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Acta Neurologica Belgica

Acta Neurol Belg. 2021; 121(1): 241–257. PMCID: PMC7937601

Publicado en línea el 13 de octubre de 2020. doi: 10.1007/s13760-020-01488-y PMID: 33048338

Recomendaciones para el tratamiento de la epilepsia en pacientes adultos y pediátricos en

Bélgica: actualizació n de 2020
Paul Boon , 1 Susana Ferrao Santos , # 2 Anna C. Jansen , # 3 Lieven Lagae , # 4 Benjamin Legros , # 5 y Sarah Weckhuysen # 6, 7

Abstracto

Para guiar a los profesionales de la salud en Bé lgica en la selecció n de los medicamentos antiepilé pticos
(FAE) apropiados para sus pacientes con epilepsia, un grupo de expertos belgas en epilepsia desarrolló
recomendaciones para el tratamiento con FAE en adultos y niñ os (recomendaciones iniciales en 2008, ac‐
tualizadas en 2012). A medida que nuevos medicamentos estuvieron disponibles, otros fueron retirados,
se aprobaron nuevas indicaciones y cambiaron las recomendaciones para mujeres embarazadas, era per‐
tinente una nueva actualizació n. Un grupo de expertos belgas en epilepsia (en parte coincidente con el
grupo a cargo de las recomendaciones de 2008/2012) evaluó las directrices internacionales má s re‐
cientes y la literatura relevante para determinar su aplicabilidad a la situació n belga (estado de registro,
reembolso, prá ctica clínica) y actualizó las recomendaciones. para monoterapia inicial en adultos y niñ os y
tratamiento complementario en adultos. Tambié n se incluyeron recomendaciones para el tratamiento
complementario en niñ os (no cubiertas en las publicaciones de 2008/2012). Al igual que las publica‐
ciones de 2008/2012, la actualizació n actual tambié n cubre otros aspectos importantes relacionados con
el tratamiento de la epilepsia, incluida la importancia de la derivació n temprana en epilepsia resistente a
los medicamentos, las propiedades farmacociné ticas y la tolerabilidad de los FAE, las comorbilidades y
consideraciones específicas en pacientes ancianos y embarazadas. , la sustitució n de gené ricos y el campo
de la medicina de precisió n en rá pida evolució n.

Palabras clave: Epilepsia, Convulsiones, Fá rmacos antiepilé pticos, Recomendaciones, Monoterapia,

Terapia complementaria

Introducció n

La epilepsia es una de las enfermedades neuroló gicas má s comunes y afecta aproximadamente a

50.000.000 de personas en todo el mundo [ 1 ]. En Bé lgica, se estima que 100.000 personas viven con
epilepsia [ 2 ]. La enfermedad se define por la aparició n de al menos dos convulsiones no provocadas con arriba
Volver
má s de 24 h de diferencia o una convulsió n no provocada y un alto riesgo de recurrencia (al menos 60%),
o por el diagnó stico de un síndrome de epilepsia [3 ] . En 2017, la Liga Internacional Contra la Epilepsia
(ILAE) actualizó su clasificació n de tipos de convulsiones, utilizando como base el inicio de las convulsio‐
nes. Distinguen las convulsiones de inicio focal (que se originan en un hemisferio, antes llamadas convul‐
siones parciales), las convulsiones de inicio generalizado (que se originan en ambos hemisferios, por
ejemplo, ausencias, convulsiones tó nico-cló nicas generalizadas, ató nicas y miocló nicas) y las convulsiones
de inicio desconocido [4 ] . . Las convulsiones que comienzan de manera focal y se extienden a movimien‐
tos tó nico-cló nicos bilaterales (anteriormente llamadas convulsiones tó nico-cló nicas secundariamente ge‐
neralizadas) se denominan convulsiones tó nico-cló nicas focales a bilaterales [4 ] .

Una vez que se confirma el diagnó stico de epilepsia, la mayoría de los pacientes reciben tratamiento con
fá rmacos antiepilé pticos (FAE). Actualmente, en Bé lgica está n registrados má s de 20 DEA diferentes [ 5 ].
Si bien este gran nú mero permite adaptar el tratamiento a las necesidades individuales de los pacientes,
tambié n facilita la selecció n del complejo compuesto má s adecuado. La elecció n de un FAE depende del
tipo de convulsió n del paciente, edad, sexo, potencial fé rtil, comorbilidades y medicamentos concomitan‐
tes, y los efectos adversos del fá rmaco y sus perfiles de interacció n (Fig. 1). Para guiar a los profesionales
de la salud en Bé lgica a la hora de tomar esta decisió n, un grupo de expertos desarrolló recomendaciones
para el tratamiento de la epilepsia en adultos y niñ os en la prá ctica neuroló gica general en Bé lgica en
2008 [6] y las actualizó en 2012 [ 7 ] . Desde entonces, se han aprobado nuevas indicaciones de FAE pre‐
viamente disponibles (p. ej., monoterapia y cambios en el límite de edad inferior para lacosamida [ 8 , 9 ]),
se han puesto a disposició n nuevos FAE (p. ej., perampanel y brivaracetam [ 10 , 11 ]) y otros han desapa‐
recido del mercado (por ejemplo, feneturida y retigabina [ 12 , 13 ]). Tambié n se justifican cambios en la
prá ctica clínica para determinadas subpoblaciones, especialmente las mujeres embarazadas. Por tanto,
parecía pertinente una nueva actualizació n de las recomendaciones.

Figura 1

Vía de tratamiento de la epilepsia. FAE, fármaco antiepiléptico. a La derivació n inmediata de pacientes con epilepsia resis‐
tente a los medicamentos o ciertos síndromes de epilepsia complejos es crucial para mejorar las posibilidades del paciente
de lograr el control de las convulsiones y evitar secuelas de por vida. b Los métodos de neuroestimulació n incluyen el ner‐
vio vago y la estimulació n cerebral profunda; Los enfoques dietéticos incluyen la dieta cetogénica y la dieta Atkins
modificada.

