Mejorando el conocimiento

del mieloma múltiple

Módulo 1
Biología y diagnóstico del mieloma múltiple
Tema 2
Biología del mieloma múltiple:
biomarcadores de malignidad y marcadores genéticos

AUTORA
Dra. Norma Carmen Gutiérrez Gutiérrez
Departamento de Hematología. Hospital Universitario, Instituto de Investigación
Biomédica de Salamanca. Universidad de Salamanca.
Mejorando el conocimiento
del mieloma múltiple

Módulo 1
Biología y diagnóstico del mieloma múltiple
Tema 2
Biología del mieloma múltiple:
biomarcadores de malignidad y marcadores genéticos

AUTORA
Dra. Norma Carmen Gutiérrez Gutiérrez
Departamento de Hematología. Hospital Universitario, Instituto de Investigación
Biomédica de Salamanca. Universidad de Salamanca.

DIRECTORES

Dr. Jesús San Miguel

Clínica Universidad de Navarra. Pamplona
Dra. María Victoria Mateos
Hospital Clínico Universitario de Salamanca
Realización: Luzán 5 Health Consulting, S.A.
Pasaje de la Virgen de la Alegría, 14
28027 Madrid
e-mail: luzan@luzan5.es
http://www.luzan5.es

Título original: Mejorando el conocimiento del mieloma múltiple. Módulo 1. Biología y diagnóstico del mieloma múltiple.
Tema 2. Biología del mieloma múltiple: biomarcadores de malignidad y marcadores genéticos
© 2021, Todos los derechos reservados
ISBN Obra Completa: 978-84-18626-07-4. ISBN Módulo 1: 978-84-18626-08-1.
Los contenidos expresados en cada uno de los capítulos reflejan la opinión de los auto­res de cada uno de ellos. En ningún caso los miembros del comité científico, la editorial,
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(artículos 270 y siguientes del Código Penal).
Índice
Módulo 1. Biología y diagnóstico del mieloma múltiple
Tema 2. Biología del mieloma múltiple: biomarcadores de malignidad y marcadores genéticos

1. Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
2. Complejidad genómica y su repercusión clínica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
3. Biomarcadores genómicos en el mieloma múltiple . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
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índice contenidos bibliografía

 1. Introducción
contenidos Módulo 1. Biología y diagnóstico del mieloma múltiple. Tema 2. Biología del mieloma múltiple: biomarcadores de malignidad y marcadores genéticos.
1. Introducción
E
índice l mieloma múltiple (MM) es una neoplasia de células plas-
máticas caracterizada por una gran complejidad genómica
y molecular, lo que explica en buena medida la variabilidad
observada en la evolución clínica y la respuesta al tratamiento.
bibliografía Se ha demostrado que en la mayoría de los casos el desarrollo del
MM está precedido por las entidades premalignas, gammapatía
monoclonal de significado indeterminado (GMSI) y/o MM quiescente
o smoldering (SMM). La progresión a MM de la GMSI se produce a
un ritmo aproximado del 1% al año, mientras que el riesgo de trans-
formación del SMM es del 10% anual durante los primeros 5 años y
va disminuyendo con el tiempo.
En el MM, a diferencia de lo que sucede en algunas leucemias y lin-
fomas, no se han encontrado anomalías cromosómicas ni genéticas
específicas, aunque sí se han descrito un número considerable de
alteraciones citogenéticas recurrentes con importantes repercusiones
en el pronóstico. Esta complejidad presente en el ADN, tanto a nivel
génico como cromosómico, se manifiesta también en el transcriptoma
o conjunto de moléculas de ARNm y, finalmente, en el proteoma o con-
junto de proteínas expresadas por las células mielomatosas. Por otro
lado, el MM ejemplifica un modelo de cáncer con una fuerte depen-
dencia del microambiente. La interacción entre las células mielomato-
sas y el compartimento celular y la matriz extracelular, que componen
el microambiente de la médula ósea, es crucial para la progresión del
MM y para el desarrollo de la enfermedad ósea, que es el rasgo defi-
nitorio por excelencia de esta neoplasia hematológica.
6
 2. Complejidad genómica y su repercusión clínica
contenidos Módulo 1. Biología y diagnóstico del mieloma múltiple. Tema 2. Biología del mieloma múltiple: biomarcadores de malignidad y marcadores genéticos.

