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BBA Clínica 6 (2016) 165–176
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Clínica BBA
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Artículo de revisión
Mecanismos de señalización implicados en las suturas craneales
fisiopatología: craneosinostosis
a a b
María A. Katsianou , Cristos Adamopoulos , Heleni Vastardis , Eftimia K. Basdra a,
a
Departamento de Química Biológica Unidad de Biomecánica Celular y Molecular, Facultad de Medicina, Universidad Nacional y Kapodistriana de Atenas, 11527 Atenas, Grecia
b
Departamento de Ortodoncia, Facultad de Odontología, Universidad Nacional y Kapodistriana de Atenas, 11527, Atenas, Grecia
información del artículo abstracto
Historial del artículo: La extensión normal y la expansión del cráneo es un proceso sincronizado que prevalece a lo largo de las intersecciones osteogénicas.
Recibido el 25 de febrero de 2016 de las suturas craneales. Las suturas craneales funcionan como sitios de crecimiento óseo que permiten una rápida generación de hueso en los bordes de
Recibido en forma revisada el 19 de abril de 2016
los frentes óseos mientras permanecen patentes. La fusión prematura de una o más suturas craneales puede desencadenar
Aceptado el 27 de abril de 2016
craneosinostosis, un defecto congénito caracterizado por manifestaciones dramáticas en apariencia y deterioro funcional. Arriba
Disponible en línea el 29 de abril de 2016
hasta el día de hoy, la corrección quirúrgica es la única medida restauradora de la craneosinostosis asociada con una considerable
Palabras clave:
mortalidad. Los estudios clínicos han identificado varios genes implicados en la patogenia de la craneosinostosis
suturas síndromes con información útil sobre los eventos de señalización molecular subyacentes que determinan el destino de la sutura. En
craneosinostosis En esta revisión, explotamos las vías de transducción de señales intracelulares implicadas en la patobiología de la sutura, en un
señalización molecular intentar identificar moléculas de señalización clave para el direccionamiento terapéutico.
Policistinas © 2016 Los autores. Publicado por Elsevier BV Este es un artículo de acceso abierto bajo la licencia CC BYNCND
Estímulos mecánicos
(http://creativecommons.org/licenses/byncnd/4.0/).
Terapias de craneosinostosis
Contenido
1. Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165
craneal.
Desarrollo
2. de la bóveda . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166
2.1. Cráneo humano . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166
2.2. Origen de los tejidos mesenquimales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166
craneofaciales 2.3. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Suturas craneales 2.4. Craneosinostosis. 167
2.5. Fuerzas mecánicas y expansión del cráneo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168
2.6. Policistinas y estímulos mecánicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168
2.7. Mecanismos moleculares y craneosinostosis. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168
2.7.1. Señalización de FGF. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168
2.7.2. Señalización de TGFβ/BMP. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169
2.7.3. Wnt señalización. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 170
3. Interacciones de señalización en suturas craneales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 170
4. Poliquistinas y suturas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172
craneales 5. Terapias.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172
6. Observaciones finales—Perspectivas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174
Divulgaciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174
Documento de transparencia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174
Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174
1. Introducción
Autor para correspondencia en: Departamento de Química Biológica, Facultad de Medicina,
Universidad Nacional y Kapodistriana de Atenas, 75, M. Asias Street, 11527 Atenas, Grecia. El cráneo humano es una estructura dinámica formada por múltiples huesos.
Direcciones de correo electrónico: ebasdra@med.uoa.gr, tegk.84@gmail.com (EK Basdra). conectados en los bordes osteogénicos por articulaciones fibrosas, las suturas craneales.
http://dx.doi.org/10.1016/j.bbacli.2016.04.006
22146474/© 2016 Los autores. Publicado por Elsevier BV Este es un artículo de acceso abierto bajo la licencia CC BYNCND (http://creativecommons.org/licenses/byncnd/4.0/).
166 MA Katsianou et al. / Clínica BBA 6 (2016) 165–176
La expansión craneal se produce en las suturas. Fusión prematura de suturas ya que se diferencian en osteoblastos y condrocitos además
conduce a la craneosinostosis, un trastorno congénito que provoca deformaciones craneales y a otro tipo de células, y un desequilibrio en su porción puede dar lugar a anomalías
un posible deterioro cognitivo. Si bien la etiología completa craneofaciales graves, un ejemplo de ello, la craneosinostosis,
permanece nublado por la incertidumbre, varias mutaciones genéticas han sido que se analizará más a fondo a continuación.
dilucidado e implicado en la craneosinostosis. Varios transgénicos
Se han utilizado modelos para identificar los mecanismos de señalización implicados en la 2.3. suturas craneales
fusión prematura. Hallazgos recientes han correlacionado fibroblastos
crecimiento (FGF), proteína morfogenética ósea (BMP) y tipo sin alas Las suturas craneales emergen tan pronto como los huesos en desarrollo se aproximan
Se han establecido la señalización del sitio de integración (Wnt) en la craneosinostosis y las [8]. La flexibilidad del cráneo está habilitada por la presencia de suturas craneales,
posibles estrategias terapéuticas. Esta revisión se centra en gran medida en estructuras fibrosas que separan las placas óseas y el cráneo humano, esenciales
estas vías de señalización, sino que también incluye un análisis extenso de la para la expansión y posterior crecimiento del cráneo. La expansión del cráneo es perpendicular
papel de los estímulos mecánicos y las proteínas mecanosensoriales a la orientación de las suturas durante la expansión.
Policistinas en formación de sutura. Nuestra hipótesis es que las policistinas juegan Las suturas constituyen los principales sitios de crecimiento óseo y se consideran complejos
un papel fundamental en la mecanosensación y la mecanotransducción y función a nivel compuestos por los dos frentes óseos osteogénicos, el tejido fibroso/mesenquimal de la sutura,
epistático junto con las vías antes mencionadas. la duramadre subyacente y el tejido fibroso de la sutura.
Las policistinas podrían ser de suma importancia como herramientas para el diagnóstico pericráneo suprayacente [2].
y tratamiento ya sea a nivel embrionario o posnatal. Cuatro suturas craneales separan los cinco huesos craneales; la sutura sagital existe
entre los dos huesos parietales emparejados, la sutura coronal
2. Desarrollo de la bóveda craneal entre los huesos frontal y parietal, la metópica entre los dos
huesos frontales y el lambdoide entre el occipital y el parietal
2.1. Cráneo humano huesos. Esta disposición es similar a otras especies. Con la excepcion
de la sutura frontal posterior que se cierra en humanos alrededor
El cráneo de los vertebrados es una estructura exquisitamente compleja y está formado 18 meses de edad, y de manera similar en ratones en los primeros 45 días de vida, todos
de dos partes principales: el neurocráneo y el viscerocráneo. El otras suturas permanecen permeables y sin osificar [2].
El neurocráneo rodea y protege el cerebro y los órganos de los sentidos. Dos procesos de osificación tienen lugar durante el desarrollo craneal,
(óptica, olfativa y ótica). El viscerocráneo incluye los huesos del Osificación intramembranosa y endocondral. La clara diferencia entre estos dos procesos es
cara y los huesos palatino, faríngeo, temporal y auditivo [1]. Esta revisión se centrará en el que durante la osificación endocondral surge un intermedio cartilaginoso, mientras que en la
neurocráneo. El neurocráneo es principalmente osificación intramembranosa
formado por cinco huesos, los huesos frontal y parietal emparejados y el hueso occipital no osificación, las células mesenquimáticas condensadas se diferencian directamente en
emparejado [2]. Inicialmente, el desarrollo del cráneo comienza con osteoblastos y forman tejido óseo sin ningún precursor cartilaginoso [9].
la migración superficial de poblaciones de células madre mesenquimales (MSC) Durante la osificación intramembranosa, los osteoblastos secretan una matriz extracelular
desde el epitelio embrionario hasta el cerebro y el ectodermo de superficie. Las MSC son compuesta por colágenos de tipo I y otras formas y proteoglucanos. Procede la mineralización
células pluripotentes que pueden diferenciarse en condrocitos, y los huesos planos del cráneo se expanden,
osteoblastos, mioblastos y adipocitos [3]. desde la base del cráneo hacia el vértice del cráneo [2].
La osificación del cráneo es principalmente a través de la osificación intramembranosa.
