CAPÍTULO 5 - El Sistema Del Complemento-1

UNIVERSIDAD
PANAMERICANA
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KUBY. Inmunología, 8e
CAPÍTULO 5: El sistema del complemento
OBJETIVOS DE APRENDIZAJE
OBJETIVOS DE APRENDIZAJE
Después de revisar este capítulo, será capaz de:
1. Comparar y contrastar las tres vías principales de activación del complemento con respecto a los factores que inician las vías, las enzimas
convertasa que actúan en ellas y los factores reguladores que aseguran que la activación se produzca sólo en superficies microbianas.
2. Explicar cómo las proteínas del complemento median la fagocitosis de las células apoptóticas y la eliminación de complejos inmunes en la fase
de contracción de una respuesta inmune.
3. Describir tres formas diferentes en las que los microbios han evolucionado para evadir las acciones antimicrobianas del sistema del
complemento.
4. Mostrar por qué los pacientes deficientes en los primeros componentes del complemento sufren un mayor riesgo de enfermedades
autoinmunes, como el lupus eritematoso sistémico.
5. Explicar la clasificación de los componentes del sistema del complemento en familias relacionadas por evolución.
El fragmento del complemento C3d se revela por el tinte verde, que indica rechazo activo de un aloinjerto de corazón. [Vuelto a publicar con permiso
de la American Society of Nephrology, de Collins B, et al. Complement activation in acute humoral renal allograft rejection: diagnostic significance of
C4d deposits in peritubular capillaries. Journal of the American Society of Nephrology. 1999 Oct;10(10):2208–2214. Figura 2. Permiso otorgado a
través de Copyright Clearance Center, Inc.]
El término complemento se refiere a un conjunto de más de 50 proteínas de suero que cooperan, tanto con el sistema inmunológico innato como
con el adaptativo, eliminando patógenos, células moribundas y complejos inmunes del cuerpo. Las proteínas del complemento se descubrieron por
primera vez gracias a su capacidad para formar complejos con los anticuerpos y destruir las membranas de las células unidas a los anticuerpos. Por
tanto, inicialmente se clasificaron como parte de la respuesta inmune adaptativa. Sin embargo, desde entonces nos hemos dado cuenta de que la
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capacidad de las proteínas del complemento para perforar agujeros en las membranas celulares representa sólo una pequeña fracción del papel del
CAPÍTULO 5: El sistema del complemento, Page 1 / 59
complemento en la inmunidad. La importancia de las proteínas del complemento para el funcionamiento eficaz de ambas ramas, innata y adaptativa
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del sistema inmune, y la diversidad de sus roles en ellas se enfatizan por el número de estrategias de evasión que ha evolucionado en los patógenos
microbianos. De hecho, los papeles de las proteínas del complemento son tan diversos que, a más de un siglo del descubrimiento inicial del
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El término complemento se refiere a un conjunto de más de 50 proteínas de suero que cooperan, tanto con el sistema inmunológico innato como
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con el adaptativo, eliminando patógenos, células moribundas y complejos inmunes del cuerpo. Las proteínas del complemento se descubrieron por
primera vez gracias a su capacidad para formar complejos con los anticuerpos y destruir las membranas de las células unidas a los anticuerpos. Por
tanto, inicialmente se clasificaron como parte de la respuesta inmune adaptativa. Sin embargo, desde entonces nos hemos dado cuenta de que la
capacidad de las proteínas del complemento para perforar agujeros en las membranas celulares representa sólo una pequeña fracción del papel del
complemento en la inmunidad. La importancia de las proteínas del complemento para el funcionamiento eficaz de ambas ramas, innata y adaptativa
del sistema inmune, y la diversidad de sus roles en ellas se enfatizan por el número de estrategias de evasión que ha evolucionado en los patógenos
microbianos. De hecho, los papeles de las proteínas del complemento son tan diversos que, a más de un siglo del descubrimiento inicial del
complemento, aún estamos aprendiendo sobre aspectos novedosos de sus funciones.
TÉRMINOS CLAVE
Zimógenos
Opsoninas
Anafilatoxinas
Complejo de ataque a membrana (MAC, membrane attack complex)
Convertasas C3
Convertasas C5
Vía clásica de activación del complemento
Vía lectina de activación del complemento
Vía alternativa de activación del complemento
Complejo inmune
Lectina
Properdina o factor P
La investigación sobre el complemento comenzó en la década de 1890, cuando Jules Bordet demostró que el antisuero de oveja causó lisis bacteriana
en la bacteria Vibrio cholerae (destrucción de membrana), y que al calentar el antisuero se destruía su actividad bacteriolítica. Sorprendentemente, la
capacidad de lisar las bacterias del suero calentado se restauró agregando suero fresco que no contenía anticuerpos antibacterianos. Bordet razonó
que la bacteriólisis requería dos sustancias diferentes: los anticuerpos específicos para el cólera, estables al calor, que se unían a la superficie
bacteriana, y un segundo componente, sensible al calor, responsable de la actividad lítica.
En un esfuerzo por purificar este segundo y no específico componente, Bordet desarrolló anticuerpos específicos para los eritrocitos, y usó estos en
combinación con fracciones purificadas del suero, para identificar aquellas proteínas del suero que cooperaron con los anticuerpos para inducir la
hemólisis (lisis de los eritrocitos sanguíneos). El famoso inmunólogo Paul Ehrlich, quien trabajaba en Berlín de forma independiente, realizó
experimentos similares y acuñó el término complemento que definió como “la actividad del suero sanguíneo que completa la acción de anticuerpo”.
En los años siguientes, los investigadores han descubierto que las actividades atribuidas al complemento están mediadas por más de 50 proteínas y
glucoproteínas. La mayor parte de los componentes del complemento se sintetiza en el hígado por los hepatocitos, aunque algunos también son
producidos por monocitos sanguíneos, macrófagos tisulares, fibroblastos y células epiteliales de los tractos gastrointestinal y genitourinario. Los
componentes del complemento constituyen casi 15% de la fracción de la proteína globulina en el plasma. Además, dado que varios de los
componentes reguladores del sistema existen en las membranas celulares, el término complemento abarca ahora proteínas y glucoproteínas
distribuidas entre el plasma sanguíneo y las membranas celulares. Los componentes del complemento se pueden clasificar en siete categorías
funcionales (figura de panorama general 5–1):
1. Componentes iniciadores del complemento. Estas proteínas inician sus respectivas reacciones complementarias mediante el enlace a moléculas
solubles particulares o a moléculas enlazadas a la membrana. Una vez activadas por su ligando, sufren alteraciones conformacionales que
generan cambios en su actividad biológica.
2. Mediadores enzimáticos. Varios componentes del complemento son enzimas proteolíticas que escinden y activan el siguiente miembro de una
secuencia de reacción del complemento. Zimógenos se les llama a las proteínas que están inactivas hasta que son escindidas por las proteasas.
componentes reguladores del sistema existen en las membranas celulares, el término complemento abarca ahora proteínas y glucoproteínas
distribuidas entre el plasma sanguíneo y las membranas celulares. Los componentes del complemento se pueden clasificar en siete categorías
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funcionales (figura de panorama general 5–1):
1. Componentes iniciadores del complemento. Estas proteínas inician sus respectivas reacciones complementarias mediante el enlace a moléculas
solubles particulares o a moléculas enlazadas a la membrana. Una vez activadas por su ligando, sufren alteraciones conformacionales que
generan cambios en su actividad biológica.
2. Mediadores enzimáticos. Varios componentes del complemento son enzimas proteolíticas que escinden y activan el siguiente miembro de una
secuencia de reacción del complemento. Zimógenos se les llama a las proteínas que están inactivas hasta que son escindidas por las proteasas.
Algunas de estas se activan y se enlazan a otras macromoléculas y experimentan un cambio conformacional. Otras son zimógenos ellas mismas,
inactivas hasta que son escindidas por otra proteasa “corriente arriba”. Los dos complejos enzimáticos que escinden los componentes del
complemento C3 y C5 se denominan convertasas C3 y C5, respectivamente, y ocupan lugares de importancia central en la biología del
complemento. La secuencia de proteínas en una vía del complemento desde la proteína iniciadora hasta el efector biológico se conoce como una
“cascada de complemento”.
3. Componentes que mejoran la fagocitosis u opsoninas. En la activación de la cascada del complemento varias proteínas del complemento se
dividen en dos fragmentos, cada uno de ellos luego asume un papel particular. Para C3 y C4, los fragmentos mayores, C3b y C4b, sirven como
opsoninas, se enlazan en forma covalente a las células microbianas y sirven como ligandos para células fagocíticas con receptores para los C3b o
C4b.
4. Mediadores inflamatorios. Algunos pequeños fragmentos del complemento actúan como mediadores inflamatorios. Estos fragmentos se enlazan
a los receptores sobre las células endoteliales que recubren pequeños vasos sanguíneos e inducen un aumento en el diámetro capilar. Así se
mejora el flujo de sangre al área afectada. Dichos fragmentos también atraen otras células al sitio del daño tisular. Como estos efectos en exceso
pueden ser dañinos (incluso letales), estos fragmentos se llaman anafilatoxinas, término derivado de la frase griega que significa “en contra de la
protección”. Los C3a y C5a son ejemplos de anafilatoxinas.
5. Proteínas de ataque a membrana. Proteínas del complejo de ataque a membrana (MAC) se insertan en las membranas celulares de
microorganismos invasores y hacen perforaciones que resultan en la lisis del patógeno. El MAC ha sido ampliamente registrado por microscopia
electrónica. El complejo en sí mismo forma un multímero en forma de anillo de proteínas del complemento, con un orificio central a través del cual
pueden escapar los contenidos citoplasmáticos. Los MAC también se pueden formar en las células hospederas infectadas, aunque el sistema del
complemento debe primero superar los mecanismos reguladores cuyo diseño protege las células hospederas del ataque del complemento.
6. Proteínas receptoras del complemento. Moléculas receptoras en las superficies celulares se enlazan a las proteínas del complemento y señalizan
funciones celulares específicas. Por ejemplo, algunos receptores del complemento, como el enlace CR1, se enlazan a componentes del
complemento, como el C3b, que tiene patógenos opsonizados que desencadenan la fagocitosis del patógeno unido al C3b. El enlace del
componente del complemento anafilatoxina C5a a los receptores C5a (C5aR, C5a receptors) estimula la desgranulación de los neutrófilos y la
inflamación.
7. Componentes del complemento normativo. Las células hospederas están protegidas contra el daño no intencionado, mediado por el
complemento, gracias a la presencia de proteínas reguladoras. Estas proteínas reguladoras incluyen el factor I, que degrada el C3b, y la CD59
(protectina), que inhibe la formación del MAC en las células hospederas.
FIGURA 5–1
DE PANORAMA GENERAL
Categorías funcionales de las proteínas del complemento
(1) Las vías del complemento son iniciadas por proteínas que se enlazan a agentes patógenos, ya sea directamente o a través de un anticuerpo u otra
proteína específica de patógeno. Después de un cambio conformacional, (2) los mediadores enzimáticos activan otras enzimas que generan las
proteínas centrales de la cascada del complemento, las convertasas C3 y C5, que escinden C3 y C5, hasta liberar componentes activos que median
todas las funciones del complemento, incluidas (3) opsonización, (4) inflamación y (5) generación del complejo de ataque a membrana (MAC). Las
proteínas efectoras del complemento pueden marcar un complejo antígenoanticuerpo para la fagocitosis (opsoninas), iniciar la inflamación
(anafilatoxinas) o unirse a un patógeno y nuclear la formación del MAC. A menudo, estos efectores actúan a través de (6) receptores complementarios
en células fagocíticas, granulocitos o eritrocitos. (7) Las proteínas reguladoras limitan los efectos del complemento al promover su degradación o al
evitar su enlace a las células hospederas. (Tenga en cuenta que un número limitado de ejemplos de cada tipo de proteína se muestra en esta figura.
Véase texto para una descripción más completa de cada clase de efector o proteína reguladora del complemento.)
todas las funciones del complemento, incluidas (3) opsonización, (4) inflamación y (5) generación del complejo de ataque a membrana (MAC). Las
proteínas efectoras del complemento pueden marcar un complejo antígenoanticuerpo para la fagocitosis (opsoninas), iniciar la inflamación
(anafilatoxinas) o unirse a un patógeno y nuclear la formación del MAC. A menudo, estos efectores actúan a través de (6) receptores complementarios
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en células fagocíticas, granulocitos o eritrocitos. (7) Las proteínas reguladoras limitan los efectos del complemento al promover su degradación o al
evitar su enlace a las células hospederas. (Tenga en cuenta que un número limitado de ejemplos de cada tipo de proteína se muestra en esta figura.
Véase texto para una descripción más completa de cada clase de efector o proteína reguladora del complemento.)
Este capítulo describe los componentes del sistema del complemento, su activación a través de tres vías principales, las funciones efectoras de las
moléculas de la cascada del complemento y sus interacciones con otros componentes celulares y moleculares de la inmunidad innata y adaptativa.
Además, aborda los mecanismos que regulan la actividad de estos componentes del complemento, las estrategias evasivas desarrolladas por
patógenos que evitan la destrucción por el complemento y la evolución de diversas proteínas del complemento. El Experimento clásico de este
capítulo relata la trágica historia del científico que descubrió la vía alternativa del complemento. En el Recuadro de avances describimos algunas
interacciones entre el complemento y el sistema nervioso. Finalmente, un segmento del Enfoque clínico aborda diversas terapias que apuntan a
elementos de las cascadas del complemento.
VÍAS PRINCIPALES DE LA ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO
Los componentes del complemento representan algunos de los participantes evolutivamente más antiguos en el sistema de respuesta inmune de los
vertebrados. Como virus, parásitos y bacterias han infectado a los hospederos vertebrados y han aprendido a evadir aspectos de la función del
sistema del complemento, nuevos mecanismos de inmunidad del hospedero han evolucionado en una danza sinfin de ataque microbiano y respuesta
del hospedero.
Hay tres vías principales por las cuales se puede iniciar la cascada del complemento: la vía clásica, la vía lectina y la vía alternativa, que se muestran en
la figura 5–2. Aunque el evento iniciador de cada una de las tres vías de activación del complemento es diferente, todas convergen en la generación
de un complejo de enzimas que escinde la molécula C3. Las enzimas que dividen C3 en dos fragmentos, C3a y C3b, se denominan convertasas C3.
Las vías clásica y lectina utilizan el dímero C4b2a para su actividad de convertasa C3, mientras que la vía alternativa utiliza el C3bBb (véase figura 5–2).
Sin embargo, el resultado final de ambas actividades de la convertasa C3 es el mismo: un aumento espectacular en la concentración de C3b, una
proteína del complemento multifuncional de importancia crítica.
FIGURA 5–2
Generación de convertasas C3 y C5 por las tres vías principales de activación del complemento. La vía clásica se inicia cuando el C1q se
enlaza a los complejos antígenoanticuerpo. El antígeno se muestra aquí en rojo oscuro y el anticuerpo iniciador en verde. El componente enzimático
C1r de C1 (mostrado en azul) se activa y corta el C1s, que a su vez escinde el C4 en C4a y C4b. El C4b se adhiere a la membrana y se enlaza a C2, que
luego es escindido por el C1s formando C2a y C2b. (El C2b es activado más adelante convirtiéndose en un mediador inflamatorio.) El C2a permanece
Las vías clásica y lectina utilizan el dímero C4b2a para su actividad de convertasa C3, mientras que la vía alternativa utiliza el C3bBb (véase figura 5–2).
Sin embargo, el resultado final de ambas actividades de la convertasa C3 es el mismo: un aumento espectacular en la concentración de C3b, una
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proteína del complemento multifuncional de importancia crítica.
FIGURA 5–2
Generación de convertasas C3 y C5 por las tres vías principales de activación del complemento. La vía clásica se inicia cuando el C1q se
enlaza a los complejos antígenoanticuerpo. El antígeno se muestra aquí en rojo oscuro y el anticuerpo iniciador en verde. El componente enzimático
C1r de C1 (mostrado en azul) se activa y corta el C1s, que a su vez escinde el C4 en C4a y C4b. El C4b se adhiere a la membrana y se enlaza a C2, que
luego es escindido por el C1s formando C2a y C2b. (El C2b es activado más adelante convirtiéndose en un mediador inflamatorio.) El C2a permanece
unido a C4b y forma la convertasa C3 de la vía clásica (C4b2a). En la vía lectina, la lectina de unión a la manosa (MBL, mannosebinding lectin, verde) se
enlaza específicamente a matriz de carbohidratos conservados sobre patógenos y activa las proteasas de serina asociadas a MBL (MASP, MBL
associated serine proteases, azul). Las MASP escinden los C2 y C4, generan la convertasa C3, como en la vía clásica. En la vía alternativa, C3
experimenta hidrólisis espontánea a C3(H2O), que se enlaza al factor B del suero. Al unirse a C3(H2O), B es escindido por el factor D del suero, y el
complejo C3(H2O)Bb resultante forma una convertasa C3 en fase líquida. Algo de C3b, liberado después de la escisión de C3 por este complejo, se
enlaza a las superficies microbianas. Allí se enlaza al factor B, que es escindido por el factor D, y forma la vía alternativa de enlace a la célula convertasa
C3, C3bBb. La properdina estabiliza este complejo. Las convertasas C5 se forman mediante la adición de un fragmento C3b a cada una de las
convertasas C3.
Hay un segundo conjunto de enzimas convertasas generadas en las primeras etapas de la activación del complemento. Las convertasas C5 se
forman mediante la adición de un componente C3b a cada una de las dos convertasas C3. Las convertasas C5 dividen el C5 en C5a, un mediador
inflamatorio —anafilatoxina— y en C5b, que es el factor iniciador del complejo de ataque a membrana.
Ahora describiremos las tres vías del complemento de activación con más detalle. Las proteínas involucradas en cada una de estas vías se enumeran
en los cuadros 5–1, 5 – 2 y 5 – 3.
CUADRO 5–1
Proteínas iniciadoras y amplificadoras de las vías del complemento clásica y mediada por lectina
Fragmentos ¿En cuál
Molécula biológicamente Función biológica vía está
activos activa?
IgM, IgG Se enlaza a la superficie del patógeno e inicia la cascada del complemento Vía

clásica
Lectina de unión Se enlaza a carbohidratos en la superficie microbiana e inicia la cascada del complemento Vía

a la manosa lectina
(MBL), o ficolinas
C1 C1q Inicio de la vía clásica mediante el enlace a Ig Vía

activos activa?
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IgM, IgG Se enlaza a la superficie del patógeno e inicia la cascada del complemento Vía
clásica
Lectina de unión Se enlaza a carbohidratos en la superficie microbiana e inicia la cascada del complemento Vía

a la manosa lectina
(MBL), o ficolinas
C1 C1q Inicio de la vía clásica mediante el enlace a Ig Vía

Se enlaza a las ampollas apoptóticas e inicia la fagocitosis de las células apoptóticas clásica
(C1r)2 Proteasa de serina, escindiendo C1r y C1s
(C1s)2 Proteasa de serina, escindiendo C4 y C2
MASP1 Proteasa de serina 1 asociada a MBL. La MASP2 parece ser la proteína MASP funcionalmente más Vía

relevante lectina
MASP2 Proteasa de serina. En complejo con MBL/ficolina divide C4 y C2 Vía

lectina
C2 C2a* Proteasa de serina. Con C4b es una convertasa C3 Vías

clásica y
C2b* Inactivo en la vía del complemento. La escisión de C2b por plasmina libera C2 cinina, un péptido lectina
que estimula la vasodilatación
C4 C4b Enlaza la membrana celular microbiana a través del enlace tioéster Con C2a es una convertasa C3 Vías

clásica y
C4c, C4d Productos proteolíticos de escisión generados por factor I lectina
C3 C3a Anafilatoxina. Media las señales inflamatorias a través de C3aR Vías

