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Artículos

0-4%) para las

Efectos a largo plazo de la continuación del tamoxifeno mujeres asignadas a
continuar frente al 1-
adyuvante durante 10 años frente a la interrupción a 6% (mortalidad 0-
2%) para los
los 5 años tras el diagnóstico de cáncer de mama con controles (aumento
absoluto de la
receptores de estrógenos positivos: ATLAS, mortalidad 0-2%).

un ensayo aleatorio Interpretación Para

las mujeres con
Christina Davies, Hongchao Pan, Jon Godwin, Richard Gray, Rodrigo Arriagada, Vinod Raina, Mirta Abraham, Victor Hugo Medeiros Alencar, Atef enfermedad RE-
Badran, Xavier Bonfill, Joan Bradbury, Michael Clarke, Rory Collins, Susan R Davis, Antonella Delmestri, John F Forbes, Peiman Haddad, Ming-Feng positiva, continuar
Hou, el tamoxifeno hasta
Moshe Inbar, Hussein Khaled, Joanna Kielanowska, Wing-Hong Kwan, Beela S Mathew, Indraneel Mittra, Bettina Müller, Antonio Nicolucci, los 10 años en lugar
Octavio Peralta, Fany Pernas, Lubos Petruzelka, Tadeusz Pienkowski, Ramachandran Radhika, Balakrishnan Rajan, Maryna T Rubach, Sera de interrumpirlo a
Tort, Gerard Urrútia, Miriam Valentini, Yaochen Wang, Richard Peto, para el Adjuvant Tamoxifen: Longer Against Shorter (ATLAS) Collaborative los 5 años produce
Group*. una reducción
adicional de la
Resumen recurrencia y la
En mujeres con cáncer de mama precoz positivo para receptores de estrógenos (RE), el tratamiento con mortalidad, en
tamoxifeno durante 5 años reduce sustancialmente la tasa de mortalidad por cáncer de mama durante los particular después
primeros 15 años tras el diagnóstico. El objetivo era evaluar los efectos adicionales de continuar con el tamoxifeno del año 10. Estos
durante 10 años en lugar de interrumpirlo a los 5 años. resultados, junto con
los resultados de
Métodos En el ensayo mundial Adjuvant Tamoxifen: Longer Against Shorter (ATLAS), 12 894 mujeres con ensayos previos de 5
cáncer de mama precoz que habían completado 5 años de tratamiento con tamoxifeno fueron asignadas años de tratamiento
aleatoriamente a continuar con el tamoxifeno hasta los 10 años o suspenderlo a los 5 años (control abierto). La con tamoxifeno
asignación (1:1) se realizó por ordenador central, mediante minimización. Tras el ingreso (entre 1996 y 2005), los frente a ninguno,
formularios de seguimiento anuales registraron cualquier recurrencia, segundo cáncer, ingreso hospitalario o sugieren que 10 años
muerte. Informamos de los efectos sobre los resultados del cáncer de mama entre las 6.846 mujeres con ER positivo, y de tratamiento con
de los efectos secundarios entre todas las mujeres (con ER positivo, negativo o desconocido). El seguimiento a largo tamoxifeno pueden
plazo aún continúa. Este estudio está registrado con el número ISRCTN19652633. reducir
aproximadamente a
Resultados Entre las mujeres con enfermedad RE-positiva, la asignación a continuar con tamoxifeno redujo el la mitad la
riesgo de recurrencia de cáncer de mama (617 recurrencias en 3428 mujeres asignadas a continuar frente a 711 en mortalidad por
cáncer de mama
3418 controles, p=0-002), redujo la mortalidad por cáncer de mama (331 muertes frente a 397 muertes, p=0-01), y
durante la segunda
redujo la mortalidad global (639 muertes frente a 722 muertes, p=0-01). Las reducciones en los resultados adversos
década tras el
del cáncer de mama parecieron ser menos extremas antes que después del año 10 (cociente de tasas [CR] 0-90 [IC 95%:
diagnóstico.
0-79-1-02] durante los años 5-9 y 0-75 [0-62-0-90] en los años posteriores; CR de mortalidad por cáncer de mama 0-97
[0-79-1-18] durante los años 5-9 y 0-71 [0-58-0-88] en los años posteriores). El riesgo acumulado de recurrencia
Financiación Cancer
durante los años 5-14 fue del 21-4% para las mujeres asignadas a continuar frente al 25-1% para los controles; la
Research UK, UK
mortalidad por cáncer de mama durante los años 5-14 fue del 12-2% para las mujeres asignadas a continuar frente
Medical Research
al 15-0% para los controles (reducción absoluta de la mortalidad del 2-8%). La asignación del tratamiento no Council,
pareció tener ningún efecto sobre el resultado del cáncer de mama entre las 1248 mujeres con enfermedad ER- AstraZeneca UK, US
negativa, y un efecto intermedio entre las 4800 mujeres con estado ER desconocido. Entre las 12 894 mujeres, la Army, EU-Biomed.
mortalidad sin recurrencia por causas distintas del cáncer de mama se vio poco afectada (688 muertes sin
recurrencia en 6 454 mujeres asignadas a continuar frente a 679 muertes en 6 440 controles; RR 0-99 [0-89-1-10]; p=0-
78). Para las tasas de incidencia (hospitalización o muerte) de enfermedades específicas, los RR fueron los siguientes:
émbolo pulmonar 1-87 (IC 95% 1-13-3-07, p=0-01 [incluyendo 0-2% de mortalidad en ambos grupos de
tratamiento]), ictus 1-06 (0-83-1-36), cardiopatía isquémica 0-75 (0-60-0-95, p=0-02), y cáncer de endometrio 1-74
(1-30-2-34, p=0-0002). El riesgo acumulado de cáncer de endometrio durante los años 5-14 fue del 3-1% (mortalidad

www.thelancet.com Vol 381 9 de marzo de 805

2013
 Prof R Collins FMedSci,
A Delmestri PhD, Y Wang MD,
Prof R Peto FRS); Glasgow
Caledonian University, Glasgow,
Reino Unido (J Godwin DPhil);
Institut Gustave-Roussy,
Villejuif,
Francia (Prof R Arriagada MD);
Institute Rotary Cancer
Hospital, All-India Institute of
Medical Sciences, Nueva
Delhi, India (Prof V Raina MD);
Instituto Cardiovascular Rosario
(ICR), Rosario, Argentina
(M Abraham MD); Instituto do
Cancer do Ceará (ICC), Fortaleza,
Brasil (V H Medeiros Alencar MD);
Instituto Nacional del Cáncer,
Cairo University, El
Cairo, Egipto (Prof H
Khaled MD, A Badran
Lancet 2013; 381: 805-16
PhD); Sant Pau
Publicado en línea el 5 de diciembre de 2012 http://dx.doi.org/10.1016/ S0140-6736(12)61963-1 Instituto de Investigación
Esta publicación en línea ha sido corregida. La primera versión corregida apareció por primera vez en thelancet.com el 11 de febrero de 2013. La segunda versión Biomédica (IIB Sant Pau-
corregida apareció por primera vez en thelancet.com el 27 de abril de 2017 CIBERESP),
Barcelona, España (X Bonfill
Véase el comentario de la página 782
MD, S Tort MD, G Urrútia MD);
*Los miembros figuran al final del documento School of Public Health and
Clinical Trial Service Unit and Epidemiological Studies Unit (CTSU), Universidad de Oxford, Reino Unido (C Davies MBChB, H Pan PhD, Prof R Gray MSc, Preventive
Medicina, Universidad de Monash,
Introducción década, y reduce la mortalidad por cáncer de mama en Melbourne, Victoria, Australia
En las mujeres con cáncer de mama positivo para aproximadamente un tercio a lo largo de los primeros 15 (Prof S R Davis MBBS, J Bradbury);
Queens University, Belfast,
receptores de estrógenos (RE), el tratamiento durante 5 años (incluidos los años 10-14), con escaso efecto neto
UK (Prof M Clarke DPhil);
años con tamoxifeno adyuvante reduce sustancialmente sobre el resto de la mortalidad.1 Aunque 5 años de Australia and New Zealand
la tasa de recidiva, no sólo durante el periodo de tamoxifeno son más eficaces que 1-2 años de Breast Cancer
tratamiento, sino a lo largo de la primera fase de la tratamiento,1,2 si 10 años de tratamiento
enfermedad.

