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1.- Introducción 3
6.- Epidemiología 9
10.- Conclusión 29
11.- Bibliografía 30
1.- INTRODUCCION
Los Virus Linfotrópicos de Células T Humanas (HTLV, por sus siglas en inglés), son retrovirus
pertenecientes a la familia Retroviridae. Esta familia se encuentra dividida en tres subfamilias en
base a su patogenicidad:
- Oncovirinae (virus oncogénicos): HTLV-1 y 2,
- Lentivirinae (virus que producen una variedad de enfermedades caracterizadas por
inmunodeficiencias y lesiones neurológicas) y
- Spumavirinae (aún no están bien caracterizados, infectan principalmente líneas celulares
humanas y bovinas induciendo vacuolización celular).
La actual taxonomía de los retrovirus está basada en su organización genómica y en sus relaciones
evolutivas (filogenia). Su estructura genómica puede ser simple o compleja: los retrovirus simples
usualmente portan solo información elemental codificada por los genes estructurales, enzimáticos
y de envoltura viral, mientras que los retrovirus complejos también codifican para proteínas
reguladoras adicionales. En la figura 1 se muestra la clasificación de los retrovirus por género, basada
en sus relaciones evolutivas. Así, los retrovirus humanos HTLV-1, HTLV-2, HTLV-3 y HTLV-4
pertenecen al género Deltaretrovirus junto con los retrovirus simianos STLV-1, STLV-2 y STLV-3.
Ambos virus Linfotrópicos T, simianos y humanos, son comúnmente referidos como virus
Linfotrópicos T de Primates (PTLV). Junto con el virus de la leucemia bovina (BLV), forman el
género oncogénico de los retrovirus.
El descubrimiento del
primer retrovirus humano
ocurrió de forma
independiente en Japón y
en Estados Unidos. En
1980, Poiesz et al.
identificaron un virus al
que denominaron HTLV,
en una línea celular
linfoblástica obtenida a
partir de un paciente con
linfoma cutáneo de células
T (Poiesz et al., 1980)
Independientemente, en
1982, Yoshida et al.,
identificaron el virus de la
leucemia a células T del
Figura 1: Clasificación taxonómica de los retrovirus basada en su
adulto (ATLV) (Yoshida et
relación evolutiva.
al., 1982). Estudios en
colaboración llevados a cabo posteriormente demostraron que HTLV y ATLV eran idénticos a nivel
de secuencias, y lo denominaron HTLV-1 (Gallo, 2005).
Luego del descubrimiento del HTLV-1, un segundo retrovirus humano, al que se denominó HTLV-2,
fue identificado. Este virus fue aislado a partir de un caso de leucemia a células T vellosas (Kanki et
al., 1986). De alta prevalencia en África central y occidental; en poblaciones de amerindios y en
usuarios de drogas endovenosas, el HTLV-2 tiene una estructura genómica similar y un 70% de
homología en su secuencia de nucleótidos en relación al HTLV-1 (Manns et al., 1991).
En 2005, otros dos virus relacionados, HTLV-3 y HTLV-4, se aislaron en personas expuestas a primates
no humanos en el sur de Camerún (Wolfe el al., 2005). Si bien para el HTLV-3 se puede asumir un
origen simiano reciente (debido a que existe su contraparte simiana: el STLV-3), el
origen del HTLV-4 es aún desconocido (Mahieux et al., 2009).
El virión es una partícula esférica de aproximadamente 100nm de diámetro. Está formado por una
nucleocápside icosaédrica recubierta por una envoltura lipo-proteica, que ha incorporado lípidos y
proteínas de origen celular,
y que el virus adquiere
durante el proceso de
brotación. El componente
proteico de origen viral,
está representado por un
complejo de dos proteínas
que son el producto del
gen env, las glicoproteínas
gp46 externa y la gp21 de
transmembrana (Figura 2).
La primera es la que se
adsorbe al receptor celular
y tiene capacidad de
inducir la síntesis de
anticuerpos neutralizantes en el huésped infectado. La segunda, mantiene al complejo gp21-gp46
en la superficie del virión, y participaría en el proceso de fusión virus-célula. Por dentro de la
envoltura lipídica se encuentra la cápside externa constituida por la proteína p19. Dicha proteína
está miristilada en su extremo N-terminal, lo que permite su anclaje a nivel de la membrana
plasmática. Esta cápside contiene al core o núcleo interno viral, que se encuentra formado por una
segunda cápside proteica, constituida por la proteína p24. Ambas proteínas, la p19 y la p24, son
productos del gen gag. El core encierra el genoma a ARN junto con varias enzimas codificadas por
el gen pol, fundamentales para completar el ciclo viral. Entre ellas están la transcriptasa reversa (p95)
con su actividad ADN polimerasa-ARN dependiente y ribonucleasa H, cuya función es generar
un ADN complementario (ADNc) y desintegrar la cadena de ARN; la integrasa, cuya función es
permitir la unión covalente del virus al ADN celular; y la proteasa (p14) con función proteolítica,
necesaria para clivar las poli-proteínas producto de los genes virales. El genoma viral
3.- ESTRUCTURA GENOMICA
El genoma de los HTLVs tiene alrededor de 10kb de longitud y está formado por dos moléculas de
ARN modificadas de forma reminiscente a los ARN mensajeros celulares, incluyendo un grupo
“capping” en el extremo 5` y poli-adenilación en el extremo 3`. Como en todos los retrovirus, el
genoma de los PTLVs (Virus Linfotrópicos a Células T de Primates) presenta 3 genes estructurales
que codifican las proteínas virales de envoltura (env), cápside (gag) y enzimas virales (pol); genes
reguladores de la replicación viral y secuencias LTR en cada extremo (Figura 3).
