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2017

SISTEMA DE ACTIVACIN DE
INMUNOLOGA
COMPLEMENTO

ALUMNOS:
- BECERRA CUEVA , YESSICA YVON
- ROMERO FRANCO , KARINA

DOCENTE : PERCY URETA

INMUNOLOGA UNIVERSIDAD PRIVADA TELESUP | 4TO CICLO


SISTEMA DE ACTIVACIN DE COMPLEMENTO

TABLA DE CONTENIDOS

DEDICATORIA -------------------------------------------------------------------------------2

RESIMEN ------------------------------------------------------------------------------------3

INNTRODUCCION-------------------------------------------------------------------------4

MARCO TEORICO----------------------------------------------------------------------6

1 RINITIS ALERGICA-------------------------------------------------------------------6

1.1 TIPOS DE RINITIS-----------------------------------------------6


1.2 TIPOS DE HIPERSENSIBILIDAD------------------------------7
1.3 FASES----------------------------------------------------------------7
1.4 SIGNOS Y SINTOMAS--------------------------------------------7
1.5 PREVENCION------------------------------------------------------8
1.6 TRATAMIENTO---------------------------------------------------8

2. ANTICUERPOS----------------------------------------------------------------9
2.1 TIPOS ----------------------------------------------------------------9
2.2 ESTRUCTURA------------------------------------------------------9
2.3 FUNCIONES---------------------------------------------------------9
2.4 ANTICUERPOS MONOCLONALES-----------------------------10
2.5 OMALIZUZUMAB-------------------------------------------------11

3. TIPOS DE HIPERSENSIBILIODA------------------------------------------11

4. HIPERACTIVIDAD NASAL EN LA RESPUESTA ALERGICA----------12

5. RESPUESTA INMUNO ALERGICA MEDIADA POR INMUNOGLOBULINAS


13

6. RESPUESTA EOSINOFILA Y BASOFILA.------------------------------------------13

7 . PRODUCCION DE ANTICUERPOS MONOCLONALES-------------------------14

8 . CELULAS DIANA ---------------------------------------------------------------------15


CONCLUSIONES
BIBLIOGRAFIA

CATEDRA DE INMUNOLOGA 2
SISTEMA DE ACTIVACIN DE COMPLEMENTO

Dedicatoria:

A nuestro docente del curso de Inmunologa


por transmitirnos sus conocimientos
y sus experiencias en cada clase,
y a nuestros padres por el esfuerzo
que hacen y ser el motor para que sea
posible continuar nuestros estudios.

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SISTEMA DE ACTIVACIN DE COMPLEMENTO

RESUMEN

El sistema de complemento es un sistema funcional de protenas plasmticas y una


pequea proporcin de protenas de membrana que interaccionan unas con otras
de una forma regulada y participan en muchas de las funciones efectoras de la
inmunidad natural y adquirida. Se conocen ms de 30 protenas que se activan
secuencialmente unas con otras a travs de tres vas fundamentales de activacin:
va de las lecitinas, va clsica y va alternativa. Entre sus funciones est la lisis de
bacterias y virus, participar en los procesos inflamatorios, facilita la quimiotaxis y
la vasodilatacin, opsonizacin de antgenos, neutralizacin de virus, y
solubilizacin de inmunocomplejos.

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SISTEMA DE ACTIVACIN DE COMPLEMENTO

INTRODUCCIN

En las dos ltimas dcadas del siglo XIX, cuando se investigaban los efectos de los
anticuerpos sobre los microorganismos y los glbulos rojos, se observ que se
requera para matar los microorganismos o lisar los glbulos rojos, adems del
anticuerpo especfico resistente al calor, una actividad que estaba presente en los
sueros normales y que era sensible al calentamiento. Bordet llam a esta actividad
alexina y Ehrlich fue quien la denomin Complemento (complementaba el efecto
de los anticuerpos).

El sistema del complemento no es una simple protena sino un sistema funcional


de protenas plasmticas y una pequea proporcin de protenas de membrana
que interaccionan unas con otras de una forma regulada y participan en muchas de
las funciones efectoras de la inmunidad humoral y de la inflamacin. El hepatocito
es el principal productor de factores del complemento, continan los macrfagos
activados, el tejido epitelial intestinal y el genitourinario . La terminologa de las
protenas del complemento se hizo a medida que se descubrieron las protenas sin
tener en cuenta su secuencia de activacin; durante la actuacin de la cascada
enzimtica se generan segmentos de tamaos diferentes el de mayor tamao se
designa con la letra b y el de menor con la letra a, ejemplo la rotura de C3 origina
C3a y C3b. Los dos fragmentos resultantes tienen actividades biolgicas diferentes
para cada uno de ellos .

