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Fisiologa de la cognicin y su relacin

con el sndrome de la disritmia tlamocortical


Acadl.lco

Resumen

no de los aspectos esenciales de la organizacin neuronal en la funcin global del


cerebro es la rica interconectividad tlamocortical y muy particularmente la naturaleza recproca
de este circuito. Adems, la interaccin entre los
sistemas talmicos especficos e inespecficos a nivel
cortical sugiere que el tlamo, ms que una simple
compuerta para el cerebro, representa un epicentro
mediante el cual todas las reas corticales pueden
comunicarse entre s de modo isocrnico con independencia de la distancia transcortical. Los objetivos
de este artculo son explorar: 1) la propuesta de que
la coincidencia temporal, a gran escala, de la actividad
talmica especfica e inespecfica genera los estados
funcionales que caracterizan la cognicin humana; y
2) la posible relacin entre la disritmia tlamocortical y
algunas enfermedades neuropsiquitricas.
Palabras clave: consciencia, disritmia tlamocortical, oscilacin gamma, facilitacin, deteccin por
coincidencia y colorante sensible a voltaje.

1.

La cognicin como propiedad


cerebral intrnseca

Consideremos, para empezar, dos propuestas


cruciales que vinculan la cognicin a la funcin cerebral global. Primera, que el estado cognitivo es tan
solo uno de los diversos estados funcionales globales
que el cerebro puede generar y segunda, que tal
estado se relaciona ms estrechamente con la actividad intrnseca que con la actividad sensorial (v.g. soy
consciente de la implicacin futura de mis presentes
actos).

Honorario Dr. Rodolfo R. L1inas M.O., Ph. 0.*

De hecho, hace ms de una dcada suger que la


conciencia es un estado funcional de tipo onrico el
cual, ms que ser generado, es modulado por los
sentidos (1). Segn este punto de vista, los eventos
internos, tales como el pensamiento, la imaginacin o
la memoria, se hallan estrictamente confinados a la
actividad neuronal intrnseca que transita por nuestros
circuitos neuronales de un modo recurrente. Esta
propuesta se apoya en el hecho de que un alto porcentaje de la conectividad cerebral es de naturaleza recurrente y que no es tanto la entrada sensorial, como la
actividad neuronal intrnseca, la que la impulsa (2).
As pues, la cognicin (la capacidad de sentir,
juzgar, responder y recordar) es uno de los posibles
estados funcionales del cerebro. Otros, como el dormir
sin ensueos, el estado de coma o el estado epilptico,
no generan tal cognicin, ni el sentimiento de la
autoconciencia. Tal vez la diferencia ms espectacular
entre los diversos estados cerebrales globales es la
que existe entre la vigilia y el sueo delta sin ensueos.
Es bien sabido que el sueo ocurre sin cambios anatmicos que pudieran explicar la disparidad entre estos
dos estados, indicando con ello que la diferencia debe
ser funcional. Esto es evidente si consideramos la
rapidez con que despertamos ante un estmulo sensorial intenso (v.g. reloj despertador). Tambin resulta
claro que, dado el gran nmero de elementos neuronales involucrados, el nico sustrato capaz de generar
cambios tan veloces entre estados tan profundamente
di'9rentes debe ser de naturaleza elctrica y sustentar~;e en la coherencia temporal. En otras palabras, la
actividad elctrica neuronal organizada globalmente,
junto con sus interacciones sinpticas, son el nico
mecanismo suficientemente rpido para iniciar o terminar abruptamente la vigilia desde el estado de ensueo. Estos datos, junto con la velocidad con que
podemos percibir y responder a nuestro ambiente,

Departamento de Fisiologa y Neurociencia, Facultad de Medicina, Universidad de Nueva York. Presentado en la Academia Nacional de
Medicina, sesin especial del28 de noviembre de 2002. "Bases neuronales de la conciencia y sus modificaciones en neurologa y psiquiatra".

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estn entre las claves ms importantes que tenemos


sobre la naturaleza de la consciencia.
Respecto a la localizacin de tal actividad, la
neurologa clsica nos dice que las lesiones en la corteza cerebral del mamfero pueden ocasionar diversas
situaciones disfuncionales bien definidas que modifican
o reducen la consciencia. Dao a la corteza del polo
occipital se acompaa de ceguera de diversos tipos,
segn la localizacin del insulto cortical. Similares
hallazgos tambin se encuentran en otras estructuras
corticales; as, lesiones en las cortezas auditiva, somatosensorial, motora o premotora se acompaan de
trastornos bien definidos. De hecho, la primera lesin
neurolgica que dio a conocer la localizacin de la
funcin cortical fue la disartria producida por dao en
el rea de Broca.
En vista de ello se acept histricamente que la
cognicin puede equipararse con la funcin cortical.
Sin embargo, esta perspectiva ignora el hecho que el
sistema nervioso es profundamente reentrante en su
conectividad. Como tal, es ms factible que se trate
de una organizacin crtico-subcortical,
dinmicamente recurrente, que de una organizacin estrictamente jerrquica que termine en la corteza como punto
final.
Dada la popularidad de la concepcin jerrquica
vale la pena subrayar algunos de los problemas que
tal hiptesis crea. La actividad neuronal en una estructura jerrquica tendera a la convergencia neuronal,
en la que cada clula representara un paso ms hacia
el reconocimiento sensorial, proceso que culminara
con el famoso concepto de neurona-abuela (es decir,
lleva a la idea de que hay neuronas especializadas
que representan cada uno de los objetos de nuestra
cognicin, como por ejemplo, la imagen de nuestra
abuela). Este planteamiento tiene, entre otras, las
siguientes limitaciones:
i) el nmero de posibles
perceptos es muy superior al nmero total de neuronas
en el manto cortical; ms an, dado el carcter convergente de la arquitectura jerrquica, el nmero de tales
neuronas (abuela) tendra que ser un pequeo porcentaje del nmero total de neuronas corticales (3). ii) el
nmero de neuronas especializadas representando
cada una un componente de la realidad, sera tan
exorbitante que hara inmanejable el problema de
encontrar la neurona especfica y el tiempo requerido
para hacerlo hara la cognicin muy lenta. Tiene inters
aqu el hecho de que tal teora puede demostrarse falsa
haciendo un sencillo experimento de psicofsica; en
cualquier estrategia secuencial tomara mucho ms
tiempo concluir que la cara no es conocida (ello implicara efectuar comparaciones con todas las "caras
conocidas") que el que tomara concluir que la cara es
familiar (la bsqueda persistira slo hasta "encontrar"
la cara conocida). El resultado de tal experimento es
claro: el promedio de tiempo requerido para identificar
una cara como familiar o como desconocida es aproxi-

