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MINI REVISIÓN
Editado por:
Anna Bogdanova,
Universidad de Zurich, Suiza
Revisado por:
Kostas Pantopoulos,
Universidad McGill, Canadá
Elizabeth Nemeth,
Escuela de Medicina David Geffen en
UCLA, Estados Unidos
*Correspondencia: Clara
Camaschella
camaschella.clara@hsr.it
Sección de especialidad:
Este artículo fue enviado a
Fisiología de los glóbulos rojos,
una sección de la revista.
Fronteras en fisiología
Recibido: 31 de agosto de 2019
Aceptado: 25 de septiembre de 2019
Publicado: 09 de octubre de 2019
Citación:
Pagani A, Nai A, Silvestri L y
Camaschella C (2019) Hepcidina y anemia:
una relación estrecha.
Frente. Fisiol. 10:1294.
doi: 10.3389/fphys.2019.01294
Fronteras en Fisiología | www.frontiersin.org
publicado: 09 de octubre de 2019
doi: 10.3389/fphys.2019.01294
Hepcidina y anemia:
Una relación estrecha
Alessia Pagani1 , Antonella Nai1,2 , Laura Silvestri1,2 y Clara Camaschella1 *
1 2
División de Genética y Biología Celular, Instituto Científico San Raffaele, Milán, Italia, Universidad Vita­Salute San Raffaele, Milán, Italia
La hepcidina, el principal regulador de la homeostasis sistémica del hierro, influye estrechamente en la producción
de eritrocitos. Los niveles elevados de hepcidina bloquean la absorción intestinal de hierro y el reciclaje de hierro
en los macrófagos, provocando eritropoyesis con restricción de hierro y anemia. Los niveles bajos de hepcidina
favorecen el suministro de hierro a la médula ósea para la síntesis de hemoglobina y la producción de glóbulos rojos.
La eritropoyesis expandida, como después de una hemorragia o del tratamiento con eritropoyetina, bloquea la
hepcidina mediante una reducción aguda de la saturación de transferrina y la liberación de la hormona eritroblástica
y el inhibidor de la hepcidina, eritroferrona. La eritropoyesis reducida cuantitativamente, lo que limita el consumo
de hierro, aumenta la saturación de transferrina y estimula la transcripción de hepcidina. La desregulación de la
síntesis de hepcidina se asocia con anemia en tres condiciones: anemia por deficiencia de hierro refractaria al
hierro (IRIDA), la anemia común de los trastornos inflamatorios agudos y crónicos, y los extremadamente raros
adenomas productores de hepcidina que pueden desarrollarse en el hígado de niños con una enfermedad
congénita. Error del metabolismo de la glucosa.
Niveles inapropiadamente altos de hepcidina causan eritropoyesis con restricción de hierro o incluso deficiencia
de hierro en todas estas condiciones. Los pacientes con IRIDA o anemia inflamatoria no responden a los
suplementos de hierro por vía oral y muestran una respuesta tardía o parcial al hierro intravenoso. En los
adenomas productores de hepcidina, la anemia se revierte mediante cirugía. Otras anemias relacionadas con la
hepcidina son las “anemias por carga de hierro”, caracterizadas por eritropoyesis ineficaz y supresión de hepcidina.
Este grupo de anemias incluye síndromes de talasemia, anemias diseritropoyéticas congénitas, anemias
sideroblásticas congénitas y algunas formas de anemias hemolíticas como la deficiencia de piruvato quinasa. El
paradigma es la talasemia no dependiente de transfusiones, donde la liberación de eritroferrona del conjunto
ampliado de células eritroides inmaduras produce supresión de hepcidina y sobrecarga secundaria de hierro que
a su vez empeora la eritropoyesis ineficaz y la anemia. En modelos murinos de talasemia, los enfoques que
inducen la restricción de hierro mejoran tanto la anemia como el fenotipo del hierro. Las manipulaciones de
hepcidina podrían beneficiar a todas las anemias descritas anteriormente.
Los compuestos que antagonizan la hepcidina o su efecto pueden ser útiles en la inflamación y la IRIDA, mientras
