CAPÍTULO 7: NEUROBIOLOGÍA DEL APRENDIZAJE Y LA MEMORIA

Salinas de Fuencaliente. La Palma

Casa Ciriaco. Madrid

Doctor J. Ortiz-Caro Hoyos

1. MECANISMOS CELULARES DE LA PLASTICIDAD NEURAL

1.1.1 Potenciación a largo plazo, PLP (Long-term potentiation, LTP
1.1.2 Desencadenando la PLP
1.1.3 Papel crítico del receptor NMDA y del catión Ca2+
1.1.4 May the Force be with you (Célebre frase utilizada en la ficción de Star Wars)
¡Que la fuerza te acompañe!
1.1.5 Unas proteínas del citoesqueleto celular ponen a buen recaudo nuestros recuerdos
1.1.6 Otras actrices/actores de la PLP: las Rho GTPasas (guanosina trifosfatasa)
1.2 El mensajero retrógrado
1.3.1 Depresión a largo plazo (DLP)
1.3.2 ¿Es el Ca2+ el que resuelve si se desencadena la PLP o la DLP?
1.3.3 Alois Alzheimer y el acúmulo anómalo de la proteína -amiloide, A
1.4 Etiquetado y captura sináptica o STC “synaptic tagging and capture”

2. LA MEMORIA
2.1.1 Consolidación de la memoria
2.1.2 Consolidación de sistemas
2.1.3 El sueño de ondas lentas
2.2. Las nuevas neuronas del hipocampo
2.3.1 Mapas cognitivos y células de lugar
2.3.2 Tolman, los mapas cognitivos, y las células de lugar de John O’keefe
2.3.3 El matrimonio Moser: May-Britt y Edvard, y las células de red/rejilla (grid cells)
2.4 En busca del rastro molecular del engrama
2.5 ¿Qué neuronas van a formar parte de un engrama?

3. LA EPIGENÉTICA O EL POR QUÉ SOMOS TAN DISTINTOS DEL CHIMPANCÉ,

AUNQUE COMPARTAMOS EL 98% DE NUESTRO ADN CON ÉL
3.1.1 Las modificaciones covalentes de la cromatina pueden silenciar o activar genes
3.1.2 Moléculas mnemogénicas en la cromatina
3.2 ¿Podemos heredar el temor de nuestros padres, o incluso, el de nuestros abuelos?
3.3 Esos pequeños ARN no codificantes
3.4. El factor neurotrófico derivado del cerebro: la epigenética y la plasticidad sináptica

4. BIBLIOGRAFÍA

5. ABREVIATURAS
"El cerebro es un órgano blandengue, caliente, de contextura parecida a los excrementos. Es imposible que
sea el sustrato de una función tan noble como es el pensamiento humano, por tanto, el corazón debe estar a
cargo de esa función”
Aristóteles

1. MECANISMOS CELULARES DE LA PLASTICIDAD NEURAL

“Se llama plasticidad neuronal a la capacidad de las neuronas de reorganizar sus conexiones sinápticas y la
maquinaria bioquímica correspondiente, que, aunque tienen lugar de forma más relevante durante el
desarrollo, en el adulto también tiene un papel destacado, ya que nos permite aprender nuevas habilidades,
establecer los recuerdos, o adaptarnos a presiones ambientales, e incluso, nos ayudan en caso de daño
cerebral. Así, las nuevas experiencias son registradas en circuitos neurales específicos, denominados
engramas, como cambios en la actividad neuronal. Esta actividad neuronal está mediada por el receptor
NMDA, un tipo de receptor glutamaérgico. Cuando el receptor NMDA es estimulado adecuadamente,
generalmente a través de la repetición, la activación de rutas de señalización intracelulares y la
expresión/represión de genes concretos posibilitan las conexiones sinápticas entre las neuronas del circuito
(engrama). Estos cambios en las conexiones sinápticas representan la base física de la memoria a largo plazo.
Hoy en día se admite que las redes neuronales permanecen plásticas a lo largo de la vida de los organismos.”

Sin duda, el órgano más complejo es el cerebro. Aunque no pesa mucho, entre 1300 y 1500 g de promedio, está
constituido por unos 100.000 millones de neuronas. Podríamos pensar que son muchas, o no, ya que estamos
constituidos por unos 30 billones de células, pero más importante que el número, es cómo están conectadas y su
capacidad para transmitir información. Gracias a estas conexiones, somos capaces de percibir información tanto
interna como externa, y una vez procesada, emitimos un amplio elenco de conductas, desde salir corriendo, a
memorizar un teléfono, aunque esto último, realmente ya no se hace.

El cerebro posee la capacidad de moldearse, es un órgano plástico, lo cual significa que puede remodelar sus
conexiones sinápticas a lo largo de la vida en función del entorno. En la década de los 60 del siglo pasado, el
grupo liderado por Mark Rosenzweig (Bennett y cols. 1964) inició una serie de estudios en los que pretendía
definir alteraciones mensurables en el cerebro como consecuencia del entrenamiento o la experiencia.
Utilizando un ambiente enriquecido, (donde los animales de experimentación podían explorar e interactuar con
distintos objetos diariamente, a diferencia de aquellos otros, criados en un ambiente empobrecido, en los que
los animales no tenían la posibilidad de experimentar esa práctica sensorial), demostraron cambios en la corteza
occipital (incremento en el peso y en el grosor de ésta) como consecuencia del ambiente donde fueron criados
los animales. Es importante hacer notar que el efecto del enriquecimiento ambiental no se observa únicamente
en áreas corticales, sino que también afecta a estructuras subcorticales como el núcleo estriado o el cerebelo
(Greenough y cols. 1973). Estos hechos sugieren que las manipulaciones del entorno no solamente modifican
áreas eminentemente plásticas como la corteza cerebral, sino también a otras áreas que han sido consideradas
tradicionalmente menos susceptibles a la plasticidad.

La importancia de factores intrínsecos, como los genes, fueron enfatizados por los experimentos pioneros del
biólogo Roger Sperry (Sperry 1967) trabajando con anfibios, y modificando quirúrgicamente la conexión
nerviosa que inerva la retina de estos animales (también podría realizarse con una fibra muscular). Una vez
regenerados, estos axones vuelven a contactar con sus destinos originales en la retina, es decir, de alguna forma,
"conocen" el área de la retina que deben inervar (o con qué fibra muscular deben contactar). Estos resultados
indujeron a Sperry a concluir que las conexiones del sistema nervioso están determinadas en los genes del
organismo.

Los trabajos de David Hubel y Torsen Wiesel (1979) en el sistema visual demostraron que la privación visual a
gatos recién nacidos provocaba cambios dramáticos en la corteza visual primaria de estos felinos. Hubel y
Wiesel cerraron el párpado de uno de los ojos de gatos recién nacidos, y tras una semana sin visión, encontraron
que los axones que transportan la información visual desde el ojo cerrado establecían muy pocas conexiones
con el córtex occipital correspondiente, mientras que los axones del ojo abierto presentaban muchas más
conexiones de lo habitual. Estos trabajos indicaron que la representación cortical del ojo no privado aumentaba
a expensas de áreas corticales adyacentes que corresponderían al ojo privado. Concluyeron que, en el sistema
visual, las neuronas necesitan una estimulación ambiental adecuada durante un periodo crítico para poder
funcionar correctamente, es decir, su desarrollo depende de la cantidad y el tipo de estimulación sensorial.
David Hubel y Torsen Wiesel, junto con Roger Sperry, fueron galardonados con el Premio Nobel por sus
trabajos sobre la corteza cerebral en 1981.

En los mamíferos y otros vertebrados, es necesaria la estimulación sensorial para el desarrollo normal del
sistema nervioso. De forma similar a lo que ocurre con la privación visual en gatos, en humanos, las infecciones
oculares en recién nacidos causaban ceguera funcional (antes del uso de los antibióticos), o en aquellos niños
que presentan una hipermetropía o miopía muy acusada en uno de los ojos, deben recibir una correcta
estimulación visual, generalmente antes de los cuatro años, para que no pierdan conexiones corticales a favor
del ojo sano (parche ocular). De forma similar, los músicos que tocan instrumentos de cuerda presentan una
mayor representación en su corteza somatosensorial de los dedos de la mano izquierda (diestros). Este hecho
también se ve modulado, lógicamente, por la precocidad en las habilidades musicales (Kalat 2015).

Por otra parte, sería difícil asumir que el genoma proporcione la información para especificar todas las
conexiones de nuestro sistema nervioso; más aún si aceptamos que el número medio de sinapsis de cada
neurona oscila aproximadamente entre las 7000 y las 10.000, y el número de genes posiblemente no alcance los
25.000, por lo que nuestros genes no tienen suficiente capacidad para determinar todas las conexiones
sinápticas de nuestro sistema nervioso, aunque una buena parte de nuestro genoma está dedicado a la
construcción del cerebro.

Teniendo en cuenta lo indicado anteriormente, podríamos deducir que el desarrollo normal del cerebro depende
de la interacción entre la herencia genética recibida y el ambiente. El ADN proporciona el chasis o la estructura
básica del sistema nervioso, y la actividad del propio sistema nervioso, junto con la estimulación sensorial
ambiental, proporcionan la información necesaria para que nuestro sistema nervioso se desarrolle y pueda
funcionar correctamente.

El comienzo de las interacciones del organismo con el entorno conlleva cambios en las conexiones sinápticas;
desde las que se forman nuevas, a las que son eliminadas ya que no son útiles, o a aquellas que se hacen más
fuertes como consecuencia de la interacción con el medio. Lógicamente, también cabe la posibilidad que se
debiliten y se pierdan. Las comunicaciones entre las neuronas al inicio de nuestra vida requieren de una
sintonización muy fina entre las conexiones sinápticas, ya que como se ha sugerido antes, las sinapsis que son
activas o aquellas que se han modificado son preservadas, mientras que el resto son eliminadas. Un principio
más o menos de usar o tirar, y como consecuencia, preparamos a nuestro cerebro para dar cabida a casi un
sinfín de posibilidades sensoriales (Nieto 2003).

En resumen, se podría concluir que la actividad sináptica puede inducir cambios sinápticos, los cuales juegan
un papel muy importante en el almacenamiento de información en el cerebro. Esta idea fue propuesta por
Martin y cols. (2000) como "la hipótesis de la plasticidad sináptica y la memoria". La plasticidad sináptica
incluye cambios a corto plazo en la fuerza o la eficacia de la neurotransmisión, así como los cambios, a más
largo plazo, en la estructura de las sinapsis.

Básicamente, existen dos procesos, llamados potenciación a largo plazo (PLP) y depresión a largo plazo (DLP),
en los que la fuerza sináptica aumenta o disminuye respectivamente, y son las dos formas más importantes de
plasticidad sináptica.
1.1.1 Potenciación a largo plazo, PLP (Long-term potentiation, LTP)1
La fuerza sináptica puede ser regulada por una variedad de eventos tanto presinápticos como postsinápticos que
dependen, principalmente, de tres factores: 1) el número de vesículas sinápticas preparadas para su liberación.
2) la probabilidad de que cada vesícula se fusione con la membrana presináptica por efecto del potencial de
acción, y 3) del número de moléculas de neurotransmisor por vesícula (valor generalmente constante) junto con
el número de receptores postsinápticos estimulados por éstas. Estos tres parámetros son muy sensibles a la
actividad de la neurona; así, por ejemplo, si un número de potenciales de acción recorren un axón, la cantidad
de neurotransmisor liberado tras cada uno de estos potenciales no tiene por qué ser constante, es decir, que
como resultado de la actividad previa en el axón (número de potenciales de acción) podemos observar un
aumento o una disminución en la liberación del neurotransmisor (Kandel y cols. 2013).

Un incremento en la liberación del neurotransmisor es consecuencia del aumento en la concentración de Ca 2+

citoplasmático que, después de una serie de potenciales de acción, no es eliminado eficientemente, por lo que el
exceso contribuye a incrementar la liberación del neurotransmisor tras la acción de potenciales de acción
posteriores.

La PLP también es el resultado de un aumento en la concentración de Ca 2+ que tiene lugar en la neurona

postsináptica. Esta alza en la concentración de Ca 2+ da lugar a cambios en el sistema de segundos mensajeros
(rutas de señalización intracelular) y en la fosforilación de proteínas por la acción de distintas kinasas (ver más
adelante). Estos cambios generan un incremento en el número de receptores en la membrana postsináptica, lo
que conlleva a su vez una mayor sensibilidad al neurotransmisor que llega a la hendidura sináptica. La DLP o
depresión a largo plazo (ver más adelante) parece tener lugar en respuesta a un incremento más limitado en la
concentración de Ca2+ en la neurona postsináptica, lo que, al contrario de lo que sucede en la PLP, viene
acompañado de una menor sensibilidad, en lugar de mayor, de los receptores plasmáticos (ver más adelante).

Santiago Ramón y Cajal fue el primero en aventurar que la fuerza en las conexiones sinápticas era la base del
aprendizaje. “El ejercicio mental facilita un mayor desarrollo de las estructuras nerviosas en las partes del
cerebro en uso. Así, las conexiones preexistentes entre grupos de células podrían ser reforzadas por la
multiplicación de terminales nerviosas...” (Conferencia de Ramón y Cajal en The Royal Society en 1894). Estos
cambios en la fuerza sináptica es lo que conocemos como plasticidad neural. La capacidad para modular la
fuerza de las conexiones entre las neuronas en respuesta a estímulos externos o a la experiencia fue definida por
Donald Hebb en 1949, y de forma más precisa como: “si el axón de la neurona A está suficientemente cerca de
la célula B y contribuye de forma persistente a activarla (potenciales de acción), tienen lugar ciertos cambios
estructurales o bioquímicos que conllevarían un aumento en la eficacia de esa sinapsis”, es decir, la actividad de
una neurona facilita la actividad de la otra" (Hebb 1949). Según esta hipótesis el aprendizaje implica el
fortalecimiento de las sinapsis cuando las neuronas pre y postsinápticas se activan simultáneamente (Principio o
ley de Hebb). Casi al mismo tiempo, Jerzy Konorski en 1948, propuso que la plasticidad neuronal inducida por
la asociación repetitiva de estímulos podría estar mediada por la transformación de un conjunto de conexiones
sinápticas ya preexistentes, en conexiones sinápticas funcionales mediante cambios morfológicos.

Primero voy a intentar describir someramente qué singularidades tiene el hipocampo para después comentar en
qué consiste el fortalecimiento, potenciación, etc. de las sinapsis. Los experimentos de inducción de PLP se han
realizado de forma mayoritaria en las sinapsis glutamaérgicas del hipocampo (figura 1). Las principales
neuronas hipocampales se localizan: en el giro dentado, células granulares, junto con las neuronas piramidales
de las áreas CA1 y CA3. La información declarativa (sensorial) es trasmitida al hipocampo desde la corteza
entorrinal (la principal fuente de entrada y salida), cuyas neuronas envían sus axones a las células granulares del
giro dentado a través de la vía perforante (conexión entorrino-hipocámpica). Los axones de las células
granulares del giro dentado forman las fibras musgosas (Mossy fibers) que sinaptan con las neuronas

1
Sobre la base de los patrones de actividad pre y postsinápticas necesarias para la inducción de la PLP, ésta puede ser
clasificada como: de Hebb, de no Hebb, anti-Hebbian y neo-Hebb.
piramidales del área CA3, segunda sinapsis. La tercera conexión sináptica se establece entre los axones de las
células piramidales del área CA3 (colaterales de Schaffer) y las dendritas de las células piramidales del área
CA1. La información sensorial, una vez procesada a través de este “bucle”, regresa a la corteza entorrinal a
través del subículo (ver figura 13) y desde aquí, a las regiones corticales de origen (Li y cols. 2009), por lo que
la corteza entorrinal es considerada como un gran “interfaz” entre el hipocampo y otras áreas cerebrales.
Aunque no se muestra en la figura 1, y sí es importante señalar, los axones de las células CA3 se bifurcan en
otra colateral que constituye la principal vía eferente del hipocampo, el fórnix, (forma parte del sistema límbico
e implicado en la emoción, motivación o memoria) que a través del tálamo devuelve la información elaborada a
la corteza sensorial correspondiente origen de la información (ver figura 14).

La formación de la memoria declarativa tiene lugar tras la activación del circuito comentado anteriormente,
denominado vía trisináptica hipocampal. La activación de este circuito por la información sensorial de distinto
índole permite “relacionar” o “asociar” los distintos estímulos que constituyen una experiencia concreta. Las
neuronas piramidales hipocampales permiten estas “relaciones/asociaciones” debido a su alto nivel de
interconexión relacionando las diferentes entradas sensoriales que forman el recuerdo explicito (Christian y
cols. 2020. Olivares y cols. 2015).

Figura 1. El hipocampo propiamente dicho (áreas CA1-CA3. CA hace referencia a cornu de Ammonis o asta de Ammon)
junto con la circunvolución o giro dentado y el subículo constituyen el hipocampo (ver figura 14). Los axones procedentes
de la corteza entorrinal que componen la vía perforante contactan con las dendritas de las células granulares del giro
dentado. Los axones de éstas forman las fibras musgosas (Mossy) que, a su vez, contactan con las dendritas de las
neuronas piramidales de la región CA3. Los axones de estas neuronas piramidales forman las fibras colaterales de Schaffer
que contactan con las dendritas de las neuronas piramidales de la región CA1 (Kandel y cols. 2013) Vía trisináptica:
Corteza entorrinal-giro dentado-CA3-CA1 (Loubon y Franco 2010) Consultar texto

Una vez introducido la anatomía del hipocampo, retomo la

idea principal del discurso. En 1966 en Oslo, Terje Lømo
fue el primero en observar que breves pulsos de corriente
eléctrica mejoraban la eficacia de la transmisión sináptica
entre la vía perforante y las células granulares de la
circunvolución dentada (ver figuras 1). Timothy Bliss y
Terje Lømo poco más tarde, en 1973, encontraron un
incremento estable y duradero en la eficacia de la
transmisión sináptica tras estimular la misma vía aferente
con estímulos de alta frecuencia en conejos (Bliss y
Lømo.1973).

Estos resultados quieren decir que, si estimulamos una fibra

presináptica durante algunos milisegundos con una
frecuencia elevada, de por ejemplo 100Hz, obtenemos un
fortalecimiento de la conexión, que consiste en que, al
estimular nuevamente la misma fibra presináptica, se
obtiene una mayor respuesta en la neurona postsináptica.
Este reforzamiento puede durar desde minutos a semanas, y
respaldan el principio de Hebb (Citri y Malenka 2008). Las modificaciones en la transmisión sináptica que
originan la PLP pueden deberse a una mayor cantidad de neurotransmisor liberado, o en una mayor sensibilidad
del receptor postsináptico a la misma cantidad de neurotransmisor, o a ambas. (Citri y Malenka 2008)

La estimulación de la vía colateral de Schaffer induce PLP entre los terminales presinápticos de las neuronas
piramidales CA3 y sus neuronas piramidales postsinápticas CA1 (al igual que la estimulación de la vía
perforante). Sería imprescindible subrayar que el mecanismo que subyace a la PLP es el mismo tanto en la vía
perforante como en la colateral de Schaffer, tipo asociativo, pero no así en la vía de fibras musgosas, que no es
asociativo y que no se va a tratar aquí.

La PLP en el hipocampo se ha convertido en el modelo preferido para el estudio del aprendizaje y la memoria
debido al hecho de que es una estructura fundamental para la memoria a largo plazo (ver más adelante), y que
distintas propiedades de la PLP: como que puede ser inducida rápidamente, que es dependiente de la actividad
específica de sinapsis activas y, que cuenta con características asociativas, hacen de la potenciación a largo
plazo un buen modelo para explicar las bases celulares del aprendizaje y la memoria. Aunque la potenciación a
largo plazo ha sido estudiada principalmente en el hipocampo, se ha observado también en otras áreas como la
amígdala, el tálamo, el núcleo accumbens, el área tegmental ventral o el cerebelo. Además, distintos estudios
han demostrado la relación entre la PLP y el aprendizaje y la memoria, de forma que no sólo la estimulación
eléctrica o tetanización induce PLP, sino que la codificación de la memoria per se puede inducir PLP (Stuchlik.
2014).

1.1.2 Desencadenando la PLP2

El aprendizaje induce cambios celulares y moleculares que, de alguna forma, facilitan la comunicación entre las
neuronas y, a la postre, son esenciales para la formación de memorias. Si el aprendizaje hace referencia a
cambios en la fuerza sináptica de circuitos neuronales concretos, la perseverancia de estos cambios representa
la forma en la que la memoria se almacena. Se piensa que la memoria a corto plazo es consecuencia de los
cambios funcionales en redes neuronales preexistentes mediados por múltiples sistemas de transducción de
señales intracelulares. Sería importante recordar en este punto que la forma temprana requiere la modificación
de proteínas ya existentes en la sinapsis.

Estos cambios de corta duración pueden llevar a dos procesos de gran importancia: su desvanecimiento con el
tiempo, u olvido, o que estas sinapsis se refuercen y se transformen en memoria a largo plazo mediante lo que
conocemos por consolidación (ver más adelante). El olvido es, al menos, tan importante como la consolidación,
ya que como consecuencia de que una parte mínima de lo que percibimos es útil, el cerebro necesita un
mecanismo para eliminar información insignificante. Por otra parte, para consolidarse y no pasar al olvido, los
cambios funcionales descritos anteriormente tienen que ir acompañados por la transcripción de genes
específicos y su subsiguiente síntesis de proteínas, lo que conlleva cambios fenotípicos en la neurona que
forman parte de las redes neuronales involucradas en procesos mnésicos. En cualquier caso, la consolidación no
es un proceso excesivamente fidedigno (ver más adelante), ya que las memorias almacenadas van cambiando
gradualmente, y pueden llegar a desaparecer, y sólo los aspectos más relevantes o útiles son retenidos en el
tiempo (Purves y cols. 2008).

1.1.3 Papel crítico del receptor NMDA y del catión Ca2+

Está establecido que el desencadenamiento de la PLP requiere la activación de receptores postsinápticos de
glutamato tipo NMDA. Pero ¿cómo se desencadena este proceso? Durante la transmisión sináptica basal, el
glutamato liberado se une a dos subtipos diferentes del receptor inotrópico de glutamato, los denominados tipo
AMPA y tipo NMDA localizados principalmente en las espinas dendríticas. El receptor AMPA está asociado a
un canal de cationes monovalentes como el sodio, y la activación de estos receptores proporciona la mayor

2
La PLP dependiente del receptor NMDA es la forma de PLP más ampliamente estudiada en el sistema nervioso central, y
es la que se describe a continuación
parte de la corriente de entrada que genera la respuesta sináptica excitadora. Así, cuando el glutamato se une a
los receptores AMPA, se abre su canal iónico produciendo un potencial postsináptico excitatorio. Una vez que
el glutamato es eliminado de la hendidura sináptica, el canal iónico se cierra y el potencial de membrana retorna
al potencial de membrana en reposo (Kandel y cols. 2013).

El glutamato también se une a los receptores NMDA de la neurona postsináptica. Este tipo de receptor también
está implicado en la maquinaria celular responsable de los procesos de plasticidad sináptica. Los receptores
NMDA presentan una fuerte dependencia del potencial de membrana debido a que el canal al que están
asociados se encuentra bloqueado por el ion magnesio (Mg 2+) en situaciones en las que el potencial de
membrana está hiperpolarizado. Como resultado, los receptores de NMDA contribuyen poco a la respuesta
postsináptica durante la actividad sináptica basal. Pero cuando las sinapsis se activan, es decir, se despolariza la
neurona postsináptica como consecuencia de la gran actividad sináptica mediada a través de los receptores
AMPA, se libera el Mg2+ del canal iónico del receptor NMDA por un proceso de repulsión eléctrica,
permitiendo así que tanto el Ca 2+ como el Na+ entren a través del canal del receptor a la neurona postsináptica.
El flujo de Ca2+ no dura menos de un segundo (para algunos autores algo más), el tiempo que permanece unido
el glutamato al NMDA (Malenka. 2002). Figura 2.

Este modelo parece bastante convincente ya que, por ejemplo, los antagonistas del receptor NMDA impiden la
generación de PLP, o el uso de quelantes (compuesto químico con la capacidad de “secuestrar” cationes del
medio) de Ca2+ bloquean la PLP, mientras que el incremento directo de Ca 2+ intracelular en la neurona
postsináptica mimetiza la PLP o, incluso, la activación del receptor de NMDA genera un gran incremento de
Ca2+ en las espinas dendríticas.

A modo de resumen podríamos indicar que para que el receptor NMDA se abra y deje pasar a los iones Ca 2+,
imprescindibles para el desarrollo de la PLP, se requiere que la estimulación presináptica induzca la
despolarización de la neurona postsináptica a través de los receptores AMPA, lo que al mismo tiempo permite
que el Mg2+ desocupe el canal del receptor de NMDA, y que una vez liberado el receptor de NMDA del Mg 2+, la
unión del glutamato a éste permita que el Ca2+ fluya al interior celular.

Con la activación repetida de la neurona, entrará suficiente calcio en la neurona postsináptica y activará los
eventos moleculares necesarios para la inducción de la PLP. El aumento resultante de Ca2+ intracelular es
necesario, y tal vez suficiente, para desencadenar la PLP, y este calcio en la neurona postsináptica explica la
especificidad de la PLP.

Figura 2. Modelo para la inducción de LTP.

Durante la transmisión sináptica normal, el
glutamato (Glu) se libera presinapticamente y se
une tanto a los receptores AMPA (AMPARs)
como a los receptores NMDA (NMDARs). Sin
embargo, el Na+ sólo fluye a través del receptor
AMPA, ya que el Mg2+ bloquea el canal del
receptor NMDA. La despolarización de la célula
postsináptica expele al Mg2+ del canal del
receptor NMDA, permitiendo que tanto el Na+
como el Ca2+ fluyan hacia el interior de la
neurona a través del receptor NMDA. El
aumento resultante de Ca2+ es el desencadenante
crítico de la LTP (Malenka y Nicoll. 1999

El siguiente paso sería conocer cuál es el

papel del Ca2+ una vez dentro de la neurona postsináptica, o qué molécula desencadena los eventos moleculares
necesarios para la inducción de la PLP. El flujo de Ca2+ activa varias vías de señalización celular que implican a
distintas proteínas kinasas y fosfatasas. Una de las kinasas activadas por la entrada de Ca2+ a través del receptor
NMDA es la Ca2+/calmodulina proteína kinasa II (CaMKII); algunos autores la han denominado la molécula de
la memoria.

