CAPÍTULO 71 - Neurohipófisis

Universidad
Tecnologica de Pereira
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Fisiología humana, 5e
CAPÍTULO 71: Neurohipófisis
INTRODUCCIÓN
La neurohipófisis, también conocida como hipófisis posterior o pituitaria posterior, es uno de los componentes del complejo sistema neurohumoral,
que coordina las respuestas fisiológicas a los cambios en el entorno interno y externo. Está formada por el tracto supraóptico-hipofisario, que es el
haz de fibras nerviosas, o axones distales, que se origina en los cuerpos celulares de las neuronas magnocelulares, cuya ubicación se encuentra en los
núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo, y termina en el lóbulo posterior de la hipófisis. La neurohipófisis es la base estructural del
sistema neurohumoral que coordina el equilibrio de fluidos y la función reproductiva a través de la acción de dos hormonas peptídicas: hormona
antidiurética (ADH o vasopresina) o arginina vasopresina y oxitocina, de modo que constituye un ejemplo de neurosecreción, es decir, de síntesis y
secreción de hormonas por células nerviosas. La ADH es el principal regulador endocrino de la excreción renal de agua, y facilita las respuestas
fisiológicas adaptativas que deben tener lugar para mantener el volumen y osmolalidad plasmáticos. La oxitocina es importante en el parto y la
lactancia, sin embargo, en la actualidad existen datos que respaldan un papel más amplio para ambos péptidos, particularmente en la
neurorregulación de la conducta compleja.
ANATOMÍA DE LA NEUROHIPÓFISIS
La neurohipófisis deriva del prosencéfalo durante el desarrollo y se compone predominantemente de tejido nervioso. Se encuentra debajo del
hipotálamo, con el que forma una unidad estructural y funcional (figura 71–1). El núcleo supraóptico está situado a lo largo de la parte proximal del
tracto óptico. Consiste en los cuerpos celulares de neuronas discretas vasopresinérgicas y oxitocinérgicas magnocelulares que se proyectan hacia la
neurohipófisis a lo largo del tracto supraóptico-hipofisario. Durante la embriogénesis, las células neuroepiteliales que recubren el tercer ventrículo
maduran hacia neuronas magnocelulares mientras migran lateralmente y por encima del quiasma óptico para formar el núcleo supraóptico. El núcleo
paraventricular también contiene neuronas discretas vasopresinérgicas y oxitocinérgicas magnocelulares, que también se proyectan hacia la
neurohipófisis a lo largo del tracto supraóptico-hipofisario.
Figura 71–1.
Unidad hipotálamo-neurohipofisaria, compuesta por los núcleos supraóptico (NSO) y paraventricular (NPV) del hipotálamo donde se sintetizan las
hormonas oxitocina y vasopresina, los axones que atraviesan el tallo hipofisario y los terminales axónicos que se localizan en la neurohipófisis (NH),
donde se almacenan las hormonas y se liberan a la circulación. También se muestran la adenohipófisis (AH), el quiasma óptico (QO) y la eminencia
media (EM).
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Unidad hipotálamo-neurohipofisaria, compuesta por los núcleos supraóptico (NSO) y paraventricular (NPV) del hipotálamo donde se sintetizan las
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hormonas oxitocina y vasopresina, los axones que atraviesan el tallo hipofisario y los terminales axónicos que se localizan en la neurohipófisis (NH),
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donde se almacenan las hormonas y se liberan a la circulación. También se muestran la adenohipófisis (AH), el quiasma óptico (QO) y la eminencia
media (EM).
En su caso, las células neuroepiteliales migran hasta las paredes del tercer ventrículo durante el desarrollo embrionario. Asimismo, su organización es
mucho más compleja que la del núcleo supraóptico y varía entre especies; por ejemplo, en el ser humano se han identificado cinco subnúcleos.
Contiene neuronas parvicelulares adicionales y más pequeñas que se proyectan hacia la eminencia media y áreas extrahipotalámicas que incluyen el
prosencéfalo, el tronco encefálico y la médula espinal. Algunas de estas neuronas parvicelulares son vasopresinérgicas. Un grupo de las que se
proyectan a través de la eminencia media secretan, a su vez, ADH y hormona liberadora de corticotropina (CRH), y terminan en el lecho hipofisario-
portal de la pituitaria anterior o adenohipófisis. Éstas y otras neuronas parvicelulares vasopresinérgicas que terminan en el lecho hipofisario-portal
desempeñan un papel en la regulación de la liberación de hormona adrenocorticotropa (ACTH) desde la adenohipófisis, actuando de forma sinérgica
con la CRH producida por otras neuronas hipotalámicas. También se ha descubierto su capacidad de sintetizar hormona liberadora de tirotropina
(TRH), somatostatina y opiáceos.
La neurohipófisis recibe suministro de sangre arterial desde la arteria hipofisaria inferior y la arteria trabecular (una rama de la arteria hipofisaria
superior), que derivan de la arteria carótida interna y sus ramas. Los núcleos paraventricular y supraóptico reciben suministro de sangre arterial de la
arteria hipofisaria superior, comunicante anterior, cerebral anterior, comunicante posterior y cerebral posterior, todas derivadas del círculo arterial
cerebral o polígono de Willis. El drenaje venoso de la neurohipófisis se realiza a través de los senos petrosos dural, cavernoso e inferior, y la vena
yugular interna.
El principal neurotransmisor excitador en la neurohipófisis es el glutamato, a través de cuya estimulación actúan los impulsos excitadores
noradrenérgicos. El principal neurotransmisor inhibidor es el ácido γ-aminobutírico (GABA). Los receptores de glutamato representan 25% de las
sinapsis de las neuronas magnocelulares, y los del GABA suponen entre 20%–40%.
