Nuevas conceptos en la fisiopatología del hiperaldosteronismo primario con

implicancias diagnosticas

Carrera de Médico Especialista en

Endocrinología
Universidad de Buenos Aires
Nuevas conceptos en la fisiopatología del
hiperaldosteronismo primario con implicancias
diagnosticas

AUTOR: Andrade Alberto Daniel

E-MAIL: andradea050@gmail.com

TUTORA: Dra. Servidio Marisa

JEFE DE LA UNIDAD:

Hospital General de Agudos Dr. Teodoro Álvarez

UNIDAD DE ENDOCRONOLOGIA
Buenos Aires – Argentina

xx – 2022
1. Introducción

2. Epidemiologia

3. Fisiopatología clásica

4. Clusters de celulas de aldosterona: una nueva sobre la fisiopatologia

5. Screening

6. Limitaciones del diagnostico

7. Nuevas propuestas de screening diagnostico

8. Tratamiento
1.Introducción

El hiperaldosteronismo primario es la forma mas común de hipertensión

secundaria sin embargo se estima que se encuentra subdiagnosticada CITA

Se caracteriza por:

 Supresión de la secreción de renina

 Incapacidad de estimular la renina frente a estimulos sal,
Inhibidores de enzima convertidora de angiotensina IECA
 Secreción inapropiada y no suprimida de aldosterona independiente
de renina

EL diagnostico es complejo debido multiples circunstancias que pueden alterar los

resultados (CITA) lo cual juega un papel importante en el subdiagnostico, Los pacientes
con aldosteronismo primario (AP) tienen una alta incidencia de complicaciones
cardiovasculares, cerebrovasculares y renales, por lo que la identificación de estos
pacientes tiene un valor práctico en la terapia, y para el control de las morbilidades
derivadas del daño vascular.

Fagugli, R. M., & Taglioni, C. (2011). Changes in the perceived epidemiology of primary
hyperaldosteronism. International journal of hypertension, 2011, 162804.
https://doi.org/10.4061/2011/162804

La presuposición de que se trate de una patología poco frecuente durante gran parte
de su historia ha sido cuestionada debido a múltiples líneas de evidencia que apuntan
al hecho de que es mucho más común de lo inicialmente sospechado

Dichas circunstancias sumado al hecho de que su tratamiento es relativamente simple

obligan a replantear los procedimientos diagnósticos los cuales llegan a ser demasiado
onerosos, mas aun si se considera la ya mencionada prevalencia.

El objetivo de la presente monografía consiste en demostrar que ciertos elementos de

la fisiopatología de la enfermedad conllevan a diagnósticos menos complejos y así
facilitar los mismos
2 Epidemiologia

Se prsetna entre los 20-60 años

TIPOS EDAD

Hha cambiado ccon el tiempo con estimaciones de un 1% en los trabajos originales de

Conn (cita) Fishman LM, Küchel O, Liddle GW, Michelakis AM, Gordon RD, Chick WT.
Incidence of primary aldosteronism uncomplicated "essential" hypertension. A
prospective study with elevated aldosterone secretion and suppressed plasma renin
activity used as diagnostic criteria. Journal of the American Medical Association.

Se estima un 20% similar a la prevalnecia de Diabetes

Varios estudios sugieren que la AP es la causa más común de hipertensión secundaria,

aunque la prevalencia es variable del 5 al 20%, dependiendo de la selección de
pacientes y los métodos de diagnóstico

.El aldosteronismo primario se conoce desde hace 50 años, siempre presente, pero no
reconocido porque a los pacientes no se le reazliaron examenes"[5] Gordon RD.
Primary aldosteronism—actual epidemics or false alarm? Arquivos Brasileiros de
Endocrinologia e Metabologia. 2004;48(5):666–673.

. Estudios recientes destacan que solo una minoría de pacientes con AP presenta
hipopotasemia siendo la hipertensión normokalemica la presentación más común de
La variabilidad en la prevalencia del AP puede deberse a diferencias en la proporción
de aldosterona a renina (ARR) valores de corte, defectos en el uso de pruebas
funcionales o condiciones de muestreo subóptimas como el mantenimiento de algunos
medicamentos o sesgo en la selección de pacientes

Citar estudios con diferentes resultados y limiatciones

Fuerte evidencia apoya la hipótesis de que la aldosterona juega un papel en la

hipertensión, aunque no se pueda hacer el diagnóstico clásico de aldosteronismo
primario.

https://www.acc.org/latest-in-cardiology/journal-scans/2021/03/22/19/21/testing-for-
primary-aldosteronism
1,6% de pacientes con hipertensión resistente son evaluados para HAP, prevalencia
hasta de un 30% eb ht resistente y 10% en HT primaria,

PREVALENCIAS DIVERSAS

RENINA SUPRIMIDA
FRAMINGHAM

FENOTIPOS NUEVOS

NUEVA EPIDEMIOLOGIA; ALTAMENTE PREVALENTE EN HTA ESCENCIAL estudio de

Brown

3 Fisiopatologia del hiperaldosteronismo

El hiperaldosteronismo primario (HPA), caracterizado por una secreción autónoma de

aldosterona se manifiesta en los siguientes subtipos

 Adenoma productor de aldosterona (APA) 30%

 Hiperplasia idiopática bilateral (IHA) 60%
 Hiperplasia suprarrenal primaria (unilateral) 2%
 Carcinoma adrenocortical productor de aldosterona <1%
 Hiperaldosteronismo familiar (HF)
Siendo las hiperplasias causadas por proliferaciones micro o macronodulares de la
zona glomerulosa

Young, WF (Mayo Clinic, Rochester, MN, USA). Diagnosis and treatment of primary
aldosteronism: practical clinical perspectives (Review). J Intern Med 2019; 285: 126– 148.

