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Resumen
Abstract
Palabras clave: demencias rpidamente progresivas, enfermedad de Creutzfeldt Jakob, biopsia cerebral.
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Editorial Glosa, S.L. Autorizado el uso en el mbito acadmico o docente segn lo previsto por la Ley de Propiedad Intelectual.
Eichau Madueo S et al. Demencias rpidamente progresivas, son todas enfermedades prinicas?
Vascular
Ictus, demencia vascular
CADASIL
Prpura trombocitopnica trombtica
Encefalopata isqumica/anxica
Infeccioso
Enfermedad de Whipple
Sfilis
Enfermedad de Lyme
Complejo de demencia asociado al VIH/SIDA
Panencefalitis subaguda esclerosante
Leucoencefalopata multifocal progresiva
Txico-metablico
Carencia de vitamina B12
Tiamina
Niacina
cido flico
Encefalopata urmica
Enfermedad de Wilson
Encefalopata heptica
Porfiria
Metales: toxicidad por alcohol, bismuto, litio,
mercurio, arsnico
cido metilmalnico. Encefalopata mitocondrial
Metstasis/neoplsico
Metstasis del SNC
Linfoma primario del SNC
Linfoma intravascular
Granulomatosis linfocitaria
Gliomatosis cerebri
Iatrognico/idioptico
Mielinlisis centropontina
Hipoglucemia inducida por insulina
Hidrocefalia a presin normal
Neurodegenerativas
Enfermedad de Alzheimer
Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob: espordica, variante o familiar
DFT: demencia semntica
DFT variante conductual. Afasia progresiva no fluente
DFT asociada a enfermedad de primera motoneurona
Espectro Parkinson: demencia de cuerpos de Lewy,
degeneracin corticobasal, parlisis supranuclear progresiva, demencia de enfermedad de Parkinson
Enfermedades sistmicas
Vasculitis (clulas gigantes)
Sndrome de apnea obstructiva del sueo
Autoinmunitario
Encefalitis lmbica
Anti-VGKC-E
Encefalopata de Hashimoto
Lupus eritematoso sistmico
Sarcoidosis
Vasculitis del sistema nervioso central
Celiaqua
Tabla 1. Diagnstico diferencial de las demencias rpidamente progresivas*.
*Modificado de Rosenbloom et al.2
CADASIL: arteriopata cerebral autosmica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopata; DFT: demencia frontotemporal; SNC: sistema nervioso central.
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Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob
Entre las DRP, la ECJ es la entidad ms prevalente, y
representa el 60-80 % de los casos segn las series
publicadas3,4. Se trata de una degeneracin espongiforme cerebral rpidamente progresiva, producida por
la conversin de protenas prinicas celulares (PrP)
con funcin desconocida en isoformas anormales mal
plegadas (PrPsc). Existen distintas formas de ECJ,
como la espordica, la familiar, la iatrognica o la nueva variante. La ECJ es poco frecuente, con una incidencia anual de un caso por cada milln de personas,
y la variante espordica (ECJe) es la ms frecuente
(85 %)4.
La ECJe afecta a pacientes entre 50 y 70 aos sin
diferencias entre ambos sexos 6. La supervivencia
media es de 5 meses y el 85 % fallece en el primer
ao de evolucin. Clnicamente, la enfermedad cursa con deterioro cognitivo de evolucin subaguda en
un 50 % de los casos, mioclonas, ataxia cerebelosa
o trastornos visuales, y un tercio de los pacientes refieren prdromos como cefalea, fatiga, trastorno del
sueo o del comportamiento, incluso semanas antes
de que se inicie el deterioro cognitivo7. Estas caractersticas clnicas varan en funcin del polimorfismo para metionina (M) y valina (V) del codn 129
del gen PRNP, obtenindose 6 subtipos: MM1 es la
ms frecuente y cursa con deterioro cognitivo y mioclonas; MV1 y MM2 presentan caractersticas similares a las de MM1 pero con menor frecuencia
(5 %); MV2 se inicia con clnica inespecfica; VV1
se da en pacientes jvenes (media de edad 44 aos)
y cursa con deterioro cognitivo, sntomas focales y
una mayor supervivencia (19 meses), y VV2 es la
segunda en frecuencia (14 %) y se inicia a menudo
con ataxia8,9.
En 1996, Will et al., publicaron una nueva variante
de ECJ (ECJv) como consecuencia de la ingesta de
productos crnicos afectados, detectndose la cepa 4
de PrP en las biopsias realizadas. Esta entidad se presenta en personas ms jvenes (media de edad 29 aos),
y se inicia con alteracin psiquitrica durante 6 meses,
seguido de clnica neurolgica10.
