Artículo original

Diferencias de sexo en los resultados de las personas con fibrosis

quística tratadas con elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor
Ángela Wang _,minjae lee b,Ashley Kellerc _,sarah jian c,Karen Lowe c,James D. Finklea c,
Raksha jainista c

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https://doi.org/10.1016/j.jcf.2023.05.009 Obtener derechos y contenidos

Abstracto

Fondo
Existe una disparidad de sexo bien descrita en los resultados de las personas con fibrosis quística (FQ), y a las mujeres les va peor que a
los hombres. Dada la espectacular mejora en la salud general de las personas con FQ que utilizan la terapia moduladora del regulador de
conductancia transmembrana (CFTR), elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (ETI), la disparidad de sexo en la FQ justifica un nuevo examen.

Métodos
Evaluamos los efectos del uso de ETI por sexo antes versus después del inicio de ETI por exacerbaciones pulmonares (PEx), porcentaje de
volumen espiratorio forzado previsto en un segundo (ppFEV1), presencia de Pseudomonas aeruginosa en cultivos de esputo e índice de
masa corporal (IMC). . Utilizamos un ajuste de regresión longitudinal univariada y multivariable para factores de confusión clave, como
edad, raza, modulador CFTR tomado antes de la ETI y ppFEV1 inicial.

Resultados
Incluimos a 251 personas que comenzaron a recibir ETI entre enero de 2014 y septiembre de 2022. Recopilamos datos para una media de
5,45 años antes de la ETI y 2,38 años después de la ETI. Descubrimos que la presencia ajustada de PEx disminuyó más en los hombres
que en las mujeres antes y después de la ETI, siendo las probabilidades de tener un PEx en los hombres de 0,57 (reducción del 43 %)
frente a 0,75 en las mujeres (reducción del 25 %) (p = 0,049 ) . No encontramos diferencias estadísticas por sexo para el ppFEV1, la
presencia de Pseudomonas aeruginosa o el IMC antes y después de la IET por sexo.

Conclusión
Después del tratamiento con ETI, hubo una mayor disminución en la PEx en hombres que en mujeres. Aún se desconoce el impacto a
largo plazo de la ETI por sexo, pero tendremos que buscar formas de adaptar eficazmente la atención a las personas con FQ y considerar
estudios farmacocinéticos de la ETI que comparen hombres con mujeres.

Introducción

La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad hereditaria con igual prevalencia entre hombres y mujeres, pero con una disparidad sexual
bien descrita en los resultados. Una gran cantidad de datos demuestran que el curso de la enfermedad progresa más rápidamente en las
mujeres con una mayor tasa de exacerbaciones pulmonares (PEx) y una necesidad más temprana de trasplante de pulmón en
comparación con los hombres [1], [2], [3]. Las mujeres con FQ tienen una esperanza de vida media más baja que sus homólogos
masculinos [4,5]. Un gran estudio realizado en 1997 utilizando los datos del registro de pacientes de la Fundación FQ (CFFPR) mostró
que la esperanza de vida media de las mujeres con FQ era de 25,3 años, en comparación con 28,4 años en los hombres con FQ [5]. A pesar
de los avances en las terapias para la FQ, estas diferencias persistieron a principios de la década de 2000, cuando nuestro grupo mostró
en un análisis del CFFPR de 34.693 personas que la esperanza de vida media de las mujeres era de 36,0 años en comparación con 38,7
años en los hombres [4]. Además de la esperanza de vida, las mujeres también experimentaron una infección más temprana con bacterias
como Pseudomonas aeruginosa , así como tasas más altas de conversión de la forma no mucoide a la mucoide, lo que a menudo presagia
una mayor resistencia a los antibióticos [3,4]. Finalmente, las mujeres con FQ tienen una tasa más alta de PEx y menos recuperación
sintomática después del tratamiento con antibióticos intravenosos para una PEx [3,6]. Con la introducción de nuevas terapias, la mediana
de supervivencia prevista para las personas con FQ es ahora superior a los 50 años, por lo que la disparidad de sexo en la FQ justifica un
nuevo examen [7].

