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Actualización sobre reproducción humana, Vol.23, No.2 págs. 232–254, 2017 Publicación
de acceso avanzado el 5 de diciembre de 2016 doi:10.1093/humupd/dmw042

Nuevos conceptos para un viejo problema: el

diagnóstico de la hiperplasia endometrial
Pedro A. Sanderson1, Hilary OD Critchley2, Alistair RW Williams3, Mark
J. Arends4,5y Philippa TK Saunders1,*

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1Centro MRC para la Investigación de la Inflamación, Universidad de Edimburgo, Instituto de Investigación Médica de la Reina, 47 Little France Crescent,
Edimburgo EH16 4TJ, Reino Unido2Centro MRC para la Salud Reproductiva, Universidad de Edimburgo, Instituto de Investigación Médica de la Reina, 47 Little
France Crescent, Edimburgo EH16 4TJ, Reino Unido3División de Patología, The Royal Infirmary of Edinburgh, 51 Little France Crescent, Edinburgh EH16 4SA,
Reino Unido4División de Patología, Centro de Investigación del Cáncer de Edimburgo, Hospital General Occidental, Crewe Road South, Edimburgo EH4 2XR,
Reino Unido5Centro de Patología Comparada, Universidad de Edimburgo, Easter Bush, Midlothian EH25 9RG, Reino Unido

* Dirección de Correspondencia. Correo electrónico: p.saunders@ed.ac.uk

Presentado el 2 de mayo de 2016; presentado nuevamente el 24 de octubre de 2016; decisión editorial del 27 de octubre de 2016; aceptado el 31 de octubre de 2016

T.AB l..mi..OF..CO T
.... .. ....m
. i..norte..T..S.................................................... .............................................
norte

• Introducción
• Métodos
• Hiperplasia endometrial
El sistema de clasificación de 1994 de la Organización Mundial de la Salud (OMS) El
sistema de clasificación de neoplasia intraepitelial endometrial (EIN) de 2000
Aprobación del sistema EIN: el sistema de clasificación de 2014 de la OMS
• Biomarcadores inmunohistoquímicos para el diagnóstico de hiperplasia endometrial y la predicción de la progresión de la hiperplasia
endometrial al cáncer de endometrio
Reguladores de la acción de los esteroides o de la

inflamación Supresores de tumores

Factores de transcripción
Reparación de desajustes

Adhesión y señalización celular Reguladores de

la supervivencia o migración celular Otros

• Conclusiones y lo que aún falta: ¿hacia un futuro genómico?

Desafíos en curso
¿Hacia un futuro genómico?
Observaciones finales

FONDO:La hiperplasia endometrial (HE) es una patología uterina que representa un espectro de alteraciones morfológicas del endometrio. Se caracteriza
predominantemente por un aumento en la proporción de glándulas endometriales a estroma en comparación con el endometrio proliferativo normal. La
importancia clínica de la EH radica en el riesgo asociado de progresión a cáncer de endometrio (CE) endometrioide y las formas "atípicas" de EH se consideran
lesiones premalignas. Los sistemas de clasificación histopatológica tradicionales para EH exhiben grados amplios y variables de reproducibilidad diagnóstica y,
como consecuencia, el manejo estandarizado de los pacientes puede ser un desafío.

OBJETIVO Y JUSTIFICACIÓN:La CE es la neoplasia maligna ginecológica más común en los países desarrollados. La incidencia de CE está aumentando, con
aumentos alarmantes descritos en el grupo de edad de 40 a 44 años. Esta revisión evalúa los sistemas actuales de clasificación de EH utilizados para
estratificar a las mujeres en riesgo de progresión maligna a CE. Además, resumimos la base de evidencia con respecto al uso de biomarcadores
inmunohistoquímicos para EH y discutimos un rol emergente para el análisis genómico.

© El autor 2016. Publicado por Oxford University Press en nombre de la Sociedad Europea de Reproducción Humana y Embriología.
Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia de atribución de Creative Commons (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), que permite la reutilización, distribución y reproducción
sin restricciones en cualquier medio, siempre que el trabajo original se cita correctamente
El diagnóstico de hiperplasia endometrial 233

MÉTODOS DE BÚSQUEDA:Se realizaron búsquedas en PubMed, Medline y la base de datos Cochrane en busca de artículos primarios y de revisión originales revisados por pares,

desde enero de 2000 hasta enero de 2016. Se utilizaron los siguientes términos de búsqueda: 'hiperplasia endometrial', 'neoplasia intraepitelial endometrial', 'hiperplasia

atípica', ' hiperplasia atípica compleja", "biomarcador", "inmunohistoquímica", "progresión", "genómica", "clasificación" y "estratificación".

RESULTADOS:Los cambios recientes en la clasificación de EH reflejan nuestra comprensión actual de la génesis de las CE endometrioides. El concepto de neoplasia intraepitelial

endometrial (EIN) como una premalignidad monoclonal activada por mutación representa un cambio fundamental con respecto a la noción previamente mantenida de que la
estimulación estrogénica sin oposición causa una proliferación hiperplásica cada vez mayor, con atipia citológica acumulada que conduce imperceptiblemente al desarrollo de
células endometrioides. CE. Nuestra revisión destaca varios candidatos a biomarcadores clave que se han descrito como herramientas de diagnóstico para EH y marcadores de
progresión a EC. Proponemos que, en el futuro, un enfoque de "panel" de combinaciones de los biomarcadores inmunohistoquímicos descritos en esta revisión puede ser más
informativo, ya que actualmente ningún candidato por sí solo puede desempeñar toda la función.

IMPLICACIONES MÁS AMPLIAS:Históricamente, la CE se ha considerado una enfermedad predominantemente posmenopáusica. Debido en parte a las tasas actuales de

obesidad sin precedentes, estamos empezando a ver signos de un cambio hacia una incidencia creciente de CE entre las mujeres premenopáusicas y

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perimenopáusicas. Esto crea desafíos únicos tanto desde el punto de vista diagnóstico como terapéutico. Mejorar nuestra comprensión de las etapas premalignas
del desarrollo de EC nos permitirá buscar un diagnóstico más temprano y facilitar la estratificación adecuada de las mujeres en riesgo de desarrollar EC, lo que
permitirá intervenciones terapéuticas oportunas y apropiadas.

Palabras clave:biomarcadores / cáncer de endometrio endometrioide / hiperplasia endometrial / neoplasia intraepitelial endometrial / progresión /
clasificación genómica / inmunohistoquímica / estratificación de pacientes / medicina personalizada

Introducción entre CE Tipo 1 y Tipo 2. Por ejemplo, entre el 10 y el 19 % de las CE

El cáncer de endometrio (EC) es la neoplasia maligna ginecológica más común
que afecta a las mujeres en los países desarrollados y la segunda neoplasia
maligna ginecológica más común en todo el mundo, debido a las tasas más altas
de cáncer de cuello uterino en el mundo en desarrollo (Ferlayet al.,2015). La
incidencia de EC aumenta constantemente, en gran parte debido al
envejecimiento de la población y al aumento de las tasas de obesidad.Renéhanet
al.,2010;Ferlayet al.,2015; Inteligenteet al.,2016). A pesar de la frecuencia de esta
enfermedad, la concienciación entre la población general es baja y la
investigación de la CE está algo infrafinanciada en relación con su carga social (
Carter y Nguyen, 2012). Si se diagnostica y se trata en el Estadio I o II (estadios de
la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia [FIGO]), las cifras de
supervivencia a los 5 años de EC son de ~92 % y 75 %, respectivamente (Creasman
et al.,2006; muraleset al.,2014). Las mujeres diagnosticadas con EC avanzada,
estadios FIGO III y IV, tienen cifras de supervivencia a 5 años de 57 a 66 % y de 20
a 26 %, respectivamente.muraleset al.,2014).
Las CE se han descrito clásicamentea través deun modelo dualista que los
divide en carcinomas 'Tipo 1' y 'Tipo 2', según las características histológicas,
clínicas y metabólicas (Bokhman, 1983). Los carcinomas tipo 1, de los cuales el
subtipo histológico endometrioide representa ~75%, típicamente representan
tumores de bajo grado que a menudo son susceptibles de tratamiento quirúrgico.
Silverberget al.,2003;muraleset al.,2014). Las CE de tipo 1 se consideran
dependientes de estrógenos y se asocian con frecuencia a una proliferación
hiperplásica de las glándulas endometriales; se ven característicamente en
mujeres obesas posmenopáusicas. En nuestros propios estudios, hemos
demostrado la expresión diferencial de los receptores de estrógeno alfa y beta en
las CE de tipo 1 según el grado del tumor (collinset al.,2009).
Por el contrario, las CE de tipo 2 tienden a ser independientes de los
estrógenos e incluyen los subtipos histológicos clínicamente agresivos "serosos" y
"de células claras". Las EC tipo 2 se asocian más a menudo con atrofia
endometrial en la mujer posmenopáusica que con hiperplasia endometrial (EH)
como en la EC tipo 1. Se relacionan con un pronóstico clínico mucho más pobre (
Creasmanet al.,2006;Abu-Rustumet al.,2010;Matías-Guiu y Prat, 2013). A pesar de
la división aparentemente intuitiva de las EC en estos dos tipos, esta clasificación
está lejos de ser perfecta. Hay una superposición importante
endometrioides se consideran de alto grado y tienen características clínicas,
histopatológicas y moleculares más parecidas a las CE de tipo 2 (Vosset al.,
2012; Britonet al.,2013). También existen patrones histológicos mixtos que
incorporan morfología endometrioide y serosa (mackenzieet al.,2015).
Los proyectos de secuenciación de próxima generación a gran escala y las
metodologías avanzadas de patología molecular están encabezando una
expansión de la medicina personalizada dentro de la atención del cáncer. En
particular, la detección de 'precáncer' y la estratificación del riesgo del paciente
son cada vez más importantes para el diagnóstico temprano y la prevención del
cáncer (Bermanet al.,2006). Hay varias líneas de evidencia de que un diagnóstico
de EH puede preceder al desarrollo de EC endometrioide y que los dos comparten
factores de riesgo predisponentes comunes (TablaI). La incidencia de EH es
aproximadamente tres veces mayor que la EC y se considera que ciertas formas
atípicas de EH representan lesiones precursoras directas de la EC endometrioide.
Juncoet al., 2009;Ellensonet al.,2011). En la literatura actual, se han utilizado dos
sistemas de clasificación principales para subdividir la EH. El más reciente de los
dos pone mayor énfasis en la reproducibilidad diagnóstica robusta y desarrolla la
entidad neoplasia intraepitelial endometrial (EIN) como una lesión premaligna
con potencial oncogénico significativo.Mutter, 2000a).
Como exploraremos en esta revisión, clasificar los EH puede ser problemático, en
gran parte debido a la heterogeneidad de las lesiones de EH. Esto hace que la tarea de
estratificar a las mujeres en riesgo de progresión a EC endometrioide sea aún más
desafiante. Nuestro objetivo es evaluar los sistemas de clasificación EH actuales
utilizados para la estratificación del riesgo de los pacientes. Además, resumimos la base
de evidencia sobre el uso de biomarcadores inmunohistoquímicos para EH y discutimos
el potencial futuro del análisis genómico.
Métodos
PubMed, Ovidio®Se realizaron búsquedas en Medline y en la base de datos de la
Colaboración Cochrane en busca de artículos primarios y artículos de revisión de alta
calidad revisados por pares, desde enero de 2000 hasta enero de 2016. Usando
operadores booleanos, se combinaron varias variantes de búsqueda con los siguientes
términos clave: 'hiperplasia endometrial', ' neoplasia intraepitelial endometrial',
'hiperplasia atípica', 'hiperplasia atípica compleja', 'biomarcador', 'inmunohistoquímica',
234
Tabla IFactores de riesgo para el desarrollo de
hiperplasia endometrial (HE).
.R..es..k..F.a.C..t.o..r..C.a..t.mi..gramo..o.r..y....R..i.s.k..F.a..C.t..o.r............................................
No modificable Edad >35 años
Etnia caucásica
Historia familiar
Menstrual Estado posmenopáusico
Menarquia precoz/menopausia tardía
Perimenopausia prolongada
paridad nula
Condiciones comórbidas Obesidad
Diabetes mellitus
Síndrome de ovario poliquístico (SOP) Tumores
funcionales, por ejemplo, síndrome de Lynch de
células de la granulosa/no poliposis hereditaria
cáncer colorrectal (HNPCC)
iatrogénico Terapia a largo plazo con tamoxifeno
Terapia de reemplazo hormonal con estrógeno solo
(TRH)
Exposición a estrógenos exógenos
Otros De fumar
Mutaciones genéticas
'progresión', 'genómica', 'clasificación' y 'estratificación'. Revisamos todos los
manuscritos identificados y los incluimos, cuando correspondía, en el alcance de esta
revisión. También se buscaron fuentes más antiguas y relevantes en las listas de
referencias de los manuscritos incluidos y se incluyeron cuando correspondía. Además,
una búsqueda manual identificó varios sitios web, directrices y documentos de políticas
pertinentes que se incluyeron. Se excluyeron los textos en idiomas diferentes al inglés.
Hiperplasia endometrial
La EH representa un espectro de alteraciones morfológicas irregulares, en las que
la proliferación anormal de las glándulas endometriales da como resultado un
aumento en la relación glándula-estroma en comparación con el endometrio de la
fase proliferativa del ciclo.Ellensonet al.,2011;Kurmán et al.,2014). Las glándulas
proliferantes en la EH pueden variar mucho en tamaño y forma, y puede haber
atipia citológica (Fig.1). Históricamente, se han empleado varios términos
diferentes para describir esta proliferación anormal del endometrio, que incluyen:
"hiperplasia adenomatosa", "hiperplasia atípica" y "carcinoma in situ" (Giuntoliet
al.,2014). En los países desarrollados, hay un estimado de 200 000 nuevos casos
de EH por año (Ozdegirmenciet al.,2011). Sin embargo, es probable que se trate
de una subestimación, ya que los datos del registro epidemiológico de los
pacientes con EH pueden diferir significativamente entre instituciones.
Se supone que la mayoría de los EH se desarrollan en un contexto de
estimulación crónica del endometrio por estrógenos sin la oposición de una
progestina, lo que ocurre de forma secundaria a una serie de condiciones
posibles.Trimble et al.,2012) (Higo.2). La mayoría de las mujeres con EH se
presentarán clínicamente con sangrado uterino anormal (SUA) y se ha estimado
previamente que los EH representan el 15 % de todos los casos de sangrado
posmenopáusico (Lidoret al.,1986). Los principales factores de riesgo para el
desarrollo de EH (TablaI) son similares a los asociados con EC. Dos poblaciones de
pacientes de riesgo particularmente alto son (i) mujeres peri/posmenopáusicas
obesas, debido en parte a la aromatización periférica de andrógenos a
estrógenos en el tejido adiposo, junto con ciclos anovulatorios erráticos y (ii)
Sandersonet al.
pacientes premenopáusicas con síndrome de ovario poliquístico (SOP), debido a
anovulación hiperandrogénica. Aunque la estimulación del endometrio por los
estrógenos se considera el principal factor de riesgo para desarrollar HE, se han
sugerido otras causas como la inmunosupresión.Bobrowskaet al.,2006). Un
estudio retrospectivo de 45 receptores de trasplante renal inmunosuprimidos con
SUA encontró una∼Aumento de 2 veces en la incidencia de EH (69%versus34%) en
comparación con controles inmunocompetentes no trasplantados con SUA (
Bobrowskaet al.,2006).
La importancia clínica de un diagnóstico de EH se relaciona con el riesgo
a largo plazo de progresión a EC endometrioide y, en general, se acepta que
la atipia citológica es la característica histológica principal cuando se evalúa
el potencial maligno de las EH.Ellensonet al., 2011). Sin embargo, no todos
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los EH progresarán a malignidad; algunos EH se producen de forma
secundaria a la proliferación estrogénica sin un mecanismo maligno
subyacente. Estos pacientes pueden ser asintomáticos y, en algunos casos,
la EH puede retroceder sin ser detectada.
El análisis y la clasificación de EH no está exento de desafíos. En primer lugar, el
endometrio es una estructura tisular dinámica y multicelular que experimenta una
proliferación cíclica impulsada por hormonas, desprendimiento y curación rápida. En las
mujeres premenopáusicas, esto hace que sea difícil establecer un estado
consistentemente "normal" o de "control".Ellensonet al.,2011). Esto es especialmente
desafiante en mujeres perimenopáusicas que a menudo tendrán ciclos menstruales
erráticos. En segundo lugar, los EH pueden ser muy heterogéneos y pueden presentarse
como lesiones focales o difusas, a menudo con características arquitectónicas y
citológicas multifacéticas. Una lesión de EH puede eliminarse con la menstruación,
puede eliminarse por completo o submuestrearse con una biopsia de diagnóstico, o
puede retroceder con el tratamiento con progestina o incluso espontáneamente sin
intervención.Allisonet al.,2008;Trimbleet al.,2012). Como tal, clasificar los EH en grupos
clínicamente significativos que permitan la correlación con el potencial de
transformación maligna puede resultar complicado.
Se han propuesto varios métodos de clasificación histológica con el
objetivo de correlacionar la arquitectura EH y las características citológicas
con el riesgo de progresión a EC endometrioide.Chandraet al.,2016). Los dos
sistemas de clasificación destacados son (i) el sistema de la Organización
Mundial de la Salud (OMS), establecido en 1994 con revisión en 2003, que es
ampliamente conocido en la práctica clínica ginecológica actual y (ii) el
sistema de neoplasia intraepitelial endometrial (EIN), introducido en 2000 (
Mutter, 2000a) y fue respaldado en 2014 por la OMS como parte de su
clasificación más reciente de tumores de los órganos reproductores
femeninos (Kurmánet al.,2014).
El sistema de clasificación de la Organización Mundial
de la Salud (OMS) de 1994.
Se han utilizado múltiples sistemas de clasificación patológica, que se
remontan a 1963, para describir la EH (revisado enChandraet al.,2016). Cada
sistema tiene dificultades en alguna parte para describir el espectro de
heterogeneidad observado entre las lesiones individuales de EH y
correlacionar esto con el manejo clínico.
En 1994, la OMS recomendó un sistema de clasificación basado en las
características histológicas de las lesiones de EH, en un intento de
estratificar las EH en función de su potencial de transformación maligna.
scully et al.,1994). El sistema se centró en el patrón arquitectónico
glandular/estromal del endometrio y la presencia o ausencia de atipia
citológica. Surgieron cuatro grupos que se detallan en la TablaII, aunque el
grupo de hiperplasia atípica simple se ve muy raramente y
El diagnóstico de hiperplasia endometrial 235

