Psicofarmacología - Introducción a

Psicofarmacología T1
La neurona se compone de; árbol dendrítico, soma o cuerpo, y finalmente de axón. Además cuenta con
un espacio sináptico entre la neurona presináptica y la postsináptica. En este espacio sináptico se transmite la
información entre neuronas.

Árbol Dendrítico Soma (Cuerpo) Axón Esp Sináptico N.Post

La estímulación puede darse mediante;

-Neurotransmisores
-Fármacos
-Impulso nervioso
-Luz

Algunos de los neurotransmisores que se producen se parecen a los fármacos; el cerebro fabrica su propia
morfina (β-endorfina) y su propia marihuana (anandamida). También fabrica sus propios antidepresivos, sus
propios ansiolíticos y sus propios alucinógenos. Los fármacos con frecuencia imitan a los neurotransmisores
naturales del cerebro. Los fármacos hacen efecto porque se parecen a los NT.

La comunicación clásica empieza con el proceso eléctrico por parte de una neurona (A) a otro punto de
la misma neurona (A), a través de su axón. Sin embargo este proceso no se da entre distintas neuronas (A - B). La
neurotransimisión clásica entre neuronas se da a través de la comunicación química, segundos mensajeros o
neurotransmisores a una segunda neurona (B), mediante un proceso conocido como sinapsis.

La comunicación que llega a la segunda neurona, se convierte de nuevo en información eléctrica que
recorre toda esta neurona (B), para llegar a las sucesivas. Digamos que el contenido químico de la neurona (A)
modifica el funcionamiento genético y molecular de la neurona (B).

Las neuronas postsinápticas pueden responder e influir también en las neuronas presinápticas, esto se
conoce como neurotransmisión retrógrada, algunos mecanismos y neurotransmisores son:
-Endocanabinoides (receptores cannabinoide 1 o CB1)
-Oxido Nítrico (NO)
-Factores neurotróficos (factor de crecimiento neuronal NGF).

Hay otro tipo de neurotransmisión, que no cuenta con la sinapsis llamada neurotransmisión de
volumen. Esto es; receptores alejados anatómicamente, de las conexiones sinápticas, que captan NT que se han
extraviado. Si el NT se difunde y encuentra receptores correspondientes alejados, podrá interactuar con ellos. Sin
embargo si el neurorreceptor es distinto entonces no puede interactuar con él.
Clásica Sin sinapsis

Química - Entre neuronas (sinapsis) Neurotransmisión de volumen

En resumidas cuentas los

neurotransmisores que se expulsan, a
Eléctrica - Misma Normal - De la neurona Retrógrada - cuando la veces se dispersan a lugares más
neurona presináptica a la neurona postsináptica alejados anatómicamente. Si antes de
neurona postsináptica influye sobre la ser interceptado por las enzimas (que
a través de la sinapsis presináptica lo destruyen) encaja con algun
receptor de otra parte del cerebro, se
produce la neurotransmisión1 de 99
 En el espacio postsináptico, dónde “conectan” la neurona presináptica y postsináptica, existen varios
elementos a tener en cuenta:

1. Cuenta principalmente con dos canales; de Sodio (Na+) que se encargan de transmitir el impulso nervioso.
Y los de Calcio (Ca+) que se encargan de la liberación de neurotransmisores.
2. Vesículas sinápticas; vesículas de neurotransmisores como si fueran en bolsas, que los almacenan, protegen y
los tienen a mano para una neurotransmisión*
3. Autorreceptores o recaptadores (propios de la neurona); Estructuras que re-atrapan los neurotransmisores para
volver a usarlos en neurotransmisiones posteriores.*
4. Neurotransmisores en sí. Lo que va dentro de la vesícula NT.
5. Receptor (perteneciente a la neurona postsináptica)
6. Enzima; qué es una proteína con función de transformación. (Normalmente suele degradar al neurotransmisor
dejándolo inactivo). Las enzimas pueden estar dentro o fuera de la neurona.
7. Proteína de transporte
8. Bomba Na; ésta funciona gastando energía por desplazar el Na hacia fuera de la neurona que es donde
mayor concentración de Na existe.

Comunicación Química

Los principales neurotransmisores son SEROTONINA (5HT), NOREPINEFRINA o noradrenalina,

DOPAMINA, ACETILCOLINA, GLUTAMATO, GABA. Mientras que el glutamato es el “acelerador” del
SN el GABA es el “freno”.
Hay que añadir que los fármacos hacen efecto porque se parecen a los neurotransmisores naturales
del cerebro.

Ambos tipos de transporte de neurotransmisor (recaptación presináptica, y almacenamiento vesicular)

tiene la misma estructura. Solo que unos son transportadores de membrana plásmatica para neurotransmisores,
presinápticos o en las membranas gliales, y los transportadores de vesícula sináptica intracelular para
transmisores.

Cada monoamina (Serotonina, norepinefrina, dopamina, acetilcolina, glutamato, gaba), tiene un

transportador presináptico* (recaptación) único.
-Para la 5HT - es el SERT
-Para la NOREPINEFRINA - es el NET
-Para la DOPAMINA - es el DAT
Sin embargo, una vez que son recaptados, son introducidos TODOS hacia el interior por el mismo
transportador vesicular VMAT2*

Los transportadores presinápticos (SERT, NET, DAT…) tienen una considerable afinidad por otras
aminas distintas a las que corresponden, así;
-NET, tiene afinidad por la norepinefrina y por la dopamina
-DAT, tiene afinidad por anfetaminas y dopamina
-SERT, tiene afinidad por el éxtasis (MDMA) y la serotonina

Para introducir una monoamina al interior, por parte de un recaptador presináptico se requiere energía que
viene de la SLC6 para reunir las monoaminas y después los recaptadores presinápticos se ayudan de la enzima
ATPasa sodio-potasio, conocida como BOMBA SODIO-POTASIO que se encarga de expulsar sodio fuera de la
neurona, por eso gasta energía, porque ya hay más concentración de sodio fuera que dentro.
La bomba crea corriente/gradiente, y el receptor se ayuda de esa energía. En última estancia todo depende
del sodio.
Los receptores de monoaminas son dependientes del sodio.

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 Sin sodio, el recaptador, tiene poca afinidad a la monoamina qué sea, y tampoco está preparada para la
unión por parte del fármaco al sitio alostérico.

Hay otros sitios de unión en este recaptador para los fármacos, como los antidepresivos, inhibiendo así la
recaptación de monoaminas. Los fármacos no se unen a la monoamina ni se transportan dentro de la neurona, por
eso se llaman alostéricos; en otro sitio. Si un fármaco se une a la zona alostérica inhibidora, la monoamina no es
recogida por la bomba sodio-potasio.

Decir también que si se bloquean estos auto-receptores, como algunos fármacos antidepresivos que
bloquean este sistema, hay más monoaminas en el espacio sináptico, por lo que se potencia el efecto, o se
restaura la actividad deficiente de una conexión neuronal.
Los antidepresivos potencian la actividad de la 5HT y de la NE, debido al bloqueo que generan en SERT
y en NET. Y algunos actúan como estimulantes al bloquear el DAT, así no se recoge DA. Un tercio de los
fármacos psicotrópicos que se prescriben actúan sobre uno o más de los transportadores de monoaminas.

CONCEPTOS A TENER CLARO CON EL ESPECTRO AGONISTA

1- En ausencia de agonista no implica que no ocurra nada, es decir, puede ocurrir algo pero a baja
frecuencia se conoce como ACTIVIDAD CONSTITUTIVA; aunque no haya agonista que potencie el proceso,
los receptores siguen estando disponibles para transmitir la información, y el receptor está configurado para tener
una baja actividad (actividad constitutiva). Esta actividad constitutiva está siempre, pero que sea detectable o no,
depende de la cantidad de receptores que haya en esa región cerebral.

2- El antagonista bloquea todas las acciones del espectro agonista. Si hay mucha intensidad debido al
agonista total, el antagonista lo quita devolviendo el canal a su estado de reposo. El antagonista deja el canal igual
que si no hubiera agonista, en actividad constitutiva. Los antagonistas no tienen ningún efecto por sí mismos, en
ausencia de agonista. Es decir, en presencia de un agonista el antagonista elimina la actividad del primero,(los
antagonistas mismos no hacen nada, decimos que son silenciosos). ANTAGONISTA>Agonista total/agonista
parcial/ agonista inverso. (Es el que mayor afinidad presenta por el receptor de todo el espectro agonista.)
El antagonista que se une al canal en ausencia de agonista, no hace nada respecto a la traducción de
señales. Tampoco hace nada respecto a la ACTIVIDAD CONSTITUTIVA.

Porque dejan el canal en estado de reposo o en estado basal, es

Neutrales decir en actividad constitutiva; sin agonista. (Aunque para tener
Antagonistas efecto tienen que tener un agonsista)

Porque por sí mismos no hacen nada, es decir, sin la presencia de

Silenciosos
un agonista no tienen ningún efecto

3- El antagonista también revierte la acción del agonista parcial, y del agonista inverso, devolviendo el
canal a su estado sin agonista ante ambos (agonista inverso; produce que el receptor esté inactivo totalmente,
cierre completo, eliminando la actividad constitutiva basal). Un antagonista elimina a ambos y deja el canal en
actividad constitutiva.

4- El agonista inverso modifica los receptores dejándolos con menos actividad que si tuviera la actividad
constitutiva propia de la neurona cuando no hay agonista. Cierre e inactivación total del canal. Cuando en una
zona del cerebro no hay actividad constitutiva, por ejemplo allí donde no haya mucha densidad de
receptores, el agonista inverso entonces se parece a un antagonista. Por ello un agonista inverso hace lo
opuesto a un agonista. Si la actividad constitutiva es tan baja (debido a la poca densidad de receptores en una
zona del cerebro) que no puede apreciarse, el hecho de que haya un agonista inverso, no representa una
diferencia, ya que de antemano no había señal mínima apreciable.
Un agonista total aumenta la linea base al máximo, mientras un agonista inverso la cierra por debajo de la
actividad constitutiva.
Un agonista inverso no aumenta cómo un agonista total la señal, ni tampoco la deja en estado de reposo
(aún teniendo un agonista total/parcial) como haría un antagonista sino que más bien cierra el canal.

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Objetivos
Transportadores de NT
Receptores acoplados a
proteínas G (son el objetivo de
los fármacos psicotrópicos)
Enzimas
Canal iónico regulado por
ligando
Fármacos
Acciones
Agonistas totales (como también lo son los NT en sí mismos, aunque algunos
fármacos también son agonistas totales)
Dos formas para aumentar la actividad de los receptores acoplados a la proteína G
FORMA DIRECTA: El NT o el fármaco agonista total se adhiere y consigue que el
canal se abra totalmente. Consigue una actividad debido a la proteína G, que conlleva
la síntesis de un segundo mensajero, que da lugar a la cascada de señales
posteriores, aguas abajo. Si la señal hacia abajo se pierde en un momento dado todo
el resto también se pierde.
Los agonistas que cuidan o restauran la señal son buenos para cuando no se quieren
síntomas no deseados como abstinencia. (El fármaco se une directo al sitio del NT y
funciona igual que un agonista total).
F. INDIRECTA: Los fármacos pueden actuar también indirectamente. Por ejemplo
cuando el canal está bloqueado a causa de un antagonista que bloquee el recaptador,
es decir un fármaco que llega al recaptador y lo bloquea dejando así de funcionar y
habiendo más NT’s en el espacio sináptico o bloquear la acción enzimática
(estructuras que destruyen los NT) de los neurotransmisores
Agonista parcial; Son intermediarios entre el agonista total y el estado de reposo
normal cuando no hay agonista. Es decir, no causan tanto efecto fisiológico como los
agonistas totales. También son bloqueados por antagonistas, dejando el canal como
si no hubiera agonista.
El punto ideal con una medicación es el conocido Goldilocks
Los fármacos pueden estimular los receptores en un menor grado que el
neurotransmisor natural, por eso son llamados agonistas parciales o
estabilizadores. Depende de la presencia de otros y no causan tanto efecto
fisiológico como el agonista. También son bloqueados por el antagonista. Ligero
aumento del rendimiento sin llegar a ser un agonista total. Agonistas parciales —
Estabilizadores; porque encuentran una situación estable entre los dos extremos
(agonista total - antagonista silencioso), como también tienen menor fuerza que los
agonistas totales se les llama en ocasiones; agonistas débiles
La relación entre agonista - agonista parcial varía:
1- Si no hay agonista total, entonces el agonista parcial produce una intensidad
media, menor que la de un agonista total. (El agonista parcial se convierte en
agonista neto-potencia la poca actividad constitutiva que había)
2- Si hay agonista total, entonces el agonista parcial rebaja la intensidad del
agonista total, estabilizando la situación de un extremo a una situación media
(antagonista neto - bloquea la excesiva actividad del agonista total)
Antagonistas (Mayoría de fármacos) - Los antagonistas no producen ningún cambio
en la traducción de señales. Es decir dejan el canal en reposo. Por ello se llaman
“neutrales”. Como tampoco tienen acción por sí mismos se llaman “silenciosos”. Y en
caso de un agonista previenen las acciones de estos, es decir, dejan el canal en
estado de reposo. Los antagonistas dejan el canal como si estuviera en ausencia de
agonista.
Puede que la acción del agonista total en la cascada sea demasiado fuerte
(sobreestimulación) y lo mejor sea bloquear la acción del agonista natural (NT), con un
antagonista
Los antagonistas se conocen por;
A) Mediar las acciones terapéuticas en trastornos psiquiátricos
B) Causantes de efectos secundarios no deseados
C) Son los que mayor afinidad tienen por el canal
Agonistas inversos; Cierre total e inactivación completa del canal. Dejando inactiva la
propia linea basal (actividad constitutiva) que tiene de por sí la neurona
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Cuando no hay actividad la presencia de agonista inverso o no es indiferente. Se
parece a un antagonista
 Dibujo de una
Enzimas enzima con
su sustrato
Las enzimas son proteínas con función de transformación (terminadas siempre en -ASA) que puede
ser
Las enzimas cuentan con un sustrato (parte que se les adhiere). Este sustrato puede ser reversible o
reversible; si desaparece al poco tiempo, o irreversible; si no desaparece y termina por irreversible.
acabar con la enzima, inhabilitarla.

Cuando el inhibidor es reversible decimos que tanto el sustrato natural como el inhibidor
pueden competir por la parte activa de la enzima, y el sustrato natural puede desplazar al inhibidor.
Esto último depende de la concentración de sustrato natural vS. inhibidor que haya, y de la afinidad que
tengan cada uno por la enzima.
Cuando un sustrato inhibitorio como los fármacos se unen a la enzima irreversiblemente también se les
conoce como inhibidor suicida debido a que se engancha a la enzima permanentemente hasta que la enzima no
funciona nunca más, a no ser que se sinteticen nuevas moléculas de esa enzima.

La relación fármacos-enzimas se basa en la acción inhibidora por parte de los fármacos.

Es decir, los fármacos actúan como sustrato para inhabilitar la enzima. Actúan como sustrato para que la
enzima no degrade/convierta el NT que existe en la sinapsis.
La acción de una enzima es convertir un sustrato (A) en un producto (B). Cada enzima tiene afinidad
por un sustrato determinado, y determina un producto concreto, único y selectivo. El sustrato llega al sitio activo
de la enzima y se marcha como producto, ya que en la enzima se ha modificado su entidad molecular.
Los inhibidores de una enzima también son únicos y selectivos para una enzima con respecto a otra.
Cuando un inhibidor se une a la enzima no puede ser desplazado por el sustrato, la enzima no presenta afinidad
con respecto a su sustrato “habitual”.

Solo se sabe de tres enzimas que sean objetivos de los fármacos psicotrópicos;
-La monoaminooxidasa (MAO)
-La acetilcolinestarasa
-La glucógeno sintasa quinasa (GSK)

El litio puede atacar una importante enzima que influye en la transducción de señal de factores
neurotróficos (factores de crecimiento). La enzima GSK-3 fomenta la muerte celular (acciones proapoptóticas).
El litio y otros estabilizadores del humor pueden inhibir esta enzima, lo cual conlleva acciones neuroprotectoras y
de plasticidad a largo plazo, así como contribuye a las acciones estabilizadores del humor.

— Citocromo P450; Metaboliza muchas cosas, incluidos los antipsicóticos. Por ejemplo los
antidepresivos.
Esta enzima es propia del hígado.
La farmacocinética es el estudio de la reacción de los organismos a partir de fármacos, especialmente
para absorber, distribuir, metabolizar y excretarlos.
Las acciones farmacodinámicas (cómo interacciona el fármaco con las enzimas del organismo),
contribuyen a los efectos terapéuticos y a los efectos secundarios.
Las enzimas CYP como la citocromo P450 del hígado o de la pared intestinal convierten el sustrato del
fármaco en un producto biotransformado en el torrente sanguíneo. Quiere decir que cuando pasa el hígado o la
pared intestinal el fármaco sigue existiendo de forma natural, sin modificar, y al mismo tiempo modificado ya
como producto en el torrente sanguíneo.
No todos los individuos tienen las mismas enzimas CYP, por ello se dice que son enzimas polimórficas.

— El consumo de tabaco (bastante habitual entre pacientes con esquizofrenia) puede hacer que la enzima
CYP 1A2 que metaboliza los fármacos como olanzapina, clozapina, zotepina, asensapina*… se vea afectada a la

Fumar - Sustrato de 1A2 (fármacos*) - Necesidad de más fármacos

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hora de metabolizar dichos fármacos, por lo que puede que estas personas necesiten más dosis que los no
fumadores.
Al mismo tiempo, si hay un inhibidor de esta enzima CYP 1A2 como por ejemplo la fluvoxamina, y
dichos fármacos* no se metabolizan, puede que haya más concentración 1A2 en la sangre y el cerebro y que
existan efectos secundarios (ataques epilépticos) por sobredosis.

Clozapina, Recetar
Fluvoxamina + zotepina, Olanzapina, clozapina/
duloxetina, asensapina zotepina
teofilina (olanzapina,
asensapina, O recetar otro
duloxetina) en antidepresivo
menor distinto a la
Ataques cantidad fluvoxamina
Sedación cuando se
epilépticos
administre
junto a
fluvoxamina.

En resumen;
-Si se inhibe la enzima CYP 1A2 con un fármaco como fluvoxamina, suben los niveles de los fármacos*
(suben los niveles de 1A2) y esto tiene efectos secundarios; ataques epilépticos, sedación…
-Si un individuo es fumador, la enzima se ve afectada por el tabaco de manera que no metaboliza bien el
producto, por lo que se necesita mayor dosis de fármaco. Aunque esté estabilizado un paciente, si se empieza a
fumar puede que los niveles de fármaco caigan mucho y recaiga.

Canales Iónicos
-Es el canal iónico + receptor.

Los iones no pueden entrar en la membrana debido a su carga (recordemos que dentro y fuera de la
neurona hay una carga que en estado de reposo es POSITIVO FUERA/ NEGATIVO DENTRO). Para controlar el
paso de los iones la membrana cuenta con canales iónicos.

+
ESTADO DE

Calcio Sodio

_ REPOSO Potasio

Los canales iónicos más importantes son los que regulan el calcio, sodio, cloruro y potasio.
El canal de;
-SODIO (Na); para transmitir el impulso nervioso
-CALCIO (Ca); para la liberación de neurotransmisores

Por otro lado hay que tener en cuenta que:

- Sodio Na+: Mayor concentración fuera - BOMBA SODIO FUNCIONA GASTANDO
E N E R G Í A P O R Q U E L I B E R A N a + H A C I A F U E R A , D O N D E H AY M AY O R
CONCENTRACIÓN

- Calcio Ca+: Mayor concentración fuera. -Suelen ser canales de calcio.

- Potasio K+: Mayor cantidad dentro

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1. Despolarización: Subida. Aumento de la
concentración de Na+ en el interior. Los canales de Na+
SODIO se abren y todo el sodio entra. —
2. Repolarización: Bajada. Aumento de concentración de +
K+ en el exterior debido a que se abren los canales de
POTASIO. Su finalidad es llegar al estado de reposo.
K+
3. Hiperpolarización: Se pasa de frenada. Necesita un +
período refractario para volver a funcionar. —

El Ca+ se mantiene.

El Na es más positivo que el K, por ello en

despolarización la neurona se queda -/+. Mientras que
cuando es la fase de repolarización como todo el K sale, la
neurona se queda +/- pero con todo el Na dentro. En la
fase de reposo la neurona está con carga positiva fuera y
negativa dentro.

Hay más canales de K que de Na, pero los de K se abren más lentamente.
La bomba sodio-potasio, trabaja a contra gradiente por lo que necesita energía para dejar la neurona en
reposo sacando Na al exterior y metiendo K dentro.
Hay dos tipos de Canales Iónicos

Canales iónicos regulados por ligandos, receptores

ionotrópicos y receptores acoplados a canales Canales iónicos regulado por voltaje
iónicos
- Se abren o se cierran debido a las acciones de los
ligandos (Neurotransmisores, fármacos u
hormonas).

- El ligando que sea se une a un determinado

receptor. Y es este receptor quien decide si abrir o
no el canal según la información que le proporcione
el ligando. Así pasan o no los iones al interior de la
membrana a través de estos canales.

- Este tipo de canales también son receptores por lo

que a veces se les llama receptores ionotrópicos o - Se abre por carga o voltaje

receptores acoplados a canales iónicos - Lo explicado hasta aquí

- Las modificaciones que sufren los canales al
abrirse (o cerrarse) no afectan solo
inmediatamente al flujo de iones, sino que
también pueden cambiar los eventos posteriores
que hay a lo largo de la cascada; (cambios en la
expresión de genes, nuevos canales…). — Efecto
inmediato (ansiolíticos o hipnóticos como las
benzodiacepinas) y con desfase (fármacos dirigidos
a la proteína G - antidepresivos)

Canales iónicos regulados por ligandos: estructura y función

Los canales iónicos son una serie de unidades de aminoácidos (proteínas) ensamblados como
subunidades alrededor de un canal iónico. En estas subunidades, existen también múltiples sitios de unión para
todo, desde neurotransmisores a iones y fármacos.

Subtipos pentaméricos

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 Los canales iónicos pueden tener cinco subunidades de proteínas, de ahí el nombre de pentaméricos.
Cada una de esas cinco subunidades está formada por cuatro regiones transmembrana. Cuando veinte regiones
transmembranas se unen, forman cinco subunidades de proteínas y se forma entonces un canal iónico.

Esta estructura pentamérica es típica de los receptores GABA-A, receptores colinérgicos nicotínicos,
receptores 5HT3, y receptores de glicina.

Subtipos tetraméricos
A diferencia de los otros, el receptor de glutamato ionotrópico tiene una estructura distinta. En lugar de
tener cinco subunidades de proteínas, posee cuatro, y cada una de estas subunidades está formada por tres
regiones transmembrana

Esta estructura tetramérica es propia del glutamato, más concretamente de los receptores AMPA y
NMDA.

Canales iónicos y el espectro agonista

Los receptores acoplados a la proteína G pueden funcionar como agonistas totales, parciales, antagonistas
o agonistas inversos.

El canal se abrirá al máximo si recibe a un agonista total, aunque puede abrirse más (más
frecuentemente) si recibe en un segundo sitio un PAM (modulador alostérico positivo).

Los antagonistas estabilizan el canal a un estado de reposo, (lo mismo que si no hubiera agonista). Dado
que no hay diferencia entre presencia o ausencia del antagonista, decimos que es neutral (porque deja el canal en
reposo - actividad constitutiva; actividad/apertura ocasional en la que siguen fluyendo iones vagamente en
ausencia de agonista o en presencia de antagonista). Y también es silencioso porque sin la presencia de un
agonista no tiene efecto. Los antagonistas revierten la acción de los agonistas dejándolo en actividad constitutiva.

Los agonistas parciales producen un cambio en la configuración del canal que los hace actuar como un
antagonista neto (si ya había previamente un agonista total), o como un agonista neto (si no había agonista total
previamente). Así los ligandos que actúan como agonistas parciales se llaman estabilizadores, y con ellos se trata
de alcanzar un punto óptimo en la transducción de señales que no fuera muy alta ni muy baja (Goldilocks).

Los agonistas inversos en los canales iónicos regulados por ligando producen un cambio de
configuración en estos receptores que primero cierra el canal y luego lo estabiliza en una forma inactiva. Este
cierre e inactivación del canal tiene menos flujo de iones que el estado de reposo que tiene el canal cuando no
hay un agonista o tiene un antagonista.

Estados de los canales iónicos

1) Canal de reposo: Siguen fluyendo iones en ausencia de agonista o en presencia del antagonista
2) Canal abierto: Debido a la acción de un agonista total, o de un agonista parcial en ausencia de un
agonista total
3) Canal cerrado: No permiten el flujo de iones, por debajo de la actividad constitutiva. Se debe a un
agonista inverso.
4) Canal desensibilizado: Es un estado adaptativo en el que el receptor deja de responder al agonista
aunque sigan unidos.
5) Canal inactivado: Es un estado en el que el canal, después de un tiempo cerrado, termina por adoptar
una configuración inactiva.

Los estados más conocidos son desensibilizado e inactivación. La inactivación es el resultado de un

agonista inverso, que primero e inmediatamente cierra el canal, para más tarde y de forma más desfasada termina

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por inactivarse. El estado o la configuración de inactivación puede ser revertido relativamente rápido por
un antagonista, cuya misión es dejar el canal en estado de reposo.
La desensibilización puede ser causada por la exposición prolongada a los agonistas y puede ser una
forma de protección de los receptores frente a la sobreestimulación. El estado de desensibilización puede
revertirse en rápidamente eliminado el agonista. Sin embargo si el agonista pasa mucho tiempo (horas, días…) ,
se pasa de desensibilización a inactivación, necesitándose entonces para revertir dicho estado, la ausencia
prolongada del agonista total, para que el canal vuelva a su estado de reposo y vuelva a ser sensible a la acción
del agonista. Pág.65 dibujo

Modulación alostérica PAMs y NAMs

Hay otras moléculas que no son neurotransmisores o fármacos, pero que también se unen al complejo
receptor/canal iónico (alostérico) en sitios distintos de donde se unen los neurotransmisores.

Estos ligandos son moduladores más que neurotransmisores. Porque no tienen actividad en ausencia
del neurotransmisor. Los moduladores funcionan solo si cuentan con la presencia de neurotransmisores.
Hay dos formas de moduladores alostéricos: aquellos que potencian la acción del neurotransmisor y se
llaman moduladores alostéricos positivos PAMs (abriendo más frecuentemente el canal que si se considera
solamente la acción de un agonista) y aquellos que bloquean la acción del neurotransmisor y se llaman
moduladores alostéricos negativos NAMs (cerrando más frecuentemente el canal que si se considera solamente la
acción de un neurotransmisor que actúe como antagonista o agonista inverso).

Estos moduladores sin el neurotransmisor no tienen ningún efecto.

Un buen ejemplo de PAM son las benzodiacepinas, que potencian la acción del GABA en los receptores
de tipo GABA-A. La unión de GABA a los sitios de unión de GABA-A incrementa el flujo de cloro mediante la
apertura del canal iónico, teniendo efectos ansiolíticos, hipnóticos, anticonvulsivos, amnésicos y relajantes
musculares. Las benzodiacepinas entonces actúan como agonistas totales en el sitio PAM.
Como ejemplo de NAM son los agonistas inversos benzodiacepinas y producen los efectos contrarios a
los agonistas totales benzodiacepinas, disminuyendo el flujo de iones de cloro; ataques de pánico, crisis
epilépticas… Otro ejemplo de NAM, ahora con respecto al glutamato, son los receptores de NMDA que incluyen
PDP, fenciclidina, y la quetamina.

El sitio alostérico puede funcionar como PAM o NAM dependiendo de si el ligando ayuda a la
apertura del canal, en cuyo caso pasarán más iones, o impide la apertura del mismo, en cuyo caso pasarán
menos iones.
Por ejemplo los fármacos Z son PAMs de GABAA; y otro ejemplo sería el del Magnesio que actúa
como NAM para los receptores glutaminérgicos NDMA

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 Psicofarmacología - Psicosis y
Esquizofrenia T2
Síntomas Mecanismo

Positivos Mesolímbica

Mesocortical - Prefrontal

Negativos*
Nucleo accumbens

Cognitivos C. Prefrontal dorsolateral

Afectivos* C. Prefrontal ventromedial*

Agresivos Orbitofrontal + Amígdala

La esquizofrenia es un trastorno que;

-Debe durar 6 meses o más
-Tiene que tener al menos 1 mes con delirios y alucinaciones
-Discurso desorganizado o catatónico
-Conducta desorganizada
Los síntomas positivos de la esquizofrenia se han relacionado con el mal
-Distorsión de la realidad funcionamiento de los circuitos mesolímbicos involucrando especialmente al núcleo
-Síntomas negativos accumbens que es parte del circuito de recompensa (problemas de recompensa y
abuso de drogas)
Los síntomas positivos, (normalmente por hiperactividad de DA en la mesolímbica) son los más
llamativos, pueden aflorar bruscamente cuando un paciente se descompensa con un episodio. Los síntomas
positivos son los síntomas que mejor responden a la medicación.
Dentro de los síntomas positivos tenemos (CUADROS PSICÓTICOS FORMADOS POR ESTOS DOS):

-Delirios: Conllevan errores en la interpretación de las experiencias vividas por el paciente. El delirio
más frecuente es el de tipo persecutorio.
-Alucinaciones: Las alucinaciones pueden producirse en cualquier canal sensorial. Reflejan un exceso de
una función normal, pueden incluir distorsiones o exageraciones del lenguaje y de la comunicación, y de la
conducta.

Además los síntomas positivos, son los que más resaltan en la enfermedad, por ser los más dramáticos,
suelen ser el motivo por el cuál el paciente va a consulta. El principal objetivo de los fármacos antipsicóticos
son los síntomas positivos.
Los síntomas violentos y agresivos se pueden producir en episodios psicóticos y de hecho pueden
confundirse con los síntomas positivos. El remedio contra los síntomas agresivos puede ser o las intervenciones
conductuales, o bien la clozapina o dosis muy altas de los antipsicóticos estándar o combinar dos
antipsicóticos

Los síntomas negativos, (normalmente por hipoactividad en la mesocortical) son de cinco tipos:
1. Alogia: Disfunción de la comunicación. Restricción en la fluidez y productividad del pensamiento y del
discurso.
2. Afecto aplanado o embotado: No hay expresión emocional. Reducción en la expresión emocional.
3. Aislamiento social: Reducción de la interacción social.
4. Anhedonia: Reducción de la habilidad de experimentar placer.
5. Abulia: Deseo, motivación o persistencia reducidos. No hay conductas enfocadas a un objetivo.

Los síntomas negativos son los que definen si hay una buena o mala evolución (psicoterapia)
Los síntomas negativos pueden persistir entre episodios psicóticos, una vez que la enfermedad ha
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comenzado y limitan el funcionamiento social y ocupacional en ausencia de síntomas positivos
 · Cuando un paciente experimenta síntomas negativos también puede estar relacionado con DEFICIT
EN LA VÍA MESOLÍMBICA.
· En lo síntomas de agresividad influye el poco control serotoninérgico que tiene 5HT sobre la DA
(dopamina) y por tanto también influye la hiperactividad del paciente.
· El cortex prefrontal como hemos visto anteriormente es un centro clave que explica muchos síntomas
de la esquizofrenia. *(Ver tabla de la página anterior, mesocortical y cortex prefrontal ventromedial - síntomas
negativos y afectivos).

Denominamos psicósis a un estado mental en que surgen delirios y alucinaciones (discurso

desorganizado, conducta desorganizada y distorsión de la realidad).
-Distorsiones auditivas y visuales, aunque pueden ser de otro tipo.
-Preguntas sin respuesta, pocos recursos socioeconómicos y cognitivos.
-No hay coherencia interna.
-Creencias mal sostenidas.
-Alteraciones psicomotoras - Habafrenético; habla y comportamiento desorganizados.

Algo más sobre la esquizofrenia

Aproximadamente el 1% de la población está diagnosticada cómo esquizofrénica. De este 1% el 25-50%
tienen intentos autolíticos. El 10% de los diagnosticados terminan en suicidio. Para el diagnóstico clínico se
necesita 6 meses con síntomas + 1 mes con delirios/alucinaciones.

Hay una serie de características relativas a la esquizofrenia que nos permite acercarnos a ella y entenderla
un poco mejor, existen los pacientes:
A. Paranoides: Hay dos tipos
1. Beligrante: Ser objeto de persecución, la gente habla sobre el paciente…
2. Grandiosidad: Voces o alabanzas, superpoderes, misión divina en nombre de Dios.
B. Desorganizada: Pérdida del hilo argumental.
C. Excitada: Discurso acelerado, sentimientos sin restricción.
D. Depresiva: Apatía, autocastigo o autolisis, el discurso se hace cada vez más lento, y el aspecto es
desaliñado.

Dopamina
El proceso de la dopamina, uno de los neurotransmisores principales en la esquizofrenia es el siguiente:

Tirosina DOPA DOPAMINA VMAT2 vesículas hasta la sinapsis

TOH DDC

1. TOH —> TIROSINA HIDROSILAXA

2. DCC —> DOPAMINA DESCARBOXILASA
1) Entra el aminoácido TIROSINA (TYR) (que es el precursor de la DOPAMINA), a través de la bomba
o transportador tirosina , la TIROSINA HIDROXILASA (TOH) es la enzima que se encarga de convertir la
tirosina en DOPA. La DOPA es convertida en DOPAMINA por DOPA DESCARBOXILASA (DCC).

2) Una vez que tenemos DA (dopamina) ésta se almacena en vesículas sinápticas gracias al
TRANSPORTADOR VESICULAR MONOAMINA 2 (VMAT2); su función es introducir la dopamina (DA)
en vesículas para ser transportada, y allí es almacenada hasta que se hace uso de ella en la sinapsis.

3) Existen dos tipos de receptores dopaminérgicos:

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 -Presinápticos: D2 - Regula la emisión de dopamina. Su función aquí es recaptadora y cesar la
génesis de dopamina cuando ésta se une a este receptor. Es decir, si hay DA en este receptor se para la génesis de
DA y si no hay DA o hay un antagonista en este receptor se sigue generando DA.

-Postsinápticos: D1 - D2 - D3 - D4 - D5. También existe un D2 postsináptico. Éste es la diana

de todos los antipsicóticos (y aquí también se actúa para remediar la enfermedad de Parkinson con
agonistas dopaminérgicos). El D2 postsináptico es el mejor estudiado. (Pág. 90 libro, dibujo y párrafo 4-10)

INDEPENDIENTEMENTE DE LA POSICIÓN DE AUTORRECEPTORES D2, (presinápticos y

están en el axón, como si se encuentran en la zona somatodendrítica) su misión es regular la cantidad de DA
liberada, actuando como un freno hacia la siguiente neurona. Retroalimentación negativa.

4) La neurona dopaminérgica tiene un transportador presináptico (bomba de recaptación) llamado DAT

que es específico para la DA y que finaliza la acción sináptica en cuanto a que recoge el exceso de DA del
espacio sináptico para reintroducirla en la neurona dopaminérgica, en las vesículas y volver a utilizarla en un
futuro.
Ocurre también que los DATs no se encuentran en gran densidad en todo el cerebro, por ejemplo; en el
córtex prefrontal hay escasos DATs y la DA es desactivada mediante otros mecanismos.

La diferencia entre el D2 presináptico y el DAT es que el primero corta la génesis de DA cuando es

alcanzado por el neurotransmisor, mientras el segundo reintroduce la DA hacia la neurona de nuevo para volver a
utilizarla en un futuro. Además el DAT es específico para la DA.

5) El exceso de DA que se escapa de la recaptación de la DAT, o que es recaptado por la DAT pero no se
almacena en vesículas puede ser destruido, tanto fuera como dentro de la neurona:
-DENTRO DE LA NEURONA (presináptica): El DAT lo reintroduce pero no lleva a ser
almacenado en vesículas, por lo que son las MAO (MONOAMINOXIDASA) - MAO A y MAO B - las que se
encargan de eliminar este exceso. Estas enzimas MAO están dentro de las neuronas presinápticas en mitocondrias
y también en células como las de la glía.

-FUERA DE LA NEURONA: Se lleva a cabo a través de la COMT (CATECOL-O-METIL-

TRANSFERASA).

-Puede ocurrir también que la DA que se difunde fuera de la sinapsis se transporten mediante los NETs
(transportadores de noradrenalina) como un “falso” sustrato, poniendo fin a la acción de la DA.

Vías de la dopamina
Existen cinco vías dopaminérgicas. Pero las más importantes son tres, a saber; Negroestriada,
Mesolímbica y Mesocortical.

A) Nigroestriada: Se relaciona con las funciones motoras y de movimientos. Si tiene:

-Deficit de DA provoca Parkinson
-Sobrestimulación de DA provoca trastornos hiperquinésicos.
Va de la sustancia negra el estriado.