806 www.thelancet.com Vol 381 9 de marzo de

2013

Trials Group, University of
Newcastle, Newcastle, NSW,
Australia (Prof J F Forbes MD);
Cancer Institute, Tehran
University of Medical Sciences,
Tehran, Iran (Prof P Haddad MD);
Kaohsiung Medical University
Hospital, Kaohsiung, Taiwan,
China (Prof M F Hou MD);
Centro Médico Sourasky
de Tel Aviv, Tel Aviv,
Israel
(Prof M Inbar MD); The Maria
Sklodowska-Curie Memorial
Cancer Center and Institute of
Oncology, Varsovia, Polonia
(J Kielanowska MD,
M T Rubach MD); Comprehensive
Oncology Centre, Hong Kong,
China (W H Kwan MD);
Regional Cancer Centre,
Trivandrum, India (B S
Mathew MD); Tata Memorial
Hospital, Mumbai, India (Prof I
Mittra PhD); Grupo
Cooperativo Chileno de
Investigación Oncológica
(GOCCHI) Santiago, Chile (B
MÜller MD,
O Peralta MD); Consorzio Mario
Negri Sud, S Maria Imbaro,
Italia (A Nicolucci MD, M Valentini
MD); Instituto de
Investigaciones Clinicas de
Rosario, Rosario, Argentina (F
Pernas); Medical Faculty 1,
Charles University,
Praga, República Checa
(Prof L Petruzelka MD); European
Health Centre Otwock (ECZO),
Varsovia,
Polonia (Prof. T Pienkowski
MD); Instituto del Cáncer
(WIA), Chennai, India
(R Radhika MD); y
The National Oncology Centre,
Hospital Real de Omán
(B Rajan MD)
Correspondencia a:
Dr Christina Davies, Clinical Trial
Service Unit and Epidemiological
Studies Unit (CTSU), Richard Doll
Building, Old Road Campus,
Oxford OX3 7LF, UK
atlas@ctsu.ox.ac.uk
Véase el anexo en línea
6846 con enfermedad ER-positiva incluidas en los análisis de los
www.thelancet.com Vol 381 9 de marzo tamoxifeno
2013
Artícul
os
Figura 1: Perfil del ensayo, que muestra las diferentes poblaciones analizadas
tendría un efecto aún mayor sobre la recurrencia del para evaluar los efectos secundarios y los efectos principales de continuar con
cáncer de mama y la mortalidad en la enfermedad RE- el tamoxifeno hasta los 10 años frente a suspenderlo a los 5 años.
positiva.3,4 Por el contrario, el tratamiento con 5 años de RE=receptor de estrógenos. *39 pacientes fueron asignadas dos veces por error, pero
tamoxifeno puede causar efectos secundarios como permanecieron en su asignación original. Excluye 18 pacientes introducidas por
error (17 con recidiva a distancia y una sin aprobación ética).
cáncer de endometrio y enfermedad tromboembólica,1,5 y
es probable que la continuación del tamoxifeno durante
otros 5 años aumente estos efectos secundarios.
Los primeros ensayos sobre la continuación del
tamoxifeno adyuvante hasta los 10 años frente a la
interrupción del tamoxifeno a los 5 añosG-8 reclutaron
relativamente pocas pacientes. Aunque algunos de estos
estudios tuvieron resultados tempranos adversos,9 el
pequeño número de pacientes significó que estos
resultados adversos podrían haberse debido al juego del
azar, por lo que se necesitaron ensayos más amplios.3,4,10
Además, dado que 5 años de tamoxifeno tienen un efecto
de arrastre prolongado una vez finalizado el tratamiento,
con una reducción sustancial de la mortalidad a lo largo de
los primeros 15 años, los ensayos sobre la continuación del
tamoxifeno más allá de los 5 años deberían tener un
seguimiento hasta más allá de los 15 años.4 El ensayo
británico adjuvant Tamoxifen-To offer more? (aTTom) del
Reino Unido asignó aleatoriamente a 7.000 mujeres, la
mayoría con un estado de RE desconocido, a continuar con
el tamoxifeno durante 10 años o interrumpirlo a los 5 años,
pero aún no ha informado de los resultados a largo plazo.11-
13
Nosotros informamos de los resultados del estudio global
Adjuvant Tamoxifen: Longer Against Shorter (ATLAS),
que asignó aleatoriamente a 12 894 mujeres a continuar
con el tamoxifeno durante 10 años o interrumpirlo a los 5
años. Nuestros análisis principales de los resultados del
cáncer de mama incluyen sólo a las mujeres G84G con
enfermedad ER-positiva (los análisis de sensibilidad
mostrados en el apéndice incluyen a las otras mujeres); los
análisis de efectos secundarios incluyen a las 12 894
mujeres, independientemente de si el estado ER de su
enfermedad era positivo, negativo o desconocido.
15 244 mujeres asignadas aleatoriamente*.
7629 para continuar con el tamoxifeno durante
otros 5 años 7615 para suspender el tamoxifeno
inmediatamente
2350 excluidos completamente, ya que la duración del tamoxifeno
antes de la asignación aleatoria era <4 años.
12 894 incluidos en los análisis de efectos secundarios,
entre los cuales la mediana de duración del tamoxifeno
fue de 5 años (IQR 4-8-5-2) 6454 asignados a continuar
con el tamoxifeno hasta los 10 años 6440 asignados
a interrumpir el tamoxifeno a los 5 años.
6048 excluidos de los análisis de los efectos principales, ya que el
estado de ER era desconocido o negativo.
efectos principales sobre la recurrencia y la mortalidad por
cáncer de mama.
3428 asignados a continuar con el tamoxifeno
hasta los 10 años 3418 asignados a dejar el
de a los 5 años 807
 médicos eran responsables de evaluar estas
Métodos contraindicaciones, que no estaban definidas en el
Diseño del estudio y protocolo. Sin embargo, el protocolo sugería que los
participantes médicos consideraran como posibles
ATLAS Artícul
es un contraindicaciones el embarazo, la lactancia, la
ensayoos retinopatía, la necesidad de terapia de coagulación, la
internacional sobre hiperplasia endometrial, otra toxicidad grave atribuida
la continuación del al tamoxifeno, un riesgo insignificantemente bajo de
tamoxifeno muerte por cáncer de mama o la presencia de otra
adyuvante durante enfermedad potencialmente mortal.
5 años más. Las ATLAS reclutó pacientes de 3G países o regiones
mujeres eran durante 199G-2005. En general, cada país o región
elegibles para la contaba con un coordinador en el comité directivo
aleatorización si internacional que actuaba de enlace con los
habían tenido colaboradores de los hospitales locales para ayudar a
cáncer de mama garantizar que los pacientes elegibles fueran tenidos
precoz (en el que en cuenta y, si entraban, tratados y seguidos
toda la adecuadamente. La aprobación ética corrió a cargo
enfermedad del Comité Ético de Investigación Tropical de
detectada podía Oxford, los comités éticos nacionales y regionales,
extirparse); en su caso, y los comités éticos locales de cada
habían recibido hospital. Se ofreció a los pacientes folletos
posteriormente informativos en los idiomas locales. Después de que
tamoxifeno los pacientes firmaran el consentimiento, se
durante algunos registraron las características basales y se les
años y seguían inscribió en el estudio por correo, teléfono o fax a la
tomándolo (o lo Unidad de Servicios de Ensayos Clínicos de Oxford
habían suspendido (CTSU) o a cuatro centros nacionales o regionales
en el último año y (enumerados al final del documento). Los
podían reanudar formularios se guardaron en la CTSU, con copias en
el tratamiento con los hospitales locales.
poca Cuando se inició ATLAS en 199G, tanto 2 como 5
interrupción); años de tamoxifeno eran opciones de tratamiento
parecían estándar,14 por lo que las pacientes eran elegibles
clínicamente independientemente de la duración previa del
libres de tratamiento con tamoxifeno. Poco después, surgió el
enfermedad (con consenso de que 5 años de tratamiento eran mejores
cualquier recidiva que 2 años de tratamiento.2,10 Por lo tanto, la entrada
local extirpada y de mujeres con menos de 4 años de tamoxifeno
sin recidiva a previo (y, en la mayoría de los países, de mujeres
distancia con enfermedad ER-negativa) se interrumpió en
detectada); el 2000, antes de que ATLAS tuviera resultados
seguimiento significativos. Las mujeres que habían entrado en
parecía factible; y ATLAS tras menos de 4 años de tamoxifeno serán
la mujer y su informadas por separado dentro de una actualización
médico de los meta-análisis del Early Breast Cancer Trialists'
compartían una Collaborative Group (EBCTCG)2 de un tratamiento
incertidumbre más prolongado frente a unos 2 años de tratamiento
sustancial sobre (figura 1). El presente informe se refiere a las
si suspender el mujeres restantes; como habían completado un
tamoxifeno o
continuar durante
unos 5 años más.
No se impusieron
restricciones en
cuanto a edad,
tipo de cirugía
inicial o
histología, estado
de los receptores
hormonales,
estado ganglionar
u otros
tratamientos.
Cualquier
contraindicación
a la continuación
del tamoxifeno
impedía la
entrada; los
808 www.thelancet.com Vol 381 9 de marzo de
2013
 Artícul
os

mediana de 5 (IQR 4-8-5-2) años de tamoxifeno, la no se incluyen en los análisis principales, aunque los
fecha de entrada de cada paciente cuenta como año 5 ensayos que se realizaron corroboraron los informes1G según
(ignorando duraciones previas exactas). los cuales la positividad para RE es sustancialmente
menos común en Asia que en Europa. (Muchas
Aleatorización muestras no sometidas a pruebas de RE procedían de
El CTSU o los cuatro centros regionales o nacionales Asia, lo que sugiere que sólo alrededor del G0% de todas
utilizaron el software del CTSU para asignar las muestras no sometidas a pruebas de RE habrían sido,
aleatoriamente a las mujeres elegibles a continuar con el si se hubieran analizado, RE positivas; apéndice p 2G).
tamoxifeno hasta los 10 años (deteniéndolo sólo si Hasta mediados de 2010, cuando finalizó el último
surgía una contraindicación defi- nida) o a detener el tratamiento del ensayo, se enviaron a un comité
tamoxifeno inmediatamente a los 5 años (control independiente de supervisión de datos análisis
abierto). No se utilizó tratamiento placebo entre los provisionales anuales (divididos por estado de ER) de
controles, y el tamoxifeno se reinició sólo si se recurrencia, muerte con recurrencia y mortalidad por
Cualquier estado de ER ER-positivo
consideraba que había surgido una indicación definitiva. causa específica antes de la recurrencia.
La aleatorización se redujo a 1:1 para equilibrar la Continuar Dejar de Continuar Dejar de
tamoxifeno totamoxifeno tamoxifeno totamoxifeno
asignación del tratamiento por país o región y por 10años a los5 10años a los5
factores pronósticos importantes (grupo de edad, años años
negatividad ganglionar, diámetro tumoral y estado del (n=6454) (n=6440) (n=3428) (n=3418)
Estado en el
RE). momento del
diagnóstico
3428 (53%) 3418 (53%) -- --
Procedimientos Estado de las
625 (10%) 623 (10%) -- --
urgencias
Aparte de la duración del tratamiento con tamoxifeno, el 2401 (37%) 2399 (37%) -- --
RE positivo
manejo de las pacientes quedó a discreción del clínico
RE negativo
responsable. El régimen de tamoxifeno antes y durante 1246 (19%) 1236 (19%) 640 (19%) 630 (18%)
RE
ATLAS fue casi siempre Nolvadex 20 mg al día; cuando
desconocido 2070 (32%) 2076 (32%) 1090 (32%) 1099 (32%)
el tamoxifeno no era asequible, el estudio proporcionaba
Edad, años 2557 (40%) 2567 (40%) 1373 (40%) 1357 (40%)
Nolvadex gratis. Las pacientes no tuvieron que realizar
<45 (mediana 40) 581 (9%) 561 (9%) 325 (9%) 332 (10%)
ninguna visita adicional ni se requirieron
investigaciones adicionales. Los organi- zadores 45-54 (mediana 49)
55-69 (mediana 61) 3360 (52%) 3354 (52%) 1832 (53%) 1845 (54%)
centrales enviaron anualmente formularios a los
≥70 (mediana 73) 1667 (26%) 1621 (25%) 938 (27%) 893 (26%)
médicos responsables en los que se preguntaba sobre el
Estado ganglionar 968 (15%) 965 (15%) 536 (16%) 534 (16%)
uso de tamoxifeno u otros tratamientos endo- crinos
459 (7%) 500 (8%) 122 (4%) 146 (4%)
adyuvantes, la recurrencia del cáncer de mama, la Nodo negativo
incidencia de nuevos cánceres primarios (en particular N1-3
el cáncer de endometrio), los motivos de cualquier N4 o más
ingreso hospitalario (en particular la histerectomía y el Desconocido
Diámetro del tumor
infarto de miocardio) y, si las pacientes habían
fallecido, la causa subyacente de la muerte (preguntando 1-20 mm 2462 (38%) 2463 (38%) 1660 (48%) 1620 (47%)

en particular por el cáncer de mama, el cáncer de 21-50 mm 2749 (43%) 2727 (42%) 1309 (38%) 1328 (39%)

endometrio y el infarto de miocardio); también se >50 mm 620 (10%) 628 (10%) 251 (7%) 252 (7%)
solicitaron los certificados de defunción. La recurrencia Desconocido 623 (10%) 622 (10%) 208 (6%) 218 (6%)
peor
se nuevocomo
definió criterio de valoración,
la primera recidivadetras
modo que si no
la entrada enseel Estado al inicio del ensayo ATLAS
había registrado
ATLAS de cualquierninguna recidiva
cáncer antes de
de mama una muerte
(nuevo o mismo por Año de entrada
cáncer distante
tumor, de mama (o si sólolocalizaciones no especificadas
[incluidas
orecurrencia contralateral
múltiples], o locorregional
locorregional había sido Los
o contralateral). 1995-99 1538 (24%) 1541 (24%) 521 (15%) 527 (15%)
registrado antes
formularios de una muerte),
de seguimiento asumimos
anual recurrencia
podían informar sólo 2000-02 2755 (43%) 2752 (43%) 1415 (41%) 1403 (41%)
distante
de la
justo antes de la muerte. Las muertes por causas 2003-05 2161 (33%) 2147 (33%) 1492 (44%) 1488 (44%)
desconocidas sin ninguna recurrencia registrada se Duración previa del tamoxifeno, años
consideraron como 4-4-9 2149 (33%) 2129 (33%) 1095 (32%) 1081 (32%)
no relacionados con el cáncer de mama. Los eventos fueron
codificados, generalmente
en ignorancia de (pero no enmascarado a) tratamiento allo- 5-5-9 3690 (57%) 3702 (57%) 2103 (61%) 2105 (62%)
cación, por el investigador principal de ATLAS (CD) de ≥6 615 (10%) 609 (9%) 230 (7%) 232 (7%)
acuerdo
según la 10ª Clasificación Internacional de Enfermedades Recurrencia local antes del ingreso
(CIE-10).15 Los errores en los datos se buscaron de forma Sí (gestionado con éxito) 128 (2%) 121 (2%) 38 (1%) 37 (1%)
centralizada mediante amplios
controles manuales o informáticos, e investigados. No 6316 (98%) 6307 (98%) 3382 (99%) 3373 (99%)
Aunque G84G (53%) de 12 894 mujeres tenían RE positivo Desconocido 10 (<1%) 12 (<1%) 8 (<1%) 8 (<1%)
www.thelancet.com Vol 381 9 de marzo de 807
enfermedad, 4800 (37%) tenían un estado ER desconocido.
2013 Alguna vez algún primario
Se realizó una retro- contralateral
 Artícul
os

