Hidrocefalia e inflamación

Hydrocephalus and inflammation

Paulina Araya Albornoz,I Fernando Delgado-LópezII

I
Laboratorio de Investigaciones Biomédicas. Facultad de Medicina. Universidad Católica
del Maule. Chile.
II
Departamento de Ciencias Preclinicas. Facultad de Medicina. Universidad Católica del
Maule. Chile.

RESUMEN

La hidrocefalia del tipo congénita se caracteriza por la obliteración del Acueducto de

Silvio, y por una neurogénesis anormal. Diversas evidencias sugieren la presencia de
una respuesta inflamatoria en ambos procesos. En el sistema nervioso central existen
células con rol inmunitario, la microglia es una célula inmune propia del Sistema
Nervioso Central que está constantemente vigilando el entorno (estado inactivo), y
ante cualquier señal anormal se "activa". La microglia activa puede tener dos roles;
microglia reparadora, es aquella que tiene efectos neuroprotectores debido a la
secreción de moléculas anti-inflamatorias. Por otro lado, la microglia inflamatoria, la
cual al activarse secreta factores pro-inflamatorios y con ello la migración de más
células inmunes hasta aquel lugar. Si este proceso no es regulado, va generándose un
micro-ambiente tóxico para las células del Sistema Nervioso Central, desestabiliza la
Barrera hematoencefálica lo cual permite la llegada masiva de macrófagos y linfocitos,
de origen periféricos, al cerebro. De este modo, la generación de este ambiente
neurotóxico trae como consecuencias, graves daños en la anatomía y con ello en la
fisiología del Sistema Nervioso Central. En esta revisión, se presentan diversos
estudios que demuestran la existencia de factores inflamatorios en cerebro, tanto
humanos como en modelos animales, que desarrollan hidrocefalia ya sea congénita o
adquirida, y se analizan las consecuencias y una posible terapia que permita revertir
los daños ocasionados por esta respuesta.

Palabras clave: hidrocefalia; inflamación; respuesta pro-inflamatoria; terapia.

ABSTRACT
Congenital hydrocephalus is characterized by obstruction of the aqueduct of Sylvius
and abnormal neurogenesis. Evidence suggests the presence of an inflammatory
response in both processes. In the central nervous system there are cells with an
immune function, such as microglia, which keep permanent watch on their
environment (inactive state), activating in the presence of any abnormal signal.
According to their functions, active microglia may be either repairing or inflammatory.
Repairing microglia have neuroprotective effects due to the secretion of anti-
inflammatory molecules. Inflammatory microglia, on the other hand, secrete pro-
inflammatory factors when activated, and thus the migration of more immune cells to
the place. When this process is not regulated, a toxic microenvironment is generated
for central nervous system cells, destabilizing the hematoencephalic barrier and thus
permitting the mass arrival of macrophages and lymphocytes of peripheral origin to
the brain. Generation of this neurotoxic environment causes serious damage to the
anatomy and physiology of the central nervous system. The present review includes
various studies based on human and animal models revealing the existence of
inflammatory factors in the brain which develop either congenital or acquired
hydrocephalus, and provides an analysis of the consequences and a potential therapy
allowing to reverse the damage caused by such a response.

Key words: hydrocephalus; inflammation; pro-inflammatory response; therapy.

INTRODUCCIÓN

HIDROCEFALIA E INFLAMACIÓN

La hidrocefalia es una patología caracterizada por la dilatación de los ventrículos

cerebrales, usualmente causado por la obstrucción del flujo del líquido cefalorraquídeo
(LCR),1 o bien por un desbalance entre su producción y absorción, además se observa
una distorsión del tejido cerebral lo cual tiene efectos deletéreos que incluyen, gliosis,
respuesta inflamatoria, daño neuronal y destrucción de axones periventriculares. 2

La hidrocefalia es catalogada de dos maneras. En dependencia del origen, puede ser

congénita o adquirida; y en relación al flujo del LCR, esta patología es clasificada como
hidrocefalia comunicante o no comunicante.