Metodología
Las recomendaciones iniciales para el tratamiento de la epilepsia en la prá ctica neuroló gica general en
Bé lgica [ 6 ] y las recomendaciones actualizadas [ 7 ] se basaron en las directrices de la ILAE [ 14 ], la
Academia Estadounidense de Neurología (AAN [ 15 , 16 ]), la Red Escocesa de Directrices Intercolegiales
(SIGN [ 17 ]) y el Instituto Nacional del Reino Unido para la Excelencia en Salud y Atenció n (NICE [ 18 ]), y
artículos relevantes sobre ensayos clínicos controlados publicados despué s de las fechas límite utilizadas
en estas directrices. Esto dio lugar a recomendaciones para la monoterapia inicial en adultos y niñ os y
para el tratamiento complementario en adultos [ 6 , 7 ].

En octubre de 2019, un grupo de expertos belgas en epilepsia (en parte superpuestos con el grupo a
cargo de las recomendaciones de 2008/2012) se reunieron para discutir la estrategia para actualizar las
recomendaciones actuales. Despué s de esta primera reunió n, se buscaron actualizaciones de sus directri‐
ces en los sitios web de ILAE, AAN, SIGN y NICE. La AAN publicó directrices actualizadas para el trata‐
miento de la epilepsia de nueva aparició n y resistente a los medicamentos en 2018 [ 19 , 20 ], SIGN pu‐
blicó directrices actualizadas para el tratamiento de la epilepsia en adultos en 2015 con revisiones en
2018 [ 21 ] y NICE publicó directrices actualizadas para el tratamiento de la epilepsia en niñ os y adultos
en 2012 con una ú ltima revisió n en 2020 [ 22 ]. No se encontraron actualizaciones de las directrices de la
ILAE (que abarcan la població n general de pacientes adultos o pediá tricos), pero en 2013 se publicó una
revisió n de la evidencia actualizada sobre la eficacia y efectividad de los FAE como monoterapia inicial
[23], y un informe sobre el tratamiento de la epilepsia durante el embarazo en 2019 [ 24 ]. Como las ú lti‐
mas directrices completamente actualizadas (AAN) se basaron en una bú squeda bibliográ fica sistemá tica
hasta noviembre de 2015, la informació n extraída de las diferentes directrices se complementó con infor‐
mació n de revisiones (sistemá ticas) y/o metaná lisis sobre el tratamiento con FAE (comparando mú ltiples
FAE ) publicado entre enero de 2016 y febrero de 2020, recuperado mediante bú squedas en PubMed y la
Biblioteca Cochrane.

Los expertos evaluaron las directrices actualizadas de la AAN, SIGN y NICE, la revisió n de la evidencia de
la ILAE y los artículos publicados relevantes para determinar su aplicabilidad a la situació n belga (estado
de registro, reembolso, prá ctica clínica) y prepararon una actualizació n de las recomendaciones para la
monoterapia inicial en adultos y niñ os y tratamiento complementario en adultos. Ademá s, se incluyeron
recomendaciones de tratamiento complementario en niñ os, que no fueron cubiertas en las publicaciones
2008/2012.

Se utilizaron los siguientes criterios para preparar las recomendaciones de tratamiento en esta
actualizació n:

1. El DEA está registrado y reembolsado en Bé lgica [ 5 , 25 ]. Se incluyen comentarios para los

medicamentos que han demostrado ser eficaces para una determinada indicació n pero que
actualmente no está n registrados ni reembolsados ​para esa indicació n en Bé lgica.
2. Los FAE con el mayor nivel de evidencia de eficacia en las diferentes guías o revisiones de evidencia se
recomiendan como primera opció n. Como no todas las directrices utilizan el mismo mé todo para
calificar la evidencia en los estudios que revisaron, en las recomendaciones actuales no se establecen
niveles de evidencia para la eficacia.
3. En los raros casos en los que el nivel de evidencia para diferentes FAE era el mismo o en los que la
evidencia era limitada, las recomendaciones se basaron en un consenso entre los autores.

Se utilizaron las mismas definiciones que en las recomendaciones de 2008/2012 [ 6 , 7 ]:

Primera elección : Primera elecció n de tratamiento en un paciente sin ningú n factor específico que
impida el uso de este FAE (p. ej., comorbilidad, medicació n concomitante).
 Primera opción alternativa : FAE recomendado cuando ciertos factores relacionados con el paciente (p.
ej., comorbilidad, medicació n concomitante) o factores relacionados con el FAE (p. ej., potencial de
interacció n, contraindicaciones, perfil de efectos adversos) impiden el uso del FAE de primera elecció n.

Siempre que fue posible, se utilizó la clasificació n de tipos de convulsiones recientemente desarrollada
por ILAE 2017 [ 4 ].

Recomendaciones de tratamiento

Monoterapia inicial en adultos y niñ os.

Convulsiones de inicio focalizado Las opciones de tratamiento registradas y reembolsadas para la monote‐
rapia de las convulsiones de inicio focal (incluidas las crisis focales a bilaterales) en adultos y niñ os en
Bé lgica son carbamazepina, lamotrigina (edad ≥ 12 añ os), levetiracetam (≥ 16 añ os), oxcarbazepina (≥ 6
añ os ), fenobarbital, fenitoína, primidona, topiramato (≥ 6 añ os) y valproato (Tabla1).​ Desde la publica‐
ció n de 2012, se retiró la feneturida [ 12 ] y se aprobó lacosamida para la monoterapia de las convulsio‐
nes de inicio focal (≥ 4 añ os [ 8 , 9 ]), pero no se reembolsa para esta indicació n. De manera similar, la ga‐
bapentina está aprobada pero no reembolsada para monoterapia de convulsiones de inicio focal (≥ 12
añ os) (Tabla1).
​
tabla 1

Indicaciones reembolsadas y no reembolsadas y características principales de los medicamentos antiepilépticos (có digo
ATC N03) registrados en Bélgica

Nombre del Indicaciones Ruta efectos secundariosb Interacciones Precaución en p

producto reembolsadas y no farmacocinéticas con d
reembolsadas a c

brivaracetam R: inicio focal, comple‐ po + iv ≥ 1/10: mareos, somno‐ 0 Insuficiencia hep

mento después del fra‐
caso ≥ 3 FAE, edad ≥ 4
añ os
NR: inicio focal, comple‐
mento, edad ≥ 4 añ os
lencia, cambios de com‐ embarazo (faltan
portamiento (niñ os)
Seleccionado: pensamien‐
tos suicidas

