizaron células de una variedad de mamíferos pero, con la creciente apreciación
Por primera vez se está aplicando una nueva tecnología de genética inversa
de la presencia de retrovirus en células animales y quizás otros virus aún no
a virus de ARN de cadena negativa. Un genoma de cadena negativa se puede
detectados, junto con la creciente preocupación por el uso de primates, por
extirpar, transcribir a ADN, mutar y reinsertar en una célula con una transcriptasa
razones de conservación, ahora se cultivan más virus vacunales en células
de ARN reconstituida que permite la infección de la célula y la incorporación del
humanas.
gen genéticamente modificado. Podemos anticipar una nueva generación de
Estos son diploides, con una vida útil limitada en cultivo, como en la naturaleza.
vacunas GM.
Las células de uso común, como WI-38 o MRC-5, se derivaron de fetos abortados
y esto puede plantear problemas éticos para algunas personas. Las células se
pueden pasar solo de 40 a 50 veces in vitro antes de morir, por lo que, en la
práctica, grandes lotes de células se congelan en nitrógeno líquido a un nivel de
1.4 Problemas con las vacunas virales
pase temprano y se ponen a disposición de los fabricantes para producir vacunas
Aunque el desarrollo de vacunas virales efectivas es uno de los mayores éxitos
contra el virus.
de la investigación biomédica, han surgido algunos problemas de seguridad
graves, pero afortunadamente raros.
1.3 La base virológica de las vacunas de virus Como ejemplo de un problema totalmente inesperado, una vacuna inactivada
muertos o atenuados contra el RSV (ver el Capítulo 9) provocó que algunos niños inmunizados
desarrollaran una infección más grave que sus compañeros de clase no
Vacunas muertas químicamente inmunizados, cuando estuvieron en contacto con el virus virulento. Se ha
argumentado que la inactivación química distorsionó la respuesta inmunitaria, lo
Los agentes químicos como la formalina o la ÿ-propiolactona inactivan los
virus mediante el entrecruzamiento químico de los pares de bases en el ARN o que permitió una producción excesiva de IgE contra una de las proteínas virales,
pero esto fue hace 40 años. Otro problema que se encuentra con algunas
el ADN del virión. Las vacunas muertas clásicas son la rabia, la influenza y la poliomielitis.
vacunas atenuadas, como las de la poliomielitis y la influenza, es la reversión a
Vacunas vivas atenuadas la virulencia de tipo parental. La incidencia de poliomielitis posterior a la

La mayoría de las vacunas de virus atenuados o 'debilitados' están hechas de
virus de ARN como el de la poliomielitis, el sarampión, las paperas y la rubéola.
Probablemente esto no sea una coincidencia porque la ARN replicasa tiene una
baja fidelidad de transcripción (Capítulo 3). Esto significa que en cada ciclo de
infección, que dura, digamos, 8 horas, un virus de ARN puede arrojar 500
mutantes diferentes en comparación con los aproximadamente 10 000 virus
idénticos a la cepa original. Sin embargo, se pueden aprovechar las
observaciones, que se remontan incluso a Pasteur, de que algunos de estos
mutantes pueden ser menos virulentos que el virus original. Pueden ser
seleccionados o enriquecidos en el laboratorio por paso rápido; a saber,
transferencia de virus de cultivo celular a cultivo celular; esta es la llamada
'atenuación por paso'. Otro método, usado solo o combinado, es realizar los
pases a baja temperatura (28-30ºC). Esto permite la aparición de mutantes
sensibles a la temperatura (ts) o adaptados al frío que se replican preferentemente
a estas temperaturas, al mismo tiempo.
vacunación es de aproximadamente 1 en 300 000 dosis de vacuna atenuada.
Tales eventos advierten que todavía no comprendemos completamente los
mecanismos genéticos subyacentes que determinan la virulencia o la atenuación
de la mayoría de los virus.
¿Todos a la vez o uno a la vez? La controversia de la vacuna
contra el sarampión, las paperas y la rubéola (MMR)
En 1988 se introdujo a gran escala una MMR combinada preparada a partir de
cepas atenuadas de estos virus. Aunque incluso una sola dosis confería
inmunidad en alrededor del 90% de quienes la recibían, se recomendó que la
vacuna se administrara normalmente en dos dosis entre los 12 y los 15 meses
de edad, pero que se podía administrar a cualquier edad a partir de entonces.
El uso generalizado de la vacuna MMR fue seguido por reducciones
dramáticas en la incidencia de las tres infecciones.
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272 4 Aspectos prácticos

Sin embargo, algunos sostuvieron que la vacuna era responsable de varias
complicaciones, que iban desde reacciones febriles poco después de su administración
hasta enfermedades más graves, en particular el autismo y la enfermedad de Crohn del
intestino inferior.
Los acalorados argumentos en torno a la validez de estas alegaciones han generado
una enorme literatura, que recuerda los debates anteriores sobre las complicaciones de
la vacuna contra la tos ferina, y ciertamente no hay suficiente espacio aquí para discutir
los temas en profundidad. El argumento principal del lobby anti-MMR es que la
administración de la vacuna triple, sumada a las otras recomendadas en la primera
infancia, corre el peligro de "sobrecargar el
sistema inmunitario'. Por lo tanto, la vacuna debe administrarse en tres vacunas
individuales espaciadas. Sin embargo, este calendario ampliado no se aprueba
oficialmente porque deja a los niños vulnerables desprotegidos durante demasiado
tiempo contra una u otra de las tres infecciones; y, de hecho, hay evidencia de que el
uso de vacunas individuales ha sido seguido por aumentos en sus incidencias.
Hay que decir que hay mucha información engañosa sobre este tema en Internet,
que suele ser el primer puerto de escala para los padres que desconfían de los consejos
de fuentes oficiales. Es una lástima, porque la fuerte conclusión de muchas observaciones
bien realizadas en el campo es que no hay evidencia de una asociación entre la vacuna
triple por un lado y el autismo y la enfermedad intestinal por el otro. Además, ahora se

acepta ampliamente que las primeras investigaciones en las que se basó esta conclusión
tenían fallas.
Cuadro 37.2 Principales efectos secundarios y contraindicaciones de las
vacunas virales autorizadas

Algunas contraindicaciones y posibles efectos secundarios de la vacuna viral

Vacuna Posibles efectos Principales
los cines se enumeran en la Tabla 37.2.
secundarios contraindicaciones
para la vacunación

Vacunas inactivadas
2 Vacunas contra virus y salud pública
Influenza Reacciones locales, Alergia grave al huevo
incluido enrojecimiento Como resultado de las campañas de inmunización masiva durante las últimas dos
en el lado de la inoculación.
décadas, las infecciones infantiles como la poliomielitis, el sarampión y la rubéola están
El síndrome de Guillain-Barré es
bien controladas en muchos de los países más ricos, tan bien que algunos padres ahora
extremadamente raro
retiran a sus hijos de los esquemas de vacunación. , que no desean aceptar un riesgo
Rabia Reacciones locales leves con la vacuna muy pequeño de efectos secundarios cuando perciben que la incidencia de las
moderna de células diploides humanas. enfermedades en cuestión, por ejemplo, sarampión, paperas, rubéola, polio, es ahora
Reacciones locales y sistémicas, incluida la
extremadamente baja. Sin embargo, también debe recordarse que, en un contexto
encefalomielitis con vacunas cerebrales de
global, las enfermedades infecciosas todavía se cobran un alto precio tanto en mortalidad
animales más antiguas
como en sufrimiento general. La poliomielitis paralítica todavía está presente en América
del Sur, Asia y África (aunque el plan de la OMS prevé la erradicación del virus para
2006), y el sarampión causa problemas muy graves en los niños de estos países. Estos
Polio Ninguno Ninguno
virus pueden ser, y son, importados a EE. UU. y Europa.

Hepatitis B Ninguno Ninguno

Vacunas vivas atenuadas

Sin embargo, los problemas científicos enfrentados en el desarrollo y producción de
Sarampión Leve. Malestar, exantema, vacunas seguras y eficaces para estas enfermedades han sido superados: ahora solo
fiebre, dolor de cabeza en se necesita la voluntad política y los recursos económicos para utilizarlas en los países
baja proporción
en desarrollo.
Rubéola Leve. Linfadenopatía y dolor Mientras queden reservorios de cualquiera de los virus, las importaciones a países
articular en baja proporción aparentemente 'libres de virus' serán un problema constante.
La erradicación de la viruela es el mejor ejemplo de un vigoroso enfoque internacional

Paperas Leve. Fiebre y para la eliminación de una importante enfermedad infecciosa. Fue iniciado por la URSS

parotiditis. Meningitis El embarazo; los (Rusia) en una reunión de la OMS en Alma Ata a fines de la década de 1960 y recibió el

post vacunación con cepa inmunocomprometidos; alergia apoyo total de los EE. UU.; Con los fondos necesarios y la experiencia científica, la OMS
Urabe grave al huevo (excepto impulsó la campaña mundial de vacunación en algunas de las naciones más pobres del
rubéola y polio)
Fiebre amarilla mundo con un éxito espectacular. Una cooperación internacional similar ahora podría
Leve. Malestar, cefalea en baja
proporción
resultar en la derrota de la poliomielitis e incluso de la hepatitis B (para 2040).

Polio Parálisis asociada a la

vacuna; extremadamente raro.

La producción de vacuna viva
cesará ahora para uso rutinario y Rentabilidad de las vacunas
la vacuna muerta se almacenará La creciente disponibilidad de vacunas efectivas inevitablemente impone altos costos en
los presupuestos de las autoridades sanitarias nacionales e internacionales, pero hay
pocos ejemplos más espléndidos de
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costo-efectividad que la inmunización, que produce ahorros masivos en
hospitalización y tratamiento médico. Este es particularmente el caso de
la poliomielitis, el sarampión y la rubéola, que en ocasiones dan lugar a
graves secuelas a largo plazo.
Además de la estrategia global vital del programa internacional de la
OMS, la mayoría de las autoridades sanitarias nacionales organizan sus
propios calendarios de vacunación infantil. Los detalles varían de un
país a otro; el cronograma del Reino Unido se resume en la Tabla 37.3.
Es sumamente importante que estas campañas nacionales se lleven a
cabo de manera enérgica para lograr tasas de inmunización superiores
al 90% en la niñez. A veces es imposible predecir desde el principio si
una campaña de vacunación producirá suficiente inmunidad colectiva
para evitar la propagación del virus natural. La figura 12.3 muestra los
resultados de dos estrategias sucesivas para prevenir epidemias de
rubéola, inmunizando a niñas adolescentes o bebés de ambos sexos.
Este último enfoque resultó ser, con mucho, el más exitoso (ver Capítulo
12).
En el Reino Unido y Europa, la vacuna antigripal se administra a
personas con un riesgo especial, por ejemplo, ancianos y personas con
enfermedades cardíacas o respiratorias y, cuando hay amenaza de
epidemia, a determinados grupos, como el personal sanitario y las
personas de los servicios públicos. Inmunización de todos los médicos, paramédicos y
Tabla 37.3 Calendario de inmunizaciones de rutina en el Reino Unido
Vacuna Años
DTP y Hib 1ra dosis 2 meses) 2da
Polio dosis 3 meses) 3ra dosis
4 meses)
Sarampión/paperas/rubéola (MMR) 12–15 meses
Refuerzo DT y polio, segunda dosis MMR 3–5 años
BCG 10–14 años o infancia
Refuerzo contra el tétanos, la difteria y la poliomielitis 13–18 años
Por lo tanto, los niños deberían haber recibido las siguientes vacunas:
A los 6 meses:
A los 15 meses:
Por ingreso a la escuela:
Entre 10 y 14 años:
Antes de salir de la escuela:
Los adultos deben recibir las siguientes vacunas:
Mujeres seronegativas para rubéola:
Individuos previamente no inmunizados:
Individuos en grupos de alto riesgo:
Reproducido con permiso del Departamento de Salud (1996). Inmunización contra enfermedades infecciosas, págs. 46–7. HMSO, Londres.
D, difteria; T, tétanos; P, tos ferina; Hib, Haemophilus influenzae Tipo B.
37 Control de enfermedades virales por inmunización 273
personal dental contra la hepatitis B ahora es obligatorio. En algunos
países europeos, la inmunización universal de los bebés con la vacuna
contra la hepatitis B es la norma. Es muy probable que el Reino Unido y
los EE. UU. también adopten este enfoque.
viajes al extranjero
Antes de viajar al extranjero, especialmente a los países menos
desarrollados, los viajeros deben buscar asesoramiento sobre
vacunación, que puede cambiar de vez en cuando según las circunstancias locales.
Los visitantes de países más desarrollados a menudo olvidan que
pueden estar en riesgo de contraer influenza en el período invernal. Las
decisiones sobre qué vacunas deben administrarse pueden depender
del tipo de viaje y alojamiento: los requisitos de los mochileros en el
interior pueden diferir de los que se hospedan en hoteles de lujo en el
costa.
La fiebre amarilla puede contraerse durante las visitas a áreas
endémicas y la inmunización es obligatoria para ingresar a estas
regiones y viajar posteriormente a países no infectados. No se
recomienda la vacuna antirrábica profiláctica a menos que el viajero
visite un área endémica durante un período prolongado. Los viajeros a
países del Tercer Mundo pueden optar por la vacuna contra la hepatitis
A o la vacuna
combinada contra la hepatitis A y B.
notas
curso primario
Se puede administrar a cualquier edad a partir de los 12 meses.
Tres años después de la finalización del curso primario
3 dosis de DTP, Hib y polio.
Paperas sarampión Rubéola
4º DT y poliomielitis; segunda dosis sarampión/paperas/rubéola
BCG
5º poliomielitis y tétanos difteria (TD)
rubéola
poliomielitis, tétanos, difteria
hepatitis B,
hepatitis A, gripe,
vacuna antineumocócica
 HV3E_37(269-276) 5/5/06 6:13 p. m. Página 274
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274 4 Aspectos prácticos

Almacenamiento y uso de vacunas ya infectado con ciertos virus podría empeorar la infección; con el dengue, por
ejemplo, los anticuerpos pueden formar complejos y provocar una reacción
Todas las vacunas deben mantenerse a ÿ4ºC y no deben congelarse.
adversa (capítulo 27), pero para ciertas infecciones, puede ser un complemento
Las vacunas vivas son particularmente susceptibles a la inactivación por calor y
útil de la inmunización activa.
algunas se suministran en forma de polvo liofilizado que se reconstituye con agua
esterilizada en el momento de su uso. Las vacunas que no se pueden liofilizar,

por ejemplo, la poliomielitis oral, deben transportarse en cajas frías especiales

que contienen sensores que avisan si la temperatura interna supera el límite de 4 Nuevos enfoques para el
seguridad. desarrollo de vacunas
Las vacunas vivas contra la poliomielitis se administran en forma de gotas
orales, generalmente sobre un terrón de azúcar; todas las demás vacunas virales 4.1 Vacunas de virus modificadas genéticamente
actuales, ya sean vivas o inactivadas, se administran por inyección intramuscular.
En las últimas dos décadas se han introducido nuevas ideas y técnicas de biología
molecular en la tecnología de vacunas. Por lo tanto, ahora se pueden clonar
3 inmunización pasiva genes o partes de los mismos en vectores plasmídicos y transferirlos a células
de levadura, como ya se hace en la fabricación de la vacuna contra la hepatitis B.
La inyección de preparaciones de inmunoglobulina humana que contienen los
En el ejemplo de clonación ilustrado en la figura 37.2, un gen viral que codifica
anticuerpos apropiados brinda una protección parcial o completa inmediata contra
una proteína inmunogénica se escinde del virus y se clona en un vector plasmídico,
la infección por ciertos virus. La Tabla 37.4 resume las preparaciones actualmente
que luego se inserta en una célula bacteriana. El plásmido se replica junto con la
disponibles. Tal protección es inmediata tras la inyección de los anticuerpos pero
bacteria y proporciona la información genética necesaria para la síntesis de la
no se mantiene más allá de aproximadamente 4 meses debido a la descomposición
proteína viral.
de los anticuerpos y la producción en el receptor de anticuerpos contra la
preparación. Este no es de ninguna manera un método de protección universal
Esta proteína se puede producir en grandes cantidades en una bacteria
porque la administración de anticuerpos antivirales a personas