1. Alteraciones en el ADN de la célula un aumento de la expresión del oncogén MAF (Tabla I, ver en página
mielomatosa siguiente). Tanto la t(4;14) como la t(14;16) no son detectables en el
cariotipo convencional y es necesario recurrir a técnicas de FISH o

L
índice
os estudios iniciales de citogenética convencional, y principal-
mente de hibridación in situ fluorescente (FISH), sobre células
plasmáticas purificadas han revelado algunas de las altera-
ciones cromosómicas más características del MM. En los últimos
bibliografía años las tecnologías más modernas basadas en microarrays y en
secuenciación de nueva generación (NGS) han contribuido a perfi-
lar el mapa genómico del MM. Las diversas alteraciones genómicas
se pueden categorizar en traslocaciones, alteraciones en el número
de copias (CNA) y mutaciones puntuales.
1.1 Traslocaciones cromosómicas
La mayoría de las traslocaciones afectan al cromosoma 14, concre-
tamente al gen de la cadena pesada de las inmunoglobulinas (IGH)
situado en el locus 14q31. Las traslocaciones de IGH a diferentes
regiones del genoma se observan hasta en el 60% de los MM. La
consecuencia del producto de fusión resultante es una desregula-
ción de los oncogenes que se sitúan bajo el control del enhancer de
IGH. Las más frecuentes son: la t(11;14), detectada en el 15-20%
de los casos, que origina un aumento de la expresión de la ciclina
D1; la t(4;14), que aparece aproximadamente en el 15% de los MM
y que tiene como resultado la desregulación simultánea de dos
genes, FGFR3 y NSD2 (anteriormente conocido como MMSET); y la
t(14;16), observada como mucho en el 5% de los MM, que conlleva
de NGS para identificarlas. Se considera que las traslocaciones de
IGH son eventos oncogénicos primarios en el desarrollo del MM.
Aunque en una proporción mucho menor que las traslocaciones del
gen IGH, en el MM se detectan traslocaciones del oncogén MYC
(15% de los casos) (Tabla I). Las técnicas de ultrasecuenciación han
revelado que hasta en la mitad de los MM aparecen cambios cromo-
sómicos (traslocaciones, duplicaciones, inserciones y amplificacio-
nes) en la región 8q24 que contiene el locus de MYC, y que serían el
sustrato del aumento en la expresión de este oncogén2. A diferencia
de las traslocaciones de IGH, los reordenamientos de MYC constitu-
yen eventos oncogénicos secundarios.
1.2 Anomalías en el número de copias
Habitualmente, la célula mielomatosa gana y pierde tanto cromoso-
mas completos como brazos y regiones cromosómicas, que hacen
que casi todos los MM sean aneuploides. Los MM hiperdiploides
se caracterizan por la presencia de trisomías que afectan especial-
mente a los cromosomas impares y por una frecuencia baja de alte-
raciones estructurales. El cromosoma que más se ve afectado por
ganancias y pérdidas es el cromosoma 1, en el que el brazo q se
gana hasta en el 60% de los casos y regiones de 1p se pierden en
un 30% de los pacientes, aproximadamente3.