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Figura 1Secciones teñidas con hematoxilina y eosina (H&E) que muestran la variación en el tamaño y la forma de las glándulas endometriales dentro de un espectro de lesiones
de hiperplasia endometrial (EH) en comparación con el endometrio proliferativo (PE). Selección de glándulas marcadas con * en luz. (A)EDUCACIÓN FÍSICA, (B)hiperplasia sin atipia:
grandes glándulas quísticamente dilatadas, (C)neoplasia intraepitelial endometrial (EIN): morfología variada e irregular de la glándula, (D)Lesión EIN de alto poder: atipia citológica
dentro de las glándulas (flecha) y (MI)extracto de una citología de glándula fenotípicamente "normal" dentro de la misma sección que D para comparación. Aumentos variables:
ver barras de escala.

algunos cuestionarían su reproducibilidad y relevancia clínica como
categoría (Kendallet al.,1998;Bergeronet al.,1999).
Estos cuatro grupos parecieron correlacionarse con estudios de seguimiento a
largo plazo de pacientes diagnosticados con EH que se habían realizado
previamente (Kurmánet al.,1985;Ferenczy y Gelfand, 1989). Podría decirse que el
estudio de seguimiento de EH más influyente se informó en 1985 porKurmán et
al. (1985). En este estudio, los autores realizaron un análisis retrospectivo de 170
pacientes con EH 'no tratadas' que habían sido diagnosticadas con EH en legrado
uterino. El período medio de seguimiento de las mujeres fue de 13,4 años, tiempo
durante el cual no se realizó una histerectomía <1 año después del diagnóstico
índice. De las 170 mujeres en el estudio, 13 progresaron a AE durante el período
encajeet al.realizó un estudio anidado de casos y controles en 2007. Los
autores analizaron 138 casos de EH (y 241 controles emparejados) que
progresaron a EC al menos 1 año después de un diagnóstico índice de EH.
Demostraron una probabilidad del 40 % de desarrollar CE después de un
diagnóstico de hiperplasia atípica (que incorpora variantes simples y complejas),
en comparación con una probabilidad del 10 % cuando no había atipia presente (
encajeet al.,2008a).encajeet al. (2008a)comentó sobre la necesidad de aumentar la
sensibilidad y la especificidad al diagnosticar la hiperplasia atípica y encontrar
métodos para identificar las raras lesiones de EH no atípicas que también es
probable que progresen a EC.
Cuando se introdujo por primera vez, el sistema de la OMS94 se consideró un

de seguimiento (Kurmánet al.,1985). Los autores publicaron tasas de progresión enfoque mejorado para la clasificación de EH, ya que correlacionó las características

de EC del 1% (hiperplasia simple, SH, sin atipia), 3% (hiperplasia compleja, CH, sin histológicas de las lesiones de EH con los datos de resultados clínicos (Baak y Mutter,

atipia), 8% (hiperplasia atípica simple, SAH) y 29% (hiperplasia atípica compleja, 2005). Sin embargo, la naturaleza subjetiva de este sistema ha significado que se

CAH) , respectivamente, para las cuatro categorías (Kurmánet al.,1985). Sin produzca una variación diagnóstica significativa entre los patólogos y que la

embargo, las diferencias en la progresión entre las cuatro categorías no fueron reproducibilidad general sea deficiente.Skovet al.,1997;Kendall et al.,1998). La atipia

estadísticamente significativas y dado el pequeño número de pacientes con citológica no siempre se observa de manera uniforme en las muestras individuales de

cáncer y la falta de controles, existe dificultad para extrapolar una verdadera tasa EH y el uso de escalas subjetivas de clasificación de atipia, es decir, leve, moderada y

de progresión (encajeet al.,2008a;Ellensonet al.,2011). grave por parte de los individuos, ha sido problemático, especialmente al traducir el

esquema al manejo clínico.

236 Sandersonet al.

Otra dificultad identificada dentro del sistema de la OMS94 es la relación entre

los grupos de diagnóstico y los tratamientos clínicos. El sistema de cuatro niveles
de la OMS94 no se corresponde directamente con las distintas opciones
terapéuticas disponibles (es decir, quirúrgica, médica u observacional) (Baak y
Mutter, 2005), lo que puede contribuir a una tendencia al sobretratamiento
quirúrgico debido al temor a la progresión maligna de lesiones sin un mecanismo
siniestro subyacente (Baaket al.,2001).
El tratamiento clínico basado en la clasificación de EH de la OMS94 varía entre
instituciones, con factores específicos del paciente, es decir, edad, estado de
comorbilidad y deseos de fertilidad futura, que influyen en la toma de decisiones.
Se ha documentado que los EH sin atipia nuclear regresan al endometrio normal
en alrededor del 90% de los casos, sin progresión a malignidad pero con una tasa

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de recurrencia de ~10% (hannemannet al.,2010). Cuando se observa atipia,
normalmente se ofrece tratamiento quirúrgico definitivo en forma de
histerectomía total, ya que el riesgo de progresión a CE endometrioide es mucho
mayor. Además, existe el riesgo de que ya esté presente un CE concurrente en el
útero que puede haber pasado desapercibido en la biopsia.

Figura 2Factores que contribuyen a la estimulación estrogénica "sin oposición" del

endometrio. SHBG = globulina transportadora de hormonas sexuales, FSH =
hormona estimulante del folículo, FSH:LH = proporción de hormona estimulante El sistema de clasificación de neoplasia
del folículo a hormona luteinizante, HRT = terapia de reemplazo hormonal, SOP = intraepitelial endometrial (EIN) 2000
síndrome de ovario poliquístico.
Como se revisó anteriormente, está bien establecido que la atipia nuclear dentro de las

lesiones hiperplásicas confiere el mayor riesgo de progresión a EC endometrioide.

Sherman y Brown, 1979;Kurmánet al.,1985). La investigación en la década de 1980,

encabezada por Jan Baak, desarrolló una herramienta de pronóstico diseñada para

predecir el riesgo de CE en función del análisis morfométrico de las características

Cuadro IILa clasificación de EH de la Organización Mundial
nucleares dentro de las lesiones de EH (Ausemaset al.,1985). Posteriormente se encontró
de la Salud de 1994 (Palmeroet al.2008;Ellensonet al. 2011;
que, a través de un análisis combinado de características nucleares y arquitectónicas, el
Chandraet al.,2016).
valor pronóstico del análisis morfométrico podría incrementarse (Baaket al.,1988). Este

trabajo culminó con el desarrollo de una razón de verosimilitud ponderada llamada 'D-
W H O .. .. . .. .
.. . . . .. . . . s. ..........H. . .
9 4 C a t mi..gramo..o.r..es decir es..t.o..mira..gramo..ic..a.yo..a..norte.d
C.y..t.o..yo.o.gramo..i.C.a..yo.F.mi..a..t.tu.r..mi.s....
...
puntaje'. ElD-La puntuación se centra en tres características clave de EH: (i) porcentaje de
hiperplasia simple • Glándulas de forma y tamaño irregulares.
volumen del estroma, (ii) densidad de la superficie externa de las glándulas y (iii) la
sin atipia (SH) • Dilatación quística
desviación estándar, SD del eje nuclear más corto dentro de las células glandulares (
• abundante estroma celular
• Sin aglomeraciones espalda con espalda Baaket al.,1988; Baak y Mutter, 2005). Se utiliza la siguiente ecuación:
• Glándulas pseudoestratificadas nucleares pero
sin atipia nuclear
• Actividad mitótica variable D-puntuación = 0,6229 + 0,0439× (porcentaje de volumen de estroma) − 3,9934×logaritmo
natural, Ln (SD eje nuclear más corto) − 0,1592× (densidad de la superficie externa de las
Hiperplasia atípica simple • Según SH incluyendo atipia nuclear
(SAH) glándulas) (Baaket al.,1988).

