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Hipertensos Res. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2010 el 24 PMCID: PMC2828038NIHMSID
de febrero. :NIHMS173478PMID
Publicado en forma editada final como: : 19960019
Hypertens Res. Febrero de 2010; 33(2): 165-169.
Publicado en línea 2009 4 de diciembre: 10.1038/hr.2009.198

Asociación de NOS3 Glu298Asp SNP con hipertensión y posible modificación del

efecto de la ingesta de grasas dietéticas en el estudio ARIC
Pascal L Kingah,1 Hung N Luu,2 Kelly A Volcik,2Alanna C Morrison,2 Jennifer A Nettleton,2 y
Eric Boerwinkle2

Abstracto

La óxido nítrico sintasa endotelial descompone el óxido nítrico y tiene un papel clave en la
regulación de la presión arterial. Estudios anteriores han demostrado asociaciones entre los
polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en el gen NOS3 y la hipertensión. Los estudios
también sugieren que tales asociaciones pueden variar según la ingesta de grasas en la dieta.
Investigamos las asociaciones entre el NOS3 Glu298Asp SNP (rs1799983) y la hipertensión, así
como la interacción entre los genotipos NOS3 y la ingesta de grasa dietética utilizando datos del
examen de referencia en participantes blancos y afroamericanos en el estudio de riesgo de
aterosclerosis en la comunidad (ARIC). La ingesta de grasas dietéticas se midió mediante un
cuestionario de frecuencia alimentaria durante el examen basal en 15 792 personas de entre 45 y
64 años en los participantes del estudio ARIC. Se realizó una regresión logística incondicional
estratificada por raza para investigar la asociación entre la hipertensión prevalente y los
:
 genotipos NOS3 Glu298Asp. No hubo una interacción significativa entre la ingesta de grasas en
la dieta y el genotipo NOS3 Glu298Asp con respecto al estado de hipertensión en
afroamericanos o blancos (P para la interacción = 0,3 y 0,4, respectivamente). Encontramos una
relación significativa entre NOS3 Glu298Asp y los triglicéridos en los afroamericanos. No
encontramos una asociación entre el polimorfismo NOS3 Glu298Asp y la hipertensión, y la
ingesta de grasa en la dieta no interactuó con los genotipos NOS3 para influir en la hipertensión.
Recomendamos una mayor exploración de la relación entre NOS3 Glu298Asp y los triglicéridos
en los afroamericanos.

Palabras clave: presión arterial, grasa dietética, genes, NOS3

Introducción

En los Estados Unidos, una de cada tres personas de 20 años o más tiene hipertensión, con más
de 100 millones de personas que tienen prehipertensión o hipertensión definida.1,2Tanto los
estudios en humanos como en animales han demostrado la aparición de hipertensión debido a la
pérdida de óxido nítrico, que actúa como el factor relajante derivado del endotelio.3El óxido
nítrico es catalizado por la oxidación nítrica sintasa endotelial (eNOS), una enzima con
múltiples variantes genéticas que podría conferir riesgo de hipertensión.4Se ha demostrado que
tres polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en el gen NOS3 están asociados con la
hipertensión, incluyendo Glu298Asp, T786C y un VNTR en el intronto 4.5Sin embargo, se han
observado hallazgos inconsistentes sobre la relación entre los polimorfismos de NOS3 y la
hipertensión en estudios anteriores, con asociaciones significativas reportadas en Japón6y
Singapur,7pero no se observaron asociaciones en China8y Australia.9En un metaanálisis reciente
de Pereira et al,10se demostró que la asociación entre la variante NOS3 Glu298Asp y la
hipertensión estaba modificada por factores dietéticos específicos (por ejemplo, grasas saturadas
en la dieta) y otras condiciones (por ejemplo, hipercolesterolemia). Este metaanálisis incluyó
sujetos de Europa, China y Japón, pero no incluyó sujetos de los Estados Unidos. La limitación
más común entre estos estudios reportados anteriormente es la baja potencia para detectar la
fuerza de la asociación debido al pequeño tamaño de la muestra.

El estudio de Riesgo de Aterosclerosis en la Comunidad (ARIC) ofrece la oportunidad de

investigar la asociación entre la variación genética de la NOS3 y la hipertensión en una gran
muestra basada en la población de blancos y afroamericanos, con análisis adicionales de las
interacciones entre el gen y la dieta. Estudios anteriores han demostrado que el impacto de los
ácidos grasos n-3 en la función endotelial depende del genotipo NOS3, siendo la influencia del
nivel de ácidos grasos n-3 en los portadores de Asp298.11Las interacciones entre el colesterol y
los mecanismos reguladores de la presión arterial (PA) no se conocen bien y el papel de los
ácidos grasos individuales en la regulación de la presión arterial sigue sin estar
12–14
:
 claro.12–14Propusimos evaluar la asociación entre el NOS3 Glu298Asp SNP (rs1799983) y la
hipertensión, así como la posible modificación del efecto de la ingesta de grasas dietéticas (es
decir, grasas saturadas, grasas monoinsaturadas, grasas poliinsaturadas) utilizando una muestra
basada en la población de afroamericanos y blancos del estudio ARIC.