(a)

Cuadro 37.4 Ejemplos de inmunoglobulinas humanas utilizadas para

la profilaxis pasiva

Preparación Comentarios

humano normal Para la prevención o modificación de la inmunoglobulina

del sarampión (HNIG) en personas con riesgo especial después del contacto con una
infección, por ejemplo, niños o adultos
inmunocomprometidos

Para la prevención o modificación de la

hepatitis a en viajeros a países endémicos (b)
excepto Europa, EE. UU. y
Australasia

La Se puede administrar junto con la vacuna para

(C)
inmunoglobulina contra la hepatitis B (HBIG) proporciona una protección rápida. Administrado
a personas con lesiones por pinchazo de aguja.
No disponible para viajeros

rabia humana Para proporcionar una protección rápida

después de la exposición de inmunoglobulina (HRIG) al virus hasta que se desarrolle la
(d)
inmunidad de la vacuna

Inmunoglobulina zóster Para inmunodeprimidos o leucemia

(ZIG) pacientes; neonatos o gestantes contactos de casos

lassa convaleciente Usado terapéuticamente

plasma

SARS convaleciente Utilizado terapéuticamente en algunos pacientes. Fig. 37.2 La clonación y expresión de un gen viral en un caterium. (a) Un gen viral,
plasma que codifica una proteína viral situada externamente (•), se escinde (b) y se inserta

TBE convaleciente en un vector plasmídico (c). El vector se usa para transfectar una bacteria (d), en la que
Usado terapéuticamente en las áreas afectadas
el gen se traduce para producir grandes cantidades de proteína viral. Tales proteínas
plasma
'modificadas genéticamente' pueden usarse para la producción de vacunas.
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aparato de fermentación y purificado del cultivo bacteriano.
Por supuesto, el vector se puede clonar en células eucariotas, células de insecto
o larvas, o incluso en plantas y virus de plantas para una expresión eficaz de la
proteína viral.
Quizás la técnica molecular más emocionante es la clonación de la información
genética viral en el genoma de otros grandes virus de ADN, como vaccinia,
canarypox o adenovirus, que se utilizan como "caballos de Troya" para transportar
los genes del nuevo virus de la vacuna a el recipiente. Por tanto, las proteínas
inmunogénicas de la rabia, la gripe, el VIH y la hepatitis se han clonado en el
locus TK del genoma del poxvirus vaccinia. Además, se espera que la inserción
de nueva información genética en este punto del genoma de vaccinia atenúe aún
más este virus. El genoma del virus vaccinia es tan grande (ÿ150 kbp) que las
funciones virales no se ven comprometidas por la escisión de una porción y la
reintroducción de un nuevo gen. Después de la inoculación en la piel, el virus
vaccinia se replica y, al mismo tiempo que produce sus propias proteínas, codifica
los nuevos antígenos especificados por el gen viral clonado. virus como el EEV,
en el que se diseña un sistema de replicón mediante el cual un virus vacunal solo
se replica cuando se administra conjuntamente la replicasa de ARN adicional.
4.2 Péptidos cortos como vacunas
Nuestra comprensión de la naturaleza de los epítopos de las células B y T
(determinantes antigénicos) en las proteínas del virus está progresando
rápidamente. Algunos epítopos virales constan de solo ocho aminoácidos.
El ganado puede protegerse contra el virus de la fiebre aftosa mediante la
inmunización con péptidos sintéticos cortos de la secuencia de aminoácidos
correcta. En teoría, muchos de estos epítopos para diferentes virus podrían
sintetizarse y unirse como una sola proteína inmunogénica capaz de inducir
inmunidad de células B o T frente a una amplia gama de agentes infecciosos.
4.3 vacunas de ADN
Inesperadamente, los investigadores descubrieron que el ADN viral inyectado
penetraría en las células epiteliales de los mamíferos y sería transcrito y copiado
en proteínas virales por el sistema de traducción de proteínas celulares. Más
importante aún, estas proteínas virales recién sintetizadas se procesarían en
péptidos virales y se presentarían en moléculas MHC de clase I exactamente
como si la célula hubiera sido infectada con el virus mismo. Por lo tanto, el ADN
viral podría actuar como una vacuna de virus atenuado. Incluso el genoma de
ARN de virus como la gripe o el VIH puede transcribirse en ADN mediante RT y
el ADN puede utilizarse para infectar células. Las vacunas de ADN tienen un
futuro importante y la experimentación es particularmente crítica con el VIH.
4.4 Adyuvantes
Los adyuvantes de diversas composiciones pueden prolongar y potenciar la
respuesta inmunitaria a las vacunas inactivadas o de subunidades.
El hidróxido de aluminio es el único hasta ahora autorizado para su uso en
humanos. Debe reconocerse que la base científica de estas moléculas aún es
oscura. Nuevas investigaciones se centran en
37 Control de enfermedades virales por inmunización 275
estimular el sistema inmunitario innato a través de los receptores tipo Toll, que
están presentes en la membrana externa de los macrófagos y las células
dendríticas y pueden detectar el ARN viral y algunos virus.
Los métodos de presentación de antígenos virales a las células
inmunitarias son importantes y la inmunogenicidad puede mejorarse si las
proteínas virales se agregan de formas novedosas con o sin adyuvantes.
Por ejemplo, la agregación de proteínas virales por moléculas de saponina da
como resultado la formación de complejos inmunoestimuladores; y se han
incorporado proteínas virales en esferas lipídicas (liposomas) que contienen
dipéptidos de muramilo, que aumentan la respuesta inmunológica y la memoria
del huésped.
5 recordatorios
• Las vacunas virales previenen la infección mediante la estimulación antigénica
del huésped y la inducción de células T de memoria, lo que da como
resultado la generación de anticuerpos neutralizantes y células T citotóxicas.
La inmunidad comienza a desarrollarse unos días después de la vacunación y las
células de memoria pueden persistir durante décadas.
• Las vacunas inactivadas (muertas) consisten en sustancias químicamente
viriones completos inactivados (p. ej., rabia, vacuna contra la poliomielitis
muerta con formalina). Las vacunas no vivas también se preparan a partir
de virus fraccionados que contienen proteínas inmunogénicas (p. ej., vacuna
contra la gripe 'dividida'), o mediante técnicas de ADN recombinante (p. ej.,
vacuna HBsAg).
• Las vacunas vivas se preparan a partir de virus que, por
manipulación en el laboratorio ya no son patógenos pero conservan su
inmunogenicidad (por ejemplo, YF, poliomielitis oral, paperas, sarampión,
rubéola).
• Las vacunas tienen efectos secundarios graves, pero estos son
extremadamente raros. El embarazo y los estados de inmunodepresión
son contraindicaciones para las vacunas vivas atenuadas en caso de
que el virus atraviese la placenta.
• Se ha erradicado por completo la viruela y algunas otras
las infecciones virales como la poliomielitis han sido virtualmente eliminadas.
Aparte de las consideraciones humanitarias, la inmunización es una de
las medidas de salud pública disponibles más rentables.
• Profilaxis pasiva con inmunoglobulina humana
preparaciones da una medida de protección inmediata contra la
infección de sarampión, hepatitis A y B, rabia, VZV y Lassa. La
inmunoglobulina se puede coadministrar con vacunas inactivadas como la
rabia y la hepatitis B.
• Ciertos virus siguen sin ser controlados por la inmunización debido a la
multiplicidad de serotipos, es decir, rinovirus y arbovirus, o cambios
antigénicos importantes, es decir, VIH.
• Los nuevos enfoques para el desarrollo de vacunas incluyen
técnicas de ADN recombinante, el uso del propio ADN como inmunógeno
y la mejora de adyuvantes y nuevos adyuvantes dirigidos al sistema
inmunitario innato.
Los VEE o adenovirus de replicación deficiente están formando la base de
una nueva clase de vacunas modificadas genéticamente.
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Quimioterapia antiviral
1 Puntos de acción de los antivirales en la vida del virus
ciclo 277
2 El uso de antivirales: consideraciones generales
278
2.1 Terapia y profilaxis 279 2.2
Farmacología y efectos secundarios 280 2.3 El
uso de profármacos 280
3 Infecciones por herpes
280 3.1 Aciclovir y compuestos relacionados 280
3.2 Foscarnet 281
4 Gripe 281
4.1 Amantadina y rimantadina 281 4.2
Inhibidores de la neuraminidasa (NI) de influenza
281 4.3 Ribavirina 281
5Infecciones por VIH 281
5.1 Inhibidores nucleósidos de la RT (NRTI) 281
5.2 Inhibidores no nucleósidos de la RT (NNRTI)
282 5.3 Inhibidores de la proteasa 282 5.4
Inhibidores de los nucleótidos 282 5.5
Quimioterapia combinada (HAART) 282
6 interferones 283
6.1 Aplicación clínica 283
7 El futuro 283
8 Recordatorios 284
Capítulo 38
Ciertas enfermedades virales importantes, como el sarampión y la rubéola,
se pueden mantener muy bien controladas con vacunas de virus vivos, y
algunas (por ejemplo, la viruela y la poliomielitis) incluso se pueden erradicar.
Pero, como vimos en el Capítulo 37, es difícil imaginar el desarrollo de
vacunas exitosas para muchos otros virus, debido a la multiplicidad de
serotipos, o la variabilidad o complejidad de su estructura antigénica. Estos
son los virus diana para la quimioterapia antiviral.
Actualmente hay alrededor de 30 compuestos antivirales autorizados para
su uso contra el herpes, el VIH-1, el RSV y el virus de la influenza A. Una
característica negativa de todos los antivirales conocidos, a excepción de la
ribavirina, es su espectro de actividad muy estrecho; por tanto, los
compuestos antiherpes no tienen efecto contra la gripe y viceversa. Hasta
ahora, todos los fármacos se han descubierto mediante análisis biológicos
aleatorios en el laboratorio, pero ahora los químicos están utilizando
estructuras tridimensionales de proteínas virales, determinadas con precisión
mediante cristalografía de rayos X, para diseñar moléculas inhibidoras que
encajan en sitios de actividades importantes en proteínas virales. Algunos
ejemplos son los nuevos inhibidores de NA de influenza que han sido
diseñados para unirse fuertemente al sitio activo de la enzima viral sin unirse
a las NA bacterianas o de la célula huésped.
Sin embargo, ¿no sería posible idear un antiviral universal contra todos
los virus, o tal compuesto ya existe como IFN? La respuesta es,
lamentablemente, no. Las grandes esperanzas suscitadas hace más de 40
años cuando Isaacs y Lindenmann descubrieron el IFN no se han
materializado, y sus aplicaciones en la quimioterapia viral aún se limitan a
ciertas infecciones por hepatitis B y C. Sin embargo, el trabajo de estos
pioneros ha dado lugar a una amplia gama de moléculas, las citoquinas, que
tienen efectos importantes en el sistema inmunitario.
1 Puntos de acción de los antivirales en el ciclo
de vida del virus
Los científicos han buscado durante los últimos 40 años moléculas que
inhiban los eventos dirigidos por virus sin interferir con las actividades
celulares normales. Los puntos potenciales de acción inhibitoria de los
medicamentos antivirales incluyen: • Unión a la partícula de virus libre.
Esto representa un objetivo bastante inusual en el sentido de que las drogas
pueden estabilizar el virus mediante el entrecruzamiento de sus proteínas
estructurales para impedir la liberación de ácido nucleico desde su
interior. Esto podría detener la infección del virus en una etapa muy
temprana. También hay un interés considerable en los compuestos
virucidas, que podrían destruir virus envueltos como el VIH o la gripe
H5N1 en
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278 4 Aspectos prácticos

Tabla 38.1 Ejemplos de medicamentos antivirales que afectan diferentes contacto. Estos 'desinfectantes' se están explorando con cautela:
pasos en la multiplicación del virus (la lista no está completa) en el caso del VIH, la toxicidad de las células que recubren la
vagina en realidad podría aumentar la infección.
Objetivo Droga Virus inhibido
• Interferencia con la adsorción del virus o la unión al sitio de unión del
Adsorción viral o fusión de enfuvirtida VIH-1 receptor en la célula. Los receptores celulares sintéticos podrían actuar
como "señuelos" y, por lo tanto, prevenir la infección de las células.

Penetración y amantadina gripe A Un ejemplo es el intento de uso de CD4 soluble y otras moléculas para
prevenir la infección por VIH. Lo más exitoso ha sido el uso de
decapado
rimantadina
medicamentos para prevenir la fusión del VIH con la membrana celular
Síntesis de ácidos aciclovir Herpes simple y varicela para permitir la entrada del virus.
nucleicos virales
• Inhibición del decapado del virus o liberación de ácido nucleico
penciclovir Zoster del interior del virus. El inhibidor más investigado de este grupo es la

ganciclovir CMV amantadina, un antiviral contra la influenza A dirigido a la proteína

viral M2.
ribavirina Influenza A y B,
• Inhibición de la transcripción de ácidos nucleicos virales y
hepatitis C
replicación. Ciertos virus codifican sus propias enzimas específicas,
Lamivudina (3TC) VIH-1
como la ARN transcriptasa de la influenza, la TK y la ADN polimerasa
INTI
del herpes, y la RT, la integrasa y la proteasa del VIH.
Zidovudina (AZT) VIH-1 Estas enzimas virales forman los objetivos más importantes para la
INTI inhibición.

didanosina (no) VIH-1 • Interferencia con el procesamiento celular de virus

INTI polipéptidos, evitando la adición de azúcar o grupos acilo. Este

Estavudina (d4t) VIH-1 puede ser el enfoque menos exitoso porque las proteínas celulares y
INTI virales se procesan de manera similar.

zalcitabina VIH-1 • Prevención de brotes de virus o interferencia con la maduración de

INTI virus. Los antivirales más nuevos que se están investigando inhiben
la NA del virus de la influenza, que normalmente actúa en la etapa de
abacavir VIH-1
INTI liberación del virus. Algunas proteasas anti-VIH bloquean eventos
catalizados por proteasas virales inmediatamente después de la
Nevirapina NNRTIVIH-1 liberación del virus y durante su maduración.
Efavirenz NNRTIVIH-1
Los antivirales autorizados actualmente son inhibidores muy efectivos y,
Delavirdina NNRTIVIH-1 aunque son pocos en comparación con los antibacterianos, ahora se usan
Emtricitabina NNRTIHIV-1 ampliamente en el hospital y en la práctica general. Sus estructuras químicas
se ilustran en la figura 38.1.
Tenofovir VIH-1
(análogo de
nucleótido)
2 El uso de antivirales:
interferón Gama de virus consideraciones generales
Foscarnet VIH-1 y herpes
simple Una lista de antivirales según su utilidad clínica y eficacia estaría encabezada

disoxarilo Rinovirus por el ACV, el profármaco valaciclovir L-valil éster, y el penciclovir

Unión a la partícula
intacta del virus
químicamente relacionado contra los alfa herpesvirus. La crema ACV ahora
tiene licencia como medicamento 'de venta libre' para su uso contra el herpes
Lanzamiento de virus Zanamavir Gripe A y B NA
labial; a medida que se expande el desarrollo de antivirales, esto podría ser
Oseltamivir Gripe A y B NA un presagio de lo que vendrá. El AZT y otros análogos de didesoxinucleósidos