El sistema complemento tiene una serie de propiedades que lo capacitan para


funcionar eficazmente en la defensa contra elementos extraos sin alterar los
tejidos normales y aumenta su concentracin en el plasma durante la infeccin por
lo que se usa en el diagnstico clnico de enfermedades infecciosas , ante un
proceso infeccioso se activa y luego de su activacin, se generan pptidos con
notable actividad proinflamatoria y opsonizante, adems de la formacin del
complejo de ataque a membrana con accin ltica directa . Activacin del
complemento. Para que el complemento lleve a cabo sus funciones es necesario la
formacin y activacin de las proteasas C3 y C5 convertasas. Se conocen tres rutas
para la activacin de C3 convertasa: la va clsica, la alternativa y la de las lectinas.
En las distintas rutas de activacin se originan pptidos que tambin participan en
la inflamacin. Algunos componentes del complemento se activan al unirse a la
superficie de agentes infecciosos en ausencia de anticuerpos as se tiene que la va
de las lectinas y la va alternativa se inician con el reconocimiento de molculas
extraas, protenas o carbohidratos, en la superficie de los agentes patgenos.

La va alternativa se inicia al unirse espontneamente un componente activado del


complemento a la superficie del patgeno. En cada una de las tres vas intervienen

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un conjunto de protenas del complemento diferentes. Se puede considerar una


cuarta va a partir de C5 que conlleva a la etapa final que es la lisis . En los tejidos el
complemento se activa por medio del depsito de complejos inmunes, los cuales
activan la va clsica a travs de la unin de la porcin Fc del anticuerpo con la
protena C1q.

Por otra parte las clulas necrticas pierden las molculas de superficie que
normalmente regulan la activacin del complemento y por ello son blancos de la
lisis mediada por este sistema. En cuanto a las bacterias gram (+) poseen un
peptidoglicano de membrana que promueve la formacin de la C3 convertasa
inicia la activacin del complemento por va alterna. Los lipolisacridos de
bacterias gram (-) pueden activar el sistema a partir de C1q o de C3 al poseer
receptores para estos componentes del complemento .

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MARCO TEORICO

1. SISTEMA DE COMPLEMENTO

Como se sabe, la inmunidad innata cumple un papel de erradicacin de los agentes


patgenos gracias a procesos humorales y celulares. En el caso de la inmunidad
humoral no especfica, se puede mencionar el sistema del complemento.

Ante la entrada de un patgeno se ponen en marcha diversas vas capaces de


erradicarlo, cada agente generar la activacin de distintos sistemas. En el caso de
la inmunidad inespecfica (innata) humoral, uno de sus protagonistas es el Sistema
del complemento. Sin embargo, este protagonismo se pierde por ejemplo con la
infeccin viral, puesto que los interferones alfa y beta cobran un papel
fundamental.

En s, el sistema del complemento es un conjunto de protenas generadas en su


mayora por clulas hepticas que se activan mediante clivaje, de manera
ordenada, consecutiva, conformando una cascada de reacciones que culminan con
la entrada masiva de iones y agua a la clula. Tal efecto provoca la muerte celular
por explosin. Su accionar es pro inflamatorio, por tal motivo se encuentra
estrictamente regulado.

Posee distintas propiedades y su activacin puede realizarse de tres modos:

1. VA CLSICA DE ACTIVACIN DEL COMPLEMENTO


2. VA ALTERNA
3. VA DE LAS LECTINAS
2. INICIADORES DE ACTIVACIN

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3. VAS DE ACTIVACIN DE COMPLEMENTO

3.1. VA CLSICA DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO


La va clsica comienza casi siempre estimulada por la formacin de complejos
antgeno-anticuerpo. Ya se ha visto que tanto la Ig G como la Ig M pueden
activar al complemento (a excepcin de Ig G de tipo 4). Esta va puede
separarse en dos estados, uno primario en el que intervienen C1 - C2 - C3- C4 y
una segunda etapa en comn con el resto de las vas en la que intervienen C5 -
C6 - C7 - C8 y C9.

Figura 1 - Activacin del Sistema del Complemento

En la va clsica participan las protenas C1q, C1r, C1s, C4, C2. Esta va puede ser
activada por la formacin de un complejo antgeno-anticuerpo. Al darse este
reconocimiento se dar una cascada de eventos que conducirn a la destruccin
del agente patgeno.
Cuando se da el reconocimiento del antgeno por medio de anticuerpos el complejo
1 (C1) puede a su vez unirse al anticuerpo.El C1 se compone de la unin de varias
subunidades proteicas:

Estructura del C1. Se muestra este complejo ensamblado con sus subunidades
correspondientes.
6 molculas de C1q
2 molculas de C1s

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2 molculas de C1r
La regin constante de ciertos anticuerpos (Ig M o IgG) pueden unirse a la
molcula C1q de complejo C1. Esto conducir a la activacin de C1s y C1r. C1s es
una serin-proteasa que puede activar a las protenas C2 y C4 del complemento.
Cuando C2 y C4 son escindidos y, por lo tanto, convertidos a sus formas activas
(C2a, C2b; C4a, C4b, respectivamente), C4b y C2a se asocian para formar un
complejo enzimtico. El complejo C4b.C2a tambin denominado C3
convertasa tendr como actividad cataltica escindir para activar a la protena C3
(Figura 2).
C3 es la protena ms abundante del sistema del complemento y cuando es
escindida se forman sus productos activos. La C3 convertasa acta como una
serina proteasa que hidroliza C3 en dos subunidades: C3a y C3b, mismas que son
funcionales y que pueden llevar a cabo los siguientes procesos mencionados.