Cuando la concentración de Ca2+ se incrementa (1mM), éste es capturado por una proteína con gran afinidad por
este ion denominada calmodulina (CaM). La unión del ion Ca 2+ a la calmodulina (Ca2+/CaM) provoca un
cambio conformacional (cambio en la forma de la macromolécula), siendo este hecho limitante para que la
CaM pueda unirse a otras proteínas y así controlar su actividad. En el caso que nos ocupa, el complejo
Ca2+/CaM se une a una kinasa, la CaMKII, la cual se encuentra inhibida en condiciones de reposo, pero la
formación del complejo Ca2+/CaM es capaz de activarla (se autofosforila) (Hell. 2014)

Una vez autofosforilada por la presencia de Ca 2+/CaM se transloca a la densidad postsináptica (especialización
del citoesqueleto del lado citoplasmático de la neurona postsináptica implicado en distintas funciones como el
anclaje de receptores, proteínas del citoesqueleto, etc.) donde la CaMKII interacciona con el receptor NMDA.
La fosforilación de este receptor por la CaMKII parece ser crítica para la inducción y el mantenimiento de la
PLP ya que a través de este hecho se incrementa la conductancia del receptor (Levine y Kolb 2000). El receptor
AMPA, también es sustrato de la CaMKII en la densidad postsináptica, provocando igualmente un aumento en
la conductancia de éste, por lo que se cree que es uno de los principales responsables de aumentar la eficacia de
las sinapsis glutamaérgicas en el hipocampo durante la PLP.

Como consecuencia de la activación del receptor NMDA y del flujo de Ca 2+ hacia el interior de la dendrita,
nuevos receptores AMPA son insertados en la membrana postsináptica (a este hecho se le denomina
externalización de receptores). Este incremento en el número de receptores tipo AMPA en la sinapsis podría ser
consecuencia de la acción de la CaMKII una vez fosforilada, ya que esta kinasa puede incrementar el tráfico
(externalización) de receptores AMPA en la espina dendrítica (aunque parece que no es determinante). Este
incremento de receptores AMPA hace que la transmisión sináptica se haga más fuerte (en el sentido de que es
más fácil de que tenga lugar la despolarización de la membrada y el consiguiente potencial de acción) . Por lo
tanto, un incremento en el número de receptores AMPA en la sinapsis, junto con el aumento de la
conductividad de éste, sería el mecanismo postsináptico clave que conduce al aumento de los potenciales
postsinápticos excitadores que se observan en respuesta a la PLP. También podríamos destacar que mientras el
mantenimiento de la PLP depende de los receptores AMPA (su fosforilación incrementa la sensibilidad al
glutamato), la inducción depende de los receptores NMDA (Loubon y Franco, 2010).

Los mecanismos a través de los cuales la activación de las proteínas kinasas, como CaMKII, conducen a la
inserción de receptores AMPA, aún no están del todo claros. La fosforilación del receptor AMPA por la
CaMKII no parece determinante, aunque otras kinasas, como la proteína kinasa C, (PKC, dependiente de Ca 2+,
diacilglicerol) o la proteína kinasa activada por mitógenos (MAPK) y, especialmente la proteína kinasa A,
(PKA, dependiente de AMPc), que fosforila otras subunidades que constituyen el receptor AMPA, sí puede ser
de gran importancia para el transporte de receptores AMPA desde los endosomas ( compartimento
citoplasmático con función transportadora) de reciclaje a la membrana plasmática (exocitosis del receptor
AMPA) (Lattal y Abel, 2000).

En la figura 3 y a modo de resumen se esquematizan los posibles mecanismos moleculares de la PLP

dependiente del receptor glutamaérgico (Lattal y Abel. 2000).
Figura 3. Mecanismos de señalización intracelular que median la potenciación a largo plazo (PLP) dependiente del
receptor NMDA. La señalización que tiene lugar en la neurona postsináptica está mediada por kinasas activadas por el flujo
de calcio (Ca2+). La Ca2+/calmodulina activa a la CaMKII que, a su vez, altera la transmisión sináptica mediante modificaciones
en los receptores glutamaérgicos, básicamente mediante su fosforilación, lo que conlleva, alterar su conductancia. También se
facilita la inserción de nuevos receptores en la membrana. Por otra parte, la adenilato ciclasa activadas por la Ca 2+/calmodulina,
promueven la conversión de la proteína Kinasa dependiente de AMPc (PKA) a su forma activa. Esta Kinasa puede iniciar las
tutas de señalización hacia al núcleo celular, a través de una serie de intermediarios que resultan en cambios en la transcripción
de genes que estarían implicados en los cambios a largo plazo la PLP (Cooke y Bliss. 2006) Ver más adelante en el texto.

Podríamos concluir que, durante el inicio, o primeras fases de la inducción de la PLP, tiene lugar una activación
de las vías de transducción de señales dependientes de calcio, principalmente a través de la CaMKII, lo que
resulta en la fosforilación del receptor AMPA, que como consecuencia aumenta su conductancia.
Aproximadamente al mismo tiempo, el receptor AMPA se transloca a la densidad sináptica, principalmente por
difusión desde las zonas laterales de la sinapsis. Los nuevos receptores AMPA sinápticos son estabilizados a
través de su interacción con el complejo TARP (los receptores AMPA se localizan en las sinapsis y forman
complejos proteicos con proteínas transmembrana reguladoras de los receptores AMPA; TARPs de sus siglas
en ingles) y concretamente, a través de una proteína denominada PSD-95. En la animación se esquematiza este
proceso (video).

La mayoría de los investigadores creen que la incorporación de receptores AMPA a la densidad sináptica es el
cambio más importante, ya que parece estar acompañado de cambios estructurales en las espinas dendríticas, lo
que sustentaría los procesos involucrados en el mantenimiento de la PLP.

1.1.4 May the Force be with you (Célebre frase utilizada en la ficción de Star Wars) ¡Que la fuerza te
acompañe!
Estos cambios puramente funcionales, bioquímicos, no pueden mantenerse en el tiempo en ausencia de cambios
estructurales de las neuronas que participan en estas sinapsis activadas, por lo que los mecanismos que permiten
que la PLP persista durante horas, días, o incluso más tiempo, son de gran importancia. Al igual que
prácticamente todos los fenómenos biológicos celulares, el mantenimiento de la PLP es dependiente de la
síntesis de nuevas proteínas.

La activación sostenida de una misma vía sináptica promueve el mantenimiento de la PLP al afectar a la
transcripción de genes específicos. Así, la proteína kinasa A (PKA dependiente de AMPc) ha sido involucrada
en el mantenimiento de la PLP más que en su activación. La PKA puede modificar la transcripción génica
mediante la fosforilación de distintos factores de transcripción (proteínas que se unen a secuencias específicas
del ADN, y así, controlan la transcripción génica); uno de los cuales es el CREB3, que regula la transcripción de
genes concretos (Consultar figura 4), como por ejemplo el factor neurotrópico derivado del cerebro o BDNF
(acrónimo de “brain derived neurotrophic factor”. Ver epígrafe 3.4.). Las MAPK (o ERK) fosforilan una
amplia variedad de factores de transcripción incluyendo, entre otros, los denominados genes de expresión
temprana o IEGs (c-Fos, c-Jun, Myc o Zif268/Egr-1). Presumiblemente, estas vías promueven la síntesis de
ARNm que son conducidos a las espinas dendríticas donde forman parte del pool o grupo de proteínas
funcionales de la sinapsis (ver epígrafe 3.3).

En paralelo, también deben tener lugar cambios estructurales en la sinapsis, como, por ejemplo, un incremento
del tamaño de la densidad postsináptica para dar cabida a la ampliación en el número de receptores AMPA (ver
figura 5). Además, la activación sináptica del tipo que desencadena la PLP, provoca un crecimiento de las
espinas, que son dependientes del receptor de NMDA. Esta actividad, a su vez, conduce a un aumento en el
tamaño de la zona activa (zona de la neurona presináptica por donde se libera el neurotransmisor), de tal
manera que las sinapsis potenciadas son agrandadas de forma permanente. El mantenimiento de estos cambios
durante más de unas pocas horas depende de la transcripción y de la síntesis de las proteínas dendríticas
correspondientes, lo que proporciona a las sinapsis un suministro de proteínas críticas para el mantenimiento de
la fuerza sináptica. El conjunto de hechos expuestos queda resumido en la figura 5. (Lamprecht y LeDoux.
2004).

Figura 4. Activación de la expresión génica a través

CREB. AL igual que otras proteínas kinasas como
CaMKII o MAPK (ERK), la PKA fosforila a CREB lo
que permite la transcripción de ciertos genes; BDNF
entre otros. CBP: Proteína de unión a CREB. CRTC es
un coactivador (Kida y Serita. 2014)

En realidad, todo apunta a pensar que son varios los mecanismos (tanto pre como postsinápticos) implicados en
el desarrollo de la PLP, y se han aportado pruebas de que ésta también se debe a un fenómeno presináptico que
llevaría a una mayor liberación del neurotransmisor con el consiguiente refuerzo del efecto postsináptico (es
decir, un potencial postsináptico más intenso). En este caso, se postula que un mensajero retrógrado lleva el
mensaje de la neurona postsináptica a la presináptica modificándola y determinando una mayor liberación de
quantas de neurotransmisor (vesículas donde va el neurotransmisor). Se ha postulado que el transmisor
retrógrado podría ser el óxido nítrico (NO), pero antes de analizar el putativo papel del óxido nítrico, voy a
exponer el papel de la actina en la PLP, con el fin de evidenciar la existencia de plasticidad estructural.

3
El factor de transcripción CREB (cAMP response element-binding) es una proteína que se une a ciertas secuencias del
ADN llamadas "elementos de respuesta a AMPc" (cAMP response Element, o CRE), modulando la transcripción génica. C-
Fos o la neurotrofina BDNF (Brain-derived neurotrophic factor) están regulados de esta forma
 Figura 5. Cambios inducidos por la
potenciación a largo plazo en las espinas
dendríticas. A) cambio en el tamaño.
Aumento en el volumen principal de la
espina. B) sinapsis perforadas. C) aumento
en el número de espinas. Los cambios en la
morfología de la espina dendrítica van
acompañados con cambios en el número de
receptores de glutamato (Lamprecht y
LeDoux. 2004).

1.1.5 Unas proteínas del citoesqueleto celular ponen a buen recaudo nuestros recuerdos.
Si aceptamos la idea de que los cambios en la eficacia sináptica son la base de los procesos de aprendizaje y
memoria, y al mismo tiempo, que los receptores postsinápticos de glutamato son los encargados de detectar este
neurotransmisor liberado por los terminales presinápticos, y que como consecuencia de esta interacción, se
activan determinadas rutas de señalización intracelular, podemos pensar que la plasticidad depende en gran
medida de los receptores de glutamato, los cuales se concentran en unas pequeñas protrusiones postsinápticas
denominadas espinas dendríticas. Éstas tienen una capacidad de remodelación constante, propia de la actividad
sináptica necesaria para la plasticidad neural, por lo que se consideran, el principal lugar de procesamiento y
almacenaje de información en el cerebro (Bosch y Hayashi. 2012). La longitud y ramificación dendrítica, así
como de la densidad, forma y distribución de las espinas dendríticas parecen estar influidos por una gran
diversidad de factores, entre los que destacan: la desnutrición, la privación sensorial o el estrés, entre otros, y
principalmente, los procesos mnémicos.

Las espinas dendríticas se componen de una cabeza esférica y un cuello estrecho . Existe una relación entre el
tamaño de la cabeza de la espina y los niveles de receptores AMPA: las espinas delgadas y pequeñas (espinas
inmaduras) son más plásticas y, por tanto, con mayor capacidad de remodelación en respuesta a estímulos y,
por consiguiente, más susceptibles a la PLP, mientras que las de mayor tamaño, son más estables y con una
menor plasticidad (espinas de memoria).

Como se ha mencionado anteriormente, las espinas dendríticas tienen una capacidad de remodelación
constante, ya que pueden cambiar de tamaño, forma e incluso en el número, en respuesta a distintas situaciones
como sería el caso de la plasticidad sináptica, o en respuesta a otras circunstancias de la señalización neuronal.
Estos cambios observables en las espinas son consecuencia del proceso de polimerización-despolimerización de
los monómeros de actina.

1.1.6 Otras actrices/actores de la PLP: las Rho GTPasas (guanosina trifosfatasa)

Por lo descrito anteriormente, parece que la inducción de la potenciación a largo plazo depende de la
morfogénesis de las espinas dendríticas. Si asumimos que la espina dendrítica es la estructura neural dedicada
al almacenamiento de información, la capacidad de modificación de ésta (extenderse o retraerse, etc.) debe ser
limitado, ya que, si no, podría llegar a perderse la información acumulada.

La familia Rho GTPasa es un conjunto de proteínas G monoméricas (no confundir con las proteínas G
heterotriméricas asociados a distintos tipos de receptores y ancladas en la membrana), esenciales en las
complejas redes de señalización intracelular, que generalmente, transmiten señales desde la membrana
plasmática al núcleo, y donde intervienen en distintos procesos celulares de gran importancia como la
progresión del ciclo celular, la morfología celular, la adhesión, el movimiento, o la dinámica (polimerización y
despolimerización) de los filamentos de actina en las sinapsis glutamaérgicas.

Una de las principales Rho GTPasas determinante en la morfogénesis de las espinas dendríticas es la Rho A. La
Rho A se activa cuando el Ca2+ entra en la neurona a través de los receptores de NMDA, se une a la CaM y,
activa a la CaMKII, lo que conduce a la activación de Rho A, que tras la actuación de distintos intermediarios
proteicos conduce a la inhibición de una proteína llamada cofilina (unas de las proteína de unión a actina, entre
otras, como por ejemplo la profilina) (ver figura 6) que tiene como función despolimerizar los filamentos de
actina, es decir, esta proteína al ser inhibida por Rho A, impide la despolimerización de la actina. A su vez, otro
miembro de este grupo de proteínas, la Cdc42, mediante la activación igualmente de la CaMKII, e inhibe
igualmente a la cofilina, lo que conduce a una mayor polimerización de la actina de forma similar a lo descrito
para la Rho A (Dityatev y cols. 2010). Estudios llevados a cabo con animales de experimentación han
demostrado que la modulación de la actividad cerebral de Rho A en ratones conduce a una reorganización de la
actina, al tiempo que mejora la neurotransmisión y el aprendizaje y la memoria, testados en varios paradigmas
conductuales. Estos efectos persistieron durante varias semanas. (Diana y cols. 2007)

Figura 6. El receptor NMDA regula la dinámica de la actina durante la PLP.

La entrada de calcio a través de los receptores de NMDA activa a la CaMKII, y ésta
regula otras cascadas de señalización intracelular que modulan la actividad de las
proteínas de unión a la actina, una de ellas la cofilina (y profilina). Esta ruta o
cascada se puede dividir en dos vías: la vía de Rho A (de acción rápida, en menos
de dos minutos), y paralelamente, la vía de Cdc42, en periodos posteriores. Ambas
rutas confluyen en un efecto final común: la inhibición de la despolimerización de
la actina fibrilar y el aumento drástico del volumen de la espina dendrítica mientras
que también se induce la PLP. (Dityatev y cols. 2010)

A pesar de lo enrevesado de todo lo expuesto en relación con el papel de la actina en la regulación y el

mantenimiento de las espinas dendríticas, no podemos dudar del papel de esta proteína en la plasticidad neural,
por lo que en la figura 7 se esquematiza un hipotético modelo, según el cual, la polimerización de la actina
sustenta los cambios estructurales asociados a la plasticidad estructural. (Bosch y Hayashi. 2012).
Figura 7. Mecanismo propuesto para la expansión de las espinas dendríticas durante la PLP. A) en una espina
dendrítica impoluta existe un equilibrio entre la polimerización-despolimerización de la actina. B) la PLP estabiliza los
filamentos de actina y retrasa la despolimerización en el extremo situado en el centro de la espina dendrítica. C) la
polimerización continua en el extremo periférico de la espina y genera la fuerza necesaria para expandir la espina. ( Bosch
y Hayashi 2012).

A modo de resumen de toda esta parafernalia, en la figura 8 se exponen los mecanismos celulares y
moleculares implicados en la potenciación a largo plazo (Herring y Nicoll. 2016).

Figura 8. Mecanismos celulares y moleculares implicados en la potenciación a largo plazo. Durante la inducción de
PLP, la activación del receptor NMDA resulta en la activación de la CaMKII, que una vez activada puede influir en la
actividad de la Rho GTPasa para promover la polimerización de la actina en la cabeza y el cuello de las espinas
dendríticas. El aumento de la polimerización de la actina resulta en un incremento tanto en el tamaño de la cabeza como
del diámetro del cuello de la espina dendrítica. Estos cambios estructurales pueden entonces dar lugar a un aumento en el
número de receptores AMPA en la membrana sináptica de dos maneras distintas: (a) la polimerización de actina en las
espinas puede resultar en una reorganización de las proteínas de la densidad postsináptica (PDS), de manera, que puede
servir para capturar e insertar los receptores AMPA extrasinápticos en la membrana. (B) la polimerización de actina en las
espinas puede crear vías o pistas adicionales para transportan las vesículas que contienen receptores AMPA (endosomas) a
la membrana de la espina dendrítica. En etapas posteriores, diversas proteínas de la densidad postsináptica son reclutadas
para incrementar el tamaño de ésta (Herring y Nicoll. 2016).

Se conoce desde hace tiempo que el condicionamiento contextual al miedo desencadena cambios morfológicos
específicos en el hipocampo de ratones. Después del condicionamiento al miedo, se observa un aumento en la
densidad de las espinas dendríticas en el área CA1 del hipocampo. Días más tarde, este aumento en la densidad
de espinas se observó en áreas corticales (corteza cingular). Los cambios estructurales en el hipocampo son
aparentemente decisivos para impulsar los cambios estructurales en otras áreas corticales (Restivo y cols.
2009). Al mismo tiempo, la inhibición de estas modificaciones estructurales en el hipocampo o regiones
corticales imposibilita la memoria para recuerdos recientes y remotos respectivamente. El crecimiento de las
espinas dendríticas en las neuronas del hipocampo es esencial después del condicionamiento, pero esta
importancia desaparece con el tiempo, cuando se forma un rastro mnemotécnico permanente en la corteza
(Vetere y cols. 2011) Ver más adelante epígrafe 2.1.1 Consolidación de la memoria.

No me gustaría que quedara como anecdótico el papel de estas proteínas, como si fueran una más de una
retahíla. Aunque estén involucradas en un proceso tan relevante como el aprendizaje, en procesos celulares
vitales, o en el desarrollo de fenotipos celulares malignos, también son responsables del desarrollo de trastornos
neurológicos, entre ellos, el síndrome de X frágil, donde una mayor densidad de espinas dendríticas con mayor
proporción de formas aparentemente inmaduras se ha observado en las neuronas piramidales de la corteza
cerebral de estos individuos (Hotulainen y Hoogenraad. 2010) ¡Vaya con estas GTPasa!

1.2. El mensajero retrógrado

Además del aumento en el número de receptores AMPA en la membrana postsináptica, también es posible que
tengan lugar cambios en la neurona presináptica que acarreen un aumento en la liberación de glutamato y que,
consecuentemente, se produzca una mayor estimulación de la neurona postsináptica, es decir, en un aumento de
la fuerza sináptica. Tampoco sería de extrañar que las alteraciones sinápticas provocadas por la PLP requieran
cambios coordinados tanto en la neurona postsináptica como en la presináptica. Pero si este hecho es correcto,
se presenta una duda, es decir, si el proceso se inicia en las espinas dendríticas de la neurona postsináptica,
¿cómo puede afectar ésta a la neurona presináptica?, ya que debería transportar el mensaje en dirección
contraria, desde la neurona postsináptica a la presináptica, retrógradamente. Esta incongruencia la despeja el
óxido nítrico El monóxido de nitrógeno, también conocido como óxido nítrico (NO), forma parte del grupo de
óxidos de nitrógeno existentes en la naturaleza que participa en numerosos procesos biológicos encaminados al
mantenimiento de la homeostasis. Sintetizado a partir del aminoácido arginina (óxido nítrico sintetasa, ONS) y
con una vida media de no más de 5 segundos, este gas permea fácilmente la membrana plasmática. Esta
característica del óxido nítrico es la que le permite llevar el mensaje retrógradamente, desde las espinas
dendríticas hacia los botones terminales de los axones (Vanaja y Ekambaram. 2011).

Otra de las características del óxido nítrico es que no se trata de un neurotransmisor convencional, ya que no se
almacena en las vesículas sinápticas ni se libera tras la despolarización de la membrana, sino que es liberado tan
pronto como es sintetizado. Además, su acción biológica no es a través de la unión a un receptor específico de
membrana, sino que actúa directamente sobre los componentes intracelulares. El óxido nítrico se sintetiza en el
cerebro sólo bajo demanda, es decir, exclusivamente cuando se requiere (al igual que los endocannabinoides), y
una vez producido, atraviesa las membranas celulares para alcanzar los botones terminales, donde llevará a
cabo los cambios relacionados con la PLP.

Tras la liberación del glutamato por el terminal sináptico, éste se une a los receptores NMDA e induce el flujo
de Ca2+ en la neurona postsináptica. La Ca 2+/CaM estimula la síntesis de óxido nítrico mediante la activación de
óxido nítrico sintetasa (NOS). El óxido nítrico se difunde en las membranas presinápticas y activa a la enzima
guanilato ciclasa (GC) que sintetiza guanosín monofosfato cíclico (GMPc) a partir de guanosin trifosfato
(GTP). El aumento de GMPc activa la proteína kinasa G (PKG), kinasa dependiente de GMPc la cual acelera la
endocitosis de las vesículas sinápticas del botón terminal a través de la regulación al alza del fosfatidilinositol
4,5 bifosfato (PIP2), intermediario éste de la ruta de señalización de la fosfolipasa C (ver figura 9). La
importancia de esta regulación de la endocitosis en la neurona presináptica depende (de la señal retrograda NO-
PIP2) de la cantidad de glutamato liberado que es la que acopla o ajusta los procesos endocitosis-exocitosis de
las vesículas sinápticas para el mantenimiento de la transmisión sináptica perdurable en el tiempo, es decir, este
mecanismo ajusta la tasa de liberación de glutámico a la tasa de reciclaje de las vesículas presinápticas. (Huang
1997, Eugichi y cols. 2012).

Como se ha comentado antes, la enzima óxido nítrico sintetasa (NOS) está presente en la densidad postsináptica
y estrechamente asociada a los receptores NMDA. Por lo que el NO generado en las sinapsis en respuesta a la
activación de este receptor puede difundir localmente y desencadenar la activación de la PKG (vía Rho
GTPasa) que promueva la polimerización de la actina y la formación de espinas dendríticas.

Posiblemente el NO esté implicado en los cambios a corto plazo tales como las tasas de reciclaje y la
disponibilidad de vesículas sinápticas, sino también, y a más largo plazo, en el aumento de la disponibilidad de
neurotransmisor mediante la formación de nuevos terminales sinápticos (Bernardinelli y cols. 2014)

Figura 9. El óxido nítrico y la PLP. Según la hipótesis de que

el NO actúa como mensajero retrógrado, una vez que el Ca 2+ se
une a la calmodulina, activa a la NO sintetasa, la cual sintetiza
NO a partir de arginina. El NO difunde al terminal presináptico
donde activa a la guanilato ciclasa (GC) que sintetiza GMPc.
El GMPc activa a la proteína kinasa G (PKG, dependiente de
GMPc) que es la que regula al fosfatidil inositol 4,5 bifosfato
(PIP2) que es el que ajusta los procesos endocitosis-exocitosis
de las vesículas sinápticas (Eguchi y cols. 2012).

1.3.1 Depresión a largo plazo (DLP)

La propiedad más notable de las sinapsis no es tanto que transmitan información de una neurona a otra, que
también, sino que pueden alterar la eficiencia con la que lo hacen. Esta propiedad, conocida como plasticidad
sináptica, es la base del almacenamiento de información en el cerebro, la cual incluye la potenciación a largo
plazo, la sinaptogénesis, la modulación de la excitabilidad intrínseca o la neurogénesis en adultos. Ya se ha
comentado que la estimulación de alta frecuencia, por encima de 10 Hz, aumentan la fuerza sináptica o PLP,
mientras que, si la estimulación es a baja frecuencia, inferior a los 10 HZ, la eficacia sináptica disminuye en
lugar de aumentar. Este fenómeno conocido como depresión a largo plazo, o DLP, también juega un papel
importante en el aprendizaje. Los modelos de redes neuronales proponen que las modificaciones
bidireccionales de la eficacia sináptica, tales como la potenciación a largo plazo (PLP) y la depresión a largo
plazo (DLP) son utilizados para la codificación de la memoria. Al parecer, los circuitos neuronales que
contienen recuerdos son establecidos por el fortalecimiento de algunas sinapsis y la debilitación de otras, es
decir, tanto el fortalecimiento como el debilitamiento sináptico son necesarios para el almacenamiento óptimo
de la memoria. Así, la DLP puede bloquear el efecto potenciador de la PLP, y a su vez que la PLP pueda ejercer
el mismo efecto sobre la DLP. Parece ser que la codificación de nueva información requiere de procesos que
debiliten de manera selectiva grupos específicos de sinapsis (Grey y Burrell, 2010).

La depresión sináptica a largo plazo es afín a la PLP en tanto en cuanto dependen de la activación de los
receptores NMDA para su inducción, tienen cursos temporales similares, las dos requieren de la síntesis de
proteínas (cuando es a largo plazo) y se consideran como el sustrato celular de los procesos de aprendizaje y
memoria. Al igual que la PLP, la DLP se ha encontrado en diferentes regiones del cerebro y en distintas
formas4. En el estudio de la DLP nos vamos a centrar en la DLP dependiente de receptor NMDA en las sinapsis

4
Se va a hacer referencia a la DLP dependiente de receptor NMDA. Es importante recalcar que existen otros tipos de DLP:
Homosináptica, heterosináptica o despotenciación (DLP de novo o tras la PLP). Y atendiendo al tipo de receptor:
excitadoras en las neuronas piramidales CA1 hipocampales que parece ser el resultado, en gran parte, de una
inversión de los procesos que median la PLP.
1.3.2 Inducción de PLP frente a la inducción de DLP
Tanto la PLP como la DLP son inducidas por patrones específicos de estimulación eléctrica. Como se ha
indicado anteriormente, para la inducción de la PLP, tanto las neuronas pre como las postsinápticas requieren
estar activas al mismo tiempo, ya que la neurona postsináptica debe estar despolarizada cuando el glutamato se
libere del botón presináptico y se una al receptor NMDA y, así, expulse al Mg 2+ que bloquea el canal de Ca2+ de
este receptor. Como consecuencia de la despolarización y de la unión del glutamato al receptor NMDA, el Ca 2+
entra en la neurona, el cual activa las cascadas intracelulares comentadas anteriormente, que en última instancia
son las responsables de la alteración en la eficacia sináptica. La PLP dependiente de NMDA es una forma de
plasticidad asociativa y cumple con los criterios propuestos por Donald Hebb hace 70 años relativos al origen
del fortalecimiento de las conexiones sinápticas entre dos neuronas. Inversamente, se puede inducir DLP por la
estimulación repetida de la neurona presináptica con bajas frecuencias y sin activación postsináptica. La
respuesta de una neurona postsináptica a una estimulación repetitiva es un pequeño pero significativo aumento
en el flujo de Ca2+, ya que la fuerza de entrada del calcio es muy grande incluso en neuronas en reposo, y el
bloqueo por parte del Mg2+ del canal de Ca2+ del receptor NMDA no es completo. Presumiblemente, este
modesto flujo de Ca2+ a través del receptor NMDA es el que desencadena la DLP, a diferencia de la PLP que
requiere un aumento de Ca2+ más allá del umbral crítico (Franks y Sejnowski. 2002).

