”NOVEDADES TERAPÉUTICAS EN

DIABETES”
SGLT-2 y SGLT-1 una buena combinación

Dr. Elías Delgado Álvarez

Profesor de la Facultad de Medicina . Universidad de Oviedo. Asturias. España.
Médico Adjunto del Servicio de Endocrinología y Nutrición
Hospital Universitario Central de Asturias
Servicio de Salud del Principado de Asturias - SESPA
” SGLT-2 y SGLT-1 una buena combinación”

Agenda

• Panorama actual
– Cifras
– Evolución del grado de control.
– Memoria metabólica
– Guías Actuales
• Glucosúricos: ¿son todos iguales?.
–Fisiología
–Selectividad
–Ensayos clínicos
– Eficacia: HbA1c, Gb, G post, peso, TA.
– Seguridad
• Mensajes para recordar.

Dr Elías Delgado Álvarez

2
Endocrinología y Nutrición - Hospital Universitario Central de Asturias
IDF Diabetes Atlas
6th Edition (2013)

382 million people have

diabetes

By 2035, this number will

rise to 592 million
 47 %

27,5%
 Prevalence of of the metabolism of CHO disorders
( 25% of the population)
Prevalence IC 95 %

DM total 13,79 12,84-14,74

DM known 7,78 6,97-8,59

DM unknown 6,01 5,35-6,66

Inpared glucose tolerance 9,21 8,23-10,19

Impared fasting glucose 3,44 2,91-3,28

IGT+IFG 2,23 1,72-2,75

corregido
Adjusted for age, sex and population
El DCCT-EDIC, UKPDS, STENO 2… nos han dejado
mensajes importantes (años 1993, 1998, 2008)

¡ Si queremos prevenir las complicaciones

debemos ser agresivos en el CONTROL DE LA
GLUCOSA tanto en DM1 y DM2 al debút y en
los momentos iniciales de la enfermedad ¡

Buscar A1C <7.0% (6,5% o menos)

• Desde el debút clínico de la enfermedad ….
• Especialmente en personas jóvenes, de mediana edad y
libres de complicaciones vasculares.
ABORDAJE TERAPÉUTICO RACIONAL :

Un abordaje terapéutico racional ha de estar

basado en:

1.- Aspectos fisiopatológicos conocidos.

2.- Usar terápias combinadas

3.- Estrategia de adelantarse al mal control

Cronología de la introducción de fármacos para la
diabetes

Kahn SE. Lancet 2014;383:1068-83

¿ Otra familia nueva, donde
la debo usar ?
 AACE glycaemic control algorithm 2013
LIFESTYLE MODIFICATION
(including medically assisted weight loss)

Entry HbA1c <7.5% Entry HbA1c ≥7.5% Entry HbA1c >9.0%

MONOTHERAPY*
DUAL THERAPY* SYMPTOMS
NO SYMPTOMS
Metformin (MET) TRIPLE THERAPY*
GLP-1RA
GLP-1 RA
GLP-1RA
DPP4-i DUAL
TZD THERAPY
DPP4-i
TZD INSULIN
**SGLT-2i OR ± OTHER
AG-I
+ **SGLT-2i
TRIPLE
AGENTS
Basal insulin
SGLT-2i**
Basal insulin + THERAPY

DPP4-i
TZD MET Colesevelam
or MET Colesevelam
SU/GLN other Bromocriptine QR or
first- other Bromocriptine QR
If HbA1c >6.5% line AG-I first- ADD OR INTENSIFY
after 3 months add agent line AG-I INSULIN
second drug agent
SU/GLN
(dual therapy)
SU/GLN
If not at goal after
If not at goal after
3 months proceed
3 months proceed
to triple therapy
to or intensify Few adverse events or Use with
insulin therapy possible benefits caution

PROGRESSION OF DISEASE

*Order of medications listed is a suggested hierarchy of usage; **based upon phase 3 clinical trial data
AACE, American Association of Clinical Endocrinologists; AG-I, alpha-glucosidase inhibitor; GLN, glinide; QR, quick release; SGLT-2i, sodium-glucose co-
transporter 2 inhibitor
Garber et al. Endocr Pract 2013;19(Suppl.2):1–48
Diabetes Care, January 2015
 Fisiopatología y farmacoterapia de la hiperglicemia de la diabetes tipo 2

Increase Insulin a-glucosidase inhibitors

Improve Insulin
Sulfonylureas Secretion Sensitivity
Meglitinides
GLP-1/DPP4 inhibitorsIslet b-cell
TZDs
CHO digestion and
absorption
Decreased Glucose Uptake
Decreased Increased Lipolysis
Insulin Secretion
GLP-1/DPP4 inhibitors
Islet a-cell Hyperglycemia
Decreased
Glucose Uptake
Increased TZDs
Glucagon Secretion Metformin

Increased Glucose Increased Metformin

Reabsorption Glucose Production TZDs
Insulin Independent 17

Adapted from DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773-795.