La hidrocefalia congénita es aquella que se adquiere en la vida intrauterina, ya sea por

algún factor genético o influencias ambientales. Mientras que la hidrocefalia adquirida,
se genera en etapa postnatal a cualquier edad, por alguna enfermedad o lesión.

Por otro lado, en la hidrocefalia comunicante el problema se genera a nivel del espacio
subaracnoídeo, lugar donde se produce la absorción de LCR y ocurre aun cuando el
flujo del LCR es normal en los ventrículos. La hidrocefalia no comunicante, corresponde
a aquella en la cual el flujo de LCR a nivel de los ventrículos se ve obstruido, la más
común es la obliteración del acueducto de Silvio.
El objetivo de esta revisión es presentar los distintos estudios realizados tanto en
humanos, como en modelos animales con hidrocefalia, acerca del vínculo que existe
entre el desarrollo de la patología y el sistema inmunitario.

CARACTERÍSTICAS DEL SISTEMA INMUNE DENTRO DEL SISTEMA NERVIOSO

CENTRAL

El Sistema Nervioso Central (SNC), que en un momento se creía un lugar

inmunológicamente privilegiado, hoy se reconoce que contiene un sistema inmune
especializado, lo cual se debe en gran medida a su anatomía local, a la relativa
carencia de drenaje linfático, a la falta de sus propias células presentadoras de
antígeno y la presencia de la barrera hematoencefálica (BBB) que lo limita. En
presencia de lesión, infección o enfermedad, las células residentes secretan factores
inflamatorios, incluyéndose citoquinas pro-inflamatorias, prostaglandinas y radicales
libres, que a su vez inducen quimioquinas y moléculas de adhesión, reclutándose
células del sistema inmune, y activando células gliales. 3

En general, el LCR en condiciones normales presenta pocas células inmunes; sin

embargo, en comparación con la sangre, presenta una gran cantidad de linfocitos T
CD4.

En el SNC se encuentran dos tipos de células inmunes de origen hematopoyético. Por

un lado la microglia, la cual tiene dos ondas de entrada al SNC, en etapa prenatal, y en
una etapa postnatal temprana. Y por otro lado, macrófagos de origen periférico que
ingresan mediante emperipolesis a los ventrículos en las últimas etapas del desarrollo
fetal de roedores, denominadas "célula supra-ependimal", las cuales se ubican en la
superficie del revestimiento ventricular.4,5

En condiciones fisiológicas normales, los leucocitos sistémicos selectivos que migran al

cerebro y la microglia residente, constantemente vigilan el SNC normal.6

La microglia está en una constante vigilancia del entorno, mediante sus procesos
mótiles rastrea y controla el ambiente local, cumpliéndose un rol homeostático del
SNC;7,8 la microglia migra hacia el receptor uno de quimioquinas (cx3cr1) parece ser el
soporte de neuronas en peligro.9

La microglia es exquisita, sensible a lesiones cerebrales y enfermedades neurológicas,

migrándose hasta el lugar de lesión, en donde secreta factores solubles, como
citocinas, neurotrofinas, y factores inmunomoduladores. Así, bajo condiciones
patológicas la microglia regula en un inicio la sobre-expresión de sus determinantes
antigénicos, como el cúmulo de diferenciación 68 (CD68) y el complejo mayor de
histocompatibilidad II (MHCII) y después se somete a progresivas transformaciones,
alterándose su fenotipo y morfología adoptándose un estado activo en respuesta a
lesiones cerebrales fisiopatológicas, produciéndose mediadores citotóxicos a factores
tróficos, por lo cual es llamado "macrófago cerebral".10

La microglia, actúa como "microglia inflamatoria", y/o "microglia reparadora". Así por
ejemplo, bajo ciertas condiciones, las células microgliales secretan factores anti-
infamatorios, los cuales tienen un rol nauroprotector 8 o bien secretan factores
inflamatorios generándose la llegada de más células inmunitarias hasta las zonas
afectadas.
La microglía inflamatoria se caracteriza por secretar factores que gatillan la llegada de
más células inmunitarias hasta las zonas afectadas.8 Poseen receptores que reconocen
a otros organismos (microbios, bacterias) como el receptor tipo toll (TLR) que apoya la
eliminación de patógenos y al mismo tiempo estimulan una respuesta pro-inflamatoria.

