Dos tipos de enlace…

15. GLUCOPROTEÍNAS · N-glucosídico à entre -OH glúcido y -NH2 cad. lat. Asn proteína
• TIPOS · O-glucosídico à entre -OH glúcido y -OH Ser/Tyr proteína
§ U. por O-glucosídico
§ U. por N-glucosídico
§ U. a la prot. por anclas de GPI (no directamente)

• CARACTERÍSTICAS
· Se encuentran en el medio intra y extracelular y en la MP
· 8 glúcidos que forman glucoprots. (en humanos) à Gal, Glu, Man, Xil, Fucosa, N-acetilgalactosamina, N-acetilglucosamina y NANA
· NANA (ác. N-acetilneuramínico, ác. siálico) es el único que tiene cargas negativas (generalmente en las puntas) à hace que se repelan las cargas y la prot. más desplegada + mov. agua (la
retiene, forma soluciones viscosas, lubricante, atrae iones para alimentarse)
· Glúcidos se incorporan en forma de UDP, GDP o CMP

• ¿Qué aporta un glúcido a una prot.? à Los glúcidos tienen gpos. -OH hidrófilos, por tanto…
§ Aumentan su solubilidad
§ Las protegen de la deg. proteolítica (mucinas, atraen agua à recubiertas en su superficie) y las estabilizan frente a la desnaturalización
§ Ayudan al plegamiento correcto y las dirigen (localización)
§ Sirven como señales de rec. (lectinas)

• N-GLICOSILACIÓN
· En el RE se u. glúcidos específicos (2 N-acetilglucosaminas y 3 manosas) al N de uan cad. lat. de Asn de la prot. à queda Prot-GlcNAc2-Man3

El dolicol fosfato (intermedio lipídico de la membrana del RE) incorpora las cadenas glucídicas para dárselas a la prot., de modo que no es que se van incorporando los glúcidos
progresivamente, sino que el dolicol primero ensambla la cadena glucídica, y cuando el oligosacárido está completamente ensamblado lo transfiere al residuo Asn de la prot.

• O-GLICOPROTEÍNAS
· En prots. de fluidos mucosos, prots. secretoras (cont. N-glucanos) y membs.
· 3/+ azúcares cads. lineales/ramificadas à enl. O-glucosídico = OH de GalNAc glúcido + OH de Ser/Thr prot.
· Lectinas = prots. del patógeno que se u. a oligosacáridos de memb. de célula que quieren infectar
Grupo A Grupo B Grupo AB Grupo O
o O-GLICOSILACIÓN
· NO hay una sec. inicial de glucosilación de consenso // ­ presencia Pro y aa ácidos ¯ presencia aa aromáticos
Eritrocito
· En A. Golgi / citosol se u. 1º GalNAc / Man a Ser/Thr prot. por glicosil transferasas específicas; se van añadiendo glúcidos uno a uno A B AB O

o GPOS. SANGUÍNEOS
Antígeno/aglutinógeno ABO (oligosács.) + prots. de memb./lípidos a los que se u. = sustancias ABO Anticuerpos
en plasma
· En glóbulos rojos à sustancias ABO están en glucoesfingolípidos sanguíneo
Anti-B Anti-A Ninguno Anti-A y Anti-B
· En secreciones à sustancias ABO están en glucoprots.
Antígenos
en los
eritrocitos Antígeno A AntígenoB Antígenos Ninguno
Ay B
 DÓNDE SE PROD. EN QUÉ PARTE DE LA PROT. QUÉ SE AÑADE PRIMERO CÓMO SE AÑADE INTERVIENEN
N-GLIC. RE Cad. lat. Asn 2 GlcNAc + 3 Man Primero se ensamblan, se añade el Dolicol fosfato
ensamblado completo
O-GLIC. A. Golgi /citosol Residuos Ser/Thr GalNAc / Man Uno a uno (¹s enls.) Glicosil transferasas
específicas

• PROTEOGLUCANOS
Proteoglucano = GAG|mucopoliscárido + prots. (XilGalGal—residuo Ser)

Uniones GAG + prot. central à covalente Proteoglucanos ÷ sí à no covalente Ác. hialurónico + prots. (de enlace/globular y central/fibrosa) à no covalente

Clasificación loc. y función

En la MEC Espacio hidratado entre las céls. à movimiento/ migración celular; se u. a prots. fibrosas como colágeno
En la MP Adhesión, rec. y transferencia información Sindecano (interactúa con citoesq.)
En gránulos de secreción Empaquetamiento y almacenamiento molécs. sec. Serglicina

o GAGs
Formado por Ácido hexurónico + Hexosamina (hexosa+amino) acetilada (-COCH3; N-acetilo) y sulfatada à enl. disacárido inter e intra
Cargas negativas en los enlaces disacarídicos