1.3.3. ¿Es el Ca2+ el que resuelve si se desencadena la PLP o la DLP?

Está aceptado que una modesta activación de los receptores NMDA conducen a un aumento moderado de Ca 2+
en la neurona postsináptica, la cual es suficiente para desencadenar la DLP, mientras que una activación de
muchos más receptores NMDA conduce a un aumento mucho mayor de Ca 2+ postsináptico, que son los
requeridos para desencadenar la PLP.

Quizá es el momento de recordar que una característica importante de este tipo de plasticidad dependiente de
receptores NMDA es su especificidad sináptica, es decir, sólo se activan aquellas sinapsis cuyos receptores
NMDA son estimulados por el glutamato liberado presinápticamente, de forma que podemos inducir PLP en
una sola sinapsis sin causar PLP o DLP en las sinapsis vecinas.

Si el calcio es la señal para desencadenar la PLP a través de la acción de las proteínas kinasas, podríamos
hipotetizar razonablemente que la DLP sería consecuencia de la activación de proteínas fosfatasas, enzimas que
realizan justo la actividad contraria, y varias de las cuales se encuentran en las sinapsis glutamaérgicas.

La DLP depende de una proteína fosfatasa dependiente de Ca 2+ y calmodulina, la calcineurina (también

conocida como proteína fosfatasa 2B, PP2B) y de la proteína fosfatasa 1 (PP1). La calcineurina es una enzima
que elimina los grupos fosfatos (es una fosfatasa y, en consecuencia, defosforila, acción contraria a la CaMKII).
Debido a que la calcineurina tiene mayor afinidad por el calcio que la CaMKII, permite que el menor
incremento en la concentración de este catión durante la DLP active preferentemente a la calcineurina, y no a la
CaMKII. Este hecho no es baladí; en condiciones basales, cuando los niveles de Ca 2+ libre neuronal son bajos,
la calcineurina está activa e impide la generación de PLP al inhibir a la CaMKII y toda la ruta de señalización
asociada a ella a través de la acción de la PP-1. Por otra parte, la PP1 pertenece a un amplio grupo de fosfatasas
que eliminan igualmente el grupo fosfato de distintas fosfoproteínas. Mientras que la CaMKII puede
mantenerse activa mediante autofosforilación tras la estimulación inicial por el Ca 2+/CaM, la calcineurina y la
PP1 tiene una actividad opuesta, son dos fosfatasas capaces de revertir la autofosforilación de la propia
CaMKII, así como alguno de los sustratos de ésta.

Dependiente de NMDA o del receptor metabotrópico de glutamato

Según el modelo propuesto por Lisman a finales de los ochenta (Lisman, 1989), un hipotético equilibrio entre
kinasas y fosfatasas opera en las neuronas para controlar la eficacia sináptica. Así, las bajas concentraciones de
Ca2+ en las espinas dendríticas en respuesta a estímulos de baja frecuencia activan a la calcineurina. Como es
una fosfatasa, elimina el grupo fosfato de otra proteína, la proteína inhibidora-1, o I-1, con lo que ésta es
inhibida (defosforilada). La función de la I-1 es eliminar el grupo fosfato de la PP-1, lo que la inactiva. Si la
PP-1 no es defosforilada por la I-1, está activa (fosforilada), e inactiva a la CaMKII (defosforilándola) y
consecuentemente se inhibe la inserción de los receptores AMPA en la membrana plasmática, entre otros
efectos, lo que da lugar a la inducción de la DLP (Luscher y Malenka 2012) (Consultar f igura 10). Incidir
nuevamente en que la alta afinidad de la calcineurina por el Ca 2+ impide la generación de PLP a bajas
concentraciones de Ca2+. Sin embargo, a altas concentraciones de Ca 2+, la calmodulina activa a la kinasa
dependiente de AMPc (PKA) que fosforilando a la I-1 suprime la actividad de la PP1.

Figura 10. Modelo hipotético relativo al balance

kinasa/fosfatasa. Una concentración de Ca 2+ basal
activa a la calcineurina (proteína fosfatasa) que
elimina el grupo fosfato de otra proteína, la
denominada I-1, y la desactiva. Este hecho implica
que la PP-1 no queda inhibida (defosforilada) por la I-
1, sino que conserva su grupo fosfato con ella, por lo
que puede defosforilar a la CaMKII, desactivándola.
Por otra parte, si las concentraciones de Ca 2+
aumentan, además de inactivarse la calcineurina, se
activa la PKA dependiente de AMPc, la cual activa a
la I-1 (la PKA es una kinasa, de forma que fosforila a
la I-1 activándola). Una vez activa, defosforila a la
PP-1, con lo que se corta el bloqueo que ejerce ésta
sobre la CaMKII. (Lisman 1989).

Consistente con esta hipótesis, la inhibición de estas fosfatasas impide la DLP, mientras que la sobreexpresión
de PP1 mejora la DLP. A pesar de que otras proteínas de señalización distintas de las fosfatasas parecen
desempeñar un papel en la DLP, la hipótesis de que la PLP implica la activación preferencial de proteínas
kinasas, mientras que la DLP implica la activación de las fosfatasas, sigue siendo predominante (Citri y
Malenka, 2008).

El mecanismo de expresión de la DLP dependiente del receptor de NMDA es debido a la endocitosis del
receptor de AMPA de las membranas sinápticas glutamaérgicas. Este proceso endocitótico implica
primeramente la disociación del receptor AMPA de sus anclajes dentro de las densidades postsinápticas y,
posteriormente, el movimiento hacia el borde de la densidad postsináptica donde se invagina gracias a la
presencia de proteínas como la clatrina (proteína que recubre las membranas de estructuras como los
endosomas comentado anteriormente) y otras, y es regulada mediante proteínas fosfatasas dependientes de Ca 2+.
La DLP está asociada a una reducción en el tamaño de espinas dendríticas, posiblemente como consecuencia de
la pérdida de receptores AMPA mediante su defosforilación y, de la acción inhibitoria de la calcineurina sobre
la CaMKII ya comentada (Luscher y Malenka, 2012).
1.3.4 Alois Alzheimer y el acúmulo anómalo de la proteína -amiloide, A
Probablemente, una de las situaciones donde la pérdida de memoria inmediata se ve afectada de forma más
acusada es la demencia cortical de tipo Alzheimer, donde la incapacidad para adquirir nuevos recuerdos es el
síntoma inicial y más característico de esta patología. Aunque el diagnóstico de este tipo de demencia requiere
de la visualización de las placas amiloides y ovillos neurofibrilares post-mortem, el deterioro cognitivo
comienza mucho antes, y existe una tendencia a pensar que los acúmulos de proteína -amiloide son los
responsables de los problemas iniciales de memoria, ya que éstos interfieren con los mecanismos celulares de la
PLP y de la DLP.

Según parece, los oligómeros amiloides inhiben la PLP e inducen cambios similares a los que desencadena en
la DLP. El resultado son sinapsis más débiles que tienen dificultad para la generación de PLP, ya que los
oligómeros -amiloides activan los receptores de glutamato metabotrópicos (mGlu) que conducen a la
internalización de los receptores AMPA y a la DLP, lo que contribuye negativamente a la posible inducción de
PLP. Además, los oligómeros de A inducen una sobreactividad de la calcineurina, la cual, como se ha
indicado, defosforila e inactiva a la CaMKII. La inhibición de la actividad de la CaMKII en las espinas
dendríticas, junto con la internalización de los receptores AMPA, parecen ser los procesos iniciales que
desencadenan los problemas mnémicos característicos de la demencia tipo Alzheimer. Se cree que estos
cambios son la base del deterioro cognitivo temprano observado en estos individuos. (Ly y Song. 2011)

1.4. Etiquetado y captura sináptica o STC (“synaptic tagging and capture”).

En nuestro día a día, recibimos continuamente una ingente cantidad de información poco relevante referente a
lo que acontece a nuestro alrededor, por lo que la mayor parte es desechada. Aunque inicialmente toda esta
información es retenida en el hipocampo, sólo una pequeña proporción de esta información polimodal es
consolidada en estructuras cerebrales relativas a la memoria de asociación.

Todos hemos experimentado que los recuerdos cotidianos se pueden hacer resistentes al desvanecimiento si
éstos están asociados temporalmente a situaciones con una alta carga emocional (amenazantes), con contextos
“novedosos” o inesperados (Brown y Kulik, 1977); luego son estos escenarios los que viabilizan que la
información trivial poco relevante inicialmente, se transforme en memoria a largo plazo (Nomoto y Inokuchi.
2018).

La plasticidad sináptica (lo que viene a decir que las sinapsis son “flexibles o maleables” como consecuencia de
la experiencia) y sus dos formas; PLP y DLP, pueden existir, en al menos dos fases o formas: una temprana
(PLP/DPL transitoria) y otra tardía (PLP/DLP perseverante) y, que se diferencian en: cuanto a los mecanismos
que las desencadenan, las moléculas clave involucradas, y fundamentalmente, en la dependencia de la síntesis
de proteínas requerida para que la PLP tardía tenga lugar (Bin Ibrahim y cols. 2021).

La PLP temprana hace referencia al fortalecimiento sináptico que generalmente decae con el tiempo, en pocas
horas, retornando a los niveles basales o previos a la estimulación mediante la puesta en marcha de mecanismos
homeostáticos (Vitureira y Goda 2013). Esta forma de PLP es independiente de la síntesis de proteínas y, los
cambios en la fuerza sináptica son consecuencia de los aumentos transitorios tanto de la conductancia
(fosforilación de los componentes citosólicos de los receptores AMPA), como del incremento en el número de
receptores de este mismo tipo de receptor glutamaérgico en la membrana postsináptica. Estas modificaciones
dan como resultado un incremento transitorio en la eficacia sináptica, al incrementar la entrada de más cationes
a los terminales postsinápticos.

Por el contrario, PLP tardía se caracteriza por un aumento duradero de la fuerza sináptica que dura al menos 6 o
10 horas (desde unas pocas semanas hasta meses si es inducida in vivo, y tal vez mientras dure la memoria).
Esta persistencia se debe a la activación de distintas cascadas de señalización intracelular (CaMKII, PKC o
PKA) en las sinapsis potenciadas. La activación de estas rutas da lugar a la expresión diferencial de genes y la
consecuente síntesis de proteínas. Desconocemos los distintos “actrices y actores” que intervienen en este
complejo proceso, pero se ha aceptado el término "productos relacionados con la plasticidad" o PRP (acrónimo
de plasticity related product) donde quedan englobados todos las “actrices y actores” moleculares que de
alguna forma se generan o se activan a partir de la PLP y son necesarios para mantener la PLP hasta su forma
tardía, es decir: las señales procedentes de las sinapsis activadas (Ca 2+, CaMKII, kinasas, etc.) se trasladan al
núcleo neuronal donde movilizan factores de transcripción (como CREB) para aumentar la actividad
transcripcional (Bin Ibrahim y cols. 2021). Las proteínas sintetizadas en las sinapsis potenciadas son las
responsables de la estabilización del fortalecimiento sináptico (Kandel, 2012). Es importante recalcar que, la
PLP temprana y la PLP tardía son los correlatos celulares de la memoria a corto y a largo plazo,
respectivamente (Wang y cols. 2010).

Existe una gran dependencia de la síntesis de proteínas para el mantenimiento de la plasticidad sináptica. Sin
embargo, la transcripción génica tiene lugar en el soma celular, lejos de los contactos sinápticos y, por lo tanto,
poco específica de los requerimientos proteicos de una sinapsis concreta dentro del árbol dendrítico neuronal.
Este hecho nos lleva a plantearnos cómo la maquinaria neuronal puede asegurarse del envío de ARN
mensajeros específicos desde el soma celular a las estructuras sinápticas donde va a tener lugar el
fortalecimiento sináptico.

Una posible solución a la aparente deficiencia o dificultad entre los requerimientos proteicos específicos de las
sinapsis y la capacidad por parte del núcleo celular para hacérselos llegar la proporciona la hipótesis formulada
por Frey y Morris (Frey y Morris 1997) del etiquetado y captura sináptica o STC (“synaptic tagging and
capture”).

La hipótesis del etiquetado y captura sináptica se basa en los dos tipos de potenciación sináptica y la
transformación o conversión de la PLP temprana en PLP tardía. La PLP temprana en una sinapsis, puede
convertirse en PLP tardía, si un estímulo fuerte desencadena la activación de otras sinapsis de la misma
neurona. Lógicamente debe existir una convergencia temporal entre los estímulos inductores de la PLP
temprana y de la PLP tardía (revisad el epígrafe “inducción de la PLP” y el requerimiento de una
despolarización potente para desacoplar el ion Mg2+ del canal). (Frey y Morris. 1998).

Este proceso tendría lugar, teóricamente, en dos pasos (Ding y cols 2022). En primer lugar, la espina dendrítica
de la neurona postsináptica es activada por la neurona presináptica lo que conlleva la entrada de Ca 2+ en la
espina dendrítica, con lo que ésta queda “marcada” (fase temprana de la PLP). El estado “marcado” o
“etiquetado” sináptico es un estado temporal de la espina, que no dura más de 90 minutos (Redondo y Morris,
2011), y en el que están involucradas un indeterminado número de moléculas y de sus correspondientes
interacciones, y que de alguna forma tienden a modificar la morfología de la dendrita (Redondo y Morris 2011).
Aunque este modelo se aplicaría tanto a la PLP como a la DLP, (recordad que el nivel de calcio determina si
tendrá lugar la potenciación o la depresión) es obvia la especificidad de algunas de las moléculas necesarias
para tal marcaje, es decir, la CaMKII para la potenciación, y la calcineurina para la depresión (Zhou y cols.
2004). En segundo lugar, una fuerte activación o estimulación de una sinapsis en la misma neurona
postsináptica provocaría la síntesis de PRP. Cuando la espina “marcada” captura los PRP sintetizados en el
soma a consecuencia del evento fuerte, la PLP temprana se transforma en PLP tardía.

Se desconocen todos los integrantes de los PRP, pero a modo anecdótico citar proteínas como GluA1
(subunidad receptor AMPA), Homer1a (gen de expresión temprana hipocampal), PKMz (proteína Kinasa M
zeta) y ArC (codifica una proteína con un papel esencial en la plasticidad sináptica). Habría que incluir distintos
ARNm transportados hasta las dendritas en estado traduccionalmente reprimidos y traducidos bajo demanda
cuando las sinapsis reciben estimulación sostenida (plasticidad) (Batish y cols. 2012). A diferencia del proceso
de “marcado” de la sinapsis, los PRP presentan una vida media de varias horas (Redondo y Morris, 2011).
Según los propios Frey y Morris (Frey y Morris 1997), este proceso implica el etiquetado inicial de las sinapsis
en el momento de su estimulación. Este etiquetado permite capturar proteínas relacionadas con la plasticidad
(PRP), recién sintetizadas y generadas por una estimulación fuerte (las PRP recién sintetizadas son
transportadas inespecíficamente a lo largo de las dendritas desde el soma), lo que permite la conversión del
fortalecimiento lábil en un fortalecimiento sináptico estable y de larga duración, es decir, se establece una PLP
tardía, una forma más duradera que la PLP temprana (Nomoto y Inokuchi. 2018) Aunque esta hipótesis se
probó inicialmente usando preparaciones de cortes de hipocampo, también se ha demostrado en animales de
experimentación. (Frey y Morris 1997. Shires y cols 2012).

Quizá sea el momento de recordar que, gracias al desarrollo tecnológico, hoy conocemos que la PLP tardía es
consecuencia de dos procesos denominados: "plasticidad funcional" (functional plasticity), que se cree que está
asociada con el aumento en el número de receptores AMPA y "plasticidad estructural" (structural plasticity)
relativo al incremento en el tamaño de la espina dendrítica (Kruijssen y Wierenga . 2019). Estos mismos autores
demostraron que, aunque sólo los estímulos fuertes conducen a la síntesis de PRP, cualquier sinapsis débilmente
potenciada (PLP temprana) que capte los PRP antes del decaimiento del proceso de etiquetado se podría
transformar en PLP tardía, dentro de una ventana temporal concreta. En este sentido, es importante destacar que
esta teoría amplía en gran medida la ventana temporal permitiendo asociar eventos en intervalos de tiempo de
hasta 120 minutos (Frey y Morris 1998).

En esencia, etiquetado y captura sináptica sólo tiene lugar cuando la estimulación débil activa a un número de
sinapsis y la estimulación fuerte a otro conjunto de sinapsis, pero ambas vías desembocan en la misma neurona
postsináptica. El principal requisito para que se produzca el mecanismo de etiquetado y captura sináptica es que
el PRP sea “capturado” por las sinapsis marcadas dentro de una ventana de tiempo crítica alrededor del
estímulo que induce el etiquetado (Viola y cols. 2014).

La hipótesis del marcaje y captura sináptica establece un modelo de cómo las poblaciones sinápticas pueden
interactuar entre sí, para posibilitar un mecanismo sináptico que dé forma al aprendizaje (asociativo) (Frey y
Morris. 1997). Los recuerdos aparentemente perecederos pueden persistir en el tiempo gracias a la presencia de
una situación nueva o relevante. “Si las sinapsis que codifican una memoria débil (LTP temprana), se activan
en una ventana temporal donde confluya otras sinapsis con una fuerte activación (por lo general, se necesita
una fuerte activación sináptica para inducir la síntesis de PRP), las sinapsis débiles pueden "capturar" los
PRP y evitar que la memoria débil decaiga con el tiempo. Por lo tanto, esto constituye la base del aprendizaje
asociativo, en el que los recuerdos a corto plazo, cuando se asocian con un recuerdo a largo plazo, pueden
reforzarse, dando lugar a su perseverancia” (Bin Ibrahim y cols. 2021).

En la figura 11 tomada de Nomoto y Inokuchi (2018) se esquematiza la teoría del etiquetado y captura
sináptica o STC descrita en párrafos anteriores.

No quisiera terminar este epígrafe sin hacer referencia a la transformación de la memoria a corto plazo
(hipocámpica) en memoria a largo plazo (cortical). Al igual que el etiquetado y captura sináptica, se ha
postulado que la transformación de estas memorias tenga lugar a través de un proceso denominado etiquetado
conductual, que no deja de ser un compendio o resumen del etiquetado sináptico descrito anteriormente
(Moncada y Viola, 2007).

El marcaje conductual es la transformación de una memoria a corto plazo inducido por un estímulo débil en la
memoria a largo plazo debido a una asociación temporal con un estímulo nuevo que tiene lugar en un lapso
determinado. Esta transformación es igualmente dependiente de la síntesis de proteínas. La exposición a la
novedad proporciona PRP, que estabiliza el rastro de memoria lábil (corto plazo) (Nomoto y Inokuchi. 2018).
 Figura 11. Etiquetado y captura sináptica o STC.
La PLP temprana (E-LTP), de corta duración, se
transforma en PLP de larga duración (L-LTP)
cuando la neurona recibe una estimulación débil
(tetanización) que induce la E-LTP en la vía 1, y la
estimulación fuerte (tetanización) que induce la L-
LTP de la vía 2 sobre la misma neurona
(simbolizada mediante triangulo naranja y relleno
rojo) y, dependiente de la síntesis proteica
relacionada con la plasticidad (PRP). Las moléculas
mostradas en el “globo” son necesarias para lograr
el etiquetado sináptico.

RESUMEN
Los cambios celulares que subrayan a la plasticidad neural implican cambios en la fuerza de las conexiones
sinápticas como lo propuso Cajal hace más de un siglo. La idea de que la fuerza sináptica cambia durante el
aprendizaje y la memoria fue redefinida por Hebb: las modificaciones sinápticas tienen lugar como
consecuencia de la coincidencia de la actividad sináptica tanto de la neurona presináptica como de la
postsináptica. La evidencia experimental de que las sinapsis son susceptibles de ser modificadas, es decir, un
aumento de la fuerza de las sinapsis excitatorias hipocampales que podía persistir durante días fue realizada por
Bliss y Lømo en 1973. La PLP es uno de los modelos celulares más atractivos, hoy en día, para explicar los
procesos celulares que subyacen al aprendizaje y la memoria.

La PLP requiere de la despolarización postsináptica junto con la estimulación de la neurona presináptica y, es

dependiente de la activación de los receptores NMDA, los cuales, proporcionan una explicación de la memoria
asociativa, gracias a las propiedades particulares que residen en este receptor. El neurotransmisor implicado es
el glutamato, que interactúa sobre los receptores AMPA y NMDA. La cascada de señalización intracelular se
inicia con la entrada de Ca2+ a través del receptor NMDA y la activación de la Ca 2+ /calmodulina kinasa II
(CaMKII) que propicia los cambios postsinápticos necesarios para el desarrollo de la PLP. La externalización
de receptores tipo AMPA en las densidades postsinápticas está facilitada por el incremento del tamaño de las
espinas dendríticas gracias a la expansión del andamiaje celular del que la actina forma parte. También se
observa la generación de una señal retrógrada que actúa sobre el terminal presináptico para aumentar la
cantidad de glutamato liberado; el óxido nítrico.

El flujo de Ca2+ desencadena la PLP a través de la activación de proteínas kinasas, como la Ca2+/calmodulina
kinasa II. Sin embargo, procesos inversos, como la activación de fosfatasas, son los responsables de la DLP, la
cual depende de una proteína fosfatasa dependiente de Ca 2+ y calmodulina, la calcineurina, que se activa por
una entrada moderada de Ca2+. Un equilibrio entre kinasas y fosfatasas controlaría la eficacia sináptica (Lisman,
1989).

La hipótesis del marcaje y la captura sináptica (STC) de la PLP tardía afirma que las sinapsis “marcadas” tras el
momento de la inducción son capaces de capturar las proteínas relacionadas con la plasticidad" (PRP). La
interacción entre ambas es esencial para estabilizar el proceso de la potenciación.
2. LA MEMORIA
El aprendizaje es el proceso neurobiológico por el cual adquirimos información, mientras que la memoria es el
proceso por el que, una vez adquirida, somos capaces de utilizarla o evocarla. Parece obvio que estos dos
procesos están vinculados, ya que no los podemos separar el uno del otro, y menos aún, distinguirlos dentro del
circuito neuronal en el que subyacen (el engrama). El aprendizaje requiere de un sistema de memoria que
permita almacenar la información aprendida y, para evocar eventos, conceptos o conductas, debemos haberlos
aprendido previamente. Al mismo tiempo, tienen relación estructural y funcional con el sistema nervioso, ya
que es a través de las neuronas como codificamos, consolidamos y recuperamos la información (Bear y cols.
2016).

El cerebro es un sistema de procesamiento y almacenamiento de información con una capacidad probablemente

inimaginable. Está cimentado sobre neuronas (junto con las células gliales) que están especializadas estructural
y funcionalmente para realizar estas tareas. La estructura altamente ramificada de las neuronas, con dendritas y
axones, permite la transmisión de señales electroquímicas a través de los distintos tipos de canales y bombas
iónicas con lo que está equipada la membrana plasmática, junto con la integración de las múltiples señales
(inputs o entradas) que recibe. El almacenamiento de la información es consecuencia de los cambios que tienen
lugar en las neuronas como resultado de la actividad de éstas al registrar una nueva información. Esta
propiedad, como se ha comentado previamente, se conoce como plasticidad, y conlleva cambios funcionales y
estructurales en respuesta a estímulos tanto internos como externos. Por lo tanto, gracias a la plasticidad pueden
cambiar nuestros pensamientos, comportamientos y sentimientos.

Si la memoria es la capacidad de un individuo para adquirir, almacenar y recuperar información y, el sustrato

físico de los recuerdos en nuestros cerebros se conoce como traza de memoria o “engrama” (sustrato físico de
la memoria) (Dudai 2012, Josselyn y cols. 2015), ¿cómo las experiencias que adquirimos se transforman en
nuestros cerebros en engramas o trazas de memoria que, además, persisten en el tiempo?

La opinión preponderante es que la formación de un engrama implica el fortalecimiento de las conexiones

sinápticas entre las neuronas (o poblaciones de ellas) que están activas durante la codificación, lo que lleva a la
formación de un conjunto neuronal interconectado (Hebb propuso que el aprendizaje fortalecía las conexiones
sinápticas entre las neuronas y, de ese modo, facilitaba la formación de conjuntos neuronales, o " cell
assemblies ". Hebb 1949). Cada una de estas asambleas neuronales es el sustrato neural para el engrama/traza
de memoria. El aumento en la fuerza sináptica entre las neuronas que forman parte del engrama, aumenta la
probabilidad de que el mismo patrón de actividad neuronal que tuvo lugar durante la codificación de la
memoria, tendrá lugar o se recreará más adelante durante la recuperación de ésta, es decir, los mismos
conjuntos neuronales que disparan juntos en el momento del aprendizaje, son los que disparan nuevamente en
el momento de la recuperación de la memoria. Por otra parte, los engramas no están confinados a una sola
región del cerebro, sino que pueden estar compuestos por redes ampliamente distribuidas de conjuntos
neuronales en distintas áreas cerebrales, lo que permitiría, además, que un mismo engrama formase parte de
más de un recuerdo (Josselyn y cols. 2015). Además, se asume, “que los registros que formamos a partir de
nuestras experiencias diarias, no se almacenan instantáneamente, sino que se conservan en un estado
inicialmente lábil que se transforma gradualmente en una traza de memoria más estable o engrama que se
caracteriza por su resistencia a la perturbación” (Lechner y cols. 1999) (Ver 2.1.1 Consolidación de la
memoria)

Sin embargo, caracterizar la ubicación precisa de los engramas ha sido todo un desafío. Los estudios de
pacientes con amnesia o de animales con lesiones experimentales, han concluido sistemáticamente que el
lóbulo temporal medial (el hipocampo y áreas anexas) es crucial para la adquisición y consolidación de la
memoria declarativa (también denominada explicita) o capacidad consciente de recuperar la información
relativa a conceptos (memoria semántica) y eventos de la experiencia personal (memoria episódica). Un evento
consiste en un conjunto de elementos que ocurren juntos; un objeto o la cara de una persona, etc. en un lugar y
momento concreto. Recuperar un recuerdo episódico requiere acceder a características contextuales del
acontecimiento: detalles relativos al lugar, al momento en el que tuvo lugar, etc.
El lóbulo temporal medial comprende: el hipocampo, el fórnix, la amígdala y, las cortezas entorrinales,
perirrinal y parahipocampal circundantes (Simons y Spiers, 2003). La formación hipocampal está constituida
por el hipocampo (regiones CA1-CA3), la circunvolución o giro dentado y el subículo (ver figura 1). Estos tres
componentes están organizados como bandas que se desplazan rostrocaudalmente dentro del lóbulo temporal y
que, en conjunto, forman una especie de cilindro (Martin, 1998). En la figura 12 se representa al hipocampo
junto con las áreas anexas a él, también conocidas como corteza límbica del lóbulo temporal. (La corteza
entorrinal y la corteza perirrinal son denominadas corteza rinal y corteza parahipocampal o postrrinal (Kandel y
cols. 2001).