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madamente el mismo; es decir, la organizacin neuronal bsica no es secuencial sino paralela. Y iii), finalmente, la hiptesis de la neurona-abuela no explica
cmo tales neuronas comunicaran al resto del sistema
nervioso su "integracin perceptual" nica en la cima
(los elementos especficos de una categora dada). En
otras palabras, considerando su posicin nica en la
cima de la jerarqua, cmo comunicara la clula
abuela lo que sabe al resto de las neuronas?
Si por el contrario, las categoras se generan mediante un mapeo espacio/temporal en el sistema tlamocortical, una representacin dinmica basada en
la coherencia temporal tendra la rapidez necesaria
para sustentar las constantes de tiempo de la cognicin. As, es posible considerar que un mapeo simultneo aprovechara la organizacin paralela y sincrnica
de las redes cerebrales para generar la cognicin.
Las hiptesis que discutimos ahora derivan de dos
reas de investigacin: 1) registros electrofisiolgicos
de clulas nicas y de redes celulares realizados en
animales tanto in vivo como in vitro y 2) mediciones
de la funcin cerebral humana con imgenes obtenidas
con tcnicas no invasivas, particularmente
con la
magnetoencefalografa
(MEG). La discusin gira en
torno de la suposicin de que las propiedades elctricas intrnsecas de las neuronas y los eventos dinmicos derivados de su conectividad, resultan en estados
resonantes globales conocidos como consciencia.
A la luz de este enfoque, la literatura actual se
interesa por dos perspectivas relacionadas, referentes
al mecanismo real de esta condicin funcional. Una
de ellas postula que los eventos coherentes que
resultan en cognicin ocurren a nivel cortical, y que
tales eventos corticales son el sustrato primario de la
conjuncin
(binding).
Una segunda perspectiva
propone que el sustrato debe ser tlamo-cortical y no
puramente cortical (1, 7). Examinemos alguna de las
razones que apoyan la segunda propuesta. Pese a
que la corteza recibe un gran nmero de aferentes no
talmicos, el dao al tlamo es cognitivamente equivalente al dao a la corteza a la que proyecta. Resultados experimentales con tcnicas no invasivas como
la MEG en humanos y la investigacin con registros
extra e intracelulares en animales in vivo (8) indican
que la cognicin es sustentada por la actividad elctrica
resonante que recurre entre las estructuras talmicas
y corticales en la banda de frecuencia gamma (es decir,
en frecuencias de oscilacin de 20 a 50 Hz agrupadas
en torno a los 40 HZ). Tales hallazgos favorecen la
hiptesis de que los eventos cognitivos dependen de
un tipo de actividad que requiere columnas de actividad
recurrente tlamocorticales. De hecho, ya comienzan
a dilucidarse los mecanismo neuronales responsables
de las oscilaciones
talmicas de alta frecuencia
capaces de sustentar la sincronizacin y la coherencia
tlamo-cortical.

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i)

Propiedades oscilatorias
de las clulas talrnicas

Hace dos dcadas se propuso que, en una red


neuronal, la presencia de elementos celulares con
propiedades intrnsecas oscilatorias y resonantes facilitara la coherencia entre los elementos interconectados
(9). Adems, en una serie de estudios in vitro fue posible caracterizar las propiedades elctricas intrnsecas
de las neuronas talmlcas que sustentan las frecuencias en la banda gamma (25-50 Hz). Se trataba de
oscilaciones subumbral que se general a nivel dendrtico cuando las neuronas talmicas son despolarizadas
ms all de -45 mV (10). De hecho, el mecanismo
neuronal que subyace a la generacin de las oscilaciones gamma se ha estudiado en neuronas nicas y
en circuitos neuronales ajenos al tlamo. Por ejemplo,
se ha demostrado que el potencial de membrana de
las neuronas inhibitorias parvoespinosas de la capa
IV cortical muestra oscilaciones del voltaje a frecuencia
gamma. En este caso la oscilacin se produce por la
activacin secuencial de una corriente de sodio persistente de bajo umbral. En cambio, las oscilaciones
rpidas de las clulas talamocorticales dependen de
la activacin de canales de calcio voltaje-dependientes
(10) (Figura 1).

11 nA
-20 ITlS

() nA

~\;s:z

50 ms

-.43mv~,~~w~lA

...

I
56mV~

__

__

110mV

200 rns

Figura 1. Propiedades oscilatorias

de las neuronas talmicas.

Registro intracelular in vitro de una neurona talmica. A. La activacin


directa de una clula talmica con un potencial de membrana

de

-66 mV (panel izquierdo) evoca una corta y rpida rfaga (burst) de


potenciales

de accin

conductancla

desencadenado

por la activacin

de la

de calcIo de bajo umbral. Al activar con la misma

amplitud una clula con un potencial de membrana

cercano a los

-40 mV (panel derecho), se evocan potenciales de accin repetidos


que disparan de modo tnico por toda la duracin el estmulo. B. La
inyeccin

sostenida

y directa

de corriente

saliente

evoca,

potenciales de membrana de -46 a menos 43 mV, oscilaciones


umbral

de alta frecuencia.

corresponde

El autocorrelograma

al trazado a -43 mV. Adaptado de [10].