Diferencias
· Condroitín-6-S, queratán S y heparina tienen hexurónico sin sulfatar y hexosamina sulfatada
· Queratán S NO tiene ácido hexrónico (es una hexosa normal; no un ácido)
· Heparina tiene el hexurónico sulfatado y la hexosamina doblemente sulfatada (sulfato en lugar de acetilo)
· Dermatán S tiene hexosamina sulfatada en otra posición y hialuronano sin sulfatar

o BIOSÍNTESIS PGs à Síntesis proteica y comienzo de la glucosilación en RER; alargamiento de cads. repetidas y modificación (sulfatación) en A. Golgi

1. Formación del trisacárido inicial XilGalGal u. por enl. O-glucosídico a Ser de la proteína central (ya sintetizada, en el RER) à se incorporan de forma sucesiva de UDP-Xil, UDP-
Gal y UDP-Gal (uno por uno) por glicosil transferasas específicas y sale UDP (3 en total, 1 con cada incorporación) à Gal-Gal-Xil—O—Ser
2. Alargamiento de la cad. gluc. por incorporación de azúcar-nucleótidos (UDP-glúcido) y glicosil transferasas específicas
3. Terminación: una vez formados los enls. glucosídicos, se prod. modificaciones como la sulfatación à en posic. 4 de hexosa, -OSO3- se transfiere desde PAPS (fosfoadenosina
fosfosulfato), para ­ carga – (1 más)

SÍNT. DE UN PG CON CONDROITÍN S

Lo mismo pero especificar…
· Alargamiento = inc. de ác. glucurónico GlcUA (glucuronil transferasa) y GalNAc (UDP-glúcs., glicosil transferasas específicas, SE REPITE N VECES)
· PAPS incorpora -OSO3- a los residuos de GalNAc
 SÍNT. ÁC. HIALURÓNICO
En cara citosólica MP por sintasas del AH à HAS1, HAS2 (cads. más largas) y HAS3; a medida que se van ensamblando monosács. se va transfiriendo al esp. extracel.

o DEGRADACIÓN
Lisosomas, proteasas, sulfatasas (solo si sulfatados) y glucosidasas
Endoglucosidasasà oligosács. más peqs. Exoglucosidasas específicas à eliminan de uno a uno emp. por ext. no reductor)

Patologías Déficit glucosidasa !degradación Mucopolisacaridosis

Exceso de catabolismo (degradación) Destrucción cartílago articular Artritis reumatoide y osteoartritis

DEGRADACIÓN ÁC. HIALURÓNICO (muy dinámico; dura poco 1/+ días)

Hialuronidasas* y otras enzimas / lisosomas por endocitosis mediada por receptor / linfaà v.sangs. à endotelio sinusoides hepáticos / nódulos linfáts. y exc. riñones

• CARTÍLAGO ARTICULAR (HIALINO)

TC, avascular, alinfático, no inervado, condrocitos à MEC; Hialino (colágeno II), elástico (elastina) y fibrocartílago (colágeno I)

o *AGRECANO (unidad funcional de los PGs)

· PGs (ác. hialurónico, queratán S y condroitín S)

· Prot. de enl. à se u. a AH à estabilidad
· Prot. central / nuclear con oligosacáridos peqs. N-/O-ligados, y doms. A, B y C

A à se u. a AH (no covalente) NOTA: lo llamamos dom. A pero son en realidad dos dominios globulares; el del ext. amino (N) el que se u. a AH
B à se u. a cads. queratán S (covalente) aporta 1 carga – (recordemos que no tiene la carga negativa del COO- porque no es ácido sino un azúcar normal)
C à se u. a cads. condroitín S (covalente) aporta 2 cargas –
NOTA: hay otro dom. globular en el ext. carboxilo (C)

o METABOLISMO

­ por: Condrogénesis à condrocitos à prod. PGs y colágeno o ! proteasas (metalo/serin/catepsinas) sint. por los propios condrocitos para degradar componentes MEC cart.