En 1957, William Scoville y Brenda Milner publicaron el ahora archifamoso caso del paciente H. M: Henry
Gustav Molaison (Scoville y Milner. 1957). Como consecuencia de sus ataques epilépticos constantes, y a pesar
del potente tratamiento farmacológico al que estuvo sujeto, H.M. fue sometido a una lobectomía (extirpación
quirúrgica) bilateral de aproximadamente 8 centímetros de la corteza temporal medial (incluyendo el
hipocampo) en un intento de tratar la grave epilepsia que padecía desde su infancia (Corkin y cols. 1997). Tras
la operación, desaparecieron las convulsiones, pero el paciente padecía amnesia retrograda, o incapacidad para
recordar hechos del pasado, con un gradiente temporal, es decir, los recuerdos del pasado más remoto estaban
conservados en mayor medida que los más recientes. Al mismo tiempo, H. M. presentaba una amnesia
anterógrada grave, ya que era incapaz de formar nuevos recuerdos declarativos. El estudio de éste y otros casos
demostró que la ausencia del hipocampo no afectaba a la memoria implícita o no declarativa (no puede
expresarse mediante el habla), y concretamente, al tipo de memoria procedimental (habilidades motoras), o al
priming (habilidades perceptuales) (Scoville y Milner. 1957).

Figura 12. Imagen izquierda: La codificación y recuperación de la memoria declarativa tiene lugar en el hipocampo y las
estructuras adyacentes, como la corteza parahipocampal, la entorrinal y la peririnal. Estos se ubican en la cara medial del
lóbulo temporal (Kandel y cols. 2001). Imagen derecha: Hipocampo y estructuras anexas. El fórnix está constituido por
haces nerviosos de salida (principalmente) del hipocampo hacia el hipotálamo (Martin, 1998).

Lesiones hipocampales realizadas en animales de experimentación demostraron, repetidamente, que los

recuerdos que se codificaban justo antes de la lesión se deterioran, mientras que los recuerdos remotos
permanecían intactos a pesar de la lesión (Squire 1992). Estos hechos parecen indicar que, aunque el
hipocampo es esencial para la rápida consolidación de los recuerdos recién adquiridos, con el tiempo se vuelven
independientes de éste y, otras áreas cerebrales son las encargadas de “almacenar” el conocimiento
autobiográfico y semántico (Milner y cols. 1998).

“Estas y otras características de la amnesia originada tras el daño en el hipocampo indican, que el sistema de
memoria hipocampal es esencial para la memoria relacional o capacidad de asociar múltiples eventos entre sí
y con su contexto espacial y temporal, e integrarlos en una red de memorias (conocimiento)” (Eichenbaum.
2012).

2.1.1 Consolidación de la memoria.

Tenemos la capacidad de registrar las experiencias del día a día y, recuperarlas más tarde en cualquier situación
gracias a que el cerebro es capaz de formar rápidamente una representación neuronal de una experiencia
concreta (el concepto de consolidación de la memoria considera que la memoria requiere de un tiempo para ser
fijada, y los tratamientos farmacológicos que interrumpen la actividad neuronal durante este período de tiempo,
inducen pérdida de memoria, es decir, amnesia)

La memoria episódica se puede considerar como un conjunto de memorias perceptivas que, como tales, se
almacenen en las áreas sensoriales correspondientes. El hipocampo sería la estructura que, “de alguna manera”,
se encarga de “unir” o integrar las distintas características de un evento determinado en un lugar y tiempo
concreto, sin embargo, la información relativa a los objetos y eventos que experimentamos, así como los
lugares donde tienen lugar, se procesan por separado en el lóbulo temporal medial (Bucci y Robinson, 2014).

La información sensorial relativa a los objetos y sucesos percibidos (lóbulo temporal, vía ventral) es
inicialmente procesada por las distintas vías sensoriales (visión, tacto, audición, etc.) para posteriormente
converger en las áreas de asociación sensorial multimodal. Estas vías procesan información referente a lo “qué”
vemos, oímos, etc. También hay un flujo de información que involucra a otras áreas de la corteza cerebral que
identifican "dónde" (lóbulo parietal, vía dorsal) tuvieron lugar, espacialmente, dichos sucesos. La información
procesada a través de estas dos corrientes de información, el "qué" y el "dónde", convergen a nivel del lóbulo
temporal medial. La corteza perirrinal se activa mediante objetos o eventos específicos (posiblemente también
“señale” la familiaridad de éstos), mientras que la corteza parahipocampal proporciona al hipocampo la
información sobre el lugar y el contexto temporal en el que tiene lugar un evento (posiblemente habría que
incluir áreas como la corteza retrosplenial; áreas de Brodmann 29 y 30). Para más detalles ver figura 13.

Figura 13. Organización funcional del lóbulo temporal

medial. La entrada neocortical con respecto a las características
del objeto ("qué") alcanza la corteza perirrinal, PRC, y el área
entorrinal lateral, LEA, (representa objetos individuales, ítems),
mientras que los detalles (representa información contextual)
sobre la ubicación ("dónde") de los objetos convergen (en la
corteza parahipocampal (PHC) y el área entorhinal medial
(MEA). Estas dos corrientes confluyen en el hipocampo, que
proporciona los elementos del contexto en el que la experiencia
tuvo lugar. Los outputs siguen los mismos caminos de vuelta
hacia las regiones parahipocampales y neocorticales, y a las áreas
neocorticales que fueron los orígenes de las entradas de los flujos
"qué" y "dónde" (Eichenbaum y cols. 2012)
Dentro del lóbulo temporal medial, las corrientes de información de el "qué" y en "dónde" confluyen en la
corteza entorrinal; lateral y medial respectivamente, y a través de ésta alcanza al hipocampo propiamente dicho
(enlaza la corteza entorrinal con el giro dentado a través de la vía perforante, a CA3 a través de las fibras
musgosas, y a CA1 a través de los colaterales de Schaffer. Ver figura 1) (Cherubini y Miles, 2015).
Finalmente, la información desde CA1 retorna a la corteza entorrinal, para alcanzar las estructuras de origen a
través del subículo (ver figura 14); por lo que el hipocampo sería el área esencial para formar memorias
cohesivas de eventos individuales dentro del contexto en el que ocurrieron (Diana y cols. 2007). La “formación
de la memoria” tiene lugar en las proyecciones colaterales de Schaffer que interconectan a las neuronas del
CA3, y en las proyecciones entre CA3 y CA1 (O’Reilly y cols. 2014). CA3 y CA1 representarían los niveles
más altos de codificación en el sistema.

Hay que recalcar que, la codificación de la memoria equivale a fortalecer las conexiones entre las neuronas
activas en un momento determinado (codificación) dentro de estas dos estructuras. La capacidad de recordar
una memoria completa a partir de un indicio parcial es una propiedad importante de la memoria episódica
(Rolls. 2013). La recuperación de memoria se produce cuando una pista o indicio desencadena el mismo patrón
de actividad de las neuronas del CA3 que tuvieron lugar originalmente durante la codificación, y da como
resultado una cascada de activación que reactiva los patrones de actividad originales en la corteza sensorial
correspondiente (O’Reilly y cols. 2014).

El hecho de que los outputs o salidas desde el hipocampo retornen a las áreas corticales desde donde surgieron
los inputs o entradas a éste (es decir, la corteza perirrinal, la corteza parahipocampal y la corteza entorrinal),
permite al hipocampo retrotraer la información sobre lo "qué" ocurrió basándose en las pistas o indicios
relativos a "dónde" ocurrió el evento, o viceversa. “Como consecuencia, el procesamiento hipocampal permite
la recuperación de memorias detalladas que constituyen los recuerdos humanos y de los animales” (Preston y
Eichenbaum. 2013).

El hipocampo integra la información de las distintas trazas de memoria que representan las características de
una experiencia, que posteriormente se fusionan en una única memoria. En consonancia con esta idea, el
retrotraer recuerdos recientes se asocia con la activación exclusiva del hipocampo, mientras que lesiones o la
inactivación del hipocampo imposibilita retrotraerlos. A medida que los recuerdos se “consolidan” (se vuelven
más resistentes al deterioro), esta función integradora podría
transferirse a la corteza prefrontal (y posiblemente a otras
áreas) mediante el fortalecimiento de las conexiones entre
distintas áreas corticales (o cortico-corticales). Este proceso
permitiría que las redes corticales funcionen
independientemente del hipocampo, ya que la corteza
prefrontal podría integrar información de distintas regiones
corticales, por lo que la inactivación o las lesiones de la corteza
prefrontal bloquean el recuerdo de la memoria remota, incluso
en presencia de un hipocampo intacto (Frankland y Bontempi
2005).
Figura 14. Conexiones desde las áreas de asociación corticales a través de las cortezas parahipocampal y perirrenal, y
corteza entorrinal hasta el hipocampo. Vía de salida desde el subículo y retorno a través de estas mismas vías a las áreas
corticales de origen (Rolls. 2013).

En esta misma dirección, el grupo de Susumu Tonegawa (ver más adelante) en el Massachusetts Institute of
Technology (MIT) utilizando el condicionamiento para estudiar la memoria contextual en ratones de
laboratorio, la optegenética y el marcaje neuronal, ha puesto de manifiesto que, efectivamente los recuerdos
(engramas) se forman simultáneamente en el hipocampo y en la corteza prefrontal, aunque estos últimos no son
funcionales inicialmente, a diferencia de las células del engrama localizadas en el hipocampo. Posteriormente
las neuronas del engrama localizados en la corteza prefrontal se vuelven funcionales como consecuencia de la
“actividad” hipocampica, mientras que éstos se tornan prescindibles, es decir, la transformación de los
engramas prefrontales silentes a activos (maduros-funcionales) lleva su tiempo a pesar de que se forman al
mismo tiempo que los hipocampicos. Hay que destacar que, si se ve afectada la “comunicación” o transferencia
de información entre el hipocampo y la corteza prefrontal durante el condicionamiento, no tiene lugar la
formación de los engramas de memoria en la corteza prefrontal (Kitamura y cols. 2017).

Como se ha indicado más arriba, el hipocampo se encargaría de unir los detalles de nuestras experiencias
(sensoriales), que son registradas inicialmente en las correspondientes cortezas sensoriales. Según la teoría del
trazo múltiple, ver figura 15, (Albo y Gräff 2018) y en coherencia con los resultados descritos, las memorias no
se "transfieren" del hipocampo a la corteza (teoría standard), sino que los engramas de memoria de la corteza se
establecen durante la experiencia de codificación y sólo es necesario vincularlos entre sí (hipocampo) para
permitir su recuperación sin ayuda del hipocampo (Genzel y Wixted 2017).
Figura 15. Teorías de la consolidación estándar y del trazo múltiple en relación con la formación y recuperación de
memoria. (a) La teoría de consolidación estándar establece una relación lineal según la cual el hipocampo (HIP) transfiere
unilateralmente la información mnemotécnica a áreas corticales para su almacenamiento a largo plazo, en la figura, la
corteza cingular anterior (ACC). b) La teoría del trazo múltiple postula que el hipocampo y el córtex tiene una relación
bidireccional interaccionando desde el momento de la codificación a través de trazas neuronales conjuntas. En
consecuencia, el rastro mnemotécnico se almacena en múltiples sitios de la red y la influencia del hipocampo nunca decae.
Los dos recuadros representan la actividad del hipocampo (HIP) y la corteza cingular anterior (CCA) según los dos
modelos hipotéticos (Albo y Gräff 2018).

“La visión de la consolidación como un fenómeno continuo es congruente con la perspectiva de que las
representaciones hipocámpicas están construidas y almacenadas de forma transitoria”. Leer detenidamente el
pie de la figura 16 (Barry y Maguire. 2019).

A modo aclaratorio: una pequeña proporción de neuronas del hipocampo se activan cuando se adquiere o se
codifica una nueva información o experiencia, así como tras su recuperación. Si activamos artificialmente a las
neuronas que integran el engrama hipocampico, se desencadena la expresión de comportamiento aprendido al
mismo tiempo que se facilita la reactivación de las neuronas corticales activadas durante dicha experiencia. Este
hecho implicaría que las células hipocampicas almacenan el patrón de activación de las neuronas corticales
correspondientes a cada memoria codificada. Esta interacción o comunicación entre el hipocampo y la corteza
es posible gracias a el "marcaje" de las neuronas corticales que tienen lugar durante la codificación de la
memoria. Estas neuronas corticales recién marcadas no participan en la recuperación de la memoria tras su
codificación, pero sus conexiones con otras neuronas próximas y/o distales se van reforzando gradualmente
según va pasando el tiempo hasta que se hacen imprescindibles para la recuperación de la memoria ( Takehara-
Nishiuchi. 2020).

Figura 16. Representación hipocampal y cortical de la consolidación y recuperación de un recuerdo. A) Durante la

recuperación de una memoria reciente, el hipocampo reconstruye una escena con precisión a partir de las trazas corticales
dependientes de la experiencia previa. (B) Con el paso del tiempo, la consolidación de sistemas crea fuertes asociaciones
entre estos elementos en la corteza, mientras que la representación de la escena hipocampal se desvanece. (C) Cuando esta
experiencia es recordada unos meses después, el hipocampo reconstruye una versión coherente de la escena original a
partir de estos elementos corticales consolidados. (D) Esta representación escénica persiste durante un tiempo limitado en
el hipocampo, mientras que sus elementos se reconstituyen en el neocórtex, reforzando aún más las asociaciones entre
ellos. (E) Las memorias remotas son particularmente vulnerables a incluir errores durante la recuperación. Esto puede
implicar la inclusión de elementos semánticamente relacionados que no estaban presentes en la experiencia original, y que
luego se incorporan erróneamente a una escena reconstruida. (F) Esta representación de la escena alterada en el hipocampo
facilita la reconsolidación de elementos verdaderos y falsos en el córtex. Esta novedosa interpretación del hipocampo
como reconstructor flexible de escenas remotas podría explicar la dependencia de la imaginación o del pensamiento en esta
estructura cerebral. (Barry y Maguire 2019).

Una vez que las memorias quedan consolidadas en redes corticales pierden su dependencia del hipocampo, por
lo que el rastro mnémico formado inicialmente en el hipocampo ya no es necesario y es eliminado para hacer
espacio a nuevos aprendizajes (Klinzing y cols. 2019, Feld y Born. 2020).

En términos generales, el modelo preponderante relativo a la formación de memoria asume que la

consolidación es el proceso por el que la memoria a corto plazo (memoria inmediata) transita hacia la memoria
a largo plazo (Eichenbaum.2002; Nader et al., 2000). Aunque se puede olvidar una vez consolidada, se asume
en la memoria a largo plazo como un estadio “relativamente” estable, aunque la recuperación de ésta induce
nuevamente estadios de inestabilidad, que requieren de una estabilización posterior, lo que se conoce como
reconsolidación (ver más adelante). Las trazas de memoria no se consolidan de una sola vez, y están
involucrados múltiples procesos de estabilización, con distintos cursos temporales y dependientes de la
plasticidad sináptica.

2.1.2 Consolidación de sistemas

La consolidación de la memoria se refiere tanto a la consolidación celular o sináptica como a la consolidación
de sistemas (Dudai, 2004). El término consolidación de “sistemas” (systems consolidation) hace referencia al
proceso por el que una memoria dependiente del hipocampo (y estructuras anexas) se vuelve independiente de
éste a medida en la que se establece en áreas neocorticales, que tras su reorganización (redistribución en
circuitos corticales) se convierten en el sustrato de los recuerdos (comentado en el epígrafe anterior). Este
proceso se dilata en el tiempo; probablemente a lo largo de años en humanos y durante semanas en roedores, ya
que influyen distintas variables como el tipo de tarea o el sistema mnémico.

La consolidación “celular” o “sináptica” se refiere a la transformación de la información, posterior a la

codificación inicial, en una forma de memoria a largo plazo que tiene lugar en los mismos circuitos neuronales
donde se codificó inicialmente la memoria (Dudai, 2004). El dogma central actual de la consolidación sináptica
implica a un estímulo que induce la activación de distintas cascadas de señalización intracelular, lo que produce
modificaciones postraduccionales, modulación de la expresión génica y síntesis de productos génicos que
modifican la eficacia sináptica. “Tradicionalmente se ha supuesto que la consolidación sináptica se dilata unas
pocas horas desde su inicio, al final de las cuales, se vuelve resistente a agentes amnésicos” (Dudai y cols.
2015) que, de otro modo, imposibilitarían que la memoria se convirtiera o se “consolidara” en memoria a largo
plazo. Estas dos formas de consolidación son dependientes de la actividad reverberante de las trazas de
memoria (Dudai y cols. 2015) y, están estrechamente relacionadas y quizás se conceptualicen mejor como
“diferentes etapas del proceso de consolidación” que Müller y Pilzecker (1900) concibieron hace más de un
siglo (Genzel y Wixted 2017). Ambas formas de consolidación, también, podrían servir para que los recuerdos
sean menos vulnerables al olvido” (Dudai y cols. 2015).

Debo recalcar que, aunque la consolidación celular y de sistemas son procesos distintos, son interdependientes,
ya que los productos de la consolidación celular en el hipocampo son el sustrato para la consolidación de
sistemas.

Posiblemente, el único criterio aceptado para colegir el proceso de consolidación de la memoria es la existencia
de una ventana temporal en el cual la memoria es susceptible a la acción de agentes amnésicos. (Shema y cols.
2007). La existencia de un proceso de consolidación de la memoria está ampliamente aceptada en base a
numerosos estudios que demuestran que la recuperación de la memoria puede verse afectada tras
manipulaciones psicológicas, farmacológicas o electrofisiológicas. Así, un nuevo aprendizaje, la administración
de catecolaminas o de inhibidores de la síntesis de proteínas, o los choques electroconvulsivos (agentes
amnésicos todos ellos), pueden dañar la memoria recién codificada (Nader y Hardt 2009) (la adquisición
también puede mejorarse mediante la administración de ciertas moléculas como la estricnina. McGaugh y
Krivanek. 1970, Gordon 1977). Este efecto es observable siempre y cuando los agentes amnésicos intervengan
inmediatamente después del proceso de aprendizaje (McGaugh. 2000; Wixted. 2004), por lo que podríamos
resumir indicando que: “una traza de memoria recién adquirida permanece en un estado frágil durante un
tiempo limitado durante el cual la traza de memoria es sensible a la interrupción por la acción de agentes
amnésicos” (Alberini y LeDoux 2013). Durante este tiempo, la memoria experimenta una serie de cambios que
convierten a la entidad lábil en una estable y se supone, duradera. “Este proceso de estabilización mediante el
cual una memoria lábil recién formada se convierte en una memoria duradera y estable a largo plazo se
conoce como consolidación de la memoria” (Alberini y LeDoux 2013). La fase inicial de la consolidación es
dependiente de una serie de mecanismos transcripcionales, postraduccionales, etc., de forma, que el bloqueo de
cualquiera de estos mecanismos por los agentes amnésicos puede interrumpir la consolidación.

Los recuerdos consolidados pueden volverse inestables cuando se reactiva la traza de memoria; bien por la
recuperación voluntaria del recuerdo o, por ejemplo, por la presencia de los estímulos o pistas que generaron
dicha huella mnémica. Estas memorias una vez reactivadas deben volver a sufrir un proceso de consolidación,
el cual ha sido denominado reconsolidación (Schwabe y cols. 2014). Teóricamente, cuando la memoria es
recuperada (reactivada), las sinapsis que subyacen al circuito de esa memoria se debilitan, lo que implicaría que
el recuperar información puede interferir en una memoria ya consolidada y, por lo tanto, recordar podría incluso
causar la pérdida de la información ya almacenada. Para que la memoria no se deteriore o se pierda debe existir
una nueva serie de procesos que involucran la activación de cascadas de señalización intracelular; es decir,
modulación de la expresión génica, modificaciones postraduccionales, etc. (hartamente comentado) que alteran
la eficacia sináptica, y así se reestablece el circuito neural tras su reactivación, e imposibilita la perdida de
información (Nader, 2003). En otras palabras; la reactivación mediante un recordatorio o recuperación activa de
una memoria ya consolidada debe experimentar un período de reconsolidación (actualización o reestructuración
sináptica) para persistir a largo plazo y, al mismo tiempo, actualizarse con la nueva información disponible si
fuera el caso (Schwabe y cols. 2014. Rasch y Born. 2013)

Cuando activamos una huella de memoria dos procesos opuestos son reclutados: por un lado, la “labilización”
de la huella de memoria que es un proceso de desestabilización como consecuencia de una degradación de
proteínas después de la evocación de la huella de memoria, y afecta a proteínas relacionadas con el andamiaje
sináptico en las densidades postsinápticas excitatorias (proteínas Shank) así comoa la poliubiquitinación
(mecanismo por el que se degradan las proteínas una vez “marcadas” por la ubiquitina) de otras proteínas
igualmente relacionadas. Por otra parte, y tras el proceso de “labelización” o desestabilización, la activación de
una huella de memoria desencadena la “reconsolidación” de ésta, que contrarresta el proceso de
desestabilización y preserva la huella de memoria. La “reconsolidación” o reactivación depende de la síntesis
proteica y, de hecho, han sido involucradas distintas rutas de señalización celular relacionadas con el control de
la expresión génica, tales como la PKA, PKC, MAPK, CaMKII, o incluso factores de transcripción como
CREB o Zif268 (Bonin y De Koninck. 2015) todos ellos mencionados anteriormente.

Resumiendo, la consolidación se inicia después de la adquisición de nueva información, mientras que, en el

caso de la reconsolidación, se inicia después de la reactivación de una memoria ya existente. Los periodos de
consolidación y reconsolidación son los momentos susceptibles para adquirir o actualizar la memoria, o
deteriorarse por tratamientos amnésicos, pero ineficaces una vez completada tanto la consolidación como la
reconsolidación. (Nader y Hardt 2009). De hecho, la observación de que el tratamiento farmacológico
(amnésicos) justo después de la reactivación de una memoria conduce a la amnesia, es considerada como una
característica definitoria de la reconsolidación de la memoria (Nader y Hardt 2009. Dudai 2004). La
consolidación y reconsolidación comparten mecanismos moleculares comunes, al igual que los que median en
la plasticidad neural, por lo que tal vez, la naturaleza lábil de una memoria evocada revela que la reactivación
de una huella de memoria es un aspecto del proceso de consolidación, es decir, lo que se define actualmente
como reconsolidación es una fase del proceso de consolidación. En cualquier caso, la reconsolidación parece
ser un mecanismo encaminado hacia “la puesta al día” de los recuerdos mediante el fortalecimiento de las
conexiones sinápticas de las huellas de memoria (Alberini, 2005).

De los números estudios que han abordado experimentalmente este tema se desprende que los recuerdos pueden
reconsolidarse después de la recuperación, y esto puede ocurrir muchas veces. “La capacidad de aprender y
almacenar información en forma de recuerdos es crucial para la supervivencia de los organismos. Igualmente
importante es la capacidad de modificar o actualizar las memorias para reflejar con precisión un entorno
cambiante” (Bonin y De Koninck. 2015). “La reconsolidación es un proceso observable en recuerdos
explícitos e implícitos (aversivos y apetitosos) y en muchos organismos; desde los invertebrados hasta en seres
humanos” (Alberini y LeDoux 2013).

En la figura 17 se esquematiza el hipotético modelo del proceso consolidación-reconsolidación en el que se

intenta dar cabida a uno de los principales roles de la reconsolidación como es la actualización de la memoria,
sin desechar otras como, por ejemplo, la interrupción y la facilitación, la interferencia y la memoria falsa, entre
otros fenómenos, que no tienen cabida en este texto. (Gisquet-Verrier y Riccio. 2018).

Figura 17. Esquema de la consolidación/ reconsolidación de la

memoria. De acuerdo con la hipótesis actual, los nuevos recuerdos
y los recuerdos reactivados con nueva información se someten a un
proceso de elaboración dependiente del tiempo y de la síntesis
proteica para ser (re)estabilizados. Se supone que los tratamientos
administrados justo después del final del entrenamiento o la
reactivación (durante la ventana (re) consolidación) inducen
amnesia retrógrada al interferir con los procesos de consolidación/
reconsolidación, lo que conduce a una falta de estabilización y
pérdida de memoria. (Gisquet-Verrier y Riccio, 2018)

Finalmente hay que subrayar que la reconsolidación no es un

proceso que tenga lugar cada vez que una memoria a largo plazo se reactiva, posiblemente, tenga lugar cuando
exista nueva información y ésta sea relevante para el comportamiento, es decir, la reconsolidación posibilita la
actualización de aquellos recuerdos significativos.