Por otro lado, la microglia reparadora presenta receptores que reconocen material
generado durante el proceso de apoptosis, como el receptor de fosfatidilserina (PS),
triggering receptor (TREM-2), los que generan una respuesta anti-
inflamatoria.8 Estudios de TREM-2 muestran que una disminución de su expresión
inhibe la fagocitosis, aumentándose el factor de necrosis tumoral (TNF) y óxido nítrico
(NO); mientras que una mayor expresión de este receptor aumenta la fagocitosis, pero
disminuye la respuesta pro-inflamatoria.11

La inflamación en el cerebro se caracteriza por la infiltración de células inmunes

circulantes y por la activación de células residentes, incluida la microglia. 12 Algunas de
las citoquinas pro-inflamatorias interfieren con la barrera hematoencefálica, ya que
aumentan la expresión de proteínas intermediarias de la diapédesis, aumentándose el
ingreso de células inmunes desde el sistema periférico al cerebro. 13

En el SNC la microglia es la primera en realizar fagocitosis, pero su capacidad

fagocítica es limitada en comparación con macrófagos sanguíneos. 8 La eliminación por
apoptosis de las células dañadas es el proceso final, y tal vez, el objetivo final del
programa de apoptosis, el cual debe estar de estricto control para evitar los efectos
perjudiciales asociados a la inflamación.14 Evidencias sugieren que el fracaso en
eliminar las células apoptóticas rápida y eficiente tiene consecuencias en la resolución
de la inflamación.12

INFLAMACIÓN E HIDROCEFALIA

Varias investigaciones efectuadas en humanos1,4,15,16 y en modelos animales que

desarrollan hidrocefalia2,15,17,18 han demostrado la presencia de factores inflamatorios
en cerebros. Sin embargo, ninguno ha logrado establecer el rol específico que estarían
cumpliéndose, ni cuál es el orden cronológico de los procesos implicados en esta
neuropatología.

Estudios realizados en casos de hidrocefalia humana fetal, tanto congénita como

adquirida, han mostrado una gran cantidad de macrófagos localizados en la zona
ventricular (ZV) de los ventrículos laterales (VL). En los casos humanos con
hidrocefalia congénita, se ha observado que además están acompañados de un daño a
nivel ependimal.4 Datos similares, en relación a la presencia de monocitos, existen en
modelos animales con hidrocefalia inducida, con 6 aminocontinoamida (6-AN, (produce
daños en células ependimarias, lo cual provoca la agenesia del acueducto cerebral), en
los cuales se observa, posterior a la administración de 6-AN, una mayor reactividad de
marcadores para macrófagos, receptor complemento 3 (CR3), en animales
hidrocefálicos que en normales, aumentándose de forma notable el número de estas
células en los ventrículos, así como su actividad fagocítica. 17 Otro estudio en ratas con
hidrocefalia inducida con kaolin, revela un aumento del volumen de los ventrículos
laterales, acompañado de edema en la sustancia blanca y la acumulación de
macrófagos en la zona periventricular de ratas que desarrollan una hidrocefalia más
severa.18 La llegada masiva de macrófagos a los siete días, en este modelo de
hidrocefalia, sugiere su participación en la destrucción de materia blanca en las fases
tempranas de la dilatación,4 pero aún faltan estudios adicionales para demostrar este
importante punto.