 Reabsorción renal de la glucosa
Volumen filtrado de plasma al día = 180 L
Glucosa Concentración normal de glucosa = 1000 mg/L (100mg/dL)
Glucosa filtrada a diario = 180 L/día *1000mg/L = 180g

Segmento S1
> 99% de la
glucosa Túbulo colector
procedente de Reabsorción
la filtración TCP
glomerular se
reabsorbe en el Segmento
TCP S2 y S3

TCP: túbulo contorneado proximal No glucosa

Prácticamente, toda la glucosa filtrada se reabsorbe, por lo que no aparece glucosa en orina

Adaptado de Bays H. Curr Med Res Opin 2009;25:671–81

 MECANISMO DE TRANSPORTE DE LA GLUCOSA
• 1) Transporte de la glucosa acoplado a Sodio (Na+), (SGLT).
• 2) Sistemas facilitadores del transporte de glucosa (GLUT).

Proteínas facilitadoras del

transporte de glucosa
Transportadores de glucosa
acoplados a Sodio

GLUT

SGLT se

SGTL1 Expresan en
se
todos
Los tejidos del
Expresan organismo
existen

en Intestino delgado 14 miembros

SGTL1
de esta
Epitelios de
absorción Familia de proteínas
Tubo renal
acarreadoras
SGTL2
Presencia de SGLT-1 y SGLT-2 en intestino y en el riñón

Tahrani, Abd A et al. The Lancet Diabetes & Endocrinology, Vol1, Issue 2, 140 - 151 20
SGLT1 es un transportador de gran SGLT2 es un transportador de gran
afinidad y de baja capacidad capacidad y de baja afinidad
Familia de Inhibidores de SGLT-2

Tahrani, Abd A et al. The Lancet Diabetes & Endocrinology, Vol1, Issue 2, 140 - 151 22
 Reabsorción de glucosa en una persona no diabética
(glucemia <180 mg/dl)

Glomérulo Túbulo contorneado proximal

Inicial Distal

Orina

Reabsorción de glucosa hacia el tejido

Adaptado, con autorización, de Rothenberg et al.

Glucosa SGLT2 SGLT1 SGLT = cotransportador de sodio-glucosa.
Rothenberg PL et al. Póster presentado en: 46º Congreso anual de la Asociación
europea para el estudio de la diabetes; Septiembre de 20-24, 2010; Estocolmo, Suecia
 Reabsorción de glucosa en una persona con DM2
(glucemia >180 y <240 mg/dl)

Glomérulo Túbulo contorneado proximal

Inicial Distal

Orina

Mayor reabsorción de glucosa hacia el tejido que en la situación normal

Adaptado, con autorización, de Rothenberg et al.
Glucosa SGLT2 SGLT1 SGLT = cotransportador de sodio-glucosa.
Rothenberg PL et al. Póster presentado en: 46º Congreso anual de la Asociación europea
para el estudio de la diabetes; Septiembre de 20-24, 2010; Estocolmo, Suecia
 Inhibición del SGLT2:
Una nueva estrategia para reducir la hiperglucemia

Glomérulo
Glomérulo

Normoglucemia Normoglucemia con el

inhibidor del SGLT2
Precoz

Reabsorción de la Disminución de la

Precoz
glucosa reabsorción de
glucosa

Túbulo proximal
Túbulo proximal

Glucosa
Tardía

SGLT1

Tardía
Glucosa

SGLT1 SGLT2

SGLT2 Excreción de la Inhibidor del SGLT2

glucosa

• La inhibición del SGLT2 disminuye la glucosa plasmática al aumentar la excreción urinaria de glucosa

Rothenberg PL et al. Póster presentado en: 46º Congreso anual de la European Association for the Study of Diabetes; 20-24 de septiembre de 2010; Estocolmo, Suecia.