El diagnstico definitivo de enfermedad requiere
un resultado positivo para PrPsc en el estudio anatomopatolgico de la biopsia cerebral. En ausencia
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de esta confirmacin, se utilizan varias pruebas complementarias para apoyar el diagnstico. La deteccin de la protena 14-3-3 en lquido cefalorraqudeo (LCR) presenta una gran sensibilidad (85-90 %)
para la ECJ, aunque es poco especfica debido a que
su aumento en el LCR es el resultado de una lesin
neuronal subaguda, por lo que su determinacin puede ser positiva en otras patologas (encefalitis herptica, ictus hemorrgico, etc.) 4. El electroencefalograma (EEG) tiene una sensibilidad del 67 % y una
gran especificidad (86 %) en estadios avanzados, donde se observan los complejos peridicos bifsicos
caractersticos. En los ltimos aos, la resonancia
magntica (RM) craneal est adquiriendo una gran
relevancia en el diagnstico temprano de la ECJ, ya
que las secuencias FLAIR y difusin han aumentado la sensibilidad diagnstica en ms del 90 %, mostrando hiperintensidades corticales y en ganglios basales incluso en estadios tempranos. Se ha convertido
en una prueba de gran utilidad para cualquier subtipo molecular de ECJe4 y tambin de ECJv, ya que
en el 90 % de los casos presenta una hiperintensidad de ambos ncleos pulvinares (signo del pulvinar) (fig. 1).
Aunque actualmente se siguen utilizando los criterios diagnsticos de la World Health Organization
(WHO) publicados en 1998, que han demostrado una
alta sensibilidad (90 %)11, la introduccin de la RM
como herramienta til y precoz de esta entidad ha
hecho que se acepten nuevos criterios8 (tabla 2).
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Definitiva: neuropatolgico
A. Signos clnicos
Demencia
Trastorno cerebeloso o visual
Disfuncin piramidal o extrapiramidal
Mutismo acintico
B. Pruebas complementarias
Complejos peridicos en EEG
14-3-3 positiva en LCR en pacientes con duracin de
la enfermedad inferior a 2 aos
Hiperseal en ncleo caudado o putamen o al menos
dos regiones corticales (temporo-parietooccipital) en
secuencias de difusin o FLAIR
Probable:
A. Deterioro cognitivo progresivo y
B. Al menos dos de las siguientes
Mioclonas
Trastornos visuales o cerebelosos
Disfuncin piramidal o extrapiramidal
Mutismo acintico
C. EEG: complejos peridicos y/o prueba 14-3-3 positiva y
duracin inferior a 2 aos
Exclusin de otros diagnsticos en investigaciones de
rutina
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Encefalitis de Hashimoto
Esta entidad ha recibido diferentes denominaciones: encefalitis de Hashimoto (EH), encefalopata
con respuesta a esteroides o encefalopata con respuesta a esteroides asociada a tiroiditis autoinmunitaria. Se caracteriza por la presencia de Ac antitiroideos en sangre o LCR, y cursa con cefalea, crisis
comiciales de difcil control, y puede evolucionar a
un deterioro cognitivo con predominio de sntomas
psiquitricos. Se asocia con una tiroiditis linfoctica, y ocurre en la mujer en un 85 % de los casos24.
A diferencia de la ECJ, los hallazgos en la RM son
inespecficos, aunque puede observarse atrofia, alteraciones en la sustancia blanca periventricular e hiperintensidades en secuencias potenciadas en T2 en
regiones corticosubcorticales25. El EEG muestra un
enlentecimiento difuso, y el diagnstico se basa en
la deteccin de Ac antitiroideos elevados, peroxidasa (anti-TPO) y tiroglobulina (anti-TG). Responde
al tratamiento con corticoesteroides, plasmafresis
o terapia inmunosupresora.
Vascular
Infartos isqumicos multifocales, talmicos o ictus
localizados en la parte anterior del cuerpo calloso
podran cursar clnicamente como una DRP3. Otras
causas infrecuentes son la prpura trombtica trombocitopnica, el sndrome de hiperviscosidad, la macroglobulinemia de Waldenstrm, la policitemia vera, los
infartos venosos por fstulas arteriovenosas26 y la vasculitis. La RM craneal es crucial para el diagnstico
de estas patologas.
Infecciosas
Sus caractersticas principales son fiebre, leucocitosis y pleocitosis en LCR3. Pueden estar causadas por
cualquier tipo de microorganismo (virus, bacterias,
hongos y parsitos). Entre los virus estn el virus de
Epstein-Barr, citomegalovirus, virus del herpes simple, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), y
virus JC. El VIH producira un complejo demenciasida en los estadios ms avanzados, aunque su incidencia ha disminuido debido al tratamiento con antirretrovirales; en la actualidad supone un 20 % de los
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casos27. En relacin con las bacterias, deben excluirse la neurosfilis y la enfermedad de Lyme.
Historia clnica
Se debe incidir, en la entrevista con el paciente, en el
tiempo de evolucin del deterioro cognitivo y funcional y en el carcter progresivo y rpido de su curso, al
igual que en los sntomas de inicio y los factores externos que puedan influir. Asimismo, se debe recoger su
nivel de educacin y su estado funcional previo.
Examen neurolgico
El segundo paso es el examen neurolgico. La ECJ
presenta a menudo dficits corticales como apraxia,
afasia o negligencia. Tanto la ECJ como otras como
DFT-EM, VGKC-E, NMDA o la sfilis pueden cursar con depresin, alucinaciones, ansiedad o apata.
