CAPITULO 9: NEUROPATOLOGIA Y CIRCUITOS NEURONALES

IMPLICADOS EN LA ESQUIZOFRENIA
Objetivos:
1) Destacar aquellos descubrimientos neuroqumicos e histopatolgicos positivos y
negativos de las regiones cerebrales implicadas sistemticamente en la esquizofrenia.
2) Examinar la implicacin de los circuitos fronto-estriado-talamico, frontocingulado y
frontotemporal, dado el actual inters por investigar estos circuitos.
CITOESTRUCTURA CORTICAL NORMAL
Neuronas piramidales y no piramidales

Las neuronas piramidales representan la principal fuente de la

neurotransmisin glutamatergica y constituyen aprox 70% del total de neuronas
corticales. Estas neuronas excitadores tienen una sola dendrita apical, que se
extiende por la superficie de la piamadre, y mltiples dendritas basilares, que
se prolongan lateralmente.
Las neuronas no piramidales generan una neurotransmisin inhibidora en la
corteza cerebral y la mayora de ellas utilizan el neurotransmisor GABA. Segn
sus caractersticas neuroqumicas y morfolgicas (pe: las terminaciones
axonicas de las neuronas en candelabro forman sinapsis con el segmento
inicial del axn de las neuronas piramidales, de manera que proporcionan una
inhibicin localizada) ,

Proyecciones corticales y capas corticales

Las neuronas de las reas de asociacin cortical suelen ordenarse en seis capas:

Capa I: delgada y contiene pocas clulas, mayora neuronas gabaergicas.

Capas II y IV: principalmente neuronas piramidales pequeas, muy
empaquetadas: capas granulares externa e interna respectivamente.
Capas III y V: ms gruesas, contienen ms neuronas piramidales.
Capa VI: capa polimorfa, neuronas piramidales de morfologa atpica.

Patrones de proyeccin eferente desde las capas corticales:

Neuronas piramidales de la capa II y III superficial suelen proyectarse hacia los

alrededores de las reas corticales.
Las neuronas en la capa III profunda lo hacen hacia ms regiones corticales
distales.
La capa V se proyecta hacia mltiples regiones subcorticales (que no incluye el
tlamo), mientras que la capa VI en direccin al tlamo.

Las proyecciones aferentes desde varias regiones subcorticales estn

distribuidas de manera regular (aferentes noradrenergicas y dopaminergicas). Las
proyecciones talamicas aferentes desde el tlamo MD terminan en la capa IV cortical y
en la capa III prof.

HISTOPATOLOGIA DE LA ESQUIZOFRENIA
1.-MARCADORES Y CANTIDAD NEUROGLIAL:
Se caracteriza por la ausencia de proliferacin neurogliar-> sugiere ausencia
de un proceso neurodegenerativo clsico, y la esquizofrenia implica un
trastorno del desarrollo neuronal.
Tincin normal de la protena acidica fibrilar neuroglial (GFAP)
2.-DISTRIBUCION NEURONAL Y NMERO DE NEURONAS:
Pocos estudios sugieren que la esquizofrenia est asociada a una perdida
neuronal cortical considerable, aunque no se han encontrado pruebas
suficientes.
Pero se ha descubierto que la reduccin neuronal es < en reas subcorticales
(30% en ncleos accumbens y tlamo MD), tambin en el hipocampo,
especialmente en las interneuronas gabaergicas.
Asimismo otros estudios revelan pequeos aumentos, aunque significativos,
de la densidad neuronal en la corteza pre frontal y occipital en la esquizofrenia.
Estos incrementos reflejan pequeos reducciones en el neuropilo en lugar de
cambios absolutos en el recuento de neuronas.

3.-MARCADORES SINPTICOS Y NEUROPILOS:

Hiptesis de la disminucin del neuropilo: explica la neuropatologa cortical en la
esquizofrenia.
Reduccin de espinas dendrticas y de toda longitud dendrtica de las neuronas
piramidales de la corteza prefrontal dorsal.
Disminucin de las varicosidades inmurreactivas del transportador de GABA en
la membrana (GAT-1)y en la parvalbumina.
En hipocampo: disminucin dela sinaptofisina (marcador presinaptico) y de la
protena SNAP25 y la molcula de adherencia celular neuronal (NCAM) tanto
disminuye y aumenta, mientras en la corteza frontal no padece ningn cambio.
Lbulo temporal: recientemente disminucin en 2 marcadores sinpticos
complexina I y complexina II.

Neuropilo:
compuesto
principalmente de
axones, de
dendritas y
terminaciones
sinpticas.

