Mecanismos

que originan el dolor neuropático

Mecanismos que originan el dolor neuropático

1. Abordaje mecanicista del dolor neuropático.

Cuando se habla de mecanismos neurobioquímicos y/o neurofuncionales, en ocasiones, el clínico se
pierde en una pléyade de conceptos y diagramas. El motivo por el cuál ocurre este fenómeno, se
debe a que los programas universitarios de las escuelas de medicina, incluyen en forma limitada,
conocimientos sobre la embriología, anatomía, histología, fisiología, bioquímica, y farmacología del
sistema nervioso.

Bajo ese marco de referencia, el presente módulo, no pretende perder al clínico en complejidades
mecanicistas; sino más bien, pretende proporcionarle en forma clara y simple, aquellos conceptos
que le permitan la correcta interpretación de las manifestaciones clínicas y la selección de fármacos.
Lo anterior, con fundamento en los mecanismos que generan dicha condición dolorosa. Para lograr
ese objetivo, partiremos de lo general a lo particular.

2. El sistema nervioso como origen del dolor neuropático.

Independientemente de las controversias que rodean a su definición (1), se considera como dolor
neuropático, a aquel que se origina por la lesión o disfunción del sistema nervioso (2). En este
sentido, debemos recordar que el sistema nervioso se divide en dos grandes grupos (central y
periférico). De ahí que la clasificación de los síndromes dolorosos neuropáticos se categorice de tal
forma (3-5).

En este sentido, se considera como sistema nervioso central, al que se encuentra constituido por las
estructuras encefálicas y las medulares. En contraparte, el sistema nervioso periférico, se conforma
por las raíces ventrales y dorsales, los ganglios de las raíces dorsales, la cadena simpática, los plexos
nerviosos, los pares craneales, los nervios de gran, mediano, y pequeño calibre, y las terminaciones
nerviosas (6).

Dado el gran número de estructuras que integran al sistema nervioso, el caracterizar cada una de
las estructuras anatómicas y su fisiología, resultaría en un texto largo y de difícil comprensión. De
igual forma, tal tarea no le proporcionaría al clínico aquellos elementos claros, puntuales, y
necesarios para el diagnóstico. En ese sentido, para identificar claramente los mecanismos
involucrados en la generación del dolor neuropático; vale la pena, iniciar por aquellos elementos
que permiten la transmisión del estímulo doloroso y como son afectados ante la lesión o disfunción
nerviosa.

3. El papel de la célula nerviosa.

Para entender la forma en la se transmiten los estímulos, es necesario identificar a la neurona (o
célula nerviosa) como unidad estructural y funcional del sistema nervioso. Dichas unidades son de
varios tipos; sin embargo, una de sus características morfológicas más relevantes, es el poseer
prolongaciones citoplasmáticas finas (también llamadas fibras nerviosas) (7).

Dichas prolongaciones o fibras nerviosas destacan por su longitud; misma que en algunos casos,
puede ser cercana a un metro (la prolongación más larga se denomina axón o cilindroeje). Sin
embargo, en la neurona se observan otras prolongaciones más pequeñas; las cuales, se denominan
“dendritas” (7).

Con la finalidad de conceptualizar la longitud que llegan a alcanzar estas células, vale la pena
imaginarnos que los axones de algunas neuronas, son tan largos que abarcan una distancia que inicia
en la médula espinal y termina en la punta de los dedos de la mano o del pie.

Otra de las características que posee la célula nerviosa, es la capacidad de llevar estímulos hacia la
médula espinal (aferentes) o sacarlos de la misma (eferentes) en forma diferenciada. De tal forma
que podemos identificar dos tipos elementales de neuronas, las de tipo aferente y las eferentes. Los
estímulos que son transmitidos por estas células, provienen de distintos tejidos (ej.: piel, músculos,
cápsulas articulares, vísceras, otros) (7). Esto permite que exista una comunicación continua hacia
el encéfalo, o fuera de él y hacia los demás órganos y sistemas.

Aunado a esto, la morfología de las neuronas, presenta diferencias con respecto a su función. En
ese sentido, mientras que las neuronas aferentes son predominantemente bipolares (poseen dos
prolongaciones); las eferentes, son mayormente multipolares (poseen tres o más prolongaciones)
(7). Sobre esto, existe la posibilidad de que las diferencias morfológicas observadas, incidan con la
forma en la que salen o entran los estímulos en la médula espinal.

3.1. Las fibras aferentes primarias.

Las fibras aferentes primarias (refiriéndonos a las prolongaciones citoplasmáticas finas más largas y
más distales de las neuronas aferentes), pueden clasificarse en tres tipos fundamentales (C, A-delta,
y A-beta) (8-11). Dicha clasificación, depende principalmente de su diámetro; pero también, toma
en consideración su velocidad de transmisión y su estructura (9, 11) (Figura 2.1).

En ese sentido, las de tipo C, son delgadas (0.4 a 1.2 micrómetros de diámetro), carecen de mielina,
y su conducción es lenta (0.5 a 2 metros por segundo). Las de tipo A-delta, son de mediano calibre
(2 a 6 micrómetros de diámetro), presentan mielina, y su velocidad de conducción es intermedia (12
a 30 metros por segundo). Finalmente, las de tipo A-beta, son gruesas (más de 10 micrómetros de
diámetro), también son mielinizadas, y su conducción es rápida (30 a 100 metros por segundo) (9).

Cada una de las fibras aferentes primarias, es capaz de transmitir diversos estímulos sensoriales
(temperatura, presión superficial, presión profunda, cambios químicos del microambiente celular).
Más aún, tienen la habilidad de diferenciar entre aquellos estímulos que son dolorosos (nocivos) de
los que no lo son (9).

En este sentido, podemos identificar dos tipos de fibras aferentes, aquellas que son “nociceptivas”
y las que son “no-nociceptivas”. Se ha identificado que únicamente las de tipo C y las A-delta, tienen
la capacidad de transmitir aquellos estímulos que son nocivos. Por el contrario, los estímulos que
no son dolorosos, pueden ser transmitidos por los tres tipos de fibras (9).

Debido a las diferencias que existen en la velocidad de conducción de los diferentes tipos de fibras
aferentes primarias, es posible identificar dos momentos dolorosos tras la aplicación cutánea de un
solo estímulo nocivo. El primer momento (“primer oleada de dolor”) es rápido, de naturaleza bien
definida, y corresponde a las fibras de tipo A-delta. El segundo momento es lento, se manifiesta
como una “segunda oleada”, es mal definido, y corresponde a las fibras de tipo C (9, 11).

