INDICE DE TEMAS VOLUMEN 4

INDICE DE TEMAS VOLUMEN 4

CAPITULO 1:
FARMACOLOGA CLNICA DE LA
HORMONA ERITROPOYETINA
Qumica y estructura de la Ep
Eritropoyetina recombinante humana. La
unidad de Ep Sitios de elaboracin de Ep
Mecanismos de accin de la
eritropoyetina Receptores de
eritropoyetina Usos teraputicos de la Ep
Efectos adversos de la Ep
CAPITULO 2
FARMACOLOGA DE LAS ANEMIAS
CARENCIALES; Anemia por deficiencia
de hierro Fisiopatologa de la anemia por
carencia de hierro. Fisiopatologa de la
anemia por necatoriasis. Principios
teraputicos de la anemia por dficit de
hierro. Preparados teraputicos de hierro.
Antagonistas del Fe: deferoxamina.
Anemias megaloblsticas Deficiencia de
B12. Farmacologa del cido flico.
Farmacologa de la vitamina B12
CAPITULO 3
FARMACOLOGA GSTRICA: Aspectos
farmacocinticos. Drogas que afectan la
acidez gstrica. Anticidos Antagonistas
H2 de la histamina. Inhibidores de la
bomba de hidrogeniones Bloqueantes
muscarnicos. Antiemticos y
procinticos. Metoclopramida
Domperidona. Cisaprida. Antidiarreicos.
Laxantes
CAPITULO 4
Farmacologa peditrica.
Farmacocintica pediatrica
CAPITULO 5
Farmacologa geritrica
CAPITULO 6
Prostaglandinas y productos relacionados
Usos clnicos de eicosanoides
CAPITULO 7
Analgsicos antipirticos y
antiinflamatorios no esteroides.
Clasificacin. Mecanismo de accin.
Efectos farmacolgicos.Aspirina y otros
 INDICE DE TEMAS VOLUMEN 4

salicilatos. Usos terapuricos.

Paracetamo.Dipirona. Indometacina.
Ibuprofeno. Piroxicam. Ketorolac
CAPITULO 8
Farmacologa de los opiodes.
Clasificacin. Pptidos opiodes
endgenos. Mecanismo de accin.
Acciones farmacolgicas. Tolerancia,
dependencia. Intoxicacin aguda.
Farmacocintica.Usos teraputicos.
Difenoxilato, loperamida. Propoxifeno y
otros opiodes.Antagonistas
Capitulo 9,10 y 11
Anestsicos Generales.Anestsicos
inhalatorios. Anestsicos intravenosos.
Medicacin preanestsica
CAPITULO 10
Anestsicos locales.Otras acciones
farmacolgicas.Indicaciones teraputicas
CAPITULO 11
Bloqueadores neuromusculares. Efectos
indeseables.Indicaciones teraputicas
CAPITULO 12: Frmacos que regulan el
tono muscular: Frmacos que actan
contra la espasticidad: Dantroleno,
tizanidina, toxina botulnica tipo A,
clorzoxazona, progabide.
Riluzol, carisoprodol, pridinol,
orfenadrina, canabinoides, memantina.
Frmacos que pueden inducir sntomas
de miastenia gravis.
 FARMACOLOGA DE LA HEMATOPOYESIS
CAPTULO 1:
FARMACOLOGA CLINICA DE LA HORMONA ERITROPOYETINA
Dr. Luis A. Malgor - Dra. Mabel E.Valsecia
Introduccin
La hormona eritropoyetina (Ep) es el principal
factor regulador de la produccin de los gl-
bulos rojos. Esta hormona, qumicamente una
glicoproteina, es elaborada primariamente por
el rin aunque una pequea fraccin tiene un
origen extrarenal (principalmente heptico) en
el adulto. La Ep fue el primer factor de creci-
miento hematopoytico reconocido como tal.
Su produccin se relaciona estrechamente
con la demanda y oferta de O 2 por los teji-
dos, de tal manera que la hipoxia activa un
sensor de O 2 en los sitios celulares de elabo-
racin de la Ep, promoviendo su biosntesis y
secrecin, mientras que la hiperoxia inhibe
estos procesos. Constituye un tpico meca-
nismo de retroalimentacin (1,2,3).
La Ep interacta sobre las clulas progenito-
ras eritroides de la mdula sea, a travs de la
unin con receptores especficos de membra-
na estimulando la proliferacin y diferencia-
cin celular. Actua principalmente sobre los
progenitores celulares terminales, de mayor
maduracin, de la cascada celular eritropoy-
tica. Al contrario de otros factores de creci-
miento, la Ep es altamente especfica actuan-
do casi exclusivamente sobre las clulas eri-
troides medulares. (4,5).
El conocimiento de la farmacologa de esta
hormona se ha incrementado progresivamente
en la ltima dcada, sobre todo a raz de sus
actuales usos teraputicos y su potencialidad
en tal sentido. Adems, la posibilidad actual
de contar con cantidades abundantes y sufi-
cientes de Ep humana, gracias a la aplicacin
de la tecnologa del DNA recombinante, ha
permitido su franca incorporacin como un
agente teraputico mas, til para el tratamie n-
to de la anemia de la insuficiencia renal crni-
ca (IRC), su principal indicacin en el pre-
sente, o para el tratamiento de varias otras
anemias hipoproliferativas y otros
padecimientos hematolgicos del ser humano
que afectan bsicamente la produccin de los
glbulos rojos (6,7,8).
QUIMICA Y ESTRUCTURA DE LA
ERITROPOYETINA.
La hormona Ep es una glucoproteina de 165
aminocidos. Su PM ha sido estimado utili-
zando en gel de poliacrilamida-dodecyl sulfato
sdico. Numerosos estudios demo straron
variaciones en dicha estimacin entre un PM
de 27.000 a 39.000 daltons. La Ep urinaria
humana purificada posee una actividad espe-
cfica de 74.000 U/mg de protena y su PM
es de 34.000 daltons. La Ep recombinante
humana alcanza una potencia mucho mayor,
210.000 U/mg de prote na y su PM es de
30.400 daltons (9,10).
El contenido de carbohidratos de la molcula
de Ep es del 35 % para la Ep urinaria y del
39 % para la rEp humana. Se ha sugerido que
una parte de la bioactividad de la molcula de
Ep urinaria se altera o inactiva en los procesos
de extraccin, recoleccin y purificacin. Los
carbohidratos de la glucoproteina son princ i-
palmente cido silico (11 %) , hexosas, N-
acetilglucosamina, N-acetilgalactosamina y
cido N-acetilneuramnico (11,12).
1

Los estudios qumicos y de purificacin inicial
de la Ep urinaria humana llevados a cabo en
las Ctedras de Bioqumica y Fisiologa de la
Facultad de Medicina de Corrientes, Argenti-
na, por Espada y Gutnisky, fueron pioneros
en el rea y posibilitaron en gran parte los
progresos posteriores ( 13, 14, 15, 16).
La estructura y composicin de los carbohi-
dratos de la molcula de Ep son importantes
para el mantenimiento de la hormona en
circulacin. El cido silico es necesario para
el mantenimiento de la actividad biolgica in
vivo (17). La remocin qumica o enzimti-
ca del cido silico, desialacin, expone un
residuo galactoslico en la molcula que puede
entonces ligarse rpidamente a receptores de
galactosa en los hepatocitos, lo que determina
su metabolizacin casi inmediata en hgado.
Por eso la Ep desialidada es eliminada del
plasma a un ritmo 20 veces mayor que la
hormona inalterada, in vivo y se acumula en
hgado. La desialacin de la molcula de Ep
no interfiere sin embargo, con su actividad in
vitro. En los cultivos celulares de progenito-
res eritroides, la actividad eritropoytica es-
pecfica de la hormona se mantiene y el est-
mulo para la produccin de colonias eritroides
es similar al que produce la Ep inalterada.
La glicosilacin de la Ep parece ser tambin
necesaria para el transporte plasmstico de la
hormona y para el pasaje de la misma desde
la sangre a la mdula sea a travs de las
clulas endoteliales de la barrera sangre-
mdula sea (18).
La secuencia de los aminocidos de la mol-
cula de Ep ha sido plenamente dilucidada en
la actualidad. La Ep humana es sintetizada
con 166 aminocidos pero la molcula activa
posee slo 165 amminocidos. Una arginina
carboxilada terminal se pierde posiblemente
por accin de una carboxipeptidasa intracelu-
lar. La secuencia de los aminocidos de la Ep
del mono y del ratn tambin ha sido diluci-
dada. Poseen 192 aminocidos y aunque
muchos de ellos son comunes con la Ep
humana, existen diferencias en la secuencia y
en la composicin, capaces de generar res-
puestas inmunolgicas (19).
La molcula de Ep humana posee 4 cisteinas
ligadas por puentes internos de disulfuro entre
las cisteinas 29-33 y 7-161, cuya conserva-
cin es necesaria para el mantenimiento de la
actividad biolgica. En tal sentido, la alkila-
cin de los grupos sulfhidrilos produce una
prdida irreversible de la actividad eritropo-
ytica. Lo mismo ocurre con una extensa io-
dinacin o luego de la sustitucin de amino-
cidos de la cadena glicoproteica (12,20)
Eritropoyetina Recombinante Humana.
El gen de la Eritropoyetina. El aislamiento,
purificacin y el conocimiento de la secuencia
de aminocidos de la molcula de Ep, facilit
la identificacin del gen responsable de la
sntesis de la misma. El gen de la Ep humana
est presente como una copia simple en el
cromosoma 7, en la regin q 11-q 22 del
genoma. El gen humano posee 5 exones y 4
intrones y codifica una protena de 193 ami-
nocidos, de los cuales los primeros 27 re-
presentan la secuencia hidrofbica lder y los
166 restantes la protena madura. Existe una
elevada homologa entre el gen de Ep del
mono (90 %) y del ratn (80 %) con el gen
humano (21,22).
La identificacin, aislamiento y clonacin del
gen de la Ep humana impuls su elaboracin
en forma recombinante, por ingenieria genti-
ca. Luego de varios intentos, (la Escherichia
Coli produce una hormona carente de car-
bohidratos y sin actividad biolgica in vivo)
, se incorpor el gen de la Ep humana al apa-
rato gentico de clulas ovricas de un hms-
ter de origen chino. Estas clulas cultivadas
in vitro, producen en el medio de cultivo
abundantes cantidades de la hormona que
posteriormente se purifican por cromatografa
2
secuencial (23). Este procedimiento ha permi-
tido la provisin de grandes cantidades de Ep
para su uso clnico teraputico y para com-
pletar los estudios qumicos y biofarmacolgi-
cos.
La eritropoyetina recombinante humana
(rEpH) es idntica a la Ep humana natural.
Posee la misma secuencia y composicin de
aminocidos, la misma estructura de carbohi-
dratos y oligosacaridos, idntica fa rmacocin-
tica, actividad biolgica y actividad especfica.
La administracin a pacientes de rEpH no
induce la produccin de anticuerpos por lo
que uso teraputico se extendi a partir de
1989, ao del primer ensayo clnico controla-
do, bsicamente para pacientes anmicos por
IRC, y posteriormente para otras varias pato-
logas hematolgicas.
La Unidad de Eritropoyetina. Interna-
tional Reference Standard B.
Una Unidad de Ep corresponde a la actividad
eritropoytica contenida en 1.48 mg del men-
cionado Standard Internacional. Es una pre-
paracin de Ep urinaria humana, disponible en
ampollas de 10 U en la Division of Biological
Standards, National Institute for Medical Re-
search, Holly Hill, Hampstead , London NW3
6RB , United Kingdom (Inglaterra). Tambin
se ha estimado que 1 U produce una estimu-
lacin de la eritropoyesis similar a la que se
observa con la administracin de 5 mol de
cobalto. Es una unidad arbitraria, como otras
muchas unidades de medida, que sin embargo
ha sido de gran utilidad para la determinacin
y el manejo de la actividad eritropoytica de
la hormona. La unidad de Ep, es aceptada
internacionalmente en estudios biolgicos y
para estimaciones para el uso clnico (24).
NIVELES NORMALES DE ERITRO-
POYETINA EN PLASMA.
3
La concentracin plasm tica de Ep , ha sido
determinada por radioinmunoensayo. En per-
sonas normales la concentracin de Ep en
plasma es de 10-20 U/L (o 10-20 mU/mL); o
1-2 picomoles/L
(25,26). Estas pequeas cantidades son las
necesarias para estimular la produccin diaria
de glbulos rojos, que reemplazan fisiolgi-
camente a los que constantemente desapare-
cen. En casos de anemia, la secrecin de Ep
aumenta marcadamente. La hipoxia producida
por una reduccin del hematocrito al 20 %
(normal 40-45 %), incrementa la concentra-
ci n plasmtica de Ep en 100 veces, aproxi-
madamente.
Determinacin de la concentracin plas-
mtica de Eritropoyetina.
Bioensayo de la Ep: La identidad de la Ep,
originariamente negada o discutida por algu-
nos hematlogos, slo pudo ponerse de mani-
fiesto al principio en experimentos en los que
la muestra conteniendo la supuesta hormona
eritropoytica, se inyecta a animales (princi-
palmente el ratn o la rata) en los que la eri-
tropoyesis fisiolgica ha sido suprimida por
transfusiones repetidas o por permanencia de
los animales en cmaras de hipoxia, a 0.45
atmsferas, por 3 o mas semanas. El bloqueo
de la eritropoyesis normal se produce por un
marcado incremento de la masa de glbulos
rojos circulantes (hematocritos de 70-80 %) ,
lo que ocasiona una desaparicin casi total de
las clulas eritroides reconocibles de la mdu-
la sea y de los reticulocitos circulantes. En
estas condiciones, si en la muestra inyectada
existe actividad de Ep, la misma puede ser
detectada por su capacidad para inducir una
rpida aparicin de nuevos eritroblastos y
nueva sntesis de hemoglobina. Estos efectos
biolgicos pueden a su vez mensurarse con
precisin determinando la incorporacin de
Fe 59 (radioactivo) en los glbulos rojos de
neoformacin. El nivel de la captacin del
Fe 59 producido, se compara con el que pro-
duce el Standard Inte rnacional aprobado,
calculndose la cantidad de Unidades presen-
tes en la muestra (27).
El bioensayo de la Ep no es un mtodo muy
sensible para las mediciones de esta hormona.
Los niveles plasmticos de personas normales
hematolgicamente, son indetectables con
este mtodo. Slo se puede determinar y
dosar la Ep en plasma, si los niveles sangu-
neos de la misma se han elevado marcada-
mente. An as, el bioensayo de la Ep ha sido
de enorme utilidad en los procesos iniciales de
la investigacin de esta hormona y para el
conocimiento de sus principales acciones bio-
lgicas. An sigue utilizndose .
Otros mtodos de determinacin de la Ep.
Cultivos celulares. Radioinmunoensayo.
El desarrollo de la metodologa de los cultivos
celulares de progenitores hematopoyticos y
su generalizacin en los ltimos aos, ha in-
corporado nuevos sistemas para el dosaje de
la Ep. De particular importancia son los culti-
vos de clulas eritroides para observar la
incorporacin de timidina tritiada al DNA de
progenitores eritroides (28) o de deoxiuridina
tritiada al RNA (29) por la aplicacin del
estmulo hormonal especfico. Los ensayos
in vitro se llevan a cabo con clulas de
hgado fetal del ratn, de progenitores eritroi-
des del bazo y mdula sea del mismo animal
y de la rata. Estos ensayos son menos espec-
ficos que los ensayos in vivo.
En los ltimos aos, como ya fuera mencio-
nado, se ha conseguido la purificacin de la
Ep humana y la determinacin completa de la
secuencia de los aminocidos que la compo-
nen. Ello a su vez , ha permitido el aislamiento
y la clonacin del gen de la Ep y su expresin
para la produccin de una hormona recombi-
nante activa. A partir de entonces, contndo-
se con una molcula de Ep humana pura, se
pudo elaborar anticuerpos a la Ep, con sufi-
ciente especificidad y capacidad de bloqueo
como para ser utilizados en un radioinmu-
4
noensayo, que fue desarrollado en plenitud. El
radioinmunoensayo de la Ep cuenta con una
elevada sensibilidad para la determinacin de
los niveles plasmticos normales de la hormo-
na (30,31).
Recientemente se desarroll un enzimo-
inmunoensayo para la Ep utilizando la meto-
dologa ELISA, de mas fcil ejecucin, re-
producible y seguro.
SITIOS DE ELABORACIN DE ERI-
TROPOYETINA. EL RIN.
Desde los trabajos originales de Jacobson y
col., en 1957, (32) se acept que el rin es
el rgano primario en la elaboracin y secre-
cin de la Ep. En 1960, Zangheri y col., de-
mostraron que extractos renales normales e
hipxicos, ejercen una clara accin eritropo-
ytica (33). Experimentalmente fue demostra-
do que ratas con una nefrectomia bilateral son
incapaces de incrementar eficientemente la
produccin de Ep, ante diversos estmulos
hipxicos (34). De la misma manera, pacien-
tes con IRC desarrollan una anemia de lenta
evolucin, pero progresiva y de grave
pronstico, a raz de una inadecuada e
insuficiente produccin de Ep. Justamente, la
administracin de rEpH, en dosis apropiadas
a pacie ntes anmicos con IRC, corrige
completamente la anemia, lo que constituye
una clara evidencia de la etiologa de la
misma y del rol de los riones en la pro-
duccin primaria de Ep (35).
Los estudios llevados a cabo para determinar
qu clulas o tejidos del rin son los respon-
sables de
la produccin de Ep, fueron numerosos em-
plendose una tecnologa de investigacin
compleja a nivel celular y subcelular y recin
en los ltimos aos pudieron concretarse re-
sultados positivos.
La utilizacin de RNAm de Ep, marcados
radioactivamente, en 2 tipos de estudios
combinados (hibridizacin in situ y autora-
diografias), demostr recientemente que las
clulas productoras de Ep en el rin son las
clulas intersticiales peritubulares. Estn
localizadas por fuera de la membrana basal de
los tbulos renales, especficamente en la
corteza renal y la parte mas externa de la m-
dula renal. Se relacionan con capilares san-
guneos y probablemente sean clulas endote-
liales (36).
En las clulas intersticiales peritubulares de las
regiones renales mencionadas, se demostr la
presencia de RNAm de Ep tanto en condicio-
nes basales, normales, como en cantidades
mucho mayores despus del estmulo hipxi-
co. Utilizando ratas, en un modelo experimen-
tal, se observ que la Ep renal y plasmtica,
determinada por radioinmunoensayo, y el
RNAm de Ep nuclear en las clulas peritubu-
lares, se incrementan marcada, rpidamente y
en forma proporcional por el estmulo anmi-
co-hipxico aplicado. Ello indica que la ma-
yor parte de la Ep circulante es de novo-
sntesis. Cuando la hipoxia se suprime, el
RNAm de Ep disminuye rpidamente, llegan-
do a ser indetectable en 3 horas aproximada-
mente, indicando que su vida media es relati-
vamente corta.
Se ha estimado que el 20-30 % de las clulas
intersticiales peritubulares de la corteza renal y
de la mdula adyacente, son productoras de
Ep. Seran clulas especializadas para la bio-
sntesis de Ep, que se agrupan principalmente
en las adyacencias de los tbulos contornea-
dos proximales. El estmulo hipxico sera
detectado o percibido por un sensor de O2
presente en dichas clulas. La presencia de
anemia puede desencadenar una vasocons-
triccin de las arteriolas proximales, o tambin
un mayor consumo de O 2 por las clulas del
tbulo proximal, lo que ocasiona un estado de
hipoxia distal. Cuando la hipoxia alcanza cier-
to nivel umbral en las clulas peritubulares se
5
induce la transcripcin del gen de Ep y se
promueve la produccin de la hormona. En
condiciones normales, slamente un pequeo
nmero de clulas activan la sntesis de Ep,
suficientes para mantener la eritropoyesis fi-
siolgica. En caso que la hipoxia o la anemia
se incrementen, un nmero progresivamente
mayor de clulas peritubulares se incorporan
a la producin de Ep, de tal manera que una
pequea reduccin de hematocrito determina
una respuesta proporcional en la elaboracin
de la hormona (37, 38).
Los estudios que involucran a las clulas in-
tersticiales peritubulares como sitios de la
sntesis de Ep, han adquirido trascendencia y
aceptacin en los ltimos aos. Sin embargo,
aun no existe un acuerdo total. Otros estudios
sugieren tambin a otras clulas renales como
posibles sitios de elaboracin de Ep: clulas
glomerulares epiteliales, clulas tubulares,
clulas mesangiales en los glomerulos y otras.
Algunos investigadores postulan finalmente
que podra existir mas de un tipo celular renal
para la elaboracin de la Ep, involucrando a
varias de las clulas mencionadas (5, 39).
Sitios de elaboracin extrarenal de Eri-
tropoyetina.
Se ha demostrado repetidamente en pacientes
anfricos, y en varios animales de experimen-
tacin con nefrectomia bilateral total, que an
en esas circunstancias persiste una capacidad
productora de Ep, que se calcula en un 10-15
% de la produccin normal. En el hombre
esta pequea cantidad residual de Ep no
alcanza para mantener una eritropoyesis nor-
mal, pero demuestra la existencia de sitios
extrarenales de elaboracin de la hormona.
El hgado es el rgano principal en la produc-
cin extrarenal de Ep (40). Debe considerar-
se que el hgado es el rgano elaborador de
Ep durante la vida fetal y muy posiblemente
conserva un remanente de esa actividad en la
vida adulta, que slo se pone de manifiesto
ante la falta de produccin renal de Ep y por
intensos estmulos para la secrecin de la
hormona. Las clulas responsables de la
produccin heptica de Ep no fueron an
claramente determinadas habindose incrimi-
nado, por evidencias experimentales varias,
principalmente a los hepatocitos, (especfic a-
mente a los hepatocitos que rodean la vena
heptica) y tambin a las clulas de Kupfer.
La produccin de Ep ha sido tambin
demostrada en algunos extractos de tejidos,
particularmente extractos de glndulas sub-
maxilares (39 ,41). Actualmente se ha cues-
tionado la elaboracin de Ep por las glndulas
submaxilares, considerndose que el hallazgo
puede ser un artefacto producido por frag-
mentacin de molculas preexistentes de Ep,
por proteasas de las submaxilares (42).
Los macrfagos fetales que colonizan el hga-
do, formando unidades eritropoyticas fun-
cionales, que consisten en un macrfago
rodeado de eritroblastos en desarrollo, han
sido tambin postulados como clulas
productoras de Ep (43). Estos macrfagos
expresan el gen de Ep y es posible que en la
vida adulta acten en la mdula sea, en con-
tacto con progenitores eritroides, generando
una elaboracin local de la hormona o pro-
duccin paracrina de Ep, que puede desem-
pear un rol importante en la regulacin de la
eritropoyesis (44). En condiciones normales
ha sido estimado que el 0.2 % de los macr-
fagos de la mdula sea pueden expresar el
gen de la Ep. Se ha postulado que producen
una secrecin basal de la hormona y que la
misma puede incrementarse hasta 5 veces por
un severo estmulo hipxico (39). Slo ento n-
ces y si el stress eritropoytico no ha desapa-
recido, comenzara a operar el rin incre-
mentado a su vez la secrecin de Ep.
MECANISMOS INTRACELULARES
DE SNTESIS DE ERITROPOYETINA.
6
Sensor de O2 : Los mecanismos por medio
de los cuales la hipoxia desencadena el est-
mulo para la sntesis de Ep an no fueron
totalmente determinados. Existe sin dudas,
una reaccin sensible a los cambios en la con-
centracin de O 2 que activa la produccin de
la hormona y que se ha dado en llamar Sensor
de O2 (45). La hipoxia puede ocurrir por los
siguientes mecanismos y a travs de cualquie-
ra de ellos puede incrementarse la secrecin
renal de Ep :
- Reduccin de la presin parcial de O2 am-
biental (elevada altitud, hipobaria).
- Disminucin de la capacidad de transporte
de O2 en la sangre (anemia).
-Disminucin del pasaje de O2 a travs de los
alvolos pulmonares (enfermedad pulmorar
obstructiva).
- Disminucin del flujo sanguneo renal (vaso-
constriccin arteriolas renales, ateromas,
trombosis).
- Disminucin de la utilizacin del O2 por los
riones (cobalto).
Ha sido postulado que el sensor de O2 se
encuentra localizado en la misma clula pro-
ductora de Ep (46). Ultimamente se ha incri-
minado a una proteina-Hem, el Citocromo
P 558 , como el Sensor de O2 . En tal sentido, el
cobalto y el nickel produciran un incremento
en la elaboracin de Ep, reemplazando al Fe
en dicha proteina (47). El incremento de la
elaboracin de Ep ocurre paralelamente con
un incremento previo, de 50 a 100 veces ms,
en la sntesis de RNAm de Ep en las clulas
productoras de la hormona (48).
Los mecanismos intracelulares de la biosnte-
sis de Ep fueron principalmente estudiados en
modelos experimentales in vivo y en culti-
vos lneas celulares productoras de Ep, clu-
las de un carcinoma hepatocelular, conocidas
como Hep 3 B y Hep G2 . Estas clulas
constituyen un buen sistema de anlisis del
mecanismo de la sntesis de Ep. En los me-
dios de cultivo, responden a la hipoxia con
una marcado incremento de la elaboracin de
Ep. La incorporacin de cobalto al medio,
tambin determina una respuesta similar (49).
En condiciones normales, el O 2 es transpor-
tado por la hemoglobina hasta la intimidad de
los tejidos, donde difunde hacia las clulas .
La produccin de Ep y por ende el manteni-
miento de una eritropoyesis normal depende
de la PO 2 a ese nivel. La PO 2 en los capila-
res es normalmente de 30 a 45 mm de Hg. A
medida que el O2 difunde, la PO 2 disminuye.
Debido a este gradiente de O2 en la mdula
sea la PO 2 es posiblemente de 25 a 35 mm
de Hg, que corresponde a una concentracin
de 3.5 % de O2 . Esta es la concentracin
que fue encontrada como la ptima para el
desarrollo de las colonias eritroides CFU-E y
BFU-E, en los cultivos. Con dicha concentra-
cin de O2 el nmero de colonias CFU-E fue
incrementado significativamente con cantida-
des de Ep tan pequeas como 0.023 mU/ ml
(39).
Receptor de eritropoyetina
EPO
S--S
MEMBRANA CELULAR
Jak2 P P Jak2
Sustratos fosforilados
Iniciacin de la seal intracelular
7
En general, se acepta que la hipoxia desenca-
dena en las clulas productoras de Ep, un
incremento del AMPc que a su vez activa a
una protein- kinasa A la que produce la fosfo-
rilacin de varias protenas (fosfoproteinas),
las que son necesarias en la transcripcin del
DNA y el proceso de translacin para la sn-
tesis final de la molcula de Ep. Como para
corroborar esta postulacin, la administracin
de AMPc a ratones produjo un marcado in-
cremento de la produccin de Ep y de la ma-
sa globular roja (50).
Fue tambin demostrado que este mecanismo
bsico se desarrolla con la participacin de
varios segundos mensajeros y protenas regu-
ladoras. Concretamente, la hipoxia producira
la liberacin de varios autacoides los que acti-
van receptores de membrana en las clulas
productoras de Ep. Como consecuencia se
activan protenas G estimuladoras (Gs) , las
que activan a su vez a la adenilciclasa para
incrementar la concentracin de AMPc (51).
Los segundos mensajeros involucrados son:
eicosanoides, PGE 2 , PGI2 , la 6-keto-PGE1
, adenosina, agentes agonistas adrenrgicos
beta 2 , y perxido de hidrgeno (H 2 O2 ) que
se genera por la accin del in superxido (O-
2 ) en la hipoxia (52).
Apoyando la postulacin acerca del rol del
AMPc y algunos segundos mensajeros, fue
demostrado que la hipoxia y la vasoconstric-
cin de las arteriolas renales produce un in-
cremento de la PGE 2. Asimismo, la adminis-
tracin previa de indometacina, que bloquea
la sntesis de las PGs, inhibe el incremento de
Ep, despus de la hipoxia.
Existen tambin varios mecanismos de retroa-
limentacin negativa, que se ponen de mani-
fiesto en la produccin de Ep. El AMPc pro-
ducido por la hipoxia, produce secundaria-
mente una reduccin del Ca++ intracelular.
Por eso, se observ en cultivos de clulas
Hep 3 B, que bloqueadores de los canales de
Ca+ + , como el cobalto, verapamilo o diltia-
zem, incrementan la produccin de Ep in
vitro. El IP3 (inositol trifosfato), produce un
aumento de la movilizacin del Ca+ + intracelu-
lar a partir del retculo endoplsmico. El au-
mento del Ca+ + intracelular, posiblemente
aumente los niveles de una fosfoproteina in-
hibitoria, que ocasiona una disminucin de la
sntesis de Ep.
El DAG (Diacilglicerol) puede tambin jugar
un rol en los mecanismos de retroalimenta-
cin negativa de la secrecin de Ep. En al-
gunos experimentos con membranas neurona-
les fue observado que la hipoxia isqumica
incrementa marcadamente los niveles del
DAG, lo que ocasiona la activacin de la pro-
teinkinasa C y la fosforilacin de protenas
inhibitorias para la sntesis de Ep (53).
MECANISMOS DE ACCIN DE LA
ERITROPOYETINA.
La Hematopoyesis.
La hematopoyesis es un complejo sistema de
multiplicacin celular que involucra mecanis-
mos de proliferacin, diferenciacin y madu-
racin . Incluye a todas las lneas celulares
que originan a todos los componentes celula-
res de la sangre (compartimientos megacario-
ctico, linfoide, granuloctico, de macrfagos,
plasmocitos, y eritroctico). Todas la lneas
celulares hematopoyticas se originan en una
clula madre, llamado stem cell troncal o
clula progenitora troncal totipotencial.
El stem cell hemtopoytico totipoten-
cial da origen a otros pogenitores celulares
pluripotenciales , que originan a varias lneas
celulares hematopoyticas. Un progenitor
multipotencial reconocido es el CSF-GEMM,
Unidad formadora de colonias de granuloci-
tos-eritrocitos-megacariocitos-macrfagos,
que d origen a dichas lneas celulares. Los
progenitores multipotenciales a su vez originan
a stem cells o progenitores oligopoten-
ciales y bipotenciales, que involucran , es-
tos ltimos, a 2 lneas celulares. En relacin
con la lnea celular eritroide se han identific a-
do los progenitores bipotenciales CSF-EMeg
(Unidad formadora de colonias eritroide-
mergacarioctica), CSF-EEo (eritroide-
eosinfilos) y CSF-EP (eritroide-clulas plas-
mticas).
Todos estos progenitores tienen capacidad de
autorenovacin o autoreplicacin y diferen-
ciacin hacia mas de una lnea celular. Es
generalmente aceptado que el proceso proli-
ferativo y diferenciativo de los stem cells mas
primitivos es de tipo stocstico, (ramdomiza-
do o al azar). Estos progenitores celulares
mas primitivos , generan finalmente los llama-
dos stem cells o progenitores comprome-
tidos hacia una lnea celular. Estos progeni-
tores se llaman as porque tienen capacidad
proliferativa y de diferenciacin pero slo
hacia una nica lnea celular, que puede ser
de granuloctos, macrfagos, megacariocitos,
linfocitos o eritrocitos (54).
Los progenitores celulares eritroides
comprometidos hacia la lnea celular eritroc-
tica o de los glbulos rojos, se generan si-
guiendo la cascada proliferativa hemtopoy-
tica, con la intervencin de algunos factores
de proliferacin no especficos como la Inter-
leukina 3 (IL 3) y el factor estimulante de
colonias granulocitos macrfagos (CSF-GM),
y posteriormente a medida que las clulas se
diferencian y expresan receptores , con la
intervencin tambin de la Ep. De acuerdo
con la teora stoctica estos factores de proli-
feracin glicoproteicos, regulan y facilitan la
proliferacin y diferenciacin, pero no lo diri-
gen.
La Eritropoyesis. Progenitores celulares
eritroides.
La existencia de clulas progenitoras de la
progenie eritroctica, no reconocibles en los
frotis o extendidos de mdula sea prepara-
8
dos con los mtodos habit uales de colo racin,
se ponen en evidenvia in vitro, en cultivos
utilizando medios semislidos de agar, fibrina
o mas comunmente de metilcelulosa (Iscove y
col. ,55). Tambin se los puede observar en
medios lquidos (56), o in vivo utilizando la
tcnica del desarrollo de colonias esplnicas
(57), en cmaras de difusin o por la incorpo-
racin del hierro radioactivo. Cada uno de
estos sistemas tiene ventajas e inconvenientes.
Un problema comn en los medios de cultivo
es la presencia de ingredientes complejos, a
veces impurezas y la utilizacin frecuente de
suero sanguineo fetal en diferentes concentra-
ciones con el aporte de numerosas molculas
definidas y no definidas, que pueden influen-
ciar el desarrollo de las colonias celulares.
Los progenitores celulares eritroides, as co-
mo tambin los progenitores de otras lneas
celulares, pueden distinguirse de acuerdo a
sus propiedades fsicas, por sedimentacin
diferencial; de acuerdo a su sensibilidad a
factores diversos de proliferacin y a la Ep;
previa determinacin del estado del ciclo ce-
lular, o de acuerdo a la cintica y morfologa
de las colonias de clulas que los progenitores
dan origen, in vitro o in vivo. De acuerdo
a la cintica y morfologia de las colonias eri-
troides desarrolladas en medios semislidos,
pueden distinguirse los siguientes progenitores
eritroides (6, 4):
1. BFU-E Primitivos, Unidades Formadoras
de Burst Eritroides Primitivos o Early
Burst Forming Units Erythroid.
2. BFU-E Tardios o Maduros, Unidades
Formadoras de Burst Eritroides Tardios o
Maduros, o Late Burst Forming Units Eryth-
roid.
3. CFU-E , Unidades Formadoras de Colo-
nias Eritroides o Colony Forming Units
Erythroid.
BFU-E Primitivos o Early Burst Form-
ing Units Erythroid.
Son las primeras clulas progenitoras com-
prometidas hacia la lnea eritroide. Provienen
de la proliferacin y diferenciacin de proge-
nitores hematopoyticos oligo o bipotencia-
les. Como ya mencionaramos, han sido identi-
ficados varios progenitores bip otenciales,
como el progenitor eritroide-megacariocitico,
o el eritroide-eosinfilos y el eritroide-
plasmocitos, que dan origen a estos progeni-
tores eritroides. Los BFU-E Primitivos son
clulas que en su estado inicial mas inmaduro
carecen de receptores para Ep. En ese estado
son dependie ntes de otros factores de prolife-
racin hematopoyticos, principalmente de la
IL-3 y del CSF-GM que inducen progresi-
vamente su diferenciacin (58,59). Tambin
se ha postulado que la IL-9 tendra acciones
estimulantes similares. El CSF-GM, aparte de
efectos directos, potencia o facilita la accin
de la IL- 3.
Ha sido demostrado que la mayora de los
BFU-E Primitivos no estn en ciclo celular y
que la hipoxia aguda o la hipertransfusin slo
producen efectos transitorios y poco eviden-
tes sobre la proliferacin de los mismos. Sin
embargo, cuando la demanda eritropoytica
es sostenida, la proliferacin de los BFU-E
Primitivos se incrementa claramente (60).
Estos progenitores son tambin encontrados
en la sangre, desde donde pueden obtenerse
y aislarse en forma eficiente. Tambin son
obtenidos a partir del hgado fetal y de la m-
dula sea.
A medida que maduran y se diferencian au-
menta la sensibilidad de los BFU-E Primitivos
a la Ep. Justamente , la maduracin y diferen-
ciacin de estas clulas se caracteriza por la
adquisicin progresiva de receptores a Ep. Se
ha observado en cultivos de BFU-E Primiti-
vos humanos, que el 90 % de los mismos es
dependiente de IL-3 en las primeras 48 horas
de incubacin. La sensibilidad y dependencia
9
a Ep aparece recin a las 72 horas y aumenta
a medida que se diferencian y maduran.
En el medio de cultivo estos progenitores
producen grandes colonias de clulas eritroi-
des reconocibles maduras (eritroblastos), de
500 o mas clulas, producto de las sucesivas
mitosis , a los 7 dias (mdula sea de ratas o
ratones) o a los 14 dias (mdula osea huma-
na).
BFU-E Maduros o Tardios o Late Burst
Forming Units Erythroid.
Estos progenitores son progresivamente de-
pendientes de Ep. Expresan receptores a la
hormona en nmero creciente a medida que
maduran para convertirse en CFU-E. Consti-
tuyen un estado intermedio entre los progeni-
tores mas primitivos y los de mayor madura-
cin. Forman colonias menos numerosas que
los progenitores precedentes. Los BFU-E
maduros producen colonias de clulas eritroi-
des reconocibles a los 3-4 dias de incuba-
cin, en los medios de cultivos semislidos
(mdula sea de ratas o ratones). Los proge-
nitores BFU-E tambien poseen receptores
para otros agentes farmacolgicos y hormo-
nales, cuyo rol no est an claramente defini-
do. Se destacan en tal sentido los receptores
de la superfamilia para esteroides, hormonas
tiroideas, y retinoides.
CFU-E , Unidades Formadoras de Colo-
nias Eritroides, Colony Forming Units
Erythroid.
Representan los progenitores eritroides mas
maduros. Son los mas dependientes de la Ep
y los que
expresan los receptores para la hormona en
mayor densidad. La mayoria de los CFU-E
estn en ciclo celular y no pueden sobrevivir
en los medios de cultivos sin Ep. Son una
interface entre los progenitores eritroides y las
clulas eritropoyticas reconocibles como
eritroblastos de la mdula sea. Los CFU-E
son una poblacin celular que ha sido purifi-
10
cada para facilitar su estudio. En los medios
de cultivo semislidos de metilcelulosa, re-
quieren la presencia de pequeas cantidades
de albmina libre de lpidos, transferrina, ci-
do oleico, cido linoleico, fosfatidilcolina,
colesterol, concentraciones fisiolgicas de
IGF-1 o insulina, y Ep. Luego de 48 horas de
incubacin producen colonias de eritroblastos
reconocibles (61).
Ha sido observado que en casos de anemia
por deficiencia de hierro los CFU-E aumentan
su nmero mientras que los eritroblastos dis-
minuyen ante la dificultad para la sntesis de
hemoglobina (62). De la misma manera, los
CFU-E se acumulan en casos de una anemia
experimental secundaria a IRC, posiblemente
por la insuficiente o inadecuada produccin
de Ep, que inhibe su diferenciacin y madura-
cin hacia eritroblastos maduros (63).
Siguiendo la cascada proliferativa eritropoy-
tica, los CFU-E dan origen a los pronormo-
bla stos, primeras clulas eritroides reconoci-
bles de la mdula sea, stos a los eritroblas-
tos basfilos y siguiendo la diferenciacin a
eritroblastos policromticos, ortocromticos,
reticulocitos, los que ya pasan a la circulacin
y finalmente a los glbulos rojos maduros de
la sangre. En el proceso de diferenciacin las
clulas eritroides completan la sntesis de
hemoglobina y progresivamente pierden el
ncleo. A medida que los eritroblastos ava n-
zan en su diferenciacin van perdiendo pro-
gresivamente los receptores a Ep, de tal ma-
nera que los reticulocitos y posiblemente los
poli y ortocromticos, ya no necesiten la pre-
sencia de la hormona para continuar su dife-
renciacin.
Receptores de la Eritropoyetina.
Mecanismos de sealizacin y
transduccin.
La Ep interacciona en las clulas eritroides
con un receptor de membrana, especfico y
saturable. Forma parte de una superfamilia de
receptores para citoquinas , de la que parti-
cipan los receptores para IL-2, IL-3, IL-4,
IL-5, IL-6, IL-7, CSF-GM, CSF-G, LIF
(Leukemia Inhibitory Factor), GH (Growh
Hormone, somatotrofina), Prola ctina, y otros.
Estos receptores comparten varias similarida-
des en su estructura, como idnticas cadenas
en secuencias de aminocidos, sugiriendo que
desencadenan similares mecanismos de sea-
lizacin.
El receptor de Ep es un polipptido de 507
aminocidos que posee 3 dominios: un domi-
nio extracelular de unin a la Ep que tiene 223
aminocidos; un dominio transmembrana de
24 aminocidos y un dominio citoplasmtico
de 236 aminocidos. Como otros miembros
de la superfamilia de receptores para citoqui-
nas, poseen 4 cisteinas y un motif triptofan-
serina-X-triptofan-serina (WSXWS), en el
que X es un aminocido cualquiera, en el do-
minio exoplasmtico. El receptor de Ep posee
adems un quinto residuo de cisteina, del que
carecen los otros miembros de la superfamilia.
La cola citoplasmtica del receptor de Ep
posee 2 regiones de funciones opuestas. Una
regin prxima a la membrana de 103 ami-
nocidos, que transduce las seales prolifera-
tivas, y una regin carboxi-terminal de 40
aminocidos, que las inhibe o regula en des-
censo (64).
El gen responsable de la sntesis del receptor
de Ep ha sido identificado y clonado, lo que
ha facilitado el conocimiento de su estructura
y funciones. Posee 8 exones, 5 de los cuales
codifica la regin extracitoplasmtica, 1 la
regin transmembrana y los 2 restantes la
regin citoplasmtica. El PM del receptor de
Ep ha sido estimado en 66.000 daltons (65)
En los cultivos, las clulas eritroides expresan
de 300 a 1000 sitios de unin por clula, 20
% de los cuales son receptores de alta afin i-
dad y 80 % de baja afinidad. En la evolucin
de la cascada eritroide los sitios de alta afini-
dad alcanzan su mxima expresin a nivel de
los CFU-E. La Ep regula sus receptores
11
desencadenando mecanismos de regulacin
en descenso (down regulation) o de regula-
cin en ascenso (up regulation), de acuerdo
con el nmero de molculas de Ep presentes
en el medio extracelular. La vida media de los
receptores fu estimada en 1 a 4 horas. En los
cultivos, la unin de la Ep a sus receptores se
facilita por la desialacin de la molcula, o por
la presencia de neuraminidasa o de agentes
reductores, lo que sugiere que ni el cido si-
lico ni los residuos sulfidrlicos son necesarios
para la unin.
Ha sido postulado un modelo que incluye la
formacin de un complejo Ep-receptor y
transduccin de seales, mediante el cual una
molcula de Ep, se une en el dominio extrace-
lular a dos molculas de receptor, formando
un dmero. Como consecuencia , se generan
interacciones proteina-proteina en el dominio
transmembrana y reacciones que involucran a
protein-kinasas en la regin citoplasmtica del
receptor. Ello produce la fosforilacin de am-
bos receptores y de sustratos adicionales,
principalmente tirosin-fosforilaciones en varias
proteinas celulares que fueron identificadas.
Ep tambin induce la actividad de una pro-
tein-kinasa C nuclear, en los progenitores
eritroides.
La fosforilacin del receptor de Ep, que a su
vez induce otras fosforilaciones de proteinas
de membrana o citoplasmticas, es el meca-
nismo inicial de los eventos bioqumicos des-
encadenados por la hormona. Sin embargo, la
secuencia de otros mecanismos que finalmen-
te determinan la proliferacin y diferenciacin
de los progenitores eritroides, est an lejos
de ser bien conocido (66, 67).
Se puede hipotetizar afirmando que la Ep, por
sus efectos estimulantes de proliferacin celu-
lar, debera inducir genes cuyos productos
proteicos activen la replicacin del DNA, la
divisin celular, el crecimiento y mantenimie n-
to de las clulas rojas. Adems, como la hor-
mona es tambin un agente de diferenciacin,
debera inducir genes especficos de la lnea
eritroide como los que determinan la sntesis
de la hemoglobina y la glicoforina A.
Otros segundos mensajeros han sido tambin
involucrados en el mecanismo de accin de la
Ep. El AMPc y el GMPc probablemente jue-
gen un rol modulatorio en la sealizacin pro-
ducida luego de la activacin del receptor de
Ep. El AMPc intracelular se incrementa posi-
blemente via adenilciclasa. Tambin se activa-
ra la fosfolipasa A2 y la C con la produccin
de DAG (diacilglicerol) y cido araquidnico
y la subsecuente formacin de metabolitos del
araquidonato, via lipoxigenasa. Otro efecto
descripto es el rpido influjo del Ca++ al me-
dio intracelular luego de la interaccin Ep-
receptor.
ACCIONES FISIO - FARMACOLGI-
CAS DE LA ERITROPOYETINA. LA
RESPUESTA CELULAR ERITROIDE
La produccin de Ep y el desarrollo de sus
acciones se cumplira de acuerdo a un modelo
o mecaqnismo que ha sido aceptado en gene-
ral. De acuerdo a dicho modelo, el estado
hipxico produce la activacin del Sensor de
O2 (cit. P558 ) con lo que se induce la trans-
cripcin del gen de Ep y elaboracin del
RNAm de la hormona. El aumento consecuti-
vo de la secrecin de Ep, resulta en una snte-
sis de productos proteicos que inducen proli-
feracin y diferenciacin celular en los proge-
nitores eritroides.
Proliferacin eritroide: Consiste fundamen-
talmente en un estmulo a mitosis celulares
(68). Para ello, la Ep parece actuar sobre
una poblacin de clulas que estan en un es-
tado latente, es decir en la fase G0 del ciclo
celular. El efecto proliferativo bsico de la Ep
sera promover la incorporacin de dichas
clulas al ciclo celular. Para ello, la hormona
debera actuar sobre progenitores mas preco-
ces que los CFU-E, ya que estos estn, casi
12
todos, en ciclo celular activo. Su efecto sera
entonces promotor inicial del las mitosis (po-
siblemente BFU-E inmaduros) y el manteni-
miento del estmulo proliferativo posterior
sobre los CFU.E.
Diferenciacin eritroide: La Ep, (y posi-
blemente otros factores actuando en etapas
mas tempranas) al mismo tiempo que estimula
la proliferacin celular, induce en los progeni-
tores un programa de diferenciacin hacia la
lnea eritroide. El mismo consiste en la incor-
poracin progresiva de elementos especficos
de la lnea celular, como espectrinas eritroi-
des, globinas, la hemoglobina y el mismo re-
ceptor de Ep, que se realiza en diferentes
etapas de la diferenciacin. Posiblemente
participen tambin en el programa algunos
factores de transcripcion asociados. En el
proceso de diferenciacin tambin es necesa-
ria la presencia de nutrientes especficos co-
mo el cido flico, la vitamina B12 , el hierro y
posiblemente algunos otros factores de proli-
feracin como IGF-1 y el Stem Cell Factor
(69).
Mantenimiento y viabilidad celular eri-
troide: La Ep es tambin necesaria para el
mantenimiento y buen estado funcional de los
glbulos rojos. Los progenitores BFU-E tar-
dios, que ya expresan receptores para Ep, los
CFU-E, proeritroblastos y eritroblastos bas-
filos son absolutamente dependientes de Ep
para su supervivencia. Los normoblastos poli-
cromticos, ortocromticos y reticulocitos,
aunque continuan con su diferenciacin y ma-
duracin, pierden progresivamente los recep-
tores y se compromete su supervivencia. A
medida que los progenitores pierden la de-
pendencia a Ep se induce progresivamente la
muerte celular programada o apoptosis. Esto
demuestra de la Ep es una hormona trfica
para la lnea celular eritroide .
Apoptosis: Consiste en un proceso de muer-
te celular programada en el compartimiento
eritroide. Como se mencionara, los progenito-
res eritroides son dependientes de Ep para su
supervivencia. En ausencia de Ep, o a medida
que desaparecen los receptores, las clulas se
deterioran, disminuye el tamao celular, la
cromatina nuclear se condensa homognea-
mente, la envoltura nuclear se fragmenta ,
cesa la sntesis de hemoglobina y la clula
muere (70). Por el contrario, en presencia de
Ep, los progenitores continuan su diferencia-
cin, la sntesis de hemoglobina, desarrollan la
enucleacin y se convierten en reticulocitos y
glbulos rojos funcionales.
Apoptosis y diferenciacin parecen formar
parte de un mismo proceso para mantener la
eritropoyesis dentro de los lmites normales.
La clula progenitora eritroide est destinada
a seguir estos 2 caminos, o se diferencia hacia
clulas eritroides maduras o sufre el proceso
de apoptosis. Los progenitores eritroides
necesitan de ciertos niveles de Ep para evitar
la apoptosis y a su vez la produccin de Ep
depende del estado de oxigenacin de la cor-
teza renal a nivel de las clulas intersticiales
peritubulares.
Para mantener el delicado control de la eri-
tropoyesis, se ha postulado que podra existir
una heterogeneidad de los progenitores eri-
troides, sobre todo en los CFU-E. La hetero-
geneidad se refiere a diferencias en la sensibi-
lidad de las clulas a la Ep. Se ha demostrado
que algunos progenitores CFU-E slo necesi-
tan la presencia de 25 mU de Ep para des-
arrollar colonias. En cambio otros CFU-E
requieren de 1000 mU o mas para formar
colonias. Ambos poseen la misma capacidad
potencial de diferenciacin, pero requieren
cantidades muy diferentes de Ep para des-
arrollar ese potencial. El mecanismo de las
diferencias de sensibilidad no es bien conoci-
do. Pueden existir diferencias en el nmero
total de receptores por clula o en la presen-
cia o no de receptores de alta afinidad. El
nmero de receptores podra descartarse, ya
que la activacin de un nmero pequeo de
receptores es capaz de generar una respuesta
13
mxima. La presencia de receptores de alta
afinidad sera entonces responsable de las
diferencias de sensibilidad a la Ep. La existen-
cia de receptores de alta o baja afinidad pue-
de ser determinada por otros factores de cre-
cimiento. Se ha mencionado que la IL3 po-
dra inducir en las clulas eritroides seales de
transduccin que generan receptores de alta
afinidad. La sensibilidad de los receptores
puede tambin estar en relacin con el domi-
nio carboxi-terminal citoplasmtico del recep-
tor que induce una regulacin negativa en la
respuesta eritroide, dependiendo de la fosfori-
lacin del dominio.
En resumen, la eritropoyesis normal es un
proceso en el que millones de glbulos rojos
se producen diaramente en reemplazo de los
que desaparecen. La respuesta eritroide a los
requerimientos de glbulos rojos depende de
la secrecin de Ep y de los progenitores
CFU-E , principalmente. De acuerdo a las
demandas estos progenitores inician el cami-
no hacia la diferenciacin, o van hacia la
apoptosis. En casos de anemia o hipoxia,
aumenta la secrecin de Ep, aumenta en n-
mero de CFU-E en la mdula sea y su sen-
sibilidad a la hormona (posiblemente por un
aumento de la densidad de receptores de alta
afinidad). Como consecuencia, un nmero
mayoritario de progenitores van hacia la dife-
renciacin eritroide. Si hay hiperoxia, o en
casos de hipertransfusin por ejemplo, dismi-
nuye la secrecin de Ep, disminuye el nmero
de CFU-E y su sensibilidad a Ep, y un nme-
ro mayoritario de los mismos van hacia la
apoptosis(71).
INTERACCIONES HORMONALES,
ENTRE CITOQUINAS, Y FARMACO-
LGICAS EN LA ERITROPOYESIS.
La Ep es el factor primario en la proliferacin
y diferenciacin de las clulas eritroides. Su
falta, como en la IRC o en el estado anfrico,
determina la aparicin de una anemia hipo-
crmica, normo o microctica de evolucin
progresiva, finalmente incompatible con la
vida, salvo la aplicaciin de medidas terapu-
ticas adecuadas. Pero an as no es el nico
factor en la regulacin de la produccin de los
glbulos rojos.
La IL3 y el CSF-GM regulan positivamente la
proliferacin de los BFU-E mas inmaduros,
pero no actuan sobre la diferenciacin termi-
nal de los progenitores eritroides. Otros 2
factores, el SCF (stem cell factor, c-kit li-
gand) y la IL6 pareceran actuar, tambien
positivamente, a niveles an mas precoces de
la eritropoyesis (4, 72).
Otros factores tambien parecen ejercer un
efecto directo o indirecto en la regulacin de
la eritropoyesis. Por ejemplo, ha sido identifi-
cada una una linfoquina, obtenida de una lnea
celular de linfoblastos T, llamada EPA
(erythropoieisis promoting activity), activi-
dad promotora de la eritropoyesis, que in-
crementa la proliferacin eritroide in vitro, y
se presume tambien in vivo, aunque su me-
canismo se desconoce. Otro factor fu halla-
do en el medio condicio nante de clulas es-
plnicas, de naturaleza proteica, PM 20.000
daltons, designado EpLA (erythropoietin-
like activity), que acta con menor actividad
que la Ep sobre los CFU-E in vitro. Otra
proteina interesante es la EDF (erithroid
differentiating factor) que fu aislada de culti-
vos de una lnea celular de leucemia humana
que produce una forma de eritroleucemia en
ratas. En medios semislidos este factor po-
tencia los efectos de la Ep sobre los CFU-E.
Del intestino fetal bovino fueron aislados va-
rios pptidos. 2 de ellos, designados como
eritrotropinas, sobre todo la eritrotropina II,
producen un efecto eritropoytico ya que
inducen un incremento de la incorporacin de
timidina en precursores eritroides fetales
hepticos (4, 6).
Tambin han sido detectados factores de
regulacin negativos de la eritropoyesis. En tal
14
sentido estn involucrados, el TNF- (tumor
necrosis factor- ) , la IL1, el IFN - (Inter-
feron- ) y el TGF- (transforming growth
factor- ) , citoquinas que se producen en
los procesos inflamatorios agudos y crnicos
y en enfermedades degenerativas. Estas cito-
quinas inhiben la produccin de Ep renal y
tambin la proliferacin de los progenitores
eritroides de la mdula sea. Esta parece ser
la patogenia de la anemia , conocida como
anemia hipoproliferativa de enfermeda-
des crnicas, que se observa en enfermeda-
des como la artritis reumatoide, en graves
infecciones crnicas, o en enfermedades on-
colgicas de larga evolucin, en el SIDA y en
quemaduras de gran extensin y explica el
eficaz efecto teraputico de la administracin
de Ep que corrige este tipo de anemia y pue-
de mejorar la calidad de vida de estos pacie n-
tes (73).
Los factores mencionados no son los nicos
agentes que interactan en la eritropoyesis.
Numerosas hormonas y autacoides tambin
han demostrado intervenir en la modulacin
de la proliferacin eritroide.
La testosterona y esteroides androgni-
cos relacionados demostraron poseer accio-
nes eritropoyticas. Ha sido postulado que su
mecanismo de accin se relaciona con un
incremento de la produccin renal de Ep o
con un efecto directo sobre los progenitores
celulares eritroides, o ambas cosas. Anterio r-
mente, nosotros demostramos que la testoste-
rona estimula la produccin de Ep en riones
posthipxicos de perro, aislados y perfundi-
dos por 6 horas (74). Adems, en ratas in-
fundidas con testosterona, via i.v., en forma
contnua por 8 horas se observ un claro
efecto eritropoytico a nivel medular, que sin
embargo desaparece en ratas con nefrectomia
bilateral o si se administran conjuntamente
anticuerpos a la Ep (75). Estos resultados, y
otros similares, parecerian indicar que la tes-
tosterona al menos parcialmente, estimula la
eritropoyesis via incremento de la produccin
renal de Ep. Sin embargo, ste no sera el
nico mecanismo en juego. Ha sido tambin
demostrado que los esteroides andrognicos
actuan, aparentemente en forma directa, so-
bre los progenitores eritroides medulares es-
timulando su proliferacin (76). En los culti-
vos, la testosterona y los derivados del 5-H-
adrostano estimulan la produccin de colonias
eritroides. Los progenitores eritroides de la
mdula sea y del bazo poseen receptores
para andrgenos, que podran desencadenar
el efecto eritropoytico tras su activacin.
Nosotros observamos que la testosterona
estimula principalmente la produccin de co-
lonias BFU-E y que el efecto es directo, por
activacin de su propio receptor, ya que si los
progenitores celulares provienen de ratas que
previamente han sido tratadas con ciprotero-
na, un antagonista competitivo de la testoste-
rona, el efecto desaparece completamente
(77). La poblacin celular de BFU-E, pero
no la de CFU-E, se incrementa por la admi-
nistracin de testosterona en ratones policit-
micos. Estos resultados sugieren que la tes-
tosterona y los esteroides andrognicos, mo-
dularian la eritropoyesis incrementando la
proliferacin de los BFU-E induciendo su
entrada al ciclo celular y su diferenciacin, a
fin de permitir que la Ep acte plenamente
sobre la poblacin de CFU-E, progenitores
de mxima sensibilidad a la hormona (78).
Por el contrario, los estrgenos inhiben la
ertitropoyesis in vivo, y no tienen acciones
sobre la formacin de las colonias eritroides
(79).
Las hormonas tiroideas, T3 yT4 estimulan
la eritropoyesis in in vivo e in vitro (80,
81) . Los efectos eritropoyticos en animales
de experimentacin y en el hombre fueron
relacionados con los conocidos efectos calo-
rignicos de T3 y T4 y la accin se relaciona-
ra con un incremento de la produccin renal
de Ep . Nosotros demostramos, en ratas ne-
frectomizadas bilateralmente sometidas a una
infusin i.v. continua por 8 horas con T3 y T4,
15
que en estas condiciones las hormonas tiroi-
deas estimulan directamente la eritropoyesis
medular. Este efecto no fu suprimido por la
administracin conjunta de anticuerpos a la
Ep (82). Las hormonas tiroideas tambin es-
timulan la formacin de colonias eritroides
BFU-E tardias y CFU-E, en los cultivos a
partir de progenitores celulares provenie ntes
de animales de experimentacin y del hombre
( 83) . En estos progenitores se demostr la
presencia de receptores citoslicos y nuclea-
res para las hormonas tiroideas (84,85). Estos
hallazgos indicaran que estas hormonas tam-
bin pueden ejercer efectos eritropoyticos
directos. Una interesante interaccin con ago-
nistas adrenrgicos ha sido adems pro-
puesta (86), luego de observar que los efec-
tos de las hormonas tiroideas sobre la forma-
cin de las colonias eritroides fueron suprimi-
dos por el propanolol, antagonista . Este
hallazgo parecera indicar que el receptor
es necesario para la expresin de las acciones
eritropoyticas de T3 y T4. Nosotros tambin
observamos que T3 estimula sigificativamente
la formacin de colonias BFU-E y CFU-E en
cultivos de mdula sea de ratas (81 ) y que
una mayor cintica proliferativa de los CFU-E
fu demostrada si los progenitores eritroides
medulares provienen de ratas con anemia
secundaria a una IRC experimental (87).
Aparentemente, estos progenitores se acumu-
lan en la mdula sea de las ratas con IRC
por la insuficiente o inadecuada secrecin de
Ep y generan un mayor nmero de colonias
en los cultivos, ante el estmulo de la Ep y de
T3. Otros estudios sugieren que las homonas
tiroideas ejerceran sus efectos eritropoyti-
cos a travs de la participacin de clulas
acesorias en la mdula sea (88).
Los glucocorticoides, en concentraciones
fisiolgicas, tambin incrementan la formacin
de colonias BFU-E y CFU-E, en los cultivos
(89,90 ) . Sin embargo, la proliferacin de
colonias CFU-E resulta inhibida si se utilizan
altas dosis (91) . La presencia de receptores
para los glucocorticoides fu demostrada en
progenitores eritroides (92). Nosotros ob-
servamos el efecto eritropoytico de la dexa-
metasona en ratas normales, efecto que des-
aparece en ratas nefrectomizadas bilateral-
mente (93), lo que parece indicar la existen-
cia de un estmulo de la produccin de Ep
renal. En los cultivos tambin observamos una
mayor cintica proliferativa en respuesta a la
dexametasona, si los progenitores provienen
de ratas anmicas con IRC, efecto que tam-
bien ocurre, como mencionamos, con Ep y
testosterona (94).
Puede afirmarse que estas hormonas, andr-
genos, glucocorticoides y T3-T4, modulan
colaborativamente con Ep, la eritropoyesis,
aunque la Ep sea el factor regulador funda-
mental. Es interesante destacar que las hor-
monas mencionadas en primer trmino, ejer-
cen sus acciones activando sus receptores y
que estos forman parte de una superfamilia de
receptores intracelulares para hormonas este-
roides, tiroideas y retinoides, cuya activacin
desarrolla algunos efectos comunes. La mo-
dulacin de la eritropoyesis podra ser uno de
estos efectos.
Otros agentes con influencia sobre la eritro-
poyesis son las prostaglandinas . La PGE1 ,
la PGE2 , y la prostaciclina PGI2 incrementan
al eritropoyesis in vivo. Sus efectos se rela-
cionan aparentemente con un estmulo a la
liberacin de Ep por el rin (95). Se ha de-
mostrado que la contriccin de las arterias
renales del perro produce un marcado incre-
mento de la produccin de Ep y PGE pero si
se administra previamente indometacina, in-
hibidor de la ciclooxigenasa, este efecto des-
aparece. Las Pgs estimulan la elaboracin de
Ep en cultivos de clulas mesangiales renales.
Podra postularse que las prostaglandinas
incrementan la oferta de O2 a los tejidos por
vasodilatacin y estimulacin de la eritropoye-
sis. El mecanismo por el cual las PGs incre-
mentan la elaboracin de Ep no es bien cono-
cido. Se ha postulado que el incremento del
AMPc que producen las Pgs , es un mecanis-
16
mo posiblemente involucrado en el aumento
de la produccin de Ep (96).
Las hormonas hipotlamo-hipofisarias
tambin estimulan la esritropoyesis. En tal
sentido, el ACTH, TSH, GH, gonadotrofinas,
prolactina y ADH producen dicho efecto,
posiblemente por un estmulo previo de la
produccin renal de Ep (5)..
Los agentes vasoactivos angiotensina, no-
radrenalina y 5-hidroxitriptamina (5-HT o
serotonina), han demostrado estimular la pro-
duccin de Ep. Nosotros demostramos que
estos agentes, primariamente la angiotensina
II, producen dicho efecto por una marcada
disminucin del flujo sanguineo renal y la
hipoxia consecutiva. (97).
USOS TERAPUTICOS DE LA ERI-
TROPOYETINA.
Implicancias clnicas de la determinacin
de los niveles plasmticos de Ep. La de-
terminacin de los niveles plasmticos de Ep
puede ser de gran utilidad en el diagnstico de
enfermedades hematolgicas que cursan con
alteraciones de la produccin de la ho rmona y
para establecer la teraputica adecuada.
En la policitemia vera o primaria, los ni-
veles de Ep plasmtica estn reducidos o son
indetectables. Por el contrario, en casos de
policitemias secundarias el incremento de
la masa globular se asocia a incrementos de
los niveles de Ep.
Los niveles sricos de Ep se encuentran e le-
vados en las siguientes enfermedades: anemia
aplstica (pueden detectarse niveles de 800 a
15.000 mU/ml de Ep), anemia por deficiencia
de hierro, algunas anemias megaloblsticas,
talasemia, y algunos sindromes mielodisplsi-
cos.
En cambio los niveles plasmticos de Ep se
encuentran disminuidos, absoluta o relativa-
mente, en los siguientes padecimientos: ane-
mia de la IRC, anemia del cncer, anemias de
graves infecciones crnicas, del SIDA, de la
artritis reumatoidea, anemia de la malnutricin,
de la prematuridad y anemia del hipotiroidis-
mo.
Indicaciones teraputicas actuales de la
Eritropoyetina.
1. Anemia de la Insuficiencia Renal Cr-
nica (IRC).
La anemia de la IRC fu el primer padeci-
miento eficazmente tratado con Ep (35). La
anemia acompaa a la insuficiencia renal
cuando la funcin de los riones cae por de-
bajo del 30 %. El 90 % de los pacientes en
plan de dialisis desarrolla anemia, usualmente
severa, con hematocritos por debajo del 25
%, y antes de contarse con rEp un importante
porcentaje deba recibir frecuentes transfusio-
nes, con los graves inconvenientes emergentes
como el desarrollo de anticuerpos citotxicos,
sobrecarga de frrica, disfunciones orgnicas,
posibilidad de contagios de enfermedades
infecciosas o virales (hepatitis, Sida ), alto
costo. Es importante fijar pautas acerca de las
condiciones que debe tener un paciente con
IRC para aceptar la prescripcin de Ep (7,
8).
Condiciones que deben reunir los pacientes
anmicos con IRC, para ser tratados con
rEpH.
1. Hematocrito menor del 30 % y Hemoglo-
bina menor de 10 g/dl.
2. Comenzar el tratamiento 4 meses despues
de iniciar regularmente las dialisis. La aplica-
cin de dialisis puede por s corregir
inicialmente la anemia .
17
3. Previamente debe excluirse otras causas de
anemia, principalmente la ferropnica.
4. No administrar Ep a pacientes con ferritina
srica menor de 100 ug/L (algunos prefieren
200ug/L).
5. No administrar Ep a pacientes con satura-
cin de transferrina plasmtica menor del 20
%.
6. No padecer de hipertensin arterial no
controlada.
7. No recibir tratamiento inmunosupresor o
antineoplsico.
8. No recibir tratamiento con drogas quelan-
tes de los metales pesados (pueden disminiuir
el hierro circulante).
9. No padecer de intoxicacin alumnica,
frecuente en pacientes dializados ya que la
anemia puede ser por aluminio.
10. No padecer insuficiencia heptica.
11. No padecer infecciones graves.
Evaluacin de Pretratamiento con Hierro
La causa mas comn de resistencia a la Ep es
la deficiencia de Fe(98). En caso de una rela-
tiva deficiencia de Fe (ferritina menor a 200
ug/L, o una saturacin de transferrina menor
al 15 %) se puede suplementar la dieta con
sulfato ferroso, 300 mg ,1 a 3 veces por dia
via oral. Si hay intolerancia se puede adminis-
trar Fe parenteral, Fe-dextran, 100 mg, i.v.,
3 veces por semana postdialisis. La adminis-
tracin del Fe debe continuar hasta superar
los valores mencionados de ferritina y satura-
cin de transferrina.
Dosis de rEpH: Las primeras dosis aproba-
das por la FDA en USA fueron muy elevadas
en comparacin a las actuales. La Ep se ad-
ministra por via i.v. o por via s.c.. Por via i.v.,
,es usual una dosis de induccin que puede es
de 100/150 U/kg , 3 veces por semana, post-
dialisis. No es conveniente producir una me-
joria muy rpida de los valores hematolgi-
cos, por ejemplo no pasar de un incremento
de 1 g/dl de hemoglobina, o 4 puntos del
hematocrito, cada 15 dias. El desarrollo de
efectos adversos (ver mas adelante) limita la
rapidez de la mejoria. Actualmente se tiende a
preferir dosis menores, de 50 U/kg con una
frecuencia de 3 veces por semana. O 35 U/kg
, via s.c., tambin 3 veces por semana. Por
esta via, la absorcin es mas lenta y los nive-
les plasmticos, aunque menos elevados son
mas sostenidos. La dosis de ma ntenimiento se
debe fijar luego de alcanzado un hematocrito
de 30/33 % o un valor fde 10/11 g/dl de
hemoglobina. Esta dosis es variable de enfer-
mo a enfermo y debe ser encontrada.
La Ep ha sido tambin administrada, utilizan-
do similar dosificacin, para el tratamiento de
la anemia en enfermos renales crnicos en la
etapa previa al ingreso al plan de dialisis. De
la misma manera que los enfermos anmicos
en dialisis permanente, el resultado del trata-
miento demuestra un aumento de la energia,
del apetito, de la capacidad laboral, bienestar
y mejor calidad de vida(99).
2. Anemia de enfermedades crnicas.
Esta patologa se define habitualmente como
la anemia que aparece en pacientes con infec-
ciones crnicas, o portadores de enfermeda-
des inflamatorias de larga duracin o en pa-
cientes oncolgicos. En esta anemia, la m-
dula sea es normal (no ha sido invadida por
el tumor, no hay hemorragias ni hemlisis),
generalmente evoluciona con hipoferremia y
depsitos de Fe normales (ferritina srica
normal). Es de moderada intensidad, normo-
crmica y normoctica y los reticulocitos cir-
culantes no se incrementan en proporcin al
grado de la anemia. Se la define como de tipo
hipoproliferativa y se la puede observar en
pacientes neoplsicos crnicos, con artritis
reumatoide o infecciones graves como tuber-
culosis, pielo nefritis crnica y otras(100).
La fisiopatologa de esta anemia se relacio na
con la presencia de varias citoquinas inhibido-
ras de la eritropoyesis in vitro e in vivo
(73).
18
En tal sentido ,se han demostrado niveles
elevados del Factor de Necrosis Tumoral
alfa, TNF, de la Interleukina 1, IL1, y del
Interferon gamma, INF, en pacientes con
cncer, artritis reumatoidea, infecciones para-
sitarias y bacterianas, en pacientes con SIDA
o con complejos relacionados con SIDA. La
administracin experimental de estas citoqui-
nas a animales produce anemia. Adems in-
hiben el desarrollo de colonias eritroides
BFU-E y CFU-E en cultivos de medula sea.
Otras citoquinas involucradas en la respuesta
inflamatoria e inmune y que tambin inhiben la
eritropoyesis son el INF, el TGF (Trans-
forming Growth Factor beta) .
La anemia de enfermedades crnicas es efi-
cazmente tratada con rEpH, en dosis similares
a las mencionadas anteriormente(101).
3. Anemia de Recien Nacidos Prematu-
ros.
Esta anemia observada con cierta frecue ncia
en prematuros, se debe a una deficiente pro-
duccin de Ep, posiblemente por una demora
en el cambio de produccin de Ep, de hepti-
ca en el feto, a renal en el recin nacido. La
administracin de rEpH, en dosis de
250U/kg, s.c., 3 veces por semana, corrige
la anemia y permite la aparicin de los meca-
nismos normales de produccin renal de
Ep(102).
4. Anemia de Enfermedades Hematolgi-
cas Crnicas.
En numerosas enfermedades hematolgicas
crnicas se observa el desarrollo de una ane-
mia refractaria a tratamientos conve ncionales.
Ello ocurre por ejemplo en patologas linfo-
proliferativas, linfomas malignos, mielofibrosis
idioptica, leucemia mieloide, mieloma mlti-
ple y en sindromes mielodisplsicos. En el
ltimo caso es habitual la presencia de otras
varias citopenias, aparte de la anemia (103).

La administracin de rEpH en las dosis men-
cionadas previamente corrige en un alto por-
centaje la anemia refractaria de estas enfer-
medades crnicas, mejorando la calidad de
vida de los pacientes. El tratamiento es gene-
ralmente bien tolerado. En los sindromes mie-
lodisplsicos en tratamiento combinado de Ep
recombinante con Factor Estimulante de Co-
lonias de Granulocitos (CSF-G) produce una
mejora de la anemia y de la neutropenia(104,
105).
5. Anemia de la Quimioterapia Antineo-
plsica y del SIDA.
La quimioterapia antineoplsica de distintos
protocolos y la administracin de Azidothimi-
dina para los pacientes con SIDA, habitual-
mente se limita por la aplasia o hipoplasia
medular o anemia aplstica que producen los
tratamientos. La administracin concomnitante
de rEpH, mejora o disminuye la reaccin ad-
versa, permite un mantenimiento de dosis
mayores y determina una mejor calidad de
vida de los pacientes(101, 106).
6. Usos de Ep para la Donacin de San-
gre Autloga y para producir un aume nto
de la Masa Globular Roja.
Las transfusiones de sangre, aunque bien tole-
radas por la mayoria de las personas, se aso-
cian sin embargo con algunos riesgos inevita-
bles como el contagio del SIDA, o la transmi-
sin del virus de hepatitis, citomegalovirus,
virus de Epstein-Barr y otras virosis. Estos
riesgos han determinado que la donacin de
sangre autloga para cirugas programadas
sea cada vez mas frecuente. Una persona
normal puede donar 3 4 unidades de san-
gre, que se conserva para su uso posterior, en
un periodo de aproximadamente 4 semanas,
y su hematocrito desciende a 33 %, aproxi-
madamente. La administracin de 600 U/kg
de rEpH, i.v. s.c., 2 veces por semana du-
rante ese periodo, permite habitualmente la
19
donacin de las unidades sin provocar el des-
censo del hematocrito al tiempo de la ciru-
ga(107).
La Ep est siendo tambin utilizada como una
alternativa a la transfusin de sangre autloga,
en periodos perioperativos. La Ep adminis-
trada en dosis de 600 U/kg los dias 1 y 10
produce en personas normales, un marcado
incremento del hematocrito, que llega al nivel
mximo a las 3 semanas. En un estudio con-
trolado, 24 pacientes tratados de esa manera
incrementaron el hematocrito en 6.2 puntos a
las 3 semanas, lo que corresponde aproxi-
madamente a 2 unidades de sangre. Este in-
cremento permite la realizacin de una ciruga
sin transfusiones. Es importante la determina-
cin de la ferritina srica y la saturacin de la
transferrina que deben estar en niveles nor-
males. An en el caso que se administre con-
comitantemente Fe por via oral o i.v., los va-
lores de la ferritina y tranferrina disminuyen
significativamente durante el periodo de ad-
ministracin de Ep, retornando a los niveles
normales 2 semanas despus de terminar el
tratamiento con Ep.
La administracin de rEpH permite tambin
una mas frecuente donacin de sangre de
personas donantes, portadores de grupos
sanguineos raros, lo que puede ser consid era-
do en bancos de sangre.
como una alternativa interesante(106).
La Ep ha sido usada para el tratamiento de
hipotensin ortosttica grave por neuropata
autonmica que cursa con un descenso de la
masa globular y anemia. La administracin de
50 U/kg, s.c., 3 veces por semana, durante 6
a 10 semanas, incrementa la masa globular y
elimina la hipotensin ortosttica (108).
Una utilizacin irracional de Ep se ha obser-
vado en atletas que deben realizar grandes
esfuerzos fsicos, ciclistas, maratonistas, co-
rredores de cross-country y otros, quienes
podran beneficiarse con un moderado incre-
mento del hematocrito y de la masa globular.
En estos casos es posible que el incremento
de la masa globular, unida a la deshidratacin
propia del esfuerzo fsico, produzca un au-
mento de la viscosidad sanguinea que es per-
judicial para el funcionamiento muscular y lo
que es mas grave, capaz de producir trombo-
sis.
EFECTOS ADVERSOS DE LA ERI-
TROPOYETINA.
Los pacientes anmicos tratados con rEpH, al
mismo tiempo que incrementan la masa globu-
lar, experimentan una mejoria general, una
sensacin de bienestar antes no observada,
disminuye la fatiga y la astenia, aumenta el
apetito y la capacidad laboral. Algunos pa-
cie ntes mejoran su funcin sexual a medida
que aumenta el hematocrito. No se ha detec-
tado la formacin de anticuerpos a la Ep y la
necesidad de recibir transfusiones desapare-
ce. Es decir que los efectos son en general,
muy favorables para una mejor calidad de
vida de los pacientes. Sin embargo, la Ep
tambin puede desencadenar efectos adver-
sos, algunos graves (109).
Algunos pacientes padecen dolores seos,
mialgias, fiebre, dolores abdominales y snto-
mas de tipo gripal.Tambin diarrea, vmitos,
nauseas, cefaleas y mareos. Algunos pacien-
tes experimentan una congestin de las con-
juntivas y de la mucosa respratoria. En ge-
neral, estos efectos tienden a desaparecer con
el tiempo.
Los efectos adversos mas importantes son de
tipo vascular (7, 110). Frecuentemente se
desarrolla hipertensin arterial, sobre todo
diastlica, y si el paciente ya padecia de hi-
pertensin, que no es infrecuente, la misma
tiende a agravarse debiendose incrementarse
el tratamiento instituido. El incremento de la
tensin arterial parece relacionarse con el
aumento de la viscosidad sanguinea por la
20
mayor masa globular y puede afectar al 25/30
% de los pacientes tratados con Ep.
La Ep, aparte de sus efectos sobre los proge-
nitores eritroides, tambin estimula el compar-
timiento megakarioctico y eleva el nmero de
plaquetas circulantes. Este efecto parece ser
responsable de algunos fenmenos de trom-
bosis observado en pacientes tratados con
Ep. Durante la hemodialisis puede ser necesa-
rio establecer una terapia anticoagulante con
heparina, para evitar la formacin de cogulos
en el acceso vascular. Otros accidentes trom-
bticos tambien han ocurrido, como tromb o-
sis coronaria, cerebral , en vasos perifricos y
episodiios agudos transitorios de isquemia.
Como dijimios anteriormente, los pacientes en
tratamiento con Ep experimentan frecuente-
mente una deficiencia de Fe. Luego de varias
semanas de tratamiento, aproximadamente el
40 % de ellos demuestran un descenso de los
niveles normales de la ferritina srica menos
de 100 ug/L, y de la saturacin de transferrina
circulante a menos del 20 %. Como conse-
cuencia el incremento de hematocrito se de-
tiene. La administracin de sulfato ferroso, via
oral, o Fe-dextran i.v., es necesaria en estos
casos para continuar la administracin de Ep
y la mejora hematolgica.
Convulsiones y encefalopatia hipertensiva
fueron tambien oibservadas en pacientes en
tratamiento con Ep, durante los 3 primeros
meses (99). Se relaciona aparentemente con
la rapidez del incremento del hematocrito, que
como dijimos debe ser lento y progresivo de
tal manera de no sobrepasar un aumento de 1
g/dl de hemoglobina o de 4 puntos del hema-
tocrito, cada 15 dias En algunas estadsticas,
afecta al 5 % de los pacientes.
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 FARMACOLOGA DE LA HEMATOPOYESIS

CAPTULO 2:

FARMACOLOGA DE LAS ANEMIAS CARENCIALES

1. ANEMIA POR DEFICIENCIA DE HIERRO: Anemias ferroprivas o ferropnicas.

2. ANEMIAS POR DEFICIENCIA DE VITAMINA B12 y CIDO FLICO: Anemias megaloblst i-

cas.

Malgor- Valsecia

Anemia puede definirse como una disminu-
cin del nmero normal de glbulos rojos
circulantes y de la concentracin de hemo-
globina en la sangre, que produce un estado
de hipoxia tisular. El estado anmico puede
tener varias etiologas siendo las mas impor-
tantes las siguientes:
dades crnicas (cncer, graves infecciones
crnicas, artritis reumatoidea, malnutricin
del SIDA, y otras), anemia de endocrinopat-
as como el hipotiroidismo). Son anemias de
tipo hipoproliferativo, normocrmicas, normo-
cticas por insuficiente produccin de eritro-
poyetina en la insuficiencia renal crnica.

Anemias aplsticas o hipoplsticas: pue- Anemias secundarias a Quimioterapia

den ser congnitas o adquiridas y se carac-
terizan por un dficit o detencin de la proli-
feracin y maduracin de los progenitores
celulares hematopoyticos. Las anemias
adquiridas de este tipo se relacionan fre-
cuentemente con sustancias qumicas o
frmacos (cloramfenicol, AINES, hipogluce-
miantes orales, fenitoina, y otros) que des-
arrollan la anemia como un grave efecto ad-
verso.
Anemias hemolticas, por destruccin
excesiva de glbulos rojos: estas ane-
mias ocurren por anormalidades constitutivas
del glbulo rojo, alteraciones primarias o
secundarias de la membrana eritroctica, a
veces determinadas genticamente, como
en la deficiencia congnita de glucosa-6-
fosfato deshidrogenasa, sickle cell anemia,
esferocitosis o eliptocitosis hereditaria, la
hemoglobinuria paroxstica nocturna o mi-
croangioptica. Las anemias hemolticas
tambin pueden ser producidas por la accin
adversa de frmacos, o de origen autoinmu-
ne, por enzimopatas o hemoglobinopatas.
Anemias por prdida de sangre: hem orra-
gias agudas o crnicas.
Antineoplsica o anti-SIDA: La quimiotera-
pia antineoplsica de distintos protocolos o
el tratamiento del SIDA con agentes como el
AZT (azidotimidina), produce una anemia de
tipo hipoplsica o aplstica por bloqueo de la
proliferacin de los progenitores eritroides,
que frecuentemente limita la dosificacin y el
tratamiento de los mencionados padecimien-
tos.
Anemias por enfermedades crnicas: o
por produccin anormal de citoquinas inhibi-
torias de la eritropoyesis como el Factor de
Necrosis Tumoral alfa, la Interleukina 1, el
Interfern gamma.
Anemias carenciales (ferropnicas y m e-
galoblsticas): Ocurren por dficit de consti-
tuyentes esenciales para la formacin del
glbulo rojo, como el hierro, la vitamina B12 y
el cido flico.
Las anemias que sern consideradas son
las ms frecuentes, relacionadas con un
dficit de hierro o de componentes esencia-
les en el proceso de la produccin de gl bu-
los rojos como la vitamina B12 y el cido
flico.

Anemias por dficit o produccin inade- ANEMIA POR DEFICIENCIA DE

cuada de eritropoyetina: en este grupo de HIERRO
anemias se incluyen la anemia de la insufi-
ciencia renal crnica, anemias de enferme-

26
El hierro (Fe) cumple importantes funciones
en numerosos proceso celulares y sistmic-
cos vitales relacionados con:
a)Transporte y liberacin de O2 a los
tejidos como componente esencial de la
hem oglobina del eritrocito.
b) Sntesis de otras hemoprotenas,
como mioglobina molecular relacionadas con
funciones especficas de depsitos
c) Regulacin de la sntesis mito-
condrial del hem .
d) Utilizacin celular de O2: Como
componente de citocromos y oxidasas mi-
tocondriales como el citocromo P450, cito-
cromo-oxidasa, catalasas, peroxidasas.
e) Regulacin de funciones metab-
licas diversas formando parte de flavoprote-
nas con hierro no hem, como oxidasas, des-
hidrogenasas, glicerofosfato deshidrogenasa,
NADH deshidrogenasa y otras). O como
componente de la ribonuclotido reductasa
que explica la importancia que tiene el Fe en
la sntesis de cidos nucleicos.
La deficiencia de Fe, si es severa, afecta en
primer lugar a la produccin de glbulos
rojos, con la aparicin de anemia de caracte-
rsticas propias: la anemia ferropnica. En el
primer escaln de esta patologa carencial
que determina la instauracin de la terapia
frrica y la correccin de la misma.
Si la anemia inicial no es corregida y la
prdida de Fe es sostenida en el tiempo se
interfiere progresivamente con las dems
funciones celulares enzimticas y metabli-
cas del metal y entonces el impacto sobre
la salud llega a ser mucho ms grave que la
anemia. La carencia crnica de hierro afecta
el metabolismo del msculo, independiente-
mente de la hipoxia tisular por la anemia, e
induce alteraciones importantes del SNC. Si
la carencia de Fe ocurre en nios puede
desarrollarse con el tiempo una disminucin
de la capacidad cognoscitiva, trastornos del
aprendizaje, disminucin de la memoria y
problemas de conducta y comportamiento;
tambin sntomas neurolgicos como cefa-
leas, irritabilidad y otros como alteraciones
en el metabolismo de las catecolaminas y
de funciones dopaminrgicas en el SN.
Otras funciones alteradas por la deficiencia
crnica de Fe, involucran al tejido epitelial
con produccin de koiloniquia, estomatitis
angular y atrofia papilar de la lengua, entre
otros sntomas.
27
En la deficiencia profunda de Fe tambin se
afecta la regulacin de la temperatura corpo-
ral y la produccin de calor, posiblemente
por trastorno del metabolismo de las hormo-
nas tiroideas, en especial la triiodotironina.
La capacidad de trabajo disminuye acompa-
ada de debilidad y fatiga fcil. Estos lti-
mos signos se han relacionado con enzimas
mitocondriales dependientes de Fe, como
algunas deshidrogenasas y otras que afec-
tan funciones mitocondriales tambin Fe-
dependientes.
Importancia del hierro en el funciona-
miento normal del organismo
La concentracin de hiero normal en el orga-
nismo humano es de 50 mg/kg en el hombre
y 38 mg/kg en la mujer.
Podemos distinguir al hierro en:
Hierro esencial: (ligado a compuestos hem
como mioglobina o hemoglobina, enzimas
con complejos Fe-sulfuro y otras)
Hierro no esencial: (o de almacenamiento)
que se encuentra unido a la ferritina o
hemosiderina (este Fe-no esencial es mayor
en el hombre (26%) que en la mujer (13%).
En diversos estudios se ha estimado que
aproximadamente 500 millones de personas
en el mundo poseen depsitos frricos dis-
minuidos y que aproximadamente el 20% de
mujeres en edad frtil presentan dficit de
hierro. Se ha relacionado la disminucin de
depsitos frricos en mujeres grvidas con
una mayor incidencia de prematuridad y de
recin nacidos de bajo peso y como vimos,
los nios deficientes de hierro presentan
menor desarrollo psicomotor y capacidad
cognoscitiva muchas veces no reversibles
completamente.
Depsitos y biotransformacin del hierro
En el organismo existen aproximadamente
3500-4000 mg de Fe, el 66% del total, es
decir, 2200 mg se encuentran en los glbu-
los rojos, formando parte de la hemoglobina.
Un 30% (aproximadamente 1000 mg) es Fe
de depsito, localizado en el sistema retcu-
lo endotelial (SRE) y en los hepatocitos, el
resto, es decir un 4% (450 mg) corresponde
al hierro tisular, formando parte de enzimas,
cofactores, Fe mitocondrial y otras hemopro-
tenas.
El hombre normal pierde fisiolgicamente 0.6
a 1 mg de Fe por da, principalmente por va
intestinal (66%), en forma de pequeas pr-
didas de eritrocitos extravas ados, en la bilis
y exfoliacin mucosa y por la piel (33%), en
la perspiracin, descamacin de clulas
epiteliales y prdida de pelos. En la mujer en
edad frtil, las prdidas se incrementan a
1.2-1.6 mg/da.
El Fe se ahorra muy eficientemente. En
condiciones normales ingresa la misma can-
tidad de Fe que se pierde y el balance se
mantiene, este delicado equilibrio se rompe
en la carencia o dficit de Fe.
Depsitos de Fe: Los sitios ms importan-
tes de depsitos de Fe son el hgado y el
SRE. Se almacena como ferritina . La pro-
tena precursora es la apoferritina que tiene
un peso molecular de 450.000 daltons y
contiene 24 subunidades polipeptdicas deri-
vadas de la expresin de 2 genes diferentes.
La apoferritina forma un complejo soluble con
4500 tomos de Fe por molc ula. El Fe se
combina como un agregado polinuclear de
fosfato de xido frrico hidratado. La ferritina
tiene una vida media de unos pocos das por
lo que el hierro de los depsitos sufre un
continuo proceso de incorporacin y libera-
cin para formar nuevas molculas de ferriti-
na. Reacciones de oxidacin y reduccin
son necesarias para la captacin y liberacin
del hierro de la ferritina. El hierro ferroso se
une a la apoferritina, es oxidado y pasa al
estado frrico. Inversamente la liberacin del
Fe de la ferritina implica la reduccin al es-
tado ferroso.
La hemosiderina , que constituye un tercio
de la reserva normal de Fe, es la otra forma
de depsito. En este caso el Fe se libera
mucho ms dificultosamente. La hemoside-
rina es ferritina en forma de agregados con
acmulos de Fe, formando un complejo inso-
luble. Posiblemente la hemosiderina se for-
ma por degradacin proteoltica de la ferritina
en lisosomas secundarios. La determinacin
de la ferritina plasmtica es un proceso
indicador del estado de los deps itos de Fe
en el organismo . De la mis ma manera la
medicin de la saturacin de la transferrina
plasmtica y de la misma manera la medi-
cin de la protoporfirina de los glbulos
rojos es una indicacin del estado de la eri-
tropoyesis sobre todo en la deficiencia de
Fe. En el hombre los depsitos de Fe y el
balance frrico alcanzan un equilibrio estable
28
recin despus de los 25-30 aos, a partir de
esta edad y con una dieta normal, los reque-
rimientos de Fe son de 0.9 a 1 mg/da., un
cantidad similar se pierde diariamente. En
estas condiciones los depsitos cuentan con
aproximadamente 100 mg de Fe y la ferritina
plasmtica alcanza 100 ug/L. Se estima que
cada 1 ug/L de ferritina en plasma equivale a
8-10 mg de Fe en los depsitos.
En el hombre en crecimiento y en la adoles-
cencia y en la mujer menstruante, los reque-
rimientos se incrementan a 1.5-1.6
mg/Fe/da, un requerimiento incrementado
similar es necesario en un adulto donador de
sangre (1 U de 500ml al ao). La donacin
de sangre en esas condiciones provoca una
prdida extraordinaria de Fe y una disminu-
cin progresiva de los depsitos, que recin
retorna a los valores normales luego de va-
rios as de la supresin de la donacin de
sangre. En la mujer el balance de hierro se
estabiliza despus de la menopausia, lo
requerimientos disminuyen y los depsitos
se normalizan, aunque a un nivel inferior que
el hombre. Los depsitos de hierro pueden
disminuir rpidamente pero su recuperacin
es muy lenta si se cuenta nicamente con el
Fe de una dieta normal. A fin de ejemplificar
este fenmeno se realizaron experimentos
en hombres adultos normales, en los cuales
se agotaron totalmente los depsitos de Fe
por flebotomas repetidas. Despus de un
ao con una alimentacin normal, con con-
tenido de Fe normal, los depsitos solo al-
canzaron a 200 mg de Fe, es decir que el
balance frrico fue positivo en aproximada-
mente 0.5 mg/da y se estima que el mxi-
mo de recuperacin diaria no excede 1
mg/da, siempre con una dieta normal. Por
supuesto la recuperacin de los depsitos
es mucho ms rpida con la administracin
teraputica de Fe, pero an as , con dosis
habituales por va oral, la recuperacin de los
depsitos requiere 6 o ms meses de trata-
miento.
El mismo depsito de Fe acta como un
primer regulador de la cintica frrica. Si el
depsito de Fe es normal, es decir alcanza
a1000 mg aproximadamente, la absorcin
frrica se reduce aunque la dieta sea muy
rica en Fe. La ferritina plasmtica no sufre
cambios ni los depsitos se incrementan
aunque la situacin persista en el tiempo y
an en el caso que se administre Fe en for-
ma teraputica. Si los depsitos se n i cre-
mentan obligadamente encima de los niveles
normales, merced a la administracin paren-
teral de 1500 mg de Fe dextran por ejemplo,
la absorcin se reduce marcadamente y
persiste reducida durante mucho tiempo (por
lo menos 600 das en dicho experimento).
El segundo regulador de la cintica frrica es
la eritropoyesis. En casos de anemia por
deficiencia de Fe la absorcin se incrementa
significativamente y persiste aumentada
mientras exista anemia. Cuando la anemia
se corrige la absorcin de Fe se reduce y
vuelve a los niveles normales recin cuando
los depsitos se normalizan. La hormona
eritropoyetina juega un rol trascendente en el
incremento de la absorcin de Fe. La adm i-
nistracin de eritropoyetina a individuos no
anmicos con depsitos de Fe normales
produce un incremento similar en la absor-
cin frrica.
Farmacocintica
El aporte de hierro se relaciona con la inges-
ta calrica siendo de unos 7 mg/1000 kcal.,
en un adulto normal se absorben 5-10% y en
un ferropnico aproximadamente un 25%, la
mayor absorcin ocurre en duodeno y prim e-
ra porcin del yeyuno.
Absorcin
La absorcin depende de la forma que se
administre el hierro. El Fe hem (hierro ligado
a porfirinas, en carnes principalmente) se
absorbe en un 20-40% y el Fe no hem
(constituyente de alimentos vegetales) en un
5%. El Fe-no hem se absorbe mejor en for-
ma ferrosa y en presencia de cido ascrbi-
co y lactoferrina y a pH gstrico cido. La
absorcin de hierro se ve disminuida por
anticidos, fosfatos, tanatos, fitatos (de la
leche de soja) y la fibra de la dieta.
La absorcin del Fe hem es ms rpida,
sobre todo en presencia de comidas en el
aparato digestivo , sin embargo el Fe no hem
representa la mayor cantidad del Fe de la
dieta. El Fe que llega con los alimentos ge-
neralmente se encuentra en estado frrico,
trivalente, poco soluble y poco absorbible por
su tendencia a formar xidos, hidrxidos o
sales de tamao molecular elevado con
aniones orgnicos o inorgnicos como fosfa-
tos, carbonatos, oxalatos, fitatos y fibras
vegetales.
Para absorberse mejor debe reducirse al
estado ferroso, bivalente, accin que se ve
29
facilitada por el cido ascrbico, cido gs-
trico, lactoferrina o alimentos carneos.
En la dieta habitual existen aproximadamen-
te 12 a 20 mg de hierro de los cuales se
absorbe aproximadamente el 10%, en un
paciente con deficiencia se absorbe aproxi-
madamente un 25%, es decir 3-4 mg, que es
el mximo que puede absorber isi f olgica-
mente el ser humano. Si diariamente se
pierde ms que esa cantidad, se hace nega-
tivo el balance frrico y disminuyen los de-
psitos.
El mecanismo exacto de absrocin no est
todava aclarado, pero se sabe que la muco-
sa intestinal juega un importante papel regu-
lador de la absorcin del Fe que est en el
intestino. El Fe ferroso es del intestino se
une a la transferrina mucosa y se transforma
por medio de enzimas oxidasas en frrico y
se une a la ferritina de la mucosa intestinal.
El Fe es absorbido de acuerdo a las nec e-
sidades, es transportado directamente al
plasma sanguneo para su distribucin o se
combina en la mucosa duodenal o yeyunal
con apoferritina y se almacena como ferriti-
na. Si existe un exceso de Fe en el orga-
nismo ocurre un bloqueo parcial de la ab-
sorcin de Fe por saturacin de apoferritina
de la mucosa, de este modo no solo no se
absorbe Fe sino que se excreta el Fe al
desacamarse las clulas de la mucosa di-
gestiva. Este bloqueo solo opera con el Fe
de las comidas. En casos de intoxicacin,
las grandes cantidades de Fe superan el
bloqueo fisiolgico y se absorbe masivamen-
te por difusin pasiva aparentemente.
Transporte plasmtico del Fe
El Fe es transportado en sangre por la trans-
ferrina, glucoprotena beta 1, de un PM de
76.000 que posee dos sitios de unin para el
Fe frrico. Es sintetizada en los hepatocitos
y es esencial para una efectiva entrega del
Fe a los progenitores eritroides. Normalmen-
te solo el 30-35% de la transferrina se halla
saturada con Fe. Su determinacin analtica
constituye un elemento importante para el
conocimiento del estado funcional de Fe. El
Fe plasmtico total es de 100 a 150
ug/100ml.
Normalmente el SRE es el principal suminis-
trador del Fe a la transferrrina y los progeni-
tores eritroides medulares su principal utili-
zador. Se ha determinado la presencia de
receptores especficos para transferrina en la
membrana celular. Una vez unido al receptor,
el complejo receptor transferrina-Fe es inter-
nalizado por un proceso de endocitosis y el
Fe se disocia en los endosomas y el recep-
tor y la apotransferrina retornan a la mem-
brana celular, donde la transferrina es libera-
da al plasma para iniciar un nuevo ciclo de
transporte.
La sntesis de receptores de transferrina y
la ferritina intracelular son regulados por la
concentracin de Fe. Cuando el Fe es abun-
dante la expresin de los receptores de
trasnferrina disminuye y al mismo tiempo se
incrementa la sntesis de ferritina intracelu-
lar. Inversamente en la deficiencia de Fe, las
clulas aumentan la sntesis de los recepto-
res para trasnferrina y la captacin de Fe y
se reduce la concentracin de ferritina. El Fe
se destina principalmente a la produccin de
hemoglobina en las clulas eritroides y se
reduce o evita su desvo a los depsitos.
Actualmente se han aislado los genes de-
terminantes de los receptores de trasnferrina
y de la ferritina humana y se demostr la
accin del Fe para controlar la traduccin de
los RNAm que codifican a la ferritina y a los
receptores de trasnferrina.
Una caracterstica importante del metabo-
lismo frrico es la reutilizacin efectiva del
metal. Como ya se mencionara solo se pier-
de alrededor de 1 mg de Fe diariamente, el
80% del Fe plasmtico se utiliza en la eritro-
poyesis, los glbulos rojos tiene una vida de
aproximadamente 120 das y luego son ca-
tabolizados por el SRE. El Fe de los eritroci-
tos destrudos vuelve a la circulacin y es
efectivamente reutilizado. Solamente el Fe
de los depsitos o el Fe circulante ligado a
la transferrina y no el de las enzimas y co-
factores es utilizado en la eritropoyesis. El
rol esencial de la transferrina en el metabo-
lismo del Fe resulta claramente evidenciado
en la atransferrinemia congnita. En esta
patologa la ausencia de transferrina produce
una anemia por deficiencia de Fe caracteri-
zada adems por falta de depsitos de Fe en
el SR y sobrecarga de Fe en los hepatoci-
tos. Este raro tipo de anemia no se corrige
con Fe, sino con la administracin de trans-
ferrina i.v. . Tambin se han descripto raros
casos de anemia por la produccin de anti-
cuerpos anti-transferrina y antireceptores de
transferrina.
Rol del Fe intracelular
30
En el medio intracelular el Fe al estado fe-
rroso es liberado de la transferrina y forma
complejos unindose con protenas de bajo
PM o aminocidos, nucletidos, algunos
azcares o grupos sulfhidrilos. La reincorpo-
racin del Fe a la circulacin requiere una
reoxidacin. En el proceso intervienen 2
enzimas llamadas ferroxidasas 1 y 2, que
contienen cobre. Por eso la deficiencia de
cobre produce entre otros efectos, una dis-
minucin de Fe plasmtico y anemia por
deficiencia de Fe.
El Hem grupo prosttico de muchas pro-
tenas que contienen Fe, se sintetiza en las
mitocondrias a partir del Fe ferroso y la
protoporfirina IX. El Fe de la ferritina puede
ser tambin utilizado en la sntesis del Hem.
La disponibilidad de Fe , regula la sntesis
mitocondrial del Hem y de las hemoprote-
nas. Estas son necesarias para el transporte
y depsito de O2 como en la hemoglobina y
mioglobina., el transporte de electrones (ci-
tocromos) y numerosas reacciones de oxi-
dacin (citocromo-oxidasas, citocromo
P450, peroxidasas, catalasas, aldehido
oxidasas, etc.)
Excrecin de Fe
Como ya mencionaramos, la capacidad del
organismo para excretar Fe es muy limitada,
la mayor excrecin se realiza por descam a-
cin de clulas que contienen Fe en la mu-
cosa digestiva y la epidermis. Una situacin
especial existe en el embarazo, donde la
madre cede al feto y a los tejidos placenta-
rios el Fe necesario para el des arrollo de la
gestacin. Tambin existe una prdida m i -
portante en la hemorragia del parto y con la
leche durante la lactancia. Se estima que el
feto necesita 300 mg durante los nueve me-
ses, la placenta, el cordn umbilical 100 mg,
con la sangre en el parto se pierden otros
100 mg y durante 6 meses de lactancia
otros 100 mg ms de Fe, todo suma un total
de 600 mg, como un costo de Fe del emba-
razo que requiere un tratamiento especfico
para no generar una deficiencia frrica.
Contenido de Fe en los alimentos
Los alimentos con contenido elevado de Fe
(5 mg de Fe /100g) son en general los de
origen animal, como el hgado, corazn,
vsceras, carnes, yema de huevo, ostras.
Tambin algunos alimentos vegetales como
las habas, legumbres, frutas secas, germen
de trigo y levadura de cerveza. Tienen conte-
nido de Fe moderado (entre 1-5 mg/100g) los
pescados, las aves, los vegetales verdes en
general y los cereales. Encambio alimentos
deficientes en Fe, menos de 1 mg/100mg,
son la leche, derivados lcteos y los vegeta-
les no verdes.
Fisiopatologa de la anemia por care n-
cia de Fe
La anemia por carencia de Fe tiene numero-
sas causas etiolgicas. Su intensidad es
generaalmente moderada a leve. Sin embar-
go existe en el nordeste argentino una etio-
loga que adquiere importancia sanitaria
especial por sus consecuencias no solo
mdico-patolgicas sino taambin por su
trascendencia social. Nos referimos a la
anemia ferropnica parasitaria, por necato-
riasis o anquilostomiasis. Esta parasitosis
existe en otros pases latinoamericanos
(Brasil, Paraguay, Venezuela, Colombia,
entre otros) y afecta a gran nmero de per-
sonas. Dada la importancia de esta paras i-
tosis en nuestro pas nos referiremos a su
fisiopatologa, tomandola como un ejemplo
comparable e otras etiologas.
Las causas ms importantes de anemias por
deficiencia de Fe estn especificadas en la
siguiente tabla:
Etiologas de la anemia por deficiencia
de Fe
I. Incremento de la prdida de Fe
a. Hemorragia gastrointestinal: gastritis
hemorrgica (frmacos tipo aspirina), lcera
pptica, neoplasias, malformaciones arterio-
venosas.
b. Necatoriasis o anquilostomiasis
c. Hemorragia menstrual incrementada
d. Hemorragias urinarias
e. Hemlisis intravascular: Prtesis va lvu-
lar artica, hemoglobinuria paroxstica noctu-
ra, anemia hemoltica autoinmune, sickle
cell anemia.
II. Incremento de los requerimientos de
Fe
31
a. Rpido creimiento: infancia, adolescen-
cia
b.Embarazo
c. Eritropoyesis inefectiva
III. Dficit de la utilizacin del Fe
a. Dficit funcional de la transferrina:
-atransferrinemia hereditaria
-atransferrinemia adquirida: anticuer-
pos anti-transferrina, anticuerpos antirrecep-
tor de transferrina.
b. Dficit de la liberacin del Fe delos
depsitos del SRE: Inflamacin, deficiencia
de cobre.
IV. Dficit de la absorcin del Fe
a. Enfermedades gstricas: gastritis atr-
fica, bloqueadores de los receptores H2,
gastrectoma.
b. Enfermedades intestinales: enferm edad
celaca, sprue, enteritis regional, reseccin
quirrgica.
c. Por frmacos: anticidos, quelantes o
formadores de complejos: colestiramina,
tetraciclinas y otros.
d. Algunas dietas vegetarianas pobres
en Fe
FISIOPATOLOGA DE LA ANEMIA POR
NECATORIASIS
El Necator Americano es un helminto de 8-
10 mm de largo que posee una cpsula bu-
cal con dientes rudimentarios y lminas
cortantes. Las hembras de 15 mm aprox i-
madamente tienen el extremo posterior agu-
zado; los machos en cambio terminan con el
extremo ensanchado por la bolsa copulatriz.
El Necator tiene una configuracin externa
con dos curvaturas (cuerpo arqueado en S
itlica) mientras que el Anquilostoma Duo-
denalis posee una sola curvatura (cuerpo
arqueado en C) En nuestro pas predomina
la infeccin por Necator Americano.
La localizacin en el hombre es el intestino
delgado principalmente el duodeno.

Evolucin: a partir del husped inicial se
eliminan los huevos juntamente con las
materias fecales, los huevos son de forma
elptica recubiertos por una membrana
transparente, conteniendo de 2 a 4 blast-
meras. En contacto con la tierra que debe
tener una determinada porosidad, grado de
humedad y oxigenacin, pH adecuado y
temperatura entre 25 y 30 o C, se forma el
embrin que atraviesa la membrana y pasa a
la tierra con caracteres de larva rahbiditoi-
des (no infectante). Luego de la formacin de
los rganos genitales da origen a la larva
estrongiloides (560 micras de largo aproxi-
madamente) y a la larva estrongiloide
enquistada que ya es infectante. Cuando se
pone en contacto con la piel del hombre la
atraviesa activamente dejando su vaina , y
por la va hemtica venosa llega al corazn
derecho y los pulmones. Atravesando los
capilares alveolares llega a la luz bronquial y
arrastrada por las secreciones bronquiales
llega a la trquea, de all, la larva pasa al
esfago y por ste desciende hasta el es-
tmago y duodeno donde se fija y alcanza el
estado adulto. Se estima que el tiempo total
que requiere el parsito para llegar al estado
adulto, desde que atraviesa la piel es de 30
das. Al atravesar la piel pueden aparecer
manifestaciones como prurito, erupciones
papulosas y de urticaria. A nivel pulmonar
pueden observarse bronquitis y signos irrita-
tivos. La necatoriasis es una enfermedad de
la pobreza y bajo nivel de vida. El parsito
puede atravesar la piel si previamente el
husped infectado ha defecado en el suelo y
si el mismo u otro ser humano camina des-
calzo en ese mismo suelo. Es decir que la
falta de un bao adecuado y la carencia de
calzados, constituyen causales necesarias
para la difusin de la parasitosis.
Accin patgena. Anemia por prdida
de hierro
En la mucosa intestinal el parsito ejerce
accin exfoliativa provocando pequeas y
continuas hemorragias por succin y expul-
sando pequeas cantidades de sangre a la
luz intestinal. Una parte importante de la
sangre pasa al intestino del parsito, siendo
luego expulsada por su extremo distal y
parte se vierte por los lados de insercin de
la cabeza en la mucosa intestinal. Este es el
principal mecanismo de la anemia que oca-
sionan crnicamente. Los glbulos rojos
que caen a la luz intestinal se lisan, 30-
32
40%del hem es reabsorbido recuperandose
as parte del hierro perdido. Una parte impor-
tante (60-70%) sigue su curso en la luz in-
testinal y se excreta con las heces. Por este
mecanismo y dependiendo del nmero de
parsitos adultos presentes en el duodeno e
intestino delgado dela paciente, se va produ-
ciendo una prdida crnica de Fe , Tienen
menor importancia en la gnesis dela ane-
mia, las toxinas hemolticas que poseen los
parsitos adultos. La prdida de Fe se n i-
crementa en casos de superinfeccin y rein-
feccin. Roche y colaboradores, en Vene-
zuela, han demostrado que la prdida de
sangre que puede causar cada Anquilosto-
ma o Necator es aproximadamente es de
0,001 a 0,04 ml diarios. Layrisse y col. cal-
cularon la prdida de sangre en relacin al
nmero de huevos del parsito por gramo de
materia fecal, determinando que por cada
1000 huevos/por gramo de materia fecal, se
pierden diari amente 2,15 ml de sangre. Los
mismos investigadores demostraron que en
pacientes fuertemente parasitados existe
adems un exceso de hemlisis que agrava
an ms el cuadro de prdida sangunea.
Cuando la prdida excede los 7 a 8 ml de
sangre diarios (3000-4000 huevos/gr de
materia fecal) que equivalen a 3-4 mg de
hierro, la situacin del paciente se vuelve
crtica, porque con una dieta normal esa
ser la cantidad mxima de Fe absorbida.
En el nordeste argentino pueden encontrarse
parasitados con 10.000 a 20.000 huevos /gr
de materia fecal con lo que la prdida san-
gunea puede estimarse en 25-45 ml/da.
Desarrollandose lentamente la anemia ferro-
priva que puede ser de gran intensidad.
Secuencia de la anemia por deficiencia
de Fe
La primer etapa en la produccin de la ane-
mia comienza con la disminucin del Fe de
los depsitos, debido a la prdida permanen-
te. El balance de Fe se hace negativo, pero
an no se observa dis minucin de los glbu-
los rojos. Es decir que mientras la provisin
de Fe a la mdula sea sea suficiente, la
anemia no se produce. Si el balance se
mantiene negativo, los depsitos se van
vaciando lentamente y cuando estos se
agotan ya no hay suficiente aporte de Fe
para una eritropoyesis normal. La ferremia
desciende y la proporcin de transferrina
saturada con Fe baja, cuando desciende al
15% , se compromete la sntesis de hem o-
globina. Al comienzo la anemia es normoc-
tica y normocrmica, pero gradualmente va
haciendose microc tica e hipocrmica, a
medida que la prdida de Fe va intensifican-
dose. La disminucin del Fe circulante co-
mo hemoglobina se hace cada vez mayor.
En la etapa final de la deficiencia de Fe se
afecta el Fe tisular y el enzimtico.
Tan profunda alteracin metablica y ane-
mia se traduce por una grave afectacin
funcional de todo el organismo en su esfera
psquica y orgnica, observandose disnea
intensa, taquicardia con soplo sistlico fun-
cional, apata, desgano, glositis, queilosis,
fragilidad de mucosas, en especial la esof-
gica, alteraciones funcionales gstricas, etc.
En conclusin, la anemia por necatoriasis o
anquilostomiasis es una anemia por prdida
de sangre y Fe, crnica a nivel intest inal,
que trae como consecuencia un vaciamiento
progresivo de los depsitos de Fe en la
Diagnstico diferencial de la anemia por deficiencia de hierro
Anemia por deficiencia de Fe
Con depsitos no Anemia de recien-
vacos
Hemoglobina Normal
Ferri tina en pla s-
ma
Ferremia Normal
Saturacin de Normal
transferrina
Protoporfirina del Normal
glbulo rojo
Depsito de Fe
Eritroblastos en Normal
mdula sea
VCM Normal
HCM Normal
Respuesta al tr a- + o-
tamiento con Fe
VCM: Volumen corpuscular medio
HCM: Hemoglobina corpuscular media
PRINCIPIOS TERAPUTICOS DE LA
ANEMIA POR DEFICIT DE Fe
La anemia ferropnica puede alcanzar en
algunos casos gran intensidad, con cifras de
hemoglobina de 2-3 g/100 ml y hematocritos
de 8-10%. Esto ocurre principalmente en la
anemia ferropnica de la necatoriasis amer i-
cana o anquilostomiasis, ya que la progresi-
va prdida de Fe, en pequeas cantidades
cual la eritropoyesis est limitada por la
deficiencia del aporte de Fe a la mdula
sea eritroide. Con esa base fisiopatolgica
se debe encarar el tratamiento.
En la actualidad el mejor nivel de vida, la
difusin del conocimiento fisiopatolgico de
la parasitosis, la rapidez de las comunica-
ciones y el inicio del tratamiento adecuado,
ha producido una mejora en la incidencia de
la enfermedad y sobre todo en la evolucin
de la misma, de tal manera que es difcil
que se llegue a la severidad de la anemia
observada hace algunos aos.
En el tratamiento de las anemias ferroprivas
el mdico debe resolver 3 problemas: 1)
Descubrir la causa de la carencia de Fe, 2)
eliminar esta causa en lo posible y 3) Co-
rregir el dficit de Fe.
Anemia de enfe r-
medades crnicas
Anemia crnica
te comie nzo
Normal Normal o
Ausente Ausente Normal
Normal Normal o
Normal Normal o
+ + -
diarias y por largos perodos de tiempo, in-
duce el desarrollo de una anemia de muy
lenta evolucin, con la aparicinde cambios
adaptativos tambin porogresivos que permi-
ten llegar a las cifras mencionadas. Estas
cifras seran imposibles de alcanzar, incom-
patiblescon la vida, si la anemia se desarro-
llar en forma aguda o subaguda. Lasa ne-
mias por deficiencia de Fe por otras causas
etiolgicas son generalmente de moderada
33
intensidad y no comprometen tan seriamente
la vida del paciente.
En todos los casos debe considerarse que la
hormona reguladora de la produccin de
glbulos rojos, la eritropoyetina (Ep), se
incrementa en la circulacin en respuesta a
la anemia. Las clulas peritubulares del rin
responsables de la secrecin de la Ep, au-
mentan su produccin en forma proporcional
a la intensidad de la anemia. Como la sn-
tesis de la hemoglobina se encuentra com-
prometida por la carencia de Fe, la produc-
cin de glbulos rojos aunque tambin se
compromete aunque la concentracin de Ep
plasmtica sea elevada, ya que la produc-
cin se detiene por carencia de un compo-
nente esencial del glbulo rojo. y no por falta
de estmulo proliferativo y diferenciativo de la
Ep sobre los progenitores eritroides. Por
eso, a medida que la anemia se intensifica,
aumenta proporcionalmente la secrecin de
Ep, que llega a niveles muy altos. Esta
situacin se especifica en el siguiente cua-
dro que resume algunos resultados obteni-
dos anteriormente en nuestro grupo de traba-
jo, en Corrientes, Argentina:

Diagnstico Hb g/100 He matocrito reticulocitos Recuento de Actividad de

ml huevos neca- Ep U/mg de
tor/ g/materia protena *
fecal
Necatoriasis 2.2 10 2.8 17.000 13.2
Necatoriasis 2.4 12 7.0 19.800 34.3
Necatoriasis 2.6 16 2.1 38.000 16.8
Necatoriasis 3.3 14 2.0 37.200 6.1
Anemia hemol- 3.1 14 2 ---- 6.1
tica
Prdida de san- 3.7 15 14 ---- 28
gre
Necatoriasis 3.6 12 3.6 46.200 12.2

*En condiciones normales no se detecta con este mtodo eritropoyetina en plasma.

La situacin creada en el paciente con defi- La determinacin de la ferritina srica, luego

ciencia de Fe tiene caractersticas nicas,
coexiste una anemia de intensidad progresi-
va (que puede ser de gran severidad en el
caso de la necatoriasis) con elevados o muy
elevados niveles plasmticos de Ep. Eso
explica la respuesta espectacular que se
obtiene habitualmente cuando el paciente
anmico ferropnico, se le administra Fe en
dosis suficientes. La correccin de la anemia
ocurre muy rpidamente, impulsada por el
estmulo proliferativo de la Ep unido a la
necesaria provisin de Fe. Como ya se
mencionara anteriormente, aunque en 30-45
das se alcanzan los niveles normales de
hemoglobina y hematocrito., la administra-
cin de Fe debe continuar como mnimo 6
meses, a fin de recargar los depsitos frri-
cos del SRE.
de ese tiempo, indicar o no la necesidad de
continuar la administracin de Fe . La ferriti-
na plasmtica es un fiel indicador del estado
de los depsitos de Fe. Una concentracin
normal de ferritina srica (100 ug/L) indica
que los depsitos son normales y puede
suspenderse la terapia frrica.. Valores
inferiores a esa cifra indican la necesidad de
continuar con la administracin teraputica
de Fe.
PREPARADOS TERAPUTICOS DE
HIERRO
-Preparaciones de Fe para administracin
oral:
El hierro utilizado en teraputica es en gene-
ral, componente de sales inorgnicas, com-
puestos solubles de sales ferrosas para

34
administracin oral. Los ms importantes son los siguientes:

Frmaco Dosis inicial (anemia ferropnica severa)

Sulfato ferroso (20% de Fe) 300 mg/ 2-3 veces/da
Sulfato ferrosos anhidro (30% de Fe) 200 mg/ 2-3 veces/da
Fumarato ferroso (33% de Fe) 200 mg/ 2-3 veces/da
Gluconato ferroso (12% de Fe) 300 mg/ 2-3 veces/da
Polisacarato ferroso 150 mg/ 2 veces/da
Carbonato ferroso 400 mg/ 2 veces/da

Existen adems numerosas formas farma- un 30% si se lo administra con 200 mg o

cuticas de Fe en combinaciones en gene-
ral, irracionales, ya que combina en una sola
forma farmacutica, Fe y otros metales,
vitaminas, cofactores, minerales y otros. La
anemia de la deficiencia de Fe, correctamen-
te diagnosticada debe ser tratada exclusiva-
mente con sales ferrosas, que son las ms
solubles y las de mejor absorcin. En gene-
ral no existen diferencias farmacocinticas
importantes entre las distintas sales ferro-
sas.
La anemia ferropnica es normoctica y
normocrmica, pero cuando los depsitos de
Fe se agotan se hace microctica e hipo-
crmica.
Acciones farmacolgicas y usos tera pu-
ticos
La cintica frrica sigue los parmetros ya
explicados en la seccin de metabolismo
del Fe. Las sales ferrosas son absorbidas a
lo largo del aparato GI, sobre todo en la pr i-
mera porcin del intestino delgado. Los pre-
parados de Fe con cubierta entrica, dificul-
tan la absorcin del metal por lo que no son
recomendables. De la misma manera la
biodisponibilidad delos preparados de libera-
cin prolongada, es limitada y su efectividad
es dudosa.
Es aconsejable la administracin de las
sales ferrosas en ayunas o alejadas de las
comidas. Los alimentos reducen la biodi spo-
nibilidad de Fe, de tal manera que la absor-
cin puede reducirse a la mitad. Sin embar-
go los efectos adversos locales, nuseas y
dolor epigstrico pueden ser de tal magnitud
que para reducirlos se hace necesario adm i-
nistrar el Fe despus de las comidas, ajus-
tando las dosis.
ms de cido ascrbico. En este ltimo
caso el marcado incremento de los efectos
adversos, sobre todo locales, prcticamente
hacen desaconsejable la combinacin.
En realidad no es necesario estimular la
absorcin del Fe ya que la fraccin absorbi-
da con las dosis especificadas cubre habi-
tualmente todas las necesidades metabli-
cas y de sntes is del hem. Como vimos, la
reposicin de los depsitos es lenta, puede
llevar meses, pero no depende de una ma-
yor absorcin, que se alcanza sobradamente
con las dosis teraputicas recomendadas.
Las dosis recomendadas en el cuadro de
preparados de Fe son las iniciales, de ata-
que, de una severa anemia por deficiencia de
Fe. Las dosis de mantenimiento pueden ser
reducidas a 2-3 mg de Fe/kg de peso, es
decir 200 mg de Fe aproximadamente/da.
El Fe absorbido en el intestino delgado pasa
a la sangre y se liga inmediatamente a su
transportador, la transferrina, que transporta
el Fe hasta la mdula sea donde es incor-
porado a los progenitores celulares de la
lnea eritroide. En casos de anemia ferrop-
nica este proceso es realizado con rapidez y
eficacia. La proliferacin y diferenciacin de
los progenitores ms maduros de la lnea
roja, es especialmente estimulada por los
niveles elevados de Ep circulantes y como
resultado, los glbulos rojos de neoformacin
pasan en cantidades abundantes a la circu-
lacin . El acelerado proceso eritropoytico
produce tambin un incremento de los reti-
culocitos en sangre perifrica, que es mxi-
mo entre los 5 y 10das de iniciado el tra-
tamiento, pudiendo alcanzar porcentajes de
5-8% en ese tiempo.

La absorcin del Fe tambin se reduce, co- Al mismo tiempo se incrementa el nmero

mo vimos, si se lo administra con antici- de glbulos rojos circulante, la hemoglobina
dos, productos lcteos, agentes alcalinizan- y el hematocrito. Se produce habitualmente
tes, fosfatos, fitatos y se incrementa hasta una rpida mejora sintomtica, desapare-

35
ciendo la palidez, la disnea, la astenia, in-
apetencia y poco a poco se reduce la fre-
cuencia cardaca y tiende a desaparecer el
soplo sistlico funcional que acompaa fre-
cuentemente al estado anmico. La normali-
zacin del cuadro hematolgico y la mejora
clnica se logran rpidamente (20-30 das de
tratamiento) pero la reposicin total de los
depsitos de Fe lleva un tiempo mucho ma-
yor (4-6 meses). La normalidad hematolgica
solo se alcanza cuando los depsitos de Fe
llegan a las cifras normales, lo que puede
monitorearse con la determinacin de la
ferritina plasmtica, recordando que 100 ug/L
de ferritina corresponden a 1000 mg de Fe
en los depsitos, cifras estas normales.
Cuando se aproximan a estas cifras el tra-
tamiento con Fe debe suspenderse ya que la
continuacin puede significar sobredosifica-
cin y eventual intoxicacin con Fe.
Uso preventivo del Fe
La profilaxis de la prdida de Fe en la mujer
embarazada o en la deficiencia frrica leve
puede ser manejada teraputicamente con
dosis relativamente pequeas de Fe. El re-
querimiento diario en los ltimos 6 meses de
gestacin, se eleva a 3-6 mg. Este requeri-
miento puede cubrirse fcilmente con la
administracin de 30 mg de sulfato ferroso
en ayunas.
Otro uso profilctico del Fe puede darse en
nios durante el primer ao, nios nacidos a
trmino y con peso normal, poseen depsi-
tos de Fe que cubren sus necesidades f-
cilmente durante 3 meses. Si la alimentacin
es exclusivamente de leche materna, puede
ser necesaria la suplementacin de Fe oral
despus de los 3 meses hasta el primer
ao. En nios con bajo peso al nacer (m e-
nos de 2,5 kg) la suplementacin frrica
puede iniciarse a los 2 meses.
-Preparados de Fe parenterales:
Fe sorbitol o Fe sorbitex (Yectafer) v.i.m.
Fe dextrn v.i.m. o v.i.v.
Existen muy pocas indicaciones para el uso
de Fe parenteral. La respuesta en la defi-
ciencia de Fe es similar a la que se obtiene
utilizando la va oral, pero es ms peligrosa
por sus efectos adversos. Por ejemplo, pue-
de producirse una hemosiderosis ia trog-
nica ya que al no existir un control de la
absorcin, el Fe en exceso tiende a deposi-
tarse como hemosiderina.
36
La va parenteral est indicada solamente
cuando existen enfermedades que dificultan
la absorcin como el sprue, diversos sn-
dromes de malabsorcin o en casos de pa-
cientes sometidos a alimentacin parenteral
o cuando existe una severa intolerancia
gstrica o digestiva del Fe. Tambin en ca-
sos especiales como en pacientes psiqui-
tricos inhbiles para la medicacin oral.
El Fe sorbitol se absorbe rpidamente por
v.i.m., siguiendo el drenaje linftico. Un alto
porcentaje (aproximadamente el 40%) de lo
que pasa a la sangre se elimina inalterado
por va renal. El Fe dextrn puede adminis-
trarse tambin por v.i.v. Dosis elevadas de
Fe dextrn por va i.v. (500 mg o ms) pro-
ducen incremento constante de los depsi-
tos de Fe en el SRE de 10 a 20 mg/hora. Se
evita por esta va un depsito de Fe en el
sitio de la inyeccin como oc urre en la va
i.m. y puede persistir por varias semanas.
La administracin de Fe parenteral, sobre
todo si se usa la v.i.v. puede producir impor-
tante efectos adversos, lo ms importante
es la reaccin anafilctica generalizada,
dolor en el sitio de la inyeccin, cefaleas,
hipotensin, mareos, reacciones alrgicas
varias, urticaria y episodios tromboembli-
cos. Algunos de estos efectos son graves ya
que ocurren al circular libremente el Fe en la
sangre, al superar la capacidad de satura-
cin de la transferrina.
En resumen:
1. Las preparaciones de Fe deben ser
exclusivamente utilizadas para la preven-
cin o el tratamiento de la anemia de la
deficiencia de Fe
2. La administracin por va oral es de
eleccin para la teraputica con sales de
Fe.
3. Las sales ferrosas son las de eleccin.
4. La administracin de Fe con otros mine-
rales y otras vitaminas no ha demostrado
ser superior a la administracin de Fe
solo.
5. Aunque la respuesta clnica a la terapia
frrica se obtiene rpidamente (1-2 meses)
la duracin del tratamiento debe ser ms
prolongada (4-6 meses) a fin de er poner
los depsitos de Fe.
6. La administracin de Fe por va parente-
ral tiene indicaciones excepcionales y
puede producir graves efectos adversos.
INTOXICACIN
Los preparados ferrosos pueden producir
reacciones adversas de acuerdo a la va
utilizada para su administracin. El uso de
las sales ferrosas por va oral puede provocar
en un 25% manifestaciones de intolerancia
gstrica que se traducen por molestias epi-
gstricas, nuseas, clicos, pirosis y diarrea
(ms frecuentemente) o constipacin. Estos
trastornos son en gran medida superados
fraccionando la dosis y administrando la sal
ferrosa despus de las comidas.
Los efectos secundarios de la teraputica
parenteral pueden ser locales o generales.
Los locales consisten en flebitis y trombosis
(raros) cuando se usa la va i.v., e infi ltracio-
nes dolorosas en casos de inyeccin para-
venosa, el uso de la va i.m. puede provocar
inflamaciones dolorosas de los ganglios
inguinales as como manchas en la piel.
Como efectos secundarios generales se
han observado dolores en la regin precordial
o en las regiones lumbares, taquicardia,
enrojecimiento de la cara, sudoracin profu-
sa, fiebre, dsnea y cefaleas.
La intoxicacin aguda se observa espe-
cialmente en nios por ingestin accidental
de dosis masivas de Fe, 3 g de sulfato ferro-
so son generalmente letales para un nio y
18 g son letales para un adulto.
Los efectos clnicos por ingestin de dosis
txicas de Fe se han dividido en 4 etapas:
Etapa I: Comienza con dolor abdominal,
nuseas y vmitos, a los 30-60 minutos, las
tabletas de Fe parcialmente disueltas pue-
den ser vomitadas con contenido gstrico de
color pardo o sanguinolento. Aparece irritabi-
lidad, palidez, somnolencia y frecuentemente
diarrea sanguinolenta o negra. Los sntomas
de acidosis y colapso vascular pueden
hacerse prominentes y aproximadamente en
un 20% de los casos sobr eviene coma y
muerte en 4-6 horas.
Etapa II: Consiste en un perodo de mejo-
ra con atenuacin de los sntomas iniciales,
37
hacindose en forma espontnea o en res-
puesta al tratamiento. Esta etapa que dura
8-16 horas puede anunciar el comienzo de
una mejora progresiva, aunque a menudo
esta atenuacin de sntomas se ve inte-
rrumpida por la siguiente etapa.
Etapa III: Colapso vascular progresivo,
convulsiones y alta mortalidad al cabo de24
horas de la ingestin del Fe.
Etapa IV: es la etapa de las complicacio-
nes postintoxicacin, caracterizada por obs-
trucciones intestinales, debido a cicatrices
en el estmago o intestino delgado, puede
aparecer semanas o meses despus de la
intoxicacin.
El tratamiento de la intoxicacin aguda con-
siste en:
1) Vaciamiento del estmago realizando
lavajes gstricos con un lquido alcalino (bi-
carbonato de sodio), agregando al mismo un
quelato fijador del Fe como la deferoxamina
(5-10 mg en 100 ml de solucin fisiolgica),
de esta manera el Fe residual se hace poco
absorbible. El lavaje gstrico es peligrosos
luego de la primer hora, por la necrosis gs-
trica y la posibilidad de perforacin.
2) Despus del lavado gstrico aplicar una
enema para remover el Fe del intestino infe-
rior.
3)Tratar la acidosis y el colapso vascular.
4)Secuestrar el Fe plasmtico administrando
deferoxamina por va i.m. (0,5 a 1 g cada 4,
8 0 12 horas) o si el paciente est en shock
por va i.v. (15 mg/kg) en goteo e.v. cada 24
horas, durante 3 das.
5) Tratamiento sintomtico y mantenimiento
de las condiciones fisiolgicas. En caso de
pacientes en coma aplicar las medidas ines-
pecficas , de gran valor teraputico (mante-
nimiento de las vas areas libres, presin
arterial, correccin de la acidosis, diuresis,
etc) necesarias en estados com atosos de
cualquier etiologa.
ANTAGONISTAS DEL HIERRO:
Deferoxamina
La deferoxamina es un agente quelante
especfico para el hierro, utilizado en casos
de intoxicacin aguda o en pacientes que
sufren sobrecarga del mismo (hemo-
cromatosis).
La deferoxamina denominada tambin des-
ferrioxamina -B o EDDHA (cido etilendia-
mino di- orto- hidroxifenilactico) conocida
comercialmente con el nombre de Desferal,
se obtiene de la ferrioxamina B, compuesto
frrico extrado de diversos actinomicetos,
que por tratamiento qumico pierde el Fe.
Es un compuesto qumico polmero derivado
del cido hidroxmico. Se usa en forma de
sal como mesilato de deferoxamina, muy
soluble en agua.
Accin farmacolgica: Su accin funda-
mental es la de formar quelatos (compuestos
formados por un metal y dadores de electro-
nes llamados ligandos que toman una es-
tructura cclica) con el Fe, haciendolo ni-
camente cuando este se encuentra en esta-
do frrico (Fe +++ ). El quelato formado recibe
el nombre de ferrioxamina . De esta mane-
ra es capaz de captar Fe que se encuentra
formando parte de ferritina y la hemosiderina,
como as tambin aunque en menor exten-
sin del hierro unido a la transferrina. El hie-
rro de los citocromos y la hemoglobina no es
captado debido a que se encuentra en esta-
do ferroso (Fe ++). Como la ferrioxamina es de
bajo peso molec ular se excreta fcil y rpido
por va renal.
La administracin de deferoxamina e.v. es
capaz de provocar liberacin de histamina y
en consecuencia puede producir hipotensin
arterial que generalmente es transitoria y
leve.
Farmacocintica: La deferoxamina se ab-
sorbe bien luego de administracin parente-
ral, solo se absorbe 15% por va oral. La
droga se distribuye en todo el organismo, se
metaboliza parcialmente por enzimas plas-
mticas y se elimina en un 90% a las 24
horas. Debido a la presencia de ferrioxamina
la orina toma un color rosa salmn.
Intoxicacin: Es una sustancia poco txica
que puede provocar hipotensin arterial y
rash cutneo por administracin e.v. rpida e
irritacin del trato digestivo luego de una
dosis alta por va oral. Se ha reporteado un
caso de cataratas que podra tener signifi-
cancia clnica importante porque ya fue ob-
servado en perros.
38
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568, march, 1968.
 ANEMIAS MEGALOBLSTICAS
ANEMIAS POR DEFICIENCIA DE VITAMINA B12 y CIDO FLICO:
Malgor-Valsecia
Las anemias megaloblsticas son relativa-
mente poco comunes y generalmente se de-
ben a deficiencia de folato (cido flico o
pteroilglutmico) o vitamina B12, son ane-
mias macrocticas e hipercrmicas. Esto
significa que en trminos clnicos se debe
esperar la correccin de la anemia y el res-
tablecimiento del tipo morfolgico normal de
la mdula sea con el suministro del nutri-
mento faltante.
Las causas de deficiencia de folato in-
cluyen:1-Dieta inadecuada; 2-Malabsorcin
(la cual puede ser congnita o adquirida, por
ejemplo; enteropata inducida por gluten,
espre, insuficiencia pancretica, sindrome
del intestino corto); 3-Inhibicin de la absor-
cin del folato dietario inducida por drogas
(fenitona, fe nobarbital); 4-Utilizacin in-
crementada del folato (crec imiento, velocidad
metablica incrementada, por ejemplo fiebre,
tirotoxicosis, enfermedad maligna, anemias
hemolticas), y 5-Inhibicin del metabolismo
del folato por drogas (metotrexato, pirimeta-
mina, trimetoprima).
Las causas de la deficiencia de vitamina
B12 incluyen: 1-Insuficiencia dietaria (rara);
2-Ausencia o anormalidad de factor gstrico
intrnseco; 3-Absorcin anormal del factor
complejo intrnseco de vitamina B12 como
resultado de una ciruga previa del intestino
delgado o carencia de receptores in-
testinales (rara), y; 4-Anomalas de la pro-
tena de transporte de B12 heredadas.
Se han comunicado causas metablicas de
anemia macroctica ms raras (deficiencia
de tiamina) en los hijos de matrimonios con-
sanguneos que presentaban anomalas
neurolgicas. La anemia respondi a 25mg
diarios de tiamina.
El metabolismo del cido flico y de la vi-
tamina B12 est interrrelacionado, y esto se
debe considerar cuando se instituye la tera-
pia. Las grandes dosis de vitamina B12 pue-
den corregir los problemas hematolgicos
que se deban a deficiencia de folato. As
como las grandes dosis de folato pueden co-
rregir los disturbios hematolgicos que se
deban a carencia de vitamina B12. El folato,
sin embargo, no corrige el problema neuro-
lgico asociado a defi ciencia de vitamina
B12, y no se deben administrar grandes
dosis de folato hasta que se haya excludo
deficiencia de vitamina B12.
Tratamiento
DEFICIENCIA DE ACIDO FOLICO
El tratamiento de los pac ientes con deficien-
cia de folato involucra: 1-Correccin de la
deficiencia de folato; 2-Mejora de la enferme-
dad preexistente de ser posible; 3-Mejora de
la dieta incrementando la ingestin de folato,
y 4-Evaluaciones de seguimiento a interva-
los para monitorear el estado clnico del
paciente.
La dosis diaria permitida ms recientemente
recomendada de cido flico para hombres
y mujeres entre 25 y 50 aos es de 200 y
180 ug/da respectivamente. Para infantes
desde el nacimiento hasta el ao es de 3,6
ug/kg/da. Durante el embarazo es de 400
ug/da. Para mujeres que amamantan es de
280 ug/da los primeros 6 meses, y 260
ug/da los segundos 6 meses.
Las fuentes ricas en folato incluyen: hgado,
rin, salvado, espinaca, esprrago, arve jas,
lentejas, y chauchas. Los vegetales de hoja
verde, la mayora de los granos ent eros, la
carne de vaca, almendras y man, choclo,
papas, remolacha, y brcoli contienen bue-
nas cantidades de cido flico.
En los casos en que se presenta defi ciencia
de folato, se debe instituir un seguimiento te-
raputico con 50-100 ug de folato por da
oralmente. Esta dosis produce una rpida
reticulocitosis en los casos de deficiencia de
folato pero no tiene efectos en los pacientes
con deficiencia de vitamina B12.
Existe buena respuesta en la mayora de los
pacientes con 100-200 ug de cido flico por
da, sin embargo es usual tratar a los pa-
cientes deficientes con 0,5-1mg diarios oral -
mente.
Las preparaciones comercialmente dis -
ponibles incluyen:
Ampollas de cido flico de 15 mg en 5 ml
(Ac. Flico FADA)
Comprimidos ranurados de 1 mg de cido
flico (Acifol)
Reducir el contenido de folato no reduce el
costo significativa mente, y debido a que el
cido pteroilmonoglutmico no produce efec-
tos colaterales salvo en pacientes con defi-
ciencia de vitamina B12, hay pocas razones
para reducir la dosis. Es ms, una dosis oral
menor puede no siempre ser efectiva en
pacientes con malabsorcin del folato. En la
mayora de los pacientes, 5 mg diarios de
cido flico administrados oralmente durante
7-14 das induce a una mxima respuesta
hematolgica y an en casos de malabsor-
cin severa se absorbe suficiente folato de
esta dosis como para llenar los depsitos.
Antes de administrar el cido flico (en estas
grandes dosis), siempre es necesario asegu-
rarse que no hay defi ciencia de vitamina
B12.
Respuesta al Tratamiento
La respuesta clnica y hematolgica al cido
flico es rpida. En 1 2 das el apetito del
paciente mejora (a menudo se torna vo raz) y
vuelve la sensacin de bienestar, con un
incremento de la energa y del inters por el
entorno. Hay una cada en el hierro srico (a
menudo a bajos niveles) en 24-48h y una
elevacin de la reticulocitosis en 2-4 das el
cual alcanza el pico a los 4-7 das; los nive-
les de hemoglobina retornan a la normalidad
en 2-6 semanas. Los leucocit os y las pla-
quetas se incrementan con la reticulocitosis,
y los cambios megaloblsticos en la mdula
sea disminuyen dentro de las 24-48h. Sin
40
embargo, pueden estar presentes durante
varios das los grandes mielocitos, metamie-
locitos, y formaciones en banda.
Duracin de la Terapia
La duracin de la terapia depende de la pato-
loga preexistente, pero usualmente el cido
flico se administra durante varios meses
hasta que se haya formado una nueva pobla-
cin de clulas rojas. A menudo es posible
corregir la causa de la deficiencia y prevenir
su recurrencia (por ejemplo mejorando la
dieta, suministrando una dieta libre de gluten
para tratar la enfermedad celaca, o trata-
miento de una enfermedad inflamatoria, tal
como tuberculosis o enfermedad de Crohn).
En estos casos no hay necesidad de conti-
nuar con el cido flico durante toda la vida.
En otras situaciones, sin embargo, es rec o-
mendable administrar cido flico conti-
nuamente para prevenir la recurrencia de la
deficiencia (por ejemplo, anemia hemoltica
crnica tal como talasemia), o en pacientes
con malabsorcin que no responden a una
dieta libre de gluten.
La anemia megaloblstica a menudo se de-
sarrolla en pacientes que reciben drogas que
son antagonistas del cido flico (meto-
trexato, primetamina, trimetoprima, sulfasa-
lazina).
Estas drogas inhiben la enzima que reduce
al dihidrofolato a tetrahidrofolato. En algunos
casos la deficiencia de folato puede ser se-
vera, especialmente en pacientes con alma-
cenamientos de folato deplecionados. En
estos casos, los antagonistas deben acom-
paarse con cido folnico, una tableta de
5mg diario.
En los casos de deficiencia funcional de fola-
to o de cobalamina, tal como un error en el
metabolismo o el transporte, solo pueden ser
tiles dosis masivas de vitamina. El diagns-
tico solo se realiza con tests bioqumicos
apropiados, a menudo sobre cultivos de fi-
broblastos obtenidos por biopsia de piel. Los
errores de nacimiento son raros, y los pa-
cientes a menudo presentan deficiencia
mental, aminoacidemia, y fallas en el creci-
miento ms que presentar simples casos de
anemia.
Deficiencia de Vitamina B12
En condiciones en las cuales el paciente
est en riesgo de deficiencia de vitamina B12
(gastrectoma total o reseccin ileal), se
debe prescribir una administracin profilacti-
ca de vi tamina B12.
Los pacientes sospechados de defi ciencia
de vitamina B12 son sometidos a una segui-
miento teraputico con 25-100 ug de vi-
tamina B12. Esta dosis corrige el problema
hematolgico causado por la deficiencia,
pero no corrige a los pacientes deficientes
en folato. La respuesta de los reticulocitos a
esta terapia es similar a la notada en la defi-
ciencia de fol ato.
Las dosis ptimas para nios no estn bien
definidas como las de los adultos. Cuando el
diagnstico se establece firmemente, se
pueden usar dosis de 25-100ug/d para la te-
rapia inicial. Alternativamente, en vista de la
habilidad del cuerpo para almacenar vitamina
B12 por largos periodos, se puede empezar
la terapia de mantenimiento con inyecciones
intramusculares mensuales de dosis de
entre 200-1000ug. La mayora de los pacien-
tes con deficiencia de vitamina B12 requieren
maniobras teraputicas que superen comple-
tamente el paso defectuoso y este es el me-
dio principal por el cual se manejan a estos
pacientes.
Los pacientes con deficiencia completa de
transcobalamina II responden solamente a
grandes cantidades de B12 (1mg in-
tramuscular dos tres veces por semana).
El mecanismo exacto para esta respuesta
an debe ser definido.
Los pacientes con aciduria metilmalnica
con defectos en la sntesis de coenzimas de
vitamina B12 es probable que se beneficien
con dosis masivas de vitamina B12 (1-2mg
de vitamina B12 diariamente por va pa-
renteral). Sin em bargo, no todos los pacien-
tes de este grupo se benefician con la vita-
mina B12.
En anemia megaloblstica que responde, la
reticulocitosis se comienza a incrementar al
ter cero o cuarto da, se eleva a un mximo al
sexto u octavo da, y cae gradualmente a la
normalidad alrededor del vigsimo da. La
altura del recuento de reticulocitos es inve r-
samente proporcional al grado de anemia. El
comienzo de la reversin de la mdula sea
de megaloblstica a normoblstica es obvio
41
dentro de las 6h y ya es com pletamente
normoblstica a las 72h.
Las respuestas hematolgicas rpidas tam-
bin se obtienen con el uso oral de cido fli-
co. Este, sin embargo, est contraindicado
ya que no tiene efectos sobre las manifesta-
ciones neurolgicas y ha demostrado pre-
cipitar o acelerar su desarrollo. Es ms, la
anemia megalobls tica nunca debe tratarse
antes de que un ensayo de cido flico o vi-
tamina B12 haya determinado la causa pre-
cisa de manera tal que se pueda administrar
el tratamiento correcto. Se requiere hierro
ocasionalmente cuando se estuvo consu-
miendo una dieta general inadecuada que
haya sido deficiente en este mineral.
FARM ACOLOGA DEL ACIDO FLICO
El cido flico es una vitamina esencial.
Para estados de deficiencia puedendarse en
adultos y chicos una dosis de 1 mg/den una
sola dosis ya sea parenteralmente u orla-
mente; las dosis de mantenimiento van des-
de 0.05 mg/d en chicos a 0.4 mg/d en mu-
jeres embaraz adas.
Mecanismo de accin
El fosfato de piridoxal es requerido como un
cofactor. El producto resultante es 5,10-
metilene-tetrahidrofolato, es una coenzima
esencial en la sntesis de timidilato. En esta
reaccin un grupo metilo es donado al cido
desoxirico para formar cido timidlico. Este
es un paso limitante para la sntesis del
DNA. Los cambios megalolsticos produci-
dos por deficiencia de folatos sonsecunda-
rios a lafalla en laa sntesis de timidilato
(Myers, 1976).
El tetrahidrofolato acta como un aceptor de
un grupo formimino desde la histidina para
formar cido tetrahidroflico formimino y
cido glutmico (Gilman et al, 1980). Dos
pasos en la sntesis sntesis de purina nu-
cleotidos requiere derivados de cido flico.
Estos derivados, 5,10-metenil-tetrahidrofolato
y 10-formil-tetrahydrofolato, donan tomos de
carbono al anillo de purina en crecimiento
(Gilman et al, 1985). La utilizacin o gene-
racin de formato es ayudada por tetrahidro-
folato y 10-formiltetrahidrofolato. El metil-
tetrahidrofolato es un dador de metilos en la
conve rsin de homocisteina a metionina.
Esta reaccin requiere vitamina B12 como
cofactor (Gilman et al, 1985).
Farmacocintica
Despes de la administracin oral se absor-
be el cido flico en la porcin proximal del
intestino delgado, se metaboliza en el hga-
do y da un metabolito activo (5-metil -
tetrahidrofolato), se excreta en una 30% sin
cambios en la orina.
Los derivados de folatos tienen alta afinidad
por protenas plasmticas sobre todo los
derivados no-metilados(Gilman et al, 1985).
Una vez absorbidos los foaltos y sus deriva-
dos son rpidamente distribudos en todos
los tejidos corporales. El hgado almacena
cerca de la mitad de losfolatos de todo el
cuerpo. La concentracin normal de folato en
los eritrocitoses de 0.175 to 0.316 mcg/mL.
Aplicaciones clnicas: El cido flico es
una vitamina esencial para ser utilizada en
los estados de deficiencia. Los pacientes
ms susceptibles a deficiencia de folato son
aquellos que reciben anticonvulsivantes o
anticonceptivos orales y embaraz adas.
La dosis usual por va intramuscular, intrave-
nosa, oral o subcutanea de cido flico para
la deficiencia es de 1 milligramo/da hasta la
resolucin de los sntomas clinicos de defi-
ciencia y los ndices normales sanguneos.
La dieta enfolatos recomendada para varones
de 15 aos y mayores es de 0.2 milligra-
mos/da y para mujeres de 0.18 milligra-
mos/da . Las mujeres embarazadas requie-
ren 0.4 milligramos/da de cido flico. Las
mujeres que amamantan requieren 0.28
milligramos/da los primeros 6 meses y los
segundos 6 meses 0.26 milligramos /da de
cido flico. En la presencia de alcoholis-
mo, anemia hemoltica, terapia anticonvulsi-
vante, fumadores, embarazo, adolescentes o
condiciones socioeconmicas pueden ser
necesarias altas dosis de cido flico (Bai-
ley, 1992).
La dosis usual en pediatra es de 1 mg/d
hasta la resolucin de los ndices. La direta
de folatos recomendada es de 0.025 a 0.035
mg/d para infantes y 0.075 mg/d para chicos
menores de 6 aos, chicos de 7-14 aos
podran recibir 0.1 to 0.15mg/d (Bailey,
1992). Los neonatos pretrmino 100 micro-
gramos diarios (Batagol, 1993).
42
Ajuste de la dosis durante la dilisis
Skoutakis et al (1975) habna reportado pre-
viamente que los paciente requieren 1 mg de
cido flico post- dialisis para mantener ade-
cuados niveles sricos de folatos. En 2
estudios se ha demostrado que la cantidad
de cido flico que se pierde durante la dili-
sis es suavemente mayor o similar a la pr-
dida urinaria. Adems en uno de estos estu-
dios se demostr que las concentraciones
de folatos en las clulas sanguneas rojas
mantuvieron (515 mg/l), un adecuado alam-
cenamiento de folatos (Cunningham et al,
1981; Sharman et al, 1982). Estos datos
indican que los pacientes con hemodialisis
no requieren suplementos de cido flico.
El cido flico no es una terapia apropiada
para la anemia perniciosa y megaloblastica
causada por deficiencia de vitamina B12.
Efectos adversos: alteraciones de los pa-
trones de sueo, sueos vvidos, irritabilidad,
excitabilidad, reacciones psicticas, convul-
siones, la discontinuacin de la droga produ-
ce una rpida mejora generalmente, aunque
a veces son necesaarias 3 semanas para un
completo restablecimiento.
La exacerbacin de comportamiento psicti-
co se asoci con suplementos de cido
flico. Dos pacientes esquizofrnicosque
recibieron cido flico por deficiencia (3 mg/d
and 1 mg/d), presentaron irritanilidad y agre-
sividad exageradas. Los sntomas se resol-
vieron conla discontinuacin del cido flico.
(Prakash & Petrie, 1982).
Se han reportado nauseas, distencin ab-
dominal , sabor amargo, urticaria, eritema,
prurito, y reacciones alrgicas (Mathur,
1966; Woodliff & Davis, 1966).
Se ha comunicado un caso de unpaciente
que present reaccin anaafilactoide depus
de una inyeccin de cido flico El trata-
miento con epinefrina y deifenhidramina re-
solvi esta reaccin.
El cido flicoha sido implicado en la deple-
cin de Zn. Voluntarios sanos querec ibieron
400 a 500 mcg/kg/d de cido flico demos-
traron niveles plsmticos dismiudos de Zn,
el cido flico interfiere con la absorcin de
Zn. (Kakar & Henderson, 1985).
Interacciones:
La administracin conjunta de colestiramina
y cido flico puede causar una absorcin
retardada de cido flicopor lo que se reco-
mienda administrar el cido flico una horaa
antes de colestiramina o 4 a 6 horas des-
pus . Los datos in vitro demuestran que el
colestipol puede unirse al complejo cianoc o-
balamina/ factor intrinseco, acido flico ,
citrato de hierro. La administracin conjunta
puede disminuir la biodisponibilidad de las
preparaciones de vitaminas o minerales
(Leonard et al, 1979).
El cido flico parece tener un rol en la ab-
sorcin intestinal de vitamina B12 (cianoc o-
balamina), y la deficiencia de cido flico
dificulta la absorcin de cianocobalamina
(Scott et al, 1968).
Las enzimas pancreticas pueden interferir
con la absorcinde folatos (Russell et al,
1980). Los pacientes que toman pancreatrina
pueden necesitar suplementos de folatos.
Los extractos pancreticos pueden inhibir la
absorcin de folatos.
La administracin conjunta de cido flico y
fenitona ha producido un aumento de fre-
cuencia de convulsiones en algunos pacien-
tes (Berg et al, 1983a; Baylis et al, 1971).
Los pacientes que reciben fenitonacronica
suelen tener niveles subnormales de folatos
aunque la progresin a una anemia megalo-
blastica ocurre en menos de 21% de los
pacioentes (Flexner & Hartmann, 1960; Ri-
vey et al, 1984; MacCosbe & Toomey, 1993).
Los folatos pueden disminuir la efectividad de
fenitona por un probable incremento del
metabolismode la fenitona . Aunque la
macrocitosis es comn (Reynolds et al,
1966; Klipstein, 1964; Ibbotson et al,
1967; Rivey et al, 1984). Se ha identificado
una reducida concentracin de folatos en las
clulas rojas (RBCs) y en lquido cefalora-
quideo (CSF) en pacientes que reciben cr-
nic amente fenoitona(Dahike & Mertens-
Roesler, 1967; Preece et al, 1971; Wells &
Casey, 1967; Reynolds et al, 1969; Reizens-
tein & Lund, 1973).
FARMACOLOGA DE LA CIANOCOBA-
LAMINA O VITAMINA B12
La cianocobalamina es una forma de vitami-
na B12 usada en la prevencin y tratamiento
de la deficiencia de vitamina B12.
Las inyecciones subcutaneas o i.m. profun-
das de cianocobalamina son recomendadas
a para el tratamiento inicial de la deficiencia
43
de vitamina B12; la dosis usual en el trata-
miento de la anemia perniciosa o malabsor-
cin de vitamina B12 es de 100 mcg diarios
por 5 a 10 das, siguiendo por 100 a 200
mcg por mes hasta una completa remisin,
luego la dosis de mantenimiento de 100
micrograms por mes. En forma alternativa
las dosis de 1000 mcg diarios pueden ser
usadas para el maantenimiento de estos
paientes, la deficiencia dietaria de vitamina
B12 es rara, aunque el suplemento oral de 6
mcg diarios es apropiado en vegetarianos.
Farmacocintica : La inyeccin i.m. o s.c.
de cianocobalamina, los niveles picos son
observados a las 0.5 - 2 horas; los niveles
plasmticos de vitamina B12 pueden ser
mantenidos con dosis i.m. de 100 mcg cada
2 a 4 semanas. La absorcin oral de vitami-
na B12 require la presencia de factor gstri-
co intrnseco, el cual est ausente en ane-
mia perniciosa; aunque, pequeas cantida-
des son absorbidas por difusin simple, y
altas dosis orales (1000 mcg/d) han mante-
nido niveles normales de vitam ina B12en
anemia perniciosa. La vitamina B12 se enla-
za en plasma a la transcobalamina II y este
complejo es transportado a los tejidos (pri-
mariamente en el hgado); la mayora de las
dosis parenterales son eliminadas sin cam-
bios en la orina. Pequeas cantidades de
vitamina B12 son excretadas en la bilis, con
recirculacin eritropoytica concomitante. La
vitamina B12 unida a la transcobalamina II es
rpidamente aclarada del plasma y transpor-
tada a los tejidos (hgado, mdula sea,
rin) (Sullivan, 1970; Gilman et al, 1990).
Se observa una distribucin preferencia; en
las clulas del parnquima heptico y el
hgado sirve como un sitio de depsito. Ms
del 90% se deposita en el hgado (1 to 10
mg), donde la vitamina es es alamacenada
como una coenzima con iuna tasa de re-
cambio de 0.5 a 8 microgramos diarios.
Luego de una dosis de 100 ug y 1000 ug por
va parenteral de cianocobalamina la reten-
cin corporal total es de 55% y 15% respec-
tivamente. El remanente de estas dosis es
excretado sin cambios en la orina. La reten-
cin de hidroxocobalamina ha sido mayo que
la de cianocobalamina en algunos reportes
(Anon, 1984).
Efectos adversos: Los efectos adversos de
la cianocobalamina incluyen diarrea, urtica-
ria, rash, dolor en el sitio de la inyeccin, y
reacciones anafilacticas; puede ocurrir hypo-
kalemia durante el tratamiento inicial de
severa anemia megaloblastica. Hipersensibi-
lidad cruzada de cianocobalamina y la
hidroxocobalamina ha sido reportada; no se
ha observado significante toxicidad con altas
dosis orales en anemia perniciosa.
La cianocobalamina es la vitamina B12 de
eleccin para el tratamiento de la anemia
perniciosa y otros estados de deficiencia de
vitamina B12.
La dosis de vitamina B12 es de 2 microgra-
mos por da en adultos. Durante el embarazo
y la latancia, se necesitan 2.2 microgra-
mos/da y 2.6 microgramos/da, respecti-
vamente (USPDI, 1993). El minimo requeri-
miento diario de vitamina B12 es de aproxi-
madamente 1 microgramo (Gilman et al,
1990).
Una adecuada dieta provee cantidades ade-
cuadas de vitamina B12 para la mayora de
los individuos y es rara la deficiencia dietaria
de vitamina B12. La administracin profilc-
tica de vitamina B12 sola o en suplementos
multivitaminicos no es necesaria general-
mente.
En vegetarianos (particularmente vegeteria-
nos estrictos), la suplementacin de vitami-
na B12 es apropriada para prevenir la defi-
ciencia vitamina B12. Las dosis recomenda-
das de cianocobalamina es de 6 microgra-
mos por da. Las formulaciones multivita-
minicas que contienen vitamina B12 pueden
ser utilizadas, aunque esto es controversial
(AMA, 1991).
Tratamiento:
En pacientes con documentada deficiencia
nutricional de vitamin B12, la cianocobalami-
na ha sido administradaen dosis orales de
25 a 250 microgramos diarios (Olin, 1991).
Aunque, muy bajas dosis (1 microgramo/da)
han sido efectivos en muchos estudios (Ste-
wart et al, 1970).
Dosis orales de cianocobalamina de 1000
microgramos diarios fueron efectivas para
tratar pacientes con anemia perniciosa (Ber-
lin et al, 1968; Lederle, 1991; Hathcock &
Troendle, 1991; Crosby et al, 1980). Estas
dosis han sido usadas paraa el tratamiento
inicial y el mantenimiento, aunque algunos
investigadores han recomendado altas dosis
orales (2000 microgramos 2 veces al da)
para el tratamiento inicial (Berlin et al, 1968).
Aunque la administracin parenteral puede
ser la va de eleccin para el tratamiento
inicial de la mayora de los pacientes, espe-
44
cialmente aquellos con severa deficiencia es
deseada una rpida replecin de los de los
depsitos corporales(Hathcock & Troendle,
1991).
La teraapia de mantenimiento con altas
dosis orales de cianocobalamina parecen
ser efectivasy seguras, y menos costosas
que las inyecciones . La terapia oral puede
ser ms til en pacientes con poca masa
muscular.
En pacientes con utilizacin subnormal de
vitamina B12 (ej, SIDA), se ha recomendado
cianocobalamina 1000 microgramos intra-
muscularmente o subcutaneamente (pro-
funda) una vez al mes.
Prevencin de la deficiencia de vitamina
B12
Para la profilaxis de la anemia por deficiencia
de vitamina B12 secundaria a gastrectoma
o malabsorcin , se debe administrar cia-
nocobalamina 250 to 1000 microgramos im
cada mes se ha sugerido (Reynolds, 1992).
La cianocobalamina por va parenteral es
recomendadapara el tratamiento inicial; oral
o parenteral puede ser administrada para la
terapia de mantenimiento. La cianocobal a-
mina puede ser administrada intramuscular-
mente o por inyeccin subcutneaa profun-
da. En pacientes con anemia perniciosa no
complicada o malaabsorcin de vitamina B12
, la dosis inicial recomendada de cianocoba-
lamina es de 100 microgramos diarios por
5 a 10 das, seguidos de 100 a 200 micro-
gramos por mes hasta una completa remi-
sin. La dosis de mantenimiento es de 100
microgramos por mes (AMA, 1991).
Los pacientes con anemia perniciosa o
deficiencia secundaria de vitamina B12 se-
cundaria a un defecto irreverseble en la ab-
sorcin requiere cianocobalamina en forma
continuaday de or vida (Gilman et al, 1990;
Sullivan, 1970; AMA, 1991).
Deficiencia complicada de vitamina B12
En pacientes con severasa complicaciones
de la anemiaa perniciosa o malaabsorcin de
vitamina B12 (ej, severa anemia con insufi-
ciencia cardaca, trombocitopenia con hem o-
rragias, granulocitopenia con infe ccin, seve-
ro dao neurologico), se recomienda inm e-
diata terapia combinada con cianocobalami-
na (1000 ug) y cido flico (15 mg) (Sullivan,
1970; AMA, 1991).
Va Intranasal
Hay evidencias limitadas que sugieren que
un incremento srico de cianocobalamina
intranasal en una dosis de 400 mg (forma de
gel) y son similares a cianocobalamina 100
mcg i.m. (Heimburger, 1991). However, se
necesitan mayores estudios para confirmar
estos hallazgos y la eficacia y efectividad
(Hathcock & Troendle, 1991a).
Efectos teraputicos
La conversin de anemia megaloblastica a
normoblastica con hiperplasia eritroide de-
ntro de la mdula sea es evidente dentro de
las 8 horas de una dosis i.m. de cianocoba-
lamina en pacientes con anemia megaloblas-
tica. Un incremento en los reticulocitos ge-
neralmentes e observa despus de 2 a 5
das, seguidos por un incremento de la
hemoglobina, hematocrito, y cantidad de
eritrocitos (Sullivan, 1970; AMA, 1991;
Gilman et al, 1990).
Las secuelas psiquitricas de la deficiencia
de vitamina B12 pueden calmarse dentro de
las 24 horas de iniciacin del tratamiento,
mientras que las complicaciones neurologi-
cas requieren varios meses; en pacientes
con secuelas neurolgicas crnicas (meses
a aos) el dao puede ser irrversible (AMA,
1991; Sullivan, 1970; Gilman et al, 1990;
Butler et al, 1981).
En pacientes con trombocitopenia y leuco-
penia secundaria deficiencia de vitamina
B12, el recuento de plaquetas y granuloc itos
es generalmente corregido en 10 das y 2
semanas, respectivamente(Gilman et al,
1990).
Se ha observado recada de la anemia perni-
ciosa despus de 6 meses a 5 aos de
terminada la administracin parenteral de
cianocobalamina. El amplio rango de tiempo
en la recada es atribudo a la variabilidad de
tiempo requerido para deplecionar los dep-
sitos de vitamina B12 (Savage & Linden-
baum, 1983; AMA, 1991)
INTERACCIONES
Paraamino saliclico: La administracin
crnica de cido paraaminosaliclico (PAS)
45
puede reducir la absorcin de vitamina B12
del tracto gastrointestinal. Teoricamente son
necesarias altas dosis de cianocobalamina
en pacientes que reciben PAS.
Combinacin con cido ascrbico: hay
evidencia que el uso combinado de cido
ascrbico con vitamina B12 (cianocobalami-
na) puede producir inactivacin de la vitamina
B12 (USPDI, 1991).
Cimetidina , Famotidine
La cimetidina puede inhibir la absorcin de
cianocobalamina de la dieta (Streeter et al,
1982; Salom et al, 1982). Puede requerir-
se suplemento con vitamina B12en pacien-
tes con cimetidina crnica (Sorkin & Darvey,
1983).
La ranitidina y la cimetidina pueden inhibir la
absorcin de cianocobalamina. El meca-
nismo de la interacccin no est bien defini-
do. (Belaiche et al, 1983; Sorkin & Darvy,
1983; Steinberg et al, 1980; Salon et al,
1982). Basados en estos datos la famotidi-
na y la nizatidina pueden inhiir la absorcin
de cianocobalamina.
Colchicina
Puede reducir la absorcin de vitamina B12
del tracto GI (Olin, 1991; AMA, 1991).
Acido flico
parece tener un ro,en la absorcin intestinal
de vitamina B12 y la deficiencia del mismo
dificulta su absoircin. (Scott et al, 1968).
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 FARMACOLOGA GASTRICA

CAPTULO 3:

DROGAS USADAS EN LA MODULACIN DE LA FUNCIN GASTROINTESTINAL

Valsecia-Malgor

El tracto alimentario, el ms grande sistema tratamiento de trastornos gastrointesti-

orgnico del cuerpo, es un sistema continuo nales .
que se extiende desde el esfago hasta el
recto. El sistema gastrointestinal puede ser ASPECTOS FARMACOCINTICOS: Absor-
dividido en tracto gastrointestinal superior e cin de drogas.
inferior. El tracto gastrointestinal superior con-
siste en el esfago, estmago e intestino
Desde una perspectiva farmacolgica el trac to
delgado, el que a su vez se subdivide en duo-
gastrointestinal desempea una importante
deno, yeyuno e leon. El tracto gas -
funcin adicional: la absorcin sistmica de
trointestinal inferior se compone del intestino
drogas administradas por va oral o rectal.
grueso, el que a su vez comprende al ciego, el
colon as cendente, el colon transverso, el co-
Principios que rigen la absorcin de las dro-
lon descendente, el colon sigmoideo y el rec-
gas:
to. El tracto gastrointestinal cumple nume-
rosas e importantes funciones fisiolgicas:
En general, las drogas para circular, distribuir-
se e interactuar con sus receptores deben
1.Como una interfase entre elementos ingeri-
previamente absorberse hacia la circulacin
dos y el exterior.
sistmica. La mayora de las drogas adminis-
2.Como un rgano para la liberacin, proce-
tradas por va oral se absorben en la porcin
samiento y absorcin de fluidos, electrolitos y
proximal del intestino delgado. Las propieda-
nutrientes.
des fisico-qumicas de una droga influyen en
3.Para el procesamiento final de nutrientes y
la extensin y el ritmo de la absorcin. Las
lquidos con preparacin, almacenamiento y
drogas administradas oralmente deben per-
ltima expulsin de materiales de deshecho.
manecer estables en el medio cido del est-
4.Como un componente importante en el sis -
mago y en el alcalino del intes tino delgado.
tema de defensas orgnicas .
Las molculas pequeas son absorbidas ms
5.Como un importante rgano endocrino.
rpidamente que las molculas grandes; el
6.Desde el punto de vista farmacolgico co-
grado de liposolubilidad y la ionizacin en
mo un componente importante en absorcin y
condiciones fisiolgicas o patolgicas tambin
biotransformacin de drogas.
influye direct amente en la absorcin. Otros
factores que tambin influyen en la absorcin
Estas mltiples y complejas actividades de-
gas trointestinal de las drogas son la forma far-
penden de una precisa coordinacin celular
macutica y la presencia y gravedad de una
influenciada y controlada por numerosos facto-
enferm edad.
res locales y neuro-humorales.
Las drogas deben liberarse de los compo-
nentes de la forma farmacutica antes de ab-
La funcin gastrointestinal puede altera r-
soberse. Las formas slidas (tabletas, cpsu-
se por el efecto de drogas, estimulacin
las) contienen habitualmente numerosos in-
neuro-humoral, agentes pat genos y tox i-
gredientes inertes desde el punto de vista te-
nas, ocasionando una disfuncin en la
raputico que solo son utilizados para formar
absorcin, motilidad y procesos secreto-
la unidad y tambin para otorgarle el tamao,
rios normales del intestino. Existen dro-
la forma, el color y posiblemente el sabor de
gas que pueden influenciar directa o
la forma farmacutica. La cantidad y la cons -
indirectamente la actividad gas-
titucin de estos componentes suplementa-
trointestinal, modulan la secre cin y m oti-
rios difiere para cada droga y tambin son di-
lidad y son frecuentemente usadas en el

47
ferentes de acuerdo a los distintos fa-
bricantes. Por ello, el tiempo de de-
sintegracin de estas formulaciones puede
diferir dependiendo del laboratorio que produce
la droga. El promedio de disolucin o desinte-
gracin de una forma farmacutica y el tama-
o de las partculas, influyen en la biodisponi-
bilidad de una droga y constituye una dife-
rencia entre distintos fabricantes de una
misma droga.
Algunas drogas, el grado de absorcin depen-
de de la presencia de una circulacin entero-
heptica, captacin heptica y excrecin bi-
liar, pudiendo ser til esta circunstancia para
el diseo de regmenes teraputicos. Es as
que en las sobredosis o intoxicaciones con
teofilina, que tiene una extensa circulacin
enteroheptica, se puede usar sucesivamente
carbn activado por va oral al mismo tiempo
que la dosis inicial ha sido completamente
absorbida.
El tracto GI aloja una rica flora microbiana;
algunas drogas necesitan ser metabolizadas
por estas bacterias intestinales para desarro-
llar su total efecto teraputico. La accin de la
sulfazalasina en el tratamiento de la colitis
ulcerosa depende del clivaje del grupo azo por
bacterias intestinales.
Las bacterias intestinales pueden producir
metabolitos txicos de algunas drogas, por
ejemplo el potencial riesgo carcinognico de
los ciclamatos depende de la conversin del
ciclamato en un carcingeno (la magnitud de
este riesgo es incierta en humanos).
Debido a que el tracto GI es la va de adminis-
tracin de la mayora de las drogas pueden
producirse interacciones droga-droga o droga
alimento, estas interacciones pueden influen-
ciar la absorcin y efectividad de varios agen-
tes teraputicos. Por ejemplo la absorcin de
tetraciclinas se ve dificultada por la presencia
de cationes bivalentes (Ca, Mg, Al, etc) y la
unin e inactivacin de la digital por la colesti-
ramina.
Hay escasos datos acerca de como influye
una enfermedad gastrointestinal sobre la bio-
dis ponibilidad de una droga, se sabe que es
altamente variable y esencialmente imprede-
cible. Las enfermedades gastrointestinales
pueden afectar la absorcin de las drogas
debido a cambios en la motilidad en la funcin
secretora o debido a daos en la mucosa
gastrointestinal.
48
La efectividad de muchos regmenes terapu-
ticos de administracin oral pueden ser in-
fluenciados por la presencia de enferm edad y
disfuncin del tracto GI. Por ejemplo los pa-
cientes con SIDA y esofagitis por cndida
muchas veces no responden a la terapia con
ketoconazol; la biodisponibilidad del ketoc o-
nazol se ve reducida probablemente por la
aclorhidria gstrica que comnmente tienen
los pacientes con SIDA. Este efectos puede
revertirse administrando cido clorhdrico di-
luido.
TRASTORNOS GASTROINTESTINALES
INDUCIDOS POR DROGAS
El tracto gastrointestinal se encuentra en
riesgo de ser daado por contacto directo de
las drogas administradas por va oral o por
sus efectos sistmicos. Efectos adversos
comunes relacionados a medicamentos son la
gastritis erosiva, la lcera y la diarrea, las
consecuencias pueden llevar a serias compli-
caciones.
Efectos adversos gstricos de los medica-
mentos:
Naseas, vmitos, anorexia
Las nauseas, vmitos, molestias epigstricas
y/o anorexia, son efectos adversos descriptos
para casi todos los frmacos. Casi siempre
son sntomas banales y su consecuencia
ms seria podra ser el abandono del trata-
miento.
Gastritis erosiva y lcera
Muchos frmacos pueden producir erosiones
y ulceraciones del tracto GI (alcohol, aspirina,
corticoides, cloruro de potasio). Los analgs i-
cos antipirticos y antiinflamatorios no este-
roides (AINEs) son utilizados por millones y
por mucho tiempo y pueden causar lesin
aguda y crnica de la mucosa del tracto GI.
Los estudios endoscpicos de lesiones agu-
das producidas por drogas son mejor caracte-
rizados con aspirina, muestran el desarrollo
de hemorragia submucosa o sangrado activo
dentro de las 2 horas de ingestin de la droga.
La lesin gastroduodenal aguda puede dismi-
nuirse con la administracin de esta sustancia
con cubierta entrica. Aproximadamente el
25-50% de los pacientes que utilizan regular-
mente AINEs pueden padecer dispepsia, aun-
que es raro que aparezcan sntomas severos
que obliguen a suspender la medicacin. Es- nosocomial. Los antibiticos ms frecuente-
tudios endoscpicos han mostrado aproxima- mente implicados son ampic ilina o amoxicili-
damente 40-50% de gastritis erosiva, y 10- na, clindamicina y cefalosporinas. Los estu-
25% de lceras de estmago o duodeno, en dios de laboratorio pueden revelar hipoalbumi-
pacientes que usan crnicamente la aspirina. nemia, la sigmoidoscopa flexible muestra la
pseudomembrana de 3-20 mm bordeando la
La presencia o ausencia de sntomas no ne- mucosa colnica normal o hipermica. Los
cesariamente predice los hallazgos endosc- estudios microbiolgicos revelan toxinas de C.
picos, adems las drogas que causan con difficile en las heces.
mayor frecuencia gastritis hemorrgica aguda
no son las nicas que llevan a una alta tasa La terapia consiste en suspender el antibiti-
de lceras con el uso crnico, es decir que co, mantener hidratacin y nutricin adecua-
las mediciones endoscpicas de lesin aguda da. Tanto vancomicina como metronidazol por
por una droga no predicen la tasa de forma- va oral son efectivos. Metronidazol parenteral
cin de lceras frente al uso crnico de AI- solo debe administrarse a pacientes que no
NEs. pueden recibir la va oral. Pueden producirse
recidivas en un 20-25% de los pacientes, debe
A pesar de la sensibilidad de las evaluaciones administrarse otro curso de estos antibiticos
endoscpicas la significacin clnica de la si la seriedad de la colitis lo indica.
lesin no ha sido bien delineada. En un estu-
dio caso-control que examin complicaciones
de la lcera (hemorragia GI y muerte) en pa-
cientes que usaban crnicamente AINEs, se DROGAS QUE AFECTAN LA ACIDEZ GS-
observ que el riesgo relativo de desarrollar TRICA
hemorragia digestiva 30 das despus de ex-
posicin a AINEs fue del 1.5%. No hubo rela- Fisiologa de la Secrecin cida Gstrica
cin entre la dosis o el tiempo de exposicin.
Aunque su presencia ha sido reconocida por
dcadas, el conocimiento del rol fisiolgico de
La terapia profilctica con misoprostol (Cito-
la secrecin gs trica permanece incom pleto.
tec) que es un anlogo de PgE 1 con propieda-
Una de las funciones ms importantes de la
des citoprotectoras y antisecretorias, dismi-
secrecin cida gstrica es facilitar la diges-
nuye la incidencia de lcera en pacientes con
tin de alimentos y otros substratos dentro del
osteoartritis que toman AINEs continuada-
estmago. Aunque bajo ciertas condiciones
mente y padecen dolor abdom inal.(Dajani,
fisiolgicas y patolgicas la acidez gstrica
1987; Silverstein et al, 1986). Las lceras
puede daar la mucosa duodenal, llevando a
fueron vistas en 21.7% de pacientes que reci-
potenciales complicaciones. Los trastornos
bieron placebo y 4.2 y 0.7% de pacientes que
asociados con secrecin cida anormalmente
recibieron misoprostol (100 o 200 ug/da, res-
alta (lcera duodenal, sndrome de Zollinger-
pectivamente). Todava no est bien determ i-
Ellison) son comunes.
nada la toxicidad a largo plazo del misopros-
tol.
El cido gstrico es producido y secretado por
clulas parietales que estn localizadas en
Diarrea producida por drogas
las paredes de las glndulas oxnticas en el
El estado diarreico ms serio inducido por
fundus del estmago. La clula parietal con-
drogas es la colitis pseudomembranosa indu-
tiene gran cantidad de mitocondrias que pro-
cida por Clostridium difficile. La mayora de
veen energa a la "bomba de protones" res -
los pacientes con diarrea por antibiticos la
ponsable de la secrecin de hidrogeniones.
misma comienza durante la administracin del
Esto es catalizado por una ATPasa hi-
antibitico y termina en menos de una sema-
drgeno-potasio, que intercambia hidrgeno
na de suspendido el tratamiento. Un pequeo
por potasio. Una vez estimulado, el ion hidr-
porcentaje de pacientes puede desarrollar
geno es secretado en la luz del estmago,
diarrea severa con evidencia de colitis invasiva
disminuyendo el pH intragstrico.
(fiebre, tenesmus, mucus o heces sanguino-
lentas) que persiste despus de suspender el
Numerosos factores clnicos y ambientales
antibitico. Los pacientes en general son ge-
pueden influenciar el grado y la cantidad de
ritricos y hospitalizados, la flora fecal es
secrecin cida as como la integridad de la
condicionada por el antibitico y adquieren la
mucosa intestinal. Fumar tabaco, consumo de
infeccin con C.difficile como superinfeccin

