enfermedad por depósito de glucógeno (GSD; glycogen storage disease) de
los tipos 0, I, III y IV y el síndrome de Fanconi-Bickel (cap. 433e). De
modo característico, los pacientes con los tipos I y III de GSD muestran
concentraciones sanguíneas altas de lactato antes y después de las comi-
das, respectivamente. Los dos grupos muestran hipertrigliceridemia, pero
también hay aumento de las cetonas en GSD de tipo III. Los defectos en la
oxidación de ácidos grasos también originan hipoglucemia en el ayuno;
tales defectos incluyen: 1) los que acaecen en el ciclo de la carnitina; 2)
trastornos de la β-oxidación de ácidos grasos; 3) perturbaciones de la
transferencia de electrones, y 4) trastornos de la cetogénesis. Por último, se
han señalado defectos en la gluconeogénesis (fructosa-1, 6-bifosfatasa)
como causa de hipoglucemia y acidosis láctica repetitivas.
Hipoglucemia posprandial También son raras las metabolopatías que ori-
ginan hipoglucemia posprandial; incluyen: 1) mutaciones en la glucocina-
sa, SUR1, y del canal de potasio Kir6-2; 2) trastornos congénitos de la
glucosilación, y 3) intolerancia hereditaria a la fructosa.
Hipoglucemia inducida por ejercicio Por definición, la hipoglucemia indu-
cida por ejercicio aparece después de éste que origina hiperinsulinemia
ocasionada por una mayor actividad del transportador monocarboxilato 1
en células β.
ESTUDIO DEL PACIENTE
Hipoglucemia
Además de la identificación y corroboración de la hipoglucemia y su
tratamiento (sobre bases de urgencia), el diagnóstico del mecanismo
hipoglucémico también es de suma importancia para la selección del
tratamiento que impida o cuando menos lleve al mínimo la hipogluce-
mia recidivante.
IDENTIFICACIÓN Y CORROBORACIÓN
Se sospecha la presencia de hipoglucemia en personas con síntomas típi-
cos: en caso de haber confusión, alteración del nivel de conocimiento
(conciencia) o aparición de una convulsión o en un entorno clínico en
que se sabe que acaecerá la hipoglucemia. Siempre que sea posible se
extraerán muestras de sangre antes de administrar glucosa, para así co-
rroborar que existe hipoglucemia. La corroboración convincente de esta
última obliga al cumplimiento de la tríada de Whipple. De este modo, el
momento óptimo para cuantificar la glucemia es durante un episodio
sintomático. La concentración normal de glucosa descarta la hipogluce-
mia como origen de los síntomas. La concentración baja de glucosa
confirma que la hipoglucemia es la causa de los síntomas, a condición de
que estos últimos muestren resolución después de que aumente la con-
centración de dicho carbohidrato. Si no hay certeza de la causa del episo-
dio hipoglucémico las cuantificaciones adicionales (realizadas mientras
la concentración de glucosa es baja y antes del tratamiento) deben incluir
insulina plasmática, péptido C, proinsulina y β-hidroxibutirato; también
son muy importantes las técnicas para la detección sistemática de los
hipoglucemiantes orales circulantes y la valoración de síntomas antes y
después de que aumente la concentración de glucosa plasmática.
Cuando los datos de anamnesis sugieren hipoglucemia previa y no
se advierte por un mecanismo posible, la estrategia diagnóstica incluye
valorar al paciente en la forma que describimos y buscar la tríada de
Whipple durante un episodio de hipoglucemia y después de ocurrido.
Por otra parte, a pesar de que no se puede hacer caso omiso de una
concentración de glucosa plasmática que es netamente baja, cuantifi-
cada en una persona sin los síntomas correspondientes, ello incremen-
ta la posibilidad de que se trate de un artefacto (pseudohipoglucemia).
DIAGNÓSTICO DEL MECANISMO HIPOGLUCÉMICO
En la persona con hipoglucemia corroborada a menudo se identifica por
deducción el mecanismo hipoglucémico factible, por datos de la anam-
nesis, la exploración física y de estudios disponibles de laboratorio
(cuadro 420-1). La primera consideración incluye fármacos y en parti-
cular alcohol o agentes antidiabéticos, incluso en caso de que no haya
uso sabido de un fármaco importante ante la posibilidad de la adminis-
tración subrepticia, accidental o dolosa de medicamentos. Otros aspec-
tos por considerar incluyen datos de una enfermedad clínica importante,
deficiencias hormonales (con menor frecuencia) y un tumor que no
corresponde al de células β que puede ser identificado diagnósticamen-
te (en contadas ocasiones). El hecho de que no se detecte alguno de los
mecanismos anteriores en una persona al parecer en buen estado, por lo
demás, el médico debe pensar en el hiperinsulinismo endógeno y em-
prender cuantificaciones e identificación de síntomas durante la hipo-
glucemia espontánea o en circunstancias que la desencadenarían.
ERRNVPHGLFRVRUJ
2435
TRATAMIENTO URGENTE
Si el paciente puede y desea el tratamiento con productos ingeribles,
son apropiadas las tabletas de glucosa o soluciones que la contengan,
caramelos o alimentos. Una dosis inicial razonable es 20 g de glucosa.
Si el paciente no puede o no desea (por la neuroglucopenia) ingerir
carbohidratos, se necesita su administración parenteral. Después de la
administración IV de glucosa (25 g) seguirá la venoclisis con una solu-
ción glucosada orientada por cuantificaciones seriadas de la glucemia.
Si no es práctica la administración IV, cabe recurrir a la aplicación SC
o IM de glucagon (1.0 mg en los adultos) particularmente en sujetos
con T1DM. Actúa al estimular la glucogenólisis y por ello el glucagon
es ineficaz en personas con depleción de glucógeno (p.ej., las que tienen
hipoglucemia inducida por alcohol). El glucagon también estimula la
secreción de insulina y en consecuencia es menos útil en T2DM. El
octreótido, análogo de somatostatina, se puede utilizar para suprimir la
secreción de insulina en la hipoglucemia inducida por sulfonilureas.
Dichos tratamientos incrementan sólo de manera transitoria la
glucemia; por tal razón se debe persuadir a los pacientes de que con-
suman alimentos tan pronto sea práctico, a fin de reponer las reservas
de glucógeno.
PREVENCIÓN DE HIPOGLUCEMIA REPETITIVA
La prevención de la hipoglucemia repetitiva requiere el conocimiento
del mecanismo por el que sucede. Es importante interrumpir el uso de
fármacos nocivos o disminuir su dosis. La hipoglucemia causada por
una sulfonilurea persiste horas o días. Se deben tratar enfermedades
graves de fondo. Si hay deficiencia de cortisol y hormona del creci-
miento se deben reponer. La disminución quirúrgica, con radioterapia
o antineoplásicos de un tumor que no sea de células de los islotes dis-
minuye la hipoglucemia incluso si no se puede curar la neoplasia; la
administración de un glucocorticoide o de hormona del crecimiento
puede disminuir en tales pacientes la frecuencia de episodios hipoglu-
cémicos. La extirpación quirúrgica de un insulinoma es curativa; si es
CAPÍTULO 421
imposible la ablación y en individuos con un trastorno que no corres-
ponde a un tumor de células β, se puede intentar la administración de
diazóxido u octreótido. A veces se necesita la pancreatectomía parcial
en este último tipo de enfermos. Un problema es tratar la hipogluce-
mia autoinmunitaria (como sería con el uso de glucocorticoides o in-
munodepresores), pero tales trastornos suelen ceder por sí solos. En
caso de ser ineficaces dichos tratamientos puede ser necesario el con-
sumo frecuente de alimentos y evitar el ayuno. En algunos sujetos se
necesita administrar almidón de maíz crudo a la hora de acostarse, o
Trastornos del metabolismo de lipoproteínas
incluso en goteo intragástrico de glucosa durante toda la noche.
421 Trastornos del metabolismo
de lipoproteínas
Daniel J. Rader, Helen H. Hobbs
Las lipoproteínas son complejos de lípidos y proteínas esenciales para el
transporte de colesterol, triglicéridos y vitaminas liposolubles. En épocas
pasadas se consideraba que los trastornos de lipoproteínas eran del domi-
nio de “lipidólogos” especializados, pero la demostración de que el trata-
miento hipolipemiante disminuye significativamente las complicaciones
clínicas de enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas (ASCVD, athe-
rosclerotic cardiovascular disease) ha hecho que el diagnóstico y el trata-
miento de estos problemas sean ahora del dominio del internista. Sigue en
aumento el número de personas que son elegibles para recibir fármacos
hipolipemiantes; por tal razón, el diagnóstico y el tratamiento apropiados
de los trastornos de lipoproteínas asumen importancia decisiva en la prác-
tica de la medicina. El capítulo presente revisa la fisiología de las lipoproteí-
nas, la fisiopatología de alteraciones del metabolismo de tales compuestos,
los efectos de la dieta y otros factores ambientales que influyen en el meta-
bolismo de lipoproteínas, y las estrategias prácticas en el diagnóstico y el
tratamiento de enfermedades provenientes de tales sustancias.
METABOLISMO DE LIPOPROTEÍNAS
CLASIFICACIÓN Y COMPOSICIÓN DE LIPOPROTEÍNAS
Las lipoproteínas son grandes complejos macromoleculares integrados
por lípidos y proteínas que transportan lípidos poco solubles (predomi-
 2436 CUADRO 4212 Apolipoproteínas principales
0.95
Fuente Vínculo con
Apolipoproteína primaria lipoproteínas Función
1.006 ApoA-I Intestinos, HDL, quilomicro- Proteína estructural
Densidad en g/mL

hígado nes de HDL

Activa LCAT
1.02
ApoA-II Hígado HDL, quilomicro- Proteína estructural
nes de HDL

1.06 ApoA-IV Intestinos, HDL, quilomicro- Se desconoce

hígado nes
1.10 ApoA-V Hígado VLDL, quilomicro- Induce la lipólisis de
1.20
nes triglicéridos
mediada por LPL
5 10 20 40 60 80 1 000
Apo(a) Hígado Lp(a) Se desconoce
Diámetro en nm
ApoB-48 Intestinos Quilomicrones, res- Proteína estructural
FIGURA 4211. Densidad y distribución por tamaño de las clases principales tos de quilomi- de los quilomicro-
de partículas de lipoproteína. Las lipoproteínas se clasifican con arreglo a su crones nes
densidad y tamaño, la cual guarda relación inversa. HDL, lipoproteína de alta den-
ApoB-100 Hígado VLDL, IDL, LDL, Proteína estructural
sidad; IDL, lipoproteína de densidad intermedia; LDL, lipoproteína de baja densi-
Lp(a) de VLDL, LDL, IDL,
dad; VLDL, lipoproteína de muy baja densidad.
Lp(a)
Ligando para unión
con el receptor de
nantemente triglicéridos, colesterol y vitaminas liposolubles) por los líqui- LDL
dos corporales (plasma, líquido intersticial y linfa) a los tejidos, y en
sentido contrario. ApoC-I Hígado Quilomicrones, Se desconoce
VLDL, HDL
Las lipoproteínas desempeñan una función esencial en la absorción del
colesterol, ácidos grasos de cadena larga, y vitaminas liposolubles de los ApoC-II Hígado Quilomicrones, Cofactor de LPL
alimentos; el transporte de triglicéridos, colesterol y vitaminas liposolu- VLDL, HDL
bles desde el hígado a tejidos periféricos, y el transporte de colesterol des- ApoC-III Hígado, Quilomicrones, Inhibe la actividad de
de estos últimos tejidos, al hígado y los intestinos. intestinos VLDL, HDL LPL y la unión de
Las lipoproteínas tienen un centro de lípidos hidrófobos (triglicéridos y lipoproteínas a sus
ésteres de colesterilo) rodeado por una capa de lípidos hidrófilos (fosfolípi- receptores
PARTE 16

dos, colesterol no esterificado) y proteínas (denominadas apolipoproteínas) ApoE Hígado Restos de quilomi- Ligando para unión
que interactúan con los lípidos corporales. Las lipoproteínas plasmáticas se crones, IDL, HDL con el receptor de
dividen en cinco clases principales con base en su densidad relativa (fig. LDL y otros recep-
421-1 y cuadro 421-1): quilomicrones, lipoproteínas de muy baja densidad tores
(VLDL, very-low-density lipoproteins); lipoproteínas de densidad interme- Abreviaturas: HDL, lipoproteínas de alta densidad; IDL, lipoproteínas de densidad intermedia;
dia (IDL, intermediate-density lipoproteins); lipoproteínas de baja densidad LCAT, aciltransferasa de lecitina-colesterol; LDL, lipoproteínas de baja densidad; Lp(a), lipopro-
(LDL, low-density lipoproteins), y lipoproteínas de alta densidad (HDL, hi- teína A; LPL, lipoproteína lipasa; VLDL, lipoproteínas de muy baja densidad.
gh-density lipoproteins). Cada clase de lipoproteínas comprende una familia
Endocrinología y metabolismo

de partículas de densidad, tamaño y composición proteínica variables. Los

lípidos son menos densos que el agua y por esa razón, la densidad de una
partícula de lipoproteína depende fundamentalmente de la cantidad de lí-
pidos por partícula. Los quilomicrones son las partículas con mayor canti-
dad de lípidos y por ello son las lipoproteínas menos densas, en tanto que
las HDL tienen la menor cantidad de lípido y en consecuencia, son las lipo-
proteínas más densas. Además de su densidad, las partículas de lipoproteí-
nas se clasifican de acuerdo a su tamaño, que se conoce gracias a la
electroforesis de gel no desnaturalizante o por un perfil de resonancia mag-
nética nuclear. Se ha observado una importante relación inversa entre la
densidad y el tamaño, y en consecuencia, las partículas de mayor magnitud
son las que flotan más fácilmente (quilomicrones) y las de menor tamaño
son las más densas (HDL, high density lipoproteins).
Las proteínas que se combinan en las lipoproteínas reciben el nombre
de apolipoproteínas (cuadro 421-2), y son necesarias para el ensamblado,
la estructura, la función y el metabolismo de las lipoproteínas. Las apoli-
poproteínas activan enzimas importantes en el metabolismo de lipoproteí-
nas y actúan como ligandos de receptores de superficie celular. ApoB es
una proteína de muy gran tamaño y es la principal proteína estructural de

CUADRO 4211 Clases de lipoproteínas principales

Apolipoproteínas
Movilidad
Lipoproteínas Densidad, g/mLa Tamaño en nmb electroforéticac Principales Otras Otros constituyentes
Quilomicrones 0.930 75-1200 Origen ApoB-48 A-I, A-V, C-I, C-II, C-III, E Ésteres de retinilo
Restos de quilomicrones 0.930-1.006 30-80 Pre-β lenta ApoB-48 A-I, A-V, C-I, C-II, C-III, E Ésteres de retinilo
VLDL 0.930-1.006 30-80 Pre-β ApoB-100 A-I, A-II, A-V, C-I, C-II, Vitamina E
C-III, E
IDL 1.006-1.019 25-35 Pre-β lenta ApoB-100 C-I, C-II, C-III, E Vitamina E
LDL 1.019-1.063 18-25 β ApoB-100 Vitamina E
HDL 1.063-1.210 5-12 α ApoA-I A-II, A-IV, A-V, C-III, E LCAT, CETP,
paroxonasa
Lp(a) 1.050-1.120 25 Pre-β ApoB-100 Apo(a) Fosfolípidos oxidados
a b c
La densidad de la partícula se valora por ultracentrifugación. El tamaño de la partícula se mide por electroforesis en gel. La movilidad electroforética de la partícula en la electroforesis con
gel de agarosa traduce el tamaño y cargas superficiales de la partícula y β es la posición de LDL y α la posición de HDL.
Nota: Todas las clases de lipoproteínas contienen fosfolípidos, colesterol esterificado y no esterificado y triglicéridos, en grados variables.
Abreviaturas: CETP, proteína de transferencia de éster de colesterilo; HDL, lipoproteína de alta densidad; IDL, lipoproteína de densidad intermedia; LCAT, aciltransferasa de lecitina-colesterol;
LDL, lipoproteína de baja densidad; Lp(a), lipoproteína A; VLDL, lipoproteína de muy baja densidad.

