FIEBRE ENTÉRICA (FIEBRE TIFOIDEA Y PARATIFOIDEA) La probabilidad de una infección invasiva depende de las características de la cepa bacteriana y
de las características del huésped.
HISTORIA
- La mortalidad de la fiebre tifoidea se ha reducido del 10% al 1% o menos con el uso de
antibióticos.
- Sin embargo, han ocurrido pandemias de microorganismos resistentes a los antibióticos,
incluyendo la aparición de cepas de Salmonella Typhi resistentes a las fluoroquinolonas, y
a la ceftriaxona.
AGENTES ETIOLÓGICOS DE LA FIEBRE ENTÉRICA
Nomenclatura y clasificación de Salmonella entérica tifoidea
- Salmonella Typhi y Salmonella Paratyphi A, B y C son bacilos gramnegativos que
pertenecen a la especie S. enterica subespecie enterica.
- Todas las S. enterica están caracterizadas serológicamente por: Antígenos O (polisacárido) y
H (flagelar)
Asignar un serogrupo basado en la aglutinación del antígeno O es un procedimiento habitual,
pero tiene una utilidad clínica limitada. Se realiza habitualmente en laboratorios de referencia.
Las características serológicas y bioquímicas seleccionadas que se usan en la identificación en
los laboratorios de microbiología se resumen en la tabla
Distinción clínica entre Salmonella entérica tifoidea y no tifoidea
cepas tifoideas A B C -
Salmonella Typhy Humanos Humanos
Salmonella Paratyphi Humanos Humanos Animales y Humanos
Salmonella tifoideas → fiebre tifoidea en todos los huéspedes humanos
Salmonella no tifoidea (SNT) → Diarrea inflamatoria, enfermedad invasiva
(inmunodeprimidos), vinculada a desnutrición, infección VIH o malaria. SNT puede causar
infección invasiva incluyendo bacteriemia prolongada (con o sin focos piógenos) que puede
simular la enfermedad sistémica causada por las cepas tifoideas
Características genómicas de - Salmonella Typhi
- Tiene plásmidos adicionales que pueden ser crípticos o bien patogénos. Plásmidos IncHI1
de resistencia.
- El núcleo genético: contiene islotes de patogenicidad, adquiridos horizontalmente.
- Tiene más de 200 genes inactivos, conocidos como pseudogenes.
- Islotes de patogenicidad de Salmonella (SPI),
 Salmonella Typhi tiene más de 20 SPI
 SPI-7: integran el locus viaB, producción de la cápsula Vi y la evasión de la
respuesta inmune.
Epidemiología
La medida de la carga de fiebre entérica está limitada por la ausencia de vigilancia y
sensibilidad de las pruebas diagnósticas actuales.
- Casos de fiebre tifoidea: 12 y 27 millones anuales
- Salmonella Paratyphi A es con mucho la causa más frecuente de fiebre paratífica (20-50%
de casos)
Severidad
- En la era preantibiótica: 10-15% de los casos eran mortales
- En la era postantibiótica: 0,5-1% de los casos eran mortales
- Además de los casos fatales, la perforación intestinal causada por la fiebre entérica es una
causa principal de peritonitis y de abdomen agudo que requiere cirugía en niños
Fuente de infección: microorganismos en heces de los enfermos.
Estado de portador asintomático crónico: excreción de bacterias en heces u orina durante más
de 1 año, que puede durar de por vida. La enfermedad de la vesícula biliar es el principal factor
de riesgo para ser portador. El estado de portador en la orina se relaciona con esquistosomiasis
urinaria.
Forma de transmisión
- Ingestión de agua (más probable) o alimentos contaminados con heces.
La transmisión directa es menos frecuente
- Inóculo para producir enfermedad: 105-7 microorganismos, menos de 103 pueden
enfermar
Adquisición de la enfermedad en áreas donde la fiebre ocurre esporádicamente