Métodos

Población de estudio

Los participantes del estudio fueron seleccionados del estudio ARIC, una investigación
prospectiva de la aterosclerosis y sus secuelas clínicas en la que participaron 15 792 personas de
45 a 64 años en el reclutamiento (1987-1989). Las juntas de revisión institucional aprobaron el
estudio ARIC, y todos los participantes proporcionaron su consentimiento informado por
escrito. Los detalles sobre los marcos y métodos de muestreo, así como los procedimientos de
examen, se han descrito en otra parte.15En resumen, los elementos del examen de referencia
incluyeron la presión arterial sentada, la antropometría, la punción venosa, el
electrocardiograma, el cambio de ultrasonido-postural, la entrevista (historial médico, actividad
física, uso médico, frecuencia de los alimentos, y así se hace, por lo tanto,), la función pulmonar,
el examen físico (examen breve que incluye el corazón, el pulmón y las extremidades, el examen
neurológico y de mama) y la revisión de los datos médicos.16La investigación transversal actual
utilizó los datos recopilados en el examen de referencia.

Los participantes fueron excluidos de los análisis (n=1636) si tenían (1) uso prohibido de su
ADN con fines de investigación, (2) un origen étnico distinto de los blancos o afroamericanos,
(3) falta de información de genotipo para el NOS3 Glu298Asp SNP, (4) falta información sobre
el estado de hipertensión, (5) datos dietéticos inadecuados (faltantes de >10 elementos en el
Cuestionario de Frecuencia Alimentaria (FFQ)) y (6) ingestas de energía extrema (ingesta,
ingesta de kcal <600 o >4200 para los hombres o <500 o >3600 para las mujeres;
aproximadamente el percentiles inferior y superior de la distribución de la ingesta de energía).

Después de las exclusiones, un total de 14 156 participantes estaban disponibles para su análisis.

Examen de referencia y medidas de laboratorio

La presión arterial sentada se midió tres veces con un esfigmomanómetro aleatorio de cero y se
promediaron las dos últimas mediciones. La hipertensión se definió como presión arterial
sistólica ≥140 mm Hg o presión arterial diastólica ≥90 mm Hg o el uso actual de medicamentos
antihipertensivos. Se utilizaron cuestionarios y entrevistas en persona para evaluar el uso de
:
 medicamentos antihipertensivos, ya que los participantes trajeron al examen todos los
medicamentos que habían tomado en las 2 semanas anteriores.16La diabetes se definió por un
nivel de glucosa en ayunas ≥126 mg por 100 ml (7,0 mmol l−1), un nivel de glucosa no ayunas
≥200 mg por 100 ml (11,1 mmol l−1) y/o antecedentes de o tratamiento para la diabetes.17El
estado de fumador de cigarrillos se analizó comparando a los fumadores actuales con personas
que habían fumado anteriormente o nunca. El índice de masa corporal (kg m−2) se calculó a
partir de las mediciones de altura y peso. El colesterol total plasmático se midió mediante un
método enzimático.18La actividad física se evaluó utilizando un cuestionario de actividad física
de Baeke modificado que consta de tres componentes sumados (puntuación de Baeke): el índice
de trabajo reflejaba la actividad física en el trabajo, el índice deportivo reflejaba la actividad
física durante los deportes y el índice de tiempo libre reflejaba la actividad física durante el ocio.

Evaluación dietética

Se modificó un FFQ semicuantitativo de 66 elementos19del FFQ de 61 elementos diseñado y

validado por Willet et al.20El FFQ se utilizó en los exámenes de referencia (1987-1989) y en el
tercero (1993-1995). En resumen, los participantes proporcionaron información sobre la
frecuencia de alimentos y bebidas específicos que consumieron en nueve categorías de
frecuencia predefinidas, que van desde nunca o <1 vez al mes hasta >6 veces al día. Los
tamaños de las porciones estándar se dieron como referencia para la estimación de la ingesta.
También se determinó información adicional, como la marca del cereal de desayuno más
comúnmente consumido (respuesta abierta), el tipo de grasa que se usa generalmente en la
fritura y en la repostería (mantequilla, margarina, aceite vegetal, manteca de verduras, manteca
de cerdo) y el uso de sal en la cocina y en la mesa (dos preguntas). Se utilizó un formulario
separado para obtener información sobre las ingestas de vino, cerveza o licor. La base de datos
de nutrientes de Harvard se utilizó para derivar la ingesta de nutrientes a partir de las respuestas
de FFQ.