SÍNTESIS Y LIBERACIÓN DE LAS HORMONAS NEUROHIPOFISARIAS

Las hormonas neurohipofisarias ADH y oxitocina se sintetizan en su mayor parte en neuronas magnocelulares específicas individuales, aunque un
pequeño número de neuronas, alrededor de 3%, expresan ambos péptidos. La ADH es un péptido de nueve aminoácidos con un puente disulfuro
entre los restos de cisteína en las posiciones 1 y 6. La mayoría de los mamíferos tienen el aminoácido arginina en la posición 8, aunque en la familia
Suidae (cerdos y afines) la arginina está sustituida por lisina. La estructura de la oxitocina difiere de la de ADH en sólo dos aminoácidos: isoleucina en
vez de fenilalanina en la posición 3 y leucina en vez de arginina en la posición 8 (figura 71–2). Las especies no mamíferas tienen una diversidad de
péptidos muy similar, lo que sugiere que la ADH y la oxitocina derivan de un gen ancestral común. En el ser humano, los genes que codifican ambas
hormonas se encuentran en el cromosoma 20p13, separados por 12 Kb de ADN y están situados en posición inversa, por lo que se transcriben en
dirección opuesta. Cada gen tiene tres exones y codifica un precursor polipeptídico con una estructura modular: un péptido señal amino-terminal, el
SÍNTESIS Y LIBERACIÓN DE LAS HORMONAS NEUROHIPOFISARIAS
Las hormonas neurohipofisarias ADH y oxitocina se sintetizan en su mayor parte en neuronas magnocelulares específicas individuales, aunque un
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pequeño número de neuronas, alrededor de 3%, expresan ambos péptidos. La ADH es un péptido de nueve aminoácidos con un puente disulfuro
entre los restos de cisteína en las posiciones 1 y 6. La mayoría de los mamíferos tienen el aminoácido arginina en la posición 8, aunque en la familia
Suidae (cerdos y afines) la arginina está sustituida por lisina. La estructura de la oxitocina difiere de la de ADH en sólo dos aminoácidos: isoleucina en
vez de fenilalanina en la posición 3 y leucina en vez de arginina en la posición 8 (figura 71–2). Las especies no mamíferas tienen una diversidad de
péptidos muy similar, lo que sugiere que la ADH y la oxitocina derivan de un gen ancestral común. En el ser humano, los genes que codifican ambas
hormonas se encuentran en el cromosoma 20p13, separados por 12 Kb de ADN y están situados en posición inversa, por lo que se transcriben en
dirección opuesta. Cada gen tiene tres exones y codifica un precursor polipeptídico con una estructura modular: un péptido señal amino-terminal, el
nonapéptido ya mencionado, un péptido a mitad de molécula específico de hormona denominado neurofisina (neurofisina I y neurofisina II para
oxitocina y ADH, respectivamente), y un péptido carboxiterminal conocido como copeptina.
Figura 71–2.
Estructura cíclica de la oxitocina y de la vasopresina. Observe que ambas hormonas difieren sólo en los aminoácidos de las posiciones 3 y 8.
El control regulatorio de la expresión del gen que codifica para la ADH está mediado por elementos positivos y negativos en el promotor proximal.
Varios factores de transcripción se unen a estos elementos. Así, las proteínas activadoras 1 y 2 (AP1 y AP2) y el factor de transcripción CREB estimulan
su expresión, mientras que el receptor de glucocorticoides la reprime. Los promotores del gen que codifica para la oxitocina en humanos, así como en
la rata y el ratón, contienen elementos de respuesta a estrógenos y a IL-6. La expresión del gen para la ADH también se puede regular a nivel
postranscripcional. La longitud de la cola de poli(A) del ARNm de la ADH aumenta en respuesta a la privación de agua, lo que influye en la estabilidad
del ARNm. El ARNm de la ADH también contiene una secuencia de localización dendrítica. La interacción de esta secuencia con una proteína de unión
poli(A) multifuncional podría desempeñar un papel clave en la estabilización del ARN, la iniciación de la traducción y el silenciamiento transduccional.
La generación de la hormona madura implica la modificación postransduccional del precursor primario. Después de la traducción ribosómica del
ARNm respectivo, el dominio carboxilo terminal del precursor es glucosilado y los productos se empaquetan en vesículas que migran a lo largo de los
axones de las neuronas magnocelulares. El precursor es escindido por endopeptidasas para dar lugar a la hormona madura y la neurofisina asociada,
que se almacenan en gránulos secretores dentro de las terminales de las neuronas magnocelulares en la neurohipófisis, una parte cerca de los
capilares y el resto en dilataciones axonales denominadas cuerpos de Herring, alejadas de los capilares. El transporte de las vesículas neurosecretoras
desde la zona de síntesis hasta la neurohipófisis se encuentra regulado; si se inhibe la síntesis, se detiene el transporte, y si ésta aumenta, se
suprarregula el transporte.
Cuando actúa un estímulo sobre el cuerpo magnocelular apropiado, se genera un potencial de acción que se propaga a través del axón hasta la
neurohipófisis. El aumento de la frecuencia de disparo de las neuronas vasopresinérgicas y oxitocinérgicas abre los canales de Ca2+ dependientes de
voltaje en estas terminales nerviosas lo que conduce, a su vez, a la entrada transitoria de Ca2+, la fusión de los gránulos neurosecretores con la
membrana de la terminal nerviosa y la liberación de la hormona y su neurofisina a la circulación sistémica (figura 71–3). Como en el plasma a pH
fisiológico no existe unión de la ADH y la oxitocina a sus neurofisinas respectivas, las neurofisinas parecen no tener otra función además de actuar
como proteínas transportadoras para la ADH y la oxitocina durante la migración axonal.
Figura 71–3.
Síntesis hipotalámica, transporte y secreción neurohipofisaria de la oxitocina y la vasopresina. La hormona se transporta en gránulos de secreción
desde el hipotálamo hasta la neurohipófisis, unida a su neurofisina correspondiente.
voltaje en estas terminales nerviosas lo que conduce, a su vez, a la entrada transitoria de Ca2+, la fusión de los gránulos neurosecretores con la
membrana de la terminal nerviosa y la liberación de la hormona y su neurofisina a la circulación sistémica (figura 71–3). Como en el plasma a pH
fisiológico no existe unión de la ADH y la oxitocina a sus neurofisinas respectivas, las neurofisinas parecen no tenerAccess Provided by:
otra función además de actuar
como proteínas transportadoras para la ADH y la oxitocina durante la migración axonal.
Figura 71–3.
Síntesis hipotalámica, transporte y secreción neurohipofisaria de la oxitocina y la vasopresina. La hormona se transporta en gránulos de secreción
desde el hipotálamo hasta la neurohipófisis, unida a su neurofisina correspondiente.
