Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.
com
Célula de proteína 2013, 4(3): 176–185
DOI 10.1007/s13238-013-2084-3
REVISUALIZAR
Las vías de señalización NF-κB y STAT3 vinculan en
colaboración la inflamación con el cáncer
Abanico Yihui1-, Renfang Mao2, Jianhua Yang1
1TexasChildren's Cancer Center, Departamento de Pediatría, Dan L. Duncan Cancer Center, Baylor College of Medicine,
Houston, TX 77030, EE. UU.
2El Instituto de Investigación del Hospital Metodista y los Departamentos de Radiología, el Hospital Metodista, Houston, TX 77030, EE. UU.
-Correspondencia: yihuif@bcm.edu
Recibido el 19 de agosto de 2012 Aceptado el 3 de septiembre de 2012
Proteína y Célula
ABSTRACTO
Aunque los vínculos entre el cáncer y la inflamación se propusieron
por primera vez en el siglo XIX, el mecanismo molecular aún no se
ha entendido claramente. Los estudios epidemiológicos han
identificado las infecciones crónicas y la inflamación como los
principales factores de riesgo de varios tipos de cáncer. Los factores
de transcripción NF-κB y las vías de señalización son coordinadores
centrales en las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas.
STAT3 regula la expresión de una variedad de genes en respuesta a
estímulos celulares y, por lo tanto, desempeña un papel clave en el
crecimiento celular y la apoptosis. Recientemente, se han
investigado ampliamente las funciones de NF-κB y STAT3 en los
cánceres de colon, gástrico y de hígado. La activación y la
interacción entre STAT3 y NF-κB juegan un papel vital en el control
de la comunicación entre las células cancerosas y las células
inflamatorias. NF-κB y STAT3 son dos factores principales que
controlan la capacidad de las células preneoplásicas y malignas
para resistir la vigilancia tumoral basada en la apoptosis y regulan
la angiogénesis y la invasividad tumorales. Comprender los
mecanismos moleculares de la cooperación de NF-κB y STAT3 en el
cáncer ofrecerá oportunidades para el diseño de nuevos enfoques
quimiopreventivos y quimioterapéuticos.
PALABRAS CLAVE inflamación, tumorigénesis, NF-κB, STAT3
INTRODUCCIÓN
La relación funcional entre la inflamación y el cáncer fue propuesta
inicialmente en 1863 por Rudolf Virchow basándose en su observación
de que se presentaba un alto número de leucocitos en las muestras
tumorales (Balkwill y Mantovani, 2001). Alrededor del 17% de la carga
mundial de cáncer es atribuible a agentes infecciosos, y
176|marzo de 2013 | Volumen 4 | Número 3
Proteína y Célula
la inflamación es un componente principal de estas infecciones crónicas
(Parkin, 2006). La mayoría de los tumores sólidos, si no todos, están
infiltrados con células inmunitarias e inflamatorias (Grivennikov y Karin,
2008). La inflamación está involucrada en diferentes etapas del
desarrollo del tumor, incluida la iniciación, promoción, conversión
maligna, invasión y metástasis (Grivennikov et al., 2009). Por lo tanto, se
ha sugerido que la inflamación relacionada con el cáncer (IRC)
representa la séptima característica del cáncer (Colotta et al., 2009) (Fig.
1). Además de otras seis características (proliferación autosuficiente,
insensibilidad a las señales antiproliferativas, evasión de la apoptosis,
potencial replicativo ilimitado, angiogénesis sostenida, invasión tisular y
metástasis) son necesarias para el desarrollo del cáncer (Fig. 1)
(Hanahan y Weinberg, 2000). ).
Las fuertes asociaciones entre la inflamación y el cáncer se
concluyen a partir de estudios clínicos y epidemiológicos.
Agentes infecciosos, comoHelicobactro pyloriyvirus del
papiloma, promueven la carcinogénesis (Psyrri y DiMaio, 2008;
Marusawa y Chiba, 2010; Polk y Peek, 2010). La obesidad, el
humo del tabaco y la enfermedad inflamatoria intestinal que
actúan como agentes no infecciosos también pueden
aumentar el riesgo de desarrollar cáncer (Park et al., 2010). Los
estudios muestran que el microambiente inflamatorio es tan
importante como la población de células tumorales
(Mantovani, 2009). Durante la carcinogénesis, se suprime la
actividad antitumoral del huésped y, por lo tanto, la actividad
inmunitaria promotora del tumor favorece el crecimiento, la
angiogénesis, la invasión y la metástasis del tumor (de Visser et
al., 2006). Sin embargo, cómo la inflamación promueve el
crecimiento tumoral y cómo las células cancerosas suprimen la
inmunidad antitumoral siguen siendo un desafío importante.
La caracterización de las vías de señalización involucradas en la
inflamación relacionada con el cáncer ayudará a encontrar
nuevos objetivos para la prevención y el tratamiento del
cáncer.
© Higher Education Press y Springer-Verlag Berlín Heidelberg 2013
Inflamación y cáncer REVISAR

Habilitación de la replicación

inmortal

resistiendo
Relacionado con el cáncer
muerte celular
Inflamación

Desarrollo tumoral Nutritivo

proliferativo
Activando invasión
señalización
y metástasis

Proteína y Célula
induciendo Evadiendo

angiogénesis supresores del crecimiento

Figura 1. Siete características del cáncer.

INTERACCIONES ENTRE LA INFLAMACIÓN Y LA Iniciación del tumor conversión maligna

TUMORIGÉNESIS Tumor Desarrollo Metástasis
Promoción de tumores Invasión
El sistema inmunitario interactúa con el tumor a lo largo de su
desarrollo (fig. 2). Varios tipos de inflamación pueden inhibir el
crecimiento y la progresión del tumor, pero la mayoría de los tipos
promueven la tumorigénesis. Infecciones conHelicobacter pylori, Inflamación promotora de tumores Inmunidad supresora de tumores

hepatitis B/ C, Schistosoma o bacteroides están relacionados con cáncer

gástrico, carcinoma hepatocelular, cáncer de vejiga y cáncer de colon,
respectivamente (Karin, 2006; Wu et al., 2009). Otro tipo de inflamación Figura 2. La inflamación promotora de tumores y la inmunidad
crónica que precede al desarrollo del tumor es la enfermedad supresora de tumores están involucradas en cada paso de la

inflamatoria intestinal (EII), que aumenta considerablemente el riesgo tumorigénesis.

de cáncer colorrectal (Waldner y Neurath, 2009). Trabajos recientes han

demostrado que el humo del tabaco actúa como promotor de tumores
al desencadenar una inflamación crónica (Takahashi et al., 2010). De
manera similar, la obesidad promueve la tumorigénesis en el hígado y
el páncreas en parte a través de la inflamación crónica inducida por la
obesidad (Khasawneh et al., 2009, Park et al., 2010). Sin embargo, no
todas las enfermedades inflamatorias crónicas aumentan el riesgo de
cáncer. Varios estudios muestran que la psoriasis, un tipo de
enfermedad inflamatoria crónica, incluso reduce el riesgo de cáncer
(Nickoloff et al., 2005). Hasta la fecha, todavía no está claro cómo
interactúa la inflamación con la tumorigénesis. Un hecho es que la
inflamación afecta cada paso de la tumorigénesis, desde el inicio hasta
la progresión metastásica (Fig. 2).
El microambiente tumoral contiene células inmunitarias innatas,
células inmunitarias adaptativas, células cancerosas y su estroma
circundante (de Visser et al., 2006). Durante la iniciación del tumor, un
microambiente inflamatorio puede potenciar la proliferación de células
mutadas (Hussain y Harris, 2007; Polyak et al., 2009; Wang et al., 2010).
Además, las células inflamatorias también pueden aumentar las tasas
de mutación sirviendo como fuentes de especies reactivas de oxígeno
(ROS) e intermedios reactivos de nitrógeno (RNI) que pueden inducir
daño en el ADN e inestabilidad genómica (Miletic et al., 2007; Faux et
al. , 2009; Pan et al., 2009; Hursting y Berger, 2010; Zargan et al., 2011).
El proceso de crecimiento tumoral desde una sola célula iniciadora
hasta un tumor primario completamente desarrollado se denomina
promoción tumoral, que es estimulada por un mecanismo impulsado
por la inflamación. Basado en investigaciones actuales