2.1.3 El sueño de ondas lentas.

La formación de la memoria comprende tres procesos distintos; la codificación (la percepción de un estímulo
da como resultado la formación de una nueva traza de memoria que inicialmente es lábil y susceptible a
estímulos perturbadores que pueden eliminarla, es decir, olvido de lo percibido), la consolidación (la traza de
memoria lábil es gradualmente estabilizada mediante distintos procesos que a la larga sirven para fortalecer e
integrar la memoria en redes preexistentes de conocimiento) y la recuperación, (se accede a la memoria
almacenada y se recupera), proceso que contribuye a la formación de la memoria al restablecer la información
almacenada.
Es bastante obvio, pero la única forma de aprender es cuando nos encontramos despiertos, por lo que la
consolidación de sistemas podría tener lugar principalmente durante el sueño, ya que así, ninguna experiencia
nueva interferiría con este proceso. En consonancia con esta idea, se acepta que la memoria se consolida
durante los períodos en los que el cerebro está “desconectado”, es decir, durante las fases más profundas del
sueño de ondas lentas (Diekelmann y Born. 2010). Durante las fases III y IV del sueño no REM (recordad que
el sueño se distinguen dos fases: REM y no REM; REM es acrónimo de rapid eye moviment o movimiento
ocular rápido. En el sueño no REM se distinguen 3 o 4 fases dependiendo de los autores) se favorece la
reactivación de las representaciones neuronales que se formaron en el hipocampo para codificar la información
durante la vigilia previa, es decir, los recuerdos recientemente aprendidos. Estudios realizados con animales de
experimentación en tareas declarativas han demostrado que las neuronas hipocámpicas implicadas en la
codificación de la información espacial, son reactivadas en el mismo orden temporal durante el sueño de ondas
lentas. De igual forma, la tomografía por emisión de positrones ha revelado una reactivación del hipocampo
durante la fase de sueño de ondas lentas (fases III y IV) después de una tarea de aprendizaje espacial (Tucker y
Fishbein 2009), es decir, los aprendizajes que tienen lugar durante la vigilia son reactivados durante el sueño
colaborando así en la consolidación de las nuevas huellas mnémicas. (Ellenbogen y cols. 2006)

Asumimos que durante la vigilia el cerebro está optimizado para el procesamiento de la información, lo que
involucra la codificación de nueva información y la recuperación posterior de ésta, mientras que, durante el
sueño, el cerebro proporciona las condiciones óptimas para que los procesos de consolidación de la memoria
recién codificada se almacenen a largo plazo. Aunque la codificación y la consolidación pueden ser procesos
excluyentes ya que se sustentan en recursos neuronales superpuestos, el dormir, como un estado de
procesamiento de información “externo” y muy reducido, podría representar una ventana de tiempo óptima para
consolidar las memorias. (Rasch y Born. 2013)

Por otra parte, la capacidad de olvidar puede, en ciertos contextos, ser tan importante como la necesidad de
conservar los recuerdos, tanto en el día a día (por ejemplo, olvidarse del lugar donde se aparcó el coche la
semana pasada) o en la clínica (trastorno de estrés postraumático o adicción). Se ha considerado como
adaptativo, ya que se ha demostrado que el olvido selectivo disminuye los recursos neuronales necesarios para
el recuerdo específico y, como consecuencia, puede proporcionar una mayor eficiencia en la posterior
recuperación de la información seleccionada (Rasch y Born. 2013). Al mismo tiempo se ha sugerido que la
consolidación de memoria dependiente del sueño podría estar asociado a un mecanismo discriminatorio, en el
que la selección de elementos a consolidar viniera determinada por señales presentes en la vigilia como por
ejemplo la novedad, emotividad, valor de recompensa o instrucciones conscientes. (Saletin y Walker. 2012). En
la figura 18 se esquematizan estas ideas.

Independientemente de las características estructurales del hipocampo, éste desempeña un papel primordial en
la transferencia de información durante los ciclos de sueño/vigilia en relación con la consolidación de la
memoria declarativa (y también para la implícita). Como ya se ha comentado, la información fluye desde áreas
corticales sensoriales al hipocampo durante los periodos de vigilia, y según parece, en sentido contrario durante
el sueño de ondas lentas; desde el hipocampo a la corteza y, regresa al hipocampo desde la corteza durante la
fase REM (movimiento ocular rápido) (O’Reilly y cols. 2014).
Figura 18. Modelo selectivo de consolidación de la memoria hipocampal-cortical dependiente del sueño. (A) El
hipocampo codifica rápidamente la información dentro de “módulos/círculos” corticales distribuidos por el encéfalo, sin
embargo, ciertas memorias (círculos coloreados) se ponderan sobre otros mediante la relevancia de la información (por
ejemplo, emoción, recompensa, o intención), mientras que otros recuerdos carecen de esta etiqueta relevante (círculos
grises). (B) La activación sucesiva de esta red hipocampo-cortical durante el sueño de ondas lentas (husos del sueño), así
como las oscilaciones REM (theta), conduce a un fortalecimiento progresivo de las conexiones cortico-corticales, aunque
solo para aquellos recuerdos que se consideran relevantes por la información codificación asociada (C) que, con el tiempo,
conduce a una consolidación selectiva de ciertos elementos aprendidos, mientras que otros elementos, que no presentan
mayor relevancia pueden disiparse tanto en el nivel del hipocampo como cortical (Saletin y Walker. 2012).

Numerosos estudios han demostrado que un período de sueño tras la codificación de información previene del
olvido de las asociaciones recién aprendidas (Rasch y Born, 2013), es decir, el sueño protegería el rastro
mnémico recientemente codificado y lábil de posibles interferencias, ya que se asume que durante el sueño el
cerebro no codifica nueva información y, por lo tanto, no se pueden “sobrescribir” los recuerdos ya aprendidos.
El problema surge cuando queremos determinar cuáles de los recuerdos procedentes de las horas de la vigilia
son los que se van a consolidar durante la noche. Las experiencias episódicas que se “acumulan” en el
hipocampo van acompañadas de la actividad theta (ver EEG de las fases del sueño), posiblemente exclusivo del
sueño, para su reactivación durante la noche de sueño de ese día. “Las reactivaciones que ocurren
repetidamente durante el sueño de ondas lentas estimulan el paso de la memoria reactivada hacia áreas de
almacenamiento corticales donde esta información se integra en redes de conocimiento ya preexistentes”
(Dudai y cols. 2015). (repasad epígrafe 1.4. Etiquetado y captura sináptica)

Aunque el papel del sueño REM no es del todo conocido, ¿qué papel tendría el sueño REM? la fase REM
subsiguiente? Su papel podría recaer en la estabilización de las representaciones corticales recién formadas a
través de la consolidación sináptica y simultáneamente degradar partes de las representaciones acumuladas en
el hipocampo sin interés (Dudai y cols. 2015). También ha sido involucrado en la consolidación de los
recuerdos implícitos (procedimentales) o en recuerdos emocionales (dependientes de la amígdala) ( Payne
2011).

Diekelmann y Born (2010) han sugerido que, durante el sueño de ondas lentas, los patrones de actividad
neuronal y la actividad colinérgica baja actúan juntos para promover la reactivación y redistribución en la
corteza de las memorias dependientes del hipocampo y, posibilitando así la consolidación de los sistemas.
“Posteriormente, durante el sueño REM, la actividad colinérgica alta y la actividad theta promoverían la
consolidación sináptica de las representaciones recientemente redistribuidas en la corteza” (Dudai 2012). Por lo
tanto, la consolidación sináptica sería una subrutina en la consolidación de sistemas (Dudai y cols. 2015).
Revisad apartado de neurotransmisores en el sueño.

Aunque tras lo expuesto podríamos pensar que durante el sueño se “solidifican” fielmente las experiencias
pasadas, nuestra propia percepción nos indica que los recuerdos cambian con el devenir del tiempo, lo que
nos haría pensar que el proceso de consolidación no siempre tiene lugar de forma fidedigna. Sin embargo, ya
existen numerosas evidencias que demuestran que durante el sueño se consolidan los recuerdos de manera
precisa, pero también se transforman para dotarlos de una mayor utilidad o adaptabilidad a largo plazo, por
lo que, consecuentemente, son menos precisos. Esta restructuración de los recuerdos llevada a cabo durante el
sueño podría ser ventajosa, tanto en cuanto, nos posibilitaría la generalización e inferencia, la abstracción, los
pensamientos futuros, etc., pero principalmente, la conservación de la información útil del amplio elenco de
estímulos recibidos (Payne 2011).

Antes de finalizar este apartado debería hacer referencia a la pregunta de si somos capaces de aprender
mientras dormimos. Aunque no podemos recordar de forma consciente aquello que tiene lugar mientras
dormimos (Cox y cols. 2014), esta imposibilidad no excluye la probabilidad de percibir y recopilar
información de forma inconsciente, ya que, si el sueño se asocia a un “apagado” total del cerebro, no
podríamos percibir estímulos nocturnos (olfativos, acústicos, etc.) que pudieran ser imprescindibles para
nuestra supervivencia, impidiéndonos así un despertar urgente. Posiblemente el control del entorno de forma
inconsciente pudo o puede suponer una ventaja evolutiva (Ruch y Henke 2020)

Aunque distintos estudios han demostrado que el aprendizaje durante el sueño es posible (Cox y cols. 2016)
también ponen de manifiesto que el aprendizaje durante el sueño da lugar a memorias que son inaccesibles
durante la vigilia (consciente). Es decir, individuos que fueron sometidos a distintas pruebas no pudieron
recordar o reconocer la información que se les suministró durante el sueño, aunque sí dio lugar a la formación
de recuerdos implícitos (inconscientes) que se recuperaban durante la vigilia (Andrillon y Kouider 2016; Ruch
y cols. 2014). Si debo mencionar que la exposición al humo del tabaco a fumadores dormidos junto con olores
aversivos durante una sola noche redujo su consumo en más de un 30% y durante varios días (Henke. 2010).

2.2 Las nuevas neuronas del hipocampo.

La existencia de neurogénesis en animales adultos derrumbó una de las ideas o dogmas de la neurociencia,
según la cual, el cerebro adulto no tenía capacidad para generar nuevas neuronas (Altman y Das. 1965).
Actualmente se acepta que nuevas neuronas proliferan continuamente a lo largo de la vida en áreas del cerebro;
concretamente: en la zona subventricular de los ventrículos laterales y la zona subgranular del giro dentado
hipocampal. Las neuronas que nacen en la zona subventricular migran rostralmente y se convierten en neuronas
granulares y periglomerulares del bulbo olfativo. Las neuronas nacidas en la zona subgranular del giro dentado,
una vez diferenciadas, se integran en los circuitos hipocámpicos mostrando propiedades fisiológicas similares a
las neuronas granulares maduras (Laplagne y cols. 2006)

Sin embargo, de los miles de nuevas neuronas que se incorporan cada día al hipocampo, la gran mayoría de
estas nuevas células no sobreviven, de hecho, más de la mitad de ellas mueren a las pocas semanas de su
nacimiento. Una de las formas más eficaces de evitar que estas células mueran es mediante su reclutamiento a
redes neuronales involucradas en procesos mnémicos. Estas nuevas neuronas establecen conexiones sinápticas
con otras neuronas hipocampales, pero también modulan la actividad neuronal de sus eferencias en otras áreas
cerebrales (Shors y cols. 2012) asegurando su supervivencia y facilitando aprendizajes más eficientes.

La producción de neuronas nuevas en el giro dentado del hipocampo varía considerablemente como
consecuencia de distintas situaciones como: el stress, privación de sueño o el consumo de alcohol (los hábitos
poco saludables también son perjudiciales para la neurogénesis), aunque el factor descollante sea la edad; se
piensa que entre la juventud y la edad adulta se reduce a la mitad, o menos, la capacidad de proliferación en
esta estructura. Ni que decir tiene que comportamientos saludables tienen un efecto positivo. (Hodes y cols.
2009)

A pesar del efecto deletéreo de la edad sobre la neurogénesis, ésta no se interrumpe a lo largo de la vida, por lo
que el suministro continuo de neuronas en el giro dentado podría sustentar la relación entre la neurogénesis del
hipocampo en el animal adulto y el aprendizaje y la memoria (Gonçalves y cols. 2016).
Como se indicó al principio de este epígrafe, más de la mitad de las nuevas neuronas mueren tras unas pocas
semanas, por lo que la pregunta es obvia: ¿qué sentido tiene producir estas neuronas para que mueran poco
después? ¡Vaya dispendio energético! (Shors y cols. 2012). Parece ser, que las neuronas que están presentes
durante el proceso de aprendizaje son las que van a sobrevivir, o tiene más posibilidades de ello. Las neuronas
supervivientes maduraran y se integran en el “circuito neuronal” ya existente en el hipocampo, convirtiéndose
en neuronas granulares totalmente funcionales (Toni y cols. 2008).

Dos aspectos debo recalcar: por una parte, que solo los animales que adquieren el aprendizaje, y no solo la
experiencia del entrenamiento, son en los que se observará un aumento de la supervivencia neuronal y, por otra
parte, que no todas las neuronas que estén presentes durante el aprendizaje son susceptibles o están disponibles
para adquirir estas competencias; solo aquellas que se encuentren en un periodo determinado de su desarrollo,
es decir, neuronas de entre una y dos semanas de edad, son las que tendrán más posibilidades de sobrevivir.
Así, mientras algunas células son “salvadas” de la muerte gracias a procesos mnémicos, otras, más jóvenes
mueren (apoptosis). Este proceso modulado por el aprendizaje permitiría, al mismo tiempo, mantener un
número óptimo de neuronas granulares en el giro dentado (Shors y cols. 2012).

Las células nuevas maduran dentro de una población de neuronas “más antiguas” con sus conexiones ya
establecidas, por lo que pueden recibir inputs sinápticos desde que se empiezan a desarrollar (Tashiro y cols.
2006), y estas entradas son muy importantes ya que les permite sobrevivir. Como se ha comentado
previamente, el aprendizaje determina cuántas de las células nuevas van a madurar, y cuanto más difícil es la
tarea (más tiempo requiere el aprendizaje), mayor será el número de neuronas que sobrevivirán (Waddell y
Shors. 2008).

Aprender rápidamente a encontrar comida o evitar a depredadores conlleva tener más probabilidades de
sobrevivir y de transmitir el material genético a la siguiente generación, por lo que tener un conjunto más
variado de neuronas y sinapsis puede ser una gran ventaja para el organismo. Posiblemente la neurogénesis
tenga lugar, principalmente, en situaciones donde se requiera de una activación más constante del hipocampo;
aprendizajes más difíciles. Tareas de esta índole tienen lugar cuando debemos integrar la nueva información
con la información almacenada en neuronas maduras; por ejemplo, cuando tengamos que predecir situaciones
futuribles, es decir, circuitos neuronales mucho más complejos, pero mucho más eficientes en cuanto a la
codificación, lo que nos facilita la adaptación al medio (aprendizaje) (Shors y cols. 2012).

Alrededor de 250.000 nuevas neuronas nacen cada día en el giro dentado de un roedor adulto,
aproximadamente un 6% de la población total (Cameron y McKay. 2001). Numerosos estudios sugieren que la
neurogénesis está involucrada en los procesos cognitivos dependientes del hipocampo, en pocas palabras, en la
consolidación, adquisición y recuperación de la memoria declarativa (explícita o relacional) (Scoville y Milner,
1957). Así, por ejemplo, trabajos realizados con animales de experimentación han demostrado que, una mayor
capacidad neurogénica conlleva un mejor rendimiento en tareas de memoria espacial (test de Morris) y, el nivel
de aprendizaje alcanzado por el animal está positivamente correlacionado con el número de nuevas neuronas en
el hipocampo (Castilla-Ortega y cols. 2011). Esta relación también ha sido observada en humanos (Coras y
cols. 2010). Es importante destacar que la supervivencia de las neuronas recién generadas tiene lugar en tareas
dependientes del hipocampo, no así en las independientes de éste (Gould y cols. 1999). Tampoco se debe
generalizar, por lo que debo matizar que no todas las funciones dependientes del hipocampo deban requerir de
la participación de la neurogénesis.

Como ya se ha comentado, el procesamiento de la información está basado en redes, conjuntos de neuronas

dispersas por el cerebro, pero relacionadas funcionalmente. Estos conjuntos de neuronas deben comunicarse
entre sí para codificar las nuevas experiencias a tiempo real, por lo que los cambios en la actividad eléctrica
(generadoras de las denominadas oscilaciones o ritmos a distintas frecuencias: theta, gamma, etc.) de los grupos
de neuronas involucradas en la codificación de un determinado estímulo deben estar finamente sincronizados
(proceso de aprendizaje) para sustentar dicha experiencia (Uhlhaas y cols. 2009).
Una vez generadas, y tal como se ha indicado, las neuronas nuevas requieren de su actividad eléctrica para
sobrevivir, y esta actividad está inducida por la codificación de nuevos aprendizajes. Se ha propuesto (Shors y
cols. 2012) que, tras la aparición de un nuevo estímulo, la actividad eléctrica de las neuronas ya existentes (más
antiguas) induce o involucra a las neuronas recién nacidas a impulsar su actividad eléctrica en sintonía a las
oscilaciones de las neuronas ya maduras (sincronizando las oscilaciones), de tal forma que estas nuevas
neuronas se incorporarían a la red, es decir, los nuevos recuerdos se integrarían con las experiencias pasadas
codificadas por las neuronas más antiguas. Habría que hacer notar que estas neuronas generadas durante la edad
adulta poseen una mayor plasticidad sináptica y excitabilidad (Schmidt-Hieber y cols., 2004; Gu y cols. 2012) y
una menor inhibición por retroalimentación (Temprana y cols. 2015) lo que podría facilitar esta integración (Ge
y cols. 2007, Schmidt-Hieber y cols. 2004).

2.3.1 Memoria espacial

Una función importante del hipocampo, junto con la corteza retrosplenial (áreas de Brodmann .29 y 30), es la
de la memoria espacial, concretamente, la orientación (navegación). Uno de los déficits que presentaba el
paciente H.M. era su incapacidad para orientarse, a pesar de que esta actividad no requiere declararse como tal
(hablar), basta con ejecutarla. No fue capaz de encontrar el camino a casa tras su intervención quirúrgica.

Cambios en el tamaño hipocampal han sido puestos de manifiesto en distintas especies de pájaros y pequeños
roedores que acumulan o esconcen alimentos. De igual forma, se ha observado que el hipocampo de los taxistas
londinenses es mayor en la zona posterior en relación con los sujetos controles (no taxistas), mientras que éstos
presentan un mayor tamaño en la parte anterior. Lógicamente, podríamos pensar que esta diferencia
predispondría a estos individuos a esta profesión o similares, sin embargo, se ha comprobado que el incremento
en el tamaño correlaciona con los años de experiencia, hecho que fortalece la hipótesis de que el hipocampo es
donde se almacena la información espacial del entorno, o que el tamaño de éste o su reorganización para dar
cabida a estas representaciones espaciales varía en función de las necesidades de orientación o navegación
(Maguire y cols. 2000).

Es importante recalcar que la navegación u orientación dependiente del hipocampo se realiza a través de puntos
de referencia (representaciones espaciales), mientras que el aprendizaje tipo estímulo-respuesta depende de los
ganglios basales ya que, dependiendo de una referencia indicativa concreta, aprendemos a girar en una
dirección u otra.

Se ha hipotetizado que el área anterior del hipocampo estaría involucrada en la codificación de nuevas
representaciones espaciales, mientras que el área posterior tendría como función el almacenaje de éstas una vez
codificadas. Las especies que almacenan alimentos poseen una memoria espacial notable, ya que dependen de
ella para su supervivencia, y los cambios estructurales hipocampales (plasticidad) se desencadenan por la
actividad de esconder y recuperar alimentos (Clayton. 2001).

Antes del desarrollo de modelos animales para el estudio de la memoria espacial ( laberinto radial de ocho
brazos o piscina de agua opaca de David Olton y Richard Morris), diversos autores demostraron que lesiones en
el hipocampo, o en sus conexiones, producían un profundo déficit en la orientación espacial en animales de
experimentación (O’Keefe y cols. 1975). Aunque gracias a los trabajos, principalmente de Tolman (Tolman.
1948) se conocían diversas estrategias empleadas por los animales para orientarse en su medio y alcanzar una
meta, O’Keefe y Nadel al final de los años setenta, establecieron que sólo una de estas estrategias era
dependiente del hipocampo, la que denominaron cartográfica o alocéntrica (sistemas de coordenadas
independientes del observador) (O’Keefe y Nadel, 1978).

Los trabajos llevados a cabo mediante lesiones hipocampales, junto con los estudios de John O’Keefe
empleando registros unicelulares en ratas, han demostrado la existencia de células de lugar en el hipocampo, y
han permitido postular que el hipocampo es imprescindible para el aprendizaje espacial.
2.3.2 Tolman, los mapas cognitivos, y las células de lugar de John O’keefe
Hace más de 60 años, Edward Tolman propuso la idea de que los animales formaban mapas cognitivos
relativos a su entorno (espacio ambiental). Estos mapas representaban relaciones entre lugares y eventos, de
forma, que la exploración reiterada de un ambiente determinado daba lugar a la formación de un mapa
cognitivo que permitía a los animales desplazarse de forma flexible por el mismo, ya que les faculta para tomar
atajos o desvíos en relación con las circunstancias ambientales (Tolman, 1948).

La idea de que los animales generan mapas internos del entorno continúa vigente, sin embargo, ahora sabemos
que el espacio está representado en distintos sistemas cerebrales, cada uno de los cuales alberga distintos tipos
de neuronas. Estos sistemas no se restringen al hipocampo, sino que otras áreas como la corteza entorrinal, el
subículo (el pre y el parasubículo), córtex frontal y parietal, etc., están también involucrados.

John O’Keefe registraba neuronas del área CA1 (hoy sabemos que también se localizan en CA3), junto a
Dostrovsky en 1971 (O'Keefe y Dostrovsky. 1971), cuando descubrieron el patrón de disparo característico de
un tipo de neuronas que llamó (no debería tener muchas alternativas) células de lugar, y a la localización donde
la neurona tiene una respuesta máxima, “campo de posición” de la neurona. En otras palabras, estas neuronas
disparaban o respondían selectivamente cuando el animal se encontraba en un determinado lugar dentro del
“open field”, o lo que se conoce en castellano como campo abierto. (Es un área bien iluminada delimitada por
paredes donde los animales de experimentación, ratas, son colocados y se evalúan parámetros como la
locomoción o actividades como el “grooming”). Así, diferentes células de lugar se activan exclusivamente
cuando el animal se encuentra en ubicaciones concretas dentro del campo abierto, y la combinación de las
distintas células de lugar crean un mapa neural interno que representa un entorno único, en este caso, el del
campo abierto al que estoy aludiendo. El hipocampo podría contener múltiples mapas definidos por la actividad
de distintas células de lugar que se activarían en determinados entornos y momentos (Consulta figura 19).

Las células de lugar son neuronas piramidales que se activan tanto por la noche como por el día, por lo que un
tipo concreto de modalidad sensorial no es suficiente para inducir su disparo. Aunque se cree que el mapa
cognitivo está impulsado principalmente por señales visuales y por el propio movimiento del animal, otras
pistas sensoriales como el olfato, la audición o aspectos somatosensoriales podrían estar igualmente
involucradas. Consecuentemente, parece que el patrón de disparo de estas células está determinado por pistas
visuales, vestibulares, propioceptivas y de las señales del propio movimiento del animal (Ravassard y cols.
2013).

Figura 19. Actividad de células de lugar según el animal

recorre un hipotético laberinto. Cada célula de lugar en CA1
representado con un color diferente “dispara” únicamente
cuando el animal pasa por un determinado punto.
https://commons.wikimedia.org/wiki/
File:Place_Cell_Spiking_Activity_Example.pn
Además, estas neuronas son capaces de asociar localizaciones concretas con las experiencias que han tenido
lugar, lo que podría ser útil para la codificación de la memoria episódica en el hipocampo (Wood y cols. 2000).
Cuando el animal entra en un ambiente nuevo, no hay campos de posición, pero una vez que ha explorado el
nuevo ambiente, se desarrollan campos de posición específicos para ese nuevo ambiente (Wilson y
McNaughton,1993). Un nuevo campo de posición conlleva una inhibición de la actividad gabaérgica, es decir,
se inhibe el freno interpuesto por la actividad gabaérgica, lo cual podría facilitar las modificaciones sinápticas
necesarias para codificar nueva información espacial, además, la codificación de nuevos campos de posición no
altera los previamente formados. Las células de lugar se configuran en pocos minutos y permanecen estables
durante semanas o meses.

2.3.3 El matrimonio Moser: May-Britt y Edvard, y las células de red/rejilla (grid cells)
En el hipocampo podemos encontrar otro tipo de neuronas, igualmente selectivas a la posición, en la corteza
entorrinal medial, así como en el subiculum, y a diferencia de las células de lugar que se activan
exclusivamente cuando el animal está en una localización determinada, las células de la corteza entorrinal (sus
axones constituyen la vía perforante) presentan un sorprendente patrón de disparo: se activan en múltiples
lugares del campo abierto. Si tomamos juntos estos puntos que se han activado por el movimiento del animal,
formamos los vértices de un hexágono similar al observado en las celdas de cera de un panal de abejas
melíferas. A diferencia de las células de lugar, la actividad de las células de red/rejilla es independiente del
contexto, de puntos de referencia, o de señales específicas, por lo que posiblemente estas “marcas” actuarían
como balizas que indicarían al animal dónde se encuentra en relación con éstas, permitiéndole así la navegación
espacial. Estos campos, denominados cuadrícula, rejilla o retícula, se extienden acordes al sistema de
coordenadas cartesiano (Moser y cols., 2008) Ver figura 20.

El disparo de las células de lugar está asociado con la ubicación de un animal en su entorno espacial (junto con
el patrón reticular dibujado por las células de red), y estos se complementan con la actividad de otras neuronas
localizadas en la corteza entorrinal y en áreas anexas. Concretamente, las células de dirección de la cabeza
proporcionan información relativa a la posición específica en el entorno, es decir, estas neuronas “disparan”
selectivamente cuando la cabeza del animal se posiciona en una dirección a una coordenada concreta en el
espacio; lógicamente, existen coordenadas o puntos de referencia que están previamente fijados, como puede
ser ítems o señales concretas del ambiente. Las células de límite se activan específicamente cuando el animal se
encuentra en los límites geográficos de su entorno. Estas neuronas pueden representar la geometría del
ambiente y disparan cuando el animal al merodear se encuentra a una distancia y dirección del límite físico. Y
las células de velocidad que codifican la velocidad y, junto a la información facilitada por las células de
dirección “proporcionan” la ubicación concreta (con la información de células en rejilla) en el ambiente.

Figura 20. Células de lugar y las células de red/rejilla. Las

líneas negras representan el recorrido del animal y los puntos
rojos, los potenciales de acción de las células: a) las células de
lugar codifican en parte la ubicación de la rata en un espacio y
contexto especifico. b) las células de rejilla permiten estimar
distancias y determinar su ubicación en base a información
derivada de su movimiento independientemente de la dirección
en la que se desplaza (Moser y cols. 2008).

Se ha sugerido que estas neuronas formarían redes y circuitos que constituirían un sistema de posicionamiento
o “GPS” interno, según indicó el propio Premio Nobel John O'Keefe, lo que permitiría al animal, utilizando
claves contextuales concretas, saber dónde está y qué dirección tomar para llegar a su destino. (Moser y cols.,
2008; Bush y cols., 2014). Para que una decisión tan habitual como es tomar una dirección para llegar a una
ubicación concreta, los distintos tipos de neuronas localizadas en la corteza entorrinal (y en el subículo), entre
otras estructuras, deben generan la información necesaria, para que tras su procesamiento en el giro dentado y
las áreas CA hipocampales, sea enviada a través del fórnix (y subículo) a otras estructuras corticales donde es
reelaborada e integrada para así acertar en la dirección adecuada.

