La funcionalidad sintonizable de un carbonilo a, b-insaturado

Los compuestos permiten su aplicación diferencial en

Sistemas biológicos

a, b-Compuestos de carbonilo insaturados como posibles candidatos a fármacos es un tema

controvertido ya que su potencial aceptor de Michael la actividad puede provocar daño celular
y citotoxicidad. Sin embargo, se puede emplear la funcionalidad carbonilo a, b-insaturado
como herramienta para afinar la actividad biológica manipulando directamente esta entidad.
Dependiendo de sus propiedades electrónicas, Las funcionalidades carbonilo a, b-insaturadas
muestran diferentes reactividades, a saber, adición de Michael, captación de radicales,
oxidación o isomerización de doble enlace. Modificando la posición a del a, sistema carbonilo
b-insaturado, un concepto que no ha sido ampliamente explorado, podría producir nuevos
derivados muy interesantes. Actualmente en desarrollo de fármacos, unión irreversible en
sitios activos ha demostrado ser una respuesta a la resistencia a los medicamentos en
tratamiento para el cáncer. En general, los productos naturales que contienen a, saturados La
unidad carbonilo posee múltiples actividades biológicas que podría transferirse a nuevos
agentes farmacéuticos.

INTRODUCIÓN

Muchos estudios demuestran que los productos naturales con a, b-insaturados unidades de
carbonilo, especialmente compuestos polifenólicos como ácidos clorogénico, cafeico y ferúlico,
calconas (1,3-diarilprop-1-enones) y flavonoides (forma cíclica de las chalconas), que son
abundante en plantas alimenticias como hojas de té, perejil, eneldo, pimientos, cebollas, col
rizada, cacao y arándanos, actúan como quimiopreventivos del cáncer y fitoquímicos
quimioprotectores. Aunque muchos de estos compuestos se conocen como antioxidantes,
muy a menudo su actividad biológica beneficiosa no es meramente antioxidante, sino
directamente conectado a su aceptor de Michael habilidad. [1] Un trabajo reciente identificó al
café como un inductor de Nrf2 Mecanismos de defensa celular dependientes del (factor 2
relacionado con NF-E2) que juegan un papel en la aparición de la enfermedad. [2] Aunque
polifenoles de café no completamente probados, como el a, b-insaturado ácidos clorogénicos,
se encuentran entre los candidatos responsables para esta actividad. grupos carbonilo a, b-
insaturados, normalmente denominados Michael aceptores, agregan nucleófilos a la posición
b electrofílica del sistema insaturado. Nucleófilos heteroatómicos de la naturaleza contienen
átomos básicos de azufre, oxígeno y nitrógeno de Lewis, donde especialmente el grupo
sulfhidrilo de cisteínas en proteínas juega un papel importante en los procesos de activación
basados en adiciones de Michael a través de compuestos carbonílicos a, b-insaturados.
Periférico, grupos sulfhidrilo reactivos de la chaperona complejante de Nrf2 Keap1 (proteína 1
asociada a ECH similar a Kelch) son los sensores que pueden formar aductos de reacción de
Michael con a, b-insaturados compuestos de carbonilo y conducen a la inducción de
antiinflamatorios y enzimas citoprotectoras de fase 2. [3] Sin embargo, Los compuestos de
carbonilo a, b-insaturados no solo poseen Michael actividad aceptora (actividad A, esquema 1),
muchos de los polifenólicos calcona (p. ej., buteína, 2; Figura 1) y flavonoide natural productos
(por ejemplo, kaempferol, 3) y análogos sintéticos adicionalmente muestran un potencial de
reducción pronunciado actuando como poderosos antioxidantes (actividad C, esquema 1).