49
ciertos alimentos y bebidas, incluyendo caf,
bebidas con cola y alcohol, as como el uso
de ciertas medicaciones como aspirina y
otros antiinflamatorios no esteroides (AINEs)
se asocian con acidez gstrica y lcera pp-
tica.
Secretagogos especficos pueden estimular
la generacin y secrecin de hidrogeniones
por la clula parietal. Los 3 ms importantes
secretagogos son la acetilcolina, histamina y
gastrina, los cuales son importantes "blancos"
para la manipulacin farmacolgica. El enlace
de estos agonistas a su receptor especfico,
estimula una de las vas de los segundos
mensajeros, produciendo un incremento de
las concentraciones intracelulares de AMPc
o calcio citoslico. Esta incrementada con-
centracin de AMPc intracelular (estimulada
por histamina) o de calcio (estimulada por
gastrina o agonistas colinrgicos) activa pro-
teinkinasas dependientes de AMPc que gene-
ran hidrogeniones para la secrecin en la luz
gstrica por la bomba ATPasa hidrgeno-po-
tasio dependiente.
Las drogas que actan a este nivel podemos
clasificarlas en:
I. Anticidos
Bicarbonato
Hidrxido de aluminio
Hidrxido de magnesio
II. Antisecretorios
a)Bloqueantes H 2
-Cimetidina
-Ranitidina
-Famotidina
b)Inhibidores de la bomba de protones
-Omeprazol
c)Bloqueantes muscarnicos
-Pirenzepina
d)Agonistas prostaglandnicos
-Misoprostol
III. Protectores de la mucosa gstrica
Sucralfato (Antepsin)
Compuestos de aluminio
Bismuto
Misoprostol (derivado de PGE1)
50
ANTICIDOS
Los anticidos han sido usados y abusados
por clnicos y consumidores de todo el mundo
por muchas dcadas. A pesar de la gran po-
pularidad del uso de anticidos, hay contro-
versias sobre su mecanismo de accin y su
rol en el manejo de la lcera gastrointestinal.
La reduccin de la secrecin cida gstrica
(neutralizacin) inducida por el anticido ha
sido considerada el mecanismo primario de
accin del anticido. Aunque datos recientes
indican la neutralizacin cida como mec a-
nismo primario y sugieren un efecto ci-
toprotector de la mucosa gastrointestinal para
estas drogas.
Los anticidos reducen la acidez de los flui-
dos gstricos por neutralizar la secrecin gs-
trica. Muchos compuestos y combinaciones
con anticidos estn disponibles para uso cl-
nico, ellos varan en su potencia para neutra-
lizar el cido gstrico y se relacionan con
efectos adversos. A pesar de estas diferen-
cias estudios tempranos de terapia con anti-
cidos carecen de un control para la dosis del
anticido administrado, haciendo difcil la
interpretacin de estos estudios.
Las dosis de anticidos fueron descriptas
como volumen (ml) administrado y/o tolerado
por el paciente con pequea atencin si fue
equipotente en los diferentes productos us a-
dos. Adems el fin teraputico de estos estu-
dios, por ejemplo, el pH disparado por los
fluidos gstricos o la cantidad de cido gstri-
co neutralizado fue tambin mal definido.
Fordtran y colaboradores en un importante
estudio definieron la marcada variabilidad en la
potencia anticida, documentando que todos
los anticidos no neutralizan igualmente a
dosis similares (por ejemplo volumen de anti-
cido en ml). Datos derivados de este estudio
y de otros definen la capacidad neutralizadora
relativa de una dosis de antic ido.
Adems estos autores describen los efectos
de buffer ms pronunciados de los antic idos
(>3 horas) cuando fueron administrados des-
pus de una comida cuando el alimento estu-
vo presente en el estmago. Estos datos fue-
ron utilizados para establecer la dosis comn
ahora recomendada 1 hora despus de comer.
Adems de las diferencias en las dosis de los
anticidos usados, persiste una confusin
sobre cual es el pH ptimo a disparar en el
fluido gstrico con la terapia anticida. De
acuerdo con el presunto mecanismo primario
de accin, limitados estudios clnicos y expe-
rimentales fueron evaluados para definir un
especfico disparo para la reduccin de la
concentracin de hidrogeniones del fluido
gstrico asociado con alivio sintomtico y cu-
racin de la lcera. Algunos autores reco-
miendan un 90% de neutralizacin, mientras
otros sugieren 95-99% de reduccin del valor
cido. Esta prdida de un blanco definido en
la reduccin de la concentracin cida gstri-
ca, compromete la capacidad para evaluar
crticamente los datos e individualizar la tera-
pia anticida para un paciente especfi co. A
pesar de la prdida de consenso respec to a
un ptimo blanco para reducir la acidez gs-
trica en el tratamiento de la lcera gas-
trointestinal o en el tratamiento o profilaxis de
la lcera de stress, muchos autores indican
las dosis de anticidos dirigidas directamente
a una temprana y completa neutralizacin del
cido gstrico, por ejemplo pH gstrico 3,5.
Burget y colaboradores recientemente conclu-
yeron que el grado y duracin de la supresin
cida fue ms importante para la curacin de
las lceras duodenales, pero que la supresin
cida >pH 3.0 no obtuvo un incremento de
cicatrizacin de las lceras. Estos datos su-
gieren que puede existir una relacin entre el
grado de cicatrizacin y el sitio especfico de
la lcera. Muchos estudios no hallaron efectos
de la terapia anticida sobre la cicatrizacin
de las lceras gstricas o duodenales, mien-
tras otros han demostrado alta diferencia sig-
nificativa. La prdida de consistencia de mu-
chos de estos estudios con respecto a las
dosis de los anticidos necesaria para reducir
la acidez gstrica y la duracin de la terapia
anticida, ha llevado a una confusin en la
interpretacin de los estudios individuales, as
como a resultados conflictivos en la eficacia
de los anticidos. Hoy, muchos autores agre-
gan que la administracin en dosis "adecua-
das" de anticidos, promueve la cicatrizacin
de las heridas. Varios centros trataron de
definir las dosis adecuadas de anticidos,
este punto fue dirigido primeramente por Pe-
terson y colaboradores quienes ensayaron la
eficacia de altas dosis o terapia "intensiva"
para el tratamiento de la lcera duodenal.
Estos investigadores usaron una dosis de 30
ml de anticidos 1 y 3 horas despus de cada
comida y antes de dormir (equivalente a 1008
mEq de capacidad neutralizante/da) durante
28 das en el tratamiento de lceras duodena-
les diagnosticadas endoscpicamente en 74
adultos. La cicatri zacin de la lcera fue pro-
bada en 28 de 36 pacientes tratados con an-
51
ticidos contra 17 de 38 pacientes que reci-
bieron placebo.
Aunque la terapia anticida intensiva fue mejor
que el placebo en promover la cicatrizacin
de las lceras, no fue ms efectiva para aliviar
los sntomas. Estos y posteriores estudios
han sido usados con los mismos esquemas
para el tratamiento de lceras gstricas y duo-
denales. Estudios ulteriores de dosis-
respuesta para anticidos no fueron realiz a-
dos, probablemente por la aparicin de los
antagonistas H2 de la histamina.
Antes del advenimiento de los antagonistas H2
de la histamina, los anticidos fueron co-
mnmente usados para la prevencin y el
tratamiento de las lceras de stress. Al igual
que la terapia anticida para el tratamiento de
la lcera gstrica y duodenal, el uso de anti-
cidos para la profilaxis de las lceras de
stress ha estado bajo una variada y convulsio-
nada historia.
El fin teraputico de la profilaxis o el trata-
miento de las lceras de stress es la preven-
cin del sangrado gastrointestinal. Las lceras
de stress son comunes en pacientes en esta-
do crtico, que sufren de politraumatismos,
traumatismo de crneo, shock, mltiple insu-
ficiencia de rganos, quemados y spticos.
De acuerdo a esto, los pacientes que deben
ser admitidos en terapia intensiva reciben al-
guna forma de terapia anticida o terapia anti-
secretoria gstrica como una medida profilc -
tica. En forma semejante a la terapia de la l-
cera gstrica o duodenal, los estudios sopor-
tan que hay ms de un 80% de eficacia en la
prevencin de las lceras de stress cuando el
pH es mantenido alrededor de 3.5.
Por ltimo, los anticidos proveen pronto pero
temporario alivio del dolor asociado con ero-
siones de la mucosa gast roduodenal. Mu-
chos gastroenterlogos usan esta respuesta
clnica como un factor histrico m i portante
indicativo de la lcera pptica.
A pesar de haber sido desplazados como
agente principal en el tratamiento de las en-
fermedades relacionadas con el cido siguen
siendo importantes en el control de la sinto-
matologa como se demuestra por el consumo
importante que existe de estos agentes.
Bicarbonato de sodio
El bicarbonato de sodio es uno de los com -
puestos ms antiguos usados como anticido
y asociado a un comienzo de accin rpido y
corta duracin de accin. Es poco empleado
en clnica pero posee todava un uso popular
importante.
El bicarbonato de sodio es una sal de un ci-
do dbil (cido carbnico) con una base fuerte
(hidrxido de sodio), es muy soluble y reac-
ciona en forma inmediata con el cido clor-
hdrico (HCl).
CO3HNa + HCl = ClNa + CO 2 + H2 O
La reaccin qumica de bicarbonato de sodio
y cido gstrico resulta en la formacin de
cloruro de sodio, agua y dixido de carbono.
Eleva rpidamente el pH intragstrico a valo-
res 7-8, esto explica el rpido alivio sintomti-
co. Su efecto es de corta duracin y puede
resultar en una retencin de lquido y alcalo-
sis sistmica y el sndrome lcali-leche. Por
esta razones el bicarbonato de sodio es rara-
mente utilizado hoy en la terapia anticida y si
se utiliza como anticido se debe evitar el
tratamiento crnico o prolongado.
Carbonato de calcio
Al igual que el bicarbonato de sodio, el car-
bonato de calcio es un anticido potente y de
rpida accin. Aunque estas dos carac ters-
ticas farmacolgicas deseables del carbonato
de calcio pareceran que lo ubican como dro-
ga de eleccin, los efectos adversos y los
relacionados al efecto rebote han limitado el
uso de esta droga. El carbonato de calcio
reacciona con el cido gstrico formando clo-
ruro de calcio, agua y dixido de carbono. La
mayora del cloruro de calcio es reconvertido
en carbonato de calcio insoluble en el intesti-
no delgado.
Aproximadamente el 10% del carbonato de
calcio formado es rpidamente absorbido a la
circulacin sistmica pudiendo producir una
absorcin substancial de calcio y llevar a una
hipercalcemia, hipercalciuria y depsitos de
calcio en el rin.
Adems de la relativa absorcin sistmica de
calcio, una severa hipersecrecin cida "rebo-
te" se asocia al uso de carbonato de calcio
como anticido.
Texter recientemente hizo una revisin sobre
los efectos rebote del carbonato de calcio y
claramente demostr y lleg a la conclusin
que todos los anticidos, sustancias buffers,
incluyendo los alimentos pueden incrementar
52
la acidez gstrica, o sea que no es nico de
uno u otro anticido o del calcio. Adems
present evidencias convincentes de que mu-
chos de estos estudios controve rsiales com-
paran dosis no equivalentes en su capacidad
neutralizante relativa. As, la interpretacin de
los datos sobre el carbonato de calcio que in-
ducen efecto rebote se limitan a una fase
similar a los estudios que ensayan la eficacia
de otros anticidos en cicatrizar las lceras.
Estos datos sugieren que el carbonato de
calcio puede ser un producto anticido, parti-
cularmente en aquellos pacientes que se be-
neficien con calcio sistmico adicional.
Hidrxido de magnesio
Muchas sales de magnesio, incluyendo xido,
carbonato, hidrxido y trisilicato, poseen pro-
piedades anticidas. Las sales de hidrxido,
carbonato y xido son ms potentes que las
sales de trisilicato en su capacidad neutrali-
zadora de la acidez gstrica. En general su
potencia anticida es mayor que las sales que
contienen aluminio, pero menor que la del
bicarbonato de sodio o carbonato de calcio.
Los anticidos que contienen magnesio reac-
cionan con el cido formando cloruro de mag-
nesio y agua. El magnesio tambin forma
sales insolubles responsables de la diarrea
asociada a los anticidos que contienen mag-
nesio. Estas sales de magnesio producen
catarsis osmticamente. El hidrxido de mag-
nesio induce la secrecin de colecistokinina,
con la consiguiente contraccin de la vescula
biliar y relajacin del esfnter de Oddi (efecto
colagogo), lo cual contribuye al efecto laxante
de este agente. Adems parte del magnesio
administrado es absorbido sistmicamente
como cloruro de magnesio que generalmente
es rpidamente eliminado del cuerpo por los
riones en individuos con funcin renal normal.
Hidrxido de Aluminio
Al igual que los anticidos que contienen
magnesio muchas sales que contienen alumi-
nio son tiles como anticidos, incluyendo hi-
drxido, carbonato, fosfato y aminoacetato. El
hidrxido de aluminio es el ms potente y
frecuentemente usado anticido con alum inio.
El contacto con el cido gstrico lleva a la
produccin de tricloruro de aluminio, agua y
fosfato de aluminio insoluble. A diferencia de
los anticidos con magnesio, el efecto adver-
so primario de las sales de aluminio es la
constipacin. Por eso es comn en la prctica
administrar sales anticidas que contengan
magnesio y aluminio. El aluminio se enlaza al
fos fato de la dieta, reduciendo la cantidad de
fsforo que pueda absorberse con la dieta.
Este efecto es frecuentemente utilizado en
pacientes con insuficiencia renal aguda para
reducir los niveles plasmticos de fsforo.
Aunque la terapia crnica con sales que con-
tienen aluminio puede llevar a la hipofosfate-
mia e hipercalcemia. Aunque estudios previos
sugieren que el aluminio no se absorbe sist-
micamente, varios trabajos han demostrado
elevadas concentraciones de aluminio en sue-
ro y/o en hueso en pacientes que reciben
terapia crnica. El aluminio se absorbe en el
intestino delgado y pequeas cantidades son
excretadas diari amente en la orina. En pacien-
tes con funcin renal inmadura o comprometi-
da, se puede acumular y producir seria neuro-
toxic idad.
Fundamentos de la asociacin OHAl + OHMg:
-Obtener un efecto rpido (hidrxido de mag-
nesio) y ms persistente (hidroxido de alum i-
nio)
-Antagonismo funcional a nivel de la motilidad
gstrica : el Al la disminuye, el Mg la aumen-
ta.
-Antagonismo funcional a nivel intestinal: El
Mg es laxante, el Al es constipante.
Efectos adversos de los anticidos:
Las complicaciones gastrointestinales n i clu-
yendo diarrea y constipacin son los efectos
adversos ms comunes asociados a la terapia
con anticidos. Las sales de magnesio se
asocian ms frecuentemente a diarrea de tipo
osmtica dosis-dependiente, mientras que las
sales de aluminio y calcio son ms frecuen-
temente asociadas a constipacin.
Algunos autores han cuestionado esta as o-
ciacin con la administracin de carbonato de
calcio, sugiriendo que la constipacin puede
ser el resultado de la lcera ms que de la
administracin de calcio. Aunque se hicieron
intentos para reducir la incidencia de estos
efectos sobre el tracto gastrointestinal combi-
nando magnesio y aluminio en los anticidos,
puede ocurrir diarrea con altas dosis de anti-
cidos con esta combinacin.
Con la excepcin del fosfato de aluminio, to-
dos los anticidos que contienen aluminio
forman sales insolubles con fosfato, presentes
en el tracto gas trointestinal . Esta reaccin
reduce la absorcin sistmica de fosfato y si
la droga es tomada por perodos prolongados
puede llevar a una hipofosfatemia, requiriendo
53
fosfato suplementario. El enlace del fosfato de
la dieta por anticidos que contienen aluminio,
es usado frecuentemente en el tratamiento de
hiperfosfatemia en pacientes con insuficiencia
renal.
Los efectos adversos asociados con la ab-
sorcin sistmica de cationes de anticidos
han sido recientemente analizados. Tanto el
calcio como magnesio y aluminio pueden ab-
sorberse luego de su administracin. Efectos
adversos clnicamente importantes as ociados
con la absorcin de anticidos se observan
ms frecuentemente en pacientes que reciben
tratamientos prolongados y altas dosis o con
rin inmaduro o funcin renal comprometida .
-Todos los anticidos se absorben- hay
quienes los dividen (eqivocadamente) en ab-
sorbibles y no absorbibles.
El bicarbonato de sodio se absorbe con
facilidad y pasa a integrar el pool de bicarbo-
nato del organismo, puede producir alcalosis
metablica transitoria y asintomtica, con
alcalinizacin de la orina, por va oral estos
efectos tienen poca trascendencia. Cuando se
necesita alcalinizar la orina y/o corregir la
acidosis metablica se usa el bicarbonato por
va i.v.
La absorcin de OHMg y OHAl es lenta y por
va oral su biodisponibilidad es baja, en indivi-
duos con funcin renal normal. En ins uficien-
cia renal crnica (con o sin dilisis) se puede
acumular suficiente Mg o Al como para produ-
cir intoxicacin.
Se han observado interacciones entre drogas
con el uso de anticidos. Sobre todo a nivel
de la absorcin gastrointestinal de otras dro-
gas. El grado en el cual el anticido puede in-
terferir con la absorcin de otra droga depende
del anticido usado, la dosis, el tiem po de
administracin y la duracin del tratamiento.
Los anticidos pueden influir sobre la absor-
cin de otras drogas al modificar el pH gstri-
co, lo cual puede modificar el grado de disolu-
cin del otro compuesto. Los anticidos pue-
den formar compuestos con otras drogas (por
ejemplo tetraciclinas).
Aunque numerosas drogas han demostrado
interactuar con los anticidos, esta interac-
cin farmacolgica es generalmente de poca
significacin clnica y puede evitarse si se
administra el anticido separado 1-2 horas de
la otra medicacin oral.
Intoxicacin aguda: se puede producir por
ingesta de dosis muy altas de anticidos y
consiste en alcalosis metablica sintomtica.
El sndrome alcalino -lacteo se observaba
cuando se usaba leche + grandes dosis de
bicarbonato de sodio o calcio, ya no se utiliza
este tratamiento.
La hipermagnesemia aguda puede aparecer
en pacientes con insuficiencia renal que utili-
zan el magnesio como laxante, con hiperre-
flexia, debilidad muscular e incluso parlsis de
los msculos respiratorios.
Intoxicacin crnica: se observa en pacientes
con IR, porque el Mg y Al que se absorben no
se puede eliminar. La acumulacin de Mg
produce hipermagnesemia (sntomas descri p-
tos); la acumulacin de aluminio puede produ-
cir demencia alumnica y/o osteopata alum-
nica. Se trata con deferoxamina y hemodiali-
sis, para permitir la eliminacin del quelato de
aluminio ms deferoxamina.
Por ltimo, la incidencia y gravedad de los
efectos adversos con anticidos es reducida,
ello explicara su libre dispensacin.
Preparados:
Hidrxido de aluminio (Pepsamar, comp. 233
mg) (Aldrox, susp. 64 mg/ml)
Hidrxido de Mg (Leche de Magnesia Philips,
susp. de 67-83 mg/ml)
OHAl + OHMg (Aludrox) (Comp., Gel)
Mylanta mousse (espuma)
Bicarbonato de sodio (no se comercializa
como monodroga, se consigue en farmacias a
granel, como polvo que se utiliza generalmen-
te para automedicacin)
MEDICACIN ANTISECRETORIA
Antagonistas del Receptor H 2 de la Histamina
La histamina es un potente estimulador de la
secrecin cida gstrica por la clula parietal.
El enlace de la histamina a otros receptores
especficos incluyendo el de acetilcolina y
gastrina, activa segundos mensajeros que es-
timulan proteinkinasas dependientes de AM-
Pc, estas proteinkinasa activan la bomba de
hidrogeniones es decir la ATPasa H-K de-
pendiente, que intercambia hidrgeno por po-
tasio a travs de la superficie apical .
La histamina posee muy importantes y va-
riadas acciones farmacolgicas que son me-
diadas por el receptor H1 y el receptor H2 . La
estimulacin del receptor H1 produce la con-
traccin de muchos msculos lisos, incluyen-
54
do bronquios e intestino, mientras que la esti-
mulacin del receptor H2 por la histamina es
un potente estimulo para la secrecin cida
gstrica por la clula parietal. Los efectos de
la histamina (por ej. sobre el tono vascular)
son mediados por ambos receptores H1 y H2 .
Los antihistamnicos clsicos utilizados en
preparados para la tos, resfrios, alergia (ej.
pirilamina, clorfeniramina) y el tratamiento de
reacciones alrgicas agudas (ej. difenhidra-
mina) inhiben competitivamente los efectos de
la histamina sobre los receptores H1. Estas
drogas no influyen sobre la secrecin gstrica
que resulta de la estimulacin de receptores
H2 .
Numerosos antagonistas del receptor H 2 de la
histamina son aceptados para utilizacin cl-
nica (Cimetidina, ranitidina, famotidina, ni-
zatidina). Estas drogas son antagonistas
competitivos reversibles del receptor H2 de la
his tamina. Sus efectos primarios y la base
para su utilizacin clnica son la reduccin de
la secrecin cida gstrica mediada por his-
tamina en la clula parietal. Los bloqueantes
H2 de la histamina compiten solamente por el
receptor H2 y no tienen efectos sobre otros
receptores, incluyendo los receptores H1 de la
histamina, muscarnicos, nicotnicos o o
adrenrgicos. Aunque estas drogas poseen
una alta especificidad por el receptor H 2 de la
histamina, estos agentes tambin inhiben la
secrecin de la clula parietal estimulada por
agentes colinrgicos, gastrina, alimentos o
estimulacin vagal.
Estos efectos fisiolgicos extra histamina re-
ceptor de los bloqueantes H2 son probable-
mente el resultado de la importante n i terde-
pendencia que existe entre los efectos de la
va neuroendocrina (acetilcolina), endocrina
(gastrina) y paracrina (histamina) sobre la se-
crecin cida de la clula parietal. Los blo-
queantes H2 no afectan la motilidad gstrica,
tiempo de vaciamiento gstrico, tono del es-
fnter esofgico o funcin exocrina pancre-
tica.
La capacidad clnica de los bloqueantes H2
de la histamina, marc una nueva era en la
farmacoterapia de los trastornos de la secre-
cin cida. Estas drogas son una buena alter-
nativa teraputica a los anticidos y anticoli-
nrgicos. Numerosos estudios clnicos y de
laboratorio, evaluaciones comparativas con-
troladas, evaluaciones abiertas no controladas
y observaciones clnicas han sido reporteadas
describiendo los efectos de estas drogas en el
tratamiento de la lcera gstrica y duodenal y
sndrome de Zollinger-Ellison, as como en la
profilaxis de la lcera de stress. Por eso no
es sorprendente que la cimetidina y ranitidina
sean drogas muy ampliamente utilizadas en el
mundo.
La efectividad de los antagonistas H2 en
promover la cicatrizacin de lceras duode-
nales va desde un 75-90% durante un perodo
de 4-6 semanas de tratamiento contra 30-40%
del placebo en el mismo perodo. Estos pro-
medios son similares a los obtenidos con
altas dosis de anticidos y no difieren para los
distintos bloqueantes H2 en dosis equipoten-
tes.
Cimetidina
La cimetidina ha sido el primer bloqueante H2
til para utilizacin clnica. En 1977 la Food
and Drug Administration (FDA) de los EEUU
aprob el uso de cimetidina para el tra-
tamiento de la lcera duodenal, sndrome de
Zollinger-Ellison, y otros estados hipers ecreto-
rios gstricos, numerosas publicaciones des-
criben la qumica, farmacologa, eficacia, y
seguridad de estas drogas en humanos.
La cimetidina es rpidamente absorbida con
una concentracin srica pico a los 45-90 mi-
nutos despus de la administracin oral. La
absorcin oral aparece lineal sobre una dosis
promedio de 200-800 mg. La biodisponibilidad
de la droga es del 60%, la cual no parece
estar influenciada por la co-administracin de
alimentos. Los alimentos pueden retardar el
tiempo del pico de la concentracin mxima.
La administracin conjunta con anticidos
puede interferir con la absorcin de cimetidina,
mientras que la administracin conjunta con
sucralfato no interfiere.
La absorcin por va intramuscular es rpida
y completa (90-100%), con una concentracin
plasmtica mxima a los 15 minutos de la
administracin. El 20% aproximadamente de
cimetidina se enlaza a protenas plasmticas.
La cimetidina cruza la placenta y puede haber
concentraciones subfarmacolgicas en la
leche materna.
En adultos el 60-75% de una dosis de cime-
tidina es excretada sin cambios en la orina,
con 25-40% de metabolismo heptico y me-
nos de un 2% de secrecin biliar. Han sido
identificados 3 metabolitos. El sulfxido es el
metabolito ms importante (10-15% de la
dosis), mientras que el metabolito hidroximetil
55
se forma menos que un 5% de la dosis. Un
metabolito guanilurea que puede formarse no
enzimticamente y puede representar una
degradacin in vitro del producto se forma
menos de un 2% de la dosis. Un estudio sim-
ple que evala la biodis ponibilidad de la cime-
tidina en 5 pacientes con fibrosis qustica de
9,7 a 15,2 aos de edad revelan una formacin
similar de metabolitos que los descriptos para
los adultos.
Numerosas y variadas reacciones adversas
han sido asociadas al uso de cimetidina,
aproximadamente un 4,5% de los pacientes
que reciben la droga, de los cuales 2,1% pa-
decen trastornos gastrointestinales y 1,3%
sobre SNC. Las reacciones adversas sobre
SNC incluyen confusin mental, desorienta-
cin, agitacin, alucinaciones y convulsiones.
Estas reacciones sobre SNC aunque inicial-
mente inesperadas, ya que en estudios ani-
males se vio que la cimet idina cruza po-
bremente la barrera hematoenceflica, son
ms comnmente observadas en geriatra o
en pacientes muy jvenes, o que reciben do-
sis muy altas o con trastornos renales o hep-
ticos o ambos. Schentag y col. describieron
incrementada relacin de concentracin de
cimetidi na en lquido cefalorraqudeo/plasma
en adultos con disfuncin heptica y renal
combinada y quienes experimentaron toxici-
dad del SNC. El mecanismo de esta reaccin
adversa es desconocido aunque podra de-
berse a un bloqueo de los receptores de his-
tamina en cerebro o posiblemente otros me-
diadores neuroendcrinos. Los efectos endo-
crinos adversos relacionados con la cimetidina
incluyen ginecomastia, galactorrea, impoten-
cia y posibili dad de disminucin de la esper-
matognesis. La causa exacta de estos efec-
tos endocrinos adversos pueden ser el resul-
tado de una accin antiandrgena de la droga.
El agrandamiento mamario asociado a cimeti-
dina puede ser unilateral, asociado a tensin
local y es reversible al suspender la droga.
Por ltimo, la cimetidina se asoci a un au-
mento de la concentracin srica de prolacti-
na, ms frecuentemente cuando la droga se
administra por va intravenosa que por va oral,
desconocindose estas diferencias de eleva -
ciones sricas de prolactina de acuerdo a la
va de admini stracin.
Adems la cimetidina es un potente inhibidor
del sistema enzimtico microsomal heptico
Inhibe el citocromo P450). La administracin
conjunta de cimetidina inhibe el metabolismo
de ms de 25 drogas, prolongando de este
modo su permanencia en el organismo. Ej:

Benzodiacepinas
ImipraminaLidocaina
Meperidina
Procainamida
Propranolol
Teofilina
Triamtirene
Nifedipina
Fenobarbital
Fenitona
Tambin se ha descripto una disminucin del
flujo sanguneo heptico para los bloqueantes
H2, lo cual enlentecera la eliminacin hepti-
ca de drogas flujo dependiente.
En pediatra y geriatra una de las ms impor-
tantes interacciones entre drogas involucra a
la cimetidina interfiriendo competitivamente
con el metabolismo de teofilina. La adminis-
tracin conjunta de cimetidina-teofilina puede
producir la prolongacin de la vida media de la
teofilina y del clearance produciendo acumu-
lacin de la teofilina, lo cual se asocia con un
incremento de la incidencia de reacciones
adversas y la aparicin de convulsiones. Dos-
sing y col. hallaron que la inhibicin del sis-
tema enzimtico microsomal heptico por la
cimetidina ocurre dentro de las 24 hs. de ini-
ciada la administracin y persiste 2 das
despus de la ltima dosis.
La cimetidina, ms que otros antagonistas H2
, es capaz de reducir el flujo sanguneo hep-
tico, comprometiendo el metabolismo de dro-
gas de alto grado de extraccin heptica.
Ranitidina
A diferencia de la cimetidina la ranitidina con-
tiene una molcula amino metil furano en
lugar de un anillo imidazol. Esta desvi acin de
la estructura del anillo imidazol permite una
droga con gran potencia y larga duracin de
accin. Adems la efectividad farmacolgica
de la ranitidina demostr que no era necesaria
la estructura imidazlica para el reconoci-
miento y enlace al receptor H2 de la histami-
na, y que la prdida de este tipo de anillo ms
bien disminuye el tipo y la incidencia de reac-
ciones adversas.
La biodisponibilidad de la ranitidina puede ser
variable entre 39 y 86 % con un promedio de
50%. Las concentraciones sricas de rani-
tidina son lineales con un rango de 50-400 mg
de dosis. Un segundo pico de concentracin
srica fue hallado por algunos investigadores.
Este carcter bifsico de la curva de concen-
tracin srica ha sido descripto para la cimeti-
dina. Este llamado doble pico de concentra-
56
cin es anulado cuando la droga se administra
con alimento.
La absorcin oral de ranitidina puede estar
disminuida si se administra conjuntamente
con anticidos y existen datos conflictivos con
respecto a la interaccin con sucralfato. Si el
sucralfato interfiere con la absorcin el efecto
es de significancia clnica limitada. La adm i-
nistracin de propantelina con ranitidina retar-
da la mxima concentracin de ranitidina y el
tiempo de mxima concentracin por una
probable disminucin en el vaciamiento gstri-
co. Estos efectos son de poca significacin
clnica. La absorcin de la ranitidina despus
de la inyeccin intramuscular es virtualmente
completa (90-100%). La unin a protenas
plasmticas es del 15%, en forma similar a
cimetidina la ranitidina se excreta por la leche
materna en concentraciones subfarmacolgi-
cas. Gran parte de una dosis (70%) es elimi-
nada sin cambios por la orina. El principal
metabolito presente en la orina es el N-xido,
que constituye aproximadamente el 4% de la
dosis. Otros metabolitos incluyen el S-xido y
dimetil ranitidina, aproximadamente 1% de
cada uno con respecto a la dosis administrad-
a. El resto de la droga es eliminado por heces
con posibilidad de recirculacin enterohepti-
ca.
No se hallaron significativas diferencias en la
biodisponibilidad de ranitidina entre chicos e
infantes o en pacientes geratricos y el adulto.
Estos datos farmacolgicos soportan las re-
comendaciones para la dosis corriente inicial
por va oral de 2-4 mg/kg/da dividida en 2 o 3
tomas diarias y de 1-2 mg/kg/da dividida en 3
o 4 dosis diarias cuando se utiliza la va intra-
venosa.
El tipo y la incidencia de efectos adversos
asociados a ranitidina parecen ser mucho me-
nos que los hallados con cimetidina. A dife-
rencia de la cimetidina la ranitidina no se as o-
cia a efectos sobre metabolismo heptico de
otras drogas, sistema endocrino o sistema
nervioso central.
Como fue descripto previamente el meca-
nismo primario por el cual interfiere la cime-
tidina con el metabolismo de otras drogas es
por su enlace al citocromo P450 en el retculo
endoplsmico del hepatocito. La cimetidina se
enlaza al citocromo P450 produciendo un
complejo citocromo-sustrato estable. El enla-
ce de cimetidina al citocromo P450 impide el
enlace de otras drogas no teniendo acceso a
las enzimas metabolizadoras, reduciendo de
este modo su porcentaje de metabolismo.
Por el contrario la ranitidina posee menos
afinidad por el citocromo P450 y se enlaza
adems en forma lbil al complejo.
La terapia con ranitidina no parece estar re-
lacionada con reacciones adversas con el sis-
tema endocrino. La droga no modifica las
concentraciones basales de testosterona ni
causa incremento en la secrecin de prolacti-
na. La droga carece de las propiedades an-
tiandrgenas que posee la cimetidina. Jensen
y col. describieron impotencia y ginecomas-
tia en 9 pacientes varones tratados con cime-
tidina en altas dosis en sndrome de Zollinger-
Ellison. Los 9 pacientes fueron conmutados
con dosis equipotentes de ranitidina y se con-
trol su sintomatologa, supresin de la se-
crecin gstrica, y completa resolucin de la
impotencia y ginecomastia. Esta falta de re-
acciones adversas sobre el sistema endocri-
no en relacin a la cimetidina soporta fuerte-
mente el uso de ranitidina en nios y en pa-
cientes geritricos.
Famotidina
La famotidina es un antagonista de los re-
ceptores H2 de la histamina que contiene un
anillo tiazol. La droga es aproximadamente
10-15 veces ms potente que la ranitidina y
40-60 veces ms potente que la cimetidina
para inhibir la secrecin gstrica. La eficacia y
perfil de seguridad parece ser similar al de la
ranitidina. De todos modos es un agente de
reciente liberacin a la medicina clnica, por lo
tanto hay muy pocos reportes que evalen la
famotidina.
La biodisponibilidad de la famotidina por va
oral es de 37-45% de la dosis adminis trada .
Al igual que la ranitidina la biodisponibilidad de
la famotidina puede estar suavemente in-
crementada cuando se administra con alimen-
tos y suavemente disminuida cuando se ad-
ministra con anticidos. Tam bin fue descripto
un segundo pico de concentracin plasmtica
cuando se administra por va oral y parente-
ral. Al igual que la cimetidina y la ranitidina, la
significacin clnica de este hallazgo es des-
conocida. Aproximadamente el 15-20% de
famotidina se une a protenas plasmticas.
Estudios en roedores lactantes sugieren que
la famotidina es excretada por la leche mater-
na. Un 60-75% de famotidina se excreta por
orina sin cambios.
La ventaja primaria de famotidina con respecto
a ranitidina es la incrementada potencia y
suavemente larga vida media de eliminacin,
que permite mayor intervalo entre las dosis
(ej.cada 8-12 hs) para famotidina contra 6-12
hs. la ranitidina. Por otro lado suficiente expe-
57
riencia avala la eficacia del uso crnico de
antagonistas H2 en el tratamiento de lcera
gstrica o duodenal en dosis altas, nicas, al
acostarse (300 mg de ranitidina).
Tolerancia de los antagonistas H2
La tolerancia para los efectos farmacodin-
micos de los antagonistas de los receptores
H2 , ha sido puesta en evidencia a mediados
de la dcada del 70, despus del inicio de su
difusin comercial. Aunque no ha sido estu-
diada con profundidad se ha descripto una
disminucin de los efectos de estas drogas en
el incremento de la secrecin gstrica produ-
cida por pentagastrina o por la estim ulacin
por alimento, as como tambin una dismi-
nucin en la produccin basal de cido des-
pus de una administracin aguda o crnica.
La tolerancia a los antagonistas de los recep-
tores H2 no parece ser especfica de algn an-
tagonista o tampoco relacionada con la va de
administracin ni el nmero de dosis adm-
inistrada por da. La tolerancia tampoco se
asocia con ningn cambio en el perfil farma-
cocintico de la droga. el desarrollo de la tole-
rancia parece que ocurre agudamente durante
la primer semana de tratamiento y persiste
posteriormente. El mecanismo de esta tole-
rancia no es conocido, podra ser la conse-
cuencia de una regul acin en ascenso de los
receptores a consecuencia de la hipergastri-
nemia que ocurre con el uso de estos agen-
tes. La significacin clnica de esta tolerancia
para pacientes con lceras gstricas o duo-
denales tratados crnicamente es muy impor-
tante, el resul tado del tratamiento de esta
lceras es significativamente mejor luego de 6
a 8 semanas de tratamiento con los antago-
nistas de los receptores H2 que con placebo a
pesar de que en casi todos los casos hay
desarrollo de tolerancia. Los efectos de la
tolerancia aguda y el uso profilctico de los
antagonistas de los receptores H2 sobre el
desarrollo de las lceras producidas por el
stress an no fueron claramente determina-
dos.
Debido a la tremenda variacin farmacoci-
ntica de los antagonistas H2 de la histamina
y a las variaciones farmacodinmicos en pa-
cientes en estado crtico, muchos investigado-
res sugirieron la infusin venosa continua para
este tipo de pacientes. La verdadera ne-
cesidad de este mtodo de administracin to-
dava no ha sido determinada. La infusin in-
travenosa continua de antagonistas H2 puede
proveer un beneficio lgico cuando se coad-
ministran con soluciones de nutricin parente- INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTO-
ral en pacientes en terapia intensiva. Aunque NES
parecera que los regmenes de ad-
ministracin en bolo o infusin intravenosa Omeprazol
continua son equivalentes en eficacia tera-
El Omeprazol es el primer agente represen-
putica cuando el rgimen mantiene cons -
tativo de una nueva clase de potentes agentes
tante el control del pH del fluido gstrico entre
antisecretorios gstricos. La droga es un ben-
3,0-4,0.
zimidazol sustituido, que suprime la secrecin
cida gstrica por inhibicin competitiva de la
Indicaciones, dosis, preparados de bloquean-
ATPasa hidrgeno-potasio, presente en la su-
tes H2:
perficie de la clula parietal. Basado en este
nuevo mecanismo de accin, esta clase de
-lcera duodenal: en general la lcera cura en
antisecretagogos son llamados inhibidores de
4-6 semanas, a veces es necesario prolongar
la bomba de protones.
el tratamiento 8 semanas. El 90% aproxima-
damente presenta curacin (de los cuales un
El omeprazol se administra por va oral en
50% puede hacer recada)
cpsulas de gelatina con grnulos con cubier-
ta entrica para proteger a la droga de la de-
-lcera gstrica: 50-70% de los pacientes
gradacin por el medio cido del estmago.
presentan curacin despus de 8 semanas de
La biodisponibilidad del omeprazol es variable
tratamiento.
entre un 30-40% al iniciar la terapia y va in-
crementando a un 60-65% despus del tra-
-Sndrome de Zollinger-Ellison: Para ser efec-
tamiento crnico con una dosis diaria. Este
tivos en esta afecin, promovida por un tumor
incremento de la biodisponibilidad del ome-
pancretico secretante de gastrina, se deben
prazol en la terapia crnica puede deberse a
usar dosis altas de bloqueadores H2.
una reduccin en la cantidad de droga que es
destruida por el cido gstrico ya que la droga
-Otras indicaciones: Esofagitis por reflujo,
por s misma suprime la secrecin cida.
mastocitosis sistmica, lceras por stress,
Una disminucin del metabolismo del primer
preanestesia en algunas emergencia para
paso por saturacin de las enzimas respon-
evitar la aspiracin de jugo gstrico.
sables tambin puede contribuir a la mayor
biodis ponibilidad. Los alimentos pueden dis-
Para el tratamiento de lcera duodenal:
minuir el grado de absorcin pero no dismi-
Cimetidina: 800 mg va oral antes de acostar-
nuyen la cantidad total de droga absorbida,
se, o 400 mg2 veces al da. Para prevenir
tampoco es afectada la absorcin por antici-
recurrencias 400 mg al acostarse.
dos. Aproximadamente un 95% de la droga se
une a albmina.
Ranitidina: 150 mg/ 2 veces/da o 300 mg al
acostarse.
El omeprazol es ampliamente metabolizado
por el sistema enzimtico heptico del cito-
Famotidina: 20 mg/2veces/da o 40 mg al
cromo P450. Tres metabolitos han sido iden-
acostarse
tificados, ninguno de los mismos parece ser
farmacolgicamente activo para suprimir la
Cimetidina: Tagamet, Rupecim, Cimetidina
secrecin cida. La concentracin plasmtica
Medipharma, Ulcerfem. (Comp. 200 y 400 mg;
de hidroxiomeprazole, un derivado sulfo nado
amp. 200 mg)
representa 15-20% de la concentracin plas-
mtica de omeprazol. En voluntarios sanos
Ranitidina: Raticina, Taural, Acidex, Fendibi-
menos de 0,1% de la dosis es excretado en
na, Gastrial, Gastrosedol, Insufln, Rolap,
orina sin cambios. El remanente de la droga
Luvier, Sustac, Teogrand, Vizerul, (Comp.
excretada aproximadamente 19 %) se elimina
150-300mg; comp. efervescentes 150 mg;
por las heces. La vida media del omeprazol va
jarabe 15 mg/ml; amp. 25 mg)
desde 0,5 a 1,5 hs en individuos con funcin
heptica normal. Estudios preliminares sugie-
Famotidina: Pepcidine, Ulcelac, Ulfinol
ren que unos pocos individuos (menos de 5%)
(Comp.40 mg)
podran ser metabolizadores lentos de om e-
prazol.

58
Aunque la vida media del omeprazol es re-
lativamente corta, sus efectos antisecretorios
sobre la clula parietal en adultos persisten
por ms de 24 horas, como resultado de ello
la droga se administra una sola vez al da.
Este efecto antisecretorio persistente parece
deberse a la acumulacin de la droga en la
clula parietal. Se observ un plateau a los 4
das de la terapia, en la cantidad de cido
gstrico suprimido por omeprazol, adminis-
trado una vez por da. Estudios de farmacolo-
ga clnica en adultos revelan una reduccin
de aproximadamente el 80% en la secrecin
cida basal en el pico de liberacin cida y en
la secrecin cida de 24 horas por el efecto
de dosis diarias repetidas de 20 mg de ome-
prazol.
La molcula benzimidazol del omeprazol,
predispone a numerosas interacciones con
otras drogas por interferencia con el metabo-
lismo oxidativo a nivel del sistema enz imtico
heptico del citocromo P450. La interferencia
con la actividad de estas enzimas con el ome-
prazol es dosis dependiente y se ha de-
mostrado que interfiere con el clearance de
diazepam, warfarina y fenitona, mientras que
no se ha demostrado efectos con la adminis -
tracin conjunta de omeprazol y propranolol o
teofilina. Daz y colaboradores recientemente
demostraron que el omeprazol es un inductor
arilhidrocarbonado-like del citocromo P450 en
humanos, por ejemplo el citocromo P450 1A1
y P450 1A2. Aunque ninguna droga hasta la
fecha ha demostrado ser metabolizada por
estos subtipos de citocromos P450 1A1 Y
1A2, sin embargo ha sido demostrado que
son los mayores res ponsables de la con-
versin de fenacetina a acetaminofeno, tam -
bin se vio que son los responsables de las
alteraciones de molculas procarcingenas,
incluyendo hidrocarburos policclicos y am i-
nas y amidas aromticas, que reactivan me-
tabolitos responsables de la mutagnesis y
carcinognesis qumica. La relevancia clnica
de es tos hallazgos y su relacin (si la hay)
entre el uso de omeprazol y la aparicin de
tumores carcinoides gstricos an es desco-
nocida. Aunque los datos preliminares sugie-
ren que cuando la droga se administra en
dosis clni cas de rutina (< 40 mg/da en adul-
tos) prcticamente no se afecta el metabo-
lismo heptico de otras drogas. La significan-
cia clnica de esta y otras potenciales inter-
acciones todava no han sido determinadas.
El omeprazol ha demostrado ser igual y posi-
blemente superior a los bloqueadores H2 de
59
la histamina en el tratamiento de la lcera
gstrica, lcera duodenal, lceras duodenales
resistentes a los bloqueantes H2 y en el ma-
nejo de pacientes con sndrome de Zollinger-
Ellison. Una complicacin posible con el us o
de omeprazol, podra ser el desarrollo de car-
cinoide gstrico. En estudios preclnicos se
hall un 23-40% de carcinoides gstricos en
ratas, predominantemente hembras, quienes
recibieron 18-175 veces ms dosis de ome-
prazol planeadas para humanos. Los tumores
carcinoides no se hallaron en perro y ratn,
en estudios de toxicidad. La causa de estos
tumores en ratas es desconocida, pero puede
ser debida a la induccin de hipergastrinemia,
lo cual puede ejercer efectos atrficos sobre
las clulas enterocromafines -like de la muco-
sa fndica gs trica, induciendo a la formacin
de carcinoides.
En humanos no se han descripto hasta la fe-
cha tumores carcinoides, la verdadera natura-
leza de este efecto potencial carcinognico
permanece especulativa. Se necesitan realizar
estudios controlados a largo plazo para de-
terminar el potencial carcinognico del ome-
prazol as como de la influencia de la droga
sobre el metabolismo de potenciales xenobi-
ticos carcinognicos.
Efectos adversos: Nuseas, diarrea, clicos,
cefaleas, vrtigo, somnolencia. Raramente
leucopenia, elevacin de enzimas hepticas y
rash cutneo. El centro de farmacovigilancia
de la OMS reporteo varios casos de ginec o-
mastia e impotencia (en distintos pases)
relacionados al uso de omeprazol.
Dosis: 20-40 mg/da (mximo 8 semanas,
porque se vio en ratas que el uso prolongado
puede desarrollar tumores carcinoides e
hiperplasia de clulas oxnticas); en Zollinger
Ellison se han llegado a utilizar hasta 120
mg/da repartidos en 2-3 tomas.
Omeprazol (Gastec, Gastrotem, Losec, Ome-
prasec, Pepticus, Procelac, Ulcozol, caps 20
mg, amp. 40mg)
Se encuentra en el mercado un anlogo del
omeprazol llamado lansoprazol (Ogasto),
tambin se usa en la lcera pptica y reflujo
gastroesofgico, se administra por va oral,
una vez por da (30 mg).
Se hallan en investigacin clnica nuevos fr-
macos que son inhibidores reversibles de la
bomba de protones (ATPasa H+K+), son se-
lectivos para esta enzima, no requieren cam-
bios de pH ni protonarse para unirse a la
misma, su biodisponibilidad no se altera por la
secrecin clorhdrica, la inhibicin depende de
la farmacocintica, esto permitira un mejor
manejo de dosis en pacientes que no requie-
ren inhiicin tan potente de la secrecin como
la producida por el om eprazol. Se hallan bajo
investigacin clnica: SKF 97067 y SKF
97574.
BLOQUEANTES MUSCARNICOS
Los bloqueantes M muscarnicos no selecti-
vos (tipo atropina) prcticamente han cado en
desuso para el tratamiento de gastritis, lcera
GD y hemorragias digestivas altas, a partir de
la aparicin de los bloqueantes H2. Tienen
menor eficacia y las dosis necesarias para
inhibir la secrecin cida son altas y se
acompaan de efectos adversos.
Pirenzepina
Es un bloqueante M1 muscarnico selectivo
aunque su eficacia teraputica es menor que
los bloqueantes H2, solo ha demostrado efe c-
tividad semejante a estos agentes en la pre-
vencin de las recadas. Debido a los efectos
anticolinrgicos (sequedad de boca, taquicar-
dia, trastornos visuales) estn contraindicados
en glaucoma de ngulo estrecho, hipertrofia
de prstata sintomtica, etc.
Pirenzepina (Tabe) Dosis: 50 mg va oral, 2-3
veces/da (comp. 25-50 mg)
PROTECTORES DE LA MUCOSA GSTRICA
Sucralfato
El sucralfato es una sal bsica de aluminio de
sucrosa sulfatada, formada por sacarosa sul-
fatada e hidrxido de aluminio. Por va oral
tiene efecto formador de barrera. A un pH de
3-4 el sucralfato se polimeriza produciendo un
gel muy pegajoso, viscoso de color amarillo
blanquecino que se une selectivamente a las
protenas del crter ulceroso (albmina, fibri-
ngeno, etc). Esta sustancia tambin puede
actuar como una barrera fsica protectora
contra el cido gstrico, pepsina, y cidos
biliares en superficies de mucosa daada o
inflamada (teora de la curita). En los hum a-
nos este gel pastoso permanece adherente al
epitelio ulcerado durante ms de 6 horas y
parecera ser ms adherente a las lceras
duodenales que a las gstricas. El sucralfato
prcticamente no posee capacidad neutraliz a-
60
dora de cido, aunque liberar a aluminio en la
vecindad de la zona lesionada, como si fuera
un anticido local. Adems de ser adherente
a las superficies de la mucosa, alguna info r-
macin ha sugerido que el sucralfato local-
mente estimula la formacin de prostaglandi-
nas por la mucosa gstrica, ejerciendo un
efecto citoprotector.
La unin del sucralfato con la mucosa gstrica
dura 6 horas y despus de 24 horas de una
sola dosis no quedan restos en la mucosa
gastroduodenal. Los alimentos favorecen su
desaparicin en la mucosa normal, sobre la
zona lesionada no modifican las interacciones
sucralfato-protenas.
La administracin conjunta con anticidos
disminuye su efectividad por elevar el pH in-
tragstrico, si los sntomas lo exigen se de-
ben administrar 1-2 hs. antes o despus del
sucralfato.
El sucralfato debido a su efecto local y su
pobre absorcin sistmica con efectos adver-
sos poco frecuentes y de escasa importancia
y remiten rpido sin necesidad de suspender
el tratamiento. El ms frecuente es la consti-
pacin, y en menor medida sntomas inespe-
cficos como sequedad bucal, nauseas, cefa-
lea, dispepsia, mareo, etc.
El rol del sucralfato en el tratamiento de la
lcera GD y en la proteccin de la nucosa
contra agresin aguda (por ej. AINEs) todava
no est establecido. En la proteccin contra
lesiones por AINEs pareec ser efectivo en
tratamientos cortos, se relacionar[ia en parte
por sus efectos liberadores de Pgs. El sucral-
fato es capaz de ligar el factor de crecimiento
epidermal y el factor bsico de crecimiento
fibroblstico, aumentando su concentracin en
la zona lesionada, pudiendo estar relacionado
este efecto con la capacidad de estimulacin
de proliferacin y migracin celular observados
con sucralfato.
Sucralfato (Antepsin) Comp. 1 g; solucin 0,2
g/ml. Dosis: 1 g antes de cada comida y an-
tes de dormir (si se administra despus de las
comidas su eficacia es menor)
Derivados prostaglandnicos
La mucosa gstrica sintetiza PGI2 y PGE2.
Estas PGs endgenas actan como citopro-
tectoras aumentan la secrecin de mucus,
bicarbonato y el flujo sanguneo local, evitando
la retrodifusin de hidrogeniones. La inhibicin
de la sntesis de PGs por AINEs disminuye la
citoproteccin y favorece el dao de la muc o-
sa gstrica, este efecto ulcerognico repre-
senta la ms comn e importante de las reac-
ciones adversas a estos agentes.
Las PGE1 y E2 inhiben la secrecin cida
gstrica producida por diferentes estmulos
(gastrina, histamina). El TXA2 por el contrario
es proulcerognico. Los receptores de prosta-
noides de la mucosa gstrica son del subtipo
EP3 (ligan PgE, PF2alfa, PgI2 en este orden
de potencia) este receptor est acoplado a
una protena G inhibitoria, que inhibe a la ade-
nilciclasa y estimula a la fosfolipasa C.
El misoprostol (anlogo de PGE1) y el enpros-
til (anlogo de PGE2) tienen vida media ms
prolongada que las PGE2.
El misoprostol es un derivado de PGE, que
administrado a dosis farmacolgicas inhibe la
secrecin cida, regula el flujo sanguneo
local y tiene actividad citoprotectora sobre la
mucosa gstrica, estimulando la secrecin de
bicarbonato y moco y protegiendo de los efe c-
tos nocivos de los AINEs.
Este derivado sinttico de PGE puede cicatri-
zar las lceras ppticas duodenales con sim i-
lar eficacia que los antagonistas H2 de la
histamina, aunque no tiene la misma potencia
sobre la lcera gstrica o el reflujo gastroeso-
fgico, no mejora el dolor y puede producir
diarrea y molestias GI difusas. Debido a sus
acciones abortifacientes, estn contraindic a-
dos en mujeres gestantes. En pases como
Francia e Inglaterra se usa el misoprostol
combinado con un antiprogestgeno (el mife-
pristone) para producir el aborto.
Como profilcticos de las lesiones por AINEs,
los agonistas de PGs parecen ser superiores
a los bloqueantes H2, aunque en los estudios
hechos fueron excludos los pacientes con
lceras que son los que poseen mayor riesgo
de toxicidad gstrica por AINEs, adems los
estudios se hicieron por 3 meses.
Varios trabajos de investigacin han demos-
trado que la mucosa gstrica se adapta a la
injuria por AINEs y las lesiones disminuyen a
medida que se continua el tratamiento.
No existen evidencias que la asociacin fija de
AINEs + misoprostol tenga alguna ventaja
sobre el uso separado de cada droga.
Las principales reacciones adversas son di-
arreas y clicos abdominales, pueden estimu-
61
lar la motilidad uterina, no deben administrar-
se a embarazadas (contraindicacin absoluta)
Misoprostol (Citotec) 200 ug/ 4 veces /da.
Compuestos de Bismuto
Los compuestos de Bi son coloides que au-
mentan la secrecin de mucus, inhiben la
actividad de pepsina y podran interactuar con
macromolculas del crter formando una ba-
rrera protectora.
El bismuto por un mecanismo desconocido
contribuye a la curacin de la lcera. Se enla-
za a la base de la lcera inhibiendo la activi-
dad de pepsina y llevando a una sntesis local
de prostaglandinas. Su efecto antimicrobiano
contra el Helycobacter pylori no produce una
erradicacin predecible de este microorganis-
mo para explicar su accin benfica en la
lcera. La teraputica con dicitrato de bismuto
tripotsico combinada con antagonistas H2 de
las histamina tiene muy pocas recadas de
lceras despus de un ao de seguimiento.
Podra deberse a su efecto bactericida contra
H.pylori o su absorcin sistmica y sostenida
liberacin de bismuto de depsitos corporales.
La aparicin de evidencias de que el H. pylori
podra jugar un papel etiolgico o fisiopatol-
gico en las gastritis y lceras no debidas a
AINEs, revitaliz el uso del Bi ya que es un
agente bactericida y posee ventajas sobre
otros antibiticos sobre el H. pyloris (amox ici-
lina, penicilina G, eritromicina, metronidazol)
por no tener efectos sistmicos y no alterar la
flora normal.
Su uso en patologa gstrica an puede con-
siderarse experimental se deben esperar me-
jores evaluaciones clnicas para poder tener
conclusiones sobre su eficacia teraputica.
Farmacologa clnica del tratamiento de
la lcera
El tratamiento de la lcera pptica general-
mente es guiado por factores del husped, la
localizacin de la misma y las complicaciones
(perforacin, sangrado o dolor intratable) varios
regmenes simples, seguros y efectivos estn
disponibles para la teraputica.
Las lceras duodenales pueden curar con
agentes que disminuyan la produccin noctur-
na de cido sin afectar la produccin del mis-
mo durante el da. Un rgi men sera cimetidi-
na 800 mg, una sola toma a la noche, este
rgimen ha demostrado que cura la lcera en
un 80% de pacientes despus de 4 semanas
de tratamiento y en un 95% despus de 8
semanas. Resultados similares se obtienen
con 300 mg de ranitidina o 40 mg de famotidi-
na a la noche. La persistencia de dolor conti-
nuo u otra complicacin podra requerir cam-
biar el rgimen a una supresin cida ms
profunda, como por ejemplo omeprazol 20-40
mg /da o cambiar a otra droga con un mec a-
nismo de accin diferente como el sucralfato 2
gr 2 veces al da.(Mc Farland et al, 1990).
La curacin de la lcera gstrica por diferen-
tes drogas y regmenes se relaciona ms con
la duracin total del tratamiento que con la
capacidad de suprimir cido en 24 hs.
Para conseguir una tasa de curacin del 90%
o ms obtenida en 8 semanas de terapia anti-
secretoria en pacientes con lcera duodenal,
los pacientes con lcera gstrica deberan ser
tratados por 10-12 semanas. Esto indica que
la patognesis de la lcera gstrica depende
menos de factores agres ivos cido ppticos y
ms de la defensa local de la mucosa. El
rgimen podra ser con cimetidina 400 mg dos
veces al da o ranitidina 150 mg una vez por
da. Si despus de 10-12 semanas persiste
una lcera gstrica no curada se debera con-
siderar una reseccin con biopsia para des-
cartar la posibilidad de cncer gstrico.
Las complicaciones de la lcera pptica como
perforacin, penetracin, hemorragia GI, dolor
intratable, se tratan, en general, sin ciruga,
con frmacos.
El mayor dilema es como prevenir las reca-
das ya que alrededor del 90% de pacientes
que curaron de lceras duodenales con tera-
pia antisecretoria tienen recada dentro de un
ao aproximadamente. Muchas recurrencias
son asintomticas y no complicadas y gene-
ralmente se resuelven sin tratamiento.
Los pacientes con recurrencias sintomticas
son candidatos para terapia profilctica supre-
siva con bloqueadores H2 de la histamina (la
mitad de la dosis) o sucralfato 1g 2 veces al
da. Esta terapia de mantenimiento puede
reducir las recadas a menos de un 30% de-
ntro del ao. El tiempo de utilizacin de la
terapia profilctica es controvertido. Los pa-
cientes de edad avanzada con seria enferme-
dad subyacente probablemente reciban de por
vida la terapia profilctica por la potencial
morbimortalidad en este grupo. En pacientes
jvenes sin enfermedad subyacente es difcil
62
determinar el tiempo, algunos defienden una
terapia intermitente (16% de recadas) otros la
terapia continua (3%) La falla en la terapia
profilctica indica una seal para reduccin
cida brusca y posibilidad de ciruga. El rol de
la erradicacin de infe cciones por H.pylori en
la prevencin de las recurrencias de las lc e-
ras todava no ha sido determinado pero po-
dra ser el punto crtico en el manejo de pa-
cientes con lcera pptica.
AGENTES ANTIEMTICOS Y PROCINTI-
COS
El vmito se produce por cambios coordina-
dos del aparato digestivo y movimientos respi-
ratorios:
El vmito es precedido por un aumento de
salivacin, inspiracin brusca que aumenta la
presin abdominal, cierre de epiglotis y eleva-
cin del velo palatino para impedir la aspira-
cin, se contrae el ploro y se relaja el fundus
gstrico, cardias y el esfago, perm itiendo
que el contenido gstrico sea expulsado.
Por otro lado la hipomotilidad gstrica es un
componente frecuente de muchos trastornos
gastrointestinales. Las drogas que pueden
actuar favorablemente sobre la hipomotilidad
gas trointestinal han sido llamadas agentes
procinticos por su efecto neto sobre el movi-
miento hacia delante. La enfermedad de reflujo
gastroesofgico y los trastornos del vacia-
miento gstrico son las indicaciones ms fre-
cuentes para estas drogas.
Mecanismo de accin:
Los frmacos antiemticos pueden actuar a
nivel central y/o a nivel perifrico:
Efectos perifricos:
Luego de varios vmitos, y facilitado por la
paresia gstrica, el estmago se rellena con
lquido intestinal, siendo esto importante para
comprender el efecto de frmacos procinti-
cos como la cisaprida, que al promover la
actividad peristltica normal del msculo liso
gastrointestinal, por actuar sobre receptores
5-HT4, tiende a evacuar el contenido gstrico
hacia el intestino, evitando el reflujo y blo-
queando de este modo el vmito.
Efectos centrales:
El centro del vmito est localizado en la for-
macin reticular bulbar en el borde dors olate-
ral y en posicin ventral con respecto al n-
cleo tracto-solitario, posee conexiones cerca-
nas con los centros respiratorio y vagal, esto
facilita la coordinacin de movimientos para
producir el vmito.
Existen aferencias excitatorias sobre el centro
del vmito que condicionan sitios fisiopatog-
nicos y mecanismos de accin de drogas:
1) Aferencias provenientes de receptores de
presin intracraneales (vmito que acompa-
a a la hipertensin intracraneana). No existen
drogas antiemticas eficaces para contrarres-
tar este tipo de vmitos. Los corticoides sue-
len utilizarse, aunque no tienen eficacia de-
mostrada o el diurtico osmtico manitol. Los
vmitos disminuyen al mejorar el cuadro neu-
rolgico.
2) Aferencias provenientes de receptores del
tracto gastrointestinal, que responden a la
presin intramural o a estmulos qumicos,
por ejemplo el vmito que acompaa a tras-
tornos gastrointestinales. En estos casos son
importantes los agonistas perifricos de 5HT4
(cisaprida, metoclopramida).
Las drogas emetizantes que actan a este
nivel son emticos reflejos y el prototipo es
la ipecacuana.
3) Aferencias de receptores de dolor, princi-
palmente del tracto urogenital que inducen
vmitos en algunas afecciones genitourinarias.
Los analgsicos y el bloqueo anestsico local
contrarrestan estos vmitos.
4) Aferencias de la corteza cerebral, origina
el vmito a partir de experiencias desagrada-
bles (olores nauseabundos), de reflejos condi-
cionados o vmito voluntario.
5) Aferencias provenientes del laberinto va
ncleos vestibulares (vmito de sndromes
vestibulares, tipo Meniere y de la cinetosis).
Las fibras de los ncleos labernticos son
aferentes de la zona quimiorreceptora gatillo
(ZQG) y a travs de sta al centro del vmito,
siendo importante en esta va la transmisin
colinrgica, por lo que los bloqueantes musca-
rnicos (escopolamina) y los bloqueantes H1
de la histamina con acciones bloqueadoras
muscarnicas como el dimenhidrinato son
tiles en el vmito de origen laberntico.
6- Aferencias de la zona quimiorreceptora
gatillo (ZQG) son de gran importancia farma-
colgica.
63
La ZQG est ubicada en el piso del cuarto
ventrculo en el rea postrema del bulbo. Se
activa e induce vmito en la uremia, por ac-
cin de drogas (emticos centrales como
apomorfina) y por exceso de radiaciones.
En condiciones fisiolgicas la ZQG tiene un
tono mediado por receptores D2 de la dopami-
na, posee escaso desarrollo de la barrera
hematoenceflica por lo que desde el punto de
vista farmacolgico se puede actuar como una
estructura perifrica. Los astrocitos son los
que comunican las neuronas con las mem-
branas basales de los capilares controlando el
flujo de nutrientes entre las neuronas, sin
constituir una barrera hematoenceflica, los
astrocitos de la ZQG podran recibir los est-
mulos qumicos y liberar dopamina haciendo
conexiones de tipo sinptico y excitando a las
neuronas.
Existen adems aferencias colinrgicas
labernticas y sinapsis dopaminrgicas. La
acetilcolina, la dopamina y el glutamato esti-
mulan esta neuronas y el GABA las inhibe,
est en discusin la existencia de aferencias
y/o receptores histaminrgicos.
La ZQG es el lugar de accin de los ant iem-
ticos bloqueantes D 2 y tambin sera en parte
el lugar de accin antiemtica de los antimus-
carnicos. El efecto inhibitorio del GABA po-
dra explicar la accin potenciadora de otros
antiemticos que poseen las benzodiacepi-
nas, siendo muchas veces de utilidad en los
vmitos producidos por los antineoplsicos.
Bloqueo 5HT 3
Los receptores 5HT3 se ubican en zonas del
SNC con barrera hematoenceflica, en la ZQG
y en tejidos perifricos. El bloqueo 5HT3 es un
buen mecanismo antiemtico, no se sabe si
es central o perifrico, sin embargo en el caso
del cisplatino, el efecto ms importante es
perifrico.
Bloqueo D 2
Las dopamina es un activador de la ZQG, es
un mediador de los componentes motores del
reflejo del vmito a nivel gstrico y es un in-
hibidor del peristaltismo del tubo digestivo, por
ello los antagonistas dopaminrgicos como
metoclopramida, domperidona son efectivos
antiemticos, lo mismo que los antipsicticos
o tranquilizantes mayores (sulpirida).
Agonismo 5HT4
En el tracto alimentario el receptor 5HT4 se
hall en neuronas (plexo mientrico), en clu-
las musculares lisas (tnica muscular de la
mucosa del esfago) y en clulas secretoras
(mucosa del colon). Estudios electrofisiolgi-
cos sugieren que el receptor 5HT4 aumenta la
transmisin nicotnica en el ganglio entrico
liberando acetilcolina de terminales nerviosas
presinpticas. Pudiendo liberarse acetilcolina
adicional de terminales nerviosas entricas
postsinpticas porque se vio que pueden ser
bloqueadas por atropina las respuestas con-
trctiles en ileon y colon de animales de expe-
rimentacin a agonistas de 5HT4 . La meto-
clopramida y cisaprida son agonistas 5HT4
produciendo, al activar estos receptores su
efecto facilitador del reflejo peristltico o efe c-
to procintico.
Metoclopramida
La metoclopramida (2-metoxi-5 cloropro-
pamida) es una benzamida, prototipo de los
frmacos antiemticos procinticos (gastro y
enterocinticos) bloqueante de los rece p-
tores D2 de la dopamina y agonista de los
receptores 5HT 4 . Se desarrollaron derivados
predominantemente agonistas 5HT4 como al
cisaprida, zacoprida y cleboprida.
En el hombre la actividad procintica se vincu-
la ms a la accin agonista 5HT4 siendo la
cisaprida la droga ms potente y la metoclo-
pramida menos potente. Como la metoclo-
pramida posee acciones sobre la motilidad
gstrica, bloqueo de los receptores D2 en
ZQG y alguna accin bloqueadora de 5HT3 es
un efectivo antiemtico, mientras que los ago-
nistas 5HT4 son ms efectivos procinticos.
Frmaco Bloqueo Agonis- Bloqueo
D2 mo 5HT4 5HT3
Metoclo- +++ + +/-
pramida
Cisaprida - +++ + receptores muscarnicos en el SNC. La em e-
Ondansetrn - - +++
(-) prcticamente carece de efectos
(+) orden de potencia
Por sus efectos sobre la motilidad gastrointes-
tinal la metoclopramida promueve una coor-
dinacin de la funcin motora gstrica, pilrica
y duodenal, resultando en un neto efecto
propulsivo. El efecto total de estas drogas
ocurre por una aceleracin del vaciamiento
64
gstrico por aumento del tono gstrico incre-
mentando la amplitud de las contracciones del
antro y la relajacin del ploro y el duodeno,
mientras incrementa tambin la peristalsis del
yeyuno con un resultado de aceleracin del
tiempo del trnsito intestinal desde el duodeno
a la vlvula ileocecal.
La metoclopramida se absorbe rpidamente
luego de la administracin oral, se han ob-
servado variaciones interindividuales en las
concentraciones sricas bsicas luego de va-
rias dosis as como tambin en la biodispo-
nibilidad oral (promedio 32-97%). Esta va-
riacin se debe posiblemente a el metabo-
lismo del primer paso de esta droga. Apro-
ximadamente el 40% de la metoclopramida
circula ligada a protenas plasmticas, prin-
cipalmente la glicoproteina cida alfa 1. Al-
gunas informaciones limitadas sugieren una
distribucin y pasaje de la metoclopramida en
la secrecin lctea. La mayor proporcin de
metoclopramida es metabolizada en el hgado
hacia los siguientes metabolitos: N-4sulfato y
N-4glucurnido, que representan el 32 al 40 %
y menos del 2% de la dosis administrada
respectivamente. Aproximadamente el 20% de
la dosis administrada se elimina por orina en
forma inalterada. La vida media de la metoclo-
pramida en los adultos es de 2,5 a 5 hs. A
pesar que solo el 20% de una dosis se elim i-
na por orina sin biotransformarse, su vida me-
dia puede extenderse por ms de 14 horas en
pacientes con ins uficiencia renal.
Aunque la metoclopramida puede ser una
droga efectiva para el tratamiento de desor-
denes de dismotilidad gastrointestinal y para
el reflujo gastroesofgico, la droga puede en-
contrar mayor uso como un coadyuvante en
el manejo de las nauseas y vmitos inducidos
por la quimioterapia antineoplsica. El mec a-
nismo por el cual las drogas antineoplsicas
estimulan vmitos no es bien conocido pero
aparentemente se relacionan con una estimu-
lacin de la dopamina, histamina, serotonina y
sis parece ser controlada por el centro del
vmito localizado en la formacin reticular
lateral de la mdula. El centro del vmito no
parece ser directamente sensible a estmulos
qumicos sino ms bien responde a impulsos
de la zona quimiorreceptora gatillo (ZQG),
localizada en el rea postrema, en el centro
vestibular a travs de nervios viscerales del
vago y del sis tema sim ptico y probablemente
otros centros en la corteza cerebral. As, no
es difcil de entender el uso clnico de drogas
antiemticas en combinacin considerando
estas complejas interrelaciones que asocian
diferentes centros y neurotransmisores rela-
cionados en la produccin de vmitos por dro-
gas antineoplsicas.
La metoclopramida, es un importante compo-
nente en regmenes combinados con otras
drogas para el manejo teraputico de nauseas
y vmitos producidos por quimioterapia y
sobre todo con el cisplatino. La eficacia de la
metoclopramida como agente antiemtico a
altas dosis es posiblemente el resultado de la
habilidad de esta droga para antagonizar
competitivamente receptores dopaminrgicos
y serotoninrgicos (5HT3) en la zona quimio-
rreceptora gatillo, en combinacin con sus
efectos sobre la motilidad gas trointestinal.
Estudios farmacolgicos clnicos en pacientes
que reciben altas dosis de metoclopramida,
revelaron que no existen diferencias farmaco-
cinticas im portantes en comparacin con
pacientes que reciben dosis convencionales
para el tratamiento de desordenes de dismoti-
lidad gas trointestinal. Adems de la dosis, el
tiempo de adminis tracin de la terapia anti-
emtica en relacin con la admini stracin de
drogas antineoplsicas es un importante fac-
tor en relacin a la eficacia farmacoteraputi-
ca. Para el tratamiento de nauseas y vmitos
producidos por la administracin de cisplatino,
la metoclopramida puede administrarse 30
minutos antes y 90 minutos despus de la
quimioterapia. Para otros regmenes quimiote-
rpicos, por ejemplo combinaciones de ciclo-
fosfamida o doxorrubicina, se demostr con-
veniente la administracin de metoclopramida
cada dos horas (3 dosis) y luego cada 4 horas
(3 dosis ms).
La metoclopramida es usada tambin con
frecuencia en pediatra, como una medida
coadyuvante para facilitar el pasaje de tubos
naso-entricos para alimentacin ms all del
ploro. Si la peristalsis del estmago es insu-
ficiente para impulsar el tubo, la prem edic a-
cin con metoclopramida en una dosis de 0,1
mg/kg, 10 o 20 minutos antes de iniciar el
procedimiento, resulta de utilidad.
Los efectos adversos de la metoclopramida y
su incidencia se relacionan con el incremento
de las dosis. La incidencia de efectos adver-
sos alcanza al 20%, con mareos, inquietud,
sequedad de boca, movimiento de cabeza y
diarrea. Efectos extrapiramidales de la droga
debido al antagonismo dopam inrgico y libe-
racin de los mecanismos colnrgicos, ocu-
65
rren en aproximadamente 1 % de los pacien-
tes. Estos efectos que tambin incluyen opis-
ttonos, trismus, tortcolis, crisis oculogiras,
ocurren con ms frecuencia en chicos y se
observan habitualmente con dosis altas. Por
ello, es conveniente la administracin conjunta
de difenhidramina cuando se utilizan altas
dosis de metoclopramida como antiemtico.
Parecera tambin prudente evitar el uso de
otras drogas que tengan actividad antagonista
de los receptores dopaminrgicos como por
ejemplo las fenotiazinas, conjuntamente con
metoclopramida. Otro efecto txico raro aso-
ciado con metoclopramida es la metahe-
moglobinemia y las consecuencias clnicas
que derivan de una elevacin de las concen-
traciones plasmticas de prolactina produ-
ciendo ginec omastia, galactorrea, irregulari-
dades menstruales y tensin en los pezones
mamarios. El incremento de los niveles plas-
mticos de prolactina puede tener indi-
caciones teraputicas. Ehrenkranz y Acker-
man administraron metoclopramida a 23 muje-
res en el postparto de chicos prematuros con
dificultad en la produccin lctea. En 15 de
estas mujeres la terapia con metoclopramida
(10 mg/ 8 hs/ 7 das), produjo un exitoso man-
tenimiento de la lactacin con efectos adver-
sos limitados para la madre y ningn efecto
para los lactantes.
La metoclopramida puede influenciar po-
tencialmente la biodisponibilidad de numero-
sas drogas administradas por va oral a raz
de sus efectos de incremento del tiempo de
vaciamiento gstrico y sobre la motilidad n i-
tes tinal. Se realizaron numerosos estudios
para clarificar esta posible interaccin entre
drogas. Los resultados de estos estudios han
sido conflictivos y variables. La administracin
de las drogas estudiadas principalmente en
estos voluntarios fueron aspirina, paracetamol,
cimetidina, ciclosporina, diazepam, di gitoxina,
levodopa, mexiletine, morfina y tetraciclina
entre otras. Se puede decir que la influencia
de la metoclopramida sobre la absorcin gas-
trointestinal de las drogas administradas con-
juntamente parece ser mnima y de escasa
significacin clnica.
Tambin puede producir efectos adversos
debido a una excesiva accin procintica:
dolores abdominales, borborigmos, heces
blandas y diarrea.
Metoclopramida : (Relivern, Biocur, Rupe-
met) Dosis habitual = 10 mg antes de las
comidas hasta 3 veces al da.

Otros agentes como la domperidona y la ci-
saprida estn relacionadas qumicamente
con la metoclopramida y comparten propieda-
des farmacolgicas similares.
Domperidona
Es un antiemtico-procintico, con una es-
tructura derivada de las butirofenonas (pero no
es una butirofenona, ni tiene propiedades an-
tipsicticas) que no atraviesa la barrera hema-
toenceflica, por lo que no posee efectos cen-
trales; sin embargo atraviesa el rea postrema
(que como vimos no posee esa barrera), sien-
do de este modo un efectivo antiemtico y no
produce efectos extrapiramidales. Su actividad
procintica es dbil debido a que solo es blo-
queante D2 . La domperidona al igual que la
metoclopramida es un antagonista dopaminr-
gico que tambin puede producir hiperprolac-
tinemia. Sin embargo la domperidona no pare-
ce ejercer actividades colinrgicas ya que la
atropina, por ejemplo, no ejerce ningn efecto
sobre las acciones farmacolgicas de esta
droga. Despus de la administracin oral, la
domperidona sufre un amplio metabolismo de
primer paso por el hgado, con una biodispo-
nibilidad oral de aproximadamente el 15%, los
niveles plasmticos mximos ocurren luego
de 30 minutos de la administracin. La mayor
parte de esta droga y sus metabolitos son
excretados por las heces. La vida media
plasmtica de la domperidona es de 7-8 horas
en adultos con funcin heptica normal. Los
efectos colaterales ms frecuentes son apari-
cin de exantema cutneo y prurito, cefalea,
intranquilidad, sed, sequedad bucal y diarrea.
La aparicin de reacciones extrapiramidales
es rara y solo se ha descrito en nios. Se
emplea en dosis de 10 mg antes de cada
comida.
Domperidona: Eucitn, Ecuamn, Motilium.
Comprimidos de 10mg y suspensin oral de
1mg/ml.
Antipsicticos
La mayora de los antipsicticos (excepto
tioridazinas) poseen acciones antiemticas, lo
que en dosis bajas, no sedativas, los hace
tiles en enfermedades que se acompaan de
vmitos: uremia, gastroenteritis, radiacin,
quimioterapia antineoplsica, drogas con efec-
tos emticos como el disulfiran, derivados de
la morfina, etc. Es preferible usar metoclo-
pramida o domperidona que carecen de efe c-
66
tos psicofarmacolgicos, cuando se fracas
con estos se utilizaron los antipsicticos y los
resultados no fueron satisfactorios, probable-
mente debido al sim ilar mecanismo de accin.
.
La sulpirida es un eficaz antiemtico, pero no
tiene ventajas con la metoclopramida. Sus
efectos psiquitricos la hacen poco deseable
como antiemtico y sus efectos antipsicticos
son inferiores a las fenotiazinas y butirofeno-
nas, por lo que este frmaco a cado en des-
uso, incluso fue retirado del mercado en nu-
merosos pases.
Cisaprida
La cisaprida es un derivado benzamdico, es
un agente procintico, estimulante de la moti-
lidad gastrointestinal. Se relaciona estructu-
ralmente con la metoclopramida. El meca-
nismo de accin sobre los efectos gastroin-
testinales es debido a su accin agonista
sobre receptores 5HT4 gastrointestinales, que
al ser activados, en forma indirecta, producir-
an liberacin de acetilcolina en neuronas
mientricas (plexo de Auerbach). Cisaprida no
posee acciones sobre receptores D2, no posee
acciones antiemticas directas o depresoras
del SNC y por lo tanto la administracin de
esta droga no aumenta los niveles plasmti-
cos de la prolactina (galactorrea, ginecomas-
tia, irregularidades menstruales) ni produce
reacciones extrapiramidales. Sus efectos son
procinticos. Se han desarrollado anlogos
como la cleboprida y la zacoprida, con simila-
res acciones anti -5HT4 .
Al igual que la metoclopramida, la cisaprida
incrementa la presin en el esfinter esofgico
bajo y la motilidad esofgica en pacientes con
reflujo gastroesofgico y en personas norma-
les. Acelera el vaciamiento gstrico y el trn-
sito intestinal desde el duodeno a la vlvula
ileocecal. Los efectos estimulatorios sobre el
msculo liso gastrointestinal coordinan la
actividad motora gstrica, pilrica y duodenal
(ej. antroduodenal). A diferencia de la meto-
clopramida, la cisaprida incrementa tambin
la motilidad colnica y aumenta el vaciamien-
to cecal y colnico ascendente pudiendo in-
crementar la frecuencia de las heces en indi-
viduos sanos y en constipados, el aumento de
la defecacin puede deberse en parte a la
disminucin del tono del esfi nter anal por la
droga.
En forma similar a metoclopramida y domperi-
dona, cisaprida tambin muestra metabolismo
heptico de primer paso luego de su adminis-
tracin por va oral. La biodisponibilidad oral
es de aproximadamente el 40%. La vida me-
dia del cisapride es de aproximadamente de 7
a 10 horas y menos del 1% de una dosis oral
se excreta en forma inalterada por orina. Una
dosis de 0,2 mg/kg de peso administrada por
va oral 3 o 4 veces por da es una dosis ini-
cial razonable de cisapride en nios. La dosis
de cisaprida en adultos es de 5-10 mg, 15
minutos antes de cada comida y al acostarse.
Muchas veces es necesario incrementar la
dosis al doble. En pacientes geritricos, en
insuficientes hepticos o renales se puede
prolongar la vida media y acumularse, sin
embargo los fabricantes no aconsejan ajustar
las dosis.
La cisaprida se utiliza para alivio del reflujo
gastroesofgico en pacientes sintomticos
(por ejemplo acidez nocturna y regurgitacin).
Adems del alivio sintomtico se han obser-
vado evidencias endoscpicas a corto plazo
de curacin de pacientes con esofagitis por
reflujo que recibieron 10 mg de cisaprida, 4
veces por da durante 6-16 semanas, tambin
se disminuy la necesidad de anticidos du-
rante el tratamiento con cisaprida. La cisapri-
da podra ser comparable en efectividad a
cimetidina y ranitidina (bloqueadores H2 ) y la
terapia combinada con estos agentes parece
ser ms efectiva en el alivio sintomtico y en
promever la curacin que los antagonistas H2
administrados solos.
Cisa prida : Prepulsid, Cinacol, Digenormotil,
Norpride, Pulsar. Comprimidos de 5 y 10 mg.
Suspensin oral de 1 mg/ml.
Cleboprida : Gastridin, Velopride. Comprimi-
dos de 0,5 mg. Solucin oral de 0,1 mg/ml.
Ampollas de 1 mg.
Otros agentes estudiados por sus propieda-
des procinticas son el glucagon y la eritro-
micina. El glucagon ha demostrado producir
relajacin en segmentos del tracto gastroin-
testinal. Ha sido usado previamente a estu-
dios radiogrficos y como una terapia coad-
yuvante para promover el pasaje de cuerpos
extraos. El mecanismo de la accin de los
efectos gastrointestinales del glucagon no se
conoce. Una dosis emprica de glucagon para
obtener los efectos sobre el tracto gas-
trointestinal en chicos es de 1 mg. Estudios
obtenidos con eritromicina, indican tambin
que este agente puede ser efectivo para mejo-
67
rar el tiempo de vaciamiento gstrico y es ti-
mular la motilidad intestinal. Las dosis varan
de 20 a 250 mg administrados por va oral 3
veces por da en adultos. Se cree que la eri-
tromicina imita los efectos del polipptido
gastrointestinal motilina. La motilina estimula
la motilidad intestinal interdigestiva, es decir
entre las comidas, pero no la motilidad pos -
tprandial. La utilidad clnica del glucagon se
debera a sus efectos agudos sobre el tracto
gastrointestinal, mientras que la eritromicina
parece ser beneficiosa para tratamientos cr-
nicos en pacientes con alteraciones del va-
ciamiento gstrico, como por ej. la diabetes
gastroparsica.
Ondansetrn (Bloqueante 5HT3 )
Este agente prcticamente carece de efectos
sobre receptores D2 y 5HT4 . Se estn utili-
zando en clnica otros anlogos del ondans e-
trn como el granisetrn, el tropisetrn. La
metoclopramida y los agonistas 5HT4 son
tambin bloqueadores de 5HT3 pero mucho
menos potentes.
Los bloqueantes 5HT3 han sido aprobados
para el tratamiento de los vmitos por anti-
neoplsicos. Demostraron gran eficacia en los
vmitos agudos por cisplatino (primeras 24
horas), siendo el ondansetrn el primer frma-
co que logr que un porcentaje estadstic a-
mente significativo de pacientes no vomite.
Sin embargo para la prevencin de los vmitos
tardos no demostr ser ms eficaz que otros
tratamientos antiemticos.
Los bloqueantes 5HT3 carecen de efectos
bloqueantes D2 y agonista 5HT4 , por ello po-
seen baja potencia procintica.
Tiene baja biodisponibilidad oral. El 95% de
una dosis de ondansetrn se elimina por bio-
transformacin heptica, con una vida media
de 3-4 en adultos; 2,5 horas en nios y mayor
de 4 horas en ancianos.
Los efectos indeseables son difciles de eva-
luar debido a que se administran con antineo-
plsicos que son drogas con numerosos y
severos efectos adversos.
Se han comunicado como efectos adversos
probables: constipacin, elevacin de transa-
minasa y rash.
Con algunos de estos agentes 5HT3 se ha
hallado efecto cancergeno en roedores por lo
que es prudente no utilizarlas para otra indi-
cacin que la emesis por antineoplsicos,
hasta que estn mejor evaluados sus efectos
adversos.
Ondansetrn: Zofrn, Cetrn, Dasentrn,
Finox. Comprimidos de 4 y 8 mg. Ampollas de
4 mg (2mg/ml)
Granisetrn: Kytril. Ampollas de 3 mg
(1mg/ml).
Tropisetrn: Navoban. Amp. 5 mg, cap. 5mg
Otros agentes antiemticos:
Cuando los vmitos son incontrolables y re-
fractarios a tratamiento durante la quimiotera-
pia antineoplsica se puede utilizar la nabilo-
na, que es un agente sinttico derivado de la
marihuana (delta - 9 - tetra - hidro-cannabinol),
acta a nivel central pero no se conoce su
mecanismo de accin.
Los bloqueantes H1 de la histamina con
propiedades anticolinrgicas como difenihi-
dramina, dimenhidrinato, prometazina, cinari-
cina son empleados como antiemticos para
el control de vmitos y cuadros de vrtigo
originados por estimulacin laberntica o por
causa del movimiento (cinetosis). Con la
misma indicacin estaran los anticolinrgi-
cos como atropina y escopolamina.
Muchas veces los bloqueadores H1 se usan
en combinacin con antiemticos antipsicti-
cos para evitar el extrapiramidalismo.
Las benzodiacepinas no son antiemticas,
pero pueden aumentar la efectividad de los
antiemticos, sobre todo en los vmitos por
antienoplsicos, probablemente por el efecto
inhibitorio del GABA en la ZQG.
Los glucocorticoides (dexametasona, por
ej.) aumentan la eficacia de los antiemticos
para prevenir los vmitos de la quimioterapia
antineoplsica. El mecanismo no se conoce,
pero el efecto fue comprobado en numerosos
estudios controlados doble ciego..
ANTIDIARREICOS:
Los mecanismos por los cuales puede ocurrir
diarrea podemos clasificarlos en 4 categoras:
Incrementada osmolaridad del contenido intes-
tinal, disminucin en la absorcin de lquidos,
secrecin intestinal incrementada o motilidad
intestinal anormal. Alguno de estos mecanis-
mos pueden ser responsables de la diarrea.
Por ejemplo la prdida de clulas intestinales
68
maduras debido a una infeccin aguda a rota-
virus, produce una disminucin de la superficie
absortiva de la mucosa, disminuida absorcin
de lquido y una autolimitada intolerancia a la
lactosa y diarrea con ingestin de leche. Las
infecciones con E. coli o V. clera causan
diarrea por una enterotoxina que causa excre-
cin neta de cloruros a travs de los enteroci-
tos. En pases industrializados la diarrea agu-
da es debida generalmente, a agentes virales
(rotavirus, Norwalk virus o similares) y no re-
quiere tratamiento especfico. Los viajeros a
pases menos desarrollados estn expuestos
a enfermedades diarreicas no comunes en
sus pases (clera, E. coli enterotoxgena,
entamoeba histoltica), cada una de las cua-
les tiene un especial manejo.
Para la mayora de la gente que padece di-
arrea sin infeccin invasiva, con una evolucin
autolimitada, la terapia es mantener un estado
adecuado de hidratacin. Las sales de rehi-
dratacin oral representan el mayor avance en
la teraputica de la diarrea severa.
Si la diarrea no va acompaada de sntomas
de infeccin invasiva, puede considerarse la
terapia sintomtica con antidiarreicos. Los
opiceos y los AINEs han demostrado ser
tiles. Los compuestos adsortivos como kao-
ln y pectina que se han usado por siglos en
el tratamiento de la diarrea, alteran la compo-
sicin de las heces (mejoran la cosmtica)
pero no disminuyen el volumen o la frecuencia
y no estn recomendados.
Los AINEs como aspirina e indometacina
pueden disminuir el volumen de las heces en
diarreas por infecciones agudas, pero no en el
grado que sera til clnicamente.
Difenoxilato
El difenoxilato est relacionado qumicamente
a la meperidina (es un opiceo) y por dcadas
fue el antidiarreico ms frecuentemente pres-
cripto como medicacin antidiarreica. La dro-
ga habitualmente se encuentra disponible en
combinacin con atropina. El difenoxilato es
ampliamente metabolizado por la va de hi-
drlisis de los steres a cido difenoxlico, el
cual es biolgicamente activo y representa el
mayor metabolito encontrado en sangre. Me-
nos de 1% de la droga madre es excretado
en forma inalterada por la orina. La vida media
del difenoxilato en los adultos es de 7-8 hs.
Porciones de la droga madre y/o sus metabo-
litos pueden sufrir recirculacin enterohepti-
ca. El difenoxilato y su metabolito activo el
cido difenoxlico son ex cretados en la leche
materna.
Las reacciones adversas con difenox ilato in-
cluyen reacciones asociadas con el uso de
dosis inapropiadas, tratamiento prolongado o
dosis excesivas de agentes antidiarreicos
des criptos anteriormente. Otros efectos cola-
terales frecuentes del difenoxilato son el re-
sultado de una actividad opicea leve e in-
cluyen sedacin y somnolencia. La mayora
de los efec tos de las reacciones adversas del
difenoxilato han sido descriptas en nios que
han sufrido intoxicacin aguda seguida de una
ingestin accidental. Los sntomas iniciales
que siguen a la sobredosis habitualmente son
de un efecto atropnico leve, con la atropina
que viene conjunta en la marca comercial
Lomotil. En la sobredosis moderada o severa,
los sntomas opioides aparecen aproximada-
mente 2 a 3 horas despus y son los que
predominan. Los sntomas incluyen bradicar-
dia, respiracin lenta y deprimida, somnolen-
cia y letargo que pueden evolucionar a convul-
siones y coma. El efecto txico opiceo de la
intoxicacin con difenoxilato es rpidamente
reversible con la naloxona.
Loperamida
La loperamida es un derivado alfa -difenil-bu-
teramida, que es utilizado ampliamente por
sus propiedades como un agente antidia-
rreico. Esta droga sinttica es estructuralmen-
te similar al difenoxilato. Sin embargo a dife-
rencia del difenoxilato, nicamente pequeas
canti dades de loperamida pasan al SNC, des-
pus de una dosis farmacolgica. Esta falta
de penetracin, por lo menos parcialmente
explica la carencia de efectos opiceos sobre
el SNC. Estudios animales y preliminares en
humanos sugieren que la loperamida estimu-
la la absorcin o tiene un mecanismo antise-
cretorio sobre la mucosa intestinal como me-
canismo antidiarreico primario. Evaluaciones
subsecuentes demostraron que la loperamida
ejerce su efec to antidiarreico de un modo
similar a la codena y otros agentes afines,
por ejemplo cambian la funcin motora del
intestino disminuyendo el movimiento de lqui-
do a travs del intestino. A pesar de estudios
animales previos el estudio cuidadosamente
controlado de Schiller y col. demostraron que
el efecto antidiarreico de la loperamida era
debido primariamente a cambios en la funcin
motora intestinal ms que un cam bio en el
grado de absorcin por clulas de la mucosa
69
intestinal. Este efecto en la motilidad intesti-
nal se debe ms posiblemente a un efecto
inhibidor (enlentecimiento) sobre la actividad
muscular de las fibras longitudinales.
Numerosos estudios controlados y no contro-
lados han demostrado la eficacia de la lope-
ramida en mejorar el tiempo de recuperacin,
disminuyendo el nmero de deposiciones dia-
rias con mejora en la consistencia de las de-
posiciones. La loperamida como una droga
antidiarreica ha demostrado ser superior al
placebo y por lo menos equivalente a dosis
apropiadas de opioides (por ej. codena) o di-
fenoxilato.
De acuerdo a informacin acumulada de estu-
dios publicados, las reac ciones adversas con
loperamida no parecen diferir de aquellas re-
portadas en pacientes que recibieron placebo.
Los efectos adversos asociados a loperamida
incluyen trastornos a nivel del SNC como ma-
reos, nerviosismo, somnolencia, cefalea al
igual que constipacin, v mitos, leo y rara
vez rash cutneo. La perfil global de seguri-
dad de la loperamida llev que la FDA en los
EE.UU., autorice su venta sin prescripcin, en
marzo de 1988. Sin em bargo, el potencial que
tiene la loperamida para ocasionar efectos
adversos importantes (leo, megacolon txico,
etc) sugieren sea uti lizada con prudencia en
pacientes seleccionados bajo estrecha super-
visin mdica.
Bismuto
Las preparaciones que contienen bismuto han
sido utilizadas por ms de 2 siglos para distin-
tos trastornos abdominales. El producto pri-
mario o inicial que contena bismuto en los
EE.UU., salicilato de bismuto se estima est
en los botiquines de aproximadamente el 60%
de los hogares de los Estados Unidos. A pe-
sar de este fenmeno mundial de familiaridad
del producto por los profesionales de la salud
al igual que consumidores, solo recientemente
se han llevado a cabo evaluaciones de produc-
tos con bismuto para diarrea y lcera. Este
inters renovado en determinar la farmaci-
ntica y farmacodinamia de las sales de bis-
muto bajo condiciones controladas fue muy
estimulado por la reciente determinacin de la
importancia del Helycobacter pylori (antes
campylobacter pylori) en las gas tritis crnica
y lcera.
Independientemente de la forma de la sal de
bismuto administrada, nicamente pequeas
cantidades de bismuto son absorbidas a la
cir culacin sistmica, luego de una dosis tera-
putica habitual. Aunque estudios prelimina-
res sugeran la no absorcin del bismuto de
preparaciones orales, estos hallazgos fueron
ms bien debidos a la que presencia de bis-
muto en plasma eran inferiores al lmite de
deteccin de los ensayos tecnolgicos. La es-
pectrometra de absorcin atmica es actual-
mente la ms utilizada para medir concentra-
ciones de bismuto en lquidos biolgicos.
Froomes y col. han descripto la farmacocin-
tica del bismuto en adultos jvenes voluntarios
sanos y 4 pacientes bajo condiciones de do-
sis mltiples y dosis nicas. La vida media de
18 horas aproximadamente despus de la
primera dosis fue muy diferente de la aparente
vida media de 18 a 22 das determinada des-
pus de dosis crnicas de subcitrato de bis-
muto durante 4 a 8 semanas. Estos datos
demuestran la necesidad de mayor evaluacin
clnica del bismuto. Sin embargo las concen-
traciones de bismuto en plasma obtenidas en
este estudio y en evaluaciones teraputicas
utilizando sales de subcitrato o subsalicilato,
no desaconsejan la utilizacin teraputica de
estos compuestos. An ms, la informacin
disponible sugiere que la eficacia del bismuto
se debe a su efecto de concentracin local
ms que su concentracin plasmtica.
La sal ms comnmente utilizada de bis muto
es el subc itrato la cual est disponible en la
mayora de los pases. A un pH menor de 4 el
subcitrato o el subsalicilato se encuentran
prcticamente hidrolizado para formar oxiclo-
ruro de bismuto y cido saliclico o citrato de
bismuto de la sal del subcitrato. El bismuto y
el bismuto no disociado se adhieren a la su-
perficie de la mucosa del estmago y pueden
penetrar las microvellosidades del tracto gas-
trointestinal. El bismuto aparentemente se
localiza en los crteres de las lceras encon-
trndose nicamente trazas del mismo en la
mucosa normal alrededor. La disociacin del
bismuto de su sal ocurre primariamente en el
estmago; la absorcin del salicilato se cree
ocurre en el intestino delgado. El salicilato
disponible de la sal del subsalicilato de bismu-
to se absorbe casi completamente. El bismu-
to que alcanza el intestino delgado se liga al
bicarbonato o al fosfato, formando subcarbo-
nato de bismuto insoluble y sales de fosfato
de bismuto. Porciones de estas sales de bis-
muto que llegan al colon reaccionarn con
sulfito de hidrgeno de las bacterias anaerbi-
cas formando sulfito de bismuto insoluble que
confiere a las heces el color obscuro caracte-
rstico en los pacientes que reciben sales de
bismuto. Las sales de bismuto han sido utili-
zadas durante dcadas para el tratamiento
coady uvante sintomtico y la automedicacin
70
del paciente con diarrea y otras alteraciones
gastrointestinales.
Hay un inters creciente en el uso teraputico
de las sales que contienen bismuto en con
reconocimiento de la importancia del H. pylori
en la etiologa de la gas tritis crnica y enfe r-
medad ulcerosa. Esta bacteria parece tener
una afinidad nica por la mucosa gstrica,
incluyendo sitios de metaplasia gstrica. Si-
gue siendo desconocida la forma como este
organismo estimula una respuesta inflamato-
ria en el estmago. Se ha demostrado que
el H.pilory secreta una proteasa que puede
degradar las glicoprotenas del moco gstri-
co y tambin es capaz de sintetizar una urea-
sa que genera bicarbonato y amoniaco. Esta
produccin de bicarbonato puede proteger a
estos organismos del efecto bactericida del
jugo gs trico, mientras potencializan la hidr-
lisis enzimtica de la glicoprotena de la mu-
cosa. No se sabe si la invasin de la mucosa
gstrica del H. pylori es un evento primario o
si el organismo coloniza a una mucosa pre-
viamente inflamada. Sin embargo una unin
definitiva parece existir entre la presencia del
H.pilory y la gastritis antral y duodenitis acti-
va, aminorando la im portancia de las drogas
que efectivamente inhiben o erradican a este
patgeno. Sin embargo parecera importante
evaluar si existe la presencia de H.pylori en
quienes se sospecha lesiones inflamatorias
de la mucosa gstrica y en particular que
responden pobremente a la terapia conve ncio-
nal con anticidos o bloqueadores H2 de la
histamina. El rgimen ptimo antimicrobiano
para la erradicacin del H.pylori de la mucosa
gas trointestinal no se ha establecido. An no
se sabe si la teraputica antimicrobiana es
ms efectiva cuando se administra tpica-
mente, sistmicamente o ambas. De la expe-
riencia disponible parecera que la teraputica
antimicrobiana es ms eficaz en aquellos in-
dividuos con una enfermedad documentada de
la mucosa gstrica, comparado con aquellos
pacientes con colonizacin. Una combinacin
de antibiticos con sales de bismuto ha sido
utilizada en el tratamiento de H.pylori asocia-
do a enfermedad gastrointestinal, siendo el
rgimen ms comn bismuto ms amoxici-
lina. Se han iniciado ms recientemente estu-
dios para eva luar el efecto teraputico de la
combinaciones de bismuto con antibiticos
ms pobremente absorbidos como la furazoli-
dona. Existe informacin conflictiva con res-
pecto a las drogas antimicrobianas lo mismo
que con las dosis y el nmero de las mismas,
haciendo difcil hacer una recomendacin s-
lida o bien respaldada para el tratamiento
antimicrobiano de estos pacientes. Sin em-
bargo, est claro que las sales de bismuto
son efectivas en el tratamiento de las enfe r-
medades gastrointestinales. Sin embargo qu
combinacin antimicrobiana, si es que es ne-
cesaria, y como debe ser dosificada asociada
a sales de bismuto est pendiente de ser
determinado.
Los efectos adve rsos asociados con el uso te-
raputico de las sales de bismuto son muy
poco frecuentes. A los pacientes o sus fami-
liares debe de informrseles sobre el oscure-
cimiento de las heces, debido a la ex crecin
fecal de sulfito de bismuto, y el posible oscu-
recimiento de la lengua. Otros efectos colate-
rales del bismuto los cuales aparecen muy
espordicamente, incluyen mareo leve, cefa-
lea y constipacin. En grandes dosis adminis-
tradas crnicamente y particularmente en
pacientes con una funcin renal disminuida, el
bismuto acumulado puede ocasionar neuro-
toxicidad. La neurotoxicidad asociada al bis-
muto incluye ataxia leve, mioclonos, temblor,
y convulsiones. Adems, se des cribi una
aparente epidemia de neurotoxicidad de
aproximadamente mil pacientes en Francia
entre 1973 y 1980. La razn es desconocida y
la epidemia no ha recurrido, parecera ocurrir
en aquellos pacientes que se automedican
con varias sales de bismuto por largos perio-
dos de tiempo ( 4 semanas a 30 aos) con
ingestin de grandes dosis diarias. Las con-
centraciones plasmticas de bismuto en pa-
cientes con neurotoxicidad son variables pero
parecen ser mayores de 150 a 300 g/l, las
concentraciones plasmticas de bismuto se-
guidas de dosis teraputicas, an por pero-
dos prolongados de tiempo (ms de 8 sem a-
nas) han oscilado entre 50 y 70g/l .
El potencial de las sales de bismuto para in-
terferir con la absorcin de otras drogas ad-
ministradas conjuntamente no ha sido ade-
cuadamente estudiado. La informacin preli-
minar sugiere una absorcin disminuida para
tetraciclina, hierro, y calcio. cuando son ad-
ministrados conjuntamente con bismuto. Las
tabletas de subsalicilato de Bi pero no el
lquido, contienen carbonato de calcio como
parte de la frmula y por ello pueden disminuir
an ms la absorcin de las tetraciclinas.,
debe utilizarse con cuidado en pacientes con
anticoagulantes (warfarina), hipoglucemiantes
orales (sulfonilureas). Por ltimo es importante
evocar que ms del 90% del salicilato adm i-
nistrado en la frmula de subsalicilato de Bi
se absorbe sistmicamente.
LAXANTES
71
La constipacin primaria es un problema clni-
co frecuente. Numerosos medicamentos son
causa comn de constipacin algunos de los
cuales se es pecifi can en la tabla :
Medicamentos que pueden causar consti-
pacin.
Anticidos (con Ca o Al)
Anticolinrgicos(atropina)
Antihistaminicos H1 (difenhidramina)
Antidepresivos tricclicos
Diurticos (hipocalemia)
Metales pesados (plomo, hierro)
Opiceos
Fenotiazina (efectos anticolinrgicos)
Resinas polistirene (colestiramina )
La constipacin puede ser el resultado de
defectos en el llenado o el vaciamiento del
recto, que puede ser producido por uso de
drogas (opiceos) o por enfermedades (hipoti-
roi dismo), o por obstruccin intestinal o esta-
sis colnica causada por anormalidades es-
tructurales o por la enfermedad de Hirsch-
prung.
Los laxantes son comnmente usados para
el tratamiento de la constipacin ocasional o
crnica. Cuando la constipacin es severa los
laxantes son utilizados para evacuar materia
fecal slida e impactada. El curso usual de la
teraputica con laxantes para una constipa-
cin severa crnica con materia fecal impac-
tada es de 3 a 6 meses. Sin embargo no es
infrecuente que la teraputica con laxantes
sea mantenida por varios aos. El objetivo de
la teraputica es permitir al megacolon dila-
tado disminuir en tamao y evitar un inapro-
piado espasmo del esfnter externo que se
asocia con el pasaje de materia fecal de gran
tamao y que provoca dolor. Una cantidad de
laxantes estn disponibles para el consumo
general pblico.
Agentes formadores de volumen: Laxantes
a base de fibras alimentarias forman un masa
que acta por contacto incrementando el
contenido de agua y el trnsito de las mate-
rias fecales. Los laxantes formadores de ma-
sa producen muy pocos efectos adversos a
excepcin de produccin de gas por fibras
fermentables. Aunque no existen datos muy
precisos los laxantes formadores de volumen
pueden disminuir la absorcin intes tinal de
algunas drogas. Estas drogas pueden ser
glucsidos digitlicos, salicilatos y posible-
mente derivados cumarnicos. La naturaleza
exacta del mecanismo de esta posible inter-
accin no se conoce pero se sugiere cuidados
y precaucin con la coadminitracin conjunta
de medicamentos de este tipo con laxantes.
Como estos agentes son capaces de adsober
grandes cantidades de agua para la produc-
cin de la masa o volumen, han sido tambin
usados en pacientes con diarrea secretoria.
Laxantes emolientes: Los docusatos (sdi-
co y clcico) son surfactantes aninicos que
posiblemente promueven una hidratacin de
las materias fecales manteniendolas blandas
y de esa manera pasan fcilmente a travs del
colon. Estas drogas son usadas frecuente-
mente para prevenir dificultades asociadas
con la defecacin. Tienen escasa indicacin
en la constipacin crnica excepto cuando el
paciente est restringido de lquidos o inc apaz
de incrementar en su dieta las fibras.
Laxantes estimulantes: Los laxantes esti-
mulantes son derivados de antraquinona (Sen,
cscara sagrada), o deriva dos difenilmetano
(fenolftalena o bisacodilo). Estos compues-
tos ejercen sus efectos laxantes por una es-
timulacin directa de los nervios y sus efectos
se ejercen sobre el flujo neto de lquidos en la
luz del intestino grueso. El efecto adverso
ms comn de esta clase de laxantes son las
excesivas contracciones intestinales. El uso
de compuestos a base de sen ha sido aso-
ciado con melanosis clica que presumible-
mente es una afeccin benigna. La fenolftale-
na puede producir reacciones alrgicas der-
matolgicas severas. Las dosis recomenda-
das de estos agentes pueden producir resul-
tados va riables en los pacientes: la dosis que
puede ser teraputica para un paciente puede
ocasionar severas contracciones abdominales
y diarreas en otros.
Laxantes osmticos: Los catrticos salinos
se absorben escasamente y promueven ca-
tarsis por sus propiedades osmticas. Algu-
nos datos preliminares sugieren que las sales
de magnesio pueden tambin estimular la
secrecin de fluidos intestinales y la motili-
dad por incremento de la secrecin duodenal
de colecistokinina.
Los agentes osmticos pueden facilitar las
deposiciones por promover flujo de agua en el
colon. La distensin luminal resultante pro-
mueve la peristalsis. La glicerina, (usada solo
rectalmente) y la lactulosa son ejemplos de
esta clase de agentes. La lactulosa es un
azcar no absorbible que puede fermentar en
72
el colon con produccin de gas. Ocasional-
mente la produc cin de gas es abundante de
tal manera de aconsejarse la disminucin o
supresin de las dosis de esta droga. Polieti-
lenglicol en solucin y sales de sodio y pota-
sio son otros agentes disponibles los cuales
si se consumen en cantidades suficientes
pueden inducir un lavaje colnico suficiente
para limpiar el colon previo a estudios radiol-
gicos o colonoscpicos.
Los laxantes lubricantes: recubren las
heces duras y facilitan su pasaje. La posibili-
dad de aspiracin limita su uso en pacientes
con reflujo gastroesofgico. El gusto ha sido
mejorado en muchos debido a combinacin
con agentes emulsionantes. Se han descripto
posibles interferencias en la absorcin de
vitaminas liposolubles, no hay estudios pros-
pectivos que muestren este efecto.
Las enemas han sido de utilidad en el manejo
inicial de impac tacin fecal. Deshidratacin
hipocalcmica, hiperfosfatmica e hipernatr-
mica de tipo iatrognica ha sido descripta con
el uso agresivo de estos agentes. Enemas de
aceite mineral dadas la noche antes de la
enema purgante de bifosfato pueden facilitar la
desimpactacin.
Agentes formadores de volumen:
Son capaces de producir retencin de lquido
e incremento de la masa fecal produciendo
estimulacin y peristalsis. Generalmente son
efectivos dentro de las 12 a 24 horas.
PSYLLIUM O MUCILAGO DE LLANTEN
ISPAGHULA HUSK,
METILCELULOSA,
POLICARBOFIL,
BRAN
EXTRACTO DE MALTA BARLEY
Laxantes a base de fibras forman una masa
que acta por contacto incrementando el
contenido de agua y el trnsito de las mate-
rias fecales. No deben usarse cuando existe
dolor abdominal, nausea, vomitos, obstruccin
intestinal, o impactacin fecal. El polvo de
PSYLLIUM puede causar reaccin alrgica.
Los laxantes formadores de masa producen
muy pocos efectos adversos a excepcin de
produccin de gas por fibras fermentables.
Flatulencia, borborigmos; impactacin es of-
gica y obstruccin; picazn de ojos; dolor de
pecho; dificultades respiratorias; sntomas de
asma; rinitis; rash cutneo; y anafilaxia.
Aunque no existen datos muy precisos los
laxantes formadores de volumen pueden dis-
minuir la absorcin intestinal de algunas dro-
gas. Estas drogas pueden ser glucsidos
digitlicos, salicilatos y posiblemente deriva -
dos cumarnicos. La naturaleza exacta del
mecanismo de esta posible interaccin no se
conoce pero se sugiere cuidados y precaucin
con la coadministracin conjunta de medica-
mentos de este tipo con laxantes.
Aplicaciones clnicas: constipacin, diarrea,
trastornos gastrointestinales, hipercolestero-
lemia, en embarazadas, pacientes geritricos
y para regular colostomas.
Como estos agentes son capaces de ads ober
grandes cantidades de agua para la produc-
cin de la masa o volumen, han sido tambin
usados en pacientes con diarrea secretoria.
Laxantes estimulantes (estimulantes colni-
cos especficos): Los laxantes estimulantes
son derivados de antraquinona, compuestos
derivados de plantas (Sen, cscara sagrada,
aloe), o deriva dos difenilmetano (fenolftalena o
bisacodilo).
Mecanismo de Accin
Tienen una accin directa sobre la mucosa
intestinal incrementando la tasa de motilidad
colnica, aumentando el trnsito colnico e
inhibiendo la secrecin de agua y electrolitos
(Gilman et al, 1990; Godding, 1988; Thomp-
son, 1980). Estos agentes tambin pueden
actuar sobre el plexo y nervios intramurales
del colon (Thompson, 1980). Tam bin poseen
propiedades ablandadoras de las heces y no
alteraran el patrn de defecacin normal.
(Gilman et al, 1990; Godding, 1988).
La administracin oral de glucsidos de an-
traquinona se absorbe pobremente a nivel
intestinal, luego de ser hidrolizados por bacte-
rias colnicas ocurre una moderada absor-
cin. Son eliminados por la orina, bilis, heces
y leche.
El efecto adverso ms comn de esta clase
de laxantes son las excesivas contracciones
intestinales y decoloracin de la orina. El uso
de compuestos a base de sen ha sido aso-
ciado con melanosis clica que presumible-
mente es una afeccin benigna. La fenolftale-
na puede producir reacciones alrgicas der-
matolgicas severas. Las dosis recomenda-
das de estos agentes pueden producir resul-
tados va riables en los pacientes: la dosis que
puede ser teraputica para un paciente puede
ocasionar severas contracciones abdominales
y diarreas en otros.
73
Los laxantes con CASCARA SAGRADA y
SEN puede producir decoloracin de la orina
cida a marrn amarillento y de la orina alcali-
na a rosado, rojo violceo o marn rojizo.
(Olin, 1991).
Las dosis crnicas pueden producir nefritis.
(Gilman et al, 1990).
Se utilizan principalmente para el tratamiento
a corto plazo de la constipacin y para eva-
cuar el colon para examen rectal e intestinal.
(Curry & Tatum-Butler, 1990; Gilman et al,
1990).
Los preparados con Sen son ms potentes
que los que contienen cascara sagrada. (Cu-
rry & Tatum -Butler, 1990).
ABUSO DE LAXANTES:
Los laxantes deben utilizarse por cortos pe-
rodos, no ms de una semana. El uso crni-
co de laxantes estimulantes puede producir
dependencia (sndrome de abuso de laxan-
tes), pudiendo producirse disbalance de lqui-
dos y electrolitos, esteatorrea, osteomalasia,
colon catrtico y deficiencia de vitam inas y
minerales.
El uso crnico de laxantes de antraquinona
puede producir debilidad de la funcin colni-
ca. (Olin, 1991).
Con el uso abusivo de sen se ha producido
Finger CLUBBING, que desaparece al sus-
pender la droga. (Reynolds, 1991; Levine et al,
1981; Silk et al, 1975; Malmquist, 1980; Fitz-
Gerald & Redmond, 1983).
Los tpicos sntomas del abuso de laxantes
son dolor abdominal, debilidad, fatiga, sed,
vmitos, edema, dolor seo (por la osteoma-
lacia), disbalanace de fluidos y electrolitos,
hipoalbuminemia (debido a la prdida de pro-
teinas por la gastro-enteropata) y sndromes
semejantes a la colitis (Longe & DiPiro, 1992).
Si el intestino no ha sido daado permanen-
temente, puede requerir varios meses para
que el intestino vuelva a la normalidad sin la
asistenc ia de laxantes (Curry, 1993).
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Comentarios: la mayora de los laxantes
usados intermitentemente en ausencia de
contraindicaciones son relativamente seguros.
Los agentes formadores de volumen pueden
disminuir la absorcin de algunos minerales,
vitaminas y drogas. La ingestin crnica de
laxantes estimulantes puede producir colon
catrtico, aunque se necesitan mayores
estudios para su demostracin.
SALICILATOS USADOS EN LA ENFERMEDAD
GASTROINTESTINAL
Sulfasalazina
La enfermedad intestinal inflamatoria continua
pasando por importantes cambios, la enfer-
74
medad inflamatoria incluye dos trastornos
crnicos de etiologa desconocida, la colitis
ulcerosa (CU) y la enfermedad de Cronh (EC)
y una forma autolimitada de colitis no espec-
fica. La incidencia aguda y prevalencia de CU
y EC se estiman en alrededor de 4 a 6 casos
por 100.000 para EC y 3 a 13 por 100.000
para CU. Menos del 10% de todas las enfer-
medades inflamatorias ocurren durante la
primer dcada de la vida. La CU es un proce-
so crnico no-especfico caracterizado por
inflamacin aguda y crnica que es limitada a
la mucosa colnica. La mayora de las colitis
ulcerativas involucran el recto con variado
grado de extensin. Por el contrario la EC es
una inflamacin crnica transmural que se
extiende a travs de la serosa, produciendo un
tracto sinusal, microabscesos y formacin de
fstulas; la EC puede involucrar alguna porcin
del tracto gastrointestinal.
Debido a que la etiologa de la EC y CU es
desconocida, la terapia fue dirigida a la expe-
riencia clnica, experiencias y errores y
aproximaciones teraputicas se basaron en
"blancos" hipotticos. La sulfasalazina y los
corticoides son los agentes ms utilizados en
la teraputica de enfermedades inflam atorias
que involucran al colon. Algunos datos sugie-
ren un rol secundario a las drogas inmunosu-
presoras (6-mercaptopurina, azatioprina, o
ciclosporina) y/o metronidazol en pacientes
seleccionados con EC.
Sulfasalazina fue sintetizada en 1938-39 para
el uso de pacientes con artritis reumatoidea,
con variable respuesta clnica, resultados
impresionantes se observaron en pacientes
con colitis. Subsecuentemente, la sulfasalaz i-
na ha sido la ms comn droga usada en el
tratamiento de la enfermedad inflamatoria
intestinal tanto en chicos como adultos. La
sulfasalazina es un conjugado del cido 5-
aminosaliclico con sulfapiridina unido por un
enlace azo. Luego de la administracin oral,
una parte (20-30%) del compuesto se absorbe
como sulfasalazina en el tracto gastrointest i-
nal proximal. El pico de concentracin plas-
mtico se describe a las 3-5 horas de la ad-
ministracin y es muy variable. La vida media
de la sulfasalazina va desde 5 a 16 horas, el
volumen de distribucin aparente es mayor a 1
litro/kg. Se absorbe pequea cantidad como
cido 5-aminosaliclico y parecera no haber
conve rsin sistmica de sulfasalazina o sulfa-
piridina a cido 5-aminosaliclico. Menos del
10% de la dosis administrada se excreta sin
cambios por orina como sulfasalazina. La
mayora de la droga absorbida se excreta por
bilis y se metaboliza en el intestino delgado
distal y en el colon. Cerca del 99% de sulfas a-
laz ina y sulfapiridina absorbida se enlazan a
protenas plasmticas, primariamente albmi-
na. La sulfasalazina ha demostrado tener la
misma biodisponibilidad en adultos sanos o
con enfermedad inflamatoria intestinal. La
sulfasalazina no absorbida y la absorbida
sistmicamente de la droga madre, es excre-
tada va biliar en el intestino y es metaboliza-
da por las bacterias colnicas a sulfapiridina y
cido 5-aminosaliclico. Las bacterias intesti-
nales presentes en la porcin distal del intes-
tino delgado y colon reducen el enlace azo y
liberan sulfapiridina y cido 5-aminosaliclico.
Los pacientes con ileostoma son incapaces
de metabolizar el compuesto y la mayora de
la droga es excretada sin cambios en la
ileostoma efluente. Luego de la reduccin del
enlace azo toda la sulfapiridina se absorbe
desde el colon mientras que solo pequeas
cantidades de cido 5-aminosalclico se ab-
sorben sistmicamente. La mayora de la
sulfapiridina es excretada en orina en forma
libre o como sulfa metabolizada, mientras que
la mayora del aminos aliclico es recobrado en
las heces. Estos datos soportan la hiptesis
que la sulfasalazina es una prodroga que de-
posita 5-aminosaliclico en el colon que per-
manece sin absorberse, produciendo su efe c-
to teraputico en forma local. Adems cuando
la sulfapiridina y 5-aminosaliclico son admi-
nistrados separadamente como agentes indi-
viduales por la va oral, ambos se absorben a
la circulacin sistmica desde el tracto gas-
trointestinal proximal y se excreta como droga
madre y metabolitos en la orina. Estos datos
combinados con la experiencia de enemas
con 5-aminosaliclico demuestran que el 5-
aminosaliclico es la molcula primaria farma-
colgicamente activa.
El uso de sulfasalazina se asocia frecuente-
mente con reacciones adversas. Los efectos
colaterales son experimentados por un 21%
de los pacientes que reciben la droga. La
incidencia y severidad de estas reacciones
adversas parece disminuir (menos del 12%)
con la terapia crnica. La mayora de los
efectos adversos son suaves e incluyen nau-
seas, vmitos, anorexia, rash cutneo, cefalea
y menos frecuentemente diarrea y distress
epigstrico. La cefalea inducida por sulfasala-
zina es comn y limita el uso de esta droga
en chicos. Muchos de estos efectos adversos
son dosis -dependiente y requieren el inicio de
la terapia con bajas dosis, hasta llegar a las
dosis corrientemente recomendadas. La expe-
75
riencia con salicilatos que son "antiinflamato-
rios que actan localmente" los cuales no
contienen la molcula de sulfa han demostra-
do claramente que la mayora de las reaccio-
nes adversas son debidas a la absorcin sis-
tm ica de la sulfapiridina. Das y col. descri-
ben una relacin estrecha entre la incidencia
de reacciones adversas a la sulfasalazina y la
concentracin srica total de sulfapiridina (ej.
la concentracin de la droga madre ms los
metabolitos de sulfapiridina) de 50 mg/l. Los
pacientes con elevada concentracin de sulfa-
piridina tambin fueron identificados con el
fenotipo acetilador lento.
Otros efectos serios relacionados con la sul-
fasalazina son las reaccin tipo lupus, la
agranulocitosis y severas reacciones hepato-
txicas. Esta reacciones parecen ser debidas
a l a molcula de sulfapiridina de la sulfasala-
zina. Las reacciones adversas de naturaleza
alrgica aparecen tempranamente durante la
terapia (en el primer mes) y responden a la
discontinuacin de la droga o altas dosis de
corticoides. En pacientes con reacciones
alrgicas menos severas, como rash cutneo
con o sin fiebre, algunos de los investigadores
han sugerido un protocolo de desensibiliz a-
cin para sulfasalazina. A pesar de algunos
beneficios en la desensibilizacin de la sulfa-
salazina en algunos pacientes, estn en ni -
vestigacin preparados de 5-aminosaliclico
libres de sulfonamida o 5-aminosaliclico para
utilizacin en enemas. Todos los pacientes
alrgicos a sulfasalazina no toleran el 5-
aminosaliclico tpico.
Muy pocas interacciones farmacolgicas se
encontraron con sulfasalazina, sugiriendo que
aunque la sulfapiridina absorbida puede pro-
ducir reacciones adversas la cantidad es ins u-
ficiente como para interferir con las uniones
proteicas plasmticas de otras drogas o de la
bilirrubina. La sulfasalazina ha mostrado difi-
cultar la absorcin del cido flico tanto en
pacientes sanos como en aquellos con enfer-
medad inflamatoria intestinal. Este resultado
se debe probablemente a una interaccin
competitiva inhibitoria de la enzima conjugado-
ra de folatos en el ribete en cepillo yeyunal
que es responsable de la hidrlisis del folato
poliglutamato transportado al intestino como
monoglutamato.
Los pacientes que necesitan suplemento de
cido flico es prudente monitorear los niveles
de B12 para evitar una anemia producida por
drogas que podra estar enmascarada por la
administracin de cido flico.
La administracin conjunta de colestiramina
en pacientes con EC puede disminuir la inci-
dencia de reacciones adversas de la sulfas a-
lazina por reduccin de uniones azo. Este
efecto se debe probablemente ms a la ab-
sorcin de la sulfasalazina por la colestirami-
na. La administracin conjunta de antibiticos
de amplio espectro puede disminuir el
metabolismo colnico de la sulfasalazina
presumiblemente por su efecto sobre la flora
intestinal que es la responsable de la reduc-
cin de las uniones azo. Esta interaccin de
drogas es muy variable. La sulfasalazina
tambin ha demostrado disminuir la biodis-
ponibilidad de la digoxina, reflejando una
disminucin aproximadamente del 25% en la
digoxina.
La importancia clnica de estas interacciones
con digoxina es desconocida, pero sugiere
que cuando se deba administrar sulfasalazina
a pacientes con digoxina, la administracin
oral sea separada por 1 a 2 horas. Aunque la
sulfasalazina y sulfapiridina cruzan la placenta
y se excretan por leche materna, ambas pa-
recen ser dbiles desplazadores de bilirrubina.
Estudios clnicos de sulfasalazina en el emba-
razo y la lactancia no demostraron efectos
fetales.
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 FARMACOLOGA PEDITRICA
CAPITULO 4:
FARMACOCINTICA Y FARMACODINAMIA EN PEDIATRA
Valsecia-Malgor
INTRODUCCIN
La Teraputica Farmacolgica en Pediatra
se basa en la FARMACOLOGA PEDITRI-
CA, la cual incluye la Farma cocintica y la
Farmacodinamia durante la etapa de creci-
miento y maduracin (des arrollo). La far-
macocintica es la rama de la farmacologa
que estudia el paso de las drogas a travs
del organismo, es decir, los procesos de ab-
sorcin, distribucin, transporte, metabolis-
mo y excrecin de los frmacos. La farma-
codinamia estudia los efectos farmacolgi-
cos de las drogas y el mecanismo de accin
de las mismas a nivel molecular.
Desde el nacimiento hasta la edad adulta
se producen una serie de modificaciones
anatmicas, fisiolgicas y bioqumicas, que
afectan los procesos de absorcin distribu-
cin, metabolismo y excrecin de las drogas
o frmacos y los mecanismos de accin de
las drogas, la sntesis enzimtica y la pro-
duccin y distribucin de los receptores.
Estas modificaciones son mximas en la
poca perinatal con grandes cambios y ne-
cesidades adaptativas que condicionan las
res puestas farmacocinticas y de los recep-
tores, cuyo desconocimiento ha llevado a
numerosos fracasos teraputicos.
La consideracin del nio, en especial el
recin nacido como si fuera un adulto pe-
queo ha producido casos de severa iatro-
genia medicamentosa : kernicterus (por sul-
fas), sndrome gris del RN (cloramfenicol),
sorderas (por aminoglucsidos). Por otro
lado, la mayora de los frmacos pueden
atravesar la placenta y actuar sobre un ser
en rpido desarrollo pudiendo provocar mal-
formaciones estructurales (talidomida, ant i-
neoplsicos, antiepilpticos), retraso en el
crecimiento intrauterino (cocana, amfe-
tamina, nicotina), teratogenicidad del com-
portamiento (benzodiacepinas, tranquilizan-
77
tes mayores, etc.), o dificultades en el ajus-
te funcional neonatal (opiceos, y otros de-
presores).
Mientras los avances en Farmacologa Cl-
nica del adulto tuvieron un gran adelanto, no
ocurri lo mismo en Farmacologa Peditrica
(la llamada orfandad teraputica). Re-
cientemente se iniciaron investigaciones
para un uso apropiado de drogas en infantes
y nios debido a que la mayora de las ve-
ces la prescripcin se realiza sobre una
base emprica en un organismo inmaduro.
La investigacin bsica ha demostrado cla-
ramente que el desarrollo puede afectar
marcadamente la absorcin, distribucin, el
metabolismo y la excrecin de las drogas.
En la actualidad se reconoce que muchas
drogas pueden variar sus efectos en infantes
y nios con respecto a los adultos, an
cuando se han hecho cuidadosos clculos
de dosis proporcionales al peso corporal o
estimando reas de superficie corporal. Co-
mo dijimos, los chicos no se pueden consi-
derar farmacolgicamente como "adultos
pequeos". La intensificacin de la accin
de las drogas o la aparicin de tox icidad
reflejan ya sea diferencias farmac ocinticas
con el adulto o en la sensibilidad del recep-
tor, debido a alteraciones en los sitios de
enlace o en la fuerza de enlace o unin (far-
macodinamia). Conociendo estas dife -
rencias, se debe tener especial precaucin
cuando se prescriben frmacos a nios en-
fermos, sobre todo en tratamientos prolon-
gados (ms de 15 das) ya que pueden afec-
tar los procesos de desarrollo y crecimiento
y generar importantes efectos adversos, que
a veces no ocurren en el adulto.
Como vimos, la administracin de frmacos
en Pediatra presenta algunos problemas, no
solamente por las diferencias de biodisponi-
bilidad en las distintas edades sino que la
droga tambin puede afectar por s mis ma
los procesos de crecimiento y desarrollo y
este efecto puede verse luego de muchos
aos de cuando ocurri la administracin de
la droga (corticoides, hormonas sexuales,
hormonas tiroideas, drogas antitiroideas,
etc).
Las variaciones farmacocinticas entre pa-
cientes peditricos y adultos han llevado a
extensas investigaciones clnicas en Europa
y EE.UU., a pesar de las grandes limitacio-
nes ticas. Estos estudios se orientan a va-
riaciones en la biodisponibilidad sobre todo
en las formulaciones por va oral, debido a
los continuos cambios fisiolgicos del tracto
gastrointestinal en infantes jvenes. Tambin
se correlacionan la farmacocintica con las
respuestas farmacodinmicas y las inte-
racciones entre drogas que pueden ocurrir
en infantes y chicos.
La FDA (Administracin de Drogas y Ali-
mentos de los Institutos Nacionales de Sa-
lud de los Estados Unidos), considerando la
existencia de complejos cambios y diferen-
cias en la anatoma, bioqumica y fisiologa,
en el comportamiento y maduracin del SNC
y numerosos sistemas orgnicos dependien-
tes de la edad, ha dividido la poblacin pe-
ditrica en 5 grupos etarios. Estos grupos
son:
1)Perodo intrauterino (desde la con-
cepcin al nacimiento).
2) Neonato (desde el nacimiento hasta un
mes).
3) Infante (desde un mes hasta 2 aos).
4) Nio (desde 2 aos hasta el comienzo de
la pubertad)
5) Adolescente (desde el comienzo de la
pubertad hasta la vida adulta).
Una Teraputica Farmacolgica efectiva,
segura y racional en neonatos, infantes y
nios requiere el conocimiento de las dife-
rencias en el mecanismo de accin, absor-
cin, metabolismo y excrecin que aparecen
durante el crecimiento y desarrollo, debido a
que virtualmente, todos los parmetros far-
macocinticos se modifican con la edad.
Adems, las dosis teraputicas en pediatra
pueden ser ajustadas por edad (que es el
mayor determinante), estado de enfermedad,
sexo y necesidades individuales. La falla en
estos ajustes puede llevar a un tratamiento
inefectivo o a la toxicidad.
FARMACOCINTICA
78
Es la rama de la Farmacologa que estudia
el paso de las drogas a travs del organismo
en funcin del tiempo y la dosis. Compren-
de los procesos de absorcin, distribucin,
metabolismo y excrecin de las drogas. La
far macocintica incluye el conocimiento de
parmetros tales como el volumen apare n-
te de distribucin de una droga que surge
de relacionar la dosis de una droga adminis-
trada con la concentracin plasmtica al-
canzada.
Otro parmetro es el clearance o aclara-
miento de una droga, que puede definirse
como el volumen de plasma que es aclar ado
o eliminado en la unidad de tiempo. El acla-
ramiento renal refleja la cantidad que elimi-
nan los riones por unidad de tiempo. El
clearance corporal total es la suma de todos
los mecanismos de aclaramiento que actan
sobre un determinado frmaco (como el Cl.
renal, Cl. heptico, Cl. pulmonar, etc.). El
aclaramiento de un frmaco depende de la
integridad del flujo sanguneo y de la capa-
cidad funcional de los rganos que intervie-
nen en la eliminacin del mismo. Cono-
ciendo el aclaramiento de un frmaco se
pueden calcular los intervalos entre las dosis
para mantener una concentracin srica
dada.
Otro parmetro es el tiempo medio de
eliminacin (t) o vida media plasmtica,
que es el tiempo requerido para eliminar del
organismo el 50% de un frmaco. Tambin
es importante la biodisponibilidad, que es
la cantidad de droga que llega a la circula-
cin en forma inalterada luego de los proce-
sos de absorcin.
Como vimos, la farmacocintica es la ex-
presin matemtica del paso de los frma-
cos a travs del organismo a lo largo del
tiempo. El conocimiento de la farmacocin-
tica de un frmaco es fundamental para una
correcta teraputica clnica, sobre todo
cuando se relaciona con las caractersticas
far macodinmicas (mecanismo de accin y
efectos farmacolgicos).
Las drogas introducidas por las distintas
vas de administracin en el paciente cum-
plen, como ya mencionara, con las siguien-
tes etapas farmacocinticas bsicas:
1-Absorcin 2-Circulacin y distribucin
3-Biotransformacin y 4-Excrecin.

1- ABSORCIN: Para que una droga realice
su accin farmacolgica en el sitio de ac-
cin es necesario que cumpla los mecanis -
mos de absorcin, pasando a travs de
membranas semipermeables hasta llegar a
la sangre, dependiendo de la va de adminis -
tracin empleada y de las caractersticas
fisico-qumicas de la misma. La absorcin
tam bin depende del grado de ionizacin y
de la liposolubilidad de la droga, las formas
no-ionizadas y liposolubles atraviesan con
mayor facilidad y velocidad las membranas
biolgicas, por un proceso de difusin si m-
ple mediado por un gradiente de concentra-
cin. Los factores que influyen , entre otros,
son las caractersticas del frmaco y su
excipiente (concentracin de la droga, ta-
mao molecular, grado de ionizacin, veh-
culo acuoso u oleoso, envoltura protectora,
etc.), rea y tamao de la superficie de ab-
sorcin, tiempo que la droga permanece en
contacto con dicha superficie, contenido
intraluminal y flora local.
-Absorcin gastrointestinal: Aunque algu-
nos xenobiticos y nutrientes se absorben
por difusin facilitada, la mayora de los fr-
macos se absorben en el tubo digestivo por
difusin pasiva. Existen variables que de-
penden del paciente que pueden influir sobre
la velocidad y cantidad de droga absorbida:
El pH gstrico, la presencia o ausencia de
alimento, el tiempo de vaciamiento gstrico,
y la motilidad gastrointestinal . La difusin
de las drogas se realiza por un vehculo, la
sangre cuyo pH es de 7.4, en contraste con
el pH gstrico de 1-2, el yeyunal 5-6 y el del
intes tino grueso aproximadamente 8. Las
drogas con pKa cido se mantendrn en el
estmago en estado no ionizado siendo ab-
sorbidas a este nivel rpidamente y en la
primera porcin de intestino delgado (Aspiri-
na , penicilina V), por el contrario las ba-
ses se absorbern mejor en el intes tino. Los
factores que regulan la absorcin gastroin-
testinal se modifican durante el desarrollo
pH gstrico: En el momento de nacer es
casi neutro, (entre 6 y 8), probablemente por
ingestin de lquido amnitico, luego en
unas horas baja rpidamente a 1,5 - 3 hasta
volver a la neutralidad en el plazo de 24 a 48
hs. Entre los 10 y 30 das, va descendiendo
en forma progresiva hasta 3,5 - 5, guar-
dando una estrecha relacin la secrecin de
cido clorhdrico con la de pepsina y factor
intrnseco y alcanza los valores del adulto
79
aproximadamente a los 3 meses. En el RN
pretrmino no se observa este descenso en
el pH gstrico, debido a la inmadurez de los
mecanismos secretores, llevando a una
aclorhidria relativa que podra favorecer la
biodisponibilidad de algunas antibiticos que
son degradados a pH cido, como penicili-
nas, cefalexina, eritromicina. Estas diferen-
cias en la cantidad y ritmo de secrecin de
cido gstrico pueden alterar la absorcin
gastrointestinal de frmacos. Cualquier fr-
maco administrado por va oral que pueda
alterar el pH gstrico influir en la absorcin
de otro administrado conjuntamente (inter-
accin farmacolgica).
Tiempo de vaciamiento gstrico y moti-
lidad intestinal: La mayora de los frma-
cos administrados por va oral se absorben
en el intestino delgado, por lo tanto la veloci-
dad de vaciamiento gstrico influye en el
grado y cantidad de absorcin de un fr-
maco. Durante el perodo neonatal el tiempo
de vaciamiento gstrico y la actividad peris-
tltica intestinal es irregular e impredecible.
El vaciado dura ms tiem po que en el adulto
y depende del tipo de alimentacin (slida o
lquida). El tiempo de vaciamiento gstrico
alcanza los nive les del adulto entre los 6 y 8
meses. La motilidad intestinal vara mucho
en el perodo perinatal y depende de la pre-
sencia o no de alimentos. Los RN a trmino
tienen contracciones duodenales con una
periodicidad semejante al adulto en ayunas,
aunque es menor el nmero de contraccio-
nes -rfagas. La actividad motora durante el
ayuno o entre digestiones es tambin menor
en los nios. Estas modificaciones fisiolgi-
cas tambin pueden influir en el grado de
absorcin de las drogas por el tubo diges-
tivo. La distensin del estmago es el est-
mulo fundamental para que se produzca el
vaciamiento gstrico, contribuyendo tambin
la acidez local.
El vaciado gstrico de los lquidos es ms
rpido que el de los slidos, por eso la for-
ma ideal de administracin oral es en so-
lucin. Durante los 2-4 primeros das de vida
se ha demostrado ausencia de peristaltismo
gstrico, el estmago en esta poca se va -
ca por una combinacin de factores como
el incremento del tono de la musculatura
gstrica, la contraccin del antro y la pre-
sin hidrosttica. El tiempo de vaciamiento
gs trico en los RN pretrmino y a trmino es
prolongado, de 6 a 8 horas. A partir de los 6
meses se alcanzaran los valores del adulto.
Presencia de alimento: La presencia de
alimento en el estmago puede alterar la ab-
sorcin. Si la unin del agente a alguno de
los componentes del alimento es reve rsible,
su biodisponibilidad no se modifica, aunque
el vaciamiento es ms lento, si es irreversi-
ble se modifica la biodisponibilidad y el tiem -
po de vaciado. Un ejemplo clsico es el de
las tetraciclinas que forman quel atos con el
calcio de la leche, disminuyendo en un 50%
la absorcin. En otros casos se produce un
aumento de la biodisponibilidad debido a
que el complejo frmaco alimento se elimina
lentamente permaneciendo ms tiempo en
contacto con las superficies de absorcin
del intestino, por ejemplo la hi-
droclorotiazida, la hidralazina, el propranolol,
la carbamacepina, la griseofulvina. No exis -
ten estudios definitivos entre la interaccin
de los frmacos y la leche en la etapa neo-
natal.
Actividad de las enzimas pancreticas:
En el RN se observa una inmadurez en la
funcin biliar, con escasa secrecin de ci-
dos biliares pudiendo afectar la absorcin de
drogas liposolubles. En el pretrmino existe
una deficiencia de alfa -amilasa intestinal, por
ello prodrogas como el palmitato de clora-
mfenicol que necesitan estas enz imas para
hidrolizarse a la forma activa se absorbern
en forma irregular e incompleta. El lactante
de 4-6 meses tambin posee deficiencia de
la alfa amilasa y otras enzimas que influyen
en la absorcin de algunas drogas.
Colonizacin bacteriana del tubo di -
gestivo: Es sabido que la microflora intesti-
nal es capaz de metabolizar algunas drogas
e influir en su biodisponibilidad. Estas reac-
ciones de metabolizacin son principalmen-
te de hidrlisis y reduccin. Durante la vida
fetal el tracto gastrointestinal es estril.
Luego del nacimiento se produce la coloni-
zacin y se detectan bacterias a las 4 a 8
horas de vida. La colonizacin bacteriana del
tubo digestivo es otro proceso que infl uye en
el metabolismo de las sales biliares y de los
frmacos y en la motilidad gastrointestinal.
Luego de la eliminacin del meconio, las
primeras deposiciones estn compuestas
por estafilococos, enterococos, streptoco-
cus viridans y otras especies coliformes. En
el aparato digestivo de un RN a trmino, ali-
mentado a pecho predominan las especies
bacilares (Lactobacillus bifi dus) si es a bibe-
rn es colonizado por bacterias anaerbicas
80
y el lactobacillus acidophilus. Existen dife -
rencias entre lactantes, nios y adultos en
su capacidad metabolizadora de sustratos
por la microflora G-I. En nios sanos la
actividad metablica total de flora bacterina
alcanza los valores del adulto para metabol i-
zar cidos biliares y esteroles neutros a los
4 aos, aunque no se conocen los efectos
de dicha flora sobre el metabolismo de fr-
macos.
Tabla 1: FACTORES QUE PUEDEN AFEC-
TAR LA ABSORCIN DE DROGAS.
______________________________
FACTORES FISICOQUMICOS:
Peso molecular
pKa y grado de ionizacin
Coeficiente de particin lpido-agua
pH y permeabilidad de la membrana en el
sitio de absorcin .
Tamao de las partculas
FACTORES FISIOLOGICOS
Superficie del rea de absorcin
Volumen de lquido en el sito de
administracin.
Presencia o ausencia de vas meta-
blicas y/o enzimas necesarias para la bio
transformacin.
Determinantes del tiempo y cantidad de
absorcin (vaciamiento gs trico, trn-
sito GI)
Flujo sanguneo
Afinidad de la droga por protenas
plasmticas o por los tejidos.
Patologas concomitantes.
______________________________
Se sabe que los nios a los 2 aos tienen
en el intestino bacterias para biotransformar
la digoxina, sin embargo la capacidad para
inactivar este frmaco se desarrolla gra-
dualmente y recin en la adoles cencia se
alcanzan los niveles metablicos del adulto.
Como vimos, es difcil predecir los efectos
de la maduracin sobre la biodisponibilidad
de los frmacos. Si hay demora en el vacia-
miento gstrico y es irregular el peristaltis-
mo intestinal, es impredecible la absorcin.
Tiene gran importancia clnica si por estas
causas se reduce la cantidad total de fr-
maco absorbido, en cambio la demora en la
obtencin de la concentracin plasmtica
mxima tiene escasas repercusiones clni-
cas.
Otras vas de absorcin:
Absorcin rectal: La administracin rec tal
de drogas es de potencial importancia te-
raputica si el paciente no puede ingerir el
medicamento por va oral y el acceso i.v. de
la droga est dificultado. La superficie rectal
es pequea pero muy vascularizada y sirve
como importante va alternativa para admi-
nis trar drogas cuando las nauseas, vmitos
o convulsiones impiden la utiliz acin oral.
La absorcin se hace a travs de las venas
hemorroidales superiores, medias e infe -
riores. Las venas hemorroidales inferior y
media drenan hacia el ano y recto inferior
respectivamente, y vierten la sangre a la cir-
culacin sistmica por medio de la vena
cava inferior. En cambio las venas hem orroi-
dales superiores vierten la sangre al siste-
ma porta por medio de la vena mesentrica
inferior. De tal manera que una parte de las
drogas administradas por esta va escapan a
la influencia heptica , tambin a la influen-
cia de los jugos digestivos. Sin embargo, la
absorcin es frecuentemente irregular e in-
completa, por la retencin y mezcla del
agente con las materias fecales que impiden
el contacto con la mucosa rectal. Los datos
disponibles sobre la absorcin rectal de fr-
macos en nios son escasos, sin embargo
se ha podido comprobar que utilizando una
formulacin adecuada, esta va puede ser
tan eficaz como la va oral (diazepam, pa-
racetamol,) e incluso superior (hidrato de
cloral). Numerosos estudios indican en tera-
putica de urgencia en estado de mal epi-
lptico o en conculsiones febriles, se puede
administrar diazepam en chicos de 2 sema-
nas y hasta 11 aos de edad, en dosis de
0,25 a 0,5 mg/kg, por va rectal. El conte-
nido de la ampolla se administra en forma de
enema o directamente con la jeringa por va
rectal, debido a que en estos casos es difcil
acceder a una va i.v. De este modo se al-
canzan concentraciones plasmticas mxi-
mas similares a las obtenidas por va i.v. .
Absorcin intramuscular: Los mis mos
factores fisicoqumicos y fisiolgicos que in-
fluyen en la absorcin G-I influyen en la ab-
sorcin de frmacos inyectados, siendo im-
portante en este caso la perfusin vascular
del rea inyectada para permitir el pasaje del
frmaco a la circulacin sistmica. Las dro-
gas para administracin intramuscular deben
ser hidrosolubles a pH fisiol gico para que
no precipiten en sitio de la inyeccin, tam-
bin deben ser liposolubles para permitir su
81
difusin a los capilares. La inyeccin i.m. de
sustancias solubles en agua, en solucin h-
drica en un rea bien perfundida alcanza r-
pidamente concentraciones sricas simila-
res a las conseguidas con una administra-
cin i.v.; si en cambio la sustancia se man-
tiene en solucin oleosa la droga pasar a la
circulacin en forma ms lenta, liberndose
poco a poco, muchas veces se utilizan dro-
gas de esta forma para mantener un efecto
ms prolongado de una droga ( penicilina G
procana o benzatnica por ejemplo).
Como vimos, otro importante factor para la
absorcin i.m. o subcutnea de drogas es
el flujo sanguneo local, la hipoperfusin lo-
cal como en el shock, insuficiencia cardaca
congestiva, cambios del flujo sanguneo en
las distintas etapas del desarrollo, modifica-
rn la velocidad y cantidad de droga absor-
bida.
La velocidad y la cantidad de droga ab-
sorbida por va i.m. puede ser variable du-
rante los primeros 15 das de vida debido a:
1.Modificaciones adaptativas en el flujo san-
guneo local, 2.Reducida masa muscular es -
queltica e insuficiente contraccin muscu-
lar, 3.Frecuentes alteraciones patolgicas
en esta etapa como insuficiencia circulatoria
y/o distress respiratorio.
Tambin es importante en la absorcin el
grado de actividad muscular, por ejemplo
cuando se utilizan bloqueadores neuromus -
culares tipo curares y luego se administra
otra droga por va i.m., puede reducirse la
absorcin de esta ltima.
Absorcin percutnea: La piel es un am-
plio e importante rgano para la absorcin
de frmacos. Los agentes qumicos, como
por ejemplo hidrocortisona, alcohol, hexaclo-
rofeno, pentaclorofenol de los detergentes,
desinfectantes que contienen anilina, etc.;
aplicados a la piel de infantes prematuros,
pueden producir graves intoxicaciones.
Recientemente fue revisado el desarrollo
morfolgico y funcional de la piel, as como
la penetracin de drogas dentro y a travs
de la piel. Bsicamente la absorcin percu-
tnea de un compuesto dentro de la piel
depende directamente del grado de hi-
dratacin de la piel y del rea de superficie
absortiva e inversamente se relaciona con el
grosor del estrato corneo. Los neonatos so-
bre todo pretrmino poseen escasamente
desarrollado y queratinizado el estrato cor-
neo y el rea de superficie corporal en rela-
cin al peso es mucho mayor que en el mia hemoltica que puede producir cuando
adulto, adems poseen gran hidratacin. se administra por va i.v.
Tericamente si un RN recibe la misma
dosis percutnea de un compuesto, la bio- Tabla 2: DROGAS QUE DEMOSTRARON
disponibilidad sistmica por kg de peso EFECTIVA ABSORCIN SISTMICA
corporal es 2-3 veces ms grande en el neo- LUEGO DE ADMINISTRACIN I.M. EN
nato. Algunos investigadores han empezado NEONATOS
a utilizar la teofilina en gel para tratar apneas
neonatales, se observaron concentraciones ANTIBACTERIANOS:
adecuadas hasta las 3 semanas de vida, Amikacina, Ampicilina, Penicilina G
luego la absorcin disminuye con la edad. benzatnica, Carbenicilina, Ticarcilina,
Tambin se utiliz esta va para tratar defi- Oxacilina, Nafcilina, Piperaci-
ciencias nutricionales: por ejemplo solucio- lina,Cefazolina, Cefotaxima, Ceftriaxona,
nes de Iodo povidona para deficiencia de Ceftazidima, Clindamicina, Gentamicina,
iodo y emulsiones grasas para deficiencia Tobramicina, Moxalactam,
de cidos grasos esenciales, especialmente AGENTES ANTITUBERCULOSOS:
en la fibrosis qustica. Isoniacida, Estreptomicina
Si la integridad de los tegumentos est ANTICONVULSIVANTES:
comprometida (piel denudada, quemada o Diazepam, Fenobarbital
inflamada, por ejemplo) la absorcin percu- TRANQUILIZANTES MAYORES:
tnea de compuestos se ve aumentada. Clorpromazina, Prometazina.
DROGAS CARDIOVASCULARES:
Absorcin subcutnea: La absorcin se Hidralazina, Procainamida
realiza del tejido celular subcutneo hacia DIURTICOS:
los vasos sanguneos, debido a la escasa Acetazolamida, Furosemida, Bumeta-
irrigacin de esta zona, la inyeccin por nida
esta va ofrece una liberacin lenta de las ENDOCRINOS:
drogas, prolongando la permanencia en el ACTH, Cortisona, Desoxicortisona,
organismo de algunos agentes como por Glucagon, Vasopresina.
ejemplo insulinas lentas o semilentas, vacu- OPICEOS:
nas, etc. Se desconocen los efectos de la Meperidina, morfina.
maduracin sobre la farmacocintica de fr- VITAMINAS:
macos por esta va. La va subcutnea se K Y D
utiliza en nios para la administracin de
morfina, para controlar el dolor en enferme-
Circunstancias patolgicas que influyen
dades malignas terminales.
en la absorcin: La hipoxia y la hipoper-
fusin sangunea en los estados de shock
Absorcin por va respiratoria: Los va-
pueden reducir la absorcin de frmacos. En
pores de lquidos voltiles y gases anestsi-
el nio mayor el hipotiroidismo aumenta la
cos pueden administrarse por va inhalatoria.
absorcin de la riboflavina y el hi per-
El acceso a la circulacin es rpido debido
tiroidismo la disminuye.
a la gran superficie de absorcin que ofrecen
los alvolos y la gran vascularizacin del sis-
tema. En general, salvo para la anestesia
TRANSPORTE Y DISTRIBUCIN DE LAS
general, las drogas que se administran por
DROGAS EN EL ORGANISMO
va respiratoria cumplen un efecto local, para
el tratamiento de patologas respiratorias
Una vez que el frmaco sufri los procesos
como asma bronquial, rinitis alrgica (cro-
de absorcin ingresa a la sangre y el plasma
moglicato disdico, salbutamol, beclome-
sanguneo se liga a protenas en parte y el
tasona). En RN y nios pequeos hospitali-
resto circula en forma libre, la fraccin libre
zados debido a infecciones severas del trac-
es la farmacolgicamente activa y la que
to respiratorio inferior (neumonas, bron-
llega al sitio de accin (receptor, bacteria,
quiolitis) por virus sincytial respiratorio. se
etc.) donde originar el efecto o accin far-
puede utilizar el ribavirin (agente antiviral de
macolgica (farmacodinamia). Las drogas
amplio espectro) en aerosol terapia con
que son cidos dbiles en general se unen a
mascarilla de oxgeno. Se prefiere esta va
la albmina , lo mismo que los cidos gra-
para el ribavirin debido a que se disminuyen
sos y la bilirrubina. Mientras que las drogas
los efectos txicos sistmicos, como ane-

82
bsicas se unen a la alfa-1-glucoprotena de los adultos. Esas dife rencias se deben a
cida y en menor proporcin a las lipopro- variables de importancia que dependen de la
tenas. El recin nacido, sobre todo el pre- edad del paciente, como la composicin y
trmino, posee una concentracin total de las dimensiones de los diferentes comparti-
protenas disminuidas, con una menor con- mientos acuosos del organismo, las carac -
centracin 2-3 veces menor de alfa -1- tersticas de unin a protenas y factores
glucoprotena y lipoprotenas, adems exis- hemodinmicos ( gasto cardaco, flujo san-
ten diferencias cualitativas en la com- guneo regional y permeabilidad de las mem-
posicin proteica, por la persis tencia de la branas) .
albmina fetal con una menor afinidad, con-
dicionando de esta manera una mayor pro- VOLUMEN DE DISTRIBUCIN DE FR-
porcin de droga libre que tender a despla- MACOS UTILIZADOS FRECUENTEMENTE
zarse a nivel tisular, las protenas plasmti- EN PEDIATRA
cas recin alcanzan los valores adultos FARMACO Vd (l/Kg)
hacia los 10-12 meses de edad. Algunas Aspirina 0,15
situaciones patolgicas pueden alterar la Paracetamol 0,95
unin a protenas aumentando la fraccin Amikacina 0,27
libre de los frmacos. La presencia de sus- Amoxicilina 0,41
tancias maternas transferidas a travs de la Ampicilina 0,28
placenta o propias del RN como lo cidos Betametasona 1,4
grasos libres y la bilirrubina no conjugada, Cafena 0,61
pueden actuar como com petidores en los lu- Teofilina 0,46
gares de unin a las protenas. En los pri- Carbamazepina 1,4
meros das de vida la presencia de grandes Fenitona 0,64
cantidades de bilirrubina libre puede compe- Fenobarbital 0,64
tir con los frmacos de carcter cido por Acido valproico 0,13
los transportadores proteicos como ocurre Diazepam 1,1
con ampicilina, penicilina, fenobarbital y Digoxina 7
fenitona. Tambin puede suceder lo contra- Furosemida 0,11
rio, que el frmaco desplace de su unin con Warfarina 0,11
albmina a la bilirrubina, aumentando la
concentracin de bilirrubina libre y el riesgo
de ictericia nuclear. Esto puede suceder con La cantidad total y distribucin del agua y
frmacos de carc ter cido y gran afinidad los lpidos en el organismo dependen de la
por la albmina con una unin de un 80-90% edad y son parmetros que se conocen muy
a la misma como salicilatos, indometacina, bien. Las diferencias en el Vd de lactantes y
sulfas. nios se deben a los cambios que se produ-
cen en las dimensiones de los diferentes
La administracin de dos o ms drogas compartimientos y en la distribucin del
puede ocasionar una interaccin a nivel del agua. La cantidad de agua corporal total y
transporte, compitiendo los frmacos por el agua ex tracelular es mayor en el RN, sobre
sitio de unin proteica, pudiendo producir in- todo en pretrmino. El porcentaje de agua
cremento de la fraccin libre de uno de ellos corporal total es del 87% del peso corporal
y llegar a niveles txicos. en el RN pretrmino, del 77% en el RN a
trmino, del 73% a los 3 meses, 59% al ao
El volumen de distribucin aparente de un de vida y 55% en el adulto. En forma seme-
frmaco (Vd) no es un volumen fisiolgico jante el contenido de agua extracelular es
verdadero, sin embargo es un parmetro del 65% en el RN pretrmino, 45% en el RN
farmacocintico importante que permite sa- a trmino, 33% a los 3 meses, 28% al ao
ber la cantidad total de frmaco que hay en de vida y 20% en el adulto. A medida que
el organismo en relacin con su concentra- disminuye el agua corporal aumenta el por-
cin sangunea. Conociendo el Vd de un centaje de grasa corporal que en el recin
frmaco se puede calcular la dosis ptima nacido es del 12-15% del peso.
para obtener una concentracin sangunea
deseada.
Como vimos, el parmetro farmacocintico
El Vd en neonatos, lactantes y nios mayo- que da una idea de la distribucin extravas-
res para numerosos frmacos es distinto al cular de una droga es el Vd. Un Vd pe-

83
queo indica una retencin del frmaco a nes de las drogas llamadas metabolitos, es-
nivel vascular, si el frmaco posee un gran tos generalmente son compuestos inactivos
volumen de distribucin es porque el mis mo o con menor actividad que la droga madre.
se distribuye a nivel tisular. El Vd de algu- Aunque a veces estos compuestos interme-
nas drogas es mayor en el RN que en nios dios pueden tener actividad como el diaze-
mayores debido a la distinta distribucin del pam que se transforma en el metabolito N-
agua corporal (por ej.: fenobarbital, fenitona, desmetildiazepam que posee acciones far-
teofilina, furosemida, aminoglucsidos). macolgicas, la carbamacepina en epxido
de 10-11-carbamacepina u otros frmacos
TABLA 3: Porcentaje de unin a prote- que son prodrogas y se biotransforman en
nas plasmticas de frmacos de uso fre- droga activa en el organismo como el sulin-
cuente en pediatra: dac que se transforma en sulfuro de sulindac
___________________________________ que es la droga activa. La principal biotrans-
FRMACO R.N.(%) NIO(%) formacin de drogas ocurre en el hgado,
___________________________________ aunque los pulmones, riones, suprarrenales
ANTIMICROBIANOS y piel pueden biotransformar algunas drogas.
Penicilina 65 85 Las reacciones de metabolizacin pueden
Ampicilina 12-15 15-30 ser reacciones no sintticas o de Fase I y
Cefalotina 72 90 reacciones sintticas, de conjugacin o de
Cefotaxima 30-50 Fase II.
Nafcilina 69 89 a -Reacciones no sintticas o de Fase I:
Cloxacilina 89 93 como la oxidacin reduccin, hidrlisis e hi-
Cloramfenicol 46 66 droxilacin. Estas reacciones dan un meta-
Gentamicina 0-30 0-30 bolito con menor actividad que la droga ma-
Amikacina 0-10 0-10 dre o completamente inactivo. Los procesos
Tobramicina 0-10 0-10 de oxidacin y reduccin dependen del sis-
ANTICONVULSI - tema enzimtico del citocromo P450 y de la
VANTES: NADPH-reduc tasa, presentes en la membra-
Fenobarbital 28-43 48 na del retculo endoplsmico del hepatocito.
Fenitona 71-86 89 Estas enzimas en el feto y RN tienen dis-
Diazepam 84-98 96 minuida su actividad. Los procesos de hidr-
Valproato 85 85 lisis dependen de enzimas del hgado (como
METILXANTINAS las deaminasas) o de la sangre (como las
Cafena 25 esterasas plasmticas), estas reacciones
Teofilina 32-48 50-60 tambin estn disminuidas en el RN, por ello
DIGITALICOS pueden aparecer apneas por la utilizacin de
Digoxina 14-26 23-40 anestsicos locales en la madre durante el
DIURETICOS parto. La hidroxilacin de frmacos como el
Furosemida 95 95 fenobarbital, fenitona, aspirina, indometa-
AINEs cina tambin es menor. La N-demetilacin y
A.Acetilsaliclico 74 83 la desalquilacin tambin estn disminuidas
Paracetamol 37 48 en el RN (implica el metabolismo de diaze-
Indometacina 95 95 pam y teofilina por ejemplo). La actividad
ANTIHIPERTENSI- enzimtica se va incrementando gradual-
VOS mente hacia el primer ao de vida, en forma
Propranolol 57 85 conjunta con las protenas plasmticas.
___________________________________ La concentracin de ligandina o pptido Y
puede influir en la metabolizacin de frma-
cos en el hgado fetal, Esta protena bsica
METABOLISMO O BIOTRANSFORMA- es la responsable de la captacin de sustra-
CION DE LAS DROGAS tos por las clulas metabolizadoras, la ligan-
dina se une a la bilirrubina y otros compues-
Los frmacos para ser eliminados del or- tos (incluidos los frmacos). Aunque esta
ganismo deben ser transformados en com- enzima se halla en bajas concentraciones al
puestos ms polares e hidrosolubles, facili- nacer, se han detectado valores semejantes
tndose su eliminacin por los riones, bilis al adulto a los 10 das de vida postnatal.
o pulmones. El mecanismo de biotrans- b- Reacciones sintticas o de Fase II: o
formacin de las drogas origina modificacio- de conjugacin producen casi inva riable-

84
mente un metabolito inactivo estas reaccio-
nes tambin estn catalizadas por enzimas
microsomales hepticas que se encuentran
el retculo endoplsmico liso. La reaccin
ms frecuente es la glucuronoconjugacin,
debido a la relativa abundancia de cido
UDP glucurnico. Mediante este proceso la
droga puede conjugarse con cido glucur-
nico (glucuronoconjugacin), con cido ac-
tico (acetilacin), con cido sulfrico (sulfo-
conjugacin) y con otros aminocidos (gli-
cocola por ejemplo). El mecanismo de las
conjugaciones es bastante complejo, por
ejemplo se requiere primero la ac tiva cin del
cido glucurnico del com puesto uridindifos-
foglucurnico el que por medio de la enzima
glucoroniltransferasa se acopla a la molcu-
la de la droga. El proceso de acetilacin (por
medio del cual se metabolizan las sulfas y
la isoniacida) requiere la presencia de la
enzima N-acetiltransferasa, en la metilacin
intervienen varias metiltransferasas. La sul-
fatacin es la nica actividad enzimtica to-
talmente madura al nacimiento. Los pre-
maturos acetilan ms lentamente que los
adultos. La conjugacin con los aminoci-
dos est presente al nacer pero alcanza los
valores normales hacia los 6 meses. La
glucuronoconjugacin est muy disminuida
en el RN, no alcanzando los valores adultos
hasta los 24-30 meses de vida, por ello las
drogas que necesitan este proceso tienden
a ac umularse en el organismo, el cloramfe-
nicol administrado a las dosis habituales
(100 o ms mg/kg/24hs) puede producir el
sndrome gris, potencialmente mortal, como
consecuencia de su deficiente metaboliza-
cin. Pueden obtenerse ventajas cuando se
administra el cloramfenicol a estos mismos
pacientes ajus tando las dosis (15-50
mg/kg/24hs) para compensar la menor ca-
pacidad heptica de glucuronotransforma-
cin. El principal metabolito del cloramfeni-
col es el glucuronato de cloramfenicol, que
se elimina por va renal. La glucuronoconju-
gacin alcanza los valores del adulto entre
los 3-4 aos de vida.
Las enzimas microsomales son inducibles,
algunos frmacos inducen su propio metabo-
lismo y el de otras drogas, por ejemplo el fe-
nobarbital, la carbamacepina, la feni tona .
Debido a que el hgado neonatal se induce
en forma ms rpida que el del adulto se es-
tudi la posibilidad de estimular la sntesis
de enzimas microsomales mediante la ad-
ministracin perinatal de fenobarbital para
evitar la incidencia de hiperbilirrubinemia.
85
Como el fenmeno es inespecfico, otras
sustancias endgenas adems de la bilirru-
bina y las drogas se metabolizan ms rpi-
damente (hormonas esteroideas), esta in-
duccin se considera peligrosa hasta que
sea estudiada en ms profundidad.
EXCRECIN DE LAS DROGAS
Las drogas son eliminadas del organismo en
forma inalterada (molculas de la fraccin
libre) o como metabolitos activos o inactivos.
El rin es el principal rgano excretor de
frmacos.
Excrecin renal: Las drogas se excretan por
filtracin glomerular y por secrecin tubular
activa, siguiendo los mismos pasos y me-
canismos de los productos del metabolismo
intermedio. As, las drogas que filtran por el
glomrulo sufren tambin los procesos de
reabsorcin tubular pasiva. Los mecanismos
excretores renales no estn desarrollados
por completo al nacer, condicionando la far-
macocintica de numerosas drogas.
Tabla 4: FACTORES RELACIONADOS
CON LA EDAD QUE ALTERAN LA FAR-
MACOCINETICA DE FRMACOS EN NI-
OS:
1. ABSORCIN
Gastrointestinal:
pH gstrico
Tiempo de vaciamiento gstrico
Trnsito intestinal
Tipo de alimentacin
Superficie de absorcin
Microflora GI
Intramuscular:
Flujo sanguneo local
Masa muscular y contracciones musculares
Percutnea:
Estructura de la capa crnea
Hidratacin cutnea
2. DISTRIBUCIN
Flujo sanguneo de rg anos y tejidos
Volumen y composicin de compartimien-
tos hdricos
Unin a protenas plasmticas
Afinidad tisular
3.METABOLISMO
Concentracin de enzimas metaboliza-
doras de drogas.
Alteraciones en el flujo sanguneo heptico
4. EXCRECIN RENAL
Flujo sanguneo renal
Filtracin glomerular
Secrecin tubular
Reabsorcin tubular
pH urinario Las drogas que se eliminan fundamental-
mente por va renal (furosemida, aminoglu-
Tabla 5: FARMACOCINTICA DE DRO- csidos, vancomicina), presentan vida media
GAS DE USO FRECUENTE EN PEDIATRA muy prolongada en el RN. Existen numero-
sos estudios sobre la farmacocintica de
Frmaco Concentracin T (vida los aminoglucsidos en el RN. Se observ
media) un aclaramiento menor en la primera sem a-
teraputica RN na de vida, que va corrigindose a medida
Nios que se desarrolla la funcin renal, de all la
mg/l hs. importancia de la monitorizacin de las con-
hs. centraciones plasmticas de aminoglucsi-
Anticonvul- dos sobre todo en RN pretrmino y de bajo
sivantes peso y en los gravemente enfermos, lo mis-
Fenobarbi- 15-40 100-500 20-130 mo que en nios que presentan insuficiencia
tal renal.
Fenitona 10-20 15-105 2-7
Valproato 50-100 14-88 10 Asfixia: Las evidencias experimentales
Diazepam 0,5 40-400 20-30 indican que la biotransformacin de numero-
Xantinas sas drogas est afectada por la hipoxia agu-
Teofilina 10-20 12-64 1,9-8,5 da. Este concepto puede tener importantes
Cafena 7-20 37-231 implicancias clnicas. Las adaptaciones
Digitalicos fisiolgicas durante la hipoxia pueden afectar
Digoxina 1,1-1,7 20-70 12-42 el destino de las drogas, inhibiendo en forma
AINEs predominante la funcin renal. Numerosos
Aspirina 20-100 0,25-0,35 estudios demostraron una disminucin en la
Paraceta- 2,2-5,0 1,0-3,5 eliminacin de fenobarbital, amikacina, teofi -
mol lina en RN asfi xiados. Se desconoce si la
Indome- 0,5-3,0 15-30 4,0-10 reduccin en la depuracin de estas drogas
taci-na se debe a una disminucin en el ndice de
Diurticos biotransformacin de las mismas. Estos
Furose- 8-27 0,5-3,0 hallazgos sugieren que los recin nacidos
mida asfixiados requieren la mitad de la dosis de
mantenimiento de fenobarbital que los nios
no as fixiados.

En resumen, vimos que existen considera-

El rin es anatmica y funcionalmente
bles diferencias en la biodisponibilidad de
inmaduro al nacer, con menos glomrulos
frmacos en el RN cuando se compara con
en el pretrmino que en el RN a trmino,
el adulto con respecto a todos los parme-
cuyo nmero de nefronas es similar al del
tros farmacocinticos. Estas diferencias y
adulto. El filtrado glomerular de un frmaco
los cambios ontognicos en estos procesos
depende de la unin a protenas plasmticas
deben ser cuidadosamente considerados
(solo la fraccin libre puede filtrar), del flujo
cuando se desarrollan estrategias teraputi-
sanguneo renal y de la superficie de filtra-
cas en RN e infantes pequeos.
cin. Todos estos factores se modifican con
la maduracin, existiendo importantes dife-
rencia interindividuales. El filtrado glomerular
FARMACODINAMIA
se relaciona directamente con la edad ges-
tacional. El RN de menos de 34 semanas
La farmacodinamia comprende el estudio del
posee menos nefrona que el RN a trmino,
mecanismo de accin de las drogas y de los
ya que la nefrognesis finaliza a las 34 se-
efectos bioqumicos, fisiolgicos o farma-
manas y entre las 34-36 semanas ocurre la
colgicos de las drogas. El mecanismo de
maduracin glomerular. La velocidad de fil-
accin de las drogas se estudia a nivel mo-
tracin y el flujo sanguneo renal recin al-
lecular y la farmacodinamia analiza como
canzan los valores del adulto hacia los 5
una molcula de una droga o sus metabol i-
meses de vida.
tos interactan con otras molc ulas para
producir una res puesta (efecto farmacolgi-
co).

