Clase de Validacion

Pedro Lopez Garcia, Ph.D.
2023
Agenda
• DESARROLLO Y VALIDACION DE METODOS ANALITICOS (ICH Q14).
• CATEGORIA DE VALIDACION ANALITICA SEGUN USP Y ICH.
• CONSIDERACIONES PRACTICAS EM EL DESARROLLO DE METODOS ANALITICOS.
• SELECCION DE LA TECNICA ANALITICA.
• SELECCION DE LA ESTRATEGIA DE ANALISIS.
• DESARROLLO DEL METODO ANALITICO.
• EVALUACION DE LA ROBUSTEZ.
• OPTIMIZACION DEL METODO ANALITICO.
• TENDENCIA ACTUL EN EL DESARROLLO DE METODOS ANALITICOS.
PLG3
PLG4
Q14: Desarrollo de procedimientos analíticos

Mayo
Q2 (2): Validación de procedimientos analíticos
2022
• Juntos, ICH Q14 e ICH Q2 (R2) describen el desarrollo y actividades de validación sugeridas durante el
ciclo de vida de un procedimiento analítico utilizado para la evaluación de la calidad de sustancias
medicamentosas y productos farmacéuticos.
• ICH Q14 describe los principios científicos para el desarrollo, gestión de cambios y requisito de
presentación de procedimientos analíticos para el enfoque mínimo y mejorado.
• ICH Q2(R2) brinda orientación para establecer, presentar y mantener evidencia de que un
procedimiento analítico es adecuado para su propósito (garantizar la calidad).
Desarrollo del
método analítico
• Enfoque basado en riesgo en productos farmacéuticos de origen químico, biológico o biotecnológico.
• Desarrollo y gestión de su correcto funcionamiento en su ciclo de vida de los métodos analíticos

utilizados para la evaluación de la calidad de las sustancias y los productos farmacéuticos.
• Incluye métodos analíticos nuevos o revisados.

Un radiofármaco es un compuesto radiactivo utilizado para el diagnóstico y tratamiento de algunas
enfermedades. Se estima que el 95% de los radiofármacos en medicina nuclear son aprovechados en
diagnóstico por imagen, mientras que el resto se usan en terapéutica.
European Association of
Nuclear Medicine (EANM)
Guideline on the validation of

analytical methods for
Radiopharmaceuticals
doi.org/10.1186/s41181-019-0086-z
European Association of
Nuclear Medicine (EANM)
Guideline on the validation of

analytical methods for
Radiopharmaceuticals
doi.org/10.1186/s41181-019-0086-z
Núcleo del enfoque Quality by Design o Calidad bajo Diseño
1. Aplicación de los principios de la gestión del riesgo sobre la calidad al ciclo de vida de un método
analítico (ICH Q9 Quality Risk Management).
2. Enfoque de riesgo en el diseño, desarrollo, validación, implantación, evaluación continuada de la

idoneidad y control de cambios de un método analítico.
3. Trata de enfatizar el pensamiento critico en el proceso de validación para aplicar el nivel correcto
de pruebas a los parámetros de desempeño, reduciendo así el esfuerzo de validación, y
focalizando los esfuerzos en la mejora de la calidad y el grado de cumplimiento por parte del
método analítico durante su ciclo de vida.
Método analítico robusto, bien entendido y de uso previsto que ofrece el rendimiento
deseado de manera continuada durante todo su ciclo de vida
Desarrollo del método analítico – proceso tradicional
• Identificación de los atributos del fármaco o producto terminado a testar.

• Selección de la técnica analítica.
• Realización de estudios de desarrollo adecuados para evaluar los parámetros de rendimiento del
método analítico, robustez.
• Descripción adecuada del método analítico.
• Definición de una estrategia de control del método analítico (idoneidad del sistema, adecuabilidad).
El enfoque AQbD ofrece una forma sistemática de desarrollar y refinar el conocimiento de un método
analítico
Desarrollo del método analítico – enfoque AQbD
• Evaluación de las propiedades de la muestra y de la variabilidad esperada de la muestra basada en la

