1.

Introducción

El síndrome inflamatorio multisistémico en niños (MIS-C),

temporalmente asociado con la enfermedad por coronavirus 2019
(COVID-19), también conocido como síndrome inflamatorio
multisistémica pediátrico, es una nueva condición
hiperinflamatoria secundaria a la infección por el síndrome
respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) y
comparte características con la enfermedad de Kawasaki, el
síndrome de shock tóxico y el MIS-C se describió por primera
vez en abril de 2020 en el Reino Unido, seguido de informes de
casos en otros países (1, 2).

La definición de caso clínico de MIS-C varía ligeramente entre

las diferentes agencias de salud (2-5). Las características clínicas
incluyen fiebre, síntomas gastrointestinales, inyección
conjuntival, erupción cutánea y marcadores inflamatorios
elevados. Las complicaciones potenciales incluyen shock,
insuficiencia multiorgánica y afectación miocárdica y de las
arterias coronarias similares a las observadas en la enfermedad de
Kawasaki (6-8). Muchos pacientes con MIS-C tienen evidencia
de infección por SARS-CoV-2 varias semanas antes del inicio de
la enfermedad (9-1-2011). La incidencia estimada de MIS-C es de
3-5 por cada 10.000 entre los individuos menores de 21 años que
están infectados con SARS-CoV2. Los estudios en países
étnicamente diversos informaron de una mayor incidencia de
MIS-C en individuos hispanos y afrodescendientes, haciendo
hincapié en la necesidad de caracterizar el espectro clínico de
MIS-C en poblaciones específicas (12).

Varios informes han sugerido la existencia de diferentes fenotipos

de MIS-C, incluyendo el similar a la enfermedad de Kawasaki
(KDL)-MIS-C, el similar al síndrome de shock tóxico (TSSL)-
MIS-C, así como el MIS-C inespecífico con afectación
respiratoria predominantemente aguda (NS-MIS-C). Diferenciar
MIS-C de la COVID-19 aguda y otras afecciones
hiperinflamatorias puede ser un desafío para los proveedores de
atención médica. El enfoque de tratamiento de MIS-C incluye
inmunoglobulina intravenosa (IVIG), glucocorticoides sistémicos
y agentes biológicos antiinflamatorios; la eficacia de estos
tratamientos se basa en el diagnóstico oportuno de MIS-C.

A pesar de su baja prevalencia, el MIS-C es una condición grave

que pone en peligro la vida. Por lo tanto, este estudio tuvo como
objetivo examinar las características clínicas y los resultados de
KDL-MIS-C, TSSL-MIS-C y NS-MIS-C entre pacientes con
MIS-C en ocho centros pediátricos de atención terciaria en
México. También realizamos análisis exploratorios para
identificar anomalías de las arterias coronarias y factores
relacionados con la muerte. 2. Materiales y métodos

2.1. Diseño del estudio

Este fue un estudio de cohorte multicéntrico, retrospectivo y

observacional que incluyó a pacientes diagnosticados con MIS-C
en uno de los ocho centros de atención terciaria pediátrica
participantes en México. Cuatro centros estaban ubicados en la
Ciudad de México: el Hospital Infantil Federico Gómez de
México, el Instituto Nacional de Pediatría, el Hospital de
Pediatría del Centro Médico Siglo XXI y. El Hospital Civil de
Guadalajara estaba ubicado en Guadalajara, Jalisco; el Hospital
Infantil Villa Hermosa estaba ubicado en Villa Hermosa,
Tabasco, y un investigador recopiló datos sobre casos del estado
de Tamaulipas.

El estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional del

Hospital Infantil Federico Gómez de México (aprobación no.
HIM-2022-015) y la junta local de revisión de ética de los centros
participantes restantes.
Los casos probables de MIS-C se identificaron mediante la
revisión de los registros médicos de los pacientes ingresados en la
sala de emergencias, la unidad de cuidados intensivos (UCI) o la
sala del hospital general por COVID-19. Los archivos de los
pacientes se evaluaron para determinar si cumplían con la
definición de caso MIS-C de los Centros para el Control y la
Prevención de Enfermedades (Gráfico 1) (2).

Los investigadores locales de los centros participantes recopilaron

datos de los registros médicos utilizando el software REDCap
(Research Electronic Data Capture) alojado en el Hospital Infantil
Federico Gómez México. Los identificadores personales se
mantuvieron confidenciales en los centros participantes y no se
registraron en la base de datos general. Los datos se recuperaron
de REDCap, las inconsistencias y los datos que faltaban se
corrigieron a través de la comunicación directa con los
investigadores locales, las unidades de medida se unificaron y las
variables se convirtieron según fuera necesario.

El peor valor medido en los primeros tres días de hospitalización

se obtuvo para los parámetros de laboratorio con más de una
medición. Las medidas de soporte vital (apoyo respiratorio y
utilización de vasopresores) y el uso de IVIG, glucocorticoides
sistémicos y terapia anticoagulante se documentaron como
intervenciones terapéuticas primarias. Los resultados de interés
fueron la admisión, la duración de la estancia en la UCI y la
hospitalización, la necesidad de ventilación mecánica invasiva, el
soporte vasopresor, la depresión miocárdica (fracción de eyección
del ventrículo izquierdo <55 % Aneurisma coronario (diámetro de
la arteria coronaria z-score ≥2,5) y dilatación de la arteria
coronaria (diámetro de la puntuación z >2 a <2,5) en la
evaluación ecocardiográfica realizada durante la hospitalización y
la mortalidad hospitalaria.
En el presente estudio, la afectación respiratoria grave se definió
como la presencia de infiltrados en la radiografía de tórax o la
tomografía computarizada, además de la necesidad de terapia de
oxígeno a una concentración del 80 % o superior o ventilación a
presión positiva. Además, los "síntomas gastrointestinales" se
definieron como la presencia de al menos uno de los siguientes:
dolor abdominal, diarrea y emesis. Las condiciones subyacentes
graves incluyeron cáncer y otros estados inmunosupresores,
discapacidad neuromuscular, enfermedades respiratorias crónicas,
excepto asma, trastornos cardíacos congénitos e insuficiencia
renal crónica.

Los centros involucrados tenían diferentes capacidades para

realizar ecocardiogramas. Cuando se realizaron, los
ecocardiogramas fueron realizados por un cardiólogo capacitado
que realizó una evaluación exhaustiva del corazón, incluido el
diámetro de las arterias coronarias, o por personal de emergencia,
donde el objetivo principal era la medición de la función
ventricular para fines orientados al soporte vital. 2.2. 2.2. Análisis
estadístico

Los análisis descriptivos se llevaron a cabo utilizando STATA

v.14.0 (StataCorp, Houston, TX, EE. UU.). Las variables
categóricas se informaron como frecuencias, y las variables
continuas se informaron como medianas con rangos
intercuartílicos.

En el presente estudio, utilizamos el análisis de clase latente

(LCA) para clasificar a 239 pacientes en los grupos TSSL-PIMS,
KDL-PIMS y U-PIM, congruentes con los fenotipos identificados
en estudios anteriores (13-15). LCA es un algoritmo de modelado
probabilístico que permite agrupar casos al asociar variables
categóricas de indicadores. El LCA de tres clases se llevó a cabo
utilizando el paquete de software R "poLCA" con 100 iteraciones
para identificar los clústeres. El ajuste de cada modelo se evaluó
utilizando la puntuación del criterio de información bayesiana.
Las variables indicadoras utilizadas en el modelo final de LCA
fueron las 20 características de la enfermedad de Kawasaki, KDL-
MIS-C, NS-MIS- C-TS y TSSL-MIS-C (Tabla 1 y Tabla
Suplementaria S1).

La heterogeneidad potencial entre los centros participantes se

abordó determinando los intervalos de confianza (IC) del 95 % de
las frecuencias de los resultados medidos utilizando el
metaanálisis de efectos aleatorios. Las relaciones de
probabilidades (OR) con IC del 95 % de datos agrupados se
calcularon utilizando un ajuste de error estándar robusto
agrupado. Los OR ajustados para los centros participantes se
calcularon utilizando regresión logística de efectos mixtos de
varios niveles.

3. Resultados

De los 264 pacientes identificados, 6, 11 y 8 fueron excluidos

debido a registros duplicados, falta de evidencia de participación
en varios órganos y falta de evidencia de infección previa por
SARS-CoV-2 o contacto epidemiológico confirmado,
respectivamente. Las tablas 1, 2 resumen las características
clínicas y los resultados de los 239 pacientes restantes incluidos
en el análisis final. LCA indicó que 61 (26%), 70 (29%), y 108
(45%) de los pacientes exhibieron los perfiles clínicos de TSSL-
MIS-C, KDL-MIS-C y NS-MIS-C, respectivamente (Tabla 1). La
mediana de edad fue más alta en el grupo TSSL-MIS-C que en la
cohorte general (11 [IQR: 7.1–14.4] frente a 7,8 [IQR: 2.6–13.2]
años). La duración de los síntomas clínicos antes del diagnóstico
fue significativamente más corta en el grupo KDL-MIS-C que en
los otros dos grupos clínicos (p < 0,001). Además, la frecuencia
de positividad virológica para la infección aguda por SARS-CoV-
2 fue menor ( p < 0,001) y la frecuencia de positividad serológica
tendía a ser mayor (p = 0,08) en el grupo KDL-MIS-C que en los
otros dos grupos clínicos. Solo cuatro (5,7%) niños en el grupo
KDL-MIS-C tenían una condición subyacente grave, mientras que
estaba presente en 15 (24,6%) y 22 (20,4%) de los TSSL-MIS-C
y NS-MIS-C, respectivamente. Los niveles de marcadores
inflamatorios plasmáticos fueron más altos en el grupo TSSL-
MIS-C en comparación con los otros dos grupos clínicos.

La Tabla 2 describe los tratamientos y los resultados en la

población total del estudio y los tres grupos clínicos. IVIG y
glucocorticoides sistémicos se administraron en 172 (42%) y 187
(78,2%) de los pacientes, respectivamente; ambos tratamientos se
administraron con más frecuencia (93% y 91%) a pacientes del
grupo KDL-MIS-C. La terapia anticoagulante se prescribió en 99
(41,4%) de toda la cohorte y se administró con más frecuencia (60
%) en el grupo TSSL-MIS-C. Se requirió la suplementación con
oxígeno y el soporte vasopresor en 143 (59%) y 92 (39%) de toda
la cohorte, respectivamente.

Se realizó un ecocardiograma en 194 casos, de los cuales 159

reportaron valores de diámetros de arterias coronarias. La
fracción de eyección del ventrículo izquierdo fue inferior al 55%
en 61/195 (31%) de los pacientes, y se observaron dilatación de la
arteria coronaria y aneurisma en 9/159 (5,7%) y 21/159 (13,2%),
respectivamente. La mediana de la estancia hospitalaria de toda la
cohorte fue de ocho días (IQR: 5-13), y alrededor de la mitad
(54,4 %) de los pacientes fueron ingresados en la UCI. Hubo 13
muertes en el hospital (5,4%), incluidos ocho pacientes con
afecciones subyacentes graves y dos por causas no relacionadas
con la infección por SARS-COV-2. La mayoría de las muertes
(69 %) ocurrieron en el grupo TSSL-MIS-C, mientras que
ninguna ocurrió en el grupo KDL-MIS-C.

Se observó con frecuencia disfunción hematológica, neurológica,

gastrointestinal, mucocutánea y renal, con variabilidad de
frecuencia entre los grupos clínicos. El tiempo prolongado de
coagulación basado en la relación normalizada internacional, el
bajo recuento de plaquetas, los síntomas gastrointestinales y la
lesión renal aguda fueron más frecuentes en el grupo TSSL-MIS-
C (61%, 67%, 90% y 33% de los pacientes, respectivamente) que
en los otros grupos clínicos.

El aneurisma o dilatación coronaria se produjo en 27 (11,3%)

pacientes (2). Después del ajuste por el efecto del grupo, la
duración de los síntomas >10 días antes del ingreso en el hospital
fue el único factor significativamente asociado con anomalías de
las arterias coronarias (OR: 1,6, IC del 95%: 1,2-2,0) (Tabla 3).

Hubo trece muertes; ocho de ellas tenían una condición

subyacente grave. Tres casos con un desenlace fatal fueron con
quimioterapia antineoplásica, un caso con medulloblastoma con
cuidados paliativos y un receptor de trasplante de riñón tuvo un
diagnóstico de sepsis con una posible infección respiratoria.
Además, uno de los pacientes con cáncer con un tumor de células
germinales desarrolló una trombosis venosa profunda. Un caso
con granulomatosa crónica Enfermedades, un paciente con
síndrome de Down y un caso con una discapacidad
neuromuscular grave tuvieron diagnósticos de neumonía al
ingreso. De los cinco casos previamente sanos, uno se presentó
como síndrome nefrótico y miocarditis, y otro recibió el
diagnóstico de síndrome hepatorenal al ingreso. Los tres casos
restantes presentaron síndrome de dificultad respiratoria grave,
insuficiencia cardíaca y coagulopatía.

Los factores de riesgo para la muerte fueron la edad ≥10 años

(OR: 5,6, IC del 95%: 1,4-2,04), la presencia de al menos una
afección subyacente (OR: 5,3, IC del 95%: 1,5-18,4), afección
subyacente grave como cáncer (OR: 9,3, IC del 95%: 2,8-3,0),
recuento de plaquetas <1
La población de pacientes no era homogénea entre los ocho
centros participantes. La heterogeneidad fue alta para casi todas
las frecuencias calculadas de tratamiento y resultados, e I2, una
medida de heterogeneidad, fue del 50 % para la mayoría de los
factores. En consecuencia, las medidas de asociación se ajustaron
para el efecto central. Se demostró un efecto de grupo
significativo del centro de informes

Para cada factor evaluado en las Tablas 3, 4. Los datos

desagregados recopilados de los cinco centros con más casos
incluidos se presentan en las Tablas Suplementarias S1, S2.

4. Debate

MIS-C, una presentación clínica recientemente caracterizada

secundaria a la infección por SARS-CoV-2, está estrechamente
asociada con la enfermedad de Kawasaki y el síndrome de shock
tóxico. En el presente estudio, nuestro objetivo fue resumir las
características clínicas y los resultados de los pacientes con MIS-
C tratados en ocho centros de atención terciaria pediátrica en todo
México. Nuestros análisis revelan que nuestro estudio comparte
varias similitudes con las reportadas anteriormente, aunque
exhibe algunas diferencias, lo que pone de relieve la alta
heterogeneidad en la presentación de la enfermedad y los
resultados entre los centros participantes.

Es relevante y esencial examinar las características clínicas, el

manejo de la enfermedad y los resultados de MIS-C debido a las
consecuencias potencialmente graves, como la muerte (16-18), el
daño a las arterias coronarias y el costo de los recursos de
atención médica.. Necesario para su gestión. La tasa de
mortalidad de la cohorte actual fue del 4,6 %, que mostró una alta
heterogeneidad en todos los centros, que oscilaba entre el 0 % y el
13,5 %. Del mismo modo, la tasa de anomalías de las arterias
coronarias, que fue del 18,9 % en la cohorte general, osqueó entre
el 0 % y el 56,3 % en todos los centros participantes. Las
revisiones sistemáticas publicadas estiman la mortalidad y una
tasa de anomalías de las arterias coronarias que oscila entre el 0 %
y el 4 % y entre el 1,6 % y el 21,7 %, respectivamente, en
pacientes con MIS-C, según las revisiones sistemáticas (14, 19-
22). En el presente estudio, se observaron anomalías de las
arterias coronarias en los tres grupos clínicos, sin diferencias
significativas en la frecuencia.

