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9
Control de calidad de supositorios.
Procedimientos de CONTROL DE CALIDAD listados en EE.UU.
Farmacopea (USP30­NF25) para productos fabricados
los supositorios incluyen identificación, ensayo y,
en algunos casos, contenido de agua, disolvente residual,
disolución y uniformidad de contenido:
Identificación: Las pruebas de identificación se utilizan
comúnmente para la identificación y confirmación de artículos
oficiales.
Ensayo: Los procedimientos de ensayo y prueba se utilizan para
determinar el cumplimiento de la farmacopea
estándares de identidad, fuerza, calidad y pureza. Los métodos
cromatográficos son comúnmente
utilizado para la detección y cuantificación.
Disolución: Las pruebas de disolución se utilizan para
determinar el cumplimiento de los requisitos de disolución, si
están presentes en las monografías individuales.
La prueba mide la tasa y el alcance de una droga.
disolverse en un medio definido bajo definición
condiciones.
Agua: Como muchos artículos de la farmacopea
son hidratos o contienen agua en forma adsorbida,
la determinación del contenido de agua puede ser importante
para demostrar el cumplimiento de las normas farmacopeicas.
Se utilizan comúnmente tres métodos: el método I es un método
titrimétrico,
El Método II es un método azeotrópico y el Método
III es un método gravimétrico.
Uniformidad del contenido: en algunas monografías se
requiere uniformidad del contenido para garantizar la coherencia
de las unidades de dosificación. Estas unidades de dosificación deben
tener un contenido de sustancia farmacológica dentro de un estrecho
rango alrededor del reclamo de la etiqueta. Variación de peso
y pruebas de uniformidad de contenido que involucran grupos
y se utilizan unidades de dosificación individuales.
Disolventes residuales: Para fines farmacopeicos,
Estos se definen como químicos orgánicos volátiles.
que se utilizan o producen en la fabricación de
sustancias farmacológicas o excipientes, o en la preparación de
productos farmacéuticos. No se eliminan por completo durante
el procesamiento, pero deben eliminarse.
en la medida de lo posible y razonable.
Consideraciones de estabilidad en la práctica de dispensación.
para supositorios también se incluyen observaciones sobre
Reblandecimiento excesivo y manchas de aceite en los envases.
Se puede comprobar si los supositorios compuestos
cálculos de peso teórico y real y
variación de peso, color, dureza, textura de la superficie,
y apariencia general.
El control de calidad de los supositorios incluye aspectos
físicos y químicos del producto (Cuadro
9.1). El análisis físico incluye examen visual (apariencia física),
uniformidad de peso,
uniformidad de textura, punto de fusión, tiempo de licuefacción,
tiempo de fusión y solidificación, y
fuerza mecánica. Las pruebas químicas incluyen
análisis de la actividad y pruebas de disolución.
La uniformidad de la textura se puede evaluar mediante
seccionar un supositorio longitudinal y lateralmente, y asegurarse
de que cada sección presente una
superficie lisa y uniforme.
Una lista de supositorios oficiales de la USP y requisitos
Las pruebas de calidad se dan en la Tabla 9.1.
análisis fisico
Examinación visual
El color y las características de la superficie del supositorio son
relativamente fáciles de evaluar. Es importante comprobar la
ausencia de fisuras, picaduras,
floración grasa, exudación, sedimentación y
migración de los ingredientes activos. Supositorios
puede ser observado como una unidad intacta y también por
dividiéndolos longitudinalmente.
139
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140 Supositorios

Cuadro 9.1 Ejemplo de procedimiento operativo estándar: realización de una evaluación de la calidad física de supositorios compuestos

I. Propósito: El propósito de este procedimiento es proporcionar un
método para documentar la uniformidad entre lotes y las pruebas de
evaluación de la calidad física y las observaciones de los supositorios.
4 Retire el contenido del vaso, vacíelo y séquelo.
5 Coloque la forma farmacéutica (y el peso, si se usa) en el vaso de
precipitados.

II. Materiales, balanza, graduados, vaso, pesas.

6 Mida el mismo volumen de agua que en el paso 2 en un graduado.
III. Procedimientos: realice las pruebas apropiadas y registre los
resultados/observaciones en el Formulario de evaluación de la calidad
7 Vierta el agua en el vaso de precipitados solo hasta la marca del paso
física de los supositorios (Cuadro 9.2).
3. (Nota: hágalo rápidamente antes de que la forma farmacéutica se
disuelva).
A. Peso: pese con precisión el producto en una balanza.
8 Mida el volumen de agua que queda en el vaso.

B. Gravedad específica: para calcular la gravedad específica, se debe

Cálculos:
conocer el peso y el volumen del producto.
Ahora que se obtienen el peso y el volumen del producto, se
Registre el peso de la forma farmacéutica individual o de una tira/
puede calcular la gravedad específica dividiendo el peso
paquete de las formas farmacéuticas (peso tarado).
(gramos) por el volumen (en mililitros).
Para determinar el volumen de agua desplazada, haga lo siguiente:
Unidad
C. Resultados del ensayo de fármaco activo: según corresponda, haga
única: 1
que un laboratorio analítico contratado analice muestras representativas
Coloque 5,0 ml de agua en un graduado de 10 ml.
del producto para determinar el contenido de fármaco activo.
2 Agregue la forma farmacéutica y lea el nivel del agua. La estabilidad se puede evaluar almacenando el producto a temperatura
ambiente, refrigerado y/o congelado y repitiendo el ensayo en las
3 Reste 5,0 ml del nivel del paso 2 para determinar el volumen de agua
muestras almacenadas.
ocupado por la forma farmacéutica.
D. Color del producto: puede ser recomendable utilizar una tabla de
4 Si la forma farmacéutica flota, coloque un peso sujeto a un clip en el
colores para determinar el color real del producto.
graduado antes de agregar el agua hasta la marca de 5,0 ml. Luego,
envuelva un extremo del clip alrededor de la forma farmacéutica para E. Evaluar la claridad mediante inspección visual.
mantenerla debajo de la superficie del agua y colóquela en el graduado.
F. Textura de la superficie: observe el producto para determinar la
Proceda como en el paso 3.
suavidad de la superficie.

Paquetes de unidades múltiples (tira de supositorios):
1 Coloque el paquete vacío en un vaso de precipitados que lo contenga
con un espacio adicional mínimo.
2 Añadir una cantidad exacta conocida de agua para cubrir el producto.
Puede que sea necesario añadir peso al paquete; Este mismo peso
debe usarse para el producto real.
G. Apariencia (seca, aceitosa/húmeda): determine si el producto parece
seco o aceitoso/húmedo.
H. Sensación (pegajoso, plástico, elástico): toque el producto para
determinar si es pegajoso (pegajoso) o duro (plástico) o si rebota
(elástico).
I. Prueba de fusión (para ácidos grasos, manteca de cacao y productos
a base de aceite):