Saquinavir proteasa del VIH

como ddi, ddC y 3TC, los inhibidores de los análogos no nucleósidos y los
inhibidores de la proteasa se usan ampliamente para tratar infecciones por
Indinavir proteasa del VIH
VIH-1. Los inhibidores de NA como el oseltamivir se usan cada vez más para
ritonavir proteasa del VIH tratar la influenza en los ancianos y tendrán un papel importante en futuras

Lopinavir proteasa del VIH

pandemias y se están almacenando. Se usan menos la ribavirina contra la
infección por RSV en niños y la amantadina contra la influenza A. Los IFN
nelfinavir proteasa del VIH
pegilados se usan para tratar a pacientes con SARS y también a pacientes
Amprenavir proteasa del VIH con hepatitis B y C, a menudo junto con ribavirina.
 HV3E_38(277-284) 5/5/06 6:14 p. m. Página 279
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38 Quimioterapia antiviral 279

Antigripal
OH
OH
LA
A CO2H
LA
A CO2H
H3C NUEVA HAMPSHIRE OH

H3C
NUEVA HAMPSHIRE

LA NH2 NUEVA HAMPSHIRE

LA
NH2
(2)(1) NUEVA HAMPSHIRE

NH2 LA

NH2
CH CH
3c norte

H2N

norte

norte

A LA

(3) (4) (5)

Anti-herpes
LA LA
LA
norte norte

hn hn
norte
LA hn
LA
H2NN_ _ norte
H2NN_ _ norte

LA- PAG H2N NN

LA- A A LA
LA-
A LA

(6) (7) (8) OH (9) OH

Anti-VIH

LA
NH2 LA

NUEVA HAMPSHIRE CH3 hn CH3 norte

CH3

LA
H LA norte EN EN
norte

norte

NUEVA HAMPSHIRE

OH HOCH2 CH2OH
LA LA
LA LA A LA

O CNH

NH2 S C C
N3
(10) (11) (12) (13)

Fig. 38.1 Las estructuras químicas de algunos compuestos antivirales. (1) zanamivr; (2) oseltamivir;
(3) amantadina; (4) rimantadina; (5) ribavirina; (6) foscarnet; (7) ACV; (8) penciclovir; (9) ganciclovir;
(10) saquinavir; (11) zidovudina; (12) lamivudina; (13) estavudina.

Lo contrario también es cierto: cuando se interrumpe la profilaxis, el paciente

2.1 Terapia y profilaxis vuelve a ser susceptible a la infección.
Los antivirales se usan principalmente con fines terapéuticos y se administran Un buen ejemplo de profilaxis antiviral es la administración a largo plazo
lo antes posible después de los primeros signos de infección. Por ejemplo, de ACV por vía oral para prevenir ataques recurrentes de herpes genital, una
ACV debe tomarse tan pronto como sea posible después de la aparición de condición que causa mucha incomodidad y discapacidad sexual. Los
sus lesiones péticas (es decir, en la etapa temprana de picazón) y amantadina, bloqueadores de NI o M2 se utilizan para prevenir la infección por influenza
cuando el paciente comienza a sentirse enfermo con influenza. La velocidad en la familia o el lugar de trabajo.
de uso es esencial, y si hay un retraso incluso de 24 horas, los medicamentos Después de la administración oral o intravenosa, se pueden lograr
son mucho menos efectivos. concentraciones tisulares efectivas del fármaco en minutos. La vida media de
En menor medida, los antivirales se utilizan para prevenir una infección un medicamento antiviral es de solo unas pocas horas y, por lo tanto, se
por virus (p. ej., amantadina y oseltomivis en la profilaxis de la gripe A; requiere una dosificación frecuente para mantener niveles óptimos en plasma
Secciones 4.1 y 4.2). y tejidos. El penciclovir tiene el mismo espectro antiviral que el ACV contra el
En comparación con las vacunas, la profilaxis con un antiviral químico herpes tipo I, pero quienes lo padecen solo necesitan tomar tres comprimidos
tiene la ventaja de la velocidad de acción, ya que se anticipa cierta protección al día en lugar de cinco porque el primer fármaco está más unido dentro de la
dentro de una hora más o menos de la administración. célula y su vida media se prolonga.
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280 4 Aspectos prácticos
2.2 Farmacología y efectos secundarios
Todos los medicamentos tienen efectos secundarios y los compuestos
antivirales no son una excepción. Incluso el muy seguro medicamento contra el
herpes ACV, que se ha utilizado durante dos décadas en millones de pacientes,
puede causar síntomas gastrointestinales como náuseas y vómitos. Se debe
tener especial cuidado en pacientes con insuficiencia renal, ya que incluso con
una función renal normal, alrededor del 70 por ciento del fármaco se excreta sin
cambios en la orina. El mal funcionamiento renal grave puede dar como resultado
concentraciones indeseablemente altas de fármaco en la sangre. El fármaco
anti-CMV estructuralmente relacionado, ganciclovir, induce efectos secundarios
más graves: por ejemplo, se produce neutropenia en un tercio de los pacientes
y también se pueden presentar trombocitopenia, erupción cutánea y náuseas.
La zidovudina en la dosis original prescrita para pacientes con SIDA indujo
anemia, neutropenia y leucopenia en aproximadamente un tercio de los
pacientes. Estos efectos secundarios ahora se evitan mediante el uso de dosis
más bajas de fármaco que, sin embargo, siguen siendo eficaces. La amantadina
causa el ligero efecto neurológico de "nerviosismo" en algunos pacientes, que
cesa inmediatamente que se suspende el medicamento. Una vez más, estos
efectos secundarios se pueden evitar con un ajuste cuidadoso y una reducción
de la dosis, especialmente para los ancianos o los pacientes con problemas
renales.
Los IFN no están libres de efectos secundarios como depresión y
otros cambios psiquiátricos, fatiga e incluso somnolencia severa.
El embarazo suele ser una contraindicación importante para el uso de todos
estos medicamentos debido al daño potencial al feto.
Sin embargo, inesperadamente, el AZT y el 3TC administrados a una madre
VIH positiva durante el embarazo pueden tener un efecto beneficioso al reducir
la posibilidad de que el virus se propague de la madre al feto.
2.3 El uso de profármacos
La innovación farmacéutica más reciente son los profármacos antivirales
con grupos químicos laterales unidos a la molécula antiviral activa que
mejoran la adsorción y la penetración en los tejidos. Luego, las enzimas
hospedantes separan la cadena lateral del profármaco para liberar
concentraciones del fármaco activo que a menudo son más altas de lo que
se podría lograr de otra manera. Por ejemplo, el valaciclovir, el profármaco
del ACV, se absorbe en el tracto gastrointestinal y se convierte en ACV en el
intestino y el hígado. Aproximadamente el 60 por ciento del profármaco
administrado por vía oral se absorbe, en comparación con el 20 por ciento
de absorción de ACV. De manera similar, el famciclovir es un profármaco
diacetílico del penciclovir. La hidrólisis en la pared intestinal y el metabolismo
en el hígado eliminan ambos grupos acetilo y la oxidación de esta forma
desacilada convierte el famciclovir en penciclovir.
3 infecciones por herpes
3.1 Aciclovir y compuestos relacionados
Modo de acción
ACV y penciclovir poseen una excelente combinación de propiedades
bioquímicas y farmacéuticas, lo que explica su especificidad única contra el virus
del herpes. De hecho, se acercan a la especificación ideal para un fármaco
antiviral. Primero, los compuestos
se fosforilan al monofosfato solo en células infectadas por herpes, ya que este
paso bioquímico requiere un TK de herpesvirus y no puede lograrse con TK
celular normal. El TK viral es menos 'preciso' que el TK celular correspondiente
y, por lo tanto, a diferencia de este último, aceptará sustratos 'fraudulentos' como
ACV. Una vez que el ACV se fosforila en la célula, no puede emerger debido al
grupo fosfato cargado que ha sido agregado por la enzima TK. Además, a
medida que se agota la reserva de ACV no fosforilado "normal" en la célula, más
moléculas de ACV se mueven a través de la membrana plasmática y éstas, a
su vez, se fosforilan. De esta manera, el fármaco se acumula únicamente en las
células infectadas por el virus. La fosforilación a difosfato y trifosfato se logra
luego mediante enzimas celulares.
Por tanto, es probable que el fármaco sea de baja toxicidad ya que su
distribución tisular se limita a las células infectadas por el virus. La segunda
característica específica del fármaco es que el trifosfato, la fracción activa, se
une a la ADN polimerasa del virus del herpes y la inhibe específicamente.
Tiene poco efecto sobre la ADN polimerasa celular y, por lo tanto, no es tóxico.
Estos fármacos pueden interrumpir la formación de la cadena de ADN y, por lo
menos en teoría, podrían inhibir la replicación del ADN en células no infectadas.
Sin embargo, si esto sucede, el efecto debe ser muy leve y los compuestos se
consideran seguros en el uso clínico: por ejemplo, los pacientes con herpes
simple recurrente han sido tratados eficazmente con dosis diarias durante
muchos años sin efectos secundarios. Sin embargo, el ACV no puede eliminar
el herpesvirus de una célula con infección latente, por lo que no puede erradicar
la infección.
El antiviral relacionado, el penciclovir, tiene un mecanismo de acción similar
al del ACV, pero se retiene con más fuerza dentro de la célula como mono, di o
trifosfato y, por lo tanto, debe administrarse con menos frecuencia. El penciclovir
tiene aproximadamente una centésima parte de la potencia del ACV para inhibir
la ADN polimerasa del herpesvirus, pero como se acumula en concentraciones
muy altas y tiene una vida media prolongada, su efecto clínico es similar.
Aplicacion clinica
Los análogos de nucleósidos predecesores del ACV, como la idoxuridina y la
trifluorotimidina, fueron útiles para tratar las infecciones oculares herpéticas, en
particular la queratitis, y el arabinósido de adenina tuvo anteriormente un papel
en el tratamiento de la falitis por herpes simple y de las infecciones pediátricas
graves. Sin embargo, el ACV y ahora el penciclovir son mucho más efectivos y
están tan libres de problemas de toxicidad que su uso ha transformado el manejo
clínico, a menudo difícil, del herpes simple y la varicela.
zóster.
El ACV o el penciclovir se utilizan en la profilaxis de las infecciones por
herpes simple y zoster en pacientes con trasplante de médula ósea y corazón,
y para prevenir la propagación del virus en aquellos que ya están infectados.
Los medicamentos también son muy efectivos en el tratamiento de la encefalitis
por herpes simple, si se administran temprano. El tratamiento continuo previene
las infecciones recurrentes por HSV-1 y -2, particularmente las del tracto genital,
y algunos pacientes han tomado ACV por vía oral durante muchos años. El
tratamiento de infecciones graves por VZV en ancianos y en pacientes
inmunocomprometidos requiere dosis más altas que las infecciones por herpes
simple y se requieren fármacos anti-VZV más eficaces.
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38 Quimioterapia antiviral 281

Un derivado, el ganciclovir, tiene una actividad antiviral leve contra el CMV y se usa
4.2 Inhibidores de la neuraminidasa de influenza (NI)
para tratar la neumonía por CMV que pone en riesgo la vida después de un trasplante
Se han descubierto y refinado dos fármacos que se unen estrechamente al NA en forma
de médula ósea e infecciones oculares en pacientes con sida que tienen una infección
grave por CMV. de hongo de la gripe mediante cristalografía de rayos X de interacciones fármaco-
proteína (oseltomivis y zana mivir). Estos antivirales son efectivos contra los virus de
Los análogos de nucleótidos como el cidavir han demostrado recientemente
influenza A y B, previniendo la infección y reduciendo los síntomas en personas ya
efectivo en infecciones oculares por CMV.
infectadas.

3.2 Foscarnet NA normalmente actúa en la etapa de liberación del virus de la célula y la inhibición
de la enzima por el nuevo fármaco hace que las partículas del virus se agreguen en la
Modo de acción superficie celular en lugar de liberarse para infectar las células adyacentes. Los IN ya

Este medicamento inhibe la ADN polimerasa del herpes al bloquear el sitio de unión del están superando a los bloqueadores M2 como fármacos de elección contra la gripe.

pirofosfato en la enzima. Sin embargo, puede acumularse en los huesos y es tóxico

para los riñones, por lo que se usa principalmente en situaciones que amenazan la vida.

4.3 Ribavirina

Aplicacion clinica Modo de acción

Foscarnet (Foscavir®) a veces es útil en el tratamiento de infecciones graves por
El análogo de nucleósido ribavirina posee efectos antivirales en cultivo celular. Sin
alfaherpesvirus resistentes al ACV.
embargo, la selectividad puede ser escasa porque inhibe la inosina-5ÿ-monofosfato
deshidrogenasa celular en lugar de cualquier enzima viral importante.

4 gripe
Aplicacion clinica
4.1 Amantadina y rimantadina La ribavirina se ha utilizado para tratar una amplia gama de virus, incluida la gripe.
Está autorizado en varios países para su uso como medicamento en aerosol en niños
Modo de acción gravemente enfermos con RSV. También se ha utilizado, con éxito variable, para tratar
la fiebre de Lassa, las infecciones por hantavirus y, en combinación con IFN, la hepatitis
Una de las proteínas estructurales del virus de la influenza, M2, normalmente actúa
C.
como un canal de iones a través de la membrana viral, lo que permite el paso de iones
de hidrógeno al interior del virus, particularmente cuando se encuentra dentro de los
lisosomas celulares durante la infección temprana. En estas condiciones, dos proteínas 5 infecciones por VIH
del núcleo del virus, NP y M, que se unen estrechamente con el ARN viral, se disocian
y, por lo tanto, permiten que el ARN viral ingrese al núcleo para replicarse. El bloqueo
del canal iónico por amantadina detiene la inducción de un pH bajo y, por lo tanto, inhibe
5.1 Inhibidores nucleósidos de la RT (INTI)
todos los eventos posteriores que normalmente conducirían a una infección.
Modo de acción
AZT fue el primer inhibidor de la RT que se usó para tratar la infección por VIH. Al igual
que el ACV, debe fosforilarse intracelularmente para producir el fármaco antiviral