Carbamazepina R: inicio focal, inicio correos ≥ 1/10: mareos, ataxia,
generalizado [GTCS], somnolencia, fatiga, náu‐
mono + complemento, seas, vó mitos, dermatitis
cualquier edad alérgica, urticaria, leuco‐
penia, elevació n de γ-GT
(normalmente sin relevan‐
cia clínica)
Seleccionados: reacciones
cutáneas
graves/hipersensibilidad
(SJS, TEN, DRESS), discra‐
sia sanguínea, osteoporo‐
sis, osteomalacia, cam‐
bios de comportamiento
(pensamientos suicidas),
disfunció n hepática, blo‐
queo AV
+++ Edad avanzada, a
de enfermedad ca
tica o renal, antec
reacciones hemat
ducidas por fárm
sensibilidad indu
oxcarbazepina/fe
sió n intraocular e
vulsiones mixtas
(terató geno)
Contraindicacion
AV, antecedentes
de la médula ó sea
hepática, combin
hibidores de la M

Etosuximida R: inicio generalizado correos ≥ 1/10: ninguno 0 Enfermedad hepá

[ausencia, ató nico,
miocló nico], mono +
complemento, edad ≥ 3
añ os
convulsiones mix
Seleccionados: malestar embarazo (terató
abdominal, reacciones cu‐
táneas
graves/hipersensibilidad
(SJS, DRESS), LES, discra‐
sia sanguínea, pensamien‐
tos suicidas, disfunció n
hepática y renal, psicosis.

Felbamato R: Lennox-Gastaut (si es correos ≥ 1/10: ninguno +++ Embarazo (faltan

terapia complementaria, fármaco antiepiléptico AED , síndrome de inmunodeficiencia adquirida por SIDA , ATC Anatomical
Therapeutic Chemical (sistema de clasificació n), auriculoventricular AV , sistema nervioso central del SNC , CPTII carnitina
palmitoiltransferasa II, reacció n al fármaco DRESS con eosinofilia y síntomas sistémicos, ECG electrocardiograma, electro‐
 encefalograma EEG , inicio focal se refiere a convulsiones de inicio focal con o sin convulsiones tó nico-cló nicas focales a
bilaterales, γ-GT gamma-glutamil transferasa, convulsiones tó nico-cló nicas de inicio generalizado GTCS , epilepsia generali‐
zada idiopática IGE , iv intravenoso, JME epilepsia miocló nica juvenil, m meses de edad, MAO monoaminooxidasa, mono
monoterapia, NR indicació n no reembolsada, po per os, R indicació n reembolsada, SJS síndrome de Stevens-Johnson, LES
lupus eritematoso sistémico, TEN necró lisis epidérmica tó xica, y añ os de edad

a
Informació n extraída del resumen de características del producto (SmPC) de cada DEA y [ 25 ]

b
Efectos secundarios tomados de la ficha técnica de cada DEA: “ ≥ 1/10” son aquellos que aparecen con una frecuencia de
1/10 o superior en ensayos clínicos o estudios observacionales; “Seleccionados” son aquellos enumerados en la Secció n.
4.4 “Advertencias y precauciones especiales de uso”, así como un pequeñ o nú mero enumerado en la Secció n. 4.8 “Efectos
secundarios”

c
Informació n basada en RCP y consenso de autores; el riesgo de interacciones farmacocinéticas se clasifica de 0 (riesgo mí‐
nimo o nulo) a + + + (riesgo alto)

d
Tomado del RCP de cada DEA, secc. 4.4 “Advertencias y precauciones especiales de uso” y Apartado. 4.3 “Contraindicacio‐
nes”. Informació n sobre teratogenicidad complementada con [ 24 , 85 ]

e
Para el fenobarbital, la frecuencia de los efectos adversos no se proporciona en el RCP; para la fenitoína, los síntomas del
SNC enumerados tienen una frecuencia desconocida en el RCP; Para la primidona, no hay informació n clínica reciente dis‐
ponible para una determinació n precisa de la frecuencia de los efectos adversos.

De estas opciones, se recomiendan como primera opció n carbamazepina, lamotrigina, levetiracetam y ox‐
carbazepina, mientras que topiramato y valproato son primeras opciones alternativas adecuadas (excepto
el valproato en mujeres/niñ as en edad fé rtil) (Tabla2)
​ [ 20 – 23 , 26 , 27 ]. Dado que aproximadamente el
50% de los pacientes responden a la primera monoterapia [ 28 ], se debe elegir adecuadamente, incluido
el perfil de tolerabilidad, el riesgo de embarazos futuros y las interacciones medicamentosas. Por lo tanto,
la fenitoína y el fenobarbital no deberían ser las primeras opciones, a pesar de haber sido aprobados y
reembolsados ​(consenso de los autores). La evidencia de ensayos aleatorios es má s limitada en niñ os [ 29
] y las restricciones de edad antes mencionadas deben tenerse en cuenta en las recomendaciones pediá ‐
tricas (p. ej., levetiracetam no está autorizado como monoterapia en niñ os < 16 añ os). En comparació n
con la carbamazepina, que se ha utilizado durante má s de 50 añ os, varios de los FAE má s nuevos (p. ej.,
lamotrigina, levetiracetam y oxcarbazepina) tienen un perfil farmacociné tico má s favorable y la lamotri‐
gina se tolera mejor [30 ] .
Tabla 2

Recomendaciones para la monoterapia inicial y la terapia complementaria para las convulsiones en adultos y niñ os

Tipo de convulsión Monoterapia Monoterapia Terapia Observaciones

Primera Alternativa de complementaria
elección primera
elección

Convulsiones de inicio Carbamazepina Topiramato (≥ 6 Brivaracetam (≥ 4 Se prefieren lamotrigina y leve‐

focal (incluidas las añ os) añ os) tiracetam a la carbamazepina en
convulsiones tó nico- Lamotrigina (≥ pacientes de edad avanzada de‐
cló nicas focales a 12 añ os) Valproato Carbamazepina bido a su mejor tolerabilidad y
bilaterales) menor riesgo de interacciones
Levetiracetam Gabapentina (≥ 6 entre medicamentos [ 80 , 81 ] .
(≥ 16 añ os) añ os)
La tiagabina rara vez se utiliza;
Oxcarbazepina Lacosamida (≥ 4 La gabapentina y la pregabalina
(≥ 6 añ os) añ os) se utilizan con poca frecuencia.