25
Canagliflozin-Induced SGLT2 Inhibition Lowers Renal
Threshold for Glucose (RTG)
• Phase 1 and 2 clinical studies in subjects with T2DM showed that canagliflozin lowered RTG and
increased urinary glucose excretion
125
T2DM + CANA Healthy T2DM
3.9-5.0 mmol/L 10 mmol/L 13.3 mmol/L
Urinary glucose excretion (g/day)

70-90 mg/dL 180 mg/dL 240 mg/dL

100

75

50
RTG RTG RTG

25
CANA

0 50 100 150 200 250 300

Adapted with permission from Abdul-Ghani MA et al.
Plasma glucose (mg/dL)
T2DM = type 2 diabetes mellitus.
1. Oku A et al. Diabetes. 1999;48(9):1794-1800. 2. Data on file. Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3. Abdul-Ghani MA et al. Endocr Pract. 2008;14(6):782-790.
4. Nair S, Wilding JP. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(1):34-42.
 Mecanismo de acción
• Canagliflozina es un inhibidor del SGLT2 que reduce la
reabsorción de la glucosa filtrada disminuye el umbral renal para
la glucosa (RTG) e induce una excreción urinaria de glucosa de
aproximadamente 80-100 g/día.
– reduce la glucosa plasmática en los pacientes con DM-2 de mediante
un mecanismo independiente de la insulina
– aumenta la pérdida calórica (300-400 kcal al día) pérdida de peso
– efecto osmótico y el efecto diurético disminución de la presión
arterial sistólica

27
 Selectividad SGLT-2 / SGLT-1

J Diabetes Invest Vol. 5 No. 3 May 2014

28
 NAP1001: CANA Doses >200 mg Reduced Postprandial Glucose
& Insulin More Than Explained by UGE1
Plasma Glucose Serum Insulin Urinary Glucose Excretion
160 70 7
Placebo
150 CANA 100mg and 200mg
60 6
Plasma Glucose (mg/dL)

CANA >200mg

Serum Insulin (µU/mL)

140
50 5

UGE0-2h (g)
130
40 4
120
30 3
110
20 2
100

90 10 1

80 0 0
0 1 2 3 4 0 1 2 3 4 100mg and >200mg
Time (Hours) Time (Hours) 200mg

• CANA doses >200 mg have been shown to reduce PPGE more than lower doses,
despite similar effects on UGE1
• Reductions in glucose and insulin observed only in first meal after dosing
• Hypothesis: Higher doses of CANA transiently inhibit intestinal SGLT1 during
drug absorption
Sha S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(7):669-672. UGE: Urinary Glucose Excretion

29
Pharmacodynamic Differences Between Canagliflozin 300 mg and Dapagliflozin 10
mg for Urinary Glucose Excretion, Renal Threshold
for Glucose, and Postprandial Plasma Glucose Excursion in Healthy Participants

Study Design (N = 54)

Screening Baseline Double-blind treatment Follow-up

Period 1 Period 2
(DAPA 10 mg) (DAPA 10 mg)

Period 1 Period 2
(CANA 300 mg) (CANA 300 mg)
12-14 day
washout
Randomization MMTT & MMTT &
MMTT 24-h RTG 24-h RTG
Study Study
In-house drug In-house drug In-house

Day –31 –11 –10 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 Follow-up

MMTT, mixed-meal tolerance test.

Sha S. et al Diabetes Obes Metab. 2015; 17: 188–197, 2015.

Canagliflozin 300 mg Gives Greater Increase in UGE and
Greater Reduction in RTG Versus Dapagliflozin 10 mg

60 90
CANA 300 mg (n=54) CANA 300 mg (n=54)
DAPA 10 mg (n=54) DAPA 10 mg (n=54)
85
50
Cumulative UGE (g)

80
40

RTG (mg/dL)
75
30
70

20
65

10
60

0 55
0 4 8 12 16 20 24 0-4 4-10 10-14 14-24
Time, hours Time Interval, hours
Data are mean ± SE.

• Both drugs give similar effects over the first 4 hours

• Greater effects were seen with CANA 300 mg over the remainder of day

Sha S. et al Diabetes Obes Metab. 2014 Nov 25. [Epub ahead of print]
Canagliflozin 300 mg Delays and Reduces PPG Excursion
No effect seen with Dapagliflozin 10 mg compared to baseline

160 Baseline (n=54)

CANA 300 mg (n=54)

Plasma Glucose (mg/dL)

DAPA 10 mg (n=54)

140

120

100

80
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0

Time, hours SE, standard error.

Data are mean ± SE.