ERRNVPHGLFRVRUJ
los quilomicrones, de VLDL, IDL y LDL; en cada partícula de lipoproteína
está presente una molécula de ApoB, sea apoB-48 (quilomicrón) o apoB-
100 (VLDL, IDL o LDL).
El hígado de humanos sintetiza apoB-100 y el intestino, apoB-48, que
proviene del mismo gen, por medio de “edición” de mRNA. Las HDL po-
seen diferentes apolipoproteínas que definen esta clase de lipoproteínas, y
la más importante de ellas es apoA-I, sintetizada en el hígado y el intestino,
y que aparece prácticamente en todas las partículas de HDL. ApoA-II es la
apolipoproteína de HDL que ocupa el segundo lugar en abundancia y
abarca casi 66% de todas las partículas HDL. ApoC-I, apoC-II y apoC-III
participan en el metabolismo de lipoproteínas con abundantes triglicéri-
dos. ApoE también interviene en forma decisiva en el metabolismo y la
eliminación de partículas con abundantes triglicéridos. Casi todas las apo-
lipoproteínas diferentes de apoB, presentan un intercambio activo de par-
tículas lipoproteínicas en la sangre. La apolipoproteína(a) [apo(a)] es una
apolipoproteína característica que se revisa más adelante.
TRANSPORTE DE LÍPIDOS ALIMENTARIOS PROVENIENTES DEL INTESTINO,
POR PARTE DE LOS QUILOMICRONES
Una de las funciones indispensables de las lipoproteínas es el transporte
eficiente de lípidos alimentarios del intestino a los tejidos que necesitan
ácidos grasos para energía o almacenar y metabolizar lípidos (fig. 421-2).
Los triglicéridos de los alimentos son hidrolizados por lipasas en el inte-
rior del intestino y emulsificados con los ácidos biliares para formar mice-
las. En la porción proximal del intestino delgado se absorben el colesterol,
los ácidos grasos y las vitaminas liposolubles de los alimentos. El colesterol
y el retinol son esterificados (por la adición de un ácido graso) en el ente-
rocito para formar ésteres de colesterilo y de retinilo, respectivamente. Los
ácidos grasos de cadena más larga (>12 carbonos) se incorporan en los
triglicéridos y se empacan con apoB-48, ésteres de colesterilo y de retinilo,
fosfolípidos y colesterol para formar quilomicrones. Los quilomicrones de
síntesis reciente son secretados y pasan a la linfa intestinal y se transportan
por el conducto torácico directamente hasta la circulación general, en
donde son modificados extensamente por los tejidos periféricos antes de
llegar al hígado. Las partículas entran en contacto con la lipoproteína lipa-
sa (LPL, lipoprotein lipase), que es fijada por anclaje a la proteína fijada a
glucosilfosfatidilinositol (GPIHBP1), que se fija a las superficies endotelia-
Exógenos Endógenos
Lípidos de alimentos
Ácidos biliares
+ LDL
colesterol
LDLR
Intestino Hígado
delgado HL
ApoB-100
ApoC ApoE
ApoB-48
Restos de
Quilomicrón quilomicrón VLDL
Capilares Capilares
LPL LPL
FFA FFA
Músculo Tejido adiposo Músculo Tejido adiposo
FIGURA 4212. Vías metabólicas exógenas y endógenas de lipoproteínas. La vía exógena trans-
porta lípidos de alimentos de la periferia al hígado. La vía endógena transporta lípidos del hígado a
la periferia. FFA, ácidos grasos libres; HL, lipasa hepática; IDL; lipoproteína de densidad intermedia;
LDL, lipoproteína de baja densidad; LDLR, receptor de lipoproteínas de baja densidad; LPL, lipopro-
teína lipasa; VLDL, lipoproteína de muy baja densidad.
ERRNVPHGLFRVRUJ
les de los capilares en el tejido adiposo, el corazón y el músculo estriado 2437
(fig. 421-2). Los triglicéridos de los quilomicrones son hidrolizados por
LPL y así se generan ácidos grasos libres. ApoC-II transferido a los quilo-
micrones circulantes a partir de HDL, actúa como un cofactor necesario
para LPL en la reacción mencionada. Los ácidos grasos libres son captados
por miocitos o adipocitos vecinos y oxidados para generar energía, o este-
rificados de nuevo y almacenados en la forma de triglicéridos. Algunos de
los ácidos grasos libres que circulan se ligan a albúmina antes de penetrar
en las células y son transportados a otros tejidos, en particular el hígado.
La partícula de quilomicrón contrae progresivamente su volumen a medi-
da que es hidrolizado el centro hidrófobo y los lípidos hidrófilos (coleste-
rol y fosfolípidos), y las apoproteínas de la superficie de la partícula son
transferidas a HDL, con lo que crean restos de quilomicrones.
Los restos de quilomicrones se eliminan con rapidez de la circulación
por el hígado, con un proceso que requiere apoE como ligando de los re-
ceptores en el hígado. En consecuencia, después de un ayuno de 12 h, por
lo común en la sangre aparecen escasos quilomicrones o restos de los mis-
mos (si es que aparecen), excepto en personas con algunos trastornos del
metabolismo de lipoproteínas.
TRANSPORTE DE LÍPIDOS DERIVADOS DEL HÍGADO POR
INTERVENCIÓN DE VLDL Y LDL
Otra función indispensable de las lipoproteínas es el transporte de lípidos
sintetizados por el hígado y llevados a la periferia (fig. 421-2). Las partícu-
las VLDL se asemejan a los quilomicrones en su composición de proteínas,
pero contienen apoB-100 y no apoB-48 y una proporción de colesterol/
triglicérido mayor (en promedio 1 mg de colesterol por cada 5 mg de tri-
glicéridos). Los triglicéridos de VLDL provienen predominantemente de
la esterificación de ácidos grasos de cadena larga en el hígado. Para el “em-
paque” de triglicéridos hepáticos con los otros componentes principales
de la partícula recién sintetizada de VLDL (apoB-100, ésteres de colesteri-
lo, fosfolípidos y vitamina E) se requiere la acción de la enzima proteína de
transferencia de triglicéridos microsómicos (MTP, microsomal triglyceride
CAPÍTULO 421
transfer protein). Después de ser secretada en el plasma VLDL “capta” múl-
tiples copias de apoE y apolipoproteínas de la serie C, por transferencia
desde HDL. Al igual que ocurre con los quilomicrones, los triglicéridos de
VLDL son hidrolizados por LPL en especial en músculos, corazón y tejido
adiposo. Después de que los restos de VLDL se disocian
de LPL, se les conoce como IDL, que contienen cantidades
aproximadamente similares de colesterol y triglicéridos.
El hígado “capta” en promedio 40 a 60% de IDL por endo-
citosis mediada por el receptor de LDL a través de unión
Trastornos del metabolismo de lipoproteínas
con apoE. El resto de ILD es remodelado por la lipasa he-
pática (HL, hepatic lipase) para formar LDL. En este pro-
ceso son hidrolizados los fosfolípidos y los triglicéridos en
la partícula y todas la apoproteínas (excepto apoB-100)
son transferidas a otras lipoproteínas. En promedio, 70%
de LDL se elimina de la circulación por acción del hígado
Tejido
periférico en una forma similar a como lo hace con IDL; sin embar-
go, en este caso se liga al receptor de LDL apoB y no apoE.
Lp(a) es una lipoproteína semejante a LDL en su com-
posición de lípido y proteína, pero contiene una proteína
adicional llamada apolipoproteína(a) [apo(a)]. Apo(a) se
sintetiza en el hígado y se une a apoB-100 por un enlace
disulfuro. El sitio principal de eliminación de Lp(a) es el
hígado, pero se desconoce la vía de captación.
IDL
METABOLISMO DE HDL Y TRANSPORTE INVERSO
DEL COLESTEROL
Todas las células nucleadas sintetizan colesterol, pero sólo
los hepatocitos y los enterocitos lo excretan de manera efi-
caz del organismo, sea por la bilis o al interior del intestino.
En el hígado, el colesterol es secretado en la bilis, de mane-
ra directa o después de ser convertido en ácidos biliares. El
colesterol en las células periféricas es transportado desde
las membranas plasmáticas de estas células hasta el hígado
y el intestino por un fenómeno denominado “transporte
inverso de colesterol”, facilitado por HDL (fig. 421-3).
Las partículas de HDL recién formadas (nacientes) son
sintetizadas por el intestino y el hígado. ApoA-I recién se-
cretado adquiere rápidamente fosfolípidos y colesterol no
esterificado desde el sitio de su síntesis (intestino o híga-
do), a través de expulsión inducida por la proteína A1, del
 2438
FIGURA 4213. Metabolismo de lipoproteína de alta densidad (HDL) y transporte in-
verso de colesterol. Esta vía transporta el exceso de colesterol desde la periferia y lo de-
vuelve al hígado para su excreción por la bilis. El hígado y los intestinos producen HDL de
síntesis reciente (naciente). El colesterol libre se adquiere de los macrófagos y otras células
periféricas y es esterificado por la lecitina-colesterol aciltransferasa (LCAT) y forma HDL ma-
duros. El colesterol de HDL es captado selectivamente por el hígado a través de SR-BI (re-
ceptor fagocitario de clase BI). Como otra posibilidad, el éster de colesterilo de HDL es tras-
ladado por la proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP) desde HDL a
lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y quilomicrones que podrán ser captados por el
hígado. IDL, lipoproteína de densidad intermedia; LDL, lipoproteína de baja densidad; LDLR,
receptor de lipoproteínas de baja densidad.
casete de unión con ATP de la proteína de membrana (ABCA1, ATP-bin-
ding cassete protein A1); dicho proceso culmina en la formación de par-
tículas de HDL discoides que a su vez reclutan colesterol no esterificado
adicional, de las células o de lipoproteínas circulantes. Dentro de la par-
tícula de HDL el colesterol es esterificado por la lecitina-colesterol acil-
PARTE 16
transferasa (LCAT), enzima plasmática vinculada con HDL y el éster de
colesterilo más hidrófilo se desplaza al centro de la partícula de HDL.
Conforme HDL adquiere una cantidad mayor de éster de colesterilo, se
torna esférica y se transfieren apolipoproteínas y lípidos adicionales a las
partículas desde las superficies de los quilomicrones y VLDL durante la
lipólisis.
El colesterol de HDL es transportado a los hepatocitos por una vía indi-
recta y otra directa. Los ésteres de colesterilo de HDL son transferidos a
Endocrinología y metabolismo
lipoproteínas que contienen apoB en intercambio de triglicéridos por las
proteínas de transporte de ésteres de colesterilo (CETP, cholesteryl ester
transfer protein). Como paso siguiente los ésteres de colesterilo son sus-
traídos de la circulación por endocitosis mediada por el receptor de LDL.
El colesterol de HDL también puede ser captado directamente por los he-
patocitos a través del receptor de clase B1 “captador” (SR-B1; scavenger
receptor class B1), receptor superficial de células que media la transferencia
selectiva de lípidos a las células.
Las partículas de HDL son objeto de remodelación extensa dentro del
compartimiento plasmático por intervención de proteínas de transferen-
cia de lípidos y lipasa. La proteína de transferencia de fosfolípidos (PLTP,
phospholipid transfer protein) transfiere fosfolípidos desde otras lipopro-
teínas a HDL o entre clases diferentes de partículas de HDL. Después del
intercambio de lípidos mediados por CETP y PLTP, HDL enriquecido por
triglicéridos se torna un sustrato mucho mejor para HL que hidroliza los
triglicéridos y los fosfolípidos hasta generar partículas de HDL de menor
tamaño. Una enzima afín llamada lipasa endotelial hidroliza fosfolípidos
de HDL y genera partículas HDL de menor tamaño que son catabolizadas
con rapidez mayor. El remodelamiento de HDL influye en el metabolismo,
la función y la concentración plasmática de HDL.
TRASTORNOS DE LA HIPERCOLESTEROLEMIA E HIPERTRIGLICERIDEMIA
Los trastornos del metabolismo de lipoproteínas son conocidos en forma
global como “dislipidemias” y se caracterizan clínicamente por mayores
concentraciones plasmáticas de colesterol, triglicéridos o ambos, que se
acompañan en grado variable de menores concentraciones de colesterol
de HDL. Por lo regular se intenta la detección de lípidos plasmáticos (véa-
se adelante), razón por la cual la dislipidemia se detecta frecuentemente en
la práctica clínica. La mayor parte de los sujetos con dislipidemia mues-
tran alguna combinación de predisposición genética (a menudo poligéni-
ca) y contribuciones del entorno (modo de vida, cuadros médicos o
ERRNVPHGLFRVRUJ
fármacos). Muchos pacientes con dislipidemia (no todos) están
expuestos a un mayor riesgo de ASCVD, y es la razón fundamen-
tal para plantear el diagnóstico, porque cualquier intervención
puede disminuir dicho riesgo. Además, los individuos con incre-
mento sustancial en las concentraciones de triglicéridos pueden
estar expuestos al riesgo de pancreatitis aguda y necesitar alguna
intervención para reducir dicho peligro.
Literalmente cientos de proteínas influyen en el metabolismo
de lipoproteínas y pueden interactuar para producir dislipidemia
en un paciente individual, pero hay un número escaso de “cen-
tros” que regulan el metabolismo de lipoproteínas; incluyen: 1)
ensamblado y secreción de VLDL por abundantes triglicéridos
por parte del hígado; 2) lipólisis de lipoproteínas con abundantes
triglicéridos por intervención de LPL; 3) captación de lipoproteí-
nas que contienen apoB mediada por receptores, en el hígado; 4)
metabolismo del colesterol celular dentro del hepatocito y el en-
terocito, y 5) transferencia de lípidos neutros e hidrólisis de fos-
folípidos en el plasma. La siguiente revisión se orienta a los
“centros” reguladores, en el entendido de que en muchos casos
ellos interactúan entre sí y se influyen mutuamente.
DISLIPIDEMIA CAUSADA POR EL EXCESO DE SECRECIÓN
DE VLDL POR EL HÍGADO
La producción excesiva de VLDL por el hígado es una de las cau-
sas más frecuentes de dislipidemia; las personas que muestran
esta producción excesiva por lo común tienen incrementados los
triglicéridos en el ayuno, y concentraciones bajas de colesterol de
HDL (HDL-C) con incrementos variables del colesterol de LDL
(LDL-C), pero por lo común mayores niveles plasmáticos de apoB. A me-
nudo se detecta un conjunto de otros factores de riesgo metabólicos vin-
culados con la producción excesiva de VLDL y que incluyen obesidad,
intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina e hipertensión (el llama-
do síndrome metabólico, cap. 422). Algunos de los factores principales
que inducen la secreción de VLDL por el hígado comprenden obesidad,
resistencia a la insulina, una dieta con abundantes carbohidratos, consu-
mo de bebidas alcohólicas, estrógenos exógenos y predisposición genética.
Causas secundarias de producción excesiva de VLDL  DIETA CON ABUNDANTES CAR
BOHIDRATOS El hígado convierte los carbohidratos de los alimentos en
ácidos grasos. Algunos de los ácidos grasos recién sintetizados son esteri-
ficados hasta formar triglicéridos (TG) y secretados en la forma de consti-
tuyentes de VLDL. De este modo, el consumo excesivo de calorías en la
forma de carbohidratos, situación frecuente en sociedades del mundo oc-
cidental, causa una mayor secreción de VLDL-TG por el hígado.
ALCOHOL El consumo constante de bebidas alcohólicas inhibe la oxida-
ción de ácidos grasos libres en el hígado y así induce la síntesis de TG en
dicha glándula y la secreción de VLDL. El consumo constante de alcohol
también incrementa las concentraciones plasmáticas de HDL-C y hay que
pensar en tal posibilidad en pacientes con una combinación poco común
de incremento de TG y aumento de HDL-C.
OBESIDAD Y RESISTENCIA A LA INSULINA (Véanse también los caps. 416 y 417)
Estos factores suelen acompañarse de dislipidemia, que se caracteriza por
mayores niveles plasmáticos de TG, menor cantidad de HDL-C, niveles
variables de LDL-C y cantidades mayores de LDL densas pequeñas. El in-
cremento de la masa adipocítica y la disminución acompañante de la sen-
sibilidad a la insulina que aparece junto con la obesidad ejercen múltiples
efectos en el metabolismo de lípidos, y uno de los principales es la produc-
ción excesiva de VLDL por el hígado. El tejido adiposo expandido y resisten-
te a la insulina hace llegar al hígado cantidades mayores de ácidos grasos
libres, y en esa víscera son esterificados de nuevo en los hepatocitos para
formar TG que son “empacados” en la forma de VLDL y secretados en la
circulación. Además, los mayores niveles de insulina inducen una síntesis
más intensa de ácidos grasos en el hígado. Los pacientes resistentes a la insu-
lina que evolucionan hasta llegar a diabetes mellitus de tipo 2, muestran
frecuentemente dislipidemia, incluso si la persona está bajo control glucé-
mico relativamente satisfactorio. Además de la mayor producción de VLDL,
la resistencia a la insulina también puede hacer que disminuya la actividad
de LPL, con lo cual aminora la catabolia de los quilomicrones y VLDL, y hay
hipertrigliceridemia más profunda (véase adelante).
SÍNDROME NEFRÓTICO (Véase también el cap. 335) El síndrome nefrótico es
una causa clásica de producción excesiva de VLDL. Son pocos los conoci-
mientos del mecanismo molecular de la producción excesiva de VLDL,
pero se ha atribuido a los efectos de la hipoalbuminemia que culmina en
una mayor síntesis de proteína por el hígado.
El tratamiento eficaz de la nefropatía primaria suele normalizar el perfil
de lípidos, pero muchos pacientes con síndrome nefrótico crónico necesi-
tan fármacos hipolipemiantes.
SÍNDROME DE CUSHING (Véase también el cap. 406) El exceso de glucocor-
ticoides endógenos o exógenos se acompaña de mayor síntesis y secreción
de VLDL y de hipertrigliceridemia. Las personas con síndrome de Cus-
hing a menudo tienen dislipidemia, que se caracteriza en particular por
hipertrigliceridemia y disminución de HDL-C, aunque también se obser-
van incrementos en las concentraciones plasmáticas de LDL-C.
Causas primarias (genéticas) de la producción excesiva de VLDL Las variacio-
nes genéticas influyen en la producción de VLDL por el hígado. Se han
identificado diversos genes en los que las variantes comunes y de poca
frecuencia quizá contribuyan a una mayor producción de VLDL, y en ello
tal vez intervengan interacciones con los alimentos y otros factores del
ambiente. El cuadro hereditario mejor identificado vinculado con la
sobreproducción de VLDL es la hiperlipidemia combinada familiar.
HIPERLIPIDEMIA COMBINADA FAMILIAR FCHL En términos generales, FCHL
(familial combined hiperlipidemia) se caracteriza por aumentos de concen-
traciones plasmáticas de TG (VLDL) y de LDL-C (incluidas LDL densas
pequeñas) y menores niveles plasmáticos de HDL-C. Se ha calculado que
aparece en casi uno de cada 100 a 200 individuos, y es causa importante de
cardiopatía coronaria (CHD, coronary heart disease) prematura; en pro-
medio, 20% de los pacientes que terminan por mostrar CHD <60 años
tienen FCHL. Dicho trastorno se manifiesta en la niñez, pero por lo regu-
lar se expresa plenamente en la vida adulta. Los “grupos” de la enfermedad
se sitúan en familias y de manera típica los miembros afectados tienen uno
de tres fenotipos posibles: 1) mayores concentraciones plasmáticas de
LDL-C; 2) mayores concentraciones plasmáticas de TG por incremento de
VLDL, o 3) mayores niveles plasmáticos de LDL-C y TG. El perfil de lipo-
proteínas se “intercambia” en los tres fenotipos en la misma persona en el
transcurso del tiempo y puede depender de factores como alimentación,
ejercicio, peso y sensibilidad a la insulina. Los individuos con FCHL casi
siempre muestran incremento significativo de los niveles plasmáticos de
apoB; dichas concentraciones son desproporcionadamente altas en com-
paración con la concentración de LDL-C plasmática, lo cual denota la pre-
sencia de partículas de LDL pequeñas y densas, signo característico de este
síndrome.
Los individuos con este fenotipo por lo común comparten el mismo
defecto metabólico, que es la producción excesiva de VLDL por parte del
hígado. No se conoce en detalle el origen molecular del problema y no se
ha identificado un solo gen del cual sus mutaciones originarían la enfer-
medad. Es posible que los defectos en una combinación de genes ocasio-
nen el cuadro patológico, lo cual sugiere que un término más adecuado
para él sería hiperlipidemia combinada poligénica.
La presencia de dislipidemia mixta (concentraciones de TG plasmáticas
entre 200 y 600 mg/100 mL y de colesterol total entre 200 y 400 mg/100
mL por lo común con niveles de HDL-C <40 mg/100 mL en varones y <50
mg/100 mL en mujeres), y el antecedente familiar de dislipidemia mixta,
CHD prematura o todos estos elementos de consuno, sugiere decidida-
mente el diagnóstico. Las personas con este fenotipo deben ser tratadas en
forma intensiva por el incremento extraordinario del riesgo de CHD pre-
matura. La disminución del consumo de carbohidratos sencillos en ali-
mentos, ejercicios aeróbicos y pérdida ponderal tienen efectos beneficiosos
en el perfil de lípidos. Los diabéticos deben ser tratados intensivamente
para conservar un control satisfactorio de la glucemia. Casi todos los pa-
cientes de FCHL necesitan fármacos hipolipemiantes, y comenzar con los
estatínicos, para disminuir los niveles de lipoproteína y también el riesgo
de enfermedad cardiovascular.
LIPODISTROFIA Éste es un trastorno en donde la generación de tejido adi-
poso disminuye en términos generales o aminora en algunos depósitos de
grasa. Las lipodistrofias suelen acompañarse de resistencia a la insulina y
mayores concentraciones de VLDL y quilomicrones por la mayor síntesis
de ácidos grasos y producción de VLDL, con una menor eliminación de
partículas con abundantes TG; dicho trastorno es en especial difícil de con-
trolar. Son muy raros los sujetos con lipodistrofia generalizada congénita y
tienen una ausencia casi total de grasa subcutánea, acompañada de resis-
tencia profunda a la insulina y deficiencia de leptina, así como la acumu-
lación de TG en múltiples tejidos, incluido el hígado. La administración de
leptina ha sido exitosa en algunas personas con lipodistrofia generalizada.
ERRNVPHGLFRVRUJ
La lipodistrofia parcial es un poco más frecuente y es causada por muta- 2439
ciones en diferentes genes, en particular el de lámina A. Este tipo de lipo-
distrofia suele caracterizarse por incremento de la grasa en el tronco del
cuerpo, acompañado de disminución o ausencia total de grasa subcutá-
nea, en las extremidades y glúteos. Los pacientes por lo común tienen re-
sistencia a la insulina, a menudo muy intensa, que se acompaña de diabetes
de tipo 2, hepatoesteatosis y dislipidemia. Esta última suele caracterizarse
por incremento de TG y colesterol y es difícil de tratar clínicamente. Los
individuos con lipodistrofia parcial están expuestos a un riesgo sustancial-
mente mayor de vasculopatía aterosclerótica, y en consecuencia deben
tratarse de forma intensiva con estatínicos contra su dislipidemia, y si es
necesario, tratamientos hipolipemiantes adicionales.
DISLIPIDEMIA CAUSADA POR AFECTACIÓN DE LA LIPÓLISIS DE
LIPOPROTEÍNAS CON ABUNDANTES TRIGLICÉRIDOS
La disminución de la lipólisis en lipoproteínas ricas en triglicéridos (TRL,
TG-rich lipoproteins) también contribuye con frecuencia a la dislipidemia.
Como se revisó en párrafos anteriores, LPL es la enzima fundamental en-
cargada de hidrolizar los TG en quilomicrones y VLDL. LPL es sintetizada
y secretada en el espacio extracelular, desde los adipocitos, miocitos y
miocardiocitos. Después es transportada desde el plano subendotelial has-
ta las superficies endoteliales vasculares por intervención de GPIHPB1.
LPL también es sintetizada dentro de los macrófagos. Las personas con
disminución de la actividad de LPL, como consecuencia de algún trastor-
no genético primario o causada por éste, muestran mayores concentracio-
nes de TG en ayuno y bajos niveles de HDL-C, por lo común sin
incremento de LDL-C o apoB. La resistencia a la insulina, además de cau-
sar producción excesiva de VLDL también hace que disminuya la activi-
dad de LPL y la lipólisis. Se han descrito diversas variantes genéticas
comunes y de baja frecuencia que influyen en la actividad de LPL, y se han
descrito trastornos mendelianos monogénicos que aminoran la actividad
de dicha sustancia (cuadro 421-3).
CAPÍTULO 421
Causas secundarias de la disminución de la lipólisis de TRL  OBESIDAD Y RESISTEN
CIA A LA INSULINA (Véanse también los caps. 415e, 416 y 417) Además de
la producción excesiva de VLDL por el hígado, como se revisa en párrafos
anteriores, ha habido informes de que la obesidad, la resistencia a la insu-
lina y la diabetes de tipo 2 se vinculan con una disminución variable de la
actividad de LPL; ello pudiera provenir en parte de los efectos de la resis-
tencia insulínica tisular en que origina disminución de la transcripción de
LPL en músculo estriado y adipocitos, así como una mayor producción de
apoC-III inhibidor de LPL en el hígado. Este último fenómeno suele con-
Trastornos del metabolismo de lipoproteínas
tribuir a la dislipidemia observada en estos pacientes.
Causas primarias (genéticas) y predisposición genética a la disminución de la lipó-
lisis de TRL  SÍNDROME DE QUILOMICRONEMIA FAMILIAR Como se observó, se
necesita LPL para la hidrólisis de TG en quilomicrones y VLDL y apoC-II
es un cofactor de LPL. La deficiencia o la inactividad genética de cualquie-
ra de las dos proteínas causan disminución de la lipólisis y ocasionan in-
crementos extraordinarios de quilomicrones plasmáticos. Los pacientes
con este problema también tienen mayores niveles plasmáticos de VLDL,
pero predomina la quilomicronemia. El plasma con el sujeto en ayuno es
turbio y si se deja a 40°C durante unas horas los quilomicrones flotan en la
parte superior del recipiente y forman un sobrenadante cremoso. En di-
chos trastornos, llamados de manera colectiva síndromes de quilomicrone-
mia familiar, las concentraciones de TG en ayuno casi invariablemente
son >1 000 mg/100 mL. También hay incremento de las concentraciones
de colesterol con el sujeto en ayuno, pero en menor grado.
La deficiencia de LPL tiene un mecanismo de herencia autosómica rece-
siva y una frecuencia de casi un caso por un millón de personas. La defi-
ciencia de apoC-II sigue también un mecanismo recesivo en su perfil
hereditario y es menos frecuente que la deficiencia de LPL. Diversas muta-
ciones múltiples en los genes de LPL y APOC2 causan estas enfermedades.
Los heterocigotos de LPL obligados suelen tener incrementos mínimos o
moderados de los niveles de TG plasmáticos, en tanto que los heterocigo-
tos respecto a mutación en apoC-II no tienen hipertrigliceridemia.
La deficiencia de LPL y de apoC-II por lo común se manifiesta en la
niñez, en la forma de episodios repetitivos de dolor abdominal intenso por
pancreatitis aguda. En el estudio del fondo de ojo los vasos retinianos son
opalinos (lipemia retinalis). A menudo surgen en grupos en el dorso, glúteos
y caras extensoras de brazos y piernas, xantomas eruptivos que son pápulas
pequeñas blanco-amarillentas. Estas lesiones cutáneas que típicamente son
indoloras, pueden ser pruriginosas. La hepatoesplenomegalia es conse-
cuencia de la captación de los quilomicrones circulantes por parte de las
células reticuloendoteliales en el hígado y el bazo. Por razones desconoci-
 2440 CUADRO 4213 Hiperlipoproteinemias primarias causadas por mutaciones identificadas de un solo gen
Defecto en Incremento de Transmisión Incidencia
Trastorno genético proteína (gen) lipoproteínas Cuadro clínico genética calculada
Hipertrigliceridemia
Deficiencia de lipoproteína lipasa LPL (LPL) Quilomicrones, VLDL Xantomas eruptivos, hepatoesplenomega- AR ~1/1 000 000
lia, pancreatitis
Deficiencia familiar de apoC-II ApoC-II (APOC2) Quilomicrones, VLDL Xantomas eruptivos, hepatoesplenomega- AR <1/1 000 000
lia, pancreatitis
Deficiencia de ApoA-V ApoA-V (APOA5) Quilomicrones, VLDL Xantomas eruptivos, hepatoesplenomega- AR <1/1 000 000
lia, pancreatitis
Deficiencia de GPIHBP1 GPIHBP1 Quilomicrones Xantomas eruptivos, pancreatitis AR <1/1 000 000
Hiperlipidemia combinada
Deficiencia familiar de lipasa Lipasa hepática (LIPC) Restos de VLDL, HDL Pancreatitis, CHD AR <1/1 000 000
hepática
Disbetalipoproteinemia familiar ApoE (APOE) Restos de quilomicro- Xantomas palmares y tuberoeruptivos, CHD, AR ~1/10 000
nes, restos de VLDL PVD
Hipercolesterolemia
Hipercolesterolemia familiar Receptor de LDL (LDLR) LDL Xantomas tendinosos, CHD AD ~1/250 a 1/500
ApoB-100 familiar defectuosa ApoB-100 (APOB) LDL Xantomas tendinosos, CHD AD <~1/1 500
Hipercolesterolemia autosómica PCSK9 (PCSK9) LDL Xantomas tendinosos, CHD AD <1/1 000 000
dominante de tipo 3
Hipercolesterolemia recesiva ARH (LDLRAP) LDL Xantomas tendinosos, CHD AR <1/1 000 000
autosómica
Sitosterolemia ABCG5 o ABCG8 LDL Xantomas tendinosos, CHD AR <1/1 000 000
Abreviaturas: AD, autosómico dominante; apo, apolipoproteína; AR, autosómico recesivo; ARH, hipercolesterolemia recesiva autosómica; CHD, cardiopatía coronaria; LDL, lipoproteína de baja
densidad; LPL, lipoproteinlipasa; PVD, vasculopatía periférica; VLDL, lipoproteína de muy baja densidad.