Lamotrigina (≥ 2 Brivaracetam, lacosamida y pe‐

añ os) rampanel só lo se reembolsan
tras el fracaso de al menos tres
Levetiracetam (≥ 1 FAE
m)
Clobazam puede considerarse
Oxcarbazepina (≥ 6 como tratamiento complemen‐
añ os) tario (pero no se reembolsa
para la epilepsia) [ 19 , 22 ]
Perampanel (≥ 12
añ os) La vigabatrina también se puede
utilizar como tratamiento com‐
Pregabalina (≥ 18 plementario, pero só lo como ú l‐
añ os) tima opció n debido a su perfil
de seguridad desfavorable.
Tiagabina (≥ 12
añ os) Evite el valproato en mujeres
embarazadas/mujeres en edad
Topiramato (≥ 2 fértil
añ os)

Valproato

Convulsiones tó nico- Valproato Carbamazepina Carbamazepina Se puede considerar la carbama‐

cló nicas de inicio zepina (para las convulsiones
generalizado Lamotrigina (≥ Lamotrigina (≥ 2 tó nico-cló nicas), pero se debe

Primera elecció n se refiere a la primera elecció n de tratamiento en un paciente sin ningú n factor específico que impida el
uso de este fármaco antiepiléptico (FAE). La primera opció n alternativa se refiere a los DEA recomendados cuando ciertos
factores relacionados con el paciente o el DEA impiden el uso del DEA de primera elecció n.
 Se considera que la eficacia de los FAE más antiguos en el tratamiento complementario se establece durante la experiencia
clínica a largo plazo.

FAE, fármaco antiepiléptico, JME epilepsia miocló nica juvenil, m meses de edad, NR FAE no reembolsado para el
tipo/indicació n de tratamiento especificado, y añ os de edad

Convulsiones de inicio generalizado Las convulsiones de inicio generalizado incluyen convulsiones moto‐
ras (p. ej., tó nico-cló nicas, miocló nicas, ató nicas) y convulsiones no motoras o de ausencia [ 4 ]. No todos
los FAE indicados para las convulsiones de inicio generalizado cubren todos estos tipos de convulsiones.
Las opciones de tratamiento registradas y reembolsadas para la monoterapia de las convulsiones tó nico-
cló nicas de inicio generalizado en adultos y niñ os en Bé lgica son carbamazepina, lamotrigina (edad ≥ 12
añ os), fenobarbital, fenitoína, primidona, topiramato (≥ 6 añ os) y valproato (Tabla1). ​ Desde la publicació n
de 2012, no hay nuevos FAE disponibles como monoterapia para esta indicació n en Bé lgica. Etosuximida
(≥ 3 añ os), lamotrigina (≥ 2 añ os) y valproato se registran y reembolsan como monoterapia para las crisis
de ausencia (Tabla1). ​

Valproato, fenobarbital y primidona está n disponibles para el tratamiento de convulsiones miocló nicas
y/u otros tipos de convulsiones generalizadas (p. ej., ató nicas).

Para las convulsiones tó nico-cló nicas de inicio generalizado, se recomienda el valproato como primera
opció n (excepto en mujeres/niñ as en edad fé rtil); La lamotrigina y el topiramato son alternativas valiosas;
sin embargo, la lamotrigina puede agravar las convulsiones miocló nicas (p. ej., en pacientes con epilepsia
miocló nica juvenil [EMJ]) (Tabla2)
​ [ 21 – 23 , 27 , 31 , 32 ]. El levetiracetam es eficaz como monoterapia
para las convulsiones tó nico-cló nicas de inicio generalizado [ 27 , 31 , 32 ], pero actualmente no se reem‐
bolsa para este tipo de convulsiones en Bé lgica. La carbamazepina tambié n se puede considerar como
monoterapia para las convulsiones tó nico-cló nicas de inicio generalizado, pero no es eficaz contra otros
tipos de convulsiones de inicio generalizado y puede agravar las crisis de ausencia, miocló nicas y
tó nico/ató nicas [22 , 23 ] .

Para las crisis de ausencia, se recomiendan etosuximida y valproato como primera opció n (excepto val‐
proato en mujeres/niñ as en edad fé rtil) y lamotrigina como primera opció n alternativa (Tabla2) ​ [ 20 – 23
, 29 , 31 , 33 ]. Para las convulsiones miocló nicas y tó nicas/ató nicas, se recomienda el valproato como pri‐
mera opció n (excepto en mujeres en edad fé rtil) [ 22 , 34 ]. El levetiracetam podría considerarse como
una alternativa para las convulsiones miocló nicas [ 22 , 34 ], aunque no está registrado como monotera‐
pia para este tipo de convulsiones (Tabla2).
​

En particular, la carbamazepina, la gabapentina, la oxcarbazepina, el fenobarbital, la fenitoína, la pregaba‐

lina, la tiagabina y la vigabatrina pueden desencadenar o exacerbar las crisis miocló nicas y/o de ausencia
(Tabla2)​ [ 22 , 23 ].

Convulsiones de inicio desconocido Si no se ha establecido el tipo de crisis antes de iniciar el tratamiento

con FAE, se puede utilizar un FAE de amplio espectro (eficaz contra los tipos de crisis má s comunes, como
valproato, lamotrigina, levetiracetam o topiramato) (consenso de los autores).

Tratamiento complementario en adultos y niñ os.

Si el FAE elegido para la monoterapia inicial no es eficaz para controlar las convulsiones, normalmente se
selecciona un segundo FAE ya sea como monoterapia de sustitució n (opció n preferida) o como terapia
complementaria (Fig. 1) [ 21 , 22 , 35 ]. El fracaso de un segundo FAE puede requerir ensayos adicionales
de varias terapias combinadas [ 21 , 22 , 35 ]. La elecció n de los FAE complementarios depende de los
mismos factores relacionados con el compuesto y el paciente que los que afectan la elecció n del FAE ini‐
cial, y del potencial de interacciones entre los compuestos. En las ú ltimas dé cadas se ha autorizado para
terapia complementaria un nú mero cada vez mayor de nuevos FAE, con diferentes mecanismos de acció n,
mejores perfiles farmacociné ticos y mejor tolerabilidad en comparació n con los FAE má s antiguos [36 , 37
] . La “politerapia racional” se basa en la combinació n de FAE con mecanismos de acció n complementarios
que pueden funcionar siné rgicamente para maximizar la eficacia y minimizar la toxicidad. Los ensayos clí‐
nicos y los estudios observacionales han demostrado que las combinaciones de fá rmacos con el mismo
mecanismo de acció n (por ejemplo, bloqueadores de los canales de sodio) generalmente se asocian con
tasas má s altas de eventos adversos e interrupció n del tratamiento [35 , 38 ] . Los estudios clínicos han
demostrado interacciones siné rgicas en té rminos de eficacia para la combinació n de valproato y lamotri‐
gina, mientras que para otras combinaciones la evidencia clínica es limitada [ 35 , 38 ]. Por lo tanto, la
elecció n de los FAE en el tratamiento complementario todavía se hace caso por caso.