Una vez en la circulación sistémica, ambas hormonas circulan sin unirse a proteínas plasmáticas, aunque la ADH se une a receptores específicos de
plaquetas. Así, se ha observado que la concentración de ADH en el plasma rico en plaquetas es cinco veces mayor que en el plasma normal, que
contiene menos de dichos elementos formes. Tanto la ADH como la oxitocina tienen vidas medias circulantes cortas de entre 5 y 15 minutos, y son
degradados por varias endonucleasas y amino-peptidasas circulantes.
Hay tres subtipos distintos de receptores de ADH. Todos tienen siete dominios transmembrana y están acoplados a proteínas G, aunque están
codificados por diferentes genes y difieren en la distribución de tejidos, la transducción de señales y las funciones en las que están involucrados. Así,
los receptores V1A se expresan en el músculo liso vascular, el hígado, las plaquetas y el sistema nervioso central, los V1B en la hipófisis corticotropa y
los V2 en la membrana basolateral de la nefrona distal. En cuanto a sus efectos fisiológicos, los primeros están implicados en la contracción del
músculo liso, estimulación de la glucogenolisis, aumento de la adhesión plaquetaria, además de ejercer funciones neurotransmisoras y
neuromoduladoras; además, estudios recientes sugieren que también se expresan en los conductos colectores de la corteza renal, concretamente en
las células intercaladas donde interactúan con el receptor de mineralocorticoides (Nr3c2) para regular el transporte ácido-base. Por su parte, los
receptores V1B aumentan la liberación de ACTH. En cuanto a los V2, estos receptores aumentan la síntesis y el ensamblaje de la acuaporina-2 (AQP-2),
aunque datos recientes sugieren que también son responsables de la acción biológica no tradicional de la ADH que implica la estimulación de la
producción de factor VIII y factor de von Willebrand.
Respecto a la oxitocina, sólo hay un tipo de receptor para esta hormona identificado hasta la fecha, el cual pertenece a la familia de receptores
acoplados a proteínas G de tipo rodopsina (clase A). De forma similar a otros receptores acoplados a proteínas G, la activación del receptor de
oxitocina impulsa cambios conformacionales en la orientación relativa de los dominios transmembrana para permitir la unión a la proteína G, lo que
da lugar a acciones tanto centrales como periféricas relacionadas con la reproducción y el parto, la lactancia, el comportamiento materno,Page
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comportamiento social, la disfunción eréctil y la eyaculación.
aunque datos recientes sugieren que también son responsables de la acción biológica no tradicional de la ADH queUniversidad Tecnologica de Pereira
implica la estimulación de la
producción de factor VIII y factor de von Willebrand. Access Provided by:
Respecto a la oxitocina, sólo hay un tipo de receptor para esta hormona identificado hasta la fecha, el cual pertenece a la familia de receptores
acoplados a proteínas G de tipo rodopsina (clase A). De forma similar a otros receptores acoplados a proteínas G, la activación del receptor de
oxitocina impulsa cambios conformacionales en la orientación relativa de los dominios transmembrana para permitir la unión a la proteína G, lo que
da lugar a acciones tanto centrales como periféricas relacionadas con la reproducción y el parto, la lactancia, el comportamiento materno, el
comportamiento social, la disfunción eréctil y la eyaculación.
FISIOLOGÍA DE LA SECRECIÓN DE ADH Y SU RELACIÓN CON LA SED

La principal función fisiológica de la ADH es regular la homeostasis del agua y la osmolalidad, a través de la regulación de la reabsorción de agua en la
nefrona distal, cuya estructura y procesos de transporte permiten que el riñón concentre y diluya la orina en respuesta a la concentración circulante
de ADH. Particularmente, el agua se conserva mediante la acción combinada del asa de Henle y el conductor colector. El transporte activo de soluto
fuera de la rama ascendente gruesa del asa de Henle genera un gradiente osmolar en el intersticio renal, que aumenta desde la corteza renal hasta la
médula interna, a través del sistema multiplicador contracorriente. La ADH estimula la expresión de una proteína específica que regula el paso de agua
a través de la membrana celular en la superficie luminal de las células intersticiales que recubren el conducto colector, la AQP-2. La AQP-2 permite la
reabsorción de agua desde la luz del conducto a lo largo de un gradiente osmótico y la excreción de orina concentrada.
La activación de los receptores V2 en las células del conducto colector produce un aumento bifásico en la expresión de AQP2. El primer proceso es la
“regulación a corto plazo”, que ocurre durante un periodo de minutos como resultado de la regulación del tráfico de vesículas de membrana que
contienen AQP2 hacia y desde la membrana plasmática apical en respuesta a la ADH. El segundo proceso es la “regulación a largo plazo” que ocurre en
un periodo de horas o días como resultado de la regulación de la abundancia de AQP2 en toda la célula por la ADH. La unión ADH-receptor activa la
adenilato ciclasa, aumentando el monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) que, a su vez, estimula la proteína quinasa A, lo que desencadena una
cascada de fosforilación intracelular que finalmente da como resultado la fosforilación del factor de transcripción nuclear CREB y la expresión de c-
Fos. A su vez, estos factores de transcripción estimulan la expresión del gen AQP2 a través de los elementos CRE y AP-1 en el promotor del gen AQP2.
Además, la ADH estimula el aumento inmediato de la expresión de AQP2 al acelerar el tráfico y el ensamblaje de proteínas presintetizadas en canales
de agua funcionales, y la permeabilidad de la misma al agua.
Las acuaporinas 3 y 4 (AQP3 y AQP4) se sintetizan y expresan constitutivamente y en gran cantidad en las membranas plasmáticas basolaterales de las
células principales del conducto colector, donde son responsables de su elevada permeabilidad al agua. Todas las AQP forman homotetrámeros en la
membrana, proporcionando cuatro poros funcionalmente independientes, con un poro central adicional formado entre los cuatro monómeros. El
agua puede pasar a través de los cuatro canales independientes de AQP permeables al agua. Hay datos que sugieren que el poro central puede actuar
como canal independiente en algunas AQP.