3 Con un marcador de línea fina y con el vaso colocado sobre una

superficie nivelada, marque el nivel del agua en el exterior del vaso.
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Capítulo 9 • Control de calidad de los supositorios
Cuadro 9.1 Continuación
1 Caliente un vaso de precipitados de 200 ml con agua a 37 ◦ C en una unidad
de agitación magnética ajustada a aproximadamente 50 rpm.
2 Añade una unidad de dosificación al agua.
3 Después de 30 minutos, registre sus observaciones como sí, no o se derrite
parcialmente en la escala provista.
NOTA: Puede ser necesario agregar un peso a estos
unidades de dosificación para tirarlas debajo de la superficie del agua.
J. Prueba de disolución (para polietilenglicol, gelatina y productos solubles
en agua):
1 Proceder como en la prueba de fusión.
Forma
Es aconsejable comprobar la forma del supositorio
para ver si es consistente, independientemente de
si el supositorio tiene forma de ojiva o de torpedo.
Condición de la superficie
Se puede comprobar: brillo, opacidad, moteado,
grietas, zonas oscuras, cavidades axiales, estallidos,
burbujas de aire, agujeros, etc.
Color
Se debe verificar la intensidad, naturaleza y
homogeneidad del color.
Olor
La verificación del olor puede evitar confusiones
cuando se procesan supositorios similares. Un
cambio en el olor también puede ser indicativo de
un proceso de degradación.
Peso
Los supositorios se pueden pesar en una balanza
automática, obteniendo el peso de 10 supositorios.
141
2 Después de 30 minutos, registre sus observaciones como sí, no o
parcialmente disuelto en la escala provista.
K. Observación física – Describir la apariencia y cualidades organolépticas
del producto.
L. Estabilidad física: prepare algunas formas farmacéuticas, envases y
etiquetas adicionales (“Para observaciones de estabilidad física”).
Semanalmente, observe el producto para detectar signos de decoloración,
sequedad, agrietamiento, moteado, crecimiento de moho, etc. Registre una
observación descriptiva en el formulario en cada intervalo de observación.
Hay líneas suficientes para observaciones durante ocho semanas
(aproximadamente 60 días).
Si el peso resulta demasiado pequeño, conviene
comprobar si el molde está bien lleno y si existen
cavidades axiales o burbujas de aire provocadas
por una agitación mecánica mal ajustada o por la
presencia de un tensioactivo no deseado. También
es importante comprobar que el lote de supositorios
sea homogéneo. Si el peso resulta demasiado
elevado, comprobar que el raspado se ha realizado
correctamente, así como que la mezcla sea
homogénea. Por último, el peso puede disminuir
durante el envejecimiento cuando los supositorios
contienen sustancias volátiles, especialmente si el
envase no es hermético.
Rango de fusión (punto de fusión, zona de fusión)
Algunos prefieren el término rango de fusión o zona
de fusión en lugar de punto de fusión.
Muchas bases para supositorios y supositorios
medicinales son mezclas y, por lo tanto, no tienen
un punto de fusión preciso. Sin embargo,
habitualmente seguimos llamando punto de fusión
al fenómeno físico obtenido en condiciones rigurosas.
La velocidad de liberación del supositorio está
relacionada con su punto de fusión; Por lo tanto, es
fundamental que esta prueba se evalúe utilizando
un método no destructivo. Se utilizan varias técnicas
diferentes para estudiar el comportamiento de
fusión, incluidos los métodos del tubo capilar abierto,
el tubo en U y el punto de gota (Figuras 9.1, 9.2 y 9.3). Uno
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142 Supositorios

Cuadro 9.2 Formulario de evaluación de la calidad física de los supositorios compuestos

Producto: Fecha:

Número de lote/ Forma: supositorio

receta: Teórico Actual Rango normal
Característica Peso/volumen
Gravedad específica
Resultados del ensayo de fármaco activo.

Ensayo inicial
Después del almacenamiento No. 1

Después del almacenamiento No. 2

Color del producto

Claridad Claro 1 2 3 4 5 Opaco
Textura­superficie Liso 1 2 3 4 5 Bruto
Parece seca Sí 1 2 3 4 5 No

Apariencia Se Seco 1 2 3 4 5 Aceitoso/húmedo

siente pegajoso Sí 1 2 3 4 5 No

Se siente Sí 2 3 4 5 No
plástico Se Sí 11 2 3 4 5 No

siente elástico Sí 1 2 3 4 5 No
Prueba de fusión Prueba de disolución Sí 1 2 3 4 5 No

Muestra reservada para observación física: Sí No

En caso afirmativo, resultados:

Fecha Observación

El inconveniente es el uso de datos limitados para describir
un proceso de fusión continuo y complejo.
que ocurren en pasos sucesivos que involucran múltiples
componentes, incluidos varios pesos moleculares
triglicéridos, polímeros u otros ingredientes.
Los métodos utilizados son similares en principio.
pero incluyen diferentes pasos y técnicas. En
En general incluyen la puesta a punto del equipo,
colocación de la unidad de dosificación de supositorios en el
aparato, seguido de la aplicación de calor
y observación de un cambio en el sistema, como
como fusión o movimiento. Los resultados obtenidos
el uso de diferentes métodos no siempre coincide, por lo que
es importante utilizar un método consistente.
En general, el punto de fusión debe ser igual
a o menos de 37◦C. Un método no destructivo
debe usarse porque si el supositorio se derrite
Antes de realizar una medición, los componentes del
supositorio pueden transformarse en un
estado metaestable.
La prueba de fusión consiste en colocar un supositorio
sobre la superficie del agua de forma termostática.
controlado a 37◦C y verificando la completa
fusión del supositorio en unos minutos. Este
No es tanto una medición como una evaluación.
Determinación del punto de fusión
El uso de un tubo capilar en forma de U para determinar
punto de fusión proporciona información precisa para
Control de excipientes y consistencia en la producción.
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Capítulo 9 • Control de calidad de los supositorios 143

Tabla 9.1 Supositorios oficiales de la USP y pruebas de calidad requeridas

Contenido Residual
Monografía Identificación Ensayo Disolución Agua uniformidad disolventes

X X – – – X
Paracetamol
aminofilina xx– ––
aspirina xx– ––
X X – – –
bisacodilo
clorpromazínico xx– ––
X X – – – X
Tartrato de ergotamina y cafeína.
X X – X – X
Glicerina
indometacina X X X – X X

Nitrato de miconazol X X – – – X
– X – – X X
sulfato de morfina
– X – X –
Nistatina
X X – – – X
Clorhidrato de oximorfona
X X – – –
Proclorperazina
– X – – X X
Progesterona
X X – – –
clorhidrato de prometazina
X X – – X
Maleato de tietilperazina

aContenido de etilendiamina requerido.

bLímite de ácido salicílico libre requerido.
c Se requieren otras fenotiazinas alquiladas.

para aquellos supositorios que contienen activos solubles
principios. Este método no es adecuado cuando el
Los supositorios tienen un alto contenido en polvo, que
evita que la grasa se deslice dentro del capilar
tubo para determinar el punto final.
Cuando hay más controles, y
donde se pueden realizar estudios con mayor precisión
llevar a cabo, se puede utilizar un aparato que consiste
de un microscopio, una plataforma calentada y una grabadora.
Esto permite una observación más detallada y
Registro del proceso de fusión.
El punto de fusión también se puede determinar
colocando un alambre de pequeño diámetro en el molde
que contiene el supositorio se derrite antes de la forma
solidifica. Luego se sumerge el formulario en agua,
sostenido por el alambre, y la temperatura del
El líquido se eleva lentamente (aproximadamente 1 ◦ C cada 2­3
minutos) hasta que el supositorio se desprenda del alambre;
este es el punto de fusión del supositorio.
En un estudio de Coben y Lordi, los cambios en
Se investigó el rango de fusión de varias bases de supositorios
semisintéticos a lo largo del tiempo. Usando
Difracción de rayos X caracterizaron los cambios.
como transiciones amorfas a cristalinas. Ellos también
demostró un endurecimiento de los materiales de los
supositorios en períodos de tiempo tan cortos como seis semanas,
utilizando una prueba de tiempo de ablandamiento de Krowczynski modificada
y calorimetría diferencial de barrido en recién
solidificado, envejecido progresivamente y equilibrado
muestras. También demostraron que los plastificantes
inhibió este fenómeno de endurecimiento.1
Tiempo de licuefacción
Las pruebas de licuefacción proporcionan información sobre
el comportamiento de un supositorio cuando se somete
a una temperatura máxima de 37◦C. La prueba
comúnmente utilizado es el método de Krowczynski (ver
abajo), que mide el tiempo requerido para una
supositorio para licuarse bajo presiones similares a
los que se encuentran en el recto (aproximadamente 30 g)
en presencia de agua a 37°C. En general,
la licuefacción no debería tardar más de aproximadamente
30 minutos.
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144 Supositorios

6
Mecanismo de elevación

φ1,5 φ 3,5 Int.