El sistema renina-angiotensina-aldosterona es un regulador crucial del volumen

intravascular en animales terrestres que evolucionaron en un medio de escasez de
sodio en la dieta La evolución postulada de la aldosterona y la MR sugieren una
conexión íntima con la transición de la vida oceánica a la terrestre. Los estudios
filogenéticos y de análisis de secuencias sugieren que mucho antes del desarrollo de la
aldosterona como mineralocorticoide, los vertebrados oceánicos probablemente
expresaron un solo receptor ancestral de esteroides que evolucionó gradualmente a
receptores específicos: el MR, el receptor de glucocorticoides, el receptor de
progesterona, el receptor de estrógenos y el receptor de andrógenos (27). ) –29).
Antes del desarrollo evolutivo de la aldosterona, el cortisol sirvió como un ligando no
específico para el MR (30). El pez pulmonado, una especie primitiva de peces de agua
dulce (31–33), es una de las primeras criaturas conocidas en sintetizar aldosterona.
Curiosamente, el pez pulmonado tiene branquias y un conjunto maduro de pulmones,
lo que le confiere la capacidad de respirar bajo el agua y respirar aire (28, 29).Por lo
tanto, se hipotetiza que para hacer la transición de un mundo oceánico a un mundo
terrestre que es escaso en sodio en la dieta, un organismo debe desarrollar la
capacidad de mantener y proteger su volumen intravascular y osmolalidad. la
aparición de la aldosterona, el MR y la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2
(11βHSD2) (que funciona como un guardián para facilitar una relación específica de
alta afinidad entre el MR y la aldosterona, en lugar del cortisol) desempeñó un papel
crucial en la evolución de mamíferos terrestres.

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La secreción de aldosterona está regulada por tres actores dominantes: angiotensina II,
hiperpotasemia extracelular y ACTH (34).Una disminución en el volumen intravascular y la
filtración glomerular se detecta por una reducción en el suministro de sodio y cloruro a la
mácula densa, y da como resultado Una retroalimentación tubuloglomerular adaptativa y la
liberación de renina por las células yuxtaglomerulares.La renina cataliza el clivaje del
angiotensinógeno a angiotensina I, que se modifica aún más por la enzima convertidora de
angiotensina a angiotensina II.La angiotensina II es un péptido importante para la homeostasis
de la presión arterial y el volumen porque induce una serie de acciones vitales: (1)
vasoconstricción para mantener la presión arterial; (2) marcados aumentos en la reabsorción
de sodio en el túbulo contorneado proximal (que se combina con la reabsorción de agua
isotónica), el asa de Henle y el túbulo contorneado distal, de modo que el la mayor parte del
sodio filtrado (y el agua) se reabsorbe antes de la nefrona distal, lo que da como resultado una
disminución del suministro de sodio a la nefrona distal; (3) estimulación de la liberación de
vasopresina, que a su vez funciona como un vasopresor arterial que aumenta la reabsorción de
agua en la nefrona distal; y (4) estimulación de la síntesis y secreción de aldosterona
suprarrenal. El hiperaldosteronismo "secundario" inducido por la contracción del volumen
intravascular es un "aldosteronismo dependiente de renina" fisiológico que sirve para expandir
isotónicamente el volumen intravascular y mantener la homeostasis de la presión arterial.

34. Kronenberg H, Melmed S, Polonsky K, Larsen P.. Williams Textbook of Endocrinology. 11th
ed. Philadelphia, PA: Saunders; 2008. [Ref list]

La interacción de la aldosterona con el MR en la célula principal de la nefrona distal (o