1
Fonseca R, Bergsagel PL, Drach J, Shaughnessy J, Gutierrez N, Stewart AK, et al. Clinical and biologic implications of recurrent genomic aberrations in myeloma. Blood. 2003;101(11):4569-75. Avet-Loi-
seau H, Malard F, Campion L, Magrangeas F, Sebban C, Lioure B et al. Translocation t(14;16) and multiple myeloma: is it really an independent prognostic factor? Blood. 2011;117:2009-11.
2
Affer M, Chesi M, Chen W-DG, Keats JJ, Demchenko YN, Roschke AV, et al. Promiscuous MYC locus rearrangements hijack enhancers but mostly super-enhancers to dysregulate MYC expression in
multiple myeloma. Leukemia. 2014;28:1725-35.
3
López-Corral L, Sarasquete ME, Beà S, García-Sanz R, Mateos MV, Corchete LA, et al. SNP-based mapping arrays reveal high genomic complexity in monoclonal gammopathies, from MGUS to
myeloma status. Leukemia. 2012;26(12):2521-9.

7
 2. Complejidad genómica y su repercusión clínica
contenidos Módulo 1. Biología y diagnóstico del mieloma múltiple. Tema 2. Biología del mieloma múltiple: biomarcadores de malignidad y marcadores genéticos.

Tabla I. Alteraciones genómicas recurrentes en mieloma múltiple: frecuencia y valor pronóstico.

índice

bibliografía

8
 2. Complejidad genómica y su repercusión clínica
contenidos Módulo 1. Biología y diagnóstico del mieloma múltiple. Tema 2. Biología del mieloma múltiple: biomarcadores de malignidad y marcadores genéticos.

Para las ganancias de 1q que implican la adquisición de más de 3 copias
se ha acuñado el término de amplificación de 1q. Otras CNA frecuen-
índice tes son la monosomía del cromosoma 13 y la deleción de 17p13 que
incluye el locus del gen supresor TP53. La deleción de 17p se observa
tan solo en el 8-10% de los casos en el momento del diagnóstico, si
bien su frecuencia aumenta significativamente en los pacientes con MM
en estadios avanzados y en progresión4. Por otro lado, la deleción de
bibliografía 17p se asocia con la invasión extramedular del MM (Tabla I).
1.3 Mutaciones puntuales
Las estrategias de secuenciación masiva han detectado alrededor de
35 mutaciones no silentes por genoma de MM, un número superior al
observado en leucemias agudas y muy inferior a los cientos de muta-
ciones presentes en los tumores sólidos. La secuenciación del exoma y
del genoma completo mediante NGS de miles de pacientes con MM ha
confirmado la heterogeneidad mutacional en esta enfermedad. A dife-
rencia de otras neoplasias hematológicas, en el MM no existe una alte-
ración única y específica, sino que se identifican varios genes recurren-
temente mutados. Las mutaciones somáticas más frecuentes son las
que afectan a los oncogenes RAS, fundamentalmente KRAS y NRAS5.
Las mutaciones de FAM46C, DIS3 y TP53 aparecen con una frecuencia
de aproximadamente el 10% cada una de ellas (Tabla I). Si se consi-
deran las rutas biológicas en lugar de genes individuales, las vías de
señalización que con mayor frecuencia presentan mutaciones en el MM
son la vía RAS/MAPK (KRAS, NRAS y BRAF) en el 40% de los casos,
la vía NFkB (TRAF3, CYLD y LTB) en el 20%, y las vías de reparación
de ADN (TP53, ATM y ATR) en el 15%6. Otros genes recurrentemente
mutados en MM son PRDM1, IRF4 y SP140, implicados en la diferen-
ciación del linaje B, y los genes supresores de tumores DIS3 y FAM46C,
cuyo papel en la patogenia del MM es poco conocido6,7,8.
1.4 Asociaciones entre las alteraciones
genómicas
Los estudios genómicos cada vez más completos de largas series
de pacientes con MM han permitido encontrar tanto asociaciones
significativas entre las diferentes alteraciones como eventos genó-
micos excluyentes. Los MM hiperdiploides se correlacionan con
mutaciones en NRAS y, en menor medida, con traslocaciones de
MYC y mutaciones en ERG. La t(11;14) se asocia con mutaciones
en KRAS, IRF4 y CCND1, mientras que la t(4;14) lo hace con muta-
ciones en FGFR3, DIS3 y PRKD2. Por el contrario, las mutaciones
en KRAS y NRAS no suelen aparecer simultáneamente y cuando
coexisten en el mismo tumor casi siempre es a nivel subclonal. La
hiperdiploidía y las traslocaciones de IGH son mutuamente exclu-
yentes en la gran mayoría de los pacientes, aunque pueden coexistir
en una pequeña fracción de los casos.