© Higher Education Press y Springer-Verlag Berlín Heidelberg 2013 marzo de 2013 | Volumen 4 | Número 3 |177
 REVISAR Fan de Yihui et al.

ciones, la promoción del tumor inducida por la inflamación puede ocurrir temprano o tarde en el desarrollo del tumor a través de la producción factores de transcripción eucariotas relacionados estructuralmente. Se
de citocinas promotoras del tumor por parte de las células inmunitarias/inflamatorias (Moore et al., 1999; Eferl y Wagner, 2003; Yu et al., 2007; ha demostrado que los factores de transcripción NF-κB están implicados
Grivennikov et al. , 2009; Yu et al., 2009; Grivennikov y Karin, 2010). La angiogénesis, que se requiere para el crecimiento de tumores grandes, se en el control de un gran número de procesos celulares y orgánicos
desencadena por la hipoxia tumoral. En condiciones hipóxicas, los macrófagos asociados al tumor se reclutan en los sitios del tumor y, a su vez, normales, como las respuestas inmunitarias e inflamatorias, los
producen quimiocinas y factores proangiogénicos (Kujawski et al., 2008). La hipoxia también induce la expresión de HIF-1α, que estimula aún procesos de desarrollo, el crecimiento celular y la apoptosis (Gilmore et
más la expresión de CXCL12. Luego, CXCL12 activa y recluta células endoteliales de manera dependiente de CXCR4 (Murdoch et al., 2008). En la al., 2004; Hoffmann and Baltimore , 2006; Bhoj y Chen, 2009;
clínica, la metástasis es el paso más crítico de la tumorigénesis, porque más del 90% de la mortalidad por cáncer es causada por metástasis. El Vallabhapurapu y Karin, 2009). Las proteínas NF-κB están relacionadas a
proceso de metástasis se puede dividir a grandes rasgos en cuatro pasos principales: (1) transición epitelialmesenquimatosa (EMT); (2) invasión través de un dominio de unión/dimerización de ADN altamente
de los vasos sanguíneos; (3) viajar a través de la circulación; (4) Proliferación de células progenitoras metastásicas únicas. El nivel de muchas conservado llamado dominio de homología Rel (RH) y se puede dividir
citocinas proinflamatorias está elevado en pacientes con cáncer y aumenta la probabilidad de que las células cancerosas metastaticen con éxito en dos clases. La segunda clase (las proteínas Rel) que contienen
en otros sitios. TNFα e IL-6 pueden promover la metástasis y la supervivencia de las semillas metastásicas circulantes (Nguyen et al., 2009). El dominios de activación de la transcripción C-terminal, incluye c-Rel, RelB
TGFβ activa los factores de transcripción SMAD y las MAPK para regular la EMT y el TGFβ elevado a menudo se asocia con un mal pronóstico y RelA (p65) (Fig. 3). Tras la activación, las proteínas Rel se translocan al
(Yang y Weinberg, 2008; Yang et al., 2008). (1) Transición epitelialmesenquimatosa (EMT); (2) invasión de los vasos sanguíneos; (3) viajar a través núcleo y se unen a sitios de ADN de 9 a 10 pares de bases (llamados
de la circulación; (4) Proliferación de células progenitoras metastásicas únicas. El nivel de muchas citocinas proinflamatorias está elevado en sitios κB) como dímeros. Los miembros de la primera clase (las
pacientes con cáncer y aumenta la probabilidad de que las células cancerosas metastaticen con éxito en otros sitios. TNFα e IL-6 pueden proteínas NFκB: p105 y p100) tienen dominios C-terminales largos que
promover la metástasis y la supervivencia de las semillas metastásicas circulantes (Nguyen et al., 2009). El TGFβ activa los factores de contienen múltiples copias de repeticiones de anquirina, que actúan
transcripción SMAD y las MAPK para regular la EMT y el TGFβ elevado a menudo se asocia con un mal pronóstico (Yang y Weinberg, 2008; Yang para inhibir estas moléculas. Se vuelven proteínas de unión al ADN
Proteína y Célula

et al., 2008). (1) Transición epitelialmesenquimatosa (EMT); (2) invasión de los vasos sanguíneos; (3) viajar a través de la circulación; (4) activas y más cortas (p105 a p50, p100 a p52) por proteólisis limitada o
Proliferación de células progenitoras metastásicas únicas. El nivel de muchas citocinas proinflamatorias está elevado en pacientes con cáncer y traducción detenida (Fig. 3). Como tales, los miembros de la primera
aumenta la probabilidad de que las células cancerosas metastaticen con éxito en otros sitios. TNFα e IL-6 pueden promover la metástasis y la clase generalmente no son activadores de la transcripción, excepto
supervivencia de las semillas metastásicas circulantes (Nguyen et al., 2009). El TGFβ activa los factores de transcripción SMAD y las MAPK para cuando forman dímeros con miembros de la segunda clase de factores
regular la EMT y el TGFβ elevado a menudo se asocia con un mal pronóstico (Yang y Weinberg, 2008; Yang et al., 2008). El nivel de muchas de transcripción NF-κB.
citocinas proinflamatorias está elevado en pacientes con cáncer y aumenta la probabilidad de que las células cancerosas metastaticen con éxito NF-κB actúa como un factor de transcripción primario de “acción
en otros sitios. TNFα e IL-6 pueden promover la metástasis y la supervivencia de las semillas metastásicas circulantes (Nguyen et al., 2009). El rápida” para regular muchas respuestas celulares. Muchos estímulos
TGFβ activa los factores de transcripción SMAD y las MAPK para regular la EMT y el TGFβ elevado a menudo se asocia con un mal pronóstico pueden inducir la actividad de NF-κB, como el factor de necrosis tumoral
alfa (TNFα), la interleucina 1-beta (IL-1β), los lipopolisacáridos
(Yang y Weinberg, 2008; Yang et al., 2008). El nivel de muchas citocinas proinflamatorias está elevado en pacientes con cáncer y aumenta la probabilidad de que las células cancerosas metastaticen con éxito en otros sitios. TNFα e IL-6 pueden promover la metástasis y la supervivencia de las semillas metastásicas circulantes (Nguyen et al.,

Los ratones deficientes en Rag2, que carecen de linfocitos maduros y muestran un mayor desarrollo de una variedad de bacterianos (LPS), la radiación ionizante, las especies reactivas de
cánceres espontáneos entre los 14 y los 16 meses de edad, proporcionaron la primera evidencia experimental de oxígeno (ROS), etc. (Osborn et al. ., 1989; Basu et al., 1998; Kida et al.,
inmunovigilancia tumoral (Shankaran et al., 2001). Mientras que, en la gran mayoría de los tumores establecidos, los linfocitos 2005; Qin et al., 2005). La mayoría de los activadores de NF-κB inducen
que se infiltran en el tumor son insuficientes para reducir el crecimiento del tumor, lo que da como resultado una versión la degradación de la proteína IκB mediante la activación del complejo
revisada de la teoría de la inmunovigilancia llamada inmunoedición (Dunn et al., 2004; Smyth et al., 2006). En el proceso de IκB quinasa (IKK) (IKKα, IKKβ e IKKγ). Con la degradación de IκB, el
tumorigénesis, las células cancerosas editan y modulan constantemente la respuesta inmunitaria antitumoral del huésped y la complejo NF-κB se libera para ingresar al núcleo donde puede "activar"
respuesta inmunitaria del huésped determina la inmunogenicidad del tumor y la selección clonal. A través de la la expresión de genes específicos que tienen sitios de unión al ADN de
inmunoedición, el equilibrio entre la inmunidad antitumoral y promotora de tumores puede inclinarse a favor del crecimiento NF-κB (vía canónica de NF-κB). Sin embargo, un conjunto selecto de
tumoral. Las células cancerosas editan su repertorio de antígenos tumorales hacia una menor inmunogenicidad y también estímulos de desarrollo o de diferenciación celular, como BAFF, RNAKL o
remodelan el microambiente tumoral para volverse inmunosupresores. En parte explica la razón por la cual los cánceres en linfotoxina, activar la vía no canónica NF-κB para inducir el dímero RelB/
ratones alinfocíticos son más inmunogénicos que en ratones inmunocompetentes (Shankaran et al., 2001). También son claras P52 en el núcleo. A diferencia de la vía canónica de NF-κB, en la vía no
las interacciones entre la inflamación y la tumorigénesis. Sin embargo, la forma en que las células asociadas con la canónica de NF-κB, los ligandos inducen la activación de la quinasa
inflamación interactúan y se comunican entre sí y con las células cancerosas sigue siendo un gran desafío. Hasta hace poco, inductora de NFκB (NIK). NIK fosforila la proteína NFκB2 y conduce al
los modelos genéticos de ratones knockout mostraron funcionalmente que dos factores de transcripción (NF-κB y STAT3) son procesamiento proteosomal de la proteína p100 precursora de NFκB2
reguladores críticos en la inflamación asociada al cáncer. En parte explica la razón por la cual los cánceres en ratones en la subunidad p52 madura. Luego, p52 se dimeriza con RelB para
alinfocíticos son más inmunogénicos que en ratones inmunocompetentes (Shankaran et al., 2001). También son claras las regular una clase distinta de genes (Bonizzi et al., 2004).
interacciones entre la inflamación y la tumorigénesis. Sin embargo, la forma en que las células asociadas con la inflamación