nefrona distal sensible a la aldosterona) da como resultado un aumento de los canales de
sodio epiteliales luminales (ENaC) y el consiguiente aumento de la reabsorción de sodio
(35). es neutralizado por la excreción de potasio a través de los canales de potasio de la
médula externa renal (ROMK) o iones de hidrógeno de las células intercaladas α Sin
embargo, las acciones fisiológicas de la angiotensina II mitigan la excreción epitelial al
minimizar la cantidad de sodio que llega a la célula principal, al disminuyendo la
secreción de potasio mediada por ROMK y desfosforilando el MR en células
intercaladas α para promover la secreción de hidrógeno, en lugar de potasio (35-37)
[Fig. 1 (a)] Por lo tanto, el efecto neto de la renina fisiológica dependiente el
aldosteronismo en el marco de la depleción del volumen intravascular es máxima
reabsorción de sodio y expansión de volumen, mientras que minimiza el potasio
urinario excreción de m: una solución sensata y adecuada a la hipovolemia sin inducir
una hipopotasemia innecesaria. Hay otros ligandos para el MR, tal vez ninguno tan
dominante como el cortisol. El cortisol es un mineralocorticoide que puede unirse y
activar el MR renal con una potencia similar a la aldosterona y circula en casi 1000
veces la concentración de aldosterona. Sin embargo, la coexpresión de 11 βHSD2 Con
la RM renal se asegura que la gran mayoría de este cortisol se convierta en la cortisona
inactiva [Fig. 1 (a)]. Finalmente, es importante recordar que existen otros secretagogos
de aldosterona. La hiperpotasemia extracelular y la ACTH pueden estimular la
secreción. de aldosterona independientemente de la angiotensina II (34) y se analizan
más adelante. Debido a que la respuesta de la aldosterona a la hiperpotasemia es
independiente de la renina y la angiotensina II, representa un hiperaldosteronismo
fisiológico e independiente de la renina [Fig. 1 (b)] En estados de expansión de
volumen, cuando la renina y la angiotensina II están suprimidas, el potasio extracelular
aumentado puede En ausencia de angiotensina II, la reabsorción de sodio en el túbulo
proximal y la expansión de volumen disminuyen y aumenta el suministro de sodio a la
nefrona distal sensible a la aldosterona.En las células principales, el potasio se excreta a
través de ROMK en respuesta a las interacciones aldosterona-MR hasta que la Se
neutraliza el estímulo de potasio para la secreción de aldosterona [Fig. 1 (b)], una
solución fisiológica sensata para excretar una gran carga de potasio en la dieta sin
expandir el volumen innecesariamente (35). La diferencia en el manejo del potasio entre
el aldosteronismo dependiente de la renina en la hipovolemia y el aldosteronismo
independiente de la renina en la hiperpotasemia a menudo se denomina "paradoja de la
aldosterona" y se explica en gran medida por los cambios en el suministro de sodio a la
nefrona distal (35, 38). En entornos de depleción de volumen, el hiperaldosteronismo
dependiente de renina y angiotensina II da como resultado una expansión de volumen
máxima, un suministro distal de sodio disminuido y una excreción mínima de potasio.
Por el contrario, en entornos de expansión de volumen e hiperpotasemia, la renina y
angiotensina II– el hiperaldosteronismo independiente da como resultado una
disminución de la reabsorción de sodio en el túbulo proximal y de la expansión del
volumen, aumento del suministro distal de sodio y excreción máxima de potasio.Así,
diferentes formas de hiperaldosteronismo fisiológico sirven para abordar perturbaciones
fisiológicas específicas.
Fig xx Vaidya A, Mulatero P, Baudrand R, Adler GK. The Expanding Spectrum of Primary
Aldosteronism: Implications for Diagnosis, Pathogenesis, and Treatment. Endocr Rev. 2018 Dec
1;39(6):1057-1088. doi: 10.1210/er.2018-00139. PMID: 30124805; PMCID: PMC6260247.

Aldosteronismo normal y fisiológico dependiente de renina secundario a depleción del

volumen intravascular. En el contexto de hipovolemia e hipoperfusión renal, las células
yuxtaglomerulares secretan renina, que inicia la activación del sistema renina-angiotensina-
aldosterona.La angiotensina II aumenta la reabsorción de sodio en el túbulo contorneado
proximal. , asa de Henle y túbulo contorneado distal de manera que se reduce el suministro de
sodio a la nefrona distal. La angiotensina II estimula la secreción de aldosterona de las células
de la zona glomerulosa, que luego activa el MR en las células principales. La activación del MR
en las células principales da como resultado La reabsorción de sodio mediada por ENaC y, para
mantener la electroneutralidad en la luz urinaria, la excreción de iones de potasio e hidrógeno
La excreción de potasio se minimiza limitando el suministro de sodio y por las acciones
antagonistas directas de la angiotensina II en la célula principal. De esta manera, el efecto neto
de este aldosteronismo fisiológico dependiente de renina es maximizar la reabsorción de sodio
(y el agua se reabsorbe isotónicamente) para expandir el volumen mientras se minimiza la
excreción de potasio. Es importante señalar que la ACTH también es un secretagogo
independiente de aldosterona y estimula la secreción de cortisol, un corticoide
potenciotensino que se metaboliza a la cortisona inactiva por 11βHSD 2.

(b) Aldosteronismo fisiológico normal independiente de la renina secundario a hiperpotasemia

extracelular (suponiendo un estado) La hiperpotasemia extracelular es un secretagogo
independiente de la secreción de aldosterona. Las altas concentraciones extracelulares de
potasio dan como resultado la despolarización de las células de la zona glomerulosa y la
consiguiente secreción de aldosterona, que activa el MR y estimula la reabsorción de sodio
mediada por ENaC en la célula principal. Esto en el marco de la expansión de volumen, se
suprime la angiotensina II y disminuye la reabsorción de sodio en el túbulo proximal. Por lo
tanto, aumenta el suministro de sodio a la nefrona distal y permite la excreción de más
potasio. El efecto neto es un aumento de la excreción de potasio urinario mientras se minimiza
la reabsorción de sodio AngII, angiotensina II.

El hiperaldosteronismo primario se caracteriza por los siguientes puntos

Conn JW, Cohen EL, Rovner DR. Landmark article Oct 19, 1964: suppression of
plasma renin activity in primary aldosteronism. Distinguishing primary from secondary
aldosteronism in hypertensive disease. By Jerome W. Conn, Edwin L. Cohen and David
R. Rovner. JAMA.

1. Supresión de la secreción de renina basal: El aldosteronismo primario es un

estado de expansión del volumen de líquido extracelular (específicamente
expansión del volumen efectivo de sangre arterial) que da como resultado la
supresión de la secreción de renina y, por lo tanto, la disminución de la
generación de angiotensina II.

2. Incapacidad para estimular la secreción de renina normalmente: El grado de

supresión de la renina por la expansión del volumen debido al exceso de
actividad
mineralocorticoide se puede cuantificar por un aumento inadecuado de la
renina en respuesta a estímulos fisiológicos comunes, incluida la postura
erguida, la contracción de sodio/volumen con diuresis o restricción dietética de
sodio, o el efecto de la angiotensina - inhibidor de la enzima convertidora Los
pacientes con aldosteronismo primario tienen un aumento moderado de la
renina ante estos estímulos.
 3. Producción de aldosterona inapropiada y no suprimible: La producción de
aldosterona en el aldosteronismo primario es independiente de la renina y es
relativamente no suprimible a pesar de la expansión del volumen, la inhibición
de la angiotensina II y la hipopotasemia.