86
En farmacodinamia es fundamental el con-
cepto de receptor farmacolgico, sin em-
bargo los receptores no son las nicas es-
tructuras que tienen que ver con el meca-
nismo de accin de las drogas. Los frma-
cos tambin pueden actuar por otros meca-
nis mos, por ejemplo interacciones con enzi-
mas o a travs de sus propiedades fisico-
qumicas (osmticas, formacin de quela-
tos, etc.).
Funcin de los receptores: No se sabe
con exactitud el estado de los receptores
farmacolgicos al nacer. Se estudiaron dis-
tintas aminas simpaticomimticas en el iris
de prematuros y neonatos a trmino. La
instilacin de fenilefrina origin midriasis,
como respuesta de actividad de receptores
alfa adrenrgicos funcionantes. Sin em-
bargo, el efecto de la tiramina o de la hidro-
xiamfetamina, que dependen de la liberacin
del neurotransmisor noradrenalina slo fue
observado en nios ms maduros, exis-
tiendo una capacidad limitada para producir
y liberar neurotransmisores. El conocimiento
del estado de maduracin de los receptores
adrenrgicos en algunas patologas podra
tener importancia en teraputica. Por ejem-
plo en diversas afe cciones neonatales que
producen un es tado sem ejante al shock ,
siendo importante causa de mortalidad neo-
natal, se utilizan en general, expansores
plasmticos para contrarrestar la hipoten-
sin que acompaa a estos estados. Cuan-
do los reflejos cardiovas culares estn ausen-
tes, se puede tratar eficazmente esta altera-
cin cardiovascular con aminas simpati-
comimticas sintticas si los receptores
adrenrgicos estn presentes y son fun-
cionantes.
87
Existen algunas diferencias farmadinmicas
en relacin a la edad que an no han sido
elucidadas, se observa especialmente con
drogas que actan sobre el SNC. Es bien
conocido el ejemplo de la excitacin produ-
cida en infantes por la administracin de fe-
nobarbital; lo mismo que el control del com-
portamiento hiperkintico por amfetamina o
metilfenidinato en nios con disfuncin cere-
bral mnima.
En resumen, se necesitan ms estudios
en Farmacologa pedatrica, para predecir
las acciones farmacolgicas y/o txicas de
las drogas en estos pacientes en madura-
cin y con cambios constantes .
REFERENCIAS
-Melmon and Morelli's , Clinical Pharmaco-
logy, Basic Principles in therapeutics.3a.
edicin. 1992
-Nelson. Tratado de Pediatra, 14 edicin.
Vol. 1. 1992.
-Avery, Neonatologa, 3a. edicin. 1991
-Meneghello, Pediatra. 4a. edicin. Vol.2.
1992.
-Yaffe S.J., ArandaJ.V, Pediatric Pharmaco-
logy. Therapeutics Principles in Practice. 2a.
edicin. 1992.
-Velazquez. Farmacologa. 14 edicin. 1992
-Goodman y Gilman, Las Bases Farmacol-
gicas de la Te raputica. 8a. edicin. 1990.
 FARMACOLOGIA GERIATRICA
CAPTULO 5:
FARMACOCINETICA E INTERACCIONES ENTRE DROGAS EN GERIATRIA
Malgor-Valsecia
INTRODUCCION
La geriatra es una rama de la medicina que
se encarga del estudio de los problemas
biomdicos que se desarrollan en relacin
con la vejez. En tal sentido los estudios
demogrficos demuestran en los ltimos 30-
40 aos un notable y progresivo incremento
de la poblacin anciana. Como consecuen-
cia los fenmenos mdicos que ocurren en
esta poca de la vida son cada vez ms
frecuentes por lo que el mdico general, sin
haber recibido un entrenamiento especfico
en esta rea debe sin embargo resolver los
particularsimos problemas clnico-
teraputicos que ocurren en la vejez.
FARMACOEPIDEMIOLOGIA GERIATRICA
La definicin de vejez o ancianidad depende
de factores relativos. En general, se acepta
la edad de 65 aos como lmite para el co-
mienzo de la ancianidad o vejez. Sin embar-
go en los ltimos aos este concepto ha
sufrido algunos embates de quienes creen
que la ancianidad en la dcada ltima del
siglo debera comenzar a los 75 aos.
En cualquier caso la poblacin anciana au-
menta progresivamente. En los Estados
Unidos esta poblacin (mas de 65 aos)
representa el 12%, es decir aproximadamen-
te 35 millones de personas. Esta poblacin
sin embargo consume el 35% de las pres-
cripciones de medicamentos. Se estima que
en el ao 2000 el porcentaje de ancianos
ser en este pas del 17%. En la Argentina
la poblacin anciana es aproximadamente el
8% de acuerdo al ltimo censo de 1989.
Tambin el consumo de frmacos es muy
alto y debe representar un porcentaje similar
o an mayor.
De acuerdo con estadsticas en pases des-
arrollados el 93% de los ancianos ha recibi-
do por lo menos un tratamiento farmacolgi-
co en el ltimo ao. Las mujeres consumen
87
ms drogas que los hombres y los frmacos
de mayor uso son los siguientes:
Drogas cardiovasculares: 55%
Drogas que actan en el SNC: 14%
Analgsicos y antiinflamatorios:10%
Vitaminas, laxantes, antibitIcos, suplemen-
tos alimentarios y otros: 21%
Esas mismas estadsticas establecen que
el promedio de drogas usadas por pacientes
ancianos es de 2,9 (USA). En Inglaterra y en
los pases escandinavos el promedio de
droga por paciente es de 5. La conducta
prescriptiva en pacientes ancianos es en
general mucho mayor que en la poblacin
joven, fenmeno que es an ms evidente en
pacientes internados. Por otra parte la tera-
putica mltiple o polifarmacia es ms fre-
cuente en los ancianos que en la poblacin
general. Los psicofrmacos son utilizados
con mayor frecuencia en la vejez habiendose
observado un incremento especial con el
uso de ansiolticos e hipnticos. El uso
indiscriminado de psicofrmacos se observa
an en hogares geritricos.
Los progresos en farmacologa geritrica
en los ltimos aos han sido notables por lo
que existen numerosos tratamientos para
enfermedades crnicas que afectan a perso-
nas de edad avanzada. Adems la terapu-
tica sintomtica es muy comn, lo que ex-
plica el empleo de mltiples medicamentos.
Con respecto a los efectos adversos de las
droga en los ancianos se observ un aumen-
to importante. En EEUU, Irlanda e Israel el
15 a 25% de los pacientes internados pade-
cen efectos adversos a las drogas. Este
promedio es 2-3 veces mayor que lo que se
observa en pacientes menores de 30 aos.
En la misma estadstica, de 863 pacientes
internados 19% padeci por lo menos un
episodio de reaccin adversa durante su
hospitalizacin. En general, puede afirmarse
que los fenmenos de sobredosis y reaccio-
nes adversas se relacionan con los cambios
farmacocinticos que ocurren en la vejez.
Es tambin frecuente que el paciente ancia-
no no cumpla o cumpla mal las indicaciones
de una prescripcin. Este es un factor al que
debe prestarse especial atencin. En un
estudio estadstico se demostr que el 40%
de los ancianos no cumplen correctamente
con las indicaciones de la prescripcin y a
veces ello ocasiona graves consecuencias.
Por ejemplo un anciano tratado crnica-
mente con un analgsico, antiinflamatorio no
esteroide (AINE) dej de tomar ranitidina
debido a que haba experimentado una clara
mejora de su gastritis, a los 15 das fue
internado en una sala de terapia intensiva a
consecuencia de una grave hemorragia di-
gestiva y hematemesis.
FARMACOCINETICA EN LA EDAD AVAN-
ZADA
Los principales parmetros farmacocinticos
se modifican con el envejecimiento altern-
dose la respuesta a las drogas prescriptas.
Como un concepto general puede afirmarse
que los problemas farmacoteraputicos origi -
nados ocurren en general porque las dosis
utilizadas resultan muy altas para los ancia-
nos (dosaje excesivo). Por ende y como un
regla general las dosis usuales de los fr-
macos deben ser reduc idas para evitar so-
bredosis y efectos adve rsos. Los ancianos
poseen un tamao corporal menor que la
poblacin general, y los rganos fundamen-
tales para la biotransformacin y eliminacin
de los frmacos se encuentran en una relati-
va insufi ciencia.
-ABSORCION.
La absorcin gastrointestinal de las drogas
puede modificarse con la edad, de acuerdo
con los siguientes fenmenos:
1.La secrecin basal, la acidez y la
mxima secrecin de jugo gstrico dis-
minuyen con la edad. Con frecuencia existe
hipotrofia o atrofia de la mucosa gstrica.
Como consecuencia el pH del contenido
gstrico aumenta y ello dificulta la absorcin
de drogas cidos dbiles y la solubilidad de
otras. Un pH ms alcalino acelera el tiempo
de vaciamiento gstrico dificultando la ab-
sorcin de los cidos dbiles e incremen-
tando la absorcin de bases dbiles ya que
llegan ms rpidamente al intestino delgado
88
donde se absorben. La aclorhidria tambin
puede dificultar la absorcin por razones
similares.
2.Drogas que modifican la motilidad ga s-
trointestinal como los opiceos, los antico-
linrgicos o los antidepresivos tricclicos,
dificultan la absorcin en una forma ms
importante en ancianos que en los jvenes.
3. La absorcin de calcio, hierro, tiamina,
vitamina B12 disminuyen con la edad, co-
incidiendo con la disminucin de la actividad
de los procesos de transporte activo.
4. Biodisponibilidad: las drogas como
lidocana, propranolol o labetalol que poseen
un alto ndice de metabolizacin en el primer
paso por el hgado exhiben una mayor bio-
disponibilidad en ancianos que en jvenes,
debido a la relativa insuficiencia heptica.
En general, sin embargo, no existen gran-
des o muy importantes diferencias en la
absorcin entre jvenes y ancianos. Se in-
crementa sin embargo la variablididad inter-
individual en la absorcin de los medicamen-
tos.
-DISTRIBUCION.
La composicin orgnica es un factor muy
importante en la distribucin de las drogas.
1. La cantidad total de agua corporal dis-
minuye en los ancianos: 61% del peso cor-
poral en jvenes, 53% en ancianos.
2. La masa corporal magra tambin dis-
minuye 19% del peso corporal en jvenes y
12% en ancianos.
3.La grasa o lpidos corporales por el
contrario se incrementa: 26-33% en muje-
res, 18-20% en hombres del peso corporal
en jvenes; 38-45% mujeres, 36-38% en
hombres ancianos.
Se presume que las drogas hidroflicas que
se distribuyen en la masa ac uosa o en la
masa magra corporal principalmente, exhibi-
rn mayor concentracin en ancianos, que
en jvenes. El volumen de distribucin de
una droga hidrosoluble es menor en el an-
ciano con una mayor concentracin plasm-
tica. Esto se observa por ejemplo con el
alcohol, digoxina, cimetidina por lo que
las dosis por Kg de peso deben reducirse.
De la misma manera, drogas altamente
lipoflicas como el tiopental tienen un ma-
yor volumen de distribucin en personas
ancianas por la mayor cantidad de grasa
corporal.
4.Los transportadores plasmticos sufren
tambin algunos cambios en personas de
edad avanzada. Por ejemplo laalbmina
que acta como transportador de drogas
cidos dbiles, disminuye su concentracin
en los ancianos: 4,7 g/100 ml en jvenes y
3.8 g/100ml en ancianos. La glicoprotena
cida _1, por el contrario tiende a aumentar
en ancianos. As, las drogas cidos dbiles
se unen a albmina y como est disminuida
en el plasma aumenta la fraccin libre que
es la farmacolgicamente activa con la posi-
bilidad de mayores efectos. Lo contrario
ocurrira con bases dbiles (lidocana por
ejemplo) que disminuira la fraccin libre.
Por ejemplo: la concentracin de droga libre
naproxeno en ancianos es el doble que en
jvenes (cido dbil), lo mismo pasa con
otros cidos dbiles pero en menor propor-
cin con un 50% de incremento de droga
libre: acetazolamida, cido valproico, difluni-
zal, salicilatos, warfarina, difenilhidantona y
fenilbutazona. Algunas drogas como la feni-
tona por ejemplo requieren el dosaje plas-
mtico para una mayor seguridad en la dosi-
ficacin.
5. Cambios en la perfusin hstica: con el
envejecimiento se observa tambin una dis-
minucin del gasto cardaco y de la resis-
tencia perifrica, lo que puede traer una
disminucin en los flujos sanguneos regio-
nales, ello puede ocasionar importantes
repercuciones en la absorcin, distribucin y
los efectos farmacolgicos de las drogas.
Debe tenerse en cuenta la especial situa-
cin de los flujos sanguneos de los riones,
hgado, cerebro, pulmones, corazn, etc.
-METABOLISMO
En general puede afirmarse que el metabo-
lismo heptico disminuye con la edad, los
cambios ocurren sobre todo en fase I del
metabolismo, es decir que se hallan dismi-
nudas principalmente las oxidaciones, y
ms o menos preservadas las glucuronocon-
jugaciones. Esto puede plantear problemas
en ancianos con la utilizacin de diferentes
89
medicamentos como por ejemplo ansiolti-
cos o hipnticos. La mayora de las benzo-
diacepinas (BZ) deben ser primero oxidadas
(metabolitos activos, fase I) y luego conju-
gadas (metabolitos inactivos, fase II).
Los metabolitos oxidados pueden ser acti-
vos y ligarse o unirse al receptor de BZ
(aunque en general poseen menos actividad
que la droga madre). Los metabolitos glucu-
ronoconjugados son inactivos y se excretan
con facilidad.
Los ancianos tienen disminudos: la masa
heptica, el flujo heptico y las oxidaciones.
Esto hace que la fase I se demore y se
acumulen droga activa y metabolitos activos,
produciendo un efecto de sobredosis y posi-
ble incremento de los efectos adversos. La
glucuronacin, sulfatacin y acetilacin no
estaran tan afectadas en ancianos (fase II).
En pacientes con cirrosis, enfermedad hep-
tica avanzada o en ancianos no se afecta
significativamente la actividad enzimtica
conjugativa. En estos casos especiales se
puede administrar oxazepam, temazepam o
lorazepam, los cuales son metabolizados
exclusivamente por conjugacin, teniendo
especial cuidado con el lorazepam, sobre
todo en ancianos por la alta incidencia de
amnesia y confusin mental que produce.
Podemos decir que las BZ de accin inter-
media y prolongada son ms susceptibles
de acumulacin y son las que necesitan
mayores ajustes de las dosis y/o intervalos
entre las mismas en hepticos y ancianos.
Segn estudios recientes, las dosis de ben-
zodiacepinas se deberan reducir a la mitad
en ancianos (Martindale, 1993), tratando de
evitar la va intravenosa por la posibilidad de
producir apneas.
Los efectos metablicos pueden atribuirse a
uno o ms de los siguientes factores:
-Disminucin de la permeabilidad de la
membrana celular del hepatocito al pasaje
de molculas.
-Alteraciones en la concentracin de enzi-
mas o hemoprotenas celulares.
-Disminucin de la concentracin del cito-
cromo P450 y del sistema de NADPH.
-Disminucin de la citocromo P450 reducta-
sa.
Tambin se ha observado una menor tasa las drogas se incrementa y en algunos ca-
metablica con las siguientes drogas: Imi- sos marc adamente.
pramina y antidepresivos tricclicos, barbit-
ricos, meperidina, fenilbutazona, propranolol, FARMACO VIDA MEDIA PLASMATICA
quinidina, teofilina y tolbutamida. Como (horas)
mencionramos, la disminucin del metabo- 25aos(promedio) 70aos(promedio
lismo puede ser la consecuencia de la dis-
minucin del flujo sanguneo heptico en el Lidocana 1.2 2.6
anciano e hipotrofia de la masa heptica.
Ampicilina 1.2 1.7
Cefamandole 1.1 1.0
La cimetidina, es un agente antiulceroso
Carbenicilina 1.0 1.4
capz de producir disminucin del flujo san-
guneo heptico e inhibicin de las oxidasas Cefradina 0.5 1.2
de funcin mixta. Lo mismo puede ocurrir Penicilina G 0.5 1.0
con otras dorgas inhibidoras enzimticas Aminopirina 3.3 8.2
como eritromicina, cloramfenicol, etc, que Practolol 6.5 8.6
administradas conjuntamente con frmacos Propranolol 2.3 3.0
que se metabolizan por oxidacin (teofilina, Gentamicina 2.3 5.1
fenitona, benzodiazepinas, propranolol, etc) Imipramina 18 24
pueden desencadenar una interaccin peli- Tioridazina 8 16
grosa por acumulacin del frmaco. Doxiciclina 12 17
Amitriptilina 8 13
Clortali dona 53 369
-EXCRECION. Fenilbutazona 72 100
Fenobarbital 73 100
La excrecin renal declina tambin con la
Digoxina 50 70
edad. El clearance de creatinina puede re-
Litio 18 32
ducirse hasta en un 50% a los 80 aos
Diazepam 18
(comparado con jvenes de 25-30 aos). Por
supuesto existe una gran variacin interindi- Espironolactona 28 80
vidual. Entre los 20-40 aos el clearance de
creatinina es de 140 ml/min. De 40-55 aos
es de 127 ml/min. De 65 a 75 es de 110
mil/min y de 75 a 85 es de 95 ml/min. ESTADO NUTRICIONAL Y EFECTOS DE
La excrecin de las drogas se afecta en LOS FARMACOS.
forma similar, la filtracin glomerular y las
funciones excretoras tubulares se afectan Con frecuencia el estado nutricional de los
por igual. Esto puede resultar en un claro ancianos no es ptimo. Los mismos puede
incremento de la vida media de las drogas, padecer deshidratacin, un dficit proteico, o
tendencia a acumulacin y produccin de hipoproteine mia , puede afectar la sntesis
efectos txicos. Fcilmente de observar con proteica, la sntesis de enzimas y por ende
digoxina por ejemplo, que se elimina por la metabolizacin, el transporte plasmtico y
rin. la excrecin. El hbito de fumar, la nicotina,
incrementa la induccin de enzimas micro-
Particularmente las siguientes drogas dis- somales hepticas. Se induce as el meta-
minuyen su eliminacin renal en ancianos: bolismo de algunas drogas como la teofilina.
Aminoglucsidos, ampicilina, cefalos-
porinas, doxiciclina, sulfonamidas, tetracicli-
nas. Tiazidas, furosemida y triamtirene. EFECTOS ESPECIFICOS DE FARMACOS
Atenolol, digoxina. Fenobarbital, amantadi- EN EL ANCIANO:
na, cloropropamida.
1.ANALGESICOS.
-VIDA MEDIA PLASMATICA EN EL AN-
CIANO. Los opiceos como morfina, meperidina,
pentazocina exhiben una vida media ms
En general por los factores farmacocinticos prolongada y una menor metabolizacin en
mencionados, la vida media plasmtica de los ancianos, por los parmetros farmacoci-
nticos al terados que antes mencionara-

90
mos. Por eso los ancianos, en general son
ms sensibles que los jvenes, sobre todo
en los referente a la depresin res piratoria.
Los AINEs son potencialmente ms peli-
grosos en los ancianos. Las drogas tipo
aspirina causan con ms frecuenc ia irrita-
cin de la mucosa gastrointestinal, gastritis
y hemorragia digestiva, que a veces puede
ser mortal. Los AINEs tambin pueden cau-
sar otros trastornos como hiperkalemia e
insuficiencia renal a veces irreversible. Por
eso los ancianos con enfermedades crni-
cas que requieren estos agentes como os-
teoartritis por ejemplo, deben ser frecuente-
mente controlados en su funcin renal, ya
que los AINE tienden a acumularse y provo-
car dichos efectos. Los agentes AINEs co-
mo indometacina, piroxicam, ibuprofeno
(pero no el sulindac) disminuyen el efecto
diurtico de la furosemida (diurtico de alta
eficacia) y antagonizan o declinan el efecto
antihipertensivo de bloqueadores beta adre-
nrgicos, tiazidas, inhibidores de convertasa
de angiotensina y otras drogas por inhibir la
sntesis de prostaglandinas renales. La ele-
vacin de la presin puede ser leve o severa
en paciente hipertensos cuando se adminis-
tran conjuntamente los AINEs con estos
antihipertensivos.
2.ANTICOAGULANTES.
Los cumarnicos (warfarina) pueden ser ms
peligrosos en ancianos que en jvenes, aun-
que an es controversial y por ende no acep-
tado por todos. Algunos estudios demues-
tran un efecto mayor de la warfarina en su
accin inhibidora de la sntesis de vitamina
K y factores de coagulacin k dependientes.
Por eso es factible la aparicin de hemorra-
gias como complicacin por lo que debe
controlarse con gran cuidado el tiempo de
protrombina.
3.DROGAS CARDIOVASCULARES.
La administracin de digoxina debe ser
cuidadosa ya que la excrecin renal de la
que depende su vida media puede estar
disminuida. El volumen de distribucin de-
pende de la masa magra que est dismi-
nuida en ancianos. Por eso las dosis deben
ser controladas, sobre todo las iniciales.
Los diurticos pueden producir mayores
efectos adversos en los ancianos: hipokale-
91
mia, hiperglucemia, hiponatremia, hiperuri-
cemia.
Los antiarrtmicos sobre todo quinidina,
lidocana, procainamida, NAPA, exhiben una
vida media ms prolongada en ancianos por
lo que se incrementa el riesgo de toxicidad.
Los bloqueantes de los canales de cal-
cio, verapamilo o diltiazen, tambin produ-
cen mayores efectos en los ancianos.
Los bloqueantes fueron investigados
extensivamente, estos agentes pueden ser
peligrosos en enfermedad pulmonar obstruc-
tiva crnica, en arteriopatas perifricas,
insuficiencia cardaca, sndromes depresi-
vos, etc.
3.PSICOFARMACOS.
Los neurolpticos producen ms efec tos
adversos en ancianos. Por supuesto son
tiles en indicaciones precisas, pero deben
ser estrictamente monitoreados. Los efectos
antimuscarnicos de las fenotiazinas pueden
provocar inconvenientes mayores en ancia-
nos que en jvenes.De la misma manera la
hipotensin ortostticade la clorpromazina
y derivados es tambin ms evidente que en
jvenes. Los efectos sedativos de los neuro-
lptico pueden ser mayores en los ancianos.
En tal caso utilizar haloperidol que tiene
poca accin sedativa. A veces los efectos
sedativos son convenientes (usar tioridazida
en este caso). Los efectos extrapiramidales
son intensos con las butirofenonas, siendo
ms evidentes en ancianos. Por supuesto
no estn indicados en ancianos con enfer-
medad de Parkinson y a veces pueden des-
encadenar esta enfermedad en con sintoma-
tologa subclnica.
En general, la vida media de las fenotiazinas
aumenta. La tioridazina duplica su vida me-
dia plasmtica en ancianos. El transporte
plasmtico se modifica, ya que la fraccin
libre se incrementa.
El litio, debe ser monitoreado estre-
chamente por las variaciones ms evidentes
del clearance renal. Debe cuidarse la inter-
accin con diurticos o con las dietas hipo-
sdicas.
Los antidepresivos tricclicos producen
mayores efectos adversos en los ancianos.
Es preferible elegir los que menores accio-
nes antimuscarnicas posean como desi-
pramina o nortriptilina. Los IMAO tambin
potencian sus efectos adversos.
La enfermedad de Alzheimer (prdida pro-
gresiva de la memoria y el juicio crtico)
tiene como supuesta base bioqumica una
disminucin de la colinacetilasa en el SNC y
disminucin de la acetilcolina de las neuro-
nas. Las neuronas colinrgicas tienden a
desaparecer o destruirse. Tambin se obser-
varon disminuciones en las concentraciones
de noradrenalina, dopamina, 5-
hidroxitriptamina y somatostatina. Estos
enfermos se agravan significativamente con
antimuscarnic os centrales. En 1990 la FDA
autoriz el uso limitado de tetrahidroam i-
nocridina (THA) un inhibidor de colineste-
rasa de larga duracin, sus resultados no
son an alentadores. Tambin el deprenil
(IMAO-B) a demostrado ciertos efectos ti-
les.
Los llamados va sodilatadores cerebrales no
poseen ningn efecto til en esta enferme-
dad.
Como ya mencionramos los ansiolticos
producen en ancianos mayores signos de
sobredosis, confusin mental, amnesia,
sedacin excesiva y dependencia.
En resumen, puede afirmarse que los pa-
cientes con edad avanzada poseen cambios
fisiolgicos en su estructura biolgica que
influencian la absorcin, distribucin, trans-
porte plasmtico, metabolismo y excrecin
de los frmacos. Por lo tanto el paciente
debe ser considerado en forma integral de
acuerdo con el dficit biolgico que pueda
padecer a fin de que la teraputica farmac o-
92
lgica sea realmente racional y beneficiosa
para el mismo.
BIBLIOGRAFIA
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 FARMACOLOGIA DE LOS EICOSANOIDES:
CAPTULO 6:
PROSTAGLANDINAS Y PRODUCTOS RELACIONADOS
Valsecia Malgor
INTRODUCCION: hace aproximadamente
60 aos (en la dcada del 30), dos gineclo-
gos norteamericanos Kurzrok y Lieb obser-
varon que tiras de tero humano se contra-
an cuando eran expuestas al semen hum a-
no. Unos aos despus fue descripta inde-
pendientemente por Goldblat y Von Euler,
una sustancia con actividad estim ulatoria del
msculo liso (tiras aisladas de tero) y va-
sodepresora en glndulas genitales acces o-
rias y semen, quienes la denominaron:
PROSTAGLANDINAS . (PGs), debido a que
el extracto inicial provena de la prstata.
Varios aos despus (1964) Bergstrom y
Sjoval aislaron la PGE2 a partir del cido
araquidnico usando homogenados de ves-
cula seminal de carnero.
Hasta no hace muchos aos se pensaba
que las PGE2 y la PGF2 eran las mas
importantes y se fabricaron miles de anlo-
gos con la esperanza de hallar algn valor
teraputico, pero no hubo selectividad de
accin.
Desde 1972, varios descubrimientos (Mon-
cada, Piper, Vane), causaron un cambio
radical que alej el inters por la PGE y la
PGF. Primero se identificaron 2 endoperx i-
dos cclicos ines tables, la PGG2 y la PGH2
(1973) y luego fue descubierto el tromboxa-
no A2 (1975) y la prostaciclina o PGI2
(1976).
Estos hallazgos de PGs o productos del
cido araquidnico a travs de la activacin
de la enzima cicloxigenasa junto con la
dilucidacin de vas enzimticas diferentes
para el cido araquidnico, como la va li-
poxigena sa, que lo transforman en leuco-
trienes, lipoxinas o lipoxenos permiten com-
prender que las prostaglandinas son solo
una fraccin de los productos fisiolgica-
93
mente activos, derivados de cidos grasos
como el cido araquidnico.
Las prostaglandinas y leucotrienes forman
parte de los llamados autacoides u hor-
monas locales, porque se sintetizan y libe-
ran localmente, actan a corta distancia,
tienen una vida media muy corta, no se al-
macenan, siempre se sintetizan de novo, y
al pasar por el hgado, pulmn o rin, son
degradadas rpidamente.
Otros nombres que han recibido son: eico-
sanoides, por ser derivados de cidos gra-
sos de 20 carbonos. Tambin se llaman
prostanoides.
BIOSINTESIS
Las PGs y compuestos relacionados son
derivados de cidos grasos esenciales de 20
carbonos que contienen 3, 4 o 5 uniones
dobles en la cadena lateral, esto designa el
nmero de la serie (1, 2 o 3 por ejemplo).
De acuerdo a la cantidad de dobles ligadu-
ras se originan las prostaglandinas de las
diferentes series:
Las prostaglandinas de la serie 1 o PG1
derivan del cido 8,1,14 EICOSATRIENOICO
(cido bishomo-gamma-linoleico), tienen tres
uniones dobles.
Las prostaglandinas de la serie 2 o PG2
derivan del cido 5,8,11,14 eicosatetraenoi-
co o cido araquidnico (4 uniones dobles).
Las prostaglandinas de la serie 3 o PG3
derivan del 5, 8, 11, 14, 17 eicosa-
pentaenoico.
En el ser humano, el cido araquidnico es
el precursor ms abundante, por lo tanto
predomina la serie 2. Las series 1 y 3 son
importantes en animales martimos, tambin
son abundantes en esquimales, por el tipo
de alimentacin.
En el hombre, el cido araquidnico proviene
del cido linoleico de la dieta o se ingiere
como constituyente de la carne, se esterifi-
ca como un componente de los fosfolpidos
de las membranas o se halla en las uniones
steres de otros lpidos complejos. Para ser
liberado debe estar no esterificado y para
ello debe sufrir escisin hidroltica.
El cido araquidnico se libera de los fosfo-
lpidos de la membrana por la accin de
fosfolipasas, que son enzimas lisosomales:
la Fosfolipasa A2 y/o la Fosfolipasa C. Si
interviene la fosfolipasa A2, que es calcio
dependiente, aumenta el calcio ni tracelular
se activa la calmodulina, pudiendo convertir-
se el cido araquidnico en distintos eico-
sanoides como las prostaglandinas, leuco-
trienes, lipoxinas o lipoxenos, o puede ser
reacilado por lisofosfatdico acetiltransferasa
que lo reincorpora en los fosfolpidos. La
importancia de estos procesos depende de
cada tejido, por ejemplo los macrfagos
reacilan 15 veces ms en lugar de formar
PGs o LTs.
La cicloxigensa o prostaglandinsintetasa
y la lipoxigenasa son enzimas microsoma-
les que catalizan la insercin de O2 en varias
posiciones en el cido araquidnico libre. Si
el cido araquidnico es sustrato de la ci-
cloxigenasa se produce la cascada de
prostaglandinas. Esta enzima se considera
el paso limitante de la mayor biosntesis de
prostaglandinas que se produce en respues-
ta a estmulos fsicos, qumicos, hormona-
les y neurohormonales. Sin embargo se han
descubierto dos isoformas de la enzima
ciclooxigenasa : La cicloxigenasa 1 (COX1)
y la cicloxigenasa 2 (COX2). La COX1 es
una enzima const itutiva y est presente en
la mayora de las clulas del organismo en
cambio la COX2 no est normalmente pre-
sente, es una enzima inducida por citoki-
nas, factores de crecimiento, factores sri-
cos. Se postula que la COX 1 es la enzima
constitutiva, sera la responsable de las
funciones basales dependientes de prosta-
noides y la COX2 es la enzima inducida,
se inducira en procesos inflamatorios y
puede ser inhibida por glucocorticoides
como la dexametasona y por inhibidores
selectivos como meloxicam. Aunque se
94
piensa que la COX2 estara en el cerebro
como enzima constitutiva.
Si sobre el cido araquidnico acta la en-
zima 5-lipoxigenasa se forman los leuco-
trienes, potentes quimiotcticos y proinfla-
matorios y son los componentes de la sus-
tancia de reaccin lenta en la anafilaxia o
SRS-A. Si sobre el cido araquidnico inter-
viene la 15-lipoxigenasa y luego secuen-
cialmente la 5-lipoxigenasa se formarn
las lipoxinas A y B, que tambin son sus-
tancias proinflamatorias, capaces de aumen-
tar la liberacin de anin superxido y pro-
ducir degranulacin de neutrfilos con libe-
racin de enzimas lisosomales.
Si sobre el cido eicosapentaenoico acta
la enzima 15-lpoxigenasa y luego la 5-
lipoxigensa se producen los lipoxenos A y
B, sustancias que producen efecto antiagre-
gante y desagregador de neutrfilos.
Si sobre el cido araquidnico acta una
epoxidasa como el citocromo P450 que es
una oxidasa de funcin mixta, se origina
cido eicosatrienoico que dar origen a los
lipoxinoides, se sabe poco de su funcin,
aunque parecen regular la liberacin de al-
gunas hormonas como la somatostatina.
El cido araquidnico puede ser sustrato de
otra enzima fosfolipasa, la fosfolipasa C
que generalmente toma el cido araquidni-
co ligado al fosfatidilinositol. Por una serie
de reacciones enzimticas se produce IP3 y
DAG (inositol trifosfato y diacilglicerol) que
con la intervencin de una protena G regu-
ladora de nuclotidos de guanina movilizan
calcio del retculo endoplsmico (IP3) y de
canales inicos (DAG).
Tambin se hall en tejido cerebral de
mamferos la enzima fosfolipasa D, la cual
hidroliza los fosfolpidos y produce cido
fosfatdico, que es un intermediario para la
liberacin de araquidonato. Esta enzima es
importante en vegetales superiores, an no
se conoce bien su funcin en mamferos.
SISTEMA DE LA ENZIMA
CICLOXIGENSA (COX1 Y COX2)
Se han descubierto dos isoformas de la
enzima ciclooxigenasa : La cicloxigenasa 1
(COX1) y la cicloxigenasa 2 (COX2), tambin
se est investigando la existencia de una
probable isoforma COX3. La COX1 sera la
enzima constitutiva y est presente en la
mayora de las clulas del organismo en
cambio la COX2 no estara normalmente
presente, es una enzima inducida por
citokinas, factores de crecimiento, factores
sricos. Aunque algunos autores postulan
que la COX2 sera una enzima constituva en
cerebro. Se piensa que la COX 1 es la res-
ponsable de las funciones basales depen-
dientes de prostanoides y la COX2 se indu-
ce en procesos inflamatorios y es inhibida
por glucocorticoides como la dexametasona
y un inhibidor selectivo el meloxicam. Es
decir que los corticoides pueden inducir la
sntesis de lipocortina que es una inhibidora
de la fo sfolipasa A2, por lo que inhibe la
sintesis de prostaglandinas y leucotrienes.,
aunque tambin fue observado que en los
procesos inflamatorios, los corticoides tam-
bin pueden inhibir la COX2.
La enzima cicloxigensa 1, es una enzima
constitutiva, est presente en todas las
clulas, con excepcin del eritrocito. A tra-
vs de la enzima cicloxigenasa 1 los cidos
grasos precursores se oxigenan y ciclizan,
formando los endoperxidos cclicos llama-
dos PGG2 y PGH2. La enzima que convierte
al araquidonato en PGG2 requiere hem co-
mo cofactor, y la que convierte a la PGG2
en PGH2 requiere triptofano. Estos endope-
rxidos cclicos son muy inestables qumi-
camente y tienen una vida media de 5 minu-
tos a 37C y pH de 7,5. Se isomerizan y
enzimticamente o espontneamente son
capaces de formar las distintas PGs como
la PGE2, PGF2, PGD2. Las PGA2, B2 y
C2 no son endgenas, se forman a partir de
la PGE2 durante la extraccin; si la PGE se
trata con cido se forma la PGA2, si se
extrae con bases se forma la PGB2, la
PGC2 es un ismero de la PGB.
La PGF2 se puede transformar en PGE2
por medio de una reductasa sobre todo a
nivel renal (se interconvierten para modular la
hemodinamia renal).
Los endoperxidos por medio de enzimas
especficas son capaces de formar otras
prostaglandinas que son muy activas biol-
gicamente. Si acta la prostaciclinsinteta-
sa se forma la prostaciclina o PGI2 que
predomina a nivel vascular, es vasodilatadora
y antiagregante plaquetaria. Si acta la
tromboxano sintetasa el endoperxido se
transforma en tromboxano A2, que predomi-
95
na a nivel de plaquetas, es agregante pla-
quetario y vasocons trictor. El TXA2 tiene una
vida media de 30 segundos a 37 grados y
pH 7.5 y se transforma no-enzimticamente
en TXB2 el cual es un metabolito con muy
poca actividad, pero es estable y puede
medirse su concentracin en suero.
La PGI2 es inestable, su vida media es de 3
minutos y se hidroliza no enzimticamente
dando la 6-ceto-prostaglandina F1, que es
estable.
La presencia de las isomerasas vara de un
tejido a otro, pulmn y bazo son capaces de
formar toda la gama de prostaglandinas, en
cambio otros tejidos no; por ejemplo las
plaquetas sintetizan TXA2 que es agregante
plaquetario intravascular, contrae msculo
liso de arterias y bronquios. La clula endo-
telial sintetiza PGI2 que es antiagregante,
vasodilatadora, citoprotectora gstrica y
duodenal y en aparato yuxtaglomerular libera
renina.
Los mastocitos liberan PGD2 sobre todo en
procesos alrgicos y otros estmulos. Pro-
duce broncoconstriccin, dolor, vasodilat a-
cin y tiene un leve efecto antiagregante.
Muchos rganos como rin, tero, intesti-
no, etc. sintetizan PGE2 que produce vaso-
dilatacin, natriuresis, diuresis, y antagoniza
los efectos presores de angiotensina II y
noradrenalina.
La F2 es principalmente vasocontrictora y
es producida por la mayora de los rganos
al igual que la E2.
Durante los procesos inflamatorios se pro-
duce un aumento de sntesis de receptores
de PGs y se induce tambin la sntesis de
cicloxigenasa 2. La activacin de COX2 que
cataliza la formacin de PGs es un paso
muy importante en los procesos inflamato-
rios. Existen 2 genes que codifican la enzi-
ma cicloxigenasa. La CICLOXIGENASA-1
(COX-1), es produida en condiciones norm a-
les, de reposo; mientras que la CICLOXI-
GENASA-2 (COX-2) es inducida en clulas
endoteliales y fibroblas tos de lquido sinovial
reumatoide, por agentes inflamatorios como
la interleukina-1 (IL-1). Los datos obtenidos
sugieren que la COX-2 es la isoforma as o-
ciada con la inflamacin ya que se hallaron
niveles aumentados de COX-2 en artritis
inducida experimentalmente, as como en
condiciones artrticas en humanos (TIPS,
aug. 1993, pag.287-290)
Se sabe en la actualidad que la COX1 est
presente en las plaquetas y es fundamental
para la sntesis de de tromboxano A2, la
inhibicin de la enzima produce un efecto
antiagregante.
La activacin de COX1 lleva a la liberacin
de PGI2 (prostaciclina), si ocurre en endote-
lio el efecto es antitrombognico y cuando
se libera por la mucosa gstrica es citopro-
tectiva. La citoproteccin se extiende tanto
para irritantes gstricos exgenos como
para endgenos como por ejemplo el jugo
gstrico. La inhibicin de la produccin de
prostaglandinas citoprotectoras gstricas
por las drogas tipo aspirina es la causa ms
frecuente de ulceracin gstrica y hemorra-
gia digestiva. En los riones las prostaglan-
dinas se sintetizan principalmente en la
corteza, mdula y asa ascendente de Henle.
Las prostaglandinas ni fluencian varias fun-
ciones incluso el flujo sanguneo renal total,
la distribucin del flujo sanguneo renal, la
reabsorcin de sodio y agua y la liberacin
de renina. Estas funciones con la posible
excepcin de la liberacin de renina depen-
den de la COX1. Es por ello que las drogas
tipo aspirina, pueden producir reduccin de
la tasa de filtracin glomerular y en la excre-
cin de sodio y agua, pudiendo llevar a pro-
blemas clnicos relevantes, como insuficien-
cia renal aguda, incremento de la presin
art erial o prdida del control farmacolgico
por retencin de sodio. La COX2 se hall en
escasa cantidad en pulmn humano normal
y en membranas fetales, tambin se piensa
que sera constituva en cerebro en el funcio-
namiento neuronal, en la homeostasis renal,
de vesculas seminales y en tero. Cuando
existen estmulos, la expresin y actividad
de COX1 puede aumentar 2-3 veces, mien-
tras que la COX2 puede incrementar ms de
20 veces durante la reaccin inflamatoria.
Las endotoxinas inducen poderosamente la
COX2 en monocitos y macrfagos. El lqui-
do sinovial de pacientes con artritis reuma-
toidea y osteoartritis posee COX2 en las
clulas mononucleares, endoteliales y en
las clulas subsinoviales fibroblastos-like.
Esto dara una clara demostracin que la
mayor parte de las prostaglandinas sinteti-
zadas en las reacciones inflamatorias de la
osteoartritis y la artritis reumatoidea son
debidas a induccin de COX2. (TIPS, A
96
classification of NSAIDs, J C Frolich, Vol 18,
30-38 Jan. 1997).
Las enzimas COX 1 y 2 son inhibidas por
drogas como la aspirina, siendo ste el me-
canismo ms importante de las acciones
analgsicas, antipirticas y tambin antiin-
flamatorias de las drogas AINEs (antiinfla-
matorios no esteroides). En la actualidad se
vienen estudiando agentes con accin inhibi-
toria ms selectiva sobre la COX2, como el
meloxicam, nabumetona, etodolac y
nim esulida, podran evitar la produccin de
los efectos indeseables que se producen
cuando se inhibe la enzima constitutiva
COX1.
Fue observado en distintos experimentos un
incremento de COX2 durante la ovulacin y
en el parto. Tambin hay una sobreexpre-
sin de COX2, pero no COX1 en el cncer
de piel en el ratn y en el cncer colorectal
en el ser humano.
SISTEMA DE LA ENZIMA
LIPOXIGENASA
Las lipoxigenasas son una familia de enzi-
mas que catalizan hidroxiperoxidaciones de
cidos grasos y otras molculas emparen-
tadas. Estas lipoxi genasas, en presencia de
O 2 producen un reordenamiento de dobles
ligaduras del cido araquidnico (atrapan
tomos lbiles de H) y lo transforma en
hidroperxido y enzimticamente o en forma
espontanea se forman hidroxicidos. Las
enzimas 5 y 12 lipoxigenasa estn amplia-
mente distribuidas en tejidos de mamferos
y clulas de la sangre. Act ividad significativa
de 15 lipoxigenasa solo se observ en eos i-
nfilos.
V a 5-lipoxigenasa : Una vez liberado el
cido araquidnico de las membranas celu-
lares, la enzima 5-lipoxigenasa oxigena y
cicliza al cido araquidnico a una sustancia
intermedia llamada 5-hidroxi-peroxi-eicosate-
traenoico (5-HPETE), es un hidroxicido
inestable, que rpidamente se transforma en
5-hidroxieicosatetraenoico (5-HETE) o leuco-
triene A4 (LTA4), que es muy inestable y
enzimticamente o no, va a dar origen al
LTB4 o puede conjugarse con glutation y
formar LTC4 y sus productos LTD4, LTE4 y
LTF4.
Los leucotrienes en general, son importan-
tes mediadores de los estados alrgicos e
inflamatorios. Se llaman leucotrienes porque
su mayor sntesis ocurre en leuc ocitos y fue
donde se descubrieron.
El LTB4 es un potente mediador de la in-
flamacin por sus acciones quimiotcticas.
Produce migracin de neutrfilos y acta
sinrgicamente con vasodilatadores y pro-
ductos de exudacin. Puede producir infla-
macin, es un potente activador de leucoci-
tos.
En algunas patologas se detectaron niveles
aumentados de LTB4, como por ejemplo en
colitis ulcerosa, en lquido sinovial en pa-
cientes con osteoartritis o artritis reumatoi-
dea. Tambin se observ un incremento de
LTB4 en la psoriasis donde produce un au-
mento de leucocitos de piel y acumula neu-
trfilos.
Como vimos, el LTA4 tambin da origen a
los pptidoleucotrienes o LTC4, LTD4,
LTE4 y LTF4, en este orden pierden poten-
cia. La mezcla de estos leucotrienes es la
sustancia de reaccin lenta en la anafilaxia
(SRS-A). Los ms potentes son el LTC4 y el
LTD4.
Producen broncoconstriccin y aumento de
la permeabilidad vascular. Estos leucotrie-
nes poseen actividad espas mognica sobre
msculos lisos y son 100 veces ms poten-
tes que la histamina o la metacolina como
broncocons trictores. Es por ello que la bron-
coconstriccin responde muy pobr emente a
los agentes antihistamnicos, bloqueantes
H1, debido a que la histamina solo iniciara
el proceso, mientras que los leucotrienes lo
mantienen. El tejido pulm onar humano y los
mastocitos sintetizan leucotrienes. En rinitis
alrgica y en ataques de asma, se observ
que aumenta la liberacin de LTC4, D4, E4.
(TIPS, aug.1992)
Otros productos de lipoxigenasa: Li-
poxinas, lipoxenos, lipoxinoides y
hepox ilinas: Existen 3 vas principales en
la metabolizacin de cidos grasos por li-
pox igenasas: la de la 5-lipoxigenasa, la de
la 15 lipoxigenasa y la de la 12-lipoxigenasa.
Los productos formados por lipoxigenacin
son importantes en reacciones de hipersen-
sibilidad inmediata y en la inflamacin.
Si sobre el cido araquidnico (o eicosate-
traenoico) acta la 15-lipoxigenasa y luego
secuencialmente la 5-lipoxigenasa , se
97
producen la lipoxina A y la lipoxina B,
(LXA y LXB). Estos agentes son importantes
mediadores de la inflamacin, aumentan la
liberacin de anin superxido (O-)2 en neu-
trfilos (que es un txico celular) y producen
degranulacin de estas clulas con libera-
cin de enzimas lisosomales como elasta-
sa, lo cual produce agregacin leucocitaria,
importante en los proc esos inflamatorios.
Si sobre el cido eicosapentaenoico acta
la enzima 15-lipoxigenasa y luego secuen-
cialmente la 5-lipoxige nasa se producen
los lipoxenos: lipoxeno A y lipoxeno B,
(LPA y LPB). Estos tambin son proinflam a-
torios y tienen potente actividad antiagregan-
te de neutrfilos.
Si en cambio el cido araquidnico es sus-
trato de epoxidasas u oxidasas de fun-
cin mixta como el citocromo P450, se
formar cido eicosatrienoico que dar ori-
gen a los lipoxinoides (epoxi-
eicosatrienoicos), se sabe poco de su fun-
cin. Existen evidencias de que regularan la
liberacin de algunas hormonas como por
ejemplo la somatostatina, en forma asociada
a movilizacin de Ca++ intracelular. En es-
tudios recientes fue demostrado que la hor-
mona liberadora de hormona luteinizante
(LHRH) acta sobre clulas del lbulo ante-
rior de la hipfisis generando segundos
mensajeros (iones Ca ++ y nucletidos ccli-
cos) para la liberacin de hormona luteini-
zante (LH) con la participacin de fosfoinos i-
toles y araquidonato de los fosfolpidos de
membrana. Los productos de araquidonato
son derivados del eicosatrienoico generados
por monooxigenacin a expensas del cito-
cromo P450. Estos lipoxinoides no solo
aumentan la produccin basal de LH desde
hipfisis anterior, sino que tambin aumen-
tan la accin estimulante de LHRH sobre la
secrecin de LH de la hipfisis. Estos com-
puestos son investigados en la actualidad
por su actividad biolgica sobre msculo liso
y sobre el transporte epitelial.
Tambin el cido araquidnico puede ser
sustrato de la 12- lipoxigenasa y se forma
el 12-HPETE (12-hidroxi-peroxi-eicosa- t e-
traenoico), que dar origen a la hepox ilina
A3 (HxA3) y a la hepoxilina B3 (HxB3),
estos produc tos estn emparentados con
leucotrienos, sus funciones fueron estudia-
das en plaquetas y en leucocitos, pero an
no son claras.
Resumen de las acciones de LTs: Como vimos,
los productos de la va 5-lipoxigenasa como los
leucotrienes, son importantes en los procesos infla-
matorios como el asma y en otras reacciones de
hipersensibilidad inmediata.
Se detectaron niveles aumentados de leucotrienes en
alergia y en algunas enfermedades inflamatorias. El
tejido pulmonar humano y los mastocitos sintetizan
leucotrienes. Se vio que en ataques de asma aume n-
ta la liberacin de leucotrienes C4, D4 y E4. En la
artritis reumatoidea el LTB4 est en alta concentra-
cin en el lquido sinovial, si se compara con indivi-
duos sanos. El LTB4 aumenta su concentracin en la
colitis ulcerosa. En la psoriasis el LTB4 activa los
leucocitos de la piel y acumula neutrfilos.
Existen muchas evidencias que los leucotrienes son
mediadores del asma. Se han identificado sus pro-
ductos en orina de pacientes con asma producido
por alergeno (LTE4) y en lavados broncoalveolares
(LTC4 y LTD4). Tambin se detect LTC4 en secre-
ciones nasales de pacientes hipersensibles a aspiri-
na. Estos resultados indican que estos mediadores
se liberan in vivo.
Tambin se detectaron LTC4, D4 y E4 en pacientes
con reacciones anafilactoides agudas a indometaci-
na. Esto demuestra que los leucotrienes son libera-
dos en varias condiciones alrgicas o pseudoalrgi-
cas.
Agentes inhibidores de la sntesis de
LTs: Los corticoides son capaces de inhibir
la fosfolipasa A2 a travs de la enzima ma-
crocortina o lipocortina y de este modo en
forma indirecta inhiben la sntesis de PGs y
LTs, lo que en parte explica sus potentes
acciones antiinflamatorias, adems de la
inhibicin de COX2. En teraputica clnica
se estn ensayando inhibidores de la enzi-
ma 5-lipoxigenasa, a como el Zileuton. Los
inhibidores de 5-lipoxigenasa podran tener
un potencial teraputico en enfermedades
como el asma, rinitis alrgica, psoriasis,
artritis reumatoidea y colitis ulcerosa.
El Zileuton, es bien tolerado por va oral y
produce inhibicin dosis-dependiente de la
5-lipoxigenasa y por lo tanto de la sntesis
de LTB4 (800 mg inhiben la sntesis de
LTB4 por 6 horas). En artritis y colitis ulce-
rosa se utilizan 800 mg de zileuton 2 veces
al da para aliviar los sntomas. En el asma
se utilizan 600 mg, 4 veces al da.
Otro inhibidor selectivo de 5-lipoxigenasa es
el ICID2138, de vida media ms prolongada
que el zileuton. Una sola dosis diaria de 350
mg inhibe la sntesis de LTB4 por 24 horas.
Este agente est en fase I de investigacin
98
clnica para el asma y la artritis reumatoi-
dea.
METABOLISMO DE PROSTANOIDES
Metabolismo de prostagland inas
El 80-90% de las prostaglandinas al pasar
por la circulacin pulmonar se metabolizan
rpidamente, por medio de omega-
hidroxilacin, es decir la insercin de un OH
en la terminal omega de la molcula. Luego
sufren beta-oxidacin de la cadena carbox -
lica. Se generan metabolitos tetranor y di-
nor, inactivos.
La deshidrogenacin en C15 ocurre por la
enzima prostaglandin-15-deshidrogensa, que
es muy activa en rin, pulmn y tero.La
15-deshidrogenacin de las prostaglandinas
es el mecanismo fisiolgico ms rpido e
importante en la inactivacin de las prosta-
glandinas.
En pulmn, rin y tero puede ocurrir inter-
conversin de PGE2 en PGF2, por accin
de la enzima 9-ceto-reductasa.
Los anlogos estables de prostaglandinas
son ms difciles de metabolizar: como por
ejemplo la 16-16 dimetil PGE1 (utilizada
para producir aborto o dilatacin cervical), o
la 15-15 metil PGE1 (misoprostol) o la 16-16
metil PGE2 (antisecretoras y citopr otectoras
gstricas, utilizadas en el tratamiento de la
lc era gs trica).
El TXA2 se transforma en una sustancia
ms estable: el TXB2, en forma rpida no
enz imtica.
La PGI2 es la nica prostaglandina que pasa
por la circulacin pulmonar sin inact ivarse.
La PGI2 se metaboliza en vasos sangu-
neos, hgado y rin.
En vasos sanguneos o rin la PGI2 por
accin de la 15-hidroxiprostaglandin-
deshidrogenasa se transforma en un pro-
ducto inactivo: 6-diceto-PGF1A.
En hgado o vasos sanguneos la PGI2 por
accin de la 9-OHPGDH se transforma en 6-
ceto-PGE1 que conserva propiedades antia-
gregantes. La PGI2 tambin puede biotrans-
formarse no enzimaticamente por hidrlisis a
un producto inactivo: 6-keto-PGF1.
Metabolismo de leucotrienes
Ocurre principalmente en pulmn. Tambin
los leucotrienes pueden degradarse en hga-
do, rin y vasos sanguneos por omega y
beta-oxidacin de cidos grasos, en las
cadenas laterales, produciendo metabolitos
inactivos que se eliminan por orina, en forma
semejante a las prostaglandinas.
MECANISMO DE ACCION.
RECEPTORES DE EICOSANOIDES
Los eicosanoides son sustancias de corta
vida media, alta potencia local y producen
amplia variedad de efectos al unirse a recep-
tores celulares especficos. Estos recepto-
res parecen estar enlazados a protena G,
aunque su especificidad farmacolgica no
est dada por un efector intracelular partic u-
lar o segundo mensajero, sino por la canti-
dad y distribucin de receptores sobre dis-
tintos tipos celulares.
PGI 2: Su potencia antiagregante plaquetaria
depende de su capacidad de estimular la
adenilciclasa al unirse al receptor IP, esto
aumenta el AMPc en las plaquetas y ms-
culo liso vascular, el cual activa proteinkina-
sas especficas. Esta kinasas fosforilan
proteinas internas de la bomba de calcio,
antagonizando as la movilizacin de calcio
y disminuyendo la concentracin de calcio
intracelular.
La PGD2 tambin inhibe la agregacin pla-
quetaria por activar adenilciclasa, e interac-
tuar con el receptor DP.
TXA2: Tiene efecto opuesto a PGI2, produce
potente induccin de agregacin plaquetaria.
El TXA 2 se une al receptor TP en la superf i-
cie de las plaquetas, activando el metabo-
lismo del fosfatidilinositol, llevando a la for-
macin de IP3, este segundo mensajero
causa movilizacin de calcio intrac elular,
activacin de calmodulinas-Ca++. El compl e-
jo calmodulina-calcio se une a la miosina-
kinasa activndola, para que fosforile a la
miosina que se une a la actina, se degra-
nula la plaqueta y se produce la agregacin
plaquetaria.
Tambin se produce diacilglicerol (DAG) que
activa proteinkinasa C, esta enzima promue-
ve fosforilaciones de otras enzimas como
por ejemplo las ligadas a canales inicos,
moviliza calcio intracelular y se produce
degranulacin de plaquetas.
99
La unin de PGE2 a su receptor produce
activacin de protena G estimulatoria, activa
la adenilciclasa y se produce aumento de
AMPc, que estimula proteinkinasas produc-
toras de fosforilaciones y de respuestas
biolgicas.
El LTB4 causa activacin, degranulacin y
generacin de anin superxido de leucoci-
tos polimorfonucleares por activacin secun-
daria de IP3.
Los efectos contrctiles de los eicosanoides
sobre msculo liso podran ser mediados
por la liberacin de calcio, mientras sus
efectos relajantes pueden ser mediados por
la generacin de AMPc. Los efe ctos de los
eicosanoides sobre muchos sistemas corpo-
rales como por ejemplo el sistema inmune,
pueden explicarse en forma similar. Muchos
de los efectos contrctiles de los eicosanoi-
des pueden antagonizarse disminuyendo las
concentraciones de calcio extracelular o
utilizando bloqueantes clcicos.
Receptores: Los eicosanoides producen
sus acciones al unirse a receptores espe-
cficos, como ocurre con las hormonas y
neurotransmisores.
Los receptores celulares especficos de
prostanoides fueron bien demostrados en:
adipocitos, hgado, cuerpo lteo, tero y
arterias. Tambin fueron detectados recepto-
res para TXA2 en plaquetas.
Para denominarlos se coloca la letra de la
prostaglandina que es agonista potente del
mismo (ej. E o F2) y la letra P (de prosta-
noide), se los ha dividido en 5 tipos
principales:
DP= receptor de PGD2
FP= receptor de PGF2
EP= receptor de PGE2
TP= receptor de TXA2
IP= receptor de PGI2
Los receptores EP y TP a su vez estn divi-
didos en dos suptipos: EP1= contraccin
del msculo liso y EP2= relajacin del ms-
culo liso; TPgamma= contraccin del ms-
culo liso y TP (agregacin plaquetaria).
Por ejemplo el misoprostol (15-15 dimetil
PGE1) es un potente agonista del rec eptor
EP.
El alprostadil es agonista de EP.
El fluprostol es agonista de FP.
Los receptores para E2 y F2 son proteicos
y necesitan de algunos lpidos para conser-
var su afinidad.
Los receptores de PGs estn acoplados a
segundos mensajeros:
Los receptores DP, EP2 e IP estn acopla-
dos a proteina Gs y el segundo mensajero
es el AMPc. Al ser activados relajan el
msculo liso.
Los receptores FP, EP1 y TP, contraen
msculo liso, al ser activados estimulan la
fosfolipasa C y los segundos mensajeros
producidos son: IP3 -DAG y Ca++.
Tambin fueron identificados receptores para
leucotrienes: (LTB4, LTC4 y LTD4, LTDE4).
Todos parecen activar la fosfolipasa C. El
LTB4 posee un receptor de membrana es-
pecfico en el neutrfilo que al unirse al
mismo lo activa y produce quimiotaxis.
Antagonistas de receptores: An no se
han descubiero antagonistas poderosos de
los prostanoides, pero algunos ya poseen
valor prctico in vivo.
El bloqueante del receptor de TXA2: BM-
13177, se est experimentando como anti-
trombtico.
El sulotroban es un antagonista no prosta-
noide del receptor de TXA2, se administra
por va oral, inhibe la agregacin plaquetaria
y prolonga el tiempo de sangra en personas
normales o en pacientes con enfermedad
ateroesclertica.
La PGI2 posee actividad citoprotectora y
antifibrinoltica: el colesterol, los LDL y la
nicotina disminuyen la sntesis de PGI2.
En la diabetes, ateroesclerosis, eclamsia se
hallan disminudos los niveles de PGI2.
Los LTs C4, D4 y E4 se liberan en mayor
cantidad en asma bronquial e hipersensibili-
dad inmediata.
El LTB4 se libera en mayor cantidad en
procesos inflamatorios, artritis, psoriasis y
dermatosis.
100
Los antagonistas de leucotrienes por va
oral tambin se estn ensayando, como el
Zafirlukast (antagonista de LTD4). Este
agente sera de utilidad para el tratamiento
del asma.
Los inhibidores de 5-lipoxigenasa seran
tiles en el asma, en la anafilaxia y en pro-
cesos inflamatorios. El ZILEUTON es un
inhibidor selectivo de la 5-lipoxygenasa,
impidiendo la sntesis de leucotrienes. Se
est investigando en el tratamiento de afec-
ciones mediadas por incremento de leuco-
trienes, como asma, rinitis alrgica, colitis
ulcerosa y artritis reumotaoidea
Otros agentes que interactan con eico-
sanoides: La nifedipina, inhibidor de los
canales lentos de calcio, es antagonista de
TXA2 porque impide el influjo de calcio para
la agregacin plaquetaria.
Nifedipina y Verapamilo antagonizan el
broncoespasmo del ejercicio que es media-
do por leucotrienes porque disminuyen el
influjo de calcio, impidiendo la liberacin de
estos compuestos.
La vitamina E es una sustancia anti-
oxidante que reduce la peroxidacin lipdica,
esta vitamina inhibe la produccin de trom-
boxano y estimula la sntesis de PGI2, de-
bido a que el tocoferol anula los perxidos
lipdicos y aumenta la actividad de prosta-
ciclinsintetasa.
La cicletanina, es un agente antihi-
pertensivo nuevo capaz de estimular la pro-
duccin de PGI2, posee propiedades vasodi-
latadoras, natriurticas y antiagregantes.
ACCIONES FARMACOLOGICAS
Cuando las PGs fueron descubiertas se
pensaba en su efecto hipotensor, natriurti-
co y diurtico (PGE2) y su proyeccin en la
teraputica de la hipertensin arterial, pero
debido a su corta vida media y efectos cola-
terales no se pudieron utilizar para este fin.
Las PGs y tromboxanos tienen efectos bien
conocidos sobre msculo liso y plaquetas.
Otros importantes sistemas donde actan
incluyen SNC, terminales nerviosas post-
ganglionares autonmicas, terminales ner-
viosas sensoriales, rganos endocrinos y
tejido adiposo.

1-Msculo liso:
-a) Vascular: El msculo liso vascular arte-
riolar se relaja por accin de PGE2 y PGI2,
la vasodilatacin es promovida por activacin
de adenilciclasa. El TXA2 y la PGF2 act-
an produciendo vasoconstriccin princi-
palmente en las venas. La PGI2 es produci-
da en el endotelio. En la microcirculacin la
PGE2 tambin es un importante producto
endotelial. El potente vas odilatador EDRF
(factor de relajacin endotelial u xido ntri-
co) es liberado por el endotelio junto con
PGI2 y PGE2. La accin del EDRF es me-
diada por guanilciclasa en el msculo liso
vascular y su efecto no es bloqueado por
AINEs. Como vimos, la regulacin de la
microcirculacin no depende exclusivamen-
te de la sntesis de PGs.
-b)Tracto gastrointestinal: El efe cto sobre
msculo liso G-I es variable. Las PGE2 y
F2 contraen el msculo liso longitudinal. La
PGF2 contrae el msculo liso circular y la
E2 lo relaja. La administracin de E2 y F2
produce clicos y calambres.
-c)Vas areas: Las PGE1, E2 e I2 relajan
el msculo liso respiratorio, el TXA2 y la
PGF2 lo contraen.
-d)Tracto genitourinario: El msculo liso
del tracto genitourinario (especialmente el
tero embarazado a trmino) es contrado
por E2 y F2 (ver ms adelante, acciones
sobre la reproduccin).
2-Plaquetas:
Como mencionramos anteriormente, la
agregacin plaquetaria puede ser muy afec-
tada por los eicosanoides. La PGI2, liberada
por el endotelio vascular es antiagregante
plaquetaria y vasodilatadora, mientras que el
tromboxano A2 sintetizado por las plaquetas
es un potente agregante plaquetario y vaso-
constrictor. Estas sustancias con acciones
biolgicamente opuestas representan un
mecanismo fisiolgico de regulacin de la
interaccin plaqueta-pared vascular y la
formacin de trombos. La plaqueta adems
posee una va agregante independiente del
cido araquidnico en la que interviene el
factor activador plaquetario (PAF). El endote-
lio vascular, por otro lado, desva la sntesis
del cido araquidnico hacia PGI2 por poseer
las clulas endoteliales gran concentracin
101
de prost aciclin-sintetasa. Las clulas en-
doteliales producen, pero en pequeas can-
tidades, otras PGs, incluso pueden producir
TXA2 pero en cantidades muy poco signifi-
cativas.
La plaqueta, una vez activada se adosa al
endotelio vascular, formando el trombo blan-
co o plaquetario. La plaqueta presenta re-
ceptores para prostaciclina o PGI2. Cuando
se une PGI2 a su receptor plaquetario se
activa la enzima adenilciclasa con produc-
cin de AMPc. El AMPc bloquea los dos
mecanismos de activacin plaquetaria, in-
hibiendo la movilizacin de calcio, que es el
mediador de la degranulacin, tanto para el
TXA2 como para el PAF. Este mecanismo
de regulacin local evitara que un proceso
fisiolgico de agregacin plaquetaria, que se
puso en marcha por dao endotelial, se
convierta en un proceso patolgico, la
trombosis con obstruccin endoluminal.
En conclusin podemos decir que:
-a) La inhibicin total de TXA2 produce un
ligero defecto en la hemostasia, ya que la
va del cido araquidnico no es a l nica
responsable de la agregacin plaquetaria.
-b)La PGI2 no es un antiagregante circ ulan-
te, acta a nivel local y el principal estmulo
para su sntesis es la adhesin plaquetaria.
-c) Es importante inhibir la produc cin de
TXA2 sin inhibir la produccin de PGI2 en
pacientes con riesgo de enfermedades
trombticas y/o tromboemblicas.
3-Organos reproductivos:
-a)Femeninos: Los efectos de las prosta-
glandinas sobre tero son de gran importan-
cia clnica.
Se ha sugerido que las prostaglandinas del
lquido seminal facilitaran la implantacin
del blastocisto o el transporte del huevo y
que la secrecin de PGs uterinas causan
luteolisis. La PG ms importante en los
procesos de ovulacin, menstruacin, lute-
lisis e inicio del trabajo de parto, es la
PGF2, aunque tambin participan la E2 y
la I2.
La propiedad constrictora de la PGF2 so-
bre miometrio y elementos contrctiles (ac-
tina-miosina) del folculo maduro, explica las
acciones sobre la ruptura folicular (ovulacin)
y sobre las contracciones menstruales en el
tero no embarazado. En la mitad del ciclo
(ovulacin) aparece un pico elevado de
PGF2 que coincide con los niveles mx i-
mos de LH. Si no hubo fecundacin, al final
del ciclo, se completa la involucin del cuer-
po amarillo (lutelisis) con bajos niveles de
progesterona y LH y un pico elevado de
PGF2 que inicia la mentruacin.
En el tero embarazado los niveles de
PGF2 son insignificantes, hasta las 24 hs
que preceden al inicio de trabajo de parto,
donde se produce un aumento de oxitocina,
siendo estas dos sustancias las responsa-
bles del inicio de parto, conjuntamente con
una cada de los niveles de progesterona.
Sin embargo, la progesterona es la gran
moduladora de la respuesta contrctil del
msculo liso uterino.
El mecanismo ntimo de la uteroconstriccin
es por aumento de la concentracin de cal-
cio intracelular en el miometrio, con inhibi-
cin del secuestro del cation por el retculo
sarcoplsmico, independiente de la accin
del AMPc. La progesterona a su vez regula-
ra la entrada de calcio o estabilizara la
fosfolipasa A2 miometrial o placentaria, dis-
minuyendo la sensibilidad uterina a la F2
durante el embarazo.
La presencia de PGs en el semen humano
facilitara la fecundacin. Se describieron
acciones como dilatacin de cuello uterino,
aumento de motilidad del cuerpo y de las
trompas que facilitaran el ascenso esper-
mtico.
-b)Masculinos: El rol de las PGs en el se-
men es todava objeto de conjeturas. El
mayor origen de las PGs es de las vesculas
seminales; la prstata y los testculos sinte-
tizan solo pequeas cantidades. El semen
de hombres frtiles contiene cerca de 400
g/ml de PGE y PGF, existiendo 20 veces
ms PGE que PGF. El hombre con bajas
concentraciones de PGs en el lquido semi-
nal es relativamente infrtil. Los factores que
regulan la concentracin de PGs en el lqui-
do seminal no se conocen bien, aunque la
testosterona regulara su produccin. Los
TXs y LTs no se hallaron en el lquido semi-
nal. Se vio que grandes dosis de aspirina
reducen el contenido de PGs del lquido
seminal.
102
4-SNC y SNP:
El SNC sintetiza prostanoides (PGE2 y
PGF2), pero la funcin exacta de estos
compuestos es desconocida. El hipotlamo
sintetiza E2 y su concentracin aumenta en
LCR durante la fiebre inducida por pirgenos.
Si se administran antiinflamatorios no este-
roides (AINEs) se inhibe la formacin de
prost aglandinas y se reduce la fiebre.
Las PGs tambin inhiben la liberacin de
noradrenalina de terminales simpticas pre-
sinpticas, los AINEs invierten este efecto.
El cerebro sintetiza, en condiciones patol-
gicas, traumatismos, procesos inflamatorios
y neurolgicos tromboxanos y leucotrienes,
no as en condiciones fisiolgicas.
Las PGs son tambin importantes mediado-
res en procesos de hiperalgesia y dolor,
provocando una disminucin del umbral de
los receptores de las terminaciones nocicep-
tivas perifricas a estmulos fsicos, qumi-
cos y humorales (calor, histamina, bradi-
quinina). El LTB4 es un potente hiperalgs i-
co.
-a) Fiebre: La PGE2 produce fiebre. La
fiebre puede ser producida por distintas
noxas: destruccin tisular, infeccin viral,
bacteriana, etc. Los leucocitos ante estos
estmulos producen y liberan pirgeno end-
geno tambin llamado interleukina 1 (en
menor cantidad interleukina 6, factor de
necrosis tumoral y el interfern) esta sus-
tancia acta sobre el centro termorregulador,
en el rea preptica del hipotalamo anterior,
produciendo la liberacin de PGE 2. En esta
zona existen neuronas termodetectoras que
son las encargadas de recibir seales de
cambios trmicos en el organismo. Estas
neuronas tienen conexiones con las insen-
sibles a la temperatura que son las que
mantienen el punto fijo. Cuando existen
pirgenos, esas interleukinas liberan PGE
en hipotlamo anterior, activa neuronas ter-
morregulatorias sensibles al fro y deprime
neuronas sens ibles al calor en el rea prep-
tica proveyendo una base fisiolgica para la
regul acin del punto fijo de temperatura en el
termostato que no pueden mandar su seal
a las neuronas insensibles a temperatura,
perdindose el punto fijo, y se eleva la tem-
peratura en un grado o ms, de acuerdo al
estmulo. Las drogas tipo aspirina al inhibir
la cicloxigenasa, inhiben la sntesis de PGs,
las neuronas termodetectoras se recuperan
y pueden enviar seales perifricas de prdi-
da de calor (vasodilatacin, transpiracin,
perspiracin, etc) y seales centrales a las
neuronas insensibles, recuperndose la
temperatura corporal.
Cmo el cerebro reconoce el pirgeno
endgeno? El cerebro est protegido por la
barrera hematoenceflica, que excluye gran-
des protenas como el pirgeno endgeno
circulante (15.000 a 30.000 daltons). Sin
embargo el cerebro parece reconocer la
presencia de pirgeno endgeno en ciertos
sitios conocidos como rganos circunventri-
culares que carecen de una barrera hem a-
toenceflica. Los rganos circunventriculares
son pequeos grupos celulares neuronales
alrededor del borde del sistema ventricular
cerebral que contienen capilares fenestrados
que permiten el contacto con una variedad
de sustancias circulantes directamente des-
de la corriente sangunea. Las neuronas
dentro del sistema circunventricular inervan
principalmente las porciones vecinas del
cerebro (hipotlamo y tallo cerebral), que
estn involucrados en la regulacin auton-
mica, endcrina y del comportamiento. Exis-
ten evidencias que ciertos rganos circun-
ventriculares, sobre todo el rgano vasculo-
sum, reconocen a las citokinas circulantes
liberando prostaglandinas, lo mismo que los
astrocitos y la microglia. As, en los prim e-
ros estados de la fiebre, las prostaglandi-
nas, principalmente la E2, actan como me-
diadores paracrinos en el rgano vasculo-
sum y en reas adyacentes inmediatas.
Recientes datos (N.E.J of Medicine, The
neurologic basis of fever, jun. 30 de 1994)
indican que la regin alrededor del rgano
vasculosum es la que contiene ms altos
niveles de receptores de PGE2 en el cerebro
y esta es el rea ms sensible a producir
fiebre cuando se inyecta PGE2 .
Dada la velocidad de los eventos se piensa
que las neuronas del rgano vasculosum o
de los alrededores del rea preptica son
activadas por PGE2 y producen los proc esos
axonales en el cerebro en contacto con
otros grupos celulares y coordinan la res-
puesta febril. La aplicacin de interleukina 1
o factor de necrosis tumoral activa neuronas
termorregulatorias sensibles al fro y depri-
me neuronas sensibles al calor en el rea
preptica proveyendo una base fisiolgica
103
para la regulacin del punto fijo de tempera-
tura en el termostato .
Estas citokinas piretgenas, principalmente
la interleukina 1, actuaran como neuro-
transmisores que regulan la respuesta febril.
El hipotlamo sera la regin clave: El rea
preptica en la termorregulacin, el ncleo
paraventricular del hipotlamo secretara
factor liberador de corticotrofina y vasopresi-
na y estara involucrado en la regulacin de
flujos sanguneos y y el rea ventromedial y
lateral del hipotlamo que han sido implic a-
das en el control del apetito y la.parte pos t-
ero-lateral del hipotlamo y tallo cerebral que
estaran involucrados en los ciclos de sue-
o-vigilia. Factores todos involucrados en la
respuesta febril.
-b) Sueo: La PGD2 inyectada en ven-
trculos es capaz de producir sueo natural,
en numerosas especies incluyendo prima-
tes.
-c) Neurotransmisin: La PGE inhibe la
liberacin de noradenalina de terminales
nerviosas simpticas presinpticas. Aparen-
temente tienen un rol fisiolgico modulador.
Los AINEs pueden producir vas oconstriccin
por aumento de liberacin de noradrenalina y
por inhibicin de la sntesis endotelial de
PGs vasodilatadoras.
5- Neuroendocrinologa:
Se ha demostrado tanto in vivo como in vitro
que los eicosanoides pueden afectar la se-
crecin de neurohormonas. La PGE promue-
ve la liberacin de hormona del crecimiento,
prolactina, hormona estimulante de tiroides
(TSH), ACTH, FSH y LH, sin embargo tales
efectos farmacolgicos no se observan en
pacientes que reciben PGE. Los productos
de lipoxigenasa tambin afec tan la liberacin
de hormonas como vimos anteriormente.
6- Rin:
Las prostaglandinas regulan el flujo sangu-
neo renal. Las PGE2 y la I2 aumentan el
flujo sanguneo renal, produciendo diuresis y
natriuresis. La sntesis intrarenal de estos
autacoides se estimula por diferentes facto-
res, por ej.: por la accin de vasoconstricto-
res como noradrenalina o angiotensina, por
estimulacin simptica, la constriccin de la
arteria renal. A nivel tubular la PGE 2 ejerce
una accin inhibitoria sobre la hormona anti-
diurtica (ADH) aumentando la reabsorcin
de agua y estimulando la diuresis.
En el sndrome de Bartter, caracterizado por
hiperreninemia, hiperaldosteronismo, hipopo-
tasemia, normotensin, y disminucin de
sensibilidad o resistencia a la angiotensina,
se pudo comprobar que estos cambios es-
tn asociados a un aumento significativo de
PGs vasodilatadoras (PGE2 y PGI2), estos
pacientes se benefician con AINEs.
Las PGI2, E2 y D2, estimulan la secrecin
de renina de las clulas yuxtaglomerulares
renales, siendo la I2 uno de los ms poten-
tes estimuladores de secrecin de renina.
Los LTs tiene en la mayora de los vasos
sanguneos acciones vasoconstrictoras, y
en los vasos renales sus respuestas son
variadas.
7-Tracto gastrointestinal:
La mucosa gstrica sintetiza PGI2 y PGE2.
Estas PGs endgenas actan como citopro-
tectoras aumentan la secrecin de mucus,
bicarbonato y el flujo sanguneo local. La
inhibicin de la sntesis de PGs por AINEs
disminuye la citoproteccin y favorece el
dao de la mucosa gstrica, este efecto
ulcerognico representa la ms comn e
importante de las reacciones adversas a
estos agentes.
Las PGE1 y E2 inhiben la secrecin cida
gstrica producida por diferentes estmulos
(gastrina, histamina). El TXA2 por el contra-
rio es proulcerognico.
En el epitelio intestinal las PGs son proin-
flamatorias y adems favorecen la transfe-
rencia de agua hacia la luz intestinal produ-
ciendo diarrea.
8-Aparato respiratorio:
El msculo liso de las vas areas se relaja
por accin de la PGE1, E2 y la I2 y se con-
trae por el TXA2 y la F2.
El pulmn libera distintos tipos de PGs y
LTs, el tipo de PG depende del tejido, as
por ejemplo en el rbol bronquial la ms
importante es la E2, en el parnquima pul-
monar la F2 y el TXA2 y en los vasos la I2.
En el pulmn, los mastocitos y monocitos
sintetizan leucotrienes C4, D4 y E4, los
cuales son broncoconstrictores y demostra-
104
ron ser mil veces ms potentes que la his-
tamina.
Un disbalance de los prostanoi des ha sido
demostrado en distintas patologas, estn
aumentados en procesos inflamatorios,
shock endotxico, sndrome de Bartter,
amenaza de aborto, dismenorrea, diabetes,
persistencia del ductus arterioso y procesos
alrgicos. Se encuentran disminuidos en
hipertensin inducida por el embazo, hiper-
tensin arterial, sndrome de Raynaud, arte-
riopatas obstructivas, lcera pptica, esteri-
lidad masculina.
USOS CLINICOS DE EICOSANOIDES
Varias investigaciones sobre compues tos
eicosanoides se han desarrollado con fines
teraputicos. 1) Los analogos estables de
PGE1 y PGE2, estimulan el AMPc y se
utilizan como agentes citoprotectores. Otros
anlogos de PGI2 tambin fueron aprobados
para utilizacin clnica. 2) Tambin se des a-
rrollaron inhibidores enzimticos y antago-
nistas de receptores para inhibir eicosanoi-
des patolgicos como TXA2 y leucotrienes.
3) El conocimiento de la sntesis de eico-
sanoides y su metabolismo ha llevado al
desarrollo de nuevos agentes inhibidores
potentes de cicloxigenasa (AINEs) con me-
jores propiedades farmacoc inticas y farm a-
codinmicas. Uno de los objetivos es que
inhiban las dos vas: cicloxigenasa y lipoxi-
genasa, el otro disminuir la toxicidad gastri-
ca y renal de estos agentes (inhibicin se-
lectiva de COX2).
4) Tambin se est investigando activamen-
te sobre la manipulacin de precursores de
cidos grasos poliinsaturados como el eico-
sapentaenoico en la dieta, para tratar de
modificar los fosfolpidos de membrana, es
decir se formara TXA3 con dbil accin
agregante plaquetaria y PGI3 que conserva
sus propiedades anti agregantes y vasodila-
tadoras.
Molculas anlogas de las PGs endgenas
pero resistentes a la degradacin enzimtica
por sustituciones qumicas de sus molcu-
las fueron sintetizadas por la industria far-
macutica. Las aplicaciones farmacolgicas
ms importantes de estos anlogos son:
prevencin de lcera gstrica, mantenimien-
to del ductus arterioso abierto en el recin
nacido, induccin del parto, expulsin del
feto muerto, induccin de aborto, circulacin
extracorporea (by-pass, dilisis, hemoperfu-
sin) en isquemia de miembros inferiores y
embolia pulmonar.
-Aborto teraputico: Las PGs del tipo de
la E y la F son ampliamente utilizadas en
obstetricia y ginecologa debido a que pro-
ducen estimulacin de contracciones uter i-
nas y la maduracin cervical durante el em-
barazo. El anlogo de la PGF2, el Dino-
prost, se utiliza para la induccin del parto,
aborto y expulsin de la mola hidatiforme.
Para inducir el trabajo de parto se administra
en solucin de 15 g/ml por va i.v., 2,5
g/min no ms de 30 minutos, ajustando la
dosis a la respuesta uterina con monitoreo y
atencin contnua a los efectos colaterales:
fiebre, mareos, diarrea, taquicardia, enroje-
cimiento. Para expulsar el feto muerto y
retenido se puede comenzar con 5
g/min/i.v., aumentando la dosis si es nece-
sario, a intervalos de 60 minutos de acuerdo
a la respuesta uterina y a los efectos adve r-
sos que experimente la paciente. La 15-
metil -PGF2 (Carboprost trometamina) se
puede administrar para inducir el parto en
ruptura de membranas. Tambin puede
usarse postparto para el tratamiento de la
hemorragia por atona uterina.
- Maduracin cervical: Un derivado de
PGE2 la dinoprostona (Prolisina E2)R viene
en forma de tabletas vaginales ha sido usa-
da como abortifaciente o para inducir el tra-
bajo de parto. Sin embargo en bajas dosis y
preparada en forma de gel es capaz de pro-
mover la maduracin cervical, previo al traba-
jo de parto. La dinoprostona produce modi-
ficaciones en la colagenasa del cuello uteri-
no favoreciendo la maduracin, estimulando
adems las contracciones uterinas. Se ha
usado para producir aborto, aunque en el
95% de los casos el aborto es incompleto y
necesita intervencin adicional.
En ensayos clnicos ha demostrado que la
administracin intravaginal o intracervical es
capaz de producir dilatacin del cuello uteri-
no, acortando la induccin del parto, redu-
ciendo el uso de oxitocina y disminuyendo
la tasa de cesareas.
Los derivados de PGF2 pueden producir
crisis asmticas en mujeres predispuestas y
elevar la presin arterial. Est contraindicado
en pacientes con cesreas previas y en
casos de des proporcin cefalopelviana.
105
En la actualidad se combinan antagonistas
de progesterona con PGs para producir ter-
minacin del embarazo temprano. La efica-
cia del mifepristone (anti-progestgenos) en
combinacin con PGE1, E2 y F2. En
Francia se ha utilizado el sulprostone (un
derivado E2) se administra 48 hs despus
de administrar mifepristone. En Inglaterra se
utiliza el gemeprost (derivado de PGE1). El
uso de estos derivados de PGs fue relacio-
nado con el des arrollo de infarto agudo de
miocardio, por espasmo de miocardio que
resultaron fatales en algunos casos. En
algunos pases donde el mifepristone ha
sido aprobado no se rec omienda su uso en
combinacin con PGs en mujeres de ms
de 35 aos o que son fumadoras.
Se ha demostrado la eficacia de un derivado
de PGE el misoprostol (Citotec) 48 hs des-
pus del mifepristone. El misoprostol indivi-
dualmente carece de accin abortiva, pero
es til en combinacin con el mifepristone
para tal uso. Adems parece no provocar
efectos coronarios. La utilizacin de esta
combinacin de agentes para la terminacin
precoz del embarazo debe efectuarse antes
de los 60 das de la implantacin del vulo
fecundado.
El uso indebido del misoprostol para inducir
aborto sin la combinacin de antiprogest-
genos ha producido efectos teratgenos, en
embarazos que continuaron. Se comunic a-
ron casos de focomelia y otras malformaci-
nes congnitas en Brasil.
-Ulcera gstrica: Se usan derivados de
PGE1 (misoprostol, alprostadil) o de la
PGE2 (dinoprostona) para el tratamiento de
la lcera gstrica, estados hipersecretorios
y para la prevencin de lcera en el trata-
miento prolongado con AINEs. Las dosis
efectivas por va oral presenta efectos cola-
terales como diarrea, clicos abdominales,
etc. Su efecto no es superior a los antago-
nistas H2 de la histamina. Generalmente se
administra misoprostol a pacientes que reci-
ben AINEs para prevenir el desarrollo de
lcera gstrica en dosis de 200g cada 6
horas.
Recientemente se realiz un ensayo clnico
doble ciego randomizado controlado con
placebo y fue observado que el misoprostol
utilizado en pacientes con artritis reumatoi-
dea reduce en un 40% las complicaciones
gastrointestinales altas (sobre todo hem o-
rragicas) producidas por analgsicos antiin-
flamatorios (AINEs). Al comienzo del trata-
miento se administra la mitad del comprimi-
do de misoprostol (100 mcg) con las comi-
das y al acostarse,durante diez das, si el
paciente tolera la medicacin se administran
200 mcg cada 6 horas (Silvrstein, F. ; Gra-
ham D et al, Misoprostol reduce serius gas-
trointestinal complications in patients with
rheumatoid arthritis receiving non steroidal
anti- inflamtory drugs. Ann Intern Med Aug.
1995, 124: 241-246.)
-Enfermedad vascular perifrica: En las
insuficiencias vasculares perifricas (oclu-
sin arterial parcial) se utilizan PGE1 y
PGI2, las cuales mejoran la perfusin san-
gunea de los miembros, con aumento del
flujo sanguneo y disminucin de la injuria
isqumica. En estadios graves de enferme-
dad de Raynaud se utilizaron con xito infu-
siones de PGE1 (alprostadil) en dosis de 0,1
g/kg/min.
Alprostadil (Prostavasin, Caverjet- intraca-
vernoso)
El alprostadil fue recientemente aprobado
para utilizacin en pacientes con enferme-
dad oclusiva severas de las arterias perifri-
cas.
Este agente puede administrarse por infu-
sin i.v. o i.arterial. Los efectos adversos
cuando se realiza infusin i.a. son princi-
palmente dolor, enrojecimiento cutneo,
sudoracin y sensacin de calor en la ex-
tremidad infundida y tambin sntomas gas-
trointestinales. Generalmente son transito-
rios y pueden ser mitigados disminuyendo la
dosis o prolongando el tiempo de la infusin.
Las principales reacciones adversas de la
administracin i.v. son enrojecimiento y
dolor venoso (tipo flebitis) , generalmente
desaparecen despus de la infusin, trastor-
nos gastrointestinales, cefalea, cansancio,
edema de la extremedad infundida entre
otros.
Impotencia: Alprostadil (Caverjet- intraca-
vernoso) ojo... agrgar
-Circulacin extracorprea: La PGI2 se
puede utilizar para evitar microembolismos
que pueden ocurrir en los sistemas de circu-
lacin extracorprea (dilisis renal, bypass
cardiopulmonar, hemoperfusin con carbn
activa do) debido al pasaje prolongado de la
106
sangre por superficies artificiales que no
generan PGI2 ni xido ntrico.
El efecto adverso ms frecuente de la I2 en
estos casos es la hipotensin marcada por
su accin vasodilatadora potente.
-Transfusiones: La PGE1 y la I2 se pueden
utilizar para la concentracin y el almace-
namiento de plaquetas destinadas a transfu-
siones, debido a la capacidad antiagregante
plaquetaria de estos compuestos, dicha
accin es producida por aumento de AMPc
en las plaquetas.
-Urologa : Una simple dosis de PGE1 apli-
cada intracuerpo es muy efectiva para indu-
cir ereccin artificial del pene en casos de
disfuncin en la ereccin. El nico efe cto
colateral reporteado fue sensacin queman-
te.
-Oftalmologa : La PGE2 y la F2 aplicadas
tpicamente reducen la presin intraocular
por 24 hs, pueden producir dolor ocular,
fotofobia y cefalea.
LATANOPROST (Xalatan) (anlogo de
PGF2 )
Es un nuevo agente antiglaucomatoso, an-
lago de la prostaglandina F2, de segunda
lnea como hipotensor ocular.
La FDA aprob este frmaco para ser util i-
zado como antiglaucomatoso, en pacientes
con glaucoma de ngulo abierto e hiperten-
sin ocular quienes no respondieron o no
toleraron otros tratamientos.
El mecanismo de accin del latanoprost
difiere de otros agentes antiglaucomatosos.
No posee efectos significativos sobre la
secrecin del humor acuoso pero aumenta
el flujo de salida uveoescleral.
Se utiliza en forma tpica ocular una vez al
da, recomendndose el uso nocturno.
Efectos adversos: aumento de la pigmenta-
cin del iris sobre todo en tratamientos pro-
longados. En un 5-15% de los casos se
observ hiperemia conjuntival, visin borrosa,
sensacin de cuerpo extrao, ardor, prurito y
queratopata epitelial.
-Ductus arterioso: En pac ientes con este-
nosis grave de la arteria pulmonar, donde es
importante la persistencia del ductus art e-
rioso para la circulacin pulmonar y oxige-
nacin tisular, se puede mantener el ductus
permeable con PGs hasta que el paciente
se estabilice y pueda ser intervenido quirr-
gicamente. Las PGs ms utilizadas son la
E1 y la I2. En nuestro pas se comercializa
el Alprostadil, un derivado de PGE2 (nombre
comercial Prolisina VR) para mantener el
ductus permeable previo a la ciruga de car-
diopatas congnitas.
Ambas promueven la ox igenacin sangunea
al aumentar el flujo sanguneo pulmonar al
mantener el ductus abierto. El 10% de los
pacientes R.N. y con un peso menor a 2kg
pueden presentar apnea, hipotensin y bra-
dicardia.
DUCTUS ARTERIOSUS PERSISTENTE.
Rol de las Pgs y AINEs
Se acepta actualmente que el ductus ar-
terioso permeable depende de la sntesis
de prostaglandinas de PGE2 y PGI 2.
En ciertos tipos de enfermedades cardacas
congnitas (transposicin de grandes arte-
rias, atresia pulmonar, estenosis de arteria
pulmonar) es importante mantener el ductus
arteriosus permeable para vivir, antes de ser
sometidos a ciruga. El flujo sanguneo
pulmonar es esencial en circunstancias
donde el conducto es la princ ipal va por la
cual la sangre no oxigenada llega a los pul-
mones desde el cayado de la aorta, por
ejemplo, en la atresia pulmonar o en la atre-
sia tricspide. La prostaglandina E relaja el
msculo liso del conducto art erioso, se
administra alprostadil (PGE 1). Al igual que
la PGE2 la PGE1 es vasodilatadora y antia-
gregante plaquetaria, para mantener siempre
abierto el conducto, como una alternativa a
la ciruga de urgencia. La administracin de
PGE 1 por cortos perodos produce un au-
mento temporal del flujo sanguneo hacia
los pulmones y mejora la saturacin arterial
de oxgeno, hasta que pueda realizarse la
ciruga cardaca correctiva necesaria. El
gran cortocircuito de derecha-izquierda de
estas malformaciones permite que la PGE
no sufra gran degradacin metablica pul-
monar antes de llegar al conducto. En este
caso el proceso patolgico por si mismo
facilita la llegada de la droga.
No existen contraindicaciones absolutas
para el uso de esta droga, aunque en el
caso de sndrome de distress respiratorio no
se recomienda. Los efectos adversos inclu-
yen apnea, bradicardia, hipotensin y fiebre.
107
Debido a su rpida metabolizacin pulmo-
nar, la droga debe administrarse en forma de
infusin continua a una dosis inicial de 0,05
- 0,1 g/kg/min, y puede luego incre-
mentarse a 0,4 g/kg/min . El tratamiento
prolongado ha sido asociado con fragilidad y
ruptura ductal. (Martindale 1989)
El conducto arterioso es el segmento distal
del sexto arco artico izquierdo, que conec-
ta con la arteria pulmonar hacia la aorta
descendente, de modo que la sangre puede
evitar los pulmones en el feto en desarrollo.
Se mantiene permeable con bajas tensiones
de oxgeno y con la PGE2 . Este vaso se
contrae normalmente durante el primer da
de vida. Muchas veces puede quedar per-
meable despus del parto, especialmente en
nios prematuros y de bajo peso. Aunque un
tratamiento ya establecido es el cierre qui-
rrgico, tambin puede intentarse el cierre
con drogas inhibidoras de cicloxigenasa. Si
el ductus arterioso permeable se hace evi-
dente, la indometacina puede favorecer el
cierre y aliviar los sntomas asociados a la
insuficiencia cardaca en el R.N. La indome-
tacina es uno de los ms potentes inhibido-
res de la enzima cicloxigenasa, necesaria
para la sntesis de prostaglandinas. La sen-
sibilidad a la indometacina disminuye con el
tiempo transcurrido despus del parto. Los
infantes prematuros que desarrollan distress
respiratorio por ductus arteriosus persistente
pueden ser tratados con indometacina. El
rgimen tpico consiste en administrar n i-
dometacina por va intravenosa 0,1 a 0,2
mg/kg cada 12 hs, tres dosis. Puede espe-
rarse el cierre en aproximadamente el 70%
de R.N. Este tratamiento se indica princ i-
palmente a lactantes prematuros que pesan
entre 500 y 1700g y tienen conducto per-
meable con significacin hemodinmica. La
principal limitacin es la nefrotoxicidad, el
tratamiento debe suspenderse si el \volumen
urinario disminuye a menos de 0,6
mg/kg/hora. La insuficiencia renal, la entero-
colitis, la hiperbilirrubinemia, la trombocit o-
penia son contraindicaciones para la utiliza-
cin de indometacina.
Aplicaciones clnicas de un antagonista
de lipoxigenasa : ZILEUTON
El ZILEUTON es un inhibidor selectivo de la
5-lipoxygenasa, impidiendo la sntesis de
leucotrienes. Se est investigando en el
tratamiento de afecciones mediadas por
incremento de leucotrienes, como asma,
rinitis alrgica, colitis ulcerosa y artritis reu-
motaoidea. (Carter et al, 1991; Rask-
Madsen et al, 1992; Bell et al, 1992; Wein-
blatt et al, 1992; Knapp, 1990).
Al inhibir la 5- lipoxigeasa previene la for-
macin de leucotrienes (Carter et al, 1991;
Rask-Madsen et al, 1992). Los leucotrienes
son considerados tan importantes como las
prostaglandinas como proinflamatorios indu-
ciendo broncoconstriccin y aumento de la
produccin de mucus en el tracto respirato-
rio, incremento del flujo nasal, la permeabili-
dad vascular y la quimiotaxis. (Knapp, 1990;
Busse & Gaddy, 1991; Israel et al, 1990;
Carter et al, 1991; Sirois et al, 1991).
En estudios in vitro, in vivo, y ex vivo se ha
demostrado la capacidad del ZILEUTON de
inhibir la 5-lipoxygenase (Carter et al, 1991;
Sirois et al, 1991; Staerk Laursen et al,
1990; Collawn et al, 1992). Su mecanismo
de accin no es bien conocido, no acta
sobre cicloxigenasa.
En ensayos clnicos se ha administrado
ZILEUTON 600 mg 4 veces al da a sujetos
sanos y se observ que los niveles de LTB4
se redujeron en un 77% (de 115 a 27 ng/mL)
3 horas despus de la primer dosis. Duran-
te 2 semanas de administracin se observ
una disminucin del 70% de LB4 y la activi-
dad de la 5-lipoxigenasa retorn a la norma-
lidad 7 das despus de suspendido el zileu-
ton. (Sirois et al, 1991).
Una dosis de 600 mg 4 veces por da por va
oral de zileuton mostr eficacia en asma, y
800 mg 2 veces al da en la colitis ulcerosa.
El pico plasmtico mximo ocurre dos
horas despus de una dosis oral. se meta-
boliza por glucuronoconjugacin.
En los ensayos clnicos ha sido bien tolera-
do, se han comunicado efectos adversos
como mareos, cefalea, insomnio , trastornos
gastrointestinales y aumento de transam i-
nasas, en 2% de los pacientes.
Aplicaciones clnicas: Ha demostrado efi-
cacia en el tratamiento del asma leve- mode-
rado, en la rinitis alrgica y en la colitis ulce-
rosa, sin embargo en la artritis reumatoidea
no fue ms efectivo que el placebo en un
estudio pequeo. Se necesitan ms ensa-
yos clnicos controlados para determinar su
verdadero lugar en la teraputica.
Aplicaciones clnicas de un antagonista
selectivo del receptor de leucotrienes
(LTD4) : ZAFIRLUKAST MONTELUKAST
108
El Zafirlukast (Accolate, comp. oral) es un
antagonista selectivo del receptor de leuco-
trienes, efectivo para el tratamiento del asma
bronquial, se ha ensayado por va oral en
dosis de 20 mg 2 veces al da y en dosis
inhaladas 400 mcg habiendo reduc ido el
asma inducido por ejercicio.
Mecanismo de accin: Zafirlukast es un
potente antagonista competitivo, reversible
del receptor LTD4, (Smith et al, 1990; Mak-
ker et al, 1993).
Existen escasos datos farmacocinticos
de Zafillukast , niveles plasmticos mximos
ocurren 2-4 hs despus de una dosis oral y
persisten 12 hs, se recobra en orina sin
cambios.
Es un agente bien tolerado. Se han relat ado
potenciales efectos adversos l;uego de la
administracin oral como: cefalea, somno-
lencia, faringitis, rinitis, gastritis, elevacin
de enzimas hepticas, y exacerbacin del
asma.
Aplicaciones clnicas: El zafirlukast oral ha
demnostrado eficacia en el manejo del as-
ma, reduciendo los sntomas y la necesidad
de beta agonistas, tiene eficacia comparable
al cromoglicato de sodio. Aunque se necesi-
ta experiencia para determinar cual es su
lugar en la teraputica del asma y otras
enfermedades (enfermedades cutneas no
alrgicas y alrgicas)
El montelukast es un antagonista del re-
ceptor de leukotrienes recientemente apro-
bado por la FDA (food and drugs administra-
tion) para prevencin y tratamiento del asma
en una sola toma diaria, para adultos y ni-
os mayores de 6 aos. Ha sido est udiado
para el control crnico del asma no para el
alivio de sntomas o episodios agudos.
Siendo modestamente efectivo para el tra-
tamiento de mantenimiento del asma ligera
a moderada. (Pediatric News 32(4):1, 1998.
1998 International Medical News Group)
Montelukast, es la tercer droga aprobada
como antagonista de leucotrienes, y es la
primera en ser aprobada para chicos entre 6
y 14 aos. An no se han completado estu-
dios en nios de 5 aos o menores. Las
otras 2 el zileuton y el zafirlukast solo fue-
ron aprobadas para pacientes mayores de
12 aos. Montelukast est siendo fuerte-
mente promovido en USA tras su aprobacin
por la FDA en abril de 1998

Los corticoides inhalados siguen siendo el
tratamiento de eleccin. Los modificadores
de leucotrienes como montelukast seran
una alternativa en situaciones en que los
padres se rehusan a administrar a los chi-
cos esteroides inhalatorios, el agregado de
montelukast podra reducir la dosis de este-
roides inhalatorios y potencialmente eliminar
el uso de los esteroides.
La aprobacin de esta droga fue basada en
un estudio de 8 semanas de duracin sobre
336 chicos de 47 centros de EEUU y Cana-
d, de 6-14 aos de edad., quienes tenan
una historia de asma intermitente o persis-
tente. Despus de 8 semanas mostraron
mejora en el volumen expiratorio forzado
(FEV1), 8.7% versus 4.2% in pacientes con
placebo, as como en la calidad de vida.
Montelukast fue administrado en tabletas
masticables al acostarse (201 chicos vs 135
con placebo) Todos los chicos usaban sal-
butamol a demanda.
Al final de este estudio, los pacientes trata-
dos con montelukast experimentaron una
reduccin del 12% del uso diario de beta 2
agonistas, comparado con un incremento
del 8.2% en los que tenan placebo. Ta m-
bin hubo reduccin en las exacerbaciones.
La mejora con montelukast fue no espec-
tacular, es decir en el rango de mejora del
cromoglicato.
Tambin hubo una reduccin en el uso de
esteroides inhalados y en la broncocons-
triccin inducida por el ejercicio en chicos
de 6 a 14 aos.
Los efectos colaterales observados en este
ensayo clnico fueron debilidad, dolor de
estmago, diarrea, mareos, cefalea o dolor
bucal.
Este agente es una herramienta farmacol-
gica ms para el tratamiento del asma. Su
lugar en la teraputica an no ha sido total-
mente establecido, debido a que se necesi-
tan estudios que determinen su efectividad
y seguridad en el tratamiento a largo plazo
del asma en pediatra. Los modificadores de
leucotrienes como montelukast son antiin-
flamatorios razonables, aunque an no se
conoce la historia completa de sus acciones
antiinflamatorias, por lo que an no son dro-
gas de primera lnea para el tratamiento del
asma.
Los corticoides inhalados siguen siendo el
tratamiento de eleccin, los esteroides pue-
109
den prevenir cambios irreversibles en la fun-
cin pulmonar
Alteraciones de eicosanoides por frma-
cos:
Acciones de Antiinflamatorios no este-
roides (AINEs) sobre la tensin arterial:
Los AINEs tiene un efecto bien reconocido
en la tensin arterial, que ocurre despus de
tratatamiento agudo o crnico en sujetos
normotensos, pacientes hipertensos sin
tratar y pacientes hipertensos tratados. Los
mecanismos son complejos y no del todo
conoc idos.
Los AINEs poco selectivos al inhibir la en-
zima ciclooxigenasa 1 (COX1) reducen la
produccin intrarrenal de prostaglandinas
vasodilatadoras (PGE2 y PGI2). La PGE2 y
PGI2 incrementan el flujo sanguneo renal
impiden la reabsorcin tubular de sodio y
cloro, produciendo natriuresis y diuresis. La
sntesis intrarrenal de estos autacoides se
estimula por diferentes mecanismos: por
accin de vasoconstrictores como noradre-
nalina o angiotensina, por estimulacin sim-
ptica, constriccin de arteria renal, etc,. A
nivel tubular la PGE2 inhibe la hormona anti-
diurtica (ADH) aumentando la reabsorcin
de agua y estimulando la diuresis Si se
antagonizan estos efectos con los AINEs se
produce vas oconstriccin principalmente de
las arteriolas glomerulares aferentes , se
reduce el flujo sanguneo renal y la tasa de
filtracin glomerular y se produce retencin
de sal. Los AINEs suprimen la liberacin de
renina, y la cascada de activacin formada
por renina-angiotensina y aldosterona no
ocurre por ese mecanismo. Sin embargo la
hipertensin se puede agravar por la mayor
conversin extrarrenal de angiotensina I en
angiotensina II y la liberacin de aldostero-
na. Es ms complicada la interaccin de los
AINEs con los agentes antihipertensivos.
Los AINEs disminuyen las acciones tubula-
res de los diurticos tiazdicos y del asa,
disminuyen los efectos antihipertensivos de
bloqueadores beta, inhibidores de la enzima
de conversin de angiotensina, la hidralazina
y el prazosin, ya que parte de las acciones
antihipertensivas de estos agentes son me-
diadas por la liberacin de PGs renales. Los
AINEs pueden causar una serie de afeccio-
nes renales, sobre todo nefritis intersticial,
debido a la inhibicin de las prostaglandinas
que son moduladoras de la hemodinamia
renal, la hipertensin puede ser una de las
primeras seales clnicas de esas afeccio-
nes.
Ciclosporina:
Aproximadamente un 50% de los pacientes
tratados con ciclosporina pueden padecer
hipertensin, cuando el agente se utiliza
despus de un trasplante renal o cardaco o
para tratar enfermedades autoinmunes. El
problemas es ms comn en pacientes
peditricos y luego de trasplante de corazn
o corazn-pulmn. La hipertensin causada
por ciclosporina es aparentemente dosis-de-
pendiente. El mecanismo no es del todo
conocido, pero se relaciona con una mayor
resistencia vascular renal y menor excrecin
de sodio. Puede ser debido a un ligero dete-
rioro de la funcin renal, vas oconstriccin
renal directa, sensibilidad aumentada a ca-
tecolaminas y otros agentes presores. Es-
tas caractersticas pueden ser observadas
por el efecto que tiene la ciclosporina sobre
las prostaglandinas y otros eicosanoides
renales como los leucotrienes. La ciclospo-
rina puede aumentar la actividad del simp-
tico en rin y otros rganos .
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111
CAPTULO 7:
ANALGSICOS ANTIPIRTICOS Y ANTIINFLAMATORIOS NO
ESTEROIDES (AINEs)
DROGAS TIPO ASPIRINA
Valsecia -Malgor
INTRODUCCIN
Las drogas analgsicas antipirticas antiin-
flamatorias no esteroides (AINEs) son un
grupo de agentes de estructura qumica
diferente que tienen como efecto primario
inhibir la sntesis de prostaglandinas, a tra-
vs de la inhibicin de la enzima cicloxigena-
sa. Estas drogas comparten acciones far-
macolgicas y efectos indeseables semejan-
tes. La aspirina es el prototipo del grupo y es
la droga con la cual los distintos agentes
son comparados. Debido a esto tambin son
llamadas drogas tipo aspirina; otra denomi-
nacin comn para este grupo de agentes es
el de AINEs (antiinflamatorios no esteroi-
deos) o drogas anticicloxigenasa debido a
que inhiben esta enzima, responsable de la
sntesis de prostaglandinas, las cuales son
mediadoras de la produccin de fiebre, do-
lor e inflamacin.
En farmacologa existen dos grupos impor-
tantes de agentes antiinflamatorios:
-a) Los antiinflamatorios esteroides o gluco-
corticoides, que son los ms potentes antiin-
flamatorios (Volumen 2, captulo 23)
-b) Los analgsicos, antipirticos, antiinfla-
matorios no esteroides (AINEs) o drogas tipo
aspirina.
Tambin existen dos grupos importantes y
bien diferenciados de analgsicos: Los opio-
des como la morfina, meperidina, fentanilo,
que sern descriptos en el siguiente captulo
de este volumen y los no opiceos o AINEs
o drogas tipo aspirina .
Las drogas tipo aspirina son los agentes ms
vendidos en el mundo, son muy comnmente
utilizadas por prescripcin o automedicacin.
Se expenden toneladas por ao. Existe una
112
alta prevalencia de enfermedades reumticas
en el mundo. Aproximadamente un 8% de la
poblacin tiene un sndrome reumtico algu-
na vez. Sin embargo se sabe poco sobre
cuales AINEs son realmente necesarios
para un ptimo tratamiento de estas afeccio-
nes.
En un estudio reciente (Brooks P., Day R.,
Non esteroidal antiinflammatory drugs, diff e-
rences and similarities. N Engl J Med, vol:
324, Nro. 24, 1717-1726, 1991) fue observado
que ocho AINEs son utilizados en el 70% de
las prescripciones y 14 son us ados en el
90% de los pacientes. Se piensa que solo 10
o 15 AINEs son neces arios para proveer una
eleccin razonable.
Aunque los AINEs difieren qumicamente y
farmacocinticamente se cuestiona si estas
diferencias tienen alguna consecuencia.
Hasta la fecha se sigue buscando el analg-
sico ideal, es decir que posee gran potencia
y m nimos efectos indeseables.
Esta familia de drogas est compuesta por
innumerables agentes, cuya sntesis e incor-
poracin al mercado farmacolgico se realiza
permanentemente. Existe una gran variacin
interindividual en la respuesta a estos agen-
tes a los efectos adversos y txicos que
aparecen en un porcentaje de pacientes. La
potencia analgsica, antiinflamatoria, anti-
trmica y antiagregante plaquetaria, es vari a-
bles con los distintos agentes.
En el arsenal teraputico actual los AINEs
ocupan un lugar de gran importancia. Son
agentes que en muchas patologas se utili-
zan crnicamente y a veces de por vida,
como por ejemplo en la artritis reumatoidea,
osteoartritis, espondilitis anquilosante, entre
otras, por lo que la relacin costo-riesgo-
beneficio, debe ser considerada siempre por
el prescriptor, ms an cuando los agentes
ms nuevos son generalmente mas costo-
sos, con frecuencia no ofrecen grandes ven-
tajas teraputicas y no estn bien estudiados
sus efectos a largo plazo.
El nuevo conocimiento de que existen 2
isoenzimas ciclooxigenasas y que se han
desarrollado inhibidores selectivos de la ci-
clooxigenasa 2 (COX2) como el meloxicam,
salicilato y nimesulida, abre un camino pata
la teraputica ms segura en pacientes con
riesgos de hemorragia gastrointestinal o de-
terioro de la funcin renal. Adems seran de
utlidad en pacientes con trastornos de la
coagulacin, que reciben anticoagulantes o
estn programados para ciruga, es decir
cuando se necesita la fu ncin plaquetaria
intacta.
La aspirina, indometacina, piroxicam, diclo-
fenac e ibuprofeno, son inhibidores no selec-
tivos de COX1 y COX2, aunque algunas co-
mo el piroxicam y la indometacina poseen
afinidad alta in vitro por COX1, pudiendo se
ms txicas a nivel GI y renal.
CLASIFICACIN
SALICILATOS
cido acetilsaliclico (AAS, Ecotrin)
cido salicilico
Acetilsalicilato de lisina (Egalgic)
Diflunisal (Dualid)
Sulfazalacina o salicilazo sulfapiridina
(Azulfidine)
Salicilato de sodio (Rumisedan) (inhibi-
cin >COX2que COX1)
Salicilamida (Algiamida) (inhibicin
>COX2que COX1
Producen inhibicin irreversible de la cicloxi-
genasa plaquetaria por medio de la acetila-
cin, la aspirina es de eleccin como antia-
gregante, en dosis bajas. Los salicilatos
poseen accin analgsica, antipirtica y
antiinflamatoria, pueden producir trastornos
gastrointestinales y nefritis.
PIRAZOLONAS
Antipirina o fenasona y aminopirina (se
retiraron del comercio, pueden ser muta-
gnicas y carcinognicas)
113
Dipirona (Novalgina, Novemina, Lisalgil)
Fenilbutazona (se retir por su toxicidad
hematolgica)
Oxifenbutazona (Tanderil)
Gamacetofenilbutazona (Butalysen)
Pirazinobutazona o feprazona o prenazo-
na (Analud, Carudol, Clavezona)
Clofenazona (Perclusona)
Bumadizona (Bumaflex)
Suxibuzona (Danalon)
Azapropazona (Debelex)
Las pirazolonas son inhibidores competitivos
de la cicloxigenasa. Poseen accin analg-
sica y antipirtica en forma semejante a la
aspirina y sus acciones antiinflam atorias son
mayores. Este grupo de agentes puede pro-
ducir una mayor incidencia de trastornos
hematolgicos, leucopenia, agranulocitosis,
aplasia medular, y sus efectos adversos GI
son menores que los de la aspirina. Son
utilizados como antiinflamatorios y antireu-
mticos.
PARAMINOFENOL
Fenacetina (se retir por ser txica a nivel
renal)
Acetaminofeno o paracetamol (Dirox,
Termofren, Causaln, Tempra)
El paracetamol es predominantemente antipi-
rtico, aparentemente inhibira ms selecti-
vamente la cicloxigenasa de rea preptica
del hipotlamo (COX3 ?), tambin posee
acciones analgsicas, las acciones antii n-
flamatorias son ms dbiles que las de la
aspirina. Puede producir menos irritacin
gstrica, debido a su escasa unin a prote-
nas plasmticas interacciona poco con otros
agentes, siendo de utilidad en pacientes
anticoagulados. En dosis altas puede produ-
cir trastornos hepticos severos .
INDOLES
Indometacina (IM75, Indocid, Contumax,
Indosmos, Agilex) (alta afinidad por COX1)
Benzidamina (Meterex, Tams)
Sulindac (Clinoril) Puede producir coles-
tasis, se puede usar en enfermos renales.
Acemetacina (Sportix, Analgel)
Proglumetacina (Bruxel)
Talmetacina
La indometacina es uno de los AINEs ms
potentes, pero tambin ms txicos. Es til
en ataques agudos de gota, espondilitis an-
quilosante, enfermedad de Barther, cierre del
ductus permeable, prolongacin del parto,
aunque en este caso pueden producir cierre
temprano del ductus e hipertensin pulmonar
en el recin nacido.
La indometacina junto con el piroxicam se
une e inhibe preferentememnte a COX1, pu-
diendo producir efectos adversos renales y
gastrointestinales con mayor frecuencia.
DERIVADOS DEL CIDO ACTICO
1)ARILACTICOS o FENILACTICOS
Diclofenac sdico (Voltarn) oral e i.m
Diclofenac potsico (Cataflam)
Aceclofenac (Bristaflam, Berlofen)
Alclofenac (Desinflam) puede producir
nefropatas, nefritis intersticial
cido metiazinico (Ambrumate)
Fenclofenac (Flenac) se acumula en m-
dula sea, puede producir toxicidad me-
dular
Fentiazaco (Ragiln)
Este grupo es semejante en sus acciones a
las pirazolonas, los agentes pueden producir
toxicidad renal, hematolgica y reacciones
de hipersensibilidad.
2) PIRROLACTICO
Ketorolac (Dolten) (emparentado con indo-
les y propinicos)
Tolmetina (Safitex) puede producir hiper-
sensibilidad grave.
El ketorolac es uno de los analgsicos ms
potentes recientemente introducido en el
mercado, aprobado para uso en analgesia
postoperatoria o por traumas. Se han comu-
nicado casos de insuficiencia renal aguda en
pacientes que recibieron este agente por va
i.m. para analgesia postoperatoria y tambin
severos casos de hemorragias digestivas.
3) PIRANOACTICO
Etodolac (Arflogn) (inhibicin >COX2 que
COX1
4) OTROS
Clometacina
FENAMATOS O ARILANTRANILICOS
cido mefenmico (Ponstil)
Flufenamico (Parlef)
Niflmico (Flogovital)
114
Flufenamato de aluminio (Alfenamin)
Talniflumato (Somalgen)
Floctafenina (Idarac )
Glafenina (Glifanan)
Meclofenamato
cido tolfenmico
cido meclofenmico
Tolfenmico (Flocur)
Los fenamatos son inhibidores reversibles y
competitivos de la cicloxigenasa. In vitro
pueden inhibir prostaglandinas formadas. Son
ms antiinflamatorios que analgsicos y
antipirticos.
DERIVADOS DEL CIDO PROPIONICO
Ibuprofeno (Ibupirac, Druisel) oral e i.m.
Ketoprofeno (Lertus, Alreumun, Helenil,
Profenid, Orudis)
Naproxeno (Alidase, Pirval) til en disme-
norrea y odontalgias)
Indoprofeno (Flosint)
Procetofeno (Procetofeno)
Fenbufen (Yicam, Apam)
Piroprofeno (Seflenil)
Suprofeno (Suprol, Procofen)
Flurbiprofeno (Sinartrol)
Fenilpropionato de lisina (Sulprofen) Oral
y parenteral.
Fenoprofeno (Fenprorex)
cido tiaprofnico
Los derivados del cido propinico poseen
efectos analgsicos similares a la aspirina,
aunque sus efectos antiinflamatorios y antipi-
rticos son inferiores.
OXICAMES
Piroxicam (afinidad in vitro alta por COX1)
(Pironal, Oxa, Feldene, Solocalm, Truxa,
Axis, Piroalgin, Piroxicam)
Tenoxicam (Tilatil)
Sudoxicam
Isoxicam (Xicane)
Meloxicam (Mobic) (Inhibicin selectiva
COX2)
El efecto antiinflamatorio es semejante al de
las pirazolonas, efecto analgsico menor que
la aspirina, la nica ventaja: su larga vida
media que permite una sola toma diaria.
Dentro de este grupo el meloxicam es un
inhibidor selectivo de COX2 y tendra meno-
res efectos adversos gastrointestinales y
renales.
DERIVADOS DEL CIDO NICOTNICO -Ketorolac trometamida (Ketopharm, Poenke-
Clonixinato de lisina (Dorixina, Dolnot) rat) (gotas oftlmicas, analgsico tpico,
Isonixina postoperatorio o traumatismo)
-cido saliclico (Desconphar) descongestivo
oftlmico

DERIVADOS DE LA NAFTILALCANONAS
Nabumetona (Flambate)
(inhibe ms COX2 que COX1) FARMACODINAMIA
Es una prodroga de origen bsico que se ANALGSICOS, ANTIPIRTICOS Y
transforma en un metabolito activo con ac- ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES
ciones analgsicas, antipirticas antiinflam a-
torias no esteroideas.

1)MECANISMO DE ACCIN

DERIVADOS DE CIDOS Mecanismo de accin: Inhibicin de la

HETEROCCLICOS enzima cicloxigenasa
Oxaprozin
Este mecanismo de accin de los analgsi-
cos antiinflamatorios no esteroides ya fue
analizado en el capitulo 6 de este volumen
DERIVADOS DE LA SULFONANILIDA (Prostaglandinas). Muchos de los AINEs
Nimesulida (Aulin, Metaflex, Flogovital) poseen otros efectos bioqumicos no del todo
(inhibicin >COX2 que COX1) aclarados, sin embargo la inhibicin de la
Menores efectso adversos GI cicloxigenasa o prostaglandin sintetasa,
parece ser el principal mecanismo de ac-
DERIVADOS DE LAS cin de estos agentes y por lo tanto la inhibi-
BENZOXAZOCINAS cin de la sntesis de prostaglandinas.
Nefopam
El orden de potencia como inhibidores de la
Es un analgsico miscelneo, no opiceo de sntesis de prostaglandinas in vitro refleja su
accin central, se sabe poco de su meca- poder antiinflamatorio in vivo.
nismo de accin.Se han comunicado una
serie de efectos colaterales como naseas, La mayora de los AINEs son inhibidores
vmitos, dolor epigstrico, sequedad bucal, reversibles y competitivos de la cicloxigena-
retencin urinaria, mareos, confusin, taqui- sa, mientras que el cido acetil saliclico es
cardia. un inhibidor irreversible, acetila la enzima en
el sitio activo, por ello es uno de los agentes
AINEs DE USO TPICO ms tiles como antiagregante plaquetario
-Bufexamac (Parfenac) ya que inhibe la enzima cicloxigenasa pla-
-Etofenamato (Bayrogel, Flogol -gel, Contour- quetaria (COX1) por toda la vida de la pl a-
gel) queta (7-11 das), como las plaquetas son
-Niflmico (Flogovital, crema) fragmentos celulares son incapaces de sinte-
-Piroxicam (Pironal, crema) tizar nueva enzima.
-Ketoprofen (Lertus, pomada)
-Indometacina (IM75) Algunos estudios sugieren que existen otros
-Flurbiprofen (gel tpico para mucosa oral y mecanismos de accin , sobre todo para sus
enfermedad periodontal donde se produce acciones antiinflamatorias. De acuerdo a
aumento de PgsE2, productoras de inflamacin estas teoras se vio que algunos AINEs in-
y reabsorcin sea)
hiben la enzima lipoxigenasa in vitro y en
-Aceclofenac
algunos modelos animales utilizando diclofe-
-Diclofenac (Dioxaflex - gel; Oxa - gel, Deltafe -
nac e indometacina, estos 2 agentes dismi-
nac - gel , Damixa - gel)
-Diclofenac (Dicloflanac, colirio y pomada oft l- nuyen los leucotrienes y prostaglandinas de
mica) leucocitos y clulas sinoviales por estimular
la reincorporacin de cido araquidnico libre
en los triglicridos de las membranas.

115
Los AINEs interfieren en muchos procesos
asociados a la membrana ce lular como la
activacin de fosfolipasa C en los neutrfilos,
la de NADPH oxidasa de los macrfagos. El
piroxicam, ibuprofeno, indometacina y salic i-
latos inhiben algunas funciones de neutrfilos
como por ejemplo la agregacin clula-
clula. Otras acciones son producidas en
diferentes grado, por ejemplo el pirox i-
cam,inhibe la generacin de perxido de
hidrgeno en neutrfilos, sin embargo el
ibuprofeno no produce este efecto.
Tambin se piensa que los AINEs pueden
inhibir algunos procesos celulares por de s-
acoplar las interacciones protena-protena
dentro de la bicapa lipdica de la membrana
celular, incluyendo los procesos regulados
por protena G.
El descubrimiento de la existencia de por lo
menos dos isoformas de la enzima cicloox i-
genasa : La cicloxigenasa 1 (COX1) y la
cicloxigenasa 2 (COX2). La COX1 es una
enzima constitutiva y est presente en la
mayora de las clulas del organismo en
cambio la COX2 no est normalmente pre-
sente, es una enzima inducida por citoki-
nas, factores de crecimiento, factores sri-
cos. Se postula que la COX 1 sera la res-
ponsable de las funciones basales depen-
dientes de prostanoides, encargada de la
sntesis de prostaglandinas para la regula-
cin fisiolgica como la citoproteccin gstri-
ca y, renal, la regulacin de flujos sangu-
neos, la funcin renal y plaquetaria. La
COX2, que se expresa en respuesta a pro-
cesos inflamatorios (inducida) y otros media-
dores y estimula la sntesis de prostaglandi-
nas que producirn fiebre, dolor o inflamacin
puede ser inhibida por glucocorticoides co-
mo la dexametasona y por inhibidores selec-
tivos como meloxicam. Se piensa que la
COX2 estara en el cerebro como enzima
constitutiva. (Ver captulo 6, de este volu-
men)
La aspirina inhibe muy efectivamente la
COX1, a bajas dosis es utilizada en medicina
cardiovascular como un inhibidor selectivo e
irreversible de COX1 plaquetaria. A dosis
ms altas la inhibicin de COX1 es generali-
zada y puede producir dao gastrointestinal.
A estas dosis el metabolito de la aspirina, el
salicilato es capaz de inhibir la COX2, agre-
gando efectos antiinflamatorios. Fue obser-
vado que el saliciclato de Na es una inhibidor
de COX2, con propiedades antiinflamtorias y
116
que carece de efectos antiagregantes plaque-
tarios y no produce efectos adversos gas-
trointestinales, pudiendo ser un agente til en
pacientes que padecen asma inducido por
aspirina..
Inhibidores no selectivos de COX : Estas
drogas inhiben tanto COX1 como COX2 :
aspirina, indometacina, piroxicam, diclofe-
nac, ibuprofeno. Tambin inhiben la agrega-
cin plaquetaria, y producen efectos G-I y
renales.
Esta categora puede subdividirse en drogas
que muestran alguna preferencia por COX1 in
vitro y que tambin tienen particular alto ries-
go de producir efectos adversos GI como la
indometacina y el piroxicam. Las drogas con
baja afinidad por COX1 in vitro seran ibupro-
feno, naproxeno, etodolac, diclofenac.
inhibidores selectivos de COX2 : El me-
loxicam es un inhibidor selectivo de COX2,
los salicilatos, la nimesulida, la nabumetona
y el etodolac son inhibidores selectivos de
COX2 (pero no exclusivos), con una aparente
baja incidencia de efectos adversos renales y
GI.
2)EFECTOS FARMACOLGICOS
Efecto analgsico:
Los AINEs son leves a moderados analgsi-
cos. Como vimos, el efecto analgsico pare-
ce depender la inhibicin de la sntesis de
las prostaglandinas. Las prostaglandinas
parecen sensibilizar los receptores del dolor
a la estimulacin mecnica o a otros media-
dores qumicos (ej: bradiquinina, histamina).
Las prostaglandinas producen hiperalgesia,
es decir se produce dolor con maniobras
como la estimulacin mecnica que comun-
mente no lo produce. Los analgsicos antipi-
rticos no modifican el umbral del dolor y no
previenen el dolor causado por prostaglandi-
nas exgenas o ya form adas, estas drogas
pueden producir analgesia por prevenir la
sntesis de prostaglandinas involucradas en
el dolor. Parecera que los efectos analgs i-
cos son principalmente perifricos, aunque
estas drogas pueden tener actividad seme-
jante u otro mecanismo de accin similar en
el SNC, posiblemente en el hipotlamo.
Adems su mec anismo de accin antiinfla-
matorio puede contribuir a sus efectos anal-
gsicos. No existen evidencias que durante
el uso crnico de los AINEs se desarrolle
dependencia psquica o fsica a estos agen-
tes.
Efectos antiinfl amatorios:
Debido a la complejidad de la respuesta in-
flamatoria, el mecanismo exacto de los efec-
tos antiinflamatorios no est totalmente acla-
rado. (Ver acciones no dependientes de pros-
taglandinas de los AINEs). Las prostaglan-
dinas parecen mediar muchos efectos infla-
matorios y han mostrado producir directa-
mente muchos de los sntomas y signos de
la inflamacin, los efectos antiinflamatorios
pueden deberse en parte a la inhibicin de la
sntesis y liberacin de estos autacoides
durante la inflamacin. Sin embargo parec e-
ran existir, como vimos, otros mecanismos
que contribuyen a este efecto.
La patologa inflamatoria es atenuada por los
AINEs, aunque en los procesos reumticos
no se evitan las lesiones de los tejidos (art i-
culares) ni se detiene el progreso de la en-
fermedad.
Efectos antipirticos:
La aspirina y los agentes AINEs reducen la
temperatura elevada, mientras que la tempe-
ratura corporal normal es solo suavemente
afectada. La disminucin de la temperatura
generalmente se relaciona por un incremento
en la disipacin causado por vasodilatacin
de vasos sanguneos superficiales y puede
acompaarse de sudoracin profusa. El me-
canismo de accin antipirtico es por inhibi-
cin de sntesis y liberacin de prostaglandi-
nas en el hipotlamo (ver Captulo 6, Prosta-
glandinas y fiebre de este Volmen).
Casi todas las prostaglandinas con excep-
cin de la I2 son piretgenas.
Paradjicamente la intoxicacin con salicila-
tos puede producir elevacin de la tempera-
tura corporal, por aumento del consumo de
xigeno y de la tasa metablica, aparente-
mente por desacople de la fosforilacin ox i-
dativa.
Efectos antiagregantes plaquetarios:
La aspirina y los dems agentes antiinflama-
torios no esteroides inhiben la agregacin
117
plaquetaria y prolongan el tiempo de sangra
debido a una inhibicin de la sntesis de
tromboxano A2 en las plaquetas. En general,
el agente de eleccin para este efecto es la
aspirina por ser inhibidor irreversible de la
cicloxigenasa, es decir, que acetila la enz i-
ma. Como las plaquetas son fragmentos
celulares, la cicloxigenasa queda inhibida por
el resto de la vida de esas plaquetas (7-11
das) hasta que nuevas plaquetas son forma-
das, sin embargo la PGI2 o prostaciclina que
se sintetiza en el endotelio vascular puede
seguir liberandose y produciendo su efecto
antiagregante y vasodilatador, sobre todo
cuando se utilizan dosis bajas de aspirina
(350 y hasta 100 mg/da). Numerosos ensa-
yos clnicos han aportado evidencias que la
aspirina reduce la incidencia de trombosis
arterial coronaria; en un prolongado estudio
multicntrico fue observado que 325 mg de
aspirina por da redujeron en un 40% la inc i-
dencia de infarto en mdicos varones. Esta
accin de los AINEs como antiagregantes,
muchas veces puede ser un efecto colateral
sobre todo cuando los pacientes deben ser
sometidos a ciruga.
Efectos a nivel vascular:
Los AINEs inhiben la sntesis de prostacicli-
na (PGI2) PGE2 que poseen propiedades
vasodilatadoras, pudiendo de este modo
disminuir el efecto hipotensor de bloqueado-
res beta, inhibidores de la enzima de conver-
sin de angiotensina (IECA), diurticos, entre
otros.
FARMACOCINTICA
Existen similitudes y diferencias entre los
AINEs, aunque en general estos agentes se
absorben completamente por va oral. Tienen
escasa dependencia del aclaramiento hep-
tico y del metabolismo de primer paso hep-
tico. Se unen con alta afinidad a la albmina
(el de menor unin es el paracetamol) y ti e-
nen volumen de distribucin pequeo.
Fue observado que el naproxeno y el ibupro-
feno tienen acciones antiinflamatorias seme-
jantes, dependiendo de la dosis y la concen-
tracin plasmtica, en la artritis reumatoidea,
sin embargo, esto no explica la variacin
individual en la respuesta a estos y otros
agentes. No se puede demostrar an una
diferencia farmacocintica entre los pacien-
tes que responden a AINEs y los que no
responden.

Con respecto a la vida media de estos agen-
tes, podemos dividirlos en dos grupos de
acuerdo a su vida media de eliminacin. Los
de vida media corta (menos de 6 horas) y los
de vida media larga (ms de 10 horas)
Vida media corta Vida media larga
aspirina diflunisal
diclofenac naproxeno
etodolac nabumetona
flufenmico fenilbutazona
ibuprofen sulindac
indometacina tenoxicam
ketoprofen piroxicam
tolmetina oxaprozin
La indometacina y el sulindac sufren excre-
cin biliar.
ASPIRINA Y OTROS SALICILATOS
La aspirina es el nico de todos los AINEs
que acetila en forma irreversible la ciclox ige-
nasa. Los otros AINEs son todos inhibidores
reversibles de la cicloxigenasa. La aspirina
es rpidamente desacetilada por esterasa en
el cuerpo produciendo salicilato, el cual por
si mismo tiene propiedades analgsicas,
antipirticas y antiinflamatorias.
El cido saliclico es tan irritante, que solo
se usa externamente y por ello se han sinte-
tizado derivados de este cido para el uso
sistmico.
Farmacocintica: Los salicilatos se absor-
ben rpidamente en el tracto gastrointestinal
(20-60 minutos), en parte en el estmago,
pero principalmente en la primera porcin del
intestino delgado por difusin pasiva de las
molculas no ionizadas. La absorcin de-
pende de la forma farmacutica, el pH gstri-
co, el tiempo de vaciamiento gstrico, la tasa
de disolucin. Cuando la droga es adminis-
trada con anticidos o con leche se dificulta
la absorcin.
La tasa de absorcin generalmente es ms
rpida con soluciones ya sea efervescentes o
no y es ms lenta en tabletas con cubierta
entrica.
La absorcin rectal de salicilatos es gene-
ralmente mas lenta, incompleta e insegura.
El cido saliclico y el metilsalicilato se ab-
sorben rpidamente por piel intacta, luego de
administracin tpica.
En general los efectos analgsicos y antipir-
ticos de una dosis oral de salicilatos apare-
cen dentro de los 30 minutos, el pico plas-
mtico mximo ocurre entre 1-3 horas y per-
siste aproximadam ente 3-6 horas. El efecto
antiinflamatorio en general comienza 1-4 das
de dosis continuadas. El tiempo requerido
para una adecuada accin antiinflamatoria
depende del mantenimiento de concentracio-
nes plasmticas durante varias semanas.
Estos agentes se distribuyen a travs del
lquido extracelular en todos los tejidos y
liquidos del organismo. Pasan la barrera
hematoenceflica y la barrera placentaria y la
concentracin de salicilatos en el plasma
fetal suele exceder a la materna, en adminis-
traciones crnicas los salicilatos pueden
acumularse en tejidos fetales y adquirir ma-
yores concentraciones que la materna. Un 80
a 90 % de salicilatos se unen a protenas
plasmticas, en especial a la albmina.
Los salicilatos se metabolizan principalmente
en el hgado, por el sistema enzimtico mi-
crosomal heptico. El salicilato es conjugado
con glicina para formar cido salicilrico y
con cido glucurnico formando salicilato
acil glucurnico. Pequeas cantidades son
hidroxiladas formando cido gentsico, de
todos los metabolitos, el cido gentsico
parece tener actividad inhibitoria de la snte-
sis de prostaglandinas, aunque contribuye
escasamente a los efectos de la aspirina por
su escasa cantidad. Los salic ilatos y sus
metabolitos son rpida y totalmente excreta-
dos por orina. Pequeas cantidades tambin
se eliminan por sudor, saliva y heces. La
eliminacin es por filtracin glomerular y
secrecin tubular. La eliminacin renal au-
menta hasta 4 veces cuando el pH urinario
es igual o mayor que 8. A ese pH el salicilato
se ioniza y no puede reabsorberse.
Propiedades farmacolgicas
Analgesia: alivian el dolor de moderada a
baja intensidad, sobre todo el de origen te-
gumentario (mialgias, artralgias, cefaleas).

118
Accin antipiretica: disminuyen con rapi-
dez la temperatura corporal elevada. El tra-
tamiento de la fiebre debe realizarse cuando
incomoda al paciente o cuando hay riesgo de
convulsiones febriles, sobre todo en nios
pequeos. Los salicilatos y compuestos
relacionados son efectivos antipirticos,
analgsicos y antiinflamatorios. La asocia-
cin de aspirina con sndrome de Reye
cuando se utiliza en infecciones virales (prin-
cipalmente varicela e influenza) ha reducido
las indicaciones de la aspirina en pediatra,
es ms prudente utilizar paracetamol o ibu-
profeno en este grupo etario para tratamiento
de la fiebre.
El sndrome de Reye es una enfermedad
grave, predominantemente infantil con una
tasa de mortalidad de aproximadamente el
25%, que se desarrolla tras la aparente recu-
peracin de varicela o gripe. Se caracteriza
por una encefalopata acompaada de infil-
tracin grasa de vsceras, principalmente el
hgado. Es tpico que un nio se est recu-
perando de una virosis y aparezcan vmitos y
alteracin de la conciencia, puede haber
hepatomegalia y una importante elevacin de
las transaminasas (por lo menos 3 veces los
niveles normales), sin ictericia. Casi todas
las vctimas de esta afeccin haban recibido
salicilatos como tratamiento de una enferme-
dad vrica, una serie de estudios de casos y
controles confirmaron la relacin entre el uso
de salicilato y la enfermedad.
Puede afectar a nios y adolescentes de
todas las edades, con una incidencia mx i-
ma entre los 5 y 15 aos, tambin fueron
descripto casos en adultos. Aunque varicela
y gripe son los virosis ms descriptas, tam-
bin fueron comunicados casos despus de
gastroenteritis y en nios con enfermedades
inflamatorias crnicas. Cuando ceden los
sntomas de la virosis se produce una altera-
cin aguda del estado de conciencia, de
intensidad variable y sin signos neurolgicos
focales.
Son frecuentes los vmitos y puede haber
letargia, confusin, agresividad o irritabilidad.
Aproximadamente el 50% de los casos pre-
senta hepatomegalia, aumento de transam i-
nasas, hiperamoniemia y prolongacin del
tiempo de protrombina. En nios menores de
un ao puede haber hiperventilacin o episo-
dios de apnea y convulsiones con mayor
frecuencia que en nios mayores. Puede
haber hipoglucemia, aunque en mayores de 4
119
aos la glucosa est normal. La puncin
lumbar revela menos de 8 clulas por mm3 en
LCR y los niveles de protenas y glucosa son
normales.
Tambin puede haber hipotensin, ditesis
hemorrgica e insuficiencia renal. La grave-
dad de la enfermedad se suele delimitar me-
diante estados que tienen en cuenta el nivel
de conciencia.
En la histopatologa se revela una infiltracin
microvesicular heptica grave con
desorganizacin mitocondrial.
Debido a los sntomas inespecficos y las
manifestaciones clnicas variables, en nume-
rosas oportunidades se han confundido con
otras patologas como alteraciones congni-
tas del ciclo de Krebs o de la oxidacin de
cidos grasos, u otras intoxicaciones; por
ello debe hacerse diagnstico diferencial con
la intoxicacin por salicilatos.
Los criterios clnicos para la definicin de un
caso de sndrome de Reye propuesto por
Centers for Disease Control (CDC) de Atlanta
son:
a) Encefalopata no inflamatoria aguda con
metamorfosis grasa microvesicular heptica
confirmada por biopsia o autopsia o GPT,
GOT o amonemia 3 veces mayor a su nivel
normal.
b) Si se obtiene una muestra de LCR debe
tener < de 8 mm3 .
c) No debe haber otra explicacin ms razo-
nable de las alteraciones neurolgicas o
hepticas.
Del 34 a 61 % de los pacientes que sobrevi-
ven quedan secuelas neurolgicas psiquitri-
cas.
El mecanismo de produccin de s. de Reye
cuando se utiliza aspirina en las virosis es
todavia desconocido, tampoco se ha identifi-
cado algn factor predisponente caractersti-
co del apciente o alguna enfermedad prodr-
mica. Es posible que la predisposicin gen-
tica juegue un rol, ya que se ha descrito un
caso de Reye en dos hermanos gemelos,
sera una interaccin virus-husped en indivi-
duos susceptibles, modificado por un agente
xgeno como el AAS.
El sndrome de Reye es una enfermedad
poco frecuente pero grave.

El tratamiento de la fiebre en nios, en casos
que convenga bajar la temperatura, no debe
hacerse con aspirina, los agentes de elec-
cin en este grupo etario seran parac etamol
o ibuprofeno.
Accin antiinflamatoria: por su accin
sobre la sntesis de prostaglandinas y sobre
otros procesos celulares e inmunologicos en
el tejido conectivo, estas drogas tienen efec-
tos antiinflamatorios, como ya fuera descripto
anteriormente.
Accin sobre las plaquetas: la ingestin de
aspirina por individuos normales prolonga el
tiempo de sangra, aun con dosis de 100 mg.
Este efecto se debe a la acetilacin de la
ciclooxigenasa plaquetaria, que queda inhibi-
da toda la vida de la plaqueta (aprox imada-
mente 12 das) porque sta no posee ncleo
para poder sintetizar nueva enzima y no se
produce el Tromboxano A2 que es un potente
agregante plaquetario. Esta es la base de la
utilizacin de la aspirina en la prevencin del
infarto agudo de miocardio.
Efectos adversos
El efecto adverso ms comn que ocurre con
dosis teraputicas de aspirina es a nivel gas-
trointestinal, puede producir trastornos como
nuseas, vmitos, dispepsia. Tambin puede
producir irritacin de la mucosa gstrica con
erosin, ulceracin, hematemesis y melena.
Antagonistas del receptor H2 de la histamina
o anlogos de Prostaglandina E como el
misoprostol pueden utilizarse para tratar el
dao mucoso induc ido por drogas tipo aspiri-
na. En un 70% de los pacientes puede ocu-
rrir prdida oculta de sangre por las heces, la
prdida de sangre suave en general carece
de importancia clnica, pero en tratamientos
prolongados puede producir anemia por defi-
ciecia de hierro. Tambin puede producir
hemorragia digestiva pero con menor fre-
cuencia. Algunas personas, con asma o
urticaria crnica o rinitis crnica pueden tener
mayor incidencia de hipersensibilidad a aspi-
rina, y puede provocar urticaria, otras lesio-
nes de piel, angioedema, rinitis y severo
broncoespasmo y disnea. Las personas sen-
sibles a aspirina pueden demostrar hipersen-
sibilidad cruzada con otros AINEs. La aspiri-
na incrementa el tiempo de sangra, dismi-
nuye la adhesividad y agregacin plaquetaria
y altas dosis pueden producir hipoprotrombi-
nemia. La aspirina y otros AINEs pueden
120
producir hepatotoxicidad, sobre todo en pa-
cientes con artritis u otros trastornos del
tejido conectivo. En nios el uso de aspirina
ha sido implicado en el sndrome de Reye,
teniendo en la actualidad severas restriccio-
nes en pediatra, sobre todo en casos de
infecciones virales. Usada por va rectal pue-
de causar irritacin.
Intoxicacin crnica
Puede producirse cuando se usan dosis
altas y por tiempo prolongado. Se denomina
salicilismo, los sntomas son mareos, tini-
tus, sordera, sudoracin, nuseas y vmitos,
cefalea y confusin mental. Pueden contro-
larse, reduciendo la dosis.
Intoxicacin aguda
Los sntomas son hiperventilacin, fiebre,
cetosis, alcalosis respiratoria, acidosis me-
tablica. Depresin del SNC, que puede ll e-
var al coma; colapso cardiovascular e insufi-
ciencia respiratoria. En chicos puede ocurrir
somnolencia, acidosis metablica e hipoglu-
cemia severa. En intoxicacin aguda severa,
puede intentarse el lavado gstrico, el salic i-
lato remanente puede ser adsorbido por car-
bn activado. El manejo de fluidos y electroli-
tos debe ser inmediato con la correcin de la
acidosis, fiebre, hipokalemia y deshidrata-
cin. Se debe alcalinizar la orina, hacer
hemodialisis o hemoperfusion para removerel
salicilato del plasma.
Efectos sobre la sangre .
Adems de los efectos benficos de la aspi-
rina sobre las plaquetas, los salicilatos pue-
den produc ir efectos adversos sobre la san-
gre como trombocitopenia, anemia aplstica,
agranulocitosis o pancitopenia. La aspirina
tambin puede producir anemia hemol tica en
pacientes con deficiencia de gluc osa 6 fosfa-
to deshidrogenasa.
Efectos sobre el tracto gastro-intestinal .
Los datos sugieren que la aspirina puede
inducir lcera gstrica, pero la frecuencia no
es clara y no estara relacionada con la
dosis. Todos los AINEs pueden potencial-
mente causar dao de la mucosa gastroi n-
testinal.
Efectos sobre la audicin
Muchos estudios indican que los salicilatos
pueden producir tinitus cuando estn en con-
centraciones de 200 mcg por ml, aunque
existen variaciones interindividuales y a ve-
ces puede ocurrir con dosis bajas. Los pa-
cientes con disminucin preexistente de la
audicin pueden no experimentar tinitus a
pesar de altas concentraciones del agente.
Efectos en los riones
Aunque el abuso de combinaciones de AI-
NEs ha sido implicado en la nefropata por
analgsicos, el dao renal por aspirina sola
es raro. (1. New Zealand Rheumatism Asso-
ciation Study. Aspirin and the kidney. Br
Med J 1974; 1: 593-6., 2. Walker BR, et al.
Aspirin and renal function. N Engl J Med
1977; 297: 1405., 3. Akyol SM, et al. Renal
function after prolonged consumption of
aspirin. Br Med J 1982; 284: 631-2.; 4. Bon-
ney SL, et al. Renal safety of two analgesics
used over the counter: ibuprofen and aspirin.
Clin Pharmacol Ther 1986; 40: 373-7.)
Efectos en el hgado
La aspirina puede inducir elevaciones mode-
radas de transaminasas, generalmente es
reversible al retirar la droga. (Lewis JH.
Hepatic toxicity of nonsteroidal anti-
inflammatory drugs. Clin Pharm 1984; 3: 128-
38. 2. Freeland GR, et al. Hepatic safety of
two analgesics used over the counter:
ibuprofen and aspirin. Clin Pharmacol Ther
1988; 43: 473-9.)
Hipersensibilidad.
Las reacciones de hipersensibilidad de aspi-
rina tienen reaccin cruzada con otros anal-
gsicos en general la sensibilidad, es ms
frecuente en sexo femenino, asma, rinitis,
atopa o polipos nasales, alergia a alimentos
o colorantes como tartrazina (Kwoh CK,
Feinstein AR. Rates of sensitivity reactions
to aspirin: problems in interpreting the data.
Clin PharmacolTher 1986; 40: 494-505.)
Desensibilizacin .
La desensibilizacin se ha realizado con
diferentes protocolos con aspirina oral, n I-
cremendo las dosis de aspirina (30 mg) has-
ta que se obtiene una respuesta alrgica,
luego la aspirina es readministrada y se van
incrementando las dosis hasta que final-
mente una dosis de 650-mg es tolerada.
121
Despus de la desensibilizacin, la interrup-
cin de la administracin continua hace que
reaparezca la sensibilizacin. (Asad SI, et
al. Effect of aspirin in "aspirin sensitive" pa-
tients. Br Med J 1984; 288: 745-8.; 2. Ste-
venson DD. Desensitization of aspirin-
sensitive asthmatics: a therapeutic alterna-
tive? J Asthma 1983; 20: 31-8.
Embarazo y neonato .
Los salicilatos cruzan la placenta. Aunque
algunos reportes incriminan a la aspirina en
la formacin de anomalas congnitas no se
ha encontrado alguna evidencia de teratoge-
nicidad . El analisis de los datos del Slone
Epidemiology Unit Birth Defects Study su-
giere que el uso de aspirina durante los pri-
meros meses del embarazo cuando el cora-
zn fetal se est desarrollando no est aso-
ciado con un aumento de defectos carda-
cos, aunque la capacidad de asprina de
producir desagregacin plaquetaria puede ser
un riesgo potencial de alterar las plaquetas
y producir trastornos hemorrgicos en neona-
tos cuyas madres tomaron aspirina durante
el embarazo y complicaciones hemorrgicas
de la madre. Sin embargo no hay efectos de
significacin clnica de hemorragias fetales o
neonatales. (1. Slone D, et al. Aspirin and
congenital malformations. Lancet 1976; 1:
1373-5. 2. Shapiro S, et al. Perinatal mortal-
ity and birth-weight in relation to aspirin
taken during pregnancy. Lancet 1976;
i:)Martindale - The Extra Pharmacopoeia,
1993
Estenosis rectal
Se ha descripto un caso de estenosis rectal
asociado al uso de supositorios que conten-
an aspirina, codena y paracetamolz (Puy-
Montbrun et al, 1990). Los supositorios fue-
ron usados diariamente por 14 das, la este-
nosis fue acompaada de ulceracin de la
mucosa y sangrado. El intestino delgado y
colon resultaron normales en los diferentes
examenes.
Trastornos del gusto
La aspirina y otros AINEs pueden producir
aunque ms raramente ulceras orales. La
exacerbacin de lceras orales se ha comu-
nicado en una paciente de sexo femenino
luego de la administracin de estos agentes.
La discontinuacin del agente ha permitido la
curacin de las lceras bucales. (Kaziro,
1980).Todos los AINEs pueden producir es-
tomatisis, glositis o ulceracin lingual. Puede
ser debido a una reaccin generalizada como
el exantema o la hepatitis del sndrome de S.
Johnson o eritema multiforme que afecta piel
y mucosa. Tambin puede ser debida a la
agranulocitosis farmacoinducida.
Pueden producir boca seca e inhibicin de la
secrecin salival. El mecanismo de dao en
estas reacciones orales aisladas no est
claro, aunque puede deberse a una inhibicin
de la sntesis de prostaglandinas, como en el
caso de la produccin de lceras gstricas o
duodenales. Tambin se puede producir un
dao importante si el paciente retiene el fr-
maco en la boca antes de tragarlo (ulcera-
cin), por el efecto qumico directo. Las lce-
ras orales pueden ser ilquenoides, es raro
que estas lceras pongan en peligro la vida
del pacientes, sin embargo causan conside-
rables molestias.
Los AINEs pueden producir sabor amargo,
sabor cido y halitosis en numerosos pacien-
tes..
Rabdomiolisis.
Se ha comunicado rabdomiolisis despus de
una intoxicacin con salicilatos, una mujer
de 40 aos tom 40 g de aspirina intentando
suicidarse. Tuvo alcalosis respiratoria con
acidosis metablica y se le hizo hemodilisis
para reducir los niveles de salicilatos, se
chequearon los niveles fosfokinasa por dolor
muscular. Se diagnostic rabdomiolisis.
Presin arterial
Algunos ensayos clnicos han mostrado que
los antiinflamatorios no esteroides pueden
incrementar la presin arterial de personas
normales y depacientes con hipertensin leve
tratada o no con frmacos. Se ha sugerido
que podra deberse a inhibicin de la sntesis
de prostaglandinas renales, lo que determina-
ra una ms intensa reabsorcin tubular de
sodio y agua.
Recientemente se public un metanlsis de
varios ensayos clnicos (769 participantes)
con AINEs en los que se media la presin
arterial para valorar el efecto de estos agen-
tes sobre la presin y los posibles factores
de riesgo. 9Johnson A., Nguyen T., Day R.
Ann Inern Med 1994 1221:289-300). Los AI-
122
NEs includos en los ensayos clnicos fue-
ron: indometacina, sulindac, ibuprofeno, flur-
biprofeno, naproxeno, piroxicam, diclofena y
tiaprofnico. Comparados con pacebo los
AINEs producen un incremento medio de las
cifras presin arterial diastlica y sistlica
de 5mmm de Hg. El efecto es ms evidente
en hipertensos tratados con antihipertensivos
que en los no tratados o en normotensos.
Los resultados an no son concluyentes. Los
AIES disminuiran el efecto antihipertensivo
de todos los agentes utilizados en el trata-
mieto de la hipertensin arterial, aunque el
efecto es ms notable con los bloqueadores
beta adrenrgicos y los vasodilatadores que
con los diurticos. Parecera que todos los
AINEs aumetaran la presin arterial en de-
cbito. Los que producen este efecto con
mayor intensidad son indometacina, ibupro-
feno, y piroxicam, mientras que el AAS y el
sulindac seran los que menos efecto hiper-
tensivo poseen. Estos resultados tampoco
son definitivos, se necesitan ms estudios.
Se cree que adems del efecto renal de los
AINEs intervendran otros factores (por ejem-
plo sobre la resistencia vascular) pero aun no
fueron identificados
Sensibilidad cruzada:
Ha sido demostrada sesnsibilidad cruzada
con aspirina y otros AINEs. El ibuprofeno
caus un rash urticarial, edema laringeo en
un paciente de sexo masculino, asmtico y
sensible a aspirina.
Contraindicaciones
La aspirina est contraindicada en pacientes
con hipersensibilidad a los salicilatos.
Precauciones
Se debe usar con cuidado en pacientes con
asma, plipos nasales, carditis severa,
hemofilia o telangectasias.Tambin en pa-
cientes con hipoprotrombinemia y deficien-
cia de vitamina K, en disfuncin heptica o
renal o en pacientes que reciben anticoagu-
lantes. Tambin se debe tener precaucin en
el primer trimestre del embarazo. Puede
ocurrir hemlisis en pacientes con deficiencia
gentica de G-6-fosfato deshidrogenasa.
Ferraris et al (1988) reportaron que la admi-
nistracin preopratoria de aspirina puede
incrementar la perdida de sangre posquirrgi-
ca por lo que debe discontinuarse la aspirina
5-7 das antes de la ciruga.
La aspirina en dosis altas puede agravar el
espasmo coronario en angina de Prinzmeta
(Miwa et al, 1983).
Cncer de colon: El uso regular de aspirina
est asociado con un riesgo reducido de
cncer de colon. Thun et al (1991) han eva-
luado 662.424 pacientes adultos y fueron
seguidos por 6 aos. En 4 personas que
usaban aspirina 16 o ms veces por mes por
un ao o ms, el riego relativo de contraer
cncer de colon disminuy. Sin embargo, la
dieta, obesidad , ejercicios , historia familiar
o uso de paracetamol no cambiaron el riego
de cncer. El uso de 2 aspirinas por da re-
duce el riesgo de desarrollar cncer de colon
(60%) o plipos colnicos en un 70%. La
aspirina tambin se asocia a una reduccin
del riesgo de contraer cncer colorectal
,Logan et al (1993), y Peleg et al (1994). En
otro estudio Gann et al (1993) no hallaron
asociacin entre la ingesta de aspirina y el
cncer colorectal. Usando datos de Physi-
cians Health Study, donde la aspirina fue
usada en dosis 325 mg por da, no hubo
diferencias entre el riesgo de desarrollar cn-
cer de colon comparado con placebo en un
seguimiento de 5 aos. Es decir que se ne-
cesitan mayores estudios para confirmar
estos hallazgos.
Usos teraputicos de los salicilatos
Los salicilatos son analgsicos antipirticos
y antiinflamatorios. Son tiles en la artritis
reumatoidea, osteoartritis, tendinitis, cefa-
leas, dismenorrea, mialgias y neuralgias.
En la fiebre reumatica aguda suprimen la
inflamacin aguda, pero no el proceso de la
enfermedad, ni la inflamacin granulomatosa,
ni las cicatrices.
Son tiles en la profilaxis de las enfermeda-
des asociadas a agregabilidad plaquetaria
(coronariopatias, infarto agudo de miocardio,
isquemia cerebral transitoria etc.) siendo un
nuevo uso de estos agentes la prevencin
del riesgo de infarto primario del miocardio en
hombre. El U.S. Preventive Services Task
Force recomienda bajas dosis de aspirina en
hombres de 40 aos de edad con factores de
riesgo para infarto de miocardio.
Permeabilidad de bypass aortocorona rio
123
La aspirina en dosis de 100 mg /da por va
oral fue efectiva para prevenir la oclusin de
bypass aortocoronario luego de la ciruga.
Este agente fue administrado durante 4 me-
ses y la permeabilidad fue mantenida en un
90% de los injertos contra 68% de los trata-
dos con placebo (Lorenz et al, 1984).
Ataques de isquemia transitorios (TIA)
El dipiridamol en dosis de 75 mg en combi-
nacin aspirina 325 mg 3 v/da fue efectivo
para prevenir el infarto primario y muerte en
un estudio controlado de 24 meses de dura-
cin, con 2500 con pacientes con diagnsti-
co de un reciente accidente cerebrovascular
de origen aterotrombtico (Anon, 1987a).
La dosis para ataques isqumicos transito-
rios es de 650 mg 2 v/da o 325 mg 4 v/da
(Boyd, 1985).
Infarto de miocardio
Varios estudios indican la eficacia de la aspi-
rina en pacientes con infarto previo, para la
profilaxis, prevencin o recurrencia del mis-
mo. La aspirina tambin parece ser efectiva
en la prevencin secundaria del infarto (IAM)
y del infarto de miocardio en pacientes con
angina inestable en dosis de 300 a 1500
mg/da, aunque la dosis ptima y la duracin
del tratamiento an es controvertida. La FDA
recomienda un solo comprimido por da (325
mg) en pacientes con infarto previo y angina
inestable para reducir el riesgo de muerte y/o
de infarto de miocardio no fatal. Muchos es-
tudios siguieron a los pacientes por 1 y 2
aos. Los efectos profilcticos parecen ser
mayores en el primer ao pocas semanas
postinfarto. Los datos sugieren que la aspiri-
na puede adm inistrarse con betabloqueantes
en estos casos. (Rumore & Goldstein, 1987).
La aspirina en dosis de 325 miligramos por
da fue efectiva para prevenir infarto fatal y no
fatal en varones sanos sin historia previa de
infarto de miocardio (Anon, 1988; Anon,
1989).
Toxemia del embarazo
Diferentes estudios indican que dosis bajasa
de aspirina son efectivas para la prevencin
de la toxemia del embarazo, en mujeres con
riesgo de desarrollar toxemia. Las dosis efec-
tivas fueron de 60 a 150 mg/d. Aunque algu-
nos trabajos demuestran que dosis de 20
mg/da pueden ser efectivas para inhibir la
cicloxigenasa plaquetaria y evitar el trom-
boxano que estara en desequilibrio en esta
patologa.

En la fiebre reumtica aguda los salicilatos
disminuyen el proceso inflamatorio agudo,
pero no afectan la progresin de la enferme-
dad, ni la inflamacin granulomatosa poste-
rior. Sin embargo, si el paciente tiene insufi-
ciencia cardaca o carditis grave los AINEs o
los corticoides por sus efectos antiinflamato-
rios inespecficos pueden reducir la sobre-
carga cardaca. En la fiebre reumtica aguda
suelen utilizarse dosis de 5-8 g/da en adul-
tos y en nios 100mg/k/da cada 4-6 hs,
durante una semana, luego se reduce a 60-
75 mg/kg/da durante el tiempo que sea ne-
cesario.
En la artritis reumatoidea los salicilatos
son las drogas prototipos para esta afeccin,
producen analgesia, efecto antiinflamatorio
que permite
Adems, pueden utilizarse como antipirti-
cos o como analgesicos en dolores leves o
moderados como cefalea, artritis, dismeno-
rrea, mialgias, neuralgias, antiagregantes
plaquetarios.
Usos locales: el cido salicilico se usa topi-
camente como queratolitico.
INTERACCIONES: los AINEs pueden des-
plazar del sitio de unin a protenas a otras
drogas. Clnicamente es importante con
anticoagulantes orales, hipoglucemiantes
orales, metotrexato y antidepresivos triccli-
cos. Se vio que los AINEs pueden interac-
cionar con agentes antihipertensivos e n i-
crementar la presin arterial sobre todo en
pacientes hipertensos.
Dosis: La dosis oral recomendada para dolor
leve es de 325 a 650 mg c/4h y en artritis
reumatoidea es de 2.6 a 5.2 g/da; en la fi e-
bre reumtica aguda es de 6 a 8 g/d y para
ataques de isquemia transitoria es de 650
mg 2 veces al da . 325 mg de aspirina por
da puede diminuir el riesgo de infarto de
miocardio en varones de 40 aos.
Los pacientes obesos no requieren ajustes
de las dosis. (Greenblatt et al, 1986).
Las dosis peditricas son de 65 mg/kg/d
como analgsico. Como antipirtico no se
recomienda. Se usan dosis de 100 mg/kg/d
124
en la fiebre reumtica. Las dosis peditricas
antiagregantes plaquetarias son de 1 a 2
mg/kg /24 hr, aunque un nio con tromboci-
topenia idioptica de 5 aos recibi 2,5
mg/kg/una sola vz al da
PARACETAMOL
El uso de paracetamol como antipirtico
increment cuando la fenacetina fue sacada
del mercado y ms recientemente cuando se
acept ampliamente a la aspirina como agen-
te etiolgico del sndrome de Reye, lo cual
hizo que este agente (la aspirina) se restri n-
ja en su utilizacin en nios sobre todo en
fiebre y enfermedades virales. Es un agente
con pocos efectos colaterales, pero tambin
pobres efectos antiinflamatorios y efectos
analgsicos y antipirticos semejantes a la
aspirina.
Por ser bien tolerado y carecer de muchos
de los efectos colaterales de la aspirina ha
ganado un lugar como analgsico casero,
aunque las sobredosis agudas de este agen-
te pueden causar daio heptico fatal, en los
ltimos aos ha aumentado el nmero de
intoxicaciones por automedicacin. En gene-
ral, se debe dejar bien claro que el parace-
tamol posee dbiles acciones antiinflamato-
rias, por ms que se aumenten las dosis.
Farmacocintica
El paracetamol es un agente que se absorbe
rpido y completamente en el tracto gastroin-
testinal. Su vida media es de aproximada-
mente 2 horas despus de dosis teraputi-
cas. La unin a protenas plasmticas es
escasa. Cerca de un 60% de la drogas se
conjuga con cido glucurnico, el 35% con
cido sulfrico y cerca del 3% con cistena,
tambimn se producen metabolitos hidrox ila-
dos y desacetilados. Los nios poseen me-
nor capacidad para la glucuronoconjugacin.
Una pequea proporcin sufre N-hidroxilacin
por el citocromo P450 y forma un metabolito
intermedio de alta reactividad, en condiciones
normales este metabolito reacciona con los
grupos sulfhifrilos del glutatin pero en so-
bredosis se agota el glutatin heptico y los
metabolitos reaccionas con los sulfhidrilos de
otras protenas hepticas y se puede produ-
cir necrosis hepticas.
Efectos colaterales
Respiratorios
El paracetamol puede agravar el broncoes-
pasmo en pacientes sensibles a la aspirina y
otros analgsicos. En intoxicaciones severas
con paracetamol se puede producir depresin
respiratoria central.
Endcrinos
Se ha comunicado hipoglucemia especial-
mente en nios.
PATRN DE REACCIONES ADVERSAS
Reacciones txicas y generales: Aunque
en las dosis habituales es un agente seguro,
se ha comunicado que en pacientes con
disfuncin heptica importante, o con agen-
tes que modifican las enzimas hepticas (por
ej. etanol), en las mismas dosis se puede
agravar la disfuncin hasta incluso llevar a
una insuficiencia heptica grave.
Hipersensibilidad: Reacciones alrgicas
incluyendo urticaria son raras, shock anafi-
lctico ha sido comunicado en algunos ca-
sos.
Efectos inductores de tumor: Los estudios
en animales han demostrado que el parece-
tamol puede ser carcinognico cuando se
utiliza en tiempos prolongados y en altas
dosis, aunque no hay datos clnicos disponi-
bles que avalen estos hallazgos.
Hematolgicos
Se ha comunicado trombocitopenia asociada
con anticuerpos circulantes, es muy ocasio-
nal pero est bien documentada en los repor-
tes.
En Francia se han comunicado casos de
agranulocitosis, aunque no parecera haber
sido un problema clnico significativo, lo
mismo se ha reporteado anemia hemoltica
en pacientes con deficiencia gentica de
glucosa 6 fosfato deshidrogenasa.
Hgado
Induce dao heptico por la acumulacin de
N-acetili benzoquinoneimina, un metabolito
normal producido por la biotransformacin del
glutatin. La saturacin de la va de detoxifi-
cacin puede producirse en casos de sobre-
dosis, como se ha evidenciado en estos
ltimos tiempos en tratamientos prolonga-
dos, aunque las dosis fueran normales, en
125
los pacientes con compromiso de su funcin
heptica.
Existe un relativo margen entre la dosis
mxima recomendada de 4 g y la dosis m-
nima txica de 6 g. En casos de sobredosis
la insuficiencia heptica puede continuar
hacia la necrosis heptica, temprana, y agu-
da. Si no se instituye rpidamente el trata-
miento especfico, en un corto intervalo de
tiempo de la ingestin de la droga, los daos
son irreversibles y la tasa de mortalidad es
alta. Los chicos parecen tener una relativa
res istencia hacia la hepatotoxicidad del pa-
racetamol, aunque pueden sufrir cambios
enzimticos y metablicos revers ibles.
Gastrointestinales
A dosis normales, el paracetamol, a diferen-
cia de aspirina y otros AINEs, es bien tolera-
do a nivel gastrointestinal.
Se han comunicado pancreatitis, pero sola-
mente relacionadas con sobredosis.
Sistema urinario
La necrosis tubular renal es generalmente
asociada a la toxicidad heptica, aunque
puede ocurrir sin dao heptico manifiesto.
Se ha comunicado nefropata similar a la de
la fenacetina con el uso prolongado del para-
cetamol.
Piel
Se pueden producir reacciones alrgicas o
rash en forma ocasional.
Sobredosis
Hay un estrecho margen entre la dosis diaria
mxima normal y la que puede producir
dao heptico e insuficiencia heptica aguda.
Indudablemente existen personas ms sus-
ceptibles que otras a la toxicidad del parace-
tamol. (para algunas personas la dosis txica
es de 6 g, en cambio otras toleran 12 g)
Sntomas y diagnsticos: Mientras el dao
heptico ocurre en horas despus de la in-
gestin, las manifestaciones clnicas apare-
cen en 24-48 hs. Cuando aparecen los sig-
nos primarios, ya est instalada la lesin
heptica, por ejemplo tensin y dolor abdo-
minal, seguidos por ictericia. El dao tubular
renal ocurre junto al dao heptico, la hiper-
kalemia y la necrosis muscular. La necrosis
muscular se ha demostrado en autopsias en
casos fatales, por si misma acenta el des-
equilibrio electroltico particularmente
hiperkalemia.
Tratamiento: Debido a que el mecanismo del
dao parece ser por deplecin de grupos
sulfidrilos del glutatin, el tratamiento consis-
te en el reemplazo temprano de estos grupos
administrando metionina o mejor acetilciste-
na, por va oral o i.v.. Es ms efectivo si se
administra entre las 8-12 horas despus de
la ingestin de la sobredosis. La nica alter-
nativa, es la hemoperfusin con carbn acti-
vado y dilisis renal, que puede ser efectiva
despus de las 18 hs de la ingestin. Cuan-
do ms se demore en el tratamiento, mas
fatal ser el cuadro.
Los niveles de paracetamol inferiores a 200
ug/ml son de buen pronstico.
Acciones sobre el embarazo:
El paracetamol cruza la placenta. No se han
publicado evidencias de efectos teratogni-
cos, cuando se administra durante el emba-
razo. Se ha comunicado un caso de muerte
fetal despus de una sobredosis materna de
paracetamol (30g), aunque otro caso de so-
bredosis de 22,5g en un embarazo de 36
semanas el feto sobrevivi.
Situaciones de riesgo
No se recomienda el uso de paracetamol en
pacientes con disfuncin heptica severa, en
alcohlicos crnicos y en caquexia. La en-
fermedad heptica crnica estable, no es una
contraindicacin.
Interacciones
A veces el diflunisal incrementa los niveles
de paracetamol, mientras que los anticon-
ceptivos orales incrementan su eliminacin
renal. Las drogas inductoras enzimticas
hepticas pueden disminuir el riesgo de tox i-
cidad por el paracetamol.
La administracin de AZT con paracetamol
produce una inhibicin de la glucuronoconju-
gacin llevando a una potenciacin de la
tox icidad heptica de cada droga individual.
Usos Teraputicos paracetamol
El paracetamol es un sustituto de la aspirina
en las indicaciones como analgsico o antipi-
rtico, o cuando la prolongacin del tiempo
de sangra que produce la aspirina sera una
desventaja.
la
DERIVADOS DE LA PIRAZOLONA:
DIPIRONA
La aminopirina e incluso la dipirona o meta-
mizol se han retirado del mercado en nume-
rosos pases, debido al riesgo de agranuloc i-
tosis y anemia aplstica que presentan estos
agentes.
La dipirona es un analgsico con amplia
experiencia de utilizacin en nuestro pas.
Ejerce potente efecto analgsico en dolor
agudo, traumtico o de otro origen. El perfil
de seguridad de la dipirona es diferente al de
otros AINEs. Sus principales problemas son
la agranulocitosis y la anafilaxia aguda. La
incidencia de agranulocitosis por cualquier
causa es de aproximadamente 4,7 por milln
de habitantes por ao y el 0,8 por milln de
habitantes por ao sera por dipirona, (un
caso cada 3000 usuarios). Se calcula que en
todo el mundo pueden producirse 7000 casos
por ao de agranulocitosis.
La anafilaxia aguda grave por dipirona, shock
anafilctico o broncoespasmo grave, tiene
una incidencia de aproximadamente 1 cada
5000 usuarios.
El riesgo de hemorragia disgestiva aguda por
dipirona es bajo.
El cuadro clnico de agranulocitosis comien-
za con fiebre y escalofrios. Si el paciente no
muere por una infeccin y se suspende rpi-
damente la dipirona, el cuadro hematolgico
se revierte en aproximadamente una semana,
pero el paciente queda sensibilizado.
Farmacocintica: La dipirona es una prodro-
ga, se hidroliza en el tracto GI a 4-
metilaminoantipirina (4-MAA) su metabolito
activo, es metabolizado en el hgado a un
segundo metabolito activo 4-aminoantipirina
(4-AA). Los metabolitos activos son elimina-
dos por orina dentro de las 3 a 5 horas.
La dipirona ha sido asociada con agranuloci-
tosis, anemia hemoltica, anemia aplstica
anemia, shock anafilctico y severas reac-
ciones cutneas. Otros efectos adversos
incluyen severo broncespasmo, hipotensin,
nauseas, vomitos, mareos, cefalea y diafo-
resis.
Aplicaciones clnicas: La dipirona es un
analgsico, antipirtico y antiinflamatorio. Sin
126
embargo, no se recomienda como analgsico
por el riesgo de efectos adversos graves,
principalmente agranulocitosis. Su indicacin
es solamente en el tratamiento de la fiebre
severa o fiebre grave no controlada por otras
mediadas. Debe administrarse por cortos
perodos de tiempo.
La dosis oral efectiva en pacientes con fi ebre
es de 0.5 a 1 gr 3-4 veces al da con un
mximo de dosis de 3 a 4 gramos dia-
rios.(Reynolds, 1994; Sadusk, 1965).
La dipirona no est indicada en el tratamiento
del dolor, no ofrece ventajas con otros anal-
gsicos.
Se puede administrar por va i.m., s.c. o i.v.
en aquellos pacientes que no toleran la va
oral. Las dosis de 0.5 a 1 g.
En nios se han usado 20 mg/k 4 veces al
da cuando la fiebre pone en riesgo la vida del
nio, otros autores recomiendan 10 a 12 mg
/kg 3-4 veces al da.
Contraindicaciones: Hipersensibilidad. Histo-
ria de discrasias o presencia de depresin
medular.
Se debe tener precaucin en pacientes con
anemia, asma, insuficiencia heptica o renal,
hipertensin o insuficiencia cardaca, lcera
pptica, porfiria.
Dipirona fue retirada de USA en el ao 1979
debido a su toxicidad.
Interacciones:
El uso conjunto con clorpromazina puede
producir severa hipotermia.
INDOMETACINA
La indometacina es un potente analgsico,
antipirtico y antiinflamatorio no esteroide, su
toxicidad limita muchas veces sus indicacio-
nes en tratamientos crnicos.
La indometacina por va oral produce activi-
dad antiinflamatoria dentro de los 30 minutos
de su ingestin y los picos plasmticos
mximos ocurren en 3-4 horas. Se une en
un 90% a protenas plasmticas, se metabo-
liza por O-demetilacion y N-deacilacion a
compuestos inactivos. La va ms importante
es la demetilacion, realizada por el sistema
127
enzimtico microsomal, luego la deacilacion
extramicrosomal y por ltimo glucuronocon-
jugacin, aproximadamente el 10 % de la
droga es eliminada sin cambios en la orina.
Aproximadamente el 21% - 42% se elimina
por heces.
Se excreta por la leche materna y no se
recomienda en madres que amamantan. Se
han comunicado casos de convulsiones ge-
neralizadas en lactantes cuyas madres reci-
bieron indom etacina para analgesia.
Se utiliza para el tratamiento del dolor o in-
flamacin moderados a severos: artritis reu-
matoidea, espondilitis anquilosante, osteoar-
tritis, ataques agudos de gota. La indometa-
cina por va i.v. suele utilizarse como una
alternativa de la ciruga para producir el cierre
ductus arteriosus, dentro de los 10 das del
nacimiento.
Indometacina tpica
La indometacina aplicada tpicamente fue
efectiva y redujo el dimetro de la articulacin
interfalangeal en 20 pacientes con artritis
reumatoidea. Los pacientes recibi eron indo-
metacina gel 100 mg/da en 3 aplicaciones o
spray 100 mg/da (2.5 ml/da) en 3 aplica-
ciones por una semana, y luego se entrecru-
zaron por una semana. Se encontr discon-
fort local en 1 paciente de cada grupo.
(Reginster et al, 1990).
Pacientes geritricos
Somerville et al (1986) hallaron una fuerte
asociacin entre AINEs utilizados en perso-
nas mayores de 60 aos y hemorragias di-
gestivas en un estudio caso-control con 406
pacientes hospitalizados por hemorragia
digestiva por 2 aos. Las drogas ms co-
mnmente utilizadas fueron INDOMETACI-
NA, PIROXICAM, NAPROXENO e IBUPRO-
FENO. Se sugiere que las dosis de indome-
tacina deben reducirse en un 25 % en pa-
cientes geritricos, debido a que los estudios
demuestran una disminucin en el clearance
y un incremento de la vida media de indome-
tacina en personas de edad.
Cierre del ductus
La dosis para el cierre del ductus depende de
la edad del infante. Un esquema es adminis-
trar dosis de 0.3 mg/kg/da 2 das. Contro-
lar la funcin renal cada 12-24 horas y la
funcin plaquetaria. Se puede administrar por
va nasogstrica o i.v., se debe evitar esta
ltima va si hay oliguria o anuria.
Si el ductus es cerrado o significativamente
reducido a las 48 horas despus de la primer
dosis no son necesarias dosis adicionales.
Si el ductus se reabre se pueden dar 2 o 3
dosis como en se indica en el cuadro ante-
rior. Si el infante no responde puede ser ne-
cesaria la ciruga.
Si el peso es ms de un kg la dosis es de
0.2 mg/kg cada 12 hs. 3 dosis. Si el peso es
menor de 1 kg administrar 0.1 mg/kg cada 12
horas 6 dosis. La tasa de infusin debe ser
de 20 minutos o ms para evitar efectos ad-
versos sobre todo la disminucin del flujo
sanguneo cerebral.
En la enfermedad de membrana hialina se
ha comunicado la eficacia de la indometacina
en una sola dosis i.v. de 0.2 mg/kg para pre-
venir los sntomas de ductus arterioso per-
meable en infantes prematuros.
La iondometacina se utiliza en una enferme-
dad rara llamada sndrome de Barther que
cursa con hiperreninemia, hiperaldosteronis-
mo, hipokalemia, alcalosis hipocloremica,
hiperplasia de las clulas juxtaglomerulares y
normotensin. Se ha notado marcada mejo-
ra clnica en estos pacientes con 100
mg/da de indometacina y suplementos de
potasio. Varios autores han propuesto que
existe una sobre produccin de prostaglandi-
nas renales. Aunque existira un mal manejo
del cloro que llevara a esta situacin.
La indometacina est contraindicada en
pacientes hipersensibles a la droga, que
hayan tenido ataques asmticos, urticaria o
rinitis precipitados por aspirina u otros AINE.
Los supositorios de indometacina estn con-
traindicados en pacientes con proctitis o
sangrado rectal reciente.
Efectos adversos
Un porcentaje elevado de pacientes (35-50%)
que reciben indometacina en dosis habitua-
les experimentan efectos indeseables y
aproximadamente el 20% debe suspender su
utilizacin.
Los efectos ms frecuentes so tras tornos de
la coagulacin, cefalea, lcera gstrica, san-
grado gastrointestinal y nefrotoxicidad.
Puede agravar trastornos psiquitricos, epi-
lepsia y parkinsonismo. Puede enmascarar
128
signos y sntomas de infeccin. La indom e-
tacina puede causar cefalea.
Se han comunicado casos de pacientes que
desarrollaron prpura no trombocitopnica.
Enfermedad febril con leucopenia ( 2700
/mm 3 ) . Tambin puede producir trastornos
de la coagulacin con petequias y equimo-
sis.
La indometacina puede causar vasoconstric-
cin coronaria por bloqueo de la sntesis de
prostaglandinas que son importantes regul a-
doras del flujo sanguneo coronario. Puede
producir neuropatas con debilidad y pareste-
sias en las manos y pies. Se han reportado
casos de delusiones paranoides en pacien-
tes tratados con dosis altas en artritis reum a-
toidea. Tambin fueron descriptos sntomas
de ansiedad y desorientacin.
Puede producir trastornos hepticos incluso
hepatitis colestsica. Puede producir nefro-
toxicidad como otros AINEs.
Puede producir visin borros a. Se han comu-
nicado casos de depsitos corneales y di s-
minucin de la sensibilidad retinal, estos
cambios son reversibles al suspender la in-
dometacina.
Embarazo: la indometacina estuvo indicada
para producir prolongacin del parto en
amenza de parto prematuro, ya que es po-
tente inhibidor de las prostaglandinas que
intervienen en el trabajo de parto, pero puede
producir cierre temprano del ductus en el feto
e hipertensin pulmonar del recin nacido.
Se debe tener precaucin en el embarazo ya
que se han comunicado casos de nios na-
cidos con disfuncin cardiovascular y respira-
torios, hipertensin pulmonar peristente,
hipertensin, cianosis, taquipnea, tambin se
ha comunicado insuficiencia cardaca y cie-
rre temprano del ductus. Tambin puede
producir retraso en el crecimiento intrauteri-
no.
La mayora de los efectos adversos de la
indometacina son dosis dependientes.
Debido a la gran frecuencia de efectos adver-
sos la indometacina no se debe indicar para
tratamientos crnico, no se usa como antipi-
rtico en forma rutinaria, pero ha sido til en
el tratamiento de la fiebre en al enfermedad
de Hodkin, cuando es refractaria a otros
agentes.
IBUPROFENO
El ibuprofeno es el prototipo de los derivados
del cido propinico, se absorbe rpdo por
va gastrointestinal, alcanzando picos mx i-
mos en 1-2 hs. El alimento afecta poco la
biodisponibilidad de este agente. Se enlaza a
protenas plasmticas en un 99%, por lo que
puede interaccionar con drogas que tienen
alta afinidad por estas protenas. Se meta-
boliza en el hgado, los metabolitos se excre-
tan por orina (cerca del 1% de droga libre).
Se administra cada 6-8 horas.
Efectos colaterales: los efectos colaterales
primarios son gastrointestinales (nausea,
dolor epigastrico precordialgia). Otros efec-
tos colaterales incluyen discrasias sangui-
neas, mareos, cefaleas, meningitis asptica,
edema, sangrado GI, nefrotoxicidad, reaccio-
nes de piel y ambliopa txica.
Usos clnicos: se utiliza en el manejo de la
artritis reumatoidea, osteoartritis, dismeno-
rrea primaria y sndromes dolorosos modera-
dos. Los pacientes que no responden a ibu-
profeno pueden responder a otros AINEs.
Dosis: en artritis reumatoidea la dosis usual
es de 1200 a 3200 mg/da, en dolor modera-
do 400 mg cada 4 a 6 hs, en dismenorrea
primaria 400 mg cada 4 horas. La dosis
mxima es de 3200 mg/da .
Dosis peditrica: 20 mg/kg/da en dosis
divididas, no exceder los 500 mg/da en chi-
cos con menos de 30 kg.
En chicos con fiebre de 6 meses a 12 aos
es de 5 mg/kg si la temperatura es menor a
38..5 C o 10 mg/kg si la temperatura es
mayor. La dosis diaria mxima es de 40
mg/kg.
PIROXICAM
Este agente parece ser semejante a aspirina
y al naproxeno en sus acciones. La
nica ventaja es su vida media larga. Es un
agente til para el tratamiento de la artritis
reumatoidea, pero sus efectos colaterales
que son frecuentes, muchas veces obligan a
la suspensin del tratamiento.
KETOROLAC
El ketorolac es un potente analgsico, antipi-
rtico y antiinflamatorio no esteroide, (AINEs)
comparable a los opiceos, aparentemente
sin mayores efectos adversos que otros AI-
NEs. Sin embargo, recientemente, la secre-
tara de Salud de Alemania inform al fabri-
cante de Ketorolac la intencin de revocar la
129
autorizacin para su produccin y venta,
debido a comunicaciones de efectos adver-
sos serios, como insuficiencia renal
aguda en pacientes tratados post-
operatoriamente, lceras, hemorragias diges-
tivas, perforacin gstrica y duodenal. y
reacciones de hipersensibilidad. El fabricante
aunque no estuvo de acuerdo con esta opi-
nin, discontinu la fabricacin del producto
en Alemania, lo que llama poderosamente la
atencin.
El Comit de Medicamentos de la Comuni-
dad Econmica Europea en 1993, ha pro-
puesto que la forma inyectable (i.m. o i.v.)
debe ser revisada precisando las indicacio-
nes, contraindicaciones y dosis mxima. Su
indicacin debe hacerse por muy corto pe-
rodo de tiempo (2 das) en su administracin
i.m. o i.v. en el dolor postoperatorio modera-
do o severo.
A su vez contraindic su utilizacin en: As-
ma, hipovolemia, deshidratacin, anteceden-
tes de lcera pptica o trastornos de la coa-
gulacin, hipersensibilidad a los AINEs, en
pacientes con plipos nasales, antecedentes
de angioedema, broncoespasmos, tratamien-
to con litio, embarazo, lactancia, insuficien-
cia renal moderada o severa, prdida de san-
gre en el tracto gastrointestinal , anteceden-
tes de ACV, ditesis hemorrgicas, riesgo de
hemorragia postoperatoria, administracin de
anticoagulantes.
No debe usarse junto con otros AINEs, con
terapia anticoagulante (heparina, anticoagu-
lantes orales), ni con la pentoxifilina o el
probenecid, tampoco en menores de 12
aos.
La dosis inicial (i.v./i.m.) debe ser de 10 mg
seguida de 10-30 mg cada 4-6 hs, segn
necesidad. Dosis diaria mxima en adultos:
90 mg, 60 mg en ancianos.
La duracin mxima del tratamiento parente-
ral: (i.m./i.v.): dos das. En caso de ser
transferido el tratamiento a la va oral el lmite
mximo de 90 y 60 mg debe ser respetado y
no debe administrarse crnicamente.
Medidas adoptadas en relacin al Keto-
rolac en la Argentina
En 1993 la Administracin Nacional de
Medicamentos Alimentos y Tecnologa
mdica (ANMAT) recibi notificaciones de
eventos adversos asociados al ketorolac:
Se haba notificado un caso de ataxia por
Ketorolac, y otro por Diclofenac en pacientes
peditricos. Se debe destacar que la seguri-
dad y eficacia del Ketorolac y el Diclofenac,
no han sido an probadas en la poblacin
peditrica, por lo que se recomienda a mdi-
cos y odontlogos no prescribir Ketorolac a
dichos pacientes.
Ese mismo ao se realiz un cambio de
prospecto, por parte de todos los laborato-
rios que comercializan el agente.
El Ketorolac constituye un ejemplo de las
medidas de Regulacin y Control suscepti-
bles de ser implementadas con el acuerdo
oficial y privado valorando el beneficio/riesgo
de una medicacin.
Prospecto Ketorolac
Accin Teraputica: Analgsico del grupo
de los antiinflamatorios no esteroides (AINE).
Indicacin: Por va oral: tratamiento a corto
plazo del dolor agudo de moderado a grave.
Por va parenteral: tratamiento a corto plazo
del dolor pos-operatorio agudo de moderado
a grave.
El Ketorolac no est indicado para el trata-
miento de dolores crnicos.
Posologa: La dosis diaria se adecuar a la
intensidad del dolor aceptndose dosis di aria
mxima 90 mg.
Comprimidos: Dosis inicial 10 mg. Dosis de
mantenimiento de 10 a 20 mg. cada 6 horas,
no debiendo exceder la duracin del trata-
miento los 5 das. Tratamientos ms prolon-
gados han sido asociados con un aumentos
de la incidencia de efectos adversos graves.
Ampollas: uso por va intramuscular o
endovenosa: Dosis inicial: 10 mg. Dosis
subsiguientes: 10 a 30 mg. cada 8 horas.
Duracin mxima del tratamiento: 2 das. En
los pacientes que han recibidos el Ketorolac
inyectable y que sean transferidos a compri-
midos de 10 20 mg., la dosis diaria combi-
nada no deber exceder los 90 mg.
Uso por venoclisis: Se aconseja administrar
Ketorolac por va venoclisis utilizando una
dilucin de 60 mg. en 500 ml. de solucin
130
fisiolgica o dextrosa al 5%. La dosis inicial
deber ser de 10 mg. (equivalente a 83,33
ml. de la solucin), respetando las dosis
diarias mximas especificadas anteriormen-
te.
Reaccin adversas: Los efectos adversos,
en general, son ms frecuentes con el uso
prolongado y en altas dosis.
Trastornos gastrointestinales, nuseas, di s-
pepsia, epigastralgia, constipacin, diarrea,
flatulencia, vmitos, estom atitis.
Otros: edema, hipertensin, rash, prurito,
somnolencia, mareos, cefalea, sudoracin.
Se han observado con una frecuencia menor
al 1% los siguientes efectos adversos: anafi-
laxia, broncoespasmo, edema larngeo,
edema lingual, hipotensin, enrojecimiento
facial, aumento de peso y fiebre. Tambin
han sido observados cuadros tales como:
urticaria, derm atitis exfoliativa, Sndrome de
Lyell y de Steven Johnson.
Otros efectos adversos graves con riesgo de
mortalidad son: hemorragia gastrointestinal,
trombocitopenia, hemorragia de la herida
post-operatoria, convulsiones, insuficiencia
renal aguda.
Precauciones y advertencias: En pacien-
tes con insuficiencia renal, con creatinina
plasmtica de 1,2 a 5 mg., se deber dismi-
nuir la dosis diaria a la mitad, y con valores
superiores a 5 mg. se contraindica el uso de
Ketorolac. debe vigilarse atentamente la diu-
resis y la funcin renal en pacientes con
insuficiencia cardaca, cirrosis o nefropatas,
as como en aquellos sometidos a interven-
ciones de ciruga mayor que pudieran haber
presentado hipovolemia. No se recomienda
su uso como soporte de la anestesia ya que
inhibe la agregacin plaquetaria, prolonga el
tiempo de sangra y no tiene efecto sedante.
No se aconseja su uso en la analgesia obs-
ttrica, ya que por su efecto inhibidor de
sntesis de prostaglandinas, puede modificar
las contracciones uterinas y la circulacin
fetal. Se debe tener especial precaucin con
el uso de Ketorolac pre o intra-operatorio, ya
que puede producir hematomas y sangrado
de las heridas quirrgicas.
Contraindicaciones: Hipersensibilidad al
Ketorolac. Embarazo, parto y lactancia. Me-
nores de 16 aos de edad. Mayores de 65
aos de edad. Insuficiencia heptica severa
y/o insuficiencia renal moderada o severa.
Ulcera gastroduodenal en evolucin o con En conclusin: como se trata de un agente
antecedentes de lcera o de hemorragia AINE de elevada potencia analgsica, cree-
digestiva. Pacientes con hemorragias gas- mos debe aconsejarse su utilizacin solo en
trointestinales o cerebrovasculares sospe- las siguientes condiciones (hasta que se
chadas o confirmadas; de aquellos con di- clarifique la verdadera importancia de sus
tesis hemorrgicas y con hipovolemia o des- efectos adversos)
hidratacin aguda. Asma. Pacientes con
antecedentes de alergia a otros antiinflamato- Solo debe indicarse en dolores inten-
rios no esteroides, y en particular en aquellos sos agudos, no crnicos.
a quienes la aspirina u otros inhibidores de la En el postoperatorio solo debe indicar-
sntesis de prostaglandina induzcan reaccio- se si los pacientes tienen una funcin
nes de tipo alrgico; como as tambin en renal normal y si no hay alteraciones
aquellos que presenten sndrome completo o de la hemodinamia renal.
parcial de plipos nasales, angioedema y An en estos casos debe monitorearse
broncoespasmo. la funcin renal y evaluar la hemodi-
namia renal.
Interacciones: No administrar conjuntamen- Debe administrarse por cortos pero-
te con otros antiinflamatorios no esteroides, dos de tiempo (no ms de 5 das)
anticoagulantes. Pentoxifilina. Sales de Litio.
Probenecid. Metotrexato. El Ketorolac debe ser una droga de re-
serva, de uso limitado y estricto con-
Advertencia: El MEDICO DEBE EVALUAR CUI- trol.
DADOSAMENTE LOS RIESGOS POTENCIALES
Y LOS BENEFICIOS DEL USO DE KETOROLAC Los datos disponibles sobre su seguridad
ORAL A LARGO PLAZO (MAS DE 5 DAS). LOS indican que probablemente tiene un margen
PACIENTES DEBEN SER INSTRUIDOS CON teraputico ms estrecho que otros frmacos
RESPECTO A LA APARICIN DE SIGNOS RE-
analgsicos antipirticos y antiinflamatorios
LACIONADOS CON EFECTOS ADVERSOS
no esteroides.
GASTROINTESTINALES SERIOS, Y DEBEN
SER CONTROLADOS MAS CELOSAMENTE
QUE SI SE USARAN OTROS AINEs.
Inglate - Cambio de prospecto Junio de
rra 1993
Anlisis cronolgico de Argen - Cambio de prospecto. Julio de
los antecedente del Keto- tina Mantener labor de Fa r- 1993
rolac macovigilancia
PAS MEDIDA ADOPTADA FECHA Com u - Cambio de prospecto Diciem-
Espaa Cambio de prospecto. Marzo nidad bre de
Mantener la labor de de 1993 Eco - 1993
Farmacovigilancia. nmica
Cana - Recomendacin de los Mayo de Euro -
d mdicos sobre los efe c- 1993 pea
tos adve rsos del Ketoro - (CEE)
lac
Alema - Intencin de revocar la Junio de
nia autorizacin para la co - 1993 NABUMETONA
mercializacin del Ketoro -
lac para uso parenteral
Alema - El laboratorio Syntex de - junio de NABUMETONA Se trata de una prodro-
nia cide retirar de la comer- 1993
ga que se absorbe en el tubo digestivo y
cializacin el Ketorolac en
Alemania
en el hgado es rpidamente transfor-
Organi- La OMS procede el alerta Junio de mado en un metabolito activo que tiene
zacin N 34 sobre lo sucedido 1993 una vida media plasmtica de 12 a 36
Mundial en Alemania con el Keto - horas y se excreta por orina. Aunque la
de la rolac nabumetona es un inhibidor dbil de la
Salud sntesis de prostaglandinas , el metabo-
(OMS) lito activo tiene una estructura relacio-

131
nada con el naproxeno y es un potente
inhibidor. Algunos estudios experimen-
tales indican que inhibe la isoenzima de
la cicloxigenasa relacionada con la res-
puesta inflamatoria (cicloxigenasa 2),
pero que casi por el contrario, no inhibe
la isoenzima que interviene en la snte-
sis de prostaglandinas citoprotectoras
(cicloxigenasa 1) . A partir de esta ob-
servacin se ha sugerido que podra ser
un AINE con menor toxicidad gastroin-
testinal. Sin embargo este posible es-
pectro diferenciado de toxicidad no se
ha confirmado en la prctica.
En la base de datos del Centro Espaol
de Farmacovigilancia hay 91 notificacio-
nes de sospechas de reacciones ad-
versas a nabumetona. El perfil de reac-
ciones es semejante al del naproxeno,
incluso en la proporcin de reacciones
digestivas. Las sospechas de reaccio-
nes digestivas notificadas para nabume-
tona incluyen dolor abdominal (26 reac-
ciones), diarrea (6), hemorragia digesti-
va alta (5), naseas (5), vmitos (5) y
flatulencia (3). Aparet del dolor abdomi-
nal, las reacciones ms notificadas para
nabumetona son cefale (9) , areupcio-
nes cutneas leves (8) y urtic aria (8).
De las 8 reacciones cardiovasculares 3
fueron edemas generalizados.
o sntoma atpico en pacientes tratados
con anbumetona y notificarlo.
KETOROLAC
El ketorolac es un AINE que ha sido
promovido como analgsico, para el
tratamiento de dolor postoperatorio neo-
plsico, postraumtico y musculoesque-
ltico. Hace pocos meses fueron des-
criptas las sospechas de reacciones
adversas graves a ketorolac. Hasta aho-
ra el Centro Espaol de Farmacovigi-
lancia ha recibido 244 notificaciones
que describen 441 reacciones. Las re-
acciones ms notificadas han sido
hemorragias digestivas altas (69 reac-
ciones, 15,6%), dolor abdominal 49
(11,1%) y erupciones cutneas leves 20
(4,5%) Doce de las 244 notificaciones
frecuentes al ketorolac (4,9%) describen
reacciones mortales: hem orragias di-
gestivas altas (8 notificaciones de las
que en 2 el paciente tambin tomaba
otro AINE), shock anafilctico (2), insufi-
ciencia renal aguda (1) y necrosis hep-
tica (1, tambin tomaba diflunisal).