clásica y
C3b Potente en la opsonización, señalizando complejos inmunes, patógenos y células apoptóticas para lectina
la fagocitosis
Con C4b y C2a forma la convertasa C5
iC3b y C3f Fragmentos proteolíticos de C3b, generados por el factor I
El iC3b se enlaza a los receptores CR3, CR4 y CRIg; el CR2 se enlaza débilmente
C3d y C3dg Fragmentos proteolíticos de iC3b generados por factor I y proteasas tipo tripsina que incluyen
plasmina, trombina, etc. C3d y C3dg se enlazan a CR2, y cuando se enlazan tanto al antígeno como
al CR2 se facilita el enlace del antígeno a las células B
C3c Fragmento proteolítico de iC3b generado por factor I y proteasas tipo tripsina. El C3c se enlaza a
CRIg en macrófagos de tejidos fijos
* C2a en este texto se refiere al fragmento activo más grande de C2. Algunos autores han tratado de alterar la nomenclatura para hacer que C2 se ajuste a la
convención de que el fragmento activo más grande de los componentes escindidos del complemento se designa con una “b”, mientras que el fragmento más
pequeño se indica con una “a”. Sin embargo, este esfuerzo no parece progresar. Tenga en cuenta que el fragmento más pequeño de C2, que llamamos C2b, es
inactivo en la vía del complemento.
CUADRO 5–2
Proteínas iniciadoras y amplificadoras de las vías alternativas del complemento
Fragmentos
Molécula biológicamente Función biológica
activos
* C2a en este texto se refiere al fragmento activo más grande de C2. Algunos autores han tratado de alterar la nomenclatura para hacer que C2 se ajuste a la
convención de que el fragmento activo más grande de los componentes escindidos del complemento se designa con una “b”, mientras que el fragmento más
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pequeño se indica con una “a”. Sin embargo, este esfuerzo no parece progresar. Tenga en cuenta que el fragmento más pequeño de C2, que llamamos C2b, es
inactivo en la vía del complemento.
CUADRO 5–2
Proteínas iniciadoras y amplificadoras de las vías alternativas del complemento
Fragmentos
Molécula biológicamente Función biológica
activos
C3 C3a Anafilatoxina. Media las señales inflamatorias a través de C3aR
C3b Potente en la opsonización, señalizando complejos inmunes, patógenos y células apoptóticas para fagocitosis
Con Bb, forma la convertasa C3
Con Bb y una molécula más de C3b (C3bBb3b), actúa como una convertasa C5
C3(H2O) Molécula C3 en la que el enlace tioéster interno ha sufrido hidrólisis. Con Bb actúa como una convertasa C3 en fase
líquida
iC3b y C3f Los fragmentos proteolíticos de C3b, generados por el factor I iC3b, enlazan a los receptores CR3, CR4 y CRIg; el CR2 se
enlaza débilmente
C3d y C3dg Los fragmentos proteolíticos de iC3b generados por el factor I y proteasas tipo tripsina incluyen plasmina, trombina,
etc. Tanto C3d como C3dg se enlazan a CR2 Cuando cada uno está unido a ambos, antígeno y CR2, aumenta la fuerza
del enlace del antígeno a las células B
C3c Fragmento proteolítico de iC3b generado por el factor I y proteasas tipo tripsina El C3c se enlaza a CRIg en macrófagos
de tejido fijo
Factor B Se enlaza a C3(H2O) y luego el factor D lo divide en dos fragmentos: Ba y Bb
Ba Fragmento menor de la escisión del factor B mediada por el factor D
Puede inhibir la proliferación de células B activadas
Bb Fragmento mayor de la escisión del factor B mediada por el factor D
Con la C3(H2O), actúa como la convertasa C3 en fase líquida
Con C3b, actúa como convertasa C3 enlazada a célula
Con dos moléculas de C3b, actúa como convertasa C5
Factor D Enzima proteolítica que divide el factor B en Ba y Bb sólo cuando está enlazada a C3(H2O) o a C3b
Properdina Estabiliza el complejo C3bBb en la superficie de las células microbianas
CUADRO 5–3
Proteínas del complemento del complejo de ataque a membrana (MAC)
Fragmentos
Molécula Función biológica
biológicamente activos
C5 C5a Anafilatoxina; el enlace a C5aR induce inflamación
C5b Componente del complejo de ataque a membrana (MAC). Se enlaza a la membrana celular y facilita el
enlace de otros componentes del MAC
C6 Componente del MAC. Estabiliza a C5b. En ausencia de C6, el C5b se degrada rápidamente
Factor D Enzima proteolítica que divide el factor B en Ba y Bb sólo cuando está enlazada a C3(H2O) o a C3b
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Properdina Estabiliza el complejo C3bBb en la superficie de las células microbianas
CUADRO 5–3
Proteínas del complemento del complejo de ataque a membrana (MAC)
Fragmentos
Molécula Función biológica
biológicamente activos
C5 C5a Anafilatoxina; el enlace a C5aR induce inflamación
C5b Componente del complejo de ataque a membrana (MAC). Se enlaza a la membrana celular y facilita el
enlace de otros componentes del MAC
C6 Componente del MAC. Estabiliza a C5b. En ausencia de C6, el C5b se degrada rápidamente
C7 Componente del MAC. Se enlaza al C5bC6 e induce un cambio conformacional que permite al C7 insertarse
en el interior de la membrana
C8 Componente del MAC. Se enlaza al C5bC6C7 y crea un pequeño poro en la membrana
C9 Componente del MAC. De 10 a 19 moléculas de C9 se enlazan al C5bC6C7C8 y crean un gran poro en la
membrana
La vía clásica se inicia con el enlace del anticuerpo a los antígenos
La vía clásica de la activación del complemento se considera parte de la respuesta inmune adaptativa desde su inicio con la formación de
complejos antígenoanticuerpo. Estos complejos pueden ser solubles o se pueden formar cuando un anticuerpo se enlaza a determinantes
antigénicos o epítopos, situados en las membranas de células virales, fúngicas, parasitarias o bacterianas. Los complejos solubles anticuerpo
antígeno a menudo se denominan complejos inmunes. Sólo los complejos formados por antígenos con anticuerpos de la clase IgM o ciertas
subclases de anticuerpos IgG son capaces de activar la vía clásica del complemento (véase capítulo 12). La activación inicial implica interacción de
estos complejos anticuerpoantígeno con los componentes del complemento C1, C2 y C4, normalmente encontrados en el plasma como precursores
inactivos o zimógenos.
La formación de un complejo antígenoanticuerpo provoca cambios conformacionales en la porción no enlazante antigénica (Fc) de la molécula
anticuerpo. Este cambio conformacional expone un sitio de unión en el anticuerpo para el componente C1 del complemento. En el suero, C1 existe
como un complejo macromolecular, que consiste de una molécula de C1q y dos moléculas de las proteasas de serina C1r y C1s, mantenidas juntas en
un complejo Ca2+ estabilizado (C1qr2s2) (figura 5–3). La propia molécula C1q está compuesta por 18 cadenas polipeptídicas que se asocian para
formar seis brazos helicoidales triples, similares al colágeno, cuyas puntas se enlazan al dominio CH2 (véase figura 3–10a) del enlace antígeno de la
molécula anticuerpo.
FIGURA 5–3
Estructura del complejo macromolecular C1. La C1q interactúa con dos moléculas, C1r y C1s, para crear el complejo C1. La molécula C1q consiste
en cadenas de 18 en seis hélices triples tipo colágeno.
FIGURA 5–3
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Estructura del complejo macromolecular C1. La C1q interactúa con dos moléculas, C1r y C1s, para crear el complejo C1. La molécula C1q consiste
en cadenas de 18 en seis hélices triples tipo colágeno.
Cada complejo macromolecular C1 se debe enlazar, al menos, a dos regiones constantes de anticuerpos para que ocurra una interacción C1q
anticuerpo estable. En el suero, el IgM existe como un pentámero con la estructura básica de la inmunoglobulina de cuatro cadenas. En el IgM
circulante, no unido a antígeno, los brazos de unión a antígeno sobresalen en forma de estrella desde el ligeramente elevado núcleo central. La figura
5–4a) muestra la unidad pentamérica con los residuos del enlace C1q indicados en blanco. La figura 5–4b) muestra una proyección lateral de la misma
molécula, que ilustra la ligera protuberancia en el centro de esta. (Tenga en cuenta que el monómero azul oscuro se ha eliminado en esta figura para
permitir una mejor visualización del resto de la molécula.) En esta conformación relativamente plana, los sitios de enlace C1q no son fácilmente
accesibles para el ligando C1q. Sin embargo, cuando la IgM pentamérica está unida a un antígeno multivalente, sufre un cambio conformacional
sustancial, asumiendo una configuración de “presilla” (figura 5–4c) y revelando al menos tres sitios de unión para el C1q. Por tanto, una molécula de
IgM comprometida en un complejo anticuerpoantígeno se puede unir al C1q, mientras que el IgM circulante, no unido a antígeno, no puede.
FIGURA 5–4
Modelos de IgM pentamérica e IgG hexamérica derivados de datos cristalográficos de rayos X. a) La forma de estrella de IgM pentamérica,
mostrando las ubicaciones de los sitios de unión para C1q (en blanco), que no son accesibles con facilidad en esta conformación planar. b) Visto de
lado, la forma de IgM pentamérica, en ausencia de antígeno, es cuasiplanar, en forma de hongo. Nótese la protuberancia ligeramente elevada en el
centro, lo cual impide que la molécula en forma de estrella de mar adopte una configuración completamente plana. En las partes b) y c), el monómero
azul oscuro de la parte a) se ha eliminado digitalmente para permitir una imagen más clara de la molécula. c) Cuando la IgM se enlaza a más de un
epítopo de un antígeno multivalente (puntos rojos) cambia su conformación de forma espectacular a una forma de “presilla” y expone los sitios de
unión para la C1q. d) Se muestra la forma de un complejo hexamérico de IgG. La línea de puntos encierra sólo un monómero IgG y se resalta en rojo el
residuo de lisina de unión a C1q, ubicado en la región CH2 de la molécula de IgG. [Partes a), b) y c) de Czajkowsky DM, Shao Z. The human IgM
pentamer is a mushroomshaped molecule with a flexural bias. Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2009;106:14960. Figuras 4a), b),
y 5. Copyright (2009) National Academy of Sciences, USA. Parte d) vuelta a publicar con permiso de la American Association for the Advancement of
Science, de Diebolder C, Beurskens F, de Jong RN, et al. Complement is activated by IgG hexamers assembled at the cell surface. Science. 2014 Mar
14;343(6176):1260–1263. Figura 1. Permiso otorgado a través de Copyright Clearance Center, Inc.]
pentamer is a mushroomshaped molecule with a flexural bias. Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2009;106:14960. Figuras 4a), b),
y 5. Copyright (2009) National Academy of Sciences, USA. Parte d) vuelta a publicar con permiso de la American Association for the Advancement of
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Science, de Diebolder C, Beurskens F, de Jong RN, et al. Complement is activated by IgG hexamers assembled at the cell surface. Science. 2014 Mar
14;343(6176):1260–1263. Figura 1. Permiso otorgado a través de Copyright Clearance Center, Inc.]
En contraste con la IgM pentamérica, la IgG monomérica contiene sólo un sitio por molécula de enlace al C1q. A pesar de que este sitio de unión C1q
está expuesto, su afinidad es demasiado baja para permitir la activación del complemento en ausencia de polimerización de anticuerpos.
Recientemente, los análisis estructurales han demostrado que cuando los anticuerpos IgG se enlazan a su antígeno hay residuos en la porción Fc del
anticuerpo antígenocomplejado que participan en el enlace FcFc a moléculas de IgG adyacentes, lo que lleva a la formación de hexámeros de IgG que
se enlazan al C1q con alta afinidad y activan el complemento (figura 5–4d). Aunque los complejos de IgG más pequeños son capaces de algún grado de
activación del complemento, en correspondencia con su menor afinidad por el C1q, se reducirá la extensión de la actividad del complemento.
El C1q también es capaz de enlazarse directamente a una serie de ligandos, con independencia de IgM o IgG. Esto conduce a la activación de la cascada
del complemento. Por ejemplo, se puede enlazar al complejo de proteína C reactiva con residuos de fosfocolina, expuestos sobre las bacterias.
También se puede enlazar a elementos de daño tisular como el ADN, las anexinas A2 y A5 y las histonas en la superficie de las células apoptóticas, lo
que resulta en la opsonización y envolvimiento. Como veremos más adelante, en el Recuadro de avances 5–2, también parece que se enlaza a
moléculas aún no definidas en sinapsis incompleta y facilita su destrucción.
anticuerpo antígenocomplejado que participan en el enlace FcFc a moléculas de IgG adyacentes, lo que lleva a la formación de hexámeros de IgG que
se enlazan al C1q con alta afinidad y activan el complemento (figura 5–4d). Aunque los complejos de IgG más pequeños son capaces de algún grado de
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activación del complemento, en correspondencia con su menor afinidad por el C1q, se reducirá la extensión de la actividad del complemento.
El C1q también es capaz de enlazarse directamente a una serie de ligandos, con independencia de IgM o IgG. Esto conduce a la activación de la cascada
del complemento. Por ejemplo, se puede enlazar al complejo de proteína C reactiva con residuos de fosfocolina, expuestos sobre las bacterias.
También se puede enlazar a elementos de daño tisular como el ADN, las anexinas A2 y A5 y las histonas en la superficie de las células apoptóticas, lo
que resulta en la opsonización y envolvimiento. Como veremos más adelante, en el Recuadro de avances 5–2, también parece que se enlaza a
moléculas aún no definidas en sinapsis incompleta y facilita su destrucción.
Los intermediarios en la vía de activación clásica están representados esquemáticamente en la figura de panorama general 5–5. Las proteínas de
la vía clásica están enumeradas en el orden en que se descubrieron. Esto no se corresponde exactamente con el orden en que las proteínas actúan en
la vía (una desconexión que ha preocupado a generaciones de estudiantes de inmunología). Tenga en cuenta que el enlace de un componente al
siguiente siempre induce ya sea un cambio conformacional o una escisión enzimática, que permite la siguiente reacción en la secuencia.
FIGURA 5–5
DE PANORAMA GENERAL
Intermediarios en la vía clásica de activación del complemento hasta la formación de la convertasa C5
Los determinantes antigénicos están en rojo oscuro, los componentes iniciadores (anticuerpos con C1q) se muestran en verde, las enzimas activas, en
azul y las anafilatoxinas, en rojo brillante.
El enlace de C1q a los dominios CH2 de las regiones Fc de la molécula del complejo antígenoanticuerpo provoca un cambio conformacional en una de
las moléculas C1r. Este cambio conformacional en la molécula C1r la convierte en una enzima proteasa de serina activa, que luego escinde y activa a su
molécula pareja C1r. Las dos proteasas C1r escinden y activan las dos moléculas C1s (véase figura de panorama general 5–5, parte 1).
Los C1 activados tienen dos sustratos, C4 y C2. El C4 se activa cuando el C1 hidroliza un pequeño fragmento (C4a) del término amino de una de sus
cadenas (véase figura de panorama general 5–5, parte 2). El fragmento C4b se enlaza en forma covalente a la superficie de la membrana objetivo en la
vecindad de C1, y luego se enlaza a C2. El enlace de C4b a la membrana se produce cuando un tioéster interno inestable en C4b se expone en la
escisión en C4 y reacciona con grupos hidroxilo o amino de proteínas o carbohidratos sobre la membrana celular. Esta reacción debe ocurrir
rápidamente, antes de que el tioéster inestable se hidrolice aún más y ya no pueda formar un enlace covalente con la superficie celular (figura 5–6).
De hecho, casi 90% del C4b se hidroliza antes de que pueda unirse a la superficie celular. El C4b también es capaz de formar enlaces covalentes con las
regiones constantes de las moléculas de anticuerpo involucradas en los complejos antígenoanticuerpo.
FIGURA 5–6
El enlace del C4b a la superficie de la membrana microbiana se produce a través de un enlace tioéster por vía de un grupo amino o
hidroxilo expuesto. a) Tanto el C3b como el C4b contienen enlaces tioéster altamente reactivos, sometidos a ataque nucleofílico por grupos
hidroxilo o amino en las proteínas y carbohidratos de la membrana celular. b) La rotura del enlace tioéster conduce a la formación de enlaces
covalentes entre las macromoléculas de la membrana y los componentes del complemento. c) Si esta formación de enlace covalente no se produce
con rapidez después de la generación de los fragmentos C3b y C4b, el enlace tioéster se hidrolizará como se muestra.
De hecho, casi 90% del C4b se hidroliza antes de que pueda unirse a la superficie celular. El C4b también es capaz de formar enlaces covalentes con las
regiones constantes de las moléculas de anticuerpo involucradas en los complejos antígenoanticuerpo.
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FIGURA 5–6
El enlace del C4b a la superficie de la membrana microbiana se produce a través de un enlace tioéster por vía de un grupo amino o
hidroxilo expuesto. a) Tanto el C3b como el C4b contienen enlaces tioéster altamente reactivos, sometidos a ataque nucleofílico por grupos
hidroxilo o amino en las proteínas y carbohidratos de la membrana celular. b) La rotura del enlace tioéster conduce a la formación de enlaces
covalentes entre las macromoléculas de la membrana y los componentes del complemento. c) Si esta formación de enlace covalente no se produce
con rapidez después de la generación de los fragmentos C3b y C4b, el enlace tioéster se hidrolizará como se muestra.
Al enlazarse al C4b en la superficie de la membrana o en un complejo inmune, el C2 se vuelve susceptible a la escisión por la enzima C1 vecina. Un
fragmento C2b más pequeño se difunde lejos y deja atrás un complejo C4b2a enzimáticamente activo (figura de panorama general 5–5, parte 2). En
este complejo, C2a es el fragmento enzimáticamente activo, pero está activo sólo cuando está enlazado por el C4b. Este complejo C4b2a, como
aprendimos antes, es la convertasa C3 que convierte al C3 en su forma enzimáticamente activa.
Esta enzima convertasa C3 ligada a la membrana o ligada al complejo inmune C4b2a, ahora hidroliza al C3 y genera dos fragmentos desiguales: la
pequeña anafilatoxina C3a y el importante fragmento de pivote C3b. Una sola molécula convertasa C3 puede generar más de 200 moléculas de C3b,
dando como resultado una tremenda amplificación en este paso de la vía clásica.
La generación de C3b es un precursor esencial para muchas de las reacciones posteriores del sistema del complemento. Las deficiencias de los
componentes del complemento que actúan antes de la escisión de C3 dejan al hospedero extremadamente vulnerable, tanto a las enfermedades
infecciosas como a las autoinmunes, mientras que las deficiencias de los componentes posteriores en la vía son, por lo general, de menor
importancia. En particular, los pacientes con deficiencias en el propio C3 son inusualmente susceptibles a infecciones con bacterias grampositivas y
gramnegativas. Esto es porque el C3b actúa de tres formas importantes y diferentes para proteger al anfitrión:
De una manera muy similar al C4b, el C3b se enlaza en forma covalente a las superficies microbianas y proporciona una “señalización” molecular
que permite a las células fagocíticas con receptores C3b engullir los microbios señalizados. Este proceso se llama opsonización.
Tanto el C3b como el C4b se pueden unir a las porciones Fc de los anticuerpos, para participar en los complejos solubles antígenoanticuerpo.
Estos complejos inmunes, señalizados con el C3b, son enlazados por receptores C3b sobre los fagocitos o eritrocitos. Son fagocitados o
transportados al hígado donde se destruyen.
Algunas moléculas de C3b se enlazan a la enzima C4b2a, localizada en la membrana, para formar el complejo trimolecular C4b2a3b convertasa
C5, enlazado a la membrana (véase figura de panorama general 5–5, partes 3 y 4). Como se verá más adelante, el componente C3b de este
complejo se enlaza a C5, y el complejo escinde luego a C5 en los dos fragmentos: C5b y C5a. La C4b2a3b es, por tanto, la convertasa C5 de la vía
clásica.
El trío de tareas realizadas por la molécula C3b la coloca justo en el centro de las vías de ataque del complemento. Así, el C3b es un componente central
en las tres vías de activación del complemento.
CONCEPTOS CLAVE
La activación del complemento se produce por tres vías —clásica, lectina y alternativa— que convergen en una secuencia común de eventos y
conducen a la lisis de la membrana.
La vía clásica se inicia por anticuerpos de la clase IgM o IgG enlazados a un antígeno multivalente. A continuación, el C1 se enlaza a un
anticuerpo, activa las proteasas de serina asociadas a C1 que escinden el segundo y cuarto componentes del complemento, liberando C2a y los
fragmentos C2b, C4a y C4b. Los C2a y C4b se combinan para formar una proteasa de serina activa, llamada convertasa C3, que divide a C3 en
C3a y C3b. El complejo C2a4b después se combina con una molécula C3b y forma una enzima proteasa de serina activa llamada convertasa C5,
que divide a C5 en C5a y C5b.
complejo se enlaza a C5, y el complejo escinde luego a C5 en los dos fragmentos: C5b y C5a. La C4b2a3b es, por tanto, la convertasa C5 de la vía
clásica. UNIVERSIDAD PANAMERICANA
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El trío de tareas realizadas por la molécula C3b la coloca justo en el centro de las vías de ataque del complemento. Así, el C3b es un componente central
en las tres vías de activación del complemento.
CONCEPTOS CLAVE
La activación del complemento se produce por tres vías —clásica, lectina y alternativa— que convergen en una secuencia común de eventos y
conducen a la lisis de la membrana.
La vía clásica se inicia por anticuerpos de la clase IgM o IgG enlazados a un antígeno multivalente. A continuación, el C1 se enlaza a un
anticuerpo, activa las proteasas de serina asociadas a C1 que escinden el segundo y cuarto componentes del complemento, liberando C2a y los
fragmentos C2b, C4a y C4b. Los C2a y C4b se combinan para formar una proteasa de serina activa, llamada convertasa C3, que divide a C3 en
C3a y C3b. El complejo C2a4b después se combina con una molécula C3b y forma una enzima proteasa de serina activa llamada convertasa C5,
que divide a C5 en C5a y C5b.
La vía lectina se inicia cuando las proteínas solubles reconocen a los antígenos microbianos
La vía lectina de la activación del complemento, igual que la vía clásica, procede a través de la activación de una convertasa C3, compuesta de
C4b y C2a. Sin embargo, en lugar de depender de los anticuerpos para reconocer la amenaza microbiana e iniciar el proceso de activación del
complemento, esta vía utiliza lectinas —proteínas que reconocen componentes particulares de carbohidratos— como moléculas receptoras
específicas (figura 5–7). Como no se basa en anticuerpos del sistema inmune adaptativo, la vía lectina se considera un brazo de la inmunidad innata y
no de la adaptativa.
FIGURA 5–7
El inicio de la vía de lectina descansa en el reconocimiento del receptor de lectina de los carbohidratos en la superficie de las
células microbianas. Los receptores de lectina, como la MBL, se enlazan a los carbohidratos de la superficie de las células microbianas. Se enlazan a
las proteasas de serina de la familia MASP, que escinden el C2 y C4 para mediar en la formación de una convertasa C3 de la vía lectina.
La lectina de unión a la manosa (MBL), la primera lectina que demostró ser capaz de iniciar la activación del complemento, se enlaza a matriz de
residuos muy unidos de manosa (azúcar), que se encuentran en las superficies de microbios, como las bacterias Salmonella, Listeria y Neisseria,
CAPÍTULO 5: El sistema del complemento, Page 13 los
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hongos Cryptococcus neoformans, Candida albicans e, incluso, en las membranas de algunos virus como el VIH1 y el virus sincitial respiratorio (RSV,
respiratory syncytial virus).
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La lectina de unión a la manosa (MBL), la primera lectina que demostró ser capaz de iniciar la activación del complemento, se enlaza a matriz de
residuos muy unidos de manosa (azúcar), que se encuentran en las superficies de microbios, como las bacterias Salmonella, Listeria y Neisseria, los
hongos Cryptococcus neoformans, Candida albicans e, incluso, en las membranas de algunos virus como el VIH1 y el virus sincitial respiratorio (RSV,
respiratory syncytial virus).
La caracterización más detallada de la MBL demostró que también reconoce la Nacetilglucosamina, Dglucosa y polímeros de Lfucosa en las
superficies microbianas. Todos estos azúcares, incluida la manosa, presentan sus grupos hidroxilo asociados en matrices tridimensionales definidas.
Por tanto, la MBL actúa como un receptor clásico de reconocimiento de patrones (véase capítulo 3). De acuerdo con el emplazamiento de la MBL al
inicio de una cascada inmune importante, las personas con niveles bajos de MBL sufren infecciones bacterianas graves y repetidas.
La MBL se expresa de forma constitutiva en el hígado y pertenece a la subclase de lectinas conocidas como colectinas. Recientemente, otros receptores
de lectina han sido reconocidos como iniciadores de la vía lectina de la activación del complemento. Estos incluyen la colectina10 y colectina11, así
como varios miembros de la familia ficolina: ficolina1, ficolina2 y ficolina3. Estas proteínas comparten un “tallo” común que consiste en una triple
hélice tipo colágeno, acoplada a una estructura de reconocimiento de carbohidratos. La naturaleza de la estructura de reconocimiento define la
lectina como perteneciente a la colectina o la familia ficolina. En esta sección utilizaremos la MBL como ejemplo del receptor iniciador para la vía
lectina.
En la sangre, la MBL está asociada con las proteasas de serina asociadas a MBL, o proteínas MASP. Se han identificado tres proteínas MASP, MASP1,
MASP2 y MASP3, pero la mayoría de los estudios de la función MASP apuntan a que la proteína MASP2 es el actor más importante en el próximo paso
de la vía MBL. Resulta curioso que los experimentos realizados en animales con genes deficientes que codifican la MASP1 y MASP3 indican que estas
proteasas pudieran desempeñar un papel importante en la vía alternativa, el cual se discutirá en breve.
La MASP2 está relacionada estructuralmente con la proteasa de serina C1s. Cuando la MBL se enlaza a una superficie microbiana, las moléculas
asociadas de la MASP2 escinden tanto a C2 como a C4, dando lugar a la convertasa C3 C4b2a que encontramos en nuestra discusión de la vía clásica
(véase figura 5–2). A partir de este punto en adelante, la vía lectina utiliza los mismos componentes corriente abajo que la vía clásica. Al comparar la
lectina y las vías clásicas, se observa que el receptor soluble de lectina reemplaza al anticuerpo como el componente detector de antígeno. Las
proteínas MASP toman el lugar de C1r y C1s en la división de C2 y C4, y activan la convertasa C3. Una vez que se forma la convertasa C3, las reacciones
de la vía lectina son las mismas que en la vía clásica. La convertasa C5 de la vía lectina es C4b2a3b, al igual que en la vía clásica.
CONCEPTOS CLAVE
La vía lectina se inicia mediante el enlace de lectinas, como la lectina de unión a la manosa o los miembros de la familia ficolina, a los
carbohidratos en la superficie microbiana.
La lectina proporciona la función de reconocimiento y enlaza los residuos de carbohidratos en una superficie microbiana. Esta unión activa
una molécula de proteasa de serina asociada (MASP2) que escinde a C4 y C2 creando la convertasa C3, C2a4b.
En cuanto a la vía clásica, el resultado final de la secuencia de inicio de la vía lectina es la generación de enzimas que dividen a C3 en C3a y C3b, y
a C5 en C5a y C5b.
La vía alternativa se inicia de tres maneras distintas
El inicio de la vía alternativa de activación del complemento, como la vía lectina, es independiente de las interacciones anticuerpoantígeno. Por
tanto, esta vía también se considera parte del sistema inmune innato. Sin embargo, a diferencia de la vía lectina, la vía alternativa utiliza un conjunto
distinto de convertasas C3 y C5 (véase figura 5–2). Como se verá, la convertasa C3 de la vía alternativa, C3bBb, está formada por una molécula del
fragmento de proteína C3b y un fragmento molecular exclusivo de la vía alternativa, Bb. Luego se agrega un segundo C3b para formar la convertasa C5
de la vía alternativa, C3bBbC3b.
Investigaciones recientes han revelado que la vía alternativa se puede iniciar de tres maneras distintas. El primer modo, la vía “latente”, utiliza los
cuatro componentes del suero C3, factor B, factor D y properdina (o factor P) (véase cuadro 5–2). También se han identificado dos modos adicionales
de activación para la vía alternativa: uno es iniciado por la properdina y el otro por proteasas, como la trombina y la calicreína. La historia del
descubrimiento de la properdina se aborda en el Experimento clásico, recuadro 5–1.
RECUADRO 5–1
fragmento de proteína C3b y un fragmento molecular exclusivo de la vía alternativa, Bb. Luego se agrega un segundo C3b para formar la convertasa C5
de la vía alternativa, C3bBbC3b.
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Investigaciones recientes han revelado que la vía alternativa se puede iniciar de tres maneras distintas. El primer modo, la vía “latente”, utiliza los
cuatro componentes del suero C3, factor B, factor D y properdina (o factor P) (véase cuadro 5–2). También se han identificado dos modos adicionales
de activación para la vía alternativa: uno es iniciado por la properdina y el otro por proteasas, como la trombina y la calicreína. La historia del
descubrimiento de la properdina se aborda en el Experimento clásico, recuadro 5–1.
RECUADRO 5–1
EXPERIMENTO CLÁSICO: Descubrimiento de la properdina (factor P)
El estudio de la historia de la ciencia nos muestra que los científicos, como cualquier otro profesional, a menudo se sienten tentados a pensar en los
problemas sólo en formas que ya son trilladas y familiares. La ciencia, al igual que el arte y la moda, tiene sus estilos y sus “multitudes”. Algunas
veces, aquellos cuyo trabajo se mueve en direcciones muy diferentes a las de la corriente principal en su campo tienen dificultades para ganar
credibilidad, hasta que el pensamiento del resto de sus colegas se pone al día con el suyo propio. Tal fue el caso de Louis Pillemer, el descubridor
de la properdina. Cuando otros en el campo creciente de la inmunoquímica apreciaron el poder de su descubrimiento, ya era demasiado tarde.
Louis Pillemer (figura 1) nació en 1908 en Johannesburgo, Sudáfrica. En 1909, la familia emigró a Estados Unidos y se estableció en Kentucky.
Completó su licenciatura en la Universidad de Duke y comenzó la Escuela de Medicina en la misma institución. Pero a mediados de su tercer año
abandonó la carrera debido a que surgieron, por primera vez, los problemas emocionales que lo acosarían por el resto de su vida. En ese momento,
en lo más profundo de la Depresión, se alentaba a las personas en Kentucky a pasar un examen de rudimentos de atención médica para cuidar a
pacientes que no eran atendidos por médicos. Pillemer cumplió con diligencia este examen y comenzó a viajar a través de Kentucky a caballo.
Visitaba a los enfermos y dispensaba los tratamientos disponibles. En 1935 abandonó esta vida errante e ingresó en la escuela de posgrado en lo
que entonces era la Universidad de Western Reserve (ahora la Universidad de Case Western Reserve).
Allí, Pillemer obtuvo su Ph.D. y, a excepción de algún tiempo en Harvard y una gira de servicio en la Escuela de Medicina del Ejército, en Washington
DC, permaneció en la Case Western Reserve por el resto de su vida. En esta institución desarrolló una reputación de excelente bioquímico. Entre sus
logros más notables se encuentran las primeras purificaciones de toxinas, tanto del tétanos como de la difteria, que se utilizaron, junto a
organismos muertos por tos ferina, en el desarrollo de la vacuna DPT estándar.
Tras estos éxitos, Pillemer dirigió su atención a la bioquímica del sistema del complemento, que había encontrado inicialmente durante el trabajo
de grado. La vía clásica mediada por anticuerpos ya había sido establecida. Sin embargo, a Pillemer le intrigaron algunos experimentos más
recientes que demostraron que mezclar suero humano con zimosán, un extracto de carbohidrato insoluble de las paredes celulares de la levadura,
generaba la pérdida selectiva del tercer componente vital del complemento, C3 (figura 2). Sentía curiosidad por el mecanismo de esta pérdida de
C3, e inicialmente interpretó el resultado para sugerir que el C3 se absorbía selectivamente en la superficie del zimosán. Razonó que, si esto fuera
cierto, la absorción del zimosán podría usarse como un método para purificar C3 del plasma. Sin embargo, la idea inicial de Pillemer fue incorrecta.
A continuación, comenzó a investigar si la pérdida de C3 se debía a la escisión de C3 que se estaba produciendo en la superficie del zimosán.
Pillemer tuvo éxito en demostrar que el C3 se había escindido, efectivamente, en la superficie del zimosán, y continuó demostrando que la escisión
de C3 había ocurrido sólo cuando sus experimentos se realizaron a pH 7.0 y a 37 °C. Esto le sugirió que, tal vez, una enzima en el suero se unía al
zimosán y causaba la inactivación del componente C3. Consistente con esta hipótesis, cuando mezcló el suero y el zimosán a 17 °C no se produjo
escisión. Sin embargo, cuando permitió que el suero y el zimosán se mezclaran a 17 °C y luego calentó la mezcla a 37 °C, el C3 se escindió de manera
tan efectiva como si hubiera sido incubado a 37 °C todo el tiempo.
Luego, incubó el suero y el zimosán juntos a 17 °C. Giró y retiró el zimosán de la mezcla, y después agregó zimosán fresco al suero restante que
contenía el C3. Aunque elevó la temperatura a 37 °C, no pasó nada. El C3 estaba intacto. Cualquiera que fuese la actividad enzimática en el suero
responsable de la ruptura de C3 había sido adsorbida por el suero expuesto al zimosán y removida cuando se retiró este.
Pillemer concluyó que un factor presente en el suero y adsorbido en el zimosán era necesario para la escisión de C3. Con sus estudiantes y
colaboradores purificó este componente y lo llamó properdina, del latín perdere que significa “destruir”. Su hoja de flujo para estos experimentos
iniciales, como se publicó en una parte de su histórico artículo de Science de 1954, se muestra en la figura 2. Además de la properdina, Pillemer
también identificó un factor termoinestable en el suero que hacía falta para producir la escisión del C3.
Pillemer y sus colegas continuaron caracterizando a la properdina como una proteína que representaba menos de 0.03% de las proteínas séricas y
cuya actividad dependía absolutamente de la presencia de iones de magnesio. En una brillante serie de experimentos, Pillemer demostró la
importancia de su factor recién descubierto en las reacciones antibacterianas y antivirales relacionadas con el complemento, así como su papel en
la enfermedad conocida como hemoglobinuria paroxística nocturna.
A la luz del conocimiento de hoy, podemos interpretar exactamente lo que estaba sucediendo en sus experimentos. La properdina se enlaza al
zimosán y estabiliza la convertasa C3 de la vía alternativa, resultando en la escisión del C3. De hecho, los experimentos realizados en 2007 muestran
que la properdina se enlaza al zimosán de una manera similar a su enlace a las membranas de Neisseria.
también identificó un factor termoinestable en el suero que hacía falta para producir la escisión del C3.
Pillemer y sus colegas continuaron caracterizando a la properdina como una proteína que representaba menos de 0.03% de las proteínas séricas y
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cuya actividad dependía absolutamente de la presencia de iones de magnesio. En una brillante serie de experimentos, Pillemer demostró la
importancia de su factor recién descubierto en las reacciones antibacterianas y antivirales relacionadas con el complemento, así como su papel en
la enfermedad conocida como hemoglobinuria paroxística nocturna.
A la luz del conocimiento de hoy, podemos interpretar exactamente lo que estaba sucediendo en sus experimentos. La properdina se enlaza al
zimosán y estabiliza la convertasa C3 de la vía alternativa, resultando en la escisión del C3. De hecho, los experimentos realizados en 2007 muestran
que la properdina se enlaza al zimosán de una manera similar a su enlace a las membranas de Neisseria.
El descubrimiento de Pillemer de la properdina, junto con su purificación de las toxinas del tétanos y la difteria, debería haber sellado su reputación
como un bioquímico de clase mundial. De hecho, sus hallazgos fueron considerados de suficiente interés general en el momento en que se
publicaron en la prensa no especializada, así como en los medios científicos. Artículos y editoriales aparecieron en el New York Times, la revista
Time y Collier’s. Pillemer no sobrevendió su caso. Los científicos que han escrito sobre este periodo se esfuerzan por observar que Pillemer no hizo
ni transmitió declaración alguna de su molécula más allá de lo que apareció en la literatura científica revisada.
Sin embargo, en 1957 y 1958, el científico Robert Nelson ofreció una explicación alternativa para los hallazgos de Pillemer. Señaló que lo que
Pillemer había descrito como una nueva proteína podría ser simplemente una mezcla de anticuerpos naturales específicos para el zimosán. Si ese
era el caso, entonces todo en lo que Pillemer había tenido éxito era en describir la vía clásica por segunda vez. Los experimentos bioquímicos
sensibles demostraron la presencia de niveles bajos de anticuerpos contra el zimosán en las preparaciones de properdina. La comunidad
inmunológica comenzó a dudar de la relevancia de la properdina para la activación del complemento descrita por Pillemer.
Pillemer quedó devastado. Nunca logró la completa estabilidad emocional. El comportamiento de Pillemer “se convirtió en errático, en ocasiones
abusaba del alcohol y parecía estar experimentando con drogas”, de acuerdo con lo expresado por su ex estudiante graduado, Irwin H. Lepow,
quien se convirtió en un distinguido inmunólogo por derecho propio. El 31 de agosto de 1957, justo en medio de la controversia sobre la
properdina, Pillemer murió de una intoxicación aguda por barbitúricos. Su muerte fue declarada suicidio, aunque nadie puede saber si él
simplemente buscaba alivio del estrés a corto plazo. Por tanto, no puede afirmarse si su muerte fue accidental o si realmente tenía la intención de
poner fin a su vida.
Experimentos posteriores demostraron que los anticuerpos contra el zimosán podrían eliminarse de la properdina parcialmente purificada sin
perder la capacidad de la preparación para catalizar la escisión del C3, lo que confirmó el hallazgo de Pillemer. Además, el factor termoinestable
identificado por los primeros experimentos de Pillemer se reconoció como una molécula previamente desconocida, que tiempo después se
denominó factor B. A fines de la década de 1960, otros laboratorios entraron en la contienda, y lentamente el descubrimiento de Pillemer se
confirmó y se extendió a lo que ahora conocemos como vía alternativa de activación del complemento. Una de las grandes tragedias de la
inmunología es que Pillemer muriera antes de que se validara su elegante obra.
REFERENCIAS
Lepow IH. Presidential address to the American Association of Immunologists in Anaheim, California, April 16, 1980: Louis Pillemer, properdin, and
scientific controversy. Journal of Immunology. 1980;125:471.
Pillemer L, et al. The properdin system and immunity. I. Demonstration and isolation of a new serum protein, properdin, and its role in immune
phenomena. Science. 1954;1 20:279.
FIGURA 1
Louis Pillemer, el descubridor de la properdina. [Vuelto a publicar con el permiso de la American Association of Immunologists, Inc., tomado de
Presidential Address to the AAI, por Lepow IH. Journal of Immunology. 1980; 125:471. Figura 1.]
FIGURA 1
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Louis Pillemer, el descubridor de la properdina. [Vuelto a publicar con el permiso de la American Association of Immunologists, Inc., tomado de
Presidential Address to the AAI, por Lepow IH. Journal of Immunology. 1980; 125:471. Figura 1.]
FIGURA 2
Diagrama de flujo de los experimentos de Pillemer que mostraron que una sustancia en suero que se adsorbe en zimosán, el
extracto de la pared celular de la levadura, es capaz de catalizar la escisión del C3. [Vuelto a publicar con permiso de la American
Association for the Advancement of Science, de Pillemer L, et al. The properdin system and immunity. I. Demonstration and isolation of a new serum
protein, properdin, and its role in immune phenomena. Science. 1954 Aug 20;120(3112):279–85. Permiso otorgado a través de Copyright Clearance
Center, Inc.]
La vía latente alternativa
El término latente se refiere al hecho de que C3 se fabrica constantemente y se desactiva de forma espontánea y, por tanto, se considera que está
extracto de la pared celular de la levadura, es capaz de catalizar la escisión del C3. [Vuelto a publicar con permiso de la American
Association for the Advancement of Science, de Pillemer L, et al. The properdin system and immunity. I. Demonstration and isolation of a new serum
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protein, properdin, and its role in immune phenomena. Science. 1954 Aug 20;120(3112):279–85. Permiso otorgado a través de Copyright Clearance
Center, Inc.]
La vía latente alternativa
El término latente se refiere al hecho de que C3 se fabrica constantemente y se desactiva de forma espontánea y, por tanto, se considera que está
“marcando en el tiempo”. La vía latente alternativa se inicia cuando el C3, que se encuentra en altas concentraciones en el suero, experimenta una
reacción espontánea de hidrólisis en su enlace tioéster interno (véase figura 5–6), produciendo la molécula C3(H2O). La conformación de C3(H2O) es
diferente a la de la proteína parental C3. La C3(H2O) representa cerca de 0.5% del C3 en plasma. En presencia de Mg2+ sérico, la C3(H2O) se enlaza a otra