Aplicacion clinica activo, que es el trifosfato. Este último es un inhibidor muy potente de la RT viral y evita
el alargamiento de la cadena de nucleótidos de la misma manera que el ACV.
La administración profiláctica de medicamentos antigripales, los inhibidores de
neuramini dase (NI) , o amantadina , prevendrá la influenza A en el 80 por ciento de
La posición 3' del grupo azido de AZT bloquea el enlace fosfodiéster esencial, que
las personas. Los medicamentos antigripales pueden usarse de manera profiláctica
normalmente permitiría agregar el siguiente nucleótido a la cadena de ADN en
cuando se confirma la presencia del virus de la influenza A en la comunidad. El uso
crecimiento. Además, el trifosfato de AZT se une a la RT viral en lugar de a la ADN
profiláctico puede continuar durante 5 semanas o hasta que se vislumbre el final de la
polimerasa celular, dando cierta especificidad de acción. En contraste con ACV, las
epidemia. Al igual que con las vacunas contra la influenza, la quimioprofilaxis se
enzimas celulares en lugar de las enzimas virales fosforilan la molécula y, por lo tanto,
recomienda solo para los 'grupos de riesgo especial', como los mayores de 75 años, los
las concentraciones intracelulares del fármaco aumentan en las células normales, así
diabéticos y las personas con enfermedades cardíacas o torácicas crónicas que no han
como en las células infectadas por virus; esto explica en parte sus efectos tóxicos. Los
sido inmunizadas o que desean recibir protección adicional. Los NI (ver a continuación)
otros didesoxinucleósidos tienen un modo de acción similar al del AZT.
se pueden usar, pero se deben administrar rápidamente, dentro de las 24 horas
posteriores al inicio. Los NI están muy infrautilizados como antivirales. La situación
puede cambiar dramáticamente con el advenimiento de un nuevo virus de influenza
pandémica A, cuando no haya vacunas disponibles para las primeras oleadas de
infección y se espere que las IN y la amantadina tengan algún beneficio clínico.
Aplicacion clinica
Sorprendentemente, dentro de los 2 años posteriores al aislamiento del VIH-1, se
descubrió una serie de compuestos que inhiben este virus y uno
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282 4 Aspectos prácticos
uno de ellos, el AZT, demostró con bastante rapidez su eficacia para prolongar la
vida de los pacientes con SIDA en unos 18 meses. Recientemente se observó que
en los pacientes que recibieron un descanso del medicamento, el sistema
inmunitario se recuperó y se podría esperar que suprimiera el virus. Este nuevo
enfoque clínico, que aún no se ha explicado completamente, se denomina terapia
interrumpida.
Las cepas del VIH-1 mutaron con bastante rapidez en el gen RT, el punto de
acción del fármaco, para volverse resistentes al AZT. Los patrones de resistencia
son bastante complejos. Cuatro mutaciones en la RT son dominantes en los virus
resistentes al AZT. Pero fue bastante sorprendente encontrar que la resistencia al
AZT podía ser revertida por otras mutaciones inducidas en la RT por, por ejemplo,
el análogo de didesoxinucleósido ddi. Fármacos completamente nuevos pueden
actuar de forma sinérgica con AZT para evitar problemas de resistencia a los
fármacos y pueden utilizarse en dosis más bajas para evitar efectos secundarios.
Las moléculas como ddi, ddC y 3TC se usan en quimioterapia combinada con
AZT, a menudo con la adición de un inhibidor de la proteasa viral. Este uso de una
combinación de medicamentos se llama HAART (terapia antirretroviral altamente
activa).
5.2 Inhibidores de la RT no nucleósidos (NNRTI)
Los inhibidores de la RT no nucleósidos comprenden varios cientos de compuestos
antivirales de estructura química muy variada, pero solo unos pocos se han
probado en la clínica. Son poderosos inhibidores del VIH en el laboratorio, pero los
mutantes del VIH resistentes a los medicamentos aparecen casi inmediatamente
después de que se trata al paciente. Muchos de estos compuestos son altamente
selectivos para el VIH-1 y se unen fuertemente a la RT viral cerca del sitio activo
de la polimerasa, donde distorsionan esta región de la enzima viral. Se utilizan en
combinación con nucleósidos e inhibidores de la proteasa.
5.3 Inhibidores de la proteasa
La proteasa codificada por virus tiene la importante función de escindir ciertas
proteínas estructurales del VIH en la etapa de maduración de la replicación viral
(ver Capítulo 3). Sin tales divisiones, el virus recién liberado no madura y no es
infeccioso. Se han encontrado al menos seis nuevos fármacos que inhiben la
proteasa del VIH pero no las proteasas de células de mamíferos. Estos son
poderosos medicamentos contra el VIH-1 en el laboratorio y los datos clínicos
sugieren que son efectivos en pacientes con SIDA. Son bien tolerados pero son
difíciles de fabricar y los pacientes requieren grandes dosis, hasta 2 o 3 g/día. Los
mutantes resistentes a los fármacos se seleccionan fácilmente y los patrones de
resistencia cruzada son complejos.
5.4 Inhibidores de nucleótidos
Esta clase de fármaco representada por tenofovir también se dirige a la enzima
transcriptasa inversa viral y se puede utilizar en lugar de un NRTI en el esquema
HAART.
Inhibidores de fusión
Estos medicamentos impiden que el virus se una a la célula y entre en ella, y la
molécula mejor probada en la actualidad es la enfuvirtida (Fuzeon).
5.5 Quimioterapia combinada (HAART)
La estrategia clínica más reciente es utilizar una combinación o "cóctel" de
fármacos, por ejemplo, AZT, 3TC, un análogo no nucleósido y un inhibidor de la
proteasa.
Ahora es posible cuantificar los efectos del tratamiento farmacológico analizando
la cantidad de genoma viral en el plasma del paciente: la carga del genoma viral.
Las combinaciones de medicamentos pueden reducir la carga a niveles
indetectables y, por lo tanto, hay
cierto optimismo de que el VIH, al igual que ciertas leucemias, por ejemplo, puede
ser controlado por tratamientos farmacológicos tan complejos. Los pacientes son
monitoreados cuidadosamente para la carga viral. La quimioterapia antiviral
combinada es costosa y complicada de monitorear y los pacientes deben tomar
quizás 15 tabletas en momentos específicos cada día.
El incumplimiento puede permitir un rebote muy rápido del virus resistente a los
medicamentos, que por lo tanto no se erradica por completo. Sin embargo, muchos
pacientes con SIDA se han beneficiado de los efectos de estas nuevas
combinaciones de medicamentos e incluso pueden volver a trabajar.
Virus de la hepatitis
C Este virus importante y generalizado provoca una infección aguda y crónica
del hígado. La infección persistente puede provocar una enfermedad hepática
crónica y el virus es la principal causa de trasplante de hígado en los países
desarrollados.
Los tratamientos aprobados para pacientes se limitan a IFN-ÿ (ya sea en forma
nativa o pegilada) solo o en combinación con el análogo de nucleósido ribavirina.
Sin embargo, el fracaso del tratamiento es relativamente alto, alrededor del 60%.
Los tres IFN recombinantes utilizados son IFN-ÿ2a, IFN-ÿ2b (que es similar a 2a
con una sustitución de un solo aminoácido) y alfacon-1, un IFN-ÿ de consenso
creado por bioingeniería, que tiene una actividad similar a la del IFN natural.
El IFN pegilado usado en combinación con ribavirina es probablemente el
tratamiento más favorecido en la actualidad.
Virus de la hepatitis
B A pesar de la disponibilidad de vacunas, la hepatitis B sigue siendo un
importante problema de salud pública con hasta 400 millones de portadores.
La quimioterapia antiviral es la única opción para controlar la infección
crónica por VHB, que no responde a la vacunación. La mayoría de los
intentos de erradicar la infección por VHB mediante quimioterapia solo han
tenido un éxito modesto hasta la fecha. Un subgrupo de pacientes con
enfermedad hepática activa y viremia de bajo nivel responde al tratamiento
con IFN-ÿ administrado por vía subcutánea. Este tratamiento da lugar a efectos secundarios del IFN.
Sorprendentemente, los análogos de nucleósidos desarrollados originalmente para
tratar el VIH o el VHS, como lamivudina (3TC), pueden ser inhibidores potentes y
bien tolerados del VHB. El fármaco actúa inhibiendo la transcripción inversa
durante el ciclo replicativo de la hepatitis B. Es eficaz en pacientes que no
responden al IFN y puede administrarse por vía oral.
Sin embargo, pueden ocurrir recaídas en la mayoría de los pacientes cuando
interrumpen la terapia. También se utiliza como tratamiento profiláctico en
trasplantes hepáticos. Sin embargo, los mutantes resistentes a los medicamentos
surgen con la monoterapia. Un segundo análogo de nucleósido, adefovir, un
análogo acíclico del monofosfato de desoxiadenosina también ha sido autorizado
para pacientes con hepatitis B crónica.
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Se están realizando ensayos clínicos con famciclovir (competidor de dGTP),
adefovir (dATP) y enlecavir (dGTP). Mientras tanto, el tratamiento de elección
utiliza IFN-ÿ, que es eficaz en el 20-30% de los pacientes, seguido de 3TC. Se
están sintetizando más fármacos y, sin duda, se favorecerán las combinaciones de
fármacos para reducir la aparición de virus resistentes a los fármacos.
Proteínas celulares como dianas para fármacos antivirales
Los antivirales existentes descritos anteriormente se han encontrado o incluso se
han diseñado para atacar proteínas virales y, por lo tanto, garantizar la especificidad
y la seguridad. Sin embargo, el mayor problema es que los virus a menudo pueden
mutar y, por lo tanto, volverse resistentes al medicamento. Un segundo problema
es que los medicamentos que se dirigen a las proteínas virales tienen un espectro
estrecho. Por el contrario, muchas proteínas celulares se están identificando como
esenciales para la replicación viral. La mayoría de los fármacos utilizados en la
amplia farmacopea se dirigen a las proteínas celulares. Por lo tanto, las
toposomerasas celulares, las proteínas de transporte nuclear y las proteínas
quinasas son necesarias para la replicación viral y ya se ha demostrado que la
inhibición experimental de estas proteínas reprime la replicación viral. Estos
pueden ser los antivirales del futuro.
interferencia de ARN
Las células de los mamíferos han desarrollado muchos sistemas para resistir la
infección viral. Los dsRNA, un signo de infección viral en una célula, pueden
activar respuestas mediadas por proteína quinasa dependientes de ARN que
incluyen la inhibición de la traducción e incluso la inducción de la muerte celular.
Como contrapeso, los virus pueden expresar proteínas de unión a dsRNA que
impiden la activación de la PCR secuestrando proteínas de unión a dsRNA. Los
ARN de interferencia cortos o los micro ARN regulan a la baja la expresión génica
al unirse a los ARNm complementarios y desencadenar la climatización del ARNm
o detener la traducción del ARNm en proteína. Ahora hay las primeras indicaciones
de que los ARN de interferencia se pueden sintetizar específicamente en una
secuencia de ARNm viral para bloquear el ARNm viral pero no el ARNm del
huésped.
6 interferones
Los IFN y su modo de acción se describen en el Capítulo 5.
6.1 Aplicación clínica
La posibilidad de utilizar IFN en la clínica estuvo limitada durante mucho tiempo
por las pequeñas cantidades disponibles. Con el desarrollo de la tecnología de
clonación de ADNc, la situación cambió y ahora se han llevado a cabo ensayos
controlados de IFN modificados genéticamente.
Cinco preparaciones de IFN están autorizadas: alfa 2a (Roferon A); alfa 2b (Intron
A®); y alfa N3 (Alferon N®), Beta 1B (Beta seron®) y gamma 1B (Actimmune®).
Los IFN pegilados tienen una molécula de polietilenglicol unida para retardar la
absorción y prolongar la semivida sérica. Por lo tanto, el estándar de 3 MIU tres
veces por semana se puede reducir a una inyección semanal.
Se han llevado a cabo ensayos exitosos de IFN recombinantes en voluntarios
infectados con rinovirus y también en pacientes con hepatitis B y C, pero no se
conocen las respuestas clínicas y de laboratorio.
38 Quimioterapia antiviral 283
uniforme. Aproximadamente un tercio de los pacientes con VHB crónico responden
al tratamiento con 5 millones de unidades diarias de IFN y las remisiones pueden
mantenerse. Los efectos secundarios más comunes son fiebre, escalofríos, dolor
de cabeza y mialgia, lo que ha llevado a suponer que en muchas infecciones
virales agudas estos síntomas pueden ser causados por IFN estimulados por el
propio virus.
7 El futuro
Aunque el azar y la detección virológica seguirán desempeñando un papel en el
descubrimiento de nuevos antivirales, el conocimiento de la estructura y el
funcionamiento de los genes virales está conduciendo a una nueva generación de fármacos.
Para dar un ejemplo, la interacción entre un compuesto antiviral (disoxaril) y una
proteína de rinovirus se ha visualizado a nivel atómico mediante cristalografía de
rayos X. Se ha identificado que este inhibidor de bajo peso molecular del virus del
resfriado común se une a una "cueva" en la parte inferior del bolsillo del virus que
se une al receptor. La interacción fármaco-virus bloquea los poros en el virión a
través de los cuales los iones normalmente pasarían a su interior para ayudar a
eliminar el recubrimiento. Se aborta la infección de las células. Tales estudios
asistidos por computadora a nivel atómico pueden ayudar al diseño de nuevos
inhibidores. El ejemplo más interesante es la modificación de un fármaco
descubierto por primera vez hace 30 años y conocido por bloquear la función NA
de la gripe. El medicamento original no era activo en animales, pero la modificación
guiada por computadora condujo a la síntesis de una molécula relacionada, que
puede prevenir la infección por influenza en animales y humanos.
Paralelamente a la búsqueda de nuevos fármacos, un estudio más intensivo de
los existentes podría dar pistas sobre la síntesis de variedades moleculares con
espectros más amplios de actividad antiviral o retención intracelular prolongada.
El fármaco antiherpes penciclovir es un ejemplo.
La aparición de resistencia a los medicamentos, una consideración importante
en la quimioterapia antibacteriana, está siendo monitoreada de cerca.
Se han recuperado cepas de VIH resistentes a la zidovudina y otros análogos de
didesoxinucleósidos, inhibidores de la RT no nucleósidos e inhibidores de la
proteasa de pacientes con SIDA.
Se han aislado herpesvirus resistentes al ACV y pueden ser un problema en
pacientes inmunodeprimidos, aunque todavía no en pacientes normales. Estas
variantes de herpes resistentes a los medicamentos no tienen la enzima TK o
tienen un cambio genético en el gen viral TK. La TK alterada no fosforila el ACV y,
por lo tanto, la molécula de trifosfato antiviral activa no se produce en la célula
infectada por el virus. De manera similar, después de algunos días de tratamiento
con amantadina, pueden detectarse cepas de influenza A resistentes a los
medicamentos con cambios de nucleótidos específicos en el gen M2.
Nuevos virus como el SARS, Nipah, West Nile y Hendra han surgido
recientemente y se han convertido en un foco para el descubrimiento de fármacos.
La preocupación por el bioterrorismo ha renovado el trabajo sobre medicamentos
contra la viruela y la poliomielitis. El futuro dirá si, como en el caso de la
tuberculosis, las combinaciones de medicamentos pueden superar la alta
propensión de las variantes dominantes (cuasi-especies) de virus de ARN como la
influenza y el VIH a desarrollar resistencia a los medicamentos; ya se utilizan
mezclas de cuatro fármacos para tratar a los pacientes de sida.
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284 4 Aspectos prácticos

8 recordatorios clínicamente. Los inhibidores análogos de didesoxinucleósido del VIH, como el AZT, son

profármacos y se fosforilan tanto en células normales como infectadas por virus. Dichos

compuestos tienen una actividad inhibidora de virus menos específica que el ACV, que
• Los puntos vulnerables de ataque en el ciclo de vida del virus son la adsorción
se fosforila solo en las células infectadas por herpes.
a las células, la penetración, la replicación del genoma viral y la germinación

y maduración viral. Las enzimas virales como la ARN transcriptasa, la ADN

polimerasa, la proteasa y la RT son objetivos excelentes para los fármacos • La mayoría de los medicamentos antivirales tienen un espectro muy estrecho de

antivirales. • Los compuestos antivirales generalmente se usan terapéuticamente actividad: la amantadina o los inhibidores de NA, como el oseltamivir, inhiben solo la

influenza, el ACV inhibe solo los virus del herpes y muchos análogos de
para
didesoxinucleósidos inhiben solo el VIH.
tratar infecciones, pero a veces es posible el uso profiláctico para prevenir infecciones.

A diferencia de la inmunización, la administración de un antiviral puede brindar una • IFN ha abierto inesperadamente un nuevo campo de citoquinas

protección rápida contra la infección, mientras que su interrupción prematura puede investigación y también se utiliza en la clínica contra la infección por hepatitis B y C.

permitir que la infección reaparezca.

