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Noticias y vistas
Trastornos de la sangre
Desenmascarando la elusiva célula 'Norn'
productora de eritropoyetina
Amin Abedini, Konstantin A. Klötzer y Katalin Susztak
Los análisis unicelulares en humanos y ratones han
revelado la identidad de las células del riñón
productoras de eritropoyetina, abriendo nuevas vías
de investigación para la anemia y trastornos
relacionados.
Hace más de 100 años, Carnot y Deflandre descubrieron que la
administración de suero de conejos anémicos provocaba un aumento del
número de glóbulos rojos en conejos no anémicos, y concluyeron que debe
existir un regulador humoral de la producción de glóbulos rojos
(eritropoyesis).1. Décadas más tarde, Eugene Goldwasser reconoció el papel
crucial del riñón en la producción de eritropoyetina (EPO), el "regulador
maestro" de la eritropoyesis. En 1977, Goldwasser y sus colegas fueron los
primeros en aislar con éxito la EPO humana.2. El gen fue clonado apenas seis
años después, y en 1989 se aprobó el tratamiento con EPO humana
recombinante para el tratamiento de la anemia. Hasta el día de hoy, la EPO
sigue utilizándose en todo el mundo para tratar a millones de pacientes con
anemia. Sin embargo, la EPO recombinante no está exenta de limitaciones,
incluidos posibles efectos secundarios y una administración desafiante.
A pesar de los notables avances, las células específicas responsables de la
producción de EPO en el riñón humano y los mecanismos precisos que regulan este
proceso siguen siendo difíciles de alcanzar. En este número deMedicina de la
naturaleza, Kragesteen et al.3utilice análisis de expresión génica unicelular (scRNA-
seq), análisis unicelular de cromatina abierta (scATAC-seq) y modelos de ratón para
identificar las células que expresan EPO y caracterizar el mecanismo de expresión
de EPO en riñones humanos y de ratón.3. Descubren que las células productoras de
EPO son un subtipo de células estromales que
Riñón marcado con EPO Células estromales
oh2
hipoxia inducida Secuenciación de ARN unicelular
Figura 1 | La identificación de células 'Norn' productoras de eritropoyetina.La hipoxia es
detectada por el factor inducible por hipoxia (HIF), que es el principal regulador de la producción
de eritropoyetina (EPO). La EPO actúa sobre los progenitores eritroides para estimular la
producción de glóbulos rojos. Usando unÉpocaEn un modelo de ratón con riñón etiquetado (en el
que la expresión de EPO está vinculada a una proteína fluorescente) en condiciones hipóxicas y
secuenciación de ARN unicelular, el equipo de investigación identificó una subpoblación de
naturalezamedicina
https://doi.org/10.1038/s41591-023-02322-7
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Llamaron células 'Norn', inspiradas en la mitología nórdica, donde Norn
representa a cualquiera de las tres diosas responsables de determinar los
destinos de los dioses y los mortales.
En personas sanas sin hipoxia, los niveles de EPO son muy bajos, alrededor de
10 mU ml−1. La hipoxia tisular es el regulador más importante de la EPO. Durante el
estrés hipóxico, los niveles de EPO pueden aumentar 1000 veces. La hormona se
une a su receptor expresado en los precursores de los glóbulos rojos en la médula
ósea, donde estimula la producción de glóbulos rojos. Los eritrocitos transportan
oxígeno al riñón y proporcionan retroalimentación negativa en este circuito
regulador. Este hermoso ejemplo de comunicación entre órganos conservada
evolutivamente se ve interrumpido en millones de pacientes que padecen
enfermedad renal crónica (ERC).4y otros estados patológicos, que resultan en
anemia. Para ayudar a mantener niveles normales de eritrocitos, la EPO o varios
agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) análogos de la EPO se utilizan
comúnmente en pacientes con enfermedad renal. Sin embargo, el inicio de la
terapia con AEE con EPO recombinante debe considerarse cuidadosamente debido
al riesgo de efectos secundarios graves (como hipertensión) y un mayor riesgo de
eventos trombóticos (como accidente cerebrovascular e infarto de miocardio), así
como de progresión o recurrencia del tumor en pacientes. con cancer5.
En su estudio, Kragesteen et al.3demostró que las células Norn expresan una
firma genética altamente específica (Fig.1). Los autores realizaron análisis
multiómicos unicelulares (scRNA-seq y scATAC-seq combinados) en riñones de
ratón para identificar los motivos y factores de transcripción que regulanÉpoca
expresión en células Norn. Descubrieron cinco regiones de cromatina abiertas
aguas arriba y aguas abajo delÉpocagene. La norna ÉpocaLos elementos
potenciadores mostraron enriquecimiento para los sitios de unión del factor de
transcripción TCF21 y C/EBP. El equipo también identificó 5.844 regiones de
cromatina abiertas únicas, muchas de las cuales regulan las zonas cercanas.
células norn eritroide Rojo
células progenitoras células de sangre
Marcadores Transcripción
cxcl14 factores:
col1a1 TCF21, CEBPD,
dcn GATA6, TSHZ2
lpar1 OEP
hsd11b1
cxcl12 HRE
cfh
HIF-1α EPO recombinante
Estabilizadores HIF
células estromales, a las que denominaron "células Norn", como fuente principal de EPO en el
riñón. Las células norn expresancxcl14,col1a1,dcn,lpar1,hsd11b1,cxcl12ycfhy están enriquecidos
con una variedad de factores de transcripción, incluidos TCF21, CEBPD, GATA6 y TSHZ2.