• Effect of CANA 300 mg on PPG is not due to UGE

- Similar UGE was observed over 0 to 2 hours with DAPA 10 mg

Sha S. et al Diabetes Obes Metab. 2014 Nov 25. [Epub ahead of print]
Canagliflozin (CANA) potential for inhibit systemic SGLT1
is very low
Estimated free peak plasma concentration for 300 mg dose (~100 nM)

(IC50 = 4.4 ± 1.2 nM) SGLT2 (IC50 = 684 ± 159 nM) SGLT1
% of Control AMG
Uptake

50% of inhibitory effect

AMG: alpha-methyl-D-glucopyranoside (a selective

SGLT1/2 substrate)

Xu et al, Presented at ADA 2013

Liang Y. et al. PLoS ONE. 2012;7(2):e30555.
 Efecto de canagliflozina sibre SGLT-1/SGLT-2

• Canagliflozina (CANA) es un inhibidor 150 veces más potente de los SGLT2 que de
los SGLT11-5
• Con Canagliflozina 300 mg se observa una inhibición transitoria de los SGLT-1 a
nivel del intestino delgado que no produce malabsorción de glucosa. 1,3
• Esa inhibición local de los SGLT-1 con la dosis de 300 mg produce una mayor
reducción de la Glucosa Postprandial que con la dosis de 100 mg. 1
• La potencia de Canagliflozina para inhibir los SGLT-1 sistémicos es muy baja. 2,4,5
• Se espera una mínima inhibición de los SGLT-1 sistémicos en los pacientes tratados
con canagliflozina. 5
.

1. Canagliflozin SmPC
2. Liang Y,. PLoS ONE. 2012;7(2):e30555EMA. (2013).
3. Invokana EPAR. Retrieved from http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-
_Public_assessment_report/human/002649/WC500156457.pdf
4. Xu et al, Presented at ADA 2013FDA. (2013). E
5. ndocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee Canagliflozin as an Adjunctive Treatment to Diet and Exercise Alone or Co-administered with Other
Antihyperglycemic Agents to Improve Glycemic Control in Adults with Type 2 Diabetes Mellitus NDA 204042.Summary of Clinical Pharmacology Studies
Desarrollo clinico de Canagliflozina: 9 estudios fase III

Monoterapia
Monotherapy DualDoble Terapia
Combination Triple
Triple Terapia
Combination Insulin+/-+/-oral(s)
Insulin oral(s)

Monoterapia Combo con MET vs

Combo con MET/PIO Combo con INSULIN
(DIA3005) SITA (DIA3012) (Substudy DIA3008)
(DIA3006) 26 / 26 wks N=344 18 wks N=1718
26 / 26 wks N=587 26 / 26 wks N=1284

Combo con SU Combo con MET/SU

(Substudy DIA3008) (DIA3002)

18 wks N=127 26 / 26 wks N=469

Combo con MET vs Combo con MET/SU

Pbo-control GLIM vs SITA
H2H (DIA3009) (DIA3015)
52 / 52 wks N=1452 52 wks N=756

Ensayos en poblaciones especiales de pacientes con diabetes tipo 2

Estudios controlados con placebo / add-on to current diabetes treatment
Pacientes ancianos - Bone Insuficiencia renal Estudio de seguridad CV
Safety and Body Comp (DIA3004) (DIA3008: CANVAS)
(DIA3010)
26 / 78 wks N=716 26 / 26 wks N=272 Event-driven N=4330
 Variación de la HbA1c con respecto al valor basal
Estudios en fase 3 controlados con placebo
Combinaciones complementarias con
Monoterapia Metformina SU Met/SU Met/Pio Insulina Tratamiento en
(DIA3005) (DIA3006) (DIA3008) (DIA3002) (DIA3012) (DIA3008) curso en personas
N =584 N = 1284 N = 127 N = 469 N = 342 N = 1718 de edad avanzada
(DIA3010)
Media basal N = 714
HbA1c (%) 8,0 7,9 8,4 8,1 7,9 8,3 7,7
0,0
sustracción del efecto del placebo (IC del 95%)
Variación media de MC de la HbA1c (%) con

