Degeneración del lóbulo frontotemporal

Epidemiología, Fisiopatología, Diagnóstico y Manejo

Gil D. Rabinovici y Bruce L. Miller

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Abstracto

La degeneración del lóbulo frontotemporal (DLFT) es un síndrome clínica y patológicamente

heterogéneo, caracterizado por una disminución progresiva del comportamiento o del lenguaje
asociada con la degeneración de los lóbulos temporal frontal y anterior. Si bien los casos seminales
se describieron a principios del siglo XX, sólo recientemente se ha reconocido que la FTLD es una
de las principales causas de demencia, particularmente en pacientes que se presentan antes de los
65 años. Se han descrito tres variantes clínicas distintas de FTLD: (i) demencia frontotemporal con
variante conductual, caracterizada por cambios en el comportamiento y la personalidad en
asociación con degeneración cortical de predominio frontal; (ii) demencia semántica, un síndrome
de pérdida progresiva del conocimiento sobre palabras y objetos asociado con la pérdida neuronal
temporal anterior; y (iii) afasia progresiva no fluida,

La mayoría de las patologías asociadas con los síndromes clínicos de FTLD incluyen cuerpos de
inclusión tau positivos (FTLD-TAU) o TAR de unión a ADN 43 (TDP-43) positivos (FTLD-TDP). La
FTLD se superpone clínica y patológicamente con los trastornos parkinsonianos atípicos, la
degeneración corticobasal y la parálisis supranuclear progresiva, y con la esclerosis lateral
amiotrófica. La mayoría de los casos de FTLD familiar son causados por mutaciones en los genes
que codifican la proteína tau asociada a microtúbulos (que conduce a FTLD-TAU) o la progranulina
(que conduce a FTLD-TDP). La heterogeneidad clínica y patológica de la FTLD plantea un desafío
diagnóstico importante, e in vivoLa predicción de la histopatología subyacente se puede mejorar
significativamente complementando la evaluación clínica con pruebas genéticas y marcadores
biológicos emergentes. La farmacoterapia actual para la FTLD se centra en la manipulación de los
sistemas de neurotransmisores serotoninérgicos o dopaminérgicos para mejorar los síntomas
motores o conductuales. Sin embargo, los avances recientes en la genética y la patología
molecular de la FTLD hacen que la perspectiva de terapias biológicamente específicas para la FTLD
parezca más cercana que nunca.

La degeneración del lóbulo frontotemporal (DLFT) es un síndrome clínica y patológicamente

heterogéneo, caracterizado por una disminución progresiva del comportamiento o del lenguaje
asociada con la degeneración de los lóbulos temporal frontal y anterior. Los casos originales
descritos por Arnold Pick y Alois Alzheimer (nuevas referencias # 1 , # 2 ) [ 84 ] demostraron
inclusiones neuronales que luego se demostró que eran tau positivas en histopatología. El vínculo
entre tau y FTLD se fortaleció aún más con el descubrimiento de que las mutaciones en el gen de
la proteína tau asociada a microtúbulos ( MAPT ) causan FTLD familiar.[ 126 – 128] En 2006, se
identificó la proteína 43 de unión al ADN TAR (TDP-43) como la principal proteína ubiquitinada
asociada con la FTLD tau negativa,[96] y se demostró que las mutaciones en el gen de la
progranulina ( PGRN ) eran responsables de la mayoría de casos familiares tau negativos. [ 129 -
131 ] Estos descubrimientos recientes coinciden con la publicación de series de autopsias de
múltiples centros que han ayudado a dilucidar las correlaciones clínico-patológicas en FTLD, y con
el desarrollo de marcadores biológicos que pueden mejorar aún más la predicción in vivo de la
histopatología subyacente. En conjunto, estos avances han creado la oportunidad de desarrollar
terapias biológicamente específicas para la enfermedad FTLD.

En este artículo, revisamos la epidemiología, las presentaciones clínicas y la fisiopatología de los

trastornos del espectro FTLD. También discutimos la evidencia actual para el tratamiento
sintomático y especulamos sobre futuras estrategias terapéuticas.

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1. Terminología

La nomenclatura en FTLD puede resultar confusa, ya que se aplican diferentes terminologías en la

literatura. En esta revisión, adoptamos la terminología utilizada en los Criterios de Consenso de
1998 publicados por Neary y colegas.[ 1] FTLD se utiliza como término general para tres variantes
clínicas que pueden distinguirse en función de los síntomas tempranos y predominantes:
demencia frontotemporal con variante conductual (bvFTD); demencia semántica (SD); y afasia
progresiva no fluida (PNFA). Las patologías asociadas a FTLD se subclasifican en trastornos con
cuerpos de inclusión tau (FTLD-TAU) y aquellos con inclusiones de TDP-43 (FTLD-TDP). La FTLD
muestra una superposición clínica y patológica significativa con los trastornos parkinsonianos
atípicos, la degeneración corticobasal (CBD) y la parálisis supranuclear progresiva (PSP), y estos
también se consideran en esta revisión.

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2. Epidemiología

La prevalencia de FTLD en estudios poblacionales ha variado entre 2,7/100.000 (con un máximo de

9,4/100.000 en el grupo de edad de 60 a 69 años) en el distrito de Zuid-Holland en los Países
Bajos,[ 2 ] a 15,1 / 100.000 en adultos menores de 65 años en Cambridge, Reino Unido,[ 3 ] lo que
es idéntico a la prevalencia de la enfermedad de Alzheimer en esta última población. Dos estudios
han informado de una incidencia similar de FTLD y enfermedad de Alzheimer en adultos con
demencia de aparición temprana en Cambridge, Reino Unido (3,5/100.000 personas-año para
FTLD, 4,2/100.000 personas-año para enfermedad de Alzheimer en edades de 45 a 64 años). -
años)[ 4 ] y Rochester, Minnesota, EE. UU. (3,3/100.000 personas-año para ambas enfermedades
en el grupo de edad de 50 a 59 años).[ 5] La enfermedad generalmente se presenta en la sexta
década, aunque la edad de aparición puede variar ampliamente desde la tercera a la novena
década.[ 3 , 6 , 7 ] Aunque la FTLD generalmente se considera una demencia presenil, las personas
mayores de 65 años la presentan. para 20 a 25 % de todos los casos.[ 3 , 6 , 7 ] Gislason y colegas [
8 ] encontraron una prevalencia sorprendentemente alta (3 %) de vcDFT al realizar pruebas de
detección en una cohorte de personas de 85 años en Gotemburgo, Suecia. Los estudios de
autopsia basados en casos consecutivos no seleccionados han demostrado que la DLFT representa
aproximadamente el 5 % de todos los diagnósticos patológicos en pacientes con demencia.[ 9 , 10]
Sin embargo, es probable que esto represente una subestimación de la prevalencia real, ya que
muchas de las autopsias reportadas en estas series son anteriores a las técnicas moleculares
modernas utilizadas actualmente para diagnosticar DLFT (ver sección 4). En conjunto, estos datos
epidemiológicos sugieren que la FTLD es una causa común de demencia de inicio temprano (edad
<65 años), con una incidencia y prevalencia similar a la enfermedad de Alzheimer, y es probable
que sea una causa subestimada de demencia en personas mayores.

La distribución por sexo en FTLD parece variar según el síndrome clínico; la mayoría de los estudios
informan una preponderancia masculina en bvFTD y varios estudios describen un predominio
masculino en SD y un predominio femenino en PNFA.[ 3 , 6 , 7 , 11 ] Mediana de supervivencia en
FTLD se ha estimado en 6 a 11 años desde el inicio de los síntomas y 3 a 4 años desde el
diagnóstico . supervivencia más larga (11,9 años) y PNFA con supervivencia intermedia (9,4 años),[
11] mientras que el grupo de Cambridge informó la supervivencia más larga en PNFA (media 10,6
años desde el inicio), seguida de bvFTD (8,2 años) y SD (6,9 años).[ 7 ] En todos los centros, la
presencia de enfermedad de la neurona motora se asocia con mortalidad temprana (2,4 a 4,9 años
desde el inicio y 1,2 a 1,4 años desde el diagnóstico).[ 7 , 11 ] En general, la supervivencia es más
corta y el deterioro cognitivo y funcional es más rápido que en la enfermedad de Alzheimer.[ 11 ,
12 ]

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3. Síndromes clínicos

Los pacientes con FTLD se pueden clasificar en tres síndromes clínicos según los síntomas
tempranos y predominantes: una variante conductual (bvFTD) y dos variantes del lenguaje (SD y
PNFA).[1] Cada variante clínica se asocia con un patrón regional distinto de atrofia cerebral y , en
diversos grados, una histopatología característica (Figura 1). Puede ocurrir una superposición
entre los síndromes,[ 14 ] particularmente más adelante en el curso, a medida que la enfermedad
se propaga para afectar los lóbulos frontal y temporal de manera más difusa.