4
Herrero AB, Rojas EA, Misiewicz-Krzeminska I, Krzeminski P, Gutiérrez NC. Molecular Mechanisms of p53 Deregulation in Cancer: An Overview in Multiple Myeloma. Int J Mol Sci. 2016;17(12):2003.
5
Lohr JG, Stojanov P, Carter SL, Cruz-Gordillo P, Lawrence MS, Auclair D, et al. Widespread genetic heterogeneity in multiple myeloma: implications for targeted therapy. Cancer Cell. 2014;25(1):91-101.
6
Manier S, Salem KZ, Park J, Landau DA, Getz G, Ghobrial IM. Genomic complexity of multiple myeloma and its clinical implications. Nat Rev Clin Oncol. 2017;14:100-13.
7
Bolli N, Avet-Loiseau H, Wedge DC, Van Loo P, Alexandrov LB, Martincorena I, et al. Heterogeneity of genomic evolution and mutational profiles in multiple myeloma. Nat Commun. 2014;5:2997.
8
Herrero AB, Quwaider D, Corchete LA, Mateos MV, García-Sanz R, Gutiérrez NC. FAM46C controls antibody production by the polyadenylation of immunoglobulin mRNAs and inhibits cell migration in
multiple myeloma. Cell Mol Med. 2020;24(7):4171-82.

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 2. Complejidad genómica y su repercusión clínica
contenidos Módulo 1. Biología y diagnóstico del mieloma múltiple. Tema 2. Biología del mieloma múltiple: biomarcadores de malignidad y marcadores genéticos.
2. Heterogeneidad intraclonal
índice Las técnicas de análisis genómico han demostrado que en el MM,
como sucede en otras neoplasias, la población tumoral está cons-
tituida por una mezcla de subclones genéticamente diferentes. El
concepto de evolución intraclonal hace referencia a que los cambios
genéticos propios de los diferentes subclones se producen dentro
bibliografía del mismo clon original definido por un reordenamiento VDJH inalte-
rado durante la evolución de la enfermedad. Aunque hay mielomas
que no muestran cambios genéticos en la recaída respecto al diag-
nóstico, el resto siguen mayoritariamente dos modelos de evolución
genómica: uno integrado por los MM que en la recaída presentan
cambios adicionales en el subclón mayoritario del diagnóstico, y otro
en el que las recaídas contienen subclones que derivan de pobla-
ciones minoritarias en el momento del diagnóstico no detectadas
por técnicas convencionales. Este último modelo se asemeja al
esquema propuesto por Darwin para explicar el origen de las espe-
cies, de manera que las mutaciones se adquirirían al azar y serían
seleccionadas en función de la ventaja proliferativa que confirieran.
En este contexto de competición entre los distintos clones, la pro-
gresión del mieloma vendría definida por la expansión de un clon
determinado que se convertiría en el dominante, bien por adaptarse
mejor a nichos del microambiente o por resistir con mayor ventaja
proliferativa las sucesivas estrategias terapéuticas. Los estudios de
mutaciones mediante secuenciación en células mielomatosas indivi-
duales muestran una media de tres a seis subclones mayoritarios en
el momento del diagnóstico del MM.
El panorama genético complejo del MM se observa también en
las fases tempranas, premalignas, de la enfermedad, la GMSI y el
SMM (Figura 1, ver en página siguiente). De hecho, tanto la GMSI
como el SMM reproducen el espectro de alteraciones citogenéticas
y de mutaciones del MM sintomático. Aunque la GMSI y el SMM
son menos complejos genéticamente que el MM, la heterogeneidad
clonal ya está presente en estas etapas premalignas de la enfer-
medad6. Por tanto, parece que la transición de GMSI a MM no se
asocia con la aparición de nuevas alteraciones genéticas, sino más
bien con una expansión del número de células plasmáticas clona-
les genéticamente aberrantes que desemboca en un cambio de la
estructura clonal inicial3.
3. Repercusión de la evolución intraclonal
en el tratamiento del mieloma múltiple
La heterogeneidad intraclonal podría tener un impacto significativo
en las diferentes estrategias terapéuticas. Por un lado, justificaría la
escasa utilidad que han demostrado las terapias dirigidas, ya que
solo serían capaces de erradicar uno de los múltiples clones que
componen la población tumoral, y por otro, sustentaría las tenden-
cias que propugnan la combinación de varios fármacos con activi-
dad sinérgica capaces de eliminar todas las subpoblaciones tumo-
rales. Así, por ejemplo, los inhibidores de BRAF podrían aportar un
beneficio clínico limitado si la mutación está presente en una pobla-
ción tumoral minoritaria. En cambio, la combinación de múltiples
fármacos con mecanismos de acción diferentes sería la estrategia
más adecuada para erradicar tanto los clones mayoritarios como los
minoritarios. Probablemente las respuestas profundas conseguidas
con los esquemas que incluyen inhibidores del proteasoma y fárma-
cos inmunomoduladores esté relacionada con una mayor efectivi-
dad de esta combinación a la hora de eliminar subclones diferentes.
La heterogeneidad intraclonal también puede interferir en la correcta
caracterización genómica de los mielomas, ya que las alteraciones
genéticas pueden ser diferentes en función del área evaluada, habi-
tualmente mediante el aspirado medular.
10
 2. Complejidad genómica y su repercusión clínica
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índice