*>99% tamoxifeno.
Cualquier ER-positivo
estado de ER
Continuar Dejar el Continuar Dejar el
con tamoxifen con tamoxifen
tamoxifeno o a los 5 tamoxifeno o a los 5
hasta los 10 años hasta los 10 años
años (n=6440) años (n=3418)
(n=6454) (n=3428)
(Viene de la página anterior)
Se ha extirpado todo el pecho
Sí 4634 (72%) 4563 (71%) 2230 (65%) 2162 (63%)
No 1819 (28%) 1874 (29%) 1198 (35%) 1255 (37%)
Desconocido 1 (<1%) 3 (<1%) 0 1 (<1%)
Histerectomía
Sí 1066 (17%) 1160 (18%) 620 (18%) 679 (20%)
No 5359 (83%) 5254 (82%) 2792 (81%) 2728 (80%)
Desconocido 29 (<1%) 26 (<1%) 16 (<1%) 11 (<1%)
Estado menopáusico
Premenopáusica 537 (8%) 521 (8%) 326 (10%) 304 (9%)
Postmenopausia* 5778 (90%) 5784 (90%) 3035 (89%) 3044 (89%)
Perimenopáusica o desconocida 139 (2%) 135 (2%) 67 (2%) 70 (2%)
Distribución geográfica
Europa, Australia, Nueva Zelanda, 2515 (39%) 2529 (39%) 1595 (47%) 1599 (47%)
Estados Unidos y Sudáfrica†.
América Latina‡ 1759 (27%) 1771 (28%) 982 (29%) 971 (28%)
Asia y Oriente Medio§ 2180 (34%) 2140 (33%) 851 (25%) 848 (25%)
Pacientes en tratamiento endocrino*

A
100 Continuar con tamoxifeno
hasta los 10 años Dejar de
84%
tomar tamoxifeno a los 5
80
años

60

40
(%)

20
4%
0

B
100 10 años: 91-6%

5 años: 90-9% 5 años: 77-9%

80
10 años: 77-4%
60
seguimiento (%)
Pacientes en

40

20

0
5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Años desde el
Número
Continuar con de hasta 10
tamoxifeno 3338 3247 3143 3007 2827 2614 2224 1632 1088 689
diagnóstico
personas enaños 3428
riesgoa los 5 años 3418
Dejar el tamoxifeno 3333 3233 3098 2962 2786 2551 2166 1575 1050 682

Figura 2: Cumplimiento del tratamiento (A) y proporción de pacientes en seguimiento (B) por año desde la
aleatorización para 6.846 mujeres con enfermedad RE-positiva (54% con ganglios negativos).
808 www.thelancet.com Vol 381 9 de marzo de
2013
Análisis estadístico
El protocolo establecía que sería necesario aleatorizar a 20 000 pacientes en
ATLAS y en los demás ensayos sobre la duración del tamoxifeno para
detectar de forma fiable una diferencia absoluta del 2-3% en la mortalidad. Artícul
La participación en ATLAS se interrumpió en 2005 (con 12 894 pacientes, os
incluidas G84G con enfermedad RE-positiva) porque el ensayo MA.1717
demostró el beneficio del tratamiento endocrino continuado tras 5 años de
tamoxifeno. Informamos del conjunto de datos del 31 de agosto de 2012,
porque en septiembre de 2012 se suministró este conjunto de datos para
ayudar a actualizar los metaanálisis periódicos del EBCTCG de todos los
ensayos de duración del tamoxifeno,2 que finalmente se harán públicos. Tras
este informe preliminar, continuará el seguimiento de ATLAS.
Los análisis de rangos logarítmicos por intención de tratar, utilizando
programas internos, proporcionan la razón de tasas de eventos (RR;
también conocida como razón de riesgos) y su error estándar, el IC y el
valor p de dos caras.1,2,18 Si un estadístico de rangos logarítmicos (observado -
esperado [O - E]) de un análisis principal o de sensibilidad tiene una varianza
V, entonces RR = exp([O - E] / V). Los gráficos de Kaplan-Meier muestran
los riesgos absolutos durante los años 5-14. Los análisis (del primer
acontecimiento relevante desde el ingreso) fueron de: recurrencia
(censurada en la muerte por otras causas), efectos secundarios (censurados
en la recurrencia), mortalidad por cáncer de mama y mortalidad global. Los
análisis de mortalidad por cáncer de mama restaron los estadísticos log-rank
de muerte sin recurrencia de los de mortalidad global1,2 (sin asumir que
todas las recurrencias
RE=receptor son igualmente
de estrógenos. ATLAS=Tamoxifeno mortales).
adyuvante: Más largo contra más corto. *Menopausia artificial o natural.
Se utilizaron los
†Predominantemente datos
de origen de ‡Argentina,
europeo. todas lasBrasil,
pacientes conCuba,
Chile, Colombia, enfermedad RE-positiva,
México y Paraguay. §India, China,
otros países de Asia u Oriente Medio.
RE-negativa o RE-no probada para evaluar los efectos secundarios, pero los
datos
Tablade1: las pacientesdecon
Características enfermedad
los pacientes RE-negativa
en el momento o RE-no
del diagnóstico probada
y al inicio no ATLAS
del ensayo pueden (~5 años
después) directamente a la evaluación de los efectos en la enfermedad RE-
contribuir
positiva. Por lo tanto, en este informe se hace hincapié principalmente en los
resultados no relacionados con el cáncer de mama en las 12 894 mujeres, pero
en la recurrencia y la mortalidad por cáncer de mama sólo en las mujeres G84G
con enfermedad RE-positiva (como en los recientes metaanálisis del EBCTCG
de los ensayos con tamoxifeno1).
Además, los análisis de sensibilidad (apéndice pp 14-18) combinan los
resultados en la enfermedad ER-positiva y ER-indestestestada (tomando el
efecto en la ER-indestestestada como G0% del de la enfermedad ER-positiva;
apéndice p 2G) añadiendo 0-G veces el estadístico log-rank (O - E) para la
enfermedad ER-indestestestada al de la enfermedad ER-positiva, cambiando la
varianza V en consonancia, y utilizando de nuevo RR = exp([O - E] / V).
El análisis principal definido por el protocolo (apéndice pp 27-49) se refería
a la mortalidad por todas las causas en todas las mujeres,
independientemente del estado de RE o de la duración previa del
tamoxifeno; se proporciona este análisis. Sin embargo, las preguntas que
todavía necesitan respuesta sobre la duración del tamoxifeno han cambiado
desde el inicio de ATLAS, y los análisis principales del presente documento
están en consonancia con esos cambios. Se sabe que las mediciones de RE
negativo identifican de forma fiable a las pacientes con poco o nada que
ganar con el tamoxifeno. Además, en el caso de las pacientes con ER
positivo, se sabe que 5 años de tamoxifeno son mejores que 2 años de
tamoxifeno (aunque los beneficios totales tardan al menos 15 años en
aparecer), y 5 años de tamoxifeno son mejores que 2 años de tamoxifeno.

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 Artícul
os
el tamoxifeno tiene escasos efectos netos sobre la
mortalidad no causada por el cáncer de mama (a pesar
de efectos secundarios específicos como el cáncer de
endometrio).1,2
Por lo tanto, la cuestión principal es cómo, en la
enfermedad ER-positiva, 10 años de tratamiento se
comparan con 5 años de tamoxifeno en términos de
efectos principales sobre la recurrencia y la mortalidad
por cáncer de mama, y cómo difieren los efectos
secundarios específicos de 10 años y 5 años de
tamoxifeno.1,2,10
Si el objetivo es evaluar los efectos sobre los
resultados del cáncer de mama en la enfermedad RE-
positiva, los análisis deben basarse en los resultados de
las pacientes con enfermedad RE-positiva (que son
fáciles de presentar y se proporcionan en su totalidad) o
en una combinación de los resultados en la enfermedad
RE-positiva y RE-no probada (que se proporcionan como
análisis de sensibilidad). El énfasis en los resultados del
cáncer de mama sólo en la enfermedad RE-positiva fue
propuesto por el estadístico del comité de seguimiento
de datos (RP) que conocía los resultados del ATLAS,
pero los resultados de los análisis principales y de
sensibilidad fueron prácticamente los mismos: apéndice
pp 14-18.
Este estudio está registrado con el número
ISRCTN19G52G33.
Papel de la fuente de financiación
La Universidad de Oxford (Oxford, Reino Unido) fue el
patrocinador del ensayo. El estudio fue diseñado,
realizado, analizado, interpretado y comunicado por los
investigadores independientemente de todos los
organismos financiadores (que vieron el manuscrito
sólo después de su aceptación). CD, HP, JG, RG y RP
tuvieron pleno acceso a todos los datos y fueron los
responsables finales de la decisión de presentarlos para
su publicación.
Incidencia acumulada (%)
810
Resultados
En la figura 1 se describen las diferentes poblaciones
que se analizaron para evaluar los efectos secundarios y
los efectos principales de continuar con el tamoxifeno
hasta los 10 años frente a suspenderlo a los 5 años. Tras
excluir a 18 mujeres que habían sido introducidas por
error y a 2.350 mujeres que habían completado una
mediana de sólo 2-4 años (IQR 2-0-3-1) de tamoxifeno
adyuvante, quedaron 12.894 mujeres que habían
completado una mediana de 5-0 años (4-8-5-2) de
tamoxifeno adyuvante. Todas se incluyeron en los
análisis de efectos secundarios, independientemente del
estado del RE.
Tras excluir a otras G048 mujeres con estado RE
desconocido o con enfermedad RE negativa, quedaron
G84G mujeres con enfermedad RE positiva para el análisis
principal de los efectos sobre la recurrencia del cáncer de
mama y la mortalidad por cáncer de mama. La Tabla 1
muestra las características de las pacientes incluidas.
La figura 2 muestra el cumplimiento de la asignación
del tratamiento del ensayo. Entre las mujeres sin
recidiva 2 años después del ingreso (es decir, en el año 7
tras el diagnóstico), el 84% de las asignadas a continuar
seguían tomando tamoxifeno, frente al 4% de los
controles, una diferencia del 80%. Menos del 1% de las
mujeres recibían algún tratamiento endocrino adyuvante
distinto del tamoxifeno.
La figura 2 también muestra que la exhaustividad del
seguimiento fue similar en ambos grupos de
tratamiento. En cada grupo, el 91% de los supervivientes
seguía en seguimiento 10 años después del diagnóstico y
el 77% seguía en seguimiento 15 años después del
diagnóstico.
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 Continuar con tamoxifeno 2-83% 1-96% 2-54% 1-17% 1-38% 1-64%
hasta los 10 años (428/15115) (165/8439) (24/945) (SE 0-09) (SE 0-12) (SE 0-39)
Dejar el tamoxifeno a los 3-16% 2-66% 3-03% 1-21% 2-01% 2-29%
5 años (471/14889) (214/8038) (26/859) 0-90 (SE 0-09) (SE 0-15) (SE 0-47)
Relación de tasas, de (O- (SE 0-06) 0-74 (SE 0-09) 0-85 (SE 0-26) -24- 0-97 (SE 0-10) 0-70 (SE 0-10) 0-79 (SE 0-27)
E)/V Log-rank O-E y varianza 8/224-7 -29-1/94-7 -2-1/12-5 -3-2/94-0 -27-2/77-5 -2-5/10-6 Artícul
V
Figura 3: Recurrencia (A) y mortalidad por cáncer de mama (B) según la asignación de tratamiento en 6.846 mujeres con enfermedad RE-positiva. os
Las barras muestran el SE. Las tasas de recurrencia son porcentajes por año (eventos/pacientes-año de seguimiento). Las tasas de mortalidad (tasa global - tasa en
mujeres sin recurrencia) son porcentajes por año (SE). ATLAS= Tamoxifeno adyuvante: Longer Against Shorter.