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Figura 1
Espectro clínico, patológico y genético de la degeneración del lóbulo frontotemporal (DLFT). Se
muestran los síndromes clínicos (fila superior), los subtipos patológicos (fila central) y las
mutaciones genéticas comunes (fila inferior) en FTLD. Las flechas representan vínculos entre
síndromes clínicos, genes e histopatología subyacente, y las flechas más gruesas corresponden a
relaciones más fuertes. vcDFT = demencia frontotemporal variante conductual; CBD =
degeneración corticobasal; DLFT-ELA = DLFT con esclerosis lateral amiotrófica; FTLD-TAU = FTLD
con inclusiones tau positivas; FTLD-FUS = FTLD con inclusiones positivas de fusión en sarcoma
(FUS); FTLD-TDP = FTLD con inclusiones positivas para la proteína de unión al ADN TAR 43 (TDP-
43);MAPT = proteína tau asociada a microtúbulos; PGRN = progranulina; PNFA = afasia progresiva
no fluida; PSP = parálisis supranuclear progresiva; DE = demencia semántica.

3.1 Demencia frontotemporal con variante conductual

Los pacientes con esta variante clínica presentan cambios marcados en la personalidad y el
comportamiento, y a menudo muestran una mezcla de apatía y desinhibición.[ 1 , 15 – 21 ] La
apatía se caracteriza por la pérdida de interés en los asuntos y responsabilidades personales, el
retraimiento social y, como avance de la enfermedad, pérdida de conciencia de la higiene personal
y del control de esfínteres. La desinhibición se manifiesta por una multitud de conductas
socialmente inapropiadas, incluida la búsqueda de confrontación, hacer comentarios hirientes o
insensibles a otros, participar en conductas francamente sociopáticas (por ejemplo, hurto en
tiendas, infracciones de tránsito) o (rara vez en nuestra experiencia) agresión física.[22 , 23 ]] Los
pacientes parecen fríos y poco empáticos, y muestran poca preocupación por el efecto de su
comportamiento en sus seres queridos.[ 24 ] La percepción se ve dramáticamente afectada, con
una negación franca de la enfermedad o un reconocimiento muy superficial de un problema
cognitivo (a menudo descrito como problemas leves de memoria o dificultades para encontrar
palabras).[ 1 ] Algunos pacientes desarrollan cambios dramáticos en las creencias religiosas,
convicciones políticas o en la vestimenta y el estilo social, cambios de personalidad que son tan
profundos que se han descrito como un “cambio en uno mismo”.[ 25] Las conductas motoras
repetitivas (p. ej., frotar, hurgar, carraspear, caminar de un lado a otro y deambular), el
acaparamiento y la recolección idiosincrásicos, los cambios en la conducta alimentaria (p. ej.,
comer en exceso y ganar peso, perder los modales en la mesa) y la hiperoralidad (incluida la
exploración oral de objetos no comestibles) son también común.[ 26 – 32 ]

El deterioro cognitivo suele ser menos dramático que la alteración del comportamiento, y los
pacientes pueden requerir internamiento a pesar de un desempeño normal en las pruebas
neuropsicométricas.[ 33 ] Los síntomas cognitivos más comunes son falta de juicio, falta de
atención y distracción, pérdida de la capacidad de planificación y desorganización. En las pruebas
cognitivas, los pacientes a menudo muestran déficits en tareas frontales/ ejecutivas , como
pruebas de cambio de escenario, flexibilidad mental, inhibición de respuestas y razonamiento
abstracto . perdonado.[ 35 , 37 – 39] La función visoespacial casi siempre se conserva en las
primeras etapas de la enfermedad (a diferencia de la enfermedad de Alzheimer).[ 40 ] La presencia
de violaciones de reglas, errores de perseveración y confabulaciones durante las pruebas es muy
característica y puede ayudar a diferenciar la bvFTD de otros trastornos.[ 35 , 41 ]
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) puede coexistir con cualquiera de las variantes clínicas de
FTLD, pero se asocia más comúnmente con bvFTD.[ 42 ] Cuando se estudia prospectivamente,
aproximadamente la mitad de todos los pacientes con bvFTD cumplen con los criterios de ELA
posible o probable, mientras que la mitad de los Los pacientes con ELA muestran déficits
conductuales o cognitivos que sugieren bvFTD.[ 43 , 44 ] Los pacientes con DLFT-ELA pueden
presentar disfunción cognitiva o motora.[ 42 ] La enfermedad de la neurona motora de inicio
bulbar es más común, aunque los pacientes pueden presentar cualquiera de las dos alteraciones
superiores o signos de neurona motora inferior en cualquier distribución miotomal.[ 44 – 46]
Debido a la fuerte asociación entre DLFT y ELA, todos los pacientes con DLFT deben someterse a
una evaluación neuromuscular cuidadosa (con consideración para la electromiografía), mientras
que todos los pacientes con ELA deben ser examinados para detectar cambios conductuales y
cognitivos.

Los estudios de neuroimagen estructural y funcional han destacado la atrofia frontal, el

hipometabolismo y la hipoperfusión en pacientes con vcDFT (figura 2a y b).[ 47 - 49 ] Si bien la
corteza prefrontal dorsolateral a menudo está involucrada, los primeros cambios ocurren en una
red paralímbica medial que incluye las cortezas cingulada anterior, orbital frontal y frontoinsular, y
la atrofia en estas regiones distingue mejor la FTLD de la enfermedad de Alzheimer.[ 47 , 50 , 51 ]
La región de mayor atrofia dentro de esta red se correlaciona con el fenotipo clínico, con atrofia
frontal dorsomedial asociada con apatía y comportamiento motor aberrante, y atrofia
orbitofrontal asociada con desinhibición.[ 52 ]

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Figura 2

Hallazgos de resonancia magnética en la degeneración del lóbulo frontotemporal (DLFT). Las

imágenes ponderadas en T1 de pacientes representativos con demencia frontotemporal variante
conductual (bvFTD) [ a y b ], demencia semántica (SD) [ c ] y afasia progresiva no fluida (PNFA) [ d ]
se muestran en orientación neurológica. ( a y b ) El paciente con bvFTD muestra una marcada
atrofia en toda la corteza frontal medial y lateral y en los polos temporales, con una sorprendente
preservación relativa de las regiones posteriores del cerebro en una vista sagital. ( c ) El paciente
con SD muestra degeneración asimétrica de los polos temporales (el izquierdo es mayor que el
derecho). ( re) El paciente con PNFA muestra atrofia en la corteza frontal inferolateral y
dorsomedial izquierda y en la ínsula anterior.

3.2 Demencia semántica

La SD, también conocida como la variante temporal de FTLD, se caracteriza por una afasia anómica
fluida y cambios de comportamiento en el contexto de una degeneración marcada, a menudo
asimétrica, de los lóbulos temporales anteriores.figura 2c).[ 1 , 53 ] Los pacientes con atrofia
principalmente del lado izquierdo presentan inicialmente una pérdida progresiva del conocimiento
"semántico" sobre palabras, objetos y conceptos.[ 1 , 54 – 56 ] Esto se manifiesta como una afasia
fluida con contenido de habla empobrecido y errores parafásicos semánticos, pero sintaxis,
prosodia y habla motora intactas.[ 57 , 58 ] La pérdida de significado sigue un patrón jerárquico;
por ejemplo, los pacientes pueden primero perder la capacidad de diferenciar entre tipos de
perros y luego volverse incapaces de distinguir a los perros de otros animales. Con el tiempo, se
podrá hacer referencia a todos los animales como "cosas". [ 57] Con el tiempo, la pérdida de
conocimiento se extiende más allá del lenguaje y los pacientes desarrollan características de
agnosia multimodal.[ 57 , 59 ] En las pruebas cognitivas, los pacientes obtienen malos resultados
en las pruebas de confrontación de nombres, comparación de palabras con imágenes y fluidez de
categorías, mientras que las episódicas La memoria (particularmente la memoria visual), las
habilidades espaciales y las funciones ejecutivas están preservadas.[ 56 , 57 , 60 – 62 ]

Los pacientes con atrofia temporal anterior derecha predominante presentan un síndrome
conductual que se superpone con bvFTD.[ 54 , 62 ] Los pacientes desarrollan embotamiento
emocional con un afecto plano y extraño que se ha descrito como "ajeno". Hay una marcada
pérdida de empatía e interés en los demás, y los informantes describen el comportamiento social
como incómodo, falto de tacto e inmune a las señales sociales.[56, 63 ] La rigidez es común y se
manifiesta con horarios y rutinas estrictos, vigilancia del reloj y dietas restrictivas. o modas
alimentarias. Los criterios de diagnóstico actuales enfatizan la prosopagnosia y la agnosia
asociativa,[ 1 ] pero los cambios de comportamiento a menudo preceden a estos hallazgos por
años.[ 54] En comparación con los pacientes con bvFTD, los pacientes con SD con predominio
derecho tienden a ser más rígidos, tienen distintos tipos de compulsiones y trastornos
alimentarios, y tienen una tasa más alta de síntomas constitucionales como trastornos del sueño,
pérdida de peso y disfunción sexual.[ 15 , 54 , 64 – 66 ]