Determinación del genotipo

El genotipado de la variante Glu298Asp de eNOS (NOS3) se realizó utilizando el ensayo

TaqMan (Applied Biosystems, Foster City, CA, EE. UU.). Se amplificó un producto de par de
175 bases utilizando 0,9 μM cada uno de los cebador delanteros 5′-
CCCCACAGCTCTGCATTCA-3′ y el cebador inverso 5′-CACCCAGTCAATCCCTTTGG-3′,
30 ng ADN, 5,0 mM MgCl2 y 1X TaqMan Universal PCR Master Mix que contiene AmpliTaq
Gold DNA Polymerasa en un volumen de reacción de 22 μl. Después de un paso inicial de 2
minutos a 50 °C y 10 minutos a 95 °C para activar el AmpliTaq Gold, los productos se
amplificaron utilizando 40 ciclos de 15 s a 95 °C y 1 minuto a 62 °C. Se utilizó un total de 0,2
μM de cada una de las sondas específicas de la secuencia 5′-6FAM-
:
 CCCCAGATGATCCCCCAGAACTC-TAMRA-3′ y 5′-VIC-CCCCAG-
ATGAGCCCCCAGAAC-TAMRA-3′ en el ensayo de discriminación de alelos, y la detección
de alelos y la llamada de genotipo se realizaron utilizando el ABI 7700 y el software del Sistema
de Detección de Secuencias (Applied Biosystems).21El estudio de ARIC tiene un riguroso
programa de duplicados ciegos. El porcentaje de acuerdo para los datos duplicados ciegos fue
del 95 % para el polimorfismo NOS3GLU298ASP.

Análisis estadístico

Los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software STATA 10.0 (College Station, TX,
EE. UU.). Las frecuencias de los alelos se estimaron mediante el recuento de genes. Las
expectativas de equilibrio de Hardy-Weinberg se probaron utilizando una prueba de bondad de
ajuste χ2. Como las frecuencias de los alelos para el SNP NOS3 Glu298Asp eran diferentes
entre blancos y afroamericanos, todos los análisis se realizaron por separado por raza. Se
calcularon las proporciones, las medias y los errores estándar de la media (s.e.m.) de las
covariables utilizadas en los análisis. Se realizó una regresión logística incondicional para
estimar la relación de probabilidades y los intervalos de confianza del 95 %. Las covariables
incluyeron la edad, el índice de masa corporal, el estado de tabaquismo, la diabetes, la actividad
física (puntuación de Baeke), la ingesta diaria de sodio en la dieta, la energía diaria total y las
grasas totales (% de la energía total). La evidencia de un efecto de variación específico de la
grasa dietética se evaluó mediante la inclusión de un término de interacción de la grasa genotipo
por dieta en el modelo, con significación estadística evaluada por la prueba t estándar. Cada
variable de ingesta de grasa en la dieta (es decir, el porcentaje de energía de la grasa total,
saturada, monoinsaturadas y poliinsaturadas) se clasificó en dos grupos (bajo y alto; por
separado por raza) de acuerdo con el valor medio específico de la raza. Las variables dietéticas
de grasa se dicotomizaron para permitir la comparación entre grupos de consumidores de dieta
alta y baja en grasas. La prueba de la relación de verosimilitud también se utilizó para evaluar la
importancia de la interacción comparando modelos con y sin términos de interacción.

Resultados

Las características específicas de la raza de la muestra del estudio se presentan enTabla 1. Las
frecuencias del genotipo NOS3 Glu298Asp fueron significativamente diferentes entre los
blancos y los afroamericanos, y las distribuciones del genotipo para cada grupo racial estaban de
acuerdo con las expectativas de equilibrio de Hardy-Weinberg. Hubo una proporción
significativamente mayor de hipertensos afroamericanos (56%), diabéticos (20 %) y fumadores
actuales (30 %) en comparación con los blancos (27, 9 y 25 %, respectivamente). Los blancos
eran más activos físicamente y tenían una ingesta significativamente mayor de grasas totales,
grasas poliinsaturadas y grasas saturadas como porcentaje de la energía diaria total en
:
 comparación con los afroamericanos. Los niveles medios de presión arterial sistólica y
diastólica fueron significativamente más altos en los afroamericanos en comparación con los
blancos. El genotipo NOS3 TT (Asp/Asp) se observó más comúnmente en los blancos (10%) en
comparación con los afroamericanos (1%).
:
 Tabla 1

Características de referencia de la cohorte del Riesgo de Aterosclerosis en la Comunidad (ARIC)

Blanco (N=10 453) Afroamericano (N=3703)

*Valor
rasgo Mean (s.e.m.) Mean (s.e.m.) P

Edad (años) 54,4 (0,05) 53,6 (0,09) <0,001

Índice de masa corporal (kg m−2) 27,0 (0,05) 29.6 (0.01) <0,001

Colesterol total (mg por 100 ml) 215.0 (0.4) 215.1 (0,72) 0.9

Caloría total (kcal por día) 1639.0 (5.7) 1586.1 (9.8) 0,001

Grasa total (%kcal) 33,1 (0.06) 32.2 (0.10) <0,001

Grasas monoinsaturadas (%kcal) 12.7 (0.04) 12.6 (0.03) 0.5

Grasas poliinsaturadas (%kcal) 5.1 (0.01) 4.8 (0.02) <0,001

Grasa saturada (%kcal) 12.2 (0.03) 11.5 (0.04) <0,001

Actividad física (puntuación de Baeke) 7.1 (0.1) 6,5 (0.02) <0,001

Presión arterial sistólica (mm Hg) 118,6 (0,2) 129 (0,3) <0,001

Presión arterial diastólica (mmHg) 71,5 (0.1) 79,8 (0,2) <0,001

Sodio (mg por día) 1518.0 (5.9) 1364.0 (9.2) <0,001

N (%) N (%)