proteína sérica, el factor B (figura 5–8a). Cuando se enlaza a la C3(H2O), el factor B se convierte en susceptible a la escisión por una proteasa en el
suero, el factor D. El factor D escinde el factor B, libera una subunidad Ba más pequeña que se difunde y deja una subunidad Bb catalíticamente activa
unida a la C3(H2O). El complejo C3(H2O)Bb se conoce como la “convertasa C3 en fase líquida” porque permanece en el plasma sanguíneo y no está
unido a ninguna célula.
FIGURA 5–8
Inicio de la vía latente alternativa del complemento. a) La hidrólisis espontánea del C3 soluble a C3(H2O) permite que la conformación alterada
de C3(H2O) se una al factor B y lo hace susceptible a la escisión por el factor D. El complejo resultante C3(H2O)Bb forma una convertasa en fase líquida
capaz de escindir C3 a C3a y C3b. b) Algunas de las moléculas de C3b formadas por la convertasa en fase líquida se enlazan a las membranas celulares.
La C3b, al igual que la C3(H2O), se enlaza al factor B de tal manera que hace que B sea susceptible a la escisión mediada por el factor D. c) El C3bBb
unido a la membrana se estabiliza con properdina (factor P), que se enlaza al complejo C3bBb en la membrana. La adición de una segunda molécula
C3b al complejo C3bBb forma la convertasa C5, que también es estabilizada por la properdina.
capaz de escindir C3 a C3a y C3b. b) Algunas de las moléculas de C3b formadas por la convertasa en fase líquida se enlazan a las membranas celulares.
La C3b, al igual que la C3(H2O), se enlaza al factor B de tal manera que hace que B sea susceptible a la escisión mediada por el factor D. c) El C3bBb
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unido a la membrana se estabiliza con properdina (factor P), que se enlaza al complejo C3bBb en la membrana. La adición de una segunda molécula
C3b al complejo C3bBb forma la convertasa C5, que también es estabilizada por la properdina.
En el plasma, la convertasa en fase líquida escinde muchas moléculas de C3 en C3a y C3b (figura 5–8b). El complejo C3(H2O)Bb no es muy estable en un
hospedero saludable y se degrada rápidamente. De ahí que se emplee el término “latente” para esta vía. Sin embargo, si hay una infección presente,
algunas de las moléculas de C3b recién formadas se enlazan a las superficies microbianas cercanas a través de sus enlaces tioéster (véase figura 5–6).
Resulta que el factor B es capaz de unirse no sólo a la C3(H2O) para formar la convertasa en fase líquida, sino también al fragmento C3b. En presencia
de una infección microbiana, el factor B se enlaza a las moléculas C3b recién adheridas en la superficie de la célula microbiana (véase figura 5–8b) y se
vuelve susceptible a la escisión por el factor D, con la generación de complejos C3bBb. Estos complejos C3bBb se encuentran en la superficie de la
membrana microbiana. Al igual que los complejos C4b2a de la vía clásica, los complejos C3bBb unidos a las células tienen actividad de convertasa C3.
Este complejo ahora toma el relevo de la C3(H2O)Bb en fase líquida, como la convertasa C3 predominante.
Para ser claros, hay dos convertasas C3 en la vía alternativa latente: una C3(H2O)Bb en fase líquida, que inicia la vía, y una convertasa C3 C3bBb unida a
membrana que la amplifica y produce destrucción microbiana.
La convertasa C3 de la vía alternativa enlazada a la célula es inestable hasta que es enlazada por la properdina (también conocida como factor P), una
proteína sérica (figura 5–8c). Una vez estabilizados por la properdina, estos complejos de convertasa C3 C3bBb asociados a las células generan
rápidamente grandes cantidades de moléculas de C3b en la superficie microbiana. Muchos de estos se enlazan al factor B, que a su vez se escinde por
el factor D. De ese modo se facilita la escisión de muchas más moléculas de C3 y se aumenta la velocidad de generación de C3b. Esta vía dePage 19 / 59
CAPÍTULO 5: El sistema del complemento,
amplificación es rápida. Una vez iniciada la vía alternativa se pueden depositar más de 2 × 10 6 moléculas de C3b en una superficie microbiana en
menos de 5 minutos.
Para ser claros, hay dos convertasas C3 en la vía alternativa latente: una C3(H2O)Bb en fase líquida, que inicia la vía, y una convertasa C3 C3bBb unida a
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membrana que la amplifica y produce destrucción microbiana.
La convertasa C3 de la vía alternativa enlazada a la célula es inestable hasta que es enlazada por la properdina (también conocida como factor P), una
proteína sérica (figura 5–8c). Una vez estabilizados por la properdina, estos complejos de convertasa C3 C3bBb asociados a las células generan
rápidamente grandes cantidades de moléculas de C3b en la superficie microbiana. Muchos de estos se enlazan al factor B, que a su vez se escinde por
el factor D. De ese modo se facilita la escisión de muchas más moléculas de C3 y se aumenta la velocidad de generación de C3b. Esta vía de
amplificación es rápida. Una vez iniciada la vía alternativa se pueden depositar más de 2 × 10 6 moléculas de C3b en una superficie microbiana en
menos de 5 minutos.
Todas las moléculas de C3b unidas a la superficie microbiana son capaces de reclutar el factor B y amplificar la concentración de la convertasa C3, con
independencia de si el C3b se generó originalmente a través de la vía clásica, lectina o alternativa. Experimentos recientes indican que, con
independencia de la vía de inicio, hasta 90% de las moléculas de C3b depositadas se generan a través de la activación de la vía alternativa.
Así como la convertasa C5 de las vías clásica y de lectina se forma mediante la adición de C3b al complejo convertasa C3 C3b2a, la convertasa C5 de la
vía alternativa se forma mediante la adición de C3b al complejo convertasa C3 C3bBb de la vía alternativa. El complejo alternativo convertasa C5 tiene,
por tanto, la composición C3bBbC3b y, como la convertasa C3 alternativa, también se estabiliza al ligarse a la properdina. Al igual que la convertasa C5
de las vías clásica y lectina, el C3bBbC3b divide a C5, que sigue a formar el MAC (véase cuadro 5–3 y figura 5–8c).
La vía alternativa activada por la properdina
En la sección anterior se introdujo la properdina como un factor regulador que estabiliza la C3bBb, la convertasa C3 unida a la membrana. Sin
embargo, datos recientes sugieren que, además de estabilizar la actividad en curso de la vía alternativa, la properdina también puede servir para
iniciarla.
Los experimentos in vitro demostraron que si las moléculas de properdina se unían a una superficie artificial y se permitía que interactuaran con los
componentes del complemento purificados en presencia de Mg2+, la properdina inmovilizada se unía a C3b y al factor B (figura 5–9). Este factor B
unido demostró ser susceptible a la escisión por el factor D. El complejo C3bPBb resultante actuó como una convertasa C3 efectiva. Esto llevó al
proceso de amplificación descrito antes. Por tanto, parece ser que la properdina podría iniciar la activación de la vía alternativa en un sustrato
artificial.
FIGURA 5–9
Inicio de la vía alternativa por el enlace específico, no covalente, de la properdina a la membrana objetivo. La properdina (factor P) se
enlaza a los componentes de las membranas microbianas y estabiliza el enlace de los complejos C3bBb de la vía alternativa del complemento. La
diferencia entre esta y la vía latente es que la properdina se enlaza primero e inicia la deposición del complemento sobre la membrana.
Sin embargo, demostrar que un conjunto de reacciones puede ocurrir in vitro no significa que en realidad ocurra in vivo. A continuación se investigó la
capacidad de la properdina para unirse específicamente a ciertos microbios, como Chlamydia pneumoniae, así como a la superficie de células
apoptóticas y necróticas. Una vez enlazada, la properdina fue capaz de iniciar la vía alternativa, como se indicó antes.
Tenga en cuenta que esta vía se basa en la preexistencia de niveles bajos de C3b, que deben ser generados por mecanismos como la vía latente. Sin
embargo, el enlace específico de properdina a las membranas de Chlamydia muestra cómo la vía de properdina puede proporcionar una mayor
selectividad que la disponible a partir del enlace C3b inespecífico de la vía latente.
La vía alternativa activada por proteasa
La vía bioquímica que conduce a la activación del complemento es similar en concepto a la vía de coagulación de la sangre. Ambas utilizan la escisión
de proteasas y las alteraciones conformacionales de proteínas clave para modificar las actividades de las enzimas, así como la amplificación de varios
pasos de las vías por medio de bucles de retroalimentación positivos. Recientemente, algunos trabajos elegantes han revelado la existencia de
interacciones funcionales, así como paralelos teóricos entre estas dos cascadas proteolíticas. Page 20 / 59
Hace varias décadas se demostró que los factores proteicos involucrados en la coagulación de la sangre, como la trombina, podían dividir los
componentes del complemento C3 y C5 in vitro, con la liberación de las anafilatoxinas activas C3a y C5a. Dado que estas reacciones de escisión
selectividad que la disponible a partir del enlace C3b inespecífico de la vía latente.
La vía alternativa activada por proteasa
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La vía bioquímica que conduce a la activación del complemento es similar en concepto a la vía de coagulación de la sangre. Ambas utilizan la escisión
de proteasas y las alteraciones conformacionales de proteínas clave para modificar las actividades de las enzimas, así como la amplificación de varios
pasos de las vías por medio de bucles de retroalimentación positivos. Recientemente, algunos trabajos elegantes han revelado la existencia de
interacciones funcionales, así como paralelos teóricos entre estas dos cascadas proteolíticas.
Hace varias décadas se demostró que los factores proteicos involucrados en la coagulación de la sangre, como la trombina, podían dividir los
componentes del complemento C3 y C5 in vitro, con la liberación de las anafilatoxinas activas C3a y C5a. Dado que estas reacciones de escisión
requerían concentraciones de trombina relativamente altas, al principio se pensó que no eran fisiológicamente significativas. Sin embargo,
recientemente se ha demostrado, en un modelo de enfermedad de ratón, que el inicio de la cascada de coagulación puede resultar en la escisión de
cantidades fisiológicamente relevantes de C3 y C5 para producir C3a y C5a.
En específico, en un modelo inmunocomplejo de inflamación pulmonar aguda, la trombina escindió a C5, con la liberación de C5a activo, que
interactuó con sus receptores para inducir la liberación de mediadores inflamatorios. Esta escisión de C5 mediada por la trombina también se
demostró en ratones knockout para C3, en los que las convertasas C5 posiblemente no podrían haberse generado de la manera habitual. Dado el
papel proinflamatorio de esta anafilatoxina, la generación de C5a resultaría en una mayor amplificación del estado inflamatorio. A partir de ese
momento, experimentos adicionales han revelado que otras enzimas de la vía de coagulación, como la plasmina, son capaces de generar tanto C3a
como C5a. Sin embargo, hay que tener en cuenta que, aunque las concentraciones clínicamente relevantes de C5a se forman después de la escisión de
C5 por enzimas de coagulación sanguínea, las concentraciones de C5b funcionalmente significativas no se generan por esta vía.
Resulta interesante que cuando las plaquetas de la sangre se activan durante una reacción de coagulación, liberan altas concentraciones de ATP y Ca2+
junto con serina/treonina cinasas. Estas enzimas actúan para fosforilar las proteínas extracelulares, incluyendo a C3b. El C3b fosforilado es menos
susceptible a la degradación proteolítica que su forma no fosforilada. Por tanto, la activación de la cascada de coagulación por esta vía mejora todas
las vías del complemento.
CONCEPTOS CLAVE
La vía alternativa latente se inicia cuando la C3(H2O) se enlaza al factor B, que luego se vuelve susceptible a la división por el factor D en Ba y Bb.
El fragmento Bb continúa a enlazarse al C3 hidrolizado (H2O) y juntos forman una convertasa C3 en fase líquida. Algunos de los C3b generados
por esta convertasa se adhieren a las superficies microbianas. Allí se enlazan al factor B que se escinde nuevamente, en presencia del factor D.
Esto da como resultado la formación de la convertasa C3 unida a la membrana, C3bBb. Este complejo es estabilizado por la properdina.
La vía alternativa también se puede activar mediante el enlace inicial de properdina a una superficie bacteriana.
La generación de la anafilatoxina C5a también se puede efectuar mediante la escisión del C5 con trombina, relacionando las cascadas de
coagulación y complemento.
El resultado final de la secuencia de inicio de la vía alternativa es la generación de enzimas que dividen el C3 en C3a y C3b, y el C5 en C5a y C5b.
Las tres vías del complemento convergen en la formación de la convertasa C5 y la generación del MAC
Las tres vías de inicio culminan en la formación de la convertasa C5. Para las vías clásica y lectina, la convertasa C5 tiene la composición C4b2a3b. Para
la vía alternativa, la convertasa C5 tiene la formulación C3bBbC3b. Sin embargo, el resultado final de todos los tipos de actividad de la convertasa C5 es
el mismo: escisión de la molécula C5 en dos fragmentos, C5a y C5b.
El gran fragmento C5b se genera en la superficie de la célula objetivo o en el complejo inmune, y proporciona un sitio de unión para los componentes
subsiguientes del complejo de ataque a membrana (MAC). Sin embargo, el componente C5b es extremadamente inestable y no está unido de forma
covalente a la membrana, como lo están los C3b y C4b. Por tanto, se inactiva rápidamente, a menos que se estabilice por el enlace a C6.
Todas las reacciones del complemento que hemos descrito hasta ahora tienen lugar en la superficie de las células microbianas o en complejos
inmunes en la fase líquida de la sangre, la linfa o los tejidos. Pero el MAC, en realidad, penetra la membrana celular.
Cuando el C5b se enlaza a la proteína sérica C6, el complejo resultante interactúa de manera reversible con la membrana celular a través de enlaces
iónicos e hidrófobos. El enlace de C7 a C5bC6 induce un cambio conformacional en C7 que expone regiones hidrófobas en su superficie, capaces de
insertarse en el interior de la membrana microbiana (figura 5–10a). La inserción de C7 en la membrana celular es el evento que desencadena la
formación del complejo de ataque a membrana, que, en última instancia, causará la muerte celular. Sin embargo, si el enlace de C6 y C7 se produce en
un complejo antígenoanticuerpo (inmune) u otra superficie no celular, entonces los sitios de unión hidrófobos no podrán anclar el complejo y es
liberado. A veces estos complejos se enlazan a C8 o, incluso, a C9 antes de ser liberados. Los complejos de ataque a membrana liberados pueden,
covalente a la membrana, como lo están los C3b y C4b. Por tanto, se inactiva rápidamente, a menos que se estabilice por el enlace a C6.
Todas las reacciones del complemento que hemos descrito hasta ahora tienen lugar en la superficie de las células microbianas o en complejos
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inmunes en la fase líquida de la sangre, la linfa o los tejidos. Pero el MAC, en realidad, penetra la membrana celular.
Cuando el C5b se enlaza a la proteína sérica C6, el complejo resultante interactúa de manera reversible con la membrana celular a través de enlaces
iónicos e hidrófobos. El enlace de C7 a C5bC6 induce un cambio conformacional en C7 que expone regiones hidrófobas en su superficie, capaces de
insertarse en el interior de la membrana microbiana (figura 5–10a). La inserción de C7 en la membrana celular es el evento que desencadena la
formación del complejo de ataque a membrana, que, en última instancia, causará la muerte celular. Sin embargo, si el enlace de C6 y C7 se produce en
un complejo antígenoanticuerpo (inmune) u otra superficie no celular, entonces los sitios de unión hidrófobos no podrán anclar el complejo y es
liberado. A veces estos complejos se enlazan a C8 o, incluso, a C9 antes de ser liberados. Los complejos de ataque a membrana liberados pueden,
potencialmente, insertarse en la membrana de células cercanas y mediar en la lisis de “espectadores inocentes”. Sin embargo, bajo condiciones
fisiológicas, esa lisis, por lo general, está minimizada por proteínas reguladoras. La proteína reguladora S (también llamada vitronectina) enlaza los
complejos “huérfanos” que luego se destruyen.
FIGURA 5–10
Formación del complejo de ataque a membrana (MAC). a) Formación del MAC, que muestra la adición de componentes C6, C7, C8 y C9 al
componente C5b. b) Fotomicrografía del complejo de poliC9 formado por la polimerización in vitro de C9 y lesiones inducidas por el complemento en
la membrana de un eritrocito. Estas lesiones resultan de la formación de complejos de ataque a membrana. c) Ubicaciones relativas de los miembros
del complejo de ataque a membrana: C5b, C6, C7, C8 y C9. [Parte b) publicada con permiso de Elsevier, de Humphrey J y Dourmashkin R. The lesions in
cell membranes caused by complement. Reimpreso de Advances in Immunology. 1969;11:75–115. Parte c) Drs. Robert Liddington y Alex Aleshin, SBP
Medical Discovery Institute, La Jolla, CA.]
El C8 está formado por dos cadenas peptídicas: C8β y C8αγ. El enlace de C8β al complejo C5b67 induce un cambio conformacional en el dímero C8αγ,
de modo que el dominio hidrofóbico de C8αγ se puede insertar en el interior de la membrana de fosfolípido. El complejo C5b678 es capaz de crear un
pequeño poro de membrana de diámetro 10 Å. El paso final en la formación del MAC es el enlace y polimerización de C9 al complejo C5b678. De 10 a 19
moléculas de C9 se pueden enlazar y polimerizar sólo mediante un complejo C5b678. Durante la polimerización, las moléculas C9 experimentan una
transición conformacional, de modo tal que también se pueden insertar en la membrana. El MAC completado, que tiene una forma tubular y un
diámetro de poro funcional de 70 a 100 Å, consiste en un complejo C5b678 rodeado por un complejo poliC9 (figuras 5–10b y 5–10c). La pérdida de
integridad de la membrana plasmática conduce irreversiblemente a la muerte celular.
CONCEPTOS CLAVE
La activación de los componentes terminales de la cascada del complemento C5b, C6, C7, C8 y C9 da como resultado la deposición de un
complejo de ataque a membrana (MAC) sobre la membrana de la célula microbiana. Este complejo introduce poros grandes en la membrana,
impidiendo que mantenga la integridad osmótica y generando la muerte de la célula.
LAS DIVERSAS FUNCIONES DEL COMPLEMENTO
moléculas de C9 se pueden enlazar y polimerizar sólo mediante un complejo C5b678. Durante la polimerización, las moléculas C9 experimentan una
transición conformacional, de modo tal que también se pueden insertar en la membrana. El MAC completado, que tiene una forma tubular y un
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diámetro de poro funcional de 70 a 100 Å, consiste en un complejo C5b678 rodeado por un complejo poliC9 (figuras 5–10b y 5–10c). La pérdida de
integridad de la membrana plasmática conduce irreversiblemente a la muerte celular.
CONCEPTOS CLAVE
La activación de los componentes terminales de la cascada del complemento C5b, C6, C7, C8 y C9 da como resultado la deposición de un
complejo de ataque a membrana (MAC) sobre la membrana de la célula microbiana. Este complejo introduce poros grandes en la membrana,
impidiendo que mantenga la integridad osmótica y generando la muerte de la célula.
LAS DIVERSAS FUNCIONES DEL COMPLEMENTO
El cuadro 5–4 enumera las principales categorías de la función del complemento, cada una de las cuales se analiza en esta sección. Además de su
papel en la lisis de microbios inducida por anticuerpos, el complemento también desempeña funciones importantes en la inmunidad innata. La
importancia vital de las respuestas mediadas por el C3b, como la opsonización, se ha demostrado claramente en animales knockout en C3, que
muestran una mayor susceptibilidad a las infecciones virales y bacterianas. Además, experimentos recientes han explorado los roles de varios
componentes del complemento en la interfaz de la inmunidad innata y adaptativa, y han identificado múltiples mecanismos por los que la liberación
de fragmentos del complemento activo actúa para regular el sistema inmunitario adaptativo. El complemento también desempeña un papel
importante en la fase de contracción de la respuesta inmune adaptativa. Trabajos recientes sugieren, incluso, que es importante en la eliminación de
las sinapsis excesiva durante el desarrollo del sistema nervioso (véase Avances, recuadro 5–2). Las diversas funciones del complemento se
describen aquí.
CUADRO 5–4
Las tres clases principales de la actividad del complemento al servicio de la defensa del hospedero
Actividad Componente responsable del complemento
Defensa innata contra la infección
Lisis de bacterias y membranas celulares Complejo de ataque a membrana (C5bC9)
Opsonización Enlace covalente C3b, C4b
Inducción de la inflamación y quimiotaxis C3a y C5a (anafilotoxinas) y sus receptores en los leucocitos
por anafilotoxinas
Interfaz entre inmunidad innata y adaptativa
Aumento de respuestas de anticuerpos C3b y C4b y sus fragmentos proteolizados unidos a complejos inmunes y antígenos; receptores C3 en células
inmunes
Mejora de la memoria inmunológica C3b y C4b y sus fragmentos unidos a complejos inmunes y antígeno; receptores para componentes del
complemento en células dendríticas foliculares
Mejora de la presentación del antígeno MBL, C1q, C3b, C4b y C5a
Efectos potenciales en las células T C3, C3a, C3b, C5a
Complemento en la fase de contracción de la respuesta inmune
Eliminación de complejos inmunitarios de C1, C2, C4; fragmentos enlazados de forma covalente de C3 y C4
los tejidos
Eliminación de células apoptóticas C1q; fragmentos enlazados en forma covalente de C3 y C4. La pérdida de CD46 desencadena eliminación
CAPÍTULO 5: El sistema del complemento, inmune Page 23 / 59
Inducción de células T reguladoras CD46
de fragmentos del complemento activo actúa para regular el sistema inmunitario adaptativo. El complemento también desempeña un papel
importante en la fase de contracción de la respuesta inmune adaptativa. Trabajos recientes sugieren, incluso, que es importante en la eliminación de
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las sinapsis excesiva durante el desarrollo del sistema nervioso (véase Avances, recuadro 5–2). Las diversas funciones del complemento se
describen aquí.
CUADRO 5–4
Las tres clases principales de la actividad del complemento al servicio de la defensa del hospedero
Actividad Componente responsable del complemento
Defensa innata contra la infección
Lisis de bacterias y membranas celulares Complejo de ataque a membrana (C5bC9)
Opsonización Enlace covalente C3b, C4b
Inducción de la inflamación y quimiotaxis C3a y C5a (anafilotoxinas) y sus receptores en los leucocitos
por anafilotoxinas
Interfaz entre inmunidad innata y adaptativa
Aumento de respuestas de anticuerpos C3b y C4b y sus fragmentos proteolizados unidos a complejos inmunes y antígenos; receptores C3 en células
inmunes
Mejora de la memoria inmunológica C3b y C4b y sus fragmentos unidos a complejos inmunes y antígeno; receptores para componentes del
complemento en células dendríticas foliculares
Mejora de la presentación del antígeno MBL, C1q, C3b, C4b y C5a
Efectos potenciales en las células T C3, C3a, C3b, C5a
Complemento en la fase de contracción de la respuesta inmune
Eliminación de complejos inmunitarios de C1, C2, C4; fragmentos enlazados de forma covalente de C3 y C4
los tejidos
Eliminación de células apoptóticas C1q; fragmentos enlazados en forma covalente de C3 y C4. La pérdida de CD46 desencadena eliminación
inmune
Inducción de células T reguladoras CD46
Esta tabla se ha modificado considerablemente con respecto a la excelente formulación de Walport M. Complement. First of two parts. New England Journal of
Medicine. 2001;3 4 4:1058 [cuadro 1].
RECUADRO 5–2
AVANCES: El complemento y el sistema visual
Generaciones de estudiantes de inmunología han visto el complemento como una cascada biológica compleja para ser memorizada rápidamente y
que luego se olvida. Resulta de gran interés sólo para los inmunólogos con una inclinación decididamente bioquímica. Sin embargo, en la última
década hemos aprendido que las acciones de varios componentes del complemento pueden ser fundamentales en el desarrollo y mantenimiento
de elementos del sistema nervioso central. Estos resultados iniciales han estimulado preguntas adicionales sobre el papel del complemento en la
patogénesis de enfermedades del sistema nervioso tan devastadoras como el glaucoma, la degeneración macular, la miastenia gravis, la
enfermedad de Alzheimer, el autismo y la esquizofrenia. Esta área de investigación es extremadamente activa en la actualidad. En este Recuadro de
avances abordaremos en específico el papel del complemento en el desarrollo y patogénesis del sistema visual.
Una de las primeras pistas de que el complemento puede ser importante fuera del estudio del sistema inmunológico llegó hace más de dos
décadas, cuando se reconoció que las células en el sistema nervioso central (CNS, central nervous system), ahora conocidas como microglía, son
capaces de sintetizar componentes del complemento. Sin embargo, no fue hasta 2007 que los investigadores en el laboratorio de Ben Barres, en la
que luego se olvida. Resulta de gran interés sólo para los inmunólogos con una inclinación decididamente bioquímica. Sin embargo, en la última
década hemos aprendido que las acciones de varios componentes del complemento pueden ser fundamentales en el desarrollo y mantenimiento
de elementos del sistema nervioso central. Estos resultados iniciales han estimulado preguntas adicionales sobre el papel del complemento en la
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patogénesis de enfermedades del sistema nervioso tan devastadoras como el glaucoma, la degeneración macular, la miastenia gravis, la
enfermedad de Alzheimer, el autismo y la esquizofrenia. Esta área de investigación es extremadamente activa en la actualidad. En este Recuadro de
avances abordaremos en específico el papel del complemento en el desarrollo y patogénesis del sistema visual.
Una de las primeras pistas de que el complemento puede ser importante fuera del estudio del sistema inmunológico llegó hace más de dos
décadas, cuando se reconoció que las células en el sistema nervioso central (CNS, central nervous system), ahora conocidas como microglía, son
capaces de sintetizar componentes del complemento. Sin embargo, no fue hasta 2007 que los investigadores en el laboratorio de Ben Barres, en la
Universidad de Stanford, demostraron que las proteínas del complemento desempeñan un papel fundamental en la organización del sistema
nervioso naciente.
Estaban estudiando el camino tomado por las señales neuronales provenientes de los ojos de los ratones en desarrollo. Las células ganglionares
retinales, o RGC (retinal ganglion cells), son células en la retina que reciben información de los fotorreceptores. Las RGC, a su vez, envían fuera
largas protuberancias llamadas axones que se conectan con las neuronas en el núcleo geniculado lateral dorsal (dLGN, dorsal lateral geniculate
nucleus) del cerebro. Cuando estas conexiones se establecen por primera vez, una célula del dLGN se pone en contacto con muchos axones de las
RGC. Alrededor de 8 días después del nacimiento, antes de que los animales neonatos abran los ojos, cada neurona del dLGN puede recibir
entradas de hasta 10 RGC. Sin embargo, se hace poca distinción en estos contactos iniciales entre las RGC y una célula particular del dLGN, en
cuanto a si las RGC están enviando señales desde el ojo derecho o el izquierdo (figura 1, izquierda).
En contraste, en el sistema nervioso maduro, los axones en las RGC hacen contacto sólo con las células del dLGN en el lado opuesto del cerebro. Es
decir, las RGC que reciben entradas del ojo izquierdo contactan células del dLGN en el lado derecho del cerebro, y las RGC de las sinapsis del ojo
derecho lo hacen con las células del dLGN del lado izquierdo del cerebro. La figura 1 describe la posición de las RGC en relación con una célula
particular del dLGN, ya bien “ipsilateral” (en el mismo lado del cuerpo) o “contralateral” (en lados opuestos del cuerpo). En la figura 1, los axones en
las RGC se visualizan como emanando desde la parte inferior de la figura y están haciendo contacto con las células del dLGN en la parte superior.
Note que, en el animal de 1 semana de edad, una sola célula del dLGN puede recibir señales entrantes de las RGC, tanto ipsilaterales como
contralaterales. En un animal maduro, las conexiones correctas a una célula particular del dLGN provienen de las RGC contralaterales del ojo, y las
conexiones con las RGC ipsilaterales del ojo se han perdido. ¿Cómo pasa esto?
Durante la segunda y tercera semanas después del nacimiento, las neuronas del sistema visual se someten a un proceso conocido como “poda
sináptica”. Se identifican las RGC que vienen de cada ojo e intentan hacer sinapsis con las neuronas del dLGN y se eliminan las sinapsis ipsilaterales
inadecuadas. Alrededor de 30 días después del nacimiento, cada célula del dLGN está inervada por sólo uno o dos nervios retinianos del ojo
contralateral (figura 1, derecha).
Los investigadores del grupo de Barres investigaron qué moléculas eran responsables de la pérdida de las neuronas ipsilaterales “incorrectas”
durante este proceso de poda. Su observación clave fue que células cerebrales particulares, llamadas astrocitos, hacen su primera aparición en el
periodo durante el cual se produce la poda. Demostraron que las señales moleculares liberadas por estos astrocitos indujeron la síntesis de C1q
por las RGC y, además, las proteínas C1q parecieron colocalizarse con proteínas marcadoras sinápticas (proteínas encontradas en los sitios de
conexiones neuronales) en el dLGN. Después de señalizar con marcadores fluorescentes las terminaciones nerviosas pre y postsinápticas, junto
con los C1q, realizaron un análisis microscópico de su trabajo utilizando una técnica sofisticada llamada tomografía de matriz. Estos experimentos
mostraron que el C1q se encontró en asociación con señalizadores pre y postsinápticos, pero no con sinapsis completas (donde las terminaciones
nerviosas pre y postsinápticas se ubican en una aposición cercana entre sí) (figura 2). Esto les sugirió que el C1q podría estar involucrado en el
proceso de poda.
A continuación, utilizando animales knockout de C1q, los investigadores demostraron que, en ausencia de C1q, la poda sináptica se inhibía de
forma significativa. En estos ratones knockout, las proyecciones retinales de sus ojos mostraron un solapamiento no característico de la edad
adulta. Resulta interesante que los ratones knockout de C3 mostraran un fenotipo similar.
Un trabajo más reciente ha identificado la citocina TGFβ como la señal molecular liberada por los astrocitos y recibida por los receptores en las
RGC, que conduce a la producción de C1q por los RGC. (Sin embargo, se debe tener en cuenta que la mayoría de los C1q dentro del sistema nervioso
central se sintetizan y liberan de las células microgliales, y que no se puede descartar que algunos C1q derivados de la microglía también puedan
participar en la poda sináptica de las RGC.)
Aunque estos experimentos han enseñado mucho sobre el papel del complemento en la poda sináptica en el sistema visual, todavía hay mucho que
aún se desconoce. En primer lugar, la eliminación mediada por el complemento es la responsable de la pérdida de sólo una fracción de la sinapsis
en el cerebro en desarrollo. En otros eventos de refinamiento del circuito neural en otras partes del CNS, los astrocitos han mostrado participar
directamente en procesos independientes del complemento, que culminan en un engrosamiento sináptico. Otros procesos serán sin duda
revelados con más investigación. De aquí que aún esté por determinar la frecuencia con la que el complemento participa en la poda sináptica.
Además, dentro del sistema de poda sináptica retiniana, aún no se sabe qué moléculas estimulan a los astrocitos para comenzar a secretar TGFβ.
central se sintetizan y liberan de las células microgliales, y que no se puede descartar que algunos C1q derivados de la microglía también puedan
participar en la poda sináptica de las RGC.)
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Aunque estos experimentos han enseñado mucho sobre el papel del complemento en la poda sináptica en el sistema visual, todavía hay mucho que
aún se desconoce. En primer lugar, la eliminación mediada por el complemento es la responsable de la pérdida de sólo una fracción de la sinapsis
en el cerebro en desarrollo. En otros eventos de refinamiento del circuito neural en otras partes del CNS, los astrocitos han mostrado participar
directamente en procesos independientes del complemento, que culminan en un engrosamiento sináptico. Otros procesos serán sin duda
revelados con más investigación. De aquí que aún esté por determinar la frecuencia con la que el complemento participa en la poda sináptica.
Además, dentro del sistema de poda sináptica retiniana, aún no se sabe qué moléculas estimulan a los astrocitos para comenzar a secretar TGFβ.
Aún más, el objetivo del enlace C1q todavía tiene que ser identificado. Y aunque está claro que la generación de un contacto activo y adecuado
protege una sinapsis de futuras podas, no tenemos una imagen clara de cómo está mediada esa protección.
Con la apreciación de la importancia del complemento en la eliminación de las sinapsis no funcionales, en animales sanos y en desarrollo, se ha
llamado la atención sobre la posibilidad de que el complemento pueda desempeñar un papel en la pérdida sináptica inadecuada en los estados
patológicos.
Las primeras observaciones que implicaron mecanismos de poda mediados por el complemento en la enfermedad se realizaron durante las
investigaciones de la enfermedad ocular glaucoma. Se ha demostrado que el aumento de la regulación de la secreción de C1q es un evento
temprano en modelos del glaucoma en ratones. El momento del incremento en la concentración de C1q en la retina, en relación con el inicio de la
enfermedad, sugiere que los pacientes con glaucoma pueden experimentar una reactivación inadecuada de la destrucción sináptica mediada por el
complemento. Esta hipótesis está respaldada por el hecho de que, desde entonces, los estudios genómicos han demostrado que los individuos con
una mutación en el gen que codifica la proteína C1q (C1qa) están protegidos contra el glaucoma.
La activación inadecuada del complemento también se ha relacionado con la degeneración macular, una enfermedad ocular que es la tercera causa
principal de ceguera, y que afecta principalmente a los individuos que envejecen. Dentro del ojo, las células epiteliales del pigmento retiniano (RPE,
retinal pigment epithelial) son responsables de la fagocitosis de los componentes desgastados, en particular los discos fotorreceptores usados.
Debido a la rotación constante de estos discos fotorreceptores, las células RPE se encuentran entre las células fagocíticas más activas del cuerpo y, a
medida que envejecen, comienzan a perder su eficacia. Esto es particularmente cierto en el caso de las células RPE que están más cerca de la fóvea
(el centro de la retina), ya que esta es el área donde la luz que entra en el ojo es enfocada por el cristalino. A medida que los desechos celulares se
acumulan debajo de la capa de RPE, comienzan a activar el sistema del complemento, que a su vez daña aún más las células RPE, lo que lleva a una
pérdida de función localizada. Los estudios de imágenes, bioquímicos y genéticos, han confirmado la participación del sistema del complemento en
establecer y mantener los procesos patológicos de la degeneración macular.
Incluso, fuera del sistema visual, los investigadores han demostrado que la expresión de los componentes del complemento está regulada al alza en
una variedad de enfermedades que afectan al sistema nervioso. De hecho, en la actualidad, los investigadores están buscando la posibilidad de
que, en el cerebro que envejece, pudiera estar reactivada la eliminación de sinapsis mediadas por el complemento, con una potencial contribución
en las patologías degenerativas asociadas con la edad, como la enfermedad de Alzheimer.
En conclusión, una comprensión clara de los mecanismos y componentes del sistema del complemento es cada vez más relevante para el
entendimiento de la fisiología y patología del sistema nervioso.
Mientras este libro se encontraba en las etapas finales de producción, nos entristeció profundamente la muerte prematura del profesor Ben Barres,
de la Universidad de Stanford.
REFERENCIAS
Bialas AR, Stevens B. TGFβ signaling regulates neuronal C1q expression and developmental synaptic refinement. Nature Neuroscience.
2013;1 6:1773.
Shi Q, et al. Complement C3–deficient mice fail to display agerelated hippocampal decline. Journal of Neuroscience. 2013;3 5:13029.
Stephan AH, Barres BA, Stevens B. The complement system: an unexpected role in synaptic pruning during development and disease. Annual Review
of Neuroscience. 2012;3 5:369.
Stevens B, et al. The classical complement cascade mediates CNS synapse elimination. Cell. 2007;131:1164.
FIGURA 1
Durante la primera semana después del nacimiento, los axones de las células ganglionares de la retina (RGC) crecen hacia el núcleo geniculado lateral
dorsal en el tálamo, guiados por gradientes moleculares. Entonces, la matriz difusa de la sinapsis se recorta en el curso de las 2 semanas siguientes, de
modo que sólo permanecen entradas contralaterales del ojo. Tras envolver la sinapsis inapropiada, las propias neuronas se pierden después. [De ©
Benjumeda, et al. Flowers and weeds: celltype specific pruning in the developing visual thalamus. BMC Biology. 2014;12(3):1741–7007. Licensee
Stevens B, et al. The classical complement cascade mediates CNS synapse elimination. Cell. 2007;131:1164. UNIVERSIDAD PANAMERICANA
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FIGURA 1
Durante la primera semana después del nacimiento, los axones de las células ganglionares de la retina (RGC) crecen hacia el núcleo geniculado lateral
dorsal en el tálamo, guiados por gradientes moleculares. Entonces, la matriz difusa de la sinapsis se recorta en el curso de las 2 semanas siguientes, de
modo que sólo permanecen entradas contralaterales del ojo. Tras envolver la sinapsis inapropiada, las propias neuronas se pierden después. [De ©
Benjumeda, et al. Flowers and weeds: celltype specific pruning in the developing visual thalamus. BMC Biology. 2014;12(3):1741–7007. Licensee
BioMed Central Ltd. 2014. Figura 1.]
FIGURA 2
Imágenes de fluorescencia del núcleo geniculado lateral, analizadas por tomografía de matriz. El C1q se marca en verde, las neuronas
presinápticas se marcan en rojo utilizando anticuerpos en la proteína SV2, y las neuronas postsinápticas se marcan en azul usando anticuerpos en la
proteína PSD95. Tenga en cuenta que, aunque el C1q se encuentra a menudo en asociación con neuronas pre o postsinápticas, cuando se forman
sinapsis completas (las señales rojas y azules se encuentran en una posición cercana), el C1q está ausente. [Publicado con permiso de Elsevier, de
Stevens B, et al. The classical complement cascade mediates CNS synapse elimination. Cell. 2007;131(6):1164–1178, Figura 3b. Permiso otorgado a
través de Copyright Clearance Center, Inc.]
Receptores del complemento conectan patógenos complementarios señalizados con células efectoras
Muchas de las actividades biológicas del complemento dependen del enlace de los fragmentos del complemento a los receptores superficiales de la
célula hospedera para los componentes del complemento. Los niveles de un conjunto de receptores del complemento están sujetos a la regulación
por aspectos de los sistemas inmunitarios innatos y adaptativos. Por ejemplo, se ha demostrado que la activación de células fagocíticas por diversos
agentes, incluidas las anafilatoxinas del sistema del complemento, aumenta el número de receptores del complemento en la superficie celular hasta
10 veces. Además, algunos receptores del complemento desempeñan un papel importante en la regulación de la actividad del complemento al mediar
la proteólisis de los componentes del complemento biológicamente activos.
Por tanto, antes de adentrarnos en una discusión de las funciones biológicas del complemento, primero debemos familiarizarnos con los receptores
para los componentes del complemento, así como con sus actividades. Los receptores del complemento y sus ligandos primarios se enumeran en el
cuadro 5–5. Los receptores tienen más de un nombre, como hemos expresado en la primera introducción. Luego nos referimos a ese receptor por el
nombre más común.
célula hospedera para los componentes del complemento. Los niveles de un conjunto de receptores del complemento están sujetos a la regulación
por aspectos de los sistemas inmunitarios innatos y adaptativos. Por ejemplo, se ha demostrado que la activación de células fagocíticas por diversos
agentes, incluidas las anafilatoxinas del sistema del complemento, aumenta el número de receptores del complemento en la superficie celular hasta
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10 veces. Además, algunos receptores del complemento desempeñan un papel importante en la regulación de la actividad del complemento al mediar
la proteólisis de los componentes del complemento biológicamente activos.
nombre más común.
CUADRO 5–5
Receptores que se enlazan a los componentes del complemento y sus productos de descomposición
Otro(s)
Receptor Ligando Patrón de expresión celular Función
nombre(s)
CR1 CD35 C3b, C4b, Eritrocitos, neutrófilos, monocitos, Eliminación de complejos inmunes, mejora de la fagocitosis,