B) Mesolímbica: Se relaciona con las sensaciones de placer, euforia por drogas y la producción de
delirios y alucinaciones en cuadros psicóticos. Si hay hiperactividad DA en esta vía suelen surgir los síntomas
positivos.
Va del área tegmenal ventral N. Accumbens

Como hemos dicho antes los síntomas negativos también pueden estar relacionados con un déficit en esta
vía mesolímbica.
12 de 99
 C) Mesocortical: Está relacionada con los síntomas afectivos y cognitivos de la esquizofrenia.
También se relaciona con los síntomas negativos (anhedonia) de la esquizofrenia cuando en esta vía hay
hipoactividad DA.
Se relaciona con mecanismos de recompensa inadecuados, de ahí los síntomas afectivos, cognitivos y
negativos.
Va del área tegmental ventral cortex prefrontal (ventromedial - afectivos) (dorsolateral -
cognitivos)

D) Tuberoinfundibular: Producción de prolactina. E) La quinta vía surge desde varios sitios:

}
Va desde hipotálamo glándula hipofisiaria Sustancia gris periacueductal
anterior Mesencéfalo ventral

 Núcleos hipotalámicos Tálamo
Núcleo parabranquial lateral

VÍAS DOPAMINERGICAS MÁS IMPORTANTES

MESOLÍMBICA MESOCORTICAL NIGROESTRIADA

• Comportamientos emocionales
• Involucrada en placer y euforia
• Síntomas positivos de la
esquizofrenia (delirios,
alucinaciones…) si recibe mucha
cantidad de DA
HIPERACTIVIDAD.
• Sustancias que disminuyan la DA
en esta vía atenúan los síntomas
positivos.
Función • Importante también para la
motivación, placer y recompensa.
• Relacionada también con el
consumo de drogas, de ahí la
sensación de placer. (Abuso sobre
todo de nicotina)
• De hecho consumir anfetaminas o
cocaína reiteradamente puede dar
lugar a efectos parecidos a los
síntomas positivos de la
esquizofrenia.
• CUERPOS CELULARES (Área
Inicio tegmental ventral en el
troncoencefálico)
• Asociada a los síntomas
cognitivos y afectivos de la
esquizofrenia.
• Funciones ejecutivas.
• Síntomas cognitivos y algunos
síntomas negativos.
• HIPOACTIVIDAD: Abuso de
sustancias y recompensas
inadecuadas.
1. Sínt. Cognitivos y algunos
negativos HIPOACTIVIDAD -
Dorsolateral
2. Sínt. Afectivos y algunos
negativos HIPOACTIVIDAD -
Ventromedial.
• La hipoactividad de esta vía puede
deberse a anomalías en el sistema
del glutamato N-METIL-D-
ASPARTTO (NMDA)
• CUERPOS CELULARES (Área
tegmental ventral troncoencefálico)
• Es parte del SN extrapiramidal
• Controla los movimientos y
todo lo relacionado con las
funciones motoras
• El déficit de DA en esta vía
provoca Parkinson, actasia
(inquietud) y distonía
(movimientos retorcidos en cara
y cuello)
• La hiperactividad DA en esta
vía provoca trastornos
hiperquinésicos (corea,
disquinesias y tics)
• En pacientes esquizofrénicos
no tratados la vía
nigroestriada puede estar bien
perseverada.
• Cuerpos de las células
dopaminérgicas - SUSTANCIA
NEGRA DEL TALLO
CEREBRAL

• Terminales axónicos de áreas límbicas • Córtex prefrontal dorsolateral (sínt. 13 de 99

Final (Núcleo accumbens en el estriado cognitivos y funciones ejecutivas) - • Ganglios basales o estriados
ventral) ventromedial (sínt. afectivos)
 D) La vía Tuberofundibular se proyecta desde el hipotálamo hasta la hipófesis anterior (o glándula
hipofisiaria anterior). Normalmente la dopamina de esta vía están activas e inhiben la liberación de la prolactina.
LA DOPAMINA INHIBE LA LIBERACIÓN DE PROLACTINA.
En el parto, debido a lesiones o bien por la acción de fármacos, si la actividad de la DA en esta vía cesa o
se ve interrumpida se obtiene un aumento de la prolactina. SI LA DOPAMINA CESA, ENTONCES SE
LIBERA PROLACTINA.

Las acciones que acompañan a la liberación de la prolactina son;

-Galactorrea (secreción mamaria)
-Amenorrea (pérdida del periodo menstrual)
-Otros problemas como por ejemplo disfunción sexual.

E) Como hemos dicho anteriormente la vía Talámica se origina en muchos sitios, y termina conectando
con el tálamo. Su función aún está en investigación aunque está relacionada con el sueño. Posee funciones
relacionadas con el sueño, y los mecanismos de mantenimiento de la vigilia.
No hay evidencia de un funcionamiento anormal de esta vía en la esquizofrenia.

Hipótesis dopaminérgico-mesolímbica de los síntomas positivos de la

esquizofrenia
Es bien sabido que es en concreto la vía mesolímbica, la responsable de los síntomas positivos de la
esquizofrenia, cuando en esta vía existe una hiperactividad dopaminérgica. Ya sean inducidos por drogas o
no, la hiperactividad en esta vía conlleva los síntomas positivos propios de una manía, depresión o demencia.
La hiperactividad de las neuronas dopaminérgicas en esta vía mesolímbica, está asociada también a los
síntomas de agresividad y hostilidad en la esquizofrenia y enfermedades relacionadas, especialmente si el
control serotoninérgico sobre la dopamina es deficitario en pacientes que presentan falta de control de los
impulsos. Serotonina no controla debidamente la dopamina.
Todos los fármacos que son un remedio contra los síntomas positivos de la esquizofrenia bloquean D2, de
este modo se frena la liberación de DA, en una vía sobrecargada de DA.

La excitación que produce el exceso de dopamina se debe a un deficit en:

-Córtex prefrontal
-Actividad gutaminérgica en el hipocampo

Hipótesis dopaminérgica mesocortical de los síntomas cognitivos, negativos y

afectivos de la esquizofrenia
Afirma que los síntomas negativos, cognitivos y afectivos de la esquizofrenia son debidos a un mal
funcionamiento mesocortical o una hipoactividad en esta vía. Y que por tanto, el incremento de DA en la vía
mesocortical (con la prolongación dorsolateral - cognitivo y ventromedial - afectivo) mejoraría estos síntomas.
Lo difícil es ajustar el nivel de síntomas negativos (subiendo DA en mesocortical), sin afectar a los
síntomas positivos (ya hiperactivados en mesolímbica).
El abuso de drogas para deshacer los síntomas negativos también pueden llevar a incrementar los
síntomas positivos de la enfermedad.
La hipoactividad en la vía mesocortical puede deberse a los receptores NMDA del glutamato, dañados
por alguna anomalía.
La falta de motivación (abulia), la dificultad para experimentar placer (anhedonia) y otros síntomas negativos…
pueden deberse también a un mal funcionamiento de la vía mesolímbica, no solo una hipoactividad en la vía mesocortical.

Esta idea se saca de los casos de pacientes tratados con antipsicóticos (sobretodo convencionales), que aunque
resuelven sus síntomas positivos, empeoran sus síntomas negativos (neurolepsis).

Debido a que en el cortex prefrontal no hay casi receptores D2, puede que haya un funcionamiento deficiente en
el sistema mesolímbico que provoca sistemas de recompensas inadeacuados. Teniendo lugar comportamientos como
anhedonia o el abuso de sustancias, pérdida del interes y motivación, y pérdida de la recompensa en las interacciones sociales
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Por último añadir que las personas diagnosticadas con esquizofrenia abusan más de sustancias que el resto, sobretodo de
nicotina. Esto puede ser un mecanismo para intentar potenciar el déficit de los centros de placer mesolímbicos. El coste es la
alta probabilidad de reactivar los síntomas positivos.
 Glutamato - Activador
GABA - Relentizador

Glutamato
Para hablar de este neurotransmisor debemos comenzar diciendo que el glutamato es el
neurotransmisor activador más importante del SNC. Es capaz de excitar todas las neuronas del SNC.

Por ello tiene tanta importancia de cara a la esquizofrenia, de hecho se está usando para hacer nuevos
antipsicóticos para futuros tratamientos de esta enfermedad.

Es un aminoácido, y su principal uso es la biosíntesis de proteínas (no como NT). Cuando se usa
como neurotransmisor, se genera a partir de la glutamina que generan las células de la glía. El glutamato es el
primer principal activador mientras que la glutamina es secundario para transmitir el impulso nervioso.

Glutamato Glutamina
Células de la glía
Las células de la glía ayudan al reciclaje y regeneración del glutamato cuando está siendo liberado.

Proceso de síntesis del glutamato:

1) La TAAE (transportador de aminoácidos excitadores) capta el glutamato gastando energía. La TAAE
capta el glutamato hacia el interior de la glía. En el interior de la glía el glutamato se convierte en glutamina a
través de la GLUTAMINA SINTETASA. Una vez que tenemos glutamina, el TSAN (transportador selectivo de
aminoácidos neutros) se encarga de liberarla desde las celulas gliales (por transporte inverso) hacia fuera.
También existe otro transportador glial de la glutamina; T-ASC.

El TSAN tiene por tanto dos funciones; expulsar la glutamina de la glía, y recaptarla de nuevo en la
neurona glutaminérgica. Una vez en la neurona, la GLUTAMINASA se encarga de convertir la glutamina en
glutamato. Una vez que tenemos el glutamato las vGlut (transportador vesicular de glutamato) lo introducen en
vesículas, donde es almacenado hasta su liberación durante la neurotransmisión.

Una vez que se libera, las acciones del glutamato son detenidas por la acción de los TAAEs, localizados
en las neuronas glutaminérgicas o en la glía. Y el ciclo comienza de nuevo. Los TAAEs de la glía son más
importantes en cuanto al reciclaje que los de las neuronas glutaminérgicas (presinápticas - postsinápticas).

2) El glutamato cuenta con una peculiaridad, y es que algunos de sus receptores (NMDA), necesita de un
cotransmisor para transmitir el impulso nervioso. Este cotransmisor es la glicina o muy cercano a ella la D-
Serina.
Lo primero que debemos saber de este cotransmisor es que la glicina no es sintetizada por las neuronas
glutaminérgicas, de modo que tienen que obtenerlo de otra parte. En concreto, la glicina que usan las neuronas
glutaminérgicas, viene de las neuronas productoras de glicina o de las células gliales.

-Neuronas productoras de glicina: Son solo una pequeña cantidad de glicina presente en la sinapsis
glutaminérgica. Esta glicina no es capaz de llegar muy lejos porque se recapta por las mismas neuronas que la
liberan después de la sinapsis de glicina a través de un tipo de bomba recaptadora de glicina llamada Gly-T2. No
llegan a la sinapsis glutaminérgica. El Gly-T2 también está presente en la glía para recaptar glicina
directamente sin hacer uso de la SHMT.

-Células gliales: Las células gliales son las que aportan mayor parte de la glicina disponible en la sinapsis
del glutamato.

La glicina puede proceder de los aminoácidos del espacio extracelular o del torrente sanguíneo
(introducida al interior de la célula glial mediante Gly-T1 o por el TSAN de la glía). El Gly-T1 tiene dos
funciones; liberar la glicina de la célula glial al interior de la sinápsis a través de un mecanismo de transporte
inverso y también recaptar la glicina extracelular a la célula glial.
Célula Glial Glicina
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Gly-T1
Sinapsis glutaminérgica

Glicina
 Como hemos dicho la glicina no se sintetiza en las neuronas glutaminérgicas, y la glicina de las neuronas
de glicina es insuficiente. Son las glías las mayores productoras de glicina. La síntesis de glicina en las glías
sigue este proceso;
- La L-Serina (que es un aminoácido) es introducido en la glía a través del transportador L-SER-T. La
L-Serina se puede obtener del espacio extracelular, del torrente sanguíneo o de la dieta y es transformada en
GLICINA a través de SHMT (Serin-hidroxi-metiltransferasa).
Esta enzima, la SHMT, trabaja en dos direcciones ya que es capaz de transformar la L-Serina en Glicina y
viceversa, (la Glicina en L-Serina).

Por último, añadir que la glicina no se almacena en vesículas sinápticas sino que es la D-serina la que
se almacena, mientras la glicina está en el citoplasma de las glías para liberarse en la sinapsis a través de Gly-T1.

Por otra parte hablando de la D-Serina, tenemos que decir que es muy poco común, ya que es un d-
aminoácido. Tiene gran afinidad por los lugares de unión de la glicina en los receptores NMDA, por ello la
célula glial tiene una enzima (Serina racemasa) capaz de transformar la L-serina en D-serina. Esta enzima
también trabaja bidireccionalmente, ya que es capaz de transformar también la D-serina en L-serina de nuevo.
Enzimas bidireccionales (capaces de transformar una molécula en otra y viceversa)

SHMT L-serina Glicina

Serina Racemasa L-serina D-serina

Así la D-serina puede obtenerse de L-serina o de Glicina.
Vesículas en la glía,
Glicina L-Serina D-Serina para después ser
SHMT Serina Racemasa liberadas mediante D-
SER-T (por transporte
invertido)

La glicina es útil para la sinapsis glutaminérgica cuando se trate de receptores NMDA.

Los genes de la DAOA (que convierte la D-Serina en Hidroxipiruvato), pueden estar involucrados en la
genética de la esquizofrenia.

Receptores del glutamato El alcohol actúa en los grupos 2

y 3, como agonista, dando lugar
Existen dos tipos de receptores del glutamato:
a una bajada de glutamato

1. Metabotrópicos: Se encuentran tanto en la neurona presináptica como en la neurona postsináptica.

-Los grupos 2 y 3 son presinápticos, y su posición de autorreceptores hace que
bloqueen la liberación de glutamato cuando hay un agonista que llegue a ellos.
-El grupo 1 es postsináptico y potencia la neurotransmisión excitatoria.

2. Iónicos: En este grupo se encuentran los receptores NMDA, AMPA y Kainato. Los receptores de este
grupo reciben su nombre debido a que están regulados por ligandos. Suelen ser postsinápticos y están
involucrados en la neurotransmisión excitatoria.
Se encargan de la neurotransmisión Necesitan solo del glutamato para
AMPA y Kainato excitatoria rápida. ejercer su función
Necesitan tres cosas al mismo tiempo:
Están bloqueados por magnesio 1. Que el glutamato ocupe sus
(NAM) en estado de reposo. Permiten lugares en este tipo de receptor
el paso del Calcio al interior de la +
neurona dando lugar a acciones 2. Que la glicina o D-Serina ocupe el
NMDA postsinápticas de la neurotransmisión suyo
glutaminérgica. +
Es el principal 3. Tenga lugar una despolarización
Estas acciones son potenciación a en la neurona
largo plazo y facilitar la plasticidad 16 de 99
neuronal Cuando estas tres cosas ocurren el
magnesio es retirado.
 Recordar que; la glicina no se puede almacenar en vesículas, sin embargo, la D-Serina sí puede
almacenarse en vesículas, por ello es conveniente a veces convertir la glicina en D-Serina.

Vías glutamato
• De neuronas córtico-piramidales
a centros de troncoencéfalo
incluyendo:
1. núcleos rafe (que se
encargan de la 5HT)
Hipocampal-
2. ATV y sustancia negra (se
accumbens
encargan de la DA)
3. Locus Coeruleus (encargado
de la noradrenalina)
• Clave para la liberación de • Desde el hipocampo Córtico-cortical* directa
al núcleo accumbens.
neurotransmisores. Córtico-talámica
-Si las neuronas glutaminérgicas • Presente en el cortex
Cortico- inervan el tallo cerebral - • Se relaciona esta vía
Va directamente al prefrontal. Aquí hay muchas
con la esquizofrenia
troncoencefálica estimulan la liberación del tálamo para coordinar vías glutaminérgicas.
neurotransmisor cómo se procesa la
• Termina también
monoaminérgico información sensorial • Se excitan entre ellas
como la directamente por glutamato.
corticoestriada y la
-Si las monoaminérgicas activan
cortico-accumbens en
interneuronas gabaérgicas
GABA que se
entonces se bloquean la
proyecta al globus
liberación de neurotransmisores
pallidus
monoaminérgicos.

• FRENA DA EN
MESOLÍMBICA

Corticoestriada • Corticoestriada: De las neuronas

piramidales del córtex prefrontal • Una neurona
• Desde el piramidal del
En ambos casos - al estriado dorsal tálamo al Córtico-cortical* córtex prefrontal
terminan en las • Córtico-accumbens: Del córtex Tálamo-cortical córtex. indirecta puede inhibir a
neuronas GABA prefrontal a un área específica Información otras mediante
destinadas al del estriado ventral, al núcleo sensorial. GABA
globus pallidus accumbens.

*Las vías córtico-corticales se comunican entre ellas mediante neuronas glutaminérgicas.

Hipótesis de la hipofuncinón del receptor NMDA

en la esquizofrenia: QUETAMINA y FENICICLIDINA Pág. 95
Una de las hipótesis más importantes sobre la causa de la esquizofrenia es que la actividad del
glutamato en NMDA es hipofuncional, debido a que la formación de sinapsis de NMDA glutaminérgicos
tiene anomalías durante el desarrollo.
En algunas observaciones se ha constatado que los efectos antagonistas de fenciclidina (PCP) o
quetamina producen estados hipofuncionales de los receptores NMDA y esto conlleva a su vez estados
psicóticos muy similares a los de la esquizofrenia en individuos normales.

Bloqueo antagonista del receptor NMDA por parte de Fenciclidina (PCP) o Quetamina = ESQUIZOFRENIA

Las anomalías genéticas que producen hipofuncionalidad en los receptores de NMDA dan como
consecuencia esquizofrenia.

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 Las anfetaminas liberan DA, producen un efecto de psicosis, y síntomas positivos. A diferencia de las
anfetaminas el PCP no solo provocan los síntomas positivos de la esquizofrenia, sino que además reproduce
también los síntomas cognitivos, negativos, afectivos, aislamiento social y disfunción ejecutiva propios de la
esquizofrenia. Además esta hipótesis tiene otro punto interesante y es que; puede explicar la hipótesis de la DA
en la esquizofrenia como consecuencia de la hipofunción en los receptores NMDA.

Hipótesis de la hipofuncinón del receptor NMDA

en la esquizofrenia: Sinapsis de NMDA deficiente en
interneuronas GABA dentro del córtex prefrontal
Otra hipótesis es que la esquizofrenia se debe a las anomalías en la formación de sinapsis
glutaminérgicas. Hay ciertas interneuronas de GABA del córtex prefrontal que contienen parvalbúmina.
Estas neuronas que contienen parvalbúmina forman receptores defectuosos de NMDA. Esta
desconectividad tiene varias explicaciones genéticas, que vienen a dar sinapsis de NMDA mal formadas.

Las interneuronas GABA que contienen parvalbúmina en el córtex prefrontal tienen otro problema como
consecuencia de esta desconectividad; presentan déficit a la hora de elaborar el GABA, provocando un
aumento de receptores postsinápticos GABAA que contiene ALPHA2 en el axón postsináptico.

Entonces cuando las neuronas GABA que contienen parvalbúmina dejan de funcionar y no inhiben
las principales neuronas glutaminérgicas, el glutamato pasa a tener HIPERACTIVIDAD. Esto repercute
en las neuronas dopaminérgicas. (También se presentaría en una HIPERACTIVIDAD de la vía dopaminérgica
afectada por todo el glutamato que no son capaces de procesar los NDMA - ya que estos tienen hipofunción).
A tener en cuenta:

- Las vías glutaminérgicas controlan las vías dopaminérgicas (mesolímbica y mesocortical). En concreto la
córtico-troncoencefálica regula el glutamato en estas dos vías. La vía córtico-troncoencefálica estimula
directamente la vía mesolímbica y provoca los síntomas positivos.

- Además si no hay conexión entre neuronas de glutamato en el hipocampo se activa también la vía
mesolímbica por encima de lo debido.

POR TANTO: El glutamato, estímula directamente la vía mesolímbica y de manera indirecta también la
estimula mediante neuronas glutaminérgicas desconectadas entre sí en el hipocampo.

Sin embargo el glutamato inhibe indirectamente la vía mesocortical, propia de los síntomas
afectivos, cognitivos y negativos de la esquizofrenia. Lo hace a través del GABA. El glutamato inerva
(estimula) las neuronas GABA que inhiben a su vez la DA en la vía mesocortical. Si estas neuronas
glutaminérgicas son muy activas, el GABA es más restrictivo y por tanto no hay DA en mesocortical dando
lugar a los síntomas negativos, cognitivos y afectivos de la enfermedad.

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 Psicofarmacología - Agentes
antipsicóticos T3
Lo primero que hay que tener en cuenta de este tema es que, cuando hablamos de síntomas
extrapiramidales (SEP) hablamos de movimientos involuntarios como convulsiones. Debido al aumento de
DA en la vía nigroestriada, responsable de la actividad motora.

Dicho eso, los antipsicóticos convencionales surgen debido a un fármaco con propiedades antihistaminícas
(clopromacina). Pero pronto se vieron algunos efectos secundarios como neurolepsis.

Agentes antipsicóticos convencionales (clásicos o

típicos): Antagonistas de D2
A. Son aquellos antipsicóticos que inhiben (antagonistas) el receptor D2 postsináptico en la vía mesolímbica
(encargada de los síntomas positivos si hay hiperactividad de DA). El inconveniente de esta acción
bloqueadora del D2 por parte de los antipsicóticos convencionales es que hay receptores D2 en todo el
cerebro y por tanto producen efectos secundarios no deseados.
Efectos secundarios no deseados al bloquear D2

B.1) Síndrome
A) Neurolepsis (Nucleo C) Elevación de la
B) SEP y Disquinesia tardía Maligno
Accumbens) prolactina
Neuroléptico

Vía mesolímbica Vía nigroestriada Vía tuberoinfundibular

El bloqueo de D2 en la vía
mesolímibica (aunque
reduzca los síntomas
positivos) afecta al sistema de
recompensa y recompensa
normal. De ahí los síntomas
neurolépticos de apatía y
aplanamiento.
Anhedonia, apatía, abulia…
síndrome neuroleptico
(cambio de conducta)
Bloquean los receptores de la
vía mesocortical también, lo
que empeora los síntomas
negativos afectivos y
cognitivos.
En la vía Nigroestriada, el bloqueo de D2 produce El bloqueo de los
Parkinsonismo (rigidez, temblores). receptores D2 en la vía
tuberoinfundibular hace
Si este bloqueo es: que aumente la
• Temporal = Parkinsonismo por medicación concentración de
Este síndrome maligno prolactina, es decir, se da
• Crónico = Disquinesia tardía (movimientos neuroléptico está hiperprolactinemia.
rápidos y espasmódicos de miembros y relacionado en parte
facial). Debido a un aumento de receptores con el bloqueo del Este fenómeno ocurre junto
D2 en ciertas partes del cerebro para superar receptor D2 en la vía con galectorrea (secreción
el bloqueo que tienen los que y existen. Aún nigroestriada. mamaria) y amenorrea
así si el fármaco se retira a tiempo la (falta de menstruación)
disquinesia puede desaparecer (desaparecen Se asocia a rigidez
los que se habían creado/baja su muscular extrema, La hiperprolactinemia
sensibilidad), mientras que si no se retira será fiebre alta, coma e puede (sobretodo en
irreversible. incluso muerte. mujeres aunque también en
hombres) interferir con la
El riesgo de aparición de sufrir disquinesia tardía fertilidad.
disminuye después de 15 años de tratamiento
convencionales, porque quienes no lo han sufrido en Disfunción sexual,
ese tiempo tienen menos factores de riesgo genético aumento de peso

B. Bloquean los receptores muscarinicos M1. Esto también tiene efectos secundarios:
1. Sequedad bucal
2. Visión borrosa
3. Estreñimiento
4. Enlentecimiento cognitivo
El bloqueo de M1 también está relacionado con los SEP. Y es que aquellos fármacos que provocan más
SEP son aquellos con propiedades anticolinérgicas más débiles. Es decir, la relación entre SEP y
anticolinérgicos muscarínicos es inversamente proporcional. Por lo que cuanto más fuerte es el anticolinérgico
menos SEP.
19 de 99
 DA CA

NIGROESTRIADA

Esto se debe a que las neuronas de DA están relacionadas mediante vía nigroestriada con neuronas CA
(colinérgicas). La DA inhibe la acetilcolina en esta vía nigroestriada. Si la DA no puede inhibir la acetilcolina,
porque el antipsicótico convencional está frenando la DA entonces la acetilcolina se hace más activa. Existiendo
SEP. Por tanto la opción que queda es que los fármacos tengan una acción anticolinérgica, reduciendo así la
actividad de la acetilcolina y los SEP.
Por tanto los antipsicóticos convencionales con propiedades anticolinérgicas potentes tienen una
menor tendencia a producir SEP que aquellos que tienen propiedades anticolinérgicas débiles.
Dopamina - Acetilcolina - SEP

C. Bloquean los receptores de histamina H1. Esto provoca

1. ganancia de peso y
2. somnolencia
D. Bloquean los receptores alpha1 adrenérgicos. Que causan problemas cardiovasculares como
1. hipotensión ortostática y
Pág.59 antidepresivos tricíclicos
2. somnolencia.

Una forma de subclasificar a los antipsicóticos convencionales es bajo el nombre de baja potencia y
alta potencia. Los de baja potencia requieren dosis más altas que los agentes de alta potencia.
Los antipsicóticos de baja potencia tienden a presentar más propiedades adicionales que los de alta
potencia; tienen mayores acciones anticolinérgicas, antihistamínicas, y antagonistas de alpha1. Por ello los
agentes de baja potencia son más sedantes en general.
Clorpromacina Haloperidol

Baja potencia, Alta potencia; Depot

Gran capacidad antihistamínico y anticolinérgico Poca capacidad antihistamínica y anticolinérgica
Los antipsicóticos convencionales plantean muchos problemas por ello se desarrollan los antipsicóticos
atípicos.

Antipsicóticos atípicos:
Nacen en un intento de eliminar:
a) Aumento de DA en la vía mesolímbica; síntomas positivos
b) Hipoactividad de DA en la vía mesocortical; síntomas negativos (afectivos y cognitivos)
c) No modificar la cantidad de DA en nigroestriada (movimientos), tuberofundibular (prolactina)

Los antipsicóticos atípicos tienen acciones antipsicóticas equivalentes, pero menos SEP y menos
hiperprolactinemia que los antipsicóticos convencionales. Debido al antagonismo sobre los receptores D2 y
5HT2A.
Los antipsicóticos atípicos también se conocen bajo el nombre de antipsicóticos de segunda
generación, por llegar después de la clozapina.

¡Aún así, lo que realmente define a un antipsicótico atípico es la unión del antagonismo D2 + el
antagonismo 5HT2A serotoninérgico!

Síntesis de la Serotonina (5HT)

Todo comienza con el Triptófano que es el precursor de la Serotonina (5HT), el triptófano se capta desde
el plasma hasta el cerebro. Y allí es transformado por enzimas hasta que se incluye en vesículas mediante el
transportador vesicular de monoaminas (VMAT2).

Triptófano Trip-5-Hidroxitriptófano Serotonina Vesículas

Triptófano AAADC VMTA2 20 de 99
Hidroxilasa (TRY-OH) Aminoácido
Descarboxilasa aromática
 Después de este proceso, la 5HT es liberada en la sinapsis cuando se requiere. Y para poner fin a la
acción de la serotonina, existe un recaptador presináptico llamado SERTque es específico de la serotonina
llevándola de nuevo al interior de la neurona serotoninérgica.

Otra opción para poner fin a la serotonina es debido a la destrucción que existe por parte de la enzima
MAO, que convierte la 5HT en un metabolito inactivo.
Existen dos tipos de MAOs:
A) MAO A; es la más importante y se encuentra fuera.
B) MAO B; se encuentra dentro y fuera. Tiene baja afinidad con la serotonina por ello se cree que la
mayoría de los neurotransmisores de 5HT son eliminados por la MAO A. Recordar que para la DA las enzimas eran:

COMT - Exterior de la neurona

MAO - Interior de la neurona

Principales receptores de Serotonina mediante la acción de agentes antipsicóticos atípicos

• También puede ser postsináptico

5HT1A • Si se ESTIMULA; estimula liberando DA en el estriado (5HT se une a
este receptor; inhibe el glutamato, ergo no hay GABA y aumenta así la
La acción de aripiprazol, brexpiprazol y DA) por lo tanto menos SEP
caripracina actúan en este receptor, siendo • Cuando 5HT es autorrecaptada por 5HT1A, corta el flujo de 5HT hacia
agonista parcial y liberando DA en el estriado lo la siguiente neurona y 5HT2A no recibe el NT, liberando así DA en el
que reduce SEP
Presinápticos estriado.
(solo estos 2) • Los atípicos (no todos) son agonistas parciales de 5HT1A

5HT1B/D • Al ser presináptico implica que tiene acciones de autorrecaptación

• Si en la autorrecaptación detecta 5HT corta la síntesis de ésta.
Antidepresivo experimental: Vortioxetina • Algunos atípicos son antagonistas de este neurorreceptor
Antipsicóticos atípicos; Iloperidona, Ziprasidona • El bloqueo de éste por un antagonista, aumenta la liberación de
y Asensapina serotonina (acción de antidepresivos)

• Está presente en varias regiones cerebrales

• Todos son postsinápticos
5HT2A EL MÁS IMPORTANTE • En neuronas piramidales corticales es EXCITATORIO liberando
glutamato, que regula a su vez DA mediante GABA.
Puede tener conexión; • Si se:
- Directa; neurona serotoninérgica - ESTIMULA (con 5HT - glutamato - GABA): Bloquea liberación de
- dopaminérgica. DA en estriado
- Indirecta mediante una conexión - BLOQUEA con antipsicótico atípico (antagonistas de este receptor):
con GABA. Estímula liberación de DA en el estriado
• Menos SEP debido a la liberación de DA en el estriado.* (p22)
• Provoca poca secrección de prolactina (p 22)**
• La estimulación de éste suprime DA más en mesolímbica que en
5HT2C nigroestriada. Por tanto reduce síntomas positivos y como hay DA en
Relacionado con el apetito - nigroestriada tiene menos SEP
(agonismo reduce peso) • El bloqueo de este neurorreceptor por un antagonista aumenta la DA y
Postsinápticos la NOREPINEFRINA (noradrenalina) en el córtex prefrontal.
Si se estimula corta DA y
si se bloquea aumenta DA • Acciones procognitivas y antidepresivo - ensayo con animales.
• Los antipsicóticos atípicos tienen diferentes acciones aquí
• Regula neuronas de GABA INHIBITORIA
• Participa en el vómito central, nauseas y motilidad intestinal - Su
5HT3 bloqueo por antagonista mejora el vómito y nauseas en
QUIMIOTERAPIA
• Los antipsicóticos atípicos tienen diferentes acciones aquí
• Regula liberación de Acetilcolina y procesos cognitivos
5HT6 • Su bloqueo mejora el aprendizaje y la memoria. Agente procognitivo
• Los antipsicóticos atípicos tienen diferentes acciones aquí
• Regula la liberación de 5HT; ciclos circadiano, del sueño y del humor
5HT7 • Bloqueado, tiene acciones antidepresivas. 21 de 99
• Los antipsicóticos atípicos tienen diferentes acciones aquí
 • La estimulación de 5HT1A es lo mismo que el bloqueo de 5HT2A en cuanto a que ambas acciones liberan DA.
Estos dos receptores influyen en la cantidad de DA en el estriado.
• * Los antipsicóticos atípicos son antagonistas de D2 esto llevaría a tener SEP pero como los antipsicóticos
atípicos también son antagonistas de 5HT2A lo que significa; AUMENTO de DA en el estriado, la DA
compite por el antagonista del D2 y llega antes que la parte antagonista del antipsicótico atípico, lo que
menor SEP.
Sin embargo, también tiene acciones antagonistas D2 sobre otras vías para eliminar por ejemplo síntomas
positivos. (El SEP está producido por un déficit de DA en la vía nigroestriada debido a un bloqueo de D2 del
80%, sin embargo los antipsicóticos atípicos cubren un 60% de estos receptores, lo que deja margen a que la DA
se una a ellos y no tengan SEP). Recordemos que lo que define a un antipsicótico atípico es la doble función
antagonista de D2 y 5HT2A
• ** La DA inhibe la prolactina y la 5HT estimula la prolactina, cuando cada monoamina llega a los receptores
D2 y 5HT2A que decimos. Sin embargo como los antipsicóticos atípicos bloquean ambos receptores, la
prolactina ni aumenta ni se inhibe, porque el bloqueo de D2 hace que aumente la prolactina ya que no hay nada
que la frene, pero el bloqueo de 5HT2A hace que la prolactina no aumente porque no hay 5HT para estimularla.

• En la vía nigroestriatal y tuberoinfundibular hay suficiente DA por parte de los antipsicóticos atípicos para
revertir SEP e hiperprolactinemia. En la vía mesolímbica los efectos de los antipsicóticos atípicos son los
mismos que los convencionales debidos al antagonismo de D2

Además los antipsicóticos atípicos tienen las siguientes acciones:

1. Acciones antidepresivas. Además de las ya explicadas,
I. Inhiben la recaptación 5HT y/o Norepinefrina (un ejemplo es la Quetiapina).
II. Antagonismo de alpha2 (por ejemplo Mirtazapina).
2. Acciones Antimaníacas. Tanto los antipsicóticos típicos como los atípicos son efectivos para la manía
psicótica. Los atípicos además son efectivos para manías no psicóticas. Esto se debe al antagonismo/
agonismo parcial de D2 combinado con el antagonismo de 5HT2A.
Se ha comprobado que los agentes con agonismo parcial para D2 y 5HT1A son también potentes contra
la manía.
3. Acciones Hipnóticas. Debido al bloqueo de;
1. Receptores muscarínicos - colinérgicos M1
2. Receptores histamínicos H1
3. Adrenérgicos alpha1
La combinación de los tres receptores al mismo tiempo tiene un efecto muy sedante.

4. Acciones Ansiolíticas. En trastornos de ansiedad generalizada. Posiblemente debido a la acción

Antihistamínica + Anticolinérgica sedativa de estos agentes, (Quetiapina). Las pinas son más sedantes que
las donas.
EL AGONISMO PARCIAL D2 HACE QUE UN ANTIPSICÓTICO SEA ATÍPICO
Algunos antipsicóticos atípicos actúan estabilizando la neurotransmisión dopaminérgica en un estado entre el
antagonismo silencioso (demasiado frío) y la acción de estimulación/agonista plena (demasiado caliente). Actúan como
agonistas parciales de los receptores D2. Este grupo de fármacos reciben el nombre de RICITOS DE ORO en función de la
fábula de la niña que buscaba la justa medida. Son los conocidos Goldilocks en inglés.
Una unión de un agonista parcial implica; transducción de señal intermedia, ni plena ni falta absoluta.
Son posibles muchos grados de agonismo parcial.

Una característica de los receptores D2 es que solo necesitan una cantidad mínima de transducción de señal en
el estriado para que un agonista parcial del receptor D2 evite los efectos secundarios extrapiramidales. Actividad
intrínseca.

El agonismo parcial de D2 puede hacer que: a) un antipsicótico sea atípico y b) cualquier cambio sutile en la parte
antagonista del agonismo parcial D2 tengan diferentes consecuencias clínicas. Es decir, ser más o menos agonista parcial
visto desde el punto de vista antagonista. 22 de 99
 Antipsicóticos atípicos (II)
Los antipsicóticos atípicos pueden dividirse en varios grupos

A) Pinas; más sedantes que las donas

Una regla mnemotécnica, la siguiente frase contiene todas las pinas que estudiaremos.

Vino el CLOro en una OLA y dijo: ¿QUE TI APINA, ASENsio, el aZOTE?


1. Clozapina 3. Quetiapina

Ganancia de peso : Bloqueo 5HT2C y H1

2. Olanzapina; mejora el humor esquizo, t. bipolar y 4. Asenapina
depresión resistente a tratamiento (se combina con 5. Zotepina


Sedación: Bloqueo H1, alpha 1, M1

fluoxetina)

PINAS Posibles inconvenientes

Clozapina
1. Agranulocitosis; enfermedad de la sangre
• Es antagonista de 5HT2A y D2, por tanto y que obliga a la monitorización sanguinea.
Más efectivo cuando otros teniendo en cuenta que ocupa menos del Ocasionalmente fatal, pone la vida en
antipsicóticos fallan, patrón de oro. 60% de los receptores D2, no provoca SEP, peligro.
No es solo debido al antagonismo ni disquinesia tardía, ni eleva la 2. Convulsiones; sobretodo en altas dosis
5HT2A prolactina. 3. Ganancia de peso (resistencia a la
• Es muy sedante. insulina) incremento de triglicéridos y
No suele ser la primera opción
• Es el único que demuestra una reducción riesgo cardiometabólico
debido a todos sus efectos en el riesgo de suicidio en la esquizofrenia.
secundarios, sino que se usa cuando 4. Exceso de salivación
otros fallan

Olanzapina

Parecido a la clozapina • Es más potente que la clozapina.

Se suele usar más dosis de la que se
recomienda en el prospecto
(10-15mg/día) porque se piensa que
es más efectivo, hasta 40mg en
instituciones
No es la primera opción si se tiene
corazón delicado; triglicéridos
elevados o diabetes.
• Es menos sedante que la clozapina.
• No causa SEP.
• No aumenta prolactina.
• Formato bucodispersable/intramuscular
aguda y depot de acción prolongada
1. Ganancia de peso (resistencia a la
insulina)
2. MAYOR riesgo cardiometabólico de
todos los antipsicóticos.
3. Aumenta trigicéridos, infartos por placas
de colesterol.

• Se presenta en LIBERACIÓN INMEDIATA

Quetiapina
Acciones debidas a su metabolito
activo; norquetiapina
En función de las 3 dosis descritas a
la derecha se hace referencia a la
fábula de los 3 osos y ricitos de oro
(IR) Acción antipsicótico o
LIBERACIÓN PROLONGADA (XR)
Medicación.
La liberación prolongada es mejor; tiene
menos efectos secundarios
Diferente acción a distintas dosis:
-Antipsicótico - Dosis altas (800 mg XR)
-Antidepresivo - Dosis media (300 mg XR)
-Hipnótico - Dosis baja (50 mg IR)

• Disponible en formato sublingual

Asenapina
• Antipsicótico de acción rápida
• Similar a la Clozapina
• A diferencia de la clozapina, la zotepina no
Zotepina presenta evidencia de ser efectiva para
pacientes que no han respondido antes a
antipsicóticos convencionales
Bbb
1. Aunque es atípico; tiene SEP y aumento
de la prolactina
2. Convulsiones, sobretodo a altas dosis
3. Aumento de peso (resistencia a la
insulina) y sedación
4. Prolonga el intervalo QTc
5. Aumenta la dislipemia
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 B) Donas

Mucha RISa PERo PAL ImPERIo mejor ZI PRAStIcas I LO PERdonas, LaURA


1. Risperidona 4. Iloperidona
2. Paliperidona. 5. Lurasidona
3. Ziprasidona
DONAS Posibles inconvenientes

• Dependiendo de la dosis: 1. Riesgo moderado de aumento de

- ALTA: Antipsicótico típico (SEP y Aumento de peso y Dislipemia.
prolactina)
- BAJA: Antipsicótico atípico (Aumento de 2. Aumento de peso problema potencial
Risperidona sobretodo en niños.
prolactina) - No habría SEP
Presentación depot inyectable (mejor • A BAJA dosis actúa contra agitación y psicosis de la 3. SEP si altas dosis
cumplimiento y control del paciente) demencia (fuera de ficha o sea también funciona
aunque no esté diseñado para ello) 4. Independientemente de la dosis
• Tratamiento para el autismo (Irritabilidad, AUMENTO PROLACTINA
agresividad y autolesión)

Diferencias con respecto a la Risperidona

• No se metaboliza hepáticamente; se elimina a base

Paloperidona de excreción urinaria y por ello tiene menos
interacciones farmacocinéticas
Semejanzas con la Risperidona
Metabolito activo de la risperidona • La forma oral es de liberación prolongada y solo se
1. Aumento de peso, diabetes y
necesita 1dosis/día
Disponible en depot (4 semanas) resistencia a la insulina.
• Tiene menos efectos secundarios (menos sedación, 2. Aumento de la prolactina.
menos ortostasis [hipotensión arterial] y menos SEP)
Antagonista de 5HT2A y D2
• Mejor empezar con una dosis baja e ir aumentándola.
Solo empezar con 9mg cuando el paciente esté a punto
de recaer.