comprensión del proceso de fabricación.
• Definición del perfil analítico objetivo (ATP).
• Realización de una evaluación de riesgos de la información previa para identificar los parámetros del
método analítico que pueden afectar al rendimiento del procedimiento.
Desarrollo del método analítico – enfoque AQbD
• Realización de experimentos univariables o multivariables para explorar rangos e interacciones entre

los parámetros del método analítico identificados.
• Definición de una estrategia de control del método analítico basada en una mejor comprensión del
procedimiento, que garantizan el cumplimiento de los criterios de rendimiento.
• Definición de un plan de gestión del cambio en el ciclo de vida que incluya definiciones claras y
necesidad de notificación de los parámetros establecidos, rangos aceptables comprobados o regiones
de diseño operativo de métodos, según proceda.
Un nuevo concepto: Perfil Analítico Objetivo (ATP)
• Consiste en una descripción del uso previsto del método analítico, junto con información apropiada
sobre los atributos de la muestra que se va a medir, y las especificaciones relevantes.
• Definir el ATP de forma apropiada facilita la selección de la tecnología, el diseño y desarrollo del
método analítico, así como la posterior monitorización del rendimiento y la mejora continua.
Propuestas para la expresión del ATP
ATP 1: Criterios de exactitud y precisión independientes;

ATP 2: Medida de la incertidumbre combinada;
ATP 3: función de Horwitz;
ATP 4: Índice de incertidumbre de la prueba (CMU).
Propuestas para la expresión del ATP

ATP 1: Criterios de exactitud y precisión independientes
Concentración comprendida entre A% al B% del valor real con una exactitud del 98.0%-102.0% y una precisión
expresada en forma de coeficiente de variación (CV) de no más del 1.5%.
ATP 2: Medida de la incertidumbre combinada

Concentración comprendida entre A% al B% del valor real con un valor de exactitud y precisión (CV) que no supere más
del 2.0% del valor real, con una probabilidad del 95%.
ATP 3: función de Horwitz

El método analítico debe ser capaz de… cumpliendo los siguientes requisitos: rango: A% a B% de todas las fuerzas;
precision Intermedia (CV): < 2%; precision: 98.0%-102.0%; precision de reproducibilidad prevista (CV): < 3 %; precision
de reproducibilidad obtenida (CV): < 6%; relacion de Horwitz <2 (reproducibilidad obtenida/predicha).
ATP 4: Índice de incertidumbre de la prueba (CMU)

Rango: A% a B%  Incertidumbre de Medida Combinada (CMU): 1.25%, con 95% de probabilidad.
Conocimiento y gestión de riesgos en el desarrollo de métodos analíticos y la mejora continua
• El conocimiento previo y la evaluación de riesgos deben utilizase para identificar parámetros, atributos
y rangos asociados apropiados.
• La gestión del conocimiento previo desempeña un papel importante.
• Fuentes del conocimiento previo:
 El conocimiento interno del desarrollo patentado de una empresa;

 El conocimiento técnico, de las mejores practicas y las tecnologías actuales de vanguardia;
 Experiencia analítica;
 El conocimiento de las expectativas regulatorias actuales;
 El conocimiento externo (publicaciones científicas, técnicas, estado del arte).
Conocimiento y gestión de riesgos en el desarrollo de métodos analíticos y la mejora continua
• La gestión de riesgos debe estar orientada a:
 Identificar parámetros del método analítico con impacto potencial sobre su rendimiento;
 Evaluar el impacto potencial de los parámetros del método analítico en el desempeño del mismo;
 Identificar y priorizar los parámetros analíticos que deben investigarse experimentalmente.
• Diagrama de Ishikawa;
• Análisis de fallos y efectos (posibles puntos de fallas en un proceso);
• Matriz de riesgos.
Evaluación de la robustez y los rangos de parámetros de los métodos analíticos
• La robustez de un método analítico es una medida de su capacidad para cumplir con los requisitos de
desempeño esperados durante el uso pretendido.
• Enfoque AQbD, ayuda a evaluar la robustez y proporciona información necesaria del método analítico.
Si la evaluación de la robustez ya se llevo un cabo durante el desarrollo, no es necesario repetirla durante

la validación siempre y cuando los parámetros a evaluar en el estudio de robustez no presenten una alta
variabilidad inherente.
Estrategia de control del método analítico
• Incluye la definición de los parámetros del método analítico que necesitan control y la prueba de
idoneidad del sistema.
 Muestra;
 Estándares de referencia;
 Reactivos;
 Muestras control;
 Curva de calibración;
 Formulas de calculo.
(nivel de detalle a una farmacopea regional para una sustancia similar)