La disociación de la ADH de su receptor hace que disminuya la concentración intracelular de AMPc, lo que provoca la internalización de la AQP2 y la
finalización del incremento de permeabilidad al agua. Las vesículas que contienen AQP2 permanecen inmediatamente por debajo de la membrana
apical y pueden transportarse hacia fuera o hacia el interior de la membrana en respuesta a los cambios de concentración intracelular de AMPc, lo que
permite una regulación muy fina de la excreción renal de agua en respuesta a los cambios en la concentración de ADH del entorno.
Se ha observado que la diuresis máxima ocurre a concentraciones plasmáticas de ADH de 0.5 pmol/L o menos. A medida que aumentan los niveles de
ADH, existe una relación sigmoidea entre la concentración plasmática de ADH y la osmolalidad urinaria, alcanzándose la concentración máxima de
orina a concentraciones plasmáticas de ADH de 3–4 pmol/L.
La sed y la ingesta de agua son procesos clave en el mantenimiento del equilibrio de líquidos y electrólitos. La percepción de la sed y la regulación de la
ingesta de agua involucran vías neurales y neurohumorales complejas e integradas. Al igual que los que median la liberación de ADH, los
osmorreceptores que regulan la sed están situados en el órgano vascular de la lámina terminal, fuera de la barrera hematoencefálica, pero son
distintos de los primeros. La actividad neuronal en y alrededor del órgano vascular de la lámina terminal permanece activa en estados hiperosmolares
después de la saciedad inmediata de la sed, lo que indica que otros centros deben participar en la percepción de la sed. La corteza cingulada anterior y
la corteza insular reciben información de aferencias osmosensibles, y han sido implicadas como centros superiores clave en las vías de la sed.
Existe una relación lineal entre la sed y la osmolalidad plasmática en el rango fisiológico. El umbral osmótico medio para la percepción de la sed es de
281 mOsm/kg de agua, muy similar al de la liberación de ADH. La sed ocurre cuando la osmolalidad del plasma se eleva por encima de este umbral. Al
igual que con la liberación de ADH osmorregulada, las características de la sed osmorregulada permanecen constantes dentro de un individuo en
pruebas repetidas, a pesar de la amplia variación interindividual.
El acto de beber reduce la percepción de la sed antes de cualquier cambio en la osmolalidad del plasma. Este efecto se produce a través de tres
mecanismos, que incluyen aferencias sensoriales orofaríngeas, aferencias gastrointestinales sensibles a la distensión y osmorreceptores periféricos
en la vena porta hepática. Además, recientemente se ha puesto de relieve cómo las neuronas promotoras de la sed en el órgano subfornical integran
las entradas sensoriales de la orofaringe (composición de bebida y alimentos) con el estado osmolar central para influir en la percepción de la sed.
Este complejo mecanismo explica efectivamente los cambios anticipatorios en el consumo de agua que preceden a los cambios en la osmolalidad del
Existe una relación lineal entre la sed y la osmolalidad plasmática en el rango fisiológico. El umbral osmótico medio para la percepción de la sed es de
281 mOsm/kg de agua, muy similar al de la liberación de ADH. La sed ocurre cuando la osmolalidad del plasma se eleva por encima de este umbral. Al
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igual que con la liberación de ADH osmorregulada, las características de la sed osmorregulada permanecen constantes dentro de un individuo en
pruebas repetidas, a pesar de la amplia variación interindividual.
El acto de beber reduce la percepción de la sed antes de cualquier cambio en la osmolalidad del plasma. Este efecto se produce a través de tres
mecanismos, que incluyen aferencias sensoriales orofaríngeas, aferencias gastrointestinales sensibles a la distensión y osmorreceptores periféricos
en la vena porta hepática. Además, recientemente se ha puesto de relieve cómo las neuronas promotoras de la sed en el órgano subfornical integran
las entradas sensoriales de la orofaringe (composición de bebida y alimentos) con el estado osmolar central para influir en la percepción de la sed.
Este complejo mecanismo explica efectivamente los cambios anticipatorios en el consumo de agua que preceden a los cambios en la osmolalidad del
plasma.
Al igual que con la liberación de ADH, la hipovolemia es otro factor relacionado con la osmolalidad del plasma y la sed. Uno de los mediadores clave de
esta respuesta fisiológica es la angiotensina II (A-II). La generación periférica de A-II puede actuar sobre los osmorreceptores centrales para aumentar
tanto la sed como la liberación de ADH, por lo que actúa como un poderoso dipsógeno.
La regulación del equilibrio de líquidos y electrólitos está íntimamente relacionada con la del volumen circulante, ocupando la ADH un papel central. A
osmolalidades plasmáticas de 285–295 mOsm/kg de agua, el equilibrio osmolar puede mantenerse mediante la regulación dependiente de ADH de la
pérdida de agua renal, ya que un incremento de la osmolalidad plasmática dentro de este rango produce un aumento progresivo de la ADH
plasmática, lo que resulta en antidiuresis. Aunque los aumentos adicionales en la osmolalidad plasmática estimulan más liberación de ADH, esto no
reduce aún más la excreción renal de agua, ya que la corrección de la osmolalidad plasmática de vuelta al rango en el que la ADH puede mantener el
equilibrio osmótico requiere la ingesta de agua estimulada por la sed. Como el umbral osmolar para la sed es similar al de la liberación de ADH, el
mantenimiento del equilibrio hídrico a través de una combinación de liberación de ADH y sed es un proceso coordinado e integrado. Si se ingiere un
volumen de líquido excesivo, superior al exigido por la sed, los niveles de ADH en plasma se reducen a < 0.3 pmol/L, lo que da como resultado una
diuresis máxima.
