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Precisión diagnóstica de las pruebas serológicas para covid-19: revisión

sistemática y metanálisis

BMJ: Publicado por primera vez como 10.1136/bmj.m2516. Descargado dehttp://www.bmj.com/el 1 de julio de 2020 por huésped. Protegido por derechos de autor.
Mayara Lisboa Bastos,1,2Gamuchirai Tavaziva,1Syed Kunal Abidi,1jonathan r campbell,1,6
Louis-Patrick Haraoui,3James C Johnston,4Zhiyi Lan,1Estefanía Ley,5Emily MacLean,6
Anete Trajmán,1,2Dick Menzies,1,6Andrea Benedetti,1,6Faiz Ahmad Khan1,6

1Unidad de Investigación Clínica y
Epidemiología Respiratoria, Centro de
Investigación y Evaluación de
Resultados, Instituto de Investigación
del Centro de Salud de la Universidad
McGill, Montreal, Canadá
2Instituto de Medicina Social,
Universidad Estatal de Río de Janeiro,
Río de Janeiro, Brasil
3Departamento de Microbiología y
Enfermedades Infecciosas, Facultad de
Medicina y Ciencias de la Salud,
Universidad de Sherbrooke,
Sherbrooke, Quebec, Canadá
4Universidad de Columbia Británica,
Vancouver, Canadá
5Departamento de Salud Global y
Medicina Social, Facultad de Medicina
de Harvard, Boston, MA, EE. UU.
6Departamentos de Epidemiología,
Bioestadística y Salud Ocupacional y
Medicina, Universidad McGill,
Montreal, Canadá
Correspondencia a:
F Ahmad Khan
faiz.ahmadkhan@mcgill.ca (ORCID
0000-0003-0473-8734)
El material adicional se publica
únicamente en línea. Para verlo,
visite la revista en línea.
cita esto como:BMJ2020;370:m2
http://dx.doi.org/10.1136bmj.m2516
Aceptado:23 de junio
Qué es lo que ya se sabe sobre este tema
Las pruebas serológicas para detectar anticuerpos contra el Síndrome Respiratorio Agudo Severo
Coronavirus-2 (SARS-CoV-2) podrían mejorar el diagnóstico de la enfermedad por coronavirus
2019 (COVID-19) y ser herramientas útiles para la vigilancia epidemiológica
El número de pruebas serológicas ha aumentado rápidamente y muchas se están comercializando
para uso en el lugar de atención.
Abstracto
Objetivo
Determinar la precisión diagnóstica de las pruebas
serológicas para la enfermedad por coronavirus-2
Diseño
Revisión sistemática y metanálisis.
Fuentes de datos
Medline, BioRxiv y MedRxiv del 1 de enero al 30 de
abril de 2020, utilizando títulos o subtítulos de
materia combinados con palabras de texto.
Criterios de elegibilidad y análisis de datos. Los estudios
elegibles midieron la sensibilidad o especificidad, o ambas, de una
prueba serológica de covid-19 en comparación con un estándar de
referencia de cultivo viral o reacción en cadena de la polimerasa
con transcriptasa inversa. Se excluyeron los estudios con menos
de cinco participantes o muestras. El riesgo de sesgo se evaluó
mediante la Evaluación de la calidad de los estudios de precisión
diagnóstica 2 (QUADAS-2). La sensibilidad y la especificidad
combinadas se estimaron mediante metanálisis bivariados de
efectos aleatorios.
Las principales medidas
El resultado primario fue la sensibilidad y especificidad
generales, estratificadas por método de prueba serológica
(ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas (ELISA),
inmunoensayos de flujo lateral (LFIA) o inmunoensayos
quimioluminiscentes (CLIA)) y clase de inmunoglobulina (IgG,
IgM o ambas). Los resultados secundarios fueron la sensibilidad
y especificidad de estratos específicos dentro de los subgrupos
definidos por estudio o
características de los participantes, incluido el tiempo desde la
aparición de los síntomas.
resultados
Se identificaron 5.016 referencias y se incluyeron 40 estudios. Se
realizaron 49 evaluaciones de riesgo de sesgo (una para cada
población y método evaluado). Se encontró un alto riesgo de
sesgo en la selección de pacientes en el 98% (48/49) de las
evaluaciones y un riesgo alto o poco claro de sesgo en la
realización o interpretación de la prueba serológica en el 73%
(36/49). Sólo el 10% (4/40)
de los estudios incluyeron pacientes ambulatorios. Sólo dos
estudios evaluaron pruebas en el lugar de atención. Para
cada método de prueba, la sensibilidad y especificidad
combinadas no se asociaron con la clase de
inmunoglobulina medida. La sensibilidad combinada de los
ELISA que miden IgG o IgM fue del 84,3 % (intervalo de
confianza del 95 %: 75,6 % a 90,9 %); . . . . En todos los
análisis, la sensibilidad agrupada fue menor para los LFIA, el
método potencial en el lugar de atención. Las
especificidades agrupadas oscilaron entre el 96,6% y el
99,7%. De las muestras utilizadas para estimar la
especificidad, el 83% (10.465/12.547) procedían de
poblaciones analizadas antes de la epidemia o sin sospecha
de tener covid-1. Entre las LFIA, la sensibilidad combinada de
los kits comerciales (65,0 %, 49,0 % a 78,2 %) fue menor que
la de las pruebas no comerciales (88,2 %, 83,6 % a 91,3 %). Se
observó heterogeneidad en todos los análisis. La
sensibilidad fue mayor al menos tres semanas después de la
aparición de los síntomas (entre 69,9% y 98,9%) en
comparación con la primera semana (desde).
13,4% a 50,3%).
conclusión
Se necesitan urgentemente estudios clínicos de mayor calidad que
evalúen la precisión diagnóstica de las pruebas serológicas para la
covid-19. Actualmente, la evidencia disponible no respalda el uso
continuo de las pruebas serológicas existentes en el lugar de atención.
registro de estudio
PRÓSPERO CRD42020179452.

Sin embargo, la base de evidencia que respalda la precisión diagnóstica de estas pruebas no ha
Introducción
sido evaluada formalmente.
Las pruebas de diagnóstico rápidas y precisas serán
Qué añade este estudio fundamentales para lograr el control de la enfermedad por

La evidencia disponible sobre la precisión de las pruebas serológicas para COVID-19 se coronavirus 2019 (covid-19), una enfermedad pandémica causada

caracteriza por riesgos de sesgo y heterogeneidad y, como tal, las estimaciones de por el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-

sensibilidad y especificidad no son confiables y tienen una generalización limitada. CoV-2). Las pruebas de diagnóstico para el covid-19 se dividen en
dos categorías principales: pruebas moleculares que detectan el
La evidencia es particularmente débil para las pruebas serológicas en el lugar de atención.
ARN viral y pruebas serológicas que detectan inmunoglobulinas
Se debe tener precaución si se utilizan pruebas serológicas para covid-19 para la toma de
anti-SARS-CoV-2. La reacción en cadena de la polimerasa con
decisiones clínicas o la vigilancia epidemiológica.
transcriptasa inversa (RT-PCR), una prueba molecular, se utiliza
La evidencia actual no respalda el uso continuo de las pruebas existentes en el lugar de
ampliamente como estándar de referencia para el diagnóstico de
atención
covid-19; sin embargo, las limitaciones incluyen posibles errores

elbmj|BMJ2020;370:m2516 | doi: 10.1136/bmj.m2516 1

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resultados negativos,1 2cambios en la precisión del diagnóstico a lo para estudios publicados en 2020, sin restricciones de
largo del curso de la enfermedad,3y precaria disponibilidad de idioma. Se utilizaron títulos/subtítulos de materia
materiales de prueba.4Las pruebas serológicas han generado un (cuando corresponda) combinados con palabras de

interés sustancial como alternativa o complemento a la RT-PCR en
el diagnóstico de infección aguda, ya que algunas pueden ser más
económicas y fáciles de implementar en el lugar de atención. Una
clara ventaja de estas pruebas sobre la RT-PCR es que pueden
identificar personas previamente infectadas con SARS-CoV-2,
incluso si nunca se sometieron a pruebas mientras estaban
gravemente enfermos. Como tal, las pruebas serológicas podrían
implementarse como herramientas de vigilancia para comprender
mejor la epidemiología del SARS-CoV-2 y potencialmente informar
sobre el riesgo individual de enfermedad futura.
Muchas pruebas serológicas para covid-19 han estado disponibles en
un corto período de tiempo, incluidas algunas comercializadas para su
uso como pruebas rápidas en el lugar de atención. Sin embargo, el ritmo
de desarrollo ha excedido el de una evaluación rigurosa y persiste una
incertidumbre significativa sobre la precisión de las pruebas.5
Realizamos una revisión sistemática y un metanálisis para evaluar
la precisión diagnóstica de las pruebas serológicas para la
infección por SARS-CoV-2. Nuestros objetivos fueron evaluar la
calidad de la evidencia disponible, comparar sensibilidades y
especificidades agrupadas de diferentes métodos de prueba e
identificar las características de los estudios, las pruebas y los
pacientes asociadas con la precisión de las pruebas.
Métodos
estrategia de búsqueda y criterios de selección
Nuestra revisión se informa de acuerdo con las pautas
de Elementos de informes preferidos para revisiones
sistemáticas y metanálisis (PRISMA).6
(ver expediente complementario). Se hicieron búsquedas en Ovid-Medline
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texto para los conceptos de covid-19 (o SARS-CoV-2) y
pruebas serológicas. Para identificar estudios previos
a la revisión por pares (preimpresiones), buscamos en
la lista completa de preimpresiones de covid-19 de
medRxiv y bioRxiv (https:/ También consideramos
artículos referidos por colegas o identificados en las
referencias de los estudios incluidos.
Los estudios elegibles fueron ensayos aleatorios, estudios de
cohortes o de casos y controles y series de casos que informaran la
sensibilidad o especificidad, o ambas, de una prueba serológica
para covid-19. Se excluyeron artículos de revisión, editoriales,
informes de casos, estudios económicos o de modelización,
artículos con tamaños de muestra inferiores a cinco y estudios que
solo informaron sensibilidad analítica (es decir, identificación
dilucional de los límites de detección).7Tres investigadores (MB, GT,
FAK) examinaron de forma independiente los títulos y resúmenes,
y dos (MB, GT) examinaron de forma independiente los artículos de
texto completo. Utilizamos una estrategia de selección sensible a
nivel de título o resumen en la que la selección por parte de un
solo revisor fue suficiente para que un estudio se sometiera a la
revisión del texto completo. Un tercer revisor (FAK) resolvió los
desacuerdos entre los revisores en la etapa de texto completo. En
la revisión sistemática y los metanálisis, incluimos estudios en los
que se midió la sensibilidad o la especificidad, o ambas, de al
menos una prueba serológica de covid-19 con un estándar de
referencia de cultivo viral o RT-PCR.