sub-

del recuadro

La importancia funcional de las oscilaciones dendriticas del tlamo radica en que la retroalimentacin
cortical al tlamo se establece sobre segmentos dendrticos distales, lo que permite una oportunidad nica
para que haya resonancia entre las oscilaciones intrnsecas dendrticas y las oscilaciones corticales. Este
punto tiene ulterior significacin porque los estados
de vigilia y de sueo REM se asocian con despolarizacin de las neuronas talmicas mientras que el
sueo de onda lenta lo hace con hiperpolarizacin
talmica (11). Cada uno de los dos niveles del potencial
de membrana genera en las clulas talmicas un tipo
diferente de propiedad oscilatoria intrnseca y de integracin neuronal. Considerando estos datos podemos
concluir que la coherencia de los ritmos rpidos en los
bucles talamocorticales depende tanto del patrn de
las entradas sinpticas como del estado de modulacin
de las propiedades intrnsecas de las neuronas involucradas.
Puesto que las entradas sensoriales generan una
representacin fragmentada de los universales, el
problema de la unidad perceptual tiene que ver con
los mecanismos que permiten que tales componentes
sensoriales se renan en una imagen global. Desde
hace unos aos esto se conoce como "reunificacin"
(binding) y uno de los mecanismos que la implementara se ha denominado conjuncin temporal.
La activacin neuronal sincrnica producida por
entradas sensoriales se ha estudiado en las clulas
corticales visuales de mamfero durante la presentacin de barras de luz con una orientacin y desplazamiento ptimos (4). Los componentes de un estmulo
visual que corresponden a un objeto cognitivo, por
ejemplo, una barra en un campo visual, generan oscilaciones gamma coherentes en regiones corticales separadas 7 mm o incluso con neuronas en la corteza
contralateral. Adems, en tales circunstancias, la actividad oscilatoria gamma muestra una alta correlacin
cruzada entre columnas corticales relacionadas.
Hace ms de diez aos que los registros MEG
mostraron en el humano despierto, oscilaciones tlamocorticales coherentes a 40 Hz (7). Este estudio demostr que la estimulacin sensorial poda producir
un realineamiento de fase de las oscilaciones que
exhiben un alto grado de organizacin espacial. Esta
peculiaridad geomtrica hace que tal frecuencia oscilatoria, a la que vez que conserva un alto grado de
diferenciacin espacial, sea particularmente apta para
engendrar la conjuncin temporal de la actividad neuronal rtmica sobre un rea cortical extensa.
La conclusin de que los circuitos tlamo-corticales son capaces de configurar una conjuncin espacio
temporal coherente se basa, entre otros datos, en imgenes de la distribucin espaciotemporal de la actividad aferente,
utilizando
la tcnica de tincin
voltaje-dependiente in vitro, en la corteza somatosensorial de roedores (12). De hecho, la repeticin de

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estmulos elctricos de baja frecuencia (10Hz o menos) a dos entradas corticales aferentes da origen a
dos ondas de excitacin (placa 1-A, cuadrante superior izquierdo) que se desplazan horizontalmente y se
suman sobre la superficie de un rea cortical muy amplia (Placa 1-A, cuadrante superior derecho), con una
duracin total de 10 mseg. Tal distribucin de la actividad elctrica carece de la granularidad espacial necesaria para una discriminacin cognitiva rica y no se
ajusta a la organizacin columnar observada en la
corteza somatosensorial (13) o visual (14). En cambio,
al estimular con frecuencias superiores (40 Hz) la
geometra de la activacin se restringe rpidamente a
reas de rdenes inferiores al milmetro, o sea, del
orden del tamao de una columna cortical (placa 1-A,
panel inferior derecho) en lugar de la geometra ms
amplia observada con la activacin a frecuencias
inferiores.
Estos resultados concuerdan con evidencia de
que ciertos ritmos cerebrales de baja frecuencia (menores de 15 Hz), como los que caracterizan el sueo de
ondas lentas (es decir, husos de sueo y oscilaciones
lentas) muestran una coherencia cortical de largo alcance, que en ocasiones puede abarcar toda la neocorteza (11). Por el contrario, durante los estados de
activacin tales como el estar despierto o durante el
sueo REM, las oscilaciones de alta frecuencia (2050 Hz) muestran un patrn de coherencia el cual, o
bien se restringe a las cercanas inmediatas o bien se
da entre reas distantes, pero su geometra es igualmente discreta. Sin embargo, ms importante an, al
examinar farmacolgicamente
el mecanismo que da
lugar a tal granularidad funcional, se observa que las
reas de silencio entre los parches de actividad a 40
Hz se generan por inhibicin activa. As, en presencia
de bloqueantes del GABA desaparece la fina granularidad que caracteriza la activacin gamma.
Lo anterior concuerda claramente con el hallazgo
que las neuronas corticales inhibitorias pueden oscilar
a altas frecuencias y con la propuesta de que, dado
que tales neuronas tienen un acoplamiento sinptico
electrotnico y disparan sincrnicamente, intervienen
en la generacin de la actividad cortical de banda
gamma.
Estos resultados in vivo sugieren que la inhibicin
coherente a nivel cortical tendra una funcin adicional,
consistente en generar "columnas resonantes tlamocorticales". De aqu se deduce que la columna resonante tlamo-cortical representara la unidad funcional
bsica para generar la conciencia. As, tales columnas
constituiran una red con las propiedades de filtro espacial, frecuencia-dependiente.
Segn lo anterior, la frecuencia forja la forma geomtrica de la activacin
cortical, aumentando el contraste de la codificacin mediante la oscilacin en banda gamma. En fin, el aumento de contraste entre la activacin y la inhibicin
subyace a la organizacin columnar (13) observada in

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vivo durante ja estimulacin visual del manto cortical


(14). Esta organizacin espacial aporta la ventaja
adicional de esculpir la resonancia tlamo-cortical que
vincula tal activacin columnar para formar los grandes
patrones necesarios para la coincidencia temporal global, madre de la cognicin.
Cuando la interconectividad de los ncleos talmicos se combina con las propiedades intrnsecas de
las neuronas individuales, emerge una red neuronal
de oscilacin resonante en la que los circuitos crticotal amo-corticales tienden a resonar en la frecuencia
gamma. Segn esta hiptesis, y particularmente sabiendo que las clulas vecinas del ncleo reticular
pueden hallarse acopladas electrnicamente, habra
neuronas a diferentes niveles, muy particularmente las
del ncleo reticular, que se encargaran de sincronizar
las oscilacin tlamo-cortical gamma globalmente (15).