C3a es una anafilotoxina que estimula a mastocitos y otras clulas para que liberen
mediadores de la inflamacin como histamina.
C3b puede unirse a la membrana celular de ciertos patgenos para funcionar
como una opsonina. Mediante la unin covalente a glicoprotenas de membrana,
C3b favorece el reclutamiento de clulas fagocticas para la eliminacin del
patgeno.
La opsonizacin es un proceso por medio del cual las protenas del complemento
recubren la superficie externa de los patgenos lo que permite la fagocitosis de
manera ms fcil, pues algunas clulas fagociticas, como macrfagos y neutrfilos,
contienen receptores especiales que reconocen a las opsoninas.

Figura 2. Funcin de la C3 convertasa. Dicha enzima (constituida por las


subunidades C4b.C2a) puede escindir a la protena C3 en sus formas activas, C3a,
que tendr una funcin estimulando a eosinfilos y mastocitos y C3b, que puede
ser una opsonina para que se lleve a cabo el proceso de fagocitosis.

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C3b puede dar lugar a la formacin de la convertasa de C5.


Asimismo C3b puede tener otras funciones, como ser parte de la convertasa
C3/C5. Al unirse como C4b y C2a (Figura 3), tiene a lugar a la formacin de una
convertasa que aparte de poder seguir convirtiendo a C3 en sus formas activas,
tambin podr escindir a C5 en sus formas activas, C5a y C5b, los cuales tendrn
efectos sucesivos en la respuesta inmunitaria (ver ms adelante).

Figura 3. Formacin de la C3/C5 convertasa.

PRIMERA ETAPA:

1- Se forma el complejo antgeno-anticuerpo. La interaccin entre estos suscita


cambios en la conformacin molecular del fragmento Fc de la inmunoglobulina
en cuestin. Estos cambios generan un sitio de adhesin para C1 expuestos en
la seccin CH2 de la partcula del anticuerpo.

2- La molcula de C1 est formada por subunidades C1q (que posee seis brazos
helicoidales y un tallo), 2 subunidades C1r y 2 subunidades C1s. Todas estas
subunidades se encuentran estabilizadas por el in calcio.

3- Se desarrolla la interaccin complejo anticuerpo-antgeno + cabezas


globulares de la estructura helicoidal de C1q. Se requiere, por lo menos, la
participacin de dos sitios de unin a C1q. La Ig G solo posee un sitio de
adhesin por partcula, por tal motivo se requieren como mnimo dos
molculas Ig G.

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La Ig M por su parte, expone ms sitios de adhesin cuando se encuentra en


forma de 'grapa'. Esto explica el
porqu la Ig M es ms propensa a activar el sistema.

4- La interaccin entre la regin Fc y C1q activa a C1r adquiriendo propiedades


de serinproteasa, C1r . C1r por su parte, clivar a C1s generando su forma
activa: C1s.

5- C1s tiene dos sustratos, C2 y C4. Ser primero C4 quien interacte con l
produciendo C4a (pequeo) y C4b (grande). C4b se fijar a la membrana de la
clula blanco, C4a difunde hacia el plasma. C2 por su parte, encuentra un sitio
de unin en C4b, como todo este complejo se encuentra cerca de C1s , C2 es
clivado por sta generando C2a y C2b. En este caso, el fragmento ms pequeo
es C2b (que difunde hacia el plasma) quedando unido a C4b el fragmento C2a.

6- Queda formado el complejo C4b2a (C4b + C2a). A ste se le denomina


"Convertasa de C3", porque justamente C3 es su sustrato a quien activa
generando C3a y C3b (tener en cuenta los pequeos fragmentos generados
C3a, C4a, C5a para ms adelante, se les llama anafilatoxinas). La convertasa
C4b2a es capaz de generar decenas de molculas de C3b, por ello se le suele
llamar a este paso "amplificador".

7- C3b se unir a C4b2a generando C4b2a3b, complejo que recibe el nombre


de "Convertasa de C5". La subunidad C3b de este complejo se unir a C5 para
que el resto lo hidrolize generando C5a y C5b. C5b es un componente clave
para la formacin del "sistema de ataque" a la membrana celular. Cabe destacar
que no toda el C3b generado participa en el complemento, tambin hay una
fraccin que difunde hacia el plasma con funcin de opsonizacin.

SEGUNDA ETAPA:

En esta etapa se da la convergencia de las tres vas. Participan


aqu C5b, C6, C7, C8 y C9 con la finalidad de formar una estructura molecular
conocida como complejo de ataque a la membrana. ste se insertar en la
misma a fin de permitir el ingreso masivo de iones, partculas y agua
provocando la prdida de la estabilidad celular y su muerte.

1- C5b se une a la membrana celular, siempre en la regin hidrfila externa de


esta.
2- C5b se une a C6 formando C5b6.
3- C5b6 interacta con C7 formando un complejo que comienza a exponer
regiones hidrfobas capaces de penetrar a la seccin interna de la bicapa
lipdica, el complejo recibe el nombre de C5b67
4- C8 se une a C5b67 formando un pequeo poro de 10 amstrong capaz de
destruir glbulos rojos pero no clulas con ncleo.
5- Finalmente, varias unidades C9 se unen al complejo C5b678 generando un
poro que mide entre 70 y 100 Amstrong. Por l puede ingresar a la clula una
gran cantidad de iones, molculas y agua a la vez que se pierden electrolitos
importantes desembocando en la muerte de la misma.