interactúan y se comunican entre sí y con las células cancerosas sigue siendo un gran desafío. Hasta hace poco, los modelos Las funciones fisiológicas de cada miembro de la familia NF-κB se han
genéticos de ratones knockout mostraron funcionalmente que dos factores de transcripción (NF-κB y STAT3) son reguladores estudiado en modelos de ratones knock-out (Fig. 3). Los datos genéticos
críticos en la inflamación asociada al cáncer. En parte explica la razón por la cual los cánceres en ratones alinfocíticos son más mostraron funciones específicas y redundantes de cada miembro de la
inmunogénicos que en ratones inmunocompetentes (Shankaran et al., 2001). También son claras las interacciones entre la familia de proteínas NF-κB en la regulación de las respuestas inmunitarias
inflamación y la tumorigénesis. Sin embargo, la forma en que las células asociadas con la inflamación interactúan y se innatas y adaptativas y la supervivencia celular (Fig. 3). La deficiencia de RelA
comunican entre sí y con las células cancerosas sigue siendo un gran desafío. Hasta hace poco, los modelos genéticos de en ratones causa letalidad embrionaria debido a la extensa apoptosis en el
ratones knockout mostraron funcionalmente que dos factores de transcripción (NF-κB y STAT3) son reguladores críticos en la hígado (Beg et al., 1995). Los ratones que carecen de p50, p52, c-Rel o RelB
inflamación asociada al cáncer. respectivamente, son inmunodeficientes, pero se desarrollan normalmente
hasta la edad adulta (Kontgen et al., 1995; Sha et al., 1995; Weih et al., 1995;

VÍA DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑALIZACIÓN DE NF-κB Caamano et al., 1998) (Fig. 3). Además de sus funciones fisiológicas, la
activación aberrante de la vía NF-κB está implicada en la patogenia de una
Las proteínas NF-kappa B (NF-κB) o Rel comprenden una familia de serie de enfermedades humanas.

178|marzo de 2013 | Volumen 4 | Número 3 © Higher Education Press y Springer-Verlag Berlín Heidelberg 2013
Inflamación y cáncer REVISAR

Familia hProteína Nombre hestructura de la proteína Ubicación del gen h Fenotipo knockout total en ratones

Rela 1 DH TAD 550 aa 11q13 Letalidad embrionaria

anomalías hematopoyéticas;
RelB 1 DH TAD 578 aa 19q13.3 Defecto en secundaria
desarrollo de órganos linfoides

NF-kB Defecto en el desarrollo de

c-rel 1 DH TAD 618 aa 2p13
células T y B

Zona marginal reducida y

NF-kB1 DH 4q24
células B peritoneales
Arkansas

1 968 aa

Defecto en secundaria

Proteína y Célula
NF-kB2 DH Arkansas 10q24
1 desarrollo de órganos linfoides
899 aa

Una falta total de

STAT1 1 CC base de datos SH2 749 aa
ejército de reserva 2q32.2 respuesta a IFNa o IFNg

STAT2 1 CC base de datos SH2 850 aa 12q13.3

ejército de reserva
Defectos en la respuesta inmune

STAT3 1 CC base de datos SH2 AT 769 aa 17q21.3 Letalidad embrionaria

Deterioro de las respuestas de IL-12 y

STAT4 1 CC base de datos SH2 747 aa
ejército de reserva 2q32.2 desarrollo mejorado de las células
Th2

ESTADÍSTICAS
Defecto en GM-CSF-
STAT5a 1 CC base de datos SH2 793 aa 17q11.2
ejército de reserva
proliferación inducida

Alteración de la expresión de
STAT5b 1 CC SH2 786 aa 17q11.2
dimorfismo sexual
base de datos ejército de reserva

STAT6 1 CC base de datos SH2 846 aa 12q13

ejército de reserva Deterioro de la respuesta Th2

Figura 3. Fenotipos de ratones knockout totales de cada miembro de las familias NF-κB y STAT.

enfermedades incluido el cáncer. V-Rel, un homólogo retroviral altamente
oncogénico de c-Rel, causa carcinogénesis en células linfoides aviares, lo que
proporcionó la primera evidencia del papel de NF-κB en la tumorigénesis
(Hoelzer et al., 1979). De hecho, se ha observado actividad constitutiva de NF-
κB en una serie de cánceres humanos (Staudt).
tenencia de NF-κB en el núcleo, se muestra en una amplia variedad de
tipos de tumores, como linfoma, cáncer de hígado, cáncer de pulmón,
cáncer de mama, etc. (Mann et al., 2006; Qiao et al., 2006; Baby et al. al.,
2007; Lenz et al., 2008). Además, el NF-κB se activa en respuesta al
tabaco, el estrés, los agentes dietéticos, la obesidad, el alcohol, los
agentes infecciosos, la radiación y los estímulos ambientales que

FUNCIONES CRÍTICAS DE NF-κB EN LA INFLAMACIÓN Y comúnmente contribuyen a la carcinogénesis. Además, NF-κB controla

EL CÁNCER la expresión de los genes relacionados con la proliferación, invasión,

angiogénesis y metástasis del cáncer. Con base en estas evidencias, se
Activación constitutiva de NF-κB, que se define como persistencia cree que NF-κB está estrechamente relacionado con