2.

Unificacin dinmica de la actividad talmica


especfica e inespecfica

i)

Unificacin Temporal y Actividad Coherente


Tlamo-cortical en la banda gamma.

Como hemos visto, la representacin sensorial


sobre el manto cortical tiene como caracterstica el
estar espacialmente fragmentada, lo que plantea interrogantes fundamentales sobre el mecanismo responsable de la unidad de la percepcin. Es posible, por
tanto, que tal unificacin ocurra gracias a la coincidencia temporal de la activacin que la sinapsis tlamocorticales especficas e inespecficas producen sobre
las dendritas apicales de las clulas piramidales. Tal
activacin genera los potenciales de accin eferentes
de las clulas piramidales que retornan al tlamo
estableciendo la recurrencia de activacin resonante
tlamocortical.
Como muchas de tales recurrencias se activan
simultneamente, reas cerebrales muy distantes unas
de otras conforman as una funcin coherente. Estos
grandes conjuntos de eventos iscronos, sostenidos
por las propiedades oscilatorias de las neuronas talmicas, pueden reunir todas las entradas sensoriales
mediante la coincidencia temporal. Para que tal mecanismo sea til, las entradas talmicas especficas
deben mantener constantemente actualizadas a las
estructuras corticales acerca de los eventos externos,
es decir, el contenido cognitivo posible: a la vez, las
entradas talmicas no especficas escogen y unifican
la informacin respecto del contenido basndose en
el significado interno, es decir, el contexto, que momento a momento emerge de la corteza de las cortezas
de asociacin y que denominamos atencin (16).
Segn esta hiptesis, la activacin del tlamo a partir
de la actividad recurrente crtico-talmica servira para
mantener un bucle autosostenible de retroalimentacin

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que es modificado continuamente por la informacin


sensorial entrante. la hiptesis segn la cual las entradas sensoriales talamocorticales especficas e inespecficas se suman en las dendritas de las clulas
piramidales se someti a prueba experimental en una
preparacin in vitro de rodajas tlamo-corticales utilizando imgenes de tincin sensible a voltaje (17). En
estos experimentos se estimularon, a frecuencia de
banda gamma, algunos ncleos talmicos especificos
(ventrobasal VB) e ines- pecficos (centrolateral, Cl).
Fue as como se visualiz directamente la propagacin
de la actividad generada en los ncleos VB y Cl a la
corteza, as como la interaccin de esta actividad a
nivel cortical.
En la placa 1-B, se ha superpuesto una muestra
representativa de la propagacin de la actividad generada al estimular los ncleos VB y Cl en una rodaja
tlamo-cortical impregnada con tincin de NISL. Tras
la estimulacin del VB se observ activacin sinptica
en el ncleo reticular tlamico primero, en el estriado/
putamen despus y por fin en la corteza somatosensorial. En sta la activacin de la capa 4 se propaga
radialmente a la capas 2/3 y 5. En cambio, con estimulacin del Cl, adems del ncleo reticular y estriado/
putamen, se observa a nivel cortical la activacin de
las capas 1,5 Y 6. Cuando se activan simultneamente
los ncleos VB y Cl a frecuencia gamma, las dos
actividades se suman supralinealmente en la corteza
(Placa 1-C). Estos resultados apoyan la hiptesis de
que la unificacin temporal de las entradas talmicas
especficas e inespecficas en frecuencia de banda
gamma ocurre a nivel cortical.
As pues, las entradas talamocorticales especficas e inespecficas suman supralinealmente en la
corteza, donde la activacin coincidente de las capas
1 y 4 es integrada probablemente en la dendrita apical
de las pirmides de las capas 5 y 6. Se trata de un
punto crucial, ya que estas dos capas representan la
salida de retorno al tlamo va capa 6 de la corteza y
la salida principal al resto del sistema nervioso, va
capa 5. Respecto de las proyecciones tlamo-corticales, el hecho de que el sistema inespecfico active
la capa 1 concuerda con la distribucin anatmica de
estos terminales axnicos y pone de relieve la importancia de las entradas sinpticas en los penachos
distales de las dendritas apicales de las clulas piramidales de dichas capas (18).
Se ha demostrado experimentalmente
que la
activacin sinptica de los penachos apicales sirve de
integrador de coincidencias (19). la unificacin temporal fue demostrada al activarse la capa 1 por el
estmulo Cl y las capas 2/3 y 4 por estmulo del VB, y
observarse una integracin bien organizada de estas
actividades. De este modo, la conjuncin temporal de
las entradas a las capas 1 y 4 hace posible detectar
por coincidencia, como ya se haba propuesto sobre

bases tericas y por estudios a nivel celular unitario.