Termómetro 1
Guía del agitador 1
( —o — escala C)
de anillos
Nuevo Méjico Goma

Tubo capilar de cabeza y extremo Agua

abiertos que contiene 1 cm de (agitada)

material de prueba – profundidad
de inmersión en el baño de agua:

4 cm – aumento de temperatura:
1 C por minuto

mm08
agitador de anillo

Soporte cubierto de
placa de amianto

protegido de corrientes de aire

Llama piloto
Bunsen φ 1,5 Int.

Figura 9.2 Aparato de tubo en U para determinación del punto de

fusión.

Figura 9.1 Aparato capilar abierto para punto de fusión.
determinación.
En las figuras se muestran dos configuraciones de ejemplo.
9.4 y 9.5. Numerosas técnicas han sido
desarrollado y utilizado a lo largo de los años. Setnikar
y el método de Fantelli, por ejemplo, consiste en
medir la licuefacción de los supositorios
en una tripa de celofán sumergida en agua a 37◦C,
a la misma presión que en el recto. Este
La técnica ha sido descrita en detalle.2
Para el método de Krowczynski, el aparato consta de un
tubo de vidrio de 16 mm de diámetro y 235 mm de largo.
con una reducción de diámetro de aproximadamente 6 mm
en la base. Un extremo está bloqueado con un pequeño
Tapón de goma para facilitar la limpieza tras su uso. A
termostato graduado en décimas de centígrado
se utiliza. El tubo y el termómetro se mantienen en
colocar mediante un tapón de goma grande con
dos agujeros en un tubo de 225 mm de largo con un tubo de 50 mm
de diámetro, provisto de tubos laterales para permitir la
agua a 37◦C de agua a temperatura constante
Baño para circular.
Otro aparato está equipado con un 30 g.
Tallo de vidrio de 180 mm de largo y 9 mm de ancho. El
La base tiene forma de anillo con un diámetro de 14 mm. El
El anillo del tallo tiene una abertura en forma cuneiforme.
para permitir que el excipiente derretido escape hacia arriba
durante el examen. A una distancia de aproximadamente
A 100 mm del anillo, tres proyecciones de vidrio.
Apoye el vástago en posición vertical en el
tubo. El tallo también está marcado con un guión.
correspondiente a su posición con respecto a la
nivel superior del tubo.
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Capítulo 9 • Control de calidad de los supositorios
1 Se conecta un tubo para permitir que el agua tibia
2
3 supositorio en el tubo de diálisis y se mide el tiempo
4 7
1 sistema de calefacción 5 horno
2 sensores de resistencia 6 taza de muestra
3 muestra 7 fotorresistor
4 lámpara 8 coleccionista
Figura 9.3 Aparato de punto de gota para la determinación del punto
de fusión.
Las instrucciones de uso son las siguientes: (1)
obtener una temperatura constante en el baño de agua
circulante de 37 ◦ C, (2) verter aproximadamente 5 ml
de agua por el tubo de modo que todo el tubo se llene
por debajo de la parte estrecha (y para que el
supositorio a probar esté en condiciones relativamente
húmedas similares a las del recto, (3) después de 5
minutos (el tiempo necesario para llevar los 5 mL de
agua a 37◦C), inserte un supositorio con el extremo
apuntando hacia abajo en el tubo de vidrio, inserte el
vástago de vidrio de manera que descanse sobre el
supositorio e inicie el cronómetro, (4) anote el tiempo
requerido para que la marca en el vástago de vidrio
caiga y se alinee con el borde superior del tubo, (5)
repita esto para dos supositorios más, (6) si la diferencia
entre las tres mediciones de tiempo es mayor a 105
segundos, comience nuevamente con dos supositorios
más (haciendo un total de cinco supositorios) y (7)
determine la tiempo medio de licuefacción.
El aparato que utiliza una bolsa de celofán (Figura
9.5) consiste en un cilindro de vidrio con un diámetro
externo de 50 mm, que se estrecha hasta 22 mm en
cada extremo para una longitud de 30 mm. El cilindro
está provisto de dos conexiones por las que puede
circular agua mantenida a 37◦C .
Se humedece, se abre y se coloca en el cilindro un
tubo de dializador de celulosa de 34 a 35 cm de
y pueden surgir dificultades en la medición.
longitud, con un diámetro inflado de 1,12 pulgadas (2,8 cm).
145
El tubo se saca de cada extremo del cilindro y se fija
con dos bandas elásticas.
circule, manteniendo la temperatura. Cuando se
5 alcanza la temperatura adecuada, se coloca el
6
hasta la licuefacción. El aparato también se puede
utilizar para determinar el punto de fusión de supositorios
elaborados con bases tanto solubles como insolubles
en agua. Esto se puede lograr aumentando la
temperatura del agua a un ritmo establecido, por
ejemplo, un grado cada 10 minutos hasta que el
8 supositorio se derrita.3
Prueba de penetración de supositorios
Se puede utilizar una prueba de penetración del
supositorio para determinar la temperatura a la cual el
supositorio se vuelve lo suficientemente blando como
para que una varilla penetrante caiga a lo largo de su
longitud. El aparato utilizado se muestra en la Figura
9.6. La temperatura se ajusta a la requerida para la
prueba, generalmente alrededor de 37 ◦ C. Se coloca
el supositorio en el dispositivo y la varilla de penetración
se coloca suavemente en su lugar. El dispositivo que
sostiene el supositorio y la varilla de penetración se
baja al baño de temperatura constante y se pone en marcha un cronóme
Cuando la varilla de penetración cae a través del
supositorio ablandado se registra el tiempo.
Tiempo de fusión y solidificación.
Existe una relación entre fusión y solidificación que es
importante caracterizar.
La liberación del ingrediente activo del vehículo está
relacionada con el punto de fusión del vehículo y la
solubilidad del fármaco en el vehículo. Los supositorios
experimentan tres cambios de fase durante su "vida".
Primero se funden y luego se solidifican; tras la
administración, se vuelven a fundir. Comprender estos
factores y sus relaciones es fundamental para evaluar
la biodisponibilidad de la formulación final del
supositorio. Cuanto mayor es el punto de fusión, más
tarde aparecen los efectos de la droga. Si es demasiado
alto, el efecto del fármaco no aparece.
La fusión y la solidificación son un proceso complejo
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146 Supositorios
interno
a71
521
a52
B A
KROWCZYNSKI
APARATO
Figura 9.4 Aparato de tiempo de licuefacción.
lo que lleva a diferentes resultados obtenidos
utilizando diferentes métodos. La temperatura de
solidificación se define como la temperatura más alta
que se produce durante la solidificación de un líquido
sobreenfriado. Hay varios métodos disponibles para
medirlo, incluido el método de Shukoff4, en el que el
líquido se agita en un matraz al vacío hasta que se
vuelve turbio y se anota la temperatura a la que se
produce un aumento transitorio de temperatura
durante el enfriamiento.
La Farmacopea Europea también describe un
procedimiento que implica calentar el material y
luego dejarlo enfriar lentamente mientras se agita. La
temperatura se registra a intervalos de 1 minuto.
La curva de enfriamiento normalmente pasa por un
mínimo, lo que indica una masa fundida sobreenfriada.
Durante la cristalización se libera calor y la curva
temperatura­tiempo aumenta. El maximo
Termómetro
precisión
dentro de 0,1°C
a03
161
a81
Supositorio
C
Agua a 37°C
COMPLETO
ASAMBLEA
La temperatura en esta fase es la temperatura de
solidificación.
Prueba de resistencia mecánica/aplastamiento
Los supositorios se pueden clasificar como
quebradizos o elásticos evaluando la fuerza mecánica
necesaria para romperlos. Se utilizan pruebas que
miden la masa (en kilogramos) que puede soportar
un supositorio sin romperse. Un buen resultado es
una presión mínima de 1,8 a 2 kg. En el ejemplo de
configuración de laboratorio que se muestra en la
Figura 9.7, el supositorio se coloca en posición
vertical y se le colocan pesos cada vez mayores
hasta que pierde su estructura y colapsa. El objetivo
de la prueba es verificar que el supositorio pueda ser
transportado en condiciones normales y administrado al paciente.5
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Capítulo 9 • Control de calidad de los supositorios 147