-0,2

-0,4

-0,6

-0,8 -0,65 * -0,57 *

-0,62 *
-0,62 * -0,73 *
-0,70 *
-1,0 -0,77 * -0,71 * -0,76 *

-1,2 -0,91*
-0,74 * -0,92 *
-0,83 *
-1,4
-1,16*

-1,6
Todos a las 26 semanas, salvo 18 semanas en los subestudios de SU e insulina de DIA3008
* p < 0,001 CANA 100 mg CANA 300 mg
Basado en modelos de ANCOVA, datos previos al rescate (LOCF)
Stenlof et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15(4):372-82.
Lavalle-González FJ et al. Diabetologia. 13 de septiembre de 2013 [Publicación electrónica previa a la impresión]
Wilding JP et al. Int J Clin Pract. 13 de octubre de 2013 [Publicación electrónica previa a la impresión]
Matthews D, et al. Póster presentado en 48º Congreso de la European Association for the Study of Diabetes (EASD);1-5 de octubre de 2012: Berlín, Alemania, (P764)
Bode B et al. Hosp Pract. 2013;41(2):72-84.
Forst T et al. Póster presentado en el 4º Congreso mundial de controversias para el consenso en la diabetes, la obesidad y la hipertensión (CODHy), 8-11 de noviembre de 2012; Barcelona, España, (P64).
Fulcher G et al. Póster presentado en las 73ª sesiones Científicas de la American Diabetes Association (ADA), 2013; 21-25 de junio; Chicago, Illinois, (P1124).

36
 DAPA- Variación de la HbA1c con respecto al valor basal

37
Parikh, et al. Poster at 48th EASD Annual Meeting 2012; poster 744.
Variación de la HbA1c con respecto al valor basal a lo largo del tiempo
Estudio controlado con medicación activa (glimepirida) de tratamiento complementario de
metformina (DIA3009) HbA1c media basal (%): 7,8
N = 1450

0
Dosis de glimepirida:
• Media (mediana) de la dosis máxima alcanzada - 5,6 mg (6,0 mg)
Variación media de MC ±EE de la HbA1cbasal (%)

-0,2 • 82% de los pacientes con ≥ 4 mg/día

-0,4

-0,6

-0,8 -0,01%
(IC de 95%: –0,109; 0,085)

-0,12%
(IC del 95%: –0,217; -0,023)
-1

-1,2
BASAL 8 12 18 26 36 44 52
Semanas
Glimepirida CANA 100 mg CANA 300 mg
Basado en el modelo de ANCOVA, datos previos al rescate (LOCF)

Cefalu WT et al. Lancet. 2013; 382(9896):941-50.

38
 Variación de la HbA1c (MMRM) *

Momento basal (%) 7,8 7,8 7,8

0
Variación media
–0,2
con respecto al valor basal (%)

de MC
Variación media de MC (±EE)

–0,38%
–0,4 -0,20%
(IC del 95%: –0,34, -0,06)
–0,6 –0,58%
–0,30%
-0,68% (IC del 95%: –0,44, –0,16)
–0,8

–1,0

–1,2
0 8 12 18 26 36 44 52 64 78 88 104
Semanas
*N = 1450 (momento basal); N = 1377 (semana 8); N = 1355 (semana 12); N = 1327 (semana 18); N = 1264 (semana 26); N = 1241 (semana 36);
N = 1142 (semana 44); N = 1079 (semana 52); N = 1019 (semana 64); N = 889 (semana 78); N = 830 (semana 88); N = 786 (semana 104).

39 Cefalu WT y cols. Póster presentado en las 73ª sesiones científicas de la American

Diabetes Association (ADA), 2013; 21-25 de junio; Chicago, Illinois, (65-LB).
 Variación de la HbA1c con respecto al valor basal a lo largo del tiempo
Estudio de producto activo (sitagliptina) añadido a metformina + SU (DIA3015)
HbA1c media basal (%): 8,1
N = 755
Variación media de MC ±EE de la HbA1c basal (%) 0,0

-0,2

-0,4

-0,6

-0,8 -0.37
(IC de 95%: -0,500; -0,250)

-1,0

-1,2
BASAL 6 12 18 26 34 42 52
Semanas
SITA 100 mg CANA 300 mg
Basado en el modelo de ANCOVA (LOCF)
Schernthaner G et al. Diabetes Care. 2013; 36(9):2508-15

40
 Variación de la GPA y la glucosa posprandial
(GPP) (LOCF)
GPA GPP a las 2 horas (semana 52)

Valor basal (mmol/l) 16,0 16,4

Valor basal (mmol/l) 9,1 9,4 Variación media 288 – 295 mg/dl
0 163,8 mg/dl 169,2 mg/dl de MC 0
–0,3 mmol/l
con respecto al valor basal (mmol/l)

(5,4 mg/dl)
Variación media de MC (±EE)