Los pacientes con SD del lado derecho suelen desarrollar la pérdida semántica característica de la
variante temporal izquierda después de una media de 3 años, a medida que la enfermedad se
propaga al polo temporal contralateral, mientras que los pacientes con SD temporal izquierdo
desarrollan los cambios de comportamiento asociados con la enfermedad temporal derecha.
dentro de un período de tiempo similar.[ 54 ] Las compulsiones son comunes en ambos grupos de
pacientes: los pacientes con temporal izquierdo desarrollan compulsiones orientadas visualmente
(por ejemplo, coleccionar objetos brillantes), mientras que los pacientes con temporal derecho
desarrollan compulsiones orientadas verbalmente (por ejemplo, confusión de palabras, juegos de
palabras).[ 54 ] La desinhibición y la apatía que recuerdan a la bvFTD se desarrollan 5 a 7 años
después del inicio de los síntomas, lo que quizás refleja la propagación de la enfermedad a la red
frontoinsular.[ 47] Los pacientes con SD del lado izquierdo superan en número a los pacientes del
lado derecho 3:1 en la mayoría de las series, aunque esto puede reflejar un sesgo de derivación a
centros de neurología conductual, ya que los pacientes del lado derecho pueden ser
diagnosticados erróneamente con un trastorno psiquiátrico primario.[ 54 , 56 ]
3.3 Afasia progresiva no fluida

La PNFA es un trastorno progresivo de la expresión del lenguaje y del habla motora asociado con
atrofia perisilviana izquierda.[ 1 , 58 ] Los pacientes se presentan con un habla lenta y esforzada,
problemas de producción y comprensión de la gramática (agramatismo) y déficits del habla
motora. La apraxia del habla, definida como dificultad para iniciar el habla, velocidad lenta del
habla o secuenciación incorrecta u omisión de fonemas, es muy característica de la PNFA,
mientras que la disartria está presente de manera más variable.[58 , 67 ]] Las características
adicionales del lenguaje incluyen errores parafásicos fonémicos y anomia leve (sin pérdida
semántica asociada). La comprensión se reserva para palabras sueltas y para todas las estructuras
sintácticas, excepto las más complejas. La lectura no es fluida y requiere esfuerzo, mientras que la
escritura es agramática y presenta parafasias fonémicas. El examen neurológico elemental puede
revelar parálisis supranucleares de la mirada, parkinsonismo y apraxia de las extremidades, lo que
refleja una asociación frecuente con CBD y PSP (ver sección 3.4 ). Las pruebas neuropsicométricas
pueden mostrar (además de la afasia) déficits leves en la memoria de trabajo y la función
ejecutiva, sin afectar la memoria episódica y la función visoespacial.[58] Pueden ocurrir
alteraciones del comportamiento, pero son menos frecuentes y graves que en la DFT vc y la SD.[
68] Anatómicamente, la PNFA se asocia con atrofia, hipometabolismo e hipoperfusión del
opérculo frontal izquierdo, las áreas premotora y motora suplementaria y la ínsula anterior (figura
2d).[ 58 , 69 ]

3.4 Síndromes de superposición de degeneración lobular frontotemporal (DLFT): degeneración

corticobasal y parálisis supranuclear progresiva

Los síndromes clínicos de FTLD pueden mostrar una superposición significativa con los síndromes
parkinsonianos atípicos CBD y PSP, aunque ambos síndromes se describieron originalmente como
trastornos del movimiento.[ 14 , 70 ]

El CBD se describió por primera vez como un síndrome de rigidez asimétrica y apraxia.[ 71 ] Los
pacientes presentan apraxia de las extremidades, rigidez axial y de las extremidades, distonía,
inestabilidad postural, mioclonías, parálisis supranucleares de la mirada (principalmente apraxia
de la mirada y movimientos sacádicos retardados), el "miembro extraño" "fenómeno"
(movimientos involuntarios espontáneos y a veces antagónicos de las extremidades) y pérdida
sensorial cortical.[ 72 ] Las características cognitivas incluyen disfunción ejecutiva y visoespacial y,
en raras ocasiones, negligencia hemisespacial.[ 73 , 74 ] Aunque los criterios de diagnóstico
enfatizan la asimetría hemisférica como una característica clave, En nuestra experiencia, los
síntomas y signos suelen ser bilaterales.

Los pacientes con PSP muestran parálisis de la mirada supranuclear (sacádicas lentas y
restringidas, siendo la parálisis de la mirada hacia abajo la más específica), parkinsonismo axial
predominante y retropulsión profunda.[75] A menudo evolucionan signos pseudobulbares como
disartria, disfagia y afecto pseudobulbar . La disfunción cognitiva se refiere a la falla de los circuitos
frontales-subcorticales que conducen a disfunción ejecutiva, enlentecimiento psicomotor y mala
memoria de trabajo.[ 76 ]

Los pacientes con CBD y PSP pueden mostrar cambios de comportamiento similares a bvFTD o
cambios en el lenguaje que recuerdan a PNFA.[ 70 ] Además, los pacientes que inicialmente
presentan bvFTD o PNFA pueden, con el tiempo, desarrollar trastornos del movimiento
característicos de CBD o PSP, con alteraciones cognitivas y cambios de comportamiento que
preceden al trastorno del movimiento por años.[ 14 , 77 , 78 ]

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4. Histopatología

En la autopsia, los pacientes con FTLD muestran una atrofia importante de los lóbulos frontal y
temporal anterior.[ 79 , 80 ] La atrofia puede ser extrema y circunscrita, con marcada preservación
de las regiones posteriores del cerebro hasta las etapas más avanzadas de la enfermedad (figuras
2byy3a3a).[ 81 ] En el examen microscópico, hay pérdida de neuronas piramidales y degeneración
microvacuolar en las capas II y III de la corteza frontal y temporal, con un grado variable de gliosis
cortical (figura 3b). La sustancia blanca subyacente muestra pérdida y gliosis tanto axonal como de
mielina.[ 80 , 82 , 83 ] Los pacientes con enfermedad de la neurona motora comórbida
(enfermedad de la neurona motora FTLD) muestran una mayor pérdida de la neurona motora
superior e inferior, degeneración del tracto corticoespinal y cuerpos de Bunina en evaluación
macroscópica y microscópica.[ 80 ] La mayoría de los casos de FTLD se pueden subclasificar en las
siguientes dos categorías principales, que se basan en la presencia o ausencia de cuerpos de
inclusión específicos: (i) FTLD con inclusiones de tau (FTLD-TAU,figura 3c); y (ii) FTLD con
inclusiones tau negativas, ubiquitina y TDP-43 positivas (FTLD-TDP,figura 3d).[ 83 ]

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Fig. 3

Patología de la degeneración lobular frontotemporal (DLFT). ( a ) Las características típicas de FTLD

son atrofia circunscrita que afecta las regiones corticales y subcorticales anteriores, como se
observa en este paciente con afasia progresiva no fluida debido a una degeneración corticobasal
subyacente. Barra de escala = 5 cm. ( b ) Independientemente de la proteína de la enfermedad
asociada, las regiones afectadas muestran pérdida neuronal, gliosis y microvacuolación,
especialmente en las capas corticales superficiales. Tinción con hematoxilina y eosina. Barra de
escala = 200 micras. ( c ) La enfermedad de Pick, una forma tau positiva de FTLD, muestra
inclusiones de tau hiperfosforiladas citoplasmáticas dentro de las neuronas (cuerpos de Pick) y en
procesos astrogliales ramificados (puntas de flecha). Anticuerpo CP-13, cortesía de P. Davies. ( re)
En la FTLD debida a la proteinopatía TAR de unión al ADN 43 (TDP-43), las neuronas afectadas,
como estas células granulares del giro dentado, muestran inclusiones citoplasmáticas de TDP-43 y
eliminación de TDP-43 de su ubicación nuclear normal (flechas). Anticuerpo TDP-43. Barras de
escala en cyd = 25 micras. Figura proporcionada por WW Seeley, Universidad de California, San
Francisco.

4.1 FTLD Tau-Positivo (FTLD-TAU)

Las tauopatías relacionadas con FTLD se clasifican según las características morfológicas y la
composición bioquímica de las inclusiones tau positivas. La enfermedad de Pick, la tauopatía
prototípica de FTLD, se caracteriza por la presencia de cuerpos de Pick, que son inclusiones
argirófilas solitarias, redondas u ovaladas que se encuentran en el citoplasma de las
neuronas.figura 3c). Estas inclusiones fueron descritas por primera vez por Alois Alzheimer,[ 84 ]
pero más tarde Onari y Spatz las nombraron en honor a Arnold Pick.[ 85 ] Los cuerpos de Pick se
encuentran más comúnmente en la circunvolución dentada del hipocampo, la amígdala y la
neocorteza frontal y temporal.[ 82 ] ] Se tiñen con tinciones de Bielschowsky pero no con tinciones
de Gallyas, y se detectan más fácilmente mediante inmunohistoquímica de tau.