Como se mencionó anteriormente, las fibras aferentes primarias, son capaces de transmitir diversos
estímulos sensoriales. En este sentido, se denominan “termoceptoras” a aquellas que transmiten
estímulos térmicos (calor o frío); “mecanoceptoras” a las que transmiten estímulos relacionados
con la presión (fuerza sobre un área determinada); y “quimioceptoras” a aquellas que transmiten
cambios químicos del microambiente celular (9). Lo anterior, permite la transmisión de estímulos
en forma selectiva.

Aunado a lo anterior, uno de los elementos que cabe destacar, es que existen fibras con la habilidad
de transmitir un solo estímulo (unimodales), fibras capaces de transmitir varios estímulos
(polimodales) (9, 11), y fibras que no responden a ningún tipo de estimulo (silentes o silenciosas)
(11). Estas últimas, se activan únicamente, cuando existe un incremento en la actividad de las fibras
vecinas (11). Esta especialización neuronal, permite que la transmisión sea selectiva, no-selectiva, o
latente.

3.2. La importancia de las fibras aferentes primarias.

La transmisión de los estímulos por las fibras aferentes primarias, presenta posibilidades ilimitadas.
Por un lado, su diámetro y estructura, inciden con la velocidad de transmisión. Por otro, presentan
habilidades específicas que les permiten diferenciar tanto la intensidad del estímulo (doloroso vs.
no-doloroso), como el tipo de estímulo (temperatura, presión, cambios químicos del microambiente
celular). Más aún, pueden especializarse en la conducción de un solo estímulo, de múltiples
estímulos; o bien, solo funcionar tras la activación de las fibras vecinas e independientemente del
tipo de estímulo que estas transmitan (9, 11).

En este sentido, si tomamos a la piel en consideración (que es el órgano más grande), podemos
identificar características por demás relevantes. Sobre esto, se ha identificado que la proporción de
las fibras aferentes primarias en la piel es de 70% para las de tipo C, 10% para las A-delta, y 20%
para las A-beta (9). De esta observación, podemos inferir que el 80% de las fibras aferentes primarias
de la piel, tienen la posibilidad de transmitir estímulos potencialmente dolorosos (Figura 2.2).

Como se comento anteriormente, las fibras aferentes que tienen la habilidad de transmitir estímulos
térmicos se denominan “termoceptoras”. Por lo anterior, podemos inferir que estas neuronas
pueden transmitir en forma diferenciada, aquellos estímulos térmicos producidos por calor o por
frío. En este sentido, un estímulo nocivo por calor, activa primero a las fibras “termoceptoras” de
tipo C y posteriormente a las A-delta. Esto posiblemente de debe a la presencia de fibras
“termoceptoras” tipo C “unimodales” específicas para la transmisión del estimulo doloroso
producido por calor (9); a que la proporción de fibras aferentes de tipo C es mayor que la de A-delta;
o bien, a consecuencia de otros elementos.

En el caso de las fibras aferentes “termoceptoras” que transmiten el estímulo doloroso producido
por frío, se observan diferencias en la localización de los diferentes tipos de fibras. De tal forma que
las de tipo C, se encuentran cercanas a los plexos vasculares dermales (profundas); mientras que las
de tipo A-delta, se encuentran preferentemente en la dermoepidermis (superficiales) (9). La
profundidad y cercanía con los plexos vasculares de estas fibras aferentes, posiblemente se
relacionen con intensidad del estímulo y la regulación de la homeostasis.

Otra característica de la piel que ocupa nuestra atención, es la presencia de fibras aferentes
“polimodales”. En consecuencia, podemos identificar grupos neuronales que transmiten varios
estímulos nocivos. Sobre esto, se ha identificado que grupos de fibras aferentes de tipo C y A-delta,
pueden ser sensibles a la presión o al calor. Estas fibras son denominadas “mecano-calor-sensitivas”
(9, 12), y se ha propuesto que su capacidad de respuesta, depende de la profundidad de la fibra a
través de la dermoepidermis (12).

Las fibras aferentes “mecano-calor-sensitivas” de tipo C (CMH), son profundas, y responden

primariamente al estímulo mecánico y posteriormente al térmico. Por el contrario, las de tipo A-
delta (AMH), son superficiales, y responden primariamente al estímulo térmico (principalmente
calor), y posteriormente al mecánico. Aunado a ello, se ha identificado que el estímulo térmico por
calor que activa a las CMH, se encuentra en el rango de los 39 a 49°C; mientras que para las AMH,
se encuentra en el rango de los 40 a 53°C. (12). Lo anterior, sugiere que no obstante a la transmisión
de múltiples estímulos, esta acción, es dirigida y diferenciada.

De igual forma, se ha propuesto que la acción conjunta de las fibras aferentes “termoceptivas” de
tipo C “unimodales” o “polimodales de tipo mecano-calor-sensitivas” (CMH), participa en la
generación de la “respuesta axonal rápida” asociada a la lesión tisular (principalmente por daño al
nervio). Así mismo, se ha identificado que la diseminación exponencial de dicha respuesta, ocurre a
consecuencia de “acoples bi-direccionales”; los cuales, permiten la comunicación entre diferentes
fibras aferentes de tipo C (12). Esta comunicación bi-direccional, permite la activación rápida de un
gran número de fibras aferentes, e incrementa la eficiencia del sistema de conducción.

Por otro lado, se ha identificado a un grupo de fibras aferentes “mecanoceptivas” de tipo A-delta,
que responden a estímulos de alta intensidad (presentan un umbral alto) y que conducen el estímulo
rápidamente. Estas fibras han sido denominadas “A-delta mecanoceptivas de respuesta rápida y de
umbral-alto” o “A-delta tipo I”. Se ha identificado que estas fibras, responden únicamente ante
estímulos mecánicos (9).

Sin embargo, otra característica que distingue a las fibras “A-delta de tipo I”, es que ante la
estimulación térmica repetida, disminuyen su umbral de respuesta (fenómeno conocido como
sensibilización); y tras la lesión tisular, dicha sensibilización, hace que ahora respondan también al
calor. Esta nueva propiedad, produce una despolarización sostenida de la membrana; misma que es
de larga duración, y presenta una recuperación corta (9). De lo anterior, podemos inferir que ante
un daño, existen mecanismos capaces de modificar la especificidad selectiva y diferenciada de las
neuronas; permitiendo que la conducción del estímulo, sea más eficiente.

Aunado a esto, las fibras aferentes primarias “nociceptivas” de la piel, además de transmitir el
estímulo nocivo, codifican información sobre la localización espacial del mismo y sobre la forma en
la que este ha sido transmitido. Lo anterior, sugiere que la información que proviene de los
territorios cutáneos de cada una de las fibras aferentes “nociceptivas” tipo C, no es individual; sino
más bien, se sobrepone (9). Este mecanismo de sobreposición, favorece el proceso de
propiocepción.