El hipocampo, además, debe organizar temporalmente los recuerdos. El tiempo es clave en la memoria
episódica, nos permite evocar los recuerdos de forma explícita vinculados a un contexto temporal y, el
hipocampo es esencial en este aspecto, en organizar secuencialmente los recuerdos. La organización temporal
de las vivencias en un continuo temporal debe estar sustentada por algún tipo de marca o señal hipocámpica
que cambia gradualmente. Esta señal contextual la proporcionan las "células de tiempo", células hipocampales
que codifican cada uno de los sucesos en experiencias temporalmente organizadas (Eichenbaum 2017). Las
células de tiempo localizadas recientemente en las áreas CA1 y CA3 (y en la corteza entorrinal) “disparan”
cuando un animal de experimentación se mueve libremente y está realizando tareas que implican recordar
sucesos estructurados temporalmente. (Salz y cols. 2016).

Para intentar visualizar la actividad de estas neuronas, en la figura 21 se representa la actividad de dichas
células durante la actividad en la rueda. En el eje Y se representa la tasa de “disparo” y en el eje X el tiempo de
carrera en la rueda. Cada célula tiene una preferencia de disparo en un momento determinado durante la
carreara en la rueda. El orden de las neuronas viene determinado por el momento de “máxima actividad” de
cada neurona. El gráfico revela que las distintas neuronas del hipocampo disparan en momentos diferentes
durante la actividad en la rueda y que, en general, el disparo de las neuronas cubrió todo el periodo.

Figura 21. Células de tiempo. Se representa la actividad de

distintas células (eje Y) durante la actividad en la rueda (eje
X). EL rojo representa una alta tasa de disparo y el azul una
tasa de disparo baja. Cada línea corresponde a una célula
individual. (Salz y cols. 2016)

Las características de las células de tiempo son

parecidas a las de las células de lugar, y posiblemente el hipocampo realiza los mismos cálculos relativos a la
información espacial y a la temporal para organizar las experiencias espaciotemporales (Eichenbaum. 2017).

2.4 En busca del rastro molecular del engrama

La memoria episódica, memoria de las experiencias, se cimenta a partir de distintos elementos como objetos,
eventos, espacio y tiempo. Estas asociaciones están codificadas por cambios bioquímicos, así como por
modificaciones estructurales en la conectividad de las neuronas que se han descrito en párrafos anteriores. Una
de las cuestiones que se ha planteado la neurociencia es conocer dónde se localizan estas memorias o engramas.

La conceptualización biológica de una memoria como engrama fue utilizada pioneramente por el zoólogo
alemán Richard Semon en 1921. La teoría del engrama de Semon la podríamos reescribir como: cuando un
conjunto de estímulos de una determinada experiencia o episodio activan una población de neuronas se induce
una serie de modificaciones físicas y/o químicas en estas neuronas (células del engrama) así como en sus
conexiones, de forma, que cada una de estas neuronas participa en el almacenamiento de la información.
Posteriormente, cuando una parte de los estímulos originales aparecen nuevamente, estas células se reactivan
para evocar el recuerdo de esa memoria. Semon creía en la herencia de los caracteres adquiridos y, aunque está
afirmación se puede considerar errónea, no hace mucho, se ha observado herencia transgeneracional de
conductas adquiridas a través de mecanismos epigenéticos que serán tratados más adelante.

Karl S Lashley (1950), genetista reconvertido a psicólogo, (en ese aspecto nos parecemos) fue el precursor en la
búsqueda sistemática del engrama mediante lesiones desiguales en distintas áreas de la corteza cerebral en
animales de experimentación. Sus experimentos se basaban en entrenar a ratas de laboratorio en un laberinto
para obtener una recompensa. Posteriormente, extirpaba tejido cortical de distintos tamaños y de distintas
localizaciones, y testaba nuevamente la memoria de los animales. Aunque la gravedad de los deterioros
cognitivos era proporcional al tamaño de las lesiones practicadas, la localización de la lesión no lo hacía. Sobre
la base de estos hallazgos, Lashley llegó a la conclusión de que los engramas de la memoria se extienden por
toda la corteza cerebral sin una localización obvia.

Donald O. Hebb (1949), psicólogo, teórico de la memoria y alumno de Lashley, desarrolló la teoría del
ensamblaje (redes neuronales hoy en día) celular, según la cual, durante una “experiencia” si dos neuronas están
activas aproximadamente al mismo tiempo sus conexiones se fortalecen. Este fortalecimiento hace referencia a
cambios sinápticos y bioquímicos. Generalmente el principio de Hebb se resume en: "las células que disparan
juntas permanecen conectadas".

La primera evidencia donde se sugiere que los engramas de la memoria episódica se localizan en el lóbulo
temporal medial, es a partir de los trabajos de Penfield y Rasmussen en 1950, al estimular eléctricamente el
lóbulo temporal en pacientes con epilepsia. Posteriormente, el estudio del caso H.M., (Scoville y Milner 1957)
comentado en páginas anteriores, confirmó la importancia del hipocampo (lóbulo temporal medial), en la
formación de la memoria episódica.

Desde entonces, un gran número de estudios en seres humanos, así como en primates no humanos y roedores
han establecido que el hipocampo es crucial para la formación del tipo de recuerdos que incluyen el término
"qué-dónde-cuándo", es decir, lo que se concibe como memoria episódica.

En el laboratorio de Mayford, ya en los años dos mil (Reijmers y cols. 2007) diseñaron experimentos para
estudiar la memoria a nivel celular, marcando neuronas activas durante el condicionamiento al miedo (no voy a
aburrir relatando la descripción de dichas técnicas moleculares, ya que sería un despropósito). En esta tarea de
memoria, como es bien conocido, un tono inicialmente inocuo (un estímulo condicionado) se empareja con una
descarga eléctrica (un estímulo incondicionado) en un contexto determinado. Cuando posteriormente se les
vuelve a exponer a los animales al tono o al contexto, los roedores responden con la consabida respuesta
condicionada, es decir, la conducta de congelación o “freezing”: los animales han aprendido de las experiencias
previas. Si a estos mismos animales les volvemos a exponer al contexto 3 días después, y se marcan nuevamente
las neuronas activas, lógicamente con otro marcador, la superposición de neuronas activas durante el
entrenamiento (aprendizaje) y la prueba 3 días después en el núcleo basal de la amígdala superó el azar (más del
10% de las neuronas amigdalinas presentaban el doble marcaje). La existencia de un engrama que sustenta esta
memoria condicionada al miedo parecería inequívoca (Reijmers y cols. 2007)

Otra forma de abordar el problema es demostrando que, la pérdida o alteración de las funciones de las neuronas
de un engrama tras una experiencia o aprendizaje, impide el retrotraer dicha experiencia o memoria. Las
neuronas de la amígdala lateral son las células que sustentan la memoria del condicionamiento al miedo. Estas
neuronas las podemos “marcar” o seleccionar tras la infección con un virus neurotrópico modificado, lo que
significa que es capaz de expresar o sintetizar, en este caso, el factor de transcripción CREB (varias veces
aludido previamente). Como CREB aumenta la excitabilidad neuronal (Benito y Barco. 2010) así como la
densidad de espinas dendríticas (Marie y cols. 2005), es de esperar, que las neuronas infectadas con este vector
estarán más predispuestas a ser incluidas en un engrama, es decir, formarían parte del engrama creado tras el
condicionamiento a un tono. Este virus, además de expresar CREB para “marcar” o asignar las putativas
neuronas de forma aleatoria, neuronas garantes del condicionamiento, también expresa una proteína inducible
(su expresión es “sensible” o está bajo el control del propio investigador mediante la administración de un
fármaco o inductor de dicha proteína), en este experimento se utilizó la toxina diftérica (inhibe la síntesis de
proteínas, por lo que su inducción conlleva la apoptosis neuronal). Tras el condicionamiento al tono, es decir,
cuando el animal ha aprendido, se induce la síntesis de esta toxina, que de forma específica solo es expresada
por aquellas neuronas que han sido infectadas con el virus, y al sobreexpresar CREB, habrán sido reclutadas
para formar parte del engrama. La muerte de estas neuronas imposibilita que el animal desarrolle el
comportamiento de “congelación”, propio de animales condicionados y expuestos al tono. Al inducir la
apoptosis de las neuronas que sustentaban la memoria, la consecuencia es como si ésta hubiera sido borrada
(Han y cols. 2009). Estos hallazgos sugieren que las neuronas activas durante una experiencia van a formar
parte de un engrama y son indispensables (o de algún modo necesarias) para la posterior expresión de la
conducta (Josselyn y Tonegawa 2020) Figura 22.

Figura 22. La pérdida de función de las neuronas del engrama alteran la recuperación posterior de la memoria. Las
neuronas de la amígdala lateral que formarían parte de un engrama (círculos azules) serian reclutadas por la sobreexpresión
del factor de transcripción CREB. Posteriormente los ratones fueron sometidos a un condicionamiento auditivo durante el
cual un tono se emparejaba con un shock eléctrico. La mayoría de las neuronas asignadas están activas durante la prueba de
memoria del miedo (círculos azules), lo que sugiere que las neuronas asignadas son reclutadas preferentemente a un
engrama que sustenta esa memoria. La eliminación específica de las neuronas asignadas experimentalmente (círculos rojos)
antes de una segunda prueba de memoria impide la recuperación de ésta (Han y cols. 2007).

También podemos activar artificialmente las neuronas que forman parte de un engrama (en ausencia de las
“pistas” naturales responsables de la formación de esa memoria concreta), y si fuera así, podríamos retrotraer
dicha experiencia cuando activáramos dicho engrama artificialmente. La optogenética (ver figura 23) (Boyden
y cols., 2005) nos lo posibilita (tampoco voy a aprovechar esta ocasión para atosigaros con más información de
la necesaria, pero sí indicar que también se puede realizar a través de una técnica similar a la optogenética, la
denominada quimiogenética. Sternson y Roth.2014). Mediante esta técnica podemos “marcar” las neuronas que
se encuentran activas durante una tarea, por ejemplo: condicionamiento del miedo a un contexto; donde se
empareja un contexto determinado con una descarga eléctrica inofensiva sobre una extremidad del animal. En
este caso, también debemos utilizar virus modificados genéticamente que además de infectar neuronas que se
encuentran activas en un momento determinado (tarea), contienen el gen que codifica para una proteína-canal
sensible a la luz (se las llama canalrodopsipinas). Cuando el material genético del virus es incorporado al ADN
de la neurona, ésta expresa la proteína-canal (transgén). Cuando estas neuronas portadoras del transgén son
estimuladas por la luz, el canal se abre y permite el flujo de cationes (o aniones) hacia el interior de la neurona,
con la consecuente despolarización de ésta, y si estas neuronas transgénicas forman parte de un engrama, la
estimulación con la luz derivara en la expresión conductual.

Las neuronas del giro dentado del hipocampo que se encuentran activas durante el condicionamiento al contexto
se infectan con un virus modificado que contiene el gen de la proteína-canal que permite el paso de cationes
hacia el interior de las neuronas. Una vez condicionados a un contexto, cuando estos animales son posicionados
en el lugar donde se les condicionó, expresan la conducta de congelamiento, lo cual es lo lógico de esperar. Sin
embargo, estos mismos animales, en un contexto nuevo o diferente, son capaces de desarrollar la respuesta
condicionada especifica del aprendizaje, si simplemente iluminamos con luz azul las neuronas del giro dentado.
Consecuentemente, la reactivación artificialmente de las neuronas de un engrama comporta la expresión
conductual, es decir, retrotraer una memoria latente. (Josselyn y Tonegawa 2020).

Figura 23. El ADN que codifica un

fotorreceptor sensorial derivado de un
microorganismo, planta o animal (naranja) se
clona con elementos de control génico
(promotores, enhancers, etc.) que permiten
expresarlos posteriormente en células huésped
específicas (azul), se empaqueta en un vector,
viral o una bacteriano, y se inyecta en el
tejido, órgano u organismo de interés. La
célula diana (naranja) expresa ahora la
proteína sensible a la luz y puede controlarse
con luz de diversas maneras, dependiendo del
fotorreceptor específico expresado (Emiliani y
cols. 2022). Video

La enfermedad de Alzheimer, como ya se ha indicado, es un trastorno neurodegenerativo caracterizado por una

disminución progresiva de la memoria, disminución que en las primeras etapas es de índole episódica, por lo
que el hipocampo tiene un papel crucial según se ha comentado, y sería muy importante conocer si el déficit
episódico es consecuencia de alteraciones en la codificación y/o consolidación de la información, o
consecuencia de un deterioro en la recuperación. El grupo de Tonegawa, y en modelos de ratones transgénicos
que desarrollan la enfermedad de Alzheimer y, mediante optogenética (en neuronas constitutivas de un engrama
de memoria en hipocampo) han conseguido recuperar la memoria de estos animales a pesar de que éstos son
amnésicos. Estos resultados ponen de manifiesto que no es un problema en el almacenamiento de la
información; es consecuencia de un déficit en la recuperación de la información como consecuencia de esta
patología (Roy y cols. 2016). Por otra parte, la amnesia en estos mismos ratones es dependiente de la edad de
éstos, hecho que se correlaciona con una reducción progresiva en la densidad de las espinas dendríticas. La
inducción de la PLP mediante métodos optogenéticos en estas sinapsis restaura la densidad de las espinas, así
como de la memoria a largo plazo (Roy y cols. 2016).

Antes de finalizar este apartado me gustaría incluir algunas otras “curiosidades”, relativas al engrama; por
ejemplo: se he demostraron que la recuperación de un recuerdo (miedo condicionado al contexto) remoto
implica a más neuronas en el córtex prelímbico que la recuperación de un recuerdo reciente (de un día), lo que
sugiere que un engrama se va modificando con el paso del tiempo. El córtex prelímbico es un área del córtex
prefrontal que desempeña un papel fundamental en la recuperación de la memoria del miedo (De Nardo y cols.
2019). También resaltar que, Aunque los experimentos relativos al engrama suelen realizarse estructuras
concretas del cerebro; amígdala, hipocampo, etc., se acepta que un engrama, que sustenta una experiencia
concreta, está distribuido ampliamente por todo el cerebro (Josselyn y Tonegawa 2020).

Y volviendo al inicio de este epígrafe; “En busca del rastro molecular del engrama”, lo podríamos resumir, y en
pocas palabras, tal como indican Poo y cols.: “conjunto de neuronas distribuidas en múltiples áreas cerebrales
que establecen una conectividad preferencial durante el aprendizaje, y proporciona un sustrato celular
duradero para el almacenamiento de memoria. La potenciación sináptica observada en las células del
engrama es necesaria para la consolidación, almacenamiento y recuperación de la información” (Poo y cols.
2016).

2.5 ¿Qué neuronas van a formar parte de un engrama?

Una cuestión especialmente relevante tras todo lo expuesto es: qué neuronas van a formar parte de un engrama,
es decir, de los cientos de miles de neuronas “disponibles” que reciben inputs similares, ¿cuáles van a sustentar
una memoria determinada, y por qué no otras, necesariamente anexas? Esta misma cuestión la podríamos
extrapolar a las sinapsis: ¿del vasto árbol dendrítico que posee una neurona, qué sinapsis se van a potenciar?

Conocer dónde se almacenan los recuerdos no debería ser un proceso nimio, todo lo contrario, ya que
actualmente conocemos que “organizar” el almacenaje de ítems facilita su localización y recuperación o ahorra
espacio al eliminar duplicados. En este sentido he de indicar que las “memorias” más grandes son más estables,
pero se “desperdicia” más espacio, mientras que las memorias pequeñas ahorran espacio, pero son más
inestables. (Olshausen y Field. 2004) Todos, aunque precisamente yo no, tenéis un sistema a través del cual
organizáis los archivos en un disco duro o los objetos en una cajonera para obviar estas situaciones. Esta tarea se
vuelve especialmente interesante/compleja si pensamos en la descomunal cantidad de recuerdos que almacena
nuestro cerebro a lo largo de la vida.

El hecho de que estén “disponibles” un gran número de neuronas para formar parte de un engrama, pero sólo
unas determinadas neuronas (subconjunto de neuronas) sean susceptibles de albergar la información mnémica,
plantea la cuestión de cuáles son los mecanismos que median este proceso selectivo. (Josselyn y Frankland.
2018). La “neuronal allocation” o “asignación/adjudicación neuronal” da nombre a este mecanismo, según el
cual, se establece qué neuronas específicas van a “respaldar” una determinada memoria, al tiempo que se
modulan igualmente los procesos de selección sináptica (Silva y cols. 2009). En palabras de estos autores: “La
localización de la memoria (Memory allocation) se refiere a un conjunto de procesos que determinan dónde se
almacena específicamente la información en un circuito neuronal”.

La gran mayoría de los estudios relativos a la asignación neuronal se han llevado a cabo utilizando el paradigma
del miedo condicionado y la amígdala lateral como estructura neural, aunque resultados similares han sido
corroborados en otras estructuras como: el hipocampo, las cortezas piriforme e insular, o la retroesplenial
(Sehgal y cols. 2018)

Las asociaciones entre el estímulo condicionado (tono) y el incondicionado (descarga eléctrica) durante el
condicionamiento al miedo son “almacenados” en la amígdala lateral. Un porcentaje muy elevado, más del 70%,
de neuronas de la amígdala lateral reciben información sobre el estímulo condicionado, el incondicionado, o de
ambos; sin embargo, sólo un subconjunto de aproximadamente entre el 10 al 30% van a almacenar el recuerdo
(Regerson y cols. 2014). Por lo tanto, un pequeño subconjunto de neuronas se reserva a esta asociación, lo que
plantea de forma univoca que debe existir una competencia férrea entre distintas neuronas para poder formar
parte de un engrama. También habría que destacar que parece existir un mecanismo para reducir o
empequeñecer el tamaño de la traza de memoria y así economizar el espacio disponible en el “almacén”.

Distintos estudios han demostrado que CREB (como ya se ha mencionado es una proteína con capacidad de
unión al ADN y regular la transcripción génica) activado durante el aprendizaje desencadena un incremento en
la excitabilidad neuronal (hace referencia al umbral o potencial de membrana a partir de cual la neurona se
activa durante el aprendizaje) con respecto al resto, lo que promueve o facilita la participación de esa neurona en
el engrama. Si esta idea es correcta, es decir, que los cambios en la excitabilidad de las neuronas facilitan la
participación de éstas en el almacenamiento posterior del recuerdo, también sería más probable la participación
de estas mismas neuronas en recuerdos inmediatos durante una ventana temporal. Consecuentemente, los
mecanismos de asignación neuronal podrían dar sustento al hecho de que recordar un recuerdo (valga la
redundancia) mientras se codifica otro puede dar lugar a la vinculación de los dos recuerdos . Probablemente a
los dos recuerdos se les asignen poblaciones de neuronas solapadas, y así al retrotraer un recuerdo conlleva
recordar el otro (Regerson y cols. 2014). En la figura 24 se esquematiza esta idea.

Figura 24. Almacenamiento y recuperación coordinados de recuerdos relacionados temporalmente.

A) Durante la adquisición, las neuronas de un circuito neural (círculos grises) son reclutadas para codificar el episodio A
(azul). Esto aumenta su excitabilidad de modo que, poco después, es muy probable que también participen en la
codificación del episodio B (púrpura). B) Con el tiempo, el aumento de la excitabilidad disminuye y los episodios sucesivos
ya no se almacenan en las mismas neuronas. Una consecuencia de este patrón de almacenamiento es que el recuerdo del
episodio B también dará lugar al recuerdo del episodio A (y viceversa), mientras que el recuerdo de los episodios
posteriores no se verá afectado (Regerson y cols. 2014).

De manera similar a la neuronal allocation, la asignación sináptica (Synaptic allocation) trata de determinar qué
sinapsis especificas van a codificar una memoria, ya que múltiples sinapsis pueden ser activadas por un input
dado. Posiblemente la explicación más sencilla a esta pregunta nos la proporciona el mecanismo de etiquetado y
captura sináptica; según la cual, las sinapsis activadas (etiquetadas) de forma independiente a la síntesis de
proteínas quedan potenciadas cuando capturan las proteínas relacionadas con la plasticidad (PRP) generadas en
el soma neuronal (Regerson y cols. 2014). (ver epígrafe 1.4 y figura 11).

RESUMEN
El estudio de pacientes con amnesia ha proporcionado información relevante para conocer dónde se guardan los
distintos tipos de recuerdos, y de entre todos los pacientes, H.M., ha sido un hito en el estudio de la memoria. El
proyecto de toda una vida de Lashley concluyó con la idea de que no existe un área específica para la
localización de la memoria (Lashley, 1950). El estudio del paciente H.M. por Brenda Milner (Scoville y Milner
1957) demostró el papel del lóbulo temporal medial, ya que H.M. era incapaz de formar nuevos recuerdos y de
retrotraer recuerdos previos (unos meses), a partir del día en el que fue sometido a la resección quirúrgica. La
formación hipocámpica recibe información de distintas áreas de asociación cortical, y una vez procesada, es
devuelta a esas mismas áreas donde es almacenada estableciéndose relaciones entre los distintos ítems que
forman la memoria para permitirnos retrotraerla. La memoria es la capacidad de un individuo para adquirir,
almacenar y recuperar información. El sustrato físico de la memoria se conoce como engrama, término acuñado
por el biólogo alemán Semon. Los registros que formamos en el día a día no se almacenan instantáneamente,
sino que se conservan en un estado inicialmente lábil que se transforma gradualmente en una traza o engrama
más estable, el cual es más resistente a su perturbación (Khalaf y Gräff. 2016). La reconsolidación, establece
que una memoria almacenada de manera estable podría volverse transitoriamente sensible a la perturbación al
ser retrotraída. Müller y Pilzecker describieron por primera vez este proceso de estabilización de la memoria
posterior a la experiencia, refiriéndose a él como "consolidación de la memoria". Se han distinguido dos tipos
diferentes de consolidación de memoria: consolidación celular y de sistemas. La consolidación celular es un
proceso rápido que tiene lugar dentro de las primeras horas posteriores al aprendizaje y es necesario para la
estabilización inicial de los recuerdos en los circuitos hipocampales. El proceso de consolidación de sistemas es
más lento e implica una reorganización gradual y dependiente del tiempo en regiones cerebrales que sustentan
la memoria. La visión actual establece que el hipocampo es simplemente un almacén temporal para nueva
información, mientras que su almacenamiento permanente depende de redes corticales ampliamente
distribuidas (Khalaf y Gräff. 2016).

El giro dentado es una de las pocas áreas encefálicas donde tiene lugar la proliferación o generación de nuevas
neuronas durante toda la vida, o casi, a pesar del pequeño número de neuronas generadas. Actualmente se
acepta que la neurogénesis en edad adulta favorece procesos cognitivos que favorecen la supervivencia, al
mismo tiempo que está implicada en distintos aspectos del procesamiento mnémico.

La presencia de células de lugar en la formación hipocámpica, junto a otras (células de red, células de limite,
etc.), proporciona información relativa a la posición en la que se encuentra el animal en un momento concreto y
en relación con los estímulos externos. Además de su papel en la memoria episódica y en la creación de mapas
cognitivos del entorno físico, el hipocampo juega un papel crítico en la organización temporal de los recuerdos.
Las "células del tiempo" hipocampales disparan en momentos específicos en experiencias estructuradas
temporalmente

¿Cómo se determina qué neuronas van a formar parte de un engrama concreto? Distintos experimentos
demuestran que las neuronas elegibles compiten entre sí para ser asignadas a un engrama determinado, y las
neuronas con mayor tendencia a generar potenciales de acción (mayor excitabilidad) serán las que formen parte
del engrama.
3. LA EPIGENÉTICA O EL POR QUÉ SOMOS TAN DISTINTOS DEL CHIMPANCÉ, AUNQUE
COMPARTAMOS EL 98% DE NUESTRO ADN CON ÉL
“La diferencia entre genética y epigenética probablemente puede compararse con la diferencia que existe
entre escribir y leer un libro. Una vez que el libro ha sido escrito, el texto (los genes o la información
almacenada en el ADN) será el mismo en todas las copias que se distribuyan entre los lectores. Sin embargo,
cada lector podría interpretar la historia del libro de una forma ligeramente diferente, con sus diferentes
emociones y proyecciones que pueden ir cambiando a medida que se desarrollan los capítulos. De una forma
muy similar, la epigenética permitiría diferentes interpretaciones de un molde fijo (el libro o secuencia de
ADN) y resultaría en diferentes lecturas, dependiendo de las condiciones variables en las que se interprete el
molde.”
Thomas Jenuwein (Viena, Austria)

Durante años se ha considerado que el ADN (los genes) es el responsable de las diferencias interindividuales,
por lo que el proyecto de secuenciación del genoma humano parecía ser vital para intentar esclarecer las bases
sobre las que se cimenta un individuo. Sin embargo, la publicación de la secuencia completa del genoma del
Homo sapiens sapiens en 2003 desveló que menos del 2% de éste era codificante para proteínas (las moléculas
encargadas de ejecutar todas las funciones celulares, es decir, la mano de obra de las células), mientras que el
resto, ¡el 98%!, no parecía tener función alguna, por lo que fue denominado ADN “basura”. Estos resultados
plantearon una pregunta obvia, ¿para qué esa ingente cantidad de ADN “basura”? Poco más tarde, el proyecto
internacional denominado ENCODE (Encyclopedia of DNA Elements) trató de descifrar el papel del ahora
llamado ADN “oculto” y no “basura”. Los resultados del proyecto demostraron que además de ADN
codificante y los genes propiamente dichos (el hilo secuencial de las bases nitrogenadas que determina la
especificidad de las proteínas y, consecuentemente su función), la mayor parte del ADN son elementos
reguladores, es decir, que la mayor parte del genoma se dedica a su propia regulación. (Daga y cols. 2013)

En palabras de John Sulston, Premio Nobel de medicina y responsable del Proyecto Genoma Humano:” El
gusano tiene 19.000 genes, casi tantos como nosotros. Parece extraordinario que algo tan grande e importante
como un ser humano tenga sólo unos cuantos genes más que un gusano, pero así es como funciona la biología.
La diferencia entre los gusanos y nosotros, los vertebrados, es que nosotros tenemos una proporción más alta
de genes de control; casi la mitad de nuestros genes se dedican a regular a otros genes, a orquestar el
desarrollo de los tejidos, comunicar unas células con otras, etcétera. En el gusano, esos genes de control no
pasan de un 10%. Todos los animales estamos hechos con los mismos ladrillos. La diferencia entre un gusano
y un ser humano no son los ladrillos, sino los planos arquitectónicos”.