SÍNT. (­) GFs ­ condrocitos + ! proteasas à ­ PGs IGF-I, TGFb

DEGRADACIÓN (¯) Citoquinas ­ prod. proteasas à ¯ condrocitos à ¯ PGs IL-1 (interleucina)
 16. LÍPIDOS (FAGs, ESFINGOLÍPIDOS Y EICOSANOIDES)

FAGs y ESFINGOLÍPS. (anfipáticos) à membs. ; funciones FAGs: generadores de 2ºms (fosfatidilinositoles = PIs) y recubrimiento
(dipalmitoil fosfatidilcolina no es de memb. // surfactante que recubre alveolos y ! distrés resp. recién nacidos)
EICOSANOIDES à 20C ; funciones EICOSANOIDES: mediadores inflamatorios (aspirina ! prostaglandinas = PGs)

FAGs / GLICEROFOSFOLÍPIDOS
• ESTRUCTURA

ALCOHOL X FAG
Nada Ác. fosfatídico
Colina Fosfatidilcolina
Etanolamina Ptidiletanolamina
Ser Ptidilserina
Glicerol Ptidilglicerol
Ptidilglicerol Cardiolipina
Inositol Ptidilinositol (PI)

• BIOSÍNTESIS
Todos los tipos de céls. (NO eritrocitos)
En las membs. y cara citosólica del RE
Precursor: ácido fosfatídico
Estrategias
1. Activación cab. polar (alcohol X) que se encuentra unida a CDP para que se incorpore a un
diacilglicerol y forme el FAG
2. Activación del ác. fosfatídico con un CTP à se forma CDP-diacilglicerol sale Pi
 • SÍNTESIS DE NOVO

• ESTRATEGIA 1 à SÍNTESIS DE FOSFATIDILCOLINA, FOSFATIDILETANOLAMINA Y FOSFATIDILSERINA

(El paso del ácido fosfatídico yo creo que no hace falta ponerlo si lo pregunta en el examen, pero lo pongo aquí para ubicarme con el esquema anterior)

ESTRATEGIA 2 à SÍNTESIS CARDIOLIPINAS Y FOSFATIDILINOSITOLES

 • SÍNTESIS DE PLASMALÓGENOS
Plasmalógenos à lípidos con enlaces éter (R-O-R’) en algunos gpos. alquilo (CHs)
En peroxisomas
Precursor: dihidroxiacetona fosfato (DHAP)
Representan el 50% de los fosfolípidos del corazón; son más resistentes a la lesión oxidativa
 • DEGRADACIÓN FAGs
Algunos de los productos del catabolismo de FAGs (IP3, DAG, AA, PA) actúan como 2ºms
Recordemos que la PLC está implicada en la vía de transducción de PIs (como hemos visto, los PIs son FAGs)

ESFINGOLÍPIDOS

• ESTRUCTURA

Globósidos = son como los cerebrósidos pero

tienen 2/+ monosacáridos, y no tienen ácido
siálico como los gangliósidos

También están los sulfátidos

(glucoesfingolípidos con un grupo sulfato
esterificado en uno de los grupos azúcar)
 • BIOSÍNTESIS ESFINGOLÍPIDOS
Todos vienen de la ceramida (precursor); en RE; L-Ser aporta C1, C2 y gpo. amino

NOTA: las esfingomielinas se forman en A. Golgi

• GLUCOESFINGOLÍPIDOS: GANGLIÓSIDOS

· Ceramida (formada por esfingosina + AG) + Oligosacárido

(formado por monosacáridos + ác. siálico/NANA)
· Forman el determinante antigénico de los grupos sanguíneos
A, B y O
 • CATABOLISMO ESFINGOLÍPIDOS
Se degradan en lisosomas à hidrólisis gracias a enzimas SAP (sphingolipid activator protein) como las saposinas (SAP-A, B, C y D) à si déficit à esfingolipidosis (acumulación en lisosomas)
En las esfingomielinas, para pasar EsfingomielinaàCeramida se usa la esfingomielinasa à si déficit à lipidosis enfermedad de Niemann-Pick (acumulación esfingomielina)

EICOSANOIDES
• ESTRUCTURA Y CLASIFICACIÓN POR GRUPOS

• BIOSÍNTESIS
A partir del AA (precursor) que liberan los fosfolípidos de membrana;
por PLA2 (la ! glucocorticoides)
El AA, una vez liberado, pasa rápidamente a trasnformarse en
eicosanoides (no se mantiene libre mucho tiempo)
Vías
· Cíclica (PGs y TXs) · Lineal (LTs y LXs)
 • COXs Y ESPECIFICIDAD DE TEJIDO DE LAS PGs

Hay hasta COX 3; las AINES (antiinflamatorios no esteroideos à ibuprofeno, aspirina…), que reducen la fiebre, el dolor y la inflamación, ! COX 1 y COX 2
Se cree que el paracetamol ! COX 3
Los antiinflamatorios esteroideos (NO AINES) à sintetizan lipomodulina à ! PLA2 à ! prod. PGs (también)