© Higher Education Press y Springer-Verlag Berlín Heidelberg 2013 marzo de 2013 | Volumen 4 | Número 3 |179
 REVISAR
todo el proceso de tumorigénesis (Prasad et al., 2010). El mecanismo de
expresión de NF-κB constitutivamente activo no se comprende
completamente. Se ha sugerido la participación de varios mecanismos,
por ejemplo, activación de quinasas, sobreproducción de citoquinas,
proteínas de virus infectados. La activación constitutiva de NF-κB regula
aún más los principales factores inflamatorios, como TNFα, IL-6, IL-1,
IL-8 . Dichos factores inflamatorios son potentes activadores de NF-κB.
Por lo tanto, se cree que el NF-κB y la inflamación constituyen un ciclo
de retroalimentación positiva para inducir daño celular y del ADN, para
promover la proliferación y transformación celular.
NF-κB participa en la tumorigénesis mediante la promoción de la
proliferación celular y la supresión de la muerte celular. NF-κB controla
algunos genes reguladores clave del ciclo celular, incluidos ciclina D1,
ciclina D2, ciclina D3, ciclina E1, c-myc, CDK2, CDK4 y CDK6 (Naugler y
Karin, 2008). Evidencias biológicas recientes mostraron que la función
pro supervivencia de NF-κB está relacionada con su interacción
Proteína y Célula
funcional con la vía de señalización PI3K-AKT-mTOR, uno de los
elementos clave para promover la proliferación celular y el crecimiento
celular. Cuando las células se tratan con citoquinas y factores de
crecimiento, AKT se involucra principalmente en IKKα para promover la
activación de NF-κB (Dan et al., 2008). La función antiapoptótica de NF-
κB se logra principalmente a través de la regulación transcripcional de
una serie de proteínas antiapoptóticas, que se pueden dividir en dos
grupos. El primer grupo incluye principalmente proteínas inhibidoras de
la apoptosis (IAP), Ciap1, Ciap2, XIAP y CFLIP (Srinivasula y Ashwell,
2008). El segundo grupo se refiere principalmente a los miembros de la
familia Bcl-2, incluidos Bcl-2 y Bcl-xL (Luo et al., 2005).
La metástasis del cáncer, una cascada compleja de eventos
biológicos, finalmente permite que las células tumorales escapen del
sitio primario e invadan y proliferen en ambientes ectópicos. NF-κB
regula el proceso mediante la activación transcripcional de genes diana,
incluidos VCAM-1, ICAM-1, MMP y CXCR4 (Helbig et al., 2003). Más
importante aún, se requiere la vía IKKβ/IkBα/NF-κB para la inducción y
el mantenimiento de la transición mesenquimatosa epitelial (EMT) en el
modelo de ratón (Huber et al., 2004). La función dependiente de IKK
pero independiente de la transcripción de NF-κB también está
involucrada en el control de la metástasis. Se ha demostrado que la
inhibición genética de la actividad de la quinasa IKKα promueve la
expresión de Maspin y reduce el potencial metastásico de las células
cancerosas (Luo et al., 2007). Además, NF-κB participa en la
angiogénesis al controlar factores clave de la angiogénesis como VEGF,
IL-6, MCP-1 y MMP (Schmidt et al., 2007). Similar al control de metástasis
dependiente de IKK pero independiente de la transcripción de NF-κB,
también existe un vínculo específico entre IKK y la angiogénesis. Se ha
demostrado que IKKβ aumenta la actividad de mTOR a través de la
fosforilación directa de TSK1 en ser487 y ser511 (Lee et al., 2007).
STATs VÍA DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑALIZACIÓN
Las proteínas STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription)
regulan muchos aspectos del crecimiento, la supervivencia y la
diferenciación en las células. Las dos primeras proteínas STAT se
identificaron en el sistema de interferón. Hay siete mamíferos STAT
180|marzo de 2013 | Volumen 4 | Número 3
Fan de Yihui et al.
miembros de la familia que han sido identificados: STAT1,
STAT2, STAT3, STAT4, STAT5 (STAT5α y STAT5β) y STAT6 (Fig.
3). Las proteínas STAT se describieron originalmente como
factores de transcripción citoplasmáticos latentes que
requieren fosforilación para la retención y activación
nuclear. Estructuralmente, cada una de las proteínas STAT
tiene varios dominios conservados que son críticos para sus
funciones. El dominio de unión al ADN se observa en la
región central de cada proteína STAT (excepto STAT2) y
regula la especificidad de unión al ADN (Horvath et al.,
1995). Hay un dominio SH2 conservado en la región entre
600 y 700 residuos de aminoácidos de los siete miembros.
Una vez fosforiladas, las proteínas STAT forman homo o
heterodímeros a través de interacciones de tirosina
fosforilada de un dominio STAT y SH2 de otro, luego se
trasladan al núcleo.
Las funciones biológicas de cada proteína de la familia STAT ahora se han dilucidado a través de estudios de ratones dirigidos por genes
(Fig. 3). Los ratones knockout para Stat1 son bastante sensibles a la infección con patógenos virales y microbianos y los macrófagos de los
ratones knockout para Stat1 muestran respuestas alteradas a IFNα e IFNδ (Durbin et al., 1996; Meraz et al., 1996) (Fig. 3). Los ratones nulos Stat2
exhiben una serie de defectos en la respuesta inmune, que incluyen una mayor susceptibilidad a la infección viral y la pérdida de un bucle
autocrino/paracrino de IFN tipo I (Park et al., 2000) (Fig. 3). A diferencia de otros ratones knockout de la familia STAT, los ratones knockout Stat3
son embrionarios letales por la rápida degeneración de los embriones debido a las funciones deterioradas del endodermo visceral, como la
insuficiencia nutricional (Park et al., 2000) (Fig. 3). Los ratones knockout para Stat4 muestran aumentos alterados mediados por IL-12 en la
producción de IFN-γ, proliferación celular y actividad citotóxica de células NK de linfocitos (Kaplan et al., 1996; Thierfelder et al., 1996) (Fig. 3). Las
hembras knockout para Stat5α muestran una alteración del crecimiento lobuloalveolar durante el embarazo y la lactancia defectuosa, mientras
que los machos knockout para Stat5β muestran una pérdida del patrón de dimorfismo sexual (Liu et al., 1997; Udy et al., 1997) (Fig. 3). Además,
los ratones hembra que carecían tanto de Stat5α como de Stat5β eran infértiles debido al desarrollo deficiente de los cuerpos lúteos funcionales
en el ovario (Teglund et al., 1998) (Fig. 3). En ratones knockout para Stat6, se alteran los aumentos mediados por IL-4 en la expresión superficial
del MHC de clase II y la cadena a del receptor de IL-4, la proliferación celular, el cambio de clase de IgE y el desarrollo de células Th2 inducido
por IL-4 (Libikova et al., 1975; Grusby, 1997) (Fig. 3). , 1996; Thierfelder et al., 1996) (Fig. 3). Las hembras knockout para Stat5α muestran una
alteración del crecimiento lobuloalveolar durante el embarazo y la lactancia defectuosa, mientras que los machos knockout para Stat5β
muestran una pérdida del patrón de dimorfismo sexual (Liu et al., 1997; Udy et al., 1997) (Fig. 3). Además, los ratones hembra que carecían tanto
de Stat5α como de Stat5β eran infértiles debido al desarrollo deficiente de los cuerpos lúteos funcionales en el ovario (Teglund et al., 1998) (Fig.
3). En ratones knockout para Stat6, se alteran los aumentos mediados por IL-4 en la expresión superficial del MHC de clase II y la cadena a del
receptor de IL-4, la proliferación celular, el cambio de clase de IgE y el desarrollo de células Th2 inducido por IL-4 (Libikova et al., 1975; Grusby,
1997) (Fig. 3). , 1996; Thierfelder et al., 1996) (Fig. 3). Las hembras knockout para Stat5α muestran una alteración del crecimiento lobuloalveolar
durante el embarazo y la lactancia defectuosa, mientras que los machos knockout para Stat5β muestran una pérdida del patrón de dimorfismo
sexual (Liu et al., 1997; Udy et al., 1997) (Fig. 3). Además, los ratones hembra que carecían tanto de Stat5α como de Stat5β eran infértiles debido
al desarrollo deficiente de los cuerpos lúteos funcionales en el ovario (Teglund et al., 1998) (Fig. 3). En ratones knockout para Stat6, se alteran los
aumentos mediados por IL-4 en la expresión superficial del MHC de clase II y la cadena a del receptor de IL-4, la proliferación celular, el cambio
de clase de IgE y el desarrollo de células Th2 inducido por IL-4 (Libikova et al., 1975; Grusby, 1997) (Fig. 3). mientras que los machos knockout
para Stat5β muestran una pérdida del patrón de dimorfismo sexual (Liu et al., 1997; Udy et al., 1997) (Fig. 3). Además, los ratones hembra que
carecían tanto de Stat5α como de Stat5β eran infértiles debido al desarrollo deficiente de los cuerpos lúteos funcionales en el ovario (Teglund et al., 1998) (Fig. 3). En ratones knockout
FUNCIÓN DE STAT3 EN LA INFLAMACIÓN Y EL
CÁNCER
Evidencias recientes sugieren un papel crucial para las proteínas de la familia
STAT, especialmente STAT3, en la inducción y mantenimiento de un
microambiente inflamatorio procarcinogénico. La inactivación específica de
tejido ha revelado que STAT3 tiene funciones fisiológicas complejas. Además,
STAT3 se identificó originalmente como una fase aguda
© Higher Education Press y Springer-Verlag Berlín Heidelberg 2013
 Inflamación y cáncer REVISAR