2.2. Origen de los tejidos mesenquimales craneofaciales y es un procedimiento orquestado por el mesénquima de sutura y el
duramadre, la membrana rígida que se adhiere a la superficie interna de
Los tejidos mesenquimales craneofaciales tienen tres orígenes: cresta neural, la bóveda y la separa del cerebro. Sin embargo, aunque el cráneo
mesodermo paraxial y mesodermo lateral [4]. Acumulando evidencia los huesos se osifican a través de la osificación intramembranosa, la fusión de suturas
indica que los huesos son de origen embrionario mixto, derivados de puede sufrir ambos tipos de mineralización. Las células mesenquimales del
cresta neural o mesodermo. Las células de la cresta neural (NCC) son pluripotentes mesénquima de sutura proliferan y se diferencian en osteoblastos durante
células que migran desde el epitelio embrionario y, una vez que expansión craneal que deposita fibras de colágeno y minerales en los huesos
llegan a su destino final, se condensan en blastemas y se diferencian en varios tipos de células extremos osteogénicos para aumentar su tamaño. La osificación también se puede lograr bajo
formando estructuras craneofaciales. La desregulación de sus niveles de proliferación o estímulos mecánicos, cuando las células que se encuentran sobre estructuras osteogénicas
diferenciación conduce respectivamente las fuentes se vuelven hueso a través de la osificación intramembranosa [10] (Fig. 1).
a los trastornos craneofaciales congénitos según lo revisado en Mishina y Sneider Las suturas, obviamente menos rígidas que los huesos que unen, pueden jugar
[3]. roles mecánicos. Su identidad fibrosa juega un papel fundamental en varios
Inicialmente, la contribución de las células de la cresta neural craneofacial (CNCC) fue procedimientos, tales como la resistencia a las fuerzas de tracción o compresión, durante
investigado mediante la realización de experimentos de trasplante de pollocodorniz. la expansión osteogénica del cráneo. En el cráneo, se someten suturas
Estos estudios mostraron que el hueso calvarial anterior se deriva de a tres tipos diferentes de tensión. La tensión es detectada por las células y, en comparación
cresta neural mientras que el hueso posterior del mesodermo paraxial. Otros estudios en un con el estrés, puede medirse [8]. Por lo tanto, las suturas son crecimiento óseo.
ratón transgénico que expresa un marcador de neural sitios que responden a señales biomecánicas que son inducidas por el
Las células de la cresta, utilizando el sistema Crelox, han permitido a los investigadores etiquetar cerebro subyacente. Estas señales se traducen en señalización celular en las suturas, lo que
poblaciones de células genéticamente y rastrear su origen. Más específicamente, resulta en la transcripción de la diferenciación de osteoblastos, por lo tanto
Los modelos de genes informadores transgénicos murinos que marcaron los tipos de células osificación ósea [11].
con ga lactosidasa bajo el promotor Wnt1 demostraron que el cráneo es Las fuerzas que son detectadas y absorbidas por las suturas incluyen
formado a partir de mesénquima de dos orígenes diferentes, el mesodermo y fuerzas tales como impactos repentinos, carga cíclica que involucra la pulsación de los vasos
cresta neural [5,6]. Por lo tanto, la migración de las células de la cresta neural fue sanguíneos [12], alimentación, locomoción y carga casi estática debido a
aclaró y demostró aún más que los huesos parietales son de origen mesodérmico, mientras tensiones de tracción causadas por la presión de los órganos internos, la presión intracraneal
que el hueso frontal es de origen de la cresta neural [7]. o fuerzas implementadas por la duramadre [8]. La duramadre ha sido
En el momento de la migración de NCC, la señalización del factor de crecimiento a través se encontró que juega un papel vital en la permeabilidad y fusión de la sutura. Los estudios han
de proteínas morfogenéticas óseas (BMP), factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) y encontraron que las suturas desprovistas de duramadre responden con fusión [13].
Wnts, así como otras vías de señalización, incluidas Delta/Notch, Por lo tanto, la duramadre y sus factores de crecimiento y paracrinos subyacentes pueden
El ácido retinoico, Hedgehog (Hh) y sus objetivos aguas abajo están involucrados en la regular la permeabilidad y la fusión de la sutura.
determinación del destino celular, el crecimiento, la diferenciación y la supervivencia. Varios estudios han impuesto fuerzas extrínsecas como una ortodoncia
[1]. En particular, los NCC, que comprenden la región craneal, juegan un papel distinto primavera en las suturas del paladar. Se utilizaron principalmente cargas de tracción, debido a
MA Katsianou et al. / Clínica BBA 6 (2016) 165–176 167
Figura 1. El complejo de sutura craneal. El complejo de sutura craneal está compuesto por los dos bordes óseos osteogénicos, el tejido mesenquimatoso de la sutura y la duramadre subyacente. R: El
el mesénquima en reposo consiste en células indiferenciadas y fibras de colágeno que se encuentran en un estado paralelo. B: cuando se aplica la fuerza, las fibras de colágeno adoptan diferentes orientaciones
y las células mesenquimales se diferencian en varios tipos de células (osteoblastos, osteoclastos, osteocitos); La homeostasis ósea está regulada tanto por los osteoblastos como por los osteoclastos. osteoblastos
a través de la osificación intramembranosa o endocondral se forma hueso en las fuentes osteogénicas de sutura y la bóveda humana se expande; los osteoclastos median la resorción ósea; osteocitos
permanecen enterrados en la matriz ósea de la bóveda craneal.
su potencial terapéutico de crecimiento óseo, pero las fuerzas de compresión fueron que probablemente son controlados por factores paracrinos secretados y sensibles
también aplicado. Debido a la imposición de fuerzas, las reacciones celulares y moleculares a estímulos mecánicos implementados de manera diferente [19].
fueron observados. En ratas y ratones, se han aplicado cargas de tracción estática
in vivo a la sutura sagital que resulta en un crecimiento diferencial durante 2.4. craneosinostosis
vida fetal e infantil. Una óptima absorción de energía y transferencia de estrés.
se correlacionan con suturas de fibra de colágeno bien orientadas y una morfología celular de Durante el desarrollo, las suturas craneales deben permanecer permeables, mientras que
sutura jerárquica más alta [14]. permitiendo una rápida formación de hueso en los bordes de los frentes óseos [20]. Si la
En términos de morfología, esta tensión provoca una elevación en la sutura. osificación no está sincronizada y hay fallas en las vías de señalización para mantener la
ancho y cambios de celda tales como cambios en tamaño, número y vascularización. permeabilidad de la sutura, entonces el deterioro funcional puede ser
Además, una mayor producción de osteoide conduce a la mineralización en causado, un buen ejemplo de los cuales es craneosinostosis.
los frentes osteoides y una mayor producción de matriz, lo que sugiere que Craneosinostosis, con una prevalencia al nacer de 1:20002.500 nacidos vivos,
El estiramiento de 2 semanas de suturas sagitales de ratón provoca una regulación positiva de es heterogénea en su presentación y se puede clasificar en dos
los factores de osteogénesis fosfatasa alcalina y osteopontina [15]. En categorías, sindrómicas y no sindrómicas [1]. El cierre prematuro de las suturas se asocia con
Además, otro estudio in vitro detectó que la fuerza condujo a la prematura una forma distorsionada del cráneo, con presión intracraneal elevada, discapacidad visual y
fusión de la sutura sagital, conectando aún más la craneosinostosis con factores epigenéticos respiratoria, y
[16]. disfunciones neurológicas tales como capacidad intelectual inhibida. Los datos epidemiológicos
Las suturas también maduran y forman estructuras fibrosas que resisten la estática. han correlacionado la craneosinostosis con múltiples
tensiones de tracción debido a la presión intracraneal, absorber la carga cíclica durante embarazos, prematuridad, alto peso al nacer y paternidad elevada
masticación y locomoción, y actúan como amortiguadores durante y la edad materna [21].
efectos tales como traumas cerebrales. El estudio de su naturaleza compleja, formada La craneosinostosis no sindrómica representa el 70% de los casos y
de una variedad de zonas de matriz extracelular, diferentes poblaciones celulares, Ocurre cuando el principal defecto en el individuo son las suturas fusionadas. Sobre el
y una vasculatura distinta, es complicado, ya que todas estas partes responden por el contrario, la craneosinostosis sindrómica se asocia con otras manifestaciones
diferente a los estímulos mecánicos. Lo mismo se aplica para el periodontal. morfológicas. Las frecuencias de los diferentes tipos de craneosin ostosis varían, pero en
ligamento (hPDL), el tejido conectivo entre el diente y el alveolar general la sinostosis sagital es la más común.
hueso, que es, de hecho, una sutura. (4055%), coronal (2025%), metópica (515%), sinostosis de sutura múltiple (515%) y
Debido a la expansión, se ha observado una disminución de la rigidez de la sutura. lambdoidea (05%) [22].