Análisis de los datos

Prueba de anticuerpos Covid-19 En nuestro análisis primario, estimamos la sensibilidad y

Resumen visual
Precisión diagnóstica de tres pruebas serológicas. especificidad agrupadas mediante el método de prueba serológica.
Esperábamos que la precisión estuviera asociada con la clase de
La evidencia actual no respalda el uso continuo de las pruebas serológicas de
Resumen
covid en el lugar de atención existentes con el método LFIA. inmunoglobulina que se estaba midiendo, como es el caso de
Sólo dos estudios evaluaron el desempeño en el lugar de atención otros coronavirus.8-10Como tal, estratificamos los resultados
primarios por clase de inmunoglobulina detectada.
Sistemático Sensibilidad estimada La especificidad se estimó principalmente
Diseño del estudio
revisión y de personas con utilizando muestras preepidémicas o
Un investigador (MB) extrajo datos agregados a nivel de estudio
metanálisis covid confirmado--- individuos de bajo riesgo. mediante un formulario piloto de entrada de datos electrónico
estandarizado. Para cada estudio, un segundo revisor (ZL o EM)
Fuentes de datos 40estudios 29 842pruebas
Es posible que más de una muestra se
haya originado en el mismo participante. verificó todos los datos ingresados. No se identificaron datos
duplicados. Recopilamos información sobre las características del
Comparación ELISA LFIA CLIA estudio (ubicación, diseño), las poblaciones del estudio (edad, sexo,
Ligado a enzimas Flujo lateral quimioluminiscente gravedad clínica, fuentes de poblaciones utilizadas para estimar la
inmunosorbente Inmunoensayos Inmunoensayos
especificidad), el momento de la recolección de muestras en
Ensayos
relación con la aparición de los síntomas y detalles metodológicos
Resultados
sobre las pruebas índice y de referencia. . Clasificamos las pruebas
Prevalencia inferior al % resultado VERDADERO resultado FALSO
por método: ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas
Pacientescon ELISA--% --%
COVID-19--- LFIA --% --% (ELISA), inmunoensayos de flujo lateral (LFIA) o inmunoensayos
CLIA --% -% quimioluminiscentes (CLIA). En varios estudios, los investigadores

Pacientessin ELISA--% -% evaluaron la precisión de más de un método de prueba (p. ej.,

COVID-19--- LFIA --% -% ELISA y LFIA) o más de una prueba índice particular (p. ej., ELISA y
CLIA --% -% LFIA). un estudio evaluó nueve LFIA diferentes). Para cada prueba
de índice particular realizada en un estudio, extrajimos los
Calidad de la evidencia La evidencia sobre la precisión diagnóstica de las pruebas serológicas de covid se
caracteriza por altos riesgos de sesgo, heterogeneidad y generalización limitada a las números necesarios para construir tablas de contingencia de 2×2.
pruebas en el lugar de atención y a poblaciones ambulatorias.
Cada evaluación de una prueba índice particular se consideró su

https://bit.ly/anti © 2020 BMJ Publishing Group Ltd. Todos los derechos reservados.
propio brazo de estudio. Por ejemplo, un estudio

2 doi: 10.1136/bmj.m2516 |BMJ2020;370:m2516 |elbmj

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que evaluó nueve LFIA y dos ELISA en el mismo conjunto de y sin metanálisis debido a los números pequeños. Para describir la
pacientes contribuiría con 11 brazos de estudio. heterogeneidad, construimos curvas resumidas de características
Dos revisores evaluaron de forma independiente los operativas del receptor (ROC) con regiones de predicción del 95%,

riesgos de sesgo y las preocupaciones sobre la
aplicabilidad mediante la herramienta Quality
Assessment of Diagnostic Accuracy Studies 2
(QUADAS-2).11Los conflictos se resolvieron mediante
consenso. Realizamos una evaluación de calidad para
cada método de prueba y población. Por ejemplo, un
artículo que evaluara nueve LFIA y dos ELISA en el
mismo conjunto de pacientes tendría dos
evaluaciones QUADAS-2 (una para los LFIA y otra para
los ELISA).
Las principales medidas de resumen fueron la sensibilidad y la
especificidad combinadas, con intervalos de confianza del 95%
estimados mediante modelos mixtos lineales generalizados
bivariados. Especificamos efectos aleatorios a nivel del estudio
particular y de la prueba particular. El efecto aleatorio a nivel de
estudio tuvo en cuenta la correlación de resultados que podrían
surgir de factores a nivel de estudio, como el uso del mismo
conjunto de muestras para evaluar más de una prueba en un
estudio. El efecto aleatorio a nivel de prueba se agregó para tener
en cuenta las diferencias que surgen de las características de las
pruebas individuales. Cuando los modelos con dos efectos
aleatorios no convergieron, utilizamos solo el efecto aleatorio a
nivel de prueba.
Primero estimamos la sensibilidad y la especificidad agrupadas mediante el
método de prueba (ELISA, LFIA, CLIA) y la clase de inmunoglobulina detectada
(IgM o IgG, o ambas). Por separado, se informaron los resultados de los
estudios que evaluaron pruebas serológicas que midieron los niveles de IgA o
de inmunoglobulinas totales.
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estimadas mediante metanálisis bivariado con un efecto aleatorio
a nivel de prueba únicamente, y diagramas de bosque. Como
nuestros modelos eran bivariados, no utilizamos el I2estadístico.
Los estudios que no informaron tanto la sensibilidad como la
especificidad fueron excluidos de los metanálisis bivariados.
Para evaluar variables preespecificadas como posibles
determinantes de la precisión diagnóstica, comparamos la
sensibilidad y especificidad agrupadas en varios subgrupos
según: estado de revisión por pares; presentación de datos a
nivel de pacientes o muestras; el tipo de antígeno SARS-CoV-2
utilizado; si la prueba se realizó mediante un kit comercial o
un ensayo interno; si la población utilizada para estimar la
especificidad consistió en muestras recolectadas antes de la
aparición del SARS CoV-2; y el momento de la recolección de la
muestra en relación con la aparición de los síntomas (durante
la primera semana, durante la segunda semana o después de
la segunda semana). En estos análisis, para maximizar el
tamaño de la muestra, agrupamos los datos
independientemente de la clase de inmunoglobulina. Para
hacerlo, utilizamos el resultado combinado de IgG e IgM
cuando estaba disponible; de lo contrario, utilizamos los
resultados de IgG e IgM por separado. Para las pruebas que
tenían una tabla de 2×2 para IgM y otra tabla de 2×2 para IgG,
ambas contribuyeron con brazos, compartiendo el mismo
nivel de prueba y efectos aleatorios a nivel de estudio. Debido
a que no había datos disponibles para estudiar la asociación
entre el momento del muestreo y la especificidad, este
análisis se realizó

5014
Registros identificados mediante búsqueda en bases de datos

4969
Se eliminan los registros duplicados y se examinan los resúmenes.

2 4696
Registros adicionales identificados Registros excluidos
a través de otras fuentes

275
Artículos de texto completo evaluados para determinar su elegibilidad.

235
Artículos de texto completo excluidos

125Estudios que no informan precisión

12Pruebas de referencia no utilizadas o no
cultivo viral o RT-PCR 6Otras
enfermedades no covid-1 2Informe
de resultados inadecuado 77
Pruebas de índice no relevantes 13<
5 participantes

40
Estudios incluidos (73 brazos)

Figura 1 | selección de estudios. rt-Pcr = reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa; covid-19=enfermedad por coronavirus

elbmj|BMJ2020;370:m2516 | doi: 10.1136/bmj.m2516 3

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tabla 1 | resumen de las características de los estudios incluidos, estratificados por método de prueba serológica
elisa lfia clía Otro*
no de no de no de no de no de no de no de no de

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características estudios Participantes estudios Participantes estudios Participantes estudios Participantes
Total 15 2548 17† 1857 13 3750 3 140
Revisado por pares:

Sí, lo es 8 1339 7 859 7 3090 1 dieciséis

Cuando 7 1209 11 1047 6 660 2 123

Localización geográfica:
Porcelana 11 1572 8 911 12 3635 1 57
Dinamarca 1 112 1 62 - 1 dieciséis