que los agonistas de la hepcidina pueden mejorar la eritropoyesis ineficaz. La corrección de la eritropoyesis
ineficaz en modelos animales mejora no sólo la anemia sino también la homeostasis del hierro al reducir la
inhibición de la hepcidina. Algunos enfoques específicos se encuentran ahora en ensayos clínicos: se espera que
den como resultado tratamientos novedosos para una variedad de anemias.
Palabras clave: anemia, hierro, hepcidina, eritropoyesis, inflamación.
1 Octubre 2019 | Volumen 10 | Artículo 1294
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Pagani et al.
INTRODUCCIÓN
La anemia es uno de los trastornos más comunes en todo el mundo y la anemia
por deficiencia de hierro es la forma prevalente según múltiples análisis (revisión
en Camaschella, 2019). Este tipo de anemia resulta de la deficiencia total de
hierro del cuerpo y la incapacidad de suministrar la gran cantidad de hierro que
consume la médula ósea para producir una cantidad adecuada de glóbulos rojos
con el fin de mantener la oxigenación de los tejidos.
La disponibilidad de hierro está controlada por la hormona peptídica hepática
hepcidina. El aumento de hierro corporal provoca la producción de hepcidina,
que se libera en la circulación y actúa sobre su receptor ferroportina, una
proteína exportadora de hierro transmembrana altamente expresada en
enterocitos, macrófagos y hepatocitos.
La hepcidina reduce la entrada de hierro al plasma desde las células duodenales
absorbentes y los macrófagos recicladores de hierro al bloquear la exportación
de hierro (Aschemeyer et al., 2018) y degradar la ferroportina exportadora de
hierro (Nemeth et al., 2004). Al regular el hierro plasmático y la homeostasis
sistémica del hierro, la hepcidina/
El eje de ferroportina afecta fuertemente la eritropoyesis, de ahí el posible
desarrollo de anemia.
LA ERITROPOYESIS DEL HIERRO
CONEXIÓN
El proceso de producción de glóbulos rojos consume aproximadamente el 80%
del hierro circulante para la síntesis de hemoglobina de los eritroblastos en
maduración. La mayor parte del hierro (20 a 25 mg/día) es reciclado por los
macrófagos, mientras que una cantidad limitada (1 a 2 mg/día) se deriva de la
absorción intestinal. La hormona renal eritropoyetina (EPO) controla la
proliferación de progenitores eritroides, especialmente de UFC­e y en menor
grado de BFU­e, y la fase temprana de la eritropoyesis terminal, mientras que
las necesidades de hierro aumentan en las últimas etapas de diferenciación de
proeritroblastos a reticulocito, para la síntesis de hemo incorporado a la
hemoglobina (Muckenthaler et al., 2017).
La regulación de la hepcidina requiere una interacción entre las células
sinusoidales endoteliales del hígado (LSEC) que producen las proteínas
morfogenéticas óseas (BMP) para activar la vía BMP­SMAD y los hepatocitos
que producen y liberan hepcidina (Babitt et al., 2006; Rausa et al., 2015) . ).
BMP6 y BMP2 son las BMP más importantes que regulan positivamente la
hepcidina, mientras que la expresión de BMP6 depende del hierro (Andriopoulos
et al., 2009; Meynard et al., 2009). BMP2 parece menos sensible al hierro (Canali
et al., 2017; Koch et al. ., 2017).
Los niveles de hepcidina son bajos en la deficiencia absoluta de hierro y en
la anemia por deficiencia de hierro. En estas condiciones, las reservas de hierro
se agotan y la señalización BMP­SMAD se desactiva en múltiples niveles. En
primer lugar, se suprime la expresión de BMP6; a continuación, la actividad de
TMPRSS6, una proteasa que escinde el correceptor de BMP hemojuvelina
(Silvestri et al., 2008), aumenta fuertemente (Lakhal et al., 2011); y tercero, la
histona desacetilasa3 (HDAC3) suprime el locus de hepcidina (Pasricha et al.,
2017). En condiciones de deficiencia de hierro, la reducción de la producción de
hepcidina es un mecanismo de adaptación que facilita la absorción dietética y
