AGRADECIMIENTO

 En primer lugar a nuestro padre celestial, que nos da la vida y nos permite estar
en buen estado de salud para poder cumplir nuestros objetivos como seres
humanos.

 A nuestros padres, por darnos la facilidad y amor incondicional para poder

trazarnos un futuro como excelentes profesionales

 A la UNAP, por brindarnos el acceso de una educación de calidad, que nos

permite desarrollarnos como futuros profesionales de vanguardia.

 No podemos dejar de mencionar a la facultad de “FARMACIA Y BIOQUIMICA”

que nos brinda conocimiento científico, información de calidad con carácter
humanístico.

 Expresamos nuestro aprecio por nuestra querida docente QF. WILFREDO

OSWALDO GUTIERREZ ALVARADO, responsable de la catedra de BIOQUÍMICA I,
por el esfuerzo de aportar conocimientos detallados y exactos, útiles para
nuestra formación académica como profesionales de ciencias de la salud.

 A nuestros compañeros, que hacen más divertida nuestro vida universitaria.

1
 PRESENTACIÓN:

Nos complace presentar este trabajo titulado: “PROSTAGLANDINAS, PROSTACICLINAS,

TROMBOXANOS Y LEUCOTRIENOS”, En la cual mostramos material descriptivo
referente a su síntesis e importancia de los mismos.
Este trabajo tiene como objetivo general la adquisición de nociones básicas sobre
biosíntesis de los eicosanoides, realizando una introducción sobre el tema y
recogiendo algunas descripciones y características estructurales, como por ejemplo las
cantidades de carbono de las cadenas, sus dobles enlaces y sustancias. También
desglosarnos el origen y la biosíntesis. Todos estos temas nos ayudaran en la
formación de nuestro perfil de futuros profesionales Químicos farmacéuticos.
Es menester formular la importancia de la aplicación de estas sustancias
vasoconstrictoras y vasodilatadoras, etc.…de esta manera enfocaremos un tema de
actual importancia la cual permite adquirir nuevos conocimientos, que podemos
llevarlo a experimentación dentro de la facultad de farmacia y bioquímica de la UNAP.

2
INDICE
PRESENTACIÓN…………………………………………………………………………………………………………...1
AGRADECIMIENTO……………………………………………………………………………………………………….2
INDICE………………………………………………………………………………………………………………………….3
INTRODUCCIÓN……………………………………………………………………………………………………………4
1.- ORIGEN DE LOS EICOSANOIDES……………………………………………………………………………….5
2. EL ÁCIDO ARAQUIDÓNICO: PRECURSOR DE LAS PROSTAGLANDINAS, LOS
TROMBOXANOS Y LOS LEUCOTRIENOS……………………………………………………………………..5-6
3. BIOSÍNTESIS DE LAS PROSTAGLANDINAS Y DE LOS TROMBOXANOS………………………6-
7
4. BIOSÍNTESIS DE LEUCOTRIENOS…………………………………………………………………………….7-8
5. CÉLULAS QUE PRODUCEN EICOSANOIDES………………………………………………………….....8-
9
6. EICOSANOIDES. MEDIADORES QUÍMICOS DE LA INFLAMACIÓN……………………………9-
10
Expresión de receptores de superficie……………………………………………………………………10-
11
CONCLUSIONES………………………………………………………………………………………………………….12
BIBLIOGRAFÍA…………………………………………………………………………………………………………….13