A destacar: la hipertensión y la hipopotasemia no son características fundamentales

del aldosteronismo primario, sino que son características dependientes que se
manifiestan cuando la expansión del volumen intraarterial excede la capacidad
vascular para mantener la presión arterial normal y/o cuando el suministro de sodio a
la nefrona distal conduce a un intercambio acelerado de sodio-potasio y kaliuresis que
excede la ingesta de potasio.

Por lo tanto, cuanto más grave y prolongada sea la exposición a la producción de

aldosterona independiente de la renina y un estado de retención de sodio, mayor será
el riesgo de hipertensión grave e hipopotasemia.

Para ejemplificar la naturaleza de la fisiología de la aldosterona y su íntima relación con

la ingesta dietética de sodio y potasio en humanos se puede citar las observaciones
sobe las poblaciones nativas de Papua Nueva Guinea y la tribu yanomami del
Amazonas, en comparación con los humanos que viven en Sociedades industrializadas

39. Rikimaru T, Fujita Y, Okuda T, Kajiwara N, Miyatani S, Alpers MP, Koishi H.

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Los yanomami son una población indígena que vive en las selvas tropicales de Brasil y
Venezuela que fueron estudiados en la década de 1970 nunca expuestos a las
cantidades de sodio de la dieta en sociedades industrializadas.

Su estilo de vida de cazadores-recolectores y su dieta, por lo tanto, su fisiología en ese

momento caracterizó un ejemplo para comprender la fisiología nativa de la
aldosterona de los mamíferos terrestres, particularmente los humanos (40). La
cantidad de sodio excretada fue simplemente de 1 mmol (40); en contraste, la
excreción urinaria de sodio estimada en 24 horas del estadounidense normotenso
sano promedio l libre de enfermedades cardiovasculares en el año 2000 fue ~ 180
mmol (41) [Fig. 1 (a)].2 (b)]. Por lo tanto, la fisiología de los Yanomami (y
presumiblemente la mayoría de los mamíferos terrestres salvajes) estaba
perfectamente adaptada para estimular al máximo la secreción de aldosterona para
hacer frente a la escasa ingesta de sodio en la dieta, la consecuente reducción del
volumen intravascular y la alta ingesta de potasio. Su tasa de excreción urinaria de
aldosterona por hora > 70 μg (40) contrasta marcadamente con las poblaciones
estadounidenses y europeas modernas, donde la renina y la aldosterona son
relativamente bajas, debido a la alta ingesta crónica de sodio en la dieta y a un estado
de volumen intravascular cronicamente expandido (41). , 44) [Fig. 2 (c) y 2 (d)]. A pesar
de este nivel elevado de aldosterona, su presión arterial media es notablemente más
baja que la de los estadounidenses sanos normotensos que consumen una dieta rica
en sodio (41) De hecho, su presión arterial media es notablemente más baja que la de
los estadounidenses sanos normotensos que consumen una dieta rica en sodio (41)
citándose como ejemplo cifras pro medio de presión sistólica de 95mm HG y diastólica
de 63 mmHg siendo esta estable durante su vida adulta a diferencia de otras
poblaciones expuestas a las influencias de la civilización
Fig 1. Adaptado de

Mueller NT, Noya-Alarcon O, Contreras M, Appel LJ, Dominguez-Bello MG. Association

of Age With Blood Pressure Across the Lifespan in Isolated Yanomami and Yekwana
Villages. JAMA Cardiol. 2018;3(12):1247–1249. doi:10.1001/jamacardio.2018.3676

Aldosterona

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PMID: 23774812; PMCID: PMC3922409.

La activación de la aldosterona y/o MR promueven la inflamación al estimular la generación de

especies reactivas de oxígeno (ROS) como el superóxido y el peróxido de quinasa, que activan
la proteína activadora de los factores de transcripción proinflamatorios (AP) -1 y el factor
nuclear kappa B (NFκB) (Figura 1 ) ) 24 Fiebeler A, et al. Mineralocorticoid receptor affects AP-1
and nuclear factor-kappab activation in angiotensin II-induced cardiac injury. Hypertension. .
En el corazón, la generación de ROS inducida por la aldosterona también activa la proteína
quinasa II dependiente de Ca2+/calmodulina (CaM) (CaMKII), 25 He BJ, et al. Oxidation of
CaMKII determines the cardiotoxic effects of aldosterone. Nat Med. 2011;17:1610–1618.que
contribuye a la remodelación del ventrículo izquierdo después de un infarto de miocardio.

La aldosterona estimula la formación de ROS a través de varios mecanismos (Figura Brown ): La

aldosterona aumenta la actividad de la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato [NADP (H)]
oxidasa y el estrés oxidativo en macrófagos, 26 células endoteliales, 27 el corazón, 28 aorta,
26,29 podocitos, 9 y células mesangiales.30 La activación del RM también contribuye a la
activación de la NADPH oxidasa mediada por angiotensina-II en el corazón y la aorta.31–33
Además, la aldosterona disminuye la expresión vascular de la glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa, que reduce el NADP+ a NADPH.38 La generación de ROS por la aldosterona
conduce además a la disfunción endotelial a través de la formación de peroxinitrito y la
oxidación de 5,6,7, 8 -tetrahidrobiopterina, un importante cofactor de la óxido nítrico sintasa
(NOS).39 Nagata D, et al. Molecular mechanism of the inhibitory effect of aldosterone on
endothelial NO synthase activity. Hypertension. 2006;48:165–171. La aldosterona provoca la
desfosforilación de la Ser1177 de la proteína fosfatasa 2A, lo que conduce a un
"desacoplamiento" de la NOS.39 La aldosterona puede contribuir aún más a la disfunción
endotelial al inducir edema y rigidez de los células endoteliales a través del RM y la activación
de ENaC.40,41 El aumento de sodio ambiental exacerba este efecto.