factor de respuesta que se activa después de la estimulación por interactúan entre sí en muchas capas diferentes. Primero, los miembros
interleucina-6 (IL-6). Puede ser activado por una amplia gama de de NF-κB como RelA pueden interactuar fisiológicamente con STAT3 y su
citocinas, factores de crecimiento y oncogenes. Las células T asociación puede modificar su actividad transcripcional (Yu et al., 2002;
deficientes en Stat3 muestran una proliferación celular inducida Lee et al., 2009). En segundo lugar, como dos factores transcripcionales
por IL-6 gravemente deteriorada debido a la falta de prevención de importantes, NF-κB y STAT3 se unen cooperativamente a un
la apoptosis de las células T mediada por IL-6. Stat3 también está subconjunto de promotores de genes para inducir en colaboración la
involucrado en la proliferación de células T inducida por IL-2 e IL-6 expresión de sus genes objetivo (Yang et al., 2007). Tercero, muchas
(Akaishi et al., 1998). Se ha demostrado que su activación en citoquinas como IL-6 inducidas por NF-κB o STAT3 pueden
macrófagos y neutrófilos es indispensable para la prevención de la retroalimentarse para inducir la activación de STAT3 y NF-κB (Gao et al.,
inflamación crónica en ratones. Los ratones mutantes son muy 2007; Sansone et al., 2007; Grivennikov y Karin, 2008). A través de su
susceptibles al choque de endotoxinas con una mayor interacción funcional, NF-κB y STAT3 promueven en colaboración el
concentración sérica de citoquinas inflamatorias como el factor de desarrollo de tumores a través de la inducción de genes pro-tumorales,
necrosis tumoral-α (TNF-α), IL-6, IL-1β e IFN-δ. La mayoría de las incluidos genes en angiogénesis e hipoxia, quimiocinas y citocinas
funciones descritas de STAT3 dependen del estado de fosforilación, inmunosupresoras (Bollrath y Greten, 2009; Atkinson et al., 2010; Él y
Karin, 2011).
Entre las diversas funciones de STAT3, ahora se sabe que STAT3 promueve la oncogénesis. STAT3 es necesario para la transformación

celular mediada por el oncogén Src, que se ha relacionado directamente con el cáncer humano (Bowman et al., 2001). Además, STAT3 suprime DIRECCIONES FUTURAS

Proteína y Célula
la inmunidad antitumoral al antagonizar la expresión de las citocinas auxiliares T 1 antitumorales, como la IL-12 y el interferón-γ, que son

necesarias para la inmunidad antitumoral tanto innata como mediada por células T (Kortylewski et al. , 2005). Y promueve el crecimiento
Aunque ahora se acepta generalmente el papel de la inflamación en la

tumoral al mediar la expansión de células T reguladoras en el tumor y el desarrollo de células T Th17 (Matsumura et al., 2007). Además, la
tumorigénesis y se ha convertido en evidencia de que las respuestas

propiedad maligna mediada por STAT3 también se asocia con inflamación crónica. STAT3 se activa con frecuencia en células malignas y es capaz
inflamatorias juegan un papel decisivo en diferentes etapas del

de inducir la expresión de un gran número de genes implicados en la tumorigénesis. La señalización de STAT3 es una vía intrínseca importante
desarrollo del tumor, los mecanismos moleculares sobre cómo la

en la inflamación asociada al cáncer. Las citoquinas, quimioquinas y otros mediadores son cruciales para inducir y mantener un entorno
inflamación está involucrada en la tumorigénesis están lejos de ser

inflamatorio que promueva el cáncer, y STAT3 es fundamental para regular su expresión. La activación persistente de STAT3 en las células
completamente entendidos (Fig. 4). ). Las distinciones entre la

tumorales activa citocinas, quimiocinas y factores de crecimiento, que a su vez activan STAT3 en las células del estroma. Las células estromales e
inflamación promotora de tumores y la inmunidad supresora de

inflamatorias son el principal recurso para los mediadores de la inflamación. Por lo tanto, la vía IL6-JAK-STAT3 es un mediador importante de la
tumores todavía no están claras. Claramente, una mejor comprensión

inflamación del cáncer en la vía intrínseca. También es crucial para la vía extrínseca por factores ambientales. las quimiocinas y otros
de los siguientes aspectos nos ayudará a desarrollar la terapia eficaz

mediadores son cruciales para inducir y mantener un entorno inflamatorio que promueva el cáncer, y STAT3 es fundamental para regular su
contra el cáncer o incluso la prevención: (1) Distinguir la inflamación que

expresión. La activación persistente de STAT3 en las células tumorales activa citocinas, quimiocinas y factores de crecimiento, que a su vez
promueve el tumor y la inmunidad supresora del tumor en cada paso

activan STAT3 en las células del estroma. Las células estromales e inflamatorias son el principal recurso para los mediadores de la inflamación.
del desarrollo del tumor, incluida la iniciación del tumor, la promoción,

Por lo tanto, la vía IL6-JAK-STAT3 es un mediador importante de la inflamación del cáncer en la vía intrínseca. También es crucial para la vía
la conversión maligna, la invasión y metástasis (Fig. 4); (2) Identificar qué

extrínseca por factores ambientales. las quimiocinas y otros mediadores son cruciales para inducir y mantener un entorno inflamatorio que
tipo de célula realiza inflamación promotora de tumores y qué tipo de

promueva el cáncer, y STAT3 es fundamental para regular su expresión. La activación persistente de STAT3 en las células tumorales activa
célula realiza inmunidad supresora de tumores en cada paso del

citocinas, quimiocinas y factores de crecimiento, que a su vez activan STAT3 en las células del estroma. Las células estromales e inflamatorias
desarrollo tumoral (Figura 4); (3) Identificar qué vía de transducción de

son el principal recurso para los mediadores de la inflamación. Por lo tanto, la vía IL6-JAK-STAT3 es un mediador importante de la inflamación
señales media en la inflamación o la inmunidad supresora de tumores

del cáncer en la vía intrínseca. También es crucial para la vía extrínseca por factores ambientales. Por lo tanto, la vía IL6-JAK-STAT3 es un
específica del tipo celular que promueve el tumor (Fig. 4); (4) Construya

mediador importante de la inflamación del cáncer en la vía intrínseca. También es crucial para la vía extrínseca por factores ambientales. Por lo
el mapa de interacción funcional dinámico involucrado

tanto, la vía IL6-JAK-STAT3 es un mediador importante de la inflamación del cáncer en la vía intrínseca. También es crucial para la vía extrínseca
en células inmunes innatas, células inmunes adaptativas, estroma y células

por factores ambientales.

cancerosas (Fig. 4).

AGRADECIMIENTOS
NF-κB Y STAT3 MEDIAN EN COLABORACIÓN LAS Este trabajo fue apoyado por la subvención NIH/NINDS 1R01NS072420-01. Pedimos
INTERACCIONES ENTRE LA INFLAMACIÓN Y LA disculpas a los científicos que hicieron contribuciones al campo, pero que no han
TUMORIGÉNESIS sido citados debido a limitaciones de espacio.

Aunque las vías de señalización de NF-κB y STAT3 se activan persistentemente

en varios tumores malignos, hasta el momento no se han encontrado
REFERENCIAS
mutaciones activadoras en los genes que codifican estos factores de Aaronson, DS y Horvath, CM (2002). Una hoja de ruta para aquellos que
transcripción en tumores sólidos. En cambio, las mutaciones ocurren en no sé JAK-STAT. Ciencia 296, 1653–1655.
mediadores aguas arriba o en genes que codifican reguladores negativos. Sin Akaishi, H., Takeda, K., Kaisho, T., Shineha, R., Satomi, S., Takeda, J.,
embargo, el mecanismo más común por el cual se inducen las actividades y Akira, S. (1998). Expresión defectuosa de la cadena alfa del receptor de
transcripcionales de NF-κB y STAT3 es a través de las citocinas activadoras IL-2 mediada por IL-2 en linfocitos T deficientes en Stat3. Int Immunol 10,
proporcionadas de manera autocrina o paracrina. NF-κB y STAT3 actúan 1747–1751.
como dos factores transcripcionales principales para vincular la inflamación Atkinson, GP, Nozell, SE y Benveniste, ET (2010). NF-kappaB
con la tumorigénesis, y funcionalmente in- y señalización STAT3 en glioma: dianas para futuras terapias. Experto

