El factor inmunológico

en la diabetes mellitus

Dídac Mauricio
Servicio de Endocrinología y Nutrición
• El papel del sistema inmunológico en la diabetes mellitus
– Diabetes mellitus tipo 1
– Diabetes mellitus tipo 2

• A medio camino de la diabetes tipo 1 y la diabetes tipo 2

• Implicaciones terapéuticas: tratamientos de base

inmunológica
– Diabetes mellitus tipo 1
– Diabetes mellitus tipo 2

• Discusión
Impacto de la diabetes: tipo 1 y tipo 2

International Diabetes Federation (IDF). IDF Diabetes Atlas, 5th ed. update. Available at: http://www.idf.org/diabetesatlas/5e/Update2012. Accessed: 11 Sept 201;
Atkinson et al. Lancet 2013 doi.org/10.1016/S0140-6736(13)60591-7
Inmunidad: conceptos básicos

Romani L. Nat Rev Immunol 2004; 4:11-24

 Inmunidad y diabetes mellitus

Factores genéticos Factores ambientales

Sistema
Inmunitario

Célula beta
El papel del sistema inmunológico
en la diabetes mellitus

Diabetes mellitus tipo 1

Inmunidad y diabetes mellitus tipo 1
Historia natural

BDC Slide collection

Inmunidad y diabetes mellitus tipo 1
Una enfermedad autoinmune

• Infiltración del órgano diana por células mononucleares

• Autorreactividad humoral y celular: autoanticuerpos y
células T autorreactivas
• Posibilidad de transferencia por efectores inmunes
• Posibilidad de inmunoterapia
• Asociación HLA
• Asociación a otras enfermedades autoinmunes
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 1
Modelos patogenéticos

Notkins AL. J Biol Chem 2002;277:43545-8.

Inmunidad y diabetes mellitus tipo 1
Modelos patogenéticos
Environment

• • • . Co-stim.
•
• • •
•
•
•
•
•
.• signals
•
• • •
•
• • •

O 2-
T- and B-
NO Lymph.
IL-1 clonal
+ TNF expansion
O2 - IFN  Th1
NO •
•
•
• • •
•
Prot. •
•
changes
• • O 2-
Fas NO
Fas L IFN 
Mø / EC

Th/c

The Copenhagen Model

Inmunidad y diabetes mellitus tipo 1

Atkinson et al. Lancet 2013 doi.org/10.1016/S0140-6736(13)60591-7

Inmunidad y diabetes mellitus tipo 1

Concannon P et al. N Engl J Med 2009;360:1646-54.7

Diabetes mellitus tipo 1
Historia natural

Atkinson et al. Lancet 2013 doi.org/10.1016/S0140-6736(13)60591-7

El papel del sistema inmunológico
en la diabetes mellitus

Diabetes mellitus tipo 2

Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2

• Existe una inflamación de bajo grado tanto en sujetos de

riesgo como en sujetos ya portadores de una DM2
• Diferentes alelos de genes que codifican mediadores
inmunes/inflamatorios se asocian a la DM2
• Varios modelos animales demuestran el concepto de la
asociación de estos mediadores con la DM2
• Existe un impacto directo sobre los niveles de estos
mediadores inmunes de los dos principales factores
ambientales involucrados en la patogenia de la DM2: dieta
y actividad física
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2

• La obesidad se asocia a una infiltración y actividad pro-

inflamatoria de los macrófagos en el tejido adiposo
• Estos mediadores inmunes intervienen de manera
importante en la regulación de: la función mitocondrial, la
deposición ectópica de tejido adiposo, y en la disfunción y
muerte de la célula beta pancreática
• Además, estos mediadores parecen ser factores
importantes en el desarrollo de las complicaciones crónicas
de la diabetes
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2
Marcadores de inflamación

Citocinas/adipocinas Endotelio/sangre
TNFα and sR ICAM
IL-6 E-selectin
IL-1 P-selectin
MCP-1 Ligando sCD40
Adiponectina VCAM
RANTES PAI-1
IL-10 t-PA
… …
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2

Odegaard JI et al. Cold Spring Harb Perspect Med 2012; doi: 10.1101/cshperspect.a007724
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2

Fernández-Real JM et al. Endocr Rev 2003; 24:278-301.

Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2
Inflamación: acción y secreción de insulina

Odegaard JI et al. Cold Spring Harb Perspect Med 2012; doi: 10.1101/cshperspect.a007724
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2
Inflamación: acción y secreción de insulina

Odegaard JI et al. Cold Spring Harb Perspect Med 2012; doi: 10.1101/cshperspect.a007724
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2
Lesión de célula beta

Kolb H et al. Diabetologia 2005;48:1038-50.

Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2
Obesidad y estado de salud metabólica

Stienstra R et al. Diabetologia 2013;56:2343–6

Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2
Tejido adiposo

Odegaard JI et al. Cold Spring Harb Perspect Med 2012; doi: 10.1101/cshperspect.a007724
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2
Múltiples potenciales factores etiológicos

Fernández-Real JM et al. Endocr Rev 2003; 24:278-301.

Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2
Inmunidad y complicaciones

Fernández-Real JM et al. Endocr Rev 2003; 24:278-301.

El factor inmunológico
en la diabetes mellitus

A medio camino de la DM tipo 1 y tipo 2

Diabetes mellitus
Clasificación

• Diabetes mellitus tipo 1

– Autoinmune
– Idiopática
• Diabetes mellitus tipo 2
• Otras tipos específicos (monogénica, etc)
• Diabetes mellitus gestacional
Diabetes mellitus
Clasificación

• La DM tipo 1 se puede diagnosticar a cualquier edad

• La elevada prevalencia actual de sobrepeso/obesidad
en muchas poblaciones es un factor de confusión
• Prevalencia significativa de anticuerpos anti-islote en la
diabetes tipo 2
• Diabetes tipo 1: diagnóstico clínico exclusivo
• Diabetes tipo 2: diagnóstico clínico inclusivo
 Diabetes mellitus autoinmune
Historia natural
β-cell function

Time
LADA
Muchos nombres…

• Slowly progressive IDDM or adult-onset type 1

diabetes
• Latent autoimmune diabetes in adults (LADA)
• Youth-onset diabetes of the maturity
• Latent type 1 diabetes
• Slow-onset type 1 diabetes
• Antibody-positive NIDDM
• Type 1.5 diabetes
• ...
LADA
Definición

• Edad adulta al inicio (> 30 años)

• Presencia de anticuerpos circulantes contra el
islote, lo que la distingue de la DM tipo 2
• No dependencia de la insulina al diagnóstico (> 6
meses), lo cual distingue al LADA de la forma
clásica de DM tipo 1 en adultos

IDS / Action LADA

LADA
Características

• Prevalencia 5 - 20% en DM tipo 2

• Edad > 30 años
• Inicio clínico como DM tipo 2 (menor peso y
menor reserva pancreática)
• Progresión a la dependencia de insulina
• Anticuerpos: ICA y anti-GAD
• Otras asociaciones autoinmunes
LADA
Independencia de insulina

• La historia natural de la enfermedad

• Momento del diagnóstico en relación a la historia natural
UKPDS, 2007 • El sesgo propio de cada clínico que decide el tratamiento
LADA
El diagnóstico influencia las decisiones

Brophy S et al. Diabetes Care 2008;31:439–41.

LADA
Características en relación a DM tipo 1

Hawa M et al. Diabetes Care. 2013; 36:908–13

LADA
Características metabólicas

Hawa M et al. Diabetes Care. 2009;32:160–4

LADA
Características en población española

Mollo et al. Diab Metab Res Rev 2013; 29: 446–51

LADA
Características genéticas

Hernández et al. Unpublished data

LADA
Progresión: insulinización

Mollo et al. Diab Metab Res Rev 2013; 29: 446–51

LADA
Secreción de insulina

Hernández M. Unpublished data

LADA
Secreción de insulina

Hernández M. Unpublished data

LADA
Tratamiento: insulina vs sulfonilureas

Brophy S et al. Cochrane Database Syst Rev 2011;9:CD006165.

LADA
Tratamiento: insulina vs sulfonilureas

Brophy S et al. Cochrane Database Syst Rev 2011;9:CD006165.

LADA
Tratamiento: insulina vs sulfonilureas

Maruyama et al. J Clin Endocrinol Metab 2008;93: 2115–21

LADA
Beta cell rest?

Maruyama et al. J Clin Endocrinol Metab 2008;93: 2115–21

LADA
Tratamiento: insulina vs fármacos orales

Thunander et al. Eur J Endocrinol 2011;164:239–45

LADA
Tratamiento: insulina vs fármacos orales

Yang et al. Diab Res Clin Pract 2009;83:54-60.

LADA
Tratamiento: iDPP-IV (MK0626)
T1D incidence
Black circles: NOD mice treated with MK0626
(n=15); 37.5% T1D prevalence

Black rhombus: control group (n=15); 68%

T1D prevalence
T1D incidence (%)

p=0.05

Age (weeks)

Alonso N et al. EASD Barcelona 2013

LADA
Tratamiento: iDPP-IV (MK0626)
Insulitis score

* p<0.05

Control mice Treated mice

Pre‐diabetes Diabetes

Alonso N et al. EASD Barcelona 2013

LADA
Heterogeneidad de la diabetes

Leslie RD et al. Diab Metab Res Rev 2008;24:511-9.