Como se ha mencionado antes, el ser humano está compuesto por unos 30 billones de células, las cuales se han
diferenciado a partir de una única célula o zigoto, en una amplia variedad de células y tejidos con funciones
también muy diferenciadas. Si aceptamos que en nuestro cuerpo cohabitan unos 200 tipos de células con
morfología y funciones diferenciadas, no es fácil explicar que, con el escaso material codificante, menos de
25.000 genes, podamos dar cabida a tal elenco de variabilidad celular. Más fácil de entender; si comparamos
dos individuos tomados al azar, éstos compartirán más del 99% de su secuencia de “cuatro letras”, que en
ningún caso sustentan las diferencias fenotípicas que a simple vista podamos detectar entre ambos individuos,
descontando los rasgos de herencia mendeliana. De forma similar, si analizamos los gemelos monocigóticos o
univitelinos que son genéticamente casi iguales, en la mayoría de los casos en los que uno de ellos (de los
gemelos) desarrolla una enfermedad de componente genético como la esquizofrenia, trastorno bipolar o
diabetes infantil, el otro gemelo no la adquiere (Franklin y cols. 2010). Es más, según van envejeciendo, se van
observando mayores diferencias fenotípicas. La explicación sería sencilla; las presiones ambientales a las que
están sometidos durante el transcurso de sus vidas modifican la expresión de genes concretos, que posibilitan
tales divergencias fenotípicas. a pesar de compartir casi la misma secuencia de ADN. Habrá genes que se
expresen en situaciones concretas dependiendo de las marcas epigenéticas que se han/van adquiriendo a lo
largo del tiempo (a las “marcas” del genoma que son las responsables de la activación o inhibición de los genes
se las denomina epigenoma) (Fraga y cols. 2005).

Conrad Hal Waddington, allá por los años cuarenta del siglo pasado, (Waddington, 1942) “acuñó” la palabra
epigenética para hacer distinción entre la información codificada en los genes y aquella que efectivamente se
expresa; los rasgos observables o fenotipo.

3.1.1. Las modificaciones covalentes de la cromatina pueden silenciar o activar genes

Las interacciones entre genes y ambiente hacen referencia a las alteraciones en la expresión de los genes
mediadas por la remodelación de la cromatina 5 que no conllevan cambios en la secuencia de las bases
nitrogenadas que constituyen el ADN, y que tienen lugar a partir de la fecundación del óvulo por el
espermatozoide.

Las modificaciones covalentes hacen referencia al hecho de modificar la actividad de una macromolécula, es
este caso el ADN o las histonas, mediante la unión covalente de un grupo fosfato (PO 43−), un metilo (-CH3) o un
acetilo (-COCH3), etc. Los enlaces covalentes son una forma de unión de átomos para dar lugar a moléculas
mediante el comparto de los electrones (electrones de valencia) de los átomos que forman el enlace.

La cromatina no es una estructura rígida y puede ser “moldeada” localmente mediante la acción de complejos
enzimáticos que modifican covalentemente el ADN y las histonas, adaptando así la capacidad de respuesta del
ADN frente a distintos tipos de señales. Estas modificaciones covalentes comprenden principalmente la
metilación del ADN, y la acetilación y metilación de las histonas. Consecuentemente, se forman dominios de
cromatina funcionalmente distintos que alteran la transcripción de un gen (Rodenhiser y Mann. 2006). Las
modificaciones covalentes resultan en una memoria celular encomendada al control transcripcional de la célula.

La metilación del ADN hace referencia a la adición de grupos metilo (CH 3) a una citosina del ADN (islas
CpG), mediante la acción de las denominadas ADN metiltransferasas (DNMTs) o metilasas, y conlleva el
silenciamiento de la expresión del gen en cuestión. Además, la metilación sirve como “marca” para otras
acciones epigenéticas como las modificaciones postraduccionales de las histonas (Jaenisch y Bird. 2003). El

5
La cromatina está formada por la asociación entre ADN, ARN, histonas y proteínas no histónicas.
silenciamiento génico mediado por ARN no codificante en relación con la inactivación del cromosoma X
femenino, está asociado a la metilación del ADN (Guil y Esteller. 2009).

La acetilación de las histonas es llevada a cabo por enzimas que catalizan la incorporación o la eliminación de
determinados grupos químicos como el acetilo 6. Las acetiltransferasas (HAT) son enzimas que añaden grupos
acetilo, es decir acetilan los residuos de lisina (la lisina es uno de los aminoácidos constituyentes de las
proteínas que debe ser ingerido a partir de fuentes ricas en lisina como son la carne o la leche ) de las histonas
H3 y H4. Esta acetilación (hiperacetilación) de las histonas conlleva a una descondensación del nucleosoma lo
que posibilita la transcripción génica. Las histonas deacetilasas (HDACs) son las encargadas de llevar a cabo la
acción contraria, es decir, dan lugar a histonas hipoacetiladas, con lo que se condensa el nucleosoma, y se
favorece el silenciamiento génico.

Se ha propuesto que con la acetilación de los residuos de lisina se pierden cargas positivas de estos
aminoácidos, con lo que se reducen las interacciones entre el ADN y estas histonas (disminución de la
afinidad), lo que conllevaría a una relajación de la estructura de la cromatina, es decir, a una conformación más
laxa que permitiese el acceso de la maquinaria transcripcional 7 (Kouzarides 2007), aunque distintos estudios
han indicado que el reconocimiento de las lisinas acetiladas por complejos transcripcionales es más importante,
en sí mismas, que el cambio en la propia carga eléctrica (Bottomley 2004). En cualquier caso, la acetilación de
histonas aumenta rápidamente tras la actividad neuronal, por lo que parecería adecuado asumir que ésta
sustentaría los cambios en la expresión génica que tienen lugar en procesos como la potenciación a largo plazo
y la memoria (Kandel 2001).

La metilación (-CH3) de las histonas se lleva a cabo por la acción de las metiltransferasas que añaden grupos
metilo a los residuos de los aminoácidos igualmente básicos como la arginina, la lisina o la histidina. Otra
característica de las modificaciones postraduccionales de las histonas estriba en que los residuos de lisina
pueden estar mono, di o trimetilados, mientras que los residuos de arginina están mono o dimetilados, y las
histidinas solo monometiladas (Greer y Shi. 2002). La metilación puede favorecer la transcripción génica o
reprimirla, dependiendo de los residuos a modificar (Barski y cols. 2007).

3.1.2. Moléculas mnemogénicas en la cromatina

Los recuerdos humanos subsisten a la vida media de cualquier molécula biológica, por lo que cualquier sistema
mnemónico molecular, si existe realmente, debe estar basado en una molécula biológica muy duradera. A
priori, todos deberíamos convenir que esta molécula debiera ser el ADN, ya que transporta información
eficientemente de generación en generación. En este sentido, en 1984, Francis Crick (Premio Nobel en 1962
por determinar la estructura molecular del ADN junto a James Watson y Maurice Wilkins; desconozco por qué
éste último siempre ha sido excluido del binomio Watson y Crick) especuló con la posibilidad de que "la
memoria podría codificarse mediante pequeñas alteraciones en áreas particulares del ADN cromosómico”
(Crick, 1984). Hoy sabemos que la cromatina, la macromolécula portadora del ADN cromosómico, puede
ayudar a almacenar información relacionada con la memoria mediante modificaciones epigenéticas.

El estudio inicial que pone de manifiesto la relación entre epigenética (acetilación de histonas en este caso) y
plasticidad sináptica fue llevado a cabo por el grupo de Eric Kandel en Aplysia californica (molusco marino
también conocido como liebre de mar). El Premio Nobel en 2002 demostró que la acetilación de la histona H4
en el promotor de la proteína de unión C/EBP a la caja CCAAT 8 aumentaba de manera transitoria durante la
plasticidad sináptica (facilitación a largo plazo en Aplysia), pero también disminuía durante la depresión a largo
plazo, es decir, estos resultados indican que la expresión génica y los cambios epigenéticos son necesarios para
6
En realidad, es un grupo metilo (-CH3) unido a un grupo carbonilo (-CO), es decir: -COCH3-
7
La metilación, a diferencia de la acetilación o la fosforilación de histonas, no altera la carga global de la molécula.
8
Este factor de transcripción hace referencia al C/EBP (CCAAT-enhancer-binding proteins), que interacciona con la
secuencia nucleotídica CCAAT del ADN, donde se unen los factores de transcripción de la ARN polimerasa
la plasticidad sináptica en Aplysia y, por lo tanto, las modificaciones epigenéticas se realizan
independientemente de los posibles cambios en la secuencia genómica y éstas, conducen a la formación del
epigenoma (cambios bioquímicos que tienen lugar en las histonas en respuesta a estímulos ambientales que
conllevan la remodelación de la estructura de la cromatina) (Guan y cols. 2002).

Aunque los distintos tipos de memoria implican áreas y redes cerebrales igualmente distintas, todos ellas
dependen de la plasticidad sináptica, y como se ha comentado previamente, ésta es un proceso celular
sustentado por cascadas moleculares de señalización intracelular. También se ha comentado que mientras la
memoria a corto plazo está asociada a cambios transitorios, como son las modificaciones covalentes de las
proteínas (modificaciones postraduccionales) ya existentes, la memoria a largo plazo requiere de la síntesis de
nuevas proteínas (Kandel 2001). Consecuentemente, muchos genes deben ser regulados, al alza o a la baja,
durante la formación de la memoria para que ésta tenga lugar, por lo que las modificaciones epigenéticas que
promueven o reprimen la transcripción génica se tornan imprescindibles en la regulación de la maquinaria
molecular que sustenta el aprendizaje y la memoria (Woldemichael y cols. 2014).

La transcripción está supeditada por la acción de distintas enzimas capaces de “escribir” o “borrar” las
modificaciones epigenéticas descritas previamente. Concretamente, las enzimas "escritoras" catalizan la adición
de marcas epigenéticas en las colas de las histonas o en las citosinas del ADN, mientras que las enzimas
"borradoras" eliminan estas marcas. Obviamente existen proteínas "lectoras" que interactúan con las marcas
epigenéticas al tiempo que reclutan toda la maquinaria transcripcional necesaria para llevar a cabo dicha acción
(Musselman y cols, 2012).

La metilación del ADN se ha asociado estrechamente con la represión transcripcional como consecuencia del
reclutamiento de distintos componentes o reguladores de la cromatina que promueven un estado de cromatina
“cerrada” o “condensada”, e impide así el acceso de la maquinaria transcripcional al ADN.

Una de las formas de poner de manifiesto el papel de la metilación sobre la regulación de la plasticidad neural
es mediante la acción farmacológica de los inhibidores de las metiltransferasas o DNMT (Levenson y cols.
2006). La inhibición de la DNMT en el hipocampo del ratón deteriora la formación de la memoria del miedo y
modifica la expresión de los genes relacionados con la memoria (Miller y Sweatt. 2007). También debemos
destacar el hecho de que los cambios en la metilación del ADN tuvieron lugar rápidamente, pero también se
revertieron pocas horas después de su inducción, por lo que la metilación del ADN no es un correlato “estable”
de la memoria (Miller y Sweatt. 2007) sino que presenta un papel como regulador de la transcripción durante el
aprendizaje, y otro, en el mantenimiento de la memoria (Creighton y cols. 2020)

Aunque inicialmente se pensaba que los cambios en la metilación del ADN tenían lugar en las islas CpG de los
promotores génicos, estudios más recientes indican que éstos podrían afectar a la regulación del espliceosoma
(corte y empalme de los pre-ARNm; splicing) (Oberdoerffer 2012) o la expresión de los micro ARN (ver
epígrafe 3.3) (Lopez-Serra y Esteller. 2012)

Un gran número de estudios realizados principalmente en hipocampo, que se han extendido a otras áreas como
la corteza prefrontal (Miller y Sweatt. 2007) o la amígdala (Monsey y cols. 2012), confirman el incremento en
la actividad metiltransferasa después de un condicionamiento, al mismo tiempo que se observa una
hipermetilación del ADN.

Aunque las funciones de la metilación del ADN no se conocen del todo y se necesitan más estudios para
aclararlas definitivamente, podríamos concluir que para la formación de la memoria se precisa de la
hipermetilación de los genes supresores de la memoria y la hipometilación de los genes promotores de la misma
(Day y Sweatt. 2010), es decir, los cambios en la metilación del ADN tienen lugar de forma específica para
cada gen, así, tras un condicionamiento observaremos una mayor metilación y una menor expresión de los
genes supresores de memoria (v.g. PP-1. Ver epígrafe 1.3.3, figura 10), pero una menor metilación y mayor
expresión de genes promotores de memoria (v.g. cofilina. Ver epígrafe 1.1.6, figura 6). Por lo que se ha
propuesto la existencia de un equilibrio entre las reacciones de metilación y desmetilación del ADN, siendo este
putativo equilibrio susceptible a los distintos tipos de señales ambientales (McGowan y Szyf. 2010).

A modo de resumen y según Samantha Creighton (Creighton y cols. 2020) la metilación del ADN influye en la
memoria alterando los procesos de transcripción, y esta relación varía dependiendo de múltiples factores ya que
el aprendizaje incluye procesos tan dispares como los cambios en la actividad sináptica (PLP o DLP), la
morfología dendrítica, la densidad de las espinas, etc.

Las modificaciones postraduccionales de las histonas tienen lugar en los aminoácidos localizados en los
extremos o “colas” de las histonas H3 y H4 que “sobresalen” o se exceden del nucleosoma; y como mi objetivo
es contar una historia que describa sucintamente estos proceso, y ya llevo muchas páginas intentándolo, y no
me está resultando sencillo; resaltar, y a modo de curiosidad que, las modificaciones postranscripcionales de las
histonas tienen lugar, velozmente, en algunos casos en minutos, durante la consolidación de la memoria y
vuelven a los niveles basales posteriormente, desempeñando así un papel temporalmente restringido en
comparación con la metilación del ADN (Bridi y cols. 2013). En general, la acetilación suele estar asociada a la
transcripción génica ya que las histonas acetiladas actúan como sitios de unión para la maquinaria
transcripcional, mientras que los efectos de la metilación de las histonas en la transcripción dependen del
residuo específico metilado y del grado de metilación de este, es decir, si está mono, di o trimetilado. Por
ejemplo, la trimetilacion de la cuarta lisina de la histona H3 (H3K4me3) está asociada con genes que se
transcriben activamente (Bernstein y cols. 2002), mientras que la trimetilacion de la lisina 27 de la histona H3
(H3K27me3) se asocia con la cromatina reprimida. Las histonas metiladas también pueden interactuar con otras
modificaciones epigenéticas adyacentes para modificar su resultado funcional en la transcripción (Greer y Shi.
2002). Por ejemplo, la combinación de H3K4me3 y H3K27me3 conlleva transcripción (Bernstein y cols. 2006).

Se ha propuesto un modelo relativo a la formación de la memoria, según el cual, los genes se clasifican como
permisivos para la memoria (es decir, los promotores de memoria) o disruptivos de la misma. La actividad
neuronal conduce a la activación de una cascada de señalización intracelular (mediada, probablemente, por
MAPK) que actúa sobre la maquinaria responsable de la metilación del ADN y que da lugar a la represión
transcripcional de los supresores de memoria y a la activación transcripcional de los potenciadores de memoria
(Heyward y Sweatt. 2015). La combinación de promotores y supresores de memoria inclina la balanza a favor
de los eventos celulares y moleculares que promueven la plasticidad sináptica y la formación de memoria
(figura 25). Es importante destacar que, en este marco hipotético, la represión transcripcional dependiente de la
actividad neuronal es crítica para el establecimiento de la plasticidad sináptica y la formación de memoria
(Heyward y Sweatt. 2015).

Para finalizar, he de recalcar que construir un recuerdo es un requisito previo a la conducta adaptativa del
organismo. En este sentido, la cromatina (marcas epigenéticas) es extremadamente sensible a los estímulos
ambientales que promueven la adaptación. Molecularmente hablando, la adquisición y el mantenimiento de lo
aprendido requiere de cambios epigenéticos, lo que conlleva a cambios en la expresión de genes implicados en
la plasticidad estructural, cableado sináptico, etc. Estas modificaciones deben posibilitar que la información
adquirida quede retenida de forma estable para que no olvidemos lo aprendido y, especialmente, si queremos
sobre guardarla de procesos celulares esenciales como es por ejemplo el “turnover” o recambio de proteínas y
otras moléculas que tiene lugar en todas nuestras células.

Los cambios en la modificación de las histonas y la metilación del ADN involucrados con el aprendizaje
también tienen lugar en las células gliales por lo que no debemos soslayar el papel de éstas en el “aprendizaje
epigenético” (Zovkic 2021).

3.2. ¿Podemos heredar el temor de nuestros padres, o incluso, el de nuestros abuelos?

No sé si tras lo expuesto, habrá alguien que aún tenga el estoicismo para preguntarse si sus propias experiencias
personales, o incluso, la de sus padres o la de sus abuelos, puedan llegar a afectar a la conducta de su propia
descendencia (Se está haciendo referencia al principio Lamarkiano de la herencia de caracteres adquiridos).
Obviamente, aspectos como la educación puede tener efectos sobre las siguientes generaciones, pero ¿el lugar
donde vives, si se fuma o fumó, si padeció hambrunas, guerras, etc.? Pues Kerry Ressler en la Universidad
Emory en Atlanta, Georgia, también se planteó esta pregunta, pero se puso manos a la obra: estudió si el miedo
condicionado a un olor concreto se podría heredar, es decir; según nuestros conceptos mendelianos, si a través
del ADN podría transmitirse el recuerdo del aprendizaje a las generaciones siguientes. Debo hacer notar
nuevamente que, la epigenética estudia los mecanismos que modifican de manera reversible, transmisible
(mitosis y meiosis) y adaptativa la expresión de los genes sin cambiar la secuencia nucleotídica (ADN)
(Darrault-Harris, 2021)

FIGURA 25 Modelo que representa cómo los

estímulos regulan diferencialmente la expresión de
genes promotores o supresores de la memoria. Los
estímulos ambientales, (tareas de aprendizaje asociativo
en modelos animales), inducen la activación de
receptores postsinápticos específicos lo que desencadena
cascadas intracelulares de señalización específicas que
conducen a patrones epigenéticos distintos y a la
consecuente regulación transcripcional de genes
concretos. La activación de un gen promotor de la
memoria facilita el establecimiento de la plasticidad
sináptica y la formación de la memoria. Promotores de la
memoria: proteínas relacionadas con el citoesqueleto
regulada por actividad (Arc), factor neurotrófico derivado
del cerebro, (BDNF), Reelina, factor de crecimiento de
fibroblastos, (FGF). Supresores de la memoria:
Calcineurina, Proteínafosfatasa1 (PP1) (Heyward y
Sweatt 2015)

Básicamente el trabajo consiste en exponer a animales macho 9 a una sustancia llamada acetofenona, producto
químico que, según parece, se utiliza para la elaboración de fragancias, con olor dulce parecido al de la
almendra/cereza, al tiempo, que a estos mismos animales se les aplica una ligera descarga eléctrica en las patas.
Después de haber estado expuestos a este condicionamiento cinco veces al día durante tres días, los animales se
vuelven temerosos, es decir, despliegan conducta de congelamiento, “freezing”, en presencia del estímulo
condicionado, incluso aunque no reciban la descarga eléctrica, es decir, un condicionamiento clásico
convencional.

Unos días después, los animales se aparean con hembras no condicionadas. Cuando se evalúa la descendencia

9
Una hembra podría transmitir los efectos de las exposiciones ambientales a un feto a través de la placenta, por lo que los
experimentos se realizan con machos, siendo el semen el único vehículo transgeneracional
(la F1 según las directrices mendelianas), los animales (muchos de ellos) eran más sensibles a la acetofenona;
huelen la acetofenona a concentraciones mucho más bajas que otros olores (y que otros congéneres), al tiempo
que eran más asustadizos frente a cualquier ruido inesperado. Además, cuando se les exponia a la acetofenona,
éstos se sobresaltaban de igual forma que sus padres, aun cuando nunca habían sido expuestos al olor
previamente. Su reacción a la acetofenona era específica ya que no ocurría con otro olor, como con el
propanol (alcohol propílico). Curiosamente, su descendencia, la F 2 también según Mendel, presentaba
igualmente este mismo fenotipo, se sobresaltaban cuando se le exponía a la acetofenona.

Las neuronas M71 son los receptores encargados de captar las moléculas de acetofenona y comunicar al cerebro
la presencia de este olor a través de los glomérulos M71(revisad la vía olfativa del curso pasado). En los ratones
condicionados a la acetofenona había más neuronas M71 en el epitelio olfativo, así como un incremento en el
tamaño de dichos glomérulos, también específicos para la acetofenona. Estos mismos cambios fueron
observados en los animales F 1 y F2 a pesar de no haber estado expuestos nunca a la acetofenona. Si estudiamos
la descendencia de animales fecundados in-vitro, con esperma de animales condicionados, para discernir si es la
transmisión social o herencia biológica la causa de estos efectos, la descendencia obtenida dio lugar a
resultados idénticos.

Posiblemente, estos hechos se explicarían mediante cambios epigenéticos mediados a través del esperma de los
animales condicionados. El análisis del esperma de los animales F 0 y F1 indicó que no había habido cambios en
las histonas alrededor del locus M17. El análisis del ADN del gen M17 reveló que se encontraba hipometilado
tanto en el esperma de los animales F 0 como de los F1, es decir, que este gen se habría hipertranscrito en las
generaciones descendientes como consecuencia de su hipometilación (Dias y cols. 2015). Es necesario recordar
que el ADN de los gametos se “limpia” de las marcas epigenéticas pocas horas después de la fecundación, por
lo que estaríamos hablando de genes improntados ya que éstos escapan al borrado de la metilación del ADN
inmediatamente después de la fertilización. Cierto es que tampoco podemos dictar otros posibles mecanismos
que regulen la herencia epigenética transgeneracional inducidos por el medio ambiente.

No es posible definir las señales ambientales y los mecanismos correspondientes que podrían heredarse a través
de los gametos de una generación a las siguientes, pero sería lógico pensar que las posibles señales
correspondientes al sistema endocrino y, concretamente, los glucocorticoides (Gapp y cols. 2014), y la
activación específica del sistema olfativo (Dias y Ressler. 2014) fueran los responsables de inducir las señales
heredables a la siguiente generación.

Una vez que se conoció la estructura del ADN y, posteriormente, el orden de las bases nitrogenadas, el conocer
qué genes se expresan y qué genes son silentes en cada momento, es de gran importancia. Como se ha descrito,
la expresión de los genes puede ser modulada por mecanismos epigenéticos, tales, como la metilación del
ADN, o las modificaciones postraduccionales de las histonas. Otras, como el silenciamiento génico mediante
ARN no codificante (los micro ARNs) se verán en el siguiente epígrafe; 3.3), no así el remodelado de la
cromatina, que ha sido obviado intencionadamente.

Actualmente, se acepta que las modificaciones epigenéticas participan en un gran número de procesos; desde la
adquisición de la memoria inmunológica y del aprendizaje y la memoria, a la respuesta al estrés, o a patologías
como el síndrome de Rett, el Alzheimer o la esquizofrenia (Stuffrein-Roberts y Joyce, 2008). Aunque los
cambios epigenéticos tienen lugar a lo largo de toda la vida, la labilidad del estado epigenético en los primeros
estadios de ésta podría dar lugar a ciertas predisposiciones susceptibles a los mecanismos epigenéticos
comentados a lo largo de este apartado.

3.3. Esos pequeños ARN no codificantes

La plasticidad neural, a nivel molecular, está orquestada por un sofisticado programa de expresión génica que
asegura que los estímulos ambientales se conviertan en alteraciones, de larga duración, en la estructura y la
función de la sinapsis. (Probablemente no me deberían haber permitido escribir tantas paginas para llegar a esta
conclusión……...) Entre estos mecanismos, el control a nivel local de la traducción de los ARN mensajeros
(ARNm) en las espinas dendríticas puede explicar la férrea regulación que se lleva a cabo durante la plasticidad
neural, tanto a nivel de las espinas dendríticas como incluso a nivel de una espina individual (Schratt 2009).

Los micro ARNs (miARNs) son un tipo de ARN monocatenario de pequeño tamaño (unos 22 nucleótidos), no
codificantes, que postranscripcionalmente regulan la expresión génica en una gran variedad de tipos celulares y
procesos fisiológicos, uniéndose a ARNm concretos mediante la complementariedad de sus bases, por lo que
los miARNs tienen un papel epigenético crítico en la regulación de la transcripción de ciertos genes
(Basavarajappa y Subbanna. 2016). Video.

Por otra parte, es importante destacar, que la represión que los miARNs ejercen sobre la traducción de ARNm
específicos es un proceso reversible en muchos casos. Este hecho es importante, porque si los miARNs
desempeñan un papel en los cambios adaptativos de las sinapsis como consecuencia de la actividad, una
regulación eficiente de los miARN en respuesta a esos estímulos sinápticos debe ser un requisito previo.
(Schratt. 2009).

Aunque la mayor parte de la síntesis de proteínas tiene lugar en el cuerpo celular o soma de las neuronas, una
síntesis de proteínas localizada fuera del soma de la neurona puede ser de gran importancia, ya que una vez
transportados los ARNm a las sinapsis por complejos ARN/proteínas, pueden ser traducidos “baja demanda”,
es decir, en respuesta a la actividad sináptica específica, lo que facilitaría las alteraciones propias que tienen
lugar durante la plasticidad neural (Sutton y Schuman 2006). Este hecho, es de vital importancia, ya que esta
forma de traducción proteica bajo demanda y restringida a las sinapsis, permite una síntesis especifica de
proteínas dependiente del carácter de la estimulación (Wang y cols. 2012). La distinción entre sinapsis que
experimentan plasticidad y las sinapsis que no, radica en la capacidad para utilizar las proteínas recién
sintetizadas como consecuencia de la estimulación neuronal; solo las sinapsis que reciben estímulos neuronales
podrán aprovechar las proteínas sintetizadas como consecuencia de dicha actividad neural. (Olde Loohuis y
cols. 2012). Es decir, si la traducción del ARNm tiene lugar de manera compartimentalizada en las neuronas,
conseguimos que las proteínas se sinteticen en los lugares donde desarrollan su función (Holt y Schuman 2013),
incluyendo las propias espinas dendríticas, y así, las proteínas recién sintetizadas satisfarían los requerimientos
proteicos que tienen lugar durante los cambios sinápticos (Cajigas y cols. 2012). La síntesis de proteínas
dendríticas está regulada por una serie de factores clave, entre ellos, los miARN, que permiten a las dendritas
modificarse, (plasticidad sináptica), en respuesta a los distintos estímulos sinápticos.