-0,5 –1

–1,3 mmol/l
(23,4 mg/dl) –2
-1,0 P<0,001

–3
-1,5
–1,7 mmol/l
(30mg/dl)
–4
-2,0
0 6 12 18 26 34 42 52
Punto temporal (sem)
LOCF, última observación extrapolada; GPA, glucosa plasmática en ayunas; GPP, glucosa posprandial; SITA, sitagliptina; CANA, canagliflozina; MC,
mínimos cuadrados; EE, error estándar.
Schernthaner G et al. Diabetes Care. 2013; 36(9):2508-15

41
 Variación porcentual del peso corporal basal
Estudios en fase 3 controlados con placebo
Combinaciones complementarias con
Monoterapia Metformina SU Met/SU Met/Pio Insulina Tratamiento en curso
(DIA3005) (DIA3006) (DIA3008) (DIA3002) (DIA3012) (DIA3008) de personas de edad
N =584 N = 1284 N = 127 N = 469 N = 342 N = 1718 avanzada
(DIA3010)
N = 714
Media basal
Peso (kg)) 86,8 87,2 83,0 92,8 94,1 97,0 89,5
1,0

0,0
Media de MC con sustracción del efecto del placebo
Variación porcentual del peso corporal (IC del 95%)

-1,0

-2,0 -0.4
-1,4* -1,9*

-3,0 -2,0* -2,4* -2,3*

-2,2*
-2,5* -1.8†
-2,9* -3,0*
-4,0 -2,7*
-3,3*

-3,7*
-5,0

* p < 0,001 † p < 0,05

Basado en modelos de ANCOVA, datos previos al rescate (LOCF) CANA 100 mg CANA 300 mg
Stenlof et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15(4):372-82.
Lavalle-González FJ et al. Diabetologia. 13 de septiembre de 2013. [Publicación electrónica previa a la impresión]
Wilding JP et al. Int J Clin Pract. 13 de octubre de 2013 [Publicación electrónica previa a la impresión]
Matthews D, et al. Póster presentado en 48º Congreso de la European Association for the Study of Diabetes (EASD);1-5 de octubre de 2012: Berlín, Alemania, (P764)
Bode B et al. Hosp Pract. 2013;41(2):72-84.
42
Forst T et al. Póster presentado en el 4º Congreso mundial de controversias para el consenso en la diabetes, la obesidad y la hipertensión (CODHy), 8-11 de noviembre de 2012; Barcelona, España, (P64).
Fulcher G et al. Póster presentado en las 73ª sesiones Científicas de la American Diabetes Association (ADA), 2013; 21-25 de junio; Chicago, Illinois, (P1124).
 DAPA: Reducción significativa de peso
a la semana 24
Monoterapia1 Añadido a Añadido Añadido
1,0 metformina2 a SU3 a insulina4

Change in weight, kg (95% CI)

0,5
0,0
-0,5 0.0
-1,0
-1,5 –0.7
–0.9
-2,0
–1.7*
-2,5
-3,0 –2.3*
–2.2
-3,5 –2.9*
-4,0
-4,5 –3.2

Peso al inicio (kg): 90.19 85.89 81.10 94.5

Dapagliflozina 10 mg Placebo

1. Ferrannini E, et al. Diabetes Care

2010;33:2217–24 The above are not head to head studies and direct comparisons should not be made.
2. Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223–33 *Statistically significant vs placebo by hierarchical testing rule (p<0.001, except monotherapy trials); adjusted
3. Strojek K, et al. Diabetes Obes Metab mean change from baseline using ANCOVA, excluding data after rescue (LOCF).
2011;13:928–38
4. Wilding JPH, et al. Ann Intern Med
2012;156:405–15.
 Variaciones de la composición corporal y el peso
Estudio controlado con medicación activa (glimepirida) de tratamiento complementario de
metformina (DIA3009)

Pérdida de peso a lo largo del tiempo Variación de la composición corporal

(subgrupo de análisis de DEXA)
Peso corporal medio basal (kg): 86,6 N = 312
N = 1450
CANA CANA
Variación porcentual media de MC (±EE) con respecto al

Glimepirida 100 mg 300 mg

Variación con respecto al valor basal (kg)

1,02
Peso corporal

1,06
valor basal

-5,2%*
(–4,4 kg) -0,89 -1,12

-5,7%* -2,89 -2,51

(-4,7 kg)

Masa magra Masa adiposa

Semana BASAL 4 8 12 18 26 36 44 52

Glimepirida CANA 100 mg CANA 300 mg Las variaciones del peso en comparación con glimepirida en el subgrupo de análisis de DXA (-
5,3 kg y -5,0 kg con CANA 100 mg y 300 mg, respectivamente) fueron semejantes a las de la
* p < 0,001 cohorte total.
Basado en el modelo de ANCOVA, datos previos al rescate (LOCF))

Toubro S. y cols. Póster presentado en el 4º Congreso mundial de controversias para el consenso en la diabetes, la obesidad y la hipertensión (CODHy), 8-11 de noviembre de 2012; Barcelona, España (P72).
Cefalu WT et al. Lancet. 2013; 382(9896):941-50.