3
INTRODUCCIÓN

Estos compuestos derivados de los ácidos grasos eicosa-(20 carbonos), polienoIcos,

incluyen los prostanoides, leucotrienos (LT), y lipoxinas (LX). Los prostanoides incluyen,
prostaglandinas (PG), Prostaciclinas (PGI) y Tromboxanos (TX). (1)
Los eicosanoides son sustancias fisiológicamente activas cuya función y efectos en
los sistemas biológicos son muy amplios y aún no han sido aclarados en su totalidad.
Actúan como potentes reguladores intracelulares participando en gran medida en
los procesos inflamatorios y en la respuesta inmune. (2)
El primer eicosanoide estudiado fue la prostaglandina, en 1933 Goldblatt
en Inglaterra y Euler en Suecia descubrieron propiedades en el líquido seminal y en el
plasma sanguíneo. En 1957 Bergstrón y Sjöval aislaron prostaglandinas de la próstata
de donde surgió el nombre de Prostaglandina, y determinaron que estas sustancias
son ácidos grasos poliinsaturados, también se estudió su síntesis enzimática la cual
consta por lo menos de dos sistemas subsecuentes. Sus efectos no se conocen todavía
con precisión pero ya se establecieron dos características generales:
1)muchas células blanco controladas por prostaglandinas
contienen proteínas receptoras específicas de membrana, mismas que se fijan a
prostaglandinas individuales y 2) las prostaglandinas incrementan o reducen,
dependiendo del tejido, las concentraciones celulares de AMP cíclico, GMP cíclico o
ambos.(2)
El tromboxano se identificó en 1975, se caracterizó por ser un potente agente
iniciador de la agregación plaquetaria. Se identificó que éste se sintetizaba en las
plaquetas y en otros tejidos. Los leucotrienos recibieron este nombre por producirse
en los leucocitos y además porque contienen tres dobles enlaces conjugados, éstos
son constrictores del músculo liso, y se relacionan con las dificultades respiratorias de
los asmáticos. El estudio de la síntesis de los eicosanoides y su relación con los
procesos Fisiológicos normales y anormales en el organismo ha sido de gran valor,

4
sobre todo para la creación de nuevos productos terapéuticos que controlan
la inflamación y el dolor.(2)

1.- ORIGEN DE LOS EICOSANOIDES

Los eicosanoides son derivados de ácidos grasos poliinsaturados de veinte átomos
de carbono (de ahí les viene su nombre ya que Eikosi- es un prefijo griego que significa
veinte) (4),(8) y que poseen 3, 4 ó 5 dobles enlaces. También se les conoce como
prostanoides debido a que se consideran derivados hipotéticos hidrocarbonados de
prostana y trombana y a sus correspondientes ácidos prostanóico y trombanóico (4),
(6). Los precursores poliinsaturados de los eicosanoides son los ácidos eicosaenoicos: El
ácido gamma-linoleico (ácido-homo-gamma-linoleico), El ácido araquidónico, El ácido
eicosapentaenoico (3), (5).
Los ácidos eicosaenoicos se sintetizan a partir de precursores conocidos como ácidos
grasos esenciales, llamados así porque no son sintetizados en el organismo, por lo que
deben ser ingeridos a través de la dieta. Estos ácidos grasos esenciales se absorben a
través del intestino y por medio de la sangre son llevados hasta el hígado(9), donde se
sintetizarán los ácidos eicosaenoicos, los cuales se almacenan en la bicapa lipídica de
las membranas celulares. Si la dieta es rica en vegetales el organismo se enriquecerá
de ácido dihomo-gamma-linoleico, si es rica en carnes rojas se enriquecerá de ácido
araquidónico y si es rica en pescado de ácido icosapentaenoico (3). Por ejemplo el ácido
araquidónico es sintetizado a partir de ácido linoleico, siendo este un ácido graso
esencial que se aporta a la dieta a partir de las carnes en cantidades de al menos 10 g
por día (11).
Para que dé inicio la síntesis de los eicosanoides se necesita de ciertos estímulos
químicos (hormonas o neurotransmisores), físicos (calor, corriente eléctrica)(3),(5), de
hipoxia, etc. Una vez que los ácidos eicosaenoicos reciben alguno de estos estímulos,
son liberados de los fosfolípidos de la membrana celular por la acción de
diversas enzimas, como son: las fosfolipasas, ciclooxigenasa, lipooxigenasas y por el
citocromo P-4501,5. Así se forman los eicosanoides los cuales están constituidos por:
Prostaciclinas, Prostaglandinas, Tromboxanos, Leucotrienos, lipoxinas y otros ácidos
grasos hidroxilados (10).
2. EL ÁCIDO ARAQUIDÓNICO: PRECURSOR DE LAS PROSTAGLANDINAS, LOS
TROMBOXANOS Y LOS LEUCOTRIENOS.

