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Investigación
JAMA | Investigación Original | CUIDADO PARA EL PACIENTE CRÍTICAMENTE ENFERMO
Efecto de Inicio Temprano vs Tardío de Terapia de Reemplazo

Renal Sobre la Mortalidad en Pacientes Críticamente Enfermos
Con Lesión Renal Aguda
Estudio Clínico Aleatorizado
Dr. Alexander Zarbock; Dr. John A. Kellum; Dr. Christoph Schmidt; Dr. Hugo Van Aken; Dra. Carola Wempe;
Dr. Hermann Pavenstädt; Dr. Andreea Boanta; Dr. Joachim Gerß; Dra. Melanie Meersch
Editorial página 2171
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IMPORTANCIA Aún se desconoce el tiempo óptimo de inicio de terapia de reemplazo renal (RRT) para lesión
renal aguda (AKI) severa pero sin indicaciones potencialmente mortales.
OBJETIVO Determinar si el inicio temprano de RRT en pacientes que se encuentran críticamente enfermos con
AKI reduce la mortalidad por todas las causas a 90 días.
DISEÑO, ÁMBITO Y PARTICIPANTES Estudio clínico aleatorizado de un solo centro de 231 pacientes
críticamente enfermos con AKI con clasificación de Enfermedad Renal KDIGO (Mejorando los Criterios de
Valoración Globales) en etapa 2 (2 veces el valor basal o gasto urinario <0.5 ml/kg/h durante 12 horas) y nivel
en plasma de lipocalina asociada con gelatinasa de neutrófilos mayor a 150 ng/ml, enrolados entre agosto de
2013 y junio de 2015 de un hospital universitario en Alemania.
INTERVENCIONES Inicio temprano (dentro de 8 horas del diagnóstico de KDIGO etapa 2; n = 112) o tardío
(dentro de 12 horas AKI etapa 3 o sin inicio; n = 119) de RRT.
PRINCIPALES CRITERIOS DE VALORACIÓN Y MEDICIONES El punto de medición primario fue mortalidad a
90 días después de la aleatorización. Los puntos de medición secundarios incluyeron mortalidad a 28 y 60 días,
evidencia clínica de disfunción orgánica, recuperación de la función renal, requerimientos de RRT después del
día 90, duración del soporte renal y unidad de cuidados intensivos (ICU) y duración de estadía en el hospital.
RESULTADOS Entre 231 pacientes (media de la edad, 67 años; sexo masculino, 146 [63.2%]), todos los
pacientes del grupo temprano (n = 112) y 108 de los 119 (90.8%) del grupo tardío recibieron RRT. Todos los
pacientes completaron el seguimiento a 90 días. La mediana del tiempo (Q1, Q3) a partir del cumplimiento de
todos los criterios de elegibilidad hasta el inicio de RRT fue significativamente más corto en el grupo temprano
(6 horas [Q1, Q3: 4.0, 7.0]) que en el grupo tardío (25.5 h [Q1, Q3: 18.8, 40.3]; diferencia, -21.0 [95% CI, -24.0 a
-18.0]; P < .001). El inicio temprano de RRT redujo significativamente la mortalidad a 90 días (44 de 112
pacientes [39.3%]) en comparación con el inicio tardío de RRT (65 de 119 pacientes [54.7%]; coeficiente de
riesgo [HR], 0.66 [95% CI, 0.45 a 0.97]; diferencia, -15.4% [95% CI, -28.1% a -2.6%]; P = .03). Un mayor
número de pacientes del grupo temprano recuperó la función renal para el día 90 (60 de 112 pacientes [53.6%]
en el grupo temprano, en comparación con 46 de 119 pacientes [38.7%] en el grupo tardío; cociente de
probabilidad [OR], 0.55 [95% CI, 0.32 a 0. 93]; diferencia, 14.9% [95% CI, 2.2% a 27.6%]; P = .02). La duración
de RRT y de la estancia en el hospital fueron significativamente más cortas en el grupo temprano que en el
grupo tardío (RRT: 9 días [Q1, Q3: 4, 44] en el grupo temprano vs 25 días [Q1, Q3: 7, >90] en el grupo tardío; P
= .04; HR, 0.69 [95% CI, 0.48 a 1.00]; diferencia, -18 días [95% CI, -41 a 4]; estancia en el hospital: 51 días [Q1,
Q3: 31, 74] en el grupo temprano vs 82 días [Q1, Q3: 67, >90] en el grupo tardío; P < .001; HR, 0.34 [95% CI,
2190 jama.com
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RRT Temprana vs Tardía en Pacientes Críticamente Enfermos con AKI Investigación Original
0.22 a 0.52]; diferencia, -37 días [95% CI, - a -19.5]), pero no hubo un efecto significativo sobre el
requerimiento de RRT después del día 90, disfunción orgánica y duración de la estancia en la ICU.
CONCLUSIONES Y RELEVANCIA Entre pacientes críticamente enfermos con Ki, la RRT temprana en
comparación con el inicio tardío de RRT redujo la mortalidad en el transcurso de los primeros 90 días. Se
justifican estudios multicéntricos adicionales de esta intervención.
REGISTRO DEL ESTUDIO Identificador del Registro de Estudio Clínico de Alemania: DRKS00004367
JAMA. 2016;315(20):2190-2199. doi:10.1001/jama.2016.5828
Publicado en línea el 22 de mayo de 2016. Corregido el 23 de agosto de 2016.
Afiliaciones de los Autores: Departamento de Anestesiología, Medicina de Cuidados Intensivos y Medicina

para el Dolor, University Hospital Münster, Alemania (Zarbock, Schmidt, Van Aken, Wempe, Boanta, Meersch);
Centro para Nefrología de Cuidado Crítico, Departamento de Medicina de Atención Crítica, Universidad de
Pittsburgh, Pensilvania (Kellum); Departamento de Medicina Interna D, University Hospital Münster, Alemania
(Pavenstädt); Instituto de Bioestadística e Investigación Clínica, University of Münster, Münster, Alemania
(Gerß).
Autor para Correspondencia: Dr. Alexander Zarbock, Department of Anesthesiology, Critical Care Medicine
and Pain Therapy, University Hospital Münster, Albert-Schweitzer-Campus 1, Gebäude A1, 48149 Münster,
Alemania (zarbock@uni-muenster.de).
La lesión renal aguda (AKI) es una complicación bien reconocida de la enfermedad crítica con un gran efecto
sobre la morbilidad y mortalidad 1. No obstante el incremento en nuestro conocimiento del manejo de pacientes
críticamente enfermos, la mortalidad asociada con AKI permanece elevada 2-4. No obstante que la terapia de
reemplazo renal (RRT) provoca un incremento considerable en la complejidad del tratamiento, el tiempo óptimo
de inicio de RRT en pacientes críticamente enfermos con AKI aún se desconoce 5,6. No obstante que es
inequívoca la necesidad de RRT en pacientes con AKI severa y complicaciones potencialmente mortales, el
tiempo de inicio de RRT en pacientes con AKI severa sin tales complicaciones aún no se ha definido. El inicio
temprano de RRT puede producir beneficios evitando hipervolemia, eliminando toxinas, estableciendo
homeostasia ácido-base y previniendo otras complicaciones atribuibles a AKI. Sin embargo, el inicio temprano
de RRT puede exponer innecesariamente a algunos pacientes a un daño potencial debido a que algunos
pacientes recuperarán espontáneamente la función renal.
AKI lesión renal aguda
KDIGO Enfermedad Renal: Mejorando los Criterios de Valoración Globales
NGAL lipocalina asociada con gelatinasa de neutrófilos
RRT terapia de reemplazo renal
SLEDD diálisis diaria de baja eficacia sostenida
El tiempo óptimo de inicio de RRT ha sido el enfoque de varios estudios. La evidencia actual sugiere una
reducción en la mortalidad y una mejor recuperación renal con el inicio temprano de RRT 7-9. Un estudio piloto
multicéntrico aleatorizado recientemente publicado investigó el tiempo óptimo del inicio de RRT en pacientes
críticamente enfermos con AKI 10. Los autores demostraron la factibilidad de conducir un estudio definitivo a
gran escala comparando 2 estrategias para el inicio de RRT entre pacientes críticamente enfermos con AKI. En
este estudio piloto, los índices de mortalidad no fueron diferentes entre los grupos 10. Por lo tanto, está
justificado un estudio aleatorizado a gran escala con un punto de revisión clínico robusto y relevante para
resolver esta cuestión. Como paso inicial para alcanzar esta meta, se realizó un estudio clínico aleatorizado en
un solo centro para investigar si el inicio temprano de RRT podría reducir la mortalidad por todas las causas a
90 días y para analizar otros criterios clínicos de valoración relevantes de RRT en pacientes críticamente
enfermos con AKI.
Métodos
2191 JAMA Mayo 24/31, 2016 Volumen 315, Número 20 jama.com