Estudios muestran que la ventriculomegalia en modelos animales con hidrocefalia se

ve acompañada de una astrogliosis y microgliosis reactiva.2,19,20 Sin embargo, se
desconoce si participa en el inicio de esta patología o se presenta como una respuesta
inflamatoria de este proceso patológico.

Se ha sugerido que los mediadores de la inflamación como la microglia activada y los

macrófagos del cerebro, incluyéndose citoquinas pro-inflamatorias, metaloproteasas y
óxido nítrico (NO), son la principal causa de neurodegeneración y deterioro del proceso
regenerativo, durante infecciones crónicas o procesos patológicos. 21,22 De hecho,
biopsias clínicas y varios modelos animales han demostrado que la neuroinflamación
juega un importante rol en la patofisiología de la hidrocefalia. 2

Investigaciones realizadas en ratas con hidrocefalia inducida, mediante kaolin y con 6

AN revelaron:

• Dilatación ventricular con un incremento del número de macrófagos

intraventriculares.
• Regulación al alza de receptor del CR3 y del complejo mayor de histo
compatibilidad I (MHCI) en macrófagos, lo cual sería indicativo de un
incremento en la actividad fagocítica.17,18

Por otro lado, estudios genéticos han reportado modificaciones en la expresión de

complementos del sistema neuroinflamatorio tales como, MHCI, MHCII, IL-18, INF-y,
IL-1, GFAP, TGF-b, y TNF-a en ratas hidrocefálicas.2

Cada uno de estos datos confirma la presencia de una respuesta inflamatoria en

modelos animales con hidrocefalia inducida y congénita.

HIDROCEFALIA CONGÉNITA

Se estima que entre el 70 a 80 % de los casos de hidrocefalia congénita en humanos,

es por estenosis u obliteración acueductal. La hidrocefalia congénita, comienza en
estadíos tempranos de desarrollo embrionario, asociado a una patología del
neuroepitelio/epéndimo.23

La disrupción o pérdida de la ZV afecta a las células que recubren las cavidades del
SNC embrionario, células madres neurales (NSCs) y exponen las células progenitoras
neurales (NPCs) de la zona subventricular (ZSV) al lumen ventricular (Fig.).
Dependiéndose del período del desarrollo en que ocurra el denudamiento, las células
que sufren disrupción pueden corresponder a neuroepitelio, NSCs o
epéndimo,23,24 viéndose alterados los procesos de corticogénesis y gliogénesis.
Alteraciones en las células ependimarias, como aplanamiento, pérdida progresiva de
cilios y microvellosidades en la superficie apical, y pérdida de la continuidad en la capa
ependimaria, clásicamente eran considerados como "consecuencias" de la
hidrocefalia.25 Sin embargo, cada vez son más los trabajos, que reportan alteraciones
del epéndimo como causa primaria que "precede" el inicio de la hidrocefalia
hereditaria.26
Teniéndose en cuenta que la mayor parte de las células ependimarias que tapizan el
sistema ventricular carecen de lámina basal y uniones intercelulares estrechas, el
mantenimiento de la integridad en las uniones intercelulares dependientes de N-
cadherina, parece ser fundamental para la estabilidad de estas poblaciones
celulares.24,27,28 Estudios han mostrado que, la interferencia en las uniones
intercelulares dependientes de cadherina conduce a la disociación de las células y a su
entrada en apoptosis. La apoptosis está caracterizada por múltiples cambios celulares,
entre ellos la exposición de fosfatidilserina (PS), dicha exposición en la superficie
celular es una señal para el reconocimiento específico por macrófagos. 8,29

Las ratas HTx son el único modelo con hidrocefalia congénita que existe, y su estudio
ayuda a comprender la etiología de esta enfermedad, dato importante, pues, como ya
se mencionó, entre el 70 a 80 % de los casos de hidrocefalia en humanos son por
estenosis y/o obliteración acueductal.