El CBD y la PSP son al menos tan comunes como la enfermedad de Pick en pacientes que
presentan síndromes clínicos de FTLD.[ 86 ] Los rasgos microscópicos característicos del CBD son
placas astrocíticas compuestas de procesos inmunorreactivos a tau e hilos de sustancia gris y
blanca tau positivos, mientras que la PSP se distingue por ovillos neurofibrilares globosos y
astrocitos en penachos.[ 75 , 82 , 87 , 88 ] La distribución de la patología y el patrón de atrofia
distinguen aún más al CBD y la PSP entre sí y de la enfermedad de Pick. El CBD se caracteriza por
afectación frontal, parietal y estriatal, mientras que en la PSP la preponderancia de la patología se
encuentra en el tronco del encéfalo (particularmente el mesencéfalo), el cerebelo y los ganglios
basales, con relativa preservación cortical.83 , 88 – 90 ]

Las tauopatías relacionadas con FTLD menos comunes incluyen la enfermedad del grano argirófilo,
la tauopatía multisistémica esporádica con demencia, la demencia en ovillos neurofibrilares y el
complejo ELA-parkinsonismo-demencia de Guam.[ 83 ]

Los pacientes con mutaciones en el gen MAPT (ver sección 5.1) pueden presentar las
características patológicas de la enfermedad de Pick, CBD o PSP. La MAPT humana se puede
empalmar alternativamente para incluir tres o cuatro secuencias de aminoácidos repetidas que
sirven como sitios de unión de microtúbulos. La cuarta secuencia repetida está codificada en el
exón 10, de modo que la inclusión de este exón conduce a isoformas de tau de 4 repeticiones (4R),
mientras que la exclusión conduce a isoformas de 3 repeticiones (3R).[ 91 ] Se encuentran
cantidades similares de tau 3R y 4R . presente en el cerebro normal, mientras que la tau patológica
puede estar compuesta predominantemente de 4R, 3R o una mezcla de las dos isoformas, como
se observa en la enfermedad de Alzheimer.[ 92] Las inclusiones de Tau en la enfermedad de Pick
son predominantemente 3R; las inclusiones en CBD, PSP, enfermedad del grano argirófilo y
tauopatía multisistémica con demencia se componen de 4R tau; y las inclusiones de tau en la
demencia en ovillos neurofibrilares y el complejo de Guam incluyen una combinación de isoformas
3R y 4R.[ 83 ] Una o ambas isoformas pueden predominar en la FTLD con mutaciones MAPT .

4.2 Proteína de unión al ADN TAR 43 (TDP-43) - FTLD positiva (FTLD-TDP)

La patología FTLD tau negativa ha sido más difícil de definir y, como resultado, se ha descrito en la
literatura utilizando varios términos. La impresión inicial fue que muchos casos de DLFT tau
negativa no estaban asociados con inclusiones proteicas distintivas y, por lo tanto, se describían
como demencia sin histología distintiva (DLDH).[93] Con los avances en inmunohistoquímica, se
hizo evidente que una gran mayoría de DLDH los casos mostraron inmunorreactividad a la
ubiquitina, lo que llevó al término FTLD con inclusiones positivas de ubiquitina (FTLD-U).[ 94 , 95 ]
En 2006, se descubrió que la proteína ubiquitinada en la gran mayoría de los cerebros FTLD-U era
TDP-43. [ 96 ] Por lo tanto, en esta revisión se prefiere el término FTLD-TDP.

TDP-43 es una proteína nuclear altamente conservada y expresada de forma ubicua que participa
en la transcripción y el empalme del ADN.[ 97 ] En condiciones patológicas, el TDP-43 se desplaza
del núcleo celular al citoplasma, se hiperfosforila, se ubiquitina y se escinde para producir
fragmentos C-terminales. .[ 96 , 98 , 99 ] Las inclusiones de TDP-43 neuronal y glial se encuentran
en la gran mayoría de los casos previamente clasificados como FTLD-U con y sin enfermedad de la
neurona motora, y en casos familiares asociados con PGRN y proteína que contiene valosina ( VCP
) mutaciones genéticas (ver sección 5.3).[ 100 - 103 ] Las inclusiones son más abundantes en la
circunvolución dentada del hipocampo (figura 3d) y en las neuronas de la capa II de la corteza
frontotemporal, y también se pueden encontrar en los núcleos de los nervios craneales y en las
células del asta anterior de la médula espinal.[83, 96] Las inclusiones de TDP -43 también se
encuentran en pacientes con ELA esporádica, y las mutaciones en TDP-43 se han relacionado con
la ELA autosómica dominante.[ 104 , 105 ] Estas observaciones respaldan el concepto de un
continuo clínico y patológico de DLFT-ELA y proporcionan evidencia convincente de un papel
patogénico de TDP-43 en este espectro de enfermedades. Sin embargo, hay una serie de
preguntas sin resolver con respecto al papel principal del TDP-43 en la patogénesis de la FTLD.
Hasta ahora, las mutaciones en TDP-43 se han relacionado muy raramente con presentaciones
clínicas de DLFT [ 106 , 107] .] [agregar nueva referencia # 3 Benajiba et al. Annals of Neurology
2009 y n.º 4 Kovacs et al. Movement Disorders 2009) y los mecanismos por los cuales la
acumulación de TDP-43 conduce a la neurodegeneración no han sido delineados. Además, las
inclusiones de TDP-43 no son específicas de FTLD y se pueden encontrar en muchas otras
demencias degenerativas, incluida la enfermedad de Alzheimer, la demencia con cuerpos de Lewy,
la enfermedad de Pick, el CBD y el complejo ELA-parkinsonismo de Guam.[108 – 112 ] Si Aún está
por determinar el papel del TDP-43 en estos trastornos difiere de su papel en la FTLD.

4.3 FTLD positivo fusionado en sarcoma (FUS) y otras variantes raras

Un total de 5 a 20 % de los casos de FTLD-U tienen una tinción negativa para TDP-43.[ 113 – 115 ]
Recientemente se descubrió que las inclusiones en muchos de estos casos consisten en la proteína
fusionada en el sarcoma (FUS) (nuevas referencias # 5 , # 6 ). Al igual que TDP-43, FUS es una
proteína de unión a ADN/ARN expresada de forma ubicua que regula la expresión genética, y las
translocaciones cromosómicas de FUS conducen a sarcomas humanos y neoplasias malignas
hematológicas (nueva referencia n.º 7 ) . Al igual que con TDP-43, las mutaciones en el gen FUS
están asociadas con la ELA familiar (nueva referencia n.° 8), mientras que los casos de FTLD-FUS
son casi siempre esporádicos. El fenotipo clínico es distinto y se caracteriza por una edad de inicio
muy temprana (edad media de 38 años en la serie más grande hasta la fecha) (nueva referencia n.°
5), comportamiento gravemente alterado y atrofia caudado profunda en la resonancia magnética
(nueva referencia n . ° 5 , # 6 ). Las inclusiones de FTLD-FUS son similares en morfología y
distribución a las inclusiones de TDP-43, aunque a diferencia de TDP-43, parte del patrón de
tinción nuclear normal se conserva en las neuronas afectadas (nueva referencia n.° 5 ) . Ahora se
han demostrado inclusiones FUS positivas en otras variantes patológicas raras de FTLD, incluida la
enfermedad de cuerpos de inclusión basófilos (nueva referencia n.° 9 ) y la enfermedad de los
filamentos intermedios neuronales (nueva referencia n.° 9).10 ), [ 117 , 118 ] aunque no en los
raros casos familiares asociados conmutaciones del gen de la proteína modificadora de la
cromatina 2B ( CHMP2B ) (ver sección 5.3)[ 116 ] (nueva referencia n.° 11 ). Finalmente, incluso
aplicando técnicas inmunohistoquímicas modernas, una minoría de pacientes con DLFT no logra
mostrar inclusiones discernibles y, por lo tanto, continúa cumpliendo con los criterios de DLDH.[
119 , 120 ]

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5. Genética

Hasta el 40 % de los pacientes con FTLD tienen antecedentes que sugieren transmisión familiar, y
aproximadamente el 10 % de los pacientes muestran un patrón de herencia autosómico
dominante.[121 – 123] Al obtener los antecedentes familiares, además de FTLD y ELA, los médicos
deben También pregunte sobre enfermedades psiquiátricas en la mediana edad o la vejez, la
enfermedad de Alzheimer y los trastornos parkinsonianos, ya que la FTLD a menudo se confunde
con estas afecciones. La FTLD familiar es más común en pacientes con bvFTD y FTLD-ALS y menos
común en pacientes con SD. La FTLD se vinculó por primera vez al cromosoma 17q21–22 en 1994,
lo que provocó la designación de demencia frontotemporal con parkinsonismo vinculado al
cromosoma 17 (FTDP-17).[ 124 , 125 ] En 1998, MAPTse identificó como el gen causal en familias
FTDP-17 con histopatología tau positiva[ 126 - 128 ] y, en 2006, se encontró que mutaciones en el
gen PGRN explicaban familias FTDP-17 con histopatología tau negativa.[ 129 - 131 ] Hasta ahora,
más de 40 mutaciones en MAPT y casi 70 mutaciones en PGRN se han relacionado con FTLD.[ 234 ]
En conjunto, las mutaciones de MAPT y PGRN representan la mayoría de FTLD familiar, aunque la
frecuencia de las mutaciones varía considerablemente dependiendo de la población que está
siendo estudiado.[ 122 , 123] En nuestro centro, las mutaciones en PGRN son más comunes que
las mutaciones en MAPT ; sin embargo, en cohortes europeas, la frecuencia de mutaciones MAPT
y PGRN parece ser similar.[ 123 , 129 , 132 ]
5.1 FTLD asociado con mutaciones del gen Tau de la proteína asociada a microtúbulos