Seis notificaciones describen reaccio-

nes graves que pusieron en peligro la
vida el enfermo. Se trata de 2 hemorra-
gias digestivas altas (en una de ellas el
enfermo estaba tomando conjutamente
cido acetil saliclico), 2 perforaciones
gstricas notificadas al centro, una pan-
creatitis y una anemia hemoltica (en un
paciente que tambn reciba piroxicam).

No se puede descartar, ni confirmar,

que debido a su accin aparentemente
ms efectiva sobre la cicloxigenasa 2, la
nabumetona produzca menos efectos
adversos gastrointestinales que otros
AINEs. Es posible que este perfil farma-
colgico, si tiene repercusiones clnicas,
de lugar a reacciones adversas antes
no descriptas. Por lo que hay que estar
atentos a la aparicin de cualquier signo

132
 ANALGESICOS OPIODES
CAPTULO 8:
DROGAS DERIVADAS DE LA MORFINA
Valsecia -Mondaini
ANALGESICOS OPIODES
Agonistas y antagonistas
Los opiodes son drogas semejantes al opio o
a la morfina en sus propiedades, son potentes
analgsicos, pero poseen adems muchas
otras propiedades farmacolgicas, interactan
con varios subtipos de receptores denomina-
dos: (mu); (kappa); (delta); y (psilon).
Comparten muchas propiedades con los pp-
tidos opioides endgenos: encefalinas, en-
dorfinas, y dinorfinas, que son analgsicos
naturales que estn presentes en el SNC de
todos los vertebrados.
Terminologa; Actualmente se tiende a usar
el trmino opiode para las sustancias exge-
nas naturales o sintticas capaces de enla-
zarse a los distintos tipos de receptores para
la morfina. El trmino opioide tambin se
utiliza para designar a los pptidos endgenos
con propiedades semejantes a la morfina y
que se unen a los receptores opiodes (encefa-
linas, endorfinas y dinorfina).
OPIOIDES O HIPNOANALGESICOS
Los efectos psicolgicos, hipnticos, y anal-
gsicos del opio ya eran conocidos por los
sumerios 400 aos antes de Cristo. Los
griegos, de acuerdo con los escritos de Ho-
mero, ya conocan al opio y sus derivados,
900 aos antes de Cristo. Tambin los rabes
lo conocan y fueron los que introdujeron el
opio a China y Oriente.
Paracelsos (1493-1541) prepara la tintura de
ludano o de opio, an en uso en la medicina
moderna. En 1803, Frederick Serturner, un
joven farmacutico alemn, aisla y describe un
alcaloide del opio, que llam morfina (por
Morfeo, Dios griego de los sueos). En 1832,
133
Robiquet asla la codena, y en 1848, Merck
asla la papaverina. Desde entonces el uso
de los alcaloides puros comienza a reempla-
zar al extracto de opio.
FUENTE DEL OPIO: El opio es obtenido del
exudado lechoso que surge al hacer una inci-
sin en las semillas inmaduras encapsuladas,
de la planta Papaver Somniferum o Adormide-
ra. Es una planta natural del Asia Menor, Egip-
to, y China. El jugo lechoso es secado al aire
para formar una masa gomosa de color marrn
. Sometido a un proceso de intensa deseca-
cin se forma un polvo que contiene los alca-
loides activos(25 %), del peso, que son ms
de 20 con acciones farmacolgicas conocidas.
QUIMICA Y CLASIFICACION: Los alcaloides
del opio, pueden ser divididos qumicamente
en dos grupos:
I)Derivados FENANTRENICOS
II) Derivados BENZILISOQUINOLINICOS
Los fenantrnicos derivan todos de esta fr-
mula bsica estructural. Los radicales ubica-
dos en posicin 3, 6, y 17, sirven para la ob-
tencin de los alcaloides derivados .
Los derivados benzilisoquinolnicos derivan
del grupo isoquinolina al que se le acopla un
grupo bencilo, los ms importantes son la
papaverina, noscapina,y narcena
CLASIFICACION DE LOS HIPNOANAL-
GESICOS u OPIOIDES
I) HIPNOANALGESICOS NATURALES
a) FENANTRENICOS
Morfina
Tebana (Demetilmorfina)
 Codena (Metilmorfina) * van) analgesia
Alfentanil (Brevafen) uso en aneste-
b) BENZILISOQUINOLINICOS siologa
Papaverina Sufentanil (Sufenta) idem anterior
Noscapina o narcotina * Acciones especiales
Narcena
Dextrometorfan Antitusivo
Loperamida (Suprasec, Regu- antidiarreico
a)Poseen accin estimulante del msculo liso, lane)
e hipnoanalgsica. Difenoxilato antidiarreico
b)Poseen accin relajante del msculo liso, no
poseen accin analgsica. IV) ANTAGONISTAS:

II) HIPNOANALGESICOS Naloxona (Narcanti, i.v.(2-4 hs.)

SEMISINTETICOS Grayxona)
Nalmefene i.v. (72hs.)
Dionina (Etilmorfina)* Naltrexona via oral
Herona o Diacetilmorfina
Hidromorfona o dihidromorfinona
(Dilaudid) Los opiodes dbiles analgsicos y con poca
Dehidromorfinona u oximorfona capacidad adictiva como dextropropoxifeno
Metilhidromorfinona (Metopon) suelen asociarse a analgsicos antipirticos y
Apomorfina(accin emtica) antiinflamatorios no esteroides:
Dehidroxicodeinona (Dicodid)
Oxicodona # dextropropoxifeno + dipirona (Klosidol)
dextropropoxifeno + paracetamol
* Agentes con acciones antitusivas. (Supragesic)

# En otros pases se combinan con aspirina.

Pptidos opioides endgenos:
III) HIPNOANALGESICOS SINTETICOS:
Son sustancias endgenas capaces de enla-
Meperidina (Meperol, Petidi- Prototipo anal- zarse a los receptores opiodes. Estas sustan-
na) gsico cias tales como encefalinas, endorfinas, y
Tramadol (Calmador, Nobli- dinorfinas poseen diferentes roles fisiolgicos
gan) y han sido descriptos en diversas reas como
Metadona Terapia de la de la nocicepcin, del comportamiento y
sustitucin en psiquiatra, del apetito, stress y shock. Tam-
adiccin a bin ha despertado inters el rol de los opioi-
herona des en la regulacin endocrina del ser huma-
Dextro-Propoxifeno no. La mayora de las acciones ocurren ms a
Pentasozina (agonista kap- nivel de hipotlamo que de hipfisis.
pa y dbila
antag. mu) Los opioides se distribuyen en tractos neuro-
Nalbufina (Nubana) (agonista kap- nales especficos y las neuronas opiodrgicas,
pa y dbila y los tres tipos de precursores estn general-
antag. mu) mente separados, sin embargo se observan
Buprenorfina (Temgesic, (agonista mu) altas concentraciones de opioides y sus re-
Magnogen) ceptores en hipotlamo y eminencia media.
Fentanilo (Fentanilo, Duroge- parenteral y en
sic) parches trans- Encefalinas: El precursor es la encefalina A,
drmicos el cual contiene una copia de leucina encefali-
Fentanilo+Droperidol (Inno- neurolepto- na y 6 copias de metionina encefalina. Las

134
encefalinas fueron halladas primeramente en
cerebro, qumicamente son pentapptidos.
Existen dos clases de encefalinas en el hom-
bre: 1) La metionina- encefalina ( tir- gli- gli-
fen- met) y la leucina - encefalina (tir- gli- gli-
fen- leu). Estas leucina y metionina encefali-
nas, al unirse a receptores opiodes, producen
analgesia y otras acciones opiceas que pue-
den revertirse con la naloxona, que es un fr-
maco antagonista de todos los receptores
opiodes y se utiliza para detectar la liberacin
de pptidos opioides endgenos.
Estos pentapptidos met-encefalina y leu-
encefalina coexisten en las mismas clulas,
las cuales estn ubicadas a lo largo del enc-
falo, mdula espinal, SNP, SNA, en sistema
lmbico, en plexo mientrico del tracto gas-
trointestinal, en ganglios simpticos, se alma-
cenan tambin en vesculas sinpticas de
terminales nerviosas donde pueden coexistir
con otros neurotransmisores, como por ejem-
plo acetilcolina o noradrenalina. Las encefali-
nas tambin existen en clulas paracrinas del
tracto gastrointestinal, mdula adrenal y gln-
dulas salivales. En el SNC, la larga va que
contiene encefalinas es caudo-putamen- glo-
bus-palidus.
Las encefalinas son bastante inestables, tanto
en sangre como en SNC, siendo rpidamente
degradadas por endo y exopeptidasas.
Se postula que las encefalinas desempean
un rol neurotransmisor inhibidor o neuromodu-
lador en el SNC, y que se liberara ante est-
mulos especficos .
Las encefalinas modulan la accin de neuro-
nas dopaminrgicas. Si se administran crni-
camente antagonistas dopaminrgicos como
el haloperidol, se produce un aumento de en-
cefalinas en ncleo estriado y sustancia gris,
que confirman esta accin.
Hasta el presente no se han dilucidado los
fenmenos reflejos para la biosntesis y libera-
cin de encefalinas. Fue demostrado que exis-
te una calcio dependencia para la liberacin de
encefalinas de depsitos neuronales y que el
potasio provoca aumento de la liberacin, pero
en presencia de calcio. En numerosos estu-
dios, se demostr que son productos de la
sntesis proteica ribosomal. Tambin se de-
135
mostr que no muestran un ritmo circadiano
de liberacin.
Estos pentapptidos probablemente sean
neurotransmisores moduladores de diferentes
acciones como por ejemplo: sensibilidad dolo-
rosa, euforia, depresin respiratoria.
Endorfinas: Otro sistema con propiedades
semejantes al de encefalinas es el sistema de
endorfinas, en el cual la -endorfina es la
sustancia que posee propiedades analgsicas
y psicofarmacolgicas. La -endorfina fue
hallada originalmente en hipfisis: el precursor
es la proopielomanocortina que por clivaje de
su molcula produce ACTH, MSH y lipo-
tropina que dar origen a la -endorfina.
La lipotropina es un polipptido que contiene
entre 61 y 91 a.a. y da lugar a cuatro diferen-
tes endorfinas por separacin de su molcula,
de las cuales, la endorfina es la que posee
mayor actividad. La lipotropina se produce se
produce por clivaje de la molcula precursora
de ACTH, la proopiomelanocortina. Con estu-
dios de microscopia electrnica, hipfisis, fue
demostrado que lipotropina ( LPH), y ACTH
, se almacenan en las mismas clulas y gr-
nulos, pudiendo incluso existir una covariacin
entre -LPH, ACTH, y MSH (melanocito esti-
mulante). Fue demostrado adems que LPH
y ACTH, comparten en hipfisis un mismo
precursor de 31000 daltons, que la proopiome-
lanocortina. Adems como existen - LPH , y
-endorfinas en cerebro, se realizaron estudios
con anticuerpos para hallar ACTH en este
lugar, y fue demostrado que existen fibras
ACTH positivas en encfalo y con una distri-
bucin semejante a las endorfinas . Por lo
tanto ACTH, - LPH, y endorfinas comparten
el mismo origen celular y un precursor comn
tanto enceflico como hipofisario.
El sistema de endorfinas se halla centrado
alrededor del eje hipotlamo- hipofisario, con
influencias hacia vas ascendentes y descen-
dentes involucradas en la modulacin de las
respuestas subjetivas al dolor.
La endorfina, es un pptido de 35 a.a. y po-
see una cadena N- terminal idntica al penta-
pptido met- encefalina, pero a pesar de la
semejanza qumica de estos dos sistemas,
posee una distribucin regional y un origen de
biosntesis diferente, fue demostrado la au-
sencia de encefalinas en las clulas que con-
tienen ACTH, y - endorfinas .
En el SNC las -endorfinas se distribuyen en
forma difusa desde hipotlamo a tlamo me-
dial y no se superponen a la va encefali-
nrgica. Fuera del SNC se halla en hipfisis
junto con ACTH; los estmulos que liberan
ACTH (stress por ejemplo), liberan - endorfi-
nas, y en cantidades equimolares. Fue de-
mostrado que las endorfinas de la hipfisis
anterior, se originan en los corticotrofos.
Las endorfinas son agonistas de todos los
receptores opiodes, aunque interactan con
mayor afinidad con los receptores mu, delta y
psilon. Estas sustancias producen analgesia
y otras acciones semejantes a la morfina, las
cuales pueden ser revertidas por el antagonis-
ta ms potente de los opiodes, la naloxona.
La -endorfina, es ms estable en cerebro,
donde produce analgesia por varias hs., en
cambio en la sangre su vida media es de 10
minutos. La - endorfina sera una neurohor-
mona moduladora, tanto en SNC, como en
SNP.
Es sabido que las drogas opiceas interfieren
con la reaccin al dolor y al sufrimiento ms
que con la respuesta discriminativa sensorial.
Se piensa que estos pptidos opioides end-
genos se liberan en grandes cantidades en
situaciones clnicas de stress y ansiedad , un
clsico ejemplo es la aparente insensibilidad
al dolor o trauma, en estas situaciones. Lo
mismo sucede en el parto, donde se observan
niveles aumentados, tanto en la madre como
en el nio (pudiendo producirse depresin
respiratoria en el recin nacido, capaz de re-
vertirse con naloxona).
La hipotensin provocada en ratas por shock
endotxico, o por trauma de mdula espinal,
se produce por liberacin de endorfinas desde
hipfisis y puede ser revertida por naloxona.
La endorfina al igual que la morfina, produce
estimulacin de la liberacin de prolactina y
hormona del crecimiento e inhibe la liberacin
de hormona folculo estimulante (FHS), luteini-
zante (LH) y tirotrofina(TSH).
136
Fue demostrado que la sensibilidad dolorosa
muestra una variacin diurna y que se acenta
al atardecer, lo cual sugiere un ritmo circadia-
no de la liberacin de endorfinas.
Se postula que el sistema de endorfinas posee
un rol neurohumoral y se lo relaciona con la
variacin diurna de la sensibilidad dolorosa y
con una actividad tnica y general. En cambio
el sistema de encefalinas tendra un rol neu-
romodulador o neurotransmisor que acta ante
estmulos especficos, y que posee una loca-
lizacin amplificada.
Otros pptidos opioides endgenos:
Dinorfina: Este pptido se halla en mayor
concentracin en el lbulo posterior de la hip-
fisis. La secuencia de a.a. es la siguiente :Tyr-
gli- gli- fen- leu- arg- arg- lle- arg- pro- lis- trp-
asp- asn- gen-. La dinorfina es agonista de los
receptores Kappa, principalmente, posee un
precursor que es la predinorfina (o proencefali-
na B), y por clivaje produce la dinorfina y la
rinorfina o dinorfina B. La dinorfina se involucra
en respuestas a cambios en el balance hidro-
salino y en la liberacin de ADH y se asocia
con el parto y la lactancia, donde se libera en
grandes cantidades .
La dinorfina se localiza tambin en neuronas
magnocelulares del ncleo supraptico y para-
ventricular de neurohipfisis pero tambin en
ncleo arcuato y en hipotlamo posterior.
Pptido adrenal: Fue demostrado en la gln-
dula suprarrenal que los grnulos de las clu-
las cromafines contienen protenas precurso-
ras de pptidos semejantes a encefalinas y
mezclas heterogneas de met- encefalinas y
leu- encefalina y un heptapptido (Tir-gli-gli-fen-
met-arg-fen), al cual se lo llam pptido adre-
nal. Estos pptidos pueden tener una accin
intraadrenal en corteza y mdula, y una accin
hormonal extraadrenal en otros tejidos perifri-
cos, estos pptidos poseen accin hipotensiva
y podran estar involucrados en mecanismos
vasodilatadores.
Beta caso morfinas: Son pptidos opioides
derivados de la leche y productos lcteos.
Estos pptidos son estables en el jugo gstri-
co y se absorben a nivel intestinal en forma
intacta. Estas sustancias son capaces de
producir aumento de la liberacin de insulina y
somatostatina postprandial y disminuyen el
trnsito gastrointestinal al interactuar con los
diferentes subtipos de receptores opiodes. Se
vio en el hombre que luego de la ingestin de
leche o productos lcteos se produce un au-
mento de estas sustancias, -caso morfinas,
a nivel de intestino delgado y se postula que
estos pptidos derivados de alimentos podran
modular las funciones gastrointestinales. La
leche materna, tambin posee - caso morfi-
nas, las cuales tendran un rol modulador en
las funciones gastrointestinales del lactante .
MECANISMO DE ACCIN
Los opiceos interactan con receptores este-
reoespecficos y saturables del SNC y otros
tejidos, donde tambin actan pptidos opio-
des endgenos. Estos receptores de mem-
brana son denominados mu, kappa, delta y
epsilon.
Receptores mu: Estn involucrados en res-
puestas de analgesia supraespinal, depresin
respiratoria, miosis, dependencia fsica, y
euforia. Estos receptores mu, predominan en
las reas asociadas con la percepcin del
dolor, tales como el rea periacueductal, tla-
mo medio, rea gris periventricular.
Son activados principalmente, por el opioide
endgeno endorfina, por la morfina y en for-
ma parcial por la buprenorfina..
Existen dos subtipos de receptores mu: los
mu-1 que son de alta afinidad, y producen
principalmente analgesia, los mu-2, que son
de baja afinidad, y son los responsables de la
depresin respiratoria.
Receptores Kappa: Estn relacionados con
respuestas de analgesia espinal, sedacin,
miosis, y ligera depresin respiratoria.
Estos receptores se concentran en las capas
profundas de la corteza, donde las clulas que
se proyectan al tlamo, modulan el influjo
sensorial a la corteza. Estos receptores in-
fluencian integraciones sensoriales como la
sedacin, y analgesia que producen las dro-
gas kappa agonistas.
137
Receptores Delta: Fueron hallados primaria-
mente en conducto deferente de ratn y en el
leon de guinea pig, aunque existen evidencias
de una amplia distribucin. La activacin de
los receptores delta, produce analgesia su-
praespinal y ligera depresin respiratoria; pro-
ducen activacin de msculo liso, secreciones
endocrinas y exocrinas y actividad neuronal
sobre el tracto gastrointestinal. Los receptores
delta, predominan a nivel gastrointestinal, pero
tambin se hallan en SNC, sobre todo en
reas lmbicas pudiendo mediar efectos euf-
ricos y alteraciones del comportamiento afecti-
vo. Existen diferentes subtipos de receptores
delta no bien identificados. Los agonistas con
mayor afinidad por estos receptores son las
encefalinas.
Receptores psilon: Fueron hallados prima-
riamente en conducto deferente de rata, y en
leon de guinea pig, este receptor es activado
selectivamente por el benzomorfan y la -
endorfina. An se desconoce el rol que des-
empean.
Receptores Sigma?: Estos receptores al ser
activados producen disforia, alucinaciones, y
estimulacin vasomotora y respiratoria. Los
efectos psicotomimticos no son totalmente
antagonizados por la naloxona. La N- allyl-
normetazocina (SKF 10047), y la fenciclidina,
son sigma agonistas. Existen subtipos de
receptores sigma, no bien designados.
En la actualidad se duda que sean receptores
de opiodes.
En 1970 fueron identificados los receptores
opiodes en cerebro de mamferos y desde
entonces sus propiedades farmacolgicas han
sido extensamente caracterizadas, aunque se
sabe poco de las propiedades moleculares de
los mismos.
Recientes trabajos indican una asociacin de
los receptores opiodes y otras molculas de la
membrana celular, como estimulacin o in-
hibicin de adenilciclasa con intervencin de la
protena Gi o Gs y activacin de canales ini-
cos como los canales de K voltaje dependien-
tes o inhibicin de los canales de Ca++, aun-
que ninguna de ellas ha demostrado an tener
un rol en la antinocicepcin.

ACCIONES FARMACOLOGICAS DE LOS
HIPNOANALGESICOS
Analgesia
Los opiodes producen analgesia eficaz con
respuesta clnica importante en casi todas las
situaciones de dolor de cualquier tipo, intensi-
dad y localizacin. La accin analgsica es
selectiva, debido a que no afecta otras mo-
dalidades sensoriales como trmica, tactil,
auditiva, y no afecta la conciencia. Los opi-
ceos actan principalmente a nivel del SNC
sobre distintas estructuras vi nculadas con el
dolor, afectando el sistema aferente conductor
de la informacin y el sistema eferente modu-
lador de la transmisin y estructuras compro-
mentidas con el componente afectivo de la
sensibilidad dolorosa, modificando as los dos
componentes del dolor. La sensacin espec-
fica y el sndrome de sufrimiento.
En la actualidad se estn acumulando evi-
dencias de la participacin en la modulacin
de la nocicepcin a nivel perifrico, compro-
bandose la existencia de receptores especfi-
cos (mu, kappa y delta) en terminales nervio-
sas perifricas, funcionalmente activos y li-
gandos endgenos (endorfinas y encefalina)
liberados localmente aparentemente por clu-
las que participan en procesos inflamatorios
(linfocitos T, B, monocitos y macrfagos).
Esto permitira efectos benficos en el trata-
miento del dolor localmente (intraarticular,
perineural, intrapleural) de drogas opiceas,
evitando los efectos adversos sistmicos (dis-
foria, depresin respiratoria, sedacin, nu-
seas).
Accin psicodislptica
La morfina es un psicotrpico, su efecto anal-
gsico resulta de una modificacin del carc-
ter de la sensacin dolorosa. En una primera
dosis puede causar disforia (estado desagra-
dable, de nuseas y angustia), la repeticin de
las tomas puede causar euforia que se ca-
racteriza por sedacin, ansiolisis, y sensacin
de bienestar .La morfina exalta la imaginacin,
138
favorece la actividad onrica, y puede originar
agitacin psicomotora, con alucinaciones.
Acciones sobre el hipotlamo:
En el hipotlamo existe una alta densidad de
receptores opiodes y fibras encefalinrgicas
que se relacionan con el control endocrino.
Los opiodes poseen algunas acciones sobre el
centro termorregulador, en el hombre se pro-
duce una ligera hipotermia con dosis teraputi-
cas nicas, aunque la temperatura corporal
puede aumentar con dosis altas y crnicas.
Existen diferencias en este aspecto en las
distintas especies animales.
La administracin de 5 a 10 mg de morfina
producen:
-Desaparicin del dolor o gran disminucin de
la intensidad.
-Desaparicin del stress, disconfort o tensin
nerviosa que acompaa al dolor (sndrome de
sufrimiento).
-Ligera somnolencia, con una sensacin de
plenitud y calidez corporal, miembros pesa-
dos, sensacin de calor en la cara con prurito,
a veces, y sequedad de boca.
-Algunos pacientes pueden sentir euforia, una
sensacin de bienestar irreal. Si las condicio-
nes son apropiadas, el enfermo puede dormir,
y los sueos son entonces frecuentes. A ve-
ces sobre todo en personas normales, puede
aparecer disforia que se caracteriza por una
sensacin de malestar, inquietud, temor y
ansiedad desagradables, acompaadas en
algunos casos de nuseas y vmitos.
-Obnubilacin mental: el paciente experimenta
una disminucin de la capacidad mental, de
concentracin, apata, disminucin de la ca-
pacidad fsica y psquica, que se acompaa
incluso de disminucin de la agudeza visual.
Produce alteraciones gastrointestinales, con
disminucin de la motilidad, y alteraciones del
sistema endocrino y nervioso autnomo.
Con dosis ms altas de morfina, 15-20 mg., el
paciente puede experimentar:
-Incremento de la somnolencia y sueo pro-
fundo.
-Acentuada euforia (los que tienen la capaci-
dad de sentir dicha sensacin).
-Desaparicin total del dolor que poda persis-
tir parcialmente con menor dosis.
-Frecuentemente, nuseas y vmitos.
-Depresin respiratoria, sntoma que se acen-
ta marcadamente en casos de intoxicacin.
En los efectos sobre la regulacin de la tem-
peratura intervienen varios tipos de receptores
de hipotlamo, mdula espinal y rafe bulbar.
Los opiodes actan en el hipotlamo inhibien-
do la liberacin de hormona liberadora de go-
nadotrofinas y de factor liberador de corticotro-
fina (CRF), con lo cual disminuyen las concen-
traciones circulantes de hormona luteinizante
(LH), hormona folculo estimulante (FSH),
corticotrofina, y - endorfina, stas dos ltimas
derivan del mismo precursor y se liberan si-
multneamente, a partir de los corticotrofos de
la hipfisis. Como consecuencia de la dismi-
nucin de las hormonas trficas hipofisarias,
disminuyen las concentraciones plasmticas
de testosterona, y cortisol, en algunas espe-
cies se inhibe tambin la hormona tirotrofina
(TSH), como por ejemplo en la rata, pero en el
hombre no suele ser constante este efecto.
La disminucin de luteinizante produce dismi-
nucin de testosterona en plasma, y solo se
desarrolla tolerancia parcial a este efecto, que
se manifiesta con disminucin de la libido, de
la motilidad espermtica y del volumen de
eyaculacin , en general los opiodes producen
hipogonadismo, estimulando receptores mu, y
psilon .
Los efectos de la morfina y otros opiodes so-
bre la secrecin de hormona antidiurti-
ca(ADH) son controvertidos. Algunos autores
hallan un aumento de liberacin de ADH, por
lo que se observa oliguria usualmente, que es
antagonizada por la naloxona, pero otros estu-
dios sugieren que existe un efecto renal direc-
to o hemodinmico y que la concentracin de
ADH, no se modifica ni disminuye.
La morfina y los opioides endgenos alteraran
la liberacin de otros neurotransmisores, como
por ejemplo inhibiendo la liberacin de acetil-
colina, noradrenalina y sustancia P de diferen-
tes terminales nerviosas.
Acciones sobre la pupila:
139
La morfina y sus derivados producen constric-
cin pupilar (miosis), se debe principalmente a
la activacin de receptores kappa ubicados en
el ncleo pretectal pupilar del III par . En casos
de intoxicacin la pupila es usualmente punti-
forme por la intensa miosis, constituyendo un
signo patognomnico de esta intoxicacin .
La tolerancia observada para muchas de las
acciones de la morfina, no se desarrolla para
el efecto sobre la pupila.
Efectos excitatorios:
Con dosis suprafarmacolgicas suelen obser-
varse convulsiones. Este comportamiento
epileptoide de los opiodes se debe a una inter-
ferencia de circuitos inhibitorios en hipocampo
con neuronas gabargicas.
Acciones sobre la respiracin:
La morfina produce una clara y permanente
depresin de la respiracin, por accin directa
sobre el centro respiratorio. La depresin
producida es directamente proporcional a la
dosis de morfina .La depresin mxima se
observa a los 7 minutos luego de la adminis-
tracin I.V., a los 30 min. luego de la adminis-
tracin I.M., y a los 90 min. luego de la admi-
nistracin S.C., la depresin respiratoria
usualmente dura 2-3 horas, pero puede per-
manecer evidente an a las 5-6 hs. de la ad-
ministracin .
El mecanismo de depresin respiratoria (u2),
est relacionado con la activacin de recepto-
res mu, y kappa. Los opiodes inhiben de esta
manera, la respuesta del centro respiratorio al
incremento de CO2. La respuesta de los qui-
miorreceptores articos y carotdeos a la dis-
minucin de PO2 , no se afecta.
La morfina inhibe tambin los centros nervio-
sos superiores (pontinos y medulares), res-
ponsables de la ritmicidad respiratoria, por lo
que se produce disminucin del volumen co-
rriente, y bradipnea.
La depresin respiratoria puede ser tan intensa
en casos de intoxicacin como para disminuir
la frecuencia en 2-3 respiraciones por minuto.
Fisiolgicamente, los opioides endgenos
modulan el ritmo respiratorio normal por activa-
cin mu, y kappa ubicados en el rea postre-
ma del bulbo y en el ncleo solitario del tallo
cerebral( ncleo tracto solitario). Fue observa-
do que estos opioides son liberados en canti-
dades mayores en la enfermedad pulmonar
obstructiva crnica, para minimizar el stress
de la disnea.
Disnea: La morfina, y otros opiodes suprimen
el efecto penoso de la sensacin de disnea,
que padecen algunos pacientes, por accin
central. De all, su utilidad en el edema agudo
de pulmn, donde disminuyen el sndrome de
sufrimiento.
Tos: La morfina y derivados( sobre todo code-
na, dionina, y dextrometorfn), producen in-
hibicin del centro de la tos, al activar recepto-
res opiodes del ncleo solitario del tallo cere-
bral. Son tiles agentes antitusivos. Se trata
de una propiedad que tienen todos los opio-
des, pero slo algunos son utilizados en tera-
putica, para este fin.
Bronquios: Las dosis altas de morfina, pue-
den provocar broncoconstriccin, probable-
mente por liberacin de histamina, por lo que
su uso en asmticos debe ser cuidadoso.
Acciones sobre el centro del vmito:
Del mismo modo que la apomorfina, la morfina
y derivados producen frecuentemente vmitos,
y estado nauseoso. Este efecto colateral in-
deseable, se debe a estimulacin de la zona
quimiorreceptora gatillo, que descarga en el
centro del vmito en la zona postrema del
bulbo en la base del cuarto ventrculo.
Este efecto emetizante es inhibido por los
antagonistas opiodes, como la naloxona , o
por neurolpticos, como la metocloprami-
da,sulpirida, o domperidona , que inhiben el
centro del vmito, por su potente accin anti-
dopamina .
El estado nauseoso aparece en el 40% de los
pacientes ambulatorios, pero solo en un 16%
pueden aparecer vmitos(con dosis de 15 mg.
de morfina). Dosis ms altas o repetidas de
morfina, paradjicamente deprimen el centro
del vmito.
Aparato cardiovascular:
140
Con dosis clnicas de morfina, se observan
muy pocos efectos sobre la presin arterial,
frecuencia, y ritmo cardaco, en cambio las
mismas dosis son capaces de producir vasodi-
latacin arteriolar, con disminucin de la resis-
tencia perifrica e inhibicin de los reflejos
barorreceptores. Por lo tanto, cuando los pa-
cientes en decbito dorsal elevan la cabeza,
sufren hipotensin ortosttica, y puede haber
desmayo. La dilatacin arteriolar y venosa
perifrica producida por la morfina, incluye
varios mecanismos: a nivel central estimula
receptores u en el ncleo solitario del tallo
cerebral. (NTS), y por otro lado produce libera-
cin de histamina, que aumenta marcadamen-
te, en casos de intoxicacin.
Como los efectos de la morfina sobre el mio-
cardio no son significativos en el hombre, pue-
den utilizarse dosis muy altas de morfina, para
producir anestesia (especialmente en ciruga
cardaca), evitndose as los efectos depreso-
res de la mayora de los anestsicos sobre el
miocardio. En general, se prefiere nalbufina (K
agonista), que tiene escasos efectos hemodi-
nmicos.
La circulacin cerebral, no se afecta directa-
mente por la administracin de morfina, pero la
depresin respiratoria y la retencin de CO2,
provocan vasodilatacin cerebral y aumento de
la presin del LCR, el aumento de la presin
no se produce, cuando la PCO2 se mantiene
normal con respiracin artificial.
En el shock endotxico, hipovolmico, o en el
traumatismo espinal, la administracin de
opiodes empeora el estado cardiovascular, ya
que en estas circunstancias, se liberan ppti-
dos opioides endgenos, por lo tanto, es bene-
ficioso administrar antagonistas opiodes, co-
mo la naloxona.
Acciones sobre el tracto gastrointestinal:
El uso del opio para aliviar la diarrea y la di-
sentera (amebiasis), precedi durante mu-
chos aos a su empleo como analgsico. Los
efectos de los opiodes sobre el aparato gas-
trointestinal, varan mucho segn la especie.
Por ello nos limitaremos a los efectos que se
producen sobre el hombre.
Estmago: La morfina, incrementa la secre-
cin de HCL, por activacin de receptores
delta, que son secretagogos de la clula parie-
tal y por liberacin de histamina, que activa
receptores H2 en la clula parietal. Inhibe
adems la secrecin de somastotatina y se-
cretina.
Los opiodes reducen la activi dad gstrica,
incrementan el tono del antro pilrico y primera
porcin del duodeno, retardando marcadamen-
te, hasta en 12 hs. el vaciamiento gstrico, lo
que retarda la absorcin de las drogas admi-
nistradas por va oral.
Intestino delgado: Los alcaloides del opio
reducen marcadamente las contracciones
peristlticas propulsivas. Aumenta el tono de
la vlvula leocecal y se observan espasmos
peridicos. La parte superior del intestino del-
gado, especialmente el duodeno es la ms
afectada. La secrecin pancretica y biliar
disminuyen retardndose la digestin de los
alimentos en el intestino delgado. El agua se
absorbe ms completamente desde el quimo
debido al paso demorado del contenido intes-
tinal, y as aumenta la viscosidad del quimo.
Todas estas acciones desempean un papel
importante en los efectos antidiarreicos de los
opiodes.
Intestino grueso: Las ondas peristlticas
propulsivas disminuyen o desaparecen con la
morfina y el tono aumenta hasta llegar al es-
pasmo. La demora del paso del contenido,
causa desecacin de las heces, lo que a su
vez retarda su avance a travs del colon.
La amplitud de las ondas rtmicas no propulsi-
vas, aumenta. El tono del esfnter anal y otros
esfnteres aumenta marcadamente y el reflejo
de la defecacin disminuye debido a las ac-
ciones centrales de la droga, el resultado final
es la constipacin.
Las acciones sobre el intestino delgado se
deberan a activacin de receptores u y delta
ubicados en los plexos nerviosos mientricos,
incluyendo interacciones con receptores coli-
nrgicos y triptaminrgicos. Adems los opio-
des antagonizan adenilciclasa, PGE1, y PGE2
en yeyuno, lo que contribuye al efecto antidia-
rreico de la morfina y anlogos, debido a que
la prostaglandina E2, a travs del AMPc esti-
mula la transferencia de agua al lumen y au-
menta el peristaltismo produciendo diarrea.
141
La accin constipante y antidiarreica, puede
no ser totalmente local, ya que la inyeccin de
pequeas cantidades de morfina en los ventr-
culos cerebrales, inhibe la actividad propulsiva
gstrica e intestinal, efecto que es antagoni-
zado por naloxona. Para estas acciones se
desarrolla poca tolerancia y los pacientes que
reciben crnicamente opiodes, son constipa-
dos.
Acciones sobre el tracto biliar:
La morfina y derivados provocan un marcado
incremento de la presin del tracto biliar que
suele acompaarse de los sntomas clsicos
del clico biliar. Se debe a un espasmo de la
musculatura lisa del tracto biliar, incluso del
esfnter de Oddi, lo que impide el vaciamiento
de la vescula biliar. La atropina, solo se opone
parcialmente a esta accin de la morfina, pero
la naloxona la inhibe totalmente .
Acciones sobre el urter y la vejiga:
Las dosis teraputicas de morfina producen
incremento del tono y las contracciones del
urter. Lo mismo ocurre con el detrusor de la
vejiga, lo que a veces ocasiona urgencia para
miccionar. El tono del esfnter de la vejiga est
tambin aumentado, lo que puede provocar
dificultad en la miccin o en la cateterizacin
en caso de intoxicacin. Por lo tanto la morfi-
na en las vas urinarias produce hipertona,
que se debe ms a un espasmo del esfnter
vesical, que a contracciones de la musculatura
lisa de los urteres.
Acciones sobre el tero:
La morfina prolonga la duracin del parto, rela-
ja el cuello uterino y reduce la intensidad y
frecuencia de las contracciones. Atraviesa la
placenta, por lo que puede afectar al feto y
deprimir la respiracin del recin nacido.
Acciones sobre la piel:
La morfina y sus derivados, provocan usual-
mente vasodilatacin, lo que ocasiona rubicun-
dez, sobre todo en la cara. Este efecto puede
deberse parcialmente a la liberacin de hista-
mina, lo que puede explicar tambin el prurito
y el incremento de sudoracin frecuentemente
observada luego de la administracin de morfi-
na. el prurito tambin puede deberse a los
efectos de los opiodes sobre los sistemas
neurales porque tambin es provocado por los
opiodes que no producen liberacin de hista-
mina y desaparece rpidamente con la admi-
nistracin de naloxona.
Acciones sobre el sistema inmune:
En los adictos a la herona se observaron
respuestas linfoproliferativas reducidas. Por el
momento no se saben con claridad la trascen-
dencia de estos efectos y tampoco su meca-
nismo de accin.
Receptores mu: Analgesia supraespinal,
miosis, depresin respiratoria, dependencia
fsica y euforia. (mu1: analgesia su praespi-
nal; mu2: depresin respiratoria.
Receptores kappa: Analgesia espinal, ligera
depresin respi- ratoria, miosis y sedacin.
Receptores delta: Analgesia supraespinal,
actividad sobre msculo liso gastrointestinal.
Receptores psilon: An no se han descrip-
to las acciones que desencadena su activa-
cin.
Receptores sigma??: disforia, alucinaciones,
estimulacin respiratoria, y vasomotora.
Tolerancia, Dependencia fsica y Adiccin
a los hipnoanalgsi cos
El desarrollo de tolerancia, dependencia ps-
quica y fsica, o franca adiccin y abuso com-
pulsivo subsiguiente, constituyen los factores
ms importantes para la limitacin del uso
clnico de los opiodes. La administracin cr-
nica, se acompaa de necesidad de aumentar
la dosis, a fin de seguir obteniendo los mis-
mos efectos farmacolgicos. La tolerancia y
la dependencia, son procesos adaptativos a
nivel celular (neuronal). La tolerancia se desa-
rrolla primariamente para los efectos analgsi-
cos, euforizantes, sedativos, y depresores del
centro respiratorio. A travs del mecanismo de
tolerancia el adicto, puede llegar a adminis-
trarse dosis que seran mortales para el pa-
ciente normal. Se han registrado casos de
adictos que recibieron dosis diarias de 2 a 4
gramos de morfina,es relativamente usual la
dosis diaria de 250 a 400 mg. en adictos a la
morfina (la dosis clnica normal es de 10 a 20
142
mg. de morfina). La tolerancia no se desarrolla
para los efectos pupilares (miosis) y consti-
pantes de los opiodes.
La adiccin a los opiodes constituye uno de
los ms graves problemas en el abuso de
drogas . El sndrome de abstinencia se desa-
rrolla rpidamente, y constituye un grave peli-
gro para el adicto por su intensidad, llegando
al mximo de manifestaciones de abstinencia
a las 36-48 hs. de la ltima dosis. En un pri-
mer momento puede aparecer un estado de
necesidad psquica, caracterizada por una
modificacin del comportamiento, con el obje-
to de procurarse la droga, y prevenir la priva-
cin de ella. Despus de algunas horas (8a16
hs.), aumenta la nerviosidad, la irritabilidad y la
agitacin, el paciente bosteza con frecuencia,
padece rinorrea, y transpira abundantemente.
Mas tarde (aproximadamente 24 hs), se ob-
serva dilatacin pupilar, con piloereccin, lue-
go temblores con sacudidas musculares,
mialgias (a nivel de espalda, miembros y ab-
domen). El sujeto vomita, pierde orina, y defe-
ca. Presenta anorexia e insomnio. Segn la
importancia y la duracin de la toxicomana,
este cuadro puede ser crtico, la respiracin
se acelera, aparece hipertermia, hipergluce-
mia, y es posible un colapso cardiovascular y
muerte.
Intoxicacin aguda con morfina:
La intoxicacin aguda por morfina puede de-
berse a sobre dosis clnica, sobre dosis acci-
dental en el adicto o a intento de suicidio.
Muchas veces la absorcin de la morfina por
va subcutnea en pacientes enfriados con
marcada hipotensin o shock es lenta y difi-
cultosa por los que suele administrarse en
forma repetida varias dosis terapeticas, la
mejora de las condiciones clnicas y de la
circulacin pueden ocasionar en estos casos
intoxicacin.Pueden observarse serios efectos
txicos con 30 mg de morfina v.s.c. o 100 mg
por va oral .
Sintomatologa:
El paciente presenta sueo profundo, estupor
o coma. La frecuencia respiratoria est muy
disminuida (2-4 respiraciones por minuto) y
puede observarse cianosis. A medida que el
intercambio respiratorio se hace menor, la
presin arterial que al comienzo era normal
desciende progresivamente. Si se realiza oxi-
genacin adecuada la presin mejora, pero si
la hipoxia persiste sin tratamiento puede haber
dao capilar y se deben tomar medida para
combatir el shock. Las pupilas son simtricas
y puntiformes pero si la hipoxia es grave puede
estar dilatadas hay oliguria, hipotermia y rela-
jacin muscular. En lactantes y nios pueden
observarse convulsiones. La muerte sobreviene
por insuficiencia respiratoria.
La trada de coma, pupilas puntiformes y
depresin respiratoria, sugiere firmemente
envenenamiento por opiodes. Como la sobre-
dosis deliberada o accidental es comn entre
los adictos, el hallazgo de marcas de agujas
que sugieren adiccin, respalda an ms el
diagnstico. Los envenenamientos mixtos con
barbitricos o alcohol, tambin puede ocurrir y
pueden dar un cuadro similar.
Tratamiento: El primer paso es establecer
una va area libre , y ventilar al paciente. Los
antagonistas opiodes como la naloxona, revier-
ten la severa depresin respiratoria,y el uso de
naloxona es ahora el tratamiento de eleccin.
Lo ms seguro es la administracin intraveno-
sa de pequeas dosis (0.4mg.), que puede
repetirse a los 2-3 min..Para los nios la dosis
inicial es de 0.01 mg\kg.Si no hay efecto des-
pus de una dosis total de 10mg. puede du-
darse del diagnstico. El edema pulmonar que
a veces se asocia con la sobredosis de opio-
des, puede combatirse con respiracin a pre-
sin positiva. Las convulsiones tnico- clni-
cas , que a veces forman parte de la intoxica-
cin con meperidina y propoxifeno, mejoran
con la naloxona.
Los antagonistas parciales como la nalorfina,
y el levalorfn, deben utilizarse con precau-
cin, porque pueden agravar la depresin res-
piratoria. Como la naloxona, no tiene accin
sobre la respiracin, es la droga de eleccin.
La presencia de alcohol o de un barbitrico, no
impide el efecto del antagonista, y en casos
de intoxicacin mixtas el cuedro en gran parte
mejora, debido al antagonismo de la depresin
respiratoria que produce la naloxona. Los an-
tagonistas tienen accin corta, 2hs., por ello
es necesario observar al paciente para que no
vuelva a caer en coma. Los efectos depresores
143
de los opiodes pueden persistir 24- 72 hs. y se
han producido muertes por la supresin pre-
matura del tratamiento con la naloxona.
FARMACOCINTICA
Absorcin, metabolismo, excrecin
Los opiodes se absorben por va oral, aunque
lo hacen ms lentamente. Por esta va sus
efectos son menos intensos, pero ms dura-
deros, estos agentes se absorben tambin por
la mucosa nasal, y por los pulmones (la hero-
na puede ser administrada por inhalacin del
polvo). Las vas ms comunes de administra-
cin de la morfina, son la s.c.; i.m.; e i.v..
La distribucin de la morfina se hace rpida-
mente y se concentra en el hgado, bazo,
pulmones, rin, msculo estriado, y cerebro.
No hay acumulacin en los tejidos y a las 24
hs. la concentracin es muy pequea.
La metabolizacin es heptica y se hace a
travs de glucuronoconjugacin y sulfoconju-
gacin, estos conjugados inactivos se encuen-
tran en orina, y bilis.
La excrecin se realiza por va renal, princi-
palmente, sobre todo las formas conjugadas,
aunque tambin lo hacen pequeas cantida-
des de morfina activa. El 90% de una dosis de
morfina, se elimina en 48 hs. y el principal
mecanismo es la filtracin glomerular. Tam-
bin se eliminan por leche materna, aunque en
pequea cantidad.
La duracin de la accin farmacolgica de 10
mg. es de 4-5 hs. y en general para todos los
opiodes. El comienzo de la accin es de 30
min. para la v.i.m., y de 60 min. para la v.s.c.
Efectos indeseables:
Los opiodes pueden producir nuseas, vmi-
tos, constipacin, incremento de la presin del
tracto biliar, disforia y confusin mental. Oca-
sionalmente puede observarse excitacin e
insomnio, principalmente en la mujer. Son
raros los fenmenos alrgicos. Existe un mar-
cado incremento a las acciones de la morfina
en recin nacidos por lo que su uso debe ser
restringidos en esa edad y en el momento del
parto. Los pacientes con asma o enfermedad
pulmonar obstructiva crnica pueden verse
agravados bruscamente con el uso de opio-
des.
Interacciones con otras drogas:
Los efectos depresores de la morfina pueden
ser frecuentemente potenciados por los tran-
quilizantes mayores fenotiaznicos con el con-
siguiente riesgo de hipotensin ortosttica lo
mismo con los antidepresivos triciclicos e
inhibidores de la MAO. La morfina incrementa
el efecto depresor del alcohol y de los barbitu-
ricos. Las pequeas dosis de anfetamina o
cocana aumenta los efectos de la morfina en
grado sustancial, lo mismo que el antihistam-
nico hidroxina por va intramuscular.
Usos teraputicos
Dolor: El empleo teraputico ms importante
de los opiodes es para aliviar dolores intensos,
sobre todo dolores crnicos permanentes,
aunque los dolores agudos intermitentes, tam-
bin responden a dosis ms elevadas.
Son analgsicos potentes en dolores traum-
ticos como fracturas y contusiones, dolores
debido a compresiones nerviosas, como suce-
de en el cncer, o por aumento de la presin
interna de rganos huecos, como los clicos
intestinal, biliar y renal. En el clico biliar o
intestinal, como la morfina aumenta la presin
por espasmo intestinal o del esfnter de Oddi,
se debe utilizar meperidina, o un agente simi-
lar con escasas acciones a ese nivel.
En dolores breves como en procedimientos
diagnsticos, citoscopa, manipulacin orto-
pdica, entre otros, se usan agentes de ac-
cin corta como la meperidina.
En los pacientes terminales los opiodes se
asocian con amfetaminas, que mejoran el
estado de nimo, surten efectos analgsicos,
y potencian la analgesia opicea, tambin se
obtienen efectos similares con la cocana.
Los opiodes se emplean comnmente para
controlar el dolor postoperatorio, se deben utili-
zar con precaucin porque pueden entorpecer
el reconocimiento de complicaciones, dismi-
nuir la efectividad de la tos, la ventilacin respi-
144
ratoria, reducir la motilidad intestinal, y causar
retencin urinaria.
La cefalea es problema recurrente, que a ve-
ces refleja perturbaciones emocionales, en
estos casos se puede utilizar la codena, o
propoxifeno u oxicodona, combinados con
aspirina.
En analgesia obsttrica se deben elegir drogas
de tipo meperidnico, que aseguran buena
analgesia para la madre y menos peligro de
depresin respiratoria para el feto.
Tos: Los opiodes como la codena, el dextro-
metorfn o dionina, son efectivos antitusivos.
Ciertas formas de disnea suelen aliviarse mu-
cho con la morfina sobre todo la producida en
la insuficiencia ventricular izquierda aguda o
en el edema pulmonar.
Diarrea: Los opiodes siguen siendo los agen-
tes ms efectivos para tratar la diarrea, varios
de ellos como el difenoxilato, loperamida, y
difenoxina, se usan exclusivamente para este
propsito.
Anestesia: Neuroleptoanalgesia o neurolep-
toanestesia: se asocia un tranquilizante ma-
yor, como un droperidol y un opiode como el
fentanilo, para producir un tipo especial de
anestesia. Aunque la respiracin est tan
deprimida que se requiere asistencia fsica, el
paciente, conserva la conciencia. Los opiodes
se pueden administrar por va intratecal o epi-
dural para aliviar el dolor postoperatorio y cr-
nico.
En la actualidad se utilizan en anestesiologa
el sufentanilo y el alfentanilo, como agentes
analgsicos potentes.
Otros agentes anlogos de la morfina:
Meperidina: Interacciona con todos los re-
ceptores opiodes, si se compara con la morfi-
na interacciona con ms energa sobre los
kappa receptores. En dosis txicas la meperi-
dina a diferencia de la morfina causa excita-
cin del SNC. y convulsiones. Cuando se utili-
za por perodos prolongados, no causa estre-
imiento tan marcado y produce menor es-
pasmo del tracto biliar que la morfina. El uso
principal de la meperidina es la analgesia, no
es til para el tratamiento de la tos y la di-
arrea.
Fentanilo: Es 80 veces ms potente como
analgsico que la morfina. Es en particular un
agonista mu().Generalmente se combina con
el droperidol para producir anestesia general
por va intravenosa. Grandes dosis de fentanilo
producen rigidez muscular, por las interaccio-
nes sobre la transmisin dopaminrgica en el
cuerpo estriado, se antagoniza con la naloxo-
na. El fentanilo generalmente se usa para
anestesia.
Recientemente se ha introducido el fentanilo
por va transdrmica para el tratamiento del
dolor crnico, evitando la va parenteral. Debi-
do a su corta vida media, la utilizacin de la
via transdrmica con formacin de depsitos
ha permitido una liberacin sostenida por
aproximadamente 72 horas. Se encuentra en 4
presentaciones con dosis crecientes (25, 50,
75 y 100 ug de fentanilo por hora).
Metadona: Es principalmente un agonista
mu. Posee las mismas propiedades que la
morfina solo que su vida media es ms pro-
longada (1 a 1,5 das). La metadona se fija
firmemente a distintos tejidos, incluso al cere-
bro, luego de la administracin repetida hay
acumulacin gradual en los tejidos. Cuando se
suprime la droga el sndrome de abstinencia
es prolongado pero bastante leve por la lenta
liberacin de la droga desde el sitio de unin
extravascular hacia la sangre. Posee una efec-
tiva propiedad analgsica, es eficaz por va
oral, y por su accin prolongada puede ser til
para suprimir el sndrome de abstinencia en
los adictos a la herona.
Propoxifeno: Este agente tiene la mitad o
dos terceras partes de la potencia de la co-
dena oral. Las combinaciones de propoxifeno
y aspirina (como las de codena y aspirina),
producen mejor analgesia que cualquiera de
estos dos agentes por s solos.
En nuestro pas se asocia generalmente a los
siguientes AINES:
dextropropoxifeno + dipirona (Klosidol)
dextropropoxifeno + paracetamol
(Supragesic)
145
En dolores de moderada intensidad estas
asociaciones son de frecuente utilizacin de-
bido a que el dextropropoxifeno es un opiode
con menor capacidad adictiva que los dems
agentes del grupo.
Difenoxilato y Loperamida: Estos agentes
son antidiarreicos. Se fijan a los receptores de
cerebro e intestino homogenados, para produ-
cir sus acciones. Las dosis teraputicas pro-
ducen poco efecto subjetivo de tipo morfina,
pero las dosis altas producen euforia y depen-
dencia fsica. El difenoxilato es insoluble en
agua, lo que evita su abuso por va parenteral.
La loperamida en dosis altas se fija a la cal-
modulina inhibiendo as numerosas enzimas
calcio dependientes, esta accin no es anta-
gonizada por la naloxona. No se sabe si esta
interaccin con calmodulina contribuye a los
efectos antisecretorios y antidiarreicos de la
loperamida.El efecto secundario ms comn
de la loperamida es el calambre abdominal. Se
desarrolla escasa tolerancia al efecto consti-
pante. La loperamida no se absorbe bien por
va oral y no penetra al cerebro. es una droga
con poco potencial de abuso, incluso menor
que el difenoxilato.
Dextrometorfan: Acta centralmente elevan-
do el umbral de la tos no tiene propiedades
analgsicas ni adictivas. Posee propiedades
semejantes a la codena, es antitusivo, pero a
diferencia de sta produce menos perturbacio-
nes subjetivas o gastrointestinales. Su toxi-
cidad es muy baja, pero dosis altas pueden
perturbar el SNC.
Noscapina: derivado benzilisoquinolnico con
acciones antitusivas y escasas acciones so-
bre el S.N.C.
Opiodes con acciones mixtas: agonista-
antagonista y agonistas parciales.
La mayora de estas drogas se unen al recep-
tor mu, algunos son antagonistas competiti-
vos del receptor mu, es decir tienen afinidad
por el receptor pero carece de actividad in-
trnseca. Otras drogas son agonistas parciales
del receptor mu, es decir que solo ejercen
algunas acciones. Las drogas como nalorfina,
ciclazocina, y nalbufina son antagonistas
competitivos del receptor mu,(bloqueando los
efectos de las drogas tipo morfina), pero son
agonistas de los receptores kappa y sigma.
La pentazocina, es un dbil antagonista mu, y
un potente agonista kappa. La buprenorfina es
un agonista parcial de los receptores mu. Nu-
merosos estudios sugieren que los opiodes
antagonistas de los receptores mu, tambin
poseen algunas propiedades antagonistas de
los receptores delta.
Pentazocina: Posee actividad agonista kappa
principalmente, produce analgesia, sedacin y
ligera depresin respiratoria. La analgesia que
produce difiere un poco a la de la morfina,
probablemente por su actividad kappa. En
dosis altas activa receptores sigma y produce
efectos psicotomimticos y disfricos. La
pentazocina, posee una dbil actividad anta-
gonista opicea(50 veces menos potente que
la nalorfina). No antagoniza la depresin respi-
ratoria de la morfina, pero en morfinmanos la
pentazocina, puede precipitar un sndrome de
abstinencia, ya que posee algunas acciones
antagonistas de los receptores mu. La penta-
zocina se utiliza principalmente como analg-
sico.
Buprenorfina: posee actividad agonista par-
cial del receptor mu. La buprenorfina se dis-
ocia con lentitud, del receptor opiode, esto
hace difcil el antagonismo por la naloxona,
una vez producida la depresin respiratoria. Se
absorbe bien por todas las vas, incluso la va
sublingual, esta va permite una satisfactoria
analgesia postoperatoria .
ANTAGONISTAS OPIOIDES
Las acciones farmacolgicas de los antagonis-
tas totales, dependen de la administracin
previa de otro agente agonista, de su perfil
farmacolgico, y del grado de dependencia
fsica a esa sustancia, ya que estos antago-
nistas carecen prcticamente de acciones
farmacolgicas propias. Estos agentes son
tiles en el tratamiento de la sobredosis de
opiodes. A medida que se adquieran ms
conocimientos sobre el papel de los opioides
endgenos en los diferentes estados fisiopato-
lgicos (como en el shock o en ciertas formas
146
de stress) surgirn nuevas indicaciones tera-
puticas para estos agentes.
La naloxona es un antagonista total de todos
los receptores opiodes, aunque algunos efec-
tos de la activacin de los receptores sigma
no son totalmente bloqueados. La naloxona es
un alcaloide 14-OH derivado de la tebana. En
el hombree, dosis de 12mg. por va subcut-
nea no producen efectos subjetivos ni depen-
dencia fsica, y 24mg. solo causa ligera som-
nolencia, en la intoxicacin por opiodes se
usan dosis de 0.4 a 0.8 mg. por va I.V. o I.M.
Un mg. de naloxona antagoniza los efectos de
25mg. de herona. En pacientes con depresin
respiratoria producida por opiodes, la naloxona
aumenta la frecuencia respiratoria en 1 a 2
minutos, lo mismo sucede con los efectos
sedantes; la presin arterial si estaba depri-
mida se vuelve normal.
La duracin de los efectos antagonistas de-
pende de la dosis pero suele ser de 1 a 4 hs.
El antagonismo de los opiodes por la naloxo-
na, se acompaa frecuentemente de un fen-
meno de rebote excesivo (overshoot), por
ejemplo la frecuencia respiratoria deprimida
por los opiodes, se hace transitoriamente ma-
yor que la previa a la depresin. Para provocar
sndrome de abstinencia en sospechosos se
administran pequeas dosis de naloxona (0.5
mg.).
Absorcin, destino y excrecin: Los efectos
de la naloxona se ven en forma inmediata
luego de su administracin intravenosa. Se
metaboliza en el hgado, principalmente por
conjugacin con cido glucurnico. Su accin
dura 1 a 4 horas, su vida media plasmtica es
de aproximadamente 1 hora. Si se administra
por va oral se metaboliza tan rpido en su
primer paso por el hgado que tiene 50 veces
menos potencia que por va parenteral.
La naloxona altera la analgesia producida por
placebo y acupuntura, ya que en stas situa-
ciones se liberan encefalinas. La naloxona
puede incrementar los niveles plasmticos de
LH y FSH y disminuir los de prolactina y so-
matotrofina, ya que los opioides endgenos
modulan la funcin hipofisaria. La naloxona
puede antagonizar la analgesia producida por
el xido nitroso, algunos de los efectos depre-
sores del pentobarbital y del diazepam; tam-
bin antagoniza la depresin respiratoria de
distintas etiologas (depresin respiratoria del
recin nacido, apnea del mal asmtico, depre-
sin respiratoria producida por barbitricos,
etc), en todos estos procesos estn involucra-
dos los pptidos opioides endgenos.
Naltrexona; Es un alcaloide semejante a la
naloxona. Tiene la ventaja que puede adminis-
trarse por va oral y sus efectos son durade-
ros, produce bloqueo por 72 hs. Se utiliza en
dosis 0.5 mg/da, para el tratamiento de la
dependencia de la herona. La naltrexona es
mucho ms potente que la naloxona y dosis
orales de 100 mg. bloquean durante 48 hs. los
efectos de 25mg. de herona (administrada por
v.i.v.).
Diprenorfina: Es el antagonista de mayor
actividad conocido hasta ahora. Se conoce
poco de su farmacologa y slo se utiliza para
experimentacin.
Usos terapeticos de los antagonistas:
Como se vio anteriormente, los antagonistas
estn indicados en la intoxicacin por opiodes,
147
en la depresin respiratoria, en el diagnstico
de la dependencia fsica de los opiodes, y
como agentes terapeticos en los usuarios
compulsivos de opiodes. Todava no se ha
establecido su utilidad potencial en el shock y
otros trastornos, en los cuales intervienen los
pptidos endgenos. Los antagonistas opio-
des ejercen efectos espectaculares en la de-
presin respiratoria inducida por opiodes en el
adulto. Tambin reducen la depresin respira-
toria neonatal por administracin de opiodes a
la madre (se administran 10 microgramos /kg.
de naloxona en la vena umbilical despus del
parto).
Los antagonistas tambin se emplean para
prevenir la recada en indivi duos dependientes
de herona o anlogos. El empleo prolongado
de un antagonista permite extinguir la absti-
nencia condicionada, que es la responsable de
la tendencia de los adultos de usar nuevamen-
te la droga, la naltrexona es la droga de elec-
cin en estos casos, ya que se administra por
va oral y producen efectos prolongados.
 ANESTSICOS GENERALES, BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES Y
ANESTESISCOS LOCALES

CAPTULO 9:

ANESTESICOS GENERALES

Dr. P.Torales

INTRODUCCION

Etimolgicamente la palabra anestesia signi- TABLA 1. Principales drogas

fica sin dolor. La supresin del dolor es sin anestsicas genera les.
duda el objetivo principal, aunque no el nico
de la anestesia general. El avance logrado en AGENTES INHALANTES
el desa-rrollo de la anestesia general a permi-
tido alcanzar logros importantsimos en el Lquidos Voltiles
campo de la ciruga. Halotano
Enfluorano
La produccin en el paciente, de un estado Isofluorano
de anestesia general debe ser realizado por Metoxifluorano
profesionales adecuadamente entrenados en
el manejo de las drogas y de las tcnicas Gases Anestsicos
necesarias para tal fin. Un mdico sin esta Oxido Nitroso
formacin de post grado, no puede ni debe
realizar este tipo de procedimientos. Por tal AGENTES INTRAVENOSOS
motivo, y como ya ha sido sealado en otra Barbitricos
parte, el tema de los anastsicos generales Tiopental
ser desarrollado en los aspectos fundamen-
tales que le permitan al alumno un conoci- Benzodiacepinas
miento claro y general del tema. Diazepan
Midaz olan
Los conocimientos ms detallados de la fa r- Flunitrazepan
macologa de los agentes anestsicos gene- Lorazepan
rales son atribucin ms directa del especia-
lista, que como sealamos requieren de un Opioides
entrenamiento especfico en el tema. Morfina
Fentanilo
Meperidina
ANESTESIA GENERAL Nalbufina
Alfentanil
Podemos definir a la anestesia general como
un estado transitorio, reversible, de depre- Neurolpticos
sin del sistema nervioso central (SNC) indu- Droperidol
cido por drogas especficas y caracterizado
por prdida de la conciencia, de la sensibili- Otros
dad, de la motilidad y de los reflejos. En este Ketamina
estado existe analgesia, amnesia, inhibicin Propofol
de los reflejos sensoriales y autnomos, rela- Etomidato
jacin del musculo estriado y prdida de la
conciencia.

148
La tabla 1 sumariza las principales drogas
utilizadas en la actualidad.
DROGAS ANESTESICAS GENERALES.
Clasificacin
Las drogas anestsicas generales pueden
clasificarse segn cul sea su va de admi-
nistracin. Con este criterio las drogas se
dividen en: agentes inhalantes y agentes
intravenosos.
El xido nitroso es un gas a temperatura y
presin ambiental, los lquidos voltiles se
volatilizan con el uso de vaporizadores espe-
ciales y pueden administrarse por va respira-
toria. El ter, cloroformo y ciclopropano son
agentes inhalantes que no se utilizan en la
actualidad por sus efectos indeseables.
En la anestesia general tambin se utilizan
otras drogas que no son anestsicos pro-
piamente dichos. Nos referimos a los blo-
queadores neuromusculares, los antagonis-
tas de las benzodiacepinas como el flumaze-
nil, los antagonistas opioides como la nalo-
xona y otros agentes que sern sealados en
la descripcin de la anestesia general equili-
brada.
ETAPAS DE LA ANESTESIA GENERAL
Los anestsicos generales son depresores
del SNC, capaces de aumentar progresiva-
mente la profundidad de la depresin central
hasta producir la parlisis del centro vasomo-
tor y respiratorio del bulbo y con ello la muer-
te del paciente.
Con el objeto de cuantificar la intensidad de
la depresin del sistema nervioso central se
han establecido 4 etapas (cuadro de Guedel),
de creciente profundidad de depresin del
SNC.
I Etapa de induccin o analgesia
Esta etapa comienza con la administracin
del anestsico general, termina cuando el
paciente pierde la conciencia. En esta etapa
existe analgesia y amnesia.
II Etapa de excitacin o delirio
Comienza con la prdida de la conciencia y
termina cuando comienza la respiracin regu-
lar. En esta etapa hay prdida de la con-
ciencia y amnesia pero el paciente puede
presentar excitacin, delirios, forcejeos, la
actividad refleja esta amplificada, la respira-
149
cin es irregular y pueden presentarse nau-
seas y vmitos. La descarga simptica au-
mentada puede provocar arritmias cardacas.
III Etapa de anestesia quirrgica
Comienza con la regularizacin de la respira-
cin y termina con parlisis bulbar. En esta
etapa se han descrito 4 planos diferentes
para caracterizar mejor el nivel de profundidad
de depresin del SNC. En esta etapa se rea-
lizan la mayora de las intervenciones quirr-
gicas.
IV Etapa de paralisis bulbar
La intensa depresin del centro respiratorio y
vasomotor del bulbo ocasionan el cese com-
pleto de la respiracin espontanea y colapso
cardiovascular. Sino se toman medidas para
disminuir drsticamente la dosis anestsica
la muerte sobreviene rpidamente.
Para describir las etapas y los planos de la
anestesia general Guedel se vali de las mo-
dificaciones que por efecto de las drogas
anestsicas generales presentan los sigien-
tes parmetros: caractersticas de la respira-
cin, magnitud y cambios de la presin art e-
rial y la frecuencia cardaca, tamao de la
pupila, tono muscular, presencia o ausencia
de determinados reflejos. Ademas utiliz
como nica droga anestsica, el ter dietlico
que se caracteriza por tener un comienzo de
accin lento por su elevada solubilidad en la
sangre. En la actualidad la descripcin minu-
ciosa de las distintas et apas, con las modifi-
caciones que sufren cada uno de los param e-
tros sealados ha pardido importancia. La
ANESTESIA EQUILIBRADA como se realiza
ahora, incluye la combinacin de varios fr-
macos que potencian sus ventajas indivi-
duales y reducen sus efectos nocivos. La
administracin de medicacin preanestsica,
el uso de bloqueadores neuromusculares y el
empleo combinado de anestsicos intraveno-
sos e inhalatorios ha determinado que mu-
chos de los parmetros de referencia, sea-
lados anteriormente se modifiquen y pierdan
valor como gua para la determinacin de una
etapa. As, la utilizacin en el preoperatorio
de analgsicos opioides (fentanilo) o agentes
anticolinrgicos (atropina) que modifican por
si mismo el tamao de la pupila hacen perder
valor a este parmentro. El uso de bloqueado-
res neuromusculares que produce parlisis
del msculo estriado, determina que el tono
muscular y las caractersticas de la respi-
racin tambin pierdan valor. Finalmente, la
administracin de agentes intravenosos (tio-
pental), que producen rpida induccin y
prdida de la conciencia, determinan que la
etapa II pase desapercibida.
Induccin anestsica: consiste en la adminis-
tracin de frmacos para producir la prdida
de la conciencia, habitualmente se utilizan
aquellos que actuan rapidamente como los
agentes intravenosos.
ANESTESICOS INHALADOS
Acciones farmacolgicas
Sistema nervioso central
La depresin creciente del SNC con produc-
cin del estado de anestesia general es la
propiedad fundamental de los anestsicos.
Esta depresin creciente se debe a una sen-
sibilidad diferencial de las distintas estructu-
ras del encfalo frente a los anestsicos. As,
por ejemplo, la analgesia que caracteriza la
etapa I se debe a la marcada sensibilidad que
las clulas del asta dorsal de la mdula pre-
sentan a concentraciones bajas del anestsi-
co; la disminucin de la actividad de estas
clulas interrumpe la trasmisin sensitiva en
el haz espinotalmico. La depresin del sis-
tema de activacin reticular ascendente ca-
racteriza la etapa III. Los centros respiratorio
y vasomotor del bulbo slo son afectados
cuando se alcanzan concentraciones eleva-
das del anestsico en el SNC.
Mecanismo de accin
Los anestsicos disminuyen el nivel de acti-
vidad de las clulas neuronales interfiriendo
con la entrada de sodio, necesario para la
generacin del potencial de accin. Esta
disminucin de la conductancia al sodio se
debera a interacciones moleculares de los
anestsicos con la matriz lipdica de la
membrana que modificaran las caractersti-
cas fisicoqumic as de la misma. Estos cam-
bios podran alterar la funcin de protenas
canales reduciendo la conductancia al sodio.
Aparato cardiovascular
Todos los anestsicos inhalantes disminuyen
la presin arterial en relacin directa a su
concentracin. El halotano y el enfluorano
reducen el gasto cardaco, el isofluorano en
cambio reduce marcadamente la resistencia
vascular perifrica; el oxido nitroso es el que
menos modifica la presin arterial. El halota-
150
no puede provocar bradicardia por depresin
directa del ndulo sinusal. En general todos
los anestsicos son depresores de la con-
tractilidad cardaca.
Aparato respiratorio.
Los anestsicos inhalantes son depresores
de la respiracin que se manifiesta por dismi-
nucin del volumen corriente y de la ventila-
cin por minuto. Por este motivo durante la
anestesia quirrgica la respiracin debe ser
mantenida mediante un respirador mecnico.
La actividad mucociliar en las vas respirato-
rias tambin puede se deprimida. El xido
nitroso es el menos depresor de la actividad
respiratoria.
Rin. Hgado. Msculo uterino.
El aumento de la resistencia vascular y la
disminucin del flujo sanguneo renal son
efectos habituales de estos anestsicos. El
flujo sanguneo heptico tambin disminuye
durante la anestesia con agentes inhalantes.
Los lquidos voltiles (halotano, enfluorano,
isofluorano) son potentes relajantes del ms-
culo liso uterino.
Farmacocintica
Los anestsicos inhalados, como su nombre
lo indica, se administran por va respiratoria,
se absorben a travs del alvolo pulmonar,
pasan a la sangre y por este medio alcanzan
el SNC donde ejercen sus acciones. Las
concentraciones que se alcanzan a este nivel
determinan la profundidad de la anestesia
general. Los lquidos voltiles se absorben
por difusin pasiva siguiendo las pautas de
este tipo de pasaje a travs de la membrana.
Los gases anestsicos tambin se absorben
pasivamente, siguiendo las leyes de presin
parcial de los gases, tratando de igualar las
presiones a ambos lados de la membrana
alveolar. Mltiples factores determinan la
cantidad del anestsico que finalmente llega-
r al SNC. La concentracin del anestsico
en el aire inspirado, el volumen de la ventila-
cin pulmonar, la solubilidad del agente en la
sangre, el volumen de la circulacin pulmonar
y el gradiente de concentracin entre la san-
gre arterial y la sangre venosa, son algunos
de los determinantes ms importantes que
rigen la magnitud y velocidad con que el
anestsico alcanza concentraciones terapu-
ticas en el SNC.
Si bien los anestsicos inhalantes pueden
presentar cierto grado de biotransformacin a
nivel heptico es su eliminacin, sin cambios,
por el aire espirado el principal mecanismo
por el cual cesan sus efectos.
Efectos adversos
El halotano a sido involucrado en la produc-
cin de necrosis heptica postoperatoria, que
afortunadamente se presenta excep-
cionalmente. Un metabolito del metoxifluora-
no puede producir insuficiencia renal. En las
mujeres embarazadas que trabajan en salas
de ciruga se observa una frecuencia mayor
de abortos. Los anestsicos inhalantes han
sido sealados como responsables de esta
anomala.
ANESTESICOS INTRAVENOSOS
BARBITURICOS
El tiopental es el prototipo de los barbitricos
de accin ultracorta que se utilizan como
inductores de la anestesia general. Dosis
adecuadas de este agente por va endoveno-
sa producen prdida de la conciencia en 15 a
30 segundos. La rapidez en el comienzo de
la accin hacen del tiopental la droga de
eleccin para iniciar la anestesia general
equilibrada. La marcada solubilidad en los
lpidos y el porcentaje elevado del gasto car-
daco que recibe el encfalo explican el rpi-
do comienzo de la accin. Despus de una
dosis nica sus efectos tambin desaparecen
rpidamente por redistribucin del anestsico
hacia otros tejidos. Posteriormente la casi
totalidad de la droga es metabolizada en el
sistema microsomal heptico a un ritmo mu-
cho mas lento.
El principal rol que desempean los barbitri-
cos en la anestesia general es su utilidad
como inductores de la misma. En dosis nica
son agentes seguros desprovistos de efectos
indeseables. Utilizados desde la dcada del
30 siguen siendo los agentes de primera
eleccin para la induccin de la anestesia
general.
Mayores detalles de la farmacodinamia y
farmacocintica de los barbitricos deben
consultarse en el captulo respectivo.
PROPOFOL
151
Es un agente nuevo utilizado como inductor
de la anestesia general. Con caractersticas
similares al tiopental, produce prdida de la
conciencia con la misma velocidad que el
tiopental. La recuperacin tambin es rpida
siendo mnimo el estado de sedacin poste-
rior. La rpida induccin y recuperacin anes-
tsica que se obtiene con el propofol lo con-
vierten en un agente til para pacientes am-
bulatorios que son sometidos a intervencio-
nes quirrgicas de corta duracin.
Por algunos efectos adversos observados
(convulsiones, movimientos involuntarios,
nauseas, vmitos ) y por la reciente y escasa
experiencia que se tiene con su uso, el pr o-
pofol no ha sustitui do al tiopental como induc-
tor de la anestesia general.
BENZODIACEPINAS
E l diacepan, loracepan y midazolan se utili-
zan, por via intravenosa, en combinacin con
otras drogas en la anestesia general equili-
brada. El diacepan, que produce sedacin y
amnesia, es muy utilizada como medicacin
preanestsica. El midazolan produce hipno-
sis aunque de comienzo mas lento que los
barbitricos. En general las benz odiacepinas
se utilizan para producir sueo y amnesia.
Pueden producir depresin respiratoria post-
operatoria, el uso del flumazenil un antago-
nista especifico de estas drogas acelera la
desaparicin de los efectos adversos de las
benzodiacepinas.
Mas detalles de la farmacologa de las ben-
zodiacepinas pueden consultarse en el cap-
tulo respectivo.
ANESTESIA DISOCIATIVA.
Ketam ina
Se denomina anestesia disociativa a un est a-
do caracterizado por analgesia, amnesia y
catatona. La sensacin de disociacin del
medio ambiente que experimentan los pa-
cientes antes de perder la conciencia motiva
la denominacin de esta modalidad de anes-
tesia general. Este tipo de anestesia es
producido por la administracin de ketamina,
un agente que alcanza rpidamente concen-
traciones anestsicas en el SNC, de corta
duracin de accin por redistribucin a otros
tejidos. La ketamina tiene la caracterstica de
ser el nico anestsico que produce estimu-
lac in del aparato cardiovascular. Luego de
su administracin la frecuencia cardaca, la
presin arterial y el gasto cardaco se elevan
lo que es debido a la estimulacin central del
sistema nervioso autnomo simptico.
En nios puede ser administrado por va in-
tramuscular. La droga se metaboliza en el
hgado y es eliminada por va renal y biliar.
Frecuentemente los pacientes presentan en
el postoperatorio fenmenos psquicos, sue-
os desagradables, alucinaciones, ilusiones
visuales, excitacin y delirio, que aparecen
comunmente durante el periodo de recupera-
cion anestsica. Estas experiencias psicol-
gicas desagradables aparecen o se exacer-
ban ante estmulos sensoriales y pueden
incluso persistir das o semanas despus.
Los nios y jovenes son menos propensos a
presentar estas manifestaciones. Los cua-
dros mencionados, que se presentan habi-
tualmente en los adultos, limitan la utilidad de
la ketamina como anestsico general.
Por su corta duracin de accin la droga es
utilizada en pacientes ambulatorios, gene-
ralmente nios que requieren procedimientos
de ciruga menor. Por sus efectos estimulan-
tes del aparato cardiovascular tambin es
utilizada en pacientes ancianos severamente
deteriorados que deben someterse a ciruga
general.
Por sus manifestaciones psicologicas des-
agradables, la ketamina se usa solamente
para procedimientos especiales como reduc-
cin de fracturas, curaciones complejas,
procedimientos quirrgicos de corta duracin,
etc. generalmente en nios y jvenes o en
ancianos en mal estado general.
Neuroleptoanestesia
El uso combinado de neurolpticos y opi-
ceos da lugar a un tipo particular de aneste-
sia que se conoce con el nombre de neuro-
leptoanestesia. Un grado menor de profundi-
dad da lugar a la neuroleptoanalgesia. El
droperidol (una butirofenona) y el fentanilo (un
opiceo) son las drogas utilizadas para este
fin. Ambas drogas poseen una gran potencia
neurolptica e hipoanalgsica, respectiva-
mente. La administracin de estos agentes
produce un estado de tranquilizacin, indife-
rencia del medio ambiente, tendencia al sue-
o y analgesia potente (neuroleptoanalgesia).
El agregado de agentes inhalantes la convier-
te en una anestesia general (neuroleptoanes-
tesia). Este tipo de anestesia es muy til
para la realizacin de procedimientos quirr-
152
gicos de corta duracin (curacin de quema-
duras, endoscopias, fracturas etc.). La com-
binacin de fentanilo y droperidol tambin es
frecuentemente utilizada como medicacin
preanestsica
MEDICACION PREANESTESICA
Con este nombre se denomina la adminis-
trac in a los pacientes de uno o mas frma-
cos en los momentos previos a la anestesia
general. La medicacin pre anestsica tiene
los siguientes objetivos: disminuir la ansie-
dad, el miedo y la aprehensin del paciente,
calmar el dolor perioperatorio, disminuir los
efectos indeseables de las drogas anests i-
cas, de los procedimientos anestsicos y de
la misma ciruga, disminuir el volumen y la
acidez del contenido gstrico, disminuir los
requerimientos de drogas anestsicas y pro-
ducir amnesia de las circunstancias previas y
posteriores a la ciruga.
Para lograr los objetivos mencionados ante-
riormente se utilizan diferentes tipos de dro-
gas en variadas combinaciones. Las familias
de drogas mas utilizadas incluyen: tranquili-
zantes menores y mayores, hipnticos, anal-
gsicos opiceos, anticolinrgicos, antiem-
ticos y antagonistas H2.
Ansiolticos. El diazepan en dosis de 5 a 10
mg por va endovenosa se usa habitualmente
como medicacin pre anestsica. Produce
sedacin, somnolencia y amnesia. El mida-
zolan tiene la ve ntaja de su inicio de accin
ms rpido y una menor duracin de los efec -
tos. Tambin puede utilizarse el lorazepan.
Neurolpticos. El droperidol, una butirofenona
que puede utilizarse sola o asociada al fenta-
nilo, produce un estado de tranquilidad con
indiferencia del medio ambiente y tendencia
al sueo; tiene actividad antiemtica y poten-
cia el efecto de los anestsicos generales.
Opiceos. Con actividad fundamentalmente
analgsica estas drogas son de uso rutinario
en la premedicacin anestsica. Disminuyen
los requerimientos de drogas anestsicas y
pueden prolongar sus efectos analgsicos en
el postoperatorio. El fentanilo, la nalbufina, la
meperidina y la morfina son alguno de los
agentes utilizados.
Anticolinrgicos. Los procedimientos anest-
sicos y la misma ciruga desencadenan refle-
jos vagales que pueden tener consecuencias
deletreas sobre el aparato cardiovascular
(hipotensin arterial, bradicardia, intensifica-
cin de bloqueos A-V y paro cardiaco). A su
vez los anestsicos inhalantes son irritantes
de la mucosa respiratoria y pueden incremen-
tar las secreciones del tracto respiratorio.
Con el objeto de evitar estos efectos inde-
seables se administran anticolinrgicos. La
atropina en dosis de 0,5 a 1 mg por va endo-
venosa es la droga prototipo y la ms utiliza-
da.
Otras drogas. Dependiendo de las circuns-
tancias, ocasionalmente tambin pueden
utilizarse antagonistas de los receptores H2,
la disminucin de la acidez del contenido
gstrico tiene como objetivo reducir los ries-
gos de una bronco aspiracin perioperatoria.
ANESTESIA GENERAL EQUILIBRADA
La anestesia general requiere de cuatro tipos
de bloqueos: bloqueo mental (prdida de la
conciencia), bloqueo sensitivo (analgesia),
bloqueo motor (relajacin muscular) y blo-
queo neurovegetativo (prdida de los reflejos).
En la anestesia general equilibrada estos
objetivos se alcanzan con la administracin
de diferentes drogas. La utilizacin de un solo
agente, para conseguir los cuatro bloqueos,
requerira dosis altas capaces de producir
depresin severa de los sistemas circulatorio,
respiratorio y nervioso.
Esquemticamente, la realizacin de una
anestesia general equilibrada tiene los si-
guientes tiempos:
1.- Medicacin pre anestsica. Existen mu-
chas combinaciones, en definitiva el esquema
a utilizar depender de las caractersticas del
paciente y de la ciruga. Puede administrarse
diazepan o midazolan mas atropina o nalbufi-
na mas atropina o droperidol/ fentanilo mas
atropina.
2.- Induccin anestsica. La administracin
de tiopental (barbitrico) que produce rpida
prdida de la conciencia y de succinilcolina
(bloqueante neuromuscular) que produce
153
parlisis muscular, permiten la intubacin
endotraqueal.
3.- Anestesia quirrgica. A travs del tubo
endotraqueal se administra oxgeno y un
agente anestsico inhalante (halotano, iso-
fluorano u otro). Por va endovenosa se agr e-
ga un bloqueante neuromuscular de mayor
duracin de accin (pancuronio u otro) y de
ser necesario un analgsico opiceo (fentani-
lo, nalbufina).
4.- Recuperacin anestsica. Con la termina-
cin de la ciruga se suspende la administra-
cin del agente anestsico inhalante. La eli-
minacin por va respiratoria de los lquidos
voltiles y gases anestsicos admini strados
se realiza pasivamente, siguiendo las presio-
nes parciales, a travs de la membrana celu-
lar alveolar. En poco tiempo el paciente co-
mienza a recuperar la conciencia. Para acele-
rar la desaparicin del bloqueo motor se ad-
ministra neostigmina (antico-linesterasa de
accin reversible) que antagoniza el bloqueo
neuromuscular de los agentes antidespolari-
zantes (pancuronio u otro).
Como vemos, en la anestesia general equili-
brada, la combinacin racional de diferentes
agentes, permite utilizar la propiedad ms
relevante de cada uno, para conseguir el bl o-
queo deseado.
BIBLIOGRAFIA
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Interamericana. Madrid. 1993.
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and use. Anesthesiology. 62:310, 1985.
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Clnica Anestesiolgica. 13:12, 1990.
7.- Langley MS, Heel RC: Propofol. Drugs.
35:334, 1988.
CAPITULO 10:
FARMACOLOGIA DE LOS ANESTSICOS LOCALES
P.Torales- D.Mondaini
INTRODUCCIN
Los anestsicos locales son agentes que
aplicados localmente tienen enorme utilidad
en medicina, la realizacin de mltiples y
variados procedimientos diagnsticos y tera-
puticos clnicos, quirrgicos y obsttricos
son posible gracias a su uso.
Estas drogas tienen la facultad de interrumpir
temporalmente la transmisin de los impulsos
nerviosos produciendo de esta manera inte-
rrupcin de la sensibilidad (especial-mente la
dolorosa) en una regin dada del organismo.
Los nervios pueden ser sensitivos, motores o
mixtos y estn formados por un conjunto de
fibras nerviosas mi elnicas o amielnicas. La
membrana del nervio es la estructura ms
importante para la conduccin, separa el axo-
plasma, rico en potasio, del medio extracelu-
lar, rico en sodio. A causa de este gradiente
inico existe un potencial electroqumico de
trans membrana de -90mV (potencial de repo-
so) con electronegativi dad en el interior celu-
lar. En esta situacin el nervio est polariza-
do. Cuando la fibra nerviosa es estimulada se
produce un brusco cambio de la permeabili-
dad al sodio, que ingresa rpidamente despo-
larizando la fibra con inversin del potencial
que se hace positivo, potencial de accin.
Esta despolarizacin de la membrana se
transporta a lo largo del nervio y es la res-
ponsable de la conduccin del impulso ner-
vioso.
ANESTSICOS LOCALES
Las drogas anestsicas locales pueden clasi-
ficarse bsicamente de la siguiente manera:
ESTERES:
-Cocana
-Procana
-Cloroprocana
-Tetracana
Uso oftalmolgico:
-Benoxinato
-Propavacana
154
AMIDAS:
-Lidocana (Xilocana)
-Bupivacana (Duracane)
-Mepivacane
Los steres son metabolizados rpidamente
por las esterasas plasmticas y sus metaboli-
tos tienen mayor potencialidad alergnica que
las amidas. Estas se metabolizan en el sis-
tema enzimtico microsomal heptico por
oxidasas de funcin mixta.
De todos los anestsicos locales sealados,
la lidocana es el prototipo y prcticamente el
nico que se utiliza como anestsico local en
medicina general. Los restantes o no se los
utiliza ms (cocana-procana) o bien tienen
indicaciones muy precisas (benoxinato: anes-
tesia ocular, bupivacana: anestesia raqu-
dea). Como la lidocana tiene adems impor-
tantes acciones antiarrtmicas, otros detalles
de su farmacologa estn sealados en ese
captulo.
ACCIN ANESTSICA LOCAL
Los anestsicos locales cuando son coloca-
dos en la vecindad de los nervios impiden la
generacin y conduccin del impulso nervio-
so, de esta manera producen la prdida de la
sensibilidad en una regin determinada, pu-
diendo bloquearse tambin la conduccin
motora y la neurove getativa (anestes ia espinal
o troncular)
La sensibilidad de los nervios a los anests i-
cos locales guarda relacin con el tipo de
fibra nerviosa afectada dependiendo de su
calibre y de sus caractersticas anatmicas
(mielnicas: conduccin saltatoria, amielni-
cas: conduccin continua). As, las primeras
en afectarse son las fibras amielnicas finas,
luego las mielnicas de menor tamao y por
ltimo las gruesas fibras mielnicas.
Correspondindose en la clnica con la des-
aparicin de la sensibilidad dolorosa, luego la
trmica, tctil y propioceptiva y por ltimo la
respuesta motora . Esto es importante en la
prctica, ya que por ejemplo en la anestesia
obsttrica se necesita el mximo de analge-
sia con el mnimo bloqueo motor.
AGREGADO DE VASOCONSTRICTORES:
La adicin de pequeas dosis de drogas va-
soconstrictoras, (habitualmente adrenalina)
prolonga la duracin de la accin farmacolgi-
ca del agente anes tsico por disminucin del
pasaje del mismo a la circulacin, secundaria
a disminucin del flujo por vasoconstriccin.
Por otra parte, la disminucin de la velocidad
de absorcin del anestsico, permite una
biotransformacin adecuada, reduciendo su
toxicidad sistmica. No debe olvidarse que
los vasoconstrictores. Tambin pueden ab-
sorberse y ejercer efec tos sistmicos inde-
seables (HTA, arritmias cardacas, etc). Debe
evitarse su uso en los sitios de circulacin
terminal (dedos, nariz, pabelln auricular), ya
que la vasoconstriccin prolongada puede
ocasionar necrosis de los tejidos.
MECANISMO DE ACCIN:
Los anestsicos locales al actuar sobre la
membrana celular de las fibras nerviosas,
impiden el aumento transitorio de la permeabi-
lidad al Na+, bloqueando los canales de Na+
voltaje dependiente. Esta accin selectiva
sobre los canales del Na+, impide la produc-
cin del potencial de accin y, por ende la
generacin y conduccin del impulso nervi o-
so.
OTRAS ACCIONES FARMACOLOGICAS
APARATO CARDIOVASCULAR:
La lidocana tiene acciones antiarrtmicas, de
mucha utilidad clnica. En general todos los
anestsicos locales, son depresores de la
actividad cardaca y del msculo liso arterio-
lar, stos efectos ocurren a concentraciones
sanguneas elevadas que solo se alcanzan
por accidente o desconocimiento de las dosis
que deben utilizarse.
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL:
Los anestsicos locales pueden ejercer m i -
portantes efectos deletreos sobre el SNC, la
aparicin de convulsiones tnico-clnicas,
seguidas de paro respiratorio y muerte, puede
ser la consecuencia de concentraciones san-
guneas elevadas, que se alcanzan por error
155
en la administracin del anestsico. Hay que
recalcar que estas drogas se absorben a la
circulacin sistmica desde su sitio de apli-
cacin, si la velocidad de absorcin excede la
posibilidad de biotransformacin, los niveles
sanguneos pueden elevarse lo suficiente para
producir estos peligrosos efectos sobre el
SNC. La administracin de diazepam y la
ventilacin mecnica del paciente son las
medidas teraputicas que deben instalarse
inmediatamente en este caso.
EFECTOS INDESEABLES
Debe tenerse permanentemente presente
cuando se utilizan anestsicos locales, la
posibilidad de que se alcancen con-
centraciones elevadas en la sangre y producir
efectos nocivos sobre el SNC, como los sea-
lados anteriormente. Esta complicacin se
evita utilizando las dosis adecuadas.
Otros: Reacciones alrgicas, colapso cardio-
vascular, hipotensin arterial, disminucin del
volumen minuto, etc.
INDICACIONES TERAPUTICAS
Los anestsicos locales, se utilizan para la
obtencin de diversos tipos de anestesia local
como se seala a continuacin:
1- Anestesia superficial o tpica: La droga se
aplica sobre las mucosas o piel, obtenindo-
se una anestesia superficial por bloqueo de
las terminaciones nerviosas de la zona. Ej: la
aplicacin de un anestsico local en la muc o-
sa nasal o uretral, previo a la colocacin de
una sonda nasogstrica o vesical respectiva -
mente.
2- Anestesia infiltrativa: La droga se inyecta
debajo de la piel en el tejido subcutneo de la
zona que se desea anestesiar, bloqueando la
conduccin de los filetes nerviosos terminales
y pequeos nervios. Por ej: es el caso de una
herida cortante superficial, cuyos bordes se
infiltran con el anestsico local para la reali-
zacin de una sutura.
3- Anestesia troncular: La inyeccin del anes-
tsico en la vecindad de los troncos o plexos
nerviosos, puede producir la prdida de la
sensibilidad e incluso la motilidad de toda la
zona por ellos inervada. En este caso una
pequea cantidad del agente anests ico,
aplicado en un sitio especfico es capaz de
producir una amplia zona de anestesia. Por
ej: la infiltracin del plexo braquial, que permi-
te la realizacin de importantes procedi-
mientos quirrgicos, en todo el miembro su-
perior.
4- Anestesia peridural o epidural: La inyec-
cin de un anestsico local en el espacio
peridural, en la regin lumbar por ejemplo,
produce la anestesia de toda la zona por de-
bajo de la misma. En este caso, se bloquean
adems la conduccin motora y neurovegeta-
tiva.
Este tipo de bloqueo permite la realizacin de
todo tipo de ciruga de abdomen y miembros
inferiores.
5- Anestesia raqudea o espinal: La inyeccin
del anestsico local, se realiza en el espacio
subaracnoideo lumbar, por debajo de la termi-
156
nacin de la mdula espinal. Tambin aqu se
produce un bloqueo motor, sensitivo, y neuro-
vegetativo, que en trminos generales permi-
ten procedimientos quirr gicos similares a la
anestesia epidural.
Dosis aconsejadas:
Anestesia tpica: Las dosis totales, mximas
para un adulto, sano de 70 kg, son de : 750
mg de lidocana y 50 mg de Tetracana.
Anestesia por infiltracin: Se pueden emplear
hasta 4,5 mg/kg. de Lidocana, o 2,5 mg. de
Bupivacana .
CAPTULO 11:
FARMACOLOGIA DE LOS BLOQUEAD ORES
NEUROMUSCULARES
P.Torales- D.Mondaini
BLOQUEANTES NEUROMUSCULARES
Los bloqueantes neuromusculaes son un
grupo de drogas que producen parlisis mus-
cular reversible. Actan a nivel de la placa
neuromuscular interfiriendo con la transmisin
del impulso nervioso. Su utilidad en la practi-
ca diaria fundamentalmente radica en su
utilizacin como co-adyuvante en la aneste-
sia general.
Clasificacin: estas drogas derivan del cura-
re, veneno utilizado por los indios del Amazo-
nas en sus flechas para matar animales que
les servan de alimento.
Existen dos grupos de agentes bloqueadores
neuromusculares que se diferencian por su
mecanismo de accin. A continuacin se
detallan las drogas ms importantes de cada
grupo:
AGENTES ANTIDESPOLARIZANTES O
COMPETITIVOS
-galamina
-pancuronio
-alcuronio
-atracurio
-vecuronio
-fazadinio
AGENTES DESPOLARIZANTES
-succinilcolina
Estos compuestos estn estructuralmente
relacionados con la acetilcolina. Son com-
puestos del amonio cuaternario poco liposo-
lubles, se absorben escasamente por va oral
y no atraviesan la barrera hematoenceflica.
Acciones farmacolgicas:
Sobre msculo esqueltico: la nica ac-
cin farmacolgica de utilidad que tienen
estas drogas es la capacidad de producir
parlisis muscular que afecta a todos los
msculos estriados del organismo. Comienza
con los pequeos msculos de la cabeza y
termina con la parlisis del diafragma. Como
consecuencia de la parlisis de los msculos
157
respiratorios desaparece la respiracin es-
pontnea, por ello estos pacientes deben ser
asistidos mediante vent ilacin mecnica. La
relajacin muscular que producen permiten la
realizacin de todo tipo de intervenciones
quirrgicas, siendo este el motivo fundamen-
tal de su uso en la anestesia general, ya que
proporciona un campo operatorio adecuado,
se facili ta la intubacin traqueal para mante-
ner una buena oxigenacin y evita la apari-
cin de reflejos potencialmente peligrosos.
Mecanismo de accin:
Agentes competitivos o antidespolarizan-
tes: estas drogas se unen al receptor nicot-
nico en la placa neuromuscular antago-
nizando la accin de la acetilcolina liberada
por la terminal nerviosa (bloqueo competiti-
vo). La incapacidad de la acetilcolina de ge-
nerar la despolarizacin de la membrana
postsinptica lleva a la prdida del fenmeno
de excitacin-contraccin y a la parlisis del
msculo. Estos agentes producen un bloqueo
competitivo del receptor nicotnico que es
superable si la concentracin de acetilcolina
en la placa neuromuscular es suficiente. Este
hecho determina la utilizacin de drogas coli-
nrgicas para ac elerar la desaparicin de los
efectos curarizantes. Habitualmente se utiliza
la neostigmina agente anticolinesterasa, que
al bloquear la enzima permite la acumulacin
de acetilcolina en la placa motora terminal.
Agentes despolarizantes: la succinilcolina
produce una despolarizacin persistente
de la placa neuromuscular impidiendo la repo-
larizacin de la misma. El acoplamiento exci-
tacin contraccin necesita de la repolariza-
cin de la placa para general un nuevo poten-
cial de accin. La despolarizacin persistente
lleva a la parlisis flccida del msculo. Este
mecanismo de accin hace que la acetilcoli-
na y los inhibidores de la colinesterasa po-
tencien el bloqueo producido por la succinil-
colina. Las fasciculaciones musculares que
se observan inicialmente cuando se adminis-
tra este agente son debidas a la despolari-
zacin que produce al principio de su accin.-
Otras acciones: Agentes competitivos: algu-
nas de estas drogas pueden producir cierto
grado de bloqueo ganglionar autnomo y
liberacin de histamina. La hipotensin arte-
rial, el broncoespasmo y la taquicardia pue-
den ser manifestaciones de estos efectos.
Despolarizantes: la succinilcolina estimula
todos los receptores colinrgicos pudiendo
producir bradicardia e hipertensin arterial
(estimulacin ganglionar parasimptica y
simptica)
Es importante destacar que estas drogas no
atraviesan la barrera hematoenceflica y por
lo tanto no ejercen ningn tipo de accin
sobre el sistema nervioso central, conservn-
dose la conciencia, la sensibilidad y los sen-
tidos.
Farmacocintica:
Debido a sus caractersticas qumicas se
absorben escasamente en el tracto digestivo.
La va ms adecuada en la prctica a utilizar
es la va endovenosa (IV) ya que es la ms
rpida y permite controlar su accin y dosifi-
cacin.
Antidespolarizantes: los distintos compues-
tos se diferencian entre s por la duracin de
su accin y por la va de eliminacin. La ga-
lamina y el pancuronio dependen de la excre-
cin renal para la terminacin de su accin,
siendo escasamente metabolizados por el
organismo. En cambio el atracurio y el vecu-
ronio se metabolizan totalmente no depen-
diendo del rin para la terminacin de sus
efectos.
Despolarizantes: la succinilcolina tiene una
breve duracin de sus efectos, esto se debe
a que es rpidamente metabolizada por la
butirilcolinesterasa del hgado y del plasma.
Algunos pacientes pueden presentar ocasio-
nalmente una colinesterasa plasmtica "at-
pica" que no hidroliza la droga por lo que sus
efectos pueden prolongarse indefinidamente.
Caracteristicas diferenciales de los dos
grupos de drogas:
Antidespolarizantes
-Antagonizado por drogas colinrgicas (neos-
tigmina)
-Duracin de la accin prolongada
-Eliminacin renal o biotransformacin org-
nica.
Despolarizantes
-Despolarizacin persistente de la placa.
-Fasciculaciones musculares previas al blo-
queo.
158
-Duracin de accin breve (pocos minutos).
-Metabolizacin rpida por colinesterasas
plasmticas.
-Algunos pacientes poseen una colinesterasa
atpica (que no metaboliza el frmaco).
Efectos indeseables:
La hipoventilacin postoperatoria secundaria
a la persistencia de los efectos farmacolgi-
cos (relajacin de la musculatura esqueltica)
es una condicin que debe ser particular-
mente evitada. El broncoespasmo y la hipo-
tensin por liberacin de histamina producida
por algunos agentes deben tenerse en cuenta
en pacientes de riesgo (asmticos, bronquti-
cos crnicos, etc).
La succinilcolina puede producir dolor muscu-
lar generalizado debido a las contracciones
fasciculares generalizadas que produce ini-
cialmente. Ocasionalmente la succinilcolina
puede producir hiperkalemia tan severa que
lleve al paro cardaco.
Indicaciones teraputicas:
La principal indicacin teraputica es el uso
en la anestesia general como coadyuvante
para producir relajacin muscular. Debe te-
nerse presente que la prdida de la actividad
motora del paciente no lleva aparejada la
prdida de la conciencia, ni de la sensibili-
dad, debiendo por ello realizarse conjunta-
mente una buena anestesia general ya que el
paciente est imposibilitado de manifestar el
dolor, pero no de sentirlo ni recordarlo.
Otras indicaciones: Para evitar las contrac-
tura musculares secundarias a ttanos, a
intoxicaciones o a electroshock, convu lsiones
subintrantes (epilepsia, intoxicacin por anes-
ts icos locales)
Para facilitar la ventilacin mecnica en pa-
cientes internados en unidades de cuidado
intens ivo.
Interacciones:
Los antibiticos aminoglucsidos y otros, lo
mismo que los anestsicos generales lqui-
dos voltiles potencian los efectos bloquean-
tes neuromusculares.
En conclusin:
Estas drogas solo pueden usarse si se dis-
pone del equipamiento necesario para realizar
la ventilacin mecnica del paciente. Por ello
en la prctica su uso queda reservado exclu-
sivamente a los anestesilogos y otros mdi-
cos especialmente entrenados en su uso.
 REGULACIN FARMACOLGICA DEL TONO MUSCULAR
(Dra. Mabel Valsecia. Prof. Titular Farmacologa y Teraputica Kinsica)
FRMACOS QUE ACTUAN CONTRA LA ES -
PASTICIDAD
La espasticidad es una caracterstica frecuente de
varias enfermedades neurolgicas de adultos y
nios. Sntomas asociados a ella con frecuencia
son afectacin de los movimientos, espasmos mus -
culares dolorosos, rigidez y alteracin del sueo. La
espasticidad intensa o de larga duracin puede dar
lugar a contracturas y a anquilosamiento de articu-
laciones, que pueden limitar mucho los cuidados y
la rehabilitacin. Los tratamientos tienen el objetivo
de preservar y optimizar el funcionalismo y la movi-
lidad, aliviar los espasmos musculares dolorosos,
prevenir las complicaciones como las contracturas y
facilitar los cuidados de enfermera y la rehabilita-
cin. Su aplicacin requiere una evaluacin cuida-
dosa por especialistas de muchas disciplinas, con
el fin de individualizar las diferentes modalidades
teraputicas y combinarlas de manera ptima. Es-
tas modalidades son diversas formas de fisiotera-
pia, tratamiento farmacolgico (baclofeno) por va
oral o intratecal, bloqueo nervioso y neuromuscular
y ciruga.
Incluso en pacientes discapacitados por la espasti-
cidad, un tratamiento cuidadosamente planificado
puede ayudar a dar sensacin de confort y a facili-
tar los cuidados de enfermera, gran parte de lo
publicado sobre el tratamiento de la espasticidad
procede de estudios no controlados o de estudios
observacionales. Son necesarios ensayos clnicos
bien diseados, con seguimiento adecuado, para
investigar cmo las modalidades individuales de
tratamiento y sus combinaciones contribuyen a
mejorar la capacidad funcional y la calidad de vida
en diferentes situaciones clnicas. Los ensayos
clnicos con frmacos administrados por va oral,
que han sido generalmente breves, demuestran
que se puede reducir el exceso de tono muscular y
aliviar los espasmos musculares dolorosos. Sin
embargo, hay pocas pruebas de que modifiquen de
manera consistente el nivel global de discapacidad,
ni de que mejoren la calidad de vida. Aunque cada
frmaco tiene un mecanismo de accin diferente,
no se han encontrado pruebas convincentes de que
esto se traduzca en una eficacia superior en alguna
situacin clnica determinada. La tizanidina parece
ser ligeramente superior a otros frmacos adminis -
trados por va oral (baclofeno o diazepam), pero es
mucho ms cara. El baclofeno es un anlogo del
GABA que inhibe la activacin de las neuronas
motoras alfa y gamma, a travs de una reduccin
de la liberacin de neurotransmisores excitadores
1
en la medula espinal. El dantroleno acta directa-
mente sobre los miocitos, donde inhibe la liberacin
intracelular de calcio y deprime el acoplamiento
excitacin - contraccin. La Toxina botulnica de
tipo A es una potente neurotoxina que se fija a las
neuronas colinrgicas presinpticas, y as impide
liberacin de acetilcolina, lo que da lugar a bloqueo
muscular no despolarizante. Tambin se pueden
usar bloqueos nerviosos (The management of spas -
ticity. Drug Ther Bull 38: 44-46, 2000)
Espasmo Muscular
Es una contraccin dolorosa de los msculos que puede
causar movimientos involuntarios, e interferir con la fun-
cin. Generalmente es un sntoma, y se debe tratar la
causa primaria. Los relajantes musculares centrales y las
benzodiacepinas son utilizadas para el tratamiento de
espasmos musculares como el endurecimiento que
ocurre en respuesta a trauma local o trastornos de articu-
laciones o musculoesquelticos.
La contractura o espasmo muscular reflejo produce rigi-
dez y acta como un mecanismo de proteccin para
prevenir el movimiento y posterior dao de la parte afec-
tada. Los calambres son espasmos musculares de co-
mienzo abrupto, ocurren en reposo y generalmente du-
ran segundos o minutos. Algunos son precipitados por
deshidratacin e hiponatremia, por ejercicios vigorosos,
excesiva sudoracin, diarrea o vmitos, frmacos o
hemodilisis. La embarazada, los ancianos y los pacien-
tes con enfermedad vascular perifrica son ms suscep-
tibles a calambres nocturnos de los miembros inferiores.
Espasticidad
Este trmino se aplica generalmente a varias formas de
trastornos del control motor del SNC. La espasticidad,
incluye sntomas como incremento del tono muscular,
reflejos exagerados, dificultad en movimientos volunta-
rios, postura anormal, y trastornos de la marcha. Otras
complicaciones pueden ser: contracturas y dolor a la
presin. La espasticidad es un sntoma de muchas com-
plicaciones neurolgicas principalmente lesiones espina-
les, como esclerosis mltiple, parlisis cerebral, lesiones
cerebrales y accidentes cerebrovasculares. La espastici-
dad es de difcil tratamiento. El baclofeno, acta a nivel
espinal y supraespinal. Es un poderoso depresor neuro-
nal. El diazepam, acta potenciando al GABA a nivel de
SNC. El dantroleno, acta directamente sobre el msculo
inhibiendo el calico del retculo sarcoplsmico, interfirien-
do con la contraccin. Todos estos agentes se dan por
va oral, aunque el baclofeno puede darse tambin por
va intratecal. La tizanidina, es un relajante muscular
central agonista alfa adrenrgico, Otros agentes en estu-
dio para la espasticidad son la clonidina y la memantina.
Tambin se ha abordado este trastorno por medio de
bloqueo nervioso utilizando anestsicos locales.
Actualmente se estn utilizando inyecciones locales de
toxina botulnica tipo A.
Otros han probado tcnicas de estimulacin nerviosa
transcutnea y neurociruga.

FRMACOS ANTIESPASTICIDAD
Relajantes musculares
Baclofeno
Dantroleno
Tizanidina
Toxina botulnica tipo A
Frmacos miscelneos:
Clorzoxazona
Progabide
Este tipo de frmacos produce relajacin muscular
por depresin de la actividad interneuronal en la
mdula espinal o por producir interferencia con los
mecanismos contrctiles en el msculo esqueltico.
Son agentes utilizados en enfermedades muscu-
loesquelticas asociadas con hipertonicidad muscu-
lar o espasticidad dolorosa muscular, debidas gene-
ralmente a lesiones en el sistema nervioso central.
Numerosos agentes fueron ensayados con eficacia
variable, en el alivio de la espasticidad: diazepam,
clorfenesina, carisoprodol, clorzoxazona. El trata-
miento efectivo con estos agentes mencionados
requiere altas dosis que en la mayora de los casos
son sobredosis y producen depresin de la activi-
dad voluntaria.
Se siguen investigando agentes ms selectivos
para aliviar los espasmos musculares dolorosos, sin
perdida de la funcin muscular voluntaria y sin alte-
racin del SNC.
BACLOFENO: derivado del neurotransmisor inhibi-
torio GABA, que inhibe la activacin de las neuro-
nas motoras alfa y gamma, a travs de una reduc -
cin de la liberacin de neurotransmisores excitado-
res en la medula espinal. Este Agente tiene proba-
da eficacia en la reduccin de la severidad de los
espasmos flexores y extensores producidos por
lesin o enfermedad de la mdula espinal.
Dosis diaria: 15 mg ( 5mg/3 veces /da), puede ser
cuidadosamente incrementada, aunque la dosis
diaria total no debe exceder los 80 mg (20 mg 4
veces al da)
Efectos adversos frecuentes: somnolencia, debili-
dad, fatiga, confusin, hipotensin, y nauseas.
Puede aparecer euforia o depresin. En pacientes
con esquizofrenia se ha producido mana. En pa-
cientes jvenes, con dosis normales, se han repor-
tado dificultades en el habla, en la memoria, en la
agudeza mental y alteraciones del electroencefalo-
grama. La retirada gradual de baclofeno ha reverti-
do el EEG y el pacientes a la normalidad. Tambin
fueron observado cambios EEG en pacientes con
2
esclerosis mltiple, quienes desarrollaron una en-
cefalopata 48 hs despus del inicio de la teraputi-
ca con baclofeno, la retirada del agente revirti los
sntomas. En pacientes epilpticos el baclofeno ha
precipitado el estado de mal epilptico. Por otro,
lado la retirada brusca puede causar alucinaciones
y estado de mal epilptico en pacientes epilpticos.
Con el fin de reducir el riesgo de las reacciones de
abstinencia, el baclofeno debe ser retirado de ma-
nera progresiva, con una reduccin gradual de las
dosis por lo menos durante una o dos semanas,
pudiendo en ciertos casos realizar la retirada en
perodos ms largos (WHO Drug Information.11:68,
1997)
Los pacientes propensos a desarrollar efectos ad-
versos serios son aquellos con historia de trastor-
nos convulsivos, psiquitricos o ancianos con tras -
tornos cerebrovasculares .
Efectos adversos ms graves y poco frecuentes:
raramente se ha informado deterioro de la funcin
heptica. Aunque puede ocurrir aumento de fosfa-
tasa alcalina y otras enzimas hepticas.
En ancianos o enfermos renales puede ocurrir so-
bredosis relativa por dificultad en la excrecin. Esto
puede significar una hipot ona severa, confusin
mental, somnolencia, depresin respiratoria, apnea,
bradicardia, anormalidades en la conduccin car-
diaca, hipotensin y coma. Durante al recuperacin
puede ocurrir un sndrome de abstinencia agudo
con agitacin, psicosis, temblor y movimientos dis -
tnicos, convulsiones y alucinaciones.
Los antidepresivos tricclicos pueden potenciar los
efectos relajantes musculares de baclofeno, sobre
todo pueden producir una severa hipotona muscu-
lar.
DANTROLENO
El dantroleno es un derivado de la hidantona, de
utilidad para disminuir las contracciones clnicas y
los espasmos musculares involuntarios. Difiere de
los otros relajantes musculares, ya que su sitio de
accin est debajo de la membrana celular del
msculo. Interfiere con el acoplamiento de la exci-
tacin-contraccin del msculo estriado, probable-
mente por inhibicin de la liberacin de calcio del
retculo sarcoplsmico.
Efectos adversos frecuentes: somnolencia, debili-
dad, fatiga, mareos. Nauseas, vmitos, diarrea o
constipacin tambin son frecuentes. Todos estos
efectos tienden a desaparecer con el tratamiento
continuado.
Efectos adversos ms graves y poco frecuentes:
hepatotoxicidad, depresin respiratoria, convulsio-
nes, reacciones pleuropericrdicas.
Usos teraputicos: Es el agente de eleccin para la
hipertermia maligna, reduce la mortalidad en un
10% si es administrado a tiempo. La dosis de dan-
trolene es de 1,-2,5 mg/kg por va intravenosa,
repitindola a los 5-10 minutos de intervalo si es
necesario con una dosis mxima de 10mg/kg en 15
minutos.
Tambin es un agente de utilidad en el sndrome
neurolptico maligno y en la espasticidad muscular.
TIZANIDINA
Es un agente de accin central derivado del benzo-
tiadiazol con actividad miotonoltica. La tizanidina
es un anlogo de la clonidina; se cree que acta
por estimulacin presinptica alfa-2 central, a la vez
que potencia la inhibicin noradrenrgica de los
reflejos polisinpticos.
Este agente ha sido aprobado para el tratamiento
del tono muscular aumentado con espasticidad. La
tizanidina por va oral puede disminuir la espastici-
dad causada por la esclerosis mltiple o por las
lesiones medulares. No se ha determinado si ayu-
dar a algunos pacientes a evitar el baclofeno por
va intratecal.
Sus principales efectos indeseados son somnolen-
cia (24-48% de los pacientes tratados), sequedad
de boca (23- 57%) y debilidad muscular subjetiva
(18-48%); no obstante la debilidad muscular es
menor que con baclofeno o diacepam. Se han des -
crito hipertransaminasemia, hepatitis clnica (5-7%)
y disminuciones menores de la presin arterial (7-
12%) ( Med Lett Drugs Ther 39, 62- 63., 1997)
TOXINA BOTULNICA TIPO A
La toxina botulnica inhibe la liberacin de acetilco-
lina en la placa neuromuscular y en las neuronas
simpticas y parasimpticas Es una potente neuro-
toxina que se fija a las neuronas colinrgicas pre-
sinpticas, y as impide liberacin de acetilcolina, lo
que da lugar a bloqueo muscular no despolarizan-
te, lo que da lugar a parlisis muscular localizada.
Las inyecciones locales de toxina debilitan los ms -
culos hiperactivos y reducen la hipers ecrecin
glandular inervada por el sistema parasimptico.
Las inyecciones de toxina botulnica tienen eficacia
reconocida en varios trastornos de la motilidad ocu-
lar. La toxina botulnica es el tratamiento de elec -
cin de las distonas focales como la tortcolis y el
calambre del escritor, y para el espasmo hemifacial,
y puede constituir un complemento efectivo en el
tratamiento de la espasticidad. Las inyecciones
locales de toxina botulnica tienen eficacia recono-
3
cida en el tratamiento de la acalasia, la fisura anal
crnica y la hiperhidrosis. Generalmente es bien
tolerada, siendo el principal efecto indeseado la
debilidad de la musculatura adyacente (BMJ 320:
161-165, 2000)
La toxina botulnica tambin puede ser utilizada en
el tratamiento de la espasticidad en nios con par-
lisis cerebral. Est autorizada para blefarospasmo,
espasmo hemifacial y tortcolis espasmdica, as
como para el tratamiento de la espasticidad en
pacientes con parlisis cerebral. La parlisis cere-
bral tiene una incidencia naturalmente variable (de-
pende de la calidad de los cuidados obsttricos); en
el Reino Unido es de 1/400 nacidos vivos, y es ms
frecuente en prematuros; la asfixia al nacer es res -
ponsable slo de un 10% de los casos, y el resto se
asocia a dao cerebral antes del nacimiento o poco
despus. Las inyecciones de la toxina reducen la
contraccin muscular durante tres a seis meses y
producen sus mejores resultados en nios si se
administran antes de que se produzcan acortamien-
tos de los msculos y tendones. Podra contribuir a
reducir las necesidades de tratamiento quirrgico,
pero esto debe ser confirmado todava. Su adminis -
tracin es muy dolorosa, y normalmente se efecta
por inyeccin intramuscular lenta, con anestesia
local, previa administracin de un sedante (por ej.,
midazolam). El efecto comienza a las 24-72 h y
dura 3-6 meses. En cada sesin se pueden inyectar
varios msculos (Ipsen's botulinum toxin for cere-
bral palsy. Scrip 2528: 23, 2000).
Se ha aprobado una nueva indicacin a la toxina
botulnica de tipo A: el tratamiento local de la de-
formacin dinmica del pie (equino) en nios con
espasticidad debida a parlisis cerebral. En tres
ensayos controlados con placebo se ha observado
que la inyeccin de la toxina en los msculos afec -
tados permite disminuir el pie equino espstico y
mejorar sensiblemente la marcha durante por lo
menos 3 meses. En dos ensayos pequeos, cada
uno en 20 nios, no se observaron diferencias
entre la toxina botulnica de tipo A y la colocacin
sucesiva de tablillas correctoras. En este contexto,
el riesgo de efectos indeseados es menos impor-
tante con la toxina que con las tablillas. (Toxine
botulique de type A et quin dynamique chez l'en-
fant IMC. Mieux que des pltres successifs. Prescri-
re 20, 411-414, 2000) .
Toxina botulnica en la lumbalgia:
Los resultados de este ensayo clnico con toxina
botulnica en 31 pacientes con lumbalgia crnica
mostraron que, a las 8 semanas, la proporcin de
pacientes con una mejora de por lo menos, un 50%
del dolor (evaluado por escala analgica visual) fue
significativamente superior en el grupo tratado (60%
frente a 12,5%, p=0,0009). Sin embargo, tras 6
meses de seguimiento, 6 de los 10 pacientes que
haban respondido a la toxina botulnica presenta-
ron una disminucin del efecto. Los autores afir-
man que este es el primer ensayo con toxina botu-
lnica de tipo A que se ha mostrado eficaz en pa-
cientes con lumbalgia, a pesar del nmero de pa-
cientes incluidos (Foster,L et al. Botulinum toxin A
and chronic low back pain: A randomised, double
blind study. Neurology 56, 1290-1293, 2001).
Las inyecciones de toxina botulnica son eficaces
para el tratamiento de la distona cervical, pero son
caras y se deben administrar cada tres meses. En
pacientes resistentes a la toxina de tipo A se puede
utilizar la de tipo B. Entre los efectos indeseados
puede aparecer disfagia aunque pocas veces es
grave. (Botulinum toxin for cervical dystonia. Med
Lett Drugs Ther 43, 63-64, 2001)
Uso cosmtico de la toxina botulnica de tipo A:
La toxina botulnica de tipo A ha estado comerciali-
zada en EUA desde 1989, para el tratamiento del
estrabismo y el blefarospasmo, y tambin ha sido
utilizada para el tratamiento de la distona cervi cal
(tortcolis) y otros cuadros musculares. La observa-
cin de que en las reas tratadas disminuyen las
arrugas y lneas ha determinado que se haya co-
menzado a usar con finalidad puramente cosmti-
ca, en lugar de la ciruga plstica. Hay ensayos
clnicos y se relata una cierta experiencia al respec -
to. Pequeas cantidades de toxina botulnica de
tipo A inyectadas en la cara y los msculos del
cuello pueden mejorar el aspecto de las lneas y
arrugas faciales y del cuello durante unos meses.
No se han notificado efectos adversos sistmicos
graves, pero la debilidad en el punto de inyeccin y
msculos vecinos puede causar ptosis y diplopia
temporales. Las inyecciones en los msculos del
cuello pueden dar lugar a babeo, debilidad del cue-
llo y disfagia. No se conocen los efectos a largo
plazo de la denervacin repetida del msculo (Med
Lett Drugs Ther 41, 63-64, 1999).
PROGABIDA: es un agente antiespasticidad, tam-
bin de utilidad en la epilepsia. Acta como un ago-
nista en los receptores GABA A y GABA B. Una alta
proporcin de pacientes sufre somnolencia, debili-
dad, mareos, nauseas. En un estudio con dosis
altas, un 23% de los pacientes sufrieron trastornos
significativos de la funcin heptica.
CLORZOXAZONA: es un derivado de banzoxazol
que acta en el SNC con un leve efecto relajante
muscular. Generalmente se usa con paracetamol
para el tratamiento de espasmos musculares dolo-
rosos.
4
Dosis: 500 mg/3 veces /da
Efectos adversos frecuentes: somnolencia, debili-
dad, mareos, sensacin de plenitud gstrica.
Efectos adversos ms graves y poco frecuentes:
hepatotoxicidad, ictericia. Un efecto raro es la apa-
ricin de un sndrome similar a la tortcolis espas-
moltica (se revierte con benzotropina endovenosa)
RILUZOL:
El riluzol es un antagonista del glutamato. Puede
ser de utilidad en el tratamiento de la esclerosis
lateral amiotrfica,o enfermedad de la motoneuro-
na.
Esta enfermedad tiene una incidencia global de 1-2
por 100.000 habitantes y ao. Un centro de aten-
cin primaria con 10.000 personas puede tener un
caso de neuropata motora cada dos aos. Afecta
predominantemente a personas de edad mediana o
avanzada. Espordica en un 90% de los casos,
familiar en un 10%. La enfermedad causa lesin y
muerte celular progresivas de los grupos de neuro-
nas motoras de la porcin distal de la medula espi-
nal, y generalmente tambin de las neuronas moto-
ras superiores de la corteza cerebral. Los pacientes
afectados desarrollan tpicamente una combinacin
de signos de afectacin alta y baja, con debilidad
muscular progresiva y emaciacin, generalmente
acompaadas de reflejos patolgicamente vivos en
los msculos de las extremidades y bulbares. Exis-
ten diversas variantes clnicas, que van desde la
atrofia muscular progresiva (en la que slo se afec -
tan las neuronas motoras inferiores) a la esclerosis
lateral primaria (en la que slo se afectan las neu-
ronas motoras superiores). Se han probado o se
estn probando diversas posibilidades teraputicas,
con antagonistas del glutamato (riluzol, con efecto
beneficioso demostrado en un ensayo clnico), la -
motrigina (no se observ efecto), gabapentina
(efecto beneficioso estadsticamente no significati-
vo), o antioxidantes, como N-acetilcistena (efecto
beneficioso no significativo), factores neurotrficos,
como el factor neurotrfico ciliar (efecto no obser-
vado), factor neurotrfico derivado de cerebro (falta
de efecto tras la administracin por va subcut-
nea), factor I tipo insulina (efecto beneficioso en un
ensayo, no reproducido en un segundo ensayo).
Hay otros frmacos que han mostrado efecto neu-
roprotector en modelos animales: en modelos celu-
lares el glutation, la vitamina E y mimticos de la
superoxidodismutasa cobre/zinc, los quelantes de
cobre y los inhibidores de la caspasa; en modelos
transgnicos la vitamina E, el riluzol, la gabapenti-
na, la penicilinasa la sobreexpresin del Bcl-2, y la
inhibicin de la enzima conversora de la interleuki-
na 1 beta. (N Engl J Med 330: 585-591, 1994; Motor
neurone disease. BMJ 318: 1118-1121, 1999).

CARISOPRODOL
Es un relajante muscular, metabolito activo del
meprbamato. Su mecanismo de accin no esta an
aclarado, sin embargo en animales se vio que dosis
altas deprimen reflejos mono y polisinpticos. Ha
demostrado cierta eficacia en el tratamiento del
disconfort secundario a espasmos musculares es -
quelticos localizados, como adyuvante de la fisio-
terapia y el reposo. Sus efectos leves en la espasti-
cidad, como la causada por paralisis cerebral, es-
clerosis mltiple o traumatismo cerebroespinal., por
lo que no se considera un agente de utilidad en los
trastornos mencionados.
Efectos adversos frecuentes: sedacin, mareos y
sequedad bucal.
Efectos adversos menos frecuentes: dificultad uri-
naria.
Inability to pass urine; sores on lips, ulcers in
mouth; abdominal cramps or pain; clumsiness; un-
steady gait; confusion; constipation; diarrhea; excit-
ability, nervousness, restlessness, or irritability;
flushing or redness of face; headache; heartburn;
hiccups; muscle weakness; nausea and vomiting;
trembling; insomnia or fitful sleep; burning, red
eyes; stuffy nose.
La FDA lo ha aprobado (en el ao 1959) para el
disconfort musculoesqueltico asociado a condicio-
nes dolorosas agudas, en adultos y nios mayores
de 12 aos.
Abuso potencial y dependencia fsica: (J Addict
Dis 1999; 18(2):51-6)
Aunque varios reportes han demostrado abuso
potencial de este agente, an continua siendo am-
pliamente prescripto. Los patrones de uso de cari-
soprodol de 40 pacientes quienes lo consumieron
por 3 meses o ms (20 de ellos con historia de
abuso de sustancias o dependencia y 20 sin esa
historia) fueron estudiados. Los hallazgos muestran
que algunos apcientes que usan carisoprodol por 3
o ms meses pueden abusar de la medicacin ,
principalmente los que tienen historia de abuso de
sustancias.
MEMANTINA
Derivado de amantadina y antagonista del receptor
de N-Demetil-Aspartato. Se utiliza en forma de clor-
hidrato en el tratamiento del parkinsonismo y la
espasticidad central, en la demencia, injuria cere-
bral o estados comatosos. Se puede administrar
por va oral o por va i.v. lenta en la espasticidad
5
cerebral. Es un agente que an no posee un lugar
en la teraputica.
PRIDINOL
El mesilato de pridinol es un relajante muscular
central, que se ha utilizado en el tratamiento sinto-
mtico de los espasmos musculares. No existen
suficientes estudios que avalen su eficacia. En ge-
neral las presentaciones son en combinaciones a
dosis fijas irracionales con analgsicos.
ORFENADRINA
Es un anlogo de difenhidramina, que posee gran
actividad anticolinrgica y escasa actividad hipnti-
ca. Su mecanismo de accin no est aclarado to-
talmente, su utilidad puede deberse a sus propie-
dades analgsicas, ya que no produce relajacin de
msculos contrados en el hombre.
Algunos estudios indican que la orfenadrina puede
causar alguna mejora sintomtica, pero no un
completo control de los sntomas extrapiramidales.
La FDA aprob la orfenadrina para el dolor muscu-
loesqueltico, ya que puede mejorar el movimiento,
aliviar los sntomas y reducir el espasmo asociado a
dolor muscular paravertebral cuando se compara
con placebo.
ENDOCANABINOIDES y CANABINOIDES
El emperador chino Huang Ti no sospechaba que
los preparados de Cannabis sativa que recomen-
daba para el tratamiento de, entre otras enferme-
dades, los dolores reumticos, la migraa y la
constipacin, tenan, en su propio organismo, con-
trapartes endgenas que son potencialmente capa-
ces de ejercer efectos beneficiosos parecidos. Han
transcurrido ms de cuatro milenios antes de que
se descubrieran dos subtipos de receptores del
principio psicoactivo de la marihuana, el -9-
tetrahidrocannabinol (THC). Poco despus, se ais-
laron molculas endgenas anlogas del THC, los
"endocannabinoides", como la anandamida (del
snscrito "ananda", que significa "felicidad - dicha,
beatitud- interna"). En un reciente artculo, David
Baker y colaboradores presentaron datos que de-
muestran que los cannabinoides endgenos y ex-
genos alivian la espasticidad y los temblores en un
modelo animal de esclerosis mltiple, lo que final-
mente apoya las notificaciones anecdticas de que
el uso del cannabis puede mejorar los sntomas de
esta enfermedad. Baker et al usaron ratones con
encefalomielitis alrgica crnica recurrente experi-
mental (EACRE), que puede ser inducida por la
inyeccin de homogeneizados de medula espinal
de ratn en adyuvante completo de Freund. Este
tratamiento causa la desmielinizacin y la prdida
axonal de las fibras nerviosas, lo que da lugar a un
cuadro que comparte muchas analogas con la
esclerosis mltiple, como episodios recurrentes -
remitentes de parlisis y temblor y espasticidad de
los msculos de las extremidades durante la remi-
sin posterior a una recada. En particular, en este
modelo los temblores ocurren durante el movimien-
to voluntario, con mayor frecuencia que en la escle-
rosis mltiple. Adems de los pocos estudios clni-
cos que concluyen que los anlogos del THC po-
dran mejorar los sntomas de la esclerosis mltiple,
hay otros hechos, como las acciones neuromodula-
dores de los cannabinoides y los efectos beneficio-
sos de estos compuestos sobre la diskinesia en
modelos animales de enfermedad de Parkinson,
que sugieren que la activacin de los receptores
cannabinoides podra mejorar el temblor y la espas -
ticidad en el modelo experimental antes citado de
esclerosis mltiple. Baker y colaboradores demos -
traron que la inyeccin intravenosa de THC y de
dosis inferiores de R(+)-WIN552122, un potente
agonista sinttico de los receptores CB1 y CB2
(que son los dos subtipos de receptor cannabinoide
identificados hasta ahora) disminua rpidamente
tanto la frecuencia como la amplitud de los temblo-
res de las extremidades de ratones con EACRE.
Estos compuestos tambin redujeron la espastici-
dad de las extremidades en animales con EACRE.
Hay dos lneas de razonamiento que sugieren que
estos dos efectos beneficiosos son mediados por
los receptores cannabinoides. En primer lugar, el
enantimero S(-) del WIN552122 y el cannabidiol,
ambos agonistas muy dbiles de los receptores
CB1 y CB2, no reducen la espasticidad. En segun-
do lugar, el SR141716A, que es un antagonista
selectivo de los receptores CB1, y el SR144528,
que es un antagonista selectivo del receptor CB2,
impedan que el R(+)-WIN552122 inhibiera el tem-
blor.
Estos hallazgos son muy importantes, porque:
1) constituyen la primera notificacin de que los
cannabinoides alivian los sntomas de la EACRE y
2) pueden conducir al desarrollo de nuevas estrate-
gias para el tratamiento del temblor y la espastici-
dad inducidos por la esclerosis mltiple, para los
que todava no se ha desarrollado ningn medica-
mento eficaz.
El estudio de Baker y colaboradores tambin plan-
tea varias preguntas: no se conoce bien el papel
respectivo de los receptores CB1 y CB2 en la pro-
duccin de estos efectos beneficiosos de los can-
nabinoides. Por otra parte, la administracin de
SR141716A, un antagonista de los receptores CB1,
dio lugar a un empeoramiento significativo del tem-
6
blor y la espasticidad de las extremidades y de la
cola en ratones con EACRE en remisin, pero no
en ratones sanos ni con EACRE en fase preaguda
(Endocannabinoids and multiple sclerosis: a bles-
sing from the "inner bliss"? Trends Pharmacol Sci
21: 195-197, 2000).
Los resultados de un nuevo estudio (Nature
2000;404:84-87) indican que los cannabinoides
podran ser tiles para aliviar los temblores y la
espasticidad muscular asociados a la esclerosis
mltiple. El estudio se realiz en ratones con ence-
falomielitis alrgica experimental recurrente crnica,
enfermedad autoinmune con sntomas parecidos a
los de la esclerosis mltiple. Los ratones fueron
tratados con cannabinoides sintticos, y se obser-
v que la frecuencia de espasticidad en sus extre-
midades mejoraba en minutos, y a menudo el alivio
duraba horas. El inters de que el estudio no se
realizara directamente con tetrahidrocannabinol
radica en que los cannabinoides sintticos utiliza-
dos en este estudio no son sedantes ni euforizan-
tes, por lo que el efecto no se explica por la seda-
cin ni al parecer por otros efectos indirectos
(Cannabinoids might reduce spasticity in multiple
sclerosis. BMJ 320: 666,2000).
Los informes cientficos recientes que resumen el
conocimiento actual y evalan la relacin beneficio-
riesgo de la marihuana son cautos en recomendarla
como un ltimo recurso para la mejora de las nu-
seas y vmitos de la quimioterapia antineoplsica,
la anorexia secundaria a SIDA o cncer, espastici-
dad, glaucoma, o dolor crnico. Las implicaciones
legales y polticas de esta recomendacin generan
la necesidad de reclasificar la sustancia por parte
de la comunidad biomdica. Y mientras tanto, la
profesin mdica necesitar implementar un siste-
ma que vigile y regule los diferentes usos de la
marihuana, el volumen de las prescripciones, as
como los mismos prescript ores, para intervenir
cuando sea necesario (Medical marijuana: the con-
tinuing story. Ann Intern Med 134:1159-1162, 2001)
Se estn realizando ensayos clnicos en Inglaterra
para tratar de determinar la eficacia del cannabis
(en cpsiulas) sobre dos de los principales snto-
mas, la espasticidad y la inmovilidad. Tambin se
estn realizando ensayos con un spray sublingual
en diversas indicaciones, entre las que est la es -
clerosis mltiple (Positive data from cannabis trials.
Scrip 2679: 21, 2001).
FRMACOS QUE PUEDEN INDUCIR
SNTOMAS DE MIASTENIA GRAVIS
 Metoprolol acetilcolina o blo-
La miastenia gravis es un trastorno caracterizado Nadolol queando el receptor
por fatigabilidad y debilidad de msculos volunta- Oxprenolol**
rios, principalmente aquellos inervados por ner- Pindolol
vios craneanos, se estima que ocurre en un Practolol
0.005% a 0.01% de la poblacin. Algunos agen- Propranolol**
tes que disminuyen la sntesis y liberacin de Sotalol
acetilcolina o el nmero de receptores en la Timolol (oftalmico)**
unin neuromuscular pueden interferir con la Toxina Botulinica** Bloquea liberacin de
contraccin muscular o causar debilidad muscu- acetilcolina en la termi-
lar. nal nerviosa
La Miastenia gravis ocurre cuando hay disminu- Chlorpromazina** Interfiere con liberacin
cin de la disponibilidad de acetilcolina secunda- de Ach
ria a una respuesta autoinmune. Los pacientes
pueden presentar ptosis, diplopia, o visin borro- Colistina Bloqueo N-M en neu-
sa y en algunos casos dificultad para tragar, ronas pre y postsinp-
hablar o respirar. ticas
La base del tratamiento es la administracin de Corticosteroides** Disociacin entre exci-
agentes anticolinesterasas. tacin y contraccin
muscular y bloqueo de
Numerosos frmacos pueden exacerbar la Mias -
movimiento inico en el
tenia gravis.
receptor de Ach
Ref. Tabla 1: Tubocurarina inhibicin competitiva
* Tericamente el frmaco puede exacerbar o pre- en receptor de Ach
cipitar la Miastenia gravis, de acuerdo a datos expe- Decametonio Bloqueo despolarizante
rimentales, no hay reportes clnicos documentados. Succinilcolina
** Producen exacerbacin de Miastenia gravis Quinidina**
(casos reportados) o han causado sndrome similar Quinina**
a miastenia.

FRMACO MECANISMO FRMACO MECANISMO

Ampicilina** Gallamina Inhibe competitivamen-
Ciprofloxacina** Pancuronium te la accin de acetilco-
Imipenem/Cilastina** lina
Norfloxacina**
Mecanismo
Perfloxacina**
Pirantel pamoate** Lincomicina Inhibe liberacin de
desconocido
Nicotina Parches** Ach. Accin similar al
Tiroides ** curare en neurona
Interferon Alfa** postsinptica
Levonorgestrel Impl.** Diureticos* Hipokalemia incremen-
Tobramicina ta la debilidad muscular
Inhiben la liberacin de
Gentamicina Ecotiofato Puede ocurrir una crisis
Ach de neuronas presi- colinrgica con uso
Estreptomicina
npticas, accin post- concomitante con in-
Kanamicina**
sintica similar al cura-
Neomicina hibidores de la colines-
re. terasa
Amikacina
Paromomicina Amitriptilina* Interfiere con la trans-
Chloroquina* Difenhidramina* misin neuromuscular
Droperidol* en condiciones experi-
Bacitracina** efecto depresor sobre Emetina* mentales
Sulfas** placa neuromuscular Etosuximida*
Beta-bloqueantes Imipramina*
efecto depresor sobre
Acebutolol** Paraldehido*
la placa neuromuscular
Atenolol Amantadina*
posiblemente por in-
Labetalol Colchicina
hibir la liberacin de

7
Gabapentina
Eritromicina** Disminuye la amplitud Tetraciclinas** Bloqueo NM posible-
del potencial de la pla- mente por quelacin
ca motora del Ca y bloqueo del
Lidocaina Inhibe accin de acetil- receptor de Ach
colina en la placa moto- Verapamilo** Inhibe salida de potasio
ra de las clulas de la
Litio** Inhibe sntesis y libera- placa motora
cin de Ach en neuro-
nas presinpticas.
Magnesium Sulfate** Altos niveles de Mg Los siguientes agentes (tabla 2 y 3) son absoluta
extracelular pueden o relativamente contraindicados en la miastenia
interferir con la libera- gravis (lista incompleta):
cin de Ach
Tabla 2:
Metoxiflurano Efecto directo en la
Absolutamente Contraindicados
transmisin N-M
Penicillamine** Mecanismo autoimmu- Hyoscine-N-butylbromide
Trimetadiona** ne contra la placa mo- Orphenadrine citrate
Trimetafan tora. Procainamide ClH
Fenitona** Reduce la amplitud del
potencial presinptico y
la sensibilidad del re-
ceptor de Ach Tabla 3:
Procainamida** Altera sntesis o libera- Relativamente contraindicados
cin de Ach, postsinp-
ticamente puede blo- Procaina
quear el receptor Eritromicina
Gentamicina
Neomicina
Polimixina B
FRMACO MECANISMO
Bacitracina
Propafenona** dbil efecto bloqueador Clindamicina
Sulfato Mg
Sodium Lactato** Hipokalemia transitoria
que disminuye la libe-

8
INDICE DE TEMAS VOLUMEN 5

INDICE DE TEMAS VOLUMEN 5

CAPITULO 1:
PSICOFARMACOLOGA .
INTRODUCCIN. CLASIFICACIN
GENERAL
CAPITULO 2
FARMACOLOGA DE LAS
BENZODIACEPINAS Y LA
TRANSMISIN GABARGICA:
Mecanismo de accin Benzodiacepinas
endgenas Clasificacin. Acciones
farmacolgicas benzodiacepinas Efectos
colaterales. Farmacocintica Abuso y Uso
indebido de BZ
CAPITULO 3
NEUROLPTICOS ANTIPSICTICOS O
TRANQUILIZANTES MAYORES:
Clasificacin. Mecanismo de accin de
neurolpticos. Acciones farmacolgicas.
Farmacocintica
CAPITULO 4
DROGAS ANTICONVULSIVANTES O
ANTIEPILPTICAS: Clasificacin.
Hidantonas. Barbitricos: Fenobarbital.
Acido valproico. Benzodiacepinas. Otros
antiepilpticos. Nuevos antiepilpticos.
Tratamiento del status epilpticus,
embarazo, convulsiones febriles
CAPTULO 5
ANTIPARKINSONIANOS: Clasificacin.
Dopaminrgicos. Frmacos que aumentan
la liberacin de dopamina. Agonistas
dopaminrgicos. Lisurida, pergolida,
lergotrilo
CAPITULO 6
FARMACOLOGA DE LAS DROGAS
ANTIDEPRESIVAS: Clasificacin de los
estados depresivos. Mecanismo de
accin. Drogas antidepresivas.
Farmacocintica
CAPITULO 7
FARMACOS QUE PUEDE CAUSAR
SNTOMAS PSIQUITRICOS
CAPITULO 8
FARMACODEPENDENCIA
DROGADICCIN

http://med.unne.edu.ar/catedras/farmacologia/temas_farma/indice_v5.htm (1 de 3)01/03/2005 3:03:25

 INDICE DE TEMAS VOLUMEN 5

CAPITULO 9
BASES FISIOPATOLGICAS Y
TERAPUTICA DE LA ENFERMEDAD
DE ALZHEIMER .Introduccin,
epidemiologa, etiopatogenia.
Fisiopatologa, diagnstico.
Neuropatologa y cuadro clnico
CAPITULO 10
UTILIZACIN DE FRMACOS EN
ENFERMEDADES HEPTICAS: Factores
de riesgo. Drogas que pueden provocar
reaccin hepatocelular, colestsica,
porfiria Profilaxis
CAPITULO 11
UTILIZACIN DE FRMACOS EN
INSUFICIENCIA RENAL: Prescripcin y
dosis en insuficiencia renal Efectos
adversos de drogas sobre la funcin renal
Ciclosporina Farmacocintica, mecanismo
de accin, reacciones adversas,
indicaciones
CAPITULO 12
FARMACOLOGA CLNICA: Fases del
desarrollo de un frmaco Etapas del
desarrollo de un ensayo clnico Criterio de
inclusin o seleccin de pacientes
Analisis de datos
CAPITULO 13
FARMACOVIGILANCIA Y MECANISMOS
DE REACCIONES ADVERSAS A
MEDICAMENTOS
CAPITULO 14
FARMACOLOGA DEL DEPORTE:
DOPING
CAPITULO 15
FARMACOLOGA DE LAS SALES DE
LITIO: Usos teraputicos en los trastornos
bipolares, y la depresin mayor recurrente
CAPITULO 16
FARMACOLOGA DE LA HORMONA
MELATONINA
CAPITULO 17
FORMAS FARMACUTICAS
CAPITULO 18
FARMACOLOGA DE LA
REPRODUCCIN ANLOGOS DE GnRH
CLOMIFENO GONADOTROFINAS

http://med.unne.edu.ar/catedras/farmacologia/temas_farma/indice_v5.htm (2 de 3)01/03/2005 3:03:25

CAPITULO 1
PSICOFARMACOLOGIA
INTRODUCCIN- CLASIFICACIN GENERAL
Malgor- Valsecia
La Psicofarmacologa disciplina cientfica recien-
temente desarrollada (ltimos 30 aos), com-
prende la accin de una serie de sustancias
qumicas, la mayora de ellas de origen sinttico,
productos de la investigacin farmacolgica bsi-
ca, que son capaces de influenciar las fu n-
ciones psquicas superiores del Sistema ne r-
vioso central
Hasta mediados de la dcada del 50, el trata-
miento efectivo de las enfermedades psiquitri-
cas graves, las psicosis, por ejemplo, se realiza-
ba en condiciones sumamente desfavorables,
ante la falta de drogas realmente activas, contra
estos padecimientos. Solamente se contaba con
medios teraputicos como la psicoterapia , de
utilidad relativa en los estados neurticos, o la
terapia convulsivante , llevada a cabo a travs
de la utilizacin de drogas como el pentilentetra-
zol (cardiazol) , el shock insulnico, o la corriente
elctrica (terapia electroconvulsivante ). Esta
forma de tratamiento ps iquitrico tiene an impor-
tantes aplicaciones cuando el diagnstico y la
indicacin, son correctas.
Antes de 1950se contaba tambin con medios
teraputicos de muy dudosa eficacia como el
aislamiento, la hidroterapia o cierta ciruga
cerebral, como la lobotoma prefrontal . Los
hipnticos y sedativos, particularmente los bro-
muros y barbitricos eran tambin utilizados para
el tratamiento de los sndromes ansiosos y el
insomnio, pero su accin ines pecfica no mejora
el cuadro psiquitrico.
El advenimiento de la fenotiazinas en el trata-
miento de graves psicosis, como la esquizofrenia
o el sndrome manaco- depresivo , a partir de
1952, revolucion el campo de la teraputica e
inaugur partir de esos aos la era de la psico-
farmacologa. El impacto causado por la intro-
duccin de la clorpromazina en psiquiatra, pue-
de compararse con el descubrimiento de la peni-
cilina
para la medicina clnica.
Para el estudio de las psicodrogas es necesario
establecer una clasificacin que ordene y facilite
1
su comprensin. En tal sentido, postulamos una
clasificacin general, aceptada por el Comit de
Expertos de la OMS en 1967, con modificacio-
nes resultantes del avance del conoc imiento
psicofarmacolgico en los ltimos aos. En la
clasificacin mencionada solo se incluyen los
verdaderos psicofrmacos o drogas psico-
farmacolgicas que son aquellas drogas o fr-
macos que afectan o interfieren con los pro-
cesos psquicos y que son de utilidad en el
tratamiento de las enfermedades psiquitri-
cas.
PSICOFARMACOS - CLASIFICACION
I) NEUROLEPTICOS Tranquilizantes mayores,
atarcticos, o antipsicticos )
a. Tricclicos
Fenotiazinas
Tioxantenos
Dibenzodiacepinas
b. Butirofenona y derivados.
c. Difenilbutilpiperidinas
d. Alcaloides de la Rauwolfia Serpentina
(Reserpina)
e. Benzamidas sustituidas: Sulpirida y Re-
moxipride.
f. Derivados Benzisoxazol: Risperidona.
II) ANSIOLITICOS (Tranquilizantes menores o
antineurticos)
a. Benzodiacepinas
III) ANTIDEPRESIVOS (Timolpticos o energi-
zantes psquicos)
a.Inhibidores de la MAO
b. Dibenzoacepinas o antide presivos triccli-
cos y tetracclicos.
.c. Inhibidores recaptacin de serotonina:
Fluoxetina.
d. Sales de litio
IV) PSICOESTIMULANTES (Psicoanalpticos,
estimulantes psicomotores o aminas despertado-
ras)
a. Anfetaminas (derivados fenilisopropilamina)
b. Xantinas
c. Miscelneas: metilfenidato, centrofenox ina,
pipradol, dimetilaminoetanol).
d. Simpaticomimticos anorexgenos
e. Cocana
V) ALUCINOGENOS (Psicodislpticos, psico-
tomimticos, psicodlicos )
a. LSD (dietilamina del cido lisrgico)
b. Mezcalina
c. Psilocibina.
d. Bufotenina
e. Dimetiltriptofn (DMT).
f. Tetrahidrocannabinol (THC) y cannabidiol.
Los agentes neurolpticos y ansiolticos (tranqui-
lizantes mayores y menores ) son includos co-
mo drogas psicolpticas en la clasificacin de
Delay, juntamente con los timolpticos, psicoa-
2
nalpticos, y psicodislpticos, que figura en la
sinonimia que se especifica con la presente cla-
sificacin.
Como puede inferirse , la clasificacin de psico-
frmacos que se aconseja, se basa en el uso
clnico psiquitrico predominante, dejando de
lado clasificaciones basadas en la frmula es-
tructural, caracteres bioqumicos, etc. Tampoco
se incluyen en la clasificacin a los hipnticos y
sedativos, los estimulantes del SNC (estricnina y
analpticos), los antiepilpticos, los antipakinso-
nianos, los hipnoanalgsicos, los anestsicos
generales, etc., que son drogas que afectan
marcadamente importantes funciones del SNC,
pero no afectan o lo hacen en forma poco evi-
dente, la esfera psquica del paciente o su activi-
dad intelectual y no tienen utilidad especfica en
el tratamiento de las afecciones psiquitricas.
 PSICOFARMACOLOGA
CAPITULO 2

FARMACOLOGIA DE LAS BENZODIAZEPINAS Y DE LA TRANSMISIN GA-

BAERGICA

Dra. Mabel Valsecia - Dr. Luis Malgor

las distintas benzodiacepinas con predominio

Las benzodiazepinas (BZ) (benzo 1,4, diazepi- de algunas propiedades: ansiolticas, hipnti-
nas), son psicofrmacos sintticos ansiolti- cas, anticonvulsivantes o antagonistas del
cos cuyo uso clnico farmacolgico comenz receptor.
en la dcada de 1960 con el primer agente,
clordiacepxido. Desde entonces se sintetiza-
ron ms de 2000 diferentes BZ aunque solo
algunas de ellas alcanzaron uso clnico. Po-
seen en comn las siguientes propiedades
farmacolgicas: Son ansiolticas, sedativas-
hipnticas, miorrelajantes, anticonvulsivantes,
son tiles en la medicacin preanestsica y
con dosis mayores como inductores de la
anestesia general y para el mantenimiento de
la misma (en realidad producen amnesia de la
memoria reciente o antergrada). Estos agen-
tes pueden tambin producir efecto orexgeno,
disartria y ataxia con dosis altas. Su uso cr-
nico e indiscriminado puede producir depen-
dencia psquica y fsica y ante la supresin
brusca pueden desencadenar un sndrome de
abstinencia con efectos contrarios a los que
producan o efecto rebote.