Relación con NFkB

· La presencia de agentes infecciosos, el estrés oxidativo y las citoquinas (ILs) à ­ activación NFkB à ­ expresión COX-2 (NFkB actúa sobre COX 2)
· PGH2 à PGE2 gracias a COX; a su vez, PGE2 à ­ activación NFkB à ­ expresión COX-2 y sustancias inflamatorias (IL-8)
· Inflamación à ­ activación PGJ2 à ! IKK à ¯ activación NFkB à ¯ expresión COX-2 y sustancias inflamatorias (IL-8)
Esto explicaría porqué COX-2 es primero inflamatoria y luego antiinflamatoria

• BIOSÍNTESIS LTs Y LXs

NOTA: yo lo he puesto todo el rato como LOX 5, pero en las presentaciones de

Carmena lo pone como 5 LOX; me di cuenta después y ya no lo iba a cambiar

Los HPETEs no se mantienen mucho tiempo como HPETEs (la P es de

peróxido), sino que pasan rápidamente a formar LTs/LXs o pasan a HETEs

o LTs
Prod. por células inflamatorias à PMNs (polimorfonucleares; leucocitos),
macrófagos y mastocitos; los LTB4 son quimioatrayentes de leucocitos
· 5 LOX es una enzima monomérica que se regula por los niveles de Ca2+
(entiendo que se activa cuando aumenta el calcio); Zileutón es un
medicamento que se usa en pacientes asmáticos; ! 5-LOX à !
producción de LTs y LXs
 o LXs
Su síntesis es un mecanismo transcelular entre neutrófilos y plaquetas

CATABOLISMO Y ACCIÓN DE LOS EICOSANOIDES

Mecanismos…
o No específicos (no enzimáticos)
o Específicos (enzimáticos) à enzimas que…
· Oxidan gpos. -OH de las PGs (15-PG DH)
· Reducen dobles enls. (PG-D-13 reductasa)
· Degradan el eicosanoide por b / w - oxidación

Vida media muy corta // cuando activos son reconocidos a través de GPCRs por… Esta foto muestra más o menos que…
o Céls. vecinas (paracrina) · 5-LOX las producen los PMNs
o Misma cél. que los produce (autocrina) · 12-LOX (y supongo que las 15-LOX también) las produce las plaquetas
· COX 2 las producen células endoteliales
Funciones
o Pro-inflamatorios
o Anti-inflamatorios (a largo plazo, promueven la resolución de la inflamación; ejemplo COX 2); eicosanoides antiinflamatorios à LXs, protectinas…

Carmena puso unas fotos en la presentación de las que yo saco que la internalización de las LXs por su receptor (que recordemos es un GPCR) lleva a señales que promueven la resolución
del proceso inflamatorio, como ¯ activación NFkB y ¯ citoquinas inflamatorias
 17. COLESTEROL
• ESTRUCTURA
Esterol (ciclopentanoperhidrofenantreno) de 27C; -OH posic. 3 y C=C posic. 5; formado por 3 anillos hexagonales (A, B, C) y 1 anillo pentagonal (D); su estructura NO es necesariamente plana

• FUNCIONES
§ MEMBS. CELS.
· Forma pte. de las membs. cels. con toda su estructura metida entre las colas apolares (hidrófobas) de los fosfolípidos excepto su OH que por ser su única porción
soluble (hidrófila) se encuentra fuera con las cabezas polares (hidrófilas); podríamos decir que es una molécula anfipática
· Forma pte. de las balsas lipídicas de la MP à modulación de receptores y canales iónicos
§ LIPOPROTS. (VLDLD, LDL Y HDL)
§ PRECURSOR à de sales biliares, hormonas esteroideas y vit. D (también es ligando de los receptores nucleares ROR y RXR relacionados con su metabolismo; tema 20)
§ REGULADOR DE SREBP (sterol regulatory element binding protein)

• HOMEOSTASIS
· ­ por dieta y prod. endógena (*hígado) à retro-regulación (dieta controla prod. endógena)
· ¯ por excreción normal (descamación piel y epitelio gástrico), eliminación después de su uso para sint. otras molécs. (vit. D, sales biliares, hormonas esteroideas) y crecimiento
(proliferación celular à creación de nuevas membranas que tienen colesterol)

• ABSORCIÓN DEL COLESTEROL EXÓGENO

§ FASE INTRALUMINAL solubilización micelar

1. Enzimas pancreáticas à hid. colesterol esterificado (peq. proporc.) à colesterol libre
2. colesterol libre = muy insoluble (no puede pasar por la barrera mucosa que recubre la superficie de las microvellosidades
intestinales) à requiere solubilización micelar = agregación de sales biliares y fosfolípidos para formar micelas que
tienen en su núcleo colesterol + AGs + MAGs
3. Las micelas transp. estas moléculas pequeñas insolubles por esa capa aq y cuando atravesada se disocian à lib. cont.