Convulsiones de inicio focalizado Los FAE registrados y reembolsados ​para el tratamiento complementa‐
rio de las convulsiones de inicio focal en adultos y niñ os en Bé lgica son brivaracetam (edad ≥ 4 añ os), car‐
bamazepina, gabapentina (≥ 6 añ os), lacosamida (≥ 4 añ os), lamotrigina (≥ 2 añ os). ), levetiracetam (≥ 1
mes), oxcarbazepina (≥ 6 añ os), perampanel (≥ 12 añ os), fenobarbital, fenitoína, pregabalina (≥ 18 añ os),
primidona, tiagabina (≥ 12 añ os), topiramato (≥ 2 añ os), valproato y vigabatrina (ú ltima opció n) (Tabla1).
​

Los cambios en el estado de registro o reembolso de los medicamentos utilizados como terapia comple‐
mentaria para las convulsiones de inicio focal despué s de las recomendaciones de 2012 incluyen el regis‐
tro de brivaracetam y perampanel [ 10 , 11 ], una extensió n del límite de edad inferior para lacosamida
(de 16 a 4 añ os). añ os [ 8 ]) y la retirada de feneturida y retigabina [ 12 , 13 ].

Los FAE recomendados para el tratamiento complementario de las convulsiones de inicio focal son briva‐
racetam, carbamazepina, gabapentina, lacosamida, lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina, perampanel,
pregabalina (só lo para adultos), tiagabina, topiramato y valproato (excepto para mujeres/niñ as en edad
fé rtil para este ú ltimo) (Tabla2)
​ [ 19 , 21 , 22 , 29 , 39 – 42 ]. La benzodiazepina clobazam tambié n se
puede considerar en pacientes de 6 añ os o má s (pero no se reembolsa para el tratamiento de la epilep‐
sia) [ 19 , 22 ]. Brivaracetam, lacosamida y perampanel só lo se reembolsan tras el fracaso de al menos
tres FAE.

Convulsiones de inicio generalizado Los FAE registrados y reembolsados ​para el tratamiento complemen‐
tario de las convulsiones de inicio generalizado en adultos y niñ os en Bé lgica no cambiaron desde las re‐
comendaciones de 2012; Los compuestos reembolsados ​son carbamazepina, etosuximida (≥ 3 añ os), la‐
motrigina (≥ 2 añ os), levetiracetam (para JME, ≥ 12 añ os), fenobarbital, fenitoína, primidona, topiramato
(≥ 2 añ os) y valproato (Tabla1).
​ Ademá s, levetiracetam y perampanel está n registrados, pero no reembol‐
sados, como tratamiento complementario de las convulsiones tó nico-cló nicas de inicio generalizado en
personas ≥ 12 añ os.

Se recomiendan lamotrigina, topiramato y valproato como tratamiento complementario para las convul‐
siones tó nico-cló nicas de inicio generalizado en adultos y niñ os (teniendo en cuenta las restricciones de
edad antes mencionadas); levetiracetam y clobazam tambié n son opciones (pero no se reembolsan para
esta indicació n) (Tabla2)
​ [ 19 , 21 , 22 ]. Se puede considerar la carbamazepina para las convulsiones tó ‐
nico-cló nicas de inicio generalizado (pero se debe evitar con otros tipos de convulsiones generalizadas).
Las recomendaciones para otros tipos de crisis de inicio generalizado se resumen en la Tabla2. ​

Síndromes de epilepsia infantil

Mesa3resume las opciones de tratamiento en síndromes de epilepsia seleccionados en niñ os: convulsio‐
nes febriles simples [ 43 , 44 ], epilepsia de ausencia infantil [ 33 , 45 ], epilepsia infantil con picos centro‐
temporales [ 22 , 23 , 43 ], estado epilé ptico elé ctrico durante el sueñ o [ 46 ] ], síndrome de West [ 22 , 43
, 44 , 47 , 48 ], síndrome de Dravet [ 49 ], síndrome de Lennox-Gastaut [ 50 ] y epilepsias de inicio neona‐
tal relacionadas con variantes patogé nicas en los genes de los canales de potasio y sodio KCNQ2, SCN2A,
SCN8A [ 51 , 52 ]. Para la mayoría de estos síndromes, se recomienda la derivació n a un especialista ter‐
ciario en epilepsia pediá trica.
Tabla 3

Síndromes de epilepsia infantil

Síndrome Primera linea Segunda linea Evitar

Convulsiones febriles simples [ 43 , Ninguno Valproato

44 ]
levetiracetam

Epilepsia de ausencia infantil [ 33 , Etosuximida Valproato Carbamazepina, gabapentina,

45 ] oxcarbazepina, fenobarbital,
(lamotrigina) fenitoína, tiagabina y vigabatrina [
22 , 23 ]

Epilepsia infantil con picos Valproato Carbamazepina

centrotemporales (epilepsia
rolándica) [ 22 , 23 , 43 ] levetiracetam

Sultiame a

Picos y ondas continuas durante el levetiracetam Carbamazepina, oxcarbazepina [ 22

sueñ o lento (CSWS)/estado ]
epiléptico eléctrico durante el sueñ o esteroides
(ESES) [ 46 ]
Clobazam

Síndrome de West (espasmos ACTH/prednisolona + topiramato

infantiles) [ 22 , 43 , 44 , 47 , 48 ] vigabatrina
Benzodiazepi‐
nas

Valproato

Síndrome de Dravet [ 49 ] Valproato + estiripentol topiramato Bloqueadores de los canales de

+ clobazam sodio (p. ej., carbamazepina)
b
cannabidiol

Fenfluramina c

dieta
cetogénica

Síndrome de Lennox-Gastaut [ 50 ] Valproato cannabidiol b Carbamazepina, oxcarbazepina,

fenitoína, tiagabina
Rufinamida dieta
(complementario) cetogénica

Clobazam

Epilepsias de inicio neonatal Carbamazepina fenitoína

Las recomendaciones se basan en el consenso de los autores.