Comprender estas células puede revelar nuevos objetivos terapéuticos para combatir la anemia.
Volumen 29 | Mayo 2023 | 1064–1065 |1064
Noticias y vistas
genes expresados específicamente en células Norn, comoÉpoca,prrx1,Il33 ycxcl14.
Finalmente, los autores identificaron más de 30 motivos de factores de
transcripción que estaban significativamente enriquecidos en regiones de
cromatina abiertas específicas de Norn y determinaron que los motivos TCF21, C/
EBP y GATA6 eran los más específicos para las células Norn. Más importante aún,
descubrieron que la familia de sitios de unión de factores de transcripción de hélice
básica-bucle-hélice (bHLH) estaba sobrerrepresentada en las células Norn. El motivo
del elemento de respuesta a la hipoxia (HRE) se enriqueció en regiones específicas
de Norn de la subfamilia bHLH-e, aunque con baja frecuencia.
Después de crear una firma genética a partir de células Norn de ratón,
Kragesteen et al.3Identificaron estas células en conjuntos de datos publicados de
scRNA-seq de riñones humanos y de ratón en desarrollo. Utilizando tinción de
hibridación in situ de ARNm en secciones de riñón humano de víctimas de
intoxicación por monóxido de carbono (que serían hipóxicas), confirmaron queOEP
La expresión en el riñón hipóxico estuvo altamente asociada con los marcadores de
células Norn. Por lo tanto, concluyeron que las células Norn son las principales
células productoras de EPO en el riñón y se conservan desde ratones hasta
humanos. También buscamos células Norn y su firma genética en un conjunto de
datos de expresión genética unicelular de riñón humano disponible recientemente
y pudimos identificar células Norn y su firma característica de expresión genética.6.
Además del papel de la hipoxia, hasta ahora se sabía poco sobre Época
regulación. El trabajo de Kragesteen et al.3es fundamental ya que identificó la
región regulatoria completa deÉpocay toda la maquinaria transcripcional de las
células Norn. Además, aunque el modelo de ratón utilizado en este estudio se ha
utilizado previamente para identificar células productoras de EPO7, estas células no
habían sido identificadas ni caracterizadas completamente en el riñón humano en
su estado nativo, lo que ahora ha sido posible gracias a la aplicación de tecnología
unicelular para investigar los contextos moleculares y genómicos completos.
La identificación de células Norn podría tener importantes implicaciones clínicas.
Recientemente, los inhibidores del factor prolil hidroxilasa inducible por hipoxia (HIF-PHI),
también conocidos como estabilizadores de HIF, han sido aprobados como un nuevo
medio para tratar la anemia, más allá de la EPO recombinante. Estos inhibidores previenen
la degradación de HIF, un factor de transcripción esencial que facilita la expresión de EPO
(Fig.1). Una ventaja de los estabilizadores HIF es que pueden administrarse por vía oral, a
diferencia de los AEE convencionales que requieren inyección.8. El descubrimiento de las
células Norn, un subconjunto específico de células intersticiales renales responsables de la
producción de EPO, cierra la brecha de conocimiento sobre la regulación fisiológica de la
EPO. Estos hallazgos podrían conducir a nuevos objetivos terapéuticos más allá del HIF y a
mejores tratamientos
naturalezamedicina
enfoques para mantener los niveles fisiológicos de EPO, no solo en personas
con enfermedad renal sino también en otras formas de anemia.
Ahora, se requiere más investigación para identificar los mecanismos por los
cuales las células intersticiales Norn específicas se alteran en la enfermedad renal y
para identificar estrategias para preservar su función. El estudio actual se centró en
analizar ratones hipóxicos y, por lo tanto, es posible que no haya capturado toda la
gama de mecanismos que regulan la producción de EPO in vivo. Además, el estudio
se centró en el panorama transcripcional y epigenético de las células Norn y la
producción de EPO; pero en futuros estudios se deberían probar la expresión, la
estabilidad y las modificaciones postraduccionales de las proteínas, que
desempeñan un papel clave en la detección de hipoxia.
En resumen, el estudio de Kragesteen et al.3Representa un avance importante
en nuestra comprensión de cómo el cuerpo detecta la hipoxia tisular y regula la
producción de glóbulos rojos. En última instancia, estos avances podrían conducir a
nuevas intervenciones prometedoras para combatir la anemia renal y otras formas
de anemia en los pacientes.
Amin Abedini 1,2,3,4, Konstantin A. Klötzer1,2,3,4,5&
1,2,3,4
Katalin Susztak
1División de Renal, Electrolitos e Hipertensión, Departamento de Medicina,
Universidad de Pensilvania, Facultad de Medicina Perelman, Filadelfia, PA, EE.
UU.2Instituto de Diabetes, Obesidad y Metabolismo, Universidad de
Pensilvania, Facultad de Medicina Perelman, Filadelfia, PA, EE. UU.3Centro de
innovación renal Penn/CHOP, Filadelfia, PA, EE. UU.
4Departamento de Genética, Universidad de Pensilvania, Facultad de
Medicina Perelman, Filadelfia, PA, EE. UU.5División Clínica de Nefrología,
Departamento de Medicina Interna, Universidad Médica de Graz,
Graz, Austria.
correo electrónico:ksusztak@pennmedicine.upenn.edu
Publicado en línea: 2 de mayo de 2023
Referencias
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8. Singh, AK y cols.N. inglés. J. Med.385, 2325–2335 (2021).
Conflicto de intereses
Los autores no declaran tener intereses financieros en competencia.
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