NOTA: suplementos dietéticos (esteroles vegetales / fitosteroles, o marinos, lecitina…) / fármacos (resinas, orlistat…) à interrumpir
solubilización micelar = terapéutico (¯ colesterolemia)

§ FASE MUCOSA paso al int. enterocito

4. Colesterol à a través del ribete en cepillo mediante transps. ABCG5/8 y NPC1L1 à interior del enterocito; PASO LIMITANTE (muy selectivo)

§ FASE INTRACELULAR
5. Colesterol libre dentro del enterocito va al RE à cambios químicos = esterificación…
Colesterol libre (no esterificado) + Acetil-CoA à Colesterol esterificado; por acción de ACAT-2 (enterocitos, hígado, macrófagos y pared vascular)
 6. Colesterol esterificado + TAGs + ApoB48 se incorporan a los quilomicrones, que son lipoprots. sintetizadas por el enterocito que transportan este contenido por la linfa
y la sangre a los distintos tejidos, y son precursores de las lipoproteínas HDL y/o LDL (según genética y stress)

MTP es una proteína microsómica que

transporta TAGs y los transfiere para el
ensamblaje de los QM (intestino) y VLDL
(hígado)
 • BIOSÍNTESIS (la foto está debajo de regulación que aquí no cabe)

o REGULACIÓN

A FEEDBACK ­ [productos finales] como mevalonato, colesterol, ács. biliares y oxisteroles !HMG-CoA reductasa
CORTO
PLAZO MODIFICACIÓN COVALENTE ¯ [ATP] à ­ relac. [AMP/ATP] à AMPK se activa à fosforila Insulina (pot. fosforilación) !HMG-CoA reductasa
CONTROLADA POR HORMONAS Prot. fosfatasa à desfosforila Glucagón (pot. desfosforilación) ACTIVA HMG-CoA reductasa

A ¯ [esteroles] à complejo SREBP-SCAP va a A. Golgi à SREBP sufre 2 escisiones proteolíticas à frag. va POT. TRANSC. HMG-CoA red.
LARGO DE LA EXPRESIÓN DEL GEN DE LA al núcleo à se u. a SRE en DNA
PLAZO HMG-CoA REDUCTASA ­ [esteroles] à complejo SREBP-SCAP se retiene en RE à se degrada la SREBP activa del núcleo ! TRANSC. HMG-CoA red.

DE LA DEGRADACIÓN DE LA HMG- ­ [esteroles] à HMG-CoA reductasa se u. a Insig asociado a enzimas ubiquitinizantes à la marcan para !HMG-CoA reductasa
CoA REDUCTASA su degradación à se separa de la memb. à se degrada en el proteasoma

SREBP (sterol regulatory element binding protein) = sensora de esteroles, está en la memb. del RE u. a SCAP (SREBP cleavage activating protein) = sensor de esteroles también
SRE (sterol regulatory element) en DNA; Insig (insuline induced gene)

18. LIPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS

QUILOMICRONES
Se sint. QM (B48, A, C, E) en el RE intestino à A. Golgi à linfa à sangre à 2 destinos…
a) Se adhieren a las céls. endoteliales de los tejidos extrahepáticos à sus TAGs se hid. por lipoprotein lipasa para dar AGs a tejidos
b) Una pte. se transfiere al HDL (A, C, E) y el remanente (B48, E) es recaptado por el R de ApoE (LDL B100/E) por endocitosis
VLDL
En el hígado AGs sobrantes de la dieta à TAGs à se empaquetan y con apoprots. forman VLDL (B100, E, C) à sangre à 2 destinos…
a) Se adhieren a las céls. endoteliales de los tejidos extrahepáticos à sus TAGs se hid. por lipoprotein lipasa para dar AGs a tejidos
b) Una pte. se transfiere a HDL (A, C, E) y lo que queda lo llamamos IDL (B100, E) que puede…
1) Ser recaptado por el hígado (R de ApoB100/E)
2) Perder sus TAGs que le quedan y formar LDL (solo B100)

LDL
Se forma desde VLDL en circulación à 2 destinos…
a) Es recaptada por R de Apo100 (B100/E) por el hígado
b) Lleva colesterol a los tejidos que la captan por R de Apo100 (B100/E)
 · Una vez hid. por lisosomas, el CL lo usan para sintetizar membranas / hormonas esteroideas
· Lo que le sobre a la célula (CL) puede volverse a esterificar (CE) por ACAT para almacenamiento; se puede acumular à se evita ! síntesis de colesterol / R de LDL ApoB100/E