Diseño del Estudio y Ética

Se llevó a cabo un estudio aleatorizado, unicéntrico, de 2 grupos, con grupo paralelo de diferentes estrategias
de implementación de RRT para pacientes críticamente enfermos con AKI entre agosto de 2013 y julio de 2015
(protocolo del estudio en el Suplemento 1). Se obtuvo la aprobación de la junta institucional de revisión del
comité de ética de investigación de la Cámara de Médicos de Westfalen-Lippe y de la Westphalian Wilhelms
University Muenster y el estudio se inscribió en el Registro de Estudios Clínicos de Alemania (DRKS00004367).
El estudio se llevó a cabo de conformidad con la Declaración de Helsinki, octubre 2008 (XLIX Asamblea
General de la Asociación Médica Mundial). Todos los procedimientos de consentimiento siguieron los
requerimientos locales, según lo aprobado por el comité de ética de la Universidad de Muenster. El investigador
tratante informo al paciente sobre la naturaleza del estudio, sus objetivos y las ventajas esperadas, así como los
posibles riesgos. Se obtuvo consentimiento informado por escrito de los pacientes elegibles o de sus
representantes legalmente autorizados. Se utilizó consentimiento diferido en emergencias y un médico
consultor independiente del equipo de investigación dio la autorización. Una vez que el participante recuperó
capacidad o que estuvo disponible el representante legalmente autorizado, se pidió al paciente que afirmara o
retirara su consentimiento.
Reclutamiento de Pacientes
Se diagnosticó AKI con base en cambios de la creatinina sérica, el gasto urinario o ambos. Se realizaron
mediciones de creatinina dos veces al día. Cada paciente tenía un catéter urinario y el gasto urinario se midió
cada hora. Antes de la aleatorización, los investigadores obtuvieron consentimiento para participación en el
estudio. Asumiendo que se cumplieron todos los criterios de inclusión y no se cumplió ninguno de los criterios
de exclusión, cada paciente recibió un número de identificación del estudio y asignación de tratamiento al
momento del enrolamiento. Los criterios de inclusión fueron (1) Enfermedad Renal: Mejorando los Criterios de
Valoración Globales (KDIGO) etapa 2 (incremento al doble en la creatinina sérica respecto al basal [para
creatinina sérica basal, utilizamos la creatinina sérica a la admisión en el hospital, la última creatinina sérica
disponible dentro de los últimos 3 meses o una creatinina sérica estimada de conformidad con la guía KDIGO 5
en pacientes sin información sobre su función renal previa] o gasto urinario <0.5 ml/kg/h durante 12 horas)
independientemente de resucitación óptima (volumen intravascular optimizado [resucitación de fluidos: presión
de oclusión de arteria pulmonar/ presión venosa central de >12 mmHg, variación del volumen sistólico <12% en
pacientes ventilados]; optimización del índice cardiaco [>2.6 l/min/m2]; optimización hemodinámica [presión
arterial media >65 mm Hg]; presión intraabdominal normalizada [<15 mm Hg]); (2) lipocalina en plasma
asociada con gelatinasa de neutrófilos (NGAL) >150 ng/ml; (3) cuando menos 1 de las siguientes condiciones:
sepsis severa, uso de vasopresores o catecolaminas (norepinefrina o epinefrina >0.1 µg/kg/min), sobrecarga
refractaria de fluidos (empeoramiento de edema pulmonar, PaO2/FiO2 <300 mm Hg o balance de fluidos >10%
del peso corporal), desarrollo o progresión de disfunción orgánica no renal (Puntuación 2 de la Valoración de
Falla Orgánica Secuencial [SOFA]); (4) edad entre 18 y 90 años; y (5) intención de proveer tratamiento
completo en cuidados intensivos durante al menos 3 días. Se excluyó a pacientes con enfermedad renal crónica
preexistente (velocidad de filtración glomerular estimada [GFR] <30 ml/min), terapia de reemplazo renal previa,
AKI causada por oclusión permanente o lesión quirúrgica de la arteria renal, glomerulonefritis, nefritis intersticial,
vasculitis, obstrucción post-renal o síndrome urémico hemolítico o púrpura trombocitopénica trombótica.
También excluimos pacientes por embarazo, trasplante renal previo, síndrome hepatorrenal, SIDA con un
conteo CD4 de <0.05 × 10 E/l, neoplasia hematológica con neutrófilos <0.05 × 10 E/l, o participación en otro
estudio clínico
Aleatorización e intervenciones
Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 a uno de los dos grupos de tratamiento utilizando un
sistema computarizado. La aleatorización se estratificó por puntuación Cardiovascular SOFA (0-2 vs 3-4) y por
la presencia o ausencia de oliguria. Se utilizó una aleatorización de bloque dentro de cada estrato con un
tamaño de bloque de 10. Se inició RRT temprana dentro de las 8 horas del diagnóstico de AKI en etapa 2
utilizando la clasificación KDIGO (gasto urinario <0.5 ml/kg/h durante >12 h o un incremento de 2 veces la
creatinina sérica en comparación con el punto basal). Se inició RRT tardía dentro de las 12 horas de AKI en
etapa 3 (gasto urinario <0.3 ml/kg/h durante >24 h y/o un incremento de >3 veces en el nivel de creatinina
sérica en comparación con el punto basal o creatinina sérica de >4 mg/dl con un incremento agudo de un


