Universidad Católica de Córdoba

Facultad de Medicina
Cátedra de Quimica III

Dr Majul Enrique*. Dr Joison Agustin. Dr Camps Diego. Dr Ruffino Sergio. Dr Vega Daniel.

EL ENDOTELIO

El endotelio es el recubrimiento interior de los

vasos sanguíneos, arteriales como venosos, los vasos
linfáticos, las cavidades cardíacas, donde se denomina
endocardio, los cuerpos cavernosos y la cámara anterior
del ojo.
Es una capa unicelular continua, epitelio plano simple,
que sirve de interfase estructural y funcionalmente entre
el torrente circulatorio y la pared vascular.
Han transcurrido casi 30 años desde que Howard Florey
afirmara que las células endoteliales con algo más que
un celofán nucleado que servía solo como barrera entre
la sangre y los tejidos. Hoy debemos pensar que el
endotelio es un verdadero órgano que sería la glándula
endócrina más grande de nuestra economía.
Cubre unas superficie de 400 metros cuadrados, un peso aproximado de 2 Kg,
contiene alrededor de 1,2 billones de células y es el órgano más importante en peso
de la economía humana regulando el tránsito de 7200 lts. diarios de sangre
permitiendo la salida de un 0.05% de líquidos hacia los tejidos vecinos

Estructura de la pared vascular: Esta formada por

3 capas intima, media y adventicia. La intima está
constituida por una capa de células endoteliales y
la membrana basal de las mismas. La media esta
compuesta principalmente por músculo liso
vascular, fiblillas elásticas y matriz extracelular. La
adventicia el la capa externa constituida por fibras
elásticas, fibras de colágeno, vasos nutrientes y
nervios.

El endotelio forma entonces la capa intima de la

pared vascular y funciona sincrónicamente con la
pared vascular y la adventicia y por eso se habla
del órgano endotelial. Esta conformado por células
planas orientadas en la dirección del flujo
sanguíneo, o sea paralelas al eje mayor del vaso y
tienen forma longitudinal, esta disposición es
fundamental para su funció protectora ya que
permite que la presión pulsátil favorezca la
liberación del Oxido Nítrico

Las celulas endoteliales son capaces de detectar cambios tanto de tipo físico,
relacionados con el estrés mecánico producido por el flujo sanguíneo, la presión
arterial o la distensión de la pared, como de tipo químico, debidos a la liberación de
sustancias por parte de las células sanguíneas o de los tejidos.

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Su capacidad de adaptarse funcionalmente a estos estímulos le confiere un

papel clave en la regulación de la homeostasis vascular a la cual contribuye
mediante la liberación de múltiples sustancias activas. La fuerza hemodinámica de un
estrés por fricción mínimo de 10 dinas/cm² es captada por el recubrimiento endotelial,
orquestando el comportamiento y la regulación genética del endotelio y de la
población celular de la íntima con la respectiva activación transcripcional y
traduccional. Si el estímulo es normal, el recubrimiento endotelial expresa un
repertorio importante de autacoides que pone en normal funcionamiento la pared
vascular. Los autacoides son productos vasoconstrictores y vasodilatadores
sintetizados por la CE. Si el estímulo es agresivo, se activan genes adecuados y la
íntima, cumpliendo una posible función defensiva, desarrolla un engrosamiento
difuso (la neoíntima) o una lesión pseudotumoral (el ateroma).

Funciones del endotelio:

1. Barrera semipermeable entre el sistema sanguíneo y el espacio extravascular:

Haciendo de contención para el torrente sanguineo además hace que la proteínas
permanezcan intravascularmente para mantener la función oncótica regulando así el contenido
de líquidos plasmáticos, además regula el transporte capilar de nutrientes, hormonas y
productos de desecho metabólico. La integridad de la barrera endotelial también previene la
coagulación. , posee receptores para lipoproteínas (HDL, LDL y quilomicrones), que la célula
endotelial es capaz de hidrolizar mediante la lipoprotein lipasa que se une al heparán sulfato y
a otras moléculas de la superficie endotelial.

2. Modula el tono vascular: Debido a la producción de agentes vasodilatadores como son la

prostaciclina y óxido nítrico, como vasocontrictoras como la endotelina, regulando así la
relajación y contracción del endotelio.

El balance de todas estas sustancias producidas y liberadas por la célula endoteliales como la
integridad de ésta son mecanismos importantes que modulan la adecuada y delicada función
del tono vascular.

3. Capacidad antitrombótica: Mediante la síntesis de varias sustancias activas como son:

fibronectina, heparán sulfato, interleukina 1, activador del plasminógeno tisular, factores de
crecimiento, prostaciclina, factor relajante derivado del endotelio, factor activador de plaquetas
y endotelina.

4. Angiogénesis: con formación de nuevos microvasos que pueden ocurrir de manera normal
(crecimiento del endotelio y cicatrización) o anormal (neoplasmas o enfermedades
inflamatorias).

5. Respuesta inmune e inflamatoria: La célula expresa varios receptores para la modulación

de dicha respuesta. El endotelio activado expresa/secreta citocinas (como la interleucina-1 [IL-
1]), factores de crecimiento (PDGF, bFGF...), factores quimioatrayentes (proteína-1
quimiotáctica para monocitos [MCP-1]) y proteínas de superficie que actúan como moléculas
de adhesión (CAM) de leucocitos circulantes.

6. La síntesis de componentes estromales y de la membrana basal: Principalmente la

síntesis de colágeno del tipo IV y V, laminina, elastina, mucopolisacáridos (heparán, dermatán
y condroitín sulfato) fibronectina trombospondina, etc. Los constituyentes de la matriz
extracelular varían de acuerdo con el sitio donde la célula de encuentre.