Posiblemente por sus propiedades ansiolti-

MECANISMO DE ACCIN
cas, las Bz son en la actualidad las drogas
Las BZ son agentes GABA agonistas indirec-
ms ampliamente prescriptas en el mundo y
tos (GABA: cido gamma amino butrico) es
su utilizacin indiscriminada e irracional ha
decir que potencian o amplifican la neuro-
producido millones de usuarios crnicos.
transmisin gabargica inhibitoria. La adminis-
tracin de bicucullina o pitrazepina que son
antagonistas o bloqueadores del receptor GA-
QUMICA
BA-A, anulan las acciones de las BZ. Lo mis-
Qumicamente estn constituidas por un sis-
mo ocurre experimentalmente cuando se ad-
tema anular heterocclico formado por la unin
ministran inhibidores de la sntesis del GABA
de un anillo bencnico (A) y un anillo (B) que
como la tiosemicarbazida. Es decir que las BZ
contiene dos tomos de nitrgeno, este es el
necesitan una transmisin gabargica intacta
anillo diacepnico, las benzodiacepinas impor-
para producir sus acciones farmacolgicas.
tantes contienen un sustituyente 5 arilo en el
anillo C, (5-aril-1,4 benzodiazepinas). Las dife-
rentes sustituciones en los radicales originan

3
El GABA es el neurotransmisor inhibitorio ms
importante del SNC de los mamferos y se
estima que entre el 30 y 50% de las sinapsis
del cerebro son gabargicas. La sntesis y
liberacin del GABA no se encuentra bajo la
influencia o el control de las BZ ya que estos
procesos son controlados por mecanismos de
autorregulacin neuronal. Como las acciones
de las BZ se deben a la accin reforzadora o
amplificadora de la neurotransmisin gabargi-
ca es importante el conocimiento de la misma.
Biosntesis del GABA:
El GABA se sintetiza en la terminacin axonal
y se almacena al igual que otros neurotrans-
misores en pools o vesculas sinpticas. Se
sintetiza utilizando una va alternativa del ciclo
del cido ctrico o de Krebs. La glucosa es
captada por el axn y en el proceso glucoltico
se produce cido pirvico. El piruvato es sus-
trato de la acetilcoenzima-A mitocondrial,
ingresando as al ciclo del cido ctrico. Reac-
ciones enzimticas encadenadas van produ-
ciendo cido oxalactico y alfacetoglutrico,
que por transaminacin produce cido glut-
mico que sale del ciclo por un shunt o va
colateral alternativa. Extramitocondrialmente,
por accin de la enzima cido glutmico de-
carboxilasa (GAD), el cido glutmico se
transforma en cido gamma amino butrico
(GABA) con liberacin de CO2. Por otro lado
el ciclo de Krebs contina en la mitocondria
formandose cido succnico, acetilcoenzima
A, oxalactico, etc.
Una vez formado el GABA se almacena en
vesculas sinpticas axoplasmticas, de don-
de se libera al espacio intersinptico por un
proceso de exocitosis. El GABA interacciona
con receptores especficos en la membrana
neuronal postsinptica. Luego de interaccionar
con el receptor, la mayor parte de las molcu-
las de GABA sufren un proceso de recapta-
cin activa en las terminales gabargicas y
gliales (recaptacin axonal y glial). El GABA
recaptado por las terminaciones nerviosas
puede ser reutilizado incorporandose a las
vesculas sinpticas o metabolizado. El GABA
es sustrato de la enzima GABA transaminasa
(GABA-T) que por transaminacin lo transfor-
ma en cido succnico semialdehdo (SSA).
Este sufre oxidacin por medio de la enzima
succinilsemialdehdo deshidrogenasa (SSDH)
4
y se transforma en cido succnico. El cido
succnico en la mitocondria reingresa al ciclo
de Krebs, pudiendo por esta va contribuir a la
sntesis de nuevo neurotransmisor.
Algunas drogas interfieren con el GABA, facili-
tando o amplificando sus acciones. Las BZ
como vimos son gaba-agonistas indirectas.
Otras drogas como el cido valproico, que es
un agente antiepilptico inhibe a la GABA-T y
a la SSDH, de ese modo, al inhibir la degrada-
cin del GABA aumenta la cantidad de GABA
disponible para ser liberado incrementando
sus efectos inhibitorios, aunque ste no es el
nico mecanismo de la accin antiepilptica
del valproato.
Receptores GABA:
El GABA en el espacio intersinptico interac-
ciona con sus receptores especficos. Han
sido identificados por lo menos dos receptores
con propiedades diferentes: el Receptor GA-
BA-A y el Receptor GABA-B. El receptor GA-
BA-A sera el ms importante, es postsinpti-
co y predomina a nivel cerebral supraespinal.
Cuando se activa este receptor se desencade-
nan efectos inhibitorios por hiperpolarizacin.
Opera con apertura de canales de cloro y au-
mento de la conductancia a este ion.
El receptor GABA-B es tambin inhibitorio
pero predomina a nivel espinal y es preferen-
temente presinptico. Se ha postulado que la
activacin del receptor GABA-B puede reducir
la liberacin de neurotransmisores excitatorios
como aspartato y glutamato. El receptor GA-
BA-B no tiene receptor para BZ. El Baclofeno,
un agonista selectivo del receptor GABA-B
desencadena efectos inhibitorios por bloqueo o
inhibicin de la entrada del calcio y/o aumento
de la conductancia al potasio. Se producen de
este modo los efectos antiespasticidad o mio-
rrelajantes que posee este agente; siendo
estas acciones tiles para el tratamiento de la
enfermedad de Parkinson y otros trastornos
que cursan con rigidez y espasticidad muscu-
lar. Tiene la ventaja de producir menos efectos
sedativos que las BZ. El antagonista del re-
ceptor GABA-B llamado Phaclofen revierte los
efectos antiespasticidad.
El receptor GABA-A, es el ms importante en
cantidad y por su amplia distribucin y es el
que posee un sitio aceptor para BZ. Este re-
ceptor es postsinptico y de membrana. Es
una molcula compleja formada por cuatro
monmeros y cada uno de estos monmeros
posee a su vez tres subunidades: 1-Un sitio
receptor especfico para el GABA, 2-Un sitio
receptor o aceptor para BZ y 3-Un ionoforo de
cloro (canal inico). El ionoforo de cloro sera
tambin el receptor para barbitricos, picro-
toxina y el etanol. El rol de una protena lla-
mada GABA modulina fue descartado en la
actualidad.
Varias drogas actan en el receptor GABA-A.
El GABA ha sido utilizado en teraputica pero
sus efectos son muy poco evidentes ya que
este aminocido atraviesa con dificultad la
barrera hemaoenceflica. Por ello se buscaron
GABA agonistas. Uno de ellos el muscimol,
ha sido estudiado experimentalmente in ex-
5
tenso buscando el desarrollo de efectos anti-
convulsivantes. El muscimol se une al sitio
aceptor para GABA, en el receptor GABA-A y
por eso es un GABA agonista directo. Sin
embargo por su escasa vida media y el desa-
rrollo de efectos colaterales txicos, no ha
demostrado eficacia teraputica hasta la ac-
tualidad. Adems posiblemente, por sobre-
ocupacin del receptor o por el desarrollo de
agonismo inverso puede desencadenar efectos
contrarios a los buscados e incluso acciones
convulsivas. Tambin fue extensamente estu-
diada una prodroga llamada Progabide, que en
el organismo se transforma en varios metaboli-
tos activos, uno de ellos el GABA, que puede
actuar como agente anticonvulsivante. Aunque
los estudios iniciales a menudo demuestran la
eficacia de los nuevos agentes, se debe recor-
dar que el entusiasmo inicial para muchas
drogas se puede esfumar con el tiempo (por
ejemplo GABA gama vinlico, progabide, cin-
romide). Muchas de estas y otras drogas (flu-
narazina zonisamida, gabapentina, lamotrigi-
ne, org 6370) an estn siendo investigadas o
usadas en algunos pases. Se estn investi-
gando otras drogas en modelos animales. La
vigabatrina, una droga inhibidora irreversible
de la enzima GABA-T (GABA transaminasa),
ha demostrado poseer eficacia en el control de
las crisis parciales, simples y complejas logr
reducir un 50% de las crisis a ms de un 50%
de pacientes con epilepsia parcial simple o
compleja refractaria a otras drogas.
Los barbitricos son agentes depresores no
selectivos del SNC de acciones hipnticas,
sedativas y anticonvulsivantes. Tambin act-
an en el receptor GABA-A. Su sitio aceptor o
receptor es el ionforo de cloro sobre el que
producen una apertura persistente y el desa-
rrollo de acciones inhibitorias. En dosis txi-
cas pueden producir depresin respiratoria y
muerte por paro respiratorio. Sus efectos son
dosis-dependiente ya que estos agentes pro-
ducen una apertura directa de los canales de
cloro. Las BZ, por el contrario, tienen efectos
limitados ya que dependen del GABA. Como
veremos son GABA agonistas indirectos facili-
tando o incrementando la afinidad del GABA
en su receptor. La picrotoxina es un estimu-
lante del SNC y en dosis txicas puede pro-
ducir convulsiones. Como puede observarse,
un agente de acciones inversas a los barbitri-
cos. Ello ocurre porque la picrotoxina, en vez
de abrir el canal de cloro, lo bloquea en forma
persistente y dosis dependiente.
La bicuculina es un antagonista del GABA y
como tal ocupa competitivamente el receptor
GABA-A en el sitio especfico. Produce efec-
tos estimulantes del SNC ,incluso hasta con-
vulsiones. Pero sus acciones son indirectas,
GABA-dependientes, y por eso limitadas.
El ion cloro juega un rol muy importante en las
funciones del GABA y drogas relacionadas. El
cloro est en mayor concentracin en el lqui-
do extracelular(103 mEq/l) que en el intracelu-
lar (4 mEq/l). Cuando las BZ de unen a su sitio
aceptor en el complejo receptor GABA-A se
produce una potenciacin o facilitacin de la
accin del GABA sobre el ionforo de Cl. El
GABA produce una apertura del canal y una
corriente inica de Cl hacia el medio intracelu-
lar con la produccin de un potencial postsi-
nptico inhibitorio. En otras palabras, las BZ
incrementan intensamente la afinidad del GA-
BA por su receptor especfico.
BENZODIAZEPINAS ENDOGENAS
Desde la sntesis y la demostracin de los
efectos psicofarmacolgicos de las BZ y el
hallazgo posterior de receptores especficos
para ellas, se pens en la existencia de algu-
na substancia endgena capaz de producir la
activacin de esos receptores. En los ltimos
aos se logr aislar del cerebro de mamferos
una substancia que podra ser la BZ endge-
na, el N-desmetildiazepan. Este agente est
siendo an estudiado, desarrolla los mismos
(o similares) efectos que las BZ pero todava
existen algunas dudas sobre su real origen
endgeno. El N-desmetildiazepan fue tambin
aislado de algunos vegetales como la papa, el
trigo y algunos hongos por lo que podra in-
gresar al organismo por va digestiva. Tambin
se encuentra en la leche, huevos y cereales.
Sin embargo, numerosos estudios parecen
indicar que sera la BZ natural.
Recientemente (N.Eng.J.Med.325:473,1991),
se ha relacionado la gnesis de la encefalopa-
ta o coma heptico con la presencia de BZ
endgenas en concentraciones elevadas en
cerebro de los pacientes. Ello pudo determi-
narse a travs del efecto beneficioso de la
6
administracin del antagonistas de las BZ
como el flumazenil y el Ro l5-4513. Esta novel
hiptesis se encuentra en pleno desarrollo
necesitando una corroboracin posterior.
En experimentos animales en ratas se hall
un agonista inverso endgeno del receptor de
BZ, el pptido DBI (diazepam binding inhibitor)
que se encuentra tanto en neuronas como en
la gla, y sus fragmentos activos, las llamadas
beta carbolinas tendran acciones ansigenas-
proconvulsivas, debido a sus acciones agonis-
tas inversas del receptor de BZ. La pregunta
es porqu existe un mecanismo endgeno
productor de ansiedad, podra especularse que
actuara en determinadas situaciones para la
supervivencia y en lugar de ansiedad debi-
ramos decir miedo, o sino el grado de an-
siedad que se entiende como alerta, el cual
muchas veces es necesario incluso para el
aprendizaje.
Se ha propuesto que el material tipo benzo-
diacepina endgena (probablemente N-
desmetildiazepam) liberado en situaciones de
stress intenso en el septum, amgdala y el
hipocampo podra producir disminucin del
aprendizaje por disminucin de los procesos
de consolidacin de la memoria reciente. Los
antagonistas del receptor de BZ (flumazenil) y
los agonistas inversos (DBI) se oponen a es-
tos efectos y en determinadas circunstancias
pueden favorecer el aprendizaje (Izquierdo y
Medina. GABA receptor modulation of mem-
ory: the rol the endogenous benzodiazepines.
Trends in Pharmacol.Sci. 12, 260-65, 1991)
Parecera, por lo expresado, que las benzo-
diacepinas agonistas naturales jugaran un rol
fisiolgico amnesiante.
Cuando se utilizan crnicamente las benzo-
diacepinas se altera la capacidad de respues-
ta de los receptores y los mecanismos de
ajuste fisiolgico mediados por las sustan-
cias endgenas agonistas y agonistas inver-
sas..
La amplificacin de mecanismos gabargicos,
como vimos, produce efecto ansioltico. Se
sabe que las benzodiacepinas disminuyen
mecanismos serotoninrgicos en el SNC y
que la utilizacin de antagonistas de serotoni-
na o la interrupcin experimental de vas sero-
toninrgicas ascendentes (ncleos del rafe: va
septohipocampal) produce efectos anticonflicto
(accin ansioltica experimental). Parecera
que las BZ al estimular la accin del GABA
inhibe la va serotoninrgica septohipocampal.
Sera ideal poder inhibir esta va y s consegui-
ran efectos ansiolticos sin las otras accio-
nes, sedantes, miorrelajantes, anticonvulsivan-
tes, etc. que son indeseables al tratar la an-
siedad. Pero los antiserotonnicos clsicos
son inespecficos. Existen drogas agonistas
de receptores presinpticos de serotonina
(5HT1A) que inhiben la liberacin de 5HT en
esta va como la buspirona, gepirona e ipsapi-
rona que son ansiolticos sin producir efecto
miorrelajante, sedante y no producen adiccin,
pero su efecto ansioltico tiene una latencia de
una semana o ms. Tambin se estudian an-
tagonistas de 5HT2 como el ritansern y de
5HT3, el ondansetrn, aunque los resultados
son insuficientes hasta ahora.
CLASIFICACIN DE LAS BENZODIAZEPI-
NAS. Receptores de benzodiazepinas.
En general todas las BZ comparten propieda-
des ansiolticas, hipnticas, anticonvulsivantes
y miorrelajantes. Sin embargo muchas de las
BZ tienen una accin predominante sobre
algunas de las mencionadas acciones, lo que
permite su clasificacin de acuerdo a las mis-
mas.
Por ejemplo algunas BZ son ms ansiolticas
que hipnticas o a la inversa, debido a que
poseen una mayor afinidad por un determinado
subtipo de receptor de BZ. En tal sentido fue-
ron demostrados dos subtipos de receptores
BZ1 (1) y BZ2 (2), los cuales son centrales
y se ubican en el receptor GABA-A, tambin
.se hallaron receptores de tipo perifrico sin
relacin con el receptor GABA-A, los cuales
son denominados 3, no parecen mediar
ninguna de las acciones psicofarmacolgicas
de las benzodiacepinas.
Receptor BZ1 u 1: este receptor al ser acti-
vado produce predominantemente efectos
hipnticos y miorrelajantes. Su distribucin es
ms amplia en la sustancia reticular, corteza e
hipocampo. Posiblemente la activacin y so-
breocupacin de BZ1 de hipocampo sea res-
ponsable de los efectos amnsicos de las BZ.
7
(antes se pensaba justamente lo contrario que
el BZ1 era ansioltico). El quazepam (una ben-
zodiacepina) y el zolpidem (una imidazopiridi-
na) son agonistas selectivos de los receptores
BZ1 se utilizan como hipnticos.
Receptor BZ2 u 2: es un receptor que al ser
activado produce un efecto ansioltico predo-
minante. No est muy bien caracterizado,
tiene una muy amplia distribucin aunque
predomina en sistema lmbico y cerebelo.
Todava no hay agonistas selectivos de BZ2.
Muy recientemente se han desarrollado algu-
nas drogas agonistas parciales del receptor de
BZ, siendo una de las ms estudiadas el bre-
tazenil. Se ha sugerido que las neuronas que
median las respuestas ansiolticas y anticon-
vulsivantes poseen una mayor densidad de
receptores con respecto a otras neuronas que
median los efectos indeseables como seda-
cin tolerancia y adiccin. Estos hallazgos
generan interesantes expectativas sobre po-
tenciales usos teraputicos. Los agonistas
parciales son drogas de baja eficacia o activi-
dad intrnseca por lo que se disminuiran los
problemas de sobredosis, la tolerancia por
regulacin en descenso de los receptores
(down regulation) y de adaptacin o depen-
dencia.
La posibilidad de contar en clnica con agonis-
tas parciales radica en tener agentes con pro-
piedades solo ansiolticas o anticonvulsivantes
que a las dosis habituales no produzcan se-
dacin ni relajacin muscular, ataxia o tole-
rancia.
El clonazepam es tambin un agonista parcial
central. No posee acciones perifricas, los
efectos hipnticos son dbiles a dosis tera-
puticas y producen un menor desarrollo de
tolerancia con respecto a los agonistas tota-
les. Posee sin embargo acciones anticonvulsi-
vantes en mioclonos infantiles y petit mal re-
fractario a otras drogas. Recientemente tam-
bin se lo hall til en el tratamiento de ata-
ques de pnico.
La aplicacin de tcnicas de biologa molecu-
lar para estudiar receptores de BZ, ha puesto
de manifiesto que la divisin en receptores
BZ1 y BZ2 sera insuficiente.
Los receptores de las BZ son principalmente
centrales y estn asociados al receptor GA-
BA-A. Como vimos, existen adems recepto-
res BZ-perifricos, no neuronales y no asocia-
dos al receptor GABA-A, estos receptores
predominan en la corteza adrenal, hgado,
rin, corazn y en la gla. Al ser activados
estos receptores inhiben procesos calcio de-
pendientes como la actividad de proteinkina-
sas activada por calmodulina calcio.
BENZODIAZEPINAS PRINCIPALMENTE AN-
SIOLITICAS
Vida media prolongada (>24 h)
*DIAZEPAM (Valium, Lembrol, Plidan) t50 h
NDDz: 73h (full agonista)
BROMAZEPAM (Lexotanil) 8 a 32 hs
CLORDIACEPOXIDO (Librium) t 5 a 30 h
CLOBAZEPAM O CLOBAZAM (Karidium) t
24 h (metabolitos 106 h)
KETAZOLAM (Ansieten) t50 h (semeante
diazepam)
LOFLAZEPATO (Victan) (no existen ensayos
clnicos ni otros estudios farmacoepidemiol-
gicos con este agente)
CLOXAZOLAM (Tolestan) t72hs
#CLORAZEPATO (Tranxilium, Moderane) 2h
#PRAZEPAM (Equipaz) 1 a 3h
#Prodrogas: se transforman en N-
desmetildiazepam t73 h
Vida media intermedia (<24 h)
LORAZEPAM (Trapax, Emotival) t14 h
OXAZEPAM (Nesontil) t14 h
TEMAZEPAM (Lenal, Cerepax) t11 h
ALPRAZOLAM (Xanax, Alplax) t 12h +- 2h
BENZODIAZEPINAS PRINCIPALMENTE
HIPNTICAS
Vida media prolongada (>24h)
NITRAZEPAM (Mogadan) 26h
FLURAZEPAM (Natan, Somlan) 2 a 3 hs pero
el metabolito activo n-desalkil-flurazepam dura
74 +/- 24h
Vida media intermedia (<24 h)
FLUNITRAZEPAM (Rohypnol, Primun) 15 h
ESTAZOLAM (Somnatrol) 6-24 h
LORMETAZEPAM (Loramet)
LOPRAZOLAM (Dormonoct) t15 h
Vida media corta (< 6h)
MIDAZOLAM (Dormicum) 1.9h +- 0.6h
QUAZEPAM(Hipnodane) 6 h
TRIAZOLAM < 6h(se retir del mercado por
reacciones adversas severas en SNC)
BENZODIAZEPINAS PREDOMINANTEMENTE
ANTICONVULSIVANTES
CLONAZEPAM (Rivotril) (23 h)
{mioclonos infantiles y petit mal refractario}
DIAZEPAM (Valium)
{estado de mal epilptico}
LORAZEPAM (Trapax) t14 h
{estado de mal epilptico}
BENZODIAZEPINAS ESPECIALES Y COM-
PUESTOS RELACIONADOS
Agonistas BZ1 selectivos:
ZOLPIDEM (Accin hipntica) t 2 h
ZOPICLONA (Insomnium) t 5-6 h(estructura
no benzodiazepnica agonista BZ1 u omega 1)
Agonista parcial:
BRETAZENIL
Agonistas inversos:
SARMAZENIL (revierte efectos narcticos del
etanol)
BETA CARBOLINAS (Metil beta-carbolina-3-
carboxilato)
Antagonista de las BZ:
FLUMAZENIL (Lanexat) 1 h
El clorazepato y el prazepam son en realidad
prodrogas que se transforman en N-
desmetildiazepam, metabolito activo, en hga-
do y aparato gastrointestinal. El lorazepam y
el oxazepam, por otra parte se metabolizan
directamente por glucuronoconjugacin, sin
previa oxidacin como la mayora de las BZ.
El alprazolam es una BZ atpica debido que
adems es antidepresiva.
8

El midazolam, BZ hipntica, por su accin
rpida y efectos amnsicos se combina fre-
cuentemente con el fentanilo (hipno-
analgsico) en procedimientos de anestesia
general.
El diazepam es agonista total de los recepto-
res BZ1 (u omega 1) y BZ2 (u omega 2) a los
que activa en igual proporcin. Tambin activa
a los receptores perifricos de BZ (omega 3)
no acoplados al GABA, es el agente prototipo
de las BZ.
El flumazenil o flumazepil, es un antagonista
que bloquea los receptores BZ1 y BZ2. No
produce cambios conformacionales, ocupa el
receptor e impide la interaccin del mismo con
las BZ. De esta manera el receptor GABA
opera exclusivamente por la accin de dicho
neurotransmisor. La utilizacin del flumazenil
se orienta en el tratamiento de intoxicaciones
por BZ y por agentes depresores del SNC.
Tambin en la recuperacin de la anestesia
general con previo uso de BZ en la induccin.
El bromazepam, es la BZ de mayor comercia-
lizacin en la Argentina y en otros pases.
El zolpiden es un agonista selectivo BZ1 (pre-
dominantemente hipntico). Tambin produce
efectos miorrelajantes y anticonvulsivantes.
La metilbetacarbolina 3 carboxilato (MBCC) es
un agonista inverso del receptor de las BZ, es
decir que posee afinidad por el receptor BZ,
pero su eficacia o actividad intrnseca induce
efectos inversos sobre el mismo: Ansiedad
intensa, agresividad, excitacin y hasta con-
vulsiones. El sndrome de abstinencia que se
produce por la brusca supresin de BZ se
debera en parte por lo menos, a la accin de
agonistas inversos endgenos, aunque tam-
bin podra existir regulacin en descenso o
down regulation de los receptores BZ.
El sarmazepil o sarmazenil es un agonista
parcial inverso del receptor de BZ , que blo-
quea en forma relativamente selectiva los efec-
tos narcticos del etanol.
ACCIONES FARMACOLGICAS DE LAS
BENZODIAZEPINAS
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La mayora de las acciones de las BZ son
centrales: Accin ansioltica, orexgena, seda-
tiva, hipntica, miorrelajante y anticonvulsivan-
te. Algunas de las BZ como el alprazolam,
poseen adems acciones antidepresivas, que
se ponen de manifiesto luego de aproximada-
mente 15 das de utilizacin.
A nivel perifrico solo se han descripto dos
acciones farmacolgicas de las BZ, vasodila-
tacin coronaria cuando se administra por va
intravenosa y bloqueo neuromuscular tipo cu-
rare, cuando se administran en dosis supra-
farmacolgicas.
Las BZ son depresoras selectivas del SNC.
Aunque poseen el mismo perfil farmacolgico
existen diferencias famacocinticas y farma-
codinmicas que permiten seleccionarlas en
su indicacin clnica.
Accin ansioltica: A raz de estas acciones
las BZ estn indicadas en cuadros de ansie-
dad y stress acompaados de tensin nervio-
sa y aprehensin. Su utilizacin debe ser
siempre por cortos perodos de tiempo en
cuadros agudos a fin de evitar el desarrollo de
dependencia fsica. Las acciones ansiolticas
parecen ocurrir merced a la accin de las BZ
sobre receptores del sistema lmbico (amigda-
la, hipotlamo medio, hipocampo y ncleos
del septum) y del rea gris periacueductal,
potenciando la inhibicin gabargica y dismi-
nuyendo la actividad de neuronas noradrenr-
gicas, serotoninrgicas y colinrgicas, que se
activan en situaciones de temor o ansiedad.
La tolerancia a los efectos ansiolticos se
desarrolla ms lentamente que para los efec-
tos hipnticos; sin embargo luego de 30 a 60
das de tratamiento continuo con estos agen-
tes deja de observarse con claridad la superio-
ridad de estos frmacos frente al placebo.
Accin orexgena: Las BZ producen un in-
cremento del apetito posiblemente por activa-
cin de receptores hipotalmicos del centro
del apetito, que tambin pertenecen al sistema
lmbico. A raz de esta accin las BZ pueden
producir un incremento del peso corporal.
Accin miorrelajante: Las BZ producen una
accin miorrelajante, hipotona muscular sin
afectar la locomocin normal. El efecto es
central por depresin de circuitos polisinpti-
cos en reas supraespinales. Salvo en dosis
muy altas, no actan a nivel perifrico. El efec-
to miorrelajante puede producir disartria por
relajacin de los msculos de la lengua. El
efecto miorrelajante es de utilidad en el estado
de mal epilptico y en el tratamiento del tta-
nos. Para este efecto miorrelajante se desarro-
lla rpida tolerancia.
Sedacin- hipnosis:
Es raro encontrar en la actualidad un insomnio
verdadero, es decir que no responda en forma
secundaria a otra patologa de base. Se debe
hacer un buen diagnstico de la patologa y en
muchos casos no es necesario prescribir hip-
nticos. Si se realiza tratamiento debe ser
breve, para evitar el desarrollo de tolerancia y
dependencia.
Las BZ producen sedacin (etapa previa al
sueo) y tambin son inductoras del sueo.
Estos efectos se desarrollan por activacin de
los receptores BZ1 ubicados en rea gris reti-
cular del mesencfalo, centro de la vigilia.
Algunas BZ son ms hipnticas que ansiolti-
cas (Flurazepam, flunitrazepam, midazolam).
Estos agentes actan en forma selectiva sobre
algunas de las etapas del sueo, por eso es
conveniente considerar aspectos de la fisiolo-
ga del sueo.
Etapas del sueo:
Los REM (rapid eye movement) son movimien-
tos oculares involuntarios que aparecen fisio-
lgicamente en determinada fase del sueo y
que permite clasificarlo en sueo no-REM y
sueo REM.
Sueo no-REM: Incluye las siguientes etapas
iniciales del sueo:
0 - Despierto
1 - Sueo descendente (dormitar, cabeceo)
2 - Sueo inequvoco (fcil de despertar, etapa
ms importante del sueo no-REM)
3 - Sueo profundo (difcil de despertar)
4 - Sueo cerebral (muy profundo, muy difcil
de despertar. En esta etapa puede ocurrir
sonambulismo y terror nocturno)
Sueo REM: en esta etapa aparecen los mo-
vimientos oculares rpidos. Ocurren sueos
recordables, desinhibidos, sexuales, pesadi-
10
llas y el cuerpo est relajado. En el sexo
masculino puede ocurrir ereccin. Las BZ
deprimen el sueo REM. Los sueos o enso-
aciones ocurren preferentemente en esta
etapa.
El orden de las etapas del sueo sera el si-
guiente: 0-1-2-3-4-REM. La etapa cero puede
repetirse sobre todo en pacientes insomnes.
Cada ciclo dura aproximadamente 90 minutos
y se repiten varias veces durante las horas del
sueo. Las BZ disminuyen el tiempo de laten-
cia, el nmero de despertares y el tiempo
transcurrido en etapa cero. Concretamente
disminuyen las etapas 0 - 1, incrementan el
tiempo de la etapa 2 ( que es la fraccin prin-
cipal del sueo no REM) y reducen o acortan
las etapas 3 - 4, con tendencia a suprimir la
etapa 4. Por eso las BZ son tiles en el trata-
miento del sonambulismo y el terror nocturno.
El efecto ms importante sera la prolongacin
de la etapa 2 que imparte una sensacin de
sueo profundo y refrescante y la disminucin
del sueo REM. Tambin producen una pro-
longacin del tiempo total del sueo.
La administracin de BZ para inducir sueo
debe ser cuidadosa y por cortos perodos de
tiempo. La utilizacin por ms de dos o tres
semanas induce con mucha frecuencia, ante
la supresin, un efecto rebote, por dependen-
cia fsica. En estos casos es dable de obser-
var un insomnio pertinaz, irritacin y tensin
psquica, que se confunden fcilmente con los
sntomas iniciales. Puede tambin aumentar
el sueo REM, las pesadillas y el tiempo total
de la etapa cero (despierto). Por ello es racio-
nal retirar la medicacin hipntica gradualmen-
te. La dependencia a las BZ hipnticas por el
uso masivo que se hace de las mismas, es
uno de los problemas mdicos ms importan-
tes en la actualidad.
El uso crnico de BZ como hipnticas induce
tolerancia para este efecto, a tal punto que ya
a los 30 das de iniciado el tratamiento no se
observan diferencias entre estos frmacos y el
placebo en el tiempo total de sueo REM, en
el tiempo total de sueo de la fase 2, ni en el
nmero de despertares.
Existen diferentes tipos de insomnio: de conci-
liacin, insomnio medio e insomnio tardo; la
eleccin de la BZ hipntica depende del cua-
dro. La mayora de los hipnticos utilizados
son BZ de rpido comienzo de accin que
pierden el efecto en pocas horas, para evitar
cansancio o falta de lucidez en la maana
siguiente (hang over). Las BZ de accin corta
o ultracorta estaran indicadas en insomnio de
conciliacin o medio, que por su rpido meta-
bolismo no presentan hang-over, pero se de-
ben discontinuar gradualmente para evitar el
efector rebote, ya que el riesgo es mayor con
las BZ de accin corta que las de vida media
larga.
Accin anticonvulsivante: Varias BZ son
anticonvulsivantes, aunque solo el CLONAZE-
PAM se utiliza para el tratamiento crnico de
la epilepsia. En recientes estudios electrofisio-
lgicos y de comportamiento se demostr que
el clonazepam posee menor actividad intrnse-
ca que el diazepam, debido a que el clonaze-
pam es probablemente un agonista parcial, es
por ello que posee menor desarrollo de tole-
rancia que el diazepam. El clonazepam es un
antiepilptico de amplio espectro, pero en
tratamientos prolongados puede desarrollar
tolerancia a los efectos anticonvulsivantes,
letargo, fatiga y sueo, incoordinacin muscu-
lar y ataxia, perturbacin de la conducta (en
nios sobre todo se observa agresividad y
dificultad para concentrarse), si se suspenden
bruscamente pueden producir un estado de
mal epilptico, por todo ello solo estaran indi-
cadas en mioclonos infantiles o en crisis de
ausencias atpicas o refractarias a otro trata-
miento.
En el estado de mal epilptico se utiliza el
diazepam por va intravenosa, en otros pases
tambin se utiliza el lorazepam por la misma
va. En nios, sobre todo cuando no se en-
cuentra una va permeable se pueden utilizar
estos agentes por va rectal (administrando el
contenido de la ampolla en el recto). Estos
agentes tambin son tiles en las convulsio-
nes tetnicas o por intoxicaciones, reduciendo
las descargas espontneas y bloqueando todo
tipo de actividad convulsiva, ya sea de origen
qumico o por electroshock.
Las BZ no eliminan la descarga anormal del
foco, sino que impiden la difusin del mismo o
la propagacin postetnica de la descarga. La
depresin de los circuitos polisinpticos (ac-
11
cin miorrelajante) tambin contribuye al efec-
to antiepilptico.
Electroencefalograma: Los efectos de las
BZ sobre el EEC son semejante a los que
producen otros hipnticos. El cambio de acti-
vidad ocurre ms en reas rolndica y frontal
que en otras partes del cerebro. Diferente a los
barbitricos hay pequea o ninguna extensin
posterior.
Accin anestsica general y medicacin
preanestsica: Algunas BZ se utilizan como
inductores de la anestesia general debido a
que a dosis altas aumentan sus efectos de-
presores sobre el SNC, estos agentes no cau-
san una verdadera anestesia general, no pro-
ducen profunda analgesia o anestesia y no se
logra una suficiente relajacin para realizar una
ciruga. En realidad estos agentes producen
amnesia antergrada, deterioro en la consoli-
dacin de la memoria reciente, creando una
ilusin de anestesia. A diferencia de los barbi-
tricos que son depresores no selectivos del
SNC. Actualmente se utiliza en anestesiologa
una BZ de vida media corta, como el MIDAZO-
LAM, para producir induccin a la anestesia o
para realizar maniobras ortopdicas, como la
reduccin de fracturas, se utiliza el midazolam
asociado al fentanilo (hipnoanalgsico potente)
que por va intravenosa acta en 1-3min. y
para ambos agentes existen antagonistas
competitivos, para el primero el antagonista se
llama flumazenil y para el segundo agente la
naloxona. Esta combinacin puede utilizarse
en lugar de tiopental sdico en anestesiologa.
El DIAZEPAM, debido a su efecto ansioltico y
amnsico, puede utilizarse como medicacin
preanestsica, pudiendo por ejemplo adminis-
trarse 10 mg de diazepam, por va oral, la
noche anterior a la ciruga. El diazepam puede
utilizarse tambin como inductor a la aneste-
sia general. Se administran 20 mg de diaze-
pam, por va intravenosa, previo a la anestesia
general con lquidos voltiles o gases anest-
sicos. El diazepam se emplea tambin de
este modo en endoscopas. En terapia intensi-
va se utiliza para intubacin naso u orotra-
queal, para conectar pacientes consientes o
comatosos al respirador automtico. Tambin
el flunitrazepam se puede utilizar del mismo
modo.
Las BZ de accin ultracorta como el midazo-
lan suelen tambin utilizarse como medicacin
preanestsica y tambin en suturas sencillas
en nios (por va nasal).
Efectos sobre la memoria: Tanto en perso-
nas sanas como en animales de experimenta-
cin se observ que las BZ afectan las tres
fases de la memoria: Adquisicin, retencin y
evocacin. Aunque esto puede ser indeseable
en la mayora de las situaciones teraputicas,
es uno de los fundamentos del uso de estos
agentes en la medicacin preanestsica. Se
ha demostrado que las BZ inducen amnesia
del acto quirrgico y sus preparativos, lo cual
es deseable para el paciente.
Efectos sobre la respiracin: Las BZ tienen
pocos efectos sobre la respiracin, pero se vio
que estos agentes pueden afectar el control
ventilatorio durante el sueo en pacientes con
enfermedad pulmonar obstructiva crnica
(EPOC), en insuficientes cardacos y en an-
cianos pudiendo producir apneas peligrosas
durante el sueo. Las dosis preanestsicas de
diazepam, flurazepam o midazolam pueden
disminuir la ventilacin alveolar y producir aci-
dosis respiratoria. Estos efectos se deben a
disminucin del manejo hipxico y no del
hipercpnico ya que la respuesta a la CO2 no
se altera, salvo con dosis muy altas de lora-
zepam se logr disminuir la respuesta a la
CO2.
La disminucin de la ventilacin alveolar y PO2
y el incremento de la PCO2 puede producir
narcosis por CO2 en pacientes con EPOC,
pudiendo ocurrir apneas durante la anestesia o
cuando se combinan con opioides.
Efectos sobre el aparato cardiovascular:
La BZ no son depresoras del centro vasomo-
tor. Las acciones sobre el aparato cardiovas-
cular son menores salvo en intoxicacin seve-
ra. Las dosis hipnticas no afectan la funcin
cardiovascular en el hombre. Las dosis anes-
tsicas pueden disminuir la presin arterial y
aumentar la frecuencia cardaca. Debe recor-
darse que el vehculo de la forma farmacutica
parenteral, es el polietilenglicol que es un po-
lialcohol y es un depresor inespecfico del
SNC.
12
Otras acciones farmacolgicas: Las BZ
ejercen efectos depresores sobre el tero,
especialmente el grvido. Si se utilizan duran-
te el parto pueden producir hipotona, hipoter-
mia y depresin respiratoria en el neonato.
Las BZ protegen en parte frente a las lceras
de stress en la rata, y reducen la secrecin
cida nocturna en el hombre, por lo que suelen
utilizarse como coadyuvantes en el tratamien-
to de la lcera, aunque hasta ahora hay pocas
evidencias de un efecto directo sobre el apara-
to gastrointestinal.
EFECTOS COLATERALES
Las benzodiacepinas son drogas poco txi-
cas, con un amplio margen de seguridad, los
efectos colaterales se relacionan directamente
con la automedicacin y la medicacin
crnica o excesiva.
Los efectos colaterales son parcialmente do-
sis-dependientes, por ejemplo 30 mg de flura-
zepam empeoran la perfomance y las respues-
tas cognoscitivas si se comparan con 15 mg
de la misma droga. El riesgo de efectos cola-
terales sobre el SNC aumenta con la edad y la
dosis.
Los efectos colaterales como aturdimiento,
lasitud, incoordinacin motora, ataxia, debili-
tamiento de funciones psicomotoras y menta-
les, desorganizacin del pensamiento, confu-
sin mental, disartria, amnesia antergrada,
boca seca y gusto amargo. Los conocimientos
parecen afectarse menos que la perfomance
motora. Todos estos efectos impiden la con-
duccin con destreza, en horas de sueo no
se notan, pero la persistencia en horas de
vigilia puede ser peligrosa. Se sabe actual-
mente que las BZ aumentaron el nmero de
accidentes de trnsito.
Otros efectos indeseables de las BZ son cefa-
lea, debilidad, visin borrosa, vrtigo, nauseas,
vmitos y dolor epigstrico. Con menos fre-
cuencia puede observarse dolor articular, dolor
de pecho o incontinencia.
Como vimos, las BZ producen amnesia ante-
rgrada con prdida de la memoria reciente,
debido a que impiden la consolidacin de la
memoria por activacin de receptores ubica-
dos en hipocampo, este efecto amnsico pue-
de antagonizarse con la naloxona que es un
antagonista de los receptores opiodes, capaz
de facilitar la memoria.
Se ha determinado que el lorazepam y el
triazolam son las BZ con mayor incidencia de
amnesia.
La ataxia se produce por activacin de recep-
tores de BZ del cerebelo, que son capaces de
disminuir las descargas de las clulas de Pur-
kinge.
Efectos paradojales o psicolgicos adver-
sos
Las BZ pueden producir efectos paradojales,
pudiendo aumentar la incidencia de pesadillas,
principalmente en los primeros das de utiliza-
cin como hipnticos.
En algunos pacientes se observ locuacidad,
ansiedad, irritabilidad, taquicardia y sudora-
cin. En otros casos se observ comporta-
miento desinhibido y grotesco, no se sabe si
se debe a un desorden emocional primario
potenciado por la droga o si son producidos
por las BZ.
Aumento de secrecin bronquial y salival en
nios que reciben BZ antiepilpticas.
Aumento de peso y del apetito (accin orex-
gena)
Retencin urinaria y glaucoma agudo.
TERATOGENIA
En animales de experimentacin, ratas princi-
palmente se observ que las BZ aumentan la
incidencia de fisura labio-palatina.
Las madres tomadoras de BZ pueden ocasio-
nar sndrome de abstinencia en el neonato,
que se hace evidente varios das despus del
nacimiento, debido al clearance ms lento,
observndose irritabilidad y llanto incontrola-
ble.
13
En madres medicadas con BZ durante el parto
se ha observado hipotona, hipotermia y de-
presin respiratoria del RN.
Lo ms grave y que probablemente pasa des-
apercibido en el momento del nacimiento es la
teratogenicidad del comportamiento que
pueden padecer los hijos de tomadoras de BZ.
Las BZ utilizadas por la madre pueden produ-
cir en el nio trastornos de conducta, de me-
moria, de aprendizaje, cambios de comporta-
miento; por ej. comportamiento de sumisin,
anestesia afectiva, es decir que no se observa
una malformacin estructural, sin embargo se
afecta el sistema nervioso del embrin-feto,
observndose dicha afectacin durante el de-
sarrollo y crecimiento.
Abuso y dependencia son los peligros ms
serios de las benzodiacepinas, se pueden
evitar con una prescripcin precisa y por
cortos perodos de tiempo.
FARMACOCINETICA
Las propiedades fsico-qumicas y farmacoci-
nticas de las BZ influyen mucho sobre su
utilidad clnica.
Todas las BZ son bases orgnicas dbiles,
son muy liposolubles y se absorben rpido y
completamente por va oral, salvo el clorazepa-
to que es una prodroga y se descarboxila rpi-
damente en el jugo gstrico a N-
desmetildiazepam (o nordiazepam) y luego se
absorbe por completo. El midazolam es el
compuesto ms liposoluble y el flumazenil el
menos liposoluble. La absorcin por va i.m.
es irregular, en caso de ser necesaria la va
parenteral, la de eleccin es la i.v. General-
mente, el solvente que poseen es el polietilen-
glicol, es un polialcohol muy irritante que hace
precipitar la BZ en el tejido muscular y por lo
tanto se absorbe mal la droga. En caso de
elegirse la va i.m., el msculo que se prefiere
es el deltoides y la inyeccin debe ser profun-
da para evitar prdida de biodisponibilidad en
el tejido adiposo. El lorazepam es la nica BZ
que se absorbe completamente por v.i.m.
Cuando se administran por va oral a los
30min. aparecen los efectos ansiolticos o
hipnticos. Como vimos, son muy lipoflicas,
el comienzo de accin despus de una dosis
oral refleja el grado de absorcin gastrointesti-
nal (aproximadamente 30 min.); la duracin de
accin demuestra el porcentaje de distribucin
en tejidos perifricos, el grado de unin a pro-
tenas plasmticas y el porcentaje de clearan-
ce y eliminacin.
Las BZ son transportadas por la circulacin
sistmica a la circulacin cerebral capilar,
estos agentes tienen alto grado de unin a
protenas plasmticas 80-95%, albmina prin-
cipalmente y debido a su escasa fraccin libre
pasan poco al lquido cefalorraqudeo.
La BZ ms soluble es el diazepam, es por ello
que atraviesa rpidamente la barrera hema-
toenceflica, realiza un rpido equilibrio entre
la sangre y el tejido cerebral y se concentra en
este ltimo.
Otras BZ menos liposolubles como el loraze-
pam difunden con menor extensin y rapidez
al cerebro, aunque finalmente (aprox.30 min.)
se logra el equilibrio entre la sangre y el cere-
bro. Como sabemos, solo la fraccin libre es
farmacolgicamente activa y es la que difunde
a travs de las membranas biolgicas. La alta
unin a protenas plasmticas tambin in-
fluencia en la cantidad de droga captada por el
cerebro, as la concentracin de droga libre en
plasma refleja la concentracin cerebral
(A.J.Medicine, march, 90).
El volumen de distribucin aparente es amplio
( 1-2 litros/kg), debido a que estas drogas
luego de concentrarse en el cerebro sufren una
redistribucin tisular perifrica sobre todo en
lpidos y msculo.
En general las BZ son metabolizadas prima-
riamente por enzimas microsomales hepti-
cas, sufriendo oxidacin microsomal (fase I) y
luego glucuronoconjugacin (fase II). A dife-
rencia de los barbitricos no son potentes
inductores enzimticos hepticos. La mayora
de las BZ deben ser primero oxidadas (meta-
bolitos activos, fase I) y luego conjugadas
(metabolitos inactivos, fase II).
Los metabolitos oxidados son activos y pue-
den ligarse o unirse al receptor de BZ (aunque
en general poseen menos actividad que la
droga madre).
14
Los metabolitos glucuronoconjugados son
inactivos y se excretan con facilidad.
Los ancianos tienen disminuidos: la masa
heptica, el flujo heptico, la oxidacin, la
reduccin y la hidrlisis; esto hace que la fase
I se demore y se acumulen droga activa y
metabolitos activos. De este modo aumentan
los niveles plasmticos de la BZ y por lo tanto
aumentan los efectos adversos. La glucurona-
cin, sulfatacin y acetilacin no estn afecta-
das en ancianos (fase II).
Algunas BZ como flurazepam (Somlan) po-
seen una vida media corta (1-3 hs), sin embar-
go su metabolito oxidado el desalkil-
flurazepam circula en plasma por ms de 50
hs., si las dosis son repetidas, se acumulan
pudiendo producir efectos depresores no de-
seados, como por ejemplo sedacin matinal.
(hang-over)
Otros agentes de vida media ms larga produ-
cen metabolitos que circulan por ms de 200
horas en plasma como el metabolito N-
desmetildiazepam, o el metabolito oxazepam
que circula en plasma 24 hs. Cuando se utili-
zan drogas de vida media ms larga, las dosis
repetidas se acumulan pudiendo producir se-
dacin matinal, pero no aparece el insomnio
rebote.
El triazolam (Halcin) que es un agente de
vida media corta, no produce metabolitos acti-
vos, esto podra asociarse al insomnio rebote,
con ansiedad, agitacin, amnesia, disturbios
afectivos, sonambulismo cuando son retirados
bruscamente. Esto sera un sndrome de abs-
tinencia severo y de rpida instalacin.
La oxidacin de las BZ podra estar compro-
metida en ancianos o en hepatopatas, tra-
yendo como consecuencia acumulacin de BZ
y sus metabolitos y prolongacin de la vida
media. Lo mismo puede ocurrir con la adminis-
tracin conjunta con cimetidina, estrgenos,
disulfiram, eritromicina, isoniacida que compi-
ten con las mismas enzimas microsomales
para la biotransformacin, pudiendo acumular
las BZ.
En pacientes con cirrosis, enfermedad hepti-
ca avanzada, ancianos o pacientes tratados
con otras drogas, no se afecta la actividad
enzimtica conjugativa. En estos casos espe-
ciales se puede administrar oxazepam (Ne-
sontil), temazepam (Lenal) o lorazepam (Tra-
pax), los cuales son metabolizados exclusi-
vamente por conjugacin, teniendo especial
cuidado con el lorazepam, sobre todo en an-
cianos por la alta incidencia de amnesia y
confusin mental que produce. Podemos decir
que las BZ de accin intermedia y prolongada
son ms susceptibles de acumulacin y son
las que necesitan mayores ajustes de las
dosis y/o intervalos entre las mismas en hep-
ticos y ancianos.
Las BZ atraviesan con facilidad la placenta y
son capaces de producir efectos depresores
en el feto y/o teratogenicidad del comporta-
miento.
Se excretan por la leche materna en un 10-
15% de la concentracin plasmtica, lo cual
puede producir sedacin en el lactante.
La leche de vaca (tambin la leche en polvo)
contienen N-desmetildiazepam, debido a que
el diazepam se encuentra en algunos hongos
y vegetales (trigo, papas).
La eliminacin se realiza por filtracin y secre-
cin tubular principalmente metabolitos glucu-
ronoconjugados y en menor cantidad los oxi-
dados.
INTERACCIONES
Las interacciones ms importantes son FAR-
MACODINAMICAS debido a los efectos de
sumacin o potenciacin que ocurren con
otros depresores del SNC como por ejemplo:
barbitricos, antidepresivos, tranquilizantes
mayores, antihistamnicos, hipnoanalgsicos
y etanol.
Una de las asociaciones ms comunes y peli-
grosas es con el alcohol. Pudiendo ser impre-
decibles los efectos colaterales objetivos y
subjetivos debido a la complicada farmacoci-
ntica de las BZ y sus metabolitos.
15
Los efectos depresores incrementan con la
edad, hepatopatas y con la dosis. Se han
hallado casos de sobredosis fatales en ancia-
nos que tomaron triazolam con otros depreso-
res del SNC como el alcohol.
Las Bz pueden potenciar: la depresin cardio-
vascular y del centro respiratorio producida por
los opiceos, el efecto de los curarizantes.
Las interacciones FARMACOCINETICAS son
de menos importancia: pueden ocurrir a nivel
del transporte, las BZ pueden desplazar a T3-
T4, fenitona, de las protenas plasmticas
aumentando los niveles de estas sustancias
en plasma. A nivel del metabolismo la cimeti-
dina, cloramfenicol, eritromicina, isoniacida,
disulfiram pueden inhibir las enzimas que me-
tabolizan las BZ, aumentando de este modo
sus niveles plasmticos.
Las Bz pueden desencadenar cuadros psicti-
cos con valproato.
TOXICIDAD
Las BZ poseen amplio margen teraputico es
decir que la dosis efectiva 50 y la dosis letal
50 estn muy distanciadas una de otra. Es por
eso que una sobredosis de Bz (pura, no con
otros depresores) como intento de suicidio,
por ejemplo, raramente es mortal y cuando lo
es seguramente la BZ se asoci a otra droga
(ejemplo: alcohol). En casos de intoxicacin
aguda mantener libres las vas areas, monito-
rear signos vitales y administrar el antagonista
flumazenil.
INDICACIONES
Las BZ son agentes sintomticos y solo son
tiles en tratamientos a corto plazo debido al
desarrollo de tolerancia de sus acciones far-
macolgicas. Estn indicadas en enfermeda-
des orgnicas donde la ansiedad es un com-
ponente (lcera, neurodermitis) o importante
factor etiolgico como las alteraciones psico-
neurticas que cursan con ansiedad, insom-
nio, tensin emocional.
En alteraciones neuromusculares se compro-
b que el diazepam es superior a cualquier
otro relajante muscular como por ejemplo cari-
soprodol, clormezanona, baclofeno. Tambin
alivia las contracturas musculares, el dolor
discal de las lesiones de la columna y tambin
el ttanos.
En la abstinencia alcohlica aguda, el diaze-
pam es el agente de eleccin ya que controla
el insomnio y la agitacin. Tambin son tiles
para evitar o controlar el sndrome de absti-
nencia alcohlica (delirium tremens). Se utili-
zan dosis de 10mg diazepam i.v. y luego 5mg
cada 5 minutos hasta calmar al paciente sin
dormirlo. Luego se administran dosis de man-
tenimiento.
La BZ son tiles en todo tipo de convulsiones,
en la medicacin preanestsica y en aneste-
siologa combinadas con otros agentes (mida-
zolam+fentanilo por ejemplo).
Estn indicadas en el insomnio sobre todo
cuando es debido a mioclonos, o secundario a
otra medicacin o en el insomnio por dolor o
stress (cambio de trabajo, fallecimiento de un
ser querido, etc). El triazolam se prefiere en
pacientes que les cuesta conciliar el sueo,
por su accin rpida y vida media corta (5
horas) evitando el efecto residual matinal. El
flunitrazepam, flurazepam y nitrazepam po-
seen accin prolongada, producen sedacin
matinal, pero no insomnio rebote. El flunitra-
zepam es el que menores efectos residuales
produce si se utiliza ocasionalmente, aunque
usado habitualmente puede acumularse. Los
agentes de vida media prolongada se prefieren
en aquellos pacientes que duermen bien, pero
se despiertan a la madrugada y no pueden
volver a conciliar el sueo.
En tratamientos prolongados se produce tole-
rancia al efecto hipntico.
En los trastornos orgnicos considerados
psicosomticos por ejemplo colon irritable,
lcera gstrica, algunas afecciones cardiovas-
culares, no se justifica el empleo de BZ, salvo
si existe ansiedad que tratar. En Argentina
existen preparados comerciales en los que se
asocian en proporcin fija una BZ y un antiul-
ceroso (a veces otras drogas ms), esto refleja
un empleo irracional de estos agentes.
16
ABUSO Y FARMACODEPENDENCIA
Los sntomas de abstinencia son ms impor-
tantes con las BZ hipnticas. El peligro de
abuso es relativamente bajo para muchas BZ,
aunque el uso indiscriminado de estos agen-
tes lleva a una tercera parte de los que toman
BZ por ms de 6 meses a desarrollar depen-
dencia, algunos pacientes la desarrollan en
pocas semanas (3-5). El lorazepam, triazolam
y flurazepam pueden producir en algunos ca-
sos dependencia en una semana.
Actualmente fue observado un incremento de
la dependencia fsica. Los sntomas graves de
abstinencia como convulsiones generalizadas
son raros, generalmente se presentan cuando
reciben adems tranquilizantes mayores o
antidepresivos que son proconvulsivos. Una
posible excepcin es el alprazolam que puede
producir sndrome de abstinencia severo des-
pus de la retirada brusca. Existen muchas
evidencias de sndrome de abstinencia mode-
rado que aparece luego de discontinuacin de
dosis teraputicas de BZ, especialmente
cuando se usan por largos perodos. Estos
efectos de abstinencia incluyen: efecto rebote,
hiperexcitabilidad, ansiedad, confusin amne-
sia, disturbios afectivos y sonambulismo.
Tambin pueden observarse: a) sntomas neu-
rolgicos: parestesia, entumecimiento muscu-
lar, rigidez, temblores, fasciculaciones, altera-
ciones de la percepcin: caminar sobre algo-
dones, vaivenes de objetos, hipersensibilidad
al sonido, luz, gusto y olfato, tinnitus, cefalea,
b)sntomas gastrointestinales: colon irritable,
vmitos, diarrea, clicos. c)Sntomas cardio-
vasculares: palpitaciones y dolor precordial.
d)Otros sntomas: hiperventilacin, enrojeci-
miento facial, polaquiuria, incontinencia, prdi-
da de la libido, cuadro seudogripal. El cuadro
de ansiedad intensa se puede confundir con el
sntoma que origin la utilizacin de la BZ. Si
el paciente se administra la BZ. Si el paciente
se autoadministra la BZ suprime totalmente el
cuadro y produce el SNDROME DE REFOR-
ZAMIENTO se convence que era la repeticin
de su enfermedad y hace uso compulsivo,
con deseos irresistibles a continuar con estos
agentes (dependencia psquica y fsica).
MECANISMO DE TOLERANCIA. DEPEN-
DENCIA Y ABSTINENCIA
El uso continuado de las BZ, produce por so-
breestimulacin una regulacin en descenso
(down regulation) de los receptores de BZ y un
incremento de la afinidad de betacarbolinas
(agonistas inversos endgenos) produciendo
una actividad inversa sobre los receptores de
BZ.
Tambin se hallaron alteraciones en las mo-
noaminas cerebrales: 5-HT y DA (dopamina) a
nivel mesolmbico y mesocortical (cerebro
medio: centros de placer y recompensa (me-
solmbico y centros de disconfort y stress:
mesocortical)
PRECAUCIONES
-Las BZ estn contraindicadas en el embarazo
y lactancia. Deben evitarse en el embarazo por
ser teratognicas y adems pueden producir
sndrome de abstinencia neonatal. Durante la
lactancia no deben utilizarse porque pasan la
leche materna.
-Otra contraindicacin es la hipersensibilidad a
la droga.
-Las Bz estn contraindicadas en glaucoma
de ngulo estrecho (medicado o no) y en pa-
cientes con glaucoma en ngulo abierto no
medicado.
-En los ancianos debe disminuirse la dosis a
la mitad. Los ancianos, como vimos, son ms
susceptibles a los efectos depresores y pue-
den presentar adems sndrome paradojal y
sndrome confusional. Puede prolongarse la
vida media y producirse acumulacin.
-En la insuficiencia heptica, puede haber
acumulacin de BZ, debe tenerse en cuenta
que sustancias tipo BZ podran ser importan-
tes en el desarrollo del coma heptico.
-Los pacientes con insuficiencia renal son ms
sensibles a los efectos depresores del SNC.
-En el asma severo, enfermedad pulmonar
obstructiva crnica, debido al peligro de produ-
cir apneas nocturnas y por la relajacin mus-
cular que producen las BZ podra disminuirse
la capacidad ventilatoria.
-En pacientes con porfiria se puede producir
un ataque agudo.
- La miastenia es otra contraindicacin de las
BZ, debido al efecto miorrelajante que produ-
cen..
-Tener siempre presente las interacciones con
depresores del SNC, los cuales potencian las
BZ.
17
USO INDEBIDO DE ANSIOLTICOS
DEPENDENCIA Y EFECTOS DE SO-
BREDOSIS
Las benzodiacepinas (Bz) son las drogas de
mayor prescripcin en el mundo occidental.
En la Argentina el bromazepan es el frmaco
que ocupa el lugar entre los ms recetados
entre y entre los 10 primeros aparece tambin
otra Bz, el lorazepam. Por lo tanto el uso
clnico teraputico de estas drogas es su-
mamente amplio predominando las indicacio-
nes para el tratamiento de la ansiedad y cier-
tas neurosis y como hipntico-sedativo. La Bz
poseen adems acciones anticonvulsivantes,
relajantes musculares y amnsicas. Poseen
un ndice teraputico amplio, como conse-
cuencia de su mecanismo de accin, por lo
que su toxicidad directa por sobredosis, no es
muy elevada cuando se administran por va
oral. Debido a estas caractersticas farmaco-
lgicas, su utilizacin clnica muy fre-
cuentemente es irracional, induciendose un
uso indebido, autoadministracin y abuso
de las mismas.
Sin embargo, las Bz no son drogas inocuas y
como el nmero de usuarios se incrementa
da a da, el problema mdico-sanitario creado
adquiere proporciones cada vez ms alarman-
tes. Adems, como son drogas modernas,
an no existen pacientes con ms de 20 aos
de uso indiscriminado, como para poder eva-
luar en el tiempo, los efectos adversos del uso
permanente. En este sentido, ya se ha des-
cripto el desarrollo de efectos neurotxicos
permanentes en personas mayores de 70
aos que usaron Bz por ms de 15 aos.
El uso crnico de Bz, luego de algunas se-
manas o meses, determina que un nmero de
pacientes ya no puedan suspender su utiliza-
cin, debido al desarrollo de dependencia fsi-
ca y tolerancia selectiva.
La autoadministracin es entonces una
situacin habitual, lo que a su vez determina el
uso irracional y la aparicin de efectos adver-
sos que son consecuencia de sobredosis o
del incremento de las acciones farmacolgicas
propias de las Bz.
Los efectos clnicos del uso indebido de Bz
pueden esquematizarse en dos grandes gru-
pos:
1) Reacciones adversas por
sobreutilizacin
2) Farmacodependencia
1)Reacciones adversas por sobreutiliza-
cin, sobredosis e incremento de las ac-
ciones farmacolgicas:
a-Excesiva sedacin y depresin del SNC:
Estas acciones son habituales en los usuarios
crnicos.
-Debilidad muscular: por su accin miorre-
lajante central, las Bz inhiben circuitos polisi-
npticos en reas supraespinales y tambin
posiblemente activando receptores Bz2 (2).
-Disartria y diplopa: debido a a una excesiva
relajacin de los msculos de la lengua y los
propios del ojo.
-Ataxia: incoordinacin muscular, prdida de
equilibrio, prdida de equilibrio: efectos tpicos
de sobredosis que se relacionan con el au-
mento de los accidentes de trnsito, (tanto de
conductores como de peatones), aumento de
fracturas de cuello de fmur en personas de
edad.
-Somnolencia: sedacin permanente , mucho
ms frecuente en persona de edad avanzada.
Algunas Bz son ms hipnticas que an-
siolticas, como el nitrazepam, el fluni-
trazepam, el midazolam se enlazan preferen-
temente a receptores ubicados en el rea gris
reticular y del mesencfalo.
Los fenmenos de excesiva depresin del
SNC ocurren por acumulacin, sobre todo con
Bz de accin prolongada o intermedia, por la
presencia de metabolitos activos de vida me-
dia prolongada y por disminucin del metabo-
lismo y de la excrecin renal y mayor suscep-
tibilidad del SNC en personas de edad avan-
zada.
b-Reacciones psicoafectivas y emociona-
les: La administracin continuada e irracional
18
de Bz puede tambin producir profundos efec-
tos afectivos y emocionales.
-Apata, confusin mental y retardo psicomo-
tor: disminucin de la perfomance motora y
cognoscitiva.
-Indiferencia afectiva: Anestesia emocional.
-Agravacin de depresiones psquicas reacti-
vas o endgenas: llanto fcil, intensa depre-
sin, tendencia suicida, agitacin psquica.
-Reacciones psicoafectivas paradojalles:
Las Bz utilizadas como hipnticos o ansiolti-
cos pueden incrementar la irritabilidad y depre-
sin y menos comnmente pueden causar
episodios manacos . Tambin pueden causar
cambios en los patrones de sueo. Cuando se
administran como tranquilizantes, en algunos
individuos y particularmente cuando se combi-
nan con alcohol, pueden causar liberacin de
un comportamiento agresivo y antisocial. La
combinacin de comportamiento anormal y
amnesia puede ser peligrosa.
Con el clonazepam se ha descripto la apari-
cin de excitacin psquica, convulsiones,
agresividad, hiperactividad y euforia. La admi-
nistracin de triazolam puede oca-
sionalmente producir un sndrome de an-
siedad grave: tensin psquica, insomnio
pesadillas, alucinaciones, irritabilidad, para-
noia, hiperacusia.
El triazolam es una Bz de vida media muy
corta (2-5 hs), ampliamente utilizada en el
tratamiento del insomnio, que se retir del
mercado en 1992 debido a que en compa-
racin con otras Bz, se asocia con una fre-
cuencia mucho ms elevada de efectos in-
deseables psiquatricos, sobre todo prdida de
memoria y depresin. Se realizaron nu-
merosas comunicaciones de efectos neuro-
psiquitricos graves y variados como angustia,
agitacin, disestesias (percepcin anormal-
mente aguda del ruido y de la luz de intensi-
dad normal, que llega a hiperacusia y a fotofo-
bia, trastornos gustativos y olfativos, pareste-
sias y dolores) depresin, alucinaciones, es-
tado paranoide, despersonalizacin y desreali-
zacin, y amnesia. Se observa ms con tria-
zolam que con temazepam o flurazepam.
Tambin se describieron alteraciones del
comportamiento y del sistema vegetativo, el
conjunto de todos estos trastornos se cono-
cen con el nombre de Sndrome de Van der
Kroef, que fue el psiquiatra que lo describi
por primera vez. Fue sobre todo debido a que
estos sntomas se asociaban con frecuencia
trastornos poco habituales, como fotofobia,
hiperacusia y otras disestesias, lo que llevo a
concluir que estos pacientes padecan la
misma enfermedad.
Este cuadro tiene una similitud con el sn-
drome de abstinencia de las Bz, en el que se
pueden observar hiperacusia, fotofobia, y que los alcohlicos. Existen evidencias y sos-
otras disestesias, angustia, depresin, des-
personalizacin, desrealizacin y estado para-
noide. Otras Bz pueden producir la sin-
tomatologa descripta para el triazolam pero
con menor frecuencia. (por ejemplo alprazo-
lam).
Julio de 1991- En EEUU, en el estado de Utah,
una mujer haba matado a tiros a su madre, la
acusacin contra ella fue sobreseda porque los
psiquiatras que la visitaron certificaron que esta -
ba bajo los efectos del triazolam.
-Comportamiento antisocial: El uso indis-
criminado de Bz puede inducir cleptomana,
(en tiendas, supermercados) ataques de ira,
ofensas sexuales o exhibicionismo, a veces
maltrato o castigos a nios o ancianos, por
deshinibicin de comportamientos reprimidos
en personalidades psicopticas)
En algunos pacientes las Bz producen euforia
y rpida farmacodependencia.
c-Trastornos de la memoria:
Los efectos amnsicos de las benzodiazepi-
nas se utilizan en procedimientos de ciruga
menor. (midazolam y otras Bz de accin ul-
tracorta).
Sin embargo puede ocurrir amnesia no de-
seada importante con cualquier Bz, el triazo-
lam o lorazepam son los agentes que mayores
trastornos amnsicos son capaces de produ-
cir, especialmente para cosas aprendidas 2-4
horas antes. Las Bz dificultan la consolidacin
de la memoria reciente (amnesia antergrada)
Se hicieron cuidadosas disecciones de com-
ponentes de la atencin y la memoria y se
vio que el triazolam y el diazepam tienen efec-
19
tos selectivos sobre componentes de la me-
moria.
Dao cerebral:
Ha sido revisado recientemente. Se han obser-
vado dificultades cognoscitivas en usuarios
crnicos. Se comprob con tomografa axial
computada (TAC) en pacientes que tomaron
Bz por ms de 20 aos una relacin ventrcu-
lo/cerebro mayor que los testigos pero menor
pechas de daos estructurales del cerebro,
pero se requieren ms estudios.
Test de memoria
(Aprender de memoria 16 palabras y recordar-
las 3 y 24 horas despus)
A las 3 hs a las
24hs
Placebo 96% 92%
Lorazepam 79% 52%
1,5mg
Lorazepam 62% 44%
3 mg
(R.I.Shader y col.; Clin. Pharm. Ther. 39:526,1986)
Confusin:
Es un efecto comn, particularmente en an-
cianos que poseen dificultad para metabolizar
y eliminar las Bz. Los efectos adversos sobre
el SNC son dosis y edad dependientes.
Hipnosis:
El uso de Bz como hipnticas, principalmente
las de corta duracin de accin (como el tria-
zolam) ha provocado grandes discusiones
cientficas. El debate es sobre ries-
go/beneficio de estos compuestos de vida
media corta, debido a que inducen trastornos
de conducta, rpido sndrome de abstinencia
con hiperexcitabilidad a la maana siguiente
comparada con la resaca (hang over) matinal.
d)Efectos endcrinos:
Pueden influenciar la funcin endcrina por
acciones desarrolladas en el hipotlamo, so-
bre factores de liberacin y sobre la secrecin
de hormonas en hipfisis anterior. Pueden
ocurrir con administracin prolongada de dia-
zepam, temazepam u oxazepam.
Fue observado aumento de la secrecin de
prolactina, que puede producir congestin
mamaria, aumento de la secrecin de somato-
trofina y cortisol e interferencia con la produc-
cin normal de gonadotrofinas. Se observ
tensin premenstrual, irregularidades mens-
truales. En otros casos se hall ginecomastia
con aumento de la secrecin de estradiol en
hombre que utilizaban crnicamente diaze-
pam.
Las Bz pueden producir inhibicin del orgasmo
femenino, como numerosos depresores del
SNC.
Efectos Adversos en el embarazo:
Las benzodiacepinas pueden producir tero
inhibicin, prolongacin del parto, dificultades
en el ajuste funcional neonatal, depresin res-
piratoria y sndrome de abstinencia del RN.
Las Bz, como otros depresores del SNC pue-
den producir teratogenicidad del comporta-
miento, es decir que no se observa una mal-
formacin estructural, sino cambios de com-
portamiento, dificultades en el aprendizaje y
memoria, anestesia afectiva, etc..
II-Farmacodependencia a las Benzodia-
zepinas
Dependencia y sndrome de abstinencia:
USO INDEBIDO DE ANSIOLTICOS
I - Reacciones adversas por sobreutilizacin
a-Excesiva sedacin y depresin del SNC
-Debilidad muscular
-Disartria y diplopa
-Ataxia, vrtigo, prdida del equilibrio
-Confusin mental
-Sedacin residual matinal
b- Efectos cognoscitivos
-Alteraciones del aprendizaje
-Alteraciones de la memoria
c- Reacciones psicoafectivas y emocionales
-Apata, confusin mental, indiferencia afecti-
va, "anestesia
emocional"
-Agravacin de depresiones psquicas (reacti-
vas o
endgenas).
d - Reacciones psicoafectivas paradojales
-Sndrome de ansiedad de grave
-Comportamiento antisocial
-Ataques de ira, irritabilidad
-Pesadillas y alucinaciones
e - Efectos endocrinos
-Ginecomastia, aumento estradiol en el hom-
bre
-Tensin premenstrual, irregularidades mens-
truales,
20
galactorrea. Inhibicin del orgasmo femeni-
no.
- Aumento cortisol, prolactina y somatotrofina
f - Efectos neurotxicos
-Mayor relacin ventrculo cerebral. Daos
estructurales.
g- Efectos adversos en el embarazo:
-Utero inhibicin, prolongacin del parto
- Dificultades en el ajuste funcional neonatal
- Depresin respiratoria y sndrome de absti-
nencia del RN
- Teratogenicidad del comportamiento.
Los sntomas de abstinencia a las benzodia-
cepinas pueden ocurrir en 1/3 de usadores
crnicos. Los sntomas comienzan a los 2-3
das de suspendida la Bz de accin corta o
intermedia, o 7-10 das de suspendida las Bz
de accin prolongada. Los sntomas persisten
1 a 6 semanas pero pueden durar meses,
llevando al paciente a un estado vulnerable de
recurrencia de sntomas, que lo inducen a
volver a administrarse Bz (conducta de refor-
zamiento) . Al administrarse el agente desapa-
recen los sntomas, el paciente hace una con-
ducta de reforzamiento y no puede dejar de
utilizar el agente.
Los sntomas de abstinencia son variables .
Insomnio "rebote" puede observarse 1 o 2
noches despus de suspendida la Bz de ac-
cin corta. La ansiedad es un sntoma comn
con manifestaciones fsicas y psquicas, con
aprehensin, insomnio, palpitaciones, sudora-
cin, temblores, trastornos gastrointestinales,
posibilidad de agorafobia y ataque de pnico.
Tambin se hall depresin despus de la
retirada de Bz. Incrementada o distorcionada
percepcin sensorial como alteracin del
gusto (sabor metlico), fotofobia, hipersensibi-
lidad a los ruidos y al dolor. Espasmo y dolor
muscular y tensin muscular son comunes.
Distorsin perceptual incluyendo crepitacin o
sensacin de quemaduras en la piel. Malestar
general con prdida del apetito, puede ocurrir
Psicosis paranoide y delirio o confusin, o al
igual que en la retirada del alcohol pueden
aparecer ataques convulsivos.
II - Farmacodependencia a las Benzodiacepinas
-Se desarrolla en 1/3 de los pacientes
-Los sntomas de abstinencia aparecen 2-10
das despus de la supresin (Bz de corta,
media o larga duracin)
-Todas pueden producir dependencia. Loraze- en 6 a 8 semanas, En tratamientos mayores
pam, flurazepam, triazolam y alprazolam, pue- de 3 meses retirar gradualmente
den producir dependencia en una semana.
SINDROME DE ABSTINENCIA: ZOPICLONA Y ZOLPIDEM: A TRAVS DE
-Sntomas psicolgicos FVG SE REPORT CONFUSIN, DEPRE-
-Sntomas neurolgicos SIN, DEPENDENCIA, SNTOMAS PSIQUI-
-Stomas G-I
TRICOS, DFICIT DE MEMORIA
-Sntomas cardiovasculares
-Otros: respiratorios, urinarios, prdida de la
lbido, sndrome "gripal" prolongado. ANSIEDAD AGUDA O SITUACIONAL: PRO-
SNDROME DE REFORZAMIENTO PRANOLOL O BZ DE T LARGA, POR LA
NOCHE

SINTOMAS DE ABSTINENCIA A LAS BENZODIA- ANSIEDAD GENERALIZADA: SON DE

ZEPINAS ELECCIN, 60-80% DE PACIENTES (BZ de
Despus de dosis moderadas Ansiedad, agi- accin larga 4-6 semanas, disminucin gra-
tacin Aumento de la sensibilidad a la luz y a los dual de la dosis hasta 8 semanas)
ruidos Parestesias, Calambres musculares
Crisis mioclnicas Disturbios del sueo V r- TIPOS DE INSOMNIO
tigos Transitorio: no tratar o sino una sola dosis de
Despus de altas dosis Convulsiones Deli- diazepam
rios
De corta duracin: (menor de 3 semanas:
stress emocional, prdida afectiva, laboral) :
FACTORES QUE PREDICEN DEPENDENCIA Bz de accin intermedia (no ms de 2 sema-
A BENZODIACEPINAS nas)
FACTORES PUNTAJE
Bz tlarga: 1, inter
: 2, cor- 3 Crnico: Tratar la causa subyacen-
ta: 3 te(farmacolgica, mdica o psiquitrica), Bz
Dosis elevada (0-1-2) 2 de corta duracin, a menos que el insomnio se
Tratamiento mayor de 3 2 acompae de ansiedad. Si el tratamiento es
meses (2) tratamiento ma- mayor de un mes debe ser intermitente y la
yor de 2 semanas (1) menor retirada debe ser gradual.
de 2 semanas (0)
Caractersticas de la perso- 2 Eleccin de Bz:
nalidad (0-2) accin corta: Insomnio-ansiedad rebote, absti-
t de eliminacin corta (0 - 2 nencia, amnesia antergrada
2) Accin intermedia: acumulacin efectos resi-
Evidencias de tolerancia o 2 duales
escalada (0 - 2)
Total mximo puntaje 13 Efectos Indeseables.: fenmenos residuales:
Reflejos disminuidos, ataxia, disartria, fractu-
PUNTA- RESULTADOS ras de fmur, tolerancia, dependencia y absti-
JE nencia
1 NO DEPENDENCIA Reacciones paradojales: marcadas en ancia-
2-4 CIERTA DEPENDENCIA (RETI- no, nios, contraria a efectos esperados, au-
RADA GRADUAL) mento ansiedad, hostilidad, alteracin conduc-
ta social
5-8 RETIRADA EN 12 MESES
8-13 ASEGURA QUE HABR SN-
Sndrome Abstinencia:
DROME DE ABSTINENCIA
1) leve: anorexia, ansiedad leve
2)Moderado: ansiedad, nerviosismo, irritabili-
En tratamientos mayores de 3 semanas para
dad, pnico, temblor, sudoracin, palpitacio-
retirar se comienza reduciendo la dosis; retirar
nes, disestesias, sindrome gripal-like, altera-
ciones de la memoria.

21
REPORTES DE EFECTOS ADVERSOS DE BENZODIACEPINAS COMUNICADOS EN EL NORDESTE ARGENTINO CON
LAS FICHAS AMARILLAS DE FARMACOVIGILANCIA
Dra Mabel Valsecia Prof. Adjunta Farmacologa - Dr Luis Malgor Prof. Titular Farmacologa Fa-
cultad de Medicina. Universidad Nacional del Nordeste

En las tablas siguientes se describen algunos reportes de diferentes sntomas producidos por be n -
zodiacepinas que fueron comunicados en el nordeste argentino a travs de las fichas am arillas de
farm acovigilancia .

BENZODIACEPINA SNTOMAS NEUROLGICOS Y/O PSIQUITRICOS

ALPRAZOLAM Neurosis Irritabilidad, disartria, inestabilidad

emocional
ALPRAZOLAM Neurosis de angustia Trastornos mnsicos de la memo-
(3 semanas) ria reciente, falta de concentracin,
sexo F 26 aos
ALPRAZOLAM Ansioltico Paciente que recibe 3 dosis y co-
mienza con taquicardia, intoleran-
cia a los ruidos, acfenos,
inestabilidad emocional. (53 aos
DIAZEPAM Ansioltico F)
Inestabilidad postural (sexo F 45
aos)
HALOPERIDOL LEVOPROMAZINA Esquizofrenia Cuadro disociativo, inconciencia,
DIAZEPAM depresin respiratoria severa, hipo-
tensin (80/60) Sexo M 49 aos
LOFLAZEPATO Trastornos del suo, Angustia, depresin alternando con
bruxismo euforia (26 aos F)
LORAZEPAM Intoxicacin accidental Nio de 4 aos ingiere lorazepam,
padece alucinaciones visuales,
auditivas.
LORAZEPAM Ansiolsis, hipnosis Crisis de ausencia, movimientos
utilizacin por ms de automticos miembros superiores
10 aos, 10 mg/da siempre en igual secuencia (40-60
seg.) Melanosis facial, seborrea
fluente (49 aos, M)

BENZODIACEPINA SNDROME DE ABSTINENCIA

ALPRAZOLAM Historia de uso de BZ de Presenta sndrome de abstinencia,
13 aos , anteriormente excitacin psquica, ansiedad, an-
adicta a lorazepam gustia, insomnio intolerancia a los
ruidos 32 aos, F
ALPRAZOLAM Al suspender la medic a- psicosis paranoide, excitacin, irri-
cin por internacin por tabilidad, cambio de carcter, agre-
problemas cardiovascula- sividad. (Sndrome de abstinencia
res agudo , cedi con la administracin
de diazepam) Sexo M 45 aos
ALPRAZOLAM Ansiedad circunstancial Al suspender se produce alteracin
(automedicacin) +/- 3 de la conducta (timia hipomanaca)
meses 26 aos F
BROMAZEPAM Hace 2 aos es medicado Al no poder conseguir el medica-
por insomnio con brom a- mento presenta grave insomnio,
zepam 6 mg/da llanto, sntomas autonmicos (34
aos F)
BROMAZEPAM + ALPRAZO- Hace 3 aos ingiere bro- Padece alucinosis (micro y macro-
LAM mazepam y hace un ao zoopsias) con inquietud, sudoracin,
adems alprazolam insomnio y cenestesias
DIAZEPAM d-PROPOXIFENO Adicto a klosidol y Valium, consulta por esfacelo en brazo y

22

DIAZEPAM LORAZEPAM
BROMAZEPAM (en forma
simultnea, no se puede pre-
cisar la dosis) ha probado
marihuana, hongos alucinge-
nos (cucumelo)
FLUNITRAZEPAM
LORAZEPAM
LORAZEPAM+ CLONAZE-
PAM
luego de revascularizacin dolor torxico atpico, cede con
miocrdica hace 16 aos administracin e.v. de los agentes
(6-10 ampollas/da de (66 aos, sexo masculino)
cada droga, se
autoadministra e.v.,
Adiccin a Bz con sn- sindrome abstinencia con agresivi-
drome de abstinencia, dad, inquietud motora, angustia
ms de 5 aos de uso, se depresin, temblores generalizados,
le indica clonazepam, crisis autonmicas vagotnicas con
internacin laborterapia brusca cada de la PA 50/30 (30
aos, sexo masculino)
26 aos, adicto desde los presenta alucinaciones auditivas y
19 aos a flunitrazepam visuales tanto en la ingesta como en
marihuana y cocana la abstinencia, internado por adic-
cin a flunitrazepam, cuando no lo
toma presenta ansiedad, insomnio,
agresividad (26 aos M)
Neurosis de angustia (5 10 mg/da, al no ingerir una dosis
aos de utilizacin) presenta sndrome de abstinencia
nerviosismo intenso, temblores,
ansiedad, angustia, insomnio. 32
aos F
Paciente adicto a benzo- 39 aos sexo masculino, cuando no
diacepinas alcohlico las consigue sndrome de abstine-
crnico cia, padece flatulencia con clonaze-
pam.

BENZODIACEPINA REACCIONES DERMATOLGICAS

ALPRAZOLAM + LEVOME-
PROMAZINA
BROMAZEPAM + CLOR-
PROMAZINA
BROMAZEPAM + LEVOME-
PROMAZINA
ALPRAZOLAM, HALOPERI-
DOL, CLORPROMAZINA
ALPRAZOLAM CARBAMA-
CEPINA
Ezquizofrenia paranoide Fotosensibilidad. Melanosis facial
seborrea (24 aos sexo masculino)
S. Manaco depresivo Fotosensibilidad , eritema eccema
(43 aos, F)
Excitacin psicomotriz, Seborrea, fotosensibilidad (49 a. F)
ansiedad aguda
Esquizofrenia, excitacin Seborrea intensa, alopecia difusa
psicomotriz, ansiedad progresiva, melanosis facial (28
aos, M)
Disfuncin cerebral difusa Mltiples manchas eritematosas en
cara y cuello, pruriginosas a la quin-
ta dosis de alprazolam (35 aos, F)

BENZODIACEPINA OTROS SNTOMAS

DIAZEPAM Crisis histrica se admi- Depresin respiratoria severa (sexo
nistra diazepam 10 mg F, 31 aos) Guardia de un hospital
i.m., a los 15 min. se ad-
ministran 10 mg ms por
va i.v.
DIAZEPAM Sndrome de abstinencia Mialgia severa en mniembros inferio-
al alcohol, 15 mg/da, res, cede con AINEs y disminucin
diazepam oral de la dosis de diazepam. (58 aos,
M)
CLORAZEPATO DIPOTSICO Trastorno de la personali- Ginecomastia, galactorrea, disminu-
+ SULPIRIDA dad cin de la lbido (37 aos, M)

23
 PSICOFARMACOLOGA
CAPITULO 3:
NEUROLEPTICOS, ANTIPSICOTICOS O TRANQUILIZANTES MAYORES
Malgor-Valsecia
NEUROLEPTICOS, ANTIPSICOTICOS
TRANQUILIZANTES MAYORES
La Psicofarmacologa disciplina cientfica
des arrollada en los ltimos 40 aos, com-
prende la accin de una serie de sustancias
qumicas, la mayora de ellas de origen sint-
tico, productos de la investigacin farmacol-
gica bsica, que son capaces de i nfluenciar
las funciones psquicas superiores del
Sistema Nervioso Central .
Hasta mediados de la dcada del 50, el tra-
tamiento efectivo de las enfermedades ps i-
quitricas graves, las psicosis, por ejemplo,
se realizaba en condiciones sumamente des-
favorables, ante la falta de drogas realmente
activas, contra estos padecimientos. Sola-
mente se contaba con medios teraputicos
como la psicoterapia, o la terapia convul-
sivante, llevada a cabo a travs de la utiliza-
cin de drogas como el pentilentetrazol (car-
diazol), el shock insulnico, o la corriente elc-
trica (terapia electroconvulsivante). Esta
ltima forma de tratamiento psiquitrico tiene
an importantes aplicaciones cuando el dia-
gnstico y la indicacin, son correctas.
El advenimiento de la fenotiazinas en el trata-
miento de graves psicosis, como la esqui-
zofrenia o el sndrome manaco-depresivo, a
partir de 1952, revolucion el campo de la
teraputica e inaugur partir de esos aos la
era de la psicofarmacologa. El impacto cau-
sado por la introduccin de la clorpromazina
en psiquiatra, puede compararse con el des-
cubrimiento de la penicilina para la medicina
clnica.
Las fenotiazinas neurolpticas, fueron los
primeros agentes utilizados con xito en el
tratamiento de las psicosis, y los que inaugu-
raron la era de la psicofarmacologa. En la
actualidad tienen una utilizacin clnica su-
mamente amplia como antipsicticos, anti-
emticos, antihipertensivos, anti-
histamnicos y otros usos teraputicos.
O El ncleo qumico fenotiazina, fue sintetizado
en 1803, no demostrando poseer acciones
teraputicas de utilidad clnica. Se encuentra
relacionado con colorantes sulfurosos del tipo
del azul de metileno, que poseen acciones
antispticas en rbol urinario y aparato diges-
tivo. Por dicha razn la fenotiazina, ha sido
utilizada a partir de 1934 como antihelmntico
y antisptico urinario, con pobres resultados.
Sin embargo, la investigacin para la sntesis
de nuevos derivados fenotiaznicos se estimu-
l en esos aos, y como resultado se obtuvie-
ron algunos agentes con interesantes propie-
dades farmacolgicas, como la prometazina y
la piritiazina (potentes antihistamnicos), la
dietazina y etopropazina (antiparkinsonianos)
y otros.
El ncleo fenotiazina, consiste desde el punto
de vista qumico, en dos anillos benznicos
unidos por un puente de azufre y otro de nitr-
geno . La prometazina posee una cadena
lateral unida al nitrgeno de dos tomos de
carbono (etil).
Como muchos antihistamnicos, la prometazi-
na posee tambin acciones sedativas. Con el
objeto de incrementar dichas acciones sedati-
vas, se llevaron a cabo, una serie de modifica-
ciones en la estructura qumica y en 1950
Charpentier sintetiza la clorprom azina en el
que se reemplaza la cadena lateral de la pro-
metazina por una cadena sim ilar, propil, de 3
tomos de carbono, adicionndose un tomo
de cloro en posicin 2 del ncleo fenotia-
znico. Estos cambios estructurales resulta-
ron tambin en cambios en la accin farmac o-
lgica, ya que aparece una accin tranquili-
zante mayor , no sedativa, de gran utilidad en
el tratamiento de las ps icosis y otros impor-
tantes efectos como la accin adrenoltica,
antifibrinoltica, antiemtico, antishock, anti-
convulsivante, etc.
En condiciones experimentales la clorproma-
zina (CPZ) fue utilizada en 1951, por Henry
Laborit en Francia, para la produccin de lo
que l llam hibernacin artificial estado
que se desarrolla en pacientes sometidos a
los efectos de la administracin del cocktail
24
ltico, que es una combinacin de clorproma-
zina , prometazina, atropina, e hydergina,
drogas de acciones autonmicas predominan-
tes. Los derivados fenotiaznicos potencian la
accin de los barbitricos y analgsicos e
interfieren la accin del centro termo-
rregulador, con tendencia a la hipotermia.
El primer tratamiento de una enfermedad ps i-
quitrica con CPZ fue publicado por Delay,
Deniker y Harl en 1952, describiendo una
tpica respuesta tranquilizante en un caso de
excitacin manaca. Desde entonces su uso
en clnica psiquitrica se generaliz, y se
estim que solo desde 1952 hasta 1970, ms
de 250 millones de personas han sido medi-
cadas con CPZ.
Con el xito obtenido con el uso de la CPZ
result lgico el rpido desarrollo de congne-
res sintticos que poseen similares o ms
potentes acciones farmacolgicas.
Los Tioxantenos, derivan del reemplazo del
puente de N por un puente de C , mantenin-
dose la cadena lateral correspondiente. En los
derivados de la Dibenzodiacepina , el puente
de S es reemplazado por un puente de N= C y
una estructura cclica (ver figura). Estos nue-
vos agentes forman parte del grupo de los
neurolpticos triciclicos.
Recientemente se ha incorporado un nuevo
grupo de nerolpticos derivados del benz i-
sox azol, cuyo prototipo es la Risperidona.
Otras drogas neurolpticas son los derivados
de la Butirofenona , los de la Difeni-butil-
piperidina . las benzamidas sustituidas Sul-
pirida y Remoxipr ida y otros miscelneos
NEUROLEPTICOS - CLASIFICACION
I) NEUROLEPTICOS TRICICLICOS
A. FENOTIAZINAS
Dimetlicas:
Clorpromazina (Ampliactil)
Levomepromazina (Nozinam)
Promazina
Piperaznicas :
Trifluoroperazina(Stelazine)
Proclorperazina ( Stemetil)
Flufenazina (Siqualina)
Metopimazina ( Vegalone)
Piperidlicas:
25
Tioridazina (Melleril)
Propericiacina ( Neuleptil)
B. DERIVADOS TIOXANTENOS
Clorprotixeno
Tiotixeno
Clopentixol
C. DERIVADOS DIBENZODIA-
CEPINAS
Clozapina ( Lapenax)
Clotiapina (Etumina)
Loxepina
II) DERIVADOS BUTIROFENONAS
Haloperidol (Halopidol)
Trifluoperidol
Domperidol
Droperidol (se usa en anestesia general)
Bromperidol (se usa en anestesia general)
III) DERIVADOS DIFENIL-BUTIL-
PIPERIDINA
Pimozida ( Orap)
Fluspirileno (Imap)
Penfluridol ( Semap)
IV. BENZAMIDAS SUSTITUIDAS
Sulpirida (Vipral, Nivelan)
Remoxipride.
V. DERIVADOS BENZISOXAZOL
Risperidona (Risperdal)
RELACIN ESTRUCTURA QUMICA-
ACCIN FARMACOLGICA
A- NEUROLEPTICOS TRICICLICOS
1. FENOTIAZINAS: Como se mencion, la
fenotiazina es un ncleo heterocclico formado
por tres anillos resultantes de la unin de dos
anillos benznicos a travs de un puente de N
y S. En el grupo de tioxantenos, el puente de
N se reemplaza por un puente de C, siendo el
clorprotixeno el anlogo de la CPZ.
El ncleo fenotiazina no posee acciones ps i-
cofarmacolgicas, pero los adquiere por susti-
tuciones en posiciones 2 y 10 (R1 y R2) . En
los neurolpticos, derivados fenotiaznicos, la
cadena lateral en R1 posee siempre 3 tomos
de C seguidos de 1 tomo de N. Esta cadena
lateral, es indispensable para el mantenimien-
to de las propiedades antipsicticas. La adi-
cin de un cloro en R2 origina una asimetra
en el ncleo fenotiaznico, con lo que se in-
crementa la accin farmacolgica. El agrega-
do de un radical CF3 en la misma posicin, otra parte la potencia de la accin antipsicti-
incrementa an ms las acciones antipsicti- ca paralela a la intensidad de los efectos ex-
cas y antiemticas de las fenotiazinas. trapiramidales, pudiendo esto considerarse
como ndice de la accin antipsictica.
a. Fenotiazinas dimetlicas:
Estas fenotiazinas, tienen dos grupos metilos
en el nitrgeno terminal de la cadena lateral
Fenotiazina
(R1) . Poseen una accin sedativa evidente.
Sus efectos tranquilizantes son intensos 6 S 4
por lo que son utilizados comnmente en 7 5
3
episodios esquizofrnicos agudos, excitacin
manaca, delirios, agitacin ansiosa, etc. 2
Provocan usualmente hipotensin ortostti- 8 10
ca y extrapiramidalismo moderados. Su 9
N 1 R2
accin antiemtica, es tambin de modera-
R1
da intensidad. El prototipo es la CPZ.

La levomepromazina, se diferencia de la CPZ, Tioxantenos

Tioxantenos
en que posee un grupo CH3 adicional en el 6 4
S
segundo carbono de la cadena lateral siendo
7 5
3
ms sedativa, y posee adems una potente
accin antilgica . La promazina, no posee
2
el Cl en posicin 2, nica diferencia con la 8 10
CPZ, siendo la intensidad de sus efectos me- 9 1 R2
nores que ella.
R1
b. Fenotiazinas piperazni cas: (con un
grupo piperazina o piperazinil en la cadena Sulpirida
lateral). Son las fenotiazinas ms potentes. CH-NH-CH2
Su accin antipsictica permite su uso crni-
N
co en pacientes esquizofrnicos. Prctica-
OCH 3 CH2
mente no provocan hipotensin ortostti-
ca, o su accin es muy pequea, en este CH3
sentido. Son marcadas sin embargo sus
acciones extrapiramidales (de mayor in- H2NO2 S
tensidad que las dimetlicas). Son activas en
dosis menores que las CPZ, y su accin es
N- CH3
ms rpida provocando escasa accin se da- Clozapina
tiva .
N
c. Fenotiazinas piperidlicas: (contiene un
N C
grupo piperidina, en la cadena lateral). Son las
drogas menos potentes. La ms conocida es
la tioridazina, que tiene una indicacin en N
casos de esquizofrenia con sndromes de- H
presivos . Tomando como base las acciones
de la clorpromazina, se ha demostrado que la
flufenazina, es a dosis iguales, aproxima-
damente 20 veces ms potente que aquella, y
2. TIOXANTENOS: Se originan reemplazan-
que la trifluoperazina y tioproperazina lo son
do el N de posicin 10, por un tomo de C de
10 veces ms. La tioridazina, por otra parte,
doble ligadura. El clorprotixeno es el anlogo
posee solo la mitad de la actividad farma-
de la clorpromazina, y el tiotixeno, el anlogo
colgica de la clorpromazina. En general, las
de la trifluoperazina. El clopentixol es un
diferencias de accin observadas, son solo
tioxanteno piperaznico. No se comerializan
cuantitativas, y no cualitativas. Se puede afir-
en la actualidad en nuestro pas.
mar que las fenotiazinas piperaznicas, son
ms potentes que las dimetlicas y estas ms
potentes que las piperidlicas, corriendo por

26
3. DIBENZODIACEPINAS: Son tambin
compuestos tricclicos, en ol s que se reem-
plaza el puente de S de las fenotiazinas por
un puente de N = C y una cadena lateral ccli-
ca. Tienen la ventaja de desarrollar muy esca-
sos efectos extrapiramidales, mnimas reac-
ciones distnicas y parkinsonianas, aunque
pueden ocurrir otros efectos adversos: como
fatiga, mareos, o hipertensin, taquicardia y
convulsiones, que tienden a desaparecer len-
tamente con el uso. A veces se observa una
sialorrea o salivacin intensa. La clozapina, el
prototipo, es un activo agente antipsictico, de
buenos resultados en esquizofrenia y otras
psicosis. La clozapina y la clotiapina prcti-
camente no producen efectos extrapiramida-
les por su dbil afinidad por los receptores D2
del estriado. Adems son antagonistas alfa
1(puede producir hipotensin ortosttica) y 5-
HT2, y pueden antagonizar a la histamina
(bloqueo H1 puede producir sedacin) y ac e-
tilcolina (bloqueo M disminuye la intensidad
de efectos extrapiramidales). Como los otros
neurolpticos bloquean los receptores D1 y
D2 pero poseen una mayor afinidad por los
receptores D3 localizados en zonas mes olm-
bicas y mesocorticales. La accin anticolinr-
gica central tambin coadyuva a generar un
menor efecto extrapiramidal.
Estos agentes juntamente con la sulpirida, la
tioridazina, y la remoxiprida son llamados
neurolpticos atpicos justamente por las
acciones mencionadas.
Un efecto colateral importante ocasionalmente
grave de la clozapina, es sin embargo la agra-
nulocitosis y leucopenia que puede producir.
B- BUTIROFENONAS:
Son compuestos sintticos. El ncleo butiro-
fenona es una cadena de tres tomos de C
unido a un grupo cetnico, y a un anillo ben-
cnico. Todas las butirofenonas, tienen tam-
bin un tomo de flor en posicin para, del
anillo bencnico y la cadena aliftica se une a
un nitrgeno terciario de un anillo de piperidina
(similar a las fenotiazinas). Son potentes
agentes neurolpticos de amplio uso psiqui-
trico. El agente de mayor uso es el haloperi-
do, el droperidolde accin breve y gran accin
sedativa solo se utiliza como anestsico en la
neuroleptoanalgesia o neuroleptoanestesia
asociado al opiaceo fentanilo. En la actualidad
comienza a usarse de este mismo modo el
bromperidool.
27
C- DIFENILBUTILPIPERIDINAS:
Son potentes neurolpticos, de accin pro-
longada, y de administracin oral. (una vez por
semana, por ej). Tienen una gran liposolubili-
dad y lipofilia, por eso, los lpidos del orga-
nismo actan como depsito de estas drogas,
con escasa excrecin y larga duracin. El
penfluridol, por ejemplo, entra y sale del cere-
bro lentamente, no se metaboliza en SNC, y
forma complejos estables en tejidos lipdicos.
Lo mismo ocurre en otras regiones liberndo-
se muy lentamente, lo que determina su larga
duracin.
Estn relacionados qumicamente con las
butirofenonas, con una cadena de tres tomos
de C, un anillo piperaznico, y una estructura
de dos anillos bencnicos, con un tomo de
flor cada uno en el otro extremo de la cade-
na.
D- LA SULPIRIDA Y LA REMOXIPRIDA al
igual que la metoclopramida, son benzam idas
sustituidas. La sulpirida y la remoxiprida po-
dran ejercer efectos selectivos sobre algunas
regiones del SNC, preferentemente el sistema
mesolmbico, afectando escasamente el n-
cleo caudado. Poseen acciones bloqueado-
ras sobre los receptores D2 y posiblemente
mayor efecto sobre los receptores D3.
Las remoxiprida tiene una relativa selectividad
para producir antagonismo de receptores
sigma (productor de acciones psicotommti-
cas de los opiceos y de la ketamina) pero no
hay evidencias que el bloqueo sigma contribu-
ya por si solo al efecto antipsictico.
Otros compuestos heterocclicos con propie-
dades neurolpticas y antipsicticos, incluyen
algunos derivados del Indol, como la mo-
lindona y la oxipertina y las dibenzodia-
zepinas como la loxapina , que tienen se-
mejanza con los antidepresivos tricclicos.
MECANISMO DE ACCIN DE LOS
NEUROLEPTICOS
El mecanismo de accin de las drogas neuro-
lpticas, se relaciona posiblemente con las
causas orgnicas, genticas, gestacionales u
otras, que determinan la esquizofrenia y otras
psicosis. En tal sentido, se han sugerido va-
rias hiptesis, como factores etiolgicos, so-
bre todo de los sndromes esquizofrnicos:
1- Exceso de actividad dopaminrgica central.

2- Alteraciones del sistema serotoninrgico y
noradrenrgico.
En la actualidad, la hiptesis ms aceptada,
es la de un exceso de actividad dopaminr-
gica cerebral, principalmente en el sistema
lmbico, y cuerpo estriado. Estudios realiz a-
dos con radioligandos en cerebros de esquizo-
frnicos demostraron un aumento de la dens i-
dad de los receptores D2. Claro que debe
considerarse la posibilidad de una regulacin
en ascenso (up regulation) de dichos recepto-
res por el uso continuado de los neurolpti-
cos. Sin embargo, pacientes con Corea de
Hungtington tambin tratados crnicamente
con neurolpticos muestran slamente esca-
sa elevacin de receptores D2.
Algunas drogas pueden producir un sndrome
esquizofrnico como las amfetaminas y la
cocana y justamente se ha relacionado este
cuadro con la activacin de los receptores
dopaminrgicos y un exceso de actividad
dopamnica. En la actualidad el descubrimien-
to de otros receptores dopaminrgicos aparte
de los D1 y D2, como los D3, D4 y D5, ha
originado la necesidad de reexaminar qu
receptores seran los ms implicados en la
accin de los neurolpticos.
Los neurolpticos seran drogas teraputica-
mente tiles por sus conocidas acciones blo-
queadoras de los receptores dopaminrgicos
del SNC. Sin embargo, las drogas anti-
psicticas poseen un perfil farmacolgico
complejo, ya que tambin interaccionan con
otros receptores autonmicos, como los adre-
nrgicos alfa-1, muscarnicos (M), histaminr-
gicos (H1 y H2), e interfieren con los mecanis-
mos serotoninrgicos. An as, sus efectos
antipsicticos han sido relacionados princ i-
palmente con las propiedades bloqueadoras
dopaminrgicas.
Una propuesta fue realizada por Crow en
1980, en la cual la esquizofrenia sera un
cuadro con 2 tipos sintomatolgicos. El tipo 1,
cursara con una hiperfuncin dopamnica
reversible con sntomas positivos principal-
mente y en el que los neurolpticos clsicos
provocan buenas respuestas y las amfetami-
nas lo agravan. Por el contrario la esquizofre-
nia de tipo 2, cursa principalmente con snto-
mas negativos y no existira hiperfuncin do-
pamnica por lo que los neurolpticos generan
respuestas escasas.
28
En la dcada del 80 se conocan en el SNC,
receptores D1, D2, y D2 presinpticos . La
activacin de receptores D1 produce activa-
cin de la adenilciclasa e incremento de los
niveles intracelulares de AMPc.
Los receptores D2 en el SNC, producen una
inhibicin de la adenilciclasa, inhibicin del
metabolismo de los fosfoinositoles de la
membrana (disminucin de los segundos
mensajeros originados en dichos lpidos), y
apertura de los canales de K+.
En 1990 se clon un nuevo receptor dopam-
nico el D3, este receptor tiene una distribucin
distinta en el SNC que los anteriores.
Los D3 existen en gran cantidad en algunas
reas del sistema lmbico, como el tubrculo
olfatorio, el ncleo acumbens y el hipocampo
(donde tambin existen rec eptores D1 y D2) y
en el estriado ventral, relacionados con las
reacciones emocionales y la motivacin. En el
estriado dorsal existen muy pocos receptores
D3 y en la hipfisis no se encuentran recepto-
res D3. Los receptores D3 tambin existen en
algunas reas cortic ales.
Tambin se han identificado receptores D4 y
D5 que son semejantes al D1 y D2 y cuyas
funciones no han sido todava totalmente clari-
ficadas.
La mayora de los neurolpticos antagonizan
tanto a los receptores D2 como a los D3, pero
el efecto antipsictico aparentemente se rela-
ciona con el antagonismo de los D3.
Los neurolpticos bloquean los receptores
dopaminrgicos. La intensidad de la accin
antagonista competitiva, es proporcional al
efecto antipsictico. Actualmente se acepta,
que el bloqueo de los dichos receptores, es
fundamental en el mecanismo de accin de
los neurolpticos.
El efecto antipsictico estara ms relaciona-
do con un bloqueo D3 y el efecto adverso de
extrapiramidalismo con un bloqueo D2.
Debe tambin considerarse que los neurolp-
ticos bloquean otros receptores en SNC,
siendo importante el bloqueo de receptores 5-
HT2, (efecto reconocido para la risperidona
principalmente), bloqueo de receptores alfa 1 ,
alfa 2, e histaminrgicos centrales.
En la actualidad se estudian los sistemas
glutamatrgicos para el tratamiento de la es-
quizofrenia, ya que se haba observado que el
efecto psicotomimtico de la fenciclidina (pol-
vo de ngel) que reproduce a la esquizofrenia
humana mejor que la amfetamina, porque
provoca sntomas negativos adems de psi-
cosis aguda con sntomas positivos, era me-
diado en parte por su capacidad de bloquear
el canal inico de sodio-calcio del receptor de
NMDA (N-metil-D-aspartato). Parecera que
existe relacin entre sistemas dopaminrgicos
y glutam atrgicos, pudiendo existir una dife-
rencia en esta relacin en la esquizofrenia,
hasta la fecha no se han hallado drogas tiles
con este fin.
ACCIONES FARMACOLOGICAS DE LOS
NEUROLEPTICOS:
Las acciones de estos agentes, son mltiples
sobre numerosas estructuras del SNC. Por
ser las primeras de uso teraputico, y pos i-
blemente las mejores estudiadas y eva luadas,
las fenotiazinas, son las drogas prototipo en-
tre los neurolpticos, por lo que se orientar el
estudio de las acciones farmac olgicas, to-
mando como base a la clorpromazina.
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Acciones psicolgicas o neurolpticas
(efecto anptipsictico): La accin tranquil i-
zante neurolptica, es la ms importante y la
que determin su utilizacin en Psiquiatra.
Delay y Deniker describieron estas acciones
en 1952, denominndolas sndrome ne uro-
lptico. Este sndrome, se caracteriza, por
indiferencia afectiva y emocional, lentitud ma-
nifiesta para la realizacin de actividades ps i-
comotoras, quietud y falta de inters por el
medio ambiente que rodea al paciente, dism i-
nucin de la iniciativa, reactividad e indiferen-
cia al entorno. No se produce sueo habitual-
mente, y s ocurriera, los pacientes son fcil-
mente despertados. El enfermo responde
correctamente a las preguntas que se le hace,
pero con el mnimo de palabras. Si no se le
estimula, permanece en silencio. Responde
correctamente a numerosos test de funcin
intelectual, salvo los que estn basados en el
estado de alerta o vigilancia, los que estn
disminudos. Los pacientes parecen aislarse
de estmulos que son especialmente nocivos
para ellos. Este cuadro, producto de la accin
de los neurolpticos, contrasta claramente
con el de excitacin psicomotriz que presenta
el paciente manaco o hipomanaco, por
ejemplo, y que puede haber determinado la
administracin de clorpromazina u otros agen-
29
tes. La adm inistracin profilctica de neurolp-
ticos, para evitar recadas esquizofrnicas, es
esencialmente til, cuando el entorno familiar
del paciente, es altamente conflictivo (expres i-
vidad emotiva alta). La intensidad de la res-
puesta tranquilizante, parece estar relaciona-
da con el estado mental previo, respondiendo
con mayor intensidad y rapidez. los pacientes
severamente excitados, en perodo agudo,
que aquellos menos afectados psquicamente.
Los neurolpticos, son significati vamente
superiores que placebos o sedantes en
pruebas doble ciego, para el tratamiento de
esquizofrenia, mana, sndrome manaco-
depresivo, y otras psicosis. En la esquizofre-
nia, mejoran significativamente sntomas co-
mo alucinaciones, ideas delirantes, pens a-
miento ilgico, disminucin afectiva, pobreza
del lenguaje y el autismo.
En animales de laboratorio, la clorpromazina,
produce un estado de quietud, con disminu-
cin de la actividad motora e inercia. Adems
es muy evidente la anulacin o dismin u-
cin marcada de la agresividad y hostili-
dad y por el contrario, se observa un incre-
mento de la sociabilidad. Estos efectos, son
evidentes con dosis pequeas o medianas.
Con dosis mayores, se produce un estado de
catatona o catalepsia, caracterizado por
aquinesia, pasividad, hipotona muscular,
conservando el animal la posicin que se le
impone.
La accin tranquilizante mayor, se acompaa
tambin, sobre todo al iniciar el tratamiento,
de una accin sedativa (primera etapa de la
hipnosis) que no es esencial para el desarrollo
del efecto antipsictico, ya que sobre este
efecto sedativo, se desarrolla rpidamente
tolerancia, persistiendo la accin tranquilizan-
te mayor.
El efecto antipsictico empieza a ser evidente
a las 2-3 semanas de tratamiento y en
aproximadamente 6 meses se produce el
efecto completo en la mayora de los pacien-
tes.
Efecto tranquilizante: Los neurolpticos
disminuyen la agitacin y excitacin en en-
fermos psicticos, este efecto es inmediato
(unos minutos despus de la administracin
parenteral) y reaparece la excitacin cuando
bajan los niveles plasmticos de estos agen-
tes. No puede asegurarse que en ambos
efectos participe el mismo receptor dopamni-
co o que el bloqueo del receptor alfa contribu-
ya al efecto tranquilizante.
Profilaxis de las recurrencias: Los neuro-
lpticos tambin pueden evitar la reaparicin
de sntomas esquizofrnicos. En estudios fue
observado que aproximadamente el 70% de
los pacientes sin neurolpticos recae a los 12
meses del episodio inicial, mientras que con
neurolpticos solo recaera el 35%.
Otras acciones psquicas: Los neurolpti-
cos pueden causar algunas alteraciones del
comportamiento: pacientes poco espont-
neos, con escasa afectividad, pudiendo ser
parte de la enfermedad o causado por el neu-
rolptico. Algunos agentes pueden causar
sedacin (colaboran varios efectos entre ellos
el antihistamnico). Tambin pueden aparecer
reacciones paradojales como ps icosis txica
(muchas veces de tipo colinrgico) o agrava-
cin de sntomas esquizofrnicos. Muchas
veces se resuelven regulando la dosis del
frmaco o cambiando por otro agente.
Muchas veces la acaticia puede confundirse
con agitacin psictica. La retirada brusca del
agente puede producir muchas veces psicosis
aguda por supersensibilidad de los receptores
por el bloqueo crnico de los mismos.
Hipotlamo: La clorpromazina, deprime
algunas actividades de hipotlamo. Numero-
sas funciones vegetativas gobernadas por
estas estructuras, son deprimidas por la ac-
cin de estas drogas. el control de la tempera-
tura corporal se afecta por accin sobre el
centro termorregulador desarrollndose
una tendencia a la poiquilotermia. (hibernacin
artificial).
La respuesta hipertensiva a la estimulacin
elctrica del hipotlamo posterior en animales,
resulta abolida por la previa administracin de
clorpromazina. Se infiere a travs del anlisis
de los resultados de dichos experimentos,
que las fenotiazinas, poseen efe ctos inhibi-
torios, sobre los centros simpticos del
hipotlamo posterior, y conse cuentemen-
te una accin adrenoltica ce ntral . Algu-
nas funciones endcrinas, son tambin afe c-
tadas por la accin inhibitoria hipotalmica de
las fenotiazinas. En tal sentido, los neurolp-
ticos clsicos, incrementan la secrecin de
prolactina. Ello ocurre por la accin bloquea-
dora dopaminrgica de los neurolpticos sobre
los receptores D2, en hipotlamo, y en clulas
de la hipfisis anterior. La dopamina, inhibe
normalmente la liberacin de la prolactina
30
hipofisaria, por lo que el bloqueo de los recep-
tores dopaminrgicos por los neurolpticos,
resulta de un aumento de la liberacin de
dopamina.
Sistema Lmbico: Alteraciones en el siste-
ma mesolmbico y mesocortical, han sido
relacionados con la gnesis de la psicosis. En
estos sistemas, existen neuronas dopaminr-
gicas que producen dopamina. Un exceso de
la actividad de la dopamina, o de la secrecin
de la misma en el sistema lmbico, produce
efectos psicticos. Las drogas antipsicticas,
al bloquear los receptores dopaminrgicos y
oponerse a la sobreactividad de esta catecola-
mina, producen una mejora del cuadro psic -
tico.
Ganglios de la base. Reacciones extrapi-
ramidales: Los neurolpticos clsicos, habi-
tualmente en dosis teraputicas, son capaces
de desencadenar manifestaciones extrapira-
midales y consecuentemente un efecto par-
kinsoniano (con temblor, rigidez, aquinesia,
trastornos de la marcha, el lenguaje y la escri-
tura). Es tpica la alteracin de la escritura
(micrografa).
El parkinsonismo inducido por neurolpticos
puede disminuirse reduciendo la dosis del
agente o cambiandolo por otro con menor
tendencia a producirlo o administrando agen-
tes antiparkinsonianos anticolinrgicos.
El mecanismo del parkinsonismo se relaciona
tambin con el bloqueo de los receptores
dopaminrgicos en los ncleos basales ( va
nigroestriatal) Al faltar la inhibicin tnica pro-
ducida por la dopamina se liberan mec anis-
mos colinrgicos en el estriado, por lo que los
pacientes responden a agentes anticolinrgi-
cos.
Los neurolpticos pueden inducir acaticia que
consiste en una sensacin subjetiva de n i-
tranquilidad motora que no permite al enfermo
permanecer quieto., muchas veces es difcil
diferenciarlo de la agitacin psictica. No res-
ponde a anticolinrgicos, se debe reducir la
dosis del neurolptico o cambiarlo, puede ser
til administrar betabloqueantes o benzodia-
cepinas. La acaticia se producira por bloqueo
de receptores de dopamina en la corteza
(efecto subjetivo y en relacin con la conduc-
ta) inervados por la va mesocort ical (distintos
a los efectos antipsicticos). Como la dopa-
mina no tiene un efecto balanceado por acetil-
colina en estas reas, no responde a anticoli-
nrgicos.
Muchas veces pueden los neurolpticos pro-
ducir reacciones distnicas agudas con
espasmos musculares sostenidos o n i termi-
tentes. Pueden aparecer a los 4-5 das de
iniciado el tratamiento, se deben reducir las
dosis y administrar anticolinrgicos centrales,
mejoran en minutos de la administracin pa-
renteral de estos ltimos frmacos.
Otros antiparkinsonianos de tipo agonistas de
dopamina no se indican debido a que los re-
ceptores de dopamina estn bloqueados por
los neurolpticos y podra dismiuirse el efecto
antipsictico.
Sin embargo, no se debe abusar de los
anticolinrgicos en el tratamiento de los
efectos colaterales porque pueden simular un
empeoramiento de los sntomas mentales,
sobre todo en ancianos, pudiendo aparecer
una psicosis de tipo atropnica. Los
anticolinrgicos centrales ms utilizados son
la orfenadrina y la benzotropina.
Muchas veces luego de un tratamiento prolon-
gado las reacciones extrapiramidales iniciales
pueden adoptar otras caractersticas, pudien-
do considerarse modificaciones del parkins o-
nismo, por ejemplo movimientos continuos de
los msculos periorales (rabbit sndrome).,
que en general responden a anticolinrgicos,
debiendo distinguirlas de las disquinesias
tardas, que pueden ser irreversibles y son un
riesgo de la terapia neurolptica.
Las disquinesias tardas pueden alterar la
masticacin, deglucin , la respiracin e inter-
ferir con la relacin interpersonal del paciente.
Suelen comenzar varios meses (12) despus
de iniciado el tratamiento, la mayor incidencia
ocurre en pacientes geratricos. A diferencia
de las reacciones extrapiramidales precoces
no se sabe que neurolpticos tienen menor
incidencia de estas disquinesias, aunque se
vio mayor riesgo con los neurolpticos de
liberacin retardada.
El mecanismo es confuso, pero parecera
deberse a una hiperfuncin dopaminrgica en
el estriado. Los agonistas dopaminrgicos ni
a anticolinrgicos empeoran el cuadro, mu-
chas veces mejoran aumentando la dosis del
neurolptico. Aproximadamente un 50% de
las disquinesias tardas son irreversibles aun-
que se retire el neurolptico y otras veces
31
tardan 3 aos en recuperarse. Los factores
que predisponen a la irreversibilidad son: Tra-
tamiento prolongado con el frmaco, duracin
prolongada de la disquinesia y edad avanzada.
Es por ello que se deben detectar temprana-
mente buscando anomalas de movimientos
faciales y de la lengua. Ningn tratamiento ha
demostrado ser efectivo en las disquinesias
tardas, por ello se debe suprimir el frmaco o
reducir las dosis al mnimo, al principio se
empeoran los movimientos pero con el tiempo
empiezan a mejorar.
Algunos neurolpticos, de gran accin antip-
sictica como las fenotiazinas piperaznicas
(Trifluofenazina, flufenazina, y otros), desen-
cadenan efectos parkinsonianos con gran
facilidad. Otros neurolpticos, como Clozapi-
na, sulpirida, o la tioridazina, de accin blo-
queadora principal sobre los receptores D3,
poseen escasas acciones sobre los ncleos
de la base, desarrollando buenas acciones
antipsicticas, sin casi provocar efectos ex-
trapiramidales.
Disminucin del umbral convulsivo: Los
neurolpticos facilitan las convulsiones por lo
que se deben ajustar las dosis de agentes
antiepilpticos. La clozapina es la que tiene
mayor tendencia a producir convulsiones.
Sndrome neurolptico maligno: tambin
llamado catatona hipertrmica, es una reac-
cin idiosincrtica rara pero potencialmente
fatal. Se caracteriza por rigidez muscular,
hipertermia, alteracin de la conciencia y dis-
funcin autonmica (sudor, taquicardia, incon-
tinencia). No hay evidencias que alguno de los
neurolpticos tenga mayor posibilidad de pro-
ducir este sndrome, aunque el haloperidol es
el ms reporteado, posiblemente por ser el
neurolptico ms usado. Recientemente se
ha reporteado que la clozapina tambin puede
producirlo. Aunque es una complicacin poco
frecuente (1%) es grave y aproximadamente
en el 10% de los casos puede ser fatal. Pue-
de aparecer al comienzo del tratamiento o
luego de varios meses, es de comienzo rpido
(horas a unos das) y no se necesitan dosis
altas para que se produzca. La aparicin de
severa disfuncin extrapiramidal con gran
rigidez se subrayan en la mayora de los
casos reporteados y podra dar una pista para
prevenir el sndrome. La severa rigidez podra
explicar la hipertermia por el aumento de pro-
duccin de calor por los msculos los cual
contribuye a una aumento de la CPK reflejan-
do un riesgo de mioglobinuria e insuficiencia
renal aguda. La hipertermia puede llevar a la
deshidratacin y disbalance hidroelectroltico.
Tiene algn punto en comn con la hiperter-
mia maligna producida por anestsicos halo-
genados o con la hipertermia maligna deter-
minada genticamente aunque no se ha de-
mostrado un enlace fisiopatolgico entre las
mismas. El temprano reconoc imiento y pron-
to tratamiento de este severo sndrome extra-
piramidal , particularmente el reconocimiento
de una nueva rigidez puede ser la mejor medi-
da para disminuir su progresin y prevenir
complicaciones. El tratamiento es inespecfi-
co: la supresin del frmaco (que es difcil con
los preparados de accin prolongada), trata-
miento sintomtico y monitoreo intensivo de
las funciones respiratorias, renal y cardaca.
El tratamiento con anticolinrgicos para la
severa rigidez parkinsoniana, puede exacer-
bar la fiebre. Tambin se puede emplear
amantadina o bromocriptina (agonistas de
dopamina) y el relajante muscular esqueltico
dantroleno o benzodiacepinas. Es difcil que
hacer si el paciente sigue necesitando neuro-
lpticos. Despus de la resolucin de los
sntomas puede restituirse el neurolptico en
forma cuidadosa, aunque algunos pacientes
pueden volver a desarrollar el sndrome.
Zona Quimioreceptora Gati llo: (ZQG) Los
neurolpticos en general, como las fenotiazi-
nas dimetlicas y piperaznicas (pero no las
piperidlicas como tioridazina) y el haloperidol,
poseen intensas acciones antiemticas, lo
que constituye otra importante aplicacin
teraputica de estos agentes. El centro del
vmito parece no alterarse, pero la ZQG que lo
descarga, resulta marcadamente inhibida. El
mecanismo de la accin antiemtica, se rela-
ciona tambin con el bloqueo de los recepto-
res D2 de esta regin del bulbo. Existen ade-
ms a ferencias colinrgicas labe rnticas y
sinapsis dopaminrgicas. La acetilcolina, la
dopamina y el glutamato estimulan esta neu-
ronas y el GABA las inhibe, est en discusin
la existencia de aferencias y/o receptores
histaminrgicos. Como la dopamina es un
activador de la ZQG, es un mediador de los
componentes motores del reflejo del vmito a
nivel gstrico y es un inhibidor del peristaltis-
mo del tubo digestivo, los antagonistas dopa-
minrgicos como metoclopramida, domperi-
dona son efectivos antiemticos, lo mismo
que los antipsicticos o tranquilizantes mayo-
res (sulpirida).
Reflejos condicionados : Los neurolpticos
dificultan las respuestas condicionadas en
32
animales especialmente entrenados. El ani-
mal tratado con fenotiazinas, por ejemplo, no
responde a la seal condicionante (timbre,
seal luminosa, etc, pero sigue respondiendo
con escape a la descarga elc trica (respuesta
no condicionada ). Los barbitricos, en cam-
bio por la depresin general del SNC que oc a-
sionan, dificultan ambos tipos de respuesta.
Potenciacin de los efectos sobre el SNC,
de otras drogas: La clorpromazina, es ca-
paz de potenciar la accin anestsica general
de los barbitricos y del eter, prolongando la
duracin o intensidad de la narc osis. Lo mis-
mo ocurre con otros anestsicos generales, y
con el alcohol. Esta accin potenciadora fue
utilizada por H. Laborit para producir el cc-
tel ltico, compuesto por clorpromazina,
prometazina, atropina, hidergina, y otras dro-
gas autonmicas.
La clorpromazina y los neurolpticos no pro-
duc en analgesia, pero si son capaces de po-
tenciar la accin de otros analgsicos. La
levomepromazina en cambio, posee una
poderosa accin analgsica propia , sobre
todo cuando se la administra por va parente-
ral, siendo su potencia comparable a la de la
morfina, y con la ventaja de no provocar adic-
cin. Este efecto, fue demostrado en dolores
provocados por herpes zoster agudo, en neu-
ralgias diversas, en dolores postquirrgicos,
en cnceres irreparables, etc.
Centro respiratorio : Con las dosis habitua-
les, la clorpromazina, no afecta las fu nciones
del centro respiratorio que, solo se deprime
moderadamente con dosis muy altas.
E.E.G.: Las fenotiazinas producen un incre-
mento de la sincronizacin con aparicin de
ondas theta, de 5-6 por segundo y de bajo
voltaje, similar al estado de sedacin y som-
nolencia.
SISTEMA NERVIOSO PERIFERICO Y MUS-
CULO ESQUELETICO.
Las fenotiazinas en dosis altas producen
cierta hipotona muscular . Disminuyen la
actividad motora espontnea en todas las
especies. Con dosis altas inducen un estado
catalptico con inmovilidad por mucho tiempo.
No son drogas curarizantes , pero tienen la
propiedad de facilitar la accin de estos agen-
tes aumentando la duracin e intensidad de
los efectos relajantes musculares
La clorpromazina, posee adems propiedades
anestsicas locales de potencia similar a
los agentes anestsicos utilizados habitual-
mente. Sin embargo esta accin no tiene
aplicacin teraputica. El mecanismo de este
efecto se relaciona con una estabilizacin de
las membranas neuronales.
SISTEMA NERVIOSO AUTONOMO.
La clorpromazina, posee un potente efecto
simpaticoltico y una ms dbil accin
parasimpaticoltica. La accin simpaticolt i-
ca, de estas drogas obedece a un doble me-
canismo: a) accin central depresora sobre el
hipotlamo posterior, con depresin de los
ncleos simpticos del SNC; b) Accin perif-
rica sobre las terminacin axonal adrenrgica,
donde interfiere con la recaptacin axonal de
catecolaminas. Por esta accin, se produce
una deplecin de catecolaminas interfirindo-
se la accin adrenrgica.
Las fenotiazinas y otros neurolpticos, tienen
una accin bloqueadora alfa adrenrgica y
tambin una dbil accin bloqueadora gan-
glionar. La accin simpaticoltica explica la
hipotensin ortosttica que se puede ob-
servar con la administracin de estas drogas.
Adems la clorpromazina, por este mecanis-
mo, es capaz de bloquear la accin de la
adrenalina a nivel cardaco, inhibiendo la
produccin de fibrilacin ventricular en
animales sometidos a estimulacin simp-
tica intensa ( accin antifibrilatoria ).
Algunos neurolpticos producen marcados
efectos vegetativos, los ms importantes son
del bloqueo alfa (congestin nasal, dificultades
en la eyaculacin, hipotensin ortosttica) y
de la accin parasimpaticoltica antimuscar-
nica, que puede potenciarse con agentes
antidepresivos tricclicos, sequedad bucal,
visin borrosa, atona gastrointestinal y reten-
cin urinaria, incontinencia o disuria. La boca
seca puede producir dificultades para hablar y
tragar.
SISTEMA ENDOCRINO.
Como ya vimos, los neurolpticos incremen-
tan la secrecin de prolactina. Tambin n i-
hiben la liberacin de gonadotrofinas, dismi-
nuyendo la produccin de testosterona, estr-
genos, y progesterona, de tal manera que
puede observarse amenorrea, y en hombres
disminucin del peso testicular, luego de tra-
tamientos crnicos. Adems suele producirse
una disminucin de la liberacin de ACTH
hipofisario, y disminucin de la secrecin de
33
los adrenocorticoides, y tambin interfieren
con la liberacin de somatotrofina y disminu-
yen la secrecin de las hormonas neurohipofi-
sarias (ADH).
OTRAS ACCIONES
Los neurolpticos, pueden desencadenar un
efecto diurtico, sobre todo al comienzo del
tratamiento, por disminucin de la ADH. Ta m-
bin hipotensin ortosttica, y taqui cardia
refleja. La clorpromazina, y otros neurolpti-
cos, pueden desarrollar un efecto antihiper-
tensivo, por sus acciones sobre el SNA, y una
accin antiarrtmica, tipo quinidina o de tipo
anestsico local. Poseen tambin una accin
antihistamnica dbil, salvo la prometazina,
cuya accin es intensa en este sentido.
Muchas de estas acciones son de escasa
trascendecia clnica, la ms comn y cons-
tante es la hiperprolactinemia, este efecto en
general condiciona adems de la galactorrea,
las alteraciones del ciclo y el hipogonadismo
que se acompaa de dificultad en la ereccin
producida por efecto anticolinrgico. Entre los
que ms frecuentemente causan impotencia
est la tioridazina y el que ms causa galac-
torrea es la sulpirida. No se sabe exactamen-
te porque estos agentes causan aumento de
peso.
EFECTOS HEMATOLGICOS:
Agranulocitosis: La agranulocitosis por feno-
tiazinas es de mecanismo no bien conocido,
muchas veces se ha implicado un mecanismo
txico medular directo, ms que una sensibili-
zacin alrgica de los granulocitos. Es poco
frecuente, generalmente aparece entre las 8
semanas de iniciado el tratamiento, aunque
puede hacerlo despus de meses. Puede
cursar con fiebre y escalofros, debido a dife-
rentes infecciones. Es reversible al suspender
la droga, si vuelve a administrar el agente
puede reaparecer la agranulocitosis en un
tiempo de 20 das aproximadamente. Debe
cambiarse a otro neurolptico con estructura
qumica diferente.
La clozapina, que es un neurolptico atpico
puede producir agranulocitosis mortales, por
lo que su uso es bastante restringido en mu-
chos pases
En forma ms frecuente que agranulocitosis
suelen observarse leucopenias transitorias
dosi-dependientes que aproximadamente en
un 10% de los pacientes tratados con clor-
promazina aparecen en 6-12 semanas, se
diferecian de la agranulocitosis en que los
granulocitos polimorfonucleares no desapare-
cen de la sangre ni de la mdula sea, y que
suelen ser reversibles sin suspender el trata-
miento.
Pigmentaciones oculares y cutaneas: Se
ha observado en tratamientos prolongados y
con dosis altas de clorpormazina una pigmen-
tacin azul grissea de zonas expuestas de la
piel, por acumulacin de un pigmento seme-
jante a melanina. Pueden aparecer depsitos
de un pigmento pardo claro en determinadas
regiones oculares, como algunas zonas del
cristalino y la retina. Aunque en general no
afectan la visin.
Reacciones alrgicas: Cutneas: pueden
aparecer reacciones urticariales, reacciones
maculopapulares, petequias. Con la clorpor-
mazina puede aparecer con bastante frecuen-
cia fotosensibilizacin.
Ictericia colestsica: Puede aparecer en las 4
primeras semanas del tratamiento, en la ac-
tualidad ha disminuido la frecuencia de icteri-
cia probablemente por la menor cantidad de
impurezas de las preparaciones . La ictericia
puede ocurrir 24 semanas despus de retirada
la droga y tiene muchas caractersticas de
una reaccin alrgica, es no dependiente de
la dosis, puede acompaarse de fiebre, rash
y eosinofilia, aunque tambin ha sido implica-
do un mecanismo txico directo. La hepato-
toxicidad puede producirse con fenotiazinas,
as como con otros agentes, incluso con clor-
promazina, que la literatura sugera que era
de menor toxicidad.
Los neurolpticos tienen una baja incidenc ia
de efectos adversos con excepcin de los
extrapiramidales, muchos de los efectos que
ocurren son molestos como.la sedacin y
sequedad bucal, anteriormente fueron descrip-
tas las disquinesias, extrapiramidalismo y el
temblor.
Los neurolpticos pueden alterar el ritmo de
sueo-vigilia. Por el bloqueo de receptores H1
de la histamina, de acuerdo a la dosis pueden
producir sedacin e incluso sueo.
Intoxicacin aguda: El ndice teraputico de
estos agentes es alto. No se han reporteado
muertes por sobredosis aguda de haloperidol
ni clorpromazina. Una importante excepcin
es la ingestin conjunta con alcohol, antide-
presivos tricclicos o agentes antiparkins onia-
nos.
34
En la intoxicacin aguda con antipsicticos
solos, las complicaciones ms serias son
arritmias cardacas, shock y convulsiones.
Pueden ocurrir reacciones extrapiramidales
agudas con agentes de alta potencia como
haloperidol o flufenacina. Otras seras compli-
caciones pero menos frecuentes son leo
paraltico e hipotermia. La insuficiencia renal
aguda ha sido reporteada, aunque es reversi-
ble y puede ser secundaria a la hipotensin.
Tolerancia y dependencia fsica: Los neu-
rolpticos no producen hbito ni compulsin,
pueden producir cierta dependencia fsica que
se manifiesta por molestias musculares e
insomnio despus de la supresin brusca,
tambin se han reporteado cefalea, nuseas,
vmitos, diarrea, dolor abdominal y rinorrea.
En algunas ocasiones los sntomas son se-
mejantes a la abstinencia a benzodiacepinas:
cambios de apetito, mareos, v rtigo, gusto
amargo, fiebre, taquicardia y ansiedad. Algu-
nos de estossntomas se han descripto con
la retirada simultnea de anticolinrgicos.
Una recada psictica se puede observar lue-
go de 2 semanas de retirado el agente (raro).
Los sntomas fsicos de la retirada del agente,
en cambio se pueden observar a las 48 horas.
Un sndrome de abstinencia severo se ha
descripto en nios que consiste en: nuseas,
vmitos, artaxia y diskinesia coreiforme prima-
ria que afecta a las extremidades, tronco y
cabeza luego de la retirada brusca del trata-
miento.
La tolerancia aparece luego de 1-2 semanas
para los efectos sedantes, hipotensor y anti-
colinrgico. Muchas veces en tratamientos
prolongados aprece una menor respuesta a
los agentes, pero seran debidos a un deterio-
ro que va produciendo la esquizofrenia.
Embarazo: Todos los neurolpticos cruzan la
placenta y llegan al feto en significativas can-
tidades. Sin embargo estudios controlados
indican que pueden ser usados en el embara-
zo. Con drogas tan ampliamente utilizadas se
han reporteado casos de malformacioneses-
tructurales, como reduccin de los miembros,
por lo que deben evitarse en el primer trimes-
tre del embarazo. Tambin se ha demsotrado
que estas drogas utilizadas en el embarazo
pueden producir teratogenicidad del com-
portamiento. La mejor recomendacin es
evitar estos agentes en el primer trimestre y si
se debe indicar valorar los riesgos-beneficios
de la utilizacin. Si se debe indicar es prefe-
rible utilizar clorpromazina o trifluoperazina, ya
que son las drogas ms ampliamente usadas.
Cuando la madre ha usado estos agentes en
la semana previa al parto, pueden observar en
el neonato una variedad de efectos como por
ejemplo depresin neonatal y reacciones dis-
tnicas agudas que pueden interferir con el
nacimiento normal. La hipotona puede persis-
tir por meses y puede responder a difenhidra-
mina 5 mg/k/da. Icetericia neonatal, hiperbili-
rrubinemia y depsitos de melanina en los
ojos pueden observarse cuando se usaron
antipsicticos a lo largo del embaraz o.
Lactancia: Los neurolpticos pasan la leche
materna en bajas dosis, pero la cantidad se
relaciona con la dosis ingerida por da.
FARMACOCINTICA
El prototipo es la clorpromazina.
Absorcin: Cuando se administra por va oral,
la absorcin es lenta e irregular, se modifica
con alimentos, con anticidos, anticolinrgi-
cos, caf, t, etc. El pico mximo en plasma
se registra luego de 2-4 horas. Tiene un impor-
tante efecto de primer paso heptico e intest i-
nal que puede metabolizar hasta un 60% de
una dosis. Es por ello que por va i.m. la bio-
disponibilidad se obtiene en 10-30 minutos.
Distribucin: No es uniforme, la drog se ac u-
mula en cerebro, pulmn y otros tejidos con
gran irrigacin. En cerebro puede tener una
concentracin 10 veces mayor que en la san-
gre. Tienen alta unin a protenas plasmticas
(98%), es difcil su eliminacin por dilisis en
casos de intoxicacin. Pasa a la circulacin
fetal y a la leche materna.
Metabolismo: es heptico, por oxidacin
microsomal y conjugacin con cido glucur-
nico.
Excrecin: los metabolitos se eliminan princi-
palmente por orina y en menor proporcin por
bilis.
La tioridazina por sus efectos anticolinrgicos
puede tener retardada su propia absorcin,.
El haloperidol tiene menor efecto de primer
paso por el hgado que la clorpormazina. Se
metaboliza principalmente por N-
desalquilacin. Los metabolitos pueden ser
conjugados con cido glucurnico.
Indicaciones:
1-Psiquitricas: Cuadros esquizofrnicos,
trastorno bipolar (manaco-depresivo) . Otras
enfermedades que cursen con trastornos ps i-
quitricos como alucinaciones o delirio como
puede suceder con .la depresin, algunas
intoxicaciones, demencias, etc.
Tambin estn indicados en las psicosis de
los ancianos que son cuadros con agitacin y
35
delirio, en las psicosis txicas producidas por
alucingenos como LSD, amfetaminas, co-
cana y fenciclidina. El agente ms utilizado
es el haloperidol.
Tambin son tiles en algunas psicosis indu-
cidas por el alcohol (alucinaciones) pero es
peligroso usar estos neurolpticos en la reti-
rada del alcohol porque son potencialmente
convulsivantes y se pueden producir convul-
siones graves.
En estados manacos e hipomanacos Las
sales de litio son los agentes de eleccin
aunque tiene una latencia en su comienzo de
accin, por eso para calmar el paciente se
suelen utilizar neurolpticos en las fases
iniciales del tratamiento. Su empleo como
antimanaco es una de las indicaciones ms
caractersticas de estos agentes. Como en
otras emergencias psiquitricas se suele usar
haloperidol parenteral, en dosis altas.
Son drogas de eleccin en la enfermedad de
Guilles de Latourette, enfermedad rara carac-
terizada por crisis de tics (faciales, de brazos
y piernas) vocalizaciones como ladridos y
coprolalia, relacionada aparentemente con
hiperfuncin de sistemas dopamnicos.
2- No Psiquitricas: Enfermedad de Hunting-
ton, vmitos refractarios e hipo incontrolable.
Algunos neurolpticos pueden ser utilizados
para aliviar cierto tipo de dolor crnico o term i-
nal. Algunos derivados de neurolpticos se
utilizan como antihistamnicos, en anestesia
(neuroleptoanestesia), para disminuir la tem-
peratura corporal en el quirfano. En general
estos derivados no se usan en psiquiatra y no
todos conservan el carcter neurolptico.
Podemos decir que los neurolpticos o antip-
sicticos son drogas de eleccin para el tra-
tamiento de la esquizofrenia. Su efecto es
sintomtico, sin alterar marcadamente el cur-
so de la enfermedad, aunque controlaran la
sintomatologa en un alto porcentaje de pa-
cientes, en tratamientos prolongados pueden
reducir las recidivas. Son agentes ms efecti-
vos ante los sntomas positivos(alucinaciones,
delirio) que frente a los sntomas negativos
(retraimiento, embotamiento afectivo, pobreza
de lenguaje). No se puede predecir cuales
pac ientes no respondern y muchas veces se
deben probar uno u otro agente. Parece que
la clozapina, remoxipride y risperidona son
ms favorables para los sntomas negativos,
por lo que deben dejarse como drogas de
reserva. Si no se consiguen mejoras deben
suspenderse ya que estos agentes tienen
efectos adversos importantes (cardiovascula-
res, vegetativos, extrapiramidales o las disqui-
nesias tardas). Existen preparados inyecta-
bles de liberacin lenta que son tiles cuando
existen problemas en el cumplimiento del
tratamiento, aunque se debe tener cuidado
con las dosis para evitar una mayor inciden-
cia de efectos adversos. Adems de la accin
antiesquizofrnica que puede tardar semanas
o meses en aparecer y que puede lograrse
con dosis bajas o moderadas, los neurolpti-
cos pueden reducir la agitacin psictica,
esquizofrnica o de otra naturaleza (mana,
psicosis txica por drogas ps icoestimulan-
tes)en forma inmediata.

36
CAPITULO 4
DROGAS ANTICONVULSIVANTES o ANTIEPILPTICAS
M.Valsecia- L.Malgor
La epilepsia es una enfermedad crnica origina-
da en la sustancia gris cerebral que afecta al
0,5 - 2% de la poblacin (afecta cerca de
40.000 personas en EEUU), esta enfermedad
es ms comn en nios y an no existe una
droga ideal para el tratamiento de la misma. Es
un conjunto de trastornos neurolgicos crnicos
que tienen en comn la existencia de episodios
repentinos y transitorios de descargas anorma-
les y sincrnicas de un punto del SNC con o
sin prdida de la conciencia. Estos fenmenos
se conocen con el nombre de crisis o comicios
y pueden ser de origen motor (convulsiones o
mioclonos), sensitivo, autonmico o psquico
(ilusiones, alucinaciones).
Esta enfermedad se caracteriza por una sbita
despolarizacin paroxstica con movimientos
desviados de Na +, Ca ++, K + y Cl- ; en una pobla-
cin de neuronas inestables.
La incidencia de esta afeccin es mxima en
edades tempranas, se estabiliza en la edad
adulta y vuelve a aumentar en las ltimas dca-
das de la vida.
El rasgo comn en todos los comicios o ata-
ques es la descarga neuronal anormal e hiper-
sincrnica en el cerebro.
Toda crisis tiene 2 elementos, por un lado la
excitacin reticular y su difusin al resto de la
corteza y por otro lado el sistema inhibidor que
acabar por suprimirla.
Como vimos, las crisis se relacionan con des-
cargas anormales y excesivas de un punto del
SNC llamado foco epileptgeno que corres-
ponde a un grupo de neuronas afectadas, las
cuales pueden descargar estmulos elctricos
muy importantes con potenciales generadores
que se transmiten a neuronas vecinas y pueden
desencadenar reflejos inhibitorios probablemen-
te mediados por GABA o adenosina o pueden
entrar en resonancia produciendo una potencia-
cin postetnica expandindose la actividad
elctrica muy rpidamente a todo el SNC .
Crisis o Ataque: Descarga anormal, excesiva
e hipersincrnica rtmica, de un grupo de neu-
37
ronas de la sustancia gris reticular (crisis gene-
ralizada) o de la corteza (crisis focal).
Convulsin: Toda contraccin involuntaria de
los msculos. Estas contracciones pueden ser
tnicas o clnicas y tener un origen cerebral o
espinal. Su origen puede ser anxico (convul-
siones en los sncopes), txico (convulsiones
por estricnina), psquicos (convu lsiones histri-
cas) o epilpticas.
Epilepsia: Afeccin crnica, de diferentes
etiologas, caracterizada por la repeticin de las
crisis, debidas a una descarga excesiva de
neuronas cerebrales . No todos los episodios
sbitos que comprometen la conciencia son de
origen epilptico; una crisis convulsiva nica y
las crisis convulsivas accidentales (como las
convulsiones febriles, las crisis de la eclampsia
puerperal, los espasmos del sollozo, las crisis
histricas o los sncopes) pueden ser confundi-
dos con epilepsia. Tampoco deben considerar-
se como epilepsia la repeticin ms o menos
frecuente de crisis comiciales en el curso de
una enfermedad aguda (no debe hablarse de
epilepsia urmica o enceflica).
Actualmente se habla de sndrome epilptico,
esto permite clasificar al enfermo de acuerdo a
la edad de inicio, caractersticas de las crisis,
trazado electroencefalogrfico crtico e intercr-
tico, existencia o no de trastornos neurolgicos
y psquicos permanentes y la eventual etiolo-
ga. Permitiendo as un tratamiento correcto y
precoz y con futuras posibilidades de supre-
sin de la medicacin a largo plazo.
El progreso en la teraputica de la epilepsia en
los ltimos 10 aos lo constituye el mejor co-
nocimiento de la farmacocintica, la posibilidad
de medir niveles plasmticos y el conocimiento
de las interacciones farmacolgicas con otros
frmacos y an de los antiepilpticos entre s.
El mayor conocimiento de las interacciones
entre drogas ha llevado a realizar en gran nme-
ro de casos monoterapia que muchas veces
sustituye con gran ventaja las biterapias y a
las peligrosas politerapias.
En la mayora de las epilepsias no existe una hipocampo y amgdala u otras partes del sis-
causa clara y la terapia antiepilptica est tema lmbico, aunque algunas pueden tener
dirigida a controlar los sntomas de las crisis, origen parasagital o tambin frontal orbital.
por ello es muy prctica la clasificacin de los
distintos tipos de crisis, que se han divido en 2 Inicio parcial simple seguido de una altera-
grupos fundamentales: parciales y generaliza- cin de la conciencia.
das.
Con alteracin de la conciencia desde un
principio
Clasificacin de las crisis: Las manifesta-
ciones neurolgicas de las crisis epilpticas
son variables y dependen de las reas com- c- Crisis parciales simples o complejas que
prometidas en la descarga, pueden ir desde una evolucionan a generalizadas tnico clni-
breve falta de atencin acompaada o no de cas
sntomas sensoriales, sensitivos o autnomi- Crisis parciales simples que evolucionan a
cos, hasta una prolongada prdida de la con- secundarias generalizadas
ciencia con movimientos tnicos, clnicos o
tnico-clnicos generalizados.
Crisis parciales complejas que evolucionan a
secundarias generalizadas.
En las crisis parciales hay evidencia clnica o Crisis parciales simples que evolucionan
EEG de inicio local. La descarga anormal ge- parciales complejas y luego generalizadas.
neralmente parte de una porcin de un hemisfe-
rio y puede extenderse a otras partes del cere-
bro durante una crisis. En las crisis generaliza- 2- Crisis generalizadas
das no hay indicio de un comienzo localizado. a -Primarias o idiopticas
Crisis de Ausencias tpicas ( petit mal)

1- Crisis parciales (focal, local)
Ausencias atpicas
a-Crisis parciales simples o jacksonianas: Crisis mioclnicas
no hay alteracin de la conciencia o la orienta- Convulsiones clnicas o tnicas
cin, ni afecta la esfera psquica.
Convulsiones tnicoclnicas (gran mal)
Con sntomas motores (contraccin de un
grupo muscular: dedo, mano y brazo dere- Atnicas o akinticas
cho; la lesin es contralateral.
b- Epilepsia generalizada secundaria a
Con signos y sntomas autonmicos: crisis lesiones: (tumores, accidentes cerebrovascula-
enurtica, sialorrea intensa res, traumatismos)
Con sntomas somatosensoriales: pareste-
sias, vrtigo, alucinaciones simples audit ivas 3- Crisis sin clasificar
o visuales.
Con sntomas psquicos: sensacin de 4- Status epilepticus: Accesos prolongados o
repetitivos, puede dividirse en parcial (por ejem-
haber ya pasado previamente (dej vu), deli-
plo jacksoniano) o generalizado (status de au-
rios, etc.
sencia o tnico clnico)
b- Crisis parciales complejas o del lbulo
temporal o epilepsia psicomotora: En gene-
MECANISMOS CELULARES IMPLICADOS EN
ral hay alteracin de la conciencia o desorien-
LA GNESIS DE LAS CONVULSIONES
tacin. Puede haber un aura (olor), dej vu,
ilusin sensorial (micropsia: objetos ms pe-
Teniendo en cuenta la variedad de causas, sn-
queos o macropsia: objetos ms grandes).
tomas y posibilidades de evolucin de las epi-
Pueden presentarse automatismos: caminar sin
lepsias, se supone que existen mltiples me-
objetivos, chasquear los labios. La persona
canismos celulares implicados. Aunque la ma-
puede cometer delitos, ejecutar piezas mus ica-
yora de las epilepsias son idiopticas y sin
les y cuando la crisis termina tiene amnesia y
causa orgnica conocida, se han desarrollado
pueden pasar horas hasta recuperar plenamen-
modelos experimentales que tratan de reprodu-
te la conciencia. En general estas crisis se
cir aspectos de la epilepsia humana, aunque
originan en lbulos temporales: principalmente
ninguno la reproduce exactamente.

38

Preparaciones de hipocampo in vitro: El
hipocampo es una estructura del paleocortex
que presenta una gran plasticidad sinptica. Se
estudia la potenciacin postetnica o poten-
ciacin a largo plazo (LTP), es la persistencia
de respuestas independientemente del estmu-
lo, que se asocia a epileptognesis y a proce-
sos de aprendizaje.
Kindling: Breves estimulaciones cerebrales
tcnicas y localizadas en una zona cerebral
que conducen a una epilepsia permanente que
acaba siendo independiente de la estimulacin
(kindling). Su relacin con la epilepsia humana
es incierta, presenta analoga con la evolucin
crnica de ciertos tipos de epilepsia y con las
crisis parciales y su generalizacin.
Aplicacin de sustancias qumicas: El desa-
rrollo de focos epileptgenos se puede realizar
con la aplicacin de sustancias qumicas en la
superficie de la corteza o inyectndolas en el
cerebro.
Estmulo elctrico o qumico: en el ratn se
pueden inducir convulsiones por estmulo elc-
trico o qumico. La estimulacin elctrica de
todo el cerebro (electroshock mximo) en rato-
nes induce una extensin tnica de las patas
traseras del animal. La administracin sistm i-
ca (intraperitoneal) de pentilentetrazol induce la
aparicin de contracciones clnicas generaliza-
das.
Existen cepas de animales predispuestas a
sufrir crisis convulsivas espontneas o en fo rma
refleja a determinados estmulos.
Los datos experimentales permiten vislumbrar
algunos de los posibles mecanismos involucra-
dos tanto en la iniciacin de la descarga epilp-
tica como en su propagacin por el cerebro:
1- Las puntas EEG que caracterizan a la activi-
dad epilptica se relacionan con la produccin
de descargas neuronales de potenciales de
accin de frecuencia anormalmente alta. Hay
neurona intrnsecamente hiperexcitables (epi-
lpticas) que desencadenan una actividad
excesiva y presentan despolarizaciones desvia-
das llamadas PDS (paroxysmal despolarization
shifts). Estos PDS son despolarizaciones len-
tas anormalmente amplias y prolongadas y
generan rfagas de potenciales de accin de
alta frecuencia, la estimulacin de receptores
de aminocidos excitatorios como el NMDA (N-
39
Metil - D - Aspartato) produce tambin este
patrn de respuestas.
2- Una consecuencia de las crisis inducidas por
estmulos elctricos, qumicos o lesiones cere-
brales es la produccin de brotes axnicos
(sprouting) en varias reas del SNC. Este fen-
meno tambin se observa en el cerebro humano
epilptico. Los pasos intermedios entre el est-
mulo de NMDA y la aparicin de los brotes fue
relacionado con estimulacin de genes (c-fos,
c-jun), su expresin favorecera la formacin de
factor de crecimiento neural (Nerve Groth
Factor) , que actuando sobre sus propios recep-
tores favorecera la aparicin de los brotes ax-
nicos. Los frmacos anticonvu lsivantes que
bloquean la induccin del c-fos y el kindling
tambin bloquean el sprouting.
3- Se cree que se ponen en marcha varios me-
canismos homeostticos para contrarrestar la
hiperexcitabilidad y que probablemente se rela-
cionen con el RNAm de distintos pptidos que
tras una serie de pasos transcripcionales podr-
an ocasionar un aumento de la transmisin
inhibitoria (gabargica) o una disminucin de la
excitatoria (glutamatrgica). Parecera que exis-
te una disminucin de glutamato en el foco
epileptgeno y un aumento en los alrededores
del foco. En cambio los niveles de GABA esta-
ran inalterados.
Mecanismos de accin
La actividad epilptica es producida, como vi-
mos, por una hipersincrona excesiva neuronal,
que podra ser producida por alteraciones biof-
sicas de la clula o por una transmisin sinp-
tica anormal. Ambos mecanismos estaran
implicados en la gnesis del foco epileptgeno.
El mejor marcador del evento epilptico es la
desviacin de la despolarizacin paroximal
(DPS). Cuando esta se produce, el potencial de
reposo de la neurona se eleva por encima del
umbral del potencial de accin normal. El pri-
mer perodo de la DPS comienza con la apertu-
ra de canales de Na+ y luego despolarizacin,
unos milisegundos despus se produce la aper-
tura de canales de Ca++, el calcio entra al cito-
sol, se une a protenas fijadoras de CA++ y es
secuestrado en la mitocondria, previniendo una
excesiva concentracin de calcio que sera
citotxica. Se abren canales de K+ que produ-
cen la repolarizacin neces aria para una nueva
despolarizacin. Las drogas antiepilpticas
inhiben esta secuencia de eventos a travs de
diferentes mecanismos de accin:

Prolongacin del perodo de inactivacin de los
canales de Na+ voltaje - dependientes.
Aumento de la inhibicin gabargica.
Bloqueo de los canales T de calcio.
Disminucin de la accin de neurotransmis o -
res excitatorios
Otros mecanismos no bien conocidos.
Prolongacin del perodo de inactivacin
de los canales de sodio voltaje dependien-
tes:
La carbamazepina, fenitona, cido valproico,
benzodiacepinas, fenobarbital y primidona, po-
seen la capacidad de bloquear los trenes de
potenciales de accin repetitivos de alta fre-
cuencia que se generan en la neurona epilpti-
ca, aunque solo carbamazepina, cido va l-
proico y fenitona lo hacen en dosis farmac o-
lgicas.
Frmacos que aumentan la inhibicin GA-
BArgica:
Agonistas GABArgicos directos:
a ) Progabida
Agonistas GABArgicos indirectos :
b ) Benzodiacepinas: a travs de receptores Ben -
zodiacepnicos ubicados en el receptor GABA-
A.
c) Barbitricos (fenobarbital, primidona): apertura
de canales de Cl - del receptor GABA-A .
d ) Inhibidores de la Captacin de GABA: Tiagabi-
da, cido valproico.
e ) Inhibidores de la GABA transaminasa (GABA-
T): Vigabatrina, cido valproico.
Las benzodiacepinas actan estimulando la
transmisin inhibitoria gabargica en forma
indirecta, poseen receptores llamados Bz1 u
omega 1, Bz2 u omega 2; dentro de la molcula
receptora GABA-A, que al ser activado por un
agonista facilita la transmisin GABArgica,
permitiendo una mayor apertura de canales de
Cl- y mayor afinidad del GABA por su receptor.
Los barbitricos en cambio tienen su sitio acep-
tor directamente en el canal de cloro del recep-
tor GABA-A y lo abren, con un efecto dosis
dependiente, a mayor dosis de fenobarbital
mayor efecto inhibitorio.
La vigabatrina es un anlogo del GABA que
inhibe en forma irreversible a la enzima GABA
transaminasa (GABA-T) evitando la degradacin
del neurotransmisor GABA, debido a que la
inhibicin es irreversible, el efecto se prolonga
40
hasta que se sintetice nueva enzima. El cido
valproico tambin inhibe la GABA-T entre otros
mecanismos antiepilpticos.
Otra forma de aumentar la neurotransmisin
GABA es la inhibicin de la recaptacin del
neurotransmisor, que es el principal mecanismo
para que termine la accin del GABA, de este
modo aumenta la concentracin de GABA en la
sinapsis. El cido nipectico (tiagabida) tiene
este efecto, este agente se halla en fase II de
experimentacin. El cido valproico tambin
tiene este efecto, aunque es de menor impor-
tancia que la inhibicin de la GABA-T.
Bloqueo de los canales T de calcio:
La etosuximida a dosis teraputicas bloquea
los canales T de calcio 9Transient low voltage
activated), a nivel de las neuronas talmicas.
Esta droga posee gran efectividad en las crisis
de ausencia, lo que ha sugerido que las neuro-
nas talmicas tendran un importante rol en la
generacin de la ritmicidad en las crisis de
ausencia. El cido valproico tambin tiene este
efecto pero es menos marcado que sus efectos
sobre los canales de sodio o sobre la GABA-T.
Disminucin de la accin de neurotransm i-
sores excitatorios:
Los receptores para aminocidos excitatorios
(glutamato, aspartato) se hallan altamente
concentrados en reas del cerebro implicadas
en la epileptognesis. Se estn ensayando
numerosas drogas que disminuyen la accin
excitatoria de estos neurotransmisores y que
por este mecanismo tienen un efecto antiepilp-
tico. Estos agentes disminuyen los efectos del
glutamato por varios mecanismos:
Disminucin de la sntesis de cido glutmico.
Inhibicin de la liberacin del neurotrans misor.
(gltamato=lamotrigina)
Aumento de la recaptacin
Antagonismo competitivo (CGP 37849 y CGP
39551) o no competitivo (MK 801) de los recep -
tores postsinpticos.
Efectos del felbamato (bloquea NMDA) y la
gabapetina (aumenta GABA y disminuye
Na):
El felbamato es un nuevo agente antiepilptico
que se halla en el comercio, es un dicarbamato
que en modelos animales es capaz de inhibir
las crisis producidas por electroshock mximo,
por pentilentetrazol y por la picrotoxina. No se
conoce su mecanismo de accin.
La gabapentina es un anlogo del GABA que
demostr ser anticonvulsivante en numerosos
modelos experimentales. Su mecanismo de
accin tambin es poco conocido. Se ha en-
contrado en algunos experimentos un aumento
del recambio de GABA en algunas regiones
cerebrales de rata y que la droga se une al sitio
de alta afinidad para el GABA. Algunos investi-
gadores han postulado un efecto sobre el meta-
bolismo de la serotonina cerebral.
CLASIFICACIN DE AGENTES ANTICON-
VULSIVANTES Son agentes de composicin
qumica heterognea.
CARBAMAZEPINA (Tegretol, Carbamat Confor-
mal, Carbagramon )
OXCARBAZEPINA (Trileptal)
BARBITRICOS:
Fenobarbital (Gardenal,Luminal)
Primidona (Mysoline)
FENITONA o difenilhidantona
(Lotoquis simple, Epamn)
ACIDO VALPROICO (Depakene, Valcote, Logical)
SUXINIMIDAS: Etosuximida
BENZODIACEPINAS:
Diazepam (Valium)
Clonazepam (Rivotril)
Clobazam (Karidium, Urbadan)
Nitrazepam (Mogadan)
Lorazepam (Trapax)
VIGABATRIN (Sabril)
GABAPENTINA (Neurontin)
FELBAMATO (Felbatol)
LAMOTRIGIDE (Lamictal)
Nuevos agentes antiepilpticos :
TIAGABINA
ZONISAMIDA
TOPIRAMATO (Topamac)
CARBAMAZEPINA
Es el nico anticonvulsivante qumicamente
relacionado a los antidepresivos tricclicos. La
aprobacin del uso de anticonvulsivantes fue
retrasada en EEUU debido a reportes iniciales
41
sobre toxicidad y muertes hematolgicas y
hepticas. Aparentemente su toxicidad puede
ser baja.
La carbamazepina inhibe la propagacin del
foco epilptico, disminuye las descargas epilp-
ticas e impide la potenciacin postetnica del
foco (PPT). La potenciacin postetnica, se
cree que es un mecanismo que refuerza de
manera positiva las descargas focales y facilita
la transmisin de los impulsos a zonas sinpti-
camente alejadas y se considera un mecanis-
mo de propagacin de un estmulo.
Se han sugerido varios mecanismos para expli-
car el efecto antiepilptico, de ellos el ms
probable es el bloqueo de los canales de Na+
voltage-dependientes. La carbamazepina al
igual que la fenitoina produce un bloqueo de los
canales de sodio que dependen de voltaje y un
bloqueo de la frecuencia de apertura del canal,
de manera que hay mayor inhibicin cuando la
clula est despolarizada y cuando se activa
repetidamente.
Aunque no se sabe con seguridad que este sea
el mecanismo, la carbamazepina, se une a los
canales de sodio inactivados e impide la transi-
cin a un estado de cierre desde el cual pueden
abrirse. Los otros mecanismos propuestos no
explican fcilmente su efecto antiepilptico,
aunque son producidos a dosis farmacolgicas.
La carbamazepina es tambin antagonista de
los receptores A1 de adenosina e interacciona
con receptores de benzodiacepinas perifricos.
Adems de su efecto anticonvulsivo, la carba-
mazepina por su accin en la sincronizacin
no sinptica (bloquea las descargas en un me-
dio sin calcio), es una droga til en la neuralgia
del trigmino y del glosofarnageo. por su se-
mejanza con los antidepresivos triciclicos, por
lo que muchas veces se emplea en pacientes
manaco-depresivos.
Es un agente til en las convulsiones tnico-
clnicas generalizadas y en las convulsiones
parciales simples o complejas. Tiene poco efec-
to sobre la ausencia, y efectos variables sobre
convulsiones de otros tipos o combinadas. La
carbamazepina parece ser especialmente til
para las convulsiones parciales complejas en
nios que experimentan sedacin excesiva con
otros agentes, o en pacientes con sntomas
depresivos. La carbamaz epina ha reemplazado
tanto a la fenitona como al fenobarbital como
anticonvulsivante de primera eleccin para una
serie de alteraciones convulsivas peditricas.

A pesar de la presencia de un metabolito activo
(carbamazepina epxido), hay un rango tera-
putico estrecho cuando se usa la carbamaze-
pina como monoterapia. El rango teraputico es
ms bajo, (4-8mg/l) cuando se la combina con
otras drogas. El monitoreo de la droga es m i -
portante.
La carbamazepina se absorbe bien, tiene una
distribucin de volumen aparente similar a la del
agua corporal, y se une moderadamente a las
protenas plasmticas (60-80%). Se metaboliza
en el hgado a por lo menos un metabolito acti-
vo (epxido) a una velocidad variable. La vida
media plasmtica tienen un amplio rango (8-
60h) y puede ser ms corta y variable en recin
nacidos y nios pequeos. Su clearance meta-
blico puede estar genticamente controlado.
El metabolismo puede ser inducido por otras
drogas as como por la misma carbamazepina.
En algunos pacientes la autoinduccin puede
acortar la vida media lo sufi ciente como para
justificar dos o an tres administraciones dia-
rias. Los cambios en el EEG no se correlacio-
nan con la eficacia, pero el monitoreo de la
droga es til para guiar el ajuste de dosis y
demostr incrementar la eficacia.
El conocimiento de la toxicidad de la carbama-
zepina est evolucionando. Es comn la leuco-
pemia transitoria, pero la depresin de la mdu-
la sea (incluyendo agranulocitosis fatal) es
rara.
Se han reportado muchos efectos adversos,
incluyendo nistagmus, ataxia, diplopa, visin
borrosa, opacidad del cristalino, disturbios gas-
trointestinales, serias reacciones de piel, dao
heptico, funcin cardiovascular alterada, hipo-
natremia por secrecin de ADH ni apropiada,
disfuncin de la vejiga, y empeoramiento de las
convulsiones a altas concentraciones. La dis-
funcin cognocitiva es mucho menos comn
que con la fenitona o el fenobarbital, pero pue-
de ocurrir an dentro del rango teraputico,
especialmente si se usa la carbamazepiana en
politerapia.
En ratas sometidas a dosificacin crnica se
han encontrado atrofia testicular y tumores
gentitales. Se ha visto decoloracin de la vejiga
en perros a altas dosis. La importancia de es-
tos hallazgos para los humanos an no est
clara, pero la posibilidad de toxicidad gonadal a
largo plazo es de suma importancia en nios.
Adems del monitoreo de la droga se reco-
mienda el seguimiento peridico de los recuen-
42
tos sanguneos y plaquetarios, funcin renal y
heptica, y exmenes oftalmolgicos. La apari-
cin de rashes menores de piel, probablemente
resuelvan solas. Tambin se han comunicado
reacciones dermatolgicas serias tales como
sindrome de Stevens-Johnsons, dermatitis exfo-
liativa, eritema multiforme, eritema nudoso y
lupus eritematoso.
Otros problemas con la carbamazepina es su
capacidad para alterar la biodisponibilidad del
valproato, la carencia de una preparacin para
administracin e.v., lo cual limita su utilidad, y
la posibilidad de efectos teratognicos, lo que
ha aumentado la preocupacin con respecto a
su uso en mujeres embarazadas. Existen repor-
tes que comunican la aparicin de espina bfida
cuando se utiliza carbamazepina durante el
embarazo.
An siendo cambiante, el rol de la carbamaze-
pina en el tratamiento de las convulsiones con-
tina siendo promisorio debido a su eficacia en
mltiples tipos de convulsiones, tox icidad limi-
tada y aparente capacidad para mejorar el ni-
mo, funcin motora y conducta. Lo ltimo es
especialmente til para pacientes institucionali-
zados o retardados.
HIDANTOINAS (fenitona o difenihidantona)
La fenitona ejerce sus acciones anticonvulsi-
vantes sin producir una depresin generalizada
del SNC.
La fenitona no afecta el umbral del estmulo (no
inhibe el comienzo de las descargas epilpti-
cas), limita la propagacin de la actividad con-
vulsiva. Esta droga es capaz de bloquear la
potenciacin postetnica del foco (PPT) del
mismo modo que la carbamacepina.
Se piensa que la accin anticonvulsiva de la
fenitona est mediada principalmente por el
bloqueo de canales de sodio operados por volta-
je. La fenitona produce una inhibicin del canal
de sodio dependiente del voltaje (mejor en cl u-
las despolarizadas) y tambin inhibe mejor los
canales que se abren y cierran contiinuamente
(dependiente de frecuencia). Por ello la fenitona
es selectiva para neuronas hiperexcitadas y a
concentraciones farmacolgicas no modifica la
excitabilidad celular normal (solo la modifica a
concentraciones tx icas).
Aunque la fenitona se une poco canales de
sodio en estado de reposo (cerrados), tambin
tiene baja afinidad por el estado abierto del
canal y bloquea principalmente los canales
cuando estn inactivados. No se sabe la mane-
ra exacta por la cual la fenitona bloquea cana-
les de sodio inactivados, probablemente evita
que el canal pase al estado de reposo para que
pueda volver a abrirse.
Otras acciones de la fenitona como bloquear
canales de calcio voltaje y frecuencia depen-
dientes (tipo T) y actuar sobre receptores ga-
bargicos o sobre aminocidos excitatorios no
parecen influir en su efecto anticonvulsivante.
En resumen, fenitona acta en canales de
sodio voltaje sensibles estabilizando las mem-
branas neuronales contra la hiperexcitabilidad,
reduce la potenciacin postetnica y previene
la detonacin de focos corticales a reas adya-
centes.
De las hidantonas solo tres han tenido un uso
apreciable. La fenitona fue la primera que se
introdujo y es la ms prescripta. La fenitona
mediante un mecanismo desconocido suprime
las convulsiones parciales simples, parciales
complejas y las tnico-clnicas secundariamen-
te generalizadas. La fenitona tambin es de
alguna utilidad en estados epilpticos, pero su
eficacia no se ha definido cuando se la compa-
ra a agentes como las benzodiacepinas.
La concentracin ptima se determina en cierto
grado por la severidad y duracin de las convul-
siones. Los pacientes con convulsiones leves o
infrecuentes se pueden tratar mejor a concen-
traciones menores. Algunos estudios han do-
cumentado una frecuencia incrementada de
convulsiones a concentraciones mayores de
fenitona. Dicha correlacin negativa entre con-
centracin y efecto puede ser un artificio de
seleccin del paciente. Los pacientes que no
tienen convulsiones no toman su medicacin y
los pacientes difciles de controlar toman ms
drogas. Sin embargo, en algunos pacientes la
frecuencia de convulsiones aumenta con el
incremento de las concentraciones de anticon-
vulsivantes (niveles de respuesta bifsica o la
llamada convulsin paradjica). Cuando esto
ocurre usualmente se asocia a concentraciones
de fenitona por encima de 35 ug/ml. Esto pue-
de producir una ausencia incrementada o con-
vulsiones tnico-clnicas generalizadas. Es
importante considerar a este fenmeno siempre
que se incremente la frecuencia de convulsio-
nes junto con concentraciones mximas o por
encima del rango teraputico, especialmente
porque esto puede ocurrir sin otros signos de
toxicidad (por ejemplo nistagmus).
43
Las caractersticas de absorcin de la fenitona
se complican por sus caractersticas qumicas,
las diversas preparaciones disponibles, y su
farmacocintica. Se han documentado proble-
mas con la biodisponibilidad de la fenitona. La
va intramuscular de administracin produce
una absorcin impredecible y por lo tanto debe
ser evitada. Aunque hay muchos productos
genricos que se absorben bien es mejor evitar
cambiar los productos ya que el clearance de-
pendiente de la dosis de la fenitona hace que
los cambios de biodisponibilidad se vuelvan
potencialmente peligrosos.
Del mismo modo que con fenobarbital, se ne-
cesitan dosis diarias de feniotona mayores y
ms frecuentes para mantener niveles tera-
puticos en algunos pacientes. Probablemente
por las diferencias en la composicin del cuer-
po, absorcin, tamao relativo de los rganos,
distribucin y metabolismo de la droga ms
rpidos.
La fenitona es metabolizada casi completa-
mente (hidroxilada) en el hgado a metabolitos
inactivos. por un proceso que es saturable,
donde los pequeos cambios en la dosis pro-
ducen cambios desordenados en la concentra-
cin sangunea, clearance y en el efecto.
Los pequeos cambios en la dosis o en la can-
tidad absorbida pueden resultar en grandes
cam bios tanto en la concentracin eve ntual
como en el tiempo que toma alcanzar concen-
traciones mximas.
Se han ideado una serie de mtodos para dosi-
ficar a la fenitona.
Esta droga es un clsico ejemplo en el cual
puede ser til el monitoreo de su concentracin.
Hay un escaso rango teraputico, gran variabili-
dad interpacientes en el clearance y algunos
efectos txicos (por ejemplo disfu ncin congoci-
tiva) solo se sospechan clnicamente ante con-
centraciones elevadas. Se deben medir las
concentraciones de la droga luego de iniciar la
terapia y luego de cualquier cambio en la con-
dicin clnica, regimen de dosis, formulacin
usada o administracin conjunta de otras dro-
gas.
El monitoreo de la droga es especialmente
importante en nios, ya que estos parecen
necesitar mayores dosis de mantenimiento que
los adultos, el cumplimiento frecuentemente es
un problema, el tiempo de transito intestinal es
variable. Muchos efectos neuropsicolgicos
son difciles de reconocer en nios lo mismo
que otros efectos txicos, incluyendo hipertrofia
gingival, hipertricosis, metabolismo vitamnico
alterado, sangrado neonatal y posibles efectos
teratognicos o inmunognicos.
Los efectos colaterales txicos ms comunes
son neurolgicos y estn relacionados con las
concentraciones sanguneas. La incidencia real
de toxicidad a diversas concentraciones sangu-
neas es desconocida. Sin embargo, general-
mente, los signos neurolgicos son poco co-
munes por debajo de 15 ug/ml, el nistagmus
aparece por arriba de 30 ug/ml, las convulsio-
nes paradjicas por arriba de 35 ug/ml, y los
cambios mentales por arriba de los 40 ug/ml.
Los efectos neurolgicos menos comunes ni -
cluyen neuropata perifrica, embotamiento,
insomnio, nerviosismo, irritabilidad, contraccin
muscular, diplopa, fatiga, depresin, temblor,
dolor de cabeza, y disturbios psicticos. La
toxicidad parece estar relacionada tanto a las
concentraciones plasmticas o sricas como a
la duracin de la terapia. Es posible que los
niveles excesivos prolongados produzcan lesio-
nes permanentes en el SNC, incluyendo dege-
neracin de las clulas de Purkinje. Esta
posibilidad es de particular m i portancia en un
nio que se encuentra en desarrollo. Sin
embargo, aunque toda la toxicidad al SNC sea
reversible, el efecto de la temporaria alteracin
cognocitiva o psicomotora durante el periodo de
aprendizaje merece especial consideracin.
Debido a que hay tratamientos alternativos, se
debe tener especial precaucin antes de usarse
la fenitona en cualquier nio en el cual los
signos tempranos de toxicidad al SNC sean
difciles de reconocer.
Tambin se describen numerosos sntomas
gastrointestinales no especficos y sntomas
dermatolgicos. Tambin ocurren reacciones de
hipersensibilidad cruzada entre los barbituricos
y las hidantonas estructuralmente similares.
Raramente ocurren alteraciones hematolgicas
incluyendo trombocitopenia, leucopenia o leu-
cocitosis, granulocitopenia, pancitopenia, eosi-
nofilia, monocitosis, y anemias, como alteracio-
nes linfoproliferativas malignas o premalignas.
Tambin han sido comunicadas otras reaccio-
nes pocos comunes, incluyendo metabolismo
de vitamina D alterado en pacientes que reciben
mltiples drogas y tienen limitada exposicin al
sol (osteomalacia y raquitismo).
44
Los dos efectos colaterales ms comunes
(hirsutismo e hipertrofia gingival), son cosmti-
cos, pero pueden ser molestos. El monitoreo
de la droga y la buena higiene oral pueden dis-
minuir pero no eliminar las posibilidades de
sufrir estos efectos adversos.
La fenitona parece ser ms segura que los
barbituricos en sobredosis agudas. Causan
delirio cerebelar agudo, pero raramente coma.
La sobredosis oral raramente causa la toxicidad
cardaca vista con una administracin endove-
nosa rpida. Esto se debe, por lo menos en
parte, a que la toxicidad de la fenitona endo-
venosa es secundaria al diluyente usado en la
preparacin parenteral (40% de propilenglicol y
un pH >12 ).
El uso durante el embarazo puede estar aso-
ciado al sangrado neonatal o a teratognesis.
Aunque el riesgo teratognico se incrementa el
doble o el triple en madres epilpticas tratadas
con fenitona es difcil discernir los riesgos de la
enfermedad de los de la droga. Las decisiones
de tratamiento durante el embarazo se basan
en los riesgos relativos de drogas alternativas o
de tratamietno sin drogas y convu lsiones versus
el riesgo incrementado de malformaciones (es-
pecialmente labio leporino y lesiones cardacas
congnitas). Tanto la dosis requerida como las
concentraciones efectivas de la droga deben ser
menores en mujeres embarazadas.
Se ha descripto un sndrome de Hidantona
fetal con hipoplasia mediofacial, puente nasal
bajo, hipertelorismo, arco de cupido en labio
superior, hipoplasia de las falanges distales,
retraso del crecimiento intrauterino y deficiencia
mental.
La fenitona es una droga muy efectiva. El uso
de hidantona se limita ms por la toxicidad que
por la carencia de eficacia, y se puede evitar
solo algo de esta toxicidad con monitoreo clni-
co y de laboratorio cuidadosos. La mefenitona
es qumica y farmacolgicamente muy similar a
la fenitona. Su metabolismo parece ser ms
rpido que el de la fenitona pero fue menos
estudiado. Se dice que la mefenitona es tera-
puticamente superior a la fenitona, pero la
toxicidad seria, (especialmente rashes y di s-
crasias sanguneas fatales) limitan su uso. Su
metabolito N-dimetilado es activo y responsable
de algo de su teraputica as como tambin de
sus efectos txicos. La mefenitona es similar a
muchas otras hidantonas que son efectivas
pero que se usan solo raramente debido a su
toxicidad. La etotona por otra parte parece ser
menos txica y menos eficaz que la fenitona.
Numerosas drogas incrementan las concen-
traciones o los efectos de la fenitona debido a
alteraciones del metabolismo o de unin a las
protenas. Pueden producir interacciones: iso-
niazida, anticoagulantes cumarnicos, disulfiran,
cloranfenicol, cloridiazepxido, metilfenidato,
clorpromazina, estrgenos, etosuximida, y e f-
nilbutazona. Han sido descriptos niveles de
fenitona disminudos con fenobarbital, prim i-
dona, carbamazepina, y cido valproico.
BARBITURICOS: Fenobarbital
El fenobarbital inhibe las crisis inducidas por
electroshock mximo y por pentilentetrazol.
Eleva el umbral de estmulo y limita la propaga-
cin de la actividad del foco epileptgeno.
Su mecanismo de accin anticonvulsivo se
intenta explicar teniendo en cuenta que aparece
en dosis ms bajas que las sedantes y que no
se desarrolla tolerancia para este efecto. El
fenobarbital facilita la inhibicin GABArgica
actuando sobre el sitio aceptor para barbitricos
en el canal de Cl- del receptor GABA-A. Los
barbitricos aumentan las probabilidades de
apertura del canal de Cl- y el tiempo de perma-
nencia de abierto. Otros efectos sobre canales
de K y calcio (tipo N) podran ser importantes
pero an no se aclar su rol.
El fenobarbital tambin disminuye la excitacin
producida por el glutamato , pero este efecto se
produce por unin a los receptores no-NMDA y
no explicara su efecto anticonvulsivo, porque
los frmacos bloqueantes de los receptores de
NMDA son los que poseen efecto anticonvulsivo
(podra ser quealgunos receptores de amino-
cidos excitatorios no-NMDA y AMPA, estn
implicados en epilepsia). Tambin se deberan
considerar razones farmacocinticas como
sera la posible importancia del pH ms cido
que presenta el cerebro epilptico, porr lo que
frmacos con el pKa ms bajo (como el feno-
barbital) tendran ms formas no ionizadas, que
difundiran mejor al cerebro que otros barbitri-
cos con el pKa ms alto.
Desde la introduccin del fenobarbital, se han
sintetizado miles de compuestos asociados.
Solo unos pocos son anticonvulsionantes tiles
a dosis subanestsicas. El fenobarbital, es un
metabolito tanto del mefobarbital como de la
primidona. Estos barbituricos son efectivos para
45
las convulsiones tonico-clnicas generalizadas
y para estados epilpticos. Son menos tiles
para convulsiones parciales, mioclnicas, o
akinticas. Sin embargo, a pesar de los aos
de uso existen relativamente pocos estudios
rigurosos o comparativos de eficacia o toxici-
dad.
Los rangos teraputicos se definen pobremente
debido a muchos factores, incluyendo la pre-
sencia de metabolitos activos, ionizacin y
distribucin dependientes de pH, y aparicin de
tolerancia farmacodinmica y metablica. Las
caractersticas de ionizacin de estas drogas,
especialmente el fenobarbital, son tales que los
cambios fisiolgicos en el pH alteran tanto la
distribucin de la droga como la eliminacin.
Otras drogas, o estados de enfermedad pueden
alterar la cintica o los efectos de los barbituri-
cos.
La absorcin es rpida y completa. No se han
identificado problemas significativos en la bio-
disponibilidad. La eliminacin renal tiene relati-
vamente poca importancia, por lo menos para
las droga madre sin cambios, ya que el clea-
rance es principalmente por metabolismo hep-
tico. Sin embargo, cuando el metabolismo es
lento, el clearance renal se vuelve mportante
i
(por ejemplo en casos de sobredosis y en re-
cin nacidos).
Puede producir autoinduccin o induccin en-
zimtica para otras drogas. An en nios pe-
queos el fenobarbital se elimina tan lentamen-
te que una sola dosis diaria es normalmente
adecuada, salvo en el caso raro del nio que
presenta respuestas farmacolgicas indesea-
bles (sedacin o hiperactividad).
El fenobarbital es una droga muy til. Es segu-
ra, barata, y efectiva. Su uso en nios est
limitado por la aparicin relativamente comn de
alteraciones en la conducta o funcin cognociti-
va, y excitacin "paradjica" del SNC.
Tambin puede producir depresin. Su larga
vida media permite una sola toma diaria, y
usando dosis de ataque de (10-20mg/kg) se
adquiere rpidamente un estado estable si-
guiendose luego con dosis mucho menores (2-
6mg/kg/da) de mantenimiento. Sin dosis de
ataque en dos semanas se alcanza el estado
estable.
Aunque estructuralmente son ligeramente dife-
rentes, la primidona se puede considerar un
barbiturico. Por medio de un proceso saturable
se metaboliza a fenobarbital. No est claro
cuanta actividad anticonvulsivante itene la pri-
midona en humanos por encima de sus dos
metabolitos activos (fenil-metil-malona-mida, y
fenobarbital). Las dosis iniciales deben ser pe-
queas con incrementos graduales que depen-
den de la eficacia, toxicidad, y de la apreciacin
de que los metabolitos (especialmente el feno-
barbital) continuarn acumulndose durante
semanas antes de que se adquiera el estado
estable. Las concentraciones de primidona son
difciles de interpretar sin medicin de sus me-
tabolitos activos, especialmente el fenobarbital.
El efecto txico ms comn de los barbituricos
es la excitacin y la conducta hiperactiva. El
efecto adverso del fenobarbital sobre la inteli-
gencia luego de su uso por largo tiempo, aun-
que de pequea magnitud, es importante. La
incidencia de excitacin e hiperactividad es
difcil de establecer, pero ocurren frecuentemen-
te en nios pequeos. Las reacciones de tole-
rancia e hipersensibilidad (especialmente ras-
hes), y hemorragia tambin pueden aparecer en
infantes nacidos de madres tratadas con feno-
barbital. Los efectos menos comunes o menos
documentados incluyen malestar gastrointesti-
nal, ictericia y anemia megaloblstica (que
responde al tratamieto con cido flico).
Otro efecto colateral importante de los barbituri-
cos es su capacidad inductora del metabolismo
de frmacos, incluyendo a los mismos barbitu-
ricos. Este efecto debe ser considerado cuando
se ajusta la dosis de una droga que se adminis-
tra conjuntamente, especialmente al comenzar
o terminar con el tratamiento con barbituricos
en un paciente ya estabilizado.
ACIDO VALPROICO (valproato)
Fue descubierto como anticonvulsivante, en la
Argentina en el ao 1972.
El cido valproico (cido actico 2-propilvalrico
dipropilo) es un cido carboxlico aliftico satu-
rado simple cuyo mecanismo de accin se
desconoce. Se han hecho muchas sales del
cido. La sal de sodio (valproato de sodio) se
vende actualmente, pero tambin se usan el
cido libre as como las sales de calcio y mag-
nesio. Las preparaciones difieren ligeramente
en su velocidad y cantidad de absorcin y en la
incidencia de molestias gastrointestinales, pero
no est claro si difieren o no en forma significa-
tiva en sus efectos clnicos.
46
Numerosos estudios han documentado la efica-
cia del cido valproico en la mayora de los
tipos de convulsiones. Parece ser especialmen-
te til en las crisis de ausencia, pero tambin
es til para las convulsiones tnico-clnicas
generalizadas, simples parciales y complejas
parciales, mioclnicas menores y acinticas.
Existen algunas evidencias que indican que la
produccin de metabolitos hepatotxicos de-
pende de la dosis o de la concentracin.
La absorcin es rpida pero se retarda por la
comida. La droga se distribuye en el agua cor-
poral, y el 85-95% se une a protenas plasmti-
cas. Se conjuga con el glucuronido en el hgado
y luego se excreta en la orina. Se recupera muy
poca droga sin cambios. Los metabolitos que
han sido descriptos incluyen al dicido (cido 2-
propi glutrico), y un metabolito cetona que
causa una reaccin de cetona falso positiva en
orina.
Se sabe poco acerca de los efectos de los
estados de enfermedad sobre la cintica o efec-
tos del cido valproico. Pueden ser de impor-
tancia la enfermedad heptica, as como tam-
bin las alteraciones en la glucuronidacin o en
el metabolismo de los cidos grasos de cadena
corta determinadas genticamente o por enfer-
medades. La sobredosis se asocia a vida media
prolongadas.
La vida media vara desde 6 a 15 horas, con
vida media ms corta (y mayor toxicidad) en
pacientes que reciben mltiples drogas.
Se deben individualizar las dosis sobre la base
de la respuesta. Puede tardarse semanas en
ver los efectos completos.
Puede ser necesario administrar mltiples dosis
por da con la comida para disminuir los efectos
colaterales gastrointestinales (nauseas y vmi-
tos).
Se han descripto efectos adversos como seda-
cin, hipersalivacin, prdida del cabello, au-
mento de peso, edema perifrico, pancreatitis,
alteraciones en la funcin plaquetaria, edema
perifrico, somnolencia, hiperamoniemia, au-
mento de transaminasas y hepatitis fulminante.
En animales hay efectos teratognicos relacio-
nados a la dosis as como toxic idad testicular.
Ha sido documentada la teratogenicidad en
humanos (defectos en el tbo neural, espina
bfida).
Han sido descriptas numerosas interacciones
entre drogas con el cido valproico. Acortan la
vida media del cido valproico la fenitona, feno-
barbital, primidona y carbamazepina. El cido
valproico tambin incrementa las concentracio-
nes totales de carbamazepina y enobarbital.
f administracin oral o rectal, aunque no intra-
Cuando se la combina con clonazepan, el val-
proato puede inducir estados de ausencia.
A. Valproico: (Depakene, Valcote, Logical)
Presentacin: caps. de 250 y 500 mg, compr.
400 mg, jarabe 50 mg/ml, gotas 200 mg/ml.
Dosis: Comenzar con 15 mg/kg/da, subir hasta
60 mg/kg/da (dosis de mantenimiento
BENZODIAZEPINAS (clonazepan y diazepan)
Las benzodiacepinas suprimen la actividad
convulsiva producida por un foco epileptgeno
pero no inhiben la descarga anormal del foco.
Su actividad anticonvulsiva se relaciona con su
accin facilitadora de la transmisin gabargica
a travs de sus receptores que estn dentro del
receptor GABA-A.
Un aspecto importante de la benzodiacepina
anticonvulsiva ms empleada para el tratamien-
to crnico de la epilepsia el clonazepam, es
que desarrolla tolerancia a partir de 1-6 meses
de tratamiento.
El clobazam produce efecto anticonvulsivante
semejante al diazepam, tiene menos efectos
sedativos y miorrelajantes, pero no se sabe
cual es el mecanismo de accin anticonvulsiva.
El diazepan endovenoso es la droga de eleccin
para los estados epilpticos, pero el lorazepan
puede ser igualmente o ms efectivo.
Ambos tiene una eficacia de corta duracin
para las convulsiones mioclnicas, akinticas,
y de ausencia.
Todas las benzodiazepinas son compuestos
heterocclicos qumicamente similares, muchos
de los cuales pueden ser interconvertidos me-
tablicamente. Todos tienen propiedades far-
macocinticas similares al diazepan. Muchos
metabolitos son activos. La configuracin qu-
mica de las benzodiazepinas es similar a la de
la fenitona. Todas estas drogas intervienen con
la cintica de muchos neurotransmisores, es-
pecialmente cido gama-aminobutrico (GABA).
Existen receptores endgenos especficos para
la benzodiazepina, especialmente en el sistema
47
lmbico, tlamo, e hipotlamo, en asociacin
con receptores GABA y el canal de cloro.
El diazepan es un compuesto liposoluble, que
se absorbe rpida y completamente luego de la
muscular. Se distribuye rpidamente en los
tejidos grasos. Se metaboliza lentamente en el
hgado a un metabolito activo (N-
desmetildiazepan) el cual es hidroxilado (t1/2=
25 - 50 hs) a otro metabolito activo: oxazepan.
Este es glucuroconjugado y luego excretado
por va renal. Algunos metabolitos son someti-
dos a recirculacin heptica.
La vida media plasmtica se prolonga a edades
extremas y por la presencia de enfermedad
heptica. La dosis oral diaria de diazepan (0,1-
1,0 mg/kg) usualmente se administra en dosis
divididas, aunque puede ser posible la adminis-
tracin una vez por da.
Cuando se usa clonazepan en forma crnica,
se sugiere una dosis inicial baja (0,02 mg/kg)
para minimizar el embotamiento, pero a veces
se requieren dosis crnicas de hasta 0,2
mg/kg. Sin embargo, el regimen de dosis debe
ser individualizado sobre la base de efectos
adversos de la droga ms que concentraciones
de la misma.
El diazepan es la droga de eleccin en los es-
tados epilpticos, donde se deben administrar
0,2-0,5 mg/kg (no diludo) directamente en la
vena ms grande posible. La administracin
rectal, aunque no la intramuscular, de la prepa-
racin endovenosa tambin es efectiva y podra
ser considerada para uso no hospitalario.
El clonazepan parece ser tan efectivo como el
diazepan para el tratamietno de estados epilp-
ticos a dosis e.v. muy bajas. (0,05-0,02 mg/kg).
En comparacin a las drogas anticonvulsivantes
ya discutidas, las benzodiazepinas son drogas
muy seguras. Los efectos colaterales ms co-
munes son la sedacin y la hipersalivacin.
Pueden aparecer otros sntomas neurolgicos
y psiquitricos, muchos de los cuales pueden
ser difciles de reconocer en nios, especial-
mente en aquellos con funciones neurolgicas
anormales o con problemas emocionales. Pue-
de haber excitacin paradjica, irritabilidad, o
agresin a cualquier edad pero son ms comu-
nes a edades extremas. Pueden producir tras-
tornos respiratorios, y estn relacionados a
depresin respiratoria e hipersecrecin. En
raras ocasiones puede aparecer hirsutismo,
prdida de cabello, rash cutneo, edema perif-
rico y sntomas no especficos gastrointestina-
les, urinarios, musculoesquelticos, hemtopo-
yticos y hepticos.
Pueden producir dependencia y sndrome de
abstinencia ante la retirada brusca, aunque la
tolerancia farmacolgica es quizs la propiedad
ms limitante.
Su uso para prevenir o para tratar convulsiones
febriles (especialmente por va rectal) sera
interesante en vista a la preocupacin reciente
sobre la seguridad y eficacia del fenobarbital.
Clobazam
Es un agente benzodiacepnico ansioltico que
fue introducido en 1975 y mucho tiempo des-
pus se reconocieron sus propiedades antiepi-
lpticas. Est disponible como coadyuvante
antiepilptico en ms de 50 pases, incluso
Inglaterra y Canad, excepto EEUU. Tiene es-
tructura qumica diferente al diazepam y clona-
zepam, es menos probable que cause sedacin
y debilidad psicomotora. Sus efectos anticon-
vulsivantes se deben en parte a la potenciacin
de la transmisin gabargica.
Varios ensayos clnicos doble ciego controla-
dos han demostrado que el clobazam puede ser
efectivo en epilepsias refractarias. Los estudios
abiertos han indicado que esta droga es til en
crisis parciales, aunque se vio que la droga es
til en pacientes con crisis de ausencia tpicas
y atpicas, en aquellas con convu lsiones mio-
clnicas y crisis tnico-clnicas secundaria-
mente generalizadas ; en crisis atnicas y en
aquellas con sndrome de Lenox -Gastaud. El
clobazam ha sido usado como monoterapia en
un ensayo clnico, en el cual 11 de 24 nios
estuvieron libres de crisis.
El clobazam puede administrarse intermitente-
mente, como profilaxis de la epilepsia catame-
nial, en dosis de 30 mg/d antes de la mens-
truacin y por 5-7 das despus. Una dosis de
30-60 mg/d puede ser efectiva en pacientes
predispuestos a sufrir de clusters convulsivos
en un solo da. Cloabazam, es un agente segu-
ro, barato y efectivo como coadyuvante antiepi-
lptico, con escasos efectos adversos.
El clobazam se absorbe por va oral, se une en
un 80% a protenas plasmticas, se metaboliza
principalmente por desalkilacin e hidroxilacin
a N-desmetil-clobazam, que es un metabolito
activo y luego se transforma en 4-hidroxi-
clobazam. La vida media del clobazam y su
48
metabolito activo es de 30-46 horas, respecti-
vamente, y es un poco ms prolongada en an-
cianos.
Como con las otras benzodiacepinas, puede
desarrollarse tolerancia antiepilptica, dentro de
los 3 meses. A veces, se soluciona incremen-
tando la dosis, puede prevenirse con la adminis-
tracin intermitente. Los efectos adversos ms
comunes son sedacin y mareos, tambin pue-
de producir cambios de carcter con irritabili-
dad, depresin, agresin y desinhibicin.
SUCCINIMIDAS (etosuximidas, fensuximida,
y metsuximida)
Las suxinimidas son alternativas menos txicas
que las oxazolidindionas para el tratamiento de
las crisis de ausencia. Los estudios controla-
dos indican que la etosuximida es la droga de
eleccin (sobre la fensuximida) para las crisis
de ausencia. La metsuximida tambin puede
til para las convulsiones complejas parciales
refractarias a otras drogas.
El mecanismo de accin anticonvulsivo de las
succinimidas ha sido recientemente aclarado
(Coulter y col. 1989). La etosuximida se com-
porta como un antagonista selectivo de los
canales de calcio voltaje dependientes de tipo T
(son canales de bajo umbral de activacin y de
inactivacin rpida con despolarizacin mante-
nida), en neuronas talmicas. Al ser un frmaco
til solamente para las crisis de ausencia, po-
dria especularse que las crisis de ausencia
podran ser producidas por los mecanismos
bloqueados por la etosuximida. Sin embargo, el
valproato, que no bloquea estos canales de
calcio, tambin es efectivo para las crisis de
ausencia, lo que demuestra que hay adems
otros mecanismos en la gnesis de esta afec-
cin.
Debido que las crisis de ausencia raramente
ocurren fuera de edad peditrica, se ha descri p-
to el rango teraputico de la etosuximida en
nios, la mayora de los pacientes estn con-
trolados con concentraciones de etilsuximida
de 40-120 ug/ml.
El clearance de la etosuximida ocurre por me-
tabolismo heptico, el cual parece ser ms
rpido en nios (t1/2 = 39 h) que en adultos
(t1/2 = 60 h).
Se conoce poco acerca de la eficacia o toxici-
dad de la droga en estados de enfermedad.

Las dosis iniciales deben ser pequeas y el
incremento debe ser gradual y guiado por el
monitoreo de las concentraciones de la droga.
La frecuencia de las convulsiones puede dismi-
nuir dramticamente con bajas concentracio-
nes.
Los efectos colaterales ms comunes son eo-
sinofilia (10%), nauseas, vmitos, ataxia, y
somnolencia. Pueden ocurrir alteraciones serias
de la mdula sea, hepticas, renales, disqui-
nesias neurolgicas y alteraciones psiquitri-
cas. Se recomiendan recuentos sanguneos y
tests de funcin renal y heptic a a repeticin.
Los efectos colaterales menos comunes inclu-
yen alteraciones dermatolgicas, neuropsiqui-
tricas y urinarias. Algunos de los efectos en la
conducta son difciles de distinguir.
OXAZOLIDINDIONAS (trimetadiona y para-
metadiona)
La era de los anticonvulsivantes selectivos co-
menz con la introduccin de la trimetadiona.
Aunque es qumicamente similar a los barbitu-
ricos y a las hidantonas, las oxazolidindionas
(trimetadiona y parametadiona) solo son efecti-
vas para las crisis de ausencia. Otros tipos de
crisis, incluyendo las crisis de ausencia atpi-
cas (sindrome de Lennox-Gastaut), no respon-
den.
Tanto la trimetadiona como la parametadiona se
absorben bien, se distribuyen libremente en el
agua del cuerpo, y se eliminan principalmente
por dimetilacin heptica a metabolitos activos
(especialmente dimetadiona), los cuales se
eliminan luego por el rin. La toxicidad aumen-
ta en casos de disfuncin renal o heptica. Es
posible administrar una dosis diaria de trimeta-
diona ya que se dimetila lenta (y casi totalmen-
te) a dimetadiona la cual a su vez se elimina
muy lentamente.
Se ven comunmente efectos colaterales espe-
cialmente visuales. Se reportaron cambios
renales glomerulares, proteinuria, y sindrome
nefrtico, especialmente con parametadiona.
Las reacciones menos comunes, pero ms
serias involucran la piel, mdula sea, e hgado.
Se debe considerar con preocupacin cualquier
rash porque pueden ocurrir sindrome tipo lupus,
eritema multiforme, alopeca, prurito o dermati-
tis exfoliativa severa. Se han reportado fatalida-
des secundarias a estas enfermedades derm a-
49
tolgicas as como tambin a hepatitis, nefro-
sis, y discrasias sanguneas.
Aparecen solos o previos a toxicidad ms seria,
sntomas gastrointestinales inespecficos tales
como hipo, nauseas, vmitos, dolor abdom inal
o anorexia.
Puede producir cambios de la personalidad,
dolor de cabeza, fatiga, y parestesia as como
tambin sindrome miastnico. A menudo se
recomienda un tratamiento profilctico junto con
la droga para las convulsiones tnico-clnicas
generalizadas porque se sabe que las crisis de
ausencia pueden incrementarse ligeramente, y
que otros tipos de convulsiones (especialmente
las tnico-clnicas generalizadas) pueden co-
menzar o incrementarse cuando se administran
estas drogas.
Aunque estas drogas son teratognicas, esto
raramente es un problema debido a que las
crisis de ausencia son poco comunes en muje-
res en edad reproductiva y porque hay disponi-
bilidad de drogas alternativas.
Estas drogas se usan raramente. El uso futuro
de estas drogas depender de los resultados de
estudios comparativos y de percepciones clni-
cas de la efectividad de otros agentes menos
tx icos.
NUEVAS DROGAS ANTIEPILPTICAS
Aunque los estudios iniciales a menudo de-
muestran la eficacia de los nuevos agentes, se
debe recordar que el entusiasmo inicial para
muchas drogas se puede esfumar con el tiempo
(por ejemplo GABA gama vinlico, progabide,
cinromide). Muchas de estas y otras drogas
(flunarazina zonisamida, gabapentina, lamotrigi-
ne, org 6370) an estn siendo investigadas o
usadas en algunos pases. Se estn investi-
gando otras drogas en modelos anim ales. La
vigabatrina, un inhibidor de la GABA transami-
nasa que recientemente fue introducido en el
Reino Unido ha sido llamada el "primer abordaje
racional exitoso para el tratamiento de la epi-
lepsia crnica".
VIGABATRINA
Es una droga inhibidora irreversible de la enzi-
ma GABA-T (GABA transaminasa). Ha demos-
trado poseer eficacia en el control de las crisis
parciales, simples y complejas logr reducir un
50% de las crisis a ms de un 50% de pacien-
tes con epilepsia parcial simple o compleja
refractaria a otras drogas.