• No tiene aumento de peso aunque bloquea con 5HT2C

y H1. Por lo que puede recetarse a personas obesas.
• No tiene dislipemia, no tiene aumento de
Ziprasidona triglicéridos y tampoco tiene resistencia a la
insulina. NO DAR EN EL TIEMPO QUE SE
Cuenta con una formulación ESPERA PARA INTRODUCIR O
• Debe darse con comida (500 Kcal) - Se absorbe bien, ELIMINAR UN IMAO.
intramuscular para uso rápido en si es menos Kcal no se absorbe bien - Dos veces al día
circunstancias urgentes
• No prolonga el intervalo QTc
• Puede tener acciones antidepresivas (aún no
demostrado)

1. Moderado aumento de peso

• Muy BAJO SEP
2. Prolonga el QTc
• Baja dislipemia
3. Potente antagonista de alpha1 que se
Iloperidona • Generalmente se dosifica 2 dosis/día e Introducción traduce:
progresiva para evitar ORTATISMO y SEDACIÓN - ORTATISMO y SEDACIÓN
• Mejor dosificación lenta para retrasar los efectos 4. Mal candidato para antipsicótico
antipsicóticos urgente

• Es efectivo y no tiene sedación (especialmente si se

administra de noche)
• No tiene aumento de peso ni dislipemia
• Moderados SEP (solución; administrarla de noche)
Lurasidona • Mejor absorción cuando se da con comida
(500Kcal)
Propiedades antagonistas de 5HT2A y • No prolonga QTc
D2
• Posible antidepresivo en depresión bipolar -
unipolar y resistentente a tratamiento (no probado 24 de 99
en humanos).
• Procognitivo/antidepresivo/regulador del ritmo
circadiano en animales
 C) Dos PIP y un RIP
DOS PIP RIP

Aripiprazol Brexpiprazol Caripracina

• Agonista parcial D2
• Por lo que tiene reducidos SEP y poca hiperprolactinemia
• Efectivo en esquizofrenia, manía y autismo
• No sedación
• Escaso aumento de peso / poco aumento de triglicéridos / • Quimicamente • Agonista parcial D2
poca resistencia a la insulina relacionado con • Altas dosis antagonista - Manía y
• Aprobado como antidepresivo de refuerzo para ISRS Aripiprazol Esquizofrenia
(inhibidores selectivos de recaptación de 5HT), se suele usar • Última fase experimental • Bajas dosis agonista - Depresión
para la depresión bipolar (no aprobado para esto último) (potenciado por preferencia D3)
• Muy bajo SEP
Afinidad por:
Agonista parcial D2>Agonista parcial 5HT1A>Antagonismo 5HT2A

D) Otros
Sulpirida Amisulpirida Sertindol

• Poco SEP
• Causa SEP y sedación • Mejora los síntomas negativos
• Retirado del mercado por la
• Eficaz en síntomas negativos y depresión a dosis bajas • Aumento de prolactina prolongación QTc
(preferencia por D3)

• Prolonga QTc. "

Otra cuestión para finalizar el capítulo de los antipsicóticos es cómo cambiar entre agentes antipsicóticos.
Si queremos que la situación clínica se mantenga estable debemos realizar lo que se conoce como una
transición ordenada; mientras en uno se disminuye la dosis, aumentamos la dosis del otro.
Estas son las seis pautas a seguir:
1. Cruzar los ajustes a lo largo de días o semanas (mientras se sube la dosis de uno se baja la del otro)
2. Completar la transición; no quedarse en ajuste cruzado
3. Si el 2º agente no es satisfactorio pasar a un 3º agente
4. Más seguro entre agentes del mismo grupo (por ejemplo; pasar de una pina a otra pina es mejor que pasar
de una pina a una dona)
5. Clozapina RETIRAR MUY LENTAMENTE — Excepto si hay alergia a este compuesto; en caso de
alergía retirar inmediatamente
6. Aripiprazol:
- Quita al otro antipsicótico; su administración causa retirada inmediata del otro fármaco debido a su
gran afinidad a D2. Ejemplo; el 25% de aripiprazol es más poderoso que el 100% de un antipsicótico X
- Dicho esto su:
- INTRODUCCIÓN DEBE SER A DOSIS MEDIAS PARA EVITAR PSICOSIS REBOTE
- RETIRADA DEBE SER INMEDIATA y el antipsicótico que lo sustituya debe ir a dosis
medias
El mayor rebote que puede tener un paciente es anticolinérgico si se hace demasiado rápido o
demasiado brusco.

Prescribir antipsicóticos en la práctica clínica es más complicado que en los ensayos clínicos. Los
pacientes reales son más complicados que los estudiados en ensayos clínicos. Por eso es importante tener en
cuenta que diferentes antipsicóticos atípicos pueden tener efectos clínicos distintos sobre cada paciente
individual en la práctica. Es decir, los efectos clínicos medidos en los ensayos pueden no ser los mejores para
pacientes reales individuales.
Así, las dosis óptimas sugeridas en los ensayos clínicos no son a menudo las mismas dosis óptimas
empleadas en la práctica clínica; demasiado altas para algunos fármacos y demasiado bajas para otros.

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 Psicofarmacología - Trastornos del
humor T4
El siguiente cuadro representa los tipos de bipolar que existen. Pero antes de ello debemos tener en
cuenta un concepto que puede llevarnos a confusiones; hipomanía y manía. La hipomanía es un estado dentro de
la bipolaridad que representa las mismas características que la manía, solo que la hipomanía es menos intensa
que la manía.
TIPOS DE BIPOLAR — CLASIFICACIÓN

0,25 (1/4): Tipo inestable de depresión unipolar. Aunque responde rápidamente a los antidepresivos, no responde de manera mantenida.
Se usan en ellos estabilizadores del ánimo + antidepresivos.
0,5: ES UN RÉMIX.
Combina síntomas POSITIVOS de la psicosis, + episodios de MANÍAS, + episodios de HIPOMANÍAS, + episodios DEPRESIVOS.
Trastorno esquizoafectivo.
1,5: Hipomanía prolongada sin depresión.
A menudo cae en DEPRESIÓN MAYOR, y si cae en depresión mayor cambia a bipolar 2.
Se benefician de estabilizadores del ánimo.
2,5: Ciclotímicos que desarrollan DEPRESIÓN MAYOR.
Los ciclotímicos desarrollan periodos de depresión-manías cada equis tiempo. Aunque no llega a depresión mayor
El tratamiento (monoterapia) con antidepresivos puede inducir a un episodio maníaco, mejor antidepresivos + estabilizadores del humor.
NO TRATAR SOLO CON ANTIDEPRESIVOS.
3: Desarrollan manía o hipomanía con un antidepresivo.
NO TRATAR SOLO CON ANTIDEPRESIVOS.
3,5: trastorno bipolar asociado al consumo de sustancias.

4: Depresión en temperamento hipertímico preexistente (alegre, optimista, productivo).

Antidepresivos +/- estabilizadores del ánimo.
5: Depresión con hipomanía mixta (síntomas depresivos + sintomas maníacos) a la vez. EL HECHO DE QUE RESULTEN A LA VEZ
ES EN LO QUE SE DIFERENCIAN DE LOS CICLOTÍMICOS, BIPOLARES 2,5.
Antidepresivos + Estabilizadores del Ánimo
6: Bipolaridad en contexto de demencia.
Usan estabilizadores del ánimo +/- antipsicóticos atípicos.

Hay que tener cuidado con la monoterapia de antidepresivos. Porque en el momento en que el
antidepresivo comience a hacer efecto podemos encontrarnos con un efecto rebote que nos lleve a un cuadro
hipomaníaco o maníaco.

Circuitos en el trastorno del humor

Las monoaminas se regulan entre sí; serotonina 5HT, dopamina DA, noradrenalina NE (norepinefrina).
Todos los tratamientos para los trastornos del humor actúan aquí; en el Sistema de Neurotransmisión
Monoaminérgico.

Norepinefrina
La TOH es la enzima más importante en la regulación de la síntesis de la NE

Tirosina DOPA DOPAMINA NOREPINEFRINA (NE) Almacen. vesículas

TOH DDC DBH VMAT2
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DOPA —> Dihidroxifenilalanina

DBH —> Dopamina beta hidroxilasa

 La tirosina es el precursor de la dopamina, y la dopamina a su vez precursor de la norepinefrina. La NE,
se almacena en vesículas hasta que es requerida y liberada para la sinapsis. Al igual que ocurría en otras
monoaminas, como por ejemplo la dopamina, existen enzimas que finalizan la acción de la NE en la sinapsis
destruyendola y convirtiéndola en un metabolito inactivo.
Hablamos de las MAOs, A y B, dentro de la mitocondria de la neurona presináptica. Y por otro lado
tenemos la COMT que se localiza principalmente fuera del terminal nervioso presináptico.

La acción de la norepinefrina también puede terminar en la sinapsis por otro mecanismo que no sean las
enzimas que acabamos de nombrar. Hablamos del NET (transportador de NE), que es una bomba de
recaptación, localizada en la neurona presináptica que atrapa la NE lejos de los receptores e interrumpe así sus
acciones sinápticas.
NET=DAT; recaptan NE y DA.
α2=D2 pre en cuanto a que si reciben NE o DA
Receptores de NE cortan emisión de NT, retroalimentación.

Está el grupo alpha; α1, α2A, α2B y α2C, que son postinápticos. Solo los receptores α2 pueden ser
presinápticos. Es decir, se llaman autorreceptores presinápticos cuando se encuentran en el terminal axónico y
regulan la liberación de noradrenalina.
Estos α2 también pueden encontrarse en el soma y en las dendritas por lo que entonces se denominan
receptores α2 somatodendríticos.
Por otro lado existe el grupo beta; β1, β2, β3.

Receptores Pág. 77

Postsinápticos Presináptico

α2 únicamente (todos a, b, c) los receptores alpha dos pueden ser presinápticos. Actúan
R. Alpha α 1, 2A, 2B, 2C como autorrecaptadores independientemente de su posición en la neurona (axón -
somatodendríticos) y cortan o disminuyen, respectivamente, la emisión de NE

R. Beta β 1A, 1B, 1C

Independientemente de su posición en la neurona los receptores α2 presinápticos son

autorrecaptadores y cuando reconocen la NE interrumpen su liberación. Esto se llama retroalimentación
negativa y ocurría también con los D2 para la DA.

Los fármacos pueden imitar el funcionamiento natural de la neurona noradrenérgica estimulando el

receptor α2 presináptico. Lo cual corta NE.
Además los fármacos antagonistas de este autorreceptor presináptico aumentan la liberación de NE.

Interacciones monoaminérgicas; Regulación de la

NE sobre la 5HT
Interacciones monoaminérgicas; Pueden autorregularse (debido a sus autorrecaptadores) y regular a
otras monoaminas. Por ejemplo la 5HT regula la DA mediante los receptores 5HT1A, 5HT2A y 5HT2C. Otro
ejemplo es que la 5HT regula la NE mediante el receptor 5HT2C.Y también que la 5HT regula tanto la DA
como la NE mediante el receptor serotoninérgico 5HT3

• NE; regulada por α2 corta emisión de NE. NET es la bomba recaptadora

• DA; regulada por D2 corta emisión de DA. DAT es la bomba recaptadora
• 5HT; regulada por SERT

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 La NE también puede regular/influir sobre la 5HT, es importante tener en cuenta varios conceptos
básicos;
1. Los α1 (postsináptico) son el acelerador sobre la liberación de 5HT. Las neuronas NE del locus
coeruleus van hasta el rafe mesencefálico, y allí liberan NE sobre α1, que estimula las neuronas de 5HT y
aumenta la liberación de 5HT aguas abajo. Los α1 se encuentran en el soma de la neurona serotoninérgica.

2. Los α2 (postsináptico) son el freno y se encuentran en los axones de las neuronas serotoninérgicas. Si la
NE llega a estos receptores α2 se inhibe la liberación de 5HT.

Qué acción de la NE predomine en la estimulación/inhibición de la 5HT, depende de qué extremo de la

neurona serotoninérgica reciba mayor cantidad de NE. Si es el soma 5HT será estimulada y si es el axón será
inhibida.

Hipótesis monoaminérgica de la depresión

La apuesta clásica de la depresión explica que se debe a un déficit de neurotransmisores
monoaminérgicos. Sobretodo se discutía si había más déficit de NE o de 5HT, olvidando un poco la DA. La
teoría original/clásica era bastante simplista, basada en la observación de que la bajada de ciertos
neurotransmisores puede producir depresión.

Actualmente la teoría monoaminérgica sugiere que el sistema monoaminérgico es disfuncional en

varias regiones cerebrales, y que los distintos neurotransmisores implicados y el déficit de ellos mismos depende
del paciente y su sintomatología.
Se ha trasladado la explicación de la depresión, no tanto a sus neurotransmisores sino, a los
receptores. La hipótesis sobre la depresión de los receptores afirma que hay una anomalía en los receptores
monoaminérgicos que conlleva a la depresión.
Déficit de cantidad de neurotransmisores monoaminérgicos -
Hipótesis monoaminérgica de la depresión
Énfasis en la cantidad NT

Si hay pocos NTs, la actividad deficiente de los neurotransmisores

Hipótesis de los receptores de los neurotransmisores monoaminérgicos, hace que surjan nuevos receptores - Énfasis
monoaminérgicos sobre la depresión en el funcionamiento y la cantidad no cubierta de RECEPTORES.
Hay más receptores (regulación al alza) de los que se cubren

Estudios post mortem muestran un incremento de receptores de 5HT2 en el córtex frontal en

pacientes que se han suicidado. Y estudios de neuroimagen muestran anomalías en receptores 5HT de
pacientes deprimidos.

Actualmente también se baraja la posibilidad de problemas en el sistema de cascada de transducción de la

señal y en la expresión génica.

Estrés y depresión
Hay un mecanismo que ha sido propuesto como lugar de posible fallo en la transducción de la señal. Este
mecanismo consta de un gen responsable del factor neurotrfófico derivado del cerebro (BDNF).

El BDNF sustenta la viabilidad de las neuronas cerebrales, el BDNF es bueno para la vida de la
neurona, pero bajo estrés el gen del BDNF queda reprimido.
Por otro lado, el estrés puede reducir los niveles de 5HT, aumentar los niveles de NE y DA y luego
agotarlos.
Estos cambios junto con cantidades insuficientes de BDNF pueden dar lugar a la atrofia de neuronas
vulnerables en el hipocampo y otras zonas como el córtex prefrontal.

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 Sin embargo, estas pérdidas neuronales pueden ser reversibles gracias a los antidepresivos, ya que
ayudan a que aumenten los niveles de monoaminas necesarios. Si los niveles de monoaminas son bajos,
entonces los niveles de BDNF son bajos, lo cual impide el crecimiento y el desarrollo de las neuronas
inmaduras. Además de que no existe el refuerzo de la función y supervivencia de las neuronas adultas.

La acción de los antidepresivos entonces es aumentar las monoaminas, que a suvez aumentan el BDNF y
otros factores tróficos que ayudan a;
-Restaurar las sinapsis perdidas (en el hipocampo por ejemplo)
-Reemplazar neuronas perdidas por otras (neurogénesis)

Si se atrofian las neuronas de la amígdala y del hipocampo (que normalmente suprimen el eje HPA),
hay una sobreactividad en el eje HPA, porque no hay quién las frene, y esto provoca niveles elevados de
glucocorticoides. Los niveles elevados de glucocorticoides pueden llegar a ser tóxicos para las neuronas y
contribuir a su atrofia bajo estrés crónico. ESTRÉS - AUMENTO DE GLUCOCORTICOIDES - ATROFIA.

El estrés en cierta cantidad moderada (en huesos, músculos y cerebro) es necesaria para el crecmiento
y funcionamiento óptimo. Incluso puede estar relacionado con factores de resistencia al estrés.
Sin embargo hay otros tipos de estrés, como el abuso infantil pueden sensibilizar los circuitos
cerebrales y hacerlos vulnerables más que resistentes. Para pacientes con estos circuitos sensibilizados la
exposición a factores estresantes durante la vida conlleva a una depresión. Estudios demuestran que las mujeres
que han sufrido abuso infantil, pueden ser detectadas con depresión hasta cuatro veces más frecuente que en
mujeres que no sufrieron un abuso en su niñez. El momento del abuso no causa depresión, pero sí que afecta a
los circuitos cerebrales volviéndolos vulnerables a una caída en depresión en futuros factores de estrés
como adulto.

Otro apartado que merece atención en el estrés y la depresión es la vulnerabilidad genética. Uno de los
genes de vulnerabilidad para la depresión es el gen que codifica el SERT, que el lugar de acción de los
antidepresivos tipo ISRS y ISRN.
Las personas con genotipo s (variante s del gen SERT) tienen una reacción excesiva de la amígdala y
tienen a su vez mayor probabilidad de desarrollar un trastorno afectivo cuando se exponen a múltiples
factores de estrés, pudiendo tener atrofia hipocampal, más síntomas cognitivos/afectivos y mayor
resistencia a fármacos ISRS/ISRN (esta resistencia a estos fármacos no es buena porque si no se bloquean estos
mecanismos de recaptación -SERT/NET- se recapta la 5HT y la NE, lo que hace que no llegue a tener acción
ninguna.
El genotipo 1 del SERT, es un genotipo más resistente, con menos reactividad de la amígdala, menor
probabilidad de desarrollar depresión mayor, y que responden mejor a los antidepresivos ISRS/ISRN en
caso de tener un episodio depresivo.
Variante del Gen SERT cuya repercusión en el individuo lo
Genotipo S hace ser más sensible a padecer depresión
Variante del Gen SERT cuya repercusión en el individuo lo
Genotipo 1 hace ser más resistentete frente a padecer depresión


 Dimensiones sintomáticas de un episodio de depresión mayor

Al menos
Humor deprimido Apatía/pérdida de interés
uno

Agitación o
Al menos Cambios de peso Perturbacion del Culpa/ Disfunción Ideación
retraso Fatiga
4 o de apetito sueño inutilidad ejecutiva suicida
psicomotor
Nota personal: No estudiar este cuadro

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 Dimensiones sintomáticas de un episodio maniaco

Los 2 Humor elevado/expansivo Humor irritable

Aumento de la Fuga de
Gran autoestima actividad hacia Actividades Disminución de Distraible/alta Verborrea/ ideas /
3 ó más las necesidades desconcentración discurso
o grandiosidad un objeto o de riesgo Pensamiento
del sueño acelerado
agitación acelerado
Nota personal: No estudiar este cuadro

Hay síntomas del trastorno del humor que podrían englobarse en un afecto muy poco positivo o como un
afecto extremadamente negativo, cuestión de énfasis y de perspectiva.
Con disfunción de DA se suele tener reducción del afecto positivo (pérdida de la alegría). Por otro
lado, la disfunción serotoninérgica (5HT), produce el aumento del afecto negativo (tristeza). En tercer lugar la
disfunción de la NE implica ambos, es decir, tanto bajada del afecto positivo, como aumento del afecto
negativo.

Por tanto los pacientes que tengan bajada de según qué neurotransmisor, según los síntomas, necesitarán
un tratamiento aplicado a reforzar aquel NT con déficit. Los pacientes con síntomas en ambos grupos (que
presenten reducción del afecto positivo o aumento del afecto negativo), puede que necesiten un tratamiento de
triple acción que potencien los tres neurotransmisores monoaminérgicos.

Disfunción DA - Reducción de afecto positivo

Disfunción 5HT - Aumento del afecto negativo

Disfunción NE - Ambos

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Psicofarmacología - Estabilizadores del
humor T5
El litio
El litio; es un ión cuyo mecanismo de acción no está claro. Hay diversos lugares y mecanismos a los
que se le atribuye su efecto. Segundos mensajeros, cascada de aguas abajo…

El litio inhibe a la enzima inositol monofosfatasa; o puede que esté implicado en la modulación de
proteínas G, o que influya en la regulación de la expresión de genes que codifican factores de creimiento e
intervienen en los procesos de plasticidad neuronal. También puede que interactue con cascadas de transducción
mediante la inhibición de la GSK3 (glucógeno sintetasa quinasa 3) y la proteína quinasa C.

Como resulte, lo importante es señalar que el litio es efectivo en episodios maníacos y en la prevención
de recurrencias y en menor medida (al decir menor medida no sabemos si se refiere a la frecuencia con la que
resulta menos efectivo o a la dosis que hay que administrar) también es efectivo para episodios depresivos.

Características del litio;

-No sabemos cómo actua.
-Reduce el suicidio en pacientes con trastorno bipolar.
-Eficaz en depresión en el trastorno bipolar.
-Agente de refuerzo de los antidepresivos en depresión unipolar. Eso que decíamos de antidepresivos +
estabilizador del humor. AUNQUE NO ESTÁ FORMALMENTE APROBADO PARA ESTOS USOS.

La dosis del litio es una dosis diaria, y una dosis menor cuando se combina con otros estabilizadores del
humor. El litio tiene igual o mejor eficacia en el trastorno bipolar que el valproato para episodios maníacos,
depresivos o mixtos. Aunque el valproato suele ser recetado más frecuentemente.

-El litio reduce el suicidio en pacientes con trastorno bipolar como hemos dicho, mientras el valproato a
veces se ha relacionado con conducta suicida.

El litio puede en teoría inhibir las proteínas tau y así relentizar la formación de placas y ovillos en la
enfermedad de Alzheimer. Sobre todo si se administra durante un largo periodo de tiempo, más de un año,
incluso a bajas dosis.

Efectos adversos/secundarios del litio

Los efectos secundarios del litio son bien conocidos. Son:
-Síntomas gastrointestinales;
-Dispepsia
-Nauseas
-Vómitos
-Caída capilar
-Acné
-Sedación
-Temblor
-Descoordinación
-Reducción de la función cognitiva

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 A largo plazo el litio también presenta efectos negativos, a saber sobre el:
-Tiroides
-Riñón

Por ello el uso moderno del litio se basa en la dosis más baja dentro del estrecho marco terapéutico que
tiene, junto con la combinación de otro estabilizador del humor. El uso del litio conlleva la monitorización de
niveles de plasma y del fármaco.

Anticonvulsivos
En este apartado veremos que hay varios anticonvulsivos, todos los que veremos a continuación tienen
eficacia demostrada en el trastorno bipolar.

1- Ácido valproico o valproato

Su mecanismo es incierto, como el de todos los anticonvulsionantes. Se conoce menos del mecanismo
del valproato que sobre el mecanismo de otros anticonvulsionantes.

Aunque su mecanismo es incierto existen tres posibilidades sobre cómo actúa:

A) Inhibiendo canales de Na+ sensibles a voltaje (VSSCs = canales sensibles a voltaje)
B) Potenciando acciones GABA - esta acción se relación con propiedades antimaníacas
C) Regulando cascadas de transducción de señal
A) Al inhibir los canales de Na+ sensibles a voltaje; disminuye el exceso de neurotransmisión. Es decir,
disminuye el flujo de iones en los canales de sodio. Si el sodio no puede entrar en las neuronas de
glutamato, hay menos glutamato y por tanto menos excitación o menos neurotransmisión excitadora.

B) Incrementando GABA; al incrementar la liberación y disminuir la recaptación de GABA, son dos

acciones por las cuales aumenta la cantidad de GABA y hay en consecuencia, mayor cantidad de GABA
inhibitorio.

El valproato también puede hacer que se ralentice la inactivación metabólica del GABA, lo que le al
valproato una vida activa más duradera.

C) No se conoce aún, quizás bloquea la fosfoquinasa C (PKC) y el sustrato de quinasa (MARCKS).

No se sabe si estas acciones explican el efecto estabilizador del humor, las acciones anticonvulsivas (para
la epilepsia), acciones antimigrañas o los efectos adversos. En resumidas cuentas, esas acciones se relacionan
con distintos efectos que tiene el valproato. Esta molécula tiene distintos efectos clínicos.

USOS:
1) La efectividad del valproato en la fase aguda maníaca del trastorno bipolar está aprobada.
2) Se utiliza a largo plazo para prevenir recurrencias de manía.
3) NO se ha demostrado que sirva como antidepresivo.
4) Aunque el valproato resulta más efectivo para casos de ciclación rápida y episodios mixtos de
manías, normalmente se emplea la combinación de LITIO + VALPROATO.
5) Una toma al día, y una dosis cercana al límite inferior para incrementar la tolerabilidad y el
cumplimiento. (El problema reside en que, al bajar la dosis se evitan en mayor medida los efectos secundarios
pero también se reduce su eficacia), por ello se combina con otros estabilizadores del humor.

EFECTOS SECUNDARIOS La exposición crónica al valproato provoca (estos síntomas

-Alopecia no se eliminan al reducir la dosis):
-Ganancia de peso -Daño hepático y pancreáticas
-Toxicidad fetal
-Sedación -Ovarios poliquísticos
-Posible amenorrea
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 2- Carbamacepina
Fue el primer anticonvulsivo en mostrarse eficaz ante la fase maníaca del trastorno bipolar.
Una única dosis diaria.

El valproato y la carbamacepina actúan ambos sobre la fase maníaca del trastorno bipolar, sin embargo
tienen mecanismos de acción diferentes y diferentes efectos secundarios.

La carbamacepina actúa bloqueando canales de sodio sensibles a voltaje (VSSCs), una subunidad α.
Pero actúa de manera diferente a cómo lo hace el valproato sobre estos canales.

Aunque tanto el valproato como la carbamacepina son empleados para tratar la manía desde arriba, hay
una pequeña diferencia:
-Valproato; efectividad probada para la migraña
-Carbamacepina; efectividad probada en dolor neuropático

Con respecto a los efectos secundarios, también presentan diferencias, aunque la carbamacepina también
presenta sedación y puede causar toxicidad fetal, tiene como diferencia que requiere la monitorización
sanguínea porque tiene efectos supresores sobre la médula ósea.

3-Lamotrigina
Está aprobada como estabilizador del humor para la prevención de recurrencias tanto de manía
como de depresión.

No está aprobada en depresión bipolar.

Aún así, el miedo a la monoterapia con antidepresivos, que podría terminar incrementar el riesgo de
suicidio, la lamotrigina ha reemplazado a los antidepresivos y se ha posicionado como primer tratamiento para la
depresión bipolar.
Tampoco está aprobada para la manía bipolar, debido a que tiene menos potencia o requiere mucho
tiempo para comenzar a ser efectiva. La manía requiere de fármacos de actuación rápida.

También actúa sobre los canales sensibles a voltaje (VSSCs). Como la carbamacepina.

Generalmente es un fármaco que se tolera bien, a diferencia de otros anticonvulsionantes. Excepto si se

presenta rash cutáneo, y (muy raramente) el síndrome de Stevens-Johnson (necrólisis epidérmica tóxica) que
conlleva riesgo mortal.
El rash cutáneo puede ser minimizado con un ajuste muy lento del fármaco durante el inicio de la
terapia.

Tiene una propiedad única en su mecanismo de acción; su capacidad de disminuir la liberación del
neurotransmisor excitador glutamato.

Antipsicóticos atípicos
Más que conceptualizarlo como una actividad demasiado baja en depresión, y una demasiado alta en
manía, la idea es que los circuitos disfuncionales en el trastorno bipolar tienen una actividad “desafinada” y
caótica. Los estabilizadores del humor deberían ser capaces de afinar los circuitos disfuncionales para aumentar
la eficiencia de estos circuitos, disminuyendo los síntomas maníacos o depresivos.

Los antipsicóticos atípicos recordemos que tienen propiedades antagonistas 5HT2A y D2 además de ser
agonistas parciales de D2. Dicho esto;
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 -Las propiedades antagonistas D2/ agonistas parciales D2 son responsables de la reducción de los
síntomas psicóticos en la manía.
-Las propiedades antagonistas de 5HT2A explican la reducción de los síntomas no psicóticos y de
los síntomas depresivos. Ya que el bloqueo de 5HT2A hace que la 5HT no llegue a estimular el glutamato. La
hiperactividad del glutamato se asocia a síntomas tanto maniacos como depresivos (dependiendo de los circuitos
involucrados).
Todos los antipsicóticos atípicos están aprobados para la esquizofrenia y la mayoría
para la manía.

Sin embargo tan solo 1 para depresión bipolar; Quetapina. (Quizás la lurasidona sea también
efectiva).

Los efectos antiglutaminérgicos de los antipsicóticos atípicos, también son efectos que provocan los
anticonvulsivos, es por ello que la combinación de ambos tipos de fármacos tiene una serie de beneficios
terapéuticos a la hora de pensar en tratamientos estabilizadores del humor.

Los diferentes antipsicóticos atípicos pueden aumentar la disponibilidad de 5HT, NE, DA, que son
acciones clave que realizan los antidepresivos en la depresión unipolar.

Cada vez es más común tratar el trastorno bipolar con dos o más agentes y que uno de ellos sea un
antipsicótico atípico.

Otros agentes
Benzodiacepinas
No están aprobadas como estabilizadores del humor, pero son anticonvulsionantes, ansiolíticas,
sedantes e hipnóticas, por lo que representan un importante tratamiento coadyuvante a los estabilizadores del
humor de eficacia probada.
En situaciones de emergencia pueden ser de gran valor, ya que su administración oral, o intramuscular
puede tener una acción tranquilizadora rápida y proporcionar un valioso tiempo a los estabilizadores del humor
que tardan más en actuar.

Son útiles en pacientes con agitación intermitente, insomnio o síntomas maníacos que empiezan a surgir
y manifestarse (incipientes).

Un uso intermitente de las benzodiacepinas puede apoyar a los estabilizadores del humor previniendo la
aparición de síntomas más graves.

Deben administrarse con precaución, sobretodo en aquellos pacientes que abusen de sustancias (drogas).

Hormonas y productos naturales

A) Ácidos grasos omega-3; Los ácidos EPA y DHA pueden potenciar las acciones de estabilizadores del
humor. Tienen una eficacia comprobada sin efectos secundarios.
B) Inositol; vinculado a segundos mensajeros. Ha sido estudiado en el trastorno bipolar y la depresión
bipolar resistente al tratamiento, donde puede ser tan eficaz como los estabilizadores del humor aprobados para
actuar de agente de refuerzo junto con antidepresivos.

C) Vitamina folato; potencia la función neurotransmisora de las tres monoaminas en el trastorno

bipolar, sobre todo en la depresión bipolar.

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 Antidepresivos como causa del trastorno bipolar
Los antidepresivos parecen no funcionar adecuadamente, e inducir a pacientes con una depresión
unipolar diagnosticada (mal diagnosticada quizás), a manías/hipomanías; ciclación rápida; incluso riesgo de
suicidio.
Hay debates que van más allá, y proponen como discusión si los antidepresivos inducen a estos estados,
sin que realmente esa persona padeciera un trastorno bipolar antes de comenzar a tomar los antidepresivos.

Sobre todo es un problema para aquellos pacientes jóvenes que se presentan como pacientes con una
depresión unipolar, sin que se les relacione con cualquier cuadro del espectro del trastorno bipolar.

El uso de antidepresivos en monoterapia debería ser evitado (sobre todo en individuos que tienen un
trastorno bipolar conocido, que tienen riesgo de desarrollarlo, o que han presentado ya algún episodio maníaco
debido a tomar antidepresivos).

Los expertos también están de acuerdo en que el tratamiento de la depresión bipolar debe ser iniciado
con lamotrigina, litio y/o un antipsicótico atípico (en monoterapia o en combinación). Algunas guías añaden
antidepresivos (la mejor opción es bupropion, la peor los tricíclicos).

¿Cómo elegir tratamiento?

La respuesta no es sencilla; se aconseja tener experiencia y familiaridad con todos los estabilizadores del
humor, qué hacen y qué ofrecen en monoterapia. Y finalmente diseñar un tratamiento único para cada paciente.

El tratamiento de PRIMERA LÍNEA en el trastorno bipolar; Pimum non Nocere, lo primero es no hacer
daño. Para pacientes bipolares debería evitarse los antidepresivos en monoterapia sin importar los síntomas.
No todos los bipolares son pacientes complicados (sobre todo al inicio), por tanto, ante un paciente bipolar se
suele recomendar:
-El uso de lamotrigina o un antipsicótico atípico
-Evitar antidepresivos

En pacientes bipolares que tienen “manías leves” el tratamiento sugiere; valproato, litio o un
antipsicótico atípico en monoterapia o en combinación, y esto puede reducir los síntomas de la manía. Se suele
evitar el uso de valproato y litio, incluso de lamotrigina, y se suele empezar con un antipsicótico atípico.

Combinaciones;
La mayoría de pacientes con trastorno bipolar necesitarán tratamiento con dos o más agentes.
Las combinaciones con mayor grado de evidencia (avaladas por estudios) son;
LITIO o VALPROATO + ANTIPSICÓTICO ATÍPICO

Aunque el litio, el valproato y la lamotrigina se conocen desde hace mucho, no hay muchos estudios de
los tres en conjunto.
Basadas en la práctica (sin estudios que las respalden pero aún así la práctica las respalda) existen;
1- LI-VO; Litio + Valproato
2- LA-VO; Lamotrigina + Valproato (debe monitorizarse con cuidado por interacción entre ambos)
3- LA-LI; Lamotrigina + Litio
4- LA-LI-VO; Lamotrigina + Litio + Valproato (el mismo cuidado que en 2, ya que hay LA y VO)

Carbamacepina no debe combinarse con lurasidona, clozapina, quetiapina, aripiprazol ni iloperidona

(algunos antipsicóticos atípicos).
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 Lami-quel: Lamotrigina + Quetiapina. Combina los dos agentes con probablemente mejor evidencia en
monoterapias. En lugar de añadir un antidepresivo a la lamotrigina cuando a) hay una respuesta inadecuada o b)
no se quiere/puede esperar a que la lamotrigina actúe por sí sola (ya que son al menos dos meses), lo que se suele
hacer es reforzar con quetiapina.

Como se expondrá ahora según la geografía estadounidense, hay distintas posiciones con respecto a lo
que un paciente con trastorno bipolar necesitaría. Tres posibles combinaciones. Con respecto a la inclusión o no
de antidepresivos:
a) Algunos creen que incluso cuando se requiere tratamiento de combinación, nunca debería implicar el
empleo de un antidepresivo. (Preparado bipolar de Boston)
b) Otros recomiendan la combinación de antidepresivos con 1 o más estabilizadores del humor con
mucha precaución. (Cócktail con precaución de California)
c) Cuando a un paciente se le está tratando con antidepresivo en una depresión unipolar, y tienen
síntomas de activación/resistencia al tratamiento/o evoluciona a una depresión bipolar. Entonces se le suma un
antipsicótico atípico, antes que pensar en suspender el antidepresivo. (Abrillantador del humor de Tennessee)

Cualquier combinación de estabilizadores del humor

Preparado bipolar de Boston que no incluya NUNCA ANTIDEPRESIVOS PARA
PACIENTES BIPOLARES.

Asociar un antidepresivo con uno o más

estabilizadores del humor (principalmente aquellos
Cocktail con precaución de California
que tienen eficacia contra manía y la recurrencia de la
manía).

Cuando hemos introducido un antidepresivo y vemos

que no tiene la respuesta esperada; (resistencia al
Abrillantador del humor de Tennessee tratamiento/ cambio de diagnóstico a una depresión
bipolar), no abandonar el antidepresivo sino
introducirle un antipsicótico atípico.

Durante el embarazo la mayoría de los anticonvulsionantes y el litio están asociados a riesgo

de toxicidad fetal. En algunos casos este riesgo se puede mitigar con la coadministración de folato.
Sin embargo hay que ser prudente a la hora de considerar estabilizar a mujeres bipolares con
antipsicóticos atípicos durante el embarazo.

Si se decide interrumpir el tratamiento con estabilizadores del humor durante el embarazo,

no se debe hacer de forma abrupta o se incrementará el riesgo de recurrencias.

En niños; las manías en la adolescencia ocurren y son más frecuentes de lo que se pensaba
en un principio. Estas manías prepuberales se caracterizan por una grave irritabilidad, ausencia de
episodios diferenciados, comportamiento agresivo e ira. Los síntomas son diferentes a la manía
“clásica” de los adultos. Los síntomas suelen ser crónicos y continuos, más que episódicos y
agudos.

Tienen un comportamiento de sobreactividad (Psicofarmacología Básica de Sthan - p.385-386)

(Hay una combinación más en la página 53 - Combustible para cohetes de California)


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 Psicofarmacología - Trastornos de
ansiedad y ansiolíticos T6
La ansiedad es una emoción normal en circunstancias amenazadoras, y forma parte de la reacción
evolutiva de supervivencia (lucha/huida aunque se reconoce también la opción de bloqueo).
La ansiedad también puede ser considerada una mala adaptación y un trastorno psiquiátrico cuando no
hay razones “aparentes” para que esta emoción surja.

Los síntomas de la ansiedad son; miedo y preocupación excesivos. Mientras que los de la depresión
mayor suelen ser; humor deprimido y pérdida del interés.
También existen síntomas comunes;
-Alteraciones del sueño
-Problemas de concentración
-Fatiga
-Síntomas psicomotores/de excitación

Es fácil de entender entonces, por qué la ganancia o pérdida de tan solo algunos pocos síntomas puede
transformar un episodio depresivo mayor en uno de ansiedad o viceversa.

La ansiedad es un trastorno que además puede solaparse no solo con la depresión mayor, sino con otros
síntomas de ansiedad, es decir, un paciente puede presentar un segundo o incluso hasta un tercer síntoma
ansioso.

La ansiedad además es comórbida con muchas otras patologías;

-Abuso de sustancias
-Trastorno de déficit de atención con hiperactividad (TDAH)
-Trastorno bipolar
-Trastorno del dolor
-Trastornos del sueño
-Otros

Aunque puede ser útil hacer diagnósticos específicos para seguir a los pacientes y ver la evolución de los
síntomas, desde el punto de vista psicofarmacológico se trata de disponer y administrar una estrategia
terapéutica basada en los síntomas. Se trataría entonces de tratamientos específicos para cada paciente.

Diferentes trastornos de ansiedad; preocupación y

miedo
Como hemos dicho anteriormente, la ansiedad se relaciona con un sentimiento de preocupación y miedo.
Se ha conseguido entender el circuito de la ansiedad basado en una investigación sobre la amígdala.
Ansiedad
Miedo Preocupación
Tristeza ansiosa
Pánico Expectación aprensiva
Fóbia Obsesiones
Amígdala - Córtex prefrontal (córtex
Circuito CETC
orbitofrontal y córtex cingulado anterior)
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 La preocupación es el segundo síntoma nuclear compartido en el espectro de los trastornos de ansiedad.
Es decir, el trastorno de ansiedad generalizada, agorofobia, etc… la ansiedad es el segundo que se comparte.

La preocupación está relacionada con el funcionamiento de los circuitos cortico-estriado-talámico-

corticales (CETC).
Dependiendo de un trastorno de ansiedad determinado u otro el mal funcionamiento de la amígdala y el
CETC puede ser;
-Funcionamiento persistente y sin remisión aunque no grave para TAG (trastorno de ansiedad
generalizada)
-Funcionamiento intermitente pero catastrófico para el trastorno de pánico
-Funcionamiento esperado en la ansiedad social
-Funcionamiento de origen traumático y condicionado en el trastorno de estrés postraumático

Miedo
La amígdala tiene importantes conexiones que le permiten integrar información sensitiva y cognitiva y
después determinar si habrá una respuesta de miedo. El afecto o sentimiento de miedo pueden ser regulados por el
córtex prefrontal. A saber el córtex orbitofrontal y el cortex cingulado anterior. Es a través de estas conexiones
como la amígdala regula el miedo.