das, algunas personas con quilomicronemia persistente y notable nunca HIPERTRIGLICERIDEMIA FAMILIAR La FHTG (familial hypertriglyceridemia) se
muestran finalmente pancreatitis, xantomas eruptivos ni hepatoespleno- caracteriza por concentraciones altas de TG en ayuno sin una causa secunda-
megalia. En términos generales, la CHD prematura no constituye un signo ria neta, niveles de LDL-C dentro del promedio o un poco menores; niveles
PARTE 16

de los síndromes de quilomicronemia familiares.
El diagnóstico de deficiencia de LPL y de apoC-II se confirma por téc-
nicas enzimáticas en laboratorios especializados al cuantificar la actividad
y perfiles de TG en plasma posheparinizado. Se extraen muestras de sangre
después de la inyección IV de heparina para liberar LPL unido al endote-
lio. La actividad de LPL disminuye extraordinariamente en las deficiencias
de LPL y apoC-II; en sujetos con deficiencia de apoC-II se normaliza des-
pués de la adición de plasma normal (que constituye una fuente de apoC-
Endocrinología y metabolismo
bajos de HDL-C y antecedente familiar de hipertrigliceridemia. Las concen-
traciones plasmáticas de LDL-C suelen disminuir por la conversión deficien-
te y defectuosa de las partículas con abundante TG, en LDL. A diferencia de
FCHL, no hay incremento de los niveles de apoB. La identificación de otros
parientes de primer grado con hipertrigliceridemia es útil para confirmar el
diagnóstico. A diferencia de FCHL, este cuadro patológico por lo común no
se acompaña de un riesgo significativo mayor de CHD. Sin embargo, si la
hipertrigliceridemia se exacerba por factores ambientales, entidades médicas

II). Es posible utilizar las secuencias moleculares de los genes a fin de
confirmar el diagnóstico.
La principal intervención terapéutica en el síndrome de quilomicrone-
mia familiar es la restricción de grasas en los alimentos (que llegan incluso
a 15 g/día) con vitaminas hidrosolubles como complemento. Es esencial la
consulta con un nutriólogo titulado que conozca en detalle el trastorno. Es
útil la complementación calórica con TG de cadena mediana que se absor-
be directamente en la circulación porta, pero no hay certeza de su inocui-
dad para el hígado, con el uso duradero. Si la quilomicronemia no muestra
resolución con la sola restricción de grasas de alimentos, en algunos pa-
cientes han sido eficaces los aceites de pescado. En individuos con defi-
ciencia de apoC-II se puede aportar esta sustancia al introducir en goteo
plasma fresco congelado para que se resuelva la quilomicronemia en la
etapa aguda. El tratamiento de personas con síndrome de quilomicrone-
mia familiar es en particular difícil durante el embarazo, en que aumenta
la producción de VLDL. En Europa se ha aprobado contra la deficiencia de
LPL una geneterapia llamada alipogene tiparvovec; comprende múltiples
inyecciones intramusculares de un dependovirus que actúa como vector y
que codifica una variante de LPL con ganancia de función, con lo cual se
produce la expresión de LPL en el miocito de fibra estriada.
DEFICIENCIA DE APOAV Otra apolipoproteína, ApoA-V, facilita el vínculo de
VLDL y los quilomicrones con LPL e induce su hidrólisis. Las personas
que poseen mutaciones con pérdida de función de ambos alelos APOA5
terminan por mostrar hiperquilomicronemia. La heterocigocidad respec-
to a variantes en APOA5 que aminoran su función contribuye a las bases
poligénicas de la hipertrigliceridemia.
DEFICIENCIA DE GPIHBP1 La homocigosidad respecto a mutaciones que in-
terfieren en la síntesis o el plegamiento de GPIHBP1 originan hipertrigli-
ceridemia grave al interferir en el transporte de LPL al endotelio vascular.
No se ha definido la frecuencia de quilomicronemia por mutaciones en
GHIHBP1, pero al parecer es muy clara.
o fármacos, los TG aumentan a un nivel en que surge el riesgo de pancreatitis
aguda. En consecuencia, el tratamiento de personas con este problema se
orienta más bien a la disminución de TG para evitar la pancreatitis.
En términos generales, las personas con este fenotipo muestran disminu-
ción de la lipólisis de TRL, aunque también contribuye la producción exce-
siva de VLDL por parte del hígado. No se ha identificado gen alguno cuyas
mutaciones causen ese trastorno, en tanto que se ha demostrado que combi-
naciones de variantes génicas originan este fenotipo. El término más ade-
cuado de esta entidad patológica podría ser hipertrigliceridemia poligénica.
Es importante considerar y descartar causas secundarias de la hipertri-
gliceridemia que se revisan antes. El fenotipo puede ser exacerbado por el
mayor consumo de carbohidratos simples, obesidad, resistencia a la insu-
lina, consumo de alcohol, administración de estrógenos y algunos fárma-
cos. Los pacientes expuestos a un gran riesgo de CHD causado por otros
factores de peligro deben tratarse con estatinas. En sujetos que por lo de-
más no muestran un riesgo alto de CHD, es factible evitar el uso de fárma-
cos hipolipemiantes, por medio de cambios apropiados en la alimentación
y el estilo de vida. Hay que pensar en la farmacoterapia con un fibrato o el
uso de aceite de pescado para disminuir TG y evitar así la pancreatitis en
personas con concentraciones plasmáticas de TG >500 mg/100 mL des-
pués de un lapso de prueba de dieta y ejercicio.
DISLIPIDEMIA CAUSADA POR MENOR CAPTACIÓN DE LIPOPROTEÍNAS
QUE CONTIENEN APOB POR EL HÍGADO
La menor captación de LDL y restos de lipoproteínas por parte del hígado
es otra causa frecuente de dislipidemia. Como se revisa en párrafos anterio-
res, el receptor de LDL es la estructura principal encargada de la captación
de LDL y los restos de partículas por parte del hígado. La regulación sus-
tractiva (resta) de la actividad de receptores de LDL o variaciones genéticas
que aminoran la actividad de la vía del receptor mencionado, originan in-
crementos de LDL-C. Un factor principal que disminuye la actividad del
receptor de LDL es una dieta con abundantes grasas saturadas y trans.

