CAPÍTULO 7: NEUROBIOLOGÍA DEL APRENDIZAJE Y LA MEMORIA

Gljúfrafoss. The hidden waterfall

Iceland

Höfn í Hornafirði
Iceland
Dr. J. Ortiz-Caro Hoyos
1. MECANISMOS CELULARES DE LA PLASTICIDAD NEURAL
1.1.1. Potenciación a largo plazo, PLP (Long-term potentiation, LTP
1.1.2. Desencadenando la PLP
1.1.3. Papel crítico del receptor NMDA y del catión Ca2+
1.1.4. May the Force be with you (Célebre frase utilizada en la ficción de Star Wars)
¡Que la fuerza te acompañe!
1.1.5. Unas proteínas del citoesqueleto celular ponen a buen recaudo nuestros recuerdos
1.1.6. Otras actrices/actores de la PLP: las Rho GTPasas (guanosina trifosfatasa)
1.2. El mensajero retrógrado
1.3.1. Depresión a largo plazo (DLP)
1.3.2. ¿Es el Ca2+ el que decide si se desencadena la PLP o la DLP?
1.3.3. Alois Alzheimer y el acúmulo anómalo de la proteína -amiloide, A
 Etiquetado y captura sináptica o STC “synaptic tagging and capture”

2. LA MEMORIA
2.1. El rol de la corteza prefrontal
2.2. Sistemas de consolidación de la memoria y reconsolidación
2.3. El sueño de ondas lentas y consolidación de la memoria
2.4. Las nuevas neuronas del hipocampo
2.5.1. Memoria espacial
2.5.2. Tolman, los mapas cognitivos, y las células de lugar de John O’keefe
2.5.3. El matrimonio Moser: May-Britt y Edvard, y las células de red/rejilla (grid cells)
2.6.1. En busca del rastro molecular del engrama
2.6.2. La optogenética de Karl Deisseroth en Stanford
2.7. ¿Qué neuronas van a formar parte de un engrama?

3. LA EPIGENÉTICA O EL POR QUÉ SOMOS TAN DISTINTOS DEL CHIMPANCÉ,

AUNQUE COMPARTAMOS EL 98% DE NUESTRO ADN CON ÉL
3.1.1 Las modificaciones covalentes de la cromatina pueden silenciar o activar genes
3.1.2. Moléculas mnemogénicas en la cromatina
3.2. ¿Podemos heredar el temor de nuestros padres, o incluso, el de nuestros abuelos?
3.3. Esos pequeños ARN no codificantes
3.4. El factor neurotrófico derivado del cerebro: la epigenética y la plasticidad sináptica

4. BIBLIOGRAFÍA

5. ABREVIATURAS
"El cerebro es un órgano blandengue, caliente, de contextura parecida a los excrementos. Es imposible que sea
el sustrato de una función tan noble como es el pensamiento humano, por tanto, el corazón debe estar a cargo
de esa función”
Aristóteles

1. MECANISMOS CELULARES DE LA PLASTICIDAD NEURAL

“Se llama plasticidad neuronal a la capacidad de las neuronas de reorganizar sus conexiones sinápticas y la
maquinaria bioquímica correspondiente, que, aunque tienen lugar de forma más relevante durante el
desarrollo, en el adulto también tiene un papel destacado, ya que nos permite aprender nuevas habilidades,
establecer los recuerdos, o adaptarnos a presiones ambientales, e incluso, nos ayudan en caso de daño cerebral.
Así, las nuevas experiencias son registradas en circuitos neurales específicos, denominados engramas como
cambios en la actividad neuronal. Esta actividad neuronal está mediada por el receptor NMDA, un tipo de
receptor glutamaérgico. Cuando el receptor NMDA es estimulado adecuadamente, generalmente a través de la
repetición, la activación de rutas de señalización intracelulares y la expresión/represión de genes concretos
posibilitan las conexiones sinápticas entre las neuronas del circuito (engrama). Estos cambios en las conexiones
sinápticas representan la base física de la memoria a largo plazo. Hoy en día se admite que las redes neuronales
permanecen plásticas a lo largo de la vida de los organismos.”

Sin duda, el órgano más complejo es el cerebro. Aunque no pesa mucho, entre 1300 y 1500 g de promedio,
está constituido por unos 100.000 millones de neuronas. Podríamos pensar que son muchas, o no, ya que
estamos constituidos por unos 30 billones de células, pero más importante que el número, es cómo están
conectadas y su capacidad para transmitir información. Gracias a estas conexiones, somos capaces de
percibir información tanto interna como externa, y una vez procesada, emitimos un amplio elenco de
conductas, desde salir corriendo, a memorizar un teléfono, aunque esto último, realmente ya no se hace.

El cerebro posee la capacidad de moldearse, es un órgano plástico, lo cual significa que puede remodelar sus
conexiones sinápticas a lo largo de la vida en función del entorno. En la década de los 60 del siglo pasado, el
grupo liderado por Mark Rosenzweig (Bennett y cols. 1964) inició una serie de estudios en los que pretendía
definir alteraciones mensurables en el cerebro como consecuencia del entrenamiento o la experiencia.
Utilizando un ambiente enriquecido, (donde los animales de experimentación podían explorar e interactuar
con distintos objetos diariamente, a diferencia de aquellos otros, criados en un ambiente empobrecido, en
los que los animales no tenían la posibilidad de experimentar esa práctica sensorial), demostraron cambios
en la corteza occipital (incremento en el peso y en el grosor de ésta) como consecuencia del ambiente donde
fueron criados los animales. Es importante hacer notar que el efecto del enriquecimiento ambiental no se
observa únicamente en áreas corticales, sino que también afecta a estructuras subcorticales como el núcleo
estriado o el cerebelo (Greenough y cols. 1973). Estos hechos sugieren que las manipulaciones del entorno
no solamente modifican áreas eminentemente plásticas como la corteza cerebral, sino también a otras áreas
que han sido consideradas tradicionalmente menos susceptibles a la plasticidad.

La importancia de factores intrínsecos, como los genes, fueron enfatizados por los experimentos pioneros
del biólogo Roger Sperry (Sperry 1967) trabajando con anfibios, y modificando quirúrgicamente la conexión
nerviosa que inerva la retina de estos animales (también podría realizarse con una fibra muscular). Una vez
regenerados, estos axones vuelven a contactar con sus destinos originales en la retina, es decir, de alguna
forma, "conocen" el área de la retina que deben inervar (o con qué fibra muscular deben contactar). Estos
resultados indujeron a Sperry a concluir que las conexiones del sistema nervioso están determinadas en los
genes del organismo.
Los trabajos de David Hubel y Torsen Wiesel (1979) en el sistema visual demostraron que la privación visual
a gatos recién nacidos provocaba cambios dramáticos en la corteza visual primaria de estos felinos. Hubel y
Wiesel cerraron el párpado de uno de los ojos de gatos recién nacidos, y tras una semana sin visión,
encontraron que los axones que transportan la información visual desde el ojo cerrado establecían muy
pocas conexiones con el córtex occipital, mientras que los axones del ojo abierto presentaban muchas más
conexiones de lo habitual. Estos trabajos indicaron que la representación cortical del ojo no privado
aumentaba a expensas de áreas corticales adyacentes que corresponderían al ojo privado. Concluyeron que,
en el sistema visual, las neuronas necesitan una estimulación ambiental adecuada durante un periodo crítico
para poder funcionar correctamente, es decir, su desarrollo depende de la cantidad y el tipo de estimulación
sensorial. David Hubel y Torsen Wiesel, junto con Roger Sperry, fueron galardonados con el Premio Nobel
por sus trabajos sobre la corteza cerebral en 1981.

En los mamíferos y otros vertebrados, es necesaria la estimulación sensorial para el desarrollo normal del
sistema nervioso. De forma similar a lo que ocurre con la privación visual en gatos, en humanos, las
infecciones oculares en recién nacidos causaban ceguera funcional (antes del uso de los antibióticos), o en
aquellos niños que presentan una hipermetropía o miopía muy acusada en uno de los ojos, deben recibir
una correcta estimulación visual, generalmente antes de los cuatro años, para que no pierdan conexiones
corticales a favor del ojo sano (parche ocular). De forma similar, los músicos que tocan instrumentos de
cuerda presentan una mayor representación en su corteza somatosensorial de los dedos de la mano
izquierda (diestros). Este hecho también se ve modulado, lógicamente, por la precocidad en las habilidades
musicales (Kalat 2015).

Por otra parte, sería difícil de asumir que el genoma proporcione la información para especificar todas las
conexiones de nuestro sistema nervioso; más aún si aceptamos que el número medio de sinapsis de cada
neurona oscila aproximadamente entre las 7000 y las 10.000, y el número de genes posiblemente no alcance
los 25.000, por lo que nuestros genes no tienen suficiente capacidad para determinar todas las conexiones
sinápticas de nuestro sistema nervioso, aunque una buena parte de nuestro genoma está dedicado a la
construcción del cerebro.

Teniendo en cuenta lo indicado anteriormente, podríamos deducir que el desarrollo normal del cerebro
depende de la interacción entre la herencia genética recibida y el ambiente. El ADN proporciona el chasis o
la estructura básica del sistema nervioso, y la actividad del propio sistema nervioso, junto con la
estimulación sensorial ambiental, proporcionan la información necesaria para que nuestro sistema nervioso
se desarrolle y pueda funcionar correctamente.

El comienzo de las interacciones del organismo con el entorno conlleva cambios en las conexiones
sinápticas; desde las que se forman nuevas, a las que son eliminadas ya que no son útiles, o a aquellas que
se hacen más fuertes como consecuencia de la interacción con el medio. Lógicamente, también cabe la
posibilidad que se debiliten y se pierdan. Las comunicaciones entre las neuronas al inicio de nuestra vida
requieren de una sintonización muy fina entre las conexiones sinápticas, ya que como se ha mencionado
antes, las sinapsis que son activas o aquellas que cambian son preservadas, mientras que el resto son
eliminadas. Un principio más o menos de usar o tirar, y como consecuencia, preparamos a nuestro cerebro
para dar cabida a casi un sinfín de posibilidades sensoriales (Nieto 2003).

La transmisión sináptica química consiste en la liberación de un neurotransmisor por parte de la neurona

presináptica que interacciona con los receptores de la neurona postsináptica y, como consecuencia de esta
interacción, se modifica la actividad de la neurona postsináptica. La liberación del neurotransmisor puede
variar por las características de la neurona presináptica y, dependiendo de distintas circunstancias, esta
variación en la liberación del neurotransmisor o fuerza sináptica puede durar unos pocos segundos, unos
minutos, o toda la vida. Como se ha comentado al inicio y, a sabiendas de llegar a ser redundante, la
plasticidad sináptica es el fenómeno celular por el cual las sinapsis pueden llevar a cabo cambios
permanentes en sus propiedades como consecuencia de los patrones específicos de actividad. Y dado que
buena parte de la actividad neuronal representa la información que llega al cerebro, se podría pensar que
los cambios resultantes en las sinapsis que tienen lugar como consecuencia de esta actividad pudieran servir
como el lugar físico donde la información es registrada, o engrama neuronal: cambios perdurables, tanto
físicos como químicos, en una población de neuronas interconectadas, incitados por un aprendizaje (Kandel
y cols. 2013).

En resumen, se podría concluir que la actividad sináptica puede inducir cambios sinápticos, los cuales juegan
un papel muy importante en el almacenamiento de información en el cerebro. Esta idea fue propuesta por
Martin y cols. (2000) como "la hipótesis de la plasticidad sináptica y la memoria". La plasticidad sináptica
incluye cambios a corto plazo en la fuerza o la eficacia de la neurotransmisión, así como los cambios, a más
largo plazo, en la estructura de las sinapsis.

Básicamente, existen dos procesos, llamados potenciación a largo plazo (PLP) y depresión a largo plazo
(DLP), en los que la fuerza sináptica aumenta o disminuye respectivamente, y son las dos formas más
importantes de plasticidad sináptica.

1.1.1. Potenciación a largo plazo, PLP (Long-term potentiation, LTP)1

La fuerza sináptica puede ser regulada por una variedad de eventos tanto presinápticos como postsinápticos
que dependen, principalmente, de tres factores: 1) el número de vesículas sinápticas preparadas para su
liberación. 2) la probabilidad de que cada vesícula se fusione con la membrana presináptica por efecto del
potencial de acción, y 3) del número de moléculas de neurotransmisor por vesícula (valor generalmente
constante) junto con el número de receptores postsinápticos estimulados por éstas. Estos tres parámetros
son muy sensibles a la actividad de la neurona; así, por ejemplo, si un número de potenciales de acción
recorren un axón, la cantidad de neurotransmisor liberado tras cada uno de estos potenciales no tiene por
qué ser constante, es decir, que como resultado de la actividad previa en el axón (número de potenciales de
acción) podemos observar un aumento o una disminución en la liberación del neurotransmisor (Kandel y
cols. 2013).

Un incremento en la liberación del neurotransmisor es consecuencia del aumento en la concentración de

Ca2+ citoplasmático que, después de una serie de potenciales de acción, no es eliminado eficientemente, por
lo que el exceso contribuye a incrementar la liberación del neurotransmisor tras la acción de potenciales de
acción posteriores.

La PLP también es el resultado de un aumento en la concentración de Ca2+ que tiene lugar en la neurona
postsináptica. Esta alza en la concentración de Ca2+ da lugar a cambios en el sistema de segundos mensajeros
(rutas de señalización intracelular) y en la fosforilación de proteínas por la acción de distintas kinasas (ver
más adelante). Estos cambios generan un incremento en el número de receptores en la membrana
postsináptica, lo que conlleva a su vez una mayor sensibilidad al neurotransmisor que llega a la hendidura
sináptica. La DLP o depresión a largo plazo (ver más adelante) parece tener lugar en respuesta a un
incremento más limitado en la concentración de Ca2+ en la neurona postsináptica, lo que, al contrario de lo
que sucede en la PLP, viene acompañado de una menor sensibilidad, en lugar de mayor, de los receptores
plasmáticos.

Santiago Ramón y Cajal fue el primero en aventurar que la fuerza en las conexiones sinápticas era la base
del aprendizaje. “El ejercicio mental facilita un mayor desarrollo de las estructuras nerviosas en las partes del

1Sobre la base de los patrones de actividad pre y postsinápticas necesarias para la inducción de la PLP, ésta puede ser
clasificada como: de Hebb, de no Hebb, anti-Hebbian y neo-Hebb.
cerebro en uso. Así, las conexiones preexistentes entre grupos de células podrían ser reforzadas por la
multiplicación de terminales nerviosas...” (Conferencia de Ramón y Cajal en The Royal Society en 1894). Estos
cambios en la fuerza sináptica es lo que conocemos como plasticidad neural. La capacidad para modular la
fuerza de las conexiones entre las neuronas en respuesta a estímulos externos o a la experiencia fue definida
por Donald Hebb en 1949, y de forma más precisa como: “Cuando el axón de la neurona A está lo
suficientemente cerca de una neurona B como para excitarla, y repetitiva o persistentemente interviene en su
activación (disparo de la neurona B), tiene lugar algún tipo de crecimiento o cambio bioquímico, en una o
ambas neuronas, de tal forma que la eficacia de neurona A como como la capacidad de excitación de la neurona
B se ven aumentadas.” (Hebb 1949). Según esta hipótesis el aprendizaje implica el fortalecimiento de las
sinapsis cuando las neuronas pre y postsinápticas se activan simultáneamente (Principio de Hebb o Teoría
de la asamblea celular). Casi al mismo tiempo, Jerzy Konorski en 1948, propuso que la plasticidad neuronal
inducida por la asociación repetitiva de estímulos podría estar mediada por la transformación de un
conjunto de conexiones sinápticas ya preexistentes, en conexiones sinápticas funcionales mediante cambios
morfológicos.

Los experimentos de inducción de PLP se han realizado de forma mayoritaria en las sinapsis glutamaérgicas
del hipocampo, por lo que se va a describir someramente el circuito sináptico característico de esta
estructura (figura 1). La información declarativa (sensorial) es trasmitida al hipocampo desde la corteza
entorrinal (la principal fuente de entrada cortical y subcortical), cuyas neuronas envían sus axones a las
células granulares del giro dentado a través de la vía perforante (conexión entorrino-hipocámpica). Los
axones de las células granulares del giro dentado forman las fibras musgosas que sinaptan con las neuronas
piramidales del área CA3, que finalmente envían sus axones a las neuronas CA1 mediante los colaterales de
Schaffer.

Figura 1. El hipocampo propiamente dicho (áreas CA1-CA3. CA

hace referencia a cornu de Ammonis o asta de Ammon) junto con
la circunvolución o giro dentado y el subículo constituyen la
formación hipocampal, ubicado en la cara medial del lóbulo
temporal. Los axones procedentes de la corteza entorrinal que
componen la vía perforante contactan con las dendritas de las
células granulares del giro dentado. Los axones de éstas forman
las fibras musgosas (Mossy) que, a su vez, contactan con las
dendritas de las neuronas piramidales de la región CA3. Los
axones de estas neuronas piramidales forman las fibras
colaterales de Schaffer que contactan con las dendritas de las
neuronas piramidales de la región CA1. Ver figura 11 (Kandel y
cols. 2013) Vía trisináptica: Corteza entorrinal-giro dentado-
CA3-CA1 (Loubon y Franco 2010) Consultar texto

Aunque no se muestra en la figura 1, indicar que los axones de CA1 retornan a la corteza entorrinal a través
del subículo. También he de indicar que los axones de las células CA3 se bifurcan en otra colateral que
constituye la principal vía eferente del hipocampo, el fórnix, que a través del tálamo devuelve la información
elaborada a la corteza sensorial correspondiente origen de la información (ver figura 12). La formación de
la memoria declarativa tiene lugar tras la activación del circuito comentado anteriormente, denominado vía
trisináptica hipocampal. La activación de este circuito por la información sensorial de distinto índole
permite “relacionar” o “asociar” los distintos estímulos que constituyen una experiencia concreta. Las
neuronas piramidales hipocampales permiten estas “relaciones/asociaciones” debido a su alto nivel de
interconexión relacionando las diferentes entradas sensoriales que forman el recuerdo explicito (Christian
y cols. 2020. Olivares y cols. 2015).

En 1966 en Oslo, Terje Lømo fue el primero en observar que breves pulsos de corriente eléctrica mejoraban
la eficacia de la transmisión sináptica entre la vía perforante y las células granulares de la circunvolución
dentada (ver figuras 1 y 11). Timothy Bliss y Terje Lømo poco más tarde, en 1973, encontraron un
incremento estable y duradero en la eficacia de la transmisión sináptica tras estimular la misma vía aferente
con estímulos de alta frecuencia en conejos (Bliss y Lømo.1973).

Estos resultados quieren decir que, si estimulamos una fibra presináptica durante algunos milisegundos con
una frecuencia elevada, de por ejemplo 100Hz, obtenemos un fortalecimiento de la conexión, que consiste
en que, al estimular nuevamente la misma fibra presináptica, se obtiene una mayor respuesta en la neurona
postsináptica. Este reforzamiento puede durar desde minutos a semanas, y respaldan el principio de Hebb
(Citri y Malenka 2008). Las modificaciones en la transmisión sináptica que originan la PLP pueden deberse
a una mayor cantidad de neurotransmisor liberado, o en una mayor sensibilidad del receptor postsináptico
a la misma cantidad de neurotransmisor, o a ambas. (Citri y Malenka 2008)

La estimulación de la vía colateral de Schaffer induce PLP entre los terminales presinápticos de las neuronas
piramidales CA3 y sus neuronas piramidales postsinápticas CA1 (al igual que la estimulación de la vía
perforante). Sería imprescindible subrayar que el mecanismo que subyace a la PLP es el mismo tanto en la
vía perforante como en la colateral de Schaffer, tipo asociativo, pero no así en la vía de fibras musgosas, que
no es asociativo y que no se va a tratar aquí.

La PLP en el hipocampo se ha convertido en el modelo preferido para el estudio del aprendizaje y la memoria
debido al hecho de que es una estructura fundamental para la memoria a largo plazo (ver más adelante), y
que distintas propiedades de la PLP: como que puede ser inducida rápidamente, que es dependiente de la
actividad específica de sinapsis activas y, que cuenta con características asociativas, hacen de la potenciación
a largo plazo un buen modelo para explicar las bases celulares del aprendizaje y la memoria. Aunque la
potenciación a largo plazo ha sido estudiada principalmente en el hipocampo, se ha observado también en
otras áreas como la amígdala, el tálamo, el núcleo accumbens, el área tegmental ventral o el cerebelo.
Además, distintos estudios han demostrado la relación entre la PLP y el aprendizaje y la memoria, de forma
que no sólo la estimulación eléctrica o tetanización induce PLP, sino que la codificación de la memoria per
se puede inducir PLP (Stuchlik. 2014).

En este punto conviene anticipar que la PLP se puede dividir en una fase temprana, con una duración
aproximada de 1 a 3 horas y requiere de la modificación de proteínas ya existentes (actualmente se discute
que la síntesis de proteínas puede iniciarse en menos de una hora). Y una fase tardía que requiere de la
síntesis de ARN y su traducción a proteínas y, tiene una duración de hasta semanas (en estudios in-vivo) o
de hasta 10 horas en estudios in-vitro, como ya se ha comentado anteriormente (Nicoll. 2016. Baltaci y cols.
2019).

1.1.2. Desencadenando la PLP2

El aprendizaje induce cambios celulares y moleculares que, de alguna forma, facilitan la comunicación entre
las neuronas y, a la postre, son esenciales para la formación de memorias. Si el aprendizaje hace referencia
a cambios en la fuerza sináptica de circuitos neuronales concretos, la perseverancia de estos cambios
representa la forma en la que la memoria se almacena. Se piensa que la memoria a corto plazo es

2LaPLP dependiente del receptor NMDA es la forma de PLP más ampliamente estudiada en el sistema nervioso
central, y es la que se describe a continuación
consecuencia de los cambios funcionales en redes neuronales preexistentes mediados por múltiples
sistemas de transducción de señales intracelulares. Sería importante recordar en este punto que la forma
temprana requiere la modificación de proteínas ya existentes en la sinapsis.

Estos cambios de corta duración pueden llevar a dos procesos de gran importancia: su desvanecimiento con
el tiempo, u olvido, o que estas sinapsis se refuercen y se transformen en memoria a largo plazo mediante lo
que conocemos por consolidación. El olvido es, al menos, tan importante como la consolidación, ya que como
consecuencia de que una parte mínima de lo que percibimos es útil, el cerebro necesita un mecanismo para
eliminar información insignificante. Por otra parte, para consolidarse y no pasar al olvido, los cambios
funcionales descritos anteriormente tienen que ir acompañados por la transcripción de genes específicos y
su subsiguiente síntesis de proteínas, lo que conlleva cambios fenotípicos permanentes en la neurona que
forman parte de las redes neuronales involucradas en procesos mnésicos. En cualquier caso, la consolidación
no es un proceso excesivamente fidedigno (ver más adelante), ya que las memorias almacenadas van
cambiando gradualmente, y pueden llegar a desaparecer, y sólo los aspectos más relevantes o útiles son
retenidos en el tiempo (Purves y cols. 2008).

1.1.3. Papel crítico del receptor NMDA y del catión Ca2+

Está establecido que el desencadenamiento de la PLP requiere la activación de receptores postsinápticos de
glutamato tipo NMDA. Pero ¿cómo se desencadena este proceso? Durante la transmisión sináptica basal, el
glutamato liberado se une a dos subtipos diferentes del receptor inotrópico de glutamato, los denominados
tipo AMPA y tipo NMDA localizados principalmente en las espinas dendríticas. El receptor AMPA está
asociado a un canal de cationes monovalentes como el sodio, y la activación de estos receptores proporciona
la mayor parte de la corriente de entrada que genera la respuesta sináptica excitadora. Así, cuando el
glutamato se une a los receptores AMPA, se abre su canal iónico produciendo un potencial postsináptico
excitatorio. Una vez que el glutamato es eliminado de la hendidura sináptica, el canal iónico se cierra y el
potencial de membrana retorna al potencial de membrana en reposo (Kandel y cols. 2013).

El glutamato también se une a los receptores NMDA de la neurona postsináptica. Este tipo de receptor
también está implicado en la maquinaria celular responsable de los procesos de plasticidad sináptica. Los
receptores NMDA presentan una fuerte dependencia del potencial de membrana debido a que el canal al que
están asociados se encuentra bloqueado por el ion magnesio (Mg2+) en situaciones en las que el potencial de
membrana está hiperpolarizado. Como resultado, los receptores de NMDA contribuyen poco a la respuesta
postsináptica durante la actividad sináptica basal. Pero cuando las sinapsis se activan, es decir, se
despolariza la neurona postsináptica como consecuencia de la gran actividad sináptica mediada a través de
los receptores AMPA, se libera el Mg2+ del canal iónico del receptor NMDA por un proceso de repulsión
eléctrica, permitiendo así que tanto el Ca2+ como el Na+ entren a través del canal del receptor a la neurona
postsináptica. El flujo de Ca2+ no dura menos de un segundo (para algunos autores algo más), el tiempo que
permanece unido el glutamato al NMDA (Malenka. 2002). Figura 2.

Este modelo parece bastante convincente ya que, por ejemplo, los antagonistas del receptor NMDA impiden
la generación de PLP, o el uso de quelantes (compuesto químico con la capacidad de “secuestrar” cationes
del medio) de Ca2+ bloquean la PLP, mientras que el incremento directo de Ca2+ intracelular en la neurona
postsináptica mimetiza la PLP o, incluso, la activación del receptor de NMDA genera un gran incremento de
Ca2+ en las espinas dendríticas.

A modo de resumen podríamos indicar que para que el receptor NMDA se abra y deje pasar a los iones Ca2+,
imprescindibles para el desarrollo de la PLP, se requiere que la estimulación presináptica induzca la
despolarización de la neurona postsináptica a través de los receptores AMPA, lo que al mismo tiempo
permite que el Mg2+ desocupe el canal del receptor de NMDA, y que una vez liberado el receptor de NMDA
del Mg2+, la unión del glutamato a éste permita que el Ca2+ fluya al interior celular.
Con la activación repetida de la neurona, entrará suficiente calcio en la neurona postsináptica y activará los
eventos moleculares necesarios para la inducción de la PLP. El aumento resultante de Ca2+ intracelular es
necesario, y tal vez suficiente, para desencadenar la PLP, y este calcio en la neurona postsináptica explica la
especificidad de la PLP.