bibliografía

Figura 1. Patogenia molecular del MM: En el desarrollo del MM desde las entidades precursoras, como la GMSI y el SMM, hasta las fases más
avanzadas como el mieloma extramedular y la leucemia de células plasmáticas, están implicados numerosos eventos moleculares.

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 2. Complejidad genómica y su repercusión clínica
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En este sentido, la biopsia líquida, es decir, el análisis genómico del
ADN tumoral circulante, recopilaría la heterogeneidad tumoral pro-
índice cedente de las distintas áreas afectadas por el mieloma.
4. Alteraciones en el transcriptoma
de la célula mielomatosa
bibliografía
La expresión génica del MM, o lo que es lo mismo, la abundancia
de los diferentes ARNm, es también muy diversa. No obstante, se
ha demostrado que la expresión de los genes CCND1, CCND2 y
CCND3, que codifican las ciclinas D1, D2 y D3, está incrementada en
la práctica totalidad de los pacientes con MM y GMSI, independiente-
mente de las alteraciones citogenéticas9. Este hecho podría conside-
rarse como un potencial evento oncogénico común en la patogénesis
del MM. La expresión aumentada de una de estas ciclinas D facilitaría
la activación de las cinasas dependientes de ciclinas CDK4 (o CDK6),
las cuales subsecuentemente fosforilan e inactivan a RB, con lo que
el factor de transcripción E2F se libera e induce la progresión del ciclo
celular. Este hallazgo contrasta con el escaso índice proliferativo de
la mayoría de los MM y, más aún, con la incapacidad para proliferar
de las células plasmáticas clonales de las GMSI. Aproximadamente el
25% de los MM expresan niveles elevados de una de estas ciclinas
como consecuencia directa de las traslocaciones de IGH, t(11;14) y
t(6;14), que directamente desregulan la ciclina D1 y la ciclina D3, res-
pectivamente, o como efecto indirecto de la traslocación de IGH con
los genes MAF (c-MAF en 16q23 y MAFB en 20q23), que codifican
factores de transcripción que actúan sobre la ciclina D2. La ciclina
D1 también se activa a través de una desregulación bialélica de la
CCND1 debido a la polisomía del cromosoma 11 que se observa con
9
Bergsagel PL, Kuehl WM, Zhan F, Sawyer J, Barlogie B, Shaughnessy J. Cyclin D dysregulation: an early and unifying pathogenic event in multiple myeloma. Blood. 2005;106(1):296-303.
10
Zhan F, Huang Y, Colla S, Stewart JP, Hanamura I, Gupta S, et al. The molecular classification of multiple myeloma. Blood. 2006;108(6):2020-8.
frecuencia en los pacientes con MM9. En cambio, los mecanismos por
los cuales la ciclina D2 está desregulada en el resto de los pacientes
con MM, incluidos los que tienen la t(4;14), no son tan obvios.
Los numerosos estudios de expresión génica han coincidido en que
el MM está integrado por grupos diferentes, cada uno de los cuales
posee una firma genética específica que a su vez se asocia con un
comportamiento clínico característico. Además, varios de estos gru-
pos están marcados por una de las traslocaciones de IGH o por el
estatus de ploidía, con lo que se consigue una conexión importante
entre las alteraciones genéticas, el transcriptoma celular y los ras-
gos clínicos y evolutivos de los pacientes con MM (Tabla II, ver en
página siguiente). Los niveles de expresión de las ciclinas D también
se han incorporado a esta clasificación molecular10.
Finalmente, la diversidad genómica del MM se multiplica a nivel de
la expresión de las proteínas. A esto se añaden las enormes limita-
ciones técnicas de los métodos de análisis proteómicos. Aunque las
proteínas son las moléculas a través de las cuales ejercen su acción
la mayoría de los fármacos, aún queda mucho camino por recorrer
para que los estudios proteómicos permitan distinguir subentidades
dentro del MM con diferente comportamiento clínico.
La complejidad genómica del MM, que abarca tanto una heteroge-
neidad entre los perfiles genéticos de los pacientes como una hetero-
geneidad intraclonal presente en cada paciente, apuntala el razona-
miento de que para avanzar en la curación del MM es necesario dirigir
los esfuerzos al desarrollo de una medicina individualizada. Para
lograr ese objetivo se necesitan biomarcadores capaces de guiar la
elección de los tratamientos para cada subgrupo de pacientes.
12
 2. Complejidad genómica y su repercusión clínica
contenidos Módulo 1. Biología y diagnóstico del mieloma múltiple. Tema 2. Biología del mieloma múltiple: biomarcadores de malignidad y marcadores genéticos.

Tabla II. Clasificación molecular del mieloma múltiple.