La proteína tau en las neuronas se une a los microtúbulos axonales, promueve el ensamblaje y la
estabilización de los microtúbulos y también participa en la transducción de señales. Las
mutaciones MAPT conducen a la neurodegeneración a través de una variedad de mecanismos.[
133 – 138 ] La proteína mutante puede tener una menor afinidad de unión a los microtúbulos, lo
que lleva a un deterioro del ensamblaje de los microtúbulos, de su estabilidad y, en última
instancia, a la interrupción del transporte axonal. Alternativamente, la tau mutante puede tener
una mayor afinidad para autoagregarse en inclusiones filamentosas e insolubles que son
neurotóxicas. Estos mecanismos no son mutuamente excluyentes y a menudo actúan
sinérgicamente. Muchos MAPTlas mutaciones se localizan en el exón 10 empalmado
alternativamente o junto a él (ver sección 4.3), alterando la proporción normal de 1:1 entre las
isoformas 3R y 4R a favor de 4R, que se une mal a los microtúbulos y muestra una mayor afinidad
por la autoagregación. [ 127 , 128 , 139 ] Independientemente del mecanismo, las mutaciones
MAPT son muy penetrantes y provocan la aparición de la enfermedad entre las edades de 40 y 60
años (media 55 años), con una duración de la enfermedad que oscila entre 8 y 10 años.[ 122 , 123 ,
140 ] El fenotipo clínico puede ser bastante variable incluso dentro de un solo pedigrí y puede
incluir características clínicas de vcDFT, SD, PNFA, CBD, PSP e incluso ELA.[ 141 ,142 ] Los
portadores de genes presintomáticos pueden mostrar déficits cognitivos décadas antes del inicio
previsto de la demencia, lo que sugiere un posible componente del desarrollo neurológico.[ 143 ]
Las características patológicas también son variables y pueden abarcar toda la gama de FTLD-TAU
(ver sección 4.1).

Además de las mutaciones causales, la variación genética normal en MAPT puede modificar el
riesgo de desarrollar una tauopatía. MAPT tiene dos haplotipos extendidos, H1 y H2, que están en
completo desequilibrio entre sí y no muestran recombinación.[ 144 ] Es probable que estos dos
haplotipos hayan sido creados mediante un evento de inversión que involucra 200 polimorfismos
no codificantes. El genotipo H1/H1 está consistentemente sobrerrepresentado en CBD y PSP, [ 144
, 145 ] lo que sugiere que existe una mayor vulnerabilidad al desarrollo de tauopatías 4R en
homocigotos H1.

5.2 FTLD asociado con mutaciones del gen progranulina

La progranulina es un factor de crecimiento secretado que desempeña un papel importante en la

inflamación, la cicatrización de heridas y el crecimiento de tumores en el tejido no cerebral.[146,
147 ] En el cerebro, el ARN PGRN se expresa en gran medida en las células piramidales corticales y
del hipocampo y en las células de Purkinje del cerebelo. [ 148 ] Las funciones putativas incluyen la
regulación de la diferenciación sexual en el cerebro embrionario, la promoción de la supervivencia
neuronal y la estimulación del crecimiento neurítico. [ 149 , 150 ] Los ratones knockout para PGRN
muestran cambios de comportamiento (aumento de ansiedad y agresión), tal vez como resultado
de alteraciones en expresión del receptor de serotonina 5-HT 1A .[ 151] Curiosamente, los
patrones de expresión de una gran cantidad de genes en la corteza frontal están alterados en
pacientes con mutaciones en PGRN en comparación con controles sin demencia.[ 152 ] Casi todas
las mutaciones descritas hasta ahora son mutaciones sin sentido o sin sentido que conducen a una
proteína ausente o no funcional. [ 129 , 153 ] (nueva referencia # 12 ) Por lo tanto, a diferencia de
las mutaciones MAPT que conducen a la enfermedad por ganancia tóxica de función, las
mutaciones PGRN parecen conducir a la neurodegeneración a través de haploinsuficiencia. [ 129 ]
Mecanismos putativos por los cuales la pérdida de PGRNLas funciones que pueden conducir a la
neurodegeneración incluyen el agotamiento crónico del soporte neurotrófico y una respuesta
inadecuada a la lesión neuronal. Al igual que en MAPT , también es posible una sutil anomalía del
desarrollo que hace que el cerebro sea más vulnerable a la neurodegeneración. En comparación
con MAPT , las mutaciones en PGRN se asocian con una edad de aparición más variable (rango 35
a 89 años, media 60 años) y penetrancia (estimada en solo 50 % a los 60 años, pero 90 % a los 70
años).[ 123 ] En un estudio, se encontraron mutaciones en PGRN en 3,2 % de los casos de FTLD
esporádica,[ 153 ] en contraste con las mutaciones MAPT , que son extremadamente raras en FTLD
esporádica.

De manera similar a MAPT , el fenotipo clínico en pacientes con mutaciones de PGRN puede ser
variable incluso dentro de un mismo pedigrí, y no hay relaciones claras entre genotipo y fenotipo.[
154 , 155 ] Las alucinaciones y los delirios son más comunes que en la FTLD esporádica o
relacionada con MAPT . ocurre hasta en 25 % de los pacientes.[ 154 ] Un total de 20 a 25 % de los
pacientes con PGRN presentan una afasia progresiva similar a la PNFA, aunque la apraxia del habla
a menudo está ausente.[ 156 ] Los fenotipos clínicos de bvFTD y CBD también son comunes . La
afectación parietal puede ser más frecuente que en otros tipos de FTLD, y entre 10 y 30% pueden
tener una presentación amnésica similar a la de la enfermedad de Alzheimer.[154 , 157 , 158 ] El
parkinsonismo es común y puede ser la característica predominante,[ 159 ] mientras que la
enfermedad de la neurona motora es rara.[ 129 ] El vínculo mecanicista entre PGRN y TDP-43 está
bajo investigación activa: un grupo ha informado quela supresión de PGRN conduce a la escisión
dependiente de caspasa y la translocación de TDP-43 desde el núcleo al citoplasma,[ 160 ] pero
este resultado no se ha replicado en estudios posteriores [nueva referencia n.° 13 ].

5.3 Genes y enlaces adicionales

Aunque las mutaciones en MAPT y PGRN representan la mayoría de los casos de FTLD autosómica
dominante, se han descrito mutaciones adicionales raras. Se encontró que una sola familia danesa
con un fenotipo FTLD tenía una mutación en el gen CHMP2B en el cromosoma 3p11.[ 161 , 162 ]
CHMP2B es parte del complejo de clasificación endosómico involucrado en la clasificación de carga
en cuerpos multivesiculares en el sistema endosomal/lisosomal. Curiosamente, recientemente se
ha relacionado una mutación adicional de CHMP2B con la ELA.[ 163 ] Mutaciones en el VCPEl gen
en 9p13 está relacionado con un síndrome FTLD autosómico dominante asociado con la
enfermedad de Paget y la miositis por cuerpos de inclusión.[ 164 ] La VCP es una adenosina
trifosfatasa que participa en la degradación de proteínas en el retículo endoplásmico. Los
portadores de la mutación VCP muestran penetrancia variable y variación fenotípica; en la
mayoría de los portadores se desarrolla miopatía, mientras que la FTLD y la enfermedad de Paget
ocurren en menos del 50 %, a veces décadas después del inicio de la miopatía.[ 165 ] A pesar de la
presencia de TDP- 43 o Inclusiones positivas para FUS en FTLD, las mutaciones en estos genes
están asociadas con ELA familiar, pero hasta ahora solo muy raramente con FTLD clínica (nuevas
referencias # 3 , # 4 , # 14). Hasta el 10% de las formas autosómicas dominantes de FTLD no se
deben a genes actualmente conocidos. Es probable que un gen importante resida en 9p21.3–13.3,
un sitio de enlace que se encuentra en varias familias con FTLD-ELA familiar, aunque el gen
asociado aún no se ha identificado.[ 166 , 167 ] Estudios internacionales de asociación de todo el
genoma están en marcha en un intento de identificar genes causantes y modificadores del riesgo
adicionales.[ 168 ]

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6. Diagnóstico diferencial

Como en cualquier caso de demencia progresiva, el médico debe excluir primero afecciones
tratables que puedan imitar la FTLD, como alteraciones metabólicas, deficiencias nutricionales,
infecciones del SNC, abuso de sustancias, enfermedades vasculares, toxicidad por metales pesados
y afecciones neoplásicas y paraneoplásicas primarias. A menudo, estos pueden excluirse mediante
la combinación de un historial médico cuidadoso, pruebas de laboratorio y neuroimagen,
preferiblemente con resonancia magnética (MRI). Un subconjunto de pacientes que presentan
vcDFT puede tener un trastorno psiquiátrico primario, generalmente depresión mayor o trastorno
afectivo bipolar.[ 169 , 170] Estos pacientes muestran poca progresión con el tiempo y no
presentan atrofia frontotemporal en la resonancia magnética. Sin embargo, según nuestra
experiencia, es mucho más común que los pacientes con FTLD degenerativa sean diagnosticados
erróneamente con un trastorno psiquiátrico que viceversa.[ 171 ]