39. Nagata D, et al. Molecular mechanism of the inhibitory effect of aldosterone on endothelial
NO synthase activity. Hypertension. 2006;48:165–171.

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La aldosterona estimula la expresión de moléculas profibróticas, como el factor de crecimiento

transformante-β1 (TGF-β1), el inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1), la endotelina
1 (ET-1), el factor de crecimiento placentario (PGF), el factor de crecimiento del tejido
conectivo (CTGF), osteopontina y galectina-3. El TGF-β1 promueve la fibrosis al estimular la
transformación celular de muchas células en fibroblastos, al aumentar la síntesis de proteínas
de matriz e integrinas y al disminuir la producción de MMP.51 La aldosterona aumenta la
expresión de TGF-β1 en cardiomiocitos cultivados y el tratamiento con aldosterona más la sal
aumenta el TGF-β1 cardíaco en el corazón en la mayoría de los estudios.52 La aldosterona
induce la expresión de TGF-β1 a través de la vía ERK1/2 en las células mesangiales.53 El
tratamiento con aldosterona más sal aumenta la expresión renal de TGF-β1 en modelos de
ratas hipertensas y aumenta la excreción urinaria de TGF-β1 en ratas normales a través de un
efecto postranscripcional dependiente de RM 54.

52. Chun TY, Bloem LJ, Pratt JH. Aldosterone inhibits inducible nitric oxide synthase in neonatal
rat cardiomyocytes. Endocrinology. 2003;144:1712–1717
53. Han JS, Choi BS, Yang CW, Kim YS. Aldosterone-induced TGF-beta1 expression is regulated
by mitogen-activated protein kinases and activator protein-1 in mesangial cells. J Korean Med
Sci. 2009;24 (Suppl):S195–S203.

54. Juknevicius I, Segal Y, Kren S, Lee R, Hostetter TH. Effect of aldosterone on renal
transforming growth factor-beta. Am J Physiol Renal Physiol. 2004;286:F1059–F1062.

La aldosterona aumenta la expresión de PAI-1 en células endoteliales cultivadas, VSMC,

cardiomiocitos y monocitos.11,55,56 En células mesangiales de rata y fibroblastos renales, el
TGF-β1 y la aldosterona actúan sinérgicamente para aumentar la expresión de PAI-1 y
disminuir la degradación extracelular.57 PAI-1, un miembro de la superfamilia serpina
(inhibidor de proteasa de serina) inhibe la activación del plasminógeno a plasmina por el
activador del plasminógeno tisular.PAI-1 promueve la fibrosis y la remodelación al prevenir la
activación de MMP mediada por plasmina y la degradación de la matriz extracelular.

11. Calo LA, et al. Effect of aldosterone and glycyrrhetinic acid on the protein expression of
PAI-1 and p22(phox) in human mononuclear leukocytes. J Clin Endocrinol Metab.
2004;89:1973–1976.

55. Brown NJ, et al. Synergistic effect of adrenal steroids and angiotensin II on plasminogen
activator inhibitor-1 production. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:336–344.

56. Chun TY, Pratt JH. Aldosterone increases plasminogen activator inhibitor-1 synthesis in rat
cardiomyocytes. Mol Cell Endocrinol. 2005;239:55–61.

El aumento de la expresión de ET-1 puede contribuir a la fibrosis e hipertrofia cardiovascular

estimulada por la aldosterona y la sal.La ET-1 aumenta la síntesis de colágeno por parte de los
fibroblastos cardíacos, en parte a través de un mecanismo dependiente de TGF-β1.64 El
tratamiento con mineralocorticoides más sal aumenta la expresión de ET-1 en el corazón y la
vasculatura, particularmente el tratamiento con un bloqueador del receptor de endotelina A
previene la fibrosis cardíaca y vascular inducida por aldosterona.65,66 El bloqueo del receptor
de endotelina A disminuye la lesión renal en ratas espontáneamente hipertensas.67

64. Guarda E, Katwa LC, Myers PR, Tyagi SC, Weber KT. Effects of endothelins on collagen
turnover in cardiac fibroblasts. Cardiovasc Res. 1993;27:2130–2134

65. Park JB, Schiffrin EL. Cardiac and vascular fibrosis and hypertrophy in aldosterone-infused
rats: role of endothelin-1. Am J Hypertens. 2002;15:164–169.

66. Seccia TM, et al. Cardiac fibrosis occurs early and involves endothelin and AT-1 receptors in
hypertension due to endogenous angiotensin II. J Am Coll Cardiol. 2003;41:666–673.

67. Tostes RC, Touyz RM, He G, Ammarguellat F, Schiffrin EL. Endothelin A receptor blockade
decreases expression of growth factors and collagen and improves matrix metalloproteinase-2
activity in kidneys from stroke-prone spontaneously hypertensive rats. J Cardiovasc Pharmacol.
2002;39:892–900.

Los efectos deletéreos del Hiperaldosteronismo debido a los ya expuestos mecanismos se

traducen clinicamente se traduce en el aumento de “stiffness” o rigidez arterial,
 precursor y promotor de la hipertensión, aumento del score coronario de calcio,
insuficiencia cardiaca, hipertrofia ventricular insuficiencia renal, lo que conlleva a una
elevada mortalidad respecto a pacientes únicamente con hipertensión esencial. Sin
embargo dicha mortalidad disminuye incluso a niveles menores a esta al tratarse el
hiperaldosteronismo, destacando que dicha mortalidad se eleva incluso en casos con
niveles relativamente bajos de aldosterona pero en presencia de renina suprimida

Inoue, K., Goldwater, D., Allison, M., Seeman, T., Kestenbaum, B. R., & Watson, K. E. (2020).
Serum Aldosterone Concentration, Blood Pressure, and Coronary Artery Calcium.
Hypertension.