índice

bibliografía

13
 3. Biomarcadores genómicos en el mieloma múltiple
contenidos Módulo 1. Biología y diagnóstico del mieloma múltiple. Tema 2. Biología del mieloma múltiple: biomarcadores de malignidad y marcadores genéticos.
E
l término biomarcador, según el grupo Biomarkers Definition
Working Group, hace referencia a una característica (por
índice ejemplo, un gen, una proteína, una variable clínico-patológica,
etc.) que puede medirse de forma objetiva y reproducible para servir
como un indicador de la biología de la enfermedad o de la respuesta
a una intervención terapéutica. Los biomarcadores, según su utili-
dad, se pueden clasificar en diagnósticos, pronósticos, predictivos
bibliografía y de monitorización. Precisamente la proteína de Bence-Jones, es
decir, las cadenas ligeras de la inmunoglobulina clonal, fue el primer
biomarcador de cáncer utilizado en medicina. De hecho, la totalidad
de la inmunoglobulina clonal o parte de ella, como son las cadenas
ligeras libres, continúan utilizándose como biomarcadores diagnósti-
cos, pronósticos y de monitorización en el MM.
1. Biomarcadores diagnósticos
Con el fin de poder intervenir antes de que se produzca el daño
orgánico, el grupo International Myeloma Working Group ha incluido
en la última actualización de los criterios para el diagnóstico del MM
la presencia de los denominados biomarcadores de malignidad, que
aluden a un porcentaje igual o mayor del 60% de células plasmá-
11
Rajkumar SV, Gupta V, Fonseca R, Dispenzieri A, Gonsalves WI, Larson D, et al. Impact of primary molecular cytogenetic abnormalities and risk of progression in smoldering multiple myeloma. Leukemia.
2013;27(8):1738-44.
12
Bustoros M, Sklavenitis-Pistofidis R, Park J, Redd R, Zhitomirsky B, Dunford AJ, et al. Genomic Profiling of Smoldering Multiple Myeloma Identifies Patients at a High Risk of Disease Progression. J Clin
Oncol. 2020;38(21):2380-9.
ticas clonales en la médula ósea, un cociente de cadenas ligeras
libres en suero mayor o igual a 100 y más de una lesión focal en la
resonancia magnética. Estos biomarcadores identifican un subcon-
junto de pacientes con un riesgo muy elevado de desarrollar alguna
de las características CRAB (hipercalcemia, insuficiencia renal, ane-
mia o lesiones óseas) en un corto plazo.
A diferencia de otras neoplasias hematológicas en las que su diagnós-
tico se establece con la detección de una alteración genética concreta,
en el MM no existe ninguna anomalía cromosómica ni genética especí-
fica que sirva para sentar el diagnóstico de MM. Por otro lado, en estos
momentos no existe ningún marcador genómico que aun estando pre-
sente en las entidades premalignas prediga un riesgo de transforma-
ción tan elevado como para establecer el diagnóstico de MM e indicar
tratamiento. No obstante, se ha observado que el riesgo de progresión
a MM sintomático es significativamente más elevado en los pacientes
con SMM que tienen t(4;14) o del(17p)11. Recientemente, mediante téc-
nicas de NGS se han identificado pacientes con SMM que tienen un
alto riesgo de progresión a MM sintomático. Concretamente, las altera-
ciones del oncogén MYC, las alteraciones en la ruta de reparación del
ADN y de las MAPK (variantes de KRAS y NRAS) y la t(4;14) son varia-