© Higher Education Press y Springer-Verlag Berlín Heidelberg 2013 marzo de 2013 | Volumen 4 | Número 3 |181
 REVISAR
Proteína y Célula
Figura 4. El papel de la inflamación en la tumorigénesis es muy complicado y es fundamental analizar el papel de distintos tipos de
células en cada paso del desarrollo del cáncer.
Rev Neurother 10, 575–586.
Baby, J., Pickering, BF, Vashisht Gopal, YN, y Van Dyke, MW
(2007). Factor nuclear constitutivo e inducible-kappaB en líneas celulares
de cáncer de pulmón no microcítico y epitelial bronquial humano normal
inmortalizado. Cáncer Lett 255, 85–94.
Balkwill, F. y Mantovani, A. (2001). Inflamación y cáncer: espalda
a Virchow? Lanceta 357, 539–545.
Basu, S., Rosenzweig, KR, Youmell, M. y Price, BD (1998). El
La proteína quinasa dependiente de ADN participa en la activación de NF
kappa B después del daño en el ADN. Biochem Biophys Res Commun 247,
79–83.
Beg, AA, Sha, WC, Bronson, RT, Ghosh, S. y Baltimore, D.
(1995). Letalidad embrionaria y degeneración hepática en ratones que carecen
del componente RelA de NF-kappa B. Nature 376, 167–170.
Bhoj, VG y Chen, ZJ (2009). Ubiquitilación en innato y adaptativo.
inmunidad. Naturaleza 458, 430–437.
Bollrath, J. y Greten, FR (2009). IKK/NF-kappaB y STAT3
vías: centros de señalización centrales en la promoción de tumores y
metástasis mediada por inflamación. EMBO Rep 10, 1314-1319.
Bonizzi, G., Bebien, M., Otero, DC, Johnson-Vroom, KE, Cao, Y.,
Vu, D., Jegga, AG, Aronow, BJ, Ghosh, G., Rickert, RC, et al.
182|marzo de 2013 | Volumen 4 | Número 3
Fan de Yihui et al.
(2004). La activación de los genes diana de IKKalfa depende del reconocimiento de los
sitios de unión kappaB específicos por parte de los dímeros RelB:p52. Embo J 23, 4202–
4210.
Bowman, T., Broome, MA, Sinibaldi, D., Wharton, W., Pledger, WJ,
Sedivy, JM, Irby, R., Yeatman, T., Courtneidge, SA y Jove, R. (2001). Se
requiere la expresión de Myc mediada por Stat3 para la transformación de
Src y la mitogénesis inducida por PDGF. Proc Natl Acad Sci USA 98, 7319–
7324.
Caamaño, JH, Rizzo, CA, Durham, SK, Barton, DS, Raventos-
Suárez, C., Snapper, CM y Bravo, R. (1998). El factor nuclear (NF)-kappa B2
(p100/p52) es necesario para la microarquitectura esplénica normal y las
respuestas inmunitarias mediadas por células B. J Exp Med 187, 185–196.
Colotta, F., Allavena, P., Sica, A., Garlanda, C. y Mantovani, A.
(2009). Inflamación relacionada con el cáncer, el séptimo sello distintivo del cáncer:
vínculos con la inestabilidad genética. Carcinogénesis 30, 1073–1081.
Dan, HC, Cooper, MJ, Cogswell, PC, Duncan, JA, Ting, JP y
Balduino, AS (2008). La regulación dependiente de Akt de NF-{kappa}
B está controlada por mTOR y Raptor en asociación con IKK. Genes
Dev 22, 1490–1500.
de Visser, KE, Eichten, A. y Coussens, LM (2006). Paradójico
© Higher Education Press y Springer-Verlag Berlín Heidelberg 2013
Inflamación y cáncer
funciones del sistema inmunitario durante el desarrollo del cáncer. Nat Rev
Cáncer 6, 24–37.
Dunn, GP, Old, LJ y Schreiber, RD (2004). la inmunobiologia
de inmunovigilancia e inmunoedición del cáncer. Inmunidad 21,
137–148.
Durbin, JE, Hackenmiller, R., Simon, MC y Levy, DE (1996).
La interrupción dirigida del gen Stat1 del ratón da como resultado una
inmunidad innata comprometida a la enfermedad viral. Celda 84, 443–450.
Eferl, R. y Wagner, EF (2003). AP-1: un arma de doble filo en tu-
morigénesis. Nat Rev Cancer 3, 859–868.
Faux, SP, Tai, T., Thorne, D., Xu, Y., Breheny, D. y Gaca, M. (2009).
El papel del estrés oxidativo en las respuestas biológicas de las células
epiteliales pulmonares al humo del cigarrillo. Biomarcadores 14 Suplemento 1,
90–96. Gao, SP, Mark, KG, Leslie, K., Pao, W., Motoi, N., Gerald, WL,
Travis, WD, Bornmann, W., Veach, D., Clarkson, B., et al. (2007). Las mutaciones
en el dominio quinasa de EGFR median la activación de STAT3 a través de la
producción de IL-6 en adenocarcinomas de pulmón humanos. J Clin Invest 117,
3846–3856.
Gilmore, TD, Kalaitzidis, D., Liang, MC y Starczynowski, DT
(2004). El factor de transcripción c-Rel y la proliferación de células B: un
trato con el diablo. Oncogén 23, 2275–2286.
Gough, DJ, Corlett, A., Schlessinger, K., Wegrzyn, J., Larner, AC,
y Levy, DE (2009). STAT3 mitocondrial apoya la transformación
oncogénica dependiente de Ras. Ciencia 324, 1713–1716.
Grivennikov, S., Karin, E., Terzic, J., Mucida, D., Yu, GY, Vallabhapu-
rapu, S., Scheller, J., Rose-John, S., Cheroutre, H., Eckmann, L., et al. (2009).
IL-6 y Stat3 son necesarios para la supervivencia de las células epiteliales
intestinales y el desarrollo del cáncer asociado a la colitis. Célula de cáncer
15, 103–113.
Grivennikov, S. y Karin, M. (2008). Señalización autocrina de IL-6: una clave
evento en la tumorigénesis? Célula cancerosa 13, 7–9.
Grivennikov, SI, Greten, FR y Karin, M. (2010). Inmunidad, inflamación
mación y cáncer. Celda 140, 883–899.
Grivennikov, SI, y Karin, M. Enlaces peligrosos: STAT3 y NF-
Colaboración kappaB y diafonía en el cáncer. Factor de crecimiento de
citoquinas Rev 21, 11–19.
Grivennikov, SI, y Karin, M. Inflamación y oncogénesis: una vi-
conexión consciente. Curr Opin Genet Dev 20, 65–71.
Grusby, MJ (1997). Ratones deficientes en Stat4 y Stat6 como modelos para
manipular las respuestas de las células T colaboradoras. Biochem Soc Trans 25,
359–360.
Hanahan, D. y Weinberg, RA (2000). Las características del cáncer.
Celda 100, 57–70.
Él, G. y Karin, M. (2011). NF-kappaB y STAT3: jugadores clave en
inflamación del hígado y cáncer. Cell Res 21, 159–168.
Helbig, G., Christopherson, KW, segundo, Bhat-Nakshatri, P., Kumar,
S., Kishimoto, H., Miller, KD, Broxmeyer, HE y Nakshatri,
H. (2003). NF-kappaB promueve la migración de células de cáncer de
mama y la metástasis al inducir la expresión del receptor de quimioquinas
CXCR4. J Biol Chem 278, 21631–21638.
Hoelzer, JD, Franklin, RB y Bose, HR, Jr. (1979). transforma-
ción por el virus de la reticuloendoteliosis: desarrollo de un ensayo de
enfoque y aislamiento de un virus no transformante. Virología 93, 20–30.
Hoffmann, A. y Baltimore, D. (2006). Circuito de factor nuclear kap-
señalización PAB. Inmunol Rev 210, 171–186.
Horvath, CM, Wen, Z. y Darnell, JE, Jr. (1995). Una proteína STAT
dominio que determina el reconocimiento de la secuencia de ADN sugiere un
© Higher Education Press y Springer-Verlag Berlín Heidelberg 2013
REVISAR
nuevo dominio de unión al ADN. Genes Dev 9, 984–994.
Huber, MA, Azoitei, N., Baumann, B., Grunert, S., Sommer, A.,
Pehamberger, H., Kraut, N., Beug, H. y Wirth, T. (2004). NFkappaB es