Las terapias para personas con FQ han evolucionado mucho en la última década, particularmente con la introducción de terapias de
moléculas pequeñas que aumentan la actividad de la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
(CFTR), llamada moduladores de CFTR. En 2012, Ivacaftor (Iva) fue aprobado en los Estados Unidos como potenciador del canal de
cloruro para tratar la activación del canal CFTR subyacente y otros defectos de conductancia presentes en ciertas personas con FQ [8]. Si
bien esto tuvo una mejora espectacular en los niveles de cloruro en el sudor (-48,1 mmol/L) y la función pulmonar (+10,6 % de mejora en
el porcentaje previsto del volumen espiratorio forzado en 1 segundo (ppFEV1)), esto solo estuvo disponible para una pequeña población
de personas con mutaciones específicas de CFTR (5-7%) [8]. Es importante destacar que Iva no resolvió el defecto de plegamiento de
proteínas que se produce como consecuencia de la mutación CFTR más común, F508del, una eliminación en un residuo de fenilalanina
en la posición 508 de la proteína CFTR. Por lo tanto, Lumacaftor (Lum) y Tezacaftor (Tez), correctores CFTR, que apuntan al defecto de
plegamiento de proteínas, se desarrollaron y aprobaron en combinación con Iva en 2015 y 2018 en los EE. UU., respectivamente
[9,10]. Estos fármacos fueron eficaces para disminuir la frecuencia de CF PEx, pero no tuvieron el nivel de mejora del ppFEV1 observado
con Iva [9,10]. Elexacaftor se desarrolló a continuación como un corrector CFTR adicional para usarse junto con tezacaftor/ivacaftor para
crear un modulador CFTR de triple combinación. Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (ETI) produjo mejoras en el ppFEV1 de
aproximadamente el 14 % en personas con una sola copia de F508del que no habían recibido tratamiento previo con el modulador CFTR
y del 10 % en personas con dos copias de F508del y en transición desde un modulador anterior (Lum/Iva). o Tez/Iva). La ETI también
condujo a una disminución dramática en la PEx (63%), una mejora en la puntuación de la calidad de vida y un aumento del índice de
masa corporal (IMC) [11,12]. La mayoría de las personas con FQ ahora son elegibles para la terapia moduladora de CFTR [11,12]. El uso
generalizado de estos agentes, en particular la terapia altamente efectiva (HEMT), Iva y ETI, ha cambiado drásticamente el panorama y
los resultados de las personas con FQ. Con la llegada del HEMT, queda la pregunta de si las mujeres con FQ seguirán teniendo peores
resultados que los hombres. Hasta la fecha, no se ha realizado ningún análisis longitudinal para determinar el impacto del tratamiento
ETI en los resultados según el sexo en personas con FQ. Nuestra hipótesis es que la ETI no anulará la disparidad de sexo presente en los
resultados de las personas con FQ. Nuestro estudio examina las diferencias de sexo en PEx, ppFEV1, IMC y Pseudomonas
aeruginosa antes y después de la ETI en un gran centro de FQ en los Estados Unidos.

Fragmentos de sección

Población de estudio

Este es un estudio aprobado por el IRB en el Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas que utiliza datos de registros
médicos electrónicos locales de personas con FQ seguidas en nuestro centro de atención de FQ para adultos desde el 1 de enero de 2014
hasta el 1 de septiembre de 2022. Realizamos un análisis de cohorte retrospectivo y recopilamos datos sobre ppFEV1, PEx tratada con
antibióticos orales o intravenosos, presencia de Pseudomonas aeruginosa en cultivos de esputo e IMC, así como el uso de moduladores
de CFTR y comorbilidades. Los criterios de inclusión incluyeron aquellos
Cohorte de estudio

Hubo un total de 426 personas con FQ seguidas en la Clínica de Fibrosis Quística de UT Southwestern entre el 1 de enero de 2014 y el 1 de
septiembre de 2022 (Fig. 1). Se excluyeron 175 personas por los siguientes motivos: no elegibles o no recetados para ETI, recibieron un
trasplante de pulmón antes o después de ser elegible para ETI, tuvieron menos de 6 meses de seguimiento en nuestra clínica o no
visitaron la clínica. ya sea antes o después de la ETI. Doscientas cincuenta y una personas (110 mujeres y 141 hombres fueron

Discusión

En este estudio, examinamos si los resultados en las personas tratadas con ETI diferían según el sexo en un gran centro de atención de FQ
para adultos. No encontramos diferencias significativas de medias ajustadas antes y después de la ETI en mujeres en comparación con
hombres para ppFEV1, presencia de Pseudomonas aeruginosa o IMC, pero sí encontramos una mayor disminución en PEx en hombres
en comparación con mujeres. Las PEx son un predictor bien descrito de resultados a largo plazo en la FQ, ya que las PEx se asocian con
pérdida de la función pulmonar, reducción de la calidad de vida y

Contribuciones de autor

Angela Wang, Minjae Lee, Ashley Keller, Raksha Jain: Concepción y diseño del estudio además de adquisición de datos, análisis,
interpretación, redacción del manuscrito, edición y aprobación final del contenido.

David Finklea, Sarah Jian y Karen Lowe: adquisición de datos, análisis, interpretación, redacción del manuscrito, edición y aprobación
final del contenido.

Declaración de intereses en competencia

Ningún autor no tiene conflictos de intereses relacionados.