5
El ácido araquidónico (o ácido icosatetraenóico llamado así porque posee cuatro
dobles ligaduras) es el ácido eicosaenóico más abundante en el hombre (11). Es además
el precursor más importante de los eicosanoides. Se sintetiza a partir del ácido
linoleico por elongación y desaminación en el hígado y se acumula en las membranas
de las células eterificando al C(2) del glicerol del fosfatidilinositol y de otros
fosfolípidos6.
La producción de ácido araquidónico está controlada por la velocidad de la liberación
de estos fosfolípidos a través de tres rutas alternativas:

La fosfolipasa A2 hidroliza los grupos acilo en C(2) de los fosfolípidos,

la fosfolipasa C hidroliza específicamente el grupo de cabeza de fosfatidilinositol a fin
de rendir un 1,2-diacilglicerol, que se fosforila por la diacil-glicerol quinasa a ácido
fosfatídico que es un sustrato de la fosfolipasa A,
el 1,2-diacilglicerol puede hidrolizarse también directamente por la diacilglicerol lipasa
5,6.
A partir de esta etapa las distintas vías de la llamada "cascada del ácido araquidónico"
originan un amplio espectro de compuestos biológicamente activos. La
preponderancia de las distintas vías depende del tejido en cuestión, ya que
cada sistema celular le ofrece al ácido araquidónico distintos tipos de enzimas para su
transformación (7). Se conocen cinco vías de oxidación del ácido araquidónico, en
esta monografía solo se describen las vías que conducen a formar sustancias de
importancia en los procesos inflamativos, estas son la ruta cíclica del metabolismo del
araquidonato que origina las prostaglandinas y los tromboxanos y la ruta lineal que
origina los leucotrienos.

3. BIOSÍNTESIS DE LAS PROSTAGLANDINAS Y DE LOS TROMBOXANOS

La ruta cíclica del ácido araquidónico (figura 1) se inicia con la participación de la
enzima sintetasa del endoperóxido la cual tiene dos componentes catalíticos:
La enzima ciclooxigenasa que convierte al ácido araquidónico en endopoeróxido cíclico
(PGG2) por introducción de oxígeno molecular y formación de ciclo pentano (5), (12). La
PGG2 tiene un puente endoperóxido (-O-O-) entre el anillo del ciclopentano y un grupo
de hidroxiperóxido (-OOH).
A partir de PGG2 se forma el segundo endoperóxido cíclico (PGH2) por acción de la
enzima peroxidasa, la cual reduce el grupo hidroperóxido del C15 a grupo hidroxilo (-
OH). La PGH2 conserva su función de enoperdóxido (-O-O-) (5), (8), (9), (12).