Italia - - 3 301 1 125 - -

Japón - - 1 160 - - - -
España - - 1 100 - - - -
Suecia - - 1 153 - - - -
Reino Unido 1 90 1 90 - -
Estados Unidos 2 774 1 80 - - 1 67
Alemania - - 1 49 - - - -
Entorno clínico:
Solo para pacientes hospitalizados 11 1307 9 1508 11 3119 1 dieciséis

Paciente externo - 49 1 49 - - - -
Pacientes hospitalizados y ambulatorios 2 170 3 349 - -
No reportado 2 1041 5 778 2 631 2 124
Diseño del estudio:

Control de caso 15 2548 12 894 11 3410 2 83

Grupo 0 - 6 1012 1‡ 56 1 57
Tiempo desde el inicio de los síntomas hasta la prueba índice§:

Primera semana 6 172 7 190 5 41 - -

Segunda semana 7 239 9 195 5 105 - -
Tercera semana o después 5 159 9 215 5 328 - -
Precisión a nivel de paciente o muestra:
Paciente 6 1495 10 1407 8 3080 2 73
Muestras†† 9 2115 8 1252 5 1599 1 132
Población para estimar la especificidad.y‡‡:
Ninguno 2 - 3 - 3 - 1 -
estratificado 12 - 14 8 -
Muestras recogidas antes de la 6 985 5 384 1 330 1 32
epidemia de covid-19
Muestras recolectadas durante la epidemia de 6 890 3 280 4 2296 - -
covid-19 en personas sin sospecha de tener covid-19¶
Individuos con sospecha de covid-19 pero resultados negativos de RT-PCR - - 6 378 4 167 1 33
Individuos con otra infección viral confirmada** 3 259 1 52 1 167 - -
Mezcla de lo anterior 1 519 1 32 2 144 - -
ELISA = ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas; LFIA=inmunoensayo de flujo lateral; CLIA=inmunoensayo quimioluminiscente; RT-PCR = reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa.
* Incluye inmunoensayo enzimático, ensayo inmunocromatográfico de fluorescencia, inmunoensayo en fase líquida.
†Cassaniti y cols.15Incluye dos poblaciones distintas, pacientes que fueron clasificados o ingresados en el hospital, con diferentes diseños de estudio (cohorte y casos y controles). Este estudio consta de dos cohortes diferentes, por lo que la
suma del número de estudios en las filas de LFIA es 18.
‡Un estudio se informó de manera deficiente y fue difícil clasificar el diseño del estudio.
§Rango de la primera semana: 0 a 7 días (en este grupo se cuenta una cohorte con 0 a 10 días); segunda semana: 7-14 días; Tercera semana: 15 días o más. ††Los
pacientes podrían haber contribuido con más de una muestra y los análisis no tuvieron en cuenta la correlación.
‡‡Las cifras incluyen muestras y pacientes. Algunos estudios informaron más de un tipo de población para acceder a la especificidad. ¶Incluye estudios
en los que el momento no estaba claro.
* * Incluye algunas muestras originadas antes de la epidemia de covid-19 y algunas durante la epidemia, ya que no fue posible una mayor estratificación.

se realizó con modelos univariados e incluyó estudios que solo
informaron la sensibilidad.
Se utilizó el software estadístico R12paquete Lme413
para los metanálisis y se utilizaron paquetes para generar curvas
ROC resumidas.14
Participación del paciente y del público
Los pacientes no participaron en el desarrollo de la pregunta
de investigación o sus medidas de resultado, la realización de
la investigación o la preparación del manuscrito.
resultados
La Figura 1 muestra la selección de estudios. En total, se
identificaron 5014 registros (4969 únicos) a través de datos.
Búsquedas base y dos artículos de texto completo de búsquedas
manuales. En total, se excluyeron 4.696 registros basados en la
selección de títulos o resúmenes y 235 después de la revisión del
texto completo. Cuarenta estudios con un total de 73 brazos de
estudio15-5cumplieron los criterios de inclusión. La Tabla 1 resume
los estudios por método de prueba; la suma del número de
estudios supera los 40 porque algunos evaluaron más de uno
método. El setenta por ciento (28/40) de los estudios
fueron de China,16-35 38-41 45-48% (3/40) de Italia,15 36 43
y el resto de Estados Unidos (3/40),42 50 52
Dinamarca (1/40)51España (1/40),37Suecia (1/40),53
Japón (1/40),44el Reino Unido (1/40),49y Alemania (1/40).54
Tanto la sensibilidad como la especificidad se informaron
en el 80% (32/40) de los estudios, solo la sensibilidad

4 doi: 10.1136/bmj.m2516 |BMJ2020;370:m2516 |elbmj

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tabla 2 | características de las pruebas serológicas (índice) y de referencia en los estudios incluidos (n=40); diseño de casos y controles para seleccionar la población
de estudio y el 10% (4/40) incluyó poblaciones
características* cuando (%) ambulatorias. La gravedad de la enfermedad se informó

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Kit serológico comercial como prueba índice: en el 40 % (16/40) y la sensibilidad estratificada por el
Sí, lo es 23 (58) tiempo desde la aparición de los síntomas se informó en
16 (40)
Cuando
el 45 % (18/40). Varios estudios utilizaron muestras en
Poco claro 1 (3)
lugar de pacientes individuales para estimar la precisión.
Clase de inmunoglobulina medida mediante prueba índice:
IgM 24 (60) En estos estudios, un paciente podría haber contribuido
IgG 25 (63) con múltiples muestras para estimar la sensibilidad o la
IgM e IgG 17 (43) especificidad, o ambas. Los enfoques para estimar la
IgA 3 (8) especificidad incluyeron el uso de muestras recolectadas
Ig totales 4 (10) antes de la aparición de covid-19; muestras recolectadas
Antígeno objetivo de la inmunoglobulina medido mediante prueba índice:
durante la epidemia de personas que no se sospecha que
Proteína de superficie 11 (28)
Proteína de la nucleocápside 8 (20) tengan covid-19, o muestras de personas con síntomas de
Proteínas de superficie y nucleocápside. 14 (35) covid-19 y un resultado de RT-PCR negativo para SARS-
No reportado 11 (28) CoV-2; o muestras de personas con infección confirmada
Tipo de muestra para la prueba de referencia RT-PCR†: por laboratorio con otros virus (respiratorios o no
Nasofaríngeo 16 (40) respiratorios).
Esputo, saliva o vía oral, faríngea o faríngea. 8 (8)
La Tabla 2 proporciona información sobre las pruebas
No reportado 15 (38)
serológicas (índice) y de referencia que se utilizaron en los estudios
Número de muestras para la prueba de referencia RT-PCR†:

2 6 (15) incluidos. La Tabla complementaria S3 proporciona detalles para

1 o no reportado 33 (85) cada estudio. La mayoría de los estudios evaluaron kits de pruebas
RT-PCR = reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa. de serología comerciales (consulte la tabla complementaria S4
* Consulte la tabla complementaria S3 para conocer las características de prueba adicionales de cada estudio. La Tabla complementaria S4 enumera los kits
para conocer los nombres). Los estudios variaron según la clase de
comerciales.
†El denominador es 39 estudios que informaron sensibilidad. inmunoglobulina medida y el antígeno objetivo. Entre 17 estudios
que evaluaron posibles pruebas en el lugar de atención (LFIA), solo
dos realizaron pruebas en el lugar de atención. Se realizaron
en el 18% (7/40), y la especificidad sola en el 3% (1/40).33 pruebas directas en muestras de sangre completa, como se harían
Entre los estudios incluidos, el 50% (20/40) no fueron revisados en el lugar de atención, en 6/17 (35%) estudios de LFIA, y los
por pares. El ochenta por ciento (32/40) de los estudios utilizó un resultados de dichas pruebas

Riesgo de sesgo
Bajo Poco claro Escuela secundaria

100
Porcentaje

80

60

40

20

Preocupaciones de aplicabilidad
100
Porcentaje

80

60

40

20

0
ce

n
s

ar
te

di

ió
ín

ac
en

nd
de

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ci

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Se

fe
Re

Figura 2 | resumen de la evaluación de la calidad de los estudios de exactitud diagnóstica 2 (QuaDas-2)

elbmj|BMJ2020;370:m2516 | doi: 10.1136/bmj.m2516 5

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tabla 3 | sensibilidad individual y agrupada detectada mediante método de prueba serológico y clase de inmunoglobulina*;

IGM igg igg o igM

Método y estudios tp fn sensibilidad (%) (IC del 95%) tp fn sensibilidad (%) (IC del 95%) tp fn sensibilidad (%) (IC del 95%)