HDL
1. Sint. por hígado e intestino en forma de HDL discoidal naciente (rico en fosfolípidos +
ApoA1)
2. Ese HDL discoidal va por la sangre y recoge CL y PLs (ptidilcolina) de las membs. cels.
de los tejidos gracias a ABCA-1 (un transp. que tienen estas membs.) *
3. La ApoA1 que contiene activa su LCAT que convierte ese CL en EC à HDL esférico
maduro
4. HDL maduro puede intercambiar sus EC por TAGs con VLDL y LDL gracias a su CETP
5. HDL es recaptado por el hígado por un R de memb. SR-B1, que también puede
recaptar VLDL y LDL (es multiligando), para degradarse
· ECs se lib. en el hepatocito gracias LCAT
· La lipasa hepática hid. los TAGs
· ApoA1 se recicla para formar nuevas HDL

*Ausencia ABCA-1 à déficit HDL à enfermedad de Tangier

ENDOCITOSIS POR R DE LDL ApoB100/E

1. LDL es endocitada por tejidos (incl. el hígado)

a. ApoB100 se u. a receptor de memb. específico de LDL (R de B-100/E)
b. Complejo R-LDL es endocitado y se forman vesículas recubiertas de clatrina
c. Se recicla la clatrina (vuelve a la MP)
d. R lib. su carga y se recicla también (vuelve a la MP)
e. Endosoma se fusiona con lisosoma y las enzimas hid. los componentes (LDL)

¿QUÉ HACEMOS CON ESE COLESTEROL?

• EN EL HÍGADO à SÍNTESIS ÁCS. (-COOH) Y SALES BILIARES (conjugación; enl. amida)

1. SÍNT. ÁCS. BILIARES PRIMARIOS (HÍGADO)

Colesterol à Adición OH en C7, reducción anillo B, eliminac. 3Cs de cad. lat. y oxidación a -COOH à Ác.
cólico (OHs 3, 7, 12) y ác. quenodesoxicólico (OHs 3 y 7) = ács. b. primarios
Ác. cólico / Ác. quenodesoxicólico à -COOH cad. lat. se esterifica con Gly / Taurina à sales biliares conjugadas/primarias
 2. SÍNT. SALES BILIARES (INTESTINO)
Sales biliares se inc. a la bilis à se almacenan en la vesícula biliar y cuando toca se lib al intestino (al duodeno)
Actúan como detergentes à tienen una cara hidrofílica (donde los OHs) y una hidrofóbica à ayuda a la digestión de lípido

Cuando ya se han absorbido los lípidos en el duodeno…

· La mayor pte. à regresa (se reabsorbe) por circulación enterohepática al hígado Interrupción de la circulación enterohepática à aumenta la sec. de ács. biliares
por el hígado (terapéutico)
· Una pequeña pte. à se excreta (única vía importante de excreción del colesterol)

3. SÍNT. ÁCS. BILIARES SECUNDARIOS (INTESTINO)

Ác. cólico / Ác. quenodesoxicólico à flora intestinal desconjugan en posic. 7 à Ác. desoxicólico / Ác. litocólico

• EN LOS TEJIDOS à SÍNT. HORMONAS ESTEROIDEAS

Todas derivan del colesterol; tenemos mineralo y glucocorticoides (sint. en ctza. suprarrenal) y hormonas sexuales (sint. en gónadas y placenta)

A. MITOCONDRIA: colesterol entra a la mit., donde se encuentran las enzimas necesarias (también en RE) y sintetiza PREGNENOLONA (21C; precursora de todas las demás hormonas
esteroideas; su sínt. = etapa limitante)
1. Glánd. suprearrenal: los GPCRs de las células adrenales captan ACTH y se activa la vía de señalización del AMPc, que lleva a que…
· PKA (prot. quinasa A) fosforile y active proteínas entre las que se encuentra StAR (REGULACIÓN CORTO PLAZO)
· Se activen TIIFs que generan resp. genómica que lleva a que ­ su síntesis (REGULAC. LARGO PLAZO)
2. StAR regula la entrada del colesterol a la mit. a través de VDAC (canal dependiente de voltaje) y TSPO (translocador)
3. En el int. mit. colesterol se encuentra con cit. P450 à se dan dos hidroxilaciones sucesivas (C20, C22) y se elimina pte. de la cad. lat. del colesterol à se conv. en pregnenolona

B. RETÍCULO ENDOPLÁSMICO: pregnenolona sale y se convierte en PROGESTERONA à a partir de ella mineralo/glucocorticoides y hormonas sexuales
4. Pregnenolona à enzima 3b-hidroxiesteroide DH oxida gpo. hidroxilo (OH) a cetona (C=O) req. NAD+ à progesterona

o METABOLISMO HORMONAS ESTEROIDEAS

· Lipofílicas à una gran pte. circula u. a prots., pero está activa es cuando está libre
· Catabolismo principalmente hepático; se modifica (conjugación con ác. glucurónico) para ­ su solubilidad en agua y que pueda ser eliminado por la orina

REGULACIÓN DEL CONT. DE COLESTEROL EN LA CÉL.