La asterixis se encuentra en la encefalopata heptica y/o metablica, y las mioclonas aparecen con ms
frecuencia en causas neurodegenerativas como la
DCB, la DCL o la ECJ. Los sntomas extrapiramidales pueden estar presentes tanto en causas metablicas como neurodegenerativas que involucren a
los ganglios basales.
Es aconsejable la realizacin de un examen neuropsicolgico exhaustivo para evaluar la memoria, funciones ejecutivas, lenguaje y funcin visuoespacial.
apertura elevada nos indicar un aumento de la presin intracraneal. Marcadores como el recuento leucocitario, proteinorraquia y bandas oligoclonales y secrecin intratecal de IgG pueden estar elevados en
patologas infecciosas o inflamatorias.
Recientemente se ha publicado un ensayo con LCR
de pacientes con DRP para evaluar la especificidad
diagnstica de la protena 14-3-3 y otros marcadores
de demencia (tau, tau fosforilada y b-amiloide 1-42)28.
Se analizaron 29 022 muestras de LCR, encontrando
para la protena 14-3-3 una especificidad del 90 % en
la ECJ, que contrasta con la baja especificidad hallada en otras publicaciones, de hasta un 72-74 %29,30.
A su vez, se detect una alta especificidad de la 143-3 para diferenciar la ECJ de otras DRP neurodegenerativas (95-97 %) y otras causas de DRP (91-97 %),
aunque se detect baja especificidad para la diferenciacin de la demencia vascular (82,5 %). Los biomarcadores son tiles para sugerir una EA. Adems, en
casos como las enfermedades inflamatorias o vasculares, en los que la protena 14-3-3 puede resultar un
falso positivo, bajos niveles de tau podran ayudar a
diferenciar de las DRP neurodegenerativas.
La RM craneal est recomendada en todos los pacientes con DRP. Es muy sensible para la deteccin de
ECJ. Pero tambin pueden observarse hiperintensidades focales en las secuencias T2, FLAIR y DWI, lo
que indica una probable etiologa vascular. Hiperintensidades en el lbulo temporal medial en T2 y FLAIR
son altamente sugestivas de una EL o causas infecciosas.
El EEG ser til en aquellos casos en los que el deterioro cognitivo curse con epilepsia focal o crisis parciales complejas, como la encefalitis por anti-NMDA,
en los que en un 30 % se ha identificado recientemente
el patrn extreme delta brush 31, y mostrar, a su
vez, las ondas trifsicas en la encefalopata heptica
o los caractersticos complejos peridicos de la ECJ.
Estudios diagnsticos
Se recomienda llevar a cabo un protocolo diagnstico
que incluya pruebas analticas en sangre y orina, neuroimagen, estudio de LCR, EEG y plantear la realizacin de la biopsia cerebral (tabla 3).
Uno de los pasos ms importantes en la evaluacin
de las DRP es el anlisis del LCR. Una presin de
Biopsia cerebral
La biopsia cerebral podra estar indicada en casos en
los que el diagnstico no pueda ser confirmado por
otros mtodos. La sensibilidad para el diagnstico en
demencias vara del 20 al 65 %32, aunque en algunas
series aumenta hasta un 83 %33. Un punto que hay
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Categora
Test requeridos
Test opcionales
Anlisis sanguneo
Hemograma
Bioqumica incluyendo calcio,
magnesio y fsforo
Funcin heptica
ANA, VSG, PCR
Funcin tiroidea
Anticuerpos antitiroglobulina
y antitiroperoxidasa
Vitamina B12
Marcadores tumorales
Estudio de trombofilia
Cobre y ceruloplasmina
Niveles de cido metilmalnico
Coagulacin
Homocistena
Serologa VIH, sfilis y borreliosis
Anticuerpos antineuronales
Orina
Sedimento urinario
Cultivo de orina
Cobre (24 h)
Metales pesados (24 h)
Lquido cefalorraqudeo
Citobioqumica: celularidad,
protenas, glucosa
Secrecin intratecal de IgG
Bandas oligoclonales
VDRL
Imagen
Otros
EEG
EMG/ENG
Biopsia cerebral
Tabla 3. Protocolo diagnstico inicial recomendado para la evaluacin de las demencias rpidamente progresivas*
*Modificado de Geschwind et al.3.
ANA: anticuerpos antinucleares; DTC: Doppler transcraneal; EEG: electroencefalograma; EMG/ENG: electromiograma/electroneurograma; PCR:
protena C reactiva; PET: tomografa por emisin de positrones; TSA: troncos supraarticos; VSG: velocidad de sedimentacin globular.
que recordar cuando se sospeche una ECJ es el riesgo de contagio por el material neuroquirrgico, por lo
que se recomienda su incineracin de forma completa tras la biopsia.
Conclusiones
Una evaluacin correcta en los pacientes con DRP
es esencial. Debemos conocer las caractersticas cl-
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