Con este marco de referencia, podemos identificar las siguientes cualidades de las fibras aferentes
primarias: (i) la transmisión de estímulos presenta una especificidad y selectiva o dirigida y
diferenciada; (ii) un solo estímulo nocivo con diferentes intensidades puede ser transmitido por
varios grupos neuronales especializados; (iii) la distribución tisular e interconectividad neuronal
hace más eficiente el sistema de conducción; (iv) la distribución tisular también permite la
interacción neuronal con otros sistemas (ej.: neurovegetativo, neuro-inmunológico, etc.); (v) su
capacidad de respuesta puede modificarse tras la exposición continua a un estímulo nocivo; y (vi) la
información del estimulo doloroso que es transmitida permite identificar la localización espacial del
mismo (Figura 2.3).

3.3. Las fibras aferentes primarias y el dolor neuropático.

El balance normal de la transmisión de un estímulo nocivo, puede verse alterado ante un evento
que lesione al nervio; ya sea por trauma, infección, inflamación, o acumulación de sustancias
potencialmente neurotóxicas. En este sentido, cuando existe una lesión del nervio periférico, se
pueden desarrollar varios eventos, entre estos se incluyen; (i) la muerte de la neurona, (ii) cambios
del fenotipo celular, o (iii) regeneración de la fibra lesionada (13).

Todos estos fenómenos, impactarán permanentemente la forma en la que ocurre el proceso de
conducción. En el caso de la regeneración de la fibra lesionada, se ha documentado que en las
gemaciones que ocurren después del daño (“sproutting”), se presentan cambios que promueven la
activación de la membrana en forma espontánea y ectópica; de igual forma, se han identificado

diversas modificaciones que alteran la sensibilidad de respuesta a los estímulos dolorosos

(hiperalgesia) (14).

La activación espontánea de la membrana neuronal, observada tras la lesión nerviosa, involucra a
fibras de tipo A-delta y de tipo C (15). De tal forma que después de producirse un daño, se identifica
una disminución significativa del umbral de despolarización de dicha membrana (en particular de
las fibras tipo C) (16).

Lo anterior, sugiere que tras la lesión se presentan modificaciones en la capacidad de
despolarización de la membrana neuronal. Dicho fenómeno se define como “sensibilización” (9); y
propone en su génesis, la participación de los receptores de la membrana. La alteración estructural
que ocurre en la membrana neuronal durante el proceso de regeneración (neuromas o
gemaciones), posiblemente favorece la sobre-expresión de los receptores membranales. Lo
anterior, condiciona la disminución del umbral de despolarización (sensibilización), y favorece tanto
la activación espontánea como la ectópica (17).

Aunado a esto, dicha activación espontánea, a consecuencia de una lesión, no solo involucra a las
fibras de la neurona dañada; sino que también, a las fibras adyacentes sanas (15). Lo anterior,
posiblemente se presente, a consecuencia de: (i) la sobreposición de los “campos receptivos” a nivel
cutáneo de las fibras aferentes tipo C, (ii) la comunicación bi-direccionales entre las fibras aferentes;
o bien, (iii) por otros mecanismos que inciden en la eficiencia de transmisión (fibras nociceptivas
silentes).

4. La sensibilización de la membrana neuronal.

En condiciones normales, la membrana neuronal, presenta una estabilidad eléctrica que mantiene
su integridad estructural. Esta estabilidad eléctrica se denomina “potencial de reposo”, y en los
humanos, es de -70 mV. No obstante a lo categórico de dicho concepto, debemos considerar que
este sistema no se encuentra estático; más bien, es dinámico. Esto significa, que la estabilidad
eléctrica de la membrana, se encuentra influenciada por las cargas eléctricas que se encuentran en
el exterior o el interior de la neurona (5, 8, 9, 11, 18).

Si consideramos a cada uno de estos elementos, como un sistema independiente (exterior celular-
membrana-interior celular); entonces de acuerdo con la ley termodinámica de Zeroth, cada uno de
estos sistemas, buscará el equilibrio con los demás. Con lo anterior, podemos considerar que las
cargas eléctricas del exterior y el interior celular, tenderán a estar en equilibrio eléctrico con la
membrana. Para ello, las cargas del exterior y las del interior, necesitarían atravesar la membrana
libremente. Este fenómeno en biología se conoce como “difusión pasiva” (18).

No obstante a ello, las membranas biológicas se caracterizan por ser semipermeables. Esto significa
que algunas cargas pueden pasar libremente; y que otras, no lo pueden hacer. De tal forma que la
membrana neuronal, únicamente permite el paso de ciertas sustancias. En consecuencia, para
lograr el equilibrio entre los tres sistemas; se requiere que la membrana gaste energía, esto con la
finalidad de permitirle el paso a las sustancias que no pueden atravesarla. A este fenómeno

biológico se le conoce como “difusión activa”, y se encuentra condicionado a la habilidad de la

membrana neuronal, para mantener dicho equilibrio (5, 8, 9, 11, 18).

Mientras se mantenga la estabilidad eléctrica, algunas cargas pueden atravesar la membrana
libremente y sin que ocurran cambios fisiológicos significativos. Sin embargo, cuando este equilibrio
se pierde, la membrana activa los mecanismos que permiten la “difusión activa” de las cargas; lo
anterior, con la finalidad de regresar al equilibrio en forma rápida. Durante este proceso, la
membrana, requiere hacerse más positiva (o menos negativa); este fenómeno biológico se conoce
como “despolarización” (5, 8, 9, 11, 18).

Bajo este marco de referencia, podemos identificar que para que una membrana se despolarice, se
requiere de una cantidad considerable de energía y de estructuras moleculares especializadas que
sean capaces de proporcionarla (ej.: ATP, ATPasas); de igual forma, se necesitan estructuras
especializadas que permitan el retorno al equilibrio en forma rápida (ej,: receptores de membrana
o canales iónicos) (5, 8, 9, 11, 18).

Como se mencionó anteriormente, la despolarización de la membrana, requiere que el “potencial
de reposo” (-70 mV) se modifique; y que dicha estructura histológica, se vuelva más positiva (o
menos negativa). En este sentido, a la despolarización completa de la membrana, se denomina
“potencial de acción”; y durante este proceso, la membrana alcanza los +30 mV. Con lo anterior,
podemos identificar que la membrana celular, durante la despolarización, modifica su carga en cerca
de 100 mV; y que este fenómeno, se presenta en forma súbita (5, 8, 9, 11, 18) (Figura 2.4).

Ahora bien, este momento en la membrana (la despolarización), únicamente ocurre cuando el
desequilibrio de las cargas llega a un punto crítico en donde se hace insostenible su estabilidad
eléctrica.