REGULACIÓN DE LA LIBERACIÓN DE ADH: OSMORREGULACIÓN Y BARORREGULACIÓN

La producción de ADH por la neurohipófisis está influenciada por señales sensoriales que reflejan el estado osmótico y la presión arterial/volumen de
sangre circulante. La relación entre los núcleos supraóptico y paraventricular con las aferencias autónomas y los núcleos del sistema nervioso central
responsables de la osmorregulación y la barorregulación son clave para la regulación fisiológica de la ADH (figura 71–4). Los osmorreceptores
funcionales están situados en estructuras circunventriculares anteriores: el órgano subfornicular y el órgano vascular de la lámina terminal. Las
fenestraciones locales en la barrera hematoencefálica en estos sitios permiten el contacto directo del tejido neural con la circulación. La entrada
sensorial posterior a los núcleos supraóptico y paraventricular es a través de fibras aferentes glutaminérgicas. Además, estas neuronas integran el
estado osmolar con señales endocrinas adicionales que reflejan el estado del volumen circulatorio a través de la acción de la A-II, la relaxina y el
péptido natriurético auricular (ANP). La A-II y la relaxina excitan las neuronas magnocelulares productoras de oxitocina y ADH; por el contrario, el ANP
inhibe la actividad vasopresinérgica neuronal. La destrucción quirúrgica del órgano vasculoso de la lámina terminal anula la secreción de ADH y la
respuesta de la sed a la hiperosmolalidad, pero no su respuesta a la hipovolemia.
Figura 71–4.
Regulación de la secreción de hormona antidiurética (ADH) y de la sensación de sed por aumentos de la osmolaridad plasmática, detectada por
osmorreceptores y por disminuciones del volumen sanguíneo identificados por barorreceptores. Se muestran también las acciones renales de la ADH
mediadas por receptores V1, y las acciones vasculares por receptores V2.
Regulación de la secreción de hormona antidiurética (ADH) y de la sensación de sed por aumentos de la osmolaridad plasmática, detectada por
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osmorreceptores y por disminuciones del volumen sanguíneo identificados por barorreceptores. Se muestran también las acciones renales de la ADH
mediadas por receptores V1, y las acciones vasculares por receptores V2.
Los cambios en el entorno osmótico de las neuronas osmosensibles en el órgano vascular de la lámina terminal, el órgano subfornicular y las
neuronas vasopresinérgicas de los núcleos supraóptico y paraventricular alteran el volumen celular. Estos cambios físicos modifican la actividad del
canal catiónico sensible al estiramiento TRPV1, expresado en la superficie celular de estas neuronas. TRPV1 actúa como el mecanismo de transducción
que vincula los cambios en la osmolalidad con el potencial de membrana alterado y la frecuencia de disparo. Además, los vasos de la circulación portal
hepática contienen neuronas sensoriales que responden a cambios en la osmolalidad de la sangre periférica. A diferencia de los mecanismos
centrales, el elemento clave de transducción del proceso periférico es el canal sensible al estiramiento TRPV4. La osmolalidad plasmática aparece con
frecuencia elevada en los pacientes después del trasplante hepático en el que el órgano del donante está desnervado, lo que demuestra la función de
esta vía periférica.
La sensibilidad osmótica de la liberación de ADH está influenciada por los ritmos circadianos. La liberación de ADH aumenta durante el sueño. Este
efecto está mediado por neuronas reloj que se proyectan desde el núcleo supraquiasmático, lo que aumenta la actividad de entrada aferente de
información osmosensorial al núcleo supraóptico.
La regulación de la osmolalidad plasmática es el determinante más importante de la secreción de ADH. La osmolalidad del líquido extracelular,
determinada predominantemente por la concentración de sodio, varía entre 280 y 295 mOsm/kg de agua, pero en cualquier individuo se mantiene en
límites más estrechos, gracias a los sistemas osmorreguladores para la sed y la secreción de ADH y a las acciones de la ADH sobre la excreción renal de
frecuencia elevada en los pacientes después del trasplante hepático en el que el órgano del donante está desnervado, lo que demuestra la función de
esta vía periférica.
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La sensibilidad osmótica de la liberación de ADH está influenciada por los ritmos circadianos. La liberación de ADH aumenta durante el sueño. Este
efecto está mediado por neuronas reloj que se proyectan desde el núcleo supraquiasmático, lo que aumenta la actividad de entrada aferente de
información osmosensorial al núcleo supraóptico.
La regulación de la osmolalidad plasmática es el determinante más importante de la secreción de ADH. La osmolalidad del líquido extracelular,
determinada predominantemente por la concentración de sodio, varía entre 280 y 295 mOsm/kg de agua, pero en cualquier individuo se mantiene en
límites más estrechos, gracias a los sistemas osmorreguladores para la sed y la secreción de ADH y a las acciones de la ADH sobre la excreción renal de
agua. La relación entre la osmolalidad del plasma y la concentración de ADH en plasma tiene tres características: el umbral osmótico o “punto de
ajuste” para la liberación de ADH; la forma de la línea que describe los cambios en la concentración de ADH en plasma con la osmolalidad plasmática
cambiante; y la sensibilidad del mecanismo osmorregulador que acopla la osmolalidad plasmática y la liberación de ADH.
Los aumentos en la osmolalidad plasmática aumentan las concentraciones plasmáticas de ADH de forma lineal. La intersección de esta línea con el eje
de abscisas, cuando se representa la concentración plasmática de ADH frente a la osmolalidad plasmática, indica que el “umbral osmótico” medio
para la liberación de ADH se sitúa en 284 mOsmol/kg de agua, es decir, la osmolalidad plasmática media por encima de la cual la ADH plasmática
aumenta en respuesta a los aumentos de la osmolalidad plasmática. Aunque no se ha descrito un nivel de osmolalidad plasmática por debajo del cual
la liberación de ADH esté completamente suprimida, el concepto de umbral osmolar sigue siendo una herramienta práctica para caracterizar la
fisiología de la osmorregulación. Los niveles de ADH aumentan a partir de una tasa basal a través de la activación de los osmorreceptores, y
disminuyen a valores mínimos cuando se elimina este impulso y se activan inhibidores sinérgicos.
Existen considerables variaciones interindividuales tanto en el umbral como en la sensibilidad de la liberación de ADH, aunque son notablemente
reproducibles en un mismo individuo a lo largo del tiempo. Cabe destacar que las concentraciones plasmáticas de ADH parecen aumentar con la edad,
lo que coincide con un incremento de su respuesta a la estimulación osmótica. Además, los cambios relacionados con la edad en la producción de
ADH pueden ir acompañados por una disminución de la apreciación de la sed, una menor ingesta de líquidos, una menor capacidad para excretar
agua libre, como consecuencia de la menor respuesta al aumento de AQP-2 por estimulación de la ADH, y una menor capacidad de concentración
renal. Estos cambios predisponen a los ancianos a hipernatremia e hiponatremia. También se ha observado que el umbral osmótico para la liberación
de ADH se reduce durante el embarazo.