la demostracin de que tal evento ocurre fisiolgicamente es crucial puesto que representa el mecanismo
celular para que la unificacin temporal global genere
los eventos cognitivos singulares basados en el enorme caudal de actividad sensorial que llega al cerebro
en un momento dado.
lo anterior puede resumirse mediante un esquema muy simplificado del supuesto circuito neuronal que
podra servir para la unificacin temporal (Placa 1-D),
en el cual las clulas piramidales de las capas 5 y 6 se
representan con un solo elemento. las oscilaciones
gamma de los ncleos especficos del tlamo establecen una resonancia cortical mediante la activacin
directa de las dendritas de las clulas piramidales y
mediante la activacin de 40 Hz de las neuronas inhibitorias de la capa 4 (Placa 1-D en verde) las oscilaciones de las pirmides retornan al tlamo a travs de
las colaterales axnicas sobre las neuronas del ncleo
reticular, que a su vez inhibe las neuronas talmicas,
y de modo directo sobre las neuronas talmicas. El
otro sistema, inespecfico, se ilustra en azul. En este
caso se ve como los ncleos talmicos inespecficos
proyectan a las capas 1 y 5 Y al ncleo reticular. las
pirmides de la capa 5 devuelven las oscilaciones al
ncleo reticular, a los ncleos intralaminares. Se ha
demostrado que la clulas de este complejo oscilan a
frecuencia de banda gamma y pueden activarse de
modo recurrente.
la revisin de la literatura cientfica deja claro que
ninguno de estos dos circuitos es capaz de generar la
cognicin por s solo. De hecho, como ya se mencion,
las lesiones del tlamo inespecfico producen graves
perturbaciones de la conciencia, entre ellas la heminegligencia, en tanto que las lesiones a los ncleos especficos conllevan dficit de la modalidad particular.
Segn este esquema, las reas de la corteza con frecuencia mxima en la banda gamma, representaran
los componentes del mundo cognitivo que han logrado
una actividad ptima en un momento particular.
En conclusin, el sistema tlamo-cortical funcionara en base a la coherencia temporal, que se expresara en la simultaneidad de las descargas neuronales,
que resultan de la conduccin dendrtica tanto pasiva
como activa a lo largo de los conductores centrales de
las dendritas apicales. Es as como la actividad temporalmente coherente de las entradas oscilatorias especficas y no especficas resultara de hecho en la
coherencia cortical a 40 Hz, suministrando as un mecanismo para la unificacin global. De esta forma, el
sistema especfico aportara, desde el mundo externo, el contenido, y el sistema inespecfico prestara la
conjuncin temporal, o el contexto relacionado con la
atencin. Estos dos eventos generaran la experiencia
cognitiva unificada.

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3.

Resonancia tlamo-cortical como sustrato de


la conciencia: estudios con MEG en humanos

La actividad encontrada a nivel tlamo-cortical en


los experimentos in vitro en roedores, antes descritos,
es relevante para comprender la funcin cerebral en
humanos dada la similitud en propiedades neuronales
y la interconectividad en mamferos. Si bien es imposible llevar a cabo estudios similares en tejido humano,
ya hace ms de una dcada que se demostr actividad
tlamo-cortical recurrente en cerebro humano mediante estudios mangnetoencefalogrficos
(MEG) (20)
(Figura 2).

Despierto

A~l

Dormido

Soando

Ruido del Instrumento

"."

1__

300

._ .

1100

600 msec

Figura 2. Magnetoencefalografia
registrando
los campos
magnticos oscilantes que acompaan la actividad cerebral
humana en la banda gamma. A. Reiniciacin de las oscilaciones
en la banda gamma evocada por un estimulo (clic auditivo) en un
individuo despierto.
B) Durante el sueo delta, un estmulo
semejante no evoca dicha reiniciacin y no se observa actividad
espontnea en la banda gamma. e) Durante los ensueos (sueo
MOR), no hay reiniciacin en la banda gamma aunque s hay
actividad gamma espontnea. D) Ruido bsico instrumental en
femtoteslas (fT). (Modificado de [7].

Tales estudios con MEG indican que existe un


intervalo temporal mnimo para la discriminacin sensorial, un quantum unificador, del orden de 15 mseg.
Este hallazgo sugiere que la coincidencia es un proceso funcional discontinuo determinado por las propiedades dinmicas del sistema tlamo-cortical
(21).
Adems, al registrar de forma continua la actividad
magntica espontnea, se demuestra una actividad
semejante en banda gamma durante la vigilia y el
sueo REM, pero no durante el sueo delta (7). Finalmente, si bien durante la vigilia, los estimulos auditivos
generan claras respuestas oscilatorias de realineamiento de fase a 40 Hz (Fig. 2A), en ninguno de los

94

sujetos examinados se observ dicho realineamiento


durante el sueo de ondas lentas (Fig. 2B) o durante
el sueo REM (Fig. 2C).
Estos hallazgos indican que, si bien la vigilia y el
sueo REM son estados elctricamente semejantes
en cuanto a la presencia de oscilaciones de 40 Hz,
existe entre ellos una diferencia fundamental: la incapacidad del estimulo sensorial de realinear la actividad
40 Hz durante el sueo REM. De hecho, durante el
sueo REM, los estimulos del mundo externo (inferiores al umbral de despertar) no se perciben, ya que
estn fuera de contexto con el estado funcional generado por el cerebro en ese momento. En otras palabras,
el estado de ensoacin es una situacin de hiperatencin a la actividad intrnseca, durante la cual la entrada sensorial puede no acceder fcilmente a la
maquinaria que genera la experiencia consciente. Este
puede tambin ser el caso en estados psiquitricos
alucinatorios.
Una posibilidad interesante que se plantea al considerar el posible sustrato morfofisiolgico es que el
sistema tlamo-cortical inespecfico, particularmente
el complejo intralaminar (IL), desempee un papel en
la generacin de la coincidencia. Tanto ms cuanto
que las neuronas de este complejo IL proyectan de
una forma espacialmente continua a las capas ms
superficiales de todas las reas corticales. incluyendo
las cortezas sensoriales primarias. Tal posibilidad resulta atractiva dado que en registros intracelulares in vitro
en carnvoros se demostr que tales clulas descargan
salvas a 30-40 Hz, especialmente durante el sueo
REM (22). Este hallazgo es consistente con los registros magnticos macroscpicos comentados aqu (ver
figura 2) y con el hecho de que las lesiones en el
complejo IL llevan al letargo o al coma (23-24).
i)

Introspeccin, Realidad, Emulacin y Cognicin

Como ya se mencion, diversas lneas de investigacin sugieren que el cerebro es, en esencia, un
sistema cerrado capaz de autogenerar actividad en
virtud de las propiedades elctricas intrnsecas de las
neuronas que lo componen y de su conectividad. Dicha
hiptesis considera que el SNC es un sistema emulador de la "realidad". La entrada sensorial determina
los parmetros que definen tal "realidad"; sin embargo,
es la actividad iterativa tlamo-cortical la que provee
el mecanismo para colocar tal entrada en un contexto
coherente que genere la cognicin. Esto est tambin
de acuerdo con la observacin de que las proyecciones
crtico-talmicas son ms numerosas que las del sistema sensorial perifrico.
Adems, las neuronas con capacidades oscilatorias intrnsecas que residen en el entramado sinptico
del complejo tlamo-cortical, permiten que el cerebro
genere estados dinmicos oscilatorios que configuran
los eventos funcionales desencadenados por la estimu-