El siguiente paso sería conocer cuál es el papel del Ca2+ una vez dentro de la neurona postsináptica, o qué
molécula desencadena los eventos moleculares necesarios para la inducción de la PLP. El flujo de Ca2+ activa
varias vías de señalización celular que implican a distintas proteínas kinasas y fosfatasas. Una de las kinasas
activadas por la entrada de Ca2+ a través del receptor NMDA es la Ca2+/calmodulina proteína kinasa II
(CaMKII); algunos autores la han denominado la molécula de la memoria.

Cuando la concentración de Ca2+ se incrementa (1mM), éste es capturado por una proteína con gran afinidad
por este ion denominada calmodulina (CaM). La unión del ion Ca2+ a la calmodulina (Ca2+/CaM) provoca un
cambio conformacional (cambio en la forma de la macromolécula), siendo este hecho limitante para que la
CaM pueda unirse a otras proteínas y así controlar su actividad. En el caso que nos ocupa, el complejo
Ca2+/CaM se une a una kinasa, la Ca2+/calmodulina proteína kinasa II (CaMKII), la cual se encuentra inhibida
en condiciones de reposo, pero la formación del complejo Ca2+/CaM es capaz de activarla (autofosforilación)
(Hell. 2014)

Figura 2. Inducción de la PLP. Panel izquierdo.

Durante la transmisión sináptica, el glutamato
liberado actúa sobre los receptores AMPA y
NMDA, pero sólo fluye el Na+ a través del
receptor AMPA ya que el Mg2+ bloquea el canal
de NMDA. Panel derecho. La despolarización de
la neurona postsináptica echa al Mg2+ del canal
de NMDA permitiendo el flujo de Na+ y Ca2+. El
incremento de Ca2+ resultante en la espina
dendrítica conduce a la PLP (Malenka, 2002).

Una vez fosforilada por la presencia de Ca2+/CaM se transloca a la densidad postsináptica (especialización
del citoesqueleto del lado citoplasmático de la neurona postsináptica implicado en distintas funciones como
el anclaje de receptores, proteínas del citoesqueleto, etc.) donde la CaMKII interacciona con el receptor
NMDA. La fosforilación de este receptor por la CaMKII parece ser crítica para la inducción y el
mantenimiento de la PLP ya que a través de este hecho se incrementa la conductancia del receptor (Levine
y Kolb 2000). El receptor AMPA, también es sustrato de la CaMKII en la densidad postsináptica, provocando
igualmente un aumento en la conductancia de éste, por lo que se cree que es uno de los principales
responsables de aumentar la eficacia de las sinapsis glutamaérgicas en el hipocampo durante la PLP.

Como consecuencia de la activación del receptor NMDA y del flujo de Ca2+ hacia el interior de la dendrita,
nuevos receptores AMPA son insertados en la membrana postsináptica (a este hecho se le denomina
externalización de receptores). Este incremento en el número de receptores tipo AMPA en la sinapsis podría
ser consecuencia de la acción de la CaMKII una vez fosforilada, ya que la CaMKII puede incrementar el tráfico
(externalización) de receptores AMPA en la espina dendrítica (aunque parece que no es determinante). Este
incremento de receptores AMPA hace que la transmisión sináptica se haga más fuerte. Por lo tanto, un
incremento en el número de receptores AMPA en la sinapsis, junto con el aumento de la conductividad de
éste, sería el mecanismo postsináptico clave que conduce al aumento de los potenciales postsinápticos
excitadores que se observan en respuesta a la PLP. También podríamos destacar que mientras el
mantenimiento de la PLP depende de los receptores AMPA (su fosforilación incrementa la sensibilidad al
glutamato), la inducción depende de los receptores NMDA (Loubon y Franco, 2010)

Los mecanismos a través de los cuales la activación de las proteínas kinasas, como CaMKII, conducen a la
inserción de receptores AMPA, aún no están del todo claros. La fosforilación del receptor AMPA por la
CaMKII no parece determinante, aunque otras kinasas, como la proteína kinasa C, (PKC, dependiente de Ca2+,
diacilglicerol) o la proteína kinasa activada por mitógenos (MAPK. Ver más adelante epígrafe 3.4) y,
especialmente la proteína kinasa A, (PKA, dependiente de AMPc), que fosforila otras subunidades que
constituyen el receptor AMPA, sí puede ser de gran importancia para el transporte de receptores AMPA
desde los endosomas (compartimento citoplasmático con función transportadora) de reciclaje a la
membrana plasmática (exocitosis del receptor AMPA) (Lattal y Abel, 2000).

Además de su papel en la inserción de receptores AMPA en la membrana, la PKA aumenta la actividad de

CaMKII, pero de forma indirecta, mediante la inhibición de una fosfatasa (tipo de enzima que elimina el
grupo fosfato) denominada proteína fosfatasa-1 o PP-1 cuya función es defosforilar a la CaMKII. (ver
apartado 1.3.3. y figura 10.1).

En la figura 3 y a modo de resumen se esquematizan los posibles mecanismos moleculares de la PLP

dependiente del receptor glutamaérgico (Lattal y Abel. 2000).

Figura 3. Mecanismos moleculares de la PLP

dependiente del receptor NMDA. Consultar el texto
(Lattal y Abel 2000). El receptor metabotrópico de
glutamato también ha sido involucrado en la inducción de
la PLP, pero no se va a tratar en estas páginas. Consultar
Luscher y Malenka, 2012.

Podríamos concluir que, durante el inicio, o primeras fases de la inducción de la PLP, tiene lugar una
activación de las vías de transducción de señales dependientes de calcio, principalmente a través de la
CaMKII, lo que resulta en la fosforilación del receptor AMPA, que como consecuencia aumenta su
conductancia. Aproximadamente al mismo tiempo, el receptor AMPA se transloca a la densidad sináptica,
principalmente por difusión desde las zonas laterales de la sinapsis. Los nuevos receptores AMPA sinápticos
son estabilizados a través de su interacción con el complejo TARP (los receptores AMPA se localizan en las
sinapsis y forman complejos proteicos con proteínas transmembrana reguladoras de los receptores AMPA;
TARPs de sus siglas en ingles) y concretamente, a través de una proteína denominada PSD-95. En la
animación se esquematiza este proceso (video).

La mayoría de los investigadores creen que la incorporación de receptores AMPA a la densidad sináptica es
el cambio más importante, ya que parece estar acompañado de cambios estructurales en las espinas
dendríticas, lo que sustentaría los procesos involucrados en el mantenimiento de la PLP.

1.1.4. May the Force be with you (Célebre frase utilizada en la ficción de Star Wars) ¡Que la fuerza te
acompañe!
Estos cambios puramente funcionales, bioquímicos, no pueden mantenerse en el tiempo en ausencia de
cambios estructurales de las neuronas que participan en estas sinapsis activadas, por lo que los mecanismos
que permiten que la PLP persista durante horas, días, o incluso más tiempo, son de gran importancia. Al igual
que prácticamente todos los fenómenos biológicos celulares, el mantenimiento de la PLP es dependiente de
la síntesis de nuevas proteínas.

La activación sostenida de una misma vía sináptica promueve el mantenimiento de la PLP al afectar a la
transcripción de genes específicos. Así, la proteína kinasa A (PKA dependiente de AMPc) ha sido involucrada
en el mantenimiento de la PLP más que en su activación. La PKA puede modificar la transcripción génica
mediante la fosforilación de distintos factores de transcripción (proteínas que se unen a secuencias
específicas del ADN, y así, controlan la transcripción génica), uno de los cuales es el CREB3, que regula la
transcripción de genes concretos (Consultar figura 4), uno de ellos es el factor neurotrópico derivado del
cerebro o BDNF (acrónimo de “brain derived neurotrophic factor”. Ver epígrafe 3.4.). Las MAPK (o ERK)
fosforilan una amplia variedad de factores de transcripción incluyendo, entre otros, los denominados genes
de expresión temprana o IEGs (c-Fos, c-Jun, Myc o Zif268/Egr-1). Presumiblemente, estas vías promueven
la síntesis de ARNm que son conducidos a las espinas dendríticas donde forman parte del pool o grupo de
proteínas funcionales de la sinapsis (ver epígrafe 3.3).

En paralelo, también pueden tener lugar cambios estructurales en la sinapsis, tales como el incremento del
tamaño de la densidad postsináptica, mayor proporción de sinapsis perforadas, relacionado este hecho con
el incremento de receptores AMPA (ver figura 5) o mayor densidad de espinas dendríticas, o incluso el
crecimiento de nuevas sinapsis y la poda de las ya existentes. Además, la activación sináptica del tipo que
desencadena la PLP, provoca un crecimiento de las espinas, que son dependientes del receptor de NMDA.
Esta actividad, a su vez, conduce a un aumento en el tamaño de la zona activa (zona de la neurona
presináptica por donde se libera el neurotransmisor), de tal manera que las sinapsis potenciadas son
agrandadas de forma permanente. El mantenimiento de estos cambios durante más de unas pocas horas
depende de la transcripción y de la síntesis de las proteínas dendríticas correspondientes, lo que
proporciona a las sinapsis un suministro de proteínas críticas para el mantenimiento de la fuerza sináptica.
El conjunto de hechos expuestos queda resumido en la figura 5. (Lamprecht y LeDoux. 2004).

3
El factor de transcripción CREB (cAMP response element-binding) es una proteína que se une a ciertas secuencias del
ADN llamadas "elementos de respuesta a AMPc" (cAMP response Element, o CRE), modulando la transcripción génica.
C-Fos o la neurotrofina BDNF (Brain-derived neurotrophic factor) están regulados de esta forma
 Figura 4. Activación de la expresión génica a través
CREB. Entre otros intermediarios intracelulares, la PKA
fosforila a CREB lo que permite la transcripción de
ciertos genes, BDNF entre otros. CBP: Proteína de unión
a CREB. CRTC es un coactivador (Kida y Serita. 2014)

Figura 5. Cambios inducidos por la

potenciación a largo plazo en las espinas
dendríticas. A) cambio en el tamaño.
Aumento en el volumen principal de la
espina. B) sinapsis perforadas. C) aumento
en el número de espinas. Los cambios en la
morfología de la espina dendrítica van
acompañados con cambios en el número de
receptores de glutamato (Lamprecht y
LeDoux. 2004).

En realidad, todo apunta a pensar que son varios los mecanismos (tanto pre como postsinápticos)
implicados en el desarrollo de la PLP, y se han aportado pruebas de que ésta también se debe a un fenómeno
presináptico que llevaría a una mayor liberación del neurotransmisor con el consiguiente refuerzo del efecto
postsináptico (es decir, un potencial postsináptico más intenso). En este caso, se postula que un mensajero
retrógrado lleva el mensaje de la neurona postsináptica a la presináptica modificándola y determinando una
mayor liberación de quantas de neurotransmisor (vesículas donde va el neurotransmisor). Se ha postulado
que el transmisor retrógrado podría ser el óxido nítrico (NO), pero antes de analizar el putativo papel del
óxido nítrico, se va a exponer el papel de la actina en la PLP, con el fin de evidenciar la existencia de la
plasticidad estructural.
1.1.5. Unas proteínas del citoesqueleto celular ponen a buen recaudo nuestros recuerdos.
Si aceptamos la idea de que los cambios en la eficacia sináptica son la base de los procesos de aprendizaje y
memoria, y al mismo tiempo, que los receptores postsinápticos de glutamato son los encargados de detectar
este neurotransmisor liberado por los terminales presinápticos, y que como consecuencia de esta
interacción, se activan determinadas rutas de señalización intracelular, podemos pensar que la plasticidad
depende en gran medida de los receptores de glutamato, los cuales se concentran en unas pequeñas
protrusiones postsinápticas denominadas espinas dendríticas. Éstas tienen una capacidad de remodelación
constante, propia de la actividad sináptica necesaria para la plasticidad neural, por lo que se consideran, el
principal lugar de procesamiento y almacenaje de información en el cerebro (Bosch y Hayashi. 2012). La
longitud y ramificación dendrítica, así como de la densidad, forma y distribución de las espinas dendríticas
parecen estar influidos por una gran diversidad de factores, entre los que destacan: la desnutrición, la
privación sensorial o el estrés, entre otros, y principalmente, los procesos mnémicos.

Las espinas dendríticas se componen de una cabeza esférica y un cuello estrecho. Existe una relación entre
el tamaño de la cabeza de la espina y los niveles de receptores AMPA: las espinas delgadas y pequeñas
(espinas inmaduras) son más plásticas y, por tanto, con mayor capacidad de remodelación en respuesta a
estímulos y, por consiguiente, más susceptibles a la PLP, mientras que las de mayor tamaño, son más estables
y con una menor plasticidad (espinas de memoria).

Como se ha mencionado anteriormente, las espinas dendríticas tienen una capacidad de remodelación
constante, ya que pueden cambiar de tamaño, forma e incluso en el número, en respuesta a distintas
situaciones como sería el caso de la plasticidad sináptica, o en respuesta a otras circunstancias de la
señalización neuronal. Estos cambios observables en las espinas son consecuencia del proceso de
polimerización-despolimerización de los monómeros de actina.

1.1.6. Otras actrices/actores de la PLP: las Rho GTPasas (guanosina trifosfatasa)

Por lo descrito anteriormente, parece que la inducción de la potenciación a largo plazo depende de la
morfogénesis de las espinas dendríticas. Si asumimos que la espina dendrítica es la estructura neural
dedicada al almacenamiento de información, la capacidad de modificación de ésta (extenderse o retraerse,
etc.) debe ser limitado, ya que, si no, podría llegar a perderse la información acumulada.

La familia Rho GTPasa es un conjunto de proteínas G monoméricas (no confundir con las proteínas G
heterotriméricas asociados a distintos tipos de receptores y ancladas en la membrana), esenciales en las
complejas redes de señalización intracelular, que generalmente, transmiten señales desde la membrana
plasmática al núcleo, donde interviene en distintos procesos celulares de gran importancia como la
progresión del ciclo celular, la morfología celular, la adhesión, el movimiento, o la dinámica (polimerización
y despolimerización) de los filamentos de actina en las sinapsis glutamaérgicas.

Una de las principales Rho GTPasas determinante en la morfogénesis de las espinas dendríticas es la Rho A.
La Rho A se activa cuando el Ca2+ entra en la neurona a través de los receptores de NMDA, se une a la CaM y,
activa a la CaMKII, lo que conduce a la activación de Rho A, que tras la actuación de distintos intermediarios
proteicos conduce a la inhibición de una proteína llamada cofilina (unas de las proteína de unión a actina,
entre otras, como por ejemplo la profilina) (ver figura 6) que tiene como función despolimerizar los
filamentos de actina, es decir, esta proteína al ser inhibida por Rho A, impide la despolimerización de la
actina. A su vez, otro miembro de este grupo de proteínas, la Cdc42, mediante la activación igualmente de la
CaMKII, inhibe a la cofilina, lo que conduce a una mayor polimerización de la actina de forma similar a lo
descrito para la Rho A (Dityatev y cols. 2010). Estudios llevados a cabo con animales de experimentación
han demostrado que la modulación de la actividad cerebral de Rho A en ratones conduce a una
reorganización de la actina, al tiempo que mejora la neurotransmisión y el aprendizaje y la memoria,
testados en varios paradigmas conductuales. Estos efectos persistieron durante semanas. (Diana y cols.
2007)

Figura 6. El receptor NMDA regula la dinámica de la actina

durante la PLP. La entrada de calcio a través de los receptores
de NMDA activa a la CaMKII, y ésta regula otras cascadas de
señalización intracelular que modulan la actividad de las
proteínas de unión a la actina, una de ellas la cofilina (y
profilina). Esta ruta o cascada se puede dividir en dos vías: la
vía de Rho A (de acción rápida, en menos de dos minutos), y
paralelamente, la vía de Cdc42, en periodos posteriores.
Ambas rutas confluyen en un efecto final común: la inhibición
de la despolimerización de la actina fibrilar y el aumento
drástico del volumen de la espina dendrítica mientras que
también se induce la PLP. (Dityatev y cols. 2010)

A pesar de lo enrevesado de todo lo expuesto en relación con el papel de la actina en la regulación y el

mantenimiento de las espinas dendríticas, no podemos dudar del papel de esta proteína en la plasticidad
neural, por lo que en la figura 7 se esquematiza un hipotético modelo, según el cual, la polimerización de la
actina sustenta los cambios estructurales asociados a la plasticidad estructural. (Bosch y Hayashi. 2012).

Figura 7. Mecanismo propuesto para la expansión de las espinas dendríticas durante la PLP. A) en una espina
dendrítica impoluta existe un equilibrio entre la polimerización-despolimerización de la actina. B) la PLP estabiliza los
filamentos de actina y retrasa la despolimerización en el extremo situado en el centro de la espina dendrítica. C) la
polimerización continua en el extremo periférico de la espina y genera la fuerza necesaria para expandir la espina.
(Bosch y Hayashi 2012).

A modo de resumen de toda esta parafernalia, en la figura 8 se exponen los mecanismos celulares y
moleculares implicados en la potenciación a largo plazo (Herring y Nicoll. 2016).
Figura 8. Mecanismos celulares y moleculares implicados en la potenciación a largo plazo. Durante la inducción
de PLP, la activación del receptor NMDA resulta en la activación de la CaMKII, que una vez activada puede influir en la
actividad de la Rho GTPasa para promover la polimerización de la actina en la cabeza y el cuello de las espinas
dendríticas. El aumento de la polimerización de la actina resulta en un incremento tanto en el tamaño de la cabeza
como del diámetro del cuello de la espina dendrítica. Estos cambios estructurales pueden entonces dar lugar a un
aumento en el número de receptores AMPA en la membrana sináptica de dos maneras distintas: (a) la polimerización
de actina en las espinas puede resultar en una reorganización de las proteínas de la densidad postsináptica (PDS), de
manera, que puede servir para capturar e insertar los receptores AMPA extrasinápticos en la membrana. (B) la
polimerización de actina en las espinas puede crear vías o pistas adicionales para transportan las vesículas que
contienen receptores AMPA (endosomas) a la membrana de la espina dendrítica. En etapas posteriores, diversas
proteínas de la densidad postsináptica son reclutadas para incrementar el tamaño de ésta (Herring y Nicoll. 2016).

Se conoce desde hace tiempo que el condicionamiento contextual al miedo desencadena cambios
morfológicos específicos en el hipocampo de ratones. Después del condicionamiento al miedo, se observa
un aumento en la densidad de las espinas dendríticas en el área CA1 del hipocampo. Días más tarde, este
aumento en la densidad de espinas se observó en áreas corticales (corteza cingular). Los cambios
estructurales en el hipocampo son aparentemente decisivos para impulsar los cambios estructurales en
otras áreas corticales (Restivo y cols. 2009). Al mismo tiempo, la inhibición de estas modificaciones
estructurales en el hipocampo o regiones corticales imposibilita la memoria para recuerdos recientes y
remotos respectivamente. El crecimiento de las espinas dendríticas en las neuronas del hipocampo es
esencial después del condicionamiento, pero esta importancia desaparece con el tiempo, cuando se forma
un rastro mnemotécnico permanente en la corteza (Vetere y cols. 2011) Ver más adelante epígrafe 2.1. El
rol de la corteza prefrontal.

No me gustaría que quedara como anecdótico el papel de estas proteínas, como si fueran una más de una
retahíla. Aunque estén involucradas en un proceso tan relevante como el aprendizaje, en procesos celulares
vitales, o en el desarrollo de fenotipos celulares malignos, también son responsables del desarrollo de
trastornos neurológicos, entre ellos, el síndrome de X frágil, donde una mayor densidad de espinas
dendríticas con mayor proporción de formas aparentemente inmaduras se ha observado en las neuronas
piramidales de la corteza cerebral de estos individuos (Hotulainen y Hoogenraad. 2010) ¡Vaya con estas
GTPasa!

1.2. El mensajero retrógrado

Además del aumento en el número de receptores AMPA en la membrana postsináptica, también es posible
que tengan lugar cambios en la neurona presináptica que acarreen un aumento en la liberación de glutamato
y que, consecuentemente, se produzca una mayor estimulación de la neurona postsináptica, es decir, en un
aumento de la fuerza sináptica. Tampoco sería de extrañar que las alteraciones sinápticas provocadas por la
PLP requieran cambios coordinados tanto en la neurona postsináptica como en la presináptica. Pero si este
hecho es correcto, se presenta una duda, es decir, si el proceso se inicia en las espinas dendríticas de la
neurona postsináptica, ¿cómo puede afectar ésta a la neurona presináptica?, ya que debería transportar el
mensaje en dirección contraria, desde la neurona postsináptica a la presináptica, retrógradamente. Esta
incongruencia la despeja el óxido nítrico El monóxido de nitrógeno, también conocido como óxido nítrico
(NO), forma parte del grupo de óxidos de nitrógeno existentes en la naturaleza que participa en numerosos
procesos biológicos encaminados al mantenimiento de la homeostasis. Sintetizado a partir del aminoácido
arginina (óxido nítrico sintetasa, ONS) y con una vida media de no más de 5 segundos, este gas permea
fácilmente la membrana plasmática. Esta característica del óxido nítrico es la que le permite llevar el
mensaje retrógradamente, desde las espinas dendríticas hacia los botones terminales de los axones (Vanaja
y Ekambaram. 2011).

Otra de las características del óxido nítrico es que no se trata de un neurotransmisor convencional, ya que
no se almacena en las vesículas sinápticas y no se libera tras la despolarización de la membrana, sino que es
liberado tan pronto como es sintetizado. Además, su acción biológica no es a través de la unión a receptores
específicos de membrana, sino que actúa directamente sobre los componentes intracelulares. El óxido
nítrico se sintetiza en el cerebro sólo bajo demanda, es decir, exclusivamente cuando se requiere (al igual
que los endocannabinoides), y una vez producido, atraviesa las membranas celulares para alcanzar los
botones terminales, donde llevará a cabo los cambios relacionados con la PLP.

Tras la liberación del glutamato por el terminal sináptico, éste se une a los receptores NMDA e induce el flujo
de Ca2+ en la neurona postsináptica. La Ca2+/CaM estimula la síntesis de óxido nítrico mediante la activación
de óxido nítrico sintetasa (NOS). El óxido nítrico se difunde en las membranas presinápticas y activa a la
enzima guanilato ciclasa (GC) que sintetiza guanosín monofosfato cíclico (GMPc) a partir de guanosin
trifosfato (GTP). El aumento de GMPc activa la proteína kinasa G (PKG), kinasa dependiente de GMPc la cual
acelera la endocitosis de las vesículas sinápticas del botón terminal a través de la regulación al alza del
fosfatidilinositol 4,5 bifosfato (PIP2), intermediario éste de la ruta de señalización de la fosfolipasa C (ver
figura 9). La importancia de esta regulación de la endocitosis en la neurona presináptica depende (de la
señal retrograda NO-PIP2) de la cantidad de glutamato liberado que es la que acopla o ajusta los procesos
endocitosis-exocitosis de las vesículas sinápticas para el mantenimiento de la transmisión sináptica
perdurable en el tiempo, es decir, este mecanismo ajusta la tasa de liberación de glutámico a la tasa de
reciclaje de las vesículas presinápticas. (Huang 1997, Eugichi y cols. 2012).

Como se ha comentado antes, la enzima óxido nítrico sintetasa (NOS) está presente en la densidad
postsináptica y estrechamente asociada a los receptores NMDA. Por lo que el NO generado en las sinapsis en
respuesta a la activación de este receptor puede difundir localmente y desencadenar la activación de la PKG
(vía Rho GTPasa) que promueva la polimerización de la actina y la formación de espinas dendríticas.

Posiblemente el NO sólo esté implicado en los cambios a corto plazo tales como las tasas de reciclaje y la
disponibilidad de vesículas sinápticas, sino también, y a más largo plazo, en el aumento de la disponibilidad
de neurotransmisor mediante la formación de nuevos terminales sinápticos (Bernardinelli y cols. 2014)
 Figura 9. El óxido nítrico y la PLP. Según la hipótesis de que
el NO actúa como mensajero retrógrado, una vez que el Ca2+ se
une a la calmodulina, activa a la NO sintetasa, la cual sintetiza
NO a partir de arginina. El NO difunde al terminal presináptico
donde activa a la guanilato ciclasa (GC) que sintetiza GMPc. El
GMPc activa a la proteína kinasa G (PKG, dependiente de
GMPc) que es la que regula al fosfatidil inositol 4,5 bifosfato
(PIP2) que es el que ajusta los procesos endocitosis-exocitosis
de las vesículas sinápticas (Eguchi y cols. 2012).

1.3.1. Depresión a largo plazo (DLP)

La propiedad más notable de las sinapsis no es tanto que transmitan información de una neurona a otra, que
también, sino que pueden alterar la eficiencia con la que lo hacen. Esta propiedad, conocida como plasticidad
sináptica, es la base del almacenamiento de información en el cerebro, la cual incluye la potenciación a largo
plazo, la sinaptogénesis, la modulación de la excitabilidad intrínseca o la neurogénesis en adultos. Ya se ha
comentado que la estimulación de alta frecuencia, por encima de 10 Hz, aumentan la fuerza sináptica o PLP,
mientras que, si la estimulación es a baja frecuencia, inferior a los 10 HZ, la eficacia sináptica disminuye en
lugar de aumentar. Este fenómeno conocido como depresión a largo plazo, o DLP, también juega un papel
importante en el aprendizaje. Los modelos de redes neuronales proponen que las modificaciones
bidireccionales de la eficacia sináptica, tales como la potenciación a largo plazo (PLP) y la depresión a largo
plazo (DLP) son utilizados para la codificación de la memoria. Al parecer, los circuitos neuronales que
contienen recuerdos son establecidos por el fortalecimiento de algunas sinapsis y la debilitación de otras, es
decir, tanto el fortalecimiento como el debilitamiento sináptico son necesarios para el almacenamiento
óptimo de la memoria. Así, la DLP puede bloquear el efecto potenciador de la PLP, y a su vez que la PLP
pueda ejercer el mismo efecto sobre la DLP. Parece ser que la codificación de nueva información requiere de
procesos que debiliten de manera selectiva grupos específicos de sinapsis (Grey y Burrell, 2010).