En cuanto a la barorregulación, la reducción del volumen de sangre circulante es el estímulo para la liberación de ADH. En el ser humano, la caída en la
presión arterial en una magnitud de 5% a 10% aumenta la concentración circulante de ADH. Asimismo, la reducción progresiva de la presión arterial
produce un aumento exponencial de la ADH plasmática, en contraste con los aumentos lineales de la liberación de ADH osmorregulada. Los estímulos
barorreguladores sobre la liberación de la ADH neurohipofisaria se propagan desde el cayado aórtico y el seno carotídeo, donde se localizan los
barorreceptores para la presión arterial alta, y la aurícula cardiaca y el sistema venoso pulmonar, donde están los receptores de volumen de baja
presión, llegando desde el tórax hasta el encéfalo a través de los pares (nervios) craneales IX y X. Las proyecciones ascendentes se realizan a través del
núcleo del tracto solitario en el tronco encefálico. Desde este núcleo, otras fibras aferentes se proyectan hacia los núcleos paraventricular y
supraóptico, que también reciben aferencias adrenérgicas adicionales de otros núcleos del tronco encefálico implicados en el control cardiovascular,
como el locus coeruleus; estos núcleos integran una serie de entradas aferentes que reflejan en qué estado se encuentra el volumen sanguíneo. Las
vías barorreguladoras ascendentes deben afectar en cierta medida la inhibición tónica de la liberación de ADH, ya que la interrupción aumenta los
niveles plasmáticos de la hormona.
Las respuestas de la ADH como consecuencia de la osmorregulación pueden modificarse por factores desencadenados como parte de la respuesta
neurohumoral coordinada a los cambios en el volumen de sangre circulante y la presión arterial. Esto es así porque la A-II amplifica la relación
proporcional entre osmolalidad y disparo de potencial de acción en el núcleo supraóptico a través de la polimerización de los filamentos de actina
intracelular, lo que resulta en la alteración de la forma de las células y ocurre sinérgicamente a las respuestas que median los cambios en la
osmolalidad extracelular; por tanto, la A-II mejora la osmosensibilidad. Este mecanismo respalda los cambios en la liberación de ADH osmorregulada
que ocurren durante la hipovolemia y la hipervolemia: el umbral osmótico y la sensibilidad de la liberación de ADH se reducen por la hipovolemia;
ocurre lo contrario en la hipervolemia y la hipertensión.
Así, la regulación fisiológica de la síntesis y secreción de ADH implica un sistema osmótico y un sistema de presión/volumen y, como se ha descrito, las
funciones de estos dos sistemas son tan diferentes que históricamente se pensó que había dos hormonas, una antidiurética propiamente dicha y otra
vasopresora. De ahí que para la ADH se utilice indistintamente tanto este nombre como el de arginina vasopresina, sin embargo, existen mecanismos
adicionales que regulan la liberación de ADH, independientemente del estado osmótico y hemodinámico, como las náuseas y el vómito, o la
manipulación del contenido abdominal. Así, ambos elementos podrían ser la respuesta a la elevación de los niveles plasmáticos de ADH observados
después de la cirugía. La producción de ADH también se incrementa por mediadores de respuesta inmunitaria sistémica y desencadenantes
inflamatorios, entre los que se incluyen la histamina y los lipopolisacáridos bacterianos, además de otros factores como el estrés, la nicotina, la
hipertermia, la administración central de agentes colinérgicos, la IL-1 y la noradrenalina al actuar sobre receptores α1. Aparte del ANP, el alcohol, los
antihipertensivos, la clonidina y la hipotermia, son factores que inhiben su secreción.
OTRAS FUNCIONES DE LA ADH

funciones de estos dos sistemas son tan diferentes que históricamente se pensó que había dos hormonas, una antidiurética propiamente dicha y otra
vasopresora. De ahí que para la ADH se utilice indistintamente tanto este nombre como el de arginina vasopresina,Universidad Tecnologica de Pereira
sin embargo, existen mecanismos
adicionales que regulan la liberación de ADH, independientemente del estado osmótico y hemodinámico, como lasAccess Provided by:
náuseas y el vómito, o la
manipulación del contenido abdominal. Así, ambos elementos podrían ser la respuesta a la elevación de los niveles plasmáticos de ADH observados
después de la cirugía. La producción de ADH también se incrementa por mediadores de respuesta inmunitaria sistémica y desencadenantes
inflamatorios, entre los que se incluyen la histamina y los lipopolisacáridos bacterianos, además de otros factores como el estrés, la nicotina, la
hipertermia, la administración central de agentes colinérgicos, la IL-1 y la noradrenalina al actuar sobre receptores α1. Aparte del ANP, el alcohol, los
antihipertensivos, la clonidina y la hipotermia, son factores que inhiben su secreción.
OTRAS FUNCIONES DE LA ADH

Como ya se explicó, la ADH es un componente clave en la regulación del equilibrio de líquidos y electrólitos, pues es responsable directo de las
funciones involucradas en el manejo del agua renal. Sin embargo, la fisiología de la ADH tiene un contexto más amplio, que abarca la respuesta
integrada a los cambios en el estado cardiovascular, efectos sobre la hipófisis, sobre la regulación de la masa ósea y sobre el comportamiento.
La ADH es un potente agente vasoconstrictor, ese efecto está mediado por un receptor específico (V1A) expresado por las células del músculo liso
vascular. Aunque los efectos sistémicos sobre la presión arterial son sólo aparentes en altas concentraciones, la ADH es importante para mantener la
presión arterial cuando se produce una disminución leve del volumen. Los efectos vasculares más llamativos de la ADH se observan en la regulación
del flujo sanguíneo regional. La sensibilidad del músculo liso vascular a los efectos vasoconstrictores de la ADH varía de acuerdo con el lecho vascular.
La vasoconstricción de vasos esplácnicos, hepáticos y renales ocurre a concentraciones de hormona cercanas al rango fisiológico. Se han visto,
además, respuestas vasoconstrictoras diferenciales dentro de un lecho vascular dado. Asimismo, los efectos selectivos en los vasos intrarrenales
conducen a la redistribución del flujo sanguíneo renal desde la médula hasta la corteza. Por tanto, la liberación de ADH barorregulada constituye uno
de los mediadores fisiológicos clave de la respuesta hemodinámica integrada al agotamiento del volumen sanguíneo.
