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\ Leucotrienoc 4 Joshua M. Galanter y Stephen Lazarus

INTRODUCCION Y CASO .
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I
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I
/ . .. . 87?-878
I
Ag'onistas (3 adrenergicos . ... . ...... . ..... . .. . ...... 884
FISIOLOGIA DEL TONO DEL MUSCULO LISO Anticolinergicos ..... . ................. ......... ·... . 885
DE LA ViA RESPIRATORIA . . .... . . . ..... . .... ... . . .. 877 Metilxantinas e inhibidores de fosfodiesterasa . ... . .... 886
Fisiologia de Ia contracci6n del musculo lisa de Ia Magnesia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ........ . ...... 887
via respiratoria . . . . . . . . . . . . . . . .... . . . ..... 877 Agentes antinflamatorios ... . . . . . .. . ..... ... . ... . ...... 887
Funci6n inmunitaria en Ia via respiratoria . . . . . . . ... 879 Corticoesteroides. .................. . ..... . ..... . ... 887
FISIOPATOLOGiA DEL ASMA . . . .... ... . . .. . . . 879 Cromolinas ................ . .......... . ............ 888
Asma como enfermedad broncoconstrictora .... .. ....... 881 Agentes modificadores de Ia vfa de los leucotrienos . . .. 888
Asma como enfermedad inflamatoria ............ . .. . ... 881 Anticuerpos anti-lgE . ..... . ..... . ........... . ....... 889
Celulas TH2 y el origen del asma. . . . . . . . . . .... 881 Administraci6n del fiirmaco.... . . ...... . .. . . ......... 889
Celulas plasmatic as, lgE, mastocitos y leucotrienos . . .. 882 Manejo clinico del asma. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. .. 889
Eosin6filos. . . . 882 CONCLUSION Y DIRECTRICES A FUTURO . . . . . . .... . .. 889
GRUPOS Y EFECTOS FARMACOLOGICOS . . ... 882 Lecturas recomendadas .... . . . . . . . . . . . . .... .891
Broncodiladores .. . .... . . . ..... . .. . .... 884

I INTRODUCCUJN de los broncodilatadores y de los agentes antinfiamat01ios de Ia

El asma es una enfermedad cr6nica caracterizada por infiama-
ci6n de las vias respiratorias y constricci6n exagerada del mus-
culo liso de la vfa respiratoria. Los sintomas incluyen disnea y
sibilancias, asi como producci6n de moco y tos, en particular por
la noche. El asma es una enfermedad pulmonar tanto obstructiva
como infiamatoria; el componente obstructivo se caracteriza por
broncoconstricci6n, mient:ras que el componente infiamatorio es
edema importante de Ia via respiratoria, hiperplasia de las ce-
lulas caliciformes, secreci6n de moco, infiltraci6n y liberaci6n
de citocinas por celulas inmunitarias e infiamatorias. Aunque la
obstrucci6n de Ia vfa respiratoria por lo general es reversible
durante los ataques agudos, la enfermedad puede causar remo-
delaci6n de la via respiratoria y deterioro permanente de Ia fun-
cion pulmonar.
Los medicamentos empleados para el manejo del asma fun-
cionan en una de dos formas: relajando el musculo liso bran-
quia! o previniendo y reduciendo la infiamaci6n. Este capitulo
aborda el asma tanto como una enfermedad broncoconstrictora
como infiamatoria. Tras discutir el control fisiol6gico del tono
bronquial y la funci6n de las vias inmunitarias en la via respi-
ratoria, el capitulo se concentra en la fisiopatologfa del asma.
Se discuten los tratarnientos actuates, incluida Ia farmacologia
via respiratoria.
I FISIOLOGiA DEL TONO DEL MUSCULO
LISO DE LA ViA RESPIRATORIA
V FUNCION INMUNITARIA
El asma incluye una disfunci6n de las vias que regulan tanto el
tono del musculo liso como de la funci6n inmunitaria de las vias
respiratorias. Por ello es importante revisar la fisiologia normal
de estos sistemas antes de discutir la fisiopatologia del asma.
Fisiologia de Ia contracci6n del musculo liso
de Ia via respiratoria
Como se mencion6 en el capitulo 9, las respuestas involuntarias
del musculo liso son reguladas por el sistema nervioso aut6-
nomo. En la via respiratoria, el tono simpatico (adrenergico)
causa broncodilataci6n y el tono parasimpatico (colinergico)
causa broncoconstricci6n. El tono del musculo liso bronquial
tambien es regulado por fibras no adrenergicas, no colinergicas
(NANC) que inervan al arbol respiratorio.
La inervaci6n simpatica del pulm6n esta concentrada
sobre todo en los vasos sanguineos pulmonares y las glandulas

877

ERRNVPHGLFRVRUJ
878 PRINCIPIOS DE LA INFLAMACION Y FARMACOLOG[A INMUNITARIA
WY es un hombre de 51 af10s con larga
historia de asma y alergias, diagnosti-
cado desde los seis afios de edad. Su
asma ha sido manejada con exito par
afios con un regimen de fluticasona in-
halada (un corticoesteroide) dos veces
al dia, y salbutamol (un agonista f3 adrenergico) en
caso de presentar disnea o sibilancias. A lo largo del
afio previa el Sr.Y not6 empeoramiento de los sinto-
mas y mayor frecuencia de los ataques de asma. Ha
tenido disnea, sibilancias y sensaci6n de opresi6n
toracica cuando corre para tamar el autobus. Tam-
bien ha desarrollado tos, sabre todo par Ia neche, y
ha recurrido al salbutamol varias veces al dia.
Un nublado y caluroso dia de verano, el paciente
desarrolla tos importante, sibilancias y disnea en
repose. Toma dos disparos del inhalador de salbu-
tamol, lo cual le da una minima mejeria. Llama a su
medico, pero le cuesta trabajo emitir oraciones com-
pletas. Su medico le recomienda ir de inmediato al
sevicio de Urgencias.
Se le administra de inmediato salbutamol en
nebulizaciones, as[ como una gran dosis de me-
tilprednisolona intravenosa (un corticoesteroide).
Aunque ahara se siente mas c6modo, sigue sin-
tiendo "opresi6n en el pecho" y tiene ruidos respi-
ratorios ausentes al examen fisico. Par fortuna, con
dosis subsecuentes de salbutamol nebulizado y tra-
tamiento con ipratropio inhalado (un farmaco anti-
colinergico), el Sr. Y comienza a sentirse mejor en el
transcurso de las horas siguientes. Es hospitalizado
par dos dias y enviado a casa con esquema de re-
ducci6n de prednisona, un corticoesteroide oral.
En Ia cita de seguimiento con su neum61ogo, al
Sr. Y le preocupa que su asma ha empeorado en
forma significativa. lncluso, aunque ha pasado el
evento agudo, sigue teniendo sintomas frecuentes,
submucosas. Hay poca inervaci6n simpatica directa en el mus-
culo lisa bronquial. Sin embargo, las celulas del musculo lisa
de la vfa respiratoria expresan receptores 13 2-adrenergicos (y
en menor medida, receptores [3 1-adrenergicos) que responden
a las catecolaminas circulantes. Los receptores f3radrenergi-
cos son activados por la adrenalina, que es secretada por la
medula adrenal y causa broncodilataci6n. La epinefrina ex6-
gena fue uno de los primeros tratamientos farmacol6gicos del
asma y estuvo disponible hasta hace poco en algunas formu-
laciones de venta libre. Hoy se consideran de primera lfnea
los agonistas f3radrenergicos mas nuevas y selectivos, como
el salbutamol, utilizado por el Sr. Y para el manejo agudo de
sfntomas asmaticos.
El nervio vago brinda la inervaci6n parasimpatica a los pul-
mones. Las celulas de musculo lisa de la vfa respiratoria ex-
presan receptores muscarinicos, en particular del subtipo M 3
excitatorios. Las neuronas posganglionares parasimpaticas
liberan acetilcolina, que estimula dichos receptores e induce
broncoconstricci6n. Las neuronas parasimpaticas son las mas
importantes para mantener el tono del musculo lisa en la vfa
respiratoria, y los agentes anticolinergicos pueden causar bran-
ERRNVPHGLFRVRUJ
y su examen fisico y pruebas de funci6n pulmonar
estan significativamente afectados. Su neum61ogo
cementa con el sabre el apego al tratamiento y Ia
forma adecuada de usar los inhaladores, incluido un
espaciador con el inhalador de fluticasona y Ia ne-
cesidad de enjuagar su boca tras su em plea. El neu-
m61ogo tam bien au menta Ia intensidad del regimen
de farmacos agregando salmeterol, un [3-agonista de
larga duraci6n, as[ como montelukast, un antago-
nista del receptor de cisteinil leucotrieno.
Tres meses mas tarde, el Sr. Y reporta que sus
sintomas basales han mejorado pero que en el in-
tervale ha tenido una exacerbaci6n de asma que re-
quiri6 manejo con prednisona. Ya que el asma aun
no se encuentra bajo control adecuado y sus estu-
dios de laboratorio muestran un nivel elevado de
lgE, el medico le recomienda que inicie omalizumab,
un anticuerpo monoclonal anti-lgE. Ahara el Sr.Y re-
cibe inyecciones dos veces al mes con omalizumab
y ha tenido solo una exacerbaci6n leve de asma en
seis meses desde que lleva este tratamiento.
Preguntas
1. i,Por que desarrollo asma el Sr. Y?
2. i,Por que su tratamiento inicial incluy6 un corticoes-
teroide inhalado (fluticasona) dos veces al dia, y un
agonista [3-adrenergico (salbutamol) solo par raz6n
necesaria?
· 3. i,Por que fue preferible mantener al Sr. Y en un regi-
men de mantenimiento de corticoesteroide inhalado
(fluticasona) en Iugar de uno sistemico? i,Por que fue
necesario administrar corticoesteroides sistemicos
(metilprednisolona IV y prednisona oral) para tratar
sus exacerbaciones de asma?
4. i,C6mo es que el omalizumab, un anticuerpo monoclo-
nal anti-lgE, previene las exacerbaciones de asma?
correlajaci6n. Estos agentes se utilizan sabre todo en el manejo
de la enfermedad pulmonar obstructiva cr6nica (vease recuadro
48-1 ), pero tambien pueden emplearse en exacerbaciones agu-
das de asma (como fue el caso del Sr. Y) o cuando los agonistas
adrenergicos estan contraindicados.
Las fibras NANC de la vfa respiratoria se encuentran prin-
cipalmente bajo control parasimpatico. Estas fibras pueden ser
estimulantes (que causan broncoconstricci6n) o inhibitorias
(que causan broncodilataci6n). Las fibras NANC no liberan
noradrenalina ni acetilcolina, sino en su Iugar liberan neuro-
peptidos. Los peptidos broncoconstrictores liberados par las
fibras NANC incluyen neurocinina A, peptido relacionado al
gen de calcitonina, sustancia P, bradicinina, taquicinina y neu-
ropeptido V; un peptido broncodilatador, e1 peptido intestinal va-
soactivo (PIV), tambien es liberado por las fibras NANC, como
el gasotransmisor broncodilatador 6xido nitrico (ON). Aunque
aun no se han desarrollado agentes farmacol6gicos para apro-
vechar el sistema NANC, el 6xido nftrico es un marcador de
la intensidad de la infiamaci6n de la vfa respiratoria, y se han
empleado mediciones de ON para evaluar la gravedad del asma
y asf titular el manejo.