La depresión sináptica a largo plazo es afín a la PLP en tanto en cuanto dependen de la activación de los
receptores NMDA para su inducción, tienen cursos temporales similares, las dos requieren de la síntesis de
proteínas (cuando es a largo plazo) y se consideran como el sustrato celular de los procesos de aprendizaje
y memoria. Al igual que la PLP, la DLP se ha encontrado en diferentes regiones del cerebro y en distintas
formas4. En el estudio de la DLP nos vamos a centrar en la DLP dependiente de receptor NMDA en las sinapsis
excitadoras en las neuronas piramidales CA1 hipocampales que parece ser el resultado, en gran parte, de
una inversión de los procesos que median la PLP.

1.3.2. Inducción de PLP frente a la inducción de DLP

Tanto la PLP como la DLP son inducidas por patrones específicos de estimulación eléctrica. Como se ha
indicado anteriormente, para la inducción de la PLP, tanto las neuronas pre como las postsinápticas
requieren estar activas al mismo tiempo, ya que la neurona postsináptica debe estar despolarizada cuando
el glutamato se libere del botón presináptico y se una al receptor NMDA y, así, expulse al Mg 2+ que bloquea
el canal de Ca2+ de este receptor. Como consecuencia de la despolarización y de la unión del glutamato al
receptor NMDA, el Ca2+ entra en la neurona, el cual activa las cascadas intracelulares comentadas

4Se va a hacer referencia a la DLP dependiente de receptor NMDA. Es importante recalcar que existen otros tipos de
DLP: Homosináptica, heterosináptica o despotenciación (DLP de novo o tras la PLP). Y atendiendo al tipo de receptor:
Dependiente de NMDA o del receptor metabotrópico de glutamato
anteriormente, que en última instancia son las responsables de la alteración en la eficacia sináptica. La PLP
dependiente de NMDA es una forma de plasticidad asociativa y cumple con los criterios propuestos por
Donald Hebb hace 70 años relativos al origen del fortalecimiento de las conexiones sinápticas entre dos
neuronas. Inversamente, se puede inducir DLP por la estimulación repetida de la neurona presináptica con
bajas frecuencias y sin activación postsináptica. La respuesta de una neurona postsináptica a una
estimulación repetitiva es un pequeño pero significativo aumento en el flujo de Ca2+, ya que la fuerza de
entrada del calcio es muy grande incluso en neuronas en reposo, y el bloqueo por parte del Mg2+ del canal de
Ca2+ del receptor NMDA no es completo. Presumiblemente, este modesto flujo de Ca2+ a través del receptor
NMDA es el que desencadena la DLP, a diferencia de la PLP que requiere un aumento de Ca 2+ más allá del
umbral crítico (Franks y Sejnowski. 2002).

1.3.3. ¿Es el Ca2+ el que decide si se desencadena la PLP o la DLP?

Está aceptado que una modesta activación de los receptores NMDA conducen a un aumento moderado de
Ca2+ en la neurona postsináptica, la cual es suficiente para desencadenar la DLP, mientras que una activación
de muchos más receptores NMDA conduce a un aumento mucho mayor de Ca2+ postsináptico, que son los
requeridos para desencadenar la PLP.

Quizá es el momento de recordar que una característica importante de este tipo de plasticidad dependiente
de receptores NMDA es su especificidad sináptica, es decir, sólo se activan aquellas sinapsis cuyos receptores
NMDA son estimulados por el glutamato liberado presinápticamente, de forma que podemos inducir PLP en
una sola sinapsis sin causar PLP o DLP en las sinapsis vecinas.

Si el calcio es la señal para desencadenar la PLP a través de la acción de las proteínas kinasas, podríamos
hipotetizar razonablemente que la DLP sería consecuencia de la activación de proteínas fosfatasas, enzimas
que realizan justo la actividad contraria, y varias de las cuales se encuentran en las sinapsis glutamaérgicas.

La DLP depende de una proteína fosfatasa dependiente de Ca2+ y calmodulina, la calcineurina (también
conocida como proteína fosfatasa 2B, PP2B) y de la proteína fosfatasa 1 (PP1). La calcineurina es una enzima
que elimina los grupos fosfatos (es una fosfatasa y, en consecuencia, defosforila, acción contraria a la
CaMKII). Debido a que la calcineurina tiene mayor afinidad por el calcio que la CaMKII, permite que el menor
incremento en la concentración de este catión durante la DLP active preferentemente a la calcineurina, y no
a la CaMKII. Este hecho no es baladí; en condiciones basales, cuando los niveles de Ca 2+ libre neuronal son
bajos, la calcineurina está activa e impide la generación de PLP al inhibir a la CaMKII y toda la ruta de
señalización asociada a ella a través de la acción de la PP-1. Por otra parte, la PP1 pertenece a un amplio
grupo de fosfatasas que eliminan igualmente el grupo fosfato de distintas fosfoproteínas. Mientras que la
CaMKII puede mantenerse activa mediante autofosforilación tras la estimulación inicial por el Ca2+/CaM, la
calcineurina y la PP1 tiene una actividad opuesta, son dos fosfatasas capaces de revertir la autofosforilación
de la propia CaMKII, así como alguno de los sustratos de ésta.

Según el modelo propuesto por Lisman a finales de los ochenta (Lisman, 1989), un hipotético equilibrio
entre kinasas y fosfatasas opera en las neuronas para controlar la eficacia sináptica. Así, las bajas
concentraciones de Ca2+ en las espinas dendríticas en respuesta a estímulos de baja frecuencia activan a la
calcineurina. Como es una fosfatasa, elimina el grupo fosfato de otra proteína, la proteína inhibidora-1, o I-
1, con lo que ésta es inhibida (defosforilada). La función de la I-1 es eliminar el grupo fosfato de la PP-1, lo
que la inactiva. Si la PP-1 no es defosforilada por la I-1, está activa (fosforilada), e inactiva a la CaMKII
(defosforilándola) y consecuentemente se inhibe la inserción de los receptores AMPA en la membrana
plasmática, entre otros efectos, lo que da lugar a la inducción de la DLP (Luscher y Malenka 2012) (Consultar
figura 10.1). Incidir nuevamente en que la alta afinidad de la calcineurina por el Ca2+ impide la generación
de PLP a bajas concentraciones de Ca2+. Sin embargo, a altas concentraciones de Ca2+, la calmodulina activa
a la kinasa dependiente de AMPc (PKA) que fosforilando a la I-1 suprime la actividad de la PP1.
 Figura 10.1 Modelo hipotético relativo al balance
kinasa/fosfatasa. Una concentración de Ca2+ basal
activa a la calcineurina (proteína fosfatasa) que
elimina el grupo fosfato de otra proteína, la
denominada I-1, y la desactiva. Este hecho implica
que la PP-1 no queda inhibida (defosforilada) por la
I-1, sino que conserva su grupo fosfato con ella, por lo
que puede defosforilar a la CaMKII, desactivándola.
Por otra parte, si las concentraciones de Ca2+
aumentan, además de inactivarse la calcineurina, se
activa la PKA dependiente de AMPc, la cual activa a la
I-1 (la PKA es una kinasa, de forma que fosforila a la
I-1 activándola). Una vez activa, defosforila a la PP-1,
con lo que se corta el bloqueo que ejerce ésta sobre la
CaMKII. (Lisman 1989).

Consistente con esta hipótesis, la inhibición de estas fosfatasas impide la DLP, mientras que la
sobreexpresión de PP1 mejora la DLP. A pesar de que otras proteínas de señalización distintas de las
fosfatasas parecen desempeñar un papel en la DLP, la hipótesis de que la PLP implica la activación
preferencial de proteínas kinasas, mientras que la DLP implica la activación de las fosfatasas, sigue siendo
predominante (Citri y Malenka, 2008).

El mecanismo de expresión de la DLP dependiente del receptor de NMDA es debido a la endocitosis del
receptor de AMPA de las membranas sinápticas glutamaérgicas. Este proceso endocitótico implica
primeramente la disociación del receptor AMPA de sus anclajes dentro de las densidades postsinápticas y,
posteriormente, el movimiento hacia el borde de la densidad postsináptica donde se invagina gracias a la
presencia de proteínas como la clatrina (proteína que recubre las membranas de estructuras como los
endosomas comentado anteriormente) y otras, y es regulada mediante proteínas fosfatasas dependientes
de Ca2+. La DLP está asociada a una reducción en el tamaño de espinas dendríticas, posiblemente como
consecuencia de la pérdida de receptores AMPA mediante su defosforilación y, de la acción inhibitoria de la
calcineurina sobre la CaMKII ya comentada (Luscher y Malenka, 2012).

1.3.4. Alois Alzheimer y el acúmulo anómalo de la proteína -amiloide, A

Probablemente, una de las situaciones donde la pérdida de memoria inmediata se ve afectada de forma más
acusada es la demencia cortical de tipo Alzheimer, donde la incapacidad para adquirir nuevos recuerdos es
el síntoma inicial y más característico de esta patología. Aunque el diagnóstico de este tipo de demencia
requiere de la visualización de las placas amiloides y ovillos neurofibrilares post-mortem, el deterioro
cognitivo comienza mucho antes, y existe una tendencia a pensar que los acúmulos de proteína -amiloide
son los responsables de los problemas iniciales de memoria, ya que éstos interfieren con los mecanismos
celulares de la PLP y de la DLP.
Según parece, los oligómeros amiloides inhiben la PLP e inducen cambios similares a los que desencadena
en la DLP. El resultado son sinapsis más débiles que tienen dificultad para la generación de PLP, ya que los
oligómeros -amiloides activan los receptores de glutamato metabotrópicos (mGlu) que conducen a la
internalización de los receptores AMPA y a la DLP, lo que contribuye negativamente a la posible inducción
de PLP. Además, los oligómeros de A inducen una sobreactividad de la calcineurina, la cual, como se ha
indicado, defosforila e inactiva a la CaMKII. La inhibición de la actividad de la CaMKII en las espinas
dendríticas, junto con la internalización de los receptores AMPA, parecen ser los procesos iniciales que
desencadenan los problemas mnémicos característicos de la demencia tipo Alzheimer. Se cree que estos
cambios son la base del deterioro cognitivo temprano observado en estos individuos. (Ly y Song. 2011)

1.4. Etiquetado y captura sináptica o STC (“synaptic tagging and capture”).

En nuestro día a día, recibimos continuamente una ingente cantidad de información poco relevante
referente a lo que acontece a nuestro alrededor, por lo que la mayor parte es desechada. Aunque inicialmente
toda esta información es retenida en el hipocampo, sólo una pequeña proporción de esta información
polimodal es consolidada en estructuras cerebrales relativas a la memoria de asociación.

Todos hemos experimentado que los recuerdos cotidianos se pueden hacer resistentes al desvanecimiento
si éstos están asociados temporalmente a situaciones con una alta carga emocional (amenazantes), con
contextos “novedosos” o inesperados (Brown y Kulik, 1977); luego son estos escenarios los que viabilizan
que la información trivial poco relevante se transforme en memoria a largo plazo (Nomoto y Inokuchi. 2018).

La plasticidad sináptica (lo que viene a decir que las sinapsis son “flexibles o maleables” como consecuencia
de la experiencia) y sus dos formas; PLP y DLP, pueden existir, en al menos dos fases o formas: una temprana
(PLP/DPL transitoria) y otra tardía (PLP/DLP perseverante) y, que se diferencian en cuanto a los
mecanismos que las desencadenan, las moléculas clave involucradas, y fundamentalmente, en la
dependencia de la síntesis de proteínas requerida para que la PLP tardía tenga lugar (Bin Ibrahim y cols.
2021).

La PLP temprana hace referencia al fortalecimiento sináptico que generalmente decae con el tiempo, en
pocas horas, retornando a los niveles previos o basales a la estimulación mediante la puesta en marcha de
mecanismos homeostáticos (Vitureira y Goda 2013). Esta forma de PLP es independiente de la síntesis de
proteínas y, los cambios en la fuerza sináptica son consecuencia de los aumentos transitorios tanto de la
conductancia (fosforilación de los componentes citosólicos de los receptores AMPA), como del incremento
en el número de receptores de este mismo tipo de receptor glutamaérgico en la membrana postsináptica.
Estas modificaciones dan como resultado un incremento transitorio en la eficacia sináptica, al incrementar
la entrada de más cationes a los terminales postsinápticos.

Por el contrario, PLP tardía se caracteriza por un aumento duradero de la fuerza sináptica que dura al menos
6 o 10 horas (desde unas pocas semanas hasta meses si es inducida in vivo, y tal vez mientras dure la
memoria). Esta persistencia se debe a la activación de distintas cascadas de señalización intracelular
(CaMKII, PKC o PKA) en las sinapsis potenciadas. La activación de estas rutas da lugar a la expresión
diferencial de genes y la consiguiente síntesis de proteínas. Desconocemos los distintos “actores y actrices”
que intervienen en este complejo proceso, pero se ha aceptado el término "productos relacionados con la
plasticidad" o PRP (acrónimo de plasticity related product) donde quedan englobados todos los “actores y
actrices” moleculares que de alguna forma se generan o se activan a partir de la PLP y son necesarios para
mantener la PLP hasta su forma tardía, es decir, las señales procedentes de las sinapsis activadas (Ca2+,
kinasas, etc.) se trasladan al núcleo neuronal donde activan factores de transcripción (como CREB) para
aumentar la actividad transcripcional (Bin Ibrahim y cols. 2021). Las proteínas sintetizadas en las sinapsis
potenciadas son las responsables de la estabilización del fortalecimiento sináptico (Kandel, 2012). Es
importante recalcar que, la LTP temprana y la LTP tardía son los correlatos celulares de la memoria a corto
y a largo plazo, respectivamente (Wang y cols. 2010).

Existe una gran dependencia de la síntesis de proteínas para el mantenimiento de la plasticidad sináptica.
Sin embargo, la transcripción génica tiene lugar en el soma celular, lejos de los contactos sinápticos y, por lo
tanto, poco específica de los requerimientos proteicos de una sinapsis concreta dentro del árbol dendrítico
neuronal. Este hecho nos lleva a plantearnos, ¿cómo la maquinaria neuronal puede asegurarse del envío de
ARN mensajeros específicos desde el soma celular a las estructuras sinápticas donde va a tener lugar el
fortalecimiento sináptico?

Una posible solución a la aparente deficiencia o dificultad entre los requerimientos proteicos específicos de
las sinapsis y la capacidad por parte del núcleo celular para hacérselos llegar la proporciona la hipótesis
formulada por Frey y Morris (Frey y Morris 1997) del etiquetado y captura sináptica o STC (acrónimo de
“synaptic tagging and capture”).

La hipótesis del etiquetado y captura sináptica se basa en los dos tipos de potenciación sináptica y la
transformación o conversión de la PLP temprana en PLP tardía. La PLP temprana en una sinapsis, puede
convertirse en PLP tardía, si un estímulo fuerte desencadena la activación de otras sinapsis de la misma
neurona. Lógicamente debe existir una convergencia temporal entre los estímulos inductores de la PLP
temprana y de la PLP tardía (revisad el epígrafe “inducción de la PLP” y el requerimiento de una
despolarización potente para desacoplar el ion Mg2+ del canal). (Frey y Morris. 1998).

Este proceso tendría lugar, teóricamente, en dos pasos (Ding y cols 2022). En primer lugar, la espina
dendrítica de la neurona postsináptica es activada por la neurona presináptica lo que conlleva la entrada de
Ca2+ en la espina dendrítica, con lo que ésta queda “marcada” (fase temprana de la PLP). El estado “marcado”
o “etiquetado” sináptico es un estado temporal de la espina, que no dura más de 90 minutos (Redondo y
Morris, 2011), y en el que están involucradas un indeterminado número de moléculas y de sus
correspondientes interacciones, que de alguna forma tienden a modificar la morfología de la dendrita
(Redondo y Morris 2011). Aunque este modelo se aplicaría tanto a la PLP como a la DLP, (recordad que el
nivel de calcio determina si tendrá lugar la potenciación o la depresión) es obvia la especificidad de algunas
de las moléculas necesarias para tal marcaje, es decir, la CaMKII para la potenciación, y la calcineurina para
la depresión (Zhou y cols. 2004). En segundo lugar, una fuerte activación o estimulación de una sinapsis en
la misma neurona postsináptica provocaría la síntesis de PRP. Cuando la espina “marcada” captura los PRP
sintetizados en el soma a consecuencia del evento fuerte, la PLP temprana se transforma en PLP tardía.

Se desconocen todos los integrantes de los PRP, pero a modo anecdótico citar proteínas como GluA1
(subunidad receptor AMPA), Homer1a (gen de expresión temprana hipocampal), PKMz (proteína Kinasa M
zeta) y ArC (codifica una proteína con un papel esencial en la plasticidad sináptica). Habría que incluir
distintos ARNm transportados hasta las dendritas en estado traduccionalmente reprimido y traducidos bajo
demanda cuando las sinapsis reciben estimulación sostenida (plasticidad) (Batish y cols. 2012). A diferencia
del proceso de “marcado” de la sinapsis, los PRP presentan una vida media de varias horas (Redondo y
Morris, 2011).

Según los propios Frey y Morris (Frey y Morris 1997), este proceso implica el etiquetado inicial de las
sinapsis en el momento de su estimulación. Este etiquetado permite capturar proteínas relacionadas con la
plasticidad (PRP), recién sintetizadas y generadas por una estimulación fuerte (las PRP recién sintetizadas
son transportadas inespecíficamente a lo largo de las dendritas desde el soma), lo que permite la conversión
del fortalecimiento lábil en un fortalecimiento sináptico estable y de larga duración, es decir, se establece
una PLP tardía, una forma más duradera que la PLP temprana (Nomoto y Inokuchi. 2018) Aunque esta
hipótesis se probó inicialmente usando preparaciones de cortes de hipocampo, también se ha demostrado
en animales de experimentación. (Frey y Morris 1997. Shires y cols 2012).

Quizá sea el momento de recordar que, gracias al desarrollo tecnológico, hoy conocemos que la PLP tardía
es consecuencia de dos procesos denominados: "plasticidad funcional" (functional plasticity), que se cree
que está asociada con el aumento en el número de receptores AMPA y "plasticidad estructural" (structural
plasticity) relativo al incremento en el tamaño de la espina dendrítica (Kruijssen y Wierenga. 2019). Estos
mismos autores demostraron que, aunque sólo los estímulos fuertes conducen a la síntesis de PRP, cualquier
sinapsis débilmente potenciada (PLP temprana) que capte los PRP antes del decaimiento del proceso de
etiquetado se podría transformar en PLP tardía, dentro de una ventana temporal concreta. En este sentido,
es importante destacar que esta teoría amplía en gran medida la ventana temporal permitiendo asociar
eventos en intervalos de tiempo de hasta 120 minutos (Frey y Morris 1998).

En esencia, etiquetado y captura sináptica sólo tiene lugar cuando la estimulación débil activa a un número
de sinapsis y la estimulación fuerte a otro conjunto de sinapsis, pero ambas vías desembocan en la misma
neurona postsináptica. El principal requisito para que se produzca el mecanismo de etiquetado y captura
sináptica es que el PRP sea “capturado” por las sinapsis marcadas dentro de una ventana de tiempo crítica
alrededor del estímulo que induce el etiquetado (Viola y cols. 2014).

La hipótesis del marcaje y captura sináptica establece un modelo de cómo las poblaciones sinápticas pueden
interactuar entre sí, para posibilitar un mecanismo sináptico que dé forma al aprendizaje (asociativo) (Frey
y Morris. 1997). Los recuerdos aparentemente perecederos pueden persistir en el tiempo gracias a la
presencia de una situación nueva o relevante. “Si las sinapsis que codifican una memoria débil (LTP
temprana), se activan en una ventana temporal donde confluya otras sinapsis con una fuerte activación (por
lo general, se necesita una fuerte activación sináptica para inducir la síntesis de PRP), las sinapsis débiles
pueden "capturar" los PRP y evitar que la memoria débil decaiga con el tiempo. Por lo tanto, esto constituye la
base del aprendizaje asociativo, en el que los recuerdos a corto plazo, cuando se asocian con un recuerdo a
largo plazo, pueden reforzarse, dando lugar a su perseverancia” (Bin Ibrahim y cols. 2021).

En la figura 10.2 tomada de Nomoto y Inokuchi (2018) se esquematiza la teoría del etiquetado y captura
sináptica o STC descrita en párrafos anteriores.

Figura 10.2. Etiquetado y captura sináptica o

STC. La PLP temprana (E-LTP), de corta duración, se
transforma en PLP de larga duración (L-LTP)
cuando la neurona recibe una estimulación débil
(tetanización) que induce la E-LTP en la vía 1, y la
estimulación fuerte (tetanización) que induce la L-
LTP de la vía 2 sobre la misma neurona (simbolizada
mediante triangulo naranja y relleno rojo) y,
dependiente de la síntesis proteica relacionada con
la plasticidad (PRP). Las moléculas mostradas en el
“globo” son necesarias para lograr el etiquetado
sináptico.
No quisiera terminar este epígrafe sin hacer referencia a la transformación de la memoria a corto plazo
(hipocámpica) en memoria a largo plazo (cortical). Al igual que el etiquetado y captura sináptica, se ha
postulado que la transformación de estas memorias tenga lugar a través de un proceso denominado
etiquetado conductual, que no deja de ser un compendio o resumen del etiquetado sináptico descrito
anteriormente (Moncada y Viola, 2007).

El marcaje conductual es la transformación de una memoria a corto plazo inducido por un estímulo débil en
la memoria a largo plazo debido a una asociación temporal con un estímulo nuevo que tiene lugar en un
lapso determinado. Esta transformación es igualmente dependiente de la síntesis de proteínas. La
exposición a la novedad proporciona PRP, que estabiliza el rastro de memoria lábil (corto plazo) (Nomoto y
Inokuchi. 2018).

RESUMEN
Los cambios celulares que subrayan a la plasticidad neural implican cambios en la fuerza de las conexiones
sinápticas como lo propuso Cajal hace más de un siglo. La idea de que la fuerza sináptica cambia durante el
aprendizaje y la memoria fue redefinida por Hebb: las modificaciones sinápticas tienen lugar como
consecuencia de la coincidencia de la actividad sináptica tanto de la neurona presináptica como de la
postsináptica. La evidencia experimental de que las sinapsis son susceptibles de ser modificadas, es decir,
un aumento de la fuerza de las sinapsis excitatorias hipocampales que podía persistir durante días fue
realizada por Bliss y Lømo en 1973. La PLP es uno de los modelos celulares más atractivos, hoy en día, para
explicar los procesos celulares que subyacen al aprendizaje y la memoria.

La PLP requiere de la despolarización postsináptica junto con la estimulación de la neurona presináptica y,

es dependiente de la activación de los receptores NMDA, los cuales, proporcionan una explicación de la
memoria asociativa, gracias a las propiedades particulares que residen en este receptor. El neurotransmisor
implicado es el glutamato, que interactúa sobre los receptores AMPA y NMDA. La cascada de señalización
intracelular se inicia con la entrada de Ca2+ a través del receptor NMDA y la activación de la Ca2+ /calmodulina
kinasa II (CaMKII) que propicia los cambios postsinápticos necesarios para el desarrollo de la PLP. La
externalización de receptores tipo AMPA en las densidades postsinápticas está facilitada por el incremento
del tamaño de las espinas dendríticas gracias a la expansión del andamiaje celular del que la actina forma
parte. También se observa la generación de una señal retrógrada que actúa sobre el terminal presináptico
para aumentar la cantidad de glutamato liberado; el óxido nítrico.

El flujo de Ca2+ desencadena la PLP a través de la activación de proteínas kinasas, como la Ca2+/calmodulina
kinasa II. Sin embargo, procesos inversos, como la activación de fosfatasas, son los responsables de la DLP,
la cual depende de una proteína fosfatasa dependiente de Ca2+ y calmodulina, la calcineurina, que se activa
por una entrada moderada de Ca2+. Un equilibrio entre kinasas y fosfatasas controlaría la eficacia sináptica
(Lisman, 1989).

La hipótesis del marcaje y la captura sináptica (STC) de la PLP tardía afirma que las sinapsis “marcadas” tras
el momento de la inducción son capaces de capturar las proteínas relacionadas con la plasticidad" (PRP). La
interacción entre ambas es esencial para estabilizar el proceso de la potenciación.
2. LA MEMORIA
El aprendizaje es el proceso neurobiológico por el cual adquirimos información, mientras que la memoria es
el proceso por el que, una vez adquirida, somos capaces de utilizarla o evocarla. Parece obvio que estos dos
procesos están vinculados, ya que no los podemos separar el uno del otro, y menos aún, distinguirlos dentro
del circuito neuronal en el que subyacen (el engrama). El aprendizaje requiere de un sistema de memoria
que permita almacenar la información aprendida y, para evocar eventos, conceptos o conductas, debemos
haberlos aprendido previamente. Al mismo tiempo, tienen relación estructural y funcional con el sistema
nervioso, ya que es a través de las neuronas como codificamos, consolidamos y recuperamos la información
(Bear y cols. 2016).

El cerebro es un sistema de procesamiento y almacenamiento de información con una capacidad

probablemente inimaginable. Está cimentado sobre neuronas (junto con las células gliales) que están
especializadas estructural y funcionalmente para realizar estas tareas. La estructura altamente ramificada
de las neuronas, con dendritas y axones, permite la transmisión de señales electroquímicas a través de los
distintos tipos de canales y bombas iónicas con lo que está equipada la membrana plasmática, junto con la
integración de las múltiples señales (inputs o entradas) que recibe. El almacenamiento de la información es
consecuencia de los cambios que tienen lugar en las neuronas como resultado de la actividad de éstas al
registrar una nueva información. Esta propiedad, como se ha comentado previamente, se conoce como
plasticidad, y conlleva cambios funcionales y estructurales en respuesta a estímulos tanto internos como
externos. Por lo tanto, gracias a la plasticidad pueden cambiar nuestros pensamientos, comportamientos y
sentimientos.

Si la memoria es la capacidad de un individuo para adquirir, almacenar y recuperar información y, el sustrato

físico de los recuerdos en nuestros cerebros se conoce como traza de memoria o “engrama” (sustrato físico
de la memoria) (Dudai 2012, Josselyn y cols. 2015), ¿cómo las experiencias que adquirimos se transforman
en nuestros cerebros en engramas o trazas de memoria que, además, persisten en el tiempo?