esencial para la transición epitelial-mesenquimatosa y la metástasis en un
modelo de progresión del cáncer de mama. J Clin Invest 114, 569–581.
Hursting, SD y Berger, NA (2010). Balance energético, relacionado con el huésped
factores y la progresión del cáncer. J Clin Oncol 28, 4058–4065.
Hussain, SP y Harris, CC (2007). Inflamación y cáncer: un
vínculo antiguo con nuevos potenciales. Int J Cancer 121, 2373–2380.
Kaplan, MH, Sun, YL, Hoey, T. y Grusby, MJ (1996). Dañado
Respuestas de IL-12 y desarrollo mejorado de células Th2 en ratones deficientes
en Stat4. Naturaleza 382, 174–177.
Karin, M. (2006). Factor nuclear-kappaB en el desarrollo del cáncer y
progresión. Naturaleza 441, 431–436.
Khasawneh, J., Schulz, MD, Walch, A., Rozman, J., Hrabe de Ange-
lis, M., Klingenspor, M., Buck, A., Schwaiger, M., Saur, D., Schmid, RM, et al.
(2009). La inflamación y la betaoxidación de ácidos grasos mitocondriales
Proteína y Célula
vinculan la obesidad con la promoción temprana de tumores. Proc Natl Acad Sci
USA 106, 3354–3359.
Kida, Y., Kobayashi, M., Suzuki, T., Takeshita, A., Okamatsu, Y.,
Hanazawa, S., Yasui, T. y Hasegawa, K. (2005). La interleucina-1 estimula la
producción de citocinas, prostaglandina E2 y metaloproteinasa de
matriz-1 mediante la activación de MAPK/AP-1 y NF-kappaB en
fibroblastos gingivales humanos. Citocina 29, 159–168.
Kontgen, F., Grumont, RJ, Strasser, A., Metcalf, D., Li, R., Tarlinton, D.,
y Gerondakis, S. (1995). Los ratones que carecen del protooncogén c-rel
exhiben defectos en la proliferación de linfocitos, inmunidad humoral y
expresión de interleucina-2. Genes Dev 9, 1965–1977.
Kortylewski, M., Kujawski, M., Wang, T., Wei, S., Zhang, S., Pilon-
Thomas, S., Niu, G., Kay, H., Mule, J., Kerr, WG, et al. (2005). La inhibición
de la señalización de Stat3 en el sistema hematopoyético provoca
inmunidad antitumoral multicomponente. Nat Med 11, 1314–1321.
Kujawski, M., Kortylewski, M., Lee, H., Herrmann, A., Kay, H. y Yu, H.
(2008). Stat3 media la angiogénesis tumoral dependiente de células mieloides
en ratones. J Clin Invest 118, 3367–3377.
Lee, DF, Kuo, HP, Chen, CT, Hsu, JM, Chou, CK, Wei, Y., Sun,
HL, Li, LY, Ping, B., Huang, WC, et al. (2007). La supresión beta de IKK
de TSC1 vincula la inflamación y la angiogénesis tumoral a través de
la vía mTOR. Celda 130, 440–455.
Lee, H., Herrmann, A., Deng, JH, Kujawski, M., Niu, G., Li, Z., For-
man, S., Jove, R., Pardoll, DM y Yu, H. (2009). Stat3 persistentemente
activado mantiene la actividad constitutiva de NF-kappaB en los tumores.
Célula de cáncer 15, 283–293.
Lenz, G., Davis, RE, Ngo, VN, Lam, L., George, TC, Wright, GW,
Dave, SS, Zhao, H., Xu, W., Rosenwald, A., et al. (2008). Mutaciones
oncogénicas CARD11 en linfoma difuso de células B grandes
humano. Ciencia 319, 1676–1679.
Libikova, H., Pogady, J., Wiedermann, V. y Breier, S. (1975).
Búsqueda de anticuerpos herpéticos en el líquido cefalorraquídeo en
demencia senil y retraso mental. Acta Virol 19, 493–495.
Liu, X., Robinson, GW, Wagner, KU, Garrett, L., Wynshaw-Boris,
A. y Hennighausen, L. (1997). Stat5a es obligatorio para el desarrollo
de la glándula mamaria adulta y la lactogénesis. Genes Dev 11, 179–
186.
Luo, JL, Kamata, H. y Karin, M. (2005). Señalización IKK/NF-kappaB:
equilibrar la vida y la muerte: un nuevo enfoque para la terapia del cáncer. J clin
marzo de 2013 | Volumen 4 | Número 3 |183
 REVISAR
Invierta 115, 2625–2632.
Luo, JL, Tan, W., Ricono, JM, Korchynskyi, O., Zhang, M., Gonias,
SL, Cheresh, DA y Karin, M. (2007). La IKKalpha activada por citoquinas nucleares
controla la metástasis del cáncer de próstata mediante la represión de Maspin.
Naturaleza 446, 690–694.
Mann, AP, Verma, A., Sethi, G., Manavathi, B., Wang, H., Fok, JY,
Kunnumakkara, AB, Kumar, R., Aggarwal, BB y Mehta, K. (2006). La
sobreexpresión de la transglutaminasa tisular conduce a la activación
constitutiva del factor nuclear kappaB en las células cancerosas:
descripción de una nueva vía. Cáncer Res 66, 8788–8795.
Mantovani, A. (2009). Cáncer: metástasis inflamatoria. naturaleza 457,
36–37.
Marusawa, H. y Chiba, T. (2010). Activación inducida por Helicobacter pylori
expresión de citidina desaminasa inducida por vación y carcinogénesis.
Curr Opin Immunol 22, 442-447.
Matsumura, Y., Kobayashi, T., Ichiyama, K., Yoshida, R., Hashimoto,
M., Takimoto, T., Tanaka, K., Chinen, T., Shichita, T., Wyss-Coray,
T, et al. (2007). Expansión selectiva de células T reguladoras positivas para foxp3
Proteína y Célula
e inmunosupresión por supresores de células dendríticas deficientes en
señalización de citoquinas 3. J Immunol 179, 2170–2179.
Meraz, MA, Blanco, JM, Sheehan, KC, Bach, EA, Rodig, SJ,
Dighe, AS, Kaplan, DH, Riley, JK, Greenlund, AC, Campbell, D., et al.
(1996). La interrupción dirigida del gen Stat1 en ratones revela una
especificidad fisiológica inesperada en la vía de señalización JAK-
STAT. Celda 84, 431–442.
Miletic, AV, Graham, DB, Montgrain, V., Fujikawa, K., Kloeppel, T.,
Brim, K., Weaver, B., Schreiber, R., Xavier, R. y Swat, W. (2007). Las proteínas Vav
controlan el estallido oxidativo dependiente de MyD88. Sangre 109, 3360–3368.
Moore, RJ, Owens, DM, Stamp, G., Arnott, C., Burke, F., East, N.,
Holdsworth, H., Turner, L., Rollins, B., Pasparakis, M., et al. (1999). Los ratones
deficientes en factor de necrosis tumoral alfa son resistentes a la carcinogénesis
cutánea. Nat Med 5, 828–831.
Murdoch, C., Muthana, M., Coffelt, SB y Lewis, CE (2008). El
papel de las células mieloides en la promoción de la angiogénesis tumoral. Nat
Rev Cancer 8, 618–631.
Naugler, WE y Karin, M. (2008). NF-kappaB e identificación de cáncer
ing objetivos y mecanismos. Curr Opin Genet Dev 18, 19–26.
Nguyen, DX, Bos, PD y Massague, J. (2009). Metástasis: de
desde la diseminación hasta la colonización específica de órganos. Nat Rev Cancer 9,
274–284.
Nickoloff, BJ, Ben-Neriah, Y. y Pikarsky, E. (2005). Inflamación
y el cáncer: ¿es el vínculo tan simple como pensamos? J Invest Dermatol
124, x–xiv.
Osborn, L., Kunkel, S. y Nabel, GJ (1989). Factor de necrosis tumoral
alfa e interleucina 1 estimulan el potenciador del virus de la
inmunodeficiencia humana mediante la activación del factor nuclear
kappa B. Proc Natl Acad Sci USA 86, 2336–2340.
Pan, JS, Hong, MZ y Ren, JL (2009). Especies de oxígeno reactivas:
una espada de doble filo en oncogénesis. Mundo J Gastroenterol 15,
1702–1707.
Park, C., Li, S., Cha, E. y Schindler, C. (2000). Respuesta inmune en
Ratones knockout Stat2. Inmunidad 13, 795–804.