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PRINCIPALES METABOLITOS DE LA CÉLULA ENDOTELIAL

1. Oxido Nítrico: Furchgott y Zawadzki en 1980 descubrieron que la estimación de receptores

muscarínicos en la célula endotelial provoca la liberación de una sustancia que ellos
denominaron factor relajante del endotelio. Trabajos posteriores concluyeron que este factor
era el óxido nítrico.

Se origina a partir de la L-arginina, necesita nicotiamida adenina dinucleótido fosfato como

cofactor, y mediante la enzima óxido nítrico sistetasa se produce este factor. Se conocen varias
isoformas de la enzima, las cuales se dividen en dos grupos, inducibles y constitutivas. Las
inducibles, se encuentran en macrófagos y hepatocitos, están ausentes en las células hasta
que por acción de citocinas o factores de crecimiento se expresa. Las constitutivas, siempre
están presentes y son activadas vía calmodulina- calcio, se encuentran en las células del
endotelio y neuronas. La célula endotelial tiene mecanismos para mantener concentraciones
de arginina libre a partir de generación intracelular desde la L-citrulina. La síntesis del óxido
nítrico varía de una célula a otra; en los macrófagos por ejemplo el óxido nítrico se produce a
partir del nitrógeno de guanidino de L-arginina y usando como factor la tetrahidrobiopterina.

Formación del óxido nítrico a partir de L-arginina.

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La liberación ocurre de manera espontánea y se acelera por fuerzas de corte, acetil

colina, ADP, ATP bradikinina, histamina, 5 hidroxitriptamina, factor activador de plaquetas,
sustancias P, trombina y calcio. El óxido nítrico es inactivado por la hemoglobina y aniones
superóxidos, la inhibición por la hemoglobina hace que esta sustancia actúe de manera local y
1, 14.
explicaría el por qué en la hemorragia subaracnoidea se presenta vasoconstricción
El óxido nítrico produce relación mediante la formación de GMPc; inhibe la agregación
plaquetaria actuando de manera sinérgica con la prostaciclina, se ha descrito una acción
antriproliferativa que puede prevenir la hipertrofia del músculo liso durante el desarrollo de la
ateroesclerosis. La disminución del óxido nítrico se asocia a la patogénesis de diferentes
1
patologías como hipertensión, ateroesclerosis y diabetes mellitus .

2. Prostaciclina: La célula endotelial metaboliza el ácido araquidónico en prostaciclina y

prostaglandina E2, y pequeñas cantidades de tromboxano A2. La prostaciclina, principal
vasodilatador del endotelio fue descubierta en 1976 por el grupo de Moncada. Además de la
función ya mencionada es antiagregante plaquetario por medio de la activación de la
1,7
adenilatociclasa, para producir AMPc intracelular .

La secreción ocurre espontáneamente y en respuesta a fuerzas de corte. ATP, bradikininas,

histamina (receptor H1), trombina, factor de crecimiento derivado de las plaquetas, serotonina y
nucleótidos de adenosina 1,7. La producción es iniciada por la enzima fosfolipasa A2 que
actúa sobre la membrana fosfolipídica y liberando ácido araquidónico que bajo la influencia de
la enzima ciclooxigenasa produce endoperóxidos de prostaglandinas y mediante la
prostaciclina sintetasa se obtienen prostaciclina. (Ver figura 5).

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Metabolismo del ácido araquidónico y

eicosapentaenoicos en la célula endotelial

Una gran variedad de drogas son capaces de estimular o inhibir la producción de esta
prostaglandina, entre las primeras encontramos antagonistas de calcio, captopril, dipiridamol,
agentes diuréticos, nitratos y estreptokinasa, y en el segundo grupo encontramos
glucocorticoides, aspirina, y lipoperóxidos.
Los principales precursores del ácido araquidónico son los eicosanoides que se
obtienen de la carne animal y de la elongación del ácido linoléico de la carne animal y de la
elongación del ácido linoléico en vegetales. Tanto el ácido araquidónico como los
eicosapentaenoicos son sustratos de la enzima ciclooxigenasa y producen prostaglandina 13
con acción semejante a la prostaciclina para prevenir la agresión plaquetaria y tromboxano A3
menos activo que el tromboxano A2 en causar agresiones plaquetaria. Estas observaciones
han hecho que se plantee el consumo de aceite de pescado como protector en ciertas
patologías como la enfermedad cardiaca, hay varios trabajos que demuestran que la ingesta de
este tipo de grasas disminuye el riesgo de ataque cardíacos.
La función de la prostaciclina es local causando relación del músculo subyacente y previniendo
la agregación plaquetaria. Además aumenta la actividad de enzimas que metabolizan los
ésteres de colesterol e la célula muscular lisa, inhibe la acumulación de ésteres de colesterol
por los macrófagos y previene la liberación de factores de crecimiento que causan
engrosamiento de la pared vascular. La capacidad del endotelio para generar prostaciclina
disminuye con la edad, en diabetes mellitus y en ateroesclerosis.

3. Endotelina: En 1988 Yanagisawa y col descubrieron un péptido de 21 aminoácidos que

contenía dos puentes de disulfuro y que tiene una forma cónica. Se han descrito cuatro
isótopos, la endotelina 1 (del endotelio humano y porcino), endotelina 2 y 3 (formadas por el
endotelio de las ratas) y endotelina tiene una secuencia homóloga a la safarotoxina, veneno de
una serpiente de origen egipcio, que mata a su víctima por espasmo de las coronarias por dos
mecanismos; el del mismo veneno activado y el otro por ocupación de los receptores de
endotelina en la vasculatura coronaria.