La opinión preponderante es que la formación de un engrama implica el fortalecimiento de las conexiones

sinápticas entre las neuronas (o poblaciones de ellas) que están activas durante la codificación, lo que lleva
a la formación de un conjunto neuronal interconectado (Hebb propuso que el aprendizaje fortalecía las
conexiones sinápticas entre las neuronas y, de ese modo, facilitaba la formación de conjuntos neuronales, o
"ensambles celulares". Hebb 1949). Cada una de estas asambleas neuronales es el sustrato neural para el
engrama/traza de memoria. El aumento en la fuerza sináptica entre las neuronas que forman parte del
engrama, aumenta la probabilidad de que el mismo patrón de actividad neuronal que tuvo lugar durante la
codificación de la memoria, tendrá lugar o se recreará más adelante durante la recuperación de ésta, es decir,
los mismos conjuntos neuronales que disparan juntos en el momento del aprendizaje, son los que disparan
nuevamente en el momento de la recuperación de la memoria. Por otra parte, los engramas no están
confinados a una sola región del cerebro, sino que pueden estar compuestos por redes ampliamente
distribuidas de conjuntos neuronales en distintas áreas cerebrales, lo que permitiría, además, que un mismo
engrama formase parte de más de un recuerdo (Josselyn y cols. 2015). Además, se asume, “que los registros
que formamos a partir de nuestras experiencias diarias, no se almacenan instantáneamente, sino que se
conservan en un estado inicialmente lábil que se transforma gradualmente en una traza de memoria más
estable o engrama que se caracteriza por su resistencia a la perturbación” (Lechner y cols. 1999) (Ver 2.2.
Sistemas de consolidación de la memoria y reconsolidación)

Sin embargo, caracterizar la ubicación precisa de los engramas ha sido todo un desafío. Los estudios de
pacientes con amnesia o de animales con lesiones experimentales, han concluido sistemáticamente que el
lóbulo temporal medial (el hipocampo y áreas anexas) es crucial para la adquisición y consolidación de la
memoria declarativa (también denominada explicita) o capacidad consciente de recuperar la información
relativa a conceptos (memoria semántica) y eventos de la experiencia personal (memoria episódica). Un
evento consiste en un conjunto de elementos que ocurren juntos; un objeto o la cara de una persona, etc. en
un lugar y momento concreto. Recuperar un recuerdo episódico requiere acceder a características
contextuales del acontecimiento: detalles relativos al lugar, al momento en el que tuvo lugar, etc.

El lóbulo temporal medial comprende: el hipocampo, el fórnix, la amígdala y, las cortezas entorrinales,
perirrinal y parahipocampal circundantes (Simons y Spiers, 2003). La formación hipocampal está
constituida por el hipocampo (regiones CA1-CA3), la circunvolución o giro dentado y el subículo (ver figura
1). Estos tres componentes están organizados como bandas que se desplazan rostrocaudalmente dentro del
lóbulo temporal y que, en conjunto, forman una especie de cilindro (Martin, 1998). En la figura 11 se
representa al hipocampo junto con las áreas anexas a él, también conocidas como corteza límbica del lóbulo
temporal. (La corteza entorrinal y la corteza perirrinal son denominadas corteza rinal y corteza
parahipocampal o postrrinal (Kandel y cols. 2001).

En 1957, William Scoville y Brenda Milner publicaron el ahora archifamoso caso del paciente H. M: Henry
Gustav Molaison (Scoville y Milner. 1957). Como consecuencia de sus ataques epilépticos constantes, y a
pesar del potente tratamiento farmacológico al que estuvo sujeto, H.M. fue sometido a una lobectomía
(extirpación quirúrgica) bilateral de aproximadamente 8 centímetros de la corteza temporal medial
(incluyendo el hipocampo) en un intento de tratar la grave epilepsia que padecía desde su infancia (Corkin
y cols. 1997). Tras la operación, desaparecieron las convulsiones, pero el paciente padecía amnesia
retrograda, o incapacidad para recordar hechos del pasado, con un gradiente temporal, es decir, los
recuerdos del pasado más remoto estaban conservados en mayor medida que los más recientes. Al mismo
tiempo, H. M. presentaba una amnesia anterógrada grave, ya que era incapaz de formar nuevos recuerdos
declarativos. El estudio de éste y otros casos demostró que la ausencia del hipocampo no afectaba a la
memoria implícita o no declarativa (no puede expresarse mediante el habla), y concretamente, al tipo de
memoria procedimental (habilidades motoras), o al priming (habilidades perceptuales) (Scoville y Milner.
1957).

Figura 11. Imagen izquierda: La codificación y recuperación de la memoria declarativa tiene lugar en el hipocampo y
las estructuras adyacentes, como la corteza parahipocampal, la entorrinal y la peririnal. Estos se ubican en la cara
medial del lóbulo temporal. Kandel y cols. 2001. Imagen derecha: Hipocampo y estructuras anexas. El fórnix está
constituido por haces nerviosos de salida/entrada del hipocampo hacia el hipotálamo (Martin, 1998).

Lesiones hipocampales realizadas en animales de experimentación demostraron, repetidamente, que los

recuerdos que se codificaban justo antes de la lesión se deterioran, mientras que los recuerdos remotos
permanecían intactos a pesar de la lesión (Squire 1992). Estos hechos parecen indicar que, aunque el
hipocampo es esencial para la rápida consolidación de los recuerdos recién adquiridos, con el tiempo se
vuelven independientes de éste y, otras áreas cerebrales son las encargadas de “almacenar” el conocimiento
autobiográfico y semántico (Milner y cols. 1998).
“Estas y otras características de la amnesia originada tras el daño en el hipocampo indican, que el sistema de
memoria hipocampal es esencial para la memoria relacional o capacidad de asociar múltiples eventos entre sí
y con su contexto espacial y temporal, e integrarlos en una red de memorias (conocimiento)” (Eichenbaum.
2012).

2.1 El rol de la corteza prefrontal

Tenemos la capacidad de registrar las experiencias del día a día y, recuperarlas más tarde en cualquier
situación gracias a que el cerebro es capaz de formar rápidamente una representación neuronal de una
experiencia concreta (el concepto de consolidación de la memoria considera que la memoria requiere de un
tiempo para ser fijada, y los tratamientos farmacológicos que interrumpen la actividad neuronal durante
este período de tiempo, inducen pérdida de memoria, es decir, amnesia)

Como se ha indicado previamente, los recuerdos se forman a partir de la activación de redes neuronales
(huellas de memoria o trazas) localizadas difusamente. Según el principio asociativo de Hebb, las neuronas
que van a formar parte de una huella de memoria quedan conectadas entre sí gracias a la actividad sináptica
que autogeneran (reverberación). Además, como una neurona puede formar parte de más de una red, se
posibilita que pasemos de un recuerdo a otro fácilmente.

La memoria episódica se puede considerar como un conjunto de memorias perceptivas que, como tales, se
almacenen en las áreas sensoriales. El hipocampo sería la estructura que, “de alguna manera”, se encarga de
“unir” o integrar las distintas características de un evento determinado en un lugar y tiempo concreto, sin
embargo, la información relativa a los objetos y eventos que experimentamos, así como los lugares donde
tienen lugar, se procesan por separado en el lóbulo temporal medial (Bucci y Robinson, 2014).

La información sensorial relativa a los objetos y sucesos percibidos (lóbulo temporal, vía ventral) es
inicialmente procesada por las distintas vías sensoriales (visión, tacto, audición, etc.) para posteriormente
converger en las áreas de asociación sensorial multimodal. Estas vías procesan información referente a lo
“qué” vemos, oímos, etc. También hay un flujo de información que involucra a otras áreas de la corteza
cerebral que identifican "dónde" (lóbulo parietal, vía dorsal) tuvieron lugar, espacialmente, dichos sucesos.
La información procesada a través de estas dos corrientes de información, el "qué" y el "dónde", convergen
a nivel del lóbulo temporal medial. La corteza perirrinal se activa mediante objetos o eventos específicos
(posiblemente también “señale” la familiaridad de éstos), mientras que la corteza parahipocampal
proporciona al hipocampo la información sobre el lugar y el contexto temporal en el que tiene lugar un
evento (posiblemente habría que incluir a la corteza retrosplenial; áreas de Brodmann 29 y 30).

Dentro del lóbulo temporal medial, las corrientes de información de el "qué" y en "dónde" confluyen en la
corteza entorrinal; lateral y medial respectivamente, y a través de ésta alcanza al hipocampo propiamente
dicho (Enlaza la corteza entorrinal con el giro dentado a través de la vía perforante, a CA3 a través de las
fibras musgosas, y a CA1 a través de los colaterales de Schaffer. Ver figura 1) (Cherubini y Miles, 2015).
Finalmente, la información desde CA1 retorna a la corteza entorrinal, para alcanzar las estructuras de origen
a través del subículo (ver figura 12); por lo que el hipocampo sería el área esencial para formar memorias
cohesivas de eventos individuales dentro del contexto en el que ocurrieron (Diana y cols. 2007). La
“formación de la memoria” tiene lugar en las proyecciones colaterales de Schaffer que interconectan a las
neuronas del CA3, y en las proyecciones entre CA3 y CA1 (O’Reilly y cols. 2014). CA3 y CA1 representarían
los niveles más altos de codificación en el sistema.

Hay que recalcar que, la codificación de la memoria equivale a fortalecer las conexiones entre las neuronas
activas en un momento determinado (codificación) dentro de estas dos estructuras. La capacidad de
recordar una memoria completa a partir de un indicio parcial es una propiedad importante de la memoria
episódica (Rolls. 2013). La recuperación de memoria se produce cuando una pista o indicio desencadena el
mismo patrón de actividad de las neuronas del CA3 que tuvieron lugar originalmente durante la codificación,
y da como resultado una cascada de activación que reactiva los patrones de actividad originales en la corteza
sensorial correspondiente (O’Reilly y cols. 2014).

El hecho de que los outputs o salidas desde el hipocampo retornen a las áreas corticales desde donde
surgieron los inputs o entradas a éste (es decir, la corteza perirrinal, la corteza parahipocampal y la corteza
entorrinal), permite al hipocampo retrotraer la información sobre lo "qué" ocurrió basándose en las pistas
o indicios relativos a "dónde" ocurrió el evento, o viceversa. “Como consecuencia, el procesamiento
hipocampal permite la recuperación de memorias detalladas que constituyen los recuerdos humanos y de los
animales” (Preston y Eichenbaum. 2013).

Figura 12. Conexiones desde las áreas de asociación corticales a

través de las cortezas parahipocampal y perirrenal, y corteza
entorrinal hasta el hipocampo. Vía de salida desde el subículo y
retorno a través de estas mismas vías a las áreas corticales de origen
(Rolls. 2013).

El hipocampo integra la información de las distintas trazas de memoria que representan las características
de una experiencia, que posteriormente se fusionan en una única memoria. En consonancia con esta idea, el
retrotraer recuerdos recientes se asocia con la activación exclusiva del hipocampo, mientras que lesiones o
la inactivación del hipocampo imposibilita retrotraerlos. A medida que los recuerdos se “consolidan” (se
vuelven más resistentes al deterioro), esta función integradora podría transferirse a la corteza prefrontal (y
posiblemente a otras áreas) mediante el fortalecimiento de las conexiones entre distintas áreas corticales (o
cortico-corticales). Este proceso permitiría que las redes corticales funcionen independientemente del
hipocampo, ya que la corteza prefrontal podría integrar información de distintas regiones corticales, por lo
que la inactivación o las lesiones de la corteza prefrontal bloquean el recuerdo de la memoria remota, incluso
en presencia de un hipocampo intacto (Frankland y Bontempi 2005).
En esta misma dirección, el grupo de Susumu Tonegawa (ver más adelante) en el Massachusetts Institute of
Technology (MIT) utilizando el condicionamiento para estudiar la memoria contextual en ratones de
laboratorio, la optegenética (ver más adelante) y el marcaje neuronal, ha puesto de manifiesto que,
efectivamente los recuerdos (engramas) se forman simultáneamente en el hipocampo y en la corteza
prefrontal, aunque estos últimos no son funcionales inicialmente, a diferencia de las células del engrama
localizadas en el hipocampo. Posteriormente las neuronas del engrama localizados en la corteza prefrontal
se vuelven funcionales como consecuencia de la “actividad” hipocampica, mientras que éstos se tornan
prescindibles, es decir, la transformación de los engramas prefrontales silentes a activos (maduros-
funcionales) lleva su tiempo a pesar de que se forman al mismo tiempo que los hipocampicos. Hay que
destacar que, si se ve afectada la “comunicación” o transferencia de información entre el hipocampo y la
corteza prefrontal durante el condicionamiento, no tiene lugar la formación de los engramas de memoria en
la corteza prefrontal (Kitamura y cols. 2017).

Como se ha indicado más arriba, el hipocampo se encargaría de unir los detalles de nuestras experiencias
(sensoriales), que son registradas inicialmente en las correspondientes cortezas sensoriales. Según la teoría
del trazo múltiple, ver figura 13, (Albo y Gräff 2018) y en coherencia con los resultados descritos, las
memorias no se "transfieren" del hipocampo a la corteza (teoría standard), sino que los engramas de
memoria de la corteza se establecen durante la experiencia de codificación y sólo es necesario vincularlos
entre sí (hipocampo) para permitir su recuperación sin ayuda del hipocampo (Genzel y Wixted 2017).

“La visión de la consolidación como un fenómeno continuo es congruente con la perspectiva de que las
representaciones hipocámpicas están construidas y almacenadas de forma transitoria”. Leer detenidamente
el pie de la figura 14 (Barry y Maguire. 2019).

A modo aclaratorio: una pequeña proporción de neuronas del hipocampo se activan cuando se adquiere o
se codifica una nueva información o experiencia, así como tras su recuperación. Si activamos artificialmente
a las neuronas que integran el engrama hipocampico, se desencadena la expresión de comportamiento
aprendido al mismo tiempo que se facilita la reactivación de las neuronas corticales activadas durante dicha
experiencia. Este hecho implicaría que las células hipocampicas almacenan el patrón de activación de las
neuronas corticales correspondientes a cada memoria codificada. Esta interacción o comunicación entre el
hipocampo y la corteza es posible gracias a el "marcaje" de las neuronas corticales que tienen lugar durante
la codificación de la memoria. Estas neuronas corticales recién marcadas no participan en la recuperación
de la memoria tras su codificación, pero sus conexiones con otras neuronas próximas y/o distales se van
reforzando gradualmente según va pasando el tiempo hasta que se hacen imprescindibles para la
recuperación de la memoria (Takehara-Nishiuchi. 2020).

Una vez que las memorias quedan consolidadas en redes corticales pierden su dependencia del hipocampo,
por lo que el rastro mnémico formado inicialmente en el hipocampo ya no es necesario y es eliminado para
hacer espacio a nuevos aprendizajes. (Klinzing y cols. 2019, Feld y Born. 2020).

2.2. Sistemas de consolidación de la memoria y reconsolidación

“A nivel neuronal, la formación de memoria se basa en el cambio en la fuerza de las conexiones sinápticas en la
red neural que representa una memoria. La codificación induce potenciación a largo plazo (PLP) o la depresión
a largo plazo (DLP) como formas principales de plasticidad sináptica” (Rasch y Born. 2013). La reverberación
de la red neuronal (actividad sináptica mantenida entre las neuronas que constituyen la red) o
representación neuronal del ítem de memoria conduce a la remodelación de las sinapsis, es decir, cambios
duraderos en la eficacia de las sinapsis, lo que constituyen la representación de la memoria (Frankland y
Bontempi, 2005).
Figura 13. Teorías de la consolidación estándar y del trazo múltiple en relación con la formación y
recuperación de memoria. (a) La teoría de consolidación estándar establece una relación lineal según la cual el
hipocampo (HIP) transfiere unilateralmente la información mnemotécnica a áreas corticales para su almacenamiento
a largo plazo, en la figura, la corteza cingular anterior (ACC). b) La teoría del trazo múltiple postula que el hipocampo y
el córtex tiene una relación bidireccional interaccionando desde el momento de la codificación a través de trazas
neuronales conjuntas. En consecuencia, el rastro mnemotécnico se almacena en múltiples sitios de la red y la influencia
del hipocampo nunca decae. Los dos recuadros representan la actividad del hipocampo (HIP) y la corteza cingular
anterior (CCA) según los dos modelos hipotéticos (Albo y Gräff 2018).

En términos generales, el modelo preponderante relativo a la formación de memoria asume que la

consolidación es el proceso por el que la memoria a corto plazo (memoria inmediata) transita hacia la
memoria a largo plazo (Eichenbaum.2002; Nader et al., 2000). Aunque se puede olvidar una vez consolidada,
se asume en la memoria a largo plazo como un estadio “relativamente” estable, aunque la recuperación de
ésta induce nuevamente estadios de inestabilidad, que requieren de una estabilización posterior, lo que se
conoce como reconsolidación (ver más adelante). Las trazas de memoria no se consolidan de una sola vez, y
están involucrados múltiples procesos de estabilización, con distintos cursos temporales y dependientes de
la plasticidad sináptica.

A sabiendas de lo “cansino” que pueda resultar el estudio de este proceso y, con objeto de “aliviar” a las
memorias a corto plazo para que una vez consolidadas se conviertan en memorias a largo plazo, reiterar que
este tipo de memorias requieren de una mayor liberación de glutamato presináptico, así como de cambios
en la actividad de los receptores glutamaérgicos postsinápticos (AMPA), cambios todos ellos llevados a cabo
por la acción de proteínas ya existentes en las sinapsis. Por el contrario, las memorias a largo plazo requieren
de la transcripción de genes, la traducción de los ARNm a nuevas proteínas, las cuales están involucradas en
los cambios estructurales de las sinapsis, presinápticamente (óxido nítrico) y, principalmente, en las espinas
dendríticas localizadas en los terminales postsinápticos. De importancia crítica para estos procesos
mnémicos es la acción de distintas proteínas kinasas ya mencionadas: proteína kinasa activada por mitógeno
(MAPK) o la proteína kinasa A (PKA), que interfieren en el complejo proceso de la regulación de la expresión
génica y que, a la larga, permite la consolidación de la memoria a largo plazo (Asok y cols. 2019).
Figura 14. Representación hipocampal y cortical de la consolidación y recuperación de un recuerdo. A) Durante
la recuperación de una memoria reciente, el hipocampo reconstruye una escena con precisión a partir de las trazas
corticales dependientes de la experiencia previa. (B) Con el paso del tiempo, la consolidación de sistemas crea fuertes
asociaciones entre estos elementos en la corteza, mientras que la representación de la escena hipocampal se desvanece.
(C) Cuando esta experiencia es recordada unos meses después, el hipocampo reconstruye una versión coherente de la
escena original a partir de estos elementos corticales consolidados. (D) Esta representación escénica persiste durante
un tiempo limitado en el hipocampo, mientras que sus elementos se reconstituyen en el neocórtex, reforzando aún más
las asociaciones entre ellos. (E) Las memorias remotas son particularmente vulnerables a incluir errores durante la
recuperación. Esto puede implicar la inclusión de elementos semánticamente relacionados que no estaban presentes
en la experiencia original, y que luego se incorporan erróneamente a una escena reconstruida. (F) Esta representación
de la escena alterada en el hipocampo facilita la reconsolidación de elementos verdaderos y falsos en el córtex. Esta
novedosa interpretación del hipocampo como reconstructor flexible de escenas remotas podría explicar la
dependencia de la imaginación o del pensamiento en esta estructura cerebral. (Barry y Maguire 2019).

La consolidación de la memoria se refiere tanto a la consolidación celular o sináptica como a la consolidación

de sistemas (Dudai, 2004). El término consolidación de “sistemas” (systems consolidation) hace referencia al
proceso por el que una memoria dependiente del hipocampo (y estructuras anexas) se vuelve independiente
de éste a medida en la que se establece en áreas neocorticales, que tras su reorganización (redistribución en
circuitos corticales) se convierten en el sustrato de los recuerdos (comentado en el epígrafe anterior). Este
proceso se dilata en el tiempo; probablemente a lo largo de años en humanos y durante semanas en roedores,
ya que influyen distintas variables como el tipo de tarea o el sistema mnémico. La consolidación “celular” o
“sináptica” se refiere a la transformación de la información, posterior a la codificación inicial, en una forma
de memoria a largo plazo que tiene lugar en los mismos circuitos neuronales donde se codificó inicialmente
la memoria (Dudai, 2004). El dogma central actual de la consolidación sináptica implica a un estímulo que
induce la activación de distintas cascadas de señalización intracelular, lo que produce modificaciones
postraduccionales, modulación de la expresión génica y síntesis de productos génicos que modifican la
eficacia sináptica. “Tradicionalmente se ha supuesto que la consolidación sináptica se dilata unas pocas horas
desde su inicio, al final de las cuales, se vuelve resistente a agentes amnésicos” (Dudai y cols. 2015) que, de otro
modo, imposibilitarían que la memoria se convirtiera o se “consolidara” en memoria a largo plazo. Estas dos
formas de consolidación son dependientes de la actividad reverberante de las trazas de memoria (Dudai y
cols. 2015) y, están estrechamente relacionadas y quizás se conceptualicen mejor como “diferentes etapas
del proceso de consolidación” que Müller y Pilzecker (1900) concibieron hace más de un siglo (Genzel y
Wixted 2017). Ambas formas de consolidación, también, podrían servir para que los recuerdos sean menos
vulnerables al olvido” (Dudai y cols. 2015).
Hay que recalcar que, aunque la consolidación celular y de sistemas son procesos distintos, son
interdependientes, ya que los productos de la consolidación celular en el hipocampo son el sustrato para la
consolidación de sistemas.

Posiblemente, el único criterio aceptado para colegir el proceso de consolidación de la memoria es la

existencia de una ventana temporal en el cual la memoria es susceptible a la acción de agentes amnésicos.
(Shema y cols. 2007). La existencia de un proceso de consolidación de la memoria está ampliamente
aceptada en base a numerosos estudios que demuestran que la recuperación de la memoria puede verse
afectada tras manipulaciones psicológicas, farmacológicas o electrofisiológicas. Así, un nuevo aprendizaje,
la administración de catecolaminas o de inhibidores de la síntesis de proteínas, o los choques
electroconvulsivos (agentes amnésicos todos ellos), pueden dañar la memoria recién codificada (Nader y
Hardt 2009) (la adquisición también puede mejorarse mediante la administración de ciertas moléculas
como la estricnina. McGaugh y Krivanek. 1970, Gordon 1977). Este efecto es observable siempre y cuando
los agentes amnésicos intervengan inmediatamente después del proceso de aprendizaje (McGaugh. 2000;
Wixted. 2004), por lo que podríamos resumir indicando que: “una traza de memoria recién adquirida
permanece en un estado frágil durante un tiempo limitado durante el cual la traza de memoria es sensible a la
interrupción por la acción de agentes amnésicos” (Alberini y LeDoux 2013). Durante este tiempo, la memoria
experimenta una serie de cambios que convierten a la entidad lábil en una estable y se supone, duradera.
“Este proceso de estabilización mediante el cual una memoria lábil recién formada se convierte en una memoria
duradera y estable a largo plazo se conoce como consolidación de la memoria” (Alberini y LeDoux 2013). La
fase inicial de la consolidación es dependiente de una serie de mecanismos transcripcionales,
postraduccionales, etc., de forma, que el bloqueo de cualquiera de estos mecanismos por los agentes
amnésicos puede interrumpir la consolidación.

Los recuerdos consolidados pueden volverse inestables cuando se reactiva la traza de memoria; bien por la
recuperación voluntaria del recuerdo o, por ejemplo, por la presencia de estímulos o pistas que generaron
dicha huella mnémica. Estas memorias una vez reactivadas deben volver a sufrir un proceso de
consolidación, el cual ha sido denominado reconsolidación (Schwabe y cols. 2014). Teóricamente, cuando la
memoria es recuperada (reactivada), las sinapsis que subyacen al circuito de esa memoria se debilitan, lo
que implicaría que el recuperar información puede interferir en una memoria ya consolidada y, por lo tanto,
recordar podría incluso causar la pérdida de la información ya almacenada. Para que la memoria no se
deteriore o se pierda debe existir una nueva serie de procesos que involucran la activación de cascadas de
señalización intracelular, lo que produce modificaciones postraduccionales, modulación de la expresión
génica, etc. (hartamente comentado) que alteran la eficacia sináptica, y así reestablecer el circuito neural
tras su reactivación, e imposibilita la perdida de información (Nader, 2003). En otras palabras; la
reactivación mediante un recordatorio o recuperación activa de una memoria ya consolidada debe
experimentar un período de reconsolidación (actualización o reestructuración sináptica) para persistir a
largo plazo y, al mismo tiempo, actualizarse con la nueva información disponible si fuera el caso (Schwabe y
cols. 2014. Rasch y Born. 2013)

Cuando activamos una huella de memoria dos procesos opuestos son reclutados: por un lado, la
“labilización” de la huella de memoria que es un proceso de desestabilización como consecuencia de una
degradación de proteínas después de la evocación de la huella de memoria, y afecta a proteínas relacionadas
con el andamiaje sináptico en las densidades postsinápticas excitatorias (proteínas Shank) así como a la
poliubiquitinación (mecanismo por el que se degradan las proteínas una vez “marcadas” por la ubiquitina)
de otras proteínas igualmente relacionadas. Por otra parte, y tras el proceso de “labelización” o
desestabilización la activación de una huella de memoria desencadena la “reconsolidación” de ésta, que
contrarresta el proceso de desestabilización y preserva la huella de memoria. La “reconsolidación” o
reactivación depende de la síntesis proteica y, de hecho, han sido involucradas distintas rutas de
señalización celular relacionadas con el control de la expresión génica, tales como la PKA, PKC, MAPK,
CaMKII, o incluso factores de transcripción como CREB o Zif268 (Bonin y De Koninck. 2015) ya mencionados
anteriormente.

Resumiendo, la consolidación se inicia después de la adquisición de nueva información, mientras que, en el

caso de la reconsolidación, se inicia después de la reactivación de una memoria ya existente. Los periodos
de consolidación y reconsolidación son los momentos susceptibles para adquirir o actualizar la memoria, o
deteriorarse por tratamientos amnésicos, pero ineficaces una vez completada tanto la consolidación como
la reconsolidación. (Nader y Hardt 2009). De hecho, la observación de que el tratamiento farmacológico
(amnésicos) justo después de la reactivación de una memoria conduce a la amnesia, es considerada como
una característica definitoria de la reconsolidación de la memoria (Nader y Hardt 2009. Dudai 2004). La
consolidación y reconsolidación comparten mecanismos moleculares comunes, al igual que los que median
en la plasticidad neural, por lo que tal vez, la naturaleza lábil de una memoria evocada revela que la
reactivación de una huella de memoria es un aspecto del proceso de consolidación, es decir, lo que se define
actualmente como reconsolidación es una fase del proceso de consolidación. En cualquier caso, la
reconsolidación parece ser un mecanismo encaminado hacia “la puesta al día” de los recuerdos mediante el
fortalecimiento de las conexiones sinápticas de las huellas de memoria (Alberini, 2005).