Entre los factores que podrían explicar la alta heterogeneidad en

los resultados entre los centros incluidos en nuestro estudio y las
series de casos publicadas anteriormente se encuentran (i) un
amplio espectro de presentación clínica en presencia de criterios
de diagnóstico relativamente inespecíficos que se utilizan
actualmente para MIS-C, (ii) variaciones en el origen étnico y la
prevalencia de las condiciones de comorbilidad, y (

Se han intentado clasificar los casos de acuerdo con sus

características clínicas predominantes para abordar la falta de
criterios de diagnóstico específicos y, por lo tanto, la
heterogeneidad del fenotipo. En la En el presente estudio,
utilizamos LCA para clasificar a 239 pacientes en los grupos
TSSL-MIS-C, KDL-MIS-C y U-PIM, congruentes con los
fenotipos identificados en estudios anteriores (13-15) En el
presente estudio, la edad del paciente difirió entre los grupos
clínicos; además, la frecuencia de positividad virológica fue
menor, y La frecuencia de positividad serológica fue mayor en el
grupo KDL-MIS-C que en los otros dos grupos clínicos, lo que
sugiere diferentes mecanismos patológicos subyacentes en juego.
Se ha demostrado que múltiples mecanismos patológicos están
alterados en MIS-C, incluida la posible participación de
superantígenos y autoanticuerpos (23). Los niveles de marcadores
inflamatorios plasmáticos fueron más altos en el grupo TSSL-
MIS-C. Además, la tasa de medidas de soporte vital y la tasa de
mortalidad fueron más altas en este grupo. La vaguedad de los
criterios clínicos actuales para MIS-C podría ser parcialmente
responsable de la amplia variación en la tasa de estos tres
fenotipos clínicos reportados por cada centro, lo que sugiere una
falta de claridad entre los médicos sobre el umbral de
manifestaciones clínicas que finalmente conduce al diagnóstico
de MIS-C (Tabla complementaria S1).

Las condiciones médicas demográficas y preexistentes de los

pacientes en diferentes series publicadas y grupos clínicos varían
ampliamente, lo que probablemente representa parte de la
heterogeneidad observada en los resultados.

En el presente estudio, el 34,7 % de la cohorte tenía condiciones

subyacentes, que fueron más altas que las reportadas por Radia et
al. y Antúnez et al. (24). En la cohorte actual, las condiciones
subyacentes graves estuvieron presentes en el 57,5 % de los
pacientes, que variaron entre el 3,6 % y el 23,1 % en los centros
participantes. Además, la frecuencia de pacientes con
cáncer/trastornos inmunosupresores o afecciones
neuromusculares fue de cuatro a diez veces. Por el contrario, la
frecuencia observada de obesidad (15,9%) no fue tan alta como la
reportada en otros estudios (25). En particular, 9 de las 13
muertes en la cohorte actual tenían una afección subyacente
grave, y la mortalidad fue más alta en el centro, con la tasa más
alta de pacientes con afecciones subyacentes graves y la mayor
proporción de pacientes con TSSL-MIS-C. Estos hallazgos
sugieren que la alta tasa de condiciones subyacentes graves podría
explicar la mortalidad relativamente alta observada en la cohorte
actual.