De tal forma que para alcanzar ese punto crítico, se requiere de un estímulo (ej.: el estímulo
doloroso); y mediante el cual, se promueve la liberación de diversas sustancias (con diferentes
cargas eléctricas) desde y hacia el microambiente celular. La liberación de dichas sustancias, por lo
general, se relaciona con la intensidad del estímulo proporcionado; en consecuencia, los estímulos
de mayor intensidad promoverán una mayor liberación de sustancias (5, 8, 9, 11, 18).

Por tal motivo, y dado que las membranas biológicas responden a estímulos de “todo o nada”; se
requiere que dicho estímulo, sea de tal intensidad, que la liberación dichas sustancias promueva un
punto crítico insostenible. Este momento crítico de inestabilidad eléctrica, ocurre a consecuencia
de la cantidad de cargas eléctricas liberadas hacia microambientes celular. En este sentido, aquel
estímulo cuya intensidad es capaz de generar un “potencial de acción” (la despolarización completa

de la membrana), se le denomina “estimulo umbral”; y en condiciones normales, es de +5 a +15 mV

(5, 8, 9, 11, 18).

Los estímulos (dolorosos) que recibimos en condiciones normales, se presentan en forma aislada; y
sirven para advertirnos, de una agresión tisular real o potencial. Sin embargo, ante la presencia de
un estímulo sostenido (ej.: dolor crónico); se generan diversos cambios estructurales en la
membrana, que tienen la finalidad de hacerla funcionar en forma más eficiente. Es decir, la
membrana ahora es capaz de despolarizarse, ante estímulos de menor intensidad (también
llamados estímulos sub-umbrales). Los mecanismos que hacen que una membrana se despolarice
ante estímulos “sub-umbrales”, se denominan en conjunto “sensibilización” (5, 8, 9, 11, 18, 19).

Cuando este fenómeno ocurre en las neuronas del sistema nervioso periférico, esta se denomina
“sensibilización periférica”; por el contrario, cuando ocurre en neuronas del sistema nervioso
central, esta se denomina “sensibilización central”. La representación clínica de esta eventualidad,
se caracteriza por una respuesta dolorosa excesiva tras la realización de un estímulo que
normalmente es doloroso. Dicho signo clínico se denomina “hiperalgesia”, y ocurre a consecuencia
de la “sensibilización” de la membrana de la fibra nerviosa (5, 8, 9, 11, 18, 19).

Ahora bien, hemos identificado que la membrana neuronal, requiere ciertas habilidades que le
permitan mantener la estabilidad eléctrica. De igual forma, hemos evidenciado que se requieren de
estructuras moleculares especializadas que sean capaces de proporcionarle a la membrana, la
energía suficiente para activar a otras que le permitan el retorno al equilibrio en forma rápida. Las
estructuras de la membrana que le permiten retomar este equilibrio, son los receptores trans-
membrana y los canales iónicos (5, 8, 9, 11, 18, 19).

4.1. Los receptores trans-membrana y la sensibilización.

Para entender a los receptores trans-membrana (RTM), es necesario conceptualizarlos como
proteínas; así como, identificar algunas de las propiedades que poseen. En este sentido, vale la pena
destacar que las proteínas, se encuentran conformadas por cadenas de aminoácidos; las cuales,
tienen la capacidad de plegarse una o varias veces (20).

En el caso de las proteínas de la membrana, cada uno de estos pliegues, puede atravesarla en más
de una ocasión. De tal forma que cada uno de los segmentos de la cadena que atraviesa a la
membrana, recibe el nombre “dominio de membrana”. Por otro lado, en los extremos de esta
cadena de aminoácidos, se encuentra a un grupo “amino” [H-N(R)-H] en un lado, y a uno “carboxilo”
[RC=O] en el otro. Por ello, un extremo recibe el nombre de “N-terminal” y el otro de “C-terminal”
(20).

Otra característica de las proteínas, es que su cadena de aminoácidos (también llamada “cadena
poli-péptida”), al plegarse, adquiere una estructura tridimensional específica. En este sentido,
algunas proteínas presentan dos o más “cadena poli-péptidas”; las cuales, están asociadas en forma
no covalente (mediante enlaces di-sulfuro), y reciben el nombre de “proteínas con múltiples sub-
unidades” (20).

De tal forma que cada “cadena poli-péptida”, es denominada “sub-unidad”; por consiguiente, cada
una de estas “sub-unidades”, presentará un arreglo tridimensional específico. La relevancia de esta
propiedad, radica en el hecho de que esta serie de acoplamientos, permite que la proteína tenga
una estructura tridimensional única; y la cual, determina su funcionamiento. Al mismo tiempo,
sugiere que las proteínas pueden presentar un sinnúmero de formas (20).

Muchas proteínas actúan como receptores de membrana; es decir, su función es generar un cambio
bioquímico en el interior celular. Para ello, requieren modificar su conformación estructural. En este
sentido, los receptores de la membrana, presentan un sitio en el exterior celular y otro sitio en el
interior; y por ello, son considerados “proteínas integrales”. El cambio en su forma, ocurre cuando

una sustancia con afinidad eléctrica por el receptor (“moléculas de señalización”), se une a un sitio
proteico específico del exterior celular (“sitio de unión”). Este acoplamiento, confiere un cambio en
el arreglo espacial de las “sub-unidades”, y permite un cambio bioquímico en el interior celular. Este
proceso, recibe el nombre de “transducción” (20).

En el caso del estímulo doloroso, cuando se incrementa su intensidad, aumenta la cantidad de
sustancias capaces de funcionar como “moléculas de señalización”; cada una de ellas, posee una
carga eléctrica específica y puede modificar el microambiente celular. Cuando este estímulo, alcanza
el “umbral” de la membrana; esta modifica su carga eléctrica, atrayendo a dichas “moléculas de
señalización”. Cuando estas se encuentran lo suficientemente cerca del receptor, por atracción de
cargas, se unen a su sitio receptor; lo que favorece, la generación de un cambio bioquímico
(“transducción”) que tiene la finalidad, de mantener la estabilidad de la membrana
(“despolarización”), y permitir la “transmisión” de dicho estímulo (20).

Los RTM se clasifican de acuerdo a su estructura molecular en seis clases numeradas de la 1 a la 6,
o denominadas de la A a la F. En los humanos, dichos receptores, pueden atravesar la membrana
en siete ocasiones; es decir, cuentan con siete “dominios” de membrana. En consecuencia, son
denominados: (i) “receptores con siete dominios”, (ii) “7TM”, o (iii) “heptahélicos”. Aunado a ello,
dado que se encuentran en relación conformacional con una proteína G, también se conocen como
“RTM acoplados a proteína G” o “RTM unidos a proteína G”. Entre los receptores de esta familia,
por destacar a algunos, se encuentran los de serotonina, histamina, bradicinina, acetilcolina,
canabinoides, opioides, entre muchos más (21-23).