mínimo de 0.5 mg/dl dentro de 48 horas [para convertir a µmol/l, multiplicar por 88.4]) o si estaba presente
cualquiera de las siguientes indicaciones absolutas para RRT: nivel de urea sérica mayor a 100 mg/dl; nivel de
potasio sérico mayor a 6 mEq/l y/o con anomalías electrocardiográficas; nivel de magnesio sérico mayor a 8
mEq/l (para convertir a mmol/l, multiplicar por 0.5); producción de orina menor a 200 ml durante 12 horas o
anuria (de conformidad con las recomendaciones de KDIGO); y edema orgánico en presencia de AKI resistente
a tratamiento diurético (1 intento con diuréticos de asa antes de la aleatorización).
Administración de RRT
Una vez que se inició RRT, se utilizaron ámbitos idénticos en ambos grupos de tratamiento de conformidad con
los lineamientos KDIGO. Para asegurar la uniformidad del tratamiento entre los grupos con RRT temprana y
tardía, se siguieron estrictamente protocolos específicos para la aplicación de RRT. Todos los pacientes de
ambos grupos fueron tratados utilizando hemodiafiltración venovenosa continua. El líquido de reemplazo se
administró en circuito extracorpóreo antes del filtro (es decir, predilución), con una proporción de dializado
respecto al líquido de reemplazo de 1:1. El flujo efluente prescrito se basó en el peso corporal del paciente al
momento de la aleatorización y fue de 30 ml/kg/h (la remoción del líquido adicional sin reemplazo no se
consideró como parte de la dosis prescrita). El flujo sanguíneo se mantuvo arriba de 110 ml/min. La dosis
administrada de RRT fue monitoreada con base en la cinética ureica del lado de la sangre. Se utilizó
anticoagulación regional con citrato para prevenir bloqueo del circuito. Se descontinuó la RRT cuando ocurrió
recuperación renal, que se define por gasto urinario (>400 ml/24 h sin y 2100 ml/24 h con tratamiento diurético)
y depuración de creatinina (>20 ml/min). Si después de 7 días no se habían cumplido los criterios de cese, la
terapia de reemplazo renal continua se podía cambiar a un procedimiento intermitente (diálisis diaria de baja
eficiencia sostenida [SLEDD], ultrafiltración continua lenta o hemodiálisis intermitente).
Seguimiento
Después de la aleatorización, se documentaron los datos del laboratorio y fisiológicos, la severidad de la
enfermedad medida por el valor de SOFA modificado y los detalles de la administración de RRT durante 21
días. Se llevó seguimiento de todos los pacientes durante 90 días para determinar su estatus vital,
requerimiento de RRT y recuperación de la función renal.
Criterios de Valoración
El punto de medición primario fue la mortalidad global en un periodo de seguimiento de 90 días (a partir de la
aleatorización). Los criterios de valoración secundarios incluyeron mortalidad global en un periodo de
seguimiento de 28 y 60 días, evidencia clínica de disfunción orgánica (puntuaciones diarias SOFA mientras se
encontraba en la ICU), recuperación de la función renal, requerimiento de hemodiálisis después del día 28 y del
día 60, duración del soporte renal, duración de la estancia en ICU y en el hospital, y marcadores de inflamación
(interleucina [IL]-6, IL-8, IL-10, IL-18 y factor inhibitorio de migración de macrófagos [MIF]).
Métodos de Ensayo de Biomarcadores

Se recolectaron muestras de sangre para la medición de biomarcadores inflamatorios (IL-6, IL-8, IL-10, IL-18 y
MIF) el día de la aleatorización (día 0) y 1 día después de la aleatorización (día 1), fueron centrifugadas y
congeladas inmediatamente a -80°C y después almacenadas hasta su análisis. Se analizaron todos los
mediadores inflamatorios utilizando kits de ensayo disponibles comercialmente (LEGENDplex; BioLegend).
Determinación del Tamaño de Muestra

Se utilizó un diseño adaptativo secuencial de grupo con 1 análisis preliminar y un nivel de significancia global
(bilateral) α de .05. Los cálculos de potencia se hicieron con base en el punto de medición primario (es decir, la
mortalidad global en un periodo de seguimiento de 90 días). El índice de mortalidad esperado a 90 días en el
grupo de control con inicio tardío de RRT era de 55% con base en la literatura 8,11-19. Se deberían detectar
diferencias entre los grupos de tratamiento con una potencia del 80%, si el índice de mortalidad a 90 días con el
inicio temprano de RRT era del 37% o menor. El efecto esperado del tratamiento de 18% se calculó sobre las


diferencias de mortalidad entre RRT temprana y tardía reportada en estudios previos 8,11-19. El tamaño de
muestra requerido para el análisis final fue de 115 pacientes por grupo de tratamiento, 230 pacientes en total.
Se realizó un análisis preliminar después de la mitad del número total de fallecimientos a través de ambos
grupos de tratamiento. Los cálculos de potencia se realizaron con base en una prueba de rango logarítmico
normal inverso bilateral 20 utilizando software ADDPLAN (ICON).
Análisis Estadístico
Se realizaron análisis estadísticos de conformidad con los principios de la Conferencia Internacional sobre
Armonización de Requerimientos Técnicos para Registro de Farmacéuticos para Uso Humano, lineamiento E9,
utilizando el software SAS para Windows (SAS Institute), versión 9.4. Se realizaron análisis descriptivos en
todas las variables basales incluyendo las medias y desviaciones estándar, medianas y cuartiles (cuartil 1 [Q1],
cuartil 3 [Q3]), o frecuencias y porcentajes, según lo apropiado. El análisis primario de eficacia incluye todos los
pacientes aleatorizados (la serie completa de análisis) y se llevó a cabo de conformidad con el principio de
intención de tratamiento (es decir, todos los pacientes fueron analizados en el grupo al cual habían sido
aleatorizados). Los pacientes que recibieron RRT fueron analizados conforme al protocolo. Se estableció un
plan secuencial de grupos de conformidad con O’Brien y Fleming con un análisis preliminar. Para mantener un
nivel de significancia global α de .05, el análisis preliminar y el análisis final se realizaron sobre niveles de
significancia locales de 0.0052 y 0.0480, respectivamente. Con base en el plan secuencial de grupos, en el
análisis preliminar el número de muertes hasta el análisis final se volvió a calcular aplicando el método normal
inverso 21. Se valoró el efecto del inicio temprano contra el inicio tardío de RRT sobre la mortalidad global en un
periodo de seguimiento de 90 días comparando los grupos aleatorizados con una prueba de rango logarítmico
normal inverso (bilateral) 20. La prueba de rango logarítmico normal inverso se lleva a cabo calculando los
valores P para la prueba de rango logarítmico preliminar y final, por separado; y posteriormente combinando
estos valores P de manera que se controla el error tipo I global. El análisis primario de intención de tratamiento
del criterio de valoración primario provee evidencia estadística confirmatoria.
El análisis estadístico primario se realizó primero utilizando un procedimiento de prueba jerárquico. Después
de alcanzar un resultado significativo en el análisis primario, cada uno de los criterios de valoración secundarios
fue probado por separado utilizando un nivel de significancia de .05. No se aplicó ajuste alguno para
multiplicidad a través de los criterios de valoración secundarios. Por consiguiente, los resultados de los análisis
de criterios de valoración secundarios no declaran evidencia estadística confirmatoria. Sin embargo, el nivel de
evidencia de los resultados es más que exploratorio, debido a la preespecificación de criterios de valoración
secundarios en el protocolo, así como al orden jerárquico (es decir, se requirió un resultado significativo en el
análisis estadístico primario antes de analizar los criterios de valoración secundarios).
Se realizaron análisis estadísticos inferenciales de criterios de valoración del tiempo hasta el evento que
incluyen casos censurados utilizando métodos analíticos de supervivencia, tales como estimación de Kaplan-
Meier de la función de supervivencia y la prueba de rango logarítmico. Se ajustaron modelos de riesgos
proporcionales después de verificar la suposición de proporcionalidad utilizando la prueba de Grambsch y
Therneau y se calcularon los coeficientes de riesgo (HRs) con intervalos de confianza al 95% asociados.
Se probaron datos binarios para significancia utilizando la prueba 2 o con la prueba exacta de Fisher, en
caso apropiado. Los índices de eventos se compararon calculando el cociente de probabilidad [OR] y la
reducción absoluta de riesgo con intervalos de confianza al 95% asintóticos asociados. Los datos distribuidos
normalmente se analizaron para significancia utilizando pruebas t. Para los datos no normales se aplicó la
prueba U de Mann-Whitney y los valores de las medianas se compararon utilizando la estimación de Hodges-
Lehmann de tendencia de localización con intervalo de confianza al 95% asociado.
Todos los pacientes completaron seguimiento a 90 días (con una tolerancia de ±14 días) y se determinó el
estatus vital. Por consiguiente, en todos los análisis estadísticos correspondientes (incluyendo el análisis
primario), no hubo problema en caso de datos faltantes. En todos los demás análisis estadísticos, hubo muy
pocos faltantes y no fueron reemplazados utilizando alguna clase de imputación.
Resultados
Pacientes