Hiperplasia compleja • Glándulas atestadas: pueden ser complejas o Al aplicar elD-puntuación, biopsias hiperplásicas con una puntuación de≤
sin atipia (CH) tubulares, con o sin dilatación.
1 tienen una alta tasa de progresión a EC, mientras que las biopsias con una
• Escaso estroma intermedio
• Núcleos ovalados, blandos y de forma uniforme.
puntuación > 1 casi nunca progresan a EC (Baaket al.,1992,2001). Además,
• Actividad mitótica variable este sistema ha demostrado ser altamente reproducible (Baak y Mutter,

complejo atípico • Glándulas muy compactas 2005). Los avances en genética molecular, que ocurrieron
hiperplasia (CAH) • Muy poco estroma intermedio aproximadamente al mismo tiempo que el progreso realizado con el análisis
• atipia nuclear morfométrico, reconocieron un patrón de desarrollo monoclonal
compartido entre las lesiones hiperplásicas atípicas y las CE (Jovanovicet al.,
Atipia nuclear = núcleos agrandados y redondeados, cromatina irregular y agrupada,
membrana nuclear engrosada y nucleolos prominentes. 1996). Estos hallazgos serían consistentes con células mutadas derivadas de
un progenitor común, proliferando más rápidamente que sus vecinos y
resultando en expansiones clonales de células aberrantes detectadas como
(Kendallet al.,1998). Estos problemas fueron destacados por Trimbleet al. en lesiones.Jovanovicet al.,1996).
un estudio en el que patólogos ginecólogos especializados volvieron a Se llevó a cabo un estudio europeo multicéntrico en1999por Bergeron et
revisar 289 muestras de endometrio con diagnóstico comunitario de EH al.investigar y evaluar la variabilidad intra e interobservador en el
atípica utilizando los criterios de la OMS94; El 25% de los casos se diagnóstico de 56 muestras de endometrio utilizando el sistema de
degradaron a una histología menos grave que la EH atípica y el 29% se clasificación de la OMS94 (Bergeronet al.,1999). Los investigadores notaron
actualizaron a EC (Trimbleet al.,2006). un desacuerdo significativo en los diagnósticos de CH e hiperplasia atípica
El diagnóstico de hiperplasia endometrial 237

entre patólogos (Bergeronet al.,1999). Concluyeron que la clasificación adenocarcinoma, llamado 'neoplasia endometrial'. La justificación de esto es que
histológica debe simplificarse en dos grupos; una categoría combinada al utilizar dos grupos, uno benigno y otro neoplásico, se incrementaría la
para SH y CH, denominada 'hiperplasia', y una categoría combinada reproducibilidad y un sistema de dos niveles se alinearía fácilmente con las
para hiperplasia atípica y bien diferenciada intervenciones terapéuticas, es decir, médicas o quirúrgicas (Bergeron et al.,1999
).
Reconociendo las deficiencias dentro del sistema WHO94, en 2000 el
Endometrial Collaborative Group introdujo la noción de EIN, como parte de
Cuadro IIICriterios diagnósticos de la sección de hematoxilina y
un nuevo sistema de clasificación (Mutter, 2000a). El concepto EIN incorporó
eosina para la neoplasia intraepitelial endometrial (EIN).
avances en la comprensión morfométrica y reconoció la investigación
molecular novedosa que se estaba produciendo en el campo de los
C.r.i.t.mi o
. .. . . .. . . . . . mi..norte.t..s................................................
mi.I.norte metrometro
.... r.i.o..norte........C
precánceres de endometrio en ese momento (Jovanovicet al.,1996;
Arquitectura El área de las glándulas excede la del estroma (VPS < 55%)
Murmurar et al.,1996;Mutter, 2000a). El sistema de clasificación EIN divide
Citología

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La citología difiere entre arquitectónicamente abarrotados las lesiones endometriales hiperplásicas en dos grupos: (i) EH benigno y (ii)
foco y fondo
EIN. Esto se basa en criterios diagnósticos objetivos (TablaIII) que se puede
Diámetro >1mm La dimensión lineal máxima de la lesión excede
determinar a partir de una sección endometrial teñida con hematoxilina y
1 milímetro
eosina (H&E). En esencia, estos criterios emulan lo que elD- puntuación
Excluir imitaciones Condiciones benignas con criterios superpuestos: basalis,
logra; sin embargo, un patólogo puede determinarlos rápidamente
secretora, pólipos, reparación, etc.
mediante microscopía de luz de rutina (Owings y Quick, 2014).
Excluir el cáncer Carcinoma si glándulas serpenteantes en forma de laberinto, sólido
Las lesiones EIN se definen como proliferaciones monoclonales de glándulas
áreas o cribado apreciable
endometriales premalignas alteradas arquitectónica y citológicamente, que son
NB: Se deben cumplir todos los criterios para que se me haga un diagnóstico de EIN. propensas a la transformación en EC endometrioides.Mutter, 2000a) (Higo.3).
VPS = porcentaje de volumen de estroma.
Antes de la creación de EIN, se tenía la creencia general de que la estimulación
Reproducido con permiso deBaak y Mutter (2005).
estrogénica sin oposición causaba un aumento constante