50

22
30

260

tubo de
celofán

30

Figura 9.5 Aparato de tiempo de licuefacción utilizando bolsa de

celofán.

Pruebas químicas

Pruebas de disolución

Una de las herramientas de control de calidad más

importantes disponibles para la evaluación in vitro son las
pruebas de disolución. A menudo se requieren pruebas de
disolución de los supositorios para comprobar el
endurecimiento y las transiciones polimórficas de los
ingredientes activos y las bases de los supositorios. Sin
embargo, a diferencia de las formas farmacéuticas de
tabletas y cápsulas, no existen suficientes métodos de
prueba de disolución ni validaciones para los supositorios.
Esto puede atribuirse en parte a la inmiscibilidad de algunos
de los vehículos de los supositorios en el agua.
Si el fármaco es inmiscible en un fluido de disolución
acuoso, entonces puede requerir un paso de partición;
lamentablemente esto implica tiempo extra, lo que altera el
cálculo de la tasa de disolución.
Si un paso de filtración está involucrado en la prueba de
disolución, la membrana de filtración puede introducir un
resultado erróneo entre los resultados reales y los obtenidos,
ya que puede obstruirse. También se deben considerar las
variaciones de densidad entre el supositorio y el líquido
receptor.
Los métodos de prueba de disolución incluyen el
método de paleta, el método de cesta y la difusión por membrana.
Figura 9.6 Aparato de penetración de supositorios.
método/método de diálisis y el método de flujo continuo/
perlas. Los equipos para estos diversos métodos se
muestran en las Figuras 9.8 a 9.11.
Gjellan y Graffner estudiaron la aplicación de los
métodos de disolución de paleta, cesta y flujo continuo para
siete composiciones rectales diferentes de supositorios de
tipo hidrofílico y lipófilo. Las formulaciones (1) lipófila,
fundente – Witepsol, (2) lipófila, fundente – Witepsol con
eran 2% de Tween 85, (3) lipófila fundente – Novata,
(4) hidrófila disuelta – polietilenglicol (PEG) 3350 + 1500,
(5 ) de disolución hidrófila: PEG 3350 + 1500 con Myrj 51 al
2 %, (6) cápsula de gelatina de disolución hidrófila y (7)
cápsula de gelatina de fusión lipófila con un tensioactivo.6
Los supositorios derretidos con el método de paleta
mostraron grasa flotando rápidamente hacia el superficie
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148 Supositorios
Figura 9.7 Aparato mecánico de resistencia/rotura.
del fluido en lugar de permanecer debajo de la superficie del
agua. Con el método de la cesta, el tensioactivo produjo pequeñas
gotas de grasa que se dispersaron en el medio casi de inmediato.
Algunas partículas de grasa también bloquearon la malla de la
cesta. Cuando no se utilizaba tensioactivo, la cesta servía como
recipiente para toda la grasa derretida.
En la celda de flujo continuo, las dos composiciones de
supositorios se comportaron de manera diferente. El tensioactivo
hace que la grasa sea más sensible a la agitación. Una
deformación del supositorio se observa como una rápida liberación
de pequeñas gotas de grasa cuando se incorpora el surfactante.
Para ambas composiciones, la grasa derretida se acumula en la
parte superior de la cámara durante el proceso de disolución.6
Los supositorios derretidos sin
el tensioactivo en el método de la cesta simplemente
permanecieron en la cámara.
Paleta y
matraz como se
define para el Aparato 2
Paleta
Disco 25cm
Figura 9.8 Aparato de disolución utilizando el método de paleta.
cesta. En el método de paleta, pequeños trozos de grasa derretida
se acumulaban alrededor de la hélice y pequeños trozos flotaban
continuamente hacia la superficie del medio de disolución. En el
sistema de flujo continuo se produjo una extensión de la base en
las paredes celulares de la primera cámara, donde luego se
forzados a entrar en la segunda cámara y recogidos en
la parte superior de esa cámara.
Los supositorios en disolución con y sin tensioactivo se
comportaron de manera similar en todas las diferentes técnicas.
Los supositorios disminuyeron gradualmente de tamaño, al igual
que las tabletas que se disuelven, y el contenido del surfactante
no hizo ninguna diferencia.
Con los supositorios derretidos, las velocidades de disolución
de los que contenían tensioactivo fueron más rápidas que las de
los que no tenían tensioactivo. Con el surfactante, los perfiles de
disolución usando las diferentes técnicas fueron aproximadamente
los mismos.
Con los supositorios en disolución, el método de paleta a 50
rpm y el método de flujo continuo a 16 ml/min produjeron los
mismos perfiles de disolución con y sin tensioactivo.
Los investigadores también concluyeron que los supositorios
que contienen un tensioactivo se comportan de manera diferente.
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Capítulo 9 • Control de calidad de los supositorios 149

Velocidad (rpm) según se especifica en la monografía

USP/NF: 25–150 rpm ±4%; PA; ±5%

Eje de 6 a 10,5 mm de diámetro: ventilación de 2 mm en el disco impulsor

Centrado (o inclinación)
±2 mm en todos los puntos

Excentricidad
USP/NF: sin oscilación significativa;
BP: sin oscilación perceptible

Punto de muestreo
USP/NF: a mitad de camino desde la parte

superior de la canasta hasta la parte superior

del líquido y no menos de 1 cm al costado del matraz;

BP: a medio camino entre la canasta

y el costado en el medio de la canasta

Matraz
A
USP/NF: cilíndrico con fondo esférico, 16–17,5 cm
de altura, diámetro interior 10–
10,5 cm, plástico o vidrio

Cesta

Posición de la
cesta USP/NF: 25 ±0,2 cm; PA: 2,0 ±0,2 cm

Figura 9.9 Aparato de disolución mediante el método de la cesta.

Bomba
C
A
37°C desde adjunto a A adjunto a B
baño maría
medidor de pH

electrodo de Na+
DIÁLISIS
al
APARATO SECUNDARIO
baño maría
Da BUQUE
B
Aparato
adjunto a
D

Figura 9.10 Aparato de disolución utilizando el método de difusión por membrana/diálisis.