C1q, iC3b macrófagos, eosinófilos, FDC, células B, regulación de la división de C3
algunas células T
CR2 CD21, C3d, Células B, FDC Mejora de la activación de células B, correceptor de células B y

receptor virus C3dg, retención de complejos inmunes C3dmarcados
de Epstein C3d, iC3b
Barr
CR3 CD11b/CD18, iC3b y Monocitos, macrófagos, neutrófilos, Enlace a moléculas de adhesión sobre leucocitos, facilita la

Mac1 factor H células NK, eosinófilos, FDC, células T extravasación; el enlace a iC3b mejora la opsonización de
complejos inmunes
CR4 CD11c/CD18 iC3b Monocitos, macrófagos, neutrófilos, Fagocitosis mediada por iC3b

células dendríticas, células NK, células T
CRIg VSIG4 C3b, Macrófagos de tejido fijo Fagocitosis mediada por iC3b e inhibición de la vía alternativa

iC3b, C3c
C1qRp CD93 C1q, MBL Monocitos, neutrófilos, células Provoca la activación de células T, mejora la fagocitosis

endoteliales, plaquetas, células T
SIGNR1 CD209 C1q Zona marginal del bazo, macrófagos de Mejora la opsonización de bacterias por macrófagos MZ

ganglios linfáticos
C3aR (Ninguno) C3a Células mástil, basófilos, granulocitos Induce desgranulación
C5aR CD88 C5a Mastocitos, basófilos, granulocitos, Induce desgranulación, quimioatracción, actúa con IL1β y/o

monocitos, macrófagos, plaquetas, TNFα para inducir la respuesta de fase aguda; induce andanada
células endoteliales, células T respiratoria en neutrófilos
C5L2 (Ninguno) C5a Mastocitos, basófilos, células dendríticas Incierto, pero muy probablemente regula a la baja los efectos

inmaduras proinflamatorios de C5a
Datos de Zipfel PF, Skerka C. Complement regulators and inhibitory proteins. Nature Reviews Immunology. 2009;10:729; Kemper C, Atkinson JP. Tcell regulation:
with complements from innate immunity. Nature Reviews Immunology. 2007;7 :9; Eggleton P, Tenner AJ, Reid KBM. C1q receptors. Clinical and Experimental
Immunology. 2000;1 20:406; Ohno M, et al. A putative chemoattractant receptor, C5L2, is expressed in granulocyte and immature dendritic cells, but not in mature
dendritic cells. Molecular Immunology. 2000;37:407; y Kindt TJ, Osborne BA, Goldsby RA. Kuby Immunology. 6th ed. New York: Freeman WH; 2006 [cuadro 7–4].
El CR1 (CD35) se expresa en ambos, leucocitos y eritrocitos, y se enlaza con alta afinidad al C3b y productos más pequeños de la desintegración del
C3b —C4b, C1q y MBL— (cuadro 5–5). Los eritrocitos se enlazan a los complejos inmunes a través de sus receptores CR1 y transportan los complejos al
hígado, donde son captados por los fagocitos y eliminados del cuerpo. Los receptores CR1 en los fagocitos se enlazan a células microbianas
opsonizadas del complemento. Esto induce la fagocitosis mediada por receptores y la secreción de moléculas proinflamatorias como la IL1 y las
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nombre más común.
CUADRO 5–5
Receptores que se enlazan a los componentes del complemento y sus productos de descomposición
Otro(s)
Receptor Ligando Patrón de expresión celular Función
nombre(s)
CR1 CD35 C3b, C4b, Eritrocitos, neutrófilos, monocitos, Eliminación de complejos inmunes, mejora de la fagocitosis,

C1q, iC3b macrófagos, eosinófilos, FDC, células B, regulación de la división de C3
algunas células T
CR2 CD21, C3d, Células B, FDC Mejora de la activación de células B, correceptor de células B y

receptor virus C3dg, retención de complejos inmunes C3dmarcados
de Epstein C3d, iC3b
Barr
CR3 CD11b/CD18, iC3b y Monocitos, macrófagos, neutrófilos, Enlace a moléculas de adhesión sobre leucocitos, facilita la

Mac1 factor H células NK, eosinófilos, FDC, células T extravasación; el enlace a iC3b mejora la opsonización de
complejos inmunes
CR4 CD11c/CD18 iC3b Monocitos, macrófagos, neutrófilos, Fagocitosis mediada por iC3b

células dendríticas, células NK, células T
CRIg VSIG4 C3b, Macrófagos de tejido fijo Fagocitosis mediada por iC3b e inhibición de la vía alternativa

iC3b, C3c
C1qRp CD93 C1q, MBL Monocitos, neutrófilos, células Provoca la activación de células T, mejora la fagocitosis

endoteliales, plaquetas, células T
SIGNR1 CD209 C1q Zona marginal del bazo, macrófagos de Mejora la opsonización de bacterias por macrófagos MZ

ganglios linfáticos
C3aR (Ninguno) C3a Células mástil, basófilos, granulocitos Induce desgranulación
C5aR CD88 C5a Mastocitos, basófilos, granulocitos, Induce desgranulación, quimioatracción, actúa con IL1β y/o

monocitos, macrófagos, plaquetas, TNFα para inducir la respuesta de fase aguda; induce andanada
células endoteliales, células T respiratoria en neutrófilos
C5L2 (Ninguno) C5a Mastocitos, basófilos, células dendríticas Incierto, pero muy probablemente regula a la baja los efectos