Una vez que se determina que el síndrome FTLD es degenerativo, el siguiente desafío es predecir
la histopatología subyacente. Estudios clínico-patológicos recientes han demostrado relaciones
consistentes entre el síndrome FTLD y la patología subyacente más probable.[ 14 , 78 , 172 – 174 ]
En pacientes con FTLD esporádica, la SD se asocia con mayor frecuencia con inclusiones de TDP-43,
la PNFA se asocia con frecuencia con una de los trastornos de inclusión tau (en particular CBD),
mientras que los pacientes con bvFTD se dividen entre FTLD-TAU y FTLD-TDP (Figura 1). Una edad
de aparición muy temprana en un caso esporádico de bvFTD sugiere FTLD-FUS. La presencia de
enfermedad de la neurona motora predice fuertemente la patología FTLD-TDP, mientras que el
parkinsonismo sugiere FTLD-TAU. Sin embargo, en casos familiares, PNFA y parkinsonismo se
encuentran comúnmente en pacientes con mutaciones MAPT o PGRN . El síndrome clínico PSP es
altamente predictivo de FTLD-TAU, mientras que el CBD clínico puede ser causado por FTLD-TAU o
FTLD-TDP, este último generalmente asociado con una mutación PGRN . Aparte del vínculo entre
la enfermedad de la neurona motora y FTLD-TDP, que es casi 100% específico, estas correlaciones
clínico-patológicas son probabilísticas: son reproducibles entre centros a nivel de grupo, pero no
siempre son válidas para pacientes individuales.

En la autopsia se encuentra que entre el 10% y el 30% de los pacientes que presentan un síndrome
clínico FTLD tienen la enfermedad de Alzheimer.[ 172 – 174 ] Identificar a estos pacientes con alta
precisión durante la vida es de suma importancia porque pueden ser candidatos para terapias
emergentes dirigidas contra el β-amiloide. Los pacientes que presentan un síndrome disejecutivo
progresivo en ausencia de cambios de comportamiento o un trastorno del movimiento tienen más
probabilidades de tener la variante frontal de la enfermedad de Alzheimer [ 175 ] que la FTLD. Los
pacientes con afasia logopénica, una afasia progresiva caracterizada por un habla lenta y vacilante,
pausas frecuentes para encontrar palabras y déficits profundos en la repetición de oraciones,
también tienen más probabilidades de tener enfermedad de Alzheimer subyacente.[ 176 ,177 ]
Incluso teniendo en cuenta estas distinciones clínicas, en última instancia se descubre que una
minoría significativa de pacientes con presentaciones clínicas típicas de FTLD tienen una patología
subyacente de la enfermedad de Alzheimer.[ 172 ] La demencia con cuerpos de Lewy puede
descartarse clínicamente por la ausencia de alucinaciones visuales (que son poco común en FTLD),
fluctuaciones y comportamiento de sueño con movimientos oculares rápidos.[ 178 ] La demencia
vascular puede excluirse por la ausencia de lesiones vasculares corticales y subcorticales en la
resonancia magnética.

Los estudios de neuroimagen pueden ayudar a mejorar la precisión del diagnóstico al identificar
patrones anatómicos característicos que distinguen la FTLD de la enfermedad de Alzheimer. La
presencia de atrofia cerebral temporal posterior y parietal en la resonancia magnética, el
hipometabolismo en la tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa (FDG-PET) o
la hipoperfusión en la tomografía computarizada por emisión de un solo protón son predictivos de
un diagnóstico patológico de la enfermedad de Alzheimer, mientras que las lesiones prefrontales
mediales son predictivas de un diagnóstico patológico de la enfermedad de Alzheimer. específico
para FTLD.[ 21 , 50 , 179 – 182 ] Estos patrones anatómicos característicos son nuevamente
reproducibles a nivel de grupo, pero no siempre son válidos para pacientes individuales.

En los últimos años, muchos esfuerzos se han centrado en desarrollar y probar marcadores
biológicos que midan directamente los cambios patológicos asociados con cada enfermedad. Los
niveles en el LCR del polipéptido β-amiloide de 42 aminoácidos (Aβ 42 ) y tau son un marcador
sensible y específico de la enfermedad de Alzheimer,[ 183 , 184 ] y la proporción de tau a Aβ 42
puede ayudar a discriminar entre casos patológicamente confirmados de enfermedad de
Alzheimer. y FTLD.[ 185 ] Imágenes por PET de amiloide con el ligando específico de Aβ 11El
Compuesto B de Pittsburgh (PIB) marcado con C puede detectar las placas fibrilares Aβ de la
enfermedad de Alzheimer con alta sensibilidad y especificidad y puede ayudar a excluir la
presencia de patología de la enfermedad de Alzheimer en pacientes con presentaciones clínicas de
DLFT.[177, 186 , 187 ] Aunque estos Los biomarcadores aún no están disponibles para la práctica
clínica, pero son muy prometedores como herramientas de diagnóstico que mejorarán la precisión
del diagnóstico in vivo en el futuro. Diferenciar con precisión FTLD-TAU de FTLD-TDP en pacientes
individuales desde el punto de vista clínico puede ser un desafío, particularmente en pacientes con
bvFTD, y el desarrollo de imágenes y marcadores de LCR específicos para subtipos patológicos de
FTLD es un área importante de investigación activa.[ 188– 190 ]
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7. Tratamiento

7.1 Síntomas conductuales y cognitivos

La farmacoterapia actual para la FTLD se centra principalmente en tratamientos sintomáticos

basados en neurotransmisores.[ 191 ] Ninguno de los medicamentos se desarrolló
específicamente para la FTLD y la justificación de su uso es su eficacia en el tratamiento de
síntomas similares en afecciones psiquiátricas primarias o en otros trastornos neurodegenerativos.
[ 27 ] La mayoría de los informes sobre tratamientos de FTLD en la literatura se basan en casos
únicos o series de casos pequeños, y los pocos ensayos clínicos que se han publicado han sido en
gran medida estudios abiertos con tamaños de muestra pequeños. [ 192 ] Dos revisiones
sistemáticas recientes de la literatura identificó un total de seis ensayos doble ciego controlados
con placebo para DLFT, con tamaños de muestra que oscilaron entre 8 y 36 participantes.[ 192 ,
193] La evaluación de la eficacia de los tratamientos FTLD se complica aún más por la ausencia de
escalas clínicas estandarizadas. Los instrumentos clínicos utilizados para medir la eficacia en la
enfermedad de Alzheimer, como el Mini Examen del Estado Mental, la Escala de Evaluación
Cognitiva de la Enfermedad de Alzheimer o la Escala de Calificación Clínica de Demencia (CDR),
enfatizan la pérdida de memoria y no capturan adecuadamente los déficits ejecutivos y del
lenguaje observados en FTLD.[ 194 ] Incluso los instrumentos utilizados para medir los trastornos
del comportamiento en la enfermedad de Alzheimer, como el Inventario Neuropsiquiátrico (NPI),
pueden no ser aplicables a la FTLD, ya que la mejora longitudinal en el NPI en pacientes con FTLD
puede reflejar un empeoramiento de la apatía debido a la progresión de la enfermedad.

De todas las terapias basadas en neurotransmisores para la FTLD, los fármacos que modifican la
serotonina tienen el fundamento biológico más sólido, ya que existe evidencia sólida de un déficit
serotoninérgico selectivo en este trastorno.[191] Los pacientes con FTLD muestran alteraciones en
los niveles de los metabolitos de la serotonina en el LCR ,[ 195 ] y una pérdida neuronal
significativa en los núcleos serotoninérgicos del rafe dorsal en la autopsia.[ 196 ] Se ha demostrado
una disminución de los receptores 5-HT 1A y 5-HT 2A en la corteza frontal tanto en muestras
patológicas[ 196 - 199 ] como en in vivo utilizando PET.[ 200] Además, muchos de los síntomas
conductuales de la FTLD, como depresión, compulsiones, conductas repetitivas, desinhibición,
movimientos estereotipados y alimentación desregulada, responden a inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina (ISRS) o inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina
(IRSN) en pacientes con trastornos psiquiátricos primarios. enfermedad.

La eficacia de los ISRS en FTLD se ha demostrado en ensayos relativamente pequeños, a menudo

no controlados.[ 201 ] Estudios abiertos (n = 11–18; duración del estudio = 12 semanas a 6 meses)
de fluoxetina,[ 202 ] fluvoxamina,[ 202 , 203 ] sertralina[ 28 , 202 ] y paroxetina,[ 202 ] y un ensayo
controlado aleatorio (n = 16; duración = 14 meses) de paroxetina,[ 204 ] han demostrado eficacia
en el control de alteraciones del comportamiento y movimientos estereotipados en FTLD,
mientras que un estudio aleatorizado muy breve (n = 10; duración = 6 semanas) sobre paroxetina
no logró mostrar ningún beneficio.[ 205] La trazodona, que tiene recaptación de serotonina y
actividad mixta agonista/antagonista, redujo las puntuaciones de NPI en un estudio cruzado,
controlado con placebo, de 12 semanas de duración,[206] aunque la fatiga, los mareos y la
hipotensión fueron comunes y limitaron los efectos adversos en las dosis altas utilizadas. en este
estudio (hasta 300 mg/día). Un metaanálisis reciente sugirió que el uso de fármacos
serotoninérgicos en la DLFT se asocia con una reducción media de 15,4 puntos en el NPI, aunque la
ausencia de un control con placebo en muchos de los estudios incluidos, los pequeños tamaños de
muestra y el sesgo de publicación limitan la confiabilidad de esta estimación.[ 191 ] En nuestra
práctica, prescribimos ISRS o IRSN como terapia farmacológica de primera línea para los trastornos
del comportamiento en DLFT. Los agentes preferidos utilizados en nuestra clínica se enumeran
entabla I. Cuando la apatía es prominente, podemos probar la venlafaxina por sus propiedades
activadoras; cuando hay parkinsonismo se considera el bupropión por su tono dopaminérgico.
Cabe enfatizar que nuestras elecciones se basan en perfiles de efectos adversos y experiencia
clínica y no en datos de ensayos clínicos (muy limitados).