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elisa (n=13 brazos)
Liu18 174 40 81,3 (75,6 a 86,0) 172 42 80,4 (74,5 o 85,1) 186 28 86,9 (81,7 a 90,8)
adams49 28 12 70,0 (54,6 a 81,9) 34 6 85,0 (70,9 o 92,9) 34 6 85,0 (70,9 o 92,9)
Whitman52: : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : :

kit comercial 74 56 56,9 (48,3 a 65,1) 96 34 73,8 (65,7 a 80,6) 98 32 75,4 (67,3 a 82,0)
Interno - - - - - - 94 36 72,3 (64,1 a 79,3)
Liu28 - - - - - - 127 26 83,0 (76,3 a 88,1)
Hombre libre42 - - - - - - 95 4 96,0 (90,0 a 98,4)
zhao20 143 30 82,7 (76,3 a 87,6) 112 61 64,7 (57,4 a 71,5)
lou30 74 6 92,5 (84,6 a 96,5) 71 9 88,8 (80,0 a 94,0) - - -
Zhong38 46 1 97,9 (88,9 a 99,6) 46 1 97,9 (88,9 a 99,6) - - -
Xiang41 51 15 77,3 (65,8 a 85,7) 55 11 83,3 (72,6 a 90,4) - - -
Perera48 37 10 78,7 (65,8 a 88,0) 34 13 72,3 (58,2 a 83,1) - - -
guo17 62 20 75,6 (65,3 a 83,6) - - - - - -
Lassauniere51 - - - 20 10 66,7 (48,8 a 80,6) - - -
agrupado 689 190 81,1 (71,8 a 88,5) 640 187 80,6 (71,9 a 87,9) 634 132 84,3 (75,6 a 90,9)
lFia (n=36 brazos)
li23 328 69 82,6 (78,6 a 86,0) 280 117 70,5 (65,9 a 74,8) 352 45 88,7 (85,2 a 91,4)
García37 12 43 21,8 (12,9 a 34,4) 23 32 41,8 (29,7 a 55,0) 26 29 47,3 (34,7 a 60,2)
imai44 60 79 43,2 (35,2 a 51,5) 20 119 14,4 (9,5 a 21,2) 60 79 43,2 (35,2 a 51,5)
Whitman52: : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : :

kit comercial 79 49 61,7 (53,1 a 69,7) 71 57 55,5 (46,8 a 63,8) 83 45 64,8 (56,1 a 72,6)
kit comercial 91 37 71,1 (62,7 a 78,2) 80 48 62,5 (53,0 a 70,4) 95 33 74,2 (66,0 a 81,0)
kit comercial 85 41 67,5 (58,9 a 75,0) 84 42 66,7 (58,1 a 74,3) 85 41 67,5 (58,9 a 75,0)
kit comercial 94 36 72,3 (64,1 a 79,3) 62 54 53,4 (44,4 a 62,3) 95 35 73,1 (64,9 a 80,0)
kit comercial 33 82 28,7 (21,2 a 37,5) 72 44 62,1 (53,0 a 70,4) 66 50 56,9 (47,8 a 65,5)
kit comercial 89 40 69,0 (60,6 a 76,3) 69 60 53,5 (44,9 a 61,9) 91 38 70,5 (62,2 a 77,7)
kit comercial 62 67 48,1 (39,6 a 56,6) 73 56 56,6 (48,0 a 64,8) 74 55 56,9 (47,8 a 65,5)
kit comercial 79 51 60,8 (52,2 a 68,7) 73 57 56,5 (47,6 a 64,4) 80 50 61,5 (53,0 a 69,0)
kit comercial 79 42 65,3 (56,5 a 73,2) 77 44 63,6 (54,8 a 71,7) 79 42 65,3 (56,5 a 73,2)
kit comercial - - - - - - 87 39 69,0 (60,5 a 76,5)
Liu29 34 56 37,8 (28,5 a 48,1) 75 15 83,3 (74,3 a 89,6) 77 13 85,6 (76,8 a 91,4)
cassaniti15: : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : :

grupo de ingreso hospitalario 25 5 83,3 (66,4 a 92,7) 24 6 80,0 (62,7 a 90,5) 25 5 83,3 (66,4 a 92,7)
grupo de triaje - - - - - - 7 31 18,4 (9,2 a 33,4)
lou30 71 9 88,8 (80,0 a 94,0) 69 11 86,2 (77,0 a 92,1)
Hoffmann53 20 9 69,0 (50,8 a 82,7) 27 2 93,1 (78,0 o 98,1)
Chen35 - 7 0 100 (64,6 a 100)
zhang32 - - - - - - 106 dieciséis 86,9 (79,8 a 91,4)
Paraíso43 - - - - - - 21 49 30,7 (20,5 a 41,5)
adams49: : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : :

kit comercial - - - - - - 18 15 54,5 (38,0 a 70,2)

kit comercial - - - - - - 23 15 60,5 (44,7 a 74,4)
kit comercial - - - - - - 21 12 63,6 (46,6 a 77,8)
kit comercial - - - - - - 25 12 67,6 (51,5 a 80,4)
kit comercial - - - - - - 19 12 61,3 (43,8 a 76,3)
kit comercial - - - - - - 20 11 64,5 (46,9 a 78,9)
kit comercial - - - - - - 23 10 69,7 (52,7 a 82,6)
kit comercial - - - - - - 18 14 56,2 (39,3 a 71,8)
kit comercial - - - - - - 22 18 55,0 (39,8 a 69,3)
Lassauniere51: : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : :

kit comercial - - - - - - 27 3 90,0 (74,4 a 96,5)

kit comercial - - - - - - 27 3 90,0 (74,4 a 96,5)
kit comercial - - - - - - 28 2 93,3 (78,7 a 98,2)
kit comercial - - - - - - 25 5 83,3 (66,4 a 92,7)
kit comercial - - - - - - 4 1 80,0 (37,6 a 96,4)
kit comercial - - - - - - 1 0 100 (20,7 a 100)
Dohla54 - - - - - - 8 14 36,4 (19,7 a 57,0)
agrupado 1241 715 61,8 (50,8 a 71,8) 1186 764 64,9 (53,8 a 75,4) 1818 842 66,0 (49,3 a 79,3)
clia (n=10 brazos)
lin27 sesenta y cinco 14 82,3 (72,4 o 89,1) sesenta y cinco 14 82,3 (72,4 o 89,1) 72 7 91,1 (82,8 a 95,6)
Mamá47 209 7 96,8 (93,5 a 98,4) 209 7 96,8 (93,5 a 98,4) 215 1 99,5 (97,4 a 100)
Cai24 158 118 57,2 (51,3 a 62,9) 197 79 71,4 (65,8 a 76,4) - - -
Infantino36 44 17 72,1 (59,8 a 81,8) 46 15 75,4 (63,3 a 84,5) - - -
Zhong38 46 1 97,9 (88,9 a 99,6) 45 2 95,7 (85,8 o 98,8) - - -
Jin39 13 14 48,1 (30,7 a 66,0) 24 3 88,9 (71,9 a 96,1) - - -