La importancia de estas estructuras proteicas, radica en los diferentes mecanismos mediante los
cuales, son capaces de incidir en la transmisión de los estímulos. Entre estos se han identificado: (i)
un incremento en el calcio libre intracelular, (ii) inhibición de la acción de la adenilato-ciclasa, (iii)
estimulación en la producción de “cinasas mitogénicas activadas por proteínas” (mytogen-activated
protein kinase, MAPK), y (iv) estimulación en la acción de la fosfolipasa C (Figura 2.5) (21-23).

En este sentido, los iones de calcio participan en diferentes aspectos de la señalización intracelular;
actuando como: (i) segundos mensajeros, (ii) facilitando la producción de energía (ATPasa
membranal dependiente de calcio o PMCA), (iii) regulando la acción de las proteínas
transportadoras, (iv) permite la generación de un gradiente electroquímico mediante el intercambio
iónico (canales iónicos dependientes de voltaje), (v) entre otros. No obstante a su activa
participación en la función celular, su entrada excesiva en el interior celular (como ocurre en algunas
enfermedades neurodegenerativas), puede condicionar apoptosis o muerte por necrosis (24, 25).

Por otro lado, la adenilato-ciclasa en la membrana, se encuentra en cercanía a los canales de calcio.
Su activación o inhibición, está regulada por receptores transmembranales acoplados a proteínas
G; y su función, es transformar el ATP en cAMP. Este último, tiene un papel relevante en la
“transducción” de la señal neuronal actuando como segundo mensajero, y regulando la función de
otras proteínas como la proteíncinasa A y los canales de iónicos de compuerta activada por
nucleótidos cíclicos (26, 27).

Así mismo, se ha propuesto que la familia enzimática de la MAPK, participa en la expresión génica,
la sobrevida/muerte celular, la mitosis y diferenciación celular; para lograrlo, necesitan inducir
“oncogenes” no-nucleares, esto posiblemente favorece: (i) la formación de proteínas (receptores)
capaces de responder a estímulos de menor intensidad, (ii) la sobre-producción de receptores
transmembranales; o bien, (iii) la muerte celular (apoptosis). De igual forma, modulan la respuesta
celular al “factor de crecimiento nervioso” (NGF) y al “factor neurotrófico derivado del cerebro”
(BDNF) (28).
Finalmente, la fosfolipasa C (PLC), se encuentra involucrada en la unión lipídica dependiente de la
entrada de calcio al interior de la célula y en el metabolismo del fosfatidilinositol difosfato (PIP2).

Este último, actúa como segundo mensajero y modifica diversas respuestas celulares (proliferación,
diferenciación, apoptosis, remodelación cito-estructural, tránsito vesicular, y conductancia de los
canales iónicos). El metabolismo del PIP2, produce inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). El
IP3, permite la apertura de los canales de calcio y regula la proliferación celular. Por otro lado el
DAG activa a la proteína cinasa C (CPK), es precursor del endocanabinoide 2-aracnoidil-glicerol, y
activa a una subfamilia de los canales iónicos (“canales catiónicos con potencial receptor
transitorio”, TRPC) (20).

Por otro lado la CPK, se encuentra asociada en la generación del potencial excitatorio postsináptico
mediada por acetilcolina y en la excitación neuronal mediada por serotonina (20). Con base en lo
anterior, es posible que la estimulación en la producción de PLC mediada por los “RTM acoplados a
proteína G”, favorezca la excitabilidad neuronal mediada por serotonina, acetilcollina, y por canales

iónicos (TRPC), promueva la entrada de calcio intracelular, participe en la expresión génica y en la

muerte celular, y en la activación de otras vías (ej.: sistema endocanabinoide). Todos estos procesos,
favorecen la “sensibilización” neuronal observada en la hiperalgesia (20).

5. La hiperalgesia como manifestación de la sensibilización.

La inflamación es un conjunto de interacciones complejas que ocurre entre los factores solubles y
las células (29). Este proceso se lleva a cabo mediante quimiorreceptores o quimioceptores (QR);
estos receptores, traducen un estimulo químico en un potencial de acción, detectando
modificaciones del entorno celular ocasionados por cambios en la concentración de iones (aniones
y cationes) (11). Pertenecen al grupo de “RTM acoplados a proteina G” de clase A (en inglés:
Rhodopsin-like receptors) (20).

5.1. Receptores involucrados en la hiperalgesia por inflamación.

5.1.1. Prostanoides.

Se han identificado diversos tipos y subtipos de RTM para prostanoides; su clasificación, depende
del tipo de prostaglandina o tromboxano que se una a ellos. Estos receptores regulan el aumento o
disminución del cAMP y la movilización del calcio hacia el interior celular (30). Los prostanoides son
derivados del ácido araquidónico; esto ocurre mediante la intervención de la ciclooxigenasa (COX)
(32).

Entre ellos, se encuentra la prostaciclina (PGE2), quien participa activamente en la respuesta
inflamatoria; se ha propuesto que actúa sobre su receptor específico (EP1) y que modifica la
intensidad de la respuesta (sensibiliza) de los receptores de bradicinina, y de receptores de
histamina (31). Más aún, la producción de receptores EP1 se incrementa significativamente después
de la lesión; y su aumento es proporcional a la expresión de COX1 en las neuronas presinápticas de
las astas de las raíces dorsales (32).

5.1.2. Bradicinina e histamina.

Se han identificado dos tipos de receptores de bradicinina (BK1 y BK2). La activación de los
receptores de bradicinina B2 (BK2), facilita la activación y sensibilización prolongada de las fibras
aferentes primarias (fibras C). Aunado a lo anterior, este subtipo de receptores, estimula la
producción de mediadores pro-inflamatorios (prostanoides y citocinas) mediante la activación de
fibras simpáticas postganglionares; contribuyendo al mantenimiento de la respuesta inflamatoria y
de la hiperalgesia (33).

En este sentido, cabe destacar que la bradicinina produce, de forma dosis-dependiente, una
respuesta excesiva a un estímulo térmico doloroso (hiperalgesia térmica). De tal forma, que esta
sustancia, posiblemente interactúe sobre los receptores de la familia TRP y TTX (34, 35). La
producción de prostaciclina (PGE2), favorece la liberación de histamina por las células cebadas o
mastocitos; este mecanismo, produce vasodilatación e incremento de la permeabilidad vascular
(34).