ERRNVPHGLFRVRUJ
Otros cuadros médicos que disminuyen la actividad del receptor LDL in-
cluyen hipotiroidismo y deficiencia de estrógenos. Además, la variación
genética y el número de genes influyen en la eliminación de LDL y las mu-
taciones de algunos de los genes en cuestión ocasionan diversos trastornos
mendelianos particulares de incremento de LDL-C (cuadro 421-3).
Causas secundarias de la menor captación de lipoproteínas por el hígado  HIPO
TIROIDISMO (Véase también el cap. 405) El hipotiroidismo, que se acom-
paña de incremento de las concentraciones plasmáticas de LDL-C, proviene
básicamente de una disminución en la función de receptor de LDL hepáti-
co, y un retraso en la eliminación de LDL. La hormona tiroidea incrementa
la expresión del receptor de LDL por parte del hígado. Los pacientes hipo-
tiroideos a menudo tienen mayores concentraciones de IDL circulante y
algunos también tienen hipertrigliceridemia leve. El hipotiroidismo suele
ser sutil y no se detecta fácilmente, razón por la cual todos los pacientes con
un cuadro inicial de mayores niveles plasmáticos de LDL-C, en particular si
se observó un incremento inexplicado de dicha lipoproteína, deben some-
terse a estudios de detección de hipotiroidismo. La reposición de hormonas
tiroideas por lo común mejora la hipercolesterolemia; en caso de no mejo-
rarla, probablemente la persona tiene un trastorno primario de lipoproteí-
nas y puede necesitar fármacos hipolipemiantes, como algún estatínico.
NEFROPATÍA CRÓNICA (Véase también el cap. 335) La CKD (chronic kidney
disease) suele acompañarse de hipertrigliceridemia leve (<300 mg/100 mL)
por la acumulación de VLDL y restos de lipoproteínas en la circulación.
En personas con insuficiencia renal aminoran la lipólisis de TG y la elimi-
nación de restos. El riesgo de ASCVD aumenta en la nefropatía terminal,
razón por la cual los sujetos con hiperlipidemia deben recibir tratamiento
intensivo con hipolipemiantes a pesar de que no hay datos suficientes que
indiquen que tal población beneficie de los fármacos de ese tipo.
Las personas con órganos sólidos trasplantados muestran mayores nive-
les de lípidos por el efecto de los fármacos necesarios para la inmunode-
presión. Ellas, al principio, presentan problemas terapéuticos difíciles porque
las estatinas se utilizan con gran cautela, por los efectos adversos vincula-
dos con músculos.
Causas primarias (genéticas) de la menor captación de lipoproteínas por el híga-
do La variación genética contribuye de forma sustancial al incremento
de las concentraciones de LDL-C en la población general. Se ha estimado
que, al menos, la mitad de la variación en el caso de LDL-C depende de
mecanismos genéticos. Muchos pacientes con incremento de LDL-C tie-
nen hipercolesterolemia poligénica caracterizada por hipercolesterolemia,
en ausencia de causas secundarias de este trastorno (salvo factores de la
alimentación), o un trastorno mendeliano primario. En pacientes genéti-
camente predispuestos a mostrar mayores niveles de LDL-C, la dieta inter-
viene en forma fundamental; por esa razón, el incremento de la cantidad
de grasas saturadas y trans en la dieta cambia toda la distribución de los
niveles de LDL en la población, hacia la derecha. La herencia de algunas
variantes que en conjunto incrementan LDL-C, junto con la dieta, por lo
común es la causa del problema; <10% de parientes de primer grado por sí
mismos tienen hipercolesterolemia. Sin embargo, causas monogénicas
(mendelianas) de aumento de LDL-C son relativamente frecuentes y hay
que incluirlas en el diagnóstico diferencial de incremento de LDL-C.
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR FH FH (familial hypercholesterolemia) co-
nocida también como hipercolesterolemia autosómica dominante (ADH)
de tipo 1, es un trastorno codominante autosómico que se caracteriza por
mayores concentraciones plasmáticas de LDL-C, en ausencia de hipertri-
gliceridemia. La FH es causada por mutaciones de pérdida de función en
el gen que codifica el receptor de LDL. La disminución en la actividad del
receptor mencionado en el hígado causa lentificación de la eliminación de
LDL desde la circulación. El nivel plasmático de LDL aumenta a un grado
tal que la rapidez y el índice de producción de tal lipoproteína iguala a la
rapidez de eliminación de la misma por parte del receptor residual de LDL
y también por mecanismos que no dependen de dicho receptor. Se han
señalado más de 1 600 mutaciones diversas vinculadas con FH. Las mayo-
res concentraciones de LDL-C en FH son causadas predominantemente
por el retraso en la eliminación de LDL desde la sangre; además, dado que
también se retrasa la eliminación de IDL, aumenta la producción de LDL
a partir de IDL. Los individuos que tienen mutación de dos alelos del recep-
tor LDL (homocigotos de FH o heterocigotos compuestos), tienen niveles
de LDL-C mucho mayores que las personas con un solo alelo mutante
(heterocigotos de FH).
La FH de heterocigotos es causada por la herencia de un solo
alelo mutante del receptor LDL. Originalmente se estimó que la
frecuencia poblacional de FH heterocigota por mutaciones del
ERRNVPHGLFRVRUJ
receptor LDL era de un caso en 500 personas, pero datos recientes sugie- 2441
ren que pudiera llegar a un caso en 250 individuos, lo cual la transforman
en uno de los trastornos monogénicos más comunes en seres humanos. La
FH muestra una mayor prevalencia en algunas poblaciones fundadoras
como los afrikáner de África del Sur, los libaneses cristianos y los cana-
dienses de origen francés. La FH heterocigota se caracteriza por concen-
traciones plasmáticas altas de LDL-C (por lo común, 200 a 400 mg/100
mL) y niveles normales de TG. Las personas con FH heterocigota mues-
tran hipercolesterolemia desde el nacimiento, y la identificación del tras-
torno por lo regular se basa en la detección de hipercolesterolemia con las
técnicas de detección sistemática, la aparición de xantomas tendinosos o el
surgimiento de una enfermedad cardiovascular sintomática. El mecanis-
mo de herencia es dominante, lo que indica que el problema fue heredado
de un progenitor y que cabe esperar que la mitad de los hermanos del pa-
ciente tenga hipercolesterolemia. En los antecedentes familiares a menudo
se detectan casos de CHD prematura, por el lado del cónyuge del cual pro-
vino la mutación por herencia. Los signos físicos en muchos de los pacien-
tes (no en todos) con FH heterocigota incluyen arco corneal y xantomas
tendinosos que afectan particularmente el dorso de las manos y los tendo-
nes de Aquiles. Sin tratamiento, la FH heterocigota se acompaña de riesgo
muy alto de padecer cardiopatías. En varones no tratados que muestran FH
heterocigota, en promedio, las posibilidades de mostrar infarto del miocar-
dio antes de los 60 años son de 50%, y también las mujeres con la misma
forma de la enfermedad muestran un riesgo sustancialmente mayor. La
edad en que inicia la enfermedad cardiovascular es muy variable y depende
del defecto molecular específico, el nivel de LDL-C y factores de riesgo car-
diovasculares coexistentes. Los heterocigotos de tipo FH que tienen con-
centraciones plasmáticas altas de Lp(a) (véase adelante) al parecer están
expuestos a mayor riesgo de padecer enfermedad cardiovascular.
No se dispone de un método diagnóstico definitivo para identificar FH
heterocigota salvo en algunas poblaciones fundadoras en que predominan
mutaciones escogidas. Muchas de las mutaciones del receptor de LDL son
privadas y obligan a establecer las secuencias del gen del receptor de LDL
CAPÍTULO 421
para su identificación. Se pueden establecer las secuencias para el diagnós-
tico clínico, pero no son parte de las formas corrientes de asistencia y rara
vez se practican en Estados Unidos porque no se ha demostrado la utilidad
clínica de la identificación de mutaciones específicas. El diagnóstico es re-
forzado por el antecedente familiar de hipercolesterolemia, coronariopatía
prematura o ambas. Deben descartarse las causas secundarias de hiperco-
lesterolemia notable como hipotiroidismo, síndrome nefrótico y hepato-
patía obstructiva.
Los pacientes de FH heterocigota deben ser tratados intensivamente
Trastornos del metabolismo de lipoproteínas
para disminuir los niveles plasmáticos de LDL-C desde la niñez. Se reco-
mienda comenzar el consumo de una dieta con pocas grasas saturadas y las
de tipo trans, pero los pacientes de FH heterocigota casi siempre necesitan
algún fármaco hipolipemiante para el control eficaz de sus niveles de
LDL-C. Las estatinas son eficaces en FH heterocigota y sin duda son los
fármacos más indicados y por lo regular se escoge un miembro potente de
la misma. Sin embargo, algunos enfermos de FH heterocigota no logran el
control adecuado de sus niveles de LDL-C a pesar de dosis altas de estatinas
y necesitan fármacos adicionales; las clases que ocupan la segunda línea son
los inhibidores de la absorción de colesterol, de un fijador o secuestrador de
ácidos biliares, o ambos tipos. En la actualidad, los pacientes de FH heteroci-
gota cuyos niveles de LDL-C siguen siendo altos (>200 mg/100 mL, con en-
fermedad cardiovascular [CVD; cardiovascular disease] o >300 mg/100 mL
sin dicha enfermedad), que toleran dosis máximas de fármacos, son elegi-
bles para la aféresis de LDL, método físico de eliminar LDL de la sangre en
la cual las partículas de dicha sustancia son retiradas selectivamente de la
circulación; la aféresis por lo regular se realiza cada dos semanas. Está en
fase de desarrollo galénico en humanos una nueva clase de fármacos cono-
cida como inhibidores de PCSK9 para controlar eficazmente las concentra-
ciones de LDL-C en la mayor parte de los enfermos de FH heterocigota con
control inadecuado sólo con estatinas o que no las toleran.
FH homocigota es causada por mutaciones en ambos alelos del receptor
de LDL, y en consecuencia, es mucho más rara que FH heterocigota. Los
pacientes de FH homocigota se clasifican en los que prácticamente no tienen
una actividad detectable del receptor de LDL (negatividad del receptor) y los
que tienen una disminución marcada, pero aún así actividad todavía detec-
table de dicho receptor (deficiencia del receptor). Los niveles de LDL-C en
personas con FH homocigota varían de casi 400 mg a >1 000 mg/100 mL; las
personas con deficiencia del receptor están en el extremo inferior y las que
no lo tienen, en el extremo superior de dicha escala. Por lo común son nor-
males los TG. Muchas personas con FH homocigota y en particular las que
no tienen receptor, desde la niñez muestran xantomas cutáneos en las ma-
 2442 nos, los carpos, los codos, las rodillas, los talones o los glúteos. La conse-
cuencia devastadora de FH homocigota es la aceleración de ASCVD que
suele manifestarse al inicio de la niñez o inicios de la vida adulta.
La aterosclerosis aparece por primera vez en la base de la aorta, sitio en
el cual puede ocasionar estenosis valvular aórtica o supravalvular y típica-
mente se extiende a los orificios coronarios que se tornan estenóticos. Los
síntomas son atípicos y a veces el enfermo muere de forma repentina. Sin
tratamiento, los pacientes sin receptores (negativo) con FH homocigota
rara vez viven después del segundo decenio; los que tienen LDL con defi-
ciencia de receptores muestran un mejor pronóstico, pero casi siempre
ocurre vasculopatía aterosclerótica clínicamente manifiesta cuando tienen
alrededor de 30 años, y a menudo en fechas más anteriores. La afectación
de vasos carotídeos y femorales se observa en etapas ulteriores de la vida,
y por lo común no asume importancia clínica.
Es necesario sospechar la presencia de FH homocigota en un niño o un
adulto joven con LDL >400 mg/100 mL sin causa secundaria. Datos que
refuerzan el diagnóstico son la presencia de xantomas cutáneos, signos de
CVD e hipercolesterolemia de ambos progenitores. Las mutaciones espe-
cíficas del receptor de LDL se identifican a menudo por el establecimiento
de secuencias de DNA, pero es una técnica que por lo regular no se realiza,
y el diagnóstico por lo común se plantea sobre bases clínicas.
Es necesario tratar intensivamente a los pacientes de FH homocigota para
diferir el inicio y la evolución de CVD. Las personas con deficiencia de recep-
tores a veces mejoran con los estatínicos y otros fármacos hipolipemiantes
como el inhibidor de la absorción de colesterol o la fijación de ácidos biliares
(secuestrador) que intensifican la actividad del receptor de LDL. Dos fárma-
cos que disminuyen la producción de VLDL y con ello la de LDL por el híga-
do, que son un inhibidor de la proteína de transferencia de triglicéridos
microsómicos (MTP, microsomal TG transfer protein) y un oligonucleótido
con cadena no codificante hasta la forma de apoB, y han sido aprobados en
Estados Unidos para el tratamiento de adultos con FH homocigota, y cabe
considerar su uso. Los inhibidores de PCSK9 que actúan al incrementar la
disponibilidad del receptor de LDL al parecer brindan algún beneficio en
personas con deficiencia de receptor y están en fase de desarrollo. La aféresis
PARTE 16
de LDL se utiliza para disminuir los niveles de dicha sustancia en estos pa-
cientes porque induce la regresión de los xantomas y lentifica la evolución de
la aterosclerosis. El hígado, desde el punto de vista cuantitativo, es el tejido
más importante para extraer LDL de la circulación, por intervención del re-
ceptor de dicha sustancia, razón por la que el trasplante de esa glándula es
eficaz para disminuir las concentraciones plasmáticas de LDL-C en el caso de
esta enfermedad, pero se utiliza poco por los problemas que conlleva la in-
munodepresión.
Endocrinología y metabolismo
APOB100 DEFICIENTE FAMILIAR FDB FDB (familial defective apoB-100) cono-
cida también como hipercolesterolemia autosómica dominante tipo 2
(ADH, autosomal dominant hypercholesterolemia) es un trastorno que se
hereda por un mecanismo dominante y que se asemeja clínicamente a FH
heterocigota con concentraciones altas de LDL-C y TG normales. La FDB
es causada por mutaciones del gen que codifica apoB-100 específicamente
en el dominio de unión con el receptor de LDL de apoB-100. Se han iden-
tificado mutaciones diferentes, pero predomina una sola de ellas: sustitu-
ción de arginina por glutamina en la posición 3 500. La mutación causa
disminución de la afinidad de la unión de LDL con su receptor, de tal for-
ma que dicha sustancia se elimina de la circulación con un ritmo menor.
FDB es menos común que FH, pero más prevalente en personas con an-
cestros de Europa Central; la secta Amish del Condado Lancaster (Estados
Unidos) constituye una población fundadora en la cual la prevalencia de
FDB es de un caso en 10 individuos. FDB se caracteriza por incremento
de las concentraciones plasmáticas de LDL-C con niveles normales de TG.
Se observan xantomas tendinosos, aunque no con la misma frecuencia
que se detectan en FH y también se advierte un incremento en el riesgo de
CHD. Es imposible diferenciar sobre bases clínicas a los pacientes de FDB
de otros con FH heterocigota, aunque los primeros tienden a mostrar ni-
veles plasmáticos un poco menores de LDL-C que los segundos, tal vez
por el hecho de que está indemne el mecanismo de eliminación de IDL en
este trastorno. Los homocigotos de mutaciones de FDB tienen concentra-
ciones altas de LDL-C a diferencia de las observadas en heterocigotos,
pero no tienen una afectación tan intensa como los pacientes de FH ho-
mocigota. Las mutaciones del gen de apoB-100 se detectan en forma direc-
ta por la definición de secuencias de la región de unión con el receptor, en
el gen de apoB o la definición del genotipo respecto a la mutación más
común, pero el diagnóstico genético por lo regular no se realiza, porque
no tiene trascendencia directa en el tratamiento clínico. Al igual que ocu-
rre con FH, los pacientes reciben estatínicos en primer lugar, y si es nece-
sario, otros fármacos que disminuyen LDL.
ERRNVPHGLFRVRUJ
HIPERCOLESTEROLEMIA AUTOSÓMICA DOMINANTE CAUSADA POR MUTACIONES EN PCSK9
ADHPCSK9 O ADH3 ADH-PCSK9, conocida también como hipercolestero-
lemia autosómica dominante (ADH) tipo 3, es un trastorno muy poco co-
mún autosómico dominante causado por las mutaciones con ganancia de
función en la proproteína convertasa subtilisina/kexin tipo 9 (PCSK9), y es
una proteína secretada que se liga con el receptor de LDL, y lo “condiciona”
para su degradación. Normalmente, después de que LDL se liga a su receptor
se internaliza en la estructura de este último, y con pH bajo del endosoma el
receptor se disocia de LDL y se recicla en la superficie celular. Cuando PCSK9
se liga al receptor el complejo es internalizado y el receptor se dirige al lisoso-
ma y no a la superficie celular. Las mutaciones de aminoácido en PCSK9 que
causan hipercolesterolemia intensifican la actividad de la proproteína con-
vertasa y, como consecuencia, disminuye el número de receptores de LDL
producidos por el hígado. Las personas con ADH-PCSK9 guardan semejan-
za clínica con los pacientes de FH. Muestran reactividad particular a los inhi-
bidores de PCSK9 en fase de desarrollo galénico. Las mutaciones con pérdida
de función en PCSK9 originan niveles menores de LDL-C (véase adelante).
HIPERCOLESTEROLEMIA RECESIVA AUTOSÓMICA ARH La ARH es un trastorno
muy poco común que se observa predominantemente en personas con
antepasados de Sardinia. La enfermedad es causada por mutaciones en la
proteína ARH (llamada también proteína adaptadora de LDLR, LDLRAP)
necesaria para la endocitosis mediada por receptor de LDL en el hígado.
La ARH se une al dominio citoplásmico del receptor de LDL y fija al mis-
mo a la maquinaria endocítica. En caso de no haber LDLRAP, LDL se liga
al dominio extracelular de su receptor, pero no es internalizado el comple-
jo de lipoproteína/receptor. La ARH, a semejanza de FH homocigota, se
caracteriza por hipercolesterolemia, presencia de xantomas tendinosos y
arteriopatía coronaria (CAD) prematura. Las concentraciones plasmáticas
de LDL-C se encuentran en un punto intermedio entre las que se observan
en los homocigotos de FH y los heterocigotos en FH, y por lo común CAD
comienza a generar síntomas después del tercer decenio de la vida. La fun-
ción del receptor de LDL en fibroblastos cultivados normal muestra una
disminución leve en el caso de ARH, en tanto que la función de dicho re-
ceptor en los linfocitos y el hígado es insignificante. A diferencia de los
homocigotos y FH la hiperlipidemia reacciona al tratamiento con estatíni-
cos, pero los pacientes de esta categoría necesitan por lo común otras me-
didas terapéuticas para definir a niveles aceptables HDL-C plasmático.
SITOSTEROLEMIA La sitosterolemia es un trastorno raro de tipo recesivo au-
tosómico que puede originar hipercolesterolemia intensa, xantomas de
tendones y ASCVD prematura; es causada por mutaciones con pérdida
de función en dos miembros del casete de unión con ATP (ABC) de la fa-
milia de los semitransportadores ABCG5 y ABCG8. Estos genes se expre-
san en los enterocitos y los hepatocitos. Las proteínas se heterodimerizan
para formar un complejo funcional que transporta los esteroles vegetales
como el sitosterol y campesterol y los esteroles animales, predominante-
mente colesterol, a través de la membrana biliar de hepatocitos y de ahí a la
bilis y por la superficie del interior de intestinos de enterocitos al interior de
la luz de intestino. En individuos normales la zona proximal del intestino
delgado absorbe <5% de esteroles vegetales de alimentos. Las cantidades
pequeñas de este tipo de esteroles que se incorporan en la circulación son
excretadas preferentemente por la bilis. De este modo, son muy bajos en los
tejidos los niveles de dichos esteroles. En la sitosterolemia, aumenta la ab-
sorción de esteroles por el intestino y disminuye su excreción por la bilis
y las heces, y como resultado aumentan las concentraciones plasmáticas y
tisulares de este tipo de esteroles y del colesterol. El aumento en las concen-
traciones de esteroles en el hígado origina una supresión transcriptiva de la
excreción del receptor de LDL, con lo cual hay una menor captación de esta
última y aumento sustancial de LDL-C. Además del cuadro clínico usual de
hipercolesterolemia (es decir, xantomas tendinosos y ASCVD prematuro)
los pacientes también tienen anisocitosis y poiquilocitosis de eritrocitos y
megatrombocitos, por la incorporación de esteroles vegetales en sus mem-
branas celulares. Episodios de hemólisis y esplenomegalia son el signo clí-
nico peculiar de esa enfermedad en comparación con otras formas genéticas
de hipercolesterolemia y puede ser un dato que oriente en el diagnóstico.
Se debe sospechar sitosterolemia en cualquier persona con hipercoles-
terolemia intensa sin el antecedente familiar de tal trastorno o que reaccio-
na de forma espectacular a la dietoterapia, a la ezetimiba o a ambos factores,
pero no a las estatinas. La sitosterolemia se diagnostica por el hallazgo en
estudios de laboratorio de aumento importante en la concentración plas-
mática de sitosterol, otros esteroles vegetales o en ambos factores. Es im-
portante para hacer el diagnóstico porque los secuestradores de ácidos
biliares y los inhibidores de la absorción de colesterol constituyen los ele-
mentos más eficaces para disminuir los niveles de LDL-C y esteroles vege-
tales en plasma en dichos pacientes.
ENFERMEDAD DE DEPÓSITO DEL ÉSTER DE COLESTERILO CESD Este trastorno, cono-
cido también como deficiencia de la lipasa ácida lisosómica, es un trastorno
autosómico recesivo que se caracteriza por aumento del nivel de LDL-C
por lo común acompañado de disminución de HDL-C, junto con esteato-
rrea progresiva que culmina en fibrosis hepática. Los niveles de TG plasmá-
tico también muestran incremento leve o moderado en este trastorno. La
forma más grave de la enfermedad, que es la llamada enfermedad de Col-
man, aparece en la lactancia y causa la muerte a corto plazo. La enfermedad
de Wolman y CESD son causadas por las variantes de pérdida de función
en los alelos del gen que codifica la lipasa ácida lisosómica (LAL, nombre
del gen LIPA). Esta última tiene como función hidrolizar lípidos neutros y
en particular ésteres de TG y colesterilo después de aportar al lisosoma por
intervención de los receptores de la superficie celular como el receptor de
LDL. Asume particular importancia en el hígado, órgano que capta de la
circulación grandes cantidades de lipoproteínas. La deficiencia genética de
LAL origina acumulación de lípidos neutros en los hepatocitos y hepatoes-
plenomegalia, esteatosis microvesicular y al final fibrosis y hepatopatía ter-
minal. No hay certeza del origen del aumento de los niveles de LDL; un
estudio sugirió que aumenta la producción de VLDL pero también es pro-
bable que disminuya la captación de LDL mediada por su receptor.
Se sospecha en especial la presencia de CESD en sujetos no obesos con
aumento en las concentraciones de LDL-C, disminución de los niveles de
HDL-C y datos de esteatosis hepática en ausencia de resistencia franca y ma-
nifiesta a la insulina. El diagnóstico se hace con una técnica de gota de sangre
seca para valorar la actividad de LAL y se confirma por la técnica de genoti-
pificación de DNA para identificar la mutación más común, seguida, si es
necesario, del establecimiento de secuencias del gen para identificar la segun-
da mutación. Se necesita la biopsia de hígado para valorar la magnitud de la
inflamación y la fibrosis. Es importante plantear el diagnóstico y confirmarlo
porque tiene una serie de consecuencias para la vigilancia de la función he-
pática y en potencia para las estrategias terapéuticas que están en desarrollo.
DISBETALIPOPROTEINEMIA FAMILIAR FDBL La FDBL (conocida también como
hiperlipoproteinemia tipo III) es un trastorno recesivo caracterizado por
hiperlipidemia mixta (incremento de colesterol y de TG) proveniente de la
acumulación de partículas lipoproteínicas residuales (residuos de quilo-
micrones y de VLDL o IDL). Aparece ApoE en copias múltiples en restos
de quilomicrones e IDL y media su eliminación a través de los receptores
lipoproteínicos del hígado (fig. 421-2). La FDBL es causada por variantes
genéticas de apoE, más a menudo apoE2, y como consecuencia surge una
apoE proteína con menor capacidad de unirse a los receptores lipoproteí-
nicos. El gen APOE muestra una secuencia polimórfica lo que origina ex-
presión de las tres isoformas frecuentes: apoE3 que es la más común y
apoE2 y apoE4, ambas difieren de apoE3 por un solo aminoácido. El alelo
de apoE4, a pesar de estar vinculado con concentraciones levemente ma-
yores de LDL-C y un mayor riesgo de CHD, no guarda relación alguna con
FDBL. Las personas que poseen uno o dos alelos de apoE4 muestran un
riesgo mayor de presentar enfermedad de Alzheimer. ApoE2 tiene menor
afinidad por el receptor de LDL, y en consecuencia, son eliminados del
plasma con mayor lentitud los restos de quilomicrones e IDL que contiene
apoE2. Los homocigotos respecto al alelo E2 (genotipo E2/E2) compren-
den el subgrupo más común de pacientes con FDBL.
En promedio, 0.5% de la población general es homocigota respecto a
apoE2/E2, pero sólo unos cuantos miembros de tal población en realidad
termina por mostrar la hiperlipidemia característica de FDBL. En casi to-
dos los casos, un factor adicional a veces identificable, desencadena la géne-
sis de la hiperlipoproteinemia. Los factores desencadenantes más frecuentes
incluyen una dieta con abundante grasa, diabetes mellitus, obesidad, hipo-
tiroidismo, nefropatías, infección por VIH, deficiencia de estrógenos, con-
sumo de alcohol o algunos fármacos o drogas. La enfermedad rara vez
afecta a mujeres antes de la menopausia. Otras mutaciones de apoE causan
la forma dominante de FDBL en que la hiperlipidemia se manifiesta plena-
mente en el estado heterocigoto, pero tales mutaciones son muy raras.
El cuadro inicial se manifiesta en la vida adulta, con la aparición de hi-
perlipidemia, xantomas o vasculopatías coronaria o periférica prematura.
En el caso de FDLB, a diferencia de otros trastornos en que aumentan TG,
suelen incrementarse los niveles plasmáticos de colesterol y suele aumentar
en grado similar TG, pero la cantidad de HDL-C por lo regular es normal
o disminuye. En los pacientes con FDBL se identifican los dos tipos carac-
terísticos de xantomas, el tuberoeruptivo y el palmar. Los xantomas del pri-
mer tipo comienzan en cúmulos de pápulas pequeñas en codos, rodillas o
glúteos y pueden alcanzar el tamaño de pequeñas uvas. Los del segundo
grupo o palmares (también se les denomina xantomas estriados palmares)
son zonas de color amarillo naranja en los pliegues de palmas y muñecas.
Los dos tipos de xantomas prácticamente constituyen una manifestación
ERRNVPHGLFRVRUJ
patognomónica de FDBL. Las personas con FDBL tienen ASCVD prema- 2443
turas y tienden a manifestarse en la forma de una enfermedad vascular
periférica, en comparación con lo que se observa típicamente en FH.
El diagnóstico definitivo de FDBL se hace por corroboración de altas con-
centraciones de restos de lipoproteínas o por identificación del genotipo
apoE2/E2. Se utilizan diversos métodos para identificar los restos de lipopro-
teínas en plasma, incluidos “cuantificación-β” por ultracentrifugación (pro-
porción de VLDL-C medida directamente/TG plasmática total >0.30);
electroforesis de lipoproteínas (banda β amplia) o perfil de lipoproteína en la
resonancia magnética nuclear. La fórmula de Friedewald para calcular
LDL-C no es válida en el caso de FDBL, porque las partículas de VLDL se
agotan en TG y se enriquecen de colesterol. Los niveles plasmáticos de LDL-C
en realidad son bajos en este trastorno, a causa del metabolismo deficiente de
VLDL y su biotransformación a LDL. Se puede recurrir a métodos basados
en DNA (como la identificación del genotipo de apoE) para confirmar la
homocigosidad respecto a apoE2. Sin embargo, la ausencia del genotipo
apoE2/E2 no descarta estrictamente el diagnóstico de FDBL, porque el pro-
blema puede ser causado por otras mutaciones de apoE (en raras ocasiones).
FDBL se acompaña de un mayor riesgo de ASCVD prematuro y por tal
razón los pacientes deben tratarse en forma intensiva. Es importante eli-
minar otros cuadros metabólicos que empeoran la hiperlipidemia (véase
antes). En forma típica, las personas con FDBL responden con la dieta y lo
hacen de manera favorable al adelgazamiento y a dietas con poco coleste-
rol y poca grasa. Es necesario evitar el consumo de bebidas alcohólicas. A
menudo se necesitan fármacos en el tratamiento y las estatinas son las de
primera línea. En caso de intolerancia a éstas o control insuficiente de la
hiperlipidemia, los inhibidores de la absorción de colesterol, los fibratos y
la niacina también son eficaces para tratar FDBL.
DEFICIENCIA DE LIPASA HEPÁTICA La lipasa hepática (HL; nombre del gen
LIPC) pertenece a la misma familia génica que LPL e hidroliza TG y fosfo-
lípidos en restos de lipoproteínas y HDL. La hidrólisis de lípidos y su
transformación en partículas residuales por parte de HL contribuye a
CAPÍTULO 421
su captación por el hígado, por medio de un proceso mediado por apoE. La
deficiencia de HL es un trastorno autosómico recesivo muy poco común
que se caracteriza por niveles plasmáticos altos de colesterol y TG (hiperli-
pidemia mixta) causados por acumulación de lipoproteínas residuales,
acompañado de concentraciones plasmáticas de HDL-C. El diagnóstico se
confirma al medir la actividad de HL en el plasma posheparínico, confir-
mación de las mutaciones de pérdida de función en los alelos de HL/LIPC
o por medio de los dos elementos. Ante el escaso número de pacientes con
deficiencia de HL, no hay certeza absoluta del vínculo de este defecto gené-
Trastornos del metabolismo de lipoproteínas
tico con ASCVD, aunque se han descrito casos muy ocasionales de perso-
nas con deficiencia de HL que también tienen CVD prematuro. Al igual
que ocurre con FDBL, se recomienda la administración de estatinas para
disminuir las lipoproteínas residuales y el riesgo cardiovascular.
Causas secundarias adicionales de dislipidemia En párrafos anteriores se
describen muchas de las causas secundarias de dislipidemia (cuadro 421-
4) y adelante se revisan otras consideraciones más.
TRASTORNOS DEL HÍGADO (Véase también el cap. 357) El hígado es el sitio
principal de formación y captación (eliminación) de lipoproteínas, razón
por la cual las hepatopatías alteran las concentraciones plasmáticas de lípi-
dos en diversas formas. Las hepatitis infecciosas, y las causadas por fárma-
cos o por alcohol suelen vincularse con incremento de la síntesis de VLDL
y con hipertrigliceridemia leve o moderada. La hepatitis grave y la insufi-
ciencia hepática se acompañan de disminuciones impresionantes en los
niveles de colesterol plasmático y TG a causa de una menor capacidad
biosintética de lipoproteínas.
La colestasis se acompaña de hipercolesterolemia que puede ser muy
intensa. Una vía importante por la cual se excreta el colesterol desde el
cuerpo es su secreción en la bilis de manera directa o después de conver-
sión en ácidos biliares, y la colestasis bloquea esta vía indispensable de la
excreción. En la colestasis se secretan en el plasma el colesterol libre aco-
plado a fosfolípidos como constituyente de una partícula laminada deno-
minada LP-X. Las partículas se depositan en pliegues cutáneos y generan
lesiones similares a las observadas en sujetos con disbetalipoproteinemia
familiar (xantomas estriados palmares). En sujetos con colestasis también
se observan xantomas planos y eruptivos.
FÁRMACOS Muchos fármacos influyen en el metabolismo de lípidos y alte-
ran de forma notable el perfil de lipoproteínas (cuadro 421-4). La adminis-
tración de estrógenos se acompaña de aumento en la síntesis de VLDL y
HDL con lo cual incrementan los niveles plasmáticos de TG y HDL-C.
Este perfil de lipoproteínas es característico porque las concentraciones de
 2444 CUADRO 4214 Causas secundarias de dislipidemia
LDL HDL
Incremento Incremento de
Incremento Disminución Incremento Disminución Incremento de VLDL de IDL quilomicrones Incremento Lp(a)
Hipotiroidismo Hepatopatía Alcohol Tabaquismo Obesidad Mieloma múltiple Enfermedad Nefropatía crónica
intensa autoinmuni- Síndrome nefrótico
taria
Síndrome nefró- Malabsorción Ejercicio DM tipo 2 DM tipo 2
tico Desnutrición Exposición a Obesidad Enfermedad de depó- Gammapatía DM tipo 2 Inflamación
Colestasis Enfermedad de hidrocarbu- Desnutrición sito de glucógeno monoclonal Menopausia
Gaucher ros clorados
Porfiria intermi- Enfermedad Fármacos: Enfermedad de Síndrome nefrótico Enfermedad Orquiectomía
tente aguda infecciosa cró- estrógenos Gaucher Hepatitis autoinmunita-
nica Alcohol ria
Anorexia nerviosa Hipertiroidismo Enfermedad de Insuficiencia renal Hipotiroidismo Hipotiroidismo
Hepatoma Fármacos: toxici- depósito de Septicemia Acromegalia
Fármacos: tiazidas, dad de niacina éster de coles- Estrés Fármacos: hormona
ciclosporina, terilo Síndrome de Cushing del crecimiento,
carbamazepina Fármacos: Embarazo isotretinoína
esteroides ana- Acromegalia
bólicos, anta- Lipodistrofia
gonistas beta Fármacos: estrógeno,
antagonistas beta,
glucocorticoides, resi-
nas ligadoras de áci-
dos biliares, ácido
retinoico
Abreviaturas: DM, diabetes mellitus; HDL, lipoproteína de alta densidad; IDL, lipoproteína de densidad intermedia; LDL, lipoproteína de baja densidad; Lp(a), lipoproteína A; VLDL, lipoproteína
de muy baja densidad.