La endotelina es un vasoconstrictor 10 veces más potente que la angiotensina II. La

célula del endotelio renal es más sensible que otras células endoteliales del organismo a la
acción de la endotelina, como resultado aumenta la resistencia vascular y se produce
contracción de la célula mesangian reduciendo así la tasa de filtración glomerular y el volumen
urinario. Observaciones in vitro demuestran además una reducción en la liberación de renina.
El mecanismo de acción de la endotelina se explica por su unión a receptores específicos de
membrana, se han descrito dos clases de receptores, el tipo A, produce vasoconstricción,
broncoconstricción transitoria y agregación plaquetaria. El complejo endotelina-receptor activa
la fosfolipasa C con liberación de fosfatos de inositol y diacilglicerol; elevación de los niveles de
calcio (que no es inhibida por agentes bloqueadores de canales de calcio), que activaría la
proteinkinasa C, generando una retroalimentación negativa sobre los niveles de calcio
aumentados o disminuye el aumento de calcio dependiente de la endotelina; esto se debe a
fosforilación de la fosfolipasa C, activación de las bombas de calcio que entran calcio del citosol
o estimulación de la fosfatasa que degrada inositol.

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También se describe una acción mitógena demostrada en las células musculares lisas
cardiovasculares, fibroblastos y células mesangiales, se cree que la activación de las bombas
1, 8-10
Na/H alcalinizan el pH intracelular produciendo factores de crecimiento celular . Además, se
ha observado que la endotelina induce la proliferación de células musculares lisas vasculares a
través de la estimulación de la síntesis de ADN y expresión de ARNm para protooncogenes
myc-c y c-fos, en células mesangiales y fibroblastos, y actúa sinérgicamente con factor de
crecimiento epidérmico, y el factor transformador de crecimiento alfa. Esto puede explicar la
proliferación muscular en un epitelio lesionado sugiriendo un papel importante en el origen de
las placas ateromatosas.
Varios estudios han demostrado la producción de eicosanoides a través de estímulo de la
endotelina, especialmente prostaglandina 12 y E2, produciendo una regulación negativa para
contrarrestar el efecto vasoconstrictor de la endotelina mediante el aumento del AMPc,
activación de la proteína kinasa A con la consecuencia relajación celular y reducción de la
respuesta mitogénica.

La síntesis de endotelina se inicia en la producción de preproendotelina, molécula que

contiene 200 aminoácidos y es clivada por enzima endopeptidasas en preendotelina que tiene
38 ó 39 aminoácidos; luego por acción de la enzima convertidora de endotelina
(metaloproteasa unida a la membrana) se produce endotelina 1 de 21 aminoácido.
Se ha observado sitios específicos de mayor síntesis de endotelina como son: endotelio
vascular, sistema nervioso central, epitelio bronquial e intestinal, placenta, células mesangiales
glomerulares8-11. La síntesis es estimulada por diferentes mecanismos entre los cuales se
cuenta, mecánicos: stress quirúrgico, presión, hipoxia hormonal, angiotensina, vasopresina,
epinefrina, glucocorticoides (estimulando a nivel del músculo liso); Autacoides: tromboxano A2,
trombina, factor transformador de crecimiento beta; otros: calcio, endotoxina y ciclosporina.
El catabolismo se lleva a cabo en el hígado, pulmón el riñón, por medio de una baja en la
regulación de los receptores que provoca la no internalización del complejo y se produce
degradación por medio de la enzima deamidasa a nivel del triptofano.
Se ha mapeado en el organismo los receptores de endotelina hallándose en: riñón: médula
glomerular e interna; pulmón: bronquio; corazón: articular coronarias, aurículas y ventrículos,
intestino: mucosa y músculo liso; glándulas adrenales: mayor en la zona glomerular que en la
medular; cerebro: generalizado, ojos, iris, coroides, retina y capa córnea endotelial; general; la
8,10
mayoría de los músculos lisos vasculares . En muchos tejidos la endotelina se une en sitios
cercanos a su producción actuando de manera paracrina en las células musculares lisas,
pericitos y fibroblastos.

En resumen las acciones de la endotelina se pueden agrupar en: renal: aumenta la

resistencia vascular, disminuye el flujo sanguíneo renal y la tasa de filtración glomerular,
disminuye el coeficiente de ultrafiltración glomerular, aumenta reabsorción de sodio,
cardiovascular: respuesta depresora trasitoria, respuesta presora prolongada, vasoconstricción
coronaria, efecto inotrópico positivo; endocrino: aumenta la secreción de péptido atrial
natriurético, renina plasmática y catecolaminas, y aldosterona.
A nivel del sistema reproductivo se han observado concentraciones crecientes de endotelina en
el embarazo hasta el último trimestre previo al parto volviendo a niveles normales a los pocos
días. El útero a nivel del endometrio produce endotelina, no así en el miometrio; la oxitocina y
la vasopresina arginina estimulan su liberación de otra manera el 17 beta estradiol estimula la
densidad de los receptores de endotelina en el miometrio, lo que sucede en presencia de
progesterona. También se ha encontrado abundante endotelina 1 en el líquido folicular,
probablemente producido por las células de la granulosa. El tratamiento con gonadotrofina
coriónica estimula la producción de endotelina a nivel del cuerpo lúteo.

Se ha demostrado que bajas dosis de endotelina suprimen la acumulación de LH y

niveles de AMPc en células de granulosa porcina, sugiriendo prevención de una luteinización
en estas células. Se ha insinuado una regulación paracrina de la contracción miometrial por
producción indirecta de hormonas esteroides en el ovario y la regulación de los receptores de
endotelina en el miometrio controlada por hormonas hipofisiarias (no sólo oxitocina y
vasopresina).