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lacin sensorial. En este contexto, estados funcionales


tales como la vigilia, el sueo REM, u otras etapas del
sueo representan ejemplos sobresalientes de la multiplicidad de estados que la actividad cerebral es capaz
de generar. Esta hiptesis supone que, al nacer, la
mayor parte de las conexiones del cerebro humano
est ya presente, y que se reajusta con precisin durante la maduracin normal. Tal a priori neurolgico
fue sugerido por las primeras investigaciones
en
neurologa. Entre ellas, el descubrimiento del centro
cortical del habla por Broca y el descubrimiento de los
mapas somatotpicos punto a punto en las cortezas
motoras y sensoriales y en el tlamo.
Un segundo principio organizador puede tener un
valor equivalente, el que se basa ms en las relaciones
temporales de las neuronas que en las espaciales. Este
mapeo temporal puede considerarse como un tipo de
geometra funcional.

4.

cia de sntomas clnicos positivos es el resultado de la


activacin ectpica de la banda gamma, que hemos
llamado el "efecto de borde" (12). Este efecto se ve como
un aumento en la coherencia entre oscilaciones de
bajas y altas frecuencias que probablemente resulta
de una asimetra inhibitoria entre mdulos tlamocorticales de baja y alta frecuencia a nivel cortical.
Que las dolencias neuropsiquitricas mencionadas corresponden al sndrome de la disritmia tlamocortical (DTC) es apoyado por el hallazgo, tanto de la
actividad de espigas talmcas de bajo umbral durante
intervenciones neuroquirrgicas (25) como de los patrones caractersticos en registros MEG descritos antes en tales pacientes (26).
El sndrome de la DTC est caracterizado por la
siguiente secuencia de eventos:
i)

Hiperpolarizacin de las clulas talmicas de relevo y/o del ncleo reticular talmico (NRT) debida
a un exceso de inhibicin o a una disfacilitacin.
Este estado hiperpolarizado es la causa de la
deinactivacin de los canales T de calcio que produce salvas de espigas de calcio de bajo umbral
en neuronas talmicas (Fig. 1) y/o reticulares.

ii)

Cuando las neuronas se encuentran en tal estado


imponen una ritmicidad lenta en sus lazos talamocorticales y son trabadas en el dominio theta de
baja frecuencia por las conductancias de sus neuronas. Las proyecciones crtico-talmicas recurrentes y las del NTR que vuelven al tlamo permiten que estas frecuencias se difundan con la
suficiente coherencia hacia diversas reas corticales relacionadas.

El sndrome de la disritmia tlamo-cortical

Desde hace mucho tiempo diversos trastornos


neuro-psiquitricos han sido relacionados con reas
corticales paralmibicas y el ncleo talmico dorso-medial. De hecho, algunos estudios con pacientes han
revelado que, en tales reas cerebrales, existe una
actividad oscilatoria de baja frecuencia, anormalidades
histopatolgicas, hipometabolismo y cambios en la RM
funcional.
Recientes estudios de MEG en pacientes con trastornos neurolgicos o psiquitricos sugieren una correlacin significativa entre tales desrdenes y la hiptesis
del dilogo tlamo-cortical en lo referente a la generacin de la conciencia. Los registros de la actividad espontnea en el MEG de pacientes con dolor neurognico, acfenos, enfermedad de Parkinson, depresin,
trastorno obsesivo-compulsivo
o sndrome esquizoafectivo muestran un incremento en la ritmicidad theta
de baja frecuencia (placa 2A, paneles superiores), junto
con un importante
aumento generalizado
de la
coherencia entre las oscilaciones a altas y bajas
frecuencias (placa 2A, panel fondo azul central). Es
decir, en pacientes con los trastornos mencionados
se encuentran una disritmia tlamo-cortical (DTC) caracterizada por un estado oscilatorio anormal continuo y por hiper-coherencia entre frecuencias altas y
bajas, que no ocurren normalmente.
La actividad theta coherente, resultado de la interaccin resonante entre el tlamo y la corteza, correlaciona claramente con la generacin de salvas de
espigas de calcio de bajo umbral en las clulas talmicas. Estas salvas estn directamente relacionadas
con la hiperpolarizacin de las clulas del tlamo como
consecuencia de un exceso de inhibicin o con la hiperpolarizacin que resulta de la desaferentacin, es decir
una disfacilitacin (25). Se considera que la emergen-

En estas condiciones, los registros MEG y EEG


demuestran un aumento en la potencia del ritmo
theta que adems parece relacionarse con el hipometabolismo cortical y talmico observado en la
tomografa de emisin de positrones (PET). En
los desrdenes psicticos, la fuente de la enfermedad podra hallarse en el dominio de la corteza
paralmbica o del estriado paralmbico, dando
lugar a una activacin crtico-talmica de baja frecuencia.
ii)

El ltimo paso en la descripcin de este sndrome


se basa en la posible existencia de una activacin
de los dominios corticales en la frecuencia gamma
debida a una inhibicin lateral asimtrica en los
circuitos corticales GABArgicos. El mecanismo
para lo anterior se ha denominado el "efecto de
borde" (12) (anlogo al "efecto de borde" observado en la retina el cual se debe a la asimetra de
la inhibicin lateral). Tal efecto, que se ha demostrado experimentalmente in vitro se debera a la
inhibicin asimtrica entre un rea cortical de baja

