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DOI: 10.1111/prd.12387

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Enfermedad del hígado graso no alcohólico y esteatohepatitis

no alcohólica relacionadas con la enfermedad periodontal: un
concepto emergente deeje oral-hepático

Ryutaro Kuraji1,2,3 | Satoshi Sekino2 | Yvonne Kapila3 | Yukihiro Numabe2

1Departamento de Odontología de Ciencias de la Vida, The Nippon Dental University, Tokio, Japón

2Departamento de Periodoncia, The Nippon Dental University School of Life Dentistry en Tokio, Tokio, Japón

3Departamento de Ciencias Orofaciales, Facultad de Odontología de la Universidad de California en San Francisco, San Francisco, California, EE. UU.

Correspondencia
Ryutaro Kuraji, Departamento de Odontología de Ciencias de la Vida, The Nippon Dental University,
Tokio, Japón. Correo electrónico:r-kuraji@tky.ndu.ac.jp

Información de financiación
Departamento de Odontología y Periodoncia de Ciencias de la Vida; la Escuela de Odontología de la Vida de la Universidad Nippon Dental (NDU) en Tokio;
División de Periodoncia de la Universidad de California San Francisco (UCSF); Beca de innovación AAP Sunstar; NIH, Número de concesión/concesión: R01
DE025225. Este trabajo fue apoyado por fondos de la subvención NIH R01 DE025225 y Berkelhammer Basic Science Funds a YLK. Larry Berkelhammer financia a
Yvonne L. Kapila

1 | FONDO Estas venas se fusionan en venas más grandes y finalmente ingresan al

La enfermedad periodontal es una enfermedad inflamatoria e
infecciosa crónica común que es causada por una disbiosis microbiana
mediada por biopelículas orales que se compone predominantemente
de bacterias gramnegativas anaerobias,
periodontopáticas.1,2 Estas biopelículas son un continuo almacén
renovador de lipopolisacáridos y otras moléculas microbianas que se
derivan de las bacterias gramnegativas residentes. Los componentes
del biofilm tienen fácil acceso a los tejidos periodontales y la
circulación del huésped. Los desafíos microbianos también inician y
perpetúan las respuestas inmunitarias del huésped en los tejidos
periodontales, lo que resulta en la producción de altos niveles de
mediadores inflamatorios y enzimas destructoras de tejidos. Estas
respuestas, a su vez, conducen a la destrucción del tejido periodontal
y la pérdida de dientes.
En el campo de la investigación relacionada con la medicina
periodontal, pocos trabajos
hasta la fecha han abordado la relación entre la enfermedad periodontal
y los órganos del aparato digestivo. Mientras tanto, la relación entre la
enfermedad periodontal y la enfermedad hepática ha recibido una
atención creciente en los últimos años. El hígado es el órgano más grande
del sistema digestivo y desempeña un papel importante en el
mantenimiento de la salud de los organismos vivos.4 Durante el proceso
de digestión, los nutrientes de los alimentos se absorben a través de los
numerosos capilares finos de la pared intestinal y se transportan en las
venas.5
hígado a través de la vena porta. El hígado elimina las bacterias y otras
materias extrañas de la sangre que ingresa a través de la vena porta y
descompone aún más muchos nutrientes que han sido absorbidos por el
intestino.4 La sangre rica en nutrientes luego recircula para su uso en
a saber, bacterias todo el cuerpo.
Las enfermedades hepáticas se producen por diversas causas,
incluidas las enfermedades infecciosas, el uso de fármacos, las
toxinas, la isquemia y las enfermedades autoinmunes. Muchas
enfermedades del hígado causan daño a las células hepáticas,
necrosis y el desarrollo subsiguiente de disfunción hepática, lo que
conduce a síntomas debido tanto a la enfermedad hepática en sí
misma (p. ej., ictericia causada por hepatitis aguda) como a
complicaciones de la enfermedad hepática (p. ej., hemorragia
gastrointestinal aguda como resultado de cirrosis hepática e
hipertensión portal). Las enfermedades hepáticas como la hepatitis
(que comienza con un hígado graso causado por el consumo excesivo
de alcohol) y la hepatitis viral son bien conocidas. Sin embargo, en
los últimos años,
En la enfermedad del hígado graso no alcohólico existe un hígado
graso con depósitos de grasa en el hígado en ausencia de consumo
habitual de alcohol, infecciones virales o enfermedades
autoinmunes6,7. g para los hombres y menos de 20 g para las
mujeres para el diagnóstico de la enfermedad del hígado graso no
alcohólico. La enfermedad del hígado graso no alcohólico está
fuertemente asociada con
Este es un artículo de acceso abierto bajo los términos de laAtribución de Creative CommonsLicencia, que permite su uso, distribución y reproducción en cualquier
medio, siempre que se cite debidamente la obra original.
© 2021 Los autores. Periodoncia 2000 publicado por John Wiley & Sons Ltd.

204 | wileyonlinelibrary.com/journal/prd Periodoncia 2000.2021;87:204–240.

KURAJIY AL.
resistencia a la insulina y síndrome metabólico porque muchos casos
de enfermedad del hígado graso no alcohólico surgen de condiciones
tales como obesidad, diabetes, dislipidemia e hipertensión.7-10 La
enfermedad del hígado graso no alcohólico tiene una alta prevalencia
mundial de aproximadamente el 25%, y se aumentará en el futuro
debido al creciente número de personas obesas que tienen síndrome
metabólico.11,12
Además, la enfermedad del hígado graso no alcohólico se clasifica
en hígado graso no alcohólico, que tiene una progresión patológica
limitada, y esteatohepatitis no alcohólica, que tiene una naturaleza
progresiva más severa.13,14 El hígado graso no alcohólico es una
enfermedad con un pronóstico favorable, mientras que el hígado
graso no alcohólico la esteatohepatitis puede tener consecuencias
fatales con la progresión gradual de la inflamación y la transición de
la fibrosis a una enfermedad hepática terminal, como la cirrosis y el
carcinoma hepatocelular. Por lo tanto, se requieren intervenciones
estratégicas apropiadas para la prevención y el tratamiento temprano
de la esteatohepatitis no alcohólica.6,7 Sin embargo, dado que los
términos enfermedad del hígado graso no alcohólico y
esteatohepatitis no alcohólica no reflejan la causa de la enfermedad
y abarcan numerosas condiciones clínicas,
Recientemente, también ha habido un animado debate sobre la
posible
desarrollo de una enfermedad periodontal relacionada con la
enfermedad del hígado graso no alcohólico y esteatohepatitis no
alcohólica, que es la principaltema de este capítulo. La investigación
relacionada con la enfermedad periodontal y la enfermedad del
hígado graso no alcohólico ha cambiado gradualmente con el tiempo.
Entre la década de 1990 y principios de la de 2000 se sugirió una
asociación bidireccional entre la mala higiene bucal con la presencia
de enfermedad periodontal y hepatitis crónica y cirrosis.15-18
periodontitis en el desarrollo de la enfermedad del hígado graso no
alcohólico surgió de la investigación básica basada en in vitro.19,20
Luego, a principios de la década de 2010, se informó la posible
participación de Porphyromonas gingivalis, una bacteria
periodontopática común, en el desarrollo de la enfermedad del hígado
graso no alcohólico. y continúa siendo discutido hasta el día de
hoy.21-23 Relacionado con esto,
La relación entre la enfermedad periodontal y los no alcohólicos
La enfermedad del hígado graso se ha discutido desde las
perspectivas in vitro, in vivo y epidemiológica, aunque ninguna
revisión las ha discutido de manera sistemática, que es el objetivo de
la presente revisión. En esta revisión, proporcionamos actualizaciones
basadas en la evidencia actual sobre la patogenia, los datos clínicos y
el tratamiento del hígado graso no alcohólico.
enfermedad y esteatohepatitis no alcohólica relacionadas con la
enfermedad periodontal. Después de proporcionar una explicación de
la epidemiología y la etiología de la enfermedad del hígado graso no
alcohólico, se presentará el estado actual de la asociación entre la
enfermedad del hígado graso no alcohólico y la enfermedad
periodontal. También explicaremos la interrelación de los trastornos
metabólicos y la enfermedad periodontal con la enfermedad del
hígado graso no alcohólico y organizaremos la evidencia de la
investigación en las dos vías que vinculan la enfermedad periodontal
con la enfermedad hepática, a través de las rutas hematógena y
enteral. Además, se discutirán ejemplos específicos de factores de
riesgo derivados de la enfermedad periodontal que juegan un papel
importante en la enfermedad del hígado graso no alcohólico y la
esteatohepatitis no alcohólica. Por último,
Como se mencionó anteriormente, clasificar por separado la
resistencia a la insulina
La enfermedad del hígado graso no alcohólico asociada a la distancia
y la esteatohepatitis no alcohólica6,7 de la que está asociada con la
enfermedad periodontal puede ser un desarrollo que surja en un
futuro próximo. Esto apoyaría la intervención terapéutica basada en
un enfoque periodontal, que puede permitir el tratamiento temprano
de esta enfermedad hepática potencialmente mortal.
2 |EPIDEMIOLOGÍA, ETIOLOGÍA Y
DIAGNÓSTICO CLÍNICO DE LAS NO
ALCOHÓLICASGRASAE N F E R M E D A D
DEL HÍGADO/ ATOHEPATITIS
POR ESTEROLOGÍA NO
ALCOHÓLICA
2.1 | Características anatómicas y papel fisiológico del
hígado
El hígado es un órgano destacado en términos de sus funciones de
metabolismo, síntesis y desintoxicación. También juega un papel
importante en la regulación de la glucosa y los lípidos en la sangre, y
tiene el potencial de regenerarse incluso después del daño tisular.4
La función central del hígado en la homeostasis y la respuesta
inflamatoria es posible gracias a su ubicación anatómica única. ; y es
el órgano parenquimatoso más grande, recibiendo un suministro de
sangre dual de la circulación sistémica y el tracto gastrointestinal.5 El
hígado recibe el 80% de su suministro de sangre a través de la vena
porta intestinal, que es rica en productos bacterianos, toxinas
ambientales y antígenos alimentarios. El 20% restante se deriva de la
arteria hepática, que es un vaso de alimentación que se ramifica
desde la aorta abdominal. La sangre de los dos sistemas circulatorios
se une en el hilio hepático y luego se esparce por todo el hígado a
través de una red capilar llamada sinusoides. En otras palabras, el
hígado es la confluencia hemodinámica del cuerpo humano, y la gran
cantidad de sangre que fluye continuamente hacia el hígado a través
de los sinusoides permite una composición diversa de poblaciones de
células intrahepáticas compuestas por hepatocitos metabólicamente
activos, hepatocitos no parenquimatosos y hepatocitos
metabólicamente activos. varias células inmunitarias.62
En particular, la función del hígado depende de su fuerte sistema
 inmunológico innato.
sistema para proporcionar una protección eficaz y rápida contra
sustancias potencialmente tóxicas sin causar una respuesta inmune
dañina.4,5
206 | KURAJIY AL.
Esta función incluye el enriquecimiento intrahepático de células
inmunitarias innatas (células de Kupffer, células estrelladas hepáticas,
células asesinas naturales, T asesinas naturales y células T, etc.),
eliminación inmunológica de microorganismos y eliminación de
moléculas de desecho.63 Tal comunicación compleja entre células
intrahepáticas las células inmunitarias y los hepatocitos está mediada
principalmente por citocinas, que activan las funciones efectoras de
las células inmunitarias y las vías de señalización intracelular
hepatocítica que controlan la homeostasis celular. Las células de
Kupffer y los macrófagos derivados de monocitos que se infiltran en
el hígado son fuentes importantes de citocinas, como el factor de
necrosis tumoral alfa y la interleucina (IL)-6. Además, la biosíntesis
de numerosos receptores solubles de reconocimiento de patógenos y
componentes del complemento juega un papel importante en el
control de la inmunidad innata sistémica.5
Sin embargo, el hígado es susceptible a trastornos metabólicos y
endocrinos por la acción de fármacos, microorganismos y factores
ambientales, y este desequilibrio puede tener consecuencias
patológicas.62 Dada su capacidad regenerativa, el hígado puede
superar daños severos en en muchas circunstancias, pero el daño
crónico promueve progresivamente un desequilibrio homeostático, lo
que resulta en diversas enfermedades hepáticas crónicas, como
esteatosis, hepatitis, fibrosis, cirrosis y carcinoma hepatocelular.
2.2 |Definición de enfermedad, prevalencia y
epidemiología de la enfermedad del hígado
graso no alcohólico/esteatohepatitis no
alcohólica
La enfermedad del hígado graso no alcohólico, que afecta tanto a
niños como a adultos, es actualmente la enfermedad hepática crónica
más prevalente
en todo el mundo.64 La enfermedad del hígado graso no alcohólico
se define como casos que muestran la presencia de esteatosis
hepática (más del 5% de los hepatocitos son grasos) pero que
carecen de causas comunes de acumulación secundaria de grasa
hepática, como el consumo excesivo de alcohol, hepatitis viral crónica,
autoinmune. hepatitis, uso a largo plazo de medicamentos inductores
de esteatosis o trastornos hepáticos congénitos.6,9,65,66 La mayoría
de las enfermedades del hígado graso no alcohólico son hígado graso
no alcohólico (esteatosis simple) con buen pronóstico (Figura 1) , pero
un subgrupo de alrededor del 20%-30% de estos pacientes puede
desarrollar formas más graves y progresivas de enfermedad hepática,
a saber, esteatohepatitis no alcohólica.9 La esteatohepatitis no
alcohólica se caracteriza por hallazgos histológicos, que incluyen,
además del depósito de lípidos, inflamación infiltración celular,la
degeneración balonizante de los hepatocitos y la fibrosis, y es
extremadamente difícil distinguir entre el hígado graso simple y la
esteatohepatitis no alcohólica mediante un examen no invasivo, como
biomarcadores sanguíneos y ultrasonografía.67 Por lo tanto, el
estándar de oro para diagnosticar la esteatohepatitis no alcohólica
sigue siendo una biopsia hepática y la exclusión de causas
secundarias.68 La esteatohepatitis no alcohólica, también conocida
como el fenotipo hepático del síndrome metabólico, está fuertemente
asociada con complicaciones metabólicas graves, como la obesidad y
la diabetes mellitus.8 Además, se ha informado que una parte de los
pacientes con esteatohepatitis no alcohólica progresa a cirrosis y
carcinoma hepatocelular, que son enfermedades hepáticas en etapa
terminal.13,14y es extremadamente difícil distinguir entre el hígado
graso simple y la esteatohepatitis no alcohólica mediante un examen
no invasivo, como biomarcadores sanguíneos y ultrasonografía.67 Por
lo tanto, el estándar de oro para diagnosticar la esteatohepatitis no
alcohólica sigue siendo una biopsia hepática y la exclusión de causas
secundarias.68 La esteatohepatitis no alcohólica, también conocido
como el fenotipo hepático del síndrome metabólico, está fuertemente
asociado con complicaciones metabólicas graves, como la obesidad y
la diabetes mellitus.8 Además, se ha informado que una parte de los
pacientes con esteatohepatitis no alcohólica progresan a cirrosis y
carcinoma hepatocelular, que son enfermedades hepáticas en etapa
terminal.13,14y es extremadamente difícil distinguir entre el hígado
graso simple y la esteatohepatitis no alcohólica mediante un examen
no invasivo, como biomarcadores sanguíneos y ultrasonografía.67 Por
lo tanto, el estándar de oro para diagnosticar la esteatohepatitis no
alcohólica sigue siendo una biopsia hepática y la exclusión de causas
secundarias.68 La esteatohepatitis no alcohólica, también conocido
como el fenotipo hepático del síndrome metabólico, está fuertemente
asociado con complicaciones metabólicas graves, como la obesidad y
la diabetes mellitus.8 Además, se ha informado que una parte de los
pacientes con esteatohepatitis no alcohólica progresan a cirrosis y
carcinoma hepatocelular, que son enfermedades hepáticas en etapa
terminal.13,14el estándar de oro para diagnosticar la esteatohepatitis
no alcohólica sigue siendo una biopsia hepática y la exclusión de
causas secundarias.68 La esteatohepatitis no alcohólica, también
conocida como el fenotipo hepático del síndrome metabólico, está
fuertemente asociada con complicaciones metabólicas graves, como
la obesidad y la diabetes mellitus.8 Además , se ha informado que
una parte de los pacientes con esteatohepatitis no alcohólica
progresan a cirrosis y carcinoma hepatocelular, que son esteatohepatitis no alcohólica progresan a cirrosis y carcinoma
enfermedades hepáticas en etapa terminal.13,14el estándar de oro hepatocelular, que son enfermedades hepáticas en etapa
para diagnosticar la esteatohepatitis no alcohólica sigue siendo una terminal.13,14Se ha informado que una parte de los pacientes con
biopsia hepática y la exclusión de causas secundarias.68 La esteatohepatitis no alcohólica progresan a cirrosis y carcinoma
esteatohepatitis no alcohólica, también conocida como el fenotipo hepatocelular, que son enfermedades hepáticas en etapa
hepático del síndrome metabólico, está fuertemente asociada con terminal.13,14
complicaciones metabólicas graves, como la obesidad y la diabetes La prevalencia de la enfermedad del hígado graso no alcohólico se
ha es-
mellitus.8 Además , se ha informado que una parte de los pacientes
Se estima que oscila entre el 20 % y el 50 %, según la población de
con esteatohepatitis no alcohólica progresan a cirrosis y carcinoma
estudio y los métodos de diagnóstico utilizados, y continúa
hepatocelular, que son enfermedades hepáticas en etapa
aumentando en todo el mundo a medida que aumenta el número de
terminal.13,14Se ha informado que una parte de los pacientes con
individuos obesos.69-71