“La reconsolidación es un proceso observable en recuerdos explícitos e implícitos (aversivos y apetitosos) y en

muchos organismos; desde los invertebrados hasta en seres humanos” (Alberini y LeDoux 2013). De los
números estudios que han abordado experimentalmente este tema se desprende que los recuerdos pueden
reconsolidarse después de la recuperación, y esto puede ocurrir muchas veces. “La capacidad de aprender y
almacenar información en forma de recuerdos es crucial para la supervivencia de los organismos. Igualmente
importante es la capacidad de modificar o actualizar las memorias para reflejar con precisión un entorno
cambiante” (Bonin y De Koninck. 2015). En la figura 15 se esquematiza el hipotético modelo del proceso
consolidación-reconsolidación en el que se intenta dar cabida a uno de los principales roles de la
reconsolidación como es la actualización de la memoria, sin desechar otras como, por ejemplo, la
interrupción y la facilitación, la interferencia y la memoria falsa, entre otros fenómenos, que no tienen cabida
en este texto. (Gisquet-Verrier y Riccio. 2018)

Finalmente hay que subrayar que la reconsolidación no es un proceso que tenga lugar cada vez que una
memoria a largo plazo se reactiva, posiblemente, tenga lugar cuando exista nueva información y ésta sea
relevante para el comportamiento, es decir, la reconsolidación posibilita la actualización de aquellos
recuerdos significativos.

He de reiterar nuevamente que las células del engrama representan un conjunto de neuronas que cambian
su tasa de disparo en respuesta a la información adquirida durante una experiencia concreta
(hipocampicas).

2.3. El sueño de ondas lentas y consolidación de la memoria

La formación de la memoria comprende tres procesos distintos; la codificación (la percepción de un estímulo
da como resultado la formación de una nueva traza de memoria que inicialmente es lábil y susceptible a
estímulos perturbadores que pueden eliminarla, es decir, olvido de lo percibido), la consolidación (la traza
de memoria lábil es gradualmente estabilizada mediante distintos procesos que a la larga sirven para
fortalecer e integrar la memoria en redes preexistentes de conocimiento) y la recuperación, (se accede a la
memoria almacenada y se recupera), proceso que contribuye a la formación de la memoria al restablecer la
información almacenada.
 Figura 15. Esquema de la consolidación/ reconsolidación de
la memoria. De acuerdo con la hipótesis actual, los nuevos
recuerdos y los recuerdos reactivados con nueva información se
someten a un proceso de elaboración dependiente del tiempo y
de la síntesis proteica para ser (re)estabilizados. Se supone que
los tratamientos administrados justo después del final del
entrenamiento o la reactivación (durante la ventana (re)
consolidación) inducen amnesia retrógrada al interferir con los
procesos de consolidación/ reconsolidación, lo que conduce a
una falta de estabilización y pérdida de memoria. (Gisquet-
Verrier y Riccio, 2018)

Es bastante obvio, pero la única forma de aprender es cuando nos encontramos despiertos, por lo que la
consolidación de sistemas podría tener lugar principalmente durante el sueño, ya que así, ninguna
experiencia nueva interferiría con este proceso. En consonancia con esta idea, se acepta que la memoria se
consolida durante los períodos en los que el cerebro está “desconectado”, es decir, durante las fases más
profundas del sueño de ondas lentas (Diekelmann y Born. 2010). Durante las fases III y IV del sueño no REM
se favorece la reactivación de las representaciones neuronales que se formaron en el hipocampo para
codificar la información durante la vigilia previa, es decir, los recuerdos recientemente aprendidos. Estudios
realizados con animales de experimentación en tareas declarativas han demostrado que las neuronas
hipocámpicas implicadas en la codificación de la información espacial, son reactivadas en el mismo orden
temporal durante el sueño de ondas lentas. De igual forma, la tomografía por emisión de positrones ha
revelado una reactivación del hipocampo durante la fase de sueño de ondas lentas (fases III y IV) después
de una tarea de aprendizaje espacial (Tucker y Fishbein 2009), es decir, los aprendizajes que tienen lugar
durante la vigilia son reactivados durante el sueño colaborando así en la consolidación de las nuevas huellas
mnémicas. (Ellenbogen y cols. 2006)

Asumimos que durante la vigilia el cerebro está optimizado para el procesamiento de la información, lo que
involucra la codificación de nueva información y la recuperación posterior de ésta, mientras que, durante el
sueño, el cerebro proporciona las condiciones óptimas para que los procesos de consolidación de la memoria
recién codificada se almacenen a largo plazo. Aunque la codificación y la consolidación pueden ser procesos
excluyentes ya que se sustentan en recursos neuronales superpuestos, el dormir, como un estado de
procesamiento de información “externo” y muy reducido, podría representar una ventana de tiempo óptima
para consolidar las memorias. (Rasch y Born. 2013)

Por otra parte, la capacidad de olvidar puede, en ciertos contextos, ser tan importante como la necesidad de
conservar los recuerdos, tanto en el día a día (por ejemplo, olvidarse del lugar donde se aparcó el coche la
semana pasada) o en la clínica (trastorno de estrés postraumático o adicción). Se ha considerado como
adaptativo, ya que se ha demostrado que el olvido selectivo disminuye los recursos neuronales necesarios
para el recuerdo específico y, como consecuencia, puede proporcionar una mayor eficiencia en la posterior
recuperación de la información seleccionada (Rasch y Born. 2013). Al mismo tiempo se ha sugerido que la
consolidación de memoria dependiente del sueño podría estar asociado a un mecanismo discriminatorio, en
el que la selección de elementos a consolidar viniera determinada por señales presentes en la vigilia como
por ejemplo la novedad, emotividad, valor de recompensa o instrucciones conscientes. (Saletin y Walker.
2012). En la figura 16 se esquematizan estas ideas.

Figura 16. Modelo selectivo de consolidación de la memoria hipocampal-cortical dependiente del sueño. (A) El
hipocampo codifica rápidamente la información dentro de “módulos/círculos” corticales distribuidos por el encéfalo,
sin embargo, ciertas memorias (círculos coloreados) se ponderan sobre otros mediante la relevancia de la información
(por ejemplo, emoción, recompensa, o intención), mientras que otros recuerdos carecen de esta etiqueta relevante
(círculos grises). (B) La activación sucesiva de esta red hipocampo-cortical durante el sueño de ondas lentas (husos del
sueño), así como las oscilaciones REM (theta), conduce a un fortalecimiento progresivo de las conexiones cortico-
corticales, aunque solo para aquellos recuerdos que se consideran relevantes por la información codificación asociada
(C) que, con el tiempo, conduce a una consolidación selectiva de ciertos elementos aprendidos, mientras que otros
elementos, que no presentan mayor relevancia pueden disiparse tanto en el nivel del hipocampo como cortical. (Saletin
y Walker. 2012)

Independientemente de las características estructurales del hipocampo, éste desempeña un papel

primordial en la transferencia de información durante los ciclos de sueño/vigilia en relación con la
consolidación de la memoria declarativa (y también para la implícita). Como ya se ha comentado, la
información fluye desde áreas corticales sensoriales al hipocampo durante los periodos de vigilia, y según
parece, en sentido contrario durante el sueño de ondas lentas; desde el hipocampo a la corteza y, regresa al
hipocampo desde la corteza durante la fase REM (movimiento ocular rápido) (O’Reilly y cols. 2014).

Numerosos estudios han demostrado que un período de sueño tras la codificación de información previene
del olvido de las asociaciones recién aprendidas (Rasch y Born, 2013), es decir, el sueño protegería el rastro
mnémico recientemente codificado y lábil de posibles interferencias, ya que se asume que durante el sueño
el cerebro no codifica nueva información y, por lo tanto, no se pueden “sobrescribir” los recuerdos ya
aprendidos. El problema surge cuando queremos determinar cuáles de los recuerdos procedentes de las
horas de la vigilia son los que se van a consolidar durante la noche. Las experiencias episódicas que se
“acumulan” en el hipocampo van acompañadas de la actividad theta (ver EEG de las fases del sueño) y del
etiquetado molecular, posiblemente exclusivo del sueño, para su reactivación durante la noche de sueño de
ese día. “Las reactivaciones que ocurren repetidamente durante el sueño de ondas lentas estimulan el paso de
la memoria reactivada hacia áreas de almacenamiento corticales donde esta información se integra en redes
de conocimiento ya preexistentes” (Dudai y cols. 2015). Aunque el papel del sueño REM no es bien conocido,
la fase REM subsiguiente podría estabilizar las representaciones corticales recién formadas a través de la
consolidación sináptica y simultáneamente degradar partes de las representaciones acumuladas en el
hipocampo (Dudai y cols. 2015). También ha sido involucrado en la consolidación de los recuerdos
implícitos (procedimentales) o en recuerdos emocionales (dependientes de la amígdala) (Payne 2011).
Diekelmann y Born (2010) han sugerido que, durante el sueño de ondas lentas, los patrones de actividad
neuronal y la actividad colinérgica baja actúan juntos para promover la reactivación y redistribución en la
corteza de las memorias dependientes del hipocampo y, posibilitando así la consolidación de los sistemas.
“Posteriormente, durante el sueño REM, la actividad colinérgica alta y la actividad theta promoverían la
consolidación sináptica de las representaciones recientemente redistribuidas en la corteza” (Dudai 2012). Por
lo tanto, la consolidación sináptica sería una subrutina en la consolidación de sistemas (Dudai y cols. 2015).
Revisad apartado de neurotransmisores en el sueño.

Aunque tras lo expuesto podríamos pensar que durante el sueño se “solidifican” fielmente las experiencias
pasadas, nuestra propia percepción nos indica que los recuerdos cambian con el devenir del tiempo, lo que
nos haría pensar que el proceso de consolidación no siempre tiene lugar de forma fidedigna. Sin embargo,
ya existen numerosas evidencias que demuestran que durante el sueño se consolidan los recuerdos de
manera precisa, pero también se transforman para dotarlos de una mayor utilidad o adaptabilidad a largo
plazo, por lo que, consecuentemente, son menos precisos. Esta restructuración de los recuerdos llevada a
cabo durante el sueño podría ser ventajosa, tanto en cuanto, nos posibilitaría la generalización e inferencia,
la abstracción, los pensamientos futuros, etc., pero principalmente, la conservación de la información útil
del amplio elenco de estímulos recibidos (Payne 2011).

Antes de finalizar este apartado debería hacer referencia a la pregunta de si somos capaces de aprender
mientras dormimos. Aunque no podemos recordar de forma consciente aquello que tiene lugar mientras
dormimos (Cox y cols. 2014), esta imposibilidad no excluye la probabilidad de percibir y recopilar
información de forma inconsciente, ya que, si el sueño se asocia a un “apagado” total del cerebro, no
podríamos percibir estímulos nocturnos (olfativos, acústicos, etc.) que pudieran ser imprescindibles para
nuestra supervivencia, impidiéndonos así un despertar urgente. Posiblemente el control del entorno de
forma inconsciente pudo o puede suponer una ventaja evolutiva (Ruch y Henke 2020)

Aunque distintos estudios han demostrado que el aprendizaje durante el sueño es posible (Cox y cols. 2016)
también ponen de manifiesto que el aprendizaje durante el sueño da lugar a memorias que son inaccesibles
durante la vigilia (consciente). Es decir, individuos que fueron sometidos a distintas pruebas no pudieron
recordar o reconocer la información que se les suministró durante el sueño, aunque sí dio lugar a la
formación de recuerdos implícitos (inconscientes) que se recuperaban durante la vigilia (Andrillon y
Kouider 2016; Ruch y cols. 2014). Si debo mencionar que la exposición al humo del tabaco a fumadores
dormidos junto con olores aversivos durante una sola noche redujo su consumo en más de un 30% y durante
varios días (Henke. 2010).

2.4. Las nuevas neuronas del hipocampo.

La existencia de neurogénesis en animales adultos derrumbó una de las ideas o dogmas de la neurociencia,
según la cual, el cerebro adulto no tenía capacidad para generar nuevas neuronas (Altman y Das. 1965).
Actualmente se acepta que nuevas neuronas proliferan continuamente a lo largo de la vida en áreas del
cerebro; concretamente: en la zona subventricular de los ventrículos laterales y la zona subgranular del giro
dentado hipocampal. Las neuronas que nacen en la zona subventricular migran rostralmente y se convierten
en neuronas granulares y periglomerulares del bulbo olfativo. Las neuronas nacidas en la zona subgranular
del giro dentado, una vez diferenciadas, se integran en los circuitos hipocámpicos mostrando propiedades
fisiológicas similares a las neuronas granulares maduras (Laplagne y cols. 2006)

Sin embargo, de los miles de nuevas neuronas que se incorporan cada día al hipocampo, la gran mayoría de
estas nuevas células no sobreviven, de hecho, más de la mitad de ellas mueren a las pocas semanas de su
nacimiento. Una de las formas más eficaces de evitar que estas células mueran es mediante su reclutamiento
a redes neuronales involucradas en procesos mnémicos. Estas nuevas neuronas establecen conexiones
sinápticas con otras neuronas hipocampales, pero también modulan la actividad neuronal de sus eferencias
en otras áreas cerebrales (Shors y cols. 2012) asegurando su supervivencia y facilitando aprendizajes más
eficientes.

La producción de neuronas nuevas en el giro dentado del hipocampo varía considerablemente como
consecuencia de distintas situaciones como: el stress, privación de sueño o el consumo de alcohol (los
hábitos poco saludables también son perjudiciales para la neurogénesis), aunque el factor descollante sea la
edad; se piensa que entre la juventud y la edad adulta se reduce a la mitad, o menos, la capacidad de
proliferación en esta estructura. Ni que decir tiene que comportamientos saludables tienen un efecto
positivo. (Hodes y cols. 2009)

A pesar del efecto deletéreo de la edad sobre la neurogénesis, ésta no se interrumpe a lo largo de la vida, por
lo que el suministro continuo de neuronas en el giro dentado podría sustentar la relación entre la
neurogénesis del hipocampo en el animal adulto y el aprendizaje y la memoria (Gonçalves y cols. 2016).

Como se indicó al principio de este epígrafe, más de la mitad de las nuevas neuronas mueren tras unas pocas
semanas, por lo que la pregunta es obvia: ¿qué sentido tiene producir estas neuronas para que mueran poco
después? ¡Vaya dispendio energético! (Shors y cols. 2012). Parece ser, que las neuronas que están presentes
durante el proceso de aprendizaje son las que van a sobrevivir, o tiene más posibilidades de ello. Las
neuronas supervivientes maduraran y se integran en el “circuito neuronal” ya existente en el hipocampo,
convirtiéndose en neuronas granulares totalmente funcionales (Toni y cols. 2008).

Dos aspectos debo recalcar: por una parte, que solo los animales que adquieren el aprendizaje, y no solo la
experiencia del entrenamiento, son en los que se observará un aumento de la supervivencia neuronal y, por
otra parte, que no todas las neuronas que estén presentes durante el aprendizaje son susceptibles o están
disponibles para adquirir estas competencias; solo aquellas que se encuentren en un periodo determinado
de su desarrollo, es decir, neuronas de entre una y dos semanas de edad, son las que tendrán más
posibilidades de sobrevivir. Así, mientras algunas células son “salvadas” de la muerte gracias a procesos
mnémicos, otras, más jóvenes mueren (apoptosis). Este proceso modulado por el aprendizaje permitiría, al
mismo tiempo, mantener un número óptimo de neuronas granulares en el giro dentado (Shors y cols. 2012).

Las células nuevas maduran dentro de una población de neuronas “más antiguas” con sus conexiones ya
establecidas, por lo que pueden recibir inputs sinápticos desde que se empiezan a desarrollar (Tashiro y cols.
2006), y estas entradas son muy importantes ya que les permite sobrevivir. Como se ha comentado
previamente, el aprendizaje determina cuántas de las células nuevas van a madurar, y cuanto más difícil es
la tarea (más tiempo requiere el aprendizaje), mayor será el número de neuronas que sobreviviran (Waddell
y Shors. 2008).

Aprender rápidamente a encontrar comida o evitar a depredadores conlleva tener más probabilidades de
sobrevivir y de transmitir el material genético a la siguiente generación, por lo que tener un conjunto más
variado de neuronas y sinapsis puede ser una gran ventaja para el organismo. Posiblemente la neurogénesis
tenga lugar, principalmente, en situaciones donde se requiera de una activación más constante del
hipocampo; aprendizajes más difíciles. Tareas de esta índole tienen lugar cuando debemos integrar la nueva
información con la información almacenada en neuronas maduras; por ejemplo, cuando tengamos que
predecir situaciones futuribles, es decir, circuitos neuronales mucho más complejos, pero mucho más
eficientes en cuanto a la codificación, lo que nos facilita la adaptación al medio (aprendizaje) (Shors y cols.
2012).

Alrededor de 250.000 nuevas neuronas nacen cada día en el giro dentado de un roedor adulto,
aproximadamente un 6% de la población total (Cameron y McKay. 2001). Numerosos estudios sugieren que
la neurogénesis está involucrada en los procesos cognitivos dependientes del hipocampo, en pocas palabras,
en la consolidación, adquisición y recuperación de la memoria declarativa (explícita o relacional) (Scoville y
Milner, 1957). Así, por ejemplo, trabajos realizados con animales de experimentación han demostrado que,
una mayor capacidad neurogénica conlleva un mejor rendimiento en tareas de memoria espacial (test de
Morris) y, el nivel de aprendizaje alcanzado por el animal está positivamente correlacionado con el número
de nuevas neuronas en el hipocampo (Castilla-Ortega y cols. 2011). Esta relación también ha sido observada
en humanos (Coras y cols. 2010). Es importante destacar que la supervivencia de las neuronas recién
generadas tiene lugar en tareas dependientes del hipocampo, no así en las independientes de éste (Gould y
cols. 1999). Tampoco se debe generalizar, por lo que debo matizar que no todas las funciones dependientes
del hipocampo deban requerir de la participación de la neurogénesis.

Como ya se ha comentado, el procesamiento de la información está basado en redes, conjuntos de neuronas

dispersas por el cerebro, pero relacionadas funcionalmente. Estos conjuntos de neuronas deben
comunicarse entre sí para codificar las nuevas experiencias a tiempo real, por lo que los cambios en la
actividad eléctrica (generadoras de las denominadas oscilaciones o ritmos a distintas frecuencias: theta,
gamma, etc.) de los grupos de neuronas involucradas en la codificación de un determinado estímulo deben
estar finamente sincronizados (proceso de aprendizaje) para sustentar dicha experiencia (Uhlhaas y cols.
2009).

Una vez generadas, y tal como se ha indicado, las neuronas nuevas requieren de su actividad eléctrica para
sobrevivir, y esta actividad está inducida por la codificación de nuevos aprendizajes. Se ha propuesto (Shors
y cols. 2012) que, tras la aparición de un nuevo estímulo, la actividad eléctrica de las neuronas ya existentes
(más antiguas) induce o involucra a las neuronas recién nacidas a impulsar su actividad eléctrica en sintonía
a las oscilaciones de las neuronas ya maduras (sincronizando las oscilaciones), de tal forma que estas nuevas
neuronas se incorporarían a la red, es decir, los nuevos recuerdos se integrarían con las experiencias pasadas
codificadas por las neuronas más antiguas. Habría que hacer notar que estas neuronas generadas durante la
edad adulta poseen una mayor plasticidad sináptica y excitabilidad (Schmidt-Hieber y cols., 2004; Gu y cols.
2012) y una menor inhibición por retroalimentación (Temprana y cols. 2015) lo que podría facilitar esta
integración (Ge y cols. 2007, Schmidt-Hieber y cols. 2004).

2.5.1. Mapas cognitivos y células de lugar

Una función importante del hipocampo, junto con la corteza retrosplenial (áreas de Brodmann .29 y 30), es
la de la memoria espacial, concretamente, la orientación (navegación). Uno de los déficits que presentaba el
paciente H.M. era su incapacidad para orientarse, a pesar de que esta actividad no requiere declararse como
tal (hablar), basta con ejecutarla.

Cambios en el tamaño hipocampal han sido puestos de manifiesto en distintas especies de pájaros y
pequeños roedores que acumulan o esconcen alimentos. De igual forma, se ha observado que el hipocampo
de los taxistas londinenses es mayor en la zona posterior en relación con los sujetos controles (no taxistas),
mientras que éstos presentan un mayor tamaño en la parte anterior. Lógicamente, podríamos pensar que
esta diferencia predispondría a estos individuos a esta profesión o similares, sin embargo, se ha comprobado
que el incremento en el tamaño correlaciona con los años de experiencia, hecho que fortalece la hipótesis de
que el hipocampo es donde se almacena la información espacial del entorno, o que el tamaño de éste o su
reorganización para dar cabida a estas representaciones espaciales varía en función de las necesidades de
orientación o navegación (Maguire y cols. 2000).

Es importante recalcar que la navegación u orientación dependiente del hipocampo se realiza a través de
puntos de referencia (representaciones espaciales), mientras que el aprendizaje tipo estímulo-respuesta
depende de los ganglios basales ya que, dependiendo de una referencia indicativa concreta, aprendemos a
girar en una dirección u otra.
Se ha hipotetizado que el área anterior del hipocampo estaría involucrada en la codificación de nuevas
representaciones espaciales, mientras que el área posterior tendría como función el almacenaje de éstas una
vez codificadas. Las especies que almacenan alimentos poseen una memoria espacial notable, ya que
dependen de ella para su supervivencia, y los cambios estructurales hipocampales (plasticidad) se
desencadenan por la actividad de esconder y recuperar alimentos (Clayton. 2001).

Antes del desarrollo de modelos animales para el estudio de la memoria espacial (laberinto radial de ocho
brazos o piscina de agua opaca de David Olton y Richard Morris respectivamente), diversos autores
demostraron que lesiones en el hipocampo, o en sus conexiones, producían un profundo déficit en la
orientación espacial en animales de experimentación (O’Keefe y cols. 1975). Aunque gracias a los trabajos,
principalmente de Tolman (Tolman. 1948) se conocían diversas estrategias empleadas por los animales para
orientarse en su medio y alcanzar una meta, O’Keefe y Nadel al final de los años setenta, establecieron que
sólo una de estas estrategias era dependiente del hipocampo, la que denominaron cartográfica o alocéntrica
(sistemas de coordenadas independientes del observador) (O’Keefe y Nadel, 1978).

Los trabajos llevados a cabo mediante lesiones hipocampales, junto con los estudios de John O’Keefe
empleando registros unicelulares en ratas, han demostrado la existencia de células de lugar en el hipocampo,
y han permitido postular que el hipocampo es imprescindible para el aprendizaje espacial.

2.5.2. Tolman, los mapas cognitivos, y las células de lugar de John O’keefe
Hace más de 60 años, Edward Tolman propuso la idea de que los animales formaban mapas cognitivos
relativos a su entorno (espacio ambiental). Estos mapas representaban relaciones entre lugares y eventos,
de forma, que la exploración reiterada de un ambiente determinado daba lugar a la formación de un mapa
cognitivo que permitía a los animales desplazarse de forma flexible por el mismo, ya que les faculta para
tomar atajos o desvíos en relación con las circunstancias ambientales (Tolman, 1948).

La idea de que los animales generan mapas internos del entorno continúa vigente, sin embargo, ahora
sabemos que el espacio está representado en distintos sistemas cerebrales, cada uno de los cuales alberga
distintos tipos de neuronas. Estos sistemas no se restringen al hipocampo, sino que otras áreas como la
corteza entorrinal, el subículo (el pre y el parasubículo), córtex frontal y parietal, etc., están también
involucrados.

John O’Keefe registraba neuronas del área CA1 hipocámpica, junto a Dostrovsky en 1971 (O'Keefe y
Dostrovsky. 1971), cuando descubrió el patrón de disparo característico de un tipo de neuronas que llamó
(no debería tener muchas alternativas) células de lugar, y a la localización donde la neurona tiene una
respuesta máxima, “campo de posición” de la neurona. En otras palabras, estas neuronas (piramidales)
disparaban o respondían selectivamente cuando el animal se encontraba en un determinado lugar dentro
del “open field”, o lo que se conoce en castellano como campo abierto. (Es un área bien iluminada delimitada
por paredes donde los animales de experimentación, ratas, son colocados y se evalúan parámetros como la
locomoción o actividades como el “grooming”). Así, diferentes células de lugar se activaban exclusivamente
cuando el animal se encontraba en ubicaciones concretas del campo abierto, y la combinación de las
actividades de distintas células de lugar crearían un mapa neural interno que representaría un entorno
concreto, de forma que las actividades de un conjunto de células de lugar representan un ambiente único,
en este caso, el del campo abierto, proporcionando así, un sistema de mapas de referencia espacial. El
hipocampo podría contener múltiples mapas definidos por la actividad de distintas células de lugar que se
activarían en determinados entornos y momentos (Consulta figura 17).

Las células de lugar son neuronas piramidales que se activan tanto por la noche como por el día, por lo que
un tipo concreto de modalidad sensorial, la visual, no es suficiente para inducir su disparo. Aunque se cree
que el mapa cognitivo está impulsado principalmente por señales visuales y por el propio movimiento del
animal, otras pistas sensoriales como el olfato, la audición o aspectos somatosensoriales podrían estar
igualmente involucradas. Consecuentemente, parece que el patrón de disparo de estas células está
determinado por pistas visuales, vestibulares, propioceptivas y de las señales del propio movimiento del
animal (Ravassard y cols. 2013).

Figura 17. Actividad de células de lugar según el animal

recorre un hipotético laberinto. Cada célula de lugar en CA1
representado con un color diferente “dispara” únicamente
cuando el animal pasa por un determinado punto.

https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Pla
ce_Cell_Spiking_Activity_Example.pn

Además, estas neuronas son capaces de asociar localizaciones concretas con las experiencias que han tenido
lugar, lo que podría ser útil para la codificación de la memoria episódica en el hipocampo (Wood y cols.
2000). Cuando el animal entra en un ambiente nuevo, no hay campos de posición, pero una vez que ha
explorado el nuevo ambiente, se desarrollan campos de posición específicos para ese nuevo ambiente
(Wilson y McNaughton,1993). Un nuevo campo de posición conlleva una inhibición de la actividad
gabaérgica, es decir, se inhibe el freno interpuesto por la actividad gabaérgica, lo cual podría facilitar las
modificaciones sinápticas necesarias para codificar nueva información espacial, además, la codificación de
nuevos campos de posición no altera los previamente formados. Las células de lugar se configuran en pocos
minutos y permanecen estables durante semanas o meses.