destacando aún más la interacción entre el aumento de la carga y A pesar de la etiología genética de varias formas de craneosinostosis,
respuesta osteogénica. Tomando en conjunto los datos antes mencionados, es existen varios factores epidemiológicos, ya sean extrínsecos o intrínsecos,
sugirió que las fuerzas cíclicas, ya sea en tensión o compresión, inducen que conducen a la fusión prematura de la sutura. El efecto de la tensión mecánica transmitida
cambios suturales y modelado del cráneo [17]. por el cerebro en crecimiento para mantener la sutura
Aunque las suturas craneales inicialmente permanecen delgadas y rectas entre permeabilidad, anomalías cromosómicas de genes relacionados con la osteogénesis, así como
huesos, se interdigitan con la edad. Como resultado de la interdigitación de las suturas, la fuerzas extrínsecas aplicadas al cráneo, pueden contribuir
aplicación de fuerza en un área de la sutura puede causar a la manifestación de craneosinostosis. La craneosinostosis ha sido
tensiones de diferente origen y en varias áreas de la misma sutura. Este informado como una característica clínica en muchos síndromes, el más común
Fuerzas complejas y diferentes pueden conducir a diferentes movimientos en las suturas que de los cuales incluyen Apert, Saethre–Chotzen (SC), Muenke, Crouzon
pueden resultar en un desplazamiento completo de la sutura [18]. Los modelos matemáticos síndromes [1].
han demostrado este comportamiento empleando Desde el punto de vista genético, la craneosinostosis se ha relacionado con mutaciones de
diferentes modelos de estímulo mecánico y procesos dependientes del tiempo. varias moléculas osteoblastogénicas, incluidos los receptores del factor de crecimiento de
La expansión del cráneo y el crecimiento de la sutura involucran vías de señalización celular, fibroblastos (FGFR), la proteína homeobox MSX2 (MSX2), EphrinB
(EFNB), proteína 1 relacionada con Twist (TWIST) y transcripción relacionada con Runt membrana plasmática y en el retículo endoplásmico (ER), donde
factor 2 (RUNX2). Algunos de estos genes han sido dilucidados a partir de raras interactuar con varios socios y desencadenar la transducción de señales [30].
síndromes de craneosinostosis como la craneosinostosis tipo Boston PC1 fue identificado por primera vez por clonación posicional como un gen mutado en
(MSX2), síndrome de SaethreChotzen (haploinsuficiencia del Twist 85% de los pacientes con poliquistosis renal autosómica dominante
gen del factor de transcripción nuclear) como se revisa en Twigg y Wilkie [1]. (ADPKD) y su papel en la patología renal y el desarrollo renal ha
Actualmente, la craneosinostosis se puede tratar quirúrgicamente, una intervención sido intensamente estudiado. PC1 (460 kDa) es una integral de 11 segmentos
que remodela el cráneo y crea espacio adicional para que se desarrolle el cerebro. proteína de membrana, que constituye un largo Nterminal extracelular
Como una serie de vías de señalización, las citoquinas y los factores de crecimiento han y una región Cterminal intracelular corta de 200 aminoácidos.
se ha correlacionado con la permeabilidad de la sutura, una mejor comprensión de su función PC1 interactúa con sus socios a través de motivos proteicos localizados en su
podría conducir al desarrollo de métodos innovadores de tratamiento traslacional [23]. Nterminal, incluidas las repeticiones flanqueadas ricas en leucina (LRR), dominios similares
a Ig (repeticiones ILD o PKD), un receptor proteolítico acoplado a proteína G
(GPS) y un dominio similar a la lectina C (CLD). Curiosamente, un estudio
que analizó la identidad mecánica del PC1 Nterminal, utilizando
2.5. Fuerzas mecánicas y expansión del cráneo.
espectroscopía de fuerza de una sola molécula, mostró que PC1 se caracteriza
por extensibilidad debido al despliegue/repliegue de sus dominios Ig. De este modo,
Las fuerzas mecánicas pueden provenir de una fuente externa (estiramiento, sonido,
este rasgo puede ser esencial para la elasticidad celular y la señalización celular [33,34].
respiración, masticación, deglución) o interna (flujo de fluidos, sangre).
Además, dichos sitios de unión involucran a PC1 en las interacciones proteínaproteína,
presión, presión osmótica, pulsación del corazón) y según la célula
incluidos los sitios de unión a ligandos, lo que implica que participa en
tipo que se aplican pueden variar en intensidad [24]. El hecho de que el
interacciones que tienen lugar en el medio extracelular. PC1 es un
el estrés mecánico se traduce en una respuesta bioquímica de la célula
candidato prometedor en mecanotransducción, ya que se extiende por el celular
implica que existe una interacción entre la matriz extracelular
membrana y conecta la matriz extracelular con el citoesqueleto
(ECM) y el citoesqueleto interno. El citoesqueleto es resistente a
y vías de señalización intracelular [30].
fuerzas de tracción y compresión debidas a la existencia de microtúbulos
Más interesante aún, PC1 se encuentra localizado en el cilio primario y
y microfilamentos. La deformación de la ECM basada en el estrés altera el citoesqueleto y
en la membrana plasmática participando en interacciones entre proteínas y entre proteína
deforma la célula a través del estrés aplicado en la adhesión focal
carbohidratos. Se ha informado que PC1 interactúa con proteínas localizadas en puntos de
sitios [25].
adhesión, uniones adherentes,
El crecimiento y el desarrollo son el resultado neto del ajuste ambiental de la herencia
y desmosomas. PC1 media la adhesión de célula a célula y la intercelular
genética. Las suturas están compuestas por mesenquima
interacciones y un pequeño dominio intercelular que está implicado en la transducción de
células que finalmente se diferencian en condrogénicas, osteogénicas y
señales mediante la activación de efectores citoplasmáticos. Se ha informado que la terminal
células fibrogénicas. El destino de estas células está influenciado por genes y factores
C intracelular está implicada en la transducción de señales en
ambientales, incluidas las fuerzas mecánicas. Fuerzas mecánicas
varias vías de señalización, incluido JAKSTAT, el objetivo de los mamíferos
forman hueso y regulan la formación de cartílago mediante la regulación de la expresión
de rapamicina (mToR), la Wnt, la proteína activadora 1 (AP1) y la
génica, la diferenciación, la maduración y otras vías de señalización [26].
vía calcineurinafactor nuclear de células T activadas (NFAT) [30,35,
Las fuerzas mecánicas pueden causar la deformación de la membrana celular o
36].
el citoesqueleto provocando cambios en las vías de señalización celular implicadas en la
La policistina 2 (PC2, TRPP2, 110 kDa) también es una membrana integral
diferenciación celular, la proliferación y la producción de moléculas de matriz extracelular. En
transmembrana de seis segmentos. Tanto los extremos N como C son intracelulares. El
particular, una fuerza mecánica ideal es
extremo C contiene un dominio de mano EF que se une al calcio
considerada como la fuerza mínima que provoca la máxima mineralización en el período de
(EF), un dominio de retención de retículo endoplásmico (ER) y un dominio de bobina
tiempo más corto [27]. Además, de acuerdo con Wolff's'
enrollada (CC) y el extremo N contiene un motivo de clasificación ciliar
Según la ley, la remodelación ósea se logra debido a las demandas mecánicas que tiene
(CSM). PC2 se encuentra en la sala de emergencias [37]. PC1 es necesario para la translocación
que soportar [18].
de PC2 desde el RE hasta el núcleo [38]. PC2 es un miembro de la familia de proteínas de
Durante la expansión del cráneo, las suturas craneales juegan un papel fundamental en su
canales de receptores transitorios (TRP). Se ha demostrado que PC2 interactúa con las
adecuada expansión y desarrollo, ya que sus células de origen mesénquima
proteínas del citoesqueleto, así como con otros iones mecanosensibles.
sentido fuerzas, y de acuerdo con su tensión, inducen la mineralización de la
canales en diferentes células, incluidos los canales de potasio activados por estiramiento
huesos craneales. La mecanodetección implica la interacción de varias proteínas
selectivos de potasio y los canales SAC catiónicos no selectivos.
compuestos que incluyen integrinas, microtúbulos de actina y uniones adherentes. Muchas
En un modelo donde PC2 fue derribado con el uso de siRNAs,
de estas proteínas están conectadas a vías de señalización,
se informó que PC2 media en las adherencias de célula a célula parcialmente a través de
que inducen la señalización del calcio u otras vías [28]. Curiosamente,
Ecadherina [38].
el término "mecanobiología de sutura" se utiliza para apoyar la importancia
Estudios recientes han correlacionado las fuerzas mecánicas con las respuestas
de los estímulos mecánicos que son capaces de regular el crecimiento sutural
biológicas. En un estudio reciente, utilizando un sistema óptimo de cultivo de tejidos para
y su traducción en señales que contribuyen al crecimiento biológico
aplicar estiramientos mecánicos a corto plazo en células preosteoblásticas
[29].