Inicialmente, se creía que solo un pequeño número de especies de ARNm se transportaba a las dendritas, pero
actualmente se han identificado cientos de ARNm diferentes que se traducen de manera dependiente de la
actividad neuronal (Holt y Schuman 2013, Hu y cols. 2014), entre ellos, podemos destacar la transcripción de
proteínas involucradas en la plasticidad sináptica, como las subunidades del receptor AMPA, o la CaMKII
(comentadas anteriormente). He de reiterar que la regulación de la síntesis de proteínas en las dendritas permite
cambios morfológicos a largo plazo, como el crecimiento de las espinas dendríticas, ejerciendo así un papel
fundamental en la PLP y, en el aprendizaje y la memoria en última instancia.

Las neuronas, como se acaba de indicar, a través de la represión de la traducción mediada por los miARN,
pueden alterar de forma dinámica su “perfil” proteómico (estudio de la estructura y función de las proteínas).
En este punto quiero retrotraer el papel de la actina, y a modo anecdótico, en el remodelamiento estructural de
las espinas dendríticas inducido por la actividad sináptica. En respuesta a la DLP, el tamaño de las espinas
dendritas se reducen como consecuencia de la despolimerización de la actina mediante la activación de la
proteína despolimerizante de actina o cofilina (ver figura 6). Un miARN, concretamente el miR-134 (la forma
de denominar a los miARN (miRNA en inglés) es mediante el término “miR”, que hace referencia al producto
de un miARN maduro seguido de un número, secuencial, al de su descubrimiento) está presente en las dendritas
hipocampales y media la represión transcripcional de una kinasa denominada Limk1 (figura 6), cuya función es
regular la polimerización de la actina inhibiendo a la cofilina. El incremento en la expresión del miR-134
durante la DLP reduce el tamaño de las espinas dendríticas por una inhibición de la transcripción de Limk1.

En la figura 26 se esquematiza, una descripción general de los miARN implicados en el crecimiento y

contracción de las espinas dendríticas con varias de las vías intracelulares de señalización comentadas
previamente a lo largo del texto. Es interesante recalcar, y a modo de resumen, que la plasticidad neuronal
requiere tanto de la remodelación del citoesqueleto neuronal como de la traducción, local, de proteínas
sinápticas en respuesta a estímulos. El factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) inducido por el miR-
132 regula positivamente los receptores de glutamato en la sinapsis, mientras por otro lado, el miR-134
(mencionado líneas arriba) inhibe a Limk1, la cual regula la dinámica del filamento de actina esencial en el
crecimiento de la espina sináptica. Mientras que el miR-134 inhibe el crecimiento de la espina a través de la
proteína Limk1, el BDNF aumenta la síntesis de Limk1 mitigando la supresión ejercida por el miR-134. ( Olde
Loohuis y cols. 2012).

Figura 26. miARNs implicados en el crecimiento y contracción de las espinas dendríticas. Los miARNs indicados
(miR-XXX) pueden modular la morfología de la espina al controlar los componentes del citoesqueleto como la actina, o
dirigiendo a las subunidades de los canales iónicos de la sinapsis (Subunidades del receptor AMPA y NMDA). Las
moléculas involucradas han sido diferenciadas por colores. Los círculos rojos son proteínas objetivo directos de los
miARNs, los círculos azules representan rutas de señalización intracelulares ya comentadas previamente como el caso de la
cofilina. Los círculos verdes son proteínas reguladas positivamente por miARNs como lo son las subunidades de los
receptores glutamaérgicos (Olde Loohuis y cols. 2012).

Los miARNs modulan una amplia variedad de proteínas sinápticas cuyo objetivo es ajustar sus niveles de
expresión en cada momento. Los mecanismos mediados por los miARNs son esenciales para establecer el
número de sinapsis y la morfología de la espina para así ajustar la fuerza sináptica durante la plasticidad
sináptica, y para crear un entorno celular permisivo para las actividades cognitivas (Huz y Li, 2107). En el
cerebro, al igual que otros tejidos, la expresión génica está bajo control constante, no solo en cada área
específica cerebral y tipo celular, sino también, dependiendo de la situación concreta en la que nos
encontremos, es decir; reposo, activación, estimulación externa, etc.

Los miARNs pueden jugar un papel importante en los circuitos mnemotécnicos ya que la mitad de los miARNs
conocidos, se expresan en el cerebro, y específicamente en el hipocampo y la corteza. Sin embargo, la gran
cantidad de miARNs específicos de cerebro que se han encontrado y el hecho de que un solo miARN puede
interactuar con varios genes distintos (algunos autores indican que cada miARN puede interactuar con más de
un centenar de genes), no facilita una explicación de cómo los miARNs contribuyen a estos procesos tan
complejos. Sin embargo, en base a distintas observaciones, se ha propuesto (Bredy y cols. 2011) que los
miARNs contribuyen a la plasticidad neuronal y la memoria en tres formas distintas e interrelacionadas (ver
figura 27): (A) Los miARNs pueden influir en la capacidad cognitiva al regular la morfogénesis de la dendritas
durante el desarrollo temprano; (B) los miARNs podrían ajustar el papel de un gen determinado regulando su
traducción localmente en las dendritas individuales de una sinapsis, y (C) los miARNs podrían servir para, por
ejemplo, desestabilizar una memoria tras su recuperación para posibilitar que se produzca un nuevo aprendizaje
o actualización de éste. (Figura 27).

La noción de que la mayoría del genoma era "ADN basura" ya forma parte de la historia de la biología.
Proyectos como ENCODE, mencionado al inicio de este epígrafe, revelan que la mayor parte del ADN se
transcribe en ARN, aunque éste no es codificante. Estos ARN tienen funciones reguladoras cruciales, de forma
que alteraciones en la expresión de estos elementos reguladores pueden desencadenar graves patologías: cáncer,
sepsis, patologías de carácter autoinmune, etc. (Harries 2012).

Las marcas epigenéticas se modifican para dar cabida a los cambios en las condiciones ambientales y del
comportamiento que tienen lugar a lo largo de la vida de los seres vivos. Estos mecanismos epigenéticos son
capaces de inducir alteraciones en la expresión génica, sin afectar a la secuencia del ADN, con los
subsiguientes efectos sobre el fenotipo de los individuos expuestos a esas fluctuaciones. Recordad que los
cambios en la secuencia del ADN (mutaciones) son procesos lentos y azarosos, por lo que no son los más
adecuados para que un individuo se adapte y sobreviva a un entorno dinámico.

En páginas anteriores se ha descrito la herencia transgeneracional, de cómo el miedo asociado a un olor

afectaba a los animales y dejaba una huella epigenética en el cerebro de sus descendientes Por otra parte,
también conocemos que la combinación de ejercicio físico y entrenamiento mejoran el rendimiento cognitivo
(enriquecimiento ambiental), e induce mejoras en la plasticidad sináptica, tanto en roedores, como en seres
humanos. Recientemente, Benito y cols. (2018) han demostrado que en animales macho adultos expuestos a
ambientes enriquecidos se incrementa significativamente la PLP en el hipocampo, al igual que se observan
mejoras cognitivas; pero no solo en estos animales, resultados reiteradamente esperados, sino que también se
observaron estos cambios en su descendencia. El hecho de que en la línea germinal se expresen miARN,
convierte a estas moléculas en posibles mediadoras de la herencia epigenética intergeneracional. Estos autores
encontraron cambios en la composición del esperma de los
progenitores de estos animales, en concreto, un incremento en los miARN 212/132. Es imprescindible destacar,
que a diferencia del estudio de Dias y Ressler (2014), estas mejoras solo se observaron en la primera generación
o F1, y que los cambios epigenéticos inducidos por la experiencia están asociados a miARN (solo heredables a
través del esperma) y no a cambios en la metilación del ADN.

No cabe duda de que uno de los objetivos principales de la neurociencia actual es determinar la identidad del
engrama, el sustrato físico de la memoria (Semon 1921). Tras todo lo escrito, se podría concluir que la memoria
es codificada mediante los cambios en la fuerza sináptica, y que ésta se almacena mediante las modificaciones
inducidas por el aprendizaje en las conexiones sinápticas correspondientes, procesos dependientes de la síntesis
proteica. En este desglose molecular del engrama, los cambios epigenéticos toman un papel relevante en la
formación de la memoria, incluyendo la alternativa de los miARN.
 FIGURA 27. Los miARN pueden regular la plasticidad y
la memoria mediante: (A) la regulación de la morfogénesis
de la dendrita durante el desarrollo temprano; (B) regulando
localmente la traducción de ARNm en las dendritas y (C)
desestabilizando una memoria recién recuperada para
permitir que se produzca un nuevo aprendizaje o
actualización de éste. (Bredy y cols. 2011)

En este contexto, y tras lo expuesto con relación a la

herencia intergeneracional, se plantea la posibilidad, “intrigante”, de si los constituyentes de la memoria puedan
ser transferidos de un animal a otro a través del ARN, es decir, si el ARN de un animal entrenado podría ser
capaz de producir un cambio conductual (aprendizaje) en un animal no entrenado (Bédécarrats y cols. 2018).
Estos autores aislaron ARN procedente de Aplysias sensibilizadas 10 (facilitación a largo plazo en Aplysia), y lo
inyectaron en animales controles sin sensibilizar. Este ARN inducia sensibilización a animales no entrenados y,
además, esta sensibilización inducida por la inyección de ARN era dependiente de la metilación del ADN (al
igual que la sensibilización inducida por el entrenamiento). Por lo tanto, la sensibilización, una forma de
aprendizaje no asociativa en Aplysia puede transferirse mediante ARN. Estos resultados indican que el ARN es
suficiente para generar un engrama y son consistentes con todo lo expuesto en páginas anteriores, es decir, los
cambios epigenéticos inducidos, en este caso, y se supone, por los miARN, subyacen al almacenamiento de
memoria en Aplysia. También podríamos concluir que los resultados proporcionan la suficiente información
para establecer un modelo exclusivamente epigenético en el que la memoria no subyace al modelo sináptico
expuesto a lo largo de todas estas páginas……¡¡en un molusco llamado liebre de mar o Aplysia!!!!

10
La habituación y la sensibilización son dos formas de aprendizaje no asociativo en el que un estímulo repetido puede
provocar: disminuciones, habituación; o incrementos, sensibilización, en la respuesta.
3.4. El factor neurotrófico derivado del cerebro: la epigenética y la plasticidad sináptica
“El cuerpo se me arruga, es inevitable, pero no el cerebro”
Rita Levi-Montalcini, Premio Nobel por el descubrimiento del factor de crecimiento nervioso (FCN o NGF) en
1986.

Los cambios en la conectividad sináptica dependientes de la actividad, y las modificaciones estructurales

subsiguientes, subyacen al aprendizaje y la formación de la memoria. La potenciación a largo plazo en las
sinapsis del hipocampo es la forma más estudiada de plasticidad sináptica y comprende dos fases secuenciales:
potenciación a corto plazo, y la potenciación a largo plazo (para algunos autores hay una tercera fase
intermedia, es decir; corta, temprana y tardía), de las cuales, sólo esta última es dependiente de la transcripción
y síntesis “de novo” de proteínas.

Se ha demostrado que la estimulación eléctrica que conduce a potenciación a largo plazo en las sinapsis
glutamaérgicas induce la liberación de una neurotrofina denominada factor neurotrófico derivado de cerebro
(brain derived neurotrophic factor o BDNF). Aunque la contribución relativa de axones y dendritas en la
liberación de la neurotrofina endógena aún no está completamente aclarada (Nagappan y cols. 2009), se ha
sugerido que la secreción de BDNF a partir del terminal presináptico puede contribuir a la PLP temprana a
través de la modificación de proteínas ya existentes (por ejemplo, mediante la fosforilación de proteínas),
mientras que el mantenimiento a largo plazo de la PLP dependería de un suministro continuo de BDNF a través
de la actividad transcripcional y traduccional de las neuronas postsinápticas (Lu y cols. 2008).

La inducción de la PLP está asociada con la activación de distintas rutas intracelulares de señalización, a las
que debemos incluir las inducidas por el BDNF. Esta neurotrofina ejerce efectos rápidos sobre la transmisión
sináptica mediante modificaciones postraduccionales de proteínas sinápticas, tanto a nivel presináptico como
postsináptico. En las sinapsis glutamaérgicas, la activación inducida por BDNF (vía MAPK) aumenta la
liberación de glutamato mediado por un aumento del número de vesículas sinápticas “ancladas” en las zonas
activas de las sinapsis, (Tyler y Pozzo-Miller, 2001) y de la fosforilación de proteínas relacionadas con este
proceso de liberación como es el caso de las sinapsinas (Jovanovic y cols. 2000). La fosforilación de las
sinapsinas conduce a un desprendimiento de las vesículas sinápticas unidas al citoesqueleto (filamentos de
actina) localizadas cerca de la membrana presináptica, aumentando consecuentemente la probabilidad de
exocitosis (aumentando así la liberación de glutamato) (Jovanovic y cols. 2000). Además de actuar en la PLP
induciendo la fosforilación de reguladores presinápticos de la maquinaria exocitótica e incrementando la
liberación de glutámico, el BDNF también regula al alza proteínas como la sinaptofisina (induce la formación
del canal por donde es liberado el neurotransmisor) o la sinaptobrevina (posibilita el “atraque” de las vesículas
sinápticas a la membrana plasmática) involucradas igualmente en este proceso sináptico.

La fosforilación de proteínas también puede explicar algunos de los efectos postsinápticos del BDNF en estas
mismas sinapsis glutamaérgicas. La presencia de BDNF en neuronas hipocampales en cultivo, aumenta la
probabilidad de que el canal asociado al receptor de NMDA se abra, presumiblemente, a través de la
fosforilación de las subunidades del receptor de NMDA (GluN2B y posiblemente también la subunidad GluN1)
(Li y cols. 1998). Debemos recordar que las propiedades electrofisiológicas del receptor NMDA dependen de
las subunidades GluN2B (Levine y Kolb. 2000). El BDNF también incrementó la fosforilación del receptor
AMPA (subunidad GluA1), así como su rápida translocación a la membrana para aumentar la transmisión
excitatoria en neuronas de hipocampo (Leal y cols. 2014). Los cambios inducidos, tanto presinápticos como
postsinápticos por el BDNF y, mediados por la fosforilación de proteínas ya existentes, probablemente sean
transitorios, ya que la actividad de las fosfatasas (revierten el efecto de las kinasas ya comentadas ampliamente)
debería revertir los efectos inducidos por la activación del receptor de BDNF (Receptor de alta afinidad
denominado TrkB). Estos efectos iniciales del BDNF deben ser continuados por cambios en las estructuras
sinápticas más sostenidos en el tiempo, y que contribuyan a la PLP.

Además de los efectos en la distribución de los receptores NMDA y AMPA, el BDNF también puede contribuir
a la plasticidad estructural. La inducción de PLP, como se ha descrito anteriormente, se asocia con cambios
estructurales en las sinapsis, incluyendo un aumento en el número de espinas dendríticas, así como de su
volumen (Herring y Nicoll, 2016). El papel del BDNF en la plasticidad estructural está mediado igualmente por
la vía de la MAPK que induce un aumento en el número de espinas dendríticas (Alonso y cols. 2004) e induce
la polimerización de la actina (la cofilina comentada anteriormente). La polimerización de la actina en las
espinas dendríticas desempeña un papel clave en el mantenimiento de la PLP y, por lo tanto, estas alteraciones
pueden subyacer a algunos de los efectos del BDNF en la potenciación a largo plazo (Leal y cols. 2014).

El BDNF parece ser de gran importancia en la PLP, así; es capaz de revertir los efectos que sobre la PLP ejerce
la inhibición de la síntesis de proteínas, lo que sugiere que BDNF, (a través del receptor TrkB), es uno de los
mecanismos clave para la PLP. Por otra parte, el BDNF es capaz de aumentar su propia transcripción a través
de un mecanismo mediado por CREB y, puede aumentar la expresión de sus propios receptores plasmáticos, o
regular su propia liberación. Posiblemente, estas propiedades del BDNF contribuyan a la estabilización de las
conexiones sinápticas (Cunha y cols. 2010). De hecho, la administración exógena de BDNF puede producir una
forma de potenciación sináptica (Bramham y Messaoudi. 2005).

Finalmente, el papel del BDNF en el aprendizaje y la memoria ha sido estudiado en modelos animales de
experimentación. El ARNm del BDNF aumenta en el hipocampo de ratas después del entrenamiento en el
laberinto de Morris (Kesslak y cols. 1998), en el laberinto de brazos radiales (Mizuno y cols. 2000), o el
condicionamiento de miedo al contexto. (Hall y cols. 2000). Su regulación por el aprendizaje también se
extiende a otras áreas cerebrales como a la amígdala, después del miedo condicionado (Rattiner y cols. 2004).
Además, la administración de BDNF intrahipocampal mejora el rendimiento de los animales en el laberinto de
Morris (Cirulli y cols. 2004), y las infusiones pre-entrenamiento de anticuerpos anti-BDNF causaron un
deterioro en esta misma tarea

El factor neurotrófico derivado del cerebro es uno de los numerosos productos génicos necesarios para la
formación de la memoria. Además de fortalecer las sinapsis, también parece critico en una plétora de efectos en
el cerebro: regula la supervivencia y diferenciación neuronal durante el desarrollo, así como la estructura y
función de distintos circuitos neuronales a lo largo de la vida, la generación de nuevas neuronas, etc. Niveles
aberrantes de BDNF han sido implicados en una serie de enfermedades neurológicas como la enfermedad de
Alzheimer, el Parkinson, el Huntington, o la esclerosis lateral amiotrófica (Mitchelmore y Gede. 2014). De
hecho, un polimorfismo11 en la región codificadora del gen BDNF, denominado Val66Met, está asociado con
un deterioro de memoria en seres humanos como consecuencia de un descenso en la liberación de BDNF (Baj y
cols. 2013). Además, la adición de BDNF en modelos animales de trastornos neurológicos y psiquiátricos
mejora la formación de memoria, así como la supervivencia de las neuronas (Nagahara y cols. 2011).

Los cambios epigenéticos en los residuos de histonas de las regiones promotoras del gen BDNF se producen a
través de la activación de los receptores NMDA, estando este hecho asociado con diferentes paradigmas
conductuales (Lubin, 2011). De igual forma, la
metilación del promotor de este gen también
es susceptible al control epigenético
posibilitando así, la expresión de los
transcritos de BDNF (Lubin y cols. 2008).

La capacidad de respuesta del BDNF a través

de las múltiples vías de señalización celular
subraya su función en las redes neuronales
reguladas por actividad. Así, los estímulos
ambientales, como el estrés, la nutrición, las
11
Hace referencia a la presencia de cambios en la secuencia del ADN de un gen que da lugar a varios alelos
drogas, etc. dan lugar a cambios epigenéticos que modificaran la expresión de BDNF entre las neuronas/
individuos (Karpova 2014) (Figura 28).

Figura 28. Diferentes estímulos ambientales conducen a la formación de patrones epigenéticos que posibilitan la
transcripción de BDNF al estructurarse la cromatina de forma más laxa, o reprimirla, al volverse más compacta. La
acetilación (triángulo abierto) en la lisina, K, es una impresión epigenética de la cromatina transcripcionalmente activa,
mientras que la metilación de las histonas (caja azul) o del ADN se asocia principalmente con la cromatina reprimida. La
fosforilación (círculo) de la serina, S, treonina, T o tirosina, Y, es sinónimo de activación génica (Karpova 2014)

RESUMEN
La idea que subyace a todo lo expuesto, aunque para muchos sea poco más que un galimatías de histonas,
residuos de aminoácidos, acetilación, metilación, no es más que presentar el mecanismo a través del cual las
modificaciones en la cromatina modulan la expresión génica, y que este mecanismo parece estar omnipresente
en las áreas cerebrales donde tiene lugar la formación de la memoria. Los cambios dinámicos en la metilación
del ADN y en las modificaciones covalentes de las histonas son el resultado de cascadas de señalización
intracelular que convergen en el núcleo para ajustar el putativo equilibrio necesario entre la activación génica y
la represión, y es a través de este equilibrio transcripcional como las neuronas son capaces de modular la
plasticidad sináptica que subyace a toda memoria. (Zovkic y cols. 2013).

En la figura se representa un modelo en el que se esquematiza el papel de los mecanismos epigenéticos en la

formación y mantenimiento de la memoria. Los estímulos ambientales, que consisten básicamente en tareas de
aprendizaje asociativo en modelos animales, comienzan mediante la activación de receptores postsinápticos
específicos. La activación del receptor estimula cascadas de señalización intracelular específicas que conducen
a patrones particulares de modificaciones epigenéticas, que a su vez regulan el acceso de los factores de
transcripción y de la ARN polimerasa II a promotores de genes concretos. Estos procesos tienen como
consecuencia la activación de genes involucrados en la memoria y la represión de los genes supresores de ésta,
como la PP1 o la calcineurina, que en última instancia promueven la formación de memoria y su
mantenimiento a través de los efectos sobre la PLP, la densidad de espinas, etc. (Zovkic y cols. 2013).

Los mecanismos epigenéticos se podrían resumir de la siguiente forma: (1) Las acetiltransferasas (HAT)
agregan grupos acetilo a los residuos de lisina de los extremos terminales de las histonas, generalmente
asociados con el ADN laxo y promueven de la transcripción. (2) Las deacetilasas (HDAC) eliminan los grupos
acetilo e inhiben la transcripción. (3) La metilación de histonas está mediada por las metiltransferasas (HMT)
que añaden grupos metilo a los residuos de lisina, y se revierte (4) por la acción de las desmetilasas (HDM). El
impacto de la metilación de histonas (5) en la transcripción depende en gran medida del grado de metilación de
las lisinas (mono di o trimetilada). (6) Las metiltransferasas de ADN (DNMT) agregan grupos metilo a las
citosinas de las islas CpG, y generalmente se asocia con silenciamiento del ADN. La desmetilación (7) del
ADN facilita su transcripción (Basavarajappa y Subbanna, 2016).

Los microARN (miARN) son una familia de pequeñas moléculas de ARN no codificantes que interactúan con
ARNm diana. Por lo tanto, miARNs desempeñan una función epigenética crítica mediante la inhibición de la
traducción de distintos genes que codifican proteínas involucradas en las sinapsis. Buena parte de la síntesis
proteica que tiene lugar en las neuronas es dependiente de la actividad de ésta, por lo que se precisa de un
sistema que facilite dicha síntesis proteica en momentos determinados, así como en áreas concretos de la
geografía neuronal. Este papel lo desarrollan los miARN regulando la síntesis proteica en las espinas
dendríticas y dependiendo de la actividad sináptica de éstas. El hecho de que las células germinales expresen
miARN les hace participes de la herencia epigenética intergeneracional.

Una de las principales fuentes de BDNF son las sinapsis glutamaérgicas, que como se ha indicado de forma
reiterada, son los principales tipos de sinapsis involucradas en la plasticidad sináptica, y en el aprendizaje y la
memoria. Durante la actividad neuronal que induce la plasticidad, el BDNF y el glutamato se liberan en las
sinapsis, aunque la secreción de BDNF es mucho más lenta que la de glutamato. Presinápticamente, el BDNF
incrementa la liberación de neurotransmisor mediante la fosforilación de proteínas que forman parte del aparato
exocitótico neuronal y, postsinápticamente, incrementa la “sensibilidad” de los receptores NMDA y AMPA
mediante un aumento de la conductancia, y un rápido reclutamiento en la membrana celular de los receptores
AMPA. El BDNF activa las vías de señalización de las Rho GTPasa, promoviendo la polimerización de la
actina (Hedrick y cols. 2016). La expresión del gen de BDNF depende del grado de metilación de éste. La
activación de los receptores NMDA conducen a modificaciones postranscripcionales de las histonas adyacentes
al promotor de este gen

FIGURA. Esquema resumen del papel de los mecanismos epigenéticos en la formación y mantenimiento de la
memoria. Los estímulos ambientales inician la comunicación celular mediante la activación de receptores específicos
postsinápticos. La activación del receptor estimula cascadas de señalización intracelular específicas (MAPK) que
conducen a patrones particulares de modificaciones epigenéticas, que a su vez regulan el acceso de los factores de
transcripción (FT) y a la ARN polimerasa II (ARN P II) a promotores génicos. Estos procesos reguladores resultan en un
aumento de la transcripción de los genes inductores de la memoria y la disminución de la transcripción de genes supresores
de memoria que, en última instancia, promueven la formación de memoria y su mantenimiento a través de los efectos
sobre la potenciación a largo plazo (PLP), la densidad sináptica, la excitabilidad celular, etc (Zovkic y cols. 2013).

El BDNF activa distintas vías de señalización que pueden actuar de manera coordinada para regular los efectos
celulares posteriores y necesarios a la plasticidad sináptica y la formación de memoria. La interacción entre
cada una de estas vías intracelulares no es conocida totalmente, pero el grado en el que cada una de ellas
participa en cada una de las respuestas biológicas dependerá probablemente de los niveles de BDNF, del patrón
temporal de estimulación del BDNF y, si la señalización de esta neurotrofína tiene lugar pre o
postsinápticamente (Sasi y cols. 2017).
He añadido una última figura, (la 29), tomada de un artículo de Khalaf y Gräff (2016) donde se representa una
breve descripción de lo que acaece en ciertas áreas cerebrales tras un proceso de aprendizaje episódico.
Obviamente no puede ser exhaustivo, pero detalla los principales acontecimientos que tienen lugar en nuestro
hipocampo y corteza prefrontal tras, por ejemplo, al visionar un atardecer, que posteriormente depende de
nosotros el mantenerlo en la memoria o no.

Figura 29. El aprendizaje induce la actividad de una subpoblación

concreta de neuronas, posiblemente diseminadas en distintas áreas
cerebrales, que serán posteriormente reclutadas en un trazo de
memoria o engrama. El hipocampo (HPC), la corteza prefrontal
(PFC) y la amígdala (AMY, donde tiene lugar la PLP relativa al
aprendizaje emocional) son las estructuras encargadas de
“almacenar lo aprendido”, o al menos por un tiempo. En las
neuronas que forman parte de este teórico engrama o memoria
tienen lugar los cambios estructurales en las espinas dendríticas.
Estos cambios son exclusivos de las células del trazo o engrama de
memoria (rojo) pero no se observan en otras células (gris) (Ryan y
cols. 2015). Al mismo tiempo, es probable que en las células del
engrama tengan lugar cambios epigenéticos, como las
modificaciones postraduccionales de las histonas y la metilación de
las citosinas del ADN. Es importante indicar que no se han
demostrado cambios epigenéticos en el engrama.

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