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 Artícul
os
se acumula el seguimiento. Algunos datos incompletos
se debieron a que algunos centros se retiraron y
suspendieron todo el seguimiento en ambos grupos de
tratamiento. Nueve pacientes asignadas a la
continuación del tamoxifeno y diez controles retiraron
su consentimiento para continuar el seguimiento, pero
se incluye su seguimiento anterior. Los análisis de
rangos logarítmicos por tratamiento asignado,
censurados en el último registro disponible, tienen en
cuenta cualquier seguimiento incompleto, lo que da
lugar a comparaciones de tratamientos sin sesgo
material (especialmente porque el carácter incompleto
no difirió entre los dos grupos de tratamiento).
Se registraron 1328 recurrencias (899 durante los años
5-9,
379 durante los años 10-14, y 50 tras alcanzar el año 15).
Entre las mujeres con enfermedad RE-positiva, la
asignación a
812
Continuar con tamoxifeno redujo el riesgo de recurrencia
(G17 recurrencias en 3428 mujeres asignadas a continuar
frente a 711 en 3418 controles; RR 0-84, IC 95% 0-7G-0-
94; p=0-002), redujo la mortalidad por cáncer de mama
(331 muertes con recurrencia en mujeres asignadas a
continuar frente a 397 en controles, p=0-01) y redujo la
mortalidad global (G39 muertes frente a 722 muertes, p=0-
01). El riesgo de recurrencia durante los años 5-14 fue del
21-4% para las mujeres a s i g n a d a s a
c o n t i n u a r frente al 25-1% para los controles
(reducción absoluta de la recurrencia del 3-7%); figura 3.
No se observaron indicios de recurrencia de rebote en las
mujeres asignadas a continuar. No hubo evidencia de un
aumento de rebote en la tasa de recurrencia cuando finalizó
el tratamiento con tamoxifeno. La mortalidad por cáncer de
mama durante los años 5-14 fue del 12-2% en las mujeres
asignadas a la terapia con tamoxifeno.
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 Eventos/mujeres Eventos de 10 años Relación de las
tasas anuales
Continuar tamoxifeno Detener Log-rank Varianza de sucesos (SE)
tamoxifeno a 10años a 5años O-Eof
O-E
Edad en el momento del diagnóstico (p=0-82) Artícul
<55 años
(0-07)
303/1730 ( 1 8 % ) 354/1729 (20%) -29-6 os
164-20-83

≥55 años 314/1698 (18%) 357/1689 (21%) -26-2 167-60-86

(0-07)
Nodo negativo 252/1832 (14%) 295/1845 (16%) -22-0 136-7 0-85 (0-08)
Estado ganglionar en el momento del diagnóstico (p=0-82)
Ganglios 365/1596 (23%) 416/1573 (26%) -36-2 195-0 0-83 (0-07)
positivos/desconocido
Diámetro del tumor (p=0- 298/1868 (16%) 338/1838 (18%) -26-3 158-9 0-85 (0-07)
99) 1-20 mm/desconocido 319/1560 (20%) 373/1580 (24%) -29-0 172-9 0-85 (0-07)
Duración
>20 mm previa del tamoxifeno (p=0-43)
4-4-9 años 223/1095 (20%) 242/1081 (22%) -12-7 116-2 0-90 (0-09)
≥5 años 394/2333 (17%) 469/2337 (20%) -43-3 215-6 0-82 (0-06)
Extirpación de toda la mama (p=0-61)
Sí 414/2230 (19%) 472/2162 (22%) -42-2 221-20-83
(0-06)
No/desconocido 203/1198 (17%) 239/1256 (19%) -14-4 110-40-88
(0-09)
Alguna vez histerectomizada (p=0-99)
Sí 115/620 (19%) 143/679 (21%) -10-8 64-4 0-85 (0-11)
No/desconocido 502/2808 (18%) 568/2739 (21%) -45-2 267-3 0-84 (0-06)
73/304 (24%) -7-2 34-2 0-81 (0-15)
Estado menopáusico al entrar en ATLAS (p=0-79)
Postmenopáusica o desconocida 553/3102 (18%) 638/3114 (20%) -48-8 297-6 0-85 (0-05)
Premenopáusica 64/326 (20%)
Distribución geográfica (p=0-58)
Origen europeo*470/2577 (18%) Origen 552/2570 (21%) -47-3 255-4 0-83 (0-06)
asiático/de Oriente Medio 147/851 (17%) 159/848 (19%) -8-7 76-4 0-89 (0-11)
Lugar de la primera recidiva (p=0-24)
Local aislado 79/3428 (2%) 106/3418 (3%) -14-7 46-2 0-73 (0-13)
Contralateral aislado 109/3428 (3%) 141/3418 (4%) -18-0 62-5 0-75 (0-11)
Distante† 429/3428 (13%) 464/3418 (14%) -23-2 223-20-90
(0-06)
Periodo del criterio de valoración (años desde el diagnóstico) (p=0-30) .. ..
0-4
5-6 (no aplicable antes de la entrada en ATLAS)
196/3428 (6%) 213/3418 (6%) -9-0 102-2 0-92 (0-09)
7-9 232/3110 (7%) 258/3073 (8%) -15-7 122-5 0-88 (0-08)
≥10 189/2605 (7%) 240/2526 (10%) -31-1 107-1 0-75 (0-08)

Total 617/3428 (18%) 711/3418 (21%) -55-9 331-9 0-845 (0-051)

99% CI o IC 95% p=0-002
Heterogeneidad global p=0-8 0 0-5 1-0 1-5 2-0

Favorece el tratamiento Favorece la

interrupción a los 10años
a los 5años
Figura 4: Recurrencia por asignación de tratamiento para 6846 mujeres con enfermedad RE-positiva, subdivididas por características de la paciente o del
tumor y localización o momento de la primera recurrencia.
*Europa, Australia, Nueva Zelanda, EE.UU., Latinoamérica y Sudáfrica (todos predominantemente de origen europeo). †Incluidos sitios múltiples y no especificados.

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 Artícul
os

Número de actos Log-rank O - E Varianza de O - E Proporción de eventos (IC Valor p*

95%)
Continuar Dejar el
con tamoxifen
tamoxifen o a los 5
o hasta los años
10 años
Análisis de mortalidad, por estado de
ER
RE positivo (3428 frente a 3418)†
Cualquier muerte 639 722 -47-7 340-2 0-87 (0-78-0-97) 0-01
Muerte con recidiva 331 397 -32-9 182-0 0-83 (0-72-0-96) 0-01
Muerte sin recidiva 308 325 -14-8 158-1 0-91 (0-78-1-06) 0-24
ER desconocido (2401 vs 2399)†
Cualquier muerte 618 627 -9-7 310-9 0-97 (0-87-1-08) 0-58
Muerte con recidiva 298 326 -16-3 155-7 0-90 (0-77-1-05) 0-19
Muerte sin recidiva 320 301 6-5 155-2 1-04 (0-89-1-22) 0-60
RE negativo (625 frente a 623)†.
Cualquier muerte 123 116 3-5 59-7 1-06 (0-82-1-37) 0-66
Muerte con recidiva 63 63 0-0 31-5 1-00 (0-71-1-42) 0-99
Muerte sin recidiva 60 53 3-4 28-2 1-13 (0-78-1-63) 0-52
Cualquier estado de ER (6454 vs
6440)†
Cualquier muerte 1380 1465 -54-0 710-8 0-93 (0-86-1-00) 0-04
Muerte con recidiva 692 786 -48-8 369-2 0-88 (0-79-0-97) 0-01
Muerte sin recurrencia‡ 688 679 -5-2 341-6 0-99 (0-89-1-10) 0-78
Análisis de eventos sin recurrencia previa‡, cualquier estado ER.
Muerte sin recidiva
Muerte vascular
Ictus 62 59 0-8 30-2 1-03 (0-72-1-47) 0-89
Embolia pulmonar 10 8 0-9 4-5 1-21 (0-48-3-04) 0-69
Cardiopatías§ 175 205 -17-5 95-0 0-83 (0-68-1-02) 0-07
Muerte neoplásica
Cáncer de endometrio¶ 17 11 2-8 7-0 1-49 (0-71-3-13) 0-29
Otra enfermedad neoplásica 78 75 0-5 38-2 1-01 (0-74-1-39) 0-94
Otros fallecimientos
Causa especificada 171 161 2-3 82-9 1-03 (0-83-1-28) 0-80
Causa no especificada 175 160 5-1 83-7 1-06 (0-86-1-32) 0-58
Segunda incidencia de cáncer
Cáncer de mama contralateral 415 460 -27-2 218-7 0-88 (0-77-1-01) 0-07
Cáncer de endometrio¶ 116 63 24-8 44-8 1-74 (1-30-2-34) 0-0002
Cáncer primario de hígado 3 3 -0-0 1-5 0-99 (0-20-4-90) 0-99
Cáncer colorrectal 46 52 -3-8 24-5 0-86 (0-58-1-27) 0-44
Sitio no especificado 254 251 -1-2 126-2 0-99 (0-83-1-18) 0-91
Enfermedad no neoplásica (alguna vez hospitalizado o fallecido)
Ictus 130 119 3-8 62-2 1-06 (0-83-1-36) 0-63
Embolia pulmonar 41 21 9-7 15-5 1-87 (1-13-3-07) 0-01
Cardiopatía isquémica 126 163 -20-7 72-2 0-75 (0-60-0-95) 0-02
Cálculos biliares 75 66 3-7 35-2 1-11 (0-80-1-54) 0-54
Cataratas 72 63 3-5 33-7 1-11 (0-79-1-56) 0-54
Fractura ósea 62 70 -4-9 33-0 0-86 (0-61-1-21) 0-39

Los análisis log-rank de muerte con recurrencia se realizan restando los análisis log-rank de muerte sin recurrencia de los de cualquier muerte. Si O - E es negativo, su valor es
aproximadamente la mitad del número de acontecimientos evitados; si V es su varianza, el cociente de la tasa de acontecimientos es exp([O - E] / V). RE=receptor de
estrógenos. *De dos caras. †En paréntesis: número de mujeres asignadas a continuar con tamoxifeno frente al número asignado a control. ‡El retraso de la recurrencia por la
continuación del tamoxifeno aumenta los años-mujer en riesgo antes de la recurrencia en aproximadamente un 3% en la enfermedad ER-positiva; los análisis log-rank permiten
esto, pero las comparaciones crudas del número total de eventos antes de la recurrencia no lo permiten. §Principalmente cardiopatías, pero incluye todas las causas
vasculares, excepto el ictus y la embolia pulmonar. ¶Principalmente adenocarcinoma endometrial, pero incluye todos los demás tumores uterinos excepto el cáncer de cuello
uterino; los análisis de incidencia de tumores uterinos excluyen a las mujeres con histerectomía registrada al inicio del ensayo.

