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Cofre Monaldi Arch Dis
2009; 71: 1, 27-30
La matriz extracelular del pulmón y
la respuesta de las vías respiratorias en el asma
FG Salerno1,2, MP Foschino Barbaro1, O. Toungoussova2,
E. Carpagnano1, P. Guido2, A. Spanevello1,2
RESUMEN: La matriz extracelular del pulmón y
Respuesta de las vías respiratorias en el asma. FG Salerno, parlamentario
Foschino Barbaro, O. Toungoussova, E. Carpagnano, P. Guido, A.
Spanevello.
La matriz extracelular es el principal determinante de la
la estructura y el comportamiento mecánico del pulmón.
La matriz extracelular también es responsable de la interdependencia
mecánica entre las vías respiratorias y el parénquio ma debido a las
uniones alveolares con las vías respiratorias. El asma se caracteriza por
hiperreactividad bronquial,
remodelación e inflamación de las vías respiratorias, y una matriz
Monaldi Arch Chest Dis 2009; 71: 1, 27-30.
extracelular alterada pueden desempeñar un papel en todos estos cambios funcionales.
Palabras clave: Músculo liso de las vías respiratorias, Remodelación de las vías respiratorias, Proteoglicano, Decorina.
1 Cattedra di Malattie dell'Apparato Respiratorio, Università degli Studi di Foggia;
2 Divisione di Pneumologia, Fondazione Salvatore Maugeri, 70020 Cassano Murge (Bari), Italia.
Correspondencia: Dr. Francesco G. Salerno, Fondazione Salvatore Maugeri, Via per Mercadante Km 2, 70020 Cassano Murge
(BA), Italia; correo electrónico: francesco.salerno@fsm.it
La matriz extracelular y la mecánica.
propiedades del pulmon
La matriz extracelular es el principal determinante de la
estructura, así como la mecánica
propiedades tanto del parénquima pulmonar como del
pared de la vía aérea [1]. La matriz extracelular comprende la
fibra (fibras elásticas y de colágeno) y el compartimento interfibra.
El compartimiento interfibra
incluye principalmente dos tipos de glicosaminoglicanos
(GAGs): GAGs no sulfatados (ácido hialurónico)
y GAG sulfatados (sulfato de heparán y parina, sulfato de
condroitina, sulfato de dermatán,
y queratán sulfato). Los GAG generalmente se unen de forma
covalente a un núcleo de proteína, formando proteoglicanos. En
los pulmones, los GAG se localizan en el intersticio, en el tejido
subepitelial y bronquial.
paredes Las funciones de los GAG incluyen la hidratación de los
tejidos, el mantenimiento de la estructura, la modulación de la
respuesta inflamatoria y regulación de la reparación y
remodelación de tejidos [2, 3]. La matriz extracelular es el
principal determinante de la elasticidad.
propiedades del parénquima pulmonar y las vías respiratorias,
ya que la distensibilidad tisular se rige principalmente por la
disposición tridimensional del colágeno y la elastina.
Cuando el tejido pulmonar aislado se expone in vitro a
elastasa, una enzima que digiere la elastina y el colágeno
interrumpiendo la red tridimensional de
fibras que componen la arquitectura del tejido,
aumenta la distensibilidad pulmonar [4]. el extracelular
REVISIÓN
y anomalías estructurales. El estrechamiento excesivo de las vías
respiratorias que se observa en el asma puede estar relacionado con la alteración
propiedades viscoelásticas del parénquima pulmonar y de las vías respiratorias
la pared, determinando una disminución en la carga mecánica que se
opone a la contracción del músculo liso de las vías respiratorias. De hecho, un
Se ha demostrado el depósito alterado de matriz extracelular en el asma
en humanos. Además, en el pulmón asmático, la matriz parece contribuir
a la inflamación de las vías respiratorias, a la remodelación de las vías
respiratorias y a aquellas alteraciones del
función del músculo liso de las vías respiratorias y morfología
típico del asma.
matriz también es responsable de una gran parte de la
propiedades histeréticas del tejido pulmonar y de la energía
disipación que ocurre durante la respiración contabilizada
por la resistencia del tejido pulmonar [5].
La hiperreactividad bronquial se define por
el estrechamiento excesivo de las vías respiratorias que sigue a la
estimulación con un agonista del músculo liso de las vías respiratorias.
Tanto en condiciones normales como en pacientes asmáticos, el
grado de estrechamiento de las vías respiratorias para un determinado
El desafío del músculo liso de las vías respiratorias está determinado por
el equilibrio entre la capacidad de acortamiento del músculo liso
de las vías respiratorias y la carga mecánica que se le opone.
La carga mecánica incluye la tensión
relacionado con la deformación de la pared de la vía aérea, y
el estrés relacionado con el retroceso elástico del parénquima
circundante [6]. De hecho, el pulmón
parénquima, en condiciones normales ejerce un efecto dilatador
sobre las vías respiratorias intraparenquimatosas
a través de las inserciones parenquimatosas de las vías respiratorias [7].
Otra fuente de carga mecánica está relacionada con la
expansión radial de la red de tejido intercelular
a medida que el músculo cambia de forma llegando a ser muy
longitudes cortas [8]. La respiración es un proceso dinámico.
Las vías aéreas operan en condiciones dinámicas y la
relación mecánica entre la vía aérea suave
El músculo y su entorno externo es dinámico.
De hecho, tanto la longitud muscular como la fuerza muscular son
regulada dinámicamente con la interacción con el
carga mecánica dependiente del tiempo [9]. La calidad
y la cantidad de la matriz extracelular determina
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FG SALERNO Y AL.
la mayor parte de la carga mecánica que se opone
Acortamiento del músculo liso de las vías respiratorias. La matriz
extracelular puede, por lo tanto, tener un impacto en la función del
músculo liso de las vías respiratorias bajo condiciones estáticas e incluso
más en condiciones dinámicas.
Matriz extracelular y asma
La matriz extracelular es el principal determinante de la
estructura normal del parénquima pulmonar.
y la pared de la vía aérea, y está involucrado en los muchos
anomalías estructurales observadas en el pulmón asmático.
La estructura del parénquima pulmonar y las vías respiratorias.
impacto de la pared en la impedancia mecánica que se opone al
acortamiento del músculo liso de las vías respiratorias. Bronquial
la hiperreactividad puede ser una función de la impedancia
mecánica alterada del parénquima pulmonar
y contracción del músculo liso de la pared de las vías respiratorias.
La respiración es un evento dinámico y, en condiciones dinámicas,
una impedancia reducida puede provocar
a un acortamiento excesivo del músculo liso de las vías respiratorias y
a una mayor velocidad de acortamiento del músculo liso.
De hecho, se ha demostrado que se trata de una velocidad de
acortamiento en lugar de una generación de fuerza por unidad.
de masa muscular que se relaciona con la hiperreactividad
bronquial [10]. Otro mecanismo, posiblemente
relacionando matriz extracelular y asma, es la
capacidad de las excursiones de volumen pulmonar para relajar las vías respiratorias
músculo liso y disminuir la elastancia pulmonar [5].
Alteraciones en la proporción relativa de los
Los componentes moleculares de la matriz se describen en
pulmones asmáticos. Biopsias de vías respiratorias asmáticas
muestran un engrosamiento de la membrana basal y
aumento de la deposición de colágeno. Recientemente, un aumento
en los proteoglicanos en las vías respiratorias de los asmáticos ha
además de la deposición de colágeno y fibronectina [11, 12].
La inflamación crónica de las vías respiratorias y el remodelado
de las vías respiratorias son características definitorias del asma
bronquial [13], y varios estudios han demostrado que las
alteraciones en el depósito de matriz extracelular contribuyen
a este proceso [11, 12, 14]. Huang et al [11] han
observó un aumento de la deposición de proteoglicanos en
Biopsias endobronquiales inmunoteñidas de asmáticos en
comparación con controles. Una correlación significativa entre el
grado de inmunorreactividad
y el grado de hiperreactividad de las vías respiratorias fue
También se encontró.
La interacción entre la matriz extracelular
y el músculo liso de las vías respiratorias es complejo. Ha sido
demostrado que las proteínas de la matriz extracelular podrían
modificar la función del músculo liso de las vías respiratorias y
morfología de una manera que podría facilitar potencialmente el
asma [15]. Diferentes proteínas de la matriz influyen en la
supervivencia y proliferación de las células del músculo liso de las
vías respiratorias. Hirst et al [16] han demostrado que
vía aérea afectada por colágeno y fibronectina suave
proliferación muscular. Además, una mayor expresión de proteínas
contráctiles, como la ÿ-actina o
cadena pesada del músculo liso se observó cuando
las células se cultivaron en laminina. D'antoni et al [17]
han estudiado el efecto de decorin y biglycan en
proliferación de células musculares lisas de las vías respiratorias humanas y
apoptosis. Una disminución significativa en el músculo liso.
número de células se observó con células sembradas en
28
decorina Slats et al [18] examinaron, en bronquial
biopsias de pacientes asmáticos, la expresión de
varias proteínas contráctiles y estructurales del
células musculares lisas y de la matriz extracelular.
Cuando la expresión de estas proteínas se relacionó
función pulmonar, se encontró que la respuesta de las vías
respiratorias a la metacolina estaba inversamente relacionada con
la actina del músculo liso ÿ, la desmina y la elastina, mientras que
El FEV1 se correlacionó positivamente con la desmina y
calponina. Estos datos sugieren una relación entre
función de la vía aérea y la expresión de contráctil
y proteínas estructurales del músculo liso de las vías respiratorias
y de la matriz extracelular.
La célula del músculo liso de las vías respiratorias es capaz
de sintetizar y secretar varias proteínas de la matriz y
Se ha demostrado que esta capacidad se potencia en
células musculares lisas de pacientes asmáticos. Johnson
et al [19] demostraron que las proteínas de la matriz secretadas
por las células del músculo liso de las vías respiratorias de los
asmáticos aumentaban la proliferación del músculo liso. Finalmente, el
Las proteínas de la matriz extracelular secretadas por el músculo
liso de las vías respiratorias asmáticas pueden mejorar
la liberación de citoquinas inflamatorias, por lo tanto,
agravando la inflamación de los tejidos.
Existen diferencias en la matriz extracelular de los pulmones
asmáticos según la gravedad funcional de la enfermedad. Un
estudio reciente de Pini et
al [12] reveló que los pacientes con asma moderada tenían una
mayor cantidad de biglycan y lumican en
la capa de músculo liso de las vías respiratorias que los asmáticos
graves. Los autores sugirieron que las diferencias en
el depósito de proteoglicanos dentro de las vías respiratorias
La capa de músculo liso puede impactar en la fisiología de la
broncoconstricción en diferentes grupos de
pacientes asmáticos. También se ha demostrado
que la deposición de proteoglicanos fue diferente en fatal
asma versus asma no fatal, nuevamente con posibles implicaciones
en la fisiopatología bronquial
[20]. Araujo et al [21] compararon sujetos con asma fatal con
sujetos con asma no fatal y
con controles no asmáticos. la expresión de
colágeno, fibronectina, versicano, metaloproteinasas de matriz e
inhibidor tisular de metaloproteinasas
se cuantificó dentro del músculo liso de las vías respiratorias.