Gestión del ciclo de vida y cambios posteriores a la aprobación del método analítico
• A lo largo del ciclo de vida del método analítico puede ser necesaria una modificación o reemplazo
completo, debido a nueva tecnología, cambio de proceso, etc.
 Categorización de los cambios propuestos (basada en riesgo);

 Protocolos de gestión de cambios (explicación detallada);
 Documentos de soporte de gestión de cambios;
 Sistema de gestión de calidad.
Gestión del ciclo de vida y cambios posteriores a la aprobación del método analítico
Actualmente, cualquier cambio en un método analítico vinculado a la liberación de lotes de un

medicamento o a la evaluación de la estabilidad debe informarse a las autoridades regulatorias
La Guía propuesta habilita a gestionar internamente el cambio en las especificaciones del método
analítico siempre y cuando este cubierto, bien por el espacio de diseño, o por el rango de un parámetro
analítico, en el que el método es operativo, es decir en el que se ha validado que se cumplen las
especificaciones y se ha justificado que se garantiza la calidad del resultado.
Para seleccionar el método analítico adecuado:
o Conocimiento de las propiedades fisicoquímicas del
fármaco, matriz, etc.
o Estudios de formulación farmacéutica.
o Proceso de fabricación del medicamento.
Categoría de validación analítica según US Pharmacopaiea y ICH
Considerando la amplia variedad, es lógico que diferentes métodos analíticos de prueba requieran diferentes esquemas de
validación. Las categorías de prueba más habituales para las que se exigen datos de validación se indican a continuación:
Para radiofármacos probablemente se exigen datos de validación como se indica a continuación:
https://doi.org/10.1186/s41181-019-0086-z
https://doi.org/10.1186/s41181-021-00123-2
Para gases medicinales, usualmente se exigen datos de validación como potencia y pureza
USP Capitulo general <413>, análisis de impurezas en gases medicinales (tubos detectores).
USP Capitulo general <415>, valoración de gases medicinales (mediciones paramagnéticas).
Consideraciones practicas en el desarrollo de métodos analíticos

• Selección de la estrategia de análisis.
• Desarrollo del método analítico.
• Evaluación de la robustez.
• Optimización del método analítico.

• Selección de la estrategia de análisis (características de la muestra)

 Compuesto objetivo (conocimiento de estructura química, propiedades fisicoquímicas, solubilidad, ect.)
 Características de la matriz (fármaco, producto farmacéutico, proporción de compuestos inertes, etc.)
 Tratamiento de la muestra (reducción del tamaño de partícula, disolución, extracción, filtración, dilución, etc.)
 Estrategias especificas al método analítico (derivatización, reacciones químicas in situ, clean up, etc)

Enfoque mínimo
• Identificar qué atributos de la sustancia o producto farmacéutico deben probarse mediante el método analítico.
• Seleccionar una tecnología adecuada y los instrumentos relacionados o aparatos adecuados.
• Llevar a cabo estudios de desarrollo apropiados para evaluar las características de desempeño de los métodos analíticos,
tales como especificidad, exactitud y precisión en el rango reportable (incluido el modelo de calibración, límites en los
extremos inferior y/o superior del rango) y robustez.
• Definir una descripción apropiada del método analítico que incluya la estrategia de control del procedimiento analítico (por
ejemplo, configuración de parámetros e idoneidad del sistema).
Enfoque mejorado
Ofrece una forma sistemática de desarrollar y perfeccionar el conocimiento de un procedimiento analítico. Debería incluir uno
o más de los siguientes elementos además de los ya descritos para el enfoque mínimo:
• Evaluación de las propiedades de la muestra y la variabilidad esperada basada en la comprensión del proceso de fabricación.
• Definición del perfil objetivo analítico (ATP).
• Realizar una evaluación de riesgos y evaluar el conocimiento previo para identificar los parámetros del método analítico que
pueden afectar el desempeño del procedimiento.
• Realizar experimentos uni o multivariados para explorar rangos e interacciones entre los parámetros de métodos analíticos
identificados.
• Definir una estrategia de control de métodos analíticos basada en una mejor comprensión, incluidos puntos de ajuste y/o
rangos apropiados para parámetros relevantes que garanticen el cumplimiento de los criterios de desempeño.
• Definir un plan de gestión de cambios en el ciclo de vida con definiciones claras y categorías de informes de condiciones
establecidas, rangos aceptables probados o regiones de diseño operativo de métodos (MODR), según corresponda.