Jia G, Hill MA, Sowers JR. Diabetic cardiomyopathy: an update of mechanisms contributing to
this clinical entity.Circ Res. 2018; 122:624–638. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.117.311586.

Townsend RR, Wilkinson IB, Schiffrin EL, Avolio AP, Chirinos JA, Cockcroft JR, Heffernan KS,
Lakatta EG, McEniery CM, Mitchell GF, Najjar SS, Nichols WW, Urbina EM, Weber T; American
Heart Association Council on Hypertension. Recommendations for improving and standardizing
vascular research on arterial stiffness: a scientific statement from the American Heart
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Meng Z, Dai Z, Huang K, Xu C, Zhang YG, Zheng H, Liu TZ. Long-Term Mortality for Patients of
Primary Aldosteronism Compared With Essential Hypertension: A Systematic Review and
Meta-Analysis. Front Endocrinol (Lausanne). 2020 Mar 10;11:121. doi:
10.3389/fendo.2020.00121. PMID: 32210920; PMCID: PMC7075813.

Savard S, Amar L, Plouin PF, Steichen O. Cardiovascular complications associated with primary
aldosteronism: a controlled cross-sectional study. Hypertension. 2013 Aug;62(2):331-6. doi:
10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.01060. Epub 2013 Jun 10. PMID: 23753408.

BUSCAR FP CLASICA ANTES DE CLUSTERS

ALDOSTERONA EVOLUCION

FISIO ALDOSTERONA

POTASIO yanomami

PRIMERAS HIPOTESIS DE CANALES

En argentina CITAs se observa…..

 4. Clusters de células de aldosterona: una nueva visión sobre la fisiopatología

Recientemente, la secuenciación de última generación (NGS) reveló mutaciones

somáticas recurrentes en APA[6–9]. 6. Choi M, Scholl UI, Yue P, Bjorklund P, Zhao B, Nelson-
Williams C, Ji W, Cho Y, Patel A, Men CJ, Lolis E, Wisgerhof MV, Geller DS, Mane S, Hellman P,
Westin G, Akerstrom G, Wang W, Carling T, Lifton RP. K+ channel mutations in adrenal
aldosterone-producing adenomas and hereditary hypertension. Science.
9. Azizan EA, Poulsen H, Tuluc P, Zhou J, Clausen MV, Lieb A, Maniero C, Garg S, Bochukova EG,
Zhao W, Shaikh LH, Brighton CA, Teo AE, Davenport AP, Dekkers T, Tops B, Kusters B, Ceral J,
Yeo GS, Neogi SG, McFarlane I, Rosenfeld N, Marass F, Hadfield J, Margas W, Chaggar K, Solar
M, Deinum J, Dolphin AC, Farooqi IS, Striessnig J, Nissen P, Brown MJ. Somatic mutations in
ATP1A1 and CACNA1D underlie a common subtype of adrenal hypertension. Nat Genet.
2013;45:1055

KCNJ5, miembro 5 de la subfamilia J de canales dependientes de voltaje de potasio, es

el gen mutado con mayor frecuencia y representa aproximadamente el 40 % y el 70 %
de APA en pacientes caucásicos y de Asia oriental [8,10–16] 8. Scholl UI, Goh G, Stolting
G, de Oliveira RC, Choi M, Overton JD, Fonseca AL, Korah R, Starker LF, Kunstman JW, Prasad
ML, Hartung EA, Mauras N, Benson MR, Brady T, Shapiro JR, Loring E, Nelson-Williams C,
Libutti SK, Mane S, Hellman P, Westin G, Akerstrom G, Bjorklund P, Carling T, Fahlke C, Hidalgo
P, Lifton RP. Somatic and germline CACNA1D calcium channel mutations in aldosterone-
producing adenomas and primary aldosteronism. Nat Genet. 2013;45:1050–1054.
10. Kitamoto T, Suematsu S, Matsuzawa Y, Saito J, Omura M, Nishikawa T. Comparison of
cardiovascular complications in patients with and without KCNJ5 gene mutations harboring
aldosterone-producing adenomas. J Atheroscler Thromb. 2015;22:191–200.

. Además, CACNA1D, ATP1A1 y ATP2B3 (subunidad alfa1 D del canal activado por
voltaje de calcio, subunidad alfa 1 transportadora de ATPasa Na+/K+, transportador 3
de ATPasa de membrana plasmática Ca2+, respectivamente) representan cada uno hasta
el 10% de APA, para caucásicos y orientales con PA [8,10–16]. Mecánicamente, las
mutaciones en estos genes parecen converger en una elevación del calcio intracelular en
las células suprarrenales. Se cree que este aumento en el calcio causa la expresión de
CYP11B2 y la sobreproducción de aldosterona [6–9,17,18]. Las mutaciones de
CTNNB1 también se informan en APA y su participación en la tumorogénesis y la
sobreproducción de aldosterona es un campo activo de investigación.
Omata K, Tomlins SA, Rainey WE. Aldosterone-Producing Cell Clusters in Normal and
Pathological States. Horm Metab Res. 2017 Dec;49(12):951-956. doi: 10.1055/s-0043-122394.
Epub 2017 Dec 4. PMID: 29202494; PMCID: PMC5770278.
Prevalencia de mutaciones somáticas en adenomas productores de aldosterona (APA) y grupos
de células productoras de aldosterona

Se muestra el patrón de mutación distinto en APA (cohortes europeas) y APCC. KCNJ5 es el

gen mutado con mayor frecuencia en APA, mientras que las mutaciones CACNA1D son más
comunes en APCC (22/84, 26 %). Las mutaciones de CTNNB1 también se describen en APA,
mientras que ningún APCC las alberga.