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 Artícul
os

Tabla 2: Efectos de la asignación (continuar con tamoxifeno hasta los 10 años frente a interrumpirlo a los 5 años) sobre la mortalidad con y sin
recurrencia previa en cada categoría de estado de RE al inicio, y sobre diversos resultados sin recurrencia previa en todas las mujeres de cualquier
estado de RE.

www.thelancet.com Vol 381 9 de marzo de 815

2013
 Artícul
os

En la Tabla 2 también se describen

frente al 15-0% de los controles (reducción absoluta de
otros acontecimientos diversos sin
la mortalidad del 2-8%).
recurrencia previa en todas las
Los principales efectos sobre la recurrencia y, en
mujeres. Para las tasas de incidencia
particular, sobre la mortalidad por cáncer de mama se
(hospitalización o muerte) de
hicieron evidentes sólo durante la segunda década tras
enfermedades específicas, los RR
el diagnóstico (figura 3). Para la recurrencia, el RR fue
fueron: émbolo pulmonar 1-87 (IC
menos extremo durante los años 5-9 (0-90, IC 95% 0-
95% 1-13-3-07, p=0-01 [incluyendo
79-1-02; p=0-10) que después de alcanzar el año 10 (0-
0-2% de mortalidad en ambos
75, 0-G2-0-90; p=0-003), pero la heterogeneidad entre
grupos de tratamiento]), ictus 1-0G
los RR en los dos periodos de tiempo no fue
(0-83-1-3G, p=0-G3), cardiopatía
significativa (p=0-10). Para la mortalidad por cáncer de
isquémica 0-75 (0-G0-0-95, p=0-02),
mama, el RR fue de nuevo menos extremo durante los
y cáncer de endometrio 1-74 (1-30-
años 5-9 (0-97, 0-79-1-18; p=0-74) que después de
2-34, p=0-0002 [incluyendo todos
alcanzar el año 10 (0-71, 0-58-0-88; p=0-001G), y la
los cánceres uterinos no cervicales]).
heterogeneidad entre los RR de mortalidad en los dos
periodos de tiempo fue significativa (p=0-04).
Hasta la fecha, se han registrado el doble de recidivas
durante los primeros 5 años que durante los segundos 5
años tras la aleatorización, por lo que tomando todos los
periodos de tiempo juntos, el RR de recidiva global en la
enfermedad RE-positiva está dominado por los primeros
5 años. La figura 4 muestra varios análisis de subgrupos
para este resultado global, sin heterogeneidad
significativa de la reducción proporcional del riesgo con
respecto a las características de la paciente o del tumor o
al lugar de la primera recidiva. La reducción de la
recidiva a distancia no es significativa por separado en la
figura 4 (p=0-12 para la recidiva a distancia como primer
evento, pero p=0-05 para la recidiva a distancia en
cualquier momento; apéndice p 20).
La tabla 2 subdivide por estado del RE los efectos de
la asignación del tratamiento sobre la mortalidad con y
sin recidiva. Para la muerte con recurrencia, el efecto de
la asignación de tratamiento en la enfermedad con RE
desconocido parece ser intermedio entre el efecto
significativo ya descrito en la enfermedad con RE
positivo y la falta de efecto aparente en la enfermedad
con RE negativo.
Los análisis de sensibilidad que utilizan los efectos
intermedios del tratamiento en la enfermedad ER-
desconocida para ayudar a estimar los efectos del
tratamiento en la enfermedad ER-positiva no alteraron
materialmente los RR estimados para los resultados del
cáncer de mama en todos los periodos de tiempo
(apéndice pp 14-18), pero hicieron que los valores p
para ellos fueran algo más extremos (recurrencia p=0-
001, recurrencia a distancia en cualquier momento p=0-
03, mortalidad por cáncer de mama p=0-00G, y
mortalidad por todas las causas p=0-01).
Para la muerte sin recurrencia en las 12 894 mujeres,
independientemente del estado de RE, no hubo un efecto
significativo de la asignación del tratamiento, ni en
general ni para la muerte por cualquier causa en
particular (tabla 2). En ausencia hipotética de
mortalidad por cáncer de mama, la probabilidad de
morir por otra causa durante los años 5-14 tras el
diagnóstico de cáncer de mama sería del 5% para las
mujeres menores de G0 años en el momento del ingreso
y del 20% para las mujeres de más edad.
816 www.thelancet.com Vol 381 9 de marzo de
2013
cánceres]). El riesgo acumulado de cáncer de endometrio durante los años
5-14 fue de 3-1% (mortalidad 0-4%) para las mujeres asignadas a continuar
con tamoxifeno frente a 1-G% (mortalidad 0-2%) para los controles
(aumento absoluto de mortalidad 0-2%). Artícul
os
Debate
Ensayos previos han demostrado que, en mujeres con cáncer de mama
precoz RE positivo, 5 años de tamoxifeno adyuvante reducen
sustancialmente las tasas de recurrencia durante los primeros 10 años tras el
diagnóstico y reducen sustancialmente la mortalidad por cáncer de mama
durante los primeros 15 años.1 Así, los efectos de 5 años de tratamiento con
tamoxifeno sobre las tasas anuales de mortalidad persisten durante al
menos una década tras finalizar el tratamiento. Debido a este beneficio de
arrastre después de sólo 5 años de tamoxifeno, ya se reconocía4 cuando comenzó
ATLAS que bien podría haber poco beneficio adicional durante los
primeros años de tratamiento adicional, incluso si surgiera un beneficio
digno de mención más adelante. Con una media de 7 G mujeres-año de
seguimiento adicional tras la entrada a los 5 años, los resultados disponibles
hasta ahora se ajustan a estas expectativas. ATLAS ha demostrado ahora que,
en comparación con la interrupción tras sólo 5 años de tamoxifeno, la
continuación durante otros 5 años (hasta los 10 años) proporciona una
mayor protección contra la recurrencia y la mortalidad por cáncer de mama,
en particular después de alcanzar los 10 años.
La tabla 2 incluye el análisis de protocolo preespecificado de la
mortalidad global en todas las mujeres de ATLAS independientemente del
estado del RE, pero es menos informativo que los análisis principales del
presente informe de los resultados del cáncer de mama en mujeres con
enfermedad RE-positiva. Se pueden hacer inferencias sobre los efectos del
tamoxifeno en la recurrencia y en la mortalidad por cáncer de mama en la
enfermedad RE-positiva a partir de estos análisis principales o de los
análisis de sensibilidad que incluyen la enfermedad RE-no testada
(apéndice pp 14-18), aunque estos análisis de sensibilidad dependen en
cierta medida de la proporción asumida que habría sido RE-positiva si se
hubiera testado. Independientemente de si se prefieren los análisis
principales o los de sensibilidad, los resultados son similares. Además,
dado que el seguimiento fue igual de exhaustivo en ambos grupos de
tratamiento, la determinación de la mortalidad (sobre todo una vez
finalizado el tratamiento) no está materialmente sesgada por el hecho de
que los controles no recibieran comprimidos de placebo.
Combinando los resultados de los ensayos previos1 con los nuevos resultados
de ATLAS, podemos estimar lo que se observaría en ensayos de 10 años de
tamoxifeno adyuvante en comparación con ningún tratamiento. La Tabla 3
proporciona, por tiempo desde el diagnóstico, los RR de recurrencia de los
ensayos de 5 años de tamoxifeno frente a no tamoxifeno y del ensayo
ATLAS de continuar con tamoxifeno hasta los 10 años frente a
interrumpirlo a los 5 años, y multiplica estos RR para estimar lo que se
observaría en ensayos de 10 años de tamoxifeno frente a no tamoxifeno. La
Tabla 3 también proporciona estimaciones similares para la mortalidad por
cáncer de mama. Los resultados de recurrencia y, sobre todo, de mortalidad
son notables, y sugieren que en ensayos de 10 años de tamoxifeno frente a
ninguno, las tasas de mortalidad por cáncer de mama durante la segunda
década tras el diagnóstico se reducirían casi a la mitad,

www.thelancet.com Vol 381 9 de marzo de 817

2013
 Artícul
os

ensayos relevantes para su evaluación final. Tanto en ATLAS como en los

aunque el verdadero hallazgo no es la estimación
ensayos de 5 años de tamoxifeno frente a ningún tratamiento,1,2 el tamoxifeno
puntual, sino el IC (que muestra que la reducción podría
aumenta la incidencia de cáncer endo- metrial en mujeres posmenopáusicas que
ser de un tercio en lugar de la mitad).
no se habían sometido a una histerectomía antes de entrar en el ensayo. Aunque
Sin embargo, tanto en los ensayos de 5 años de tamoxifeno1
existe poco riesgo en las mujeres premenopáusicas, los cálculos de la tabla de
como en ATLAS, hubo una diferencia de sólo alrededor
vida para las mujeres de más edad (junto con la consideración del cumplimiento
del 80% entre la prevalencia del uso de tamoxifeno en los
imperfecto de las asignaciones de tratamiento en los ensayos) sugieren que el
dos grupos de tratamiento, por lo que las estimaciones de
uso real de 5 años de tamoxifeno adyuvante produciría una incidencia absoluta de
la tabla 3 son similares a lo que se observaría en ensayos
cáncer de endometrio de 15 años en las mujeres premenopáusicas.
de 10 años de tamoxifeno comparados con ningún
tamoxifeno que sólo tuvieran un cumplimiento de
alrededor del 80%. Por lo tanto, la reducción del riesgo
alcanzable mediante el cumplimiento total d e 1 0 a ñ o s
d e t a m o x i f e n o debería ser considerablemente
mayor, lo que refuerza la conclusión de que la mortalidad
por cáncer de mama durante la segunda década tras el
diagnóstico (o al menos durante los años 10-14) puede
reducirse aproximadamente a la mitad. Así pues, ahora
existen pruebas fehacientes de que 10 años de tamoxifeno
en la enfermedad RE-positiva produce reducciones
sustanciales en las tasas de recurrencia y en la mortalidad
por cáncer de mama no sólo durante la primera década
(mientras continúa el tratamiento), sino también durante la
segunda (una vez finalizado).
El seguimiento continuado de ATLAS acabará
aportando más pruebas sobre los efectos en los
resultados del cáncer de mama durante la segunda
década tras el diagnóstico. Antes de eso, los otros
ensayos sobre la continuación del tamoxifeno hasta los
10 años frente a la interrupción a los 5 años habrán
aportado información adicional sustancial sobre los
acontecimientos durante la segunda década (en
particular aTTom, el homólogo británico de ATLAS,
que informó de escasos beneficios durante los años 5-9
pero aún no ha informado sobre los resultados durante la
segunda década13). Los metaanálisis del EBCTCG de ATLAS,
aTTom y los ensayos más pequeños aclararán con el
tiempo los efectos sobre los resultados del cáncer de
mama entre 10 y 14 años después del diagnóstico (panel).
El tamoxifeno produce cambios favorables en el perfil
lipídico19-21
y los resultados del ATLAS sugieren cierta
protección frente a la cardiopatía isquémica. Sin
embargo, dado que no se observó una protección
significativa frente a la cardiopatía en los ensayos de
tamoxifeno frente a no tamoxifeno,1,2 la reducción
aparente en el ATLAS podría ser en gran medida un
hallazgo casual (especialmente porque la protección
aparente fue frente a acontecimientos posteriores al
periodo de tratamiento, y el seguimiento a largo plazo
de los ensayos de tratamiento con estatinas para reducir
el colesterol encuentra pocos beneficios adicionales una
vez finalizado el tratamiento22). Por el contrario, aunque la US
Food and Drug Administration menciona el ictus como
posible efecto secundario,5,23 no se observó ningún
aumento aparente de la incidencia de ictus ni de la
mortalidad durante el periodo de tratamiento, ni en
ATLAS o en los ensayos de 5 años de tamoxifeno.1
Sin embargo, existen efectos secundarios definidos a
largo plazo del tamoxifeno, que requieren un
seguimiento más prolongado y metaanálisis de todos los
818 www.thelancet.com Vol 381 9 de marzo de
2013
 A: efectos en los metaanálisis B: efectos en el ensayo C: efectos estimados
ATLAS de los ensayos de 5 años de continuación en un ensayo de 10
tamoxifeno
del tamoxifeno a a ninguno110 años frente a
frente años de tamoxifeno
interrupción a los 5 años (n=10 645) (n=6846) frente a ninguno
(producto de A y B).
Artícul
Recurrencia
os
0-4 años 0-53 (0-48-0-57)* 1 0-53 (0-48-0-57)*
5-9 años0-68 (0-60-0-78) *0-90 (0-79-1-02) 0-61 (0-51-0-73)*
≥10 años0-94 (0-79-1-12) 0-75 (0-62-0-90)† 0-70 (0-54-0-91)†
Mortalidad por cáncer de mama
0-4 años 0-71 (0-62-0-80)* 1 0-71 (0-62-0-80)*
5-9 años0-66 (0-58-0-75)* 0-97 (0-79-1-18) 0-64 (0-50-0-82)‡
≥10 años 0-73 (0-62-0-86)‡ 0-71 (0-58-0-88)§ 0-52 (0-40-0-68)*