HPLC/UPLC con enfoque “Quality by design” (ICHQ8, ICH Q14, USP <1220>)
• Evaluación de la robustez.
• Optimización del método analítico.

Tendencia actual en el desarrollo de métodos analíticos
• Existen varios enfoques para el desarrollo de métodos analíticos, el AQbD es un enfoque más completo. Este enfoque
sistemático define una región del espacio donde los cambios inadvertidos no afectarán a los resultados, MODR (Method
Operable Design Region). Definimos este espacio realizando el DoE. Como resultado, obtenemos conocimientos sobre las
características de rendimiento del método y estudiamos las limitaciones de los factores.
• AQbD incluye una evaluación inicial y continua para identificar y clasificar los aspectos del método analítico que podrían
contribuir a la variabilidad, con el posterior desarrollo y aplicación de estrategias de control para mitigar los riesgos
identificados.
• Este enfoque puede permitir cierta flexibilidad normativa a los métodos validados, ya que demuestra una comprensión y un
control exhaustivos del procedimiento analítico.
Comentários
Ejercicio grupal en aula: proponer técnica analítica para la cuantificación indicada
en el producto farmacéutico asignado (porque de esa opción escogida)
• Grupo 1: Jarabe de acetaminofén sabor cereza, rojo. Disolvente residual acido acético en moxifloxacino.
• Grupo2: Tabletas de etinilestradiol. Cuantificación de productos de degradación de omeprazol.
• Grupo3: Impurezas de etanol grado farmacéutico. Determinación de calcio en multivitamínicos.
• Grupo 4: Disolvente residual DMSO en crema antifúngica. Cuantificación de pureza enatiomerica en fármaco albuterol
• Grupo 5: Cuantificación de agua en sales de rehidratación oral. Disolvente residual metanol en tabletas de aspirina.
• Grupo 6: Pureza radioquímica en Tc-99m. Impurezas elementales en Tabletas de albendazol.
• Grupo7: Cuantificación de volátiles en tabletas. Cuantificación de hierro en multivitamínicos.
Pedro Lopez Garcia, Ph.D.
2023
AULA 4
Tendencia actual en el desarrollo de métodos analíticos
Agenda
• CARACTERISTICAS DE DESEMPEÑO EN LA VALIDACION ANALITICA.
 ESPECIFICIDAD.
 EXACTITUD.
 LINEALIDAD E INTERVALO.
 PRESICION;
 REPETIBILIDAD.
 PRESICION INTERMEDIA.
 REPRODUCIBILIDAD.
 LIMITE DE DETECCION Y LIMITE DE CUANTIFICACION.
 ESTABILIDAD DE SOLUCIONES.
Características de desempeño de la validación analítica
Especificidad
Definición:
Es la capacidad de evaluar de manera inequívoca el analito en presencia de aquellos componentes
cuya presencia resulta previsible, tales como impurezas, productos de degradación y componentes
de la matriz.
[NOTA: otras autoridades de prestigio (IUPAC, AOAC-I) prefieren el término “selectividad,”

reservando “especificidad” para procedimientos que resulten completamente selectivos.]
Determinación:
En análisis cualitativos (pruebas de
identificación),debe demostrarse la capacidad de
distinguir compuestos de estructura estrechamente
relacionada cuya presencia resulta probable.
Especificidad
Determinación:
En análisis para impurezas, la especificidad puede establecerse mediante la adición al fármaco o
producto farmacéutico de una cantidad conocida de impurezas en concentraciones adecuadas, y la
demostración de que estas impurezas se determinan con exactitud y precisión adecuadas.
En valoraciones puede procederse como descrito anteriormente y adicionalmente puede hacerse