RECUADRO 48-1 Farmacologfa de Ia enfermedad pulmonar obstructiva cr6nica
La enfermedad pulmonar obstructiva cr6nica (EPOC) describe un
espectro de trastornos que generan una enfermedad pulmonar. A
diferencia del asma, par lo general Ia EPOC no es reversible . La
EPOC es causada par una respuesta inflamatoria anormal a una
agresi6n ambiental. En 90% de los casas dicha agresi6n a los
pulmones es par humo de tabaco. Desde el punta de vista clinico,
Ia EPOC se divide en dos enfermedades que a menudo se sobre-
ponen: enfisema y bronquitis cr6nica. El enfisema pulmonar se
refiere al crecimiento alveolar causado par destrucci6n de las
paredes alveolares y perdida del rebate elastica pulmonar, mien-
tras que Ia bronquitis cr6nica es un diagn6stico clinico que se
establece con base en tos cr6nica par tres o mas meses durante
dos afios consecutivos.
Como se mencion6, Ia EPOC es causada par una respuesta
a normal a Ia inhalaci6n de humo de tabaco u otros a gentes taxi-
cos. A diferencia del asma, donde los linfocitos T CD4+, linfocitos
B, mastocitos y eosin6filos son las principales celulas inflama-
torias, Ia respuesta .inflamatoria al humo de tabaco es sabre
todo neutr6fila y monocitica. El humo de tabaco estimula a los
macr6fagos alveolares residentes para producir quimosinas que
atraen neutr6filos. Estos neutr6filos y los macr6fagos residentes
liberan proteinasas, en particular metaloproteinasas de matriz,
las cuales degradan Ia elastina, que aporta Ia capacidad elas-
tica al alveolo, asi como otras proteinas que componen Ia matriz
que da soporte al parenquima pulmonar. Luego ocurre Ia muerte
celular debido a Ia union anormal de las celulas alveolares a Ia
matriz degradada y a las acciones toxic as de las celulas inflama-
torias y a Ia agresi6n ambiental. El resultado es que los alveolos
se degradan y coalescen, dando pie al crecimiento caracteristico
de los espacios aereos tipico del enfisema . Tam bien hay mayor
secreci6n de maca y fibrosis, aunque los mecanismos que expli-
can estos fen6menos no han sido bien caracterizados.
Si bien es tentador pensar que Ia inflamaci6n par EPOC puede
contenerse empleando corticoesteroides inhalados, desafortu-
nadamente son de beneficia limitado en esta enfermedad. Tal
ausencia de eficacia puede derivar del hecho que las celulas
inflamatorias responsables de Ia EPOC son macr6fagos y neu-
Funci6n inmun itaria en Ia via respiratoria
Como se describi6 en el capitulo 42, los linfocitos T juegan
un papel clave en el control de Ia respuesta inmunitaria. Los
linfocitos T se clasifican en celulas Tc (citot6xicas) CD8 +, que
son mediadoras de Ia inmunidad celular adaptativa, y celulas
TH(coperadoras) CD4 +, que regulan las respuestas inmunitarias
adaptativas. Las celulas T Hse subclasifican en celulas TH1 y TH2
de acuerdo con las citocinas que producen. Las celulas T H1, que
producen principalmente interferon-!', ll-2 y FNT-a, favorecen
una respuesta celular inmunitaria que involucra linfocitos T. En
tanto, las celulas TH2 producen ll-4, ll-5, ll-6, ll-9, ll-10 e ll-13,
y favorecen una respuesta inniunitaria humoral que involucra
producci6n de anticuerpos por las celulas B. Ya que las citoci-
nas producidas porlas celulas TH1 y TH2 activadas se inhiben
mutuamente, cualquier estfmulo inmunitario trae una u ot:ra res-
puesta (fig. 48-1).
Todas las personas inhalan continuamente aeroa!ergenos
ambientales como p6lenes, pelo de animales, <1caros del polvo
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capitulo 48 Farmacologfa integrada de Ia inflamaci6n: asma 879
tr6filos, que responden menos que los linfocitos y eosin6filos a
las acciones de los corticoesteroides. Ademas, Ia actividad de
Ia deacetilasa de histonas esta alterada en Ia EPOC, asi que Ia
inhibici6n de los factores de transcripci6n proinflamatorios es
limitada . Algunos estudios han examinado los efectos de los cor-
ticoesteroides inhalados en Ia fun cion pulmonar de Ia EPOC, pero
ninguno ha encontrado un beneficia estadisticamente significa-
tivo. Sin embargo, se sabe que los corticoesteroides inhalados
reducen Ia frecuencia y gravedad de las exacerbaciones de Ia
EPOC. Par tanto, aunque los corticoesteroides no son recomen-
dados en forma rutin aria para el tratamiento de Ia EPOC, pueden
estar indicados en pacientes que desarrollan exacerbaciones
frecuentes y graves. II
Ya que los cisteinilleucotrienos, mastocitos e lgE no tienen
papel en Ia fisiopatologia de Ia EPOC, los tratamientos especifi-
cos de asma que se dirigen a estas vias no son de utilidad en Ia
EPOC. Es interesante que, si bien elleucotrieno 8 4 (LTB 4) es un
potente factor quimiotactico para los neutr6filos, los estudios
clinicos con antagonistas de LTB 4 no han demostrado benefi-
cios.
Los broncodilatadores brindan solo una mejoria modesta en
el flujo aereo en pacientes con EPOC. Sin embargo, incluso esta
pequefia mejoria puede disminuir en forma significativa los sinto-
mas en pacientes con EPOC, sabre to do aquellos cuyos pulmones
estan hiperinflados. El asma se caracteriza par ataques agudos,
mientras que Ia mayoria de los pacientes con EPOC muestran
disnea cr6nica que empeora con el esfuerzo. Par tanto, los trata-
mientos "de rescate" y acci6n corta son me nos benefic as que los
farmacos de larga acci6n en EPOC. Tanto los agonistas [3-adre-
nergicos como los anticolinergicos inhalados causan broncodi-
lataci6n en EPOC; sin embargo, muchos pacientes tienen a su vez
enfermedad arterial corona ria, de forma que los agentes anticoli-
nergicos pueden ser mejor opci6n en estos individuos. Existe evi-
dencia de que los efectos broncodilatadores de los [3-agonistas
y agentes anticolinergicos (y teofilina) son aditivos; par ende, los
pacientes con EPOC grave pueden beneficiarse de tratamientos
combinadas como formoterol y tiotropio. •
y muchos otros antigenos. Estos alergenos son fagocitados por
las celulas presentadoras de antfgenos que recubren las vfas res-
piratorias. Los antfgenos son reconocidos como extrafios por las
celulas THy generan una respuesta TH1 de baja intensidad me-
diada sobre todo por interfer6n--y, asf como una baja respuesta
de anticuerpos IgG. Sin embargo, en el asma a menudo predo-
mina una respuesta T H2 exagerada, que produce infiamaci6n e
hipeneactividad bronquial (fig. 48-1).
I FISIOPATOLOGiA DEL ASMA
El asma es una enfermedad compleja caracterizada por infiama-
ci6n de !a vfa respiratoria, hiperreactividad del musculo liso de
esta misma y broncoconstricci6n sintomatica. Ya que la carac-
terfstica clfnica mas notable del asma es la broncoconstricci6n,
una forma simplista de comprender la enfermedad se concentra
en la contracci6n del musculo liso de la via respiratoria. No
obstante, en su nivel mas basico el asma es una enfermedad
infiamatoria de la via respiratoria, y el tratamiento de la infia-
 c:q
880 PRINCIPIOS DE LA INFLAMAC ION Y FARMACOLOG[A INMUNITARIA

Via respiratoria o 0
i fAiergeno

0 0
Epitelio de 0 oO .0 0 0 0 0 0
Ia via respiratoria 0 0
0 0
0

Celula
caliciforme Celula T
0 virgen
Celula presentadora de antigeno

Linfocito TH2
r;)
~~
CD4

Linfocito TH1
activado activado

CitocinasrH2
(IL-4, IL-5, IL-6, IFN-y~
IL-9, IL-10, IL-13)

J
~ Mecanismos
\2) independientes
de Ia celula Respuesta
Eosin6filo Celula plasmatica inflamatoria lgG de bajo
(MBP, ECP, Mastocito (lgE) (IL-13) nivel (respuesta Macr6fago
leucotrienos, (histamina, fisiol6gica)

J
citocinas) leucotrienos,
citocinas) Respuesta
H1 de bajo

I el (respuesta
ol6gica)

Glandula
Hiperplasia
de celulas
caliciformes
Epitelio
Fibrosis
subepitelial
Cartilage

Hiperplasia y/o Musculo liso

hipertrofia del
musculo liso Asma Via respiratoria normal
(sin asma)

FIGURA 48-1. Origenes de Ia respuesta inmunitaria asmatica. En personas no at6picas, los antigenos derivados de alergenos son presentados por celulas
dendriticas presentadoras de antigenos para generar una respuesta fisiol6gica TH1 de bajo nivel. Esa respuesta no causa inflamaci6n de Ia via respiratoria
o broncoconstricci6n (lado derecho). El interfer6n--y, producido por los linfocitos TH1 activados, inhibe Ia respuesta TH2. En personas susceptibles a asma,
los antigenos derivados de los alergenos que son presentados a las celulas T CD4+ causan que dichas celulas se diferencien en linfocitos TH2 activados,
lo.s cuales liberan citocinas que reclutan otras celulas inflamatorias, incluidos eosin6filos, mastocitos y celulas B productoras de lgE. Juntas, estas celulas
producen una respuesta inflamatoria en Ia via respiratoria. Las celulas TH2 activadas tambien inducen directamente una respuesta asmatica, en parte
mediante Ia liberaci6n de IL-13. El resultado neto (hiperreactividad de Ia via respiratoria, producci6n de moco por las celulas caliciformes, edema de Ia via
respiratoria, fibrosis subepitelial y bronconstricci6n) constituye Ia respuesta asmatica (lado izquierdo).