A este respecto, la naturaleza de los grupos R más que el sistema carbonilo a, b-insaturado es
esencial para la reactividad observados, grupos hidroxi fenólicos, que se oxidan a quinonas, [4]
son especialmente clave para el comportamiento antioxidante. Compuestos como estos que
también poseen actividad de aceptor de Michael pueden denominarse antioxidantes
bifuncionales. [3] Notablemente, La activación de Keap1 por compuestos de carbonilo a, b-
insaturados puede también proceden a través de una oxidación de grupos tiol que conduce a
puentes disulfuro (Figura 2). La actividad antioxidante significa la prevención o retraso de la
oxidación de otras moléculas, que a menudo se inicia por especies reactivas de oxígeno (ROS) y
reactivo especies de nitrógeno (RNS). Sin embargo, es importante darse cuenta de que La
actividad antioxidante a menudo se denomina captador de radicales. actividad en la literatura,
ya que los radicales se están reduciendo a, o "atrapados", como especies no radicales. De
hecho, el barrido radical actividad (actividad B, esquema 1), es decir, atrapando radicales libres
y estabilizando la especie de radicales, se encuentra en a, b-insaturados compuestos de
carbonilo, cuando los sistemas de electrones p conjugados son presente, por ejemplo en la
bilirrubina, y también conduce a una disminución de ROS y RNS. [5] La cuarta reactividad,
menos frecuentemente abordada de compuestos carbonílicos a, b-insaturados es su potencial
para mostrar térmica y fotoisomerización del doble enlace (actividad D, esquema 1). Esto se
encuentra en la fotoisomerización. del cromóforo del marcador biológico ampliamente
utilizado proteína de fluorescencia verde (GFP). [6] Aquí, el doble enlace E – Z isomerización
del compuesto de carbonilo a, b-insaturado p-hidroxibenciliden- imidazolinona juega un papel
importante en el mecanismo de desintegración que interfiere con la fluorescencia. Otro
prominente ejemplo en biología es la fotoisomerización de 11-cisretinal a todo-trans-retinal
cuando un fotón es absorbido en el proceso de iniciación de la cascada de señales que se
produce en la visión. Es importante discriminar entre las mencionadas anteriormente
reactividades ya que ciertos compuestos pueden poseer diferentes actividades en diferentes
concentraciones, y uno necesita ser consciente de la actividad que se lleva a cabo.

Discusión

Comprender la reactividad de un carbonilo a, b-insaturado

Compuestos

A pesar de que el grupo carbonilo a, b-insaturado tiene ha demostrado ser esencial para la
actividad de lucha contra las enfermedades en ciertos productos naturales, este grupo
funcional ha sido ampliamente descuidado en el desarrollo de fármacos. Esto se debe a que el
fuerte Michael los aceptores pueden inducir daño celular y causar citotoxicidad. Sin embargo,
Evitar esta entidad en el diseño de fármacos significa dejar de lado importantes conceptos.
Uno de esos conceptos es la activación dirigida de la vía Keap1-Nrf2 o la supresión del
proinflamatorio vía del factor nuclear kB (NF-kB) mediante modificación de cisteínas
periféricas reactivas, induciendo citoprotección y anti inflamatorio. Además, la capacidad de a,
b-insaturados carbonilo para modificar las cisteínas del sitio activo resultando en irreversible
La inhibición de una enzima también está infrautilizada, y esta misma La estrategia podría
utilizarse para estudios de etiquetado. Por último, potente antioxidante se descuidaría la
actividad, que se puede utilizar en esfuerzos quimiopreventivos o quimioprotectores. Para
incluir el grupo carbonilo a, b-insaturado en estrategias de desarrollo de fármacos, los efectos
potencialmente adversos deben ser eludido. Esto se puede lograr mediante un ajuste fino la
reactividad de la unidad carbonilo a, b-insaturado que conduce a un alto grado de
especificidad. Para lograr este objetivo, es fundamental para comprender qué reactividad
existe dentro de una molécula. Diferentes enfoques que comparan productos naturales
similares y Se han seguido moléculas sintéticas para predecir la reactividad de compuestos
carbonílicos a, b-insaturados. RMN 13C estudios que determinan la electrofilia relativa de los
carbonos b en una serie de moléculas parecidas a medicamentos, junto con pruebas, podría
correlacionar la actividad del aceptor de Michael, el potencial de reducción, y
fotoisomerización con electrofilia decreciente. [7] Los valores de ELUMO y EHOMO estaban
relacionados con las actividades biológicas. de 30 fenilpropenoides vegetales y análogos
sintéticos utilizando métodos in silico; específicamente, este estudio demostró que la
reactividad del aceptor de Michael se correlaciona con un ELUMO más bajo valores, y por lo
tanto valores EHOMO más bajos, mientras que EHOMO más alto los valores se traducen en
potencial de reducción. [8] Estos datos están de acuerdo con otros cálculos usando las
energías EHOMO y ELUMO para distinguir entre la reactividad del aceptor de Michael y la
antioxidante actividad, a saber, potencial de reducción y captación de radicales. [9] Además,
los coeficientes LUMO calculados y los valores netos Se encontró que las cargas atómicas
estaban de acuerdo con la propuesta Reactividades de adición 1,4 representadas por estudios
de 13C NMR en prostaglandinas. [10] Esto permite una comparación directa de la Carácter
electrofílico y cargas positivas de diferentes carbonos b de la unidad carbonilo a, b-insaturado
de las prostaglandinas.