agregando al fármaco o producto farmacéutico una cantidad conocida de excipientes.
Si no se dispone de estándares de impureza o de los productos de degradación, puede demostrarse

comparando los resultados de las pruebas de muestras que contengan impurezas o productos de
degradación (stress testing) con los de un segundo procedimiento bien caracterizado.
Recomendaciones de la ICH:
• Pureza de pico
• LCMS
Especificidad
Determinación:
La degradación forzada es el estudio utilizado para obtener el perfil de degradación "potencial" y
el desarrollo de un método para la evaluación de la estabilidad de un producto farmacéutico.
El Ingrediente Farmacéutico Activo (API) y el producto acabado se exponen a condiciones de estrés

(intensidad de luz, temperatura, humedad, oxidación, hidrólisis ácida y alcalina) que pueden
provocar la formación de sustancias a partir de reacciones de degradación química.
Exactitud
Definición:
La exactitud de un procedimiento analítico es la proximidad entre los resultados de la prueba
obtenidos mediante ese procedimiento y el valor verdadero. Debe establecerse en todo su
intervalo.
Determinación:
En la valoración de un fármaco, puede determinarse mediante la aplicación del procedimiento
analítico con respecto a un analito de pureza conocida (p.ej., un estándar de referencia), o
comparando los resultados del procedimiento con los de un segundo procedimiento bien
caracterizado, cuya exactitud se haya comprobado o definido.
Exactitud
Determinación:
En la valoración de un fármaco en un producto farmacéutico, puede determinarse mediante la
aplicación del procedimiento analítico a mezclas sintéticas de los componentes del producto
farmacéutico al que se hayan añadido cantidades conocidas de analito dentro del intervalo del
procedimiento (fortificación de placebo).
Si no resulta posible obtener muestras de todos los componentes del producto farmacéutico, se
puede aceptar tanto el agregado de cantidades conocidas del analito al producto farmacéutico
(“spike”) como la comparación de los resultados con los de un segundo procedimiento bien
caracterizado, cuya exactitud haya sido comprobada o definida.
Exactitud
Determinación:
En el análisis cuantitativo de impurezas, la exactitud debe evaluarse en muestras (del fármaco o
del producto farmacéutico) a las que se hayan agregado cantidades conocidas de impurezas.
Cuando no sea posible obtener muestras de algunas impurezas o productos de degradación, los
resultados deben compararse con los obtenidos mediante un procedimiento independiente. En
ausencia de otra información, puede resultar necesario calcular la cantidad de una impureza
basándose en la comparación de su respuesta con la del fármaco, pero el cociente entre las
respuestas de cantidades iguales de la impureza y del fármaco (factor de respuesta relativa) debe
ser utilizado, siempre que se lo conozca.
Exactitud
Determinación:
La exactitud se calcula como el porcentaje de recuperación de la cantidad valorada con respecto a
la cantidad conocida de analito añadida a la muestra, o como la diferencia entre la media de la
valoración y el valor verdadero aceptado, considerando los intervalos de confianza.
Los documentos de ICH recomiendan que se evalúe la exactitud utilizando un mínimo de nueve
determinaciones sobre un mínimo de tres niveles de concentración, cubriendo el intervalo
especificado (es decir, tres concentraciones y tres determinaciones repetidas de cada
concentración).
Linealidad e Intervalo
Definición de linealidad:
Es la capacidad para obtener resultados analiticos que sean proporcionales ya sea directamente, o
por medio de una transformación matemática bien definida, a la concentración de analito en
muestras dentro de un intervalo dado.
Las transformaciones posibles pueden incluir el logaritmo, la raíz cuadrada, o el recíproco, aunque
otras transformaciones son aceptables. Si no se puede lograr la linealidad, se puede utilizar un
modelo no lineal. El objetivo es obtener un modelo que describa con precisión la relación de
concentración en función de la respuesta, ya sea lineal o no lineal.
Definición de intervalo:
El intervalo de un procedimiento analítico es la amplitud entre las concentraciones inferior y
superior del analito (incluyendo estos niveles) en la cual se puede determinar al analito con un
nivel adecuado de precisión, exactitud y linealidad utilizando el procedimiento.
Determinación de linealidad e intervalo:

La linealidad debe establecerse en el intervalo completo del procedimiento analítico, los resultados
de la prueba deberán establecerse mediante métodos estadísticos adecuados (p.ej., mediante el
cálculo de regresión de los cuadrados mínimos). Los datos obtenidos a partir de la línea de
regresión pueden ser útiles para proporcionar estimaciones matemáticas del grado de linealidad.
Se deberán presentar el coeficiente de correlación, la intersección con el eje de ordenadas y, la

pendiente de la línea de regresión y la suma de los cuadrados residuales. El intervalo se valida
verificando que el procedimiento proporciona precisión, exactitud y linealidad aceptables cuando
se aplica a muestras que contienen el analito en los extremos al igual que dentro del intervalo.
Evaluación de los residuos
Evaluación del intervalo


La ICH recomienda que, para establecer la linealidad, se utilicen normalmente un mínimo de cinco concentraciones.
• Ensayo de un fármaco (o de producto acabado): De 80% a 120% de la concentración de prueba.
• Determinación de una impureza: De 50% a 120% del criterio de aceptación.
• Para uniformidad del contenido: Un mínimo de 70%–130% de la concentración de prueba, a no ser que se justifique
un intervalo más amplio o más apropiado, basándose en la naturaleza de la forma farmacéutica (p.ej., inhaladores
de dosis fija).
• Para pruebas de disolución: ±20% por encima del intervalo especificado (p.ej., si los criterios de aceptación de un
producto de liberación controlada cubren una región de 30%, después de 1 hora, y hasta 90%, después de 24 horas,
el intervalo validado sería de 10%–110% de la cantidad declarada).
Precisión
Definición:
Es el grado de concordancia entre los resultados de las pruebas individuales cuando se aplica el
procedimiento repetidamente a múltiples muestreos de una muestra homogénea.
• Repetibilidad (mismo analista en un periodo corto de tiempo);

• Precisión intermedia (tolerancia o fortaleza, diferentes días, diferentes analistas, etc);
• Reproducibilidad (estudio en colaboración, diferentes laboratorios).
Precisión
Determinación:
Se determina mediante el análisis de un número suficiente de alícuotas de una muestra
homogénea que permita calcular estadísticamente estimaciones válidas de la desviación estándar
relativa (coeficiente de variación). En este contexto son análisis independientes de muestras que se
han llevado a cabo mediante el procedimiento analítico completo, desde la preparación de las
muestras hasta el resultado final de las pruebas.
Bajo
Medio
100% Alto
Precisión
Límite de detección
Definición:
En pruebas de límite, es la cantidad mínima de analito que puede detectarse en una muestra,
aunque no necesariamente cuantificarse, en las condiciones experimentales indicadas.
Generalmente se expresa en concentración.
Determinación:
• Para procedimientos no instrumentales, generalmente se determina mediante el análisis de
muestras con concentraciones conocidas de analito, estableciendo el nivel mínimo del analito
que puede detectarse confiablemente.
• Para procedimientos instrumentales, se puede utilizar el mismo enfoque que para
procedimientos no instrumentales.
 Relación señal-ruido (2:1 ó 3:1);

 pendiente de la curva de
calibración y la desviación
estándar de las respuestas.
Límite de cuantificación
Definición:
Es una característica de las valoraciones cuantitativas de compuestos en baja concentración en la
matriz de una muestra, ejemplo: impurezas en fármacos a granel y productos de degradación en
productos farmacéuticos terminados. Mínima concentración de analito que se puede determinar
con Precisión y Exactitud aceptables en las condiciones experimentales indicadas.
Determinación:
• Para procedimientos no instrumentales, generalmente se determina mediante el análisis de
muestras con concentraciones conocidas de analito, estableciendo el nivel mínimo del analito
que puede determinar con Precisión y Exactitud aceptables.
• Para procedimientos instrumentales, se puede utilizar el mismo enfoque que para
procedimientos no instrumentales.
 Relación señal-ruido (10:1);

 pendiente de la curva de
calibración y la desviación
estándar de las respuestas.
Estabilidad a largo plazo (más de 24 horas).