6 doi: 10.1136/bmj.m2516 |BMJ2020;370:m2516 |elbmj


tabla 3 | continuado
IGM
Método y estudios tp fn sensibilidad (%) (IC del 95%) tp
xie40 15 1 93,8 (71,7 a 98,9) dieciséis
Yangchun45 144 61 70,2 (63,7 a 76,1) 197
qian46 432 71 85,9 (82,6 a 88,7) 486
lou30 69 11 86,2 (77,0 a 92,1) - -
agrupado 1195 315 84,3 (70,7 a 93,0) 1285
Ig=inmunoglobulina; TP=verdadero positivo; FN=falso negativo; TN=verdadero negativo; FP=falso positivo; ELISA = ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas; LFIA=inmunoensayo de flujo lateral;
CLIA=inmunoensayo quimioluminiscente.
* Las estimaciones agrupadas se calcularon mediante un metanálisis bivariado de efectos aleatorios; como tales, se apartan de lo que se estimaría mediante la simple división del numerador por el denominador. La Tabla
complementaria S4 enumera los nombres de los ensayos comerciales.
estuvieron disponibles para 44 pacientes en todos los brazos del
estudio (2% de las LFIA realizadas). Los 39 estudios que informaron
sensibilidad utilizaron RT-PCR como estándar de referencia para
descartar la infección por SARS-CoV-2, pero el tipo y la cantidad de
muestras variaron.
La Figura 2 resume la evaluación de QUADAS-2 y la Figura
complementaria S1 muestra cada una de las 49 evaluaciones
individuales de QUADAS-2. Para el dominio de selección de
pacientes, se observó un riesgo de sesgo alto o poco claro en el 98
% (48/49) de las evaluaciones de QUADAS-2, en su mayoría
relacionados con un diseño de casos y controles y sin utilizar un
muestreo consecutivo o aleatorio. Para el dominio de la prueba
índice, el 73% (36/49) de las evaluaciones concluyeron un riesgo de
sesgo alto o poco claro porque no estaba claro si la prueba
serológica se interpretó ciegamente al estándar de referencia o si
los valores de corte para clasificar los resultados como positivo,
negativo o indeterminado fueron preespecificados. Para los LFIA
(18 de las evaluaciones QUADAS-2), cuando los resultados de las
pruebas son interpretados subjetivamente por un lector humano
(por ejemplo, apariencia de una línea), en el 17% (3/18) de las
evaluaciones se proporcionó una descripción del número de
lectores y una valoración de la fiabilidad. Para el dominio estándar
de referencia, consideramos que el riesgo de sesgo no estaba claro
en el 94 % (46/49) de las evaluaciones debido a detalles
inadecuados sobre las muestras utilizadas para RT-PCR o el uso de
muestras distintas a los hisopos nasofaríngeos. También
clasificamos el riesgo como poco claro si se utilizaron menos de
dos RT-PCR para descartar infección o si no se informó el número.
El riesgo de sesgo por el flujo y el momento fue alto o poco claro
en el 67% (33/49) debido a la falta de información o a los
resultados no estratificados por el momento de la recolección de la
muestra en relación con la aparición de los síntomas. Se
observaron importantes preocupaciones sobre la aplicabilidad de
la prueba índice en el 29 % (14/49) de las evaluaciones,
principalmente debido a que la LFIA se realizó en laboratorios y no
se utilizaron muestras del tipo punto de atención.
La Tabla 3 enumera la sensibilidad dentro del estudio y
agrupada estratificada por tipo de prueba y clase de
inmunoglobulina. Dentro de cada método de prueba (CLIA, ELISA,
LFIA), las estimaciones puntuales fueron similares entre los
diferentes tipos de inmunoglobulinas y los intervalos de confianza
se superpusieron. Dentro de cada clase de inmunoglobulina, la
sensibilidad fue más baja para el método LFIA. La tabla 4 informa
sobre la especificidad. Las especificidades agrupadas variaron del
96,6 % (intervalo de confianza del 95 %: 94,3 % a 98,2 %) para los
LFIA que miden IgM e IgG, al 99,7 % (99,0 % a 100 %) para los ELISA
que miden IgM. Especificidad agrupada
elbmj|BMJ2020;370:m2516 | doi: 10.1136/bmj.m2516
Rmi Smi ARCOh
igg igg o igM
fn sensibilidad (%) (IC del 95%) tp fn sensibilidad (%) (IC del 95%)
BMJ: Publicado por primera vez como 10.1136/bmj.m2516. Descargado dehttp://www.bmj.com/el 1 de julio de 2020 por huésped. Protegido por derechos de autor.
0 100 (80,6 a 100) - - -
8 96,1 (92,5 a 97,9) - - -
17 96,6 (93,5 a 98,4) - - -
- - - -
145 93,5 (84,9 a 98,1) 287 8 97,8 (46,2 a 100)
para las pruebas CLIA que midieron IgM e IgG (n=2) no se
pudieron estimar debido a la falta de convergencia. Para todos los
métodos de prueba y clases de inmunoglobulinas, la inspección
visual de las curvas ROC resumidas (Figura complementaria S2) y
de los diagramas de bosque (Figura complementaria S3) mostró
una heterogeneidad significativa.
La Tabla complementaria S5 proporciona la sensibilidad
y especificidad informadas en tres estudios que utilizaron
métodos de prueba serológicos distintos de ELISA, LFIA o
CLIA. La sensibilidad o la especificidad, o ambas, fueron
bajas para todos, con la excepción de un inmunoensayo
enzimático IgM en un grupo de 16 pacientes. La Tabla
complementaria S6 informa la sensibilidad y especificidad
de las pruebas serológicas que midieron IgA (una ELISA,
una CLIA);47 51y los que miden los niveles totales de
inmunoglobulinas (tres ELISA, un CLIA, un LFIA).20 30 51Los
cuatro estudios se clasificaron como de alto riesgo de
sesgo a partir de la selección de pacientes, y tres tuvieron
un riesgo de sesgo alto o poco claro en los dominios de
rendimiento, flujo y sincronización de la prueba índice
(figura complementaria S1). La sensibilidad varió del
93,1% al 98,6% y la especificidad del 93,3% al 100%.
La Tabla 5 presenta metanálisis estratificados para evaluar fuentes potenciales de
heterogeneidad en sensibilidad y especificidad. La revisión por pares no se asoció con
la precisión. Para ELISA y LFIA, las estimaciones de precisión a nivel de muestra (es
decir, en estudios en los que era posible que los pacientes contribuyeran con más de
una muestra al análisis) fueron similares a las estimaciones que utilizaban solo una
muestra para cada paciente. Para las CLIA, la especificidad fue mayor que la que
informaron los estudios a nivel de muestra. Las estimaciones puntuales para la
sensibilidad y especificidad agrupadas fueron mayores cuando se utilizaron proteínas
de superficie y de nucleocápside, aunque los intervalos de confianza se superpusieron.
Las estimaciones puntuales de la sensibilidad combinada fueron menores para los kits
comerciales que para los ensayos internos, para los tres métodos, observándose la
diferencia más marcada para los LFIA, donde la sensibilidad de los kits comerciales fue
del 65,0 % (49). 0% a 78,2%) y el de pruebas no comerciales fue de 88,2% (83,6% a
91,3%). Para los tres métodos de prueba, la especificidad combinada fue alta cuando
se midió en poblaciones donde no se sospechaba la presencia de covid-19,
independientemente de si el muestreo se había realizado antes o durante la epidemia.
Tanto para los LFIA como para los CLIA, la especificidad combinada fue menor entre las
personas con sospecha de covid-19 en comparación con otros grupos; No se disponía
de datos similares para ELISA. Para las LFIA, la especificidad combinada fue menor
entre las personas con sospecha de covid-19 en comparación con otros grupos; No se
disponía de datos similares para ELISA. Para las LFIA, la especificidad combinada fue
menor entre las personas con sospecha de covid-19 en comparación con otros grupos;
No se disponía de datos similares para ELISA. Para las LFIA,
7
Rmi Smi ARCOh

tabla 4 | Especificidad individual y agrupada detectada mediante método de prueba serológica y clase de inmunoglobulina*.

IGM igg igg o igM

Método y estudios Tennesse FP especificidad (95% ci) Tennesse FP especificidad (95% ci) Tennesse FP especificidad (95% ci)

BMJ: Publicado por primera vez como 10.1136/bmj.m2516. Descargado dehttp://www.bmj.com/el 1 de julio de 2020 por huésped. Protegido por derechos de autor.
elisa (n=13 brazos)
Liu18 100 0 100 (96,3 a 100) 100 0 100 (96,3 a 100) 100 0 100 (96,3 a 100)
adams49 50 0 100 (93,0 a 100) 50 0 100 (92,9 a 100) 50 0 100 (92,8 a 100)
Whitman52: : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : :

kit comercial 155 5 96,9 (92,9 a 100) 142 18 88,8 (82,9 a 92,8) 140 20 87,5 (81,5 a 91,8)
Interno - - - - - - 152 8 95,0 (90,4 o 97,4)
Liu28 - - - - - - 116 4 96,6 (90,1 a 98,4)
Hombre libre42 - - - - - - 515 4 99,2 (98,0 a 99,7)
zhao20 210 3 98,6 (95,9 a 100) 195 2 99,0 (96,4 a 99,7) - - -
lou30 300 0 100 (98,7 a 100) 100 0 100 (96,3 a 100) - - -
Zhong38 299 1 99,7 (98,1 a 100) 299 1 99,7 (98,1 a 100) - - -
Xiang41 60 0 100 (94,0 a 100) 57 3 95,0 (86,3 a 98,3) - - -
Perera48 207 0 100 (98,7 a 100) 204 3 98,6 (95,8 a 100%) - - -
guo17 285 0 100 (99,0 a 100) - - - - - -
Lassauniere51 - - - 79 3 96,3 (89,8 a 98,7) - - -
agrupado 1666 9 99,7 (99,0 a 100) 1226 30 98,9 (96,7 a 99,8) 1073 36 97,6 (93,2 a 99,4)
lFia (n=36 brazos)
li23 117 11 91,4 (85,3 o 95,1) 177 11 94,1 (89,8 a 96,7) 116 12 90,6 (84,3 a 94,6)
García37 45 0 100 (92,1 a 100) 45 0 100 (92,1 a 100) 45 0 100 (92,1 a 100)
imai44 47 1 97,9 (89,1 a 100) 48 0 100 (92,6 a 100) 47 1 97,9 (89,1 a 100)
Whitman52: : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : :

kit comercial 138 21 86,8 (80,7 a 91,2) 151 8 95,0 (90,4 o 97,4) 134 25 84,3 (77,8 a 89,1)
kit comercial 141 8 94,6 (89,8 a 97,3) 141 8 95,0 (90,4 a 96,7) 136 13 91,3 (85,6 a 94,8)
kit comercial 144 15 90,6 (85,0 a 94,2) 148 11 93,1 (88,0 a 96,1) 142 17 89,3 (83,5 a 93,2)
kit comercial 129 31 80,6 (73,8 a 86,0) 152 6 96,2 (92,0 a 98,2) 129 31 80,6 (73,8 a 86,0)
kit comercial 130 6 95,6 (90,7 a 98,0) 134 2 98,5 (94,8 a 99,6) 129 7 94,9 (89,8 a 97,5)
kit comercial 157 3 98,1 (94,6 a 99,4) 158 2 98,8 (95,6 a 100) 155 5 96,9 (92,9 a 98,7)
kit comercial 160 0 100 (97,7 a 100) 160 0 100 (97,7 a 100) 160 0 100 (97,7 a 100)
kit comercial 154 5 96,9 (92,9 a 98,6) 155 4 97,5 (93,7 a 99,0) 154 5 96,9 (92,9 a 98,7)
kit comercial 139 9 93,9 (88,8 a 96,8) 143 5 96,7 (95,6 a 99,9) 139 9 93,9 (88,8 a 96,8)
kit comercial - - - - - - 146 1 99,3 (96,2 a 100)
Liu29 83 6 93,3 (86,1 a 96,9) 82 7 92,1 (84,6 a 96,1) 81 8 91,0 (83,3 a 95,4)
cassaniti15
grupo de ingreso hospitalario 30 0 100 (88,6 a 100) 30 0 100 (88,6 a 100) 30 0 100 (88,6 a 100)
grupo de triaje - - - - - - 11 1 91,7 (64,6 a 98,5)
lou30 205 4 98,1 (95,2 o 99,3) 208 1 99,5 (97,3 a 100) - - -
Hoffmann53 124 0 100 (97,0 a 100) 123 1 99,2 (95,6 a 100)
Chen35 - - 11 1 91,7 (64,6 a 98,5)
zhang32 - - - - - - 41 0 100 (91,4 a 100)
Paraíso43 - - - - - - 107 13 89,2 (82,3 a 93,6)
adams49: : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : :

kit comercial 60 0 100 (94,0 a 100)