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3.2. SISTEMA DEL COMPLEMENTO: VA ALTERNA

La va alternativa la constituyen y llevan a cabo principalmente el Factor D, Factor


B, Properdina y C3b (Figura 4).
La va alternativa inicia cuando C3b se asocia con el Factor B (Bb) y el Factor
D para formar en complejo C3bBb que tambin se denominar C3 convertasa.
Sin embargo, la va alternativa tambin puede formar otra convertasa, en este caso
utilizando Properdina. Al asociarse C3b con el Factor B y Properdina forman otro
tipo de C3 convertasa que tambin se denomina C3bBb.

Figura 4. Va alternativa del sistema de complemento. La asociacin de C3b junto


con el factor D y B puede dar al complejo C3bBb, as como tambin su asociacin
con el factor P y B. En ambos casos su funcin de dichos complejos es la formacin
de la C3 convertasa.

Esta va es activada incluso en la ausencia del complejo antgeno-anticuerpo. De


manera espontnea, la protena C3 puede convertirse en C3a y C3b. Sin embargo,
cuando se encuentra cerca de clulas sanas puede ser inactivada al unirse a su
membrana plasmtica.

El complejo C3bBb es una convertasa C3 y puede actuar en molculas C3 para


formar el complejo C3BbC3b que activa a C5, de tal manera que C5b puede formar
el MAC. Asimismo este complejo puede actuar en C3b, lo que amplifica la
respuesta.

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Desarrollo de la va alterna del Complemento.


sta va se activa de manera ms temprana que la va clsica. Es independiente de
complejos antgeno-anticuerpo, lo cual le permite ser catalogada como una va
intrnsecamente innata y vigilante de la inmunidad dado que puede actuar en
ausencia de inmunoglobulinas. Intervienen en ella las protenas C3, factor B,
factor D y properdina.

La va clsica involucra un paso llamado de amplificacin, donde el complejo


'Convertasa de C3' genera C3a y C3b en cantidad. Este C3b interectuar
opsonizando clulas blanco o agentes patgenos. Tambin existe la posibilidad de
que las protenas C3 sufran una hidrlisis espontnea sin necesidad de que la va
clsica est activada (recordar que esta va acta independientemente de la
presencia de complejos antgeno-anticuerpo).

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Diferentes formas de inicio de la Va Alterna

Por lo tanto la activacin puede ser mediante dos mecanismos:


1. Activacin secundaria a la actividad de la va clsica, que genera C3a y C3b.
2. Por hidrlisis espontnea de C3 que forma C3a y C3b.
El C3b generado por cualquiera de las dos vas, se unir en la membrana a
antgenos extraos. Una vez afianzado a stos puede servir como sitio de unin
del Factor soluble B.

El factor B unido a C3b genera el complejo C3bB que se encuentra estabilizado por
magnesio y que sufre un clivaje por parte de otro factor llamado Factor D. Dicho
clivaje produce a partir del factor B los productos Ba y Bb, el primero difunde hacia
el plasma y el segundo queda anclado en el complejo formando C3bBb.

El complejo C3bBb funciona como Convertasa de C3 amplificando la reaccin tal


como en la va clsica. Tiene por sustrato a C3 generando mayor cantidad
de C3ay C3b. Pero para que el complejo C3bBb funcione requiere de la unin a una
protena srica llamada Properdina.

Cuando la properdina se une al complejo, ste se estabiliza prolongando su vida


media hasta unos 30 minutos.

El C3b generado por el complejo C3bBb se une a este mismo constituyendo una
molcula ms grande llamada C3bBb3b, complejo anlogo al C4b2a3b de la va
clsica tambin llamada 'Convertasa de C5'

C3bBb3b toma por sustrato a C5 generando C5a y C5b. C5a difunde hacia el plasma
y C5b se fija a la membrana de la clula blanco para continuar con el desenlace
comn a todas las vas con la formacin del complejo de ataque a la membrana.
(C6 - C7 - C8 - C9).

3.3. SISTEMA DEL COMPLEMENTO: VA DE LAS LECTINAS

En la va de las lectinas participan protenas como la lectina de unin a manosa


(MBL), Ficolina, MASP-1, MASP-2 (Serin proteasa asociada a manosa 1 y 2), C4 y
C2.
En esta va, la Ficolina puede unirse a oligosacridos con manosa presentes en la
superficie de patgenos como bacterias, hongos, protozoarios y virus, asocindose
con MASP-1 y MASP-2.
La MBL reconoce de manera especfica residuos de manosa (carbohidrato),
tambin de la superficie bacteriana y que al igual que la ficolina se puede asociar a
MASP-1 y MASP-2.
Esencialmente, estos complejos formados catalizan la formacin del complejo C3
convertasa (C4bC2a), por lo que tiene una funcin similar a la va clsica, a pesar
de tener procesos de formacin diferentes.