inmaduras proinflamatorios de C5a
Datos de Zipfel PF, Skerka C. Complement regulators and inhibitory proteins. Nature Reviews Immunology. 2009;10:729; Kemper C, Atkinson JP. Tcell regulation:
with complements from innate immunity. Nature Reviews Immunology. 2007;7 :9; Eggleton P, Tenner AJ, Reid KBM. C1q receptors. Clinical and Experimental
Immunology. 2000;1 20:406; Ohno M, et al. A putative chemoattractant receptor, C5L2, is expressed in granulocyte and immature dendritic cells, but not in mature
dendritic cells. Molecular Immunology. 2000;37:407; y Kindt TJ, Osborne BA, Goldsby RA. Kuby Immunology. 6th ed. New York: Freeman WH; 2006 [cuadro 7–4].
prostaglandinas. El CR1 en las células B media la captación de antígeno enlazado a C3b, lo que lleva a su degradación en el sistema lisosomal de células
B, y la posterior presentación de péptidos antigénicos a las células T. Además, se ha demostrado que los receptores del complemento en las células B
son importantes en el transporte de antígenos y fragmentos antigénicos hacia los folículos de los ganglios linfáticos y el bazo, donde se transfieren a
macrófagos o células dendríticas foliculares para su presentación a otras células B. Por tanto, el CR1 es un actor en la respuesta inmune adaptativa, así
como en la innata. Como se verá más adelante, el CR1 también sirve como cofactor en la protección de las células hospederas en contra de los estragos
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prostaglandinas. El CR1 en las células B media la captación de antígeno enlazado a C3b, lo que lleva a su degradación en el sistema lisosomal de células
B, y la posterior presentación de péptidos antigénicos a las células T. Además, se ha demostrado que los receptores del complemento en las células B
son importantes en el transporte de antígenos y fragmentos antigénicos hacia los folículos de los ganglios linfáticos y el bazo, donde se transfieren a
macrófagos o células dendríticas foliculares para su presentación a otras células B. Por tanto, el CR1 es un actor en la respuesta inmune adaptativa, así
como en la innata. Como se verá más adelante, el CR1 también sirve como cofactor en la protección de las células hospederas en contra de los estragos
del ataque del complemento.
El fragmento C3b está sujeto a división por las proteasas endógenas, ya sea en disolución o unido a la superficie celular. Los productos de la división
de C3b —iC3b, C3d y C3dg— están unidos específicamente por el receptor del complemento CD21 (CR2), que se expresa en las células B en asociación
no covalente con el receptor de las células B. Ya que el C3b puede formar enlaces covalentes con antígenos, y estos enlaces no se ven afectados por la
desintegración de C3b a iC3b, C3d y C3dg, la estrecha asociación del CD21 con el receptor de células B permite que las células B se unan
simultáneamente al antígeno a través de ambos, el receptor de células B y CD21 (figura 5–11). Esto tiene el efecto de reducir la concentración de
antígeno necesaria para la activación de las células B en aproximadamente 100 veces. Se han identificado deficiencias en CD21 en pacientes que
padecen enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico.
FIGURA 5–11
Coligación del antígeno a las células B vía receptor de células B y correceptor de células B. El correceptor de células B es un complejo de
tres moléculas de membrana celular: CD21 (CR2), CD81 (TAPA1) y CD19. El antígeno que se ha unido en forma covalente a los fragmentos del
componente del complemento C3 está unido, tanto por la inmunoglobulina BCR, como por el receptor del complemento CD21, lo que aumenta
significativamente la avidez de los receptores celulares para el antígeno y permite que concentraciones más bajas de antígeno desencadenen la
activación de las células B. El componente CD19 es importante en la señalización de las células B por el antígeno.
El CR3 (un complejo de CD11b y CD18) y el CR4 (un complejo de CD11c y CD18) son importantes en la fagocitosis de antígenos recubiertos del
complemento. Ambos, CR3 y CR4, se enlazan al iC3b, el producto de la escisión de C3b que resulta de la descomposición por el factor del complemento
I. El CR3 también se enlaza a C3dg y, curiosamente, al factor H.
El CRIg, expresado en macrófagos residentes en los tejidos (es decir, macrófagos de tejidos fijos), se enlaza a C3b. Su importancia para eliminar los
antígenos opsonizados con C3b facilitando su remoción de la circulación en el hígado se enfatiza por el hecho de que los ratones deficientes en CRIg
no pueden eliminar de manera eficaz las partículas opsonizadas con C3. Los animales con esta deficiencia están, por tanto, sujetos a mayores tasas de
mortalidad durante las infecciones.
El C3aR, el C5aR y el C5L2 son todos miembros del receptor acoplado a la familia de receptores acoplados a la proteína G (GPCR, Gprotein coupled
receptor). El C3aR y el C5aR median funciones inflamatorias tras enlazar las pequeñas anafilatoxinas C3a y C5a, respectivamente (figura 5–12). El
receptor C5L2 también enlaza a C5a, es estructuralmente similar al C5aR y se expresa en algunas de las mismas células. Sin embargo, el C5L2 no está
I. El CR3 también se enlaza a C3dg y, curiosamente, al factor H.
El CRIg, expresado en macrófagos residentes en los tejidos (es decir, macrófagos de tejidos fijos), se enlaza a C3b. Su importancia para eliminar los
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antígenos opsonizados con C3b facilitando su remoción de la circulación en el hígado se enfatiza por el hecho de que los ratones deficientes en CRIg
no pueden eliminar de manera eficaz las partículas opsonizadas con C3. Los animales con esta deficiencia están, por tanto, sujetos a mayores tasas de
mortalidad durante las infecciones.
El C3aR, el C5aR y el C5L2 son todos miembros del receptor acoplado a la familia de receptores acoplados a la proteína G (GPCR, Gprotein coupled
receptor). El C3aR y el C5aR median funciones inflamatorias tras enlazar las pequeñas anafilatoxinas C3a y C5a, respectivamente (figura 5–12). El
receptor C5L2 también enlaza a C5a, es estructuralmente similar al C5aR y se expresa en algunas de las mismas células. Sin embargo, el C5L2 no está
acoplado funcionalmente a la vía de señalización de la proteína G utilizada por C5aR. En cambio, la señalización a través de C5L2 parece modular
negativamente la señalización de C5a a través de C5aR. Como uno podría predecir, los animales knockout para C5L2 expresan respuestas
inflamatorias mejoradas en la liberación de C5a.
FIGURA 5–12
Enlace de las anafilatoxinas C3a y C5a a los receptores C3aR y C5aR acoplados a la proteína G. El C3aR y el C5aR son receptores acoplados
a la proteína G. El enlace de las anafilatoxinas a estos receptores estimula la liberación de mediadores proinflamatorios de macrófagos, neutrófilos,
basófilos, eosinófilos y mastocitos.
El C1qRp se expresa en monocitos, neutrófilos, células endoteliales, plaquetas y células T, y se ha demostrado que se enlaza a C1q y MBL, y aumenta la
fagocitosis de esas proteínas, así como de cualquier molécula (o célula) a la que está unido.
Recientemente, la lectina transmembrana SIGNR1, capaz de enlazarse a C1q, ha mostrado que se expresa en la superficie de macrófagos ubicados en
la zona marginal del bazo. La SIGNR1 existe en la superficie de la célula macrófaga en forma de agregados y también es capaz de unirse a los
carbohidratos presentes en el recubrimiento de la bacteria grampositiva Streptococcus pneumoniae. El enlace de la SIGNR1 a los estreptococos activa
la capacidad de unión a C1q de las moléculas SIGNR1 cercanas, lo que resulta en una opsonización de las bacterias mediada por el complemento.
Entonces, las bacterias opsonizadas se liberan de estos macrófagos y se enlazan a fagocitos cercanos, células B o células dendríticas. Este mecanismo
inusual explica un problema observado durante mucho tiempo con los pacientes que se han sometido a una esplenectomía: un aumento de la
susceptibilidad a la infección por S. pneumoniae.
CONCEPTOS CLAVE
Las proteínas receptoras del complemento median las funciones de los componentes del complemento al actuar como puentes entre los
componentes del complemento y las células a las que se enlazan.
la capacidad de unión a C1q de las moléculas SIGNR1 cercanas, lo que resulta en una opsonización de las bacterias mediada por el complemento.
Entonces, las bacterias opsonizadas se liberan de estos macrófagos y se enlazan a fagocitos cercanos, células B o células dendríticas. Este mecanismo
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inusual explica un problema observado durante mucho tiempo con los pacientes que se han sometido a una esplenectomía: un aumento de la
susceptibilidad a la infección por S. pneumoniae.
CONCEPTOS CLAVE
Las proteínas receptoras del complemento median las funciones de los componentes del complemento al actuar como puentes entre los
componentes del complemento y las células a las que se enlazan.
El complemento mejora la defensa del hospedero contra la infección
Las proteínas del complemento participan activamente en la defensa del hospedero contra la infección al formar el MAC, opsonizando microbios
potencialmente patógenos e induciendo una respuesta inflamatoria que ayuda a guiar a los leucocitos hacia el sitio de la infección.
Muerte celular inducida por el MAC
La primera función del complemento que se describirá es su papel en la inducción de la muerte celular después de la inserción del MAC en las
membranas celulares objetivo. Los primeros experimentos sobre la formación del MAC utilizaron eritrocitos como células blanco. En este sistema
celular se reportaron poros grandes que involucraban de 17 a 19 moléculas de C9. La formación de estos orificios en la membrana celular (véanse
figuras 5–10b y 5–10c) facilita el movimiento libre de pequeñas moléculas e iones a través de la membrana. Las membranas de los eritrocitos
penetrados son incapaces de mantener la integridad osmótica. Las células lisan después de la entrada masiva de agua desde el fluido extracelular.
Sin embargo, estudios posteriores con células eucariotas nucleadas indicaron que los poros más pequeños pueden ser generados por sólo unas
pocas moléculas de C9, y que la muerte en estas circunstancias se produce a través de un tipo de apoptosis (muerte celular programada), luego del
influjo de calcio en el citoplasma. La fragmentación nuclear, un sello distintivo de la muerte apoptótica, se observó durante la lisis de células
nucleadas inducida por el MAC, lo que respaldó aún más la idea de que, al menos, algunas células señalizadas con MAC sucumben a la apoptosis.
Experimentos adicionales indicaron que la apoptosis inducida por el MAC no comparte todas las características bioquímicas normalmente asociadas
con la muerte celular programada. Por tanto, esta apoptosis inducida por el MAC se ha denominado necrosis apoptótica.
Matar células eucariotas con el complemento es en realidad bastante difícil, ya que las membranas plasmáticas de esas células tienen una serie de
factores que inactivan las proteínas del complemento, y así protegen a las células hospederas del daño colateral durante un ataque mediado por el
complemento a microorganismos infecciosos. Sin embargo, cuando hay altas concentraciones de componentes del complemento, los MAC pueden
abrumar las defensas del hospedero contra el ataque del MAC. Los fragmentos celulares resultantes, si están presentes en concentraciones
suficientemente altas, pueden inducir autoinmunidad. De hecho, el daño mediado por el complemento es un problema en varias enfermedades
autoinmunes, y el sistema del complemento se considera un objetivo para la intervención terapéutica en los síndromes autoinmunes.
¿Puede una célula eucariota recuperarse de un ataque del MAC? Estudios bien documentados han demostrado que los MAC pueden eliminarse de la
superficie celular, ya sea mediante la supresión de vesículas de membrana que contienen MAC en el líquido extracelular o mediante la internalización y
degradación de las vesículas que contienen MAC en lisosomas intracelulares. Si el MAC se elimina o se internaliza lo suficientemente rápido después
de su expresión inicial en la membrana, la célula puede reparar cualquier daño de la membrana y restaurar su estabilidad osmótica.
Un corolario desafortunado de esta capacidad para recuperarse de un ataque del MAC es que la lisis mediada por el complemento, dirigida por
anticuerpos específicos de tumores, se puede volver inefectiva por endocitosis o desprendimiento del MAC. Un trabajo reciente ha sugerido que el
ensamblaje de un número sublítico (es decir, no suficiente como para causar lisis) de complejos MAC, en la superficie de una célula eucariota, puede
conducir a la inducción de la progresión del ciclo celular y a la inhibición de la apoptosis. Esto parece una aplicación desafortunada de la vieja máxima
de que “lo que no te mata te hace más fuerte”, e ilustra los peligros de intentar usar la inmunoterapia en el tratamiento del cáncer sin una apreciación
completa de todos los mecanismos subyacentes.
Diferentes tipos de microorganismos son susceptibles a la lisis inducida por el complemento en diversos grados. El anticuerpo y el complemento
desempeñan un papel importante en la defensa del hospedero contra los virus y pueden ser cruciales, tanto para contener la propagación viral
durante la infección aguda, como para proteger contra la reinfección. La mayoría de los virus implicados, incluidos los herpesvirus, los ortomixovirus
—como los que causan el sarampión y las paperas—, los paramixovirus que incluyen la influenza y los retrovirus, son susceptibles de lisis mediada por
el complemento.
Aunque muchas bacterias son susceptibles al ataque del MAC, algunas no lo son. En particular, las bacterias grampositivas repelen con eficiencia el
asalto del complemento, ya que las proteínas del complemento no pueden penetrar en la pared celular bacteriana para acceder a la membrana
posterior. Se ha encontrado que cuando el MAC se enlaza a las membranas bacterianas gramnegativas, se ubica en regiones de aposición de las
membranas celulares internas y externas, donde las rompe simultáneamente. La Neisseria meningitidis es una bacteria gramnegativa que es
susceptible a la lisis inducida por MAC, y los pacientes con deficiencia en cualquiera de los componentes del complemento del MAC son
desempeñan un papel importante en la defensa del hospedero contra los virus y pueden ser cruciales, tanto para contener la propagación viral
durante la infección aguda, como para proteger contra la reinfección. La mayoría de los virus implicados, incluidos los herpesvirus, los ortomixovirus
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—como los que causan el sarampión y las paperas—, los paramixovirus que incluyen la influenza y los retrovirus, son susceptibles de lisis mediada por
el complemento.
Aunque muchas bacterias son susceptibles al ataque del MAC, algunas no lo son. En particular, las bacterias grampositivas repelen con eficiencia el
asalto del complemento, ya que las proteínas del complemento no pueden penetrar en la pared celular bacteriana para acceder a la membrana
posterior. Se ha encontrado que cuando el MAC se enlaza a las membranas bacterianas gramnegativas, se ubica en regiones de aposición de las
membranas celulares internas y externas, donde las rompe simultáneamente. La Neisseria meningitidis es una bacteria gramnegativa que es
susceptible a la lisis inducida por MAC, y los pacientes con deficiencia en cualquiera de los componentes del complemento del MAC son
particularmente vulnerables a la meningitis, potencialmente mortal, causada por estas bacterias.
Trabajos recientes también han mostrado que el ensamblaje sublítico del MAC es capaz de facilitar la activación del inflamasoma y la producción de IL
1β (véase capítulo 4). Esto ocurre a través del aumento inducido por el MAC en la concentración de iones de Ca2+ intracelular, que a su vez conduce a
un incremento en la concentración de iones de Ca2+ en la matriz mitocondrial, lo que facilita el ensamblaje del inflamasoma.
Promoción de la opsonización
Como hemos aprendido, el término opsonización se refiere a la capacidad de los anticuerpos y componentes del complemento (así como otras
proteínas) para recubrir antígenos peligrosos que luego pueden ser reconocidos por los receptores Fc (para anticuerpos) o los receptores del
complemento (para componentes del complemento) sobre células fagocíticas. El enlace del antígeno recubierto del complemento por las células
fagocíticas da como resultado la fagocitosis, mediada por el receptor del complemento, y la destrucción del antígeno (figura 5–13). Además, los
receptores del complemento en los eritrocitos también sirven para unir complejos inmunes, que luego son transportados al hígado para la fagocitosis
por los macrófagos. Aunque menos motivante visualmente que la formación del MAC, la opsonización puede ser la función más importante
fisiológicamente asumida por los componentes del complemento.
FIGURA 5–13
Opsonización de células microbianas por componentes del complemento y anticuerpos. La fagocitosis está mediada por muchos
receptores del complemento diferentes en la superficie de los macrófagos y los neutrófilos, incluidos CR1, SIGNR1 y C1qRp. Los fagocitos, usando sus
receptores Fc, también se enlazan a los antígenos opsonizados por el enlace de anticuerpos.
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La opsonización con anticuerpo y complemento también proporciona una protección crítica contra la infección viral. El anticuerpo y el complemento
pueden crear una capa de proteína gruesa alrededor de un virus, neutralizando la infectividad viral al evitar que el virus se una a los receptores de la
célula hospedera. Después promueven la fagocitosis mediante macrófagos activados a través de los receptores Fc y del complemento, seguidos de la
destrucción intracelular de la partícula digerida.
Trabajos recientes también han sugerido un mecanismo adicional mediante el cual el complemento puede proteger las células contra la infección
intracelular por algunos virus, como los adenovirus. Los virus que ingresan a la célula recubierta con el complemento, en presencia o ausencia de
anticuerpos, escapan del sistema endosomal y entran al citosol. Allí, la capa de moléculas C3 y/o C4 que rodea cada partícula viral activa el sistema de
degradación proteasomal, conduciendo a la destrucción del virus. Además, el complemento señala a la célula que sus defensas han sido violadas, y
activa la síntesis de proteínas protectoras mediante la regulación positiva de los factores de transcripción NFκB, AP1 e IRF3/5/7.
Promoción de la inflamación
Hasta el momento, nos hemos centrado en el desempeño de los productos más grandes de la fragmentación del factor del complemento, C3b y C4b en
la opsonización y C5b en la formación del MAC. Sin embargo, los fragmentos más pequeños de la escisión de C3 y C5, C3a y C5a, también median
eventos de importancia crítica en las respuestas inmunitarias, que actúan como anafilatoxinas o inductores de la inflamación.
La C3a y la C5a son proteínas pequeñas, estructuralmente similares (con un tamaño de casi 9 kDa) que promueven la inflamación y también sirven
como quimioatrayentes para ciertas clases de leucocitos. La C3a y la C5a se enlazan a los GPCR (C3aR para la C3a, C5aR para la C5a) sobre granulocitos,
monocitos, macrófagos, mastocitos, células endoteliales y algunas células dendríticas (véase figura 5–12). El enlace de estas anafilatoxinas a sus
receptores desencadena una cascada de señalización, que conduce a la secreción de mediadores solubles y proinflamatorios como IL6 y TNFα. Estas
citocinas inducen aumentos localizados en la permeabilidad vascular que facilitan la migración de leucocitos al sitio de la infección y un alza
concomitante en la motilidad del músculo liso que ayuda a impulsar el fluido liberado al sitio del daño. Además, el enlace del receptor de anafilatoxina
promueve la fagocitosis de los patógenos ofensores mediante la desgranulación localizada —señalizada por la anafilatoxina— de los granulocitos
(neutrófilos, basófilos y eosinófilos), con la liberación resultante de una segunda ronda de mediadores inflamatorios, como las histaminas y
prostaglandinas. Los mediadores inflamatorios aceleran el movimiento de linfocitos hacia los ganglios linfáticos vecinos, donde son activados por el
patógeno. Esta respuesta inflamatoria localizada está respaldada por efectos sistémicos, como la fiebre, que disminuyen la viabilidad microbiana.
monocitos, macrófagos, mastocitos, células endoteliales y algunas células dendríticas (véase figura 5–12). El enlace de estas anafilatoxinas a sus
receptores desencadena una cascada de señalización, que conduce a la secreción de mediadores solubles y proinflamatorios como IL6 y TNFα. Estas
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citocinas inducen aumentos localizados en la permeabilidad vascular que facilitan la migración de leucocitos al sitio de la infección y un alza
concomitante en la motilidad del músculo liso que ayuda a impulsar el fluido liberado al sitio del daño. Además, el enlace del receptor de anafilatoxina
promueve la fagocitosis de los patógenos ofensores mediante la desgranulación localizada —señalizada por la anafilatoxina— de los granulocitos
(neutrófilos, basófilos y eosinófilos), con la liberación resultante de una segunda ronda de mediadores inflamatorios, como las histaminas y
prostaglandinas. Los mediadores inflamatorios aceleran el movimiento de linfocitos hacia los ganglios linfáticos vecinos, donde son activados por el
patógeno. Esta respuesta inflamatoria localizada está respaldada por efectos sistémicos, como la fiebre, que disminuyen la viabilidad microbiana.
CONCEPTOS CLAVE
Los componentes del complemento ayudan a la defensa del hospedero contra la infección, al formar complejos de ataque a membrana que
conducen a la muerte de microbios infectantes.
El papel del complemento en opsonizar células por envolvimiento de los macrófagos puede ser su función más importante.
Las anafilatoxinas, C3a y C5a, promueven una respuesta inflamatoria localizada que acelera el movimiento de los leucocitos hacia las áreas de
infección.
Actos complementarios en la interfaz entre las inmunidades innatas y adaptativas
Hay múltiples mecanismos por los cuales los componentes del sistema del complemento modulan la inmunidad adaptativa. Muchos de estos se han
descrito muy recientemente. Aún se encuentra en sus fases iniciales el estudio de cómo el enlace de los componentes del complemento y las proteínas
reguladoras pueden afectar a las células presentadoras de antígenos, las células T y las células B.
El complemento y las células presentadoras de antígenos
Las células dendríticas (DC, dendritic cells), las células dendríticas foliculares (FDC, follicular dendritic cells) y los macrófagos, expresan muchos de los
receptores del complemento conocidos. Cuando se enlazan a antígenos MBL, C1q, C3b y C4b, son capaces de unir sus respectivos receptores sobre
células presentadoras de antígeno durante el proceso de reconocimiento del antígeno y, al señalarlas mediante sus respectivos receptores, actúan
para mejorar la captación del antígeno.
Además, se ha demostrado que la señalización de las células presentadoras del antígeno a través de C5aR, el receptor de anafilatoxina C5a, modula su
migración y afecta su producción de interleucinas, particularmente la de la citocina IL12. La producción de IL12 por una célula presentadora de
antígeno normalmente sesga la respuesta de las células T hacia el fenotipo TH1 (véase capítulo 10). Dado que tanto la inducción como la supresión de
la producción de IL12 se ha detectado después de la activación del receptor de anafilatoxina, en dependencia de la vía de administración del antígeno,
la naturaleza del antígeno y el estado de maduración de la célula presentadora de antígeno, debemos inferir que muchas vías de señalización se están
integrando para llegar a la respuesta biológica eventual a los componentes del antígeno y del complemento.
Complemento e inmunidad humoral mediada por células B
Los primeros experimentos demostraron que el agotamiento de C3 en los ratones deteriora sus respuestas de células B antígenoespecíficas
dependientes de células T, lo que implica que el complemento puede participar en el inicio de la respuesta de las células B. Ahora parece que esta
observación original fue la primera descripción del complemento receptor CD21, que actúa como un correceptor en el reconocimiento de antígenos
descrito con anterioridad (véase sección “Receptores del complemento conectan patógenos complementarios señalizados con células efectoras”).
Complemento e inmunidad mediada por células T
Se ha demostrado recientemente una función del complemento en el control de calidad de las células T recién liberadas del timo. Una pequeña
fracción de los anticuerpos IgM secretados constitutivamente en el suero se enlazan a patrones recurrentes de carbohidratos. Estos anticuerpos son
secretados por una subclase particular de células B, que se encuentra en la interfaz de los sistemas inmunitarios innatos y adaptativos, y se conocen
como “anticuerpos naturales” (véase capítulo 11). A medida que las células T maduran en el timo (véase capítulo 8), aumenta el número de residuos
de ácido siálico en los carbohidratos de la superficie celular. En circunstancias normales, la superficie celular de los recientes emigrantes tímicos, o
RTE (recent thymic emigrants), se recubre con estos residuos cargados negativamente de ácido siálico, que protegen los RTE contra el enlace de los
anticuerpos naturales IgM. Los residuos de ácido siálico también facilitan el enlace de inhibidores solubles de la actividad del complemento, como el
factor H (que se discutirá en breve). Este cambio en la densidad del ácido siálico en la superficie celular está regulado por un represor transcripcional,
el NKAP.
Los RTE con NKAP deficiente y niveles bajos de ácido siálico resultante, dejan el timo a la velocidad habitual, pero no sobreviven para completar la
maduración en la periferia. Se demostró que estas células T estaban unidas por el IgM sérico y eran lisadas por el complemento. Un análisis más
secretados por una subclase particular de células B, que se encuentra en la interfaz de los sistemas inmunitarios innatos y adaptativos, y se conocen
como “anticuerpos naturales” (véase capítulo 11). A medida que las células T maduran en el timo (véase capítulo 8), aumenta el número de residuos
de ácido siálico en los carbohidratos de la superficie celular. En circunstancias normales, la superficie celular de los recientes emigrantes tímicos, o
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RTE (recent thymic emigrants), se recubre con estos residuos cargados negativamente de ácido siálico, que protegen los RTE contra el enlace de los
anticuerpos naturales IgM. Los residuos de ácido siálico también facilitan el enlace de inhibidores solubles de la actividad del complemento, como el
factor H (que se discutirá en breve). Este cambio en la densidad del ácido siálico en la superficie celular está regulado por un represor transcripcional,
el NKAP.
Los RTE con NKAP deficiente y niveles bajos de ácido siálico resultante, dejan el timo a la velocidad habitual, pero no sobreviven para completar la
maduración en la periferia. Se demostró que estas células T estaban unidas por el IgM sérico y eran lisadas por el complemento. Un análisis más
detallado mostró que los bajos niveles de NKAP afectaron su supervivencia a través de tres vías diferentes, pero interrelacionadas. No sólo eran
susceptibles al enlace del anticuerpo IgM natural sino que, en ausencia del NKAP, estos RTE tampoco logran expresar una proteína inhibitoria del
complemento de la membrana celular, CD55. Finalmente, en ausencia de suficiente ácido siálico en sus carbohidratos de superficie, los RTE
defectuosos no se pueden unir a los inhibidores solubles de la activación del complemento, como el factor H. Esto significa que, una vez que la
cascada del complemento está implicada por el enlace del anticuerpo natural IgM, en ausencia de proteínas inhibitorias solubles o unidas a la
membrana, se ejecuta rápidamente hasta completarse. Así, el complemento se utiliza para proporcionar un control de calidad que garantice que las
células T que están a punto de abandonar el timo estén totalmente maduras.
Además, los ratones que carecen del gen que codifica la proteína C3 tienen respuestas reducidas de las células T a CD4+ y CD8+. Hallazgos recientes
han proporcionado pistas sobre un mecanismo inusual por el cual esto puede ocurrir. Las células T CD4+ y TH1 producen continuamente niveles bajos
de C3a y C3b intracelulares. Se ha demostrado que esta producción de C3a es esencial para la supervivencia de las células T. Cuando una célula T se
activa a través de su receptor de antígeno, secreta tanto fragmentos C3a como C3b. La pequeña anafilatoxina C3a se enlaza a los receptores en la
membrana de las células T e induce a estas células T a segregar citocinas proinflamatorias que apoyan una respuesta TH1 (véase capítulo 10). Aún
más, también se ha demostrado que el crecimiento y la supervivencia de las células T TH1 dependen de la interacción de los fragmentos C3b con la
molécula de superficie celular CD46. Resulta interesante que, al final de una respuesta inmune TH1, también haya evidencia de que la producción
sostenida de estos componentes del complemento por parte de las células T es importante en la fase de contracción de una respuesta inmune (véase
siguiente sección). Se ha demostrado que los fragmentos del complemento inducen la formación de IL10 en la población de células T TH1 a medida
que comienzan a cerrarse y acercarse a la apoptosis.
El C5 también se ha implicado en las respuestas de las células T ya que, tras una infección de influenza, los ratones tratados con inhibidores de la
señalización de C5aR produjeron menos células T antígenoespecíficas CD8+ que los ratones no tratados. Esto sugiere que C5a puede actuar como un
coestimulador durante la activación de las células T CD8+, posiblemente al aumentar la producción de IL12 por las células presentadoras de
antígenos. Estos experimentos demuestran que la señalización a través de componentes del complemento puede tener efectos positivos en
respuestas inmunitarias adaptativas mediadas por células T.
Por tanto, además de desempeñar un papel de vigilancia durante el desarrollo de las células T, y ayudar en la eliminación de aquellas células T que no
logran completar su maduración, también se ha demostrado que el complemento afecta la activación de las células T maduras.
CONCEPTOS CLAVE
El enlace de los componentes del complemento a las células presentes en el antígeno mejora su capacidad fagocítica y modula la secreción de
citocinas.
Los componentes del complemento mejoran la respuesta inmune mediada por los linfocitos B, al aumentar la avidez con la que un linfocito B
se enlaza a un antígeno unido al complemento.
Las células T inmaduras están protegidas del anticuerpo natural y la lisis mediada por el complemento mediante la provisión de residuos
adicionales de ácido siálico en sus glucoproteínas de la superficie celular. Las células T defectuosas no tienen esta capa protectora, y así el
complemento participa en los mecanismos de control de calidad durante el desarrollo de las células T.
El enlace de C3a, C5a y C3b a sus respectivos receptores en las células T maduras facilita su crecimiento, diferenciación y supervivencia.
Ayuda del complemento en la fase de contracción de la respuesta inmune
En el cierre de una respuesta inmunitaria adaptativa, la mayoría de los linfocitos que se generaron en la fase proliferativa inicial experimentan
apoptosis (muerte celular programada), dejando sólo unas pocas células específicas de antígeno para proporcionar memoria inmunológica (véanse
capítulos 10 y 11). Nos referimos a esta etapa como la fase de contracción de una respuesta inmune. En esta etapa los complejos solubles antígeno
anticuerpo aún pueden estar presentes en el torrente sanguíneo y en los órganos inmunitarios. Para evitar la enfermedad autoinmune, estos
linfocitos y complejos inmunitarios en exceso se deben eliminar de manera segura, sin la inducción de una inflamación adicional, y los componentes
El enlace de C3a, C5a y C3b a sus respectivos receptores en las células T maduras facilita su crecimiento, diferenciación y supervivencia.
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Ayuda del complemento en la fase de contracción de la respuesta inmune
En el cierre de una respuesta inmunitaria adaptativa, la mayoría de los linfocitos que se generaron en la fase proliferativa inicial experimentan
apoptosis (muerte celular programada), dejando sólo unas pocas células específicas de antígeno para proporcionar memoria inmunológica (véanse
capítulos 10 y 11). Nos referimos a esta etapa como la fase de contracción de una respuesta inmune. En esta etapa los complejos solubles antígeno
anticuerpo aún pueden estar presentes en el torrente sanguíneo y en los órganos inmunitarios. Para evitar la enfermedad autoinmune, estos
linfocitos y complejos inmunitarios en exceso se deben eliminar de manera segura, sin la inducción de una inflamación adicional, y los componentes
del complemento desempeñan un papel importante en estos procesos.
Eliminación de las células y cuerpos apoptóticos
Las células apoptóticas expresan el fosfolípido fosfatidilserina en la superficie exterior de sus membranas plasmáticas. En las células sanas, este
fosfolípido normalmente está restringido al lado citoplásmico de la membrana, y el cambio en su ubicación cuando la célula entra en apoptosis sirve
para indicar al sistema inmunológico que la célula está muriendo. La fosfatidilserina expuesta se enlaza luego a la proteína sérica, la anexina A5, que a
su vez es reconocida por el C1q. La fragmentación nuclear, la escisión del ADN y la expresión del ADN en la superficie celular también son
característicos de la apoptosis, y trabajos recientes han demostrado que el C1q se enlaza específicamente al ADN, así como a las glucoproteínas y
fosfolípidos expuestos en las superficies de las células moribundas y a los fragmentos apoptóticos (figura 5–14). Una vez que comienza la apoptosis,
la célula moribunda se descompone en vesículas unidas a la membrana denominadas cuerpos apoptóticos, que también expresan fosfatidilserina y/o
ADN en sus superficies exteriores de membrana.
FIGURA 5–14
El C1q se localiza con la anexina A5 en la superficie de las células apoptóticas. Esta figura muestra que tanto el C1q como la anexina A5 se
depositan sobre la superficie de las células HeLa humanas tratadas con dosis letales de luz ultravioleta. Las tres imágenes de la izquierda exponen la
ubicación de las células, teñidas de púrpura para resaltar el material nuclear. Algunas de estas células también se pueden ver en las imágenes
combinadas en el extremo derecho. Las células también se tiñeron de verde para la anexina A5 (que se enlaza a los residuos expuestos de
fosfatidilserina) y de rojo para el C1q, antes de recibir dosis letales de luz ultravioleta. La segunda y tercera filas muestran tinciones similares, 2 horas y
24 horas después del tratamiento, respectivamente. A las 2 horas, el enlace C1q y la anexina A5 son claramente visibles. A las 20 horas, se puede ver la
fragmentación nuclear y la disgregación nuclear, características de la muerte celular apoptótica. Las barras de escala representan 20 μm. [Vuelto a
publicar con permiso de la American Association of Immunologists, Inc. De Darnault C, et al. C1q binds phosphatidylserine and likely acts as a
multiligandbridging molecule in apoptotic cell recognition. Journal of Immunology. 2008;1 80: 2329. Figura 8.]
El enlace a C1q promueve la fagocitosis de ambos, células apoptóticas y cuerpos apoptóticos, mediante el reconocimiento por el receptor C1q (C1qR)
sobre las células fagocíticas. También puede conducir a iniciar la cascada del complemento clásico, lo que conduce a la deposición de C3b en las
células moribundas y fragmentos. La fagocitosis también está mediada mediante el reconocimiento del C3b depositado por los receptores CR1 en los
macrófagos.
En ausencia de C1q, las células moribundas liberan ampollas apoptóticas de la membrana como cuerpos apoptóticos, que luego pueden actuar como
antígenos e iniciar respuestas autoinmunes. Como consecuencia, los ratones deficientes en C1q muestran una mayor mortalidad y mayores
valoraciones de autoanticuerpos que los ratones de control. También muestran una mayor frecuencia de glomerulonefritis, una enfermedad renal
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El enlace a C1q promueve la fagocitosis de ambos, células apoptóticas y cuerpos apoptóticos, mediante el reconocimiento por el receptor C1q (C1qR)
sobre las células fagocíticas. También puede conducir a iniciar la cascada del complemento clásico, lo que conduce a la deposición de C3b en las
células moribundas y fragmentos. La fagocitosis también está mediada mediante el reconocimiento del C3b depositado por los receptores CR1 en los
macrófagos.
En ausencia de C1q, las células moribundas liberan ampollas apoptóticas de la membrana como cuerpos apoptóticos, que luego pueden actuar como
antígenos e iniciar respuestas autoinmunes. Como consecuencia, los ratones deficientes en C1q muestran una mayor mortalidad y mayores
valoraciones de autoanticuerpos que los ratones de control. También muestran una mayor frecuencia de glomerulonefritis, una enfermedad renal
autoinmune. El análisis de los riñones de ratones knockout de C1q revela la deposición de complejos inmunes, así como un número significativo de
cuerpos apoptóticos.
Eliminación de complejos inmunes
Como se mencionó antes, el recubrimiento de complejos inmunes solubles con C3b facilita su enlace por el CR1 en los eritrocitos. Aunque los
eritrocitos expresan niveles más bajos de CR1 (100–1 000 moléculas por célula, en dependencia de la edad de la célula y la constitución genética del
hospedero) que los granulocitos (5 × 10 4 por célula), hay casi 1 000 eritrocitos por cada leucocito. Por tanto, los eritrocitos representan casi 90% del
CR1 en sangre. De aquí que los eritrocitos también desempeñen un papel importante en la eliminación de los complejos inmunitarios recubiertos con
C3b, al transportarlos al hígado y al bazo, donde los complejos inmunitarios son extraídos de los eritrocitos y se fagocitan (figura 5–15).
FIGURA 5–15
Eliminación de los complejos inmunitarios circulantes mediante el enlace a receptores del complemento eritrocitario y la posterior
extracción de estos receptores mediante receptores del complemento macrófago en el hígado y el bazo. Como los eritrocitos tienen
menos receptores CR1 que los macrófagos, estos últimos pueden extraer los complejos de los eritrocitos a medida que pasan a través del hígado o el
bazo. La deficiencia en este proceso puede conducir a daño renal debido a la acumulación de complejos inmunes.
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La importancia del papel del complemento en el enlace a complejos inmunes se ilustra por el hallazgo de que los pacientes con la enfermedad
autoinmune lupus eritematoso sistémico (SLE, systemic lupus erythematosus) tienen altas concentraciones de complejos inmunes en su suero, que se
depositan en los tejidos en vez de depurarse. El complemento se activa por estos complejos inmunes depositados en el tejido y se induce una
inflamación patológica en los tejidos afectados (véase capítulo 15).
Como la activación del complemento está implicada en la patogénesis del SLE, puede parecer paradójico que la incidencia del SLE esté altamente
correlacionada con la deficiencia de C4. De hecho, 90% de los individuos que carecen de C4 desarrollan SLE. La solución de esta paradoja radica en
que las deficiencias en los componentes tempranos del complemento conducen a una reducción en los niveles de C3b que se depositan en los
complejos inmunes. Esta reducción, a su vez, inhibe su eliminación mediante la opsonización mediada por el C3b y permite la activación de las fases
inflamatorias y citolíticas posteriores de la activación del complemento.
CONCEPTOS CLAVE
Durante la fase de contracción de la respuesta inmunitaria se eliminan por apoptosis los linfocitos en exceso que fueron producto de la
expansión inducida por antígeno. El componente del complemento C1q reconoce la presencia de ADN y proteínas de la superficie celular en las
Como la activación del complemento está implicada en la patogénesis del SLE, puede parecer paradójico que la incidencia del SLE esté altamente
correlacionada con la deficiencia de C4. De hecho, 90% de los individuos que carecen de C4 desarrollan SLE. La solución de esta paradoja radica en
que las deficiencias en los componentes tempranos del complemento conducen a una reducción en los niveles de C3b que se depositan en los
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complejos inmunes. Esta reducción, a su vez, inhibe su eliminación mediante la opsonización mediada por el C3b y permite la activación de las fases
inflamatorias y citolíticas posteriores de la activación del complemento.
CONCEPTOS CLAVE
Durante la fase de contracción de la respuesta inmunitaria se eliminan por apoptosis los linfocitos en exceso que fueron producto de la
expansión inducida por antígeno. El componente del complemento C1q reconoce la presencia de ADN y proteínas de la superficie celular en las
membranas externas de las células y cuerpos apoptóticos y media la fagocitosis, ya sea directamente a través del C1qR o indirectamente
después del inicio de la vía del complemento.
Los complejos antígenoanticuerpo generados durante el curso de una respuesta inmune son opsonizados por el C3b y eliminados de la
circulación tras el reconocimiento por los receptores CR1 en los eritrocitos.
REGULACIÓN DE LA ACTIVIDAD DEL COMPLEMENTO
Todos los sistemas biológicos con el potencial de dañar al hospedero están sujetos a rigurosos mecanismos de regulación, y el sistema del
complemento no es una excepción a esta regla. Especialmente a la luz de los potentes mecanismos de retroalimentación positiva y a la ausencia de
especificidad antigénica de la vía alternativa, deben existir mecanismos para garantizar que el potencial destructivo de las proteínas del complemento
se limite a las superficies apropiadas de los patógenos y que se minimice el daño colateral a los tejidos sanos del hospedero.
Aquí se discuten los diferentes mecanismos por los cuales el hospedero se protege contra la activación inadvertida del complemento. La protección de
las células hospederas de los vertebrados contra el daño mediado por el complemento se logra mediante mecanismos reguladores pasivos generales
y mecanismos reguladores activos específicos.
La actividad del complemento está regulada pasivamente por la corta semivida de las proteínas y la
composición superficial de la célula hospedera
La inestabilidad relativa de muchos componentes del complemento es el primer medio por el cual el hospedero se protege a sí mismo contra largos
periodos de activación involuntaria del complemento. Por ejemplo, la convertasa C3 de la vía alternativa C3bBbC3b tiene una semivida de sólo 5
minutos, a menos que se estabilice por reacción con la properdina. Un segundo mecanismo regulador pasivo depende de la diferencia en la
composición de carbohidratos de la superficie celular de las células hospederas frente a las microbianas. Por ejemplo, las proteasas en fase líquida
que destruyen el C3b se enlazan de manera mucho más efectiva a las células hospederas que tienen altos niveles de ácido siálico, que a los microbios
que tienen niveles significativos más bajos de este azúcar. (Encontramos este mecanismo en la sección “Complemento e inmunidad mediada por
células T”, donde se describe el papel del complemento para garantizar la destrucción de las células T mal desarrolladas.) De aquí que es probable
que cualquier molécula C3b que se active en una célula hospedera se degrade antes de que pueda causar un daño significativo.
Además de estos frenos ambientales más pasivos en la activación inadecuada del complemento, una serie de proteínas reguladoras activas trabajan
para inhibir, degradar o reducir la actividad de las proteínas del complemento y sus fragmentos en las células del hospedero. Las etapas en las que la
actividad del complemento está sujeta a regulación se ilustran en la figura 5–16 y las proteínas reguladoras se enumeran en el cuadro 5–6.
FIGURA 5–16
Regulación de la actividad del complemento. Se muestran las diversas etapas en las que la actividad del complemento está sujeta a regulación
(véase texto para obtener detalles).
FIGURA 5–16
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Regulación de la actividad del complemento. Se muestran las diversas etapas en las que la actividad del complemento está sujeta a regulación
(véase texto para obtener detalles).
CUADRO 5–6
Proteínas involucradas en la regulación de la actividad del complemento
Soluble o unida a
Proteína Vía(s) afectada(s) Función
la membrana
Inhibidor de C1 (C1INH) Soluble Clásica y lectina Induce la disociación e inhibición de C1r2s2 del C1q; inhibidor de la
proteasa de serina
Factor acelerador de la Unida a la membrana Clásica, alternativa y Acelera la disociación de las convertasas C3 C4b2a y C3bBb