farmacológica del hierro (Camaschella y Pagani, 2018).
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Hepcidina y anemia
Cuando la anemia es grave, la hipoxia coexistente estimula la eritropoyesis
mediante un aumento de la síntesis renal y la liberación de EPO. Esto conduce
a la supresión de la transcripción de hepcidina por la eritroferrona (ERFE), un
gen diana de la EPO producido por eritroblastos (Kautz et al., 2014), por
moléculas (p. ej., PDGF­BB) liberadas por otros tejidos (Sonnweber et al.,
2014). , y probablemente por componentes solubles de los receptores de
transferrina (TFR), sTFR1 (Beguin, 2003) y sTFR2 (Pagani et al., 2015). El
objetivo final es suministrar suficiente hierro para las necesidades de una
eritropoyesis ampliada.
ANEMIAS CON ANORMALES
NIVELES DE HEPCIDINA
Las anemias se pueden clasificar según los niveles de hepcidina en anemias
con niveles altos y bajos de hepcidina. Es intuitivo que los niveles persistentemente
altos de hepcidina, al bloquear la absorción de hierro, causan anemia por
deficiencia de hierro debido a la disminución del suministro de hierro a la eritropoyesis.
Por el contrario, la eritropoyesis ineficaz caracteriza las llamadas anemias por
carga de hierro, que tienen niveles bajos de hepcidina y sobrecarga de hierro.
Estos dos grupos de anemias son el resultado de mecanismos fisiopatológicos
opuestos (Figura 1). En el primer grupo, la anemia se debe al efecto inhibidor
que ejerce la hepcidina sobre la absorción y el reciclaje del hierro que conduce
a una deficiencia sistémica de hierro; en el segundo grupo, la anemia se debe a
la supresión de la hepcidina por una eritropoyesis anormal expandida
(Camaschella y Nai, 2016).
Anemia asociada con niveles elevados
de hepcidina
Este grupo incluye dos trastornos hereditarios raros (anemia por deficiencia de
hierro refractaria al hierro y adenomas productores de hepcidina en un error
congénito del metabolismo de la glucosa) y una afección común adquirida: la
anemia por inflamación (Tabla 1 ) .
Anemia por deficiencia de hierro refractaria al hierro
La anemia por deficiencia de hierro refractaria al hierro (IRIDA) es un trastorno
recesivo poco común caracterizado por anemia microcítica hipocrómica,
saturación baja de transferrina y niveles de hepcidina inapropiadamente normales/
altos. Es causada por mutaciones de TMPRSS6 (Finberg et al., 2008), un gen
que codifica la serina proteasa tipo II, matriptasa­2 (Du et al., 2008). Las
mutaciones de TMPRSS6 se extienden a lo largo del gen y pueden afectar
diferentes dominios, especialmente el dominio catalítico (De Falco et al., 2014).
Esta proteasa transmembrana, altamente expresada en el hígado, inhibe la
transcripción de hepcidina al escindir la hemojuvelina del correceptor de BMP de
la superficie celular, atenuando así la señalización de BMP y la síntesis de
hepcidina (Silvestri et al., 2008). La función de TMPRSS6 es esencial en la
deficiencia de hierro para permitir el mecanismo compensatorio de una mayor
absorción de hierro.
IRIDA está presente desde el nacimiento y generalmente se diagnostica en
la infancia. En comparación con la deficiencia de hierro clásica, los parámetros
de hierro son atípicos y hacen sospechar la enfermedad. El porcentaje de
saturación de transferrina está muy reducido (menos del 10%) como en otras
formas de deficiencia de hierro; sin embargo, a diferencia de la deficiencia de
hierro, los niveles de ferritina sérica son normales/aumentados (Camaschella,
2013; De Falco et al., 2013). Esto refleja una mayor acumulación de ferritina en
los macrófagos, debido a los altos niveles de hepcidina que inducen el secuestro
del hierro almacenado.
2 Octubre 2019 | Volumen 10 | Artículo 1294
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Pagani et al. Hepcidina y anemia