Su unión a los receptores de histamina (H1) activa a la fosfolipasa C y permite la entrada de calcio
mediada por el PIP2. Es posible que los receptores de bradicinina e histamina, también interactúen,
con los canales de calcio dependientes de voltaje (específicamente los de tipo N) favoreciendo la
presencia de hiperalgesia (34).

5.1.3. Receptores TRP, TTX y la inflamación neurogénica.

Los receptores del grupo TRP, son RTM del tipo de canales iónicos no-selectivos y son permeables a
cationes (calcio y magnesio preferentemente); mientras que los del grupo TTX, son RTM de sodio
dependientes de voltaje (19). Los receptores TTX, están conformados por 4 unidades de 6 dominios
cada una, y se encuentran asociados a “sensibilización inducida por la inflamación” en las neuronas
aferentes primarias de umbral alto (en especial el subtipo NaV1.8) (36, 37). Es posible que este
grupo de receptores, se exprese únicamente en este grupo de neuronas (aferentes primarias de

umbral alto), y que estas se encuentren relacionadas con la nocicepción (36). Los receptores TRPV1
(vanilloides 1 o VR1), se han involucrado en la producción de hiperalgesia en humanos y modelos
animales (38).

La capsaicina, promueve la hiperalgesia producida por un estímulo mecánico estático (puntata) y
dinámico (stroking) (39). Esta sustancia actúa en los receptores TRPV1, y diversos estímulos como
la temperatura (mayor de 43 grados centígrados), el pH (disminución de hidrogeniones), y
sustancias como la anandamida y N-aracnoidil-dopamina (del sistema endocanabinoide);
promueven la activación de este receptor. Por tal motivo, es posible que estos receptores,
participen en el proceso nociceptivo mediante una interacción con otros sistemas (eicosanoides,
endocanabinoides, anhidrasas, citocinas, etc.) (39, 40).

Las neuronas sensitivas de pequeño calibre (fibras C) que son sensibles a la capsaicina, juegan un
papel importante en la generación de la inflamación neurogénica (39, 40). En este sentido, los
receptores TRPV1, posiblemente sean los responsables de la señalización neuronal generada por los
mediadores inflamatorios. De tal forma que el incremento en la densidad de estos receptores en la
membrana (su aumento en número) y la potenciación del receptor mediada por fosforilación, son
elementos que posiblemente se encuentren involucrados en la generación la hiperalgesia térmica
(40).

La inflamación neurogénica se produce por sobre-estimulación de las terminales aferentes
primarias; a consecuencia de lesión o inflamación tisular. El exceso de actividad sobre las neuronas
sensitivas produce vasodilatación, extravasación de plasma, e hipersensibilidad. De acuerdo a su
mecanismo (abordaje mecanicista), la inflamación neurogénica, ocurre a consecuencia de la
liberación de sustancias desde las terminales nerviosas sensitivas; las cuales, actúan directamente
o indirectamente sobre las terminales periféricas. Dichas sustancias, activan o sensibilizan a los
nociceptores, células endoteliales o inmunocitos (40).

5.1.4. Otros receptores.

Las óxido nítrico sintetasas (NOS), se clasifican en neuronales (gen NOS1), inducidas (gen NOS2), y
endoteliales (gen NOS3). Su acción favorece: (i) activación del GMPc, (ii) disminución del calcio
intracelular (mecanismo de auto-modulación), y (iii) activa “canales de potasio de baja conductancia
activados por calcio” (“SK channels” en inglés, y se han involucrado en los mecanismos generadores
de la plasticidad sináptica).

Esta familia de oxidoreductasas toma el nitrógeno terminal de la L-arginina, y en presencia de
NADPH y dióxigeno, produce óxido nítrico. Esta sustancia (derivado del incremento en la
concentración intra-neuronal del calcio) en la médula espinal, se ha asociado a la producción de
hiperalgesia. Es posible que el incremento de citocinas durante la respuesta inflamatoria, promueva
la actividad de la “óxido nitrico-sintetasa” (NOS) mediante la expresión del RNAm que traduce la
síntesis de esta enzima (41).

5.2. Hiperalgesia en dolor neuropático.

Posterior a la lesión de un nervio, se desarrolla hiperalgesia neuropática. Este fenómeno se produce
ante estímulos de presión y térmicos a calor (43). En ese sentido, se ha identificado que el dolor
evocado por presión dinámica es codificado por las fibras A-delta; por otro lado, el dolor producido
por calor, es transmitido por las fibras C (43).

Sin embargo, bajo condiciones crónicas (ej.: neuralgia), las fibras tipo C pueden responder ante
estímulos térmicos por cortos periodos de tiempo (43). En consecuencia es probable que dichas
fibras, se relacionen con la presentación de hiperalgesia; y que se encuentre mediada por
mecanismos que involucran a las neuronas del sistema nervioso central (sensibilización central) (43-
45).

En este sentido, tras la lesión nerviosa, se ha identificado que la integridad axonal juega un papel
determinante en la generación de hiperalgesia. Por un lado, la presencia de inflamación peri-axonal,

es considerada un elemento indispensable para que esta ocurra (46). Por otro, la regeneración distal
de dichas estructuras, posiblemente inicie la resolución del cuadro clínico (47). En consecuencia, es
probable que la perdida de la integridad de la neurona condicione la activación de los mecanismos
moleculares responsables de este fenómeno.

Más aún, en modelos de dolor neuropático, se ha identificado que en la hiperalgesia también
participa la sensibilización central. Esta, al parecer, se encuentra mediada por la intervención de los
receptores NMDA, GABA-A, NK-1, TRPV1, de ATP (ej.: ATP-P3X), de kainato, de glutamato, de
serotonina, de opioides, y de canabinoides (ej.: CB1) (48-56). Aunado a esto se ha identificado que
la vía nor-adrenérgica, los receptores de ATP (ej.: ATP-P2X), los prostanoides, y los TTX-r (ej.: NAV
1.8), no participan en el mantenimiento de esta respuesta (42, 57-60).

La activación de los receptores NMDA, ocurre como resultado del incremento en la producción de
óxido nítrico y subsecuente activación de la guanilato-ciclasa (cGMP). Es posible que este y otros
mecanismos participen en la generación de la hiperalgesia térmica observada en este tipo de dolor
(48-50, 61). En este sentido, durante la fase de inducción del dolor neuropático, se bloquea a esos
receptores (NMDA) y los de glutamato (I-Glu) (54). Sugiriendo que los receptores NMDA, juegan
diferentes papeles en el inicio y mantenimiento de la respuesta neuropática.

Estos elementos hacen evidente que los mecanismos que mantienen la hiperalgesia de origen
inflamatorio, son diferentes de los que la manifiestan a consecuencia de la lesión nerviosa. En
consecuencia se hace necesaria una clasificación basada en los mecanismos de generación; al mismo
tiempo, se identifica la importancia de que la terapéutica tome como centro los mecanismos que
producen este fenómeno (62).