En general, valores de ELUMO (EHOMO) relativamente bajos de a, b-insaturados Los

compuestos de carbonilo indican una posible actividad del aceptor de Michael, donde los
valores de EHOMO más altos dan lugar a actividad antioxidante.

Comprender la reactividad y ser capaz de caracterizar la electrofilicidad del b-carbono del

carbonilo a, b-insaturado grupo en particular permite el diseño racional de potencial Drogas.
En general, la electrofilia en la posición b está influenciada por los diferentes sustituyentes del
carbonilo a, b-insaturado unidad. Altas actividades de carbonilo, como se encuentran en
aldehídos y ésteres, se traducen en reactividades de aceptor de Michael altas que a menudo
conducen a mutagenicidad, sensibilización cutánea y toxicidad acuática aguda, [11] o
toxicidad, por ejemplo, para las células hepáticas. [12] Ácidos carboxílicos, amidas y las cetonas
son típicamente menos propensas a tal comportamiento patógeno. El sustituyente en el b-
carbono en farmacéuticamente activo productos naturales es típicamente un residuo de
carbono a menudo aromático, como residuos fenólicos en chalconas y flavonoides. El cíclico
los flavonoles pertenecen a un grupo de compuestos de carbonilo a, b-insaturados con un
sustituyente b adicional, en este caso un puente oxígeno. Variación en el patrón de sustitución
de los aromáticos anillos de polifenoles es crucial para que Michael acepte, antioxidante,
propiedades antiinflamatorias o citotóxicas, y tiene ha sido estudiado extensamente, [13]
incluyendo derivados sintéticos de productos naturales. [14] Por el contrario, solo unos pocos
productos naturales y se conocen compuestos sintéticos que poseen sustituyentes en la
posición a del sistema carbonilo a, b-insaturado. Entre los productos naturales biológicamente
activos sustituidos a son flavonoles, como 3, con a-hidroxi-, y las punaglandinas que llevan
sustituyentes a-cloro. [15] Un sustituto en esta posición ciertamente tiene una fuerte
influencia en la reactividad.

Aplicación de los aceptadores de Michael

Los dos conceptos principales a considerar al explotar a Michael

la actividad del aceptador (Figura 2) son:

1. Adición de grupos sulfhidrilo reactivos y de fácil acceso, como los que se encuentran en la
superficie de Keap1. La selectividad es obtenida al limitar la reactividad del aceptor de
Michael. Más los ejemplos incluyen S-alquilaciones de cisteínas reactivas en proteínas
importante para la señalización redox, especialmente la supresión de NF-kB regulado
expresión genética. [16]

2. Combinación de una unión a un sitio activo impulsada por selectividad con la adición de
Michael para dar unión covalente a un nucleófilo residuo de aminoácido, típicamente cisteína,
en el sitio activo. Selectividad se gana aquí a través de la afinidad de unión diseñada hacia el
bolsillo objetivo.

Casos en los que el hemo antiinflamatorio dependiente de Nrf2 Se induce oxigenasa-1 (HO-1) y
NF-kB se regula negativamente incluyen 3 ’, 4’, 5 ’, 3,4,5-hexametoxi-calcona [17] y
xantohumol (2 ', 4', 6 ', 4-tetrahidroxi-3'-prenilcalcona). Xanthohumol modifica residuos de
cisteína de la proteína de bloqueo de NF-kB IkBa y p65 (RelA) de forma covalente y, por lo
tanto, conduce a una inhibición de la Vía de activación de NF-kB (Figura 2), una supresión de
antiapoptóticos productos genéticos y una mejora de la apoptosis en células tumorales. [18] Se
demostró que el cáncer y las afecciones inflamatorias están conectados, [19] lo que hace que
compuestos como el chalcones aún más atractivos como agentes terapéuticos. Herbimicina A
(1), [20] prostaglandina 15d-PGJ2 (4) [10] y sesquiterpeno lactona helenalina (5) [21] también
poseen propiedades antiinflamatorias o actividad antiproliferativa basada en Nrf2 o
dependiente de NF-kB señalización.