44
 Variación porcentual del peso corporal (LOCF)*

Momento basal (kg) 86,6 86,8 86,6

Variación
2 porcentual media
de MC
1 0,9%
0 (0,8 kg)

–5,1%
–1
(IC del 95%: –5,6, –4,5)
(–4,3 kg)
–2
(IC del 95%: –4,8, –3,8)
–3
–4,1%
–4 (–3,6 kg) –5,2%
–4,2%
(IC del 95%: –5,7, –4,6)
–5 (–3,6 kg)
(–4,4 kg)
(IC del 95%: –4,9, –3,9)
–6
0 4 8 12 18 26 36 44 52 64 78 88 104
Punto temporal (sem)

*N = 1450 (momento basal); N = 1425 (semana 4); N = 1436 (semana 8); N = 1438 (semanas 12, 18, 26, 36, 44, 52, 64, 78, 88 y 104).

45y cols. Póster presentado en las 73ª sesiones científicas de la American Diabetes Association (ADA), 2013; 21-25 de junio; Chicago, Illinois, (65-LB).
Cefalu WT
 Variación de la PAS en la población total y en los pacientes con PAS
≥ 140 mm Hg (6 estudios controlados con PBO agrupados, LOCF)*

Población total PAS ≥ 140 mm Hg

n 1.230 1.425 1.437 407 400 438
Valor basal (mmHg) 133,1 131,8 132,7 150,2 150,2 150,5
Variación media de MC (±EE) con respecto al

0
-2
-4
valor basal (mm Hg)

-6
-8
-10 –3,3 mm Hg
-12 (IC del 95%: –4,2, –2,4)
-14 –4,5 mm Hg
-16 (IC del 95%: –5,4, –3,6)
–18 –3,2 mm Hg

–5,6 mm Hg

Las reducciones absolutas de la PAS fueron mayores en el subgrupo de PA elevada que en la población total.

LOCF, última observación extrapolada; MC, mínimos cuadrados; EE, error estándar.
*Solo se especificó de antemano un análisis estadístico para la población con PAS elevada; Se indican los IC del 95% de la población total.
†Los IC del 95% frente al PBO excluyeron el 0.
‡p < 0,001 frente al PBO

46al. Póster presentado en las 73ª sesiones científicas de la American Diabetes Association (ADA), 2013 21-25 de junio; Chicago, Illinois, (P1077).
Weir M et
 Hipoglucemia
• El porcentaje de pacientes con episodios documentados de hipoglucemia fue menor
con CANA 100 y 300 mg que con GLIM (6% y 5% frente al 34%; P < 0,001 con ambas
dosis de CANA)
• La frecuencia de hipoglucemia grave también fue menor con canagliflozina 100 mg
(dos [< 1%] pacientes) y 300 mg (tres [< 1%] pacientes) que con glimepirida (15 [3%]).
Pacientes (%)

Cefalu WT et al. Lancet. 2013; 382(9896):941-50.

47
 Resumen de las reacciones adversas a medicamentos
≥ 1% y > placebo en el grupo de datos de los estudios controlados con placebo

Placebo CANA 100 mg CANA 300 mg

N = 646 N = 833 N = 834
n (%) n (%) n (%)

Trastornos digestivos

Estreñimiento 6 (0,9) 15 (1,8) 19 (2,3)

Sed 1 (0,2) 23 (2,8) 19 (2,3)

Náuseas 9 (1,4) 18 (2,2) 18 (2,2)

Trastornos renales y urinarios

Poliuria o polaquiuria 5 (0,8) 44 (5,3) 38 (4,6)

Infección urinaria 26 (4,0) 49 (5,9) 36 (4,3)

Trastornos del aparato reproductor y la mama

Balanitis o balanopostitis. 2 (0,6) 17 (4,2) 15 (3,7)