degradación (DAF; CD55) lectina
CR1 (CD35) Unida a la membrana Clásica, alternativa y Bloquea la formación, o acelera la disociación, de las convertasas

lectina C3, C4b2a y C3bBb, por enlace a C4b o C3b
Cofactor para el factor I en la degradación de C3b y C4b en la
superficie de la célula hospedera
C4BP Soluble Clásica y lectina Bloquea la formación, o acelera la disociación, de la convertasa

C3C4b2a
Cofactor para factor I en la degradación de C4b
Factor H Soluble Alternativa Bloquea la formación o acelera la disociación de la convertasa C3

CAPÍTULO 5: El sistema del complemento, C3bBb Page 41 / 59
Todas las vías Cofactor para factor I en la degradación de C3b
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CUADRO 5–6
Proteínas involucradas en la regulación de la actividad del complemento
Soluble o unida a
Proteína Vía(s) afectada(s) Función
la membrana
Inhibidor de C1 (C1INH) Soluble Clásica y lectina Induce la disociación e inhibición de C1r2s2 del C1q; inhibidor de la
proteasa de serina
Factor acelerador de la Unida a la membrana Clásica, alternativa y Acelera la disociación de las convertasas C3 C4b2a y C3bBb

degradación (DAF; CD55) lectina
CR1 (CD35) Unida a la membrana Clásica, alternativa y Bloquea la formación, o acelera la disociación, de las convertasas

lectina C3, C4b2a y C3bBb, por enlace a C4b o C3b
Cofactor para el factor I en la degradación de C3b y C4b en la
superficie de la célula hospedera
C4BP Soluble Clásica y lectina Bloquea la formación, o acelera la disociación, de la convertasa

C3C4b2a
Cofactor para factor I en la degradación de C4b
Factor H Soluble Alternativa Bloquea la formación o acelera la disociación de la convertasa C3

C3bBb
Todas las vías Cofactor para factor I en la degradación de C3b
Factor I Soluble Clásica, alternativa y Proteasa de serina: escinde a C4b y C3b usando cofactores

lectina mostrados en la figura 5–16
Cofactor de membrana de Enlazada a la Clásica, alternativa y Cofactor para factor I en la degradación de C3b y C4b

proteólisis, MCP (CD46) membrana lectina
Proteína S (vitronectina) Soluble Todas las vías Se enlaza al C5b67 soluble y evita la inserción en la membrana de

la célula hospedera
CD59 (protectina) Enlazada a la Todas las vías Se enlaza a C5b678 en las células hospederas, bloqueando el

membrana enlace de C9 y la formación del MAC
Carboxipeptidasas N, B y R Solubles Anafilatoxinas producidas Escinde e inactiva las anafilatoxinas C3a y C5a