Referencias:
1. Backonja MM. Defining neuropathic pain. Anesth Analg. 2003; 97: 785-790.

2. Merskey H. Pain terms: a list with definitions and notes on usage. Recommended by the Subcommittee
on Taxonomy. Pain. 1979; 6: 249-252.

3. Jensen TS, Gottrup H, Sindrup SH, Bach FW. The clinical picture of neuropathic pain. Eur J Pharmacol.
2001:429: 1-11.

4. Dworkin RH. An overview of neuropathic pain: Syndromes, symptoms, signs, and several mechanisms.
Clin J Pain. 2002: 18: 343-349.

5. Dworkin RH, Backonja M, Rowbotham MC, Allen RR, Argoff CR, Bennett GJ, Bushnell MC, Farrar JT,
Galer BS, Haythornthwaite JA, Hewitt DJ, Loeser JD, Max MB, Saltarelli M, Schmader KE, Stein C,
Thompson D, Turk DC, Wallace MS, Watkins LR, Weinstein SM. Advances in neuropathic pain:
Diagnosis, mechanisms and treatment recommendations. Arch Neurol. 2003: 60: 1524-1534.

6. Encyclopædia Britannica Online. Human nervous system. USA. 2009. [Disponible en Internet:
www.britannica.com]. Fecha de última consulta: 23 de Noviembre del 2009.

7. Cormack DH. Capítulo 14. Tejido nervioso y sistema nervioso. En: Cormack DH (ed.). Histología de HAM.
9a edición. México. 1987: 419-477.

8. Byers MR, Bonica JJ. Peripheral pain mechanisms and nociceptor plasticity. En: Loeser JD (ed.). Bonica´s
management of pain. 3a edición. USA. 2001: 26-73.

9. Millan MJ. The induction of pain: An integrative review. Prog Neurobiol. 1999: 57: 1-164.

10. Mendell JR, Sahenk Z. Clinical practice: Painful sensory neuropathy. New Eng J Med. 2003: 248: 1243-
1255.

11. Julius D, Basbaum AI. Molecular mechanisms of nociception. Nature. 2001; 413: 203-210.

12. Raja SN, Meyer RA, Ringkamp M, Campbell JN. Peripheral neural mechanisms of nociception. En: Wall
& Melzack (eds.). Textbook of Pain, 4a edición. USA. 1999. Version Online.

13. Bester H, Allchorne AJ, Woolf CJ. Recovery of C-fiber-induced extravasation following peripheral
nerve injury in the rat. Exp Neurol. 1998; 154: 628-636.

14. Koschorke GM, Meyer RA, Tillman DB, Campbell JN. Ectopic excitability of injured nerves in monkey:
entrained responses to vibratory stimuli. J Neurophysiol. 1991; 65: 693-701.

15. Wu G, Ringkamp M, Hartke TV, Murinson BB, Campbell JN, Griffin JW, Meyer RA. Early onset of
spontaneous activity in uninjured C-fiber nociceptors after injury to neighboring nerve fibers. J
Neurosci. 2001; 21: RC140.

16. Rygh LJ, Kontinen VK, Suzuki R, Dickenson AH. Different increase in C-fibre evoked responses after
nociceptive conditioning stimulation in sham-operated and neuropathic rats. Neurosci Lett. 2000; 288:
99-102.

17. Gilron I, Watson CPN, Cahill CM, Moulin DE. Neuropathic pain: a practical guide for the clinician.
CMAJ. 2006; 175: 265-275.

18. Augustine GJ. Chapter 2: Electrical signals of nerve cells. En: Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D,
Hall WC, LaMantia AS, McNamara J, White LE (eds.). Neurosciences. 4a edición. USA. 2008. Version
Online.

19. Merskey H. Pain terms: a list with definitions and notes on usage. Recommended by the
Subcommittee on Taxonomy. Pain. 1979; 6: 249-252.

20. Cox MM, Nelson DL. Chapter 5: Protein Function. En: Cox MM, Nelson DL. (eds.). Lehninger: Principles
of biochemestry. 3a edición. USA. 2001: 157-189.

21. Bockaert J, Pin JP. Molecular tinkering of G protein-coupled receptors: an evolutionary success. EMBO
J. 1999; 18: 1723-1729.

22. Horn F, Weare J, Beukers MW, Hörsch S, Bairoch A, Chen W, Edvardsen O, Campagne F, Vriend G.
GPCRDB: an information system for G protein-coupled receptors. Nucleic Acids Res. 1998; 26: 275-279.

23. Balasubramanian S, Xia Y, Freinkman E, Gerstein M. Sequence variation in G-protein-coupled
receptors: analysis of single nucleotide polymorphisms. Nucleic Acids Res. 2005; 33: 1710-1721.

24. Hay JC. Calcium: a fundamental regulator of intracellular membrane fusion? EMBO Rep. 2007; 8: 236-
240.

25. Hogan QH. Role of decreased sensory neuron membrane calcium currents in the genesis of
neuropathic pain. Croat Med J. 2007; 48: 9-21.

26. Salesse R, Garnier J. Adenylate cyclase and membrane fluidity. The repressor hypothesis. Mol Cell
Biochem. 1984; 60: 17-31.

27. Liou JT, Liu FC, Mao CC, Hsin ST, Lui PW. Adenylate cyclase inhibition attenuates neuropathic pain but
lacks pre-emptive effects in rats. Can J Anaesth. 2009; 56: 763-769.

28. Ji RR, Suter MR. p38 MAPK, microglial signaling, and neuropathic pain. Mol Pain. 2007; 3: 33.

29. Nathan C. Points of control in inflammation. Nature. 2002; 420: 846-852.

30. Narumiya S, FitzGerald GA. Genetic and pharmacological analysis of prostanoid receptor function. J
Clin Invest. 2001; 108: 25-30.

31. Higgs GA. Arachidonic acid metabolism, pain and hyperalgesia: the mode of action of non-steroid
mild analgesics. Br J Clin Pharmacol. 1980; 10: 233-235.

32. Durrenberger PF, Facer P, Casula MA, Yiangou Y, Gray RA, Chessell IP, Day NC, Collins SD, Bingham S,
Wilson AW, Elliot D, Birch R, Anand P. Prostanoid receptor EP1 and Cox-2 in injured human nerves and
a rat model of nerve injury: a time-course study. BMC Neurology. 2006; 6: 1-11.

33. Dray A. Kinins and their receptors in hyperalgesia. Can J Physiol Pharmacol. 1997; 75: 704-712.

34. Mao J, Price DD, Mayer DJ. Mechanisms of hyperalgesia and morphine tolerance: a current view of
their possible interactions. Pain. 1995; 62: 259-274.