Candidiasis vulvovaginal 10 (3.2) 44 (10,4) 49 (11,4)

La dislipidemia y el aumento del hematocrito fueron AA notificados con frecuencia

Adaptado de las diapositivas fundamentales de Janssen para la reunión del Meeting of the Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee del 10 enero 2013:
http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM336236.pd
Food and Drug Administration (FDA). Informe de Janssen para la reunión del Meeting of the Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee del 10 enero 2013: Disponible en:
http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/%20EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM334551.pdf. Consultado por última vez el 22 de octubre de 2013
 Canagliflozina: micosis genital
• CANA 100 y 300 mg causó mayores tasas de micosis genital que la medicación de control
• Los AA de micosis genital en mujeres y varones fueron en general leves o moderados,
respondieron al tratamiento convencional y motivaron pocos abandonos del estudio
– La mayoría de los AA de micosis genital en los varones y las mujeres se diagnosticaron basándose en
la historia clínica sin necesidad de evaluación diagnóstica y muchos fueron tratados por los propios
pacientes

• Las infecciones micóticas genitales con CANA fueron más frecuentes en las mujeres que en
los varones; la máxima incidencia se observó durante los 4 primeros meses de tratamiento, y
luego se atenuó el ritmo de aumento
• La mayoría de los AA de micosis genital en los varones tratados con CANA se produjeron
durante el primer año de tratamiento, y luego se atenuó el ritmo de aumento

Nyirjesy P et al. Póster presentado en las 73ª sesiones científicas de la American Diabetes Association (ADA), 2013; 21-25 de junio; Chicago, Illinois, (P1069). 49
 Canagliflozina: infecciones
urinarias
• Los AA de IU en los pacientes tratados con CANA
– fueron en general leves o moderados
– tuvieron una duración parecida a los de los pacientes tratados con PBO
– reaparecieron en una proporción de pacientes semejante a la observada con placebo
– motivaron pocos abandonos del estudio
• No se observaron aumentos significativos de las IU altas ni acontecimientos graves con CANA

Nicolle LE et al. Póster presentado en las 73ª sesiones científicas de la American Diabetes Association (ADA), 2013; Jun. 21-25; Chicago, Illinois, (P1139). 50
 Time to Event Analysis for MACE-plus
KM estimate All Phase 2/3 Studies
0.05
Probability of a MACE-plus Event HR=0.91 (95% CI: 0.68, 1.22)

0.04

Non-CANA
0.03 All CANA

0.02

0.01

0.00

0 6 12 18 26 39 52 65 78 91 104

Study Week
Number of Subjects at Risk
Non-CANA 3327 3282 3161 2991 2848 2650 1985 931 508 213 42
All CANA 6305 6224 6000 5715 5539 5227 4065 1935 1039 462 91
Note: includes all studies with data base lock prior to 31-Jan-12; mITT analysis set; events within 30 days of last dose

http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM336236.pdf
Mensajes para recordar.

PANORAMA ACTUAL:
1.- La epidemia del siglo XXI
2.- Hemos mejorado pero tenemos trabajo por hacer
para mejorar el futuro de nuestros pacientes.
3.- Diagnóstico precoz y control exquisito en los
estadios iniciales.
4.- Abordaje terapéutico basado:
en aspectos fisiológicos.
Combinaciones
Estrategia de adelantarse al fallo.
5.- Multitud de posibilidades terapéuticas nuevas.
6.- Guías clínicas nos orientan.
7.- Al final cada “médico-paciente” decide.
Mensajes para recordar.

Inhibidores de SGLT-2:

1.- Inhibición de SGLT-2 disminuye reabsorción de glucosa en nivel

renal.
2.- Disminuyen la hiperglucemia independiente de insulina.
3.- Al menos igual control metabólico que con SU y mejor que con
I-DPP4 pero con disminución de peso y sin hipoglucemias
4.- Ligera inhibición de SGLT-1 retrasa la absorción intestinal de
glucosa contribuyendo en una mejoría de la glucemia postprandial
sin producir efectos adversos.
5.- Utilización de fármacos con una menor selectividad frente
SGLT-2 puede resultar más atractiva aunque necesitamos estudios
comparativos de eficacia.
 Casi nada está prohibido !!!!!

EVIDENCIA
CIENTIFICA EXPERIENCIA
CLíNICA

SENTIDO
COMUN NECESIDADES/
EXPECTATIVAS/
PREFERENCIAS del PACIENTE.

Combinar magistralmente……
¡ Muchas gracias por su atención ¡