FIFIGURA 1Características histológicas y prevalencia de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) y la esteatohepatitis no
alcohólica (NASH). A, el hígado sano normalmente contiene algo de grasa, pero si más del 5% de los hepatocitos son grasos, entonces se
diagnostica como hígado graso o esteatosis. El espectro de la enfermedad del hígado graso no alcohólico varía desde el hígado graso no
alcohólico (NAFL: simple steatosis) hasta la esteatohepatitis no alcohólica, que finalmente puede progresar a una enfermedad hepática en
etapa terminal. Además del depósito de grasa en el hígado, la esteatohepatitis no alcohólica se caracteriza por inflamación, daño
hepatocelular y muerte celular con o sin fibrosis. Además, la esteatohepatitis no alcohólica puede conducir a fibrosis cicatricial y
eventualmente progresar a cirrosis, insuficiencia hepática y carcinoma hepatocelular. B, La prevalencia mundial de la enfermedad del hígado
graso no alcohólico se estimó en un 25% en promedio en el amplio rango del 17% al 50% según los datos de Estes et al11 y Younossi et
al.12 Aproximadamente el 20% de los casos de enfermedad del hígado graso no alcohólico serían clasificada como esteatohepatitis no
alcohólica, que representa del 3% al 5% de la población adulta total. Se prevé que la prevalencia mundial del espectro de la enfermedad del
hígado graso no alcohólico y la cirrosis subsiguiente aumenten considerablemente para 2030
KURAJIY AL.
Un estudio de metanálisis realizado por Younossi et al12 reveló que
la prevalencia mundial de la enfermedad del hígado graso no
alcohólico es del 25,24% y es más alta en Oriente Medio y América
del Sur, seguida de Asia, América del Norte, Europa y África. Se ha
informado que la incidencia anual de la enfermedad del hígado graso
no alcohólico osciló entre 20 y 50 casos por 1000 personas en
diferentes países6. Además, la tasa de mortalidad general de los
pacientes con enfermedad del hígado graso no alcohólico ha
aumentado significativamente en los últimos años debido a
enfermedades eventos oculares y trastornos relacionados con el
hígado, donde la tasa de pacientes con esteatohepatitis no alcohólica
es más alta que la de pacientes con esteatosis simple.
2.3 |Etiología y fisiopatología de la enfermedad del
hígado graso no alcohólico/esteatohepatitis no
alcohólica
La patogenia de la enfermedad del hígado graso no alcohólico y la
esteatohepatitis no alcohólica involucra múltiples factores y procesos,
como alteración del metabolismo energético, alteración del sistema
inmunitario del huésped, enterobacterias y predisposición genética.
Hasta ahora, el mecanismo de su aparición y progresión ha sido
explicado desde la perspectiva de una “teoría de los dos golpes”
propuesta por Day y James.77,78 Según esta teoría, el primer golpe
implica un estilo de vida sedentario, una dieta rica en grasas ,
obesidad y resistencia a la insulina, que aumentan la acumulación de
lípidos hepáticos e inducen un hígado graso, lo que hace que el hígado
sea susceptible a más estímulos negativos. Posteriormente, se supuso
que varios factores que dañan los hepatocitos, como las citoquinas
proinflamatorias, los componentes derivados de la microbiota
intestinal, el estrés oxidativo y el peróxido de lípidos, actúan como el
segundo golpe. dando lugar a inflamación necrótica y fibrosis en el
hígado graso. Sin embargo, una teoría del doble golpe por sí sola no
es suficiente para explicar todas las alteraciones moleculares y
metabólicas que ocurren en la enfermedad del hígado graso no
alcohólico, y en algunos casos es necesario asumir que la inflamación
precede a la esteatosis hepática79,80. La teoría ampliamente
aceptada es la de una “hipótesis de múltiples impactos paralelos”.
Esta teoría explica que existe una interacción entre factores genéticos
y ambientales, así como cambios en la diafonía entre diferentes
órganos, incluido el tejido adiposo, el intestino, el páncreas y el
hígado. En conjunto, esto sugiere que una disfunción metabólica más
extendida y simultánea está involucrada en el proceso de la
enfermedad del hígado graso no alcohólico y la esteatohepatitis no
alcohólica.81 una teoría de dos golpes por sí sola no es suficiente para
explicar todas las alteraciones moleculares y metabólicas que ocurren
en la enfermedad del hígado graso no alcohólico, y en algunos casos
es necesario asumir que la inflamación precede a la esteatosis
hepática.79,80 Por lo tanto, la actual ampliamente aceptada La teoría
es la de una "hipótesis de múltiples éxitos paralelos". Esta teoría
explica que existe una interacción entre factores genéticos y
ambientales, así como cambios en la diafonía entre diferentes
órganos, incluido el tejido adiposo, el intestino, el páncreas y el
hígado. En conjunto, esto sugiere que una disfunción metabólica más
extendida y simultánea está involucrada en el proceso de la enfermedad
del hígado graso no alcohólico y la esteatohepatitis no alcohólica.81 una
teoría de dos golpes por sí sola no es suficiente para explicar todas las
alteraciones moleculares y metabólicas que ocurren en la enfermedad
del hígado graso no alcohólico, y en algunos casos es necesario asumir
que la inflamación precede a la esteatosis hepática.79,80 Por lo tanto,
la actual ampliamente aceptada La teoría es la de una "hipótesis de
múltiples éxitos paralelos". Esta teoría explica que existe una interacción
entre factores genéticos y ambientales, así como cambios en la diafonía
entre diferentes órganos, incluido el tejido adiposo, el intestino, el
páncreas y el hígado. En conjunto, esto sugiere que una disfunción
metabólica más extendida y simultánea está involucrada en el proceso
de la enfermedad del hígado graso no alcohólico y la esteatohepatitis
no alcohólica.81 la teoría actual ampliamente aceptada es la de una
"hipótesis de múltiples impactos paralelos". Esta teoría explica que
existe una interacción entre factores genéticos y ambientales, así como
cambios en la diafonía entre diferentes órganos, incluido el tejido
adiposo, el intestino, el páncreas y el hígado. En conjunto, esto sugiere
que una disfunción metabólica más extendida y simultánea está
involucrada en el proceso de la enfermedad del hígado graso no
alcohólico y la esteatohepatitis no alcohólica.81 la teoría actual
ampliamente aceptada es la de una "hipótesis de múltiples impactos
paralelos". Esta teoría explica que existe una interacción entre factores
genéticos y ambientales, así como cambios en la diafonía entre
diferentes órganos, incluido el tejido adiposo, el intestino, el páncreas y
el hígado. En conjunto, esto sugiere que una disfunción metabólica más
extendida y simultánea está involucrada en el proceso de la enfermedad
del hígado graso no alcohólico y la esteatohepatitis no alcohólica.81
2.4 |Evaluación y diagnóstico de la enfermedad del
hígado graso no alcohólico/esteatohepatitis no
alcohólica
Los métodos para evaluar la enfermedad del hígado graso no alcohólico
y la esteatohepatitis no alcohólica varían de un estudio a otro. En esta
sección se analizarán los métodos representativos82 utilizados en la
literatura.
2.4.1 | Diagnóstico patológico Alanina aminotransferasa sérica, aspartato aminotransferasa,
gamma-glutamil transpeptidasa, plaquetas, albúmina, triglicéridos,
La biopsia hepática es el estándar de oro en el diagnóstico de la
esteatohepatitis no alcohólica (Figura 1). Aunque actualmente no
se han establecido los criterios sobre cuándo obtener una biopsia
hepática para la enfermedad del hígado graso no alcohólico, se
debe considerar una biopsia hepática si es difícil diferenciarla de
otras enfermedades crónicas o cuando se sospecha esteatohepatitis
no alcohólica. Se han empleado varios sistemas de clasificación
basados en patologías. Los criterios de Matteoni83 clasifican la
enfermedad del hígado graso no alcohólico como tipo I (esteatosis
sola), tipo II (esteatosis con inflamación lobulillar solamente), tipo
III (esteatosis con balonamiento hepatocelular) y tipo IV (tipo III
más cuerpos de Mallory-Denk o fibrosis); además, los tipos III y IV
son diagnósticos de esteatohepatitis no alcohólica. Esfuerzo' Los
criterios84 evalúan y clasifican los hallazgos patológicos de la
esteatohepatitis no alcohólica según el grado de inflamación
(grados 1 a 3) y fibrosis (estadios 0 a 4). Además, Kleiner et al85
puntuaron los hallazgos del tejido hepático según el grado de
esteatosis (puntuación de 0 a 3), el grado de inflamación lobulillar
(puntuación de 0 a 3) y la frecuencia del abombamiento de los
hepatocitos (puntuación de 0 a 2), con puntuaciones totales de 5 o
más para esteatohepatitis no alcohólica, 2 o menos para
esteatohepatitis no alcohólica como definición de enfermedad del
hígado graso no alcohólico y 3-4 para casos límite; la puntuación
total se conoce como puntuación de actividad de la enfermedad del
hígado graso no alcohólico. Además, definieron el estadio de
fibrosis utilizando una puntuación de 0 a 4, que se evalúa por
separado de la puntuación de actividad de la enfermedad del hígado
graso no alcohólico.

2.4.2 | Ecografía abdominal y

tomografía computarizada

La ecografía (ultrasonido) abdominal tiene una alta capacidad

de detección en presencia o ausencia de niveles moderados o
altos de depósitos de grasa y, por lo tanto, es útil en el
diagnóstico de la enfermedad del hígado graso no
alcohólico.82,86 Sin embargo, es difícilevaluar el grado de
inflamación y fibrosis.87,88 Tampoco se puede utilizar para
diferenciar entre la enfermedad del hígado graso no alcohólico y la
esteatohepatitis no alcohólica temprana.89,90 Con este método, un
diagnóstico de hígado graso se definió como un hígado brillante,
mayor ecotextura del hígado en comparación con los riñones,
borramiento vascular y atenuación profunda del hígado.
La tomografía computarizada abdominal también es útil en el
diagnóstico de la enfermedad del hígado graso no alcohólico, y la
relación hígado-bazo se puede usar para estimar la cantidad de
depósito de grasa.82,91 Sin embargo, la inflamación y la fibrosis
son difíciles de determinar por computadora. tomografía, que no se
puede utilizar para identificar la esteatohepatitis no alcohólica.92

2.4.3 | Biomarcadores sanguíneos

208 | KURAJIY AL.

pregunta: ¿La enfermedad periodontal afecta la

la colinesterasa, la insulina plasmática en ayunas, el modelo de
homeostasis de evaluación de la resistencia a la insulina y otros
marcadores se han utilizado como indicadores de afecciones
hepáticas.82 Aunque no existen biomarcadores establecidos para
detectar la esteatohepatitis no alcohólica, la alanina aminotransferasa
puede ser un método de detección útil. para la enfermedad del hígado
graso no alcohólico.93 Sin embargo, no existe un valor de corte de
consenso para la alanina aminotransferasa, y varía de 40 a 75 UI/L
según los estudios.94-96 La alanina aminotransferasa tampoco es un
buen indicador de la gravedad de la enfermedad Por el contrario, la
proporción de aspartato aminotransferasa a alanina aminotransferasa
se considera un indicador de la progresión de la fibrosis, y se
recomiendan valores de corte de 1,0 para la esteatohepatitis no
alcohólica y de 0,8 para la enfermedad del hígado graso no alcohólico.

2.4.4 | Sistema de puntuación de fórmula

Se han desarrollado varios sistemas de puntuación que utilizan una

fórmula especial para el diagnóstico y la predicción de la enfermedad
del hígado graso no alcohólico y la esteatohepatitis no alcohólica. El
score de fibrosis de la enfermedad del hígado graso no alcohólico97
es un sistema utilizado para predecir casos de fibrosis avanzada. La
fórmula para la puntuación de fibrosis de la enfermedad del hígado
graso no alcohólico incluye la edad, el índice de masa corporal, la
alteración de la glucemia en ayunas o la diabetes, la proporción entre
aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa, plaquetas y
albúmina. El índice de hígado graso98 se ha desarrollado para
predecir la aparición de la enfermedad del hígado graso no alcohólico,
y la fórmula consta de triglicéridos, índice de masa corporal, gamma-
glutamil transpeptidasa y circunferencia de la cintura. El índice de
hígado graso se modificó aún más para los ciudadanos
estadounidenses teniendo en cuenta las diferencias étnicas.

3 | EPIDEMIOLÓGICO R E L
A C I Ó N E N T R E
E N F E R M E D A D
P E R I O D O N T A L Y N O
A L C O H Ó L I C O ENFERMEDAD DEL
HÍGADO GRASO ENHUMANOS

La relación entre la periodontitis y la enfermedad hepática se ha

discutido previamente y se basa en un número creciente de estudios
epidemiológicos. Entre la década de 1990 y principios de la de 2000,
Movin,101 Novacek et al,15 y Anand et al17 investigaron la influencia
de la enfermedad periodontal en la cirrosis hepática y concluyeron
que la mala higiene bucal o el mal cuidado dental contribuyeron a la
afección en lugar de ser una relación directa. . Oettinger-Barak et
al102 comunicaron una mayor pérdida ósea en pacientes con cirrosis
y tras trasplante hepático que en individuos sanos.
Recientemente, ha habido un enfoque en los efectos de la
enfermedad periodontal en las anomalías hepáticas, especialmente
en la enfermedad del hígado graso no alcohólico. Por lo tanto, se
realizó una búsqueda bibliográfica para responder a la siguiente
desarrollo o progresión de la enfermedad del hígado graso no pacientes sin periodontitis y en el 4,2 % de los pacientes con
alcohólico y la esteatohepatitis no alcohólica? Para responder a esa periodontitis, mientras que
pregunta, se buscaron los siguientes términos en
PubMed/MEDLINE: (periodontitis OR periodontal) AND (hepatic OR
liver OR steatosis OR non-alcoholic fat liver disease OR nonalcoholic
fat liver disease OR fat liver OR NAFLD). Además, se utilizaron filtros
para “Humanos”, “Inglés” y “Adultos: 19 años”. Como resultado,
encontramos 154 artículos. Se excluyeron los estudios sobre
hepatitis viral y trasplante hepático, informes de casos, estudios en
animales y estudios con diferentes objetivos. También agregamos
seis artículos mediante una búsqueda manual. En consecuencia, se
incluyeron 13 estudios transversales, dos estudios de casos y
controles y tres estudios de cohortes (Tabla 1). Estos se discutirán
a continuación.

3.1 | Estudios transversales

3.1.1| Estudios que utilizan biomarcadores como

indicador de
anomalías hepáticas

Los primeros estudios de la asociación entre la enfermedad

periodontal y las anomalías hepáticas utilizando biomarcadores
sanguíneos se realizaron principalmente en Japón. Saito et al29
estudiaron la asociación entre periodontitis y estado hepático en 172
mujeres con una edad promedio de 40,9 años que asistieron a un
programa de promoción de la salud. Los resultados mostraron que
los coeficientes de regresión ajustados por edad de aspartato
aminotransferasa sérica, alanina aminotransferasa, lactato
deshidrogenasa, gamma-glutamil transpeptidasa, colinesterasa,
colesterol de lipoproteínas de alta densidad, glucosa en sangre en
ayunas, recuento de células sanguíneas, proteínas totales y urea se
asociaron significativamente con la severidad de la periodontitis. Los
niveles de aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa,
gamma-glutamil transpeptidasa, lactato deshidrogenasa, fosfatasa
alcalina, y la colinesterasa en suero fueron significativamente más
altas en pacientes con periodontitis que en pacientes sin
periodontitis. Se realizó un análisis de regresión lineal múltiple
utilizando datos de estos análisis de sangre como variables
independientes, ajustados por edad, antecedentes de tabaquismo e
higiene oral; los resultados mostraron que la aspartato
aminotransferasa sérica, la alanina aminotransferasa, la gamma-
glutamil transpeptidasa, la colinesterasa, la lactato deshidrogenasa
y el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (inversamente
proporcional) se correlacionaron significativamente con la gravedad
de la periodontitis. El análisis de regresión logística mostró cocientes
de probabilidades significativos para la alanina aminotransferasa
sérica, la proporción entre aspartato aminotransferasa y alanina
aminotransferasa,
En otra región de Japón, Furuta et al30 realizaron un estudio
transversal
estudio nacional de la relación entre enfermedad periodontal y
anomalías hepáticas en 2225 estudiantes de 18 a 19 años de edad.
En sujetos masculinos, se observaron niveles séricos normales de
alanina aminotransferasa (menos de 20 UI/L) en el 95,8 % de los
KURAJIY AL.

se encontraron niveles en el 87,4% de los pacientes sin periodontitis glutamil transpeptidasa. Además, el
y en el 12,6% de los pacientes con periodontitis. Estas diferencias
entre los niveles normales y anormales fueron estadísticamente
significativas. Cuando se utilizó el análisis de regresión logística, los
hombres tenían significativamente más probabilidades de tener
periodontitis si su alanina aminotransferasa sérica era alta (mayor o
igual a 41 UI/L) que si era baja (razón de probabilidad ajustada de
2,3). Sin embargo, no se encontró una relación significativa en las
mujeres. Estos resultados difieren de los de Saito et al, quienes
encontraron una asociación entre periodontitis y anomalías hepáticas
en mujeres.
Además, Ahmad et al32 investigaron la asociación entre la
anomalía hepática, el síndrome metabólico y el estado periodontal en
5477 empleados de una empresa manufacturera en Japón.
Encontraron que la profundidad media de la bolsa al sondaje en el
grupo de bajo consumo de alcohol con alanina aminotransferasa alta
y síndrome metabólico era significativamente más alta que la
profundidad media de la bolsa al sondaje en el grupo de alanina
aminotransferasa normal sin síndrome metabólico. Sin embargo, no
se encontraron diferencias en las hembras, lo que es parcialmente
consistente con los resultados de Furuta et al. Las diferencias en la
edad de los participantes, los valores de corte para los biomarcadores
y/o los protocolos de examen periodontal podrían explicar las
diferencias en los resultados del estudio de Saito et al, que encontró
una asociación en las mujeres.
Posteriormente se realizó un estudio similar en los Estados Unidos.
Wiener et al34 investigaron la asociación entre la periodontitis y la
alanina aminotransferasa en 5758 individuos, de 30 a 69 años de
edad, de las bases de datos de la Encuesta Nacional de Examen de
Salud y Nutrición de 2009-2010 y 2011-2012. Los criterios de
periodontitis que se utilizaron como variable dependiente fueron
periodontitis leve, periodontitis moderada y periodontitis grave según
la definición de la Academia Estadounidense de Periodoncia y los
Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades. La alanina
aminotransferasa sérica se fijó en 40 UI/l como valor de corte.
También se analizaron variables sociodemográficas y
comportamentales como factores cofundadores. El porcentaje de
pacientes con periodontitis con alanina aminotransferasa sérica
mayor o igual a 40 UI/L y menor a 40 UI/L fue de 38. 2% y 39,2%,
respectivamente. El análisis de regresión logística mostró que la razón
de probabilidad ajustada fue de 1,17 para la alanina aminotransferasa
mayor o igual a 40 UI/L, que no fue estadísticamente significativa
cuando la periodontitis fue la variable dependiente. La variación en el
origen étnico (población estadounidense frente a japonesa) puede
haber contribuido a los diferentes resultados.
Kuroki et al41 estudiaron recientemente la relación entre el nivel
Els de biomarcadores séricos (aspartato aminotransferasa, alanina
aminotransferasa y gamma-glutamil transpeptidasa) y hueso alveolar
(evaluado a partir de radiografías panorámicas) en 110 residentes
(edad media 73,3 años) en una isla japonesa. Los participantes se
dividieron en cuartiles según los valores individuales de pérdida ósea
alveolar. La frecuencia de sujetos que tenían el cuartil más alto de
pérdida ósea alveolar no fue significativamente diferente entre
aquellos con niveles por encima y por debajo de lo normal de
aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa y gamma-
Los resultados del análisis de regresión logística múltiple con
parámetros sanguíneos como variable dependiente y los cuartiles
más altos de pérdida ósea como variable independiente no
mostraron correlaciones significativas (odds ratio ajustado de 1,43
para aspartato aminotransferasa, 1,24 para alanina
aminotransferasa y 0,94 para gamma-glutamil transpeptidasa). ).
Los datos obtenidos en este estudio se limitaron a mediciones en
radiografías y biomarcadores en muestras de sangre, lo que pudo
haber impedido que los autores encontraran una relación.
Institutos Nacionales de Salud. En pacientes con esteatohepatitis no
alcohólica con puntuación de fibrosis de 2-4, el porcentaje de
pacientes con periodontitis fue del 33 %, en comparación con el 3 %
en pacientes con hígado graso no alcohólico (esteatosis simple). La
presencia de periodontitis en pacientes con esteatohepatitis no
alcohólica (11 de 38) fue significativamente mayor que en pacientes
con hígado graso no alcohólico (1 de 31).

3.1.2 | Estudios que utilizan imágenes y/o sistemas de

puntuación
al diagnóstico de la enfermedad del hígado graso no
alcohólico

Los estudios descritos hasta ahora han utilizado principalmente

biomarcadores séricos como indicadores de anomalías en el hígado
y, en la mayoría de los casos, se han realizado análisis multivariados
con parámetros periodontales como variable dependiente. Sin
embargo, la dirección de la investigación en estudios transversales
ahora se ha centrado en usar parámetros de enfermedad
periodontal como variable independiente y parámetros de
enfermedad hepática como variable dependiente. Por ello, además
de los biomarcadores séricos, se han utilizado otros métodos
diagnósticos como parámetros de enfermedad hepática.
Alazawi et al37 investigaron la asociación entre la periodontitis
y la enfermedad del hígado graso no alcohólico en dos grupos: un
estudio basado en la población en los Estados Unidos y un estudio
basado en pacientes en el Reino Unido. Los datos de la Encuesta
Nacional de Examen de Salud y Nutrición de los Estados Unidos III
se utilizaron para el estudio basado en la población. La periodontitis
se definió como la presencia de dos o más sitios con una
profundidad de sondaje de 3 mm o sitios de 5 mm o más. La
enfermedad del hígado graso no alcohólico se definió utilizando la
puntuación de fibrosis de la enfermedad del hígado graso no
alcohólico. Aunque la enfermedad del hígado graso no alcohólico se
correlacionó significativamente con varios parámetros
periodontales, solo la profundidad media de la bolsa al sondaje
siguió siendo significativa después del ajuste por factores de
confusión. Además, el porcentaje de sujetos con un nivel de
inserción clínica de 3 mm o más fue del 7,5 % en el grupo con una
puntuación baja de fibrosis por enfermedad del hígado graso no
alcohólico y un 14,7 % en el grupo con una puntuación moderada
o más alta de fibrosis por enfermedad del hígado graso no
alcohólico, y esta diferencia fue estadísticamente significativa. De
manera similar, el nivel medio de apego clínico fue
significativamente mayor en el grupo con una puntuación de fibrosis
de la enfermedad del hígado graso no alcohólico moderada o más
alta. El estudio basado en pacientes en el Reino Unido incluyó a 69
pacientes con una edad media de 49,2 años. La periodontitis se
definió como la presencia de un sitio con una profundidad de
sondaje de 3,5-5,5 mm en más de dos sextantes o una profundidad
de sondaje superior a 5,5 mm. La enfermedad del hígado graso no
alcohólico fue diagnosticada según Kleiner' s criterios de la red de
investigación clínica de esteatohepatitis no alcohólica de los
210 | KURAJIY AL.