• Hasta ahora, los antivirales se han descubierto mediante exámenes biológicos aleatorios,

• Al menos 30 medicamentos antivirales que actúan en varias etapas de la replicación pero los datos de la secuencia de nucleótidos virales y la cristalografía de rayos X de

viral están autorizados para uso clínico. En su mayoría, son activos contra los virus las proteínas del virus pueden conducir a una generación de medicamentos de "diseño".

del herpes, la influenza A y el VIH, y más recientemente contra la hepatitis B. • La Un ejemplo es la nueva clase de inhibidores de influenza NA (oseltamivir y relenza).

forma activa del ACV es el nucleósido trifosfato.

• La quimioterapia combinada que emplea cuatro medicamentos antivirales, cada

ACV requiere una enzima TK codificada por herpes para agregar el primer fosfato. uno con un objetivo molecular diferente, ahora se usa para tratar a pacientes con

El trifosfato inhibe la ADN polimerasa del herpes. SIDA y reduce la aparición de virus resistentes a los medicamentos (HAART).

• Profármacos , a saber, Famciclovir, la versión de diacetilo de • Los virus emergentes, como el SARS o el Nilo Occidental, o los virus de amenazas

penciclovir y valaciclovir, el L-valil éster de ACV tienen buena biodisponibilidad biológicas, como la viruela , son nuevos virus objetivo para los quimioterapeutas.

cuando se administran por vía oral y se usan

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Apéndices

A Precauciones de seguridad: códigos de práctica, desinfección

y esterilización 287

B Infecciones virales notificables en el Reino Unido 291

C Sugerencias para lecturas adicionales 293

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Precauciones de seguridad: códigos de
práctica, desinfección y esterilización
1Introducción 287
2 La fase clínica 287
2.1 Salas y clínicas ambulatorias 287 2.2
Departamentos dentales 288
3 La fase de laboratorio 288
3.1 Desinfección y esterilización: procedimientos
de rutina 288
4 Lecturas adicionales 289
Apéndice A
1. Introducción
La cuestión de los peligros microbiológicos, por supuesto, se aplica no
sólo a los virus sino a todos los agentes infecciosos. Es un tema amplio,
sobre el cual se ha escrito mucho, pero su historia está plagada de
desastres que les suceden a aquellos que han ignorado los buenos
consejos disponibles en abundancia. Hoy en día, tales incidentes son
comparativamente raros, debido a una mayor conciencia de los peligros
y la implementación rigurosa de las precauciones de seguridad.
En ningún caso se deben considerar las siguientes notas como una
guía de precauciones de seguridad. Solo pretenden darle una idea
general del tipo de consideraciones que se aplican cuando se trata de
materiales o situaciones potencialmente peligrosas.
Dado que son extensos y, en cualquier caso, varían un poco de un lugar
a otro, no pueden resumirse fácilmente; al final de este Apéndice, hemos
enumerado algunas publicaciones que brindan orientación detallada.
El tema se divide en dos títulos principales:
(1) Seguridad en la sala de hospitalización o consulta externa y
durante el traslado al laboratorio, que llamaremos por
conveniencia fase clínica.
(2) Seguridad durante el procesamiento en el laboratorio, el laboratorio
fase.
La mayoría de los lectores estarán principalmente interesados en (1).
2 La fase clínica
2.1 Salas y clínicas ambulatorias
En el Reino Unido, la manipulación de muestras clínicas debe cumplir
con las disposiciones pertinentes de la Ley de salud y seguridad en el
trabajo y otros requisitos legales, que se complementan con las normas
que se aplican a las circunstancias locales. Estos códigos de práctica
deben estar fácilmente disponibles para todo el personal que entre en
contacto con pacientes o especímenes infecciosos o potencialmente infecciosos.
Cada hospital debe tener un Oficial de Control de Infecciones, que a
menudo es un microbiólogo, y un Control de Infecciones por escrito.
Política que cubre asuntos tales como el aislamiento de pacientes
infecciosos e inmunocomprometidos; métodos de desinfección; y
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288 Apéndice A
procedimientos para tratar enfermedades microbianas peligrosas, incluidas las
debidas a virus, SIDA, hepatitis B y fiebres hemorrágicas. También debe haber
planes de contingencia para hacer frente a brotes de infección dentro del hospital;
esta información debe estar disponible para todo el personal que entre en
contacto con los pacientes.
Otro punto de especial importancia para el personal médico y de enfermería
es la manipulación segura de las muestras clínicas durante la recogida, el
almacenamiento y el transporte al laboratorio, y los procedimientos para tratar
los derrames o fugas de material potencialmente infeccioso. La eliminación
segura de agujas 'cortantes', hojas de bisturí y similares es una característica
esencial de la vida diaria en las salas y clínicas.
Todas las muestras de microbiología, incluidas las muestras de sangre, deben
considerarse potencialmente infecciosos y manipularse en consecuencia.
2.2 Departamentos dentales
La seguridad microbiológica dentro de las unidades dentales presenta problemas
especiales: se aconseja a los estudiantes que lean los capítulos apropiados del
libro de Samaramayake (1996), Apéndice C.
Aquí mencionaremos sólo los siguientes puntos generales.
Infección del personal dental por parte de los pacientes
Por lo general, es posible identificar pacientes médicos potencialmente
infecciosos, pero esto no es así con los pacientes dentales, cualquiera de los
cuales es probable que expulse uno u otro virus de la boca, a menudo sin
síntomas. Las infecciones virales asociadas con un enantema en la boca se
enumeran en la Tabla 4.4; en todas estas infecciones, es probable que el virus
esté presente en la saliva. El virus del herpes simple a menudo se elimina de
forma intermitente en ausencia de síntomas y presenta un riesgo de panadizo
herpético para el operador. El citomegalovirus también se elimina en ausencia de
síntomas, pero no presenta ningún peligro. En lo que respecta a las infecciones
virales, la hepatitis B y las infecciones por el VIH son los principales motivos de
preocupación.
Hepatitis B (Capítulo 22)
La sangre y la secreción oral de los portadores HbeAg positivos pero sin
síntomas pueden ser infecciosas. Los casos registrados de dentistas que
adquirieron esta infección de los pacientes son raros, pero el riesgo es significativo
y se deben tomar las precauciones adecuadas. Es recomendable que todo el
personal de atención dental que tenga contacto directo con los pacientes reciba
la vacuna contra la hepatitis B.
VIH (Capítulo 25)
Los pacientes con sida desarrollado a menudo tienen infecciones fúngicas en la
boca y las lesiones violáceas características del sarcoma de Kaposi. Las
infecciones virales incluyen estomatitis herpética crónica, leucoplasia vellosa de
la lengua (posiblemente debido a una infección por EBV) y condilomas orales
causados por virus del papiloma. Cualquiera de estas apariciones debe despertar
una fuerte sospecha de SIDA, si aún no ha sido diagnosticado. La transmisibilidad
del VIH es
sustancialmente menor que la de HBV, pero las precauciones a tomar son las
mismas.
La regla de oro para dentistas e higienistas bucales es: Siempre
use guantes de goma cuando opere en la boca.
Infección de pacientes por dentistas
Ha habido varias transmisiones de hepatitis B a pacientes de dentistas HbeAg
positivos. El VIH se ha transmitido a pacientes en una práctica dental en los EE.
UU., y en Rumania, se ha informado de transferencia de paciente a paciente a
través de jeringas esterilizadas inadecuadamente. Los dentistas que padezcan
cualquiera de estas infecciones no necesariamente tienen prohibido el contacto
con los pacientes, siempre que se tomen las precauciones adecuadas, pero
obviamente, cualquier trabajador dental que padezca cualquiera de las infecciones
debe seguir los consejos de un experto adecuado.
Desinfección y esterilización de instrumentos,
prótesis, etc.
Las consideraciones principales aquí son la prevención de infecciones cruzadas
de paciente a paciente y de paciente a personal de laboratorio dental. Las
prótesis y algunos instrumentos dentales delicados no pueden tratarse con calor,
el método más efectivo, y se debe recurrir al glutaraldehído (ver más abajo). Por
supuesto, se prefieren los artículos desechables siempre que sea posible.
3 La fase de laboratorio
Los laboratorios de microbiología tienen sus propios códigos de práctica que
incluyen la prohibición absoluta de fumar, comer y beber, y de aplicarse
cosméticos. Las instrucciones de estas reglas se dan a todo el personal nuevo,
quien debe firmar un compromiso de haberlas leído y entendido. Nuevamente,
este no es el lugar para una descripción extensa de estas reglamentaciones
especializadas, pero debe tener en cuenta que los laboratorios que manejan
microbios, ya sea con fines de investigación o de diagnóstico, se clasifican en
términos del nivel de contención que brindan, generalmente en una escala de 1
a 4. Por lo tanto, los laboratorios clínicos o de enseñanza de rutina se clasifican
como nivel de contención 1, y los que se ocupan de los patógenos más peligrosos,
por ejemplo, los virus de la fiebre hemorrágica, como nivel de contención 4.
3.1Desinfección y esterilización:
procedimientos de rutina
La desinfección es la descontaminación microbiológica del material infeccioso;
La limpieza preliminar de elementos reutilizables, como instrumentos, es una
parte esencial del proceso.
La esterilización es la destrucción de todos los microbios infecciosos en un
artículo limpio para que pueda ser utilizado con seguridad para fines clínicos.
A excepción de los priones (ver más abajo), los virus se inactivan mediante
los mismos procedimientos que se utilizan para otros microbios. El calor es, con
mucho, el método más efectivo; tratamientos típicos son
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A Precauciones de seguridad: códigos de práctica, desinfección y esterilización 289
esterilización en autoclave a 121 °C durante 20 min. u horno de aire caliente a 160 °C
durante 60 min.
Las soluciones desinfectantes se utilizan únicamente cuando no es posible
calentarlas, por ejemplo, para el tratamiento de superficies contaminadas, pipetas,
instrumentos delicados, etc.
Los desinfectantes fenólicos que se utilizan para matar las bacterias son menos
activos contra los virus, que, sin embargo, se activan fácilmente con las soluciones
de hipoclorito y, con bastante menos eficacia, con el glutaraldehído.
Soluciones de hipoclorito
Estos son altamente corrosivos; se deben usar guantes y delantales al maquillarlos
o usarlos y no se deben emplear en equipos metálicos. Deben utilizarse las
siguientes concentraciones de trabajo.
Descontaminación de derrames de 10000 partes por millón (ppm) de sangre o
fluidos corporales Descontaminación de superficies potencialmente (es decir, no
visibles) contaminadas
1000ppm
Solución de glutaraldehído
Los objetos a tratar deben lavarse primero con detergente y agua caliente, ya que
el glutaraldehído no penetra en la proteína coagulada. Luego se sumergen en un
líquido recién preparado (el mismo
día) solución al 2 por ciento durante al menos una hora, pero preferiblemente
durante la noche. Los vapores de glutaraldehído son tóxicos, por lo que es esencial
una buena ventilación al prepararlo o usarlo y todos los recipientes deben estar
cerrados. Se deben usar guantes de goma al manipularlo.
Priones (Capítulo 29)
El agente de la enfermedad de Creutzfeld-Jacob (CJD) es, como otros en este
grupo, inusualmente resistente a todas las formas de desinfección. En el Reino
Unido, el Departamento de Salud y Seguridad Social ha emitido pautas para tratar
instrumentos y tejidos potencialmente contaminados. Incluyen una recomendación
de que dicho material debe esterilizarse en autoclave con un ciclo a 134 °C durante
18 min. tiempo de mantenimiento, o seis ciclos cada uno a 134 °C durante 3 min.
tiempo de espera.
4 Lectura adicional
Microbiología esencial para la odontología Samaramayake, LP (1996), Churchill
Livingstone, Londres.
Guía de virus transmitidos por la sangre y el control de infecciones cruzadas en
odontología. Asociación Dental Británica, 1987 Lloyd, G. y Kiley, MP Seguridad
en el laboratorio de virología (1998)
En Microbios e infecciones microbianas de Topley y Wilson, 9.ª ed., págs. 933–
46. Arnold, Londres.
 HV3E_App B(291-292) 5/5/06 6:14 p. m. Página 291
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Apéndice B

Infecciones virales notificables en el Reino Unido

Bajo las Regulaciones de Salud Pública (Enfermedades Infecciosas)

de 1988, lo siguiente es notificable.

Infecciones virales Infecciones posiblemente

causadas por un virus

Fiebres hemorrágicas, virales Encefalitis (aguda)

Fiebre amarilla Meningitis

Hepatitis viral Comida envenenada

Hepatitis A, B y C

Sarampión

Paperas

Rubéola

Poliomielitis (aguda)

Rabia
 HV3E_App C(293-294) 5/5/06 6:14 p. m. Página 293
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Apéndice C
Sugerencias para leer más

Virología general 293 Este libro proporciona toda la información necesaria tanto para aprobar los exámenes finales de
pregrado en virología como para la práctica clínica general; sin embargo, reconocemos que en
Inmunología 293 vista de la creciente importancia del tema, algunos de nuestros lectores querrán explorar varios
aspectos con mayor profundidad. La siguiente lista de obras de referencia debería resultar útil a
este respecto. Al compilarlo no hemos citado números de edición que pudieran quedar obsoletos
durante la vida de este libro.

Virología general
Principios de Bacteriología, Virología e Inmunidad de Topley & Wilson.
Virología, Volúmenes 1 y 2.
Mahy, BWJ y Volker ter Meulen (eds). Hodder Arnold, Londres.

Una cuenta completa (70 capítulos) de virología general, virus individuales y sus enfermedades.

Virología de Field.
Knipe, DM y Howly, PM (eds). Lippincott Williams & Wilkins,
Filadelfia.

Una obra de referencia muy grande (2560 páginas) en dos volúmenes. Viene con un CD-ROM.

Infecciones virales de humanos: epidemiología y control.

Evans, AS (ed.). Plenum Publishing Corporation, Nueva York.

Este es un libro de primer nivel sobre la epidemiología de las infecciones virales; también contiene
mucha información general sobre los propios virus. Viene con un CD-ROM.

Diccionario de Microbiología y Biología Molecular.

Singleton, P. y Salisbury, D. John Wiley & Sons, Chichester.

Monografías concisas y autorizadas sobre los temas cubiertos por el título. Caro, pero una mina
de información.

Inmunología
Inmunología: Notas Instantáneas.
Lydyard, PM, Whelan, A., y Fanger, MW BIOS Scientific Publishers, Oxford.