TG plasmáticos y de HDL-C en forma típica guardan relación inversa. Es
importante medir en forma seriada las concentraciones de TG cuando se
inicia el consumo de píldoras anticonceptivas o de estrógeno después de la
menopausia, para asegurar que el incremento de la producción de VLDL
PARTE 16
Muchas de las manifestaciones clínicas de abetalipoproteinemia son
consecuencia de defectos en la absorción y el transporte de vitaminas lipo-
solubles. La vitamina E y los ésteres de retinilo son transportados normal-
mente desde los enterocitos al hígado por los quilomicrones, y la vitamina

no cause hipertrigliceridemia intensa. El uso de preparados de estrógeno E depende de VLDL para ser transportada fuera del hígado para pasar de
en dosis baja o un parche del mismo fármaco lleva al mínimo el efecto del ahí a la circulación. Como consecuencia de la incapacidad de los pacientes
estrógeno exógeno en la lipidemia. para secretar partículas que contienen apoB, se advierte deficiencia ex-
traordinaria de vitamina E en las personas con abetalipoproteinemia y
CAUSAS HEREDITARIAS DE CONCENTRACIONES BAJAS DE también hay deficiencia leve o moderada de vitaminas A y K. Es importan-
LIPOPROTEÍNAS QUE CONTIENEN ApoB te referir a los pacientes de abetalipoproteinemia a centros especializados
Las concentraciones plasmáticas de LDL-C <60 mg/100 mL son poco fre- para confirmar así el diagnóstico y emprender el tratamiento apropiado. El
Endocrinología y metabolismo

cuentes. En algunos casos los niveles de LDL-C de tal rango pueden reflejar
desnutrición o enfermedades crónicas graves, pero LDL-C <60 mg/100 mL
en una persona por lo demás sana sugiere que el cuadro es hereditario.
Más adelante se revisan las causas hereditarias principales de la disminu-
ción de LDL-C.
Abetalipoproteinemia La síntesis y secreción de lipoproteínas que contie-
nen apoB en los enterocitos del segmento proximal de intestino delgado y
en los hepatocitos comprenden una serie compleja de fenómenos que
coordinan el acoplamiento de los lípidos con apoB-48 y apoB-100, respec-
tivamente. La alipoproteinemia beta (o abetalipoproteinemia) es un tras-
torno recesivo autosómico poco común causado por las mutaciones de
pérdida de función en el gen que codifica la proteína de transferencia de TG
microsómica (MTP, microsomal TG transfer protein; nombre del gen
MTTP), proteína que transfiere lípidos a los quilomicrones de formación
reciente y VLDL en el intestino y en el hígado, respectivamente. En este
trastorno son muy bajos los niveles plasmáticos de colesterol y de TG y no
se detectan en plasma quilomicrones, VLDL, LDL y apoB. Los padres de
individuos con abetalipoproteinemia (heterocigotos obligados) muestran
niveles normales de lípidos y apoB en plasma. Dicho trastorno suele surgir
en la niñez temprana y se manifiesta por diarrea y falta de crecimiento
causado por absorción deficiente de grasas. Las manifestaciones neuroló-
gicas iniciales incluyen arreflexia tendinosa profunda a la que sigue dismi-
nución de los sentidos de vibración y propiocepción en la zona distal de
extremidades pélvicas, dismetría, ataxia y la aparición de marcha espásti-
ca, a menudo en el tercero o cuarto decenio de la vida. Las personas con
abetalipoproteinemia terminan por mostrar una retinopatía pigmentada
progresiva cuyo cuadro inicial es la disminución de la visión nocturna y de
color, seguida de decremento de la agudeza visual diurna y evolución últi-
ma a un estado cercano a la amaurosis. La presencia de degeneración espi-
nocerebelosa y retinopatía pigmentada en este trastorno ha hecho que en
algunos pacientes con abetalipoproteinemia se diagnostique en forma
errónea ataxia de Friedreich.
tratamiento comprende una dieta con pocas grasas, abundantes calorías y
enriquecida con vitaminas y acompañada de grandes dosis complementa-
rias de vitamina E. Se debe iniciar lo más prontamente el tratamiento para
evitar que surjan secuelas neurológicas que a veces evolucionan irremisi-
blemente incluso con el tratamiento adecuado. Se necesitan nuevos trata-
mientos contra esta enfermedad grave.
Hipobetalipoproteinemia familiar (FHBL) La FHBL (familial hypobetalipo-
proteinemia) se refiere a un trastorno con disminución de los niveles de
colesterol total, LDL-C y apoB por mutaciones en esta última. Muchas
de las mutaciones que causan FHBL originan una proteína apoB truncada,
con lo cual disminuye el ensamblado y la secreción de quilomicrones des-
de los enterocitos y VLDL desde el hígado. Las mutaciones que causan las
partículas VLDL que contienen una proteína apoB truncada se eliminan
de la circulación con gran rapidez, lo que contribuye a que los pacientes de
este trastorno tengan niveles bajos de LDL-C y apoB. Las personas con
carácter heterocigoto respecto a tales mutaciones por lo regular presentan
niveles de LDL-C <60 a 80 mg/100 mL y también una tendencia a mostrar
menores concentraciones de TG. Muchas de las personas con FHBL
muestran cantidades altas de grasa en hígado (causadas por la menor
“exportación” de VLDL) y en ocasiones tienen niveles altos de transamina-
sas hepáticas, aunque al parecer estos pacientes pocas veces muestran
inflamación y fibrosis acompañantes.
Las mutaciones en ambos alelos de apoB originan FHBL heterocigota,
un trastorno muy poco común que recuerda la abetalipoproteinemia, con
niveles casi imperceptibles de LDL-C y apoB. Los defectos neurológicos en
esta forma de hipobetalipoproteinemia tienden a ser menos intensos que
los que surgen típicamente en la abetalipoproteinemia. Es posible diferen-
ciar la hipobetalipoproteinemia homocigota de la abetalipoproteinemia al
explorar el mecanismo de herencia del nivel plasmático de LDL-C. Los
niveles de LDL-C y apoB son normales en los progenitores de pacientes de
abetalipoproteinemia y bajos en los de enfermos con hipobetalipoprotei-
nemia homocigota.