Concepto dos, una combinación de la actividad del aceptor de Michael con la selección basada
en el reconocimiento de un sitio de destino, podría resolver problemas terapéuticos
específicos con muy alta eficacia. De tal un enfoque, el número de reacciones inespecíficas
debe ser limitada ya que la reactividad del aceptor de Michael puede ser bastante débil. Por
tanto, su actividad solo entra en juego cuando se expone a la especie nucleófila reactiva en el
sitio activo. El diurético de asa edecrina (ácido etacrínico, 6) también actúa como glutatión
estransferasa Inhibidor P1-1 (GSTP1-1). Algunos de sus derivados han demostrado ser incluso
más eficaces en el control de la apoptosis. y se están evaluando como aditivos para el
tratamiento con medicamentos citostáticos. [22] Otro caso en el que la combinación de lo
específico unión de una molécula pequeña a un sitio activo con un moderado La funcionalidad
activa del aceptador de Michael condujo a una El inhibidor enzimático específico es el fármaco
candidato de fase II / III rupintrivir (AG7088, 8). Este compuesto fue desarrollado como
antiviral. agente y actúa como inhibidor de la proteasa 3C; es usado para tratar las infecciones
por rinovirus. [23] Otros ejemplos incluyen un inhibidor de caspasa, un azapéptido, [24] un
posible inhibidor de la ECA, donde el anión carboxilato de un glutamato en el sitio activo actúa
como nucleófilo, [25] y peptidileno dionas como selectivo inactivadores de cisteína proteinasa.
[26] Además, neuroprotector, prostaglandina que promueve el crecimiento de neuritas
(NEPP), compuestos [27] y el candidato de fase III contra múltiples esclerosis, BG-12 (panaclar,
dimetilfumarato, 7), [28] se cree actuar a través de sus propiedades de aceptación de Michael.

Recientemente, los objetivos del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (familia
de proteínas ErbB) se convirtió en el foco de desarrollo. Estas proteínas son tirosina quinasas
receptoras que Puede inhibirse modificando irreversiblemente la cisteína nucleofílica. residuos
en el sitio de unión de ATP. Muy selectivo, biodisponible por vía oral, inhibidor de molécula
pequeña de la familia HER de tirosina quinasas con actividad antineoplásica potencial es PF-
00299804. Eso se une específica e irreversiblemente a las cisteínas del sitio activo y por lo
tanto, inhibe HER1, HER2 y HER4 humanos, lo que da como resultado la inhibición de la
proliferación e inducción de apoptosis en células tumorales que sobreexpresan estos
receptores. PF-00299804 es un análogo de alquino-amida de pirido [3,4-d] pirimidina, que es
actualmente en fase II, y comenzando la fase III clínica juicios. [29] Neratinib (9) y pelitinib son
dos más, estructuralmente inhibidores muy similares (oxipiridilo frente a sustituyente flúor,
respectivamente) de la familia ErbB de receptores de tirosina quinasa que son en ensayos
clínicos de última etapa. Neratinib (HKI-272, 9) es un medicamento irreversible inhibidor de las
quinasas HER2 [30] y EGFR [31], actualmente en fase Ensayos clínicos II / III. Inhibidores
irreversibles, como HKI-272, han demostrado ser muy eficaces en el tratamiento de cánceres
de pulmón de células no pequeñas (NSCLC); esto es particularmente importante como
inhibidores reversibles de la tirosina quinasa, como gefintinib (Iressa) y erlotinib (Tarceva),
actualmente utilizados, pierden eficacia sobre tiempo debido a mutaciones secundarias en el
dominio quinasa EGFR, siendo la mutación T790M la más importante. Pelitinib, (E) -N- (4- (3-
cloro-4-fluorofenilamino) -3-ciano-7-etoxiquinolin-6- il) -4- (dimetilamino) but-2-enamida (EKB-
569), es otro irreversible candidato a fármaco de ensayo clínico de fase II que actúa como un
HER2 e inhibidor de EGFR. [32]