(A) Ensayos de 5 años de tamoxifeno (n=10 645; ~80% cumplieron). (B) Ensayo ATLAS de 10 años frente a 5 años de
tamoxifeno ( n=6846; ~80% de diferencia en el uso de tamoxifeno [figura 2]). (C) Ensayo hipotético de 10 años de
tamoxifeno frente a ninguno (con
~80% de cumplimiento). Los valores p de dos caras de esta tabla se refieren a periodos de tiempo concretos; los valores
del resto combinan todos los periodos de tiempo. RE=receptor de estrógenos. *p<0-00001. †p<0-01. ‡p=0-0001.
§p=0-0016.

Tabla 3: Razones de tasas de eventos (IC 95%) en la enfermedad ER-positiva, por periodo de tiempo desde
el diagnóstico.

Panel: La investigación en su
riesgo de cáncer de alrededor
del 2-3%,1 y que el uso de 10 contexto Revisión sistemática
años en lugar de 5 años de El Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG) revisa periódicamente los
tamoxifeno produciría un riesgo ensayos de tamoxifeno adyuvante frente a no tamoxifeno en el cáncer de mama
adicional en el año 15 de precoz y de mayor duración frente a menor duración del tamoxifeno. Los
alrededor del 2%. metanálisis del EBCTCG1,2 muestran que, en la enfermedad con receptores de
La tasa de mortalidad por estrógenos (RE) positivos, 5 años de tamoxifeno adyuvante disminuyen
cáncer de endometrio fue, sin sustancialmente la recurrencia del cáncer de mama, la mortalidad por cáncer de mama
embargo, sólo una décima parte y la mortalidad global (a pesar de pequeños aumentos absolutos en cáncer de
de la tasa de incidencia, lo que endometrio y embolia pulmonar). Sin embargo, los ensayos anteriores no han
sugiere que el pleno respondido a la pregunta de cómo se comparan 10 años de tamoxifeno con sólo
cumplimiento de 10 años de 5 años. Dado que la disminución de la mortalidad por cáncer de mama producida por 5 años de
tamoxifeno en mujeres tamoxifeno sigue siendo sustancial durante una década después de finalizar el
posmenopáusicas produciría un tratamiento (es decir, a lo largo de la primera
riesgo a 15 años de unos pocos 15 años después del diagnóstico), los ensayos de 10 años frente a 5 años de tamoxifeno
por mil de morir finalmente por necesitarán un seguimiento de al menos 15 años desde el diagnóstico.
el exceso de cáncer de útero.
Interpretación
Este riesgo se ve ampliamente
El ensayo Adjuvant Tamoxifen: Longer Against Shorter (ATLAS), con una media de 7-6
superado en la enfermedad ER-
años de seguimiento posterior tras la entrada en el año 5, muestra que la recurrencia y
positiva por la disminución de
la mortalidad por cáncer de mama durante la segunda década tras el diagnóstico se
la mortalidad por cáncer de
reducen más eficazmente con 10 años de tamoxifeno adyuvante que con 5 años.
mama.
Aunque los efectos secundarios conocidos aumentaron (al menos en las mujeres
posmenopáusicas) con un tratamiento más prolongado, la reducción absoluta de la
mortalidad por cáncer de mama fue un orden de magnitud mayor que el aumento
absoluto de la mortalidad debido a estos efectos secundarios. Junto con los resultados de
los ensayos de 5 años de tamoxifeno frente a ninguno, los resultados de ATLAS muestran
que 10 años de terapia endocrina eficaz pueden reducir aproximadamente a la mitad la
mortalidad por cáncer de mama durante los años 10-14 tras el diagnóstico. Será
necesario un seguimiento más prolongado del ATLAS (y un metaanálisis de todos los
ensayos de este tipo) para evaluar todos los beneficios y riesgos a lo largo de la
segunda década.

www.thelancet.com Vol 381 9 de marzo de 819

2013
 Artícul
os

pacientes inscritas con cualquier duración

En el caso del tamoxifeno, 10 años de tratamiento previa del tamoxifeno). Argentina [Mirta
tienen mayores efectos protectores contra el cáncer de Abraham, Reinaldo Chacón], (Fany Pernas),
mama RE positivo que 5 años de tratamiento, por lo que 893-
H A Abud (fallecido), C M Alasino, C A
lo mismo podría decirse de cualquier tratamiento Algamiz, J A Alvarado Velloso (fallecido), A
endocrino de eficacia comparable, ya sea con otro M Alvarez, A Alvarez Gardiol, E Alvarez
modificador selectivo de los receptores de estrógenos o, Gardiol, R Arca, H Arocena, L A Barbera, C
en mujeres posmenopáusicas, con un inhibidor de la Bas, A J Benitez Gil, M Brown Arnold,
A O Bustos, L B Cedaro, E L Cigno, F A Colo, A
aromatasa.24 En ambos casos, debería esperarse que 10 Colombo Berra,
años de tratamiento tuvieran un mayor efecto protector F S Coppola (fallecido), R Delia, M E
que 5 años de tratamiento, aunque otros tratamientos Dominguez, M Fages, L E Fein, A N
endocrinos pueden, como el tamoxifeno, tener también Genovese, N A Giacomi, I Gomez, E
Gonzalez Vera, A Hannois,
efectos secundarios a largo plazo.
Sin embargo, para las mujeres premenopáusicas con
actividad ovárica continuada (entre las que los
inhibidores de la aromatasa no son una alternativa al
tamoxifeno), hay poco riesgo de que el tamoxifeno
provoque cáncer uterino o efectos secundarios
vasculares que contrarresten la gran reducción absoluta
de la mortalidad por cáncer de mama. Por lo tanto,
nuestros resultados son especialmente relevantes para
las mujeres premenopáusicas con enfermedad RE-
positiva y, las mujeres jóvenes protegidas por 10 años
de tamoxifeno de la muerte por cáncer de mama ganan
varias décadas de esperanza de vida.
Colaboradores
CD, RG, RC, JG, MC y RP diseñaron el ensayo. AD, HP, JG e YW (por
China) analizaron los datos. MA, VHA, RA, AB, XB, JB, SRD, JFF, PH,
M-FH, MI, HK, JK, W-HK, BSM, IM, BM, AN, OP, FP, LP, TP, VR,
MTR, ST, GU y MV (alfabéticamente) coordinaron a más de 200
mujeres por país o región. BR fue el principal aleatorizador; VHA,
BSM, BR y R R r e a l i z a r o n e l seguimiento de más de 400
mujeres. CD, HP, JG, RG, RC y RP realizaron los análisis estadísticos,
la interpretación y la redacción del informe. Todos los autores aprobaron
el informe final.
Centro coordinador de ATLAS y personal de apoyo del CTSU (1995-
2012) Investigadora principal: Christina Davies. Oficina
administrativa: Jenny Sayer, Valerie Collett. Aleatorización central:
Jill Crowther, Angela Radley. Analistas/programadores: Antonella
Delmestri,
Jon Godwin, Yaochen Wang. Estadísticos: Richard Gray, Hongchao
Pan, Richard Peto. Antiguo personal: A Beighton, M Forster, A
Headon, C Hope, S Knight, P McGale, S Mozley, H Monaghan, A
Muldal, A Naughten,
S Turner. CTSU también preparó el programa informático que
aleatorizó en cuatro centros coordinadores regionales o nacionales
(Australia/Nueva Zelanda: National Health & Medical Research
Council Clinical Trials Unit; Italia: Consorzio Mario Negri Sud; Japón:
Departamento de Epidemiología y Bioestadística de la Universidad de
Tokio y, a partir de 2001, Unidad de Apoyo a la Investigación Clínica
de Japón; España: Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau,
Barcelona [FIS PI020391]). CONAC (Corporación Nacional del
Cáncer: Director C Agosin) distribuyó Nolvadex en Chile.
Comité de seguimiento de datos
Presidente: R Souhami. P r e s i d e n t e anterior: R Doll (fallecido).
Miembros actuales: D Altman, M Baum, R Collins, K I Pritchard, D
Simpson. Antiguo m i e m b r o : K Dickersin.
Comité de dirección
Copresidentes: R Arriagada, V Raina. Antiguo presidente: C Williams.
Asesor internacional: A Goldhirsch. Miembros: los coordinadores
nacionales/regionales (véase más abajo) y la Secretaría de Oxford.
Colaboradores
Los colaboradores se enumeran por país o región (los nombres entre
paréntesis muestran los coordinadores nacionales o regionales anteriores
y actuales, y los nombres entre paréntesis muestran el administrador
nacional o regional actual. Los números muestran el número de
820 www.thelancet.com Vol 381 9 de marzo de
2013
A P Hunis, N La Palma (fallecido), D E Levy, M R Machiavelli, A Marantz, M J
Matwiejuk, M S Morante, C Paleta, G V Pascon (fallecido), M E Pascual, E J Pejko
(fallecido), H R Requejo,
M d l A Rodriguez (fallecido), O Rodriguez Nievas, A Rossi (fallecido),
R L Santos, S Scalbi, F Sousa Martinez, J C Staringer, O J Verdier, Artícul
S A Vigo, S Zunino. Australia y Nueva Zelanda [ John F Forbes, ANZ Breast Cancer Trials Group;
coordinación regional Susan R Davis, Monash University Women's Health Program], (Dianne Lindsay,
os
Jo Bradbury), 784- A S Abdelaal, E Abdi, S Ackland, V Ahern, C Atkinson, S Babington,
C Baker, P Barker, S Baron-Hay, P Beale, M Beevors, S Begbie, J Beith,
D Bell, R Bell, C Benjamin, D Birks, R Blum, A Bonaventura, R Bond, A Boyce, M Boyer, F
Boyle, J Bradbury, B Brigham, N Bright,
R Burcombe, I Byard, D Byram, L Castles, J Childs, M Chipman, J Chirgwin, A Coates, S
Cox, P Craft, R de Boer, G Delaney,
S Della-Fiorentina, J Dewar, P Donnelly, M Eastman, B Evans, A Falkov, B Fitzharris, M Francis,
J Freund, M Friedlander, H Gan, S Gauden,
V Gebski, D Gillette, A Goldrick, D Goldstein, R Gourlay, A Green,
P Gregory, J Grygiel, I Gunn, I Haines, P Harnett, M Harris, R Harrup, S Hart, V Harvey, D
Hastrich, A Hayden, T Hemanth, B Hickey,
M Holocek, M Hughes, V Humeniuk, D Ingram, A Iseli, D Jackson, G Jacob, A Jamieson,
M Jeffery, C Jose, G Kannourakis, R G Kay,
J Kiffer, H Krawitz, D Leong, R Levy, C Lewis, R Linacre, L Lipton, D Logan, R Lowenthal,
R Lynch, L Macnab, E Maguire, G Marx,
R Masters, M McCrystal, J McKendrick, B McLeay, R McLennan, P Mercer, G Mitchell, P
Mitchell, E Moylan, N Pavlakis, S Porges,
D Porter, I Porter, T Porter, C Pyke, B Robinson, J Rutovitz, F Sardelic,
M Schwarz, B Scott, E Segelov, R Sillar, J R Simes, B Smee, T Smith,
N Spry, R Stanley, J F Stewart, J Stewart, D Stoney, A Sullivan,
K Sunderland, P Thompson, D Thornton, M Tin, D Townend, S Turner, C Underhill, G van Hazel,
D C A Walsh, H Wheeler, K White, S White, C Wynne, A Young, R Young. Bielorrusia (Tatiana
Kostetskaya), 14G.
Bélgica [Martine Piccart], (Sylvie Bartholemus), 132-A Awada, F Cardoso, M Closon, D V F J
Cocquyt, P Coucke, P DeFoort, I Deleu,
D H Depypere, E Everaert, F Geurs, J Kains, P Neven, D R Serreyn, R van den Broecke.
Brasil [Victor H Medeiros Alencar, anteriormente
H M Salvador Silva], (Elivania d O Vieira), 14G5-W Almeida Jr, O Alves Barbosa, S S
Araujo, I Archangelo Jr, I Arruda,
C Nogueira Barreira J Batista Lucena, G Bezerra Pinheiro, M Caleffi, J T Campos Avelar, V d
F Coutinho Maia Silva, E E Cronemberger,
A B Diogenes, V R Emiliano, R d Freitas, A d Freitas Torres, R Farias, M D S C Freitas, M A
A Funke, C Fuschino,
D d Gama Dantes, C Gaspar, E Hoffman, S F Juacaba, S H Lopes Marques, F Lorenzato, A
Maroja, R Maroja, E Marques, M d O Matias, G P Medeiros, P H Melo, F A Miranda
Henriques, M Monteiro,
J W Mourao de Farias, J Moura, A P Mousinho, A M Murad, L Murillo Britto, A A
Nonata d Andrade, P Pascoto, J Peixoto,
G Peixoto Lima, M A Pereira, G d S Pinheiro, T Prado Wanderley, J H Reis, R A Ribeiro, V
Ritter, R M Sales, M S Alencar,
R Santiago Almeida, N Stenger, C Studart Leal, C Tosello de Oliveira, L L Vianna, S Zerbini, D
Coelho d Sá, I A guiar Porto, G A d Moraes.
Chile [Octavio Peralta, Bettina Müller, antes Rodrigo Arriagada] 1G03- E A Acevedo, J C Acevedo, R
O Arevalo, R Baeza, A Belmar, M E Bravo, L Bronfman, J Camacho, M Campos, B Cardemil, P
Carvajal, B Cerda,
F Cisternas, E Contreras, J F Cornejo, A J Cubillos, C del Castillo, P Escobar, M Fernández,
A Fica, M Fritis, G Gambi, O Giannini,
L S Gomez, J Gutiérrez, C Hales, R Hasbún, P Huidobro, R Iglesis, O S Jury, H Krause, J M
Lagos, A León, M León, J Madrid, C Mariani,
R Martínez Lepe, R Martínez Rogers, L A Matamala, D Moreno, P Núñez, A Olcesse, P Olfos, L
Orlandi, W Ortúzar, Y Pabst, H Paredes, E Pérez,
J Pierart, V Pineda, A Pinto, Z Pizarro, G Rey, O Rivas, M Rodríguez, H Rojas, J Rosas, P
Ruíz de Viñaspre, J M Russo, S San Martín,
L Sepúlveda, J Solé, J Steinberg, M Toledo, C Torres, J M Torres, R Torres, S Torres, A Uribe, M
Valenzuela, C Vásquez, I M Vigneaux, G Vigueras, A Vila, H Villagrán, M Villalón, V Zambrano,
Z Zlatar, M Zúñiga. República Popular China [Pekín: Yongfu Shao, Xiang Wang, Oxford: Yaochen
Wang], 147-F Fan, Y P Gong, J L Huang, Z H Jin, W L Li, Z W Lin,
H J Liu, P Liu, Q L Liu, X T Ma, D Pang, X M Qiao, K D Shi, Y Q Sun, L Wang, Y Z Wang, T
Wu, Z B Xie, B Zhang, W Q Zhang, H P Zhao,
W P Zhou, J B Zhu. Colombia [Claudia Ramírez, antes Carlos Castro],
74. Croacia [Damir Vrbanec], 37: D Herceg, A Juretic, I Martinovic,
V Paulinic-Diminic, D E Pezerovic, S Plestina. Cuba [Ramon d J Ropero,