figura 3Expansión clonal de EIN. Tinción H&E de una biopsia endometrial. (A)Vista de baja potencia de una expansión clonal de EIN, con prominente apiñamiento de
glándulas (marcado en óvalo con guiones en negrita), en un endometrio de fondo que demuestra EH benigno, (B)vista de alta potencia del endometrio de fondo, (C)
vista de alta potencia de las glándulas lesionadas de EIN. Aumentos variables: ver barras de escala.
238
Figura 4Correlación de diagnósticos OMS y EIN (Hechtet al., 2005). (1) Los
gráficos de barras muestran el porcentaje aproximado de cada categoría de
la OMS94 que se consideraría como EIN. Los EH residuales de la OMS94 que
no son diagnósticos de EIN (es decir, las áreas blancas de las barras) se
atribuyen al estrógeno sin oposición (ciclos anovulatorios), pólipos y otras
causas. (2) El gráfico circular demuestra las contribuciones relativas de cada
subtipo de hiperplasia a la categoría diagnóstica de EIN en una serie de 97
casos con 28 ejemplos de EIN de Hechtet al.de su estudio de 2005.
Republicado con permiso deHechtet al. (2005).
proliferación endometrial, con acumulación de atipia citológica que
imperceptiblemente condujo al desarrollo de CE endometrioide. El mecanismo
EIN propone que las alteraciones genéticas dentro del endometrio ocurren
inicialmente a un nivel indetectable por microscopía óptica. Estas células
genéticamente transformadas 'latentes' pueden estar presentes durante
numerosos años dentro del ciclo del endometrio (Murmuraret al.,2007). A través
de la acumulación continua de daño genético, los clones mutados de mayor
riesgo se afirman fenotípicamente, exhibiendo características arquitectónicas y
citológicas que son indicativas de EIN (TablaIII). Los clones mutantes están sujetos
a modificadores endocrinos, actuando los estrógenos como promotores y las
progestinas (naturales o sintéticas) como supresores. Las variaciones en el
equilibrio de los modificadores endocrinos pueden alterar el equilibrio de
progresión a ECversusinvolución de la lesión hiperplásica (Murmuraret al.,2007).
Por el contrario, las lesiones benignas de EH se consideran difusas y policlonales y
ocurren globalmente debido a un estímulo estrogénico sin oposición.Mutter,
2000a;Baak y Mutter, 2005). Fundamentalmente, estas lesiones no exhiben
diferencias citológicas entre las regiones glandulares arquitectónicamente
pobladas y no pobladas; su aparición en cualquier momento depende
completamente del entorno hormonal predisponente (Murmuraret al.,2007).
El concepto EIN reconoce la importancia de la estimulación estrogénica
sin oposición; sin embargo, lo distingue del evento separado de un clon
mutacionalmente activado que desarrolla un fondo estrogénico (Mutter,
2000b;Murmuraret al.,2007;Owings y Quick, 2014). Histológicamente, esto
puede resultar difícil de segregar, ya que las lesiones tempranas pueden
tener una combinación de apariencias que pueden incluir el clon (EIN)
dentro de un fondo de tejido estimulado por estrógenos. El
Sandersonet al.
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Figura 5Datos que sugieren que el sistema de clasificación EIN predice
con mayor precisión la progresión a EC que el sistema WHO94 (Baaket
al.,2005a). Pacientes con al menos 1 año de seguimiento. El gráfico
compara los sistemas 'Atipia' y EIN de la OMS94 en términos de
precisión pronóstica. El estudio informó que la clasificación EIN es
superior a la clasificación WHO94 para discernir casos en riesgo de
progresión a EC futura. Las fracciones son el número que progresó a
cáncer sobre el total en ese subgrupo. HR = índice de riesgo.
Republicado con permiso deBaaket al. (2005a).
La idea de separar los dos eventos, la activación mutacional y la promoción
estrogénica, no solo permite el examen de los dos componentes por
separado, sino que brinda un modelo más comprensible del proceso
carcinogénico de múltiples pasos que es similar al descrito en muchos otros
tipos de tejido (Viñedoset al.,2010).
Se ha demostrado que el sistema de clasificación EIN es reproducible entre
observadores y fácil de establecer en la práctica patológica estándar (Kane y
Hecht, 2012;Usubutúnet al.,2012). Hecht et al.analizó el uso de laD-puntuación en
comparación con los criterios EIN en su estudio retrospectivo de 2005 de 97
biopsias EH. Demostraron que la evaluación subjetiva de EIN se correlaciona bien
con el análisis morfométrico objetivo. Todos los EH que progresaron a EC
ocurrieron en pacientes cuyas biopsias endometriales se consideraron de alto
riesgo por ambos métodos, aunque curiosamente 15 muestras recibieron unD-
puntuación de≤1 (es decir, alto riesgo) y, sin embargo, se clasificaron
subjetivamente como no EIN (Hechtet al.,2005).
Las categorías de clasificación EIN no corresponden directamente a
categorías específicas en el sistema de la OMS94 (Mutter, 2000b), aunque
hay un elemento de superposición reconocible. La mayoría de los SH y
algunos CH se alinearán en la categoría EH benigna y muchos CH y la
mayoría de los CAH se alinearán en la categoría EIN. Hecht y sus colegas
proporcionaron un útil resumen visual que se reproduce, con permiso, en la
Fig.4(Hechtet al.,2005). Tanto el sistema EIN como el de la OMS94 se rigen
por diferentes elementos de diagnóstico, por lo que los dos sistemas no son
directamente comparables (Murmuraret al.,2007).
Aprobación del sistema EIN: el sistema de
clasificación de la OMS 2014
El sistema EIN tiene varias ventajas clínico-patológicas propuestas sobre el
sistema de la OMS94, sobre todo la reproducibilidad diagnóstica
El diagnóstico de hiperplasia endometrial
y correlación con el manejo clínico. Los datos de resultados clínicos sugieren que
~40% de las mujeres diagnosticadas con EIN tendrán un EC diagnosticado dentro
de los 12 meses posteriores a la biopsia índice (Baaket al.,2005a;Murmurar et al.,
2008). La explicación más probable para esto es la presencia de un EC
concurrente que no se tomó como muestra en la biopsia inicial. Aquellas mujeres
que no desarrollan CE dentro de los 12 meses tienen 45 veces más probabilidades
de desarrollar un CE en el futuro (Baaket al.,2005a).Baaket al. (2005a)también
argumentó que el sistema de clasificación EIN predice con mayor precisión la
progresión a EC que el sistema WHO94 (Fig.5, reproducido con autorización). Un
estudio posterior informó que tanto la EIN como la hiperplasia atípica tienen
riesgos similares de progresión a EC cuando se realiza un seguimiento de 12
meses después del diagnóstico índice (encajeet al.,2008b). Es solo en los últimos
años que el sistema de clasificación EIN ha comenzado a ganar un
reconocimiento generalizado. Esto puede reflejar la variación regional en las
prácticas ginecológicas y ginepatológicas y, hasta hace poco, la falta de un
enfoque estandarizado para el manejo clínico y la vigilancia de la EH.
En 2014, la OMS publicó su cuarta edición deClasificación de los tumores
de los órganos reproductores femeninos (Kurmánet al.,2014). La nueva
edición aclara la posición de la OMS sobre la clasificación de EH y respalda el
sistema de diagnóstico EIN (TablaIII). OMS 2014 diferencia las EH en dos
categorías: (i) hiperplasia sin atipia y (ii) hiperplasia atípica/EIN (ambos
términos son sinónimos) (Zainoet al.,2014; Emoneset al.,2015). El Colegio
Estadounidense de Obstetras y Ginecólogos (ACOG, por sus siglas en inglés)
publicó un documento de opinión del comité que detalla la EIN en 2015 (
Comité de Práctica Ginecológica, 2015). Está destinado a la difusión a todas
las partes interesadas en relación con el método de clasificación EIN y
proporciona asesoramiento sobre el manejo clínico de EH y EIN. El ACOG
favorece el uso de la terminología EIN sobre la "hiperplasia atípica" y
reconoce que estas lesiones son claramente neoplásicas y albergan un
potencial maligno significativo. En el Reino Unido, el Royal College of
Obstetricians and Gynecologists (RCOG) publicó su primera guía para el
manejo de la EH en 2016 (gallos et al.,2016). El RCOG se refiere a la
'hiperplasia atípica' como la lesión premaligna, aunque reconoce que el
término es intercambiable con EIN (galloset al.,2016). La guía RCOG va un
paso más allá e incluye un algoritmo de manejo para EH, que detalla los
tratamientos preferidos y brinda asesoramiento sobre el momento de la
biopsia endometrial para pacientes que se someten a un manejo médico o
conservador.
El sistema EIN ofrece un método de clasificación robusto y reproducible que se
correlaciona bien con el riesgo de progresión de EH a EC. Se puede realizar una
evaluación histopatológica subjetiva basada en los criterios objetivos de EIN en
secciones de tejido teñidas con H&E, por lo que se ha establecido un papel
potencial para los biomarcadores inmunohistoquímicos como una forma de
estratificar aún más a los pacientes con EH "en riesgo" de progresión maligna.
inmunohistoquímica
biomarcadores para el
diagnóstico de hiperplasia
endometrial y la predicción de la
progresión de la hiperplasia
endometrial a cáncer endometrial
Los biomarcadores se definen como "características que pueden medirse y
evaluarse objetivamente como indicadores de procesos biológicos normales,
239
procesos patogénicos, o respuestas farmacológicas a una intervención
terapéutica' (Atkinsonet al.,2001). Ya se han investigado varios
biomarcadores inmunohistoquímicos para su uso como complementos de
diagnóstico para la tinción con H&E para: (i) ayudar al diagnóstico y la
clasificación de los EH; y (ii) predecir la probabilidad de transición de EH a
EC. El biomarcador molecular óptimo sería uno que pudiera distinguir de
forma fiable y reproducible entre endometrio normal/benigno, premaligno
y maligno, además de indicar/predecir la transición entre estos tres grupos.
Hasta la fecha, no se ha encontrado ningún candidato que cumpla
plenamente esta función, por lo que la búsqueda continúa. En las siguientes
secciones, revisamos varios candidatos prometedores identificados en la
literatura y evaluamos su papel como biomarcadores para el diagnóstico de
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EH y la progresión a EC.
Reguladores de la acción de los esteroides o de la inflamación.
Receptores de estrógeno alfa y beta
Los estrógenos se unen a uno de dos receptores nucleares (receptores de
estrógeno alfa y beta, ERα y ERβ), ambos codificados por genes
independientes (revisado enGibson y Saunders, 2012). Los receptores de
longitud completa funcionan clásicamente como factores de transcripción
dependientes de ligandos con la consiguiente modulación de la expresión
génica. Varios estudios inmunohistoquímicos han informado la expresión
nuclear de ambos subtipos de receptores de estrógenos (RE) en las regiones
glandulares y estromales del endometrio normal premenopáusico y
posmenopáusico, con diferencias en su distribución descritas entre las fases
del endometrio cíclico normal.Lesseyet al.,1988;Snijderset al.,1992; fujishita
et al.,1997;Critchleyet al.,2001). Estos y otros estudios han demostrado
consistentemente la importancia de los estrógenos en la regulación de la
proliferación, angiogénesis e inflamación de las células endometriales.
Gibson y Saunders, 2012). Se ha establecido de manera inequívoca la
relación causal entre la exposición excesiva a los estrógenos, la EH y las CE
endometrioides y se han expresado preocupaciones sobre el potencial de
los compuestos ambientales, clasificados como disruptores endocrinos,
para aumentar el riesgo de transformación maligna (revisado en Gibson y
Saunders, 2014). Numerosos estudios han examinado el estado del RE de
pacientes diagnosticadas con enfermedad endometrial maligna, tratando
de analizar la asociación entre el estado del RE, la histología de la lesión, la
progresión y la supervivencia.Geisingeret al.,1986;Suttonet al.,1989; Cámara
et al.,1990;lucaset al.,1994;Sivridiset al.,2001;Ashton et al.,2009;Zannoniet
al.,2013). Estas siguen siendo áreas activas de investigación hasta la fecha.
Nuestra revisión identificó varios estudios que compararon la expresión
de ER entre tejidos de endometrio normal, EH y EC con resultados
contradictorios informados (Tabla complementaria SI). Por ejemplo,
Uchikawaet al.y Bircanet al.ambos describieron una mayor expresión de ERα
dentro de los EH en comparación con el endometrio secretor normal (
Uchikawaet al.,2003;Bircanoet al.,2005). En un ciclo fértil normal, la
expresión de ERα en las células epiteliales se regula a la baja en la fase
secretora en respuesta a los cambios en la expresión génica impulsados
por la progesterona.Critchleyet al.,2001;Gibson y Saunders, 2012), por lo
tanto, la expresión sostenida de ERα puede reflejar una acción reducida de
la progesterona (ver más abajo).
Huet al.evaluó 114 muestras de pacientes (15 normales, 37 EC, 30
SH, 13 CH y 20 hiperplasias atípicas) para la expresión de ERα y ERβ
utilizando secciones de tejido fijadas en 2008 (Huet al.,2008). Ellos
240
informaron un aumento significativo en el índice de positividad (% de
células teñidas) de ERα en muestras de SH y CH en comparación con el
endometrio proliferativo (PE). A diferencia de,Chakravartiet al. (2008)no
informó ninguna diferencia en los niveles de expresión de ERα o ERβ
entre PE y SH en su estudio de 2008.
Debido a las complejas interacciones entre el ciclo del endometrio y las
hormonas esteroides, tal vez no sea tan sorprendente que existan hallazgos
contradictorios en la literatura con respecto a los niveles de expresión de ER
entre lesiones endometriales normales, hiperplásicas y malignas. En el
estadio I EC, también se informa que los cambios en ERα son
independientes de ERβ y la pérdida de expresión de ERα es una
característica de un fenotipo más maligno.collinset al.,2009). Varios autores
identificados en nuestra revisión han descrito que se puede encontrar una
expresión más baja de ERα en EH y EC atípicos, lo que implica que la pérdida
de expresión del receptor puede ocurrir a medida que progresan las
lesiones (Nunobikiet al.,2003;Uchikawaet al., 2003;Bircanoet al.,2005;Huet
al.,2008). Sin embargo, los niveles de significación difieren entre los estudios
y se deben tener en cuenta las variaciones en la metodología y la
puntuación inmunohistoquímica, que limitan la utilidad potencial de EH/EIN.
receptores de progesterona
La progesterona es una hormona esteroide que es esencial para la función
reproductiva femenina. Producido principalmente por el cuerpo lúteo
después de la ovulación, contrarresta los efectos proliferativos del
estrógeno al inducir la diferenciación secretora de los compartimentos
glandular y estromal del endometrio y regula a la baja el ERα.Graham y
Clarke, 1997;Deligdisch, 2000). La progesterona afirma sus accionesa través
de receptores de progesterona (PR), que son miembros de la misma
superfamilia de factores de transcripción activados por ligandos que los
receptores de estrógeno (Graham y Clarke, 1997). Hay dos isoformas
principales de PR, a saber, PR-A y PR-B, que están codificadas por un solo
PGRgen (Gadkar-Sableet al.,2005). Amplios estudios utilizandoin vitrolos
sistemas celulares, así como los análisis genómicos han identificado
relaciones públicascomo un gen regulado por estrógenos (revisado enmorir
et al.,2016). Las isoformas de PR se controlan espacial y temporalmente
dentro de los compartimentos endometriales a lo largo del ciclo menstrual
en respuesta a concentraciones fluctuantes de esteroides ováricos.Wanget
al.,1998;Motaet al.,1999;Leyendecker et al.,2002).
La exposición crónica a los estrógenos sin la oposición de la progesterona se
considera un componente clave en el desarrollo de EH y EC (Amantet al.,2005).
Por lo tanto, el papel de la PR se ha investigado ampliamente en el desarrollo y la
progresión de la CE, y se ha demostrado que la pérdida de la PR está asociada con
una supervivencia deficiente y enfermedad metastásica.Kleineet al.,1990;Kadaret
al.,1993;Fukudaet al.,1998;tangen et al.,2014). El tratamiento con progestina se
usa como terapia médica para mujeres diagnosticadas con EH con tasas de
regresión informadas de 89 a 96% (galloset al.,2010). Para las mujeres
diagnosticadas con EIN que desean preservar su fertilidad o que no son aptas
para la cirugía, también se recomiendan las progestinas como terapia médica de
primera línea (Comité de Práctica Ginecológica, 2015;galloset al.,2016). Además, la
progestina intrauterina (p. ej., levonorgestrel, LNG/Mirena®IUS, Bayer, Reino
Unido) también se ha explorado como un tratamiento hormonal para la EC
endometrioide en etapa temprana con un éxito variable informado (Montzet al.,
2002;Ramírez et al.,2004;Daret al.,2005). La administración de progestinas es un
desafío debido a la corta vida media y las dosis requeridas.
Sandersonet al.
Esta revisión capturó cinco estudios en los que se investigó la expresión
de PR en tejidos EH (Tabla complementaria SI). Tres autores informaron
tendencias reducidas de expresión de PR dentro de EH en comparación con
el endometrio de control (Nunobikiet al.,2003;Uchikawaet al.,2003; Pieczy
norteskaet al.,2011). De lo contrario,Ghabreauet al. (2004) demostraron un
aumento progresivo en la expresión de PR de EH no atípico a EH atípico.
Orejuelaet al.no informaron diferencias significativas en la expresión de PR
entre el endometrio normal y los EH; también notan una ligera reducción en
la expresión de PR entre los EC en comparación con los grupos de EH y
endometrio normal; sin embargo, esto no alcanzó significación estadística (
Orejuelaet al.,2005).
Dada la aplicación clínica de las progestinas como tratamiento médico para la
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EH, quizás sea un poco sorprendente que los estudios que investigan la expresión
de PR en tejidos de EH no lleguen a un acuerdo con respecto a su utilidad como
herramienta de diagnóstico de EH o marcador de progresión a EH. Sin embargo,
como se ve con la expresión de ER, la interacción entre el endometrio y las
hormonas esteroides y sus correceptores hace que cualquier cambio potencial en
el patrón de expresión de PR sea difícil de interpretar. La expresión de PR puede
tener un uso novedoso como método para predecir la respuesta a la terapia con
progestágenos en el tratamiento de la EH. En 2012, upsonet al. (2012)datos
publicados que sugieren que PR-B se mostró prometedor como biomarcador de
la respuesta a la progestina. Realizaron un estudio anidado de casos y controles
de mujeres con HC e hiperplasia atípica que recibieron tratamiento con
progestágenos orales. Se investigaron varios biomarcadores candidatos para la
expresión de proteínas y, en mujeres con hiperplasia atípica, los autores
encontraron una mayor expresión de PR-B en aquellas con un 90 % menos de
riesgo de persistencia/progresión de la lesión (upsonet al.,2012).
ciclooxigenasa-2
La ciclooxigenasa-2 (COX-2), también conocida como prostaglandina-
endoperóxido sintasa 2 (PTGS2), es una isoforma de la enzima
ciclooxigenasa (COX). Está involucrado en la conversión de ácido
araquidónico en prostaglandina H2, lo que lleva posteriormente a la
producción de prostaglandina E2 (PGE2) (Erkanliet al.,2007;Faloppaet
al.,2014). PGE2 tiene un papel establecido en el crecimiento y
desarrollo celular (Faloppaet al.,2014). En la fisiología endometrial
normal, la expresión de COX-2 y la enzima metabolizadora 15-
hidroxiprostaglandina deshidrogenasa (PGDH) están reguladas por la
progesterona.Bairdet al.,1996;hapangamaet al.,2002). Se ha
demostrado que el aumento de la expresión de COX-2 y PGE2 juega un
papel clave en el desarrollo de varias neoplasias malignas.Williamset
al., 1999) incluida la CE (lenguaet al.,2000;Jabbour y cuerpo, 2003).
De nuestra revisión de la literatura, seis estudios investigaron la expresión de
COX-2 dentro de los tejidos EH (Tabla complementaria SI). Tres estudios
describieron tendencias de expresión creciente de COX-2 de EH a EC (Orejuelaet
al.,2005;Erkanliet al.,2007;Nasiret al.,2007).Erkanli et al. (2007)demostró una
sobreexpresión estadísticamente significativa de COX-2 en casos de EH y EC en
comparación con PE. Orejuelaet al.,en su investigación de 43 biopsias
endometriales retrospectivas, informaron que la expresión de COX-2 siguió una
tendencia de expresión aumentada en EC y EH en comparación con el endometrio
normal. Sus resultados, sin embargo, no alcanzaron significación estadística y
recomendaron más estudios utilizando tamaños de muestra mucho más grandes.
Nasiret al.realizó puntuaciones de tinción inmunohistoquímica de COX-2
cualitativas y semicuantitativas basadas en
El diagnóstico de hiperplasia endometrial 241

sobre la proporción de células inmunorreactivas y la fuerza de la expresión
citoplasmática de COX-2 (Nasiret al.,2007). Estos autores encontraron una
expresión creciente de COX-2 de EH a EC invasivos y concluyeron que la
inhibición de COX-2 puede tener una utilidad potencial para detener la
progresión de las lesiones precursoras a EC invasivos.Nasiret al.,2007).
Faloppaet al. (2014)investigó la expresión de COX-2 y factor nuclear-
κB (NF-κB) en muestras hiperplásicas y malignas utilizando criterios de
diagnóstico de EIN, y no encontró diferencias significativas en la
expresión de COX-2 entre hiperplasia benigna y EIN después depost-
hocanálisis (Faloppaet al.,2014).Caoet al. (2002)demostró expresión
negativa de COX-2 en endometrio normal e hiperplásico.
Steinbakket al. (2011b) publicaron un artículo de investigación con una
revisión asociada de posibles biomarcadores de EH de progresión a EC, en
el que concluyeron que combinar el morfométricoD-puntuación con
negatividad para COX-2 predijo fuertemente la progresión de EH a EC (Tabla
complementaria SII). Para apoyar esta afirmación, los autores describieron
8 de 13 casos con unaD-puntuación < 1 (es decir, alto riesgo de progresión
para EC) y negatividad de COX-2 que progresó a EC en comparación con 3
de 139 de todos los demás casos (PAG <0.0001) (Steinbakk,et al., 2011b).
Dada la compleja interacción entre las prostaglandinas y la respuesta a
las hormonas esteroides (revisada enWallaceet al.,2010), es tal vez

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Figura 6Tinción inmunohistoquímica PTEN de una lesión EIN. (A)Sección de biopsia endometrial teñida con H&E que muestra una región de EIN (debajo de la línea negra). (B)
Tinción inmunohistoquímica de PTEN de la misma sección de tejido que en A. Glándulas sin PTEN demostradas por una pérdida de tinción nuclear y citoplásmica marrón (DAB) en
la misma región correspondiente a la lesión de EIN como se ve en la imagen A. (Mouse monoclonal anti-human PTEN clon 6H2.1, Dako, Ely, Reino Unido; recuperación de
antígeno: cámara de decapado en citrato pH6; incubación durante la noche 1:300 a 4°C.) Ampliación: ver barras de escala.