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La endotelina también es producida por las células amnióticas. La concentración de

ésta en el líquido amniótico, en la arteria y vena umbilical es muy alta al finalizar la gestación
(mayor que la del plasma materno), sugiriendo una posible acción en el cierre de la arteria
umbilical luego del nacimiento y tal vez del ductus arterioso. Además, la endotelina producida
a nivel del útero grávido regula el flujo útero placentario, desde las pequeñas arterias
intramiometriales que son muy sensibles a la endotelina.
En el sistema hipotálamo-hipofisiario la endotelina es un modulador local de la secreción de
prolactina, gonadotropinas, hormona de crecimiento y hormona estimuladora de tirotropina. La
hormona paratiroidea es regulada por la endotelina en su acción osteoclástica y osteoblástica.

4. Factores de crecimiento y proteínas:

- Factor de von Willebrand: es una proteína sintetizada por la célula endotelial de 250 KD,
que luego es clivada en 225 KD y procesada posteriormente hasta formas de 20 mili Da se
almacena en los cuerpos de Weibel-Palade. El mecanismo por el cual este factor adhiere
plaquetas no está bien entendido. Durante la agregación plaquetaria se cree que su función
sea bivalente, es decir, que de un lado se une a plaquetas y del otro a proteínas
subendoteliales. El factor de von Willebrand se une al factor VIII circulante estabilizando la
actividad de este último. La secreación espontánea del factor de von Willebrand es
dependiente de la síntesis de proteínas como fibronectina y trombospondina, pero la secreción
activa es mediada por elevación del calcio intracelular, trombina, histamina (receptor H1),
epinefrina, endotoxina bacterianas, interleukina 1 y plasmina 5,7.

- Activadores e inhibidores del plasminógeno: producidos por las células endoteliales, el

factor activador tanto el tipo urokinasa como el tisular son secretados por el estímulo de
histamina, trombina, endotelio lesionado, oclusión venosa y durante el ejercicio ser inhibidores
por interleukina 1 y factor de necrosis tumoral. La activación del plasminógeno puede ocurrir
por tres vías: exógena a través de activadores como estreptokinasa, intrínseca por el sistema
de contracto (por ejemplo, calicreína) y extrínseca por actividades tisulares como urokinasa o
factor tisular. Su función es catalizar la conversación del plasminógeno en plasmina, potente
proteasa sérica que actúa favoreciendo la fibrinólisis.

La célula endotelial también produce un inhibidor del activador del plasminógeno que se
relaciona inmunológica y bioquímicamente con el encontrado en las plaquetas, suero y plasma;
su síntesis es estimulada por interleukina 1, factor de necrosis tumoral y endotoxinas
bacterianas. Come estos dos factores son producidos por la célula endotelial juegan un papel
importante en la regulación del sistema hemostático, siendo el inhibidor del factor activador
tisular el más importante en el control de la actividad fibrinolítica.

- Factores de crecimiento: la célula endotelial secreta varios péptidos mitógenos para el

músculo liso vascular como son el factor de crecimiento derivado de las plaquetas A y el tipo B.
Su secreción es estimulado por la trombina (que causa aumento de calcio intracelular),
endotoxina bacterianas, interlukina 1, factor transformador de crecimiento beta y factor de
necrosis tumoral. Además las células de la microvasculatura secretan factor estimulador de
colonias hematopoyéticas produciendo estad células por diferentes vías.

Actualmente uno de los factores estudiados, es el factor de crecimiento endotelial vascular

conocido anteriormente como el factor de permeabilidad vascular, el cual es un potente
mitógeno endotelial in vitro, mediador de permeabilidad y factor de crecimiento angiogénico in
vitro.

Es una glicoproteína homodimérica que se encuentra en 4 isoformas, dos receptores han sido
identificados en la célula el KDR y flt 1; ambos tirosina quinasas que autofosforilan en
respuesta al estímulo.
Este factor parece estar relacionado con la angiogénesis secundaria a la hipoxia que ocurre
durante la cicatrización, retinopatía proleferativa, revascularización de áreas isquémicas y
progresiones tumorales.

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La personalidad de la Celula Endotelial varía en cada territorio tisular, en

arterias y en venas, en microcapilares y en la misma arteria, según el segmento. El
fenotipo de una Celula Endotelial es el reflejo del medio fisiopatológico local. El
endotelio del cordón umbilical humano presenta un comportamiento endotelial
intermedio entre vasos grandes y microcapilares. Hay cambio fluido entre la sangre
circulante y la gelatina de Wharton en los vasos del cordón umbilical de neonatos
normales; el endotelio venoso exhibe abundante tráfico pinocitósico y numerosos
cuerpos de Weibel-Palade. Lo anterior indica aumento de la permeabilidad del
capilar venoso, encaminado a favorecer la producción de líquido amniótico.
El endotelio aórtico no tiene receptores para leucocitos (incluyendo el monocito); en
cambio el endotelio de las vénulas post-capilares ofrece los receptores adecuados
para el rodamiento (rolling) y la diapedesis de la población blanca intravascular. En
localizaciones anatómicas diferentes, la CE percibe y traduce señales variadas.

La personalidad del endotelio en las diferentes arterias, se manifiesta en la

mamaria interna que es inmune a la aterosclerosis; sin embargo, cuando se utiliza
la arteria mamaria interna como puente aortocoronario, puede desarrollar el
ateroma.

La función más conocida es el mantenimiento de un tono vascular dilatado en la

proporción exacta para conservar la presión arterial en valores normales y permitir la
perfusión tisular. Esta función vasodilatadora la ejerce el endotelio por intermedio de la
síntesis y secreción de un factor de relajación que ha sido identificado hasta ahora como el
Oxido Nítrico (ON),

El óxido nítrico (NO) es un gas simple que se ha visto implicado en la producción de

varios procesos fisiológicos a nivel de todo el organismo.