- La mayoría de los casos son importados con los viajes, pero también son por
transmisión sexual homosexual.
Resistencia a los antibióticos y aparición de Salmonella Typhi pandémica
la reciente expansión de un solo haplotipo resistente a fluoroquinolonas denominado H58
y la aparición de otros linajes con diversas mutaciones gyrA, sugieren que las
 fluoroquinolonas pueden estar ejerciendo una presión selectiva excepcionalmente fuerte
que está conformando la evolución mundial de Salmonella Typhi20,57. Más reciente mente
se han descrito cepas de Salmonella con resistencia a cefalosporinas de tercera generación
(p. ej., ceftriaxona)
Factores del huésped y susceptibilidad a la infección
- Salmonella Thypi es más elevada en niños pequeños (<5 años)
- Los anticuerpos bactericidas contra Salmonella Typhi y los anticuerpos anticapsulares (Vi)
aumentan significativamente durante la primera década de vida.
- No existe una clara asociación entre factores de riesgo del huésped y la susceptibilidad a la
fiebre entérica.
- Hay asociaciones entre variaciones de un solo nucleótido en el receptor tipo Toll 4 (TLR4),
el regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística y ciertos tipos de
antígenos HLA con la susceptibilidad a la fiebre tifoidea en Vietnam.
Patogenia
1. Ingestión de bacilos, típicamente en agua contaminada, bebidas o alimentos.
2. Atravesar el epitelio intestinal
3. Fagocitosis por macrófagos y proliferación en la submucosa
4. Diseminación a sistema linfático y circulatorio. (INICIO DE LOS SINTOMAS)
5. Bacilos entran en la vía biliar, (estado de portador en la vesícula).
6. Aclaramiento, por parte del sistema inmunitario o la administración de antibióticos, la
persistencia bacteriana en la médula ósea suele ser más prolongada.
Salmonella Typhi para producir bacteriemia persistente:
- El sensor PhoQ detecta señales dentro del fagosoma del huésped y activa el regulador
transcripcional PhoP, que controla la expresión de genes relacionados con la modificación
del lípido A, la resistencia a péptidos antimicrobianos y la acidificación del fagosoma.
- Los mutantes phoPQ son no virulentos en humanos y se han evaluado como candidatos
para vacunas vivas atenuadas contra la Salmonella tifoidea.
- La cantidad de Salmonella Typhi cultivable en la sangre disminuye a lo largo de la
enfermedad, mientras que aumenta en la médula ósea.
- El periodo de incubación, dura de 1 a 2 semanas, puede variar (3-60 días)
- La infección resulta en la secreción de citocinas inflamatorias, como el factor de necrosis
tumoral α (TNF-α) y la interleucina 6 (IL-6), que causan fiebre.
- La septicemia con hipotensión, la neutrofilia y la coagulación intravascular diseminada son
extremadamente infrecuentes en los pacientes con fiebre tifoidea o fiebre entérica.
Anatomía patológica intestinal y de otras localizaciones
- El tejido linfoide intestinal experimenta inflamación y replicación bacteriana. Las placas de
Peyer en el íleon terminal y los nodos linfáticos mesentéricos aumentan de tamaño y
muestran infiltrados de células mononucleares, como macrófagos y linfocitos.
- Con la progresión de la infección, se produce necrosis del tejido linfoide, acompañada de
inflamación mixta que incluye neutrófilos, ulceración y daño en la mucosa intestinal.
- La tinción por inmunohistoquímica del antígeno O revela la presencia de abundantes
microorganismos Salmonella Typhi en las áreas necróticas.
- Además del intestino, otros órganos como el hígado, el bazo, la vesícula también se ven
afectados, con infiltrados monocíticos y áreas de necrosis.