De 604 pacientes con AKI evaluados para el ensayo, 231 fueron enrolados y aleatorizados para recibir inicio
temprano de RRT (grupo temprano; n = 112) o bien inicio tardío de RRT (grupo tardío; n = 119) e incluidos en el
análisis primario (Figura 1). Las características basales se presentan en la Tabla 1. Los valores NGAL basales
no fueron significativamente diferentes entre ambos grupos (Tabla 1). No hubo diferencia significativa respecto
a los criterios para el inicio de diálisis entre ambos grupos (Tabla electrónica 1 en el Suplemento 2).
Los 112 pacientes asignados al grupo temprano recibieron RRT. Sin embargo, para los 119 participantes
asignados al grupo tardío, solamente 108 recibieron RRT. No se inició RRT en 11 pacientes (9.2%) debido a
que 6 pacientes (5.0%) no progresaron a AKI severa (etapa 3), 4 pacientes presentaban violaciones al protocolo
(3.4%; los pacientes recuperaron la función renal después de alcanzar la etapa 3 pero sin RRT), y 1 paciente
(0.8%) no tenía dispositivo RRT disponible. Consistente con el protocolo, ocurrieron indicaciones absolutas en
18 pacientes del grupo tardío (15.1%), 17 de los cuales recibieron RRT antes de alcanzar los criterios de la
etapa 3 KDIGO. A la aleatorización, la creatinina sérica y el gasto urinario no eran significativamente diferentes
entre los grupos temprano y tardío (media [SD] creatinina sérica, 1.95 mg/dl [0.64] para el grupo temprano vs
2.00 mg/dl [1.1] para el grupo tardío, P = .67; mediana [Q1, Q3] gasto urinario, 460 ml/24 h [187.5, 840.0] para
el grupo temprano vs 500 ml/24 h [156.3, 1042.0] para el grupo tardío, P = .89). La mediana del tiempo desde el
cumplimiento de todos los criterios de elegibilidad hasta el inicio de RRT en el grupo temprano (6.0 horas [Q1,
Q3: 4.0, 7.0]) fue significativamente más corta en comparación con el grupo tardío (25.5 horas [Q1, Q3: 18.8,
40.3]; diferencia entre grupos, -21.0 [95% CI, -24.0 a -18.0]; P < .001; Tabla 2). Además, los pacientes del
grupo tardío fueron analizados por separado. La mediana del tiempo desde la aleatorización hasta el inicio de
RRT fue similar en los pacientes que alcanzaron la etapa 3 KDIGO en comparación con los pacientes que
desarrollaron una indicación absoluta (25 horas [Q1, Q3: 19, 40] para pacientes que alcanzaron etapa 3 KDIGO
vs 27 horas [Q1, Q3: 14, 41] para pacientes con una indicación absoluta. P = .97). Al momento del inicio de
RRT, ambas concentraciones séricas de creatinina y urea eran más altas en el grupo tardío en comparación
con el grupo temprano, mientras que el gasto urinario era significativamente menor en el grupo tardío en
comparación con el grupo temprano (Tabla 2). Todos los demás parámetros clínicos y bioquímicos eran
similares al momento del inicio de RRT (Tabla 2).
Criterio de Valoración Primario

El inicio temprano de RRT redujo significativamente la mortalidad a 90 días (Figura 2) en comparación con el
inicio tardío de RRT (44 e 112 pacientes [39.3%] en el grupo temprano vs 65 de 119 pacientes [54.7%] en el
grupo tardío; P = .03; HR, 0.66 [95% CI, 0.45 a 0.97]; diferencia entre grupos, -15.4% [95% CI, -28.1% a -2.6%])
(Tabla 3). En un análisis de subgrupo de pacientes aleatorizados al inicio tardío de RRT no se encontró
diferencia significativa entre quienes alcanzaron etapa 3 y quienes desarrollaron una indicación absoluta de
RRT para el punto de medición primario (Tabla electrónica 2 en el Suplemento 2).
Criterios de Valoración Secundarios

El inicio temprano de RRT redujo significativamente la mediana de la duración de RRT en comparación con el
grupo tardío (9 días [Q1, Q3: 4, 44] para el grupo temprano vs 25 días [Q1, Q3: 7, >90] para el grupo tardío, P =
.04; HR, 0.69 [95% CI, 0.48 a 1.00]; diferencia entre grupos, -18 [95% CI, -41 a 4]), la recuperación mejorada de
la función renal al día 90 (60 de 112 pacientes [53.6%] para el grupo temprano vs 46 de 119 pacientes [38.7%]
para el grupo tardío, P = .02; OR, 0.55 [95% CI, 0.32 a 0.93]; diferencia entre grupos, 14.9% [95% CI, 2.2% a
27.6%]), reducción de la mediana de la duración de la duración de ventilación mecánica (125.5 horas [Q1, Q3:
41, 203] para el grupo temprano vs 181.0 días [Q1, Q3: 65, 413] para el grupo tardío, P = .002; diferencia entre
grupos, -60 [95% CI, -110.0 a -22.0]) y reducción en la duración de estancia en el hospital (51 días [Q1, Q3: 31,
74] para el grupo temprano vs 82 días [Q1, Q3: 67, >90] para el grupo tardío, P < .001; HR, 0.34 [95% CI, 0.22
a 0.52]; diferencia entre grupos, -37 [95% CI, - a -19.5]). Sin embargo, no se observaron diferencias
significativas entre los 2 grupos en el requerimiento de RRT el día 90 (9 de 67 pacientes [13.4%] para el grupo
temprano vs 8 de 53 pacientes [15.1%] para el grupo tardío; OR, 0.87 [95% CI, 0.31 a 2.44]; diferencia entre
grupos, -1,7% [95% CI, -14.3% a 11.0%], P = .80) y en la duración de la estancia en ICU (19 días [Q1, Q3: 9,
29] en el grupo temprano vs 22 días [Q1, Q3: 12, 36] en el grupo tardío, P = .33; HR, 0.85 [95% CI, 0.61 a 1.19];
diferencia entre grupos, -3.0 [95% CI, -12.0 a 4.5]) (Tabla 3).
El análisis de subgrupos de pacientes aleatorizados al grupo de tratamiento tardío comparado con quienes
alcanzaron etapa 3 en comparación con quienes desarrollaron una indicación absoluta para RRT no encontró


diferencias significativas para los puntos de medición secundarios en la duración de RRT, estancia en ICU y en
hospital (Tabla electrónica 2 en el Suplemento 2).
No hubo diferencias significativas respecto a las modalidades de RRT (flujo sanguíneo por sesión, volumen
de efluente por sesión y duración de la sesión) entre los grupos (Tabla electrónica 3 en el Suplemento 2). Sin
considerar la muerte, se observó 1 evento serio (arritmia de nuevo inicio) y 84 eventos adversos entre 112
pacientes del grupo temprano y no se observaron eventos adversos graves y 74 eventos adversos en 108
pacientes del grupo con RRT tardía (Tabla electrónica 3 en el Suplemento 2). Las complicaciones relacionadas
con RRT fueron similares en ambos grupos de tratamiento (Tabla electrónica 3 en el Suplemento 2). En total,
32 de 112 pacientes (28.6%) del grupo temprano vs 42 de 108 pacientes (38.9%) del grupo tardío fueron
transferidos a otras modalidades de RRT después de recibir RRT continua: 25 de 112 pacientes (22.3%) del
grupo temprano vs 32 de 108 pacientes (29.6%) del grupo tardío fueron transferidos a SLEDD, 2 de 112
pacientes (1.8%) del grupo temprano vs 2 de 108 pacientes (1.9%) del grupo tardío fueron transferidos a
hemodiálisis intermitente y 5 de 112 pacientes (4.5%) del grupo temprano vs 8 de 108 pacientes (7.4%) del
grupo tardío fueron transferidos a SLEDD y después a hemodiálisis intermitente antes de ser dados de alta
(Tabla electrónica 3 en el Suplemento 2).
El balance de líquidos diario entre los grupos temprano y tardío no difirió dentro de los primeros 3 días
posteriores a la aleatorización (mediana [Q1, Q3]: día uno, 2773 ml [702, 5280] para el grupo temprano vs 2207
ml [441, 4167] para el grupo tardío, P = .15; día dos, 1102 ml [-493, 2789] para el grupo temprano vs 1077 ml [-
80, 2465] para el grupo tardío, P = .79; día tres, 384 ml [-913, 1847] para el grupo temprano vs 209 ml [-933,
1428] para el grupo tardío, P = .41).
Análisis Exploratorio: Mediadores Inflamatorios