ERRNVPHGLFRVRUJ
Deficiencia de PCSK9 Otra causa hereditaria de la disminución de LDL-C
es consecuencia de las mutaciones con pérdida de función en PCSK9; esta
última es una proteína secretada que se une al dominio extracelular del
receptor de LDL en el hígado e induce la degradación del receptor. La
heterocigosidad respecto a mutaciones finalizadoras en PCSK9 que inter-
fieren en la síntesis de la proteína se acompañan de una mayor actividad
del receptor de LDL hepático y menores concentraciones plasmáticas de
LDL-C. Tales mutaciones son en particular frecuentes en personas con
antepasados africanos. Los individuos heterocigotos respecto a la muta-
ción con pérdida de función en PCSK9 tienen disminución de 30 a 40% en
los niveles plasmáticos de LDL-C y una protección sustancial contra CHD
en relación con personas que no muestran la mutación de dicha proteína,
posiblemente por tener niveles plasmáticos menores de colesterol desde el
nacimiento. Tal observación permitió la obtención de inhibidores de
PCSK9 en una nueva estrategia para disminuir los niveles de LDL-C y el
riesgo cardiovascular. Se han señalado casos de sujetos homocigotos res-
pecto a estas mutaciones finalizadoras, y tienen concentraciones muy
bajas de LDL-C (<20 mg/100 mL), pero por lo demás su aspecto es sano.
Aparece predominantemente en personas con antepasados europeos una
variación secuencial con una frecuencia levemente mayor (R46L). Dicha
mutación aminora, pero no destruye del todo la función de PCSK9, y
como consecuencia, hay una pequeña disminución en los niveles plasmá-
ticos de LDL-C en individuos que portan la mutación (casi 15 a 20%); las
personas con estas mutaciones tienen una reducción de 45% en el riesgo
de ASCVD.
TRASTORNOS POR DISMINUCIÓN DE COLESTEROL DE HDL
Las concetraciones bajas de HDL-C aparecen muy a menudo en la práctica
clínica. Dicha situación constituye un elemento de anticipación indepen-
diente importante de un mayor riesgo cardiovascular y se utiliza de mane-
ra regular en los cálculos estandarizados de riesgo que incluyen los más
recientes de la American Heart Association (AHA)/American College of
Cardiology (ACC). Sin embargo, no hay certeza de si la disminución
HDL-C es el origen directo de la aparición y evolución de ASCVD. El me-
tabolismo de HDL recibe la influencia muy intensa de TRL, resistencia a la
insulina y la inflamación, entre otros factores ambientales y médicos. Por
tal razón, la medición de HDL-C integra diversos factores de riesgo car-
diovascular que podrían explicar en parte la relación inversa de gran peso
con ASCVD.
La mayor parte de las personas con disminución de LDL-C muestran
una combinación de predisposición genética y de factores secundarios. Se
han señalado variantes en docenas de genes que influyen en las concentra-
ciones de HDL-C. De mayor importancia cuantitativa, la obesidad y la
resistencia a la insulina ejercen intensos efectos supresores en HDL-C y se
observa ampliamente la disminución de dichos niveles en tales problemas
patológicos. Aún más, la gran mayoría de individuos con incremento de
TG presentan niveles menores de HDL-C. Muchas de las personas con
disminución de HDL-C se han estudiado en detalle y tienen aceleración de
la catabolia de HDL y apoA-I vinculada, como base fisiológica de la dismi-
nución de HDL-C. Como dato importante, a pesar de que HDL-C sigue
siendo un marcador notable para valorar el riesgo cardiovascular, en la
actualidad no constituye un objetivo directo de intervenciones para elevar
el nivel, y así aminorar el riesgo cardiovascular. Algunas estrategias tera-
péuticas en fase de estudio y refinamiento como los inhibidores de CETP
(véase adelante) tienen la capacidad de modificar tal paradigma.
CAUSAS HEREDITARIAS DE NIVELES MUY BAJOS DE HDLC
Las mutaciones de genes que codifican las proteínas podrían intervenir en
forma decisiva en la síntesis de HDL, y la catabolia originará disminución
de las concetraciones plasmáticas de HDL-C. A diferencia de las formas
genéticas de hipercolesterolemia que siempre conllevan la posibilidad de
aterosclerosis coronaria prematura, las formas genéticas de hipoalfalipo-
proteinemia (disminución de HDL-C) a menudo no se acompañan de un
riesgo netamente mayor de ASCVD.
Deleciones génicas en el locus AP0A5-A1-C3-A4 y mutaciones codificadoras en
AP0A1 La deficiencia genética completa de apoA-1 causada por deleción
completa del gen APOA1 origina la falta virtual de HDL circulante y al
parecer agrava el riesgo de ASCVD prematuro. Los genes que codifican
APOA5, APOA1, APOC3 y APOA4 están reunidos en el cromosoma 11.
Algunas personas sin apoA-I tienen deleciones genómicas que incluyen
otros genes en el conjunto. Se necesita apoA-I para la actividad de LCAT.
Al faltar este último, en el plasma aumentan los niveles de colesterol libre
(no HDL) y en los tejidos. El colesterol libre forma depósitos en la córnea
ERRNVPHGLFRVRUJ
y en la piel y así surgen opacidades en la primera y xantomas planares en 2445
la segunda. CHD prematura se vincula con deficiencia de apoA-I.
Las mutaciones finalizadoras y de aminoácido en el gen de apoA-I están
presentes en algunos pacientes con niveles plasmáticos bajos de HDL-C
(por lo común, 15 a 30 mg/100 mL), pero constituyen una causa rara de tal
situación deficitaria. Casi todas las personas con concentraciones plasmá-
ticas bajas de HDL causadas por mutaciones de un aminoácido en apoA-I
al parecer no tienen CHD prematura. Los individuos que son heterocigo-
tos respecto a la sustitución de Arg173Cys en apoA-I (llamada también
apoA-IMilano) tienen niveles muy bajos de HDL-C plasmáticos, por la me-
nor activación de LCAT y la eliminación acelerada de partículas de HDL
que contienen apoA-I anormal. A pesar de los niveles plasmáticos bajos de
HDL-C estos pacientes no muestran un mayor riesgo de CHD prematuro.
Unas cuantas mutaciones escogidas de aminoácido en apoA-I y apoA-
II inducen la formación de fibrillas de amiloide que originan a veces ami-
loidosis sistémica.
Enfermedad de Tangier (deficiencia de ABCA1) La enfermedad de Tangier es
una forma codominante autosómica rara de niveles muy bajos de HDL-C
en plasma, causada por mutaciones en el gen que codifica ABCA1, un
transportador celular que facilita la salida del colesterol no esterificado y los
fosfolípidos desde las células a apoA-I (fig. 421-3). ABCA1 en el hígado y el
intestino lipidifica rápidamente apoA-I secretado de las membranas basola-
terales de esos tejidos. En caso de no haber ABCA1, apoA-I lipidificado de
manera incompleta y recién formada es eliminada inmediatemente de la
circulación. De ese modo, las personas con enfermedad de Tangier tienen
concentraciones plasmáticas circulantes muy bajas de HDL-C (<5 mg/100
mL) y de apoA-I (<5 mg/100 mL). El colesterol se acumula en el sistema
reticuloendotelial de estos pacientes y como consecuencia ocurre hepato-
megalia y agrandamiento patognomónico de amígdalas, que tienen color
amarillo grisáceo o naranja. En este trastorno también se identifica una
neuropatía periférica intermitente (mononeuritis múltiple) o un trastorno
neurológico similar a la esfingomielia. La enfermedad de Tangier posible-
CAPÍTULO 421
mente conlleva un incremento moderado de riesgo de enfermedad ateros-
clerótica prematura, aunque tal vínculo no es tan robusto como cabría
prever ante las bajas concentraciones de HDL-C y apoA-I de tales pacientes.
Los individuos con enfermedad de Tangier también tienen niveles plasmá-
ticos bajos de LDL-C que pudiera atenuar el riesgo de aterosclerosis. Los
heterocigotos obligados respecto a mutaciones de ABCA1 muestran dismi-
nución moderada de las concentraciones plasmáticas de HDL-C (15 a 30
mg/100 mL) y no hay certeza en el riesgo de CHD prematura que poseen.
Deficiencia familiar de LCAT Este trastorno autosómico recesivo poco común
Trastornos del metabolismo de lipoproteínas
es causado por mutaciones en LCAT, enzima sintetizada en el hígado y
secretada en el plasma, en que circula acompañada a lipoproteínas (fig.
421-3). Como se revisó antes, la enzima es activada por apoA-I y media la
esterificación del colesterol para formar ésteres del mismo. En consecuen-
cia, en la deficiencia familiar de LCAT, aumenta de forma importante la
proporción de colesterol libre en las lipoproteínas circulantes (de cerca de
25 a >70% del colesterol plasmático total). La deficiencia de la enzima inter-
fiere en la maduración de partículas de HDL y origina catabolia rápida de
apoA-I circulante.
Se han descrito en humanos dos formas genéticas de la deficiencia fa-
miliar de LCAT: deficiencia completa (llamada también deficiencia clásica
de LCAT) y deficiencia parcial (llamada también enfermedad de ojo de pes-
cado). Los dos trastornos se caracterizan por opacificación progresiva de
la córnea por el depósito de colesterol libre en dicha capa; niveles plasmá-
ticos muy bajos de HDL-C (por lo común <10 mg/100 mL) e hipertrigli-
ceridemia variable. En la deficiencia parcial, no se han identificado otras
secuelas clínicas. A diferencia de ello, las personas con deficiencia comple-
ta muestran anemia hemolítica e insuficiencia renal progresiva que culmi-
na en nefropatía terminal. Como aspecto destacable, a pesar de los niveles
plasmáticos muy bajos de HDL-C y apoA-I, la aparición prematura de
ASCVD no es un signo constante de la deficiencia de LCAT ni de la enfer-
medad de ojo de pescado. El diagnóstico se confirma por técnicas especia-
lizadas de laboratorio al cuantificar la actividad plasmática de LCAT o el
establecimiento de secuencias del gen LCAT.
Hipoalfalipoproteinemia primaria La disminución de las concentraciones
plasmáticas de HDL-C (“lipoproteína alfa”) se denomina hipoalfalipopro-
teinemia. La forma primaria del trastorno se define como el nivel de
HDL-C plasmático por debajo del décimo percentil, en el marco de niveles
relativamente normales de colesterol y de TG, ninguna causa secundaria
manifiesta de la disminución de HDL-C en plasma, y ningún signo clínico
de deficiencia de LCAT o de enfermedad de Tangier.
 2446 A menudo se conoce al síndrome también como HDL bajo aislado. El
antecedente familiar de HDL-C bajo facilita el diagnóstico de un cuadro
hereditario que pudiera presentar un perfil dominante autosómico. El ori-
gen metabólico de la enfermedad al parecer incluye la aceleración prima-
ria de la catabolia de HDL y sus apolipoproteínas. Algunos de los pacientes
pueden mostrar mutaciones de ABCA1, y en consecuencia, desde el punto
de vista técnico, tienen enfermedad de Tangier heterocigota. Se han des-
crito algunos grupos familiares con hipoalfalipoproteinemia primaria y
una mayor incidencia de CHD prematura, aunque no se sabe si la dismi-
nución del nivel de HDL-C es la causa de la aterosclerosis acelerada en
tales familias. La hipoalfalipoproteinemia que se acompaña de CHD pre-
matura puede depender de la naturaleza específica del defecto génico o el
defecto metabólico primario, que de manera directa o indirecta causa la
disminución de los niveles plasmáticos de HDL-C.
CAUSAS HEREDITARIAS DE LOS NIVELES MUY ALTOS DE HDLC
Deficiencia de CETP Las mutaciones con pérdida de función en ambos ale-
los del gen que codifica CETP causan incremento sustancial de los niveles
de HDL-C (por lo común >150 mg/100 mL). Como se revisó antes, CETP
transfiere ésteres de colesterilo de HDL a lipoproteínas que contienen
apoB (fig. 421-3). Al faltar esta actividad de transferencia, aumenta el con-
tenido de éster de colesterilo en HDL y disminuyen los niveles plasmáticos
de LDL-C. Las grandes partículas de HDL con abundante colesterol que
circulan en esos pacientes son eliminadas con menor rapidez. La deficien-
cia de CETP se diagnosticó por primera vez en japoneses y es rara fuera
de Japón. No se ha esclarecido la relación de la deficiencia de CETP con
ASCVD. En heterocigotos de la deficiencia de CETP ocurre sólo incre-
mento leve de los niveles de HDL-C. Con base en el fenotipo de HDL-C
elevado en caso de deficiencia de CETP, está en fase de identificación y
perfeccionamiento la inhibición farmacológica de CETP como una nueva
estrategia terapéutica para aumentar los niveles de HDL-C y disminuir
los de LDL-C, pero no se ha esclarecido si con ello reducirá el riesgo de
ASCVD.
PARTE 16
DETECCIÓN, DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE TRASTORNOS
DEL METABOLISMO DE LIPOPROTEÍNAS
DETECCIÓN SISTEMÁTICA
En todos los adultos se deben cuantificar los niveles de lípidos y lipopro-
teína plasmáticos, de preferencia después de ayuno de 12 h por toda la
noche. En casi todos los laboratorios clínicos se miden por técnicas enzi-
máticas el colesterol total y TG y después el colesterol en el sobrenadante
Endocrinología y metabolismo
se mide una vez incorporadas las lipoproteínas que contienen apoB para
corroborar HDL-C. Después se calcula LDL-C con el uso de la siguiente
ecuación:
LDL-C = colesterol total – (TG/5) – HDL-C
(El contenido de colesterol de VLDL se estima al dividir TG plasmático
entre 5, que refleja la proporción de TG/colesterol en las partículas de
VLDL.) La fórmula presente o de Friedewald es razonablemente precisa si
se obtienen los resultados de la misma en plasma con el sujeto en ayuno, y
si el nivel de TG no es >200 mg/100 mL; por consenso no se utiliza si el
nivel de TG es >400 mg/100 mL. Es posible cuantificar directamente
LDL-C por diversos métodos. La valoración ulterior y el tratamiento se
basan más bien en la valoración clínica del riesgo cardiovascular absoluto,
por el empleo de calculadores de riesgo como el de AHA/ACC, basado en
una gran cantidad de datos observacionales.
DIAGNÓSTICO
La primera medida crítica para tratar el trastorno de lipoproteínas es el
intento de identificar la clase o clases de esas sustancias cuyo nivel aumen-
ta o disminuye en el paciente. Una vez clasificada con precisión la hiperli-
pidemia, por todos los medios se intentará descartar cualquier causa o
causas secundarias posibles de la misma (cuadro 421-4). Muchos de los
pacientes con este trastorno tienen una causa primaria o genética de su
alteración de lípidos, pero algunos factores secundarios contribuyen fre-
cuentemente a la hiperlipidemia. Se realiza anamnesis y obtienen antece-
dentes sociales, médicos y familiares. En pacientes con incremento de TG,
se cuantifica la glucosa en ayuno, como método inicial de estudio. Se des-
carta síndrome nefrótico e insuficiencia renal crónica, por la cuantifica-
ción de proteínas en orina y creatinina sérica. También se realizan pruebas
de función hepática para descartar hepatitis y colestasia. Se cuantifica TSH
para descartar hipotiroidismo.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Después excluir causas secundarias, se establece el diagnóstico de lipi-
dopatía primaria, porque el defecto genético de base aporta información
pronóstica notable en cuanto al riesgo de generar CHD, la respuesta a la
farmacoterapia y el tratamiento de otros miembros de la familia. La con-
firmación del diagnóstico preciso obliga a obtener datos detallados de los
antecedentes médicos de la familia, practicar análisis de lípidos en miem-
bros que la constituyen y a veces realizar métodos especializados.
Hipertrigliceridemia intensa Si la concentración plasmática de TG en ayu-
no es >1 000 mg/100 mL, hay quilomicronemia. Si la proporción coleste-
rol/TG es >10 se sospecha síndrome de quilomicronemia familiar y se
cuantifica la actividad de LPL en plasma posheparinizado para facilitar el
diagnóstico. Muchos de los adultos con quilomicronemia también tienen
mayores niveles de VLDL; ellos por lo común no tienen un trastorno men-
deliano sino más bien una predisposición genética y poseen factores
secundarios (alimentación, obesidad, intolerancia a la glucosa, consumo
de alcohol y administración de estrógenos) que contribuyen a la hiperlipi-
demia. Tales pacientes están expuestos al riesgo de pancreatitis aguda y es
necesario tratarlos para disminuir sus niveles de TG y en consecuencia, el
riesgo de pancreatitis.
Hipercolesterolemia grave Si los niveles de LDL-C son muy altos (rebasan
el nonagésimo quinto percentil según edad y sexo), es posible que el
paciente tenga una causa genética de hipercolesterolemia. En la actualidad
no hay razones de gran peso para practicar estudios moleculares para refi-
nar el diagnóstico de esta índole, porque no tiene trascendencia alguna en
el tratamiento de los pacientes. Son raras las formas recesivas de la hiper-
colesterolemia profunda, pero si un paciente con ella tiene progenitores
con niveles normales de colesterol, habrá que considerar otras entidades
como ARH, sitosterolemia y CESD. Es posible que tengan la forma poligé-
nica de la hipercolesterolemia pacientes con la forma más moderada del
trastorno que no se segregó en familias como rasgo monogénico.
Hiperlipidemia combinada Los errores más comunes en el diagnóstico de
lipidopatías ocurren en individuos con hiperlipidemia combinada. El
aumento de los niveles plasmáticos del colesterol y de TG se identifican en
personas que tienen concentraciones altas de VLDL y LDL en dicho líqui-
do o de lipoproteínas residuales. Antes de comenzar la administración de
hipolipemiantes se realiza cuando menos una vez la cuantificación β para
conocer la proporción de colesterol de VLDL/TG en plasma (consúltense
los comentarios sobre FDBL) o una medición directa de LDL-C plasmáti-
ca, para saber si la hiperlipidemia proviene de la acumulación de restos o
de un incremento en LDL y VLDL. La cuantificación de apoB permite
identificar a las personas con FCHL que a veces necesitan un tratamiento
más intensivo.
ESTUDIO DEL PACIENTE
Lipoproteinopatías
Los objetivos principales del tratamiento son: 1) evitar la pancreatitis
aguda en individuos con hipertrigliceridemia grave y 2) impedir CVD
y problemas cardiovasculares afines.
TRATAMIENTO DE LA HIPERTRIGLICERIDEMIA INTENSA
PARA EVITAR LA PANCREATITIS
Se ha corroborado la relación entre la hipertrigliceridemia grave y en
particular quilomicronemia, y la pancreatitis aguda, según algunas ob-
servaciones, pero no se ha realizado un estudio clínico diseñado o con
elementos de fuerza para comprobar que las intervenciones para dismi-
nuir TG también aminoran el riesgo de pancreatitis. A pesar de todo,
suele considerarse como apropiada la práctica médica para intervenir en
sujetos con TG >500 mg/100 mL y así aminorar el peligro de la inflama-
ción del páncreas. No hay certeza en cuanto a si las personas con hiper-
trigliceridemia grave están expuestas a un mayor riesgo de ASCVD.
Estilo de vida La modificación del estilo de vida de la persona con
hipertrigliceridemia grave a menudo se acompaña de una revisión
significativa en el nivel plasmático de TG.
Se recomienda a las personas que consumen bebidas alcohólicas a
que disminuyan o se abstengan de ellas. Los individuos con hipertri-
gliceridemia grave se benefician de la consulta formal con un nutrió-
logo que conozca en gran detalle y oriente a los pacientes sobre la
dietoterapia de TG altos. Se restringe el consumo de grasa con los ali-
mentos para aminorar la formación de quilomicrones en el intestino.
También se recomienda disminución del consumo de carbohidratos
simples porque la insulina es la que impulsa la producción de TG en el
hígado. El ejercicio aeróbico e incluso la intensificación de la actividad
física tienen un efecto positivo para disminuir los niveles de TG y hay
que alentarlos decididamente. En el individuo con sobrepeso, la pérdi-
da de peso es útil para disminuir los niveles de TG. En casos extremos
se ha demostrado que la cirugía bariátrica, además de lograr el adelga-
zamiento eficaz, también aminora de forma importante los de TG
plasmáticos.
Farmacoterapia de la hipertrigliceridemia grave Pese a las estrategias
mencionadas, muchos pacientes de hipertrigliceridemia grave necesi-
tan farmacoterapia (cuadro 421-5). Son elegibles aquellos con TG en
ayuno >500 mg/100 mL a pesar de medidas activas en el estilo de vida.
Existen tres clases de fármacos utilizados para tratar a tales enfermos:
fibratos, ácidos grasos omega 3 (aceites de pescado) y niacina. Además,
las estatinas aminoran los niveles plasmáticos de TG y también el ries-
go de ASCVD.
FIBRATOS Los derivados del ácido fíbrico o fibrato son antagonistas de
PPARα, receptor nuclear que participa en la regulación del metabolis-
mo de lípidos. Los fibratos estimulan la actividad de LPL (intensifican
la hidrólisis de TG), aminoran la síntesis de apoC-III (aceleran la eli-
minación de restos de lipoproteínas), inducen la oxidación β de ácidos
grasos y pueden aminorar la producción de TG de VLDL; son los
elementos de primera línea contra la hipertrigliceridemia grave (>500
mg/100 mL); esta categoría de productos a veces disminuye los niveles
plasmáticos de LDL-C, aunque muy a menudo los incrementa en per-
sonas con hipertrigliceridemia grave. Los fármacos, en términos gene-
rales, se toleran bien, pero su uso se acompaña de aumento en la
incidencia de litiasis vesicular. También originan miopatía, en particu-
lar cuando se combinan con otros productos hipolipemiantes (estati-
nas, niacina) y pueden elevar el nivel de creatinina. Los productos de
esta categoría deben utilizarse con precaución en sujetos con CKD.
Como dato importante, potencian el efecto de la warfarina y algunos
hipoglucemiantes orales, de tal forma que hay que vigilar muy deteni-
damente el estado de la anticoagulación y la glucemia en sujetos que
los reciben.
ÁCIDOS GRASOS OMEGA 3 (ACEITES DE PESCADO) Los ácidos grasos omega 3 o
ácidos grasos poliinsaturados omega 3 (PUFA n-3, polyunsaturated
fatty acids) conocidos comúnmente como aceites de pescado, están
presentes en elevada concentración en estos últimos y en la semilla de
lino. Los PUFA n-3 más utilizados en el tratamiento de hiperlipidemia
son las dos moléculas activas en dichos aceites: ácido eicosapentaenoi-
co (EPA, eicosapentaenoic acid) y el ácido docosahexaenoico (DHA,
docosahexaenoic acid). Estos ácidos en cuestión han sido concentrados
en comprimidos, y en dosis de 3 a 4 g/día son eficaces para disminuir
las concentraciones de triglicéridos en ayuno. Los aceites de pescado
son un elemento importante por considerar como recurso de primera
línea en sujetos con hipertrigliceridemia grave (>500 mg/100 mL) y
evitar la pancreatitis. Estos productos causan aumento de los niveles
plasmáticos de LDL-C en algunos pacientes. En términos generales se
toleran satisfactoriamente y su principal efecto adverso es la dispepsia.
Al parecer son inocuos con dosis mínimas de 3 a 4 g, aunque pueden
acompañarse de prolongación del tiempo de hemorragia.
ÁCIDO NICOTÍNICO El ácido nicotínico o niacina es una vitamina del com-
plejo B que se ha utilizado como modificador de lípidos por más de 50
años. La niacina suprime la lipólisis en el adipocito, por medio de su
efecto en el receptor niacínico GPR109A y ejerce otros efectos en el
metabolismo de lípidos por el hígado, aunque menos conocidos. La
niacina disminuye los niveles plasmáticos de TG y LDL-C y también
incrementa la concentración plasmática de HDL-C. Dado el número de
reacciones adversas y la dificultad de su uso es mejor considerarla como
producto de tercera línea en el tratamiento de hipertrigliceridemia
grave. En términos generales, se inicia con dosis más bajas, que se titu-
lan poco a poco al alza. La reacción adversa más frecuente de este fár-
maco es la hiperemia cutánea mediada por la activación de GPR109A
en la piel. La niacina puede causar dispepsia y exacerba el reflujo esofá-
gico y la ulceropatía péptica. Incluso en 15% de los pacientes que reci-
ben cualquier forma de este fármaco surgen incrementos leves de las
transaminasas. La niacina aumenta los niveles plasmáticos de ácido
ERRNVPHGLFRVRUJ
úrico y desencadena ataques de gota en sujetos susceptibles. Entre las
2447
reacciones adversas poco comunes de la niacina están la acantosis ni-
gricans, una lesión cutánea gruesa y oscura, y maculopatías.
MODIFICACIONES DEL COLESTEROL PARA EVITAR
ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES
A diferencia de la hipertrigliceridemia y la pancreatitis, se han acumu-
lado abundantes datos de gran peso de que la intervención para dismi-
nuir LDL-C aminora en forma notable el riesgo de CVD e incluye
infarto del miocardio y apoplejía y también la mortalidad total. Por esa
razón, es indispensable que los sujetos con hipercolesterolemia sean
valorados para conocer su riesgo cardiovascular y con ello la necesidad
de intervención. Es importante destacar que los individuos con alto
riesgo de mostrar CVD que tienen niveles plasmáticos de LDL-C en
límites normales o promedio, también se benefician de la intervención
para aminorar los niveles de LDL-C.
Estilo de vida La primera estrategia para la persona con hipercoleste-
rolemia y riesgo cardiovascular alto es hacer todas las modificaciones
necesarias en su estilo de vida. Los obesos deben reducir el peso cor-
poral al nivel ideal. Es importante que los pacientes reciban orienta-
ción dietética para aminorar el contenido de grasas saturadas, grasas
trans y colesterol de los alimentos. El ejercicio aeróbico regular tiene
trascendencia relativamente escasa para disminuir los niveles plasmá-
ticos de LDL-C, aunque posee beneficios cardiovasculares que no de-
penden de la disminución de LDL.
Farmacoterapia de la hipercolesterolemia La decisión de utilizar hipoli-
pemiantes que disminuyan las LDL (cuadro 421-5) y que como fárma-
co de primera línea haya una estatina, depende del nivel de LDL-C y
también del riesgo cardiovascular. En términos generales, los indivi-
duos con un trastorno mendeliano e incremento de LDL-C como FH
deben tratarse para aminorar el riesgo permanente alto de CVD y se
CAPÍTULO 421
inicia el tratamiento lo más tempranamente posible en la vida adulta o
en algunos casos durante la niñez.
En otra situación, la decisión de iniciar el uso de hipolipemiantes, en
términos generales depende del nivel de riesgo cardiovascular. En sujetos
con CVD establecido, la administración de estatinas está perfectamente
sustentada por datos de investigaciones clínicas y debe utilizarse sea cual
sea la concentración de LDL-C. En el caso de individuos >40 años de
edad sin CVC clínica, se puede usar el calculador de riesgo de AHA/
ACC (http://my.americanheart.org/professional/StatementsGuidelines/
Trastornos del metabolismo de lipoproteínas
PreventionGuidelines/Prevention-Guidelines_UCM_457698_SubHome
Page.jsp) para conocer el riesgo decenal absoluto de CVD, y las guías
actuales sugieren que el riesgo decenal >7.5% justifica considerar el
uso de estatinas independientemente del nivel plasmático de LDL-C.
En el caso de pacientes de menor edad, la valoración del riesgo perma-
nente de CVD puede ser útil para tener datos que sustenten la decisión
de iniciar la administración de una estatina.
INHIBIDORES DE LA HMB-CoA REDUCTASA (ESTATINAS) Estos fármacos inhiben la
HMG-CoA reductasa, enzima fundamental en la biosíntesis de coleste-
rol. Al inhibir la biosíntesis de dicho alcohol, las estatinas hacen que
aumente la actividad del receptor de LDL de hígado y aceleran la elimi-
nación de LDL circulante, lo que resulta en una reducción de los niveles
plasmáticos de LDL-C, que depende de la dosis. La magnitud de la dis-
minución de LDL que conlleva la administración de estatinas varía
mucho de una persona a otra, pero una vez que el paciente recibe tales
fármacos, la duplicación de su dosis causa disminución adicional de casi
6% en la concentración de LDL-C plasmática. Las estatinas disponibles
difieren en su potencia de disminución de LDL-C (cuadro 421-5). En la
actualidad no hay pruebas contundentes de que cualquiera de las estati-
nas genere alguna ventaja independientemente del efecto en LDL-C. Los
estatínicos también aminoran los TG plasmáticos por un mecanismo
que depende de la dosis, que es proporcional, a grandes rasgos, a sus
efectos de disminución de LDL-C (si los TG son <400 mg/100 mL). Los
fármacos de esta categoría tienen un efecto bajo de incremento de HDL
(5 a 10%) que en términos generales, no depende de la dosis.
Las estatinas se toleran adecuadamente y se pueden administrar en
comprimidos una vez al día. Entre sus posibles reacciones adversas
están dispepsia, cefalea, fatiga, mialgias o artralgias. En contadas oca-
siones, con la administración de estos fármacos surge miopatía intensa
e incluso rabdomiólisis. El riesgo de miopatía por estatinas aumenta
con la presencia de factores como ancianidad, debilidad, insuficiencia
 2448 CUADRO 4215 Resumen de los principales fármacos aprobados para tratar las dislipidemias
Indicaciones Efectos secundarios
Fármaco principales Dosis inicial Dosis máxima Mecanismo comunes
Inhibidores de la HMG- Incremento de ↓ Síntesis de colesterol Mialgias, artralgias, incremento
CoA reductasa (esta- LDL-C; mayor ↑ Receptores de LDL hepáticos del nivel de transaminasas, dis-
tinas) riesgo de CV ↓ Producción de VLDL pepsia
Lovastatina 20-40 mg al día 80 mg al día
Pravastatina 40-80 mg al día 80 mg al día
Simvastatina 20-40 mg al día 80 mg al día
Fluvastatina 20-40 mg al día 80 mg al día
Atorvastatina 20-40 mg al día 80 mg al día
Rosuvastatina 5-20 mg al día 40 mg al día
Pitavastatina 1-2 mg al día 4 mg al día
Inhibidor de la absor- Incremento de ↓ Absorción de colesterol Mayor nivel de transaminasas
ción de colesterol LDL-C ↑Receptores de LDL
Ezetimiba 10 mg al día 10 mg al día
Secuestrantes de ácidos Mayor nivel de ↑ Excreción de ácidos biliares y Timpanismo, estreñimiento,
biliares LDL-C ↑ Receptores de LDL hipertrigliceridemia
Colestiramina 4 g al día 32 g al día
Colestipol 5 g al día 40 g al día
Colesevelam 3 750 mg al día 4 375 mg al día
Inhibidor de MTP HoFH ↓ Producción de VLDL Náusea, diarrea, mayor grasa del
hígado
Lomitapida 5 mg al día 60 mg al día
Inhibidor de ApoB HoFH ↓ Producción de VLDL Reacciones en el sitio de inyección,
síntomas similares a resfriado,
incremento de la grasa hepática
Mipomersen 200 mg SC semanales 200 mg SC semanales
Ácido nicotínico Incremento de ↓ Producción de VLDL Hiperemia cutánea, molestias de
LDL-C, incre- tubo digestivo, hiperglucemia,
mento de TG incremento de ácido úrico y
aumento de los datos de prue-
bas de función hepática
PARTE 16