A B

FIGURA 1 | Representación esquemática de los mecanismos de las anemias con hepcidina alta (panel izquierdo) y baja (panel derecho). Panel (A). Patogenia molecular de la anemia
asociada con niveles elevados de hepcidina. LSEC, células endoteliales sinusoidales del hígado que producen proteínas morfogenéticas óseas (BMP); BMPR, receptores de
BMP; IL6, interleucina 6; HC, hepatocitos; HAMP, gen de la hepcidina. Fe, hierro; FPN, ferroportina; 1, IRIDA; 2, anemia de inflamación; 3, adenoma productor de hepcidina. Panel (B).
Patogenia molecular de la variación de la hepcidina en anemias por eritropoyesis ineficaz. ERFE, BMP secuestradoras de eritroferrona. No se muestran otros mecanismos que
inhiben la hepcidina en este tipo de anemia, como la disminución de la saturación de transferrina y la hipoxia. Ver texto para más detalles.

Ninguna de las pruebas propuestas para el diagnóstico IRIDA cubre el
100% de los casos. La prueba genética identifica que las mutaciones
TMPRSS6, que en algunos casos (mutaciones sin sentido, de cambio de
marco y de empalme), son claramente causales. En otros casos, como en el
caso de mutaciones sin sentido no informadas previamente, se necesitan
estudios funcionales para demostrar la causalidad (Silvestri et al., 2013). Sin
embargo, estas pruebas apenas están disponibles. Los niveles séricos de
hepcidina suelen estar elevados/normales, independientemente de la
deficiencia de hierro, y son consistentes con ferritina alta/normal. Es
importante excluir la inflamación mediante la dosificación concomitante de proteínaTMPRSS6
C reactiva.proporcionan susceptibilidad a la deficiencia de hierro en algunas
Se ha informado que algunos pacientes con un fenotipo de deficiencia de
hierro refractaria tienen un único alelo mutado en TMPRSS6; aquí el debate
es si deben considerarse IRIDA o no. Se puede prever un espectro de
afecciones que van desde la IRIDA grave clásica debida a mutaciones
homocigotas o heterocigotas compuestas de TMPRSS6 hasta una mayor
susceptibilidad a la deficiencia de hierro conferida por mutaciones únicas/
cambios polimórficos.
Un enfoque propuesto para predecir la IRIDA clásica es la normalización de
la hepcidina en otros parámetros del hierro, como proporciones de saturación
de transferrina (Tsat)/log hepcidina o Tsat/log ferritina (Donker et al., 2016).
Según otros autores, la mayoría de los pacientes con fenotipo IRIDA grave
tienen mutaciones bialélicas en TMPRSS6 y, cuando no se identifica, el
segundo alelo puede estar genéticamente oculto (Heeney et al., 2018). En
términos generales, los sujetos con un solo alelo tienen un fenotipo más leve
que aquellos con dos mutaciones y responden mejor al tratamiento con hierro
(Donker et al., 2016). Curiosamente, se ha demostrado que varios SNP de
poblaciones (An et al., 2012) y en donantes de sangre (Sorensen et al., 2019).
Se ha informado de una herencia digénica en una niña de 5 años que
originalmente tenía un genotipo IRIDA atípico con una mutación causal
TMPRSS6 (I212T) y una mutación silenciosa (R271Q) (De Falco et al., 2014) .
Posteriormente le diagnosticaron fibrodisplasia osificante progresiva (FOP),
una rara enfermedad dominante.