6
Como producto de esta reacción se originan agentes oxidantes que regulan la acción
de la ciclooxigenasa y además poseen importancia en el proceso inflamatorio (10),(11).
La PGH2 es el precursor inmediato de todas las prostaglandinas de la serie 2, las
Prostaciclinas y los tromboxanos (8).
Las PGG2 y PGH2 poseen vida media muy corta y son metabolizadas rápidamente para
dar origen a sus productos, cuatro de ellos son prostaglandinas: PGE2 (soluble en éter),
PGF2 (soluble en tampón de fosfato), PGD2 y PGI2, 6-oxo-PGF1 alfa, tromboxano A2,
(un compuesto inestable) y Tromboxano B23,6. La etapa de transformación del ácido
araquidónico a PGH2 es común en todos los sistemas celulares El metabolismo
posterior del PGH2 depende de: la característica de cada célula particular, de las
enzimas que contenga y del balance en cofactores (8).
Las prostaglandinas son clasificadas en nueve grupos que se distinguen por los
sustituyentes en un anillo de 5 átomos de C. Las prostaglandinas de la serie F se
clasifican de acuerdo a la configuración del grupo –OH en el C9 como alfa y beta. Las G,
H e I no difieren en cuanto a los sustituyentes del anillo, pero si en el grupo R2, la
prostaglandina G tiene el grupo 15-S-hidroxiperóxido en lugar del 15-S-hidroxi, que
está en la prostaglandina H. El número después del nombre de la prostaglandina
enseña la cantidad de enlaces dobles en las cadenas R1 y R2 11.
Los tromboxanos de configuración natural se dividen en dos grupos: Tromboxanos A
(TxA) y tromboxanos B (TxB)(13).
4. BIOSÍNTESIS DE LEUCOTRIENOS
La ruta lineal del ácido araquidónico (figura 2) se inicia en la reacción de conversión del
araquidonato catalizada por la enzima lipooxigenasa en las posiciones 5,12,15 para
formar ácidos hidroperoxieicosatetraenoicos (HPETEs), sustancias que por sí mismas
no son mediadores fisiológicos. La reacción consiste en la separación de hidrógeno de
una unidad de 1,4-pentadieno, la adición de oxígeno y la adición de nuevo
del átomo de hidrógeno(5),(8).
La enzima lipooxigenasa convierte al ácido araquidónico en un hidroperóxido llamado
ácido eicosatetraenoíco (5-HPETE). El intermediario 5-HPETE pierde agua para formar
en primer lugar un epóxido insaturado el Leucotrieno A4 (LTA4), el subíndice indica el
número de enlaces dobles C-C en la molécula así como la serie a la que pertenece el
Leucotrieno. A continuación, la enzima glutatión-S-transferasa cataliza la adición del
grupo sulfhidrilo del glutatión al epóxido formando el primero de los
peptidoleucotrienos, el Leucotrieno C4 (LTC4). La enzima gamma-glutamiltransferasa
separa ácido glutámico convirtiendo LTC4 en Leucotrieno D4 (LTD4), éste último se
convierte en Leucotrieno E4 (LTE4) por la acción de la enzima dipeptidasa que elimina
glicina. LTA4 puede convertirse también en Leucotrieno B4 (LTB4) por la acción de la
enzima Leucotrienos A4 hidrolasa (6), (12). El intermediario del LTA4 el 5-HPETE
también puede convertirse en ácido 5-hidroxieicosatetraenoíco (5-HETE) (13). Se
conocen otras lipooxigenasas como la 11, la 12 y la l5 lipooxigenasas las cuales originan
11-HPETE, 12-HPETE y 15-HPETE respectivamente, estas a su vez pueden formar 11-

7
HETE, 12-HETE Y 15-HETE. Algunos de estos derivados HPETE y HETE pueden ser
antagonistas o protagonistas de la actividad de los Leucotrienos, Prostaglandinas o
ambos. Otros pueden ser precursores de sustancias fisiológicamente activas ó
funcionar como sustancias quimiotácticas (6)(7)

Figura 1. Ruta cíclica del ácido araquidónico. La ramificación de la ruta conduce a la

Formación de prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxano.(8)
5. CÉLULAS QUE PRODUCEN EICOSANOIDES
Las plaquetas son ricas en la enzima tromboxano sintetasa y producen una cantidad
elevada de tromboxano A2.
Las células del endotelio vascular son ricas en la enzima prostaciclina sintetasa
formando PGI2. Las PGE2, PGF2 Y PGD2 se encuentran difundidas en casi todas las
células del cuerpo la excepción son los glóbulos rojos y los linfocitos. Las células del
músculo cardiaco producen PGI2, PGE2 y PGF2 alfa en cantidades más ó menos
iguales6. Las células del encéfalo sintetizan PGD2, las células endoteliales del hígado
sintetizan PGI2. Las células endocrinas sintetizan PGE1 y PGE2. PGF2 alfa se produce en
el útero, aquí influye sobre el cuerpo amarillo. La PGI2 tiene dos tipos de receptores en
plaquetas(6),(16) .
Los leucocitos forman Leucotrienos (LT). Por ejemplo los polimorfonuclares como los
neutrófilos y los eosinófilos producen LTB4, y los basófilos LTC4, LTD4 y LTE4. Los
mastocitos producen los mismos LT que los basófilos. Las células del pulmón también
los producen, y tienen una participación importante como agentes
broncoconstrictores (16).