Modificación de la posición a como un enfoque diferente

Además de la naturaleza de la entidad carbonilo, todos los compuestos mencionado

anteriormente también varían en la sustitución de la posición b patrón del sistema carbonilo a,
b-insaturado. Utilizando la sustituyente a para manipular la reactividad del electrófilo centro
en la posición b es un enfoque atípico, aunque Las adiciones de Michael están muy bien
establecidas en síntesis orgánica. [33] Al caracterizar nucleófilos fuertes, Mayr et al. Estaba
capaz de producir aceptores de Michael electrofílicos muy débiles, a saber, benciliden
malononitrilos, benciliden indandionas, ácidos benciliden barbitúricos, ácidos benciliden
Meldrum y bencilidenmalonatos. [34] Aquí, una sustitución formal de la a, b-sistema carbonilo
insaturado está presente debido a la naturaleza simétrica de estos compuestos. Al intentar
clasificar estas moléculas, una serie de este tipo podría considerarse como "a-modenonas" (de
enones a modificado). En este caso, la elección de El sustituyente a X es crucial para la
potencial reactividad del aceptor de Michael. de la posición b y, por lo tanto, toda la molécula
(Figura 3)

Ejemplos de a-modenonas sintéticas

Algunos casos de a-modenonas sintéticas caracterizadas por su actividad biológica ha sido

descrita incluyendo muy trabajo reciente. Honda y compañeros de trabajo modificados
secuencialmente derivados enona de triterpenoides del ácido oleanólico y ursólico, como así
como los compuestos relacionados con los tricíclicos, y podrían correlacionarse directamente
captación de radicales e inducción enzimática de fase 2, como HO-1 y NQO1 (NAD (P) H-
quinona oxidorreductasa), al naturaleza del sustituyente a en el carbonilo a, b-insaturado
unidad. Nitrilo, halógeno, carboxilo, éster, amida o hidroxi-amodenonas fueron evaluados, y
encontraron el sustituyente nitrilo dio la mejor actividad (por ejemplo, CDDO, 12). [35] En su
enfoque, partieron de productos naturales completamente inactivos y fueron capaces de
introducir una actividad paso a paso instalando el grupo carbonilo a, b-insaturado y
modificando secuencialmente los sustituyentes, especialmente en la posición a. Eran muy
exitoso en el ajuste fino de las propiedades antiinflamatorias de sus compuestos. De hecho,
podrían aumentar la reactividad hacia grupos sulfhidrilo de pKa bajo de cisteínas de Keap1.
Wang, Cheng y sus colaboradores pudieron diseñar carboxi-amodenonas de chalconas para
desarrollar aldosa reductasa inhibidores para el tratamiento de complicaciones diabéticas, [36]
así como inhibidores de la glutatión S-transferasa P1-1, como el compuesto 11, que puede
desempeñar un papel en la superación de la resistencia a los quimioterápicos. [37] Estos
enfoques muestran que el aceptador de Michael actividad, junto con afinidad de unión y
sustitución en el a-posición del sistema carbonilo a, b-insaturado, conduce a actividades muy
prometedoras. En particular, el uso de un carboxilato sustituyente en la posición a, ambos
modulan la electrofilicidad en la posición b, y también agrega afinidad de unión debido al
hidrógeno vinculación. Además, Levitzki, Gazit y compañeros de trabajo han llevó a cabo
amplios estudios durante los últimos 20 años sobre el desarrollo de "tirofostinas", inhibidores
de la proteína tirosina quinasa. [38] En su "serie AG", la mayoría de los compuestos se
derivaron de la familia del benciliden malononitrilo, como AG825 (13), un inhibidor selectivo
de HER2. [39] La investigación farmacéutica sobre las chalconas no ha sido limitada a sus
actividades antiinflamatorias y antioxidantes. Ellos tienen también se ha evaluado
ampliamente como agentes anticancerígenos. Introduciendo sustituyentes a, Lawrence et al.
chalcona sintética probada análogos por su actividad citotóxica y antimitótica. Nitrilo-, éster- y
flúor-a-modenonas se compararon con las no modificadas Sistemas a, b-insaturados. [40] Aquí,
el nitrilo y el éster La funcionalidad exhibió una actividad bastante baja o nula, mientras que la
flúor-a-modenona 10 mostró inhibición micromolar de tubulina polimerización. Modificación
del a, b-insaturado El sistema en la posición a demostró tener una influencia significativa sobre
la reactividad del sistema, pero un sustituyente de nitrilo que A menudo introduce una fuerte
actividad que fue inferior en este caso.