LADA
Comentarios
• Heterogeneidad de presentación
• Utilidad de la determinación de Ac GAD/IA2 en la clínica diaria
• El tratamiento no farmacológico igual que en otras tipos
• Tratamiento de otros factores de riesgo
• Individualización: circunstancias, necesidades y preferencias del
paciente
• Tratamiento de la hiperglucemia
– Tratamiento de la insulino-resistencia según necesidad
– Insulina
– SU
– DPP-IV and GLP-1RA
Implicaciones terapéuticas:
tratamientos de base inmunológica

¿Cuál es el objetivo?
Diabetes mellitus tipo 2
Defecto en la acción y secreción de insulina

60 Sensibilidad a la insulina 80 Función de la célula beta

HOMA, % de sensibilitat

60

HOMA, % beta
40

40

20
20

0 0
0 2 4 6 0 2 4 6
Años desde el diagnóstico Años desde diagnóstico

Belfast Diet Study, Levy J, 1998

 Diabetes mellitus autoinmune
Historia natural
β-cell function

Time
Implicaciones terapéuticas:
tratamientos de base inmunológica

Diabetes mellitus tipo 2

Diabetes tipo 2
Una enfermedad inflamatoria?

Dinarello CA. J Intern Med 2011;269:16-28

Bloqueo de IL-1
La familia de la interleucina 1

Adaptado de Mandrup-Poulsen T. Expert Opin Invest Drugs 2013 (in press).

.
Bloqueo de IL-1
Armamentario terapéutico
• IL-1ra recombinante (anakinra)
• Receptores solubles IL-TI o II
• Proteína de fusión IL-1 trap (rilonacept)
• Antagonismo basado en anticuerpos
– Anti-IL-1beta (canakinumab, XOMA 052)
– Anti-IL-1alfa/beta
– Anti-IL-TIR (AMGEN 108)
– Anti-IL-1RAcP
• Otros…
Bloqueo de IL-1 en DM tipo 2
ECA con IL-1ra

Larsen CM et al. N Engl J Med 2007;356:1517-26.

.
Bloqueo de IL-1 en DM tipo 2
ECA con IL-1ra

Larsen CM et al. N Engl J Med 2007;356:1517-26.

.
Bloqueo de IL-1 en DM tipo 2
ECA con IL-1ra

Larsen CM et al. N Engl J Med 2007;356:1517-26.

.
Bloqueo de IL-1 en DM tipo 2
ECA con IL-1ra

Larsen CM et al. N Engl J Med 2007;356:1517-26.

.
Bloqueo de IL-1 en DM tipo 2
ECA con IL-1ra

Larsen CM et al. N Engl J Med 2007;356:1517-26.

.
Bloqueo de IL-1 en DM tipo 2
ECA con IL-1ra

Larsen CM et al. Diabetes Care 2009;32:1663-8

.
 Bloqueo de IL-1 en DM tipo 2
Estudios clínicos
Drug Desig N Dose Treatment Follow-up Age BMI Diabetes A1c 1 yr
n duration (m) (yr) (kg/m2 duration baseline outcome
(m) ) % met

Anakinra RCT1,2 69 100 mg od 3 12 60 32 11 8,5 +

Gevokizumab RCT3 98 0,01-3 mg/kg SD/MD ½ 50-54 29-35 5,8-9,7 8,6-91 +

RCT4 421 N/D D/R 6 6 N/D N/D 6 7,8 -

Canakinumab RCT5 190 150 mg SD 1 57 31 9,4 7,1 +

RCT6 556 5-150 mg/mo 4 4 54 30 4 7,4 -/+

LY2189102 RCT7 106 0,6-180 mg/w 3 6 N/D N/D N/D 7,3-8,3 +

AC201 CT8 259 25-75 mg bd 4 4 N/D 27-32 N/D N/D +

1LarsenC et al. N Engl J Med 2007;356:1517.26. 2Larsen et al. Diabetes Care 2009;32:1663-8. 3Calveti-Weder et al. Diabetes Care
2012;35:1654-62. 4XOMA 052 Phase 2b Top Line results 2011. 5Rissanen et al. Diab Obes Metab 2012;14:1088-96. 6Ridker et al. Circulation
2012;126:2739-48. 7Sloan-Lancaster et al. Diabetologia 2011;54(suppl.1):A898. 8No publicado
Implicaciones terapéuticas:
tratamientos de base inmunológica

Diabetes mellitus tipo 1

 Immunotherapies clinically tested or under testing in recent-onset T1D.

Staeva T P et al. Diabetes 2013;62:9-17

Copyright © 2011 American Diabetes Association, Inc.