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Biosintesis Del Oxido Nitrico

El oxido nítrico es un gas simple que se libera por la conversión de L-Arginina en L-citrulina.
También se requiere de la presencia de calmodulina y de 4 cofactores que son: flavin
mononúcleotido, flavin adenina dinucleótido, tetrahidrobiopterina y NADPH.
La enzima que cataliza esta reacción es la oxido nítrico sintetasa. Se han identificado 3
isoformas de oxido nítrico sintetasa (NOS): la endotelial o tipo III (eNOS), la neural o tipo I
(nNOS) y la calcio independiente (iNOS).
Las dos primeras son calcio/calmodulina dependientes, se encuentran en el citosol, y solo
producen cantidades importantes de NO al ser activadas por una elevación del calcio
intracelular.
La última (iNOS) es también denominada inducible o tipo macrófago, es inducida por la
liberación endógena de citoquinas proinflamatorias y endotoxinas que producen grandes
concentraciones de NO que son citotóxicas y citostáticas para las células blanco. Se produce
en macrófagos, PMNs, músculo liso y endotelio vascular.
La NOS puede ser inhibida por derivados estructurales de dicho aminoácido: N-mono-metil-L-
6
arginina (LNMMA), la N-nitro-L-arginina (LNAME), y por otras sustancias .
En presencia de la calmodulina los electrones donados por el NADPH son transportados por el
FAD y por el FMN hacia el grupo hemo. La L-arginina se convierte en N-hidroxialanina y luego
18
en NO y L-citrulina .
El óxido nítrico por ser un radical libre se une al oxígeno, dando dos productos principales que
son: nitritos (NO2) y nitratos (NO3)
El oxido nítrico puede difundir hacia las células subyacentes donde activa la guanidilciclasa
(GC), lo que provoca el aumento intracelular de GMPc que es el mediador de sus efectos
fisiológicos.
La liberación del óxido nítrico se produce de manera pulsátil, por el roce de la sangre
sobre la capa endotelial del vaso y esta liberación aumenta conforme se eleva el gasto
cardiaco . Además es muy inestable por su reacción con la oxihemoglobina y el superóxido, por
lo que su vida media es muy corta (6 seg.)

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La liberación de NO también se produce por la acción de algunas sustancias como

angiotensina II, acetilcolina, bradikinina, ADP, histamina, 5 hidroxitriptamina y serotonina,
nitrovasodilatadores, nitroglicerina y nitratos además la hipoxia, la noradrenalina, los ácidos
grasos insaturados y la PGI.
Mientras que otras sustancias producen la inhibición de su síntesis como: Hb, el azul de
metileno, AINES, glucocorticoides y la N – monometil-L-arginina, los radicales libres del O y
peróxidos lipoides.
El NO al liberarse de las células endoteliales actúa a nivel de la fibra muscular
cardiaca, sobre el receptor de GMPc produciendo un aumento del GMPc, a su vez inhibiendo la
entrada de Ca extracelular e impidiendo la liberación de Ca intracelular, por lo que inhibe la
contracción tanto de la fibra muscular cardiaca como la del endotelio favoreciendo así la
vasodilatación.

La ateroesclerosis representa un ejemplo claro de la disminución de la producción del

NO. Se ha confirmado In Vitro que esta molécula tiene la capacidad de inhibir algunos eventos
14
involucrados en el desarrollo de la placa ateroesclerótica como:
• Disminuye la adhesión de monocitos y neutrófilos al endotelio.
• Disminuye la interacción de las plaquetas con la pared de los vasos sanguíneos.
• Disminuye la permeabilidad endotelial y el tono vascular.

A través de estos mecanismos el No restringe el ingreso de lipoproteínas al vaso sanguíneo.

En animales de laboratorio la inhibición de la actividad de NOS tipo 3y los bajos niveles de NO
14
resultantes, favorecen el rápido desarrollo de ateroesclerosis. esta condición parece estar
asociada con la concentración de lipoproteínas de baja densidad.
Disminuye la adhesión y agregación plaquetaria, por la vasodilatación que produce.
Como sabemos el NO es producido en las células endoteliales, esta producción puede
ser inducida por lesión endotelial como un mecanismo de defensa del organismo, puesto
que cuando el endotelio se encuentra intacto este evita que las plaquetas se pongan en
contacto con el tejido subendotelial que es altamente trombogénico.

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DISFUNCIÓN ENDOTELIAL

La disfución endotelial es un término que denota un balance negativo de las sustancias

bioactivas que se producen leberan en el endotelio a causa de la pérdida de su integridad. Es
un proceso fisiopatológico que se asocia a diversas enfermedades como la hipertensión
arterial, arteriosclerosis, trombosis, artritis reumatoidea, obesidad, trauma, diabetes mellitus,
lupus, psoriasis, preeclampsia entre otras. Además interviene en mecanismos patológicos cuyo
denominador común es el estrés osidativo, tales como los procesos inflamatorios, infecciosos,
inmunológicos, de envejecimiento y metastásicos.
Se define como el conjunto de alteraciones que afectan a la síntesis, liberación,
difusión y degradación de los diferentes factores derivados del endotelio y constituye un
fenómeno de aparición precoz en diversas enfermedades. Por lo tanto la disfunción endotelial
es la perdida de la capacidad vasodilatadora y antifibrinolítica del endotelio por disminución de
su principal mediador, el Óxido Nítrico, con la consecuente pérdida del papel protector del
endotelio.

1. Aterosclerosis y factores de riesgo cardiovascular. La enfermedad

aterosclerótica es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en los países
desarrollados y en nuestro país. En los últimos años, el conocimiento de su patogenia ha
aumentado, en especial en lo que se refiere al rol del endotelio en la homeostasis vascular.
Dada su localización, el endotelio es blanco primario de las fuerzas mecánicas y de las
alteraciones humorales relacionadas con los factores de riesgo cardiovascular, como el
tabaquismo activo y pasivo, diabetes mellitus, hipertensión arterial, dislipidemia e
hiperhomocisteinemia. Estos factores de riesgo condicionan una alteración de las funciones
normales del endotelio, favoreciendo la vasoconstricción, agregación plaquetaria y trombosis,
aumento de la permeabilidad, adhesión y proliferación celular, condiciones que llevarán
finalmente a la formación de la placa aterosclerótica y a su trombosis y/o ruptura.