2.5.3. El matrimonio Moser: May-Britt y Edvard, y las células de red/rejilla (grid cells)
En el hipocampo podemos encontrar otro tipo de neuronas, igualmente selectivas a la posición, en la corteza
entorrinal medial, así como en el subiculum, y a diferencia de las células de lugar que se activan
exclusivamente cuando el animal está en una localización determinada, las células de la corteza entorrinal
(sus axones constituyen la vía perforante) presentan un sorprendente patrón de disparo: se activan en
múltiples lugares del campo abierto. Si tomamos juntos estos puntos que se han activado por el movimiento
del animal, formamos los vértices de un hexágono similar al observado en las celdas de cera de un panal
construido por las abejas melíferas. A diferencia de las células de lugar, la actividad de las células de
red/rejilla es independiente del contexto, de puntos de referencia, o de señales específicas, por lo que
posiblemente estas “marcas” actuarían como balizas que indicarían al animal dónde se encuentra en relación
con éstas, permitiéndole así la navegación espacial. Estos campos, denominados cuadrícula, rejilla o retícula,
se extienden acordes al sistema de coordenadas cartesiano (Moser y cols., 2008) Ver figura 18.1
 Figura 18.1 Células de lugar y las células de red/rejilla. Las
líneas negras representan el recorrido de la rata y los puntos
rojos, los potenciales de actividad de las células: a) las células de
lugar codifican en parte la ubicación de la rata en un espacio y
contexto especifico. b) las células de rejilla permiten estimar
distancias y determinar su ubicación en base a información
derivada de su movimiento independientemente de la dirección
en la que se desplaza (Moser y cols. 2008).

El disparo de las células de lugar está asociado con la ubicación de un animal en su entorno espacial (junto
con el patrón reticular dibujado por las células de red), y estos se complementan con la actividad de otras
neuronas localizadas en la corteza entorrinal y en áreas adjuntas. Concretamente, las células de dirección de
la cabeza proporcionan información relativa a la posición específica en el entorno, es decir, estas neuronas
“disparan” selectivamente cuando la cabeza del animal se posiciona en una dirección a una coordenada
concreta en el espacio, lógicamente, existen coordenadas o puntos de referencia que están previamente
fijados, como puede ser ítems o señales concretas del ambiente. Las células de límite se activan
específicamente cuando el animal se encuentra en los límites geográficos de su entorno. Estas neuronas
pueden representar la geometría del ambiente y disparan cuando el animal al merodear se encuentra a una
distancia y dirección del límite físico. Y las células de velocidad que codifican la velocidad y, junto a la
información facilitada por las células de dirección “proporcionan” la ubicación concreta (con la información
de células en rejilla) en el ambiente.

Se ha sugerido que estas neuronas formarían redes y circuitos que constituirían un sistema de
posicionamiento o “GPS” interno, según indicó el propio Premio Nobel John O'Keefe, lo que permitiría al
animal, utilizando claves contextuales concretas, saber dónde está y qué dirección tomar para llegar a su
destino. (Moser y cols., 2008; Bush y cols., 2014). Para que una decisión tan habitual como es tomar una
dirección para llegar a una ubicación concreta, los distintos tipos de neuronas localizadas en la corteza
entorrinal (y en el subículo), entre otras estructuras, deben generan la información necesaria, para que tras
su procesamiento en el giro dentado y las áreas CA hipocampales, sea enviada a través del fórnix (y subículo)
a otras estructuras corticales donde es reelaborada e integrada para así acertar en la dirección adecuada.

El hipocampo, además, debe organizar temporalmente los recuerdos. El tiempo es clave en la memoria
episódica, nos permite evocar los recuerdos de forma explícita vinculados a un contexto temporal y, el
hipocampo es esencial en este aspecto, en organizar secuencialmente los recuerdos. La organización
temporal de las vivencias en un continuo temporal debe estar sustentada por algún tipo de marca o señal
hipocámpica que cambia gradualmente. Esta señal contextual la proporcionan las "células de tiempo",
células hipocampales que codifican cada uno de los sucesos en experiencias temporalmente organizadas
(Eichenbaum 2017). Las células de tiempo localizadas recientemente en las áreas CA1 y CA3 (y posiblemente
en la corteza entorrinal) “disparan” cuando un animal de experimentación se mueve libremente y está
realizando tareas que implican recordar distintos sucesos. (Salz y cols. 2016).

Las características de las células de tiempo son parecidas a las de las células de lugar, de modo que, al igual
que el procesamiento espacial, el procesamiento temporal también tiene lugar en el hipocampo a través de
los dos tipos de neuronas. Posiblemente el hipocampo realiza los mismos cálculos relativos a la información
espacial y a la información temporal para organizar las experiencias espaciotemporales (Eichenbaum.
2017).
2.6.1 En busca del rastro molecular del engrama
La memoria episódica, memoria de las experiencias, se cimenta a partir de distintos elementos como objetos,
eventos, espacio y tiempo. Estas asociaciones están codificadas por cambios bioquímicos, así como por
modificaciones estructurales en la conectividad de las neuronas que se han descrito en párrafos anteriores.
Una de las cuestiones que se ha planteado la neurociencia es conocer en dónde se localizan estas memorias
o engramas.

La conceptualización biológica de una memoria como engrama fue utilizada pioneramente por el zoólogo
alemán Richard Semon en 1921. La teoría del engrama de Semon la podríamos reescribir como: cuando un
conjunto de estímulos de una determinada experiencia o episodio activan una población de neuronas se induce
una serie de modificaciones físicas y/o químicas en estas neuronas (células del engrama) así como en sus
conexiones, de forma, que cada una de estas neuronas participa en el almacenamiento de la información.
Posteriormente, cuando una parte de los estímulos originales aparecen nuevamente, estas células se reactivan
para evocar el recuerdo de esa memoria. Semon creía en la herencia de los caracteres adquiridos y, aunque
está afirmación se puede considerar errónea, no hace mucho, se ha observado herencia transgeneracional
de conductas adquiridas a través de mecanismos epigenéticos que serán tratados más adelante.

Karl Lashley (1950) fue el precursor en la búsqueda sistemática del engrama mediante lesiones de
diferentes tamaños en distintas áreas de la corteza cerebral en animales de experimentación. Encontró que
la memoria se deterioraba en la gran mayoría de los animales lesionados, y la gravedad de los deterioros era
proporcional a los tamaños de las lesiones practicadas. Sobre la base de estos hallazgos, Lashley llegó a la
conclusión de que los engramas de la memoria se extienden por toda la corteza cerebral sin una localización
obvia.

La primera evidencia donde se sugiere que los engramas de la memoria episódica se localizan en el lóbulo
temporal medial, es a partir de los trabajos de Penfield y Rasmussen en 1950, al estimular eléctricamente el
lóbulo temporal en pacientes con epilepsia. Posteriormente, el estudio del caso H.M., (Scoville y Milner 1957)
comentado en páginas anteriores, confirmó la importancia del hipocampo (lóbulo temporal medial), en la
formación de la memoria episódica. Por otra parte, la naturaleza del engrama lo aportó Donald Hebb (1949)
la cual, podríamos resumir en: "las células que disparan juntas permanecerán conectadas".

Desde entonces, un gran número de estudios en seres humanos, así como en primates no humanos y
roedores han establecido que el hipocampo es crucial para la formación del tipo de recuerdos que incluyen
el término "qué-dónde-cuándo", es decir, lo que se ha descrito como memoria episódica.

2.6.2. La optogenética de Karl Deisseroth en Stanford (San Francisco)

La optogenética es una técnica neurobiológica en la que la utilización de un haz de luz a una determinada
longitud de onda permite controlar, en tiempo real, la actividad de determinadas neuronas que hemos
modificado genéticamente por la inserción de genes codificantes de proteínas sensibles a la estimulación
por el haz de luz de longitud de onda determinada.

Las bases de la optogenética se encuentran en el estudio del alga Chlamydomonas reinhardtiiy,

concretamente, de una proteína canal llamada canalrodopsina (es un tipo de opsina, la parte proteica de la
rodopsina, bastones de la retina), que permite el paso de iones Na+ hacia el interior de la célula cuando es
estimulada/iluminada con luz azul, lo que conlleva la despolarización de la neurona que la expresa. También
se ha encontrado otra proteína, la halorodopsina, que desencadena afluencia de iones Cl- en respuesta a la
luz amarilla y por lo tanto hiperpolariza la neurona reduciendo las probabilidades de que genere potenciales
de acción (Natasha y cols., 2013). Video.
En 2005 el grupo liderado por Deisseroth en la Universidad de Stanford fue capaz de expresar el gen de la
proteína-canal en neuronas en cultivo y activarlas posteriormente mediante luz azul. Estos autores
infectaron las neuronas con vectores víricos (los virus pueden trabajar como vehículo al insertar su material
genético en el ADN de la célula huésped ) modificados que contenían el ADN complementario o cDNA (ADN
de doble cadena sintetizado a partir de un ARNm, o un micro ARN, mediante la reacción catalizada por una
transcriptasa inversa) de la proteína fotorreceptora, de forma, que éstos se incorporan al material genético
de las neuronas y pueden llegar a expresar dicho canal iónico (Boyden y cols., 2005).

El paso siguiente es poder distinguir de entre las neuronas, cuáles se activan durante la formación de una
memoria específica, es decir, poder expresar estas proteínas canal en aquellas neuronas que forman parte
de un engrama, y evocar dicha memoria a través del simple hecho de encender una luz. Expresar el
fotorreceptor es relativamente fácil gracias a los sistemas virales modificados, el problema radica, en cómo
hacer para que se exprese esta proteína exclusivamente en las neuronas que son activadas en un momento
concreto y que van a formar parte de una memoria. La solución fue desarrollar un ratón transgénico (ratón
que expresa ADN ajeno en su genoma), en concreto el TetTag (Reijmers y cols. 2007), el cual se caracteriza
por presentar el promotor de c-Fos (este gen se expresa rápidamente en neuronas tras ser activadas, es uno
de los genes de expresión temprana o IEGs), acoplado a un gen trasactivador tTA. De forma sencilla: cuando
la neurona es activada (potenciales de acción) por una situación o lo que fuere, el promotor c-Fos se activa,
y además de transcribir la proteína c-Fos, se transcribe la proteína transactivadora tTa. La proteína
transactivadora se une al promotor del gen de la proteína canal (TRE, de sus siglas en ingles tetraciclyne-
responsive element), y así, estimula la transcripción de este gen fotorreceptor. Es decir, aunque muchas
neuronas integren en su ADN el gen de la proteína canal, solo van a transcribir este gen las neuronas que se
activen en un momento determinado gracias a la transcripción de la proteína transactivadora regulada por
el promotor c-Fos.

Si durante el condicionamiento del medio al contexto, inyectamos en el giro dentado de estos ratones TetTag
el virus modificado con la secuencia del fotorreceptor y el promotor TRE en el momento en el que
induzcamos el condicionamiento, una serie de neuronas del giro dentado se activarán y expresarán la
proteína transactivadora, y esta activará la síntesis de la proteína canal. Posteriormente, una vez aprendida
la tarea, si activamos estas proteínas canal con luz azul, el animal evocará lo aprendido, por ejemplo, la
conducta de paralización o “freezing”. Esta fue la primera prueba de la existencia de una memoria o engrama
(Tonegawa y cols. 2015 a).

Al mismo tiempo, y con la utilización de estas mismas técnicas, el grupo de Tonegawa ha demostrado que
durante la formación de una nueva memoria se “reclutan” un conjunto de neuronas, las cuales están
distribuidas en distintas áreas cerebrales, estableciéndose un patrón de conectividad especifico durante el
proceso de codificación y retención de esa memoria, e independiente de la síntesis de proteínas. “La
interrupción del proceso de consolidación mediante intervenciones como la utilización de inhibidores de la
síntesis de proteínas deteriora la estabilización y/o potenciación de las nuevas conexiones sinápticas”
(Tonegawa y cols. 2015). Así, la conectividad sináptica proporciona un sustrato para la memoria, mientras
que el fortalecimiento de las sinapsis se requiere para la recuperación de ésta. (Tonegawa y cols. 2015a y b)

La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo caracterizado por una disminución

progresiva de la memoria, disminución que en las primeras etapas es de índole episódica, por lo que el
hipocampo tiene un papel crucial según se ha comentado, por lo que sería muy importante conocer si el
déficit episódico es consecuencia de alteraciones en la codificación y/o consolidación de la información, o
consecuencia de un deterioro en la recuperación. El grupo de Tonegawa, y en modelos de ratones
transgénicos que desarrollan la enfermedad de Alzheimer y, mediante optogenética (en neuronas
constitutivas de un engrama de memoria en hipocampo) han conseguido recuperar la memoria de estos
animales a pesar de que éstos son amnésicos. Estos resultados ponen de manifiesto que no es un problema
en el almacenamiento de la información; es consecuencia de un déficit en la recuperación de la información
como consecuencia de esta patología (Roy y cols. 2016). Por otra parte, la amnesia en estos mismos ratones
es dependiente de la edad de éstos, hecho que se correlaciona con una reducción progresiva en la densidad
de las espinas dendríticas. La inducción de la PLP mediante métodos optogenéticos en estas sinapsis
restaura la densidad de las espinas, así como de la memoria a largo plazo (Roy y cols. 2016).

Y volviendo al inicio de este epígrafe; “En busca del rastro molecular del engrama”, lo podríamos resumir, y
en pocas palabras, tal como indican Poo y cols.: “conjunto de neuronas distribuidas en múltiples áreas
cerebrales que establecen una conectividad preferencial durante el aprendizaje, y proporciona un sustrato
celular duradero para el almacenamiento de memoria. La potenciación sináptica observada en las células del
engrama es necesaria para la consolidación, almacenamiento y recuperación de la información” (Poo y cols.
2016).

2.7. ¿Qué neuronas van a formar parte de un engrama?

Una cuestión especialmente relevante tras todo lo expuesto es; qué neuronas van a formar parte de un
engrama, es decir, de los cientos de miles de neuronas “disponibles” que reciben inputs similares, ¿cuáles
van a sustentar una memoria determinada, y por qué no otras, necesariamente anexas? Esta misma cuestión
la podríamos extrapolar a las sinapsis: ¿del vasto árbol dendrítico que posee una neurona, qué sinapsis se
van a potenciar?

Conocer dónde se almacenan los recuerdos no debería ser un proceso nimio, todo lo contrario, ya que
actualmente conocemos que “organizar” el almacenaje de ítems facilita su localización y recuperación o ahorra
espacio al eliminar duplicados. En este sentido he de indicar que las “memorias” más grandes son más estables,
pero se “desperdicia” más espacio, mientras que las memorias pequeñas ahorran espacio, pero son más
inestables. (Olshausen y Field. 2004) Todos, aunque precisamente yo no, tenéis un sistema a través del cual
organizáis los archivos en un disco duro o los objetos en una cajonera para obviar estas situaciones. Esta tarea
se vuelve especialmente interesante/compleja si pensamos en la descomunal cantidad de recuerdos que
almacena nuestro cerebro a lo largo de la vida.

El hecho de que estén “disponibles” un gran número de neuronas para formar parte de un engrama, pero sólo
unas determinadas neuronas (subconjunto de neuronas) sean susceptibles de albergar la información
mnémica, plantea la cuestión de cuáles son los mecanismos que median este proceso selectivo. (Josselyn y
Frankland. 2018). La “neuronal allocation” o “asignación/adjudicación neuronal” da nombre a este putativo
mecanismo, según el cual, se establece qué neuronas específicas de una red neuronal van a ser “portadoras” de
una determinada memoria, al tiempo que se modulan igualmente los procesos de selección sináptica (Silva y
cols. 2009). En palabras de estos autores: “La localización de la memoria (Memory allocation) se refiere a un
conjunto de procesos que determinan dónde se almacena específicamente la información en un circuito neuronal”.

La gran mayoría de los estudios relativos a la asignación neuronal se han llevado a cabo utilizando el paradigma
del miedo condicionado y la amígdala lateral como circuito neuronal (Revisad el tema relativo a las emociones);
aunque resultados similares han sido corroborados en otras estructuras como el hipocampo o las cortezas
piriforme, insular, o retroesplenial (Sehgal y cols. 2018)

Las asociaciones entre el estímulo condicionado (tono) y el incondicionado (descarga eléctrica) durante el
condicionamiento al miedo son “almacenados” en la amígdala lateral. Un porcentaje muy elevado, más del 70%,
de neuronas de la amígdala lateral reciben información sobre el estímulo condicionado, el incondicionado, o de
ambos, sin embargo, sólo un subconjunto de aproximadamente entre el 10 al 30% van a almacenar el recuerdo
(Regerson y cols. 2014) (aprovecho la ocasión para recordar que este grupo neuronal es el que va a
experimentar la plasticidad tras el condicionamiento). Por lo tanto, un pequeño subconjunto de neuronas se
reserva a esta asociación, lo que plantea de forma univoca que debe existir una competencia férrea entre
distintas neuronas para poder formar parte de un engrama. También habría que destacar que parece existir un
mecanismo para reducir o empequeñecer el tamaño de la traza de memoria y así economizar el espacio
disponible en el “almacén”.

Distintos estudios han demostrado que CREB (como ya se ha mencionado es una proteína con capacidad de
unión al ADN y regular la transcripción génica: AMPc responsive element binding protein) activado durante el
aprendizaje desencadena un incremento en la excitabilidad neuronal (hace referencia al umbral a partir de cual
la neurona se activa durante el aprendizaje) con respecto al resto, lo que promueve o facilita a su vez la
participación de esa neurona en el engrama. Si esta idea es correcta, es decir, que los cambios en la excitabilidad
de las neuronas facilitan la participación de éstas en el almacenamiento posterior del recuerdo, también sería
más probable la participación de estas mismas neuronas en recuerdos inmediatos durante una ventana
temporal. Consecuentemente, los mecanismos de asignación neuronal podrían dar sustento al hecho de que
recordar un recuerdo (valga la redundancia) mientras se codifica otro puede dar lugar a la vinculación de los
dos recuerdos. Probablemente a los dos recuerdos se les asignen poblaciones de neuronas solapadas, y así al
retrotraer un recuerdo conlleva recordar el otro (Regerson y cols. 2014). En la figura 18.2 se esquematiza esta
idea.

Figura 18.2. Almacenamiento y recuperación coordinados de recuerdos relacionados temporalmente.

A) Durante la adquisición, las neuronas de un circuito neural (círculos grises) son reclutadas para codificar el episodio A
(azul). Esto aumenta su excitabilidad de modo que, poco después, es muy probable que también participen en la
codificación del episodio B (púrpura). B) Con el tiempo, el aumento de la excitabilidad disminuye y los episodios
sucesivos ya no se almacenan en las mismas neuronas. Una consecuencia de este patrón de almacenamiento es que el
recuerdo del episodio B también dará lugar al recuerdo del episodio A (y viceversa), mientras que el recuerdo de los
episodios posteriores no se verá afectado (Regerson y cols. 2014).

De manera similar a la neuronal allocation, la asignación sináptica (Synaptic allocation) trata de determinar qué
sinapsis especificas van a codificar una memoria, ya que múltiples sinapsis pueden ser activadas por un input
dado. Posiblemente la explicación más sencilla a esta pregunta nos la proporciona el mecanismo de etiquetado
y captura sináptica; según la cual, las sinapsis activadas (etiquetadas) de forma independiente a la síntesis de
proteínas quedan potenciadas cuando capturan las proteínas relacionadas con la plasticidad (PRP) generadas
en el soma neuronal (Regerson y cols. 2014). (ver epígrafe 1.4 y figura 10.2).

RESUMEN
El estudio de pacientes con amnesia ha proporcionado información relevante para conocer dónde se
guardan los distintos tipos de recuerdos, y de entre todos los pacientes, H.M., ha sido un hito en el estudio
de la memoria. El proyecto de toda una vida de Lashley concluyó con la idea de que no existe un área
específica para la localización de la memoria (Lashley, 1950). El estudio del paciente H.M. por Brenda Milner
(Scoville y Milner 1957) demostró el papel del lóbulo temporal medial, ya que H.M. era incapaz de formar
nuevos recuerdos y de retrotraer recuerdos previos (unos meses), a partir del día en el que fue sometido a
la resección quirúrgica. La formación hipocámpica recibe información de distintas áreas de asociación
cortical, y una vez procesada, es devuelta a esas mismas áreas donde es almacenada estableciéndose
relaciones entre los distintos ítems que forman la memoria para permitirnos retrotraerla. La memoria es la
capacidad de un individuo para adquirir, almacenar y recuperar información. El sustrato físico de la
memoria se conoce como engrama, término acuñado por el biólogo alemán Semon. Los registros que
formamos en el día a día no se almacenan instantáneamente, sino que se conservan en un estado
inicialmente lábil que se transforma gradualmente en una traza o engrama más estable, el cual es más
resistente a su perturbación (Khalaf y Gräff. 2016). La reconsolidación, establece que una memoria
almacenada de manera estable podría volverse transitoriamente sensible a la perturbación al ser
retrotraída. Müller y Pilzecker describieron por primera vez este proceso de estabilización de la memoria
posterior a la experiencia, refiriéndose a él como "consolidación de la memoria". Se han distinguido dos tipos
diferentes de consolidación de memoria: consolidación celular y de sistemas. La consolidación celular es un
proceso rápido que tiene lugar dentro de las primeras horas posteriores al aprendizaje y es necesario para
la estabilización inicial de los recuerdos en los circuitos hipocampales. El proceso de consolidación de
sistemas es más lento e implica una reorganización gradual y dependiente del tiempo en regiones cerebrales
que sustentan la memoria. La visión actual establece que el hipocampo es simplemente un almacén temporal
para nueva información, mientras que su almacenamiento permanente depende de redes corticales
ampliamente distribuidas (Khalaf y Gräff. 2016).

El giro dentado es una de las pocas áreas encefálicas donde tiene lugar la proliferación o generación de
nuevas neuronas durante toda la vida, o casi, a pesar del pequeño número de neuronas generadas.
Actualmente se acepta que la neurogénesis en edad adulta favorece procesos cognitivos que favorecen la
supervivencia, al mismo tiempo que está implicada en distintos aspectos del procesamiento mnémico.

La presencia de células de lugar en la formación hipocámpica, junto a otras (células de red, células de limite,
etc.), proporciona información relativa a la posición en la que se encuentra el animal en un momento
concreto y en relación con los estímulos externos. Además de su papel en la memoria episódica y en la
creación de mapas cognitivos del entorno físico, el hipocampo juega un papel crítico en la organización
temporal de los recuerdos. Las "células del tiempo" hipocampales disparan en momentos específicos en
experiencias estructuradas temporalmente

El grupo de Tonegawa ha sido capaz, mediante la utilización de la optogenética, de estimular/inhibir con un

haz de luz un putativo circuito neuronal o engrama hipocampal responsable de la conducta de paralización
o “freezing” en animales de experimentación.

¿Cómo se determina qué neuronas van a formar parte de un engrama concreto? Distintos experimentos
demuestran que las neuronas elegibles compiten entre sí para ser asignadas a un engrama determinado, y
las neuronas con mayor tendencia a generar potenciales de acción (mayor excitabilidad) serán las que
formen parte del engrama.

3. LA EPIGENÉTICA O EL POR QUÉ SOMOS TAN DISTINTOS DEL CHIMPANCÉ, AUNQUE COMPARTAMOS
EL 98% DE NUESTRO ADN CON ÉL
“La diferencia entre genética y epigenética probablemente puede compararse con la diferencia que existe entre
escribir y leer un libro. Una vez que el libro ha sido escrito, el texto (los genes o la información almacenada en
el ADN) será el mismo en todas las copias que se distribuyan entre los lectores. Sin embargo, cada lector podría
interpretar la historia del libro de una forma ligeramente diferente, con sus diferentes emociones y
proyecciones que pueden ir cambiando a medida que se desarrollan los capítulos. De una forma muy similar, la
epigenética permitiría diferentes interpretaciones de un molde fijo (el libro o secuencia de ADN) y resultaría en
diferentes lecturas, dependiendo de las condiciones variables en las que se interprete el molde.”
Thomas Jenuwein (Viena, Austria)
Durante años se ha considerado que el ADN (genes) es el responsable de las diferencias interindividuales,
por lo que el proyecto de secuenciación del genoma humano parecía ser vital para intentar esclarecer las
bases sobre las que se cimenta un individuo. Sin embargo, la publicación de la secuencia completa del
genoma del Homo sapiens sapiens en 2003 desveló que menos del 2% de éste era codificante para proteínas
(las moléculas encargadas de ejecutar todas las funciones celulares, es decir, la mano de obra de las células),
mientras que el resto, el 98%, no parecía tener función alguna, por lo que fue denominado ADN “basura”.
Estos resultados plantearon una pregunta obvia, ¿para qué esa ingente cantidad de ADN “basura”? Poco más
tarde, el proyecto internacional denominado ENCODE (Encyclopedia of DNA Elements) trató de descifrar el
papel del ahora llamado ADN “oculto” y no “basura”. Los resultados del proyecto demostraron que además
de ADN codificante, los genes propiamente dichos (el hilo secuencial de las bases nitrogenadas que
determina la especificidad de las proteínas y, consecuentemente su función), y de las regiones encargadas
de regular la expresión de éstos, la mayor parte del ADN son elementos reguladores, es decir, que la mayor
parte del genoma se dedica a su propia regulación. (Daga y cols. 2013)

En palabras de John Sulston, Premio Nobel de medicina y responsable del Proyecto Genoma Humano:” El
gusano tiene 19.000 genes, casi tantos como nosotros. Parece extraordinario que algo tan grande e importante
como un ser humano tenga sólo unos cuantos genes más que un gusano, pero así es como funciona la biología.
La diferencia entre los gusanos y nosotros, los vertebrados, es que nosotros tenemos una proporción más alta
de genes de control; casi la mitad de nuestros genes se dedican a regular a otros genes, a orquestar el desarrollo
de los tejidos, comunicar unas células con otras, etcétera. En el gusano, esos genes de control no pasan de un
10%. Todos los animales estamos hechos con los mismos ladrillos. La diferencia entre un gusano y un ser
humano no son los ladrillos, sino los planos arquitectónicos”.