TABLA 1Características de los estudios incluidos

autor, Número de participantes, Calibración del Protocolo para

año,país Diseño del sexo,edad examinador Definición de caso periodontal periodonciaexamen
estudio
Saito et al, transversal N = 172 (todos los No Sujetos con periodontitis que Ocho molares designados y
2006, Japón participantes eran mujeres, tienen al menos un sextante dos incisivos con profundidad
edad media 40,9 años) con la mayor profundidad de de sondaje periodontal
sondaje periodontal registrada
≥4 mm (código 1 o 2)

Furuta et al, transversal N = 2225 (1264 hombres y
2010, Japón 961 mujeres, 18-19 años)
Yoneda et al, Estudio de casos N = 210 (150 no
2012, Japón y controles alcohólicoshígado graso,
102
esteatohepatitis no alcohólica,
y 48 grasas no alcohólicas
hígado) pacientes, 64 hombres y
86 mujeres, edad media de 54,6
años
N = 60 sujetos sanos, 29
hombres y 31 mujeres, media
edad de 52,9 años
Sí Presencia de ≥1 dientes con Cuadrantes seleccionados al
profundidad de sondaje azar, uno maxilar y uno
periodontal mandibular con
≥4mm profundidad de sondaje
periodontal y porcentaje
de sangrado al sondaje
registrado
No Detección de Porphyromonas No mencionado
gingivalis, Treponema denticola,
Prevotella intermedia, Tannerella
forsitia, agregatibacter
actinomycetemcomitans, y
Campylobacter rectuspor
reacción en cadena de la
polimerasa
técnica

Series de casos norte = 10 No Los pacientes tenían una No mencionado

profundidad de sondaje
periodontal de >5 mm en al
menos cuatro dientes
Ahmad et al, transversal N = 5477 (4207 hombres, media Sí, interrogador No mencionado Sitios mesio-bucal y
2015, Japón edad de 45,4 años y 1270 medio-bucal para todos
los dientes,
mujeres, edad media 45,9 años) excepto los terceros molares,
con sondaje periodontal
profundo y clínico
nivel de apego
KURAJIY AL.

Enfoque Significancia
definición de enfermedad analítico Resultados principales estadística Conclusión Referencia
hepática
Esteatosis hepática, hepática ajustado por Coeficiente de regresion: Sí Esteatosis hepática 29
edad
condición regresión Aspartato aminotransferasa 0,98 está asociado con
porcentaje de grasa corporal análisis Alanina aminotransferasa 0,56 periodontitis en japones
Niveles elevados de aspartato Logístico Colinesterasa 40 mujer
aminotransferasa, alanina regresión Razón de probabilidades ajustada (95% de
confianza
aminotransferasa, gama- modelos intervalo) para la periodontitis:
glutamil transpeptidasa, periodontitis Aspartato aminotransferasa 4.88
lactato deshidrogenasa, como el (1.18-20.21)
fosfatasa alcalina, dependiente Alanina aminotransferasa 6,79 (1,27-36,36)
colinesterasa Variables Aspartato aminotransferasa-alanina
aspartato aminotransferasa: proporción de aminotransferasa 2,34 (0,99-
5,5)
≥32 UI/L Colinesterasa 3,82 (1,33-10,96)
alanina aminotransferasa:
≥32 UI/L
aspartato
aminotransferasa-alanina
proporción de
aminotransferasa: ≤1
colinesterasa: ≥1,23 (Δ
pH)
Alanina aminotransferasa Logístico Razón de probabilidades ajustada (95% de Sí (para hombres) Alanina elevada 30
confianza
normal: ≤20 UI/L regresión intervalo) para la periodontitis: La aminotransferasa es una
Alanina aminotransferasa análisis Hombres, alanina aminotransferasa 2.3 indicador de riesgo
potencial
subclínico: 21-40 UI/L periodontitis (1.0-5.2) para la periodontitis entre
Alanina aminotransferasa como el Mujeres, alanina aminotransferasa 1.0 machos jóvenes sanos
anormal: ≥41 UI/L dependiente (0.1-9.3)
Variables
Hallazgos histopatológicos PAG.encía– P. gingivalis(+): graso no alcohólico Sí (no para P. gingivalisla infección fue 21
(biopsia hepatica) tasa positiva enfermedad hepática, 21,7%; no alcohólico no alcohólico notado en un nivel
significativamente
Esteatosis y (%) enfermedad del hígado graso, 35,4%; no hígado graso a alta frecuencia en
alcohólico
necroinflamatorio Múltiple esteatohepatitis, 52,0% control) hígado graso no alcohólico
actividad (criterios de regresión Razón de probabilidades ajustada (95% de enfermedad y no alcohólico
confianza
Matteoni y otros) análisis: hígado intervalo) para el hígado graso no alcohólico pacientes con
esteatohepatitis
enfermedad enfermedad: 2,62 (1,00-6,83)
como la
dependiente 94,3 % de las muestras positivas para P.
gingivalis
Variables eran fimbrias A genotipos invasivos
Tasa de varios
fimbrias A
tipos en
no alcohólico
hígado graso
enfermedad
pacientes (%)
Niveles anormales Nivel de aspartato aminotransferasa y Sí
de aspartato alanina aminotransferasa disminuida
aminotransferasa y
alanina aminotransferasa
Alanina aminotransferasa Múltiple Media y desviación estándar de periodontal Sí Asociación significativa de 32
≥40 UI/L regresión profundidad de sondaje (mm) en bajo anomalías hepáticas y
contenido de alcohol
modelos grupo de consumo en hombres síndrome metabólico con
periodontitis Alanina aminotransferasa elevada (-), condición periodontal en
como el síndrome metabólico (-): 2,09 ± 0,36 machos con poco alcohol
dependiente Alanina aminotransferasa elevada (+), consumo
Variables síndrome metabólico (-): 2,12 ± 0,35
Alanina aminotransferasa elevada (-),
síndrome metabólico (-): 2,18 ± 0,41
Alanina aminotransferasa elevada (-),
síndrome metabólico (+): 2,21 ± 0,36

(Contin
212 | KURAJIY AL.

MESA 1 (Continuado)

autor, Número de participantes, Calibración del Protocolo para

año,país Diseño del sexo,edad examinador Definición de caso periodontal periodonciaexamen
estudio
Wiener et al, transversal N = 5758 (50,1% mujeres, No Siguiendo la Academia No mencionado
2016, EE. 41,9% 30-44 años, 28,7% 45-54 Americana de
UU. años, Periodoncia/Centros
29,4% 55-69 años) para el Control de
Enfermedades y
Definición de prevención: leve
periodontitis, moderada
periodontitis, grave
periodontitis

Akinkugbe estudio de N = 2623 (41 % hombres y 59 No Proporción de sitios con clínica Mesio-bucal, medio-bucal,
et al., cohorte % mujeres, edad media de nivel de fijación ≥4 mm o disto-bucal y medio-
2017, 46 años) bucal
Pomerania profundidad de sondaje sitio lingual para todos los
periodontal dientes
≥3 mm (0 %, <30 %, ≥30 %) excepto los terceros molares
en dos cuadrantes, con
profundidad de sondaje
periodontal
y nivel de apego clínico

Akinkugbe Estudio N = 2481 (55% mujeres, edad No Proporción de sitios con 4 sitios por diente en
et al, transversal media de 47 años) profundidad de sondaje 2 cuadrantes
2017, periodontal
Pomerania ≥3 mm (0 %, <30 %, ≥30
%)
KURAJIY AL.

Enfoque Significancia
definición de enfermedad analítico Resultados principales estadística Conclusión Referencia
hepática
Alanina aminotransferasa Logístico Razón de probabilidades ajustada: 1,17 (0,85- No (sí para Positivo pero atenuado 34
1,60)
≥40 UI/L regresión probabilidades no Asociación de
ajustadas
análisis relación) periodontitis y alanina
periodontitis aminotransferasa no pudo
como un adquiere importancia
cuando
dependiente otro conocido, fuerte
variable factores de la periodontitis
fueron incluidos en el
análisis
Ecografía abdominal Ponderado Tasa de incidencia ajustada relativa a ningún Sí Historia de la periodontitis 36
sitio de
Alanina sérica veneno nivel de inserción clínica de 3 mm: como un riesgo
independiente
aminotransferasa Mediana <30%: 1,28 (0,84-1,95) factor que contribuye a la
>0,57 μmol/sistema de estimada ≥30%: 1,60 (1,05-2,43) incidencia de la
unidades (34,2 UI/L) para de Diferencia de tasa de incidencia ajustada enfermedad del hígado
hombres, regresión relativa a ningún sitio de nivel de inserción graso no alcohólico en
>0,4 μmol/sistema de de 7,7 años clínica de una muestra basada en
unidades incidencia 3 mm:
(24 UI/L) para mujeres la población
Mediana de 7,7 años de Tasa de <30%: 5,49 (−2,53-13,5)
incidencia incidencia ≥30%: 11,9 (4,09-19,6)
diferencia
con múltiples Tasa de incidencia ajustada relativa a ningún
sitio de
imputación profundidad de sondaje periodontal de 4
mm:
Enfermedad del <30%: 1,53 (1,00-2,35)
higado ≥30%: 0,77 (0,44-1,33)
como un
dependiente Relación de diferencia de tasa de incidencia
ajustada
variable a ningún sitio de profundidad de sondaje
periodontal de
4 mm:
<30%: 14,6 (8,87-20,4)
≥30%: −6,34 (−13,7-1,02)
Ecografía hepática: Logístico Razón de posibilidades de prevalencia Sí (para la La periodontitis fue 35
ajustada (95% interacción
aumento en el hígado regresión intervalo de confianza): para suero asociado positivamente con
ecogenicidad análisis Sujetos con wGSPCR≤ 1,98 niveles de mayores probabilidades
estratificado <30% sitios de profundidad de sondaje proteína C de prevalencia de
de acuerdo a periodontal reactiva) grasas no alcohólicas
≥4 mm: 1,08 (0,75-1,57) enfermedad hepática y esto
la mediana ≥30% sitios de sondaje periodontal se modificó la relación
valor profundidad≧4 mm: 1,14 (0,72- por los niveles de
(1.98)Para 1,80)Sujetos con wGSPCR> 1,98 proteína C reactiva
el <30% sitios de profundidad de sondaje en suero
periodontal
C-reactivo
≥4 mm: 1,33 (0,94-1,89)
proteína-
específico ≥30% sitios de sondaje periodontal
ponderado profundidad≧4 mm: 1,65 (1,07-2,55)
puntuación Sujetos con proteína C reactiva sérica
genética
(wGSPCR) <1 mg
y para baja <30% sitios de profundidad de sondaje
(<1 mg), periodontal
intermedio ≥4 mm: 1,62 (1,00-2,61)
≥30% sitios de profundidad de sondaje
periodontal
(1-3 miligramos) ≥4 mm: 2,39 (1,32-4,31)
y alta Sujetos con proteína C reactiva sérica
(>3 mg) 1-3 miligramos:
nivelesde suero <30% sitios de profundidad de sondaje
C-reactivo periodontal
≥4 mm: 1,37 (0,90-2,08)
proteína ≥30% sitios de profundidad de sondaje
periodontal
Enfermedad del ≥4 mm: 0,97 (0,57-1,66)
higado
como un Sujetos con proteína C reactiva sérica
variable >3 mg
dependiente <30% sitios de profundidad de sondaje
periodontal
≥4 mm: 0,70 (0,45-1,10)
≥30% sitios de profundidad de sondaje
periodontal
≥4 mm: 1,12 (0,65-1,93)

(Continúa)
214 | KURAJIY AL.

MESA 1 (Continuado)

autor, Número de participantes, Calibración del Protocolo para

año,país Diseño del sexo,edad examinador Definición de caso periodontal periodonciaexamen
estudio
Widita et al, estudio de N = 265 (133 hombres y 132 Sí, interrogador Profundidad de sondaje Seis sitios alrededor de cada
2017, Japón cohorte mujeres, edad media de periodontal diente.
72,5 años) ≥6 mm y inserción clínicanivel ≥6
mm

Alzawi et al, Estudio Estudio de base poblacional en Estudio de base basado en la población No mencionado
2017, EE. transversal EE. UU. N = 8172 (3796 poblacional 2 sitios con profundidad de
UU. (basado en la hombres y 4376 No sondaje periodontal ≥3 mm
y Reino población y en mujeres, 20-74 años) de diferentes sextanes o
Unido el paciente) anticuerpos séricos de
inmunoglobulina G contra 19
especies bacterianas en 8153
participantes de ≥40 años

Estudio basado en pacientes Estudio Estudio basado en Estudio basado en

en el Reino Unido
N = 69 (pacientes con
periodontitis: edad media de
49,2 años, pacientes sin
periodontitis: edad media de
basado en pacientes básicoexamenNo
Periodontal pacientes
mencionado
pacientes código 3 (sondeo periodontal
profundidad: 3,5-5,5 mm) en 2
o más sextantes o 4
(profundidad de sondaje
periodontal >5,5 mm) en
cualquier sextante
KURAJIY AL.
definición de enfermedad
hepática
Elevación de aspartato
aminotransferasa, alanina
aminotransferasa,
y relación aspartato
aminotransferasa/alanina
aminotransferasa
en 8 años
Estudio de base
poblacional Presencia de
esteatosis en la
ecografía de vesícula
biliar Puntuación de
fibrosis de la
enfermedad del hígado
graso no alcohólico
Estudio basado en
pacientesde Kleiner (hígadobiopsia)estudio
Criterios
Enfoque Significancia
analítico Resultados principales estadística Conclusión Referencia
Análisis de Razón de posibilidades ajustada Sí para los niveles La elevación de los 44
regresión (intervalo de confianza del 95 %) de alanina niveles de alanina
logística para el índice de hígado graso aminotransferasa aminotransferasa podría
Enfermedad Aspartato aminotransferasa como variable (interacción estar asociada con
hepática dependiente significativa parámetros
como Profundidad de sondaje periodontal ≥6 mm: de alanina periodontales clínicos
variable 1,10 aminotransferasa entre parámetros
dependiente (0.99-1.22) con estado de periodontales clínicos
Estratificada Nivel de inserción clínica ≥6 mm: 1,02 tabaquismo) entre
según (0.99-1.05) ancianos japoneses no
al Alanina aminotransferasa como variable institucionalizados, y esta
tabaquism dependiente asociación fue modificada
o y a los Profundidad de sondaje periodontal ≥6 mm: por el tabaquismo
hábitos de 1,10
consumo (1.00-1.21)
de alcohol Nivel de inserción clínica ≥6 mm: 1,03
(1.00-1.06)
fumadores
profundidad de sondaje periodontal ≥6 mm:
1,20
(1.00-1.26)
Nivel de inserción clínica ≥6 mm: 1,04
(1.00-1.07)
Estudio de Estudio de base poblacional Sí (para modelo no Complementarioevidencia37
base Razón de posibilidades no ajustada ajustado y desde un punto de vista
poblacional (intervalo de confianza del 95 %) algunos modelos epidemiológico
Análisis de Sangrado al sondaje (%): 1,10 (1,04-1,07) ajustados) encuesta y un estudio
regresión Profundidad de sondaje periodontal ≥4 mm clínico muestran que la
logística (%): 1,06(1.01-1.10) enfermedad del hígado
Enfermedad Profundidad media de sondaje graso no alcohólico
hepática se asocia con periodontitis
periodontal: 1,11 (1,05-1,18)
como y la asociación es más
Nivel de inserción clínica > 3 mm (%) :
variable fuerte con fibrosis
1,13(1.06-1.20)
dependiente hepática significativa
Nivel medio de apego clínico: 1,12
(1,04-1,21)
Ajustado por factores socioeconómicos y de
comportamiento demográficos
Sangrado al sondaje (%): 1,07 (1,00-
1,17)Profundidad media de sondaje
periodontal: 1,11 (1,05-1,08)
Ajustado por factor socioeconómico
demográfico, factores conductuales y
colesterol Profundidad de sondaje
periodontal media: 1,08 (1,00-1,17)
Razón de posibilidades (intervalo de
confianza del 95 %) Anticuerpos de
Selenomonas noxia: 1,13 Anticuerpos de
Streptococcus oralis: 1,14
basado en el basado en el pacienteestudiarSí
paciente Rigidez hepática (kPa): periodontitis: 15,3, sin
periodontitis: 8,9
Test de Número de pacientes con periodontitis:
Spearman 11/38 en esteatohepatitis no alcohólica,
Odds ratio, 1/31 en hígado graso no alcohólico
riesgo relativo Odds ratio (intervalo de confianza del
Periodontitis 95 %) de esteatohepatitis no
como variable alcohólica a enfermedad del hígado
dependiente graso no alcohólico: 12,2 (1,48-101,0)
Riesgo relativo (95% intervalo de confianza)
Esteatohepatitis no alcohólica y diabetes: 1,54
(1,04-2,28)
Esteatohepatitis no alcohólica sin
diabetes: 1,14 (0,95-1,38)
(Continúa)
216 | KURAJIY AL.
MESA 1 (Continuado)
autor, año, Número de participantes,
país Diseño del sexo,edad
estudio
KomazakiTransversal y otros, N = 52 con grasas no
2017, alcohólicasenfermedad
Japón hepática, edad media de 55
años
NakaharaCaso control pacientes con hígado graso no
y otros,2018, estudio alcohólico
N = 200 (106 hombres y 94
Japón mujeres, edad media de 51,5
años) Pacientes con
enfermedad del hígado graso
no alcohólico
N=? (no se han
facilitado datos)
Iwasaki etAlabama, N = 1226 (772 hombres y 454
transversal mujeres, edad media de 50
2018,japonestudio años)
kuroki yal, transversal N = 110 (66 hombres y 44
2018,japonestudio mujeres, edad media de
73,3 años)
AkinkugbeTransversal N = 11 914 (45,1 hombres y
etAlabama, estudiar 54,9% mujeres, edad media
2018, EE. UU. de
(Hispano y 40,4 años)
Latino)
Espinilla,2019, transversal N = 4061 (1476 hombres y 2585
estudiosur mujeres, >19 años)
Corea
Calibración del
examinador Definición de caso periodontal
No Títulos de anticuerpos contra
A. actinomycetemcomitans,
F. nucleatum, P. gingivalis
No Títulos de anticuerpos
séricos de
inmunoglobulina G
contra
P. gingivalisfimbrias a tipo 1,2
y4
Sí, interrogador Uno o más dientes con ≥4 mm
profundidad de sondaje
periodontal
Sí, interrogador No mencionado
No Porcentaje de sitios (ninguno,
<30%, ≥30%) afectados por
nivel de apego clínico
≥3 mm o profundidad de
sondaje periodontal ≥4 mm
No Presencia de bolsas periodontales 10 dientes índices: el primer
(puntuación del índice
periodontal comunitario 3-4)
Protocolo para
periodonciaexamen
Mesio-bucal, medio-
bucal, disto-bucal
Mesio-lingual, medio
lingual, disto-lingual por
diente (no se han
proporcionado datos de
dientes sujetos)
Sitios mesiales y
distales de pérdida
de hueso alveolar
(porcentaje de distancia
entre la unión
amelocementaria a la
cresta alveolar y la unión
amelocementaria-ápice)
para todos los dientes
remanentes, incluidos los
terceros molares en la
radiografía panorámica
No mencionado
y segundo molar, el
incisivo superior derecho y
el inferior
incisivo izquierdo
KURAJIY AL.
definición de enfermedad
hepática
Ultrasonografía: aumento
en ecos en el hígado
Abdominal calculado
tomografía: hígado-bazo
relación, área de grasa
Biopsia hepática: criterios de
Matteoni, Brunt y
más pequeño
Abdominal calculado
tomografía: grasa visceral
área
Ultrasonografía en el
ausencia de otro caso de
enfermedad cronica del
higado
Hígado brillante, hígado
aumentado
ecotextura con riñones,
un desenfoque vascular, y
atenuación profunda de la
hígado
Aspartato aminotransferasa
>30 UI/L
Aspartato aminotransferasa
>42 UI/L para hombres
Aspartato aminotransferasa
>23 UI/L para mujeres
Gamma-glutamil
transpeptidasa >32 UI/L
para mujeres
hígado graso no alcohólico
enfermedad
Alanina aminotransferasa
>40 UI/L para hombres
Alanina aminotransferasa
>31 UI/L o aspartato
aminotransferasa
>37 UI/L para mujeres
Puntuación del índice de
hígado graso
≥60%
Puntuación del índice de
hígado graso
>60%
Índice de esteatosis hepática
>36
Enfoque Significancia
analítico Resultados principales estadística Conclusión Referencia
prueba de lanza Coeficiente de correlación ρ Sí Infección de 38
Anti–A. actinomycetemcomitans A. actinomycetemcomitans
inmunoglobulina G al área de grasa total: afecta a los grasos no
0.38 alcohólicos
Anti–F. inmunoglobulina G del nucleatum a enfermedad hepática por
alteración
área de grasa total: 0.31 la microbiota intestinal y
Anti–A. actinomycetemcomitans metabolismo de la glucosa
inmunoglobulina G en el área de grasa
visceral: 0,37
Logístico Odds ratio univariable (95% de confianza Sí (para el tipo 4) P. gingivalisla infección es 42
una
regresión intervalo) importante factor de riesgo
para
análisis Tipo 1: 1,81 (0,99-3,32) progresión patológica en
Enfermedad del Tipo 2: 1,49 (0,83-2,67) hígado graso no alcohólico
higado
como un Tipo 4: 2,17 (1,12-3,99) enfermedad
dependiente
variable
Logístico Prevalencia de la enfermedad del hígado Sí (para mujeres) Parece que hay un 40
graso no alcohólico
regresión tasa (%) aumentó significativamente según asociación positiva
análisis a la gravedad de la enfermedad periodontal entre ultrasonido-
Enfermedad del Razón de probabilidades (intervalo de diagnosticado no alcohólico
higado confianza del 95 %)
como un Para todos: 1,88 (1,18-2,99) enfermedad del hígado
graso y
dependiente Varones: 1,62 (0,95-2,78) tener periodontal
variable Mujeres: 2.97 (1.11-7.98) profundidad de sondaje ≥4
mm
Logístico Razón de probabilidades ajustada No No hubo significativo 41
regresión Aspartato aminotransferasa: 1,43 asociación entre
análisis (0,46-4,48) la elevación del suero
Hígado Alanina aminotransferasa: 1,24 (0,37-4,18) niveles de enzimas vivas y
anormalidades Gamma-glutamil transpeptidasa: 0,95 pérdida de hueso alveolar
en
como un (0.03-1.16) adultos japoneses
dependiente
variable
Predominio Razón de posibilidades de prevalencia No Previamente reportado 39
ajustada
relación de Nivel de inserción clínica ≥3 mm asociaciones entre
probabilidades
enfermedad <30%: 1,03 (0,87-1,21) periodontitis y grasa no
hepática ≥30%: 0,91 (0,70-1,18) alcohólica
como Profundidad de sondaje periodontal ≥4 mm enfermedad hepática no
dependiente eran
variable <30%: 1,03 (0,88-1,20) replicado en una diversidad
≥30%: 1,00 (0,72-1,38) grupo de hispanos/latinos
hombres y mujeres
Chi-cuadrado Prevalencia (%) de hígado graso no alcohólico Sí Asociación significativa 49
prueba enfermedad de las mujeres entre la presencia de
Modelo lineal 1) En índice de hígado graso ≥60 bolsas periodontales
generalizado sujetos 1-1) Sin bolsas medidas por el índice
La periodontales: 4,6 1-2) Bolsas periodontal comunitario
enfermedad periodontales: 13,2 y el hígado graso no
hepática como 2) En índice de esteatosis hepática ≥36 sujetos alcohólico
dependiente 2-1) Sin bolsas periodontales:15.9 enfermedad en coreano
variable 2-2) Bolsas periodontales:29.5 población