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150 Supositorios

4
2
5

(a) (b)

Figura 9.11 Aparato de disolución utilizando el método de flujo continuo: (a) 1 – dibujo esquemático con la celda en la parte media
superior del diagrama; 2 – tubo para mover el líquido de disolución; 3 – baño a temperatura constante; 4 – bomba; 5 – matraz
receptor para líquido de disolución; 6 – baño a temperatura constante; (b) celda de flujo continuo; 1 – cuentas; 2 – supositorio en
prueba; 3 – filtro (filtro de vidrio) para retener las perlas.

de aquellos que no lo tienen y producen las a la partición del fármaco entre la base lipófila
velocidades de disolución más rápidas del derretida y el líquido receptor. Esto puede dar como
paracetamol. La presencia del surfactante hace que resultado un equilibrio de distribución entre las fases
el supositorio sea más sensible a las diferencias en en lugar de una disolución completa. En estos
las técnicas casos, las condiciones de sumidero son esenciales
de disolución.6 El método de flujo continuo fue para simular la situación in vivo . En esta situación,
más lento, posiblemente como resultado del retraso las membranas proporcionan una forma más
en la dispersión de la masa fundida en la celda de elegante de obtener un filtrado para análisis
disolución. El área de contacto posterior con el fluidoinmediato; sin embargo, debido a que esto plantea
de disolución es menor que la que se logra con el una condición artificial, generalmente no se
método de paleta o el método de canasta.6 recomienda. Por lo tanto, el equipo recomendado
En una serie de talleres
´ celebrados bajo los para supositorios lipófilos incluye un método de
auspicios de la Federación Internacional cesta modificado, un método de paleta con una
Farmacéutica (FIP) y copatrocinados por la Real pantalla cableada y una plomada, y una celda de
Sociedad Farmacéutica, la Bundesverband der flujo modificado con una celda de supositorio de
Pharmazeutischen Industrie, el Colloquium Phar­ doble cámara específica. La celda de flujo tiende a
maceuticum, la Asociación Estadounidense de generar más variabilidad en los datos debido al
Científicos Farmacéuticos , y la Administración de comportamiento del supositorio dentro de la celda,
Alimentos y Medicamentos de EE. UU., se concluyó especialmente en formulaciones que contienen
que los supositorios hidrófilos que liberan el fármaco agentes esparcidores.
al disolverse en los fluidos rectales pueden En estas situaciones difíciles, el método de
evaluarse mediante los métodos de cesta, paleta o membrana puede ser preferible.7 Es evidente que
células de flujo continuo. Los supositorios lipófilos, ningún método de prueba de disolución es
por otro lado, liberan el fármaco después de adecuado para todas las diversas formulaciones y
derretirse en la cavidad rectal y se ven afectados tipos de supositorios. Sin embargo, a partir de los
significativamente por la temperatura rectal. Después métodos disponibles, los autores concluyeron que
generalmente
de determinar la temperatura adecuada para usar, se debe considerarse puede seleccionar un método que sea adecuado
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Capítulo 9 • Control de calidad de los supositorios
se podría considerar comenzar con el método de cesta
o paleta para supositorios hidrófilos y la celda de flujo
modificada para supositorios lipófilos.7 Se evaluó un
aparato de
disolución de supositorios con lecho de perlas
midiendo la liberación de benzocaína de varios vehículos
de supositorios.
Este método propuesto que utiliza perlas como lecho y
coloca el supositorio dentro de las perlas fue diseñado
para proporcionar una mayor constancia del área
expuesta del supositorio para la disolución. El líquido
pasó a través del lecho a velocidad constante.
El contacto directo del supositorio se mantuvo con el
medio de disolución, confinando el supositorio dentro
de las perlas.8 Un estudio para
determinar la viabilidad de utilizar la celda de flujo
continuo de la Farmacopea Europea para pruebas de
disolución de supositorios rectales compuestos que
contienen indometacina o sodio di­clofenaco investigó
varias bases de supositorios.
Las tasas de liberación más rápidas y repetibles fueron
las de las bases hidrófilas; los macrogoles liberaron más
del 80% del fármaco en 60 minutos. Las bases lipófilas
fueron algo más lentas, mostrando que después de 350
minutos, sólo se liberó entre el 18,5% y el 50% de la
cantidad total, con resultados algo no reproducibles.
Esto demuestra la liberación lenta y no reproducible
cuando la base del supositorio lipófilo no se funde. Los
autores concluyeron que el uso de la
No se recomienda realizar pruebas para formulaciones
que no se derritan.9
Un estudio que utilizó el método de disolución de
paletas en supositorios de indometacina solubles en
agua y grasa para administración rectal en ratas
determinó que la elección de la membrana es
fundamental. Cuando se utilizó celulosa o membrana de
salchicha artificial de proteína de vaca, la cantidad de
indometacina liberada por los supositorios de bases
grasas fue mayor que la de las bases solubles en agua.
Pero los resultados se revirtieron cuando se utilizó una
membrana de salchicha natural de colon de cerdo. La
selección del sistema modelo adecuado es importante.10
Se realizó una
comparación de diferentes métodos de disolución y
permeación utilizando supositorios estándar comerciales
de diafilina, piroxicam, naproxeno y tenoxicam. Las
pruebas de disolución se realizaron con la celda de flujo
tipo Desaga. Los estudios de permeación se realizaron
utilizando
151
¨
el probador de Muhlemann y una celda de difusión de
membrana diseñada en laboratorio. Los valores para las
tasas de disolución fueron más rápidos que las tasas
de permeación, como se podría anticipar. Hubo buena
¨
correlación entre el probador de Muhlemann y la celda
de difusión de membrana diseñada en laboratorio. Con
base en este estudio, los autores concluyeron que es
posible obtener resultados estandarizados y
automatizados que muestren una buena
reproducibilidad.11 Se realizó una investigación para
determinar el comportamiento de disolución in vitro de
los supositorios de piroxicam utilizando el método de
flujo continuo, recipiente agitado convencional. –
Métodos de remo y canasta USP. Los resultados indican
que el método de flujo continuo parece útil para estudiar
el proceso de disolución de supositorios que contienen
piroxicam, lo que da como resultado datos de disolución
reproducibles. El método de flujo continuo de células
proporciona tasas de disolución in vitro más rápidas para
el piroxicam que el método de paletas de la USP,
posiblemente debido al gradiente de concentración más
pronunciado en las proximidades de los supositorios, así
como a una mejor capacidad para humedecer
completamente los supositorios. El método de la cesta
USP proporcionó velocidades de disolución
sustancialmente más lentas que cualquiera de los
otros dos métodos.12,13 Usando un aparato de cámara
de disolución para supositorios introducidos en la
Farmacopea Europea y la Farmacopea Británica, un
estudio de supositorios comerciales de paracetamol
encontró que los resultados obtenidos dependen
claramente de la temperatura mantenida en la cámara
de disolución. Fue necesaria la fusión completa de un
supositorio en la cámara de disolución para una
disolución adecuada del paracetamol in vitro. Se
compararon las pruebas asociadas para determinar su
relevancia, incluido el tiempo de
desintegración, el tiempo de ablandamiento, el punto
de gota y el tamaño de las partículas.14 Las tasas de
liberación de fluconazol en diferentes tipos de bases de
supositorios se estudiaron usando el aparato de
disolución I de la USP y la permeación se estudió
usando el aparato Franz células de difusión con
membrana rectal de rata con solución salina normal
como medio receptor. Las diferentes bases utilizadas
incluyeron hidrófilas (PEG), lipófilas (manteca de cacao
o Witepsol W45) y anfifílicas (Suppocire AP, un glicérido
poliglicolizado). Los resultados de la prueba de disolución
concluyeron que la disolución de fluconazol de las bases,
en orden decreciente, fue PEG Suppocire AP = Witepsol W45 manteca de
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152 Supositorios

AP PEG = Manteca de cacao Witepsol W45. Se mencionó
que las características de permeación aumentadas
observadas con la base Suppocire AP probablemente se
deben a una alteración de las características de la
membrana debido a las propiedades tensioactivas de la
1 unidad de las 30 está fuera del rango de 85,0 % a 115,0
% de lo declarado en la etiqueta, y ninguna unidad está
fuera del rango de 75,0 % a 125,0 % de lo declarado en la
etiqueta y la RSD de las 30 unidades de dosificación no
excede el 7,8 %.

base.15 Límite B (si el promedio de los límites especificados en

En otro estudio se presentó un caso de dos métodos la definición de potencia en la monografía individual es

de matraz rotatorio (simple y compartimental) para evaluar superior al 100,0 por ciento).
Si el valor promedio de las unidades de dosificación
la liberación de fármacos a partir de supositorios de
probadas es 100,0 por ciento o menos, los requisitos son
acetaminofén disponibles comercialmente. Los autores
los del Límite A.
compararon numerosos métodos de prueba con
Si el valor promedio de las unidades de dosificación
supositorios, pero criticaron su complicada construcción y
analizadas es mayor o igual al promedio de los límites
dificultad de manejo. Llegaron a la conclusión de que los
especificados en la definición de potencia en la monografía
dos métodos de matraz giratorio se correlacionaban bien
individual, los requisitos son los especificados en el Límite
entre sí y tenían efectos relevantes.
A, excepto que las palabras "reclamo en la etiqueta" se
características y biodisponibilidad.16 reemplazan por las palabras “reclamo de la etiqueta
multiplicado por el promedio de los límites especificados
en la definición de potencia en la monografía dividido por
Pruebas de uniformidad de contenido 100.
Si el valor promedio de las unidades de dosificación
analizadas está entre el 100 por ciento y el promedio de los
Para garantizar la uniformidad del contenido, se deben
límites especificados en la definición de potencia en la
analizar los supositorios individuales para proporcionar monografía individual, los requisitos son los especificados
información sobre la uniformidad entre dosis. Las pruebas en el Límite A, excepto que las palabras "afirmación en la
se basan en el análisis del contenido individual de la(s) etiqueta" se reemplazan por las palabras “lo afirmado en la
sustancia(s) farmacológica(s) en una cantidad de unidades etiqueta multiplicado por el valor promedio de las unidades
de dosificación individuales para determinar si el contenido de dosificación analizadas (expresado como porcentaje del
individual está dentro de los límites establecidos. “No se reclamo en la etiqueta) dividido por 100 (p. 383).
requieren cálculos del valor de aceptación para los
supositorios. Ensayar 10 unidades individualmente como
La uniformidad del contenido es importante no sólo entre
se indica en el Ensayo de la monografía individual, a
los supositorios, sino también dentro de los supositorios
menos que se especifique lo contrario en el Procedimiento
en el caso de que un supositorio se reduzca a la mitad
para la uniformidad del contenido” (ref. 17, p. 383).
para su administración. Se ha informado de un método
Los “Criterios”17 de la USP 30 para supositorios
para determinar la distribución de paracetamol en
establecen lo siguiente:
supositorios mediante calorimetría diferencial de barrido.
En este estudio, se retiraron cuidadosamente muestras de
Límite A (si el promedio de los límites especificados en la
2,5 a 4,0 mg de las secciones de punta, media y base de
definición de potencia en la monografía individual es 100,0
supositorios de paracetamol individuales utilizando un
% o menos): a menos que se especifique lo contrario en la
bisturí de acero inoxidable. El contenido de paracetamol
monografía individual, los requisitos para la uniformidad de
en los supositorios se determinó mediante calorimetría
la dosis se cumplen si la cantidad de sustancia farmacológica
diferencial de barrido y espectrofotometría ultravioleta. Los
en cada una de las 10 unidades de dosificación, según se
resultados obtenidos fueron 10,1 ± 0,2%, 10,1 ± 0,2% y
determina a partir del método de uniformidad del contenido,
10,3 ± 0,2% p/p de paracetamol, lo que indica que el
se encuentra dentro del rango del 85,0 % al 115,0 % de lo
declarado en la etiqueta, y la RSD es menor o igual al 6,0 paracetamol se distribuyó uniformemente en todos los
%. supositorios.18
Si 1 unidad está fuera del rango de 85,0% a 115,0% de
lo declarado en la etiqueta, y ninguna unidad está fuera del Un estudio informó dificultades para obtener
rango de 75,0% a 125,0% de lo declarado en la etiqueta, o uniformidad del contenido entre los supositorios rectales
si la desviación estándar relativa es mayor que 6,0%, o si preparados en dispensarios cuando el número de muestras
ambas condiciones prevalece, pruebe 20 unidades era sólo el 10% de un lote de 300 (N = 30). Esto se resolvió
adicionales. Los requisitos se cumplen si no más de aumentando el número
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Capítulo 9 • Control de calidad de los supositorios
de supositorios analizados al 15% (N = 45) del lote total
preparado.19
Las pruebas de uniformidad de contenido se pueden
utilizar para optimizar las técnicas de producción y los
métodos de muestreo. En un estudio se desarrolló un
plan de muestreo que combinaba la practicidad para el
consumidor con una discriminación satisfactoria entre
lotes “buenos” y “malos”. Se estudiaron muestras de 50
supositorios obtenidos de la producción de 42 lotes
durante un año. No hubo diferencia entre los pesos de
los supositorios obtenidos durante el proceso de
producción. La intención era determinar la variación en
el contenido ya que no existía un estándar uniforme. En
el momento de este estudio (1970), las farmacopeas
alemana y rusa permitían variaciones de peso de los
supositorios rectales dentro de ±5% del peso promedio.
La Farmacopea Nórdica permitió una desviación de peso
de hasta ±10% del peso promedio para el 90% de los
supositorios, siempre que las variaciones no superen el
±20%.
Las farmacopeas Internacional (1967), NF XII, BP (1963),
Italiana VII, Austriaca IX, Gallica VIII y Japonesa VII no
dieron ninguna especificación para la uniformidad del
peso de los supositorios.20
Conductividad
Siegmund y Leuenberger estudiaron la conductividad de
mezclas binarias de diferentes proporciones volumen a
volumen de PEG 200 líquido y PEG 6000 sólido en un
intento de relacionar esto con los procesos de velocidad
de disolución. La conductividad se midió utilizando una
celda especialmente diseñada, que podía llenarse con la
muestra a analizar. Los resultados se analizaron utilizando
la teoría de la percolación y su relación con la velocidad
de disolución de mezclas binarias. Demostraron que el
proceso de conductividad y velocidad de disolución se
puede modelar exitosamente mediante la ecuación básica
de la teoría de la percolación y que ambos procesos
pueden correlacionarse.21,22
Procedimientos de pruebas químicas
Antes de realizar las pruebas químicas, se debe definir
el tamaño del lote de fabricación. Esto puede implicar
requisitos específicos sobre el tamaño de la muestra y cuándo
153
y dónde se obtienen las muestras. Aquí nos preocupa la
naturaleza homogénea general de los productos mixtos
en un solo sistema o unidad, o en una sola operación que
se utilizan para la fabricación de supositorios bajo
modalidades constantes.
El análisis de fármacos activos es importante para la
uniformidad entre lotes y también se puede utilizar para
el control de la producción dentro del lote. El análisis de
fármacos activos en supositorios presenta algunos
problemas interesantes y a veces difíciles debido a la
matriz en la que están contenidos, como los ácidos grasos
y los polímeros de cadena larga. Una vez que se hayan
desarrollado los métodos de ensayo, se pueden utilizar
para determinar también la uniformidad del contenido y
los parámetros de prueba de disolución.
Muestreo y preparación de muestras.
En general, los métodos analíticos involucrados requieren
la preparación de la muestra antes de utilizar una técnica
de método instrumental. La preparación de muestras
implica la preparación de una muestra compuesta
adecuada y uniforme y la extracción del fármaco de los
excipientes.
Para los supositorios fabricados, la preparación de
una muestra uniforme puede requerir un mínimo de cinco
a 30 dosis individuales que se pesan y combinan, por
ejemplo, fundiéndolas en un vaso de precipitados. De
este compuesto, se extrae la cantidad requerida de
muestra para su análisis.
Las cantidades para el muestreo suelen ser de un
mínimo de 10 a 15 supositorios. Las muestras se toman
