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PMCID: PMC1661652
Publicado en línea 2006 Mar. PMID: 18360586
Abstracto
En virtud de su eficacia, los analgé sicos opioides se han utilizado durante mucho tiempo para
el tratamiento del dolor agudo y cró nico. Las preocupaciones con respecto a su seguridad y
tolerabilidad han impedido con frecuencia que esta clase de medicamentos alcance su má ximo
potencial terapé utico, y su asociació n reportada con el abuso y la dependencia de drogas ha
llevado a una aceptació n reducida por parte de muchos pacientes. De hecho, hay una variedad
de efectos secundarios similares a los opioides que son comunes a todos los miembros de la
clase, pero algunos opioides tienen un perfil de seguridad má s favorable que otros. La
buprenorfina es un opioide semisinté tico con un perfil de unió n al receptor μ-agonístico y κ-
antagonista. Los estudios realizados en las ú ltimas dos dé cadas han demostrado que la
buprenorfina tiene un perfil farmacoló gico complejo y ú nico, lo que resulta en mayores benefi‐
cios terapé uticos combinados con un perfil de seguridad favorable. Habiendo sido subutilizado
antes, el desarrollo de un nuevo sistema transdé rmico de administració n de fá rmacos para
buprenorfina ha reavivado el interé s en esta sustancia. La buprenorfina transdé rmica
(Gruenenthal GmbH, Aquisgrá n, Alemania) proporciona un mé todo no invasivo de liberació n
de fá rmacos de velocidad controlada que garantiza niveles sé ricos constantes y predecibles de
buprenorfina durante un período prolongado. Esta preparació n ha demostrado ser ventajosa
para el tratamiento a largo plazo de pacientes con dolor cró nico que proporciona un control
confiable del dolor, pocos eventos adversos y una buena aceptació n del paciente.
Palabras clave: opioides, dolor cró nico, buprenorfina, buprenorfina transdé rmica, seguridad
Introducció n
Los analgé sicos opioides desempeñ an un papel importante en el tratamiento del dolor agudo
y cró nico tanto de origen canceroso como no oncoló gico, particularmente cuando los
analgé sicos no opioides han demostrado no ser efectivos. Las directrices de la Organizació n
Mundial de la Salud (OMS) para el manejo del dolor por cá ncer proponen el uso de una es‐
calera analgé sica para el dolor, sugiriendo el uso de opioides leves como la codeína para el do‐
lor leve a moderado (paso II) progresando al uso de opioides fuertes como la morfina para Volver al princ
controlar el dolor severo (paso III) (OMS 1996).
A pesar de su eficacia comprobada para el control del dolor cró nico, el uso de opioides se ha
reducido con frecuencia debido a las preocupaciones con respecto a la seguridad y la tolera‐
bilidad. Por su propia naturaleza, el dolor persistente requiere el uso de terapia a largo plazo,
que en el caso de los opioides conduce a temores en su mayoría sin fundamento sobre el
abuso de drogas, la adicció n y la dependencia. Sin embargo, para muchos pacientes con dolor
cró nico, la terapia con opioides puede ser el ú nico tratamiento efectivo. Los efectos secundar‐
ios y la seguridad son de suma importancia en estos casos en los que la calidad de vida a
menudo se ve comprometida. Ahora se han propuesto una serie de objetivos de tratamiento
para mejorar la terapia del paciente, la mayoría de los cuales se basan en las recomendaciones
de la OMS. Estos incluyen proporcionar una concentració n plasmá tica estable de fá rmacos
para garantizar un alivio del dolor duradero y efectivo, formulaciones que proporcionan una
larga duració n de la acció n, administració n no invasiva y una mejor calidad de vida.
En este artículo revisaremos los aspectos de seguridad de la terapia con opioides a largo plazo
y mostraremos por qué y có mo la buprenorfina transdé rmica es especialmente adecuada para
el manejo del dolor cró nico.
Buprenorfina
Propiedades fisicoquímicas
Los opioides ejercen sus efectos farmacoló gicos al unirse a los receptores opioides. Los efec‐
tos farmacoló gicos está n determinados por la naturaleza de la interacció n opioide-receptor.