derivado del tejido del ligamento periodontal humano (hPDL), se demostró que PC1 modula
la transcripción del gen osteoblástico y el hueso
2.6. Policistinas y estímulos mecánicos diferenciación celular a través de la vía de señalización de calcineurina/NFAT
[35]. Otro estudio ha demostrado que PC1/PC2 es una proteína tensora del flujo
La familia de proteínas de las policistinas (PC) está implicada en complejo en las células endoteliales, responde a la tensión de cizallamiento, e induce la célula
mecanodetección, ya que se ha demostrado que las policistinas interactúan cambios en la proliferación que conducen a la aterosclerosis [32].
con muchos compuestos mecanosensores. Policistinas 1 y 2
(PC1, PC2) han sido reportadas como moléculas mecanosensoras clave 2.7. Mecanismos moleculares y craneosinostosis
implicado en anomalías estructurales graves (formación de quistes, aneurismas), así como
en cáncer colorrectal y aterosclerosis [3032]. Además, se han implicado en varios procesos, 2.7.1. Señalización de FGF
incluido el renal. Una cascada de transducción de señales se basa en una dimerización dependiente de
detección de flujo, presión vascular y mecanosensación de flujo, lesión cerebral, ligandos de los receptores del factor de crecimiento. La dimerización trae el intracelular
desarrollo esquelético y diferenciación de osteoblastos. Las PC son proteínas integrales que dominios de tirosina quinasa en la proximidad, lo que lleva a la autofosforilación
se expresan en los tejidos humanos, incluidos los riñones, los vasos sanguíneos, el páncreas, sobre residuos de tirosina, iniciando eventos de fosforilación. El posterior
el hígado y el cráneo. Se localizan en el cilio primario, en el la activación de objetivos aguas abajo da como resultado la transmisión de señales
al núcleo que puede conducir a la diferenciación o proliferación celular. [51]. FGF2 ha sido identificado en duramadre, por inmunohistoquímica,
Los FGFR son receptores de tirosina quinasa que contienen tres durante la fusión de suturas. En estudios posteriores, un aumento en el ARNm de FGF2 en
dominios similares a inmunoglobina (D1D3), un dominio transmembrana hidrofóbico y un modelos traslacionales, mediante el uso de un vector viral, provoca sutura prematura
dominio de tirosina quinasa citoplásmica. En general, fusión [52].
los mamíferos comprenden 18 tipos de FGF, que se han agrupado en seis subfamilias
distintas, según la homología de secuencia y el análisis filogenético revisado en [39]. 2.7.2. Señalización de TGFβ/BMP
Los sistemas de modelo murino de órganos de suturas craneales han permitido la
Los FGF son receptores de factores de crecimiento que, una vez activados, median en definición de TGFβ (factor de crecimiento transformante beta) como un regulador potencial
varias vías de señales implicadas en múltiples procesos de desarrollo. de la fusión o permeabilidad de la sutura. TGFβ no está asociado con un conocido
Los FGF desempeñan un papel fundamental en la proliferación, migración y diferenciación forma de craneosinostosis, pero una serie de estudios de Opperman et al.
celular, la mitogénesis, la angiogénesis, la embriogénesis y la cicatrización de heridas. demostraron que TGFβ1, β2, β3 se expresan en suturas y el
cicatrización. Los FGF emiten señales a través de las Tyr kinasas del receptor de FGF de la duramadre [5355]. Más específicamente, TGFβ2 parece promover la sutura
superficie celular (FGFR), codificadas por cuatro genes distintos en los mamíferos (FGFR 1–4). FGF fusión y permeabilidad de TGFβ3.
se unen a los FGFR, lo que trae los dominios de la quinasa del receptor intracelular En un análisis de tejido de suturas de bebés humanos, ya sea sinostótico
en estrecha proximidad, de modo que la fosforilación, y por lo tanto la activación o controles, se encontró inmunorreactividad TGFβ elevada en fusionados
de las quinasas pueden ocurrir. Las quinasas receptoras activadas, a partir de entonces, suturas Además, TGFβ se ha correlacionado con su ERK1/2 aguas abajo
fosforilan y activan sustratos intracelulares, como el sustrato 2a de FGFR (FRS2a) y la vía como la aplicación de un inhibidor de ERK1/2 interrumpe la expresión
fosfolipasa Cγ1 (PLCγ1). el activado y fosforilación de TGFβ en una sutura fusionada [56].
El sustrato FRS2a inicia las vías de señalización aguas abajo, el Se ha informado que las BMP (proteínas morfogenéticas óseas), otro miembro de la
vía RASMAPK o la vía PI3KAKT, mientras que la activación superfamilia TGFβ, inducen la osteogénesis y regulan una variedad de trastornos clínicos,
de PLCγ1 conduce a la liberación de calcio y la activación de la proteína quinasa C como el cáncer y las enfermedades esqueléticas y vasculares.
(PKC). Las BMP también se han implicado en el destino de la sutura, ya que los estudios han localizado
La vía de la quinasa RAS/MAPK afecta la proliferación celular y BMP2, BMP4 tanto en suturas fusionadas como patentes. Un estudio reciente de pacientes
diferenciación. Los ejemplos de efectores de MAP quinasa incluyen cJun.N terminal quinasa con sinostosis sagital no sindrómica destaca la importancia de
(JNK), quinasa regulada por señal extracelular (ERK), BMP en craneosinostosis. Análisis de asociación de todo el genoma identificado
y quinasa activada por mitógeno p38. Vía de señalización de FGF también polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en una región aguas abajo de
interactúa con la vía canónica de Wnt y es crucial para el proceso de diferenciación de las BMP2 y BBS9 [57]. BMP2 juega un papel vital en la formación del mesodermo
células mesenquimales a osteoblastos o durante la embriogénesis y BBS9 es un componente de la agregación de proteínas
condroblastos [39,40]. que se ha correlacionado con craneosinostosis. BBS9 es parte de una proteína
Las mutaciones en los ligandos de FGF son formas autosómicas dominantes y tienen complejo que induce el movimiento de moléculas de carga dentro y fuera de
asociado con diferentes síndromes de craneosinostosis. Las mutaciones de FGFR afectan la cilios. Los cilios actúan como una plataforma sobre la que tienen lugar las vías de señalización [57].
afinidad del dominio de unión al ligando, lo que resulta en una disminución Las BMP se unen a los receptores de serina/treonina transmembrana de tipo I y II.
especificidad del receptor o aumento de la actividad del receptor [4145]. Varios Cuando ambos receptores están presentes, la afinidad de unión aumenta.
Se han identificado mutaciones puntuales en los FGFR y se han relacionado con dramáticamente. Los receptores de BMP activados, inician la señalización mediante proteínas
malformaciones craneofaciales. Smad1, Smad5 y Smad8, que fosforilan objetivos aguas abajo.
Las mutaciones en FGFR2 (S252T y P253R) representan la mayoría de los casos de luego interactúa con Smad4 y se traslada al núcleo. La señalización de BMP está regulada
síndrome de Apert, Crouzon y Pfeiffer. Todos exhiben un por modificadores extracelulares e intracelulares. Extracelularmente, la señalización de BMP
aspecto facial característico tipo Crouzon, con protuberancias está regulada por la superficie celular de acuerdo con
ojos, cara acortada y fusión prematura de las suturas coronales moléculas secretadas. Estos incluyen proteoglicanos de noggin y sulfato de heparina, como
[22]. El análisis de muestras de médula ósea indicó proliferación de los glipicanos [58]. Noggin se expresa en suturas no fusionadas y la sobreexpresión de
células osteoprogenitoras en estos tejidos, lo que implica FGF en el temprano Noggin evita la fusión de
etapas de la embriogénesis. la sutura posterofrontal que normalmente se fusiona el día 45 posnatal.
Los pacientes con síndrome de Apert comparten características, como biocoronal Noggin es un antagonista de BMP, conocido por ser importante para la sutura
sinostosis y sindactilia de manos y pies. Otros casos han permeabilidad
sido reportado con paladar hendido y discapacidad de aprendizaje. Casi todo Warren et al. encontraron que la expresión diferencial del antagonista de BMP Noggin
Las mutaciones del síndrome de Apert surgen de novo y se ha demostrado que se originan era responsable del destino sutural. En suturas sagitales y coronales que permanecieron
exclusivamente en el padre [46]. permeables, Noggin inhibió la señalización
Las mutaciones en FGFR1 (P252R) están asociadas con el síndrome de Pfeiffer capacidad de las BMP. Por el contrario, Noggin cuando está ausente en suturas fusionadas,
[47], y los cambios en FGFR3 (P250R) se han relacionado con el síndrome de Muenke [48]. actividad BMP permitida [59].