Hipertensión 3116 (27.4) 2339 (56.0) <0,001

Diabetes 1043 (9.1) 817 (20.0) <0,001

Fumador actual 2836 (24.8) 1254 (29,9) <0,001

Genotipo NOS3

GG 4966 (46.6) 2986 (78.1) <0,001

GT 4620 (43.3) 782 (20.5) <0,001

tiempo terrestre 1076 (10.1) 54 (1.4) <0,001

*Valor P comparando blancos y afroamericanos.

Las frecuencias del genotipo NOS3 Glu298Asp en hipertensos y normotensivos se presentan en

Tabla 2por grupo racial. Las frecuencias del genotipo no diferían entre los hipertensos y los
normotensivos en los blancos o los afroamericanos. Los resultados de los modelos de regresión
:
 logística para estimar los coeficientes de probabilidad de hipertensión para las personas con el
NOS3 Glu298Asp SNP se presentan enTabla 3, por grupo racial. Después de ajustar los factores
de riesgo de hipertensión y los factores dietéticos, no se observaron hallazgos significativos para
los análisis de hipertensión para la NOS3 en blancos o afroamericanos. Otros modelos que se
ajustaron para todas las variables de grasa individuales no revelaron ningún hallazgo
significativo (no se muestran datos).

Tabla 2

Frecuencias de genotipo NOS3 para hipertensos y normotensos

Hipertensivo Normotensivo

Genotipo NOS3 n (%) n (%) papá

blanco

GG 1370 (47.0) 3575 (46.5) 0.8

GT 1248 (42.8) 3351 (43,5)

tiempo terrestre 296 (10.2) 768 (10.0)

Afroamericano

GG 1668 (78,7) 1256 (77.3) 0.5

GT 420 (19.8) 347 (21.4)

tiempo terrestre 31 (1.5) 21 (1.3)

valor aP que compara las frecuencias del genotipo entre los hipertensos y los normotensos, con el genotipo
GG sirviendo como grupo de referencia.
:
 Tabla 3

Ratios de probabilidades (OR) que relacionan los genotipos variantes de NOS3 con la hipertensión

Modelo 1b Modelo 2c

Estado del genotipo O (IC 95 %), P O (IC 95 %), P

blanco

GG vs. GT 0,96 (0,87–1,06) 0,5 0,96 (0,87–1,06) 0,5

GG vs. TT 1,04 (0.89–1.23) 0,6 1.05 (0.89–1.23) 0.5

GG vs. GT+TT 0.98 (0,89–1.07) 0.7 0.98 (0,89–1.07) 0.7

Afroamericano

GG vs. GT 0,99 (0.84–1.18) 0,9 0,99 (0,83–1,17) 0,9

GG vs. TT 1,12 (0.61–2.0) 0.7 1.10 (0.60–2.0) 0.8

GG vs. GT+TT 0,99 (0.85–1.18) 1,0 0,99 (0,84–1,17) 0,9

El genotipo aGG sirve como genotipo de referencia.

bAjustado por edad, índice de masa corporal, estado actual de tabaquismo, diabetes, actividad física, ingesta
diaria de sodio en la dieta y energía diaria total (kcal por día).
cAjustado para los factores del modelo 1 más el porcentaje de energía diaria de la grasa total.

Las pruebas de interacción entre los genotipos NOS3 y la ingesta de grasas dietéticas se
muestran para afroamericanos y blancos enTablas 4Y, respectivamente. Las pruebas de
interacción no revelaron ninguna interacción significativa entre la ingesta total de grasas
dietéticas y los genotipos NOS3, ya sea en blancos o afroamericanos (P para la interacción = 0,4
y 0,3, respectivamente). Además, no se observaron efectos de interacción para la ingesta de
grasas saturadas, poliinsaturadas o monoinsaturadas, ya sea en blancos o afroamericanos. Entre
las variables lipídicas, encontramos una relación significativa entre NOS3 Glu298Asp y los
triglicéridos, que se encontró solo en los afroamericanos P=0,017 para Glu/Glu versus
Glu/Asp+Asp/Asp y P=0,034 para Glu/Glu versus Glu/Asp versus Asp/Asp. No encontramos
ninguna relación significativa entre NOS3Glu298Asp y los lípidos en los blancos.
:
 Tabla 4

Interacción entre el porcentaje de la ingesta diaria de energía de la grasa dietética y los genotipos de la óxido
nítrica sintasa endotelial para influir en la hipertensión (presión arterial sistólica) en los afroamericanos