Se ha demostrado que la disfunción endotelial, tanto en la arteria braquial como en las

coronarias se asocia a la presencia de los factores de riesgo cardiovascular reconocidos, aun
cuando no exista evidencia demostrable de ateroesclerosis. Esto sugiere que esta condición
ocurre precozmente en el proceso de la enfermedad cardiovascular y que representa una
anormalidad sistémica del endotelio. Más aún, en pacientes con enfermedad ateroesclerótica
demostrada y/o disfunción endotelial, existe reducción de eventos clínicos adversos y reversión
del proceso de disfunción del endotelio con intervenciones terapéuticas sobre diferentes
factores de riesgo cardiovascular . Los estudios clínicos han mostrado alteraciones en la
respuesta del endotelio en arterias con enfermedad ateroesclerótica demostrada y en vasos
sanos de pacientes que tenían ateroesclerosis en otra localización, lo que lleva a postular que
la disfunción endotelial es una alteración sistémica que ocurre precozmente en el proceso de la
enfermedad y es, por lo tanto, una vía común por la cual los factores de riesgo llevan al
desarrollo de la enfermedad ateroesclerótica. En una segunda etapa, las placas
ateroscleróticas condicionan una mayor disfunción del endotelio, propagando así el daño
vascular.

1.a Dieta: estudios realizados evidenciaron que en sujetos sanos una comida
hipergrasa, induce una alteración transitoria de la función vasodilatadora del endotelio, que se
correlaciona con el incremento postprandial de lípidos plasmáticos, principalmente triglicéridos.
Se demostró que la suplementación previa de vitamina C y E previene esta alteración,
sugiriendo un mecanismo oxidativo de daño endotelial. Un estudio en 12 voluntarios sanos que
recibieron durante 2 meses dietas mediterránea o una dieta rica en grasas saturadas y
colesterol, observó que esta última se acompañaba de disfunción endotelial, que se corrigió
con ingesta diaria de 200 ml de vino tinto por un mes. Ninguna de las dietas produjo
modificaciones del peso corporal, presión arterial, o niveles séricos de glucosa y lípidos. El
efecto favorable del vino, significativo sólo en condiciones de dieta hipergrasa, se atribuye al
efecto antioxidante de flavonoides presentes en éste.

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1.b Hipertensión arterial: En arterias aisladas de modelos experimentales de

hipertensión se observa una reducción de la vasodilatación inducida por endotelio. El
mecanismo que subyace a esta disfunción endotelial varía de un tipo de hipertensión a otro, y
aunque se observa un deterioro de la vasodilatación inducida por endotelio en la mayoría de
las formas de hipertensión, ésta no parece ser la causa de la elevación de la presión arterial.
De hecho, la disfunción endotelial se observa en individuos normotensos provenientes de
familias con alta incidencia de hipertensión esencial, por lo que podría ser un factor
predisponente de hipertensión.

1.c Hiperhomocisteinemia: Homocisteína es un aminoácido sulfurado que se forma

durante el metabolismo de metionina. El aumento de homocisteína plasmática se observa
frecuentemente en ancianos, individuos con déficit de ácido fólico, cianocobalamina (vitamina
B12) o piridoxal fosfato (vitamina B6), y en varias anormalidades enzimáticas incluyendo déficit
de cistationin ß-sintetasa o metil tetrahidrofolato reductasa. En los últimos años se ha
establecido que elevaciones de homocisteína plasmática producen un importante aumento del
riesgo cardiovascular. En animales de experimentación la homocisteína reduce la
biodisponibilidad de NO, lo que se ha visto corroborado con la demostración de falla en la
vasodilatación mediada por flujo en la arteria braquial de sujetos hiperhomocisteinémicos y en
sujetos sanos a los que se somete a una carga oral de metionina. En estos últimos el efecto se
revierte con la administración de ácido fólico.

1.d Obesidad y resistencia a insulina: La insulina tiene una acción vasodilatadora

específica en el músculo esquelético, la que parece tener importancia en la mantención del
tono vascular y en la modulación de la absorción de sustratos. Se ha demostrado que el efecto
vasodilatador está mediado por NO. En sujetos obesos que presentan resistencia a la insulina
y en diabetes mellitus, la vasodilatación dependiente de endotelio se encuentra disminuida en
40-50% en relación con controles no-obesos. La respuesta vasodilatadora a la insulina también
está deteriorada en estos pacientes.

2. Preeclampsia: en el embarazo fisiológico se observa una activación permanente de

la función endotelial. Estudios iniciales muestran un aumento de la capacidad de dilatación en
embarazadas respecto a controles no embarazadas. Por otro lado, la hipertensión arterial
inducida por el embarazo o preeclampsia es la complicación médica más frecuente en el
embarazo, afectando entre 5 y 10% de las mujeres. La patogenia de este desorden se
relaciona con una anormalidad en la placentación, proceso a través del cual se forma una
placenta funcional que permite el crecimiento y desarrollo del embarazo. Las primeras 20
semanas de gestación son claves en este proceso.