ERRNVPHGLFRVRUJ

maci6n subyacente es crucial para mantener Ia funci6n normal
de esta via. Por tanto, como se detalla a continuaci6n, el manejo
del asma emplea farmacos tanto broncodilatadores como antin-
flamatorios.
Asma como enfermedad
broncoconstrictora
La propensi6n de las vias respiratorias de los pacientes asmati-
cos a contraerse en respuesta a una amplia variedad de estimu-
los, incluidos alergenos, irritantes ambientales, ejercicio, aire
frio e infecciones, se llama hiperreactividad. Dos caracterfsticas
de Ia hipeneactividad de Ia via respiratoria separan Ia respuesta
a los estimulos en el paciente asmatico de Ia respuesta no asma-
tica: hipersensibilidad e hiperreactividad. La hipersensibilidad
describe una respuesta normal a niveles anormalmente bajos de
estfmulo (p. ej. , las vias respiratorias de los pacientes con asma
se contraen ante estimulos que no generarfan respuesta en sujetos
sanos). La hiperreactividad describe una respuesta exagerada a
niveles normales de estfmulos (es decir, la vfa respiratoria en
el paciente asmatico responde de manera muy vigorosa). En Ia
figura 48-2, la hipersensibilidad describe un desplazamiento de
Ia curva estfmulo-respuesta a Ia izquierda, mientras que la hipe-
neactividad ex plica un desplazamiento hacia arriba. En general,
Ia respuesta a los estimulos en el paciente asmatico representa Ia
combinaci6n de hipersensibilidad e hipeneactividad.
Las causas de hiperreactividad de Ia via respiratoria en asma
no han sido comprendidas del todo. La respuesta hiperreactiva
puede ser explicada por alteraciones en Ia masa del musculo liso
de Ia via respiratoria debido a su mayor tamafio (hipertrofia) y
numero (hiperplasia) de los miocitos que ocmTe en respuesta
a Ia inflamaci6n (fig. 48-1 ). La respuesta de hipersensibilidad
es debida a alteraciones en el acoplamiento de excitaci6n-con-
tracci6n del musculo liso. Los posibles mecanismos de acopla-
miento alterado en el asma incluyen mayor reactividad en la
liberaci6n de calcio intracelular mediada por canales, mayor
sensibilizaci6n al calcio y cambios en Ia expresi6n de canales
i6nicos, receptores y segundos mensajeros.
Respuesta asmatica
(hiperreactividad)
Hiperreactividad
Respuesta normal
Estimulo (p. ej., metacolina)
FIGURA 48-2. Hiperreactividad de Ia via respiratoria en asma. Las per-
sonas sin asma tienen una respuesta de bajo nivel ante altas exposiciones
de un estfmulo que genera leve contracci6n del musculo liso (respuesta
normall. Las vias respiratorias de un paciente con asma manifiestan con-
tracci6n exagerada del musculo liso (broncoconstricci6nl a dosis bajas de
estfmulos (hiperreactividadl. Los dos componentes de Ia hiperrespuesta son
Ia hipersensibilidad (respuesta normal ante una dosis anormalmente baja
de un estfmulol e hiperreactividad (respuesta exagerada a dosis normales
de estfmulosl.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capitulo 48 Farmacologia integrada de Ia inflamaci6n: asma 881
Asma como enfermedad inflamatoria
Aunque los principales sfntomas (sibilancias y disnea) de Ia
mayoria de los pacientes asmaticos se deben a broncocons-
tricci6n, Ia causa de base es una inflamaci6n alergica de la via
respiratoria. En el estudio histol6gico, el proceso inftamatorio
es visible como edema de Ia via respiratoria, hiperplasia de las
celulas caliciformes, fibrosis subepitelial, hipersecreci6n de
moco e infiltraci6n por una variedad de celulas inflamatorias,
incluidas linfocitos T H2, celulas presentadoras de antigenos,
celulas plasmaticas, mastocitos, neutr6filos y eosin6filos (fig.
48-1). La inftamaci6n de Ia via respiratoria puede causar tos
cr6nica en personas con asma, incluso en quienes no desarro-
llan broncoconstricci6n sintomatica (este diagn6stico se conoce
como variante de asma con tos). Muchos mediadores inflama-
torios y citocinas controlan Ia inteuelaci6n entre las distintas
celulas inmunitarias. Los medicamentos antinflamatorios, en
especial corticoesteroides, son Ia base en Ia farmacoterapia del
asma. Conforme se dilucida mejor Ia compleja fisiopatologfa
del asma, se desarrollan tratarnientos dirigidos que bloquean vias
inftamatorias especificas.
Celu/as TH2 y e/ origen del asma
Aunque las causas exactas del asma no se entienden del todo,
una teorfa sugiere que, como otras enfermedades a!ergicas, es
resultado de un desequilibrio que favorece a los linfocitos TH2
sobre los THl. Los linfocitos T H2 contribuyen al asma mediante
tres mecanismos: 1) en pacientes con una predisposici6n here-
ditaria a Ia atopia (del gtiego que significa "fuera de Iugar"),
un alergeno puede desencadenar una respuesta de hipersensi-
blidad tipo I. En sujetos no at6picos, un alergeno es fagocitado
por las celulas presentadoras de antigenos, lo que estimula una
respuesta T H1 de bajo nivel y Ia producci6n de cantidades ade-
cuadas de anticuerpos lgG dirigidos contra el alergeno . En per-
sonas at6picas, el mismo alergeno induce una fuerte respuesta
T H2 mediada por Ia liberaci6n de IL-4, que induce a las celu-
las B a producir cantidades exageradas de anticuerpos IgE di-
rigidos contra el alergeno (fig. 48-1). Los anticuerpos IgE se
unen a receptores IgE de alta afinidad en los mastocitos, y Ia
union cruzada subsecuente de los receptores IgE al volver a ex-
ponerse al alergeno causa desgranulaci6n de los mastocitos y
desencadena una reacci6n alergica (fig. 48-2; vease adelante);
2) las celulas TH2 pueden inducir en forma directa una reacci6n
de hipersensibilidad tipo IV mediante Ia producci6n de IL-13 (y
en menor medida, IL-4). En Ia vfa respiratoria, Ia IL-13 causa
hiperplasia de la celula caliciforme, mayor producci6n de moco
e hiperplasia e/o hipertrofia del musculo liso. La IL-13 tambien
estimula a las celulas B para producir lgE (fig. 48-1); 3) los lin-
focitos T H2 reclutan eosinofilos mediante la producci6n de IL-5,
asi como FEC-GM e IL-4. Estas citocinas (sobre todo IL-5) in-
ducen Ia proliferaci6n de los eosin6filos y su liberaci6n de Ia
medula 6sea, y promueven Ia supervivencia de los eosin6filos
en Ia circulaci6n y tejidos. Como muchos pacientes con asma,
el Sr. Y tenia un alto nivel de eosin6filos circulantes y niveles
elevados de lgE serica.
,;,Que causa el desequilibrio entre los linfocitos TH1 y TH2
en los pacientes con asma? Aunque las razones exactas siguen
sin ser conocidas del todo, quiza involucren efectos ambientales
sobre individuos geneticamente susceptibles. Los esttidios epi-
demiol6gicos han encontrado que Ia exposici6n a tuberculosis
y virus como sarampi6n y hepatitis A protege contra el desarro-
llo de asma. Tener hermanos mayores y/o el contacto con otros
nifios mediante la asistencia a guarderfas (ambas asociadas a
mayor exposici6n a agentes infecciosos) tambien se relaciona
882 PRINCIPIOS DE LA INFLAMACION Y FARMACOLOGfA INMUNITARIA
con una menor incidencia de asma. Vivir en un entorno rural
(donde hay contacto sustancial con endotoxinas bacterianas)
es otro factor protector. Una teoria importante sugiere que el
"estilo de vida occidental" -que incluye menor exposicion a
edad temprana a microbios que generan respuestas de linfocitos
THI- contribuye al desanollo de asma y otras enfermedades
alergicas en personas susceptibles. Aunque esta "hipotesis de
Ia higiene" es probablemente demasiado simplista para explicar
los orfgenes de una enfermedad tan compleja como el asma, es
un modelo Uti! para pensar sobre ella y una posible explicacion
para el incremento dramatico en su incidencia en el hemisfe-
rio occidental. Es imposible saber con exactitud que causo el
asma del Sr. Y; sin embargo, el hecho de tener rinitis ahSrgica
y niveles elevados de IgE sugiere una predisposicion atopica
desencadenada por alergenos ambientales.
Ct#u/as plasmaticas, lgE, mastocitos
y leucotrienos
Como se menciono, una respuesta de hipersensibilidad tipo I
mediada por IgE es un mecanismo por el cual los alergenos
causan las manifestaciones patologicas y clfnicas del asma (fig.
48-3) . La respuesta alergica inicia cuando una celula dendrftica
fagocita un alergeno inhalado. La celula dendrftica presenta el
alergeno procesado a las celulas T H2 y las activa. La celula T H2
se une a y activa los linfocitos B mediante el CD40 en !a su-
perficie de estos. Las celulas T H2 activadas tambien producen
IL-4 e IL-13 , que inducen Ia transformaci6n de las celulas Ben
celulas plasmaticas productoras de IgE, Ia cual circula breve-
mente en el torrente sanguineo antes de unirse a los receptores
de lgE de alta afinidad (FcERI) sobre los mastocitos. AI volver
a exponerse, el alergeno se une en forma tanto directa como
cruzada a los complejos IgE-FceRI, activando asi al mastocito.
El mastocito activado se desgranula y Iibera sus mediadores in-
flamatorios preformados. Estas moleculas incluyen histamina,
enzimas proteolfticas y algunas citocinas (como el factor acti-
vador de plaquetas). El mastocito activado tambien Iibera acido
araquid6nico a partir de su membrana plasmatica y produce leu-
cotrienos y prostaglandina 0 2 (fig. 48-4 ).
En su forma aguda, !a desgranulacion de los mastocitos pro-
duce broncoconstricci6n e inflamacion de Ia via respiratoria. La
histamina liberada por los mastocitos promueve fuga capilar, y
despues edema de Ia via respiratoria. Los mastocitos tambien
liberan leucotrieno C4 (LTC4) , que es convertido subsecuente-
mente en LTD4 y LTE4 (vease cap. 43). Estos tres leucotrienos,
llamados cisteinil leucotrienos, son fundamentales en Ia fisio-
patologia del asma, ya que inducen broncoconstriccion notable.
El leucotrieno D4 es 1 000 veces mas potente que La histamina
en cuanto a producir broncoconstricci6n. Los leucotrienos
tambien causan hipersecrecion de moco, fuga capilar y edema
vasogenico, asi como reclutamiento de celulas inflamatorias
adicionales . El efecto de los leucotrienos, si bien es de inicio
Iento, es mas poderoso y sostenido que el de los mediadores
preformados. Debido a su efecto inflamatorio retrasado pero
potente, los leucotrienos fueron llamados sustancias de anafi-
laxia de reacci6n lenta (SARL), antes que sus estructuras verda-
deras fueran identificadas.
Los mastocitos reclutan otras celulas inflamatorias mediante
Ia liberacion de citocinas. Esto provoca una reaccion lenta que se
desarrolla de 4 a 6 horas tras Ia ex posicion al alergeno (fig. 48-3) .
Los mastocitos tambien liberan triptasa, una proteasa que activa
a los receptores de las celulas epiteliales y endoteliales, incluida
Ia expresion de moleculas de adhesion que atraen eosinofilos y
basofilos. La triptasa tambien es un mitogeno del musculo liso,
ERRNVPHGLFRVRUJ
que causa hiperplasia de las celulas del musculo liso de Ia vfa
respiratoria y contlibuye a Ia hiperreactividad de esta ultima. La
produccion de IL-l, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, FEC-GM, interfe-
ron--y y FNT-a por los mastocitos contribuye a Ia inflamaci6n
cronica y a Ia reaccion asmatica cronica. Por ultimo, los masto-
citos liberan proteasas y proteoglucanos que funcionan sobre las
estructuras de soporte de !a via respiratoria para producir en esta
cambios cronicos (tambien llamados remodelamiento de Ia via
respiratoria). A diferencia del componente reversible de bron-
coconstriccion que caracteriza Ia reaccion asmatica aguda, el re-
modelamiento de !a vfa respiratoria inducido porIa inflamaci6n
cronica puede causar dafio irreversible a Ia funcion pulmonar.
Eosin6filos
El principal papel fisiologico de los eosinofilos es defender
contra infecciones por parasitos. Los eosinofilos se originan en
Ia medula osea y son estimulados por IL-4, IL-5 y FEC-GM
producidos por los linfocitos T H2 y mastocitos. Los eosinofilos
migran de Ia corriente sanguinea mediante Ia union a molecu-
las de adhesion especfficas, sobre todo VCAM-1 (por sus siglas
en ingles), asi viajan mediante gradientes de quimosinas a los
sitios de inflamacion y, una vez reclutados a Ia via respirato-
ria, tienen un papel complejo y multifuncional en el asma. Los
eosinofilos activados segregan granulos citotoxicos que causan
dafio tisular local e inducen remodelamiento de Ia via respira-
toria, mediadores lipidicos y neuromoduladores que afectan el
to no de dicha via, asi como citocinas y quimiosinas que reclutan
otras celulas inflamatorias.
Los granulos toxicos de los eosinofilos contienen una gran
cantidad de proteinas cationicas que incluyen proteina basica
mayor (PBM), proteina cati6nica eosinofilica (PCE), peroxidasa
eosinofilica y neurotoxina derivada de los eosin6filos, que dafian
directamente al epitelio bronquial. Por ejemplo, !a PCE puede
romper Ia integridad de las membranas celulares blanco for-
mando poros selectivos de iones insensibles a voltaje, mientras
que Ia peroxidasa cataliza Ia produccion de especies altamente
reactivas de oxigeno que oxidan las proteinas celulares blanco
e inducen apoptosis. Los eosinofilos tambien producen metalo-
proteinasas de matriz que contribuyen al remodelamiento de !a
via respiratoria. Ademas, contribuyen en forma directa e indi-
recta a Ia hiperreactividad de la via respiratoria. La PBM y PCE
afectan a! tono del musculo liso e inducen hipeneactividad de
!a via respiratoria a! incrementar las concentraciones de calcio
intracelular e inhibir al subtipo inhibitorio de receptor muscarf-
nico M2, incrementando asi el tono vagal. Los cisteinil leuco-
trienos derivados de los eosinofilos y los neuropeptidos (como
!a sustancia P) aumentan !a vasodilatacion, permeabilidad vas-
cular, hipersecrecion de moco y contraccion del musculo liso de
Ia via respiratoria.
Por ultimo, los esinofilos son celulas inmunomoduladoras
que pueden amplificar Ia respuesta inmunitaria en el asma.
Tambien, regulan a Ia alza las moleculas de adhesion, y por
tanto reclutan otras celulas inflamatorias. De igual forma, son
celulas presentadoras de antigenos capaces de activar aun mas
a los linfocitos T.
I GRUPOS Y AGENTES FARMACOUJGICOS
Los agentes farmacologicos empleados para tratar el asma se
dividen en dos grandes categorias: sintomiiticos y controlado-
res (tambien llamados profilacticos). Esta distincion enfatiza su
uso clfnico y ayuda a los pacientes a comprender y apegarse al
regimen prescrito. Dicha clasificacion tam bien se relaciona con
 Capitulo 48 Farmacologia integrada de Ia inflamaci6n: asma 883

Epitelio de Ia
Via respiratoria 0 0 ° 0

0 0 0
via respiratoria

Molecula clase II
del CMH
lgE unida en
°

@
Celula forma cruzada
presentadora por el alergeno
de antigeno
Receptor lgE unida
de celula T a FcERI
/
Neutr6filos ( '\_

Factor liberador \ ""' ~gE IL-~ \

~=u~~~~;;~~·s, JL-4, IL-13 /

~~
IL-5
/ IL9 J IL-5

ECP
· .:_-: .._
~® ( ) ·. ·· ·
....-)L-? Celula plasmatica

-..::::::.:..- \_.':J . Histamina,

. ·· ..
Mastocito Eosinofilos ~ ..
\.___)--5
Neuropeptidos MBP, ECP,
leucotrienos,
citocinas

Reacci6n asmatica cr6nica

Reacci6n asmatica aguda
Broncoconstricci6n
Broncoconstricci6n
Edema vasogenico
Edema de Ia via.respiratoria
Hipersecreci6n de moco
Producci6n de moco
lnflamaci6n cr6nica
Remodelaci6n de Ia via
respiratoria

FIGURA 48-3. Respuesta ah!rgica en el asma. El asma produce respuestas inflamatorias agudas y cr6nicas en las vias respiratorias. Las celulas pre-
sentadoras de antigenos fagocitan y procesan los alergenos, presentando los antfgenos a las celulas T CD4+. Estas celulas se diferencian en linfocitos TH2
productores de citocinas. Las celulas TH2 activadas liberan IL-4, IL-13 e IL-5, las cuales reclutan celulas By eosin6filos. Las celulas B se diferencian en
celulas plasmatic as productoras de lgE, y esta se une a los receptores FceRI en Ia superficie de los mastocitos y las celulas presentadoras de .antfgenos.
AI volver a exponerse a un alergeno, Ia lgE unida a FceRI forma un enlace cruzado, esto induce al mastocito a desgranularse y liberar los mediadores
inflamatorios preformados y recien generados: histamina, cisteinil leucotrienos, factor activador de plaquetas y otras citocinas. Estas citocinas causan
inflamaci6n aguda de Ia via respiratoria y producen sintomas asmaticos agudos (una "crisis" o exacerbaci6n). En Ia etapa cr6nica, las celulas TH2 activadas
y los mastocitos producen IL-5 circulante que recluta eosin6filos, y las celulas TH2 liberan sustancias que estimulan a los mastocitos y a las neuronas
locales. Juntos, los mediadores inflamatorios y las enzimas catab61icas producidas por los eosin6filos, mastocitos y neuronas causan inflamaci6n cr6nica
y remodelaci6n de Ia via respiratoria.
El omalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el dominic de union FceRI de Ia lgE. AI impedir Ia union de Ia lgE al receptor lgE
(FceRI) sobre los mastocitos, se inhibe Ia desgranulaci6n de los mastocitos ante Ia exposici6n al alergeno y asi se modula Ia reacci6n asmatica. AI regular
a Ia baja el FceRI en las celulas presentadoras de antigenos, el omalizumab reduce el procesamiento y Ia presentaci6n de antfgenos a los linfocitos CD4+.
AI haber menos celulas T inmaduras inducidas por el alergeno a diferenciarse en linfocitos TH2, Ia reacci6n asmatica cr6n ica tambien disminuye.

el mecanismo de acci6n de los farmacos utilizados en el asma.
En general, los broncodilatadores, que alivian Ia broncocons-
tricci6n del m~isculo lisa, son utilizados como paliativos, y los
antinfiamatorios, que disminuyen Ia infiamaci6n de la vfa res-
piratoria, se usan como controladores. Tambien hay evidencia
de que algunos farmacos , como las metilxantinas, tienen efecto
broncodilator y antinflamatorio. Al inicio del caso clfnico (p.
878), el Sr. Y usaba fluticasona (un corticoesteroide inhalado)
como controlador, con salbutamol (un ~ 2 -agonista de corta ac-
ci6n) como paliativo.