Sulthiame
está registrado y reembolsado para algunas indicaciones de la epilepsia en Bélgica, pero no está disponible en el
mercado belga y debe solicitarse en el extranjero.
 b
Actualmente, el cannabidiol solo está disponible como preparado magistral no reembolsable en Bélgica.

c
La fenfluramina aú n no está registrada en Europa.

d La elecció n del tratamiento depende de la naturaleza de la mutació n (ganancia de funció n versus pérdida de funció n)

Consideraciones específicas

Epilepsia resistente a los medicamentos y la importancia de la derivació n temprana

Alrededor del 30% de los pacientes son refractarios al tratamiento con FAE [ 53 - 55 ]. La definició n con‐
sensuada de la ILAE de epilepsia resistente a los medicamentos (o refractaria) es "el fracaso de ensayos
adecuados de dos esquemas de FAE tolerados, elegidos y utilizados apropiadamente (ya sea como mono‐
terapia o en combinació n) para lograr una ausencia sostenida de convulsiones" [56 ] . La definició n de
consenso de la ILAE puede ayudar a los no especialistas a reconocer a los pacientes resistentes a los me‐
dicamentos y garantizar su pronta derivació n a centros de atenció n terciaria para una evaluació n y/o ci‐
rugía de expertos (Fig. 1) [ 56 ]. La derivació n temprana de pacientes con epilepsia resistente a los medi‐
camentos o con síndromes de epilepsia complejos (p. ej., espasmos epilé pticos [síndrome de West], sín‐
drome de Dravet, picos y ondas continuas durante el sueñ o lento, complejo de esclerosis tuberosa) es
fundamental para mejorar las posibilidades de los pacientes de lograr el control de las convulsiones. y
evitar el deterioro del desarrollo neuroló gico y cognitivo en los niñ os, problemas psicoló gicos y sociales
irreversibles, discapacidad permanente y muerte prematura [ 57 , 58 ]. Una revisió n sistemá tica reciente
mostró que una duració n má s corta de la epilepsia se asociaba significativamente con un mejor resultado
de las convulsiones despué s de la cirugía resectiva de la epilepsia [ 59 ]. Ademá s de la cirugía, los centros
de epilepsia pueden ofrecer enfoques diagnó sticos y terapé uticos especializados que pueden identificar la
causa subyacente de la resistencia a los medicamentos aparente o real (p. ej., incumplimiento de la medi‐
cació n, diagnó stico erró neo, dosificació n inadecuada, factores de estilo de vida) y conducir a la ausencia
de convulsiones en los pacientes. Inicialmente se consideró resistente a los medicamentos (Fig. 1) [ 57 ,
58 ].

Para tratar la epilepsia resistente a los medicamentos, tambié n se pueden considerar opciones de trata‐
miento sin FAE, incluidos enfoques neuroestimuladores (p. ej., estimulació n del nervio vago [VNS] o esti‐
mulació n cerebral profunda [DBS]), dieta cetogé nica o Atkins modificada y varios enfoques complementa‐
rios y conductuales ( Higo. 1) [ 21 , 22 , 53 , 57 , 58 ]. La VNS se puede considerar en pacientes que no
son elegibles para una cirugía resectiva o en quienes la cirugía fracasó . Se ha demostrado que reduce la
frecuencia de las convulsiones en adultos y niñ os, y ha mostrado efectos secundarios leves y en su mayo‐
ría temporales relacionados con la estimulació n que son diferentes de los efectos secundarios comunes
de los FAE [ 60 , 61 ]. La estimulació n cerebral profunda del nú cleo anterior del tá lamo (ANT-DBS) es una
modalidad de neuroestimulació n alternativa que ha demostrado eficacia a largo plazo en pacientes resis‐
tentes a los medicamentos [ 60 , 62 ]. Se ha demostrado que ANT-DBS es bien tolerado; la mayoría de las
complicaciones está n relacionadas con la té cnica de implantació n. En pacientes con deterioro cognitivo y
trastornos del estado de á nimo, se debe tener precaució n [ 60 , 62 ].

La dieta cetogé nica es una opció n de tratamiento vá lida en niñ os y adultos con epilepsia refractaria [ 61 ,
63 ]. No debe ofrecerse como ú ltima opció n de tratamiento sino antes en el diagrama de flujo del trata‐
miento. En algunas afecciones, como la deficiencia del transportador de glucosa 1 (GLUT1), y en algunos
trastornos mitocondriales, es el tratamiento de primera línea [ 61 , 63 ]. La dieta cetogé nica tambié n se
utiliza cada vez má s en el tratamiento del estado epilé ptico refractario y en algunas epilepsias inflamato‐
rias graves (p. ej., estado epilé ptico refractario de nueva aparició n [NORSE]) [63 ] . Ademá s, la inmunote‐
rapia se ha mostrado prometedora como tratamiento complementario en casos raros de epilepsia autoin‐
mune, especialmente casos de NORSE. En particular, los pacientes con síndrome de epilepsia relacionado
con infecció n febril (FIRES) se benefician de la inmunoterapia dirigida con anakinra (un antagonista del
receptor de interleucina-1) despué s del fracaso de la terapia inmune está ndar, como esteroides o inmuno‐
globulinas intravenosas [64 - 66 ] .

El cannabidiol ha demostrado una eficacia comparable a la de otros FAE, pero só lo en niñ os con síndrome
de Dravet o Lennox-Gastaut resistente a los medicamentos [ 67 ]. Las farmacias en Bé lgica ahora pueden
preparar y dispensar medicamentos que contengan cannabidiol utilizando una fó rmula magistral [ 68 ].
En septiembre de 2019, la Agencia Europea de Medicamentos aprobó un fá rmaco comercial que contiene
cannabidiol (Epidyolex, GW Pharma [International] BV) como tratamiento complementario de las convul‐
siones asociadas con el síndrome de Dravet o Lennox-Gastaut, junto con clobazam, en niñ os . ≥ 2 añ os [
69 ]. Este medicamento aú n no está disponible en Bé lgica y los preparados magistrales no está n
reembolsados.

Propiedades farmacocinéticas y perfil de interacció n farmacocinética.