Como se ha mencionado antes, el ser humano está compuesto por unos 30 billones de células, las cuales se
han diferenciado a partir de una única célula o zigoto, en una amplia variedad de células y tejidos con
funciones también muy diferenciadas. Si aceptamos que en nuestro cuerpo cohabitan unos 200 tipos de
células con morfología y funciones diferenciadas, no es fácil explicar que, con el escaso material codificante,
menos de 25.000 genes, podamos dar cabida a tal elenco de variabilidad celular. Más fácil de entender; si
comparamos dos individuos tomados al azar, éstos compartirán más del 99% de su secuencia de “cuatro
letras”, que en ningún caso sustentan las diferencias fenotípicas que a simple vista podamos detectar entre
ambos individuos, descontando los rasgos de herencia mendeliana. De forma similar, si analizamos los
gemelos monocigóticos o univitelinos que son genéticamente casi iguales, en la mayoría de los casos en los
que uno de ellos (de los gemelos) desarrolla una enfermedad de componente genético como la esquizofrenia,
trastorno bipolar o diabetes infantil, el otro gemelo no la adquiere (Franklin y cols. 2010). Es más, según van
envejeciendo, se van observando mayores diferencias fenotípicas. La explicación sería sencilla, las presiones
ambientales a las que están sometidos durante el transcurso de sus vidas modifican la expresión de genes
concretos, que posibilitan tales divergencias fenotípicas. a pesar de compartir casi la misma secuencia de
ADN. Habrá genes que se expresen en situaciones concretas dependiendo de las marcas epigenéticas que se
han/van adquiriendo a lo largo del tiempo (a las “marcas” del genoma que son las responsables de la
activación o inhibición de los genes se las denomina epigenoma) (Fraga y cols. 2005).

Conrad Hal Waddington, allá por los años cuarenta del siglo pasado, (Waddington, 1942) “acuñó” la palabra
epigenética para hacer distinción entre la información codificada en los genes y aquella que efectivamente
se expresa; los rasgos observables o fenotipo.
3.1.1. Las modificaciones covalentes de la cromatina pueden silenciar o activar genes
Las interacciones entre genes y ambiente hacen referencia a las alteraciones en la expresión de los genes
mediadas por la remodelación de la cromatina5 que no conllevan cambios en la secuencia de las bases
nitrogenadas que constituyen el ADN y que tienen lugar a partir de la fecundación del óvulo por el
espermatozoide.

Las modificaciones covalentes hacen referencia al hecho de modificar la actividad de una macromolécula, es
este caso el ADN o las histonas, mediante la unión covalente de un grupo fosfato (PO43−), un metilo (-CH3) o
un acetilo (-COCH3), etc. Los enlaces covalentes son una forma de unión de átomos para dar lugar a moléculas
mediante el comparto de los electrones (electrones de valencia) de los átomos que forman el enlace.

La cromatina no es una estructura rígida y puede ser “moldeada” localmente mediante la acción de
complejos enzimáticos que modifican covalentemente el ADN y las histonas, adaptando así la capacidad de
respuesta del ADN frente a distintos tipos de señales. Estas modificaciones covalentes comprenden
principalmente la metilación del ADN, y la acetilación y metilación de histonas, (El papel de los micro ARN
se describe en el epígrafe 3.3) Consecuentemente, se forman dominios de cromatina funcionalmente
distintos que alteran la transcripción de un gen (Rodenhiser y Mann. 2006). Las modificaciones covalentes
resultan en una memoria celular encomendada al control transcripcional de la célula.

La metilación del ADN hace referencia a la adición de grupos metilo (CH3) a una citosina del ADN (islas CpG),
mediante la acción de las denominadas ADN metiltransferasas (DNMTs) o metilasas, y conlleva el
silenciamiento de la expresión del gen en cuestión. Además, la metilación sirve como “marca” para otras
acciones epigenéticas como las modificaciones postraduccionales de las histonas (Jaenisch y Bird. 2003). El
silenciamiento génico mediado por ARN no codificante en relación con la inactivación del cromosoma X
femenino, está asociado a la metilación del ADN (Guil y Esteller. 2009).

La acetilación de las histonas es llevada a cabo por enzimas que catalizan la incorporación o la eliminación
de determinados grupos químicos como el acetilo6. Las acetiltransferasas (HAT) son enzimas que añaden
grupos acetilo, es decir acetilan los residuos de lisina (la lisina es uno de los aminoácidos constituyentes de
las proteínas que debe ser ingerido a partir de fuentes ricas en lisina como son la carne o la leche) de las
histonas H3 y H4. Esta acetilación (hiperacetilación) de las histonas conlleva a una descondensación del
nucleosoma lo que posibilita la transcripción génica. Las histonas deacetilasas (HDACs) son las encargadas
de llevar a cabo la acción contraria, es decir, dan lugar a histonas hipoacetiladas, con lo que se condensa el
nucleosoma, y se favorece el silenciamiento génico.

Se ha propuesto que con la acetilación de los residuos de lisina se pierden cargas positivas de estos
aminoácidos, con lo que se reducen las interacciones entre el ADN y estas histonas (disminución de la
afinidad), lo que conllevaría a una relajación de la estructura de la cromatina, es decir, a una conformación
más laxa que permitiese el acceso de la maquinaria transcripcional7 (Kouzarides 2007), aunque distintos
estudios han indicado que el reconocimiento de las lisinas acetiladas por complejos transcripcionales es más
importante, en sí mismas, que el cambio en la propia carga eléctrica (Bottomley 2004). En cualquier caso, la
acetilación de histonas aumenta rápidamente tras la actividad neuronal, por lo que parecería adecuado
asumir que ésta sustentaría los cambios en la expresión génica que tienen lugar en procesos como la
potenciación a largo plazo y la memoria (Kandel 2001).

La metilación (-CH3) de las histonas se lleva a cabo por la acción de las metiltransferasas que añaden grupos

5La cromatina está formada por la asociación entre ADN, ARN, histonas y proteínas no histónicas.
6En realidad, es un grupo metilo (-CH3) unido a un grupo carbonilo (-CO), es decir: -COCH3-
7
La metilación, a diferencia de la acetilación o la fosforilación de histonas, no altera la carga global de la molécula.
metilo a los residuos de los aminoácidos igualmente básicos como la arginina, la lisina o la histidina. Los
residuos de lisina pueden estar mono, di o trimetilados, mientras que los residuos de arginina están mono o
dimetilados, y las histidinas solo monometiladas (Greer y Shi. 2002). La metilación puede favorecer la
transcripción génica o reprimirla, dependiendo de los residuos a modificar (Barski y cols. 2007).

3.1.2. Moléculas mnemogénicas en la cromatina

Los recuerdos humanos subsisten a la vida media de cualquier molécula biológica, por lo que cualquier
sistema mnemónico molecular, si existe realmente, debe estar basado en una molécula biológica muy
duradera. A priori, esta molécula debería ser el ADN, ya que transporta información eficientemente de
generación en generación. En este sentido, en 1984, Francis Crick (Premio Nobel en 1962 por determinar la
estructura molecular del ADN junto a James Watson y Maurice Wilkins) especuló con la posibilidad de que
"la memoria podría codificarse mediante pequeñas alteraciones en áreas particulares del ADN
cromosómico” (Crick, 1984). Hoy sabemos que la cromatina, la macromolécula portadora del ADN
cromosómico, puede ayudar a almacenar información relacionada con la memoria mediante modificaciones
epigenéticas.

El estudio inicial que pone de manifiesto la relación entre epigenética (acetilación de histonas en este caso)
y plasticidad sináptica fue llevado a cabo por el grupo de Eric Kandel en Aplysia (molusco marino también
conocido como liebre de mar). El Premio Nobel demostró que la acetilación de la histona H4 en el promotor
de la proteína de unión (factor de transcripción C/EBP) a la caja CCAAT8 aumentaba de manera transitoria
durante la plasticidad sináptica (facilitación a largo plazo en Aplysia), pero también disminuía durante la
depresión a largo plazo, es decir, estos resultados indican que la expresión génica y los cambios epigenéticos
son necesarios para la plasticidad sináptica en Aplysia y, por lo tanto, las modificaciones epigenéticas se
realizan independientemente de los posibles cambios en la secuencia genómica y éstas, conducen a la
formación del epigenoma (cambios bioquímicos que tienen lugar en las histonas en respuesta a estímulos
ambientales que conllevan la remodelación de la estructura de la cromatina) (Guan y cols. 2002).

Aunque los distintos tipos de memoria implican áreas y redes cerebrales igualmente distintas, todos ellas
dependen de la plasticidad sináptica, y como se ha comentado previamente, ésta es un proceso celular
sustentado por cascadas moleculares de señalización intracelular. También se ha comentado que mientras
la memoria a corto plazo está asociada a cambios transitorios, como son las modificaciones covalentes de
las proteínas ya existentes, la memoria a largo plazo requiere de la síntesis de nuevas proteínas (Kandel
2001). Consecuentemente, muchos genes deben ser regulados, al alza o a la baja, durante la formación de la
memoria para que ésta tenga lugar, por lo que las modificaciones epigenéticas que promueven o reprimen
la transcripción génica se tornan imprescindibles en la regulación de la maquinaria molecular que sustenta
el aprendizaje y la memoria (Woldemichael y cols. 2014).

La transcripción está supeditada por la acción de distintas enzimas capaces de “escribir” o “borrar” las
modificaciones epigenéticas descritas previamente. Concretamente, las enzimas "escritoras" catalizan la
adición de marcas epigenéticas en las colas de las histonas o en las citosinas del ADN, mientras que las
enzimas "borradoras" eliminan estas marcas. Obviamente existen proteínas "lectoras" que interactúan con
las marcas epigenéticas al tiempo que reclutan toda la maquinaria transcripcional necesaria para llevar a
cabo dicha acción (Musselman y cols, 2012).

La metilación del ADN se ha asociado estrechamente con la represión transcripcional como consecuencia
del reclutamiento de distintos componentes o reguladores de la cromatina que promueven un estado de
cromatina “cerrada” o “condensada”, e impide así el acceso de la maquinaria transcripcional al ADN.

8Estefactor de transcripción hace referencia al C/EBP (CCAAT-enhancer-binding proteins), que interacciona con la
secuencia nucleotídica CCAAT del ADN, donde se unen los factores de transcripción de la ARN polimerasa
Una de las formas de poner de manifiesto el papel de la metilación sobre la regulación de la plasticidad neural
es mediante la acción farmacológica de los inhibidores de las metiltransferasas o DNMT (Levenson y cols.
2006). La inhibición de la DNMT en el hipocampo del ratón deteriora la formación de la memoria del miedo
y modifica la expresión de los genes relacionados con la memoria (Miller y Sweatt. 2007). También debemos
destacar el hecho de que los cambios en la metilación del ADN tuvieron lugar rápidamente, pero también se
revertieron pocas horas después de su inducción, por lo que la metilación del ADN no es un correlato
“estable” de la memoria (Miller y Sweatt. 2007) sino que presenta un papel como regulador de la
transcripción durante el aprendizaje, y otro, en el mantenimiento de la memoria (Creighton y cols. 2020)

Aunque inicialmente se pensaba que los cambios en la metilación del ADN tenían lugar en las islas CpG de
los promotores génicos, estudios más recientes indican que éstos podrían afectar a la regulación del
espliceosoma (corte y empalme de los pre-ARNm; splicing) (Oberdoerffer 2012) o la expresión de los
micro ARN (ver epígrafe 3.3) (Lopez-Serra y Esteller. 2012)

Un gran número de estudios realizados principalmente en hipocampo, que se han extendido a otras áreas
como la corteza prefrontal (Miller y Sweatt. 2007) o la amígdala (Monsey y cols. 2012), confirman el
incremento en la actividad metiltransferasa después de un condicionamiento, al mismo tiempo que se
observa una hipermetilación del ADN.

Aunque las funciones de la metilación del ADN no se conocen del todo y se necesitan más estudios para
aclararlas definitivamente, podríamos concluir que para la formación de la memoria se precisa de la
hipermetilación de los genes supresores de la memoria y la hipometilación de los genes promotores de la
misma (Day y Sweatt. 2010), es decir, los cambios en la metilación del ADN tienen lugar de forma específica
para cada gen, así, tras un condicionamiento observaremos una mayor metilación y una menor expresión de
los genes supresores de memoria (v.g. PP-1. Ver epígrafe 1.3.3), pero una menor metilación y mayor
expresión de genes promotores de memoria (v.g. cofilina. Ver epígrafe 1.1.6). Por lo que se ha propuesto la
existencia de un equilibrio entre las reacciones de metilación y desmetilación del ADN, siendo este putativo
equilibrio susceptible a los distintos tipos de señales ambientales (McGowan y Szyf. 2010).

A modo de resumen y según Samantha Creighton (Creighton y cols. 2020) la metilación del ADN influye en
la memoria alterando los procesos de transcripción, y esta relación varía dependiendo de múltiples factores
ya que el aprendizaje incluye procesos tan dispares como los cambios en la actividad sináptica (PLP o DLP),
la morfología dendrítica, la densidad de las espinas, etc.

Las modificaciones postraduccionales de las histonas tienen lugar en los aminoácidos localizados en los
extremos o “colas” de las histonas H 3 y H4 que “sobresalen” del nucleosoma. Como el objetivo no es realizar
una descripción exhaustiva de todos los cambios postranscripcionales de las histonas en relación con los
distintos paradigmas conductuales o estructuras cerebrales implicadas, resaltar que las modificaciones
postranscripcionales tienen lugar, rápidamente (en algunos casos en minutos), durante la consolidación de
la memoria y vuelven a los niveles basales posteriormente, desempeñando así un papel temporalmente
restringido en comparación con la metilación del ADN (Bridi y cols. 2013). En general, la acetilación suele
estar asociada a la transcripción génica ya que las histonas acetiladas actúan como sitios de unión para la
maquinaria transcripcional, mientras que los efectos de la metilación de las histonas en la transcripción
dependen del residuo específico metilado y del grado de metilación de este, es decir, si está mono, di o
trimetilado. Por ejemplo, la trimetilacion de la cuarta lisina de la histona H3 (H3K4me3) está asociada con
genes que se transcriben activamente (Bernstein y cols. 2002), mientras que la trimetilacion de la lisina 27
de la histona H3 (H3K27me3) se asocia con la cromatina reprimida. Las histonas metiladas también pueden
interactuar con otras modificaciones epigenéticas adyacentes para modificar su resultado funcional en la
transcripción (Greer y Shi. 2002). Por ejemplo, la combinación de H3K4me3 y H3K27me3 conlleva
transcripción (Bernstein y cols. 2006)

Se ha propuesto un modelo relativo a la formación de la memoria, según el cual, los genes se clasifican como
permisivos para la memoria (es decir, los promotores de memoria) o disruptivos de la misma. La actividad
neuronal conduce a la inducción de una cascada de señalización molecular mediada, probablemente, a través
de MAPK que actúa sobre la maquinaria responsable de la metilación del ADN que da lugar a la represión
transcripcional de los supresores de memoria y a la activación transcripcional de los potenciadores de
memoria (Heyward y Sweatt. 2015). La combinación de promotores y supresores de memoria inclina la
balanza a favor de los eventos celulares y moleculares que promueven la plasticidad sináptica y la formación
de memoria (figura 19). Es importante destacar que, en este marco hipotético, la represión transcripcional
dependiente de la actividad neuronal es crítica para el establecimiento de la plasticidad sináptica y la
formación de memoria (Heyward y Sweatt. 2015).

FIGURA 19 Modelo que representa cómo los

estímulos regulan diferencialmente la expresión de
genes promotores o supresores de la memoria. Los
estímulos ambientales, (tareas de aprendizaje asociativo
en modelos animales), inducen la activación de
receptores postsinápticos específicos lo que
desencadena cascadas intracelulares de señalización
específicas que conducen a patrones epigenéticos
distintos y a la consecuente regulación transcripcional de
genes concretos. La activación de un gen promotor de la
memoria facilita el establecimiento de la plasticidad
sináptica y la formación de la memoria. Promotores de la
memoria: proteínas relacionadas con el citoesqueleto
regulada por actividad (Arc), factor neurotrófico
derivado del cerebro, (BDNF), Reelina, factor de
crecimiento de fibroblastos, (FGF). Supresores de la
memoria: Calcineurina, Proteínafosfatasa1 (PP1)
(Heyward y Sweatt 2015)

Para finalizar, he de recalcar que construir un recuerdo es un requisito previo a la conducta adaptativa del
organismo. En este sentido, la cromatina (marcas epigenéticas) es extremadamente sensible a los estímulos
ambientales que promueven la adaptación. Molecularmente hablando, la adquisición y el mantenimiento de
lo aprendido requiere de cambios epigenéticos, lo que conlleva a cambios en la expresión de genes
implicados en la plasticidad estructural, cableado sináptico, etc. Estas modificaciones deben posibilitar que
la información adquirida quede retenida de forma estable para que no olvidemos lo aprendido y,
especialmente, si queremos sobre guardarla de procesos celulares esenciales como es por ejemplo el
“turnover” o recambio de proteínas que tiene lugar en todas nuestras células.
Los cambios en la modificación de las histonas y la metilación del ADN involucrados con el aprendizaje
también tienen lugar en las células gliales por lo que no debemos soslayar el papel de éstas en el “aprendizaje
epigenético” (Zovkic 2021).

3.2. ¿Podemos heredar el temor de nuestros padres, o incluso, el de nuestros abuelos?

No sé si tras lo expuesto, habrá alguien que aún tenga el estoicismo para preguntarse si sus propias
experiencias personales, o incluso, la de sus padres o la de sus abuelos, puedan llegar a afectar a la conducta
de su propia descendencia (Se está haciendo referencia al principio Lamarkiano de la herencia de caracteres
adquiridos). Obviamente, aspectos como la educación puede tener efectos sobre las siguientes generaciones,
pero ¿y el lugar donde vive, si fuma o fumó, si padeció hambrunas, guerras, etc.? Pues Kerry Ressler en la
Universidad Emory en Atlanta, Georgia, se ha realizado esta pregunta y ha estudiado, concretamente, cómo
el miedo condicionado a un olor particular afecta a los animales. Este hecho no es nada novedoso a estas
alturas, pero, al mismo tiempo, ha estudiado si este condicionamiento deja huella en el cerebro de sus
descendientes (Dias y Ressler 2014).

Básicamente el trabajo consiste en exponer a animales macho9 a una sustancia llamada acetofenona,
producto químico que, según parece, se utiliza para la elaboración de fragancias, con olor dulce parecido al
de la almendra/cereza, al tiempo, que a estos mismos animales se les aplica una ligera descarga eléctrica en
las patas. Después de haber estado expuestos a este condicionamiento cinco veces al día durante tres días,
los animales se vuelven temerosos, es decir, despliegan conducta de congelamiento, “freezing” en inglés, en
presencia del estímulo condicionado, incluso aunque no reciban la descarga eléctrica, es decir, un
condicionamiento clásico convencional.

Unos días después, los animales se aparean con hembras no condicionadas. Cuando se evalúa la
descendencia (la F1 según las directrices mendelianas), los animales (muchos de ellos) eran más sensibles a
la acetofenona; huelen la acetofenona a concentraciones mucho más bajas que otros olores (y que otros
congéneres), al tiempo que eran más asustadizos frente a cualquier ruido inesperado, y cuando eran
expuestos a la acetofenona, estos se sobresaltaban de igual forma que sus padres, aun cuando nunca habían
sido expuestos al olor para temerlo. Su reacción a la acetofenona era específica ya que no se sobresaltaban
con otro olor distinto, como el propanol. Curiosamente, su descendencia, la F2 también según Mendel,
presentaba igualmente el mismo fenotipo, se sobresaltaban cuando se le exponía a la acetofenona.

Las neuronas M71 son los receptores encargados de captar las moléculas de acetofenona y comunicar al
cerebro la presencia de este olor a través de los glomérulos M71. En los ratones condicionados a la
acetofenona había más neuronas M71 en el epitelio olfativo, así como un incremento en el tamaño de dichos
glomérulos, también específicos para la acetofenona. Estos mismos cambios fueron observados en los
animales F1 y F2 a pesar de no haber estado expuestos nunca a la acetofenona. Si estudiamos la descendencia
de animales fecundados in-vitro, con esperma de animales condicionados, para discernir si es la transmisión
social o herencia biológica la causa de estos efectos, la descendencia obtenida dio lugar a resultados
idénticos.

Posiblemente, estos hechos se explicarían mediante cambios epigenéticos mediados a través del esperma
de los animales condicionados. El análisis del esperma de los animales F0 y F1 indicó que no había habido
cambios en las histonas alrededor del locus M17. El análisis del ADN del gen M17 reveló que se encontraba
hipometilado tanto en el esperma de los animales F0 como de los F1, es decir, que este gen se habría
hipertranscrito en las generaciones descendientes como consecuencia de su hipometilación (Dias y cols.

9Una hembra podría transmitir los efectos de las exposiciones ambientales a un feto a través de la placenta, por lo que
los experimentos se realizan con machos, siendo el semen el único vehículo transgeneracional
2015). Es necesario recordar que el ADN de los gametos se “limpia” de las marcas epigenéticas pocas horas
después de la fecundación, por lo que estaríamos hablando de genes improntados ya que éstos escapan al
borrado de la metilación del ADN inmediatamente después de la fertilización. Cierto es que tampoco
podemos dictar otros posibles mecanismos que regulen la herencia epigenética transgeneracional inducidos
por el medio ambiente.

No es posible definir las señales ambientales y los mecanismos correspondientes que podrían heredarse a
través de los gametos de una generación a las siguientes, pero sería lógico pensar que las posibles señales
correspondientes al sistema endocrino y, concretamente, los glucocorticoides (Gapp y cols. 2014), y la
activación específica del sistema olfativo (Dias y Ressler. 2014) fueran los responsables de inducir las
señales heredables a la siguiente generación.

Una vez que se conoció la estructura del ADN y, posteriormente, el orden de las bases nitrogenadas, el
conocer qué genes se expresan y qué genes son silentes en cada momento, es de gran importancia. Como se
ha descrito, la expresión de los genes puede ser modulada por mecanismos epigenéticos, tales, como la
metilación del ADN, o las modificaciones postraduccionales de las histonas. Otras, como el silenciamiento
génico mediante ARN no codificante (los micro ARNs) se verán en el siguiente epígrafe; 3.3), no así el
remodelado de la cromatina, que ha sido obviado intencionadamente.

Actualmente, se acepta que las modificaciones epigenéticas participan en un gran número de procesos;
desde la adquisición de la memoria inmunológica y del aprendizaje y la memoria, a la respuesta al estrés, o
a patologías como el síndrome de Rett, el Alzheimer o la esquizofrenia (Stuffrein-Roberts y Joyce, 2008).
Aunque los cambios epigenéticos tienen lugar a lo largo de toda la vida, la labilidad del estado epigenético
en los primeros estadios de ésta podría dar lugar a ciertas predisposiciones susceptibles a los mecanismos
epigenéticos comentados a lo largo de este apartado.

3.3. Esos pequeños ARN no codificantes

La plasticidad neural, a nivel molecular, está orquestada por un sofisticado programa de expresión génica
que asegura que los estímulos ambientales se conviertan en alteraciones, de larga duración, en la estructura
y la función de la sinapsis. (Probablemente no me deberían haber permitido escribir tantas paginas para
llegar a esta conclusión……...) Entre estos mecanismos, el control a nivel local de la traducción de los ARN
mensajeros (ARNm) en las espinas dendríticas puede explicar la férrea regulación que se lleva a cabo
durante la plasticidad neural, tanto a nivel de las espinas dendríticas como incluso a nivel de una espina
individual (Schratt 2009).

Los micro ARNs (miARNs) son un tipo de ARN monocatenario de pequeño tamaño (unos 22 nucleótidos),
no codificantes, que postranscripcionalmente regulan la expresión génica en una gran variedad de tipos
celulares y procesos fisiológicos, uniéndose a ARNm concretos mediante la complementariedad de sus bases,
por lo que los miARNs tienen un papel epigenético crítico en la regulación de la transcripción de ciertos
genes (Basavarajappa y Subbanna. 2016). Video.

Por otra parte, es importante destacar, que la represión que los miARNs ejercen sobre la traducción de
ARNm específicos es un proceso reversible en muchos casos. Este hecho es importante, porque si los miARNs
desempeñan un papel en los cambios adaptativos de las sinapsis como consecuencia de la actividad, una
regulación eficiente de los miARN en respuesta a esos estímulos sinápticos debe ser un requisito previo.
(Schratt. 2009).

Aunque la mayor parte de la síntesis de proteínas tiene lugar en el cuerpo celular o soma de las neuronas,
una síntesis de proteínas localizada fuera del soma de la neurona puede ser de gran importancia, ya que una
vez transportados los ARNm a las sinapsis por complejos ARN/proteínas, pueden ser traducidos “baja
demanda”, es decir, en respuesta a la actividad sináptica específica, lo que facilitaría las alteraciones propias
que tienen lugar durante la plasticidad neural (Sutton y Schuman 2006). Este hecho, es de vital importancia,
ya que esta forma de traducción proteica bajo demanda y restringida a las sinapsis, permite una síntesis
especifica de proteínas dependiente del carácter de la estimulación (Wang y cols. 2012). La distinción entre
sinapsis que experimentan plasticidad y las sinapsis que no, radica en la capacidad para utilizar las proteínas
recién sintetizadas como consecuencia de la estimulación neuronal; solo las sinapsis que reciben estímulos
neuronales podrán aprovechar las proteínas sintetizadas como consecuencia de dicha actividad neural.
(Olde Loohuis y cols. 2012). Es decir, si la traducción del ARNm tiene lugar de manera compartimentalizada
en las neuronas, conseguimos que las proteínas se sinteticen en los lugares donde desarrollan su función
(Holt y Schuman 2013), incluyendo las propias espinas dendríticas, y así, las proteínas recién sintetizadas
satisfarían los requerimientos proteicos que tienen lugar durante los cambios sinápticos (Cajigas y cols.
2012). La síntesis de proteínas dendríticas está regulada por una serie de factores clave, entre ellos, los
miARN, que permiten a las dendritas modificarse, (plasticidad sináptica), en respuesta a los distintos
estímulos sinápticos.