ERRNVPHGLFRVRUJ
884 PRINCIPIOS DE LA INFLAMACION Y FARMACOLOGiA INMUNITARIA

Nucleo Citosol broncodilataci6n, mientras que Ia estimulaci6n parasimpatica

Prostaglandinas Acido acetilsalicilico
(mediada por los receptores muscarfnicos de acetilcolina) ge-

\~
nera broncoconstricci6n. Puesto que los simpaticomimeticos
Cicloxigenasa
~ PLA2
Ac1do araqwd6mco .___ __,:.___,
causan relajaci6n rapida del musculo liso de Ia vfa respirato-
ria, los agonistas 13z-adrenergicos son particularmente efectivos
\_ ~~~~~~na acttvadora de para aliviar los sfntomas agudos del asma. F
~1genasa (PAL)
t
5-l!poxigenasa ~ Zileuton Agonistas {3-adrenergicos p
fl
La estimulaci6n 13z-adrenergica relaja el musculo liso de Ia vfa I<
respiratoria y causa broncodilataci6n. Tanto los agentes sis- li
temicos como los aerosolizados que estimulan los receptores b
13z-adrenergicos son efectivos para el asma. Un tratamiento fl
antiguo consistfa en el empleo de epinefrina subcutanea, y a me- g
r
diados del siglo pasado se convirti6 en un medicamento inhalado
Ep6xido
hidrolasa que sigue disponible. El agonista adrenergico no selectivo efedrina
(neutr6filos, (Ma-Huang) ha sido empleado como remedio para el asma du-
monocitos)
rante siglos por Ia medicina tradicional china.
Espacio La epinefrina es un agonista adrenergico no selectivo que
extracelular
se une a los receptores adrenergicos a, 13Jo y 13 2 (vease cap. 11).
Leucotrieno C4
Aunque es un broncodilatador efectivo, Ia epinefrina tambien r
\
Leucotrieno D4
causa estimulaci6n cardfaca mediada por los receptores 13 1, que c
condiciona taquicardia, palpitaciones y potencialmente, arrit- e
/ Leu~trieno E4
mias, asf como vasoconstricci6n periferica mediante los recep-
tores a que causa hipertensi6n.

Montelukast _ _ j
(;;.:
~~
El isoproterenol tiene una relaci6n estructural con Ia epin-
efrina. Si bien esta ultima estimula tanto los receptores a como
13-adrenergicos, el isoproterenol estimula solamente los re-
ceptores 13. Asf, como estimula a los receptores 13 1 y 13 2, causa
Zafirlukast ~ ~~ tanto broncodilataci6n como estimulaci6n cardfaca, pero dado
.. . . ~.
que no estimula los receptores a, no produce vasoconstricci6n

'
~ periferica. El isoproterenol no es usado con frecuencia en Ia
Leucocito • Vfa respiratoria
• Contracci6n del musculo liso
_::~~- n· Migraci6n de eosin6filos
Edema de Ia v~
~ de 1960 fue atribuida al uso de dosis altas de isoproterenol en
FIGURA 48-4. Via delleucotrieno en el asma. Los leucotrienos se cuentan
entre los mas potentes bronconconstrictores conocidos y son mediadores
importantes en Ia inflamaci6n en Ia via respiratoria. Los medicamentos que
inhiben Ia producci6n de leucotrienos o Ia union al receptor de leucotrienos
tienen utilidad terapeutica en el asma. Los leucotrienos se forman cuando
el acido araquid6nico es liberado de Ia parte interna de Ia membrana plas-
matic a por acci6n de Ia fosfolipasa A2 (FLA2). El acido araquid6nico es
convertido en leucotrieno A4 por acci6n de Ia 5-lipoxigenasa, misma que
es activada porIa proteina activadora de Ia enzima 5-lipoxigenasa unida
a Ia membrana (PAL). Elleucotrieno A4es convertido en leucotrieno C4 por
acci6n de Ia leucotrieno C4sintetasa de mastocitos y eosin6filos, y elleuco-
trieno C4es transportado fuera de Ia celula, donde es convertido en leuco-
trieno 04y luego en leucotrieno E4; estos tres cisteinilleucotrienos se unen
a los receptores CisLT1 expresados en las celulas del musculo liso de Ia via
respiratoria, causando en esta broncoconstricci6n y edema. Elleucotrieno
A4es convertido a leucotrieno 84porIa ep6xido hidrolasa en los neutr6filos
y monocitos. Elleucotrieno 84 es transportado fuera de las celulas y se une a
los receptores 8LT1 expresados en los leucocitos, que producen quimiotaxis
y reclutamiento de leucocitos. La via de los leucotrienos puede ser inhibida
por zileuton, un inhibidor de Ia 5-lipoxigenasa, o por los antagonistas del
receptor de Ia CisLT1 montelukast y zafirlukast.
Broncodilatores
Los broncodilatadores funcionan sabre el tono del musculo liso
de Ia vfa respiratoria a! actuar sabre los receptores y vfas de
sefializaci6n del sistema nervioso. La activaci6n simpatica (me-
diada principalmente por receptores 13radrenergicos) produce
ERRNVPHGLFRVRUJ
actualidad debido a Ia disponibilidad de agentes mas selectivos
para los receptores 13 2 y a los potenciales efectos adversos car-
dfacos a dosis mayores que produce. De hecho, una epidemia
de muertes relacionadas con asma en Gran Bretafia a mediados
inhaladores, tal vez por el efecto combinado de Ia hipoxemia y
Ia estimulaci6n cardfaca por isoproterenol.
Los primeros farmacos que ofrecieron relativa selectividad
13 2 fueron Ia isoetarina y el metaproterenol, aunque ambos tie-
nen efectos moderados 13 1• Los farmacos mas nuevas terbuta-
lina, salbutamol , pirbuterol y bitolterol se unen a los receptores
13 2 con una fuerza de 200 a 400 mayor que a los receptores 13~o
y causan efectos cardfacos significativamente mas !eves que los
agonistas adrenergicos menos selectivos. El salbutamol fue el
primer farmaco 13 2 fuertemente selective en estar disponible en
forma inhalada, lo que redujo aun mas los efectos sistemicos.
Los agonistas 13 2 inhalados selectivos modernos permitieron
el manejo regular del asma con un perfil aceptable de efectos
adversos. No obstante, a dosis altas, ante todo si son tornados
vfa oral, incluso estos farmacos pueden causar estimulaci6n
cardfaca y taquicardia. Ademas, ya que los receptores 13 2 adre-
nergicos son expresados en el musculoesqueletico periferico,
Ia activaci6n de dichos receptores por los agentes 13 2 selectivos
puede causar temblores.
El salbutamol es una mezcla racemica de dos estereois6-
meros: R-salbutamol (o levalbuterol) y S-salbutamol. Elleval-
buterol, que esta disponible como enanti6mero puro, tiene una
union mas estrecha a los receptores 13 2 - y es mas selective para
13 2 • Por el contrario, el is6mero S induce hiperreactividad de
Ia vfa respiratoria en modelos animales, aunque en Ia practica
clfnica este efecto no ha sido significative. Si bien tanto el sal-
butamol racemico como el levalbuterol producen respuestas y

[3 2-agonista
FIGURA 48-5. Mecanismo de accion de los lh-agonistas y Ia
teofilina en el asma. En las celulas del musculo liso de Ia vfa res-
piratoria, Ia activaci6n de una protefna cinasa por AMPc causa
fosforilaci6n de varias protefnas intracelu lares, y por tanto, re-
lajaci6n del musculo liso y broncodilataci6n. Asf, cualquier tra-
tamiento que aumente el nivel de AMPc intracel ular causanl
broncodilataci6n. En Ia practica, esto se logra en una de dos
formas: aumentando Ia producci6n de AMPc o inhibiendo su de-
gradaci6n. Esta producci6n es estimulada porIa activaci6n de
receptores 13 2, mediada por agonistas 13 2, acoplados de protefna
G. La degradaci6n del AMPc es inhibida al inhibir a su vez Ia fos-
fodiesterasa mediada por teofilina.
perfiles de efectos adversos similares en Ia mayorfa de los pa-
cientes, un subgrupo de individuos puede ser mas sensible a los
efectos [3 1 del S-salbutamol y experimentar menos taquicardia y
palpitaciones cuando utilizan levalbuterol.
Los receptores f3 adrenergicos son acoplados a la protefna
G estimulante o G, (w?ase cap. 11). La subunidad a de la pro-
tefna G, activa Ia adenililciclasa, que cataliza la producci6n de
adenosfn monofosfato cfclico (AMPc). En el pulm6n, el AMPc
disminuye Ia concentraci6n intracelular de calcio y, mediante
la activaci6n de la protefna cinasa A, inactiva la cinasa de Ia
cadena ligera de la miosina y activa la fosforilasa de la cadena
ligera de miosina (fig. 48-5). Ademas, los [3 2-agonistas abren
canales de potasio activados por calcio de gran conductancia
(Kca) y por ende hiperpolarizan las celulas del musculo liso de
Ia vfa respiratoria. La combinaci6n de men or calcio intracelular,
mayor conductancia de la membrana al potasio y menos fosfo-
rilaci6n de Ia cadena ligera de la miosina causa relajaci6n del
musculo liso y broncodilataci6n.
Existe gran variabilidad en la respuesta clfnica de los pa-
cientes que utilizan [3 2-agonistas. Esta variabilidad puede ser
mediada en cierta medida por variantes geneticas en el recep-
tor f3Tadrenergico. Los investigadores que estudian el efecto
de polimorfismos de un solo nuch~otido (PSN) han encontrado
una variante genetica comun que se relaciona con mayor sus-
ceptibilidad a asma nocturna. Las personas homocigotas a esta
variante genetica que reciben dosis de salbutamol programa-
das con regularidad desarrollan un deterioro en su ftujo pico
espiratorio (una medida de broncoconstricci6n), mientras que
aquellos sin el polimorfismo desanollan mayores ftujos pico
con el uso programado de salbutamol. Aunque la farmacogene-
tica del receptor f3Tadrenergico es complicada y ha dado como
resultado relaciones inconsistentes, es poco probable que parte
de la variabilidad en Ia repuesta al farmaco sea resultado de
inftuencia genetica.
La mayorfa de los agonistas f3Tadrenergicos tienen un inicio
de acci6n n'ipido (15-30 min), un efecto pico a los 30-60 minu-
tos, y una duraci6n aproximada del efecto de 4-6 horas. Este
curso de acci6n del farmaco vuelve a los [3 2-agonistas buenos
candidatos para su uso como paliativos en asma (o inhalado-
res de rescate) durante los ataques agudos. Sin embargo, este
perfil tambien los vuelve malos candidatos para el control de
asma nocturna y para prevenci6n de ataques, aunque pueden ser
usados en forma profilactica antes de la exposici6n a un desen-
cadenante, como el ejercicio. Varios nuevos agentes, como el
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capitulo 48 Farmacolog fa integrada de Ia inflamaci6n: asma 885
Fosfodiesterasa
AM~MP
\ Teofilina
PK
\
Broncodilataci6n
formoterol (y su forma enanti6mericamente pura arformoterol,
aprobada solo para manejo de EPOC), salmeterol, vilanterol,
indacaterol y olodaterol (los ultimos tres aprobados solamente
para manejo de EPOC), tambien conocidos como f3-agonistas
de larga acci6n (BALA), fueron disefiados con cadenas de lado
lipofflico que resisten la degradaci6n. Por ello estos medica-
mentos tienen una duraci6n del efecto de 12-24 horas, que los
vuelve buenos candidatos para la prevenci6n de la broncocons-
tricci6n . Aunque el formoterol y el salmeterol son controlado-
res razonables del asma, no tratan la inftamaci6n subyacente.
De hecho, el uso regular de formoterol o salmeterol puede
tener relaci6n con una mayor mortalidad por asma. El meca-
nismo exacto de esta observaci6n es desconocido, aunque tal
vez ocurra porque los [3-agonistas de larga duraci6n pueden
mejorar los sfntomas cr6nicos del asma sin afectar el riesgo
subyacente de exacerbaci6n grave. Ya que los pacientes pueden
sentirse mejor utilizando los [3-agonistas de larga acci6n, reci-
ben dosis menores de corticoesteroides inhalados o incluso no
utilizarlos. Y como los corticoesteroides inhalados reducen el
riesgo de exacerbaci6n del asma (vease mas adelante), la dis-
minuci6n o suspensi6n de su uso puede colocar a los pacientes
en mayor riesgo de hospitalizaci6n por asma y ataque de asma
mortal. Por este motivo el comite revisor de la US Food and
Drug Administration (FDA) ha recomendado que el formoterol
y el salmeterol sean utilizados solamente en combinaci6n con
un corticoesteroide inhalado.
Puesto que el salmeterol tiene un inicio de acci6n mas Iento
que el salbutamol, no debe ser utilizado para crisis agudas de
asma. El formoterol sf tiene un inicio de acci6n rapido y puede
ser empleado como un inhalador de rescate, aunque en Estados
Unidos aun no ha sido aprobado para esta indicaci6n. Una estra-
tegia es combinar formoterol con un corticoesteroide inhalado
(budesonida) para su uso por raz6n necesaria en pacientes con
asma leve. Cada vez que el paciente usa esta combinaci6n, el
formoterol esta disponible para brindar alivio agudo de los sfn-
tomas, y tarp.bien recibe una dosis del corticoesteroide inhalado
para ayudar a controlar Ia inftamaci6n de base.
Anticolinergicos
Los anticolinergicos fueron los primeros farmacos utilizados
para tratar el asma en Ia medicina occidental. Desde 1896, Sted-
man, en Twetieth Century Practice of Modern Medical Science,
sugiri6 que los ataques de asma podfan ser tratados fumando
los "cigarrillos para asma" que contenfan estramonio extrafdo