3) Razón de probabilidad ajustada (intervalo

de confianza del 95%) para índice de
hígado graso para mujeres 3-1)
Periodontitis leve: 1,51 (0,78-2,91) 3-2)
Periodontitis grave: 2,05 (1,20-3,52)
4) Razón de probabilidades ajustada (95% de confianza
intervalo) para HIS para mujeres
4-1) Periodontitis leve: 1,89 (1,13-3,16)
4-2) Periodontitis severa: 1,40
(0.88-2.24)

(Continúa)
218 | KURAJIY AL.

MESA 1 (Continuado)

autor, Número de participantes, Calibración del Protocolo para

año,país Diseño del sexo,edad examinador Definición de caso periodontal periodonciaexamen
estudio
Weintraub transversal N = 5421 (47,9% hombres y No Periodontitis moderada ≥2 No mencionado
et al, 52,1% mujeres, 21-71 años) dientes
2019, con nivel de apego clínico
EE.UU ≥4 mm o sondaje periodontal
profundidad ≥5 mm en interproximal
Periodontitis severa ≥2 dientes
con nivel de apego clínico
≥6 mm y ≥1 diente con
profundidad de sondaje
periodontal
≥5 mm en interproximal

helenio- estudio de N = 6165 (45,3% hombresy si Al menos un diente concada uno diente excluyendo la
Hietala cohorte 54,7% mujeres, edad media de bolsa periodontal enel menos muelas del juicio en
et al, cuatro4mmprofundo; superficies
2019, Periodontitis leve a moderada:
Finlandia 1-4 dientes con bolsas
periodontales de ≥4 mm de
profundidad
Periodontitis avanzada: ≥5
dientes con ≥4 mm de
profundidad

Kim et al, Estudio N = 4272; 1113 con No Puntuación del índice 10 dientes índice: el primer y
2020, Corea transversal periodontitis (51,7% periodontal comunitario 3 y segundo molar, el incisivo
del Sur hombres y 48,3% mujeres), 4 superior derecho y el incisivo
mediaedad de 53,1 años, y inferior izquierdo
3159 de
no periodontitis (38,9%
hombres y 61,1% mujeres),
edad mediade 41,2 años

pérdida de dientes en relación con la enfermedad del hígado graso no

Akinkugbe et al39 estudiaron 11914 hispanos y latinos (edad
media alcohólico después de ajustar por factores socioeconómicos. La
40.4 años) viviendo en los Estados Unidos. Los resultados no enfermedad del hígado graso no alcohólico se evaluó utilizando cuatro
mostraron una correlación significativa entre un porcentaje de nivel criterios: ecografía, puntuación de fibrosis de la enfermedad del hígado
de inserción clínica de 3 mm o más o una profundidad de bolsa de graso no alcohólico, índice de hígado graso e índice de hígado graso de
sondaje de 4 mm o más y los niveles séricos de alanina EE. UU. Las probabilidades
aminotransferasa o aspartato aminotransferasa y el índice de hígado
graso en ninguno de los mexicanos, Grupos étnicos cubanos,
puertorriqueños, dominicanos, centroamericanos o sudamericanos.
La razón de posibilidades para más del 30 % de sitios con profundidad
de sondaje de 4 mm o más y un nivel de inserción clínica de 3 mm o
más fue de 0,25 a 2,22 sin ajuste y de 0,19 a 1,77 con ajuste. Estos
resultados sugieren que es posible que no se encuentre una relación
entre la periodontitis y la enfermedad del hígado graso no alcohólico
en algunos grupos étnicos.
Por otro lado, Weintraub et al46 realizaron un estudio de base
poblacional utilizando datos de la Encuesta Nacional de Examen de
Salud y Nutrición III en los Estados Unidos; Se incluyeron en el
estudio 5421 personas de 21 a 71 años. Se utilizó un análisis de
regresión logística para analizar la relación entre la periodontitis
moderada y grave, la caries no tratada, la experiencia de caries y la
las proporciones para la periodontitis fueron 1,54 usando
ultrasonografía, 3,10 para el puntaje de fibrosis de la enfermedad
del hígado graso no alcohólico, 1,61 para el índice de hígado graso
y 2,21 para el índice de hígado graso de EE. UU. El índice de hígado
graso de EE. UU. es el único sistema de puntuación que tiene en
cuenta las diferencias étnicas, y el uso de este sistema podría
ayudar a revelar una relación que no fue apreciable en el estudio de
Akinkugbe et al.39
En otro estudio en Japón, Iwasaki et al40 reclutaron a 1226
sujetos con una edad media de 50 años que asistían a un hospital
universitario para exámenes de control. La frecuencia de
periodontitis definida por una profundidad de sondaje de 4 mm o
más fue del 86,7 % en pacientes con enfermedad del hígado graso
no alcohólico diagnosticada con ecografía y del 72,9 % en pacientes
con enfermedad del hígado graso no alcohólico. La frecuencia de
enfermedad del hígado graso no alcohólico fue significativamente
mayor en pacientes con una profundidad de bolsa al sondaje de 4-
5 mm o de 6 mm o más en comparación con pacientes con una
profundidad de bolsa al sondaje de menos de 3 mm. El cociente de
posibilidades para todos los pacientes con una profundidad de
sondaje de 4 mm o más fue de 1,88, que fue estadísticamente
significativo. Además, la razón de probabilidad fue de 1,62 para los
hombres y de 2,97 para las mujeres, con una diferencia significativa
solo en las mujeres.
Recientemente, se informaron dos estudios sobre poblaciones
de Corea del Sur. En un estudio basado en la población, Shin49
estudió a 4061 sujetos mayores de 19 años. Participantes con índice
periodontal comunitario
KURAJIY AL.

definición de enfermedad
hepática
hígado graso no alcohólico
enfermedad
Ultrasonografía: moderada
a la esteatosis hepática
severa
hígado graso no alcohólico
puntuación de fibrosis de la
enfermedad
≥−1.455
Índice de hígado graso ≥30
Índice de hígado graso de
EE. UU. ≥30
hígado graso no alcohólico
enfermedad (para la línea de
base):
Índice de hígado graso > 60 hígado severo
con
consumo de alcohol <30
g/día
para hombres o <20 g/d
para
mujer
incidencia de 13 años de la siguiente manera:
Primera hospitalizacióndebido
al hígadoenfermedad
Muerte relacionada con el hígado
Diagnóstico del cáncer de
hígado primario
Enfoque Significancia
analítico Resultados principales estadística Conclusión Referencia
Logístico Razón de probabilidades (intervalo de Sí hígado graso no alcohólico 46
confianza del 95 %)
regresión Evaluación de la enfermedad del hígado la enfermedad fue
graso no alcohólico significativamente
análisis por Ultrasonografía: 1.54 (1.06-2.24) asociado con el diente
Enfermedad del Fibrosis de la enfermedad del hígado graso pérdida, moderada a severa
higado no alcohólico
como un puntuación: 3,10 (2,31-4,17) periodontitis y para
variable Índice de hígado graso: 1,61 (1,13-2,28) algunas medidas de la
dependiente Índice de hígado graso de EE. UU.: 2,21 enfermedad del hígado
(1,74-2,98) graso no alcohólico, caries
no tratada, después
ajuste para varios
clave sociodemográfica
factores
modelo de Cox; Razón de riesgo ajustada (95% de confianza Sí (para avanzados epidemiológicoenlace45
cociente de intervalo) periodontitis) independiente de múltiples
riesgo
Periodontitis leve: 2,24 (0,98-4,84) factores de confusión entre
evento como Periodontitis avanzada: 3,29 (1,53-7,05) periodontitis y
un
dependiente Razón de riesgo ajustada (95% de confianza hígado grave incidente
variable intervalo) en la base de grasa no alcohólica se encontraron enfermedades
paciente con enfermedad hepática
Periodontitis leve: 3,23 (0,62-16,8)
Periodontitis avanzada: 6,94 (1,43-33,6)

Índice de hígado graso
dividido por cuartil
Análisis de Razón de probabilidades ajustada SíGrasa índice hepáticomayo48
regresión (intervalo de confianza del 95 %) estar asociado con la
logística 2º cuartil de índice de hígado graso: prevalencia de
1,29 (0,97-1,71) periodontitis,
3er cuartil del índice de hígado especialmente en sujetos
graso: 1,43 (1,06-1,93) con diabetes
4º cuartil del índice de hígado graso:
1,63 (1,24-2,16)

fue de 1. 40 con el ajuste más estricto basado en el índice de esteatosis

hepática, que ya no era significativamente diferente. Kim et al.48
puntuación de 3 o 4 se definió como periodontitis, y se hizo un
llevaron a cabo otro estudio transversal en Corea del Sur. Utilizando
diagnóstico de enfermedad de hígado graso no alcohólico si el índice
datos de la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición de Corea
de hígado graso era superior a 60 o el índice de esteatosis hepática
de 2010, se incluyeron en el estudio un total de 4272 pacientes, de los
era superior a
cuales 1113 tenían periodontitis. Hubo una diferencia significativa en el
36. Luego se analizaron las correlaciones entre la periodontitis y la
índice promedio de hígado graso para pacientes con periodontitis versus
enfermedad del hígado graso no alcohólico. Los resultados mostraron
pacientes sin periodontitis, con medias de
que los hombres con bolsas periodontales tenían medias no ajustadas
significativamente más altas del índice de hígado graso que aquellos
sin bolsas periodontales, pero no hubo diferencias significativas en las
medias ajustadas para el índice de hígado graso, frecuencia del índice
de hígado graso inferior a 60, o medios para el índice de esteatosis
hepática. En las mujeres, sin embargo, se encontraron diferencias
estadísticamente significativas para todos los parámetros. La razón
de probabilidades no fue significativamente diferente para los
hombres. Pero para las mujeres, el cociente de posibilidades para la
periodontitis grave fue de 4,27 según el índice de hígado graso en el
caso no ajustado y el cociente de posibilidades ajustado osciló entre
2,31 y 20,5, con una correlación significativa. La razón de probabilidad
21.6 y 12.2, respectivamente. Los porcentajes de cuartiles primero,
segundo, tercero y cuarto para el índice de hígado graso en
pacientes con periodontitis fueron 15,9%, 22,2%, 27,8% y 34,1%,
respectivamente, y los mismos valores en pacientes sin
periodontitis fueron 31,0%, 25,9%, 21,8% y 21,4%,
respectivamente. La razón de probabilidad ajustada para el índice
de hígado graso en todos los pacientes fue de 1,29 en el segundo
cuartil, 1,43 en el tercer cuartil y 1,63 en el cuarto cuartil. Entre
ellos, el odds-ratio ajustado del cuarto cuartil fue de 1,44 en
pacientes no diabéticos y de 2,89 en pacientes diabéticos, todos los
cuales fueron estadísticamente significativos. La frecuencia de las
puntuaciones del índice periodontal comunitario 3 y 4 fue más alta
en el cuarto cuartil del índice de hígado graso. Aunque los
parámetros y métodos de análisis utilizados diferían,

4.1.1 | Estudios que investigan la relación entre

la enfermedad del hígado graso no alcohólico y
otros marcadores asociados con la enfermedad
periodontal

Varios estudios transversales han investigado la asociación entre

la enfermedad del hígado graso no alcohólico y la supuesta
220 | KURAJIY AL.

pacientes con hígado graso no alcohólico con edad media 54,6 años y
bacterias periodontopáticas. Komazaki et al38 estudiaron a 52
60 socioeconómicamente
pacientes con enfermedad del hígado graso no alcohólico en Japón y
analizaron la correlación entre tres bacterias periodontales y
parámetros clínicos o bioquímicos. Los resultados mostraron que los
anticuerpos anti-agregatibacter actinomycetemcomitans tenían una
correlación positiva significativa con el área de grasa total, el área de
grasa visceral, la insulina plasmática en ayunas, un modelo de
homeostasis de evaluación de la resistencia a la insulina y la aspartato
aminotransferasa, pero no con la alanina aminotransferasa. ferasa o
gamma-glutamil transpeptidasa. Hubo una correlación negativa
significativa con la relación hígado-bazo cuando se evaluó mediante
tomografía computarizada abdominal. Los anticuerpos anti-
Fusobacterium nucleatum tuvieron una correlación significativa solo
con el área de grasa total. Sin embargo, anti–P.
Akinkugbe et al35 estudiaron si la proteína C reactiva sérica y las
puntuaciones genéticas ponderadas de proteína C reactiva (que
representan los efectos acumulativos de múltiples loci de genes), que
representan la carga inducida por la inflamación, afectan la relación
entre la periodontitis y la enfermedad del hígado graso no alcohólico.
. Se incluyeron en el estudio un total de 2481 participantes en la
región de Pomerania Occidental en el noreste de Alemania (el Estudio
de Salud en Pomerania). La periodontitis se clasificó como 0%, menos
del 30% y 30% o más de los sitios con una profundidad de sondaje
de 4 mm o más, y la enfermedad del hígado graso no alcohólico se
evaluó mediante ultrasonografía. Los niveles de proteína C reactiva
en suero se evaluaron a partir de muestras de sangre y se realizó un
cálculo de las puntuaciones genéticas ponderadas de proteína C
reactiva. La prevalencia de la enfermedad del hígado graso no
alcohólico fue del 26,4% en general, 18. 1 % en sujetos con 0 % de
sitios con profundidad de sondaje de 4 mm o más, 26,6 % en el grupo
de menos del 30 % y 39,2 % en el grupo de 30 % o más. La
periodontitis y la enfermedad del hígado graso no alcohólico se
correlacionaron con el nivel de proteína C reactiva sérica, pero no
hubo una asociación significativa con las puntuaciones genéticas
ponderadas de proteína C reactiva. Además, cuando la proteína C
reactiva era inferior a 1 mg/L, la razón de probabilidad ajustada de
prevalencia para la enfermedad del hígado graso no alcohólico para
el 30 % o más de los sitios fue de 2,39, mientras que la razón para la
proteína C reactiva fue de 1-3 mg/l. L y mayor de 3 mg/L fue de 0,97
y 1,12, respectivamente. En otras palabras, hubo una asociación
significativa entre la periodontitis y la enfermedad del hígado graso
no alcohólico en sujetos con niveles bajos de proteína C reactiva, pero
no se encontró relación con niveles más altos de proteína C reactiva.
Con base en estos hallazgos, los autores concluyeron que la proteína
C reactiva sérica puede ser un modificador de la relación entre la
periodontitis y la enfermedad del hígado graso no alcohólico. Este
hallazgo puede explicar algunas de las variaciones en la relación entre
la periodontitis y la enfermedad del hígado graso no alcohólico.

3.2 | Estudios de casos y controles

Yoneda et al21 investigaron la asociación entre la enfermedad del

hígado graso no alcohólico y la infección por P. gingivalis, que se
considera un patógeno periodontal putativo. Un total de 150
Se incluyeron en el estudio individuos sanos emparejados no alcohólico fue estadísticamente significativa en 1,28 para menos
(enfermedad del hígado graso no alcohólico; edad media 52,9 del 30 % de los sitios y 1. 60 para el 30% o más de los sitios
años). Los pacientes con hígado graso no alcohólico fueron afectados, respectivamente. De manera similar, la diferencia de
biopsiados y clasificados de acuerdo con los criterios de Matteoni et incidencia fue de 5,49 para menos del 30 % de los sitios y de 11,11
al.83. Se recolectaron muestras de saliva y luego se cuantificaron para el 30 % o más de los sitios afectados con una diferencia
varias bacterias periodontopáticas, incluida P. gingivalis, por estadísticamente significativa. Por otro lado, no se observó tal relación
reacción en cadena de la polimerasa. La tasa de detección de P. dosis-respuesta para el bolsillo de sondeo.
gingivalis fue del 52,0 % para la esteatohepatitis no alcohólica, del
35,4 % para la enfermedad del hígado graso no alcohólico y del
21,7 % para los controles (enfermedad del hígado graso no
alcohólico), con una diferencia significativa entre la esteatohepatitis
no alcohólica y los controles. El análisis de regresión múltiple con la
enfermedad del hígado graso no alcohólico como variable
dependiente mostró una razón de probabilidad estadísticamente
significativa de 2,62 para detectar P. gingivalis. La mayoría de los p.
Las fimbrias gingivales detectadas en los pacientes con hígado graso
no alcohólico fueron de genotipos invasivos, especialmente tipo II
(50,0%). El estudio también incluyó una intervención de un solo
brazo sin un grupo de control, y el tratamiento periodontal mejoró
la aspartato aminotransferasa y la alanina aminotransferasa.
Nakahara et al42 analizaron datos de 200 pacientes con una
edad media de 51,5 años a los que se les diagnosticó hígado graso
no alcohólico mediante biopsia. Los sujetos sanos con datos
normales de aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa
se utilizaron como grupo de control. Títulos de anticuerpos séricos
de inmunoglobulina G contra
P. gingivalisSe midieron las fimbrias A tipos 1, 2 y 4. Los títulos de
anticuerpos de los tipos 1 y 4 tendieron a ser significativamente más
altos en los casos con fibrosis avanzada. En particular, los títulos de
anticuerpos tipo 4 fueron más altos en las etapas avanzadas de la
esteatohepatitis no alcohólica. Las razones de probabilidades
univariadas para los tipos 1, 2 y 4 fueron 1,81, 1,49 y 2,17,
respectivamente, y las razones de probabilidades multivariadas para
los tipos 1 y 4 fueron
1.08 y 2.08, respectivamente. Solo el tipo 4 mostró diferencias
estadísticamente significativas. Tomados en conjunto, los estudios
clínicos y traslacionales sugieren que existe una asociación entre los
patógenos periodontales y la enfermedad del hígado graso no
alcohólico.