La ADH actúa además como secretagogo de ACTH a través de los receptores V1B específicos de la hipófisis corticotropa. Aunque el efecto es débil de
forma aislada, la ADH y la CRH actúan sinérgicamente, localizándose en las neuronas parvicelulares neurohipofisarias que se proyectan hacia la
eminencia media y en el suministro sanguíneo portal neurohipofisario de la adenohipófisis. Los niveles de ADH y CRH en estas neuronas se relacionan
inversamente con los niveles de glucocorticoides, esto es coherente con el desempeño de funciones en la regulación por retroalimentación.
En relación con los efectos de la ADH en la regulación de la masa ósea, se ha observado que esta hormona inhibe la formación de osteoblastos, un
efecto al que se opone la oxitocina, que estimula la formación de los mismos. Los ratones con deficiencia en V1A tienen una gran masa ósea, mientras
que la eliminación del receptor de oxitocina da como resultado osteopenia. Sin embargo, se requiere mayor investigación que aclare el papel de
ambas hormonas en la regulación de la fisiología del hueso.
Por último, se ha comprobado la presencia de fibras vasopresinérgicas y de receptores de ADH en redes neuronales del sistema nervioso central que
son, desde los puntos de vista anatómico y funcional, independientes de la neurohipófisis, entre las que se encuentran la corteza cerebral y el sistema
límbico. De hecho, son cada vez más numerosos los datos que muestran el papel mediador de los sistemas vasopresinérgicos centrales en el
comportamiento social complejo. En el ser humano, la variación de la secuencia del gen para el receptor V1A se ha vinculado a un rango de patrones de
comportamiento normales y anormales, incluido el comportamiento dimórfico de género. La desregulación de la acción de la ADH central podría ser
un punto final distal en condiciones complejas caracterizadas por un comportamiento social y emocional alterado.
FISIOLOGÍA DE LA SECRECIÓN DE OXITOCINA

La oxitocina se une a receptores de superficie celular acoplados a proteína G situados en células diana específicas que median diversos efectos
fisiológicos, en gran parte relacionados con la función reproductora. Las funciones fisiológicas clásicas de la oxitocina son la regulación de la
lactancia, el parto y el comportamiento reproductivo; en el caso del hombre, la activación de mecanorreceptores de las vesículas seminales, de la
próstata y de los genitales externos desencadena la secreción de oxitocina.
La estimulación mediante el amamantamiento de aferencias sensoriales vagales desde los mecanorreceptores o receptores táctiles de la mama
desencadena la activación sincronizada refleja de neuronas magnocelulares oxitocinérgicas en la neurohipófisis y la correspondiente liberación
pulsátil de oxitocina, la cual actúa sobre sus receptores situados en las células del músculo liso que recubren los conductos galactóforos de la mama,
lo que produce la contracción de las células mioepiteliales, esto provoca el acortamiento y ensanchamiento de los conductos para intensificar el flujo
de leche a través de ellos y el inicio de la eyección de la leche (figura 71–5). Así, la liberación pulsátil de oxitocina produce una acción de bomba sobre
los alvéolos mamarios, lo que fomenta su vaciamiento máximo de leche. En el caso de que no se secrete oxitocina, se ha comprobado que sólo se
libera de 20% a 30% de la leche acumulada durante la lactación. Los valores basales de oxitocina disminuyen a medida que continúa la alimentación
materna, pero los pulsos de oxitocina en respuesta a la succión continúan y pueden aumentar. Se ha observado que las células lactotropas de la
adenohipófisis expresan ARNm, que codifica para el receptor de oxitocina, y la oxitocina liberada a la circulación portal hipofisaria desde laPage
CAPÍTULO 71: Neurohipófisis, Sergio Damián Paredes Royano eminencia
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media puede estimular la liberación de prolactina. Sin embargo, el papel de la oxitocina en la fisiología de la liberación de prolactina sigue sin estar
claro.
pulsátil de oxitocina, la cual actúa sobre sus receptores situados en las células del músculo liso que recubren los conductos galactóforos de la mama,
lo que produce la contracción de las células mioepiteliales, esto provoca el acortamiento y ensanchamiento de losUniversidad Tecnologica de Pereira
conductos para intensificar el flujo
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de leche a través de ellos y el inicio de la eyección de la leche (figura 71–5). Así, la liberación pulsátil de oxitocina produce una acción de bomba sobre
los alvéolos mamarios, lo que fomenta su vaciamiento máximo de leche. En el caso de que no se secrete oxitocina, se ha comprobado que sólo se
libera de 20% a 30% de la leche acumulada durante la lactación. Los valores basales de oxitocina disminuyen a medida que continúa la alimentación
materna, pero los pulsos de oxitocina en respuesta a la succión continúan y pueden aumentar. Se ha observado que las células lactotropas de la
adenohipófisis expresan ARNm, que codifica para el receptor de oxitocina, y la oxitocina liberada a la circulación portal hipofisaria desde la eminencia
media puede estimular la liberación de prolactina. Sin embargo, el papel de la oxitocina en la fisiología de la liberación de prolactina sigue sin estar
claro.
Figura 71–5.
Reflejos mediados por mecanorreceptores que desencadenan la secreción de oxitocina y proceden de la mama (durante la lactancia) en respuesta al
estímulo del pezón, y del útero (durante el parto), en respuesta de la dilatación del cuello uterino.
La oxitocina actúa además como agente uterotónico. En muchos mamíferos hay aumento en la secreción de oxitocina y en la capacidad de respuesta
uterina a esta hormona durante el parto. Estos datos sugieren un papel clave para la oxitocina en el inicio y la progresión del trabajo de parto. La caída
de las concentraciones de progesterona hacia el final del embarazo conduce a que se incrementen los receptores de oxitocina miometriales uterinos,
así como a un aumento de la contractilidad y mayor sensibilidad a la oxitocina circulante. Los receptores de oxitocina son abundantes en el fondo del
útero, donde estimulan la contracción miometrial, y en las células deciduales, donde estimulan la producción de prostaglandinas. La distensión del
"canal de parto" durante el parto estimula las fibras aferentes autónomas específicas, el disparo reflejo de neuronas oxitocinérgicas y la liberación de
oxitocina, produciéndose un mecanismo de retroalimentación positiva en el que la oxitocina estimula la contracción uterina adicional y mejora la
producción de mediadores uterotónicos locales adicionales como las prostaglandinas, que adelgazan y relajan el cuello uterino, hacia el que es
empujado el feto por el aumento de la actividad de la oxitocina (figura 71–5).