En ratas HTx la hidrocefalia se inicia prenatalmente el día 18 (E18), acompañado de la

dilatación de los ventrículos laterales y en ocasiones un tercer ventrículo grande,
además de anormalidades en el acueducto cerebral.30-32 En las ratas HTx la disrupción
de la ZV del telencéfalo sigue un patrón excepcional, el cual comienza en la etapa
embrionaria como un pequeño foco de disrupción que progresa de forma radial,
llevándose a un foco grande de desnudamiento de la ZV en los primeros días
postnatales; esta progresión no es homogénea y varios focos de diferentes estadios de
progresión de disrupción co-existen.26

Estudios recientes en ratas HTx33 demuestran la existencia de una anormalidad en la

distribución de las proteínas de unión del neuroepitelio, incluso antes del inicio de la
disrupción de la ZV en estadíos embrionarios. Una línea de investigación ha sugerido la
existencia de una alteración en los genes implicados en el transporte de proteínas de
unión celular a nivel del neuroepitelio/epéndimo, alteración que llevaría al desarrollo de
hidrocefalia.24 A partir de esta información, se puede deducir que la existencia de
alteraciones en las proteínas de unión en las células de la ZV podría ser reconocida por
las células inmunológicas, ya sea microglía o macrófagos (Mic/Mac), gatillándose así la
llegada de estas células a la pared dorsal de los VL, y la generación de un ambiente
pro-inflamatorio en cerebros hidrocefálicos.

Interesante es lo que acontece a medida que ocurre el proceso de disrupción de la ZV

en la rata HTx, la superficie de la ZV se ve infiltrada por un número creciente de
macrófagos ventriculares (Fig.). Análisis más detallado revela que estos macrófagos no
se distribuyen al azar en el ventrículo dilatado, sino que se asocian a células alteradas
de la ZV.26

Cada uno de los puntos detallados reafirma la existencia de una respuesta pro-
inflamatoria en el desarrollo de la hidrocefalia. Ante esto, es importante mencionar qué
consecuencias generan en el SNC los distintos factores pro-inflamatorios que se
desatan en esta neuropatología.

Pues bien, las células madres del SNC están controladas en condiciones fisiológicas. Así
la regulación de la renovación, proliferación, diferenciación y migración de estas células
varía dependiéndose del micro-ambiente local.34 Se ha determinado que una
inflamación prolongada en el SNC inhibe el proceso de neurogénesis.35
Un gran número de estudios sugieren que la respuesta inmune regula la neurogénesis
post-natal, debido a que diversas moléculas inmunológicas tendrían su blanco en
componentes del nicho neurogénico y controlarían la proliferación celular,
diferenciación y migración de los neuroblastos,36 es la microglia la principal célula
efectora inmune en el SNC y aportaría varias citoquinas, incluyéndose IL1, IL6, TNFα;
IL4; IFNγ entre otras.36

HIDROCEFALIA Y TRATAMIENTO

Los tratamientos utilizados en la hidrocefalia tienen como objetivo disminuir la presión

intracraneal, es decir del tipo paliativo. Por un lado se encuentra el Shunting, el cual
consiste en la derivación de LCR. El shunt más utilizado es la derivación
ventriculoperitoneal y la derivación ventrículoatrial; las desventajas de este
procedimiento son:

• La generación de obstrucción.
• El mal posicionamiento.
• Su desconexión.
• La alta tasa de infecciones.37

Con el avance en la tecnología se han logrado generar otro tipo de procedimientos con
el fin de disminuir la presión intracraneal, uno de estos es la ventriculostomia, que
crea una vía alternativa para el flujo normal del LCR; y las oclusiones de plexos
coroídeos, para así disminuir la producción de LCR.37

Si bien estos procedimientos ayudan a mejorar en parte la calidad de vida de los

pacientes, ninguno de estos tratamientos logra prevenir o bien revertir los daños
neurológicos asociados a esta patología, sino que sólo se enfocan en la disminución de
la presión intracraneal.