El orden de los genes codificantes de las proteínas estructurales es invariable: 5’gag-pol-env 3’. A
diferencia de otros retrovirus más simples, los PTLVs poseen una región en su extremo 3’
denominada pX, con varios marcos de lectura abiertos (ORFs), conteniendo genes que codifican
proteínas no estructurales, importantes para la regulación de la transcripción y replicación viral: Tax;
Rex; p12; p13; p30 y HBZ recientemente descripta (Tabla 1) (Verdonck et al., 2007). El gen gag
codifica una poli-proteína precursora de 55kd (p55), la cual es clivada por la proteasa viral para dar
origen a la proteína de matriz (p19), a la proteína de cápside (p24) y a la nucleoproteína (p15). El gen
pro, se encuentra superpuesto a los genes gag y pol. Corresponde a un ORF de 703 nucleótidos
que codifica para la proteasa (14kd), que se genera por autoclivado. El gen pol codifica para la
enzima transcriptasa reversa en el extremo amino-terminal y para la integrasa en el extremo
carboxilo-terminal, ambas implicadas en la síntesis e integración del virus en el genoma del
huésped en forma de provirus (Rho et al., 1981). La transcriptasa reversa de los HTLV no posee
actividad correctora (“proofreading”), existiendo la posibilidad de introducir errores en cada ciclo
replicativo y, con ello, generar variabilidad genómica. El gen env codifica para la proteína
dos glicoproteínas, una de superficie (gp46) y una de transmembrana (gp21).
Los genes reguladores, codifican para proteínas de regulación de la transcripción del ARN. Esta
región (pX), posee cuatro ORFs: el ORF-I codifica para la proteína p12I probablemente implicada
en la transformación celular y que se uniría a las cadenas β y γ del receptor de la IL- 2 interfiriendo
en su transporte hacia la superficie celular; el ORF-II lo hace para las proteínas p13II y p30II; el
ORF-III para p27rex (o Rex) y p21rex (molécula truncada de Rex) y el ORF-IV para p40tax (o Tax).
Tabla 1: P
roteínas reguladoras del HTLV-1
El gen tax codifica para una fosfoproteína de 40kd en el HTLV-1 (p40Tax) y de 37kd en el HTLV-2
(p37Tax), que permite la iniciación de la transcripción viral actuando sobre el promotor viral TRE
(Tax Responsive Element) y sobre promotores de algunos genes celulares (Buckle et al., 1996). No
actúa directamente sobre el ADN viral o celular sino a través de intermediarios, tales como
factores celulares de transcripción, entre ellos el NF-kB que actúa a nivel de promotores inducibles
de citoquinas (Suzuki et al., 1996). Tax es también transactivadora de promotores de genes celulares
que codifican para proteínas implicadas en la activación, división y proliferación de células
huéspedes, tales como la interleuquina 2 (IL-2), la cadena α del receptor de la IL-2 (IL2-R), el factor
estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), el proto-oncogen c-fos y
de los primeros factores virales de la leucogénesis. El gen rex se encuentra en el ORF III de la
región pX y codifica para una proteína de 27kDa (p27Rex), que actúa de manera post-
transcripcional, regulando la expresión de genes virales. Disminuye tanto su propia expresión
como la de la proteína Tax al actuar directamente sobre la secuencia RRE (Rex Responsive
Element) situada en el extremo 3´ del LTR. La p27Rex induce el pasaje de ARNs no clivados hacia el
citoplasma, favoreciendo así la síntesis de proteínas virales estructurales (Grone et al., 1996). El
extremo carboxilo-terminal de rex codifica a una proteína de 21 kDa (p21Rex) aunque hasta el
momento no se ha llegado a atribuirle función alguna. Los LTRs se encuentran en cada extremo del
genoma, y son regiones no codificables que se dividen en U3, R y U5, siendo característicamente
largas en el HTLV-1 (777pb para la cepa de referencia ATK-1) en comparación con otros retrovirus.
Estos LTRs representan un elemento regulador esencial de la replicación viral ya que permiten la
integración al genoma celular y contienen sitios de fijación para la ARN polimerasa. En cuanto a la
región U3, posee la señal de poliadenilación, la caja TATA y tres repeticiones de una secuencia de
21pb llamadas TRE que corresponden a sitios de fijación para numerosos factores de transcripción
de origen celular y de proteínas virales, implicadas además en el control del nivel de transcripción
del ARN viral mediado por Tax. A su vez, la región R contiene el sitio de iniciación de la transcripción,
el sitio de poliadenilación y la mayor parte de la secuencia implicada en la formación
de la estructura RRE (Felber et al., 1985).
El HTLV se transmite de madre a hijo (en especial a través de la lactancia), por contacto sexual, por
vía parenteral (con mayor eficiencia si se transfunden componentes celulares) y por trasplante de
órganos (Weber et al., 1992). Debido a que el virus se disemina en el organismo por expansión clonal
de las células infectadas y “sinapsis viral”, raramente se encuentra virus libre en plasma. La infección
por HTLV-1 con un inóculo libre de células es muy ineficiente, la forma que presenta mayor
infectividad es la del virus asociado a células (Igakura et al., 2003). Así, la transmisión requiere
contactos frecuentes entre individuos: el riesgo de transmisión se incrementa en relación a la carga
proviral en la leche materna y a periodos más prolongados de amamantamiento (> 6 meses) (Ureta-
Vidal et al., 1999; Wiktor et al., 1997); mientras que el riesgo de transmisión sexual se incrementa
en relación a un mayor número de parejas sexuales (Gotuzzo, 2001); a la presencia de úlceras
genitales y a la elevada carga proviral (Kaplan et al., 1996). La tasa de transmisión sexual es del
60% de hombres a mujeres, pero solo del 0,4% para la transmisión de mujeres a hombres (Kaplan et
al., 1996; Larsen et al., 2000). Existe una dependencia de la seroprevalencia para HTLV-1 en relación
al sexo y a la edad; aumenta con los años y es mayor en las mujeres (Beilke et al., 2006).
Estudios epidemiológicos muestran que sólo el semen, secreciones cervicovaginales, sangre y
leche materna de una persona infectada con HTLV pueden transmitir el virus ya que cumplen con
los dos requisitos básicos:
contienen una gran cantidad de partículas virales.
son fluidos intercambiables entre las personas.