kit comercial - - - - - - 90 1 98,9 (94,0 a 100)
kit comercial - - - - - - 58 2 96,7 (89,6 a 99,1)
kit comercial - - - - - - 59 2 96,7 (89,6 a 99,1)
kit comercial - - - - - - 58 2 96,7 (89,6 a 99,1)
kit comercial - - - - - - 59 1 98,3 (91,1 a 100)
kit comercial - - - - - - 57 3 95,0 (86,3 a 98,0)
kit comercial - - - - - - 60 0 100 (94,0 a 100)
kit comercial - - - - - - 138 4 97,2 (93,0 a 98,9)
Lassauniere51: : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : :

kit comercial - - - - - - 32 0 100 (89,3 a 100)

kit comercial - - - - - - 32 0 100 (89,3 a 100)
kit comercial - - - - - - 32 0 100 (89,3 a 100)
kit comercial - - - - - - 17 0 100 (81,6 a 100)
kit comercial - - - - - - 12 3 80 (54,8 a 93,0)
kit comercial - - - - - - 13 2 86,7 (62,1 a 96,3)
dohel54 - - - - - 24 3 88,9 (71,9 a 96,1)
agrupado 1943 120 96,6 (93,8 a 98,4) 2055 66 97,6 (96,2 a 98,8) 2703 171 96,6 (94,3 a 98,2)
clia (n=10 brazos)
lin27 sesenta y cinco 15 81,2 (71,3 o 88,3) 78 2 97,5 (91,3 o 99,3) 64 dieciséis 80,0 (70,0 o 87,3)
Mamá47 446 37 92,3 (89,6 a 94,4) 482 1 99,8 (98,8 a 100) 483 0 100 (99,2 a 100)
Cai24 167 0 100 (97,8 a 100) 167 0 100 (97,8 a 100) - - -
Infantino36 60 4 93,8 (85,0 a 97,5) 64 0 100 (94,3 a 100) - - -
Zhong38 286 14 95,3 (92,3 o 97,2) 290 10 96,7 (94,0 a 98,2) - - -
Jin39 33 0 100 (89,4 a 100) 30 3 90,9 (76,4 a 96,9) - - -

8 doi: 10.1136/bmj.m2516 |BMJ2020;370:m2516 |elbmj


tabla 4 | continuado
IGM
Método y estudios Tennesse FP especificidad (95% ci) Tennesse FP
xie40 6 34 15,0 (7,1 a 29,1) 0 40
Yangchun45 76 3 96,2 (89,4 a 98,7) 73 6 92,4 (84,4 a 96)
qian46 1529 29 98,1 (97,3 o 98,7) 1528 30
lou30 298 2 99,3 (97,6 a 100) - -
agrupado 2966 138 96,6 (84,7 a 99,5) 2712 92
Ig=inmunoglobulina; TP=verdadero positivo; FN-falso negativo; TN=verdadero negativo; FP=falso positivo; ELISA = ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas; LFIA=inmunoensayo de flujo lateral;
CLIA=inmunoensayo quimioluminiscente.
* Las estimaciones agrupadas se calcularon mediante un metanálisis bivariado de efectos aleatorios; como tales, se apartan de lo que se estimaría mediante la simple división del numerador por el denominador. La Tabla
complementaria S4 enumera los nombres de los ensayos comerciales.
La especificidad fue menor cuando se estimó en individuos
con otras infecciones virales, pero este no fue el caso con los
ELISA o CLIA.
La Tabla 6 muestra la sensibilidad agrupada estratificada por el momento
de la recolección de la muestra en relación con la aparición de los síntomas.
Independientemente de la clase de inmunoglobulina o del método de prueba,
la sensibilidad combinada fue más baja en la primera semana de aparición de
los síntomas y más alta en la tercera semana o más tarde. No estuvieron
disponibles datos sobre la especificidad estratificada por momento.
La Tabla 7 proporciona un resumen de nuestros
principales hallazgos, con ejemplos de resultados de
pruebas hipotéticos para la prevalencia del SARS-CoV-2
que oscilan entre el 5%, el 10% y el 20%. Por ejemplo, en
una población con una prevalencia real de SARS-CoV-2 del
10%, por cada 1000 personas sometidas a la prueba de
LFIA: de los que tuvieron covid-19, 66 darán positivo y 34
serán clasificados incorrectamente como no infectados.
Entre los que no tienen covid-19, 869 darán negativo y 31
serán clasificados incorrectamente como portadores de
anticuerpos contra el SARS-CoV-2
discusión
En esta revisión sistemática y metanálisis, se encontró que la
evidencia existente sobre la precisión diagnóstica de las pruebas
serológicas para covid-19 se caracteriza por altos riesgos de sesgo,
heterogeneidad y generalización limitada a las pruebas en el lugar
de atención y a poblaciones de pacientes ambulatorios.
Descubrimos que las sensibilidades fueron consistentemente más
bajas con el método LFIA en comparación con los métodos ELISA y
CLIA. Para cada método de prueba, el tipo de inmunoglobulina que
se midió (IgM, IgG o ambas) no se asoció con la precisión del
diagnóstico. Las sensibilidades combinadas fueron menores con
los kits comerciales y en la primera y segunda semana después del
inicio de los síntomas en comparación con la tercera semana o
más tarde. Las especificidades agrupadas de cada método de
prueba fueron altas. Sin embargo, los resultados estratificados
sugirieron que la especificidad era menor en personas con
sospecha de covid-19, y que otras infecciones virales podrían dar
lugar a resultados falsos positivos para el método LFIA. Estas
observaciones indican importantes debilidades en la evidencia
sobre las pruebas serológicas de covid-19, en particular las que se
comercializan como pruebas en el lugar de atención.
Significado del estudio
La utilidad de una prueba de bajo costo, rápida y precisa en el
lugar de atención55ha impulsado el desarrollo y comercialización
de varias pruebas serológicas LFIA de covid-19.56Encontramos
elbmj|BMJ2020;370:m2516 | doi: 10.1136/bmj.m2516
Rmi Smi ARCOh
igg igg o igM
especificidad (95% ci) Tennesse FP especificidad (95% ci)
BMJ: Publicado por primera vez como 10.1136/bmj.m2516. Descargado dehttp://www.bmj.com/el 1 de julio de 2020 por huésped. Protegido por derechos de autor.
0,0 (0,0 a 8,8) - - -
- - -
98,1 (97,3 a 98,6) - - -
- - - -
97,8 (62,9 a 99,9) 547 dieciséis No estimable
sólo dos estudios en los que la LFIA se había realizado en el lugar
de atención. La baja sensibilidad de la LFIA es motivo de especial
preocupación dado que la mayoría de los estudios utilizaron pasos
de preparación de muestras que probablemente aumenten la
sensibilidad en comparación con el uso de sangre completa como
se haría en el lugar de atención. Estas observaciones argumentan
en contra del uso de las pruebas serológicas de la LFIA para
covid-19 más allá de los fines de investigación y evaluación y
respaldan las recomendaciones provisionales emitidas por la
Organización Mundial de la Salud.57
Se justifica una interpretación cautelosa de las estimaciones de
especificidad por varias razones. Es importante destacar que había
pocos datos disponibles de personas a las que se les hizo la prueba
debido a una sospecha de infección por SARS-CoV-2; por lo tanto,
es posible que nuestras estimaciones generales agrupadas no
sean generalizables a las personas que necesitan pruebas debido a
los síntomas de covid-19. Para las CLIA, la menor especificidad
entre personas con sospecha de COVID-19 podría ser un hallazgo
falso de un resultado falso negativo de RT-PCR, dado que la
especificidad de las CLIA era alta entre personas con otras
infecciones virales confirmadas. Por el contrario, en el caso de las
LFIA, otras infecciones virales podrían haber contribuido a la
menor especificidad en casos sospechosos de COVID-19.
Nuestros análisis estratificados en el tiempo sugieren que las
pruebas serológicas actuales para covid-19 tienen una utilidad limitada
en el diagnóstico de covid-1 agudo. Por ejemplo, de las personas
sometidas a la prueba de covid-19 dentro de la semana posterior a la
aparición de los síntomas, en promedio entre el 44% y el 87% serán
identificados falsamente como no infectados. Y aunque las estimaciones
de sensibilidad fueron mayores en la tercera semana o más tarde,
incluso en este momento encontramos tasas significativas de falsos
negativos. Por ejemplo, en personas con covid-19 a las que se les hace la
prueba tres semanas después de la aparición de los síntomas, ELISA IgG
clasificará erróneamente al 18% como no infectadas y LFIA IgG
clasificará erróneamente al 30%.
En general, el bajo rendimiento de las pruebas serológicas
existentes para la COVID-19 plantea dudas sobre la utilidad de
utilizar dichos métodos para la toma de decisiones médicas,
especialmente teniendo en cuenta el tiempo y el esfuerzo
necesarios para realizar estas pruebas y las desafiantes cargas de
trabajo que enfrentan muchas clínicas. Nuestros hallazgos
también deberían hacer reflexionar a los gobiernos que están
contemplando el uso de pruebas serológicas, en particular,
pruebas en el lugar de atención para emitir “certificados” o
“pasaportes” de inmunidad. Por ejemplo, si se aplica una LFIA a
una población con una prevalencia real de SARS-CoV-2 del 10%, por
cada 1000 personas analizadas, a 31 que nunca tuvieron covid-19
se les dirá incorrectamente que son inmunes, y a 34 personas que
9
Rmi Smi ARCOh

tabla 5 | exactitud de las pruebas serológicas de covid-19 estratificadas por posibles fuentes de heterogeneidad*†

no de Sensibilidad agrupada Especificidad agrupada

Fuente potencial de heterogeneidad brazos tp fn (95% seguro) Tennesse FP (95% seguro)