- Penetra el epitelio intestinal en ausencia de diarrea inflamatoria

- Evade la detección por los receptores de reconocimiento
- Produce una toxina bacteriana AB5, paracrina

Invasión

- Salmonella tifoidea atraviesa el epitelio intestinal a través de las células M, cruzando la

membrana basolateral y son fagocitadas por los macrófagos.
- Un mecanismo tan sigiloso como este generalmente es asintomático y se acompaña de
diarrea leve o transitoria solo en el 10-20% de los pacientes.

Latencia y diseminación

- Salmonella tifoidea tiene una serie de factores de virulencia que le permiten persistir y
replicarse en compartimentos intracelulares. 60% es intracelular
- Para evitar la detección por el sistema inmunitario del huésped, Salmonella Typhi suprime
la síntesis de proteína flagelar, que es un potente inductor de respuestas inmunitarias.
- También sintetiza la cápsula Vi, que probablemente enmascara la detección del
lipopolisacárido (LPS) y otros componentes de la membrana externa.
- Los genes responsables de la biosíntesis de Vi y de la represión de la flagelina se
encuentran en el locus viaB en SPI7, que está ausente en la mayoría de las cepas NTS.
- Salmonella Typhi utiliza un sistema regulatorio de dos componentes, PhoP/PhoQ, para
inducir defensas bacterianas necesarias para sobrevivir intracelular.
 Recaída y estado crónico de portador
La fiebre tifoidea, sin tratamiento, puede persistir durante hasta 4 semanas
aproximadamente el 10% de los pacientes recaen, generalmente 2 semanas después de la
resolución de la fiebre.

Se ha observado que la formación de biopelículas en cálculos de colesterol en la vesícula

biliar puede explicar la fuerte asociación entre los cálculos biliares, el estado de portador.
y el riesgo de cáncer de vesícula.

Manifestaciones clínicas

- La fiebre entérica presenta manifestaciones clínicas inespecíficas, siendo la fiebre el síntoma

predominante en la mayoría de los casos. Otros síntomas pueden variar e incluir cefalea, tos,
náuseas, vómitos, estreñimiento y diarrea.
- La mayoría de los pacientes con fiebre entérica se diagnostican y tratan de forma
ambulatoria (90% de casos)
- La perforación intestinal y la encefalopatía, pueden surgir desde los primeros días de la
fiebre.

Fiebre tifoidea no complicada

Las manifestaciones clínicas de la fiebre tifoidea diagnosticada en el medio ambulatorio se

muestran en la tabla 100.2.

- Se caracteriza por fiebre de inicio insidioso persistente que aumenta en la 1era semana sin
signos específicos de localización.
- Síntomas pseudogripales: cefaleas, anorexia, mialgias y malestar general. Confusión leve y
tos no productiva.
- Síntomas abdominales: diarrea (no invasiva), estreñimiento y dolor abdominal,
hepatomegalia y esplenomegalia moderadas.
- Signos físicos: inespecíficos, la bradicardia relativa (disociación pulso-temperatura) es un
signo clásico, pero puede no ser predictivo en todos los casos.
- Máculas pálidas de 1-4 mm que aparecen en el pecho, la espalda y el abdomen durante la
segunda semana, no son comunes en la fiebre tifoidea no complicada.
- A veces, se observa una capa blanquecina o pardo-amarillenta en la parte posterior de la
lengua.

Hallazgos de laboratorio en la infección no complicada

- Recuentos de leucocitos: normales, leucopenia o leucocitosis.

- Hematocrito y plaquetas: normales o ligeramente bajos.
- Enzimas hepáticas: Aumento dos o tres veces de aspartato transaminasa (AST) y alanina
transaminasa (ALT). Niveles muy altos (>500 UI/ml) indican otras causas, como hepatitis
viral o toxicidad.
Enfermedad grave