Grasa Grasa
Grasa total Grasa saturada monoinsaturada poliinsaturada

Bajo Alto Bajo Alto Bajo Alto Bajo Alto

genotipo <32.2 ≥32,2 <11,5 ≥11,5 <11,6 ≥12.6 <4.8 ≥8

GG

Significa 128,7 128,9 129 128,6 128,8 128,8 129,3 128,3

N 1400 1481 1439 1442 1398 1483 1488 1393

Pb,c 0.9 0.6 1,0 0.2

GT/TT

Significa 128,4 128,9 128,8 128,5 128,4 128,8 129,1 128,1

N 368 441 389 420 376 433 436 373

P b,c 0.8 0.8 0.8 0.5

P para 0.3 0.1 0.9 0.2

interacción,d

a Bajo y alto se refieren a grupos por encima y por debajo de los valores medios de grasa dietética
expresados como porcentaje de energía por cada grasa consumida.
bPrueba de medios en todas las categorías de grasas dietéticas dentro de cada categoría de genotipo evaluada a
partir de un modelo multivariable con consideración individual de los genotipos.
Ajustado por edad, índice de masa corporal, estado de tabaquismo, diabetes, actividad física, ingesta de
sodio y energía diaria total.
dInteracción derivada del término de interacción incluido en el modelo.
:
 Tabla 5

Interacción entre el porcentaje de la ingesta diaria de energía de la grasa dietética y los genotipos de la óxido
nítrico sintasa endotelial para influir en la hipertensión en la whitesa

Grasa Grasa
Grasa total Grasa saturada monoinsaturada poliinsaturada

Bajo Alto ≥ Bajo Alto Bajo Alto Bajo Alto

genotipo <33.1 33,1 <12,2 ≥12,2 <12,7 ≥12,7 <5.1 ≥1,1

GG

Significa 118,8 118 118,6 118,2 118,6 118,2 118,7 118,1

N 2295 2563 2413 2445 2326 2532 2640 2218

Pb,c 0.1 0.4 0.4 0.2

GT/TT

Significa 118.5 118,8 118.5 118,8 118.3 119 118,8 118.5

N 2733 2810 2819 2724 2751 2792 3108 2435

Pb,c 0.5 0.6 0.08 0.5

P para 0.4 0.4 0.4 0.7

interacción,d

a Bajo y alto se refieren a grupos por encima y por debajo de los valores medios de grasa dietética
expresados como porcentaje de energía por cada grasa consumida.
bPrueba de medios en todas las categorías de grasas dietéticas dentro de cada categoría de genotipo evaluada a
partir de un modelo multivariable con consideración individual de los genotipos.
Ajustado por edad, índice de masa corporal, estado de tabaquismo, diabetes, actividad física, ingesta de
sodio y energía diaria total.
dInteracción derivada del término de interacción incluido en el modelo.

Discusión

Estudios anteriores sugieren que las personas con el alelo NOS3Asp298 son más susceptibles a
desarrollar hipertensión esencial,6,22–24con estudios adicionales que sugieren un posible efecto
de interacción entre el polimorfismo NOS3 Glu298Asp y otros factores que regulan la
hipertensión (por ejemplo, grasas y lípidos en la dieta). En nuestro estudio, no encontramos una
:
 asociación entre el genotipo NOS3 Glu298Asp y la hipertensión ni en blancos ni en
afroamericanos en la población del estudio ARIC. No observamos un efecto de interacción entre
la ingesta de grasa en la dieta y la variante NOS3 Glu298Asp para influir en la hipertensión.

La relación entre la ingesta de grasas en la dieta y la hipertensión ha sido bien establecida, con
evidencia de que los suplementos dietéticos que contienen ácidos grasos poliinsaturados omega-
3 se asociaron con un efecto favorable leve sobre la presión arterial tanto en sujetos hipertensos
como normotensos.25Sin embargo, el mecanismo que subyace a este proceso sigue siendo
controvertido. Un posible mecanismo, basado en datos experimentales en animales, se relaciona
con la mejora de la función vasodilatadora endotelial, que se debe a la actividad deficiente de la
adenilil ciclasa en las células endoteliales causada por la alteración de los niveles y la función de
las proteínas G cuando se expone a ácidos grasos omega-3. Esta cascada general termina con
una disminución del monofosfato de adenosina cíclico, un segundo mensajero importante en el
desarrollo de la hipertensión.26Otra vía importante involucrada en la regulación de la presión
arterial es la vía del óxido nítrico endotelial. El tono de relajación vascular relacionado con el
óxido nítrico disminuye en los sujetos hipertensos.27eNOS, que cataliza el óxido nítrico, es un
potente vasodilatador, y algunos estudios han informado de una posible asociación entre la
variante NOS3 Glu298Asp y la hipertensión; sin embargo, un metaanálisis reciente no reveló
ninguna asociación con una relación de probabilidades agrupada de 1.28Otro metaanálisis
reciente informó de una posible interacción gen-entorno entre la variante NOS3 Glu298Asp y
las dietas ricas en grasas saturadas para influir en la presión arterial.10Hasta donde sabemos, este
estudio es el primero en abordar la posible modificación del efecto de la variante NOS3
Glu298Asp y la ingesta de grasas dietéticas en el estado de hipertensión en una gran población
estadounidense de blancos y afroamericanos. Estos resultados contradicen estudios anteriores en
otras poblaciones étnicas con tamaños de muestra más pequeños. Los hallazgos significativos de
estudios más pequeños a menudo no se replican en estudios más grandes debido a resultados
espurios, lo que puede ser la razón por la que nuestro estudio más grande de más de 14 000
sujetos no corroboró los resultados de estudios más pequeños anteriores. Por supuesto, no
podemos descartar la posibilidad de que las diferentes etnias estudiadas hayan contribuido a los
resultados divergentes.