Esta última condición hace que por ejemplo el líquido cefalorraquídeo a pesar de poseer una elevada
concentración de virus no se lo considere epidemiológicamente relevante, ya que sólo podría ser
causa de infección en algún accidente durante una punción lumbar. No se ha demostrado la
transmisión por artrópodos u otros vectores ni tampoco por objetos o utensilios de uso diario, no
relacionados con la sangre. Tampoco se transmite por convivencia o contacto social
con infectados.
6.- EPIDEMIOLOGIA
El HTLV-1 tiene una distribución mundial. Se estima que en el mundo hay entre 15 y 25 millones
de personas infectadas con HTLV-1 y que el riesgo de desarrollar alguna de las patologías
asociadas al virus es del 3-5% (Lepoutre et al., 2009). Un área es considerada endémica para HTLV-
1 si está infectada entre el 2-10% de la población adulta susceptible. Así, existen regiones endémicas
con cifras muy elevadas para esta infección (≈15%) en Japón (Gessain, 2011; Goncalves et al., 2010),
especialmente en las islas del sudoeste, y en algunas áreas de África, así como en Melanesia y en las
islas Seychelles. Se encontraron endemias con cifras intermedias (≈5-14%) en el Caribe y algunas
regiones de África Occidental, y con cifras bajas (<5%) en Australia y algunos países de
Sudamérica como Brasil, Venezuela, Colombia, Perú, Surinam, Guayana Francesa, Chile, Paraguay,
Argentina y Uruguay (Balcazar et al., 2003; Best et al., 2006; Gastaldello et al., 2005; Iniguez et al.,
2006; Pouliquen et et al., 2004; Ramirez et al., 2002; Verdonck et al., 2007).
La prevalencia del HTLV-1 en donantes de sangre de diferentes países del mundo varía según la
región geográfica estudiada. Así, existen áreas endémicas como Japón donde la prevalencia en
donantes de sangre llegó a ser de 13% (Chiyoda
et al., 2001). Por otro lado, en áreas no
endémicas se reportaron prevalencias de HTLV-1
entre 0.006% y 0.03% (Chiavetta et al., 2003;
Tseliou et al., 2003) En cuanto a Sudamérica, la
prevalencia de HTLV-1 en donantes de sangre de
Argentina, Brasil, Colombia y Perú, puede llegar
al 2% dependiendo del área estudiada;
considerándose éstas como áreas de baja
prevalencia.
En Argentina, se demostró que hay al menos dos
regiones diferentes: una región endémica para el
virus en el norte del país, donde la prevalencia en
donantes de sangre es entre 0,6% y 1% (Jujuy
1%, Salta 0.7%, Formosa 0.6%) y otra región no
endémica en el centro y sur del país, donde la
prevalencia en donantes de sangre varía entre
0,01% y 0,2% (Biglione et al., 2005; Gastaldello et
al., 2008, 2004; Malan et al., 2010;) (Figura 6).
Además, focos locales de Leucemia a células T
del Adulto y de Paraparesia Espástica Tropical
han sido detectados en el noroeste de Argentina
(región del norte de Argentina, provincia de
Jujuy) y constituyen actualmente un foco de alta
endemicidad para los retrovirus HTLV-1/2 en
Sudamérica (Gastaldello et al., 2004).
de individuos infectados con HTLV-1 ha aumentado significativamente, constituyendo un nuevo
problema sanitario regional. En contraste, en las regiones del centro y sur del país tanto las
prevalencias de infección como la frecuencia de aparición de enfermedades asociadas al HTLV-1
son relativamente bajas. Además, se conoce que el virus circula en grupos expuestos a la infección
por vía parenteral (usuarios de drogas endovenosas) y/o sexual y en aborígenes.
El HTLV-1 se caracteriza por producir una infección de tipo persistente lenta, de este modo el tiempo
transcurrido entre la adquisición de la infección y el inicio de la patología es prolongado. Más del
90% de los individuos infectados permanece asintomático, sólo el 5-10% de los infectados
desarrollan algún tipo de enfermedad dependiendo de factores virales, genéticos, ambientales,
demográficos u otros (Barmak et al., 2003; Yamaguchi, 1994a).
El HTLV-1 ha sido identificado como el agente etiológico de la leucemia/linfoma a células T del adulto
(ATL) y de la paraparesia espástica tropical o mielopatía asociada al HTLV-1 (TSP/HAM) (Gessain et
al., 1992b; Yoshida et al., 1982). Hasta el momento no se ha demostrado la existencia de una cepa
viral neuropatogénica o leucemogénica ni se ha podido relacionar la variabilidad genética de los
aislamientos virales con el desarrollo de alguna de las enfermedades asociadas (Bangham et al.,
2000). Se estima que éstas patologías serían el producto de una conjunción de la carga proviral del
inóculo, factores genéticos del huésped como el haplotipo del antígeno leucocitario humano (en
inglés, HLA) y la variabilidad genética del virus (Furukawa et al., 2000). Por otro lado, se ha
propuesto que la vía de infección primaria determinaría el curso de la patogénesis subsecuente.
Específicamente, la exposición a través de las mucosas con el HTLV-1 ha sido asociada al desarrollo
de ATL mientras que la infección a través de transfusiones ha sido correlacionada con el desarrollo
de HAM/TSP (Barmak et al., 2003).
Además, este virus está asociado al desarrollo de otras entidades clínicas como síndromes
inflamatorios o complicaciones infecciosas. Así, las patologías asociadas a la infección fueron
agrupadas en las siguientes categorías (Verdonck et al., 2007):
a) Síndromes Inflamatorios:
TSP/HAM •
Uveítis •
Artropatía inflamatoria crónica •
Síndrome de Sjögren’s •
Polimiositis •
Tiroiditis
Pneumopatías •
Alveolitis
b) Enfermedades Malignas:
ATL •
Linfoma cutáneo a células T •
c) Complicaciones Infecciosas:
Strongyloides stercoralis
Sarna
Dermatitis infecciosa •
Tuberculosis
Lepra
• Entidades clínicas con asociación causal establecida.