Se midieron las concentraciones de Pro-citocinas (MIF, IL-6, IL-8 e IL-18) y anti-inflamatorias (IL-10) en la
sangre. Estas moléculas se seleccionaron debido a que participan en la inflamación y han sido asociadas con
una disminución de la supervivencia y recuperación en estudios previos 22-25. Al momento de la aleatorización,
las concentraciones en plasma de biomarcadores MIF, IL-6, IL-8, IL-10 e IL-18 no difirieron entre los grupos
(Tabla electrónica 4 en el Suplemento 2). Veinticuatro horas después de la aleatorización cuando el 100% de
los pacientes del grupo temprano y el 21.8% de los pacientes del grupo tardío habían recibido cuando menos 6
horas de RRT, se habían reducido significativamente las concentraciones de IL-6 e IL-8 en el grupo temprano
en comparación con el grupo tardío (IL-6: 399.4 pg/ml en el grupo temprano vs 989.3 pg/ml en el grupo tardío;
Estimador de Hodges-Lehmann de tendencia de localización, 310.9 [95% CI, 93.3-663.2]; P = .02; IL-8: 65.7
pg/ml para el grupo temprano vs 215.5 pg/ml para el grupo tardío; Estimador de Hodges-Lehmann de tendencia
de localización, 105.9 [95% CI, 52.7-160.6]; P = .001), mientras que la concentración en plasma de MIF, IL-10 e
IL-18 no difirió entre los grupos (Tabla electrónica 4 en el Suplemento 2). Además, mediante el análisis de
regresión de Cox, IL-6 e IL-8 al día 1 se asociaron con mortalidad (Tabla electrónica 5 en el Suplemento 2).


Figura 1. Flujo de Pacientes a través del Estudio ELAIN
4786 Pacientes que estaban

críticamente enfermos
4182 Excluidos
2539 Pacientes sin KDIGO etapa ≥ 2
o indicación absoluta para RRT
1643 Pacientes que cumplieron un criterio de
exclusión
674 CKD con GFR estimada <30 ml/min o
CKD dependiente de diálisis
531 AKI debido a causas pre-renales,
obstrucción post-renal,
nefritis/vasculitis, síndrome
hepatorrenal
388 RRT o trasplante renal previo
50 Participación en otro estudio o
embarazo
604 Pacientes evaluados que estaban

críticamente enfermos
con KDIGO etapa 2
373 Excluidos
247 No cumplieron los criterios de inclusión
adicionales (sepsis severa o tratamiento
con altas dosis de catecolaminas o
sobrecarga refractaria de líquidos o
puntuación 2 SOFA no renal)
3 Tenían NGAL <150 ng/dl
98 No cumplieron la intención de proveer
tratamiento en cuidado intensivo completo
durante al menos 3 días
3 Rechazaron su participación en el estudio
22 No tenían dispositivo RRT continuo
disponible
231 Aleatorizados
112 Aleatorizados para recibir 119 Aleatorizados a inicio tardío de RRT

inicio temprano de RRT 108 Recibieron RRT tardía según la
112 Recibieron RRT temprana aleatorización
11 No recibieron RRT tardía
6 No progresaron a KDIGO etapa 3
3 Recuperación espontánea
3 Murieron antes de progresar a
KDIGO etapa 3
4 Violaron el protocolo
1 No tenía dispositivo RRT continuo ELAIN indica Inicio Temprano vs Tardío de
Terapia de Reemplazo Renal en Pacientes
disponible Críticamente Enfermos con Lesión Renal
Aguda; KDIGO, Enfermedad Renal:
Mejorando los Criterios de Valoración
Globales; RRT, terapia de reemplazo renal;
119 Incluidos en el análisis de 119 Incluidos en el análisis de intención de CKD, enfermedad renal crónica; GFR,
intención de tratamiento tratamiento velocidad de filtración glomerular; AKI,
lesión renal aguda; SOFA, valoración de
108 Incluidos en el análisis por falla orgánica relacionada con sepsis;
protocolo 108 Incluidos en el análisis por protocolo NGAL, lipocalina asociada con gelatinasa
de neutrófilos.
2197 JAMA Mayo 24/31, 2016 Volume 315, Number 20 jama.com


Tabla 1. Características Basales para Pacientes Críticamente Enfermos que Reciben Inicio Temprano vs Tardío de
Terapia de Reemplazo Renal
Temprano Tardío
(n = 112) (n = 119)
Edad, media (SD), años 65.7 (13.5) 68.2 (12.7)

Sexo, No. (%)
Hombres 78 (69.6) 68 (57.1)
Mujeres 34 (30.4) 51 (42.9)
Creatinina basal, media (SD), mg/dl 1.1 (0.4) 1.1 (0.4)
GFR estimada, media (SD), 56.2 (13.8) 55.9 (14.5)
ml/min/1.73 m2
Puntuación SOFA, media (SD) 15.6 (2.3) 16.0 (2.3)
APACHE II, media (SD) 30.6. (7.5) 32.7 (8.8)
Comorbilidades, No. (%)
Hipertensión 97 (86.6) 92 (77.3)
Insuficiencia cardiaca congestiva 49 (43.8) 47 (39.5)
Diabetes 17 (15.2) 28 (23.5)
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica 20 (17.9) 21 (17.6)
Enfermedad renal crónica 42 (37.8) 52 (44.8)
(GFR estimada <60)
Arritmia cardiaca 37 (33.0) 53 (44.5)
Fuente de admisión, No./total No. (%)
Cardiaca
Total 56/112 (50.0) 52/119 (43.7)
CABG solamente 11/56 (19.6) 16/52 (30.8)
Válvula solamente 13/56 (23.2) 10/52 (19.2)
Combinación u otros 32/56 (57.1) 26/52 (50.0)
Trauma 14/112 (12.5) 14/119 (11.8)
Abdominal
Total 34/112 (30.4) 44/119 (37.0)
Resección intestinal 8/34 (23.5) 5/44 (11.4)
Resección esofágica 5/34 (14.7) 2/44 (4.5)
Trasplante de hígado 3/34 (8.8) 7/44 (15.9)
Otros 18/34 (52.9) 30/44 (68.2)
Otros 8/112 (7.1) 9/119 (7.6)
Neuroquirúrgica 2/8 (25.0) 3/9 (33.3)
2198 JAMA Mayo 24/31, 2016 Volume 315, Number 20 jama.com


Pulmonar 6/8 (75.0) 6/9 (66.7)