por todas las vías
CONCEPTOS CLAVE
La actividad del complemento está regulada por mecanismos tanto pasivos como activos.
La semivida de muchos componentes clave del complemento en los fluidos tisulares es corta.
El inhibidor del C1, C1INH, promueve la disociación de los componentes del C1
El C1INH, el inhibidor del C1, es una proteína plasmática que se enlaza al sitio activo de las proteasas de serina, envenenándolas de manera efectiva. El
C1INH pertenece a la clase de proteínas llamadas inhibitorias de la proteasa de serina (serpinas) y actúa formando un complejo con la proteasa C1r2s2,
haciendo que se disocie del C1q y evitando la activación adicional de C4 o C2 (véase figura 5–16a). El C1INH inhibe tanto la proteasa de serina de la vía
La actividad del complemento está regulada por mecanismos tanto pasivos como activos.
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La semivida de muchos componentes clave del complemento en los fluidos tisulares es corta.
El inhibidor del C1, C1INH, promueve la disociación de los componentes del C1
El C1INH, el inhibidor del C1, es una proteína plasmática que se enlaza al sitio activo de las proteasas de serina, envenenándolas de manera efectiva. El
C1INH pertenece a la clase de proteínas llamadas inhibitorias de la proteasa de serina (serpinas) y actúa formando un complejo con la proteasa C1r2s2,
haciendo que se disocie del C1q y evitando la activación adicional de C4 o C2 (véase figura 5–16a). El C1INH inhibe tanto la proteasa de serina de la vía
clásica, como la de la vía lectina, MASP2. Es la única proteína reguladora capaz de inhibir el inicio de las vías clásica y lectina del complemento. Su
presencia en el plasma sirve para limitar el periodo durante el cual pueden permanecer activas.
CONCEPTOS CLAVE
El C1INH es un inhibidor de la proteasa de serina que inhibe tanto la proteasa de serina C1r2s2 de la vía clásica como la proteasa MASP2 de la
vía lectina, inhibiendo la activación adicional de C4 y C2 y la formación de la convertasa C3.
El factor acelerador de la degradación promueve la degradación de la convertasa C3
Puesto que la reacción catalizada por las enzimas convertasa C3 es la etapa de amplificación más importante en la activación del complemento, la
generación y tiempos de vida de las dos convertasa C3, C4b2a y C3bBb, están sujetos a un control particularmente riguroso. El factor acelerador de la
degradación enlazado a la membrana, o DAF (decayaccelerating factor) (CD55), acelera la descomposición de la convertasa C3 C4b2a en la superficie
de las células hospederas. Para completar su trabajo, el DAF requiere de los cofactores CR1 y C4BP (proteína de unión a C4) (véase figura 5–16b). Estas
proteínas aceleradorasdegradantes cooperan para acelerar la degradación del complejo C4b2a en sus componentes separados. El C2a, inactivo en
ausencia de C4b, se difunde lejos, y el C4b residual enlazado a la membrana es degradado por otra proteína reguladora, el factor I (véase figura 5–16c).
En la vía alternativa, el DAF y el CR1 funcionan de manera similar. Sin embargo, en lugar de la C4BP, están unidos por el factor H para separar el
componente C3b de la convertasa C3 de la vía alternativa de su compañero, Bb (véase figura 5–16b). Nuevamente, el Bb inactivo se difunde y el C3b
residual se degrada (véase figura 5–16c).
Mientras que el DAF y el CR1 son componentes unidos a la membrana, y su expresión está restringida a las células hospederas, el factor H y la C4BP son
cofactores solubles de componentes reguladores del complemento. La función específica hospedera del factor H está asegurada por su unión a los
carbohidratos de la superficie celular cargados negativamente, como el ácido siálico y la heparina, que son componentes esenciales de las superficies
celulares eucariotas, pero no procariotas. De manera similar, la C4BP está enlazada preferentemente por los proteoglicanos de la membrana de la
célula hospedera, como el heparán sulfato. De esta manera, las células hospederas están protegidas de la deposición de componentes del
complemento. En contraste, los invasores microbianos que carecen de expresión de DAF y CR1, y fracasan en enlazarse al factor H o a C4BP, son
completamente vulnerables al ataque mediado por el complemento. No obstante, como se verá, a veces los microbios secuestran estos mecanismos
que garantizan la especificidad de la protección de las células hospederas y, en su lugar, acaban protegiéndolos a ellos.
CONCEPTOS CLAVE
Cualquiera de los complejos de convertasa C3 de las vías clásica y de lectina (C4b2a) —o de la vía alternativa (C3bBb)— que se posan en las
células hospederas, se degradan por la proteína de la membrana de la célula hospedera DAF, actuando concertadamente con cofactores que
se expresan en las membranas de las células hospederas o se unen a ellas específicamente.
El factor I degrada C3b y C4b
Los factores H, C4BP y CR1 también figuran como cofactores en un segundo mecanismo de regulación del complemento: el catalizado por el factor I,
un factor soluble, constitutivamente (siempre) activo de la proteasa de serina, que puede escindir el C3b y el C4b asociados a la membrana en
fragmentos inactivos (véase figura 5–16c).
Sin embargo, si el factor I es, de hecho, soluble, constitutivamente activo y está diseñado para destruir C3b y C4b, uno se podría preguntar ¿cómo las
cascadas del complemento logran destruir los microbios invasores? La respuesta, una vez más, es que el factor I requiere de la presencia de estos
mismos cofactores específicos de la célula hospedera para poder funcionar. De aquí que la escisión del C3b, enlazado a la membrana en las células
hospederas, se realice mediante el factor I, en colaboración con las proteínas de la célula hospedera unidas a la membrana MCP y CR1, y el cofactor
soluble factor H. De manera similar, la escisión del C4b ligado a la membrana se logra, nuevamente, mediante el factor I, esta vez en colaboración con
el MCP y el CR1 unidos a la membrana y el cofactor soluble C4BP. Dado que estos cofactores ligados a la membrana, o enlazados a la membrana, no se
Los factores H, C4BP y CR1 también figuran como cofactores en un segundo mecanismo de regulación del complemento: el catalizado por el factor I,
un factor soluble, constitutivamente (siempre) activo de la proteasa de serina, que puede escindir el C3b y el C4b asociados a la membrana en
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fragmentos inactivos (véase figura 5–16c).
Sin embargo, si el factor I es, de hecho, soluble, constitutivamente activo y está diseñado para destruir C3b y C4b, uno se podría preguntar ¿cómo las
cascadas del complemento logran destruir los microbios invasores? La respuesta, una vez más, es que el factor I requiere de la presencia de estos
mismos cofactores específicos de la célula hospedera para poder funcionar. De aquí que la escisión del C3b, enlazado a la membrana en las células
hospederas, se realice mediante el factor I, en colaboración con las proteínas de la célula hospedera unidas a la membrana MCP y CR1, y el cofactor
soluble factor H. De manera similar, la escisión del C4b ligado a la membrana se logra, nuevamente, mediante el factor I, esta vez en colaboración con
el MCP y el CR1 unidos a la membrana y el cofactor soluble C4BP. Dado que estos cofactores ligados a la membrana, o enlazados a la membrana, no se
encuentran en las células microbianas, el C3b y el C4b se destruyen si se posan en las células hospederas, pero les es posible permanecer en las
células microbianas y ejercer sus funciones específicas.
En fecha reciente se han identificado seis proteínas relacionadas con el factor H con niveles variables de actividad de regulación del complemento. Sus
actividades y regulaciones están actualmente bajo cuidadosa investigación. Resulta interesante que las variaciones genéticas del factor H y sus
proteínas relacionadas se han asociado con enfermedades inflamatorias crónicas como la degeneración macular relacionada con la edad.
La variación en la expresión del MCP se ha implicado recientemente como un factor en el control de la apoptosis, seguida de la fagocitosis de las
células T moribundas. Cuando una célula T se compromete con la apoptosis, expresa el ADN en su membrana celular que enlaza al C1q circulante,
como se describió antes. Comienza entonces a desprenderse del MCP de la superficie de la célula. Sólo después que se pierde el MCP puede ocurrir la
progresión a la vía clásica, lo que resulta en la opsonización por el C3b y la fagocitosis final de las células T apoptóticas.
CONCEPTOS CLAVE
El factor I es una proteasa de serina activa soluble, que se forma continuamente (constitutiva) y escinde C3b y C4b en fragmentos inactivos sólo
cuando está asociado a las membranas de las células hospederas con los cofactores necesarios.
El cofactor MCP desaparece cuando los linfocitos entran en la apoptosis, permitiendo, por tanto, la disposición del C3b sobre la superficie de la
célula moribunda y la consiguiente fagocitosis.
La CD59 (protectina) inhibe el ataque MAC
En el caso de una respuesta de anticuerpos, particularmente robusta, o de una respuesta inflamatoria acompañada de una extensa activación del
complemento, puede ocurrir el ensamblaje inadecuado del MAC en células hospederas sanas. Los mecanismos han evolucionado para prevenir la
destrucción inadvertida de la célula hospedera. Una proteína de la superficie de la célula hospedera, la CD59 (protectina), se enlaza a cualquier
complejo C5b678 que pueda depositarse sobre la célula hospedera y evita su inserción en la membrana de la célula hospedera (véase figura 5–16d). La
CD59 también bloquea la adición de C9 al desarrollo del MAC. Además, la proteína S del complemento soluble, también conocida como vitronectina, se
enlaza a cualquier complejo C5b67 en fase líquida liberado por las células microbianas, evitando su inserción en las membranas de la célula
hospedera.
Ambas, CD59 y DAF, son moléculas asociadas a la membrana que se enlazan a la bicapa lipídica a través de anclajes de glucosilfosfatidilinositol. Las
raras mutaciones en el gen PIGA evitan que los individuos afectados adhieran estos anclajes, por lo que estos pacientes sufren una desregulación de la
actividad del complemento. El desarrollo de medicamentos que se dirigen específicamente a los componentes del complemento y ayudan a tratar los
síntomas de las personas que padecen enfermedades relacionadas con el complemento se describen en el Enfoque clínico, recuadro 5–3.
RECUADRO 5–3
ENFOQUE CLÍNICO: El sistema del complemento como blanco terapéutico
La participación en la inflamación de las anafilatoxinas derivadas del complemento hace de este último un objetivo terapéutico interesante en el
tratamiento de enfermedades inflamatorias como la artritis. Además, las enfermedades autoinmunes, que potencialmente resultan en daños
mediados por el complemento a las células hospederas, como la esclerosis múltiple y la degeneración macular relacionada con la edad, son
también posibles candidatos para intervenciones terapéuticas enfocadas en el complemento.
Las últimas tres décadas han visto la cristalización y caracterización molecular de varios componentes del complemento, un precursor necesario
para el desarrollo de fármacos de diseño dirigidos a proteínas específicas. Al momento de escribir este artículo, tres terapias dirigidas a interferir
con los componentes del complemento están aprobadas para uso clínico, mientras que varias más se encuentran en ensayos clínicos o preclínicos.
Las terapias que ya están en uso clínico son, o bien anticuerpos, o partes de anticuerpos que apuntan específicamente a las proteínas del
complemento C5 (dos fármacos diferentes) o al factor D, y los regulan.
tratamiento de enfermedades inflamatorias como la artritis. Además, las enfermedades autoinmunes, que potencialmente resultan en daños
mediados por el complemento a las células hospederas, como la esclerosis múltiple y la degeneración macular relacionada con la edad, son
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también posibles candidatos para intervenciones terapéuticas enfocadas en el complemento.
Las últimas tres décadas han visto la cristalización y caracterización molecular de varios componentes del complemento, un precursor necesario
para el desarrollo de fármacos de diseño dirigidos a proteínas específicas. Al momento de escribir este artículo, tres terapias dirigidas a interferir
con los componentes del complemento están aprobadas para uso clínico, mientras que varias más se encuentran en ensayos clínicos o preclínicos.
Las terapias que ya están en uso clínico son, o bien anticuerpos, o partes de anticuerpos que apuntan específicamente a las proteínas del
complemento C5 (dos fármacos diferentes) o al factor D, y los regulan.
Hasta ahora, el tratamiento más exitoso relacionado con el complemento se dirige específicamente a una enfermedad que se deriva de una
desregulación de la cascada del complemento. La hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH, paroxysmal nocturnal hemoglobinuria) se manifiesta
como un aumento de la fragilidad de los eritrocitos, que conduce a la anemia hemolítica crónica, pancitopenia (pérdida de células sanguíneas de
todos los tipos) y trombosis venosa (formación de coágulos sanguíneos). El nombre hemoglobinuria paroxística nocturna se deriva de la presencia
de hemoglobina en la orina, que se observa con mayor frecuencia en la primera orina que es evacuada después de una noche de sueño. La causa de
la PNH es un defecto general en la síntesis de proteínas de la superficie celular, que afecta la expresión de dos reguladores del complemento: el DAF
(CD55) y la CD59 (protectina).
El DAF y la CD59 son proteínas de la superficie celular que funcionan como inhibidores de la lisis celular mediada por el complemento, actuando en
diferentes etapas del proceso. El DAF induce la disociación y la inactivación de las convertasas C3 de las vías clásica, lectina y alternativa (véase
figura 5–16). La CD59 actúa más adelante en la vía al unirse al complejo C5b678 e inhibir el enlace a C9, evitando así la formación de los poros en la
membrana que destruyen la célula bajo ataque. La deficiencia en estas proteínas conduce a una mayor sensibilidad de las células hospederas a la
lisis mediada por el complemento y se asocia con un alto riesgo de trombosis.
La CD59 y el DAF se enlazan a la membrana celular mediante anclajes de glucosilfosfatidilinositol (GPI, glycosylphosphatidylinositol) en lugar de
estiramientos de aminoácidos hidrofóbicos, como es el caso de muchas proteínas de membrana. La mayoría de los pacientes con PNH carecen de
una subunidad de enzimas, llamada fosfatidilinositol glucano clase A (PIGA, phosphatidylinositol glycan class A), que une los anclajes de GPI a las
proteínas apropiadas. El gen que codifica el PIGA se encuentra en el cromosoma X. Esta parte del cromosoma X se silencia en las hembras, lo que
significa que cada célula tiene sólo una copia del gen. Por tanto, un defecto en esta copia significa que los pacientes carecen de la expresión tanto
de DAF como de CD59, necesarios en la protección de los eritrocitos contra la lisis. El término paroxístico se refiere al hecho de que los episodios de
lisis de eritrocitos a menudo son desencadenados por el estrés o la infección, lo que resulta en una mayor deposición del C3b en las células
hospederas. Los episodios de hemoglobinuria dan como resultado una orina de color rojo oscuro, y como la orina se concentra a primera hora de
la mañana, se aplicó el término nocturno para indicar que la liberación de hemoglobina en la orina se producía durante la noche.
El defecto identificado en la PNH ocurre temprano en la vía enzimática, conduciendo a la formación de un anclaje de GPI, y reside en el gen PIGA. La
transfección de células de pacientes con PNH con un gen PIGA intacto restaura la resistencia de las células hospederas a la lisis del complemento.
Un análisis genético adicional reveló que el defecto no está codificado en el genoma de la línea germinal (y por tanto no es transmisible a la
descendencia), sino que es el resultado de mutaciones que se producen dentro de las células madre hematopoyéticas, de manera que cualquier
individuo puede tener tanto células sanas como afectadas. Aquellos pacientes que se ven afectados más adversamente muestran una expansión
preferencial de la población de células afectadas.
La PNH es una enfermedad crónica con un tiempo medio de supervivencia posterior al diagnóstico de entre 10 y 15 años. Las causas más comunes
de mortalidad en la PNH son los coágulos de sangre que afectan las venas en el hígado y la insuficiencia progresiva de la médula ósea.
Un avance importante en el tratamiento de la PNH se informó en 2004. Se usó un anticuerpo monoclonal humanizado, que se dirige al componente
C5 del complemento, para inhibir los pasos terminales de la cascada del complemento y la formación del complejo de ataque a membrana. Este
anticuerpo —eculizumab (Soliris)— se aplicó por infusión en pacientes que luego fueron monitoreados para detectar la pérdida de eritrocitos. Se
observó una mejoría espectacular en los pacientes durante un periodo de 12 semanas de tratamiento con eculizumab (figura 1). El tratamiento de
los pacientes con PNH mediante el eculizumab alivia la hemoglobinuria, revierte el daño renal resultante de los altos niveles de proteína en la orina
y reduce de forma significativa la frecuencia de trombosis. En 2007 se aprobó el eculizumab para el tratamiento de la PNH en la población general.
Como el control de las infecciones por bacterias meningocócicas (Neisseria meningitidis) se basa en un complejo de ataque a membrana (MAC)
intacto y funcional, los pacientes tratados con eculizumab se vacunan de forma rutinaria contra el meningococo.
La patología de la PNH subraya el peligro potencial para el hospedero que es inherente a la activación del sistema del complemento. Los sistemas
complejos de regulación son necesarios para proteger las células hospederas de los complejos activados del complemento generados para lisar a
los intrusos, y las alteraciones en la expresión o efectividad de estos reguladores tienen el potencial de resultar en una salida patológica.
La centralidad de C3, dentro de las cascadas del complemento, puede sugerir que sería un objetivo excelente para la intervención terapéutica en la
enfermedad mediada por el complemento. Sin embargo, su posición en la encrucijada de las tres vías significa que la interferencia con la actividad
de C3 coloca a los pacientes en mayor riesgo de enfermedades infecciosas, que normalmente se ven restringidas por las actividades del sistema
inmunitario innato y el sistema inmunitario adaptativo, por lo que los medicamentos sistémicos dirigidos en específico a C3 podrían demostrar una
intacto y funcional, los pacientes tratados con eculizumab se vacunan de forma rutinaria contra el meningococo.
La patología de la PNH subraya el peligro potencial para el hospedero que es inherente a la activación del sistema del complemento. Los sistemas
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complejos de regulación son necesarios para proteger las células hospederas de los complejos activados del complemento generados para lisar a
los intrusos, y las alteraciones en la expresión o efectividad de estos reguladores tienen el potencial de resultar en una salida patológica.
La centralidad de C3, dentro de las cascadas del complemento, puede sugerir que sería un objetivo excelente para la intervención terapéutica en la
enfermedad mediada por el complemento. Sin embargo, su posición en la encrucijada de las tres vías significa que la interferencia con la actividad
de C3 coloca a los pacientes en mayor riesgo de enfermedades infecciosas, que normalmente se ven restringidas por las actividades del sistema
inmunitario innato y el sistema inmunitario adaptativo, por lo que los medicamentos sistémicos dirigidos en específico a C3 podrían demostrar una
relación riesgobeneficio demasiado alta.
No obstante, los científicos han tenido éxito recientemente en el desarrollo de fármacos dirigidos a C3 que abordan específicamente las
enfermedades mediadas por el complemento que atacan órganos particulares. Un medicamento, la compstatina, se desarrolló como resultado de
experimentos diseñados para descubrir compuestos que se unían específicamente al C3. Siguieron refinamientos químicos basados en estudios
estructurales y computacionales, y un derivado de la compstatina, el POT4, se encuentra ahora en ensayos clínicos de fase 2 para el tratamiento de
la degeneración macular relacionada con la edad, una enfermedad ocular progresiva y debilitante que conduce de manera inexorable y rápida a la
ceguera total. Debido a que el POT4 se puede administrar directamente en el humor vítreo del ojo, los efectos secundarios sistémicos sobre el
sistema inmunológico del paciente se minimizan. Un segundo fármaco dirigido a C3, el AMY101, se encuentra actualmente en ensayos preclínicos y
se le ha otorgado el estatus de medicamento huérfano —tanto por la Agencia Europea de Medicina como por la Administración de Alimentos y
Medicamentos de Estados Unidos— para el tratamiento de la glomerulonefropatía por C3 (C3G), una enfermedad rara que afecta los glomérulos del
riñón y es causada por la desregulación de la activación de la vía alternativa del complemento.
FIGURA 1
El tratamiento de pacientes que sufren PNH con eculizumab alivia la hemoglobinuria. Se muestra el número de días con paroxismos
(inicios repentinos) por paciente, mensual, en el mes anterior al tratamiento (columna izquierda) y durante un periodo de 12 semanas de tratamiento
con eculizumab (columna derecha). [Datos de Hillmen P, et al. Eculizumab in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. New England
Journal of Medicine. 2004;3 50: 552.]
CONCEPTOS CLAVE
Una proteína llamada CD59 (protectina) evita la deposición del MAC en la superficie de las células hospederas.
Las carboxipeptidasas pueden inactivar a las anafilatoxinas C3a y C5a
La actividad de la anafilatoxina se regula por la escisión de los residuos de arginina Cterminal de C3a y C5a por las carboxipeptidasas séricas. Esto
provoca una rápida inactivación de su actividad de anafilatoxina (véase figura 5–16e). Las carboxipeptidasas son una clase general de enzimas que
eliminan los aminoácidos de los extremos carboxilo de las proteínas. Las enzimas específicas que median el control de la actividad de la anafilatoxina
son las carboxipeptidasas N, B y R. Estas enzimas eliminan los residuos de arginina de los extremos carboxilo de C3a y C5a formando los llamados des
CONCEPTOS CLAVE
Una proteína llamada CD59 (protectina) evita la deposición del MAC en la superficie de las células hospederas.Access Provided by:
Las carboxipeptidasas pueden inactivar a las anafilatoxinas C3a y C5a
La actividad de la anafilatoxina se regula por la escisión de los residuos de arginina Cterminal de C3a y C5a por las carboxipeptidasas séricas. Esto
provoca una rápida inactivación de su actividad de anafilatoxina (véase figura 5–16e). Las carboxipeptidasas son una clase general de enzimas que
eliminan los aminoácidos de los extremos carboxilo de las proteínas. Las enzimas específicas que median el control de la actividad de la anafilatoxina
son las carboxipeptidasas N, B y R. Estas enzimas eliminan los residuos de arginina de los extremos carboxilo de C3a y C5a formando los llamados des
Arg (“sin arginina”), formas inactivas de las moléculas. Además, como se mencionó antes, el enlace del C5a por el C5L2 también sirve para modular la
actividad inflamatoria del C5a.
CONCEPTOS CLAVE
Las anafilatoxinas se desactivan mediante carboxipeptidasas específicas del hospedero.
DEFICIENCIAS DEL COMPLEMENTO
Se han descrito deficiencias genéticas para cada uno de los componentes del complemento. Las deficiencias homocigóticas en cualquiera de los
componentes tempranos de la vía clásica (C1q, C1r, C1s, C4 y C2) dan como resultado síntomas similares, notablemente un aumento señalado en las
enfermedades del complejo inmune como el SLE, la glomerulonefritis y la vasculitis. Los efectos de estas deficiencias destacan la importancia del
papel del C3b en la eliminación de los complejos inmunes. Además, como se describió antes, se ha demostrado que el C1q se enlaza a células
apoptóticas y fragmentos de células. En ausencia de unión al C1q, las células apoptóticas pueden actuar como autoantígenos y conducir al desarrollo
de enfermedades autoinmunes como el SLE. Las personas con deficiencias tempranas en los componentes del complemento también pueden sufrir
infecciones recurrentes con bacterias gramnegativas y grampositivas, y piógenas (formadoras de pus) como los estreptococos y estafilococos. Estos
últimos organismos son, normalmente, resistentes a los efectos líticos del MAC, pero los componentes tempranos del complemento son importantes
para controlar tales infecciones, al mediar una respuesta inflamatoria localizada y opsonizar las bacterias.
Se ha demostrado que una deficiencia de MBL, el primer componente de la vía lectina, es relativamente común y da como resultado infecciones
pirogénicas graves (que provocan fiebre) en bebés y niños. Los niños con deficiencia de MBL sufren de infecciones respiratorias recurrentes. La
deficiencia de MBL también se encuentra con una frecuencia de dos a tres veces mayor en pacientes con SLE que en sujetos normales, y se encuentra
que ciertas formas mutantes de MBL son prevalentes en portadores crónicos de hepatitis B. Las deficiencias en el factor D y la properdina,
componentes tempranos de la vía alternativa, parecen estar asociadas con infecciones por Neisseria, pero no con una enfermedad compleja inmune.
Las personas con deficiencias de C3 muestran serias manifestaciones clínicas. Esto evidencia el papel central de C3 en la opsonización y en la
formación del MAC. La primera persona identificada con una deficiencia de C3 fue un niño que sufría infecciones bacterianas frecuentes y graves, que
dieron lugar a meningitis, bronquitis y neumonía. Fue diagnosticado inicialmente con agammaglobulinemia. Después de que las pruebas revelaron
niveles normales de inmunoglobulina se descubrió una deficiencia en el C3. Este caso hizo resaltar el papel crítico del sistema del complemento en
convertir una respuesta humoral de anticuerpos en un mecanismo de defensa eficaz del hospedero. La mayoría de las personas con deficiencia de C3
tienen infecciones bacterianas recurrentes y también se pueden presentar con enfermedades del complejo inmune.
Los niveles de C4 varían considerablemente en la población. Los genes que codifican C4 se encuentran en el locus principal de histocompatibilidad
(véase capítulo 7), y el número de genes C4 varía entre los individuos desde dos a seis. Los números bajos de copias de genes están asociados con
niveles más bajos de C4 en plasma y con una incidencia mayor correspondiente de SLE, por las razones descritas antes. Los pacientes con deficiencias
completas de uno o más componentes de la vía clásica, como C4, contraen infecciones más frecuentes con bacterias como S. pneumoniae,
Haemophilus influenzae y N. meningitidis. Sin embargo, incluso los pacientes con números de copia bajos del gen C4, parecen estar relativamente
bien protegidos contra tales infecciones. Resulta interesante que el C4 existe en dos isoformas: C4A y C4B. Este último es más eficaz en enlazarse a las
superficies de las tres especies bacterianas antes mencionadas.
Los individuos con deficiencias en los componentes de la cascada terminal del complemento son más propensos que los miembros de la población
general a sufrir meningitis, lo que indica que la citólisis por los componentes del complemento C5 a C9 es de particular relevancia para el control de N.
meningitidis. Esto ha dado lugar a la publicación de guías de salud pública que resaltan la necesidad de vacunaciones contra la N. meningitidis para
personas con deficiencia en los componentes terminales del complemento.
También se han reportado deficiencias de proteínas reguladoras del complemento. Como se describió antes, el C1INH, el inhibidor de C1, regula la
activación de la vía clásica al prevenir la activación excesiva de C4 y C2 por parte de C1. Sin embargo, como inhibidor de la proteasa de serina, también
controla dos proteasas de serina en el sistema de coagulación de la sangre. Los pacientes con deficiencia de C1INH sufren de un trastorno complejo
que incluye una producción excesiva de mediadores vasoactivos (moléculas que controlan el diámetro y la integridad de los vasos sanguíneos), lo que
superficies de las tres especies bacterianas antes mencionadas.
Los individuos con deficiencias en los componentes de la cascada terminal del complemento son más propensos que los miembros de la población
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general a sufrir meningitis, lo que indica que la citólisis por los componentes del complemento C5 a C9 es de particular relevancia para el control de N.
meningitidis. Esto ha dado lugar a la publicación de guías de salud pública que resaltan la necesidad de vacunaciones contra la N. meningitidis para
personas con deficiencia en los componentes terminales del complemento.
También se han reportado deficiencias de proteínas reguladoras del complemento. Como se describió antes, el C1INH, el inhibidor de C1, regula la
activación de la vía clásica al prevenir la activación excesiva de C4 y C2 por parte de C1. Sin embargo, como inhibidor de la proteasa de serina, también
controla dos proteasas de serina en el sistema de coagulación de la sangre. Los pacientes con deficiencia de C1INH sufren de un trastorno complejo
que incluye una producción excesiva de mediadores vasoactivos (moléculas que controlan el diámetro y la integridad de los vasos sanguíneos), lo que
a su vez conduce a la inflamación del tejido y la acumulación de líquido extracelular. La condición clínica resultante se conoce como angioedema
hereditario. Esto se presenta clínicamente como un edema tisular localizado, que a menudo sigue a un traumatismo, pero a veces ocurre sin una causa
conocida. El edema puede estar en tejidos subcutáneos; dentro del intestino, donde causa dolor abdominal, o en el tracto respiratorio superior,
donde puede provocar una obstrucción fatal de la vía aérea. La deficiencia de C1INH es una condición autosómica dominante con una frecuencia de 1
en 1 000 en la población humana.
Los estudios en humanos y animales de experimentación con deficiencias homocigóticas en los componentes del complemento han proporcionado
información importante sobre los roles de los componentes individuales del complemento en la inmunidad. Estas observaciones iniciales se han
mejorado en forma significativa mediante estudios que utilizan ratones knockout, diseñados genéticamente para que carezcan de la expresión de
componentes específicos del complemento. Las investigaciones de la actividad del complemento in vivo en estos animales han permitido la disección
del complejo sistema de proteínas del complemento y la asignación de roles biológicos precisos a cada uno.
CONCEPTOS CLAVE
Los pacientes que sufren de deficiencias del complemento, a menudo presentan trastornos del complejo inmunitario y sufren infecciones de
forma desproporcionada por bacterias encapsuladas como la Neisseria meningitidis.
Existen modelos animales para la mayoría de las deficiencias del complemento, y los animales knockout, que carecen de componentes
particulares del complemento, han sido esenciales para la disección de las funciones de los componentes individuales en las respuestas
inmunitarias.
ESTRATEGIAS MICROBIANAS DE EVASIÓN DEL COMPLEMENTO
La importancia del complemento en la defensa del hospedero se ilustra claramente por la cantidad y variedad de estrategias que han evolucionado en
los microbios, lo que les permite evadir el ataque del complemento (cuadro 5–7). Las bacterias grampositivas han desarrollado paredes celulares
gruesas y cápsulas que les permiten liberarse de la inserción de los MAC, mientras que otras especies bacterianas migran hacia las vacuolas
intracelulares para escapar de la detección inmune. Sin embargo, estas dos estrategias generales son intensivas en energía para el microbio, y muchos
microbios han adoptado tácticas de evasión del complemento más específicas para escapar de la destrucción. En esta sección abordamos la evasión
microbiana del complemento a nivel conceptual, categorizando los diversos enfoques en que han evolucionado los microbios para eludir a este brazo
efector de la respuesta inmune. Se debe enfatizar, no obstante, que diferentes microbios usarán distintas selecciones de este menú de estrategias.
CUADRO 5–7
Algunas estrategias microbianas de evasión del complemento
Estrategia de evasión del
Ejemplo
complemento
Interferencia con la interacción Agotamiento de anticuerpos por la proteína estafilocócica A
anticuerpocomplemento Eliminación de IgG por la estafilocinasa
Enlace e inactivación de las proteínas del La proteína SCIN de S. aureus se enlaza e inactiva la convertasa C3 C3bBb
complemento La proteína trispanning del receptor C2 proteína parásita interrumpe el enlace entre C2 y C4
Destrucción mediada por la proteasa del La elastasa y la fosfatasa alcalina de Pseudomonas degradan C1q y C3/C3b ScpA y ScpB del Streptococcus
componente del complemento degradan C5a
Imitación microbiana de componentes Las proteínas M del Streptococcus pyogenes se enlazan a C4BP y el factor H a la superficie celular, acelerando
reguladores del complemento la descomposición de las convertasas C3 enlazadas a la superficie bacteriana
intracelulares para escapar de la detección inmune. Sin embargo, estas dos estrategias generales son intensivas en energía para el microbio, y muchos
microbios han adoptado tácticas de evasión del complemento más específicas para escapar de la destrucción. En esta sección abordamos la evasión
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microbiana del complemento a nivel conceptual, categorizando los diversos enfoques en que han evolucionado los microbios para eludir a este brazo
efector de la respuesta inmune. Se debe enfatizar, no obstante, que diferentes microbios usarán distintas selecciones de este menú de estrategias.
CUADRO 5–7
Algunas estrategias microbianas de evasión del complemento
Estrategia de evasión del
Ejemplo
complemento
Interferencia con la interacción Agotamiento de anticuerpos por la proteína estafilocócica A
anticuerpocomplemento Eliminación de IgG por la estafilocinasa
Enlace e inactivación de las proteínas del La proteína SCIN de S. aureus se enlaza e inactiva la convertasa C3 C3bBb
complemento La proteína trispanning del receptor C2 proteína parásita interrumpe el enlace entre C2 y C4
Destrucción mediada por la proteasa del La elastasa y la fosfatasa alcalina de Pseudomonas degradan C1q y C3/C3b ScpA y ScpB del Streptococcus
componente del complemento degradan C5a
Imitación microbiana de componentes Las proteínas M del Streptococcus pyogenes se enlazan a C4BP y el factor H a la superficie celular, acelerando
reguladores del complemento la descomposición de las convertasas C3 enlazadas a la superficie bacteriana
Los virus Variola y Vaccinia expresan proteínas que actúan como cofactores para el factor I en la degradación
de C3b y C4b
Muchas clases de virus interfieren con la vía clásica del complemento antes de que pueda iniciarse, sintetizando proteínas y glucoproteínas que se
enlazan específicamente a las regiones Fc de los anticuerpos, evitando así el enlace del complemento. Algunos virus también producen proteínas que
mejoran la eliminación de los complejos antígenoanticuerpo de las superficies de las células infectadas por el virus y/o fabrican proteínas que
inducen una rápida internalización de los complejos virales proteínaanticuerpo.
Dado que las interacciones proteínaproteína altamente específicas entre los componentes del complemento son fundamentales para el
funcionamiento de la cascada, es lógico que los microbios hayan desarrollado mecanismos que interfieran con algunas de estas reacciones de enlace.
Los mecanismos adoptados por la S. aureus para protegerse del ataque por el complemento han sido particularmente bien estudiados, pero la
estrategia de inhibir las interacciones entre las proteínas del complemento no se limita a las bacterias. La producción de moléculas que inhiben las
interacciones entre los componentes del complemento también se ha detectado en ciertos parásitos humanos. Por ejemplo, una proteína generada
por algunas especies de Schistosoma y Trypanosoma, la proteína trispanning del receptor del complemento C2, interrumpe la interacción entre C2a y
C4b. Por tanto, evita la generación de la convertasa C3 de la vía clásica.
Algunos microbios producen proteasas que destruyen los componentes del complemento. Esta estrategia es usada principalmente por bacterias.
Existen numerosas proteasas bacterianas capaces de digerir una variedad de componentes del complemento. Por ejemplo, las proteínas alcalina
elastasa y proteasa de Pseudomonas aeruginosa están dirigidas a la degradación del C1q y C3/C3b, y dos proteasas derivadas de bacterias
estreptocócicas, ScpA y ScpB, atacan específicamente la anafilatoxina C5a. Se encontró que la exotoxina B pirogénica estreptocócica degrada el
regulador del complemento properdina, con la desestabilización resultante de la convertasa C3 de la vía alternativa en la superficie bacteriana.
Los hongos también pueden inactivar proteínas del complemento. El patógeno humano oportunista Aspergillus fumigatus secreta una proteasa
alcalina, la Alp1, que es capaz de escindir C3, C4, C5 y C1q, así como el IgG. Dado que este patógeno tiende a atacar a pacientes que ya están
inmunocomprometidos, su capacidad para dañar aún más el sistema inmunológico es particularmente preocupante en lo clínico.
Varias especies microbianas han explotado la presencia de la superficie celular o los reguladores solubles de la actividad del complemento para sus
propios fines, ya sea imitando los efectos de estos reguladores o adquiriéndolos directamente. De hecho, trabajos recientes sugieren que uno de los
mecanismos microbianos más utilizados para la evasión del complemento puede ser el secuestro de los reguladores de la actividad del complemento
que se derivan del hospedero.
Muchos microbios han desarrollado la capacidad de unirse a uno u otro de los inhibidores de la fase líquida del complemento, C4BP o el factor H. Por
ejemplo, el Streptococcus pyogenes, un patógeno humano importante, expresa una familia de proteínas llamadas “proteínas M”, capaces de unirse a
C4BP y al factor H. La expresión de estas proteínas reguladoras en la superficie bacteriana resulta en la inhibición de los pasos posteriores de la
fijación del complemento.
Más sorprendente, algunos microbios parecen adquirir reguladores enlazados a la membrana desde las células hospederas. Se encontró que la
Helicobacter pylori, obtenida de pacientes con úlceras gástricas, se tiñe positivamente para la CD59. La CD59 normalmente se enlaza a la membrana de
mecanismos microbianos más utilizados para la evasión del complemento puede ser el secuestro de los reguladores de la actividad del complemento
que se derivan del hospedero.
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Muchos microbios han desarrollado la capacidad de unirse a uno u otro de los inhibidores de la fase líquida del complemento, C4BP o el factor H. Por
ejemplo, el Streptococcus pyogenes, un patógeno humano importante, expresa una familia de proteínas llamadas “proteínas M”, capaces de unirse a
C4BP y al factor H. La expresión de estas proteínas reguladoras en la superficie bacteriana resulta en la inhibición de los pasos posteriores de la
fijación del complemento.
Más sorprendente, algunos microbios parecen adquirir reguladores enlazados a la membrana desde las células hospederas. Se encontró que la
Helicobacter pylori, obtenida de pacientes con úlceras gástricas, se tiñe positivamente para la CD59. La CD59 normalmente se enlaza a la membrana de
la hospedera mediante un anclaje de glucosilfosfatidilinositol, por lo que este anclaje parece ser transferible de alguna manera desde la hospedera a
la membrana de la célula bacteriana.
Muchos virus han desarrollado la capacidad de producir proteínas que imitan estrechamente la estructura y función de las proteínas reguladoras del
complemento. Por ejemplo, los virus Variola (viruela) y Vaccinia (viruela de vaca) expresan proteínas inhibitorias del complemento que se enlazan al
C3b y al C4b, y sirven como cofactores del factor I, lo que evita la activación del complemento en la membrana viral. Además de codificar proteínas
reguladoras del complemento dentro del genoma viral, algunos virus inducen activamente su síntesis dentro de las células hospederas que albergan
los virus. Otros virus se camuflan durante el brote de la célula hospedera ocultándose dentro de regiones de la membrana hospedera donde se
expresan los elementos reguladores del complemento. Y finalmente, algunos virus imitan las membranas eucariotas incorporando altos niveles de
ácido siálico en la membrana viral, lo que facilita el enlace de los cofactores para el factor I, que normalmente se enlaza sólo a las membranas de la
célula hospedera. Por tanto, esto resulta en la inhibición de la activación del complemento en la superficie viral.
CONCEPTOS CLAVE
Una amplia variedad de estrategias de evasión del complemento han evolucionado en virus, bacterias, hongos y parásitos. El número de las
diferentes estrategias de evasión del complemento utilizadas por los microbios subraya la importancia del complemento como mecanismo de
defensa del hospedero, y muchos microbios utilizan más de una estrategia de evasión.
Algunos patógenos interfieren con el primer paso de la activación del complemento mediada por la inmunoglobulina, al unirse a las regiones
Fc de los anticuerpos. Algunos virus incrementan la velocidad de eliminación de los complejos de anticuerpos antigénicos desde la superficie
de las células infectadas por virus.
Algunos microbios producen proteasas que destruyen específicamente proteínas del complemento. Otros producen proteínas que se enlazan
a los componentes del complemento, enmascarando sus sitios de interacción. Algunos microbios imitan, o adquieren directamente, proteínas
reguladoras del complemento para evadir la destrucción mediada por el complemento. Y algunos inducen la síntesis de proteínas reguladoras
por las células que los albergan.
ORÍGENES EVOLUTIVOS DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO
Aunque el sistema del complemento se caracterizó inicialmente por su habilidad para convertir el enlace del anticuerpo en lisis patógena, los estudios
de la evolución del complemento han identificado los componentes del MAC lítico (C5b a C9) como adiciones relativamente tardías al genoma animal.
Por tanto, la activación de las cascadas del complemento en invertebrados y vertebrados primitivos, muy probablemente culminaron en la
opsonización y fagocitosis por los hemocitos primitivos. Parece probable que, entre los componentes del complemento no MAC, las proteínas de la vía
alternativa fueron las primeras en aparecer, seguidas por aquellas de los sistemas de reconocimiento de lectina. Un MAC completamente desarrollado
surgió casi al mismo tiempo que la aparición del sistema inmunitario adaptativo (figura 5–17 y cuadro 5–8).
FIGURA 5–17
Evolución de los componentes del complemento. Las tres flechas grises muestran la evolución temporal de la aparición de cada una de las tres
vías. Las flechas de colores reflejan el momento de la primera aparición de los primeros miembros de cada una de las familias de proteínas del
complemento. El momento de las duplicaciones genéticas que dieron lugar a la vía clásica del complemento se indica mediante flechas de doble
cabeza. [Reimpreso con permiso de SpringerVerlag, de Nonaka M, Kimura A. Genomic view of the evolution of the complement system.
Immunogenetics. 2006;5 8:701. Figura 4. Permiso otorgado a través de Copyright Clearance Center, Inc.]
vías. Las flechas de colores reflejan el momento de la primera aparición de los primeros miembros de cada una de las familias de proteínas del
complemento. El momento de las duplicaciones genéticas que dieron lugar a la vía clásica del complemento se indica mediante flechas de doble
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cabeza. [Reimpreso con permiso de SpringerVerlag, de Nonaka M, Kimura A. Genomic view of the evolution of the complement system.
Immunogenetics. 2006;5 8:701. Figura 4. Permiso otorgado a través de Copyright Clearance Center, Inc.]
CUADRO 5–8
Vías del sistema de complemento en los principales grupos de animales deuteróstomos
Grupo animal Vía alternativa Vía clásica Vía lectina Complejo de ataque a membrana ¿Anticuerpos presentes?
Mamíferos + + + + +
Aves + + + + +
Reptiles + + + + +
Anfibios + + + + +
Pez teleósteo + + + + +
Pez cartilaginoso + + + + +
Pez agnato + − + ? −
Tunicados + − + ? −
Equinodermos + − ? ? −
Datos de Sunyer JO, et al. Evolution of complement as an effector system in innate and adaptive immunity. Immunologic Research. 2003;27:549 [figura 2].
El análisis genómico ha clasificado los componentes del complemento en cinco familias de genes, cada una de las cuales posee estructuras de
dominio únicas, que han permitido a los investigadores rastrear sus orígenes filogenéticos.
La primera de estas familias de genes codifica el C1q, la lectina de unión a la manosa (MBL), y las ficolinas. Los genes para las moléculas prototípicas
C1q se han identificado en especies tan primitivas como las lampreas (un vertebrado tipo pez sin mandíbula), los erizos de mar y las ascidias (chorros
marinos). El análisis de los grupos de genes C1q en diferentes especies ha mostrado que los genes C1q aparecieron antes de la generación de genes de
inmunoglobulina, y que al menos algunas de estas proteínas C1q se enlazan a carbohidratos específicos, lo que sugiere que potencialmente pueden
discriminar entre la hospedera y el patógeno. Por tanto, el C1q puede haber expresado la capacidad de reconocer moléculas extrañas en un momento
muy temprano, con independencia del anticuerpo vinculante, y de una manera similar a la de la MBL y las ficolinas. Las lectinas de unión a la manosa
se han identificado en lampreas, lo que sitúa el origen de la MBL al menos tan atrás como los primeros vertebrados. De hecho, las vías de lectina
funcional se han caracterizado en ascidias. No obstante, aunque los genes que codifican las proteínas de tipo MBL se han caracterizado en los
genomas ascidianos, la naturaleza de su relación con las proteínas MBL de los vertebrados aún no está clara.
La primera de estas familias de genes codifica el C1q, la lectina de unión a la manosa (MBL), y las ficolinas. Los genes para las moléculas prototípicas
C1q se han identificado en especies tan primitivas como las lampreas (un vertebrado tipo pez sin mandíbula), los erizos de mar y las ascidias (chorros
marinos). El análisis de los grupos de genes C1q en diferentes especies ha mostrado que los genes C1q aparecieron antes de la generación de genes de
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inmunoglobulina, y que al menos algunas de estas proteínas C1q se enlazan a carbohidratos específicos, lo que sugiere que potencialmente pueden
discriminar entre la hospedera y el patógeno. Por tanto, el C1q puede haber expresado la capacidad de reconocer moléculas extrañas en un momento
muy temprano, con independencia del anticuerpo vinculante, y de una manera similar a la de la MBL y las ficolinas. Las lectinas de unión a la manosa
se han identificado en lampreas, lo que sitúa el origen de la MBL al menos tan atrás como los primeros vertebrados. De hecho, las vías de lectina
funcional se han caracterizado en ascidias. No obstante, aunque los genes que codifican las proteínas de tipo MBL se han caracterizado en los
genomas ascidianos, la naturaleza de su relación con las proteínas MBL de los vertebrados aún no está clara.
De las tres siguientes familias de genes a ser consideradas, todas codifican proteínas que, de alguna manera, están involucradas en la escisión de los
componentes C3, C4 y C5 del complemento. La primera de estas familias está compuesta por el factor B y la proteasa de serina C2. La segunda familia
comprende las proteasas de serina MASP1, MASP2, MASP3, C1r y C1s, y la tercera incluye los miembros de la familia C3 –C3, C4 y C5– que no son en sí
mismos proteasas, pero que están sujetos a la escisión y activación por proteasas.
Los estudios de varias especies de invertebrados han indicado que el genoma de la mayoría, o de todos los invertebrados, contiene sólo una copia
representativa de cada una de estas tres familias de genes. En contraste, se han producido uno o más eventos de duplicación de genes dentro de cada
familia de genes en la mayoría de los vertebrados, lo que sugiere que las duplicaciones de genes encontradas en los vertebrados probablemente
ocurrieron en las etapas iniciales de la evolución de los vertebrados con mandíbulas. Se han identificado genes para cada una de las familias de los
factores B, C3 y MASP de todos los deuterostomas de invertebrados que se han analizado hasta ahora, con la única excepción del gen de la familia
MASP, que falta en el genoma del erizo de mar.
Resulta interesante que, mientras que los miembros de las familias C3 y factor B se han identificado en algunos protoestomas muy antiguos —por
ejemplo, en el cangrejo herradura y la almeja de concha de alfombra—, los análisis de las secuencias del genoma completo de Drosophila
melanogaster o el nematodo Caenorhabditis elegans han fracasado en localizar cualquier secuencia de proteínas protocomplemento. Esto contrasta
claramente con la presencia de las tres familias de genes en las anémonas marinas y los corales, y sugiere que la habilidad para codificar proteínas del
sistema del complemento se ha perdido específicamente del genoma de los organismos del sistema modelo comunes D. melanogaster y C. elegans. La
ausencia de genes que codifican cualquiera de los componentes citolíticos posteriores de la cascada del complemento en protoestomos y cnidarios
(p. ej., medusas, corales) apoya la hipótesis de que los sistemas de protocomplemento de cnidarios y protoestomos funcionan por opsonización.
Las proteínas codificadas por la quinta familia de genes, C6, C7, C8α, C8βγ y C9, juntas forman el complejo del complemento terminal. Comparten una
estructura de dominio única que permite el análisis filogenético molecular. En particular, los componentes de mamíferos C6, C7, C8α, C8βγ y C9
comparten el dominio MAC/perforina (MACPF), además de otros dominios comunes entre dos o más miembros de este grupo de proteínas. Los
mamíferos, las aves y los anfibios comparten todos estos genes (con la excepción del gen C9 de las aves, que falta en la secuencia del genoma del
pollo). A pesar de que el conjunto completo de proteínas MAC aún no se ha documentado en peces cartilaginosos como los tiburones (los primeros
organismos conocidos que poseen un sistema inmune adaptativo), un gen que codifica una subunidad C8α ortóloga a la C8α de mamíferos se ha
clonado y caracterizado. Además, se sabe desde hace décadas que el suero de los tiburones expresa actividad hemolítica, y el análisis microscópico de
los poros formados en las superficies de las células objetivo revela una estructura de poros transmembrana indistinguible de la inducida por un
ataque de MAC. Es por esto que parece probable que la funcionalidad del MAC surgió poco después del sistema inmune adaptativo.
El análisis genómico ha rastreado el origen de esta familia de genes hasta antes de la divergencia de los urocordados, cefalocordados y vertebrados
(véase figura 5–17), ya que las ascidias (urocordados) y los anfioxos (cefalocordados) poseen copias primitivas. Sin embargo, las proteínas MAC de
ascidias y anfioxos no podrían haber funcionado de manera similar a la de las especies de vertebrados posteriores, porque carecen del dominio
responsable de la interacción con la proteína C5. Resulta intrigante que las toxinas de la anémona de mar venenosa, que expresan un potencial
hemolítico muy alto, estén más cercanas en estructura a las proteínas complejas de ataque a membrana de la vía del complemento.
En resumen, la evolución del complemento se basa en la diversificación y las duplicaciones sucesivas de miembros de cinco familias de genes, que
evolucionaron primero en respuesta a la necesidad de reconocimiento microbiano y opsonización, y luego en respuesta a la aparición del sistema
inmunitario adaptativo, mediante duplicación adicional de genes y la adaptación funcional para formar el sistema del complemento, como lo
conocemos hoy.
CONCEPTOS CLAVE
Los genes que codifican los componentes del complemento pertenecen a cinco familias.
Los genes de los componentes de la vía alternativa aparecieron primero en la evolución, y los que codificaron los componentes terminales del
complemento aparecieron en último lugar. Por tanto, antes de la aparición de la inmunidad adaptativa, el complemento cumplía sus funciones
protectoras mediando la fagocitosis.
CONCLUSIÓN
En resumen, la evolución del complemento se basa en la diversificación y las duplicaciones sucesivas de miembros de cinco familias de genes, que
evolucionaron primero en respuesta a la necesidad de reconocimiento microbiano y opsonización, y luego en respuesta a la aparición del sistema
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inmunitario adaptativo, mediante duplicación adicional de genes y la adaptación funcional para formar el sistema del complemento, como lo
conocemos hoy.
CONCEPTOS CLAVE
Los genes que codifican los componentes del complemento pertenecen a cinco familias.
Los genes de los componentes de la vía alternativa aparecieron primero en la evolución, y los que codificaron los componentes terminales del
complemento aparecieron en último lugar. Por tanto, antes de la aparición de la inmunidad adaptativa, el complemento cumplía sus funciones
protectoras mediando la fagocitosis.
CONCLUSIÓN
El sistema del complemento comprende un conjunto de proteínas séricas, muchas de las cuales circulan en formas inactivas, que primero deben ser
escindidas o sufrir cambios conformacionales antes de la activación. Las proteínas del complemento incluyen moléculas iniciadoras, mediadores
enzimáticos, componentes de unión a la membrana u opsoninas, mediadores inflamatorios, proteínas de ataque a membrana, proteínas receptoras
del complemento y componentes reguladores.
Aunque los genes que codifican las proteínas del complemento aparecieron antes de los que codifican los receptores del sistema inmunitario
adaptativo, las proteínas del complemento funcionan tanto en la inmunidad innata como en la adaptativa. Quizá las funciones efectoras más
importantes mediadas por el complemento son las de las proteínas del complemento C1q y C3b, que actúan como opsoninas en la fagocitosis. Estas
proteínas recubren la superficie de los microbios y son reconocidas por los receptores fagocíticos específicos del complemento en los macrófagos.
Otras proteínas del complemento sirven como anafilatoxinas, lo que mejora el flujo sanguíneo y la permeabilidad capilar características de los sitios
de respuesta inflamatoria. Sin embargo, otras proteínas del complemento forman el complejo de ataque a membrana que hace agujeros en las
membranas de las células microbianas, y a veces en las células hospederas infectadas con microbios, lo que lleva a su lisis y muerte.
Debido al potencial destructivo del sistema del complemento, un sistema riguroso de proteínas reguladoras ha evolucionado conjuntamente con las
proteínas efectoras. Estas proteínas reguladoras actúan para restringir el daño mediado por el complemento a objetivos microbianos, y para
minimizar el daño colateral a las células hospederas.
La importancia del sistema del complemento para la defensa del hospedero no se ilustra más claramente en ninguna parte que en la gran cantidad de
estrategias desarrolladas por los microbios para evadir la actividad mediada por el complemento. Diversos microbios imitan o se apropian de
proteínas reguladoras del hospedero, destruyen específicamente las proteínas del complemento, o interfieren con las interacciones de las proteínas
del complemento entre sí o con moléculas de anticuerpos, y a medida que surgen nuevos microbios, nuevas estrategias de evasión continúan
evolucionando.
Es apropiado que este capítulo, que describe el complemento, se ubique en la frontera entre las descripciones que se hacen en este libro de los
sistemas inmunitarios innatos y adaptativos, ya que las proteínas del complemento actúan como Janus, el dios de dos caras, trabajando con el
antiguo sistema inmunitario innato y el más reciente evolucionado sistema inmune adaptativo con igual fluidez y potencia.
REFERENCIAS
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RECURSOS EN LÍNEA
www.complementgenetics.unimainz.de La página de inicio de Genética del Complemento de la Universidad de Maguncia brinda ubicaciones
cromosómicas e información sobre las deficiencias genéticas de las proteínas del complemento.
www.youtube.com/watch?v=XSjN_rq2tIE Una visión general del sistema del complemento.
www.youtube.com/watch?v=mCNaHKnYhZu Una conferencia cuidadosamente construida sobre las tres vías.
www.handwrittentutorials.com/videos.php?id=23 Este es el primero de una serie de “tutoriales escritos a mano” sobre el complemento (como
la academia Khan, pero no). Ofrece una introducción general.
www.handwrittentutorials.com/videos.php?id=22 Un tutorial escrito a mano sobre la vía alternativa.
www.handwrittentutorials.com/videos.php?id=24 Un tutorial escrito a mano sobre las vías clásicas y las iniciadas por MBL.
www.youtube.com/watch?v=9ezkuJ08jMU Un tutorial escrito a mano sobre la generación del MAC.
www.youtube.com/watch?v=rBNzS5x_ok0 Una breve animación (acompañada por una sección de ritmo) sobre la formación de un MAC. Nota: no
muestra las dos unidades monoméricas del C8.
PREGUNTAS DE ESTUDIO
Haga click para ver las respuestas
1. Indique si cada una de las siguientes afirmaciones es verdadera o falsa. Si usted cree que una afirmación es falsa, explique por qué.
a. Una sola molécula de enlace IgM puede activar el componente C1q de la vía clásica del complemento.
b. Las enzimas que escinden C3 y C4 se denominan convertasas.
c. El C3a y el C3b son fragmentos de C3 que se generan por escisión proteolítica mediada por dos complejos enzimáticos diferentes.
d. Las células nucleadas tienden a ser más resistentes a la lisis mediada por el complemento que los eritrocitos.
e. Los virus envueltos no pueden ser lisados por el complemento porque sus envolturas externas son resistentes a la formación de poros por el
complejo de ataque a membrana (MAC).
f. La MBL tiene una función en la vía lectina análoga a la de la IgM en la vía clásica, y la MASP1 y la MASP2 asumen funciones análogas a los
componentes C1.
b. Las enzimas que escinden C3 y C4 se denominan convertasas.
c. El C3a y el C3b son fragmentos de C3 que se generan por escisión proteolítica mediada por dos complejos enzimáticos diferentes.
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d. Las células nucleadas tienden a ser más resistentes a la lisis mediada por el complemento que los eritrocitos.
e. Los virus envueltos no pueden ser lisados por el complemento porque sus envolturas externas son resistentes a la formación de poros por el
complejo de ataque a membrana (MAC).
f. La MBL tiene una función en la vía lectina análoga a la de la IgM en la vía clásica, y la MASP1 y la MASP2 asumen funciones análogas a los
componentes C1.
2. Explique por qué la IgM sérica no puede activar el complemento antes del enlace al antígeno.
3. Se han descrito deficiencias genéticas en pacientes para todos los componentes del complemento, excepto el factor B. Las consecuencias
particularmente graves se deben a una deficiencia en el C3. Describa las consecuencias de una ausencia de C3 para cada una de las siguientes
opciones:
a. Inicio de las vías clásica y alternativa
b. Eliminación de complejos inmunes
c. Fagocitosis de bacterias infecciosas
4. Describa tres formas en que el complemento actúa para proteger al hospedero durante una infección.
5. La activación del complemento puede ocurrir a través de la vía clásica, alternativa o lectina.
a. ¿Cómo difieren las tres vías en las sustancias que pueden iniciar la activación?
b. ¿Qué partes de la secuencia de activación general difieren en las tres vías y qué partes son similares?
c. ¿Cómo garantiza el hospedero que la activación inadvertida de la vía alternativa en sus propias células sanas no conduzca a la destrucción
autoinmune?
6. Explique brevemente el mecanismo de acción de las siguientes proteínas reguladoras del complemento. Indique qué vía(s) regula cada proteína.
a. Inhibidor C1 (C1INH)
b. Proteína de unión a C4b (C4bBP)
c. Factor acelerador de la degradación (DAF)
d. Cofactor de membrana de proteólisis (MCP; CD46)
e. CD59 (protectina)
f. Carboxipeptidasa N
7. La importancia del sistema del complemento, como un conjunto de maquinaria de defensa del hospedero, se destaca por la cantidad de formas en
que los microbios han evolucionado para combatirlo. Describa tres mecanismos utilizados por los microbios para evadir las acciones del
complemento, dando ejemplos de especies bacterianas, virales o micóticas, que usan ese mecanismo.
8. Explique por qué las deficiencias del complemento en sus componentes iniciales dan lugar a trastornos mediados por complejos inmunitarios
como el lupus eritematoso sistémico.
9. ¿Son verdaderas o falsas las siguientes afirmaciones sobre la evolución del sistema del complemento? Explique su razonamiento.
a. El sistema del complemento evolucionó primero como un componente del sistema inmunitario adaptativo.
b. El análisis genómico ha clasificado los genes del complemento, y las proteínas que codifican, en cinco familias de genes en función de la
cantidad de dominios de inmunoglobulina que poseen.
c. Los genes C1q aparecieron antes que los genes de inmunoglobulina, y algunas proteínas C1q se enlazan específicamente a carbohidratos
particulares.
d. Se han producido eventos de duplicación de genes, en invertebrados, en cada una de las cinco familias de genes de componentes del
complemento.
a. El sistema del complemento evolucionó primero como un componente del sistema inmunitario adaptativo. UNIVERSIDAD PANAMERICANA
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b. El análisis genómico ha clasificado los genes del complemento, y las proteínas que codifican, en cinco familias de genes en función de la
cantidad de dominios de inmunoglobulina que poseen.
c. Los genes C1q aparecieron antes que los genes de inmunoglobulina, y algunas proteínas C1q se enlazan específicamente a carbohidratos
particulares.
d. Se han producido eventos de duplicación de genes, en invertebrados, en cada una de las cinco familias de genes de componentes del
complemento.
10. Usted ha preparado ratones knockout con mutaciones en los genes que codifican varios componentes del complemento. Cada cepa de
eliminación directa no puede expresar uno de los componentes del complemento enumerados en la parte superior de la tabla siguiente. Prediga el
efecto de cada mutación en los pasos de la activación del complemento y en las funciones efectoras del complemento indicadas en la tabla,
utilizando los siguientes símbolos: NE (no effect): sin efecto; D: proceso/función disminuido(a), pero no abolido(a); A: proceso/función abolido(a).
Componente del complemento inactivado génicamente
C1q C4 C3 C5 C9 Factor B MASP2
Formación de la convertasa C3 de la vía clásica
Formación de la convertasa C3 de la vía alternativa
Formación de la convertasa C5 de la vía clásica
Formación de la convertasa C3 de la vía lectina
Opsonización mediada por C3b
Quimiotaxis de neutrófilos e inflamación
Lisis celular
PREGUNTAS DE ENFOQUE CLÍNICO
Como se muestra en la figura siguiente, dos histogramas citométricos de flujo se obtuvieron de los eritrocitos de un paciente, teñidos con anticuerpos
hacia la CD59 (protectina) (parte a) y el CD55 (factor acelerador de la desintegración o DAF) (parte b). A la derecha de cada histograma hay una gran
población de células que expresan niveles relativamente altos de CD59 (protectina) o antígenos CD55 (población I). Las poblaciones II expresan niveles
de rango medio de los dos antígenos, y las poblaciones III expresan niveles de antígeno por debajo del nivel de detección estadística. (La detección de
voltajes de láser en los citómetros de flujo normalmente se establece de modo que las poblaciones con tinción negativa muestren niveles de
fluorescencia por debajo de 10 1 en la parte inferior de la escala logarítmica. Nótese también el desplazamiento de las células hasta el eje 10 0 en cada
gráfico.)
a. ¿Puede usted ofrecer una explicación de por qué este paciente puede tener eritrocitos que expresan niveles bajos de estos dos antígenos en
particular? ¿Qué enfermedad cree que padece este paciente?
b. ¿Por qué cree usted que un solo paciente puede generar eritrocitos que expresan tres niveles diferentes de CD59 y CD55?
a. ¿Puede usted ofrecer una explicación de por qué este paciente puede tener eritrocitos que expresan niveles bajos de estos dos antígenos en
particular? ¿Qué enfermedad cree que padece este paciente? Access Provided by:
b. ¿Por qué cree usted que un solo paciente puede generar eritrocitos que expresan tres niveles diferentes de CD59 y CD55?
c. Mire ahora las partes c) y d) de la misma figura, que muestran la expresión de otros dos marcadores en los eritrocitos del mismo paciente. En estos
perfiles de citometría de flujo, los investigadores han introducido para usted señalizadores de cuadrantes, que indican si las células que están
investigando se consideran positivas o negativas para las proteínas marcadas en los ejes. Por ejemplo, se considera que la población celular alta y
hacia la derecha en la parte c) expresa ambos, CD66abce y CD16, mientras que la población celular baja y hacia la izquierda es negativa para ambos
señalizadores.
Usando su respuesta para la parte a) como punto de partida, ¿qué puede deducir acerca de la bioquímica de las proteínas de membrana CD16,
CD66abce, CD46 y CD14?
ANALICE LOS DATOS
1. En la figura siguiente, un histograma de citometría de flujo describe los números de células Jurkat T humanas que expresan niveles bajos y altos de
CD46 después del tratamiento con un reactivo que induce la apoptosis. En la figura, marque la población celular que usted piensa está pasando
por una apoptosis, y explique su razonamiento.
2. En la gráfica de puntos de citometría de flujo que se muestra a continuación, indique lo siguiente y explique su marcado:
a. ¿Dónde esperaría encontrar una población de células T sanas?
b. ¿Dónde esperaría encontrar una población de células T en apoptosis?
por una apoptosis, y explique su razonamiento.
2. En la gráfica de puntos de citometría de flujo que se muestra a continuación, indique lo siguiente y explique su marcado:
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a. ¿Dónde esperaría encontrar una población de células T sanas?
b. ¿Dónde esperaría encontrar una población de células T en apoptosis?