La respuesta de miedo puede tener repercusiones en el organismo/individuo, no es solo un sentimiento.

Así se pueden dar cuatro tipos de respuestas que a su vez conectan distintas partes del cerebro entre sí.
Miedo

Tipo de respuesta En qué consiste la respuesta

Respuesta Motora
Amígdala con área gris periacueductal
Respuestas Endocrinas
Conexiones entre la amígdala y el hipotálamo
Respuestas Respiratorias
Amígdala con el núcleo parabraquial
Lucha
Huida
Parálisis
Cambios en el eje HPA y por tanto, aumentando el nivel de
cortisol.
Los niveles de cortisol son útiles y tienen una explicación
adaptatitva para una amenaza que requiere un tiempo de respuesta
corto. Pero el cortisol crónico conlleva enfermedades arteriales,
infartos cerebrales…
Aumenta la frecuencia respiratoria, normal en caso de la lucha
o la huída. Sin embargo el problema es que en exceso conlleva
síntomas de respiración entrecortada, sensación de disnea (falsa
sensación de asfixia) y exacerbación del asma.

Respuesta del SNA (sistema nervioso autónomo) Provoca respuestas en el sistema cardiovascular como
incrementar el pulso y la tensión sanguínea para las reacciones
de lucha/huida
Amígdala con el locus coeruleus (cuerpos noradrenérgicos)

Esto puede dar lugar (bajo condiciones crónicas o inapropiadas) a

hipertensión, infarto de miocardio o incluso muerte súbita

Otro fenómeno, que no es una respuesta propiamente dicha, pero también tiene consecuencias en el
organismo es el hecho de que la ansiedad puede ser provocada por recuerdos traumáticos almacenados en el
hipocampo y activados por conexión con la amígdala. Hablamos del TEPT (trastorno de estrés
postraumático).

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 Preocupación
Como hemos señalado la preocupación se rige por el circuito CETC (cortico-estriado-talámico-cortical).
La preocupación puede incluir; tristeza ansiosa, expectativas aprensivas, pensamientos catastróficos,
y obsesiones.

La preocupación y su mecanismo está relacionada con la retroalimentación o feedback entre las

distintas partes del circuito CETC en el córtex prefrontal. Se origina y finaliza en el cortex prefrontal
dorsolateral Córtico
Estriado
(CPFDL)
Cortical

(CPFDL)
Talámico

Algunos expertos creen que este circuito también está involucrado en pensamientos recurrentes, véase
obsesiones, delirios, cavilaciones, rumiaciones…

Este circuito de la preocupación o CETC, se regula por la 5HT, DA, NE, GABA, glutamato y canales
iónicos dependientes de voltaje (VSSCs). Algunos de estos neurotransmisores también regulan la amígdala.

La DA es sobretodo uno de los principales reguladores de la preocupación. Dado que los diferentes
genotipos para la enzima COMT regulan la disponibilidad que hay de DA en el córtex prefrontal, las diferencias
de cantidad/disponibilidad de DA en el córtex prefrontal pueden afectar y determinar el riesgo de padecer
preocupación y trastornos de ansiedad.

Tipos de genética (luchador versus preocupados)

GUERREROS/LUCHADORES - MENOR
NACIDOS PREOCUPADOS - MAYOR RIESGO DE ANSIEDAD -
PROBABILIDAD DE ESTRESARSE - MAYOR
MENOR POSIBILIDAD DE ESQUIZO.
PROBABILIDAD DE ESQUIZO.

La variante Met de la COMT tienen un procesamiento de la La variante Val de la COMT tienen una superior
información más eficiente en el córtex prefrontal dorsolateral (CPFDL) actividad enzimatica, que regula la DA haciendo que
durante una tarea cognitiva.
haya menos niveles de dopamina.

Tienen menor actividad de COMT, y por tanto más niveles de DA, que Esto les permite gestionar una cantidad normal de DA
ayuda a un mejor procesamiento de la información durante tareas de cuando ésta aumenta en situaciones de estrés. Y
funcionamiento ejecutivo que requieren de circuitos en el (CPFDL)
tienen (en estas situaciones) mejor procesamiento de
información.

Debido a ese procesamiento cognitivo más eficiente dichos sujetos

tienen menor riesgo de sufrir esquizofrenia.
Son los que tienen un genotipo guerrero/luchador. No
se estresan con facilidad pero son más propensos a
Sin embargo, bajo estrés, se produce una disrupción del sufrir esquizofrenia
procesamiento de información y crea síntomas de preocupación y
ansiedad. Son los nacidos preocupados.

GABA
El GABA es producido a partir del neurotransmisor glutamato, mediante la enzima ácido glutámico
decarboxilasa (TAG). Una vez formado en la neurona presináptica, el GABA se almacena en las vesículas
sinápticas para cuando sea necesario gracias a transportadores vesiculares de aminoácidos inhibidores
(VIAATs).

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 Las acciones del GABA pueden terminar debido a;
a) Su recaptador correspondiente (conocido también como bomba recaptadora del GABA),
transportador presináptico del GABA - GAT, análogo de los transportadores presinápticos como SERT, NET,
DAT…
b) Mediante la enzima GABA transaminasa (GABA - T) que convierte el GABA en un metabolito
inactivo.

El GABA es el principal neurotransmisor inhibidor del cerebro. Todos los fármacos que actúan como
benzodiacepinas tienen la acción de aumentar el GABA en la amígdala y en el CETC (ejerciendo la acción
de un ansiolítico)

Receptores del GABA (pág.66)

Sodio (Na+): Activa glutamato

Cloro (Cl-): Inhibe GABA

Los principales receptores de GABA son; GABAA, GABAB, GABAC.

Receptores GABA

GABAA y GABAC GABAB

Son parte de otro tipo de receptores,
Son canales iónicos regulados por ligando y son parte de un complejo
receptores ligados a proteína G.

macromolecular que forma parte de un canal inhibitorio del cloro

-Se unen a canales de calcio y/o
Forman parte de un canal del cloro
potasio

GABAA GABAC

Distintos subtipos de receptores A (no

todos) son;

-Pueden intervenir en el dolor, la

-Objetivos de benzodiacepinas, -No se tiene clara aún su función

memoria, el ánimo y otras funciones del

sedantes hipnóticos barbitúricos y/o
SNC
alcohol
-No son objetivos de las
benzodiacepinas.
-E intervienen en la neurotransmisión
(inhibitoria del GABA) tanto tónica
como fásica

Sutbipos de GABAA
Los receptores GABAA se conforman por 5 subnidades, cada subunidad está formada a su vez por 4
regiones transmembranas.

Región transmembrana (x4) = 1 subunidad (x5) = receptor GABAA con un canal de cloro en el centro

• Sensibles a las benzodiacepinas; son receptores postsinápticos que median la inhibición fásica (es decir
dependiente de las concentraciones de GABA que se libera en la sinápsis).

• Insensibles a las benzodiacepinas; son extrasinápticos y median la inhibición tónica (es decir, capturan un
exceso de GABA, ya sea porque éste no es recaptado por los transportadores presinápticos o porque no es
destruido por las enzimas pertinentes que se difunde hacia fuera de la sinapsis).


40 de 99
TIPO (Sensible/ Tipo de Partes que lo
Posición Subtipos
insensible) inhibición conforman

Subtipo 𝛂1 regulan el sueño y son

Diversas 2 subunidades ß
características + objetivo de sedantes e hipnóticos
GABAA Sensibles estructurales y 1 subunidad Ɣ (Ɣ2 ó Ɣ3)
a las funcionales que los Postsinápticos Fásica + Subtipos 𝛂2 y 𝛂3 (postsinápticos)
benzodiacepinas hacen distintos de 2 subunidades 𝛂 (𝛂1, 𝛂2, tienen un efecto ansiolítico,
los insensibles a las regulan mejor la anisedad.
benzodiacepinas 𝛂3) Redución del miedo y de la
preocupación

Los receptores con subunidad ∂ en

lugar de Ɣ + la subunidad 𝛂4, 𝛂6,
GABAA Fuera de la (𝛂4 𝛂6 ∂)
Insensibles a las sinapsis / Tónica Subunidades 𝛂4, 𝛂6, Ɣ1 ó ∂ no se unen a benzodiacepinas.
benzodiacepinas extrasinápticos Sino que se unen a otros
moduladores; alcohol y
anestésicos generales

Pág.66

Benzodiacepinas como ansiolíticos

Una actividad excesiva en la amígdala, que causa miedo y preocupación, se reduce aumentando las
aciones fásicas inhibitorias a través de las benzodiacepinas en los receptores GABAA postsinápticos dentro de
la amígdala, debilitando así las respuestas asociadas al miedo. Los agentes que se unen a la unidad 𝛂2∂
(gabapentina y pregabalina) bloquean la liberación excesiva de glutamato en la amígdala.
Las benzodiacepinas se unen (PAM) al GABA inhibitorio que bloquea glutamato en la amígdala.

Las benzodiacepinas también modulan la excesiva producción de los circuitos de la preocupación,

reforzando las acciones de interneuronas inhibitorias en circuitos CETC
Las benzodiacepinas actúan como PAMs en el receptor GABAA,
haciendo que haya más entrada de cloro. Necesitan eso sí, la La gabapentina y pregabalina (ligandos 𝛂2∂) ejercen
presencia de GABA en el receptor, sin él no ejercen ninguna función acciones ansiolíticas; sobre todo en el trastorno de ansiedad
social y en el trastorno de pánico. Pueden ser útiles al
La liberación de glutamato en: combinarse con ISRS/ISRN. Y útiles para pacientes a los que
-Amígdala, causa miedo este tipo de antidepresivos no les funcionan, ni tampoco lo
hacen las benzodiacepinas.
-Circuitos CETC, causa preocupación

Por último; señalar que el flumacenilo es un antagonista benzodiacepínico lo que quiere decir que es
capaz de revertir a un agonista total benzodiacepinico. Esto puede ser útil para eliminar/revertir los efectos
sedantes de las benzodiacepinas cuando se administran con fines anestésicos o cuando un paciente tiene una
sobredosis de benzodiacepinas.

Serotonina y ansiedad
La 5HT es un neurotransmisor clave que inerva la amígdala, y las distintas partes implicadas en el
circuito CETC, y puede regular por tanto el miedo y la preocupación.

Ya que algunos síntomas depresivos se solapan con la ansiedad, algunos antidepresivos también son
eficaces también para esta última.
Los antidepresivos que bloquean el SERT aumentan la cantidad de 5HT y son eficaces para reducir los
síntomas de ansiedad y miedo. Tanto ISRS/ISRN (estos últimos son de 5HT y NE).

La buspirona es un agonista parcial de 5HT1A y es reconocida como un ansiolítico general pero no

como tratamiento para los distintos subtipos de los trastornos de ansiedad. Las posibles acciones ansiolíticas de la
buspirona se deben a las acciones agonistas parciales de 5HT1A en los receptores presinápticos y postsinápticos,

41 de 99
que dan lugar a la potenciación de la actividad serotoninérgica en las proyecciones a la amígdala, córtex
prefrontal, estriado y tálamo.

Hiperactividad noradrenérgica en ansiedad

La NE es otro neurotransmisor que tiene un importante control regulador en la amígdala.

De hecho una producción excesiva de NE en el locus coeruleus (área que conecta con la amígdala)
puede producir:
-Hiperactivación autonómica
-Ansiedad y miedo; pesadillas, hiperalerta, ataques de pánico y flashback
-Reducir la eficiencia del procesamiento de información en el córtex prefrontal (en circuitos CETC y
causar preocupación)

Estos síntomas pueden ser tratados y reducirse con inhibidores del NET (inhibiendo los recaptadores
de NE). Los efectos clínicos de los inhibidores de NET pueden ser confusos, ya que los síntomas de ansiedad
pueden empeorar transitoriamente al principio de administrarse el ISRN (Inhibidor selectivo del NET)
cuando los receptores sinápticos no se han adaptado. Sin embargo si se mantienen los ISRNs, terminan por
regular a la baja y desensibilizar los receptores NE postsinápticos y reducen miedo y preocupación a largo plazo.

Condicionamiento del miedo versus extinción del

miedo
La amígdala interviene en “recordar” los estímulos asociados con una situación atemorizante. Lo
consigue incrementando el glutamato de la amígdala lateral (que actúa como entrada sensorial de esos
estímulos que proceden del tálamo -recuerdos- o del córtex sensorial). El glutamato también se libera en la
amígdala central, mejorando el condicionamiento al miedo.
Ambas sinapsis de glutamato, fijan un aprendizaje que se traduce como potenciación a largo plazo y
plasticidad sináptica.

De modo que las futuras entradas de información al córtex sensorial y tálamo serán procesadas por la
amígdala central y dará como resultado una respuesta al miedo cada vez que existe una entrada sensorial asociada
con la situación atemorizante original.
Aumento de
Aumento de glutamato en
Estímulo
Córtex sensorial glutamato en amígdala
X amígdala central

Tálamo lateral
Recuerdo

X
CPFVM Respuesta
de miedo

La entrada a la amígdala lateral está modulada mediante el córtex prefontral ventromedial y el

hipocampo. Si el CPFVM (cortex prefrontal ventromedial) no es capaz de suprimir la respuesta a la altura de
la amígdala se produce el condicionamiento al miedo.

Extinción al miedo
La extinción del miedo es la progresiva reducción de respuesta a un estímulo atemorizante y ocurre
cuando el estímulo se presenta repetidamente sin consecuencias negativas.

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 Algo a señalar, es que el condicionamiento al miedo, por el que se genera la respuesta de miedo ante el
estímulo, no se ha olvidado. Más que revertir los cambios sinápticos que produjo en su momento el glutamato, lo
que sucede es que tiene lugar una nueva forma de aprendizaje con cambios adicionales en la amígdala. Estos
nuevos cambios suprimen los síntomas de ansiedad y miedo inhibiendo el aprendizaje original pero no
retirándolo.

La extinción del miedo ocurre cuando el CPFVM y el hipocampo, activan neuronas glutaminérgicas
en la amigdala lateral que se unen con interneuronas gabaérgicas en la masa celular de la amígdala.

La extinción al miedo predomina cuando el refuerzo sináptico y la potenciación a largo plazo en el nuevo
circuito es capaz de producir vías GABA inhibitorio, que pueden superar a la vía glutamato excitadora producida
por el circuito preexistente del condicionamiento del miedo.
A diferencia del condicionamiento
del miedo, la extinción del miedo es poco
estable y tiende a desaparecer todo el
tiempo.

Por tanto el condicionamiento del

miedo puede reaparecer si el antiguo miedo
se presenta en un contexto diferente que
aquel “aprendido” para suprimir el miedo
durante la extinción del miedo, un proceso en
constante renovación

Si el miedo se da en un contexto B y
se aprendió la extinción del miedo en un
contexto A, vuelve a surgir ese miedo;
condicionamiento al miedo.

El proceso de la extinción del miedo

depende del contexto y no siempre se
generaliza al mundo real.

Hasta ahora hemos visto el condiciona-

miento del miedo y la extinción del miedo.
Veamos ahora un tercer proceso llama-
do reconsolidación.

Reconsolidación
Cuando el miedo es condicionado por primera vez, se dice que ese recuerdo queda consolidado. Antes se
pensaba que este proceso era permanente. Un recuerdo intacto. Sin embargo ahora se sabe que pueden ser
debilitados o incluso borrados en el momento en que se reexperimentan.
La reconsolidación es el estado en el que la reactivación de un recuerdo consolidado del miedo lo
hace lábil (en el sentido de fácil de modificar). Esto requiere de una síntesis de proteínas para mantener el
recuerdo intacto.

Los bloqueadores ß y opioides interrumpen esta síntesis de proteínas y la reconsolidación de los

recuerdos del miedo así como la formación de condicionamiento del miedo.

43 de 99

ansiedad
Subtipo de
ansiedad
Trastorno de
ansiedad
generalizada -
TAG
Tiene el mismo tratamiento
que para otros trastornos de
ansiedad y depresión
La remisión de todos los
síntomas en pacientes de
TAG con ISRS/ISRN puede
ser más lenta en su inicio
que en la depresión y puede
demorarse seis meses o
más.
Trastorno de
pánico
Los ataques de pánico
ocurren en muchos estados,
no solo en el trastorno de
pánico
Mismos tratamientos que
para otros trastornos de
ansiedad y depresión mayor
- comorbilidad
Trastorno de
ansiedad social
Opciones terapéuticas
similares al trastorno de
pánico
Tratamientos para los subtipos de trastornos de
Vamos a ver cuatro subtipos de ansiedad, a saber;
1- TAG (Trastorno de ansiedad generalizada)
2- Trastorno de pánico
3- Trastorno de ansiedad social
4- TEPT (Trastorno por estrés postraumático)
Ttms adyuvantes
Ttm de 1º adjuntos a 1º o 2º
No
Ttm de 2º Línea
Línea línea administrar
-Antidepresivos sedantes
Si no responde tras como la mirtazapina/ - Hipnóticos para el
varias semanas con trazodona insomnio persistente
ISRS/ISRN:
-Gabapentina o - Antipsicóticos
- ISRS e ISRN -Cambiar a otro Pregabalina que bloquean atípicos para los
ISRS/ISRN glutamato en amígdala - síntomas graves, y
- Benzodiacepinas miedo; y en CETC - síntomas -Barbitúricos
-Cambiar a preocupación incapacitantes que no -Meprobamato
- Buspirona
buspirona responden a
- Ligandos α2∂ -Antidepresivos tricíclicos psicoterapia
-Potenciar el ISRS/ cognitivo-conductual
ISRN con -Antihistamínicos sedantes
benzodiacepina o (hidroxicina) - TCC (terapia
ligando α2∂ cognitivo conductual)
-SPARI vilazodona.
*Aunque las
benzodiacepinas se
usan a menudo
como opción de
segunda línea
-Antidepresivos tricíclicos -Terapias cognitivo
cuando:
conductual como
- ISRS e ISRN -Antidepresivos sedantes refuerzo para las
a) es el inicio de
(Mirtazapina y trazodona) medidas
un tratamiento
- Ligandos a α2∂ de primera línea uso ocasional cuando ISRS/ psicofarmacológicas
ISRN se quedan cortos
- Benzodiacepinas con ISRS/ISRN
También se puede
(son de primera
b) cuando es un -Inhibidores de la MAO añadir para los síntomas
linea pero a veces (suelen quedar relegados, residuales;
pueden usarse de caso de
aunque deben considerarse
segunda línea)* emergencia
cuando falla la primera -Hipnótico
durante un
ataque de pánico línea o las estrategias de
potenciación) -Antipsicótico atípico
c) cuando hay
respuesta
incompleta a
ISRS/ISRN
- TCC
- Benzodiacepinas** - Hipnótico
**Monoterapia con - Betabloqueadores ( a - Antipsicótico atípico
- ISRS e ISRN ellas en primera veces +benzo) suelen ser
útiles para ansiedad por - Naltrexona y
línea no tan
- Ligandos a α2∂ el rendimiento acamprosato;
aceptado como para
(gabapentina/ efectivos para el
el caso de TAG y - Inhibidores de la MAO
pregabalina) abuso del alcohol.
trastorno de pánico son beneficiosos y pueden (Muchos usan el 44 de 99
ser una opción de segunda alcohol para aliviar
línea los síntomas de
ansiedad social)
 Subtipo de Ttm de 1º Ttm de 2º Linea Ttms adyuvantes No
ansiedad Línea adjuntos a 1º o administrar
2º línea
Trastorno de - La terapia de
estrés exposición es quizá
La mayoría de pacientes la más efectiva de las
postraumático con TEPT no se tratan psicoterapias; TCC
con monoterapia***
NO SE TRATAN A pesar de que no son
útiles;-Benzodiacepinas - Un tratamiento único
CON Las benzodiacepinas para TEPT es la
- ISRS e ISRN PRECAUCIÓN
MONOTERAPIA
deben usarse con administración de un
(aunque dejan al
precaución por; antagonista α1 por la
Los tratamientos para el paciente con - Ligandos α2∂
noche para prevenir
TEPT no suelen ser tan síntomas (Gabapentina o
efectivos como lo son para - Limitada evidencia de pregabalina) pesadillas
otros trastornos de residuales;
que funcionen
ansiedad problemas de
sueño)*** (limitada eficacia) no - Antidepresivos tricíclicos - Betabloqueantes
El TEPT tiene una han mostrado utilidad. (preventivo) u
comorbilidad tan alta que
opiodes, no son una
muchos tratamientos son - Inhibidores de la MAO
más efectivos cuando se - Algunos pacientes opción terapéutica en
centran en los estados abusan del alcohol^* este punto
comórbidos (depresión,
insomnio, abuso de y/u otras sustancias
sustancias y dolor) en - ^*Naltrexona y
lugar de los síntomas acamprosato
centrales del TEPT

Gran parte del avance del TEPT consiste en usar;

-Fármacos para tratar las comorbilidades
-TCC y psicoterapia para tratar síntomas centrales

Trastorno de ansiedad generalizada y las benzodiacepinas

Algunos se niegan a recetar benzodiacepinas en estos casos. Debido a;
-Posibilidad de abuso de las benzodiacepinas
-Porque el paciente abuse de otras sustancias en particular el alcohol

Las benzodiacepinas pueden ayudar si se inicia un tratamiento con ISRS/ISRN debido a que estos
agentes son difíciles de tolerar al principio y tienen un inicio retardado.
Las benzodiacepinas son útiles para un uso intermitente ocasional cuando surgen los síntomas y es
necesario un alivio rápido.

45 de 99
 Psicofarmacología - Antidepresivos T7
Antes de entrar a fondo con los antidepresivos es necesario tener en cuenta algunos conceptos básicos.
Cuando un paciente experimenta los síntomas de una depresión, y comienza con antidepresivos
normalmente experimenta mejoras de los síntomas de este trastorno. Hablamos de respuesta, cuando la mejoría
de los síntomas llega a reducir el 50% o más de esos síntomas. Los pacientes están mejor pero no bien del
todo.

En un principio este era el objetivo del tratamiento con antidepresivos, reducir los síntomas en un 50%.
Ahora el objetivo del tratamiento es la completa remisión de los síntomas y el mantenimiento de esta
remisión completa, de forma que la depresión mayor no aparezca después y el paciente no sufra un
episodio de recaída en el futuro.

Otros dos conceptos a tener en cuenta son; remisión-recuperación y recaída-recurrencia.

Cuando el tratamiento antidepresivo consigue eliminar prácticamente todos los síntomas se
habla de remisión si es en los primeros meses. Y recuperación cuando han pasado ya al
menos 6-12 meses. Estos pacientes no solo están mejor. Están bien. Pero no están curados ya
que la depresión puede volver a aparecer. La remisión y la recuperación son los objetivos actuales
del tratamiento de la depresión.

Cuando la depresión resurge antes de que haya una remisión completa de los síntomas o
en los primeros meses tras una completa remisión de los síntomas se habla de recaída.

Si se produce tras la recuperación del paciente entonces hablamos de recurrencia.

Eliminar los síntomas casi por

Primeros meses - Remisión
completo
A) Antes de una remisión completa
B) Unos meses después de una
Resurgen los síntomas de la depresión remisión
RECAÍDA
6-12 Sin síntomas - Recuperación
Tras 6-12 meses sin síntomas (cuando
ya estaba recuperado)
RECURRENCIA

Aun así, el objetivo de la remisión (eliminar casi por completo los síntomas y mantener ese estado sin
síntomas); no se alcanza usualmente con el primer tratamiento antidepresivo. El objetivo, es la remisión, sin
recaídas y sin recurrencia.

Cada vez hay más dificultades para demostrar que los antidepresivos funcionan mejor que los placebos
en ensayos clínicos. Los pacientes pierden la confianza en los antidepresivos; no llegan a completar su primera
prescripción (1/3). De esta cantidad, menos de la mitad llegan a un segundo mes de tratamiento y menos de un
cuarto llega al tercer mes o más. De este hecho se ha reintegrado la psicoterapia con los antidepresivos.

Hay que hacer una diferenciación entre los síntomas que persisten y los síntomas sobre los más efecto
tienen los antidepresivos.
Generalmente los síntomas que se mantienen son los síntomas “más leves”.

Síntomas residuales (Que persisten a un tratamiento Síntomas sobre los que los antidepresivos son eficaces (y
antidepresivo ocasionando que no se alcance la remisión) por tanto se eliminan)
- Insomnio
- Fatiga - Humor depresivo
- Múltiples quejas de dolor físico (incluso aunque no
formen parte del cuadro diagnóstico de la depresión) - Ideación suicida
- Problemas de concentración - Retraso psicomotor
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- Falta de interés o motivación
 El tratamiento con antidepresivos a largo plazo tiene buenas y malas noticias:
a) Las buenas noticias, son que si el antidepresivo logra que el paciente alcance la remisión, éste tiene poca
probabilidad de recaer; poca tasa de recaída si se logra remisión.
b) Las malas noticias, son que aún hay recaídas muy frecuentes en los que han remitido, y las recaídas cuando
se ha remitido son peores cuanto más tratamientos se necesitan para alcanzar la remisión.

Pocas recaídas cuando hay remisión, pero esas pocas caídas son peores, porque ya se había remitido y se
había administrado antidepresivos.
<25 25-64 >65

- No hay respuesta tan rápida ni tan

- Pueden obtener beneficios de los La mejor etapa para responder a los fuerte
antidepresivos pero con mayor antidepresivos, buena tolerancia. - Es peor si los síntomas son; falta de
riesgo de suicido (riesgo, que interés y disfunción cognitiva más
significa mayor acto de suicidio) que un humor depresivo.
La peor tasa riesgo/beneficio la tienen los niños entre 6-12 años, quizá por una eficacia que no está clara
en este colectivo. Hay mayor riesgo de suicidio en niños y en adolescentes.

La edad es por tanto un factor importante para determinar el tipo de tratamiento en función
riesgo/beneficio.

Tipos de antidepresivos
Lo primero que veremos será la acción clásica de los antidepresivos; que consiste en el bloqueo de uno
o más de los transportadores de serotonina, dopamina y/o norepinefrina. Es decir, se bloquea SERT, DAT y/o
NET. Los antidepresivos de acción clásica son antagonistas de estas transportadores.

Esta acción farmacológica es consistente con la hipótesis de la monoamina en la depresión (página 28); la
cual afirma que las monoaminas están agotadas y cuando son estimuladas (con antidepresivos que bloquean los
mecanismos que “las reducen”) remite la depresión.
Sin embargo hay un problema; los antidepresivos, hacen que aumenten las cantidades de estas tres
monoaminas en algunas partes del cerebro, mientras que los efectos (es decir, menos depresión) tarden
semanas en aparecer.

Cuando se introduce el antidepresivo:

-Aumenta rapido NT.
-Efecto clínico (mejora de síntomas), tiene un desfase respecto a lo rápido que aumentan los NTs.
-Cambios en la sensibilidad del receptor/regulación a la baja de receptores. Son los que median los
efectos clínicos; de antidepresión, ansiolítico y tolerancia a los efectos secundarios de los antidepresivos.

Los efectos clínicos tardan en aparecer, aunque los niveles de monoaminas aumenten, debido a que la
modificación en la cantidad de los receptores tiene un desfase. (Hipótesis de los receptores monoaminérgicos en
la depresión - página 28)
Cuando hay una disminución de los neurotransmisores hay una regulación a la alza de los receptores,
(más receptores) para intentar aprovechar los pocos neurotransmisores que haya. De hecho esto ocurre en los
receptores del córtex prefrontal de algunos casos postmortem. Hipótesis del receptor de monoamina de la
depresión dice que la depresión se produce por el aumento de receptores sin cubrir.

Ahora estamos diciendo que como los antidepresivos aumentan las cantidades de monoaminas,
ocurre entonces una regulación a la baja (es decir, disminuye el número de receptores) de los receptores,
responsable de;

-Efectos clínicos (ansiolíticos y antidepresivos)

-Tolerancia a los efectos secundarios

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 Los cambios agudos en los NT producen adaptación diferida de los receptores. Esto explica el desfase
entre el inmediato aumento de NTs (monoaminas) y los efectos clínicos de mejora (que son en unas semanas
después de iniciar el tratamiento).

1- INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA

(ISRS)
De todos los los antidepresivos, los ISRS tienen indicaciones clínicas que van más allá del trastorno
depresivo mayor, y llegan a otros trastornos (premenstrual, disfórico, muchos trastornos de ansiedad, trastornos
alimentarios…).
Hay 6 agentes principales y tienen todos en común la inhibición del SERT, todos son ISRS, inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina.
Tienen en común:
-La acción inhibidora de la recaptación de serotonina, es decir, todos son ISRS.
-La zona somatodendrítica es más importante para explicar la acción ISRS que la zona del axón.
Explicada a continuación;
1-En el estado depresivo hay; pocos NTs, muchos receptores y autorreceptores (regulación a la alza).

2-Se administra fármaco ISRS; se bloquea SERT e inicialmente aumenta mucho 5HT en la zona
somatodendrítica y poco en el axón.

3- Con el SERT bloqueado aún, hay una desensibilización o regulación a la baja de los receptores en
la zona somatodendrítica.

4- Cuando uno de los pocos receptores 5HT1A que quedan en la zona del soma/dendritas, pillan una
molécula de 5HT, estimulan la liberación de la monoamina en la zona del axón, en la sinapsis. (Esta liberación
de 5HT en la zona del axón está desfasada respecto a la zona del soma (2). Primero en soma/dendritas y luego
en el axón. Este desfase se debe al tiempo que tarda la serotonina en regular a la baja los autorreceptores 5HT1A y
activar el impulso. Este desfase explica:
a) por qué los antidepresivos no aportan una remisión inmediata de la depresión y
b) por qué se eleva 5HT en la zona del axón antes de que los fármacos ISRS ejerzan sus
efectos antidepresivos.

5- Como el SERT en la zona del axón también está bloqueado, sube (ahora sí) el nivel de 5HT en la
zona del axón, y obliga a una regulación a la baja/desensibilización a los receptores de la siguiente neurona.
Esta disminución de los receptores postsinápticos en la siguiente neurona explicaría la reducción de los
efectos secundarios una vez desarrollada la tolerancia.

Explica:
El desfase que hay entre el incremento de - Que los antidepresivos no tengan un efecto inmediato.
5HT en la zona somatodendrítica y el axón - Que aumenten 5HT en la zona del axón antes de que ISRS tenga efecto

Explica:
La desensibilización/regulación a la baja de - Que se reduzcan los efectos secundarios, dicho de otra forma, se desarrolle tolerancia
los receptores de la neurona postsináptica a los efectos secundarios.

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 Fármaco Propiedades Propiedades más específicas Desventajas/usos indebidos
ISRS con antagonismo 5HT2C (página 21)

Antagonismo de 5HT2C - desinhibe/refuerza • El antagonismo 5HT2C también puede Al ser activador no se recomienda
contribuir al efecto antibulímico. Único a pacientes que sufran;
liberación de DA y NE en el córtex prefrontal
ISRS aprobado para este trastorno -Insomnio
lo que se traduce en activador y desde la
alimentario. -Ansiedad
primera dosis se detecta mayor energía y
-Agitación
reducción de la fatiga. Mejora concentración
y atención. • Bloqueo débil de recaptación de NE ya que pueden sufrir ataques de
(relevante a altas dosis) pánico o una activación
Fluoxetina Este antagonismo contribuye a que se tolere indeseada
+ • Tiene una vida media larga (2 a 3 días)
bien
Olanzapina y su metabolito activo aún más (dos Su vida media larga implica que
semanas). Esto es ventajoso en cuanto debe pasar bastante tiempo para
para depresión Es adecuado para pacientes con afecto
unipolar a; limpiar el fármaco y su
positivo reducido, hipersomnia (mucho sueño),
resistente al
tratamiento retraso psicomotor, apatía y fatiga. - Disminuir las reacciones de metabolito activo después de
y abstinencia si se interrumpe. Poca retirar la fluoxetina. No usar de
depresión bipolar abstinencia inmediato otros agentes.
Formulación disponible; 1 toma diaria o
semanal
ISRS con inhibición DAT (antagonista de
DAT) aunque la inhibición de DAT es más
Se une a σ1 (sigma), no se sabe qué hace
débil que SERT.
pero se relaciona con;
Produce sobreactivación en
Esa pequeña cantidad de inhibición del DAT es
-Sus efectos ansiolíticos algunos pacientes con ataques de
suficiente para producir mejora sobre la
pánico, por lo que requiere un
Sertralina energía, motivación, concentración. Aumento
+ -Ventaja; se usa para la depresión ajuste de dosis más lento en
de DA y activador. Especialmente cuando se le
Bupropion psicótica y delirante. Mejor frente a pacientes con síntomas de
añade otra acción como la inhibición SERT que
otros ISRS ansiedad
Sumando los tiene.
efectos

Mejora síntomas de hipersomnia (mucho sueño), σ1= efectos ansiolíticos y antipsicóticos

inhibitorios DAT
débiles de cada
fármaco baja energía y reactividad emocional
Inhibe la enzima óxido nítrico
sintetasa lo cual influye
especialmente en el hombre a la
ISRS con acciones muscarínicas disfunción sexual.
anticolinérgicas e inhibidoras del NET Es el mejor contra los síntomas de
ansiedad - acciones anticolinérgicas Tiene efectos de abstinencia,
Paroxetina Tiende a producir tranquilidad, incluso (debido a la retirada de un
sedación, en comparación con los anteriores Las propiedades inhibidoras del NET anticolinérgico, ahora hay efecto
también hacen que sea especialmente rebote) cuando hay una
Formulación de liberación controlada (reduce eficaz en la depresión (sobre todo a dosis interrupción súbita. (A dosis
la posiblidad de posibles efectos secundarios al altas) altas y tras largo tiempo, es
interrumpir el tratamiento) mucho peor) Síntomas; mareo,
hormigueo, inquietud y molestias
gástricas.
ISRS con unión a σ1 (agonista de σ1)
El agonismo con σ1 explica las
Fue de los primeros ISRS para la depresión, pero propiedades ansiolíticas.
en EE.UU. se considera más para el TOC y para
la ansiedad. También presenta ventajas sobre otros
Fluvoxamina ISRS como la Sertralina, en acciones
Formulación de liberación controlada (1 única sobre la depresión psicótica y delirante.
dosis al día). Esta forma de administración tiene
mejor resultado sobre TOC, ansiedad social, La unión con σ1 es más potente que en el
menos sedación (ya que no tiene picos altos de caso de la Sertralina.
dosis)
ISRS con un enantiómero especular “bueno” y
uno “malo”. No tiene efecto a bajas dosis. Por
-R: Tiene propiedades antihistamínicas lo que requiere dosis altas.
suaves. Interfiere en la forma que S inhibe Es uno de los mejores tolerados,
Citalopram este transportador de 5HT. Reduce la especialmente útil en el tratamiento de la Hay que tener cuidado con las
potencia de S para unirse con el SERT. depresión en ancianos. dosis porque las dosis altas tienen
(Malo) mayor probabilidad de
aumentar el intervalo QTc
-S: Inhibe el transportador SERT (Bueno)
Al eliminar R eliminamos;
-Propiedades antihistamínicas
-No hay preocupación por aumentar el
ISRS, es la versión del citalopram pero sin el
Escitalopram QTc 49 de 99
componente “malo” R.
Es el ISRS mejor tolerado y con las
menores interacciones farmacológicas
 Otros (antidepresivos) antagonistas de 5HT2C son:
-Mirtazapina
-Agomelatina
Antipsicóticos atípicos:
-Quetiapina (propiedades antidepresivas probadas)
-Olanzapina
-Asenapina
-Clozapina

2- Agonistas parciales/Inhibidores Recaptación 5HT (SPARI)

Fármaco
Vilazodona
Unico aprobado con estas dos funciones,
aunque también se puede lograr con ISRS/
ISRN + antipsicóticos atípicos (quetiapina
o aripiprazol)
Propiedades más Desventajas/
Propiedades
específicas Usos indebidos
Inhibición de SERT + Agonismo parcial de 5HT1A, Solo la vilazodona no tiene
es decir, un SPARI. tantas interacciones como si
utilizasemos ISRS/ISRN +
El hecho de ser SPARI refuerza las propiedades antipsicóticos atípicos.
antidepresivas y la tolerabilidad.

También se puede añadir a los ISRS/ISRN Menor disfunción sexual solo

el agonista parcial de 5HT1A buspirona (es la vilazodona que si ISRS/ISRN
más débil que la vilazodona o que la propia
5HT) solos o buspirona

3- Inhibidores del SERT y del NET (ISRN)

Tienen la inhibición de SERT de los ISRS, y varían en el grado a la hora de inhibir el NET. En teoría
un mecanismo que inhibe la recaptación de 5HT y NE, es mejor que solo uno que inhiba 5HT. Por ejemplo la
venlafaxina parece tener mayor eficacia antidepresiva cuanto mayor sea la dosis, ya que disminuye la recaptación
noradrenérgica.
Este es un tema aun que está en debate.
Sin embargo un área dónde está claro la superioridad del ISRN sobre el ISRS, es en el tratamiento de
los síndromes de dolor múltiple.
También pueden ser superiores en el tratamiento de síntomas vasomotores relacionados con
perimenopausia, aunque NO está claro.
La inhibición de NET aumenta la liberación de DA en el córtex
Aunque los ISRN se conocen por la acción doble sobre la 5HT y la NE, de hecho tienen una tercera
acción sobre la DA en el córtex prefrontal, pero en ningún otro sitio del cerebro.
Los ISRN estimulan 5HT y NE en todo el cerebro mientras que la DA solo la estimulan en el córtex
prefrontal.
Hay muchos SERT y NET en el córtex prefrontal, y sin embargo poco DAT en el córtex prefrontal.

Los ISRN no es que bloqueen DAT, sino que bloquean NET. El NET que es un mecanismo de acción
también para finalizar la DA. Por ello al inhibir el NET aumenta la cantidad de DA en el córtex. Así la DA
es libre de superar la sinapsis y el radio de difusión de esta monoamina es mayor.

Además la acción de la DA no es finalizada por el DAT en el córtex prefrontal sino por otros dos
mecanismos, a saber COMT que la degrada o un NET que la transporta al interior de la célula noradrenérgica.
Los NET tienen más afinidad por la DA que por la propia NE.

Por tanto al bloquear NET, aumentan evidentemente los niveles y el radio de difusión de la NE, pero
además, aumentan los niveles de DA y su radio de difusión.

Los agentes ISRN (que bloquean SERT y NET):

- Aumentan 5HT en todo el cerebro
- Aumentan NE en todo el cerebro (también en el córtex prefrontal)
- Liberan DA en el tan solo córtex prefrontal (y no en otras vías de proyección DA).