Figura 7Tinción inmunohistoquímica PTEN de hiperplasia sin atipia. Tinción inmunohistoquímica de PTEN que demuestra glándulas nulas de PTEN aisladas (pérdida
de tinción marrón (DAB)) vistas dentro de dos secciones de tejido separadas diagnosticadas como hiperplasia sin atipia. (Clon 6H2.1 de PTEN antihumano
monoclonal de ratón, Dako, Ely, Reino Unido; recuperación de antígeno: cámara de decapado en citrato pH6; incubación durante la noche 1:300 a 4°C.) Ampliación:
ver barras de escala.
242
No sorprende que la COX-2 se informe como un biomarcador potencial de la
progresión de EH a EC. Sin embargo, es importante tener en cuenta que su papel
como biomarcador de diagnóstico para EH requiere más investigación en
muestras de pacientes bien caracterizadas.
supresores de tumores
Homólogo de fosfatasa y tensina
El homólogo de fosfatasa y tensina (PTEN) es un gen supresor de tumores,
ubicado en el cromosoma 10q23, que codifica una fosfatasa de doble
especificidad con acciones tanto de proteínas como de lípidos.Latta y
Chapman, 2002). PTEN regula la proliferación celular y la apoptosis,
actuando como un antagonista de las vías de señalización intracelular
inducidas por el factor de crecimiento.Kimuraet al.,2004;Allisonet al.,2008).
Mutaciones con pérdida de función delPTENEl gen puede causar una
regulación positiva de la proliferación glandular endometrial.a través dela
vía PI3K/Akt/mTOR y la evidencia de una asociación con EH y EC
endometrioide se ha demostrado utilizando heterocigotosPtenratones
knockout (estambólicoet al.,2000;Wanget al., 2002;Daikokuet al.,2008).
La proteína PTEN se ha evaluado a lo largo del ciclo menstrual normal con
cambios en las concentraciones que ocurren en respuesta a los cambios en el
entorno hormonal a lo largo de las diferentes fases (Murmuraret al., 2000a). La
expresión de PTEN aumenta tanto en el epitelio glandular como en los
compartimentos estromales durante la fase proliferativa (lo que posiblemente
influye en la proliferación), mientras que disminuye en el compartimento epitelial
glandular durante la fase secretora.Murmuraret al.,2000a). Numerosos estudios
han investigado la expresión de PTEN en EH y EC utilizando técnicas
inmunohistoquímicas, con informes mixtos con respecto al patrón de expresión
observado (un ejemplo de pérdida de expresión de PTEN en EIN de nuestro
propio trabajo se puede ver en la Fig.6).
Varios autores han demostrado que la pérdida inmunohistoquímica de la
expresión de PTEN glandular es más marcada en EC y EIN endometrioides en
comparación con PE y EH benigna.Murmuraret al.,2000b; Baaket al.,2005b;monte
et al.,2010;Steinbakket al.,2011b) (Cuadros Suplementarios SI y SII).Murmuraret
al. (2000b)determinaron que las mutaciones de PTEN eran evidentes en hasta el
55% de las lesiones de EIN, lo que sugiere que la inactivación de PTEN es un
evento temprano en la carcinogénesis de EC. xionget al. (2010)sugirieron que la
pérdida de expresión de PTEN no es un marcador de diagnóstico sólido de EIN, ya
que demostraron que la pérdida completa de PTEN ocurre en solo el 38 % de las
lesiones de EIN. Además,Cirpán et al. (2006)no demostró ninguna diferencia
significativa en la "pérdida completa" de la expresión de PTEN entre PE, EIN y EC
endometrioide, y se mostraron algunas diferencias con la "pérdida incompleta"
de la expresión de PTEN. Estos dos estudios plantean la pregunta de qué
constituye la "pérdida completa" de la expresión de PTEN dentro de una lesión, un
punto de discusión considerado por Allinsonet al.en su2008revisión, destacando
que algunos autores consideran PTEN-null como una única glándula negativa
dentro de una lesión mientras que otros consideran sólo una pérdida más
extensa.
Los autores que utilizan los criterios de la OMS94 han informado de manera
similar a sus homólogos que utilizan los criterios EIN (Erkanliet al.,2006;
Kapucuoglu et al.,2007;Sarmadiet al.,2009;Sotaventoet al.,2012). Sotaventoet al.
encontraron que la pérdida de expresión de PTEN en EC endometrioide y CAH fue
mayor que en SH. Kapucuogluet al.se hizo eco de este hallazgo; sin embargo, no
notaron diferencias significativas en la expresión de PTEN entre CAH y EC, ni entre
grupos individuales de EH (Kapucuogluet al.,2007). Un estudio, que examinó un
pequeño grupo de muestras (norte =11), no mostró
Sandersonet al.
diferencia entre endometrio normal y EH (Kimuraet al.,2004). Sin embargo, este
estudio analizó la tinción nuclear de PTENa través deun sistema de puntuación de
tinción nuclear en lugar de informar la pérdida de expresión de PTEN (Kimura et
al.,2004).
También se han demostrado glándulas nulas de PTEN aisladas dentro de
muestras endometriales premenopáusicas macroscópicamente normales en un
43% de los casos informados.Murmuraret al.,2001) (un ejemplo de glándulas
nulas de PTEN aisladas se puede ver en la Fig.7). Estas glándulas no expresan la
proteína PTEN debido a una mutación y/o deleción genética y, en particular,
persisten entre ciclos menstruales (Murmuraret al.,2001). Dicho esto, la evidencia
disponible sugiere que solo una pequeña proporción de estas glándulas
macroscópicamente normales y sin PTEN progresarán a CE endometrioide (ayhan
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et al.,2015). Se recopiló evidencia importante durante un estudio que comparó la
inmunohistoquímica de PTEN utilizando muestras de una cohorte de mujeres con
EIN o EC, así como biopsias histológicamente benignas tomadas de las mismas
mujeres (se incluyeron controles no neoplásicos emparejados) (Murmuraret al.,
2014). Cuando se identificaron glándulas sin PTEN tanto en la biopsia neoplásica
índice como en la biopsia "normal" histórica, se realizó la secuenciación del ADN
en ambas muestras para el análisis comparativo de mutación somática de PTEN.
Los resultados demostraron que solo en el 6,7% de los casos, las glándulas
macroscópicamente normales y sin PTEN eran los progenitores directos de la
neoplasia de alto riesgo detectada posteriormente (Murmuraret al.,2014).
Tres estudios identificados por esta revisión analizaron retrospectivamente la
expresión de PTEN en mujeres que posteriormente progresaron de EH a EC y dos
estudios observaron a mujeres que tenían EC concurrente/coexistencia después
de un resultado de biopsia de EH (Tabla complementaria SII). Steinbakket al.
observaron una expresión más baja de PTEN en muestras de EC que en muestras
de EH y usando un análisis univariante sugirió que la negatividad de PTEN en EH
era un pronóstico de progresión a EC (pag =0.026) (Steinbakket al.,2011b).encaje
et al. (2008a)concluyó que la pérdida de expresión de PTEN en EH no era sensible
ni específica para predecir la progresión a EC.Baaket al. (2005b)determinaron en
su estudio que todos los casos de EH que progresaron a EC eran nulos para PTEN;
sin embargo, solo el 16 % de todos los casos sin PTEN progresaron a EC. Llegaron
a la conclusión de que el poder pronóstico de PTEN podría aumentar cuando se
combina con el análisis de tejidos utilizando el morfométricoD-puntaje (Baak et
al.,2005b). Los dos estudios de mujeres que tenían una CE concurrente/
coexistencia después de un resultado de biopsia de EH fueron más divisivos.
pavlakis et al. (2010)señaló que la pérdida de la expresión de PTEN por sí sola no
era predictiva de EC concurrente, sin embargo, eso cambió cuando se analizó
junto con un hallazgo de atipia nuclear marcada dentro de una lesión de EIN.Orbo
et al. (2003) encontraron que la pérdida de función de PTEN era más probable en
las lesiones de EH cuando estaba presente una CE concurrente o cuando la CE se
desarrolló posteriormente.
Cuando se considera de forma aislada, la inmunotinción con PTEN continúa
generando opiniones contradictorias en lo que respecta a su utilidad como
biomarcador de EH y su valor como predictor de la progresión de EH a EC. Sin
duda, su papel en el proceso de carcinogénesis endometrial sigue siendo de gran
importancia por lo que se debe fomentar la investigación para incluir su
evaluación en cualquier 'perfil' de biomarcadores.
Proteína tumoral p53
La proteína tumoral p53, o simplemente p53, es una proteína codificada por
el TP53gen que en humanos se encuentra en el brazo corto del cromosoma
17 (17p13.1) (Isobeet al.,1986). Cuando el ADN celular está dañado, la
proteína p53 regula la inhibición del ciclo celular y
El diagnóstico de hiperplasia endometrial
apoptosis, determinando así si el ADN dañado debe repararse o
destruirse o no (Ozkara y Corakci, 2004). Debido a su papel en la
prevención de la división del ADN dañado, p53 se considera un
supresor de tumores y, a menudo, se lo denomina "el guardián del
genoma" (Carril, 1992).
La pérdida de expresión de p53 de tipo salvaje debido a la mutación o la inactivación
del gen conduce a la transformación maligna de los tejidos.Cinelet al.,2002). En las CE, la
mayoríaTP53Las mutaciones son mutaciones sin sentido, generalmente detectadas en
EC serosas/'tipo 2' y asociadas con la formación de una proteína p53 funcionalmente
defectuosa que es más estable y tiene una vida media más larga que la proteína p53 de
tipo salvaje (prontoet al.,1996). El producto proteico mutado se acumula y se detecta
como sobreexpresión en los núcleos usando inmunohistoquímica. Por lo general, la p53
de tipo salvaje en las células no puede detectarse mediante inmunohistoquímica; sin
embargo, si se estabiliza p53, debido a la sobreexpresión en células normales en
respuesta al daño del ADN, se puede detectar una reacción inmunohistoquímica positiva
(generalmente focal, débil y heterogénea) en ausencia de cualquier mutación (prontoet
al.,1996). Para complicar aún más las cosas, tonterías o mutaciones de cambio de marco
deTP53puede conducir a una proteína indetectable por inmunohistoquímica y, por lo
tanto, una reacción inmunohistoquímica de p53 completamente negativa también
puede indicar una mutación genética (gárgaroet al.,2010).
Durante el transcurso de esta revisión, identificamos varios estudios que
habían evaluado la expresión inmunohistoquímica de p53 en EH y EC
(Tablas complementarias SI y SII). Horréeet al.observó que la expresión de
p53 aumentaba gradualmente desde casi todas las células negativas en el
endometrio inactivo, hasta EH, donde solo unas pocas células eran
positivas, con la expresión más alta observada en EC (Horréeet al.,2007).
Ambos Cinelet al. y Elhafeyet al.demostraron puntajes de expresión más
altos en hiperplasias atípicas, con los puntajes de expresión más altos en EC
no endometrioide (Elhafeyet al.,2001;Cinelet al.,2002).
En cuanto al uso de p53 como marcador de progresión de EH a EC, el único
estudio que capturó nuestra revisión fue el de Steinbakket al.Su análisis
retrospectivo demostró que dos de cada ocho pacientes que desarrollaron EC a
partir de EH tenían≤1% de positividad para p53 que, utilizando
Figura 8Tinción inmunohistoquímica de PAX2. Selección de glándulas marcadas con * en luz. (A)Sección teñida con PAX2 de endometrio proliferativo que demuestra
una fuerte tinción PAX2 nuclear marrón (DAB) dentro de las glándulas, (B)pérdida de tinción nuclear PAX2 marrón (DAB) dentro de las glándulas de una lesión EIN
arriba/a la derecha de la línea negra. También se puede ver endometrio de fondo glandular apiñado. (Conejo anti-PAX2 policlonal Z-RX2, Invitrogen, Camarillo, CA;
recuperación de antígeno: cámara de decapado en citrato pH6; incubación durante la noche 1:500 a 4°C.) Ampliación: ver barras de escala.
243
un análisis univariante, encontraron que era pronóstico de progresión (PAG
=0,038). Aunque, dado el pequeño número de pacientes que progresan a EC
capturados por este estudio, el IC es notablemente amplio (0,9-23,2) (
Steinbakket al.,2011b).
En general, dadas las complejidades conocidas asociadas con el análisis
inmunohistoquímico de p53, especialmente la mala interpretación de la tinción de
p53 de tipo salvaje, su uso como biomarcador para el diagnóstico de EH y la
progresión a EC parece dudoso. Esto está en marcado contraste con las CE
serosas o las CE mixtas difíciles de diagnosticar, donde un patrón claro de
sobreexpresión de p53 proporciona información diagnóstica valiosa.
Proteína 1 A que contiene un dominio interactivo rico en AT
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La proteína 1 A (ARID1A) que contiene un dominio interactivo rico en AT,
también conocida como BAF250A, es un componente importante del
complejo de remodelación de nucleosomas SWItch/Sacarosa no
fermentable (SWI/SNF). Está codificado porARID1Aque se encuentra en el
cromosoma 1p36.11 (Takedaet al.,2015). El complejo SWI/SNF está
involucrado en la regulación de la diferenciación celular, el desarrollo de
tejidos y la reparación del ADN (pavaet al.,2011;Werneret al.,2012).ARID1Ase
requiere para que los complejos SWI/SNF supriman la síntesis de ADN y,
como tal, ARID1A se considera un supresor de tumores, ya que regula la
proliferación celular y funciona para prevenir la inestabilidad genómica (
Mao y Shih, 2013). Mutaciones deARID1Ase han descrito en ~29-40% de los
casos de CE (pavaet al.,2011;Wiegandet al.,2011;Kandothet al.,2013)ARID1A
Las mutaciones son normalmente inserciones o deleciones que conducen a
la formación de proteínas truncadas (pavaet al.,2011).
Tres estudios identificados por nuestra revisión han investigado el papel de la
expresión ARID1A dentro de los tejidos EH (Tabla complementaria SI).mao et al. (
2013)realizó una investigación inmunohistoquímica de 246 muestras de tejido
endometrial que abarcaban un rango desde endometrio normal hasta CAH y EC
endometrioide de alto grado. Analizaron específicamente los tejidos en busca de
pérdida 'clonal' de ARID1A, en lugar de pérdida de expresión en toda la sección de
tejido (maoet al.,2013). Los autores informaron que todas las muestras de
endometrio normal retuvieron
244
Expresión de ARID1A, con un 16 % de CAH demostrando una pérdida de
expresión clonal pero no completa. Por el contrario, las muestras que
carecían de expresión de ARID1A aumentaron con el grado del tumor EC,
del 25 % en tumores de bajo grado al 44 % en tumores de alto grado (maoet
al.,2013). El mismo grupo pasó a comparar la expresión de ARID1A, junto
con la de PTEN y el marcador de proliferación Ki67, utilizando una cohorte
de 114 muestras endometriales con diagnóstico de hiperplasia atípica/EIN (
ayhanet al.,2015). Señalaron que todos los especímenes (norte =17) con
pérdida focal de ARID1A también mostró pérdida simultánea de expresión
de PTEN y que esto se correlacionó con un aumento significativo en la
proliferación en comparación con áreas adyacentes en el mismo tejido sin
pérdida simultánea de ambos marcadores (ayhanet al.,2015). Los autores
utilizaron estos hallazgos para sugerir que ARID1A puede actuar para evitar
que la inactivación de PTEN promueva la proliferación celular en la
transición de premalignidad a EC (ayhanet al.,2015).
Werneret al.adoptó una puntuación de tinción de intensidad
semicuantitativa al analizar la expresión de ARID1A en su estudio
retrospectivo de 679 muestras de tejido endometrial (norte =641 CE,norte =
38EH). Sus hallazgos se hicieron eco de los de Maoet al.demostrando una
reducción gradual en la intensidad de tinción de ARID1A con progresión de
hiperplasia sin atipia (sin pérdida de expresión de proteínas) a hiperplasia
con atipia (16 % de pérdida de expresión) y tumores endometrioides (19 %
de pérdida de expresión) (Werneret al.,2012).
ARID1A ha surgido de estudios moleculares y genómicos como un
importante candidato y supresor de tumores en neoplasias malignas
ginecológicas (Kandothet al.,2013;Takedaet al.,2015). La literatura actual
sugiere que deberíamos reconocer el potencial de ARID1A como un valioso
biomarcador de progresión de EH a EC y, por lo tanto, justifica una mayor
investigación en conjuntos de muestras de tejido más grandes (más
diversos).
Factores de transcripción
Gen de caja emparejada 2
El gen 2 de caja emparejada (PAX2) es un miembro de una gran familia de genes
de caja emparejada que están implicados en la regulación transcripcional durante
el proceso de embriogénesis.Mansuríet al.,1994;Ryanet al.,1995). PAX2la
expresión génica se ha relacionado con el crecimiento normal del sistema
nervioso central, los ojos, los oídos y el sistema urogenital (Allison et al.,2012). La
expresión de PAX2 se ha descrito como un marcador de los derivados del
conducto de Müller (trompas de Falopio, útero, cuello uterino y parte superior de
la vagina) (lenguaet al.,2007). Según Tonget al.Las células epiteliales dentro de las
glándulas uterinas normalmente demuestran expresión nuclear de PAX2 (lengua
et al.,2007). El interés en los genes PAX como predictores de EH/EC ha sido
estimulado por los informes de que pueden actuar como protooncogenes a
través de la regulación de la proliferación celular, la supervivencia y la apoptosis.
Robsonet al.,2006;Idiomaet al.,2007).
La pérdida de expresión de PAX2 se ha implicado en el desarrollo de EIN (Fig.8)
por varios autores y ha encontrado utilidad potencial como herramienta en el
diagnóstico de casos difíciles de EIN (por ejemplo, cuando no hay tejido 'normal'
en una muestra para actuar como control interno al evaluar la morfología
nuclear) (Rápidoet al.,2012). Cinco estudios fueron capturados por nuestra
revisión de la literatura (Tabla complementaria SI). Por ejemplo, en un estudio
reciente, Joineret al. (2015) se basó en recomendaciones anteriores de que PAX2
ayuda al diagnóstico de EIN (Rápidoet al.,2012) y compararon los sistemas de
clasificación de EH de la OMS94 y EIN utilizando
Sandersonet al.
Inmunohistoquímica PAX2. En su estudio, los autores consideraron que la
pérdida completa de la tinción nuclear, o la reducción de la tinción nuclear
en comparación con el endometrio de fondo, indicaban una expresión
reducida de PAX2 (Carpinteroet al.,2015). Se observó una expresión
reducida de PAX2 en el 92 % de los casos de EIN y en el 88 % de los EH
atípicos. Aunque los autores concluyeron que la pérdida de la
inmunoexpresión de PAX2 es un hallazgo útil para decidir si las lesiones son
premalignas, también recomendaron una comparación cuidadosa con las
secciones de H&E al considerar los hallazgos (Carpinteroet al.,2015). Monte
también encontró pérdida de expresión de PAX2 en el 71% de los casos de
EIN.et al.y en el 74% de los EH atípicos por Allisonet al. (monteet al.,2010;
Allisonet al.,2012). Allisonet al. propusieron que la pérdida de PAX2 ocurre
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temprano en el proceso de carcinogénesis endometrial ya que no
detectaron pérdida de expresión en sus muestras endometriales
proliferativas o secretoras. Agregaron la advertencia de que el patrón de
expresión no discrimina entre categorías diagnósticas de EH ya que su
expresión se pierde de manera ubicua entre todos los grupos de EH (Allison
et al.,2012).monteet al. (2010)también corroboró esto, agregando que el
mayor cambio gradual en la expresión de PAX2 ocurre entre el endometrio
normal y el premaligno. Sólo un estudio informó hallazgos alternativos;
Kahramanet al. (2012) demostraron un aumento en la expresión de PAX2
con la progresión de estados premalignos a EC.
La literatura disponible sobre PAX2 como biomarcador de diagnóstico de
EH parece prometedora debido a su capacidad para distinguir el
endometrio cíclico normal de EH y EC; sin embargo, como enfatiza Quick et
al.,hasta un tercio de las lesiones EIN pueden no demostrar pérdida de
PAX2 y, por lo tanto, se debe tener precaución con su interpretación (Rápido
et al.,2012). Sin embargo, según estos informes, la utilidad de PAX2 en un
panel de biomarcadores de diagnóstico justifica una mayor investigación.
Transcripción expresada de derivados del corazón y de la cresta neural 2
Los derivados del corazón y de la cresta neural expresaron el transcrito 2 (HAND2)
que pertenece a la familia básica de factores de transcripción helix-loop-helix
(bHLH); juega un papel crucial durante la morfogénesis cardiaca embriológica (
Van Dusenet al.,2014) y los ratones knockout son infértiles debido a una falla en la
implantación (liet al.,2011). En ratones,mano2se ha demostrado que es un gen
regulado por PR y su expresión en las células del estroma endometrial inhibe la
proliferación de células epitelialesa través desupresión de varios factores de
crecimiento de fibroblastos (liet al.,2011).
cuando joneset al. (2013) realizaron un análisis integral del
epigenometranscriptoma-interactoma, encontraron que HAND2
estaba en el centro del punto crítico diferencial mejor clasificado en EC,
lo que los llevó a proponer que la desregulación epigenética de HAND2
era un paso crucial en la carcinogénesis endometrial. Informaron que
la metilación deMANO2aumentó en las lesiones endometriales
premalignas en comparación con el endometrio normal y que esto se
asoció con una reducción en la expresión de HAND2 (joneset al.,2013).
Buell Gutbrodet al. (2015)también planteó la hipótesis de que
HAND2 juega un papel en el desarrollo de EH y EC endometrioide tipo
1 (Tabla complementaria SI). En su estudio inmunohistoquímico, se
investigó la expresión de HAND2 en 56 especímenes de histerectomía
de archivo con un diagnóstico patológico conocido de endometrio
proliferativo desordenado, SH o CH con o sin atipia y EC.Buell Gutbrod
et al.,2015). Los resultados demostraron una estadísticamente
significativa (PAG≤0.001) reducción en la expresión estromal de HAND2
entre endometrio benigno y tanto simple como CH con atipia y EC (
Buell Gutbrodet al.,2015). Pero no hubo estadísticamente
El diagnóstico de hiperplasia endometrial
diferencia significativa entre endometrio benigno y SH sin atipia o
endometrio proliferativo desordenado (Buell Gutbrodet al., 2015).
Los autores notaron que el anticuerpo HAND2 no puede distinguir
entre SH con atipia, CH con atipia y EC (Buell Gutbrod et al.,2015).
Estos estudios sugieren que este factor de transcripción regulado por
progesterona se muestra prometedor como un posible biomarcador de
diagnóstico de EH con capacidad para diferenciar la EH neoplásica de la
endocrina. Sin embargo, es necesario seguir trabajando en cohortes de muestras
más grandes y más diversas.
Reparación de desajustes
Las vías de reparación de desajustes de ADN (MMR) reparan el ADN dañado como
resultado de inserciones/eliminaciones en microsatélites, errores de replicación
de polimerasas de ADN dañadas y eventos tales como desajustes de una sola
base.Poulogianniset al.,2010;Díaz-Padillaet al.,2013). Los microsatélites se refieren
a secuencias de nucleótidos repetitivas dentro del ADN, generalmente con 1 a 5
repeticiones de nucleótidos que pueden ser repeticiones de mononucleótidos,
dinucleótidos o unidades más grandes.Karamurzin y Rutgers, 2009).
La inestabilidad de microsatélites (MSI) se produce cuando hay expansión o
reducción en la longitud de las vías de microsatélites en el tejido maligno (Díaz-
Padillaet al.,2013). La inactivación de cualquiera de los genes MMR (incluidos
MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2) puede causar MSI (Eshleman y Markowitz, 1996;
Poulogianniset al.,2010). El consenso del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) o
panel 'Bethesda' se estableció como un panel de marcadores de microsatélites
que se utilizarán para diagnosticar MSI. Aunque inicialmente se diseñó para el
cáncer colorrectal, el sistema también se ha adoptado para su uso en el
endometrio (Bolandet al.,1998). El panel consta de cinco loci de microsatélites: dos
marcadores de mononucleótidos y tres marcadores de dinucleótidos. Los
tumores con MSI alto se definen por su inestabilidad en dos o más de los cinco
loci (o >30 % de los loci si se usa un panel más grande de marcadores), mientras
que los tumores con MSI bajo muestran inestabilidad en solo uno de los cinco loci
( o en el 10-30% de los loci en paneles más grandes). Los tumores estables a
microsatélites (MSS) son aquellos sin inestabilidad en ningún loci (o <10 % de los
loci en paneles más grandes) (Vilar y Gruber, 2010). Se ha demostrado que el
estado alto de MSI es un indicador de mal pronóstico en la etapa 1 de la
Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO), pero no en las CE
endometrioides FIGO 2-4 (Steinbakket al., 2011a).
Las deficiencias en el sistema MMR se observan en el 25-30% de las CE
somáticas y se asocian comúnmente con la histología endometrioide.Hecht
y Mutter, 2006). Las CE se observan tanto somáticamente como en
asociación con mutaciones de la línea germinal en los genes MLH1, MSH2,
MSH6 y PMS2, como parte del síndrome de Lynch o del síndrome de cáncer
colorrectal hereditario sin poliposis (HNPCC) (Hendrikset al.,2006). En la EC
esporádica, la deficiencia de MMR se debe principalmente a la
hipermetilación del promotor MLH1, lo que silencia su expresión y conduce
a la MSI. Esto es responsable de la falta de expresión de la proteína MLH1
detectable inmunohistoquímicamente en la mayoría de los CE esporádicos
con MSI (Simpkinset al.,1999).Cortejaret al. (2014)demostró la utilidad de la
inmunohistoquímica MMR en su estudio de 2014 de proteínas MMR en
mujeres con EC.
Los estudios que involucran la expresión inmunohistoquímica de MLH1, MSH2 y
MSH6 fueron capturados por nuestra búsqueda bibliográfica (Tablas complementarias SI
y SII). Nuestra búsqueda no identificó ningún estudio que examinara la expresión de
PMS2 en lesiones de EH. berendset al.sugiere que la pérdida de
245
La proteína MLH1 o MSH2 puede ser un evento temprano en la
carcinogénesis endometrial. Su estudio de 62 casos fue interesante porque
observaron pacientes con EC que tenían mutaciones germinales HNPCC/
síndrome de Lynch, pacientes con HNPCC y sin EC y pacientes con EC sin
HNPCC. En pacientes con EH, tanto con línea germinal como sin ellaMLH1
mutación, la pérdida de la proteína correspondiente se detectó mediante
inmunohistoquímica (berendset al.,2001). En seis casos de EH y EC
concurrentes, se observó pérdida de proteínas MLH1 o MSH2 en ambas
áreas dentro del tejido (berendset al.,2001). Hamid et al.analizaron
muestras de endometrio de 123 mujeres (incluidos 51 casos de EH) para
determinar la expresión de MSH2. Notaron que todos los SH mostraron una
expresión positiva normal de MSH2, con algunos EH complejos y atípicos
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que demostraron una expresión débil o nula de MSH2 (Hamid et al.,2002).
Sin embargo, esto no fue lo suficientemente significativo como para poder
inferir utilidad como marcador de diagnóstico para distinguir entre
categorías de EH (Hamidet al.,2002). Los autores también comentaron que
la pérdida de expresión de MSH2 rara vez se observa en casos esporádicos
de CE (Hamid et al.,2002). Orboet al.observó la progresión de EC desde EH y
analizó la expresión de MLH1, MSH2 y MSH6. Descubrieron que la pérdida
de expresión en estos marcadores era mayor en los casos de EH en los que
había una CE concurrente o una progresión posterior a la CE (Orbo et al.,
2003).
La evidencia molecular que conecta la ausencia de expresión de MLH1 con la
hipermetilación del promotor específico del tumor en EH se ha descrito
anteriormente, lo que sugiere que las CE con MSI pueden adquirir esta
característica como precánceres (Jovanovicet al.,1996). Estelleret al.comparte esta
vista; encontraron que la metilación aberrante de MLH1 está restringida casi
exclusivamente a los EH atípicos (Estelleret al.,1999). Además, el grupo observó
que los EH atípicos metilados en MLH1 que demuestran un fenotipo MSI suelen
ser los que también están asociados con un EC concurrente que también tienen
metilación MSI y MLH1 (Estelleret al.,1999). Estos informes y las tendencias
observadas en la literatura anterior implican un papel para la detección y
categorización de deficiencias en el sistema MMR dentro de los EH, con
sugerencias de que las deficiencias en el sistema MMR pueden ser útiles para
predecir la progresión maligna.
Adhesión celular y señalización.
Beta-catenina
La beta-catenina (β-catenina) es una proteína codificada por elCTNNB1gen (
Norimatsuet al.,2007) que juega un papel crítico en la adhesión célula-célula
y es un constituyente de la vía Wnt (Morín, 1999). Se cree que la señalización
canónica de Wnt a través de la β-catenina tiene un papel importante en la
regulación de la proliferación, diferenciación y carcinogénesis de células y
tejidos.Villacorteet al.,2012). En las células normales, la β-catenina se
degrada rápidamente por el proteasoma y los factores que impiden este
recambio conducen a un exceso de proteína citoplasmática.Scholtenet al.,
2003). Esto da como resultado la translocación simultánea de β-catenina en
el núcleo celular, donde puede formar complejos transcripcionalmente
activos con factor de células T/factores potenciadores linfoides (Tcf/Lef), lo
que resulta en la activación de objetivos aguas abajo (Morín, 1999;Scholten
et al.,2003).
Esta revisión capturó siete estudios que analizaron la expresión
inmunohistoquímica de β-catenina con respecto a EH y EC (Tablas
complementarias SI y SII).Saegusaet al. (2001)yLiao et al. (2009)ambos
notaron una expresión nuclear más intensa de β-catenina
246 Sandersonet al.