El síndrome de Pfeiffer se caracteriza por una amplia y desviada MSX1 y MSX2 son factores de transcripción que pertenecen a genes
pulgares El síndrome de Crouzon suele ser el más leve de los FGFR2 codifican proteínas de homeodominio, una clase de reguladores transcripcionales
trastornos asociados y el diagnóstico clínico se sugiere por la combinación de caras que juegan un papel importante en el desarrollo. MSX1/MSX2 se aislaron originalmente por
crouzonoides y la ausencia de anomalías importantes de la homología con el msh de Drosophila (homeobox del segmento muscular)
manos y pies. La distribución de mutaciones que causan Pfeiffer y gene. MSX2 se encuentra en un locus en el cromosoma 5 y está regulado por
Los síndromes de Crouzon en FGFR2 se superponen considerablemente [46]. Señalización BMPSMAD. Una sola sustitución de amino en el homeodominio.
Se han establecido varios modelos animales traslacionales utilizando el del gen MSX2 humano se asocia con el trastorno autosómico dominante craneosinostosis
mutaciones antes mencionadas. Deleción de los genes FGFR1 y FGFR2 tipo Boston [60]. Expresión mejorada de MSX2 en
conduce a fenotipos letales. Los ratones con mutación sin sentido de FGFR2 (Cys342Tyr) ratones aumenta el crecimiento óseo de los huesos parietales en la sutura sagital y una
generada por Eswarakumar y sus colegas demostraron una se observa un aumento posterior de las células osteoblásticas [61]. Además,
Fenotipo Crouzon [49]. Un modelo de ratón con una ganancia de FGFR1 de Los homocigotos MSX1/ manifiestan un modelo de paladar hendido y anomalías
mutación funcional P252R, relacionada con el síndrome de Pfeiffer también ha sido de los huesos frontal y parietal [62]. Estudios recientes han dilucidado aún más su función.
estudiado, con una fusión prematura notada en múltiples suturas. Este fenotipo mostró fusión Los ratones mutantes MSX1/MSX2 exhibieron un retraso distintivo en la migración de las
prematura de la sutura coronal, hipoplasia del tercio medio facial y asimetría facial [50]. células derivadas de la cresta neural y una posterior
Aumento de la osificación ósea aún más desorganización del patrón neural [63]. Hallazgos recientes han observado
apoyó que FGFR1 es importante en la diferenciación de osteoblastos. De todo en ratones mutantes MSX1/MSX2 hueso ectópico en el foramen frontal. Esta formación de
los receptores de FGF, FGFR2 parece estar más implicado en la fusión de suturas hueso ectópico se asocia con una señalización elevada de BMP [64].
2.7.3. Wnt señalización Síndrome en humanos [77]. Cabe señalar que una variedad de
Los Wnts (sitios de integración de tipo sin alas) son una gran familia de mutaciones, tonterías, missense, inserciones y eliminaciones en Saethre–
Proteínas glicosiladas secretadas que consta de 19 miembros presentes en pacientes con síndrome de Chotzen, se han encontrado en la región de codificación de
mamíferos. La vía de señalización de Wnt es una de las vías moleculares más conservadas, el gen TWIST. Además, se cree que el ligando de Notch Jagged1 es un objetivo posterior de
que controla varios procesos celulares, la proliferación celular, la diferenciación, la migración, TWIST, ya que los mutantes TWIST demuestran una expresión disminuida de Jag ged1.
así como el patrón de la destrucción craneal. Nocaut condicional de Jagged1 lleva a coronal
células de la cresta neural, como se revisa en Logan y Nusse [65]. Se ha informado que la craneosinostosis [78].
señalización de Wnt es importante para la proliferación de la neurona
mesénquima derivado de la cresta [66]. Deficiencia de señalización Wnt, ya sea por
deleción de la proteína 6 relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad (Lrp6) o 3. Interacciones de señalización en suturas craneales
con antagonistas Wnt3/Wnt9 mutados, resultó en hendiduras faciales y
anomalías en el desarrollo mediofacial [67]. El esqueleto craneofacial incluye el neurocráneo y el facial.
Señal de Wnts a través de la vía canónica de βcatenina y también huesos, que experimentan osificación intramembranosa y endocondral, respectivamente.
a través de dos vías no canónicas, la Wnt/Ca2+ y la planar Todas las vías de señalización antes mencionadas están involucradas en la regulación de su
vía de la polaridad celular. Se cree que todas las vías están involucradas en desarrollo y crecimiento. un delicado
desarrollo craneofacial. La vía canónica está regulada por β catenina. Cuando los ligandos existe un equilibrio entre la proliferación y la diferenciación en el mantenimiento
Wnt se unen a los receptores Frizzled (FZD), se desencadena una acumulación citoplasmática la anatomía de las suturas craneales. señalización de FGF, BMP y Wnt,
de βcatenina, lo que conduce a su translocación al núcleo. En el núcleo, la βcatenina se une junto con sus objetivos aguas abajo o aguas arriba, son jugadores críticos.
a los linfoides Las señales de la duramadre también pueden regular el mantenimiento de la permeabilidad
factor potenciador/factor de transcripción de células T (LEF/TCF). Esta unión activa la sutural prenatalmente, mientras que las señales en los frentes osteogénicos dominan después
transcripción corriente abajo. La vía Wnt/Ca2+ se caracteriza por una liberación de calcio del nacimiento, lo que sugiere que las policistinas pueden actuar como mecanosensores.
intracelular, posiblemente a través de proteínas G. Este y desencadenar la cascada de señalización a nivel posnatal. De hecho, la comprensión de las
La vía también está compuesta por fosfolipasa C activada y proteína redes de señalización que controlan el compromiso y
quinasa C (PKC). La vía de la polaridad celular plana está implicada en la diferenciación de las células del mesénquima de sutura no sólo ampliará nuestra
migración de células dentro de los estantes palatinos. Así, una diafonía entre conocimiento básico del mecanismo molecular del desarrollo de la sutura craneal, sino que
estas vías canónicas y no canónicas pueden regular el Wnt también ayudará a nuestra capacidad para desarrollar medios terapéuticos de intervención en
señalización como se revisa en Baron y Kneissel [68]. craneosinostosis.
La βcatenina es un componente de señalización central del Wnt canónico La señalización de FGF está presente tanto en el endocondral como en el intramembranoso.
señalización. Las interrupciones de la βcatenina en las células de la cresta neural dan como resultado la falta de huesos y regula su desarrollo revisado en Marie [79]. FGF2,
estructuras esqueléticas y diferenciación elevada de células de la cresta neural. La β catenina Se han encontrado FGFR1 y FGFR2 en la bóveda craneal durante la génesis del embrión
es esencial para determinar si las células de origen mesenquimatoso [46,80]. La morfología y la permeabilidad de las suturas están reguladas
se diferenciará en osteoblastos o condrocitos independientemente de la región por la presencia de FGFR1 y FGFR2, que actúan en paralelo con otros
destinos [69]. Por otro lado, la activación de la βcatenina provoca una genes relacionados con la osteogénesis. Se demostró que si se aplica FGF2 a las fuentes
aumento de células mesenquimales y una elevada presencia de células inmaduras, osteogénicas a través de perlas, se acelera la osificación. Un estudio posterior
osteoblastos indiferenciados [70]. que bloqueó FGF2 con perlas neutralizadas reveló que la osteogénesis
Axin2, sin embargo, actúa como un regulador negativo del Wnt canónico. fue inducida, lo que implica un papel de FGF2 en la formación de hueso. Señalización de FGF
vía, mediante la promoción de la degradación de la βcatenina [71]. Axin2, en se ha integrado con la activación del factor de transcripción TWIST,
Axin1/ ratones, se expresa en los frentes osteogénicos y el periostio que causa craneosinostosis por haploinsuficiencia [81]. Por el contrario, los FGF causan
de desarrollar suturas. La interrupción dirigida de Axin2 en ratones induce la fusión prematura craneosinostosis debido a mutaciones de ganancia de función [82].