Transportador Afinidad por: Frecuencia/cantidad Localización

NET NE < DA Mucho Córtex prefrontal

50 de 99
SERT 5HT Mucho Córtex prefrontal
DAT DAT Poco Córtex prefrontal
 Fármacos Propiedades Propiedades más específicas Desventajas/Usos indebidos

Venlafaxina Dependiendo de las dosis tiene dos
acciones:
Posiblemente mejor
los ISRN que los -Dosis bajas; Inhibe SERT
ISRS ya que aumenta
las dos monoaminas
(NE y 5HT) -Dosis altas; Inhibe SERT y NET
La enzima CYP 2D6 convierte el
anterior fármaco en éste. La
desvenlafaxina es el metabolito
activo del anterior.
Desvenlafaxina
Más poder inhibidor de NET que
SERT, con respecto a la Venlafaxina.
Aunque también inhibe SERT.
ISRN con inhibición SERT > más
potente que NET.
Se puede administrar una vez al día,
pero no es buena idea cuando el
Duloxetina paciente ha tenido previamente dos
veces al día
Desventajas (debido a la
inhibición de NET);
Aprobada para los trastornos de ansiedad -Sudoración
Disponible en liberación prolongada (XR) -Elevación de la tensión arterial
con 1 sola toma diaria y que reduce los
efectos secundarios (especialmente reduce -Incluso en su forma XR tiene
las náuseas) efectos de abstinencia, sobretodo
cuando se retira después de dosis
altas y mucho tiempo
Eficaz contra los síntomas vasomotores
(SVM) (estos síntomas son elementos
desencadenantes de una depresión mayor):
-Sudoración nocturna
-Insomnio
-Depresión
en mujeres perimenopáusicas (deprimidas
o no)
Este fármaco es una alternativa para no
someterse a terapia de sustitución de
estrógenos (ERT). (ISRS - postmeno con
ERT + perimeno/ ISRN - postmeno sin
ERT + premenopausicas)
Excelente contra:
-Dolor
-Depresión
Alivia depresión en ausencia de dolor, y
dolor en ausencia de depresión.
Todos los tipos de dolor mejoran. (Dolor
neuropático diabético periférico, de zona
lumbar, fibromialgia…)

Menor incidencia de hipertensión y Efectiva para los síntomas cognitivos de la

abstinencia más suave que la
venlafaxina
Es un ISRN atípico ya que actúa
como un inhibidor NET > más
Milnacipran potente que SERT. Todos los demás de
esta tabla; inhibición de SERT>NET
Administrar 2 veces al
día por su vida media No aprobado para la depresión pero
más corta sí para la fibromialgia
depresión, que son fuertes en depresiones
geriátricas —> debido a inhibición de NET
que aumenta NE y DA en el córtex
prefrontal
Util para síntomas físicos dolorosos
asociados con la depresión (que no la
depresión en sí misma) y el dolor -Sudoración
neuropático de la fibromialgia -Dubitación en la micción que
otros ISNR (antagonista de 𝛂1 reducir
La inhibición de NET lo hace favorable para síntomas de dubitación en la micción)
el tratamiento de síntomas cognitivos (de la
depresión y de la fibromialgia; fibrofog)

Venlafaxina: Inhibe el SERT y el NET pero para llegar a inhibir el NET necesita más dosis. (SERT>NE)

Desvenlafaxina: Inhibe más el NET que el SERT. (NET>SERT) con respecto a la venlafaxina pero sigue siendo más
potente la inhibición de SERT

SER SER
T T

CYP 2D6
Venlafaxina Desvenlafaxina

NET
NET

Por tanto en cuanto a NET;

Desvelafaxina>Venlafaxina 51 de 99

y en cuanto a SERT o NET; SERT>NET en ambos

 La desvenlafaxina inhibe SERT y NET, pero la inhibición de NET es más fuerte que la inhibición de
SERT comparada con la venlafaxina. Tiene una inhibición de la recaptación de NE superior que venlafaxina, pero
sigue siendo más potente en el transportador de 5HT.

4- Inhibidores de la recaptación de NE-DA (NDRI) (IRDN)

Fármaco Propiedades
Posible mecanismo; Inhibe DAT y NET.
Es un fármaco activo (en sí mismo) y precursor para otros
fármacos; es por tanto un profármaco para múltiples metabolitos
activos. El más potente es radafaxina. Es el único que tiene sabor.
Propiedades más específicas
No es una droga de abuso, y sin embargo es útil para la
terapia antitabaco. Útil contra la adicción a la nicotina. -
Esto se debe a la ocupación de DAT en el estriado y en
el nucleo accumbens, que es suficiente para eliminar el
craving.

Bupropion El 50% de los DAT ocupados, siempre que sea de forma Efectivo contra la depresión debido a la inhibición de
progresiva, permanente, y moderada (liberación prolongada) DAT y NET. Especialmente útil para eliminar los
Mecanismo resulta bueno para el TDAH. NO ABUSABLE síntomas de reducción del afecto positivo, es decir,
algo incierto Si el 50% o más de DAT se ocupan de forma rápida y breve tendría incluye mejoras en:
Inhibidor del un efecto de euforia y exceso de mecanismo de refuerzo más propio -Pérdidas de alegría
NET y DAT de los estímulantes o la cocaína, y por tanto no funcionaría como -Diversión
débil y antidepresivo -Interés
diferencia entre Así el uso del bupropion ahora ya no es de liberación inmediata, -Placer
atomoxetina y sino que se usa mejor la liberación prolongada. -Energía
bupropion (pág
77). -Confianza en uno mismo
Es un activador/estimulante. Pero no produce disfunción sexual. -Estado de alerta
-Entusiasmo

La combinanción de un ISRS/ISRN + bupropion es útil

para sintomas de reducción de afecto positivo y
síntomas de aumento del afecto negativo

5-Inhibidores selectivos de la recaptación de NE (ISRN)(pág.50 inhibición de NET aumenta DA)

La realidad es que algunos antidepresivos tricíclicos no son realmente selectivos, ya que, aunque es cierto
que bloquean más NET que SERT, continúan bloqueando muchos otros receptores; 𝛂1-adrenérgicos,
muscarínicos colinérgicos e histamínicos H1.
Los primeros inhibidores realmente selectivos del NET fueron:
-En Europa - reboxetina (no aprobado en EE.UU.)
-EN EE.UU. - atomoxetina (surgió en un principio como tratamiento para el TDAH) pág. 74 y 77
Ambos son inhibidores selectivos del NET y carecen de otras propiedades de unión de los
antidepresivos tricíclicos.

El alto grado de ocupación sobre NET de los inhibidores selectivos de NET puede ser necesario para la
óptima eficacia tanto en depresión como en TDAH si no hay simultáneamente inhibición SERT o DAT con la que
sumarse.

Altos niveles de inhibición selectiva sobre el NET a menudos son activadores, pero también pueden ser
sedantes en algunos pacientes, (TDAH).
Ante un caso de trastorno de ansiedad, la inhibición de NET no es tan útil como la inhibición de SERT.

Existe un nuevo fármaco denominado NERI (inhibidor de la recaptación de norepinefrina), conocido

como edivoxetina, en fase de ensayo como agente de refuerzo para ISRS en depresión.

Algo sobre la depresión:

La depresión puede alterar el ritmo circadiano, provocando un desfase en el ciclo sueño/vigilia. El grado de este desfase se corresponde
con la gravedad de la depresión.
Otros parámetros que se ven afectados por la depresión son:
-Reducción del BDNF y la génesis de neuronas (máximo punto por la noche)
-Elevación de cortisol a lo largo del día
-Reducción de melatonina/baja secreción de melatonina por la noche (máximo punto por la noche)
52 de 99
La depresión se debe al desajuste del reloj circadiano. Hay muchos genes que operan de esta forma; sensibles a los ritmos de luz-
oscuridad (genes de reloj). Las anomalías en estos genes han sido relacionadas con trastornos del humor. Los tratamientos
melatoninérgicos combinados con monoaminas, pueden resincronizar los ritmos circadianos y ejercer un efecto antidepresivo.
 Fármaco Propiedades
Agonista sobre los receptores de melatonina 1 y 2 (MT1) (MT2) - recuperación de la melatonina. Melatonina por sí sola
no tiene un efecto antidepresivo, necesita combinarse con el antagonismo 5HT2C

Antagonista sobre los receptores 5HT2C (este receptor está en el rafe mesencefálico y en el córtex prefrontal donde
regulan DA y NE). El 5HT2C también se encuentra en el núcleo supraquiasmático (SCN) donde interactúan con los
receptores de melatonina

Agomelatina Mediante la estimulación de los receptores de melatonina en el SCN y simultáneamente bloqueando los receptores
5HT2C, invierte el desfase de la depresión y ejerce así un efecto antidepresivo. Esta combinación también refuerza
neurogénesis y BDNF, restableciendo además:

-Sueño/vigilia
-Reduciendo liberación de glutamato por estrés
-Regulando los genes reloj y las cascadas de transducción
-Acciones antidepresivas

6- Acciones 𝛂-2 antagonistas y mirtazapina

-Como sabemos la NE se desactiva su propia liberación si ésta llega al receptor presináptico 𝛂-2. Con la
acción de un agonista 𝛂-2, la NE no se autoinhibe porque 𝛂-2 está bloqueado y por tanto la NE no puede llegar.
-Si la NE llega a los heterorreceptores 𝛂-2 en las neuronas serotoninérgicas corta la liberación de 5HT.
Pero con la acción antagonista de 𝛂-2 se aumenta la liberación de 5HT, puesto que la NE no encuentra su sitio en
estos receptores y no logra bloquear la salida de 5HT. Por tanto el antagonismo de 𝛂-2 hace que se aumente la
liberación de monoaminas y tiene un efecto antidepresivo.

El otro mecanismo (más importante) para la liberación de 5HT, se debe a la llegada de NE al receptor
𝛂-1 (el acelerador). Así los antagonistas 𝛂-2 “cortan el freno” inhibiendo los recaptadores que pararían la
secreción de 5HT, y “aprietan el acelerador” cuando la NE que no se ha recaptado llega 𝛂-1.

El antagonismos de 𝛂-2 tiene dos acciones para liberar monoaminas (NE y 5HT) ;
A) Inhibe heretorreceptor 𝛂-2 (que normalmente bloquea la estimulación de 5HT cuando es alcanzado
por NE). Solo que como ahora está bloqueado no puede seguir cortando la emisión de ésta y la 5HT sale
libremente.
Inhibe 𝛂-2 presináptico lo que se traduce en un aumento de NE, ya que 𝛂-2 no puede seguir
cortando su emisión y ahora NE sale libremente. Esto hace que aumente NE en el córtex prefrontal y en el
locus coreleus que va hasta el rafe y allí
B) en el rafe, la NE va a parar al receptor 𝛂-1 que aumenta la liberación de 5HT en el cortex
prefrontal.

Por ello las acciones antagonistas 𝛂-2 producen un refuerzo dual de la liberación tanto de 5HT como de
NE, pero a diferencia de los ISRN logran este efecto mediante un mecanismo independiente del bloqueo de los
transportadores SERT y NET. Estos dos mecanismos, el bloqueo de los transportadores y el antagonismo 𝛂-2
son sinérgicos. Por lo que bloqueándolos de forma simultánea se obtiene una señal deshinibitoria
(estimulación) de estos neurotransmisores más potente que si solo se bloquease uno de los mecanismos.

Por esta razón la mirtazapina se combina con ISRN, para aquellos pacientes que no responden a
ISRN solo. Esta combinación de Mirtazapina + ISRN, se llama Combustible para cohetes de California (página 36).
Su nombre se debe a la potente acción antidepresiva que ponen al paciente en “órbita”, fuera de las profundidades
de la depresión.

53 de 99
 Fármaco Propiedades Propiedades más específicas Desventajas/Usos indebidos
No bloquea ningún transportador de monoaminas.

Acciones antagonistas sobre 5HT2A, 5HT2C, 5HT3 y los

receptores histaminérgicos H1

-Antagonismo 5HT2C; efecto antidepresivo debido a la

conexión con melatonina.

Suele darse con ISRN -Antihistamínico H1; alivian el insomnio por las noches y
para tratar pacientes mejoran la ansiedad durante el día (pueden causar ciertos
Las acciones de antagonismo
resistentes. letargos durante el día)
5HT2C combinadas +
Mirtazapina antihistamínico H1 pueden
-5HT3; Estos receptores se sitúan en el tallo cerebral, donde
Antagonista 𝛂-2 provocar aumento de peso
median náuseas, vómito diarrea cuando son estimulados.
El bloqueo/antagonismo que ejerce este fármaco protege
contra los efectos secundarios gastrointestinales inducidos
por la serotonina.

El 5HT3 también interviene en la liberación de NE y

acetilcolina, (también 5HT, DA, Histamina). La 5HT se une
a este receptor para inhibir estos neurotransmisores.
Asique el antagonismo de este receptor libera NE y
Acetilcolina - acciones antidepresivas

Antagonista 𝛂1. - No
Mianserina libera la 5HT
Antagonismo también del 5HT3, lo que hace que se estimule
Comercializada Eleva la NE-
la liberación de NE, Acetilcolina y otros posibles
en todo el antagonista 𝛂-2 neurotransmisores.
mundo salvo
también
en EE.UU.

Antihistamínico H1

Setiptilina Antagonista 𝛂-2 también

Japón

7- Inhibición de la recaptación/Antagonistas de 5HT (SARI)

El fármaco portotipo que bloquea 5HT2A y 5HT2C y la recaptación de 5HT (bloquea SERT) es la
trazadona.
Fármaco Propiedades Propiedades más específicas Desventajas/Usos indebidos
Actúa como dos fármacos, dependiendo de la dosis y -Las dosis bajas; antagonistas de
de la formulación H1 y 𝛂1 producen sueño o
sedación junto a sus propiedades
DOSIS
antagonistas 5HT2A
-Antagonismo de 5HT2A/5HT2C + inhibición del
SERT solo se dan con dosis medias-altas EFECTO
-Es antagonista de 5HT2A casi a
ANTIDEPRESIVO
cualquier dosis pero para ser
efectivo como antidepresivo
-Dosis bajas; Se usan frecuentemente para el
necesita una dosis elevada hasta
tratamiento del insomnio. Debido al antagonismo
bloquear SERT
del 5HT2A, del H1 y del 𝛂1. EFECTO HIPNÓTICO
-No provoca disfunción sexual
FORMULACIÓN -No provoca insomnio
-Muy sedante si; dosis muy altas,
Trazodona -La formulación inmediata (IR) tiene inicio de -No provoca ansiedad
acción rápido y corta duración. Dosis bajas - Porque aunque aumenta 5HT1A, muchas veces al día.
hipnótico; 1 toma diaria por la noche y sin efecto por la inhibición de SERT, los
Si quiere
resaca a la mañana siguiente. receptores 5HT2A y 5HT2C están
usarse como
Dosis altas - antidepresivo, 1 vez por la noche, tiene bloqueados por el fármaco
antidepresivo; resaca a la mañana siguiente. Se puede dividir la
dosis altas dosis en 2/3 veces al día pero hay sedación.
(XR) una vez No suele emplearse a altas dosis como
por la noche. antidepresivo porque tiene una vida media corta
que requiere múltiples dosis al día y puede ser
hipnótico; muy sedante.
dosis bajas (IR)
una vez por la -Altas dosis de formulación controlada (XR) una vez
noche
al día por la noche no llega a sedar por el día y son 54 de 99
antidepresivos sin sedación
Nefazodona No se usa por toxicidad hepática
 Algo más de la trazadona es que; no se suele usar la liberación controlada (XR) como la combinación;
trazadona + ISRS/ISRN.

La trazadona refuerza ISRS/ISRN en depresión y ansiedad. Pero además tiene un efecto más que
hipnótico. Estos efectos también son posibles con trazadona en (XR) en monoterapia a altas dosis.

8- Inhibidores MAO (IMAO)

Antes de nada recordar que las MAO son enzimas que destruyen la DA (dentro de la neurona) y la 5HT.
Fueron los primeros antidepresivos clínicamente eficaces.
Son potentes antidepresivos aunque también son altamente efectivos para el trastorno de pánico y la
fobia social.

Los IMAO tienden a infrautilizarse en la práctica clínica.

• Los IMAO fenelcina, tranilcipromina e isocarboxazida son todos inhibidores enzimáticos irreversibles.
Por eso la actividad enzimatica no reaparece hasta que una nueva enzima MAO es sintetizada, unas 2-3
semanas más tarde.
• La anfetamina en sí misma es un inhibidor de la MAO débil. La tranilcipromina (modelada a partir de la
estructura de la anfetamina, aunque es un IMAO irreversible) tiene propiedades como la anfetamina de
liberación de DA.
• La selegina no tiene por sí misma propiedades semejantes a las anfetaminas pero se metaboliza en
l-anfetamina y en l-metaanfetamina. Entonces sí hay liberación de DA.

La anfetamina es uno de los agentes potenciadores para reforzar la acción de los IMAO en pacientes
resistentes al tratamiento. Administrada con cuidado y monitorizando la presión arterial.

Subtipos de MAO
MAO A MAO B
Monoaminas relacionadas estrechamente
Metaboliza preferentemente Aminas traza como la feniletilamina
con la depresión (5HT - NE)

AMBAS metabolizan DA y tiramina

AMBAS se encuentran En el cerebro

Fuera del cerebro, es mayoritario. Mayor Fuera del cerebro solo están en
Donde se encuentra cada una cantidad de A que de B fuera del cerebro plaquetas y linfocitos

Inhibir la MAO-B no es útil como

Inhibición selectiva
La MAO-A cerebral debe ser inhibida
para que tengan efecto los
antidepresivos IMAO, ya que es la
MAO-A la que metaboliza
preferentemente la 5HT - NE
antidepresivo porque no afecta a los
niveles de 5HT ni de NE.
Además la MAO-A sigue
destruyendo DA

Inhibición conjunta (función más Potente liberación de 5HT - NE - DA, que da lugar reducción de;
importante de MAO-B, cuando -Aumento del afecto negativo
se inhibe con MAO-A) -Reducción del afecto positivo

La inhibición de MAO-A sola no

Ambas metabolizan dopamina Porque la MAO-B sigue
conlleva incrementos de DA en el
pero metabolizando dopamina
cerebro
Cuando se inhibe selectivamente la
MAO-B puede aumentar levodopa.
MAO-B transforma las protoxinas en
toxinas, que dañan las neuronas y
producen la enfermedad de
Parkinson. Inhibir la MAO-B
podría relentizar esta enfermedad y
otros trastornos degenerativos
55 de 99
 Tipos de neuronas

NORADRENÉRGICAS
SEROTONINÉRGICAS
DOPAMINÉRGICAS
Enzima

MAO - A SI - Mayor cantidad de MAO-A NO

MAO - B SI SI

Hipótesis sobre el aumento de la actividad de la MAO-A causa la deficiencia de

monoaminas en algunos pacientes con depresión
Se baraja la posibilidad de que un aumento de la actividad de la enzima MAO-A cause un déficit en las
monoaminas, y estos niveles tan bajos, sean el origen de la depresión.

Los pacientes que se recuperan de su depresión con ISRS (bloqueo del SERT - aumento de 5HT), pero
que no recuperan simultáneamente niveles normales de MAO-A, (es decir, se elimina la sobreactividad),
mantienen su vulnerabilidad a la recaída. Si hay sobreactividad de MAO-A posibles recaídas, aunque se hayan
inhibido SERTs.

Mitos e Interacciones IMAO

Uno de los mayores riesgos a la hora de tomar IMAO, es que aumente la tiramina (ya que no hay quién
la metabolice), y esto producta una crisis hipertensiva. La tiramina se adquiere en la alimentación; (por ejemplo
el queso). La tiramina aumenta la liberación de NE, que sería destruida por la MAO.
Al no poder destruirse con seguridad porque hay inhibidores de la MAO, se puede tener una crisis
hipertensiva.

Dado que hay este riesgo, y hay pacientes que toman IMAOs irreversibles, se han desarrollado ciertos
mitos:
-MITO: Si tomas IMAO no puedes comer queso, ni beber vino, ni cerveza, tampoco otros alimentos que
contienen tiramina, porque puedes desarrollar una crisis hipertensiva.
-VERDAD: Hay pocas cosas a evitar (fáciles de recordar), pero en la práctica la dieta no es un problema.

Alimentos a evitar; quesos muy curados, cerveza de barril y no pasteurizada…

La solución: Selegina Transdérmica

La seligina es un inhibidor selectivo de la MAO-B a bajas dosis orales. La administración de bajas
dosis orales no conlleva restricciones alimentarias, pero tampoco inhibe la MAO-A en el cerebro y por tanto
tampoco es un antidepresivo.
La seligina a altas dosis orales sí inhibe la MAO-A y por tanto es antidepresiva, pero conlleva la
restricción de la tiramina, es decir, hay que tener cuidado con lo que se come porque hay ya mucha tiramina.
La solución por tanto es un parche de seleginina transdérmico; que permite la inhibición de MAO-A y
MAO-B en el cerebro; lo que mejora los síntomas depresivos (antidepresivo), al tiempo que se evita la
inhibición de MAO-A en el organismo y por tanto se puede comer con naturalidad.
Hay que señalar que aunque el mecanismo transdérmico sea eficaz, altas dosis de selegina
transdérmica puede inhibir la MAO-A en el tubo digestivo, ya que cuando llegue aquí después de circular por
el organismo no haya perdido su fuerza, por lo que se recomienda cierta restricción con la tiramina.

OTRO MECANISMO PARA REDUCIR EL RIESGO DE REACCIONES A LA TIRAMINA ES:

El empleo de inhibidores reversibles de la MAO-A (RIMAs).
Los IMAOs irreversibles, destruyen la enzima MAO-A que no vuelve a funcionar hasta que no se
sintetiza otra enzima. Sin embargo los inhibidores reversibles MAO-A pueden desligarse de la enzima cuando
hay un sustrato de competitivo por alcanzar la MAO-A. Es decir, cuando hay altos niveles de tiramina, se
56 de 99
libera mucha NE. El exceso de NE compite y puede desplazar al inhibidor reversible de la MAO-A, lo que
permite que la MAO-A elimine con normalidad el exceso de NE y evitar así una reacción a la tiramina.

Interacciónes farmacológicas con IMAOs

Hay dos tipos generales de interacciones farmacológicas con los IMAOs potencialmente peligrosas:
A) Las que elevan la tensión arterial por acciones simpatomiméticas, es decir, el exceso o aumento de NE
hace que se aumente la tensión arterial.
B) Las que provocan un síndrome serotoninérgico fatal por inhibición de la recaptación de 5HT. Si se bloquea
SERT se provoca un síndrome serotoninérgico fatal.

✦ Los descongestivos (agonistas) estimulan los receptores 𝛂1. Esto, por sí solo, constriñe
los vasos sanguíneos nasales sin que aumente la tensión arterial. Los IMAOs elevan la NE, pero por sí solo
tampoco suele elevar la tensión arterial. El problema está en cuando se combinan descongestivo nasal +
IMAO; agonistas 𝛂1 + aumento NE, lo que provoca hipertensión o crisis hipertensivas. - Controlar los
descongestivos con pacientes que toman IMAOs.

✦ Los anestésicos. Los anestésicos (tanto generales como locales) que contienen epinefrina pueden
provocar cambios en la tensión arterial. Es fácil deducir entonces que no se pueden juntar anestésicos +
IMAOs, porque una vasoconstricción + un aumento de la NE puede provocar crisis hipertensivas. Por tanto:
‣ Para pacientes que toman IMAO - y necesite un anestésico local; solo pueden recetarse
aquellos que no sean vasoconstrictores.
‣ Para quién necesite una cirugía programada con anestésico general; terminar el lavado del
IMAO 10 días antes de la cirugía.
‣ Para quién necesite una cirugía de urgencia o programada aunque todavía tome IMAOs; se
puede utilizar como anestesia benzodiacepinas, codeína, morfina…

✦ Los agentes serotoninérgicos. Más peligroso que los estimulantes adrenérgicos que acabamos de
ver con los IMAOs (descongestivos/anestésicos), es la combinación de ISRS + IMAO - PELIGROSO. La
combinación de estos dos tipos de fármacos pueden dar como resultado síndrome serotoninérgico fatal
(toxicidad por 5HT). Esto conlleva; convulsiones, coma, agitación, confusión, colapso cardiovascular,
daño cerebral permanente e incluso muerte.
- MITO: Para empezar a tomar IMAO tienes que interrumpir el resto de medicaciones durante
dos semanas. Y si tienes que interrumpir un IMAO para volver a otra medicación tienes que
estar dos semanas sin medicación.
- VERDAD: Solo hay que evitar agentes que bloqueen SERT. Hay muchas opciones.

✦ Los TCAs (antidepresivos tricíclicos). Los IMAOs están formalmente contraindicados para
aquellos pacientes que toman inhibidores de NET, como la mayoría de los antidepresivos tricíclicos. Ya que
al aumentar la NE junto con los IMAOs se corre el riesgo de hipertensión o crisis hipertensiva.
Si se introduce antidepresivos tricíclos + IMAOs, el IMAO nunca debe introducirse en primer lugar.
El TCA clomipramina no puede darse con IMAO, porque es un potente inhibidor SERT y puede dar lugar al
síndrome sertoninérgico.
La carbamacepina tiene la misma estructura que los TCAs pero no inhibe la SERT ni NET por tanto
puede emplearse con IMAOs pero con precaución.

57 de 99
 Cambio de fármacos (desde y a los IMAOs)
Debido al riesgo de toxicidad de la 5HT que acabamos de ver, es necesario un lavado completo de un
fármaco serotoninérgico (que potencie serotonina o inhiba SERT) antes de iniciar un IMAO. Hay que esperar:
-Generalmente 5 VIDAS MEDIAS desde que se deja de dar el fármaco hasta que se inicia el IMAO, es
decir 5-7 días.
-Para la fluoxetina hay que esperar 5 semanas (debido a su larga vida media y la larga vida media de su
metabolito activo, norfluoxetina)

De un FÁRMACO SEROTONINÉRGICO
a IMAO

5 VIDAS MEDIAS / 5-7 DÍAS IMAO

Fármaco
serotoninérgico

0 mg

Cuando se hace en el otro sentido, es decir, de un IMAO a un inhibidor SERT/ fármaco

serotoninérgico entonces hay que esperar más tiempo, en concreto hay que esperar 14 días antes de comenzar
el fármaco serotoninérgico. Esta espera se hace para permitir la regeneración suficiente de enzima MAO.

De IMAO a un
FÁRMACO SEROTONINÉRGICO

14 DÍAS
IMAO

Fármaco
serotoninérgico
0 mg

En el espacio de tiempo en el que no se administra medicación puede haber síntomas que surjan. Se
administrarán unos u otros en función de cómo responda el paciente al hecho de interrumpir la medicación. Pero
generalmente los fármacos que se administran cuando se introduce o interrumpe un IMAO son:
- Benzodiacepinas
- Fármacos Z hipnóticos
- Trazadona (tiene acciones antidepresivas a altas dosis -150mg o más- debido a la inhibición del SERT,
pero no es importante porque se utilizan dosis más bajas -como hipnótico-)
- Lamotrigina
- Valproato
- Carbamacepina
- Estimulantes
- Antipsicóticos atípicos
- Ziprasidona: EVITARLO debido a que es un inhibidor del SERT

9- Antidepresivos tricíclicos (TACs) (pág 68 doxepina)

Son denominados bajo este nombre porque su estructura química posee tres anillos. Se mostraron
eficaces tranquilizantes en la esquizofrenia, pero no fueron aprobados como antipsicóticos y no eran efectivos
para el tratamiento de la esquizofrenia. Durante el uso en la esquizofrenia se descubrió que tenían propiedades
antidepresivas.
58 de 99
 Bloquean las bombas de recaptación de NE y de 5HT. Es decir, inhiben NET y SERT. Algunos tienen
más preferencia por inhibir la NET y otros por inhibir la SERT.
TACs que inhiben SERT TACs que inhiben NET
Desipramina
Maprotilina
Clomipramina; tiene efecto sobre el TOC
Nortriptilina
Protriptilina
Sin embargo la mayoría de los TACs bloquean tanto la NET como la SERT.

Algunos son antagonistas de 5HT2A y 5HT2C.

La principal limitación de los antidepresivos TACs no es su eficacia, puesto que son muy eficaces, sino
que tienen acciones farmacológicas no deseadas.
Todos los antidepresivos TACs bloquean la recaptación de NE y son antagonistas de histamina H1, 𝛂1-
adrenérgicos y muscarínicos colinérgicos. Algunos pueden inhibir SERT y algunos pueden ser antagonistas de
5HT2A y 5HT2C. También ejercen un bloqueo débil de los canales de sodio sensibles a voltaje.
Produce sedación - somnolencia y
Bloqueo de H1 - Acción antihistamínica ganancia de peso
Provoca sequedad bucal,
visión borrosa,
Bloqueo de M1 - Acción anticolinérgica retención urinaria y
estreñimiento (somnolencia)
Produce mareo,
Bloqueo 𝛂1-adrenérgicos hipotensión arterial (bajada de la tensión arterial)
y somnolencia
Cuando hay sobredosis de TACs se produce;
convulsiones
Bloqueo de los canales de Na+ sensibles a voltaje (VSSCs) coma
arritmia
muerte

Debido a sus efectos secundarios y su letalidad potencial en sobredosis; han sido relegados a una
segunda línea de tratamiento para la depresión.

Como elegir un antidepresivo

Podemos decir que un antidepresivo puede elegirse basándonos en:
-La evidencia
-Los síntomas que presente el paciente

Selecciones de antidepresivos basadas en la evidencia

La mejor forma de seleccionar un tratamiento para la depresión es seguir la evidencia.
Desafortunadamente hay poca evidencia sobre si un tratamiento es mejor que otro, y mucha controversia sobre
los antidepresivos entre sí.
En lo que sí hay consenso es en:
-Cuando cambiar a otro antidepresivo; cuando no hay respuesta o cuando no se toleran los
efectos secundarios
-Cuándo potenciarlo; cuando hay respuesta parcial

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 Después del primer tratamiento, todos los tratamientos los que vienen detrás tienen peores
resultados a la hora de alcanzar y/o mantener la remisión de los síntomas.
Aquellos que no logran a la primera la remisión con un tratamiento, tienen menor probabilidad de
remisión con otro antidepresivo.

Basándonos en la evidencia no podemos ver indicaciones claras sobre qué tratamiento o

antidepresivos elegir, ni qué hacer si un antidepresivo no funciona.
Selecciones de antidepresivos basadas en los síntomas
El psicofarmacólogo con buena base, decide en base a los síntomas a la hora de recetar o combinar
varios antidepresivos. Esto le permite tener múltiples opciones para hacer que el paciente llegue a una remisión
mantenida y eliminar los síntomas residuales. Se apela a la intuición clínica y al razonamiento neurobiológico.
No significa que esta estrategia sea superior.
El procedimiento sería este:

1) Los síntomas llevan a un diagnóstico. Ese diagnóstico se deconstruye como síntomas separados y
específicos.
2) Se emparejan los síntomas con los circuitos cerebrales que hipotéticamente interfieren y con los
fármacos que actúan sobre esos circuitos.
3) Las opciones de tratamiento que se eligen son para eliminar los síntomas uno a uno.
4) Cuando los síntomas persisten se cambia o añade un tratamiento con un mecanismo diferente.

La selección de antidepresivos basada en los síntomas puede aplicarse para aquellos síntomas comunes
asociados a depresión pero que no forman un diagnóstico para un cuadro depresivo como tal.
-Ansiedad
-Dolor
-Somnolencia diurna excesiva / hipersomnia / problemas de activación y alerta
-Disfunción sexual
-Síntomas vasomotores (en mujeres)
Síntomas y vías/zonas asociadas

Síntomas Vías/zonas asociadas

Ansiedad Córtex prefrontal ventral

Dolor Córtex prefrontal ventral - Médula espinal - Tálamo

Cortex prefrontal - Hipotálamo - Tálamo -

Sueño
Prosencéfalo Basal

Disfunción sexual Médula espinal - Nucleo accumbens

Síntomas vasomotores Hipotálamo

Afortunadamente los tratamientos psiquiátricos farmacológicos no respetan los criterios diagnósticos

formales del trastorno. Los tratamientos psicofarmacológicos actúan sobre circuitos concretos sin importar qué
trastorno psiquiátrico esté asociado con el circuito. Así los síntomas de un trastorno pueden tratarse con un
agente ya probado que se sepa que trata el mismo síntoma en otro trastorno psiquiátrico.

Selección de un antidepresivo para mujeres en

función de su ciclo de vida
En los hombres la probabilidad de depresión aumenta en la pubertad y se mantiene constante a lo
largo de la vida a pesar de un declive en la testosterona desde los 25 años en adelante.
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 Sin embargo para las mujeres la incidencia de depresión varía en función de los niveles de
estrógenos.
A medida que aumentan los niveles de estrógenos en la pubertad, aumenta la posibilidad de
depresión. Posteriormente no se mantiene como en el caso de los hombres, sino que el riesgo de padecer
depresión decae después de la menopausia. (A mayor estrógenos - mayor probabilidad de depresión en
mujeres).
Mujeres y hombres tienen las mismas probabilidades de padecer depresión (si hablamos antes de la
pubertad - después de la menopausia). Sin embargo, en la vida fértil, cuando los estrógenos, las mujeres tienen
2/3 veces más posibilidades de tener depresión que los hombres.

Tratamiento de la depresión durante el periodo

fértil y el embarazo
Algunos antidepresivos presentan riesgos para el feto;
-Malformaciones congénitas graves (si se dan durante el primer trimestre)
-Mayor riesgo de anomalías fetales y síntomas de abstinencia cuando nace el bebé (si se administra
durante el tercer trimestre)
-Mayor riesgo de nacimiento prematuro, bajo peso al nacer y posibles anomalías del
neurodesarrollo (en cualquier momento del embarazo)

Dejar a la madre sin medicación tampoco es una opción ya que supone recaídas o empeoramiento de la
depresión, riesgo de suicidio, riesgos para el bebé como desatención, bajo peso y retraso temprano en el
desarrollo, rotura del vínculo madre-hijo, incluso el riesgo de daño al niño por madres gravemente deprimidas.

Sin claras guías, se aconseja a los clínicos que evalúen el riesgo/beneficio para la madre y el feto
basándose en cada caso.
Para los casos de depresión leve; la psicoterapia y el apoyo psicosocial pueden ser suficientes.
Sin embargo en muchos casos los beneficios de continuar con el tratamiento antidepresivo durante el
embarazo supera los riesgos. L-metilfolato y folato como vitaminas prenatales de forma generalizada y los
expertos lo consideran seguro.

Depresión y su tratamiento durante el posparto y

la lactancia
El periodo posparto es un momento de elevado riesgo de inicio de episodios depresivos mayores en
las mujeres.
Ante la posibilidad de una madre con depresión - tratamiento antidepresivo, que sea lactante exponiendo
al bebé a los antidepresivos en la leche materna hay que valorar riesgo - beneficio para cada situación. Teniendo
en cuenta su historial personal y familiar, el riesgo de alterar el vínculo madre-hijo si no puede dar el pecho, el
riesgo que corre el bebé al exponerse a los restos de antidepresivos.

Una madre con depresión posparto que rechaza tomar antidepresivos en el siguiente embarazo tiene un
riesgo elevado de recurrencia si no los toma. Y mucho menos riesgo de recurrencia si los toma.

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 Psicofarmacología - Trastornos del
sueño y de la vigilia y su tratamiento T8
Neurobiología del sueño y de la vigilia
El insomnio y la somnolencia diurna excesiva son considerados como síntomas clave presentes en
muchas situaciones. Que aparecen a lo largo de un espectro que va desde el estado de activación deficiente al de
activación excesiva.
Estos dos extremos representan el espectro de activación. Y en él influyen la acción de cinco
neurotransmisores;
-Histamina
-Dopamina
-Noradrenalina
-Serotonina
-Acetilcolina

Estos circuitos combinados se conocen como Sistema Reticular Activador ascendente. Pues trabajan de
forma conjunta para regular el estado de activación. Una activación excesiva puede superar el insomnio y
llegar hasta el punto de pánico, alucinaciones y psicosis abierta.

Interruptor sueño/vigilia
Existe un conjunto de circuitos en el hipotálamo que regulan el sueño y la vigilia de manera discontinua,
a este sistema se le conoce como interruptor del sueño-vigilia.
Interruptor sueño-vigilia (HIPOTÁLAMO)

Interior de los núcleos tuberomamilares (NTM) del

Encendido - Promotor del despertar - Histamina
hipotálamo, origen de todas las neuronas histaminérgicas

Apagado - Promotor del sueño - GABA Núcleos preópticos ventrolaterales (POVL) del hipotálamo

Otros dos conjuntos de neuronas que también son reguladoras del mecanismo de sueño/vigila son;

El hipotálamo lateral - Se encarga de estabilizar y

estimular el despertar a través de la orexina o
hipocretina.

Neuronas con orexina en el hipotalamo lateral

(LAT)
Estas neuronas del hipotálamo lateral y la orexina se
pierden en la narcolepsia (especialmente en la narcolepsia
con cataplexia).

El NSQ es el reloj interno del cerebro y regula los ciclos

Neuronas sensibles a la melatonina de los núcleos circadianos de sueño y vigilia respondiendo a lo
supraquiasmático (NSQ) programado por hormonas, melatonina, y por el ciclo de
luz-oscuridad.

El sistema circadiano tiene dos ciclos completos que duran un total de 24h. El ciclo del sueño ultradiano
es más corto que el de día completo, y se entra y sale en fase REM (movimiento ocular rápido) y del sueño de
onda lenta en varias ocasiones a lo largo de la noche.
El impulso homeóstatico del sueño, refleja un impulso de dormir que aumenta conforme avanza el día,
y disminuye por la noche con el descanso, teniendo su punto más bajo cuando nos levantamos descansados.

La adenosina se acumula e incrementa conforme avanza el día y disminuye durante la noche. Es

precisamente la acumulación de adenosina la que induce al sueño, ya que a mayor cantidad de adenosina mayor
sueño.
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 La cafeína es un antagonista de la adenosina, lo que explica la capacidad para despertar y para reducir
el cansancio, en oposición a la regulación endógena de la adenosina en el control del sueño. Esto quiere decir, que
cuanta más adenosina acumulamos, mayor cansancio y mayor sensación de querer dormir, mientras que la cafeína
bloquea estos receptores de adenosina y no deja completar su función de “ir a dormir”.

Dos neurotransmisores que regulan el interruptor del sueño/vigilia son:

-Histamina, desde el núcleo tuberomamilar del hipotálamo. Cuando el NTM está activo, descarga
histamina en el córtex y en el núcleo preóptico ventral. El promotor del sueño permanece activo, y el del sueño
inhibido.
-GABA, desde el núcleo preóptico ventrolateral del hipotálamo. Cuando el POVL se activa, descarga
GABA en el núcleo tuberomamilar. Esto hace que el promotor del sueño esté activado y el de la vigilia inhibida.