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Figura 5. Va de las lectinas de unin a manosa.

Va de las Lectinas - (Dibujo esquemtico y fuera de escala)

Una ltima forma de accionar al sistema del complemento es la va de las lectinas.


Como ya se ha mencionado, todas las vas (va clsica - va alterna - va de las
lectinas) convergen en la formacin de C5b, producto a partir del cual se
desencadena el complejo de ataque a la membrana.

Dentro de la familia de las colectinas, se encuentra la protena MBL la cual es capaz


de unirse a un amplio espectro de hidratos de carbono, pudiendo ser: manosa,
glucosa, L-fucosa, N-acetilglucosamina o N-acetilmanosamina. Estos hidratos de
carbono se encuentran presentes con mucha frecuencia en las superficies celulares
de varios microorganismos.

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La unin de MBL a estos componentes desencadena la activacin de proteasas


asociadas a ella llamadas MASP-1 y MASP-2. Todo este complejo es similar al
componente C1 que acta en la va clsica. (con sus subunidades C1q, C1r, C1s).
MASP-2 cumple una funcin anloga a C1s, toma como sustrato a C2 y C4
generando C2a, C2b, C4a y C4b. A partir de aqu se desarrolla la va tal como en
la va clsica:

- Formacin del complejo "convertasa de C3": C4b2a 1


- Amplificacin del proceso, generacin de ms C3b y C3a
- Unin de C3b al complejo C4b2a: formacin de convertasa de C5 (C4b2a3b)
- Clivaje de C5 en C5a - C5b
- Unin de C5b a C6, C7, C8. Formacin de un poro pequeo.
- Ensamblaje de C9 y formacin del poro mayor con la consecuente muerte celular.

4. REGULACIN DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO

El complemento es un sistema inespecfico, que en principio podra atacar al


propio hospedador. No extraa, pues, que la evolucin haya inventado varias
estrategias de control tendentes a evitar los daos y efectos negativos al individuo.
Hay varios tipos de estrategias reguladoras:

1. Varios componentes del complemento activado son muy lbiles en solucin,


y se inactivan por degradacin rpida al alejarse unos cuantos nanometros
del lugar de interaccin con la clula diana (esto le ocurre al C3b no
cataltico de las C3-convertasas).
2. Existencia de un inhibidor de C1, llamado C1Inh, que se une e inactiva C1r y
C1s del complejo C1.
3. Pero el gran punto de control estriba en evitar la formacin de C3-
convertasas en las superficies del hospedador, por accin de las
llamadas protenas de control del complemento (CCPs), que tienen en
comn una o ms copias de un motivo llamado secuencia corta consenso
(SCR):

Protenas de control del complemento

en ruta clsica en ruta alternativa


DAF inhiben unin del inhiben unin del

CR1 C4b con C2 C3b con el factor B


CR1 cofactores que promueven son cofactores para la

MCP (ms factor I) la degradacin de C4b degradacin de C3b

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Otro punto de control importante reside en evitar la llamada lisis reactiva por
insercin del CAM en membranas propias (tambin conocida como lisis de los
espectadores inocentes):

la protena S (o vitronectina) del plasma se une a C5b67 cuando difunde, e


induce en este complejo libre una transicin hidrfila; por lo tanto, este
complejo ya no podr unirse a membranas cercanas, evitndose la lisis de los
espectadores inocentes (clulas propias, que las pobres no tienen culpa de
nada).

La molcula de superficie CD59 se une al C8 del complejo C5b678 que se


hubiera anclado accidentalmente a membranas propias, y evita el ensamblaje
del poro de poli-C9 y del MAC.

5. CONSECUENCIAS BIOLGICAS DE LA ACTIVACIN DEL COMPLEMENTO

El complemento es un mediador clave en las respuestas humorales, permitiendo su


amplificacin, y supone un sistema efector esencial en la eliminacin efectiva de
los microorganismos. Sus efectos fisiolgicos principales son:

muerte por lisis de muchos microorganismos

Los pequeos pptidos C3a y C5a funcionan como anafilotoxinas,


desencadenando la respuesta inflamatoria

Opsonizacin de antgenos o de inmunocomplejos, lo que facilita la destruccin


por parte de fagocitos

Eliminacin de inmunocomplejos

Neutralizacin de ciertos virus.

5.1. Lisis del microorganismo

Casi todos los virus envueltos sufren el ensamblaje del complejo de ataque a la
membrana (MAC), lo que conduce a la lisis de la envuelta y desagregacin de la
nucleocpsida (p. ej., en herpesvirus, mixovirus, paramixovirus, retrovirus).

Contra bacterias Gram-negativas el MAC suele ser bastante efectivo, pero hay
notables excepciones: los fenotipos lisos de Escherichia coli y de Salmonella, debido
a las cadenas laterales largas e hidrfilas del lipopolisacrido (LPS), evitan el
ensamblaje del MAC. Igualmente, ciertas cepas de gonococo poseen en su
membrana externa protenas que se unen no covalentemente al MAC, evitando que
ste se ensamble en la bicapa lipdica.