Fronteras en Fisiología | www.frontiersin.org 3 Octubre 2019 | Volumen 10 | Artículo 1294

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Pagani et al.
TABLA 1 | Anemias clasificadas según los niveles de hepcidina.
Anemias por alto contenido de hepcidina
OMIM n.
Hereditario
Anemia ferropénica refractaria al hierro (IRIDA) #206200 Raro
Adenomas productores de hepcidina* #232200 Raro
Adquirido
Anemia de inflamación aguda.
Anemia de inflamación crónica (anemia
de enfermedad crónica)
Anemias bajas en hepcidina
OMIM n.
Hereditarias: anemias por carga de hierro
β­talasemia #613985 Común***
Anemia diseritropoyética congénita #224100 Raro
Anemias sideroblásticas #300751 Raro
Adquirido
MDS de bajo riesgo con sideroblastos anillados
OMIM, herencia mendeliana en el hombre en línea; MDS, síndromes
mielodisplásicos.*Descrito en enfermedad por almacenamiento de glucógeno 1a.
**En pacientes hospitalizados y en unidades de cuidados intensivos.
***En personas de origen mediterráneo o del sudeste asiático.
trastorno con formación de hueso ectópico en tejidos blandos debido a la
mutación del gen del receptor BMP tipo I ACVR1, que codifica ALK2 (Shore
et al., 2006). El alelo patológico ALK2R258S es constitutivamente activo ya
que la mutación afecta el dominio del gen rico en glicina serina y hace que
la vía BMP/SMAD sea hiperactiva al no poder unirse a su inhibidor específico
FKBP12 (Pagani et al., 2017).
Este raro caso es especialmente ilustrativo. En primer lugar, dado que el
dominio ALK2 rico en glicina­serina interactúa con FKBP12 y la mutación
desestabiliza la unión, se ha revelado un papel previamente insospechado
para FKBP12 como modulador de ALK2 y hepcidina hepática (Colucci et al.,
2017) . En segundo lugar, ha permitido identificar un vínculo entre la
activación de los receptores BMP tipo I óseos y hepáticos.
En tercer lugar, el caso refuerza la relevancia de TMPRSS6 intacto en el
control de la señalización hepática de BMP/SMAD, ya que no se identificó
IRIDA entre otros pacientes con FOP con el mismo ACVR1.
mutación y presumiblemente normal TMPRSS6 (Pagani et al., 2017).
Finalmente, este caso es consistente con el concepto de que la
haploinsuficiencia TMPRSS6 no puede causar IRIDA clásica.
El tratamiento óptimo de IRIDA no está definido. El hierro oral es ineficaz
porque no se absorbe. La adición de vitamina C permite una respuesta
esporádica. El hierro intravenoso induce una respuesta parcial, generalmente
a un ritmo más lento en comparación con los pacientes con deficiencia de
hierro adquirida. La EPO es ineficaz en los casos clásicos (De Falco et al.,
2013; Heeney y Finberg, 2014).
Anemia de adenomas productores de hepcidina
Esta es una afección extremadamente rara en pacientes adultos afectados
por la enfermedad por almacenamiento de glucógeno 1a, un trastorno
recesivo debido a la deficiencia de glucosa­6 fosfatasa, que cataliza una
reacción involucrada tanto en la glucogenólisis como en la gluconeogénesis.
Un síntoma común de una enfermedad peligrosa es la hipoglucemia. El
tratamiento actual conduce a una supervivencia prolongada de los niños
afectados hasta la edad adulta con la aparición de varias complicaciones,
como anemia y adenomas hepáticos. La anemia es microcítica e hipocrómica,
deficiente en hierro y refractaria al tratamiento con hierro oral.
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Hepcidina y anemia
La anemia revirtió después de la resección quirúrgica del adenoma. El tejido
de adenoma resultó positivo para el ARNm de hepcidina, mientras que el
Predominio tejido circundante normal mostró supresión de hepcidina, como se esperaba