886 PRINCIPIOS DE LA INFLAMACION Y FARMACOLOG[A INMUNITARIA
de !a planta Datura stramonium. Los ingredientes activos en el
estramonio eran los alcaloides anticolinergicos de la belladona.
A la fecha, las exacerbaciones de asma que no responden a los
~ragonistas inhalados o cuando los ~-agonistas estan contra-
indicados (como en cardiopatia isquemica o arritmias), pueden
ser tratadas con bromuro de ipratropio inhalado.
El bromuro de ipratropio es una sal de amonio cuaternaria
derivada de la atropina. Puesto que la atropina inhalada es alta-
mente absorbible en el epitelio respiratorio, causa muchos efec-
tos anticolinergicos sistemicos, incluidos taquicardia, nausea,
boca seca, estrefiimiento y retencion urinaria. A diferencia de
la atropina, el ipratropio no es absorbido en forma significa-
tiva, y dichos efectos sistemicos adversos son minimizados.
No obstante, el ipratropio inhalado puede causar boca seca e
intolerancia gastrointestinal mediante su deposito en la boca y
absorcion oral inadvertida, y si al ser nebulizado es adminis-
trado por enor en los ojos, puede causar midriasis (dilatacion
pupilar), incrementar la presion intraocular y causar glaucoma
de angulo estrecho.
El tiotropio (al igual que los agentes mas nuevos umeclidi-
nio y aclidinio) es un agente anticolinergico de larga accion que
se utiliza en el manejo de la enfermedad pulmonar obstructiva
cr6nica (EPOC; recuadro 48-1). Al igual que el ipratropio, estos
farmacos anticolinegicos de larga accion son sales de amonio
cuaternarias que producen pocos efectos sistemicos debido a
que no son absorbidas mediante la inhalacion. Mas min, el acli-
dinio es hidrolizado con rapidez en el plasma, lo que disminuye
aun mas la exposicion sistemica.
Los agentes antimuscarinicos son antagonistas competitivos
del receptor muscarinico de acetilcolina. De los cuatro subtipos
de este receptor expresados en el pulmon (Ml> M2 , M 3 y M4),
el receptor excitatorio M 3 es el mas importante como mediador
de Ia contraccion del musculo y secrecion de moco por las glan-
dulas en la via respiratoria. El ipratropio y los agentes antico-
linergicos de larga duracion antagonizan los efectos endogenos
de la acetilcolina en los receptores M 3 , lo cual causa broncorre-
lajacion y menor secrecion de moco. El tiotropio, umeclidinio y
aclidinio tienen un efecto de larga duracion, lo cual permite la
dosificacion una vez al dia, en gran medida por su lenta disocia-
cion de los receptores M 3 .
El ipratropio y los farmacos antimuscarinicos de larga ac-
cion son usados sobre todo para manejo de Ia EPOC, en la cual
el principal componente broncoconstrictor reversible es me-
diado por el tono neural colinergico. En asma cronica, la esti-
mulacion colinergica tiene un papel secundario como causante
de la broncoconstriccion, aunque la mayor estimulacion vagal
durante la noche puede ser un factor importante en los sintomas
nocturnos. Ningun agente anticolinergico esta aprobado por la
FDA para el asma, pero los estudios han sugerido usos terapeu-
ticos del ipratropio en el manejo de las exacerbaciones agudas y
como tratamiento de rescate en el subgrupo de pacientes que no
toleran los agonistas ~-adrenergicos o en quienes el manejo con
simpaticomimeticos esta contraindicado debido a cardiopatia
isquemica o taquiarritmias.
Metilxantinas e inhibidores de Ia fosfodiesterasa
Dos metilxantinas, la teofillina y la aminofilina , son usadas en
ocasiones en el manejo del asma. El mecanismo de accion de
estos farmacos es complejo, pero su efecto broncodilatador
principal parece ser por inhibicion inespecifica de las isoenzi-
mas fosfodiesterasa. La inhibicion de la fosfodiesterasa tipos
III y IV impide la degradacion del AMPc en las celulas de mus-
culo liso de la via respiratoria, causando relajacion mediante
ERRNVPHGLFRVRUJ
2Q
los mecanismos celulares y moleculares ya detallados (menor
calcio intracelular, mayor conductancia de la membrana al po-
tasio y menor fosforilacion de la cadena ligera de la miosina).
Como se mostro en la fig. 48-5, el efecto broncodilatador de
las metilxantinas resulta de la alteracion de la misma vfa que
es iniciada por los ~ 2 -agonistas, aunque las metilxantinas ac-
tuan mas abajo en la cascada de la estimulacion de receptor
~radrenergico.
Las metilxantinas tambien inhiben isoenzimas de la fosfo-
diesterasa (FDE) en las celulas infiamatorias. La inhibicion de
la FDE tipo IV en los linf,ocitos T y los eosinofilos tiene efecto
inmunomodulatorio y antinfiamatorio. Por este mecanismo es
que la teofilina puede controlar el asma cronica en forma mas
eficiente que lo que se esperarfa basandose solamente en su
efecto broncodilatador. Algunos de los efectos adversos de las
metilxantinas, incluidos an·itmias cardfacas, nausea y vomito,
tambien son mediados por inhibicion de la fosfodiesterasa, aun-
que las enzimas responsables aun no han sido elucidadas.
La teofilina es un pariente estructural de la cafe ina, de la que
difiere solamente por un grupo metilo, y ambas son antagonis-
tas del receptor de adenosina. Los receptores de adenosina son
expresados en las celulas de musculo liso y mastocitos de !a
vfa respiratoria, y el antagonismo de dichos receptores podrfa
jugar un papel en prevenir tanto la broncoconstriccion como Ia
infiamacion. De hecho, Ia cafefna (en el cafe) ha sido empleada
para tratar el asma. Sin embargo, los experimentos con antago-
nistas especfficos del receptor de adenosina que no inhiben Ia
fosfodiesterasa han mostrado poca broncodilatacion; esto su-
giere que Ia inhibicion de Ia fosfodiesterasa es el mecanismo
de acci6n principal de las metilxantinas en el asma. No obs-
tante, el antagonismo del receptor de adenosina es responsable
de muchos efectos secundarios de Ia teofilina, incluidos mayor
ventilacion durante Ia hipoxia, mayor resistencia de los museu-
los diafragmaticos y menor liberacion de mediadores por parte
de los mastocitos estimulada por adenosina. Ademas, algunos
efectos adversos de Ia teofilina como taquicardia, agitaci6n psi-
comotriz, secrecion acida gastrica y diuresis, son mediados por
antagonismo del receptor de adenosina.
Ya que las metilxantinas son no selectivas y tienen diver-
sos mecanismos de accion, causan multiples efectos adversos
y presentan un indice terapeutico relativamente estrecho. Mas
aun, hay variacion significativa en el metabolismo de Ia teofilina
por Ia isoenzima P450 CYP3A, y los usuarios de teofilina son
susceptibles a interacciones farmaco-farmaco con inhibidores
de CYP3A como cimetidina y los antifungicos azoles. A niveles
supraterapeuticos, la teofilina causa nausea, diarrea, vomito, ce-
falea, irritabilidad e insomnio. A dosis mayores pueden ocurrir
convulsiones, encefalopatfa toxica, hipertermia, dafio cerebral,
hiperglucemia, hipopotasemia, hipotension, arritmias cardiacas
y muerte. Por este motivo el papel de la teofilina en el manejo
cronico del asma ha disminuido. La teofilina aun es empleada
en ocasiones con vigilancia rutinaria de sus niveles plasmaticos
cuando los agonistas ~ 2 -adrenergicos y los cortiooesteroides
son inefectivos o estan contraindicados.
Un inhibidor de Ia fosfodiesterasa tipo IV, el roflumilast, ha
sido aprobado en forma reciente para su uso en EPOC grave
(vease recuadro 48-1); se relaciona con una pequefia mejorfa en
Ia funci6n pulmonary disminuye la posibilidad de exacerbacion
de los sintomas. Desafortunadamente, al igual que la teofilina,
la inhibicion de la FDE IV en el cerebro causa nausea, vomito y
perdida de peso. La investigacion actual se concentra en el de-
sarrollo de inhibidores de la FDE IV con mejores formulaciones
inhaladas y menos efectos adversos.

Magnesia
Los iones de magnesia inhiben el transporte de calcio en las
celulas del musculo liso y pueden interferir con las reacciones
de fosforilacion intracelular que inducen la contraccion del
musculo liso. Por este motivo, el sulfato de magnesia es usado
comunmente como tocolitico para inhibir las contracciones ute-
rinas y retrasar el trabajo de parto pretermino. El magnesia tiene
efectos similares en el musculo liso de la via respiratoria y ha
sido usado en forma experimental en exacerbaciones agudas de
asma. Aunque los resultados de estudios clinicos han sido va-
riables, dos metanalisis han sugerido beneficios al usar sulfato
de magnesia en pacientes con exacerbaciones graves de asma
que acuden al area de urgencias. El magnesia no se uso en el
caso clinico inicial, pero hubiera sido una opcion terapeutica
razonable en la visita a Urgencias del Sr. Y.
Agentes antinflamatorios
Como se menciono, la inflamacion alergica de las vias respira-
torias es Ia base fisiopatologica del asma. Para controlar el asma
persistente e impedir exacerbaciones agudas, el tratamiento ge-
neral de todas las formas , excepto las mas !eves, debe incluir
agentes antinflamatorios. Los corticoesteroides han sido por
mucho tiempo Ia base del tratamiento del asma, aunque los im-
portantes efectos adversos de aquellos administrados en forma
sistemica fueron problematicos hasta el desarrollo de formula-
ciones inhaladas. Tres clases de farmacos adicionales con me-
canismos de accion antinflamatoria son usados tambien en el
manejo del asma: cromolinos, modificadores de la via de los
leucotrienos y anticuerpo monoclonal humanizado anti-IgE.
Corticoesteroides
Los corticoesteroides inhalados son el principal tratamiento
preventivo en la gran mayoria de los pacientes con asma, ya que
producen mayores concentraciones locales en la vfa respirato-
ria que su equivalente administrado por vfa sistemica; por ello
puede administrarse una dosis mayor en general, lo que dismi-
nuye Ia posibilidad de causar efectos sistemicos significativos.
Los corticoesteroides se unen al receptor intracelular de
glucocorticoides. El complejo esteroide-receptor se trasloca
al nucleo, donde se une a los elementos de respuesta a gluco-
corticoides (ERG) en el ADN, alterando asf Ia transcripcion de
docenas de genes. En general, los corticoesteroides aumentan la
transcripcion de genes que codifican al receptor f3radrenergico
y varias protefnas antinflamatorias antagonistas del receptor
(IL-lRa) de IL-l 0, IL-12 e IL-l. Los corticoesteroides dismi-
nuyen la transcripcion de genes que codifican muchas protef-
nas proinflamatorias (y otras); algunos ejemplos incluyen IL-2,
IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-11 , IL-13 , IL-15, FNT-a, FEC-GM,
SCF, moleculas de adhesion endotelial, quimiocinas, oxido ni-
trico sintetasa inducible (iNOS, por sus siglas en ingles), ci-
cloxigenasa (COX), fosfolipasa A2 , endotelina-1 y receptor
NK 1-2. Como se describio antes, la IL-4 es importante para
inducir Ia produccion de IgE por las celulas B, mientras que la
IL-5 es un reclutador importante de eosinofilos (fig. 48-3). Por
tanto, la inhibici6n de IL-4 e IL-5 reduce en forma marcada la
respuesta injlamatoria en asma. Mas aun, los corticoesteroides
inducen Ia apoptosis de varias celulas inflamatorias, sobre todo
eosinofilos y linfocitos TH2. Los corticoesteroides no afectan
directamente los mastocitos, tal vez porque la mayorfa de los
mediadores de dichas celulas son preformados; sin embargo,
los mastocitos son inhibidos en forma indirecta en el tiempo
conforme la respuesta inflamatoria es silenciada.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capitulo 48 Farmacologfa integrada de Ia inflamaci6n: asma 887
Los corticoesteroides reducen el numero de celulas infla-
matorias en las vfas respiratorias y el dafio al epitelio de esta
vfa. La permeabilidad vascular tambien es disminuida, lo que
lleva a la resolucion del edema de la vfa respiratoria. Ademas,
aunque los esteroides no afectan directamente Ia funcion con-
tractil del musculo en la vfa respiratoria, la disminucion de la
inflamacion reduce con el tiempo la hiperreactividad en la via
respiratoria. El resultado neto es que los corticoesteroides re-
vierten varias caracteristicas del asma. Desafortunadamente,
los esteroides solo suprimen Ia cascada inflamatoria y no curan
el asma, asf que deben ser utilizados en forma cronica, y tam-
poco pueden revertir la remodelacion de la vfa respiratoria cau-
sada por asma cronica mal controlada. Sin embargo, ya que
estos efectos son de tan largo alcance, los corticoesteroides in-
halados constituyen la principal clase de farmacos para muchos
pacientes con asma.
La mayorfa de los efectos sistemicos pueden ser mitigados
(aunque no eliminados) mediante la administracion de cor-
ticoesteroides directo a la vfa respiratoria (es decir, mediante
inhalacion). Aunque todos los corticoesteroides son activos
para el asma cuando se administran en forma sistemica, la sus-
titucion en la posicion 17a aumenta la absorcion topica y les
permite ser activos al administrarse mediante inhalacion (vease
fig . 29-7). Los esteroides inhalados disponibles ahora incluyen
beclometasona, triamcinolona, fluticasona, budesonida, fluniso-
lida, mometasona y ciclesonida. Aunque solo 10 a 20% de Ia
dosis administrada llega ala vfa respiratoria por inhalacion (el
res to es depositado en Ia orofaringe y deglutido, a menos que se
enjuague Ia boca tras usar el inhalador), se produce una concen-
tracion en la vfa respiratoria mucho mayor con una dosis similar
administrada en forma sistemica. Comparado con la dosis siste-
mica, al ser inhalada permite una reduccion de 100 veces en la
dosis requerida para alcanzar un efecto antinflamatorio similar.
Ademas, los esteroides mas nuevos (excepto beclometasona y
triamcinolona) son sometidos a metabolismo de primer paso
en el hfgado, de manera que gran parte de la dosis deglutida
en forma inadvertida no llega ala circulacion sistemica. La ci-
clesonida, el corticoesteroide inhalado aprobado en fecha mas
reciente, es un ester prcifiirmaco que es convertido a su com-
puesto activo, desisobutirilciclesonida por las carboxiesterasas
y colinesterasas expresadas en el epitelio de la vfa respiratoria
superior e inferior, limitando asf efectos adversos locales orofa-
rfngeos y sistemicos.
La combinacion de dosis bajas y metabolismo hepiitico de
primer paso limita la incidencia de efectos adversos de los cor-
ticoesteroides inhalados. Sin embargo, a dosis suficientemente
altas, a traves del tracto gastrointestinal y el epitelio pulmonar
se absorbe una cantidad tan importante como para causar efec-
tos sistemicos con su uso prolongado, incluidos osteopenia u
osteoporosis en adultos y retraso en el crecimiento en nifios.
Ademas, los esteroides inhalados causan efectos adversos loca-
les, como candidiasis orofaringea o disfonfa, por deposito en la
orofaringe o la laringe, respectivamente. Estos efectos pueden
prevenirse al usar un espaciador de gran volumen para captu-
rar las gotas grandes del esteroide que serfan depositadas en
la orofaringe, y enjuagar la boca tras su uso. No obstante, los
corticoesteroides inhalados son inapropiados y deben usarse
versiones sistemicas como prednisona, ya sea como "rescate"
para exacerbaciones agudas o como tratamiento a largo plazo
cuando el asma no puede ser controlada con otros farmacos.
Por ejemplo, los esteroides sistemicos fueron necesarios para
controlar los sintomas del Sr. Y durante y tras la exacerbacion
de su asma. Los corticoesteroides sistemicos tienen un efecto