• Entidades clínicas con asociación causal no establecida.
• Entidades clínicas con posible asociación causal.
La mayoría de los pacientes infectados por HTLV-1 son portadores asintomáticos. Incluso en
ausencia de síntomas, estos individuos son capaces de transmitir el virus a otros individuos
susceptibles. El riesgo de padecer HAM/TSP oscila entre 0,3-4%, ATL entre 1-5% y enfermedades
asociadas al HTLV en general, incluyendo ATL; HAM/TSP; uveítis; artropatías; etc., cercano al 10%
(Verdonck et al., 2007). La posibilidad de que el virus HTLV-1 cause enfermedades articulares,
como artralgia y poliartritis, fue descripta tanto en pacientes con ATL como en pacientes con
HAM/TSP. Fue descripta la asociación de un síndrome poliartrítico en un paciente infectado con
HTLV-1 en ausencia de ATL o HAM/TSP, y se propuso el término Artritis asociada al HTLV-1 (HAA)
(Nishioka et al., 1989).
Los niveles de ADN proviral representan una medida del número de genomas virales integrados en
las células huésped y es un marcador indirecto de la replicación del virus HTLV-1 (Yoshida et al.,
1989). En comparación a otras infecciones por retrovirus, en la infección por HTLV-1 la carga proviral
es inusualmente alta: un portador asintomático típico lleva el provirus de HTLV-1 en
aproximadamente 0,1-1% de sus PBMCs. Sin embargo, la carga proviral es, en promedio, mayor en
las enfermedades inflamatorias crónicas como la HAM/TSP, en la que puede llegar hasta 30% de
las PBMCs. Aunque el virus HTLV-1 parece ser genéticamente estable, la carga proviral varía más
de 1.000 veces entre los portadores asintomáticos aunque se mantiene relativamente estable
durante el período de latencia (Etoh et al., 1999). En un estudio de casos y controles, se encontró
que la prevalencia de HAM/TSP aumenta fuertemente una vez que la carga proviral supera el 1%
de PBMCs. (Bangham, 2000).
Estas observaciones sugieren que la elevada carga proviral juega un papel importante en la
etiología de las enfermedades inflamatorias asociadas al HTLV-1. Los principales factores que
afectarían la carga proviral serían el nivel de replicación viral y la respuesta inmune del huésped.
Sin embargo, todavía no está claro cuál de estos dos factores juega un papel más importante. Las
dos principales cuestiones que se plantean son:
¿Qué determina el valor de carga proviral umbral o crítica en cada individuo? En
particular, ¿la respuesta inmune juega un papel importante?
¿Cómo una elevada carga proviral causa HAM/TSP u otra de las patologías asociadas?
Debido a que no parece haber una cepa neuropatogénica ó leucemogénica, las diferentes
manifestaciones de la enfermedad deben ser atribuibles a diferencias en la susceptibilidad o
resistencia del huésped al virus (Bangham, 2000).
Los modelos recientes han propuesto que el curso de la infección por HTLV-1 depende de la
puerta de entrada del virus. Si la transmisión viral es a través de la mucosa, como en la lactancia
materna, la población celular infectada estaría compuesta, principalmente, por células
presentadoras de antígeno (CPA). En estas células, la expresión de los genes virales se produce en
bajos niveles, induciendo una respuesta inmune débil. Si el virus tiene como puerta de entrada la
sangre periférica, la población infectada estará compuesta principalmente por células CD4+ y CD8+.
A medida que estas células migran naturalmente a la médula ósea, como parte del sistema de
vigilancia inmunológica, podría ocurrir la invasión de la misma por células infectadas, con infección
de otras células, incluyendo las células progenitoras CD34+ (Grant et al., 2002). Estas células
expresaran un alto nivel de genes virales, induciendo de esta forma una respuesta inmune
mediada por linfocitos T citotóxicos (CTL) anti HTLV-1 muy fuerte. Estos CTL son inusuales por su
abundancia; hasta un 10% de las células T CD8+ presentes en circulación pueden reconocer un
epítope del virus. Estos CTLs están crónicamente activados, y la mayoría de ellos reconoce a la
proteína viral Tax. En función de la eficacia de la respuesta inmune específica contra el virus, con la
finalidad de controlar la carga proviral y mantenerla en un estado de equilibrio, el portador
permanecerá asintomático (Bangham, 2000). De lo contrario, un aumento de la carga proviral,
llevara al desarrollo de ATL o HAM/TSP. Una diferencia entre la ATL y HAM/TSP se encuentra en el
nivel débil o fuerte de la respuesta inmune inducida. En el caso de la ATL, la respuesta inmune
débil permitiría la expansión clonal de células infectadas con la consiguiente acumulación de
mutaciones y transformación celular. En el caso de la HAM/TSP, la respuesta inmunológica sería
fuerte, pero incapaz de controlar la carga proviral. Esta respuesta se convertiría entonces en
continua y exacerbada favoreciendo el desarrollo de la HAM/TSP. Por lo tanto, el control de la
carga proviral en el período de latencia clínica sería un evento clave para determinar el curso de
las enfermedades asociadas con el HTLV (Grant et al., 2002).
Esta conclusión sugiere a su vez que la variación individual en la "eficacia" o "fuerza" de la
respuesta de CTLs anti-HTLV-1 podría explicar por qué algunos individuos infectados desarrollan una
alta carga proviral y alguna de las patologías asociadas, mientras que otros logran suprimir
eficazmente la replicación viral y mantenerse asintomáticos. Por lo tanto, factores asociados al
huésped estarían asociados a esta diferencia en la capacidad individual para montar una respuesta
inmune eficaz, capaz de controlar la carga proviral.