Balance de fluidos acumulativos hasta 6811.0 6334.0
aleatorización, mediana (Q1, Q3), ml (3897.0, (3951.5,
10 189.0) 10 700.5)
Mecánicamente ventilado, No. (%) 98 (87.5) 105 (88.2)
Medicación, No. (%)
Vasopresores 96 (85.7) 108 (90.8)
Contraste intravenoso 38 (33.9) 35 (29.4)
Aminoglucósidos 0 (0) 0 (0)
Tacrolimus 4 (3.6) 8 (6.7)
Anfotericina 2 (1.8) 3 (2.5)
Puntuación cardiovascular SOFA, No. (%)
0-2
No oligúrico 4 (3.6) 6 (5.0)
Oligúrico 11 (9.8) 9 (7.6)
3-4
No oligúrico 30 (26.8) 32 (26.9)
Oligúrico 67 (59.8) 72 (60.5)
Biomarcador renal basal
NGAL en plasma, mediana (Q1, Q3), ng/ml 490.0 618.5
(350.0, 822.5) (381.8, 941.0)
Abreviaturas: APACHE II, Puntuación del Sistema II de Clasificacón Fisiológica de Enfermedades Agudas y Crónicas;
CABG, injerto de bypass de arteria coronaria; GFR, velocidad de filtración glomerular; Q, cuartil; NGAL, lipocalina
asociada con gelatinasa de neutrófilos; SOFA, evaluación de falla orgánica secuencial.
Discusión
En este estudio clínico aleatorizado de pacientes críticamente enfermos con AKI, el uso de RRT temprana
comparada con terapia tardía redujo la mortalidad a través de los primeros 90 días y redujo la duración de
RRT y la duración de la estancia hospitalaria.
Otros tres estudios han evaluado criterios de valoración después del inicio temprano versus tardío de
RRT 8-10. En un estudio clínico aleatorizado, Bouman y colegas 8 enrolaron 106 pacientes con AKI y los
aleatorizaron al inicio temprano o tardío de RRT. Los pacientes del grupo temprano recibieron RRT
inmediatamente después de cumplir los criterios para AKI, mientras que el inicio tardío de RRT se definió
cuando los pacientes desarrollaron hipercalemia o edema pulmonar o presentaron niveles de urea en
plasma superiores a 440 mmol/l. No hubo diferencia en la mortalidad. Una limitación importante de este
estudio fue que los pacientes destinados a recibir RRT temprana (grupo temprano) recibieron RRT
bastante tarde en el curso de AKI. Otro estudio unicéntrico realizado en India enroló 208 pacientes con AKI
adquirida en la comunidad 9. En el grupo temprano, se inició RRT después de que la creatinina sérica
excedió 7 mg/dl o la urea sérica excedió 25 mmol/l independientemente de otras complicaciones de AKI.
En el grupo de atención usual, la RRT se inició únicamente en el ámbito de hipercalemia refractaria,
acidosis o sobrecarga de volumen o cuando se desarrollaron síntomas urémicos. No se observaron
diferencias en la recuperación renal ni en la mortalidad. De conformidad con estos resultados, un estudio
multicéntrico recientemente publicado que investigó el inicio acelerado versus estándar de RRT en 101


pacientes críticamente enfermos con AKI, también demostró ausencia de diferencia en la mortalidad entre
ambos grupos 10. Sin embargo, este fue un estudio de factibilidad y el estudio no tenía potencia para
investigar mortalidad. Finalmente, 1 estudio clínico aleatorizado a pequeña escala demostró que el inicio
temprano de RRT estaba asociado con una reducción en la mortalidad en comparación con el inicio tardío
de RRT 18. En este estudio, los autores evaluaron el papel de la RRT temprana en 28 pacientes con AKI
después de cirugía cardiaca. Catorce pacientes iniciaron con hemodiálisis continua cuando su volumen de
orina disminuyó a menos de 30 ml/h durante 3 horas. En los pacientes del grupo “tardío” (n = 14), RRT se
retrasó hasta que el gasto urinario había bajado a menos de 20 ml/h durante 2 horas. La supervivencia fue
significativamente mejor en el grupo de pacientes que inició RRT más temprano. No hubo diferencias entre
los 2 grupos con respecto a edad, sexo, Puntuación del Sistema II de Clasificación Fisiológica de Enfermedades
Agudas y Crónicas (APACHE) II y nivel de creatinina sérica al momento del inicio de RRT.
Tabla 2. Características de Pacientes al Momento del Inicio de Terapia de Reemplazo Renal (RRT)
Diferencia Absoluta
Temprano Tardío Temprano vs Tardío
(n = 112) (n = 119) (95% CI) Valor P
RRT Recibida, No. 112 108

Tiempo desde el cumplimiento de 2.0 2.0 (1.0, 3.0) 0.0 (0.0 a 0.0) .36
criterios de elegibilidad hasta (1.0, 3.0)
aleatorización, mediana (Q1, Q3), h
Tiempo desde KDIGO 2 hasta RRT, 5.4 (2.2) 40.0 (54.5) -34.5 <.001
media (SD), h (-45.0 a -24.0)
Tiempo desde KDIGO 2 hasta RRT, 6.0 25.5 -21.0 <.001
mediana (Q1, Q3), h (4.0, 7.0) (18.8, 40.3) (-24.0 a -18.0)
Gasto urinario, mediana (Q1, Q3), ml 445.0 270.0 115.0 .01
(175.0, 807.5) (112.5, 670.0) (25.0 a 220.0)
Creatinina sérica, media (SD), mg/dl 1.9 (0.6) 2.4 (1.0) -0.5 <.001
(-0.7 a -0.3)
Nitrógeno ureico en sangre, media (SD), 38.5 (15.5) 47.5 (21.6) -9.0 .001
mg/dl (-14.1 a -3.9)
Potasio, media (SD), mEq/l 5.1 (0.9) 5.1 (0.9) 0.0 .69
(-0.2 a 0.3)
Bicarbonato, media (SD), mEq/l 20.9 (3.6) 20.7 (3.7) 0.1 .79
(-0.9 a 1.1)
Hemoglobina, media (SD), g/dl 8.6 (1.3) 8.6 (1.4) -0.1 .74
(-0.4 a 0.3)
Leucocitos, media (SD), ×109/l 16.2 (9.8) 16.5 (9.5) -0.3 .83
(-2.9 a 2.3)
Abreviaturas: KDIGO, Enfermedad Renal: Mejorando los Criterios de Valoración Globales, Q, cuartil.
Factor de conversión SI: Para convertir la creatinina a µmol/l, multiplicar por 88.4; nitrógeno ureico a mmol/l, multiplicar
por 0.357.
Los resultados de un meta-análisis publicado recientemente sugieren que el inicio temprano de RRT en
pacientes críticamente enfermos con AKI puede tener una asociación benéfica con la supervivencia (OR,
0.45 [95% CI, 0.28-0.72]) 7. Sin embargo, esta conclusión se basa en estudios heterogéneos de calidad
variable. Por consiguiente, se requieren más estudios aleatorizados para responder esta pregunta. Esta


prioridad de investigación fue articulada por los lineamientos KDIGO de práctica clínica5, y la Red de
Lesión Renal Aguda 26 ha dado prioridad a este tema de investigación.
Los beneficios potenciales del inicio temprano son atribuibles a un control metabólico o urémico más
rápido y a una prevención y manejo más efectivo o de la sobrecarga de fluidos 27. Algunos datos también
sugieren que RRT antes del inicio de AKI severa puede atenuar la lesión específica de los riñones y de
órganos distintos a los riñones causada por academia, uremia, sobrecarga de fluidos e inflamación
sistémica y podría traducirse potencialmente en una supervivencia mejorada y en una recuperación
temprana de la función renal 28,29. El contraargumento es que una estrategia de inicio temprano de RRT
podría someter a los pacientes que recuperarían la función renal con tratamiento conservador solo a los
riesgos potenciales asociados con RRT 30. Sin embargo, AKI confiere un mayor riesgo sustancial de
muerte incluso en pacientes nunca tratados con RRT. Por lo que, aunque puede existir un riesgo por RRT
“innecesaria”, podría haber un riesgo incluso mayor asociado con la falta de la misma. Para evitar tratar
pacientes con RRT que de otra manera podrían recuperar espontáneamente la función renal, se utilizaron
biomarcadores adicionales al sistema de clasificación KDIGO en este estudio, porque se ha demostrado
que NGAL en plasma es un buen predictor de la necesidad de RRT en pacientes críticamente enfermos
con AKI 31,32. Además, la concentración de NGAL se puede medir al lado de la cama en un lapso de 20
minutos, lo que hace que este biomarcador sea apropiado para una intervención urgente en una prueba de
estudio. Nuestros datos demuestran que la combinación del sistema de clasificación KDIGO en
combinación con NGAL en plasma puede detectar confiablemente pacientes con AKI en deterioro
progresivo. Solamente el 5% (6 de 119 pacientes) de los pacientes del grupo tardío no recibió RRT, debido
a que se recuperaron espontáneamente o fallecieron.
Figura 2. Probabilidad de Mortalidad Dentro de 90 Días Después del Enrolamiento en el