Se administra por va, se absorbe en el tracto
GI, el pico plasmtico se observa a las 0,5 - 3
horas. No se liga a protenas plasmticas y su
eliminacin es renal. Su vida media es de 7-13
horas.
Est indicada en las crisis parciales con o sin
generalizacin, refractarias a otras drogas.
Sus principales efectos adversos son centrales:
somnolencia, mareos, cefaleas, excitacin
psicomotriz, agitacin, insomnio y depresin y
aumento de peso. no es inductor ni inhibidor
enzimtico.
Su empleo en monoterapia parece alentador,
sobre todo en el tratamiento de las crisis par-
ciales complejas, que en adultos son las ms
refractarias a tratamiento.
En 9 estudios europeos controlados con place-
bo y en un largo estudio colaborativo multicn-
trico en EEUU, la vigabatrina fue efectiva en las
crisis parciales, la frecuencia de las crisis fue
reducida en ms de un 50%, en la mitad de los
pacientes. En Europa est indicada en crisis
parciales en adultos y ha sido efectiva en nios
con espasmos infantiles (sndrome de West) y
en otras formas de epilepsia catastrfica (carac-
terizada por crisi incontrolables y con severo
deterioro neurolgico). La vigabatrina tambin
fue fectiva como monoterapia en pequeos es-
tudios randomizados involucrando pacientes
con diagnstico reciente de epilepsia.
Como la vigabatrina inhibe en forma irreversi-
ble la GABA-T, su vida media 4-8 hs se rela-
ciona poco con la duracin de su accin farm a-
colgica. La accin de vigabatrina parece ser
mxima en dosis de 3g/da, en la mayora de
los pacientes y luego de 3 das de suspendida
la droga se restaura la enzima GABA-T inhibi-
da.
FELBAMATO
Fue aprobado en 1993 como droga coady uvante
o como monoterapia en adultos con crisis par-
ciales simples o secundariamente generaliza-
das asociadas con sndrome de Lenox-
Gastaud.
Es un anlogo de meprobamatos. Su meca-
nismo de accin anticonvulsivante es descono-
cido, pero podra unirse a los sitios de enlace
de glicina en el receptor de N-metil -D-aspartato
(NMDA). En animales antagoniza convulsiones
50
producidas por electroshock mximo, pentilen-
tetrazol o picrotoxina. En animales no produce
toxicidad ni letalidad. Aparentemente bloquea
receptores de NMDA y aumenta la transmisin
GABA.
El felbamato induce el citocromo P450 y au-
menta el metabolismo de la carbamazepina con
una disminucin de niveles plasmticos de 25-
30%. Inhibe competitivamente el metabolismo
aumentando los niveles de fenitona en un 30-
45% y tambin puede aumentar los niveles de
cido valproico en un 18-30%.
El felbamato ha demostrado poseer eficacia en
el tratamiento del sndrome de Lennox Gastaut,
una encefalopata epilptica que se presenta en
la infancia y en la cual los pacientes tienen
diversos tipos de crisis, como crisis atnicas,
ausencias, mioclnicas, etc. La droga es un
coadyuvante eficaz en el tratamiento de las
crisis parciales refractarias. Como monoterapia
en convulsiones parciales puede reducir 50-60%
de la frecuencia de crisis.
Su biodisponibilidad oral es superior al 90%.
Se une a protenas en un 20-25%, vida media
de 20 horas aproximadamente.
Los efectos adversos ms comunes son gas-
trointestinales como anorexia, nuseas y vmi-
tos. Sobre sistema nervioso central puede pro-
ducir cefalea, mareos, insomnio, fatiga, somno-
lencia.
El felbamato fue aprobado en 1993 por la FDA
para utilizarse en monoterapia o en combina-
cin para el tratamiento de crisis parciales con
o sin generalizacin secundaria en adultos,
tambin para el manejo de Lennox Gastaut en
chicos, debido a la predisposicin a producir
anemia aplstica e insuficiencia heptica agu-
da, los fabricantes junto con la FDA han adver-
tido que esta droga puede ser iniciada o conti-
nuada en el manejo de tales crisis solo cuando
son refractarias a otras drogas (agosto de
1994). La retirada de la droga debe ser gradual
para evitar la aparicin de crisis de rebote.
El felbamato es un nuevo anticonvulsivante til
para controlar las diferentes crisis que se pro-
ducen en el sndrome de Lennox Gastaut.
Tambin es efectivo como coadyuvante y en
monoterapia en crisis parciales que son refrac-
tarias a carbamazepina y/o fenitona. Los efec-
tos adversos son generalmente leves y autolimi-
tados. Fue bien tolerado en los diferentes ensa-
yos clnicos, pero despus de tratar a ms de
100.000 pacientes aparecieron 2 efectos adver-
sos serios que previamente no haban sido
descriptos : Anemia aplstica en 32 pacientes,
10 de los cuales murieron (inc idencia 1 en 3500
a 1 en 5000) y serios efectos hepatotxicos en
19 pacientes, 5 de los cuales murieron (inci-
dencia 1 en 24.000 a 1 en 34.000). La FDA
recomienda que solo se prescriba felbamato a
pacientes con crisis refractarias a otras medi-
caciones. Se deben hacer test hematolgicos y
hepticos cuando se prescribe este agente.
El felbamato interacciona con otros antiepilpti-
cos : el cido valproico reduce el clearance de
felbamato, la carbamacepina, fenitona y feno-
barbital pueden incrementar el clearance de
felbamato.
OXCARBAZEPINA
Es un 10-keto anlogo de la carnbamazepina,
de eficacia antiepilptica similar, pero con m
i -
portantes diferencias en la biotransformacin.
Es una prodroga que rpidamente es reducida
en el hgado a dihidro-hidroxicarbamazepina.
En ensayos clnicos donde se ha comparado la
oxcarbamazepina con la carbamazepina po-
seen eficacia similar.
La oxcarbazepina se reduce rpidamente a su
metabolito monohidroxilado, que se elimina por
glucuronocopnjugacin. A diferencia de la ma-
yora de las drogas antiepilpticas la oxcarba-
zepina no es oxidada y su eliminacin es inde-
pendiente del citocromo P450. La cetorreducta-
sa que lo transforma en su metabolito activo, no
es inducible. Por esta razn no presenta la
mayora de las interacciones farmacolgicas
que se observan a este nivel con los dems
antiepilpticos.
Al igual que la carbamazepina no es efectiva en
las crisis de ausencia o en sacudidas mioclni-
cas. Ensayos clnicos abiertos demostraron,
que posee la misma eficacia en nios que en
adultos.
Un efecto colateral que puede aparecer es la
hiponatremia, por liberacin de hormona antidi-
urtica. Este efecto es usualmente leve o asin-
tomtico. No produce autoinduccin en enzi-
mas metabolizadoras hepticas.
LAMOTRIGINA (Lamictal)
51
Aunque no se relaciona qumicamente con
otros antiepilpticos, tiene semejanzas con
la fenitona.
Acta en canales de sodio voltaje sensibles,
estabiliza las membranas neuronales e inhibe la
liberacin de neurotrasnmisores excitatorios,
especialmente glutamato, posee actividad anti-
flica.
Reduce las descargas inducidas por estimula-
cin focal de corteza/hipocampo en animales
de experimentacin. Disminuye el nmero y
duracin de respuestas Kindling (estmulo que
regularmente aplicado lleva a la produccin de
convulsiones motoras generalizadas, anlogas
a crisis parciales en el hombre)
Lamotrigina es efectiva como terapia coadyu-
vante en el tratamiento de crisis generalizadas
y crisis parciales refractarias a fenitona, car-
bamazepina, fenobarbital o primidona. Presenta
una completa absorcin a nivel gastrointestinal,
se une en un 50% a protenas plasmticas y su
vida media es de 12 a 50 horas. Sus concen-
traciones plasmticas pueden disminuir cuando
se administra con fenitona o carbamazepina y
pueden aumentar cuando se asocia a cido
valproico, tiene escaso metabolismo heptico
se excreta por va renal en un 71-94% y por va
fecal 2%.
Lamotrigina tambin es efectiva como monote-
rapia. En un estudio (N.Engl.J.Med Vol 334, 24
de junio de 1996) una dosis de 200 a 500 mg de
lamotrigina por da fuew ms efectiva que el
placebo, en pacientes con crisis parciales intra-
tables, tambin hay reportes de utilizacin de
lamotrigina por va i.v. para tratar el status epi-
lepticus.
Lamotrigina es bien tolerada, sus efectos ad-
versos son leves y autolimitados. Es un agente
nuevo y podra ser de utilidad en crisis parcia-
les. Es efectiva como monoterapia, reciente-
mente se analiz un ensayo clnico doble ciego
cruzado que comparaba lamotrigina con carba-
mazepina en pacientes con diagnstico recien-
te de crisis parciales o crisis tnico-clnicas
generalizadas, la eficacia de las dos drogas fue
similar. Fue efectiva en chicos con mltiples
tipos de epilepsia, incluso en sndrome de Le-
nox -Gastaud.
Se absorbe bien por va oral, su vida media es
de aproximadamente 25 horas. Los agentes
con capacidad inductora de enzimas metaboli-
zadoras hepticas (fenobarbital, fenitona, car-
bamacepina) pueden reducir hasta un 50% la
vida media de lamotrigina. El cido val[proico,
por el contrario, disminuye el metabolismo de
lamotrigina y puede polongar su vida media por
ms de 60 horas, haciendo necesaria la reduc-
cin de la dosis.
Los efectos adversos reporteados hasta la e f-
cha son rash, astenia, diplopla, cefalea, som-
nolencia, ataxia y en menor frecuencia mareos,
nuseas, nerviosismo. Algunos pacientes pa-
decen cefaleas o nauseas con dosis bajas,
mientras que otros toleran dosis tan altas como
800 mg/da (con concentraciones plasmticas
mayores a 10 ug/ml). El temblor puede ser un
signo de dosis alta. En un 5% de pacientes
adultos puede desarrollarse rash, que desapa-
rece a pesar de la continuacin del tratamiento,
en otros el rash puede ser ms serio, puede ir
acompaado de fiebre, artralgias y eosinofilia.
En menos de 1% puede ocurrir sndrome de S.
Jhonson.
Los pediatras tienen especial inters en la al-
motrigina por ser efectiva en nios con convul-
siones generalizadas idiopticas, ya que parece
no alterar la parte cognoscitiva.
GABAPENTINA (Neurontin)
Fue aprobada para su utilizacin en 1994 en
EEUU. Es un nuevo agente antiepilptico. Igual
que lamotrigina se expende como tratamiento
coadyuvante para crisis parciales (t nico, clni-
cas) o generalizadas mal controladas con anti-
epilpticos clsicos, su eficacia como coadyu-
vante es similar al cido valproico o a la vigaba-
trina.
La gabapentina es un aminocido estructura-
lemnte relacionado con el GABA. A diferencia
de la vigabatrina, la gabapentina no es agonista
de receptores GABA. aunque aumenta su con-
centracin en el cerebro. Su mecanismo prec i-
so de accin no se conoce bien, se piensa que
se une a receptores propios en el cerebro, in-
hibe corrientes de sodio voltaje dependientes.
En 3 ensayos clnicos doble ciego controlados
se ha demostrado al eficacia de gabapentina
en adultos. En uno de los estudios con dosis
incrementadas de 600, 1200 y 1800 mg/da se
observ que hubo una disminucin de las crisis
dosis dependiente, con una disminucin de un
50% de las mismas en los pacientes que to-
maban altas dosis comparada con un 9% en
los pacientes que recibieron placebo. (N.Engl.
J.M, Vol 334, 1583-89; No 24, jun, 1996)
52
La gabapentina se absorbe por un sistema de
captacin de aminocidos saturables a nivel
intestinal. Las concentraciones plasmticas
alcanzan su punto mximo a las 3 horas de una
dosis oral. Su vida media es de 6 horas, se
debe repetir la dosis 3 veces al da. No se une
a protenas plasmticas y no estimula enzimas
microsomales hepticas. Se elimina en forma
intacta por orina. Se deben reducir las dosis en
insuficiencia renal. Es eficientemente eliminada
por dilisis. Los efectos adversos ms comunes
son somnolencia, vrt igo y ataxia, en menor
frecuencia fatiga, nistagmo, temblor y diplopa.
Se recibieron comunicaciones de depresin,
agresividad, confusin, delirio y alucinaciones.
No se han comunicado casos de erupciones
alergicas ni aumento de peso.
No se hallaron interacciones con otros anticon-
vulsivantes, debido a la falta de metabolismo
hepatico. Aunque pueden producirse interaccio-
nes farmacodinmicas (efectos aditivos).
En estudios aleatorios controlados con crisis
parciales resistentes al tratamiento con fenito-
na, carbamazepina y valproato, la gabapentina
como terapia suplementaria en dosis de 600 a
1800 mg/da redujo en un 30% la frecuencia de
las crisis, en comparacin de 6-17% del grupo
placebo.
Los anticidos reducen la biodisponibilidad de
la gabapentina en un 20%, la cimetidina reduce
la eliminacin de gabapentina en un 12%, cam-
bio que tiene escasa significacin clnica.
La gabapentina agregada al tratamiento antiepi-
lptico como fenitona reduce un tercio la fre-
cuencia de ataques parciales o generalizados
secundarios, mal controlados con la terapia
normal. Al parecer es tan eficaz como otros
antiepilpticos coadyuvantes o secundarios
como lamotrigina y vigabatrina, aunque podra
producir menos efectos secundarios. Las dosis
se pueden aumentar rpidamente sin necesidad
de medir concentraciones plasmaticas. Es
temprano para determinar si este agente es til
como monoterapia para pacientes con crisis
parciales o generales secundarias.
TIAGABINA
Este agente fue diseado especficamente para
bloquear la captacin del GABA, prolongando
su accin despus de su liberacin. Tiagabina
puede aumentar ciertas formas de inhibicin,
pero los efectos presinpticos sobre receptores
de GABA son variables dependiendo de que
liberacin de neurotransmisor sea inhibida.
Los ensayos clnicos estn investigando como
coadyuvante en adultos en epilepsias focales o
parciales intratables. En un ensayo clnico en
fase II se observ que la tiagabina puede reducir
en un 50% las crisis focales y las tnico-
clnicas. Los efectoas colaterales fueron confu-
sin, debiliadd, mareos y trastornos gastroin-
testinales.
ZONISAMIDA
Est aprobada para su utilizacin en Japn, Su
espectro de actividad parece ser similar a car-
bamazepina y fenitona. Su mecanismo de
accin no se conoce bien, aunque se vio que
puede bloquear canales de sodio y calcio. Va-
rios estudios abiertos en Japn han mostrado
que la droga es efectiva en convulsiones parcia-
les simples o secundariamente generalizadas.
En estudios multicntricos realizados en Euro-
pa se observ que la zonisamida redujo en un
50% la frecuencia de crisis en pacientes con
crisis parciales incontrolables. Se est eva-
luando en este momento en EEUU y en Europa
para el tratamiento de crisis parciales.
Este agente se absorbe bien por va oral, su
vida media es larga 50-68 hs, se reduce a 27-38
hs en pacientes que reciben antiepilpticos
inductores enzimticos. Se observ aparicin
de clculos renales en 1.9 % de los pacientes
en Europa y EEUU, en cambio en japn fue del
0.2 %. El ensayo clnico en EEUU primero fue
suspendido pero luego resolvieron continuar con
incrementado nfasis en elegir los pacientes sin
condiciones preexistentes que puedan predis-
poner a clculos renales y monitorear los pa-
cientes para evitar la paricin de los mismos.
TOPIRAMATO (Topamac)
El topiramato tiene un espectro de actividad
semejante a la fenitona y carbamacepina pero
tambin parece tener efectos aditivos cuando
se combina con estas drogas. Su mecanismo
de accin no se conoce bien pero puede blo-
quear los canales de sodio atenuando las res-
puestas de kainato en receptores de aminoci-
dos excitatorios y aumenta las acciones de
GABA.
Es un agente que segn los ensayos clnicos
parece ser efectivo en crisis parciales y en
secundarimente generalizadas. La mayora de
los efectos colaterales son leves a moderados y
no requirieron discontinuacin de la droga.
53
Hasta la fecha aproximadamente 1808 pacien-
tes fueron expuestos a topiramato, principla-
mente pacientes con epilepsia parcial. De estos
pacientes 665 fueron tratados por ms de un
ao, 177 por ms de 3 aos y 67 por ms de 5
aos. El perfil de efectos adversos se bas en 5
ensayos clnicos controlados, doble ciego, con
placebo, en los cuales 360 pacientes reciban
dosis que oscilaban entre 200 y 1000 mg/da,
los efectos adversos ms com unes se relaci o-
naban con SNC y en dosis superiores a 600
mg. El 1.5 de los pacientes present nefroliti a-
sis, que no requiri ciruga para su tratamiento,
tambin se asoci a topiramato una prdida de
peso leve.
El riesgo de formacin de clculos renales se
incrementa en 1-2% similar al riesgo de la ace-
tazolamida y es especilmente alto en personas
con predisposicin a nefrolitiasis. Fue aproba-
da en 1995 en Inglaterra como coadyuvante de
tratamiento en crisis parciales refractarias, est
en revisin para su aprobacin en EEUU.
Otras drogas nuevas para la epilepsia:
Existen varias drogas nuevas como la losiga-
mona, remacemida y leviracetam, estn en
estadios tempranos de investigacin clnica.
Dos formulaciones nuevas estn por ser apro-
badas por FDA: Fosfenitona, es una fenitona
hidrosoluble, prodroga de la fenitona que puede
administrarse por va intramuscular e intraveno-
sa y parece ser menos irritante que la fenitona.
Tegretol-oros es una forma de liberacin lenta
de carbamacepina diseada para administra-
cin oral, 2 veces/da.
EFECTOS ADVERSOS POR EL TRATAMIEN-
TO CRNICO CON ANTIEPILPTICOS
Entre los efectos producidos por el uso crnico
de estas drogas, uno de los ms importantes
son las alteraciones cognoscitivas. Estas son
ms frecuentes con el fenobarbital y las benzo-
diacepinas. Su incidencia aumenta en los pa-
cientes tratados con politerapia.
El uso crnico de fenitona puede producir
hiperplasia gingival e hipertricosis. El efecto
quelante de Ca++ de esta droga , as como la
disminucin de las concentraciones de vitam ina
D, pueden producir interferencia con el creci-
miento seo normal. El dficit de folatos (por
inhibicin de su absorcin) puede producir
anemia megaloblstica. Tambin puede produ-
cir una polineuropata sensitiva e hiperplasia de
los ganglios linfticos.
El uso crnico de cido valproico produce fre-
cuentemente trastornos gastrointestinales, que
han reducido su incidencia desde que aparecie-
ron comprimidos con capa entrica. Las lesio-
nes hepticas se pueden producir por dos me-
canismos:
-Uno es dosis dependiente, reversible y se ma-
nifiesta en general por aumento de transamina-
sas sricas.
-El segundo, ms infrecuente: 1 cada 30.000
pacientes, es la hepatitis fatal. Estara implica-
do un metabolito, el cido 2-n-propyl-4-
pentenoico, aunque no estn identificados o t-
dos los factores predisponentes ni se conocen
los mecanismos involucrados. Este efecto es
ms frecuente en nios menores de 2 aos, en
pacientes con alteraciones metablicas previas
o en pacientes con politerapia, esto ltimo po-
dra a deberse que varios antiepilpticos son
inductores enzimticos, aumentando la produc-
cin del metabolito txico.
El cido valproico, pero con menor frecuencia
que los trastornos hepticos puede producir
pancreatitis medicamentosa y trastornos de la
coagulacin y tambin alopeca que son rever-
sibles con la suspensin de la droga.
El uso crnico de carbamazepina puede produ-
cir trastornos gastrointestinales y aumento de
la presin ocular. Puede producir hiponatremia
(sndrome de secrecin inapropiada de hormona
antidiurtica), tambin se observ esto ltimo
con oxcarbamazepina.
TRATAMIENTO DEL ESTADO EPILPTICO
El estatus epilptico es una crisis convulsiva
que dura ms de 30 minutos o varios episodios
ms breves, cabalgando uno sobre otros, sin
que se recupere la conciencia entre ellos. Es
un trastorno que pone en peligro la vida del
paciente. Su mortalidad vara entre el 3 y 35%
(Working group on status epilepticus, 1993).
La finalidad del tratamiento es la terminacin
rpida de la actividad convulsiva clnica y elc-
trica, cuando ms se retarde el tratamiento,
ms difcil ser controlar la crisis y ms proba-
ble que ocurra lesin permanente.
Es importante llevar a cabo un plan bien defini-
do, con frmacos adecuados y control de la
hipoventilacin e hipotensin, incluso se puede
brindar asistencia respiratoria temporal en caso
de hipoventilacin sumada por frmacos em-
pleados. En general se deben utilizar frmacos
54
por va i.v., si esto no es posible, una alternati-
va es la administracin de diazepam o paraal-
dehdo por va rectal.
En general se comienza con una benzodiaz epi-
na, la droga de eleccin es el diazepam (0,2
mg/kg de peso), el diazepam entra rpido al
cerebro y detiene las convulsiones, pero se
redistribuye con excesiva rapidez en tejidos
grasos y su efecto desaparece en 15-60 minu-
tos, pudiendo hacer una recurrencia las convul-
siones. En algunos pases se comenz a prefe-
rir el lorazepam (0,1 mg/kg de peso) que tiene
un efecto ms prolongado; puede administrarse
por va sublingual y posee buena absorcin por
va i.m.. Luego de la benzodiacepina suele
administrarse fenitona, para prevenir las recu-
rrencias. En caso de fallar cualquiera de las
anteriores se administra fenobarbital i.v.(20
mg/kg de peso) o fenitona i.v. (15 a 20 mg/kg
de peso). Debe instaurarse adems un trata-
miento general de apoyo (oxgeno, monitoriza-
cin cardaca, valores inicos plasmticos,
etc.).
Una vez abolidas las convulsiones se debe
realizar un tratamiento de mantenimiento por va
oral.
Con diazepam y/o fenobarbital tambin se pue-
den controlar las urgencias convulsivas relacio-
nadas con intoxicacin farmacolgica y las
convulsiones inducidas por frmacos (por ejem-
plo anstsicos locales) en pacientes que an-
tes no haban tenido convulsiones y no eran
epilpticos.
TRATAMIENTO DE LA EPILEPSIA EN EL
EMBARAZO
En la embarazada se deben tener en cuenta los
efectos teratognicos de los frmacos y el peli-
gro de la hipoxia durante una crisis motora o
incluso estatus epilptico si la crisis no est
bien controlada. En general se trata de dismi-
nuir la dosis del antiepilptico, en forma indivi-
dualizada y controlar siempre cualquier defi-
ciencia de cido flico.
Muchos recin nacidos de madres tratadas
nacen con trastornos de la coagulacin, por
alteraciones de factores K dependientes, se
evita administrando vitamina K a la madre, pre-
via al nacimiento.
En el recin nacido lactante el efecto ms fre-
cuente es somnolencia, en general no se acon-
seja la lactancia materna en estas circunstan-
cias.
EFECTOS DE FRMACOS ANTICONVULSI-
VANTES SOBRE EL EMBRIN O FETO:
Existe la posibilidad de producir teratognesis
por drogas antiepilpticas utilizadas durante el
embarazo. El riesgo de la poblacin expuesta a
malformacines se halla incrementado en ma-
dres epilpticas y que adems toman drogas
antiepilpticas en una proporcin de 3:1. El
tratamiento con polidrogas incrementa el riesgo
en una proporcin de 10:1 con respecto a la
poblacin general. Diversos anticonvulsivantes
pueden provocar alteraciones fetales, aunque es
difcil diferenciar el efecto teratgeno de las
drogas, de los efectos teratognicos de las
crisis convulsivas a repeticin y los factores
genticos.
Aproximadamente 1 de cada 200 mujeres es
epilptica y el 95,7 de ellas estn bajo terapia
anticonvulsivante que se contina durante el
embarazo y la lactancia. Las evidencias indican
que las drogas anticonvulsivantes pueden pro-
ducir 2 a 3 veces mayor incidencia de malfor-
maciones en los chicos de madres epilpticas.
Con excepcin del sndrome de alcoholismo
fetal, las malformaciones inducidas por anticon-
vulsivantes, especficamente el sndrome de
hidantona fetal, representa la ms comnmen-
te reconocida malformacin inducida por terat-
genos. Es sabido que el hijo de madre epilpti-
ca tiene alto riesgo de padecer una malforma-
cin estructural y retardo del crecimiento intrau-
terino. Tambin es difcil determinar individual-
mente la droga responsable de las malforma-
ciones porque en estos casos generalmente se
usa ms de una droga.
-Oxazolidindionas (Trimetadiona, parameta-
diona): son agentes de tercera eleccin en el
tratamiento de las crisis de ausencia o "petit
mal epilptico". Son las drogas anticon-
vulsivantes que mayores manifestaciones tera-
tognicas producen. El 80% de los nios ex-
puestos a estos agentes durante el perodo
prenatal han presentado muerte intrauterina o
malformaciones caractersticas: facies con
hipoplasia medio-facial, nariz corta y respinga-
da, sinofridia con cejas en V y anomalas de las
cejas, retardo del crecimiento intrauterino y
dficit mental. Tambin se observ que estos
agentes aumentan la incidencia de otras mal-
formaciones como labio leporino, fisura palatina,
malformaciones cardacas y urogenitales, prc-
55
ticamente son agentes que han cado en des-
uso.
-Hidantonas: La fenitona (difenilhidantona) es
probablemente uno de los ms eficaces y am-
pliamente utilizados anticonvulsivantes. Si con-
sideramos que la fenitona pasa fcilmente a
travs de la placenta a los tejidos fetales y a
travs del epitelio mamario a la leche materna
es justificable decir que esta droga es poten-
cialmente teratognica. En el ao 1975 fue
descripto el "sndrome de hidantona fetal".
Desde las primeras descripciones se observ
una variabilidad interindividual, aproxi-
madamente el 5-10% de los fetos expuestos
presenta afectacin grave. El cuadro es ms
frecuente en determinadas familias, mientras
que en otras los chicos no son afectados, pro-
bablemente por diferencias genticas en la
capacidad metabolizadora de drogas y en la
interaccin droga receptor. Los nios afect ados
presentan una facies caracterstica: hipoplasia
medio-facial, puente nasal bajo, hipert elorismo
y arco del labio superior acentuado (arco de
Cupido), fisura labio-palatina, microcefalia,
hipoplasia de las falanges distales y displasia
ungeal, retraso del crecimiento intrauterino y
deficiencia mental.
Estudios en humanos han demostrado que la
exposicin in tero a hidantona puede inducir,
entonces, malformaciones anatmicas. Ade-
ms se ha demostrado claramente que la ad-
minis tracin peripartum de fenitona puede pro-
ducir defectos bioqumicos y del comportamien-
to a largo plazo, en dosis con baja capacidad
de inducir malformaciones estructurales. Pu-
diendo aparecer dficit neurolgicos y del com-
portamiento con retraso del desarrollo motor,
disfuncin locomotora persistente y dficit en el
aprendizaje, as como reducida fertilidad, esto
indica que la fenitona puede tener una accin
teratognica sobre el des arrollo cerebral.
Adems de sus acciones anticonvulsivantes, la
fenitona tiene tambin accin inductora de las
enzimas monooxigenasas (citocromo P-450,
por ejemplo) que normalmente metabolizan
cidos grasos, prostaglandinas, esteroides y
xenobiticos, pudiendo causar un defecto per-
manente en la capacidad metabolizadora de
drogas, muchas veces conocido como defecto
"silencioso" en el sistema de monoxigenasas,
el cual bloquea la respuesta a diferentes induc-
tores. Entonces la exposicin a fenitona puede
alterar en forma irreversible un importante me-
canismo homeosttico que normalmente res-
ponde diariamente a agentes inductores end-
genos y exgenos. -Carbamacepina: Comunicaciones recientes
han demostrado que la carbamacepina al igual
-Barbitricos: La exposicin perinatal a feno- que el cido valproico puede producir espina
barbital o primidona, puede producir disfuncio- bfida.
nes neurolgicas que incluyen comportamiento Tambin se ha descripto un sndrome fe tal por
sexual subnormal, dficit en el aprendizaje y carbamazepina.
memoria relacionados con daos del SNC. Se
ha demostrado que la exposicin prenatal al Sndrome
fenobarbital puede producir disfunciones repro- Microcefalia
ductivas con un retardo en la aparicin de la carbama - Pliegue epicanto
pubertad, ciclos menstruales irregulares y redu- zepina Fisura palpebral inclinada
cida fertilidad. Estos cambios biolgicos se hacia arriba
asocian con alteraciones sricas en los niveles fetal Nariz corta
de hormona luteinizante, estradiol y progestero- Dedos hipoplsicos
na, as como receptores de estrgeno. En el Philtrum largo
sexo masculino puede causar retardo en el Retardo en el desarrollo
descenso testicular por una disminucin de la
secrecin de testosterona y gonadotrofinas, y
en la vida adulta pueden asociarse a infertilidad. -Benzodiazepinas: (Diazepam, clonazepam,
Estas disfunciones sexuales reproductivas ex- lorazepam). Estos agentes psicofarmacolgicos
presadas en el adulto pueden ser el resultado ansiolticos, miorrelajantes y anticonvulsivantes
de interferencia teratognica en diferenciacin pueden producir teratogenicidad del compor-
sexual normal del cerebro perinatal. tamiento. Algunos autores asocian a las ben-
zodiazepinas con una mayor incidencia de labio
-cido valproico: Es un antiepilptico que se leporino o fisura labio-palatina, aunque los estu-
utiliza como droga de primera eleccin para las dios no son concluyentes.
crisis de ausencia en nuestro pas y combina-
do con otros agentes en otros tipos de epilep- Malformaciones y anomalas asociadas a
sia. Este agente se asocia con la aparicin de agentes antiepilpticos
espina bfida.
Ciertos individuos poseen "riesgo gentico", Malformacin y anom ala Droga
esto implica que es ms fcil que ocurra una Hipertelorismo Fenitona
malformacin espontneamente y que la expo- Hipoplasia digital distal
sicin a frmacos u otros xenobiticos puede
Espina bfiday otros defectos Valproato
causar la misma malformacin.
del tubo neural Carbamazepina
Hipoplasia craneo facial Fenobarbital
El cido valproico actualmente se asocia con
Paladar hendido Fenobarbital
una constelacin de anormalidades craneofacia-
Labio leporino Fenitona
les y anormalidades de los miembros, constitu-
Defecto septal ventricular Primidona
yendo un "sndrome valproico fetal". Aunque
no relacionado con este sndrome existe un
riesgo de espina bfida, como vimos.

El uso combinado de carbamacepina, cido TRATAMIENTO DE LAS CONVULSIONES

valproico y fenitona o fenobarbital, se asocia FEBRILES
con una mayor incidencia de alteraciones facia-
les y retraso mental. La convulsin febril se asocia a fiebre pero sin
evidencia de infeccin intracraneana o enferme-
dad neurolgica reconocida.
Sndrome
La mayora de las convulsiones febriles son
valproico Anomalias craneofaciales
tnico-clnicas o tnicas, de corta duracin
fetal Pliegue epicanto inferior
(menos de 15 minutos), se dividen en simples y
Puente nasal plano
complejas.
Nariz pequea antevertida
Boca cada y plegada
El 80% son de tipo simple y se caracterizan
Labio superior grueso
por:
Philtrum poco profundo
a- Menos de 15 minutos de duracin.

56
b- Crisis generalizadas tnico-clnicas o tni-
cas.
c- Una sola crisis en el mismo episodio febril.
d- No dejan secuelas
La convulsin febril compleja se caracteriza por:
a- Duracin mayor de 15 minutos
b- Crisis parciales
c- Repite en el mismo episodio febril
d- Puede dejar un dficit neurolgico
La mayora de los nios tienen una sola convul-
sin febril en su vida, pero entre un 30-40 tienen
una segunda y solo un 10% hace 3 o ms cri-
sis. La recurrencia es ms frecuente entre los
nios que presentaron su primera crisis antes
del ao de edad sin que se haya demostrado
que la repeticin de las crisis aumenten la po-
sibilidad de tener epilepsia posterior.
El tratamiento profilctico de las convulsiones
febriles se recomienda en los nios que presen-
tan uno o ms factores de riesgo (antecedentes
familiares de epilepsia, desarrollo neurolgico
anormal, convulsin febril compleja).
Para algunas escuelas, la droga de eleccin es
el fenobarbital en forma diaria (5 mg/kg/da). La
segunda droga que se puede administrar, es el
cido valproico (15-40 mg/kg/da en 3 dosis).
Su uso est limitado por el costo y por la toxi-
cidad heptica.
La carbamacepina y la fenitona no previenen la
recidiva de las convulsiones febriles.
La duracin del tratamiento debe ser un ao
como mnimo ya que el 70% de los que repiten
lo hacen en este ao siguiente o preferiblemen-
te 2 aos con lo que se cubrira el 92%.
Los nios que no tienen factores de riesgo pue-
den desarrollar epilepsia alrededor de un 1%.
Los que tienen un factor de riesgo solo tienen
epilepsia posterior el 2% y los que tienen 2 o
ms factores de riesgo el 10% de probabilida-
des de desarrollar epilepsia posterior
Las convulsiones febriles se producen general-
mente en nios de 3 meses a 5 aos (2-4% de
esta poblacin). Para otras escuelas, la admi-
nistracin debe ser intermitente, es decir cuan-
do el nio tiene fiebre. Un tratamiento aceptado
es administrar diazepam por va rectal, preferen-
temente en solucin, cuando comienza el epi-
sodio convulsivo. El riesgo de recidiva es relati-
vo por lo que el tratamiento profilctico para
57
prevenir las recidivas se debe hacer individuali-
zado, en general se emplea fenobarbital, val-
proato o diazepam. El fenobarbital es el agente
ms ampliamente prescripto para prevenir las
convulsiones febriles, actualmente se tienen
muy en cuenta sus efectos adversos sobre el
rea cognoscitiva .
Es por ello la tendencia actual de administrar
diazepam solo durante los episodios febriles
como agente seguro y efectivo para prevenir las
recurrencias de convulsiones febriles.
El diazepam oral o rectal administrado solo
cuando hay fiebre, reducira el riesgo de recu-
rrencias. Se debe administrar diazepam oral en
los primeros sntomas de enfermedad febril y se
debe continuar mientras dure la fiebre y se debe
parar despus de 1 o 2 das si no se desarrolla
fiebre. La dosis recomendada es de 0,33 mg/kg
cada 8 horas. (N. Engl. J. Med. 1993, 329:79-
84)
En conclusin:
La terapia con anticonvulsivantes est cam-
biando. Se estn procesando a travs de inves-
tigacin clnica y preclnica una variedad de
compuestos qumicamente nicos y algunos
relacionados, en la bsqueda de anticon-
vulsivantes menos txicos. Debido a los efec-
tos adversos y las interacciones que producen
los frm acos es preferible la monoterapia .
Cuando se usan en nios conviene evitar frma-
cos que produzcan alteraciones en la capaci-
dad cognoscitiva y retraso del aprendizaje (feni-
tona, fenobarbital, etc).
El tratamiento de la epilepsia es largo (2-4
aos) y no existen criterios stndard sobre la
retirada del tratamiento, que debe ser lenta para
evitar recidivas o fenmenos de rebote.
Existen controversias sobre el tiempo que debe
permanecer libre de crisis un epilptico antes
de la suspensin del tratamiento.
En general se considerada la retirada de la
medicacin, cuando el paciente permanece
asintomtico por ms de 4 aos y con EEG
normal, con ello se obtiene un control total de
un 60-70% de los casos.
Sin embargo, tratamientos ms cortos de 2
aos libres de crisis han demostrado similares
resultados.
El tratamiento corto (2 aos) se recomienda en
nios con factores de buen pronstico: ausen-
cia de dao neurolgico, antecedentes negati-
vos de dao del SNC, desarrollo psicomotor
normal, crisis poco frecuentes, control de las
mismas despus del tratamiento, etc. La con-
vulsiones febriles deben distinguirse de la epi-
lepsia que se caracteriza por la recurrencia de
crisis no febriles.
En el futuro la terapia con anti-
convulsivantes debera ser menos txica,
ms racional y efectiva.

EFECTOS ADVERSOS DE LAS NUEVAS DROGAS ANTIEPILEPTICAS

DROGA PRINCIPAL EFECTO ADVERSO EFECTO ADVERSO RA-

RO
GABAPENTINA Somnolencia, fatiga, ataxia, mareos, trastornos gas-
trointestinales
LAMOTRIGINA Rash, mareos, tremor, ataxia, diplopa, cefaleas, tras- Sindrome de Stevens-
tornos gastrointestinales Johnson
FELBAMATO Irritabilidad, insomnio, anorexia, nuseas, cefaleas Anemia aplstica, insufi-
ciencia heptica
CLOBAZAM Sedacin, mareos, irritabilidad, depresin, desinhibi-
cin
VIGABATRINA Cambios de carcter, depresin, sedacin, fatiga, Psicosis
aumento de peso, trastornos gastrointestinales
OXCARBAZEPINA Mareos, diplopa, ataxia, cefalea, debilidad, rash,
hiponatremia
ZONISAMIDA Somnolencia, cefalea, mareos, ataxia, clculos rena-
les
TIAGABINA Confusin, mareos, trastornos gastrointestinales,
anorexia, fatiga
TOPIRAMATO Dificultades cognitivas, tremor, mareos, ataxia, cefa-
lea, fatiga, trastornos gastrointestinales, clculos
renales.

58
CAPITULO 5
FARMACOLOGA DE LAS DROGAS ANTIPARKINSONIANAS
L. Malgor- M.Valsecia
Los frmacos antiparkinsonianos son drogas
de utilidad teraputica en la enferm edad de
Parkinson. Esta enfermedad neurolgica fue
descripta en 1871 por James Parkinson y
afecta a millones de personas. Su incidencia
es generalmente mayor despus de los 60
aos, edad en la que se estima que
aproximadamente el 1 - 1,5 % padecen la
enfermedad. El advenimiento de frmacos
antiparkinsonianos, principalmente los do-
paminrgicos, modific totalmente el prons-
tico de esta enfermedad neurolgica. Aun-
que las drogas no son curativas, sino supre-
soras, evitan, cuando son bien administra-
das, haciendo uso racional de los conoci-
mientos farmacolgicos de las mismas, el
progreso de la enfermedad, permitiendo una
mejor calidad de vida. En la actualidad no
se observan o no se deben ver ms los pa-
cientes en la etapa terminal de la enferme-
dad de Parkinson, conocida como parlisis
agitante, verdadera tragedia humana, que
hasta no hace mucho tiempo constitua la
fase final inevitable de este padecimiento
neurolgico.
FISIOPATOLOGA DE LA ENFERMEDAD
DE PARKINSON. Sndrome de deficiencia
nigro-estriatal de dopamina.
La enfermedad de Parkinson es una disfun-
cin crnica de la funcin motora, de carc-
ter progresivo cuyas caractersticas sinto-
matolgicas fundamentales son el temblor,
la rigidez y la aquinesia (o bradiquinesia).
El temblor, de carcter permanente, ocurre
a pesar de la hipertonicidad de los msculos
agonistas y antagonistas, por lo que los
movimientos se hacen lentos y dificultosos.
El temblor es esttico o de reposo y por lo
general desaparece durante un movimiento
voluntario. La aquinesia se desarrolla al
mismo tiempo que el temblor. Los movimien-
tos asociados, automticos y los movimien-
tos auxiliares involuntarios se reducen mar-
59
cadamente con lo que la dificultad para mo-
verse aumenta progresivamente.
Por ello para algunos autores la bradicinesia
es el signo ms importante de la enferme-
dad de Parkinson. El paciente tiende a per-
manecer inmvil y cuando se mueve lo hace
ms lentamente que las personas normales.
La rigidez, el otro signo especfico tambin
aparece y se intensifica con el tiempo. Toma
principalmente los msculos del tronco. La
rigidez evoluciona progresivamente y deter-
mina que el paciente vaya adoptando poco a
poco una posicin de flexin (encorvado
hacia adelante) con un desplazamiento del
centro de gravedad que lo obliga, progresi-
vamente a caminar en puntas de pie, a pe-
queos pasos, flexionado hacia adelante.
La prdida de la funcin motora ocasiona los
signos y sntomas ms importantes: Cara
de mscara ( o mscara facial), sin movi-
mientos, no hay parpadeo (mirada reptilia-
na), al mirar hacia un lado el paciente mueve
los ojos pero no la cabeza, disminucin de
la convergenc ia ocular, microfonia o casi
afona, microfagia (ingestin de bocados
muy pequeos) y al caminar lo hace sin
balancear los brazos.
Al mismo tiempo hay un desarrollo de sn-
tomas autonmicos: sialorrea, (que ocasio-
na un babeo muy molesto), hiperhidrosis y
seborrea.
El paciente en las etapas avanzadas, ya no
puede caminar, queda como congelado en
una silla de ruedas con un temblor cada vez
ms intenso que hace que ya no pueda
atender a sus necesidades diarias y depen-
de totalmente de la atencin de sus familia-
res. La esfera psquica tambin se afecta
marcadamente con el desarrollo de un cua-
dro de depresin de intensidad creciente,
que puede llegar a ser muy grave. Un 30%
de los pacientes sin tratamiento puede llegar
a la demencia.
Etiologa
La mayora de los casos de enfermedad de
Parkinson pueden ser clasificados como
idiopticos, es decir que las causas no son
conocidas con exactitud. Los casos de en-
fermedad de Parkinson conocidos se rela-
cionan con hipoxia cerebral crnica (por
arterioesclerosis senil o prolongada expos i-
cin a manganeso) y trastornos neurolgi-
cos remanentes de encefalitis de diversas
etiologas. Entre 1918 a 1926 hubo una pan-
demia de una encefalitis letrgica, descripta
por Von Economo, que dej millones de
casos de enfermedad de Parkinson. Final-
mente un sndrome de Parkinson puede
desarrollarse como consecuencia del uso
de drogas , principalmente los neurolpti-
cos (fenotiazina, butirofenonas y otros) que
son bloqueadores de los receptores de do-
pamina D2 y la reserpina, que provoca una
deplecin de la dopamina, por inhibicin de
la recaptacin granular, en los ncleos de la
base y la sustancia nigra.
Tambin se ha demostrado la existencia de
algunas sustancias qumicas txicas capa-
ces de desencadenar la enfermedad de Par-
kinson como el N-metil-fenil-tetrahidropiridina
(MPTP) y se ha sugerido que sta u otras
sustancias txicas exis tentes en el medio
ambiente podran ser responsables de un
porcentaje de casos de Parkinson.
Neuroqumica del Sistema Motor Extra-
piramidal
El principal tras torno de la enfermedad de
Parkinson consiste en una afectacin de la
va extrapiramidal, a nivel de los ncleos de
la base. El sistema motor extrapiramidal
constituye un mecanismo de integracin de
los movimientos involuntarios y el tono pos-
tural. Este sistema comprende zonas corti-
cales del SNC, ncleos vestibulares, la for-
macin reticular, el ncleo rojo y los gan-
glios o ncleos de la base.
Los ganglios de la base son un conjunto de
estructuras grises del encfalo constituidas
por:
1. El cuerpo estriado o neoestriado, formado a
su vez por el ncleo caudado y el putamen,
60
que es la parte ms externa del ncleo len-
ticular.
2. El globus pallidus (parte interna del ncleo
lenticular)
3. La sustancia nigra o locus niger, es una
masa nuclear que contiene numerosas neu-
ronas dopaminrgicas cuyos axones se
conectan principalmente con el cuerpo es-
triado. El cuerpo o ncleo subtalmico de
Luys tambin forma parte de los ncleos de
la base.
Los ncleos de la base tambin tienen co-
nexiones eferentes con la mdula es pinal,
con el tlamo, la corteza cerebral y el hipo-
tlamo. Las conexiones aferentes provienen
de la corteza cerebral, del tlamo y de la
sustancia nigra, de donde llegan axones al
neoestriado con colaterales al globus palli-
dus y a la corteza.
Las funciones de los ncleos de la base son
complejas y de gran importancia en los me-
canismos de la actividad motora involuntaria.
El cuerpo estriado y el globus pallidus apa-
recen como centros fundamentales de los
dispositivos extrapiramidales y para la inte-
gracin del movimiento.
El cuerpo estriado forma parte de un meca-
nismo inhibidor de la actividad motora, es-
tando sus ncleos conectados con la sus-
tancia nigra desde donde llegan axones
neuronales. La sustancia nigra hace sentir
sus influencias al cuerpo estriado a travs
de la sntesis y liberacin del neurotransmi-
sor dopamina que interacciona en esa
zona con receptores D2 principalmente.
El globus pallidus, en cambio forma parte de
un mecanismo excitador o estimulador de la
actividad motora, siendo la acetilcolina, el
neurotransmisor responsable de esta accin
excitadora. En el putamen, el caudado y el
pallidus existen cantidades grandes de las
enzimas colinacetilasa y aceticolinesterasa
y por supuesto acetilcolina.
La dopamina y acetilcolina se liberan coor-
dinadamente, manteniendo la integracin de
los movimientos y el tono postural, a travs
de los mecanismos extrapiramidales. La
dopamina inhibe la actividad de las neuronas
del estriado y la acetilcolina la facilita.
Parece existir un antagonismo mutuo entre
las influencias dopaminrgicas y colinrgi-
cas que convergen sobre las neuronas del
estriado. En la enfermedad de Parkinson se CLASIFICACIN DE DROGAS
ha demostrado claramente que por destruc- ANTIPARKINSONIANAS
cin de la sustancia nigra se pierde la in- I-Drogas que aumentan el tono dopaminrgico
fluencia inhibitoria de la dopamina, mientras
permanece inalterada la accin estimulatoria 1- AUMENTAN LA SNTESIS DE DOPAMINA:
L-Dopa (Larodopa, Doparkine)
de la acetilcolina. La concentracin de do-
L-Dopa + Carbidopa (Sinemet)
pamina en las neuronas de la sustancia
L-Dopa + Benzerazida (Madopar)
nigra y las terminaciones axnicas de la va
nigro-estriada, se halla muy disminuida, 2- AGONISTAS DOPAMINRGICOS DIRECTOS
determinando que el balance del sistema se a. ERGOLNICOS
rompa a favor de la acetilcolina. Ello ocurre Bromocriptina (Parlodel)
por una degeneracin progresiva de las neu- Lisurida (Dopagon)
ronas dopaminrgicas de la sustancia nigra. Pergolida
Cuando la deplecin de dopamina supera el Cabergolina (de accin prolongada)
80-90% los sntomas de la enfermedad de
Parkinson se hacen evidentes en forma pro- b. NO ERGOLNICOS
gresiva. En este estado, las neuronas del Apomorfina
pallidus, liberadas de la influencia inhibitoria N-propilnoraporfina
de la dopamina, aumentan su actividad en- -Ropirinol (Requip) Aprobada por FDA
viando impulsos excitadores que actan por -Pramipexol ((Mirapex) aprobada FDA
medio de dos vas: 1-A travs de los n-
c. AUMENTAN LA LIBERACIN DE DOPAMINA:
cleos ventrales talmicos anterior y lateral,
Amantadina (Virosol)
sobre la corteza cerebral motora que resulta
estimulada y 2-A. Por influencias palidales 3- INHIBEN LA DEGRADACIN DE L-DOPA Y
que llegan al tegumento mesenceflico ven- DOPAMINA:
trolateral, estimulando la formacin reticular a. IMAO-B : Deprenil o Selegilina (Jumex)
activadora de donde surgen impulsos facil i- b. I-COMT: Entacapone
tadores de las neuronas fusimotoras. Tolcapone

La disminucin de las concentraciones y 4- ANTIMUSCARNICOS ACCIN CENTRAL

produccin de dopamina, resulta evidente a- Bloqueantes muscarnicos:
por la disminucin de sus metabolitos. El Trihexifenidilo (Artane)
metabolito ms importante de la dopamina Biperideno (Akineton)
es el cido homovanlico (HVA) que se Cicrimina
forma principalmente por accin de la mo- Prociclidina
Caramifeno
noaminooxidasa (MAO) sobre la dopamina.
Fenglutarimica
En la sustancia nigra existe el neurotrans-
misor, el HVA, las enzimas tirosina- b- Anticolinrgicos con accin antihistamnica agre-
hidroxilasa y dopa-decarboxilasa, las que en gada
la enfermedad de Parkinson estn disminui- Dietazina (Diparcol)
das francamente. Benzatropina
Difenhidramina y sus derivados: Clorfenoxamina,
Considerando la fisiopatologa de la enfer- Orfenadrina y Mometazona
medad de Parkinson y las bases de una
teraputica farmacolgica racional a la luz c- Fenotiazinas
de los conocimientos actuales, en estos Etopropazina
momentos se lleva a cabo el tratamiento de Profenamina
la siguiente manera con:
DROGAS DOPAMINRGICAS
1. DROGAS DOPAMINRGICAS: Incre- La dihidroxifenilalanina o DOPA es el pre-
mentan la actividad dopaminrgica disminui- cursor inmediato de la dopamina en el pro-
da en los ncleos de la base. ceso biosinttico de las catecolaminas. Su
administracin clnica constituye actualmen-
2. DROGAS ANTICOLINRGICAS CEN- te el tratamiento primordial de la enfermedad
TRALES: Disminuyen la actividad de la de Parkinson.
acetilcolina.

61
Otras drogas de accin dopaminrgica son
la amantadina, que produce un incremento
de la liberacin de dopamina en los ncleos
de la base, la bromocriptina y derivados
que son agonistas de los receptores dopa-
minrgicos o el de prenil que es un inhibidor
de la MAO-B, que inhibe la degradacin de
la dopamina y facilita su replecin en las
neuronas.
Receptores dopaminrgicos
Las tcnicas de biologa molecular han per-
mitido seguir identificando subtipos de re-
ceptores de dopamina. Muy recientemente
(Van Tol y cols., 1991; Sunahara y cols.
1991) han descripto los receptores D4 (simi-
lares a los D2 y D3) y los receptores D5
(similares a los D1). Los receptores D4 pre-
dominan en amgdala y corteza frontal (dos
reas morfolgicas donde se han encontrado
con frecuencia anomalas en esquizofrni-
cos).

Existen por lo menos 5 subtipos de recep-

tores dopaminrgicos: D1, D2, D3, D4 y D5. Tirosina
La dopamina se une con similar afinidad a
estos receptores. Tirosinhidroxilasa
Cofactores:Tetrahidropteridina,O2Fe+
La activacin de los D1, lleva a la activacin
de una protena G estimulatoria (Gs) que DOPA
Dopa-decarboxilasa
induce la activacin de la adenilciclasa con
Cofactor:Fosfato de piridoxal
la produccin del segundo mensajero celular (vit.B6)
AMPc. Este subtipo de receptores predomi-
na en el cuerpo estriado, el ncleo acum- Dopamina
bens y el tubrculo olfatorio, siendo menor
su concentracin en la corteza frontal, el
hipocampo y el cerebelo y el tegmento ven- MAO dopamino b-hidroxilasa
tral.

Los receptores D2 estaran relacionados DOPAC Noradrenalina

con la activacin de una protena G inhibito-
ria (Gi) que inhibe la enzima adenilciclasa
con la disminucin de la produccin de
AMPc. Algunas investigaciones recientes
demostraron que el receptor D2 estara
N-Metil-transferasa
acoplado a ms de un tipo de mecanismo
CatecolO-metil
trasductor. Algunos receptores D2 estaran
transferasa
relacionados adems de la inhibicin de Acido homovanlico Adrenalina
adenilciclasa, con la estimulacin del er - (HVA)
cambio de fosfoinositoles como el inositol
trifosfato y el diacilglicerol (IP3 y DAG), con (DOPAG: Acido dihidroxifenilactico)
la apertura de canales de potasio y modifi-
caciones de canales de calcio. Es decir que
son receptores heterogneos. Los recepto-
res D2 predominan en el cuerpo estriado, el
lbulo anterior de la hipfisis, la retina, y el I-DROGAS QUE AUMENTAN EL TONO
rea lmbica. El antagonista selectivo de DOPAMINRGICO
este subtipo de receptor es la sulpirida.
L-DOPA
El receptor D3 se ha caracterizado recien-
temente, es semejante al D2, por ello los Es la forma levgira de la 3-4 dihidroxifenila-
frmacos antipsicticos bloqueantes D2 lanina. Se sintetiza a partir de la L-tirosina
tambin bloquean el D3. Este subtipo de por accin de la tirosin-hidroxilasa, que ne-
receptores (D3) se localiza principalmente cesita una tetrahidropteridina, O 2 y Fe ++
en el sistema lmbico, es pre y postsinpti- como cofactores. La L-Dopa es a su vez un
co y est asociado con funciones cognosci- sustrato de la Dopa-decarboxilasa (una de-
tivas, emocionales y endcrinas. Parece carboxil asa de aminocidos arom ticos) y
estar implicado en los efectos antipsicticos necesita como cofactor al fosfato de piri-
de los neurolpticos. doxal (vitamina B6).

62

La L-Dopa es un profrmaco que en el orga-
nismo se transforma en dopamina, que sera
el metabolito activo, cuya deficiencia provo-
ca la enfermedad de Parkinson. La dopami-
na puede unirse a diversos receptores: ,
y dopaminrgicos. La dopamina actuara
como teraputica de reemplazo en esta
enfermedad.
Farmacocintica de L-Dopa y papel de
la benserazida y carbidopa.
La L-Dopa cuando se administra por va oral
es absorbida en el intestino delgado a travs
de un sistema transportador de am inocidos
aromticos los que pueden competir por el
mismo transportador, disminuyendo la ab-
sorcin de la L-Dopa. El uso de agentes
bloqueadores muscarnicos en forma conjun-
ta o de antidepresivos tricclicos que poseen
acciones anticolinrgicas puede interaccio-
nar con la L-Dopa ya que enlentecen el va-
ciamiento gstrico retrasaran la absorcin
de la L-Dopa.
Una vez absorbida la L-Dopa sufre rpida
biotransformacin por la MAO y la COMT
con una vida media de pocos minutos y se
produce el metabolito cido homovanlico
(HVA) que se excreta por orina. Sin embar-
go, la mayor parte de una dosis de L-Dopa
se decarboxila a dopamina por accin de la
dopa-decarboxilasa . Esta enzima se halla
ampliamente distribuida en los tejidos, sien-
do intestino, hgado y riones los rganos
ms importantes de decarboxilacin. Si la
levodopa se administra sola, la mayor parte
es transformada a dopamina perifricamente
(y no atraviesa la barrera hematoenceflica)
alcanzando el SNC solo una pequea parte.
Se requieren entonces dosis muy altas con
63
una mayor incidencia de efectos adversos
debido a su transformacin perifrica a do-
pamina. Debido a esto se han desarrollado
agentes inhibidores de la Dopa-
decarboxilasa perifrica que no atraviesan la
barrera hematoenceflica: La carbidopa y
la bensera zida.
Es coherente y racional desde el punto de
vista farmacolgico la administracin conjun-
ta de L-Dopa con un inhibidor de la Dopa
decarboxilasa, como la carbidopa o la ben-
serazida, que no atraviesan la barrera hem a-
toenceflica y bloquean o disminuyen signi-
ficativamente la formacin de dopamina peri-
frica.
La carbidopa es la metil-dopa hidracina y
la benserazida la DL- serina (2,3,4 trihidroxi-
bencil) hidracida. Se absorben bien por la va
oral. La administracin de cualquiera de
ellos en combinacin con levodopa, resulta
en un significativo aumento de la vida media
de levodopa, ya que la misma no se metabo-
liza, o lo hace escasamente, a nivel perifri-
co. De esta manera los afectos adversos de
la levodopa, que son principalmente perifri-
cos (cardiacos gastrointestinales y vascula-
res), disminuyen marcadamente y adems
las dosis pueden ser reducidas ya que la
droga permanece por mucho mayor tiempo
en plasma, aumentando por esa razn su
pasaje al SNC, a travs de la barrera H-E.
Se estima que la dosis ptima efectiva de
levodopa puede ser reducida en un 75 % y
es alcanzada mas rpidamente. Como resul-
tado, el porcentaje de pacientes que expe-
rimenta una clara mejora aumenta marca-
damente. Por supuesto, los efectos adver-
sos centrales, fluctuaciones motoras, dis-
quinesia, trastornos psquicos, y confusin
mental entre otros, aparecen con la misma
frecuencia y algunos pueden ser mas inten-
sos y precoces.
En resumen, realizaron asociaciones fijas de
L-Dopa con estos agentes y se obtienen as
los siguientes beneficios:
- Dosis de L-Dopa mucho menor, permitien-
do que la mayor parte ingrese al SNC.
-Se hace ms prolongada la vida media de la
L-Dopa (1-3 hs).
- Se reduce la incidencia de efectos adver-
sos de la dopamina a nivel perifrico princi-
palmente cardiovasculares y digestivos.
La Levodopa es transportada a travs de la
barrera hematoenceflica por un transporta-
dor de aminocidos grandes neutros sodio
dependiente y saturable. Puede existir com-
petencia entre levodopa y otros aminoci-
dos. Una vez en SNC la levodopa es decar-
boxilada a dopamina a nivel de las termina-
les dopaminrgicas.
Aproximadamente un 10% de L-Dopa se
transforma en 3-O-metildopa por accin de
la COMT (catecol- O - metiltransferasa).
Este metabolito tiene una vida media prolon-
gada (15 hs) y tiende a acumularse ms que
la L-Dopa en tratamientos crnicos. La 3-O-
metildopa atraviesa la barrera hematoencef-
lica usando el mismo transportador que la L-
Dopa y puede limitar el ingreso de esta en
tratamientos prolongados.
ACCIONES FARMACOLGICAS.
1. Efectos neurolgicos:
Los efectos neurolgicos de la levodopa son
evidentemente los mas importantes en la
enfermedad de Parkinson. Los mismos de-
penden de la efectiva conversin de la dopa
en dopamina a nivel central para mejorar la
deficiencia de este neurotransmisor en los
ncleos de la base. La enzima dopa-
decarboxilasa presente en las neuronas de
la substancia nigra, aunque disminuida en
su concentracin conserva an suficiente
actividad como para biotransformar la dopa
en dopamina. Se estima que solamente el 1
% de la levodopa puede atravesar la barrera
H-E, mientras que el 95% de la dosis admi-
nistrada se decarboxila en la periferia, fo r-
mando importantes cantidades de dopami-
na,. origen a su vez de numerosos efectos
adversos. Por eso es conveniente y racional
desde el punto de vista farmacolgico, la
administracin conjunta de levodopa con un
64
inhibidor perifrico de la dopa-decarboxilasa,
como la carbidopa y la benserazida, que no
atravi esan la barrera H-E y bloquean o dis-
minuyen marcadamente la formacin perif-
rica de dopamina.
la levodopa mejora rpidamente la bradiqui-
nesia y la rigidez y en menor grado el tem-
blor. Con la continuidad del tratamiento,
mejora progresivamente la actividad motora
del paciente, su capacidad funcional, los
movimientos asociados, el habla, la marcha,
la escritura, la deglucin y la expresin fa-
cial. El tratamiento debe comenzar con do-
sis bajas de levodopa, a fin de minimizar los
efectos adversos iniciales.
2. Efectos psicolgicos:
A medida que progresa el tratamiento, los
efectos de la levodopa tambin se extienden
al rea psquica. Mejora la apata, el inters
personal, el vigor general, la funcin mental
y los sntomas depresivos. En la fase crni-
ca de la teraputica con levodopa, pueden
aparecer efectos adversos de tipo psicolgi-
co, que deben ser tenidos en cuenta, como
trastornos de conducta, sntomas manacos
o hipomaniacos, ansiedad, paranoia y otros.
3. Efectos cardiovasculares:
La decarboxilacin perifrica de la levodopa
y el inc remento consecutivo de la dopamina,
origina una serie de efectos en el rea car-
diovascular, que a veces constituyen verda-
deros efectos adversos, que deben ser con-
trolados en el paciente en tratamiento anti-
parkinson. La dopamina activa los recepto-
res adrenrgicos y , adems de los
dopaminrgicos perifricos. Por eso los
pacientes tratados con levodopa pueden
padecer de efectos cardiacos estimulantes
como taquicardia, arritmias, efecto inotrpi-
co positivo, incremento del consumo mio-
crdico de O2 (efectos estimulantes beta)
vasodilatacin renal y mesentrica, aumento
del flujo sanguneo renal, hipotensin ortos-
ttica (efectos dopaminrgicos). En trata-
mientos crnicos, es frecuente observar la
aparicin progresiva de tolerencia a estos
efectos cardiovasculares, especialmente a la
hipotensin ortosttica.
4. Otras acciones farmacolgicas:
La dopamina inhibe la secrecin de prolacti-
na, posiblemente a travs de una accin
modulatoria de la actividad hipotlamo hipo-
fisaria. Por eso, la bromocriptina, agonista
dopaminrgico ha sido utilizado para supri-
mir la secrecin lctea y por el contrario los
antagonistas dopaminrgicos, como los
neurolpticos, pueden producir galactorrea.
La dopamina tambin estimula la zona qui-
mioreceptora gatillo en el tronco enceflico,
por lo que es frecuente el des arrollo de nau-
seas, vmitos y anorexia. La dopamina
estimula la liberacin de somatotrofina, so-
bre todo en personas normales, pero en el
enfermo de Parkinson esta efecto carece de
importancia. Para todos estos efectos tam-
bin aparece tolerancia en tratamientos
prolongados.
EFECTOS ADVERSOS.
Los efectos adversos mas comunes de la
teraputica con levodopa en las primeras
semanas de tratamiento son nauseas,
vmitos e hipotensin ortosttica. Estos
efectos se relacionan con la rapidez en al-
canzar los picos plasmticos de levodopa,
por lo que es racional administrar el frmaco
despus de las comidas, para retrasar su
absorcin. Las nauseas y vmitos se produ-
cen por estmulo de la dopamina en la zona
quimiorreceptora gatillo (ZQG) en el piso del
cuarto ventrculo cuyas neuronas estimulan
el centro del vmito. La ZQG se halla fuera
de la barrera hematoenceflica y recibe iner-
vacin dopaminrgica. Los mismos pueden
ser controlados con la administracin de
domperidona, que bloquea los receptores D2
en la zona quimioreceptora gatillo, la dom-
peridona no llega a los ncleos de la base
porque prcticamente no atraviesa la barrera
H-E, no se exacerba el parkinsonismo, si-
tuacin que s puede ocurrir con otros blo-
queantes dopaminrgicos como la metoclo-
pramida o la sulpirida. La domperidona pue-
de administrarse en dosis de 10 20 mg, 1
hora antes de la levodopa. Luego de algunos
meses de tratamiento, el desarrollo de tole-
rancia a los efectos adversos mencionados,
permite suspender la administracin de
domperidona.
Otro efecto adverso frecuente es la hipoten-
sin ortosttica, que puede afectar a un 30
% de los pacientes tratados con levodopa.
Para el tratamiento de este molesto efecto
adverso un incremento de las ingesta de
agua y sal puede ser suficiente. En algunos
casos puede ser de utilidad la administra-
65
cin de corticosteroides, buscando retencin
de agua y sodio, por cortos periodos de
tiempo. Tambin pueden observarse arrit-
mias cardiacas, extrasistolia auricular y
ventricular, taquicardia y eventualmente an-
gina de pecho.
Efectos adversos centrales de levodopa.
El tratamiento crnico con levodopa se aso-
cia frecuentemente con trastornos motores,
sobre todo disquinesia, fluctuaciones en la
movilidad, confusin mental y alteraciones
psquicas. La incidencia y severidad de es-
tos efectos no se modifica con la adminis-
tracin conjunta de carbidopa o benserazida,
ya que estos inhibidores de la dopa decar-
boxilasa no atraviesan la barrera H-E.
Los trastornos psquicos mas frecuentes
son la confusin mental, alucinaciones so-
bre todo visuales, paranoia, episodios ma-
nacos y trastornos de la conducta. Parad-
jicamente en algunos pacientes puede apa-
recer o incrementarse la depresin psquica.
Algunos enfermos desarrollan progresiva-
mente una demencia de muy difcil trata-
miento y reacciones psicticas graves. Se
han observado algunos sntomas premonito-
rios de las reacciones psicticas, como
pesadillas, sueos vvidos y trastornos del
sueo.
Estos efectos adversos se han descripto
con mayor frecuencia en pacientes de edad
avanzada y como los mismos son ocasio-
nados por la teraputica antiparkinsoniana,
la nica posibilidad de solucin es la supre-
sin del tratamiento o la reduccin de las
dosis. Como los sntomas psicticos son un
fenmeno nocturno, se ha sugerido disminuir
las dosis de levodopa de la tarde y noche,
en principio. El tratamiento de las psicosis
con neurolpticos est contraindicado por
los efectos parkinsonianos que los mismos
desarrollan. Se ha sugerido el uso del antip-
sictico clozapina, que no bloquea o lo hace
muy escasamente, a los receptores D2 de
los ncleos de la base , pero sus acciones
son inconsistentes y se corre el riesgo de la
aparicin de agranulocitosis, efecto adverso
de la clozapina.
Otras reacciones adversas importantes son
las fluctuaciones motoras o disquine-
sias. Aproximadamente el 50 % de los pa-
cientes tratados por mas de 5 aos con
levodopa, puede presentar algn tipo de
fluctuacin motora. Son fenmenos dosis-
dependientes y se ha sugerido que ocurren
por supersensibilidad de los receptores do-
paminrgicos postsinpticos. Son movimien-
tos involuntarios, a veces de tipo coreoate-
tsico, que pueden limitarse a un miembro,
o son bucolinguales, muecas, inclinaciones
de cabeza, movimientos distnicos de los
brazos. A veces tienden a generalizarse y
coinciden, aparentemente, con los picos de
mxima concentracin plasmtica de la
levodopa. Por eso se ha indicado subdividir
las dosis, administrando la levodopa en do-
sis menores, pero mas frecuentes, para
disminuir los picos plasmticos elevados
manteniendo la misma dosis diaria. Muchas
veces es indispensable la disminucin de
las dosis, o la supresin de la levodopa y su
sustitucin por otros agonistas dopaminrgi-
cos.
Las disquinesias del tratamiento crnico del
Parkinson con levodopa, tiene a veces ca-
rcter bifsico con la caracterstica del
desarrollo de episodios de disquinesia -
mejora - disquinesia en el periodo interdo-
sis. Otro efecto adverso descripto es el
fenmeno on - off, en el cul se alternan
periodos de dis quinesias y movilidad (on)
con periodos de completa aquinesia (off). El
fenmeno denominado freezing (conge-
lado) consiste en la aparicin de episodios
de completa aquinesia sin periodos previos
de disquinesia. Estos fenmenos son im-
predecibles y no se conoce su mecanismo
de produccin.
Interacciones farmacolgicas. Contrain-
dicaciones y precauciones.
Una interaccin que resulta inconveniente en
la teraputica de la Enfermedad de Parkin-
son, puede ocurrir con el fosfato de piri-
doxal, piridoxina o vitamina B6. El fosfato de
piridoxal es un cofactor de la enzima dopa -
decarboxilasa y por lo tanto facilita su ac-
cin. Por eso, si se administra piridoxal a
pacientes tratados con levodopa, se poten-
cia la accin de la dopa - decarboxilasa y se
incrementa la conversin perifrica de la
levodopa a dopamina. As, la disponibilidad
cerebral de la levodopa puede disminuir
marcadamente o anularse por completo y el
efecto teraputico antiparkinsoniano se
revierte o desaparece. La vitamina B6 forma
parte de muchos preparados multivitamni-
cos y suplementos alimentarios que pueden
indicarse empricamente a pacientes parkin-
66
sonianos. Los medicamentos multivitamni-
cos que en realidad carecen de eficacia
teraputica demostrada, pueden en este
caso ser francamente perjudiciales.
Los inhibidores inespecficos de la MAO,
como la fenelzina, isocarboxazida, nialamida
y otros estn contraindicados en pacientes
en tratamiento con levodopa. Se recomienda
un intervalo de por lo menos 2 semanas sin
inhibidores de la MAO antes de com enzar la
administracin de levodopa. La MAO meta-
boliza la dopamina, adr enalina, noradrenali-
na y otras catecolaminas, y por lo tanto la
administracin conjunta con levodopa (que
induce un aumento de dopamina perifrica y
cerebral) puede generar una grave intoxica-
cin catecolamnica si la MAO se encuentra
inhibida. Puede ocurrir una crisis hipertensi-
va severa, hiperpirexia, taquiarritmias y
otras manifestaciones cardiacas. Esta inter-
accin no ocurre con el deprenil o selegilina,
inhibidor especfico de la MAO - B , isoen-
zima de predomina en el SNC. Por el contra-
rio, el deprenil puede ser de utilidad en la
teraputica de enfermos de Parkinson trata-
dos con levodopa, ya que inhibe localmente
la degradacin metablica de la dopamina.
Las drogas neurolpticas o antipsicticas,
como los derivados fenotiaznicos, o de la
butirofenona estn tambin contraindicados
en la enfermedad de Parkinson. Estos agen-
tes son bloqueadores competitivos de los
receptores D2 en los ncleos de la base,
inducen un sndrome de Parkinson y se
oponen a los efectos de la levodopa. Por
ello, estos agentes no deben ser usados
para el tratamiento de las reacciones psic-
ticas, ni los vmitos y nauseas que pueden
presentar los enfermos de Parkinson, como
consecuencia de la teraputica con levodo-
pa.
Los agentes antiparkinsonianos anticolinr-
gicos centrales como el biperideno y el
trihexifenidilo actan sinergsticamente con
la levodopa y pueden ser administrados
conjuntamente. Slo debe tenerse en cuenta
la prolongacin del tiempo de evacuacin
gstrica que pueden producir, dificultando la
absorcin de la levodopa.
La levodopa no debe emplearse, o usarse
con extrema precaucin, en pacientes con
glaucoma de ngulo estrecho por la midria-
sis que puede producir, o en pacientes con
psicosis, o lcera gastrodudenal, o melano-
mas (la levodopa es tambin un precursor de
la melanina), en pacientes con enfermeda-
des cardiovasculares descompensadas,
insuficiencia heptica o renal crnica. El uso
conjunto con antihipertensivos puede poten-
ciar la hipotensin ortosttica.
La levodopa puede alterar algunas pruebas
de laboratorio: elevacin de la uremia, tran-
saminasas, bilirrubina, lctico deshidroge-
nasa, fosfatasa alcalina, y test de Coombs
positivo.
Preparados
Levodopa + carbidopa (10:1) (Sinemet) comp. 250 mg
de L-Dopa
Levodopa + carbidopa (4:1) (Sinemet CR) comp.de
liberacin prolongada de 200 mg de L-Dopa.
Levodopa + Benserazida (4:1) (Madopar) Compr. de
200 mg de levodopa; (Madopar HBS): comprimidos
de liberacin prolongada de 100 mg de levodopa, con
liberacin mayor a 8 horas.
FRMACOS QUE AUMENTAN LA LIBE-
RACIN DE DOPAMINA (agonistas indi-
rectos):
AMANTADINA (VIROSOL)
La amantadina es un agente antiviral utiliza-
do para la profilaxis del virus de la Influenza
tipo A2, que posee efectos antiparkinsonia-
nos.
Mecanismo de accin: Se han descripto va-
rios mecanismos antiparkinsonianos para
amantadina, pero el ms importante es el
aumento de la liberacin de dopamina de los
depsitos neuronales. In vitro, en dosis al-
tas, inhibe la recaptacin axonal de dopami-
na.
La amantadina posee tambin propiedades
anticolinrgicas.
Este agente tiene menor eficacia que la L-
Dopa y la bromocriptina, aunque es ms
potente que los anticolinrgicos.
Debido a que es capaz de aumentar la libe-
racin de dopamina, la amantadina puede
ser de indicacin en los primeros estados
de la enfermedad, para retardar el comienzo
de la teraputica con L-Dopa o como coad-
yuvante de otros agentes antiparkinsonia-
nos.
67
Este agente acta sobre el temblor, la aqui-
nesia y la rigidez. Sus acciones antiparkin-
soninas tienden a declinar en 8 a 12 sem a-
nas de tratamiento continuo, por ello se
emplea solo por 2-3 semanas.
La amantadina no se metaboliza, se excreta
por orina, debe reducirse la dosis en insufi-
ciencia renal.
La suspensin brusca de amantadina puede
producir graves exacerbaciones del Parkin-
son.
Efectos adversos: Tiene una baja incidencia
de efectos adversos. Puede producir dismi-
nucin de la capacidad de concentracin,
confusin, insomnio, alucinaciones, mareos,
letargia, edema perifrico, hipotensin ortos-
ttica, sequedad de boca, anorexia, nu-
seas, vmitos, sequedad de boca, constipa-
cin, rash, leucopenia, psicosis txica, con-
vulsiones y visin borrosa.
Preparados y dosis:
Amantadina (Virosol). Compr. de 100 mg
Se administran con frecuencia 200 mg 2
veces al da.
INHIBEN LA DEGRADACIN DE DOPAMINA
(IMAO-B):
DEPRENIL O SELEGILINA
Este frmaco es un inhibidor se lectivo de la
monoamino oxidasa tipo B (IMAO-B), la
mayor parte de las monoamino oxidasas
presentes en los ganglios de la base son de
tipo B (80%), gran parte de las MAO del
aparato gastrointestinal son de tipo A. Los
inhibidores de MAO no selectivos potencian
los efectos txicos de la L-Dopa, pudiendo
provocar crisis hipertensivas del mismo mo-
do que al ingerir alimentos ricos en tiramina,
en cambio la selegilina o deprenil al inhibir
selectivamente la MAO-B evita la degrada-
cin intracerebral de dopamina e impide la
activacin del metabolito N-metil 4 fenilt e-
trahidropteridina (MPTP) que estara involu-
crado en la patogenia de la enfermedad de
Parkinson y que requiere MAO-B para cau-
sar neurotoxic idad.
En algunos ensayos clnicos controlados
con placebo de pacientes con Parkinson
incipiente, fue observado que la selegilina o
deprenil poda retrasar la necesidad de L-
Dopa durante 6 meses (Tetrud, J., Langston,
Science 1989, 245:519; Myllila V., et al,
Neurology, 1992; 42: 339,Perkinson Study la incidencia de fluctuaciones motoras. Pue-
Group, N.Engl.J. Med 1993, 328:176) An de administrarse a los pacientes que se
no se ha establecido plenamente si solo est deteriorando la respuesta a la L-Dopa.
redujo los sntomas o se debe a un enlente- Para no aumentar la toxicidad de L-Dopa se
cimiento en la progresin de la enfermedad deben adm inistrar a dosis iniciales de 2,5
(Olanow C., Calne D., Neurology 1992, 42, mg/da y aumentar gradualmente hasta 5
suppl. 4:13) mg/2 veces al da. La dosis habitual es de 5
mg con el desayuno y 5 mg con el almuer-
Algunos clnicos empiezan el tratamiento zo, para reducir la posibilidad de insomnio
con selegilina cuando diagnostican la enfer- no debe administrarse a la tarde.
medad de Parkinson y reservan la adminis-
tracin de L-Dopa cuando los sntomas son Los efectos colaterales ms frecuentes son
incapacitantes. Debido a su mecanismo de la excitacin psicomotriz, insomnio y tras-
accin inhibidor del metabolismo cerebral de tornos psiquitricos.
dopamina, se puede administrar conjunta-
mente con L-Dopa-carbidopa en aquellos Deprenil o Selegilina (Jumex)
pacientes donde se producen fluctuaciones Compr. de 5 mg
para disminuir los efectos on-off y prolongar
la eficacia del la L-Dopa. Birkmayer y col. AGONISTAS DOPAMINRGICOS DIRECTOS:
(J.Neural Transm. 654(2):113-27, 1985), BROMOCRIPTINA
reportearon que pacientes que recibieron LERGOTRILO
deprenil con levodopa parecen tener una LISURIDA
PERGOLIDA
ms larga expectativa de vida que los trata-
dos con L-Dopa sola (neuroproteccin?).
La L-Dopa, amantadina y deprenil o selegili-
Ante estos hallazgos y la nueva hiptesis
na podran ser considerados agonistas indi-
respecto al rol del stress oxidativo, que pro-
rectos de la dopamina, ya que su aumento
pone que la enfermedad de Parkinson es
depende de la concentracin de dopamina
producida por un exceso de sustancias oxi-
en la terminal sinptica. La eficacia terapu-
dativas que lesionan la terminal dopaminr-
tica de estos agentes depende de la que
gica se disearon ensayos clnicos multi-
haya suficientes neuronas dopaminrgicas
cntricos, controlados, para examinar la
funcionantes, debido a que el sistema ni-
posibilidad que el deprenil solo o en combi-
groestriatal sufre una degeneracin progres i-
nacin con un antioxidante, el tocoferol (vi-
va, a veces las escasa neuronas existentes
tamina E), pueda retardar la progresin del
no pueden sintetizar suficiente dopamina y
proceso degenerativo de la enfermedad de
se pierde gradualmente la repuesta a los
Parkinson. En estos 2 estudios (Parkinson
frmacos mencionados.
Group Study, N.Engl.J. 1993, 378-176) el
Deprenil (selegilina) y el tocoferol (vitamina
Sin embargo los agonistas dopaminrgicos
E) fueron administrados a pacientes no tra-
directos producen algunos trastornos, debi-
tados previamente. Luego de 12 meses de
do a que no son agonistas selectivos pue-
seguimiento el 76% de los pacientes pudie-
den ocupar receptores de 5_HT o adrenrgi-
ron permanecer sin L-Dopa, mientras que
cos, muchas veces se comportan como
los tratados con placebo solo el 50% no
agonistas parciales (recordar que existen
requirieron L-Dopa (p<0.0001). El deprenil
varios subtipos de receptores de la dopami-
retard significativamente la aparicin de
na) y se debe tener en cuenta que los recep-
sntomas discapacitantes prolongando la
tores dopaminrgicos no solo estn en la va
iniciacin de la L-Dopa terapia, el efecto
nigroestriatal lesionada sino en otras reas
neuroprotectivo y barredor de radicales libres
cerebrales , lo que podra producir numero-
fue controvertido. Es decir que no se puede
sos efectos colaterales al ser activados.
probar si los beneficios son debido a la dis-
(Nauseas, vmitos por activar ZQR, psicosis
minucin de los sntomas (incremento de
txica, alteraciones endocrinas, cefalea,
transmisin dopaminrgica) o a un efecto
sedacin, congestin nasal, etc)
protectivo (disminucin de la tasa de muerte
neuronal)
Los agonistas dopaminrgicos directos, en
general, se utilizan como tratamiento coad-
En general, el deprenil o selegilina se usa
yuvante con L-Dopa en pacientes que pre-
asociado a L-Dopa con el objeto de aumen-
sentan fluctuaciones motoras.
tar la efectividad de sta ltima y disminuir

68

En un estudio clnico doble ciego con 22
pacientes no tratados con dopaminrgicos
anteriormente, se vio que iniciar el tratamien-
to con L-Dopa ms bromocriptina, no era
ms eficaz que si se trataban con L-Dopa
sola,.
BROMOCRIPTINA
La bromocriptina es un derivado de los alc a-
loides del ergot, agonista potente de los
receptores de dopamina (D2) en el SNC,
aunque tambin es agonista parcial alfa
adrenrgico y triptaminrgico y es antago-
nista de los receptores D1. Este frmaco
ejerce un poderoso efecto sobre la hipfisis
anterior, donde la dopamina inhibe la libera-
cin de prolactina. Siendo de utilidad en el
diagnstico y tratamiento de las hiperprolac-
tinemias, la supresin de la lactacin, en la
ginecomastia, en la acromegalia (aumenta la
liberacin de hormona del crecimiento, pero
en acromegalia, la disminuye), en el sn-
drome de tensin premenstrual, en la ence-
falopata heptica y sndrome de Cushing.
Tambin es de utilidad en el tratamiento de
la enfermedad de Parkinson.
La bromocriptina se comporta como la L-
Dopa con efectos farmacolgicos y colatera-
les similares. Su duracin de accin es ms
prolongada. Se supona que la bromocripti-
na podra ser til en pacientes resistentes a
L-Dopa, debido a prdida progresiva de neu-
ronas dopaminrgicas del cuerpo estriado,
pero no fue demostrado con claridad.
Se utiliza sobre todo en pacientes que no
responden a L-Dopa, tambin puede combi-
narse con L-Dopa con dosis submximas
(ms pequeas) de sta, disminuyendo o
desapareciendo los efectos adversos y con-
servando buenos resultados. Es decir como
tratamiento coadyuvante.
Farmacocintica
Se administra por va oral, se absorbe n i-
completamente a nivel digestivo (30%), en la
primera porcin del intestino delgado, se une
en un 90-96% a protenas plasmticas, se
metaboliza en el hgado y su eliminacin
principal es biliar. Su vida media es de 4-6
horas.
La administracin se inicia con dosis bajas
(1,25 mg /da), de acuerdo a la respuesta ir
aumentando, la dosis diaria oscila entre 15 y
69
30 mg/da, fraccionados 2 veces al da con
las comidas.
Efectos adversos: Puede producir hipoten-
sin ortosttica (que puede limitar su uso).
A veces puede ocurrir el fenmeno de la
primera dosis. Puede producir efectos do-
paminrgicos perifricos como arritmias
cardacas y nuseas, que pueden ser blo-
queados con el antagonista dopaminrgico
domperidona. Los efectos adversos ergti-
cos como eritema, edema, dolor y espas-
mos digitales en las extremidades, son de
poca frecuencia, lo mismo que la aparicin
de fibrosis retroperitoneal que fuera comuni-
cada.
La bromocriptina puede producir psicosis y
confusin, y pueden potenciar la psicosis
txica y la disquinesia de la L-Dopa. Causa
menos disquinesia que L-Dopa porque activa
los receptores dopaminrgicos D2, pero
bloquea los D1.
Interacciones: Pueden producir interacciones
con antihipertensivos.
Bromocriptina (Parlodel, Axialit, Patrinel,
Serocryptin) Compr. 2,5 y 5 mg.
LISURIDA
Es agonista D2 y antagonista D1, se une
tambin a receptores adrenrgicos y tripta-
minrgicos, pero la mayora de sus efectos
son por activacin de receptores D2 de do-
pamina.
Es ms hidrosoluble que bromocriptina, por
lo que puede utilizarse por va parenteral,
tanto para pruebas diagnsticas como para
situaciones donde no se puede usar la va
oral (postoperatorios). Su vida media es de
alrededor de 2 horas.
La lisurida es efectiva en revertir todos los
sntomas mayores del parkinsonismo y e ha
utilizado sola en los primeros estados de la
enfermedad y tambin como coady uvante a
L-Dopa cuando la eficacia de sta diminuye.
La lisurida puede disminuir en este caso la
severidad de las fluctuaciones motoras, los
movimientos involuntarios anormales y dis-
tnicos que aparecen con el tratamiento
crnico con L-Dopa.
Lisurida (Dopagon) Compr. 0,2 mg
PERGOLIDA
Es un agonista dopaminrgico de receptores Los anticolinrgicos son tiles para controlar
D1 y D2. No se comercializa en nuestro el temblor y la rigidez, pero no la aquinesia.
pas. Son tiles para aliviar el parkinsonismo pro-
ducido por los neurolpticos, ya que la L-
LERGOTRILO Dopa antagoniza la accin antips ictica.
Es otro dopaminrgico que ha sido retirado
del mercado a causa de la grave toxicidad Son problemticos para su utilizacin en la
heptica que produca. enfermedad de Parkinson, por lo que solo
son utilizados como coadyuvantes en en-
Dosis equivalentes: fermos que presentan fluctuaciones motoras
Bromocriptina: 5-10 mg poco por L-Dopa, sobre todo para disminuir
Lisurida: 0.5-1 mg el temblor y el babeo. Comparados con la
Pergolida: 0.5-1 mg atropina estos frmacos ejercen menos
efectos perifricos.
Son equivalentes a 100 mg de L-Dopa + 25
mg de carbidopa o 25 mg de benserazida. Efectos colaterales: Con mayor frecuencia
son centrales: confusin, alucinaciones,
APORFINAS: delirio, alteracin de la memoria reciente,
APOMORFINA
psicosis txica e hipertermia, aunque pue-
N-PROPILNORAPORFINA
den producir sequedad bucal, visin borrosa,
empeoramiento del glaucoma, constipacin,
La apomorfina es un agonista dopaminrgi-
retencin urinaria y taquicardia, sobre todo
co, derivado semisinttico de la morfina. Se
en pacientes geritricos.
emplea generalmente como emetizante en
el tratamiento de las intoxicaciones, es ne-
En casos de sobredosis se puede utilizar
frotxica y no se emplea en el tratamiento
fisostigmina por va parenteral (2-4 mg)
de la enfermedad de Parkinson, su derivado,
la N-propilnoraporfina parece ser mejor tole-
Algunos antihistamnicos bloqueantes del
rado, aunque su empleo es an experimen-
receptor H1 suelen emplearse en el trata-
tal.
miento de la enfermedad de Parkinson, so-
bre todo en pacientes que no toleran los
II-DROGAS QUE DISMINUYEN EL TONO COLINR-
GICO O ANTICOLINRGICAS CENTRALES anticolinrgicos ms potentes.
La Dietazina (Diparcol) y la Orfenadrina (Dis-
BLOQUEANTES MUSCARNICOS: talene), por sus efectos anticolinrgicos,
Trihexifenidilo (Artane) reducen el temblor y son dbiles sedantes si
Biperideno (Akineton) se administran al acostarse.
Cicrimina
Prociclidina Trihexifenidilo (Artane) Compr. de 5 mg
Caramifeno Biperideno (Akineton) Compr. de 5 mg,
Fenglutarimica cpsulas de liberacin prolongada de 4 mg y
Benzotropina ampollas de 5 mg.

ACCIN ANTIHISTAMNICA AGREGADA

La suspensin brusca de cualquiera de es-
Dietazina (Diparcol)
tos frmacos puede ocasionar una ex acer-
Orfenadrina (Distalene)
bacin grave de los sntomas.
En la enfermedad de Parkinson hay un dis-
MANEJO DE LAS REACCIONES ADVER-
balance dopaminrgico-colinrgico a nivel
SAS DE LA TERAPUTICA DEL PARKIN-
del estriado, y el responsable primario de
SON
este efecto sera el dficit estriatal de do-
Los problemas ms comunes que ocurren
pamina, llevando a una liberacin de las vas
durante las primeras semanas de tratamien-
colinrgicas que normalmente estn inhibi-
to son nuseas e hipotensin. Estos efectos
das por las dopaminrgicas. Por ello los
colaterales se asocian, en general, a con-
agentes anticolinrgicos tendran su indica-
centraciones pico de los agentes dopam i-
cin en esta patologa. Estos agentes fueron
nomimticos y pueden minimizarse adminis-
la teraputica ms importante para el Par-
trando el agente con las comidas.
kinson antes que se descubriera la L-Dopa.

70
Las nuseas pueden disminuirse o eliminar-
se con domperidona , que inhibe los recep-
tores D2 en la zona quimiorreceptora gatillo,
como no cruza la barrera hematoenceflica
no exacerba el parkinsonismo.
Se administran 10-20 mg (2 o 3 veces por
da) de domperidona, 30 a 60 minutos antes
que la droga dopaminrgica. Despus de
unas pocas semanas o meses las nuseas
y vmitos disminuyen, y se puede parar la
administracin de domperidona.
La domperidona no tiene efectos sobre la
hipotensin ortosttica producida por L-Dopa
o por otros agentes dopaminrgicos. Para
disminuir este efecto colateral, se puede
incrementar la ingesta de agua y sal, o ad-
ministrar corticoides o agonistas alfa adre-
nrgicos, tratando de disminuir la hipoten-
sin.
Los efectos colaterales psiquitricos son
muy difciles de manejar (confusin, aluci-
naciones, paranoia)Los pacientes ancianos
son generalmente propensos a estos efec-
tos. Los problemas psiquitricos general-
mente comienzan generalmente como fe-
nmenos nocturnos, se pueden disminuir si
no se administran los agentes al atardecer.
Los neurolpticos en general estn contrain-
dicados ya que exacerban el parkinsonismo.
La clozapina es una excepcin, es un an-
tipsictico atpico con poca tendencia a
causar parkinsonismo. La clozapina tiene
acciones sobre numerosos receptores: his-
tamina, serotonina, acetilcolina y dopamina.
Tiene 10 veces ms afinidad sobre recepto-
res D4 que por los D2 o D3. Ha mostrado
ser til en el tratamiento de la psicosis indu-
cida por L-Dopa, sugiriendo que sus benefi-
cios teraputicos se deben a un bloqueo de
los receptores de dopamina que no son
esenciales para la regulacin motora pero si
con los efectos psicticos de la L-Dopa. La
clozapina disminuye tambin el temblor en
pacientes psicticos y no psicticos. Esta
droga es controvertida en su utilizacin por
la pos ibilidad de producir agranulocitosis.
Tambin se ha utilizado la terapia electro-
convulsiva para disminuir la psicosis.
Antidepresivos
La depresin acompaa frecuentemente a la
enfermedad de Parkinson y debe ser tratada
para que el enfermo se beneficie con el tra-
tamiento antiparkinsoniano.
71
Normalmente los frmacos de eleccin son
los antidepres ivos tricclicos (imipramina o
anlogos) o la trazodona. Se han descripto
empeoramiento de los sntomas del Parkin-
son con fluoxetina. Los IMAO-A no deben
administrarse porque pueden producir osci-
laciones de la presin arterial en pacientes
con L-Dopa.
Nuevos tratamientos en investigacin para el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson
I- Trasplantes
Tejido fetal
Cultivos celulares
II- Vas de administracin no convencionales
-Inyeccin
-Infusin
-Inhalacin
III- Nuevas drogas
-Agonistas dopaminrgicos de larga duracin de
accin: Cabergolina
-Agonistas de dopamina no derivados del ergot:
Ropinirol
-Agonista parcial de dopamina: Tergurida
-Inhibidores de la COMT: Ro 40-7592
-Inhibidores de la liberacin de glutamato: Lamotri-
gina
-Antagonistas del receptor NMDA: 3-propil-N-
fosfonato
I- Trasplantes de tejido mesenceflico
fetal
La posibilidad de implantar clulas dopami-
nrgicas de tejido cerebral de fetos humanos
en el cerebro de pacientes con enfermedad
de Parkinson avanzada, para aliviar snto-
mas motores, es un rea de inters interna-
cional en investigacin.
El optimismo inicial sobre los beneficios de
trasplantes autlogos de mdula adrenal fue
declinando al tener moderada mejora clnica
y limitada sobrevida del material injertado.
Los datos obtenidos en animales de experi-
mentacin con alteraciones motoras simila-
res a las que ocurren en el Parkinson, de-
mostraron que el injerto de tejido
mesenceflico ventral fetal que contiene
neuronas dopaminrgicas puede sobrevivir
en el parnquima cerebral, reinervar el stria-
tum deplecionado de dopamina, mejorar el
comportamiento y tener manifestaciones
electrofisiolgicas como un cerebro intacto.
Luego se iniciaron estrategias teraputicas
para implantar clulas productoras de do-
pamina de donantes fetales criopreservados
en pacientes con enfermedad de Parkinson
idioptica o en aquellos con parkinsonismo
inducido por MPTP (metil fenil tetrahidro
piridina). Los resultados demostraron mode-
rada y variable mejora clnica.
Los estudios proveen evidencias de sobre-
vida de un gran nmero de neuronas dopa-
minrgicas fetales en pacientes con enfer-
medad de Parkinson idioptica que tienen
mejora clnica despus del injerto. La o t-
mografa de emisin de positrones revela
incremento de la captacin de fluorodopa
dentro del injerto y de las regiones cerebra-
les reinervadas. En estos pacientes dismi-
nuyeron los sntomas y signos del Parkin-
sonismo durante 18 meses de evaluacin.
(N.Engl.J Med. 1992, 327:1541-8; 1449-55).
Despus de la muerte de un paciente por
embolia pulmonar, se hizo un anlisis neu-
ropatolgico demostrando la sobrevida del
injerto en cada una de las reas implanta-
das, con organizacin neuronal tpica y cre-
cimiento de neuritas alrededor. Esta es una
demostracin de que las clulas dopam i-
nrgicas implantadas pueden sobrevivir por
ms de 18 meses y reinervar el striatum del
husped. Una prdida de la larga sobrevida
del injerto podra estar asociada a un dete-
rioro de la mejora clnica y ser debida a una
progresiva degeneracin como ocurre en el
Parkinson y no se sabe la causa. Estos
estudios clnicos serviran para establecer
las bases cientficas para ulteriores implan-
tes de tejido fetal en pacientes con severa
enfermedad de Parkinson. (N.Engl.J Med.
1995, 332:;1163-4).
Existen numerosas consideraciones ticas
para la utilizacin de tejido fetal criopreser-
vado, proveniente de abortos, (edad gesta-
cional 7 a 11 semanas).
Adems se ha comunicado que hay una
reduccin en la medicacin despus del
injerto pero no hay comunicaciones de pa-
cientes libres de L-Dopa. Aunque los resul-
tados son alentadores, los injertos de tejido
fetal an son un tratamiento experimental
para la enfermedad de Parkinson.
Cultivos celulares
Incluye la implantacin de clulas desarro-
lladas en cultivos celulares y con un perfil de
propiedades biolgicas deseables desarro-
lladas por ingeniera gentica.
Procedimientos quirrgicos
Tambin se encuentra en investigacin la
palidotoma posteroventral en varios centros
de estudio de enfermedad de Parkinson.
72
II- Vas de administracin no conve ncio-
nales
Hace varios aos que se estudia la adminis-
tracin de drogas antiparkinsonianas por
inyeccin, infusin , absorcin transdrmi-
ca, nasal o sublingual. Se han obtenido
beneficios y menores efectos adversos con
apomorfina. Ninguno de estos estudios ha
aportado un mayor avance en la teraputica.
III- Nuevas drogas
-Agonistas dopaminrgicos de larga dura-
cin de accin: Cabergolina, es un nuevo
agonista dopaminrgico con una vida media
de 72 hs.
-Agonistas de dopamina no derivados del
ergot: Ropinirol, con estructura totalmente
diferentes a los agentes conocidos.
-Agonista parcial de dopamina: Tergurida,
es un agente que parece ser til para el
tratamiento de las diskinesias.
El Talipexol, es un agonista dopaminrgico
que parece tener alta afinidad por receptores
presinpticos, ms que otras drogas.
-Inhibidores de la COMT: Ro 40-7592 y ni-
tecapone son inhibidores de la catecol-o-
metil transferasa, enzima que produce la
degradacin extracelular de dopamina y
levodopa. El Ro-40-7592 entra al cerebro.
-Inhibidores de la liberacin de glutamato:
Lamotrigina, algunos estudios sugieren
que la reduccin en la influencia de am ino-
cidos excitatorios como el glutamato podra
proteger las neuronas nigro-estriatales de
dao txico. Los antagonistas de glutamato
tambin potencian la accin de L-Dopa en
monos con parkins onismo inducido por dro-
gas.
-Antagonistas del receptor NMDA: 3-propil-
N-fosfonato, este agente es un inhibidor del
receptor de glutamato, especialmente el
NMDA, lamotrigina impide la ilberacin de
glutamato, ambas drogas son potenciales
agentes antiparkinsonianos en humanos.
Consideraciones farmaco-clnicas de la
enfermedad de Parkinson
El manejo clnico y la estrategia teraputica
de la enfermedad de Parkinson, asentadas
principalmente en el avance de la farmacolo-
ga molecular, se ha modificado sustancial y
favorablemente en los ltimos 20-25 aos.
Paralelamente se modific el pronstico y la
evolucin de un padec imiento neurodegene-
rativo, como el Parkinson, que en su fase
terminal constitua la expresin pattica de
una de las ms profundas desgracias que
puede afectar al ser humano: la parlisis
agitante , como se describi anteriormente.
Un paciente que a su sufrimiento agrega el
de toda su familia, que luego de muchos
aos desea la muerte, la que finalmente
llega, como una liberacin, generalmente por
complicaciones causadas por la inmovilidad,
como una embolia pulmonar por trombosis
venosa profunda, o por una neumona bron-
coaspirativa o hiposttica, entre otras.
El conocimiento actual de la neuroqumica
cerebral en general, y particularmente el del
sistema motor extrapiramidal, que ha diluci-
dado el rol de los neurotransmisores, enzi-
mas, procesos biosintticos y mec anismos
de accin de los centros nerviosos que con-
trolan los movimientos involuntarios, ha per-
mitido el desarrollo de nuevas entidades
moleculares de utilidad teraputica en la
enfermedad de Parkinson.
El uso racional de los frmacos disponibles,
si bien no lleva a una curacin, permite sin
embargo un control efectivo de la enferm e-
dad. La combinacin de las drogas antipar-
kinsonianas, basada en el conoc imiento de
sus mecanismos de accin a nivel molecu-
lar, permite un manejo teraputico beneficio-
so para el paciente.
Todos los frmacos antiparkinsonianos pue-
den combinarse en la teraputica, utilizando-
los individualmente como monof rmacos. La
levodopa constituye la base del tratamiento.
La amantadina que casi carece de efectos
adversos con los esquemas teraputicos
habituales puede utilizarse con fines dia-
gnsticos o como apoyo sinergstico en las
primeras etapas de la enfermedad.
Los agonistas dopaminrgicos bromocripti-
na, lisurida y otros, tambin potencian la
accin de la L-Dopa. Ambos, amantadina y
ergolinas, en general permiten una reduccin
de las dosis de L-Dopa para un mejor control
de los efectos adversos de la misma.
Los anticolinrgicos antiparkinsonianos
coadyuvan en el control de signos clsicos
de Parkinson y el temblor. Pueden combi-
narse con L-Dopa buscando siempre la re-
duccin de las dosis de sta, tambin como
nico tratamiento pero son menos eficaces
que L-Dopa.
El deprenil, inhibidor de MAO-B, preserva la
dopamina en los ganglios de la base, permi-
te una reduccin de las dosis de L-Dopa,
una prolongacin de los intervalos interdosis.
73
Lamentablemente es poco til en las etapas
avanzadas de la enfermedad. Es una arma
teraputica ms, a tener en cuenta y utilizar
en los tiempos oportunos.
En resumen, la estrategia teraputica de la enferme-
dad de Parkinson, correctamente orientada, contando
con el arsenal teraputico actual y las nuevas pers-
pectivas de tratamiento, aunque no conduzcan a una
curacin, permiten alcanzar los objetivos que el
mdico puede aspirar por el momento:
1- Aliviar positivamente al enfermo, mejorar la condi-
ciones clnicas, fsicas y mentales del mismo y a sus
familiares del suf rimiento asistencial.
2- Evitar definitivamente el progreso de la enferme-
dad para no alcanzar el estado final de parlisis
agitante.
3- Mejorar la calidad de vida de todos.
Referencias bibliogrficas
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The Parkinson Study Group.Effects of derrenyl on the
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1989. N.Engl.J Med. 321: 1364-71.
Spencer D., Robbins R. and co workers. Unilateral
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Kindom. Comparisons of therapeutic effects os
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early, mild Parkinsondisease: three year interin re-
port. BMJ. 1993, 307: 469-72.
CAPITULO 6
FARMACOLOGA DE LAS DROGAS ANTIDEPRESIVAS
L.A. Malgor - M E. Valsecia
Definiciones y marco conceptual:
La depresin psquica puede ser definida como
un cuadro clnico caracterizado por una serie de
manifestaciones ideativas, de conducta y afecti-
vas, con disminucin de la autoestima, presen-
cia de angustia y tristeza como sntomas pre-
dominantes, inhibicin psicomotora y algunas
maifestaciones somticas tpicas.
En forma mas o menos rpida frecuentemente,
o insidiosamente otras veces, el paciente co-
mienza a padecer abatimiento, tristeza, desga-
no, prdida de inters por todo lo que lo rodea,
e incapacidad para experimentar placer. La
tristeza es habitualmente de intensidad progre-
siva, hasta llegar a veces a un estado de tris-
teza infinita como manifiestan algunos pacien-
tes con depresin mayor.. El pensamiento se
vuelve lento, la ideacin monotemtica, con
expresiones de dolor, culpa y vivencias de
ruina inminente. Al mismo tiempo se comienza
a descuidar las obligaciones laborales y familia-
res, con desalio, falta de aseo, y manifesta-
ciones similares, crendose un agudo problema
social. Tambin es factible observar diversos
trastornos fsicos y orgnicos como anorexia,
perdida de peso, trastornos funcionales digesti-
vos y respiratorios, insommio, falta de energia,
embotamiento intelectual y franca disminucin
de la lbido. El cuadro clnico se completa fi-
nalmente con ideas de autodestruccin, pen-
samientos relacionados con la muerte y el sui-
cidio.
La depresin psquica es una de la mas fre-
cuentes enfermedades psiquatricas, afectando
en algn periodo de la vida, al 5-10 % de las
poblaciones. Se estima que es mas frecuente
en las mujeres. Por supuesto, la enfermedad
depresiva debe ser diferenciada claramente del
estado de decepcin, tristeza o desmoraliza-
cin que tambin frecuentemente afectan al ser
humano por diferentes motivos propios del nor-
mal transcurrir de la vida y que no constituyen
una enfermedad psiquitrica.
CLASIFICACIN. FORMAS CLNICAS.
74
Existen varias clasificaciones de la depresin.
Por su relacin frmaco-teraputica es necesa-
rio definir algunos conceptos al respecto. Ante-
riormente la depresin poda ser Primaria o
Secundaria dependiendo de la existencia de
una causa desencadenante. Tambin se la
clasificaba como Psictica o Neurtica, si
afectaba al juicio crtico o no. Una clasificacin
muy utilizada, an en el presente, es la que
consideraba a las depresiones en dos formas
clnicas diferentes: Reactiva que posiblemente
ocurre en personas con una predisposicin
gentica, obedece a una causa o motivo central
(fallecimiento de un ser querido, grave traspi
econmico, etc.) y aunque la intensidad de la
depresin puede ser muy elevada, su pronsti-
co es en general, bueno y Endgena , que es
la forma mas grave, no obedece a una causa o
motivo central desencadenante, de evolucin
cclica con periodos de normalidad. Se la con-
sidera como integrando la fase depresiva del
sindrome manaco-depresivo, que cuando ocu-
rre aisladamente sera el mismo fenmeno psi-
ctico, sin la expresin manaca. Su pronstico
es reservado. Las dos formas clnicas tienen
varias diferencias. Una importante es que en la
depresin endgena los sintomas se intensifi-
can, o el cuadro clnico es mas grave, en las
primeras horas del dia, mientras que la depre-
sin reactiva se agrava al atardecer.
En la actualidad se utiliza preferentemente la
clasificacin de la American Psychiatric Asso-
ciation de 1987 conocida como DSM - III - R
(Diagnostic and Statistical Manual for Mental
Disorders), que establece los siguientes tipos:
1. Trastornos Bipolares: Son las psicosis
manaco-depresivas, diferencindose los cua-
dros de :
a) Trastorno bipolar mixto.
b) Trastorno bipolar manaco.
c) Trastorno bipolar depresivo (los episodios
depresivos son siempre mayores)
d) Ciclotimia (depresin moderada e hipom ania)
Las caractersticas fundamentales son las si-
guientes: alternancia de episodios manacos y
depresivos, no existe causa determinante, no
se observan alteraciones somticas, son de
comienzo solapado e intensidad progresiva, con
antecedentes familiares, edad de comienzo
entre los 15 y 30 aos, evolucionan en fases
peridicas con periodos de normalidad, son
habituales los trastornos del sueo y sin trata-
miento el tiempo que transcurre entre cada
episodio se va acortando.
El trastorno bipolar mixto comprende episodios
depresivos y manacos de aparicin cclica, a
veces con periodos de aparente normalidad
psquica, o con episodios actuales manacos o
depresivos (trastorno bipolar manaco o depres i-
vo). La ciclotimia, a la que algunos autores la
consideran como una variante mas benigna,
tiene la caracterstica de ser crnica, 2 o mas
aos de evolucin, con alternativas de depre-
sin moderada y de hipomania.
2. Trastornos Depresivos: Se diferencian los
siguientes tipos:
a) Sindrome de depresin mayor o depresin
endgena, episodio nico.
b) Sindorme de depresin mayor recurrente, o
de tipo melanclico o melancola.
c) Distimia o neurosis depresiva.
La primera forma clnica es un sindrome depre-
sivo completo, de dias o meses de duracin,
que puede ser de gran intensidad pero que no
se repite en el tiempo. La depresin mayor
recurrente, se caracteriza por la presencia de
episodios del sindrome depresivo mayor, se-
guidos por periodos de completa recuperacin.
El humor depresivo es permanente, casi todos
los dias. Se observan trastornos del sueo,
sobre todo insommio, a veces hipersommia,
prdida del inters por las cosas cotidianas de
la vida, emperoramiento matinal, despertar tem-
prano, falta de respuesta a los estmulos pla-
centeros, pensamientos recurrentes de muerte
e ideacin suicida. Una caracterstica importan-
CLASIFICACIN DE LOS ESTADOS DEPRESIVOS
DSM III R (Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders - American Psichiatric Asso-
ciation - 1987)
TRASTORNOS BIPOLARES
1. TRASTORNO BIPOLAR MIXTO
2. TRASTORNO BIPOLAR MANACO
3. TRASTORNO BIPOLAR DEPRESIVO (Los trastornos depresivos son mayores).
4. CICLOTIMIA (Depresin moderada con episodios hipomanacos)
75
te de la depresin mayor es que se observa una
mejor respuesta a la teraputica antidepresiva,
ya sea con los frmacos antidepresivos, sales
de litio o terapia electroconvulsiva, en compar a-
cin con las depresiones reactivas o neurticas.
La distimia se caracteriza por un estado de
nimo depresivo mas o menos crnico, un sin-
drome incompleto de depresin, en el que el
paciente, a pesar de padecer sntomas depresi-
vos tpicos, espera una mejora definitiva en
algn momento.
3. Depresin Secundaria: son depresiones
sintomticas, de diversa etiologa:
a) De origen endocrino: Hiper e hipotiroidismo.
Hiper o hipoaldosteronismo. Hiperfuncin supra-
renal.
b) Tumorales: tumores del aparato digestivo.
c) De origen neurolgico: Enfermedad de Par-
kinson, esclerosis mltiple, Corea de Hunting-
ton.
d) Enf. sistmicas o autoinmunitarias: Lupus
eritematoso diseminado.
e) Por agentes qumicos y txicos: plomo,
mercurio, monxido de carbono, alucingenos.
f) Por frmacos:
Antihipertensivos: Reserpina,
alfa metil dopa, clonidina, guanetidina, beta
bloqueantes.
Corticoides.
Neurolpticos.
Anticonceptivos hormonales.
Analgsicos.
Antineoplsicos.
Depresores del SNC (alcohol).
Estas formas de depresin, como su nombre lo
indica, son secundarias a la enfermedad o pro-
blema de fondo, son de buen pronstico ya que
en general, desaparecida la etiologa determi-
nante el cuadro depresivo tambin desaparece.
TRASTORNOS DEPRESIVOS

1. DEPRESIN MAYOR. DEPRESIN ENDGENA (EPISODIO NICO).

2. DEPRESIN MAYOR RECURRENTE (DE TIPO MELANCLICO O MELANCOLA).

3. DISTIMIA O NEUROSIS DEPRESIVA

DEPRESIN SECUNDARIA

1. DE ORIGEN ENDOCRINO: Hiper e hipotiroidisdmo. Hiper o hipoaldosteronismo. Hiperfun-

cin suprarrenal.

2. TUMORALES: Tumores del aparato digestivo.

3. DE ORIGEN NEUROLGICO: Enfermedad de Parkinson, Esclerosis Mltiple, Corea de Hun-

tington.

4. POR ENFERMEDADES SISTMICAS O AUTOMINUNITARIAS: Lupus Eritematoso Disemina do.

5. POR TXICOS: Plomo, mercurio, monxido de carbono, alucingenos.

6. POR FRMACOS: Antihipertensivos: Reserpina, alfametildopa, clonidina,guanetidina, beta-

bloqueantes. Glucocorticoides. Anticonceptivos hormonales. Neurolpticos. Analgsicos.
Antineoplsicos. Drogas depresoras del SNC.

FARMACOS ANTIDEPRESIVOS

En la actualidad existen numerosas drogas ORIGEN, QUMICA Y FARMACOCINTICA.

antidepresivas de eficacia teraputica demos-
trada, an para las formas mas graves de de-
presin. Se cuentan con agentes antidepresivos
tricclicos, los mas antiguos pero an no supe-
rados en eficacia especfica, los tetrac clicos
de reciente aparicin, los inhibidores de la re-
captacin de serotonina o 5-HT, cuya principal
ventaja es la disminucin de la incidencia de
varios efectos adversos, los inhibidores de la
MAO, algunos especficos de la MAO-B, de
accin reversible, y las sales de litio de accin
profilctica o preventiva de los trastornos bipola-
res mixtos y de la depresin mayor o endge-
na. Tambin tiene aplicacin teraputica la
terapia electroconvulsiva, que aunque muy limi-
tada, posee indicaciones precisas.
Finalmente debe considerarse especialmente a
la psicoterapia como un arma teraputica mas.
En la casi totalidad de los pacientes con depre-
sin psiquica, la psicoterapia acta sinergsti-
camente con las drogas antidepresivas.
Antidepresivos tricclicos: Las drogas de
este grupo son todas derivadas de la dibenzoa-
cepina o iminodibencilo, nucleo heterocclico
con dos anillos bencnicos, semejante a la
fenotiazina en el que se reemplaza el tomo de
azufre de sta por un puente de etileno en la
estructura cclica central. Al igual que las feno-
tiazinas el iminodibencilo tiene una cadena
lateral ligada al nitrgeno, con 3 tomos de
carbono y un nitrgeno terminal. La imiprami-
na tiene 2 grupos metilos en el N terminal.
Huhn describi en Suiza en el ao 1957, que la
imipramina carece de efectos en la esquizofre-
nia, para la que originalmente fu sintetizada,
pero en cambio result sumamente efectiva en
el tratamiento de la depresin psquica mayor,
iniciando otra lnea de avance teraputico en
psiquiatria de gran tras cendencia.

76
 clorimipramina. La supresin de un metilo en
Imipramina la cadena lateral de la imipramina, demetila-
6 5 4 cin, da origen a la desipramina. El agregado
7 3 de un metilo en la cadena lateral da lugar a la
trimipramina. El reemplazo en la molcula de
2 la imipramina del puente de nitrgeno ( N-CH2-
8 10
N 1 ...), en posicin 5 por un puente de carbono
9
CH3 (C=H2-....), origina la a mitriptilina y la demeti-
(CH2) 3 - N
CH3 lacin de sta la nortriptilina.
Estos agentes son inhibidores de la recaptacin
Amitriptilina axonal de NA y 5-HT que constituye el principal
6 5 4
mecanismo de inactivacin fisiolgica de los
7 3
neurotransmisores, con distinta potencia y se-
2 lectividad. Tambin son antagonistas de los
8 receptores muscarnicos, de los Alfa 1 y de los
10
9 1 histaminrgicos H1 y H2, con potencia de mo-
CH3 derada a elevada.
CH - CH2 - CH2- N
CH3
Se absorben bien por via oral. Debido a su ele-
Tranilcipromina vada lipofilia se distribuyen ampliamente. La
CH2 mxima concentracin plasmtica se alcanza
en 8 a 12 horas. Poseen una vida media en
CH - CH - NH2 general, prolongada, de 20 a 30 horas. La vida
media de los derivados demetilados, como la
desipramina o la nortriptilina es por lo menos el
doble de los congneres metilados. Los triccli-
cos se metabolizan en hgado, con la participa-
cin de enzimas microsomales. El mecanismo
mas importante es la oxidacin y posterior con-
CH2 jugacin con cido glucornico. Un paso inter-
N medio tambin muy importante es la demetila-
cin ya que los metabolitos, como la desipra-
Mianserina mina por ejemplo, poseen acciones farmacol-
N gicas y adquieren mayor capacidad de inhibi-
cin de recaptacin de NA, que los congneres
iniciales.

Antidepresivos tetracclicos: Son derivados

de la imipramina. La maprotilina posee un
CH2- CH2 - NH - CH3 puente de etileno que atraviesa la estructura
central de la molcula. Antagoniza principal-
CH mente la recaptacin de NA. Su vida media es
prolongada. La mianserina posee una es-
O
tructura cclica adicional unida al ciclo central
Fluoxetina de la molcula, lo que le confiere la caracters-
tica tetracclica. Es un anatagonista de los
receptores presinpticos Alfa 2, por lo que acti-
va la liberacin de NA. Bloquea tambin los
Alfa 1, los 5-HT 2, los 5-HT 1c y los H 1 y tiene
CF3
escasas acciones antimuscarnicas. Su vida
media es intermedia duracin.

Antidepresivos inhibidores selectivos de la

Pequeas modificaciones en la cadena lateral
recaptacin de 5-HT o Serotonina. Estos
de la imipramina, que determinan cambios de
agentes carecen casi por completo de actividad
tipo farmacocintico principalmente, dan lugar
sobre la recaptacin de otros neurotrasmisores
al resto de los componentes del grupo. El agre-
aminrgicos. Tampoco tienen afinidad por adre-
gado de un Cl en posicin 7, origina la mono-
noceptores postsinpticos, o receptores mus-

77
carnicos, histaminrgicos, GABArgicos o de
5-HT. La fluoxetina fu el primer agente utili-
zado y el prototipo del grupo. Tambin es un
potente inhibidor de una enzima citocromo P-
450 heptica, conocida como CYP2D6, que
metaboliza a los antidepresivos tricclicos, al-
gunos neurolpticos, antiarrtmicos y betablo-
quentes. Ello explica las conocidas interaccio-
nes de la fluoxetina con los tric clicos cuando
se los administra conjuntamente (aumento de
los niveles plasmticos de stos y potenciacin
de sus acciones) y sugiere la posibilidad de
otras interacciones.
La fluoxetina se absorbe completamente por via
oral pero su biodisponibilidad se reduce por su
gran metabolizacin de primer paso por el hga-
do. Se metaboliza por oxidacin y conjugacin
posterior. La vida media de la fluox etina y de su
metabolito norfluoxetina es prolongada, de 40 a
70 horas. Se ligan firmemente a proteinas tisu-
lares, por lo que despues de suprimir su admi-
nistracin, la eliminacin del organismo es
muy prolongada
La sertralina, derivado 1.-amino-
tetrahidronaftaleno, diferente qumicamente de
la fluoxetina, es otro potente inhibidor de la
recaptacin de 5-HT. Se absorbe bien por via
oral, aunque mas lentamente que los otros
agentes del grupo. Su metabolito demetilado
pierde gran parte de su actividad farmacolgica.
La vida media plasmtica es aproximadamente
la mitad de la fluoxetina, es decir de 22 a 30
horas.
La fluvoxamina es otro inhibidor de la recap-
tacin de 5-HT cuya composicin qumica es
diferente de sertralina y fluoxetina. Es una aril-
cetona-2-aminoetil oxima. Se absorbe bien y
rpidamente por via oral. Se une firmemente a
proteinas plasmticas y tisulares. Se metaboli-
za en hgado, en forma similar a los otros agen-
tes pero no produce metabolitos activos. Su
vida media es corta, 24 horas, aproximadamen-
te.
Todos los inhibidores de la recapatacin de 5-
HT pueden interaccionar con los antidepres ivos
tricclicos y producir efectos adversos de so-
bredosis o intoxicacin por tricclicos de acuer-
do al mecanismo metablico explicado prece-
dentemente. Lo mismo puede ocurrir, y a travs
del mismo mecanismo, con el uso simultaneo
de neurolpticos. La administracin conjunta de
estos agentes con frmacos -MAO I pueden
acusar importantes efectos adversos, siendo el
principal el llamado si ndrome de la seroto-
78
nina, producido por un marcado incremento
de serotonina en el espacio intersinptico, ca-
racterizado por hipertermia, temblores, mioclo-
nos, ansiedad, inquietud, incoordinacin ,
ataxia, delirios, extrema agitacin y coma .
Este sindrome puede ser fatal.
Inhibidores de la MAO (Monoaminoxidasa).
Estos frmacos inhiben la desaminacin ox ida-
tiva de las monoaminas. Existen 2 isoenzimas
de la MAO. La MAO-A es la forma mas comn
en el intestino y desdobla selectivamente la 5-
HT y la NA. La MAO-B es mas comn en el
cerebro y sus substratos preferidos son la feni-
letilamina y la bencilamina. El resto de las ami-
nas bigenas son metabolizxadas indistinta-
menhte por las 2 isoenzimas.
Los primeros utilizados (fenelzina, nialamida y
posteriormente tranilcipromina) son inhibidores
irreversibles de ambos tipos de MAO, siendo
ste su principal inconveniente, ya que la reac-
tivacin de la actividad enzimtica depende
prcticamente de nueva sntesis de la misma,
proceso que necesita 2 - 3 semanas para al-
canzar la situacin inicial. Durante ese tiempo
las monoaminas se acumulan por falta de me-
tabolizacin y pueden causar importantes efec-
tos adversos. Los inhibidores reversibles de la
MAO slo lo hacen por unas horas, menos de
24, por lo que su uso es mas seguro.
La fenelzina y nialamida son derivadas de la
hidrazina, y como ella son hepatotxicos. Por
eso la utilizacin de estos agentes a disminuido
ampliamente. La tranilcipromina es un inhibi-
dor de MAO, que resulta de la ciclizacin de la
anfetamina. No es un derivado hidraznico. Son
agentes no selectivos que inhiben indistinta-
mente a la MAO-A como a la MAO-B. La m o-
clobemida es un derivado benzamdico, inhibi-
dor selectivo de la MAO-A, de accin reversi-
ble. Inhibe selectivamente la desaminacin de
la 5-HT, NA y DA. El deprenil o selegilina es
una fenilisopropil-N-metilpropinilamina, inhibidor
altamente selectivo de la MAO-B. Esta isoen-
zima predomina en ciertas regiones del SNC ,
como los ganglios de la base. Por eso, la sele-
gilina ha demostrado utilidad en la enfermedad
de Parkinson ya que inhibe selectivamente la
degradacin de la dopamina intracerebral.
Algunas benzodiacepinas del grupo de las tria-
zolobenzodiacepinas han demostrado poseer
tambin acciones antidepresivas, aunque su
uso en esa indicacin es limitado. El rol del
alprazolam ha sido evaluado en tal sentido
demostrando ciertas acciones antidepresivas y
para el control de las crisis de pnico. Un com-
puesto relacionado, el adinazolam, ha demos-
trado en forma experimental sensibilizar a neu-
ronas hipocampales a la serotonina, de tal
manera que posiblemente sea un agente poten-
cialmente til como antidepres ivo.
MECANISMOS DE ACCIN.
El mecanismo de la accin timoanalptica de
los antidepresivos es an un tema de discusin.
Previamente se consideraba que la depresin
psiquica se originara en una desregulacin del
sistema noradrenrgico cerebral, sobre todo de
las neuronas localizadas en el locus coeruleus,
cerca del piso del IV ventrculo, neuronas que
se proyectan ampliamente a centros cerebrales
superiores. Posteriormente cobr vigencia la
desregulacin del sistema serotoninrgico,
localizado principalmente en el cerebro medio y
ncleo del rafe, que tambin se proyecta am-
pliamente en el cerebro. Sin embargo, como los
sistemas monoaminrgicos cerebrales estn
interconectados, es posible que el origen del
problema depresivo incluya a mas de un siste-
ma. Existen tambin hormonas como el cort i-
sol, la T3, y sus factores hipotalmicos de libe-
racin que juegan un rol en la genesis de las
depresiones.
De acuerdo con las acciones que producen los
agentes antidepresivos, parece lgico relacionar
dichas acciones con mecanismos de adapta-
cin o regulacin de receptores, sobre todo los
de NA y 5-HT.
Los antidepresivos que se utilizan actuan de
acuerdo a uno de los siguientes mecanismos:
reducen la degradacin de neurotransmisores,
como por ejemplo los inhibidores de la MAO, o
bloquean la recaptacin de los mismos en las
sinapsis, como por ejemplo los tricclicos o la
fluoxetina. Otros como los tetracclicos, ade-
ms bloquean autoreceptores como los Alfa 2
adrenrgicos. En cualquier caso, la concentra-
cin de los neurotransmisores en el espacio
intersinptico se incrementa marcadamente.
Sin embargo, aunque esta accin ocurre inme-
diatamente, la respuesta clnica antidepresiva
se observa recin despus de varias semanas.
Esto indica que se desarrollan mecanismos de
adaptacin, compensacin o autoregulacin de
los receptores involucrados y que dichos meca-
nismos son mas importantes que la disponibili-
dad inmediata de los neurotransmisores en las
sinapsis para la determinacion del comienzo
de la accin antidepresiva..
79
Los siguientes efectos sobre los receptores a
monoaminas se desarrollan por la accin de los
agentes antidepresivos tricclicos y por los in-
hibidores de la recaptacin de 5-HT.
1. Bloqueo de la captacin axonal de NA y de
5-HT , lo que produce aumento de la concentra-
cin y mayor disponibilidad de los neurotrans-
misores en la sinapsis.
2. Como consecuencia, se produce un estmulo
desencadenado por la NA y 5-HT sobre los
autoreceptores presinpticos Alfa 2 y de 5-HT.
3. Como el tratamiento es continuado, la activi-
dad de las neuronas sufre una progresiva adap-
tacin, que incluye una desensibilizacin de los
receptores presinpticos, continuamente acti-
vados.
4. Ello da lugar a un retorno progresivo al esta-
do previo y un aumento de la respuesta a los
agonistas Alfa 1 y posiblemente a una aumen-
tada sensibilidad a la 5-HT.
5. En la administracin crnica, por la mayor
disponiblidad de NA, se reduce el nmero y la
sensibilidad de los receptores Beta adrenrgi-
cos, por regulacin en descenso.
6. Tambin se observa un aumento de la res-
puesta de los receptores Alfa 1, por aumento
del nmero y sensiblidad de los mismos. Ello
ocurre porque los antidepresivos tricclicos son
tambin bloqueadores Alfa 1, lo que origina una
regulacin en ascenso de estos receptores,
situacin opuesta a lo que ocurre con los recep-
tores Beta.
7. En tratamientos prolongados, la inhibicin de
la recaptacin de 5-HT, sobre todo por los agen-
tes inhibidores especficos, se traduce por un
aumento de la disponibilidad de 5-HT y poten-
ciacin de la transmisin serotoninrgica pos t-
sinptica. Tambin disminuye la sensibilidad de
los autoreceptores presinpticos de 5-HT.
8. Los antidepresivos tricclicos producen efe c-
tos similares sobre la transmisin serotoninr-
gica y los inhibidores de MAO disminuyen la
sensibilidad de los receptores presinticos de la
5-HT y en consecuencia, tambien incrementan
la actividad de 5-HT postsinptica.
9. En resumen, el efecto neto de los agentes
mencionados, es incrementar la transmisin
serotoninrgica.
10. Los agentes tetracclicos no parecen inter-
ferir con la recaptacin axonal de catecolami-
nas. La mayor disponibilidad de NA en la si-
napsis se debera a un bloqueo de los recept o-
res Alfa 2 presinpticos.
11. Los tricclicos tambin son antagonistaqs
de los receptores muscarnicos y de los hista-
minrgicos H1 y H2. Como fuera especificado
precedentemente, tambin bloquean los Alfa

DROGAS ANTIDEPRESIVAS
Frmaco Inhibe Recap- Accin Anti- Accin
tacin de: colinrgica Sedativa

1. TRICCLICOS
Imipramina NA y 5-HT +++ +
Monoclorimi- NA y 5-HT ++ +
pramina
Desipramina NA + ++
Trimipramina NA + +
Amitriptilina NA y 5-HT +++ +++
Nortripilina NA (potente) ++ ++
5-HT (dbil)
Protriptilina NA ++ +
Doxepina NA y 5-HT ++ ++
2. TETRACCLICOS

Mianserina Antag. Alfa 2 _ +++

Maprotilina NA (potente) ++ ++
3. INHIBIDORES RECAPTACIN DE 5-HT

Fluoxetina 5-HT (potente) _ _

Sertralina 5-HT _ _
Fluvoxamina 5-HT _ _
Trazadona 5-HT (Antag.
central) _ _
4. INHIBIDORES DE MAO - A Y MAO B

Tranilcipromina (no hidraznico)

Pargilina (no hidraznico)
Nialamida (hidraznico)
Fenelzina (hidraznico)

5. INHIBIDORES SELECTIVOS DE MAO - A REVERSIBLES

Moclobemida (RIMA)
Brofaromina
Toloxatone

6. INHIBIDORES DE MAO - B
Deprenil o Selegilina

7. SALES DE LITIO
Carbonato de Litio.

12. Ninguno de los antidepresivos parece ejer-

cer acciones importantes en el sistema dopa- En resumen, la accin de los antidepresivos
minrgico, al contrario de los neurolpticos que ocurrira por un aumento de la disponibilidad de
son antagonistas de la DA. NA y sobre todo 5-HT en la hendidura sinptica,

80
por inhibicin de la recaptacin axonal de las
monoaminas. El desarrollo de los efectos anti-
depresivos demora 2-3 semanas o a veces mas
en aparecer, porque el incremento de la con-
centracin de los neurotransmis ores en el es-
pacio intersinptico activa los autoreceptores
presinpticos, que inhiben la liberacin de los
mismos y se recupera el equilibrio inicial.
Sin embargo, el mantenimiento de la teraputi-
ca origina una adaptacin progresiva de los
receptores presinpticos por disminucin de la
sensibilidad y por regulacin en descenso.
De esa manera, luego de 2-3 semanas de tra-
tamiento, a pesar de la mayor concentracin
de los neurotransmisores en la hendidura, no se
produce la autoregulacin negativa de la libera-
cin fisiolgica. El resultado final, luego de ese
tiempo, es el incremento de la transmisin
noradrenrgica y serotoninrgica principalmen-
te, o su potenciacin en las estructuras cere-
brales involucradas.
El bloqueo de los receptores muscarnicos, de
los H1 y H2 y de los Alfa 1, por los frmacos
tricclicos, se relaciona primariamente con los
efectos adversos de estos agentes (efectos
anticolinrgicos, sedacin, hipotensin ortost-
tica) y no con sus acciones antidepresivas.
El incremento de la transmisin serotoninrgica
por parte de los agentes antidepresivos es co-
incidente con las teorias que involucran a la
serotonina en la genesis de la depresin. Algu-
nos investigadores postulan que la depresin
psquica esta relacionada con una funcin n i-
crementada de los autoreceptores presinpticos
de 5-HT que trae como consecuencia una
inhibicin de la transmisin serotoninrgica.
Coincidentemente con esta postulacin, tam-
bin fue demostrado que la supresin del tripto-
fano, precursor en la sntesis de la 5-HT, de la
dieta, produce una depresin moderada o leve
en personas normales, y agrava la depresin de
pacientes deprimidos . La administracin del
triptofano hace desaparecer el cuadro clnico o
provoca una importante mejoria. La 5-HT es
tambin esencial para el mantenimiento de
funciones orgnicas como el sueo, ritmos
circadianos y la temperatura corporal, funciones
que se encuentran alteradas en los pacientes
con depresin. Todos estos hallazgos y el me-
jor conocimiento los mecanismos de accin de
las drogas antidepresivas, tienden a ratificar la
relacin entre dficit de la transmisin de la
transmisin serotoninrgica y la gnesis de la
depresin psquica.
81
ACCIONES FARMACOLGICAS
Sistema Nervioso Central:
Accin Psicotrpica Antidepresiva: En per-
sonas normales los antidepresivos no producen
efectos muy aparentes, salvo ligera euforia y
discreta sedacin o sonmolencia n i icial, can-
sancio, efectos anticolinrgicos y dificultad
para la concentracin, principalmente on los
tricclicos.. En cambio en pacientes con de-
presin, luego de un periodo de latencia de 2 a
3 semanas, el estado de nimo comienza a
mejorar, el humor tambin mejora, y aparece
paulatinamente una sensacin de bienestar.
Los trastornos del sueo tienden a desaparecer
y disminuye el nmero de veces que el paciente
se despierta. Disminuye el nmero de REM
(movimientos oculares rpidos) y aumenta la
latencia o tiempo de aparicin de los REM, una
vez iniciado el sueo.La amitriptilina, la clorimi-
pramina y la trazadona son especialmente se-
dantes, en tal sentido. Tambin los IMAO corri-
gen los trastornos del sueo, insomnio o hiper-
somnia.
Por accin de los antidepresivos, el apetito
mejora progresivamente, lo mismo que se eleva
la autoestima y disminuyen las ideas de culpa.
No todos los pacientes responden con una
mejora similar. Aparentemente la depresion
mayor recurrente es la forma clnica que res-
ponde mejor. Un escaso nmero de pacientes
no responde al tratamiento, aunque tambin es
frecuente observar insuficientes dosis y aban-
dono precoz del tratamiento por no obtenerse
respuesta rpidamente.
En algunos pacientes, el efecto antidepresivo
puede desencadenar un cuadro de excitacin
hipomanaca o mana franca, sobre todo en
pacientes con trastornos bipolares y con dosis
altas. Debe considerarse en tal sentido, que la
fluoxetina y congneres tienen efectos estimu-
lantes, y se presume (ya que no existen evi-
dencias definitivas), que tambin incrementan
en los pacientes la hostilidad y agres ividad.
Excluyendo estos pacientes, la incidencia de
hipomana o mana es de menos del 1 %.
Acciones sobre SNA:
Los derivados tricclicos poseen un potente
efecto anticolinrgico , particularmente anti-
muscarnico de tipo atropnico. Los pacientes
tratados con tricclicos pueden desarrollar cons-
tipacin, disminucin de la secreciones exocri-
nas, de la salivacin, por ejemplo, midriasis,
visin borrosa, taquicardia, palpitaciones y re-
tencin urinaria. Este ltimo efecto puede ser
importante en pacientes de edad, sexo mascu-
lino, con adenoma de benigno de prstata, ya
que la complicacin es frecuente en los mis -
mos.
La fluoxetina y los inhibidores especficos de
la recaptacin de 5-HT, prcticamente carecen
de efectos anticolinrgicos.
Los agentes tetracclicos tambin ejercen
escasas acciones antimuscarnicas pero como
bloquen los receptores Alfa 2 presinpticos, los
Alfa 1, los 5-HT2, y los H1, poseen acciones
sedativas marcadas.
Los IMAO, aunque no son bloqueadores de los
receptores muscarnicos, producen con fre-
cuencia sequedad de boca, visin borrosa,
constipacin y trastornos de la miccin. Tam-
bin se ha observado aumento de la secrecin
sudoral localizada por activacin de los recepto-
res Alfa 1 de las glndulas sudorparas.
Acciones cardiovasculares.
Los agentes tricclicos pueden producir hipo-
tensin ortosttica, efecto relacionado con sus
acciones bloqueadoras Alfa 1 y taquicardia
sinusal por bloqueo muscarnico. Estas accio-
nes son frecuentes (5 al 20 %). Tambin pue-
den producir algunos trastornos del ritmo car-
daco, particularmente en pacientes con patolo-
ga preexistente como un bloqueo de rama por
ejemplo, y desencadenar un bloqueo A-V com-
pleto. Los triciclicos son adems cardiodepre-
sores, efecto tipo quinidina, que es potencial-
mente peligroso por las interacciones con otras
drogas, de accin similar. El ECG de los pa-
cientes tratados con tricclicos puede demos-
trar prolongacin de los tiempos de conduccin
(P-R ; QRS y Q-T), e inversin o aplanamiento
de la onda T. La mayor disponibilidad de cate-
colaminas a nivel miocrdico puede resultar en
varias formas de cardiotoxicidad. Por las razo-
nes aludidas, el estado funcional cardiovascular
de los pacientes tratados crnicamente con
antidepresivos tricclicos debe ser peridica-
mente evaluado.
La fluoxetina y otros inhibidores de la recap-
tacin de 5-HT producen pocos efectos carda-
cos. La trazadona incluso produce una leve
bradicardia.
82
Los IMAO no selectivos, del tipo de la tranilci-
promina o los hidraznicos como la fenelz ina,
producen frecuentemente hipotensin ortostti-
ca, invocndose varias razones como causa:
inhibicin dde la liberacin de NA por activacin
de los receptores Alfa 2 presinpticos, forma-
cin de octopamina, inhibicin de la tirosin-
hidroxilasa , todo ello por mayor disponibilidad
neuronal de la NA y DA. Por el mismo mec a-
nismo los IMAO, son agentes antihipertensivos,
aunque su uso en tal sentido es limitado. Ade-
ms la inhibicin irreversible de MAO, determi-
na que el efecto persiste por 2-3 semanas, ya
que la recuperacin depende de nueva sntesis
de de MAO. Ello puede llevar a una acumula-
cin de tiramina, precursor de las catecolami-
nas en el proceso biosinttico y tambin pre-
sente en numerosos alimentos. El exceso de
tiramina puede desencadenar uno de los efec-
tos adversos mas serios de los IMAO, la crisis
hipertensiva. Los IMAO-A, de accin revers i-
ble poseen menos efectos adversos cardiovas-
culares. La MAO-A metaboliza preferentemen-
te a la tiramina y como la accin de inhibidores
reversibles, como la meclobemida , dura slo
unas horas el efecto adverso mencionado es
mucho mas dificil de ocurrir. Por otra parte, los
inhibidores de la MAO-B, como el deprenil, a
las dosis que son necesarias en teraputica,
dejan de ser selectivos y afectan preferente-
mente el metabolismo de la DA, por lo que son
de utilidad en la enfermedad de Parkinson.
Otras acciones:
La fluoxetina y los inhibidores de la recaptacin
de 5-HT desarrollan efectos anorexgenos, que
deben ser cons iderados en la institucin del
tratamiento. Su indicacin sera mas convenien-
te en pacientes obesos. Estos agentes tambin
fueron involucrados en la regulacin del consu-
mo de alcohol en alcohlicos crnicos, redu-
ciendo el consumo.
EFECTOS ADVERSOS
Antidrepresivos Tricclicos:
La incidencia de efectos adversos de los agen-
tes tricclicos es relativamente elevada, 5 %
aproximadamente. Los mismos dependen prin-
cipalmente de las acciones que se generan por
el bloqueo de los receptores sobre los que ac-
tuan. Pueden mencionarase los siguientes:
1. Trastornos de la acomodacin visual, midri a-
sis y posibilidad de desarrollo de glaucoma o
complicacin de un glaucoma de ngulo estre-
cho.

2. Retencin urinaria ,sobre todo en ancianos
con hipertrofia prosttica. Miccin retardada.
3. Trastornos aparato digestivo: sequedad bu-
cal , trastornos para hablar, constipacin, dis-
minucin de las secreciones, retardo del tiempo
de vaciamiento gstrico, interacciones entre
drogas a nivel de la absorcin.
4 Efectos sobre SNC: Trastornos de la mem o-
ria, confusin, debilidad, fatiga, delirio (tipo
atropnico). Sedacin. Adems, potenciacin de
la accin depresora de otros agentes como el
alcohol, barbitricos o benzodiacepi-
nas.ansiolticas. Reacciones extrapiramidales.
Temblor, (que responde a los betabloqueantes),
convulsiones tnico-clnicas, sobre todo en
nios. Hipomana o mania franca.
5. Efectos sobre aparato cardiovascular: hipo-
tensin ortosttica, taquicardia, modificaciones
del ECG (prolongacion del P-R, QRS y Q-T).
Bloqueo A-V. Depresin miocrdica. Precipita-
cin de una insuficiencia cardiaca en pacientes
predispuestos.
6. Trastornos de la funcin sexual: disminucin
de la lbido, anorgasmia, impotencia.
7. Erupciones cutaneas, agranulocitosis, icte-
ricia colestsica, aumento de peso (efecto co-
mn de los antidepresivos, a excepcin de la
fluoxetina y congneres). Sudoracin excesiva,
de causa no bien determinada.
Inhibidores de MAO:
1. Hipotensin ortosttica, por la desregulacin
noradrenrgica. Posibilidad de crisis hipertensi-
va, sindrome tiramnico o sindrome del queso,
sobre todo con los IMAO irreversibles. La crisis
hipertensiva por IMAO debe ser tratada con un
bloqueador de los receptores Alfa 1, de accin
rpida y corta vida media como la fentolamina
(Regitina) , i.v., 5-10 mg
2. Hepatotoxicidad: ictericia hepatocelular (mas
grave con los compuestos hidraznicos).
3. Irritabilidad, hiperreflexia, trastornos de la
eyaculacin y de la lbido, agitacin y alucina-
ciones, sobre todo en casos de sobredosifica-
cin.
Inhibidores de la Recaptacin de 5 -HT.
83
La fluoxetina y sus congneres no producen
efectos anticolinrgicos. Tampoco producen
hipotensin ortosttica o trastornos del ritmo
cardaco. Por ello son considerados agentes
mas seguros que los tricclicos o IMAO.
1. Sin embargo, son frecuentes otros efectos
adversos como la nausea, anorexia y diarrea.
Tambin ansiedad, nerviosismo, insomnio, ma-
reos, fatiga o astenia, sudoracin y disfuncin
sexual como disminucin de la lbido y trastor-
nos de la eyaculacin. La frecuencia de estos
los efectos adversos es de 5 a 30 %. Un pe-
queo porcentaje de pacientes debe suspender
la administracin de fluoxetina por los efectos
adversos, pero debido a la vida media relativa-
mente prolongada de este agente y su metabo-
lito activo, norfluoxetina, la desaparicin de los
efectos adversos puede demorar en resolverse.
Otros efectos frecuentes derivan de sus accio-
nes estimulantes: ansiedad, nerviosismo, tem-
blor e insomnio.
2. Pueden desencadenar hipomana o mana
franca , sobre todo en pacientes con trastornos
bipolares. Tambin reacciones psicticas o
paranoides. Se han registrado reacciones dis-
tnicas, convulsiones, disquinesia orolingual,
acatisia y empeoramiento de reacciones extra-
piramidales en pacientes tratados con neurolp-
ticos.
3. Poco despus de la comercializacin de la
fluoxetina, se describieron sospechas acerca
que podra inducir ideacin suicida y compor-
tamiento violento. El primer efecto (ideacin
suicida), ha sido descartadio en la actualidad
pero se sigue dudando que no aumente la agre-
sividad y la hostilidad.
INTERACCIONES ENTRE DROGAS.
Los agentes antidepresivos pueden provocar
graves interacciones cuando se administran
conjuntamente y adems interaccionan con
otros frmacos o comidas por lo que su uso
teraputico debe ser cuidadoso en todos los
casos.
La interaccin de antidepresivos tricclicos con
IMAO puede desencadenar graves efectos ca-
racterizados por hiperpirexia, excitacin del
SNC, convulsiones, hipertensin arterial y co-
ma. Su mecanismo no es bien conocido. Se
aconseja un periodo libre de frmacos de por lo
menos 14 dias para prescribir el otro. En la
actualidad se ha experimentado con la combi-
nacin de IMAO con tricclicos, en dosis pe-
queas, vigilando sus efectos.
Los tricclicos tambin potencian la accin del
alcohol y otros depresores del SNC. Los efec-
tos de los tricclicos pueden potenciarse si se
administran conjuntamente con fenitoina, fenil-
butazona, aspirina, neurolpticos derivados de
la fenotiazina, ya que los mismos desplazan a
los tricclicos del transportador plasmt ico, la
albmina, incrementando su fraccin libre. De la
misma manera tambin potencian sus efectos
por inhibicin del metabolismo los anticoncepti-
vos hormonales y otros esteroides, el metilfeni-
dato, otros neurolpticos, la cimetidina, el pro-
pranolol. Finalmente, los barbitricos y el taba-
quismo activan su metabolismo por induccin
enzimtica.
Los IMAO producen producen un marcado n i-
cremento de las concentraciones de las aminas
bigenas en el sistema nervioso. Por lo tanto la
administracin conjunta de agentes como las
anfetaminas, efedrina, tiramina (presente en
muchas comidas , vinos aejos, quesos est a-
cionados), levodopa, aminas simpaticomimti-
cas , nafazolina, pseudoefedrina y otras, produ-
cen un desplazamiento de las catecolaminas
almacenadas que pasan al espacio intersinpti-
co y pueden desencadenar graves reacciones
hipertensivas. Se han descripto accidentes
cerebrovasculares y muerte por este mecanis-
mo.
Los inhibidores de la recaptacin de 5-HT,
fluoxetina y derivados, tambin pueden producir
84
graves interacciones. La interaccin con triccli-
cos ya fu mencionada. La fluoxetina inhibe un
citocromo P-450 , conocido como CYP2D6,
enzima que metaboliza a los tricclicos. El re-
sultado de la administracin conjunta puede
entonces producir un aumento de la concentra-
cin plasmtica de los tricclicos de 4 a 5 veces
la concentracin inicial con efectos de intoxica-
cin por estos ltimos. La interaccin con neu-
rolticos puede tambien ser de gravedad. Es un
efecto de inhibicin enzimtica de la fluoxetina
para los neurolpticos y viceversa. Por ejemplo
la concentracin de haloperidol puede incre-
mentarse marcadamente si se lo administra en
conjunto con fluoxetina.
La administracin conjunta de fluoxetina e
IMAO, puede desencadenar el sindrome de la
serotonina caracterizado por gran ansiedad,
inquietud extrema, temblores, escalofrios, in-
coordinacin, insomnio y efectos cardiova scula-
res. Puede ser fatal. Ha ocurrido incluso en
pacientes que han suprimido la fluoxetina una o
dos semanas antes de los IMAO. La combina-
cin de fluoxetina y carbamazepina puede tam-
bien desencadenar el sindrome de la serotoni-
na.
Otros agentes no psicotrpicos, como algunos
betabloqueantes como el metoprolol y varios
antiarrtmicos son tambin metabolizados por la
enzima CYP2D6 y por lo tanto su combinacin
con fluoxetina puede resultar en intoxicacin
por dichos frmacos.
CAPITULO 7

FRMACOS QUE PUEDEN CAUSAR SNTOMAS PSIQUITRICOS

M.Valsecia - L. Malgor

Muchos frmacos frecuentemente utilizados

pueden producir sntomas mentales graves
entre los que se incluyen: depresin y tras-
tornos que pueden semejar esquizofrenia.
Estos efectos adversos pueden estar rela-
cionados con la dosis o pueden ser idiosin-
crsicos.
Los sntomas psiquitricos que aparecen
mientras los pacientes toman un frmaco
desaparecen normalmente al suspender el
tratamiento, pero algunos compuestos pue-
den ocasionar sntomas al interrumpir su
administracin. La suspensin del alcohol o
sedantes pueden producir psicosis de absti-
nencia en aquellos pacientes que ingresan
al hospital. Con algunos frmacos de accin
prolongada como el diazepam, las reaccio-
nes de abstinencia pueden aparecer ms
tardamente.
Algunos sntomas psiquitricos pueden ser
causados por el frmaco o por el proceso
patolgico. Los pacientes con lupus eritema-
toso diseminado pueden desarrollar snto-
mas psiquitricos debido a la cerebritis
lpica o al corticoide utilizado para tratar la
enfermedad; la situacin clnica determ inar
si debe aumentarse o reducirse la dosis del
frmaco. Muchos medicamentos pueden
ocasionar ataques de porfiria y asociarse a
sntomas psiquitricos.
En la tabla siguiente se enumeran frm acos
que pueden ocasionar sntomas psiquitri-
cos. No se incluye el alcohol y alucingenos
o interacciones entre drogas que pueden
ocasionar sntomas psiquitricos..

Frmacos Reacciones
Aciclovir, ganciclovir Alucinaciones, temores, confusin,
insomnio, hiperacusia, paranoia,
depresin
Alprazolam y otras ben- Amnesia, confusin mental, compor-
zodiacepinas tamiento agresivo, excitacin psqui-
ca, paranoia, depresin, pesadillas,
mana.
Amantadina Alucinaciones visuales, ilusiones
paranoicas, pesadillas, mana, exa-
cerbacin de la esquizofrenia
Amfotericina B Delirio
Acido aminocaproico Delirio agudo alucinaciones
Amiodarona Delirio alucinaciones
Antidepresivos tricclicos Delirio tipo atropnico
Anablicos esteroides Agresin, mana , depresin, psico-
sis
Amfetamnicos Conducta extravagante, alucinacio-
nes, paranoia, agitacin, ansiedad,
sntomas manacos, depresin.
Anticolinrgicos Confusin, amnesia, desorientacin,
despersonalizacin, delirio, alucina-
ciones auditivas y visuales, temor,
paranoia, agitacin, conducta extra-
vagante. Habla incoherente.
Anticonceptivos orales depresin
Anticonvulsivos Agitacin, confusin, delirio, depre-
A dosis altas, especialmente
en pacientes con IRC.
Durante el tratamiento o en la
abstinencia, ms frecuente en
ancianos
Ms frecuente en ancianos
Con uso I.V. o intratecal
Despus de administrar inyec-
cin i.v. en dosis alta
Generalmente con sobredosis
y abuso. Tambin en casos de
abstinencia
Sobre todo en nios y ancia-
nos en dosis altas. Tambin
fue comunicado con escopo-
lamina transdermica
Con dosis altas o picos plas-

85
 sin, psicosis, agresividad, mana, maticos elevados
encefalopata txica.
Antihistamnicos Alucinaciones Con sobredosis
Antiinflamatorios no este- Paranoia, depresin, confusin, an-
roides siedad, desorientacin y alucinacio-
nes
Atenolol, propranolol, etc Depresin, insomnio, confusin, pe- Con dosis normales, incluso
sadillas, alucinaciones, paranoia, con el uso oftlmico.
delirio, mana, hiperactividad.
Biperideno (Akinetn) Confusin, amnesia, desorientacin,
despersonalizacin, delirio, alucina-
ciones auditivas y visuales, temor,
paranoia, agitacin, conducta extra-
vagante. Habla incoherente.
Bromocriptina Mana, delirio, paranoia, alucinacio- No relacionado con la dosis y
nes, conducta agresiva, recada es- puede persistir durante sem a-
quizofrnica, ansiedad. nas despus de suspender el
tratamiento.
Buprenorfina y opiceos Pesadillas, ansiedad, agitacin, eufo- Generalmente con dosis altas
ria, disforia, depresin, paranoia y
alucinaciones
Buspirona (Bespar) Delirio, mana, ataques de pnico
Captopril, enalapril, etc. ansiedad grave, alucinaciones, in- En pacientes deprimidos
somnio, mana
Carbamacepina Agitacin, confusin, delirio, depre-
sin, psicosis, agresividad, mana,
encefalopata txica.
Cefalosporinas Confusin, desorientacin paranoia,
alucinaciones
Ciclosporina Alucinaciones mana
Cimetidina, ranitidina, Confusin, alucinaciones
Famotidina
Ciprofloxacina y otras Delirio, psicosis
quinolonas
Clomifeno Sntomas de esquizofrenia, paranoia
Clonidina, alfa metil dopa delirio, alucinaciones, depresin,
amnesia, pesadillas, psicosis
Clorambucil Alucinaciones, letargia, convulsiones, con dosis altas
estupor
Cloroprocana y procana Alucinaciones, convulsiones, delirio,
depresin, pnico
Clozapina Delirio Puede evitarse dando lenta-
mente la dosis
Corticoides mana, depresin, confusin, para-
noia, alucinaciones, catatonia
Dapsona Insomnio, agitacin, alucinaciones,
mana, depresin
Digitlicos Pesadillas, confusin, paranoia, de- Con dosis altas y en ancianos
presin, alucinaciones visuales
Diltiazem, Nifedipina Depresin, ideas suicidas, irritabili-
dad, pnico.
Flecanida Alucinaciones visuales
Fluoxetina Mana, hipomana, despersonaliza-
cin
Gentamicina, y otros Confusin, desorientacin, alucina-
amoniglucsidos ciones

86
Interfern Delirio, paranoia, depresin, ansie-
dad, ideas suicidas
Iodoexol Confusin, desorientacin
Isocarboxazida Mana insomnio, ansiedad, delirio
paranoico
Isoniazida Agitacin, paranoia, depresin, an-
siedad.
Dinitrato de isosorbide Alucinaciones, depresin, ideas sui-
cidas
Isotretinoina Depresin
Ketoconazol Confusin, alucinaciones
LevoDOPA delirio, depresin, agitacin, pesadi- Frecuente con uso prolongado
llas, terror nocturno, alucinaciones, y en ancianos
paranoia
L-Glutamina Grandiosidad, hiperactividad, hiper- En sexo masculino
sexualidad
Lovastatina, pravastatina Depresin
Metoclopramida Mana, depresin grave, llanto, delirio
Metronidazol Depresin, agitacin, llanto incontro-
lable, desorientacin, alucinaciones
Misoprostol Delirio
Ac. Nalidxico Confusin, depresin, alucinaciones
Naloxona Conducta violenta
Podofilina Delirio, paranoia, conducta extrava- Uso oral en nios y tpico en
gante adultos
Politiazidas y otros diur- Depresin, ideacin suicida
ticos
Prazosin Alucinaciones, depresin, paranoia
Quinidina Confusin
Reserpina Depresin, pesadillas
Salbutamol Alucinaciones, paranoia
Sulfas y TMPS Confusin, desorientacin, depresin,
euforia, alucinaciones, psicosis
Tamoxifen delirio
Teofilina Delirio, abstinencia, hiperactividad,
mutismo, ansiedad, mana
Tiabendazol Psicosis
Hormonas tiroideas Mana, depresin, alucinaciones,
paranoia
Trazodona Delirio, alucinaciones, paranoia, ma-
na
Vincristina Alucinaciones
Zidovudina AZT Mana, paranoia, alucinaciones

87
CAPTULO 8:
FARMACODEPENDENCIA - DROGADICCIN
L.A.MALGOR-M.E.VALSECIA
La farmacodependencia o drogadiccin
forma parte de los que se considera FARMA-
COLOGA SOCIAL que es una rama de la
farmacologa que se ocupa del estudio del
uso de los frmacos en relacin con el medio
ambiente social y cultural. En las sociedades
actuales, la Farmacologa social, se relaciona
principalmente con el uso indebido de drogas
o el abuso del consumo de frmacos por el
ser humano, frecuentemente con fines no
mdicos.
La disponibilidad de drogas usadas con fines
teraputicos y de otras sustancias qumicas
que representan peligros toxicolgicos para
los individuos es controlada y regulada, en
general en las sociedades modernas por el
gobierno. Las drogas que son consideradas
cientficamente peligrosas por su actividad
toxicomangena, son controladas estrecha-
mente en su produccin, distribucin y venta
y aquellas que no tienen actividad teraputica
til son prohibidas por completo.
Existe una gran cantidad de frmacos que
pueden modificar el estado de nimo, los sen-
timientos, las emociones, el pensamiento y el
juicio crtico.
Muchos de estos frmacos son de pres-
cripcin mdica, tiles para el tratamiento de
enfermedades que afectan al ser humano, y
que tambin pueden producir dependencia y
adiccin. Estas drogas deben utilizarse con
estrecho control mdico por su potencialidad
toxicomangena y adictiva. Podemos mencio-
nar a los ansiolticos, drogas que actualmente
son de prescripcin masiva y abus iva, a los
hipnticos, hipnoanalgsicos, estimulantes
psicomotores y otros.
Algunas otras drogas tambin con capacidad
toxicomangena no tienen uso mdico o si lo
tienen es muy limitado, pero son drogas per-
judiciales para la salud como el alcohol, la ni-
cotina y las xantinas (cafena). Estas drogas
son aceptadas socialmente , dicho esto en
el sentido de ser "permitidas legalmente" para
88
su consumo a pesar de sus efectos toxico-
mangenos e indeseables.
Y por ltimo podemos decir que existen fr-
macos ilegales, que no tienen aplicacin en
medicina humana y que sin embargo son to-
xicomangenas, capaces de causar graves
sndromes de dependencia y adiccin. Entre
ellos puede mencionarse la cocana, mari-
huana, herona, y el LSD-25. Existe un mer-
cado cientfico que se mueve al margen de la
sociedad y de las leyes, que se encarga de la
produccin ilegal de estas drogas, a veces
con mximo grado de pureza y sofisticada
tecnologa.
Surge as la necesidad de clarificar acerca de
los frmacos que pueden producir adiccin y
en tal sentido sern considerados no solo
aquellos ms conocidos por la comunidad,
por su publicidad como tales, o por la ilegali-
dad de su tenencia o trfico sino tambin
aquellos frmacos que son comnmente utili-
zados en medicina, "inocentes" desde el pun-
to de vista mdico-legal y que sin embargo
por su amplio uso son capaces de provocar
todos y cada uno de los fnomenos de la dro-
ga dependencia con los efectos deletreos
para el individuo y la sociedad.
La drogadiccin o farmacodependencia es en-
tonces una enfermedad BIOPSICOSOCIAL
que se caracteriza por un abuso se sustan-
cias qumicas que modifican el estado de
nimo, capaces de provocar una compulsin
irracional e irresistible para continuar con el
uso de dichas sustancias y que genera inevi-
tablemente un dao para el individuo y para la
sociedad.
DEFINICIONES Y CONCEPTOS BSICOS.
DROGA o FARMACO: Existen numerosas
definiciones segn el enfoque que se desee
destacar. La ms general es la siguiente:
Droga o frmaco es toda sus tancia qumica, natu -
ral, semisinttica o sinttica, utilizada para el dia -
gnstico, la prevencin o el tratamiento de enfer-
medades que afectan a los seres humanos.
Se excluyen de esta definicin a numerosas
drogas que no tienen uso mdico muchas de
las cuales pueden afectar a las personas
desde el punto de vista toxicolgico o adict i-
vo, por eso otra definicin sera:
Droga o frmaco es toda sustancia que puede
modificar o afectar la salud de los seres vi-
vientes.
En medicina, el trmino droga o frmaco sig-
nifica simplemente el principio activo o la sus-
tancia qumica que forman parte de los medi-
camentos que se utilizan habitualmente en te-
raputica clnica.
Sin embargo a nivel popular el trmino DRO-
GA fue identificandose poco a poco con aque-
llas sustancia qumicas capaces de provocar
adiccin o farmacodependencia en algunas de
sus formas. En realidad este es un concepto
incorrecto que puede originar confusiones y
por ello preferimos el agregado del trmino
toxicomangenas :
Drogas toxicomangenas son todos
los frmacos, de uso mdico o no,
capaces de provocar adiccin o far-
macodepen dencia.
USO INDEBIDO DE FRMACOS. AUTOAD-
MINISTRACIN Y ABUSO:
En las sociedades modernas el hombre vive
rodeado de sustancia qumicas que se utili-
zan con las finalidades ms diversas. El uso
indebido se refiere a la situacin frecuente
mediante la cual se utilizan frmacos con fi-
nes no mdicos o con fines mdicos pero en
forma irracional, sin tener en cuenta los as-
pectos farmacocinticos y farmacodinmicos
de las drogas en relacin con la fisiopatologa
de la enfermedad que se pretende tratar. El
uso indebido se relaciona tambin con la au-
toadministracin, situacin en la que los pa-
cientes utilizan drogas de acuerdo a a su pro-
pio criterio, o a veces guiandose por el criterio
de terceras pers onas no mdicas. Dentro de
este contexto existen personalidades predis-
puestas, frecuentemente psicopticas, en las
que se desarrolla una tendencia al uso per-
manente e indiscriminado de drogas para re-
solver problemas de salud y muchas veces
89
otros problemas de la vida cotidiana. Frecuen-
temente se crea un ambiente propicio para el
uso indebido de los frmacos, muchas veces
inducido por el mismo mdico, generandose
diversos efectos adversos o distintas formas
de dependencia o franca drogadiccin como
por ejemplo con el uso de ansiolticos o psi-
coestimulantes.
HBITO O ACOSTUMBRAMIENTO: El uso
reiterado, repetitivo de una droga en forma in-
discriminada, genera en personas predispues-
tas el hbito o el acostumbramiento a la
misma. Es una situacin que se caracteriza
por el deseo, generalmente no compulsivo de
tomar una o ms drogas que a veces genera
efectos adversos.
En el acostumbramiento no se desarrollan to-
das las caractersticas de la fa rmacodepen-
dencia pudiendo generarse un dao ms que
nada individual y no social. En este tema
existe una gran variacin. Algunas personas
se abstienen despus de experimentar el uso
de una droga, otras la siguen utilizando como
un hbito simple sin establecer dependencia
y otros individuos se convierten rpidamente
en drogadictos compulsivos. Por ello el hbito
o acostumbramiento al uso de drogas consti-
tuye un verdadero peligro para la sociedad.
Muchos factores influyen en la mayor o menor
vulnerabilidad que presentan los seres huma-
nos para la habituacin o para el uso indiscri-
minado o compulsivo de una droga. Existen
factores sociales como por ejemplo la mayor
o menor aceptacin social del uso de una
droga (nicotina, alcohol, benzodiacepinas,
yerba mate, caf, etc.) o factores que surgen
de la prohibicin legal del uso de algunas sus-
tancias qumicas o actitudes de tipo recre a-
tivas que inducen el uso de distintas sustan-
cias qumicas, a veces en mezclas irraciona-
les como alcohol, marihuana, antitusivos, an-
tiparkinsonianos, antihistamnicos, anticoli-
nrgicos y otros.
Tambin pueden ser importantes para la habi-
tuacin factores ambientales o de la comuni-
dad que originan en los individuos tensiones
psquicas permanentes, frustraciones, etc. En
estos casos los individuos con personalidad
predispuesta la hbito para el consumo de
drogas, sea esta legal o ilegal, desarrollan
con mayor frecuencia una tendencia al con-
sumo irracional de drogas. Por ejemplo se ha
observado que los fumadores de tabaco son
ms proclives a u f mar marihuana que los no
fumadores. La mayor o menor aceptacin del
uso de drogas preligrosas por la sociedad
tambin influye significativamente en el abuso
de drogas. As, en ambientes muy permisivos
donde casi se acepta socialmente el uso de
marihuana, se incrementa rpidamente el uso
de otras drogas como la cocana, los alucin-
genos, el LSD-25 o la herona.
Por lo tanto el hbito simple o la habituacin
al consumo de drogas constituye con fre-
cuencia el camino inicial a formas mucho
ms graves de drogadiccin.
La habituacin o acostumbramiento al uso de
drogas tiene las siguientes caractersticas:
Hbito o acostumbramiento:
a) No existe compulsin, sino un simple deseo.
b) No dependencia fsica, ni sndrome de absti-
nencia.
c) Efectos perjudiciales solamente para el ind i-
viduo.
TOLERANCIA: La tolerancia es un fenmeno
farmacolgico que consiste en la prdida pro-
gresiva de los efectos de una droga ante su
uso reiterado en el tiempo, lo que obliga a in-
crementar las dosis para recuperar el efecto
inicial. Ante el uso permanente de la dosis
mayor, nuevamente el efecto tiende a perder-
se con el transcurrir del tiempo, lo que obliga
a un nuevo aumento de dosis y as sucesiva-
mente.
La tolerancia es un fenmeno que se des arro-
lla frecuentemente en los pacientes habitua-
dos o adictos a drogas y merced a su desa-
rrollo un individuo puede finalmente tolerar do-
sis tan grandes que seran mortales en mu-
chos casos, si se las utiliza de entrada. Por
ejemplo es comn que un morfinmano reciba
diariamente dosis de 300 a 500 mg, siendo
que la dosis teraputica que desarrolla todas
las acciones farmacolgicas en un paciente
es de 10 a 20 mg y la dosis mortal para un
individuo no tolerante es de 80-100 mg. La
administracin de 500 mg de morfina a cual-
quier persona, por primera vez, sera inevita-
blemente letal en el trm ino de pocas horas,
por depresin respiratoria y cardiovascular.
Los mecanismos de la tolerancia han sido es-
tudiados profundamente a nivel celular, subce-
lular y an molecular. Existen en tal sentido
90
dos grandes formas o tipos de tolerancia a las
drogas:
a) Tolerancia farmacocintica o metab-
lica:
Ocurre generalmente por induccin enzimti-
ca, en este caso las drogas que desarrollan
tolerancia incrementan la tasa metablica o
ade biotransformacin, perdiendo sus efe ctos
y eliminandose del organismo en forma mu-
cho ms rpida e intensamente en relacin
con el transcurso del tiempo. Por induccin
enzimtica estas drogas tienen la pr opiedad
de estimular en el hgado, y ms particular-
mente en el llamado sistema enzimtico mi-
crosomal heptico, la sntesis de las enzimas
que las metabolizan o biotransforman. Los
mecanismos de la induccin enzimtica fu e-
ron considerados anteriormente en el tema de
Farmacologa General (biotransformacin o
metabolizacin de las drogas).
A raz de las administraciones diarias y conti-
nuas y con el transcurrir de los das, la snte-
sis de las enzimas se incrementa progresi-
vamente y la metabolizacin de las mismas
cantidades de la droga administrada se hace
muy intensa y rpida perdiendose sus efectos
iniciales. Estos efectos solo pueden recupe-
rarse aumentando las dosis a un nivel capaz
de superar la accin enzimtica, inicindose
un nuevo ciclo.
b)Tolerancia farmacodinmica:
Esta forma de tolerancia es la consecuencia
de cambios adaptativos de las clulas afe cta-
das por la accin de una droga determinada.
En este caso las clulas desarrollan meca-
nismos intrnsecos moleculares, enzimticos,
de regulacin de receptores especficos y
otros, mediante los cuales las clulas se
adaptan a la accin de una droga determ inada
y no responde con la misma intensidad a la
accin de la droga. La neuroadaptacin a los
opiceos o al alcohol es un ejemplo de este
tipo de tolerancia.
Una diferencia fundamental entre ambos tipos
de tolerancia es la concentracin plasmtica
de la droga utilizada crnicamente. Mientras
que en la tolerancia farmacocintica o meta-
blica la concentracin plasmtica disminuye
progresivamente, por incremento de la bio-
transformacin de la droga, en la tolerancia
farmacodinmica la concentracin plasmtica
es proporcional a las dosis adm inistrada.
La tolerancia puede ser tambin Tolerancia
simple , que es aquella en que el mecanismo
se desarrolla exclusivamente para la droga en
uso y tolerancia cruzada , que es aquella en
que la tolerancia a una droga determina la
existencia del mismo fenmeno para otras
drogas, como por ejemplo morfina y herona
o metadona. Barbitricos y alcohol.
DEPENDENCIA PSIQUICA:
En la dependencia psquica solo hay un de-
seo de administrarse una droga, sin necesi-
dad imperiosa, en este caso el paciente utili-
za la droga como un apoyo psicolgico y a
veces para sentir cierta sensacin de bienes-
tar al que se ha habituado y le es til para en-
frentar las situaciones de las actividades coti-
dianas. En la dependencia psquica no resulta
difcil la supresin de la droga ya que no hay
desarrollo de un verdadero sndrome de absti-
nencia ante la situacin, sino solamente cier-
ta inquietud psicolgica. Es el primer paso
hacia la dependencia fsica y el desarrollo de
formas ms completas de adiccin. La de-
pendencia psquica, en las personalidades
predispuestas estimula el uso de otros frma-
cos adictivos. Para el tratamiento de este tipo
de dependencia es fundamental la psicotera-
pia.
DEPENDENCIA FSICA:
Este tipo de dependencia constituye la altera-
cin orgnica ms importante en adiccin a
drogas. Se desarrolla despus de la adminis-
tracin crnica de numerosos frmacos adicti-
vos. Es un estado que se caracteriza por la
necesidad inevitable de administrarse un fr-
maco para mantener un funcionamiento org-
nico general, dentro de lmites ms o menos
normales.
En el estado de dependencia fsica ha sido
posible detectar algunos cambios bioqumi-
cos y fisiolgicos a nivel celular en diversos
tejidos y sistemas orgnicos comprometidos
por la droga. El funcionamiento de diversos
rganos y sistemas se compromete con di-
chos cambios y dependen luego de adquirido
el estado de dependencia fsica de la exis-
tencia de cierta concentracin de la droga en
el organismo. Por eso la supresin brusca de
la droga puede producir importantes alteracio-
nes en el funcionamiento celular que por su-
puesto repercute en el funcionamiento de di-
versos rganos, originndose una alteracin
91
orgnica, generalmente grave, conocida como
sndrome de abstinencia .
Los mecanismos de la dependencia fsica
son variados y dependen de las drogas utili-
zadas y de los rganos y sistemas involucra-
dos. Generalmente el sistema nervioso cen-
tral se encuentra especialmente afectado. En
tal sentido diversos neurotransmisores juegan
un rol importante en la generacin de la de-
pendencia fsica y el sndrome de abstinen-
cia. Puede decirse que el mec anismo princi-
pal de la dependencia fsica, neuroadaptacin
o contradaptacin de mecanismos neuronales
que originan un estado definido como de: hi-
perexcitabilidad latente. Este es un fen-
meno que se pone de manifiesto ante la su-
presin de la droga que origina efectos "rebo-
tes" o de una respuesta exagerada. En gene-
ral el mecanismo ntimo de la dependencia
fsica y del sndrome de abstinencia es difcil
de explicar. Para cada tipo celular o tejido
afectado y para cada droga en especial, los
cambios son complejos e involucran neuro-
transmisores diferentes.
Algunos ejemplos pueden mencionarse en lo
referente a estos mecanismos ntimos de
neuroadaptacin en la dependencia fsica:
1) La droga puede provocar la inhibicin de
una enzima necesaria para la sntesis de un
neurotransmisor, enzima cuya produccin es
autorregulada por la concentracin del propio
neurotransmisor.
2) Al estar inhibida la enzima, se reduce la
sntesis del neurotransmisor.
3) Esto origina por autorregulacin, una induc -
cin enzimtica e incremento de la sntesis
de la enzima para reparar la situacin.
4) Las enzimas de nueva produccin son a su
vez inhibidas parcialmente por la droga.
5) En el balance, la sntesis del neurotransmi-
sor, aunque comprometida se sigue efectuan-
do.
6) Ante la supresin brusca de la droga se
crea una situacin especial a nivel celular ya
que existe una gran cantidad de la enzima
que queda en disponibilidad para incrementar
rpidamente la sntesis del neurotransmisor.
7) Se desarrollan entonces efectos "rebote"
ocasionados por el exceso del neurotransmi-
sor.
Estos cambios adaptativos y contradaptativos
pueden observarse por ejemplo por el uso de
opioides u opiceos en algunas regiones ce-
rebrales como por ejemplo el locus ceruleus.
En este caso se produce la inhibicin de la
adenilciclasa, mediada por la protena inhibi-
toria Gi, un efecto que es tambin producido
por agonistas alfa 2 adrenrgicos. La adminis-
tracin crnica de morfina, produce un au-
mento compensatorio de la adenilciclasa y de
la produccin del AMPc. Durante la supresin
de los opiceos estos mecanismos desarro-
llan la hiperexcitabilidad rebote en el locus ce-
ruleus. Este mecanismo intracelular comn
permite explicar la utilidad de la clonidina y de
agonis tas alfa 2 adrenrgicos de accin cen-
tral similares, para el tratamiento del sndro-
me de abs tinencia originado por la supresin
de los opiceos.
Otros mecanismos tambin pueden desarro-
llarse como consecuencia de la dependen-
dencia fsica a los opiceos. En tal sentido
pueden ocurrir cambios en la afinidad de los
receptores a los opiceos o mecanismos de
down o up regulation de estos receptores. In-
cluso se ha demostrado una disminucin de
la sntesis de proencefalina por la adm inistra-
cin crnica de morfina, situacin que puede
generar cambios neuroadaptativos ante la
brusca supresin.
Otro mecanismo de la dependencia fsica in-
cluyen el bloqueo de la va metablica o de un
neurotransmisor por la droga que provoca la
dependencia, en este caso de desarrolla pro-
gresivamente una va suplementaria o redun-
dante que reemplaza al mecanismo primario,
mantenindose una situacin normal. La su-
presin de la droga ocasiona la liberacin de
la va primaria con persistencia de la va re-
dundante, lo que puede explicar la hipersen-
sibilidad rebote.
Otros mecanismos han sido tambin postula-
dos para explicar los cambios ocurridos por la
dependencia fsica y el sndrome de abstinen-
cia. Estudios neurofarmacolgicos han de-
mostrado que la dopamina cerebral juega
un rol importante en los efectos de las dro-
gas de abuso como los opiceos, la amfeta-
mina, cocana, fenciclidina, etanol y nicotina.
92
Estas drogas tienen en comn la propiedad
de incrementar las concentraciones extracelu-
lares de dopamina, preferentemente en el n-
cleo accumbens en el sistema lmbico. En
realidad estas drogas adictivas estimulan la
liberacin de dopamina preferentemente en el
sistema dopaminrgico mesolmbico y es-
ta propiedad probablemente se relaciona con
los efectos psicoestimulantes y de recom-
pensa, ya que son anulados cuando se admi-
nistran antagonistas de dopamina, particular-
mente, de los receptores D1. La activacin de
receptores 5HT3 puede tambin relacionarse
con la liberacin de dopamina y el efecto de
drogas de abuso. Se ha demostrado que la
activacin de estos receptores en ciertas
reas potencian la capacidad de las drogas
de liberar dopamina mesolmbica. Antagonis-
tas de receptores 5HT3 han demostrado la
capacidad de anular el incremento de libera-
cin de dopamina producida por drogas como
la morfina y nicotina en las neuronas dopami-
nrgicas del sistema mesolmbico. Sin em-
bargo este efecto no ocurre con amfetamina y
cocana, que estimulan la liberacin de do-
pamina en forma independiente del sistema
triptaminrgico. Esto podra posibilitar el uso
de antagonistas de la 5HT3 en casos de de-
pendencia a estas drogas e incluso en tras-
tornos psiquitricos caracterizados por gran
ansiedad o sndromes esquizoafectivos.
SNDROME DE ABSTINENCIA:
La supresin brusca de la administracin de
la droga en el adicto, genera el desarrollo del
sndrome de abstinencia. Este sndrome ca-
racterstico para cada droga es temido por el
adicto por lo desagradable de sus sntomas,
por la gravedad de algunos de ellos, por la
posibilidad cierta de un desenlace mortal en
algunas circunstancias. El sndrome de abs-
tinencia origina la necesidad absoluta de se-
guir consumiendo la droga para evitar este
sndrome.
El sndrome de abstinencia de una droga se
caracteriza en general por desencadenar una
serie de efectos que son habitualmente con-
trarios a los efectos primarios de la droga in-
volucrada. As por ejemplo el sndrome de
abstinencia a los opiceos genera sntomas
que demuestran excitabilidad del sistema ner-
vioso central e incluso efectos perifricos,
como inquietud, irritabilidad, temblores, mi-
driasis, piloereccin cutnea, a medida que
progresa el sndrome puede notarse anorexia,
naseas, vmitos y diarrea. Tambin otros
depresores del SNC como los barbitricos y
las benzodiacepinas producen sntomas de
rebote con diversos grados de excitabilidad,
alteraciones paroxsticas del EEG, insomnio
pertinaz, gran irritabilidad y ansiedad y oc a-
sionalmente convulsiones tnico clnicas y
delirio. El sndrome de abstinencia al alcohol
es posiblemente uno de los ms conocidos y
estudiados con aparicin de un sndrome
tembloroso, convulsivo y alucinatorio conocido
como delirium tremens, que puede poner en
peligro la vida del adicto. El cuadro de aluc i-
naciones puede ser muy grave y se llama
alucinosis alcohlica.
Por el contrario, la adiccin la drogas que son
estimulantes del SNC producen un cuadro
caracterizado `por depresin, a veces muy in-
tensa, somnolencia, fatiga general, malestar,
disforia, hiperfagia, apata grave y falta de in-
ters y placer por la vida. Este cuadro se ob-
serva ante la supresin brusca de anfetam i-
nas, cocana y otros estimulantes.
SNDROME DE REFORZAMIENTO:
El desarrollo progresivo de dependencia fsica
genera en los adictos un estado particular de
ansiedad ante la posibilidad de la aparicin de
un sndrome de abstinencia por la falta de la
droga. Es comn que los adictos padezcan
sntomas iniciales de la abstinencia por irre-
gularidades temporales de la administracin
de los frmacos. En estos casos la adminis-
tracin de la dosis correspondiente produce
una sintomatologa especial de alivio rpido y
muchas veces placentero que induce en el
adicto una conducta de re forzamiento para
la continuidad del uso de la sustancia qumi-
ca adictiva. Cada vez que la administracin de
la droga alivia el malestar inicial de la absti-
nencia se recibe un refuerzo psicolgico y
neurolgico adicional. No es indispensable
que la sensacin de disconfort sea muy in-
tensa para que la admiistracin de la droga
refuerce la conducta adictiva.
Los efectos reforzadores de las drogas involu-
cran tambin a los sistemas dopaminrgicos
del rea tegmental ventral (ATV) del cerebro.
En esta regin se produce la liberacin de do-
pamina y una estimulacin del sistema meso-
corticolmbico por el uso de las drogas que
producen reforzamiento y esta liberacin pro-
duce efectos placenteros de recompensa y
alivio sintomtico.
93
USO COMPULSIVO:
Como una consecuencia de la dependencia f-
sica y de la posibilidad de la aparicin de un
sndrome de abstinencia, que muchas veces
el adicto ha experimentado, surge la necesi-
dad impostergable, imperiosa, de administrar-
se la droga adictiva en tiempos y formas
apropiados. Esta situacin induce en el sujeto
una compulsin con el objeto de conseguir
la droga a cualquier precio y en cualquier si-
tuacin. En la etapa final de la farmacodepen-
dencia el objetivo primordial de la vida del
adicto es evitar la aparicin del sndrome de
abstinencia. Si en los comienzos, la droga
utilizada era capaz de provocar algunos efe c-
tos euforizantes y agradables en esta etapa
final y por el desarrollo de tolerancia a mu-
chos de los efectos ya no se perciben prcti-
camente los mismos. Sin embargo el adicto
debe continuar imperiosamente con la admi-
nistracin de la droga con la finalidad exclusi-
va de evitar el temido sndrome de abstinen-
cia. Es decir que llegado a esta etapa, el pa-
ciente adicto utiliza la droga solo para poder
continuar una vida relativamente normal de-
biendo tener la droga en forma imprescindible.
EFECTOS NOCIVOS PARA EL INDIVIDUO Y
LA SOCIEDAD:
Los efectos de la drogadiccin constituyen un
grave problema mdico-social. Las conse-
cuencias finales son como vimos, perjudicia-
les en primera instancia para el propio indivi-
duo y posteriormente para su familia, su am-
biente laboral y para la comunidad. El pacien-
te adicto abandona pronto sus ambiciones,
ideales y proyectos, adoptando como objetivo
principal la tenencia de la sustancia a la que
es adicto.
La clula bsica de toda organizacin social,
la familia, tiende a disgregarse rpidamente
cuando un miembro fundamental de la misma,
el padre o la madre, desarrollan una drogadic-
cin. Con mayor frecuencia los j venes ado-
lescentes se sienten impulsados a experi-
mentar los efectos de sustancias qumicas
que modifiquen su estado de nimo, muchas
veces mezclando las mismas. Es comn el
uso conjunto, en el inicio de esta experien-
cias, de alcohol, ansiolticos, tabaco, algunos
antitusivos o antiparkinsonianos, con efectos
sobre SNC, para experimentar sensaciones
extravagantes. Este es el camino inicial para
el consumo de drogas peligrosas e ilegales
como marihuana o cocana, las que frecuen-
temente inducen a su vez el consumo de las
llamadas drogas pesadas como la herona,
LSD25, fenciclidina y otros alucingenos.
Aparecen entonces tras tornos de conducta,
el abandono escolar, cambio de amigos por
otros con conductas similares, necesidades
especiales de dinero y con frecuencia hechos
delictivos, prostitucin, promiscuidad y enfer-
medades de transmisin sexual. La utiliz a-
cin de la va i.v. y las jeringas compartidas
generan frecuentemente sepsis, hepatitis y el
temido sndrome de inmunodeficiencia adqui-
rida SIDA.
Todos los recursos disponibles del adicto
son utilizados para conseguir la droga, la
compulsin hace que todo se subordine al
uso de la droga toxicomangena, de tal mane-
ra que el individuo adicto generalmente term i-
na por abandonar su familia, deja de cumplir
sus obligaciones laborales y sociales, arras-
trando a la miseria a quienes lo rodean. As,
la actitud social del drogadicto lo convierte en
un ser negativo, peligroso para la sociedad,
que ha aprendido a moverse en un mundo ile-
gal, alejado del sector productivo en un am-
biente delictivo de traficantes y otros adictos
como l.
Este cuadro desolador desde el punto de vista
mdico social es an ms grave si recorda-
mos que para algunas drogas la situacin de
dependencia es persistente y frecuente incu-
rable. Los pacientes adictos a herona por
ejemplo, luego de ser sometidos a intensos
tratamientos adecuados en Institutos especia-
lizados, con toda una metodologa de reinser-
cin social luego de la curacin, sufren fre-
cuentemente una recada al mismo tpo de
adiccin estimandose que el 80% de ellos
vuelve al consumo de herona antes de los 12
meses del alta.
Luego de considerados todos los conceptos
referentes a drogadiccin se puede caracteri-
zar el fenmeno de la farmacodependencia en
los siguientes puntos:
1- Uso compulsivo: Existe un deseo extremo
y la necesidad de seguir consumiendo la dro-
ga para evitar el sndrome de abstinencia.
94
2-Tolerancia: Existe una tendencia a au-
mentar las dosis para seguir obteniendo los
mismos efectos iniciales.
3- Dependencia psquica, fsica y sndro-
me de abstinencia: El funcionamiento or-
gnico general y psicolgico depende a nivel
celular y molecular de los efectos de la droga
adictiva.
4- Efectos sociales nocivos: Existe un evi-
dente deterioro individual y social, tanto desde
el punto de vista familiar como laboral, y con
frecuencia una predisposicin gentica adicti-
va en la descendencia. El paciente adicto es
individuo costoso para la sociedad por su per-
manente mantenimiento y sus frecuentes re-
cadas.
Finalmente y en base a todo lo considerado
podemos considerar la siguiente definicin:
ADICTO: es un paciente acostumbrado al uso
habitual y excesivo de una sustancia qumica,
autoadministrada indiscriminadamente, siendo
incapaz de liberarse por si mismo de dicha
dependencia perjudicial para su salud.
CLASIFICACIN GENERAL DE DROGAS TOXI-
COMANGENAS
1- HIPNOANALGSICOS O ANALGSICOS
OPICEOS
2- HIPNTICOS Y SEDATIVOS
3- ANSIOLTICOS O TRANQUILIZANTES MENO-
RES
4- PSICOESTIMULANTES
5- ALUCINGENOS O DROGAS PSICODLICAS
6-VAPORES DE LQUIDOS VOLTILES
7- ALCOHOL
8- NICOTINA (TABACO)
9- MISCELNEOS
1-HIPNOANALGSICOS O ANALGSICOS OPI-
CEOS
a. Alcaloides naturales del opio
Morfina
Codena
Tebana
b.Semisintticos
Herona
Hidromorfona
Oxicodona
Hidrocodona
c.Sintticos
Meperidina
Fentanilo
Propoxifeno
Metadona
Pentazocina
 Buprenorfina Clorfentermina
Nalbufina Mazindol
Alfentanil c. Metilfenidato
d. Xantinas:
2.HIPNTICOS Y SEDATIVOS Cafena
a.Barbitricos Teofilina
Fenobarbital Teobromina
Pentobarbital
Secobarbital 5- ALUCINGENOS O DROGAS PSICODLICAS
Amobarbital Dietilamida del cido lisrgico (LSD 25)
b.No barbitricos Mezcalina
Glutetimida Psilocibina
Metiprilon Bufotenina
Metacualona Marihuana (delta -9-tetrahidrocannabibol,
Eti lclorovinol cannabidiol)
Fenciclidina (PCD, polvo de ngel)
3.ANSIOLTICOS O TRANQUILIZANTES MENO-
RES. 6. VAPORES DE LQUIDOS VOLTILES
Diazepam Gasolina
Nitrazepam Tinhners
Lorazepam Quitaesmaltes
Flurazepam Acetona
Alprazolam Cementos sintticos
Clorazepato Pegamentos
Bromazepam Fluido para encendedores
Midazolam Bencina
Flunitrazepam