La efectividad del complemento como bacteriolisina (debido al MAC) queda de


manifiesto en enfermedades genticas que impiden fabricar el complejo de ataque

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a la membrana: los pacientes son muy sensibles a infecciones por el meningococo


(Neisseria meningitidis). Esto indica, adems, que teniendo en cuenta que esta
bacteria es intracelular, la fase clave en la que el individuo sano puede luchar
contra ella es por medio de su lisis mediante complemento, cuando el patgeno
an se encuentra en la sangre o en el plasma.

Las bacterias Gram-positivas son normalmente resistentes al MAC, debido a que su


pared gruesa de peptidoglucano impide que el complejo ltico alcance la
membrana citoplsmica.

Incluso algunos microorganismos producen protenas que mimetizan las protenas


inhibidoras de la cascada del complemento, por lo que escapan a sus efectos (un
ejemplo ms de la particular "carrera de armamentos" evolutiva entre organismos
superiores y microorganismos).

En sistemas experimentales se puede evaluar la capacidad del complemento de


lisar clulas de mamfero:

Para lisar un eritrocito basta un solo complejo MAC.

En cambio, para lisar clulas nucleadas se requieren muchos MAC. Ello se debe
a que endocitan rpidamente este complejo, antes de que pueda ejercer su
efecto. Esto es lamentablemente cierto para las clulas tumorales, y supone la
razn por la que no es viable la terapia antitumoral a base de complemento y
anticuerpos monoclonales.

A pesar de su espectacularidad, el MAC no suele ser decisivo en la mayora de las


infeccciones, sino que lo principal es el efecto opsonizante e inflamatorio de otros
componentes del complemento activado.

5.2. Opsonizacin del antgeno o de los inmunocomplejos

La unin covalente de C3b y C4b a las bacterias y a los complejos inmunes supone
la creacin de multitud de ligandos reconocibles por los correspondientes
receptores CR1 de la superficie de los fagocitos: esto representa una formidable
ayuda para la capacidad destructora intracelular de estas clulas.

Adems de estimular la fagocitosis, la opsonizacin por componentes del


complemento puede igualmente estimular la exocitosis de grnulos, con lo que se
liberan al exterior enzimas proteolticas y la produccin de radicales libres de
oxgeno.

El componente C5a estimula a que el fagocito multiplique an ms el nmero de


sus receptores CR1, con lo que se potencia si cabe la opsonizacin y fagocitosis.

En el caso del neumococo (Streptococcus pneumoniae), la cpsula evita que los


fagocitos puedan interaccionar con el C3b depositado en la membrana bacteriana

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El importante papel fisiolgico del C3b como opsonina queda en evidencia por
contraste, cuando se observa lo que pasa en ciertas enfermedades genticas en las
que el enfermo no puede fabricar componentes de la ruta clsica, de C3 o de sus
receptores: estos pacientes son muy susceptibles a infecciones por bacterias
piognicas.

5.3. Solubilizacin de inmunocomplejos

La unin del C3b a los inmunocomplejos los va disgregando en complejos de


menor tamao, los cuales son retirados de la circulacin por medio de eritrocitos:
los inmunocomplejos llegan al bazo y al hgado"a lomos" de estos eritrocitos; en
estos rganos, los complejos inmunes se separan de los eritrocitos, y pasan a los
macrfagos fijos especializados, que los engullen y digieren. De esta forma, se evita
que los inmunocomplejos se depositen en los tejidos.

Algunos inmunocomplejos solubles (p.ej., los formados con toxinas bacterianas)


contienen pocas IgG, de modo que directamente no pueden ser reconocidos por
receptores FcgR en la superficie de los fagocitos. Estos inmunocomplejos
desencadenan su propia eliminacin activando directamente el complemento: se
une C3b y C4b, que son reconocidos por CR1 en la superficie de eritrocitos, que los
pasan al hgado y al bazo, donde son capturados por macrfagos.

Precisamente, cuando por alguna razn este sistema no funciona adecuadamente,


los complejos Ag-Ac se acumulan en tejidos, dando lugar a enfermedades por
hipersensibilidad de tipo II. Las personas con lupus eritematoso sistmico con
deficiencias en los componentes C1, C2 y C4, forman inmunocomplejos a los que se
une poca C3b, por lo que no pueden ser eliminados, ocasionando ello reacciones
hipersensibles de tipos II y III.

5.4. Mejora de la respuesta inflamatoria

5.4.1. Conceptos generales

Los pequeos pptidos difusibles C3a y C5a, liberados durante la activacin del
complemento, cumplen la importante funcin de anafilotoxinas: reclutan clulas
inflamatorias al sitio de infeccin (sitio de inflamacin) y activan sus funciones
efectoras.

La inflamacin aguda ya haba sido descrita pertinentemente (en sus


manifestaciones visibles) por los romanos (siglo I), que la caracterizaban por los
llamados cuatro signos
cardinales: rubor (enrojecimiento), tumor (hinchazn), calor y dolor. Estos signos
reflejan algunos de los mecanismos fisiolgicos puestos en juego: la vasodilatacin
provoca un eritema (de ah el color rojo); el aumento de la permeabilidad capilar
supone un aflujo de fluido rico en protenas (lo que explica la hinchazn) y con
abundantes leucocitos fagocticos (que al daar a clulas vecinas puede originar
pus). El calor y dolor son manifestaciones de sendos sistemas fisiolgicos
destinados a ayudar a la destruccin del patgeno y a la recuperacin del
individuo.