Aproximadamente el 40-50% de la variación en la carga proviral observada entre individuos sería
atribuible a la variación en la tasa eliminación de las células infectadas por el virus por parte de los
CTLs. Factores genéticos del huésped estarían implicados en la respuesta de CTLs anti-HTLV-1 y
estarían asociados con la susceptibilidad a la enfermedad en portadores asintomáticos del virus
(Best et al., 2006).
Para ejemplificar esto, se ha descripto que individuos infectados que portan el alelo HLA-A*02
(HLA-A2) tienen sólo la mitad del riesgo de desarrollar HAM/TSP en comparación con aquellos
individuos que carecen de este alelo. Debido a que los genes HLA de clase I determinan la
especificidad de los CTLs, esta observación sugiere que los CTLs restringidos por el alelo HLA-A*02
son particularmente eficientes en el control de la replicación viral y apoya firmemente la hipótesis
de que la respuesta citotóxica contra el virus es un importante determinante del riesgo de
alelo HLA-A*02 tenían una carga proviral significativamente menor que aquellos que no tenían el
alelo (Jeffery et al., 1999; Kannagi et al., 1993).
Debido a que el alelo HLA-A*02 es común en las grandes poblaciones humanas, su efecto
protector es muy importante a nivel de la población: la presencia del alelo HLA-A*02 en su
frecuencia observada, podría prevenir aproximadamente el 28% de los casos potenciales de
HAM/TSP (Jeffrey et al., 1999).
Se han identificado pacientes con ATL que portan el alelo HLA-A*02. El análisis de secuencias
indica que estos pacientes poseen variantes de la proteína Tax (tienen un codón de stop en el
extremo 5´del gen tax o un cambio de aminoácidos en un epitope crítico de Tax) que lleva a la evasión
de la respuesta de CTLs restringidos al alelo HLA-A*2 (Furukawa et al., 2001).
La expresión temprana de la proteína viral Tax induce y mantiene la replicación inicial (Manns et
al., 1999). Este aumento de la carga proviral deriva de la expansión clonal de las células
persistentemente infectadas por el virus (Wattel et al., 1996). Después de la infección inicial, los
portadores asintomáticos presentan cargas provirales que van desde 102 hasta 105 copias de
provirus por millón de PBMCs (Etoh et al, 1999; Mortreux et al, 2003; Wattel et al, 1992). De todos
modos, en algunos portadores asintomáticos el valor de carga proviral se encuentra por debajo del
límite de detección, aunque los correspondientes niveles de títulos de anticuerpos son elevados
(Manns et al., 1999).
En el curso de la infección temprana, la carga proviral es alta pero es controlada rápidamente en la
mayoría de los casos. Dentro de los primeros 90 días de la infección, se observa un estrecho rango
de cargas provirales, altamente correlacionados con los niveles encontrados un año después de la
infección. Esto sugiere que, rápidamente después de la infección, se establece un estado de
equilibrio influenciado por la respuesta inmune montada por el huésped. Posteriormente, la carga
proviral se mantiene relativamente estable durante años. El patrón de los niveles de cargas
provirales observados en el tiempo es consistente con una infección viral aguda seguida de la
infección crónica persistente, un patrón similar al observado en la infección por el VIH (Kwaan et
al, 2006; Manns et al., 1999; Mortreux et al, 2003).
En relación a la vía de transmisión; aquellos individuos que adquieren la infección por vía
transfusional, presentan valores iniciales de carga proviral más elevados que individuos sin este
factor de riesgo (Murphy et al., 2004). La asociación de una mayor carga proviral con el
antecedente de transfusión de sangre, es la evidencia más sugestiva de que la vía de transmisión
determina el nivel de carga proviral (Schreiber et al., 1997). La transfusión de sangre está asociada
con una dosis más alta de linfocitos infectados, por lo que es biológicamente posible que las cargas
provirales iniciales sean mayores. Ya ha sido demostrado que la carga proviral permanece
relativamente constante en el tiempo por lo que se puede inferir que frente a una dosis infectiva
más alta, esto se traduciría en valores de carga proviral persistentes más elevados, como los
observados en individuos que adquieren la infección por vía transfusional (Taylor et al., 1999a).
9.1.- CARGA PROVIRAL de HTLV-1 y TRANSMISION MATERNO-FETAL
infectados con el virus a través de la placenta. Se ha demostrado que en niños nacidos de madres
HTLV-1 positivas, el riesgo de infección depende de la carga proviral presente en la leche materna
y de la duración de la lactancia (Wiktor et al., 1997). Por otro lado, la concordancia en los
antígenos HLA clase I entre madre e hijo aumenta el riesgo de trasmisión vertical del HTLV-1. La
concordancia en estos antígenos permite que haya una mayor persistencia de las células
infectadas de origen materno debido a que son menos eficazmente reconocidas como extrañas y
por lo tanto eliminadas por el sistema inmune innato del niño. La presencia de antígenos HLA de
clase I “propios” en los linfocitos activa los receptores inhibidores sobre la superficie de las células
NK y de esta forma se suprime la respuesta del sistema inmunológico (Biggar et al., 2006).
Li et al., encontraron una alta correlación entre la carga proviral presente en sangre periférica y la
carga proviral en la leche materna. Sin embargo, la carga proviral encontrada en leche materna fue
menor a la presente en sangre periférica. Esto probablemente es debido a que la mayoría de las
células presentes en la leche materna no son linfocitos, mientras que la carga proviral presente en
sangre periférica se mide en la población de células mononucleares (PBMCs) (Li et al., 2004).
En general, la carga proviral en leche materna es significativamente mayor en aquellas madres que
trasmitieron el virus a sus hijos en relación a las que no lo trasmitieron, independientemente de la
duración de la lactancia materna (Li et al., 2004). Sin embargo, la trasmisión del virus HTLV-1 ha
sido documentada en niños que consumieron leche materna en la cual la carga proviral fue muy baja
o incluso no detectable. Esto sugiere que el número de células en la leche materna puede variar
durante la duración de la lactancia en la misma mujer (Jain et al., 1991). Debido a que la lactancia
materna a menudo se prolonga durante varios meses, los lactantes pueden estar expuestos, incluso
cuando la leche contiene niveles muy bajos de provirus. La incidencia de la infección aumenta en
relación a la carga proviral presente en la leche materna. El incremento va de 4.7/1000
personas/meses, cuando la madre presenta una carga proviral <0,18% a 28.7/1000 personas/meses
cuando la madre presenta una carga proviral >1.5% (Li et al., 2004).