35. Vellani V, Zachrisson o, McNaughton PA. Functional bradykinin B1 receptors are expressed in
nociceptive neurones and are upregulated by the neurotrophin GDNF. J Physiol. 2004; 560: 391-401.

36. Gold MS. Tetrodotoxin-resistant Na+ currents and inflammatory hyperalgesia. Proc Natl Acad Sci USA.
1999; 96: 7645-7649.

37. Lai J, Porreca F, Hunter JC, Gold MS. Voltage-gated sodium channels and hyperalgesia. Annu Rev
Pharmacol Toxicol. 2004; 44: 371-397.

38. Caterina MJ, Julius D. Sense and specificity: A molecular identity for nociception. Curr Opin Neurol.
1999; 9: 525-530.

39. Ali Z, Meyer RA, Campbell JN. Secondary hyperalgesia to mechanical but not heat stimuli following a
capsaicin injection in hairy skin. Pain. 1996; 68: 401-411.

40. Planells-Cases R, Garcìa-Sanz N, Morenilla-Palao C, Ferrer-Montiel A. Functional aspects and
mechanisms of TRPV1 involvement in neurogenic inflammation that leads to thermal hyperalgesia.
Pflugers Arch. 2005; 451: 151-159.

41. Grzybicki D, Gebhart GF, Murphy S. Expression of nitric oxide synthase type II in the spinal cord under
conditions producing thermal hyperalgesia. J Chem Neuroanat. 1996; 10: 221-229.

42. Vallin JA, Kingery WS. Adjacent neuropathic hyperalgesia in rats: a model for sympathetic
independent pain. Neurosci Lett. 1991; 133:241-244.

43. Koltzenburg M, Torebjörk HE, Wahren LK. Nociceptor modulated central sensitization causes
mechanical hyperalgesia in acute chemogenic and chronic neuropathic pain. Brain. 1994; 117: 579-91.

44. Treede RD, Davis KD, Campbell JN, Raja SN. The plasticity of cutaneous hyperalgesia during
sympathetic ganglion blockade in patients with neuropathic pain. Brain. 1992; 115: 607-621.

45. Ahlgren SC, Wang JF, Levine JD. C-fiber mechanical stimulus-response functions are different in
inflammatory versus neuropathic hyperalgesia in the rat. Neuroscience. 1997; 76: 285-290.

46. Clatworthy AL, Illich PA, Castro GA, Walters ET. Role of peri-axonal inflammation in the development
of thermal hyperalgesia and guarding behavior in a rat model of neuropathic pain. Neurosci Lett. 1995;
184: 5-8.

47. Kingery WS, Lu JD, Roffers JA, Kell DR. The resolution of neuropathic hyperalgesia following motor
and sensory functional recovery in sciatic axonotmetic mononeuropathies. Pain. 1994; 58: 157-168.

48. Meller ST, Pechman PS, Gebhart GF, Maves TJ. Nitric oxide mediates the thermal hyperalgesia
produced in a model of neuropathic pain in the rat. Neuroscience. 1992; 50: 7-10.

49. Smith GD, Harrison SM, Birch PJ, Elliott PJ, Malcangio M, Bowery NG. Increased sensitivity to the
antinociceptive activity of (+/-)-baclofen in an animal model of chronic neuropathic, but not chronic
inflammatory hyperalgesia. Neuropharmacology. 1994; 33: 1103-1108.

50. Ta LE, Dionne RA, Fricton JR, Hodges JS, Kajander KC. SYM-2081 a kainate receptor antagonist reduces
allodynia and hyperalgesia in a freeze injury model of neuropathic pain. Brain Res. 2000; 858: 106-120.

51. Bridges D, Ahmad K, Rice AS. The synthetic cannabinoid WIN55,212-2 attenuates hyperalgesia and
allodynia in a rat model of neuropathic pain. Br J Pharmacol. 2001; 133: 586-594.

52. Cahill CM, Coderre TJ. Attenuation of hyperalgesia in a rat model of neuropathic pain after intrathecal
pre- or post-treatment with a neurokinin-1 antagonist. Pain. 2002; 95: 277-285.

53. Walker KM, Urban L, Medhurst SJ, Patel S, Panesar M, Fox AJ, McIntyre P. The VR1 antagonist
capsazepine reverses mechanical hyperalgesia in models of inflammatory and neuropathic pain. J
Pharmacol Exp Ther. 2003; 304: 56-62.

54. Jang JH, Kim DW, Sang Nam T, Se Paik K, Leem JW. Peripheral glutamate receptors contribute to
mechanical hyperalgesia in a neuropathic pain model of the rat. Neuroscience. 2004; 128: 169-176.

55. Nitanda A, Yasunami N, Tokumo K, Fujii H, Hirai T, Nishio H. Contribution of the peripheral 5-HT 2A
receptor to mechanical hyperalgesia in a rat model of neuropathic pain. Neurochem Int. 2005; 47: 394-
400.

56. Shinoda M, Kawashima K, Ozaki N, Asai H, Nagamine K, Sugiura Y. P2X3 receptor mediates heat
hyperalgesia in a rat model of trigeminal neuropathic pain. J Pain. 2007; 8: 588-597.

57. Kingery WS, Guo TZ, Davies MF, Limbird L, Maze M. The alpha(2A) adrenoceptor and the sympathetic
postganglionic neuron contribute to the development of neuropathic heat hyperalgesia in mice. Pain.
2000; 85: 345-358.

58. Liu T, Tracey DJ. ATP P2X receptors play little role in the maintenance of neuropathic hyperalgesia.
Neuroreport. 2000; 11: 1669-1672.

59. Kingery WS, Agashe GS, Sawamura S, Davies MF, Clark JD, Maze M. Glucocorticoid inhibition of
neuropathic hyperalgesia and spinal Fos expression. Anesth Analg. 2001; 92: 476-482.

60. Kerr BJ, Souslova V, McMahon SB, Wood JN. A role for the TTX-resistant sodium channel Nav 1.8 in
NGF-induced hyperalgesia, but not neuropathic pain. Neuroreport. 2001; 12: 3077-3080.

61. Inoue T, Mashimo T, Shibata M, Shibuta S, Yoshiya I. Rapid development of nitric oxide-induced
hyperalgesia depends on an alternate to the cGMP-mediated pathway in the rat neuropathic pain
model. Brain Res. 1998; 792: 263-270.

62. Baumgärtner U, Magerl W, Klein T, Hopf HC, Treede RD. Neurogenic hyperalgesia versus painful
hypoalgesia: two distinct mechanisms of neuropathic pain. Pain. 2002; 96: 141-151.