CAPÍTULO 5 - El Sistema Del Complemento-1

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UNIVERSIDAD

IgM, IgG Se enlaza a la superficie del patógeno e inicia la cascada del complemento Vía

Lectina de unión Se enlaza a carbohidratos en la superficie microbiana e inicia la cascada del complemento Vía

C1 C1q Inicio de la vía clásica mediante el enlace a Ig Vía

Lectina de unión Se enlaza a carbohidratos en la superficie microbiana e inicia la cascada del complemento Vía

C1 C1q Inicio de la vía clásica mediante el enlace a Ig Vía

MASP­1 Proteasa de serina 1 asociada a MBL. La MASP­2 parece ser la proteína MASP funcionalmente más Vía

MASP­2 Proteasa de serina. En complejo con MBL/ficolina divide C4 y C2 Vía

C2 C2a* Proteasa de serina. Con C4b es una convertasa C3 Vías

C4 C4b Enlaza la membrana celular microbiana a través del enlace tioéster Con C2a es una convertasa C3 Vías

C3 C3a Anafilatoxina. Media las señales inflamatorias a través de C3aR Vías

CR1 CD35 C3b, C4b, Eritrocitos, neutrófilos, monocitos, Eliminación de complejos inmunes, mejora de la fagocitosis,

CR2 CD21, C3d, Células B, FDC Mejora de la activación de células B, correceptor de células B y

CR3 CD11b/CD18, iC3b y Monocitos, macrófagos, neutrófilos, Enlace a moléculas de adhesión sobre leucocitos, facilita la

CR4 CD11c/CD18 iC3b Monocitos, macrófagos, neutrófilos, Fagocitosis mediada por iC3b

CRIg VSIG4 C3b, Macrófagos de tejido fijo Fagocitosis mediada por iC3b e inhibición de la vía alternativa

C1qRp CD93 C1q, MBL Monocitos, neutrófilos, células Provoca la activación de células T, mejora la fagocitosis

SIGN­R1 CD209 C1q Zona marginal del bazo, macrófagos de Mejora la opsonización de bacterias por macrófagos MZ

C3aR (Ninguno) C3a Células mástil, basófilos, granulocitos Induce desgranulación

C5aR CD88 C5a Mastocitos, basófilos, granulocitos, Induce desgranulación, quimioatracción, actúa con IL­1β y/o

C5L2 (Ninguno) C5a Mastocitos, basófilos, células dendríticas Incierto, pero muy probablemente regula a la baja los efectos

CR1 CD35 C3b, C4b, Eritrocitos, neutrófilos, monocitos, Eliminación de complejos inmunes, mejora de la fagocitosis,

CR2 CD21, C3d, Células B, FDC Mejora de la activación de células B, correceptor de células B y

CR3 CD11b/CD18, iC3b y Monocitos, macrófagos, neutrófilos, Enlace a moléculas de adhesión sobre leucocitos, facilita la

CR4 CD11c/CD18 iC3b Monocitos, macrófagos, neutrófilos, Fagocitosis mediada por iC3b

CRIg VSIG4 C3b, Macrófagos de tejido fijo Fagocitosis mediada por iC3b e inhibición de la vía alternativa

C1qRp CD93 C1q, MBL Monocitos, neutrófilos, células Provoca la activación de células T, mejora la fagocitosis

SIGN­R1 CD209 C1q Zona marginal del bazo, macrófagos de Mejora la opsonización de bacterias por macrófagos MZ

C3aR (Ninguno) C3a Células mástil, basófilos, granulocitos Induce desgranulación

C5aR CD88 C5a Mastocitos, basófilos, granulocitos, Induce desgranulación, quimioatracción, actúa con IL­1β y/o

C5L2 (Ninguno) C5a Mastocitos, basófilos, células dendríticas Incierto, pero muy probablemente regula a la baja los efectos

Inhibidor de C1 (C1INH) Soluble Clásica y lectina Induce la disociación e inhibición de C1r2s2 del C1q; inhibidor de la

Factor acelerador de la Unida a la membrana Clásica, alternativa y Acelera la disociación de las convertasas C3 C4b2a y C3bBb

CR1 (CD35) Unida a la membrana Clásica, alternativa y Bloquea la formación, o acelera la disociación, de las convertasas

C4BP Soluble Clásica y lectina Bloquea la formación, o acelera la disociación, de la convertasa

Factor H Soluble Alternativa Bloquea la formación o acelera la disociación de la convertasa C3

Inhibidor de C1 (C1INH) Soluble Clásica y lectina Induce la disociación e inhibición de C1r2s2 del C1q; inhibidor de la

Factor acelerador de la Unida a la membrana Clásica, alternativa y Acelera la disociación de las convertasas C3 C4b2a y C3bBb

CR1 (CD35) Unida a la membrana Clásica, alternativa y Bloquea la formación, o acelera la disociación, de las convertasas

C4BP Soluble Clásica y lectina Bloquea la formación, o acelera la disociación, de la convertasa

Factor H Soluble Alternativa Bloquea la formación o acelera la disociación de la convertasa C3

Factor I Soluble Clásica, alternativa y Proteasa de serina: escinde a C4b y C3b usando cofactores

Cofactor de membrana de Enlazada a la Clásica, alternativa y Cofactor para factor I en la degradación de C3b y C4b

Proteína S (vitronectina) Soluble Todas las vías Se enlaza al C5b67 soluble y evita la inserción en la membrana de

CD59 (protectina) Enlazada a la Todas las vías Se enlaza a C5b678 en las células hospederas, bloqueando el

Carboxipeptidasas N, B y R Solubles Anafilatoxinas producidas Escinde e inactiva las anafilatoxinas C3a y C5a

Grupo animal Vía alternativa Vía clásica Vía lectina Complejo de ataque a membrana ¿Anticuerpos presentes?

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MASP2 Proteasa de serina. En complejo con MBL/ficolina divide C4 y C2 Vía

SIGNR1 CD209 C1q Zona marginal del bazo, macrófagos de Mejora la opsonización de bacterias por macrófagos MZ

C5aR CD88 C5a Mastocitos, basófilos, granulocitos, Induce desgranulación, quimioatracción, actúa con IL1β y/o

SIGNR1 CD209 C1q Zona marginal del bazo, macrófagos de Mejora la opsonización de bacterias por macrófagos MZ

C5aR CD88 C5a Mastocitos, basófilos, granulocitos, Induce desgranulación, quimioatracción, actúa con IL1β y/o

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C1q C4 C3 C5 C9 Factor B MASP2