de suturas craneales, a través de una diferenciación mejorada de Se asocia haploinsuficiencia del factor de transcripción TWIST1
osteoprogenitores, por lo tanto, una proliferación acelerada de osteoblastos y una mineralización con síndrome SC y se manifiesta por craneosinostosis. Fue
final [72]. Se mencionó anteriormente que la sutura PF demostrado que TWIST forma heterodímeros con expresión ubicua
en el ratón se fusiona a través de la osificación endocondral el día postnatal inhibidor de proteínas de unión/diferenciación de ADN (bHLH) (T/E) y
45 y está debidamente regulado por el proceso canónico de la vía Wnt. Reciente homodímeros (T/T), pueden tener diferentes funciones. Más específicamente, este
los estudios utilizaron un modelo de ratón Axin2/ e investigaron las suturas PF. Él estudio apoyó la hipótesis de que T/T residen en las fuentes osteogénicas
se demostró que las suturas PF carecen de osificación endocondral psicológica y T/E entre suturas. La formación de dímeros a lo largo de las suturas interfiere en otras vías
y se caracterizan por la permeabilidad. Estos hallazgos se correlacionaron aún más con la relacionadas con la permeabilidad de las suturas. Por ejemplo, los dímeros T/T aumentaron la
señalización de BMP. En los mutantes Axin2, BMP está regulado al alza, funcionando expresión de FGFR2, lo que resultó en un aumento
como un mecanismo de retroalimentación positiva [73]. Este mecanismo da como resultado una Señalización de FGF y un aumento posterior en la señalización de BMP a través de
cambio de la localización celular de la βcatenina, que se localiza hacia unión a proteínas SMAD. Los dímeros T/E, por otro lado, regulan al alza
una fracción de membrana, que permite interacciones célulacélula durante el cráneo expresión de trombospondina 1 (TSP1), que activa el TGFβ [83]. Dependiendo de la isoforma
formación. También se encontró un cartílago ectópico, que probablemente condujo a de TGFβ, esto puede conducir a la permeabilidad o fusión de la sutura.
la fusión tardía de suturas. Otros estudios demostraron que los homodímeros TWIST de ratones dieron como resultado
TWIST es un factor de transcripción hélicebuclehélice básico y se encuentra niveles elevados de FGFR2, lo que finalmente resultó en craneosinostosis.
en el cromosoma [74]. Las mutaciones en TWIST causan el síndrome de SaethreChotzen En el mismo estudio, los autores demostraron que en heterodímero
[74]. Pacientes con síndrome de SaethreChotzen, demostrar Ratones Twist, la fusión de sutura podría inhibirse al limitar la señalización de FGF
craneosinostosis coronal, asimetría facial, anomalías en las extremidades y oído [84]. Obviamente, se puede inferir que si la craneosinostosis se debe a una mutación iniciadora
pilares [75]. Se cree que la proteína TWIST participa en la diferenciación y proliferación de en un gen relevante, entonces la inhibición de una señalización relativa
osteoblastos, ya que se expresa en el osteoprogenitor. vía podría dificultar la fusión de la sutura.
células dentro de las suturas sagitales y coronales [46]. En ratones homocigotos, La señalización de Wnt juega un papel fundamental durante la osteogénesis, ya que
la eliminación de TWIST es letal ya que murieron en el día embrionario 11.5. Su promueve el proceso de diferenciación de la población de células precursoras y
el fenotipo prominente se debió a la falta de fusión de las suturas craneales [76]. el compromiso de estas células con el linaje de osteoblastos. La deleción condicional de β
Este estudio implicó que TWIST regulaba el patrón y el destino de las neuronas catenina en la cabeza da como resultado el reemplazo de la bóveda craneal
células derivadas de la cresta. Por lo tanto, un estudio siguiente produjo una pérdida heterocigota por el cartílago, así como en la reducción de los factores osteogénicos, tales como
de mutación de función en el gen TWIST, en un modelo murino. Los ratones TWIST het Niveles de ARNm de RUNX2 [85]. Es evidente que la βcatenina regula el objetivo
erozygous mostraron fusión coronal, asemejándose al SaethreChotzen la expresion genica.
Uno de sus objetivos es la familia TWIST, y se ha informado que Además, otro componente de la ruta de señalización de Wntβcatenina, Axin2, está implicado en
La βcatenina activa tanto TWIST1 in vitro como TWIST2 in vivo, identificando la craneosinostosis. En un murino Axin2 deficiente
como blancos nucleares [86,87]. Además, TWIST1 inhibe la condrogénesis in vitro, lo que sugiere que modelo, los ratones exhibieron anomalías esqueléticas que se asemejan a la craneosinostosis en
TWIST1 podría reprimir la condrogénesis. humanos. Una alteración genética de Axin2 altera la βcatenina [90]
in vivo [87]. y esto, a su vez, da como resultado la inducción de genes relacionados con sinostosisosteoblastos,
TWIST1 es un requisito en la migración temprana y la supervivencia de las poblaciones de incluida la familia FGFFGFR, lo que sugiere un vínculo potencial entre la señalización de FGF y Wnt.
enquimas del mes craneal, que forman los huesos del cráneo. Un estudio de Además, se informa que Wnt orquesta
Yoshida y sus colegas demostraron que durante el establecimiento de la cierre de sutura y desarrollo del cráneo manteniendo un equilibrio entre la señalización de FGF y BMP.
área de sutura coronal (COR), TWIST es responsable de la regulación de
el mesénquima sutural y su posterior diferenciación osteoblástica. MSX2 es miembro de la familia de genes homeobox, cuya transcripción está regulada por BMP y
Estos autores demostraron en cultivo de órganos calvariales, donde inhibieron TGFβ. Los ratones que sobreexpresan MSX2 desarrollan una fusión prematura de las suturas coronal
TWIST usando morfolinooligonucleótidos antisentido que COR sutural y sagital. MSX2 y TWIST
la capacidad era más estrecha y su fusión mejoraba debido a la inhibición de TWIST [88]. Por lo tanto, funcionan cooperativamente en los procesos de diferenciación de osteoblastos
su presencia junto con la presencia de señalización y proliferación. MSX2 también está relacionado con la señalización de BMP, ya que está regulada por
vías que regulan la formación del cráneo en las primeras etapas de la migración juega un BMP4, que a su vez está regulada por la vía canónica Wnt en
papel fundamental. otros tejidos. El hecho de que el antagonista de BMP Noggin se exprese en suturas permeables
En estudios posteriores, Behr y sus colegas, basándose en las observaciones anteriores, refuerza aún más la observación de que la señalización de BMP es crítica para regular la permeabilidad
demostraron que la señalización Wnt canónica activa es responsable de la permeabilidad de la sutura de la sutura, y la señalización de BMP inhibida puede
craneal y que los niveles bajos de señalización Wnt contribuir a la craneosinostosis (Fig. 2).
permitir que aparezca la craneosinostosis [89]. Más específicamente, además Se han utilizado suturas craneales en ratas y ratones para fines biomecánicos.
aclaró que la fusión craneal se atribuye a la condrogénesis, un procedimiento normalmente inhibido por estudios, pero se dispone de información limitada sobre los eventos celulares y moleculares inducidos
TWIST [89]. cuando dichas suturas se exponen a tensión mecánica.
Figura 2. Vías de transducción de señales en el desarrollo craneal. La figura ilustra esquemáticamente las cascadas de transducción de señales centrales implicadas en el desarrollo de la sutura craneal. Posible
el deterioro de estas vías puede conducir a una fusión craneal prematura y, por lo tanto, a una craneosinostosis. Señalización de FGF: los FGF (FGF4, FGF3) se unen a las tirosinasas del receptor de FGF; Los FGFR están fosforilados
por lo tanto, activa y activa aún más los sustratos intracelulares, que inician las vías de señalización aguas abajo, como la vía RASMAPK. El ERK1/2 fosforilado se transloca
al núcleo donde interactúa con el factor de transcripción ERF, que luego se exporta desde el núcleo. Dentro del núcleo ERF puede unirse a RUNX2 y reprimir RUNX2
expresión. TWIST también reprime RUNX2 formando un heterodímero con TCF12. Las mutaciones en FGFR se asocian con síndromes de craneosinostosis, como sobreexpresión de FGFR
desencadena la expresión constante de ERK1/2, por lo que la expresión de RUNX2 no se anula y se produce la osteogénesis. Señalización de TGFβ: la señalización de TGFβ se correlaciona con ERK1/2 corriente abajo.
Señalización de BMP: las BMP se unen a los receptores transmembrana de tipo I/II. Los receptores activados inician la señalización mediante la fosforilación de las proteínas Smad1, Smad5 y Smad8 de los objetivos aguas abajo, que
interactuar con Smad4 que se traslada al núcleo. La sobreexpresión de BMP conduce a la expresión de RUNX2 y, por lo tanto, a la fusión craneal. La señalización de BMP está regulada por el antagonista.