www.thelancet.com Vol 381 9 de marzo de 821

2013
 Artícul
os

S Osumi, M Sakata, M Sano, T Sato, Y Sato, H Shigematsu, H Takahashi, Y Takahashi, S Takashima,

anteriormente Rolando Camacho], 110-R I Alvarez, R M Amador,
H Takenaka, K Tamae, K Tanaka, T Toge,
M A Arbesu, L Ballesta, M Catala, A de la Torre, M Domecq, X Escobar,
M Toi, Y Uchida, N Uchiyama, H Yamaguchi, N Yamamoto,
S Franco (fallecido), M O'Farril, I Perez, A Reyes de la Paz, I Rodriguez, H Yamashita, T Yoshiyama. Letonia [ Juris Berzins], 92-M Bitina, I Gailite, G Keire, T Purkalne, M
R Rodríguez, I Sánchez, J L Soriano, Z Valdés. República Checa Ratiani, Z Zvirbule. Lituania [ Konstantine
[Lubos Petruzelka, Olga Pribylova (fallecida)], 942-D Adamkova-Krakorova, M
Ambrus, J Barkmanova, L Barsova, J Bartos, O Bednarik, V Benesova, M
Brychta, M Brychtova, S Cahova, M Chodacka, J Chovanec,
V Cmejlova, P Coupek, K Cwiertka, J Finek, M Hacklova, L Hanus,
E Helmichova, M Holikova, J Holub, H Honova, K Hovorkova,
P Hrabetova, P Hubnerova, L Hudinkova, D Justrova, H Kankova,
P Karasek, M Kaspar, E Kindlova, I Kiss, I Kocak, M Kohoutek,
I Kolarova, B Konopaisek, J T Kozak, R Kozevnikovova, L
Kozisek, L Krasna, K Krizan, K Kubackova, M Kubecova, M Kuta,
P Lemez,
I Lorenz, L Loukotkova, S Lukesova, M Lysy, H Macharova, D
Mackova, P Mares, S Martin, V Muller, R Neumanova, F Novy, L
Ostrizkova,
L Pavel Pavlov, S Pluhacek, J Prausova, J Pribylova, J Ruzickova,
M Safanda, J Salvet, E Sedlackova, S Semonska, Z Seneklova, M Smakal,
M Soumarova, S Spelda, V Spurny, W Strzondala, P Tesarova,
V Tomancova, M Tomanova, K Trskova, H Vesela, K
Vondrackova, J Vydra, R Vyzula, M Zemanova, M Zimovjanova,
M Zvolsky.
Egipto [Hussein Khaled], (A Badran), 4G5-S E Abd-Elmoneim Khalil,
F Abu Taleb, A Badran, H El Akkad, A El-Khodary, R M Gaafar,
N Gad El Mawla (fallecido), A Hablas, K Ismail (fallecido), M Moneer,
M S Zaghloul. Estonia [Vaino Ratsep, Vahur Valvere], 12-A Kurvet,
R Kutner, L Vahter. Francia [coordinado desde la Oficina de Oxford], 34-P
Bernard, C Hill. Grecia [Christos Alexopoulos, Evangelia Razis], 12. Región
Administrativa Especial de Hong Kong [Wing Hong Kwan], 549-G K H Au,
P Chan, R T Chan, A Cheng, C Chi Kin, W Foo, H-C Cheng, C Kwok,
D Kwong, C Leung, W L Leung, R Liu King Yin, M Y Luk, R K Ngan,
S K O, S W K Siu, J Suen, C C Tong, M Tong, S Y Tung, T K Yau, H Yiu.
India [Vinod Raina, antes Indraneel Mittra], 3001-S H Advani, R A
Badwe, B C Bakane, M N Bandyopadhyay, A Chandrasekharan, A
Chaturvedi, A K D'Cruz, A C Deka, R Digumarti, M Dinesh,
K A Dinshaw (fallecido), J P Doshi, G Durgaprasad, R Gopal, V K Gupta,
R Hawaldar, S Jain, K Jayakumar, S R Joharapurkar, S John, P K Julka,
R Khanna, K C Kothari, M V Kumar, S Kumar, C Madhu, A Mathew,
B S Mathew, B Mathor, A Mehta, F Mehta, G Mehta, N C Misra, S
Misra, Y Nalini, H P Panchal, B Parekh, V Parmar, R Parshad, D D
Patel,
V Patel, S Premkumar, R Radhika, B Rajan, S K Sarkar, V Seenu,
A Sengupta, P Shah, A Sharma, S C Sharma, K K Shenoy, H S Shukla,
N K Shukla, S N Shukla, A Singh, K K Singh, A Srivastava,
K Subrahmaniyam, P K Sur, H B Tongaonkar, R Vashisht,
K V Veerendra Kumar, S Vijaya. Irán [Peiman Haddad], 247-K Dehshiri,
F Amouzgar-Hashemi, H Madani, S H Mortazavi (fallecido),
M A Mousavizadeh, J Raafat, B Sadrolhefazi, M Tabatabaeefar. Irlanda
[T Finnegan], 1. Israel [Moshe Inbar, anteriormente Noa Ben-Baruch, Adi
Shani], 253-F Barak, N Ben-Zui, R Catane, M Dinerman, E Evron, A Figer,
M Gips, H Hayat, E Idelevich, R Isacson, V Kopp, F Kovner, L Marchasin,
D Matcejevsky, L Olga, E Perepechi, I G Ron, T Safra, D Sarid,
S Shlanger, E Shumeli, E Tepper, N Yaal-Hahoshen (fallecido). Italia
[Antonio Nicolucci], (Miriam Valentini), 292-G Amiconi, F Ascione,
S Banducci, G Baratelli, F Battistelli, R Bianchi, S Bravi, A Chiara,
B Dall'Omo, A De Matteis, F Di Costanzo, L Di Lullo, B di Nardo,
S Ferrari, R Fiore, G Fornari, G Gini, M Giordano, M Giovannini,
A Gravina, L Isa, L Laudadio, G Luchena, G Mantovani, M Marcellini,
E Mari, P Marpicati, A Martoni, E Massa, A M Molino, A Nuzzo,
R Pedersini, E Piana, N L Pinna, M C Pirozzoli, F Recchia, A
Riccardi, F S Robbiati, E Rossi, M Sannicoló, G Ucci, M C Valli, C
Zamagni.
Japón [Yasuo Ohashi, Tadashi Ikeda, anteriormente Yasuo
Nomura], (Emi Yoshida) 137-S Akashi, K Aogi, E Arita, H Aoyama,
A Emi,
J Fujisawa, K Fujiwara, T Fukutomi, R Haruta, Y Hata, T Hayashida,
T Hojo, Y Hozumi, H Inoue, K Ishida, M Ishida, C Kanbayashi,
D Kanke, A Kataoka, A Kato, N Kato, N Katsumata, Y Kawabuchi,
H Kawaguchi, M Kitajima, S Kobayashi, M Kodaira, C Koga,
S Mitsuyama, M Miyauchi, E Mori, S Murakami, K Nagao, Y
Nakamura, S Nishimura, R Nishimura, M Ohba, T Onishi, S Ohno, T
Osako,