Distintos trastornos del sueño/vigilia

1. Los trastornos por la somnolencia diurna excesiva se deben a una desconexión del interruptor sueño/
vigilia. El tratamiento para fomentar la vigilia como el modafinilo, se administran durante el día para activar el
núcleo tuberomamilar y descargar histamina sobre el núcleo preóptico ventrolateral, activando así la vigilia e
inhibiendo el sueño.
No se conoce el mecanismo del modafinilo, pero se cree que la acción modafinilo o estimulantes sobre
las neuronas de dopamina, bloqueando el DAT, haciendo que aumente la DA, lo cual a su vez genera
histamina.

2. Los trastornos del insomnio se explican por la activación del interruptor sueño/vigilia durante la
noche. El insomnio se puede tratar:
• Agentes que refuercen el GABA, inhibiendo el promotor de la vigilia. Agonistas del GABA.
• Agentes que bloquean la acción de la histamina liberada desde el promotor de la vigilia que actúa
sobre los receptores H1 postsinápticos. Es decir, antagonistas de histamina.

3. Los trastornos asociados a una alteración en el ritmo circadiano se pueden explicar por:
A) Fase retrasada
B) Fase avanzada
Fase Qué ocurre Solución Pacientes
El interruptor del sueño/vigilia se
Si se administra:
activa demasiado tarde.
-Luz matinal Pacientes ancianos
Fase retrasada con el -Melatonina nocturna
Los individuos que tienen una con depresión
promotor del sueño y el fase retrasada tienen todavía
interruptor del sueño/vigilia apagado el interruptor del sueño/ Se logra reajustar el reloj cricadiano Adolescentes
del NSQ, lo que hace que la persona
vigilia cuando es hora de
finalmente se despierte antes
despertar.
El promotor de la vigilia se
Si se administra:
activa demasiado pronto.
-Luz nocturna
Fase avanzada con el -Melatonina por la mañana
Los individuos que tienen una
promotor de la vigilia y el fase avanzada, tienen encendida Personas mayores
interruptor del sueño/vigilia la vigilia cuando es hora de Se logra reajustar el reloj, lo que
hace que la persona duerma antes o
dormir (01:00 am) o de seguir
dormir más
durmiendo (06:00 am)

Fase atrasada con el promotor del sueño. Sigue durmiendo.

23:00 PM 07:00 AM
Ciclo normal

Fase avanzada con el promotor de la vigilia. Las lineas

discontinuas representan las horas en las que debería estar
durmiendo según el ciclo normal y está en vigilia.

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 Histamina
Los agonistas de la histamina son promotores de la vigilia, mientras que los antagonistas o
antihistamínicos, son promotores del sueño.

La histamina se produce a partir del aminoácido histidina. La histidina se introduce en el interior de las
neuronas histaminérgicas y allí la enzima histidina decarboxilasa (HDC) transforma la histidina en histamina.

Las acciones de la histamina acaban por dos enzimas secuenciales:

1- Histamina-N-metil transferasa (histamina NMT), que transforma la histamina en N-metil-histamina.
2-La MAO-B que transforma la N-metil-histamina en ácido N-metil-indoleacético (N-MIAA).

Histina
Histamina N-metil-histamina N-metil-histamina

Entra en la HDC Histamina NMT MAO-B Metabolito inactivo

neurona

Aparentemente no hay bomba de recaptación de la histamina, por tanto ésta se difunde ampliamente
desde su sinapsis, como ocurre con la DA en el córtex prefrontal. (Solo que en el prefrontal es el NET el que se
encarga de recaptar la DA).

Otras enzimas como la diamina oxidasa pueden también inactivar la acción de la histamina fuera del
cerebro.

Receptores de la histamina
Receptor Posición Función
Es el mejor conocido porque es la diana de los antihistamínicos (antagonistas de H1).

Cuando la histamina actúa sobre H1, activa la proteína G asociada al segundo mensajero que activa al
fosfatidil inositol dando lugar al estado de vigilia.
H1 Postsináptico -Agonismo de H1 = estado de viligia.

Cuando se bloquean estos receptores H1, se interfiere la acción pro-vigilia en el cerebro, lo que causa
sensación de somnolencia, sedación y sueño.
-Antagonismo de H1 = sueño
Acción en la secreción ácida del estómago. Son el objetivo de fármacos antiulcerosos.

H2 - También funcionan mediante la activación de la proteína G y segundos mensajeros.

Su acción está aún por determinar, pero no está asociada directamente con el estado de alerta.
Funcionan como autorreceptores. Es decir, cuando la histamina se une a uno de estos receptores se
produce un descenso de su liberación. Retroalimentación negativa.
H3 Presinápticos
Una novedosa acción de los fármacos que pretenden promover el estado de alerta y las
funciones cognitivas es bloquear H3 para permitir que la histamina se una a los receptores H1.
H4 No se sabe si actúa en el cerebro
También puede difundirse de la sinapsis (alejarse) y actuar en los receptores NMDA del glutamato.
NMDA Actuando en un modulador alostérico, modificando la acción del glutamato en los receptores NMDA,
aunque la acción final aún no está clara.

Todas las neuronas de histamina surgen de una pequeña área del hipotálamo conocida como el núcleo
tuberomamilar (NTM).

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 Insomnio e hipnóticos
El insomnio tiene muchas causas, se debe a trastornos del sueño, a trastornos psiquiátricos… a su vez el
insomnio puede ser un factor que influya en el inicio o empeoramiento de recaídas en muchos trastornos.

El insomnio primario se caracteriza por un estado de activación excesiva tanto por la noche como
durante el día y por esa razón es una forma de insomnio en la que la persona no tiene sueño durante el día
aunque haya dormido mal por la noche. Puede ser también un síntoma que puede evolucionar a un primer
episodio depresivo mayor.
El insomnio puede ser tanto un síntoma como un trastorno.

El insomnio puede ser crónico, y requerir por tanto un tratamiento crónico. Antiguamente se pensaba
que era tan solo un estado, y debía tratarse actuando en su causa subyacente. El uso de hipnóticos a largo plazo
no son adecuados para este problema, puesto que tienen una vida media demasiado larga que se traduce en una
acumulación del fármaco y favorezca caídas y rotura de caderas en personas mayores cuando se usan todas
las noches, sedación y efectos al día siguiente, también puede producir problemas de memoria debido a la
acumulación de niveles residuales.
Otros fármacos con una vida media corta, tampoco son eficaces. Dejan de tener efecto y provocan
problemas para mantener el sueño, despertares nocturnos, y sueño no reparador.

Actualmente los hipnóticos que se utilizan más de forma crónica son aquellos que han logrado optimizar
la vida media teniendo un inicio rápido, unos niveles mantenidos por encima del mínimo efectivo pero solo
hasta la hora de despertarse. Depende de los niveles del fármaco en sangre/plasma, esto requiere alcanzar el
punto crítico/mínimo en el que el interruptor se pone en “off” y se inicia el sueño, pero solo por la noche,
permitiendo actividad y desarrollo normal por el día.

Las benzodiacepinas no son la mejor opción como hipnóticos en periodos cortos de tiempo, debido a
sus efectos a largo plazo; pérdida de eficacia (tolerancia), y los efectos de abstinencia, como el insomnio
rebote, que en algunos pacientes llega a ser más grave que el insomnio original.
Los fármacos hipnóticos no benzodiacepínicos pueden no tener estos problemas, llamados “fármacos
Z”, debido a que todos empiezan por la letra -z.
Fármaco (pág. 453 libro)
No se recomiendan como hipnóticos a corto plazo debido a sus efectos secundarios:
-Pérdida de eficacia (mucha tolerancia)
Benzodiacepinas -Abstinencia
-Insomnio rebote
Zaleplon Específico para 𝛂1
Hipnóticos no benzodiacepínicos Se usa a largo plazo junto a zolpidem CR (nueva fórmula de liberación controlada
que no tiene los problemas de las que amplia la duración de acción entre 6-8 horas mejorando el mantenimiento del
Zolpidem
benzodiacepinas. sueño).
de acción
Son PAMs (moduladores inmediata
Hay una formulación del zolpidem de administración sublingual:
alostéricos positivos) de dura entre
-Inicio más rápido
GABAA. Conocidos como 2-4 horas
-Equivale a una fracción de la dosis nocturna habitual; pacientes con insomnio en
fármacos Z mitad de la noche.
Zopiclona También existe zoplicona racémica como PAM del GABAA
Los estudios llevados a cabo muestran que tiene buenos resultados porque:
Eszoplicona -Mínima tolerancia (es decir, no deja de ser efectivo)
Mezcla de Zopiclona R y S con el
-Poca dependencia
enantiómero S
-Poca abstinencia
Ramelteon Agente melatoninérgico; que ayuda a conciliar el sueño pero no a mantenerlo.

Trazadona Su uso como hipnótico crónico está fuera de ficha.

(Antidepresivo sedativo)
Ninguno tiene restricciones en el uso crónico 65 de 99
 Todos ellos ( ) parecen tener las mismas propiedades que la eszoplicona, por ello se usan a largo
plazo.
Por eso en la actualidad se reconoce que el insomnio crónico puede necesitar de tratamiento crónico
con hipnóticos específicos.

Hipnóticos benzodiazepínicos - Usar benzodiacepinas cuando los agentes de

primera línea fallan
Hay muchas benzodiacepinas usadas en el tratamiento de la ansiedad que también se usan con
frecuencia en el tratamiento del insomnio. Aunque son consideradas como agentes de segunda línea en su uso
como hipnóticos. Debido a los problemas que tienen a largo plazo.
Cuando los agentes de primera línea fallan, las benzodiacepinas tienen un papel en el tratamiento del
insomnio. Sobre todo en el insomnio debido a enfermedades (psiquiátricas o médicas).

Moduladores alostéricos positivos (PAMs) GABAA

como hipnóticos
Estos hipnóticos actúan en los receptores GABA para reforzar su acción uniéndose a un lugar
diferente donde se une el propio GABA a su receptor (alostéricos).

Las benzodiacepinas y los barbitúricos son también un tipo de PAMs de GABAA. Sin embargo no todos
actúan igual en cuanto a seguridad y eficacia de los diferentes PAMs de GABAA.
Como hemos visto los fármacos Z (zaleplon, zolpidem y zopiclona);
-Siguen funcionando tras un uso prolongado, es decir, no generan mucha tolerancia.
-No tienen efectos de discontinuación en un tratamiento a largo plazo (es decir, no pasa relativamente
nada si se interrumpe su administración).
-No crean dependencia.
Las benzodiacepinas se unen de tal forma al receptor GABAA que cambian su conformación,
haciendo que se produzcan efectos secundarios:
-Tolerancia
-Abstinencia
-Dependencia

Algunos fármacos Z presentan especial afinidad por el subtipo 𝛂1 del receptor GABAA

Fármacos que se unen a los distintsos subtipos 𝛂 del receptor GABAA (6 SUBTIPOS DE 𝛂)

Benzodiacepinas +
𝛂1, 𝛂2, 𝛂3 y 𝛂5
Zopiclodona y eszopiclodona

Zaleplon, zolpidem y zolpidem CR Son específicos para 𝛂1. Por ello tienen menos tolerancia y menos dependencia

Sutipos de 𝛂 y funciones

𝛂1 𝛂2 y 𝛂3 𝛂5
• Clave para producir sedación (incluso
sedación diurna)
• Anticonvulsionante • Mayormente se encuentra en el
• Efecto ansiolítico
• Posible amnesia hipocampo
• Relajante muscular
• Diana de los hipnóticos efectivos • Se asocian a las funciones
• Efectos potenciadores del alcohol cognitivas
• Las modificaciones que sufre tras
tratamientos crónicos producen la
abstinencia y la tolerancia

Pág.40 66 de 99
 Insomnio psiquiátrico y los PAMs GABAA
El insomnio psiquiátrico no es lo mismo que el insomnio primario. Del primero se tiene muy poca
información sobre cómo tratarlo, ya es diferente al tratarlo como consecuencia de una depresión, ansiedad,
trastorno bipolar…
No se sabe en qué medida tratar el insomnio contribuye a prevenir futuros episodios depresivos o de TAG
(trastorno de ansiedad generalizada). Pero si tenemos en cuenta que el insomnio es probablemente el síntoma
residual más frecuente tras el tratamiento con un antidepresivo, es lógico pensar que tiene sentido utilizar
hipnóticos como agentes potenciadores de los tratamientos de primera línea. Y si fuera necesario usarlos de
forma crónica para eliminar los síntomas del insomnio. Es decir, tratar el insomnio para mejorar el problema
original que sería en este caso una depresión.

Hipnóticos melatoninérgicos y serotoninérgicos

La melatonina se genera en la glándula pineal y actúa principalmente en el núcleo
supraquiasmático para regular los ritmos circadianos.

La luz es el factor más importante (de entre muchos) a la hora de sincronizar los ritmos circadianos.
La luz entra a través del ojo hasta el núcleo supraquiasmático (SCN) en el hipotálamo. El SCN indica a la
glándula pineal que detenga la producción de melatonina.
Por otro lado en los periodos de oscuridad, no hay luz que llegue al SNC, y éste no inhibe la glándula
pineal, que desinhibida produce la melatonina que actúa sobre el núcleo supraquiasmático.
Receptores en los que actúa la melatonina

Si se activa con un agonista:

-inhibe las neuronas de los núcleos supraquiasmáticos
MT1 (NSQ). Atenúa por tanto los signos activadores de los
NSQ, y esto facilita el sueño.
Regula los cambios de fase y los ciclos de los ritmos
MT2 circadianos
Forma parte de una enzima (enzima NRH) y no participa
MT3 en la fisiología del sueño

Fármacos que actúan en relación con la melatonina

-Es un tipo de melatonina agonista de los receptores MT1 y

MT2
-Capaz de inducir al sueño (no lo
Ramelteon mantiene),especialmente en pacientes que tienen
Hipnótico bien validado dificultad para iniciar el sueño.
-Especialmente cuando se toma durante varios días seguidos
-No tiene restricciones en uso prolongado
Es también un antidepresivo (antidepresivo
melatoninérgico exactamente)
Agomelatina Cambia los ritmos circadianos en sujetos deprimidos con
desfase*.

Mientras la agomelatina; cambia los ciclos circadianos

desfasados en sujetos deprimidos.
La melatonina, y los agonistas selectivos del receptor de
melatonina como ramelteon y tasimelteon tienen propiedades
parecidas (cambian los ritmos circadianos que tienen:
-desfases; adolescentes normales
-avances de fases; gente mayor normal
-jet lag cambios inducidos por los viajes)
pero en pacientes no deprimidos
* Ya que en las personas deprimidas los ciclos
circadianos están desfasados. Lo que quiere decir
que la vigilia no es estimulada por la mañana y
duermen hasta más tarde, incluso en presencia de
luz. También tienen problemas de conciliar el
sueño, lo que fomenta que duerman hasta más
tarde. El problema es que incluso en la oscuridad
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La melatonina y agonistas selectivos del receptor

melatonina; son hipnóticos efectivos para iniciar el sueño.
 Hipnótcos serotoninérgicos:
Arriba acabamos de ver los hipnóticos melatoninérgicos; agolatemina que es también un antidepresivo. Y
los agentes selectivos de melatonina; ramelteon y tasimelteon.

Un hipnótico serotoninérgico reconocido entre los expertos es el antidepresivo trazadona. Que

recordemos, a altas dosis resulta un antidepresivo e incluso provoca sedación (sedación debida a acción
antihistamínica H1 y antagonista de 𝛂1). Pero a bajas dosis hace de hipnótico serotoninérgico. Y es
serotoninérgico debido a que a grandes dosis influye en el receptor 5HT2A y también bloquea SERT.

Lo mejor es la administración de noche y a dosis reducidas (25-150 mg), ya que así no causa sedación
por el día. Aunque a dosis reducidas pierde su efecto antidepresivo, mantiene el bloqueo de H1 y 𝛂1 adrenérgico.
Si no hay tanta cantidad no provoca sedación, sino que provoca un estado hipnótico, que es menor, de ahí que H1
y 𝛂1 influyan en sedación o hipnótico dependiendo de la dosis.

Los antagonistas de la histamina H1 como

hipnóticos
Como antihistamínicos de H1 tenemos un agente clásico; la difenhidramina. También existe la
doxepina.
Las acciones típicas del bloqueo colinérgico muscarínico M1;
-Visión borrosa
-Estreñimiento
-Boca seca
-Enlentecimiento cognitivo (problemas de memoria)
no se deben a las acciones a las acciones antihistamínicas sobre H1 en concreto, sino a otras acciones sobre otros
receptores.
Es decir, no es que los antihistamínicos no produzcan esas acciones. Sino que si las producen, no es por
bloquear H1, sino otros receptores, en concreto receptores colinérgicos muscarínicos como M1.
Antihistamínico (antagonista de H1) Otros fármacos como TACs
también tienen propiedades
También tiene potentes acciones antagonistas muscarínicas M1 (anticolinérgico antimuscarínicas +
Difenhidramina que provoca los efectos de visión borrosa, estreñimiento, boca seca, enlentecimiento
antagonistas de 𝛂1 (sedante) +
mental - cognitivo - problemas de memoria), lo que hace difícil diferenciar las propiedades antihistamínicas
acciones antihistamínicas de las antimuscarínicas en la clinica (pág. 59)

Como trazodona Dosis bajas: Antagonista específico de H1 (antihistamínico) a dosis bajas 1-6 mg, Es el resultado de una mezcla
en cuanto teniendo así un efecto hipnótico en lugar de tener un efecto antidepresivo. De hecho de dos metabolitos activos;
a dosis (pág. 54)
en tomografía por emisión de positrones (TEP), se refleja que la doxepina es muy uno con vida media baja
selectiva e inhibe una gran cantidad de receptores H1 de los núcleos supraquiasmáticos (8-15h) el otro 24h propio de
los TAC.
Doxepina
Dosis altas 150-300 mg: antidepresivo (para lo que se requiere mayor cantidad -
inhibiendo la SERT y la NET + antagonista de H1 + antagonista de M1 + antagonista La mezcla de los dos (la
TAC doxepina) tiene una
𝛂1).
(antidepresivo reducción de los efectos
tricíclico)
secundarios diurnos.
Ventaja
A largo plazo produce;
-inducción rápida al sueño que se mantiene toda la noche
-sin efectos al día siguiente
-sin producir tolerancia o ganancia de peso.

Regulación del sueño de onda lenta

El sueño de onda lenta alterado contribuye a la reducción de un sueño reparador y la aparición de
cansancio diurno. Por ello es importante regularlo.
Se sabe que los ISRS/ISRN, estímulantes (cocaína, café, té…) o antidepresivos estimulantes (IRNDPág
52), pueden interferir en el sueño de onda lenta. Y ello provoca, fatiga, apatía, disfunción cognitiva…

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 También hay otros agentes que son capaces de mejorar el sueño de onda lenta;
-Ligandos 𝛂2∂; pregabalina o gabapentina (cuya acción es inhibir glutamato en la amígdala)
-Tiagabina; inhibidor de la recaptación de GABA (GAT)
-Trazadona; antagonista de 5HT2A y 5HT2C
-GHB (oxibato de sodio); agente de refuerzo del GABAB

Síndrome de piernas inquietas (RLS o SPI)

Hay un tercer insomnio diferente al insomnio primario o al insomnio debido a un trastorno psiquiátrico.
El insomnio debido al síndrome de piernas inquietas.
Para este tipo de insomnio no se usan sedantes hipnóticos tradicionales.

El tratamiento de primera línea es con:

-Ropinirol o Pramipexol; (agonistas de DA) pueden producir náuseas, somnolencia
-Suplementos de hierro
-Levadopa; tiene una rápida pero corta duración - puede simplemente retrasar el inicio del RLS si no
se vuelve a administrar

El tratamiento de segunda línea es con

-ligandos 𝛂2∂; pregabalina o gabapentina.
-Benzodiacepinas
-PAMs de GABAA (Fármacos Z)

Síndrome de piernas inquietas

Es la necesidad de mover las piernas, que aumenta con la inactividad, se alivia en parte con el movimiento y
empeora por las noches
Impide o retrasa la activación del sueño.

El sueño se interrumpe si aparece SPI.

Al día siguiente suele haber somnolencia y cansancio

Se puede activar el SPI con alcohol, nicotina o cafeína

La mayoría de los pacientes con SPI tiene PLMD (movimientos periódicos de las extremidades), pero solo unos pocos
de los que padecen PLMD tienen SPI.

Tanto SPI como PLMD se asocia a una falta de hierro

Los movimientos periódicos de las extremidades (PLMD), ocurren durante el sueño y se diagnostican a través de
polisomnografía; no aparece la sensación imperiosa de moverse mientras se está despierto propia del SPI.

Antagonistas de orexina como nuevos hipnóticos

Mirando el título de este apartado podemos deducir que las neuronas de orexina están relacionadas con
la vigilia.
Dichas neuronas se localizan exclusivamente en algunas zonas del hipotálamo (área lateral
hipotalámica, perifornical e hipotalámica posterior).

Las neuronas de orexina forman dos neurotransmisores; orexina A y orexina B. Se liberan en todo el
cerebro, pero especialmente en el tallo cerebral.

Las acciones de la orexina son mediadas por dos receptores que veremos a continuación; orexina 1 y
orexina 2.

IMPORTANTE; La falta de orexina está relacionada con la narcolepsia. (NO ES LO MISMO EL

DÉFICIT DEL NEUROTRANSMISOR QUE EL ANTAGONISMO DEL RECEPTOR)
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 Receptores y neurotransmisores de orexina

Orexina 1 (R) Orexina 2 (R)

Orexina A ✅ Interactúa con orexina A ✅ Interactúa con orexina A

Orexina B ❌ No interactúan ✅ Interactúa con orexina B

Tienen una expresión particularmente alta en el

locus coeruleus del tallo cerebral - sitio también de Tienen una alta expresión en núcleo
tuberomamilar (NTM) - sitio de histamina H
neuronas NE
Se cree que la función de la orexina en la vigilia se debe a las funciones del receptor orexina 2 que se
relaciona con la histamina. Siendo por tanto estos receptores los que desempeñan un papel central. Mientras
que la orexina 1 solo tiene una función adicional.

La orexina interviene en:

-Vigilia
-Alerta
-Conducta de la alimentación
-Conducta de recompensa
Estas acciones puede que estén relacionadas con los receptores de orexina 1.
Antagonistas de receptores de orexina
El bloqueo o antagonismo de orexina se relaciona con:
-Hipnótico
-Pérdida de peso
-Tratamiento para el abuso de sustancias

DORAs (antagonistas que bloquean ambos

SORAs (antagonistas sencillos del receptor orexina 1 y orexina 2)
receptores) - DUALES

Almorexant - Suvorexant (avanzado en ensayos

SORA1s SORA2s
clínicos) evidencia de eficacia contra el insomnio

Suvorexant

Mejora el inicio y el mantenimiento del sueño.

No demuestran gran solidez
No tiene efectos secundarios de: para el insomnio
• Dependencia
• Abstinencia En desarrollo como posible
• Rebote Grandes resultados prometedores en un
tratamiento para reducir el
• Inestabilidad futuro como hipnóticos para el insomnio
ansia de consumo de fármacos
• Caídas (reducir abstinencia y abuso) o
• Confusión reducir el ansia de la
• Amnesia alimentación
• Depresión respiratoria

El bloqueo de los receptores de orexina temporal e

intermitente se tolera bien sin inducir a la narcolepsia

Somnolencia diurna excesiva (hipersomnia) y

agentes que fomentan la vigilia
La somnolencia es un término utilizado para referirse a la hipersomnia. Su tratamiento con agentes es a
base de cafeína, estimulantes y modafinilo.

La causa más frecuente de la hipersomnia es la privación del sueño y su tratamiento consiste en

dormir no en tomar fármacos.
Otras causas son; trastornos psiquiátricos, fármacos, enfermedades médicas, problemas de sueño
nocturno.

La pérdida de sueño produce una reducción de la capacidad de rendimiento equivalente a la

intoxicación etílica; se asocia a accidentes de tráfico y otras desgracias.
70 de 99
 La evaluación de las personas que presentan estos problemas se suele obtener de su compañero de
cama. Mediante entrevistas con el paciente y el compañero.

Los pacientes con excesivo sueño diurno tienen problemas con sus funciones cognitivas. Por
ejemplo; pacientes con narcolepsia o privación de sueño que tratan de realizar un test cognitivo pueden activar,
con mucho esfuerzo su córtex prefrontal dorsolateral (CPFDL), pero no pueden mantenerlo activado.
Cuando estos pacientes toman algún agente activador; estimulantes, cafeína, modafinilo… pueden
activar y mantener su CPFDL sin pérdidas. Esta mejora se debe al aumento de la acción de la DA en esta
zona.
-Aprobado como agente promotor de la vigilia Antiómero R de modafinilo;
-Mecanismo de acción desconocido; activa neuronas de NTM (núcleo Armodafinilo

tuberomamilar - histamina) y del hipotálamo lateral (orexina) -Tiene una vida media más larga
-El mecanismo principal no parece ser a través de orexina y de -Alcanza niveles más altos en
histamina, ya que el modafinilo también fomenta vigilia en personas plasma, y dura más 6-14h
con narcolepsia (recordemos que la narcolepsia está relacionada con la después de su administración oral.
pérdida de orexina).
-Mejorado con respecto al
modafinilo ya que consigue
Modafinilo -El mecanismo principal se debe a la unión e inhibición del DAT
mayor liberación fásica de la
(necesita su presencia para poder actuar). Aunque es una unión débil, dopamina (no hay necesidad de
pág. 76 pero se mantiene esta unión ya que hay niveles mantenidos de una segunda dosis diaria).
modafinilo durante 6-8 horas en el plasma. Esto hace que sea idóneo
para mejorar la actividad de la DA y fomentar la vigilia.
-Cuando se facilita DA tónica, el córtex se activa, y en consecuencia se
libera histamina y orexina/hipocretina; iniciando y estabilizando la
vigilia (esto también ocurre con metilfenidato y anfetaminas)
Metilfenidato - Estimulante para tratar TDAH
Modafinilo - Activador para tratar somnolencia
-No produce abuso
Metilfenidato

Inhibidor del DAT que actúa parecido a los antidepresivos IRND (bupropión -
Estimulantes Inhibidores de la NE y la DA pág. 52)

Ambos bloquean -Se usa para tratar somnolencia y TDAH, con dosis más bajas que los adictos a Los estimulantes con la dosis
NET estimulantes para tratar la somnolencia y
especialmente en TDAH, incrementan DA y NE,
formulaciones de Anfetaminas - d-anfetamina mejorando la vigilia
liberación
controlada (XR) Funciona como activador competitivo y sustrato para el DAT.
Tambien libera DA
Inhibe el transportador vesicular de monoaminas (TVMA2)

Sin receta

Actúa sobre unos neurotransmisores endógenos llamados purinas entre los que destaca la adenosina. Es antagonista
de los receptores de purina y en concreto de los receptores de adenosina.
Cafeína
La adenosina normalmente está acoplada a los receptores de dopamina D2. Cuando la adenosina se une, bloquea la
acción de D2 postsináptico, impidiendo la liberación de DA

La cafeína inhibe los receptores de adenosina, permitiendo así que D2 funcione con normalidad sin estar bloqueado.
Este agente está aprobado para el tratamiento de la somnolencia diurna Potencial riesgo de abuso
excesiva asociada a la narcolepsia - cataplexia (hipersomnia narcoléptica)
debido a la mejora que ejerce sobre el sueño de onda lenta Catalogado como sustancia
GHB también controlada
Actúa sobre el sueño de onda lenta durante la noche, haciendo que los pacientes
conocido
descansen más. Droga de la “violación en la
como primera cita” al mezclarse con
oxibato de Fuera de ficha se usa para casos de fibromialgia alcohol
sodio
Se forma a partir del GABA. Es un producto endógeno presente en el Mejora onda lenta del sueño y
cerebro con sus propios receptores GHB y sobre los receptores GABAB como hormona del crecimiento71 de 99
agonista parcial.
 Psicofarmacología - TDAH y su
tratamiento T9
Síntomas y circuitos: el TDAH como trastorno del
córtex prefrontal
El Trastorno de déficit de atención e hiperactividad se define por una triada de síntomas:
-Inatención o poca concentración
-Impulsividad
-Hiperactividad

Actualmente existe la hipótesis de que todos estos síntomas surgen en parte por anomalías en varias
partes del córtex prefrontal.

Los síntomas de inatención: poca resolución de problemas, disfunción ejecutiva e incapacidad para
la atención sostenida se relacionan con un procesamiento de la información insuficiente en el córtex prefrontal
dorsolateral (CPFDL).
La poca activación del córtex prefrontal dorsolateral no son exclusivos del TDAH sino también de
depresión, esquizofrenia, manía, ansiedad, trastornos del dolor y del sueño/vigilia.
¡Atención!

No confundir atención mantenida (CPFDL) con atención selectiva (dACC).

La primera es la capacidad de aguantar la atención, mientras que la segunda es la

capacidad de atender a un estímulo determinado por encima de otros

Otro síntoma del TDAH es la inatención selectiva; no ser capaz de concentrarse. Este síntoma está
relacionado con un procesamiento de información ineficiente en el córtex cingulado anterior dorsal (dACC).
Los pacientes con TDAH, se fatigan y esfuerzan mucho para activar esta zona del cerebro en tareas que requieren
atención selectiva.
Zonas del Córtex Prefrontal Síntomas

Disfunción ejecutiva, atención mantenida, resolución

Cortex prefrontal dorsolateral (CPFDL)
de problemas

Córtex cigunlado anterior dorsal (dACC) Atención selectiva

Córtex motor prefrontal (Área motora

Hiperactividad
complementaria)

Impulsividad en el TDAH

Impulsividad y agresividad en la esquizofrenia

Córtex orbitofrontal (OFC) Conducta suicida en la depresión

Impulsividad en la manía

Impulsividad/compulsividad en el abuso de sustancias

TDAH como trastorno de “afinación” ineficiente

del córtex prefrontal por DA y NE
Los pacientes con TDAH no tienen la capacidad para estimular correctamente las zonas del córtex
prefrontal. Esto se debe a que la poca regularización de la DA y la NE impide la afinación de las neuronas
piramidales en el córtex prefrontal.

72 de 99
 En el caso de las neuronas DA y NE, su activación normal es lenta y permite estimular neuronas
postsinápticas, que a su vez permite una óptima transmisión de señal y posterior activación neuronal. Es decir,
con unos pocos receptores basta.

• NE: Unos niveles modestos mejoran la función cortical prefrontal estimulando receptores 𝛂2A.
Mientras que unos niveles altos de liberación de NE dan lugar a una memoria de trabajo deficiente ya que
también intervienen los receptores 𝛂1 y ß1
• DA: Niveles modestos primero estimulan los receptores D3 (son más sensibles a la DA, que D1 o D2).
Niveles entre bajos y moderados (pero nunca altos) de DA que estimulen el receptor D1, también mejoran
el funcionamiento del córtex prefrontal.

Las neuronas DA pueden presentar explosiones de activación llamadas fásicas (- pág.40). Las
liberaciones de DA fásicas refuerzan el aprendizaje y el condicionamiento de recompensa, aportan
motivación.
Cuando el sistema DA fásico queda en manos de los fármacos, puede inducir una activación DA
descontrolada que refuerce la recompensa de abuso de fármacos, conductas compulsivas, autodestructivas …
Así la afinación adecuada de la recompensa DA vía nucleus accumbens - amígdala y el córtex
prefrontal mediante la obtención de un bajo nivel de activación fásica comparada con la activación tónica (de
los fármacos) da lugar al correcto funcionamiento de este sistema.

Lo que ocurre en el TDAH es que hay una disminución de neurotransmisión (NE y DA) en el córtex
prefrontal, por ello los agentes que den lugar a un aumento de la liberación de NE y DA o un aumento de la
activación tónica (que NE y DA lleguen desde otros sitios, porque no han sido recaptados/destruidos - la acción
que suelen cumplir los fármacos), resultan beneficiosos para quienes sufren este trastorno.
También puede ser que ser que haya mucha actividad en los circuitos NE y DA -por ejemplo debido al
estrés- en el córtex prefrontal, habiendo así exceso de activación NE y DA fásica.
El exceso de neurotransmisión NE y DA puede ser la causa subyacente del desarrollo de abuso de drogas
y alcohol, impulsividad, inatención, ansiedad. Sobre todo en adultos y en jóvenes adolescentes.
TDAH:

-Debido a bajo nivel de NE y DA en el córtex prefrontal (agentes que promueven esta

acción son beneficiosos).

-Debido a un exceso de NE y DA fásico en el córtex prefrontal (causa de los

síntomas comórbidos del TDAH)

Tanto un nivel alto (atención no dirigida) como bajo de NE y DA provoca un procesamiento ineficiente
de la información. Se requieren unos niveles afinados de estos neurotransmisores para que la NE llegue solo a
𝛂2A, y la DA llegue a D1.
La función de NE: aumentar la señal entrante permitiendo una mayor conectividad de las redes
prefrontales. El déficit de NE se relaciona con reducción de la señal.

La función de DA: reducir el ruido impidiendo conexiones inadecuadas. El déficit de DA se

relaciona con aumento del ruido.
Receptores Función Localización

Cuando NE o un agonista noradrenérgico se une a 𝛂2A, cierra HCN y permite

que la señal pase por la espina, reforzando la conectividad de red con neuronas
𝛂2A Ambos están localizados
similares. En el córtex prefrontal la estimulación de 𝛂2A refuerza las señales
en las espinas de las
entrantes. neuronas para permitir el
Con un DA o agonista de D1, abre HCN (si la apertura es excesiva da lugar a una paso a las señales entrantes
D1 fuga de señal desviando cualquier input fuera de la espina) y se consigue un
debilitamiento de la señal.

73 de 99
 Diferencias en el TDAH de adultos vS. niños y
adolescentes

Hay muchas diferencias en cómo se trata el TDAH en niños y adolescentes en comparación con los
adultos.
TDAH

Niños y adolescentes Adultos (mayores de 18 años)

Fácil de diagnosticar Difícil de diagnosticar

Altos niveles de identificación y tratamiento Bajos niveles de identificación y tratamiento

Estimulantes como primera y segunda línea No-estimulantes de primera línea

2/3 de los estimulantes para los menores de 18, la mayoría 1/3 de los estimulantes se usa en adultos (mayores de 18
para los niños (menores de 13 años) años)
1/3 del uso de atomoxetina es en menores y la mayoria
2/3 del uso de atomoxetina es en adultos
para adolescentes (mayores de 12)
-Vemos que el uso de estimulantes disminuye a medida que aumenta la edad cronológica de los
pacientes.
-El uso de atomoxetina sin embargo aumenta cuando aumenta la edad.
-Mucho más uso fuera de ficha del antidepresivo IRDN bupropion, los ISRN y modafinilo en adultos que
en niños como potenciadores en el TDAH.

La atomoxetina (u otro inhibidor NET) y el incremento de antidepresivos y ansiolíticos pueden

mejorar los síntomas cognitivos del TDAH, junto con la ansiedad, síntomas depresivos y puede que el
consumo excesivo de alcohol.

El agonista selectivo de 𝛂2A adrenérgico guanfacina ER, aprobado para el uso en niños, puede que
también sea útil en adultos (fuera de ficha).
Los estimulantes de larga duración también pueden ser útiles en adultos.

Tratamiento; empezar por aquellos que

causen mayor limitación
Lo primero que debemos de tener en cuenta es que el tratamiento del TDAH se vuelve muy
complicado si existe abuso de alcohol o de estimulantes por parte del paciente. No hay progreso terapéutico.
Por tanto; los síntomas de abuso de sustancias son el primer punto a tratar.

El tratamiento de TDAH tendrá que esperar también a la mejoría de los tratamientos de los trastornos del
humor y de la ansiedad, considerando el TDAH como un ajuste más exacto dentro de la carpeta de síntomas del
paciente. Puede que los propios problemas del TDAH sean más incapacitantes que la ansiedad subyacente.

Algunas medicaciones pueden intensificar o exacerbar la dolencia comórbida. Así hay que tener
cuidado para elegir el tratamiento adecuado. Hay que establecer un plan individualizado para cada paciente,
dependiendo de sus síntomas.

En muchos niños primero se trata el TDAH con estimulantes, y cuando se tiene una respuesta positiva, se
tratan aisladamentes las comorbilidades.

En adultos, puede ser tan difícil tratar el abuso de sustancias, trastornos del humor y de ansiedad, que la
atención no se centra realmente en el TDAH ni en la dependencia de la nicotina. De hecho el TDAH no suele ser
74 de 99
el foco del tratamiento en adultos a no ser que se presente sin otra patología comórbida. Si se presenta
aislado sí.
Los adultos con TDAH fuman tan frecuentemente como los que padecen esquizofrenia, el doble de
la media de la población normal adulta. Esto puede ser porque posiblemente la nicotina mejora los síntomas
del TDAH, especialmente en aquellos pacientes que no reciben un tratamiento para el TDAH.

La nicotina aumenta la liberación de DA y la excitación, por lo que no es sorprendente que pueda ser
subjetivamente efectiva para TDAH.

1- Tratamiento del TDAH con estimulantes

Cuando la DA y la NE tienen niveles demasiado bajos la fuerza de producción en el córtex prefrontal
también es muy baja, dando lugar a una reducción de señal y aumento del ruido, esto se traduce en; una
persona incapaz de permanecer sentada y centrarse, estando inquieta y con la atención de un sitio a otro.

Por tanto el tratamiento consiste en aumentar un poco la liberación de NE y DA de forma que se llegue a
los niveles óptimos.
Esto puede hacerse mediante estimulantes y agentes noradrenérgicos, recordemos que el bloqueo del
NET en algunas zonas aumentaba la NE (en todo el cerebro incluyendo córtex prefrontal) y DA en el córtex
prefrontal. Pág 50.
El refuerzo prefrontal cortical es bueno para separar señales importantes de las que no, y poder
permanecer sentado y concentrado.
TDAH por exceso o déficit de NE - DA

Déficit de NE-DA Exceso de NE-DA

Todas las señales entrantes son iguales haciendo que Las señales que entran se entremezclan conforme se
sea difícil para el individuo concentrarse en una integran receptores adicionales dando lugar a una
tarea única falta de dirección de la atención

Atención no dirigida

Cuando entra mucha NE y mucha DA, también tiene lugar TDAH, aumentando el ruido y reduciendo
la señal.
El estrés + TDAH + factores ambientales hace que se ajuste a la alza el ruido y se reduzca la señal,
resultando una liberación de mucha NE y DA, que provoca señales reducidas y un procesamiento información
ineficiente.
Conforme el estrés se hace crónico los niveles de NE y DA caen en picado sin aliviar los síntomas; es
decir, con una señal pobre. El tratamiento vuelve a ser aumentar las concentraciones de NE y DA, así el
ruido se reduce y la señal aumenta.

Los estímulantes pueden mejorar los síntomas de TDAH pero pueden hacer que los tics (los tics son
asociados a un exceso de DA) empeoren.
Los niños y adolescentes con exceso de DA:
-Trastorno de conducta
-Trastorno de oposición
-Trastornos psicóticos y/o manía o estados mixtos
y que al mismo tiempo tienen TDAH (déficit de DA), son los más difíciles de tratar.

En casos extremos se combinan estímulantes con antipsicóticos típicos, pero generalmente los trastornos
con exceso de DA se tratan con antipsicóticos atípicos por un lado, y TDAH con estimulantes por el otro.
La combinación (antipsicóticos atípicos y estimulantes) aprovecha que los antipsicóticos atípicos
liberan simultáneamente DA en el córtex prefrontal al estimular D1 y bloquean en áreas límbicas D2 para
impedir el empeoramiento de síntomas maníacos o psicóticos.

En adultos con TDAH y ansiedad puede ser contraproducente tratar la ansiedad con ISRS/ISRN o
benzodiacepinas mientras se da un estimulante para el TDAH, porque esto empeora la ansiedad.

75 de 99
 En adultos que abusan de sustancias con TDAH tiene poco sentido dar estimulantes, es mejor potenciar
la terapia antidepresiva o ansiolítica con un activador tónico de DA y/o NE:
-Inhibidor de larga duración de NET (ISRN) TDAH + ANSIEDAD
-Agonista 𝛂2A adrenérgico TDAH + ABUSO DE SUSTANCIAS

Estas dos soluciones mejoran a largo plazo; ansiedad, depresión y NO TRATAR CON ESTIMULANTES
el abuso de sustancias comórbido con el TDAH.

Algunos estudios indican que los inhibidores de NET, mejoran TDAH, ansiedad y el abuso del
alcohol.
Estimulantes Funciones

Bloquean los NET y DAT como lo hacen los antidepresivos; alostéricamente

(en sitios distintos a donde se unen estas monoaminas)
Alostérico
No se transporta nada de metilfenidato a las neuronas presináptica
Metilfenidato *(2)No entra en la sinapsis (los
pág. 71 y 90 No tiene acciones sobre VMAT*(4)
antidepresivos tampoco)
Es un isómero (-d y -l), es más potente el isómero -d. Está disponible solo con
el isómero -d, en IR y en XR
También bloquea NET y DAT pero de manera diferente al metilfenidato y a los
antidepresivos
Se une al mismo sitio que las
pág. 90 monoaminas en sus respectivas
La anfetamina es un inhibidor competitivo y pseudosustrato del NET y DAT, se
Anfetaminas bombas (NET y DAT) aunque es
une al lugar de las monoaminas. Inhibe así la recaptación de NE y DA, y en
un falso sustrato
consecuencia aumentan los niveles de estas monoaminas.
Las propiedades de
la anfetamina a *(3)Entra en el terminal DA
altas dosis, no Dependiendo de las dosis:
presináptico e influye
están relacionadas -(para el tratamiento de TDAH) no tiene diferen diferencias con el
inhibiendo (no dejando
con el tratamiento metilfenidato
almacenar las monoaminas) en el
del TDAH, sino con -(altas dosis) tiene diferencias con respecto al metilfenidato*(1)
VMAT2, por lo cual hay una
el abuso de
liberación muy fuerte de DA.
sustancias, -Tiene un isómero -d y otro l-, ambos igual de fuertes para el NET pero el -d
recompensa, La DA se acumula dentro de la
más fuerte para el DAT. Así la d-anfetamina tienen más acción sobre el DAT
euforia neurona y el DAT invierta las
que sobre el NET
direcciones sacando DA
La d-anfetamina también se relaciona con la lisina que no es absorbida hasta
intracelular en la sinapsis.
que lentamente pasa a ser d-anfetamina activa en el estómago, entonces se
absorbe también lentamente.
- Las ocupaciones rápidas y con grandes niveles por un determinado agente (estimulantes) sobre el DAT
causan euforia y dan lugar a abuso.

- Las ocupaciones con inicio lento y grados menores de ocupación del DAT están relacionadas con
acciones antidepresivas y mejoras de la atención en el TDAH.

Las mejorías que se han hecho en el tratamiento del TDAH, significa ocupar bastante el NET en el
córtex prefrontal con un inicio suficientemente lento y con una duración suficientemente prolongada para
reforzar los niveles NE tónicos mediante los receptores 𝛂2A y aumentar la DA tónica vía receptores D1,
pero ocupando poco DAT en el núcleo accumbens para no aumentar la señalización fásica vía receptores D2
y que no haya mucha DA en esta parte del cerebro, evitando euforia, abuso, mecanismos de recompensa.

—AUMENTO TÓNICO (MODERADO) NE Y DA CÓRTEX PREFRONTAL SIN AUMENTAR LA

SINAPSIS FÁSICA DE DA EN N.ACCUMBENS—

Metilfenidato - Estimulante para tratar TDAH

Modafinilo - Activador para tratar somnolencia

76 de 99
 2- Tratamiento noradrenérgico del TDAH (pág. 50 - Aumento de DA en el córtex prefrontal debido a ISRN)

Fármaco Funciones

-Es un inhibidor selectivo NET (pág. 50 de

inhibición del NET - aumenta DA en el córtex
prefrontal).
Dado que el córtex prefrontal no tiene muchos DAT, la DA se
-No tiene abuso* inactiva por el NET (el NET recapta la DA como falso sustrato).
Al bloquearse NET, aumenta NE y DA en córtex prefrontal.
-Reduce de la sobreactivación producida por
Atomoxetina el estrés (en TDAH + estrés). Lo que revierte *En el núcleo accumbens solo hay unas cuantas neuronas NE y
la atrofia cerebral debida al estrés e incluso NETs, por tanto inhibir el NET en el núcleo accumbens no
produce neurogénesis que protege al cerebro conduce al aumento de NE ni de DA allí, lo cual es bueno
porque no hay abuso
-Es el único agente de este tipo aprobado
para el TDAH

También hay otros aunque no estén aprobados como; la reboxetina, antidepresivos ISRN y los
antidepresivos selectivos de la inhibicón del NET.

El bupropion es un IRN (inhibidor del NET) débil y un inhibidor del DAT débil.

DIFERENCIAS
SEMEJANZAS;
Bupropión; es un IRND, es decir, -buena respuesta ante el TDAH,
inhibidor de la recaptación de NE y DA. -no generan abuso,
Inhibe pues NET y DAT -propiedades farmacológicas en común.

Atomoxetina; es un IRN o inhibidor

selectivo de NET
Pág. 27

Receptores Funciones Localización

Son los principales mediadores de

NE en el córtex prefrontal -Los receptores 𝛂2A están ampliamente distribuidos por el SNC.

Son post pero también pueden ser presinápticos

Hay mayor densidad en el:
En el TDAH regulan los síntomas: -Córtex prefrontal
𝛂2A -Inatención -Locus coeruleus
adrenérgico -Hiperactividad
-Impulsividad Poca densidad en el:
-Núcleo accumbens
Al estimularse liberan NE

𝛂2B Pueden ser importantes en las Concentraciones elevadas en el tálamo

adrenérgico acciones sedantes de NE

𝛂2C - Abundantes en el estriado

adrenérgico

𝛂1 -
Tienen acciones opuestas a los 𝛂2 Postsinápticos
Postsináptico

Cuando la liberación de NE es baja o moderada (es decir, atención normal) predominan los
mecanismos de 𝛂2, esto quizá se debe a su mayor afinidad por este receptor.
Cuando la liberación de NE es excesiva o elevada (estrés - deficiencia cognitiva) los mecanismos
predominantes en la sinapsis de NE son los receptores 𝛂1.
77 de 99
Fármaco agonistas 𝛂2A
adrenérgico empleados Funciones
en tratar del TDAH

Más selectiva con el receptor 𝛂2A

Tiene una formulación de liberación controlada (XR) llamada Guanfacina ER que permite su
administración una vez al día y menores efectos secundarios que la liberación inmediata (IR)

Solo la versión (XR) está aprobada para el tratamiento contra el TDAH. Además la (XR) O Guanfacina
ER ha sido probada como agente de refuerzo para pacientes con respuesta inadecuada a estimulantes y
Guanfacina especialmente útil en pacientes con síntomas de oposición.

Menor acción sedativa y menor poder hipotensivo que la clonidina, pero más potente para reforzar la
acción cortical prefrontral:
-Mejoras conductuales
-Menos efectos secundarios que clonidina

Sus beneficios se deben al efecto directo del fármaco sobre los receptores postsinápticos en el córtex
prefrontal, que dan lugar a un aumento de NE y mejoran los inputs de la red.
Acciones en otros receptores que lo hacen ser un fármaco sedante e hipotensivo (bajadas de tensión) -
muchos posibles efectos secundarios debido a interacciones con otros receptores.

Agonista relativamente no selectivo de los 𝛂2 (con 𝛂2A adrenérgico presenta acciones para el tratamiento de
Clonidina TDAH).

Está aprobada para hipertensión, pero no para TDAH, ni trastorno conductual, ni trastorno de
oposición desafiante, o síndrome de Tourette, para los que se suele usar “fuera de ficha”
-Tratamiento opiáceos (pág 93).

En teoría los síntomas del TDAH pueden estar causados en algunos pacientes (unicamente) por bajos niveles
de NE en el córtex prefrontal, sin deficiencias adicionales en la neurotransmisión de DA, es decir, que DA
esté perfecto. Un estimulante reforzado con un agonista 𝛂2A adrenérgico que libere NE, hipotéticamente
solucionaría el problema al optimizar los niveles de NE, reforzando así la señal, en presencia de una
producción de DA ya optimizada.

78 de 99
 Psicofarmacología - Demencia y su
tratamiento T9
Causas, patologías y características clínicas de la
demencia
La demencia se caracteriza por una alteración de la memoria (amnesia) asociada a déficit de otras
funciones como el lenguaje (afasia), la capacidad motora (apraxia), el reconocimiento de estímulos (agnosia)
o la función ejecutiva, como la memoria de trabajo o la resolución de problemas.

Puede también haber cambios en la personalidad incluso antes de que el deterioro de la memoria
haya comenzado.

La demencia puede deberse a mecanismos patogénicos, pero esto no implica que exista un tratamiento
disponible para cada uno de ellos. El mayor avance se ha hecho en el área de la patología amiloide, donde los
fármacos intentan interferir el metabolismo del amiloide en la enfermedad de Alzheimer.

Las alteraciones en la memoria no significan obligatoriamente Alzheimer. El Alzheimer es la

demencia más común y mejor conocida, son los síntomas asociados con la pérdida de memoria los que
ayudan al diagnóstico clínico.
Más difícil de diagnosticar es cuando existen demencias de origen mixto; Alzheimer junto con
demencia por cuerpos de Lewy o la otra opción, Alzheimer + demencias vasculares. En estos casos hay que
esperar al estudio post mortem para dar un diagnóstico definitivo.

También hay demencias que no son degenerativas; la mayoría de ellas son tratables si se descubre la
causa subyacente, pero otras no.

La hipótesis de la cascada amiloide

Para entender la enfermedad de Alzheimer es necesario comprender cómo se desarrollan en el cerebro los
dos elementos distintivos de este trastorno;
-Las placas amiloides
-Los ovillos neurofibrilares

Las bases biológicas del Alzheimer se centran en la formación de placas amiloides que resultan
tóxicas y que se deben a un procesamiento anormal de los péptidos amiloides procedentes de la proteína
precursora del amiloide (PPA) en formas tóxicas de péptidos A-beta (Aβ).

Así podemos decir en resumen; que las formas tóxicas Aβ se acumulan dando lugar a placas amiloides
que son tóxicas. Aunque los Aß no tóxicos tienen propiedades antioxidantes, y son como sellos que reparan los
vasos sanguíneos, protegen del daño cerebral agudo, cuando se acumulan y forman estas capas el resultado es
Alzheimer.

El Alzheimer entonces puede ser debido a:

A) Un problema de exceso de formación de péptidos Aß
B) Un defecto en su eliminación.

Otro hecho es que muchos pacientes que están destinados a desarrollar Alzheimer tienen defectos en
los genes que codifican las proteínas PPA o en las enzimas que hacen de este precursor unidades de péptidos
más pequeñas.

79 de 99
 La PPA es una proteína con el terminal C en el interior de la neurona y el terminal N fuera. Se puede
metabolizar esta proteína mediante 𝛂-secretasa
1) La acción de 𝛂-secretasa, que no produce péptidos tóxicos para la neurona.
La 𝛂-secretasa corta la PPA justo por donde sobresale de la membrana, formando dos peptidos;
-Un fragmento conocido como 𝛂-PPA, que es soluble.
-Otro peptido de 83 aminoácidos que queda dentro de la membrana y luego se destruye gracias a gamma-
secretasa (Ɣ-secretasa).

La gamma-secretasa a su vez da lugar a dos pequeños péptidos; P7 y P3 que en principio no son

amiloidogénicos, es decir no son tóxicos.

P7 - dentro de la neurona
❌
Fragmento C —83 peptidos Ɣ-secretasa
elimina el P3 - fuera de la neurona
𝛂-secretasa anterior y da

Fragmento N — 𝛂-PPA lugar a:

2) La otra manera de hacer PPA puede producir péptidos tóxicos, péptidos amiloidogénicos, que forman
placas amiloides.
La acción de la ß-secretasa que corta la PPA por encima del área donde la PPA sobresale de la
membrana, formando dos peptidos;
-Un fragmento conocido como ß-PPA, que es soluble.
-Un péptido de 91 aminoácidos que queda incrustrado en la membrana (sobre sale un poco), hasta que es
dividido por la gamma-secretasa (Ɣ-secretasa) en tres péptidos Aß de 40, 42 o 43 aminoácidos, todos ellos
amiloidogénicos, es decir tóxicos, sobretodo el Aß42.
Aß-40
Fragmento C —91 peptidos Ɣ-secretasa Aß-42 🦠
da lugar a: Aß-43
ß-secretasa
Fragmento N — ß-APP

En la enfermedad de Alzheimer hay alteraciones genéticas que dan lugar entonces a un PPA anormal, que
cuando se realiza mediante la vía ß-secretasa, dan lugar a péptidos tóxicos.

Quienes no desarrollan la enfermedad del Alzheimer quizá se deba a que los péptidos que forman no
son muy tóxicos o bien tienen mecanismos de eliminación muy eficientes.

La hipótesis de la cascada amiloide de la enfermedad de Alzheimer comienza por tanto, con una PPA
genéticamente anormal, que es procesada y llega a formar péptidos que son tóxicos/amiloidogénicos. Esto
desencadena una cascada que desarrolla la enfermedad de Alzheimer.

Los péptidos Aß42 forman oligómeros (conjuntos de péptidos unidos entre sí) que pueden interferir en
la función sináptica y la acción de neurotransmisores, como las acetilcolina, pero no son necesariamente
letales para las neuronas.
Los oligómeros de Aß42 forman placas amiloides (grandes agrupaciones de péptidos adheridos a otras
moleculas). Y tienen lugar reacciones químicas perjudiciales; inflamaciones, liberación de tóxicos químicos…

Son estos eventos los que inician la formación de ovillos neurofibrilares en el interior de las neuronas al
alterar la función de varias enzimas (quinasas y fosfatasas), lo que causa hiperfosforilación de proteínas tau y,
como consecuencia, la transformación de microtúbulos de la neurona en ovillos.

Aß-42 + OLIGÓMERO PLACAS Inflamaciones;

Aß-42 + + Liberación de Hiperfosforilación de Microtúbulos
AMILOIDES pasan a ser
Aß-42 OLIGÓMERO químicos tóxicos proteínas tau
ovillos neurofibrilares 80 de 99
 La disfunción sináptica provocada por los oligómeros Aß42, y la disfunción y muerte neuronal
producida por las placas amiloides en el exterior de la neurona, y los ovillos neurofibrilares en el interior, dan
lugar a la degeneración difusa del córtex y a la implacable progresión del Alzheimer.
Disfunción y muerte neuronal Mecanismo

Fuera Placas amiloides

Dentro Ovillos neurofibrilares

Disfunción sináptica Oligómeros Aß42

Genética y heredabilidad de la enfermedad del

Alzheimer
La hipótesis de la cascada amiloide se ha llevado a cabo a partir de los casos de transmisión hereditaria.
Ya que los casos de Alzheimer esporádicos (no hereditarios) suponen la gran mayoría de enfermedad de
Alzheimer.

Son los casos heredados los que han permitido acceder a las claves para entender qué va mal en los
casos esporádicos.
Los casos hereditarios tienen un inicio precoz (antes de los 65 años). Y se han vinculado a mutaciones
en genes de tres cromosomas diferentes; 21, 14 y 1.

-La mutación en el cromosoma 21: Codifica una PPA defectuosa que da lugar al incremento de depósito
ß-amiloide.
-Una mutación en el cromosoma 14: Codifica una forma alterada de la proteína presenilina 1, un
componente de la gamma-secretasa (Ɣ-secretasa)
-La mutación en el cromosoma 1: Codifica una forma patológica de la presilina 2, componente de una
forma diferente de la gamma-secretasa.

La mutación del cromosoma 21, que da lugar a una PPA anómala con incremento de ß-amoloidogénicos,
es una causa de demencias, y es consistente con la hipótesis de la cascada amiloidea.
En los casos esporádicos de enfermedad de Alzheimer se pueden hallar otras formas de
procesamiento anómalo del amiloide. Sin embargo la evidencia sugiere que el punto en común entre
hereditarios o esporádicos, el fallo se encuentra en una disfunción de la cascada de amiloide en la
enfermedad de Alzheimer.

Apo-E y el riesgo de enfermedad de Alzheimer

La Apo-E “buena” es capaz de unirse al ß-amiloide para que sea eliminado, previniendo el
desarrollo de la enfermedad de Alzheimer y la demencia.
La Apo-E “mala” es una anomalía de la Apo-E, que es inefectiva a la hora de unirse al ß-amiloide,
esto provoca aumento de ß-amiloide, lo que desemboca en daño neuronal y causa Alzheimer.

La Apo-E también se relaciona con el transporte de colesterol y con otras funciones de la neurona;
reparación, crecimiento y mantenimiento de las vainas de mielina y de las membranas celulares.

Los distintos genes que codifican la Apo-E se asocian a diferentes grados de riesgo de desarrollar
enfermedad de Alzheimer. Hay tres variantes (tres alelos) del gen que codifica la Apo-E; E2, E3 y E4, y cada uno
tiene dos alelos.

Uno de estos genes que codifica la Apo-E, localizado en el cromosoma 19 está relacionado con un gran
número de casos de la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío, que es la forma usual de esta enfermedad.

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 Tener una o dos copias del alelo E4 incrementa el riesgo de desarrollar Alzheimer. Los pacientes que
tienen Alzheimer con el E4, tienen mayor cantidad de amiloide y la enfermedad progresa más rápido hacia
la demencia que los que tienen Alzheimer sin E4. Los ancianos con E4 tienen mayor pérdida de volumen en el
hipocampo que los ancianos sin E4.

Si se es homocigótico de E4 hay entre 50-90% de posibilidades de desarrollar Alzheimer a los 85.

Si es heterocigótico de E4 (es decir una copia de este alelo) 45%
Si se es homocigótico de cualquier otro alelo sin tener E4, población general un 20%.

La variante E2, podría ser en cierto modo protectora.

Alzheimer mediante tres fases:

No se sabe realmente si el amiloide es un factor del proceso neurodegenerativo o es lo que impulsa el
proceso neurodegenerativo.
1ª (PRESINTOMÁTICA - amiloidosis asintomática)
Durante la fase 1 de la enfermedad de Alzheimer (presintomática), la cognición está intacta a pesar de los
niveles elevados de amiloide cerebral. En la fase preclínica la deposición de Aß ya está relacionada con cierto
grado de atrofia de materia gris en el hipocampo y el giro cingulado posterior.

2ª deficiencia cognitiva leve (SINTOMÁTICA, predemencia de amiloidosis más

algún grado de neurodegeneración)
La fase 2 también se conoce como “predemencia”, “MCI” (deficiencia cognitiva leve) o “prodrómica”.
Los signos clínicos de deficiencia cognitiva en la forma de déficit de memoria episódica comienzan a
manifestarse durante la fase 2 (MCI).
El inicio de síntomas clínicos en la fase 2 parece estar correlacionado con neurodegeneración;
-elevado tau
-hipometabolismo de la glucosa cerebral y
-la pérdida de volumen en regiones cerebrales clave.
Los pacientes con MCI que tienen depresión presentan más neurodegeneración y atrofia cerebral que los
pacientes con MCI pero sin depresión.

3ª demencia (DEMENCIA - amiloidosis con neurodegeneración más declive

cognitivo)
Durante la fase 3 (demencia), el déficit cognitivo puede ser grave. Actualmente el tratamiento de los
síntomas de Alzheimer no comienza típicamente hasta la fase 3, mucho después de la enfermedad en sí.

Incremento de la acetilcolina como tratamiento de

la enfermedad de Alzheimer
La acetilcolina se forma en las neuronas colinérgicas a partir de dos precursores; colina y acetilcoenzima
A (AcCoA)
Colina Dieta y de los recursos intraneuronales

Acetilcoenzima A A partir de la glucosa en la mitocondria de la neurona

Estos dos sustratos interaccionan con la enzima acetilcolintransferasa (ACT) para dar lugar al
neurotransmisor (ACh).

La acción de la ACh es finalizada por dos enzimas:

-Acetilcolinesterasa (AChE)
-Butirilcolinesterasa (BuChE), a veces llamada pseudocolinesterasa o colinesterasa no específica.

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 Ambas enzimas vuelven a transformar la ACh en colina, que vuelve a la neurona presináptica para
guardarla y resintetizarla en ACh cuando sea necesario.

Colina
Acetilcolina (ACh) AChE y BuChE
Acetilcoenzima Acetilcolintransferasa Enzimas que desactivan la
A ACT acetilcolina convirtiéndola en

Aunque ambas enzimas metabolizan la ACh, hay ciertas diferencias en cómo lo hacen. También hay
diferencias a la hora de inhibir estas dos enzimas con fármacos.
La enzima clave para inactivar la ACh en la sinapsis colinérgica es la AChE, aunque la BuChE puede
adoptar un papel más importante si la ACh se difunde hasta la glía
• En el cerebro hay grandes niveles, sobre todo en neuronas que reciben conexiones
colinérgicas
AChE • Intestino
• Músculo esquelético
Mayormente es la • Globulos rojos
que inactiva la ACh • Linfocitos
• Plaquetas
• Está presente en el cerebro también, especialmente en las células gliales
• Intestino
BuChE
• Plasma
• Músculo esquelético
Inactiva la ACh en la • Placenta
glía • Hígado
• Con menor frecuencia en algunas neuronas específicas y en placas amiloides
La ACh liberada en el SNC, es destruida demasiado rápidamente y prácticamente en su totalidad
por la AChE, como para que vuelva a la neurona. Sin embargo la colina es fácilmente transportada al terminal
nervioso colinérgico presináptico por un transportador parecido al NET, DAT o SERT. Una vez en el terminal
presináptico se puede reciclar con la síntesis de nueva ACh.
Esa nueva acetilcolina se almacena mediante el transportador vesicular de ACh (VAChT), análogo al
VATM2 de las monoaminas y otros neurotransmisores.

Hay muchos receptores de la acetilcolina, pero los principales son nicotínicos y muscarínicos.

Receptores Funciones Subtipos

Estimulados por el alcaloide fúngico muscarina
Acoplados a la proteína G
Muscarínicos
Pueden ser excitadores o inhibidores, la mayoría
son bloqueados por la atropina, la escopolamina y
otros anticolinérgicos
M1
Postsináptico - Clave para algunas funciones de la memoria
mediante la acción de la ACh en la sinapsis
M2
Postsinápticos
Presinápticos (autorreceptores); inhibe la liberación de ACh
cuando hay un aumento de ésta en la sinapsis
M3
Fuera del cerebro. Media efectos secundarios periféricos de los
anticolinérgicos.

Estimulados por el alcaloide del tabaco, nicotina 𝛂7

Presinápticos - Alimentación hacia delante; donde favorecen

Canales iónicos tipo excitador
(𝛂7 por vía de la DA pero sobretodo glutamato y
𝛂4β4 por liberación de DA en n. accumbens que
tiene que ves más con el motivo de recompensa del
tabaco y euforia)
Nicotínicos Regulados por ligando
la liberación de acetilcolina. Cuando la ACh llega a los presinápticos
estimula su propia liberación. Estos heterorreceptores
presinápticos también están presentes en otras neuronas por
ejemplo dopaminérgicas (DA) y glutaminérgicas. Cuando la ACh
se difunde más allá de la sinapsis y llega a los receptores en estas
neuronas facilita el NT determinado, en este caso DA y glutamato

De inicio rápido Postsinápticos - donde tienen un papel importante en la

regulación de funciones cognitivas en el córtex prefrontal
Que pueden ser bloqueados por curare
𝛂4β4 83 de 99

Hay subtipos de receptores nicotínicos del cerebro Postsinápticos - Regulan la liberación de dopamina en el
diferentes a los encontrados en otros tejidos núcleo accumbens
 Como hemos dicho para otros canales iónicos regulados por ligando, (GABAA o NMDA), los receptores
nicotínicos están regulados por moduladores alostéricos. Hay moduladores alostéricos positivos (PAMs) para
los receptores nicotínicos, como por ejemplo; el inhibidor de colinesterasa, galantamina. Un modulador
alostérico permite o impide la acción del canal para el paso de calcio, en presencia de la ACh dependiendo de si
positivo (más frecuencia - mayor paso de calcio) o negativo (NAMs) (menor frecuencia - menor paso de calcio).

Las principales vías colinérgicas parten desde el tallo cerebral a:

-Córtex cerebral (prefrontal)
-Prosencéfalo basal
-Tálamo
-Hipotálamo
-Amígdala
-Hipocampo
y desde el prosencéfalo basal (importantes para la memoria) a:
-Córtex prefrontal
-Amígdala
-Hipocampo

Hipótesis de la deficiencia colinérgica de la

amnesia en la enfermedad de Alzheimer y otras
demencias
Es bien sabido que hay una estrecha relación entre bajos niveles de acetilcolina y alteraciones de la
memoria. Sobre todo en la memoria a corto plazo.

Por ejemplo los agentes antagonistas muscarínicos (como la escopolamina) provocan alteraciones de
la memoria en voluntarios sanos que son similares a los trastornos de la memoria presentes en el
Alzheimer.

Incrementando el nivel de ACh, (esto se consigue inhibiendo las colinesterasas - AChE y BuChE) se
revierten las alteraciones de memoria de los sujetos sanos, y se mejora la memoria en los pacientes con
Alzheimer.
Tanto en animales como en humanos el núcleo basal de Meynert (EN LA BASE DEL
PROSENCÉFALO) es el mayor centro de neuronas colinérgicas que se proyecta por todo el córtex.
Estas neuronas tienen un papel principal en la formación de la memoria.
Los problemas de memoria a corto plazo en enfermos de Alzheimer se deben a la degeneración de
este grupo de neuronas colinérgicas.

Las neuronas colinérgicas como las del estriado y las que se proyectan desde el área tegmental lateral
NO están involucradas en los trastornos de la memoria en Alzheimer.

Inhibidores de la colinesterasa (enzima que

degrada la acetilcolina en colina)
Hasta el momento la manera más eficaz de potenciar la acetilcolina en pacientes con Alzheimer y
mejorar la memoria es la inhibición de la acetilcolinesterasa AChE. Así la ACh no puede ser convertida en
colina, y aumenta el nivel del neurotransmisor ACh.

Cuando aumenta la ACh, tiene varias repercusiones a nivel clínico en pacientes de Alzheimer;
-Mejora y refuerzo de la memoria
-Ralentización del declive funcional durante meses, más que la mejora de la memoria

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 Dado que los agentes colinérgicos requieren receptores colinérgicos, puede que los agentes que potencien las
acciones de la ACh, sean más efectivos al principio de la enfermedad. Cuando todavía existen receptores colinérgicos
postsinápticos. Ya que en las fases más avanzadas/finales de la enfermedad, la degeneración de las neuronas que
poseen receptores postsinápticos de ACh, hacen que estos fármacos pierdan sus efectos beneficiosos.

Fármacos Funciones Efectos negativos

Es un inhibidor, reversible, de acción prolongada y selectivo de la AChE

Tanto del SNC (las importantes para la regulación de la memoria, aquí mejoran el
funcionamiento cognitivo), como periféricamente (en el intestino también Efectos adversos
Donepecilo bloquea AChe, lo que ocasiona efectos adversos digestivos). gastrointestinales con frecuencia,
pero son transitorios
No inhibe la BuChE

Es fácil de dosificar
Inhibidor “pseudoirreversible” (lo que significa que se vuelve reversibles en Tiene más efetctos adversos
unas horas) y de acción intermedia. gastrointestinales que el
donepecilo cuando se administra
No es selectivo de la AChe frente a la BuChE, pero via oral (debido a que inhibe
-inhibe más la AChE en el córtex y en el hipocampo AChE y BuChE a nivel periférico)
Rivastigmina
-inhibe la BuChE* en el interior de la glía (aumento de ACh en el SNC)
Sin embargo la formulación
Perfil de seguridad y eficacia como el del donepecilo transdémica reduce en gran
medida los efectos adversos
Mejor transdérmica que oral para reducir efectos negativos periféricos (mejor liberación)

Inhibidor con un mecanismo de acción dual que combina:

Galantamina A-Inhibición de la AChE

B-Haciendo de PAM para los receptores colinérgicos nicotínicos
se encuentra en las -
flores; campanilla
blanca y el narciso Así aumenta la ACh debido a que no se elimina (A) y se potencia su acción
cuando la ACh llega los receptores nicotínicos (B).
Sin embargo no se ha mostrado que la acción alostérica tenga ventajas clínicas

*De hecho la inhibición de la BuChE puede ser más importante en pacientes con Alzheimer. Ya que nacen
muchas glias (gliosis) tras la muerte neuronal, y en las glías hay más BuChE que AChE, por lo que tiene
sentido inhibir esta enzima.

Actuación sobre el glutamato - Hipótesis

glutaminérgica de la deficiencia cognitiva en el
Alzheimer
Las teorías actuales sugieren que el glutamato se libera en exceso en el Alzheimer, y que esto se debe
a las placas amiloides y a la formación de ovillos.

En estado de reposo el glutamato es estable, y el NMDA está bloqueado por el ión de magnesio [de
hecho la glicina o la D-serina (segundo mensajero del NMDA) + el glutamato ocupando su lugar + el impulso
nervioso, es lo que se necesita para quitar el magnesio y dejar entonces que el glutamato haga su función; el
flujo de iones que se traduce en la plasticidad neuronal y potenciación a largo plazo - pág. 16]

Si las placas y ovillos provocan una constante filtración de glutamato;

-Inhibendo el recaptador de glutamato
-Potenciando su liberación
esto causa un aumento del nivel e interfiere con una neurotransmisión de glutamato adecuada; y con las
funciones de memoria y aprendizaje.
Sin embargo aunque el exceso de glutamato interfiera con la memoria y el aprendizaje no
necesariamente daña las neuronas en este punto.

Con la progresión de la enfermedad, finalmente, el amiloide provoca una liberación de glutamato tan
elevada que termina por destruir las dentridas y las neuronas.

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 Es decir, las consecuencias del exceso de glutamato se pueden:
-En un primer instante, plantean problemas de memoria y aprendizaje aunque no dañan las neuronas
necesariamente.
-Más tarde, finalmente, el nivel de glutamato es tal que sí que dañan las neuronas.
Fármacos Funciones
Es un antagonista del NMDA, es decir que su función por tanto es reducir la excesiva neurotransmisión
glutaminérgica para interferir en el Alzheimer y mejorar la función cognitiva y reducir el ritmo de
empeoramiento.

El bloqueo crónico de NMDA interfiere con la formación de la memoria y la neuroplasticidad, por suerte este
fármaco tiene dos características; No competitivo y de baja afinidad.
Al tener baja-moderada afinidad cuando la descarga de glutamato es fásica (cercana) y se produce
despolarización, es suficiente para desplazar a la memantina del canal iónico y permitir una neurotransmisión
normal.

No impide el aprendizaje de nueva información ni la capacidad para la neurotransmisión normal cuando

Memantina esta es necesaria.

Se une al sitio de unión del magnesio cuando el canal está abierto

La mentamina bloquea los efectos de la excesiva corriente tónica de liberación de glutamato tapando el canal
iónico del receptor NMDA, mejorando la memoria y previniendo la neurodegeneración

Al no tener una inhibición de las colinesterasas (AChE y BuChE), se administra con una de ellas para intentar
obtener mejores resultados. (Aumento de ACh y reducción de la neurotransmisión excesiva de glutamato).
Tiene además propiedades antagonistas con sigma; (el agonismo de sigma conlleva acciones ansiolíticas y
antipsicóticas). Y propiedades antagonistas 5HT3 débiles, (mejoraría el vómito y las nauseas de la quimioterapia)
aunque no está claro cómo estas acciones pueden contribuir en el Alzheimer.

Tratamientos para los síntomas psiquiátricos y

conductuales en la demencia
La demencia no es solo un trastorno de la memoria, también engloba síntomas conductuales, emocionales
entre otros (afasia, agnosia, apraxia, disfunciones ejecutivas, resolución de problemas).
El tratamiento de la agitación y la agresividad es un tema controvertido debido al mal uso de
psicofármacos.

Los antipsicóticos no están recomendados para su uso en agitación y síntomas conductuales de

Alzheimer;
-poca evidencia de eficacia
-este grupo de fármacos produce un aumento constatado del riesgo cardiovascular y mortalidad en
ancianos con demencia.

En la vida real, si se necesita medicar con antipsicóticos atípicos se recomienda risperidona a bajas
dosis- (pág. 24)

Se debe diferenciar entre el Alzheimer y la enfermedad por cuerpos de Lewy, antes de recetar un
antipsicótico
Los pacientes de la enfermedad por cuerpos de Lewy:

-Pueden parecer psicóticos

-Síntomas conductuales

-Fluctuaciones del estado clínico

-Alucinaciones visuales

Pero son extremadamente sensibles a los efectos secundarios de los SEP, incluso de los
antipsicóticos atípicos, de hecho se podría poner en riesgo la vida del paciente.

Antes de usar medicaciones se deben intentar precipitantes reversibles de agitación, como el dolor,
abstinencia a nicotina, efectos adversos farmacológicos, patologías médicas y neurológicas.
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 Cuando es necesario el empleo de medicación un inhibidor de la colinestersa se considera tratamiento
de primera línea en la enfermedad de Alzheimer. Pero puede que sea incluso mejor para prevenir estos
síntomas, más que para tratarlos una vez que ya se han presentado.

Los pacientes con demencia frontotemporal es más probable que se beneficien de los efectos de un
ISRS (citalopram o escitalopram) o un ISRN.

En general el tratamiento de primera línea de la agitación y agresividad en la demencia es con ISRS/

ISRN. Mientras que los tratamientos de segunda línea (para evitar el uso de antipsicóticos) son:
-ß-bloqueantes
-Valproato
-Gabapentina
-Pregabalina
-Selegilina

Otros pacientes pueden responder a:

-Carbamacepina/oxcarbacepina
-Benzodiacepina
-Buspirona
-Trazadona



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Psicofarmacología - Impulsividad,
compulsividad y adicción T10
Empecemos por la parte de impulsividad y compulsividad. Más tarde nos centraremos en la adicción.
La impulsividad y la compulsividad son comunes en toda una variedad de trastornos psiquiátricos. La
impulsividad se define como; la incapacidad de detener el inicio de acciones e implica un circuito cerebral
determinado. La compulsividad, por otro lado se define como; la incapacidad de terminar acciones que ya
están en marcha, y en teoría tienen otro circuito

Ambas son formas de inflexibilidad cognitiva.

IMPULSIVIDAD - COMPULSIVIDAD (CIRCUITOS CEREBRALES)

Impulsividad: Una actuación sin prever las consecuencias;
falta de reflexión sobre las consecuencias de la conducta
propia; incapacidad de posponer la recompensa inmediata a
una más aplazada en el tiempo pero más beneficiosa;
incapacidad de inhibición motora.
Estriado ventral relacionado con el tálamo (T), el córtex
prefrontral ventrolmedial (CPFVM) y el córtex
cingulado anterior (ACC)
Compulsividad: Acciones inadecuadas para determinadas
situaciones, pero que aun así se llevan a cabo y terminan en
consecuencias no deseables; se caracteriza por la
incapacidad de adaptar la conducta tras un feedback
negativo. Los hábitos son un tipo de compulsividad.
Estriado dorsal, tálamo (T) y córtex orbitofrontal (OFC)

Definiciones de términos clave

Autoadministración de manera no aprobada culturalmente, de cualquier droga que

Abuso produzca consecuencias adversas
Las reacciones psicológicas y fisiológicas ante la interrupción brusca de una sustancia
Abstinencia (craving) que produce dependencia
Patron conductual de abuso de fármacos o drogas que se caracteriza por una
dependencia irresistible del consumo de una sustancia (consumo compulsivo), por la
Adicción necesidad de asegurarse su suministro y por una marcada tendencia a recaer tras su
interrupción
Estado fisiológico de adaptación producido por la administración repetida de una
Dependencia sustancia cuando esa sustancia es retirada de forma abrupta; es necesaria una
administración continuada para que no surja la abstinencia
Respuesta desencadenada por los estímulos ambientales independientemente de las
consecuencias. Esta respuesta condicionada a un estímulo ha sido reforzada y
Hábito consolidada por una experiencia pasada con recompensa (refuerzo positivo) o por la
omisión de un evento aversivo (refuerzo negativo)
Es la expresión exagerada de la afección original que a veces experimentan los
Rebote pacientes inmediatamente después de la interrupción de un tratamiento efectivo

Refuerzo Tendencia de una sustancia que produce placer a inducir una autoadministración

Recaída (no confundir con
recaída de la depresión tema 7)
Tolerancia
Tolerancia y dependencia
cruzadas
Reaparición, tras la interrupción de un tratamiento médico efectivo, de la afección
original que sufría el paciente.
Se desarrolla tolerancia cuando, tras su administración repetida, una dosis determinada
de una sustancia produce un efecto cada vez menor, o inversamente cuando se tienen
que administrar dosis cada vez mayores para obtener los efectos que tenía con la dosis/
uso inicial.
La capacidad de una droga de suprimir las manifestaciones de dependencia producidas
por otra droga y la capacidad de mantener el estado de dependencia física

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 Circuito mesolímbico dopaminérgico como la vía
final común de la recompensa
La adicción que pueden suponer los fármacos es una reacción cerebral que consiste en el aumento de DA
en el estriado ventral, concretamente en el núcleo accumbens.
Es la misma vía mesolímibica de la psicosis y los síntomas positivos.
El núcleo accumbens sería el centro del placer hedonista y la DA el neurotransmisor del placer hedonista.