Liberación inmediata 100 mg tres veces al día 1 g tres veces al día

Liberación sostenida 250 mg dos veces al día 1.5 g dos veces al día
Liberación extendida 500 mg c/h 2 g c/h
Derivados del ácido Incremento de ↑ LPL, Dispepsia, mialgias, cálculos vesi-
fíbrico TG ↓ Síntesis de VLDL culares, mayor nivel de transa-
minasas
Gemfibrozil 600 mg dos veces al día 600 mg dos veces al día
Endocrinología y metabolismo

Fenofibrato 145 mg al día 145 mg al día

Ácidos grasos omega-3 Aumento de TG 4 g al día 4 g al día ↑ Catabolia de TG Dispepsia, olor del aliento a pes-
Ésteres etílicos de cado
ácido omega-3
Icosapentetilo 4 g al día 4 g al día
Abreviaturas: GI, tubo digestivo: HDL-C, colesterol de lipoproteínas de alta densidad; HoFH, hipercolesterolemia familiar homocigota; LDL, lipoproteína de baja densidad; LDL-C, colesterol de
LDL; LPL, lipoproteína lipasa; TG, triglicérido; VLDL, lipoproteína de muy baja densidad.

renal y administración conjunta de medicamentos que interfieran en
el metabolismo de los estatínicos como la eritromicina y antibióticos
similares, antimicóticos, inmunodepresores y derivados del ácido fí-
brico (en términos generales, gemfibrozil).
La miopatía intensa por lo común se evita con medidas como la
selección adecuada de los pacientes, evitar el uso de fármacos interac-
tivos e instruir al paciente para que informe de inmediato al médico en
caso de alguna mialgia inexplicada. Si surgen síntomas en músculos se
cuantifican las concentraciones de creatina cinasa (CK) para diferen-
ciar entre una miopatía y mialgias. No es necesaria la medición seriada
de los niveles séricos de creatina cinasa en individuos que reciben es-
tatínicos porque el incremento en dicha enzima en caso de no haber
síntomas, no anticipa la aparición de la miopatía ni sugiere obligada-
mente la necesidad de interrumpir el uso del fármaco.
Otra consecuencia del tratamiento con estatinas es el incremento
de la concentración de transaminasas hepáticas (aminotransferasa de
alanina [ALT, alanina aminotransferase] y aminotransferasa de aspar-
tato [AST, aspartate aminotransferase]). Es importante cuantificarlas
antes de iniciar el tratamiento, seguir con la medición por dos a tres
meses y luego cada año. Es relativamente rara la elevación sustancial
(que supere tres tantos el límite superior de lo normal) de las transa-
minasas, y el incremento leve a moderado (uno a tres veces lo normal)
en caso de no haber síntomas, no obliga a interrumpir su uso. Es muy
poco común la hepatitis clínica intensa con el uso de estatínicos y la
tendencia ha sido la medición menos frecuente de las transaminasas
en personas que reciben fármacos de esta categoría. El aumento del
nivel de enzimas hepáticas vinculado con estatinas muestra resolución
una vez que se interrumpe el uso de las mismas.
Al parecer las estatinas son muy inocuas. Los metaanálisis de gran-
des investigaciones clínicas comparativas y con asignación al azar no
sugieren un aumento en la frecuencia de enfermedades extracardiacas
importantes, excepto diabetes de tipo 2. Un pequeño porcentaje en
exceso de personas que reciben estatinas termina por mostrar diabe-
tes, pero los beneficios que conlleva la disminución de los problemas
cardiovasculares agudos rebasa el incremento en la incidencia de dia-
betes. Las estatinas son los fármacos más indicados para reducir las
LDL-C y con mucho, son la clase más utilizada de hipolipemiantes.
INHIBIDORES DE LA ABSORCIÓN DE COLESTEROL El colesterol en el interior del
intestino delgado proviene de la dieta (casi 33%) y de la bilis (casi 66%)
y los enterocitos lo absorben de manera activa por el fenómeno en que
interviene la proteína NPC1L1. La ezetimiba (cuadro 421-5), un inhi-
bidor de la absorción de colesterol que se liga directamente a NPC1L1,
lo inhibe y bloquea la absorción de este alcohol por los intestinos. La

ERRNVPHGLFRVRUJ

ezetimiba (10 mg) inhibe prácticamente 60% la absorción de coleste-
rol, lo que origina una disminución en la llegada de esteroles de ali-
mentos al hígado, e incremento en la expresión del receptor de LDL en
dicha víscera. La disminución media en LDL-C plasmático con el uso
de ezetimiba (10 mg) es de 18%, efecto que es aditivo cuando se usa en
combinación con una estatina. Las repercusiones en los niveles de TG
y HDL-C son insignificantes. En combinación con un estatina habrá
que medir en forma seriada las transaminasas hepáticas. La única
utilidad del ezetimiba como fármaco solo, se manifiesta en pacientes
que no toleran las estatinas y que muestran sitosterolemia.
SECUESTRANTES DE ÁCIDOS BILIARES (RESINAS) Los secuestrantes de ácidos bi-
liares se unen a este tipo de sustancias en el intestino e inducen su ex-
creción y no reabsorción en el íleon. Para conservar el tamaño del
fondo común de dichos ácidos, el hígado desvía el colesterol y en vez de
ello lo canaliza a la síntesis de ácidos biliares. La disminución del con-
tenido del colesterol en el interior del hepatocito causa incremento en
el número de receptores de LDL y también intensifica la captación de
LDL desde el plasma. Los secuestrantes de ácidos biliares incluyen co-
lestiramina, colestipol y colesevelam (cuadro 421-5), y disminuyen de
forma notable los niveles plasmáticos de LDL-C, pero causan aumento
de TG en plasma. En consecuencia, en términos generales, los sujetos
con hipertrigliceridemia no deben recibir las resinas que se unen a
ácidos biliares. La colestiramina y el colestipol son resinas insolubles
que es necesario suspender en líquido. El colesevelam se distribuye en
comprimidos pero por lo regular, se necesita el consumo de seis o siete
comprimidos al día para que disminuya eficazmente LDL-C. Muchos
de los efectos adversos de las resinas se circunscriben al tubo digestivo
e incluyen distensión y estreñimiento. Los secuestrantes de ácidos bilia-
res no se absorben a nivel sistémico, por lo cual son muy inocuos y son
los hipocolesterolemiantes más indicados en niños y en mujeres en
edad de procreación y lactantes, estén embarazadas o pudieran estarlo.
Son eficaces en combinación con estatinas y con ezetimiba, y son par-
ticularmente útiles con uno o ambos fármacos en pacientes con hiper-
colesterolemia grave o en los que no toleran las estatinas.
FÁRMACOS ESPECIALIZADOS CONTRA FH HOMOCIGOTA Dos fármacos sin interés
comercial han sido aprobados específicamente para tratar FH homoci-
gotas. Incluyen un inhibidor micromolecular de MTP denominado
lomitapide y un oligonucleótido con hebra no codificante contra apoB
denominado mipomersen. Ambos disminuyen la producción de VLDL
y los niveles de LDL-C en pacientes homocigotos de FH. A causa de su
mecanismo de acción cada uno hace que aumente la cantidad de grasa
en hígado, y de este fenómeno se desconocen las consecuencias a largo
plazo. Además, el lomitapide se acompaña de reacciones gastrointesti-
nales adversas y el mipomersen ocasiona reacciones cutáneas y sínto-
mas similares a los del resfriado.
AFÉRESIS DE LDL Los individuos en quienes persiste la hipercolesterole-
mia grave pese a la farmacoterapia tolerada de manera óptima, son
elegibles para aféresis de LDL. En este proceso se hace pasar el plasma
del paciente por una columna que elimina selectivamente LDL, y el
plasma sin dicha sustancia se devuelve al mismo. Los individuos que la
reciben toleran bien una combinación de fármacos, que tienen CHD y
un nivel plasmático de LDL-C >200 mg/100 mL o ausencia de CHD
y nivel plasmático de LDL-C >300 mg/100 mL, son elegibles para so-
meterse a aféresis de LDL cada tres semanas, y se debe referir a un
centro de lipidología especializado.
422 El síndrome metabólico
Robert H. Eckel
El síndrome metabólico (síndrome X, síndrome de resistencia a la insuli-
na) consiste en un conjunto de alteraciones metabólicas que confieren un
mayor riesgo de enfermedad cardiovascular (CVD, cardiovascular disease)
y diabetes mellitus. La evolución de los criterios para el síndrome metabó-
lico desde la definición original de la Organización Mundial de la Salud en
1998 refleja el crecimiento de la evidencia clínica y análisis por parte de
ERRNVPHGLFRVRUJ
diversas conferencias de consensos y organizaciones profesionales. Las 2449
principales características del síndrome metabólico incluyen obesidad
central, hipertrigliceridemia, concentraciones bajas de colesterol de lipo-
proteína de alta densidad (HDL, high-density lipoprotein), hiperglucemia e
hipertensión (cuadro 422-1).
EPIDEMIOLOGÍA
La característica más difícil del síndrome metabólico de definir
es el perímetro abdominal. Se considera que el perímetro in-
traabdominal (tejido adiposo visceral) tiene la relación más
fuerte con la resistencia a la insulina y el riesgo de diabetes y CVD, y para
cualquier perímetro abdominal, varía mucho la distribución del tejido
adiposo entre los depósitos subcutáneo y visceral. Por tanto, dentro y entre
las poblaciones existe un riesgo menor o mayor con el mismo perímetro
abdominal. Estas diferencias en las poblaciones se reflejan en el intervalo
de perímetros abdominales considerados riesgosos en distintas regiones
geográficas (cuadro 422-1).
La prevalencia del síndrome metabólico varía alrededor del mundo, lo
que en parte refleja la edad y grupo étnico de las poblaciones estudiadas y los
criterios diagnósticos aplicados. En general, la prevalencia del síndrome me-
tabólico aumenta con la edad. La prevalencia más alta registrada en todo el
mundo es entre los nativos norteamericanos, entre los que casi 60% de las
mujeres de 45 a 49 años y 45% de los varones de 45 a 49 años cumplen los
criterios del National Cholesterol Education Program and Adult Treatment
Panel III (NCEP:APTIII). En Estados Unidos, el síndrome metabólico es me-
nos frecuente entre los varones de raza negra y más frecuente entre las muje-
res de ascendencia mexicana. Con base en los datos del National Health and
Nutrition Examination Survey (NHANES) 2003-2006, la prevalencia ajustada
por edad del síndrome metabólico en los adultos de Estados Unidos sin dia-
betes es de 28% en los varones y 30% en las mujeres. En Francia, estudios de
una cohorte de personas de 30 a 60 años mostró una prevalencia <10% para
ambos sexos, aunque 17.5% de las personas de 60 a 64 años tiene el síndrome.
La mayor industrialización global se relaciona con las tasas crecientes de obe-
CAPÍTULO 422
sidad, lo que se espera que cause un aumento drástico en la prevalencia del
síndrome metabólico, sobre todo conforme la población envejece. Además,
la prevalencia creciente y la gravedad de la obesidad entre los niños generan
manifestaciones del síndrome metabólico en una población más joven.
La distribución por frecuencia de los cinco componentes del síndrome
en la población estadounidense (NHANES III) se resume en la figura 422-1.
El aumento en el perímetro abdominal predomina entre las mujeres,
mientras que los incrementos en los triglicéridos plasmáticos en ayuno (o
sea, >150 mg/100 mL), el descenso en la concentración de colesterol HDL
El síndrome metabólico
y la hiperglucemia son más probables en los varones.
FACTORES DE RIESGO
Sobrepeso/obesidad Aunque el síndrome metabólico se describió por pri-
mera vez a principios del siglo xx, la epidemia mundial de sobrepeso y
obesidad ha sido la fuerza reciente que impulsa su detección creciente. La
adiposidad central es un rasgo clave del síndrome, y la prevalencia del sín-
drome refleja la marcada relación entre el perímetro abdominal y el
aumento de adiposidad. Sin embargo, a pesar de la importancia de la obe-
sidad, los pacientes con peso normal también pueden ser resistentes a la
insulina y pueden tener síndrome metabólico.
Estilo de vida sedentario La inactividad física es factor predictivo de episo-
dios de CVD y del riesgo de muerte relacionado. Muchos componentes
del síndrome metabólico se relacionan con un estilo de vida sedentario,
incluido el aumento de tejido adiposo (sobre todo central), colesterol HDL
bajo y aumento de triglicéridos, presión sanguínea y glucosa en personas
con susceptibilidad genética. En comparación con las personas que miran
televisión o videos, o usan la computadora menos de una hora al día, los
que lo hacen por más de 4 h diarias tienen un riesgo dos veces mayor de
desarrollar síndrome metabólico.
Envejecimiento El síndrome metabólico afecta a casi 50% de la población
estadounidense mayor de 50 años y después de los 60 años, afecta más a
menudo a las mujeres que a los varones. La dependencia de la edad de la
prevalencia del síndrome se observa en la mayoría de las poblaciones del
mundo.
Diabetes mellitus Este trastorno se incluye en el NCEP y las definiciones
de armonización del síndrome metabólico. Se calcula que la gran mayoría
(~75%) de los pacientes con diabetes tipo 2 o tolerancia de la glucosa alte-
rada tiene síndrome metabólico. La presencia del síndrome en estas pobla-
ciones se relaciona con mayor prevalencia de CVD que en pacientes con
 2450 CUADRO 4221 Criterios del NCEP:ATPIIIa 2001 y de la definición de armonización para el síndrome metabólico
NCEP:ATPIII 2001 Definición de armonizaciónb

Tres o más de los siguientes: Tres de los siguientes:

• Obesidad central: perímetro abdominal >102 (M) o >88 cm (F) • Perímetro abdominal (cm)
• Hipertrigliceridemia: triglicéridos ≥150 mg/100 mL o uso de Varones Mujeres Grupo étnico
fármaco específico
≥94 ≥80 Europeo, África subsahariana, Oriente y Medio
• Colesterol HDLc bajo: <40 mg/100 mL en varones y <50 Oriente
mg/100 mL en mujeres, o uso de fármaco específico
• Hipertensión: presión sanguínea sistólica ≥130 mmHg o dias- ≥90 ≥80 Sur de Asia, Chino y nativos de Sudamérica y
tólica ≥85 mmHg, o uso de fármaco específico Centroamérica
• Glucosa plasmática en ayuno ≥100 mg/100 mL, uso de fár- ≥85 ≥90 Japoneses
maco específico o diabetes tipo 2 diagnosticada • Nivel de triglicéridos en ayuno >150 mg/100 mL o uso de fármaco específico
• Colesterol HDL bajo: <40 mg/100 mL en varones y <50 mg/100 mL en mujeres, o uso de fár-
maco específico
• Presión sanguínea sistólica >130 mmHg o diastólica >85 mmHg, o uso de fármaco específico
• Glucosa plasmática en ayuno ≥100 mg/100 mL (indicación alternativa: tratamiento farmaco-
lógico de cifras elevadas de glucemia)
a National Cholesterol Education Program and Adult Treatment panel III. b En este análisis se usaron los siguientes límites para el perímetro abdominal: varones blancos, ≥94 cm; varones de raza

negra, ≥94 cm; varones de origen mexicano, ≥90 cm; mujeres blancas, ≥80 cm; mujeres de raza negra, ≥80 cm; mujeres de origen mexicano, ≥80 cm. Para los participantes cuya designación
era “otra raza, incluidos multirraciales”, se usaron los umbrales alguna vez basados en los límites europeos (≥94 cm para varones, ≥80 cm para mujeres) y en los límites del sur de Asia (≥90 cm
para varones y ≥80 cm para mujeres). Para los participantes que se consideraron “otros hispanos” se usaron los límites de la International Diabetes Federation para grupos étnicos sudamericanos
y centroamericanos. c HDL, lipoproteína de alta densidad.

diabetes tipo 2 o tolerancia anormal a la glucosa, pero que no tienen este
síndrome.
Enfermedad cardiovascular Las personas con el síndrome metabólico tie-
nen una probabilidad dos veces más alta de morir por una enfermedad
cardiovascular que las que no lo tienen, y su riesgo de infarto miocárdico
agudo o accidente vascular cerebral es tres veces más alto. La prevalencia
aproximada del síndrome metabólico entre los pacientes con cardiopatía
coronaria (CHD, coronary heart disease) es 50%, con una prevalencia ~35%
PARTE 16
ETIOLOGÍA
Resistencia a la insulina La hipótesis más aceptada y unificadora para des-
cribir la fisiopatología del síndrome metabólico es la resistencia a la insu-
lina, que se produce por un defecto no comprendido del todo en la acción
de la insulina (cap. 417). El inicio de la resistencia a la insulina va anuncia-
do por la hiperinsulinemia posprandial, seguida por hiperinsulinemia en
ayuno y al final por hiperglucemia.
Un sustancial factor contribuyente temprano al desarrollo de la resis-
tencia a la insulina es una superabundancia de ácidos grasos circulantes

entre los pacientes con enfermedad arterial coronaria prematura (antes de
los 45 años de edad) y una prevalencia muy alta entre las mujeres. Con la
rehabilitación cardiaca apropiada y cambios en el estilo de vida (p. ej.,
nutrición, actividad física, reducción de peso y en algunos casos, trata-
miento farmacológico), es posible reducir la prevalencia del síndrome.
Lipodistrofia Los trastornos lipodistróficos en general se relacionan con
el síndrome metabólico. Tanto la lipodistrofia genética (p. ej., lipodistrofia
Endocrinología y metabolismo
(fig. 422-2). Los ácidos grasos unidos con la albúmina plasmática provie-
nen sobre todo de las reservas de triglicéridos del tejido adiposo liberadas
por enzimas lipolíticas intracelulares. Los ácidos grasos también provie-
nen de la lipólisis de las lipoproteínas ricas en triglicéridos en los tejidos
por efecto de la lipoproteína lipasa. La insulina media la antilipólisis y es-
timula la lipoproteína lipasa en el tejido adiposo. Resulta notable que
la inhibición de la lipólisis en el tejido adiposo sea la vía más sensible a la

congénita de Berardinelli-Seip, lipodistrofia parcial familiar de Dunnigan) acción de la insulina. Por tanto, cuando se desarrolla la resistencia a la in-
como la lipodistrofia adquirida (p. ej., lipodistrofia relacionada con VIH sulina, el aumento de la lipólisis genera más ácidos grasos, lo que reduce
en pacientes que reciben tratamiento antirretroviral) pueden ocasionar aún más el efecto antilipolítico de la insulina. El exceso de ácidos grasos
resistencia grave a la insulina y muchos de los componentes del síndrome aumenta la disponibilidad de sustrato y generan resistencia a la insulina al
metabólico. modificar la vía distal. Los ácidos grasos afectan la captación de la glucosa
mediada por insulina y se acumulan como triglicéridos en el músculo es-
quelético y cardiaco, mientras que en el hígado aumenta la producción de
glucosa y se acumulan triglicéridos.
La resistencia a la leptina también surgió como un posible mecanismo
Componentes del síndrome metabólico fisiopatológico para explicar el síndrome metabólico. Desde el punto de
100 vista fisiológico, la leptina reduce el apetito, favorece el gasto energético e
Varones
90 intensifica la sensibilidad a la insulina. Además, es probable que regule la
Mujeres
función cardiaca y vascular a través de un mecanismo dependiente del
80
óxido nítrico. Sin embargo, en presencia de obesidad se produce hiperlep-
70 tinemia, con evidencia de resistencia a la leptina en el cerebro y otros teji-
dos, lo que ocasiona inflamación, resistencia a la insulina, hiperlipidemia
% de sujetos