Vaso. Señalización de Wnt: Los Wnt señalan a través de la vía canónica de βcatenina. Los Wnts se unen a los receptores FZD y se desencadena una acumulación de βcatenina. La βcatenina se transloca a
el núcleo y se une a los factores de transcripción TCF/LEF. Sigue la transcripción posterior de marcadores osteogénicos. BMP, proteína morfogenética ósea; BMPR, proteína morfogenética ósea
receptor; CK1, caseína quinasa 1; DVL, la proteína de andamiaje Disheveled; ERF, factor de transcripción que contiene el dominio ETS; ERK1/2, quinasa regulada por señal extracelular 1/2; FGF3 y
FGF4, factores de crecimiento de fibroblastos 3,4; FGFR1/2/3, receptores del factor de crecimiento de fibroblastos 1/2/3; protooncogén FRAT1; FZD, receptor Frizzled; GSK3β, glucógeno sintasa quinasa 3; LRP5/6,
proteína relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad 5/6; MEK, proteína quinasa quinasa activada por mitógeno; MSX2, proteína homeobox MSX2; RUNX2, factor de transcripción 2 relacionado con runt;
TCF12, factor de transcripción 12; ΤGFβ, factor de crecimiento transformante beta; TGFβR, receptor beta del factor de crecimiento transformante; TCF/LEF, factor de células T/factor potenciador de linfoides; (GIRAR),
proteína relacionada con torsión 1.
Estudios en los que se sometió a ratones a la expansión de la sutura del paladar medio proceso de mecanotransducción y mecanorrespuesta durante el cráneo
in vivo demostró que la fuerza del paladar medio promovía la formación de cartílago [91]. crecimiento.
PC1 y PC2 son moléculas mecanosensoriales prometedoras potencialmente involucradas Según estudios de Hou B, se ha sugerido que PC1 es
en este proceso ya que estudios previos han demostrado su se muestra en la superficie de las células osteoprogenitoras suturales e interactúa
implicación en la esqueletogénesis [91,92]. Se ha informado que PC1 con las fibras de colágeno, que son la parte interna de la sutura [91].
ratones deficientes presentan efectos de crecimiento restringido en la base del cráneo y Las fibras de colágeno absorben las fuerzas de tracción y compresión que están presentes
en suturas craneofaciales, sin embargo sin conocimiento de la subyacente dentro de una sutura. Luego, las células osteoprogenitoras responden por proliferación,
mecanismos moleculares [92]. Los ratones con alelos floxados de PC1 fueron diferenciación de osteoblastos y depósito óseo posterior. Este
cruzado con cepas eliminadas Dermo1Cre, Wnt1Cre y OsxCre, para El modelo sugerido por Hou B, en desarrollo de suturas, se alinea con estudios previos que
eliminar condicionalmente PC1. Los animales mutantes mostraron un cierre prematuro implican a PC1 en la diferenciación de osteoblastos.
de las sincondrosis preesfenoidal y esfenooccipital en el cráneo En particular, un estudio de Xiao et al. demostró además que PC1
fondo [91]. sirve como conexión entre células e induce adherencias de célula a célula, actuando como
Además, la eliminación condicional de PC2 en derivados de la cresta neural una proteína mecanosensora, cuya ausencia in vitro
células provocaron ratones mutantes que mostraron deformidades craneofaciales, condujo a anomalías esqueléticas y disminución de los niveles de RUNX2 [99].
incluyendo trauma mecánico, raíces molares fracturadas, incisivos distorsionados, Por lo tanto, se sugiere que bajo la presencia de PC1, la expresión
pérdida de hueso alveolar y articulaciones temporomandibulares comprimidas, además de del indicador osteoblástico RUNX2 se mejora, una mejora
formas anormales del cráneo. Vale la pena mencionar que los mutantes lo que resulta en la formación de hueso. Además, en los mismos estudios, la deficiencia de
no mostró indicios de estos fenotipos en las etapas embrionarias, lo que sugiere que las PC1 resultó en un aumento de los niveles de ERK1/2 fosforilado. La hiperactivación de la vía
cabezas en el útero no reciben estrés mecánico significativo de señalización ERK1/2 se ha relacionado con
[93]. cierre de la sutura coronal y condujo a malformaciones craneofaciales, como
Hallazgos recientes establecen correlación entre PC1 y βcatenina en ERK1/2 elevado condujo a un FGFR2 continuamente activo [100]. Además,
enfermedad renal poliquística autosómica dominante, donde PC1 Cterminal en un modelo in vivo donde se inhibió ERK1/2, previno la sinostosis craneal [101]. Otros
cola (CTT) se divide y se libera intracelularmente. Tiene estudios han correlacionado la deficiencia de PC1 con
Se ha demostrado que el CTT se une a la βcatenina y colocaliza en aumento de la proliferación y desdiferenciación de las células epiteliales tubulares
el núcleo. Esto ha llevado a la opinión de que CTT inhibe la capacidad de los ligandos de β [102].
catenina y Wnt para activar el gen TCF. Pérdida de PC1, después
ser silenciado en la línea celular osteoblástica MC3T3E1 mediante el uso de tecnología de 5. Terapias
shRNA mediada por lentivirus, deterioro de la tensión mecánica, ya que la deficiencia de
PC1 resultó en la pérdida de la capacidad para detectar estímulos mecánicos externos, lo Actualmente, el principal tratamiento de la craneosinostosis es la cirugía. Un objetivo
que promovió la proliferación y diferenciación osteoblástica [94]. sería diseñar terapias en craneosinostosis para prevenir la rápida
La importancia de este efecto podría demostrarse claramente en el desarrollo de la refusión del cráneo que ocurre después de la cirugía para separar el hueso fusionado
sutura craneal, ya que las suturas craneales responden constantemente a huesos, lo que reduce la necesidad de repetir la cirugía. Por lo tanto, algunas de las vías de
estímulos mecánicos. Se ha demostrado que los osteoblastos requieren la señalización mencionadas anteriormente plantean candidatos prometedores para aplicaciones médicas.
molécula mecanosensorial PC1 para responder a las fuerzas mecánicas, por tratamiento/diagnóstico de craneosinostosis.
potenciando la mecanorrespuesta osteoblástica, a través de una posible acción de catenina La vía de señalización de FGFR sigue siendo la molécula más importante en el
PC1/β [94]. desarrollo patológico de craneosinostosis, ya que inicialmente se encontraron mutaciones
en los FGFR. Además, la señalización de FGFR es un actor crítico en la osteogénesis.
4. Poliquistinas y suturas craneales Tratamientos con inhibidores de FGFR en células similares a osteoblastos o
Los cultivos de osteoblastos de suturas coronales del síndrome de Apert han correlacionado
Las anomalías esqueléticas se informaron por primera vez en PC1 deficiente una vía de FGFR que no funciona correctamente con osteoblastos anormales.
ratones que tenían fenotipos letales [95]. Entonces los ratones con alelos floxados proliferación, diferenciación y apoptosis [103106].
de PC1 se cruzaron con Dermo1Cre, Wnt1Cre y OsxCre delete El primer estudio que caracterizó al FGFR2 como posible candidato fue
cepas, a fin de eliminar condicionalmente PC1. Animales mutantes mostrados por Greenwald et al.[106], quienes inyectaron vectores adenovirales en suturas de ratas,
un cierre prematuro del presphenoid y sphenooccipital que inhibía o aumentaba la expresión de FGF. En todo calvarial
sincondrosis en la base del cráneo [91] que correlacionan el papel central de modelos, la sutura frontal posterior se fusiona después del nacimiento. En ratas, para prevenir
policistinas en la mecanosensación celular y la mecanotransducción fusión de la sutura frontal posterior, infección con una construcción de FGFR1 negativa
procesos. dominante, anulación de la señalización de FGFR hiperactiva in vivo
Las PC actúan como proteínas mecanosensoriales en el desarrollo craneal. Cráneo [107]. Lo que significa que, cuando se inhibió el FGF, la permeabilidad de la sutura fue
la expansión depende de las fuerzas de tracción, por lo que PC1 es un mediador ya que se mantuvo mientras que, cuando se mejoró, se desencadenó la formación de hueso.
controla la proliferación de las células mesenquimales suturales. En un WntCre, Además, calvaria de ratón aislada del FGFR2C342Y similar a Crouzon
Modelo de ratón Pkd1, los ratones con deficiencia de PC1 mostraron una respuesta alterada modelo de ratón cultivado en presencia de inhibidor de tirosina quinasa FGFR
a la fuerza de tracción. En este modelo, ratones de tipo salvaje bajo mediopalatino inducido PD173074 mostró permeabilidad de la sutura coronal. Por el contrario, se observó fusión
la expansión de la sutura reveló osificación en las articulaciones óseas, que era un prematura de suturas en mutantes no tratados [108].
resultado de una intensa proliferación, dentro del mesénquima sutural. Eswarakumar y sus colegas informaron en un sistema modelo murino de craneosinostosis
Por lo tanto, PC1 está relacionado con la diferenciación de osteoblastos y el hueso. similar a Crouzon que la sustitución de dos aminoácidos, L424A
formación en los bordes de las suturas. Teniendo en cuenta que estudios recientes y R426A, en el dominio de la membrana extracelular de un activado
han informado que la proliferación y diferenciación de condrocitos Fgfr2c, previene el reclutamiento y la fosforilación de tirosina de
y las células osteoprogenitoras son moduladas por el estrés mecánico [96], acoplando la proteína Frs2a, lo que resulta en un desarrollo normal del cráneo [109].