Tabla I

Terapia sintomática en la degeneración del lóbulo frontotemporal.

Síntoma Terapia

Alteraciones del comportamiento Educación del cuidador

Modificaciones ambientales, físicas y de comportamiento.

Antidepresivos

escitalopram, citalopram, sertralina

bupropión (con parkinsonismo)

venlafaxina (con apatía prominente)

Antipsicóticos b

quetiapina

Afasia Terapia del lenguaje

Dispositivos de comunicación aumentativa.

parkinsonismo Terapia física, ocupacional y del habla.

Levodopa/carbidopa

Pramipexol, ropinirol

Enfermedad de la neuronas motoras Tratamiento multidisciplinar

neurológico
 nutricional

pulmonar

Terapia física, ocupacional y del lenguaje.

Riluzol c

Disfunción de la vejiga

neurona motora superior Cloruro de trospio, darifenacina

neurona motora inferior Cateterismo intermitente

Abrir en una ventana separada

a Las terapias no farmacológicas son primordiales y es poco probable que la terapia farmacológica
aislada tenga éxito. Los agentes farmacológicos enumerados se basan en la experiencia clínica de
los autores y todas las recomendaciones representan un uso no autorizado a menos que se
especifique lo contrario. Los medicamentos siempre deben iniciarse en dosis bajas y ajustarse
lentamente.

b Debe usarse como último recurso y con extrema precaución debido al mayor riesgo de
mortalidad.

c Aprobado por la FDA de EE. UU. para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica.

En pacientes con trastornos graves del comportamiento (agitación, psicosis) refractarios a los ISRS,
se puede considerar el tratamiento con antipsicóticos atípicos. Esta práctica está respaldada por
un único estudio abierto de olanzapina (n = 17; duración = 24 meses), que mostró una eficacia
similar para reducir la puntuación NPI a la notificada con los ISRS.[ 207 ] Casos únicos que
informaron beneficios de la risperidona [ 208 ] y aripiprazol [ 209 ] también se han publicado. Esta
clase de medicamentos debe usarse con mucha precaución por dos razones. En primer lugar, los
pacientes con FTLD son particularmente vulnerables a los efectos adversos extrapiramidales.[ 210]
En segundo lugar, los antipsicóticos atípicos se asocian con un mayor riesgo de mortalidad (1,6 a
1,7 veces) en pacientes de edad avanzada con demencia, lo que llevó a la FDA de EE. UU. a emitir
una "advertencia de recuadro negro" sobre su uso.[ 235 ] El aumento de la mortalidad parece ser
relacionado con un aumento de eventos cardiovasculares e infecciones, y también puede reflejar
un efecto inespecífico de la sedación en esta población vulnerable. Nuestra práctica clínica es
utilizar antipsicóticos atípicos sólo como último recurso, después de intentar primero
modificaciones del comportamiento (ver sección 7.3) y ISRS o IRSN. Preferimos la quetiapina a
otros agentes antipsicóticos debido a su nivel relativamente bajo de dopamina D2 .antagonismo
del receptor. El mayor riesgo de mortalidad y los posibles efectos adversos se analizan con los
pacientes y sus familias, y en cada visita a la clínica se reevalúa la necesidad de continuar su uso. A
menudo, los antipsicóticos atípicos son necesarios sólo como medida temporal y pueden reducirse
gradualmente a medida que los pacientes se vuelven más apáticos (y, por tanto, menos agitados y
desinhibidos) a medida que avanza la enfermedad.
Los inhibidores de la acetilcolinesterasa tienen un papel importante en el tratamiento de los
síntomas cognitivos y conductuales en la enfermedad de Alzheimer y la demencia con cuerpos de
Lewy y, por lo tanto, han generado interés como tratamiento potencial en FTLD. Sin embargo, a
diferencia de la enfermedad de Alzheimer y la demencia con cuerpos de Lewy, no hay déficit
colinérgico en la DLFT.[ 211 – 213 ] Tres estudios han examinado el uso de inhibidores de la
acetilcolinesterasa en la DLFT con resultados mixtos. Un estudio abierto (n = 20; duración = 12
meses) encontró que la rivastigmina mejoró los síntomas neuropsiquiátricos y la carga del
cuidador, pero no detuvo el deterioro cognitivo.[ 214] Un ensayo de galantamina en FTLD y afasia
primaria progresiva (APP), que incluyó una fase abierta de 18 semanas seguida de una retirada de
8 semanas, aleatorizada, doble ciego y controlada con placebo (n = 36), encontró una tendencia
no significativa de beneficio en la función del lenguaje y la gravedad global en el subgrupo de APP.[
215 ] Sin embargo, en retrospectiva, muchos de los pacientes en el grupo de APP pueden haber
tenido la variante logopénica de afasia progresiva que se asocia con la enfermedad de Alzheimer
subyacente. En un tercer ensayo abierto (n = 24; duración = 6 meses), el donepezilo se asoció con
un empeoramiento reversible del comportamiento y no mostró ningún beneficio en las medidas
cognitivas.[ 216] Nuestra experiencia clínica es más consistente con el último estudio, y no
recetamos inhibidores de la acetilcolinesterasa para FTLD a menos que tengamos motivos para
sospechar que el paciente realmente tiene enfermedad de Alzheimer subyacente (por ejemplo,
estudio PIB-PET positivo).

La memantina, un antagonista no competitivo de NMDA, trata eficazmente la agitación en la

enfermedad de Alzheimer de moderada a grave y puede ejercer un efecto neuroprotector al
prevenir la despolarización neuronal crónica que puede provocar excitotoxicidad.[217] Una serie
de casos que informa a tres pacientes con DLFT tratados con memantina mostró mejoraron las
puntuaciones del NPI durante 3 meses de seguimiento.[ 218 ] Dos estudios abiertos (n = 16 y 43,
duración de los ensayos = 26 semanas) han demostrado buena tolerabilidad,[ 219 ] [ 220 ] y
estudios aleatorizados más grandes controlados con placebo de memantina en FTLD están
actualmente en progreso.

7.2 Síntomas motores y esfinterianos

Los pacientes con parkinsonismo deben recibir una prueba de levodopa/carbidopa, aunque la
respuesta a la levodopa puede ser deficiente o transitoria, particularmente en CBD y PSP.[ 221 ,
222 ] Se deben considerar agonistas de la dopamina como pramipexol o ropinirol en pacientes que
no responden. a levodopa. A diferencia de la levodopa, estos medicamentos actúan en la terminal
postsináptica y no dependen de la conversión presináptica de levodopa en dopamina en la
sustancia negra, que puede sufrir una pérdida neuronal grave en el CBD y la PSP. Los pacientes con
FTLD-ELA son candidatos para el tratamiento con riluzol,[ 223 ] y deben ser remitidos a un centro
multidisciplinario de ELA donde se pueda monitorear de cerca su estado pulmonar y nutricional.[
224 ]
La incontinencia urinaria es común en la FTLD y puede ocurrir a través de una variedad de
mecanismos, incluida la pérdida del control voluntario del esfínter debido a la degeneración de la
corteza frontal medial y la disfunción de la vejiga de las neuronas motoras superiores e inferiores
(particularmente en CBD y PSP). Los pacientes deben ser remitidos a estudios urodinámicos para
determinar la causa y el tratamiento óptimo de la disfunción de la vejiga. La disfunción de la
neurona motora superior de la vejiga puede responder a los medicamentos anticolinérgicos,
aunque estos deben usarse con moderación porque pueden exacerbar los déficits cognitivos y
neuropsiquiátricos. Cuando sea necesario, se prefieren fármacos con menor penetración en el
SNC, como el cloruro de trospio o la darifenacina. Se debe considerar el cateterismo intermitente
en pacientes con disfunción de la neurona motora inferior de la vejiga, dado el riesgo de infección
asociado con los catéteres permanentes (estos también son mal tolerados en pacientes con FTLD).
El estreñimiento es común y responde en la mayoría de los casos a un régimen intestinal diario.