Aunque los centros incluidos en el presente estudio son hospitales

de referencia de atención terciaria, pertenecen a diferentes
sistemas de atención médica con diferentes protocolos para la
prestación de servicios y diferentes recursos para el manejo de los
pacientes durante la pandemia de COVID-19; la diferencia en las
frecuencias de utilización de IVIG (del 45 % al 94 %) podría ser
un reflejo de este aspecto. Además, hay evidencia de una
asociación entre el retraso en el acceso a los servicios de salud y
los peores resultados, lo que podría explicar las diferencias en el
riesgo de malos resultados en diferentes ubicaciones geográficas
(11). Cabe destacar que el único factor que se asoció
significativamente con el desarrollo de anomalías de las arterias
coronarias después del ajuste por el efecto central fue un retraso
de ≥10 días en el ingreso hospitalario después del inicio de los
síntomas, un factor probablemente influenciado por factores
socioeconómicos y geográficos.

Los factores asociados con la mortalidad fueron la edad ≥10 años,

la afección subyacente grave, la trombocitopenia, la
hiperferritinemia y el fenotipo del síndrome de shock tóxico. Un
estudio en una cohorte más grande podría revelar una asociación
con otros factores, como el uso de IVIG y la coagulopatía.
Abrams et al. informaron que la edad avanzada, la etnia negra no
hispana, el inicio de la enfermedad antes del 1 de junio de 2020 y
los altos niveles de dímero D sérico, troponina, péptido
natriurético auricular, proteína C reactiva (CRP), ferritina e
interleucina-6 se asociaron con el ingreso en la UCI en pacientes
con Los autores también informaron de dolor abdominal y
dificultad para respirar como Hallazgos clínicos en el ingreso
hospitalario que predicen el ingreso posterior en la UCI (26).

Según la mayoría de las revisiones sistemáticas, la miocarditis es

la complicación más frecuente observada en pacientes con MIS-
C; sin embargo, no se examinó en el presente estudio debido a la
falta de una definición estandarizada entre los centros
participantes. Sin embargo, la fracción de eyección del ventrículo
izquierdo, que estaba por debajo del 55 % en el 31 % de la
cohorte, podría considerarse un indicador de este resultado.
Además, no evaluamos el estado socioeconómico, el origen étnico
y los niveles de dímero D, troponina-B, péptido natriurético o
interleucina-6, que se evaluaron en estudios anteriores.

Nuestro estudio tiene varias limitaciones. Uno de ellos está

relacionado con la heterogeneidad de los centros participantes, la
fiabilidad variable de los datos capturados en los diferentes
centros y la alta frecuencia de datos faltantes para algunas
variables. Además, los resultados cardiológicos se limitan a una
sola medición hospitalaria con falta de seguimiento. Además, la
recopilación de datos se inició meses antes de la publicación de
los criterios actualizados de definición de casos para el síndrome
inflamatorio multisistémico en niños asociados con la infección
por SARS-CoV-2 (5). Con los criterios actualizados, 32 casos no
se habrían incluido en el análisis final. De estos, 19 observaciones
no habrían cumplido con los criterios relativos a la participación
de dos o más sistemas después de la eliminación de los criterios
respiratorios, renales y neurológicos, y la modificación de los
criterios del sistema hematológico. Trece casos que tenían dos o
más sistemas involucrados de acuerdo con los nuevos criterios
tenían una PCR < 3,0 mg/dl y, por lo tanto, no se habrían
incluido; sin embargo, estos 13 casos tenían elevación de al
menos otro marcador de inflamación de acuerdo con las
definiciones dadas en el Gráfico 1.

En conclusión, la muerte fue un resultado poco frecuente en

pacientes con MIS-C, que ocurrió principalmente en pacientes
mayores con afecciones subyacentes graves, mientras que los
aneurismas coronarios se asociaron principalmente con el retraso
del tratamiento. La extrapolación de la frecuencia de los
resultados observados a la población general podría no ser válida
debido a la alta frecuencia de condiciones comórbidas y a la
heterogeneidad de los centros participantes. La asociación causal
de los factores de riesgo con los resultados adversos debe
analizarse más a fondo en estudios longitudinales con suficiente
poder estadístico para ajustar los múltiples factores de confusión
encontrados en la presente cohorte.