bles predictoras independientes de la progresión a MM sintomático12.
14
 3. Biomarcadores genómicos en el mieloma múltiple
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2. Biomarcadores pronósticos
índice Determinadas alteraciones genéticas se han consolidado a lo largo
del tiempo como uno de los biomarcadores con mayor influencia en
el pronóstico del MM13. Sin embargo, hoy por hoy su repercusión en
las decisiones terapéuticas es escasa. Existe una buena proporción
de pacientes con MM cuya supervivencia es impredecible utilizando
bibliografía estos biomarcadores. Incluso a veces se puede dar la circunstancia
de que en un mismo paciente coexistan marcadores genéticos con
un impacto en el pronóstico de signo opuesto.
En la actualidad, la técnica más usada por su rapidez y nivel de
estandarización para detectar estas alteraciones genéticas es la
FISH. En los últimos años, la NGS se está implantando cada vez
en más laboratorios como la principal técnica de análisis genómico.
Las traslocaciones t(4;14) y la t(14;16) se incluyen en la mayoría de las
clasificaciones pronósticas como marcadores genéticos de mal pro-
nóstico (Tabla I)14. No obstante, la introducción de los inhibidores del
proteasoma en los esquemas terapéuticos ha mejorado la superviven-
cia de los pacientes con t(4;14), y el doble trasplante puede superar
el mal pronóstico de la t(14;16). En cambio, la t(11;14) no tiene una
repercusión negativa en la supervivencia de los pacientes con MM.
Aunque no existe unanimidad en cuanto al valor pronóstico de las alte-
raciones del oncogén MYC, los últimos estudios demuestran supervi-
vencias más cortas en los pacientes con reordenamientos de MYC,
particularmente cuando implican a los genes de las inmunoglobulinas6.
Respecto a las CNA, la deleción de 17p, que ocasiona la pérdida de
TP53, es probablemente uno de los marcadores genéticos asocia-
dos a peor pronóstico. Las alteraciones del cromosoma 1 también se
han relacionado con menor supervivencia, especialmente las pérdi-
das de 1p. En el caso de las alteraciones de 1q, es la amplificación,
definida como la presencia de más de tres copias, la que peor pro-
nóstico acarrea15. Por el contrario, los cariotipos hiperdiploides que
presentan trisomías como únicas alteraciones se asocian consisten-
temente con las supervivencias más prolongadas (Tabla I).
Resulta curioso que todas estas alteraciones tienen un impacto sig-
nificativo tanto en la supervivencia libre de progresión como en la
supervivencia global, sin apenas tener repercusión en la respuesta
al tratamiento.
Desde el punto de vista pronóstico, la coexistencia de más de una
alteración de alto riesgo supone un acortamiento significativo de la
supervivencia respecto a la presencia de una de estas alteraciones de
manera aislada. Así, los pacientes con una traslocación de IGH de mal
pronóstico, una deleción de 17p y una ganancia de 1q tienen tan solo
una mediana de supervivencia global de 9 meses. Igualmente, la inac-
tivación bialélica de TP53 por la presencia simultánea de mutación de
un alelo y deleción del otro se asocia con un pronóstico infausto.
Los perfiles de expresión génica también han demostrado ser una
herramienta poderosa para predecir el pronóstico de los pacientes
con MM. Concretamente, cuatro de los siete subgrupos moleculares