3.3 |Escuadrón de estudio

Se realizó un estudio de cohorte basado en la población utilizando

el Estudio de Salud en Pomerania: datos de Alemania. Akinkugbe et
al36 incluyeron 2623 sujetos con enfermedad hepática grasa no
alcohólica de 20 a 74 años. Los sujetos se dividieron en 0 %, menos
del 30 % y 30 % o más de sitios con 3 mm o más de nivel de
inserción clínica o 4 mm o más de profundidad de sondaje al inicio
del estudio. Las condiciones hepáticas después de más de 5 años
(mediana de 7,7 años) se investigaron mediante ecografía y alanina
aminotransferasa sérica. En relación con los sujetos sin un nivel de
inserción clínica de 3 mm o más, la incidencia de la enfermedad del
hígado graso no alcohólico fue elevada en los participantes con
menos del 30 % y el 30 % o más de los sitios afectados. La razón
de tasas de incidencia ajustada para la enfermedad del hígado graso
KURAJIY AL.
profundidad de 4 mm o más. Además, en pacientes que mostraban
un nivel de inserción clínica de 3 mm o más, la tasa de incidencia no
ajustada para 1 mm o más de pérdida de inserción durante el
período de observación fue de 1,78, y para 2 mm o más fue de
2,32, con datos estadísticos. significancia, pero no alcanzó el nivel
de significación cuando se ajustó. Por lo tanto, los autores de este
estudio sugirieron que un historial de periodontitis puede ser un
factor de riesgo para la enfermedad del hígado graso no alcohólico.
Helenius-Hietala et al45 realizaron un estudio de cohortes basado en
la población en Finlandia que encuestó a 6165 personas (edad
media 49,5 años) en la encuesta Health 2000 basada en la
población finlandesa. Los pacientes se clasificaron al inicio del
estudio como no periodontitis, periodontitis leve a moderada o
periodontitis grave. También se examinó a los participantes en
busca de antecedentes de enfermedad del hígado graso no
alcohólico, incluida la enfermedad hepática grave incidente (primera
hospitalización por enfermedad hepática, muerte por enfermedad
hepática y cáncer de hígado) durante un período de 13 años. El
análisis mostró una correlación positiva entre el número de bolsas
de 4 mm o más y el índice de riesgo de enfermedad hepática grave
incidente. El cociente de riesgos instantáneos ajustado para la
periodontitis de leve a moderada fue de 2,17, que no fue
estadísticamente significativo. Por otro lado, la razón de riesgo
ajustada para la periodontitis severa fue de 3,29, que fue
estadísticamente significativa. En los participantes que no tenían
enfermedad del hígado graso no alcohólico al inicio, el índice de
riesgo para la periodontitis grave fue de 2,09, que no fue
estadísticamente significativo, pero el índice de riesgo para la
periodontitis grave fue de 6,94 en los que tenían incluida la
enfermedad hepática grave incidente (primera hospitalización por
enfermedad hepática, muerte por enfermedad hepática y cáncer de
hígado) durante un período de 13 años. El análisis mostró una
correlación positiva entre el número de bolsas de 4 mm o más y el
índice de riesgo de enfermedad hepática grave incidente. El cociente
de riesgos instantáneos ajustado para la periodontitis de leve a
moderada fue de 2,17, que no fue estadísticamente significativo. Por
otro lado, la razón de riesgo ajustada para la periodontitis severa
fue de 3,29, que fue estadísticamente significativa. En los
participantes que no tenían enfermedad del hígado graso no
alcohólico al inicio, el índice de riesgo para la periodontitis grave fue
de 2,09, que no fue estadísticamente significativo, pero el índice de
riesgo para la periodontitis grave fue de 6,94 en los que tenían
incluida la enfermedad hepática grave incidente (primera
hospitalización por enfermedad hepática, muerte por enfermedad
hepática y cáncer de hígado) durante un período de 13 años. El
análisis mostró una correlación positiva entre el número de bolsas
de 4 mm o más y el índice de riesgo de enfermedad hepática grave
incidente. El cociente de riesgos instantáneos ajustado para la
periodontitis de leve a moderada fue de 2,17, que no fue
estadísticamente significativo. Por otro lado, la razón de riesgo
ajustada para la periodontitis severa fue de 3,29, que fue
estadísticamente significativa. En los participantes que no tenían
enfermedad del hígado graso no alcohólico al inicio, el índice de
riesgo para la periodontitis grave fue de 2,09, que no fue
estadísticamente significativo, pero el índice de riesgo para la
periodontitis grave fue de 6,94 en los que tenían muerte por
enfermedad hepática y cáncer de hígado) durante un período de 13
años. El análisis mostró una correlación positiva entre el número de
bolsas de 4 mm o más y el índice de riesgo de enfermedad hepática
grave incidente. El cociente de riesgos instantáneos ajustado para la
periodontitis de leve a moderada fue de 2,17, que no fue
estadísticamente significativo. Por otro lado, la razón de riesgo
ajustada para la periodontitis severa fue de 3,29, que fue
estadísticamente significativa. En los participantes que no tenían
enfermedad del hígado graso no alcohólico al inicio, el índice de riesgo
para la periodontitis grave fue de 2,09, que no fue estadísticamente
significativo, pero el índice de riesgo para la periodontitis grave fue de
6,94 en los que tenían muerte por enfermedad hepática y cáncer de
hígado) durante un período de 13 años. El análisis mostró una
correlación positiva entre el número de bolsas de 4 mm o más y el
índice de riesgo de enfermedad hepática grave incidente. El cociente
de riesgos instantáneos ajustado para la periodontitis de leve a
moderada fue de 2,17, que no fue estadísticamente significativo. Por
otro lado, la razón de riesgo ajustada para la periodontitis severa fue
de 3,29, que fue estadísticamente significativa. En los participantes
que no tenían enfermedad del hígado graso no alcohólico al inicio, el
índice de riesgo para la periodontitis grave fue de 2,09, que no fue
estadísticamente significativo, pero el índice de riesgo para la
periodontitis grave fue de 6,94 en los que tenían El análisis mostró
una correlación positiva entre el número de bolsas de 4 mm o más y
el índice de riesgo de enfermedad hepática grave incidente. El
cociente de riesgos instantáneos ajustado para la periodontitis de leve
a moderada fue de 2,17, que no fue estadísticamente significativo. Por
otro lado, la razón de riesgo ajustada para la periodontitis severa fue
de 3,29, que fue estadísticamente significativa. En los participantes
que no tenían enfermedad del hígado graso no alcohólico al inicio, el
índice de riesgo para la periodontitis grave fue de 2,09, que no fue
estadísticamente significativo, pero el índice de riesgo para la
periodontitis grave fue de 6,94 en los que tenían El análisis mostró
una correlación positiva entre el número de bolsas de 4 mm o más y
el índice de riesgo de enfermedad hepática grave incidente. El
cociente de riesgos instantáneos ajustado para la periodontitis de leve
a moderada fue de 2,17, que no fue estadísticamente significativo. Por
otro lado, la razón de riesgo ajustada para la periodontitis severa fue
de 3,29, que fue estadísticamente significativa. En los participantes
que no tenían enfermedad del hígado graso no alcohólico al inicio, el
índice de riesgo para la periodontitis grave fue de 2,09, que no fue
estadísticamente significativo, pero el índice de riesgo para la
periodontitis grave fue de 6,94 en los que tenían lo cual fue
estadísticamente significativo. En los participantes que no tenían
enfermedad del hígado graso no alcohólico al inicio, el índice de riesgo
para la periodontitis grave fue de 2,09, que no fue estadísticamente
significativo, pero el índice de riesgo para la periodontitis grave fue de
6,94 en los que tenían lo cual fue estadísticamente significativo. En los
participantes que no tenían enfermedad del hígado graso no alcohólico
al inicio, el índice de riesgo para la periodontitis grave fue de 2,09,
que no fue estadísticamente significativo, pero el índice de riesgo para
la periodontitis grave fue de 6,94 en los que tenían
enfermedad del hígado graso no alcohólico, que fue estadísticamente
significativa.
Widita et al44 informaron sobre un estudio de cohorte de 265
ancianos japoneses no institucionalizados mayores de 72 años. Desde
el inicio hasta los 8 años, los exámenes orales, incluido un examen
periodontal, se realizaron anualmente. Además, se midieron la
aspartato aminotransferasa y la alanina aminotransferasa en sangre.
El número de sitios con una profundidad de sondaje de 6 mm o más
o un nivel de inserción clínica de 6 mm o más al inicio del estudio fue
la variable independiente, y el aumento o disminución de aspartato
aminotransferasa o alanina aminotransferasa durante 8 años fue la
variable dependiente. y estas relaciones se analizaron mediante
análisis de regresión logística, que se ajustó por factores de confusión.
Las relaciones también fueron analizadas para individuos que
fumaban y consumían alcohol. El análisis mostró que el aumento de
la alanina aminotransferasa se correlacionó significativamente con los
parámetros periodontales, con una razón de probabilidad ajustada de
1,10 para una profundidad de bolsa al sondaje de 6 mm o más y de
1,03 para un nivel de inserción clínica de 6 mm o más. Sin embargo,
no hubo correlación con la aspartato aminotransferasa. En sujetos
con hábitos de fumar pero sin hábitos de bebida, la alanina
aminotransferasa se correlacionó significativamente con una
profundidad de sondaje de 6 mm o más (odds ratio ajustado 1,20) y
un nivel de inserción clínica de 6 mm o más (odds ratio ajustado 1,04).
3.4 | Revisión sistemática y metanálisis
Se han publicado una revisión sistemática y dos metanálisis sobre la
relación entre periodontitis y alcoholismo no alcohólico.
enfermedad del hígado graso (tabla 2). Alakhali et al26 discutieron 12
artículos (N = 53384), y todos menos uno encontraron una
correlación significativa entre los parámetros periodontales o
bacteriológicos y la enfermedad del hígado graso no alcohólico. La
calidad de los artículos incluidos también se evaluó con base en las
guías de Fortalecimiento del Reporte de Estudios Observacionales en
Epidemiología, con cuatro artículos con una puntuación de 7, los
puntos más altos posibles, cuatro con una puntuación de 6 y los otros
4-5, que pueden considerarse bien. Sin embargo, los autores no
realizaron ningún análisis estadístico, como un metanálisis, debido a
la heterogeneidad e inconsistencia entre los estudios incluidos.
En una revisión de Wijarnpreech et al28, se seleccionaron cinco
artículos que cumplían con sus criterios de inclusión. La razón de
probabilidades no ajustada para la periodontitis con una profundidad
de sondaje de 3,5-4 mm o más fue estadísticamente significativa en
1,48 (intervalo de confianza del 95%: 1,15-1,89), pero la razón de
probabilidades ajustada disminuyó a 1,13 (intervalo de confianza del
95% 0,95-1,35) y se perdió la significación estadística. El cociente de
posibilidades no ajustado para la periodontitis con un nivel de
inserción clínica de 3 mm o más fue significativo en 1,13 (intervalo de
confianza del 95 %: 1,07 a 1,20), mientras que el cociente de
posibilidades ajustado fue de 1,08 (intervalo de confianza del 95 %:
0,94 a 1,24) y la significación estadística fue perdido.
Chen et al27 publicaron un metanálisis de la asociación entre la
periodontitis y la pérdida de dientes y la enfermedad hepática. Se
seleccionaron cinco artículos para evaluar la relación entre la
periodontitis y la enfermedad del hígado graso no alcohólico. Dado
que la heterogeneidad entre los estudios no fue significativa, se
realizó un metanálisis; se encontró una correlación significativa, con
un odds ratio de
1,19 (95% intervalo de confianza 1,06-1,33). El cociente de
probabilidades disminuyó a 1,16 (intervalo de confianza del 95%:
1,03 a 1,30) cuando se excluyó un estudio muy heterogéneo. La
enfermedad del hígado graso no alcohólico diagnosticada por
ultrasonografía y evaluada por el índice de hígado graso de EE. UU.
también mostró una correlación significativa. Señalaron además que
se mantuvo una tendencia similar incluso cuando se ajustaba por
tamaño de muestra, tabaquismo, consumo de alcohol, índice de masa
corporal o diabetes.
3.5 | Resumen de estudios epidemiológicos
La mayor parte de la evidencia sobre la asociación entre la
periodontitis y la enfermedad del hígado graso no alcohólico proviene
de estudios transversales. Aunque se han encontrado asociaciones
significativas en la mayoría de los estudios, los resultados han
variado, probablemente debido a las diferencias de edad,
género,29,30 y etnia.39 En algunos casos, la importancia de la
asociación puede haber desaparecido después de ajustar los factores
de confusión, y una es necesario un análisis más detallado de los
factores y sus efectos sinérgicos sobre la asociación. Aunque los
estudios transversales por sí solos no revelan una relación causal, tres
estudios de cohortes36,44,45 sugirieron que la periodontitis es un
factor de riesgo potencial para la enfermedad del hígado graso no
alcohólico.
 Además, se ha sugerido que P. gingivalis está involucrada en la
progresión de la enfermedad del hígado graso no alcohólico y la
esteatohepatitis no alcohólica. temcomitans puede contribuir a la
enfermedad del hígado graso no alcohólico
222 | KURAJIY AL.

MESA 2 Resumen de la revisión sistemática y metanálisis

pregunta de Base de datos Período de Diseño de estudio de

autor, año investigacion buscado búsqueda Idioma incluidosestudios Metanálisis
oobjetivo
Alakhali et al, es periodontal PubMed/ hasta mayo Inglés 9 estudios transversales, No
2018 enfermedad un MEDLINE, 30, 2018 1 estudio de cohorte, 1
potencial caso-
factor de riesgo para Scopus, estudio de control, y 1
caso
grasos sin alcohol Embeber y informe
¿enfermedad del Web de la
higado? Ciencia

Wijarnpreecha Para comparar el riesgo Ovidio MEDLINE Hasta No 1 estudio de cohorte y 4 Sí

y otros, 2020 de no alcohólico y EMBASE Diciembre limitación estudios transversales
enfermedad del 2019
higado graso
entre los pacientes con
periodontitis versus
individuos sin
periodontitis, por
identificando todo
estudios relevantes
y combinando sus
resultados juntos

Chen y otros, Para evaluar si PubMed y hasta marzo No Asociación entre Sí

2020
enfermedad Embeber 2020 mencionado periodontitis y
periodontal
y la pérdida de hígado graso no alcohólico
dientes son
asociado con el hígado enfermedad:
enfermedad, 3 estudios transversales
incluyendo
grasos sin alcohol y 2 estudios de cohorte
enfermedad hepática, Asociación entre
hígado
cirrosis, higado periodontitis y
cáncer y otros transaminasa elevada
enfermedad cronica del nivel:
higado
2 estudios de cohorte

hígado graso no alcohólico se ha obtenido principalmente a partir de

alterando la flora bacteriana y el metabolismo de la glucosa. Sin
estudios observacionales. Aunque un estudio21 sugirió que el
embargo, ninguno de estos estudios documentó parámetros clínicos,
tratamiento periodontal no quirúrgico redujo los niveles de P. gingivalis
como la profundidad de la bolsa al sondaje o el nivel de inserción
y mejoró la salud del hígado, el efecto del tratamiento periodontal sobre
clínica, por lo que se necesitan más estudios para determinar los
la enfermedad hepática aún se desconoce en gran medida. Se
mecanismos por los cuales las bacterias están involucradas en la
necesitarán ensayos controlados aleatorios futuros sobre este tema
enfermedad del hígado graso no alcohólico y la esteatohepatitis no
para validar esta afirmación.
alcohólica.
Las primeras publicaciones29,30,32 usaban principalmente
muestras de sangre para evaluar la enfermedad del hígado graso no
alcohólico, pero su precisión era limitada, especialmente para evaluar
la gravedad de la enfermedad. El uso de una biopsia es el método
más útil para el diagnóstico de la esteatohepatitis no alcohólica, pero
no es práctico para evaluaciones repetidas porque es una prueba
invasiva. Por lo tanto, los sistemas de formación de imágenes y
puntuación ofrecen ventajas a estos otros métodos.
La relación entre la enfermedad periodontal y la enfermedad del
4 | RELACIÓN ENTRE
ENFERMEDAD PERIODONTAL ,
ENFERMEDAD DEL HÍGADO GRASO NO
ALCOHÓLICO/ ESTEROATOHEPATITIS NO
ALCOHÓLICA Y METABÓLICA
SÍNDROME

El síndrome metabólico es un factor de riesgo crítico tanto para la

enfermedad periodontal como para la enfermedad del hígado graso
no alcohólico. Estas enfermedades median una relación
tridireccional bidireccional, centrada en la resistencia a la insulina
asociada con la obesidad y la diabetes (Figura 2).

4.1 |Papel del síndrome metabólico y la

resistencia a la insulina en la fisiopatología de la
enfermedad del hígado graso no
alcohólico/esteatohepatitis no alcohólica

La enfermedad del hígado graso no alcohólico se considera la

manifestación hepática del síndrome metabólico porque está
estrechamente asociada con la obesidad, la resistencia a la insulina,
la hipertensión y la dislipemia9,10.
KURAJIY AL.