Cuando ­ [colesterol]…
· !HMG-CoA reductasa à !sínt. colesterol (REGULACIÓN BIOSÍNTESIS COLESTEROL)
· ¯ sínt. R de LDL (regulado por SREBP y SRE) à ! captación de colesterol de las LDL
· ­ actividad de ACAT à CL (libre) pasa a EC (esterificado) à EC se almacena en gotas (citosol) NOTA: CL solo puede estar en las membs. y si mucho altera su fluidez (¯)
FISIOPATOLOGÍA
­ niveles colesterol LDL en sangre à acumulaciones en los v. sangs. (principal factor) à aterosclerosis
o Hipercolesterolemias…
· Primarias à facts. genéticos; hiperc. familiar (dos variantes si se heredan 1 / los 2 alelos del gen responsable de la enfermedad à homocigótica y heterocigótica); edad temprana
· Secundarias à factores ambientales u otras enfermedades; edad variable
o Dislipoproteinemias
· Primarias à mutaciones genes codifican para sínt. apolipoprots., Rs, enzimas… Tipo I, IIa (hipercolesterolemia familiar), IIb, III, IV y V
· Secundarias à acompañan a otros trastornos clínico
o Fármacos…
· Estatinas à !s competitivos de HMG-CoA reductasa à !biosínt. CL
· Resinas de intercambio iónico à unen sales biliares en el intestino à ­ excreción CL

RESUMEN LIPOPROTS.

LP D COMPOSICIÓN APOLIPOPROTS. ORIGEN TRANSP. COLESTEROL

QM ¯d TAGs ­ B48, A, C, E Intestino Intestino à Tejidos
VLDL TAGs B100, C, E Hígado Hígado à Circulación
IDL TAGs y colesterol B100, E Circulación Circulación
LDL Colesterol B100 Circulación Hígado (VLDL)àTejidos (captada por R de LDL según necs.) à Sínt. membs. y hormonas esteroideas
HDL ­d Fosfolípidos ¯ A1, C, E Hígado e intestino TejidosàHígado (CE es convertido en CL por LCAT) à Sínt. sales biliares / LDL

* d à ­prots. ¯TAGs

ESTRUCTURA LIPOPROTS.
· Esféricas, núcleo apolar (TAGs y EC) y capa superficial única (apolipoprots. y lípidos
anfipáticos = PLs y CL que ubican su pte. hidrofílica en la superficie y su pte.
hidrofóbica hacia el int.)

APOLIPOPROTS.
· Integrales (A, B) à no se pueden eliminar
· Externas (C, E) à se pueden transferir libremente

Funciones
· Estructural (lipoprots.)
· Cofactores enzimáticos à CII para lipoprotein lipasa, AI para ACAT
· Inhibidores à AII y CIII para lipoprotein lipasa, CI para CEPT
· Ligandos para Rs de lipoproteínas à B100 y E para R de LDL, AI para SR-B1 (se cree
que AIV regulador saciedad y glucosa, y D trastornos neurodegenerativos)
 19. AMINOÁCIDOS
No esenciales à A, C, G, Pro, S, Tyr

SÍNTESIS DE AMINOÁCIDOS
• FAMILIA 3-FOSFOGLICERATO à Ser, Gly, Cys
• FAMILIA a-KG à Glu, Gln, Pro y Arg
• FAMILIA PEP Y ERITROSA 4 P

• FAMILIA OXALACETATO (à Asp, Asn, Met, Lys, Thr) y FAMILIA DEL

PYR (àAla, Val, Leu, Ile)
 CONVERSIÓN DE Aas EN SUSTANCIAS ESPECIALES

Aa Amina biógena Función Efectos Deficiencia // Sobreprod.