debido a la producción ectópica descontrolada de hepcidina (Weinstein et al.,
2002). Las características hematológicas de los pacientes se parecen a las
de IRIDA ya que comparten niveles elevados de hepcidina como mecanismo
Común** común de anemia.
Común
Anemia de inflamación
La anemia de inflamación (AI), anteriormente conocida como anemia de
enfermedades crónicas, es una anemia normocrómica­normocítica moderada
que se desarrolla en condiciones de inflamación sistémica y activación
inmune. Ocurre en varios trastornos comunes, incluidas infecciones crónicas,
Extraño enfermedades autoinmunes, cáncer avanzado, enfermedad renal crónica,
insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad pulmonar obstructiva crónica,
anemia de los ancianos (al menos en parte) y enfermedad de injerto contra
huésped. La IA es una de las anemias más comunes a nivel mundial y la
anemia más frecuente en pacientes hospitalizados. La inflamación aguda
contribuye a la gravedad de la anemia en las unidades de cuidados intensivos.
Los mecanismos moleculares que subyacen a la IA son múltiples y complejos.
La sobreproducción de citoquinas como IL1­β, TNF­α e IL­6 por macrófagos
e INF­γ por linfocitos inhibe la producción de EPO, altera la respuesta de la
eritropoyesis, aumenta los niveles de hepcidina y puede activar la
eritrofagocitosis, especialmente en las formas agudas ( Weiss y Goodnough,
2005; Ganz, 2019).
La hepcidina es activada por la IL­6 a través del receptor de IL­6 (IL­6R)
y la señalización JAK2­STAT3. La activación completa de la hepcidina
requiere una vía BMP­SMAD activa porque la inactivación de la señalización
de BMP disminuye la hepcidina en modelos animales de inflamación (Theurl
et al., 2011). La desregulación de la homeostasis sistémica del hierro provoca
el secuestro de hierro en los macrófagos y una reducción de la absorción y
el reciclaje que conduce a una baja saturación de transferrina y restricción
de hierro en la eritropoyesis y otros tejidos.
El tratamiento tradicional de la IA se basa en la reversibilidad/control de
la enfermedad subyacente, siempre que sea posible. Si la enfermedad no es
tratable y la anemia es leve, se necesita una evaluación cuidadosa de los
riesgos y beneficios para evitar los efectos secundarios de cualquier tratamiento.
Los tratamientos basados en la fisiopatología se limitan a compuestos
similares a la eritropoyetina y al hierro. El uso de agentes estimulantes de la
eritropoyesis (AEE) suprime la hepcidina al inducir la expansión de la
eritropoyesis. Este enfoque se usa ampliamente en pacientes con enfermedad
renal crónica, síndromes mielodisplásicos de bajo riesgo y cáncer sometidos
a quimioterapia. Sin embargo, es necesario un control clínico cuidadoso
porque las dosis altas tienen efectos secundarios cardiovasculares.
La administración de hierro intravenoso puede aliviar la restricción de hierro,
causada por la expansión de la eritropoyesis dependiente de ESA.
El hierro oral suele ser ineficaz ya que los niveles elevados de hepcidina
contrarrestan su absorción intestinal. Los inhibidores de la prolil hidroxilasa
(factor inducible por hipoxia, estabilizadores de HIF) son experimentales en
la enfermedad renal crónica, con el objetivo de aumentar la EPO endógena.
No se recomienda el tratamiento crónico con transfusiones de glóbulos rojos
debido a efectos transitorios y reacciones adversas; se limita a la anemia
refractaria grave (Camaschella, 2019; Weiss et al., 2019).
4 Octubre 2019 | Volumen 10 | Artículo 1294
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Pagani et al. Hepcidina y anemia