Estudio para Pacientes que Recibieron Inicio Temprano y Tardío de Terapia de
Reemplazo Renal (RRT)
Prueba inversa de rango logarítmico

Probabilidad Global de Mortalidad, %
normal, P = .03;
RRT Tardía
RRT Temprana
Días desde la Aleatorización

No. en riesgo
RRT Temprana
RRT Tardía
KDIGO indica Enfermedad Renal: Mejorando los Criterios de Valoración Globales. En el grupo tardío, 18
pacientes presentaban una indicación absoluta para RRT. La mediana (cuartil 1 [Q1], cuartil 3 [Q3]) de la
duración del seguimiento fue de 90 días (Q1, Q3: 90, 90) en el grupo temprano y 90 días (Q1, Q3: 90, 90) en el
grupo tardío. Las marcas verticales indican casos censurados.


La acumulación de fluidos en pacientes con AKI se asocia con resultados adversos 33. Sin embargo, en
nuestro estudio pudimos excluir que la acumulación de fluidos era responsable de un peor resultado en el
grupo tardío, debido a que no hubo diferencias en el balance diario de fluidos antes y dentro de los 3 días
posteriores a la aleatorización. Como sucede en algunos datos, el inicio de RRT antes del inicio de AKI
severa puede atenuar la lesión renal específica y de otros órganos por inflamación sistémica 28,29. Es
posible que los reducidos niveles en plasma de mediadores inflamatorios en el grupo temprano sean
responsables de una mortalidad reducida. Nuestros datos amplían los hallazgos de otros estudios en los
cuales las citocinas proinflamatorias estuvieron asociadas con resultados más deficientes 22,34,35. El
incremento de las concentraciones de IL-8 se asocia con un mayor riesgo de dependencia de RRT y
muerte 36. IL-8, una quimiocina, es un mediador importante de la inmunidad innata y adaptativa y ha sido
implicada en la patogénesis de AKI 37-39. Mayores concentraciones de IL-8 pueden reflejar un entorno
proinflamatorio persistente entre las células tubulares renales perjudicando la recuperación renal. IL-6 es
una citocina pleiotrópica y las concentraciones más altas se han asociado con un incremento en la
susceptibilidad a AKI 40 y en la mortalidad de pacientes con AKI 22.
Tabla 3. Criterios Clínicos de Valoración para Terapia de Reemplazo Renal (RRT) Temprana vs Tardía entre
Pacientes Críticamente Enfermos
Diferencia
Temprana Tardía Valor P Absoluta, % OR o HR
(n = 112) (n = 119) (95% CI) (95% CI)
Criterio de Valoración Primario,

No. (%)
Mortalidad por todas las causas a 90 44 (39.3) 65 (54.7) .03 -15.4 HR: 0.66
días (-28.1 a -2.6) (0.45 a 0.97)
Criterios de Valoración
Secundarios, No. (%)
Mortalidad por todas las causas a 28 34 (30.4) 48 (40.3) .11 -10.0 OR: 0.64
días (-22.2 a 2.3) (0.37 a 1.11)
Requerimiento de RRT el día 28, 18/78 (23.1) 26/71 (36.6) .07 -13.5 OR: 0.52
No./ No. total de pacientes vivos al (-28.1 a 1.1) (0.25 a 1.06)
día 28 (%)
Mortalidad por todas las causas a 60 43 (38.4) 60 (50.4) .07 -12.0 OR: 0.61
días (-24.8 a 0.7) (0.36 a 1.03)
Requerimiento de RRT el día 60, 11/69 (15.9) 14/59 (23.7) .27 -7.8 OR: 0.61
día 60 (%)
Duración de RRT, 9 (4, 44) 25 (7, >90) .04 -18 HR: 0.69
mediana (Q1, Q3), da (n = 112) (n = 108)b (-41 a 4) (0.48 a 1.00)c
Disfunción orgánica, No. (%)d 107 (95.5) 118 (99.2) .11 -3.6 OR: 0.18
(-7.8 a 0.5) (0.02 a 1.58)
Respiratoria 103 (92.0) 116 (97.5) .06 -5.5 OR: 0.30
(-11.3 a 0.3) (0.08 a 1.12)
Coagulación 68 (60.7) 87 (73.1) .05 -12.4 OR: 0.57
(-24.5 a -0.3) (0.33 a 0.99)
Hígado 52 (46.4) 65 (54.6) .21 -8.2 OR: 0.72
(-21.1 a 4.7) (0.43 a 1.21)
Cardiovascular 103 (92.0) 115 (96.6) .12 -4.7 OR: 0.40


(-10.7 a 1.3) (0.12 a 1.33)

Sistema nervioso central 102 (91.1) 114 (95.8) .15 -4.7 OR: 0.45
(-11.1 a 1.7) (0.15 a 1.35)
Recuperación de la función renal
al día 90 e
Sí 60 (53.6) 46 (38.7) .02 14.9 OR: 0.55
(2.2 a 27.6) (0.32 a 0.93)f
Nog 52 (46.4) 73 (61.3)
Recuperación de la función renal
al día 90e
Sí 60 (88.2) 46 (85.2) .62 3.1 OR: 0.77
(-9.1 a 15.2) (0.27 a 2.17)h
Noi 8 (11.8) 8 (14.8)
Requerimiento de RRT el día 90, 9/67 (13.4)j 8/53 (15.1)k .80 -1.7 OR: 0.87
día 90 (%)
Estancia ICU, mediana (Q1, Q3), d 15.5 16.0 .95 0.0
(8.0, 28.0) (6.8, 30.0) (-3.0 a 3.0)
Estancia ICU, mediana (Q1, Q3), dl 19 22 .33 -3.0 HR: 0.85
(9, 29) (12, 36) (-12.0 a 4.5) (0.61 a 1.19)m
Estancia en el hospital, mediana (Q1, 33.0 43.0 .05 -9.0
Q3), d (18.0, 58.0) (19.5, 81.3) (-19.0 a 0.0)
Estancia en hospital, mediana (Q1, 51 82 <.001 -37 HR: 0.34
Q3), dn (31, 74) (67, >90) (- a -19.5) (0.22 a 0.52)o
Duración de ventilación mecánica, 125.5 181.0 .002 -60.0

mediana (Q1, Q3), h (41, 203) (65, 413) (-110.0 a -22.0)
Abreviaturas: HR, coeficiente de riesgo; ICU, unidad de cuidados intensivos; Q, cuartil; OR, cociente de probabilidad.
a
La duración de RRT fue censurada en la fecha de muerte de los pacientes o el día 90, en caso aplicable, lo que ocurriera primero.
b
Once pacientes no recibieron RRT.
c
Una HR menor a 1 indica una menor duración de RRT en el grupo temprano que en el grupo tardío.
d
Disfunción orgánica se define como un valor de 2 o mayor en la Valoración de Falla Orgánica Secuencial no renal individual
durante la estancia en ICU (presión parcial de oxígeno/fracción de oxígeno inspirado [PaO2/FIO2] <300 mmHg, escala de coma de
Glasgow 12, requerimiento de administración de vasopresores bilirrubina 2mg/dl, plaquetas <100 ×103/µl).
e
Recuperación renal se define como independencia de diálisis al día 90.
f
Un OR menor a 1 indica un mayor índice de recuperación en el grupo temprano que en el grupo tardío.
g
Incluyendo pacientes que fallecieron dentro de los 90 días.
h
Un OR menor a 1 indica un mayor índice de recuperación en el grupo temprano que en el grupo tardío.
i
Excluyendo pacientes que murieron dentro de los 90 días.
j
Pacientes vivos al día 90 (n = 68), 1 paciente con valor faltante.
k
Pacientes vivos al día 90 (n = 54), 1 paciente con valor faltante.
l
Se censuró la estancia en ICU al día 90 o a la muerte del paciente, en caso aplicable.
m
Un HR menor a 1 indica una menor duración de la estancia en ICU en el grupo temprano que en el grupo tardío.
n La estancia en hospital se censuró al día 90 o al fallecimiento del paciente, en caso aplicable.
o
Un HR menor a 1 indica menor duración de estancia en el hospital en el grupo temprano que en el grupo tardío.