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frecuencia y dominios prximos de alta frecuencia,


lo que resulta en un rea de desinhibicin que a
su vez lleva a la activacin de la corteza que rodea
al rea de baja frecuencia. Esto recuerda la imaginera visual observada en la migraa. Los estudios
de MEG apoyan el postulado del mencionado
"efecto de borde", puesto que en estos desrdenes
se observa una amplia coherencia a diversas frecuencias entre los dominios theta y gamma, en
los pacientes examinados. En tal caso, la activacin aberrante de reas corticales, a alta frecuencia, se expresara en un actividad coherencia anormal entre frecuencias bajas y altas en el MEG tal
como se ve en pacientes psicticos.
Las caractersticas del sndrome DTC surgieren
las bases de un posible tratamiento que supere los
neurolpticos de uso actual. Un abordaje prometedor
consistira en desarrollar bloqueantes de canales de
calcio de tipo T que operen especficamente sobre grupos talmicos particulares. Tales agentes controlaran
la actividad talmica intrnseca de baja frecuencia observada en los pacientes ya descritos (25). Mientras
estas drogas especficas son desarrolladas, otros procedimientos que han resultado muy favorables para
pacientes con enfermedad de Parkinson, podran implementarse en otras enfermedades. Entre ellos se
incluyen la estimulacin cerebral profunda (ECP) (28)
o la mini-ablacin selectiva (MAS) de estructuras pretalmicas o talmicas inespecficas (26).
Lo anterior se ilustra en el ejemplo que sigue. Se
obtuvo la imagen MEG de un paciente con una historia de 20 aos de un trastorno esquizoafectivo farmacorresistente, caracterizado por manifestaciones delirantes, alucinatorias y afectivas bipolares. Los registros
del MEG mostraban un espectro de frecuencia con
aumento en la amplitud del dominio theta (4-8 Hz),
con presencia de 1 o 2 pices (placa 28, panel superior derecho rojo). Adems, se observaba un incremento en la amplitud beta y en la coherencia tanto
dentro del dominio theta como entre el dominio theta y
los dominios alfa y beta (9-13 Hz y 13-30 Hz) (placa
28, panel inferior del centro, marcado prequirrgico).
El pice a frecuencia alfa prcticamente se suprimi
(comprese con los resultados post-quirrgicos en el
mismo panel. azul). Adems, la localizacin MEG del
origen de la actividad theta demostr una distribucin
muy definida de actividad sobre los dominios paralmbicos asociativos (placa 28, conjunto superior de paneles), comparada con los resultados del mismo paciente
despus de la MAS (placa 28, conjunto inferior de paneles) (29). Algunas semanas despus de una talamotoma centrolateral posterior (TCP) y de una palidotoma anteromedial (PAM), este paciente comenz a

96

aliviarse progresivamente de sus sntomas hasta la


mejora total. Hoy, a los dos aos y medio despus de
la ciruga, disfruta de la persistencia de esta mejora.

Resumen y conclusiones
La hiptesis bsica en relacin con la gnesis de
este sndrome es que la DCT es una propiedad intrnseca del sistema nervioso central producida por cambios en las conductancias inicas intrnsecas dependientes de voltaje a nivel de las neuronas talmicas
de relevo, a saber, la deinactivacin de los canales de
calcio tipo T por la hiperpolarizacin de la membrana
celular. El resultado de tal deinactivacin es una oscilacin talmica continua debido a la produccin de las
salvas de espigas de calcio de bajo umbral que sintonizan la porcin afectada de los circuitos tlamo-corticales en un "attractor" de resonancia de baja frecuencia.
La continua recurrencia de frecllencias lentas disfacilita
la corteza a la que proyectan generando los sntomas
negativos de la DTC (parlisis en el Parkinson, sordera
en los acfenos, inatencin en la psicosis). Esta frecuencia baja, adems, desinhibe los circuitos corticales
anatmicamente relacionados dando lugar a una actividad de banda gamma, el "efecto borde", ya la generacin de sntomas positivos (temblor en el Parkinson,
acfenos, delirios y alucinaciones en la psicosis). Cuando la causa es talmica, el mecanismo disrtmico es
"ascendente" (bottom-up), del tlamo a la corteza. En
otras situaciones como la epilepsia o dolor neurognico
central, o en algunos trastornos neuropsiquitricos de
origen cortical, el mecanismo
de la disritmia es
"descendente" (top-down), y sera desencadenado por
una reduccin de la entrada crtico-talmica. Ambas
situaciones (ascendente o descendente) resultan en
un exceso de inhibicin a nivel talmico o disfacilitacin, generando hiperpolarizacin de membrana y
oscilacin de baja frecuencia. La propuesta es que el
mismo mecanismo que es responsable de la gnesis
de la consciencia puede generar trastornos neuropsiquitricos cuando se altera su organizacin y temporalidad. En ambos casos se genera un atractor de baja
frecuencia asociado a otro de alta frecuencia.
En conclusin, la cognicin, propiedad de los ritmos tlamo-corticales, funcionara en base a la coherencia temporal. Cambios en esta dinmica resultan
en estados neurolgicos y psiquitricos que pueden
entenderse y abordarse clnicamente mediante administracin de frmacos y en caso de estadios frmacorresistentes, mediante ciruga estereotxica, con el fin
de implantar electrodos para estimulacin elctrica
profunda o microlesiones de puntos especficos en el
circuito tlamocortical.

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Estimulo e1clnco de nudeo


centro-lateral del tlamo

Estimulo elclnco de nucleo


ventn>-basal del tlamo

al
del

va

Placa 1.A. Imgenes de la actividad elctrica de tajadas de


corteza cerebral de roedores utilizando tinciones de fluorescencia voltaje sensitivas in vitro.
El color de la imagen representa el potencial de membrana de las
neuronas teidas cuando estn despolarizadas (rojo) e hiperpolarizadas (morado) [ver barra de colores a la derecha]. las lneas
punteadas indican el borde cortical superior e inferior de la tajada.
los puntos blancos representan la posicin de los electrodos bipolares de estimulacin en la sustancia blanca sub-cortical. Paneles
superiores: Respuestas corticales promediadas a 5 ms (panel izquierdo) y 10 ms (panel derecho) despus de la estimulacin elctrica sub-cortical repetida a 10Hz. Paneles Inferiores. Paradigma experimental igual a la de los paneles inferiores derecho e izquierdo
pero con estimulacin elctrica a 40 Hz. Ntese que a los 10 ms de
iniciada la estimulacin a 10 Hz, la actividad cortical se difunde
ampliamente sobre la corteza (izquierda, superior) mientras que, a
40 Hz, la activacin cortical se convierte en columnar, lo cual demuestra que la geometra de la activacin cortical es frecuencia dependiente (modificado de [12].