BMJ: Publicado por primera vez como 10.1136/bmj.m2516. Descargado dehttp://www.bmj.com/el 1 de julio de 2020 por huésped. Protegido por derechos de autor.
Revisado por pares:

ELISA: Si 10 772 190 83,7 (74,1 a 92,5) 1916 13 99,3 (98,7 o 99,7)
ELISA: No 8 613 129 85,3 (75,7 a 91,9) 1452 39 98,4 (94,6 a 99,7)
LFIA: Sí 7 446 106 72,4 (37,9 a 93,6) 439 18 96,4 (88,3 a 99,3)
LFIA: No 32 1566 767 70,3 (52,1 a 83,7) 2935 160 97,3 (94,9 a 98,6)
CLIA: Sí 8 249 53 89,7 (61,3 a 98,7) 769 105 86,5 (80,3 a 99,4)
CLIA: No 9 1970 373 90,5 (73,2 o 97,4) 4385 86 99,1 (91,8 a 100)
Nivel de datos:

ELISA: Paciente 8 589 133 88,2 (67,1 a 96,9) 1723 18 98,8 (97,0. 99,5)
ELISA: Muestra 11 796 186 82,2 (76,4 a 87,1) 1655 34 99,8 (97,8 a 100)
LFIA: Paciente 15 675 211 70,7 (46,9 a 86,1) 799 43 97,2 (92,8 a 99,4)
LFIA: Muestra 24 1337 662 75,1 (56,3 a 95,0) 2575 135 97,6 (97,6 a 99,4)
CLIA: Paciente 11 1490 185 90,7 (80,3 a 96,8) 3915 185 88,4 (48,8, 98,4)
CLIA: Muestra 6 729 241 89,3 (45,8 a 96,1) 1239 6 99,8 (98,4 a 100)
antígeno diana
ELISA:
Proteína de superficie 8 573 166 80,8 (68,1 a 89,9) 1600 35 98,3 (94,9 99,6)
Proteína de la nucleocápside 5 389 108 78,3 (72,5 a 83,2) 670 15 98,2 (92,1 a 99,8)
Proteínas de superficie y nucleocápside. 5 423 45 92,5 (80,4 a 98,1) 1098 2 99,9 (99,8 a 100)
LFIA:
Proteína de superficie 6 594 191 67,4 (35,7 a 89,4) 439 51 92,6 (82,6 a 98,7)
Proteína de la nucleocápside 1 26 29 - 45 0 -
Proteínas de superficie y nucleocápside. 7 363 119 78,9 (64,4 a 91) 967 20 98,7 (91,9 a 100)
CLIA:
Proteína de superficie 1 355 197 - 334 0 -
Proteína de la nucleocápside 1 72 7 - 64 dieciséis -
Proteínas de superficie y nucleocápside. 10 1420 152 91,6 (72,7 a 98,2) 4601 92 98,4 (94,8 a 99,7)
Kit comercial:
ELISA: Si 10 937 228 80,9 (73,9 a 86,5) 1357 35 98,7 (94,4 a 99,8)
ELISA: No 18 448 91 87,3 (72,4 a 95,3) 2011 17 99,3 (98,1 o 99,8)
LFIA: Sí 36 1547 812 65,0 (49,0 a 78,2) 3206 165 97,0 (94,8 a 98,5)
LFIA: No 3 465 61 88,2 (83,6 a 91,3) 168 13 94,9 (79,1 a 99,8)
CLIA: Sí 7 227 61 84,2 (61,4 a 96,3) 491 83 90,8 (19,8 a 99,7)
CLIA: No 8 1651 296 93,9 (75,6 a 98,9) 4515 99 99,2 (87,0 a 100)
Población para estimar la especificidad†
ELISA:
Muestras recogidas antes de la epidemia de covid-19 7 1360 30 98,7 (93,4 o 99,9)
Muestras recolectadas durante la epidemia de covid-19 en personas sin 10 - - 1441 9 99,5 (97,9 a 100)
sospecha de tener covid-1
Individuos con sospecha de covid-19 pero resultados negativos de RT-PCR - - - - - - -
Individuos con otra infección viral confirmada 5 - - 425 21 96,3 (62,2 a 100)
LFIA:
Muestras recogidas antes de la epidemia de covid-19 25 2071 79 98,2 (96,1 a 99,7)
Muestras recolectadas durante la epidemia de 7 - - - 518 5 99,0 (97,8 a 100)
covid-19 en personas sin sospecha de tener covid-1
Individuos con sospecha de covid-19 pero resultados negativos de RT-PCR 7 - - - 424 43 90,7 (87,5 a 93,2)
Individuos con otra infección viral confirmada 12 445 56 90,8 (76,2 a 95,7)
CLIA
Muestras recogidas antes de la epidemia de covid-19 1 - - - 642 18 -
Muestras recolectadas durante la epidemia de 7 - 4167 125 97,8 (86,7 a 100)
covid-19 en personas sin sospecha de tener covid-1
Individuos con sospecha de covid-19 pero resultados negativos de RT-PCR 8 - - 242 92 77,1 (15,6 a 98,4)
Individuos con otra infección viral confirmada 1 - - - 334 0 -
TP=verdadero positivo; FN=falso negativo; TN=verdadero negativo; FP=falso positivo; ELISA = ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas; LFIA=inmunoensayo de flujo lateral; CLIA=inmunoensayo quimioluminiscente; RT-PCR = reacción en
cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa
* Las estimaciones agrupadas se calcularon mediante un metanálisis bivariado de efectos aleatorios; como tales, se apartan de lo que se estimaría mediante la simple división del numerador por el denominador. La Tabla
complementaria S4 enumera los nombres de los ensayos comerciales.
†Las estimaciones agrupadas se calcularon mediante un metanálisis de efectos aleatorios univariados.

A quienes tuvieron covid-19 se les dirá incorrectamente que nunca
estuvieron infectados.
Fortalezas y limitaciones de esta revisión.
Nuestra revisión tiene varios puntos fuertes. Utilizamos estrategias
de búsqueda sensibles e incluimos literatura revisada previamente
por pares, y aunque nuestro uso de estudios publicados
Como los preprints podrían ser criticados, descubrimos que la literatura
revisada por pares también tenía sesgos. Además, los preprints han
asumido un papel sin precedentes58en los debates y la formulación de
políticas en torno al covid-19; de ahí la importancia de someter la
literatura revisada previamente por pares a una evaluación crítica. Otro
punto fuerte de nuestra revisión fue que fue evaluada sistemáticamente
por dos revisores independientes.

10 doi: 10.1136/bmj.m2516 |BMJ2020;370:m2516 |elbmj

 Rmi Smi ARCOh

tabla 6 | sensibilidad según el método de prueba serológica y el momento en relación con la aparición de los síntomas*†.

IGM igg
tiempo posterior al inicio número de brazos tp fn Sensibilidad agrupada (IC del 95 %) número de brazos tp fn Sensibilidad agrupada (IC del 95 %)

BMJ: Publicado por primera vez como 10.1136/bmj.m2516. Descargado dehttp://www.bmj.com/el 1 de julio de 2020 por huésped. Protegido por derechos de autor.
ELISA:
Primera semana 4 36 99 26,7 (15,6 a 35,6) 5 39 133 23,7 (12,7 a 38,1)
Segunda semana 5 169 80 57,6 (15,9 a 88,2) 6 165 91 65,3 (46,3 a 79,4)
Tercera semana o después 5 146 32 78,4 (54,1 a 91,9) 6 165 36 82,1 (76,4 a 89,0)
LFIA:
Primera semana 15 105 301 25,3 (16,3 a 31,1) 15 74 329 13,4 (4,7 a 29,6)
Segunda semana 15 471 265 51,8 (30,3 a 69,6) 15 442 312 50,1 (24,8 a 77,0)
Tercera semana o después 15 304 152 69,9 (58,4 a 79,9) 15 361 95 79,7 (71,4 a 86,9)
CLIA:
Primera semana 5 28 19 50,3 (10,9 a 81,2) 5 25 22 53,2 (28,7 a 67,6)
Segunda semana 4 70 33 74,3 (16,1 a 99,4) 4 82 18 85,4 (48,1 a 98,1)
Tercera semana o después 5 280 44 90,6 (51,8 a 99,4) 5 321 7 98,9 (86,9 a 100)
Ig=inmunoglobulina; TP=verdadero positivo; FN=falso negativo; ELISA = ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas; LFIA=inmunoensayo de flujo lateral; CLIA=inmunoensayo quimioluminiscente.
* Rango de la primera semana: 0 a 7 días (aquí se cuenta una cohorte que informa de 0 a 10 días), segunda semana: 7 a 14 días, tercera semana: 15 días o más.
†Las estimaciones agrupadas se calcularon mediante un metanálisis de efectos aleatorios univariados, por lo que se apartan de las estimaciones calculadas mediante la simple división de los verdaderos positivos por la suma de los
verdaderos positivos y los falsos negativos.