Algunos de estos efectos, como la analgesia, mediada por una acció n agonística en el receptor
μ-opioides son deseables, mientras que otros como las ná useas, la sedació n o el estreñ imiento
pueden considerarse como efectos adversos no deseados. La buprenorfina es un agonista del
receptor μ-opioide con alta afinidad, pero baja actividad intrínseca. En comparació n con la
morfina, que se comporta como un agonista μ-opioide completo, la buprenorfina general‐
mente se define como un agonista parcial μ-opioide que muestra una alta afinidad y una
disociació n lenta del receptor μ-opioide. Se ha observado un efecto dependiente de la dosis
completa sobre la analgesia dentro del rango de dosis clínicamente relevante (hasta 10 mg),
pero no depresió n respiratoria que se estabiliza a dosis má s altas (Dahan et al 2005).
Clínicamente, tambié n hay un efecto menos marcado de la unió n de la buprenorfina a los re‐
ceptores μ-opioides en los tiempos de trá nsito gastrointestinal, y de hecho el estreñ imiento ob‐ al princ
Volver
servado en la clínica es notablemente bajo (Griessinger et al 2005). La buprenorfina tambié n
muestra actividad agonística parcial en los receptores opioides similares al receptor 1 (ORL1)
que se postula (al menos en los receptores supraespinales) para inducir un efecto pronocicep‐
tivo. Un estudio de Lutfy et al (2003) informó que la coactivació n de los receptores ORL1 com‐
promete la antinocicepció n inducida por la activació n del receptor μ-opioide. La activació n de
ORL1 tambié n tiene un efecto sobre la hiperalgesia. Podría ser que el agonismo parcial de la
buprenorfina reduzca este efecto en comparació n con los agonistas completos de ORL1 como
la morfina o el fentanilo. La acció n antagonista de la buprenorfina en los receptores δ que
tienen una marcada acció n anti-opioide y parecen modular negativamente la analgesia central
parece contribuir aú n má s a su efecto analgé sico clínicamente visto. Su actividad antagonista
en los receptores κ-opioides podría explicar el hecho de que induce mucho menos sedació n y
efectos psicotomimé ticos que la morfina o el fentanilo (Lewis 1985; Leandro 1988). Los estu‐
dios en animales han demostrado que la buprenorfina tiene una potencia 20-40 veces mayor
que la morfina (Martin et al 1976).
Farmacocinética
Debido al alto efecto de primera pasada (95%) observado despué s de la administració n oral,
la buprenorfina estaba disponible inicialmente como una formulació n parenteral o sublingual.
Se ha demostrado que el inicio de la analgesia despué s de la administració n sublingual ocurre
dentro de los 15 a 45 minutos con concentraciones plasmá ticas má ximas alcanzadas despué s
de dos horas (Bullingham et al 1980). La vida media de transferencia estimada en 76 minutos
es consistente con una disponibilidad sisté mica completada dentro de las 5 horas. Se encontró
que la biodisponibilidad promedio con dosificació n sublingual era del 55% (McQuay et al
1986). La formulació n parenteral de buprenorfina tiene una velocidad de inicio dentro de los
5-15 minutos de la administració n intravenosa (IV) o intramuscular (IM). Como característica
del compuesto lipofílico, la buprenorfina exhibe un aclaramiento multifá sico; un aclaramiento
rá pido inicial seguido de aclaramientos má s lentos observados despué s de la inyecció n intra‐
venosa (McQuay y Moore 1995).
Efectos secundarios
La buprenorfina tiene los efectos secundarios típicos que muestran todos los opioides, in‐
cluyendo ná useas, vó mitos, mareos, estreñ imiento y dolor de cabeza. En un estudio de pa‐
cientes con dolor nociceptivo cró nico, la eficacia analgé sica de la buprenorfina sublingual y la
morfina de liberació n sostenida fueron similares, pero los pacientes tratados con buprenor‐
fina tuvieron significativamente menos efectos secundarios (Bach et al 1991). Esto fue particu‐
larmente notable con respecto a las ná useas, los vó mitos y el estreñ imiento y en parte puede
atribuirse a la vía de administració n sublingual que evita los receptores intestinales μ opioides.