- La enfermedad progresa con fiebre creciente en la primera semana, seguida de síntomas

abdominales y erupción cutánea. Las complicaciones incluían hemorragia intestinal y
perforación, o resolución en la tercera o cuarta semana.
- Los signos físicos incluyen hepatomegalia y esplenomegalia. Las complicaciones graves que
aumentan la mortalidad incluyen hemorragia y perforación intestinal, encefalopatía,
convulsiones y neumonía.
Complicaciones gastrointestinales
- 10% Hemorragia intestinal (suele ser autolimitada)
- 3% Perforación intestinal (potencialmente letal, 7-9 días post inicio de fiebre)
 Signos que sugieren perforación: taquicardia, leucocitosis, neutrofilia y dolor
abdominal con defensa y sensibilidad al tacto.
 La evidencia radiográfica de neumoperitoneo está presente en 50% de los casos.
Complicaciones neurológicas
La fiebre entérica puede presentar diversas manifestaciones neuropsiquiátricas, que van
desde encefalopatía, encefalomielitis, mielitis transversa y meningitis hasta ataxia y el
síndrome de Guillain-Barré.
La confusión o apatía son síntomas frecuentes, en casos más graves, puede manifestarse
delirio, estupor y coma, y se asocia con un alto riesgo de mortalidad. Osler lo describió como
«estado de pseudovigilia» o «delirium balbuceante» (coma vigil).
Aunque los análisis del líquido cefalorraquídeo suelen ser normales, en ocasiones se puede
observar una leve pleocitosis. La encefalopatía es más común en niños mayores y adultos
jóvenes, las convulsiones en niños pequeños y la meningitis en los bebés.
Complicaciones metastásicas sépticas
La fiebre entérica es una infección bacteriana diseminada, pero la formación de abscesos
piógenos es notablemente rara, aunque Salmonella Paratyphi C es más probable que cause
abscesos e infecciones localizadas que otras cepas tifoideas. Esto contrasta con lo que ocurre
en la salmonelosis invasiva no tifoidea, en la que la osteomielitis, la artritis séptica, la
formación de abscesos y la infección endovascular se producen con más frecuencia.
Aunque infrecuentes, se han descrito complicaciones supuradas en la fiebre tifoidea, e
incluyen empiema, osteomielitis, piomiositis (especialmente afectando al psoas) e
infecciones endovasculares y endocarditis.
DIAGNÓSTICO
Para considerar el diagnóstico de fiebre entérica, se debe tener en cuenta a cualquier
persona con fiebre, especialmente si dura más de 3 días y ha estado en un área endémica
de fiebre entérica en las últimas 1 a 6 semanas. En zonas endémicas, otros factores de riesgo
incluyen una temperatura corporal superior a 39 °C, la apariencia de enfermedad, edad
joven (<5 años) y síntomas abdominales como dolor, diarrea o estreñimiento.
El diagnóstico definitivo de fiebre entérica solo se logra mediante el aislamiento de un
serotipo de Salmonella enterica en muestras clínicas como sangre, médula ósea, orina u
otras muestras de pacientes febriles.
El hemocultivo es el método más común, aunque su sensibilidad varía de aproximadamente
40-80%. Los coprocultivos, menos sensibles que los hemocultivos, son positivos en más del
50% de los niños y el 30% de los adultos con fiebre entérica. El cultivo de la médula ósea
tiene la mayor sensibilidad (80-95%) y se recomienda en casos selectos. Otras muestras
donde se puede encontrar la bacteria incluyen la orina, el aspirado duodenal y biopsias de
piel con manchas rosadas, aunque no se recomiendan rutinariamente.
Pruebas serológicas
- El test de Widal detecta anticuerpos aglutinantes contra los antígenos O y H de Salmonella
Typhi.
- Puede haber un falso negativo al inicio de la enfermedad y un resultado falso positivo
debido a infección previa, a reacciones cruzadas a distintas infecciones en el pasado o a
vacunación. especificidad (50-70%)
- Las principales pruebas comerciales incluyen el IDL Tubex y el Typhidot. El IDL Tubex test es
una prueba inmunocromatográfica rápida que detecta (IgM) frente al antígeno O
sensibilidad 70-80%, con una especificidad del 80-90% como IgG contra una proteína de 50
kDa
- Se han desarrollado varias nuevas pruebas serológicas y se han evaluado en estudios
clínicos. Estas incluyen la detección de IgA anti-Salmonella producida por linfocitos de
sangre periférica y nuevos antígenos diana para análisis de inmunoadsorción ligada a
enzimas (ELISA)
Búsqueda de portadores crónicos
- El método convencional de identificación de portadores requiere la recogida de al
menos tres muestras de heces (separadas días o semanas) para realizar el cultivo con
el fin de aislar Salmonella.
- Aunque la especificidad es excelente, la sensibilidad es 70-80%
- El cribado mediante cápsulas duodenales con cordel es una alternativa que puede
mejorar este rendimiento, aunque esta prueba no está disponible comercialmente en
la actualidad
- Para la detección del anticuerpo anti-Vi para identificar portadores, los resultados han
sido contradictorios
Tratamiento
- El tratamiento antibiótico adecuado (tabla 100.4) reduce la tasa de mortalidad de la
fiebre entérica desde un 10-15% hasta menos del 1%, y acorta la duración de la fiebre
de 3-4 semanas hasta solo 3-5 días tras el comienzo del tratamiento.
- La fiebre entérica no complicada se trata con un solo antimicrobiano.
- Terapia complementaria con pulsos de corticoides en la enfermedad grave
Antibióticos de primera línea (cloranfenicol, ampicilina y trimetoprima-sulfametoxazol)
- Estos eran los antibióticos de primera línea originales para el tratamiento de la fiebre
tifoidea, pero la resistencia generalizada surgió en la década de 1980.
- Las cepas resistentes a estos antibióticos se denominan Salmonella Typhi MDR
(multirresistentes).
- El cloranfenicol ya no se usa de forma rutinaria en muchas regiones debido a su riesgo de
aplasia medular irreversible.
- El trimetoprima-sulfametoxazol puede usarse en cepas sensibles, pero puede haber retraso disponible sobre el uso de trimetoprima-sulfametoxazol con o sin rifampicina en el
en la resolución y recaídas. tratamiento de portadores crónicos.