Anemias asociadas con niveles TABLA 2 | Terapias experimentales dirigidas al eje hepcidina­ferroportina.

bajos de hepcidina Mecanismo Compuestos

La eritropoyesis ineficaz y los niveles de hepcidina bajos o inapropiadamente normales,
con la consiguiente sobrecarga de hierro, son características típicas de las "anemias por Compuestos que disminuyen la hepcidina o aumentan la función de ferroportina.

carga de hierro". El prototipo es la β­talasemia, una enfermedad genética recesiva debida Clase I
Reducción de la vía de Anti IL6­R, anti IL­6
a mutaciones en el gen de la β­globina que causan anemia y producción excesiva de señalización que estimula la hepcidina. MoAb anti­BMP6*

cadenas de α­globina. Inhibidores de BMPR

Este último precipita como hemicromas en la médula ósea, dañando los precursores
MoAb anti­HJV
eritroides en maduración y provocando una eritropoyesis ineficaz. Esto ocurre en la
Heparinas no anticoagulantes
talasemia no dependiente de transfusiones o en la talasemia intermedia, cuya eritropoyesis Clase II MoAb anti­HAMP
Aglutinantes de hepcidina
se caracteriza por la prevalencia de células inmaduras que liberan eritroferrona para
Aptámeros de oligonucleótidos
inhibir la expresión de hepcidina hepática. Los niveles de hepcidina suelen ser mayores Clase III MoAb anti­FPN, PIB
Interfiriendo con la interacción
en la talasemia dependiente de transfusiones, donde las transfusiones suprimen al menos hepcidina­FPN

parcialmente la eritropoyesis endógena ineficaz (Camaschella y Nai, 2016). Compuestos que aumentan la hepcidina o disminuyen la función de ferroportina.
Clase I Imita la hepcidina Análogos de hepcidina*

minihepcidina
Clase II Activando la hepcidina BMP (estudios preclínicos)
La supresión de hepcidina está mediada por el aumento de la citocina eritroferrona
Bloqueo del inhibidor de la hepcidina Anti­TMPRSS6 (ARNip, ASO*)
(ERFE), un miembro de la familia TNF­α codificado por el gen ERFE, sintetizado por los
Bloqueando la hepcidina Inhibidores de FPN*
eritroblastos tras la estimulación con EPO (Kautz et al., 2014). ERFE se libera a la
receptor
circulación y secuestra BMP, especialmente BMP6 (Arezes et al., 2018), atenuando la Clase III Otros Infusiones de transferrina humana

señalización de hepcidina en respuesta al hierro. Además, se produce una supresión
epigenética en el locus de hepcidina por la histona desacetilasa HDAC3 (Pasricha et al.,
2017). Cuando la anemia causa hipoxia, otros mediadores como el PDGF­BB (Sonnweber
et al., 2014), que es liberado por diferentes tipos de células, suprimen la hepcidina.
Protoporfirina IX (inhibición de HO)
Inactivación de TFR2 en médula ósea
BMPR, receptor de BMP; HAMP, gen de la hepcidina; HJV, hemojuvelina; MoAb, anticuerpo monoclonal;
FPN, ferroportina; siRNA, pequeño RNA de interferencia; ASO, oligonucleótidos antisentido; GDP, guanosina 5′
difosfato; HO, hemo oxigenasa; TFR2, receptor 2 de transferrina.
Los compuestos indicados por * están en ensayos clínicos.

Los niveles de hepcidina disminuyen mediante un mecanismo especial en la

mielodisplasia de bajo riesgo con sideroblastos anillados, un trastorno clonal debido a
mutaciones del gen del espliceosoma SF3B1. El hierro se acumula en las mitocondrias,
lo que provoca una eritropoyesis ineficaz y una sobrecarga sistémica de hierro. Una
proteína ERFE alargada y empalmada anormalmente es más poderosa que la ERFE de
tipo salvaje para suprimir la hepcidina (Bondu et al., 2019) y provocar una carga de hierro
independiente de la transfusión.
La vía y su función se han investigado en estudios preclínicos. Los antagonistas de
hepcidina son inhibidores de la síntesis de hepcidina.
reguladores (Ganz, 2019), aglutinantes de hepcidina que bloquean su función y
compuestos que interfieren con la interacción hepcidina­ferroportina (Tabla 2). Algunos
compuestos se encuentran en ensayos clínicos, especialmente en la enfermedad renal
crónica (Sheetz et al., 2019). En IRIDA, se ha propuesto la manipulación de la vía de la
hepcidina en estudios preclínicos con el uso de MoAb anti­HJV (Kovac et al., 2016).