Inicialmente, se creía que solo un pequeño número de especies de ARNm se transportaba a las dendritas,
pero actualmente se han identificado cientos de ARNm diferentes que se traducen de manera dependiente
de la actividad neuronal (Holt y Schuman 2013, Hu y cols. 2014), entre ellos, podemos destacar la
transcripción de proteínas involucradas en la plasticidad sináptica, como las subunidades del receptor
AMPA, o la CaMKII (comentadas anteriormente). He de reiterar que la regulación de la síntesis de proteínas
en las dendritas permite cambios morfológicos a largo plazo, como el crecimiento de las espinas dendríticas,
ejerciendo así un papel fundamental en la PLP y, en el aprendizaje y la memoria en última instancia.

Las neuronas, como se acaba de indicar, a través de la represión de la traducción mediada por los miARN,
pueden alterar de forma dinámica su “perfil” proteómico (estudio de la estructura y función de las
proteínas). En este punto quiero retrotraer el papel de la actina en el remodelamiento estructural de las
espinas dendríticas inducido por la actividad sináptica. En respuesta a la DLP, el tamaño de las espinas
dendritas se reducen como consecuencia de la despolimerización de la actina mediante la activación de la
proteína despolimerizante de actina o cofilina (ver figura 6). Un miARN, concretamente el miR-134 (la
forma de denominar a los miARN (miRNA en inglés) es mediante el término “miR”, que hace referencia al
producto de un miARN maduro seguido de un número, secuencial, al de su descubrimiento) está presente
en las dendritas hipocampales y media la represión transcripcional de una kinasa denominada Limk1 (figura
6), cuya función es regular la polimerización de la actina inhibiendo a la cofilina. El incremento en la
expresión del miR-134 durante la DLP reduce el tamaño de las espinas dendríticas por una inhibición de la
transcripción de Limk1.

En la figura 20 se esquematiza, una descripción general de los miARN implicados en el crecimiento y

contracción de las espinas dendríticas con varias de las vías intracelulares de señalización comentadas
previamente a lo largo del texto. Es interesante recalcar, y a modo de resumen, que la plasticidad neuronal
requiere tanto de la remodelación del citoesqueleto neuronal como de la traducción, local, de proteínas
sinápticas en respuesta a estímulos. El factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) inducido por el miR-
132 regula positivamente los receptores de glutamato en la sinapsis, mientras por otro lado, el miR-134
(mencionado líneas arriba) inhibe a Limk1, la cual regula la dinámica del filamento de actina esencial en el
crecimiento de la espina sináptica. Mientras que el miR-134 inhibe el crecimiento de la espina a través de la
proteína Limk1, el BDNF aumenta la síntesis de Limk1 mitigando la supresión ejercida por el miR-134. (Olde
Loohuis y cols. 2012).

Los miARNs modulan una amplia variedad de proteínas sinápticas cuyo objetivo es ajustar sus niveles de
expresión en cada momento. Los mecanismos mediados por los miARNs son esenciales para establecer el
número de sinapsis y la morfología de la espina para así ajustar la fuerza sináptica durante la plasticidad
sináptica, y para crear un entorno celular permisivo para las actividades cognitivas (Huz y Li, 2107). En el
cerebro, al igual que otros tejidos, la expresión génica está bajo control constante, no solo en cada área
específica cerebral y tipo celular, sino también, dependiendo de la situación concreta en la que nos
encontremos, es decir; reposo, activación, estimulación externa, etc.

Figura 20. miARNs implicados en el crecimiento y contracción de las espinas dendríticas. Los miARNs indicados
(miR-XXX) pueden modular la morfología de la espina al controlar los componentes del citoesqueleto como la actina, o
dirigiendo a las subunidades de los canales iónicos de la sinapsis (Subunidades del receptor AMPA y NMDA). Las
moléculas involucradas han sido diferenciadas por colores. Los círculos rojos son proteínas objetivo directos de los
miARNs, los círculos azules representan rutas de señalización intracelulares ya comentadas previamente como el caso
de la cofilina. Los círculos verdes son proteínas reguladas positivamente por miARNs como lo son las subunidades de
los receptores glutamaérgicos (Olde Loohuis y cols. 2012).

Los miARNs pueden jugar un papel importante en los circuitos mnemotécnicos ya que la mitad de los
miARNs conocidos, se expresan en el cerebro, y específicamente en el hipocampo y la corteza. Sin embargo,
la gran cantidad de miARNs específicos de cerebro que se han encontrado y el hecho de que un solo miARN
puede interactuar con varios genes distintos (algunos autores indican que cada miARN puede interactuar
con más de un centenar de genes), no facilita una explicación de cómo los miARNs contribuyen a estos
procesos tan complejos. Sin embargo, en base a distintas observaciones, se ha propuesto (Bredy y cols. 2011)
que los miARNs contribuyen a la plasticidad neuronal y la memoria en tres formas distintas e
interrelacionadas (ver figura 21): (A) Los miARNs pueden influir en la capacidad cognitiva al regular la
morfogénesis de la dendritas durante el desarrollo temprano; (B) los miARNs podrían ajustar el papel de un
gen determinado regulando su traducción localmente en las dendritas individuales de una sinapsis, y (C) los
miARNs podrían servir para, por ejemplo, desestabilizar una memoria tras su recuperación para posibilitar
que se produzca un nuevo aprendizaje o actualización del mismo. (Figura 21).

La noción de que la mayoría del genoma era "ADN basura" ya forma parte de la historia de la biología.
Proyectos como el ENCODE, mencionado al inicio de este epígrafe, revelan que la mayor parte del ADN se
transcribe en ARN, aunque éste no es codificante. Estos ARN tienen funciones reguladoras cruciales, de
forma que alteraciones en la expresión de estos elementos reguladores pueden desencadenar graves
patologías (Harries 2012).

Las marcas epigenéticas se modifican para dar cabida a los cambios en las condiciones ambientales y del
comportamiento que tienen lugar a lo largo de la vida de los seres vivos. Estos mecanismos epigenéticos son
capaces de inducir alteraciones en la expresión génica, sin afectar a la secuencia del ADN, con los
subsiguientes efectos sobre el fenotipo de los individuos expuestos a esas fluctuaciones. Recordamos en este
punto que los cambios en la secuencia del ADN (mutaciones) son procesos lentos y azarosos, por lo que no
son los más adecuados para que un individuo se adapte y sobreviva a un entorno dinámico.

FIGURA 21. Los miARN pueden regular la plasticidad y

la memoria mediante: (A) la regulación de la morfogénesis
de la dendrita durante el desarrollo temprano; (B)
regulando localmente la traducción de ARNm en las
dendritas y (C) desestabilizando una memoria recién
recuperada para permitir que se produzca un nuevo
aprendizaje o actualización de éste. (Bredy y cols. 2011)

En páginas anteriores se ha descrito la herencia transgeneracional, de cómo el miedo asociado a un olor

particular afectaba a los animales y dejaba una huella epigenética en el cerebro de sus descendientes Por
otra parte, también conocemos que la combinación de ejercicio físico y entrenamiento mejoran el
rendimiento cognitivo (enriquecimiento ambiental), e induce mejoras en la plasticidad sináptica, tanto en
roedores, como en seres humanos. Recientemente, Benito y cols. (2018) han demostrado que en animales
macho adultos expuestos a ambientes enriquecidos se incrementa significativamente la PLP en el
hipocampo, al igual que se observan mejoras cognitivas, pero no solo en estos animales, resultados
reiteradamente esperados, sino que también se observaron estos cambios en su descendencia. El hecho de
que en la línea germinal se expresen miARN, convierte a estas moléculas en posibles mediadoras de la
herencia epigenética intergeneracional. Estos autores encontraron cambios en la composición del esperma
de los padres de estos animales, en concreto, un incremento en los miARN 212/132. Es imprescindible
destacar, que a diferencia del estudio de Dias y Ressler (2014), estas mejoras solo se observaron en la
primera generación o F1, y que los cambios epigenéticos inducidos por la experiencia están asociados a
miARN (solo heredables a través del esperma) y no a cambios en la metilación del ADN.

No cabe duda de que uno de los objetivos principales de la neurociencia actual es determinar la identidad
del engrama, el sustrato físico de la memoria (Semon 1921). Tras todo lo escrito, se podría concluir que la
memoria es codificada mediante los cambios en la fuerza sináptica, y que ésta se almacena mediante las
modificaciones inducidas por el aprendizaje en las conexiones sinápticas correspondientes, procesos
dependientes de la síntesis proteica. En este desglose molecular del engrama, los cambios epigenéticos
toman un papel relevante en la formación de la memoria, incluyendo la alternativa de los miARN.

En este contexto, y tras lo expuesto con relación a la herencia intergeneracional, se plantea la posibilidad,
“intrigante”, de si los constituyentes de la memoria puedan ser transferidos de un animal a otro a través del
ARN, es decir, si el ARN de un animal entrenado podría ser capaz de producir un cambio conductual
(aprendizaje) en un animal no entrenado (Bédécarrats y cols. 2018). Estos autores aislaron ARN procedente
de Aplysias sensibilizadas10 (facilitación a largo plazo en Aplysia), y lo inyectaron en animales controles sin
sensibilizar. Este ARN inducia sensibilización a animales no entrenados y, además, esta sensibilización
inducida por la inyección de ARN era dependiente de la metilación del ADN (al igual que la sensibilización
inducida por el entrenamiento). Por lo tanto, la sensibilización, una forma de aprendizaje no asociativa en
Aplysia puede transferirse mediante ARN. Estos resultados indican que el ARN es suficiente para generar un
engrama y son consistentes con todo lo expuesto en páginas anteriores, es decir, los cambios epigenéticos
inducidos, en este caso, y se supone, por los miARN, subyacen al almacenamiento de memoria en Aplysia.
También podríamos concluir que los resultados proporcionan la suficiente información para establecer un
modelo exclusivamente epigenético en el que la memoria no subyace al modelo sináptico expuesto a lo largo
de todas estas páginas……¡¡en Aplysia!!!!

3.4. El factor neurotrófico derivado del cerebro: la epigenética y la plasticidad sináptica

“El cuerpo se me arruga, es inevitable, pero no el cerebro”
Rita Levi-Montalcini, Premio Nobel en 1986 por el descubrimiento del factor de crecimiento nervioso (FCN
o NGF).

Los cambios en la conectividad sináptica dependientes de la actividad, y las modificaciones estructurales

subsiguientes, subyacen al aprendizaje y la formación de la memoria. La potenciación a largo plazo en las
sinapsis del hipocampo es la forma más estudiada de plasticidad sináptica y comprende dos fases
secuenciales: potenciación a corto plazo, y la potenciación a largo plazo (para algunos autores hay una
tercera fase intermedia, es decir; corta, temprana y tardía), de las cuales, sólo esta última es dependiente de
la transcripción y síntesis “de novo” de proteínas.

Se ha demostrado que la estimulación eléctrica que conduce a potenciación a largo plazo en las sinapsis
glutamaérgicas induce la liberación de una neurotrofina denominada factor neurotrófico derivado de
cerebro (brain derived neurotrophic factor o BDNF). Aunque la contribución relativa de axones y dendritas
en la liberación de la neurotrofina endógena aún no está completamente aclarada (Nagappan y cols. 2009),
se ha sugerido que la secreción de BDNF a partir del terminal presináptico puede contribuir a la PLP
temprana a través de la modificación de proteínas ya existentes (por ejemplo, mediante la fosforilación de
proteínas), mientras que el mantenimiento a largo plazo de la PLP dependería de un suministro continuo de
BDNF a través de la actividad transcripcional y traduccional de las neuronas postsinápticas (Lu y cols. 2008).

La inducción de la PLP está asociada con la activación de distintas rutas intracelulares de señalización, a las

10
La habituación y la sensibilización son dos formas de aprendizaje no asociativo en el que un estímulo repetido
puede provocar disminuciones, habituación, o incrementos, sensibilización, en la respuesta.
que debemos incluir las inducidas por el BDNF. Esta neurotrofina ejerce efectos rápidos sobre la transmisión
sináptica mediante modificaciones postraduccionales de proteínas sinápticas, tanto a nivel presináptico
como postsináptico. En las sinapsis glutamaérgicas, la activación inducida por BDNF (vía MAPK) aumenta la
liberación de glutamato mediado por un aumento del número de vesículas sinápticas “ancladas” en las zonas
activas de las sinapsis, (Tyler y Pozzo-Miller, 2001) y de la fosforilación de proteínas relacionadas con este
proceso de liberación como es el caso de las sinapsinas (Jovanovic y cols. 2000). La fosforilación de las
sinapsinas conduce a un desprendimiento de las vesículas sinápticas unidas al citoesqueleto (filamentos de
actina) localizadas cerca de la membrana presináptica, aumentando consecuentemente la probabilidad de
exocitosis (aumentando así la liberación de glutamato) (Jovanovic y cols. 2000). Además de actuar en la PLP
induciendo la fosforilación de reguladores presinápticos de la maquinaria exocitótica e incrementando la
liberación de glutámico, el BDNF también regula al alza proteínas como la sinaptofisina (induce la formación
del canal por donde es liberado el neurotransmisor) o la sinaptobrevina (posibilita el “atraque” de las
vesículas sinápticas a la membrana plasmática) involucradas igualmente en este proceso sináptico.

La fosforilación de proteínas también puede explicar algunos de los efectos postsinápticos del BDNF en estas
mismas sinapsis glutamaérgicas. La presencia de BDNF en neuronas hipocampales en cultivo, aumenta la
probabilidad de que el canal asociado al receptor de NMDA se abra, presumiblemente, a través de la
fosforilación de las subunidades del receptor de NMDA (GluN2B y posiblemente también la subunidad
GluN1) (Li y cols. 1998). Debemos recordar que las propiedades electrofisiológicas del receptor NMDA
dependen de las subunidades GluN2B (Levine y Kolb. 2000). El BDNF también incrementó la fosforilación
del receptor AMPA (subunidad GluA1), así como su rápida translocación a la membrana para aumentar la
transmisión excitatoria en neuronas de hipocampo (Leal y cols. 2014). Los cambios inducidos, tanto
presinápticos como postsinápticos por el BDNF y, mediados por la fosforilación de proteínas ya existentes,
probablemente sean transitorios, ya que la actividad de las fosfatasas debería revertir los efectos inducidos
por la activación del receptor TrkB. Estos efectos iniciales del BDNF deben ser continuados por cambios en
las estructuras sinápticas más sostenidos en el tiempo, y que contribuyan a la PLP.

Además de los efectos en la distribución de los receptores NMDA y AMPA, el BDNF también puede contribuir
a la plasticidad estructural. La inducción de PLP, como se ha descrito anteriormente, se asocia con cambios
estructurales en las sinapsis, incluyendo un aumento en el número de espinas dendríticas, así como de su
volumen (Herring y Nicoll, 2016). El papel del BDNF en la plasticidad estructural está mediado igualmente
por la vía de la MAPK que induce un aumento en el número de espinas dendríticas (Alonso y cols. 2004) e
induce la polimerización de la actina (la cofilina comentada anteriormente). La polimerización de la actina
en las espinas dendríticas desempeña un papel clave en el mantenimiento de la PLP y, por lo tanto, estas
alteraciones pueden subyacer a algunos de los efectos del BDNF en la potenciación a largo plazo (Leal y cols.
2014).

El BDNF parece ser de gran importancia en la PLP, así; es capaz de revertir los efectos que sobre la PLP ejerce
la inhibición de la síntesis de proteínas, lo que sugiere que BDNF, (a través de la unión a su receptor de alta
afinidad, el denominado TrkB), es uno de los mecanismos clave para la PLP. Por otra parte, el BDNF es capaz
de aumentar su propia transcripción a través de un mecanismo mediado por CREB y, puede aumentar la
expresión de sus propios receptores plasmáticos, o regular su propia liberación. Posiblemente, estas
propiedades del BDNF contribuyan a la estabilización de las conexiones sinápticas (Cunha y cols. 2010). De
hecho, la administración exógena de BDNF puede producir una forma de potenciación sináptica (Bramham
y Messaoudi. 2005).

Finalmente, el papel del BDNF en el aprendizaje y la memoria ha sido estudiado en modelos animales de
experimentación. El ARNm del BDNF aumenta en el hipocampo de ratas después del entrenamiento en el
laberinto de Morris (Kesslak y cols. 1998), en el laberinto de brazos radiales (Mizuno y cols. 2000), o el
condicionamiento de miedo al contexto. (Hall y cols. 2000). Su regulación por el aprendizaje también se
extiende a otras áreas cerebrales como a la amígdala, después del miedo condicionado (Rattiner y cols.
2004). Además, la administración de BDNF intrahipocampal mejora el rendimiento de los animales en el
laberinto de Morris (Cirulli y cols. 2004), y las infusiones pre-entrenamiento de anticuerpos anti-BDNF
causaron un deterioro en esta misma tarea

El factor neurotrófico derivado del cerebro es uno de los numerosos productos génicos necesarios para la
formación de la memoria. Además de fortalecer las sinapsis, también parece critico en una plétora de efectos
en el cerebro; regula la supervivencia y diferenciación neuronal durante el desarrollo, así como la estructura
y función de distintos circuitos neuronales a lo largo de la vida, regeneración neuronal, etc. Niveles
aberrantes de BDNF han sido implicados en una serie de enfermedades neurológicas como la enfermedad
de Alzheimer, el Parkinson, el Huntington, o la esclerosis lateral amiotrófica (Mitchelmore y Gede. 2014). De
hecho, un polimorfismo11 en la región codificadora del gen BDNF, denominado Val66Met, está asociado con
un deterioro de memoria en seres humanos como consecuencia de un descenso en la liberación de BDNF
(Baj y cols. 2013). Además, la adición de BDNF en modelos animales de trastornos neurológicos y
psiquiátricos mejora la formación de memoria, así como la supervivencia de las neuronas (Nagahara y cols.
2011).

Los cambios epigenéticos en los residuos de histonas de las regiones promotoras del gen BDNF se producen
a través de la activación de los receptores NMDA, estando este hecho asociado con diferentes paradigmas
conductuales (Lubin, 2011). De igual forma, la metilación del promotor de este gen también es susceptible
al control epigenético posibilitando así, la expresión de los transcritos de BDNF (Lubin y cols. 2008).

La capacidad de respuesta del BDNF a través de las múltiples vías de señalización celular subraya su función
en las redes neuronales reguladas por actividad. Así, los estímulos ambientales, como el estrés, la nutrición,
las drogas, etc. dan lugar a cambios epigenéticos que modificaran la expresión de BDNF entre las neuronas/
individuos (Karpova 2014) (Figura 22).

RESUMEN
La idea que subyace a todo lo expuesto, aunque para muchos sea poco más que un galimatías de histonas,
residuos de aminoácidos, acetilación, metilación, no es más que presentar el mecanismo a través del cual las
modificaciones en la cromatina modulan la expresión génica, y que este mecanismo parece estar
omnipresente en las áreas cerebrales donde tiene lugar la formación de la memoria. Los cambios dinámicos
en la metilación del ADN y en las modificaciones covalentes de las histonas son el resultado de cascadas de
señalización intracelular que convergen en el núcleo para ajustar el putativo equilibrio necesario entre la
activación génica y la represión, y es a través de este equilibrio transcripcional como las neuronas son
capaces de modular la plasticidad sináptica que subyace a toda memoria. (Zovkic y cols. 2013).

En la figura se representa un modelo en el que se esquematiza el papel de los mecanismos epigenéticos en

la formación y mantenimiento de la memoria. Los estímulos ambientales, que consisten básicamente en
tareas de aprendizaje asociativo en modelos animales, comienzan mediante la activación de receptores
postsinápticos específicos. La activación del receptor estimula cascadas de señalización intracelular
específicas que conducen a patrones particulares de modificaciones epigenéticas, que a su vez regulan el
acceso de los factores de transcripción y de la ARN polimerasa II a promotores de genes concretos. Estos
procesos tienen como consecuencia la activación de genes involucrados en la memoria y la represión de los
genes supresores de ésta, como la PP1 o la calcineurina, que en última instancia promueven la formación de
memoria y su mantenimiento a través de los efectos sobre la PLP, la densidad de espinas, etc. (Zovkic y cols.
2013).

11Hace referencia a la presencia de cambios en la secuencia del ADN de un gen que da lugar a varios alelos
 Figura 22. Diferentes estímulos ambientales
conducen a la formación de patrones epigenéticos
que posibilitan la transcripción de BDNF al
estructurarse la cromatina de forma más laxa, o
reprimirla, al volverse más compacta. La
acetilación (triángulo abierto) en la lisina, K, es una
impresión epigenética de la cromatina
transcripcionalmente activa, mientras que la
metilación de las histonas (caja azul) o del ADN se
asocia principalmente con la cromatina reprimida.
La fosforilación (círculo) de la serina, S, treonina, T
o tirosina, Y, es sinónimo de activación génica
(Karpova 2014)

Los mecanismos epigenéticos se podrían resumir de la siguiente forma: (1) Las acetiltransferasas (HAT)
agregan grupos acetilo a los residuos de lisina de los extremos terminales de las histonas, generalmente
asociados con el ADN laxo y promueven de la transcripción. (2) Las deacetilasas (HDAC) eliminan los grupos
acetilo e inhiben la transcripción. (3) La metilación de histonas está mediada por las metiltransferasas
(HMT) que añaden grupos metilo a los residuos de lisina, y se revierte (4) por la acción de las desmetilasas
(HDM). El impacto de la metilación de histonas (5) en la transcripción depende en gran medida del grado de
metilación de las lisinas (mono di o trimetilada). (6) Las metiltransferasas de ADN (DNMT) agregan grupos
metilo a las citosinas de las islas CpG, y generalmente se asocia con silenciamiento del ADN. La desmetilación
(7) del ADN facilita su transcripción (Basavarajappa y Subbanna, 2016).

Los microARN (miARN) son una familia de pequeñas moléculas de ARN no codificantes que interactúan con
ARNm diana. Por lo tanto, miARNs desempeñan una función epigenética crítica mediante la inhibición de la
traducción de distintos genes que codifican proteínas involucradas en las sinapsis. Buena parte de la síntesis
proteica que tiene lugar en las neuronas es dependiente de la actividad de ésta, por lo que se precisa de un
sistema que facilite dicha síntesis proteica en momentos determinados, así como en áreas concretos de la
geografía neuronal. Este papel lo desarrollan los miARN regulando la síntesis proteica en las espinas
dendríticas y dependiendo de la actividad sináptica de éstas. El hecho de que las células germinales expresen
miARN les hace participes de la herencia epigenética intergeneracional.

Una de las principales fuentes de BDNF son las sinapsis glutamaérgicas, que como se ha indicado de forma
reiterada, son los principales tipos de sinapsis involucradas en la plasticidad sináptica, y en el aprendizaje y
la memoria. Durante la actividad neuronal que induce la plasticidad, el BDNF y el glutamato se liberan en las
sinapsis, aunque la secreción de BDNF es mucho más lenta que la de glutamato. Presinápticamente, el BDNF
incrementa la liberación de neurotransmisor mediante la fosforilación de proteínas que forman parte del
aparato exocitótico neuronal y, postsinápticamente, incrementa la “sensibilidad” de los receptores NMDA y
AMPA mediante un aumento de la conductancia, y un rápido reclutamiento en la membrana celular de los
receptores AMPA. El BDNF activa las vías de señalización de las Rho GTPasa, promoviendo la polimerización
de la actina (Hedrick y cols. 2016). La expresión del gen de BDNF depende del grado de metilación de éste.
La activación de los receptores NMDA conducen a modificaciones postranscripcionales de las histonas
adyacentes al promotor de este gen
FIGURA. Esquema resumen del papel de los mecanismos epigenéticos en la formación y mantenimiento de la
memoria. Los estímulos ambientales inician la comunicación celular mediante la activación de receptores específicos
postsinápticos. La activación del receptor estimula cascadas de señalización intracelular específicas (MAPK) que
conducen a patrones particulares de modificaciones epigenéticas, que a su vez regulan el acceso de los factores de
transcripción (FT) y a la ARN polimerasa II (ARN P II) a promotores génicos. Estos procesos reguladores resultan en
un aumento de la transcripción de los genes inductores de la memoria y la disminución de la transcripción de genes
supresores de memoria que, en última instancia, promueven la formación de memoria y su mantenimiento a través de
los efectos sobre la potenciación a largo plazo (PLP), la densidad sináptica, la excitabilidad celular, etc (Zovkic y cols.
2013).

El BDNF activa distintas vías de señalización que pueden actuar de manera coordinada para regular los
efectos celulares posteriores y necesarios a la plasticidad sináptica y la formación de memoria. La
interacción entre cada una de estas vías intracelulares no es conocida totalmente, pero el grado en el que
cada una de ellas participa en cada una de las respuestas biológicas dependerá probablemente de los niveles
de BDNF, del patrón temporal de estimulación del BDNF y, si la señalización de esta neurotrofína tiene lugar
pre o postsinápticamente (Sasi y cols. 2017).

He añadido una última figura, (la 23), tomada de un artículo de Khalaf y Gräff (2016) donde se representa
una breve descripción de lo que acaece en ciertas áreas cerebrales tras un proceso de aprendizaje episódico.
Obviamente no puede ser exhaustivo, pero detalla los principales acontecimientos que tienen lugar en
nuestro hipocampo y corteza prefrontal tras, por ejemplo, al visionar un atardecer, que posteriormente
depende de nosotros el mantenerlo en la memoria o no.
 Figura 23. El aprendizaje induce la actividad de una subpoblación
concreta de neuronas, posiblemente diseminadas en distintas áreas
cerebrales, que serán posteriormente reclutadas en un trazo de
memoria o engrama. El hipocampo (HPC), la corteza prefrontal
(PFC) y la amígdala (AMY, donde tiene lugar la PLP relativa al
aprendizaje emocional) son las estructuras encargadas de
“almacenar lo aprendido”, o al menos por un tiempo. En las
neuronas que forman parte de este teórico engrama o memoria
tienen lugar los cambios estructurales en las espinas dendríticas.
Estos cambios son exclusivos de las células del trazo o engrama de
memoria (rojo) pero no se observan en otras células (gris) (Ryan y
cols. 2015). Al mismo tiempo, es probable que en las células del
engrama tengan lugar cambios epigenéticos, como las
modificaciones postraduccionales de las histonas y la metilación de
las citosinas del ADN. Es importante indicar que no se han
demostrado cambios epigenéticos en el engrama.

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