888 PRINCIPIDS DE LA INFLAMACION Y FARMACDLOG[A INMUNITARIA
antinflamatorio mas amplio que los inhalados. Sin embargo,
tam bien presentan un perfil de efectos ad versos sustancialmente
peor, como se mencion6 en el capitulo 29. Por este motivo, el
uso tfpico de corticoesteroides sistemicos se limita a pacientes
asmaticos con enfermedad aguda o cr6nica grave que no pueden
ser controlados de otro modo.
Cromolinas
Roger Altounyan era un medico con una respuesta asmatica
predecible al pelo de cobayo. En 1960 prob6 una serie de com-
puestos sinteticos basados en un remedio egipcio tradicional
con capacidad para disrninuir su respuesta a los extractos de
pelo de cobayo. Estas pruebas dieron como resultado el des-
cubrirniento de una nueva clase de compuestos, de los cuales
dos (cromolln, tambien conocido como cromoglicato disodico, y
nedocromilo) se encuentran en uso clfnico desde entonces.
Los estudios han demostrado que el cromolfn inhibe la res-
puesta alergica inmediata al reto con antfgeno, pero no ali via la
respuesta alergica una vez que ha iniciado. Estudios adiciona-
les encontraron que el cromolfn reduce la actividad de los mas-
tocitos al impedir la liberaci6n de sus mediadores inflamatorios
al ser expuestos al alergeno. Por este motivo, por lo comun es
vis to como un "agente estabilizador de los mastocitos". Esta
clasificaci6n es simplista, ya que el cromolfn tambien inhibe la
liberacion de mediadores de eosin6filos, neutr6filos, monoci-
tos, macrofagos y Jinfocitos. El mecanismo molecular de base
no ha sido dilucidado del todo, pero pudiera incluir inhibici6n
del transporte del cloro, lo cual afecta a su vez los canales de
calcio e impide la liberacion de mediadores en granulos intra-
celulares.
Ya que previene la respuesta alergica aguda en pacientes
susceptibles, el cromolfn tiene uso como tratamiento profilac-
tico en pacientes con asma alergica relacionada con desenca-
denantes especfficos. Tambien ha sido util en asma inducida
por ejercicio, ya que puede tomarse justo antes de la actividad
ffsica. La experiencia cl:fnica ha mostrado que el cromolfn es
mas efectivo en nifios pequefios y adultos jovenes que en adul-
tos mayores.
El cromolfn tiene un perfil de seguridad men or que cualquier
otro medicamento para el asma, en gran parte debido a su baja
absorcion sisternica. El cromolfn se administra mediante inha-
lacion; menos de 10% del farmaco que llega a la vfa respira-
toria inferior es absorbido en forma sisternica, y menos de 1%
que alcanza al tracto gastrointestinal es absorbido. Desafortu-
nadamente la utilidad clfnica del cromolfn es limitada, por ser
menos eficiente que los corticoesteroides inhalados, sobre todo
en casos de asma moderada a grave, y debe ser tornado cuatro
veces al dfa.
Agentes modificadores de Ia via de los leucotrienos
El papel principal de los leucotrienos en la patogenesis del asma
sugiere que inhibir algunos pasos en la vfa de los leucotrienos
puede servir como tratamiento de Ia enfermedad. La 5-lipoxige-
nasa cataliza la conversion de acido araquidonico a leucotrieno
A4 . La inhibicion de la 5-lipoxigenasa por el zileuton reduce Ia
biosfntesis del LTA4 y sus derivados activos, los cisteinil leu-
cot:rienos (fig. 48-4). Mas abajo en Ia cascada, montelukast y
zafirlukast inhiben la union de LTC4 , LTD 4 y LTE4 al receptor
de cisteinilleucotrieno (CisLTl) (fig. 48-4). Por Ultimo, Ia in-
hibicion de Ia protefna que activa a Ia 5-lipoxigenasa (proteina
activadora de Ia 5-lipoxigenasa , o PAL) se encuentra en investi-
gacion, aunque no hay farmacos aprobados que trabajen con
este mecanismo.
ERRNVPHGLFRVRUJ
s:q
Los inhibidores de Ia vfa de los leucotrienos tienen dos
efectos clfnicos principales. En pacientes con asma moderada
a grave que tienen deterioro de Ia funcion pulmonar basal, zi-
leuton, montelukast y zafirlukast producen una mejorfa inme-
diata (aunque pequefia) en Ia funcion pulmonar. Este efecto tal
vez se debe al antagonismo sobre el tono bronquial anormal-
mente constrefiido que resulta de Ia estimulaci6n por la cistei-
nil leucotrieno en los receptores CisLTl en forma basal. Con
Ia admnistracion cronica, los agentes modificadores de leuco-
trienos reducen Ia frecuencia de las exacerbaciones y mejoran
el control del asma, lo cual se hace evidente por haber menos
sfntomas y un uso menos frecuente de los 13-agonistas inhala-
dos, incluso en pacientes con asma leve y sfntomas episodicos.
No obstante, comparado con el efecto de los corticoesteroides
inhalados, el efecto de los modificadores de Ia vfa de los leuco-
trienos sobre Ia funcion pulmonar y los sfntomas es lirnitado.
Puesto que Ia vfa de los leucotrienos solo es uno de los mul-
tiples procesos responsables de la respuesta inftamatoria en el
asma, no es sorprendente que Ia vfa de los modificadores de
los leucotrienos sea menos eficiente que los corticoesteroides
inhalados, Ia cual afecta multiples vfas inflamatorias y por tanto
tiene efectos antinftamatorios mas amplios.
Los agentes modificadores de los leucotrienos son en patti-
cular utiles para tratar los efectos de Ia enfermedad respiratoria
exacerbada por iicido acetilsalicilico (o asma sensible al acido
acetilsalicflico, ASA). Se piensa que esta condicion resulta de
Ia estimulacion de la vfa de los leucot:J.ienos que ocurre cuando la
sfntesis de prostaglandina ~ (PG~), que regula a Ia bqja la vfa de
Ia 5-lipoxigenasa, es reducida. El acido acetilsalicflico y otros
AINE inhiben Ia vfa de Ia cicloxigenasa y reducen Ia s:fntesis
de prostaglandinas, incluso Ia PGE2 . Los pacientes con asma
sensible al ASA tienen una respuesta de leucotrienos exagerada
a este farmaco , donde Ia inhibicion de Ia vfa de los leucotrienos
por agentes modificadores de leucot:J.·ienos es un tratarniento
efectivo.
A diferencia de muchos medicamentos utilizados en el tra-
tamiento del asma, los agentes modificadores de los leucotrie-
nos estan disponibles en forma de tabletas vfa oral en Iugar de
formulaciones inhaladas. Aunque los medicamentos inhalados
en general reducen los efectos ad versos mediante la adrninistra-
ci6n directa del farmaco al 6rgano blanco, hay varias ventajas
de los leucotrienos orales: 1) para muchos pacientes (en espe-
cial los nifios) es mas facil to mar una tab leta que utilizar un in-
halador, de forma que el apego suele ser mejor; 2) dado que los
inhaladores con frecuencia son utilizados en forma inapropiada,
hay una mayor posibilidad de que Ia dosis deseada sea adminis-
trada por la tab leta, y 3) ya que los farmacos administrados vfa
oral son absorbidos en forma sisternica, pueden ser usados para
tratar otras enfermedades alergicas concomitantes, como rinitis
alergica, que tambien responden a inhibicion de Ia vfa de los
leucotrienos.
Los tres medicamentos modificadores de los leucotrienos
son bien tolerados y tienen pocos efectos extrapulmonares, ante
todo al compararlos con los corticoesteroides orales. El zileuton
tiene una incidencia de hepatotoxicidad de 4%, de forma que
se requiere hacer pruebas periodicas de funcion hepatica. Los
antagonistas del receptor de leucotrienos son considerados se-
guros en general, pero se los ha relacionado con el sfndrome de
Churg-Strauss en casos raros. Este sfndrome es una vasculitis
granulomatosa grave que afecta a las pequefias arterias y venas
de pulmones, corazon, rifiones, pancreas, bazo y pie!. Ya que el
sfndrome de Churg-Strauss se relaciona en forma independiente
con asma y eosinofilia, no esta clara si las reacciones reportadas