No se puede subestimar la importancia de la inmunología para nuestra comprensión de la patogenia

y el control de las infecciones virales. Este libro es una presentación útil de inmunología básica,
ilustrada con dibujos lineales en blanco y negro.
 HV3E_Ind(295-310) 5/5/06 6:15 p. m. Página 295
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Índice

Nota: los números de página en cursiva se refieren a figuras alastrim 114 bacteriófagos 16, 17
y tablas alfaherpesvirus 141–8 Esquema de Baltimore 23, 27
enfermedad de Alzheimer 216 Linfoma de células B 56, 153, 155
amantadina 93, 94, 280, 283 Células B 41, 43, 44, 46, 47, 265
A influenza 281 inmunidad mediada por anticuerpos 44–6
aciclovir 147, 279, 283, 284 efectos de la ampicilina sobre la erupción en la Infección por VEB 265

infecciones por herpes 280 mononucleosis infecciosa 154 placas Inmunodeficiencias primarias 239, 240
tratamiento del virus del herpes simple 145, 147, 148 amiloides 216, 220 nueva variante de la Betaherpesvirus 149–52
meningoencefalitis 225 paliación de la leucoplasia vellosa enfermedad de Creutzfeldt-Jakob 220 tembladera 218 Virus BK 125–6

oral 155, 157 anticuerpos 43, 44, 46, 49, 61 detección 266–7 neoplasia maligna
VZV 147, 148, 235–6 neutralización 275 citotoxicidad celular dependiente de de la sangre 243–4
síndrome de inmunodeficiencia adquirida ver adenovirus anticuerpos (ADCC) transfusiones 32 sangre/
del SIDA 10, 12, 71–3, 77 enfermedad epidémica en reclutas productos sanguíneos 32
militares 70, 72, 73 tasa de evolución 14 infecciones oculares contaminación 68
72–3 gastroenteritis 73, 98, 99, 100 genoma 12, 72 46 transmisión HAV 172

replicación 25, 72 infecciones del tracto respiratorio 71–3 inmunoglobulina anti-CMV 243 Transmisión del VIH 184, 187
infancia endémica 72 antigenemia, VHB crónica 164, 165 deriva/ barrera hematoencefálica, enfermedades virales del SNC 224, 225
cambio antigénico 87, 90, 94 antigenoma 24 Retrovirus BLV-HTLV 180

presentación de antígeno, vacunas 275 células fiebre hemorrágica boliviana 209, 210 médula
presentadoras de antígeno (APC) 44 antígenos ósea 44

43–4 trasplante 243

inmunodeficiencia adquirida secundaria 241 serotipos Enfermedad de Bornholm

72, 73, 102 adyuvantes 275 interferencia de adsorción véase también antígenos de superficie 132 Encefalopatía espongiforme bovina 217, 219–20
278 leucemia de células T adultas (ATL) 57 leucemia/ celular antihemaglutinina 93 anti-HBc, Papulosis bowenoide 122
linfoma de células T adultas (ATLL) 187, 188 aflatoxinas -HBe y –HBs 163, 164, 168, 170 inmunoglobulina anti-HBs técnicas de cadena ramificada 263, 267 leche
57, 165 agammaglobulinemia 240 edad y resistencia 40 (HBIG) 168 antineuraminidasa 93 tratamiento antitetánico materna 40, 237
agricultura, resurgimiento infecciones 254 para mordeduras de animales 193 detección de anticuerpos Infección por CMV 149, 150
antivirales 266–7 quimioterapia antiviral 277 –84 inmunidad 230–1
compuestos antivirales 278 crisis aplásica, parvovirus 108– bronquiolitis/bronquitis 81, 83, 85 brotación
9 apoptosis 56 arbovirus 195–6, 197–203 26–7, 28, 139 bunyavirus 195, 196–7, 203,
211
SIDA 8, 13, 23, 179–80, 183–7 Linfoma de Burkitt 29, 56, 153, 155, 156, 157 virus 'burster'
adenovirus 72, 73 31, 49, 240, 266
Linfoma de células B 155
Linfoma de Burkitt 155 niños fiebre hemorrágica 198–201
184 complejo de demencia meningoencefalitis 226 vectores 195– C
224, 226 respuestas deprimidas de 6, 198, 199, 201, 202, 203 calicivirus, gastroenteritis 98, 99, 100–1, 102 cáncer ver
células T 48 virus emergentes 255 arenavirus 205–11 malignidad cápside 8, 16 capsómeros 8, 9, 16 carcinógenos
fiebre hemorrágica argentina 209, 210 artropatía 53, 56 definición de caso 61, 68
Virus de Epstein-Barr 154 arbovirus 197, 203 eritema infeccioso 108 rubéola
HHV-8 57 105
inmunosupresión 244 período
de incubación 63 infecciones CCR-5 23, 181
183–4 astrocitosis, scrapie 218, 220 astrovirus Linfocitos CD4+ 184, 185
prevención 185 98, 99, 101, 102 atenuación 271 Células T auxiliares CD4+ 185
KSHV 156 Molécula CD4 23

malignidad 183 Australia antígeno ver virus de la hepatitis B (VHB) Receptor CD4 181
leucoencefalopatía multifocal progresiva avirulencia 30 azidotimidina (AZT) 184, 281–2, 284 comportamiento celular, control genético
125 53 cultivos celulares 7, 264–6, 267
tratamiento 184, 187, 281–3 ver líneas celulares continuas 264–5
también VIH-1 líneas celulares semicontinuas 264

Complejo relacionado con el SIDA (ARC) 183, B fusión celular 30, 31 lisis celular 28
184 alanina aminotransferasa (ALT) 168, 176, 177 Virus B19 107, 108, 109
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296 índice

inmunidad mediada por células 46, 47, 48, 49
VHB 167
virus del herpes simple 144 virus
del papiloma 124 inmunodeficiencias
primarias 239 supresión 241 regeneración
celular 56 antígenos de la superficie celular
31 receptores de la superficie celular 31, 44
sistema nervioso central, enfermedades
virales 223–5 infecciones agudas 223–4, 225–
6, 228 síndromes agudos posteriores a la exposición 226
–7, 228 infecciones crónicas 223–4, 227, 228
enterovirus 132
diagnóstico de laboratorio 227–8
órgano diana 35 centrifugación, alta
conjuntivitis
adenovirus 72
coxsackivirus 134
enterovirus 63, 134 herpético
143 molusco contagioso
117, 118
medidas de control 60, 65–6, 67–8
convulsiones, HHV-6 152 coronavirus 73–
5, 77 genoma 13, 74 infecciones del tracto
respiratorio 73, 74–5
viruela bovina 117, 118
Virus Coxsackie B 132, 236
diabetes mellitus 134–5, 256
infecciones neonatales 135
virus coxsackie 127, 134 virus
partículas de interferencia defectuosas (DI) 13
deshidratación en gastroenteritis 98
hipersensibilidad retardada 46, 48 dengue 199–
200, 202, 203, 255 síndrome de choque
hemorrágico del dengue 49, 199–200, 202, 203 ácido
desoxirribonucleico ver ADN dependeovirus
107, 108 diabetes mellitus
Virus Coxsackie B 134–5, 256
insulinodependiente 256 diarrea,
gastroenteritis 98, 101, 102 didanosina 187
síndrome de DiGeorge 240
descubrimiento de virus 4
enfermedad ver infección

velocidad 7 carcinoma de cuello uterino 'creeper' 31, 49, 240, 241, 266 coagulación intravascular diseminada 34, 49,
122, 123, 126, 142–3 cervicitis herpética 142–3 Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob 7, 33, 215-16, 228 198
quimiocinas 41 diagnóstico de laboratorio 218 ADN 5, 7, 20, 21, 275
nueva variante 219–20 episomal 37 genoma 7,
quimioterapia, antiviral 187, 277–84 combinación medidas de seguridad 218 57 integración en la
282–3, 284 farmacología 280 puntos de Fiebre hemorrágica de Crimea-Congo 198, 201 célula huésped 38 proviral 25
acción en el ciclo de vida 277–8 profármacos Cryptococcus neoformans 184 vacunas 275
280 profilaxis 278–9 efectos secundarios CXCR-4 23, 181
279–80 ciclofosfamida 155 citarabina ADN polimerasa 20, 139
126 citoquinas 41, 45, 46, 47, ADN dependiente 21
93 citomegalovirus (CMV) 149, 152 Dependiente de ADN II 25
estructuras de compuestos 279 Virus de ADN 5, 14, 16, 25
varicela ver varicela SIDA 244 intermedio de doble cadena 25

Fiebre chikungunya 197 niños trasplante de médula ósea 243 genoma 10, 11, 12, 13 cáncer
coriorretinitis 244 humano 54, 56–7 acoplamiento
SIDA 184 características clínicas 149–50 del virus con la célula huésped 7
infecciones por paramixovirus 79–85 diagnóstico 234–5 hibridación dot-blot 262 abuso de drogas,
cólera 60 epidemiología 150 intravenosa
coriomeningitis, linfocítica 208, 210, 213, infecciones oculares 244, 280 HAV 172
225 infección fetal 149 VHB 166

síndrome de fatiga crónica 123–4, 255–6 cidavir 280 ganciclovir 280 AVC 176, 178
infección generalizada 34 HDV 170
cirrosis de higado 160 respuesta inmune 150 Transmisión del VIH 184, 185
VHB 165, 166, 170 inmunización 151 dsDNA 20, 25, 27
HCV 176, 177, 178 inmunosupresión 241 enfermedad Genoma del VHB 162
clasificación de virus 14–15 de inclusión 231, 234 infecciones papovavirus 119 poxvirus
Esquema de Baltimore 23, 27 intrauterinas 233–5, 237 diagnóstico de 118
criterio 15 laboratorio 151 patogenia 150 infecciones virus duvenhage 192
clatrina 23 perinatales 233–5, 237 neumonía 150, 244
muestreo clínico 260 hoyo embarazo 149, 150 prevención 235
Y
recubierto 23 coco cadang– reactivación 150
cadang viroide 16 codón 20 genes tempranos 22, 26
Virus Ébola-Reston 207
Fiebre por garrapatas de Colorado 198 Ebola virus 205, 206–8, 213, 254–5 echovirus
calostro 40, 149, 230, 237 coltivirus reinfección 150 128, 134, 236 fase de eclipse 21 ectromelia
197, 198 resfriado común 248 trasplante renal 243 órgano 33, 118 eccema herpético 142 células efectoras
diana 35 44
coronavirus 74–5 Defectos de células T 241
rinovirus 76–7 receptores de trasplantes 32, 150, 152
inmunodeficiencias variables comunes 240 tratamiento 151 microscopía electrónica 4–5, 7, 8, 9, 262, 267
comunidad 59 vacuna 235 diagnóstico de gastroenteritis 102 diagnóstico de
medidas de control 68 detección de virus 151 poxvirus 116, 118 electroforesis del genoma viral 7
propagación de la infección efectos citopáticos (CPE) 31, 264, 265–6
62–3 véase también epidemiología; complemento citoesqueleto 20 células T citotóxicas 43, 46, 47, ELISA 261, 266
de inmunidad colectiva 43, 46 prueba de fijación 167, 275 tratamiento citotóxico 242, 244 diagnóstico de gastroenteritis 102
del complemento 84, 267 c-onc 55–6, 57 condilomas VHB 167, 168
acuminados 122, 124 síndrome de rubéola enantema 35, 36
congénita 105, 106, 231, encapsidación 27
D
encefalitis/encefalomielitis 218 necrosante
233 Partículas danesas 161, 162, 168, 170 aguda 225
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Índice 297

arbovirus 197–8 ver también linfoma de células B; linfoma de Burkitt; tracto gastrointestinal 32, 38
CMV 150 mononucleosis infecciosa; carcinoma nasofaríngeo adenovirus 73, 77 echovirus 134
enterovirus 132 eritema infeccioso 108, 109 eritrovirus 107 tasa de
virus del herpes 143, 145, 146, 148 evolución de los virus 14 barrera contra infecciones 40

sarampión posinfección 81, 85 paperas 84, KSHV 156

85 posinmunización 224, 226–7 Virus GBV 177–8, 255 factores
posinfecciones 224, 226–7 rabia 224, 226, exantema 35 de transcripción generales 20 genes 20
227 rubéola 104 erupción repentina 151 control de la expresión 20, 27–8
virus exógenos 52 exones reordenamiento 27
10

ver también meningoencefalitis; Encefalitis virus exóticos 205–6 diversidad genética 28

miálgica (EM) Encefalomiopatía, vacuna infecciones ingeniería genética de vacunas de virus 274–5 factores
Semple 194 Síndrome de encefalopatía posterior a oculares adenovirus 72–3 genéticos 40–1 cáncer 56
la exposición 226–7 virus coxsackie 134

citomegalovirus 280 cambio genético 87, 90, 94

síndrome de Reye 93 enterovirus 134 variación genética 27 tracto
véase también encefalopatía espongiforme virus del herpes simple 145 genital 32, 38 virus del herpes
infecciones endémicas 59–60, 64 endocitosis no herpético 143, 280 molusco simple 142–3 genomas 10–12
mediada por clatrina 23 contagioso 117, 118 zoster oftálmico 146
conformación 10–11

mediada por receptor 22, 23 detección 262–4

virus endógenos 52 retículo diversidad 28
F
endoplásmico 20 virus huérfanos bicatenario 10, 11 latencia 37,
humanos entéricos (ECHO) 256 preparaciones de factor VIII 183 143, 144, 147, 148 replicación 25, 27
virus entéricos 97–102 transmisión fecal-oral 32, 33, 61 adenovirus monocatenario 10, 11 transcripción 12–
enterovirus 128, 132–6 72, 73 enterovirus 135, 136 virus de 13, 14, 20, 27 clasificación viral 14
Defectos de células B 240 gastroenteritis 100, 101, 102 poliomielitis
efectos citopáticos 265, 266 127, 130, 131 famciclovir 147, 168, 280, 284
infecciones intrauterinas 236 insomnio familiar fatal 216 Enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker 216,
meningitis 224, 225 218

infecciones perinatales 236 neumonía/neumonitis de células gigantes 34–5, 48

enterovirus tipo 70 63 infección fetal sarampión 81, 82, 85, 245
envoltura, lípido 8, 10, 15, 16 genes virus B19 108 células gigantes, virus del herpes simple 145
env 54, 55 medio ambiente, CMV 149, 233–5, 237 gingivoestomatitis 141, 142 fiebre glandular ver
transmisión 63 ensayo enterovirus 236 mononucleosis infecciosa picos de glicoproteína 8, 9
inmunoabsorbente ligado a enzimas ver ELISA epidemias hepatitis E 236 arenavirus 208
60, 87 comunidades aisladas 61–2, 64 periodicidad infección por VIH 236
66–7 epidemiología 59, 60– 2 tasa de ataque 59 HSV 235, 237 VIH 180–1

inmunidad 230–1 virus de la rabia 190

parvovirus 109, 236 glicosilación 26
rubéola 231–3, 237 Organelo de Golgi 20
medidas de control 67–8 VZV 235–6 gp340/220 154 medio
inmunidad colectiva 63–5 fiebre 40, 98 de crecimiento 264 gen
propagación de infecciones quinta enfermedad ver eritema infeccioso supresor del crecimiento 56
62–3 epidermodisplasia verruciforme 123, 124, 241 epítopos filovirus 206–8, 213 flavivirus 23, 178, 195, 196, Síndrome de Guillain-Barré 154, 224, 227
44, 269 200–1, 203
Virus de Epstein-Barr (EBV) 56, 153–5, 240 FluMist 94
H
trasplante de médula ósea 243 síndrome de isotiocianato de fluoresceína (FITC) 260, 261
fatiga crónica 256 síndromes clínicos 154–5 intoxicación alimentaria 67 foscarnet, infecciones por Virus H5N1 87, 90
respuestas de células T deprimidas 48 antígeno herpesvirus 281 cambio de marco 26 TARGA (terapia retroviral altamente activa) 187
temprano (EA) 154 anticuerpos heterófilos 155, hemadsorción 266 hemaglutinación, pasiva inversa
157 terapia de congelación para verrugas 167–8 hemaglutinina (HA) 9 influenza 9, 30 antígeno
124 fusión 38 88–9, 93 proteína 23 proteína espiga 27 hemofílicos,
enfermedad de Hodgkin 155 desde fuera 22, 23 interior SIDA 183 enfermedad hemorrágica 205 fiebre
inmortalización de la célula huésped 154 23 hemorrágica 198–201, 203 arenavirus 209, 210–
inmunización 155 motivo 9 11 con síndrome renal 211–12, 213 categorías de
pacientes inmunodeficientes 153, 154 proteína de fusión (F) 23, 31, 80 riesgo 213
carcinoma nasofaríngeo 56 antígeno nuclear
(EBNA) 154 leucoplasia vellosa oral 155
GRAMO