Fluoroquinolonas (como ciprofloxacino y ofloxacino):

- En muchas regiones, las fluoroquinolonas son el tratamiento preferido para la fiebre tifoidea,
pero la resistencia está aumentando.
Profilaxis
- Las fluoroquinolonas son eficaces en cepas sensibles y pueden producir la defervescencia en
3-4 días. - Garantía de agua segura y saneamiento adecuado, cloración y filtración del agua.
- La resistencia a las fluoroquinolonas es preocupante en áreas donde la fiebre tifoidea es - 2.000 millones de personas que utilizan fuentes de agua contaminadas con heces (OMS)
endémica.

Cefalosporinas de tercera generación (como ceftriaxona y cefixima):

VACUNAS
- Estas se utilizan en casos de fiebre tifoidea grave o cuando las cepas son resistentes a las
fluoroquinolonas.
- Las cefalosporinas pueden ser menos efectivas que las fluoroquinolonas en cepas sensibles.
- La resistencia a las cefalosporinas podría estar aumentando.
Azitromicina:

- La azitromicina es altamente efectiva y segura en el tratamiento de la fiebre tifoidea.

- Se utiliza en pacientes con cepas multirresistentes o no sensibles a las fluoroquinolonas.
- Una pauta de 7 días de azitromicina tiene tasas de recaída más bajas que las cefalosporinas.
Otros antibióticos (como aztreonam y carbapenémicos):
- Estos antibióticos se han utilizado con éxito en casos de fiebre tifoidea, especialmente
cuando otras opciones fallan.
existen dos tipos de vacunas disponibles en el mercado: la vacuna polisacárida capsular Vi y la
vacuna oral viva atenuada que contiene la cepa Ty21a. Ambas vacunas ofrecen protección en el
rango del 50-80% contra Salmonella Typhi y tienen diferentes duraciones de inmunidad. La
vacuna polisacárida Vi se administra por vía parenteral en una sola dosis y su protección decae
rápidamente después de 2 años. La vacuna oral Ty21a se administra por vía oral y requiere una
serie de 4 dosis, proporcionando inmunidad significativa hasta 7 años. No se deben administrar
antibióticos dentro de los 3 días de la toma de la vacuna Ty21a.