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MODIFICACIONES DE LA PERMEABILIDAD VASCULAR EN LA DISFUNCIÓN

ENDOTELIAL

El endotelio de las arterias es una monocapa celular conectada por uniones

intercelulares que restringen el tráfico de macromoléculas entre la sangre y la pared vascular.
Dicho proceso se realiza mediante un complejo sistema microvesicular compuesto por caveolas
y un glucocálix en su superficie apical rico en glucosaminoglicanos sulfatados, que permiten la
absorción selectiva de diversas macromoléculas. La pérdida paulatina de la capacidad del
endotelio para controlar el tráfico de macromoléculas hacia el interior de la pared permite un
mayor depósito de moléculas circulantes, como el fibrinógeno y las lipoproteínas de baja
densidad (LDL), iniciando el proceso de disfunción endotelial. Las uniones más comunes entre
las CE son las uniones adherentes (adherens junctions), que están formadas por proteínas de
adhesión transmembrana pertenecientes a la familia de las caderinas. Estas proteínas se
organizan en clusters en los contactos entre células y, mediante su dominio citoplasmático, se
conectan con el entramado de proteínas del citosqueleto que componen el soporte estructural
del endotelio. El incremento de la permeabilidad endotelial parece vinculado con un proceso de
contracción celular mediado por el calcio y con una desorganización del citosqueleto celular.
Diversos estímulos protrombóticos, inflamatorios o lipídicos (como la trombina, el
lipopolisacárido o las lipoproteínas) producen cambios significativos en la permeabilidad
endotelial
El flujo de LDL a través del endotelio se produce a favor del gradiente de concentración
mediante un proceso de transcitosis que no está mediado por el receptor, potenciado por
ciertos factores de riesgo como la hipercolesterolemia (que aumenta el gradiente de
concentración) o la hipertensión (que incrementa la permeabilidad endotelial). En modelos
animales, las regiones más propensas a desarrollar lesiones ateroscleróticas presentan una
mayor permeabilidad a las LDL y las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Este efecto
de las lipoproteínas parece vinculado con la desorganización que producen sobre la f-actina y
con la inhibición de la fosfatasa de la cadena ligera de la miosina, proceso que involucra la
activación de la cinasa Rho/Rho . Concentraciones aterogénicas de LDL y LDL oxidadas
(LDLox) también regulan negativamente la síntesis e incrementan la degradación de
proteoglicanos del heparán sulfato que compone la matriz extracelular del espacio
subendotelial, a través de una inducción de la secreción endotelial de heparinasa, lo que
favorece la permeabilidad vascular .
Recientemente hemos descrito por vez primera en la literatura científica que las LDL regulan a
la baja los valores de expresión de lisil-oxidasa-endotelial, una enzima que regula la
maduración de la matriz extracelular y la permeabilidad endotelial y, por tanto, favorece la
transformación patológica de la matriz subendotelial.

INFLAMACIÓN EN LA DISFUNCIÓN ENDOTELIAL

La activación del endotelio conlleva la expresión/secreción de citocinas, como la

interleucina 1 (IL-1), los factores de crecimiento derivados de las plaquetas (PDGF), el
fibroblasto básico (bFGF) y los factores quimiotácticos (proteína 1 quimiotáctica para monocitos
[MCP-1]), y la exposición proteínas de superficie que actúan como moléculas de adhesión
(CAM) para receptores específicos de leucocitos circulantes. Actualmente se conocen diversas
CAM, que se agrupan fundamentalmente en dos familias: la familia de las selectinas, como la E
y la P, denominadas así por su similitud estructural con las lectinas, y las proteínas
pertenecientes a la superfamilia de las inmunoglobulinas, como las moléculas de adhesión
vascular (VCAM-1) y las moléculas 1, 2 y 3 de adhesión intercelular (ICAM-1, 2 y 3). Las CAM
actúan como ligandos de las integrinas presentes en las membranas de los leucocitos (tabla 1).
En cultivos celulares se ha observado que las concentraciones aterogénicas de LDL (> 160
mg/dl) incrementan la expresión de moléculas de adhesión per se y la inducida por citocinas, e
incrementan la adhesión de monocitos.

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El proceso de adhesión comienza con el deslizamiento de los leucocitos sobre la

superficie endotelial, la posterior adhesión y finalmente su transmigración. La fase de
rodamiento y adhesión resulta de la interacción específica entre los leucocitos y las moléculas
de adhesión expresadas por el endotelio. El rodamiento representa la interacción entre los
leucocitos y las selectinas, con la consiguiente adhesión en la que participan otras CAM de la
familia de las inmunoglobulinas, la como ICAM y la VCAM . Los niveles de expresión de las
CAM en las lesiones ateroscleróticas son superiores a los de las áreas que no presentan
aterosclerosis; esta sobrexpresión de CAM, junto con la inducción de sustancias
quimioatrayentes como MCP-1, facilita la unión y la migración de los monocitos en las áreas de
lesión. El endotelio activado por agentes proinflamatorios y aterogénicos (citocinas, LDLox,
etc.) expresa CAM que no se hallan presentes en el endotelio normal, como VCAM-1, y
sobreexpresa otras, como ICAM-1 .

El dominio extracelular de las CAM puede liberarse al torrente circulatorio, y parece que
los valores de expresión de las CAM en la superficie celular correlaciona con los valores de sus
formas solubles. Por ello, actualmente se evalúa la validez de los valores de los fragmentos
solubles de estas moléculas como marcadores de evolución de las lesiones ateroscleróticas y
los procesos patológicos asociados, como la diabetes, las dislipemias, la hipertensión y la
reestenosis postangioplastia. En general, estas enfermedades producen un aumento de los
valores de las formas solubles de algunas de las CAM mencionadas. Se han encontrado
valores elevados de las formas solubles de ICAM y selectina P en pacientes con cardiopatía
isquémicay de ICAM y VCAM en pacientes con hipertrigliceridemia, enfermedad
arteriosclerótica periférica o cerebral . En el Physicians' Health Study, el valor de ICAM-1 en el
momento de la selección de los pacientes predijo el desarrollo de eventos cardiovasculares a
largo plazo y su correlación con otros marcadores de inflamación, como los valores de proteína
C reactiva . Nuestro grupo demostró que el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA
reductasa mejora la función endotelial de pacientes con hipercolesterolemia familiar
heterocigota y reduce significativamente los valores circulantes de selectina E . Por tanto, en
estos pacientes, la mejora de la respuesta vasodilatadora dependiente de endotelio parece
ligada a una disminución de la activación/daño endotelial.