Heterogeneidad
Alto (el valor no fue
reportado)
Basado en periodontal
profundidad de sondeo:
alto para no ajustado
razón de probabilidades (I2
= 94%,
PAG<0.00001)
moderado para ajustado
razón de probabilidades (I2
= 67%,
PAG= 0,02)
Basado en clínica
nivel de apego:
no significativo para
razón de probabilidades no
ajustada
(I2 = 0%, P = 0,88)
moderado para ajustado
razón de probabilidades (I2
= 58%,
PAG= 0,09)
Asociación entre
periodontitis y
hígado graso no alcohólico
enfermedad:
No significativo (I2 =
48,5%,
PAG= 0,10)
Asociación entre
periodontitis y elevada
nivel de transaminasas:
no significativo (I2 = 0%,
PAG=0.37)
Herramientas de El sesgo de
evaluación del publicación Resultados principales Conclusión principal Referencia
riesgo de sesgo
Fortalecimiento No Todos los estudios excepto uno La periodontitis puede 26
encontraron
de Reporte de mencionado asociaciones significativas entre ser un factor de riesgo
De observación periodontal clínico y/o microbiano Para desarrollo
estudios en parámetros y grasas no alcohólicas y progresión de
Epidemiología- enfermedad del higado grasos sin alcohol
calidad basada enfermedad del higado
análisis
Newcastle- Sin evidencia Cuando la profundidad de sondaje condiciones metabólicas, 28
periodontal
Calidad de >3,5-4 mm se utilizó como no periodontitis
Ottawa independiente en sí, eran los
evaluación cuotas variables, agrupadas no
ajustadas
escala para relación de 1,48 (95% de confianza factor predisponente
estudios de intervalo: 1,15-1,89) disminuyó a 1,13 para la enfermedad
cohortes y de (95% intervalo de confianza: 0,95-1,35) del hígado graso no
casos y alcohólico
controles
estudiosVersió y perdió su significado.
n modificada de Cuando se usó el nivel de inserción
Newcastle- clínica > 3 mm como variable
independiente,
Calidad de cociente de probabilidades no ajustado
Ottawa agrupado de
evaluación 1,13 (intervalo de confianza del 95 %:
escala para 1.07-1.20) fallecido a 1.08 (95%
estudios intervalo de confianza: 0,94-1,24)
transversales y perdió significación
No mencionado Sin evidencia Asociaciones positivas entre hay positivo 27
enfermedad periodontal y no alcohólica asociaciones entre
enfermedad del hígado graso (odds enfermedad periodontal
ratio 1.19,
intervalo de confianza del 95%: 1,06- y grasos no alcohólicos
1,33),
y nivel elevado de transaminasas riesgo de enfermedad
(odds ratio 1.08, 95% confianza hepática
intervalo: 1.02-1.15)

consumo de energía, la sensibilidad a la insulina y los procesos

El síndrome metabólico es un conjunto de anomalías metabólicas que
inflamatorios a través de diversos mediadores inflamatorios.104,105 En
identifican a las personas que tienen riesgo de diabetes o
las personas obesas, el exceso de tejido adiposo media varios efectos
enfermedades cardiovasculares y que a menudo son obesas. Los
negativos, como el aumento de la infiltración de macrófagos, la
criterios diagnósticos se definen como la presencia de tres cualquiera
interrupción de la producción de adipocitocinas (IL-1β, IL-6, factor de
de las siguientes cinco condiciones: aumento de la glucosa plasmática
necrosis tumoral alfa, leptina, resistina, visfatina, adiponectina,
en ayunas o diabetes tipo 2, hipertrigliceridemia, colesterol de
inhibidor del activador del plasminógeno-1, etc.) y la posterior secreción
lipoproteínas de alta densidad bajo, hipertensión o aumento de la
defectuosa de insulina.106 La hiperinsulinemia promueve una mayor
circunferencia de la cintura (dependencia étnica y sexual).103
obesidad porque la insulina es un
Es importante destacar que la obesidad caracterizada por un
exceso de tejido adiposo debido a un aumento en el número y
volumen de los adipocitos está fuertemente asociada con el desarrollo
de la enfermedad del hígado graso no alcohólico, ya que provoca la
acumulación de grasa en el hígado a través de la resistencia a la
insulina. El tejido adiposo es un órgano multifuncional que regula el
hormona anabólica que promueve la absorción de glucosa y el
almacenamiento de grasa. Además, el aumento de los niveles
sanguíneos de adipocinas proinflamatorias producidas en el tejido
adiposo inflamado provoca resistencia a la insulina, que se
acompaña de una inflamación sistémica de bajo grado, lo que
resulta en un aumento del flujo hepático y la acumulación de ácidos
grasos.107-110 Sin embargo, la reducción de la adiponectina
sérica, que tiene un efecto antiinflamatorio, también puede inducir
acumulación de grasa hepática, inflamación y resistencia a la
insulina.106,111 Muchos estudios han demostrado que la
inflamación ocurre como consecuencia de la obesidad, y puede
causar resistencia a la insulina y otras alteraciones de la energía.
homeostasis
De hecho, tanto el índice de masa corporal excesivo como la
obesidad visceral se reconocen como factores de riesgo para la
enfermedad del hígado graso no alcohólico, y casi dos tercios de
los pacientes con obesidad y diabetes tipo 2 tienen esteatosis
hepática.112,113 En pacientes con enfermedad del hígado graso
no alcohólico, La presencia de múltiples componentes del síndrome
metabólico se asocia con una enfermedad hepática más grave y es
más probable que progrese a esteatohepatitis no alcohólica y
cirrosis. biopsia
224 | KURAJIY AL.

FIFIGURA 2Relación tridireccional bidireccional entre el síndrome metabólico, la enfermedad del hígado graso no alcohólico
(NAFLD)/esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y la enfermedad periodontal, centrada en la resistencia a la insulina. Las flechas negras
indican un vínculo establecido por la evidencia acumulada. Las flechas rojas indican un posible vínculo que aún tiene causalidad no probada.
La flecha azul indica un vínculo indeterminado debido a poca o ninguna evidencia

es
especímenes, y se cree que esto está mediado por citoquinas
inflamatorias. Además, la presencia de síndrome metabólico entre
pacientes con enfermedad del hígado graso no alcohólico se asocia
con un mayor riesgo de fibrosis en la esteatohepatitis no alcohólica y
el riesgo de insuficiencia hepática eventual.117,118
El hígado no es simplemente un participante pasivo, ya que la
esteatosis hepática tiene consecuencias sistémicas, ya que empeora
el síndrome metabólico.119 Por ejemplo, se ha informado que la
enfermedad del hígado graso no alcohólico aumenta la resistencia a
la insulina, predice la aparición de complicaciones metabólicas y
aumenta la riesgo de eventos cardiovasculares.73,120 El contenido
de lípidos intracelulares en el hígado también disminuye la eliminación
de insulina, lo que provoca hiperinsulinemia, que es un signo de
prediabetes.121 En otras palabras, incluso si la esteatohepatitis no
alcohólica no lleva directamente a una enfermedad hepática terminal,
puede tienen un impacto significativo al promover complicaciones
extrahepáticas en individuos con síndrome metabólico.122

4.2 | Relación bidireccional entre periodontal

enfermedad y enfermedad del hígado graso no alcohólico

Dada la estrecha conexión entre la enfermedad del hígado graso no

alcohólico y el síndrome metabólico y el hecho de que la enfermedad
periodontal se asocia bidireccionalmente con el síndrome metabólico,
130 La resistencia a la insulina también promueve la dislipidemia a
través del aumento de los ácidos grasos libres circulantes en la
sangre. Además, la enfermedad periodontal está implicada directa
e indirectamente en la enfermedad cardiovascular debido a su
exacerbación de la inflamación sistémica y el síndrome
metabólico.131,132 Los mediadores proinflamatorios y las bacterias
periodontopáticas y sus productos pueden dañar las células
endoteliales y promover la aterogénesis y la formación de trombos,
aumentando así la riesgo de enfermedad cardiovascular.133-135
Además, los estudios de intervención han informado que el
tratamiento periodontal mejora la resistencia a la insulina, los
niveles de glucosa en sangre, los perfiles de lípidos y la función
endotelial en pacientes con periodontitis.136-140
KURAJIY AL.
Es bien sabido que la diabetes y la obesidad tienen un impacto
negativo en la progresión de la enfermedad periodontal.141,142 El
control glucémico deficiente en pacientes diabéticos se ha
correlacionado con un mayor riesgo de pérdida de inserción
periodontal y pérdida de dientes en comparación con sujetos no
diabéticos.143,144 A través de la formación de glicación avanzada
productos finales y un ambiente rico en glucosa, la diabetes puede
acelerar el proceso inflamatorio e inhibir la cicatrización de heridas en
los tejidos periodontales, promoviendo así la destrucción del tejido
por periodontitis.145 Por lo tanto, la clasificación más reciente de la
enfermedad periodontal incluye a la diabetes como un elemento
crítico en la determinación del grado de periodontitis, y se enfatiza su
importancia como factor de riesgo para la progresión de la
enfermedad periodontal.146 En cuanto a los pacientes obesos,tienen
aproximadamente el doble de riesgo de enfermedad periodontal y su
condición puede afectar negativamente la capacidad de respuesta al
tratamiento periodontal en comparación con sujetos de peso normal.
- Se ha propuesto una respuesta inmunitaria periodontal aumentada
y una microcirculación gingival alterada.145
4.3 |Asociación entre la enfermedad
periodontal y la enfermedad del hígado
graso no alcohólico/esteatohepatitis no
alcohólica con un enfoque en el síndrome
metabólico
Como se señaló para los diversos trastornos metabólicos
mencionados anteriormente, la enfermedad periodontal puede
afectar la enfermedad del hígado graso no alcohólico y la
esteatohepatitis no alcohólica a través de alteraciones en la
homeostasis energética. Un metanálisis actualizado que utilizó cuatro
estudios transversales y un estudio de cohorte retrospectivo mostró
que la asociación entre la periodontitis y la enfermedad del hígado
graso no alcohólico ya no era significativa al ajustar la resistencia a la
insulina y varios parámetros metabólicos, lo que sugiere que esas
condiciones metabólicas (y no la periodontitis en sí) son factores
predisponentes para la enfermedad del hígado graso no alcohólico.28
Sin embargo, los estudios en animales han demostrado que la
inflamación periodontal y la infección por patógenos periodontales
pueden causar hígado graso leve y hepatitis, incluso en animales
sanos sin enfermedad metabólica. metabolismo de los glicolípidos a
través del aumento de los niveles sanguíneos de citocinas
inflamatorias, colesterol total, triglicéridos y estrés
oxidativo.50,51,149,150 Estos cambios metabólicos en el hígado
aumentaron el número y el tamaño de las gotitas de lípidos en los
hepatocitos, acompañados de hipertrofia de las mitocondrias y
cambios estructurales en el retículo endoplásmico rugoso.59 Además,
la administración oral de bacterias periodontopáticas, como P.
gingivalis y A. actinomycetemcomitans,en ratones alteró la microbiota
intestinal y la función de barrera y provocó la formación de gotitas de
lípidos en los tejidos hepáticos a través de la regulación al alza de
genes relacionados con las adipoquinas, la biosíntesis de ácidos
grasos y el metabolismo de la glucosa. resistencia y mostró un ligero
aumento en los depósitos de grasa hepática y la inflamación.
Además, en modelos animales de enfermedades metabólicas que
mostraban obesidad o diabetes, la inflamación periodontal y la
infección bacteriana aumentaban los trastornos metabólicos en el
hígado, lo que resultaba en una progresión acelerada de la
enfermedad del hígado graso no alcohólico.23,55,151-154 Aunque no
todos los mecanismos que explican la Se conoce la interacción entre
la enfermedad periodontal y las enfermedades metabólicas, la
difusión de mediadores inflamatorios y especies reactivas de oxígeno
desde los tejidos periodontales inflamados hacia la circulación puede
mediar en la inflamación sistémica de bajo grado y, por lo tanto,
exacerbar la resistencia a la insulina en la obesidad y la diabetes.155
Ishikawa et al informaron que la hiperglucemia promueve la
translocación de P. gingivalis de la cavidad oral al hígado y reduce la
biosíntesis de glucógeno inducida por insulina hepática en ratones.23
Esta resistencia a la insulina inducida por una dieta rica en grasas
también puede verse afectada por la inmunidad adaptativa contra P.
gingivalis y su lipopolisacárido, tanto a través de la activación de los
ganglios linfáticos cervicales como de la respuesta inmunitaria
sistémica.153 Un vínculo entre la periodontitis y la insulina también
se ha demostrado resistencia en adultos sin diabetes,156 lo que
sugiere en general que la periodontitis puede estar involucrada en la
enfermedad del hígado graso no alcohólico desde el inicio hasta la
progresión a través de interacciones con el síndrome metabólico.156
en general, lo que sugiere que la periodontitis puede estar involucrada
en la enfermedad del hígado graso no alcohólico desde el inicio hasta
la progresión a través de interacciones con el síndrome
metabólico.156 en general, lo que sugiere que la periodontitis puede
estar involucrada en la enfermedad del hígado graso no alcohólico
desde el inicio hasta la progresión a través de interacciones con el
síndrome metabólico.
Algunos estudios transversales han presentado efectos en la
dirección opuesta, es decir, el efecto de la enfermedad hepática en la
condición periodontal. La alanina aminotransferasa es una enzima
hepática comúnmente utilizada como marcador indirecto de daño
hepatocelular, y también ha sido propuesta como un indicador de
riesgo potencial para la enfermedad periodontal.29,30 Furuta et al30
encontraron que un nivel elevado de alanina aminotransferasa sérica
con la prevalencia de profundidades de sondaje de 4 mm o más en
hombres jóvenes japoneses que presumiblemente no tenían hábitos
de consumo de alcohol. Además, Ahmad et al32 demostraron que la
coexistencia del síndrome metabólico y la alanina aminotransferasa
sérica elevada se correlacionó positivamente con la profundidad de la
bolsa en hombres adultos con bajo consumo de alcohol. pero no se
encontró tal asociación en mujeres o hombres con alto consumo de
alcohol. Como ya se mencionó, la enfermedad del hígado graso no
alcohólico en sí exacerba el síndrome metabólico a través de una
mayor resistencia a la insulina. Los componentes del síndrome
metabólico, como la obesidad y la diabetes, son un riesgo significativo
para la enfermedad periodontal y, por lo tanto, la enfermedad del
hígado graso no alcohólico puede estar indirectamente involucrada en
la fisiopatología de la enfermedad periodontal. Sin embargo, estos
estudios, debido a su naturaleza transversal, no respaldan una
relación causal y los mecanismos involucrados no se han examinado
completamente. Por lo tanto, hasta donde sabemos, actualmente hay
evidencia limitada de que la enfermedad hepática, al menos la
enfermedad del hígado graso no alcohólico y la esteatohepatitis no relación causal, y los mecanismos involucrados no se han examinado
alcohólica, afectan la enfermedad periodontal. Como ya se completamente. Por lo tanto, hasta donde sabemos, actualmente hay
mencionó, la enfermedad del hígado graso no alcohólico en sí evidencia limitada de que la enfermedad hepática, al menos la
exacerba el síndrome metabólico a través de una mayor resistencia enfermedad del hígado graso no alcohólico y la esteatohepatitis no
a la insulina. Los componentes del síndrome metabólico, como la alcohólica, afectan la enfermedad periodontal.
obesidad y la diabetes, son un riesgo significativo para la
enfermedad periodontal y, por lo tanto, la enfermedad del hígado
graso no alcohólico puede estar indirectamente involucrada en la 5 |POSIBLES VÍAS DOBLES QUE
fisiopatología de la enfermedad periodontal. Sin embargo, estos VINCULAN LA ENFERMEDAD
estudios, debido a su naturaleza transversal, no respaldan una PERIODONTAL Y LA NO
relación causal y los mecanismos involucrados no se han examinado ALCOHÓLICAENFERMEDAD DEL HÍGADO
completamente. Por lo tanto, hasta donde sabemos, actualmente GRASO/ ESTEROATOHEPATITIS NO ALCOHÓLICA
hay evidencia limitada de que la enfermedad hepática, al menos la
enfermedad del hígado graso no alcohólico y la esteatohepatitis no Aunque el mecanismo por el cual los factores nocivos son
alcohólica, afectan la enfermedad periodontal. Como ya se transportados desde el tejido periodontal enfermo al hígado no está
mencionó, la enfermedad del hígado graso no alcohólico en sí claro, los siguientes
exacerba el síndrome metabólico a través de una mayor resistencia
a la insulina. Los componentes del síndrome metabólico, como la
obesidad y la diabetes, son un riesgo significativo para la
enfermedad periodontal y, por lo tanto, la enfermedad del hígado
graso no alcohólico puede estar indirectamente involucrada en la
fisiopatología de la enfermedad periodontal. Sin embargo, estos
estudios, debido a su naturaleza transversal, no respaldan una
relación causal y los mecanismos involucrados no se han examinado
completamente. Por lo tanto, hasta donde sabemos, actualmente
hay evidencia limitada de que la enfermedad hepática, al menos la
enfermedad del hígado graso no alcohólico y la esteatohepatitis no
alcohólica, afectan la enfermedad periodontal. Los componentes del
síndrome metabólico, como la obesidad y la diabetes, son un riesgo
significativo para la enfermedad periodontal y, por lo tanto, la
enfermedad del hígado graso no alcohólico puede estar
indirectamente involucrada en la fisiopatología de la enfermedad
periodontal. Sin embargo, estos estudios, debido a su naturaleza
transversal, no respaldan una relación causal y los mecanismos
involucrados no se han examinado completamente. Por lo tanto,
hasta donde sabemos, actualmente hay evidencia limitada de que
la enfermedad hepática, al menos la enfermedad del hígado graso
no alcohólico y la esteatohepatitis no alcohólica, afectan la
enfermedad periodontal. Los componentes del síndrome
metabólico, como la obesidad y la diabetes, son un riesgo
significativo para la enfermedad periodontal y, por lo tanto, la
enfermedad del hígado graso no alcohólico puede estar
indirectamente involucrada en la fisiopatología de la enfermedad
periodontal. Sin embargo, estos estudios, debido a su naturaleza
transversal, no respaldan una relación causal y los mecanismos
involucrados no se han examinado completamente. Por lo tanto,
hasta donde sabemos, actualmente hay evidencia limitada de que
la enfermedad hepática, al menos la enfermedad del hígado graso
no alcohólico y la esteatohepatitis no alcohólica, afectan la
enfermedad periodontal. debido a su naturaleza transversal, no
respaldan una relación causal, y los mecanismos involucrados no se
han examinado completamente. Por lo tanto, hasta donde
sabemos, actualmente hay evidencia limitada de que la enfermedad
hepática, al menos la enfermedad del hígado graso no alcohólico y
la esteatohepatitis no alcohólica, afectan la enfermedad
periodontal. debido a su naturaleza transversal, no respaldan una
226 | KURAJIY AL.

Se han propuesto dos rutas basadas en las características anatómicas
únicas del hígado (Figura 3).
5.1 | Microulceración periodontal, general
circulación y sistema arterial hepático
Una ruta posible que conecta la enfermedad periodontal y la
enfermedad del hígado graso no alcohólico/esteatohepatitis no
alcohólica es la difusión física hematógena de factores inmunogénicos
y bacterias patógenas orales de los tejidos periodontales. El
mecanismo que vincula la enfermedad periodontal con la enfermedad
sistémica ha sido explicado durante mucho tiempo por el concepto de
microulceración en la bolsa periodontal.1,132,157,158 El epitelio
gingival en un periodonto sano normalmente cubre el tejido
conectivo, incluidos los vasos sanguíneos y linfáticos, y actúa como
una barrera para obstruyen los componentes nocivos del
biofilm.159,160 Sin embargo, en los tejidos enfermos, los aumentos
en la permeabilidad y la microulceración del epitelio gingival permiten
fácilmente la invasión de sustancias nocivas y microorganismos en la
circulación a través de los tejidos periodontales.157,161 Además,
Se sabe que la difusión hematógena mejora aún más
por perturbación mecánica de los tejidos gingivales. Los estudios han
revelado que las lesiones mecánicas orales causadas por la actividad
dental diaria
(p. ej., cepillado, uso de hilo dental, masticación), procedimientos
periodontales (p. ej., raspadoy alisado radicular, sondaje) y otros
procedimientos dentales (p. ej., ortodoncia, extracción dental) causan
bacteriemia.164-166 Los pacientes con enfermedad periodontal
muestran un aumento adicional de bacterias séricas/circulantes y
lipopolisacáridos derivados de estas lesiones orales en comparación
con individuos con tejido periodontal saludable.167,168 Se han
detectado patógenos periodontales específicos y otras bacterias
orales en áreas distantes de la cavidad oral, incluidas placas
ateroscleróticas, cavidades articulares, el cerebro y el hígado, lo que
sugiere su asociación con diversas enfermedades
sistémicas.22,134,169,170 Además, las células huésped
periodontales activadas por interacciones inmunitarias con bacterias
del biofilm aumentan la liberación de especies reactivas de oxígeno y
citocinas inflamatorias, como IL-1β, IL-6 y factor de necrosis tumoral
alfa.171-173 Se ha informado que estas citocinas proinflamatorias y
moléculas de estrés oxidativo están elevadas en pacientes con
periodontitis, no solo en el líquido crevicular gingival y el tejido
gingival, sino también en el suero.128,129,174
Por lo tanto, el potencial daño hepático derivado de la enfermedad
periodontal
La facilidad puede llegar al hígado por vía hematógena y puede
promover la progresión de la enfermedad del hígado graso no
alcohólico y la esteatohepatitis no alcohólica. Las diversas sustancias
transferidas a la sangre a través de los capilares del tejido periodontal
pasan primero a través de las venas yugulares izquierda y derecha,
luego se unen a la vena cava superior y luego fluyen hacia el corazón.
Después de entrar en la circulación pulmonar para el intercambio de
gases, son bombeados desde el corazón a través de la aorta y luego
se difunden por todo el