4. PSICOESTIMULANTES 7.ALCOHOL
a. Cocana
b. Derivados de la fenilisopropilamina: 8.NICOTINA (TABACO)
Amfetamina
Dextroamfetamina 9.MISCELNEOS:
Metamfetamina Anticolinrgicos sintticos
Anorexgenos: Antiparkinsonianos
Dietilpropin Antitusivos diversos
Fenmetrazina

95
CAPTULO 9:
BASES FISIOPATOLGICAS Y TERAPUTICAS DE LA
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Dra. Mabel Valsecia - Dr. Arnaldo Luis Fernandez
INTRODUCCIN
La enfermedad de Alzheimer es un proceso
neurodegenerativo multisistmico descubierto
por Alois Alzheimer en 1906, adems de prin-
cipal causa de demencia senil (60-70%) y
tercer problema de salud en occidente -detras
de los accidentes cardiova sculares y el cn-
cer- se ha convertido en el paradigma de in-
vestigacin cientfica en los programas de
neurociencias de muchos pases desarrolla-
dos. Esta devastadora enfermedad muestra
una prevalencia del 3-10% en mayores de 65
aos y supera al 25% despus de los 85 aos
con una incidencia del 1-2% en la poblacin
general.
La enfermedad de Alzheimer (EA) o demencia
degenerativa primaria destaca entre sus sn-
tomas trastornos de la memoria y otras reas
cognitivas, cambios conductuales, funcionales
y de la personalidad.
La Argentina junto con China es uno de los
pases en desarrollo con mayor expectativa de
vida (cercana a los 73-75 aos) y con pobla-
cin mayor de 60 aos que asciende al
12,5%. Por ende debemos considerar que
esta enfermedad ser una realidad cada vez
ms frecuente de observar en nuestro medio.
Si bien es un proceso degenerativo, existen
otras causas de demencias como las vascula-
res, infecciosas, inmunolgicas y metabli-
cas, endcrinas, etc. con las cuales es prec i-
so hacer un diagnstico diferencial. Uno de
cada nueve individuos mayor de 60 aos y de
cada 5 mayor de 85 aos padecen un cuadro
demencial, el 55-60% de los mismos corres-
ponde a un deterioro demencial degenerativo
primario tipo Alzheimer.
Esto nos habla de la importancia de realizar
un diagnstico temprano para poder ofrecer al
paciente geritrico una teraputica oportuna,
con base fisiopatolgica.
EPIDEMIOLOGA
Prevalencia y mortalidad
La prevalencia de la demencia moderada-
severa es del 5% y la leve del 10% en perso-
nas mayores de 65 aos, La variabilidad de
las prevalencias en los diferentes estudios se
96
explica por los diferentes criterios diagnsti-
cos de demencia, metodologa epidemiolgi-
ca, y estructura etaria de las poblaciones.
Aunque la circunstancia que modifica de ma-
nera muy aparente la prevalencia es el criterio
diagnstico de demencia leve. La prevalencia
de demencia moderada y severa es ms es-
table.
La informacin sobre la prevalencia de de-
mencia tipo Alzheimer es escasa, siendo muy
recientes los estudios a nivel poblacional que
analizan este tipo especfico de demencia y
carecen de comprobacin histolgica. Recien-
temente se ha publicado una amplia serie
necrpsica de diagnstico clnico de EA en
diversos artculos que pueden indicar la fiabili-
dad de este diagnstico. El estudio ms im-
portante sera el de Pfeffer que utiliza criterios
diagnosticos de demencia precisos, realiza-
dos con tests validados, muestreo riguroso y
seguimiento durante 2 aos, para confirmar el
diagnstico. La prevalencia de demencia tipo
Alzheimer que se obtienen en l es la ms
elevada, el 15,3% en los sujetos mayores de
65 aos, alcanzando el 35,8% en las perso-
nas may ores de 80 aos.
El hallazgo de que la demencia tipo Alzheimer
es mas prevalente en el sexo femenino que en
el masculino en algunas series, no es corro-
borado por otras que incluyen demencia leve,
ni por series necrpsicas, en las que se inve s-
tigan marcadores histolgicos de EA. Existe
poca informacin sobre las variaciones racia-
les y geogrficas de la EA. Parece ms preva-
lente en las personas de raza negra americ a-
na. Sin embargo la demencia, y sobre todo la
EA, resulta excepcional en los negros africa-
nos, aunque este hecho puede deberse al
reducido nmero de personas que logran la
senectud en frica.
Las cifras de mortalidad por EA obtenidas en
los certificados de defuncin no deben consi-
derase un exponente fiable de su prevalencia,
porque muchos mdicos no inscriben esta
categora diagnstica ni como causa funda-
mental ni ltima del deceso
Existe un conocimiento limitado de la preva-
lencia de la demencia y de la EA. La edad es
el mayor condicionante de la prevalencia de
EA, siendo baja antes de los 60 aos , se
eleva en forma exponencial a partir de esta
edad (se duplica cada 5 aos), as a partir de
los 80 aos supera el 20%, y probablemente
se acerca al 50% en los centenarios.
Incidencia
La incidencia de demencia (de cualquier etio-
loga) se acerca al 1% anual en grupos de
edades superiores a 60-65 aos. Tanto las
series de diversos autores, como la investiga-
cin prospectiva de Baltimore y el estudio
poblacional de Rochester manifiesta que la
incidencia de demencias, pero sobre todo de
EA, se incrementa exponencialmente con la
edad a partir de los cuarenta aos.
Algunos estudios sugieren que esta inciden-
cia sufrira una meseta en algunos grupos
de edad, sobre todo en la sptima dcada de
la vida y superados los 90 aos.
Se sugiere una mayor incidencia de EA en
mujeres sin que por el momento este dato sea
seguro. Tambin se ha descrito una mayor
incidencia de EA en los judos de origen euro-
peo y americano, que en los de origen asiti-
co o africano.
Factores de riesgo en la EA
Edad
Es el nico bien conocido. La asociacin en-
tre EA y envejecimiento es tan notoria que se
ha llegado a plantear si aquella no es sim-
plemente un envejecimiento prematuro o ex a-
gerado.
Incidencia familiar
Alrededor de un 40% de los enfermos de EA
presentan una acusada incidencia familiar de
demencia. Existe un aumento del riesgo de
padecer demencia entre los familiares de los
pacientes con EA, en especial cuando esta
comienza antes de los 70 aos. Se ha confir-
mado en trabajos recientes que el riesgo fam i-
liar de padecer EA se aprox ima al 50% en los
probandos que alcanzan los 85-90 aos, lo
cual sera compatible con una herencia auto-
smica dominante; y la descripcin en el
cromosoma 21 del gen relacionado con la
deplecin de amiloide en la EA familiar, sugie-
ren que la EA podra ser una enfermedad ge-
nticamente condicionada. Existen datos
(ausencia de concordancia en los estudios de
gemelos) que indican la posible influencia de
factores ambientales; tambin cabra la pos i-
bilidad de que fuera una enfermedad heterog-
nea.
Sndrome de Down y edad de los padres
97
Algunos estudios han descrito una mayor
prevalencia de sndrome de Down en fam ilia-
res de pacientes con EA. Un estudio reciente
constata que la intensidad de la asociacin
EA-sndrome de Down es mayor en los casos
preseniles de demencia tipo Alz heimer.
Traumatismo craneal
En la encefalopata de los boxeadores (trau-
matismo craneal repetido) se han descrito
lesiones semejantes a la degeneracin neuro-
fibrilar de la EA.
Otros factores de riesgo
La investigacin de otros factores de riesgo
posibles en la EA (txicos, frmacos, exposi-
cin a rayos X, stress, infeccin, alteraciones
inmunolgicas, etc) ha sido tan exhaustiva
como negativa.
ETIOPATOGENIA
Etiologa
La epidemiologa analtica y la biologa mole-
cular permiten entrever posibles causas y
mecanismos. Se destaca especialmente la
perspectiva de la EA como una afeccin de-
terminada genticamente, expresada de forma
dependiente de la edad e influda quizs por
aconteceres plurales que regulan y modifican
su expresin a lo largo de la existencia del
individuo.
Patogenia
Dos podran ser los hipotticos orgenes del
dao neuronal: Un proceso degenerativo pri-
mario, capaz de daar selectivamente deter-
minados grupos neuronales del hipocampo,
complejo amigdalar y cerebro anterobasal
(teor a A), o bien el evento primario pudiera
ser la secrecin de la protena especfica A4
(p), condicionando secundariamente el pro-
ceso de degeneracin neuronal (teora B).
Teora A
El proceso degenerativo sera un evento pri-
mario, iniciandose en las neuronas gigantes
colinrgicas del cerebro anterobasal, ocasio-
nando disminucin crtica en la actividad de la
enzima colinacetiltransferasa (CAT) y el co-
mienzo de las dificultades cognoscitivas. El
defecto fundamental se centrara en una sn-
tesis alterada de RNA, disminuida en un 50%
a nivel neuronal en su fraccin eucromatina.
Tal defecto en la sntesis proteica es selectivo
para las neuronas de determinadas reas
cerebrales, pero no para la astroglia fibrilar. Se
vera as compromet ida la incorporacin de
determinadas protenas especficas, como la
denominada protena Tau, necesarias para la
configuracin del citoesqueleto celular y la
formacin de microtbulos. La interferencia
con el ensamblado normal de los microtbulos
traera graves consecuencias para la neurona,
interrumpiendose por una parte el flujo axo-
plsmico, vehiculizado a su travs y el proce-
so de transmisin interneuronal a travs de
mensajes qumicos. Por otra parte, el arma-
zn celular quedara derrumbado tras la for-
macin de ovillos neurofibrilares (ONF) intrace-
lulares, un paso previo a la propia muerte neu-
ronal. Las razn ltima por la que se forman
ONF es desconocida, pero determinados
aminocidos excitotxicos como el glutamato
y aspartato son capaces de inducir la forma-
cin de ONF en cultivos de mdula espinal
fetal humana, semejantes a los de la EA. Una
vez que la neurona muere quedan los ONF en
posicin extracelular envueltos en las prolon-
gaciones astrocitarias prximas, resultando
ahora reconocidos por anticuerpos de la pro-
tena fibrilar ac dica en vez de eptopes para la
protena Tau y neurofilamentos.
El defecto ltimo de la sntesis proteica del
RNA, perturbando el ensamblado de microt-
bulos y la formacin de ONF y muerte neuro-
nal podra explicarse por un defecto en el gen
sintetizador de las protenas necesarias,
haciendose crtica su dificultad en la sntesis
proteica al alcanzar edades relativamente
avanzadas.
Teora B
Se ha profundizado en el estudio gentico de
la EA, descubriendose un gen FAD (Familial
Alzheimer Disease) en la regin centromrica
del brazo largo del cromosoma 21, vinculado
en la EA familiar (EAF) de frecuente aparicin
precoz (EAP) (antes de los 65 aos). Este
gen localizado en el segmento 21q11.2-21q
21, no suele aparecer en la EA tarda (EAT) o
en la EA espordica (EAE), ni siquiera en
todos los casos de EAF; de tal manera que la
heterogeneidad gentica de la enfermedad
est dificultando su estudio.
Desde un punto de vista fenotpico, se distin-
guen varios tipos de EA: EAP, autosmica
dominante ligada al cromosoma 21, EAT,
EAAT autosmica dominante probable no
ligada al cromosoma 21, EA tipo vascular, EA
fenocpica, demencia extrapiramidal tipo Alz-
heimer, y demencia senil tipo Lewy-
Alzheimer.
Desde 1987 se conoce con cierto detalle la
biologa molecular del APP (Amyloid Precur-
sor Protein). Este precursor de la protena
beta-amiloide o protena A4 de Masters se
98
codifica en un gen localizado en el segmento
21q21-21q22.1 en la regin telomrica del
brazo largo del cromosoma 21. El APP pre-
senta tres formas isomricas: APP-770, APP-
751 y APP-695. De este precursor de 695-770
aminocidos deriva la protena beta/A4, un
pptido de 39-42 a.a., purificado y secuencia-
do con Genner y Wonger. El origen de la be-
ta/A4 es todava controvertido y parece ser
tanto de origen cerebral com o vascular. La
beta/A4 es un constituyente natural de la
membrana neuronal cuyo clivaje anmalo
podra ser en parte la causa de la formacin
de depsitos amiloides y subs ecuente muerte
celular en la EA.
Las isoformas APP-770 y APP -751 incluyen
dominios par a inhibidores de proteasas tipo
Kunitz en la regin extracelular de la molc u-
la. A estos ectodominios de las isoformas de
APP se les denomina proteasas nexnicas.
Las proteasas que clivan el APP para dar
lugar a la beta/A4 forman parte de la ruta se-
cretora del procesamiento del APP y se les
conoce como APP-secretasas o APPasas. La
proteinkinasa C participa en el proceso de
fosforilacin sobre un residuio de serina en el
fragmento intracitoplasmtico (endodominio)
del APP. Recientemente se han descubierto 3
mutaciones en el exn que codifica al APP-
770. Una de estas mutaciones ocurre en po-
sicin 717 a nivel del fragmento transmembral
del APP. La valina, que comnmente ocupa
esta posicin es sustituida en la EAF por
isoleucina, fenilalanina o glicina. A esta muta-
cin se le atribuye cierta responsabilidad en la
etiopatogenia de la EA, pero parece improba-
ble que sea la causa final de la enfermedad
porque solo ocurre en la EAF.
En el ectodominio del APP se produce otra
mutacin que da lugar a la amiloidosis cere-
bral holandesa. El punto de clivaje normal de
la beta/A4 por la APPasa se halla por fuera de
esta posicin mutante. La creacin de ratones
transgnicos que sobreexpresan isoformas del
APP, dando lugar a un modelo animal de EA,
hizo pensar que los depsitos de beta/A4
podran ser la causa determinante de la EA;
pero en estos momentos se est cuestionan-
do la validez etiopatognica de los transgni-
cos y la propia capacidad de la beta/A4 para
producir EA. Probablemente la mutacin APP-
717 podra producir EA, pero no parece ser la
causa universal de la enfermedad porque solo
ocurre en la EAF. Lo ms probable es que
nos hallemos ante una entidad que se expre-
sa con un fenotipo cuyo trasfondo genotpico
es diverso (polignico?, multilocativo?). Tam-
bin se ha podido comprobar que el gen APP
puede ser activado por factores neuroinmunes
(interleukina 1: IL1) y o factores neurotrficos
(NGF: nerve growth factor). Este hallazgo
involucra a los genes IL1 y NGF como promo-
tores del gen APP.
El cmputo global de datos disponibles sobre
la EA a nivel molecular sugiere una teora
etiopatognica integral que explicara la fisio-
patologa de la EA desde un nivel molecular,
hasta su expresin fenotpica.
Esta teora etiopatognica integral incluira las
siguientes condiciones: a) Existencia de un
grupo de genes funcionalmente relacionados
con la EA. b) Presencia de inductores end-
genos (genticos) o exgenos (txicos) que
produciran una induccin de los genes vulne-
rables en pocas de madurez biolgica, c)
Alteracin del procesamiento de la informa-
cin gentica, d) Alteracin del procesamiento
de protenas intracitoplasmticas con disrup-
cin del citoesqueleto neuronal, e) Proces a-
miento anmalo del APP con exposicin de
eptopes errneos de membrana, f) Recono-
cimiento por parte de la microglia reactiva de
eptopos aberrantes y alteracin de la casca-
da neuroinmune induce por IL1, g) Agresin
neuroinmune y muerte neuronal, h)Astrogliosis
reactiva, i) Formacin de placas neurticas, j)
Alteracin de sntesis y funcin de factores
neurotrficos, neuroinmunomoduladores y
neurotransmisores, k) Desintegracin de cir-
cuitos neuronales intrnsecos intracorticales y
corticosubcorticales, con desconexin corti-
cohipocmpica, l) Alteracin en el proces a-
miento de la informacin con inicio de expre-
sin clnica de la enfermedad.
FISIOPATOLOGA
No se sabe con exactitud la causa de la en-
fermedad de Alzheimer, una aproximacin
fisiopatolgica podra ser:
Una mutacin en el gen APP o alguna altera-
cin en la transcripcin de los RNAm produc i-
ra un exceso de beta-amiloide, el cual se
acumulara. Esta acumulacin tambin podra
darse por falla en la degradacin del precur-
sor.
Esto provocara la aparicin de la sustancia
amiloide, la cual podra tener la propiedad de
atraccin de los elementos nerviosos situados
en la proximidad de la placa y provocara alte-
raciones txicas en las neuronas, con la apa-
ricin de anomalas en el citoesqueleto, con
un exceso de produccin de protenas Tau, y
anormalidades en la fosforilacin, lo cual pro-
vocara la muerte de las neuronas, en especial
en corteza e hipocampo, lo cual acarreara el
deterioro de las redes neuronales en las es-
99
tructuras directamente afectadas por el proc e-
so patolgico, pero tambin de las estructuras
distantes que reciben aferencias de ellas. Por
estos mecanismos apareceran sntomas
relacionados con las estructuras primarias
afectadas, como la prdida de la memoria.
La muerte de las neuronas corticales e hipo-
cmpicas podra acarrear una degeneracin
retrgrada de los sistemas de neurotransmi-
sisn de proyec cin difusa, tales como los
sistemas colinrgicos y peptidrgicos. Se
cree que esta degenerescencia se debe a que
las clulas corticales e hipocmpicas segre-
gan normalmente factores trficos i ndispensa-
bles para la supervivencia de los sistemas de
proyeccin difuso.
Esta teora no descarta que los procesos
genticos inicien los cambios fisiopatolgicos,
ni descarta que factores virales, inmunolgi-
cos, txicos, etc, puedan alterar la expresin
gentica o la degradacin del APP gen y pro-
vocar los cambios patolgicos de la EA.
DIAGNSTICO
El diagnstico clnico de la EA, en ausencia
de marcadores biolgicos especficos, debe
realizarse por exclusin, por lo que la confir-
macin diagnstica definitiva deber esperar el
estudio histopatolgico. En algunos trabajos
donde se ha correlacionado la validez de los
diagnsticos clnicos de EA con su confirma-
cin histopatolgica se han encontrado
aproximaciones diagnsticas i mportantes
(75%, 82%), pero evidenciando a la vez nota-
bles mrgenes de error.
La importancia de un diagnstico clnico de
certeza en la EA se ha incrementado entre
otras razones, por la necesidad de homoge-
neizar los diagnsticos de los pacientes para
su inclusin en estudios prospectivos y para
la justa evaluacin de las respuestas ter apu-
ticas en los ensayos clnicos. Es por ello que
el NINCDS-WORK GROUP elabor unos crite-
rios diagnsticos, actualmente ya clsicos,
segn el grado de certeza diagnstica, dife-
renciando entre casos : probables, posibles y
definitivos (en la tabla 1 se presenta un resu-
men de los mismos).
Tabla 1: Criterios para el diagnstico para
la enfermedad de Alzheimer (EA) *
Criterios para el diagnstico clnico de EA pro-
bable:
1.Demencia establecida por examen clnico,
documentada por test MMS, escala de deterioro
de Blesset y confirmada test Neuropsicolgicos.
2.Deficit en 2 o ms reas cognitivas.
3.Empeoramiento progresivo de la memoria y
otras funciones cognitivas
4.No hay trastornos de conciencia
5.Inicio entre 40-90 aos, ms a menudo de s -
pus de 65 aos.
6.Ausencia de otras e nfermedades sistmicas o
neurolgicas que pudieran explicar los dficit
cognitivos.
El diagnstico de EA es apoyado por:
1.Deterioro de funciones cognitivas especficas:
afasia, apraxia y agnosia.
2.Incapacidad para desarrollar las tareas coti-
dianas y alte raciones conductuales
3.Historia familiar, particularmente si est co n -
firmada neuropatolgicamente
4.Resultados de laboratorio: Puncin lumbar
normal, EEG normal o con cambios inespecfi-
cos, TAC con evidencia de atrofia y su progresin
documentada por estudios seriados.
Criterios para el diagnstico clnico de EA pos i-
ble:
1.Sndrome de demencia en ausencia de otras
enfermedades neurolgicas, psiquiatricas o
s istmicas que puedan causar una demencia,
con variaciones en el inicio, la presentacin o el
curso evolutivo.
2.En presencia de otra enfermedad sistmica o
neurolgica potencialmente causante de de -
mencia, la cual no sea considerada causa de la
mis ma.
Criterios para el diagnstico clnico de EA defi-
nitiva:
1.Cumplir los criterios clnicos de una EA prob a -
ble
2.Evidencias histopatolgicas obtenidas por
biopsia o necropsia
*Criterios diagnsticos del NINCDS-ADRDA
Work Group
La EA probable comprende aquellos casos
caracterizados por la instauracin insidiosa y
progresiva de un sndrome de deterioro cogni-
tivo, habiendose descartado aquellas enfer-
medades neurolgicas y/o sistmicas poten-
cialmente causantes de alteraciones de las
funciones mentales superiores. El trmino de
EA posible se reserva para aquellos casos
compatibles con EA, aunque de instauracin
o evolucin atpicas, o bien aquellos en que
es coincidente con otra enferm edad poten-
cialmente causante de demencia la cual no se
considera causa de la misma. Finalmente, la
EA definitiva, es aquella EA probable confir-
mada mediante biopsia o necropsia.
Estudios recientes en los que se ha evaluado
la validez de estos criterios mediante compro-
bacin histopatolgica han mostrado altas
correlaciones en el diagnstico clnico-
patolgicos de hasta el 100%.
100
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
En el diagnstico diferencial de la EA deben
tenerse en cuenta aquellas entidades que
pueden simular una demencia, entre las que
cabe destacar el olvido senil benigno, la seu-
dodemencia depresiva, un sndrome cognitivo
focal y un sndrome confusional.
El olvido senil benigno se caracteriza por la
dificultad en rememorar aspectos precisos de
un acontecimiento (un nombre, un lugar, etc),
pero preservando el recuerdo global del mis-
mo. Este trastorno queda enmarcado en el
proceso de nevejecimiento cerebral fisiolgico.
La pseudodemencia depresiva define aquellos
trastornos conductuales de una depresin,
caracterizados por falta de motivacin, fallos
atencionales, bradipsiquia, asociandose fre-
cuentemente a sntomas vegetativos. Aqu los
resultados cognitivos de las escalas y test
administrados pueden constatar bajos rendi-
mientos, aunque sea caracterstica la ausen-
cia de afasia, apraxia y agnosia.
No olvidar que una EA puede debutar con una
depresin.
Un sndrome cognitivo focal (afasia, apraxia,
sndrome frontal, etc) puede producir una alte-
racin cognitiva conductual severa que simule
una verdadera demencia pero, la cosntatacin
de una exploracin cognitiva detallada, la pre-
servacin de otras funciones y por lo general
un mayor grado de funcionalismo socio - labo-
ro - familiar, deben evidenciar el carcter focal
del trastorno a diferencia de la afectacin glo-
bal caracterstica de la EA. La etiologa del
cuadro se busca por la forma de instauracin,
la exploracin neurolgica, las pruebas com-
plementarias, etc. Mencin especial merecen:
los sndromes cognitivos focales de instaura-
cin ins idiosa y progresiva de tipo afsico,
aprxico o agnsico. Aqu la diferenciacin
clnica se basar en una detallada exploracin
cognitiva y un seguimiento prolongado.
Un sndrome confusional se caracteriza por
alteraciones del nivel de la conciencia y de la
atencin. Si hay disminucin del nivel de la
conciencia, la diferenciacin con una demen-
cia es inmediata. El diagnstico de sndrome
confusional generalmente es de eti ologa tx i-
ca, metablica o infecciosa y por ende poten-
cialmente reversible.
El sndrome demencia puede ser causado por
mltiples entidades como: Demencias dege-
nerativas, vasculares, infecciosas, hidrocefa-
lias, neoplasias cerebrales, metablicas, ca-
renciales, txicas, traumticas, desmielinizan-
tes y psiquitricas.
Potencial nuevo test diagnstico no inva-
sivo de EA: ( Scinto, Daffner, Dressler, Ran-
sil, Rentz, Wintraub, Mesulan and Potter A
potential Noninvasive Neurobiological Test for
Alzheimer Disease, Science, Vol: 266,
nov.1994)
Frecuentemente la EA afecta a ms de 20
millones de personas en el mundo, las cuales
pueden ser diagnosticadas definitivamente por
examen histolgico de tejido cerebral obtenido
o autopsia o biopsia. Existe una gran neces i-
dad para la realizacin de un test diagnstico
de EA que sea temprano, prec iso, sencillo, no
invasivo y de fcil realizacin. Los autores han
reporteado que los pacientes con diagnstico
de EA probable por criterios clnicos standard
exhibieron una hipersensibilidad marcada en
su dilatacin pupilar en respuesta al agente
tropicamida , un antagonista de los recepto-
res colinrgicos administrado en sus ojos en
forma de colirio. Con este mtodo fue posible
distinguir 18 de 19 pacientes (95%) que clni-
camente fueron diagnosticados como EA o
clasificados como supuesta EA por estudios
neuropsicolgicos de 30 a 32 controles nor-
males ancianos (94%).
Si bien este mtodo de diagnostico necesita
mayores estudios, abrira un nuevo campo en
el rea de diagnstico de esta patologa. La
dilatacin pupilar con tropicamida podra
identificar tempranamente pacientes con EA
antes que comiencen los sntomas clnicos
de demencia. Los pacientes podran benefi-
ciarse con la terapia y de este modo retrasar
la progresin de la enfermedad.
A diferencia de otros test bioqumicos y psico-
lgicos bien desarrollados la dilatacin pupilar
es segura, relativamente noinvasiva, sencilla y
fcilmente cuantificable.
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
Comprenden examenes neurofisiolgicos,
neuroradiolgicos y posibles marcadores bio-
lgicos.
Examenes ne urofisiolgicos
Electroencefalograma (EEG)
Se han descrito los siguientes cambios: Lenti-
ficacin de la actividad de fondo, lentificacin
del ritmo alfa (7Hz) asimetras y anomalas
focalea (theta temporal izquierdo), reaccin H
101
a la estimulacin luminosa intermitente a ms
de 18 Hz y raramente actividades paroxsticas
(delta bifrontal intermitente, ondas bi o trifs i-
cas). La utilidad del EEG se incrementa si
sus hallazgos se correlacionan con la clnica.
Potenciales evocados
Los llamados potenciales evocados taros o
endgenos son los que ms se han aplicado
al estudios de la EA. El ms utilizado ha sido
la onda P300. En los pacientes con EA pare-
ce registrarse un aumento de la latencia de la
P300 significativamente mayor que en los
controles. La amplitud es ms pequea, si
bien se ha encontrado tambin reducida en
pacientes esquizofrnicos y deprimidos por lo
que la P300 resulta poco sensible y no utili-
zable como mtodfo diagnstico definitivo.
Los potenciales visuales convencionales
(PEV) tambin se estudiaron en la EA donde
se encontraron una combinacin inusual de
retraso en el componente P2 de los PEVs
obtenidos por flash, mientras que la latencia
de los PEVs obtenidos por pattern es normal.
Anlisis espectral computarizado del EEG
y de potenciales evocados
Los hallazgos relevantes en la EA son los
siguientes: En primer lugar hay anomalas en
las fases precoces de la enfermedad cuando
el EEG es normal, localizadas en reas preci-
sas que son diferentes para los seniles y pre-
seniles; en los jvenes aparec en en la regin
posterior derecha, mientras que los seniles
poseen diferencias en las areas frontales me-
dias y anteriores donde aumentan las fre-
cuencias theta y delta.
Mtodos de Imgen Cerebral
Tomografa axial computarizada (TAC)
Muchos trabajos han tratado de dilucidar la
diferencia de la atrofia cerebral que muestran
personas adultas a partir de los 60 aos de
muchos, pacientes en las fases iniciales o
avanzadas de la EA con atrofia e incluso TAC
normal. Algunos autores comporbaron que la
inspeccin visual es tan fiable como los ndi-
ces ventriculares lineales para disti nguir a los
pacientes sanos en la EA presenil no dema-
siado avanzada. En los pacientes seniles es
poco realista seguir investigando este punto.
Aqu el principal inters de la TAC reside en
descartar otras lesiones, tumores, infartos
etc. que pueden presentarse con demencia.
Resonancia magntica nuclear (RMN)
La RMN es superior a la TAC, en el cerebro
posee un poder de resolucin mayor menos
artefactos, discrimina mejor la sustancia blan-
ca y muestra lesiones desmielinizantes o
isqumicas que escapan a la TAC, sin em-
bargo su aporte al diagnstico de EA es m-
nimo.
Tcnicas de aclaramiento de Xenn (Xe)
Prohovnik sostiene que la medicin del flujo
sanguneo regional (FSR) por el mtodo de
inhalacin de xenn pudiera constituir un mar-
cador diagnstico de la enfermedad en los
primeros estados. Mediante este mtodo
pudieron diferenciar a los enfermos de otros
grupos de ancianos sanos en un 90% lo que
concede a la prueba validez y especificidad.
Los ancianos sanos mostraban diferencias en
la perfusin de las regiones frontales respecto
a los jvenes, lo que sugiere que la EA es
cualitativamente diferente de los efe ctos de la
edad. Este mtodo es ms barato que el PET
y el SPECT y ms accesible a hospitales
pequeos.
Tomografa por emisin de positrones
(PET)
En la EA se observan profundas modific acio-
nes focales en el metabolismo de la F-
fluorodeoxiglucosa (FDG) y en el flujo sangu-
neo cerebral que no son de origen isqumico.
Hay consenso entre los autores que las alte-
raciones ms importantes en la EA se obser-
van en regiones temporales posteriores y pa-
rietales.
Tomografa por emisin de fotones aisl a-
dos
Mediante esta tcnica se obtienen los mis-
mos resultados respecto al flujo cerebral que
con el PET.
Marcadores biolgicos
Neurotransmisores
Los hallazgos ms constantes se refieren a
las alteraciones colinrgicas, monoaminrgi-
cas y peptidrgicas.
Zubenko encontr como caracterstico de la
EA disminucin del cido dihidroxifenilactico
(DOPAC) metabolito de la dopamina y de la
enzima convertidora de la angiotensina (ECA)
con elevacin del cido homovanlico (HVA)
en el lquido cefalorraqudeo.
Sistema colinrgico
En la EA la acetilcolina disminuye. En el LCR
se ha encontrado disminuida la acetilc olines-
102
terasa. La determinacin de la tasa entre coli-
na de los hematies/colina plasmtica se ha
encontrado elevada en relacin con individuos
no demenciados, aunque estos resultados
requieren confirmacin.
Aminas bigenas
Los niveles de noradrenalina, serotonina y
dopamina y sus metabolitos han aparecido
alterados en la EA. De todos ellos la tasa del
cido homovanlico es la que parece estar
disminuida en forma constante aunque no es
especfica de EA, pudiendo encontrarse en
otras demencias.
Neuropptidos
Los resultados son contradictorios, lo ms
constante parece ser una disminucin de la
tasa de som atostatina en LCR.
Protenas anormales
Wolozin describi una protena de 68 kd de
PM (protena A68) en el cerebro de individuos
con EA. Posteriormente est e autor hall la
misma protena en el LCR de estos enfermos
y no en las enfermedades de Pick, de Hung-
tinton o en la demencia multiinfarto.
Pruebas funcionales
La prueba de supresin de la secrecin de
cortisol por la administracin de dexametaso-
na a individuos con EA resultaron no ser su-
presoras contrariamente a los depresivos y
ancianos sanos.
Cultivo de fibroblastos
An pendientes de confirmacin y valoracin
se han encontrado aumento en la produccin
de CO 2, de la superxidodismutasa y del cal-
cio intracelular, con disminucin de la capta-
cin de calcio y de la reparacin de ADN.
Marcadores genticos
Se considera actualmente que la EA presenta
una forma espordica, otra hereditaria con
carcter autosmico dominante y una tercera
con agregacin familiar.
Se ha podido encontrar el gen responsable de
los casos familiares situados en el cromoso-
ma 21, este hallazgo abre las puertas para un
futuro diagnstico incluso intratero de la EA
as como de posibles manipulaciones genti-
cas para impedir la expresin del gen.
NEUROPATOLOGA
La neuropatologa clsica de la EA compren-
de 6 tipos de lesiones: Ovillos neurofibrilares,
placas seniles, degeneracin granulovacuolar,
cuerpos de Hirano, angiopata congoflica y
prdida neuronal.
Ovillos neurofibrilares
Consiste en la acumulacin en el cuerpo neu-
ronal de masas de fibrillas entrelazadas que
se tien intensamente por los mtodos de
plata para la demostracin de neurofibrillas.
Los ovillos ocupan preferentemente el cito-
plasma perinuclear, adquiriendo forma de lla-
ma en las neuronas corticales y de ovillo en
las subcorticales.
Estas fibras no se hallan en neuronas norma-
les, y estn compuestas de dos filamentos
enredados como lianas, recibiendo el nombre
de filamentos pareados helicoidales. Los ovi-
llos neurofibrilares persisten tras la muerte de
las neuronas que los contiene apareciendo
libres en el neuropilo como ovillos lpida
(Tombstone tangles). Se han encontrado en
los ovillos componentes del citoesqueleto
neuronal: Protenas de neurofilamentos, y las
protenas asociadas a microtbulos MAP2 y
Tau. El pptido ubicuitina y la protena Mr de
68000 son dos componentes adicionales de
los ovillos.
Placas seniles
Las placas seniles aparecen en cortes histo-
lgicos como zonas circulares de disrupcin
del neuropilo, con un dimetro de 50-100 nm,
en su forma clsica se componen de un n-
cleo central de amiloide y una corona de neu-
ritas anormales entre las cuales hay clulas
microgliales. Adems de la forma clsica de
la placa senil se encuentran placas primitivas
que son acmulos de neuritas anormales
carentes de suficiente amiloide, y placas am i-
loideas en las que un ncleo de amiloide no
se acompaa de neuritas anormales.
Se han descrito placas denominadas placas
A, en la que an existiendo disrupcin del
neurpilo no se demuestra ni neuritas anorma-
les ni amiloide.
Degeneracin grnulo-vacuolar
Numerosas neuronas del hipocampo y la
amgdala en la EA presentan en su citoplas-
ma mltiples vacuolas centradas por un grnu-
lo central, los cuales contienen tubulina y
ubicuitina.
103
Cuerpos de Hirano
Son formaciones ovoideas intensamente eos i-
noflicas que aparecen en el neurpilo hipo-
campal, estn compuestas de actina y varias
protenas ligadas a la actina, entre ellas la
tropomiosina.
Prdida neuronal
La desaparicin de neuronas en la EA es
evidente con la simple inspeccin de seccio-
nes del hipocampo. Algunos autores conside-
ran que la muerte neuronal es la responsable
de la demencia y las placas ovillos y otras
alteraciones solo representan marcadores de
los mecanismos nocivos que eventualmente
conducen a la prdida neuronal.
Angiopata congoflica
Las arterias pequeas y arteriolas de la corte-
za cerebral y las meninges presentan deps i-
tos de amiloide en su capa media, que se
tien con rojo congo.
Distribucin de las lesiones
Las lesiones de la EA predominan en la cor-
teza, pero tambin afectan otras regiones del
cerebro, as encontramos ovillos neurofibrila-
res en los ncleos subcorticales de pr oyec-
cin a corteza: Ncleo basal de Meynert (coli-
nrgico), ncleo locus coeruleus (nor adrenr-
gico) y ncleos del rafe (serotoninrgicos).
Las placas aparecen en regiones donde pro-
yecta la corteza: neostriatum, hipotlamo y
cuerpos mamilares.
La corteza no se afecta de forma homognea,
el hipocampo, la corteza entorrinal y la amg-
dala (sistema lmbico) sufren el mximo im-
pacto. Dentro del neocortex las regiones de
asociacin en la corteza parietal y temporal
son ms afectadas que las reas motoras y
sensoriales primarias. En reas como el giro
dentado y la corteza entorrinal las lesiones
son perfectamente delimitadas.
En cuanto a los tipos celulares afectados en
la EA Braak y Braak demostraron que los
ovillos neurofibrilares solo se desarrollan en
neuronas piramidales, mientras que las no
piramidales tienden a desaparecer en la EA.
CUADRO CLNICO
El paciente con EA no se queja de sus limita-
ciones cognoscitivas, intenta minimizar sus
incapacidades, o disfrazarlas, tiende a com-
pensar las deficiencias cognoscitivas por tru-
cos como papelitos de notas, desconcertan-
do a los parientes que no perciben el inicio,
los trastornos, ni la extensin de la enferme-
dad. El enfermo presenta tendencia a sobreva-
lorarse, como compensacin de sus deficien-
cias cognoscitivas. Su estado de nimo es
indiferente, con labilidad y pobreza emocional
notables. Prdida de inters y de habilidades
sociales, son frecuentes en las etapas tardas
de la EA. Hay deterioro del pensamiento abs-
tracto, de la capacidad de juicio, con un len-
guaje vago, con circunloquios, alteraciones de
la personalidad, la irritabilidad es caractersti-
ca.
La demencia degenerativa primaria, siendo
una enfermedad lenta y progresiva pasa por
varias fases. Pudiendo considerarse 5 fases:
Una fase prodrmica, con alteracin en la
orientacin, juicio crtico y resolucin de pro-
blemas, pero las dismnesia progresiva es la
alteracin ms precoz, llamativa y caracters-
tica. En esta fase no hay trastornos del len-
guaje ni neurolgicos.
La fase temprana cursa con compromiso fu n-
cional, dificultad en las relaciones sociales,
pocos marcados son los cambios del humor,
orientacin y juicio. Puede haber alteracin
del lenguaje, pero no hay sntomas neurolgi-
cos.
La fase intermedia, hay un compromiso mayor
del rea cognoscitiva, con desorientacin
temporo espacial, los rostros familiares son
desconocidos, olvido de datos muy persona-
les. Puede haber parafasia, afasia, apraxia y
agnosia. El sueo es interrumpido y hay de-
ambulacin nocturna.
En la fase tarda hay indiferencia afectiva y
signos neurolgicos.
En la fase terminal hay confinamiento a la
cama, incontinencia esfinteriana y muerte.
TRATAMIENTO
En la enfermedad de Alzheimer es preciso
reconocer, que hasta el momento no existe
ningn tratamiento eficaz.
Los ensayos con agentes que incrementan el
sistema colinrgico han demostrado modera-
dos beneficios en algunos pacientes con EA,
pero no todos los pacientes responden a este
tipode tratamiento. La EA no es meramente el
resultado de un dficit colinrgico, tambin
104
fueron demostradas deficiencias de otros neu-
rotransmisores. Los hallazgos de dficit del
sistema noradrenrgico han conducido a en-
sayos con combinaciones de drogas colinr-
gicas-noradrenrgicas. Actualmente las in-
vestigaciones estn dirigidas a la prevencin
de la EA o a la disminucin de su progresin.
Existen potenciales intervenciones para dis-
minuir la progresin incluyendo la intervencin
en la produccin de beta-amiloide, prevencin
de la toxicidad mediada por neurotransmis o-
res excitatorios, y la utilizacin del nerve
growth factor (NGF). La identificacin de un
gen permitira conocer la poblacin de alto
riesgo mucho tiempo antes del comienzo de
la enfermedad y podra constituir un primer
paso para erradicar esta patologa.
En la actualidad, los agentes aumentadores
del sistema colinrgico poseen un rol limitado
en la EA, en numerosos ensayos se ha de-
mostrado que no todos los pacientes respon-
den a los inhibidores de la colinesterasa como
por ejemplo la tacrina, y aquellos respondedo-
res lo hacen moderadamente, debido a que el
dficit no es puramente colinrgico, sino que
se hallan involucrados num erosos neuro-
transmisores como norepinefrina, serotonina y
somatostatina.
El enfoque del tratamiento de la EA es por un
lado sintomtico y por otro lado especfico,
aunque no se halla disponible hasta la fecha
un verdadero tratamiento especfico.
Los tratamientos sintomticos han sido los
ms ayudadores. Pequeas dosis de antips i-
cticos, ya sea solos o combinados con an-
siolticos pueden detener los trastornos de
comportamiento, mejorar el cuidado personal
y restaurar un ciclo de sueo vigilia normal. La
depresin adems de enmascarar la EA pue-
de complicarla. Los antidepresivos tricclicos
con accin anticolinrgica pueden incrementar
la confusin mental. Los IMAO pueden produ-
cir hipotensin ortosttica peligrosa. No hay
mucha experiencia con los nuevos antidepre-
sivos como fluoxetina o bupropion, aunque
aprentemente poseen menos efectos adver-
sos.
Con respecto al tratamiento especfico, hist-
ricamente se han ensayado diversos agentes,
en una poca los mejoradores del flujo san-
guneo cerebral tuvieron su auge sin mayores
sucesos en esta patologa.
 Luego se han utilizado precursores de neuro-
transmisores como levo-dopa, 5-
hidroxitriptofano y la colina sin mayores ade-
lantos.
En el presente, la hiptesis del deficit colinr-
gico comenz a estudiarse con fisos tigmina
(con resultados conflictivos) y la tetrahidroa-
minacrina (tacrina) y anlogos de este inhibi-
dor de la colinesterasa de larga duracin de
accin.
En algunos estudios clnicos la tacrina no fue
mejor que el placebo (Chatellier, 1990; Gaut-
hier, 1990); sin embargo la FDA en 1991
aprob el uso limitado de este agente y que
continen los ensayos clnicos.
La tacrina tiene mltiples y complejas accio-
nes en la transmisin colinrgica. Su accin
ms importante es la inhibicin reversible de
la butilcolinesterasa y la acetilcolinesterasa.
Esta inhibicin enzimtica puede ocurrir en
las placas seniles y en los ovillos neurofibrila-
res, as como en las neuronas corticales. La
tacrina tiene efectos directos en receptores
nicotnicos y muscarnicos pudiendo incre-
mentar la actividad sinptica colinrgica. La
tacrina se une a otros receptores como por
ejemplo el de fenciclidina, adenosina y N-
metil -D-aspartato. La tacrina afecta canales
de potasio pudiendo por este mec anismo
aumentar la actividad colinrgica y disminuir la
liberacin de GABA.
En altas concentraciones la tacrina tambin
inhibe la actividad de la MAO cerebral. El
subtipo MAO-A es ms inhibido que MAO-B.
La inhibicin de la MAO es interesante en el
tratamiento de la EA. La MAO-B est marca-
damente aumentada en cerebros con EA y
tanto el L-deprenil (inhibidor relativamente
selectivo MAO-B) como la moclobemida (in-
hibidor MAO-A) se han mostrado eficaces en
el tratamiento de EA. En la actualidad se
investiga la lazabemida (inhibidor selectivo
MAO-B) en el tratamiento de la EA.
La tacrina se asocia con un aumento de la
liberacin de dopamina, serotonina y noradre-
nalina in vitro. Estos efectos monoam inrgicos
pueden ser debidos a varios mecanismos:
Bloqueo de la recaptacin, deplecin monoa-
minrgica o mecanismos colinrgicos. La
tacrina es ms potente que la desipramina en
inhibir la recaptacin de noradrenalina y sero-
tonina y es 3 veces ms potente en inhibir la
recaptacin de dopamina.
105
El uso de la tacrina en la EA podra ser ben-
fico en estadios tempranos o moderados de la
enfermedad, es decir cuando ms intactas se
encuentren las neuronas colinrgicas. Debido
a que la enfermedad de Alzheimer es de con-
dicin heterognea la respuesta a la tacrina
depende muchas veces del paciente (variacin
interindividual ). En estudios de utilizacin de
tacrina se hall que las dosis ms altas (80-
120 mg) son las que en pacientes responde-
dores diferencian este tratamiento con el pla-
cebo. Los pacientes que reciben tacrina de-
ben ser monitoreados estrechamente en las
funciones hepticas, particularmente las con-
centraciones sricas de aminotransferasa. La
droga debera retirarse temporalmente en
pacientes que eleven 5 veces la concentracin
de aminotransferasas por encima del lmite
normal (especialmente ALAT o GTP)
Debido a la toxicidad de la tacrina, se sinteti-
zaron derivados de la misma como la velnacri-
na y suronacrina, que tendran la ventaja de
menor acumulacin heptica y mejor elimina-
cin. Estos agentes, de todos modos, son
menos potentes inhibidores de la acetilcoli-
nesterasa que la tacrina..
Se necesitan estudios clnicos a largo plazo
para determinar si estos agentes mejoran o
disminuyen el curso de la enfermedad.
Tambin se ensayaron neuropptidos como
los fragmentos de ACTH, fragmentos de vas o-
presina, encefalinas y somatostatina, pero los
resultados clnicos no confirmaron los benefi-
cios observados en animales de experimenta-
cin.
Se debe considerar la psicoterapia como una
parte del tratamiento incluyendo la psicotera-
pia familiar, y las intervenciones sociales.
CONCLUSIONES
Como vimos la EA es un trastorno neurode-
generativo. Es un proceso lento, debilitante,
irreversible que lleva a la inmovilizacin y fi-
nalmente a la muerte, en un lapso de 4 a 12
aos de su comienzo.
Si esta patologa se diagnostica precozmente
sera parcialmente controlable, al menos en lo
que se refiere a retrasar su evolucin fatal.
Con un adecuado soporte biomdico, psic o-
social y familiar es posible prolongar la super-
vivencia del enfermo y sobre todo mejorar la
calidad de vida en el seno de la comunidad.
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CAPTULO 10
UTILIZACIN DE FRMACOS EN ENFERMEDADES H EPTICAS
M.Valsecia - L.Malgor
Es sabido que la metabolizacin o biotrans-
formacin de la mayora de los frmacos se
realiza en el hgado, por lo que cualquier
modificacin en su funcin puede repercutir
sobre los efectos beneficiosos o txicos de
los frmacos, por ello debe plantearse la
posibilidad de que la respuesta a un frm aco
se vea alterada en pacientes con alteraciones
hepticas, sobre todo en el caso de insufi-
ciencia heptica.
PRESCRIPCIN EN LOS ENFERMOS
HEPTICOS
Las enfermedades hepticas pueden facilitar
o entorpecer la accin de los frmacos, sin
embargo hasta la fecha es imposible predecir
cual va a ser el resultado para un frmaco
determinado y una patologa concreta.
En la insuficiencia heptica, al contrario de lo
que ocurre en la insuficiencia renal, no exis-
ten parmetros de laboratorio o clnicos con-
cluyentes que suministren al mdico la info r-
macin necesaria para ajustar las dosis en
estos pacientes. La aparicin de sntomas
claros de hipertensin portal, colestasis,
ascitis, hiperbilirrubinemia, hipoalbuminemia,
tiempo de protrombina alargado, etc, sola-
mente avisan que se extremen las precaucio-
nes.
Hasta que se disponga de ms informacin
acerca de como ajustar las dosis y prevenir la
toxicidad se debe tener en cuenta los si-
guiente:
a- Ante la necesidad de instaurar un trata-
miento evaluar los riesgos y el beneficio. Si el
riesgo supera el beneficio, no comenzar el
tratamiento.
b- Evitar las sustancias hepatotxicas.
c-Selec cionar en lo posible frmacos que se
eliminen inalterados por el rin.
d-Evitar los frmacos que acten sobre el
SNC.
e-Comenzar tratamientos con dosis peque-
as. Algunos frmacos deben administrarse a
dosis bajas durante toda la enferm edad.
107
DAO HEPTICO POR FARMACOS
Segn los estudios de farmacovigilancia en
las comunicaciones voluntarias con fichas
amarillas aproximadamente el 10% de las
mismas corresponden a trastornos hept icos.
Estos efectos probablemente se produciran
por:
a-Mayor susceptibilidad, por ser el hgado el
mayor metabolizador de drogas, con gran
circulacin, por lo que el hepatocito recibe
ms cantidad de droga que otras clulas del
organismo.
b-Tambin se generan en el hgado metaboli-
tos que son txicos y sobresaturan las clu-
las.
c-Cuando se utiliza la va oral, la primera vena
donde se absorben es la vena porta que des-
emboca en el hgado.
d-Adems puede haber susceptibilidad propia
del individuo.
Tipos de dao heptico:
1-Hepatitis (destruccin de hepatocitos):
-Aguda
-Crnica
-Semejante a hepatitis viral, puede haber
destruccin masiva de hepatocitos y el h-
gado ya no puede detoxificar, se puede
producir encefalopata (halotano, isoniazida)
-Granulomatosis
-Anormalidades asintomticas en los tests
de funcin heptica (todas las mediciones
pueden dar elevacin de transaminasas, si
son discretas no son equivalentes a hepati-
tis, si se mantienen en el tiempo, s)
2-Colestasis:
-Dao de conductos biliares (haloperidol)
-Hepatitis colestsica (eritromicina, clorpro-
macina)
3-Alteraciones vasculares:
-Enfermedad venooclusiva(azatioprina)
-Esclerosis hepatoportal (retinol)
-Peliosis heptica (anticonceptivos)
4-Tumores
Las lesiones ms importantes son la hepati-
tis (si no se suspende a tiempo la medic a-
cin se puede agravar la lesin) y la colesta-
sis. Puede establecerse en clnica si el tipo
de dao heptico es citoltico o colestsico o
ambos a travs de la relacin entre:
R= Valor de aminotransaminasa ms alto
valor fosfatasa alcalina
Si R es > que 5 el dao es citoslico
Si R es < que 2 el dao es colestsico
Si est entre 2 y 5 , la lesin es mixta.

Mecanismos de dao heptico

Toxicidad directa Idiosincrasia

Metablica Inmunolgica
Incidencia alta baja baja
Reproducible en anima- si no? no
les
Si se identifica el meta- no
bolito txico se puede
probar
Tiempo de aparicin breve plazo variable 10-15 das eritromicina,
es variable, menor de 6
meses.
Tiempo de aparicin al vuelve a desarrollar el el mismo tiempo en la 2da. exposicin a
readministrar el frmaco dao en el mismo tiem- eritromicina aparece a
po los 3-4 das, ocurre en
tiempo ms breve.
Relacin dosis - efecto +++ + -- ?
muy marcada a > dosis > cantidad de no hay relacin
metabolitos txicos.
Caractersticas de hi- no no si (no necesariamente
persensibilidad acompaa a la reac-
cin)

Las cefalosporinas pueden aumentar tempo-

En el dao heptico idiosincrtico metablico
se forma un metabolito reactivo inestable
capaz de unirse covalentemente con elemen-
tos celulares entonces el hepatocito se rom-
pe y la clula muere. En el inmunoalergnico
el metabolito formado se une a protenas
celulares activando el sistema inmunolgico y
los linfocitos sensibilizados producen la ne-
crosis celular.
En la colestasis, que raramente se transfor-
ma en hepatitis colestsica, se produce icte-
ricia, prurito, orina oscura.
Por uno u otro mecanismo todas las drogas
pueden dar trastornos hepticos. La OMS
aconseja que en el tratamiento de la TBC se
deben seguir mensualmente las transamina-
sas.
108
ralmente las transaminasas, pero es raro que
produzcan dao heptico.
Las reacciones hepticas a las drogas pue-
den dividirse en previsibles e imprevisibles. La
previsibles dependen:
a-De la toxicidad hepatocelular directa;
b-De la interferencia especfica con el meta-
bolismo del hem a bilirrubina y
c-De la eliminacin del producto metablico
por la bilis, se pueden reproducir fcilmente
en animales de experimentacin y sistemas
modelos. Las reacciones imprevisibles inclu-
yen hipersensibilidad (tipo inmunolgica) solo
afectan una proporcin muy pequea de per-
sonas expuestas a la droga, el efecto no
depende de la dosis, pero es ms frecuente
despus de una exposicin repetida, el co-
mienzo del efecto suele retrasarse y casi
siempre hay una cuadro de reacciones de
hipersensibilidad asociadas (ej: exantemas
cutneos)
Como vimos, el hgado posee un rol pivote en
el procesamiento de sustancias extraas ya
que tambin es susceptible de daarse por
estos xenobiticos. Algunos agentes qumi-
cos tienen hepatotoxinas predecibles o n i-
trnsecas: la injuria que ellos producen es
generalmente dosis dependiente y puede ser
reproducible en animales de experimentacin.
Estos agentes pueden producir injuria tisular
que produce defectos metablicos y muerte
celular o disfuncin. Por ejemplo los hidroca-
buros clorinados (tetracloruro de carbono) y
paracetamol.
FACTORES DE RIESGO DE HEPATOPAT-
AS POR FRMACOS
Factores
Para numerosos medicamen-
tos hay un umbral de dosis
Dosis (por ejemplo las tetraciclinas
en dosis mayores de 1,5g iv/d
pueden producir da heptico)
Duracin del Si el uso contina despus de
uso la aparicin de sntomas de
dao heptico, el dao es ms
severo .
Edad Son ms susceptibles las
personas mayores de 40 aos,
son raras las reacciones hepa-
totxicas en nios.
Sexo Mayor incidencia de reaccio-
nes idiosincrticas en mujeres.
Otras sustan- La ingestin crnica de alco-
cias hol, barbitricos, aumenta las
enzimas microsomales, au-
menta la proporcin de meta-
bolitos txicos
Nutricin La desnutricin y el alcoholis-
mo puede llevar a deplecin de
las molculas hepatoprotecto-
ras como glutatin facilitando
el dao.
Caractersticas Pueden existir diferencia en el
genticas metabolismo heptico hereda-
do.
Dao heptico Hay poca evidencia que afe cte
preexistente la susceptibilidad.
Hepatoprotectores? Nunca tienen indica-
cin, no se ha demostrado su utilidad.
Otros agentes pueden actuar indirectamente
por interferencia con la actividad metablica
esencial de la funcin celular y sobrevida.
109
Otro grupo de agentes qumicos dependen de
la idiosincrasia del husped para producir su
toxicidad: la injuria generalmente no es dosis-
dependiente, se observa solo en unos pocos
pacientes expuestos a la droga (generalmen-
te des pus de una a 4 semanas de comen-
zado el tratamiento con la droga) y puede ser
difcil de reproducir en otras especies. Como
ocurre con algunas fenotiaz inas que inducen
injuria heptica acompaada de reacciones
de hipersensibilidad (fiebre, rash, eosinofilia,
linfocitosis, y li nfoadenopata). En algunos
casos la participacin del sistema inmune
puede ser documentada y de este modo pue-
de confirmarse la presencia de verdadera
alergia a la droga. La biopsia obtenida duran-
te la enfermedad tambin puede ser tpica de
una reaccin alrgica, con infiltracin eos ino-
flica y/o granulomatosa y necrosis celular.
Con algunas drogas la injuria heptica de-
pende de la idiosincrasia metablica que lleva
a la acumulacin de un metabolito que es
capaz de iniciar dao hepti co intrnseco o
una reaccin alrgica.
Esta reaccin aparecera en un perodo mu-
cho ms prolongado que el esperado en una
reaccin de hipersensibilidad y puede ser
debido a diferencias genticas o adquiridas
en el manejo cuanti o cualitativo de las dr o-
gas . Por ejemplo los pacientes con dao
heptico inducido por fenitona son incapaces
de detoxificar un metabolito potencialmente
txico, el xido arene, esto est relacionado
con una actividad disminuda de la epoxihi-
drolasa en individuos afectados.
La biopsia heptica en enfermedades hepti-
cas inducidas por drogas generalmente
muestra injuria colestsica o citotxica, la
citotoxicidad puede ir acompaada de necro-
sis o esteatosis, las lesiones colestsicas
pueden ser exudativas o blandas, pueden
producirse lesiones menos comunes como:
lesiones vasculares (oclusin de grandes o
pequeas venas, hepatitis pelisica u otras
lesiones sinusoidales); granulomatosas; o
neoplsicas (benignas o malignas) El prop-
sito de una biopsia heptica en pacientes con
una posible lesin inducida por drogas es
para establecer el diagnstico, sugerir o es-
tablecer otra causa de la lesin y ocasio-
nalmente establecer el estado de la lesin.
Aunque los patrones histolgicos de la lesin
heptica pueden ser de utilidad para determi-
nar la presencia de una enfermedad heptica
inducida por drogas, se debe recordar que el VII.Psicofrmacos
hgado tiene un limitado repertorio de res- Clorpromazina y derivados fenoti aznicos
puestas a la injuria y que los hallazgos en las Tioxanteno
biopsias de lesin inducida por drogas pue- Imipramina
den imitar otras infecciones metablicas o Desipramina
Antidepresivos tricclicos
infecciosas. Estas similaridades histolgicas
IMAO
entre diferentes condiciones pueden sugerir
VIII. AINEs
una va comn de injuria. Fenamatos: A.Mefenmico
D.Propinicos: Ibuprofeno, naproxeno
Por ejemplo el cambio graso microvesicular Sulindac
es un hallazgo histolgico caracterstico en
pacientes con insuficiencia heptica inducida IX. Antihipertensivos
por cido valproico y el sndrome de Reye, Alfa- metildopa
que son frecuentemente observados en nios. Perhexilina
Debido a que un cuadro semejante se ha
observado en animales de experimentacin X.Arsenicales orgnicos:
tratados con cido 4-pentanoico, la hiptesis Arsfenamina
fue puesta en el 4to. metabolito de la omega Neoarsfena mina
oxidacin de cidos grasos como responsa- Triparsamina
ble de este tipo de hepatotoxicidad .
B. DROGAS QUE PUEDEN PROVOCAR REACCIN
HEPATOCELULAR
A.DROGAS QUE PUEDEN PROVOCAR REACCIN
COLESTSICA:
I.Derivados hidraznicos:
IMAO: isocarboxazida, fenelzina, nialamida
I.Agentes antimicrobianos:
Isoniazida
Estolato de eitromicina
Triacetiloleandomicina
II.Drogas antiTBC
Sulfamidas
Etionamida
Penicilinas
Pirazinamida
Nitrofurantona
Acido aminosaliclico Isoniazida
Etionamida Rifampicina
Pirazinamida
Amitiozona III.Antimicrobianos
Anfotericina B Sulfas
Fluocitocina Tetraciclinas
Cicloserina
IV.Anestsicos Generales
Halotano
II.Anticoagulantes
Enflurano
Fenindiona
Metoxiflurano
Difenadiona
Derivados halogenados
Cloroformo
II.Andrgenos y anablicos
Metiltestosterona
V.Antiepilpticos
Oximetolona
Carbamazepina
Nandrolona
Esteroides con sustituyentes 17 -O-Metil Hidantona
Valproato
IV. Hormonas sexuales femeninas
Estrgenos (naturales y sintticos) VI.AINEs
Progestgenos Indometacina
Anticonceptivos hormonales Fenilbutazona
Oxifenbutazona
Paracetamol
V. Drogas antitiroideas
Ibuprofen
Metimazol
Propiltiouracilo

VII.Drogas citotxicas
VI. Hipoglucemiantes orales
Antineoplsicos
Tolbutamida
Cloropropamida
VIII. Txicos

110
Aflatoxinas Insecticidas clorados
Amanita Hexaclorobenceno y otros
Faloidina Clorobenceno
Alcaloides de pirrolicina Mercuriales inorgnicos
Nitrosaminas: dimetilnitrosamina
Hidrocarburos aromticos D.REACCIONES HEPTICAS MENOS COMUNES
Tiocetamida
Tetracloruro de carbono I.Hepatitis crnica
A.Tnico Alfametildopa
Fsforo amarillo Nitrofurantona
Dericados del benceno Isoniazida
Dinitrofenol Halotano
Etilenglicol Propiltiouracilo
Paracetamol
IX.Inhibidores de la sntesis proteica
Etionina II.Cirrosis
A.ortico Metotrexato
Alcohol
X.Miscelneas Clorpromazina
Nepacrina Arsfenamina
Cincofeno Drogas que pueden dar hepatitis crnica
Bixido de torio
Oxifenisatina III.Tumores
Alcohol (etanol) Anticonceptivos hormonales (hepatomas be -
nignos)
C. DROGAS QUE PUEDEN PROVOCAR REACCIN Omeprazol
PORFIRGENA O PORFIRIA Polivinilo (angiosarcoma)
Aflatoxinas (carcinomas)
I.Drogas de accin endcrina
Andrgenos IV.Peliosis
Estrgenos Esteroides anablicos
Proge stgenos Estrgenos
Anablicos
Metirapona V.Granulomatosis
Esteroides de 19-21 tomos de C Difenilhidantona
Estolato de Eritromicina
II.Antimicrobianos Oxacilina (penicilina)
Sulfas Allopurinol
Cloramfenicol Indometacina
Griseofulvina Fenilbutazona
Cloroquina

III.Antidiabticos Remocin de constituyentes dainos de

Cloropropamida la dieta
Tolbutamida
Acetohexamina
Los constituyentes ordinarios de la dieta
pueden ocasionalmente producir injuria hep-
IV.Hipnoanalgsicos
tica o efectos colaterales txicos en indivi-
Pentazocina
duos genticamente susceptibles. El trat a-
V.Antiepilpticos miento puede ser dirigido a la remocin de
Fenobarbital tales sustancias de la dieta. Por ejemplo la
Fenitona remocin de carbohidratos que contienen
galactosa evita la ictericia, ascitis y hepato-
VI. Ansiolticos megalia en infantes con galactosemia. (Wal-
Diazepam ker, 1961). La remocin de protenas puede
revertir el coma en nios con dficit en el
VII.Miscelneos ciclo enzimtico de la urea o en pacientes
Alcaloides del cornezuelo de centeno y deriva - cirrticos con encefalopata sistmica portal.
dos La reduccin de ingesta de carbohidratos
Alfa metildopa dificulta la infiltracin grasa y la hepatomega-
Clordane, lindano y otros
lia en pacientes que tienen susceptibilidad
111
gentica a hiperlipidemia tipo IV inducida por
carbohidratos.
Evitar ciertas sustancias txicas alimenta-
rias: Algunos compuestos naturales orgni-
cos tambin han sido asociados con injuria
heptica en el hombre. El alcaloide senesio
que se halla en ciertos ts de hierbas puede
producir oclusin d ela vena heptica. La
aflatoxina, producida por un hongo el Aspergi-
llus flavus que en ciertos granos y en las
nueces. En animales, el consumo prolonga-
do de aflatoxina puede llevar a la cirrosis o
hepatoma. En humanos el nivel de aflatoxina
en la dieta ha demostrado ser cocarcingeni-
co junto con hepatitis B en un estudio epide-
miolgico de carcinoma hepatocelular rural en
China (Yeh et al, 1989). El hongo del gnero
amanita contiene varias toxinas, de las cua-
les la alfa -amanita puede producir extensa
necrosis hepatocelular y frecuentemente
fatal.
Remocin de sustancias txicas end-
genas: Varios sustancias endgenas (cobre,
hierro, amonio, cidos biiares, porfirina) pue-
den acumularse en trastornos del metabolis-
mo intermedio o enfermedad heptica adqui-
rida. Pueden contribuir a ulterior lesin hep-
tica y llevar a otros efectos sistmicos. La
terapia dirigida a la remosin de estas sus-
tancias es benfica, principalmente si se
instituye durante el perodo precirrtico de
algunas de estas enfermedades. Por ejemplo
la D-penicilamina puede remover cobre de
pacientes con enfermedad de Wilson, la fl e-
botomia es empleada para reducir el hierro en
pacientes con hemocromatosis idioptica
(Bassett et al, 1980).
Reemplazo de constituyentes depleci o-
nados. Rol de la dieto-terapia: Aunque la
remocin de sustancias hepatotxicas es
crtica en algunos trastornos hepticos, tam-
bin se pueden reponer sustancias que estn
en forma deficiente en pacientes con enfe r-
medad heptica. Pueden considerarase tres
categoras de deficiencias: 1)Vitaminas y
minerales que son deplecionados por defi-
ciencia en la dieta, 2)Vitaminas y nutrientes
que son disminudos por las dificultades en la
circulacin enteroheptica y 3) Sustacias
endgenas que son deplecionadas por altera-
cin de la funcin heptica.
Los pacientes con enfermedad heptica co-
lestsica son incapaces de excretar bilis a
una frecuencia normal y se produce un dficit
112
de sales biliares en la luz intestinal. Como
consecuencia la absorcin de vitaminas lipo-
solubles y otros lpidos se ve dificultada
pdiendo desarrollarse una deficiencia. La
malabsorcin de vitamina K lleva a un dficit
de la sntesis de factores de la coagulacin
K-dependientes. De modo similar la malab-
sorcin de vitamina D puede producirun sn-
drome tpico de deficiencia. En estados
tempranos de la colestasis es difcil detectar
estas deficiencias.
El dao heptico ms severo se asocia gene-
ralmente a dificultades en la produccin de
protenas plasmticas que son sintetizadas
en el hgado. La administracin i.v. de alb-
mina pobre en sal, plasma o fracciones de
plasma pueden ser necesarias especialmente
en pacientes hepticos con importante dficit
en la generacin de factores de la coagula-
cin k-dependientes.
Regeneracin heptica?
Una de las ms importantes y poco entendi-
das propiedades del hgado es su capacidad
de regenerarse. Despus de la remocin
quirrgica de los 2/3 del hgado de rata, la
masa heptica es restaurada a los 7-10 das.
Un porcentaje similar puede ser removido en
el hgado humano y puede ocurrir suficiente
regeneracin soportando una funcin heptica
normal. Los clnicos pueden tomar ventaja
de esta capacidad regenerativa tan remarca-
ble. Hay muchas ocasiones en que se hace
una decisin deliberada de no tratar al pa-
ciente con drogas, siguiendo los procesos
fisiolgicos normales para restablecer la
homeostasis. La decisin de no dar una dro-
ga, es una decisin teraputica que pone en
la balanza la eficacia y la toxicidad, del mis-
mo modo que en otras teraputicas se con-
sidera la relacin riesgo-beneficio.
El mdico que controla a un paciente con
lesin heptica tiene la oportunidad de obser-
var la evolucin de la enfermedad y juzgar
cuando la misma se resolvera espontnea-
mente y cuando progresara a una enferme-
dad fulminante.
PROFILAXIS
La hepatitis viral puede ser prevenida o ate-
nuada por profilaxis posexposicin con suero
inmune o hiperinmune. Otros ejemplo de
profilaxis en pacientes con enfermedades
hepticas incluye el diagnstico y tratamiento
de pacientes asintomticos que tienen
hemocromatosis y enfermedad de Wilson. De
todos modos las medidas profilcticas no son
tan especficas como para prevenir severas
complicaciones en estados avanzados. Por lo
tanto, se deben evitar altas dosis de diurti-
cos potentes en la ascitis, ya que pueden
desarrollar una insuficiencia renal, esto sera
una prudente pero no especfica decisin
teraputica. Tambin est el uso de enemas
limpiadoras y antibiticos no absorbi-
blespara prevenir la encefalopata heptica
en pacientes cirrticos con sangrado GI , lo
mismo que evitar la ciruga en pacientes ci-
rrticos descompensados, en quienes el
stress de la anestesia puede precipitar insufi-
ciencia heptica irreversible. La prevencin de
la hemorragia GI con bloqueantes H2 de la
histamina en pacientes con severa insuficien-
cia heptica sera otro ejemplo.
MANEJO DE LAS COMPLICACIONES EN
ENFERMEDAD HEPTICA AVANZADA
Hipertensin portal: Es generalmente una
consecuencia de la relacin entre el flujo
sanguneo prtal y la disrupcin de la arquitec-
tura lobular y sinusoidal que acompaa a
veces a la cirrosis. La hipertensin portal
tambin puede ser el resultado de hiperten-
sin u obstruccin en algn nivel de la circu-
lacin venosa heptica, por obstruccin trom-
btica de la vena porta (causa presinusoidal)
u obliteracin o trombosis de una vena hep-
tica mayor o terminal (causa postsinusoidal).
La mayor cosnecuencia de la hipertensin
portal incluye: 1-Desarrollo de circulacin
colateral a travs de la submucosa del tracto
GI, superficie peritoneal y pared abdominal
anterior. 2-Incremento en el flujo linftico sa-
liendo a travs del conducto torcico y 3-
Incremento en el volumen de plasma y volu-
men minuto cardaco con una prdida del
tono efectivo arterial.
Se podra predecir por la ley de Poiseuille
que los cambios en la presin portal gene-
ralmente son causados por cambios en la
resistencia vascular o en el flujo sanguneo,
ya que los cambios a lo largo de los vasos
sanguneos o en la viscosidad de la sangre
no son eventos significativos hemodinm ica-
mente en muchas situaciones clnicas. En
pacientes con cirrosis e hipertensin portal
hay un estado hiperdinmico con alto flujo
sanguneo y baja resistencia vascular . Esto
se acompaa de incremento en el volumen
plasmtico y aumento de la resistencia y del
flujo sanguneo a travs de la circulacin
portal como resultado de la expansin de
113
canales colaterales. Las complicaciones
clnicas serias que acompaan a este estado
son hemorragia GI, vrices (predominant e-
mente esofgicas, rarmente hemorroidales)
encefalopata heptica y ascitis.
Los pacientes que desarrollan hepatopatas
con signos y sntomas de hipertensin portal
pueden ser candidatos a trasplante heptico
Debido a que la mortalidad al ao del desarro-
llo de vrices hemorrgicas, encefalopata o
ascitis, vara entre un 20 a un 80% se pue-
de mejorar la calidad y cantidad de vida por
medio de un procedimiento que tiene una
expectativa de vida de un 50-70% por encima
de los 5 aos.
Vrice esofgicas hemorrgicas: Son un
evento clnico impredecible en la historia
natural de la cirrosis que tienen una alta mor-
talidad (20-80% por episodiode sangrado) y
un 50% de chance de recurrencia dentro de
los 6 meses. Los pacientes con alto riesgo
de sangrado generalmente tienen largas vri-
ces, alta presin portal y una variedad de
sigonos locales descriptos endoscpicamen-
te (paredes rojas, puntos de cereza roja y
varices sobre vrices, colectivamente llama-
dos signos rojos) El sangrado GI masivo en
pacientes con enfermedad heptica avanzada
usualmente es debdio a sangrado de vrices ,
aunque otras causas pueden ser lcera pp-
tica o gastritis.
El control de la hemorragia en varices es of-
gicas puede hacerse a travs de escleroter a-
pia, coagulacin qumica o trmica. Aunque
el prognstico de pacientes con vriceseso-
fgicas hemorragicas depende de la seriedad
de la enfermedad heptica subyacente, el
manejo mdico para reducir el sangrado pue-
de reducir la necesidad de transfusiones ma-
sivas y ciruga de alto riesgo en estas condi-
ciones de emergencia. La terapia ms espe-
cfica de las hemorrgicas por varices esof-
gicas es la reduccin de la presin portal:
tanto vasopresina como somatostatina redu-
cen flujo sanguneo esplcnico, la presin
portal. Aunque la teora de que la administra-
cin i.v. contnua de vasopresina es genral-
mente aceptada ser efectiva para disminuir la
hemorragia por vrices esofgicas, ha sido
difcil probarla en el paciente sangrando en
estado agudo, porque muchas veces la
hemorragia cesa espontneamente. El inten-
so vasoespasmo que puede acompaar al
uso de vasopresina puede comprometer el
flujo sanguneo cerebral, coronario, y mesen-
trico pudiendo llevar a isquemia e infarto.
Para reducir los efectos isqumicos de vaso-
presina se puede recurrir a vasodilatadores
como nitroglicerina, nitroprusiato de sodio o
al uso de triglicil hormonogen de vasopresina-
glipresina que causa pocos efectos sitmi-
cos. La eficacia de esta ltima terapia todavia
no ha sido probada. La somatostatina es una
hormona que se libera en muchos tejidos
pero predomina en tracto GI y pncreas. En
general inhibe la liberacin de hormonas y
jugo pancretico y la motilidad del tracto GI.
La infusin a pacientes normales disminuye
el flujo mesentrico y la presin portal sin
efectos hemodinmicos significativos. Se
puede administrar por va i.v., su vida media
es de minutosa. El octeotride un octaptido
con similar actividad puede administrarse s.c.
y su vida media es de 1-2 horas. Es ms fcil
de administrar que la hormona natural. Ensa-
yos clnicos han demostrado que el octeotri-
de posee similar eficacia que la somatostati-
na en controlar el sangrado de vrices esof-
gicas.
La escleroterapia requiere la inyeccin de un
agente esclerosante (polidocanol, tetradecil-
sulfato, morruhato de sodio, etanol ou oleato
de tetranolamina) ya sea dentro o cerca de la
vrice en el esfago distal. La esclerosis de
la mucosa y submucosa llevan a una progre-
siva obliteracin de los canales mucosos y
submucosos. Aunque la escleroterapia puede
ser tnicamente difcil cuando la vrice san-
gra activamente se consigue el control en la
mayora de los casos y disminuye el tiempo
de hospitalizacin, unidades de sangre trans-
fundida y mortalidad aguda por sangrado
masivo de las vrices.
Cuando no se puede controlar el sangrado se
puede realizar ciruga de descompresin de
la circulacin portal o desvascularizar el es-
fago distal. La transeccin esofgica es una
tcnica que puede ser tan efectiva como el
shunt quirrgico para controlar el sangrado.
La terapia profilctica para prevenir el sangra-
do ya sea previo o despus del primer episo-
dio se ha ensayado con agentes que reducen
la presin portal con Beta bloqueantes no
selectivos, los estudios con estos agentes,
en especial con propranolol tienen resultados
positivos tanto en la prevencin del primer
sangrado como en la prevencin secundaria.
La cirugia y la escleroterapia pareen ser de
mucho riesgo para ser usadas
profilcticamente antes del primer sangrado.
114
Ascitis
El desarrollo de ascitis, una acumulacin de
lquido en la cavidad peritoneal, es un hallaz-
go clnico comn en el estado final de la
enfermedad heptica. Una combinacin de
avidez de reabsorcin de sodio renal y una
disminucin del volumen efectivo art erial,
llevan a un incrementado volumen lquido
extracelular. Factores peritoneales locales y
la incrementada produccin hepatica de linfa
producen acumulacin lquida en peritoneo.
La hipoalbuminemia juega un rol a travs de
la fuerza de Starling, pero su magnitud no es
clara. La formacin de ascitis en pacientes
cirrticos sea probablemente por una interrre-
lacin entre mecanis mos hemodinmicos,
hormonales y neurales. La terapia con diur-
ticos o paracentesis puede llevar a serias
complicaciones como encefalopata, insufi-
ciencia renal, desequilibrio hidroelectroltico y
peritonitis bacteriana espontnea . Las medi-
das generales para el manejo de pacientes
con ascitis incluyen retirada de agentes po-
tencialmente txicos (Alcohol, por su efecto
txico directo; AINEs por su tendencia rete-
nedora de lquidos y la reduccin de la tasa
de filtracin glomerular) y una dieta sodio
restrictiva. Cuando se usan diurticos para
para tratar ascitis cirrtica, es importante no
exceder la capacidad de reabsorcin para
lquido asctico (700-900 ml/da) porque una
gran prdida urinaria puede producir severa
concentracin del volumen plasmtico, pu-
diendo llevar a una encefalopata heptica o
sndrome hepatorenal. Los regmenes que
llevan a una modesta natriuresis (espironolac-
tona 100-400 mg/da y /o furosemida 20-240
mg/d) son las mejores elecciones para asci-
tis. Se puede comenzar con una dosis baja
y eliminar 0,5 a 1 k/da de peso. Como la
movilizacin de lquido de edemas perifricos
es ms eficiente que de la cavidad peritoneal
la prdida de 0,5 a 1 k/d puede ser excedida
cuando el paciente tiene edemas perifricos.
Encefalopata heptica
Es un sndrome que acompaa a la severa
insuficiencia heptica, se caracteriza por
estado mental alterado. La concentracin
anormal o la produccin de amonio, amino-
cidos, cidos grasos de cadena corta, ben-
zodiacepinas endgenas y falsos neuro-
transmisores han sido implicados en la pato-
gnesis de este sndrome. Las medidas tera-
puticas generales son importantes para el
cuidado del paciente con encefalopata hep-
tica. Factores exgenos o endgenos pueden
precipitarla como prdida de nitrgeno por
azoemia o hemorragia GI, hipok alemia, hipo-
natremia, alcalosis, deshidratacin, drogas
psicoactivas, sobrecarga de proteinas en la
dieta y severas infecciones. Muchos pacien-
tes mejoran despus de la retirada de drogas
o alcohol y la institucin de simples medidas
de sostn.
Las medidas especficas para reducir la ab-
sorcin de amonio por el colon pueden
hacerse con neomicina (1-2 g/repartidos en
dosis diarias) oral o por enema, es un antibi-
tico que se absorbe poco en el tracto GI y
puede trabajar disminuyendo la actividad de
la ureasa colnica por reduccin cuantitativa
de la flora. Debido a su baja disponibilidad
sistmica raramente se puede producir oto o
nefrotoxicidad. Aunque otros antibiticos
pueden ser usados en pacientes con trastor-
nos renales. La lactulosa u otro az car que
no se absorbe en intestino delgado puede
alcanzar el colon, donde es metabolizada por
las bacterias a pequeos cidos orgnicos,
acidificando as las heces y favoreciendo la
conversin de amonico en ion amonio y es
115
atrapado despus en la luz del colon. Los
cidos orgnicos tambin estimulan catarsis
osmtica que expele el amoniaco atrapado.
Los pacientes pueden tener severa diarrea
cuando son tratados con lactulosa. La diarrea
puede causar deshidratacin e hiponatremia
y agravar la encefalopata.
La hiptesis de perfiles de aminocidos
anormales y falsos neurotransmisores en la
encefalopata heptica ha llevado el uso de
soluciones de aminocidos enriquecidas con
aminocidos de cadena ramificada, para alt e-
rar el perfil de aminocidos aromticos que
son potenciales precursores de falsos neur o-
transmisores.
Katzun, Bertram. Pharmacology.3 ed. 1992
Goodman y Gilman. Las bases farmaco-
lgicas de la teraputica. 8a edicin. 1991
Goth, Farmacologa Mdica, 13 edicin, 1992
Bowman and Rand Bases bioqumicas y
farmacolgicas. Aplicaciones clnicas. 1984.
CAPTULO 11
UTILIZACION DE FARMACOS EN INSUFICIENCIA RENAL
FUNCION RENAL Y FRMACOS
REACCIONES ADVERSAS DE FRMACOS SOBRE LA FUNCIN RENAL
M.Valsecia - L.Malgor
Es conocida la existencia de una inciden-
cia superior de reacciones adversas en
enfermos afectados por nefropatas, en
las que hay una disminucin de la capa-
cidad de eliminacin renal. En estos ca-
sos, dosis habituales, bien toleradas en
presencia de riones normales, tienen el
peligro de originar manifestaciones txi-
cas, temibles porque se confunden a ve-
ces con el cuadro multisintomtico con
que cursa la hiperazoemia.
Los problemas que plantea la acumula-
cin de frmacos no slo afecta a los
enfermos renales declarados que estn
llegando al estadio terminal de su afec-
cin: la insuficiencia renal. Puede ocurrir
en los pacientes que estn sometidos a
tratamientos prolongados y que sufran
alteraciones renales seniles o vasculares,
prcticamente subclnicas, en las que la
excrecin de medicamentos con lmites
teraputicos estrecho (cardiotnicos,
etc.), est tambin dism inuida.
En los enfermos renales no slo debemos
tener en cuenta la disminucin de la filtra-
cin glomerular, sino tambin el resto de
las modificaciones que aparecen, lo que
condiciona:
-El incremento de la sensibilidad a ciertos
frmacos, aunque su eliminacin sea
correcta.
-Que algunos frmacos sean menos efi-
caces en los enfermos con insuficiencia
renal.
-Mala tolerancia a los efectos adve rsos
Como veremos ms adelante, la vida me-
dia de los frmacos que se eliminan pre-
dominantemente por el rin, es inversa-
mente proporcional a la filtracin glomeru-
lar. Por ello, todo enfermo renal sometido
a este tipo de frmacos, lo primero que
hay que hacer es valorar su funcin renal.
El mtodo ms exacto para medir la ca-
116
pacidad de filtracin del glomrulo, es
determinar:
a) Creatinina plasmtica o creatinemia
(normal = 0.8 mg/mL).
b) Aclaramiento de creatinina (normal =
120-170 mL/minuto). Por debajo de esas
cifras nos encontraremos ante una insufi-
ciencia renal; as
-El aclaramiento de creatinina 70
mL/minuto = insuficiencia renal ligera.
-El aclaramiento de creatinina 30
mL/minuto = insuficiencia renal moderada.
-El aclaramiento de creatinina 15
mL/minuto = insuficiencia renal grave.
Cockroft y Gaulp han desarrollado una
frmula para calcular la tasa de filtracin
glomerular (aclaramiento de creatinina) a
partir de la creatinina plasmtica, teniendo
la gran ventaja de que no es neces ario
recoger la orina de 24 horas (lo que es
difcil en ocasiones). La frmula se basa
en que el ac laramiento de creatinina es
proporcional al peso (P) e inversamente
proporcional a la edad del paciente (E):
a) Varones
Tasa de filtracin glomerular (mL/minuto)
(140-E) * (P)
= 72 * creatinina en mg/100 mL
b) Mujeres
En la mujer el valor obtenido debe ser
reducido en un 10 15%.
Esta frmula no es vlida en: obesidad o
adelgazamiento extremo, embarazo, asci-
tis y edemas importantes, recomendn-
dose en estas situaciones determinar el
aclaramiento de creatinina por el mtodo
clsico, pero recogiendo la orina de 48
horas y obtenindose una sola muestra
de sangre.
El aclaramiento de creatinina se puede
calcular tambin mediante el nomograma
de Siersbaek-Nielsen.
Existe, asimismo, otro nomograma ideado
por Bjornsson que correlaciona estos
parmetros y nos indica, adems, el tanto
por ciento de funcin renal terico.
FARMACOCINETICA EN LA INSUFI-
CIENCIA RENAL
En la prctica, el principal parmetro far-
macocintico a tener en cuenta es la
alteracin en la excrecin renal de frma-
cos. El resto de ellos (absorcin, distribu-
cin, etc.), slo tienen una importancia
terica.
La excrecin renal es la va ms importan-
te de eliminacin de la mayora de los
frmacos y sus metabolitos. La depura-
cin urinaria de un frmaco desciende en
funcin directa de la reduccin del filtrado
glomerular; si la filtracin glomerular est
muy disminuida, la repeticin de las dosis
originar en el organismo la acumulacin
de cantidades a veces considerables de
medicamentos, con los consiguientes
efectos deletreos que ello conlleva. Las
alteraciones en la eliminacin son las que
en la prctica tienen una mayor trascen-
dencia clnica, debindose tener en cuen-
ta siempre que la tasa de filtracin glome-
rular sea de menos de 50 mL /minuto.
La mayora de los autores ha tratado de
poner a punto sistemas simples, median-
te los cuales se puede predecir el com-
portamiento de un frmaco en los pacien-
tes con insuficiencia renal, sea cual sea
el grado de sta, ya que:
1. En la insuficiencia renal hay concen-
traciones plasmticas ms elevadas
de frmacos que en los sujetos norma-
les a dosis similares, siendo part icu-
larmente importante en aquellas sus-
tancias con una relacin directa con-
centracin-efecto adversos.
2. Se prolonga la vida media de muchos
frmacos.
3. Ante la posibilidad de acumulacin:
ajustar la dosis y monitorizar los nive-
les plasmticos.
CARACTERISTICAS FARMACODINA-
MICAS DE LA INSUFICIENCIA RENAL
117
Independientemente de los cambios far-
macocinticos, en la insuficiencia renal
existe una exageracin sensibilidad a
algunos medicamentos:
a) Aumento del riesgo de lceras gstri-
cas por medicamentos potencialmente
ulcergenos.
b) Los opiceos y sedantes provocan en
estos enfermos un sueo ms profundo y
prolongado (los barbitricos y las benzo-
diacepinas).
c) Los antihipertensivos producen mayo-
res efectos posturales (hipotensin ortos-
ttica), probablemente consecuencia de
los cambios en el balance de sodio o de
una disfuncin del sistema nervioso aut-
nomo.
d) Los hipoglucemientes orales pueden
provocar graves accidentes hipoglucmi-
cos.
e) Reduccin de la eficacia de los diurti-
cos tiacdicos.
f) Riesgo elevado de neuropata por ejem-
plo de nitrofurantona.
g) Aumento del riesgo de hiperpotasemia
(con los diurticos ahorradores de pota-
sio: amiloride, espironolactona, etc.).
h) Aumento del riesgo de acidosis lctica
con la fenformina.
y) Anulacin de la accin uricosrica del
probenecid y la sulfinpirazona.
Las causas de esta hipersensibilidad o de
la reduccin de la eficacia son complejas
y an no estn bien establecidas. Es
posible que sea consecuencia de: el in-
cremento en la permeabilidad de las me-
ninges, la acidosis, la elevacin de los
niveles de urea, la perturbacin de los
electrlitos sricos y tisulares, la dismi-
nucin del consumo de oxgeno cerebral,
etc., que aparecen en la insuficiencia
renal.
PRESCRIPCION Y DOSIFICACION EN
LOS ENFERMOS RENALES
Prescripcin
Ante todo enfermo renal se deben seguir
las siguientes reglas generales:
1. Solamente se usarn frmacos en pa-
cientes con insuficiencia renal cuando
haya una indicacin precisa y correcta.
2. Se debern usar solamente aquellas
pautas de tratamiento que estn estudia-
das, procurando usar frmacos cuya dosi-
ficacin y efectos secundarios se conoz-
can.
3. Se valorar, al seleccionar entre varios
frmacos, aquellos que no tienen elimina-
cin renal.
4. En casos de usar frmacos que se
eliminen por el rin se ajustar la dosis
en funcin de la tasa de filtracin glomeru-
lar.
5. Se revisarn peridicamente las dosis
(si es posible en virtud de los niveles
plasmticos), sobre todo cuando haya
hipoalbuminemia y anemias graves.
6. Toda administracin de frmacos en
pacientes con insuficiencia renal exige un
cuidadoso control clnico de: los efectos
secundarios, la hipersensibilidad y la res-
puesta del paciente. Estas precauciones
se deben extremar en nios y ancianos.
7. Se debe intentar prescindir, en la medi-
da de lo posible, de lo medicamentos con
mrgenes teraputicos estrechos.
8. En la insuficiencia renal avanzada es
preferible utilizar la va parenteral a la oral,
pues la absorcin intestinal en situacio-
nes de azoemia puede verse modificada.
9. Evitar en todos los casos los prepara-
dos de accin prolongada.
10. Suspender la administracin del me-
dicamento en cuanto se consiga el efecto
teraputico buscado, por ejemplo, la fina-
lizacin de un proceso infeccioso.
11. Controlar la funcin heptica, pues su
alteracin obligar a reducir an ms la
dosis.
12. Tener especial cuidado con la asocia-
cin de medicamentos, pues muchos de
118
ellos pueden reforzar el efecto txico de
otros.
13. Evitar en lo posible los frmacos direc-
tamente nefrotxicos.
14. Evitar aquellos que causen retencin
de lquidos en el organismo (carbenox olo-
na, indometacina, etc.), y los que incre-
menten el grado de uremia (las tetracicli-
nas en general, con ecepcin de la dox i-
ciclina)
REGLAS PARA AJUSTAR LAS DOSIS
Se considera necesario reducir la dosis
de algunos medicamentos cuando el acla-
ramiento de creatinina sea menor de 40-
50 mL/minuto. Se han propuesto varios
mtodos para adaptar la posologa en los
enfermos renales, teniendo todos ellos en
cuanta dos parmetros: a) la funcin re-
nal; b) si el frmaco se elimina fundamen-
talmente por va renal. Los mtodos prin-
cipales son:
1. Aumentar los intervalos entre las tomas
sin modificar las dosis.
2. Reducir las dosis sin modificar el ritmo
de administracin.
3. Dosificacin mediante nomogramas.
Estos mtodos se pueden emplear tanto
en los tratamientos por va oral como
aquellos que se administren por va paren-
teral (siendo ms precisos en este ltimo
caso).
1. Aumento del intervalo de dosifica-
cin. Este mtodo es la ms til cuando
se perciben frmacos de semivida larga.
En los enfermos normales el intervalo de
dosis suele ser igual o menor a la vida
media del frmacoempleado. Sin embar-
go, el intervalo de administracin de fr-
macos que se eliminan completamente
por el rin, en los enfermos que tengan
insuficiencia renal se calcula mediante la
siguiente forma:
Intervalo dosis en I.R. =
intervalo normal x CLcr fisiolgico
CL cr del paciente
Cl cr = aclaramiento de creatinina. El acla-
ramiento de creatinina fidiolgico se con-
sidera en todos los casos de 120
mL/minuto.
Si la sustancia en cuestin se elimina en
parte activa tanbin por otra va (hecho
bastante normal) hay que n i troducir un
factor de correccin en el que se tiene en
cuenta la fraccin que se elimina por el
rin, quedando la frmula de la siguiente
forma:
Intervalo dosis en I.R. = intervalo normal
1 Las drogas pueden afectar adversamente la fun-
x cin renal por numerosas vas. Muchos de estos
fx ( CLcr paciente -1 ) +1
Clcr fisiolgico
= fraccin de frmaco que se es elimi-
nada normalmente en forma activa por el
rin (el mximo es 1 y si un frmaco se
elimina en un 60% por el rin, su ser
de 0.6).
veamos un ejemplo: supongamos una
sustancia que se excreta normalmente en
un 60% por el rin y se sule administrar
cada 6 horas, para un paciente con un
aclaramiento de creatinina de 10
mL/minuto se har el siguiente clculo:
Intervalo en I.R. = x
1 Intersticial:
x = 13.33 horas
10
0.6 x ( - 1) + 1
120
2. Reduccin de las dosis. Se aconseja
su empleo en aquellos pacientes en los
que deseemos mantener concentraciones
plasmticas relativamente constantes de
frmaco y tienen una semivida corta, co-
mo, por ejemplo, algunos antibiticos tipo
gentamicina, antiarrtmicos, etc. Tiene el
inconveniente de que la funcin de que si
la funcin renal empeora sin que nos de-
mos cuenta, aumenta el riesgo de txici-
dad. La frmula general para frmacos
que se eliminan inalterados totalmente por
rin es:
Dosis en I.R. = dosis habitual x
119
CLcr del paciente
x
CL cr fisiolgico
Como en el caso anterior, si parte de la
sustancia se elimina en forma activa por
otra va, introduciremos el mismo factor
de correccin.
EFECTOS ADVERSOS DE DROGAS SOBRE
LA FUNCIN RENAL
efectos adversos semejan enfermedad renal, as
cuando un paciente se presenta con algn tras-
torno renal debera hacerse el diagnstico dife-
rencial (buscar la patologa fa rmacolgica). Los
tipos de efectos adversos de drogas sobre fu n-
cin renal pueden observarse en la tabla 1.
Tabla 1: TIPOS DE EFECTOS ADVERSOS DE DRO-
GAS SOBRE LA FUNCIN RENAL Y SUS PROTOTI-
POS
Artificial: (glucocorticoides, tetraciclinas,
cimetidina)
Hemodinmicos: (IECA, AINEs, ciclosporina)
Glomerular:
Txica: (AINEs, oro, penicilamina)
Inmunolgica: (vasculitis sulfamdica, lupus
inducido por drogas, solventes orgnicos)
Txica (AINEs, ciclosporina, metales pesa-
dos)
Inmunolgica: (penicilina, sulfoderivados)
Sistema colector: (sulfas, triamtirene, incre-
mentada excrecin de cido rico)
Tubular renal
Incremento artificial de creatinina
El incremento artificial de uremia y creatinina
puede ocurrir y llevar a un diagnstico errneo de
efectos adversos sobre el rin. Por ejemplo los
efectos catablicos de los glucocorticoides y el
efecto antianablico de las tetraciclinas pueden
elevar la concentracin de la uremia. Otras dr o-
gas como la cimetidina pueden bloquear la se-
crecin de creatinina, causando su aumento de
concentracin en plasma sobre todo en pacien-
tes con disfuncin renal. La secrecin de creati-
nina ocupa aproximadamente el 15% de los
mecanismos secretorios en sujetos con excre-
cin renal normal. As la competicin por meca-
nismos secretorios es poco importante en per-
sonas normales y los efectos de cimetidina so-
bre los mismos carecen de importancia clnica
en estos sujetos. Sin embargo cuando declina la
funcin renal la inhibicin de los mecanismos
secretorios puede producir incremento de creati-
nina clnicamente importante.
Disminucin de la perfusin renal (efectos
hemodinmicos)
La perfusin renal puede ser dificultada por nu-
merosas drogas. Algunas drogas pueden produ-
cir hipotensin o disminuir el llenado cardaco
disminuyendo la perfusin renal. Estos efectos
pueden producir una azoemia prerrenal y en
algunos casos extremos insuficiencia renal agu-
da. Ejemplos comunes de este tipo de reaccio-
nes adversas son observadas con los IECA (in-
hibidores de la enzima de conversin de angio-
tensina), AINEs (analgsicos no esteroides) y la
ciclosporina.
Durante estados de severo compromiso del flujo
sanguneo renal, el mantenimiento del flujo san-
guneo renal depende de la generacin intrarre-
nal de angiotensina II (A-II) que contrae la arterio-
la eferente renal. La inhibicin de formacin de
AII por IECAs puede producir rpida disminu-
cin de la tasa de filtracin glomerular que se
manifiesta como oliguria aguda. Este efecto
colateral ocurre principalmente en pacientes con
severa estenosis bilateral de la arteria renal, en
aquellos con severa estenosis de un solo rin
funcionante o en pacientes con profundamente
bajo volumen minuto cardaco. Es por ello que
en ausencia de una severa enfermedad cardaca
si se produce insuficiencia renal con IECAs de-
bera hacerse una pronta evaluacin del paciente
de estenosis de la arteria renal.
Uno de los severos efectos de los AINEs es la
insuficiencia renal isqumica. En condiciones
hemodinmicas de disminucin del volumen
circulante efectivo la perfusin renal depende de
la sntesis local de prostaglandinas vasodilatado-
ras. La produccin intrarrenal de prostaglandi-
nas vasodilatadoras PGE2 y PGI2 incrementa el
flujo sanguneo renal impide la reabsorcin tubu-
lar de sodio y cloro y producen natriuresis y
diuresis. La sntesis intrarrenal de estos auta-
coides se estimula por diferentes mecanismos:
por accin de vasocons trictores como noradre-
nalina o angiotensina, por estimulacin simpti-
ca, constriccin de arteria renal, etc,.La inhibi-
cin de Pgs por AINEs produce un efecto opues-
to vasoconstrictor por las acatecolaminas circ u-
120
lantes y la A-II. La constriccin puede causar
aguda y profunda disminucin de la perfusin
renal. Los pacientes susceptibles a estos efe c-
tos son aquellos deplecionados de volumen por
enfermedades o por diurticos y aquellos con
insuficiencia renal (incluyendo sndrome nefrti-
co) o cirrosis. Cuando alguno de estos pacien-
tes recibe un AINE su funcin renal puede verse
dificultada luego de varios das de iniciada la
terapia y se puede detectar el efecto adverso
cuando an es reversible.
La ciclosporina es un agente extensamente
utilizado en trasplantes y actualmente en enfer-
medades inmunolgicas. Tiene mltiples efectos
sobre los riones, uno de los cuales es la vas o-
constriccin. El mecanismo de este efecto es
desconocido pero puede ser el causante de
hipertensin que frecuentemente se asocia a
ciclosporina, esta hipertensin responde a anta-
gonistas clcicos y a IECA. Si este efecto va-
soconstrictor de la ciclosporina es el respons a-
ble de la declinacin de la funcin renal que
ocurre con el uso crnico de este agente no est
aclarado.
Injuria glomerular
Las drogas pueden afectar los glomrulos ya
sea por efectos txicos (el mecanismo ntimo
no se conoce) o por causar glomerulonefritis. El
efecto txico incluye no solamente disminucio-
nes en la tasa de filtracin glomerular mediadas
hemodinmicamente sino tambin el sndrome
nefrtico inducido por drogas que no parece
tener una base inmunolgica. El uso crnico
(meses o aos) de analgsicos no esteroides
(AINEs) puede producir sndrome nefrtico que
histolgicamente es inusual ya que aparece en
glomerulo en vez de una marcada nefritis inters-
ticial. As este sndrome parece una paradoja de
una enfermedad intersticial primaria que se inicia
clnicamente como una glomerulopata secunda-
ria.
Las sales de oro y la penicilamina generalmente
producen proteinuria, el mecanismo es desco-
nocido. Los pacientes que reciben estas drogas
necesitan monitoreos de protenas urinarias para
detectar tempranamente este efecto adverso que
puede revertirse con la discontinuacin de la
droga.
Otras drogas pueden causar glomerulonefritis.
La vasculitis que raramente puede ocurrir con
sulfas puede incluir un componente glomerular.
Varias drogas incluyendo procainamida, hidrala-
zina, isoniazida y fenitona pueden causar lupus
eritematoso sistmico. Posiblemente por des a-
rrollo de anticuerpos a estas drogas. A diferencia
del lupus espontneo , el sndrome lpico indu-
cido por drogas generalmente no manifiesta
glomerulonefritis. No se conocen las razones de
esta diferencia.
Los solventes orgnicos como gasolina causan
injuria tubular renal. Se asocian a anticuerpos
contra la membrana basal que producen glome-
rulonefritis.
Injuria intersticial
La nefritis intersticial puede producirse por varias
drogas. Los AINEs pueden producir un infiltrado
intersticial inflamatorio. La ciclosporina tambin
puede producir una reaccin intersticial que pue-
de ser la causa en usos prolongados de declina-
cin de la funcin renal.
La entidad nefropata por analgsicos es dife-
rente de la nefritis intersticial que mencionamos
ms arriba. La nefropata por analgsicos tiene
un componente intersticial pero es secundario.
La principal lesin en nefropata por analgsicos
es la necrosis papilar. El mecanismo de la pr o-
gresin hacia la insuficiencia renal es descono-
cido. El desarrollo de nefropata por analgsicos
requiere aos de persistente ingestin de AINEs
y generalmente oc urre cuando el uso de estos
agentes se realiza en forma indiscriminada, abu-
siva y sin prescripcin mdica.
Originalmente se pens que la fenacetina era la
mayor causante de nefropata por analgs icos .
La retirada del mercado de la fenacetina de los
pases con mayor ndice de nefropata por anal-
gsicos no disminuy su frecuencia..
Muchos investigadores han demostrado que la
asociacin de dos AINEs tiene efectos aditivos o
sinrgicos sobre la injuria renal y no potencia los
efectos analgsicos o antiinflamatorios.
Los metales pesados particularmente el plomo
pueden causar nefropata intersticial. La exposi-
cin casi siempre es ocupacional y ha sido im-
plicada en gota e hipertensin por saturnismo.
La nefritis intersticial inmunolgica se describe
con penicilinas y otras drogas. En algunos ca-
sos la droga induce anticuerpos contra la mem-
brana basal de la tubuladura renal. Histologica-
mente esta lesin revela un infiltrado inflamatorio
con muchos eosinfilos, con eosinofilia sistmi-
ca y eosinofiluria que pueden servir para el dia-
121
gnstico. El hallazgo de eosinfilos en orina es
altamente especfico para este desorden pero no
es sensible, ya que pueden ocurrir falsos negati-
vos. Este sndrome se manifiesta despus de
das, semanas o en terapias prolongadas. La
funcin renal declina en ausencia de otras cau-
sas. La retirada de la medicacin generalmente
revierte el cuadro. Se deben administrar drogas
con diferente estructura qumica. Por ejemplo
los pacientes que padecen nefritis intersticial por
furosemida pueden continuar su tratamiento con
cido etacrnico. Sin embargo si se usa bume-
tanida que es estructuralmente similar pueden
empeorar la lesin.
Daos del sistema colector
Los minerales pueden precipitar en el sistema
colector urinario, algunas drogas tambin pue-
den cristalizar y sirven como nidos para formar
clculos. El riesgo de este efecto es grande
cuando el flujo urinario es bajo y cuando la droga
tiene alta concentracin en orina. Los sulfona-
mdicos son el clsico ejemplo.
El oxipurinol, metabolito activo del alopurinol, y
el triamtirene se ha comunicado que pueden
producir cristales. Si un paciente que no tiene
historia de nefrolitiasis desarrolla clico renal
podra sospecharse que fue producido por una
droga.
Las drogas pueden incrementar la excrecin de
cido rico por varios mecanismos, en forma
suficiente como para causar uropatas por ura-
tos. Por ejemplo el suprofen un AINE con pro-
piedades uricosricas caus suficientes uropat-
as agudas, que fue retirado del mercado. Por
otro rpido la necrosis rpida de neoplasias
malignas, particularmente hematolgicas, puede
causar un sbito incremento en la produccin y
excrecin de cido rico pudiendo llevar a una
insuficiencia renal aguda. El pretratamiento de
tales pacientes con allopurinol inhibe la forma-
cin de cido rico y previene el sndrome.
Efectos en los tbulos renales
Los efectos de las drogas sobre la funcin tubu-
lar renal pueden llevar a desequilibrios hidroelec-
trolticos, como se muestra en la tabla 2 algunos
de estos trastornos hidroelectrolticos pueden
ser causados por drogas. Cuando se encuentra
un desequilibrio hidroelectroltico debera eva-
luarse si fue producido por alguna droga.
Tabla 2: Trastornos hidroelectrolticos causados por drogas
TRASTORNO DROGA MECANISMO
Hipernatremia Catrticos osmticos Prdida intestinal de agua
Iodo povidona Prdida cutnea de agua
Litio Disminucin de respuesta ADH
Hiponatremia Tiazdicos Disminucin funcin segmento diluente
Amilorida
Clorpropamida Incremento respuesta ADH
Ciclofosfamida
Ciplastino desconocido
Antidepresivos
Hiperkalemia Digitalicos Cambio de depsitos celulares
Succinilcolina
Sales de potasio Incrementada ingesta
Bloqueadores adrenrgicos Hiporenina o hipoaldosterona
Teofilina
Laxantes
Inhibidores de la a. carbnica disminuda reabsorcin tubular
Diurticos del asa, osmticos y tiazi-
das
Carbenoxolona Incrementada accin mineralocorticoi-
de
Penicilinas Incrementada de aniones no reabsorbi-
bles
Acidosis metabl ica: Biguanidas Acidosis lctica
a) Anin GAP au- Etanol
mentado Papaverina
Acido nalidxico
Nitroprusiato
Hierro
Salicilatos
Metanol
Etilenglicol
Tolueno
b) Anin GAP dismi- Laxantes Prdida de HCO3 G-I
nudo Colestiramina
Inhibidores de la a.carbnica Prdida renal de HCO3
Tolueno Disminuda secrecin de H+
Anfotericina B
Litio
AINEs
Diurticos que retienen K
Cloruro de amonio cido exgeno
Arginina
Lisina
Histidina
Alcalosis metabl ica Diurticos perdedores de K+ Prdida renal de K+
Tolazolina Prdida G-I de H +
Drogas emticas
Hipercalcemia Leche ms lcali soluble Incrementada absorcin G-I de Ca++
Vitamina D
Vitamina A
Tamoxifen
Tiazidas Disminuida excrecin renal de Ca
Hipocalcemia AnticonvulsivantesCalcitonina Incrementada degradacin de vitamina
D endgena.

122
 EDTA Quelatos
Fosfatos Complejos fisicoqumicos
Hipermagnesemia Sales de Mg Incrementada ingesta
Hipomagnesemia Laxantes Disminuye absorcin G-I
Diurticos perdedores de K Incrementada prdida renal
Aminoglucsidos
Cisplatino
Anfotericina B
Hiperfosfatemia Drogas que inducen rabdomiolisis Libera fosfatos tisulares
Hipofosfatemia Glucosa Distribucin intracelular
Insulina
Anticidos con Al y Mg Disminuye absorcin G-I

Por la complicada farmacocintica e ni -

CICLOSPORINA teracciones de ciclosporina, es de impor-
tancia la monitorizacin de su concentra-
La Ciclosporina es un endecapptido,
cin srica. Existen tcnicas, como RIA,
derivado del hongo Tolypocladium inflatum
que detectan ciclosporina y metabolitos
gams
(sobre los que no est clara su importan-
cia en inmunosupresin), y otras ms
FARMACOCINETICA
especficas para ciclosporina (HPLC).
Puede tambin determinarse por FPIA
Tras su administracin oral, se absorbe
(Fluorescence Polarization Inmunoassay).
en la porcin superior del intestino delga-
El rango teraputico para el valle, en de-
do, con una gran variabilidad interindivi-
terminaciones por RIA es de 250-1,000
dual, su Tmax es de 3-4 hs. Este proceso
ng/mL en sangre total, y 50-200 ng/mL en
se altera por los cambios en la motilidad
plasma. Parece preferible la determina-
intestinal, esteatorrea y disminucin de
cin en sangre total por presentar menos
secrecin biliar y pancretica, y aumenta
variabilidad.
cuando se administra junto con la comida
y en tratamientos prolongados. La biodis-
ponibilidad es de 20-50% .
MECANISMO DE ACCIN
La droga se distribuye por los tejidos,
La teora ms admitida en la actualidad
acumulndose en particular en eritrocitos,
es que ciclosporina se une a una protena
hgado, pncreas, grasa, pulmones y
de la membrana del linfocito T, y as pe-
riones. En la sangre, la mayor parte est
netra en el citoplasma, en donde se une a
unida a clulas sanguneas (67%); del
una protena llamada Ciclofilina.
resto presente en plasma, el 80% se en-
La ciclofilina pertenece a una familia de
cuentra unido a lipoprotenas HDL, LDL, y
protenas (inmunofilinas), con actividad
VLDL. La fraccin libre no tiene buena
peptidil-prolil-isomerasa, responsables del
correlacin con la aparicin de toxicidad
plegamiento de los pptidos que contie-
(Lindholm, y cols., 1988).
nen prolina (que ocurre por conversin cis-
a trans-) (Schreiber, 1991). La unin de
Se metaboliza a travs del citocromo P-
ciclosporina a ciclofilina impide su accin
450, dando lugar a metabolitos, algunos
isomerasa, y as la transcripcin de ge-
de los cuales tienen actividad, lo que difi-
nes para la sntesis de IL-2.
culta la interpretacin de los niveles sri-
cos. La vida media vara entre 6.4-8.7 hs,
siendo ms lenta en ancianos, en pacien-
ACCIONES FARMACOLOGICAS
tes con alteraciones hepticas y en los
que tiene bajas cifras de LDL-colesterol,
Las ms importantes son las derivadas de
triglicridos y colesterol. Slo un 6% de la
su accin sobre los linfocitos T. Disminu-
dosis aparece en la orina, por lo que los
ye la sntesis de IL-2 por linfocitos T co-
cambios en la funcin renal no afectan
operadores in vitro e in vivo, impidiendo
apenas a la eliminacin de ciclosporina.
as la activacin de la respuesta de clu-
las T y B; disminuye tambin la sntesis

123
de IFN-gamma, por lo que impide la ampli-
ficacin de seal por activacin de macr-
fagos y monocitos.
Ciclosporina no tiene efecto sobre los
procesos que ocurren despus de la acti-
vacin del gen. No inhibe la estabilidad del
RNA mensajero en el citoplasma, ni la
salida de las protenas resultantes tam-
poco la accin de las linfoquinas ya for-
madas ni los procesos citolticos en s.
No afecta a la generacin de linfocitos T
supresores.
As pues, ciclosporina es capaz de preve-
nir el desencadenamiento del rechazo de
trasplante mediado por clulas T. Aunque
no afecta a la reaccin ya iniciada, es
capaz de inhibirla en tanto que evita la
produccin de nuevas linfoquinas. Su
efecto ser mximo cuando se comienza
a administrar previamente a la exposicin
al antgeno.
En cuanto a la respuesta humoral, inhibe
las respuesta de clulas B a algunos
antgenos independientes de clulas T .
Adems, ciclosporina disminuye la expre-
sin de antgenos de histocompatibilidad
de clase II en superficie, y disminuye la
sntesis de PGE2 .
No afecta a la actividad fagoctica ni qui-
miotctica de macrfagos.
REACCIONES ADVERSAS E INTERAC-
CIONES
La ms importante es la nefrotoxicidad,
que es dependiente de la dosis. En la
primera semana se aprecia una disminu-
cin de la filtracin glomerular. Al cabo de
un mes se eleva la creatinina, la tensin
arterial y el peso. Inicialmente el trastorno
es funcional, producido probablemente por
aumento de tromboxano A2 o disminucin
de factores vasodilatadores, lo que provo-
ca vasoconstriccin y obstrucciones arte-
riales en el rin. Adems, se produce
toxicidad sobre el tbulo renal.
La nefrotoxicidad aumenta con la adminis-
tracin de catecolaminas, AINEs, anfote-
ricina B, cotrimoxazol y medios de con-
traste; puede aparecer de forma aguda,
subaguda (que puede confundirse con
rechazo de trasplante), o crnica.
Sobre el hgado, ciclosporina puede pro-
ducir colestasis, con aumento de la bili-
rrubina y de las transaminasas. La histo-
124
loga en experimentos en ratas ha demos-
trado degeneracin grasa centrolobulillar
con necrosis de hapatocito. A largo plazo
aumenta la aparicin de colelitiasis.
Otros efectos adversos son: temblor, pa-
restesias, cefalea, depresin, confusin,
somnolencia, hipertricosis, hiperplasia
gingival, anorexia, vmitos (stos mejoran
si la administracin se hace en cpsulas
de gelatina), hiperglucemia, ginecomastia,
disminucin de la espermatognesis.
Ciclosporina no aumenta mucho la inci-
dencia de infecciones bacterianas y fngi-
cas, pero s las virales.
En cuanto a las interacciones, los niveles
de ciclosporina aumentan con la adminis-
tracin simultnea de: diltiazem, cimetidi-
na, ketoconazol, metilprednisolona, melfa-
ln, hormonas sexuales, eritromicina y
carbamacepina. La administracin oral
junto con la comida aumenta la absorcin.
Pueden disminuir los niveles de ciclospo-
rina: difenilhidantona, fenobarbital, cotri-
moxazol. La insuficiencia renal apenas
produce cambios en los niveles de ciclos-
porina.
INDICACIONES TERAPUTICAS
Ciclosporina muestra su mxima utilidad
en la prevencin del rechazo de rganos
transplantados. Se ha demostrado que
reduce estos episodios, la mortalidad
(Thomas y Gordon, 1986), el perodo de
hospitalizacin, y la incidencia de infec-
cin respecto a otros tratamientos inmu-
nosupresores. Se ha utilizado en el trans-
plante de rin, hgado, corazn, pulmn,
pncreas, piel y mdula sea. Habitual-
mente se utiliza en combinacin con cor-
ticosteroides, generalmente prednisona, lo
que permite utilizar dosis bajas de ambos
frmacos y reducir la toxicidad.
Se ha utilizado en la diabetes mellitus tipo
I de reciente diagnstico, artritis reuma-
toide, lupus eritematoso sistmico, escle-
rosis mltiple, uvetis, psoriasis, anemia
aplstica, enfermedad de Crohn, miaste-
nia gravis y algunas enfermedad autoin-
munes, si bien son necesarios ensayos
clnicos que esclarezcan su papel en
estos casos.
ADMINISTRACIN Y DOSIS
E n administracin oral, la dosis habitual
inicial es de 14-18 mg/kg/d, desde 4-121
hs antes del transplante hasta 1-2 sem a-
nas despus; posteriormente debe redu-
cirse gradualmente hasta la dosis de
mantenimiento de 5-10 mg/kg/d.
La administracin intravenosa se hace
lentamente, en 2-4 hs, con un tercio de la
dosis oral. Es conveniente la utilizacin
oral siempre que sea posible.

PREPARADOS

Existen preparados de ciclosporina en

mezcla de alcohol y aceite vegetal para
administracin intravenosa, en ampollas
de concentracin 50 mg/mL; as como
solucin oral 100 mg/mL y cpsula de 25
y 100 mg.

125
CAPTULO 12
FARMACOLOGIA CLINICA
Dr. Eduardo Francisco Faras
Principios del Ensayo Clnico:
El nmero de drogas desarrolladas por la indus-
tria farmacutica ha tenido en los ltimos 30
aos un crecimiento exponencial, esto se tra-
dujo en la aparicin de numerosas alternativas
teraputicas no siempre bien justificadas o de
eficacia demostrada. La presin sufrida por las
autoridades sanitarias con el objeto de lograr
rpida aprobacin de numerosos frmacos,
para destinarlos luego al uso rutinario, oblig al
desarrollo de mtodos de evaluacin sistemti-
ca de medicamentos. El ensayo clnico ha
venido a ocupar este lugar facilitando el marco
en el que deben regirse las nuevas drogas co-
mo tambin nuevos usos de drogas ya aproba-
das. Esta metodologa ha servido no solo ha
autoridades sanitarias como prerequisito indis-
pensable a cubrir para lograr la aprobacin en
un pas de un determinado agente teraputico,
sino que adems permite al mdico asistencial
con lectura crtica evaluar l mismo la potencial
utilidad de una droga.
El desarrollo de esta metodologa es relativa-
mente reciente pues en los ltimos 20 o 30
aos la bioestadstica ha logrado desarrollar
tcnicas acordes a la cronicidad y evolucin de
diferentes enfermedades de suficiente "potencia
estadstica" para poder ser usadas con seguri-
dad, adems conceptos como el de "asigna-
cin al azar" o "doble ciego" poco a poco han
ido incorporndose y siendo aceptadas por la
comunidad mdica, a pesar de supuestos pro-
blemas ticos que pudieran conllevar. Ya Sir
Austin Bradford Hill en 1958 discuti critica-
mente las ventajas potenciales del ensayo
clnico como patrn de oro para el desarrollo de
las ciencias mdicas.
DEFINICIN :
En base a lo anterior podemos definir al ensayo
clnico de varias maneras entre las que cabe
destacar las siguientes:
" Ensayo clnico es cualquier investiga -
cin planeada que involucre pacientes y sea di-
seada para dilucidar el ms apropiado trata -
miento para futuros pacientes con alguna condi-
cin mdica dada" ().
126
" El ensayo clnico es todo experimento
planificado para valorar la eficacia de un trata -
miento mdico en el hombre, que compara el
resultado obtenido mediante el tratamiento bajo
prueba con el resultado obtenido en un grupo de
personas que reciben un tratamiento ya conocido,
denominado grupo control." ().
"Ensayo clnico es toda evaluacin exp e -
rimental de una sustancia o medicamento, a tra -
vs de su administracin o aplicacin a seres
humanos, orientada hacia alguno de los siguien -
tes fines:
a) Poner de manifiesto sus efectos farmacodin -
micos o recoger datos referentes a su absorcin,
distribucin metabolismo y excrecin en el orga -
nismo h umano.
b) Establecer su eficacia para una indicac in
teraputica, profilctica o diagnstica determina -
da.
c) Conocer el perfil de sus reacciones adve rsas y
establecer su seguridad." ()
" Ensayo clnico es toda actividad de in -
vestigacin en la que se administra una pauta de
prueba a seres humanos, para val orar su eficacia
e inocuidad. El trmino se halla sujeto a amplias
variaciones de uso, desde la primera utilizacin
en seres humanos, sin tratamiento de control
alguno, hasta un exp erimento rigurosamente
diseado y ejecutado, con tratamientos de prueba
y de control, con distribucin aleatoria.".
Las dos primeras definiciones restringen el
ensayo clnico al mbito de los pacientes,
mientras que las dos ltimas lo generalizan a
todo experimento teraputico en humanos.
Estas definiciones resaltan algunos aspectos
fundamentales del ensayo clnico que merecen
discusin con mayor profundidad:
Extrae conclusiones de una muestra para
ser extrapolados al universo de pacientes con la
misma enfermedad. Algunos autores al restringir
su definicin a la investigacin sobre pacientes,
con alguna enfermedad dada, excluyen de este
marco (y por lo tanto no pueden considerarse
ensayos clnicos) a los experimentos sobre ani-
m ales, quedando en una situacin bordeline las
pru ebas con voluntarios sanos.
 Excluye los reportes sobre tratamiento de
un caso en particular, que aunque importantes
por considerar la variabilidad biolgica individual,
no pueden extrapolarse a otros sujeto. La nica
forma de obtenerlos es a travs de la observacin
de un nmero suficiente de sujetos (muestra) que
permita obtener resultados que controlen la varia -
bilidad individual y por lo tanto sean representati-
vos de la generalidad de los enfermos con la
misma situacin.
Debe ser planificado y no improvisado
sobre la marcha.
Debe tener objetivos simples y claros,
intentando responder a cuestiones concretas que
tengan relevancia para el enfermo.
Debe comparar resultados de tratamien -
tos nuevos con otros ya existentes y en base a
ello y no en abstracto extraer sus conclusiones.
Los grupos en estudio deben ser compa -
rables en edad, sexo y cualquier otra variable que
tenga importancia en la evol ucin de la enferme -
dad.
Debe medir de manera objetiva y cuantifi-
cable las variables clnicas de inters.
Debe disponer de un grupo suficiente -
mente numeroso de individuos (a fin de reducir
sesgos y aumentar la potencia estadstica.
EVOLUCIN HISTRICA:
Quizs la referencia escrita ms lejana sobre el
intento de realizar una investigacin mdica del
tipo ensayo clnico sea la de Lind (1753) quien
con enfermos de escorbuto planific una inves-
tigacin con los tratamientos "ms prometedo-
res" para esta enfermedad, as este mdico
dividi de a pares los pacientes tratndolos,
adems de una dieta semejante y reposo en el
mismo lugar , como sigue, a dos les suminis-
tr como suplemento 1 litro de sidra diaria, a
otros dos 25 gotas de elixir vitriolo, otros dos
recibieron 2 cucharadas de vinagre, dos recibie-
ron agua de mar, los siguientes dos 2 naranjas
y un limn mientras que los dos restantes reci-
bieron una parte de un elixir a base ajo, mosta-
za y otros ingredientes, el efecto ms evidente
de mejora fue obtenido en los sujetos que
recibieron ctricos, a pesar de los cual el autor
concluy: " que el mejor tratamiento para el
escorbuto era el aire puro (sic) y secundaria-
mente el tratamiento con una dieta en base a
frutas y vegetales."()
No fue sino hasta 1958 en que se realiza el
primer ensayo clnico estrictamente considera-
do patrocinado por el Medical Research Council
del Reino Unido sobre el tratamiento con Es-
treptomicina para la tuberculosis, con grupo
control, asignacin al azar, con criterios de
127
inclusin y exclusin claros y con un anlisis
estadstico in objetable.()
Posteriormente a estos el crecimiento ha sido
explosivo, con puntos sobresalientes en los
ensayos clnicos sobre :
*Quimioterapia del cncer en los EE.UU.()
*The University Group Diabetes Program
(UGDP)()
*Tratamiento de la hipertensin arterial .
(MRFIT, MRC, etc.)()
*Tratamiento del infarto agudo de miocardio.
(GISSI, ISAM, GUSTO).()
Indudablemente en este desarrollo ha jugado un
rol protagnico la industria farmacutica, dada
la enorme expansin de la investigacin en ella.
CUESTIONES ETICAS Y MORALES :
A menudo se suelen plantear varias objeciones
a la metodologa de los ensayos clnicos entre
las que pueden mencionarse:
El mdico no es quin para investigar con la
vida de sus pacientes, el se debe a cada uno
de ellos por encima de la ciencia y la sociedad.
No es tico utilizar un tratamiento de eficacia
no demostrada en un paciente.
No es tico administrar placebo o un trat amien-
to ya conocido a un paciente, habiendo otro
que puede ser mejor.
Cada paciente es nico e irrepetible, no se
pueden aplicar a nivel individual los resultados
de los ensayos clnicos realizados sobre gran-
des poblaciones.
Cada una de estas cuestiones tiene sus res-
puestas pero seria muy extenso contestarlas
una por una. Bradford Hill sealaba: " Si cada
paciente es nico e irrepetible como puede
encontrarse una base para la descripcin de
una patologa o an para su tratamiento estn-
dar ?". Por cierto un mdico general ver solo
un nmero limitado de pacientes con una de-
terminada enfermedad, mientras que un ensayo
clnico le proporcionar informacin sobre cien-
tos o miles de ellos.()
En nuestro mercado existen una verdadera
multitud de frmacos (por ejemplo vasodilatado-
res cerebrales, mucolticos, energizantes, etc.)
de eficacia nunca demostrada de manera con-
creta y que sin embargo son usadas amplia-
mente para el tratamiento de patologas sobre
las que todava no tenemos una herramienta
vlida para combatirlas. No estamos en estos
casos tratando la impotencia o ansiedad del
mdico o los familiares antes que la enferme-
dad de nuestro paciente. Nuevamente debemos
citar a Bradford Hill cuando dice " que a veces
no es tico el no investigar, no realizar un en-
sayo clnico."()
Pocos procedimientos han hecho tanto por los
pacientes como el ensayo clnico. Durante los
ltimos 20 aos los ensayos clnicos aleatorios
han aumentado la cantidad de pruebas sobre la
eficacia de los frmacos. La contribucin a la
mejor prescripcin y utilizacin de medicamen-
tos ha sido enorme.
Por ultimo existe un amplio marco terico y
legal (en otros pases), que garantiza la seguri-
dad de los pacientes, as el consentimiento
firmado del enfermo, los cdigos de Helsinki de
1964 () y sus posteriores modificaciones de
Tokio y Venecia (), aseguran un respaldo tico
muy importante a la realizacin de ensayos
clnicos.
FASES DEL DESARROLLO DE UN FRMA-
CO:
Clsicamente el desarrollo de un frmaco pasa
por diferentes etapas en su experimentacin en
humanos, que pueden ser divididas con un
sentido prctico en tres o cuatro; ms que
estrictas reglas estas constituyen una gua
para la industria farmacutica y las autoridades
sanitarias, as tenemos:
FASE I :
Luego de superada la fase de administracin a
animales de experimentacin (fase preclnica),
el frmaco pasa a evaluacin por algn comit
de expertos; en el caso de EE.UU. se requiere
la aprobacin por el IND (Investigate new
drugs), o por comits de expertos de los dife-
rentes entes regulatorios, que consideran su
potencial utilidad en humanos. Se pasa enton-
ces a la fase I propiamente dicha destinada a
obtener informacin sobre el perfil de seguridad
y tolerancia del nuevo frm aco.
La metodologa consiste en la administracin a
voluntarios sanos una dosis inicial inferior a la
mnima eficaz en animales de experimentacin.
El crecimiento de las dosis posteriores es va-
riable y depende de cada farmaclogo. En esta
fase adems se obtiene informacin sobre las
diferentes formas de administracin (comprimi-
128
dos, cpsulas, etc) y se determina el esquema
de dosis ideal para la fase II.
La excepcin la constituyen frmacos especia-
les como antineoplsicos que son administra-
dos directamente a enfermos clnicamente
estables, lo mismo sucede cuando se desea
determinar algn parmetro farmacocintico
especfico que pudiera ser afectado por alguna
patol oga.
FASE II:
Esta fase comprende ensayos sobre farmaco-
loga clnica de la droga (evaluar la eficacia
teraputica en aquella enfermedad para la que
fue creada).
La caracterstica de esta fase es la administra-
cin del frmaco a un nmero limitado de pa-
cientes (no ms de 20 ) bajo un protocolo y
vigilancia estricta.
En general se trata de pacientes estables, con
pocas o ninguna droga asociada, lo cual facili-
ta medir ms o menos exactamente el efecto
de la droga, se amplan adems datos sobre
tolerancia y seguridad. segn Spilker () esta
fase puede ser dividida en dos principales:
Fase IIa: Se trata de una fase inicial en la cual
se administra el frmaco a un grupo seleccio-
nado de pacientes en dosis crecientes con un
estrecho seguimiento de cada uno de ellos a fin
de construir una curva dosis-respuesta caracte-
rstica del frmaco, registrando adems efectos
adversos. Permite adems obtener datos indi-
rectos sobre la potencia relativa del frmaco
comparado con otras drogas ya probadas. Una
vez superada esta etapa se pasa a la etapa IIb.
Fase IIb: Consiste en la administracin del
frmaco a un nmero mayor de pacientes, en
general en dosis crecientes con ajuste indivi-
dual, comparada con otro grupo control que en
gral. recibe placebo, adems de complementar
la informacin de las fases iniciales, da otra
cuali-cuantitativa suficiente para determinar
groseramente una relacin coste/beneficio y
establecer las dosis ptima o sus lmites antes
de pasar a la siguiente fase.
FASE III:
Esta etapa constituye, para algunos autores, el
verdadero ensayo clnico y ha tenido un grado
de desarrollo tal en los ltimos aos que se ha
tornado una especialidad "per se" dentro de la
farmacologa clnica. En esencia consiste en la
administracin de la droga en cuestin a un
grupo mayor de enfermos, seleccionados de
una manera menos estricta que los de la fase
II, que variar en nmero de acuerdo a la pato-
loga a estudiar, pudiendo ir de decenas a va-
rios miles, siguiendo ciertas normas bien esta- Ensayo clnico secuencial: Es una modalidad
blecidas que se discutirn ms adelante. ms reciente y su base es tomar "parejas" de
estudio (con tratamiento de prueba y placebo)
que constituyen la unidad del ensayo. Se com-
ETAPAS EN EL DESARROLLO DE UN ENSA-
paran entre si estas unidades construyendo
YO CLINICO:
una curva con los resultados, cuya inclinacin
hacia uno u otro lado (arriba o abajo), una vez
DEFINICIN DEL o DE LOS OBJETIVOS:
superados ciertos limites preestabl ecidos, defi-
En general el espritu de un ensayo clnico es
nen una diferencia significativa en favor de uno
responder una o pocas preguntas sobre una
u otro tratamiento. Por esto no requiere deter-
determinada patologa las cuales deben ser
minacin previa del tamao muestral.()
propuestas previamente a la realizacin del
mismo. Esto obviamente va en contra de traba-
Existen otros diseos de ensayos clnicos
jos de investigacin que se realizan, aunque
como el cuadrado latino, etc. pero su utiliz a-
cada vez con menor frecuencia, para evaluar la
cin es infrecuente por lo que no sern discuti-
respuesta a un frmaco sin espec ificarla con-
das.
cretamente, este tipo de actitud implica aceptar
un margen de error muy grande pues como
La seleccin por uno u otro diseo depende del
veremos ms adelante el punto final a estudiar
tipo de tratamiento, disponibilidad de pacientes,
determina el tamao muestral; el nmero de
caractersticas de la enfermedad y fundamen-
comparaciones que hagamos determina, a su
talmente de la experiencia del grupo de trabajo.
vez, el margen de error de una afirmacin. As
recoger un nmero X de enfermos y asignarlos
CONFECCIN DEL PROTOCOLO:
a determinado tratamiento midiendo una serie
de variables inespecficas, o an muy concre-
El protocolo debe constituirse en una especie
tas (como mortalidad), para ver cul de ellas
de "manual de operaciones" sin llegar a ser un
resulta significativa es lo que se conoce como
rgido esquema que no permita descubrir ha-
"expedicin de pesca" (fishing expedition) pues
llazgos inesperados. Debe cubrir los puntos
al aumentar el nmero de comparaciones algu-
que son listados en la tabla nmero 1, obvia-
na de ellas resultar falsamente significativa.
mente ellos requieren una adaptacin particular
para cada tipo de ensayo clnico y sern discu-
DEFINICIN DEL TIPO DE ESTUDIO:
tidos puntualmente.
Si bien la esencia del ensayo clnico es la
Tabla nmero 1: Puntos principales del protocolo
comparacin de dos o ms grupos de pacien- de un ensayo clnico.
tes con diferentes tratamientos, los matices
metodolgicos varan ampliamente permitiendo Marco terico e intenciones en gen eral.
separar diferentes tipos de ensayos clnicos. Objetivos especficos.
Criterios de seleccin de los pacie ntes.
Ensayo clnico paralelo: ("clsico") En este Esquemas de tratamiento.
caso los individuos son asignados a uno u otro Mtodos de evaluacin de los pacientes.
grupo por azar y permanecen en el hasta el Diseo del ensayo clnico.
final de ensayo clnico. A este tipo pertenece Registro y asignacin al azar de los pacientes.
adems la variante identificada como intencin Consentimiento de los pacientes.
de tratar.() Tamao muestral requerido para el estudio.
Monitoreo del desarrollo del ensayo clnico.
Manejo de los datos.
Ensayo clnico cruzado: El mismo sujeto reci-
Salidas del protocolo.
be tanto el tratamiento de prueba como el es-
Anlisis estadstico.
tndar (control) en etapas diferentes, con un
Responsabilidades administrativas .
perodo de lavado intermedio. Tiene la ventaja
sobre el anterior en que cada sujeto resulta su
ROL DEL ESTADIGRAFO:
propio control reduciendo as la variabilidad
En este punto importante discutir el rol del
inter-individual, entre las desventajas puede
estadgrafo en el diseo y ejecucin de los
citarse en que puede ser aplicado a patologas
ensayos clnicos.
con caractersticas muy particulares (estabili-
Generalmente el investigador clnico tiene el
dad, cronicidad, vuelta al estado basal luego de
concepto que el estadgrafo debe participar
suspendido el tratamiento.)()
nicamente en el anlisis final de los datos de

129
un ensayo clnico, una vez obtenidos estos y
cuando su modificacin por estar mal definidos
o recogidos resulta imposible. El origen de este
error se localiza en la falta de formacin en
investigacin tanto bsica como clnica que
padecen los mdicos de nuestra er gin, que
los inhabilita para poder transmitir sus objetivos
o entender los conceptos de un experto en
estadsticas. Esta tendencia a ido revirtindose
por varios motivos entre los que podemos citar:
la amplia difusin de publicaciones mdicas
con exigencias cada vez mayores en este
campo, la especializacin de mdicos en el
campo estadstico, el explosivo crecimiento en
nmero y potencia de los ordenadores persona-
les y la aparicin de "paquetes" de programas
estadsticos que facilitan enormemente el an-
lisis de los datos con ahorro de mucho tiempo,
a pesar de todo lo anterior an queda mucho
por recorrer.
El estadgrafo debe participar ya en la redac-
cin del protocolo pues debe definir aspectos
tales como:
Estimacin del tamao muestral.
Definicin de los mrgenes de error aceptados.
Seleccin del test estadstico a utilizar.
Obviamente la definicin de estos puntos no es
tarea exclusiva de l ya que debe realizarla en
conjunto con el investig ador clnico.
Determinacin del tamao muestral:
Una pregunta frecuente por parte del mdico
que intenta realizar una investigacin, luego de
planteada la hiptesis, es : Cuantos pacien-
tes son necesarios para detectar una diferen-
cia entre los tratamientos A y B si esta real-
mente existe?. La respuesta a esta pregunta
no es muy compleja, pero antes de explicarla
conviene detenernos en ciertos aspectos con-
ceptuales previos.
Porqu calcular previamente el nmero de pa-
cientes y no comenzar a reclutarlos y tratarlos,
posteriormente analizar los datos y ver si son
significativas las diferencias que pudieran exis -
tir, la respuesta comprende aspectos ticos,
econmicos y mdicos entre los que podemos
destacar:
El clculo del tamao muestral previo permite
evaluar la factibilidad de un ensayo clnico o si
es necesario plantearse un estudio multicntri-
co para llevarlo a cabo.
Permite tener una aproximacin del coste y
duracin del mismo.
Permite a travs del ejercicio mental de estimar
una diferencia entre dos tratamientos apreciar
si esta ser posteriormente de valor o trascen-
dencia clnico asis tencial.
130
Un ensayo clnico con un nmero demasiado
grande de pacientes (se detectan diferencias
con un nmero menor de lo que tiene el estu-
dio) resulta poco tico ya que somete a un
riesgo innecesarios a los enfermos al colocar-
los bajo el tratamiento de prueba o an con el
placebo.
Considerando estos puntos el tamao muestral
de un ensayo clnico depende de:
Tipo de ensayo clnico: Los requerimientos
muestrales sern diferentes segn se trate de
un ensayo clnico con asignacin al azar de
dos o ms grupos, de un diseo factorial o de
un estudio del tipo secuencial, que no requiere
determinacin previa pero que sus requisitos
son un tanto ms estrictos que para los de-
ms.
Tipo de variable : A pesar que el concepto es el
mismo el enfoque matemtico ser diferente
segn se trate de variable numricas o dicot-
micas.
Magnitud de la diferencia a detectar: Cuanto ma-
yor sea la diferencia que se presume existe
entre dos tratamientos menor ser el tamao
muestral y viceve rsa.
Niveles de proteccin contra errores de primera y
segunda especie: Sern discutidos en apartado
siguiente.
Caracterstica de la prueba estadstica a util izar:
Se refiere a si el test que se utilizar detectar
diferencias hacia una o las dos colas de la
curva (posibilidad de mejora o empeoramiento
con el tratamiento, una o ambas sern conside-
radas). En general este tipo de seleccin de-
pende de la escuela considerada y es un tanto
arbitraria.
Prdidas esperadas durante el seguimiento: A
medida que aumente el nmero de sujetos que
se pierden aumentar el tamao muestral.
Ejemplos especficos de metodologa de clcu-
lo pueden encontrarse en textos especializados
(Pocock(), Armitage(), Tcnicas de muestreo())
y su discusin escapa a la intencin de esta
publicacin.
Determinacin de los mrgenes de error
aceptados:
Cuando realizamos una comparacin entre dos
poblaciones podemos, en general, com eter dos
tipos de errores; apreciar que ambas son dife-
rentes, cuando en realidad no lo son o decir
que son iguales cuando en realidad son diferen-
tes. Estos tipos de errores en el campo esta-
dstico se conocen como errores de primera y
segunda especie respectivamente y pueden ser
definidos como sigue:
Error de primera especie, tipo I ( error a): Error
que consiste en rechazar una hiptesis nula
verdadera (Ho Ha). Detectar una diferencia
que no existe, es sinnimo de falso positivo.
Error de segunda especie, tipo II (error b) : Error
que consiste en no rechazar una hiptesis nula
falsa. (Ho = Ha). No detectar una diferencia
que en realidad existe, es sinnimo de falso
negativo.
El nivel de proteccin que el investigador desee
tomar frente a la posibilidad de cometer cual-
quiera de estos errores determinar un aumen-
to el tamao muestral requerido.
Seleccin del test estadstico :
El anlisis estadstico depender del tipo de
variable y del tipo de ensayo clnico. Los test
estadsticos pueden groseramente dividirse en
test para anlisis univariado o para anlisis
multivariado. Entre los primeros tenemos para
variables cuantitativas los test de Student o de
anlisis de varianza (ANOVA), para variables
cualitativas tenemos los test no paramtricos
como el test exacto de Fisher, U de Mann y
Whitney y el test de Jhi cuadrado ().
El anlisis multivariado depende tambin del
tipo de variable as tenemos los test de regre-
sin mltiple o el modelo logstico mltiple para
variables cuantitativas y cualitativas respecti-
vamente().
Adems si el ensayo clnico as lo requiere
puede realizarse anlisis de supervivencia ( o
de otro punto final que pueda tratarse de mane-
ra semejante) mediante anlis is actuarial o por
el mtodo de Kaplan-Meier().
La realizacin de estos test se ha visto muy
facilitada por la aparicin de programas esta-
dsticos especficos como el SPSS.PC+,
BMDP, STATA y similares disponibles en
nuestro mercado.
CRITERIOS DE SELECCION DE LOS PA-
CIENTES:
Este punto corresponde a los criterios de inclu-
sin y exclusin.
Criterios de inclusin:
Deben ser precisos y lo suficientemente claros
para que no se generen dudas al encontrarnos
ante un paciente potencialmente incluible. La
precisin en la definicin contribuye a la clari-
dad, lo que no es lo mismo que la determina-
cin de criterios de inclusin muy estrictos. Por
ejemplo no es lo mismo definir pacientes hiper-
tensos (con T.A. mayor de 145/95) menores de
70 aos de ambos sexos, que pacientes hiper-
tensos (con T.A. mayor de 145/95) menores de
131
70 aos de sexo masculino, sin hipertrofia ven-
tricular izquierda, con creatinina srica menor
de 2 mg/dl, con gl ucemia en ayunas menor de
120 mg/dl ya que en el primer caso los resulta-
dos podrn extrapolarse a la poblacin de hi-
pertensos en general, mientras que en el se-
gundo caso los resultados sern trasladables
nicamente a los hipertensos que renan estos
criterios de inclusin restringiendo posterior-
mente el impacto del ensayo clnico.
Criterios de exclusin:
Deben conjuntamente con el anterior cubrir
todo el espectro de posibilidades, haciendo
mencin especfica a puntos como la edad y
sexo (mencionable en cualquiera de los dos
tems).
En la tabla nmero 2 se listan los puntos a
considerar para redactar los
ES NECESARIO UN GRUPO CONTROL?:
Supongamos la situacin que un investigador
desarrolla un nuevo frmaco para el tratamiento
de alguna patologa; luego de superada la eta-
pa experimental en animales de laboratorio y
los estudios de toxicologa, decide investigarlo
en pacientes . Contactado con un grupo de
mdicos clnicos decide realizar una experien-
cia en una serie de casos. Los mdicos debe-
rn seleccionar a los pacientes que la constitui-
rn, ellos a fin de otorgar mayor chance al tra-
tam iento de prueba o al contrario por no confiar
en el, seleccionaran pacientes en un estadio no
muy avanzado de la enfermedad o no muy gra-
ves, esto una vez analizados los datos y com-
parados con los nmeros de la historia natural
de la enfermedad en cuestin brindara la falsa
apreciacin de una mejora notoria en estos
pacientes.

En biologa la variabilidad es la norma, pero ella
no se presenta de manera catica, sino que
esta regida por multiplicidad de factores. Estos
constituyen lo que en medicina entendemos
por azar (factores que el investigador no puede
controlar y muchas veces desconoce), la res-
puesta de un organismo a una noxa depende
de varias circunstancias (tanto del husped
como de ella misma) y la evolucin de la en-
fermedad que se pudiera producir no siempre
ser igual, muchos permanecern asintomti-
cos durante meses o aos, otros desarrollarn
una enfermedad de lenta evolucin, en otros
tendr una evolucin mortal y por ltimo podr-
an algunas curar espontneamente, los porcen-
tajes de sujetos en cada uno de estos grupos
es variable para cada enfermedad. Cmo pue-
de el investigador protegerse contra esta amplia
gama de respuestas, depurando el efecto puro
del tratamiento en estudio?. La respuesta es
mediante un grupo control, que lo constituyen
pacientes con la mis ma enfermedad que son
tratados con el frmaco estandard o an place-
bo y que permiten "controlar" estos factores.
Tengamos en cuenta que cuantas ms varia-
bles controlemos ms depurado ser el efecto
del tratamiento de prueba.
Muy ligado a este concepto est el del efecto
placebo, se entiendo por tal a toda droga, pre-
parado o accin teraputica sin actividad biol-
gica. La utilizacin de placebos es fcil de
entender cuando se trata de estudiar el efecto
de un frmaco sobre algn sntoma (cefalea u
otro tipo de dolores, agentes hipnticos) en el
que los resultados del tratamiento dependen de
la respuesta subjetiva del individuo participante
en el estudio. Adems resulta no tico adminis-
trar placebo cuando se trate de una enfermedad
que tenga ya un tratamiento estandard, por lo
que el grupo que reciba este tratamiento se
tornara en el grupo control.
Por ltimo el uso rutinario del concepto de
asignacin aleatoria, importado en medicina a
partir de otras ciencias (especficamente agri-
cultura) y utilizado por primera vez por Fischer
en 1937, para lograr un mejor control de varia-
bles, elimina la parcialidad del mdico investi-
gador o del paciente, permite la utiliz acin de
tcnicas estadsticas ms potentes. La des-
cripcin minuciosa de las tcnicas de asigna-
cin aleatoria escapan a la intencin de esta
obra.
ELECCION DE LAS TECNICAS DE ENMAS-
CARAMIENTO:
132
Tabla Nmero 2: Puntos a considerar al redactar
los crietrios de inclusin y exclusin de pacientes
a un ensayo cln ico.
1 Caractersticas de la enfermedad y su tratamiento.
Diagnostico preciso.
Tratamientos previos y concomitantes.
Patologas asociadas.
Situacin clnica actual.
Hospitalizado o ambulatorio.
2 Caractersticas de los pacientes.
Sexo y edad.
Peso, raza.
Embarazo y lactancia.
Drogas asociadas.
Dieta y estado nutricional.
Historia de reacciones alrgicas.
3 Factores externos.
Procedencia de los pacientes.
Actividad ocupacional.
Un punto crucial en el diseo de un ensayo
clnico, lo constituye la eleccin del mtodo de
enmascaramiento. Lgicamente la tcnica ideal
es la del doble ciego, en la cual tanto el pacien-
te como el investigador desconocen a qu gru-
po pertenecen o qu es lo que recibe el enfer-
mo (Placebo o tratamiento de prueba). Muchas
veces por cuestiones de presupuesto o por las
propias caractersticas de la droga de prueba
no resulta posible enmascararlas, en este caso
el estudio se denomina abierto. Existen puntos
intermedios en los cuales uno de los dos (pa-
ciente o mdico) desconocen que reciben,
denominados simple ciego.
ANALISIS DE LOS DATOS:
Un investigador realiza un ensayo clnico para
probar la eficacia de un nuevo antibitico para
el tratamiento de las otitis; para esto compara
dos grupos uno tratado con la droga de prueba
y otro con tratamiento estndar. En el primer
grupo logra un porcentaje de curaciones, segn
los criterios por l definidos, del 70 % contra un
50 % de curaciones en el grupo que recibi
tratamiento estandard (diferencia del 20 por
ciento neta); realizado el anlisis estadstico
(con el test de c2 ) encuentra que esta diferen-
cia es estadsticamente significativa con una p
< 0,02. Qu significa esto?
El propsito de los test de significacin esta-
dstica es medir cuan fuerte es la evidencia de
una superioridad genuina de un tratamiento
sobre otro. La fuerza de esta evidencia es
cuantificada en trminos de probabilidad (p),
cuanto menor sea el valor de p hallado menor
probabilidad que esta diferencia sea originada
por azar. Sin embargo debemos notar que un
valor de p pequeo no es prueba absoluta de la
superioridad de un tratamiento sobre otro. As
en un ensayo clnico el detectar una diferencia
de un tratamiento sobre otro con una p < 0,05
indica que en 100 ensayos clnicos de idnti-
cas caractersticas, en cinco de ellos no detec-
taremos diferencia alguna, en sentido opuesto
el no detectar diferencias significativas (arbitra-
riamente p>0,05) no indica que estos trata-
mientos sean iguales.
Por ltimo hay que considerar que una diferen-
cia estadsticamente significativa no lleva m- i
plcita una diferencia clnicamente importante.
Por ejemplo para que un tratamiento demuestre
superioridad sobre el estandard se requieren
200.000 pacientes para encontrar una diferen-
cia del 2 % neta, el amplio nmero de sujetos
necesarios evidencia que el impacto posterior
deber ser cuidadosamente evaluado pues
aunque la diferencia sea estadsticamente sig-
nificativa quizs no sea clnic amente muy im-
portante.
Cuando se detecta una diferencia de un trata-
miento sobre otro este puede ser producida
por:
1.Variacin por azar.
2.Diferencias inherentes al tratamiento mismo.
3.Sesgos y otros factores.
1. Los test estadsticos son capaces de
controlar nicamente la variacin por azar
cuantificando las chances que tal diferencia
sea producida por este ltimo factor. As
cuanto ms baja sea esta menores chances
que el azar halla causado la diferencia.
2. En la medida que controlamos factores ex-
traos y podamos cuantificarlos (en medicina
los factores extraos e incontrolables son ex-
presados como azar), podremos detectar el
impacto del tratamiento mismo.
3. Este punto es quizs uno de los ms difci-
les de controlar y ha sido el causal del profuso
desarrollo terico en la prctica de los ensayos
clnicos, as las tcnicas de enmascaramiento,
asignacin al azar, salidas del protocolo, aban-
donos del tratamiento tratan de controlar estos
sesgos.
ESTIMACION DE LOS INTERVALOS DE
CONFIANZA.
Como se mencion anteriormente el objetivo
del anlisis de un ensayo clnico est basado
en la idea de obtener resultados a partir de una
muestra poblacional y extrapolarlos al universo
de pacientes con la misma condicin. Si esta
muestra no es representativa los mtodos es-
tadsticos no nos ayudarn a corregir este
error, as los resultados sobre una muestra
estn sujetos a cierta "incertidumbre estadsti-
133
ca". Esta incertidumbre puede ser incorporada
al anlisis de los datos, mensurada y presen-
tada en los resultados finales.(bmj)
El anlisis estadstico clsico (basado en el
clculo de la p) realiza una apreciacin dicot-
mica de un fenmeno continuo, tal es la dife-
rencia entre dos tratamientos, expresados en
algn tipo de magnitud (porcentual, medias,
etc.) no expresando la exactitud de la aprecia-
cin.
El clculo de los intervalos de confianza permi-
te obtener un parmetro que expresa la preci-
sin de una afirmacin o de un determ inado
clculo, en el ejemplo del tratamiento de las
otitis el intervalo de confianza (95 %) de la dife-
rencia (20 %) sera por ejemplo: de 10 a 35 %,
esto quiere decir que si se repitieran cien expe-
riencias similares con un noventa y cinco por
ciento de probabilidades la diferencia se locali-
zar entre estos valores.
REPORTE DE LOS HALLAZGOS:
Una vez finalizado el ensayo clnico los datos
sern reportados a travs de revistas mdicas
especializadas, siguiendo ciertas normas, tam-
bin claramente definidas cuya discusin es-
capa a la intencin de esta y que pueden con-
sultarse en la literatura (MCB ).
FASE IV:
En general para la aprobacin y posterior co-
mercializacin de un frmaco nuevo una vez
superada la fase III se obtiene la autorizacin
para su comercializacin como "droga nueva".
En el lapso de uno o dos aos la droga es mo-
nitorizada en su uso evaluando el perfil de efe c-
tos adversos reportados por la comunidad m-
dica, agentes sanitarios y por la propia indus-
tria farmacutica, de acuerdo al sistema de
farmacovigilancia imperante en cada pas.
Los sistemas de farmacovigilancia aparecieron
a partir de 1962 luego del desastre de la tal i-
domida, patrocinados por la Organizacin Mun-
dial de la Salud, varios pases con el transcur-
so del tiempo han ido incorporndose a este
sistema, cuya cede central se encuentra en
Upsalla (Suecia). El funcionamiento bsico del
sistema consiste en el reporte de reacciones
adversas por los mdicos tratantes (en formula-
rios impresos) a centros regionales donde son
recogidos en bases de datos y remitidos al
centro coordinador general (de pas) y desde
all a Upsalla. Con diferentes matices este el
sistema imperante en todo el mundo.
Qu ventajas adicionales presenta esta fase en
cuanto a la deteccin de reacciones adversas
con respecto a las fases anteriores, la respues-
ta a esta pregunta puede encontrarse en la
tabla nmero 3.
Los perfiles de utilizacin y la poblacin ex-
puesta son completamente diferentes por lo
que la informacin obtenida tambin lo ser.
Como ejemplo de la utilidad del sistema pue-
den citarse la deteccin del aumento de la
mortalidad causada por beta mimticos en
asmticos, el caso del triazolam o la deteccin
de las reacciones adversas raras causadas por
anti-inflmatorios no esteroideos (sobre todo
agranulocitosis, nefropatas, etc.).
Sin embargo el pilar fundamental en el funcio-
namiento del sistema de farmacovigilanacia
est dado por la capacidad de detectar y repor-
tar reacciones adversas, lo que depende de la
educacin mdica. Otros sistemas de genera-
cin de reportes de reacciones adversas tal
como encuestas, o deteccin de reacciones
adversas por profesionales paramdicos tiene
una utilidad todava no demostrado.
ASPECTOS SOBRE REGULACIONES DEL
MERCADO FARMACUTICO:
Cada pas tiene diferentes grados de exigen-
cias para la aprobacin y posterior comerciali-
zacin de nuevas drogas, el cual suele estar
basado en diferentes aspectos entre los que
pueden citarse: la tradicin en este campo, el
sistema de salud imperante (pblico, privado,
mixto) y su financiacin y del grado de desarro-
llo de la industria farmacutica y su participa-
cin como generador de recursos en la econo-
ma.
En todos los pases las normas y requisitos
para la aprobacin de nuevos medicamentos ha
tenido una rpida y constante evolucin desde
1962, la mayora de los pases europeos y
anglosajones, exigan una resea o monografa
(tambin denominada memoria) no muy estricta
en la cual se reseaban las caractersticas
fundamentales del frmaco, sus indicaciones,
posologa y reacciones adversas potenciales.
134
Posterior a 1963 y luego de la tragedia de la
talidomida se gener un movimiento importante
en este campo ocurriendo una verdadera revo-
lucin, tomndose conciencia de la importancia
de la reacciones adversas, se comenzaron a
exigir (aunque todava sin criterios muy estric-
tos) datos clnicos ms prec isos.
Posteriormente en la dc ada del 70 se modifica
paulatinamente la reglamentacin siguiendo
pautas fijadas principalmente por la Food and
Drugs Administration de los EE.UU. y la regla-
mentacin de los pases nrdicos.
Esto lleva actualmente a que la aprobacin de
nuevas drogas sea mucho ms exigente y la
informacin exigida sea de mayor calidad, lo-
grndose primero una aprobacin como "droga
nueva" que luego de un tiempo de uso pasa a
ser definitivamente aprobada de acuerdo al
perfil de efectos indeseables que se hubieran
reportado.
A pesar de esta evolucin favorable el mercado
farmacutico tanto en nuestro pas como en el
resto de Latinoamrica y la mayor parte Europa
dista mucho de ser el ideal, existiendo un am-
plio porcentaje de drogas de utilidad no demos-
trada y de combinaciones irracionales a dosis
fijas.
Al momento actual se impone en nuestro pas
una estricta revisin de la oferta de medic amen-
tos, a fin de retira del mercado los de utilidad
no demostrada y que pudieran ser potencial-
mente peligrosos o aquellos cuya relacin co-
sto/beneficio resultara claramente perjudicial y
renovar la legislacin para la aprobacin de
nuevos frmacos, ponindola a tono con la del
resto del mundo. Estas dos ltimas acciones
tendran un impacto positivo fundamental ya
que junto con la educacin mdica de post-
grado en farmacologa clnica lograran un perfil
de utilizacin de medicamentos ms racional
que el actual reduciendo de esta manera (aun-
que ms no sea parcialmente) el elevado costo
de la salud.
Tabla nmero 3 : Ventajas de la fase IV (Farmacovigilancia) sobre la Fase III (Ensayo clnico) en
cuanto a la capacidad cuali-cuantitativa de detectar reacciones adversas.

Fase III Fase IV

Nmero de sujetos Limitado, miles no ms Potencialmente toda la pobla-
cin
Edad y Sexo En general con restricciones Cualquier edad y sexo (inclusi-
de sexo y limitado a un grupo ve ancianos y nios)
etario
Tipo de reaccin adversa Detecta las de aparicin tem- Detecta cualquier tipo de reac-
prana, por su propia duracin cin adversa tanto temprana
como tarda.
Frecuencia de la reaccin no ms de 1/1000 Detecta reacciones adversas
adversa raras (1/100.000 o 1.000.000)
Interacciones medicamentosas Difciles de detectar por la Pueden aparecer ms por su
seleccin de los pacientes amplio uso.

135
CAPITULO 13:
FARMACOVIGILANCIA Y MECANISMOS DE REACCIONES
ADVERSAS A MEDICAMENTOS
Mabel Valsecia
INTRODUCCIN
La Farmacoepidemiologa es una rama nueva
de la Farmacologa, con conceptos, mtodos y
aplicaciones que han contribuido al mejoramien-
to del cuidado de la salud de las poblaciones.
La Farmacoepidemiologa estudia el uso y los
efectos producidos por los medicamentos en
las poblaciones. 1
Desde mediados de los aos cuarenta la prc-
tica mdica ha cambiado radicalmente. Se
fueron introduciendo en teraputica numerosos
antibiticos, frmacos para el tratamiento de
enfermedades cardiovasculares, neurolgicas,
neoplsicas, psiquitricas, respiratorias, cut-
neas, o para el tratamiento de sntomas comu-
nes como analgsicos - antiinflamatorias, hipn-
ticos y ansiolticos. Se trata de productos que a
diferencia de la mayora de los remedios dispo-
nibles en el primer tercio del siglo son capaces
de modificar profundamente la fisiologa del
organismo. 2
En la actualidad se emplean en el mundo ms
de 10.000 entidades qumico farmacuticas con
finalidades teraputicas. El consumo de medi-
camentos a nivel mundial ha crecido vertigino-
samente y en los ltimos 10 aos se ha tripli-
cado. 3
La llamada explosin farmacolgica despus de
la Segunda Guerra Mundial ha permitido gran-
des avances en el tratamiento de enfermedades
que antes conducan rpida e inexorablemente
a la muerte o a una grave incapacidad. Este
progreso se ha acompaado de accidentes
como la epidemia de focomelia atribuida a la
talidomida que se registr en Europa y en otras
regiones a principios de los sesenta. Desde
entonces la preocupacin por la seguridad de
los medicamentos ha contribuido al desarrollo
de mtodos adecuados para la evaluacin de
los beneficios y los riesgos potenciales de
cualquier tipo de intervencin teraputica, ya
sea farmacolgica o no. 4
En los aos 30 y 40, con la introduccin en la
teraputica de las sulfonamidas y la penicilina
se inici la era de la teraputica farmacolgi-
ca, desde entonces, ya se conoca la posibili-
135
dad de que los medicamentos podan producir
efectos adversos, ya se haban descrito casos
de agranulocitosis producidos por medicamen-
tos. 5 Pero fue en esta poca cuando ocurri el
primer accidente grave que dio lugar a modifica-
ciones legislativas. En estados Unidos se co-
mercializ un jarabe de sulfanilamida con dieti-
lenglicol que dio lugar a ms de 100 muertes,
en Francia ocurri algo similar con ms de 100
muertes con stalinon, un compuesto orgnico
de estao para tratar fornculos. Las mayores
catstrofes se enfocaban en el problema de la
toxicidad de los medic amentos.
Sin embargo, pasaron 47 aos para descubrir
que la amidopirina era capaz de producir reac-
ciones adversas graves como potente depresor
de la mdula sea, 15 aos para sospechar
que el cincophen causaba ictericia y 11 aos
ms para ser reconocida como reaccin adver-
sa. La aspirina fue usada por 39 aos hasta que
fue incriminida como causal de hemorragia
digestiva. El ulterior desastre teraputico, con la
produccin de una epidemia de focomelia entre
los hijos de madres que haban tomado talido-
mida durante el embarazo, dio una nueva per-
cepcin de los riesgos de los medicamentos y
a la modificacin de legislaciones en los dife-
rentes pases y a la formacin de Comits de
Seguridad de Medicamentos. La Organizacin
Mundial de la Salud, cre al mismo tiempo un
Centro Internacional de Monitoreo de Medica-
mentos, tratando de centralizar la informacin
sobre seguridad de los mismos. 6
En el mercado farmacolgico mundial y en
nuestro pas existen medicamentos, de valor
teraputico potencial relativo, dudoso-nulo o
inaceptable, de acuerdo a la clasificacin cuali-
tativa de los medicamentos tomada de Laporte
y cols.13 Estos son comercializados como
sintomticos o en forma de combinaciones a
dosis fijas irracionales para afecciones respira-
torias o digestivas, antiinflamatorios con miorre-
lajantes, antiinfecciosos con expectorantes,
psicofrmacos con antiemticos, antitusivos -
expectorantes - antihistaminicos. Esto frmacos
han producido en pacientes de nuestra regin
convulsiones tnico clnicas, distimia, excita-
cin, insomnio, hipersomnia, hipotermia, aluc i-
naciones, trastornos cardiovasculares, hepato-
toxicidad, hemorragia digestiva, urticaria, ede-
ma angioneurtico y shock anafilctico fatal.
Esto pone en evidencia la necesidad de evaluar
globalmente la relacin entre los beneficios y
los riesgos que se pueden derivar del uso de los
medicamentos. 3, 4, 7, 8, 10,19,24
Cuando se intenta usar en teraputica humana
un principio activo nuevo, primero debe demos-
trarse la eficacia e inocuidad del mismo. 10
Para ello, se hacen investigaciones preclnicas
y clnicas. En las investigaciones pre clnicas
se administra la sustancia en estudio a diferen-
tes animales de experimentacin, durante un
lapso prolongado, bajo condiciones estandari-
zadas, y se evalan posibles daos histopato-
lgicos, fisiolgicos, bioqumicos, electrofisiol-
gicos, y otros. Si se supera esta etapa, se
pasa a la investigacin clnica , la cual se
ejecuta en humanos y comprende cuatro fases
cuidadosamente planeadas, las tres primeras
tienen lugar antes de la comercializacin y la
cuarta se inicia una vez que el frmaco ha sido
aprobado para ser usado en teraputica.13-16
La Fase I: El frmaco se estudia en un numero
reducido de voluntarios sanos con el objeto de
obtener datos de la farmacocintica y farmaco-
dinamia. Los participantes estn bajo estricto
control clnico y en algunos casos ya se pue-
den detectar efectos indeseables. 15,16
La Fase II: estudia los efectos de la adminis-
tracin del nuevo frmaco en un numero reduci-
do de enfermos cuidadosamentes selecciona-
dos. Se valora la accin teraputica y la dosis
ptima, se evalan los efectos indeseables que
puedan aparecer, si son graves o aparecen en
un nmero elevado de pacientes se suspende el
estudio clnico del frmaco.
La Fase III o ensayo clnico controlado: se
realizan estudios ms amplios, los pacientes
participan en ensayos clnicos controlados
prospectivos para evaluar los efectos teraputi-
cos del frmaco en estudio. Tambin se valoran
los efectos adversos. Debido al elevado costo
de todo el proceso de desarrollo de una nueva
molcula, se estudia un reducido nmero de
pacientes (1000 a 4000) y durante un periodo
de tiempo limitado. De este modo se podran
detectar reacciones adversas que se presentan
con una alta frecuencia y que aparecen en pe-
riodos de administracin del frmaco relativa-
mente cortos. En el ensayo clnico controlado
en general, se excluyen determinados sectores
de la poblacin como las embarazadas, los
nios y los ancianos, que podran potencial-
mente recibir el frmaco una vez comercializa-
do. 4,10,13,14,16
136
El objetivo final del desarrollo de un nuevo fr-
maco es obtener la aprobacin por las autorida-
des sanitarias, el registro y la comercializacin.
La Fase IV: una vez que las autoridades regula-
torias sanitarias de un pas aprueban el nuevo
frmaco, este puede ser comercializado. Des-
pus de aos pueden descubrirse nuevos efec-
tos teraputicos, como es el caso de la aspirina
en la prevencin secundaria del infarto de mio-
cardio. Pero los estudios de fase IV o postco-
mercializacin son importantes para la detec-
cin precoz de areacciones adversas previa-
mente desconocidas.
Los estudios de Farmacovigilancia, tambin
llamados de postcomercializacin o de fase IV,
constituyen un conjunto de mtodos, observa-
ciones y registros obtenidos durante el uso
extendido de un medicamento en la etapa de su
comercializacin, para detectar reacciones
adversas y ocasionalmente efectos farmacote-
raputicos beneficiosos no previstos en las
etapas previas de control y evaluacin del me-
dic amento. 3
La deteccin de reacciones adversas en el pe-
rodo precomercializacin tiene el inconveniente
de que la poblacin incluida en estos estudios
es reducida, si se compara con aquella que
efectivamente utilizar el medicamento (varios
miles de seres humanos), por lo que las reac-
ciones adversas poco frecuentes o de lento
desarrollo son ms posibles de detectar en las
etapas de postcomercializacin. 18, 20-22
Es decir, que la informacin obtenida en los
ensayos clnicos en la fase III no permite pre-
decir lo que pasar en la prctica clnica habi-
tual con respecto a la aparicin de reacciones
adversas.
A pesar de la regulacin y las legislaciones
modernas sobre medicamentos, pueden oc urrir
reacciones graves a medicamentos que se
ponen de manifiesto solo cuando es comercia-
lizado y utilizado de manera general.20, 21, 27 Las
condiciones en las que se realizan los ensayos
clnicos son muy diferentes de la prctica clni-
ca habitual, y en el momento de la comerciali-
zacin de un frmaco los conocimientos son
ms o menos incompletos, de ah que se de la
paradoja que cuando un nuevo frmaco es
aprobado desde el punto de vista legal se con-
sidere como un tratamiento establecido y err-
neamente pierde gran parte de su carcter ex-
perimental.
El estudio de la seguridad de los medicamen-
tos, tanto en aspectos cuantitativos como cuali-
tativos plantea problemas metodolgicos, ticos
y financieros. Hasta hace poco tiempo los co-
nocimientos sobre reacciones adversas a medi-
camentos se han basado en gran parte en des-
cripciones anecdticas de experiencias prcti-
cas publicadas en revistas. Sin embargo los
medicamentos nuevos solo se deberan intro-
ducir en teraputica en una poblacin donde
existen sistemas adecuados de seguimiento de
su seguridad, como son los sistemas naciona-
les de notificacin espontnea de reacciones
adversas. 20, 21, 23-25, 27
El valor de los efectos adversos se puede esta-
blecer definitivamente cuando el medicamento
es utilizado por un gran nmero de pacientes en
la poblacin general y en la prctica clnica
habitual. 9-11, 22, 23, 27, 28
Con el objeto de investigar el comportamiento
del medicamento luego de que su uso es apro-
bado por la autoridad sanitaria, muchos pases
han creado Sistemas de Farmacovigilancia
desti nados a recoger, analizar y distribuir infor-
macin acerca de las reacciones adversas,
recomendando las medidas que deben adoptar-
se. 20, 21, 23-25
Reaccin adversa a un medicamento (RAM) es
cualquier efecto perjudicial que ocurre tras la
administracin de un frmaco a las dosis nor-
males utilizadas en la especie humana , para la
profilaxis, el diagnstico o el tratamiento de una
enfermedad o para la modificacin de alguna
funcin fisiolgica (OMS), 12
Un evento adverso se diferencia de una reac-
cin o efecto adverso en que no presupone
causalidad. Los reportes de eventos adversos
relatados por los pacientes al mdico, requieren
un exhaustivo n i terrogatorio con el objeto de
obtener la mayor informacin posible que permi-
ta adjudicar causalidad y con ello decidir la
imputabilidad o la responsabilidad a determina-
do medicamento o medicamentos causales del
evento adverso. Aplicando los criterios de impu-
tabilidad se podr transformar un evento adverso
en efecto adve rso.
Los estudios de FARMACOVIGILANCIA consis-
ten bsicamente en la identificacinde las reac-
ciones adversas, empleando tcnicas de anli-
sis poblacional con bases farmacoepidemiol-
gicas para una evaluacin permanente del ries-
go-beneficio de los medicamentos consumidos
por la poblacin. Es decir, rec olecta, registra y
evala sistemticamente la informacin respec-
to a reacciones adversas de los medicamentos,
cuando son usados en la etapa postcomerciali-
zacin por una poblacin en condiciones nat u-
rales. 3, 6, 7
137
La notificacin de casos clnicos de sospechas
de reacciones adversas a medicamentos, as
como la cuantificacin de series de pacientes
que presentan una patologa y una exposicin
farmacolgica previa comunes (patologa farma-
colgica) son los medios ms rpidos para
generar hiptesis de relaciones causales entre
la administracin de un frmaco y la aparicin
de un determinado efecto adverso. Muchas de
estas hiptesis son suficientemente graves o
interesantes como para merecer un estudio
ms profundo para se clarificadas o refutadas,
estos estudios pueden ser de tipo experimental,
farmacolgico o epidemiolgico. 6, 7, 10, 11.
La notificacin sistemtica de reacciones ad-
versas y su anlisis estadstico permanente,
permitira generar seales de alerta sobre el
comportamiento de los medicamentos en la
poblacin de nuestra regin.17,18, 21, 27
El uso extendido del medicamento establece el
alcance definitivo de los riesgos (efectos adve r-
sos) y de los beneficios (eficacia teraputica)
en sus diferentes indicaciones teraputicas;
dejando en evidencia la importancia de la far-
macovigilancia para controlar el comportamiento
del medicamento una vez que ha sido aprobado
para su uso por la autoridad sanitaria. 9-11, 22, 23, 27,
28
LA SITUACIN DE LA
FARMACOVIGILANCIA EN
ARGENTINA
El estudio de los efectos adversos de los medi-
camentos es una rama de la Farmacologa que
se encuentra en franca expansin. La Farmaco-
vigilancia, rama de la farmacoepidemiloga,
est orientada a problemas, es decir al estudio
de las poblaciones y el uso de los medicamen-
tos. La estrategia est destinada a identificar y
evaluar los problemas generados espontnea-
mente o por patrones de uso de medicamentos
en las diversas regiones.
En ese contexto, tomar conciencia de lo que
pasa en nuestra comunidad a raz de uso de
los medicamentos en fo rma directa y concreta,
constituye una hecho trascendente de valor
mdico-sanitario, social y para la toma de dec i-
siones en el rea de las polticas de salud. Los
resultados obtenidos en general, son de transfe-
rencia y aplicacin inmediatas no solo en el
mbito cientfico-universitario, sino tambin a la
poblacin.
La Farmacovigilancia es una rama de la Farma-
cologa de reciente evolucin. En Estados Uni-
dos en 1972 se comenz a requerir informes
acerca de efectos adversos a las drogas. En
Inglaterra a part ir de 1964 y el Suecia a partir de
1965. Ello como consecuencia de la epidemia
de focomelia en recin nacidos aparecida en
Alemania Federal a partir del ao 1960 causada
por la talidomida. En 1968 la OMS propone la
creacin de un centro de Farmacovigilancia
Internacional que actualmente est localizado
en Uppsala (Suecia) .
En la Argentina la actividad de los estudios
Farmacovigilancia ha sido escasa registrndose
algunos informes de programas especficos a
mediados de la dcada del 70. Fueron expe-
riencias aisladas que no generaron un proyecto
general.
A fines del ao 1993 la Administracin Nacional
de Medicamentos Alimentos y Tecnologa M-
dica (ANMAT) del Ministerio de Salud Pblica y
Accin Social de la Nacin puso en marcha un
SISTEMA NACIONAL DE FARMACOVIGILAN-
CIA. La Ctedra de Farmac ologa de la Facul-
tad de Medicina de la UNNE se ha constituido
en un nodo Regional del Sistema para el Nor-
deste Argentino desde fines del ao 1993.
Debido a la importancia de la patologa produci-
da por Frmacos, es decir las reacciones ad-
versas a medicamentos, es necesario evaluar
cientficamente las mismas. Es reconoc ido el
hecho de que no siempre se utilizan correcta-
mente los medicamentos. Diferentes factores
confluyen para generar esta situacin, como la
innumerable cantidad de frmacos que apar e-
cieron en los ltimos aos, la situacin confu-
sa, la informacin sesgada originada casi siem-
pre en la industria farmacutica y la falta de un
anlisis crtico de la informacin necesaria para
una correcta seleccin de los medicamentos.
Todo ello lleva a situaciones, a veces graves,
con el uso de medicamentos en nuestro pas,
motivo por el cual es importante realizar investi-
gaciones que permitan evaluar cientficamente
las reacciones a los mismos.
A travs de las comunicaciones espontneas
de farmacovigilancia se pueden identificar y
valorar los efectos adversos del uso agudo y
crnico de los medicamentos en el conjunto de
la poblacin del nordeste y/ o en subgrupos
especiales de pacientes.
Cuando se producen reacciones adversas pre-
decibles y evitables, se pueden desarrollar ac-
ciones preventivas, de seguridad en el manejo
de los frmacos para un uso racional de los
mismos y de este modo generar una respuesta
efectiva para la teraputica de un paciente con-
138
creto afectado por una reaccin adversa a me-
dicamentos .
En farmacovigilancia tambin es importante la
deteccin y evaluacin nuevos efectos benefi-
ciosos no descriptos en etapas previas a la
comercializacin. Ante nuevas reacciones ad-
versas a los medicamentos se pueden elaborar
medidas de alerta . Cuando la teraputica sea
desfavorable o peligrosa para los pacientes, se
deben realizar solicitudes a los entes regulado-
res para la toma de medidas restrictivas o el
retiro de algunas drogas de valor intrns eco
inaceptable.
Con la Farmacovigilancia se puede generar:
Conocimiento de la real situacin referente al
uso racional y la generacin de reacciones ad -
versas a medicamentos (RAM) en una deter-
minada comunidad.
Deteccin de las RAM ms frecuentes y de las
ms graves en una regin
Comparacin con estndares nacionales e
internacionales para originar las medidas de
intervencin en los sistemas de atencin de la
salud oficiales y privados.
Estudios farmacoeconomicos para determinar
el costo social, econmico de las RAM, nm e -
ro de camas hospitalarias ocupadas por RAM,
determinacin de incapacidades, prdida labo -
ral, y costo directo de los tratamientos necesa -
rios.
Determinacin de las RAM por drogas de
pre scripcin y de automedicacin (venta libre y
uso de medicamentos no tradicionales como
medicinas caseras o folklricas)
La Farmacovigilancia basada en la notificacin
espontnea no interfiere con los hbitos de
prescripcin, no es necesario definir previamen-
te la poblacin controlada, ni el tipo de efectos
adversos a detectar. Detecta reacciones adve r-
sas de baja frecuencia que no haban sido ob-
servadas en ensayos clnicos. Detecta factores
de riesgo asociados a interacciones medic a-
mentosas adversas. Esta forma de notificacin
permite que se desarrollen otros mtodos de
Farmacovigilancia, como por ejemplo el de
Farmacovigilancia Intensiva, o estudios de ca-
sos y controles o de Cohorte, con el objeto de
comprobar hiptesis generadas en los estudios
de Farmacovigilancia espontnea.
Impacto de la Farmacovigilancia en la Re-
gin
Cuando se realizan estudios de Farmacovigi-
lancia en una determinada poblacin se ven
favorecidos no solo los sectores relacionados
con la prescripcin sino tambin, los consumi-
dores, es decir los pacientes y en general todas
las ramas de las ciencias biolgicas que utili-
zan frmacos.
An hoy, los profesionales de la salud de Am-
rica Latina, tienen que leer informacin sobre
reacciones adversas a medicamentos que no
proviene de sus propios pases, sabiendo que
las caractersticas alimentarias, geogrficas,
etnofarmacolgicas, farmacogenticas y de
utilizacin de medicamentos entre culturas
diferentes pueden ser tambin diferentes.
El impacto cientfico ms relevante surge de
profundizar y extender a todo el pas los estu-
dios de Farmacovigilancia para tomar conoci-
miento de un problema de alcance nacional
relacionado con los frmacos e inducir un uso
ms racional, cientfico y seguro de los mis-
mos, en beneficio de la comunidad.
PATOLOGA FARMACOLGICA
Reacciones Adversas a los
Medicamentos (R A M )
La aparicin de gran cantidad de nuevas dro-
gas ha contribuido al incremento de la expecta-
tiva de vida en las poblaciones, pero tambin es
responsable de una nueva patologa que es
actualmente conocida como Patologa Far-
macolgica.
Al utilizar un medicamento para curar, atenuar o
diagnosticar una patologa, se est expuesto a
que ste provoque una reaccin no deseada
en el paciente.
Reaccin adversa a un medicamento (RAM) es
cualquier efecto perjudicial que ocurre tras la
administracin de un frmaco a las dosis nor-
males utilizadas en la especie humana , para la
profilaxis, el diagnstico o el tratamiento de una
enfermedad o para la modificacin de alguna
funcin fisiolgica (OMS), 12
Un evento adverso se diferencia de una reac-
cin o efecto adverso en que no presupone
causalidad. Los reportes de eventos adversos
relatados por los pacientes al mdico, requieren
un exhaustivo n i terrogatorio con el objeto de
obtener la mayor informacin posible que permi-
ta adjudicar causalidad y con ello decidir la
imputabilidad o la responsabilidad a determina-
do medicamento o medicamentos causales del
evento adverso. Aplicando los criterios de impu-
tabilidad se podr transformar un evento adverso
en efecto adve rso.
EPIDEMIOLOGA
139
La estimacin de la frecuencia de las reaccio-
nes adversas depende de la identificacin del
nmero de pacientes que presentan la reaccin
(numerador) y de la estimacin del nmero de
pacientes expuestos al medicamento (denomi-
nador). La determinacin de estos valores es
generalmente difcil, ya que el denominador no
est disponible, y el numerador puede ser sobre
o subestimado.
Se estima que las reacciones adversas a medi-
camentos son la sexta causa de muerte: en 1
lugar las cardiopatas , luego cncer, acciden-
tes cerebrovasculares, enfermedades respirato-
rias (EPOC), accidentes y RAMs.
La incidencia de reacciones adversas a medi-
camentos determinadas en diferentes estudios
es variable, entre el 1 y 30%. Estas diferencias
surgen de las distintas metodologas emplea-
das para detectar y evaluar las RAM, las dife-
rentes poblaciones estudiadas, estilos diferen-
tes de prescripcin de medicamentos y los
criterios de inclusin y exclusin utilizados.
En medios hospitalarios, aproximadamente el
5% de los ingresos son debidos a reacciones
adversas.
El 10-20% de los pacientes hospitalizados pre-
sentan 1 o ms RAM, 7% graves y 0,32% mor-
tales.
Sin embargo el consumo del 90% de los medi-
camentos se produce en asistencia preimaria,
se estima que el 2,5% de las consultas son por
RAM y el 40% de los pacientes presenta como
mnimo un efecto adverso durante el consumo
de medicamentos.
En los diferentes estudios los medicamentos
inculpados como causantes ms frecuentes de
reacciones adversas tambin varan, reflejando
diferencias en las poblaciones estudiadas y en
los mtodos empleados para recolectar la n- i
formacin. En el sistema de reportes espont-
neos de la Facultad de Medicina de la UNNE
los grupos de frmacos involucrados en la ma-
yor causalidad en la produccin de reacciones
adversas corresponden a los agentes cardio-
vasculares, antimicrobianos y AINEs.
En el nordeste Argentino el 16% de las RAM
requiri tratamiento farmacolgico y el 5% llev
a la hospitalizacin . Por otro lado, el 30% de
las RAM fueron calificadas como prescripciones
irracionales.
Como vimos, las RAM afectan la calidad de vida
del paciente, aumentan los costos de asisten-
cia, imitan enfermedades y dificultad el diagns-
tico.
Clculo de la incidencia de reacciones ad-
versas
En general, solo se notifica una proporcin
(desconocida) de los eventos patolgicos sos-
pechosos de ser reacciones adversas produci-
das por medicamentos. En un sistema de reco-
gida de datos del tipo de la notificacin volunta-
ria no se puede determinar la incidencia. Sin
embargo se puede obtener informacin valiosa
de la incidencia notificada, que genera una
indicacin del lmite inferior de riesgo con el uso
de un medicamento. Resulta ms difcil la
comparacin de las incidencias notificadas de
reacciones adversas cuando se han introducido
frmacos similares en el mercado, aproxim a-
damente al mismo tiempo.
Para el calculo de la incidencia, se debe cono-
cer el nmero de pacientes tratados (denomi-
nador). Como generalmente se desconoce el
denominador primario (numero de pacientes que
recibieron el medicamento) se puede obtener un
denominador secundario (cifras de ventas)
La aplicacin de la DDD -unidad de medida del
consumo propuesta por el Drug Utilization Re-
search Group (DURG) de la Oficina Regional
Europea de la OMS- permite obtener para cada
medicamento una idea cuantitativa del nmero
de pacientes tratados por unidad de tiempo en
una comunidad.29
Para calcular una estimacin del riesgo en el
numerador se colocan la cantidad de casos
notificados y en el denominador las DDD con-
sumidas. Esta cifra se obtienen de la aplicacin
de la frmula: N DDD= N uds vendidas en un
ao en mg/ DDD mg
MTODOS EN FARMACOVIGILANCIA
Las estrategias de mayor utilizacin para e s tudiar
o conocer reacciones adversas a medicamentos
consis ten en:
a. Reporte de un caso: Notificacin espontnea
de reacciones adversas y/o publicaciones
b. Serie de casos : Ej. publicaciones en boleti-
nes y/o revistas.
c. Estudios de Cohortes
d. Estudios de casos y controles
e. Ensayos clnicos controlados
Notificacin espontnea
El sistema ms extendido internacionalmente
para la deteccin y cuantificacin de reaccio-
nes adversas es el de notificacin espont-
nea de casos clnicos de sospechas de reac-
140
ciones adversas a medicamentos. Las reaccio-
nes adversas a frmacos producen a menudo
signos y sntomas que pueden ser difciles de
distinguir de las afecciones naturales, por lo
que los prescriptores no deben descartar las
sospechas de que el frmaco pueda haber
causado la patologa al paciente.
La notificacin espontnea permite recopilar
informacin con relacin al nmero de casos de
notificados, pero no provee informacin con
relacin al nmero de prescripciones de los
diferentes medicamentos. Puede detectar fac-
tores de riesgo asociados a interacciones me-
dicamentosas. No invalida que se desarrollen
otras formas de farmacovigilancia, sino que
induce la neces idad de realizar estudios ms
definidos.
Estudios de cohorte
Son estudios observacionales en los que se
puede identificar una poblacin de individuos
expuestos al factor o frmaco de inters, que
necesariamente deben identificar simultnea-
mente a otra poblacin de individuos n o ex-
puestos. Cada una de estas poblaciones, dife-
rente entre s por su exposicin se denomina
cohorte. Estas poblaciones son estudiadas por
un perodo de tiempo que puede prolongarse
por aos (por ejemplo efectos cardiovasculares
o neoplsicos) y mide y compara la frecuencia
de las enfermedades de inters de uno y otro
grupo. En un estudio de cohorte se selecciona
una poblacin en funcin de la exposicin a un
medicamento, por ejemplo mujeres usuarias de
anticonceptivo s orales, se las sigue durante un
tiempo comparandolas con otro grupo de no
usuarias de anticonceptivos orales.
Estudios de casos y controles
Los estudios de casos y controles tambin son
estudios observacionales que identifican una
enfermedad o el efecto indeseable de inters
casos y simultaneamente identifican otra
poblacin sin la enfermedad o efecto adverso
controles, luego cada una de estas pobla-
ciones que se distinguen por la presencia o
ausencia de la enfermedad o efecto adverso es
investigada (por medio de entrevistas, historias
clnicas, por examen de las recetas o registros
de la seguridad social, etc. sobre la exposicin
previa al frmaco o a los frmacos sospecho-
sos) y de este modo se comparara la frecuen-
cia del uso del f rmaco en uno y otro grupo.
Los estudios de casos y controles parten de la
enfermedad o el efecto adverso y a partir de ah
estudian la exposicin previa a diferentes facto-
res. Por ejemplo la produccin de agranulocito-
sis por dipirona, como es una enfermedad poco
frecuente, se toman todos los casos de agranu-
locitosis por cualquier motivo y se comparan
con controles sin la patologa y se estudian la
frecuencia del uso del frmaco en ambos gru-
pos.
En Argentina los reportes espontneos se reali-
zan con la ficha Oficial del Sistema Nacional de
Farmacovigilancia del ANMAT (Administracin
Nacional de Alimentos y Tecnologa Mdica del
Ministerio de Salud Pblica y Accin Social de
la Nacin), es una ficha amarilla (el color signi-
fica alerta) y que dispone las normas de codifi-
cacin que requiere la OMS. Consta bsica-
mente de: Datos del paciente (edad, sexo, pe-
so, altura), Descripcin de la reaccin adversa,
duracin y desenlace, Frmacos utilizados,
Dosis diaria, Va de administracin, Fechas de
comienzo y final del tratamiento, Fin teraputico
de la prescripcin, demanda asistencial, explo-
raciones complementarias, valoracin de la
gravedad y algoritmo de causalidad.
Los datos de las comunicaciones de eventos
adversos producidos por drogas, deben ser
analizados, para ser propuestos como reac-
ciones adversas.
CLNICA Y DIAGNSTICO DE LAS REAC-
CIONES ADVERSAS PRODUCIDAS POR
MEDICAMENTOS
Clasificacin de las reacciones adversas:
La codificacin de las reacciones adversas se
realizara de acuerdo al Diccionario de Reaccio-
nes Adversas de la OMS (WHO Adverse Reac-
tion Dictionary) que contiene la terminologa
para codificar la informacin clnica en relacin
a la teraputica con drogas. Comprende
aproximadamente 1200 trminos preferentes
que son los que se utilizarn para describir las
reacciones notificadas. Se agrupan en trmi-
nos de alto nivel que configuran 30 aparatos o
sistemas (piel, musculo esqueltico, hepatobi-
liar..).
Clasificacin de los frmacos
Las drogas inculpadas se clasifican de acuerdo
al sistema ATC (Anatom ical Therapeutical
Chemical clasification). En el sistema ATC las
drogas se clasifican segn su principal indica-
cin teraputica, por lo tanto se considera ms
de un cdigo para un mismo pri ncipio activo, si
ste se emplea en condiciones diferentes o en
formas farmacuticas diferentes, por ejemplo,
el cido acetil saliclico cuando es utiliz ado
como analgsico tiene un cdigo ( N02BA) y
141
cuando es utilizado como antiagregante plaque-
tario tiene otro cdigo (B01AC).
Clasificacin de las patologas
Para los diagnsticos de la patologa del pa-
ciente, motivo de la prescripcin del tratamien-
to, as como el factor que contribuy a la reac-
cin, en caso de que exista, la causa de morta-
lidad, cuando la reaccin tiene desenlace mor-
tal se codifican de acuerdo con el libro de la
OMS: Internacional Classification Diseases
(ICD)
Clasificacin de la gravedad
Se han establecido 4 categoras segn la n i-
formacin que se disponga en la notific acin:
a) Letales: Contribuyen directa o indirectamen-
te a la muerte del paciente.
b) Graves: La reaccin amenaza directamente
la vida del paciente, puede requerir hospitaliza-
cin. (tromboembolismo pulmonar, shock anafi-
lactico)
c) Moderadas: La reaccin interfiere con las
actividades habituales, puede producr hospitali-
zacin, o ausencias escolares o laborales sin
amenazar directamente la vida del paciente,
(distonia aguda, hepatitis colestsica )
d) Leves : Con signos y sntomas f cilmente
tolerados, no necesita antdoto, generalmente
de corta duracin, no interfieren sustancialmen-
te en la vida normal del paciente, ni prolongan la
hospitalizacin. (nauseas, diarrea)
La valoracin de la gravedad requiere un estudio
individualizado de cada notificacin, de la dura-
cin e intensidad de la reaccin.
Secuencia cronolgica
Valora el tiempo transcurrido entre el inicio del
tratamiento y la aparicin de las primeras mani-
festaciones de la reaccin adversa. Pueden ser:
1. Administracin previa del frmaco y apari-
cin del episodio descripto, siempre y cuando
la secuencia temporal sea compatible con el
mecanismo de accin del frmaco y el proceso
fisiopatolgico de la reaccin adversa.
2. Administracin del frmaco previa a la apa-
ricin del episodio descripto pero no totalmente
coherente con la farmacologa del preparado y/o
proceso fisiopatolgico; por ejemplo agranuloci-
tosis que aparece despus de tres meses de
retirada del frmaco.
3. No se dispone de suficiente info rmacin
para determinar la secuencia cronolgica o
temporal.
4. Segn los datos de la notificacin no hay
una secuencia temporal razonable entre la
administracin del frmaco y la aparicin de la
reaccin adversa, o bien es incompatible con el
mecanismo de accin y/o el proceso fisiopato-
lgico. Por ejemplo una neoplasia que se pro-
duce a los pocos das de iniciado el tratamien-
to.