60
y una multitud de trastornos cardiovasculares, como hipertensión, ateros-
50 clerosis, CHD e insuficiencia cardiaca.
40
La hipótesis de estrés oxidativo proporciona una teoría unificadora para
el envejecimiento y la predisposición al síndrome metabólico. En estudios
30 de personas resistentes a la insulina con obesidad o diabetes tipo 2, des-
20 cendientes de pacientes con diabetes tipo 2 y ancianos se identificó un
defecto en la fosforilación oxidativa mitocondrial que conduce a la acu-
10 mulación de triglicéridos y moléculas lipídicas relacionadas en el músculo.
0 En fecha reciente, el microbioma intestinal surgió como un contribu-
↑Cintura ↑TG ↓HDL-C ↑BP ↑Glucosa yente importante al desarrollo de obesidad y trastornos metabólicos rela-
cionados, incluido el síndrome metabólico. Aunque todavía se desconocen
FIGURA 4221. Prevalencia de componentes del síndrome metabólico, de los mecanismos, es importante la interacción entre la predisposición gené-
NHANES 2003-2006. NHANES, National Health and Nutrition Examination Survey; tica, dieta y la flora intestinal.
TG, triglicéridos; HDL-C, colesterol de lipoproteína de alta densidad; BP, presión
sanguínea. La prevalencia de glucosa elevada incluye personas con diabetes Perímetro abdominal aumentado Éste es un componente importante de
mellitus diagnosticada. (Creado a partir de los datos de ES Ford et al.: J Diabetes los criterios diagnósticos más recientes y aplicados con frecuencia para el
2:1753, 2010.) síndrome metabólico. Sin embargo, la medición del perímetro abdominal

ERRNVPHGLFRVRUJ

FIGURA 4222. Fisiopatología del síndrome metabólico. Los ácidos grasos libres (FFA) se liberan
en abundancia de la masa de tejido adiposo aumentada. En el hígado, los FFA incrementan la
síntesis de glucosa y triglicéridos, así como la secreción de lipoproteínas de muy baja densidad
(VLDL). Las alteraciones relacionadas en los lípidos/lipoproteína incluyen descenso del colesterol
de lipoproteína de alta densidad (HDL) y aumento del número (núm.) de partículas de lipoproteí-
na de baja densidad (LDL). Los FFA también reducen la sensibilidad a la insulina en el músculo
porque inhiben la captación de glucosa mediada por la insulina. Los defectos relacionados inclu-
yen una menor derivación de la glucosa a glucógeno y mayor acumulación de lípido en triglicéri-
dos (TG). El aumento en la glucosa circulante, y en cierta medida de los FFA, aumenta la secreción
pancreática de insulina, lo que causa hiperinsulinemia. La hiperinsulinemia incrementa la reabsor-
ción de sodio y aumenta la actividad del sistema nervioso simpático (SNS), lo que contribuye a la
El otro trastorno relevante de las lipoproteínas en el 2451
síndrome metabólico es una reducción en el colesterol
HDL. Este descenso es consecuencia de los cambios en la
composición y metabolismo de la HDL. En presencia de
hipertrigliceridemia, el descenso en el contenido de co-
lesterol de HDL es consecuencia del menor contenido de
éster de colesterilo en el centro de la lipoproteína, com-
binado con alteraciones en la transferencia de éster de
colesterilo mediada por proteínas en los triglicéridos que
hacen que esta partícula sea pequeña y densa. Este cam-
bio en la composición de la lipoproteína también au-
menta la eliminación de HDL de la circulación. Estos
cambios en la HDL tienen una relación quizá indirecta
con la resistencia a la insulina, ocurre junto con los cam-
bios en el metabolismo de la lipoproteína rica en triglicé-
ridos.
Además de la HDL, la composición de las lipoproteí-
nas de baja densidad (LDL, low-density lipoproteins) se
modifica en el síndrome metabólico. Con los triglicéri-
dos séricos en ayuno >2.0 mM (~180 mg/100 mL) casi
siempre predominan las LDL pequeñas y densas, que se
consideran más aterogénicas, aunque su relación con la
hipertrigliceridemia y la HDL baja dificultan la valora-
ción de su contribución independiente a los eventos de
CVD. Las personas con hipertrigliceridemia a menudo
tienen aumentos en el contenido de colesterol en las sub-
fracciones VLDL1 y VLDL2, así como en el número de
partículas de LDL. Estos dos cambios en las lipoproteí-
nas pueden contribuir al riesgo aterogénico en pacientes
con el síndrome metabólico.
Intolerancia a la glucosa (Véase también el cap. 417)
Los defectos en la acción de la insulina en el síndrome

hipertensión, como quizá lo hagan también las cifras altas de FFA circulantes. El estado proinfla-
matorio se superpone y contribuye a la resistencia a la insulina secundaria al exceso de FFA. La
secreción aumentada de interleucina 6 (IL-6) y de factor de necrosis tumoral α (TNF-α) producidos
por los adipocitos y macrófagos derivados de los monocitos intensifica la resistencia a la insulina
y la lipólisis de las reservas de triglicéridos en el tejido adiposo para producir FFA circulantes. La
IL-6 y otras citocinas también incrementan la producción hepática de glucosa, la generación de
VLDL en el hígado, hipertensión y resistencia a la insulina en el músculo. Las citocinas y los FFA
también aumentan la producción hepática de fibrinógeno y la generación del inhibidor 1 del ac-
tivador del plasminógeno (PAI-1) en los adipocitos, lo que produce un estado protrombótico. Las
concentraciones más altas de citocinas circulantes estimulan la producción hepática de proteína
CAPÍTULO 422
metabólico alteran la supresión de la producción de glu-
cosa en el hígado y los riñones, y disminuye la captación
y el metabolismo de la glucosa en los tejidos sensibles a
la insulina; o sea, músculo y tejido adiposo. La relación
entre la glucosa en ayuno alterada o la tolerancia anor-
mal a la glucosa y la resistencia a la insulina está bien
respaldada por estudios en humanos, primates no huma-
nos y roedores. Para compensar los defectos en la acción
de la insulina, deben modificarse la secreción y elimina-

C reactiva (CRP). La producción reducida de adiponectina, una citocina antiinflamatoria y sensibi-
lizadora a insulina, también se relaciona con el síndrome metabólico. (Modificado a partir de RH
Eckel et al.: Lancet 365:1415, 2005.)
El síndrome metabólico
ción de insulina para sostener la normoglucemia. Al final,
este mecanismo compensatorio falla, casi siempre por
defectos en la secreción de insulina, lo que permite la pro-
gresión de la glucosa en ayuno alterada o la tolerancia
anormal a la glucosa hacia la diabetes mellitus.

no permite distinguir de manera confiable los incrementos en el tejido
adiposo subcutáneo (SC) de la grasa visceral; para distinguirlos se requiere
tomografía computarizada (CT, computed tomography) o imagen por reso-
nancia magnética (MRI, magnetic resonance imaging). Con el aumento del
tejido adiposo visceral, los ácidos grasos derivados de los adipocitos se
dirigen al hígado. En contraste, los incrementos de la grasa abdominal SC
libera los productos de la lipólisis a la circulación sistémica y evita los efec-
tos más directos en el metabolismo hepático. Los aumentos relativos en el
tejido adiposo visceral frente al SC con el incremento del perímetro abdo-
minal en personas de Asia e India podría explicar la mayor prevalencia del
síndrome en esas poblaciones que en los varones afroamericanos, en los
que predomina la grasa SC. También es posible que la grasa visceral sea un
marcador, y no una fuente, de los ácidos grasos libres posprandiales en la
obesidad.
Dislipidemia (Véase también el cap. 421) En general, el flujo de ácidos
grasos libres al hígado se relaciona con un aumento en la producción de
lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL, very low-density lipoproteins)
que contienen ApoB y son ricas en triglicéridos. El efecto de la insulina en
este proceso es complejo, pero la hipertrigliceridemia es un excelente mar-
cador de la condición resistente a la insulina. La hipertrigliceridemia no
sólo es un elemento del síndrome metabólico, sino que los pacientes con
este síndrome tienen cifras elevadas de ApoCIII en las VLDL y otras lipo-
proteínas. Este incremento en la ApoCIII inhibe la lipoproteína lipasa, lo
que contribuye aún más a la hipertrigliceridemia y también se relaciona
con aumento de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica.
Hipertensión La relación entre la resistencia a la insulina y la
hipertensión está bien establecida. Un dato paradójico es que en
condiciones fisiológicas normales, la insulina es un vasodilata-
dor con efectos secundarios en la reabsorción de sodio en los riñones. Sin
embargo, en presencia de resistencia a la insulina, el efecto vasodilatador
de la insulina se pierde, pero el efecto renal en la reabsorción de sodio se
conserva. La reabsorción de sodio aumenta en personas caucásicas con
síndrome metabólico, pero no en las africanas o asiáticas. La insulina tam-
bién aumenta la actividad del sistema nervioso simpático, un efecto que
puede conservarse en presencia de resistencia a la insulina. La resistencia
a la insulina se caracteriza por daño en la vía específica de señalización de
la fosfatidilinositol-3-cinasa. En el endotelio, esta alteración puede causar
un desbalance entre la producción de óxido nítrico y la secreción de endo-
telina 1, con un descenso consecuente en el flujo sanguíneo. Aunque estos
mecanismos son interesantes, la evaluación de la actividad de la insulina
mediante la medición de la insulina en ayuno o mediante la valoración del
modelo de homeostasis muestra que la resistencia a la insulina contribuye
sólo en parte al aumento en la prevalencia de hipertensión en el síndrome
metabólico.
Otro posible mecanismo subyacente a la hipertensión en el síndrome
metabólico es la actividad vasoactiva del tejido adiposo perivascular. Las
especies reactivas de oxígeno liberadas por la NADPH oxidasa afectan la
función endotelial y causan vasoconstricción local. Es posible que otros
efectos paracrinos estén mediados por la leptina u otras citocinas proinfla-
matorias liberadas del tejido adiposo, como el factor de necrosis tumoral α.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 2452 La hiperuricemia es otra consecuencia de la resistencia a la insulina y a
menudo se observa en el síndrome metabólico. Existe cada vez más eviden-
cia de que el ácido úrico se relaciona con la hipertensión, pero también de
que el descenso del mismo normaliza la hipertensión en adolescentes hiper-
uricémicos hipertensos. Parece que el mecanismo se relaciona con un efecto
adverso del ácido úrico en la ácido nítrico sintasa en la mácula densa del
riñón y con la estimulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona.
Citocinas proinflamatorias Los incrementos en las citocinas proinflamato-
rias (incluidas interleucinas 1, 6 y 18; resistina; factor de necrosis tumoral
α, y el marcador sistémico proteína C reactiva) reflejan una síntesis exce-
siva en la masa adiposa aumentada (fig. 422-2). Es probable que los macró-
fagos derivados del tejido adiposo sean la fuente principal de citocinas
proinflamatorias locales y en la circulación sistémica. Sin embargo, aún no
queda claro la magnitud de la resistencia a la insulina que causan las acti-
vidades paracrinas de estas citocinas y cuánto depende de los efectos
endocrinos.
Adiponectina Ésta es una citocina antiinflamatoria producida sólo por los
adipocitos. La adiponectina intensifica la sensibilidad a la insulina e inhibe
muchos pasos del proceso inflamatorio. En el hígado, la adiponectina
inhibe la expresión de las enzimas gluconeogénicas y el ritmo de produc-
ción de glucosa. En el músculo, la adiponectina incrementa el transporte
de glucosa e intensifica la oxidación de ácidos grasos, en parte por la acti-
vación de la AMP cinasa. La concentración de adiponectina se reduce en
el síndrome metabólico. Se desconocen las contribuciones relativas de la
deficiencia de adiponectina y la superabundancia de las citocinas proinfla-
matorias.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Síntomas y signos El síndrome metabólico casi nunca causa síntomas. En
la exploración física, es probable que el perímetro abdominal esté aumen-
tado y la presión sanguínea elevada. La presencia de uno o ambos signos
PARTE 16
obliga al médico a buscar otras alteraciones bioquímicas que pudieran
relacionarse con el síndrome metabólico. Es menos frecuente encontrar
lipoatrofia o acantosis nigricans en la exploración. Como estos hallazgos
físicos son característicos de la resistencia grave a la insulina, deben anti-
ciparse otros componentes del síndrome metabólico.
Enfermedades relacionadas  ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR El riesgo relati-
vo de CVD nueva en pacientes con síndrome metabólico sin diabetes es
Endocrinología y metabolismo
1.5 a 3 veces mayor, en promedio. Sin embargo, en un seguimiento de ocho
años de participantes de edad madura en el Framingham Offspring Study
se documentó que el riesgo de CVD atribuible a la población en el síndro-
me metabólico era de 34% en los varones y de sólo 16% en las mujeres. En
el mismo estudio, tanto el síndrome metabólico como la diabetes eran fac-
tores predictivos de accidente vascular cerebral isquémico, con mayor
riesgo entre los pacientes con el síndrome metabólico que entre los que
tenían diabetes sola (19 vs. 7%), y una diferencia muy amplia entre las
mujeres (27 vs. 5%). Los pacientes con síndrome metabólico también tie-
nen mayor riesgo de enfermedad vascular periférica.
DIABETES TIPO 2 En general, el riesgo de diabetes tipo 2 entre los pacientes
con síndrome metabólico aumenta tres a cinco veces. En el seguimiento de
ocho años del Framingham Offspring Study a los participantes de edad ma-
dura, el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 atribuible a la población era de
62% en varones y 47% en mujeres.
Otros trastornos relacionados Además de las manifestaciones específicas
del síndrome metabólico, la resistencia a la insulina se acompaña de otras
alteraciones metabólicas. Esas alteraciones incluyen aumentos en ApoB y
ApoCIII, ácido úrico, factores protrombóticos (fibrinógeno, inhibidor 1 el
activador del plasminógeno), viscosidad sérica, dimetilarginina asimétri-
ca, homocisteína, recuento de leucocitos, citocinas proinflamatorias, pro-
teína C reactiva, microalbuminuria, hepatopatía adiposa no alcohólica o
esteatohepatitis no alcohólica, síndrome de ovarios poliquísticos y apnea
obstructiva durante el sueño.
HEPATOPATÍA ADIPOSA NO ALCOHÓLICA VÉASE TAMBIÉN EL CAP. 367e El hígado gra-
so es un trastorno relativamente frecuente, afecta a 25 a 45% de la pobla-
ción estadounidense. Sin embargo, en la esteatohepatitis no alcohólica
coexisten la acumulación de triglicéridos y la inflamación. La esteatohepa-
titis no alcohólica ahora existe en 3 a 12% de la población de Estados Unidos
y de otros países occidentales. De los pacientes con síndrome metabólico,
ERRNVPHGLFRVRUJ
cerca de 25 a 60% tiene hepatopatía adiposa no alcohólica y hasta 35%
tiene esteatohepatitis no alcohólica. Conforme aumenta la prevalencia del
sobrepeso/obesidad y el síndrome metabólico, la esteatohepatitis no alco-
hólica puede convertirse en una de las causas más frecuentes de la enfer-
medad hepática en etapa terminal y el carcinoma hepatocelular.
HIPERURICEMIA VÉASE TAMBIÉN EL CAP. 431e La hiperuricemia refleja los de-
fectos en la acción de la insulina en la reabsorción tubular renal del ácido
úrico y puede contribuir a la hipertensión por su efecto en el endotelio. El
aumento en la dimetilarginina asimétrica, un inhibidor endógeno de la
óxido nítrico sintasa, también se relaciona con disfunción endotelial. Ade-
más, la microalbuminuria puede ser resultado de la fisiopatología endote-
lial en el estado resistente a la insulina.
SÍNDROME DE OVARIOS POLIQUÍSTICOS VÉASE TAMBIÉN EL CAP. 412 El síndrome de
ovarios poliquísticos tiene una relación marcada con la resistencia a la in-
sulina (50 a 80%) y el síndrome metabólico, con una prevalencia del sín-
drome de 40 a 50%. Las mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos
tienen una probabilidad dos a cuatro veces mayor de tener síndrome me-
tabólico que aquellas sin el trastorno.
APNEA OBSTRUCTIVA DEL SUEÑO VÉASE TAMBIÉN EL CAP. 38 La apnea obstructiva
durante el sueño a menudo se relaciona con obesidad, hipertensión, au-
mento de citocinas circulantes, alteración de la tolerancia a la glucosa y
resistencia a la insulina. Con estas relaciones, no es sorprendente que las
personas con apnea obstructiva durante el sueño a menudo tengan síndro-
me metabólico. Además, cuando se comparan los biomarcadores de resis-
tencia a la insulina entre pacientes con apnea obstructiva durante el sueño
y los controles con peso equiparado, la resistencia a la insulina es más gra-
ve en los que tienen apnea. La terapia con presión positiva continua en la
vía respiratoria mejora la sensibilidad a la insulina en pacientes con apnea
obstructiva durante el sueño.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico del síndrome metabólico depende del cumplimiento de los
criterios listados en el cuadro 422-1, valorados con las herramientas clíni-
cas y de laboratorio. El interrogatorio médico debe incluir la búsqueda de
síntomas de apnea obstructiva durante el sueño en todos los pacientes, y
síndrome de ovarios poliquísticos en mujeres premenopáusicas. Los ante-
cedentes familiares ayudan a determinar el riesgo de CVD y diabetes me-
llitus. La presión sanguínea y el perímetro abdominal aportan información
necesaria para el diagnóstico.
Pruebas de laboratorio Es necesario medir los lípidos y la glucosa en ayu-
no para establecer si existe síndrome metabólico. La medición de otros
biomarcadores relacionados con la resistencia a la insulina puede indivi-
dualizarse. Tales pruebas podrían incluir los de ApoB, proteína C reactiva
de alta sensibilidad, fibrinógeno, ácido úrico, microalbuminuria y función
hepática. Debe realizarse una prueba de sueño si existen síntomas de apnea
obstructiva durante el sueño. En caso de sospecha de síndrome de ovarios
poliquísticos, con base en las manifestaciones clínicas y la anovulación,
hay que medir la testosterona, hormona luteinizante y hormona estimu-
lante del folículo.
TRATAMIENTO SÍNDROME METABÓLICO
ESTILO DE VIDA VÉASE TAMBIÉN EL CAP. 416
La obesidad es la fuerza impulsora del síndrome metabólico. Por tanto, la
principal estrategia para tratar el trastorno es la pérdida de peso. Con
la pérdida ponderal, la mejoría en la sensibilidad a la insulina a menudo
se acompaña de modificaciones favorables en muchos componentes
del síndrome metabólico. En general, las recomendaciones para pérdi-
da de peso incluyen la combinación de restricción calórica, aumento
de la actividad física y modificación conductual. La restricción calórica
es el componente más importante, mientras que los incrementos en la
actividad física son importantes para mantener la pérdida de peso.
Aunque no toda, parte de la evidencia sugiere que la adición de ejerci-
cio a la restricción calórica pude inducir una mayor pérdida de peso del
depósito visceral. La tendencia a recuperar el peso después de una
pérdida exitosa resalta la necesidad de cambios conductuales de largo
plazo.