Puesto que varias moléculas se asociaron con resultados adversos en nuestro estudio, es improbable
que tengan éxito las estrategias de inmunomodulación que incluye inhibición de moléculas individuales, y
es posible que se necesite modulación de amplio espectro de múltiples moléculas para mejorar los
resultados en pacientes con AKI.
Es necesario considerar las limitaciones del estudio. Aunque se detectó una mayor diferencia en la
mortalidad, este no fue un estudio multicéntrico y al igual que con muchos estudios unicéntricos, el tamaño
del efecto observado probablemente aparezca inflado. Además, se requieren estudios a mayor escala
debido a que los estudios a pequeña escala no pueden evitar pequeñas diferencias basales. Otra
limitación de este estudio es la limitada generalización, debido a que casi todos los pacientes reclutados
eran pacientes quirúrgicos. Nuestro estudio provee importantes datos de factibilidad para un estudio
intervencional de AKI guiado por biomarcadores basado en la etapa de AKI. Sin embargo, se necesita un
estudio multicéntrico con potencia adecuada para confirma nuestros resultados y establecer el mejor punto
de tiempo para el inicio de RRT en pacientes críticamente enfermos con AKI.
Conclusiones
Entre los pacientes críticamente enfermos con AKI, la RRT temprana en comparación con el inicio tardío
de RRT redujo la mortalidad a lo largo de los primeros 90 días. Se justifican estudios multicéntricos
adicionales de esta intervención.
INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO

Corrección: Este artículo fue corregido por errores en el texto el 23 de agosto de 2016.
Publicado en Línea: 22 de mayo de 2016. doi:10.1001/jama.2016.5828.
Aportaciones de los Autores: Los Drs. Zarbock y Meersch tuvieron total acceso a todos los datos del
estudio y asumen responsabilidad por la integridad de los datos y la precisión del análisis de datos.
Concepto y diseño del estudio: Zarbock, Kellum, Aken, Wempe, Pavenstädt, Gerß, Meersch.
Adquisición, análisis o interpretación de datos: Zarbock, Kellum, Schmidt, Boanta, Gerß, Meersch
Preparación del manuscrito: Zarbock, Wempe, Pavenstädt, Gerß, Meersch.
Revisión crítica del manuscrito para contenido intelectual importante: Zarbock, Kellum, Schmidt, Aken,
Boanta, Gerß, Meersch.
Análisis estadístico: Gerß, Meersch.
Financiamiento obtenido: Zarbock.
Apoyo administrativo, técnico o material: Zarbock, Schmidt, Aken, Wempe, Boanta, Meersch.
Supervisión del estudio: Zarbock, Aken, Pavenstädt, Meersch.
Revelaciones de Conflictos de Intereses: Todos los autores llenaron y sometieron el formato ICMJE
para la Revelación de Potenciales Conflictos de Intereses y ninguno fue reportad. El Dr. Zarbock reporta
que recibe apoyo de donación y honorarios como ponente de Astute Medical. El Dr. Kellum reporta recibir
apoyo de donación y honorarios de consultoría de Astute Medical, Alere y Baxter. No se reportaron más
revelaciones.
Financiamiento/Apoyo: El estudio fue financiado por Else-Kröner Fresenius Stiftung (2013_A46 a A.Z.).
Rol del Aportador de Fondos/ Patrocinador: Los patrocinadores del estudio no tuvieron roll en el diseño
y conducción del estudio; la recopilación, gestión, análisis e interpretación de datos; preparación, revisión o
aprobación del manuscrito; ni decisión para someter el manuscrito para publicación.


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Investigación

JAMA | Investigación Original | CUIDADO PARA EL PACIENTE CRÍTICAMENTE ENFERMO

Efecto de Inicio Temprano vs Tardío de Terapia de Reemplazo

Editorial página 2171

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Afiliaciones de los Autores: Departamento de Anestesiología, Medicina de Cuidados Intensivos y Medicina

2191 JAMA Mayo 24/31, 2016 Volumen 315, Número 20 jama.com

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Diseño del Estudio y Ética

2192 JAMA Mayo 24/31, 2016 Volumen 315, Número 20 jama.com

Descargado de: https://jamanetwork.com/ por un Usuario de Baxter Healthcare Corp. el 30/05/2019

Métodos de Ensayo de Biomarcadores

Determinación del Tamaño de Muestra

2193 JAMA Mayo 24/31, 2016 Volumen 315, Número 20 jama.com

Descargado de: https://jamanetwork.com/ por un Usuario de Baxter Healthcare Corp. el 30/05/2019

2194 JAMA Mayo 24/31, 2016 Volumen 315, Número 20 jama.com

Descargado de: https://jamanetwork.com/ por un Usuario de Baxter Healthcare Corp. el 30/05/2019

Criterio de Valoración Primario

Criterios de Valoración Secundarios

2195 JAMA Mayo 24/31, 2016 Volumen 315, Número 20 jama.com

Descargado de: https://jamanetwork.com/ por un Usuario de Baxter Healthcare Corp. el 30/05/2019

Análisis Exploratorio: Mediadores Inflamatorios

2196 JAMA Mayo 24/31, 2016 Volumen 315, Número 20 jama.com

Descargado de: https://jamanetwork.com/ por un Usuario de Baxter Healthcare Corp. el 30/05/2019

Figura 1. Flujo de Pacientes a través del Estudio ELAIN

4786 Pacientes que estaban

604 Pacientes evaluados que estaban

112 Aleatorizados para recibir 119 Aleatorizados a inicio tardío de RRT

2197 JAMA Mayo 24/31, 2016 Volume 315, Number 20 jama.com

Descargado de: https://jamanetwork.com/ por un Usuario de Baxter Healthcare Corp. el 05/30/2019

Edad, media (SD), años 65.7 (13.5) 68.2 (12.7)

2198 JAMA Mayo 24/31, 2016 Volume 315, Number 20 jama.com

Descargado de: https://jamanetwork.com/ por un Usuario de Baxter Healthcare Corp. el 05/30/2019

Pulmonar 6/8 (75.0) 6/9 (66.7)

2199 JAMA Mayo 24/31, 2016 Volumen 315, Número 20 jama.com

Descargado de: https://jamanetwork.com/ por un Usuario de Baxter Healthcare Corp. el 30/05/2019

RRT Recibida, No. 112 108

2200 JAMA Mayo 24/31, 2016 Volumen 315, Número 20 jama.com

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Figura 2. Probabilidad de Mortalidad Dentro de 90 Días Después del Enrolamiento en el

Prueba inversa de rango logarítmico

Días desde la Aleatorización

2201 JAMA Mayo 24/31, 2016 Volumen 315, Número 20 jama.com

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Criterio de Valoración Primario,

2202 JAMA Mayo 24/31, 2016 Volumen 315, Número 20 jama.com

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(-10.7 a 1.3) (0.12 a 1.33)

Duración de ventilación mecánica, 125.5 181.0 .002 -60.0

2203 JAMA Mayo 24/31, 2016 Volumen 315, Número 20 jama.com

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