Muy pocos estudios han abordado una posible interacción entre el polimorfismo NOS3
Glu298Asp y los lípidos para regular la hipertensión. Aunque nuestro estudio hizo hincapié en la
interacción entre las grasas dietéticas y NOS3 Glu298Asp para influir en la presión arterial,
comprender cómo interactúan los lípidos con NOS3 Glu298Asp podría explicar algunos de
nuestros hallazgos. Estudios anteriores han informado de que una disminución en la
biodisponibilidad del óxido nítrico es un mecanismo importante a través del cual los niveles
altos de colesterol en la sangre pueden estimular una elevación de la presión arterial.29Estudios
recientes han demostrado reducciones significativas en el NOS3 en las fracciones de la
membrana caveolar para las variaciones de Glu/Asp y Asp/Asp en comparación con Glu/Glu en
:
 la actividad NOS3 basal e inducida por el cizallamiento, abogando por la localización caveolar
alterada de eNOS como un mecanismo más explícito en la relación entre NOS3 y los
lípidos.30Como muestran Pereira et al,31La variación genética de eNOS influyó en la relación
entre los niveles de colesterol sérico y la presión arterial en una población brasileña. Informaron
de interacciones significativas entre los niveles de colesterol y el NOS3 Glu298Asp SNP
(P=0,02, lo que determinó que el riesgo de hipertensión era 2,8 veces mayor en sujetos con el
genotipo homocigoto Asp298 y un nivel de colesterol total por encima de la mediana. En
nuestro estudio, encontramos una relación significativa entre la NOS3 Glu298Asp y los
triglicéridos en los afroamericanos, lo que requerirá una mayor exploración, ya que esto podría
revelar posibles explicaciones para la relación entre la NOS3 y la hipertensión. Una limitación
de nuestro estudio es que solo investigamos un solo SNP en el gen NOS3. Es posible que esta
única variante no sea un marcador confiable de riesgo de hipertensión, sino que una
combinación de polimorfismos puede estar involucrada en el desarrollo de la hipertensión. La
naturaleza abreviada de nuestro FFQ puede haber limitado nuestra capacidad para medir con
precisión la ingesta de grasas dietéticas (mayor potencial de error de medición aleatorio, lo que
atenuaría las asociaciones). Tal vez un FFQ mucho más amplio con elementos más específicos
revele muchos detalles y reduzca el error aleatorio.

Agradecimientos

El Estudio del Riesgo de Aterosclerosis en las Comunidades se lleva a cabo como un estudio
colaborativo apoyado por los contratos del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmón y la
Sangre N01-HC-55015, N01-HC-55016, N01-HC-55018, N01-HC-55019, N01-HC-55020,
N01-HC-55021 y N01-HC-55022. Agradecemos al personal y a los participantes del estudio
ARIC por sus importantes contribuciones.

Notas al pie

CONFLICTO DE INTERESES

Los autores no declaran ningún conflicto de intereses.

Contribuciones de los autores: el Dr. Kingah, el Dr. Luu y el Dr. Volcik tenían acceso completo a todos los
datos del estudio y eran responsables de la integridad de los datos y la precisión del análisis de los
datos. Concepto y diseño del estudio: Kingah, Luu y Volcik. Adquisición de datos: Volcik. Análisis e
interpretación de datos: Kingah, Luu, Volcik y Nettleton. Redacción del manuscrito: Kingah. Revisión
crítica del manuscrito para contenido intelectual importante: Kingah, Luu, Volcik, Nettleton, Boerwinkle,
Morrison. Análisis estadístico: Kingah. Hung N Luu cuenta con el apoyo parcial de la Fundación de
Educación de Vietnam (VEF) en el marco de la Beca VEF.
:
 Referencias

1. Qureshi AI, Suri MF, Kirmani JF, Divani AA. Prevalencia y tendencias de la prehipertensión y la hipertensión en
los Estados Unidos: Encuestas Nacionales de Examen de Salud y Nutrición 1976-2000. Medicina de Ciencias.
2005;11:CR403-CR409. [PubMed][Google Académico]

2. Kearney PM, Whelton M, Reynolds K, Muntner P, Whelton PK, He J. Carga global de la hipertensión: análisis de
datos mundiales. Lancet.2005;365:217–223. [PubMed] [Google Académico]