Prevención de la diabetes mellitus tipo 1
¿Cuándo intervenir?

BDC Slide collection

Diabetes tipo 1
Prevención secundaria: estudio ENDIT

50

40
Percentage developing diabetes

30 Niatrim

Placebo1
20

10

0
0 1 2 3 4 5
Years since randomisation

ENDIT Group. Lancet 2004;363:925-31

Prevención de diabetes tipo 1

Un par de ejemplos
Prevención de diabetes tipo 1

Bloqueo de IL1
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 1
Modelos patogenéticos
Environment

• • • . Co-stim.
•
• • •
•
•
•
•
•
.• signals
•
• • •
•
• • •

O 2-
T- and B-
NO Lymph.
IL-1 clonal
+ TNF expansion
O2 - IFN  Th1
NO •
•
•
• • •
•
Prot. •
•
changes
• • O 2-
Fas NO
Fas L IFN 
Mø / EC

Th/c

The Copenhagen Model

 Bloqueo de IL-1 en DM tipo 1
ECAs con IL-1ra

Drug Design N Dose Treatment Age Diabetes A1c 1 yr outcome

duration (yrs) duration baseline met
(m) %

Anakinra1 HC 10 50-100 mg 1 12.3 7 11.5 +?

od

Anakinra2 RCT 35 100 mg od 9 26.6 64.2 7.63 -

Canakinumab2 RCT 47 2 mg/kg om 12 11.7 75.8 7.09 -

1Sumpter et al. Ped Diab 2011;12:656-7. 2Moran et al. Lancet 2013 (in press). Adaptado de Mandrup-Poulsen T. Expert Opin
Invest Drugs 2013 (in press).
Bloqueo de IL-1 en DM tipo 1
ECAs con IL-1ra

• AIDA Study Group (anakinra)

• Type 1 Diabetes TrialNet Canakinumab Study Group

Moran A et al. Lancet 2013; 381: 1905–15

Bloqueo de IL-1 en DM tipo 1
AIDA: CONSORT flow chart

Moran A et al. Lancet 2013; 381: 1905–15

Bloqueo de IL-1 en DM tipo 1
AIDA: péptido C

Moran A et al. Lancet 2013; 381: 1905–15

Bloqueo de IL-1 en DM tipo 1
AIDA: HbA1c

Moran A et al. Lancet 2013; 381: 1905–15

Bloqueo de IL-1 en DM tipo 1
AIDA:dosis de insulina

Moran A et al. Lancet 2013; 381: 1905–15

Bloqueo de IL-1 en DM tipo 1
Canakinumab: CONSORT Flow Chart

Moran A et al. Lancet 2013; 381: 1905–15

Bloqueo de IL-1 en DM tipo 1
Canakinumab: péptido C

Moran A et al. Lancet 2013; 381: 1905–15

Bloqueo de IL-1 en DM tipo 1
Canakinumab: HbA1c

Moran A et al. Lancet 2013; 381: 1905–15

Bloqueo de IL-1 en DM tipo 1
Canakinumab: dosis de insulina

Moran A et al. Lancet 2013; 381: 1905–15

Prevención de diabetes tipo 1

DiaPep277
Immunoregulación en DM tipo 1
DiaPep 277

Roep BO et al. Cold Spring Harb Perspect Med 2012; doi: 10.1101/cshperspect.a007781
Immunoregulación en DM tipo 1
DiaPep 277

Raz I et al. Diabetes Care (in press)

Immunoregulación en DM tipo 1
DiaPep 277: DIA AID 1

Raz I et al. Diabetes Care (in press)

Immunoregulación en DM tipo 1
DIA AID 1: péptido C (GST)

Raz I et al. Diabetes Care (in press)

Immunoregulación en DM tipo 1
DIA AID 1: pico de péptido C (GST)

Raz I et al. Diabetes Care (in press)

Immunoregulación en DM tipo 1
DIA AID 1: péptido C (MMTT)

Raz I et al. Diabetes Care (in press)

Immunoregulación en DM tipo 1
DIA AID 1: HbA1c e hipoglucemias

Raz I et al. Diabetes Care (in press)

Tratamientos de base inmunológica en DM
Comentarios

• Potencial implicación de citocinas pro-inflamatorias en la

patogenia de la diabetes mellitus
• Algunos tratamientos apuntan a un efecto potencial en
la prevención secundaria de la diabetes mellitus tipo 1
• Resultados positivos en la diabetes tipo con bloqueo IL-
1
• ¿Es la DM tipo 2 una enfermedad autoinflamatoria?
• Nos hace falta mucha más investigación…
 Gracias !
Dídac Mauricio
didacmauricio@gmail.com