Three Neurotransmitter Pathways Linked to Psychosis

Figura 4-1 Vías de neurotransmisores vinculados a psicosis.

La psicosis se ha relacionado teóricamente a tres vías principales de
neurotransmisores.
La antigua teoría de la dopamina se centra en el concepto de receptores
hiperactivos de dopamina 2 (D2) en la vía mesolímbica.
La teoría del glutamato propone que el N-metil-D-aspartato (NMDA)
Los receptores son hipoactivos en sinapsis críticas en la corteza prefrontal, lo
que podría conducir a aguas abajo Hiperactividad en la vía dopaminérgica
mesolímbica.
La teoría de la serotonina postula que hay serotoninérgico hiperactividad
particularmente en la serotonina 2A (5HT2A) receptores en la corteza, lo que
también podría resultar en Hiperactividad en la vía dopaminérgica mesolímbica.
Es probable que una o más de estas tres vías estén involucrados en el desarrollo
de la psicosis.
 Figura 4-10 Cinco vías de dopamina en el cerebro.
(a) La vía dopaminérgica nigroestriatal, que se proyecta desde la sustancia negra
a los ganglios basales o cuerpo estriado, es parte del sistema nervioso extrapiramidal y controla la
función motora y el movimiento.
(b) La vía mesolímbica de la dopamina se proyecta desde el área tegmental ventral (VTA) del
mesencéfalo hasta el núcleo accumbens, una parte del sistema límbico.
sistema del cerebro que se cree que está involucrado en muchos comportamientos, como las
sensaciones placenteras, la poderosa euforia de las drogas de abuso, y delirios y alucinaciones de
psicosis.
(c) La vía mesocortical de la dopamina también se proyecta desde el VTA del mesencéfalo, pero
envía sus axones a áreas de la corteza prefrontal, donde pueden tener un papel en la mediación de los
síntomas cognitivos (corteza prefrontal dorsolateral o DLPFC) y síntomas afectivos (corteza
prefrontal ventromedial o VMPFC) de la esquizofrenia.
(d) La dopamina tuberoinfundibular La vía se proyecta desde el hipotálamo hasta la hipófisis anterior
y controla la secreción de prolactina.
(e) La quinta vía de la dopamina Surge de múltiples sitios, incluida la sustancia gris periacueductal,
el mesencéfalo ventral, los núcleos hipotalámicos y el parabraquial lateral.
núcleo y se proyecta al tálamo. Actualmente no se conoce bien su función.

1. Teoría de la dopamina: Esta teoría sugiere que la psicosis está asociada con una
hiperactividad de la dopamina en la vía mesolímbicas del cerebro. Se postula que un
exceso de dopamina en los receptores D2 en esta vía puede conducir a síntomas
psicóticos. Los medicamentos antipsicóticos, que son antagonistas de los receptores
D2, se utilizan para tratar la psicosis y se cree que funcionan disminuyendo la
actividad dopaminérgica en la vía mesolímbica.

Ejemplo: La esquizofrenia es un trastorno en el que se observa una hiperactividad de

la dopamina. Los síntomas positivos de la esquizofrenia, como alucinaciones y
delirios, se cree que son causados por la sobre estimulación de los receptores D2 en
la vía mesolímbica.
Figura 4-28 Vías de glutamato en el cerebro. Aunque el glutamato puede tener
acciones en virtualmente todas las neuronas del cerebro, existen
vías del glutamato particularmente relevantes para la esquizofrenia.
(a) La proyección de glutamato cortico-tronco encefálico es una vía
descendente que se proyecta desde las neuronas piramidales corticales en la
corteza prefrontal a los centros de neurotransmisores del tronco encefálico
(núcleo del rafe, locus coeruleus, área tegmental ventral, sustancia negra) y
regula la liberación de neurotransmisores.

(b) (vía corticoestriatal del glutamato)

La vía se proyecta desde la corteza prefrontal hasta el complejo estriado (vía
corticoestriatal del glutamato).

(c) También hay un Proyección glutamatérgica desde el hipocampo ventral

hasta el núcleo accumbens.

(d) Las vías de glutamato tálamo-corticales aumentan desde el tálamo

e inervan las neuronas piramidales en la corteza.

(e) Las vías corticotalámicas del glutamato descienden desde la corteza

prefrontal hasta el tálamo.