3. Lockette W, Otsuka Y, Carretero O. La pérdida de la relajación vascular dependiente del endotelio en la

hipertensión. Hipertensión. 1986;8(6 Pt 2):II61–II66. [PubMed] [Google Académico]

4. Nadaud S, Bonnardeaux A, Lathrop M, Soubrier F. Estructura del gen, polimorfismo y mapeo del gen de la sintasa
de óxido nítrico endotelial humano. Biochem Biophys Res Commun. 1994;198: [PubMed] [Google Académico]

5. Wattanapitayakul SK, Mihm MJ, Young AP, Bauer JA. Implicaciones terapéuticas del polimorfismo del gen de la
óxido nítrica sintasa endotelial humano. Tendencias Pharmacol Sci.2001;22:361-368. [PubMed] [Google Académico]

6. Miyamoto Y, Saito Y, Kajiyama N, Yoshimura M, Shimasaki Y, Nakayama M, Kamitani S, Harada M, Ishikawa M,

VOLVER
Kuwahara K, Ogawa E, Hamanaka I, Takahashi N, Kaneshige
n
AL PRINCIPIO
Realimentació
T, Teraoka H, Akamizu T, Azuma N, Yoshimasa Y,
Yoshimasa T, Itoh H, Masuda I, Yasue H, Nakao K. El gen de la endotelio de la óxido nítrica sintasa está asociado
positivamente con la hipertensión esencial. Hipertensión. 1998;32:3–8. [PubMed] [Google Académico]

7. Moe KT, Lim ST, Wong P, Chua T, DeSilva DA, Koh TH, Wong MC, Chin-Dusting J. Análisis de asociación del
polimorfismo del gen de la óxido nítrica sintasa endotelial con la hipertensión primaria en una población de Singapur.
J Hum Hypertens. 2006;20:956–963. [PubMed] [Google Académico]

8. Zhao Q, Su SY, Chen SF, Li B, Gu DF. Estudio de la asociación de los polimorfismos del gen de la óxido nítrica
sintasa endotelial con hipertensión esencial en el norte de China Han. Chin Med J (Inglés) 2006;119:1065–1071.
[PubMed] [Google Académico]

9. Granath B, Taylor RR, van Bockxmeer FM, Mamotte CD. Falta de evidencia de asociación entre los polimorfismos
del gen de la óxido nítrica sintasa endotelial y la enfermedad arterial coronaria en la población caucásica australiana.
Riesgo cardiovascular J. 2001;8:235–241. [PubMed] [Google Académico]

10. Pereira TV, Rudnicki M, Cheung BM, Baum L, Yamada Y, Oliveira PS, Pereira AC, Krieger JE. Tres
polimorfismos del gen del óxido nítrico endotelial (NOS3) en individuos hipertensos y normotensos: el metaanálisis
de 53 estudios revela evidencia de sesgo de publicación. J Hypertens.2007;25:1763–1774. [PubMed] [Google
Académico]

11. Leeson CP, Hingorani AD, Mullen MJ, Jeerooburkhan N, Kattenhorn M, Cole TJ, Muller DP, Lucas A, Humphries
SE, Deanfield JE. El polimorfismo del gen de la óxido nítrica sintasa endotelial Glu298Asp interactúa con factores
ambientales y dietéticos para influir en la función endotelial.Circ Res. 2002;90: 1153–1158. [PubMed] [Google
Académico]
:
 12. Rubattu S, Volpe M, Enea I, Russo R, Romano M, Trimarco B. Influencia de la hipercolesterolemia en el
metabolismo de los esteroides suprarrenales y el equilibrio electrolítico en ratas espontáneamente hipertensas.
Endocrinología. 1993;133:2015-2021. [PubMed][Google Académico]

13. Pomposiello SI, Alva M, Wilde DW, Carretero OA. El ácido linoleico induce la relajación e hiperpolarización de la
arteria coronaria del cerdo. Hipertensión. 1998;31:615–620. [PubMed][Google Académico]

14. Grimsgaard S, Bonaa KH, Jacobsen BK, Bjerve KS. Los ácidos grasos saturados de plasma y linoleicos se asocian
de forma independiente con la presión arterial. Hipertensión. 1999;34:478-483. [PubMed] [Google Académico]

15. Investigadores de ARIC. El estudio del riesgo de aterosclerosis en las comunidades (ARIC): diseño y objetivos.
Los investigadores de ARIC. Soy J Epidemiol. 1989;129:687–702. [PubMed] [Google Académico]

16. Instituto Nacional del Corazón, Pulmón y Sangre. Manuales de operación de ARIC: No. 1-Descripción general y
gestión del estudio; no. Procedimientos de componentes de 2 cohortes; no. 3-Procedimientos de componentes de
vigilancia; no. Evaluación de la función 4-Pulmonar; no. 5-Electrocardiografía; no. 6-Evaluación de ultrasonido;
no. 7-Colección y procesamiento de sangre; no. 8- Determinaciones de lípidos y lipoproteínas; no. 9-
Determinaciones de laHemostasis; no. 10- Determinaciones químicas clínicas; no. 11- Presión arterial en sesión y
cambios posturales en la presión arterial y la frecuencia cardíaca; no. 12- Garantía de calidad. Centro de
Coordinación Aric, Escuela de Salud Pública, Universidad de Carolina del Norte; Chapel Hill, Carolina del Norte:
1987. [Google Académico]