Hisada et al., demostraron que la carga proviral de HTLV-1 en PBMCs es un marcador indirecto del
riesgo de trasmisión de madre a hijo y que la carga proviral presente en la leche materna es un
determinante más importante del riesgo de trasmisión (Hisada et al., 2002; Li et al., 2004). No
obstante, más recientemente van Tienen et al., demostraron que el riesgo de infección aumenta
significativamente con el valor de carga proviral (en log10) presente en sangre periférica de la madre,
teniendo en cuenta la edad de destete y el nivel socio-económico materno. Comparando las
secuencias de la región LTR de HTLV-1 obtenidas de muestras tomadas a madres e hijos
determinaron que en ambos casos se trataba de la misma cepa viral (van Tienen et al., 2012).
En general se acepta que la transmisión sexual del virus HTLV-1, especialmente de hombre a
mujer, es una vía importante de infección. El genoma de este virus es muy conservado, aun entre
diferentes aislamientos existe una elevada homogeneidad de secuencia. En relación a sus genes
estructurales, la región que codifica para la gp46 de envoltura presenta la mayor variabilidad
herramienta útil para realizar estudios de transmisión del virus (Gessain et al., 1992).
En un estudio de parejas, Mutsunori et al., demostraron que las parejas estudiadas tenían
sustituciones de nucleótidos en la región que codifica para la gp46 y en la secuencia LTR que eran
únicas y particulares de la pareja en estudio. Además, se determinó que la transmisión ocurrió de
hombre a mujer (77% de los casos), así como de mujer a hombre (23% de los casos). Por lo tanto,
estos resultados proporcionan una fuerte evidencia de que la transmisión del HTLV-1 se produjo
entre el cónyuge portador y el seroconversor posterior. Las cargas provirales encontradas difieren
dentro de cada pareja, entre el cónyuge portador y el seroconversor, en por lo menos 2 veces,
pudiendo llegar a diferencias de 40 veces y, en general, no se encontró correlación entre los
niveles de carga proviral presente en los seroconversores y los niveles encontrados en los
cónyuges portadores (Mutsunori et al., 2002).
En una de las parejas evaluadas, se estableció la trasmisión vertical del virus de madre a hijo y este
último lo trasmitió a su esposa en la adultez. Si bien las secuencias del ADN correspondiente a la
gp46 eran idénticas, la carga proviral variaba entre los 3 individuos. Estos hallazgos sugieren que la
secuencia que codifica para la gp46 se conserva incluso cuando se transmite de una generación a
la siguiente y que la infección de diferentes individuos con la que sería la misma cepa viral, no resulta
en niveles comparables de carga proviral. (Mutsunori et al., 2002).
Estudios previos han demostrado que una mayor carga proviral sería un factor de riesgo para la
transmisión sexual del HTLV-1 (Kaplan et al., 1996; Stuver et al., 1993). En otro estudio, Roucoux et
al., observaron una mayor carga proviral en individuos que trasmitieron el virus a sus parejas
sexuales en relación a aquellos individuos que no lo trasmitieron. Por otro lado, encontraron una
diferencia de 2log10 entre las cargas provirales de los individuos índice y sus parejas recientemente
infectadas. La menor carga proviral en las nuevas personas infectadas pueden ser el reflejo de un
"efecto de dosis", en el que la exposición a una pequeña cantidad de inóculo adquirido sexualmente,
influye en la cantidad de clones de linfocitos que tendrán el provirus de HTLV-1 integrado (Wattel et
al., 1995). Alternativamente, la carga proviral inferior encontrada, podría ser debido a una menor
duración de la infección en las parejas recientemente infectadas, aunque se conoce que la carga
proviral de HTLV se mantiene relativamente estable a lo largo de años de infección. (Roucoux et al.,
2004).
Finalmente, varios estudios han sugerido una relación entre la edad avanzada y el riesgo de
infección, particularmente en mujeres. Este incremento en la susceptibilidad sería atribuido a un
adelgazamiento del epitelio vaginal después de la menopausia y a la exposición a una mayor carga
proviral proveniente de sus compañeros sexuales, ya que se ha documentado un incremento en la
misma, en hombres seropositivos mayores de 60 años (Melbye et al., 1998; Stuver et al., 1993).
Strongyloides stercoralis es un nematodo intestinal de las regiones tropicales que puede replicarse
en un huésped humano, una característica poco común entre los helmintos. La mayoría de las
personas con estrongiloidiasis suele presentar diarrea leve y molestias abdominales o bien,
permanecen asintomáticas. En huéspedes inmunocomprometidos, S. stercoralis puede producir
una infección diseminada en la que larvas filariformes invasivas se mueven hacia el pulmón,
hígado, riñón y sistema nervioso central. En su desplazamiento, las larvas pueden arrastrar bacterias
desde el colon y producir sepsis y/o meningitis. Esta forma diseminada de la estrongiloidiasis,
también conocida como hiperinfección, ha sido descripta en pacientes con tumores malignos,
desnutrición severa, terapia con corticoides o citotóxicos, trasplante renal, infección por HTLV-1
(Gotuzzo et al., 1999; Hirata et al., 2006).
significativa entre HTLV-1 y las infecciones por S. stercoralis en estas regiones endémicas para ambos
agentes (Hayashi et al., 1997). En contraste con los pacientes infectados solo con S. stercoralis,
aquellos pacientes con HTLV-1 y estrongiloidiasis tienen una fuerte respuesta Th1 (altos niveles
de INF-γ) y una respuesta Th2 más débil (bajos niveles de IL-4, IL-5, IL-13, IgE y eosinófilos). Esta
disminución en los niveles de IL-4 e IgE reduce la eficacia de desgranulación de los mastocitos,
mientras que la disminución en los niveles de IL-5 afecta el reclutamiento de eosinófilos. Como
resultado, la posibilidad de eliminación del parásito disminuye, el cual continúa con su ciclo de vida
dentro del mismo huésped (Carvalho et al., 2004).
Como se explicó en el apartado anterior, la ATL se desarrolla en aproximadamente un 5% de las
personas portadoras de HTLV-1 después de un largo período de latencia durante el cual se
produce una expansión clonal de linfocitos T infectados con el virus. Se ha visto que en pacientes
portadores de HTLV-1, co-infectados con S. stercoralis, este período de latencia es significativamente
menor, lo que sugiere que el parásito podría ser un cofactor en el desarrollo de la ATL. En estos
individuos, se observa un incremento de la carga proviral, sustancialmente mayor al observado en
pacientes portadores de HTLV-1, negativos para S. stercoralis, que se corresponde a un patrón de
expansión oligoclonal. Alrededor del 30% de los portadores de HTLV-1 sin estrongiloidiasis tienen
en circulación 1/300 clones de PBMC infectados. Por el contrario, en el
100% de los portadores de HTLV-1, co-infectados con S. stercoralis, se observan 3-12/300 clones
infectados. Este incremento en la proliferación de células T durante la etapa asintomática de la
infección por HTLV-1 podría aumentar el riesgo de transformación maligna y por consiguiente el
riesgo de desarrollo de ATL (Gabet et al., 2000; Satoh et al., 2002).
La posibilidad de que el virus HTLV-1 pueda causar enfermedad de las articulaciones fue propuesta
inicialmente por informes que indicaban artralgias y poliartritis en pacientes adultos con ATL
(Haynes et al., 1983; Taniguchi et al., 1988). Cuadros de poliartritis también fueron descriptos en
pacientes con HAM/TSP (Kitajima et al., 1989). Nishioka et al., describieron la asociación entre un
síndrome de poliartritis con infección por HTLV-1, en ausencia de signos clínicos de ATL ó
HAM/TSP, al que denominaron artritis asociada al HTLV-1 (HAA) y también describieron casos de
pacientes infectados con HTLV-1 con la enfermedad mixta del tejido conectivo (Nishioka et al.,
1989).
Varios hallazgos apoyan la hipótesis del rol del HTLV-1 en la etiopatogenia de la HAA: linfocitos
fenotípicamente similares a los presentes en la ATL han sido identificados en líquido y tejido
sinovial (McCallum et al., 1997; Hasunuma et al., 1998); altos títulos de anticuerpos de tipo IgM
contra HTLV-1 se han encontrado en el líquido sinovial (Sato et al., 1991); el ADN proviral de HTLV-
1 ha sido detectado en las células del líquido y del tejido sinovial (Sato et al., 1991), en cultivos
adherentes de células del estroma sinovial (Kitajima et al., 1991) y en macrófagos sinoviales (Yin et
al., 2000) y el ARNm y la proteína Tax se han detectado en células del estroma sinovial (Nakajima
et al., 1993). Por otro lado, el tropismo del HTLV-1 por células de la sinovia ha sido confirmado in
vitro (Sakai et al., 1993). El desarrollo y progresión de la artritis reumatoide es dependiente de la
migración de linfocitos T al compartimento sinovial (Cush et al., 1988; Panayi et al, 1992). Por otro
lado, los linfocitos T, especialmente las células T CD4+, son el target principal del virus HTLV-1 in
vivo (Bangham, 2003).
Como se describió anteriormente, la carga proviral es un determinante importante de las
enfermedades asociadas al HTLV-1. Yakova et al., encontraron una carga proviral
significativamente mayor en pacientes con artritis reumatoide o enfermedad del tejido conectivo
que en portadores asintomáticos del virus. Por otro lado, la carga proviral fue mayor en líquido y
tejido sinovial que en sangre periférica. Suponiendo un promedio de una copia de provirus de
HTLV-1 por célula infectada, los valores de carga proviral en muestras sinoviales sugieren que la
mayoría de las células infiltradas se encuentran infectadas (Yakova et al., 2005). Una condición
similar se encuentra en pacientes con HAM/TSP (Nagai et al., 2001; Takenouchi et al., 2003), pero no
en portadores asintomáticos (Lezin et al., 2005) en los que se encuentra una carga proviral
proviral, en relación a la encontrada en sangre periférica, se observó también en lavados bronco-
alveolares de pacientes con alveolitis asociada al HTLV-1 (Sugimoto et al., 1993) y en glándulas
salivales de pacientes con síndrome de Sjögren’s asociado al HTLV-1 (Ohyama et al., 1998; Sasaki
et al., 2000). Por lo tanto, la alta carga proviral estaría involucrada en la patogénesis de varios
otros síndromes inflamatorios asociados al HTLV-1 (Yakova et al., 2005).
En la artritis reumatoide y en la enfermedad del tejido conectivo asociadas al HTLV-1, la carga
proviral en sangre periférica no se correlacionó con la edad del paciente; con la duración de la
enfermedad; con el índice de Ritchie (Ind. Articular de Ritchie: suma total de los grados de dolor
ejercidos al aplicar una firme presión sobre el margen de las articulaciones independientes. Se utiliza
la siguiente escala de intensidad en la respuesta: 0 - sin dolor; 1 – dolor; 2 - dolor y gesto; 3 - dolor y
retirada); con el nivel de proteína C reactiva; con la presencia o ausencia de factor reumatoide; y
no fue influenciada por el tratamiento específico para artritis reumatoide o con corticoides. Esto
sugiere que la carga proviral de HTLV-1 alcanza un punto de referencia para determinar el inicio de
la enfermedad reumatológica, pero la intensidad de los síntomas podría estar influenciado por otros
factores in situ (Yakova et al., 2005).