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SISTEMA DE ACTIVACIN DE COMPLEMENTO

Hay que aclarar que la inflamacin no slo se pone en marcha por infecciones, sino
en general cuando hay dao en tejidos. Lo que caracteriza la inflamacin asociada a
infecciones es la implicacin masiva de elementos del sistema inmune, y la
regulacin por citoquinas. Adems, la inflamacin ante infeccin se inicia en
ausencia de activacin del complemento; lo que aporta sta es una gran
potenciacin de los efectos benficos de la inflamacin.

La reaccin inflamatoria aguda incluye dos tipos de respuesta, una localizada y


otra sistmica.

En la respuesta localizada se produce la activacin de tres tipos de cascadas


enzimticas: la de coagulacin, la de quininas (cininas), y la de fibrinolisis (que
seguramente el alumno habr estudiado en la asignatura de Fisiologa Animal).
Si la respuesta es ante una infeccin, adems, veremos otros fenmenos que
vamos a estudiar enseguida.

La respuesta sistmica se suele conocer como respuesta de fase aguda. En ella


se produce la induccin de fiebre, aumenta la sntesis de ACTH y
glucocorticoides, aumenta la leucocitosis, y el hgado produce las llamadas
protenas de fase aguda.

La respuesta de inflamacin aguda restringe el dao al sitio de infeccin o al lugar


de la herida, evitando su diseminacin a otras partes del organismo.

5.4.2. La reaccin local antes del complemento: eventos moleculares y


celulares

Cuando entra el microorganismo al tejido, la primera clula defensiva que lo


detecta suele ser un macrfago tisular. Al engullir y procesar al patgeno, el
macrfago libera varias citoquinas: TNF-a , IL-1 e IL-6, que son responsables, como
vamos a ver, de muchas de las reacciones localizadas y sistmicas. Veamos sus
actuaciones a nivel local:

las tres actan sobre los fibroblastos y las clulas endoteliales cercanas,
induciendo dos fenmenos: el inicio de la coagulacin (por deposicin de
matriz de fibrina), y el incremento de la permeabilidad capilar.

Inducen la aparicin de gran nmero de molculas de adhesin intercelular en


las clulas del endotelio cercano: ELAM (que va a permitir la extravasacin de
neutrfilos), ICAM (que har lo propio con los linfocitos) y VCAM (que
promueve la extravasacin de monocitos, que al entrar al tejido, se diferencian
a macrfagos).

El TNF-a y la IL-1 provocan la secrecin de la quimioquina IL-8 por parte de


macrfagos y clulas endoteliales. Esta IL-8 es un potente factor quimiotctico,

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que aumenta el influjo de neutrfilos.

Por otro lado, el IFN-g (producido por linfocitos TH) y el TNF-a del macrfago
activan a ms fagocitos (macrfagos y neutrfilos), que mejoran sus cualidades de
fagocitosis y liberan enzimas lticas. Los macrfagos activados fabrican elementos
del complemento, que pueden actuar localmente.

Al mismo tiempo, el aumento de permeabilidad capilar permite la entrada al tejido


de anticuerpos y componentes del complemento: es ahora cuando se activa el
complemento, una de cuyas consecuencias es la liberacin de los pequeos
pptidos C3a y C5a, cuya accin potencia y mejora la respuesta local de
inflamacin.

5.4.3. Accin de las anafilotoxinas derivadas de la activacin del


complemento

De los pequeos pptidos con actividad de anafilotoxinas liberados durante la


activacin del complemento, el ms potente es el C5a, seguido por el C3a (1/20 de
la de C5a). El C4a tiene poca actividad (slo 1/2500 del C5a). De ellos, slo se ha
caracterizado el receptor de C5a (ver apartado 16.5.2). Nos referiremos
conjuntamente los dos primeros (aunque no producen los dos la misma gama de
efectos). Sus efectos son:

Activacin de clulas mieloides. En neutrfilos esto se refleja en la potenciacin


de sus mecanismos matadores: estallido respiratorio, que les permitir
producir grandes cantidades de radicales libres. Se producen prostaglandinas
(PG), sobre todo por los mastocitos en presencia de IgE, y eicosanoides como
los leucotrienos (LT), con efectos diversos en la respuesta sistmica y en la
local (uno de los leucotrienos acta de factor quimiotctico para fagocitos).

Los neutrfilos aumentan sus molculas de adhesin, lo que les permite


adherirse a las clulas endoteliales, y finalmente pasar por diapdesis al tejido.

Quimiotaxis sobre PMN neutrfilos, monocitos/macrfagos, eosinfilos y


mastoscitos y basfilos.

Degranulacin de mastocitos tisulares: se libera el contenido, con histamina,


serotonina y otros mediadores farmacolgicamente activos, que promueven
ms contraccin de la musculatura lisa e incremento de la permeabilidad
capilar.