de los diez primeros moldes, del inicio, de la mitad de la
fabricación y finalmente de los diez últimos moldes, y se
colocan en envases impermeables, preferentemente de
vidrio, y luego se etiquetan. Las muestras también pueden
tomarse de supositorios envasados directamente.
Se debe tener especial cuidado al etiquetar los recipientes
de muestra, asegurándose de que se incluya la fecha en
que se tomó la muestra y el número de lote.
Las técnicas de preparación de muestras pueden
requerir extracción, calentamiento, adición de electrolitos
a la fase acuosa (salación), modificación de la tensión
superficial mediante la adición de siliconas, ricinoleato,
alcohol octílico u otros, centrifugación, acidificación
(particularmente emulsión de tipo aniónico de el tipo de
jabón) o la adición de un
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154 Supositorios
disolvente orgánico. A menudo es necesario combinar las
técnicas descritas anteriormente.
Extracción
El método utilizado para extraer el fármaco activo de la
muestra varía dependiendo de las características
fisicoquímicas del fármaco y del vehículo. Muchos
procedimientos de extracción requieren dividir en un medio
acuoso después de mezclar con hexano, pentano,
cloroformo, éter u otro disolvente orgánico adecuado. En
algunos métodos, es posible que se requieran múltiples
extracciones y extracciones posteriores.
Método de extracción con agua a 37◦C.
Se coloca un supositorio por prueba en un tubo que contiene
10 mL de agua a 37◦C. Después de agitar en un baño de
agua a temperatura constante, los tubos se retiran a
intervalos de 10 minutos y se colocan inmediatamente en
un baño de hielo para solidificar el excipiente derretido. A
continuación se determina la concentración del fármaco
activo en el líquido sobrenadante.
Extracción por diálisis a través de una membrana
de celofán.
Se han utilizado varios métodos que estudian la difusión de
principios activos procedentes de supositorios fundidos a
una temperatura cercana a los 37 ◦ C a través de una
membrana semipermeable.23–25
Otros metodos
Existe otro método que merece especial atención ya que
parece ofrecer una excelente correlación con los resultados
de absorción in vivo obtenidos con diferentes fórmulas de
supositorios, en particular con tiazinamio e indometacina. El
aparato consta de una celda de diálisis cilíndrica colocada
en un baño de agua a 37°C. El baño de agua tiene una
circulación
Alimentación de líquido asegurada por control termostático
y bomba de agua. La celda de diálisis tiene tres orificios: el
primero contiene un termómetro de precisión que se utiliza
para controlar la temperatura del líquido de diálisis; el
segundo contiene una tripa de celofán (diámetro 18 mm,
espesor 25 µm), que se coloca en
el agua 15 minutos antes de introducir el supositorio a
probar; y el tercero se utiliza para tomar muestras del agua
de diálisis a intervalos regulares.
Estas muestras de diálisis luego se analizan cuantitativamente
para determinar el principio activo que se ha difundido desde
el supositorio.
En cada prueba se utiliza el líquido de prueba (350 mL),
del cual se obtienen las muestras, con un pH de 7,38. Las
muestras a analizar se toman a los 30, 60, 90, 120, 150,
180, 210 y 240 minutos.
La composición del líquido de prueba es la siguiente:
Na2HPO4.2H2O (9,50 g), NaH2PO4.2H2O (2,08 g), NaCl
(4,60 g), polivinilpirrolidona (35,0 g), agua purificada hasta
1000 ml.
Diálisis
Se utilizó una modificación del método de membrana de
diálisis para la liberación de fármacos a partir de supositorios
para analizar la disolución de supositorios de 50 mg de
indometacina. El sistema consistía en una membrana de
diálisis (17 cm de largo, 28 mm de ancho), suspendida en
1000 ml de tampón fosfato 50 mM mantenido a 37 ◦ C. Esta
técnica también utiliza una abrazadera para unir los extremos
del tubo en lugar de hilo (que tiende a arrugar el tubo en los
extremos).
Los resultados utilizando el aparato permitieron la
correlación de la tasa de liberación con datos in vivo (AUC,
Cmax y Tmax en conejos). En este método, cualquier agua
que quede en el tubo de diálisis después de la hidratación
resultó en una disminución en la velocidad de liberación del
fármaco debido a la pérdida de muestra.26
En la Figura 9.12 se muestran ejemplos de configuraciones.
Preparación para el análisis.
Una vez extraída la muestra, el siguiente paso es el método
analítico. Los métodos analíticos suelen incluir cromatografía
líquida de alta resolución (HPLC), cromatografía de gases y
espectroscopia. Idealmente, todos los métodos deberían ser
capaces de indicar estabilidad.
Al seleccionar el método analítico, los factores importantes
a evaluar incluyen (1) las características de solubilidad de
los ingredientes activos, (2) la finura de las partículas, (3) el
carácter hidrófilo o lipófilo de los excipientes, (4) la capacidad
de extenderse en la membrana mucosa rectal, (5) la
 Machine Translated by Google
Subir
ybajar
55mm Capítulo 9 • Control de calidad de los supositorios
Acortar
vaso alto
fluido de inmersión
Enfriamiento de diálisis
Anillos agitadores
Supositorio
Cierre
Figura 9.12 Aparato de diálisis.
tendencia a dar emulsiones de agua en aceite en
presencia de agentes emulsionantes, y (6) viscosidad.
La preparación de la muestra puede implicar
concentración, dilución, solución en varios disolventes
u otra manipulación dependiendo del método analítico
seleccionado.
Otras pruebas químicas
Cualquier método analítico desarrollado y validado
debe ser lo más simple posible para ayudar a garantizar
la precisión y exactitud. El desarrollo de un método
puede implicar muchos pasos. A continuación se
muestra un ejemplo de un procedimiento de “desarrollo
de métodos” y los datos generados. Se puede utilizar
un enfoque similar para diferentes métodos
cromatográficos y espectroscópicos.
Se realizó un estudio de desarrollo de métodos para
determinar la viabilidad de utilizar cromatografía líquida
de alta resolución en fase inversa (RP­
HPLC) para la evaluación in vitro del comportamiento
de distribución de nueve fármacos comunes
(paracetamol, cafeína, diclofenaco, propifenazona,
indometacina, codeína base, fosfato de codeína, ácido
fenobarbital y fenobarbital sódico) entre uno de los
supositorios de uso general.
155
bases (Witepsol H15) y fluido rectal simulado imitado
por un tampón fosfato a pH 7,2 utilizando el método de
matraz agitador de rutina. Los factores de capacidad
(log k ) de los fármacos se determinaron en una
columna C18 de fase inversa usando varias fases
móviles de metanol/tampón fosfato 5 mM, pH 7,2, que
contenían diferentes porcentajes de metanol. Los
factores de capacidad aparente (log k(w)app) se
derivaron mediante extrapolación de la concentración
de metanol a cero y, utilizando la corrección por
ionización, se calcularon los factores de capacidad real
log k (w). La lipofilicidad de los compuestos se evaluó
mediante los coeficientes de partición ClogP (coeficiente
de partición log octanol/agua calculado) y los
coeficientes de distribución ClogD7.2, calculados para
el sistema n­octanol/agua. Se encontraron correlaciones
entre log k (w) y ClogP, log k(w)app y ClogD7.2, log
k(w)app y log K. Esta última correlación sugirió que el
parámetro log k(w)app era adecuado para evaluar el
comportamiento de distribución de los fármacos
estudiados en el sistema Witepsol H15/líquido rectal
examinado. La aplicabilidad de esto se probó para los
nueve medicamentos diferentes utilizados en este
estudio. Se demostró que el método clásico del matraz
agitador para la determinación del comportamiento de
distribución, o coeficientes de partición, de los fármacos
estudiados entre la base de supositorio Witepsol H15 y
el tampón fosfato pH 7,2 podría ser sustituido por la
técnica RP­HPLC, que es rápida, estable y reproducible.
.27 Se desarrolló un método rápido
para la determinación de nitrato de miconazol en
supositorios.
Consistió en disolver la muestra en etanol, diluir en
acetonitrilo/agua 1:1) e inyectar en una columna C18.
La fase móvil consistía en 55% de acetonitrilo, un
tampón de fosfato de trietilamonio y un agente de
apareamiento iónico y detección a 214 nm. La
recuperación media fue del 98,8% para los supositorios
y un tiempo total de ejecución de menos de 4 minutos.28
Otros métodos de análisis
reportados incluyen HPLC y RMN de protones
pulsados.29,30 Se desarrolló un método
para la determinación de bisacodilo y su
degradación. productos utilizando columna RP­HPLC.A
C18, detector ultravioleta a 254 nm y un móvil
Se utilizó una fase de metanol/acetonitrilo/ácido cítrico
0,02 M (1:1:2). La recuperación media de bisacodilo de
los supositorios comerciales fue del 99,7%.31,32
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156 Supositorios