Ser Etanolamina Componente de los fosfolípidos
Cys Cisteamina Componente de la coenzima A
Thr Amino- propanol Componente de la vitamina B12
Asp b-Alanina Componente de la coenzima A
Glu GABA NT inhibidor del SNC, abre canales ent. Cl- / salida K+ Relac. ataques epilépVcos; benzodiacepinas (análogos de GABA) se usan para trat.
His Histamina Mediador, NT, vasodilatador relac. resp. alérgica GPCRs
Tyr Dopamina NT excitador (placer, calma) GPCRs Relac. Parkinson // Relac. con esquizofrenia
Trp Serotonina NT en SNC, hormona en sistema vasc. GPCRs

En la formación de aminas biógenas su COOHa siempre se descarboxila y se quedan con el NH2a

• SÍNT. GABA
• SÍNT. HISTAMINA

• SÍNT. SEROTONINA
 • SÍNT. CATECOLAMINAS
(dopamina, adrenalina…)

CREATINA
Se sint. a parVr de Arg y Gly (transamidación y transmeVlación) en hígado, páncreas y riñón à plasma à célula muscular
· CKm — Se transforma en fosfato de creaVnina usando el ATP sobrante de la oxidación de metabolitos para almacenar energía para la contracción muscular
· CKc — Cuando músc. lo necesita à se vuelve a transformar en creaVna liberando ATP
En su interconversión una pte. se pierde excretándose en forma de creaVnina (ciclado) à plasma à orina (como es un compuesto nitrogenado)

HORMONAS TIROIDEAS
Glándula Vroides à formada por agrupac. folículos (u. funcional) formados a su vez por Vrocitos (céls. foliculares)

1. Cél. folicular atrapa yoduro gracias a NIS (cotransportador Na+/I-) à I- entra al lumen folicular gracias a Pendrina (transportador de aniones)
2. Se sint. Vroglobulina (Vene 100 rads. Vrosilos) y se empaqueta en vesículas que cont. también TPO (enzima yoduro peroxidasa Vroidea) à se funden con MP apical
3. TPO se queda en la membrana para catalizar la oxidación del I- a Io (yodo) o I+ (yodonio) en colaboración con un sistema generador de H2O2 (DUOX o ThOX 1 y 2
dependientes de Ca2+ y NADPH) que hace que eleva el yoduro a su estado de oxidación necesario
4. I+ (yodonio/yodo oxidado) se incorpora a la Vroglobulina à yodación catalizada por la yodasa à rads. Vrosilos yodados (menos de 20)
· Con un solo yodo = MIT (monoyodoTyr) · Con dos yodos = DIT
 5. Con ayuda de sistema generador de H2O.2 (DUOX o ThOX 1 y 2, Ca2+, NADPH), TPO cataliza el acoplamiento de los residuos DIT entre sí à forman T4 //
acoplamiento de un residuo MIT con un residuo DIT à forman T3
6. El Vrocito incorpora gotas de coloide (en el interior del folículo) por pinocitosis à vesículas de pinocitosis que se u. con lisosomas à sus proteasas digieren
Vroglobulina y liberan T4 y T3 de su interior à son secretadas a la sangre por difusión o por MCT8 (transportador de memb.)

NOTA: T4 y T3 son las hormonas Vroideas; muchas no se acoplan y se quedan MIT y DIT à NO se secretan à pierden el yodo por DEHAL-1 para reuVlizarlo en la síntesis de
hormonas Vroideas (reciclaje de yodo)
Cada Vroglubina à 7MIT + 5DIT + 2T4 Cada 3 moléculas de Vroglobulina à 1T3 Requerimientos à aporte de yodo y peróxido de hidrógeno
La regulación de su síntesis à eje hipotálamo-hipofisiario
DEFICIENCIAS Y TRASTORNOS
· De aas à ausencia/cants. inadecuadas en dieta
· Kwashiorkor à rica en almidón / pobre en prots.
· Marasmo à deficiente ingesta calórica y de aminoácidos específicos
· Síndrome de intesVno corto à no pueden absorber las canVdades adecuadas de calorías
FENILCETONURIA à ­ acumulación de Phe y ¯ carencia de Tyr por defecto de la Phehidroxilasa. Esta acumulación se desvía por una vía alternaVva que transforma la Phe en
fenilpiruvato, un metabolito neurotóxico del que toma el nombre la PKU.

Trastornos relacionados con el colágeno

· Escorbuto à deficiencia dietéVca de vit. C à problemas formar pepVdil-4-hidroxilisina y pepVdil-5-hidroxilisina
· Síndrome de Menkes à deficiencia dietéVca cobre (cofactor de lisil oxidasa nec. para formación de enls. cruzados colágeno)
· Ehlers-Danlos à defectos genes que codifican para procolágeno-lisina-5-hidroxilasa
· Osteogénesis imperfecta