4.-CUERPO NEURONAL
Algunos estudios observaron que en la esquizofrenia se produce una pequea,
aunque importante, disminucin del tamao de las neuronas piramidales en la
corteza prefrontal dorsal aunque otros estudios no evidencian esto.
Tamao del cuerpo = extensin de la arborizacin axnica y dendrtica
Disminucin de su tamao -> reduccin de la densidad dendrtica espinal y de
la longitud dendrtica.
5.-SISTEMA GLUTAMATERGICO (+)

 4 tipos de receptores de glutamato: receptor metabotropico acoplado a la

protena G y 3 tipos de receptores inotrpicos NMDA, AMPA y kainato.
Datos sugieren una disfuncin glutamatergica: alteraciones significativas en c/u
de los sistemas de receptores glutamatergicos inotrpicos en la esquizofrenia.
6.-SISTEMA GABAERGICO (-)
Modulador crucial de la conectividad cortical-subcortical.
Los dficits en GABA representa algunos de los descubrimientos ms
importantes.
La descarboxilasa del cido glutmico (GAD, enzima que sintetiza el GABA,
existe en isoformas 65-kDA y 76-Kda) .
Los cartuchos GAT-1 reflejan la disposicin vertical de las terminaciones
axonicas de las cel en candelabro que forma sinapsis en el SIA de la capa III
de las NP: modulan la emisin excitadora.
En la esquizofrenia:
-ARNm del GAD 67, pero no el ARNm del GAD 65, es menor en la corteza
prefrontal dorsal.
-Incremento de la unin del receptor GABAa en la corteza cingulada ant y
prefrontal (afecta n.p), representa una regulacin compensatoria por aumento,
como respuesta a la disminucin de los niveles GABA.
-Disminucin de los cartuchos de GAT-1 en las neuronas gabaergicas en
candelabro.
7.-SISTEMA DOPAMINERGICO
Actualmente se sugiere que la hiperdopaminergia subcortical coexiste con la
hipodopaminergia en la corteza frontal.
Desequilibrio en la concentracin de dopamina cortical y subcortical: sntomas
(+), (-) y cognitivos de la esquizofrenia.
Sntomas (+) mediados
(o exacerbados) por el incremento de la
act.dopaminergica subcortical (+ densidad recepto D2). Concuerda con la
accin antipsictica de los antagonistas .del receptor de dopamina D2 ( que
acta principalmente en el estriado).
Regulacin compensatoria por aumento como respuesta al tto crnico con
neurolepticos.
Dficit de memoria de trabajo depende de esto.

 Disminucin de la longitud de axones inmunorreactivos tirosina hidroxilasa y

axones (+) de los transportadores de dopamina de la memb en la capa VI de la
corteza prefrontal dorsal.

CIRCUITOS NEURONALES IMPLICADOS EN LA ESQUIZOFRENIA

1) CIRCUITO CORTICOESTRIADO TALAMICO

Relacin entre los dficit en la funcin de ejecucin y el sistema frontoestrial en

la esquizofrenia.

Disminucin de la actividad metablica en los ganglios basales y en la

hipofrontalidad cortical concomitante ( - transmisin dopaminergica cortical)

2) CIRCUITO CINGULADO ANTERIOR PREFRONTAL

Importancia de la corteza cingulada anterior en la regulacin de la actividad de

la corteza prefrontal dorsal durante las tareas de atencin.

Estudios demuestran que la atencin y otras funciones cognitivas de alto orden

representan los dficit principales en la esquizofrenia por anomalas de este
circuito.

3) CIRCUITO FRONTOTEMPORAL

La conectividad directa e indirecta de las estructuras mesolimbicas pueden

influir claramente en la funcin de la corteza prefrontal dorsal.

Parece que la alteracin del desarrollo de la corteza prefrontal subsecuente a

las lesiones neonatales del hipocampo contribuye a varias anomalias
conductuales posteriores.

Diagrama que resume las alteraciones en la conectividad entre el ncleo

talamico MD y la corteza prefrontal dorsal en la esquizofrenia.
a) Disminucin del # de neuronas en el ncleo talamico MD
b) Disminucin de la densidad de las varicosidades + a la parvalbumina, supuesto
marcador de las terminaciones axonicas talamicas, concretamente en las
capas III y IV profundas, que es la zona de finalizacin de las proyecciones
talamicas md hacia la corteza prefrontal dorsal.
c) Disminucin de la expresin del ARNm para la descarboxilasa del cido
glutmico (GAD67), la enzima sentizadora para el GABA, en un subconjunto
de las neuronas GABA en la corteza prefrontal dorsal.
d) Produccin de la densidad de los cartuchos axonicos inmunorreactivos del
transportador de GABA (GAT-1), las terminaciones axonicas de las neuronas
gabaergicas en candelabro.
e) Disminucin de la inervacin de la dopamina de la capa VI, el principal
emplazamiento de las neuronas piramidales que proporcionan proyecciones
corticotalamicas de retroalimentacin.