posibles fuentes de sesgo. Finalmente, un segundo investigador verificó conclusión y futuras investigaciones
toda la extracción de datos. Los estudios futuros para evaluar las pruebas serológicas de
Nuestro estudio también tiene algunas limitaciones. Lo más covid-19 deben diseñarse para superar las principales
importante es que comparamos estimaciones agrupadas limitaciones de la base de evidencia existente. Esto se puede
entre diferentes poblaciones de estudio. Como tal, existe la lograr fácilmente respetando los fundamentos del diseño de
posibilidad de confusión (p. ej., por diferencias en el momento los estudios de precisión diagnóstica: un caso de uso bien
del muestreo entre estudios), lo que explica las diferencias en definido (es decir, el propósito específico para el cual se utiliza
sensibilidad o especificidad.59Se adoptó este enfoque porque la prueba); muestreo consecutivo de la población objetivo
pocos estudios realizaron comparaciones directas. No se dentro del caso de uso objetivo; realización de la prueba
realizó una metarregresión ya que muchos estudios se índice de forma estandarizada y ciega utilizando los mismos
habrían excluido debido al informe limitado de las métodos que se aplicarán en la especialidad; y garantizar que
covariables. Otra limitación es que, como no buscamos en la prueba de referencia sea precisa, se realice en todos los
Embase, es posible que nos hayamos perdido algunos participantes y se interprete sin tener en cuenta los resultados
estudios publicados. de la prueba índice. Para reducir la luz

tabla 7 | resumen de los principales hallazgos

Resultados por 1000 pacientes analizados (95% ci)

método de prueba clasificación por prueba serológica 5% de prevalencia 10% de prevalencia 20% de prevalencia

Población: infectados por sars-cov-2

ELISA (IgG o IgM):
9 estudios, 766 muestras. Sensibilidad agrupada 84,3% Correctamente clasificado como infectado 42 (38 a 45) 84 (76 a 91) 169 (151 a 182)
(IC del 95%: 75,6% a 90,9%); Clasificado incorrectamente como no infectado 8 (5 a 12) 16 (9 a 24) 31 (18 a 49)
LFIA (IgG o IgM):
11 estudios, 2660 muestras. Sensibilidad agrupada 66,0% (IC Correctamente clasificado como infectado 33 (25 a 40) 66 (49 a 79) 132 (99 a 159)
del 95%: 49,3% a 79,3%);

Clasificado incorrectamente como no infectado 17 (10 a 25) 34 (21 a 51) 68 (41 a 101)
CLIA (IgG o IgM):
2 estudios, 375 muestras. Sensibilidad agrupada 97,8% Correctamente clasificado como infectado 49 (23 a 50) 98 (46 a 100) 196 (92 a 200)
(IC del 95%: 46,2% a 100%); Clasificado incorrectamente como no infectado 1 (0 a 27) 2 (0 a 54) 4 (0 a 108)
Población: No infectados con SARS-COV-2
ELISA (IgG o IgM):
6 estudios, 1109 muestras. Especificidad agrupada 97,6% Clasificado correctamente como no infectado 931 (884 a 941) 882 (837 a 891) 784 (744 a 792)
(IC del 95%: 93,2% a 99,4%); Clasificado incorrectamente como infectado 19 (9 a 66) 18 (9 a 63) 16 (8 a 56)
LFIA (IgG o IgM):
11 estudios, 2874 muestras. Especificidad agrupada del 96,6 % (IC Clasificado correctamente como no infectado 918 (896 a 933) 869 (849 a 884) 773 (754 a 786)
del 95 %: 94,3 % a 98,2 %). Clasificado incorrectamente como infectado 32 (17 a 54) 31 (16 a 51) 27 (14 a 46)
CLIA (IgG):
9 estudios, 2804 muestras. Especificidad agrupada 97,8 % Clasificado correctamente como no infectado 929 (598 a 949) 880 (566 a 899) 782 (503 a 799)
(IC del 95 %: 62,9 % a 99,9 %). Clasificado incorrectamente como infectado 21 (1 a 352) 20 (1 a 334) 18 (1 a 297)
Calidad de la evidencia e implicaciones prácticas: la sensibilidad y especificidad combinadas deben interpretarse con precaución. Es posible que la precisión se haya sobrestimado en la mayoría de los estudios debido al sesgo que surge de la
selección de los pacientes o de cómo se realizaron las pruebas índice y de referencia, o ambas. Las estimaciones de sensibilidad y especificidad fueron inconsistentes entre los estudios (la heterogeneidad fue importante). Las estimaciones
pueden tener una aplicabilidad limitada en entornos ambulatorios y para pruebas en el lugar de atención. Los LFIA en el lugar de atención tuvieron consistentemente la sensibilidad y especificidad más bajas. El peor desempeño se observó con
los kits comerciales de LFIA; Estas pruebas no deben utilizarse con fines clínicos. Se necesitan con urgencia estudios clínicos diseñados para superar las debilidades. RT-PCR = reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa; ELISA
= ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas; LFIA=inmunoensayo de flujo lateral; CLIA=inmunoensayo quimioluminiscente; Ig=inmunoglobulina; SARS-CoV-2=síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2; covid-19=enfermedad por
coronavirus
Prueba índice: pruebas serológicas para detectar inmunoglobulinas frente al SARS-CoV-2. Condición objetivo: covid-19, estándar de referencia: RT-PCR, Estudios: precisión de pruebas diagnósticas de diseño predominantemente de casos y controles.

elbmj|BMJ2020;370:m2516 | doi: 10.1136/bmj.m2516 11

Rmi Smi ARCOh
Para evitar una clasificación errónea, el estándar de referencia
debe consistir en RT-PCR realizada en al menos dos muestras
consecutivas y, cuando sea posible, incluir cultivos virales.
Para reducir la variabilidad en las estimaciones y mejorar la
generalización, la sensibilidad y la especificidad deben
estratificarse por entorno (ambulatorio versus hospitalizado),
gravedad de la enfermedad y número de días transcurridos
desde la aparición de los síntomas.
En resumen, hemos encontrado importantes debilidades
en la base de evidencia para las pruebas serológicas de
covid-1. La evidencia no respalda el uso continuo de las
pruebas serológicas existentes en el lugar de atención para
covid-1 Si bien se debe elogiar a la comunidad científica por el
ritmo al que se han desarrollado nuevas pruebas serológicas,
esta revisión subraya la necesidad de realizar estudios clínicos
de alta calidad para evaluar estas herramientas. Con la
colaboración internacional, estos estudios podrían realizarse
rápidamente y proporcionar información menos sesgada, más
precisa y más generalizable en la que basar las políticas
clínicas y de salud pública para aliviar la emergencia sanitaria
mundial sin precedentes que es la covid-1.
Agradecemos a Geneviève Gore, bibliotecaria académica de la Universidad McGill, por
su ayuda en el desarrollo de la estrategia de búsqueda para Ovid-Medline y la
literatura preimpresa, y a Coralie Gesic por diseñar los diagramas de bosque. El
protocolo del estudio está disponible en www.crd.york.ac.uk/prospero/
display_record.php?RecordID=1
Colaboradores:MLB y FAK (por igual) y AB, DM y JC concibieron el estudio
y su diseño. MLB redactó la estrategia de búsqueda inicial y ejecutó la
búsqueda. MLB, GT y FAK examinaron los estudios. MLB, GT, SL, EM, AT,
ZL y SA extrajeron datos y realizaron la evaluación de calidad. MLB, AB,
FAK y ZL analizaron los datos. MLB y FAK escribieron el primer borrador
del manuscrito. FAK es el garante.
Todos los autores interpretaron los datos y escribieron y revisaron críticamente el
manuscrito y todas las revisiones. El autor correspondiente certifica que todos los
autores enumerados cumplen con los criterios de autoría y que no se ha omitido
ningún otro que cumpla con los criterios.
Fondos:Este estudio fue financiado (costos de publicación) por una subvención
(ECRF-R1-30) de la Iniciativa Interdisciplinaria McGill en Infección e Inmunidad (MI4).
MB cuenta con el apoyo de los Institutos Canadienses de Investigación en Salud
(premio #FRD143350). El JRC cuenta con el apoyo del Fondo de Quebec para la
Investigación en Salud (premio FRSQ n.° 258907 y n.° 287869). SL posee un premio
de formación en investigación de la FRSQ. AB posee un premio salarial de
investigación de la FRSQ. AT cuenta con el apoyo del Consejo Nacional de Educación,
Investigación y Desarrollo Tecnológico (premio n.° 303267/2018-6). FAK recibe apoyo
salarial del Departamento de Medicina de la Universidad McGill. El MI4 y estas
agencias no participaron en el diseño del estudio, la recopilación de datos, el análisis
o interpretación de los datos, la redacción del informe o la decisión de enviar el
artículo para su publicación.
Conflicto de intereses:Intereses en conflicto: Todos los autores han
completado el formulario de divulgación uniforme del ICMJE en
www.icmje.org/coi_disclosure.pdf y declaran: SL informa honorarios
personales de Carebook Technologies, fuera del trabajo enviado; no tener
relaciones financieras con ninguna organización que pueda tener interés en
el trabajo presentado en los tres años anteriores; ninguna otra relación o
actividad que pueda parecer haber influido en el trabajo presentado.
Aprobación ética: : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : :No requerido.
Compartir datos:Los datos pueden solicitarse al autor correspondiente.
El garante del estudio (FAK) afirma que este manuscrito es un relato
honesto, preciso y transparente del estudio que se informa; que no se
han omitido aspectos importantes del estudio; y que se haya explicado
cualquier discrepancia con respecto al estudio previsto (y, si procede,
registrado).
Difusión a participantes y comunidades públicas y de pacientes
relacionados:Los resultados del metanálisis se difundirán entre pacientes,
proveedores y formuladores de políticas a través de las redes sociales y
redes académicas e institucionales.
Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo la
licencia Creative Commons Attribution Non-Commercial
(CCBY-NC 4.0).
12
de forma no comercial y otorgar licencias sobre sus obras derivadas en
diversos términos, siempre que la obra original esté debidamente citada y el
uso no sea comercial. Ver: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/.
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