puede especular que PC1 puede estar implicado en este procedimiento. Además, un estudio muy prometedor fue realizado por Shukla et al.,
Por ejemplo, las fuerzas de tracción aplicadas a través de la sutura frontonasal en en el que curaron ratones con la mutación FGFR2 del síndrome de Apert mediante
conejos, condujo a la expansión del sistema craneofacial [97]. Además, la carga cíclica y inyectando intraperitonealmente un inhibidor de MEK1/2, el U0126, en el
estática in vivo de la base del cráneo de los animales en crecimiento madre embarazada Una posterior fusión posnatal de las suturas craneales.
conejos, aumento de la proliferación de condrocitos en sincondrosis en el fue impedido. Propusieron que las crías mutantes tenían un fenotipo normal después del
base del cráneo [98]. Sin embargo, el mecanismo molecular subyacente a la nacimiento, pero su respuesta fenotípica era inestable a nivel posnatal. Se destaca que
la respuesta de las células de sutura a la tensión mecánica sigue siendo poco conocida. Una probablemente la dosificación del inhibidor o
hipótesis que apoyamos es que PC1 está involucrado en la su entrega puede haber llevado a esta variabilidad de respuesta [101]. En este
En este punto, se podría mencionar que las fuerzas debidas a la expansión del cráneo a nivel posnatal y la expresión es suprimida por la señalización hiperactiva de FGF/FGFR [59].
pueden haber alterado la estabilidad de las suturas. Por lo tanto, las PC En un modelo de rata trasplantado con osteoblastos FGFR2 mutantes, la craneosinostosis fue evidente.
pueden estar implicados en el proceso. Estudios posteriores, en un modelo similar al En las suturas de fusión anormales, los investigadores encontraron
el síndrome de Apert, mostró que el tratamiento con inhibidor de MEK1 una regulación a la baja de Noggin. Por aplicación de humanos recombinantes
PD98059 fusión de sutura coronal parcialmente aliviada [100]. Noggin, la craneosinostosis fue disuadida [111]. En un estudio siguiente, el
Estos datos también sugirieron que la aplicación de moléculas pequeñas en inhibidores puede Se demostró que la aplicación de células que expresan Noggin exógena es una
disminuir la actividad de la tirosina quinasa del FGFR y activar el inhibidor de la sinostosis craneal en ratones después de la abrogación de la craneal
objetivo aguas abajo ERK1/2. Estos datos pueden contribuir al desarrollo de opciones de tratamiento sutura. Debido al hecho de que el tratamiento con Noggin inhibió la formación de hueso,
novedosas y no invasivas a nivel prenatal para La terapia Noggin puede ser beneficiosa para la reparación quirúrgica tradicional de la sinostosis
tratar la craneosinostosis. También se demostró que el inhibidor de FGFR puede ser craneal [112,113].
inyectado ectópicamente para prevenir la fusión prematura de suturas y también Varios estudios que utilizan tejidos humanos o sistemas de órganos han demostrado
refusión de suturas previamente fusionadas corregidas quirúrgicamente, un que la fusión de suturas craneales puede estar relacionada con una sobreexpresión de
problema en el tratamiento de pacientes con craneosinostosis. TGFβ2 [114,115]. En un estudio in vivo de un conejo blanco de Nueva Zelanda
Los glicosaminoglicanos (GAG) regulan la señalización de FGF/FGFR. Por lo tanto, tiene modelo, con un fenotipo de sinostosis de sutura coronal bilateral, la sobreexpresión de TGFβ2 fue
Se ha propuesto que los GAG inhibitorios que regulan a la baja la señalización de FGF/FGFR podrían obliterada con anticuerpos que comparten características neutralizantes, en las suturas sinostóticas
ser fármacos potencialmente útiles para tratar el síndrome de Apert. después de la cirugía. Además, en
Más específicamente, proteínas como el sulfato de heparina y el sulfato de condroitina estudios adicionales en los que se infundió el anticuerpo inhibidor TGFβ2 en un
(CS) están involucrados en la facilitación de la unión del ligando FGFFGFR y la diferenciación matriz de colágeno, sinostosis posquirúrgica inhibida y volumen mejorado
osteoblástica. En este estudio, los investigadores manipularon los niveles de y crecimiento craneofacial [116,117].
ligandos de GAG y FGF, y se ha ilustrado que debido a la actividad de unión cooperativa variable, una El ARN de interferencia ha sido utilizado por estudios recientes, tanto in vitro [118]
inhibición de la señalización de FGFR mutante en e in vivo [101]. Gosain y sus colegas utilizaron antiTGFβ1 endógeno
Se observó síndrome de Apert [110]. pequeño ARN de interferencia para apuntar y eliminar los transcritos de ARNm de TGFβ1, que se
Otros estudios han utilizado tecnología recombinante, empleando anticuerpos humanos y expresan durante la formación de la sutura craneal y pueden
pequeños ARN de interferencia (siARN). Noggin, un antagonista de afectar la señalización de FGFR. En última instancia, una disminución en los niveles de ARNm de FGF2
las proteínas BMP, se expresa postnatalmente en las suturas craneales permeables, y FGFR1, así como una caída exitosa de TGFβ1.
Fig. 3. Modelo esquemático de la interacción de señalización de policistina 1 y Wnt. PC1 es una proteína de membrana integral de 11 segmentos, que consiste en una región extracelular Nterminal y una región corta
parte intracelular Cterminal. Los estímulos mecánicos activan PC1, su cola Cterminal se escinde y se traslada al núcleo donde se une a la βcatenina. El complejo de PC1/βcatenina
luego interactúa con el complejo del factor de transcripción TCF/LEF e inicia la expresión del gen osteogénico, por lo tanto, la fusión de la sutura. En ausencia de señales mecánicas, la proteína mecanosensorial
PC1 está inactivo, Wnt permanece en silencio y las vías de señalización de FGF/BMP se inducen y provocan la aceleración de la fusión prematura de suturas. CTT, cola Cterminal; CK1, caseína quinasa 1;
CRD, dominios ricos en cisteína; DVL, la proteína de andamiaje Disheveled; CLD, dominio similar a la lectina C; FZD, receptor Frizzled; GPS, sitio proteolítico del receptor acoplado a proteína G; GSK3β,
glucógeno sintasa quinasa 3; LDLA, receptor de lipoproteínas de baja densidad clase A; LRP5/6, proteína 5/6 relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad; LRR, repeticiones ricas en leucina; PC1, policistina 1;
PKD, repetición de dominio de poliquistosis renal; REJ, receptor de esperma de erizo de mar para gelatina de huevo; RUNX2, factor de transcripción 2 relacionado con runt; TCF/LEF, factor de células T/factor potenciador de linfoides;
WSC, integridad de la pared celular y componente de respuesta al estrés.
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El siRNA de TGFβ1 tiene el potencial de cambiar la señalización en la duramadre del ratón, que es responsable
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En conjunto, nuestra hipótesis se puede integrar en un modelo esquemático que incorpora la señalización genes, síndromes, mutaciones y correlaciones genotipofenotipo, Front. Biol oral. 12 (2008) 107–143.
de PC1 y Wnt (Fig. 3). Planteamos que la parte Nterminal extracelular de PC1 se encuentra en las fuentes
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osteogénicas de las suturas craneales y actúa como un mecanosensor que responde a señales externas
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aplicadas en las suturas. La cola Cterminal (CTT) de PC1 se escinde y se libera intracelularmente donde se [24] GG Ernstrom, M. Chalfie, Genética de la mecanotransducción sensorial, Annu. Rdo.
une a la βcatenina en el núcleo. Por lo tanto, se desencadena la señalización de Wnt, lo que da como resultado Gineta. 36 (2002) 411–453.
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la activación de TWIST, mientras que FGF y BMP permanecen en un estado inactivo que conduce a la
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permeabilidad de la sutura. En ausencia de carga mecánica, PC1 está inactivo; Wnt permanece silencioso, y [26] JJ Mao, HD Nah, Crecimiento y desarrollo: modulaciones hereditarias y mecánicas, Am. J. Ortodoncia.
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En conclusión, esta revisión refuerza el importante papel de PC1 como molécula clave que modula las
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mecanorrespuestas. Por lo tanto, PC1 puede usarse potencialmente como una herramienta de diagnóstico, lo mecanosensibilidad, J. Physiol. 592 (2014) 2453–2471.
que sugiere que los pacientes con craneosinostosis también pueden compartir mutaciones en los genes PC1/ [31] AN Gargalionis, P. Korkolopoulou, E. Farmaki, C. Piperi, G. Dalagiorgou, C.
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