Dado que muchos pacientes con epilepsia requieren tratamiento de por vida, toman má s de un FAE y pue‐
den tomar anticonceptivos u otros medicamentos para enfermedades relacionadas o no con la epilepsia,
es importante minimizar el riesgo de interacciones farmacociné ticas al seleccionar los FAE. Las interaccio‐
nes farmacociné ticas pueden alterar las concentraciones plasmá ticas de FAE y otros fá rmacos al afectar la
absorció n, el transporte, la distribució n (unió n a proteínas plasmá ticas), el metabolismo y/o la elimina‐
ció n renal [ 70 - 72 ]. Esto puede resultar en una eficacia o tolerabilidad reducidas.

Varios FAE má s nuevos (particularmente brivaracetam, gabapentina, lacosamida y levetiracetam, Tabla1) ​

tienen una menor propensió n a interacciones porque no inducen ni inhiben las enzimas hepá ticas. Los
FAE má s antiguos, en particular los inductores de enzimas hepá ticas (p. ej., carbamazepina, fenobarbital,
fenitoína y primidona) y los inhibidores (p. ej., valproato) tienen una mayor propensió n a interacciones
farmacociné ticas (Tabla1)
​ [ 70 – 72 ].

Tolerabilidad

Dado que la eficacia de los FAE de nueva generació n no ha mejorado sustancialmente en comparació n
con los FAE má s antiguos, la tolerabilidad y la seguridad son a menudo los factores determinantes a la
hora de seleccionar el FAE ó ptimo para un paciente [73 ] . Los eventos adversos comunes informados
despué s del uso de FAE incluyen mareos, somnolencia, fatiga, dolor de cabeza y trastornos gastrointesti‐
nales [ 27 , 73 , 74 ]. El uso prolongado de algunos FAE (en particular, pero no exclusivamente, inductores
enzimá ticos) se ha asociado con una reducció n de la densidad mineral ó sea y la osteoporosis [ 75 , 76 ].
Por lo tanto, se recomienda la osteodensitometría y otras pruebas del metabolismo ó seo, así como conse‐
jos dieté ticos y de estilo de vida para minimizar el riesgo de osteoporosis, con el uso prolongado de FAE
[21 , 22 ] . Mesa1incluye un resumen de los efectos adversos má s comunes (que ocurren en má s del 10 %
de los pacientes, tal como se enumeran en los resú menes de las características del producto [SmPC]) y
otros eventos adversos importantes (como se enumeran en las advertencias y precauciones especiales de
uso en los SmPC) . Se puede encontrar informació n detallada en los RCP o en revisiones recientes [ 73 ,
74 ].

Comorbilidad
Varias enfermedades relacionadas con el sistema nervioso central y otras enfermedades, como depresió n,
ansiedad, demencia, migrañ a, enfermedades cardíacas, ú lceras pé pticas y artritis, son má s comunes en pa‐
cientes con epilepsia que en la població n general [77 ] . La presencia de enfermedades concomitantes es
un determinante importante en la elecció n de los FAE, ya que ciertos FAE está n contraindicados o requie‐
ren precauciones especiales en algunas de estas condiciones. Puede encontrar má s informació n sobre
este tema en los RCP; se presenta un resumen en la tabla1. ​

Anciano

Las causas de las convulsiones de nueva aparició n en personas mayores de 60 añ os incluyen enfermeda‐
des cerebrovasculares, presió n arterial alta, diabetes y demencia [ 78 , 79 ]. Debido a la alta prevalencia
de estas y otras condiciones comó rbidas, la polifarmacia y una mayor probabilidad de efectos adversos
idiosincrá sicos y relacionados con la dosis en la població n de edad avanzada, seleccionar el FAE ó ptimo
para pacientes de edad avanzada es un desafío.

Las convulsiones de inicio focal con alteració n de la conciencia son el tipo de convulsió n má s comú n en
personas mayores de 60 añ os [ 78 ]. Para este tipo de convulsiones, los FAE de primera elecció n para mo‐
noterapia en pacientes de edad avanzada son lamotrigina y levetiracetam; La gabapentina y lacosamida
pueden considerarse como alternativas (pero no se reembolsan como monoterapia en Bé lgica) [ 20 , 21 ,
23 , 80 , 81 ]. Es de destacar que la carbamazepina tiene un perfil de tolerabilidad deficiente en personas
de edad avanzada [ 78 , 80 , 81 ].

El embarazo

El uso de FAE durante el embarazo es motivo de preocupació n ya que los FAE pueden transferirse al feto
a travé s de la placenta, lo que puede provocar una restricció n del crecimiento fetal, malformaciones con‐
gé nitas importantes (p. ej., defectos del tubo neural y anomalías cardíacas) y un deterioro del desarrollo
cognitivo en el niñ o [ 24 , 82 – 86 ]. Estos riesgos deben sopesarse con los asociados con las convulsiones
no controladas (en particular, las convulsiones tó nico-cló nicas generalizadas) [ 24 ].

Entre todos los FAE, la exposició n prenatal al valproato se asocia con el mayor riesgo de malformaciones
congé nitas importantes, retraso en las habilidades cognitivas tempranas y trastornos del desarrollo neu‐
roló gico (por ejemplo, trastorno del espectro autista) [24 ] . A pesar de los esfuerzos previos para infor‐
mar mejor a las mujeres sobre estos riesgos y desalentar el uso de valproato en niñ as y mujeres, la infor‐
mació n no llegaba suficientemente a los pacientes [ 87 , 88 ]. Por lo tanto, la Comisió n Europea emitió
nuevas medidas legalmente vinculantes en 2018 para evitar la exposició n intrauterina al valproato [ 89 ].
Actualmente, el valproato está contraindicado en mujeres embarazadas, a menos que no exista otro trata‐
miento eficaz disponible. En niñ as y mujeres en edad fé rtil, el valproato só lo se puede utilizar si se cum‐
plen las condiciones de un nuevo programa de prevenció n del embarazo [ 89 ]. Si el valproato es el ú nico
tratamiento eficaz (lo que es má s probable en el tratamiento de epilepsias generalizadas), la dosis debe
mantenerse lo má s baja posible, porque la tasa de malformaciones depende de la dosis. La tasa de mal‐
formaciones con una dosis diaria <650 mg es comparable a la de dosis altas de carbamazepina o lamotri‐
gina [ 83 ].