(f) Las neuronas piramidales intracorticales pueden comunicarse directamente

entre sí a través del neurotransmisor glutamato;
Estas vías se conocen como vías glutamatérgicas corticocorticales directas y
son excitatorias.
(g) Las neuronas piramidales intracorticales también pueden
comunicarse a través de interneuronas GABAérgicas;
estas vías cortico-corticales indirectas de glutamato son, por lo tanto,
inhibitorias.
Figura 4-12 Vía dopaminérgica nigroestriatal. el nigroestriatal
la vía de la dopamina se proyecta desde la sustancia negra hasta
los ganglios basales o cuerpo estriado. Es parte de la extrapiramidal.
sistema nervioso y juega un papel clave en la regulación de los movimientos.
Cuando la dopamina es deficiente, puede causar parkinsonismo con
temblor, rigidez y acinesia/bradicinesia. cuando la dopamina
está en exceso, puede causar movimientos hipercinéticos como tics
y discinesias. En la esquizofrenia no tratada, la activación de este
Se cree que la vía es “normal”.
Figura 4-14 Vía dopaminérgica mesolímbica.
(A) La vía dopaminérgica mesolímbica, que se proyecta desde el
área tegmental ventral (VTA) en el tronco encefálico hasta el núcleo
accumbens en el cuerpo estriado ventral, participa en la regulación de
motivación y recompensa. Clásicamente, la hiperactividad de esta vía
está asociado con la euforia inducida por drogas (B) y se cree que explicar
los síntomas positivos de la psicosis (C),
mientras que La hipoactividad se asocia con síntomas de anhedonia, apatía,
y falta de energía, así como con los síntomas negativos de
esquizofrenia.
The Classic Mesolimbic Dopamine Hypothesis of
Positive Symptoms of Schizophrenia

Figura 4-15 Hipótesis de la dopamina mesolímbica. Hiperactividad de las neuronas

dopaminérgicas en la vía dopaminérgica mesolímbica teóricamente
media los síntomas positivos de la psicosis tales como delirios y alucinaciones. La
hiperactividad mesolímbica también puede estar asociada con impulsividad, confusión,
violencia/agresión y hostilidad.
Classic Mesocortical Pathway to DLPFC

Figura 4-17 Vía mesocortical a la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC).

Los proyectos de la vía mesocortical de la dopamina desde el área tegmental
ventral (VTA) hasta la corteza prefrontal. Las proyecciones específicas a la
DLPFC están asociadas con el desarrollo cognitivo y función ejecutiva (A), con
hipoactividad en esta vía que se cree clásicamente que está involucrada en el
cognitivo y algunos negativos síntomas de esquizofrenia (B).
Classic Mesocortical Pathway to VMPFC

Figura 4-18 Vía mesocortical a la corteza prefrontal ventromedial (VMPFC).

La vía mesocortical de la dopamina se proyecta desde el área tegmental ventral (VTA) a
la corteza prefrontal. Las proyecciones específicas al VMPFC están asociadas con
emociones y afecto.
(A), con hipoactividad en esta vía clásicamente considerada como implicada en los
síntomas negativos y afectivos de la esquizofrenia (B).
The Classic Mesocortical Dopamine Hypothesis of Cognitive,
Negative, and Affective Symptoms of Schizophrenia

Figura 4-19 Hipótesis de la dopamina mesocortical.