TERAPIAS DIRIGIDAS PARA LA HEPCIDINA

Terapias experimentales para aumentar los niveles de
ANEMIAS RELACIONADAS
hepcidina/disminuir la función de ferroportina
El aumento de los niveles de hepcidina puede no sólo reducir la sobrecarga de hierro
La identificación de los mecanismos moleculares responsables de las anemias discutidas
sino también controlar parcialmente la eritropoyesis ineficaz en las anemias por carga de
anteriormente ha estimulado la investigación en el desarrollo de terapias dirigidas para
hierro. La β­talasemia es la más estudiada entre estas afecciones (Casu et al., 2018;
reemplazar el tratamiento sintomático actual (Sebastiani et al., 2016; Crielaard et al.,
Gupta et al., 2018). Los fármacos propuestos son análogos de hepcidina (algunos en
2017). Los enfoques difieren según el tipo de anemia y el objetivo de disminuir o aumentar
ensayos clínicos), moduladores de hepcidina, especialmente inhibidores de TMPRSS6, o
los niveles de hepcidina o sus efectos (Tabla 2).
compuestos que interfieren con la interacción hepcidina­ferroportina disminuyendo la
exportación de hierro (Tabla 2).

Terapias experimentales para disminuir los niveles Mientras que los compuestos que aumentan la hepcidina reducen la eritropoyesis

de hepcidina/aumentar la función de ferroportina
Excepto en el caso de los tumores productores de hepcidina, que deben extirparse
quirúrgicamente, los compuestos que antagonizan la hepcidina o sus efectos pueden ser
útiles en todas las anemias caracterizadas por niveles elevados de hepcidina. Su principal
aplicación sería en enfermedades inflamatorias crónicas con el fin de revertir la
hipoferremia y la anemia.
ineficaz debido al círculo vicioso entre la eritropoyesis ineficaz y la carga de hierro
(Camaschella y Nai, 2016), los fármacos que favorecen la maduración de los precursores
eritroides, como el ligando trampa del receptor IIB de activina, luspatercept, no solo
mejoran la anemia sino que también mejorar la homeostasis del hierro al reducir la
inhibición de la hepcidina (Piga et al., 2019).
Es de esperar que algunos enfoques específicos que se encuentran actualmente en ensayos clínicos

Varias terapias experimentales destinadas a manipular la hepcidina. dar como resultado tratamientos novedosos para una variedad de anemias.

Fronteras en Fisiología | www.frontiersin.org 5 Octubre 2019 | Volumen 10 | Artículo 1294

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Pagani et al.
CONCLUSIÓN
Los espectaculares avances en la comprensión de la regulación del
metabolismo del hierro y la hepcidina permitieron comprender mejor el
control de la eritropoyesis, ya que junto con la eritropoyetina el hierro es
un factor fundamental para la maduración de las células eritroides. Las
condiciones que provocan anemia pueden estar asociadas con niveles
altos y bajos de hepcidina. En ambos casos, la desregulación contrastante
de la hepcidina puede mejorar/
corregir la anemia en modelos preclínicos, ofreciendo nuevas herramientas
que ya están o pronto serán exploradas clínicamente para el tratamiento
de anemias específicas.
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Impacto funcional y clínico de nuevas variantes de TMPRSS6
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Hepcidina y anemia
CONTRIBUCIONES DE AUTOR
AP redactó el documento. CC desarrolló la versión final. AN y LS
contribuyeron a la redacción y revisión crítica del manuscrito. Todos los
autores aprobaron la versión final.
FONDOS
Este artículo fue financiado en parte por una Beca de Investigación
Avanzada de la EHA en 2018 para AP. Beca Fundación Cariplo Joven
Investigador n° 2017­0916 a AN.
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6 Octubre 2019 | Volumen 10 | Artículo 1294
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Conflicto de intereses: CC es consultor de Vifor Pharma, Celgene y Novartis.
El resto de autores declaran que la investigación se realizó en ausencia de relaciones
comerciales o financieras que pudieran interpretarse como un potencial conflicto de
intereses.
Copyright © 2019 Pagani, Nai, Silvestri y Camaschella. Este es un artículo de acceso
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7 Octubre 2019 | Volumen 10 | Artículo 1294