Lamotrigina y levetiracetam son opciones de tratamiento de primera elecció n en mujeres embarazadas (y

mujeres en edad fé rtil) porque conllevan el riesgo má s bajo de malformaciones congé nitas importantes y
no tienen ningú n impacto conocido en el desarrollo neuroconductual (aunque los datos para levetirace‐
tam aú n son limitados) [24 ] . Se recomienda la carbamazepina como alternativa de primera elecció n;
muestra tasas de malformació n má s altas que lamotrigina y levetiracetam, pero no tiene impacto en el
desarrollo neuroló gico [ 24 ]. Tambié n se podría considerar la oxcarbazepina; Las tasas de malformacio‐
nes son bajas, pero los datos sobre el desarrollo neuroconductual son escasos [ 24 ].

Es importante destacar que se deben controlar los niveles sanguíneos del medicamento porque el emba‐
razo puede tener un impacto importante en las propiedades farmacociné ticas de los FAE (p. ej., alteració n
de la absorció n, aumento del volumen de distribució n y excreció n renal, e inducció n del metabolismo he‐
pá tico). Las concentraciones sé ricas de lamotrigina, levetiracetam y oxcarbazepina disminuyen de manera
má s marcada y pueden ser necesarios ajustes de dosis durante el embarazo y el posparto [ 24 ].

Sustitució n genérica

Si bien los FAE gené ricos se consideran bioequivalentes a los productos de marca originales, existen in‐
formes contradictorios sobre el efecto del cambio de FAE de marca a gené ricos o entre FAE gené ricos so‐
bre el control de las convulsiones, los efectos adversos, la utilizació n de la atenció n mé dica y la adherencia
[ 90-92 ] . El Centro Belga de Informació n Farmacoterapé utica designa todos los FAE como "sin cambio",
lo que indica que no se recomienda cambiar entre marcas y/o gené ricos [ 5 ]. Cuando un paciente es tra‐
tado exitosamente con una marca particular de DEA, el tratamiento debe continuar con esa marca. Al ini‐
ciar el tratamiento, la elecció n entre prescribir un FAE gené rico o de marca debe considerar la probabili‐
dad de un suministro continuo del compuesto del mismo fabricante. Es importante destacar que los pro‐
blemas de suministro son una realidad para varios gené ricos en Bé lgica [ 93 ] y pueden hacer que los
profesionales de la salud sean reacios a recetar FAE gené ricos.

Medicina de precisió n/tratamiento personalizado

En los ú ltimos añ os, se han logrado grandes avances en la identificació n de las causas gené ticas de la epi‐
lepsia y la comprensió n de los mecanismos moleculares subyacentes a su fisiopatología [ 51 , 94 ]. Esto ha
permitido identificar posibles dianas terapé uticas y ha ayudado a seleccionar el tratamiento má s eficaz
para cada paciente (tratamiento personalizado o medicina de precisió n). Los enfoques bien establecidos
de la medicina de precisió n incluyen una dieta cetogé nica en pacientes con deficiencia de GLUT1, vitamina
B6 en la epilepsia dependiente de piridoxina, bloqueadores de los canales de sodio (p. ej., carbamazepina)
en pacientes con epilepsia de inicio neonatal debido a mutaciones en los genes de los canales de potasio o
sodio ( KCNQ2 , SCN2A , SCN8A ), evitando los bloqueadores de los canales de sodio en el síndrome de
Dravet (caracterizado por mutaciones de pé rdida de funció n en el gen del canal de sodio SCN1A ) y los in‐
hibidores de mTOR en las mTORopatías (p. ej., everolimus para tratar las convulsiones focales asociadas
con el complejo de esclerosis tuberosa) [ 51 , 94 ]. Es importante destacar que diferentes mutaciones en
el mismo gen pueden tener efectos opuestos y requerir enfoques de tratamiento opuestos. Por ejemplo,
los bloqueadores de los canales de sodio solo funcionan para las mutaciones con pé rdida de funció n de
KCNQ2 y con ganancia de funció n de SCN2A y SCN8A [ 51 , 95 ]. Por lo tanto, es crucial que las estrategias
de tratamiento se definan despué s de una revisió n multidisciplinaria de expertos de las variantes patogé ‐
nicas. Con un nú mero cada vez mayor de objetivos y fá rmacos identificados, el campo de la medicina de
precisió n está evolucionando rá pidamente y puede contribuir sustancialmente al avance del tratamiento
de la epilepsia.

Fondos

Este trabajo fue apoyado por una subvenció n de UCB Pharma SA/NV, Bruselas, Bé lgica. UCB facilitó la or‐
ganizació n de las reuniones de expertos y pagó los servicios de redacció n mé dica (proporcionados por
Natalie Denef, Modis, Wavre, Bé lgica), pero no participó en la preparació n ni en la revisió n de las
recomendaciones.

Cumplimiento de está ndares éticos

Conflicto de intereses

P Boon ha recibido becas para conferencias y consultoría de UCB, Medtronic y LivaNova y becas de inves‐
tigació n de las mismas empresas a travé s del Hospital Universitario de Gante, fuera del trabajo presen‐
tado. S Ferrao Santos relata haber recibido beca de viaje de la UCB para participar en un congreso mé ‐
dico, fuera del trabajo presentado. AC Jansen informa honorarios de oradores y honorarios de consulto‐
ría de Novartis y UCB, fuera del trabajo presentado. L Lagae informa de subvenciones de UCB, Eisai, No‐
vartis, Zogenix y LivaNova, fuera de los trabajos presentados; Ademá s, L Lagae tiene una patente "Fenflu‐
ramina en el síndrome de Dravet" con regalías potenciales pagadas a travé s de la Universidad de Lovaina.
B Legros informa becas de viaje y honorarios de oradores de la UCB y honorarios de oradores de Liva‐
Nova, fuera del trabajo presentado. S Weckhuysen informa sobre los honorarios de los oradores de Bio‐
codex, UCB y Zogenix, y los honorarios de consultoría de Xenon y Zogenix, fuera del trabajo presentado.

Aprobació n é tica

Este artículo no contiene ningú n estudio con participantes humanos o animales realizado por ninguno de
los autores.

Consentimiento informado

Para este tipo de estudio no se requiere consentimiento formal.

Notas a pie de pá gina

Epidyolex/Epidiolex es una marca comercial de GW Pharma Limited.

Nota del editor

Springer Nature se mantiene neutral con respecto a reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

Susana Ferrao Santos, Anna C. Jansen, Lieven Lagae, Benjamin Legros y Sarah Weckhuysen contribuyeron igualmente al
artículo.

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