en EH y EC atípicos en comparación con hiperplasia no atípica/benigna y
endometrio normal. Además,moreno-buenoet al. (2003) sugirió que la
acumulación nuclear de β-catenina es característica de la CE endometrioide
y puede ser un evento temprano en el proceso de carcinogénesis. El sistema
de clasificación EIN fue utilizado porNorimatsuet al. (2007), quienes
demostraron que el 26 % de los casos de EIN tenían una fuerte tinción
nuclear de β-catenina, en contraste con el endometrio normal donde no se
detectó expresión.xionget al. (2010)observaron expresión anormal de β-
catenina en el 10 % de hiperplasia benigna/sin EIN, aumentando al 50 % y
67 % en EIN y EC, respectivamente; infieren que la detección de β-catenina
puede ser útil para distinguir la hiperplasia benigna de la EIN. En términos
de progresión de EH a EC,Ashiharaet al. (2002)observó que el 55 % de los EH
con un EC concurrente tenían una tinción nuclear de β-catenina positiva o
intensamente positiva. Steinbakket al.,en su estudio retrospectivo, encontró
que el 40% de sus EH que progresaron a EC demostraron tinción nuclear
(dos de cinco) (Steinbakk,et al.,2011b).
Los cambios en la expresión de β-catenina nuclear entre tejidos endometriales
normales, neoplásicos y francamente malignos brindan información sobre la
activación de la vía de transducción de señales de beta-catenina/Wnt, lo que
destaca el potencial para estudios mecanicistas adicionales sobre el papel que
desempeñan los genes diana dependientes de Wnt en la proceso de progresión
de EH y carcinogénesis.