1'= ..".dc.
\2.1...
(no9)

capa

5 cap.

3%2... 4%2
( 1)
l"'lSl

Placa 1.8. Imagen voltaje sensitiva de la actividad tlamo-cortical en una tajada cerebral de roedor in vitro.
Promedio de una serie de estmulos elctricos aplicados sobre los
ncleos talmicos Cl (Centrolateral) [panel de la izquierda] y VB
(Ventrobasal) [panel de la derecha]. la imagen generada por la
conduccin de la actividad evocada por la estimulacin del Cl y
VB. Esta imagen fue luego superpuesta directamente sobre la tincin
de Nissl de la tajada cerebral una vez terminado el experimento
para relacionar la imagen elctrica con la anatoma de la tajada.
Tanto la estimulacin Cl como la VB activaban el ncleo reticular
(NRT) y despus el cuerpo estriado (ES). las dos diferentes
estimulaciones talmicas producen direntes activaciones corticales.
As, mientras que la estimulacin VB activaba las capas 4, 2/3 Y 5,
la estimulacin Cl activaba las capas 6, 5 Y 1. los recuadros de la
izquierda y derecha corresponden, respectivamente, a perfiles
individuales de pxeles que, tras la estimulacin Cl y VB, se activan
sobre el ncleo reticular (lineas negras), en el cuerpo estriado/putamen (lneas azules), y en las capas 5 (lneas verdes) y 1 (lneas
rojas), lo que ilustra las diferentes latencias de las respuestas a
cada nivel. El intervalo promedio entre el sitio de la estimulacin y
el punto del registro (medido como el intervalo entre el estmulo y el
comienzo de las respuestas individuales de pxeles) se ilustra en la
tabla adjunta bajo cada tajada (modificado de 17). Ntese la
geometra de la actividad tlamo-cortical en la cual Cl y VB activan
capas alternantes de la corteza, especialmente en su porcin
superior.

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Quinto Estimulo
+
11/111
Capas
Corticales

IV

--

+ Neurona
Piramidal

v
VI

(5)

(1)

...

5)11o*4DF/F

1 50 ms

0,002.

~!

'-

Placa 1,C, Imagen del voltaje de la unificacin temporal tlamocortical en una tajada de cerebro de roedor,
Esta imagen representa el mismo paradigma descrito en B. En este
caso la respuesta a diez estmulos elctricos repetidos a frecuencia
gamma sobre los ncleos talmicos Cl (panel superior), al VB (panel
del medio) y tanto al VB como al Cl (panel inferior), Ntese la marcada suma de las respuestas cuando se estimula simultneamente
los ncleos Cl y VB, A la derecha se muestran los perfiles de un
pxel aislado tomado de la capa 5 durante las tres condiciones de
estimulacin,
la suma es supralineal (modificado de 17).

98

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Placa 1,0, Diagrama de los dos sistemas tlamo-corticales,

los ncleos especficos sensoriales o motores (azul) proyectan a la


capa IV de la corteza produciendo una oscilacin cortical debida a
la activacin directa y a la inhibicin pre-alimentante generadas por
las nter-neuronas que disparan a 40 Hz (verde), los colaterales de
estas proyecciones producen un efecto inhibitorio de retroalimentacin a travs del ncleo reticular tlamico (verde), la va de retorno (flecha circular izquierda) devuelve esta oscilacin a los ncleos
talmicos especficos y al ncleo reticular a travs de las clulas
piramidales de la capa VI (marron), la segunda retroalimentacin
(flecha circular derecha) muestra cmo los ncleos intralaminares
inespecficos proyectan a la capa ms superficial de la corteza, con
colaterales al ncleo reticular. las clulas piramidales de la capa V
devuelven la oscilacin a los ncleos talmicos inespecficos y al
ncleo reticular estableciendo as un segundo circuito resonante.
Se propone que la conjuncin de recurrencias especficos y no
especficos genera la unificacin cognitiva temporal.

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A
Control

Pre~OUIl

Post-QuuUrgico

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3.
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~ 20

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10

10
F'recuncia

(HzI

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Frecuncia

UJ

(Hz]

Pre-Quirrgico

I
I

Post-Quirrgico

Placa 2.A. Imgenes de MEG de un paciente con DTC


Psiquitrico. Grficas de los espectros de energia en fTesla
(paneles izquierda) y de coherencia de frecuencias (paneles de fondo
azul a la derecha). Las grficas superior izquierda: ilustran espectros
de energa/frecuencia contra frecuencia promediados de seis sujetos
control (azul) y de un registro tpico de paciente con DTC (rojo). En
contraste a los registros en control, los pacientes
con DTC
demuestran un cambio de frecuencia con un pice de energa/
frecuencia en el dominio theta y un aumento en las bandas theta y
beta. La grfica a la derecha de la anterior ilustra el espectro de un
paciente esquizoafectivo crnico farmacoresistente,
antes (rojo) y
despus de la micro ablacin selectiva MAS (azul) [25]. Los paneles
de la derecha (fondo azul) ilustran el anlisis de coherencia espectral
de frecuencias entre O y 40 Hz. El panel de la izquierda muestra los
resultados de un sujeto control. Los paneles del medio y de la
derecha ilustran los cambios en la coherencia espectral antes y
despus de una intervencin quirrgica tipo MAS (Modificado de
[29]).

Placa 2.8. Localizacin de la fuente del MEG en un paciente


esquizoafectivo tras AMS. Localizacin de la fuente del MEG en
un paciente esquizoafectivo.
Proyeccin de la actividad a 4-10 Hz
en una imagen de RM de todo el cerebro antes (4 imgenes
superiores) y despus de una intervencin tipo MAS (4 imgenes
inferiores). La DTC de este paciente se localiz en el dominio
paralmbico derecho que comprenda reas del polo temporal, y
reas parahipocmpica
anterior, orbitofrontal y prefrontal basal
medial bilateral. Estos focos de baja frecuencia
desaparecen
despus de la intervencin. (Modificado de [29]).

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