Como se mencionó anteriormente, las células target específicas del virus HTLV-1 son
principalmente los linfocitos T CD4+ y dentro de esta población, los que expresan el CD45RO
(células T de memoria). La carga proviral se correlaciona con el número de células T de memoria
(Yasunaga et al., 2001). En pacientes con artritis reumatoide y enfermedad del tejido conectivo la
carga proviral de HTLV-1 se correlaciona positivamente con el porcentaje de células T CD4+ que
expresan CD45RO y negativamente con las que expresan CD45RA (linfocitos T vírgenes). Por otro
lado, la carga proviral también se correlaciona positivamente con el porcentaje de células T que
expresan HLA-DR (células T activadas). La migración de células T CD4+ y de linfocitos T citotóxicos
CD8+ específicos para HTLV-1-al sistema nervioso central es un paso crítico en la patogénesis de la
HAM/TSP (Jacobson, 2002; Osame, 2002). Del mismo modo, la infiltración de células T juega un
papel central en la iniciación y perpetuación de la artritis reumatoide (Cush et al., 1988; Panayi et
al, 1992). Por lo tanto, el hallazgo de un aumento de células T CD4+ de memoria (CD45RO),
activadas (HLA-DR) en el líquido sinovial de pacientes con artritis reumatoide apoya la hipótesis de
la implicancia patogénica de los linfocitos T infectados por HTLV-1 en la génesis de la artritis
(Yakova et al., 2005).
La dermatitis infecciosa asociada al HTLV-1 (IDH), es una enfermedad infantil. La IDH es una forma
crónica y severa de la dermatitis infantil infecciosa exudativa que involucra principalmente cuero
cabelludo; cuello y orejas y que consiste en una erupción papular generalizada, secreción nasal y
formación de costras en las fosas nasales (Oliveira et al., 2005).
Recientemente se ha observado que el 30% de los pacientes con IDH pueden desarrollar una
HAM/TSP juvenil (Primo et al., 2005) y que las manifestaciones en piel probablemente representan
un factor de riesgo para el desarrollo de ATL (Farre et al., 2008; Hanchard et al., 1991).
presentes en portadores asintomáticos del virus. La alta carga proviral en pacientes con IDH no se
asoció con la edad, la duración de la enfermedad, la duración de la lactancia materna, o el grado
de las lesiones en piel. No hubo diferencia estadísticamente significativa entre la alta carga
proviral encontrada en pacientes con IDH y la observada en pacientes adultos con HAM/TSP
(Primo et al., 2009).
Además, la carga proviral detectada en pacientes IDH fue mayor a la observada en niños HTLV-1
seropositivos con eccema (Maloney et al., 2006). Como se describió anteriormente, una alta carga
proviral representa un factor de riesgo para el desarrollo de HAM/TSP en la edad adulta. Por lo tanto,
una alta carga proviral en pacientes con IDH puede predisponer, sumado a otros factores, el
desarrollo de un cuadro de HAM/TSP juvenil.
10.- CONCLUSION
En conclusión, la carga proviral de HTLV-1 sigue siendo el marcador de riesgo más importante para
el desarrollo de la HAM/TSP; ATL y otras patologías asociadas al HTLV, en diferentes poblaciones
étnicas con diferentes antecedentes genéticos. Un cuarto de siglo después de su primera
descripción, las infecciones producidas por el virus HTLV-1 siguen siendo poco reconocidas.
Muchos portadores permanecen asintomáticos, lo cual contribuye a la transmisión silenciosa del
virus. Dado que varias enfermedades asociadas al virus también pueden ocurrir en personas no
infectadas, el rol del virus HTLV-1 como agente causal de dichas patologías es poco claro.
La prevención de la transmisión sigue siendo fundamental para el control del HTLV-1, aunque las
fórmulas alternativas a la lactancia materna, principal vía de transmisión en todo el mundo,
pueden ser difíciles de proveer, especialmente en zonas endémicas en las que los recursos son
limitados.
Durante el desarrollo de la infección por HTLV-1 la carga proviral es relativamente estable. Es
probable que se alcance un equilibrio dinámico entre el aumento de células infectadas por HTLV-1
y la tasa de eliminación de las mismas por la respuesta inmune montada contra el virus. Los datos
actuales indican que un incremento significativo en la carga proviral en pacientes asintomáticos o
en pacientes con enfermedad establecida, puede indicar la necesidad de instaurar una terapéutica
destinada a reducirla, a fin de evitar el desarrollo de la enfermedad o el empeoramiento de la misma,
respectivamente.
Si bien el tratamiento de las enfermedades asociadas está destinado principalmente a aliviar los
síntomas, la cuantificación periódica de la carga proviral es particularmente útil como marcador
pronóstico para identificar aquellos portadores asintomáticos en riesgo de progresión de la
enfermedad neurológica o linfoproliferativa y en pacientes sintomáticos para monitorear la
eficacia de dicho tratamiento.
Sin embargo, el uso eficaz de la carga proviral como parámetro individual importante en la
práctica clínica, supone la adopción de un punto de corte como marcador de riesgo y su validación
durante el seguimiento del paciente. Por otra parte, conocer por qué algunos portadores
asintomáticos con carga proviral alta permanecen asintomáticos durante toda su vida, mientras
asociadas al HTLV-1.
Finalmente, una de las principales limitaciones existentes para poder realizar el monitoreo de la
carga proviral en el transcurso de la infección por HTLV-1, es la imposibilidad de contar en la
actualidad con técnicas moleculares comerciales validadas para tal fin. Por otro lado, también es
necesario definir parámetros de seguimiento como frecuencia del monitoreo, significado del
incremento o disminución de la carga proviral, con el objetivo de inferir progresión de la infección
o éxito de la terapia. Es por ello que el desarrollo y validación de técnicas moleculares “in house”
para la detección y cuantificación del ADN proviral de HTLV-1 resulta de interés, debiendo
realizarse su validación a nivel regional.
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