Los estudios que existen respecto de hidrocefalia e inflamación, ayudan a comprender

un poco más esta patología, y a poner énfasis en los problemas neurodegenerativos,
que como ya se mencionó, en la actualidad no han podido ser tratados.

En ratas HTx,38 hemos determinado la expresión de abundantes citoquinas y

mediadores pro-inflamatorios, tanto en LCR como en áreas del telencéfalo futuras a
"denudarse" (datos aún no publicados), además de determinar que los macrófagos
presentes en estas zonas poseen en un rol pro-inflamatorio. Esta temprana respuesta
pro-inflamatoria podría ser la causa de la pérdida de NSCs así como de NPCs, lo que
como ya se mencionó, daría explicación a la disminución del grosor cortical y a los
daños neurológicos asociados a esta patología, y por otro lado darían respuesta a la
obliteración o estenosis del acueducto cerebral, que da origen al aumento del volumen
ventricular.24

Un esquema general de lo que a grandes rasgos ocurre en esta patología, se presenta

en la Figura. Si bien aún no se sabe si el inicio de la hidrocefalia es debido a la llegada
de macrófagos, o bien, a una anormalidad de las uniones celulares que gatillan la
llegada de estas células inmunes. Existen pruebas que confirman el denudamiento de
la ZV, la exposición de la ZSV hacia el lumen ventricular, y con ello la caída y pérdida
de neuro y glioblastos hacia el LCR, todo esto acompañado de macrófagos y de un
medio rico en factores pro-inflamatorios. 24
En la figura se representan la ZV y ZSV de los ventrículos laterales (nicho neurogénico)
que consta de células madres neurales además de neuro y glioblastos en proceso de
migración. Además, en A una ZV normal con células madres y neuro/glioblastos en la
ZSV, seguida de una zona denudada (B), en donde las células madres neurales se ven
alteradas, y se aprecian una migración errónea de neuro/glioblastos y la caída de
algunas de estas hacia el líquido cefalorraquídeo.

Acompañado a este nicho neurogénico se encuentran macrófagos, asociadas a las

zonas prontas a denudarse, y diversos factores pro-inflamatorios (estrellas).

CONSIDERACIONES FINALES

Considerándose que las aproximaciones terapéuticas en los casos de hidrocefalia son

de naturaleza paliativa y, con frecuencia, ulteriormente complicadas por procesos
infecciosos, sería adecuado encontrar alternativas coadyuvantes que mejoren la
condición clínica de los pacientes. El análisis tanto in vitro, como de las muestras
clínicas, sustenta que la hidrocefalia tiene componentes inflamatorios importantes
durante su progresión y en consecuencia el uso de anti-inflamatorios debería ser
evaluado como una alternativa terapéutica; la cual estaría favorecida en estadíos
tempranos de la patología, antes del inicio de la estenosis u obliteración del acueducto
de Silvio.

Varias preguntas aún quedan por solucionar, como por ejemplo, ¿cuál es la cronología
de estos eventos en la hidrocefalia congénita?, ¿existe un problema a nivel de las
uniones celulares, que gatilla la llegada de células inmunes hasta este lugar?; o
¿primero llegan células inmunes las cuales generan la desorganización ya
mencionada?, y en segundo lugar ¿qué ocurriría si se realiza una terapia anti-
inflamatoria en estos pacientes?, ¿existirá alguna "mejora" en la calidad de vida?
¿Cuáles son los mediadores solubles que gatillan el proceso inflamatorio en este caso?,
¿Se podrían utilizar inhibidores de vías pro-inflamatorias específicas, como anticuerpos
contra receptores de membrana o moléculas permeables pequeñas que inhiban vías de
señalización intracelulares específicas?

Declaración de Conflicto de Intereses

Los autores declaran que no existe conflicto de interés relacionado con el artículo.