DESREGULACIÓN DEL TONO VASCULAR EN LA DISFUNCIÓN ENDOTELIAL

El óxido nítrico (NO) es una de las moléculas sintetizadas por el endotelio que regula
un mayor número de procesos homeostáticos locales (tabla 2). El NO se podría clasificar como
una molécula ateroprotectora de origen endotelial: vasodilatador, antiagregante plaquetario,
inhibidor de la proliferación de las CML, antioxidante e inhibidor de la expresión de CAM y de la
adhesión de monocitos. Por tanto, a través de la alteración de la producción de NO endotelial
se perturba profundamente la homeostasis vascular y se potencia el desarrollo de lesiones
ateroscleróticas.

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La disminución de la dilatación dependiente de NO es la manifestación más temprana

de la disfunción endotelial. Se observa en pacientes con diversos factores de riesgo, como
hipercolesterolemia, diabetes o homocisteinuria. La alteración de la dilatación dependiente de
endotelio por la hipercolesterolemia también puede deberse a una disminución de la
biodisponibilidad de NO . Por el contrario, al disminuir los valores plasmáticos de LDL mediante
la dieta o fármacos hipolipemiantes, se ha comprobado una mejora de la función endotelial.
La disminución de la producción de NO por las LDL puede ser el resultado de la acción de las
LDL en diferentes ámbitos: a) una reducción neta de la actividad de la enzima que regula la
producción de NO, la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS), debido a una inhibición de los
valores de ARNm y la proteína de esta enzima, como se ha observado in vitro en respuesta a
LDLox, y valores aterogénicos de LDL nativas ; b) un aumento de la fracción de eNOS unida a
caveolina 1 y, por tanto, insensible a regulación por calcio-calmodulina ; c) un incremento en la
degradación de NO, y finalmente, d) un aumento de la inhibición competitiva de la formación de
NO por un inhibidor endógeno (dimetilarginina asimétrica [ADMA]), cuyos valores se
encuentran elevados en pacientes hipercolesterolémicosy cuyo efecto puede ser superado
mediante la adición de L-arginina (el sustrato de la reacción catalizada por eNOS). La
significación in vivo de los diferentes efectos vinculados con una menor producción de NO se
ve reforzada por la observación de una menor expresión de la enzima en arterias humanas con
lesiones ateroscleróticas. Adicionalmente, la utilización de las propiedades antiplaquetarias del
NO ha dado origen a nuevas moléculas con interesantes perspectivas en el área de la
protección cardiovascular global, antiisquémicas y antitrombóticas (este punto se revisa en otro
capítulo de este suplemento y en otros artículos).
El endotelio produce otras moléculas vasoactivas, en particular la prostaciclina (PGI2)
(vasodilatador/antitrombótico) y el factor activador de plaquetas (PAF)
(vasoconstrictor/trombótico), que se sintetiza a partir del ácido araquidónico, y que ejercen
efectos antagónicos. También se ha observado que la hipercolesterolemia se acompaña de un
aumento de los valores plasmáticos de endotelina 1 y del número de receptores de la
angiotensina II. Además, con la oxidación se incrementa la capacidad de las LDL de inducir la
producción de endotelina 1 en CE de aorta humana y, por tanto, se potencia un estado
proconstrictor.

EL ESTADO PROTROMBÓTICO EN LA DISFUNCIÓN ENDOTELIAL

El endotelio normal tiene propiedades trombocito-rresistentes, es decir, no induce

coagulación ni activa las plaquetas. Durante muchos años, dicha incapacidad del endotelio
para activar la cascada de coagulación y fomentar la adhesión de plaquetas se consideró una
función pasiva de éste, relacionada con ciertas carencias más que con su participación activa
en la hemostasia. Esta convención fue revisada al descubrir que las CE producían PGI2, un
potente inhibidor de la agregación plaquetaria. Posteriormente se descubrió que el NO
producido por el endotelio actúa de manera sinérgica con la PGI2 como antiagregante
plaquetario. El NO inhibe la adhesión, la activación, la secreción y la agregación plaquetaria, en
parte a través de un mecanismo dependiente del guanidil monofosfato (GMP) . Además, el NO
inhibe el cambio conformacional dependiente del calcio necesario para que el heterodímero de
la glucoproteína IIb-IIIa se una al fibrinógeno.

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Efectos hemostáticos y antitrombóticos del endotelio vascular. Ang II: angiotensina II; PGI2:
prostaciclina; t-PA: plasminógeno tisular; PAI-1: inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1;
vWF: factor de Von Wille- brand; CAM: molélucas del adhesión; NO: óxido nítrico.

Además de NO y PGI2, las CE producen trombomodulina, una molécula con actividad

heparina, ADP-asa (hidroliza el adenosín difosfato [ADP]) y componentes del sistema
fibrinolítico, como el activador tisular del plasminógeno (t-PA), la urocinasa y el inhibidor del
activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1). Como agentes protrombóticos en situaciones de
disfunción secreta PAF, moléculas de adhesión para las plaquetas, como el factor de Von
Willebrand (vWF), fibronectina y trombospondina, y factores de coagulación como el factor V;
asimismo, en respuesta a distintos factores fisiopatológicos expresa factor tisular. En un
endotelio con una función normal predomina la actividad antitrombótica y anticoagulante,
situación que se altera en un endotelio disfuncional, donde el balance de estas actividades
puede inclinarse a favor de un estado protrombótico.

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