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Figura 9Diagrama de flujo que detalla el manejo inicial propuesto de los EH según la guía publicada por el Royal College of Obstetricians and Gynecologists (RCOG), Reino Unido
en 2016 (galloset al.,2016). *En este punto, se debe realizar una revisión integral del tratamiento y un plan para el manejo continuo, dependiendo del resultado de la biopsia
endometrial anterior y de acuerdo con las pautas/prácticas locales y nacionales.aLos factores de riesgo para EH se especifican en la TablaI.bSe debe considerar la conservación de
los ovarios de acuerdo con la edad de las pacientes, el estado menopáusico y las preferencias. La histerectomía total también puede estar indicada cuando hay (i) efectos adversos
con los tratamientos médicos, (ii) preocupaciones sobre el cumplimiento de la medicación y (iii) preferencia de la paciente, por ejemplo, ansiedad elevada.CLa terapia médica con
progestina tiene diversas formas; para obtener más recomendaciones, consulte las directrices nacionales (Comité de Práctica Ginecológica, 2015;galloset al.,2016).dLos intervalos
de seguimiento para pacientes sometidos a tratamiento médico de EIN deben adaptarse a cada paciente individual y deben reflejar cualquier factor de riesgo, sintomatología y
respuesta al tratamiento actuales. BSO = salpingo-ooforectomía bilateral.
El diagnóstico de hiperplasia endometrial 247

E-cadherina Estos estudios sugieren un papel de la E-cadherina en la regulación de la

La E-cadherina es una proteína de adhesión de células epiteliales adhesión celular durante la progresión del carcinoma endometrial; sin embargo,

transmembrana que contiene un dominio citoplasmático que conecta el actualmente solo se puede extraer información limitada de la literatura actual

citoesqueleto de actinaa través deun complejo con sus proteínas sobre la utilidad de la E-cadherina como marcador de diagnóstico de EH o sobre

citoplasmáticas relacionadas: α-, β- y γ-cateninas (caricoet al.,2010). Variosin su capacidad para predecir la progresión a EC.

vitroLos estudios han asociado la baja expresión de E-cadherina con la

progresión de la malignidad y la expresión anormal de E-cadherina y β-
catenina se ha implicado en la capacidad invasiva y metastásica de varios Reguladores de la supervivencia o migración celular
tumores epiteliales.Hashimoto et al.,1989;Frixenet al.,1991).
Linfoma de células B 2/Bcl-2 asociado x proteína
Nuestra búsqueda bibliográfica identificó tres estudios relacionados con la E-
La muerte celular programada (apoptosis) juega un papel esencial en los
cadherina y las lesiones endometriales neoplásicas (Tabla complementaria SI).
mecanismos homeostáticos durante la degradación endometrial cíclica, la
Dos estudios informaron una disminución de la expresión de E-cadherina en EC
eliminación gradual y la restauración de tejido en la menstruación.haradaet al.,

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en comparación con las hiperplasias atípicas (moreno-buenoet al.,2003;carico et
2004; marshallet al.,2011). El gen del linfoma de células B 2 (Bcl-2) forma parte de
al.,2010).caricoet al. (2010)analizaron todo el espectro de lesiones endometriales
un grupo de protooncogenes que prolongan la longevidad celular al contrarrestar
desde benignas hasta malignas, observando una reducción progresiva de la
el proceso apoptótico (Caña, 1994). Por el contrario, el gen de la proteína x
expresión glandular en cada estadio, desde endometrio normal hasta CE.moreno-
asociada a Bcl-2 (BAX) es un miembro de la familia de genes Bcl-2 que promueve
buenoet al. (2003)señaló que en EC, la mayor reducción en la expresión de E-
la apoptosis.Oltvaiet al.,1993). Se piensa que las proteínas Bcl-2 y BAX forman
cadherina se observa en las neoplasias malignas de alto grado. En cambio Ahmed
heterodímerosen vivo (Kokawaet al.,2001), y la relación celular Bcl-2:BAX es un
et al.la expresión de E-cadherina reportada fue mayor en EC que en hiperplasia
factor importante en la regulación de la apoptosis, con una relación alta que hace
atípica (Ahmed y Mahoma, 2014).
que las células se vuelvan resistentes a