representan un efecto distintivo del farmaco o un desenmasca-
ramiento del sfndrome preexistente debido a la disminuci6n de
la dosis de corticoesteroides que permite agregar un antagonista
del receptor de leucotrieno al regimen terapeutico.
Anticuerpos anti-lgE
La importancia de las respuestas alergicas mediadas por IgE
en el asma sugiere que la inactivaci6n o remoci6n de los anti-
cuerpos IgE de la circulaci6n mitigarfa la respuesta aguda a un
alergeno inhalado. El omalizumab es un anticuerpo monoclonal
murino humanizado que se une a! receptor de lgE de alta afini-
dad (FceRI) en la lgE humana. Este farmaco disminuye la can-
tidad de IgE circulante y bloquea la lgE restante, lo que impide
que se una al FceRI (fig. 48-3). Dado que el omalizumab no une
en forma cruzada al FceRI unido a lgE, no suele inducir anafi-
laxia. Mas aun, el efecto del omalizumab afecta las respuestas
asmaticas tanto temprana como tardfa ante el reto con un aler-
geno inhalado, puesto que los mastocitos, bas6filos y celulas
dendrfticas regulan a la baja al receptor FceRI en respuesta a
niveles bajos circulantes de IgE. La regulaci6n a la baja del re-
ceptor disminuye la estimulaci6n de los linfocitos TH2 y reduce
la respuesta asmatica de fase tardfa mas alla de la disminuci6n
que pudiera esperarse por la sola remoci6n de la lgE circulante.
Estos mecanismos reducen la frecuencia de exacerbaciones de
asma en pacientes tratados con omalizumab.
Puesto que es un anticuerpo, el omalizumab debe ser ad-
ministrado vfa subcutanea cada 2-4 semanas. Aunque su costo
elevado y la inconveniencia de Ia administraci6n parenteral han
limitado su uso en casos de asma grave, el farmaco tambien
disminuye la dosis de corticoesteroides necesaria para contra-
Jar la enfermedad y reduce Ia frecuencia de exacerbaciones en
asma moderada (como es el caso del Sr. Y). A pesar de que el
omalizumab es un anticuerpo humanizado en el cual95% de la
secuencia original murina de aminoacidos ha sido remplazada
por la secuencia humana correspondiente, es reconocido como
un antfgeno y en raras ocasiones desencadena una respuesta
inmunitaria, por lo cual los pacientes deben ser vigilados de
manera estrecha por varias horas tras Ia administraci6n.
Administracion del farmaco
Muchos efectos adversos de los farmacos empleados para tra-
tar el asma, en particular los corticoesteroides y f3Tagonistas,
pueden ser minimizados administrando el farmaco directo a
Ia vfa respiratoria. Hay tres sistemas principales para admi-
nistrar farmacos inhalados: inhaladores de dosis medida, in-
haladores de polvo seco y nebulizadores. En un inhalador de
dosis medida, un gas comprimido impulsa una dosis fija del
medicamento fuera del dispositive al activar el contenedor. Se
empleaba como propelente un clorof!uorocarbono (CFC) como
Freon®, sin embargo, debido a los efectos ambientales de los
CFC sobre la capa de ozono, estos gases han sido remplazados
por propelentes hidrof!uoroalcanos (HFA) . Aunque los con-
tenedores son faciles de usar, precisan coordinaci6n entre la
inhalaci6n y la activaci6n del dispositive, y con frecuencia re-
quieren que el paciente aguante la respiraci6n por 10 segundos,
volviendolos dificiles de usar por nifios pequefios y ancianos.
Este no el caso de los inhaladores de polvo seco, donde el acto
de inspiraci6n genera un f!ujo turbulento dentro del disposi-
tive que aerosoliza y dispersa un polvo seco. Algunos pacientes
consideran que es mas facil usar un inhalador de polvo seco
que uno de dosis medida, pero otros consideran que el polvo
es irritante o no puede crear la suficiente fuerza inspiratoria
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capitulo 48 Farmacologia integrada de Ia inflamaci6n: asma 889
para activar al dispositivo. Los nebulizadores transmiten un gas
comprimido -como aire u oxfgeno- a traves de un preparado
farmaceutico lfquido del medicamento para convertirlo en un
vapor que luego es inhalado. Aunque los nebulizadores no son
portatiles como los otros dispositivos, pueden ser empleados en
el ambiente hospitalario o domiciliario para el manejo de las
exacerbaciones agudas de asma, y son mas faciles de usar para
administrar medicamentos inhalados (p. ej., los lactantes, que
no pueden emplear inhaladores de dosis medida, pueden ser
tratados con nebulizador). Los nebulizadores tambien son de
utilidad en casos de exacerbaci6n aguda, donde la disnea puede
limitar la capacidad del paciente para realizar una inspiraci6n
profunda y aguantar el aire.
Manejo clinico del asma
El manejo del asma debe basarse en Ia gravedad de Ia enferme-
dad. Las gufas actuales de los Institutes Nacionales de Salud
establecen que los pacientes deben usar la menor dosis de me-
dicamento necesario para controlar los sfntomas. De manera
practica, esto significa ajustar la dosis para alcanzar un control
adecuado y luego reducirla basta la dosis menor efectiva. Se
ha recomendado un abordaje escalonado para facilitar el ma-
nejo ambulatorio del asma, que separa a esta enfermedad en
dos dominies: 1) deterioro, que es una medida de los sfntomas
de asma activos, y 2) riesgo, una medida de la frecuencia y gra-
vedad de las exacerbaciones. Los pacientes son clasificados en
una de cuatro categorfas clfnicas de acuerdo con el deterioro
y riesgo. (tabla 48-1); por ejemplo, quienes padecen asma leve
intermitente presentan las siguientes caracterfsticas: sin dete-
rioro cr6nico en la funci6n pulmonar, los sfntomas ocun·en no
mas de dos veces a la semana y los despertares nocturnos por
asma no mas de dos veces al mes, uso infrecuente de farmacos
de rescate, y 0-1 exacerbaciones que requieren corticoesteroi-
des al afio. Estos pacientes a menudo pueden ser manejados en
forma satisfactoria con [3-agonistas inhalados en caso necesario
para alivio de los sfntomas o antes de la exposici6n a desen-
cadenantes del asma, y requieren pocos o nulos tratamientos
controladores. Los sujetos con sfntomas mas frecuentes o gra-
ves, o con deterioro de la funci6n pulmonar, deben ser tratados
con tratamiento preventivo regular, como corticoesteroides in-
halados en dosis crecientes que dependen de la gravedad de los
sfntomas. Otros farmacos, como los [3-agonistas de larga acci6n
o agentes modificadores de leucottienos, pueden ser agregados
para mejorar el control. Los farmacos combinadas que incluyen
un corticoesteroide inhalado con un [3-agonista de larga acci6n
(como el medicamento f!uticasona/salmeterol que se administr6
al final del caso clfnico) pueden mejorar el apego reduciendo el
numero de inhaladores necesarios.
Como en el caso del Sr. Y, el manejo del asma incluye evitar
las exposiciones ambientales conocidas que provocan inf!ama-
ci6n de la vfa respiratoria. Por ejemplo, eliminar el humo de
tabaco ambiental reduce los sfntomas y frecuencia de crisis
de asma en nifios cuyos padres o cuidadores son fumadores, y
la disminuci6n de alergenos, es un componente importante en la
educaci6n del paciente para mantener un buen control de los
sfntomas del asma.
I CONCLUSION Y DIRECTRICES
A FUTURO
La creciente incidencia de asma representa una carga signifi-
cativa de discapacidad, costos econ6rnicos y mortalidad. Sin

890 PRINCIPIOS DE LA INFLAMACION Y FARMACOLDGiA INMUNITARIA
TABLA 48-1 Manejo clinico del asma
GRAVEDAD
DEL ASMA CARACTERiSTICAS CLiNICAS
Leve intermitente Sintomas oo;2 veces/semana
(paso 1) Despertares nocturnes oo;2 veces/mes
Exacerbaciones breves
Fun cion pulmonar norma l entre
exacerbaciones
Variabilidad limitada de flujo pi co
Leve persistente Sintomas > 2 veces/semana
(paso 2) Oespertares nocturnes > 2 veces/mes
Exacerbaciones leves que pueden afectar
Ia actividad
Funci6n pulmonar normal al estar
asintomatico
Reducci6n del flujo pi co 20-30% al estar
sintomatico
Moderada persistente Sintomas diarios
(paso 3) Despertares nocturnes> 1 vez/mes
Exacerbaciones frecuentes que duran dias
y afectan Ia actividad
Fun cion pulmonar 60-80% de Ia predicha
Variabilidad del flujo pi co > 30%
Grave persistente Sintomas continuos
(paso 4) Limitaci6n de Ia actividad
Despertares nocturnes frecuentes
Exacerbaciones graves y frecuentes
Fun cion pulmonar < 60% de Ia predicha
Variabilidad del flujo pica < 30%
embargo, la investigaci6n biomedica ha descubierto carac-
terfsticas clave en la fisiopatologfa del asma que pueden ser
utilizadas para el manejo farmacol6gico de la enfermedad.
Basicamente, el asma es una enfermedad causada par una
respuesta inftamatoria aberrante en las vfas respiratorias que
causa hiperreactividad de estas vfas y broncoconstricci6n.
No tiene cura, pero un abordaje terapeutico que trate ambos
aspectos, con el usa de medicamentos antinftamatorios y
broncodilatatores, ademas de evitar los desencadenantes co-
nocidos, puede ser de utilidad para lograr un control clfnico a
largo plaza y permitir un adecuado control de la enfermedad
en la mayorfa de los pacientes.
Conforme la comprensi6n de la fisiopatologfa del asma ha
mejorado, se han vuelto disponibles nuevas objetivos para inter-
venci6n terapeutica. En general, la investigaci6n se ha concen-
trado en tres areas: mejorar los tratamientos actuales mediante
la alteraci6n de la relaci6n riesgo-beneficio en cuanto a efectos
adversos, disefiar nuevas tratamientos e intentar prevenir o re-
vertir la remodelaci6n permanente de la vfa respiratoria en el
asma de larga evoluci6n. Un ejemplo del primer abordaje es
el desarrollo de nuevas corticoesteroides inhalados con menos
efectos sistemicos, como los moduladores selectivos del recep-
tor de glucocorticoides que retienen su actividad antinftamato-
ria y minimizan los efectos adversos.
La investigaci6n reciente en nuevas tratamientos dirigidos
ha incluido una mayor caracterizaci6n del asma a nivel mole-
cular y fenotfpico. Empleando tanto la ex presion genetica como
las caracterfsticas clfnicas, los investigadores han encontrado
ERRNVPHGLFRVRUJ
cq
ALIVIO A CORTO
PLAZO CONTROL A LARGO PLAZO
13-agonista de corta Nose requieren farmacos
acci6n en caso de
sintomas o previa
a exposiciones a
ah)rgenos
13-agonista de corta Preferido: corticoesteroide inhalado a
acci6n en caso de dosis baja
sintomas Alternative: modificador de Ia via
de leucotrienos, estabilizador de
mastocitos o teofilina
13-agonista de corta Preferido: esteroide inhalado a dosis
acci6n en caso de baja a media y 13-agonista inhalado
sintomas de larga dura cion
Altenativos:
estero ide inhalado a dosis media solo;
o esteroide inhalado a dosis baja a
media mas teofilina de Iibera cion
prolongada; o esteroide inhalado a
dosis baja a media mas modificador
de Ia via de los leucotrienos
13-agonista de corta Preferido: corticoesteroide inhalado a
acci6n en caso de dosis altas y 13-agonista inhalado de
sintomas larga acci6n
Corticoesteroides orales si es
necesario
Nose ha estudiado en forma adecuada
el agregar mas controladores
una heterogeneidad sustancial en la enfermedad, con subgrupos
de poblaciones que tienen distintas caracterfsticas inmunol6gi-
cas. Par ejemplo, si bien muchos pacientes asmaticos tienen una
respuesta de linfocitos TH2 como fue descrito en "Fisiopato-
logfa del asma", otros muestran una respuesta mucho menos
activa de tipo TH2. Esto ha abierto la posibilidad de emplear
biomarcadores para identificar las vfas aberrantes y dirigir el
tratamiento para cada paciente individual, de acuerdo con el que
pueda ser mas beneficioso.
Los inhibidores de las citocinas inftamatorias se encuentran
en desarrollo como tratamientos potenciales para impedir la re-
modelaci6n de la vfa respiratoria en el asma. Un ejemplo es el
anticuerpo monoclonal anti-IL-5 mepolizumab, que disminuye
el numero de eosin6filos circulantes yen las vfas respiratorias en
pacientes con asma, y parece reducir la frecuencia de exacerba-
ciones en un raro subgrupo de pacientes con asma dependiente
de prednisona y eosinofilia en esputo. Sin embargo, el mepoli-
zumab no ha demostrado ser eficaz en la poblaci6n general de
pacientes con asma, lo cual sugiere que disminuir solamente los
eosin6filos puede no afectar en forma significativa la enferme-
dad en la mayorfa de los pacientes. Un segundo ejemplo es la
pitrakinra, una variante de IL-4 que bloquea la union de IL-4
e IL-13 al receptor alfa IL-4. Este farmaco ha sido promete-
dor en estudios clfnicos en etapas iniciales. Ellebricizumab, un
anticuerpo anti-IL-13, tambien ha sido prometedor en estudios
clfnicos en etapa temprana, en especial en pacientes con nive-
les elevados del biomarcador periostina, que parece sefializar
una vfa aberrante TH2 (fig. 48-6). Par ultimo, el FNT-a (vease
 Capitulo 48 Farmacologia integrada de Ia inflamaci6n: asma 891

IL-17 -specific Ab:

Secucinumab

1
IL-17A
IL-17F
Alergeno
0 Neutr6filo

Anticuerpos especlficos IL-13

Lebricizumab Anticuerpo especlfico lgE:
IL-4 variante: Tralocinumab
1
Omalizumab

e ~~ 0
Pitrakinra Anrucinzumab
0

,~, Q) :~
0

(celula presentadora
de antlgeno)

Celula tHo Celula plasmatica W

(celula T virgen)
Anti cuerpos
especlficos anti IL-5:-----,
Mepolizumab Anticuerpo
Reslizumab especlfico IL-9:
Benral izumab MEDI-528

~ 1
\S9 IL-9

Eosin6filo Celula TH9 Mastocito

FIGURA 48-6. Tratamiento dirigido para citocinas. Gran parte de Ia investigaci6n actual en asma se con centra en desarrollar medicamentos que inhiben
citocinas mediadoras en Ia patog{mesis del asma. lncluyen variantes de IL-4 como pitrakinra; anticuerpos anti-IL-13 como lebricizumab, tra locinumab y
anrucinzumab, y anti cuerpos anti-IL-5 como mepolizumab, reslizumab y benralizumab. Omalizumab, un anticuerpo monoclonal aprobado, se dirige a Ia lgE
antes que pueda unir en forma cruzada los receptores Fe e en los mastocitos.

cap. 46) es una citocina que se regula a la alza en el asma y
que recluta neutr6filos y eosin6filos en las vias respiratorias. El
inhibidor de la via del FNT-a etanercept (una proteina recombi-
nante fusionada que inhibe FNT-a) e infiiximab (un anticuerpo
monoclonal anti-FNT-a) han arrojado resultados prometedores
en estudios clfnicos en fase temprana.
Lecturas recomendadas
Barnes PJ. The cytokine network in asthma and chronic obstructive pulmonary
disease. J Clin Invest 2008;118:3546-3556. (Revisa el papel de las citocinas en
Ia reacci6n asmatica cr6nica y sugiere objetivos para el desarrollo de nuevas
fannacos.)
Fanta CH. Asthma. N Eng/ J Med 2009;360: 1002-1014. (Discute el manejo cl£-
nico del asma, en especial los tratamientos prescritos mas comunes.)
Guidelines for the diagnosis and management of asthma (EPR-3). http://www.
nhlbi.nih.gov/health-pro/guidelines/currentlasthma-guidelines. (Con} unto de gufas
de practica cUnica mas reciente para el diagn6stico y tratamiento del asma por un
panel de expertos reunido por el National Heart, Lung, and Blood Institute de los
National Institutes of Health. )
Locksley RM. Asthma and allergic inflammation. Cel/2010;140:777-783. (Re-
visa las interacciones mal reguladas entre el epitelio de Ia via respiratoria y las
celulas inmunitarias innatas que inician y mantienen el asma.)
Pelaia G, Vatrella A, Maselli R. The potential of biologics for the treatment of
asthma. Nat Rev Drug Discov 2012; 11 :958-972. (Describe abordajes al trata-
miento individualizado del asma y los esfuerzos para desarrollarfarmacos diri-
gidos a v{as i'lflamatorias especificas.)
Rhen T, Cidlowski JA. Antiinflammatory action of glucocorticoids-new mecha-
nisms for old drugs. N Eng/ J Med 2005 ;353:1711-1723. (Discute los mecanis-
mos moleculares par los cuales los glucocorticoides acuian y los e~fiterzos para
desarrollar nuevas glucocorticoides con mejores pe1jiles de efectos adversos.)
Vestbo J, Hurd SS, Agustf AG, et al. Global strategy for the diagnosis, manage-
ment, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive
summary. Am J Respir Crit Care Med 20 13;187:347-365. (Describe abordajes
para el diagn6stico y tratamiento de Ia enfermedad pulmonar obstructiva cr6nica.)