Tratamiento coadyuvante:
- La dexametasona a altas dosis se utiliza en casos graves de fiebre tifoidea para reducir la
mortalidad.
- Se recomienda administrar altas dosis de esteroides en pacientes con shock o cambios
significativos en el estado mental.

Tratamiento de las recaídas y de los portadores crónicos

- Tratamiento de las recaídas: Las recaídas de la fiebre entérica suelen ocurrir en las 2 semanas
posteriores a la suspensión de los antibióticos. Los pacientes que recaen presentan síntomas
más leves que en el episodio primario.
- Se ha utilizado con éxito una pauta de 28 días de ciprofloxacino para erradicar el estado de
portador en un 80-90% de los casos.
- Tratamiento de portadores crónicos: En una era de resistencia creciente a las
fluoroquinolonas, hay evidencia limitada sobre la eficacia de otros antibióticos para el
tratamiento de portadores crónicos. La amoxicilina a dosis altas se ha utilizado, pero la
tolerancia es baja y las tasas de erradicación son modestas. Hay menos información
 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LAS FIEBRE TIFOIDEA
FIEBRES ENTÉRICAS Y TIFOIDEAS
- Varias infecciones pueden
- Para realizar un diagnóstico parecerse a la fiebre tifoidea debido a
diferencial adecuado, se deben síntomas similares, como fiebre
tener en cuenta factores prolongada y malestar general. Estas
epidemiológicos, la prevalencia "fiebres tifoideas" incluyen el tifus,
local de enfermedades como enfermedades en África subsahariana,
salmonelosis invasiva no tifoidea, malaria, brucelosis, tularemia,
malaria y otras fiebres, así como melioidosis, fiebre Q, fiebre por
la duración y gravedad de la mordedura de rata, fiebres recurrentes
fiebre, los síntomas abdominales y enteropatógenos. El diagnóstico se
y los resultados de las pruebas en basa en hemocultivos y es crucial para
el momento de la evaluación diferenciar estas infecciones de la
clínica. fiebre tifoidea.
- Es importante destacar que los
Otras causas de fiebre prolongada o
serotipos no tifoideos de
persistente
Salmonella también pueden
causar fiebre prolongada y - La fiebre prolongada o
bacteriemia, especialmente en persistente que dura más de 7-10 días
pacientes inmunodeprimidos o puede tener una amplia variedad de
con malaria concomitante. causas, tanto infecciosas como no
infecciosas.

Valoración de un individuo con enfermedad febril aguda en un área de escasos recursos o

tras un viaje internacional

- se manifiestan con fiebre después de 1-3 semanas de exposición.

- el enfoque comúnmente adoptado es descartar otras posibles enfermedades y comenzar un
tratamiento empírico.
- El diagnóstico diferencial debe incluir enfermedades como la gripe, dengue, chikungunya,
Zika, leptospirosis, rickettsiosis, bartonelosis y malaria, entre otras. El periodo de incubación
corto (<1 semana) sugiere causas virales como la gripe o el dengue, mientras que otros
síntomas como trombocitopenia, fragilidad capilar, hemorragia subconjuntival y otros signos
clínicos pueden ayudar a orientar hacia un diagnóstico más específico.
- Para el dengue, se presentarán entre 3 y 7 días después de regresar de un viaje. La
trombocitopenia o la evidencia de fragilidad capilar, como en el test del torniquete, podría
apoyar la sospecha de fiebre del dengue.