822 www.thelancet.com Vol 381 9 de marzo de

2013
 U Bohn Sarmiento, M Boleda, C Bosch, J J Bretón Garcia,
Valuckas], 112-M Aizenas, D Andzeviciene, V Caropaite, A Cesas, M A Burillo Cordero, J Buxó i Costa, E Calvo, L Calvo, F Capdevila,
A Ciceniene, E Juodzbaliene, J F J Carabantes, T Cardona Hernández, E Carrasco, J Casado, A Casas,
Kurtinaitis, A Luksyte, N S Catot Tort, J I Chacón López-Muñiz, M Chaves Conde,
Satkauskiene, G Smailyte, L L Cirera i Noguera, E Ciruelos, R Colomer, J Cruz, M A De la Cruz,
Tamoshaitite, A Zlabiene. México [ L De La Cruz, H De La Cueva, R Del Moral, M Domènech, Artícul
Juan Zinser], 82-
A Erazo Valle, E Maafs, M T Ramirez.
F Domínguez Cunchillos, O Donay, J Dorta Delgado, A Duque Amusco,
A Escobedo, P España Saz, E Espinosa Arranz, C Esteban Esteban,
os
Países Bajos [Emiel Rutgers, Otilia A Etxeberria, X Fabregat Mayol (fallecido), C Falo, E Fernández Bautista,
Dalesio], (Lidwina Wever) 7G-G Algie, A Fernández Ortega, E Fonseca Sánchez, R M Franquesa Granell,
J W Baars, J Belderbos, R Boom, J A C E Gallardo, O Gallego, P Gallurt Moreira, M García, I García
Brakenhoff, O Dalesio, C A M de Swart, Carbonero, M J García López, M García Pérez, A Garrido Saldana, L
B de Valk, V Harskamp, O C Leeksma, Garrigós, M Gay, J R Germà Lluch, M Gil, U Giménez, A Gómez
K J Roozendaal, J Schrama, A K F Bernal, B González,
Tanka, W E Terpstra, F Van Coevorden, A González Del Alba, R González Del Val, L M González de Sande,
D van Geldere, H Veen, S C Veltkamp, R González Mancha, M M Gordon, C Gravalos Castro, I Guasch i Jordan,
P Voogt. M Guillot, J Hornedo, L Iglesias Pérez, M D Isla, M A Izquierdo,
Omán [V Raina], 5-B A Bahrani. E Jiménez Orozco, L Jolis López, I Juez, J M Laín, R Lasso de la Vega,
Paraguay [coordinado desde Oxford], M L Limón, M Llanos, P López, L J López Gómez, J J López López,
2-R Abed. Polonia [Tadesuz A Lorenzo Penuel, A M Lozano Barriuso, R Llorente, H
Pienkowski, Maryna T Rubach], Manzano, J Martín Broto, B Martínez, P Martínez del Prado, G
(J Kielanowska), 890-H Martín García, C Mendiola, F Molina, C Molins, A Montano, J
Bassara, D Boguszewska, A Montesinos,
Brandys, E Brewczynska, M J A Moreno Nogueira, J Múñoz, M Múñoz, V Muñoz Madero,
Chudzik, K Czyzewska, I M T Murillo, M Nogué, M Noguer, B Ojeda, S Olmos, J Oramas,
Debicka, L Palomar, P Pastor, R Pérez Carrión, M A Pérez Escutia, J Pérez Olaguer,
T Dobielinska-Eliszews, E Filipczyk-Cisarz, M Foszczynska-Kloda, M d M Pérez Pérez, J Pérez-Regadera Gómez, C Pericay,
L Frackowiak, A Garncarek, J Giermek, E J Petrement Briones, J M Piera Pibernat, A Plazaola, J Rifà, J A Rivero,
Glinka-Malasnicka, M Gornas, W
Hajdukiewicz, P Hudziec, A Jagiello-
Gruszfeld, M Jonca,
B Karczmarek-Borowska, J
Kielanowska, P Koralewski, B
Koscianska, A Kucharska, P
Kukawski, M M Kurianowicz, M
Litwiniuk,
M Marczak-Zietkiewicz, R Muchacki, J Oberc, K Pajak, A Pawlaczyk,
J Perual, A Pienkowski, W Piskorski, M
Pysz, M Rubach, R Rutkowski, M
Sikorska, A Smietana, A Songin, M
Stolarek, G Stopyra,
M Suszko-Kazarnowicz, E Szybicka-Fliskowska, M Talerczyk,
A Walaszkowska, K Warzocha, B Wawrzynczak, J Wegrzyn,
B Wlonska-Kusy, J Wojtacki, K
Zabkowska, A Zielezinska, B A Ziemba,
D Zuziak, I Zygulski. Portugal [Helena
Gervasio], G8-J E Albano,
T Carvalho, P Madeira, I Pazos.
Rusia [Vladimir Semiglazov], 320-N
Barash, S Beljakov, A Bozhok, I
Bulavina, O Burdaeva,
S V Cheporev, M Cherenkova, V
Chissov, L A Churilova, H Dmitrina,
K Feodorov, T Fisanovich, v A
Gorbounova, O Ivanova, L A
Koroleva, S Kozhevnikov, A Lazarev,
V Luppov, L Magcoeva, G Manikhas,
D Melnikov, R Orlova, V Petrova, E Pogodina, V Predit, N Raevskaya,
T Ricova, L Roman, I Seleznjeva, M V
Shomova, S V Sidorov, J Spheglov, P
Svetlouno, J Talovskiy, O M Vtoraya.
República de Sudáfrica [coordinado desde
Oxford, anteriormente Elizabeth Murray,
David Dent],
84-N Bental, R Claus, C Cox, S Giles, A
Gudgeon, A Hemus, E McEvoy, D H
Mokone, D Moodley, S Mundawarara,
G Paris, B Pokharel,
B L Rapoport, P Ruff, D Salton, E
Sebastian, A Shelley, H Simonds, F
Sitas, A Tarr, C Tarukandirwa, A L
van Wijk, I D Werner. España
[Xavier Bonfill], (Gerard Urrútia,
Esther Canovas Martinez, Sera Tort),
1730-M V Abrio, C Adansa, J
Aguiar Morales, A Albero, J Alfaro,
V Alija, D Almenar Cubells, C
Alonso, A Alonso Amigo,
G Alonso Curbera, E Alonso Redondo,
I Alvarez, J Andrade Santiago, R
Andrés, S Antolín Novoa, M I Antón,
M A Arcusa Lanza, A Arrivi, A
Avellà, J P Avellanal Barral, M A
Badia i Canto, P Ballesteros Garcia, M
d M Barros, R Bastús-Piulats, J N
Batista López, E Batiste-Alentorn, J
Belón Carrión, M Benavides, R
Bernabé Caro, R Blanco Guerrero,

www.thelancet.com Vol 381 9 de marzo de 823

2013
 Artícul
os
A Rodríguez, J M Rodríguez, R Rodríguez López, P Rodríguez Navarro,
M Roget, M Ruiz Borrego, A Saenz, J Safiz, E Saigí, M A Sala González,
C Salas Buzón, J Saldana, M Salgado, V Sanahuja, A Sánchez Ruiz,
J Sanz Lacalle, M Sanz Martín, J J Satrústegi, J Schneider, M A Seguí,
S Servitja, M Sureda González, J Terrasa, A Tres Sánchez, I Tusquets,
G Urrútia, V Valentín, M Valladares Ayerbes, S Vázquez, A Velasco,
P Vicente, M J Villanueva, J Virizuela Echaburu, P Zamora Aunon.
Taiwán, China [Ming-Feng Hou], 253-K M Chen, C-Y Chung, S-S Du,
C-S Huang, V C Kok, S-J Kuo, C Lin, S-H Tu, Y-G Soong, J Y Zhang.
Túnez, 2-K Rahal. Turquía [Cemalletin Topuzlu], 55-I Aslay, D E Baltali, U
Berberoglu, H Bolukbusi, E Buyukunal, S Camlibel, M Dincer,
E U Erkocak, D E Ozdedeli, N Ozturk. Reino Unido (1 paciente
sudafricano con seguimiento en el Reino Unido)-C De Souza, L D
Harris. EE.UU. [coordinado desde Oxford], 138-A J Afrookteh, W
Allgaier, R Andrade, A Arevalos,
K Armstrong, A Barnes, H Barnes, S G Barnes, S P Bazeley, R Blum, R
Bowles, S Branton, M L Breslin, D S Bryant, D W Bryant, R Bullock, T
Campana, R L Carter, R Chlebowski, J Choper, K Coady, T Coe,
S Cohen, M Cotner, L Crocket, A Cruz, A Cutugno, S Davidson,
A Dedona, S E El-Eid, E Eskander, A Estabrook, S Feldman, P Forth,
S Francella, E Frankel, R B Fritchley, M Gillis, R Goldberg, G I Grad,
S Gran, M Grossbard, L Hamilton, S Hasan, A Hassan, C Ho, L B Holt, J
O Hopkins, J Infantolino, C M Jones, S Jones, M R Kinney, R A Kloss, P
Kozuch, J Lalli, N La Marche, C Lepis, W Lerner, E Longenbach,
M L Machuca, M Makhmetov, C Makowski, B Malliah, O McBeth,
P Mencel, M Mesnard, A Messeih, T Mirzoyev, M Moraes, D Morrison,
J Mueller, K Nahum, D Neville, B M O'Connor, M Ohler, R Orwoll,
T Pagana, W Peck, T Peterson, J Pezzimenti, J Potter, D T Poulis,
P G Rausch, G River, D K Roeder, B Schaeider, M Schreiber, N Shah,
R B Shaw, A Smith, M E Stark, S Steelman, P Tartter, D Taylor,
E Thompson, K Thompson, W Todhunter, A Topilow, G Unruh, C Uzel,
B A White, R Willcoxon, D Williams, B Wood.
Conflictos de intereses
Todos los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Agradecimientos
Nuestro principal reconocimiento es para las mujeres que participaron
en el estudio Adjuvant Tamoxifen: Longer Against Shorter (ATLAS), a
los médicos, enfermeras y gestores de datos colaboradores de muchas
instituciones de muchos países (apéndice pp 50-53), al centro
coordinador internacional de la Unidad d e Servicios de Ensayos Clínicos
y Estudios Epidemiológicos de Oxford (CTSU) y al servicio y la
infraestructura de aleatorización de la CTSU.
Ian Jackson (fallecido) facilitó enormemente el establecimiento del estudio.
Referencias
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(EBCTCG). Relevance of breast cancer hormone receptors and other
factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen: patient-level meta-
analysis of randomised trials. Lancet 2011; 378: 771-84.
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supervivencia a 15 años: una visión general de los ensayos
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