pruebas de anticuerpos específicos 155

genes gag 54, 55
Linfoma de células T 155 ganciclovir 151, 280
transmisión por trasplante 32 tipos gastroenteritis 101–2
A y B 153–4 antígenos virales 154 adenovirus 98, 99, 100 astrovirus síndrome de shock hemorrágico 199–200, 203 leucemia
antígeno de la cápside viral (VCA) 98, 99, 101 calicivirus 98, 99, de células T pilosas 180 enfermedad de manos, pies y
154, 155 100–1 boca 134
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298 índice

lavado de manos 65, 67 carcinoma hepatocelular (CHC) 57, 160, 165, 166, 170, morfología 180–1
Obtener el virus 211 176, 177, 178 hepatocitos, VHB 167 inmunidad infecciones perinatales 236
hantavirus 196, 211–13, 255 colectiva 63–5, 68, 273 rubéola 105 maduración posterior a la liberación
órgano diana 35 27 inhibidores de la proteasa 282
síndrome pulmonar por hantavirus 211, 212, proteínas 180 transmisión 184, 186
213 herpangina 134 tratamiento 184, 187, 281–3, 284
predicción de tendencias de salud herpes simplex 142 herpes formación de tumores 57
68 corazón, infecciones por enterovirus simplex, generalizado 231 herpes simplex
132 helicasa 139 virus-1 (HSV-1) 137, 148 vacunas 186–7

hélices, estructura de la nucleocápside 16 características clínicas 141–3 VIH-1 13, 23, 179–80, 186
hepadnavirus 13 hepatitis catarral 160 virus del herpes simple-2 (VHS-2) 137, 138, 148 clasificación 14
características clínicas 141–3 efectos citopáticos 265
efectos citopáticos 265 respuesta inmune 185 brotes
virus emergentes 255 infección neonatal 143 186

respuestas mejoradas de células T 48 virus del herpes simple (VHS) 137, 141–5 patogénesis 184–5
fulminante 164, 170 infeccioso 160 SIDA 245 replicación 181 genoma
trasplante de médula ósea 243 ssRNA 181
no A, no B 160 infecciones intrauterinas 235 VIH-2 180, 186
transmisible 160 latencia 143, 144, 148 brotes 186

virus de la hepatitis A (VHA) 159, 160, 173 meningoencefalitis 225–6 infecciones patogénesis 184–5 urticaria
clasificación 171 perinatales 235 reactivación 143, ver herpes zoster
características clínicas 172 144, 148 tratamiento 145 enfermedad de Hodgkin 155
controlar 172 hombres homosexuales, infecciones
epidemiología 172 virulencia 30 CMV 149

genoma 171 respuesta herpesvirus B 137–8, 147–8 HAV 172

inmune 172 inmunización herpesvirus 8, 31 aciclovir 280 transmisión VHB 166

172, 173 diagnóstico de VIH 179–80, 187
laboratorio 172, 173 morfología 171 antígenos 138–9 Neumonía por P. carinii 179
patogénesis/patología 172 replicación emergencia 255 hormonas 40

171–2 transmisión 172 foscarnet 281 infecciones adquiridas en el hospital 65–6, 68

genoma 13, 138 anfitrión

polipéptidos 138 asociados con el sarcoma de caracteristicas 63

vacuna 172, 173, 273 Kaposi 156, 157 replicación 139 tumores sólidos factores 57

antígeno central de la hepatitis B (HBcAg) 161, 162, 163 244 célula huésped

antígeno e de la hepatitis B (HBeAg) 161, 163, 164, 165 interacciones 30–1

inmunoglobulina de la hepatitis B (HBIG) 274 antígeno de simetría 10 liberación de virus 26–7

superficie de la hepatitis B (HBsAg) 162, 163, Defectos de células T 241 HTLV-I 57, 180, 187–8
164 timidina quinasa 280 HTLV-II 180, 187, 188
distribución 166 tratamiento 280–1 cáncer humano 54

virus de la hepatitis B (VHB) 56, 57, 159, 160, 161–9, véase también virus de Epstein-Barr Virus de ADN 56–7
237 Herpesvirus simiae 147–8 herpes virus ARN 57
alanina aminotransferasa 168 zoster 30, 66 varicela 146, 148 vacuna de cepa de células diploides humanas (HDCS) 193–4
respuesta inmune mediada por células 167 esofagitis herpética 245 herpesvirus humano 6 (HHV-6) 151–2, 255 herpesvirus
agresiva crónica 165, 167 antigenemia crónica infección oftálmica herpética, humano 7 (HHV-7) 151, 152, 255 herpesvirus humano 8
164, 165 control 168–9, 170 úlceras dendríticas (HHV-8) 56–7, 156 , 157,
143 255

ADN polimerasa 161, 164 panadizo herpético 142 virus de la inmunodeficiencia humana ver VIH; VIH-1;
mutaciones resistentes a los anticuerpos heterófilos, virus de Epstein-Barr 155, VIH-2

medicamentos 264 respuestas 157 inmunoglobulina humana

mejoradas de células T 48 genoma 13,
162 inmunización 168–9, 170 terapia
con interferón 168, 170 profilaxis
posterior a la exposición 169 embarazo
165, 237 unidad de diálisis renal 169
transmisión 169, 170 vacuna 168–9 ,
272, 273 véase también carcinoma
hepatocelular (CHC) virus de la hepatitis
antígenos de histocompatibilidad 43 inmunización pasiva 274, 275 véase
virus del papiloma 124 también inmunoglobulina humana normal
golpear y correr acción 54 (NHIG)
VIH antígeno leucocitario humano (HLA) 47
AZT 281–2 carcinoma nasofaríngeo 155 migración
clasificación 180 humana 254 virus del papiloma humano
quimioterapia combinada 187, 282–3, 284 respuestas (VPH) 120, 121–4,
deprimidas de células T 48 mutaciones resistentes a los 126

C (HCV) 57, 160, 175–7, 178, 255, medicamentos 264 emergencia 255 genoma 181–3 inmunoglobulina antirrábica humana (HRIG) 194,
incidencia global 186 picos de glicoproteína 180–1 274
264 heterogeneidad 14 inmunosupresión 241 infecciones virus de la leucemia de células T humanas tipo I (HTLV-I) ver
virus de la hepatitis delta (HDV) 160, 169–70 virus intrauterinas 236 HTLV-I

de la hepatitis E (HEV) 160, 173, 236, 255 virus de la virus de la leucemia de células T humanas tipo II (HTLV-II) ver
hepatitis G 255 virus de la hepatitis 8, 159–60 HTLV-II

clasificación 159 hidrofobia 191, 194 hidropesía

fetal 236 hipogammaglobulinemia
órgano diana 35 diagnóstico de laboratorio 187 240
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Índice 299

anticuerpos fluorescentes indirectos 260–1 Terapia VHB 168, 170

yo

lactantes, VHB 165, 168 infección 15, 29 Terapia contra el

iceberg concepto de infecciones 61 aguda no persistente 37 crónica 38 VHC 177 terapéutica 280, 283,
idoxuridina 280 284 interleuquina-2 47, 265
IgA 40, 45 interleuquinas 41, 44 internalización
IgG 40, 46 control 5, 67–8 de virus 22, 23, 27 displasia intraepitelial,
IgM 45–6, 266 diagnóstico 60, 101 premaligna 122–3
genes virales tempranos inmediatos emergente 253–6
26 inmortalización 154, 265 generalizado 34, 38 infecciones intrauterinas 229, 237
enfermedad por complejos inmunes adquirido en el hospital 65–6, 68 citomegalovirus 233–5 enterovirus
49 respuesta inmune 31, 49 dañina célula huésped 20–6 236
48–9 concepto iceberg 61 virus del herpes simple 235
complejos inmunoestimulantes (ISCOMS) 275 sistema respuesta inmune 41–9 VIH 236
inmunológico 41–6 inmunidad adaptativa 39, 43–6, 49 incidencia 59 parvovirus 236
mediada por anticuerpos (humoral) 39 mediada por insidioso con desenlace fatal 38 rubéola 231–3
células 39 fetal 230–1 factores generales 40–1 de rutas de invasión 32–3 virus de la varicela zóster 235–6
rebaño 63–5, 68, 273 innato 39, 41, 45, 49 específico latente 54 intrones 10, 20
49 inmunización 269, 275 virus del herpes simple localizado 33, 38 invaginación intestinal, gastroenteritis por adenovirus 100,
145 masivo 69 pasivo 274 periodicidad de las nosocomial 65–6, 83 102
epidemias 67 programa 62 viajes 273 véase también patrones 36–7 persistente iridociclitis 143
vacunación inmunodeficiencia 244–5 infección con inicio agudo 37–8 prevalencia 59
crónica por rotavirus 100 diálisis 242 recuperación 49 reservorios 62–3, 68
propagación 62–3 predicción de j
tendencia 60 véase también resistencia Encefalitis japonesa B 201
Virus JC 125, 126, 241
Junin virus 208, 209, 210, 213

mononucleosis infecciosa 48, 153, 154–5, 256 gripe 85,

87, 92–3 k
amantadina 281 Sarcoma de Kaposi 57, 179, 183, 255
infección bacteriana secundaria 92 Herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi (KSHV) 156,
pandemias 27, 87, 90–2, 94 ribavirina 157 queratitis, molusco contagioso 118
281 queratoconjuntivitis 72–3, 77, 143 gránulos de
Defectos de células T 241 queratohialina 123 riñón como órgano diana para la
EBV 153 tratamiento 281 infección viral 35 coilocitos 123, 124
virus del herpes simple 143, 145 vacuna 93–4, 95, 270, 271, 273
primario 239–41, 244 insuficiencia renal Síndrome de Guillain-Barré 227
242 trasplante renal 243 secundario virus de la influenza A 88, 93 Puntos Koplik 81
adquirido 241 inmunomicroscopía reordenamiento 89–90 Células de Kuppfer 159
electrónica 262 pruebas de cepas desplazadas 90–2 de las cuales 216, 228
inmunofluorescencia 260–1, 267 virus influenza B 88, 93 virus
inmunoglobulinas influenza C 88
virus de la gripe 10, 12 L
modo de acción 46 variación genética 89–90 diagnóstico de laboratorio 259–60
inmunodeficiencias primarias 240 genoma 13, 89 métodos rápidos 260–4
deficiencias selectivas 240 HA 30 estudios de laboratorio 61
estructura 44, 45 antígenos 88–9, 93 lamivudina 168
regiones variables 44 proteína espiga 9 infección laríngea, VPH 123
véase también IgA; IgG; IgM; inmunoglobulina heterogeneidad 14 Lassa plasma convaleciente 274
humana normal (NHIG) tolerancia respuesta inmunitaria 92 fiebre de Lassa 208, 209, 210, 213
inmunológica 38 daño inmunopatológico 35 fusión interna 23 latencia 37 virus del herpes simple
inmunoperoxidasa 261 inmunosupresión 56 diagnóstico de laboratorio 93 143, 144, 148
adenovirus 72, 73 membrana lipídica 89 VZV 147
morfología 88–9 genes virales tardíos
ESO 26 pruebas de aglutinación de látex 262,
VPH 124 antígenos 88, 89, 93 267 prueba de látex 168
trasplante renal 243 verrugas inhibidores 281, 284 Lentivirus 180
124 cuerpos de inclusión 30, patogénesis 92 post- leptospirosis 225
31, 38 liberación maduración 27 leucocitos, mononucleosis infecciosa 154–5
basófilo en verrugas cutáneas 124 replicación 23, 24, 89 virulencia
CMV 151, 152 30 leucemia 51, 243, 245 bicapa
intranuclear eosinófilo 143 virus del adenopatías inguinales 142 factores lipídica 8 membrana lipídica
herpes simple 143, 145 de iniciación 20 del virus de la influenza 89 véase también
HHV-6 151 sitio de iniciación 20 envoltura, liposomas lipídicos 275
virus de la rabia 191, 192 interferones 40, 41–3, 49 nitrógeno líquido 124
período de incubación 36–7, 68 deficiencia 240
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Índice 300

hígado vacuna contra el sarampión, las paperas y la rubéola (MMR) 85, nitrosaminas 155, 157
virus de la hepatitis 159–60, 168, 176 106, 271–2 infecciones nocosomiales 65–6, 83
mononucleosis infecciosa 154 medición de virus 7 harina de virología no humana 15–16 proteínas
órgano diana 35 carne y huesos (MBM) 219 proteína de no estructurales (NS) 8, 26 inmunoglobulina
trasplante 177 repeticiones membrana (M) 10 memoria, inmunológica humana normal (NHIG) 82, 85,
terminales largas 55 enfermedad 42, 44, 49 células de memoria 43, 44, 269 172, 173, 245, 274
de lupa 201, 225 pulmón 35 meningitis 142, 224, 225 envoltura nuclear 19 ácidos
véase también vías respiratorias nucleicos 7, 11
ganglios linfáticos arbovirus 197–8, 203 amplificación 262–4
enterovirus 225 hibridación 262 inhibición
Virus de Epstein-Barr 156 herpética 143 de la transcripción/replicación 278 véase también
Mononucleosis infecciosa 154 coriomeningitis linfocítica 210, 213, 225 paperas 84, 85, ADN; ARN
KSHV 156 225 viral 224, 225 nucleocápside 8, 16
rubéola 103–4 nucleoproteína virus de
antígeno de membrana detectado por linfocitos (LYDMA) meningoencefalitis 224, 225 ARN la influenza 89
154 mensajero ver ARNm metapneumovirus paramixovirus 80
linfocitos 44, 49 cultivos humano 85 Staphylococcus aureus secuenciación de nucleótidos 7, 8, 15
265 resistente a la meticilina núcleo 19
Virus de Epstein-Barr 156 (MRSA) 65 estado nutricional 40
AVC 177 aborto espontáneo 229,
mononucleosis infecciosa 154–5 236 molusco 111
LA
enfermedades virales del SNC 225 cuerpos 117
coriomeningitis linfocítica 208, 210, 213, 225 línea celular molusco contagioso 112, 117–18 vigilancia de oncogenes 54–6, 57
linfoide 154 folículos linfoides, VHC 177 linfoma 48, 157 virus resistentes a los medicamentos 263–4 viruela oncogénesis 51, 52, 53–4 teoría
del simio 117, 118 anticuerpos monoclonales 138 de los oncogenes 53 oncornavirus
52, 53
Célula T 155 células fagocíticas mononucleares 46–7, 48–9 Fiebre de O'nyong-nyong 197
ver también linfoma de células Prueba monospot 155, 157 Zoster oftálmico 146 Opsonina
B sistema linforeticular, malignidad 243–4 lisis de morbilivirus 79, 85 morfología 46 Leucoplasia vellosa oral 155,
células 26, 38 lisosomas 20 de los virus 8–13 virus del tumor 157 Vacuna antipoliomielítica oral
mamario de ratón (MMTV) 52 viruela del ratón ver (OPV) 131, 132
Lyssavirus 189 ectromelia ARNm 20 orbivirus 197
orquitis, paperas 84 orf
formación 23–5 111, 112, 117, 118 trasplante
METRO
viral tardío 22 de órganos 32, 65
virus Machupo 208, 209, 213 traducción 20, 27 Linfoma de células B 155
macrófagos 46, 48, 49 medio de infecciones mucocutáneas, virus del herpes simple médula ósea 243–4
mantenimiento 264 145 CMV 33, 150, 152
complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) 43, 47– membranas mucosas 31–2, 33, 38 hígado 177
8, 49 paludismo 155 enterovirus 134 renal 243
mieloma múltiple 156 infección orofaríngea en HSV 141–2 síndromes
malignidad 51, 54, 56–7, 244 paperas 84–6 meningitis 84, huérfanos (nuevos síndromes de virus conocidos) 255–6
SIDA 183 85, 225 véase también orthomyxoviruses 94 clasificación 87–8
sangre 243–4 sarampión, paperas y rubéola (MMR)
VHB 165 vacuna

sistema linforeticular 243–4 mutagénesis, inserción 55, 56 estímulos véase también virus de la gripe

inmunodeficiencia adquirida secundaria 241, mutagénicos 57 encefalitis miálgica (EM) Ortopoxvirus 111, 112, 116, 117 oseltamivir
242 132–4, 255–6 miositis, arbovirus 197, 203 93, 95 inclusiones de ojo de 'búho' 150,
transformación maligna 31, 38 desnutrición 151, 152
241
célula de mamífero 19–20
norte PAG