Al igual que con todos los demá s opioides fuertes, la buprenorfina produce depresió n respira‐
toria. En contraste con el fentanilo y la morfina, se ha demostrado la existencia de un efecto
techo para la depresió n respiratoria inducida por buprenorfina (Doxey et al 1982; Dahan et al
2005). Esto es consistente con el perfil agonista parcial de la buprenorfina y la relevancia de
este factor con respecto a la seguridad del fá rmaco en la prá ctica clínica se discutirá má s ade‐
lante. Se ha demostrado que el efecto depresor respiratorio de la buprenorfina responde a la
naloxona, un antagonista en el receptor μ-opioide, de modo que el efecto puede revertirse por
completo (Gal 1989; Dahan et al 2005).
Eficacia clínica
La buprenorfina es un analgé sico eficaz con una potencia de al menos 30 veces mayor que la
de la morfina. La dosis má s pequeñ a recomendada para el uso de IM (0,3 mg) ha demostrado
ser tan efectiva como la morfina (10 mg), pero tiene una mayor duració n de acció n (6-18 ho‐
ras) (Kay 1978). El rango aceptado para los efectos analgé sicos de la buprenorfina es de 0,1 a
10 mg y en este rango el fá rmaco se comporta como un agonista sin aplanamiento de la curva
de respuesta a la dosis con menos del 100% de efecto. Se encontró que la buprenorfina ad‐
ministrada por vía intravenosa en el rango de dosis de 0.4-7.0 mg para el dolor postoperatorio
era un analgé sico seguro potente y duradero con un nú mero mínimo de efectos secundarios,
una eficacia relacionada con la dosis y, por lo tanto, ningú n efecto techo para la analgesia
(Budd 1981).
El tratamiento del dolor neuropá tico representa un desafío para los mé dicos y existe contro‐
versia con respecto a la eficacia de los opioides en esta afecció n. La sensibilidad anormal al do‐
lor causada por la neuropatía, incluida la hiperalgesia y la alodinia, a menudo es resistente a la
terapia con opioides. Se ha demostrado que la buprenorfina tiene un pronunciado efecto
antihiperalgé sico. En contraste con los agonistas μ puros, los efectos antihiperalgé sicos induci‐
dos por buprenorfina tienen una vida media significativamente má s larga en comparació n con
sus efectos analgé sicos (Koppert et al 2005). Estos hallazgos podrían explicar la eficacia clínica
en estados de dolor dominados por hiperalgesia y sensibilizació n central como el dolor post‐
operatorio o el dolor neuropá tico. Clínicamente, se ha demostrado que la buprenorfina
INTRAVENOSA es eficaz en el tratamiento del dolor neuropá tico post-toracotomía, aunqueVolver a al princ
una dosis má s alta que la requerida para tratar el dolor postoperatorio nociceptivo (Benedetti
et al 1998). Ademá s, la buprenorfina es el ú nico opioide donde la antinocicepció n no está blo‐
queada por la toxina de la tos ferina, que es un modelo experimental para estudiar la
fisiopatología del dolor neuropá tico (Womer et al 1997; McCormack et al 1999). Las tabletas
de buprenorfina sublingual han sido sometidas a una extensa evaluació n como agentes
analgé sicos para el dolor agudo y cró nico relacionado con el cá ncer y, ademá s, se han conver‐
tido en un agente valioso con el que tratar la dependencia de opioides.