17. Gress TW, Nieto FJ, Shahar E, Wofford MR, Brancati FL. La hipertensión y la terapia antihipertensiva como
factores de riesgo para la diabetes mellitus tipo 2. Estudio del riesgo de aterosclerosis en las comunidades. N Engl J
Med. 2000;342:905-912. [PubMed][Google Académico]

18. Siedel J, Hagele EO, Ziegenhorn J, Wahlefeld AW. Reactivo para la determinación enzimática del colesterol total
sérico con una mejor eficiencia lipolítica. Clin Chem. 1983;29:1075-1080. [PubMed] [Google Académico]

19. Stevens J, Metcalf PA, Dennis BH, Shimakawa T, Folsom AR. Fiabilidad de un cuestionario de frecuencia
alimentaria por etnia, género, edad y educación. Nutr Res. 1996;16:735-745. [Google Académico]

20. Willett WC, Sampson L, Stampfer MJ, Rosner B, Bain C, Witschi J, Hennekens CH, Speizer FE. Reproducibilidad
y validez de un cuestionario de frecuencia alimentaria semicuantitativa. Am J Epidemiol.1985;122:51-65. [PubMed]
[Google Académico]

21. Biosistema aplicado. Ensayos de genotipo de metabolismo de medicamentos de TagMan: Guía de

referencia.2007 [Google Académico]

22. Shoji M, Tsutaya S, Saito R, Takamatu H, Yasujima M. Asociación positiva del polimorfismo del gen de la óxido
nítrica sintasa endotelial con la hipertensión en el norte de Japón. Life Sci.2000;66:2557–2562. [PubMed] [Google
Académico]
:
 23. Srivastava K, Narang R, Sreenivas V, Das S, Das N. Asociación del polimorfismo del gen eNOS Glu298Asp con la
hipertensión esencial en los indios asiáticos. Clin Chim Acta. 2008;387:80-83. [PubMed] [Google Académico]

24. Tsujita Y, Baba S, Yamauchi R, Mannami T, Kinoshita M, Yamamoto R, Katsuya T, Higaki J, Ogihara T, Ogata J,
Iwai N. Análisis de asociación entre los polimorfismos genéticos del gen de la óxido nítrica sintasa endotelial y la
hipertensión en japonés: The Suita Study. J Hypertens.2001;19:1941–1948. [PubMed] [Google Académico]

25. Ueshima H, Stamler J, Elliot P, Chan Q, Brown JI, Carnethon RM, Daviglus LM, He K, Moag-Stahlberg A,
Rodriguez LB, Steffen ML, Van Horn L, Yarnell J, Zhou B. Ingesta de ácidos grasos omega-3 en los alimentos de las
personas (ácido linoleico total, cadena larga) y su presión arterial. El estudio de Intermap. Hipertensión. 2007;50:313-
319. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed] [Google Académico]

26. Terés S, Barceló-Coblijn G, Benet M, Alvarez R, Bressani R, Halver JE, Escribá PV. El contenido de ácido oleico
es responsable de la reducción de la presión arterial inducida por el aceite de oliva. Proc Natl Acad Sci USA.
2008;105:1381. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed] [Google Académico]

27. Oparil S, Zaman A, Calhoun AD. Patogénesis de la hipertensión. Ann Intern Med. 2003;239:761-776. [PubMed]
[Google Académico]

28. Zintzaras E, Kizitos G, Stefanidis I. Polimorfismo del gen de síntesis endotelial de NO e hipertensión. Un
metaanálisis. Hipertensión.2006;48:700-710. [PubMed] [Google Académico]

29. Liao JK, Shin WS, Lee WY, Clark SL. La lipoproteína oxidada de baja densidad disminuye la expresión de la
óxido nítrico sintasa endotelial. J Biol Chem. 1995;270:319-324. [PubMed] [Google Académico]

30. Joshi MS, Mineo C, Shaul PW, Bauer JA. Consecuencias bioquímicas de la variación de la NOS3 Glu298Asp en el
endotelio humano: localización caveolar alterada y respuesta alterada al corte. FASEB J. 2007;21:2655-2663. [Artículo
gratuito de PMC] [PubMed] [Google Académico]

31. Pereira AC, Sposito AC, Mota GF, Cunha RS, Herkenhoff FL, Mill JG, Krieger JE. La variante del gen de la óxido
nítrica sintasa endotelial modula la relación entre los niveles de colesterol sérico y la presión arterial en la población
general: nueva evidencia de un efecto directo de los lípidos en la presión arterial. Aterosclerosis. 2006;184:193–200.
[PubMed] [Google Académico]
: