Semana 3: Barreras

viernes, 26 de mayo de 2023 13:12

Inmunidad entrenada: que siempre hace lo mismo

• La unión de los receptores a sus ligandos permite la inducción de respuestas transcripcionales que inducen la producción de moléculas
efectoras como péptidos antimicrobianos, citoquinas y quimiocinas. Todo esto induce mecanismos como fagocitosis, autofagia y apoptosis.

Primera barrera de protección: barreras físicas y químicas de la inmunidad innata

Físicas Químicas
• Piel • pH estomacal
• Queratinocitos • Moléculas solubles con actividad antimicrobiana
• Ácido láctico • Citoquinas (interleucinas 1, 6 y 10 y TNF-α)
• Ácidos grasos • Sistema de complemento
• Defensinas • Proteínas de fase aguda
• Mucosas
• Catelicidinas
• Péptidos antimicrobianos
• Lágrimas
• Lisozimas (hidrolíticas)
• Estornudo y tos

MOLÉCULAS SOLUBLES ACTIVADAS POR DAMPs Y PAMPs

• Sistema de complemento
• Péptidos antimicrobianos
• PRR solubles
○ Colectinas
○ Ficolinas
○ Pentraxinas

Opsonización: marcar el antígeno con PRR solubles para que la células inmune lo vea y los fagocite

Sistema del complemento

• Funciones:
○ Defender contra patógenos
○ Eliminar inmunocomplejos
○ Conexión entre sistema inmune innato y adaptativo
• Vías:
○ Clásica: hay anticuerpos
▪ IgG e IgM
○ De las lectinas: hay patógenos
○ Alternativa es espontánea

Pentraxinas
• Funciones:
○ Importante para el diagnóstico de infecciones e inflamación. Pueden reconocer patógenos o puede reconocer que hay daño. Cuando
se eleva significa que hay una infección o que hay un proceso de daño tisular.
○ Pentraxinas cortas: CRP y complemento P amiloide del suero

Ficolinas
• Son proteínas fibrosas que se parecen al colágeno
• Forman una triple hélice
• Reconocer carbohidratos de las GRAM positivas marcándolas y opsonizándolas
• Activa al sistema del complemento por las vías de las lectinas
• Estimula la producción de IL-6, IL-17, TNF-α, ITN-γ y Óxido nítrico en macrófagos
• Hay tres tipos de ficolinas:

○ Ficolina 1/M monocítica

▪ Presente en granulocitos, monocitos y células alveolares y en plasma sanguíneo
▪ Reconocimiento de moléculas acetiladas
□ N-acetil-glucosamina
□ N-acetilgalactosamina
▪ Reconocimiento de patógenos
□ Escherichia coli
□ Staphylococcus aureus
□ Streptococcus agalactiae (debido a que es la única que se puede unir al ácido siálico)
▪ Interviene en la coagulación, en la producción de IL-8 y eliminación de células alteradas

○ Ficolina 2/L hepática

▪ Localizada en el hígado y en la sangre
▪ Reconocimiento de moléculas acetiladas
□ Elastinas
□ Esteroides
□ Ácido lipoteicoico
□ N-acetil-glucosamina
□ N-acetilgalactosamina
□ N-acetil-lactosamina
▪ Reconocimiento de patógenos
□ Salmonella typhi.
□ Pseudomonas aeruginosa
□ Escherichia coli
□ Streptococcus pneumoniae
□ Staphylococcus aureus
□ Trypanosoma cruzi

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 □ Trypanosoma cruzi
□ Giardia intestinalis
□ Mycobacterium bovis
▪ Su deficiencia: bronquiectasias e infecciones respiratorias a excepción de las ocasionadas por neumococo
▪ Bajas concentraciones de esta moléculas se relaciona con la prematurez neonatal, infecciones perinatales, Enfermedad de
Chagas

○ Ficolina 3/H por el antígeno hakata

▪ Es la más encontrada debido a su concentración
▪ Localizada en hígado y pulmones
▪ Reconocimiento de moléculas acetiladas
□ D-fucosa
□ N-acetil-glucosamina
□ N-acetilgalactosamina
▪ Reconocimiento de patógenos
□ Salmonella typhi
□ Salmonella minnesota
□ Escherichia coli
□ Aerococcus viridans
▪ Casi no hay deficiencia de esta pero se ha relacionado su deficiencia con la enterocolitis necrotizante en prematuros

Colectinas
• Dominios similares al colágeno y a las lectinas
• Poseen receptor que reconocen patógenos y pueden activar el sistema del complemento
• Rol en la apoptosis y en tolerancia antigénica
• Ayudan a la adhesión, fagocitosis por aglutinación y a la opsonización
• Hay tres familias principales:
○ Lectinas de unión a manosa (MBL)
▪ Activan la vía del complemento de las lectinas
○ Colectinas clásicas
▪ Proteínas surfactante pulmonares
□ SP-A y SP-D
○ Colectinas nuevas
▪ CL-LI en hígado (liver)
▪ CL-KI en riñones (kidneys)
▪ CL-PI en placenta

Péptidos antimicrobianos (AMP)

• Cadenas de hasta 50 aminoácidos
• Actúan para bacterias Gram positivas y negativas, virus, hongos y protozoarios intracelulares
• Hay de tres clasificaciones:
○ α-hélice
▪ LL-37 en neutrófilos y células epiteliales
▪ Lactoferrina humana presente en la leche
○ β-plegada
▪ Defensinas
○ Estructura lineal
▪ Indolicidina en leucocitos bovinos
• Pueden ser de origen ribosomas y no ribosomal
○ No ribosomal producidos por bacterias
○ Usados como antibióticos
○ Polimixinas y gramicidinas
• Mecanismo de acción
○ Por acción de electronegatividad se unen a la membrana de patógenos que se caracterizan en tener moléculas con carga negativa en
su membrana
▪ De forma general en bacterias
□ Fosfolípidos
□ Fosfatidil-glicerol
□ Fosfatidil-serina
□ Cardiolipinas
▪ Específicamente
□ En gram positivas: ácido lipoteicoico
□ En gram negativas: lipopolisacáridos
○ Interrumpen la integridad de la membranas de los patógenos o meterse al citoplasma por medio de traslocación de membrana
▪ Modelo de Barrel-Stave: se incluye en la membrana y no permite que el microorganismo sea de la misma forma
▪ Modelo de carpeta: los AMP se localizan de forma circular y provocan disrupción de la membrana al no permitir que haya
continuidad
▪ Modelo de poro toroidal: los AMP forman un por en la membrana y se localizan entre esta para descontinuarla
▪ Traslocación: en este caso atraviesan la membrana hacia el citoplasma en donde actúan como blancos intracelulares
○ Quimiotaxis, diferenciación celular e iniciación de la respuesta inmune adaptativa
○ Producen citoquinas proinflamatorias (IL: 1, 6, 8, TNF-α)
○ Neutralizan endotoxinas

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RECEPTORES DE RECONOCIMIENTOS DE PATRONES
• Pueden estar pegados en la membrana celular o estar en el citosol (tanto en un endosoma como libre en el citosol)
• Tipo de receptores y su localización
○ Receptores tipo toll (TLR)
▪ Localizados en membrana y citosol
○ Receptores tipo NOD (NLR)
▪ Localizados en citosol
○ Receptores de lectina tipo C (CLR)
▪ Localizados en membrana
○ Receptores tipo RIG-I inducidos por ácido retinoico (RLR)
▪ Localizados en citosol
○ Receptores Scavengers o Recolectores (SR)
▪ Localizados en membrana
○ Receptores de N-formil péptido (FPR)
▪ Localizados en membrana

Receptores tipo Toll (TLR)

• Evolutivamente más conservados
• Hay 10 TLRs en humanos
○ TLRs: 1, 2, 4, 5, 6 en membrana
○ TLRs: 3, 7, 8, 9 en citososl
○ TLR10 no se reconoce su función específica pero actúa como inmunomodulador con característica antiinflamatoria
• Reconocen muchos DAMPs y PAMPs
• Todos tienen dos componentes en común
○ LRR: repeticiones ricas en leucinas (en la membrana)
○ TIR: Receptores de IL-1 (encargado de la transacción de señales)
• Clasificación según las repeticiones ricas en leucinas
• Clasificación según los patógenos que receptan

Clasificación de los TLR de membrana según los patógenos que receptan

• Tienen tres dominios:
○ Extracelular
○ Transmembranal
○ Intracelular
• Reconocimiento (a nivel de membrana)
○ TLR1:2 (heterodímero) = Triacil lipopéptidos bacterianos de Gram positivas
○ TLR2:2 = Peptidoglucanos bacterianos de Gram positivas, zimosán de hongos extracelulares, lipopolisacáridos
○ TLR2:6 (heterodímero) = Diacil lipopéptidos bacterianos de Gram positivas y algunos zimosán
○ TLR4:4 = Lipopolisacáridos de bacterias gram negativas
▪ Necesitan de proteína mieloide diferenciadora 2 (MD2)
▪ Necesita de cluster de diferenciación 14 (CD14)
○ TLR5:5 = Flagelina bacterianas
▪ Cualquier bacterias flagelada como:
□ Escherichia coli
□ Campylobacter sp.
□ Helicobacter pylori
□ Enterobacter sp.
□ Yersinia enterolítica (flagelo a 25ºC, no hay flagelo a 37ºC)

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Bacterias Gram + Bacterias Gram - Bacterias flageladas
• Staphylococcus sp. • Brucella sp. • Escherichia coli
• Streptococcus sp. • Bartonella sp. • Campylobacter sp.
• Bacilos • Haemophilus sp. • Helicobacter pylori
• Clostridium • Moraxella sp. • Enterobacter sp.
• Listeria monocytogenes • Acitenobacter sp. • Yersinia enterolítica
• Corynebacterium diphteriae • Campylopacter sp. •
• Nocardia sp. • Helicobacter sp.
• Actinomyces israelii.

(MICOBACTERIAS NO PORQUE SON BAAR)

Clasificación de los TLR citosólicos según los patógenos que receptan

• Reconocimiento (patógenos intracelulares) ubicado en el endosoma
○ TLR 3
▪ Virus de ARN de doble cadena (dsARN)
○ TLR7
▪ Virus de ARN de cadena sencilla (ssARN)
○ TLR8
▪ Virus de ARN de cadena sencilla (ssARN)
○ TLR9
▪ Virus de ADN intracelulares
▪ Bacterias y hongos intracelulares
▪ CpG ADN (citosina guanina)
▪ Para Herpes virus

Virus (ssARN) Virus (dsARN) Virus (ADN) Bacterias intracelulares Hongos intracelulares
• Mycobacterium tuberculosis
• Brucella sp.
• Legionella sp.
• Salmonella sp.
• Bartonella sp.

Receptores tipo NOD

• Produce IL-1b e IL-18
• Contienen dímeros de oligomerización de nucléotidos/repetición rica en leucina

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 • Contienen dímeros de oligomerización de nucléotidos/repetición rica en leucina
• Ayudan a la apoptosis y al desarrollo embrionario
• Reconocen PAMPs
○ Peptidoglucanos, LPS, ácido lipoteicoico
• Reconocen DAMPs
○ ATP, ácido úrico, cristales de colesterol
• Reconocen factores ambientales
○ Asbestos, sílica, radiación ultravioleta, etc
• Respuesta inflamatoria severa
• Forman el inflamasoma:
○ El macrófago fagocita, pero hay ocasiones en que las bacterias se escapan de la fagocitosis y se reproducen dentro del macrófago. El
macrófago empieza a entrar en una clase de muerte celular, prefiere morir antes de ser el cuerpo de reproducción de patógenos. Para
morir y llevarse todos los patógenos que lleva adentro empieza a formar una estrella, esto es el inflamasoma. El inflamasoma empieza
a desencadenar todos los procesos inflamatorios dentro del macrófago. Uno de estos procesos desencadena la piroptosis, la cual es
una especie de apoptosis pero es inflamatoria y empieza con la formación del inflamasoma y la activación de caspasa 1.
• Induce autofagia
• Se clasifican en 4 subfamilias:
○ El NLRA:
▪ Dominio transactivador acídico (ATD) con un miembro: Dominio transactivador del Complejo Mayor de Histocompatibilidad II
(MHCIITA)
▪ Dominio N-terminal: CARD
○ El NLRB:
▪ Dominio de repetición inhibitorias de baculovirus (BIR) con un solo miembro: NAIP (encargado de unir flagelina)
○ El NRLC:
▪ Dominio de reclutamiento de caspasas (CARD) con miembros principales: NOD 1 y NOD 2 (responsables de actividades
antibacterianas)
○ EL NRLP:
▪ Dominio de pirinas (PYD). Hay muchos tipos del 1-14, sin embargo el prototipo es el PYD3 (fundamental para el inflamasoma) se
activan las caspasas 1 que pretenden iniciar una cascada de reacciones que terminen activando a la IL-1beta a partir de su
precursor. La finalidad de esto es en actuar en procesos inflamatorios como la Piroptosis

Receptores de Lectina tipo C (CLR)

• Receptores de carbohidratos y alérgenos
• Tienen receptores de carbohidratos con diferentes especificidades
○ Algunos CLR pueden favorecer la fagocitosis y otros funcionan en eventos de señalización, a través de inducir la expresión de genes
efectores
• Hay dos miembros principales
○ Lectina de unión a manosa: reconoce todo lo que son carbohidratos MBL
○ Dectina-1 que reconoce β-glucanos
• Cuando hay reconocimiento por parte de estos receptores de membrana se da la liberación de citoquinas proinflamatorias

Receptores RIG-I inducidos por ácido retinoico

• Reconoce ARN viral
• Respuesta antiviral
• Hay 3 miembros importantes
○ RIG-1
○ MDA-5
○ LGP-2
• Cuando se da su activación va a inducir la secreción de péptidos antimicrobianos, quimiocinas, citoquinas proinflamatorias e interferones
tipo I (IFN-I)

*Siempre que hablemos de una infección viral, se dará la liberación de Interferones tipo I (IFN -I) producidos por:
• ILC
• Células dendríticas plasmacitoides

Receptores Scavengers
• Identifican moléculas propias dañadas por ejemplo (OxLDL): por ejemplo en los ateromas
• Reconocen PAMPs y DAMPs
○ LPS
○ Proteoglucanos
○ Ácido lipoteicoico
○
• Median por fagocitosis y endocitosis
• Median la adhesión celular
• Hay dos miembros importantes
• SR-A y SR-B (CD36)
○ El CD36 funcionan como correceptores con TLR2 y TLR6
○ El CD36 responde al ácido lipoteicoico de ciertas bacterias
○ Reconoce a lipopéptidos diacilados

Receptores N-formil péptidos

• Receptores quimioatrayentes
• Reconocen péptidos microbianos que tenga residuos de N-formil-metionina
• En macrófagos y neutrófilos
• Se reconocen tres miembros
○ FPR1
FPR2

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 ○ FPR2
○ FPR3
• Ayudan a la migración de fagocitos a los sitios de la infección

LINFOCITOS T Y B EN LA RESPUESTA INNATA

• Células
○ Linfocitos B γδ
○ Linfocitos B αβ intraepiteliales
○ Linfocitos iNKT
○ Linfocitos BZM
○ Linfocitos B1 (B1b y B1a)
▪ Linfocitos B1a
□ Anticuerpos naturales de naturaleza IgM e IgG
□ Son polirreactivos, de forma general y con baja afinidad reaccionan con todo
□ Estos anticuerpos son la primer línea de defensa antes de activarse lo específico
• Rol: Usualmente en la piel muy superficial de activar la inmunidad innata
• Reconocen tanto DAMPs y PAMPs y células propias envejecidas
• Estimulan el reconocimiento del OxLDL
• Por estos las aterosclerosis y los accidentes cerebro vasculares son muy graves
• Los anticuerpos rodean a la molécula dañada o al patógeno

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