Figura 10Un diagrama esquemático para ilustrar un mecanismo propuesto para el desarrollo monoclonal de EIN. El endometrio está expuesto a estrógenos sin
oposición.a través devarias rutas posibles (como se describe en la Fig.2). Estrógeno (E2), actuando como promotor, impulsa la proliferación de las glándulas
endometriales. Este proceso puede ser reversible, por ejemplo, con la terapia de progestina (P) que actúa como un supresor. En individuos 'en riesgo', un clon
mutante puede desarrollarse en este entorno. El clon mutante ocurre dentro de glándulas endometriales de apariencia fenotípicamente normal. El clon mutante se
selecciona y progresa, ayudado por la influencia de los estrógenos sin oposición. Con el tiempo, con la acumulación de daño genético adicional, aún no dilucidado
por completo (la flecha inferior muestra sugerencias), el clon mutante prolifera y se puede diagnosticar una lesión EIN durante el examen microscópico de luz de
rutina de una sección teñida con H&E. Los modificadores endocrinos pueden alterar el equilibrio de la progresión de EINversusinvolución. La paciente puede
presentar síntomas de sangrado uterino anormal (SUA) y endometrio engrosado en la ecografía. Con la acumulación continua de daño genético adicional, aún no
completamente aclarado (la flecha inferior muestra sugerencias), la lesión EIN sufre una transformación maligna a EC.
248
estímulos apoptóticos y una proporción baja que induce la muerte celular (
Sedlaket al.,1995; Vaskivuoet al.,2002). La proteína BAX se expresa a lo largo
del ciclo menstrual, pero Bcl-2 parece estar regulada por los estrógenos y
demuestra un aumento en la fase proliferativa, antes de caer a una meseta
en las fases secretora y menstrual.Saegusaet al.,1996;Critchley et al.,1999;
Allisonet al.,2008).
Muchos autores han estudiado la expresión de Bcl-2 y BAX en el
endometrio hiperplásico y EC (Tablas complementarias SI y SII). Cuatro
estudios de nuestra búsqueda bibliográfica demostraron una expresión
reducida de Bcl-2 con una tendencia desde el endometrio normal (expresión
más alta), pasando por las hiperplasias, hasta EC (expresión más baja) (Peiró
et al.,2001;Risberget al.,2002;sakuragiet al.,2002;Vaskivuoet al., 2002).
Además, tres estudios observaron que la expresión de Bcl-2 era mayor en
las hiperplasias no atípicas en comparación con las hiperplasias atípicas.
Morsiet al.,2000;Kokawaet al.,2001;Nunobikiet al.,2009). Mitselouet al. (
2003)se refirieron a la "hiperplasia adenomatosa" en su cohorte, pero
también encontraron niveles más bajos de expresión de Bcl-2 en el grupo
EC.Cinel et al. (2002)publicaron hallazgos por el contrario, observando un
patrón de expresión creciente entre los grupos EH. La expresión
inmunohistoquímica de BAX fue más divisiva con dos estudios que
demostraron una tendencia creciente a partir del endometrio normal,a
través deEH, a EC (Kokawaet al.,2001;Peiróet al.,2001) y dos estudios que
sugieren lo contrario (sakuragiet al.,2002;Vaskivuoet al.,2002). Kapucuogluet
al. (2007)no encontraron cambios significativos en la expresión de BAX entre
los grupos EH, ni entre EH y EC.
A partir de los estudios descritos anteriormente, parece que el aumento de la
expresión de Bcl-2 es una característica de los EH benignos con una reducción de los EH
y EC atípicos. Dado que Bcl-2 promueve la supervivencia celular, este patrón encajaría
con la observación de un aumento de la apoptosis en EH y EC atípicos (Arendés, 1999).
En términos de utilidad como biomarcador de EH, aunque es poco probable que sea de
gran beneficio diagnóstico por sí solo, los informes sugieren que la expresión de Bcl-2
puede tener alguna utilidad como marcador de progresión de EH.
Otros
Los marcadores candidatos adicionales considerados de relevancia potencial, que
fueron identificados por nuestra revisión de la literatura, son Survivin, p16, p21 y
p27. Los hallazgos de la literatura para estos marcadores se resumen en las
Tablas complementarias SI y SII.
Conclusiones y lo que aún falta:
¿hacia un futuro genómico?
Desafíos en curso
Un diagnóstico de biopsia de EIN conlleva un riesgo 45 veces mayor de
progresión a CE endometrioide después de 1 año (encajeet al.,2008b), por lo que
la cirugía en forma de histerectomía total suele ser el tratamiento de elección (
Trimbleet al.,2012). Alternativamente, si el estado de comorbilidad o los deseos de
fertilidad de una paciente impiden la histerectomía, se puede considerar el
tratamiento con progestágenos y un programa de observación repetida,aunque
con precaución (Fig.9).
Es muy probable que los escenarios clínicos difíciles de EH/EIN se vuelvan
más comunes en el futuro, debido a los crecientes niveles de obesidad,
Sandersonet al.
el envejecimiento de la población y las crecientes tendencias en el retraso de la
maternidad (Mackintosh y Crosbie, 2013;Daniluk y Koert, 2016). La necesidad
clínica de biomarcadores de diagnóstico robustos, capaces de (i) diferenciar las
lesiones NIE neoplásicas de la hiperplasia benigna y (ii) predecir su progresión a
EC, por lo tanto, nunca ha sido más evidente. Por ejemplo, una paciente nulípara
premenopáusica con síndrome de ovario poliquístico, que tiene EIN en una
biopsia endometrial y que desea tener hijos en el futuro, se beneficiaría de una
prueba de biomarcadores capaz de predecir la probabilidad de que su EIN
progrese a ECversusInvolución de la lesión EIN. Además, una prueba de
biomarcador de diagnóstico puede ayudar en el análisis patológico de las lesiones
EIN subdiagnósticas, como se describe endebereset al. (2014), por lo que el
hacinamiento de glándulas citológicamente sospechosas es una preocupación;
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sin embargo, el tamaño total de la lesión puede ser insuficiente para el
diagnóstico de EIN. Hasta la fecha, no se ha encontrado un solo biomarcador del
"santo grial", aunque la búsqueda continúa. Nuestra revisión destaca varios
candidatos inmunohistoquímicos prominentes de la literatura médica actual.
Planteamos la hipótesis de que en el futuro, un enfoque colectivo de "panel" de
múltiples candidatos puede proporcionar un mayor valor de diagnóstico y
pronóstico que lo que actualmente se puede lograr con cualquier marcador único
de forma aislada. Esto refleja la naturaleza heterogénea de estas lesiones, ya que
la patogénesis subyacente es sin duda compleja, multifactorial y puede involucrar
varias vías moleculares diferentes.
¿Hacia un futuro genómico?
La clasificación molecular está ampliando nuestra comprensión de las CE y
parece correlacionarse bien con los datos de resultados clínicos, lo que
representa un importante paso adelante con respecto a los métodos de
diagnóstico morfológico tradicionales y las categorías dicotómicas 'Tipo 1' y
'Tipo 2' (Salvesenet al.,2009;el galloet al.,2012;McConechyet al.,2012;
Kandothet al.,2013;Talhouket al.,2015).
En 2013, una clasificación molecular integrada basada en análisis proteómicos,
genómicos y transcriptómicos de más de 370 EC realizados por The Cancer
Genome Atlas (TCGA) dio como resultado nuevos conocimientos sobre los
subtipos de EC (Kandothet al.,2013). Brevemente, empleando metodologías de
secuenciación y basadas en matrices, se caracterizaron cuatro grupos principales
de EC: (i) cánceres ultramutados con ADN polimerasa épsilon (POLO)mutaciones
(7%), (ii) cánceres hipermutados con MSI debido a la metilación del promotor
MLH1 (28%), (iii) CE con baja tasa de mutación y baja frecuencia de alteraciones en
el número de copias de ADN (CNA, 39%) y (iv) CE con baja tasa de mutación pero
CNA de ADN de alta frecuencia (26%) (Kandothet al.,2013). La TGCA sugirió que los
pacientes de EC que alberganPOLOLas mutaciones (más comúnmente
observadas en EC endometrioides de grado 3 en su cohorte) tuvieron un curso
clínico menos agresivo y mejoraron la supervivencia libre de progresión en
comparación con los otros tres grupos identificados (Kandothet al.,2013). En2014,
Menget al.reportó quePOLOlas mutaciones podrían funcionar como un marcador
de pronóstico para el manejo de la EC endometrioide de Grado 3. Un mecanismo
sugerido para estas observaciones es que los EC conPOLO Las mutaciones tienen
una respuesta mejorada de células T antitumorales combinada con un
enriquecimiento de neopéptidos antigénicos.van goolet al.,2015). Debido a los
gastos y la experiencia técnica necesarios para llevar a cabo la clasificación
molecular de las CE, se han propuesto métodos sustitutos y clínicamente
aplicables para su uso con tejidos fijados en formalina e incluidos en parafina (
Talhouket al.,2015). A través del análisis de 152 EC históricas utilizando una
combinación de inmunohistoquímica p53 (como marcador sustituto del estado
del número de copias), MMR (MLH1, MSH2,
El diagnóstico de hiperplasia endometrial
MSH6 y PMS2) inmunohistoquímica yPOLOanálisis de mutaciones, Talhouk
et al. (2015)fueron capaces de replicar las curvas de supervivencia como lo
demuestra el TGCA.
La clasificación molecular tiene implicaciones novedosas para el diagnóstico y la
personalización de las opciones de tratamiento para pacientes individuales en función
de los resultados pronósticos. Dado que las EC observadas en los grupos 1-3 de TGCA
eran prácticamente todas endometrioides (Kandothet al.,2013), el perfil genómico de EH/
EIN como la lesión precursora de EC endometrioide puede justificar una mayor
investigación. Debido en parte al creciente problema de la obesidad, las tasas de EH y EC
y, en particular, la incidencia de la enfermedad premenopáusica están aumentando.
Mackintosh y Crosbie, 2013;Inteligente et al.,2016). Como ya se ha eludido, estas
mujeres enfrentan potencialmente decisiones difíciles con respecto a los tratamientos
que limitan la fertilidad y, por lo tanto, se beneficiarían de una estratificación de riesgo
individualizada para ayudar a guiar el proceso de toma de decisiones.
Observaciones finales
Los EH encarnan un grupo singularmente heterogéneo de lesiones que
ocurren en un tejido multicelular dinámico que es exquisitamente sensible a
los cambios en el entorno hormonal. Históricamente, debido a la naturaleza
heterogénea de las lesiones EH, ha habido dificultades considerables para
clasificarlas en grupos clínicamente relevantes y patológicamente
reproducibles que correlacionen el riesgo de malignidad con las opciones
de tratamiento y el resultado clínico. La introducción de EIN representa un
cambio fundamental en nuestra comprensión del desarrollo de EH (Fig.10).
La EIN se considera una lesión precursora directa para el desarrollo de EC
endometrioide, lo que está respaldado por evidencia molecular que
propone un linaje monoclonal con un importante potencial maligno. El
sistema EIN ha sido respaldado por la Organización Mundial de la Salud en
2014 (Zainoet al.,2014).
Reconocemos que puede haber una pequeña cantidad de biomarcadores
candidatos que hayan quedado fuera de los criterios de búsqueda empleados por
esta revisión, a pesar de todos los esfuerzos realizados para incluir todas las
fuentes de información relevantes. Lamentablemente, esto es inevitable. Nuestro
enfoque en la literatura posterior al 2000 tenía como objetivo garantizar que
tuviéramos la mejor cobertura de estudios actuales y actualizados con un
elemento de coherencia entre metodologías. Hemos optado por centrarnos en los
biomarcadores inmunohistoquímicos para esta revisión. Esta técnica está
ampliamente disponible y existe una gran cantidad de información bibliográfica
que detalla la aplicación de la técnica tanto en tejidos EH como EC. Sentimos que
era necesario intentar resumir esto de manera integral. Reconocemos que existen
límites a las conclusiones que se pueden extraer al comparar una técnica
semicuantitativa no estandarizada como la inmunohistoquímica, con
investigadores que utilizan diferentes anticuerpos para el mismo antígeno y
emplean diferentes sistemas de tinción y puntuación. Además, la complejidad de
intentar comparar estudios con falta de coherencia entre las terminologías de
diagnóstico (p. ej., EIN versusOMS94) ha significado que una simple comparación
descriptiva es el techo de lo que se puede lograr para la gran mayoría de los
casos.
La clasificación genómica reciente de las EC anuncia una oportunidad emocionante
para la estratificación del riesgo de EH y, en el futuro, es evidente el papel de los
biomarcadores genómicos cualitativos. Estamos comenzando a ver que la incidencia
específica por edad de EC aumenta considerablemente entre los 40 y los 44 años (
Investigación del cáncer Reino Unido, 2016) y lo que antes se consideraba una
enfermedad predominantemente posmenopáusica se está convirtiendo en una
249
creciente preocupación por las mujeres en edad fértil, las personas obesas y las
que tienen SOP (Hardimanet al.,2003;liet al.,2014;Shafiee et al.,2014). Dado que
EH/EIN a menudo precede a EC por varios años (con intervalos aproximados que
dependen del sistema de clasificación de EH adoptado), la oportunidad de
intervenir temprano con una estratificación de riesgo informativa y, por lo tanto,
un tratamiento oportuno apropiado es una oportunidad que no debe perderse.
Dato suplementario
Los datos complementarios están disponibles en la Actualización de reproducción humana en
línea.
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Agradecimientos
Los autores desean agradecer al Dr. Douglas Gibson y a la Sra.
Frances Collins por la revisión del manuscrito y a la Sra. Arantza
Esnal-Zufiaurre por su invaluable apoyo técnico.
Funciones de los autores
PAS y PTKS concebido y planificado el manuscrito. PAS, PTKS,
HODC, ARWW y MJA acordaron la presentación de la propuesta. PAS llevó a cabo
una búsqueda bibliográfica, adquisición de datos y redactó el manuscrito con el
apoyo de PTKS. Todos los autores evaluaron críticamente los borradores y
revisiones del manuscrito y aprobaron su contenido intelectual.
Fondos
PAS cuenta con el apoyo de una beca de investigación clínica de Cancer Research
UK otorgada por el Edinburgh Cancer Research Centre, Reino Unido. Todo el
trabajo realizado en el laboratorio de PTKS cuenta con el respaldo de una
subvención del programa MRC (G1100356/1) otorgada a PTKS. No se requirió
financiación adicional para completar este trabajo.
Conflictos de interés
PAS, MJA y PTKS no informan conflictos de intereses relacionados con este
trabajo. ARWW informa consultoría para Preglem SA, Gedeon Richter, HRA
Pharma y Bayer Pharma AG fuera del trabajo presentado. HODC informa
sobre el apoyo a subvenciones de investigación de Bayer Pharma AG y la
consultoría para Bayer Pharma AG, PregLem SA, Gedeon Richter, Vifor
Pharma UK Ltd y AbbVie Inc. fuera del trabajo presentado.
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