8
Figura 2. Inicio de la ruta cíclica y la ruta lineal del metabolismo del ácido
araquidónico6
6. EICOSANOIDES. MEDIADORES QUÍMICOS DE LA INFLAMACIÓN
La reacción inflamatoria es un mecanismo de defensa natural que provee el medio por
el cual los factores protectores como los anticuerpos, el complemento y las células
fagocíticas (polimorfonucleares y mononucleares), que se encuentran localizados
normalmente en la sangre, puedan penetrar al tejido y ganar acceso a los sitios de
invasión de elementos extraños. La inflamación es considerada como un medio
destinado a focalizar los mecanismos inmunológicos protectores en una región
localizada dentro del tejido.
En la inflamación aguda los vasos sanguíneos se dilatan, por esta razón se presenta
rubor y calor en el área, el edema se produce por escape de fluidos y de células al
tejido extravascular. El dolor y la perdida de función se deben a la presión ejercida en
las terminales nerviosas por la acumulación de líquido extravascular y a la liberación de
mediadores químicos.
Un mediador químico de la inflamación debe cumplir con los siguientes criterios:
El mediador debe ser detectable en el sitio de la inflamación en el momento oportuno
y en cantidades adecuadas para realizar el efecto en consideración.
El mediador, cuando se administre en concentraciones del orden de las encontradas
en la lesión, debe producir los efectos observados y no otros.
El efecto se debe atenuar o prevenir con agentes bloqueadores específicos o
antagonistas del mediador propuesto.
La prevención de la liberación del mediador debiera abolir o prever el efecto, y agentes
o procedimientos que prevean la degradación o desaparición del mediador debieran
prolongar o potenciar el efecto.

9
En base a los criterios expuestos se consideran mediadores químicos de la inflamación:
la histamina, la bradikinina, el factor activador de plaquetas y los eicosanoides
prostaglandinas (PG), tromboxanos (Tx) y leucotrienos (LT) (9), (13), (15), (16).
Las PG, los Tx y los LT son considerados como hormonas locales5,4,3,7 debido a que no
existen depósitos de ellos en las células, sino que se sintetizan y liberan localmente
según la demanda, se metabolizan con rapidez por lo que son detectables solo por
periodos cortos3. Pueden actuar como mediadores en casi todos los procesos de la
inflamación aguda1.3.13 y se reconoce que cualquier proceso que conduce a la ruptura
de la membrana lleva a la liberación de PG3.
La vasodilatación y el enrojecimiento son causados por la liberación de PGI2, PGE2,
PGE1 y PGD2, y su efecto es antagonizado por TxA2. Las PG vasodilatadoras poseen la
habilidad de aumentar el edema producido por bradikinina e histamina, dilatan
arteriolas dando como resultado una dilatación pasiva en las vénulas por un
incremento en la presión hidrostática en la luz de la vénula. Así junto con la bradikinina
e histamina aumentan la cantidad de proteína plasmática exudada. Las PG más
importantes en este fenómeno son la PGE2 y PGI2. La PGE1, E2 e I2 producen dolor,
siendo la más efectiva PGI2 debido a su capacidad de elevar los niveles intracelulares
de AMP cíclico (11), (15). PGE2 interacciona con la IL-1 Interleucina 1) y FNT (factor de
necrosis tumoral) para producir la fiebre que se observa en las respuestas
inflamatorias sistémicas que aparecen en las infecciones 13. Al inicio de la inflamación
aguda las células del tejido dañado son las productoras de prostanoides, esto en base a
que los fagocitos PMN
(neutrófilos y eosinófilos) no son productores eficientes de prostaglandinas (12),(16).
El LTB4 es un mediador natural de la inflamación. Los exudados que se producen en el
inicio del proceso inflamatorio son ricos en leucocitos formadores de LTB4,
posteriormente interactúa con las PG, las cuales ejercen su acción causando aumento
en la permeabilidad vascular y formación local de edema. De esta forma las PG y el
LTB4 pueden actuar en forma secuencial y en combinación produciendo la
permeabilidad vascular y la infiltración celular que caracteriza la respuesta
inflamatoria. Los LT participan en forma indirecta en la inflamación ejerciendo diversos
efectos sobre los leucocitos:
Expresión de receptores de superficie.
Aumento de la expresión de los receptores de C3b en eosinófilos.
Incrementando los niveles de AMP-cíclico intracelular.
Estimulación en la captación de Ca++ extracelular.
Estimulación en la captación de D-glucosa.
Los leucotrienos C4, D4 y E4 son los principales constituyentes de la sustancia de
liberación lenta de la anafilaxis (SRS-A), funcionan como importantes mediadores
químicos de la inflamación por su acción en el lecho microvascular. Estos producen