100.0% ± 0.0%
100.0% ± 0.2%
Aptitud del sistema
Si las mediciones son susceptibles a variaciones en las condiciones analíticas, éstas deben
controlarse adecuadamente o debe incluirse una advertencia en el procedimiento.
Una consecuencia de la evaluación de la tolerancia y la Robustez debería ser que se establezca una
serie de parámetros de aptitud del sistema para asegurar que la validez del procedimiento analítico
se mantiene cada vez que se usa.
Los parámetros de prueba de la aptitud del sistema que deben establecerse para un procedimiento
específico dependen del tipo de procedimiento que se está evaluando. Son especialmente
importantes en el caso de procedimientos cromatográficos.
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Q14: Desarrollo de procedimientos analíticos

• Enfoque basado en riesgo en productos farmacéuticos de origen químico, biológico o biotecnológico.

• Desarrollo y gestión de su correcto funcionamiento en su ciclo de vida de los métodos analíticos

• Incluye métodos analíticos nuevos o revisados.

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Núcleo del enfoque Quality by Design o Calidad bajo Diseño

2. Enfoque de riesgo en el diseño, desarrollo, validación, implantación, evaluación continuada de la

Desarrollo del método analítico – proceso tradicional

• Identificación de los atributos del fármaco o producto terminado a testar.

Desarrollo del método analítico – enfoque AQbD

• Evaluación de las propiedades de la muestra y de la variabilidad esperada de la muestra basada en la

Desarrollo del método analítico – enfoque AQbD

• Realización de experimentos univariables o multivariables para explorar rangos e interacciones entre

Un nuevo concepto: Perfil Analítico Objetivo (ATP)

Propuestas para la expresión del ATP

ATP 1: Criterios de exactitud y precisión independientes;

Propuestas para la expresión del ATP

ATP 2: Medida de la incertidumbre combinada

ATP 3: función de Horwitz

ATP 4: Índice de incertidumbre de la prueba (CMU)

Conocimiento y gestión de riesgos en el desarrollo de métodos analíticos y la mejora continua

 El conocimiento interno del desarrollo patentado de una empresa;

Conocimiento y gestión de riesgos en el desarrollo de métodos analíticos y la mejora continua

• La gestión de riesgos debe estar orientada a:

Evaluación de la robustez y los rangos de parámetros de los métodos analíticos

Si la evaluación de la robustez ya se llevo un cabo durante el desarrollo, no es necesario repetirla durante

Estrategia de control del método analítico

(nivel de detalle a una farmacopea regional para una sustancia similar)

 Categorización de los cambios propuestos (basada en riesgo);

Actualmente, cualquier cambio en un método analítico vinculado a la liberación de lotes de un

Para radiofármacos probablemente se exigen datos de validación como se indica a continuación:

• Selección de la técnica analítica.

• Selección de la técnica analítica.

• Selección de la estrategia de análisis (características de la muestra)

• Desarrollo del método analítico.

• Desarrollo del método analítico.

• Optimización del método analítico.

[NOTA: otras autoridades de prestigio (IUPAC, AOAC-I) prefieren el término “selectividad,”

En valoraciones puede procederse como descrito anteriormente y adicionalmente puede hacerse

Si no se dispone de estándares de impureza o de los productos de degradación, puede demostrarse

El Ingrediente Farmacéutico Activo (API) y el producto acabado se exponen a condiciones de estrés

Determinación de linealidad e intervalo:

Se deberán presentar el coeficiente de correlación, la intersección con el eje de ordenadas y, la

Determinación de linealidad e intervalo:

Evaluación de los residuos

Evaluación del intervalo

Determinación de linealidad e intervalo:

• Ensayo de un fármaco (o de producto acabado): De 80% a 120% de la concentración de prueba.

• Determinación de una impureza: De 50% a 120% del criterio de aceptación.

• Repetibilidad (mismo analista en un periodo corto de tiempo);

 Relación señal-ruido (2:1 ó 3:1);

 Relación señal-ruido (10:1);

Estabilidad a largo plazo (más de 24 horas).

Aptitud del sistema

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