13
Avet-Loiseau H, Durie BGM, Cavo M, Attal M, Gutierrez N, Haessler J, et al. Combining fluorescent in situ hybridization data with ISS staging improves risk assessment in myeloma: an International
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 3. Biomarcadores genómicos en el mieloma múltiple
contenidos Módulo 1. Biología y diagnóstico del mieloma múltiple. Tema 2. Biología del mieloma múltiple: biomarcadores de malignidad y marcadores genéticos.
identificados por la clasificación molecular del MM se asocian con
mejor pronóstico en pacientes tratados con altas dosis de quimio-
índice terapia seguidas de trasplante con células progenitoras de sangre
periférica (Tabla II)10. Por otro lado, han surgido otras firmas génicas
que integran la expresión de diferentes genes con la única finalidad
de definir grupos pronósticos en el MM, pero con poco fundamento
biológico y escasa utilidad práctica.
bibliografía
3. Biomarcadores predictivos
En los biomarcadores predictivos, definidos como los que identifi-
can los pacientes con mayor probabilidad de experimentar un efecto
favorable ante la exposición a un fármaco en comparación con los
pacientes que no presentan los biomarcadores, sienta sus bases la
medicina personalizada. Sin embargo, son los menos desarrollados
y estandarizados.
Se han hecho intentos de generar firmas genómicas predictivas de
respuesta y supervivencia en pacientes tratados con agentes inmu-
nomoduladores. Sin embargo, la utilización de los perfiles de expre-
sión génica como biomarcadores predictivos, e incluso pronósticos,
sigue enfrentándose a enormes dificultades de validación en la prác-
tica clínica, fuera del ámbito restringido de la investigación.
4. Biomarcadores de monitorización
Para el seguimiento del MM tras el tratamiento se ha contado desde
hace tiempo con biomarcadores validados capaces de monitorizar
estrechamente la evolución de la enfermedad, como las cadenas
ligeras libres en suero y la enfermedad residual mínima cuantificada
por citometría de flujo. En los últimos años, la secuenciación de VDJ
mediante NGS está demostrando tener una sensibilidad equiparable
o mayor que la citometría de flujo para detectar la enfermedad resi-
dual mínima en el MM.
En el futuro se verá si la detección del ADN circulante tumoral puede
convertirse en un biomarcador para monitorizar la respuesta al tra-
tamiento.
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 Bibliografía
bibliografía Módulo 1. Biología y diagnóstico del mieloma múltiple. Tema 2. Biología del mieloma múltiple: biomarcadores de malignidad y marcadores genéticos.

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