Virus de Marburg 205, 206–7, 213

proteína de matriz véase maduración de proteína
de membrana (M), después de la liberación 27
sarampión 10, 11, 30, 48, 81–3, 85, 245 ceguera
82, 83 trasplante de médula ósea 243–4
supresión de la inmunidad mediada por células
241 epidemia 60, 64, 67 intentos de erradicación
82 infección generalizada 34
Defecto en la producción de proteína M
227 Encefalomielitis posinfecciosa 226
Técnica de amplificación NASBA 263 gen p53 55–6
Carcinoma nasofaríngeo 56, 153, 155, 156, páncreas, coxsackievirus 134–5 pandemias
157 60 influenza 27, 87, 90–2, 94
células asesinas naturales (NK) 41, 43, 48
Cuerpos de Negri 191, 192 panzootias 60
infecciones neonatales virus del papiloma 38, 56, 121–4
Virus Coxsackie B 135 histocompatibilidad (HLA) tipo 124
herpética 143 inmunodeficiencia adquirida secundaria 241
nefritis aguda túbulo-intersticial 212 nefropática papovavirus 119–24 parainfluenza 10
epidémica 212 neuraminidasa (NA) 9
Defectos de células T 241

Panencefalitis esclerosante subaguda 38, antígeno en influenza 88, 89, 93 tipos de virus 1–4 85
227 inhibidores 281, 284 neuronas, paramixovirus 31, 79–85
vacunación 82, 83, 85 enfermedades virales del SNC 225 Parapoxvirus 112, 117
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índice 301

parvovirus 107–9, 236 genoma poliartritis, rubéola 105 poli(A) encefalomielitis posinmunización 226,
13, 108 patogenia 15, 29– cola 20, 23 reacción en cadena 227
30, 31 patrones 36–7 de la polimerasa (PCR) 262–3, 267 calle 192
en tiempo real 263 vacunas 192–4, 273
sistemas de reconocimiento de patrones 41 leucocitos polimorfonucleares 48 polioma virus de la rabia 10, 13, 66, 189–90, 191–2,
Prueba de Paul-Bunnell 155, 157 13 poliomavirus 119, 120, 124–6 trasplante 225
penciclovir 280 carcinoma de de médula ósea 243 genoma 13, 190
pene 122, 123 infecciones replicación 23, 24, 190
perinatales 229, 237 cepa JC 125, 126, 241 transcripción 194 prueba de
CMV 233–5 poliproteína 26 síndromes hemólisis radial 267
enterovirus 236 posteriores a la exposición, agudos 224, 226–7, 228 dolor radioinmunoensayo (RIA) 261
virus del herpes simple 235 posherpético 146, 148 síndrome de enfermedad posviral 132– métodos de diagnóstico rápido 260–4
VIH 236 4 véase también encefalitis miálgica (EM) erupción cutánea 35
parvovirus 236 arbovirus 197, 203
rubéola 231–3 poxvirus 10, 12, 33, 111–13 genoma Virus Coxsackie A 134
VZV 235–6 13, 113 diagnóstico de laboratorio virus del Ébola 206
faringitis, virus de Epstein-Barr 154, 156 fiebre 116 replicación 21–2, 113 AVC 176
faringoconjuntival 72 árbol filogenético 15, 16 quimioterapia antiviral del embarazo HHV-6 151
fitohemaglutinina 266 picornavirus 127–9, 136 280 mononucleosis infecciosa 154
pitiriasis rosada 152 placenta Virus de Marburgo 206
virus B19 108 sarampión 81, 82, 83
CMV 149, 150, 233–5 rubéola 103, 104, 106
VHB 165, 236, 237 viruela 115 varicela 146, 148
transmisión del VIH 185 JUNTOS 173

infección 229, 237 VHS 145 reactivación 141

células plasmáticas 44 poliomielitis 130 CMV 150
membrana plasmática 20 rubéola 60, 106 virus del herpes simple 143, 144
vectores plasmídicos 274 inmunización 232–3 marcos de lectura 20, 25, 26, 27
pleurodinia, epidemia 132 infección transplacentaria 229 reordenamiento en el virus de la influenza A 89–90
neumonía/neumonitis 148 adenovirus contraindicación de vacunación 275–6 proteína de unión al receptor 7
72, 73 arenavirus 210 enfermedad priónica/priones 7, 36, 215–20 receptores 23 técnicas de ADN
bastón priónico 218 proctitis herpética 142 recombinante 275 recombinación 27
CMV 150, 244 profármacos 280, 284 fase productiva 21
influenza 93 leucoencefalopatía multifocal progresiva recrudecimiento, recurrencia de HSV 141
sarampión 81, 83 (LMP) secuencias de ADN reguladoras 20
virus parainfluenza tipos 1–4 85 reinfección en CMV 150
Pneumocystis carinii 179, 183, 184 125, 126, 227, 228, 241 región unidad de diálisis renal, VHB 169
RSV 83, 85 promotora 20 propagación del trasplante renal, inmunodeficiencias 243
VZV 243–4 sustrato celular 264 inhibidores de Reoviridae 195, 203
ver también neumonía/neumonitis de células gigantes proteasa 187 proteína quinasa 43, 54 replicasa 25 replicación
mutaciones puntuales proteínas de fase aguda 43 modificación 5, 19 ensamblaje 22
30 polaridad 16 genes posterior a la traducción 26 estructural 8, control 25–6
pol 54, 55 poliomielitis 26 véase también picos de glicoproteína
127–8, 135, 224, 225 protooncogenes 55 ADN proviral 25 tenedor 25
Defectos de células B 240–1 antivirus 54, 55 en la célula huésped 20–6

características clínicas 129–32 ubicación 25

epidemias 61–2
epidemiología 131
respuesta inmunitaria 131
inmunización 131–2
vacuna inactivada 131, 132 fase
meningítica 129 parálisis 129–30
patogénesis/patología 130–1
posvacunación 271 embarazo 130
transmisión 127, 130, 131 vacuna 131–
2, 136, 271, 272, 274 poliovirus 13, 127,
136, 236 anticuerpo 61, 64–5 capsómeros
10 campaña de erradicación 132, 133
genoma 13 construcción de laboratorio 8
replicación 23, 24 virulencia 30
intermediarios replicativos 25
número de reproducción (Ro) 38
resistencia 40–1, 49 véase también
Glicoproteínas PrPc y PrPsc 217, 218, 220 pseudoviruela infecciones respiratorias del
bovina 117, 118 salud pública 255 vacunas 272–4, 275 sistema inmunitario 247–8 adenovirus
deficiencia de nucleósido de purina fosforilasa 240 71–3
coronavirus 73, 74–5
coxsackievirus 134
paramixovirus 79 infección
por virus respiratorio sincitial (VSR) 83–4,
q 85
cuasi especie 27 efectos citopáticos 265
vacuna 271
tracto respiratorio 32, 38
R barrera contra infecciones 40
rabia 189–94 análisis de endonucleasas de restricción 138
tonto 191, 194 infecciones resurgentes 253–6
encefalitis 224, 226 furioso Retroviridae 180, 187, 188
191 retrovirus 24–5, 31, 53–4, 57, 179–80 tecnología de
paralítico 191, 194 genética inversa 271
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Índice 302

transcriptasa inversa 7, 14, 25, 27, 53, 54 inhibidores virus del papiloma; molusco
T
no nucleósidos 282 contagioso culebrilla ver herpes
inhibidores de nucleósidos 281–2 zoster 'ojo de astillero' 72–3, 77 vacunas de tanapox 117
retrovirus 179, 180, 188 péptidos cortos 275 virus simios (SV) 125 órganos diana 34, 35–6
síndrome de Reye 93, 94, 224, 227 hemólisis radial simple (SRH) 106 Linfoma de células T 155
rabdovirus 10, 189, 194 Células T 41, 43, 44
ver también rabia inmunidad mediada por células 46–8
rinovirus 76–7, 129, 136 ribavarina Sin Nombre virus 255 clases 47 cultivos 265

84, 208, 281 músculo esquelético, virus Coxsackie B 132–4 piel

Fiebre del ébola 213 38 Virus de Epstein-Barr 155
gripe 281 enterovirus 134 inmunodeficiencias primarias 239, 240, 241 respuestas
Fiebre de Lassa 210, 213 Infecciones por VHS 142 48 inmunodeficiencia adquirida secundaria 241
ribonucleasa 43 barrera contra infecciones 40

ácido ribonucleico ver ARN KSHV 156 Células T auxiliares 46, 47, 48
ribosomas 5, 20 infecciones localizadas 33 trombocitopenia 206 aplasia
rimantidina 93, 95 órgano diana 34 tímica 240 timidina quinasa
ARN 5 entrada viral 31, 32 138, 139, 280 tropismo tisular 15 virus
interferencia 20 véase también erupción; del mosaico del tabaco (TMV) 4, 5
transcripción primaria 20 verrugas prueba de aglutinación en togavirus 195, 196, 203 receptores tipo
empalme 20, 25 portaobjetos 155 virus 'lentos' 36, toll 41 viroide de la 'planta macho' del
replicasas 27 empalme 10, 38 viruela 111, 113–16 erradicación tomate dieciséis
25 114, 115, 116, 272 encefalomielitis
genoma de ARN 7, 25 posinmunización 226 virus estructurado redondo Pantalla TORCH 235

ARN polimerasas 14 pequeño (SRSV) 99, 101 estatus socioeconómico 68 torovirus 74 turismo 254

ADN dependiente 27 véase también

dependiente de ARN 7 especies resistencia 41 toxoplasmosis de

ARN transcriptasa 27, 89 despojos bovinos especificados viaje 184, 231 transcripción,
Virus ARN 5, 14, 16 219 bazo primaria 20 transcripción 20, 27
genoma 10, 11, 12, 13 copia Virus de Epstein-Barr 156
25 heterogeneidad 14 mononucleosis infecciosa 154, 156–7 empalme error 14

cáncer humano 54, 57 16, 27 degeneración espongiforme 220 neuronas mapas 12–13
cadena negativa 23–4, 27 223 activadores transcripcionales 21
cadena positiva 23, 24, 27 roedores transducción 55 transformación 52,

255 ver también encefalopatía espongiforme bovina; 53 traducción 20 encefalopatía

enfermedades priónicas/encefalopatía transmisible del visón 217 transmisión

filovirus 210, 211, 213 hantavirus espongiforme priónica 7 ruta de entrada al cuerpo 63 entorno 63 factores 68
211, 212–13, 214 ganglios radiculares, heredado 216 horizontal 52 características del huésped 63 rutas

virus del herpes simple 143–4 roséola 151 subaguda 227 31–3 vertical 52 características del virus 62–3
transmisible 215, 220 véase infección transplacentaria 229 viajes 254, 255

rotavirus 97–100, 102 también encefalopatía espongiforme bovina spumavirus inmunización 273 trifluorotimidina 280 paraparesia
Defectos de células B 240 180 carcinoma de células escamosas, condilomas espástica tropical (TSP) 187, 224

Virus de Rous 54, 55 acuminados progresión 123 oncogén src 54, 55 genoma ssRNA
rubéola 103–6, 231–3, 237
inmunización 105, 106, 232–3 embarazo
60, 105, 106, 232–3, 237 véase también
sarampión, paperas y rubéola (MMR) arenavirus 208
vacuna filovirus 206, 213
paramixovirus 79, 80, 85 virus de la
rabia 190, 194 virus de la rubéola
S
106

tembladera 217, 218, 219, 220 codón de inicio 20 Células T supresoras 46, 47
fibrillas asociadas a la tembladera 218 codón de terminación tuberculosis 225

Vacuna simple 193, 194 Pruebas 20, 26 hebra número 16

serológicas 267 Síndrome proteínas estructurales 8, 26

EN
respiratorio agudo severo (SARS) 8, 73, encefalitis esclerosante subaguda, panencefalitis esclerosante
74, 75–6, 77, 87 subaguda progresiva 232 38, 81–2, 85, 227, 228 inhibición de decapado 278
clasificación 14–15

convalecencia plasma 274 tratamiento quirúrgico, transmisión de virus 33

EN
replicación 76 relaciones sexuales SV40 virus 125, 126
simetría 9–10, 12 complejo vacunación

transmisión VHB 166, 170 10, 12 helicoidal 9, 10, varicela 244

transmisión del VIH 184, 185, 186 12 icosaédrico 9, 10, sarampión 82, 83, 85, 106
infecciones de transmisión sexual 33, 249–51 véase 11, 12 sincitio 30, 31, 35, 38, 80, paperas 85, 106 encefalomielitis
también adenovirus; citomegalovirus; 85 'virus trepadores' 266 posinmunización 226,
virus de la hepatitis; virus del herpes simple; 227

VIH; HTLV-I; HTLV-II; humano 2–5A sintetasa 43 véase también inmunización

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Índice 303

vacunas VZV 66, 147 virulencia 29–30, 38

adyuvantes 275 fiebre amarilla 202–3, 273 influenza hemaglutinina (HA) 30
administración 274 vaccinia 112, 116, 117, 275 ciclo de vómitos, gastroenteritis 98, 102
sustratos celulares 271 vida 21–2 vulvovaginitis, herpética 142
contraindicaciones 272, 275 valaciclovir 147
rentabilidad 272–3 varicela 146–7, 245 virus
En
citomegalovirus 235 de la varicela zóster (VZV) 66, 137, 138, 144,
desarrollo 269–72, 274–5 146–7, 148, 235–6 verrugas

ADN 275 trasplante de médula ósea 243–4 carnicería 122, 123

modificado genéticamente 168
HAV 172, 173, 273
VHB 168–9
inactivado 46, 93, 271, 275 influenza
93–4, 95, 270, 271, 273 vivo atenuado 93,
271, 275 viajes al extranjero 273
poliomielitis 131–2, 136, 271, 272, 274
tumores sólidos 244 cutáneo 121–2, 124 genital
Defectos de células T 241 122 pacientes
viruela 114 viruela 114 inmunodeprimidos 124 plantar 121, 123,
124 tratamiento con podofilina 124
variación 114
virus de la viruela 116 Análisis de transferencia Western 266–7
vectores 63 Virus del Nilo Occidental 200–1, 202, 203, 255
arbovirus 195–6, 198, 199, 201, 202, Organización Mundial de la Salud (OMS) 272
203

producción 269–72 salud síndromes resurgentes 255–6

Y
pública 272–4, 275 rabia 192–4, verruca plana 121–2, 123 verruca
273 rotavirus 100 vulgaris 121 virus de la estomatitis Yatapoxvirus 112
vesicular (VSV) 189 viremia, primaria 33, fiebre amarilla 159, 198–9, 200, 203 vacuna
VRS 271 201, 203 antígeno de la cápside viral (VCA) 202–3, 273
rubéola 105, 106 154, 155 viriones 8–9, 16 aglutinación 46
SARS 76 inmaduro 22
DE
péptido corto 275
efectos secundarios 272, zanamivir 93, 95
273 almacenamiento 274 viroides 16, 17 zidovudina 187, 280 virus
Reino Unido con licencia 270 viropexis 22, 23 zoonóticos 255
virulencia 30 compuestos virucidas 277 inmunoglobulina zóster (ZIG) 147, 236, 274
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