FIFIGURA 3Vía posible dual para el vínculo entre la enfermedad periodontal y la enfermedad del hígado graso no alcohólico
(NAFLD)/esteatohepatitis no alcohólica (NASH). A, Un posible mecanismo es la difusión sistémica hematógena de bacterias, endotoxinas y
mediadores inflamatorios a través de la microulceración en la bolsa periodontal. Se presume que una arteria hepática propiamente dicha, que
se ramifica desde la aorta abdominal, es la principal ruta de transporte desde la circulación sistémica hasta el hígado. B, Otro mecanismo es la
disbiosis microbiana intestinal inducida por el transporte de bacterias orales a través del tracto gastrointestinal. La disbiosis intestinal mediada
por bacterias orales puede causar un deterioro de la función de barrera intestinal y la modulación inmunitaria, lo que lleva a una exposición
hepática a bacteriemia, endotoxemia y metabolitos bacterianos a través de la circulación enterohepática por el sistema de la vena porta. IL-
1β, interleucina 1 beta; IL-6, interleucina 6; TNF-α, factor de necrosis tumoral alfa; AGL, ácidos grasos libres; SCFA; ácidos grasos de cadena
corta; EtOH, etanol
KURAJIY AL.
cuerpo por la circulación sistémica. Con respecto al hígado, la arteria
hepática propiamente dicha, el vaso sanguíneo potencialmente
vegetativo del hígado que se ramifica desde la aorta abdominal,
puede presumirse que es la principal ruta de transporte.
De hecho, los estudios epidemiológicos han demostrado que la
proteína C reactiva, que se sintetiza en los hepatocitos y es activada
por citocinas proinflamatorias, incluido el factor de necrosis tumoral
alfa y la IL-6, es un factor modificador de la periodontitis y la
enfermedad del hígado graso no alcohólico. .35,40 También se sabe
que los niveles séricos de proteína C reactiva aumentan con la
gravedad de la enfermedad periodontal. Además, los estudios en
animales informaron que el aumento de los niveles séricos de
citoquinas proinflamatorias y marcadores de estrés oxidativo, así
como la proteína C reactiva, pueden contribuir a la progresión de la
enfermedad del hígado graso no alcohólico después de inducir la
periodontitis.20,149,151 Nuestro estudio anterior también mostró
que agregar P gingivalis a la periodontitis inducida por ligadura en
ratas exacerbada enfermedad del hígado graso no alcohólico,
En cuanto a las bacterias periodontopáticas, Furusho et al22
reportaron que
P. gingivalisse detectó mediante tinción inmunoquímica en el 52,5 %
de las muestras de biopsia hepática de pacientes con esteatohepatitis
no alcohólica. Los casos de hígado positivos para P. gingivalis
mostraron una puntuación de fibrosis significativamente más alta que
los casos negativos para P. gingivalis. Además, Ishikawa et al23
encontraron que la administración oral de SNAP26b-tagged
P. gingivalisen ratones se detectó en el tejido hepático y la
translocación de P. gingivalis de la cavidad oral al hígado fue
promovida aún más por la hiperglucemia. Curiosamente, se sabe que
P. gingivalis tiene la capacidad de invadir y sobrevivir dentro de las
células inmunitarias, como los macrófagos y las
dendríticas,175,176 lo que sugiere que las bacterias
periodontopáticas pueden secuestrar los leucocitos circulantes para
servir como caballos de Troya para diseminar la infección desde la
cavidad oral. al hígado.177
5.2 | Disbiosis microbiana intestinal y enterohepática
circulación
Otra ruta potencial de comunicación entre la cavidad oral y el hígado
es a través del transporte de bacterias orales a través del tracto
gastrointestinal. Una persona traga hasta 1,5 L de saliva, lo que
equivaldría a 1,5 × 1012 bacterias orales por día.178-181 Schmidt et
al182 informaron que, a pesar del ambiente gástrico ácido severo, la
presencia de microbios orales en el intestino es común incluso entre
individuos sanos. Esto indica que la microbiota oral puede contribuir
al microbioma intestinal. Las bacterias intestinales residentes
generalmente se consideran la principal barrera que previene la
colonización ectópica por bacterias orales ingeridas. Sin embargo, la
interrupción de la microbiota intestinal saludable puede promover la
colonización intestinal por bacterias orales.183,184 Por ejemplo,
múltiples factores, como el uso de antibióticos, enteritis, dieta,
hábitos de bebida,
colonización intestinal oportunista por bacterias orales que pueden
mediar la disbiosis intestinal. Lourenço et al185 demostraron que se
detectaron numerosos taxones orales relacionados con la destrucción
e inflamación periodontal en la microbiota intestinal de individuos
independientemente del estado periodontal. Sin embargo, los
pacientes con enfermedad periodontal tenían una microbiota
intestinal menos diversa caracterizada por una mayor proporción de
Firmicutes-Bacteroidetes y enriquecimiento en Euryarcheota,
Verrucomicrobiota y Proteobacteria en comparación con individuos
con una condición periodontal sana.
Es ampliamente conocido que la disbiosis del microbioma
intestinal está estrechamente asociada con la enfermedad del hígado
graso no alcohólico y la esteatohepatitis no alcohólica.186-188 Toda
la sangre del intestino viaja a través de la vena porta para llegar al
hígado, que realiza las funciones metabólica, inmunológica y procesos
de desintoxicación antes de que la sangre llegue a la circulación
sistémica.5,186 Por lo tanto, a través de la circulación enterohepática,
el hígado está constantemente expuesto a componentes bacterianos
y metabolitos absorbidos desde el intestino, lo que potencialmente
puede afectar la condición del hígado. De hecho, se sabe que en la
disbiosis intestinal hay un aumento del metabolismo de la colina (que
es esencial para la lipólisis), hepatotoxinas (como lipopolisacárido y
etanol) y compuestos orgánicos volátiles.189-192 Además,
De lo anterior, se ha sugerido que la disbiosis debida a
a la translocación intestinal de bacterias orales puede estar
involucrada en la patogenia de la enfermedad del hígado graso no
alcohólico. Varios estudios en animales han demostrado que la
administración oral de bacterias periodontopáticas, incluidas P.
gingivalis y A. actinomycetemcomitans, se asoció con cambios en la
microbiota intestinal, así como en las vías metabólicas de la glucosa
células
y los lípidos, lo que lleva a la resistencia a la insulina y a la grasa
hepática. deposición.24,38 La disbiosis intestinal inducida por P.
gingivalis reguló aún más la expresión génica de proteínas de unión
estrecha que participan en la función de barrera intestinal y aumentó
los niveles de lipopolisacáridos en suero.24,25 En contraste, Blasco-
Baque et al153 encontraron que los ratones, alimentados con una
dieta rica en grasas e inoculados por vía oral con P. gingivalis,
F. nucleatum, y Prevotella intermedia, exhibieron deterioro gluce-
metabolismo mic y resistencia a la insulina sin cambios notables en
su microbioma intestinal. De manera similar, Ohtsu et al58 informaron
que, en ratones diabéticos inducidos por estreptozotocina, P.
gingivalis aumentó la expresión de genes inflamatorios, como el factor
de necrosis tumoral alfa y el ligando 2 de quimiocina con motivo CC,
en el hígado, pero solo provocó pequeñas modificaciones en la
microbiota intestinal. sin supresión de proteínas de unión estrecha.
En conjunto, el mecanismo por el cual las bacterias orales inducen
la disbiosis intestinal que contribuye a la patología de la enfermedad
del hígado graso no alcohólico no está claro actualmente, debido a
los resultados inconsistentes en diferentes modelos animales.
Además, no se han realizado estudios en humanos que muestren una
relación entre la disbiosis intestinal asociada a la periodontitis y la
enfermedad del hígado graso no alcohólico. Para aclarar la relevancia
clínica de la enfermedad periodontal en la progresión de la
enfermedad del hígado graso no alcohólico a través de la microbiota
intestinal, se necesitan más estudios, incluidos estudios en animales
estrictamente controlados y estudios epidemiológicos a gran escala.
 alcohólico pueden depender de múltiples factores, incluido el tipo de
228 | KURAJIY AL.
muestra, el método de análisis, la gravedad de la enfermedad del
hígado graso no alcohólico y las diferencias en los parámetros
6 |MECANISMOS POTENCIALES POR LO
periodontales no informados. Además,
CUAL LA ENFERMEDAD PERIODONTAL
PUEDE AUMENTAR EL RIESGO DE
ENFERMEDAD DEL HÍGADO GRASO NO
ALCOHÓLICO/ ESTEATOHEPATITIS NO
ALCOHÓLICA

El hígado, que está ubicado en un punto de convergencia

hemodinámica en el cuerpo, conecta los sistemas portal y arterial
hepáticos, lo que permite una mezcla de sangre oxigenada y sangre
del sistema portal. Por lo tanto, en un estado de periodontitis, el
hígado está en constante exposición a diversos factores patógenos
que se difunden sistémicamente desde la cavidad oral, como
bacterias y sus componentes, citoquinas inflamatorias y especies
reactivas de oxígeno, y estos pueden ser involucrados en la
promoción de la enfermedad del hígado graso no alcohólico y la
esteatohepatitis no alcohólica (Figura 4).