En otro estudio, se desarrollaron métodos para Algunos problemas asociados con el envejecimiento incluyen
investigando la liberación de dióxido de carbono de la siguiente:
supositorios efervescentes que contienen bicarbonato de sodio
Puede emanar un olor de los supositorios con
y dihidrógeno de sodio anhidro
extractos vegetales debido a la contaminación por hongos.
fosfato para fines de desarrollo de formulaciones y control de
calidad durante la producción.
Los supositorios con algunos tintes pueden decolorarse.
El método 1 se llevó a cabo sin agitación y
debido a la oxidación de los colorantes.
el método 2 fue con agitación; la evolución de
La forma de algunos supositorios puede alterarse durante el
El dióxido de carbono se midió usando una bureta de gas. Se
almacenamiento a temperaturas incorrectas.
distribuyeron tres lotes de supositorios comerciales.
especialmente si contienen aceites esenciales.
usado. Usando el método 1, sólo el 60% del carbono
Se liberó dióxido en el medio sin Supositorios que contienen extractos vegetales o
La base de cafeína puede presentar un blanqueamiento en la superficie.
polisorbato 80; ya que no hubo agitación involucrada,
superficie.
este era un perfil de versión "nativo". En el método 2,
Supositorios que contienen alcanfor, mentol,
100% fue liberado conteniendo 1% polisorbato 80
u otras sustancias volátiles que puedan perderse
con desviaciones estándar comparativamente bajas. El
Los autores concluyeron que el método 1 sería el más debido a la vaporización con el tiempo puede perder peso
durante el almacenamiento.
beneficioso para comparar los efectos de varios
Otros fenómenos de envejecimiento, como el endurecimiento,
factores, como aditivos y puntos de fusión, en
ablandamiento, floración, moteado, decoloración y
los perfiles de liberación de dióxido de carbono del
El agrietamiento puede ocurrir con el tiempo dependiendo de
supositorios; sin embargo, este método no
la composición de los supositorios y las condiciones de
ser práctico para el control de calidad ya que sólo alrededor del 60%
del dióxido de carbono fue liberado. Método 2, almacenamiento.

por otro lado, sería útil debido a

su liberación completa y bajas desviaciones estándar.
Estos métodos son aplicables, por lo tanto, a las primeras etapas.
Referencias
y estudios de formulación tardía de supositorios efervescentes,
respectivamente.33
En resumen, se pueden utilizar muchos métodos analíticos 1. Coben LJ, Lordi NG. Estabilidad física de bases de
diferentes, desde la química húmeda hasta los métodos supositorios semisintéticos. J Pharm Sci 1980; 69: 955–
instrumentales modernos, para las pruebas analíticas de 960.
supositorios, después del muestreo y la toma de muestras.
2. Setnikar I, Fantelli S. Tiempo de licuefacción del recto
preparación. Un completo desarrollo de métodos.
supositorios. J Pharm Sci 1962; 51: 566–571.
es necesario para garantizar la exactitud, precisión y
reproducibilidad. 3. Guillot BR, Lombard AP ed. El Supositorio. París
Maloine SA 1973: 120­124.

4. Oro M, VePuri Murti Bloque LH. Desarrollo y producción de

supositorios. En: Lieberman HA Rieger
MM Banquero GS eds. Formas de dosificación farmacéutica:
Pruebas de envejecimiento y envejecimiento.
Sistemas dispersos, vol. 2. Marcel Dekker de Nueva York
1996: 447–496.

Los cambios a lo largo del tiempo pueden alterar el estado físico y/o
Propiedades químicas de un supositorio. Derritiendo
Por ejemplo, pueden producirse fluctuaciones puntuales
como resultado de cambios polimórficos en el excipiente, en
cuyo caso la variación de temperatura
estará entre 1 y 1,5◦C como máximo, o como
resultado de la evaporación de un medicamento volátil
o debido a reacciones físicas o químicas.
entre medicamentos o excipientes.
5. Azhgikhin ES. Determinación de la dureza de
bases de supositorios utilizando el dispositivo de Kaminskii. Aptechn
Delo 1965; 14: 14­19.
6. Gjellan K, Graffner C. Disolución comparada
estudios de formulaciones rectales utilizando la cesta, el
remo y los métodos de flujo continuo. I. Paraceta­mol en
óvulos y cápsulas de gelatina blanda de
tanto de tipo hidrófilo como lipófilo. Farmacia Acta
Norte 1989; 1: 343–354.
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Capítulo 9 • Control de calidad de los supositorios
7. Siewert M, Dressman J, Brown CK et al. Directrices FIP/AAPS
para pruebas de disolución/liberación in vitro de formas
farmacéuticas novedosas/especiales. AAPS PharmSciTech
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