Park, EJ, Lee, JH, Yu, GY, He, G., Ali, SR, Holzer, RG, Oster-
Reicher, CH, Takahashi, H. y Karin, M. (2010). La obesidad dietética y
genética promueve la inflamación del hígado y la tumorigénesis al
mejorar la expresión de IL-6 y TNF. Celda 140, 197–208.
184|marzo de 2013 | Volumen 4 | Número 3
Fan de Yihui et al.
Parkin, DM (2006). La carga sanitaria mundial de las infecciones asociadas
cánceres en el año 2002. Int J Cancer 118, 3030–3044.
Polk, DB y Peek, RM, Jr. Helicobacter pylori: cáncer gástrico y
más allá de. (2010). Nat Rev Cancer 10, 403–414.
Polyak, K., Haviv, I. y Campbell, IG (2009). Coevolución del tumor
células y su microambiente. Tendencias Genet 25, 30–38.
Prasad, S., Ravindran, J. y Aggarwal, BB (2010). NF-kappaB y
cáncer: qué íntima es esta relación. Mol Cell Biochem 336, 25–
37.
Psyrri, A. y DiMaio, D. (2008). Virus del papiloma humano en el cuello uterino
y cáncer de cabeza y cuello. Nat Clin Pract Oncol 5, 24–31. Qiao, L.,
Zhang, H., Yu, J., Francisco, R., Dent, P., Ebert, MP, Rock-
en, C. y Farrell, G. (2006). Activación constitutiva de NF-kappaB en
carcinoma hepatocelular humano: evidencia de un papel
citoprotector. Hum Gene Ther 17, 280–290.
Qin, H., Wilson, CA, Lee, SJ, Zhao, X. y Benveniste, EN (2005).
LPS induce la expresión del gen CD40 a través de la activación de
NFkappaB y STAT-1alpha en macrófagos y microglia. Sangre 106,
3114–3122.
Sansone, P., Storci, G., Tavolari, S., Guarnieri, T., Giovannini, C., Taf-
furelli, M., Ceccarelli, C., Santini, D., Paterini, P., Marcu, KB, et al. (2007).
IL-6 desencadena características malignas en mamosferas de carcinoma
de mama ductal humano y glándula mamaria normal. J Clin Invest 117,
3988–4002.
Schmidt, D., Textor, B., Pein, OT, Licht, AH, Andrecht, S., Sator-
Schmitt, M., Fusenig, NE, Angel, P. y Schorpp-Kistner, M. (2007).
Papel crítico para JunB inducido por NF-kappaB en la regulación de
VEGF y la angiogénesis tumoral. Embo J 26, 710–719.
Sha, WC, Liou, HC, Tuomanen, EI y Baltimore, D. (1995). Alquitrán-
La interrupción obtenida de la subunidad p50 de NF-kappa B conduce a defectos
multifocales en las respuestas inmunitarias. Celda 80, 321-330.
Shankaran, V., Ikeda, H., Bruce, AT, White, JM, Swanson, PE,
Viejo, LJ y Schreiber, RD (2001). El IFNgamma y los linfocitos previenen el
desarrollo del tumor primario y dan forma a la inmunogenicidad del
tumor. Naturaleza 410, 1107–1111.
Smyth, MJ, Dunn, GP y Schreiber, RD (2006). Inmuno-cáncer
Vigilancia e inmunoedición: las funciones de la inmunidad en la supresión del
desarrollo tumoral y la configuración de la inmunogenicidad tumoral. Adv
Immunol 90, 1–50.
Srinivasula, SM y Ashwell, JD (2008). IAP: ¿qué hay en un nombre?
Mol Cell 30, 123–135.
Staudt, LM Activación oncogénica de NF-kappaB. Harb de primavera fría
Perspect Biol 2, a000109.
Takahashi, H., Ogata, H., Nishigaki, R., Broide, DH y Karin, M.
(2010). El humo del tabaco promueve la tumorigénesis pulmonar al
desencadenar la inflamación dependiente de IKKbeta y JNK1. Célula de cáncer
17, 89–97.
Teglund, S., McKay, C., Schuetz, E., van Deursen, JM, Stravopodis,
D., Wang, D., Brown, M., Bodner, S., Grosveld, G. e Ihle, JN (1998). Las
proteínas Stat5a y Stat5b tienen funciones esenciales y no esenciales, o
redundantes, en las respuestas de citoquinas. Celda 93, 841–850.
Thierfelder, WE, van Deursen, JM, Yamamoto, K., Tripp, RA, Sara-
war, SR, Carson, RT, Sangster, MY, Vignali, DA, Doherty, PC, Grosveld, GC,
et al. (1996). Requisito de Stat4 en las respuestas mediadas por
interleucina-12 de células asesinas naturales y T. Naturaleza 382, 171–
174.
Udy, GB, Torres, RP, Snell, RG, Wilkins, RJ, Park, SH, Ram,
© Higher Education Press y Springer-Verlag Berlín Heidelberg 2013
Inflamación y cáncer
PA, Waxman, DJ y Davey, HW (1997). Requisito de STAT5b para el
dimorfismo sexual de las tasas de crecimiento corporal y la expresión de
genes hepáticos. Proc Natl Acad Sci USA 94, 7239–7244.
Vallabhapurapu, S. y Karin, M. (2009). Regulación y función de
Factores de transcripción NF-kappaB en el sistema inmunológico. Annu Rev
Immunol 27, 693–733.
Waldner, MJ y Neurath, MF (2009). Cáncer asociado a colitis:
El papel de las células T en el desarrollo de tumores. Semin Immunopathol 31,
249–256.
Wang, L., Yi, T., Zhang, W., Pardoll, DM y Yu, H. (2010). IL-17
mejora el desarrollo tumoral en el cáncer de piel inducido por
carcinógenos. Cáncer Res 70, 10112–10120.
Weih, F., Carrasco, D., Durham, SK, Barton, DS, Rizzo, CA,
Ryseck, RP, Lira, SA y Bravo, R. (1995). Inflamación multiorgánica y
anomalías hematopoyéticas en ratones con una interrupción
específica de RelB, un miembro de la familia NF-kappa B/Rel. Celda
80, 331–340.
Wu, S., Rhee, KJ, Albesiano, E., Rabizadeh, S., Wu, X., Yen, HR,
Huso, DL, Brancati, FL, Wick, E., McAllister, F., et al. (2009). Un comensal del
colon humano promueve la tumorigénesis del colon a través de la activación de
respuestas de células T colaboradoras tipo 17. Nat Med 15, 1016– 1022.
Yang, J., Liao, X., Agarwal, MK, Barnes, L., Auron, PE y Stark,
GR (2007). STAT3 no fosforilado se acumula en respuesta
© Higher Education Press y Springer-Verlag Berlín Heidelberg 2013
REVISAR
a IL-6 y activa la transcripción al unirse a NFkappaB. Genes Dev
21, 1396-1408.
Yang, J. y Weinberg, RA (2008). transición epitelial-mesenquimatosa
ción: en la encrucijada del desarrollo y la metástasis tumoral. Celda de
desarrollo 14, 818–829.
Yang, L., Huang, J., Ren, X., Gorska, AE, Chytil, A., Aakre, M., Car-
hueso, DP, Matrisian, LM, Richmond, A., Lin, PC, et al. (2008). La anulación
de la señalización de TGF beta en carcinomas mamarios recluta células
mieloides Gr-1+CD11b+ que promueven la metástasis. Célula cancerosa
13, 23–35.
Yu, H., Kortylewski, M. y Pardoll, D. (2007). Diafonía entre can-
cer y células inmunitarias: papel de STAT3 en el microambiente
tumoral. Nat Rev Immunol 7, 41–51.
Yu, H., Pardoll, D. y Jove, R. (2009). STAT en la inflamación del cáncer
ción e inmunidad: un papel principal para STAT3. Nat Rev Cancer 9,
798–809.
Yu, Z., Zhang, W. y Kone, BC (2002). Transductores de señal y
Los activadores de la transcripción 3 (STAT3) inhiben la transcripción del
Proteína y Célula
gen de la óxido nítrico sintasa inducible al interactuar con el factor
nuclear kappaB. Biochem J 367, 97–105.
Zargan, J., Sajad, M., Umar, S., Naime, M., Ali, S. y Khan, HA
(2011). El veneno de escorpión (Odontobuthus doriae) induce apoptosis e
inhibe la síntesis de ADN en células de neuroblastoma humano. Mol Cell
Biochem 348, 173–181.
marzo de 2013 | Volumen 4 | Número 3 |185