Se sabe que las células productoras de aldosterona expresan la enzima aldosterona

sintasa (CYP11B2), esta enzima lleva a cabo los pasos finales en la síntesis de
aldosterona y, en situaciones normales, no se expresa fuera de la zona glomerulosa
suprarrenal [19].En 2010 , Nishimoto et al informaron sobre una población de células
que expresan CYP11B2 que aparecían como grupos debajo de la cápsula suprarrenal, y
las denominaron clusters productores de aldosterona (APCC) [20].
20. Nishimoto K, Nakagawa K, Li D, Kosaka T, Oya M, Mikami S, Shibata H, Itoh H, Mitani F,
Yamazaki T, Ogishima T, Suematsu M, Mukai K. Adrenocortical zonation in humans under
normal and pathological conditions. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:2296–2305

Estas células se diferenciaban de las células normales de la zona glomerulosa en que los
APCC se extendía hacia la zona fasciculada. Boulkroun et al. al también observaron
estructuras positivas para CYP11B2 en regiones subcapsulares y usando IHC para el
marcador de glomerulosa, Dab2, pudieron distinguir tres estructuras que denominaron
focos, megafocos y APCC [21] dichos focos son menores a 1,5 mm y solo detectables
mediante histoquimica

21. Boulkroun S, Samson-Couterie B, Dzib JF, Lefebvre H, Louiset E, Amar L, Plouin PF, Lalli E,
Jeunemaitre X, Benecke A, Meatchi T, Zennaro MC. Adrenal cortex remodeling and functional
zona glomerulosa hyperplasia in primary aldosteronism. Hypertension. 2010;56:885–892.
En una serie de autopsias
Nanba K, Vaidya A, Williams GH, Zheng I, Else T, Rainey WE. Age-Related Autonomous
Aldosteronism. Circulation. 2017 Jul 25;136(4):347-355. doi:
10.1161/CIRCULATIONAHA.117.028201. Epub 2017 May 31. PMID: 28566337; PMCID:
PMC5568806.
se puede apreciar que los APCC presentan además las siguientes características: son
altamente prevalentes encontrándose hasta en el 50% de las adrenales morfológicamente
sanasa y son proporcionales a la edad encontrándose desde los 12 años con cierta
predilección al sexo masculino (60%) Con el envejecimiento hay una disminución en la
producción general de aldosterona que se asocia con una pérdida de la clásica Zona glomerular
(ZG) subescapular positiva para CYP11B2. Curiosamente, a medida que la ZG positiva para
CYP11B2 se vuelve discontinuo, hay un aumento en el APCC positivo para CYP11B2, dichos
APCC pueden distorsionar la arquitectura microscópica de la glandula adrenal al penetrar en la
zona fasciculata. Sumado a esto se identifican mutaciones que se conocen como productoras
de aldosterona , hecho que debe de considerarse en el contexto de un incremento en la falta
de regulación de secreción de aldosterona manifestándose como falta de incremento de la
aldosterona frente a estímulos como la posición supina o la carga salina y un aumento en el
cociente renina/aldosterona, todos estos siendo propocionales a la edad SAL SODIO

Underwood PC, Chamarthi B, Williams JS, Vaidya A, Garg R, Adler GK, Grotzke MP, Staskus G,
Wadwekar D, Hopkins PN, Ferri C, McCall A, McClain D, Williams GH. Nonmodulation as the
mechanism for salt sensitivity of blood pressure in individuals with hypertension and type 2
diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:3775–3782.

A-C Hallazgos histológicos representativos de suprarrenales jóvenes (niño de 9 años, varón)

que muestran expresión continua de CYP11B2 en la zona glomerulosa (CYP11B2, marrón en A
y C). El área encuadrada en A indica la región capturada para la vista de gran aumento. D-F.
Hallazgos histológicos representativos de suprarrenales de mayor edad (53 años, mujer) que
muestran una expresión discontinua de CYP11B2 en la zona glomerulosa con APCC (CYP11B2,
marrón en D y F).
24. Omata K, Anand SK, Hovelson DH, Liu C-J, Yamazaki Y, Nakamura Y, Ito S, Satoh F, Sasano H,
Rainey WE, Tomlins SA. Aldosterone-Producing Cell Clusters Frequently Harbor Somatic
Mutations and Accumulate With Age in Normal Adrenals. Journal of the Endocrine Society.
2017;1:787–799.

Un APCC representativo de un paciente normotenso se muestra en A–D. A. La tinción

con hematoxilina y eosina (H&E) muestra que las células de la zona glomerulosa (ZG)
y la zona fasciculada (ZF) en APCC no se distinguen de las células ZG y ZF
circundantes, y la zonación suprarrenal se conserva sin atipia celular o capsulización
evidentes. B. La inmunohistoquímica (IHC) de CYP11B2 muestra un grupo de células
positivo distinto (APCC). CD. Tinción APCC negativa para CYP17A y CYP11B1.