Encontraron una matriz alterada dentro de la vía aérea
capa de músculo liso en el asma fatal con posible
consecuencias para la mecánica y la síntesis
Funciones del músculo liso de las vías respiratorias. Se necesitan
más estudios para establecer mejor las posibles implicaciones
biomecánicas y biológicas de
los componentes de la matriz alterados en el asma de diferente
gravedad.
Decorina y asma
La decorina, un proteoglicano rico en leucina, tiene importantes
funciones biológicas con un papel potencial en
fisiopatología del asma [12, 22]. Decorin tiene
se ha demostrado que afecta la formación y organización de las
fibrillas de colágeno en la matriz, y podría ser
involucrados en el proceso de remodelación de las vías respiratorias
[23]. Decorin también tiene la capacidad de unir
TGF-beta, una citoquina involucrada en el proceso de
inflamación y remodelación de las vías respiratorias [24].
La decorina, al igual que otros proteoglicanos, afecta al
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REACCIÓN DE LA MATRIZ EXTRACELULAR Y DE LAS VÍAS AÉREAS
Fig. 1. - Curvas de longitud frente a tensión durante la relajación en anillos traqueales aislados de ratones Dcn+/+ (símbolo relleno) y Dcn-/- (símbolo abierto).
*P 0,01 frente a Dcn +/+. **P 0,001 frente a Dcn +/+ (modificado de la referencia 22).
entonces morfología y migración de fibroblastos de pulmón, células
proliferación y apoptosis [25]. Fust et al. [26]
han demostrado, usando un modelo animal (ratones) donde
el gen de la decorina fue anulado, la mecánica pulmonar en
ausencia de la decorina fue alterada. Específicamente, los ratones
que carecían de decorina redujeron la resistencia de las vías
respiratorias y aumentaron la distensibilidad pulmonar. El análisis
de inmunohistoquímica ha demostrado que la decorina
se localizaba principalmente alrededor de las vías respiratorias y los vasos
pared [22]. De hecho, no sólo el parénquima, sino también
vías respiratorias muestran propiedades elásticas alteradas en
animales deficientes en decorina [22] (fig. 1). En la medida en
decorin se distribuye peribronquialmente, también puede
afectan la interdependencia mecánica entre
vía aérea y parénquima. En otras palabras, la cantidad anormal de
decorina en las vías respiratorias puede afectar el vínculo entre el
parénquima pulmonar y las vías respiratorias.
músculo liso, lo que resulta en una transmisión alterada de la
fuerza de sujeción. Además, una más
vía aérea compatible puede dilatarse más por el mismo
cantidad de anclaje del parénquima pulmonar. Finalmente, el
morfología alterada del colágeno y distribución espacial inducida
por la falta de decorina, donde las fibrillas
son irregulares y entretejidos, pueden contribuir aún más a los
cambios de la mecánica del parénquima
visto in vitro e in vivo [22, 26]. El trabajo adicional es
necesarias para establecer la importancia real de
decorina en la fisiopatología de la enfermedad pulmonar humana
facilita
Conclusiones
La matriz extracelular es el principal determinante de la
estructura, así como de la mecánica
Propiedades del pulmón. Varios estudios han demostrado
que las alteraciones en el depósito de matriz extracelular
contribuyó a la inflamación de las vías respiratorias y
Remodelación típica del asma. El ma anormal
composición de trix, como se ve en el asma, puede afectar
Función y morfología del músculo liso de las vías respiratorias.
Tomados en conjunto, estos hallazgos sugieren que la matriz
extracelular alterada, descrita en pacientes asmáticos
vías respiratorias, puede afectar las propiedades mecánicas de
el pulmón, la impedancia mecánica que se opone a la contracción
del músculo liso de las vías respiratorias y, posiblemente, a la
contractilidad del músculo liso de las vías respiratorias, lo que contribuye a
el aumento de la capacidad de respuesta bronquial a la metacolina,
característica de la enfermedad. Son necesarios más estudios para
establecer la importancia real de la matriz extracelular en la
fisiopatología del asma.
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