Algoritmo Karch y Lasagna modificado por Naranjo y Colab. (Naranjo et al, Clin Pharmacol Ther 1981.
30:239-45)32
SI NO NO PUNTAJE
SABE
1. Hay informes previos concluyentes sobre la RAM +1 0 0
2. El evento adverso apareci cuando se administr el medica- +2 -1 0
mento sospechoso
3. La RAM mejor al suspender o al administrar un antagonista +1 0 0
especfico
4. La RAM reapareci al readministrar el medicamento +2 -1 0
5. Existen causas alternativas que pueden causar esta reaccin -1 +2 0
6. Ocurri la RAM despus de administar placebo ? -1 +1 0
7. Se detect la droga en sangre u otros lquidos en concentra- +1 0 0
ciones txicas ?
8. La RAM fue ms severa con ms dosis o menos severa al dis- +1 0 0
minuir la dosis
9. Tuvo el paciente reacciones similares con el medicamento o +1 0 0
similares en el pasado ?
10. La RAM fue confirmada mediante alguna evidencia objetiva ? +1 0 0
PUNTAJE TOTAL

PROBADA Puntaje 9 (mayor o igual a) PROBABLE Puntaje 5- 8

POSIBLE Puntaje = 1- 4 DUDOSA Puntaje 0

Relacin de Causalidad o imputabilidad

Para el establecimiento de la relacin de causa-
lidad se utiliza una modificacin del algortimo
de Karch y Lasagna 17,18, 28, que contempla la
secuencia temporal entre el o los frmacos
sospechosos y la aparicin del cuadro clnico,
la plausibilidad de la relacin de causalidad,
teniendo en cuenta la descripcin previa de la
reaccin en la literatura mdica o las propieda-
des farmacolgicas conocidas del medicamen-
to, el desenlace de la reaccin despus de la
retirada del frmaco, la eventual repeticin del
episodio clnico descripto con la readministra-
cin o reexposicin al medicamento sospecho-
so y la posibilidad de que la reaccin sea una
manifestacin de la patologa de base del pa-
ciente o se relacione con el motivo de la pres-
cripcin del frmaco.
Tambin contempla la posibilidad de informa-
cin adicional con exploraciones complementa-
rias dirigidas a descartar otras etiologas no
farmacolgicas.
142
Plausibilidad del episodio descripto
Los eventos notificados pueden ser:
1. Conocidos a travs de la literatura de refe-
rencia, estudios epidemiolgicos y/o a partir del
perfil farmacolgico del frmaco sospechoso. La
literatura de referencia incluye la revisin de la
ltima edicin de los siguientes libros y bases
de datos:
-Meylers Side effects of Drugs (MNG Dukes)
-Textbook of adverse drug reactions (M Davies)
-Annual Side Effects of Drugs (MNG Dukes)
-Martindale, The Extra Pharmac opoeia (EF
Reynolds)
-Drug Interactions ( PD Hansten)
-Bases de datos en discos compactos: a)
MEDLINE (ltimos once aos) MICROME-
DEX. Drugdex, Poisondex
2. El evento puede ser conocido a partir de
observaciones anecdticas, publicadas en revi s-
tas mdicas. Si no est descripto en las fuen-
tes consultadas, se puede consultar a otros
centros de farmacovigilancia nacionales o inter-
nacionales y/o al Centro Internacional de la
OMS.
3. Puede no ser conocido
4. El evento no es conocido y existe suficiente
informacin farmacolgica en contra de la rela-
cin frmaco reaccin.
Efecto de la retirada del frmaco sospechoso
1- El efecto indeseable mejora con la retirada
del frmaco independientemente del tratamiento
instituido y/o hubo una nica administracin. El
perodo de recuperacin es compatible con la
farmacologa del medicamento y con el del
proceso fisiopatolgico
2- La reaccin no mejora con la retirada del
frmaco, exceptuando de este grupo las reac-
ciones mortales.
3- No se ha retirado el frmaco sospechoso y
el cuadro presente tampoco mejora
4- No se ha retirado la medicacin y el cuadro
mejora (se excluye de este grupo la aparicin
de tolerancia)
5- En la notificacin no hay informacin res-
pecto a la retirada del frmaco
6- El desenlace de la reaccin es mortal o
bien el efecto indeseado es de caractersticas
irreversible. Aqu es importante incluir las mal-
formaciones congnitas relacionadas con la
administracin de frmacos durante el embara-
zo.
7- A pesar de no retirar el frmaco el cuadro
mejora debido al desarrollo de tolerancia.
Efecto de la readministracin del frmaco
sospechoso
La readministracin del medicamento en forma
accidental o provocada en condiciones contro-
ladas, es una prueba de gran valor diagnstico,
aunque muchas veces puede no ser tica.
La reexposicin puede ser: 1) Positiva, la reac-
cin aparece nuevamente ante la readm inistra-
cin del frmaco sospechoso. 2) Negativa:
cuando no reaparece la RAM. 3) No hubo reex-
posisin o la notificacin no contiene i nforma-
cin sobre la readministracin del medicamen-
to. 4) El efecto indeseable presenta caracters-
tica irreversible )muerte, malformaciones con-
gnitas o reacciones que dejan secuelas per-
manentes)
Existencia de una causa alternativa
1-La explicacin alternativa es ms importante
que la relacin causal con el frmaco
2-Hay una posible explicacin alternativa, pero
es menos importante que la reaccin frmaco-
reaccin adversa
143
3-No hay suficiente informacin en la tarjeta
para poder evaluar la explicacin alternativa
4- No se dispone de todos los datos para des-
cartar una explicacin alternativa.
Este sistema permite resumir toda la informa-
cin necesaria para valorar la relacin de causa-
lidad entre el frmaco y la reaccin adversa.
Valoracin de causalidad
La relacin causa - efecto en la individualizacin
del frmaco asociado con un evento adverso
determinado se puede definir de acuerdo a la
clasificacin convencional propuesta por Seidl
et al. 31 en 1966, que asume cuatro categoras
discretas: 1)Reaccin adversa probada o defini-
da, 2)probable, 3) pos ible y 4) no relacionada o
dudosa.
Es razonable postular que en algunos casos
el cuadro presentado no es conocido como
efecto indeseable del frmaco implicado aunque
exista una relacin temporal y no haya una
causa alternativa, de este modo se agregara
una categora de causalidad que es la condi-
cional.
Probada o Definida: Relacin temporal entre
la administracin del frmaco y el signo o sn -
toma. El sntoma o signo desaparece al sus -
pender el frmaco y reaparece al administra r-
lo nuevamente. El sntom a o signo se ha as o -
ciado con anterioridad y no puede ser explica -
do por la enfermedad del paciente, enferme -
dades asociadas o por otras drogas o trata -
mientos.
Probable: Igual que la anterior pero no hubo
readministracin del frmaco
Posible: Igual que la anterior pero el sntoma
o signo puede explicarse por la enfermedad
del paciente, enfermedades asociadas o por
otros frmacos o tratamientos co ncomitantes.
No relacionada o dudosa: Carece de repo r-
tes previos y no cumple con los criterios ante -
riores para establecer una relacin de caus a -
lidad.
Condicional : la secuencia temporal es razo -
nable y la reaccin no se explicara por el e s -
tado clnico del paciente, pero el cuadro pre -
sentado no es conocido como efecto ind e -
s eable del frmaco implicado
Generacin de Seales
El objetivo de los estudios de farmacovigilancia
es la deteccin rpida de nuevas asociaciones
frmaco-reaccin adversa, siendo imprescindi-
ble la revisin sistemtica de los datos. Las
nuevas asociaciones se establecen teniendo en
cuenta el grado de sospecha que cada frmaco
presenta en la notificacin. Despus de la verifi-
cacin, y el establecimiento de una relacin de
causalidad se aceptar o refutar la asociacin
como una nueva seal, si se acepta se reali- alrgicos a penicilina, pero no se sabe quin o
zarn estudios epidemiolgicos ms especfi- cundo se puede producir la reaccin. Son
cos que encaminen a verificar la seal, si no la difciles de evitar. Tambin pueden producirs, al
informacin quedar pendiente para revisiones igual que las de tipo A, por causas farmacuti-
posteriores. cas, farmacocinticas o farmacodinmicas.
Las RAM de tipo B pueden ser:
Clasificacin y mecanismos de produccin
-de causa desconocida o idiosincrticas
de las reacciones a dversas
-inmunoalrgicas
Se presentan algunos inconvenientes derivados
del desconocimiento de todas las propiedades
Idiosincraticas : El efecto farmacolgico es
del frmaco administrado as como del meca-
cualitativamente diferente. Los fenmenos de
nismo de produccin de las reacciones adve r-
idiosincrasia o de intolerancia a drogas se pre-
sas, la clasificacin propuesta por Rawlins y
sentan en algunos pacientes en forma muy
Thompson es la ms aceptada en la actualidad.
30 infrecuente. Estos fenmenos tienen una base
Segn estos autores las reacciones adver-
gentica en su origen. As por ejemplo debido a
sas se podran dividir en 2 tipos:
alteraciones genticas se suele observar en
algunos nios y en adultos un dficit gentico
RAM tipo A- Dosis Dependientes: son efectos
de la enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
farmacolgicos aumentados o exagerados de
en los eritrocitos, alterndose de esta forma la
un frmaco administrado a las dosis habituales.
concentracin de la glucosa, disminuyendo al
Por ejemplo la bradicardia producida por beta-
mismo tiempo el glutatin reducido en estas
bloqueantes, la hipogl ucemia producida por
mismas clulas. Ambas sustancias son nece-
insulina o la hemorragia gstrica producida por
sarias para mantener en condiciones normales
antiinflamatorios no esteroides Pueden ser de-
la membrana celular eritrocitaria. En nuestro
bidas a un efecto colateral, a una interaccin
pas y menos an en nuestra regin no hay un
farmacolgica, a un efecto citotxico o simple-
examen rutinario o tipificacin de la poblacin
mente extensin de un efecto farmacolgico por
con ste dficit.
una sobredosis relativa debidos a cambios fa r-
macuticos, alteraciones farmacocinticas o Inmunoalrgicas: o de hipersensibilidad son
alteraciones farmacodinmicas. El 75% de las siempre secundarias a la fo rmacin de anti-
reacciones adversas a medicamentos son dosis cuerpos por el sistema inmunitario. Son las
dependientes, las cuales son reproducibles en reacciones dosis-independientes ms frecuen-
animales de experimentacin, se pueden pre- tes.
decir, se pueden evitar. Es por ello que este
Las RAM determinadas por factores alrgicos
estudio lleva implcito el Uso Racional de Medi-
son mediadas por el sistema inmunolgico,
camentos.
resultan de la sensibilizacin previa a un frma-
La frecuencia y la gravedad de estas reacciones
co determinado o a otra sustancia de estructura
son directamente proporcionales a las dosis
semejante. Para que una sustancia de bajo
administradas, se pueden prevenir o tratar me-
peso molecular pueda originar una reaccin
diante un ajuste en la dosis de acuerdo a la
alrgica es necesario que ella o alguno de sus
necesidad y tolerabilidd del paciente.
metabolitos acten como hapteno, unindose a
una protena endgena para fo rmar un complejo
RAM tipo B - Dosis Independientes : Son reac-
antignico. Dichos complejos inducen la forma-
ciones anmalas que no son de esperar a partir
cin de anticuerpos despus de un perodo de
de las propiedades farmacolgicas de un medi-
latencia. Una ulterior expos icin del organismo
camento, administrado a las dosis habituales
a la sustancia produce una interaccin antge-
.Estas reacciones representan menos del 25%
no anticuerpo que desencadena las reacciones
de los casos y se deben a un incremento de la
tpicas de alergia. Pequeas cantidades de un
susceptibilidad del paciente. Se pueden mani-
alergeno pueden originar reacciones serias. Las
festar como un cambio cualitativo en la res-
consecuencias de la reaccin se amplifican por
puesta del paciente al medicamento y puede
la liberacin de histamina, leucotrienes, prosta-
ser debido a variantes farmacogenticas o in-
glandinas y otras sustancias relacionadas.
munoalrgicas del paciente. por ejemplo la
hipertermia maligna por anestscos y las reac- Las RAM determinadas por factores alrgicos
ciones de hipersensibilidad alrgica. Son difci- son mediadas por el sistema inmunolgico,
les de estudiar en animales de experimenta- resultan de la sensibilizacin previa a un frma-
cin, son efectos independientes de la dosis co determinado o a otra sustancia de estructura
como la idiosincrasia, la intolerancia, o la aler- semejante. Para que una sustancia de bajo
gia. Cas i siempre son impredecibles , se puede peso molecular pueda originar una reaccin
suponer que cierto porcentaje de pacientes son alrgica es necesario que ella o alguno de sus

144
metabolitos acten como haptneo, unindose a con amenaza para la vida del paciente
una protena endgena para fo rmar un complejo (caracterizada por shock y / o
antignico. Dichos complejos inducen la forma- broncoconstriccin ), asma o edema
cin de anticuerpos despus de un perodo de angioneurtico.
latencia. Una ulterior expos icin del organismo Por ejemplo pueden ocurrir reacciones anafilc-
a la sustancia produce una interaccin antge- ticas despus de la inyeccin de penicilina o de
no anticuerpo que desencadena las reacciones otros antimicrobianos. El edema angioneurti-
tpicas de alergia. Pequeas cantidades de un co inducido por medicamentos, puede ocurrir
alergeno pueden originar reacciones serias. Las despus de administrar la asociacin trimeto-
consecuencias de la reaccin se amplifican por prima - sulfametoxasol, enalapril o amoxicilina .
la liberacin de histamina, leucotrienes, prost a-
glandias y otras sustancias relacionadas. Las reacciones tipo 2 consisten en reacciones
de fijacin del complemento entre el antgeno y
Con respecto a las reacciones de hipersensibi-
un anticuerpo presente en la superficie de algu-
lidad a las penicilinas y derivados (como
nas clulas ( por ej. glbulos rojos, glbulos
amoxicilina, ampicilina) pueden ser de tipo in-
blancos y plaquetas). Algunos medicamentos al
mediata o anafilctica, ocurre en 30 minutos.
unirse a las protenas plasmticas de la super-
Pueden ser reacciones acele radas , que son
ficie celular constituyen un antgeno completo
semejantes a las anafilcticas, ocurren entre 1-
contra el cual se forma un anticuerpo. Poste-
72 hs despus de la administracin, con snto-
riormente, pueden producirse reacciones ant-
mas menos severos. O pueden ser reacciones
geno - anticuerpo con fijacin del complemento
tardas se representan con enfermedad del
que conducen a la lisis de la clula involucrada.
suero, anemia hemoltica y fiebre producida por
drogas (complejos penicilina-Anticuerpo IgG).
Por ejemplo: metildopa o clorpromacina pue-
den producir anemia hemoltica, la cefalotina y
Las reacciones de hipersensibilidad inmediata,
las sulfonamidas pueden originar agranuloc ito-
mediadas probablemente por IgE, incluyen ana-
sis, la aspirina, la ranitidina o la difenilhidanto-
filaxia, asma bronquial, y angioedema. Las
na pueden producir prpura trombocitopnica.
reacciones aceleradas incluyen urticaria,
fiebre, laringoespasmo e hipotensin. El tiempo
Las reacciones tipo 3 (reacciones de complejo
de reaccin y la secuencia de sntomas son
inmunolgico txico) ocurren cuando complejos
importantes para distinguir un shock anafilcti-
antgeno - anticuerpos se depos itan en rganos
co primario de un shock secundario, con seve-
de tejidos blanco. Cuando ocurre esto, se activa
ras reacciones de piel, ataque de obstruccin
el sistema de complemento y se produce dao
bronquial o vmitos y diarrea, debido a la aler-
tisular mediante la liberacin de enzimas liso-
gia.
somales. Este mecanismo puede producir glo-
merulonefritis, enfermedades del colgeno y
Las reacciones alrgicas o de hipersensibilidad
vasculitis cutnea.
se pueden clasificar en cuatro tipos clnicos
principales: tipo 1 (anafilcticas); tipo 2 (cito-
Por ejemplo : Pueden producir estas reacciones
txicas); tipo 3 (mediadas por complejo inmu-
las penicilinas, sulfonamidas, eritromicina,
ne); tipo 4 (mediadas por clulas).
hidralacina y nitrofurantona.
En las reacciones tipo 1 o reacciones de
Las reacciones alrgicas tipo 4 (con mediacin
hipersensibilidad inmediata al alergeno (el
celular) resultan de una interaccin directa entre
medicamento) interacciona con anticuerpos del
un alergeno (el medicamento) y linfocitos sen-
tipo Ig E, que se encuentran en la superficie de
sibilizados, producindose la liberacin de linfo-
los basfilos y mastocitos. Esto determina la
quinas. La mayora de los casos de eczema y
liberacin de mediadores qumicos tales como
dermatitis por contacto son reacciones media-
la histamina, la sustancia de reaccin lenta de
das por clulas.
anafilaxia (leucotrienes), las cininas y las pros-
taglandinas, lo que produce vasodilatacin capi-
Por ejemplo : Pueden producir este tipo de
lar, contraccin del msculo liso y edema. Una
reaccin los antihistamnicos, los derivados del
reaccin tipo 1 puede limitarse a producir erite-
PABA y los derivados mercuriales usados en
ma y ppulas cutneas o, por el contrario, re-
forma tpica.
sultar en una reaccin anafilctica sistmica

145
Clasificacin de las reacciones adversas segn Rawlins y Thompson 30
Tipos de efectos adversos
Mecanismo
Farmacolgicamente predecible Si
Dosis dependiente
Incidencia y morbilidad
Mortalidad
Tratamiento
FACTORES DE RIESGO
No todas las personas tienen la misma
predi sposicin para presentar RAM. Muchas
veces es imposible preverlas. En otras
ocasiones, puede detectarse algn factor de
riesgo que pueda hacer pensar en dicha
probabilidad. Entre estos factores podemos
citar :
EDAD
Consideraciones en ancianos:
Las RAM son ms frecuentes en los ancianos.
A esa edad, los procesos patolgicos son ms
graves por lo que hay que recurrir a teraputicas
ms agresivas. Adems se modifica la farma-
cocintica de los procesos de absorcin, distri-
bucin, metabolismo y excrecin.
ABSORCION : en los ancianos, la produccin
de jugo gstrico es ms lenta, elnmero de
clulas absorbentes intestinales es menor y la
irrigacin intestinal tambin est disminuda.
Por lo tanto, se encuentra disminuda la absor-
cin de medicamentos que requieren transporte
activo.
DISTRIBUCION : En los ancianos vara el vo-
lmen de distribucin. Tienen menor masa pro-
toplasmti ca activa (masa magra), menos agua
total y porcentual (en particular intracelular ),
aumento relativo de los lquidos extracelulares y
la masa magra total (ms en la mujer que en el
hombre), por lo que sustancias liposolubles
pueden quedar almacenadas all, prolongndo-
se la vida media y la duracin de su accin.
Hay menor cantidad de protenas plasmticas,
particularmente albmina, por lo tanto los medi-
camentos se unen menos a ellas y aumentan la
fraccin libre .
METABOLISMO : est disminuido tambin en
los ancianos. La menor irrigacin heptica,
propia del envejecimiento, afecta sobre todo a
las drogas con importante efecto del primer
paso (propanolol, lidocana, nitritos, etc.). La
edad disminuye la actividad de las reacciones
enzimticas de la fase I (reduccin, oxidacin,
hidrlisis, hidroxilacin, N- alquilacin y
sulfox idacin).
TIPO A TIPO B
conocido desconocido
No
Si No
Alta Baja
Baja Alta
Ajustar la dosis Suspender el frmaco
EXCRECION : Tambin est alterada la funcin
renal. Disminuye la irrigacin, filtracin, secre-
cin tubular y reabsorcin. Ejemplos :
Los ancianos son ms susceptibles a san-
grar durante la terapia con heparina
Los ancianos son ms susceptibles a los
analgsicos potentes.
Los ancianos corren un mayor riesgo de
intoxicacin digitlica
Tienen mayor tendencia a la hipopotasemia
cuando se los trata con diurticos.
Consideraciones en recin nacidos :
SISTEMAS ENZIMATICOS : En el recin naci-
do no han madurado an los sistemas micro-
somales hepticos, sobre todo son deficitarios
los sist emas de oxidacin, desaminacin y
sulfonacin. Tambin es deficiente la gluc oroni-
zacin, por lo que sustancias que deberan
circular conjugadas lo hacen libremente y pue-
den desplazar a la bilirrubina de su unin a las
protenas plasmticas y provocar ictericia nu-
clear.
BARRERA HEMATOENCEFALICA : Existe
mayor permeabilidad de esta barrera lo que
permite a las drogas acceder ms facilmente al
SNC.
DESARROLLO RENAL : En el recin nacido
tambin est inmaduro el rin, con la altera-
cin a la excrecin de los frmacor. La filtracin
renal es de solo el 30 % de la del adulto y no
exsiste secrecin tubular, funcin a la que se
llega aproximadamente al ao de edad.
Ejemplo : Incremento de toxicidad con el
cloranfenicol en recin nacidos.
SEXO
Aunque no es un factor de riesgo que predis-
ponga a la aparicin de RAM , existen estads-
ticas que indican una tasa mayor en el sexo
femenino.
Ejemplo : Las mujeres parecen ser ms sus-
ceptibles a la intoxicacin con digitlicos.
146
PATOLOGIA ASOCIADA
La existencia de una patologa previa a la en-
fermedad actual puede modificar la respuesta a
los medicamentos.
Ejemplo : personas de edad avanzada con
osteoporosis, la administracin de corticoides,
no solo puede empeorar el cuadro por inhibicin
de la absorcin de calcio y de la form acin
sea, sino que puede llegar a producir fracturas
espontneas.
POLIMEDICACION o POLIFARMACIA
El uso simultneo de varios frmacos aumenta
significativamente el riesgo de aparicin de
RAM ya que el organismo recibe mayor agre-
sin, adems aumenta la probabilidad de que
aparezcan interacciones que puedan desenca-
denar alguna RAM.
Red Latinoamericana de Farmacovigila n-
cia:
La organizacin de una red Latinoamericana de
Farmacovigilancia ser de gran utilidad para el
intercambio de material bibliogrfico e informa-
cin de medicamentos, pudiendose establecer
una gil y oportuna comunicacin entre los
pases. Se hace necesaria en este momento la
formacin de recursos humanos en Farmacovi-
gilancia y Farmacoepidemiologa, mediante
sistemas de educacin continua.
An hoy, los profesionales de la salud de Am-
rica Latina, tienen que leer informacin sobre
reacciones adversas a medicamentos que no
proviene de sus propios pases, sabiendo que
las caractersticas alimentarias, geogrficas,
etnofarmacolgicas, farmacogenticas y de
utilizacin de medicamentos entre culturas
diferentes pueden ser tambin diferentes.
Lo que sucede en un pas europeo o norteame-
ricano puede no ser similar en un pas
Sudam ericano.
Problemas sanitarios en Amrica Latina (ms
precisamente en Argentina) como los que pro-
dujeron la muerte a numerosos pacientes que
haban consumido un preparado contam inado
con dietilenglicol o vacunas de clulas vivas con
el excipiente contaminado con bacilo tetnico,
no deberan producirse ms.
Con una red Latinoamericana de farmacovigi-
lancia se podr contar con la herramientas id-
nea para contribuir al control y regulacin de los
medicamentos comercializados.
147
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Rare Adverse Reactions In The European Union
Thrapie. Suppl.Abstracts of EACPT 1995 : 131.

148
ANMAT COMUNICACION DE EFECTOS INDESEABLES Ministerio de Educacin y Cultura
ADMINISTRA CION Facultad de Medicina
NACIONAL DE
MEDICAMENTOS CTEDRA FARMACOLOGA FAC. MEDICINA U.N.N.E Universidad Nacional del Nordeste
ALIMENTOS Y Moreno 1240 Tel/Fax: (03783) 432902 (3400) Corrientes CTEDRA DE FARMACOLOGA
TECNOLOGIA MDICA
Ministerio de Salud y Accin Social

Datos del Paciente:

Nombre:(iniciales) Peso: Altura: Edad: Sexo: Hospitalizado

Descripcin de la reaccin adversa (RAM)

Breve descripcin del cuadro clnico del paciente Examenes complementarios relevantes) (con fechas)
Condiciones mdicas relevantes

Frmacos (marque con un asterisco el/los agente(s) sospechoso(s)

n N. Comercial N.Genrico Dosis diaria va comienzo Final (fecha) Fin teraputico N 0 Dosis recibidas
1

Resultado:
Recuperado La suspensin o r educcin de la dosis del medicamento
Recuperado c/secuelas sospechado caus disminucin o desaparicin del evento adverso?
No recuperado SI NO
Desconocido
Requiri o prolong hospitalizacin La reexposicin al frmaco gener la misma o similar
Malformacin reaccin adversa? SI NO
Riesgo de vida
Fatal : fecha:

Fecha Comienzo Evento Fecha de este reporte:

Nombre Profesional______________________________ SI NO TIENE FICHAS AMARILLAS O NO TIENE TIEMPO DE

Lugar de trabajo:__________________________
Profesin:_______________________________
Direccin:_______________________________
Telefax: e -mail
LLENARLAS, Ud. PUEDE NOTIFICAR LAS REACCIONES
ADVERSAS A DROGAS POR TELEFONO O FAX A LA CTE-
DRA DE FARMACOLOGA DE LA FACULTAD DE MEDICINA
DE LA UNNE. Tel-Fax: (0783) 32902

149
Nombre del paciente: indicar slo las iniciales.

Peso: expresarlo en Kilogramos. Considerar dos decimales en los nios.

Altura: en metros, con dos decimales. Este dato tiene importancia cuando se trata de menores o en la aplicacin de drogas de uso oncolgico.

Edad: en aos, si los afectados son nios menores de dos aos, debe expresrsela en meses, aadiendo la fecha de nacimiento. Cuando se trata
de malformaciones congnitas; Informar la edad y sexo del beb en el momento de la deteccin. Agregue la edad de la madre.

Sexo: indique F si es femenino y M si es masculino.

Descripcin del cuadro clnico: Indique la enfermedad de base y toda condicin mdica previa de importancia

Descripcin de la RAM: indique los signos y sntomas del evento adverso que motiv la notificacin, aunque se trate de una RAM conocida
es importante su notificacin

SI SE DETECTA UN EFECTO TERAPUTICO NO CONOCIDO HASTA LA FECHA, PUEDE CONSIGNARSE EN ESTE RE-
GLN.

En caso de tratarse de malformaciones congnitas precise el momento del embarazo en que ocurri el impacto.

SI SE DETECTASE FALTA DE RESPUESTA TERAPUTICA A UN MEDICAMENTO, DEBE COMUNICRSELO COMO

ELECTO ADVERSO.

Frmaco: sealar en primer trmino la droga sospechosa, su nombre genrico (denominacin comn internacional) y comercial.

Notifique todos los dems frmacos administrados al paciente, incluidos los de automedicacin.

Indicar la dosis diaria. En pediatra indique por Kg de peso. Seale la va de administracin: Oral, IM, EV.

Finalidad teraputica: indicar la causa o sntoma que motiv la medicacin.

CONSIDERACIONES DE LA REACCIN

Resultados: Despus de sucedida la reaccin, cul el resultado final?

Marque con una cruz

Seale si la reexposicin al frmaco gener la misma o similar reaccin adversa.

Observaciones: Marque con una o varias cruces segn las distintas situaciones.

LOS EFECTOS ADVERSOS MOTIVADOS POR ELEMENTOS DE TECNOLOGA (CATTERES Y OTROS) DEBEN SER
COMUNICADOS.

Datos del profesion al notificador: Pueden ser slo iniciales y lo indispensable para canalizar una respuesta, si fuera necesario.

SE ACEPTAN SUGERENCIAS CON RESPECTO A ESTE PROGRAMA

Ministerio de Educacin y Cultura

Universidad Nacional del Nordeste
Facultad de Medicina
CTEDRA DE FARMACOLOGA
Moreno 1240 Corrientes Tel -fax 03783-432902
mail: mvalsecia@med.unne.edu.ar

150
CAPITULO 14
FARMACOLOGA DEL DEPORTE
M. Valsecia - L. Malgor
La utilizacin de drogas y mtodos para
mejorar la perfomance fsica ha sido obser-
vada por miles de aos. En el deporte estas
prcticas son llamadas DOPING y estn
prohibidas por los reglam entos. Hoy el do-
ping es el uso inadvertido o no de sustan-
cias o mtodos prohibidos, definidos en la
lista actual de doping. La lista de doping,
es llamada abierta, porque no menciona
todas las sustancias prohibidas dentro de un
grupo de drogas, solo algunos ejemplos,
imponiendo altas demandas a los mdicos
que tratan a los atletas.
Entre las sustancias utilizadas para doping
se encuentran:
a. Estimulantes psicomotores : amfeta-
mina, benzetamina, clofentermina, co-
cana, dietilpropion, dimetilamfetamina,
fencafamina, fendimetrasina, fentermina,
metilamfetamina, norpseudoefedrina, pro-
lintano, pemolina, fenproporex, niketam i-
da.
b. Analgsicos opiceos: morfina, meperi-
dina, metadona, herona, codena, oxico-
dona, dextromoramida, nalbufina, hidro-
codona, pentazocina, tramadol.
c. Esteroides anablicos: Testosterona,
metiltestosterona, fluoximesterona, nan-
drolona decanoato (Deca-durabolin), nan-
drolona fenilpropionato y desoxicorticos-
terona (Docabolin), oximetolona, meteno-
lona, estanozolol. danazol, fluoxymeste-
rona, ox androlona.
d. Aminas simpaticomimticas estimu-
lantes: efedrina, pseudoefedrina, isoeta-
rina, isoprenalina, metoxifenamina, meti-
lefedrina.
e. Estimulantes del SNC miscelneos:
benegrida, cafena, amifenazol, dox a-
pram, etamivan, leptazol, estricnina
f. Bloqueadores beta : Propranolol, ateno-
lol, acebutolol, metoprolol, labetalol, na-
dolol y productos relacionados (se reali-
zan anlisis en los deportes donde se
necesitan esfuerzos prolongados de gran
151
trabajo cardaco y grandes reservas de
sustratos metablicos)
g. Diurticos: acetazolamida, amilorida,
tiazidas como hidroclorotiazida y com-
puestos relacionados, furosemida y
compuestos relacionados, espironolacto-
na, triamtirene (La comisin Mdica del
Comit Olmpico Internacional los incluye
como drogas prohibidas, por el uso inde-
bido por los deportitas para reducir de
peso o para reducir la concentracin de
drogas prohibidas en la orina con la in-
tencin de disminuir la posibilidad de su
deteccin)
h. Drogas sujetas a restricciones: Alc o-
hol, anestsicos locales (solo inyeccio-
nes locales de procana, lidocana o car-
bocana, pero no cocana) y corticoides
(el uso de corticoides est prohibido sal-
vo en las formas tpicas como otolgica,
oftlmica, inhalatoria o dermatolgica, si
se administra por va intraartic ular se de-
be informar por escrito a la Comisin
Mdica). Con respecto a los agonistas
adrenrgicos beta 2 solo se permiten en
forma inhalatoria salbutamol, terbutali-
na, orciprenalima, y compuestos
relacionados
i. Mtodos de doping: Doping con trans-
fusin de sangre o productos relaciona-
dos que contengan glbulos rojos o Eri-
tropoyetina recombinante humana.
El tratamiento con eritropoyetina recombi-
nante humana puede producir un aumento
de hematocrito y un incremento en la capa-
cidad para realizar ejercicios fsicos, por lo
que la eritropoyetina (Epo) puede represen-
tar para algunos deportistas la ltima herra-
mienta para sobrepasar a sus competidores,
es por ello que se estn investigando tcni-
cas para detectar en orina productos de
degradacin de fibrina y fibringeno, como
una prueba para probables usuarios ilcitos
de Epo. Se ha observado un riesgo incre-
mentado de padecer eventos cardiovascula-
res en los deportitas que abusan de Epo
como un doping-sanguneo.
La vitamina E es una importante antioxi-
dante intramembrana y estabilizador de
membrana. Hace ms de 40 aos que los
deportistas la utilizan con la esperanza de
mejorar la perfomance y minimizar el dao
muscular con un mximo de recuperacin.
En diferentes estudios se demostr la falta
de estas acciones cuando se utiliza vitamina
E como suplemento en la dieta ya sea en
deportistas recreacionales o en atletas de
elite.
El clembuterol es un beta 2 agonista bron-
codilatador, recientemente se ha introducido
como droga popular entre los atletas en
muchos deportes, como sustitutos de los
esteroides anablicos.
En un estudio de cohorte randomizado real i-
zado en varios colegios en Estados Unidos
(Meilman P.W and co-workers,
J.Am.Coll.Health, 1995 Nov., 44(3), 98-104)
fue demostrado que los usuarios de anabl i-
cos consumen ms alcohol y otras drogas
como marihuana, cocana, amfetaminas,
sedantes, opiaceos, alucingenos, inhalan-
tes y drogas de diseo es decir que seran
ms propensos a la polifarmacia.
La carnitina (vitamina o doping ?) es una
sustancia simple con funciones en el meta-
bolismo energtico. La carnitina necesaria
para el organismo ingresa con la dieta (prin-
cipalmente de la carne), el resto es sinteti-
zada a partir de la lisina y metionina. La
carnitina no es un elemento esencial como
las vitaminas. Puede existir deficiencia de
carnitina por un defecto en los tbulos rena-
les que aumentan su excrecin o en pa-
152
cientes con aciduria orgnicas que tambin
aceleran su eliminacin , estas deficiencias
primarias pueden tratarse con dosis farma-
colgicas de carnitina, pero no existen prue-
bas que la administracin aguda de carnitina
produzca un incremento en la perfomance
fsica en deportistas. La ingestin aguda de
carnitina no se considera doping, pero no
se puede asesorar sobre los probables efec-
tos a largo plazo con este agente porque no
existen estudios controlados.
La cocana en el deporte: la cocana es
una droga preferida por los deportistas por-
que brinda la ilusin al usuario de haber
mejorado su perfomance, ya que disminuye
la sensacin de cansancio fsico y produce
un aumento de la lucidez y el comienzo de
sus efectos es ms rpido que el de las
amfetaminas. Luego de su utilizacin el
deportista desarrolla una dependencia psic o-
lgica, hbito y dependencia fsica, con
necesidad de aumentar la dosis (tolerancia),
disminucin del rendimiento fsico, reaccio-
nes paranoides y compulsin a seguir util i-
zando la droga (drogadependencia)
Como vimos, el ser humano contina util i-
zando una variedad de sustancias, como
amfetaminas o sus derivados, esteroides
anablicos, con la esperanza de mejorar su
perfomance fsica y apariencia. La utiliza-
cin no-mdica de estimulantes psicomoto-
res o de esteroides anablicos en atletas y
no atletas, muchas veces responde a la
obsesin de nuestra sociedad de obtener la
silueta reflejada por figuras atlticas que
justifican el consumo de diferentes sustan-
cias mgicas o naturales que pueden ser
perjudiciales para la salud, por lo que las
estrategias para evitar el abuso de sustan-
cias en el deporte debe expandirse en reas
de prevencin y educacin.
CAPITULO 15
FARMACOLOGA DE LAS SALES DE LITIO.
USOS TERAPUTICOS EN TRATORNOS BIPOLARES Y EN LA DEPRESIN
MAYOR RECURRENTE
Malgor- Valsecia
Las sales de litio han sido utilizadas en la tera-
putica desde hace aproximadamente 30 aos.
Su eficacia y especificidad, han sido claramen-
te demostradas como agente preventivo o profi-
lctico en la psicosis manaco-depresiva y en
depresiones psiquicas rec urrentes de tipo en-
dgeno. Su utlizacin es amplia en los paises
escandinavos, Francia, Alemania y Europa en
general. Sin embargo, su uso beneficioso no
tiene aplicacin gener alizada en nuestro pais, lo
mismo que en otros paises del continente ame-
ricano. Del anlisis efectuado llegamos a la
conclusin que no existen razones valederas
para persistir en esta situacin, por lo que
creemos debera difundirse las posiblidades
teraputicas de esta medicacin en beneficio
do los pacientes psiquitricos.
Como muchas drogas de gran utilidad en tera-
putica clinica, las sales de litio pueden ser
peligrosas si no se tienen en cuenta las normas
farmacocinticas y farmacodinmicas que rigen
su utilizacin. Comparando, es pos ible afirmar
que las sales de litio pueden ser tan tiles para
el paciente manco depresivo como lo son los
glucsidos cardacos para el insuficiente car-
daco congestivo, o la insulina para el diabtico
(y tan peligrosas como dichos frmacos). Sin
embargo es sumamente sencillo llevar a cabo el
control teraputico sin riesgos para el paciente,
conociendo las normas mencionadas.
El presente trabajo tiene por objeto informar
acerca de los puntos bsicos fundamentales de
la farmacologa del litio a fin de contribuir con
un sentido prctico, a su aplicacin en terapu-
tica psiquitrica.
1. QUIMICA DEL LITIO:
El litio pertenece al grupo de los metales alcali-
nos juntamente con el sodio, potasio, rubidium
y cesio. En la Tabla Peridica de los Elementos
el litio es el mas liviano, con un nmero atmico
153
de 3 y un peso atmico de 6940. El litio es un
catin monovalente y debido a la alta densidad
de las cargas po-
sitivas del ncleo y a la disposicin de sus
electrones, es sumamente reactivo por lo que
nunca se encuentra libre en la naturaleza, sino
formando sales. Su presencia ha sido demos-
trada en minerales y tambin en agua de mar y
en ciertos tejidos animales y vegetales. No se
ha determinado la funcin espec fica que cum-
ple en estos organismos. El litio produce una
llama de color rojizo por lo que su deteminacion
por fotometra de llama o por espectrometra de
absorcion atmica puede ser llevada a cabo con
rapidez, especificidad y gran sensibilidad.
2. FARMACOCINTICA:
Absorcin y distribucin del litio: El litio
se obsorbe bien por todas las vias por lo que en
su utilizacin clnica se prefiere la via oral. El
agente activo es , en realidad, el in litio, por lo
que cualquier sal puede ser utilizada. El cloruro
de litio es muy poco utilizado por ser sumamen-
te higroscpico. Las sales mas comunes en
teraputica son el carbonato, citrato, acetato,
sulfato y glutamato de litio. La sal mas frecuen-
temente utilizada es el carbonato de litio.
Debido a su alcalinidad, las sales de litio pue-
den ser irritantes para las mucosas digestivas y
neutralizar (en cierta medida) el cido clorhdri-
co del jugo gstrico, pudiendo dificultar poten-
cialmente los procesos digestivos y el equilibrio
cido-bsico. Las dosis comunes dc litio (25
mEquivalentes/diaj pueden neutralizar una d-
cima parte de la cantidad de HCl producido
diariamente y una fraccin mucho menor de la
mxima capacidad de secrecin cida de la
mucosa gstrica. Sin embargo, estas acciones
no ocasionan usualmente efectos colaterales
importantes, an en tratamientos prolongados
durante aos. La via de eleccin es entonces la
oral.
La absorcin es prcticamente completa a las
8 hs de la ingestin. Solo el 1 % de la dosis
administrada no se absorbe y se elimina por las
heces. Como la absorcin es rpida y completa
durante los primeros dias del tratamiento pue-
den aparecer algunos sntomas colaterales
indeseables como nauseas, vmitos ocasiona-
les, diarrea de poca intensidad, disconfort gs-
trico y cierta debilidad muscular. En la mayora
de los casos estos efectos colaterales desapa-
recen luego de varios dias o semanas de trata-
miento. Los picos de mxima concentracin
plasmtica se alcanzan luego de 1 a 3 horas
con citrato de litio y luego de 2 a 4 horas con el
carbonato de litio. Despus de 4-6 horas la
concentracin plasmtica cae rpidamente y
luego de ese tiempo declina lentamente. La vida
media de eliminacin es, en promedio, de 20 a
24 horas, aunque vara considerablemente de
paciente a paciente y puede variar en el mismo
paciente en el largo plazo, por lo que es nece-
sario el monitoreo peridico de los niveles
plasmticos.
El in litio circula libremente en el plas ma san-
guneo sin ligarse a proteinas plasmsticas o
tisulares y alcanza una concentracin equil ibra-
da en diversos tejidos el y lquido extrac elular.
La concentracin del litio en el cerebro es simi-
lar a la del plasma, y es menor en hgado y 2 o
3 veces mayor en el rion y tiroides. La mxima
concentracion de litio en el cerebro se alcanza
24 horas despus de la del plasma, circunstan-
cia a tener en cuenta para el manejo de las
acciones neurotxicas, en casos de intoxica-
cin. El pasaje del litio a travs de la barrera
hemato-enceflica es relativamente lento, simi-
lar al Na y al K. En el LCR, el litio alcanza el 50
% de la concentracin plasmtica, en trata-
meintos crnicos.
Luego de varios dias de tratamiento se alcanza
un equilibrio estable entre las concent racioneas
de litio del plasma y diversos tejidos y rganos,
aunque con algunas diferencias. Es mas rpido
en hgado, rion y piel y mas lento en msculo
estriado, huesos y cerebro. A pesar de su ca-
rcter dinmico, el equilibrio entre las concen-
tracines plasmticas y tisulares es constante,
por lo que la determinacin de la concentracin
del litio en plasma es un indicador preciso de
su contenido en plasma.
Por eso la determinacin de la litemia, es fun-
damental para el manejo teraputico de las
sales de litio, habindose especificado clara-
mente que los mejores efectos teraputicos se
154
obtienen cuando las concentraciones de litio en
sangre oscilan entre 0.7 a 1.4 mEq/L ( 0.6 a
1mmol/L). Efectos txicos se desarrollan f-
cilmente cuando los valores de la litemia alcan-
zan los 2.0 mEq/L y franca toxicidad, que pue-
de ser mortal, aparece cuando los valores supe-
ran los 2.5 mEq/L. Por lo tanto, el Indice Tera-
putico es estrecho, pero la toxicidad es fcil-
mente controlada si se usa a la litemia como
indicador de las dosis a administrar.
El Li no es metabolizado en el organismo de-
pendiendo la terminacin de sus efectos exclu-
sivamente de los procesos de excrecin.
Excrecin:
La principal va de excrecin del Li es el rin.
El 95 % del litio administrado se excreta por via
renal en forma inalterada por filtracin glomeru-
lar. Cantidades muy pequeas se excretan
tambin con las heces y el sudor. Los procesos
de excrecin son de fundamental importancia
en teraputica con este agente y de ellos de-
penden la seguridad y eficacia de su adminis-
tracin. Ha sido establecido que 4/5 partes del
Li que pasa por filtracin glomerular se reabsor-
be en los tbulos proximales y 1/5 se excreta
con la orina. Dicho proceso de reabsorcin se
lleva a cabo a travs de los mismos mecanis-
mos de reabsorcin activa de sodio, estable-
cindo aparentemente, una competencia entre
sodio y Li, por los sistemas enzimticos res-
ponsables de la reabsorcin tubular. Este co-
nocimiento tiene importantes implicancia prc-
ticas. Mientras se administra Li como trata-
miento, no debe modificarse el contenido nor-
mal de sodio en la dieta habitual del paciente.
Una brusca eliminacin del sodio en la dieta,
provocar una disminucin de este catin en la
luz tubular y por lo tanto la reabsorcin activa
del litio se facilitar y ser ms completa, pu-
diendo llegarse as fcilmente a niveles txico
en plasma. Esto puede ocurrir an administran-
do la misma dosis de Li que anteriormente (con
un contenido normal de sodio en la dieta) no
provocaba efectos indeseables. Ello explica
algunos accidentes ocurridos en los primeros
aos del tratamiento de pacientes psiquitricos
con litio, cuando por aparicin de otras enfer-
medades (como por ejemplo una insuficiencia
cardaca congestivo) se suprimi el sodio de la
alimentacin (sin reducir la dosis de Li), apare-
ciendo as una grave intoxicacin que algunos
casos tuvo evolucin fatal.
Por el contrario en casos de intoxicacin inci-
piente por sobre dosis, la administracin de
altas dosis de sodio facilitara marcadamente la
eliminacin de litio dificultando (a travs de
dicho antagonismo competitivo por las enzimas
responsables del transporte activo) la reabsor-
cin tubular del Li. Por esa razn una de las
medidas a tomar, en casos de intoxicacin con
Li podra ser la administracin de al tas dosis de
sodio. La vida media plasmtica del Li es de 24
horas, termino medio, variando entre 15 a 30
horas en diferentes pacientes.
Con un contenido normal de sodio en la dieta,
la excrecin de Li depender del clearence
renal de este catin. El clearence de Li puede
variar considerablemente de un paciente a otro,
pero tiene sin embargo la caracterstica de ser
muy fijo en un mismo paciente, a travs de
das, meses y an aos de tratamiento. En
personas adultas normales el clearence de Li
puede variar entre 10 y 50 ml/min, disminuyen-
do con la edad.
El tratamientos crnicos, la dosis de manteni-
miento debe representar aproximadamente la
misma cantidad que se excreta diariamente, lo
que mantendr constante al contenido de Li del
organismo y consecuentemente su accin tera-
putica se cumplir normalmente. Como el
clearence renal es variable de paciente a pa-
ciente (an en el caso de administrar la misma
dosis), las cantidades excretadas diariamente
sern diferentes. Esta situacin originar una
diferente concentracin plasmtica en cada
paciente, en directa relacin con el clearence
renal de este catin. Por esta razn farmacoci-
ntica la nica manera de controlar si la dosifi-
cacin es adecuada, es determinar los niveles
plasmticas de litio, considerando que dichos
niveles deben ser mantenidos entre 0.7 a 1.4
mEq/L para obtener un efecto teraputico til.
USOS TERAPUTICOS Y PROFILC-
TICOS DEL LITIO
Los episodios manacos del sndrome ma-
naco-depresivo puede ser tratados con drogas
neurolpticas o tranquilizantes mayores como
la clorpromazina, haloperidol, clorprotixeno o
con sales de litio. Los neurolpticos actan
rpidamente tranquilizando al paciente.La tera-
pia electroconvulsiva es eficaz pero su efecto
es de corta duracin, pudiendo ocurrir decadas
en el trmino de 1-2 semanas.
155
Las sales de Li actan especficamente sobre
los sntomas manacos y no tienen accin so-
bre excitantes de otro origen. Su accin tera-
putica sin embargo se desarrolla lentamente.
Los efectos comienzan a aparecer recin a los
2-3 das y alcanzan sus niveles mximos a los
7-14 das de tratamiento. En manas agudas y
violentas es conveniente comenzar con la ad-
ministracin de neurolpticos de rpida accin,
y continuar inmediatamente con sales de litio.
Los efectos antipsicticos se manifiestan cla-
ramente y la accin teraputica se mantiene
mientras dure el tratamiento. El Li no afecta las
funciones mentales del paciente en tratamiento
o lo hace muy escasamente. Puede desarro-
llarse en algunos enfermos una sensacin de
embotamiento ligero que no dura mucho tiempo
ni es de gran intensidad. La respuesta favorable
ocurre en el 70 al 80 %.
El Li es particularmente til en estados hipo-
manacos, en pacientes que no necesitan hos-
pitalizacin y que por su padecimiento ven se-
riamente comprometidos su vida familiar, social
y su trabajo. En estos casos los efectos tera-
puticos se desarrollan en pocos das, y habi-
tualmente no necesitan otra medicacin previa
y son persistentes.
El Li es tambin de gran utilidad en el trata-
miento de la depresi n psquica especialmen-
te en aquellas de tipo endgeno o ma yor
recurrente , trastorno unipolar. Este tipo de
depresin es sumamente grave y se des arrolla
sin causa desencadenante aparente. Tiene la
caracterstica de ser recurrente de larga evolu-
cin y con perodos de tiempo (remisiones) de
duracin variables en los que el paciente se
encuentra en condiciones prcticamente norma-
les, libre de sntomas psiquitricos. Este tipo
de depresin puede constituir la faz depresiva
del sndrome manaco-depresivo o bien apare-
cer aisladamente en pacientes con personali-
dad estable o con personalidad ciclotmica.
Tiene una sintomatologa tpica, estereotipada y
fija, con sentimientos de culpa, falta de toda
esperanza, ideas suicidas que frecuentemente
se hacen realidad y una tristeza que algunos
pacientes describen como de infinita intensi-
dad.
Las depresiones endgenas tienen la caracte-
rstica de agravarse en las primeras horas de la
maana y (como ya dijimos), son recurrentes.
Su pronstico es siempre severo lo que la dife-
rencia netamente de la llamada depresin
neurtica o reactiva, que es de pronstico
generalmente benigno y obedece a una causa
determinada. El tratamiento de la depresin
activa debe ser realizado con agentes antide-
presivos tricclicos , IMAO, inhibidores de la
recaptacin de 5-HT o bien con terapia electro-
convulsiva. Las sales de Li no tienen accin en
las depresiones manifiestas, que deben ser
tratadas con los agentes antes mencionados.
Sus efecto es sin embargo preventivo o profilc-
tico, impidiendo la aparicin de nuevos ataques
depresivos.
Por supuesto las sales de Li son tambin efec-
tivas en el tratamiento del trastorno bipolar
tpico, manaco depresivo recurrente, siem-
pre en su caracterstica de ser preventivo o
profilctico.
Estas son sus indi caciones principales en tera-
putica psiquitrica. En tal sentido el Li ha de-
mostrado su eficacia repetidas veces incluso en
ensayos clnicos controlados, doble ciego cru-
zados. Su accin es independiente del sexo, la
edad del paciente y la duracin de su padec i-
miento. La accin profilctica se observa con
claridad en aquellos enfermos que padecen
frecuentes recadas en su cuadro manaco
depresivo, unipolar o bipolar, liberndolos de
nuevos ataques y cambiando completamente
su vida y la de su familia. En la mayora de los
casos, la accin ocurre en forma inmediata,
luego de finalizado el ltimo episodio manaco
depresivo, no repitindo dichos ataques mien-
tras persista el tratamiento. Existen algunos
pacientes refractarios a la teraputica con Li
pero son los menos. En otros casos puede
observarse la aparicin de una crisis manaca o
depresiva, usualmente de poca intensidad, en el
curso de los primeros meses de tratamiento o
en el primer ao, no repitiendose despus tales
recaidas. En estos casos el tratamiento no
debe ser interrumpido.
Generalmente estas recadas son cada vez de
menor intensidad, menor frecuencia, menor
duracin y finalmente desaparecen. En raras
ocasiones puede aparecer una recada de me-
diana o severa intensidad en paciente que estn
bajo tratamiento, generalmente de tipo depresi-
vo. Estos cuadros deben ser tratados con tera-
pia electroconvulsiva o con antidepresivos pero
es sumamente importante que el tratamiento
con litio contine simultneamente.
La mayora de los pacientes recuperan comple-
tamente su normalidad psquica en forma per-
156
manente. Es muy importante sin embargo, no
abandonar el tratamiento con litio a pesar de
sentirse por mucho tiempo perfectamente bien.
Desgraciadamente la suspensin del tratamien-
to trae aparejado usualmente la aparicin casi
inmediata de un episodio manaco o depresivo y
la reinstalacin posterior del cuadro psiquitrico
anterior al tratamiento.
DOSAJE DEL LITIO. USO CLNICO Y
CONTROL TERAPUTICO.
El objetivo del dosaje de las sales de litio es
mantener un contenido constante del Li en los
diversos tejidos y a nivel cerebral. Como se
mencionara anteriormente la concentracin del
Li puede ser inferida con exactitud a partir de
su determinacin en sangre.
La litemia lgicamente es diferente de acuerdo
a la hora de la ingestin de la dosis administra-
da. Por eso, la determinacin de la litemia debe
standarizarse de tal manera que se lleve a cabo
siempre luego de un mismo intervalo de tiempo,
a partir de la ltima toma. De acuerdo con los
procesos de absorcin, progresivo pasaje a la
circulacin, picos mximos plasmticos y ex-
crecin, el plazo para tomar la muestra de san-
gre y determinar la litemia debe ser de 12 hs
luego de la ltima toma. En estas condiciones
se determinar el contenido real de Li en tejidos
y sistemas orgnicos, excluyendo la influencia
que sobre la concentracin srica tiene la in-
gestin de las tabletas del medicamento.
El Li se administra en dos tomas diarias, por la
maana y a la noche antes de dormir. Si la
segunda toma diaria se lleva a cabo a las 8 de
la noche, la extraccin de sangre para la litemia
debe ser realizada a las 8 de la maana del da
siguiente. Es necesario comenzar con una
dosis pequea e ir incrementndola cada 2-3
das lentamente, a fin de minimizar los efectos
colaterales indeseables iniciales. Al principio
debe hacerse una litemia cada 4-5 das hasta
ajustar la dosis a niveles que permitan una lite-
mia entre 0.7 a 1.3 mEq/L.
La mejor manera de dosificar el litio es en mi-
liequivalentes y acostumbrarse a utilizar un solo
tipo de sal de litio (la ms comn es el carbona-
to) ya que las diferentes sales contienen dife-
rentes cantidades de mEq por cada 100 mg.
1 mEq de litio equivale a 6.9 mg de litio y est
contenido en 37 mg de carbonato de Li.
300 mg de carbonato de Li contienen 8.1 mEq de
Li.
330 mg de Sulfato de Li contienen 6 mEq de Li
600 mg de Glutamato de Li contiene 3.9 mEq de Li
763 mg de Citrato de Li contienen 8.1 mEq de Li
536 mg de Acetato de Li contiene 8.1 mEq de Li
De acuerdo con estas cifras: 25 mEq de Li
corresponden a una dosis de 900 mg de carbo-
nato de Li diarios ,que es usual administrar en 2
tomas diarias.
Debido a las variaciones en el clearence de
paciente a paciente, la dosis a administrar pue-
de ser tambin muy diferente de un paciente a
otro para alcanzar la litemia conveniente. Es
decir que la dosis de litio debe ser encon-
trada para cada paciente. La lit emia conve-
niente puede ser alcanzada (0.7 a 1.4 mEq/L)
en algunos pacientes con una dosis de 25 a 30
mEq/da. Otros en cambio pueden necesitar
solamente 8-10 mEq/da para alcanzar las con-
centraciones plasmticas adecuadas de Li.
Como la vida media plasmtica del Li es de
aproximadamente 24 horas y son necesarias 4
a 5 vidas medias para alcanzar un estado cons-
tante (steady state), la determinacin de la
litemia no debe hacerse antes de los 5 a 6 dias
de tratamiento, para decidir el cambio de las
dosis.
Como norma prctica se puede comenzar con
una dosis relativamente baja, 15 a 20 mEq/da
y a los 5-6 das realizar una determinacin de
la litemia. Si est por debajo de 0.7 mEq/L se
incrementa la dosis. Si est por encima de 1.4
mEq/L, se disminuye.
La determinaciones plasmticas se continuarn
realizando slamente hasta ajustar las dosis,
adecundolas a su mantenimiento permanente.
Una vez encontrada la dosis apropiada, la de-
terminacin de la litemia puede ser distanciada
racionalmente. Durante el tratamiento crnico
solo ser necesario un control de la litemia
cada 1-2 meses a fin de un seguro control tera-
putico.
Adems deber determinarse obligatoriamente
la litemia en las siguientes circunstancias:
1. En caso de aparicin de signos de intoxica -
cin.
2. En caso de aparicin de una crisis manaca o
depresiva durante el tratamiento.
3. A los 7 das de cualquier cambio de la dosis
administrada.
157
4. Ante el d esarrollo de algn padecimiento cola -
teral, sobre todo enfermedades cardacas o rena -
les.
5. Luego de un cambio en la ingesta de sodio o
luego de terapia diurtica.
6. En caso de aparicin de enfermedad renal
grave, la administracin de Li debe suspenderse
inmediatamente, controlando la litemia luego de la
suspensin.
Para la determinacin de la litemia se deber
extraer sangre, 5-10 ml, por puncin venosa y
sin anticoagulantes (algunos contienen litio). La
determinacin se realiza en el suero sanguneo
no alterndose los resultados por la presencia
de cogulos o hemlisis.
Anlisis a realizar antes de comenzar el
tratamiento:
Hemograma. Uremia. Creatininemia. Electroli-
tos. Tiroxina. Tiroxina libre. Tirotrofina. Orina
completa. ECG. Opcional: Clearance de creati-
nina. Volumen urinario de 24 horas.
Anlisis a realizar durante el tratamiento:
Litemia (de acuerdo a las especificaciones pre-
vias). Creatininemia (cada 6 meses aproxima-
damente). Tiroxina, tiroxina libre y tirotrofina
(cada 6 meses aprox.) Orina completa (cada 6
meses aprox.). ECG (sobre todo en pacien-
tes de mas de 50 aos). Opcional: Clearance
de creatinina, volumen urinario de 24 horas,
electrolitos en plasma, osmolaridad de la orina.
EFECTOS ADVERSOS DE LA TERAPUTICA
CON LITIO.
Estos efectos se desarrollan ocasionalmente
an con las cifras de concentracin srica de Li
dentro de niveles adecuados. No son peligrosos
pero puede ser molestos para el paciente y
deben ser distinguidos de los signos de intoxi-
cacin. Durante los primeros 10-15 das de
tratamiento son ms frecuentes y luego dismi-
nuyen progresivamente en su intensidad y fre-
cuencia hasta desaparecer. Los principales
efectos colaterales indeseables son: fino tem-
blor, sobre todo en las manos (no cede con la
administracin de antiparkins onianos, pueden
ceder con beta-bloqueantes); polidipsia y poliu-
ria, nuseas, dolores epigstricos, diarrea de
escasa intensidad o heces blandas, debilidad
muscular, escaso aumento de peso corporal en
el 50 % de los pacientes, dificultades de la
memoria. La poliuria, debida a inhibicin de la
formacin de AMPc en los tbulos, puede llevar
a una diabetes inspida nefrgena, que respon-
de a los tiazdicos o la amilorida.
Una elevada concentracin de tirotrofina plas-
mtica, indicativa de hipotiroidismo puede apa-
recer en 10 a 20 % de los pacientes tratados
con Li, pero un hipotiroidismo clnico franco es
muy raro. El Li inhibe la sntesis y liberacin de
las hormonas tiroideas e induce la formacin de
anticuerpos antitiroides, en personas suscepti-
bles. El bocio hipotiroideo producido por el Li,
puede ser tratado con hormonas tiroideas.
Otros efectos muy pocos comunes durante el
tratamiento con sales de litio son: hipertrofia de
las glndulas salivales, disminucin de la libi-
do, reacciones alrgicas en la piel, cada del
cabello, desarrollo de acn, intolerancia del
alcohol, cefaleas y ms raramente convulsiones
epileptiformes. Como se mencionara anterior-
mente las funciones mentales del paciente no
se alteran, pudindose observar slamente
embotamiento mental o ligera prdida de me-
moria.
Es frecuente observar una ligera o moderada
granulocitosis, por estmulo a la mielopoyesis
medular. Infortunadamente, este efecto no es
generalmente til para tratar granulocitopenias.
La administracin del Li en el primer trimestre
del embarazo, puede provocar teratognesis
cardiaca , pero el riesgo es pequeo.
En general, la supresin del tratamiento va se-
guida de la desaparicin inmediata de los sn-
tomas colaterales. El Li no desarrolla toleran-
cia, an en tratamiento prolongados. En la ac-
tualidad existen pacientes que llevan mas 20
aos de tratamiento continuo, mantenindose la
sensibilidad inicial al litio. Tampoco desarrolla
adiccin y no se observan snt omas de absti-
nencia ante la supresin del tratamiento.
INTERACCIONES ENTRE DROGAS Y LITIO.
Diurticos Tiazdicos y Amilorida: Incremento de la
litemia por aumento del clearance del Li. Poue -
den usarse para tratar la poliuria ind ucida por Li.
Furosemida no produce este efecto.
AINEs: Incremento de la litemia por disminucin
del clearance del Li. (Excepciones: aspirina y s u -
lindac).
Teofilina, Aminofilina: Disminucin de la litemia
por aumento del clearance del Li.
158
Inhibidores de la Enzima de Conversin de Angio -
tensina (IECAs): Pueden incrementar la litemia.
Bloqueadores neuromusculares: El Li puede
potenciar el efecto bloqueador.
Carbamazepina y anticonvulsivantes: incremento
de la neurotoxicidad.
Neurolpticos: El Li puede incrementar el extrapi-
ramidalismo y el riesgo de sindrome ne urolptico
maligno.
Beta-bloqueantes: pueden ser utilizados para
tratar el temblor producido por el Li -
INTERACCIONES CON ESTADOS FISIOLGICOS.
Incremento de la filtracin glomerular (en el emba -
razo, por ejemplo): disminucin de la litemia por
incremento del clearance del Li.
Disminuc in de la filtracin glomerular (enferm e -
dad renal, edad avanzada): Incremento de la lite -
mia por disminucin del clearance del Li.
Incremento de la reabsorcin tubular de sodio
(deshidratacin, dieta hiposdica, prdida extrare -
nal de sodio): Incremento de la litemia por dismi-
nucin del clearance del Li.
INTOXICACIN
La intoxicacin con sales de litio ocurre por
sobredosis. Esta puede ser aguda (intentos
suicidas) o crnica: por falta de control terapu-
tico, desarrollo de afecciones renales o cambio
en la ingestin inicial de sodio. En casos graves
y agudos se observa un rpido desarrollo del
cuadro txico, con prdida de la conciencia y
coma, gruesos temblores, fasciculaciones,
rigidez e hipertona muscular. Puede ocurrir
convulsiones y sntomas neurolgicos depre-
sin respiratoria y muerte.
En caso de sobredosis crnica, la aparicin de
los sntomas txicos, es progresiva y gradual
con sntomas prodmicos durante varios das:
nuseas y vmitos intensos, diarrea marcada,
temblores gruesos, somnolencia, vrtigo y difi-
cultad para hablar. Ante la observacin de cual-
quiera de estos sntomas (sobre los que el
paciente debe ser claramente instruido) se debe
efectuar una litemia y disminuir la dosis si la
cifras de Li son superiores a 1.3 - 1.5 mEq/L
De acuerdo con la vida media del Li debe espe-
rarse una reduccin del 50% de la concentra-
cin cada da despus de la supresin del tra-
tamiento.
El tratamiento de la intoxicacin con Li de ser
llevado a cabo en el hospital. No existe antdoto
especfico por lo que deben aplicarse las medi-
das generales de todo intoxicado grave, preser-
vando las condiciones fisiolgicas del paciente,
asistiendo la respiracin en casos necesarios,
manteniendo las funciones vitales, diuresis,
tensin arterial, etc., y atencin precoz de to-
das las complicaciones. La litemia debe ser
controlada cada 4 hs. En caso de intoxicacio-
nes severas, con cifras de litio en sangre de 4-5
mEq/L, debe incrementarse su excrecin me-
diante el uso de dilisis peritoneal o hemodili-
sis.
MECANISMOS DE ACCIN DEL LITIO.
Las acciones farmacolgicas del litio son ni-
cas. Sus efectos beneficiosos en casos de
mana manifiestan o de episodios hipomana-
cos u sus acciones profilcticas en casos de
depresiones endgenas, no se observan con
otros agentes psicofarmacolgicos. Su mec a-
nismo de accin no se encuentra sin embargo
clarificado.
Recientemente se ha analizado el mecanismo
de accin de litio. Existen coincidencias acerca
de las posibles interrelaciones entre las accio-
nes que puede generar el litio por sus similitu-
des con iones como el sodio, potasio, magne-
sio y calcio. Varias enzimas-bombas y canales
inicos relacionados con estos metales pueden
alterar sus funciones o ser antagonizados por el
litio y as desencadenar los efectos sobre el
SNC. Una teora expresa que una adenilciclasa
dependiente de Mg puede estar alterada en
pacientes tratados con litio. Esta teora es
atrayente ya que en algunos pacientes mana-
co-depresivos se observ un incremento en la
excrecin de AMPc, como si existiera una so-
breactividad de la adenilciclasa responsable.
Sin embargo parecera que para inhibir con litio
dichas enzimas se requi eren niveles txicos del
mismo.
En los ltimos aos se observ una muy intere-
sante relacin entre el litio y los fosfoinosit oles
de las membranas neuronales resultando en
una interferencia en la produccin de los se-
gundos mensajeros IP3 (inositol trisfosfato) y
159
DAG (diacilglicerol). Es hoy plenamente cono-
cido que numerosos receptores al activarse,
provocan una estimulacin de la fosfolipasa C
que entonces acta sobre los lpidos de la
membrana, especficamente el fosfatidilinositol
1,5 bifosfato para producir el diacilglicerol (DAG)
y el inositol trisfosfato (IP3). Estos derivados
son segundos mensajeros muy importantes en
numerosas clulas, especialmente neuronas
del SNC y SNA. El DAG estimula una protein-
kinasa y el IP3 modula la liberacin intracelular
de Ca++ a partir de depsitos intracelulares
(retculo endoplsmico princ ipalmente). Todo el
proceso necesita a su vez la presencia y accin
de protenas reguladoras, en este caso una
protena G inhibitoria.
El litio interfiere selectivamente en la cascada
biosenttica de los fosfoinositoles y ello ocurre
en concentraciones teraputicas. El punto cru-
cial es la diferencia que ocurre con neuronas
perifricas (donde no es muy claro este efecto
del Li) y en las neuronas del SNC donde el Li
produce un efecto muy evidente sobre el meta-
bolismo de stas.
El Li inhibe la accin del DAG sobre la actividad
de las proteinkinasas y la accin del IP3 sobre
la movilizacin del Ca++ intracelular. Ambos
efectos terminan por producir una disminucin
de la actividad elctrica neuronal, que puede ser
de gran importancia en el efecto teraputico
beneficioso. La formacin de los segundos
mensajeros disminuye, aumenta la sntesis de
inositoles-monofosfatos y las neuronas inhiben
parte de sus funciones. La resntesis de fosfoi-
nositoles depende en el SNC de la formacin de
IP3 y DAG, cuyo metabolismo genera la resn-
tesis. Como dicho metabolismo se reduce por
la presencia del Li la resntesis se compromete
y los fosfoinositoles se deplecionan. En cam-
bio, en neuronas perifricas estos efectos no
ocurren ya que las mismas captan inositol
plasmtico para le resntesis de los
fosfoinos itoles de membrana. Es por eso que el
efecto del litio no es importante en neuronas
perifricas. En cambio es muy evidente en
neuronas del SNC.
Otros importantes mecanismos son los siguien-
tes:
El Li inhibe moderadamenrte la funcin de la
dopamina cerebral e incrementa la neurotrans-
misin GABArgica, lo que se relacionara con
sus efectos antimanacos.
El Li incrementa la sntesis y el turnover de la
5-HT en neuronas presinpticas. Adems, la
liberacin de 5-HT se incrementa sobre todo en
el hipocampo y disminuye la capacidad de fija-
cin y funcin de los receptores 5-HT2, como lo
hacen los antidepresivos clsicos. Tambin el
Li incrementa la concentracin cerebral de
metabolitos de la 5-HT , la captacin de la 5-HT
por las plaquetas, y las respuestas neuroendo-
crinas de dicho neurotransmisor. Estos hallaz-
gos sugieren que las acciones antidepresivas
del Li podran ser mediados por sus sus efectos
sobre la 5-HT.
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160
El litio disminuye la estimulacin de la adenilci-
clasa por activacin de los receptores Beta
adrenrgicos, y como los antidepresivos produ-
ce una regulacin en descenso de los recepto-
res Alfa 2.
Finalmente, se ha sugerido que el litio, por su
similaritud con otros cationes alkalinos, como
el Na, , K, Ca, y Mg, podra alterar las funcio-
nes neuronales por sus efectos sobre la distri-
bucin y cintica de los iones mencionados.
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161
CAPITULO 16
FARMACOLOGA DE LA MELATONINA
M. Valsecia - L. Malgor
La Melatonina o N-acetyl-5-metoxi-triptamina
es una hormona endgena producida por la
glndula pineal, que es sintetizada y secreta-
da solamente de noche. Esta hormona regula
cambios estacionales en varios aspectos de
la fisiologa de especies fotoperidicas como
la oveja, y acta sobre receptores especficos
en el ncleo supraquiasmtico del hipotla-
mo. Existe gran inters en la actualidad so-
bre la potencialidad de esta hormona de ser
utiliz ada en trastornos del ritmo circadiano
como en el sndrome del jet lag (vuelos pro-
longados), cambios de horario de trabajo
(noche/da) y en trastornos del sueo en
ancianos.
En algunos ensayos clnicos ha sido utiliza-
da para trastornos del sueo y el tratamiento
del cncer.
La Melatonina por va oral ha sido utilizada en
trastornos producidos por vuelos prolongados
(jet lag), para trastornos del sueo en cie-
gos, en sndrome de sueo de fase retarda-
da, en el insomnio crnico, en ancianos con
insomnio. Tambin se han ensayado en
combinacin con interleukina -2 recombinante
para el tratamiento de tumores slidos. La
melatonina tambin se puede administrar por
va intramuscular o intravenosa.
FARMACOCINTICA: La melatonina se ab-
sorbe rpidamente luego de la administracin
oral, alcanza niveles picos a los 30 minutos -
2 horas; aunque el metabolismo de primer
paso es significativo, existe una gran variabi-
lidad interindividual con respecto a los nive-
les plasmticos alcanzados. Con las tabletas
de melatonina de liberacin sostenida (2 mg),
los niveles plasmticos mximos se observan
ms tardamente (luego de 4 horas) y son
menores que con las frmulas convenciona-
les.
La vida media de eliminacin despus de una
dosis oral es de 30 a 50 minutos, despus
de una dosis i.v. en bolo oscila entre 1.4 a 3
minutos. Con una infusin constante (4
mcg/h), la vida media de distribucin es de 3
minutos. El volumen de distribucin es de 35
L despus de administracin i.v.
162
La melatonina se metaboliza en el hgado a
6-hydroxymelatonina y N-acetil serotonina,
estos metabolitos son excretados como glu-
curonido y sulfato conjugados.
La mayor parte de una administracin exge-
na de melatonina se excreta por orina como
6-hydroximelatonina sulfato (85%). Otros
metabolitos urinarios son los de 6-
hydroximelatonina y N-acetil serotonina sulfa-
to (Young et al, 1985; Garfinkel et al, 1995).
Pequeas cantidades de se excretan sin
cambios (1%), aunque la excrecin de la
droga madre puede aumentar cuando se ad-
ministran grandes cantidades (Waldhauser
et al, 1984; Cavallo, 1993). El patrn de ex-
crecin es similar al de la hormona endgena
(Cavallo, 1993).
MECANISMO DE ACCIN: La melatonina (N-
acetiil-5-metoxitriptamina) es una neurohor-
mona producida por los pinealocitos de la
glndula pineal, durante las horas de oscuri-
dad (noche) del ciclo da-noche. Los niveles
sricos son muy bajos durante la mayor
parte del da y por ello ha sido llamada hor-
mona de la oscuridad. Esta hormona est
involucrada en la induccin del sueo, y pue-
de poseer un rol en la sincronizacin interna
del ritmo circadiano de los mamferos y servir
como un marcador del reloj biolgico .
(Dollins et al, 1994; Tzischinsky & Lavie,
1994; Garfinkel et al, 1995; Cavallo, 1993;
Haimov & Lavie, 1995; Jan et al, 1994; Short,
1993).
En general, la glndula pineal (proyectada
desde el diencefalo hasta el tercer ventrculo)
es un traductor neuroendcrino, relacionado
con la secrecin de melatonina. La hormona
sirve como un mensajero al sistema endcri-
no con respecto a las condiciones ambienta-
les (especialmente en el fotoperodo, es decir
las fases de luz y oscuridad; que son percibi-
das por el ojo, procesadas en el cerebro y
enviadas a la glndula pineal que se activa en
la oscuridad). Las probables funciones de la
melatonina endgena en este aspecto inclu-
yen, la regulacin de los ciclos de sueo, de
ritmos hormonales, y de la temperatura cor-
poral (Dollins et al, 1993; Deacon et al, 1994;
Cavallo, 1993). Tambin podra tener un rol
en la maduracin y funcin del eje hipotala-
mico-pituitario-gonadal y determinar el co-
mienzo de la pubertad (Cavallo, 1993).
La produccin de melatonina es regulada por
receptores postsinpticos que se originan en
el ganglio superior cervical, el cual inerva la
glndula pineal. El ncleo supraquiasmatico
del hipotlamo (considerado el sitio anatmi-
co del reloj biolgico, activado por el ciclo luz -
oscuridad) recibe estmulos desde la retina
(tracto retinohipotalamico), y durante las
horas de oscuridad el ncleo supraquiasmti-
co lleva un es tmulo al ganglio cervical supe-
rior y glndula pineal produciendo secrecin
de melatonina (Cavallo, 1993; Haimov & La-
vie, 1995). La actividad estimulatoria es su-
primida por la luz especialmente la luz bri-
llante (Cavallo, 1993; Thalen et al, 1995;
Strassman et al, 1987). La sntesis de mela-
tonina por los pinealocitos depende de esti-
mulacin noradrenrgica (Cavallo, 1993). La
produccin endgena normal es de 28 a 30
mcg/da (Short, 1993; Lane & Moss, 1985).
La produccin de la hormona se ve reducida
en pacientes cirrticos (12 mcg/da) (Lane &
Moss, 1985) y en pacientes geratricos (Gar-
finkel et al, 1995).
Una anulacin continua de la produccin de
la secrecin de melatonina se ha realizado en
pacientes normales privados de sueo y ex-
puestos a luz brillante constante durante la
noche, constituyendo una pinealectoma
funcional (Strassman et al, 1987).
La melatonina y su metabolito cerebral N-
acetil-5 metoxikynureamina tienen afinidad
por el receptor central de benzodiacepinas
presente en el complejo receptor GABA A .
Como vimos, la hormona melatonina es ca-
paz de inducir hipnosis en humanos, este
efecto hipntico puede separarse de las ac-
ciones sobre el ritmo circadiano, ya que es-
tos efectos son producidos sobre receptores
especficos de alta afinidad.
Receptores de melatonina :
Recientes progresos han demostrado a tra-
vs de la clonacin la presencia de una fami-
lia de receptores para la melatonina acopla-
dos a la protena G. Los receptores de mela-
tonina han sido identificados en el rea prep-
tica, corteza cerebral y tlamo, de algunos
mamferos, los cuales pueden mediar los
efectos hipnticos de la hormona. Los recep-
tores cerebrales de melatonina poseen una
163
distribucin especie especfica. En la mayo-
ra de los mamferos los receptores de alta
afinidad se encuentran en el ncleo supra-
quiasmtico, es decir el reloj biolgico, estos
receptores probablemente regulan el ritmo
circadiano de sueo-vigilia de la melatonina.
Los receptores en la capa flexiforme interna
de la retina podran mediar los efectos de la
melatonina sobre la retina.
Existen receptores de melatonina en sitios no
neuronales como en la pars tuberalis de la
hipfisis, que es un sitio involucrado en la
regulacin fotoperidica de la liberacin de
prolactina. Los receptores en arterias cauda-
les y cerebrales estaran involucrados en la
regulacin cardiovascular y de la temperatura.
Los receptores de melatonina pueden clasifi-
carse en ML1 y ML2. Los receptores ML1 son
de alta afinidad y estn acoplados a protena
G, los ML2 son de baja afi nidad y no poseen
distribucin cerebral especfica.
Los receptores ML1 pueden dividirse en los
mamferos en dos subtipos: Mel 1a y Mel 1b
ambos subtipos en interaccin con la prote-
na Gi, inhiben la adenilciclasa y la produccin
de AMPc. Parecera que el receptor Mel1a al
ser activado por la melatonina ejercera las
acciones reproductivas y el ritmo circadiano
en mamferos.
El receptor Mel 1b al ser activado mediara las
acciones de la melatonina en la retina.
Se ha clonado un tercer subtipo de receptor
el Mel1c, pero parecera que no existe en
hum anos.
EFECTOS ADVERSOS: La melatonina pue-
de producir: Mareos, fatiga, cefalea, confu-
sin, disminucin de la temperatura corporal
y disforia en pacientes depresivos.
Se han observado la siguientes reacciones
adversas:
*Cardiovasculares : Se ha comunicado la
produccin de taquicardia por melatonina,
(Claustrat et al, 1992); aunque la relacin
causa-efecto es dudosa.
*SNC: - Sedacin, Modorra y Fatiga son
efectos frecuentes (Dollins et al, 1994; Dollins
et al, 1993; Petrie et al, 1993; Tzischinsky &
Lavie, 1994; Cavallo, 1993; Claustrat et al,
1992; Lissoni et al, 1991; Petrie et al, 1989;
Nordlund & Lerner, 1977).
En un estudio controlado fue descripta la
aparicin de somnolencia y modorra en uno
de cada 18 agentes, de una tripulacin de
vuelos internacionales, que recibieron mela-
tonina en dosis de 5 mg diarios (despus de
la llegada ) para evitar el jet lag (Petrie et al,
1993).
*Cefalea y confusin puede ocurrir ocasio-
nalmente (Claustrat et al, 1992; Petrie et al,
1993; Dollins et al, 1993; Dahlitz et al, 1991).
En pacientes con depresin mayor, la mela-
tonina ha producido disforia y prdida del
sueo (Carman et al, 1976).
*Piel: se ha reportado prurito en uno de cada
12 pacientes geritricos con insomnio (Gar-
finkel et al, 1995). La imputabilidad a la droga
es dudosa.
*Otros efectos adversos : Se ha observado
reduccin de la temperatura corporal (Dollins
et al, 1993; Deacon et al, 1994), y se consi-
dera parte de la capacidad de la hormona de
facilitar la fase de cambio en el ritmo circa-
diano (Deacon et al, 1994).
Se han comunicado numerosos efectos ad-
versos durante la terapia combinada de me-
latonina/interleukin-2 en el tratamiento del
cncer, incluyendo fiebre, vmitos y rash;
aunque los efectos puede ser atribuidos a la
interleuk ina 2 (Lissoni et al, 1992; Lissoni et
al, 1995; Lissoni et al, 1994).
Interacciones con los alimentos: Cuando
se administra inmediatamente despus de
las comidas se han observado altos niveles
plasmticos de melatonina (4500 a 6500
pg/mL) comparada con la administracin en
ayunas (aproximada-mente 3000 pg/mL)
(Aldhous et al, 1985). Aunque existe mnima
relevancia clnica debido a la alta variabilidad
interpacientes. (Aldhous et al, 1985).
Parmetros de laboratorio: El estudio de
niveles plasmticos de melatonina puede ser
de utilidad en algunos pacientes, aunque
existe gran variabilidad (0 a 250 pg/mL; pro-
medio, 90 pg/mL).
Niveles plasmticos de melatonina por enci-
ma de lo normal no se han establecido.
La concentracin urinaria de 6-hydroxi-
melatonina sulfato se ha utilizado como mar-
cador indirecto de los niveles plasmticos de
164
de melatonina (su excrecin es relativamente
constante (jvenes o pacientes geratricos, 4
a 5 mcg/h). Los niveles urinarios son reduci-
dos en pacientes geritricos con insomnio
crnico (Garfinkel et al, 1995).
Examen fsico: 1. La mejora del sueo en el
insomnio (por ejemplo disminucin de la la-
tencia del sueo, sueo prolongado o de
larga duracin, mejora en la calidad del sue-
o)
2. Alivio de sntomas en el jet lag (ej. co-
rreccin de los trastornos del sueo, reduc-
cin del cansancio diurno)
Efectos txicos: Signos de excesiva seda-
cin o fatiga, indican que se debe reducir la
dosis.
USOS TERAPUTICOS POTENCIALES: La
melatonina est involucrada en la produccin
del sueo y podra tener un rol en la regula-
cin del ritmo circadiano. La hormona tam-
bin puede producir efectos inmunoestimula-
torios y citostticos. La melatonina ha sido
utilizada en el sndrome del jet retrasado (jet
lag), en trastornos del sueo (ej, insomnio
crnico, sndrome de fase de sueo retras-
ada, irregularidades del sueo en pacientes
ciegos, en tumores slidos con y sin admi-
nistracin conjunta de interleukina -2, en la
trombocitopenia relacionada con cncer , y
en la contracepcin.
Los datos clnicos son an insuficientes para
utilizar la melatonina en alguna de estas indi-
caciones potentiales. Para todos los usos
virtuales descriptos se necesitan ensayos
clnicos que comparen melatonina con pla-
cebo u otros agentes, que permitan confirmar
la eficacia y el lugar en la teraputica de este
agente.
CANCER: La melatonina en dosis de 20 mg
por va i.m. por 2 meses, seguida por 10
mg/d por va oral hasi utilizada para el tra-
tamiento de tumores slidos (en cncer de
pulmn a clulas no pequeas y en carcino-
ma colorectal) (Lissoni et al, 1991).
Una dosis de 20 mg/d (a las 10 de la noche)
se administr para prolongar la sobrevida a
pacientes con metastasis cerebrales debidas
a tumores slidos (Lissoni et al, 1 994a).
La melatonia oral combinada con bajas dosis
de interleukina-2 subcutnea se utiliz en
numerosos tipos de tumores (ej, carcinoma
colorectal, carcinoma gstrico, carcinoma
heptico, cncer de pulmn de clulas no
pequeas, cncer de mama, tumores end-
crinos locales no resecables o metasts i-
cos). La dosis baja de interleukina-2 recom-
binante fue de 3 millones de U/da (inyectada
a la noche) por 6 das por semana, durante4
semanas consecutivas (un ciclo). La melato-
nina oral fue administrada una vez al da en
dosis de 40 a 50 mg a la noche, iniciada 7
das previos a la interleukina-2 (fase de indu-
cin) y continuada a travs del ciclo. Un
segundo ciclo se administra a pacientes es-
tabilizados que responden al tratamiento
despus de un perodo de 3 sem anas; luego
se sigui con una fase de mantenimiento
(terapia combinada por una de cada 4 sema-
nas) (Lissoni et al, 1995; Lissoni et al, 1993a;
Lissoni et al, 1994; Barni et al, 1995). El
rgimen interleukina-2/melatonina en estas
mismas dosis (40 mg/d de melatonina) se ha
utilizado para la trombocitopenia relacionada
con el cncer.
NORMALIZACIN DE NIVELES NOCTUR-
NOS: Una infusin i.v. continua de da (a las
11 a.m.) de melatonina en dosis de 4 mi-
crogr/hora por 5 hs produjo niveles plasmti-
cos de 72 pg/mL que simulan la secrecin
normal de la hormona en la noche (Mallo et
al, 1990). Aunque los valores de la terapia de
reemplazo en pacientes con secrecin sub-
normal de melatonina, no se han establecido
an.
PACIENTES CIEGOS CON TRASTORNOS
DEL SUEO: La Melatonina en dosis de 5
mg por va oral usada al acostarse es til
para el tratamiento de pacientes ciegos con
ciclos de sueo vigilia desincronizados
(Arendt et al, 1988).
INSOMNIO CRNICO: una dosis oral de 75
mg se ha utilizado para el tratamiento del
insomnio crnico (MacFarlane et al, 1991).
Aunque se necesitan estudios controlados
con una variedad de dosis y rangos.
SINDROME DE FASE DE SUEO RETAR-
DADA: En pacientes con fase de sueo
retardada la melatonina oral se administr en
dosis de 5 mg/da a las 10 pm (5 horas an-
tes del comienzo del tiempo de sueo medio)
(Dahlitz et al, 1991).
JET LAG: Para el alivio del sndrome del jet
en pasajeros normales (vuelos hacia el este u
oeste) la dosis usual de melatonina ha sido
de 5 mg/da por 3 das antes de partir (entre
165
las 10 am y las 6 pm hora local), luego 5 mg
por 4 das ms (generalmente entre las 10
pm y la medianoche hora local) (Arendt et al,
1986; Petrie et al, 1989). Todava se neces i-
tan estudios para definir las dosis ptimas, el
tiempo y duracin del tratamiento.
Para la tripulacin internacional (que retornan
a Auckland desde Los Angeles despus de 9
das de vuelo), se han administrado 5 mg/d
por 5 das despus del regreso y fueron efec-
tivos en disminuir el jet lag. Fue ms efectivo
que administrar 5 mg/ por 2 das antes de
partir seguidos por la misma dosis una vez
iniciado el vuelo y seguidos por 5 das des-
pus de la llegada (Petrie et al, 1993).
NORMALIZACIN DE LOS NIVELES NOC-
TURNOS: Dosis orales de 0.1 and 0.3 mg de
melatonina durante la maana, produjeron
picos plasmticos que estuvieron dentro de
los niveles nocturnos normales de sujetos no
tratados (80 a 100 pg/ml), aunque la variacin
interindividual fue considerable (Dollins et al,
1994) (Mallo et al, 1990). El valor de la "t e-
rapia de reemplazo" todava no se ha esta-
blecido.
Se est estudiando el probable rol de la mel a-
tonina en el sueo fisiolgico, para promover
un sueo normal en pacientes con insomnio.
Los niveles plasmticos de melatonina en
pacientes jvenes adultos son de 10 a 100
picogramos/ml al anochecer, previos al co-
mienzo del sueo, y permanecen elevados
hasta una a dos horas antes del despertar.
La administracin de dosis bajas de melat o-
nina (0.3 mg) que llevaran a niveles plasm-
ticos normales de melatonina al anochecer
disminuira la latencia del sueo y ayudara a
promover un sueo sostenido, estas dosis no
produciran hipotermia.
DOSIS EN LA INSUFICIENCIA HEPTICA:
El aclaramiento de la melatonina se reduce
significativamente y se prolonga la vida me-
dia en pacientes cirrticos. Tambin est
disminuida la produccin endgena en estos
pacientes, posiblemente relacionado con un
feedback negativo de los nivels plasmticos
de la biosntesis pineal, la acumulacin de
productos txicos en el hgado, o los efectos
inhibitorios del etanol sobre la biosntesis de
melatonina por la pineal.(Lane & Moss,
1985).
PACIENTES GERIATRICOS: Una dosis oral
de 1 a 2 mg, de melatonina de liberacin
sostenida, 2 horas antes de acostarse por 2
meses, ha mejorado el sueo en pacientes
geritricos con insomnio (edad promedio 75
aos) (Garfinkel et al, 1995; Haimov & Lavie,
1995). La melatonina regular, de liberacin
inmediata en dosis de 2 mg a la noche ha
producido beneficios en ancianos, pero fue
menos efectiva que la de liberacin sostenida
para mantener el sueo (Haimov & Lavie,
1995).
Los niveles sricos de melatonina se redu-
cen con la edad avanzada debido a trastornos
de la secrecin de la glndula pineal. y son
significativamente ms bajos en ancianos
ins omnes (Haimov & Lavie, 1995; Garfinkel et
al, 1995). Se ha sugerido la utilizacin de
"terapia de reemplazo" en ancianos, para la
iniciacin y mantenimiento del sueo (Haimov
& Lavie, 1995; Garfinkel et al, 1995).
EN PEDIATRA: Para el tratamiento de nios
con severos trastornos del sueo, con disca-
pacidad neurolgica, incluyendo dificultades
visuales o ceguera (de 3 a 14 aos de edad),
se han administrado dosis orales de 0.5 a 10
mg al acostarse (Jan et al, 1994). Se admi-
nistr una dosis de 2.5 mg/ oral al acostarse
a un infante de 6 meses con trastorno cong-
nito del sueo (Jan et al, 1994).
PRECAUCIONES: En trastornos hepticos
hay un clearance reducido de melatonina. En
pacientes con una historia de enfermedad
cerebrovascular u otro trastorno neurolgico
puede ocurrir sedacin y confusin cuando se
administra melatonina.
En pacientes depresivos puede ocurrir exa-
cerbacin. Los beta-bloqueantes pueden
inhibir la produccin de melatonina por unirse
y bloquear a los receptores beta de la glndu-
la pineal (Garfinkel et al, 1995).
PROBABLE LUGAR DE LA MELATONINA
EN LA TERAPUTICA
La melatonina ha demostrado eficacia varia-
ble en el sndrome del jet lag y en trastornos
del sueo, tambin ha sido estudiada como
inmunoestimulante en pacientes con tumo-
res slidos y como contraceptivo oral.
Hasta el presente sin embargo los datos son
limitados y/o incompletos como para que sea
utilizada en alguna de las indicaciones men-
cionadas. Para una de estas indicaciones, el
sndrome del jet lag los beneficios consegui-
dos con melatonina pueden ser simplemente
un efecto placebo; por lo que son necesarios
largos estudios controlados para detectar
166
beneficios significativos con la utilizacin de
esta hormona. No existen evidencias que la
melatonina pueda prevenir el cncer.
Los laboratorios clnicos de sueo sugieren
que las mejoras vistas con la melatonina en
algunas condiciones pueden ser atribuidas a
sus efectos hipnticos que son similares a
las benzodiacepinas. Estudios adicionales
para optimizar su utilizacin y, comparacio-
nes con las benzodiazepinas son necesarias
para indicaciones en trastornos de sueo.
Efectos exgenos agudos: Una dosis oral
aguda de da de melatonina (0.1 a 80 mg)
produjo efectos sedativos, fatiga, incremento
de la propensin al sueo, perfomance dismi-
nuida, confusin, y reduccin de la tempera-
tura corporal en sujetos sanos. Una tenden-
cia a cambios de comportamiento dosis -
dependiente se observ con dosis bajas (0.1
a 10 mg) aunque fue menos clara con dosis
altas (Dollins et al, 1993; Dollins et al, 1994).
En otro estudio, dosis diurnas y nocturnas de
5 mg de melatonina (12 del medioda, 5 pm,
7 pm, and 9 pm) tambin se asociaron con
reduccin de la temperatura corporal, as
como tambin un incremento tiempo depen-
diente en el sueo, propensin al sueo coin-
cidiendo con el electroencefalograma. El
tiempo de latencia de los efectos mximos
vara linealmente desde 3.6 hs al anochecer a
1h a las 9 pm (Tzischinsky & Lavie, 1994). La
disminucin en la temperatura corporal es
considerada una ,parte integral de la capac i-
dad de la hormona para facilitar la fase de
cambio en el ritmo circadiano (Deacon et al,
1994).
Los datos indican claramente un efecto hip-
ntico de la melatonina. Aunque estos y
otros estudios (Deacon et al, 1994; Dahlitz et
al, 1991; MacFarlane et al, 1991; Cavallo,
1993) no aclaran an la cuestin si este efec-
to representa un efecto directo de esta hor-
mona, una fase de cambio en el ritmo circa-
diano del sueo, o ambos. Algunos investiga-
dores sugieren que los efectos de la melato-
nina son similares a los de las benzodiacepi-
nas (Dollins et al, 1994). Se necesitan estu-
dios para aclarar el mecanismo hipntico.
Los efectos hormonales observados despus
de una dosis aguda de melatonina incluyen
un incremento de la prolactina srica en adul-
tos (dosis matutinas) y en chicos puberales y
prepuberales (dosis a la tarde), y un incre-
mento en la liberacin basal de hormona del
crecimiento y en la respuesta de la estimula-
cin de GHRH por la hormona de crecimiento
(possiblemente por inhibicin de la liberacin
de somatostatina endgena) (Valcavi et al
1993; Cavallo, 1993). En la mayora de los
estudios no hubo significativo aumento sobre
la hormona luteinizante, las concentraciones
de luteinizante (LH) (en nios o adolescen-
tes), la respuesta de LH al factor de libera-
cin de hormona luteinizante (LHRH) (adul-
tos), o la amplitud en la frecuencia de pulsos
de LH (adultos) (Weinberg et al, 1980; Cava-
llo, 1993).
Efectos exgenos crnicos: La administra-
cin prolongada de melatonina por va oral
induce efectos sobre el ritmo circadiano, con
cambios en los ciclos sueo-vigilia y actividad
de reposo. La hormona produce reentrada al
ritmo circadiano despus del cambio de zona
o comienza un nuevo ritmo circadiano en no
videntes (Dollins et al, 1993; Arendt et al,
1988; Dahlitz et al, 1991; Cavallo, 1993;
Arendt et al, 1986).
Una reduccin significativa en la secrecin de
LH se ha observado en mujeres que se ad-
ministran crnicamente melatonina, y la hor-
mona comenz entonces a ser reevaluada
como un anticonceptivo. (Voordouw et al,
1992; Cavallo, 1993). En el hombre no se
produjeron cambios significativos en la hor-
mona de crecimiento, testosterona, LH, pro-
lactina, o tiroxina, en tratamientos crnicos
(Cavallo, 1993). tampoco se observaron
cambios significativos en la funcin hipota-
lamica-pituitaria-adrenal en pacientes parkin-
sonianos tratados con melatonina por un
mes (Shaw, 1977).
Actividad antitumor: En estudios en animales
y estudios in vitro se observ que la melato-
nina puede inducir acciones citostticas di-
rectamente sobre lneas celulares cancero-
sas humanas, estimulando las respuestas
inmunes del husped, e inhibiendo la libera-
cin de somatomedina C (Lissoni et al, 1991;
Lissoni et al, 1995). La melatonina se ha
usado sola o en combinacin con interleuk i-
na-2 en el tratamiento del cncer (Lissoni et
al, 1994; Lissoni et al, 1995).
Monoterapia en el Cncer: Cuando se us la
melatonina sola como monoterapia se encon-
tr una respuesta parcial en pacientes con
tumores slidos, y se ha conseguido una
estabilidad de la enfermedad en un tercio de
los pacientes y una gran mejora de la perfo-
167
mance con melatonina, en comparacin con
cuidado de soporte solo en un largo estudio.
Se necesitan estudios controlados a largo
plazo con la melatonina como nico agente
para confirmar beneficios significativos.
Debido a la evidencia de efectos citostticos
directos y/o propiedades inmunoestimulan-
tes en estudios preclnicos (Lissoni et al,
1992a; Lissoni et al, 1995), la melatonina ha
sido investigada en el tratamiento de enfer-
medades malignas.
Se han utilizado 20 mg/da como nico
agente por va intramuscular por 2 meses
seguido por dosis orales (10 mg/da), este
tratamiento fue asociado con respuestas
parciales en solamente un paciente (carc i-
noma pancreatico) de 54 (1.8%) en una varie-
dad de tumores slidos, principalmente cn-
cer de pulmn de clulas no pequeas y
carcinoma colorectal, en un estudio abierto.
La estabilidad de la enfermedad, que fue con-
siderada como una evidencia de eficacia, se
observ en 39% de los pacientes (duracin
media 4 meses). Una mejora en la perf o-
mance se observ en 33% de los pacientes
(Lissoni et al, 1991). Este estudio enrol
pacientes que haban fracasado con la qui-
mioterapia convencional o quienes carecan
de un tratamiento efectivo", de todos modos
el nmero de pacientes de cada categora no
fue especificado y no fue claro si todos los
pacientes fueron tratados previamente. El
diseo no controlado limita una adecuada
evaluacin de la eficacia. Otros estudios
reportaron significativa prolongacin de la
sobrevida y gran mejora en el estado general
con melatonina oral ms cuidados de soporte
comparados a cuidados de soporte solos en
pacientes con cncer de pulmn de clulas
no pequeas. (n=63) (Lissoni et al, 1992a) y
en metstasis de tumores slidos cerebrales
(n=50) (Lissoni et al, 1994a). En pacientes
con cncer de pulmn con clulas no peque-
as, se administr una dosis oral de 10
mg/da por 21 a 28 das; se observ respues-
ta parcial o no-respuesta, aunque la enferm e-
dad permaneci estable en la mayora de los
pacientes tratados con melatonina (32 versus
9%). Una dosis de 20 mg diarios se dio a
pacientes con metstasis cerebrales; el pe-
rodo libre de progresin hacia el cerebro y la
frecuencia de complicaciones infecciosas o
metablicas producidas por los corticoides
fue significat ivamente menor en pacientes
tratados con melatonina si se comparan con
medidas de soporte solamente. En estos
estudios los pacientes incluidos haban fra-
casado con la quimioterapia o haba progre-
sado su enfermedad, aunque los detalles de
la teraputica previa o los criterios de fracaso
no fueron descriptos. Los mtodos de ran-
domizacin y estado clnico pretratamiento
en cada grupo, que pudieran afectar el se-
guimiento, no fueron especificados, y el n-
mero de pacientes fue tambin pequeo para
un anlisis estadstico adecuado. Todos los
estudios fueron conducidos por el mismo
grupo de investigadores.
Se necesitan ms estudios a largo plazo y
controlados para evaluar la eficacia de la
melatonina como nico agente, incluso
comparaciones con agentes de primera y
segunda eleccin.
Teraputica combinada con interleukina-2: la
teraputica combinada con interleukina 2 y
melatonina oral ha producido mejora en una
variedad de tumores; la combinacin dio efec-
tos superiores a la utilizacin de la interleuki-
na 2 recombinante sola con respecto a res-
puestas objetivas y prolongacin de la sobre-
vida. Estos datos sugieren que la melatonina
podra aumentar las respuestas biolgicas y
la actividad antitumor de la interleukina-2,
permitiendo una reduccin de las dosis y
toxicidad de la cytokina; de todos modos,
todos los estudios involucran nmero peque-
o de pacientes y son necesarios estudios
controlados a largo plazo con mayor nmero
de pacientes en varios centros de cncer
para confirmar la eficacia.
La combinacin de interleukina-2 recombi-
nante por va subcutnea, administrada 5 o 6
das/semana por 4 semanas, ms melatoni-
na oral 10 a 50 mg diarios produjo una res-
puesta parcial o completa en 23% de los
pacientes con varios tipos de tumores del
tracto digestivo (ej, carcinoma colorectal,
gstrico, heptico, o pancretico) (Lissoni et
al, 1993a), 21% con carcinoma gstrico me-
tastsico y estado de baja performance (Lis-
soni et al, 1993), y 20% con cncer de pul-
mn a clulas no pequeas (terapia de prime-
ra lnea) (Lissoni et al, 1992) en estudios
pequeos no controlados. Una respuesta
parcial tambin se observ en 3 de 12 pa-
cientes previamente tratados o no tratados
(25%) con tumores endocrinos locales o me-
tastsicos no resecables; la respuesta ocu-
rri en tumor carcinoide, tumor neuroend-
crino de pulmn, tumor de clulas de los
islotes pancreticos (Lissoni et al, 1995).
168
En un pequeo ensayo clnico randomizado
la melatonina oral (40 mg/da) ms bajas
dosis de interleukina 2 recombinante (3 mi-
llones U/da por 6 das/semana por 4 sema-
nas) fueron hallados ser superior al cuidado
de soporte solo en tumores metastsicos
colorectales en pacientes que no responden
o su enfermedad progresa con la droga de
primera lnea fluoruracilo. Una respuesta par-
cial ocurri en un 12% y 0% de pacientes
que recibieron inmunoterapia o cuidado de
soporte solamente, respectivamente, y la
sobrevida del paciente un ao despus fue
significativamente mayor en el grupo con
inmunoterapia (Barni et al, 1995). Un estu-
dio randomizado posterior (n=80) empleando
la misma dosis report que la melatonina
oral ms interleukina-2 produjo una ms alta
tasa de respuesta (26 versus 3%) y ms
prolongada sobrevida que a l interleuk ina-2
sola en pacientes previamente tratados o no
tratados con tumores slidos avanzados
(cncer de pulmn a clulas no-pequeas,
carcinoma colorectal, hepatocarcinoma, cn-
cer de mama, adenocarcinoma pancretico,
cncer gstrico) (Lissoni et al, 1994).
Terapia combinada con interfern: Una tasa
de respuesta objetiva del 33% (completa y
parcial) en pacientes no tratados previamen-
te, en nefrectomizados con carcinoma renal
metastsico avanzado luego de 5-12 meses
de terapia combinada con interfer n y mela-
tonina (10 mg/d) ms interfern linfoblastoide
humano i.m. (3 veces por semana) en un
ensayo pequeo no controlado (n=21). La
duracin de la respuesta media fue de 16
meses (Neri et al, 1994).
Trombocitopenia asociada a cncer: El uso
combinado de melatonina oral y bajas dosis
de interleukina-2 subcutnea se asoci con
normalizacin de la cantidad de plaquetas en
70% de pacientes con cncer (tumores sli-
dos) en pacientes con trombocitopenia rela-
cionada con cncer.en un pequeo estudio
(n=20). La trombocitopenia fue atribuida a la
quimioterapia, hipertensin portal (por mets-
tasis hepticas), coagulacin intravascular
diseminada (DIC), e infiltracin de mdula
sea; todos los pacientes respondieron con
el mismo grado excepto aquellos con trom-
boc itopenia relacionada con coagulacin
intravascular diseminada. Los efectos benefi-
ciosos fueron atribuidos a la melatonina que
produce neutralizacin del sistema de activa-
cin de macrfagos como la interleukina-2
que por s sola puede reducir la cantidad de
plaquetas.(Lissoni et al, 1995a).
Contracepcin: La melatonina en dosis oral
de 300 mg/da de noche un ciclo de 1 a 30 o
5 a 17 das por 4 meses fue asociada con
reduccin significativa de la LH srica, pro-
gesterona, y estradiol en mujeres sanas.
Esto tambin fue observado en la teraputica
combinada de melatonina 75 mg y noretin-
drona 0.3 mg, las cuales producen efectos
aditivos. No se observaron efectos adversos
por alteraciones del ciclo sueo vigilia en este
estudio (Voordouw et al, 1992).
Una inhibicin de la funcin ovrica por la
melatonina ha sugerido su uso potencial
como contraceptivo oral combinada con un
progestgeno. Se ha sugerido que esta com-
binacin puede producir un estado psico-
lgico semejante al no estro en los anima-
les ,y eliminara los efectos adversos asocia-
dos a los estrgenos (Short, 1993; Voordouw
et al, 1992). La seguridad y eficacia de la
melatonina/noretindrona como anticoncepti-
vos necesita evaluaciones y estudios compa-
rativos.
Depresin: La melatonina por va oral o intra-
venosa no fue efectiva en el tratamiento de la
depresin mayor en un pequeo estudio con
8 pacientes (6 con moderada a severa depre-
sin y 2 con Corea de Huntington). Fueron
observados efectos adversos y evidencias de
exacerbacin de disforia, prdida de sueo y
prdida de peso (Carman et al, 1976). La
melatonina estara contraindicada en la de-
presin.
Aunque niveles plasmticos disminuidos de
melatonina han sido observados en la depre-
sin por algunos investigadores, no han sido
confirmados por otros; considerando las va-
riaciones interindividuales de los niveles
plasmticos de melatonina en sujetos norm a-
les, es poco probable que la melatonina sirva
como un marcador plasmtico para la depre-
sin. Su valor primario en psiquiatra sera
como marcador de reloj biolgico (Cavallo,
1993).
Hiperpigmentacin: 1 gramo diario de melato-
nina por un mes se asoci con una mejora
de la piel (aclaramiento) en uno de cinco
pacientes con piel hiperpigmentada. El pa-
ciente que respondi tena sndrome adreno-
genital no tratado. El diagnstico de los
otros pacientes fue hiperpigmentacin idiop-
169
tica (n=3) y enfermedad de Addison (Nordlund
& Lerner, 1977). Este es el nico estudio
que evalu la melatonina en la hiperpigmen-
tacin.
Toxicidad de la interleukina-2 : La adminis-
tarcin oral de melatonina (10 mg/d) conjun-
tamente con interleukina-2 recombinante por
va intravenosa disminuy la sintomatologa
depresiva y la frecuencia y severidad de
hipotensin inducida tardamente en pacien-
tes con carcinoma renal. La melatonina no
atena otras toxicidades de la interleukina-2
(Lissoni et al, 1990). Este estudio randomi-
zado fue pequeo (n=5) y requiere confirma-
cin en un ensayo clnico prolongado.
Jet lag: La melatonina oral fue efectiva para
aliviar el sndrome de jet lag en pasajeros
normales cuando viajan por 7 das, comen-
zando 3 das antes de la partida. Para la
tripulacin internacional la melatonina por va
oral se administra solamente despus de la
llegada (por 5 das) ha ayudado a la recupe-
racinb de varios sntomas del jet lag. Todos
los estudios han sido pequeos y la melat o-
nina no fue estadsticamente superior al pl a-
cebo. Se necesitan estudios adicionales para
confirmar la eficacia y ensayar la dosis pti-
ma, intervalo entre las dosis, y duracin del
tratamiento, tanto para vuelos hacia oriente
como hacia occidente.
Pasajeros areos: Estudios controlados
pequeos han demostrado un modesto grado
de eficacia de la melatonina oral en reducir
los sntomas del rpido de cambio de la zona
horaria (jet lag), como los trastornos del sue-
o, cansancio, reduccin de la eficiencia
mental, luego de largos vuelos en direccio-
nes este u oeste (Petrie et al, 1989; Arendt et
al, 1986; Claustrat et al, 1992). a eficacia ha
sido atribuida a la recuperacin del ritmo
circadiano incluyendo los ciclos de sueo-
vigilia, aunque un efecto sedativo directo pue-
de contribuir a este efecto. De todos modos,
la melatonina no ha sido estdsticamente
superior al placebo en estos estudios (Claus-
trat et al, 1992; Petrie et al, 1989); en particu-
lar, el estado de nimo, calidad del sueo,
sueo a la maana no fueron alterados signi-
ficativamente en un estudio (Claustrat et al,
1992). La dosis efectiva de melatonina fue de
5 mg/d (a varias horas) por 3 das previos al
vuelo luego las misma dosis por 4 das pos-
teriores, o una dosis de 8 mg el da del vuelo
y por 3 das posteriores. Todava son nec e-
sarios estudios para determinar las dosis
ptimas de melatonina para determinar la
eficacia, El sndrome de Jet lag fue ms se-
vero cuando retornan desde el Oeste (London
a Auckland) que sobre la banda este (Auc-
kland a London), separados por 3 semanas.
En todos los estudios la eficacia de la mela-
tonina fue menor. Se necesita realizar un
largo ensayo clnico incorporando datos de
viajeros areos de este y oeste (similar a un
estudio multicntrico ) y comparar varios
regmenes de dosis (ej, antes y despus de
la llegada versus despus de la llegada sola-
mente) es necesario ensayar totalmente la
eficacia, as como la dosis ptima, el interva-
lo, la duracin del tratamiento. La melatonina
de liberacin sostenida debera ser estudiada
tambin.
Tripulacin: La tripulacin difiere de los pasa-
jeros normales en que son ms frecuente-
mente expuestos a rpidos cambios de zona
horaria en cortos perodos de viaje en la ban-
da este y oeste, y tambin trabajan durante
el vuelo y no pueden alterar su estado de
sueo y reposo (Petrie et al, 1993). En un
estudio doble ciego involucrando una tripula-
cin de cabina internacional (base: Auckland
) retornando a Auckland desde Los Angeles
despus de 9 das libres de vuelo (n=52), un
rgimen de melatonina (5 mg/d por 5 das
despus del regreso) tiende a ser superior al
placebo y un rgimen previo o temprano de
melatonina (5 mg por 2 das antes de partir,
luego la misma dosis una vez durante el vuelo
y por 5 das posteriores a la llegada) para
aliviar el jet lag. Los pacientes tratados tiene
significativas diferencias con el placebo con
respecto a los trastornos del sueo, aunque
la recuperacin de la energa y alerta no difie-
re entre placebo y grupo melatonina. (Petrie
et al, 1993).
En definitiva, son necesarios estudios poste-
riores para evaluar la eficacia de la melatoni-
na en la tripulacin de vuelo.
Trastornos del sueo: La melatonina oral ha
mejorado los patrones de sueo en pacientes
ciegos, en chicos discapacitados neurolgi-
camente y en ancianos con insomnio, as
como en pacientes con insomnio crnico,
fase de sueo retardada o tumor pineal. El
nmero de pacientes tratados es pequeo,
los estudios indican eficacia, se necesitan
mayores evaluaciones y estudios comparati-
vos con las benzodiacepinas para la mayora
de estas indic aciones.
170
Pacientes ciegos : Datos limitados sugieren
beneficios con la melatonina por va oral en
ciegos adultos con ritmos de sueo-vigilia
libres (Arendt et al, 1988; Haimov & Lavie,
1995; Cavallo, 1993). los problemas de sueo
en estos pacientes fueron relacionados a la
incapacidad de permanecer sincronizados las
24 hs del da, al menos en parte por la falta
de percepcin de la luz/oscuridad. La tera-
putica con melatonina produjo sueo normal
(sin vigilia temprana y sueo durante el da)
se atribuye a la resincronizacin del ciclo de
sueo-vigilia. Dosis de 5 mg/ a la noche al
acostarse han sido efectivas.
La melatonina en dosis de 0.5 a 5 mg/a la
noche ha mejorado los trastornos crnicos y
severos del sueo en chicos discapacitados
con trastornos neurolgicos, dificultades vi-
suales o ciegos (Jan et al, 1994; Cavallo,
1993).
La mayora de los datos en pacientes ciegos
fueron anecdticos o en forma de casos re-
portados. Son necesarios estudios para con-
firmar la eficacia. Un efecto hipntico directo
de la melatonina podra contribuir a la eficacia
de la melatonina en estos pacientes.
Insomnio crnico: Un incremento en la eva-
luacin subjetiva del total del tiempo de sue-
o y del alerta en horas del da fue reportado
en pacientes con insomnio crnico (25 a 64
aos) tratados con 75 mg/ a la noche de
melatonina por va oral (10 pm) por una se-
mana en un ensayo doble ciego cruzado
(n=13). Aunque las diferencia en favor de la
melatonina da una leve significacin; la mitad
de los pacientes tratados con melatonina
indicaron no tener efectos al comenzar la
melatonina (MacFarlane et al, 1991). Un es-
tudio electroencefalogrfico de sueo report
un efecto no significativo sobre la latencia del
sueo o la duracin del sueo en pacientes
con insomnio crnico (administraciones de 1
o 5 mg antes de acostarse) (n=10). Subjeti-
vamente, los pacientes refieren haber dormido
menos despus de la melatonina pero que la
calidad del sueo ha mejorado. James et al
(1988) no encontraron efectos sobre la laten-
cia del sueo, duracin del tiempo de sueo,
o sobre el comportamiento con la misma
dosis de melatonina, en sujetos normales.
Todava son necesarios estudios bien contro-
lados, variando las dosis nocturnas de mela-
tonina por perodos prolongados para ensa-
yar la eficacia de la melatonina en el insom-
nio crnico.
Sndrome de fase de sueo retrasada: En
estudios pequeos la administracin oral de
melatonina ha demostrado eficacia en pa-
cientes con sndrome de fase de sueo re-
tardada (DSPS) (Dahlitz et al, 1991; Reges-
tein & Pavlova, 1995), incluyendo chicos con
mltiples discapacidades con o sin cegue-
ra.(Jan et al, 1994). El sndrome de fase de
sueo retardada (DSPS) es una causa relati-
vamente comn de severo insomnio, que se
caracteriza por dificultad para dormirse y la
incapacidad de hacerlo en horas socialmente
aceptables; podra deberse a una disregula-
cin del ritmo circadiano del ciclo sueo-
vigilia(Regestein & Pavlova, 1995). Un estudio
doble ciego (n=8) hall avances en la fase de
sueo en adultos con DSPS, estadstica-
mente significativos con melatonina. Con una
dosis oral de 5 mg de melatonina a las 10
pm (5 hs previas al horario de dormirse antes
del tratamiento). El tiempo de comienzo de
sueo y de vigilia fueron significativamente
ms tempranos que con el placebo (82 minu-
tos y 117 min., respectivamente). El tiempo
de ir a acostarse no fue significativamente
ms corto, y el tiempo de sueo fue suave-
mente menor con melatonina; La fase de
alerta durante la vigilia no fue alterada por la
melatonina (Dahlitz et al, 1991). Se necesitan
mayores estudios controlados para confirmar
estos hallazgos. Se deben realizar tambin
estudios comparativos con benzodiacepinas.
Nios discapacitados: La melatonina oral en
dosis de 2 a 10 mg al acostarse mejor los
patrones de sueo en nios con discapac i-
dades mltiples. (ej, mal desarrollo cerebral,
autismo, anormalidades cromosmicas) y
varios trastornos del sueo, en un estudio
abierto. La mayora de los chicos tenan
ceguera ocular o dificultades visuales cortic a-
les (Jan et al, 1994).
Pacientes geritricos: Los niveles sricos de
melatonina declinan con la edad avanzada,
y son significativamente ms bajos en ancia-
nos insomnes comparados con controles
(Haimov & Lavie, 1995). En un pequeo en-
sayo clnico controlado la administracin oral
de melatonina de liberacin sostenida (1 o 2
mg 2 horas antes de desear ir a la cama por
2 meses) como "teraputica de reemplazo"
se asoci con una mejora de la eficiencia del
sueo, hubo una disminucin de la latencia
del sueo y un acortamiento de la vigilia en
171
pacientes ancianos insomnes, aunque estos
beneficios no fueron significativos cuando
fueron comparados con el placebo (Garfinkel
et al, 1995; Haimov & Lavie, 1995). La mel a-
tonina convencional (liberacin immediata)
(2 mg/ a la noche) tambin fue efectiva, pero
menos que la de liberacin sostenida en
mantener el tiempo de sueo (Haimov & La-
vie, 1995). Un perodo de tratamiento prolon-
gado por ejemplo un mes con ambos prepa-
rados se debe estudiar para ver si existen
beneficios en algn paciente (Garfinkel et al,
1995).
En un estudio doble ciego cruzado con 12
pacientes ancianos con deficiencia de mel a-
tonina confirmada y otras enfermedades (ej,
hipertensin, enfermedad isqumica card a-
ca), la eficacia media de sueo fue del 83%
despus de administrar melatonina 2 mg/ a la
noche en forma de liberacin sostenida du-
rante 3 semanas, comparada con un 75% en
el grupo placebo; el tiempo de vigilia tambin
fue menor con melatonina (49 versus 73
min.). Ambas diferencias fueron significati-
vas. Aunque el tiempo de latencia no dismi-
nuy significativamente en los pacientes con
melatonina. No hubo diferencias con respecto
al total de tiempo de sueo en los dos grupos
(Garfinkel et al, 1995).
Los estudios disponibles a la fecha son tam-
bin pequeos para realizar una adecuada
evaluacin de la eficacia de la melatonina en
la utilizacin en ancianos insomnes. Aunque
los niveles de melatonina pueden ser bajos
en ancianos insomnes la contribucin de
algn efecto hipntico de la hormona sobre
la mejora del sueo requiere investigaciones
en la actualidad.
Tumor pineal : Un paciente sin secrecin de
melatonina debido a tratamiento con radia-
ciones por un tumor pineal fue beneficiado
con la administracin de melatonina por va
oral mejorando el sueo y su estado general
(Cavallo, 1993).
Implicancias teraputicas: La melatonina es
una hormona con potenciales implicancias
teraputicas, pudiendo ser de utilidad en el
futuro en trastornos del ritmo circadiano y en
el tratamiento de trastornos del sueo. Esta
hormona se est estudiando intensamente en
la actualidad para hallar su lugar en la ter a-
putica y se estn investigando en ensayos
clnicos controlados los efectos beneficiosos
o adversos a largo plazo de este agente.
 controlled double blind trial. BMJ 1986;
Lo que llama la atencin, es que en nuestro pas, la 292:1170.
melatonina se vende en todas las farmacias, en la
forma de venta libre, y sin especificar claramente sus 3.Arendt J, Aldhous M & Wright J: Synchro-
indicaciones, incluso se anuncia como antioxidante y nisation of a disturbed sleep-wake cycle in a
para evitar el envejecimiento y la ateroesclerosis. blind man by melatonin treatment (letter).
Siendo la melatonina un agente que se encuentra bajo
Lancet 1988; pp 772-773.
ensayos clnicos y todava son necesarios largos
estudios para determinar su lugar en la teraputica.
4. Barni S, Lissoni P, Cazzaniga M et al: A
randomized study of low-dose subcutaneous
En otros pases (EEUU) la publicacin de las
interleukin-2 plus melatonin versus supportive
bondades de la melatonina en distintos
care alone in metastatic colorectal cancer
medios de comunicacin ha disparado la
patients progressing under 5-fluorouracil and
venta de esta hormona, que se puede adquirir
folates. Oncology 1995; 52:243-245.
sin prescripcin mdica. Las autoridades
sanitarias han alertado a la poblacin sobre
5. Carman JS, Post RM, Buswell R et al:
los riesgos de la automedicacin y el abuso
Negative effects of melatonin on depression.
de este frmaco, an en estudio.
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Melatol VL 3 mg (cpsulas por 30) (Elisium-
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simplified protocol. Biol Psychiatry 1992;
Melatonina VL (Twinlab Watley)
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8. Dahlitz M, Alvarez B, Vignau J et al: De-

Como vimos, la melatonina tiene un rol po-
layed sleep phase syndrome response to
tencial en el tratamiento de ciertos tipos de
melatonin. Lancet 1991; 337:1121-1124.
trastornos del sueo, pero es prematuro para
utilizarla en todo tipo de insomnio, como se
9. Deacon S, English J & Arendt J: Acute
est promocionando o para enlentecer los
phase-shifting effects of melatonin associated
procesos de envejecimiento. Los efectos
with suppression of core body temperature in
adversos sobre el sistema reproductivo y
humans. Neuroscience 1994; 178:32-34.
cardiovascular necesitan evaluacin. Se ha
observado en animales de experimentacin,
10. Dollins AB, Lunch HJ, Wurtman RJ et al:
que la melatonina induce vasoconstriccin
Effect of pharmacological daytime doses of
coronaria y como la mayora de las veces el
melatonin on human mood and performance.
insomnio es un problemas en pacientes ge-
Psychopharmacology 1993; 112:490-496.
ritricos, debera evaluarse este potencial
efecto adverso. Por estas razones, es que las
11. Dollins AB, Zhdanova IV, Wurtman RJ et
investigaciones cl nicas estn en pleno des a-
al: Effect of inducing nocturnal serum mela-
rrollo, buscando dosis, intervalo entre las
tonin concentrations in daytime on sleep,
dosis e indicaciones precisas de la melatoni-
mood, body temperature, and performance.
na.
Proc Natl Acad Sci 1994; 91:1824-1828.

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CAPTULO 17
FORMAS
E. Verges
Se denominan preparados farmacuticos, for-
mas medicamentosas, formas farmacuticas o
de dosificacin, o simplemente preparados a
los productos elaborados a partir de las drogas
para poder ser administradas al organismo.
Estos preparados pueden tener una o varias
drogas y son confeccionadas por el farmacu-
tico o la industria farmacutica. Existen en
estado slido, semislido, lquido y gaseoso,
soluciones, suspensiones, emulsiones o dis-
persiones coloidales.
En general las drogas y preparados poseen tres
nombres principales: a) nombre qumico b)
nombre genrico c) nombre registrado.
A ) FORMAS FARMACUTICAS SLIDAS
1) Polvos: compuesta por una o varias sustancias
mezcladas, finamente molidas para aplicacin
externa o interna. Ej: polvo de digital. (en forma de
cpsulas).
2) Papeles: pequeas hojas de papel comn en-
ceradas y transparentes dobladas, que encierran
una dosis de un polvo cada una.
3) Oleosacaruros: mezcla de azcar (sucrosa) y
una esencia.
4) Granulados: mezcla de polvos medicamento -
sos y azcar, repartida en pequeos granos.
5) Cpsulas: cubiertas de gelatina que se llenan
con sustancia slidas o lquidas y se adminis tran
por deglucin para evitar el sabor y el olor de los
medicamentos. Hay tres tipos de cpsulas: duras
(para drogas slidas); cpsulas elsticas y perlas
(para lquidos). Ej.: cpsulas de ergocalciferol;
cpsulas de efedrina.
6) Sellos: envolturas preparadas con pasta de
almidn y que contienen sustanci as en polvo,
difciles de deglutir, pueden contener hasta un
gramo de droga; cilndricos o en forma de plato;
poco utilizados.
7) Tabletas o comprimidos: slidos, generalmente
discoidea, obtenida por compresin; es la forma
farmacutica mas utilizada.
FARMACUTICAS
Para prepararlas se utilizan distintos excipientes
segn la droga: jarabe, muclago de goma ar -
biga, almidn.
Se las puede recubrir con una capa de azcar
(solo o con chocolate) para mejorar el sabor y
protegerlas de la accin de la humedad y del
aire. Otras tienen una capa entrica para que
no irrite la mucosa gs trica. Ej. tabletas de
aspirina.
Entre los preparados de liberacin prolongada
podemos considerar:
8) Cpsulas o tabletas: liberan la droga activa
lentamente en el tubo digestivo, de accin s os-
tenida, se administra a intervalos menos fre -
cuentes que con las cpsulas o tabletas comu-
nes.
Pastillas: destinados a disolverse lentamente en
la boca. Ej.: pastillas de tirotricina.
Pldoras: forma farmacutica slida esfrica y
constituida p or una masa elstica no adhe rente.
Se emplean muy poco, fueron reemplazadas por
preparados ms convenientes como las cpsulas
y las tabletas.
9) Extractos (extractos slidas): forma medica -
mentosa obtenida por preparacin de principios
activos de drogas vegetales o animales con di-
solventes apropiados. Ej.: extracto de belladona.
10) Supositorios: es un preparado slido de forma
cnica o de bala; se ablanda o disuelve a la
temperatura del cuerpo. Ej.: supositorios de
aminofilina.
vulos: son supositorios vaginales
B) PREPARADOS O FORMAS FARMA-
CUTICAS SEMISOLIDAS
1) Pomadas: es un preparado para uso externo
de consistencia blanda, untuoso y adherente a
la piel y mucosas. Ej.: pomada de xido de
mercurio amarilla.
2) Pastas: son pomadas que contienen una
fuerte preparacin de polvos insolubles en la
base para aplicacin cutnea. Ej.: pasta de
xido de zinc.
175
Cremas. emulsiones de aceite en agua o agua
en aceite, de consistencia semislida no un-
tuosa o lquida muy espesa. Ej.: pomada de
agua de rosa.
Otras formas farmacuticas semislidas son:
las jaleas y emplastos.
C) PREPARADOS O FORMAS FARMA-
CUTICAS LIQUIDAS
1) Soluciones: son sustancias qumicas disuel-
tas en agua, para uso interno o externo. Si son
usadas en la piel son lociones; por va rectal
enemas, por nebulizaciones inhalaciones y para
el ojo colirios. Ej.: solucin iodoiodurada
(solucin de lugol), solucin acuosa de iodo,
solucin de iodo fuerte.
2) Aguas aromticas: formada por agua desti-
lada saturada en aceites esenciales y se
prepara por destilacin de las plantas o esencia
con agua destilada.
3) Inyecciones: es un preparado lquido, solu-
cin, suspensin o raramente emulsin, consti-
tuido por drogas en vehculo acuoso o aceitoso,
estril, y se emplea por va parenteral.
A veces son drogas slidas en polvo a las que
se les agrega un vehculo en el momento que
se va a ocupar.
El vehculo acuoso es el agua destilada esterili-
zada; el vehculo oleoso es un aceite vegetal:
aceite de algodn, aceite de man, aceite de
oliva o aceite de ssamo.
Las inyecciones son envasadas en a) ampollas
de una dosis (1-25 ml) b) frascos ampollas o
viales de varias dosis.(5-100 ml) c)frascos de
vidrio (250- 100 ml) d) recipientes de plsticos
de polietileno. Ej.: inyeccin de cianocobala-
mina (vitamina B12).
4) Jarabes: si solo es una solucin
concentrada de azcar; si contiene dogas se
llama jarabe medicamentoso. Ej.: jarabe de
codena.
5) Pociones: es un preparado lquido acuoso y
azucarado que contiene una o varias sustancias
medicamentosas. Ej. pocin gomosa.
6) Muclago: solucin coloidal acuosa, viscosa
y adhesiva de gomas. Ej.: muclago de goma
arbiga.
176
7) Emulsiones: es una forma medicamentosa l-
quida de aspecto lechoso o cremoso. Ej.: emul-
sin de vaselina lquida.
8) Suspens iones: es un preparado lquido, de
aspecto turbio o lechoso, constituido por la dis -
persin de un slido en un vehculo acuoso.
Si es muy densa se denomina magma o leche
(leche de magnesia); si las partculas son muy
pequeas y estn hidratadas es un gel (gel de
hidrxido de aluminio)
9) Colirios: preparado lquido constituido por
una solucin acuosa destinada a ser instilada
en el ojo
Deben ser isotnicos, estriles y el vehculo
mas empleado es una solucin de cido brico
al 1.9% y no irritante. Ej.: solucin de nitrato de
plata.
10) Lociones: preparado lquido para aplicacin
externa sin friccin. Ej.: locin de benzoato de
bencilo.
11) Tinturas: preparado lquido constituido por
una solucin alcohlica o hidroalcohlica de los
constituyentes solubles de drogas vegetales o
animales o de sustancias qumicas. Ej.: tintura
de belladona.
12)Extractos fluidos: preparado lquido consti-
tuida por una solucin hidroalcohlica de los
constituyentes solubles de drogas vegetales; en
1ml.= 1g. de droga.
Otras formas medicamentosas lquidas son:
elixires, vinos medicinales, linimentos, colodin,
etc.
D) PREPARADOS O FORMAS FARMA-
CUTICAS GASEOSAS
Aparte del oxgeno y el xido nitroso existen
otras formas farmacuticas gaseosas:
aerosoles: son dispersiones finas de un lquido
o slido en un gas en forma de niebla, siendo
las gotitas del lquido o partculas del slido de
-5 micrones de dimetro y se administra por
inhalacin. Ej.: inhalacin de epinefrina.
CAPITULO 18

FARMACOLOGIA DE LA REPRODUCCIN
Dra. Ada Husulak

Los avances cientficos en el conocimiento de la ciclo estimulado. Su farmacologa se describe en

reproduccin humana han permitido el desarrollo
de diversos procedimientos en los cuales el mdi-
co asiste a la pareja con trastornos en la repro-
duccin para lograr la unin de sus gametas y
posterior embarazo, dando lugar a la fertilizacin
asistida.
Estos procedimientos se clasifican como de baja
y alta complejidad, de acuerdo a la infraestructura
necesaria para llevarlos a cabo. Son de baja
complejidad: la induccin medicamentosa a la
ovulacin en la cual se promueve la formacin y
desarrollo de folculos en una mujer anovuladora
crnica, la estimulacin ovrica medicamentosa
en la que se trata a una mujer que ovula normal-
mente para lograr mayor oferta de vulos y la
inseminacin artificial, con semen homlogo (de
su esposo) o heterlogo (donado).
Son de alta complejidad: la transferencia intratu-
baria de gametas (GIFT), la fertilizacin in vitro
(FIV), la inyeccin ovular intracitoplasmtica de
un espermatozoide (ICSI), la inyeccin de un
espermatozoide bajo la zona pelcida de un vulo
(ZUSI) y otros.
En todos los casos, para lograr suficiente calidad
y cantidad de ovocitos, es necesario disear un
protocolo de estimulacin ovrica adecuado a
cada paciente y a cada procedimiento, con una
minuciosa evaluacin previa de las pacientes, una
correcta seleccin de las drogas a usar y un cui-
dadoso monitoreo de la evolucin del tratamiento.
Todo ello, hace que la induccin, la estimulacin y
la hiperestimulacin ov rica controlada tengan un
importante componente de arte junto con la cien-
cia.
Drogas usadas en reproduccin femenina:
Anlogos de gnrh: para producir hipofisectoma
transitoria farmacolgica.
Clomifeno : Es la nica droga no hormonal usada
en induccin a la ovulacin.
Gonadotrofinas : hormonas obtenidas de orina de
mujer menopusica o recombinante que estimu-
lan al ovario imitando el efecto de las gonadotrofi-
nas hipofisarias.
Progesterona : se utiliza para sostn de la funcin
hormonal del cuerpo lteo en a l segunda fase del
otro captulo.
ANLOGOS DE GnRH
Introduccin
La hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH)
es producida en el ncleo arcuato del hipotlamo
por un grupo de 700 a 1000 neuronas que liberan
la hormona a la circulacin portal de la hipfisis.
Esta liberacin se hace en forma pulstil, y hay
numerosos mecanismos de feedback que influyen
en la amplitud y frecuencia de dichos pulsos,
incluyendo catecolaminas y neuropptidos del
cerebro. Las neuronas noradrenrgicas lo estimu-
lan, mientras que las opioideas y dopaminrgicas
lo inhiben.
La GnRH es un decapptido cuya estructura fue
descripta y sintetizada por Schally en 1971.
Desde entonces, se han realizados numerosos
trabajos de investigacin. Los resultados de los
mismos demostraron que, si se administra GnRH
en forma pulstil y con frecuencia fisiolgica de 1
pulso/hora, se obtiene la liberacin tambin puls-
til de las gonadotrofinas. Sin embargo, si se au-
menta la frecuencia de los pulsos a 2 pulsos/hora,
se observa inicialmente una estimulacin del go-
nadotropo, denominado efecto flare-up seguido
de refractariedad del gonadotropo, con inhibicin
hipofisaria o downregulation y supresin de
liberacin de gonadotrofinas.
Si bien inicialmente la GnRH fue utilizada clnica-
mente en forma pulstil para tratar las ameno-
rreas hipotalmicas, actualmente su uso funda-
mental en reproduccin es la downregulation,
para inhibir durante la estimulacin ovrica la
produccin de un pico endgeno de LH que, de
producirse, empeora la tasa de fertilizacin de los
ovocitos.
Origen y qumica
Desde la descripcin de la hormona natural, se
han sintetizado cientos de anlogos de GnRH,
modificando el aminocido en posicin 6 y 10.
La cadena de aminocidos de la original y los
anlogos ms frecuentemente usados se descri-
ben a continuacin.

NOMBRE ESTRUCTURA
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
GnRH pGlu- His- Trp- Ser- Tyr- Gly- Leu- Arg- Pro- Gly-NH2
Leuprolide pGlu- His- Trp- Ser- Tyr- D.Leu- Leu- Arg- Pro- NHEt
Buserelin pGlu- His- Trp- Ser- Tyr- D.Ser- Leu- Arg- Pro- NHEt
Nafarelin pGlu - His- Trp- Ser- Tyr- D2Nal- Leu- Arg- Pro- Gly-NH2
Goserelin pGlu- His- Trp- Ser- Tyr- D.Ser- Leu- Arg- Pro-AzaGlyNH2
Decapeptyl pGlu- His- Trp- Ser- Tyr- DTrp- Leu- Arg- Pro-GlyNH2

177
Todos los anlogos tienen un D-aminocido en
posicin 6 que protege al pptido de la degrada-
cin enzimtica e incrementa la afinidad al recep-
tor.
Las sustituciones en posicin 10 tambin aumen-
tan la estabilidad metablica y agregan potencia
al producto, con vidas medias mucho ms prolon-
gadas que la hormona natural.
Farmacocintica
Por ser un decapptido que se degradara en el
aparato digestivo, los anlogos no se usan por va
oral. Se los administra por va intramuscular, n i-
tranasal subcutnea.
La vida media de la GnRH natural es de pocos
minutos y la de los anlogos es entre 10 a 24 hs.
Se han desarrollado anlogos de depsito, cuyo
efecto de downregulation es de 30 das. Estos
anlogos de larga accin tiene formulaciones con
liberacin controlada en forma de implantes o
suspensiones de micropartculas, en ambos ca-
sos de un polmero biodegradable (cido polihi-
droxibutrico o polilctido/gliclido).
Los de vida media entre 8-10 hs se utilizan en
forma de spray nasal 3 veces por da.
Circulan en sangre con la misma estructura pep-
tdica en el 95% de las concentraciones. Se ex-
cretan por orina principalmente y una fraccin
menor por la bilis. Si el pptido intacto llega al
duodeno, es inactivado por la accin de la quimio-
tripsina y eliminado por las heces
Mecanismo de accin
Despus de la unin a su receptor especfico en
el gonadotropo, la GnRH activa fosfolipasas, cal-
modulina y la proteinquinasa C para producir y
liberar gonadotrofinas. La GnRH tambin regula
el nmero de receptores y la respuesta del gona-
dotropo. La exposicin continua a GnRH produce
movilizacin de los receptores de membrana
hacia el ncleo, permaneciendo ms tiempo n i-
ternalizados, por lo que estos receptores decre-
cen en nmero. La prdida de receptores de
membrana explica esa refractariedad del gonado-
tropo en la downregulation.
Indicaciones
Actualmente se usan los anlogos de GnRH en
lugar de la hormona natural.
La principal indicacin de su uso no es la estimu-
lacin de la hipfisis, ya que sus hormonas pue-
den ser reemplazadas farmacolgicamente, sino
la supresin hipofisaria con el consiguiente hipo-
gonadismo transitorio.
Todas las patologas que requieran supresin
hipofisaria o gonadal tienen en los anlogos un
recurso teraputico, por ejemplo pubertad precoz,
cncer de prstata metastsico, miomatosis uteri-
na y endometriosis.
En reproduccin se sabe que se obtiene ndices
ms altos de embarazo y se tiene tasas ms ba-
jas de cancelacin de tratamientos cuando se
frena el pico espontneo y prematuro de LH que
178
se produce cuando los niveles de estradiol supe-
ran los 150 pg/ml por ms de 36 hs. En un ciclo
estimulado con gonadotrofinas este nivel de es-
tradiol puede obtenerse a partir del 6 -7 da.
Debido a ello, se administran anlogos de GnRH
para suprimir la hipfisis con el objeto de que sta
no libere gonadotrofinas endgenas, principal-
mente LH.
Preparados y vas de administracin
El acetato de leuprolide (Lupron- Abbot) existe en
forma de accin corta (Lupron 2,8) para su admi-
nistracin subcutnea diaria y de accin larga
(Lupron Depot 3,75) para uso I.M con duracin de
30 das.
El goserelin (Zoladex- ICI Farma) se incorpor a
un copolmero lctido-gluclido en forma de im-
plante biodegradable. Un cilindro con 3,6 mg de
goserelin se inyecta en el tejido subcutneo de la
pared abdominal anterior a travs de un trcar n
16. Dura 30 das.
El buserelin (Suprefact- Hoetch) se presenta en
solucin acuosa para aspiracin nasal, suminis-
trando 0,3mg en cada aplicacin.
Permanentemente aparecen en el mercado nue-
vas formas de presentacin y algunas modifica-
ciones en la estructura qumica.
Uso en reproduccin
La administracin del anlogo se inicia en el da
21 del ciclo anterior a la estimulacin, logrndose
en 7-10 das el efecto supresor sobre la hipfi-
sis. Si se usa el de depsito es una nica aplica-
cin, y si se usan los de accin corta se contina
con la medicacin en forma diaria subcutnea o 3
veces por da intranasal hasta el da de la aplica-
cin de hCG, que corresponde al momento de
maduracin folicular.
En mujeres a las que se llaman pobres responde-
doras, se realiza el tratamiento con el uso diario
de anlogos a partir del 1 da del ciclo, buscando
el efecto estimulador inicial o flare-up y se conti-
na con la medicacin hasta el da de la adminis-
tracin de hCG.
En un estudio prospectivo que realizamos com pa-
rando los resultados de la fertilizacin asistida en
cinco centros de alta complejidad de la Argentina
en 1994, usando acetato de leuprolide de deps i-
to en dosis nica, versus la administracin diaria
subcutnea, se obtuvieron mejores resultados
con la dosis nica en cuanto a tasa de embarazo
por ciclo y tasa de embarazo evolutivo por trans-
ferencia.
Efectos adversos
Se ha descripto la aparicin de sntomas deriva-
dos del estmulo neurovegetativo por el hipoes-
trogenismo como tuforadas, somnolencia, cefa-
leas, edema, trastornos digestivos y depresin.
Sin embargo este estado de dficit hormonal se
produce slo por pocos das en la indicacin de
anlogo de accin larga.
La administracin de anlogos en el comienzo de
un embarazo ignorado, no produce alteraciones
congnitas.
CLOMIFENO
El citrato de clomifeno (CC), es la primera droga
no hormonal usada en induccin a la ovulacin.
Fue sintetizada por Palopoli en 1956 y la primera
publicacin sobre su uso en mujeres corresponde
a Greenblatt y col. (Induccion of ovulation with
MRL/41. JAMA 1961; 178 :101) demostrando la
ovulacin en 28 de 36 mujeres anovuladoras
crnicas. Fue aprobado por la FDA en 1967 y
probablemente sea uno de los productos ms
recetados en farmacologa de la reproduccin.
Qumica
Es un derivado del trifeniletileno. Como tal tiene
un ncleo de etileno del que 4 tomos de hidr-
geno han sido sustituidos por 3 anillos fenilo y un
anion cloro. Slo uno de los anillos fenilo ha sido
modificado, con el agregado de una cadena late-
ral aminoalcoxy [OCH2-CH2-N(C2H5)2]. La sal
de citrato (C6H8O7) simplemente es la forma de
presentacin comercial del clomifeno.
El clomifeno es una mezcla racmica de las fo r-
mas cis y trans, el zu- y enclomifeno respectiva-
mente. La forma trans -, representa la molcula en
la cual los dos anillos fenilo no sustituidos se en-
cuentran en sitios opuestos de un plano hipottico
que divide a la molcula de citrato de clomifeno
por el medio de su centro etilnico. A la inversa,
la forma cis- representa a los dos anillos fenilo en
el mismo lado del plano hipottico. Debido a que
esa nomenclatura de cis y trans fue representada
en forma equivocada, se han redenominado las
formas, con los nombres zuclomifeno y enclomi-
feno.
La mezcla racmica tiene aproximadamente 38%
de citrato de zuclomifeno y 62% de citrato de
enclomifeno.
Los estudios experimentales con CC han permiti-
do la observacin de que se comporta como una
mezcla de agonista y antagonista de los estrge-
nos interactuando con tejidos estrgeno-
dependientes que incluyen la mucosa vaginal,
glndulas cervicales, endometrio, ovario, hipfisis
e hipotlamo. Si bien en induccin a la ovulacin
se utiliza su efecto antagnico, el parentesco
estructural que tiene con el tricloroetileno explica
su efecto de agonista dbil de los estrgenos,
especialmente en situaciones de dficit de estr-
genos (Por ejemplo, suprime la liberacin de go-
nadotrofinas hipofisarias en mujeres postmeno-
pusicas).
Farmacocintica
Administrado por va oral, se absorbe rpidamen-
te y se excreta por las heces aproximadamente el
179
51% a los 5 das. Si se lo da por va endovenosa,
se excreta el 37% por las heces a los 5 das. El
resto es eliminada en hasta 6 semanas
Las mximas concentraciones de CC se encuen-
tran 4 a 5 hs despus de la administracin de una
dosis nica y con una vida media de 4,5 a 10 hs.
Cuando se lo suministra durante 5 das seguidos,
se observa actividad de citrato de clomifeno en
sangre 14 y an 22 das despus.
En 1986, Mikkelson y col. desarrollaron mtodos
bioqumicos para medir en plasma las concentra-
ciones separadas de en y zu clomifeno. As se
pudo describir una farmacocintica propia de
cada ismero, con el enclomifeno que llega al
pico de concentracin sangunea a las 4 hs de
administrado en dosis nica de 50 mg por va oral
y es casi no dosable a las 24 hs, mientras que el
zuclomifeno tiene su pico a las 6 hs pero se ex-
creta ms lentamente, con concentraciones plas-
mticas importantes hasta 30 das despus de su
administracin. Si se lo suministra en ciclos su-
cesivos, se observa la acumulacin del zuclomi-
feno nicamente. Son distintos tambin los clea-
rence plasmticos de ambos ismeros, con una
vida media de 2,5 das para en y 14, 2 das para
zu cuando se da en forma EV.
Respecto a la propiedad de inducir a la ovulacin,
el enclomifeno produce mayor numero de folcu-
los que el zuclomifeno. Asimismo, los niveles
plasmticos de estradiol en la mitad de la fase
folicular y progesterona en la mitad de la fase
ltea son casi el doble los producidos por el en-
clomifeno que el zuclomifeno.
Mecanismo de accin
Pese a que existen muchos aspectos desconoci-
dos respecto al mecanismo de accin del clomi-
feno, se sabe que su capacidad para inducir a la
ovulacin se basa en su accin sobre los recepto-
res estrognicos a nivel hipotalmico. Aunque se
supone que el sitio sera a nivel del ncleo arcua-
to por la presencia de neuronas productoras de
GnRH, en stas no se demostraron receptores
para estrgenos, por lo que la accin del clomife-
no se realizara a travs de clulas catecolami-
nrgicas no-GnRH, cuyos receptores estrogni-
cos seran desplazados por el clomifeno. Al existir
informacin hipotalmica de dficit estrognico,
se inicia la liberacin de GnRH, logrndose el
caracterstico aumento de la frecuencia y no de la
amplitud del pulso de LH y FSH.
Mientras que el CC acta como un antiestrgeno
a nivel hipotalmico, es probable que a nivel hipo-
fisario y ovrico acte como un estrgeno dbil,
aumentando la sensibilidad del gonadotropo a la
GnRH en el primer sitio, y acelerando la conve r-
sin de andrgenos a estrgenos en el segundo.
Indicaciones
Su principal indicacin est en mujeres con alte-
raciones funcionales de la ovulacin, con gonado-
trofinas normales y niveles estrognicos adecua-
dos. (Ej : oligoovulacin, fase ltea inadecuada,
esterilidad sin causa aparente, estimulacin ov-
rica mnima para inseminacin intrauterina).
No est indicado en alteraciones ovulatorias rela-
cionadas con hiperprolactinemia o con gonadotro-
finas altas por falla ovrica.
Contraindicaciones
Quistes ovricos, por el peligro de su agranda-
miento, embarazo, disfuncin heptica,
sntomas visuales asociados al uso de la droga.
Preparados
Es un polvo blanco, inodoro, soluble en agua. Se
presenta en comprimidos de 50 mg.
para administracin por va oral.
En el mercado argentino existen comprimidos de
50 mg de citrato de clomifeno de nombres Geno-
zym (Bristol-Myers) y Serofene (Serono).
Dosis y forma de uso
En induccin a la ovulacin para procedimientos
de baja complejidad, se utiliza 50 a mg/da por va
oral en una o dos tomas. Se inicia en el 5 da del
ciclo menstrual a estimular y se lo mantiene du-
180
rante 5 das. La respuesta esperada se puede
monitorear con ecografa transvaginal en el da
13 12 del ciclo para observar la proliferacin
endometrial y el nmero y tamao de folculos
ovricos. En el da 15 del ciclo se deber hacer
una ecografa de control para observar la rotura
folicular. El dosaje de progesterona en suero en-
tre los das 21 a 24 del ciclo permitir determi-
nar la funcionalidad del folculo roto.
Si no se observan signos de ovulacin, se puede
incrementar la dosis de citrato de clomifeno hasta
200 mg/ da. Si en la ecografa se observa buena
formacin de folculos, pero stos no se rompen,
se agrega hCG en una dosis nica de 5000 U en
el da 13 , con lo que se espera que ocurra la
rotura folicular aproximadamente 36 hs despus
de la inyeccin. Es imprescindible controlar la
respuesta de cada paciente al tratamiento y ob-
servar el estallido folicular con posterioridad a la
fecha prevista para ello.
En procedimientos de mayor complejidad, donde
se desee obtener mayor nmero de folculos, se
administra el citrato de clomifeno desde el 3 da
del ciclo y asociado a gonadotrofinas. Existen
numerosos esquemas de estimulacin, pero uno
de los ms utilizados es el ideado por Frydman,
con hMG 150 U en dosis nicas los das 2, 4,
6, 8 y 10 del ciclo y clomifeno 100mg/da ,los
das 3, 4, 5, 6 y 7. En este tipo de estimula-
cin se controla la respuesta ovrica con ecogra-
fa transvaginal en el da 11 y dosaje de estradiol
plasmtico. Se administra 5000 a 10.000 U de
hCG para inducir al estallido folicular slo si se
demuestra mediante los estudios mencionados
buena correlacin entre el nmero y tamao de
los folculos formados con el valor de estradiol
plasmtico. Debe descartarse el riego de producir
una hiperestimulacin ovrica y no inyectar hCG
si el dosaje de estradiol es mayor de 2500pg/ml
y/o hay ms de 10 folculos menores de 10mm de
dimetro.
Con estos tratamientos se obtiene, segn dive r-
sas estadsticas y con variaciones que dependen
del motivo por el cual se hace induccin de ovula-
cin, alrededor del 60-80% de ovulacin y
aproximadamente 30-40% de embarazos.
La falta de correlacin entre ambas respuestas es
motivo de estudios, pero se teoriza que el empeo-
ramiento que produce el clomifeno en el moco
cervical y en el endometrio ejerciendo su accin
como antagonista de los estrgenos es lo que
disminuye la tasa de embarazo, pese a la buena
respuesta ovulatoria.
Efectos adversos
Aproximadamente 11% de los pacientes en tra-
tamiento con clomifeno refieren tuforadas, Entre
el 7 y 12% tiene gestaciones mltiples, de los
cuales la mayora son dobles y raramente triples y
menos de 2% refieren sntomas visuales como
visin borrosa y escotoma centelleante.
El efecto adverso ms notorio del clomifeno es el
empeoramiento del moco cervical, con disminu-
cin de su volumen, filancia, transparencia y cris-
talizacin, por lo que es recomendable el agrega-
do de estriol en comprimidos durante los das 3 a
13 de los tratamientos con clomifeno.
No se ha observado una mayor incidencia de
defectos congnitos en los nios nacidos tras
tratamientos con clomifeno.
GONADOTROFINAS
Origen
Existen tres gonadotrofinas en la mujer: la folicu-
loestimulante (FSH), la luteinizante (LH) y la go-
nadotrofina corinica (hCG). Las dos primeras
son sintetizadas en los gonadotropos del lbulo
anterior de la hipfisis y regulan la funcin ovrica
de la mujer, tanto en la accin gametognica
(desarrollo folicular y ovulacin), como en la
hormonognica (produccin de esteroides e
inhibina gonadales). La hCG es elaborada en la
placenta de la mujer, como en la de los primates y
algunos equinos. Esta gonadotrofina est
relacionada en estructura y actividad a la LH: su
funcin principal es prolongar la vida del cuerpo
Las tres gonadotrofinas se excretan por la orina.
lteo.
La falta de estrgenos en la mujer menopusica
elimina el feed-back negativo de los mismos so-
bre el eje hipotlamo hipofisario e induce a la
produccin aumentada de FSH y LH. stas hor-
monas, eliminadas por la orina y procesadas en
laboratorio han dado origen a la gonadotrofina de
mujer menopusica (hMG) o menotropina.
Desde los estudios de Zondek y Ascheim que
descubrieron la influencia de las gonadotrofinas
hipofisarias sobre las gnadas, se intent su utili-
zacin en la mujer para resolver los trastornos
funcionales del ovario.
El primer intento fue el uso de gonadotrofinas
provenientes del suero de yegua preada, que si
bien permiti observar que la ovulacin se produ-
ca solamente si haba pico espontneo de LH,
tambin produjo efectos indeseables como la
aparicin de anticuerpos antigonadotrofina. Con
posterioridad se utiliz macerado de hipfisis
humana (Gemzell, 1958), con las complicaciones
asociadas a la dificultad de obtener suficiente
volumen (una hipfisis provee 18 mg de protena
con aprox. 30 UI de gonadotrofinas por mg) y el
riesgo de desarrollar la enfermedad de Jacob -
Creutzfeld. Esto ltimo fue el motivo de la sus-
pencin de su uso, tras habrsela utilizado apro-
ximadamente 1300 veces en el mundo .
En 1960 Lunenfeld, utiliz gonadotrofinas prove-
nientes de orina de mujer menopusica (hMG)
sintetizadas en Italia por Donini, logrando xito en
la obtencin de ovulacin y embarazo, pese a que
la pureza de la hormona era del 5%. En 1961
incorpor hCG al tratamiento con hMG para n i-
ducir la rotura folicular. Con estas medicaciones
se inici el desarrollo farmacolgico de las gona-
dotrofinas, buscando mayor pureza en su compo-
181
sicin y mayor bioactividad, pero siempre utilizan-
do orina de mujer menopusica.
Por inmunocromatografa con anticuerpos policlo-
nales a hMG se logr separar especialmente la
fraccin de FSH de la orina, obtenindose para el
uso comercial el producto Metrodine de Laborato-
rios Serono, con 150-200 UI de FSH/mg protena.
Las mejores condiciones de extraccin de prote-
nas contaminantes de la orina por inmunocroma-
tografa con anticuerpos monoclonales llevaron al
desarrollo de la obtencin de FSH hp (altamente
purificada), con 9.000UI de FSH/mg de protena
(Metrodine HP -Serono). Sin embargo, la deman-
da creciente en todo el mundo en el uso de gona-
dotrofinas impuls la investigacin para lograr una
fuente de dichas hormonas, que no se base ex-
clusivamente en la orina de mujer menopusica.
El gran adelanto de este siglo en el desarrollo de
tcnicas de ingeniera gentica permiti la pro-
duccin de las denominadas gonadotrofinas re-
combinantes rFSH (FSH recombinante) y rLH
(LH recombinante). Fueron obtenidas tras haber-
se aislado los genes que codifican para cada
cadena beta de LH y FSH, adems de la cadena
alfa. En laboratorio es posible transferir ese mate-
rial gentico a una clula husped. Para ello se
necesita un vector, que es una pieza de ADN
capaz de crecer espontneamente. La combina-
cin del ADN humano y un plsmido que ser el
vector capaz de llevar el gene humano a una
clula husped es lo que le ha dado el nombre de
recombinante. Como clula husped se us una
lnea celular del ovario de hamster chino, que as
tranfectadas son capaces de producir las cadenas
alfa y beta, clonndose en medios nutrientes es-
pecialesy secretan las protenas extracelularmen-
te. stas son obtenidas y purificadas por croma-
tografa, estabilizadas y liofilizadas. La rFSH con-
tiene 10.000 UI de FSH/mg de protena. La rLH
tiene 20.000 a 30.000 UI de LH/mg de protena, lo
cual significa una extrema pureza de la hormona
y sin otras protenas contaminantes, como en los
casos de las provenientes de la orina humana.
Estructura qumica
Las gonadotrofinas FSH y LH, junto a la hCG y la
TSH son un grupo de hormonas glucoproteicas
estructuradas como dos cadenas proteicas , las
subunidades alfa y beta, que son codificadas por
genes distintos, localizados en diferentes cromo-
somas. La cadena de 92 aminocidos de la sub-
unidad alfa es idntica en las cuatro hormonas ,
mientras que las cadenas beta son distintas, por
lo que determinan su funcin especfica. La sub-
unidad beta de FSH tiene 111 aminocidos, la de
LH 121 y la de hCG 145 aminocidos.
Las dos subunidades alfa y beta estn unidas por
enlaces no covalentes, y mantienen la estructura
terciaria de un rulo de la subunidad beta que
envuelve a la alfa a travs de seis puentes disul-
furo. stos son esenciales para mantener la con-
figuracin de cada subunidad y les permite formar
un heterodmero estable. Las subunidades indivi-
dualmente no tiene actividad biolgica conocida.
Existen oligosacridos unidos a ambas cadenas
(glicosilacin), que tienen funciones en el armado
de las hormonas durante la sntesis, en su clea-
rance del suero y en la determinacin de la vida
media de las hormonas en la circulacin. Por
ejemplo, la LH tiene 3 sitios de glicosilacin (2 en
posicin 49 y 75 de la subunidad alfa y 1 en pos i-
cin 30 de la beta) y la FSH tiene 4 sitios de gli-
cosilacin (2 en posicin 52 y 78 de alfa y 2 en
posicin 7 y 24 de beta) por lo cual el clearence
de FSH es mucho ms bajo que el de LH.
Las modificaciones que la industria farmacutica
ha hecho en la glicosilacin de las gonadotrofinas
es la base de las variaciones en el clearance
(vida media srica) y en la actividad biolgica
(afinidad para el receptor) de los diferentes pro-
ductos.
El peso molecular de LH es 28.000, de FSH es
33.000 y de hCG 60.000.
La hMG est compuesta de LH y FSH en propor-
cin aproximada 1 :1, con variaciones irrelevantes
en distintas partidas, gracias al perfeccionamiento
del proceso de manufactura para bioestandarizar
esa relacin.
Accin farmacolgica
La FSH es responsable de la maduracin folicu-
lar. En su mecanismo de accin incluye la unin a
receptores de membrana de clulas ovricas y la
subsecuente activacin del sistema de adenilci-
clasa, causando aumento de la sntesis de cito-
cromo P450 aromatasa, con lo cual aumenta la
conversin de andrgenos a estrgenos. La FSH
tambin controla eventos morfolgicos y celula-
res, tales como la adquisicin de la cavidad an-
tral, la induccin de aparicin de receptores de LH
en las clulas de la granulosa y la activacin de
las enzimas involucradas en la biosntesis de
progesterona.
La LH sirve de soporte del crecimiento folicular
iniciado por la FSH proveyendo el sustrato andro-
gnico para la aromatasa de las clulas de la
granulosa que sisntetizar estradiol. En el perodo
preovulatorio, con el pico de LH se reasume la
meiosis oocitaria, madura el cmulo oforo y se
produce el estallido folicular con la expulsin del
vulo y la formacin del cuerpo lteo. Durante el
resto del ciclo, la LH serel soporte de ese cuerpo
lteo.
La FSH suministrada al comienzo del ciclo, en la
fase folicular temprana, actan sobre la cohorte
de folculos reclutados en los ltimos das de la
fase ltea del ciclo anterior, permitiendo la selec-
cin de un mayor nmero de folculos que puedan
evolucionar como dominantes. La respuesta del
ovario depender de cada paciente en particular,
pero ante el desarrollo de varios folculos y una
produccin de estradiol mayor de 150-200 pg/ml
por ms de 36 hs, se puede producir un pico en-
dgeno de LH, que empeorar las condiciones
del ovocito para ser fertilizado.
182
La LH y la FSH se suministran asociadas en
hMG. Su propiedad teraputica est basada en la
necesidad de iniciar un ciclo de estimulacin ov-
rica con ambas gonadotrofinas, respetando la
necesidad inicial del ovario de cantidades sufi-
cientes de LH para inducir a la produccin de
andrgenos como sustrato para la sntesis de los
estrgenos, segn la teora de dos clulas y dos
compartimentos. Si bien algunos autores han
demostrado que la FSH aislada puede inducir al
desarrollo folicular, pero con defectos en la pro-
duccin de estrgenos, se utiliza para hiperesti-
mulacin ovrica FSH sola, con muy buenos re-
sultados, porque aparentemente los niveles basa-
les de LH necesarios para la accin de FSH son
muy bajos. En aquellas pacientes con sndrome
de ovario poliqustico, que tiene niveles intrnse-
cos altos de LH, se le administra FSH solamente,
obtenindose buen desarrollo folicular y buena
produccin estrognica.
La hCG tiene idntica actividad biolgica a la LH,
por lo que se suministra como sustituto del pico
de LH por su capacidad de inducir a la rotura
folicular y de estimular la funcin del cuerpo lteo.
Farmacodinamia
Los niveles circulantes naturales de LH y FSH
hipofisarias en una mujer, se determinan median-
te anlisis de radioinmunoensayo y ms recien-
temente por quimioluminiscencia. De la misma
manera se determina la fraccin beta de la gona-
dotrofina corinica.
Por el estmulo dado por la secrecin pulstil de
la GnRH hipotalmica, se produce la sntesis y
liberacin de LH y FSH de la hipfisis. Estas dos
gonadotrofinas volcadas a la circulacin general
interactan con sus receptores especficos de
membrana, activando el sistema de AMP cclico
y proteinquinasa C, con la consiguiente estimula-
cin de la expresin del gen. De igual forma acta
la hCG.
hMG : Inyectada por va intramuscular o subcut-
nea, induce la aparicin de FSH con dife rencias
interindividuales de concentracin srica an con
iguales dosis .
La concentracin de LH no vara significativamen-
te, habiendo un discreto incremento a partir del
cuarto da de estimulacin. Puede ocurrir un pico
endgeno de LH en el da -2 a 0, que tiene un
efecto desfavorable sobre el ovocito.
La excrecin de estrgenos muestra un aumento
progresivo con variaciones que dependen del
nmero de folculos en desarrollo.
FSH : Inyectada por va IV su vida media es de
aproximadamente 2 hs. Inyectada por va I.M. su
vida media es de aproximadamente 35 hs.
La curva de desaparicin de FSH siguiendo a la
hipofisectoma tiene un perodo rpido con una
vida media de aproximadamente 4 hs y un pero-
do lento de aproximadamente 70 hs.
LH : Inyectada por va IV, su vida media es de
aproximadamente 3 horas, en forma subcut-
neaes de hasta 10 horas.
Siguiendo a la hipofisectoma, tiene una curva de
desaparicin con un perodo rpido de vida media
de 20 minutos y la curva lenta de aproximada-
mente 230 min.
hCG : Su vida media vara de 6 a 9 hs durante el
primer perodo de la curva de desaparicin , y 24
a 37 hs en el segundo perodo lento.
Inyectada por va IM, su vida media srica es de
aproximadamente 32 hs, mientras que inyectada
por va SC, la vida media es un poco ms prolon-
gada, de 38 +- 3hs.
Estas hormonas, naturales o sintticas son elimi-
nados por la orina.
Indicaciones
Induccin a la ovulacin o estimulacin ovrica
para tratamientos en mujeres que desean conce-
bir, afectadas de : hipogonadismo hipogonadotr-
fico., anovulacin de causa hipotalmica o hipofi-
saria, oligoovulacin, fracaso de tratamientos con
clomifeno, sndrome de ovario poliqustico, esteri-
lidad sin causa aparente, mujeres ovuladoras
normales pero con un solo ovario o aosas, muje-
res en programas de fertilizacin asistida .
Contraindicaciones
Mujeres que presenten altos niveles de gonado-
trofinas endgenas, lo cual indica falla ovrica
primaria o secundaria, agrandamiento o quistes
de los ovarios con la excepcin del sndrome de
ovarios poliqusticos, lesin orgnica intracranea-
na, embarazo.
Efectos adversos
Agrandamiento ovrico leve a moderado, dolor
abdominal, quistes ovricos y eventualmente
sndrome de hiperestimulacin ovrica.
Por efecto de los esteroides ovricos producidos,
puede aparecer cefalea, retencin hdrica, snto-
mas gastrointestinales y prurito por sobrecarga
heptica.
Nacimientos mltiples aproximadamente del 15%.
Preparados y vas de administracin
hMG : (menotropina) Humegon- Pergonal BS 1000-
HMG Massone. 75/75UI de LH y FSH- Inyeccin IM
pFSH : (FSH altamente purificada) Metrodine HP- In-
yeccin SC
rFSH : (FSH recombinante) Gonal-F, Puregon de 50,
100, 150 U de FSH- Inyeccin SC MI
hCG : (gonadotrofina corinica humana) Profasi 5000 y
10.000- Pregnyl 5000.
Uso en induccin a la ovulacin
Existen numerosos esquemas de induccin con
gonadotrofinas. Es importante la experiencia del
mdico tratante en la seleccin del esquema,
disendolo a las necesidades de cada paciente
que posee una alteracin ovrica propia.
Si se harn procedimientos de baja complejidad,
el estmulo a realizar debe ser inferior al estmulo
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de procedimientos de alta complejidad, donde se
necesitan mayor nmero de ovocitos para fecun-
dar.
Uno de los esquemas para baja complejidad es el
mencionado anteriormente en la seccin dedica-
da al clomifeno, diseado por Frydman, de Fran-
cia. La valoracin de la ecografa transvaginal y
el dosaje de estradiol permitir la decisin de
indicar la administracin de hCG. Esta medica-
cin induce a la rotura folicular aproximadamente
36 horas despus de la inyeccin, por lo que
permite indicar el momento ptimo para las rela-
ciones sexuales una inseminacin.
En los procedimientos de alta complejidad se
aumentan las dosis de gonadotrofinas y se realiza
la denominada hiperestimulacin ovrica contro-
lada.
Habitualmente se inicia la estimulacin con un
anlogo de GnRH para la supresin hipofisaria.
Una vez demostrado el estado de hipogonadismo,
se inicia la estimulacin con dosis diarias a partir
del 1 2 da del ciclo. El esquema ms frecuen-
temente utilizado consiste en suministrar FSH 50
a 300 UI de maana y hMG de tarde en dosis de
150 UI los das que fueran necesarios hasta lo-
grar por lo menos un folculo de 18 mm con nive-
les de estradiol de aproximadamente 150 pg/ml
por folculo. El monitoreo con ecografa y estradiol
rpido se realiza desde el 7 da del ciclo hasta
lograr el desarrollo deseado. Aproximadamente
12-24 hs despus de la ltima inyeccin de hMG
se aplica 10.000 U de hCG, programando realizar
la aspiracin folicular aproximadamente 35 horas
despus.
Existen otros esquemas, utilizando exclusivamen-
te FSH (recombinante altamente purificada)
hasta lograr el desarrollo folicular deseado, y
entonces ser el momento ideal para la inyeccin
de hCG.
Cada paciente requerir un cuidadoso estudio
previo para decidir el esquema de induccin ms
apropiado a su estado hormonal y el permanente
inters y dedicacin del mdico tratante para
modificar el esquema de acuerdo a las respues-
tas que se puedan presentar.
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