6.1 | bacterias periodontopáticas

Los datos de la última década sugieren fuertemente que P. gingivalis

está involucrada en la enfermedad del hígado graso no alcohólico y
la esteatohepatitis no alcohólica. P. gingivalis tiene muchos factores
de virulencia (como colagenasa, aminopeptidasa y una enzima similar
a la tripsina) y otros componentes (incluidos lipopolisacáridos y
fimbrias) que también se sabe que desencadenan eventos de
señalización intracelular.195
Yoneda et al,21 utilizando ensayos de reacción en cadena de la
polimerasa, analizaron varias bacterias periodontopáticas en la saliva
recolectada de pacientes con enfermedad del hígado graso no
alcohólico y sujetos control con enfermedad del hígado graso no
alcohólico y encontraron que la frecuencia de detección de P.
gingivalis fue significativamente mayor en los pacientes con
enfermedad del hígado graso no alcohólico. pacientes con
enfermedad del hígado graso no alcohólico que en los sujetos con
enfermedad del hígado graso no alcohólico. El cincuenta por ciento
de las fimbrias de P. gingivalis detectadas en los pacientes con
enfermedad del hígado graso no alcohólico eran del tipo II, que se
sabe que forman parte de genotipos invasivos. Además, en un modelo
de ratón con enfermedad de hígado graso no alcohólico alimentado
con una dieta rica en grasas, la administración de P. gingivalis tipo II
a través de la vena yugular aceleró drásticamente la progresión de la
enfermedad de hígado graso no alcohólico. A diferencia de, un estudio
transversal realizado por Nakahara et al42 informó que la fibrosis
hepática avanzada se correlacionó significativamente con los títulos
de anticuerpos séricos de inmunoglobulina G contra P. gingivalis
fimbriae tipo IV pero no tipo II en pacientes con hígado graso no
alcohólico comprobado por biopsia hepática. Los autores también
demostraron que la infección con P. gingivalis tipo IV a través de la
cavidad pulpar promovió el metabolismo de los ácidos grasos
hepáticos y la fibrosis en un modelo de ratón con enfermedad de
hígado graso no alcohólico alimentado con una dieta rica en grasas.
Estas diferencias en el impacto de los diferentes tipos de fimbrias de
P. gingivalis en el riesgo de enfermedad del hígado graso no
 Nuestros estudios previos en animales mostraron que una
combinación de infección por P. gingivalis con periodontitis inducida
por ligadura aumentó los niveles séricos de alanina
aminotransferasa y lipopolisacárido, así como el depósito de grasa
hepática en ratas con obesidad inducida por una dieta rica en grasas
y resistencia a la insulina.53, 55 Sin embargo, la intervención con
cualquiera
P. gingivaliso la colocación de la ligadura por sí sola no mostró cambios
similares.Por lo tanto, nuestros resultados sugieren que P. gingivalis
o sus productos pueden ingresar a la circulación sanguínea a través
de los tejidos periodontales inflamados y, por lo tanto, contribuir a
la progresión de la esteatohepatitis no alcohólica. Como ya se
mencionó (Sección 5.1), se sabe que P. gingivalis puede difundirse
desde la cavidad oral a la circulación sistémica y llegar al
hígado.22,23
Algunos estudios han aclarado el mecanismo molecular y
explicado el efecto directo de P. gingivalis en el tejido hepático. Por
ejemplo, Ishikawa et al23 informaron que P. gingivalis se internalizó
en las células HepG2 de los hepatocitos humanos y, por lo tanto,
suprimió la síntesis de glucógeno al atenuar la fosforilación inducida
por la insulina del sustrato del receptor de insulina 1, la
serina/treonina cinasa Akt y la glucógeno sintasa cinasa. 3 beta. P.
gingivalis también disminuyó la fosforilación inducida por insulina de
la proteína O1 de la caja de Forkhead, que es un factor de
transcripción que regula la gluconeogénesis hepática, y atenuó la
translocación de la proteína O1 de la caja de Forkhead a los
hepatocitos.196 Además, una tripsina de P. gingivalis como la
enzima gingipaína se transloca al hígado de ratón con las vesículas
de la membrana externa de P.
Los estudios in vivo e in vitro realizados por Nagasaki et al52
demostraron que la infección por P. gingivalis activaba las células
estrelladas hepáticas a través del factor de crecimiento
transformante beta 1/Smad y las vías de señalización de quinasas
reguladas por señales extracelulares y se asociaba con fibrosis
hepática. Específicamente,
P. gingivalisLa gingipaína induce la producción del factor de crecimiento
transformante beta 1.ducción a través del receptor 2 activado por
proteinasa, que luego aumenta la fosforilación de Smad y quinasas
reguladas por señales extracelulares a través del complejo del
receptor I/II del factor de crecimiento transformante beta 1, lo que
posteriormente da como resultado la activación de las células
estrelladas hepáticas de manera autocrina. Además, la lipoproteína
de P. gingivalis induce la producción de galectina-3 por parte de las
células estrelladas hepáticas a través de la transducción de señales
del receptor tipo toll 2 y estabiliza el receptor beta II del factor de
crecimiento transformante para aumentar la sensibilidad al factor de
crecimiento transformante beta 1. Crecimiento transformante el
factor beta 1 y la galectina-3 producidos a partir de hepatocitos
esteatósicos después de la infección por P. gingivalis también
contribuyen a mejorar la activación de las células estrelladas
hepáticas de manera paracrina.
Por el contrario, otros estudios han propuesto un mecanismo en
el que las bacterias periodontopáticas ingeridas, incluidas P.
gingivalis y
A. actinomycetemcomitans, inducen disbiosis intestinal, explicando
una
KURAJIY AL.
FIFIGURA 4Mecanismos a través de los cuales la enfermedad periodontal aumenta el riesgo de enfermedad del hígado graso no alcohólico
(NAFLD)/esteatohepatitis no alcohólica (NASH). LPS, lipopolisacárido; TNF-α, factor de necrosis tumoral alfa; IL-6, interleucina 6; ROS,
especies reactivas de oxígeno; AGL, ácidos grasos libres; TLR, receptor tipo toll; PAR2, receptor 2 activado por proteasa; TGF-β, factor de
crecimiento transformante beta
relación indirecta entre la enfermedad periodontal y la enfermedad
del hígado graso no alcohólico (consulte la Sección 5.2, Figura 3). Sin
embargo, se sabe poco sobre el mecanismo por el cual la estimulación
por bacterias periodontopáticas individuales se asocia con cambios en
la microbiota intestinal, sus metabolitos bacterianos y las respuestas
posteriores del huésped. Según un informe reciente de Kitamoto et
al,184 la periodontitis promueve el crecimiento de bacterias orales
incluso autóctonas, como las especies Klebsiella y Enterobacter, que
no muestran una patogenicidad notable en la cavidad oral, aunque la
colonización intestinal ectópica por estas bacterias puede jugar un
papel importante. un papel importante en el empeoramiento de la
inflamación intestinal. Por lo tanto, sería deseable evaluar
exhaustivamente la relación entre los cambios inducidos por
periodontitis en toda la microbiota oral, disbiosis intestinal,
6.2 | Lipopolisacárido y endotoxemia
El lipopolisacárido (endotoxina) es un componente importante de la
pared celular de las bacterias gramnegativas y normalmente se libera
extracelularmente después de la destrucción y degradación de las
bacterias.199 El centro activo del lipopolisacárido está en manos del
lípido A, que ejerce efectos nocivos en humanos y animales. , como
pirogenicidad, respuestas proinflamatorias y toxicidad letal. La
mayoría de las células del sistema inmunitario innato expresan
receptores de lipopolisacáridos, que consisten en receptores de
reconocimiento de patrones, como el receptor tipo toll 4 y CD14,
y estos inician una poderosa cascada inflamatoria en respuesta al
lipopolisacárido.200
En general, la mejora de la endotoxemia derivada del intestino es
causada por el sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado con
disbiosis y aumento de la permeabilidad intestinal, que se considera
que está involucrado de manera crítica en el inicio y la progresión de
la enfermedad del hígado graso no alcohólico. De hecho, los pacientes
con esteatohepatitis no alcohólica tienen niveles elevados de
lipopolisacáridos en sangre en comparación con individuos con hígado
sano.193,194,201 Además, la inhibición de los receptores de
lipopolisacáridos se asoció con una protección significativa contra
el desarrollo de la enfermedad del hígado graso no alcohólico en
varios modelos animales.202,203
En pacientes con enfermedad periodontal, el grado y la frecuencia
de la endotoxemia aumenta con la gravedad de la
enfermedad,168,204 lo que contribuye a la inflamación sistémica,
incluido el aumento de los niveles sanguíneos de proteína C reactiva,
IL-6 y factor de necrosis tumoral alfa.205,206 Durante En el desarrollo
de disbiosis oral, las bacterias periodontopáticas de los géneros
Fusobacterium, Porphyromonas y Prevotella predominan en el
microambiente periodontal, lo que promueve la producción de
lipopolisacáridos.207 La endotoxemia puede explicarse no solo por la
translocación de lipopolisacáridos tejido periodontal a la circulación
sistémica, sino también por la exposición del hígado a los
lipopolisacáridos a través del sistema portal debido a la disbiosis
intestinal inducida por la periodontitis (consulte la Sección 5, Figura
3).
Aunque una pequeña cantidad de lipopolisacárido (alrededor de
1,0 ng/ml) suele estar presente en la circulación portal, incluso en
condiciones fisiológicas normales, el hígado de un sujeto sano
apenas responde.
230 | KURAJIY AL.
a concentraciones tan bajas de esta endotoxina.208 En este sentido,
se sabe que el hígado graso aumenta los macrófagos hepáticos
(células de Kupffer) y aumenta su susceptibilidad al lipopolisacárido
en dosis bajas.209 Imajo et al210 revelaron que, en hígado graso de
ratón inducida por una dieta rica en grasas, la sensibilidad a los
lipopolisacáridos en dosis bajas se vio reforzada por una expresión
positiva de CD14 a través del transductor de señal/reptina y el
activador de la señalización de la transcripción 3 en las células de
Kupffer. Por lo tanto, es probable que la endotoxemia (incluso los
lipopolisacáridos en dosis bajas) derivada de la enfermedad
periodontal participe en la progresión a la esteatohepatitis no
alcohólica, incluida la inflamación y la fibrosis del hígado graso de los
pacientes con enfermedades metabólicas, como la obesidad y la
diabetes.
Curiosamente, un hígado graso regula al alza no solo el receptor
tipo toll 4 sino también el receptor tipo toll 2, y el lipopolisacárido de
P. gingivalis activa los inflamasomas de los hepatocitos (dominio de
oligomerización de nucleótidos de la familia del receptor tipo pirina
que contiene 3 y caspasa-1). ) y citocinas proinflamatorias a través
de vías dependientes del receptor 2 tipo toll.22 Por lo tanto, un hígado
graso promueve la capacidad de respuesta a P. gingivalis. Aunque se
sabe que la actividad biológica dependiente del receptor tipo toll
4/factor de diferenciación mieloide 2 del lipopolisacárido de P.
gingivalis es significativamente más débil que la de las especies de
Escherichia coli o Salmonella, su componente de lípido A provoca una
fuerte respuesta inmunitaria del huésped a través de toll. receptor
tipo toll 2 en lugar del receptor tipo toll 4/factor de diferenciación
mieloide 2. Sin embargo,
P. gingivalisestá fuertemente contaminada con la lipoproteína, y es ex-
extremadamente difícil eliminar la lipoproteína durante el proceso de
purificación de lipopolisacárido.212,213 De hecho, Ding et al214
informaron que se acumularon más lípidos intracelulares en las
células hepatocelulares humanas tratadas con ácido oleico cuando se
estimularon con lipopolisacárido de P. gingivalis en comparación con
E. coli. lipopolisacárido. Sasaki et al56 demostraron que una inyección
intravenosa de componentes derivados de P. gingivalis sonicados que
contenían lipopolisacárido causó resistencia a la insulina, alteración
de la tolerancia a la glucosa, alteraciones microbianas intestinales y
aumento de los niveles de hígado graso en ratones alimentados con
una dieta alta en grasas .
Nuestro equipo de investigación administró lipopolisacárido
derivado de P. gingivalis doblemente marcado con hidrógeno-3 y
carbono-14 en la encía palatina de ratas normales u obesas inducidas
por dieta para aclarar la farmacocinética del lipopolisacárido de P.
gingivalis in vivo a lo largo del tiempo.54 Los resultados mostraron
que la mayor parte del lipopolisacárido se propagó a través de la
circulación y se acumuló notablemente en el hígado más que en otros
órganos, incluidos los riñones, el cerebro y el bazo. Es de destacar
que esta acumulación de lipopolisacárido de P. gingivalis se
incrementó y mantuvo en el hígado graso durante un período de
tiempo más prolongado que en el hígado sano. Además, en estudios
en curso en nuestro laboratorio, estamos descubriendo que la dieta
rica en grasas puede retrasar la eliminación metabólica del
lipopolisacárido de P. gingivalis del hígado.
6.3 | Citocinas y adipocinas proinflamatorias
Las adipocinas, como el factor de necrosis tumoral alfa, la IL-6, la
leptina y la adiponectina producidas por el tejido adiposo, están
estrechamente relacionadas con el depósito de lípidos hepáticos, la
inflamación, la fibrosis y la carcinogénesis en la enfermedad del
hígado graso no alcohólico.215 tejido adiposo de las personas obesas,
el aumento de la secreción de la proteína quimioatrayente-1 provoca
una infiltración de células inflamatorias, principalmente macrófagos,
que luego secretan citocinas y quimiocinas inflamatorias que alteran
el equilibrio de la producción de adipocinas por parte de los
adipocitos.216 Las adipocinas afectan no solo la inflamación crónica
y resistencia a la insulina en el tejido adiposo local, pero también
sensibilidad a la insulina hepática directamente81.
La enfermedad periodontal se caracteriza por un estado
inflamatorio sistémico de bajo grado que aumenta los niveles
sanguíneos de citoquinas proinflamatorias, incluido el factor de
necrosis tumoral alfa e IL-6, similar a la obesidad, lo que sugiere un
riesgo potencial de enfermedad del hígado graso no alcohólico en la
relación bidireccional entre enfermedad periodontal y obesidad (ver
Sección 4, Figura 2). En particular, el factor de necrosis tumoral alfa
juega un papel importante en la resistencia a la insulina hepática e
inactiva el sustrato del receptor de insulina mediante la fosforilación
de serina a través de la activación de una serina/treonina quinasa,
bloqueando así la cascada de señalización del receptor de insulina.217
IL-6, que es regulado al alza por el factor de necrosis tumoral alfa,
también se asocia con una disminución de la señalización de la
insulina y la inducción de la oxidación de ácidos grasos, así como la
secreción de proteína C reactiva por parte del hígado.145,
Al igual que los adipocitos, las células dentro del tejido periodontal
también pueden secretar varias adipocinas.145,219,221 Los
pacientes con periodontitis tienen niveles séricos elevados de
adipocitocinas proinflamatorias, como leptina, visfatina y resistina, y
niveles séricos reducidos de la adipocina antiinflamatoria
adiponectina.128,222- 224 Estudios recientes han demostrado que la
leptina normalmente juega un papel central en la supresión de la
acumulación de lípidos en el hígado tanto por acción anoréxica como
mejorando el metabolismo de los glucolípidos, aunque también está
involucrada en la fibrosis hepática y la formación de carcinoma
hepatocelular. 225,226 Por otro lado, la adiponectina, que es una
adipoquina beneficiosa, promueve el metabolismo de los ácidos
grasos hepáticos mediante la activación de la proteína quinasa
activada por monofosfato de adenosina y el receptor α activado por
el proliferador de peroxisomas,además de potenciar la sensibilidad a
la insulina y las acciones antiinflamatorias.218 Por esta razón, los
estudios clínicos han demostrado que la hipoadiponectinemia es un
factor de riesgo para el desarrollo del síndrome metabólico y la
esteatohepatitis no alcohólica.227-229
6.4 |Estrés oxidativo
El estrés oxidativo se define como una condición perjudicial resultante
de un desequilibrio entre las especies reactivas de oxígeno y la
capacidad antioxidante.230,231 Especies reactivas de oxígeno es un
término colectivo que describe ampliamente una variedad de
moléculas derivadas de moléculas de oxígeno y radicales libres:
oxígeno singlete, superóxido, peróxido de hidrógeno, hidroxilo y
óxido nítrico.232 Bajo condiciones fisiológicas, estos efectos de las
especies reactivas del oxígeno son rápidamente eliminados por las
defensas antioxidantes y las enzimas reparadoras en el cuerpo.233
Sin embargo,
KURAJIY AL.
cuando se produce un exceso de especies reactivas de oxígeno, esto
provoca muerte celular inespecífica y daño tisular a través del daño
oxidativo del ácido desoxirribonucleico (ADN), los ácidos grasos y las
proteínas debido a su alta reactividad.
En el desarrollo de la enfermedad periodontal, los leucocitos
polimorfonucleares activados producen una gran cantidad de especies
reactivas de oxígeno, que participan en la destrucción del tejido
periodontal.234,235 El estrés oxidativo también es uno de los
principales mediadores utilizados para explicar el mecanismo que
conecta la periodontitis y las enfermedades sistémicas. porque se
asocia con diversas enfermedades, como la periodontitis, la obesidad
y la enfermedad del hígado graso no alcohólico.236 De hecho,
algunos estudios han mostrado evidencia de que la inflamación
periodontal puede estar involucrada en el estrés oxidativo sistémico.
En un metaanálisis que incluyó 16 estudios de diferentes países, Liu
et al236 demostraron que los niveles séricos de capacidad
antioxidante total eran más bajos y los niveles de óxido nítrico y
malondialdehído eran más altos en pacientes con periodontitis crónica
que en sujetos sanos. El óxido nítrico es un radical libre reactivo de
vida corta, y el malondialdehído es un producto importante de la
peroxidación de ácidos grasos poliinsaturados útil para evaluar el
aumento del estrés oxidativo.237 Además, la intervención clínica con
terapia periodontal mejoró los niveles séricos elevados de especies
reactivas de oxígeno y peróxidos lipídicos en pacientes con
periodontitis.238,239 Estos resultados sugieren que la difusión
hematógena de especies reactivas de oxígeno derivadas de la
periodontitis y productos oxidativos inducen estrés oxidativo
sistémico. Además, la activación de los leucocitos polimorfonucleares
en la sangre periférica también puede aumentar las especies reactivas
de oxígeno circulantes. Matthews et al240 encontraron que los
neutrófilos periféricos recolectados de pacientes con periodontitis
crónica muestran una mayor producción y liberación de especies
reactivas de oxígeno in vitro.
Por lo tanto, el estrés oxidativo sistémico relacionado con la
periodontitis puede ser
implicado en el daño oxidativo del hígado. Una serie de estudios en
animales realizados por Tomofuji y colaboradores19,20,242 reveló
que las especies elevadas de oxígeno reactivo en sangre y el peróxido
lipídico hexanoil-lisina después de la inflamación periodontal estaban
involucrados en el daño oxidativo del ADN y la apoptosis en el hígado
de ratas. Otros estudios también informaron que la periodontitis
inducida por ligadura en ratas indujo un daño hepático leve a través
del aumento de malondialdehído y la disminución de la producción de
glutatión antioxidante presente tanto en la sangre como en el
hígado.50,51,57,150 la periodontitis aumentó el estrés oxidativo
intrahepático, lo que resultó en una exacerbación de la
esteatohepatitis.152,154
6.5 | Ácido micro-ribonucleico
Los ácidos microrribonucleicos (ARN), que son ARN reguladores no
codificantes endógenos, tienen funciones importantes en el proceso
postranscripcional.
regulación génica. Los microARN pueden ser un nuevo factor
potencial de vinculaciónEnfermedad periodontal y enfermedad
hepática. Los microARN pueden unirse a secuencias complementarias
en regiones no traducidas de varios ARN mensajeros diana, lo que
lleva a la degradación o represión de la traducción de los ARN
mensajeros, lo que puede contribuir a una amplia gama de
actividades biológicas, como la diferenciación celular, la
organogénesis, las respuestas inflamatorias y carcinogénesis.243,244
Los microARN también pueden desempeñar un papel importante en
la patogénesis de la enfermedad del hígado graso no alcohólico, y
recientemente se han explorado como nuevos marcadores
moleculares para el diagnóstico y pronóstico del hígado graso.245
Además, los microARN circulantes de algunos Se sabe que los
órganos, como el tejido adiposo, actúan como reguladores
metabólicos y alteran la expresión génica específica en el hígado.246
Aunque el estudio de los microARN en periodoncia aún se encuentra
en una etapa inicial,
7 |IMPACTD E L A T E R A P I A
PERIODONTAL EN NO
A L C O H Ó L I C O S ENFERMEDAD DEL HÍGADO
GRASOPACIENTES
Pocos estudios de intervención han examinado el efecto del
tratamiento periodontal en la enfermedad del hígado graso no
alcohólico. Yoneda et al21 realizaron tratamiento periodontal en 10
pacientes con enfermedad del hígado graso no alcohólico que tenían
periodontitis, que se definió por la presencia de bolsas periodontales
de 5 mm o más en al menos cuatro sitios. Se realizó instrucción de
higiene oral, raspado y alisado radicular, y administración local de
minociclina clorhídrica. Se encontraron niveles reducidos de aspartato
aminotransferasa y alanina aminotransferasa 1 mes después del
inicio, y la disminución alcanzó significación estadística después de 2
meses; después de 3 meses, se observó una nueva disminución. Bajaj
et al61 trataron a 26 pacientes cirróticos y 20 no cirróticos de la misma
edad con gingivitis y periodontitis leve o moderada con instrucciones
de higiene bucal y raspado y alisado radicular. Otros 24 pacientes
cirróticos que no recibieron tratamiento periodontal fueron seguidos
durante el mismo período de tiempo. Los pacientes con cirrosis,
especialmente aquellos con encefalopatía hepática, mostraron
mejoras en su disbiosis en muestras de heces y saliva, así como
mejoras en endotoxinas, proteína de unión a lipopolisacáridos y
mediadores inflamatorios en saliva y suero después del tratamiento
periodontal. En el grupo de pacientes con cirrosis que no recibieron
terapia periodontal, hubo un aumento en los niveles de endotoxinas
y proteínas de unión a lipopolisacáridos durante el mismo período. Sin
embargo, estos estudios tenían limitaciones, incluida la falta de un
grupo de control, o si había un grupo de control disponible, no se
asignó al azar y no se presentaron los datos sobre los parámetros
periodontales. En un próximo estudio, Kamata et al60 realizan un
ensayo controlado aleatorizado multicéntrico que compara los efectos
del raspado y alisado radicular y/o la higiene oral sobre la alanina
aminotransferasa sérica y el título de anticuerpos de inmunoglobulina
G para
P. gingivalisdurante 12 semanas.
232 | KURAJIY AL.
8 |MICROBIOMA ORAL E
INTESTINAL: TERAPIA PROBIÓTICA
DIRIGIDA EN
MANEJO DE NO
ALCOHÓLICOS GRASAENFERMEDAD DEL
HIGADO
Actualmente se considera que la enfermedad periodontal es el
resultado de un cambio dañino en el equilibrio de la microbiota oral
residente normalmente estable. . Un mecanismo que supuestamente
vincula el microbioma intestinal con la enfermedad del hígado graso
no alcohólico es la alteración de la barrera epitelial intestinal, lo que
puede permitir la fuga de productos y metabolitos microbianos a la
circulación portal. Es decir, los cambios en los lipopolisacáridos y los
metabolitos bacterianos debido a la disbiosis intestinal pueden inducir
inflamación intestinal y aumentar la permeabilidad, lo que promueve
la exposición hepática a estos componentes, lo que puede causar
directamente la enfermedad del hígado graso no alcohólico y la
fibrosis hepática.249 Por lo tanto,
Diversas estrategias para manipular el microbioma intestinal en el
Se ha propuesto el manejo de la enfermedad del hígado graso no
alcohólico, incluido el uso de antibióticos, probióticos, prebióticos y
simbióticos (una combinación de probióticos y prebióticos). Los
probióticos se definen como cultivos vivos de microorganismos que
son beneficiosos para el cuerpo humano.250 Los prebióticos,
alimentos fermentables que contienen fibra dietética, tienen un efecto
indirecto en el cuerpo humano al afectar la actividad de los
probióticos.251 Los antibióticos ejercen efectos beneficiosos sobre el
metabolismo. trastornos al suprimir de forma no específica el
microbioma, pero pueden ir acompañados de efectos secundarios
nocivos y la aparición potencial de cepas bacterianas resistentes a los
antibióticos. Por eso, recientemente,
En el contexto oral, la aplicación de probióticos en el tratamiento
de la gingivitis y la periodontitis pueden mejorar los resultados
microbiológicos en la saliva y la placa subgingival con o sin
tratamiento periodontal no quirúrgico, como raspado y alisado
radicular.259 Los probióticos, ya sea como monoterapia o como
agentes adyuvantes, también muestran efectos beneficiosos sobre los
parámetros periodontales, incluidos el índice de placa, el índice
gingival, el sangrado al sondaje, los niveles de inserción clínica, el
volumen de líquido crevicular gingival y los factores de respuesta del
huésped, aunque las magnitudes de los cambios clínicos en algunos
casos fueron limitadas en comparación con los efectos sobre los
resultados microbiológicos.
Recientemente, nuestros estudios informaron que un péptido
antimicrobiano, la nisina, que es producido principalmente por
especies de Lactococcus, tiene efectividad en el contexto de la
enfermedad periodontal.259,260 La nisina, un tipo de bacteriocina,
pertenece a un grupo de antimicrobianos de péptidos catiónicos.
llamados colectivamente lantibióticos Tipo A (I).261 La nisina y otros
lantibióticos han llamado mucho la atención en la industria alimentaria
y el campo médico debido a su actividad potente y de amplio espectro
incluso en concentraciones mínimas, baja citotoxicidad en
concentraciones antibacterianas, y baja probabilidad de promover el
desarrollo de resistencia bacteriana.262-265 Curiosamente, nuestros
datos mostraron que en las biopelículas derivadas de la saliva oral, el
Lactococcus lactis y la nisina que producen nisina reducen los niveles
de patógenos bacterianos mientras retienen las bacterias comensales
orales,como las especies de Neisseria.260 El probiótico
L. lactisy la nisina también inhibieron significativamente la formación,
estructura,y viabilidad de biopelículas enriquecidas con bacterias
periodontopáticas. Además, encontramos que la administración oral
del probiótico L. lactis previene la pérdida de hueso alveolar y la
inflamación gingival en un modelo de ratón polimicrobiano con
enfermedad periodontal.259,266
Sin embargo, se sabe poco sobre la importancia de los probióticos,
los simbióticos y las bacteriocinas para el tratamiento de la
enfermedad del hígado graso no alcohólico en pacientes con
enfermedad periodontal. En un estudio en curso en nuestro
laboratorio, estamos explorando el papel de la nisina en la prevención
de los cambios en el microbioma intestinal inducidos por infecciones
polimicrobianas orales y la esteatosis hepática en ratones, y aún está
pendiente un análisis detallado de los cambios específicos en la
composición del microbioma y la respuesta inmunitaria hepática. en
marcha
Jena et al267 informaron que Lactococcus protege el hígado de la
inflamación en ratones con disbiosis intestinal inducida por la dieta
occidental. Ansari et al268 han demostrado que una fórmula herbal
fermentada que contiene
L. lactismejoraron efectivamente los marcadores séricos de la función
hepática y el depósito de grasa hepática. Estos estudios respaldan el
potencial significativo del uso del probiótico L. lactis y la nisina para
la profilaxis y el tratamiento de la enfermedad del hígado graso no
alcohólico en pacientes con enfermedad periodontal.
Por lo tanto, los probióticos y las bacteriocinas son estrategias
terapéuticas prometedoras para abordar las complicaciones de la
enfermedad periodontal y la enfermedad del hígado graso no
alcohólico. Sin embargo, el desarrollo de la terapia dirigida al
microbioma oral e intestinal está actualmente en curso y se encuentra
en una fase temprana de estudio. Obtener más evidencia de las
terapias dirigidas al microbioma en el tratamiento de la enfermedad
del hígado graso no alcohólico requerirá una mayor comprensión de
los efectos de los probióticos y las bacteriocinas en la regulación
inmunitaria del huésped, las diferencias en los métodos de
administración y los cambios a largo plazo en la composición
microbiana. y mantenimiento funcional.
9 |OBSERVACIONES FINALES
La creciente evidencia de estudios clínicos y básicos apoya la
relación entre la enfermedad periodontal y la enfermedad del hígado
graso no alcohólico. Una extensa investigación ha establecido
mecanismos plausibles para explicar cómo la enfermedad
periodontal puede afectar negativamente la enfermedad del hígado
graso no alcohólico y la esteatohepatitis no alcohólica. En particular,
en un
KURAJIY AL.

población con componentes del síndrome metabólico, la interacción 382.

entre la periodontitis y las condiciones sistémicas relacionadas con la

resistencia a la insulina fortalece aún más la asociación con la
enfermedad del hígado graso no alcohólico.
Sin embargo, la mayoría de los vínculos patológicos entre la
periodontitis y la enfermedad del hígado graso no alcohólico en
humanos provienen de estudios observacionales epidemiológicos, y
aún no se ha establecido la relación causal. Varios estudios
sistemáticos y de metanálisis muestran resultados contradictorios.
Además, apenas se ha estudiado el efecto del tratamiento periodontal
en la enfermedad del hígado graso no alcohólico, ya que solo hay
pruebas limitadas disponibles de un estudio de intervención de un
solo brazo.
Aun así, dada la carga global de la enfermedad periodontal
combinada con la reciente epidemia de enfermedad del hígado graso
no alcohólico, este hecho tiene importantes implicaciones clínicas y
de salud pública. En el futuro, si es posible distinguir claramente la
esteatohepatitis no alcohólica que tiene una asociación definitiva con
la enfermedad periodontal, puede haber una definición de caso
específica para “enfermedad hepática crónica basada en enfermedad
periodontal” o “enfermedad periodontal grasa no alcohólica
relacionada con enfermedad periodontal”. enfermedad hepática
(PNAFLD)” o “esteatohepatitis no alcohólica relacionada con la
enfermedad periodontal (PNASH)”.
Para lograr el objetivo, se necesita más investigación para
dilucidar el mecanismo por el cual las bacterias periodontopáticas, los
lipopolisacáridos y los mediadores proinflamatorios se trasladan al
hígado y el papel preciso de la enfermedad periodontal en la
patogenia de la enfermedad del hígado graso no alcohólico.
Paralelamente, se necesitan más estudios epidemiológicos de
cohortes y ensayos controlados aleatorios para determinar la
relevancia clínica de la enfermedad periodontal en el desarrollo de la
enfermedad del hígado graso no alcohólico. Estos esfuerzos allanarán
el camino para nuevos enfoques basados en un punto de vista
periodontal que permitirán el diagnóstico precoz y la intervención
terapéutica de esta enfermedad hepática potencialmente mortal.

AGR AD EC I MI EN T OS
Nos gustaría agradecer el apoyo del Departamento de Odontología y
Periodoncia de Ciencias de la Vida, la Escuela de Odontología de la
Vida de la Universidad Nippon Dental (NDU) en Tokio y la División de
Periodoncia de la Universidad de California en San Francisco (UCSF).
Este informe fue apoyado en parte por una subvención AAP Sunstar
Innovation Grant y NIH R01 DE025225 a Yvonne Kapila.

CONFLICTO T DEI N T E R É S
Los autores declaran no tener potenciales conflictos de interés con
respecto a la autoría y/o publicación de este artículo.

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