En el caso de la mujer, las dificultades para analizar la liberación pulsátil y la corta vida media circulante de la hormona, debido a la cisteína
aminopeptidasa placentaria (oxitocinasa), impiden la demostración de un aumento de los niveles circulantes de oxitocina durante el trabajo de parto.
Sin embargo, la importancia de la oxitocina en el proceso del nacimiento se destaca por la efectividad del uso de antagonistas de esta hormona en el
manejo del trabajo de parto prematuro. El papel de oxitocina en el parto no se limita a las respuestas de la madre. La oxitocina materna produce
cambios en la señalización GABAérgica inhibitoria del sistema nervioso central fetal lo que, a su vez, aumenta la resistencia neuronal fetal al daño que
puede ocurrir durante el parto. Por tanto, la oxitocina media la señalización madre-feto adaptativa directa durante el parto, lo que contribuye a
considerar que esta hormona ejerce un papel más amplio en la fisiología materno-fetal.
En cuanto a la relación oxitocina-comportamiento, la expresión del receptor de oxitocina está muy extendida en el sistema nervioso central de muchas
especies, y la oxitocina ejerce un amplio papel como neurotransmisor en redes neuronales implicadas en varios comportamientos complejos,
superponiéndose, en algunos casos, a los que involucran a la ADH. Así, se ha observado que la oxitocina influencia de manera importante el
En el caso de la mujer, las dificultades para analizar la liberación pulsátil y la corta vida media circulante de la hormona, debido a la cisteína
aminopeptidasa placentaria (oxitocinasa), impiden la demostración de un aumento de los niveles circulantes de oxitocina Universidad Tecnologica de Pereira
durante el trabajo de parto.
Sin embargo, la importancia de la oxitocina en el proceso del nacimiento se destaca por la efectividad del uso de antagonistas de esta hormona en el
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manejo del trabajo de parto prematuro. El papel de oxitocina en el parto no se limita a las respuestas de la madre. La oxitocina materna produce
cambios en la señalización GABAérgica inhibitoria del sistema nervioso central fetal lo que, a su vez, aumenta la resistencia neuronal fetal al daño que
puede ocurrir durante el parto. Por tanto, la oxitocina media la señalización madre-feto adaptativa directa durante el parto, lo que contribuye a
considerar que esta hormona ejerce un papel más amplio en la fisiología materno-fetal.
En cuanto a la relación oxitocina-comportamiento, la expresión del receptor de oxitocina está muy extendida en el sistema nervioso central de muchas
especies, y la oxitocina ejerce un amplio papel como neurotransmisor en redes neuronales implicadas en varios comportamientos complejos,
superponiéndose, en algunos casos, a los que involucran a la ADH. Así, se ha observado que la oxitocina influencia de manera importante el
comportamiento reproductivo de la rata, facilitando tanto la lordosis como el desarrollo de patrones de comportamiento materno. Además, la
transmisión oxitocinérgica central reduce la ansiedad y la respuesta al estrés del sistema hipotálamo-hipófisis-suprarrenal en ratas hembras. Sin
embargo, los ratones que carecen de oxitocina exhiben un comportamiento sexual y materno normal, lo que sugiere que los efectos sobre el
comportamiento podrían ser específicos de especie.
Las vías centrales de la oxitocina se han implicado en el reconocimiento social, el comportamiento filial y el vínculo social, lo que ha despertado el
interés en el papel de la oxitocina y sus vías en el desarrollo de los trastornos del espectro autista. Así, una serie de estudios parece indicar la
vinculación entre estos trastornos y polimorfismos en los receptores de oxitocina, aunque hasta la fecha el tamaño del efecto o medida de la fuerza de
estas observaciones no permite llegar a conclusiones consistentes.
En general, el estudio de la regulación fisiológica normal de la secreción y acción de la oxitocina presenta dificultades, al variar de modo considerable
entre especies de mamíferos, además de ser muy complicado su estudio en mujeres embarazadas y tejidos humanos, por lo que la regulación de la
secreción y función de esta hormona es menos conocida en el ser humano que en otras especies. En ratones transgénicos con un gen silente que
inhibe la síntesis de oxitocina, se ha observado que la función reproductora se desarrolla normalmente, de modo que paren a sus crías y producen
leche, lo que ha cuestionado la función fisiológica de la hormona. Sin embargo, es preciso ejercer cautela a la hora de extrapolar resultados entre
especies, por ejemplo, el útero grávido del ratón no expresa receptores de oxitocina, a diferencia del de la mujer y la rata, de modo que no es
sorprendente que el parto sea normal en los ratones transgénicos ya citados. A diferencia de la rata, la conducta materna evoluciona gradualmente en
el ratón, y no se adquiere rápidamente en el periodo posterior al parto, por tanto, el ratón quizá no es un buen modelo para entender los efectos
uterinos y conductuales de la oxitocina en otras especies de mamíferos, incluido el ser humano. En segundo lugar, quizá haya redundancias variables
específicas de especie en algunas de las vías fisiológicas en las que está involucrada la oxitocina. Curiosamente, a pesar de la producción normal de
leche en estos ratones transgénicos, la succión mamaria no produce liberación de leche, lo que se corrige mediante la administración exógena de la
hormona. De igual modo, en mujeres con dificultades para producir leche y llevar a cabo la lactancia, la oxitocina es capaz de producir una lactación
exitosa.
REFERENCIAS
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CAPÍTULO 71: Neurohipófisis

SÍNTESIS Y LIBERACIÓN DE LAS HORMONAS NEUROHIPOFISARIAS

FISIOLOGÍA DE LA SECRECIÓN DE ADH Y SU RELACIÓN CON LA SED

REGULACIÓN DE LA LIBERACIÓN DE ADH: OSMORREGULACIÓN Y BARORREGULACIÓN

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