Hipoactividad de las neuronas dopaminérgicas en la vía dopaminérgica
mesocortical teóricamente media los síntomas cognitivos, negativos y afectivos
de la esquizofrenia.
Figura 4-29A Sitio hipotético de la disfunción del
glutamato en la psicosis, parte 1.
Aquí se muestra un primer plano de una lesión
intracortical piramidal.
neuronas que se comunican a través de interneuronas
GABAérgicas. (1) El glutamato se libera de una
neurona piramidal intracortical y se une a una
Receptor NMDA en una interneuronas GABAérgicas.
(2) GABA luego se libera de la interneuronas y se une
a los receptores GABA de la α2
subtipo que se localizan en el axón de otra neurona
piramidal de glutamato. (3) Esto inhibe la neurona
piramidal, reduce así la liberación de glutamato
cortical.
Figura 4-29B Sitio hipotético de la disfunción del
glutamato en la psicosis, parte 2. Aquí se muestra
un primer plano de una lesión intracortical piramidal.
neuronas que se comunican a través de interneuronas
GABAérgicas en presencia de receptores NMDA
hipofuncionales. (1) El glutamato se libera de
una neurona piramidal intracortical. Sin embargo, el
receptor NMDA al que normalmente se uniría es
hipofuncional, lo que impide que el glutamato
de ejercer sus efectos en el receptor. Esto podría
deberse a anomalías del neurodesarrollo (1A) oa la
toxicidad del fármaco resultante de
Abuso de ketamina o fenciclidina (1B). (2) Esto evita
la liberación de GABA de la interneurona; por lo
tanto, la estimulación de los receptores α2 GABA
en el axón de otra neurona de glutamato no ocurre.
(3) Cuando GABA no se une a los receptores α2
GABA en su axón, el
La neurona piramidal ya no se inhibe. En cambio,
está desinhibido e hiperactivo, liberando un exceso
de glutamato en la corteza.
Figura 4-29C Sitio hipotético de la disfunción del
glutamato en la psicosis, parte 3. Aquí se muestra
un primer plano de una lesión intracortical piramidal.
neuronas que se comunican a través de interneuronas
GABAérgicas en presencia de neurodegeneración
asociada con demencia. No todos los pacientes
con demencia con síntomas de psicosis. Puede ser
que, en los que lo hacen, la neurodegeneración
asociada a la acumulación
de placas amiloides, ovillos tau y/o cuerpos de Lewy,
así como el daño causado por accidentes
cerebrovasculares, pueden destruir algunos
glutamatérgicos
neuronas piramidales e interneuronas GABAérgicas
dejando otras intactas, al menos temporalmente. El
resultado final puede ser excesivo.
actividad de glutamato en la corteza, como en la
esquizofrenia (ver Figura 4-29B, recuadro 1A) o en
el abuso de ketamina (ver Figura 4-29B, recuadro
1B).
Figura 4-31 Hipofunción del receptor NMDA y
psicosis en
esquizofrenia, parte 1. (A) El glutamato cortical del
tronco encefálico proyección se comunica con la
dopamina mesolímbica vía en el área tegmental
ventral (VTA) para regular liberación de dopamina
en el núcleo accumbens.
(B) Si NMDA Los receptores en las interneuronas
GABA corticales son hipoactivos, luego se inhibe la
liberación de GABA y el tronco encefálico cortical
La vía hacia el VTA se sobreactivará, lo que
conducirá a una excesiva liberación de glutamato en
el VTA. Esto conducirá a un exceso estimulación de
la vía dopaminérgica mesolímbica y, por lo tanto,
Liberación excesiva de dopamina en el núcleo
accumbens. Esto es
la base biológica teórica de la dopamina mesolímbica
Hiperactividad que se cree que está asociada con lo
positivo.
sintomas de psicosis.
Figura 4-32 Hipofunción del receptor de NMDA y
psicosis en la esquizofrenia, parte 2. Receptores de
NMDA hipofuncionales en niveles glutamatérgicos
Las sinapsis en el hipocampo ventral también pueden
contribuir a la hiperactividad dopaminérgica
mesolímbica. (A) Glutamato liberado en el ventral
El hipocampo se une a los receptores NMDA en una
interneurona GABAérgica, estimulando la liberación
de GABA. El GABA se une a los receptores
en una neurona piramidal de glutamato que se
proyecta al núcleo accumbens; esto evita la
liberación excesiva de glutamato allí. Lo normal
la liberación de glutamato en el núcleo accumbens
permite la activación normal de una neurona
GABAérgica que se proyecta al globo pálido,
lo que a su vez permite la activación normal de una
neurona GABAérgica que se proyecta al área
tegmental ventral (VTA). Esto lleva a la normalidad
activación de la vía dopaminérgica mesolímbica
desde el VTA hasta el núcleo accumbens. (B) Si los
receptores NMDA en el hipocampo ventral
Las interneuronas GABA son hipoactivas, entonces
la vía glutamatérgica al núcleo accumbens se
sobreactivará, lo que conducirá a
liberación excesiva de glutamato en el núcleo
accumbens. Esto conducirá a una estimulación
excesiva de las neuronas GABAérgicas que se
proyectarán a
el globo pálido, que a su vez inhibirá la liberación de
GABA desde el globo pálido hacia el VTA. Esto
conducirá a la desinhibición de la
la vía mesolímbica de la dopamina y, por lo tanto, la
liberación excesiva de dopamina en el núcleo
accumbens.
Figura 4-33 Bloqueo del receptor NMDA y psicosis
en Abuso de ketamina. (A) El glutamato cortical del
tronco encefálico
proyección se comunica con la dopamina
mesolímbica
vía en el área tegmental ventral (VTA) para regular
liberación de dopamina en el núcleo accumbens. (B)
Si la ketamina
bloquea los receptores NMDA en las interneuronas
corticales GABA, luego
Se inhibe la liberación de GABA y la vía cortical del
tronco encefálico
al VTA se sobreactivará, lo que provocará una
liberación excesiva
de glutamato en el VTA. Esto conducirá a una
estimulación excesiva.
de la vía dopaminérgica mesolímbica y, por lo tanto,
excesiva
liberación de dopamina en el núcleo accumbens.
Figura 4-34 Neurodegeneración y psicosis en
demencia
(A) La proyección cortical de glutamato del tronco
encefálico se comunica con la vía mesolímbica de la
dopamina en el área tegmental ventral (VTA) para
regular la liberación de dopamina en el nucleo
accumbens. (B) Si la neurodegeneración conduce
a la destrucción de algunas neuronas glutamatérgicas
y algunas interneuronas GABAérgicas, pero no otras,
entonces esto podría conducir a liberación excesiva
de glutamato en varias regiones del cerebro. En el
VTA, esto podría conducir a una excitación excesiva
del mesolímbico vía de la dopamina y, por lo tanto,
la liberación excesiva de dopamina en
el nucleo accumbens, lo que resulta en delirios y
trastornos auditivos alucinaciones En la corteza
visual, glutamatérgico excesivo actividad podría
resultar en alucinaciones visuales.