7.3 Intervenciones no farmacológicas

Si bien este informe se centra en el tratamiento farmacológico, la terapia de primera línea para los
trastornos del comportamiento en la FTLD debe ser no farmacológica,[ 27 , 225 , 226 ] ya que las
terapias farmacológicas actuales para la FTLD son, en el mejor de los casos, modestamente
efectivas y tienen efectos adversos potenciales graves. Es poco probable que un plan de
tratamiento de FTLD que no incluya intervenciones no farmacológicas tenga éxito. Las piedras
angulares del tratamiento no farmacológico en FTLD incluyen la educación de los cuidadores y de
la familia, así como intervenciones ambientales, físicas y conductuales diseñadas para minimizar la
aparición y las consecuencias de conductas no deseadas.[ 225] Los grupos de apoyo para
cuidadores y pacientes pueden ser invaluables. Intervenciones útiles adicionales incluyen terapia
física, ocupacional y del habla, evaluaciones de seguridad en el hogar y la implementación de
dispositivos de comunicación aumentativa. Sugerimos universalmente un programa de ejercicio
estructurado para pacientes y cuidadores físicamente capacitados porque, en nuestra experiencia
anecdótica, la actividad física regular puede retrasar o retardar la progresión de los síntomas
motores. Es imperativo mantener un debate franco y preventivo sobre las decisiones sobre el final
de la vida y los objetivos de la atención.[ 226 ]

7.4 Direcciones futuras

Los esfuerzos para desarrollar terapias específicas que modifiquen la enfermedad para la FTLD se
centran en las proteínas críticas implicadas en la patogénesis, a saber, tau, progranulina y TDP-43.
Las terapias dirigidas por Tau tienen una ventaja significativa en términos de identificar
mutaciones patógenas, generar modelos animales y dilucidar mecanismos moleculares. Los
ratones transgénicos que expresan mutaciones patógenas humanas de MAPT muestran déficits
conductuales y motores, con una acumulación de inclusiones de tau dependiente de la dosis
genética y de la edad (revisado por Rademakers y colegas).[227] Los ratones que expresan la
mutación P301L humana, el modelo transgénico más estudiado de FTLD-TAU muestra un
rendimiento deficiente en tareas de memoria, aumento de la docilidad, disminución de peso,
vocalización y comportamientos de aseo, y déficits motores graves que conducen a parálisis.228 ]
Se encuentran inclusiones patológicas de tau 4R hiperfosforilada en neuronas y células gliales
(similares a las observadas en muestras patológicas humanas), y se observa pérdida de neuronas
motoras en el asta anterior de la médula espinal.[228, 229] Ratones que expresan una variedad de
otras mutaciones patógenas de MAPT muestran una variedad de cambios patológicos y de
comportamiento similares, aunque la morfología de las inclusiones de tau y el grado de
neurodegeneración varían entre los modelos.[227] Expresión de mutaciones de MAPT en modelos
de no roedores como Drosophila melanogaster [ 230 ] y Caenorhabditis elegans [ 231] de manera
similar conduce a cambios de comportamiento, acumulación de tau y neurodegeneración.

Los modelos animales de FTLD-TAU no muestran la selectividad anatómica observada en las

enfermedades humanas, y los síntomas humanos de alteración del comportamiento y afasia no
pueden recapitularse en un modelo animal. Sin embargo, los modelos transgénicos han ayudado a
dilucidar los mecanismos moleculares implicados en las tauopatías humanas y han identificado
una serie de posibles estrategias terapéuticas. Estos incluyen la inhibición de las tau quinasas
(particularmente la glucógeno sintasa quinasa 3β [GSK3β] y las vías de la quinasa 5 dependiente de
ciclina), la inhibición de la fibrilación de tau, la manipulación de las vías de procesamiento de tau
(por ejemplo, la ubiquitinación), la inhibición de la expresión de tau, los microtúbulos
independientes de tau. estabilización e inmunosupresión.[ 193 , 232] El litio y el ácido valproico
son inhibidores de GSK3β que están aprobados para otras indicaciones y se están considerando
para ensayos clínicos de FTLD. El descubrimiento de fármacos tau también es un foco importante
de la industria farmacéutica dado el aparente papel de la tau en la patogénesis de la enfermedad
de Alzheimer.

Las funciones de la progranulina y del TDP-43 en la DLFT se han descrito sólo recientemente. Los
mecanismos moleculares que rodean su función en el cerebro normal y en las enfermedades aún
se están dilucidando, y actualmente se están desarrollando animales transgénicos que expresan
mutaciones de PGRN que causan enfermedades.[ 123 ] El mecanismo de haploinsuficiencia que
parece subyacer a la neurodegeneración asociada a PGRN es único y requerirá "Estrategias
novedosas para aumentar la expresión de PGRN de tipo salvaje ". La relevancia de la progranulina
para la FTLD esporádica con inclusiones de TDP-43 aún no está clara, aunque un estudio reciente
sugiere que el haplotipo PGRN puede modificar el riesgo de desarrollar FTLD-TDP esporádica.[
233]] Con base en los cambios en la localización y bioquímica de TDP-43 observados en muestras
de autopsia, se supone que los pasos involucrados en el procesamiento patológico de TDP-43
incluyen hiperfosforilación, ubiquitinación, escisión y translocación del núcleo al citoplasma, lo
que sugiere una serie de posibles dianas terapéuticas. Aunque las mutaciones CHMP2B y VCP son
raras, los mecanismos por los cuales estas mutaciones conducen a la degeneración frontotemporal
también pueden ser relevantes para enfermedades esporádicas y siguen siendo áreas de
investigación activa.

La capacidad de probar eficazmente candidatos a fármacos modificadores de la enfermedad en

FTLD dependerá en gran medida de nuestra capacidad para identificar poblaciones de pacientes
biológicamente homogéneas para ensayos clínicos. Según nuestra comprensión actual de las
correlaciones clínico-patológicas, los pacientes con mutaciones PNFA, CBD, PSP y MAPT serían
candidatos preferidos para un fármaco específico para tau, mientras que los pacientes con
mutaciones PGRN , SD o FTLD-ALS serían la población preferida para realizar la prueba. una terapia
basada en progranulina/TDP-43. La detección de patología Aβ mediante el LCR o biomarcadores
de imágenes debería excluir a los pacientes de la participación en ensayos clínicos de FTLD. El
desarrollo de biomarcadores específicos de tau y TDP-43 será necesario para mejorar aún más in
vivopredicción de la histopatología, particularmente en pacientes con bvFTD que tienen la misma
probabilidad de tener FTLD-TAU o FTLD-TDP.

Será necesario probar la eficacia de los fármacos candidatos con medidas de resultados clínicos
que sean sensibles a los cambios observados con la progresión de la enfermedad en la DLFT. En un
"ensayo clínico virtual" publicado recientemente, Knopman y colegas [ 194] probó la utilidad de
nuevos instrumentos cognitivos y funcionales para medir el cambio longitudinal en FTLD. Estos
incluían una escala CDR específica para FTLD que agregaba "comportamiento, comportamiento y
personalidad" y "lenguaje" a los dominios CDR existentes, y una medida cognitiva compuesta
basada en pruebas de función ejecutiva y lenguaje. Estas medidas tuvieron un desempeño más
favorable como variables de resultados prospectivas para los ensayos clínicos de FTLD que las
medidas cognitivas, conductuales y funcionales "tradicionales" utilizadas para medir los resultados
en los ensayos de la enfermedad de Alzheimer. Además de poner a prueba estas nuevas
herramientas, el estudio de Knopman et al.[ 194] demostró la viabilidad de realizar un ensayo
multicéntrico colaborativo en FTLD. Sin duda, este esfuerzo de colaboración será necesario para
reclutar la cohorte de más de 200 pacientes con DLFT por ensayo que puede ser necesaria para
demostrar los efectos del tratamiento en la DLFT.[ 194 ]

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8. Conclusiones

La FTLD se reconoce cada vez más como una de las principales causas de demencia de aparición
temprana. La propensión de la enfermedad a las redes sociales y lingüísticas del cerebro la
convierte en una enfermedad particularmente devastadora, porque priva a los pacientes de estas
funciones exclusivamente humanas, a menudo durante la flor de la vida. Las últimas dos décadas
de investigación han dado lugar a importantes avances en nuestra comprensión de la genética y
los mecanismos moleculares de la FTLD. Sin embargo, la notable selectividad anatómica de la
enfermedad sigue siendo un misterio. Al igual que con otros trastornos neurodegenerativos, un
objetivo importante de futuras investigaciones sobre FTLD es traducir nuestra creciente
comprensión de la patogénesis en tratamientos eficaces que retarden, detengan o, en última
instancia, prevengan esta devastadora enfermedad.

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Expresiones de gratitud

Los autores cuentan con el apoyo de las subvenciones K23-AG031861 (Gil D. Rabinovici), P01-
AG1972403 (Bruce L. Miller), P50-AG023501 (Bruce L. Miller), P50-AG023501 (Bruce L. Miller),
NIRG-07-59422 de la Asociación de Alzheimer ( Gil D. Rabinovici) y la Asociación Francesa de
Alzheimer John Douglas (Gil D. Rabinovici).

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Notas a pie de página

Los autores no tienen conflictos de intereses que sean directamente relevantes para el contenido
de esta revisión. El Dr. Rabinovici ha recibido una compensación personal por formar parte de los
consejos asesores científicos de General Electric Healthcare y Novartis Diagnostics. El Dr. Miller ha
recibido una compensación personal por participar en la oficina de oradores de Novartis
Pharmaceuticals y Pfizer.

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Referencias