10
exudación del plasma de las vénulas postcapilares con una eficacia mayor que la
histamina. El aumento de la permeabilidad producido por estos Leucotrieneos es
directo sobre las células endoteliales, ocurre rápidamente y no requiere la presencia
de histamina, prostaglandinas ni leucocitos PMN.
La presencia única de Leucotrienos SRS-A produce edema, contribuyendo a uno de
los signos primordiales del proceso inflamatorio.(11),(15). Los esteroides con actividad
anti-inflamatoria inhiben la liberación del ácido araquidónico de los fosfolípidos de
membrana, al inhibir la acción de la fosfolipasa A2 por liberación de un péptido
llamado lipomodulina, de esta manera impide la formación de los eicosanoides. La
aspirina inhibe la transformación del araquidonato en PG y Tx.
La participación de las PG, Tx y LT en la inflamación es relevante, no solo para mediar
la inflamación sino también para ejercer un balance por sus efectos antagonistas. El
estudio de los eicosanoides y de su relación con los procesos biológicos es hoy en día
motivo de estudio, ya que a medida que se van comprendiendo mejor los mecanismos
de acción de las PG, Tx y LT se mejoran los agentes terapéuticos anti-inflamatorios.

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CONCLUSIONES:
Este término agrupa a una serie de compuestos derivados de ácidos grasos
poliinsaturados de 20 átomos de carbono (de donde deriva su nombre), como el ácido
araquidónico: PROSTAGLANDINAS, TROMBOXANOS, LEUCOTRIENOS.
Como la diversidad de los eicosanoides es grande, estos compuestos se clasifican en
función de las enzimas que intervienen en su síntesis:
Si son productos de la ruta de la ciclooxigenasa: prostaglandinas y tromboxano
Si son productos de la ruta de la lipoxigenasa: leucotrienos
Tienen una amplia gama de actividades biológicas: intervienen en procesos alérgicos,
inflamatorios, provocan la contracción del músculo liso (en la menstruación y en el
parto). Son el prototipo de mediadores locales, liberados in situ ante diversos
estímulos. Aunque son compuestos que funcionan como señales químicas, difieren de
las hormonas en dos aspectos importantes:Se sintetizan prácticamente en todos los
tejidos, no en una glándula endocrina. Químicamente son muy inestables y, por tanto,
sólo actúan a nivel local.

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BIBLIOGRAFÍA
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EL MANUAL MODERNO S.A.Mexico, 2000.pp 189-200 .
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Aires Argentina. 1989; pp 325-339.
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14.)Bohinski, Robert C; Bioquímica; Quinta Edición; Wilmington Delaware EUA 1991; pp
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16.)Abbas, Kabul A, Inmunología Celular y Molecular, Tercera edición, Editorial McGraw
Hill, Aravaca Madrid 1999, pp 431-432

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