ERRNVPHGLFRVRUJ
 QO
f;S
RESUMEN DE FARMACOS: CAPiTULO 48 Farmacologia integrada de Ia inflamaci6n: asma
-o
:0
FARMACO USOS CllNICOS EFECTOS ADVERSOS GRAVES Y COMUNES CONTRAINDICACIONES CONSIDERACIONES TERAPEUTICAS z
("")

AGONISTAS jl-ADRENERGICOS -o
CJ
Mecanismo: agonistas de los receptores jl-adrenergicos en el musculo liso de Ia via respiratoria; actuan mediante una proteina G estimulante (G,) para causar relajaci6n del musculo liso "'mCJ
y broncodilataci6n
-- --- ~
Epinefrina Asma Arritmias cardfacas, angina, crisis hipertensiva, Hipersensibilidad a las aminas La epinefrina es un agonista adren egico no selectivo z
.,.,
Anafilaxia hemorragia cerebral, edema pulmonar simpaticomimeticas r-
que se une a los receptores adrenergicos a , 13 1 y 13 2 :t>
Trastornos de Ia coagula cion Taquicardia, palpitaciones, diaforesis, nausea, Dilatacion cardiaca e insuficiencia corona ria Causa estimulacion cardiaca mediante los receptores s:
:t>
Para cardia co vomito, cefalea , astenia, mareo, temblor, Uso concomitante de cic\opropano o l3 1 e incrementa Ia presion arterial mediante los ("")

CJ•
Glaucoma de imgulo abierto nerviosismo, disnea anestesicos hidrocarbonos halogenados receptores a z
Congestion de Ia mucosa Trabajo de parto -<
Contraccion uterina excesiva Glau coma de angulo estrecho (medicamento ~
:0
Anestesia local oftalmico) s:
:t>
Sincope Usa de \MAO en las ultimas 2 semanas (forma ("")
CJ
inhalada) r-
CJ
Choque Gl
j;'
Falla organica cerebral
z
Isoproterenol Asma Ateroesclerosis corona ria Hipersensibilidad a\ isoproterenol Estimula tanto los receptores 13 1 y 13 2; por ende, causa
s:
c
Para cardiaco Taquiarritmia, sincope, confusion, cefalea, Taquiarritmias broncodilatacion y estimulacion cardiaca
z
Disminucion del flujo vascular temblor, nerviosismo Angina de pecho ~
:0
Bloqueo cardia co Taquicardia o b\oqueo cardia co inducido par j;
Falla cardiaca digital
Choque
Sindrome de Stokes-Adams

lsoetarina Asma Arritmia cardiac a (efecto adverso compartido); Contraindicacion compartida : Estos agentes son agonistas sele ctivos del receptor
Metaproterenol EPOC broncoespasmo parad6jico (metaproterenol, Hipersensibilidad a\ farmaco 132
Terbutalina terbutalina y piebuterol solos); edema Metaproterenol solo: Los agentes mas nuevas terbutalina, sa\butamol,
Salbutamol pulmonar (terbutalina y salbutamol); Arritmias cardiacas pirbuterol y bito\terol se unen a los receptores
Levalbuterol cetoacidosis diabetica (salbutamol solo) Terbutalina sola: 132-adrenergicos con fuerza 200 a 400 ve ces mayor
Pirbuterol Pa\pitaciones, eritema facial, nausea, temblor, Embarazo que a los receptores 13 1 y causan menos efectos
Bitolterol nerviosismo cardiacos que los agonistas adren ergicos meno s
selectivos
El\eva\buterol tiene una mayor afinidad a\ receptor 13 2
yes ma s 132selective que el sa\butamol racemico

Formoterol lndicacion compartida : Arritmias cardfacas, exacerbaci6n de asma Hipersensibilidad a\ farmaco Debido a sus cadenas lipofilicas laterales que resisten
Salmeterol EPOC Dolor muscu\oesqueletico, cefalea (sa\meterol Asma sin un medicamento controlador a largo Ia degradacion, estos farmacos son 132 agonista s
Arformoterol Form otero\ y sa\meterol solos: solo) plaza de larga accion (BALA) con una duracion del
Vilanterol Asma efecto de 12-24 h
lndacaterol Sa\meterol no debe ser us ado para lo s ataques
Olodaterol agudos de asma debido a su Iento inicio de accion
Estos farmacos no deben emplearse como
monoterapia en asma ya que aumentan el riesgo
de muerte par asma
Vilantero/ esta aprobado en combinacion con
umeclidinio
__ _ _ .,..__,......._._ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ !
~

~
 ~
ANTICOLINERGICOS
Mecanismo: antagonistas de los receptores muscarinicos en el musculo liso y glandulas de Ia via respiratoria, que produce menor broncoconstricci6n y secreci6n de moco

lpratropio lndicaci6n compartida: Reacci6n de hipersensibilidad, enfermedad
Tiotropio EPOC vascular cerebral (ipratropio, tiotropio y
Umeclidinio lpratropio solo: umec/idinio solos); infarto de miocardia
Aclidinio Flujo nasal (ipratropio y aclidinio solos); broncoespasmo
(ipratropio y umec/idinio solos); obstrucci6n
intestinal (tiotropio solo); glaucoma de angulo
estrecho (umec/idinio solo)
Boca seca, _infecci6n de vias respiratorias altas
(efectos adversos compartido s); disgeusia,
mucosa nasal seca (ipratropio solo);
retenci6n urinaria (umeclidinio solo)
---------------------------------- - - - - - - - - - - - - - ---- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Contraindicaci6n compartida :
Hipersensibilidad al farmaco
lpratropio solo:
Hipersensibilidad a Ia atropina
Umeclidinio solo:
Hipersensibilidad a Ia lecitina de soya a
productos alimenticios relacionados (aerosol
para inhalar)
Tiotropio, umeclidinio y aclidinio tienen una larga
duraci6n de acci6n debido a lenta cinetica de
disociaci6n de los receptores M1 y M3
Umeclidinio esta disponible solo en combinaci6n con
vilanterol

METILXANTINAS E INHIBIDORES DEL RECEPTOR DE LA FOSFODIESTERASA IV

Mecanismo: teofilina y aminofilina: inhibidores no selectivos de Ia fosfodiesterasa (FOE) que impiden Ia degradaci6n del AMPc; tambien actuan como antagonistas del receptor de adenosina;
el efecto combinado es relajaci6n del musculo liso y broncodilataci6n. Roflumilast: inhibidor selectivo de Ia FOE IV

Teofilina Asma Fibri/aci6n auricular, taquiarritmia, hemorragia
Aminofilina EPOC intracranea/, convulsiones (efectos adversos
compartidos); sfndrome de Stevens-
Johnson (teofilina sola); enterocolitis
necrotizante en e/ feto o e/ recien nacido,
reacci6n inmuno/6gica de hipersensibilidad
(aminofilina sola)
lntolerancia gastrontestinal, cefalea, insomnia,
temblor, irritabilidad, nerviosismo
Roflumilast EPOC ldeaci6n suicida
Hipersensibilidad a Ia teofilina y aminofilina
Falla hepatica, Child -Pugh clase B a C
lnhibidores inespecificos de las fosfodiesterasas
que inhiben Ia fosfodiesterasa en las celulas del
musculo lisa de Ia via respiratoria e inflamatorias
lnhibici6n de las fosfodiesterasas tipo Illy
IV en celulas de musculo lisa que causa
broncodilataci6n, e inhibici6n de Ia fosfodiestera sa
tipo IV en celulas T y eosin6filos que causa efe cto s
inmunomoduladores y antinflamatorios
Los niveles en plasma de ben ser vigilados para
prevenir niveles t6xicos de estos tratamientos (')
Ill
Evitar Ia administraci6n simultanea con '0
fluvoxamina , enoxacina, mexiletina, propranolol a ;:+
c
troleandomicina debido al riesgo incrementado de 0
toxicidad par teofilina .j:>
0)
Evitar Ia administraci6n simultanea con zafirlukast,
-n
cuya concentraci6n plasmatica puede ser
reducida par Ia teofilina 3"'
"'
()
0
lnhibidor selective de Ia FOE IV, aprobado para su usa 0
(C

Perdida de peso, intolerancia gastrointestinal, en EPOC grave Q;'

influenza, lumbalgia, mare a, cefalea, Genera una pequeiia mejoria en Ia funci6n pulmonary ~·
co
insomnia reduce el riesgo de exacerbaciones (C
~

"'c..
I MAGNESIO "'c..
co
. Mecanismo: inhibe el transporte de calcio hacia el interior de las celulas de musculo liso, y asi induce Ia relajaci6n del musculo hso
"'
Sulfato de Taquicardia auricular paroxistica 8/oqueo cardia co, hipotensi6n, tiempo de Bloqueo cardia coo lesion miocardica Agente tocolftico us ado con frecuencia para causar
aa;-
3
magnesia lntoxicaci6n par haria sangrado prolongado, hiporreflexia, relajaci6n uterina y retrasar el parto pretermino C)
()
Edema cerebral depresi6n del SNC, para/isis del tracto Puede beneficiar a pacientes con exacerbaci6n 0~
Ecla'mpsia respiratorio aguda de asma :=!
C)
(I)
Hipomagnesemia 3
C)
Convulsiones
=
~
continua
 ""
....
"'
RESUMEN DE FARMACOS: CAPiTULO 48 Farmacologia integrada de Ia inflamaci6n: asma continuaci6n
FARMACO USOS CLiNICOS EFECTOS ADVERSOS GRAVESY COMUNES CONTRAINDICACIONES CONSIDERACIONES TERAPEUTICAS ":rJ
z
Q
CORTICOESTEROIDES INHALADOS ::5!
0
Mecanismo: inhiben Ia acci6n de Ia COX-2 y Ia biosintesis de prostaglandinas, lo que induce lipocortinas; activan vias antinflamatorias end6genas, y otros mecanismos (/')

0
m
Beclometasona Vease el resumen de fiirmacos del capitulo 29 !;
Triamcinolona z
-n
Fluticasona !;
Budesonida :s::
)>
Flunisolida Q
Mometasona o-
z
Ciclesonida -<
~
:rJ
CROMOLINES :s::
)>
Mecanismo: inhiben el transporte de cloro, que a su vez afecta los canales de calcio para liberar granulos y, posiblemente, disminuir Ia respuesta de los mastocitos a estimulos inflamatorios (""",)
0
r-
0
Cromolino lndicaciones compartidas: Anafilaxia, broncoespasmo (cromolino solo) Hipersensibilidad al cromolino o al nedocromilo Usado principalmente como tratamiento profiliictico G"J
)>'
Nedocromilo Asma Disgeusia, ardor ocular, tos, irritaci6n farfngea en pacientes con asma alergica relacionada con
Conjuntivitis (efectos adversos compartidos); intolerancia desencadenantes especificos
z
:s::
c
Cromolino solo: gastrointestinal, mareo, cefalea (nedocromilo Otil en pacientes con asma inducida por ejercicio; z
Rinitis alergica solo) puede tomarse inmediatamente antes del ejercicio
Queratitis Miis efectivo en nifios y adultos j6venes que en
~
:rJ
Qu eratoconjuntivits )>
an cia nos
Trastornos de los mastocitos Excelente perfil de seguridad pero me nos eficaz que
otros tratamientos para asma

AGENTES MODIFICADORES DE LA ViA DE LOS LEUCOTRIENOS

Mecanismo: el zileut6n inhibe Ia 5-lipoxigenasa, por lo que se disminuye Ia sintesis de leucotrienos; el montelukast y zafirlukast son antagonistas de los receptores de los leucotrienos de Ia
cisteina

Zileut6n Vease Ia tabla resumen del capitulo 43

Montelukast
Zafirlukast

ANTI CUERPOS ANTI-IgE

Mecanismo: anticuerpo murino monoclonal humanizado contra el dominio de union del receptor lgE de alta afinidad (FceRI) en Ia lgE human a. Imp ide que Ia lgE se una al FceRI en los mastocitos
y celulas presentadoras de antigenos; tambien disminuye Ia cantidad de lgE circulante. El efecto comb ina do es una reduce ion en Ia respuesta alergica en asma

Omalizumab Asma Trastorno eosinofflico, trombocitopenia, Hipersensibilidad al omalizumab Afecta las respuestas asmiiticas tempran a y tardia
Urticaria idiopiitica anafilaxia ante el reto con alergeno inhalado
Reacci6n en el sitio de inyecci6n, niiusea, Administrado via subcutiinea cad a 2-4 semanas
artralgia, cefalea, tos, infecci6n del tracto Su alto costa lim ita el uso a casas graves de asma
respiratorio superior

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