La potenciacin de la vasodilatacin provoca la salida de fluido al tejido, lo cual


a su vez acelera el paso del patgeno a alguno de los ganglios regionales, con lo
que iniciar la respuesta inmune adaptativa.

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5.4.4. Respuesta sistmica (respuesta de fase aguda)

Las respuestas sistmicas ante una infeccin dependen principalmente de las tres
citoquinas segregadas por el macrfago en las primeras fases de la inflamacin (IL-
1, IL-6 y TNF-a ):

actan sobre el hipotlamo, y junto con las prostaglandinas intervienen en los


mecanismos fisiolgicos de la fiebre y el dolor. La fiebre es una respuesta
adaptativa de aumento de la temperatura corporal mediante un aumento del
metabolismo de grasas y de protenas en el tejido adiposo, heptico y muscular.
En principio pues, la fiebre es una medida positiva para el individuo, ya que
inhibe el crecimiento de muchos patgenos y mejora la respuesta inmune.

Provocan la liberacin de ACTH, que al actuar sobre las corteza suprarrenal


induce la produccin y secrecin de glucocorticoides, con un papel en la
proteccin frente a situaciones de peligro y estrs.

Conforme estas citoquinas se van acumulando, a las 12-24 horas, inducen la


produccin por los hepatocitos de las protenas de fase aguda:
protena C-reactiva (CRP). Esta protena aumenta unas 1000 veces desde su
nivel basal. Se une a las cubiertas de ciertas bacterias y hongos que en principio
son resistentes al complemento, permitiendo la deposicin de ste. De esta
forma el C3b ahora puede ser reconocido por el receptor CR1 de los fagocitos,
que podrn intentar la destruccin del microorganismo.

Protena de unin a mananos (MBP).

protena amiloide A srica

fibringeno.

El TNF-a tambin acta sobre las clulas endoteliales y los macrfagos, que
producen citoquinas hematopoyticas (GM-CSF, M-CSF, G-CSF), que al llegar a
la mdula sea inducen un aumento de la generacin de leucocitos
(leucocitosis).

El TNF-a, la IL-6 y la IL-1 estimulan la produccin de casi todas las protenas del
complemento (sobre todo las de la va alternativa), mientras que el IFN-g estimula
la produccin de todos los componentes del complemento.

5.4.5. Regulacin de la inflamacin y reparacin del tejido daado

La respuesta inflamatoria est limitada en cuanto a su duracin y a su intensidad


(de otra forma, llegara a agredir al propio hospedador), y esta regulacin permite
la reparacin del tejido daado.

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Uno de los factores que limitan la respuesta es el TGF-a , que a su vez promueve la
acumulacin y proliferacin de fibroblastos. Los fibroblastos van depositando una
matriz extracelular de fibrina (cogulo de sangre), que evita la diseminacin de la
infeccin.

Cuando la infeccin remite, y la mayora de restos celulares y del patgeno han


sido eliminados por los fagocitos, comienza la reparacin del tejido:

Crecen capilares en el cogulo de fibrina (angiognesis)

La acumulacin de fibroblastos y fibrina se manifiesta como una cicatriz.

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CONCLUSIN

Tomando esta informacin como base se pudo determinar la importancia que


posee el sistema de complemento, ya que desempea un papel importante en las
enfermedades, como es el caso de enfermedades neurolgicas infecciosas,
autoinmunes y degenerativas, donde se encuentra involucrado en su fisiopatologa.

El sistema del complemento es un importante componente soluble del sistema


inmunitario innato, est compuesto por una serie de enzimas plasmticas,
protenas reguladoras y protenas que se activan en forma de cascada, que dan
lugar a la lisis celular. Se pudo determinar que en el proceso del sistema del
complemento existen cuatro vas importante, estas son: la va clsica de activacin,
que es estimulada por complejos inmunitarios antgenoanticuerpo, la va de
activacin de la lecitina fijadora de manosa estimulada por los microorganismos
con grupos terminales de manosa, la va alterna de activacin, que es estimulada
por microorganismos o clulas tumorales, y la va terminal, que es comn para las
tres primeras vas y origina el complejo de ataque de la membrana que lisa a las
clulas .

Se pudo determinar que el complemento ofrece proteccin contra la infeccin por


bacterias pigenas y favorece la eliminacin de complejos inmunes y de productos
de la inflamacin.

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BIBLIOGRAFA

1. Goldsby, R. ; Kindt, T. ; Osborne, B. ; Kuby, J. (2004). Inmunologia ( 5ta Ed).


Mxico, D.F. McGraw Hill interamericana.

2. Suites, D. ; Stobo, J. ; Wells, J. (1988). Inmunologia bsica y clnica ( 6ta Ed).


Mxico, D.F. Editoral El Manual Moderno.

3. Rojas, William. (2001). Inmunologia ( 12 Ed). Colombia, Medelln. Corporacin


para investigaciones biolgicas.

4. Robbins, S. ; Cotran, R. (2005). Patologa estructural y funcional ( 7ma Ed).


Madrid, Espaa. Elservier Espaa, S.A

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