Dichos APCC también estaban presentes en las glándulas suprarrenales PA extirpadas

quirúrgicamente adyacentes a un APA [20,21], lo que sugiere que los APCC tuvo
producción autónoma de CYP11B2 y aldosterona en presencia del sistema renina-
angiotensina-aldosterona suprimido sistémicamente en pacientes con AP
Dichos APCC poseen comunmente mutaciones somaticas en CACNA1D pero no KCNJ5,
siendo estos mas similares fenotípicamente a la zona glomerulosa
Nanba K, Tsuiki M, Sawai K et al. Histopathological diagnosis of primary aldosteronism using
CYP11B2 immunohistochemistry. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: 1567–1574
22. Nishimoto K, Tomlins SA, Kuick R, Cani AK, Giordano TJ, Hovelson DH, Liu CJ, Sanjanwala
AR, Edwards MA, Gomez-Sanchez CE, Nanba K, Rainey WE. Aldosterone-stimulating somatic
gene mutations are common in normal adrenal glands. Proc Natl Acad Sci U S A..

23Omata K, Tomlins SA, Rainey WE. Aldosterone-Producing Cell Clusters in Normal and
Pathological States. Horm Metab Res. 2017 Dec;49(12):951-956. doi: 10.1055/s-0043-122394.
Epub 2017 Dec 4. PMID: 29202494; PMCID: PMC5770278.

Estudiando glándulas adrenales extirpadas de hiperplasias unilaterales identificadas por

cateterismo venoso se observaron múltiples nódulos positivos para CYP11B2 pero sin
adenomas identificables, lo que podría sugerir que estos micronódulos eran la fuente del
exceso de aldosterona en estos pacientes con AP, dichos micronódulos tenían un espectro de
mutación similar a APCC (CACNA1D≫KCNJ5), similar a los hallados en riñones donados

23. Yamazaki Y, Nakamura Y, Omata K, Ise K, Tezuka Y, Ono Y, Morimoto R, Nozawa Y, Gomez-
Sanchez CE, Tomlins SA, Rainey WE, Ito S, Satoh F, Sasano H. Histopathological Classification of
Cross-Sectional Image-Negative Hyperaldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102:1182–
1192.

Comparando las glándulas adrenales de pacientes normotensos se puede observar un

aumento del numero de APCC proporcional a la edad teniendo estos mutaciones
predominantemente en CACNA1D fue similar al de hiperplasias unilaterales carentes de
imagen identificable [23], lo que implica que las glándulas suprarrenales normales pueden
progresar a una AP indetectable por CT a través de un aumento en el número de APCC.

.24. Omata K, Anand SK, Hovelson DH, Liu C-J, Yamazaki Y, Nakamura Y, Ito S, Satoh F, Sasano
H, Rainey WE, Tomlins SA. Aldosterone-Producing Cell Clusters Frequently Harbor Somatic
Mutations and Accumulate With Age in Normal Adrenals. Journal of the Endocrine Society.
2017;1:787–799.

Sin embargo se han descripto lesiones que contienen elementos de ambos APCC y AP
siendo el elemento de APCC subcapsular a la lesión similar a un AP, dichas lesiones se
han caracterizado tentativamente como “lesiones transicionales APCC a AP” (pAATL)
las cuales posee mutaciones productores de aldosterona en las porciones más
similares a AP, dichas lesiones al superar los 3 presentan frecuentemente mutaciones
KCNJ5 , sin embargo estas no promueven la proliferacion celular in vitro y se encuentran
ausentes en casos de PA por hiperplasia unilateral siendo esto compatible con que lamutacion
KCNJ5 sea secundaria y no causal, sin embargo no sea ha podido demostrar fehacientemente
una transición desde APCC a AP

Åkerström T, Crona J, Delgado Verdugo A, Starker LF, Cupisti K, Willenberg HS, Knoefel WT,
Saeger W, Feller A, Ip J, Soon P, Anlauf M, Alesina PF, Schmid KW, Decaussin M, Levillain P,
Wängberg B, Peix JL, Robinson B, Zedenius J, Bäckdahl M, Caramuta S, Iwen KA, Botling J,
Stålberg P, Kraimps JL, Dralle H, Hellman P, Sidhu S, Westin G, Lehnert H, Walz MK, Åkerström
G, Carling T, Choi M, Lifton RP, Björklund P. Comprehensive re-sequencing of adrenal
aldosterone producing lesions reveal three somatic mutations near the KCNJ5 potassium
channel selectivity filter. PLoS One. 2012;7(7):e41926. doi: 10.1371/journal.pone.0041926.
Epub 2012 Jul 27. PMID: 22848660; PMCID: PMC3407065.

5 SCREENING

La falta de un gold standrad diganostico y los multiples elementos que alteran los
valroes de renina y aldosterona como ser ingesta de sodio influencias del ciclo
menstrual y medicaciones llevan a multiples puntos de corte diganosticos que varian
según la región y se carecen de estudios que validen valores específicos sobre otros ,
del mismo modo las recomendaciones pre analíticas de interrupción de medicamentos
suplementación de potasio e interpretación de los resultados llevan a procedimientos
que son dificultosos para ambos pacientes y medicos

97. Funder JW, Carey RM, Mantero F, Murad MH, Reincke M, Shibata H, Stowasser M, Young
WF Jr. The management of primary aldosteronism: case detection, diagnosis, and treatment:
an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(5):1889–
1916.

98. Montori VM, Young WF Jr. Use of plasma aldosterone concentration-to-plasma renin
activity ratio as a screening test for primary aldosteronism. A systematic review of the
literature. Endocrinol Metab Clin North Am. 2002;31(3):619–632, xi

107. Vaidya A, Malchoff CD, Auchus RJ; AACE Adrenal Scientific Committee . An individualized
approach to the evaluation and management of primary aldosteronism. Endocr Pract.
2017;23(6):680–689.