Los “subidones naturales” son aquellas descargas de DA en el organismo que se deben a acciones
conductuales; orgasmos, logros personales/deportivos…
Estos subidones naturales son la fármacia endógena:
-Morfina/heroína cerebral (endorfinas)
-Marihuana cerebral (anandamina)
-Nicotina cerebral (acetilcolina)
-Cocaína y anfetamina cerebral (dopamina)

Las drogas de abuso estimulan la liberación de DA en la vía mesolímbica, a menudo de una manera
más explosiva y placentera que aquella que ocurre naturalmente. Las drogas puentean los propios
neurotransmisores para hacer que se libere DA.
El uso de conductas maladaptativas (Trastorno impulsivo-compulsivo; apostar, comprar, el uso de
internet, comer y beber) también dan lugar a la liberación de DA que estimula el sistema de recompensa.

Las drogas son más potentes que los subidones naturales. Mayor de liberación DA, mayor
recompensa.

A diferencia de la subida natural, una recompensa inducida por drogas puede provocar una cascada de
neuroadaptación en el circuito del estriado ventral (núcleo accumbens) de modo que la subida inicial
provocada por el uso inicial de una droga lleva a abstinencia, ansias por el consumo (craving), preocupación para
conseguir la droga, entrando así en un circulo vicioso de abuso, adicción, dependencia y abstinencia.

Adicciones
No todo el mundo que toma una droga una vez se hace adicto a ella. Algunos individuos son más
impulsivos por naturaleza o tienen un sistema de recompensa genéticamente disfuncional.
Un sistema de recompensa disfuncional puede hacer que se sea más propenso al consumo, haya
neuroplasticidad en el circuito de la compulsividad.

Nivel de adicción de las La velocidad con la que una

diferentes drogas droga entra en el cerebro dicta
Tabaco 32 %
el grado de subidón subjetivo. 0,4
Las drogas que se inhalan,
Heroína 23 % esnifan, inyectan, entran
Tabaco
mucho más rápido y de 0,32
Cocaína 17 % Heroína
manera más abrupta en el Cocaína
cerebro que las que se toman 0,24 Alcohol
Alcohol 15 %
vía oral debido al proceso de Estimulantes
Estimulantes 11 % absorción gastrointestinal. Ansiolíticos
0,16 Cannabis
Ansiolíticos 9 % Cuanto más rápido entra la Analgésicos
droga en el cerebro mayores Inhalantes
Cannabis 9 % 0,08
los efectos de refuerzo, ya
Analgésicos 8 %
que tienen lugar aumentos de
DA fásicos, relacionados con 0
Inhalantes 4 % la recompensa.

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 Orden de rapidez

1º Inhalandolas - fumándolas (cuando se puede, ya que así se evita el metabolismo de pasar por el
hígado y es como si se se hiciera intracarótida vía absorción inmediata -por eso es tan adictivo- a
lo largo de la extensa área del pulmón)
2º Intranasalmente - esnifándola
3º Inyectándola
4º Vía oral

Tipos de drogas

Estimulantes

-Los efectos de refuerzo y abuso de los estimulantes están dirigidos a los circuitos de recompensa, especialmente incremento de DA en
núcleo accumbens a corto plazo.

-A largo plazo; Hay una migración de DA del ventral estriado al dorsal estriado, lo que se traduce en; no es la recompensa de la droga (la
descarga en el cerebro), sino la anticipación de la recompensa, lo que está relacionado con la búsqueda de la droga (también se aplica
en la comida o situaciones de trastornos impulsivos-compulsivos). Las neuronas dopaminérgicas dejan de responder al elemento de
refuerzo primario, y comienzan a responder al estímulo condicionado (en este caso la visión de la droga, la puerta del frigorífico, el
casino del juego…).
Es sabido que la DA tiene que ver con la motivación.
-La diferencia entre la expectación por los efectos de la droga y los efectos mermados de DA mantienen el consumo de la droga, en
un intento por lograr la recompensa esperada.

-A altas dosis los estimulantes pueden provocar temblores, labilidad/inestabilidad emocional, inquietud, irritabilidad, pánico y
conducta estereotipada repetitiva

-A dosis repetitivas incluso más altas (debido a la tolerancia) provocan paranoia, alucinaciones, hipertensión, taquicardia,
irritabilidad ventricular, hipertemia, depresión respiratoria

-En sobredosis pueden provocar fallo cardíaco agudo, apoplejía y convulsiones. Incluso accidentes cerebrovasculares debido a la
hipertensión.

-No hay tratamientos para los adictos a los estimulantes*

(Terapéuticamente; oralmente, bajas dosis, tiempo de exposición largo en el organismo y XR son más bien formulaciones contra el
TDAH, no son adictivos y funcionan afinando NE y DA)
Los estímulantes (cocaína y anfetaminas) junto con la droga de discoteca fenciclidina (PCP) mimetizan la psicosis mucho más
genuinamente que los alucinógenos

Anfetamina Cocaína Metilfenidato

-Inhibidor de DAT, NET y SERT

-No es activa oralmente.
-Esnifada es más rápido (incluso que inyectada), sin pasar por el hígado.
-Es un anestésico local.

Otras propiedades de la cocaína son producir euforia, reduce la fatiga, crear una
Inhibidor de DAT y NET sensación de agudeza mental debido a la inhibición del DAT, esas propiedades Inhibidor de DAT y NET
son pasajeras, hasta que la recompensa inducida es reemplazada por la
compulsividad.

* Posible vacuna (también la forma de acción prolongada de la enzima cocaína

esterasa) para la cocaína que elimine la droga antes de que llegue al cerebro,
eliminando así los efectos de refuerzo.

* La naltrexona es un antagonista µ-opioide aprobado para el tratamiento de la adicción a opiodes y al

alcohol, también está siendo investigado con adicción a estimulantes. Sobre todo en pacientes con
dependencia de polisustancias; tanto con heroína como con anfetamina.
* La buprenorfina es un opiode sintético usado para el dolor y la adicción a opioides, estimula como agonista
parcial los receptores µ- como los 𝛋-opiodes y puede disminuir el uso de cocaína en adictos a opiodes.

También se está estudiando en combinación (naltrexona y buprenorfina) para adictos a la cocaína que no
tienen adicción opioide. Esta combinación solo estimula los 𝛋-opiodes, y no los µ, y disminuye la
autoadministración compulsiva de cocaína en animales sin producir adicción opioide, en este caso 3 drogas
son mejor que 1
90 de 99
 Drogas legales
Nicotina
-Fumar es la práctica habitual (comorbilidad a la hora de hablar
de interacción de fármacos) más común entre pacientes con un
trastorno psiquiátrico/trastorno mental grave.
-La nicotina actúa directamente sobre los receptores colinérgicos
de nicotina en los circuitos de recompensa. (pág 83)
Los receptores nicotínicos colinérgicos 𝛂7 y 𝛂4β4.
-𝛂4β4: Acción de la nicotina en el área tegmental ventral (ATV)
son las que causan adicción, ya que estos receptores estimulados
liberan directamente DA en el núcleo accumbens.
-La nicotina también desensibiliza (los hace más resistentes a
estimularse) estos receptores en las interneuronas GABA del
ATV, la reducción de GABA desinhibe las neuronas
dopaminérgicas, y resulta un mecanismo más para incrementar
DA en el núcleo accumbens.
-𝛂7: La activación de estos heterorreceptores presinápticos de
este tipo en las neuronas glutaminérgicas libera glutamato, en
la neurona dopaminérgica del área tegmental ventral que a su vez -El efecto del refuerzo del alcohol se debe (junto a lo visto con el
libera DA en el n. accumbens. (pág 548 L)
-En el CÓRTEX PREFRONTAL la nicotina actúa sobre los 𝛂7
con acciones procognitivas y de alerta mental PERO NO A
ACCIONES ADICTIVAS
-Los receptores 𝛂4β4 se adaptan a la nicotina de una forma que
conlleva a la adicción;
se desensibilizan durante un tiempo, lo que dura un cigarrillo -
se podría dejar de fumar aquí teóricamente- (se hacen más
resistente y por tanto no liberan más DA), pero luego se
resensibilizan a su estado de reposo y surge el ansia/craving y
la abstinencia debido a la falta de liberación de más
dopamina.
La desensibilización provoca un aumento de 𝛂4β4, aunque la
nicotina volverá a desensibilizarlos todos otra vez. Esta
regulación a la alza es la que produce el craving.
El tiempo que tardan en resensibilizarse es el tiempo que hay entre
un cigarrillo y otro (unos 45 min, esto explica por qué hay 20
cigarrillos). Cuando se resensibiliza el receptor está disponible para
expulsar DA, eliminando así el ansia/provocando euforia, en el n.
accumbens.
-Tratar la dependencia de la nicotina no es fácil, ya que la adicción
pueden comenzar desde el primer cigarrillo. El aprendizaje asociado
puede durar mucho tiempo desde la interrupción. La nicotina es la
sustancia más adictiva conocida. Algunas soluciones son la
administración de nicotina en pastillas, chicles, parches… pero no
tiene el pico de fumar el cigarro. Aunque puede reducir el ansia
debido a los niveles constantes de nicotina en sangre.
TRATAMIENTOS:
A) Varenciclina: Agonista parcial nicotínico (APN) de 𝛂4β4,
dejando que se abra el canal a medias menos que un agonista
total (como la ACh de acción corta o la nicotina de acción
larga). Y más que un antagonista (un agonista bloquea el
mecanismo de recompensa DA indirectamente y hace que
aumente el craving y la ansiedad disminuyendo “la euforia”).
Con este fármaco 2/3 quieren dejarlo, 1/3 lo intenta y tan solo 2-3%
lo consigue.
B) Bupropión: Reduce el craving (ansia) potenciando la DA, ya
que es un inhibidor de la recaptación de DA y NE (IRND).
Aumento de DA en el n. accumbens. Reduce el craving sin
llegar a eliminarlo.
La tasa de abandono es aproximadamente la mitad de la varenciclina
Alcohol
-Muchas personas con trastornos psiquiátricos se “automedican” con
alcohol.
-El 85% de los alcoholicos también fuma.
El mecanismo del alcohol es mediante:
a) ANTAGONISMO de receptores GABA - bloqueo de los
receptores GABAA sobretodo la unidad 𝛂4 𝛂6 ∂, que responde al
alcohol y anestésicos (neuroesteroides) pero no a benzodiacepinas y
GABAB (presináptico), lo que se traduce en un AUMENTO DE
GABA. pág.41
b) REDUCIENDO LA NEUROTRANSMISIÓN EXCITATORIA
DEL GLUTAMATO, ya que se une a los receptores presinápticos
metabotrópicos de los grupos 2 y 3, que inhiben la liberación del
mismo. También puede tener acciones indirectas en los receptores
postsinápticos del grupo 1 y los postsinápticos NMDA, en cuyo
caso también reducen el glutamato.
glutamato y el GABA), a las acciones en las sinapsis opiodes que tiene
el circuito de recompensa mesolímbica, el resultado del alcohol es
liberar DA en el núcleo accumbens. (Las neuronas opiodes van desde
NUCLEO ARCUATO a ATV y conectan con neuronas de GABA y de
glutamato.)
El hecho de que el alcohol actúe sobre los receptores µ-opioides es
lo que ha puesto en marcha el tratamiento con naltrexona, ya que
esta es un antagonista de estos receptores.
El alcohol también puede actuar en los receptores presinápticos
cannabinoides, de las neurona de GABA y glutamato, por lo que los
antagonistas cannabinoides como el rimonabant, que bloquea
CB1 pueden reducir el consumo de alcohol y el craving en
animales.
TRATAMIENTOS:
A) Naltrexona; antagonista de los receptores µ-opioides. Si bloquea
estos receptores no hay euforia y se incrementa la abstinencia
debido a una falta de DA en el núcleo accumbens.
Aumenta las posibilidades de tener abstinencia o craving completo y
reduce el “abuso excesivo de alcohol”.
-Tiene resultados favorables cuando se administra 1 vez al mes en
inyecciones intramusculares en liberación controlada/lenta XR-
naltrexona.
Si se bebe, cuando se ha administrado una inyección, como los
receptores µ-opioides están bloqueados, no hay disfrute.
B) Acamprosato: Es un derivado de la taurina e interactúa
inhibiendo el glutamato, a la vez que incrementa el GABA, lo
que hace el alcohol. De hecho es algo así como un “alcohol
artificial”.
Cuando se toma alcohol durante mucho tiempo y luego se abandona hay
cambios en los dos sistemas de neurotransmisores, es decir, habría
sobreexcitación y toxicidad por el glutamato, y deficiencia de
GABA.
-El acamprosato; mitiga la hiperactividad del glutamato y el déficit de
GABA.
C) Disulfiram: Es el fármaco clásico para el tratamiento de
alcoholismo. Es un inhibidor irreversible de la aldehído
deshidrogenasa (de hecho la adherencia es un problema) cuando se
ingiere alcohol se producen niveles tóxicos de acetaldehído por su
acumulación. Esto produce una experiencia aversiva -
ocasionalmente peligrosas:
• Acaloramiento
• Náuseas y vómitos
• Hipotensión
91 de 99 de
Hay otros agentes experimentales; topiramato (para obesidad), antagonistas
5HT3, antagonistas de cannabinoides CB1, psicoterapia, antagonistas opioides
nalmefeno
 • Barbitúricos •
Derivados de la piperidindiona
• Etclorvinol (Glutetimida y Metiprilon)
Hipnóticos sedantes • Etinamato • Alcohol
Este grupo incluye: • Hidrato del coral • Benzodiacepinas
• Fármacos hipnóticos Z
El mecanismo de acción es el mismo que se describió en la acción de las benzodiacepinas; existe un
modulador alostérico positivo sobre los receptores GABAA (pág.41)

Las acciones de los hipnóticos sedantes se centran en GABAA dentro de los circuitos de la recompensa.
Las acciones de todos los hipnóticos sendantes son similares, pero las benzodiacepinas y los barbitúricos parecen
funcionar en diferentes lugares y solo en algunos subtipos de receptores GABAA, en concreto; 𝛂1, 𝛂2, 𝛂3 o 𝛂5.

Los barbitúricos son:

-Menos seguros en caso de sobredosis que las benzodiacepinas
-Causan más dependencia
-Se abusa más de ellos
-Producen reacciones de abstinencia más peligrosas
-El lugar de unión de GABAA de los barbitúricos se desensibiliza más, por ello también tiene consecuencias
más peligrosas.
-Euforia más intensa y sensación más placentera.

Aunque los barbitúricos son más potentes que las benzodiacepinas, como vemos, las benzodiacepinas son una
alternativa adecuada a los bárbitúricos en casos de adicción a estos últimos.
Opioides
Los opioides actúan como neurotransmisores liberados de las neuronas que van desde el núcleo arcuato hasta el área tegmental ventral en
concreto al núcleo accumbens. Liberando allí encefalina que es el opiáceo endógeno del cerebro.

Los opioides endógenos actúan como sobre una gran variedad de subtipos de receptores µ, ∂ y 𝛋. El cerebro produce sustancias endógenas
parecidas a los opioides; “la propia morfina del cerebro”. Son derivadas de precursores de proteínas llamados POMC
(proopiomelanocortina), proencefalina y prodinorfina. Partes de estos precursores se separan, formando así endorfinas y encefalinas que
se almacenan en las neuronas opiáceas y se liberan después ejerciendo funciones en el refuerzo, placer y en el circuito de la recompensa.

Los opiáceos exógenos en forma de analgésicos o drogas de abuso actúan como AGONISTAS en los receptores µ, ∂ y 𝛋. Especialmente
en los receptores µ

A dosis analgésicas y por encima de ellas; los opiáceos inducen euforia (su principal propiedad reforzadora)

-También producen un breve pero intensísimo momento de euforia llamado rush

Después del rush, le sigue una profunda sensación de tranquilidad que puede durar horas. A continuación le sigue un estado de
somnolencia, labilidad afectiva (inestabiliad afectiva), obnubilación mental, apatía y lentitud motora.

En sobredosis tienen la capacidad de dar una respuesta de depresión respiratoria, e inducir al coma.
La acción aguda (sobredosis) de los opiáceos se puede revertir por antagonistas opiáceos sintéticos como la naxolona y la
naxltrexona (antídotos) los cuales compiten como antagonistas en los receptores opioides

Con un uso continuado de opiáceos la tolerabilidad aumenta, es decir, se necesita más dosis para que tenga los efectos que tenía en un
inicio. La distancia entre el rush y la sobredosis disminuye. La tolerancia (adaptación de los receptores) ocurre con rapidez. Varios
signos son:
-La necesidad del paciente de suministrarse más cantidad.
-Abstinencia cuando se deja de administrar la droga; disforia, ansias por otra dosis, irritabilidad, hiperactividad autonómica,
taquicárdia, temblores, sudoración, piloerección (piel de gallina), éste último cuando la droga se detiene bruscamente.

μ: Aquí es donde actúan principalmente los opioides exógenos ∂ 𝛋

Opiáceos exógenos

Analgésicos Drogas de abuso

Oxicodona Hidrocodona Heronía

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 Tratamiento de opioides:

Los receptores opioides pueden readaptarse a la normalidad si se les da oportunidad de hacerlo, en

ausencia de una toma adicional de opiáceos. Esto puede resultar demasiado difícil de tolerar por lo que la
reinstauración de otro opiáceo puede ayudar en el proceso poco a poco.
Agonista adrenérgico 𝛂2, que puede reducir los signos de hiperactividad autonómica de la abstinencia y
Clonidina (pág 78)
ayudar en el proceso de desintoxicación
Suele usarse como agente de reinstauración de otro opiáceo que haya creado previamente adicción.
(Heroína generalmente).
Metadona Se puede administrar oralmente e ir reduciendo poco a poco, puede ayudar en el proceso de desintoxicación

Agonista parcial del receptor µ.

La formulación de dosificación sublingual + naloxona puede sustituir también a agonistas totales más fuertes
y después ir reduciéndose.
Buprenorfina
Se combina con la naloxona (que no se absorbe oralmente o sublingualmente) para prevenir el abuso
intravenoso del fármaco. Ya que la inyección de la combinación de la buprenorfina y naloxona no produce
subida e incluso puede dar lugar a la abstinencia.

Antagonista de µ-opioides. Bloquea la liberación de DA en el núleo accumbens.

Para sujetos que pueden dejar de tomar opioides durante 7-10 días de modo que no tengan abstinencia grave, la
Naltrexona naltrexona inyectable de acción prolongada (1 mes) es muy efectiva ya que este fármaco previene las
acciones farmacológicas de µ-opioide incluso si el paciente intenta tomar un opioide, no tiene el mismo efecto.
(Es el mismo que para el alcohol).

-Coloca incluso sin inhalarla (piénsese en las acciones de bizcochos de marihuana)

Actúa sobre los receptores cannabinoides en los circuitos de sistemas de recompensa. (Se tratan de
zonas donde los cannabinoides endógenos son utilizados de forma natural como neurotransmisores
retrógrados).
-Normalmente se fuma para liberar cannabinoides que interactúan con los receptores CB1 del cerebro
para desencadenar la liberación de DA en el sistema de recompensa mesolímbico. - Recompensa.
Debido al aumento de DA en el mesolímbico a altas dosis raramente pueden producirse síntomas
parecidos a los s. positivos de un cuadro psicótico*

Hay dos tipos de receptores:

-CB1: Se encuentra en el cerebro, acoplado mediante proteínas G y modula adenilato ciclasa y
canales iónicos. Media las acciones de marihuana, alcohol y en cierto grado otras sustancias
psicoactivas - también algunos alimentos.

-CB2: Principalmente está en el sistema inmune.

La anandamina, es el endógeno del canabinol. Es un lípido, concretamente un ácido graso de las

Marihuana etanolaminas.
Ésta tiene la mayoría pero no todas las propiedades del THC, también tiene como objetivo los
ingrediente/metabolito activo receptores CB1 y un antagonista de ella también es el rimonabant. (Recordemos que el rimonabant es un
Δ9-tetrahidrocanabinol (THC) antagonista selectivo del CB1 que se usa para problemas de abuso de comida y para abuso de
alcoholismo).
El metabolito endógeno es la
anandamida (lípido - grasa) Los efectos según las dosis:
-Dosis habituales (medias - bajas); sensación de bienestar, relajación, cordialidad, pérdida de la
conciencia del tiempo, confusión pasado - presente, ralentización de los procesos del pensamiento,
deterioro de la memoria a corto plazo (olvido de los eventos/información/estímulos que han ocurrido
hace poco) y la sensación de lograr una capacidad de discernimiento o reflexión especial.

-*Dosis altas: Pánico, delirium tóxico, y raramente psicosis.

Una complicación a largo plazo es el “síndrome amotivacional”, propio de consumidores en grandes

cantidades a diario. Este síndrome cuenta con falta de motivación, disminución del impulso, menor
ambición, deterioro social y ocupacional, menor capacidad de juicio, facilidad para distraerse,
introversión, menor efectividad en situaciones interpersonales y deterioro de la capacidad
comunicativa.
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-Los hábitos personales pueden deteriorarse y puede haber una pérdida de reflexividad e incluso
sensación de despersonalización. También puede precipitar/anticipar/empeorar la esquizofrenia ya
establecida.
 Alucinógenos
-Actúan en la sinapsis serotoninérgicas del sistema de recompensa (AGONISTAS DE 5HT2A)
-Produce una intoxicación llamada “viaje” (“trip” en inglés), asociada; cambios sensoriales, ilusiones visuales (estelas visuales donde la
imagen se extiende en rayas como si se moviera alrededor de una estela visual), alucinaciones y una conciencia aumentada (tanto de
estímulos externos como internos).

Otros signos son:

• labilidad/inestabiliadd afectiva/emocional,
• enlentecimiento subjetivo del tiempo,
• sinestesias (los colores oídos y los sonidos vistos),
• despersonalización y desrealización,
• intensificación de la percepción sonora,
• miedo a perder la cabeza,
• ansiedad,
• nauseas,
• taquicardia,
• aumento de la tensión arterial y de la temperatura corporal.

El mal viaje, conforme avanza la intoxicación consiste en experimentar, estado de confusión aguda (delirium) con desorientación y
agitación, llevando a psicosis abierta, delirios y paranoias.

Alucinaciones con un claro nivel de conciencia y sin confusión, dos tipos:

• Psicodélicas: Conciencia sensorial aumentada y la experiencia subjetiva de que la mente de uno se expande, que uno está en unión
con toda la humanidad o el universo, como una especie de experiencia religiosa. (Buen viaje)
• Psicótico-mimético: La experiencia mimetiza un estado de psicosis, pero la semejanza entre un viaje y la psicosis es superficial en el
mejor de los casos. (Mal viaje o algo parecido a un ataque de pánico)

Los estímulantes (cocaína y anfetaminas) junto con la droga de discoteca fenciclidina (PCP) mimetizan la psicosis mucho más
genuinamente que los alucinógenos.

Los alucinógenos tienen interacciones muy complejas con los neurotransmisores. Pero una acción muy conocida de ellos es que son
agonistas de 5HT2A, también acciones sobre otros receptores 5HT;
-Sobre los autorreceptores somadendríticos 5HT1A
-Receptores 5HT2C
Tabmién tienen acciones en otros sistemas, especialmente en noradrenérgicos (NE) y dopaminérgicos (DA), menos importante y menos
conocida que la acción sobre la serotonina.

Los alucinógenos producen una tolerancia increíble, a veces después de una sola dosis. Se debe a la desensibilización de 5HT2A.

Una propiedad única de esta droga es que los abusos de alucinógenos producen “flashbacks”, es decir, tienen lugar algunos síntomas de
la intoxicación cuando se toman alucinógenos (unos segundos o incluso horas) pero en ausencia de administración reciente de
alucinógenos. Pueden tener lugar después de días o meses después de la última ingesta. Pueden darse debido a casi cualquier estímulo
medioambiental. No se conoce el mecanismo de estos flashbacks pero sugieren la posibilidad de la adaptación neuroquímica del sistema
serotoninérgico que se asocia a una tolerancia inversa de mucha duración.
Los flashbacks también pueden ser el condicionamiento emocional (grabado en la amígdala) y luego desencadenados con una experiencia
emocional posterior sin la ingesta de alucinógenos pero que revive la memoria de lo que ocurrió durante la intoxicación. Es análogo a los
flashbacks que reviven los pacientes de TEPT sin tomar drogas.

Fenilalquilaminas (Parecidos a la NE y DA - Se asocian a

Indolalquilaminas (se parecen a la 5HT) la anfetamina)

LSD (dietilamina Psilocibina Dimetiltriptamina Mescalina DOM (2,5-dimetoxi-4- Otras

del ácido dlisérgico) (DMT) metilanfetamina)

Drogas de diseño : Alucinógenos/estimulantes al mismo tiempo y producen un estado subjetivo complejo a veces referido como
“éxtasis”, que también es llamado por los abusadores MDMA.

MDMA - (3,4-metilen-dioximetanfetamina)
Foxy

El MDMDA produce: Euforia, desorientación, confusión, sociabilidad aumentada, sensación de empatía y (5-metoxi-
reflexivilidad personal aumentada diisopropiltriptamina)

Es un potente inhibidor de SERT y también un liberador de 5HT (dos acciones, un mismo resultado). Puede
destruir los terminales axónicos serotoninérgicos

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 Drogas de discoteca
Inhalantes

Fenciclidina (PCP) Quetamina GHB (Sales de baño)

La fenciclidina (PCP) y la quetamina tienen acciones en la sinapsis del Es agonista de sus propios Tolueno
glutamato en el sistema de recompensa, ambas actúan como antagonistas de receptores de GHB y en
los receptores GABAB Son liberadores
los receptores de NMDA, uniéndose a una zona en el canal de calcio (dentro
directos de DA en el
del canal). O gamma-hidroxibutirato núcleo accumbens
se explicó en el tratamiento
Son análogas estructuralmente y tienen un mecanismo muy similar de la narcolepsia/ Las “sales de baño” o
cataplexia. “abono para plantas”
La quetamina anestésica se une a la conformación del canal abierto del son estímulantes
También se abusa de él sintéticos que suelen
receptor NMDA. Concretamente se une en una zona dentro del canal de calcio para colocarse. incorporar MDPV
de este receptor, que suele denominarse zona PCP porque es también donde la (metilenodioxipiroval
fenciclidina (PCP) se une. Puede ser utilizado por erona) aunque
violadores que quieren también pueden tener
El bloqueo de NMDA puede evitar las acciones excitatorias del glutamato. intoxicar en sus citas - date mefedrona o
rape. mehilona.
Que además produce experiencias psicoticomimética/alucinatoria muy
similar a la de la esquizofrenia. (recordar la hipótesis de hipofunción de los Pueden tener efectos
receptores NDMA por acciones bloqueadoras de quetamina o PCP pág.17 - Los de:
estímulantes (cocaína y anfetaminas) junto con la droga de discoteca fenciclidina
(PCP) mimetizan la psicosis mucho más genuinamente que los alucinógenos). -Refuerzo (debido a
Además el bloqueo de NMDA puede tener acciones acciones terapéuticas la liberación directa
de DA en el núcleo
para el tratamiento de depresión. accumbens.
-Agitación
PCP Quetamina
-Paranoia
-Intensa analgesia Se usa todavía como anestésico, pero -Alucinaciones
-Amnesia causas muchas menos experiencias -Conducta suicida
psicoticomiméticas/alucinatorias. -Dolor torácico.
-Delirium
-Acciones estimulantes tanto También se le conoce como special K.
como depresoras*
-Marcha tambaleante Se ha demostrado que las perfusiones
subanestésicas de quetamina pueden
-Lenguaje farfullante reducir los pensamientos suicidas y los
-Nistagmo (nistagmo vertical - síntomas de depresión en:
movimiento ocular rápido)
-Depresión unipolar resistente al
A mayores dosis puede causar: tratamiento
-Depresión bipolar
-Catatonia
-Alucinaciones Se está estudiando por su potencial utilidad
-Delirios terapéutica en la depresión.
-Paranoia
-Desorientación Es un antagonista de NMDA, con débiles
-Pérdida de la capacidad de juicio acciones sobre los receptores 𝛂1, el NET,
receptores µ-opióides y el SERT.
La sobredosis produce:
*Se debe a las acciones que tiene sobre el
-Coma receptor NDMA que puede existir tanto en la
-Temperatura extremadamente alta neurona GABAérgica como en la neurona
-Convulsiones glutaminérgica. Si es:
-Destrucción muscular
(rabdomiólisis) -En la neurona glutaminérgica; el bloqueo
del receptor NDMA impide las acciones
activadoras del glutamato.
-En la neurona GABAérgica; el bloqueo del
receptor NDMA en esta neurona impide la
liberación de GABA. Lo que significa que el
aumento de glutabamo (ya que el GABA
normalmente inhibe el glutamato)

95 de 99
 La obesidad como trastorno impulsivo-compulsivo
La adicción a la comida no está aceptada como diagnóstico formal aún así presenta:
-Recompensa reforzada por la comida/motivación para ingerir alimentos
-Cantidad cada vez mayores de alimentos para mantener la saciedad (tolerancia).
-Falta de control sobre la ingesta
-Malestar cuando se está a dieta (abstinencia)
-La bulimia es la ingesta compulsiva con sentimiento de asco hacia uno mismo y purgas que llevan a
intentos para evitar el aumento de peso mediante ejercicio excesivo, vómito inducido, abuso de laxantes, enemas
o diuréticos.

Las personas obesas en eventos relacionados con comida; reuniones familiares, comidas, eventos
sociales, muestran una mayor activación cerebral en busca de comida y una menor activación al comer.

La obesidad se define por el índice de masa corporal (IMC ≥ 30) y no por ninguna conducta
asociada. El sobrepeso sería tener un IMC ≥ 27.

Sin embargo, no todas las personas que son obesas tienen una compulsividad alimenticia ya que la
obesidad también está relacionada con factores genéticos y estilos de vida.
Por otro lado el apetito/motivación para comer y la cantidad real de comida consumida, pueden estar
influenciados por agentes psicofarmacológicos centralmente activos en muchos individuos. Por ejemplo varios
fármacos de abuso conocidos reducen el apetito, sobre todo estimulantes, nicotina.

Otros, como el bupropion, la naltrexona, el topiramato y la zonisamida han demostrado

anecdóticamente causar pérdida de peso en pacientes que los toman por otros motivos.

Finalmente también están aquellos agentes que estimulan el apetito y causan aumento de peso, por
ejemplo los antipsicóticos atípicos y la marihuana.

Fármacos/
Funciones Efectos adversos
Tratamientos
Estimulante - Aprobado en monoterapia Provoca:
para el tratamiento de la obesidad -Tolerancia (con el tiempo) y a menudo se
recupera peso.
Actúa como la anfetamina; bloqueando el Combinación del
DAT y el NET. Y a altas dosis bloquea estimulante -Actúa sobre la DA en mecanismos de
VMAT2 FENTERMINA + recompensa por lo que puede desarrollar abuso o
anticonvulsionante adicción
Cuando los estimulantes como éste aumentan TOPIRAMATO:
Fentermina NE y DA en el hipotálamo reducen el -Debido a la actuación sobre la NE puede generar
apetito y causan pérdida de peso. Dirigido a aumento de pulsaciones, aumento de la tensión
múltiples zonas en arterial y complicaciones cardiovasculares
Al combinarla con Topiramato su eficacia a vías hipotalámicas
dosis bajas no se pierde, sino que es reforzada del apetito Solución: Reducir la dosis y combinarla con
por el anticonvulsivo. topiramato.
Las acciones de
uno tienen
sinergia con las
Anticonvulsivo - Se receta contra la epilepsia acciones del otro; La pérdida de peso es modesta y no se se conocen
o migrañas. es decir son los resultados a largo plazo.
Como efecto secundario tiene la reducción de complementarias.
peso. Es muy teratogénico para pacientes embarazadas
Combinación muy
Mecanismo poco claro - relacionado con útil en la obesidad
Topiramato aumento de GABA y la disminución de
glutatamato en la vía del apetito, lo que
termiina por reducirlo.

Permite menor dosis de fentermina cuando se

combinan 96 de 99
 Combinación que actúa sobre
-Bupropion; Antidepresivo demostrado. múltiples mecanismos
Actuación contra el tabaco (reduce craving). (naltrexona inhibe los receptores
Bupropion/ opiodes para que éstos no liberen -
naltrexona Es un inhibidor de la recaptación de NE-DA DA en el n. accumbens
(IRND), es un mecanismo similar aunque psicofarmacológicos simultáneos
menos sólido que el de las anfetaminas para la obesidad
Agonista de sertonina 5HT2C estos receptores están relacionados con el apetito, la ingesta de comida y el peso.

Así los antagonistas de este receptor tienen consecuentemente aumento de peso, especialmente si son administrados
Lorcaserina simultáneamente con antihistaminicos H1

Recientemente aprobado como tratamiento para la obesidad

Funciona periféricamente Diarrea y flato ante las comidas
Orlistat ricas en grasas - Poca utilización
Inhibiendo la absorción de grasas y no sobre los circuitos de recompensa porque no gusta a los pacientes
Suele resultar efectiva, especialmente en pacientes con obesidad mórbida.
Cirugía
bariátrica Tiene riesgos como todas las operaciones. Coste económico elevado.

Trastornos impulsivos-compulsivos de la conducta

Las propias conductas de impulsividad-compulsividad pueden causar refuerzo y adicción. Esta hipótesis parte de que las conductas
recompensantes y las adicciones a ciertas conductas comparten los mismos circuitos que la drogadicción.

Muchos impulsos pueden convertirse en un trastorno impulsivo-compulsivo cuando tienen lugar en exceso.
Según muchos expertos debería ser considerado como la drogadicción, como el único trastorno no
relacionado con sustancias en esa categoría.

Se caracteriza por la repetición de esfuerzos sin éxito para dejar de jugar a pesar de consecuencias
Trastorno del juego o adversas.
ludopatía
Presenta:
-Tolerancia (cada vez con apuestas más altas).
-Abstinencia piscológica cuando no se juega
-Alivio cuando se reinicia el juego
No son considerados, por muchos expertos, como trastornos reales pero implican una incapacidad para
frenar la conducta.
Adicción a internet
Piromanía Muestran:
Cleptomanía -Impulsividad
-Tolerancia y abstinencia
-Hay alivio cuando se reinicia la conducta

Parafilias
Trastorno hipersexual Tienen las mismas características de impulsividad - compulsivididad en varias conductas sexuales
(ninfomanía)

La manía también puede conllevar impulsividad y es particularmente difícil de tratar cuando va

junto el TDAH, especialmente en niños.

El autismo y los trastornos del espectro; tienen relación con la impulsividad y compulsividad. Junto
con conductas estereotipadas.

El síndrome de Tourette y los trastornos de tic relacionados, y los trastornos de movimiento

estereotipados pueden ser principalmente formas de compulsividad.
La agresividad y la violencia merecen especial atención ya que, cuando la violencia es premeditada,
insensible y calculada, puede ser criminal, psicótica y depredadora pero no es impulsiva-compulsiva.

La violencia impulsiva puede ocurrir en trastornos psicóticos de muchos tipos; psicosis inducida por
sustancias, esquizofrenia, manía bipolar y trastorno de la personalidad borderline. 97 de 99

Su tratamiento suele ser a base de antipsicóticos atípicos.

 El aumento de DA en el núcleo accumbens del estriado ventral con altas dosis rapidamente administadas
de estimulantes puede reforzar la acción impulsiva.
En sentido contrario, el aumento de DA en el córtex orbitofrontal (OFC) con bajas dosis y los estimulantes
de liberación lenta puede disminuir la impulsividad y reforzar la capacidad del individuo de decir no a una
tentación impulsiva.
Algunas veces la violencia se vuelve más compulsiva, en lugar de manipulativa y planeada, como en
algunos casos de autolesión repetitiva en el trastorno de personalidad borderline.

El trastorno explosivo intermitente se define como; trastorno impulsivo-compulsivo que cuenta con
reacciones repetidas a la frustración con irritabilidad, rabietas y conducta destructiva que no son premeditadas y
no van dirigidas a lograr un objetivo tangible; dinero, poder…

El trastorno de oposición desafiante en niños suele estar relacionado con actos impulsivos,
incluyendo verbalizaciones impulsivas y de oposición.

Trastorno obesivo - compulsivo (TOC)

Es considerado en muchos modos el trastorno impulsivo-compulsivo prototípico. Aunque a menudo ha
sido considerado como trastorno de ansiedad.

Cuenta con actos estereotipados, ritualísticos, a pesar de tener plena conciencia de la falta de sentido
y de lo excesivo de estas conductas y a pesar de no tener un deseo real de obtener resultados de estas
acciones.

Los más comunes son comprobaciones y en la limpieza. Ver si he cerrado el coche y limpiarme las
manos muchas veces, por ejemplo.

En el contexto de la ansiedad las respuestas de evitación supersticiosas podrían ofrecer alivio, lo que
refuerza la conducta. El estrés y la ansiedad refuerzan las conductas.
Algunos estados relacionados con el TOC son:
-Acaparamiento y compra compulsiva (no considerado necesariamente como trastorno).
-Arrancarse el cabello (tricotilomanía)
-Pellizcarse la piel compulsivamente
Estas tres parecen ser condiciones que suelen ser mucho más compulsivas que impulsivas, en cuanto a
que no puede no terminar la acción.

TRATAMIENTO:

El tratamiento de primera línea para el TOC es específicamente con uno de los (1) ISRSs.

Si fracasan varios ISRSs entonces probamos con:

(2) Dosis muy altas de ISRS o el refuerzo de un ISRS + Antipsicótico atípico.

También se puede considerar el refuerzo de un (3) ISRS con una benzodiacepina, litio o buspirona.

Es más recomendable la opción de agotar (1), (2) y (3). Aún así el tratamiento de segunda línea sería:
Uno de los ATCs con propiedades serotoninérgicas (clomipramina) con:
-ISRNs o con
-IMAOs.

Un tratamiento para TOC es la estimulación cerebral profunda; implica un generador de impulsos

implatado en la pared torácica. Uno o dos electrodos son llevados directamente al cerebro. La terminal envía
entonces impulsos repetidos breves al cerebro, que pueden dar lugar a un incremento de la actividad
monoaminérgica aliviando de esta forma lo del TOC. También alivia los síntomas depresivos.

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 Otros trastornos
El trastorno dismórfico corporal es la preocupación por defectos percibidos en la apariencia personal
que causan conducta repetitiva como mirarse en el espejo, acicalarse constantemente y buscar seguridad.

Las preocupaciones por la salud, la función corporal y el dolor tal como en la hipocondría y la
somatización pueden ser consideradas como tipos de obsesiones.

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