El parche transdé rmico de buprenorfina, Transtec®, se lanzó por primera vez en Suiza y
Alemania en 2001 y ahora se comercializa en toda Europa. Utilizando la tecnología de matriz,
la buprenorfina se incorpora homogé neamente en un parche de matriz de polímero só lido
que se aplica a la piel. El parche adhesivo de buprenorfina no es invasivo y libera lenta y con‐
tinuamente el medicamento en la circulació n sisté mica. Esta estructura de parche de matriz
evita el riesgo de "vertido de dosis", una característica de los sistemas de parches de reservo‐
rios má s antiguos, que utilizan una membrana reguladora para restringir la difusió n de
fá rmacos (Budd 2003). La buprenorfina transdé rmica está disponible en tres concentraciones
de dosificació n diferentes con dosis de carga total de 20 mg, 30 mg y 40 mg diseñ adas para lib‐
erar buprenorfina a una tasa controlada constante de 35 μg / h, 52.5 μg / h y 70 μg / h, re‐
spectivamente. Esto corresponde a una dosis diaria administrada de buprenorfina de 0,8
mg/día, 1,2 mg/día y 1,6 mg/día. La concentració n mínima efectiva (MEC) para los casos de
dolor moderado a severo está en la regió n de 100 pg/ml (Budd 2002). Los estudios
farmacociné ticos han demostrado que despué s de la aplicació n ú nica del parche, los niveles
plasmá ticos de buprenorfina aumentan continuamente y alcanzan el MEC despué s de 24 horas
usando el parche de 35 μg / h y 12 horas usando el parche má s grande de 70 μg / h. (Sittl et al
2003). La recomendació n inicial sobre el mantenimiento de la dosis fue que cada parche per‐
maneciera efectivo durante 72 horas. Sin embargo, un reciente estudio cruzado abierto y
aleatorizado en pacientes con dolor cró nico encontró que las concentraciones plasmá ticas
clínicamente efectivas se alcanzan despué s de 24 horas y que estos niveles se mantienen du‐
rante todo el período de aplicació n de 96 horas (Likar 2005). Se encontró que la aplicacióVolver
n de al princ
TDS de buprenorfina de 96 horas era bio-equivalente a la aplicació n de 72 horas con respecto
al á rea bajo la curva (AUC) y la concentració n má xima (Cmá ximoEsto permite cambiar dos veces
por semana el parche en días fijos (por ejemplo, siempre los lunes y jueves), facilitando la ter‐
apia para los pacientes, aumentando el cumplimiento del paciente y haciendo que la terapia del
dolor sea má s rentable.
Indicaciones y dosificació n
La buprenorfina transdé rmica está indicada para el tratamiento del dolor moderado a severo
relacionado con el cá ncer y el dolor severo que no responde a los analgé sicos no opioides, in‐
cluido el dolor neuropá tico. No está indicado para su uso en casos de dolor agudo.
Los estudios sobre el uso de buprenorfina transdé rmica en pacientes con dolor tumoral
cró nico y no tumoral han demostrado que los parches lograron un buen efecto analgé sico y
redujeron la necesidad de analgé sicos orales adicionales. Ademá s, la calidad de vida del pa‐
ciente mejoró en comparació n con las terapias convencionales, beneficios que incluyen una
mayor duració n del sueñ o (Likar et al 2003; Sittl et al 2003). Una encuesta de 13 179 pacientes
con dolor cró nico de diversas etiologías, incluyendo dolor musculoesquelé tico, neurogé nico y
canceroso confirmó que el tratamiento con buprenorfina transdé rmica proporcionó analgesia
efectiva. La mayoría de los pacientes habían sido tratados previamente con opioides de paso II
o paso III de la OMS, aunque al 30% no se les había recetado previamente ningú n opioide. El
alivio del dolor fue calificado como bueno o muy bueno por el 81% de los encuestados al final
del período de observació n (Griessinger et al 2005).
En el dolor por cá ncer avanzado y las etapas finales de la enfermedad, casi el 50% de los pa‐
cientes requerirá n medicamentos parenterales (Zech et al 1995). En estos casos, las prepara‐
ciones transdé rmicas como la buprenorfina transdé rmica o el fentanilo transdé rmico ofrecen
alternativas no invasivas. Un estudio de tres pacientes con dolor severo debido al cá ncer de
pró stata y mama renal y metastá sico ha demostrado que la buprenorfina TDS es una opció n
valiosa, proporcionando un tratamiento efectivo a largo plazo sin escalada de dosis o compro‐
miso en la tolerabilidad (Schriek 2004). La eficacia y seguridad de la buprenorfina 70 μg/h se
ha demostrado en un ensayo en pacientes con dolor cró nico relacionado con tumores que re‐
quieren morfina 90-150 mg/día (Poulain et al 2005), demostrando que la buprenorfina
transdé rmica funciona eficazmente en el rango de dosis altas de morfina (es decir, en el paso
III de la escalera de la OMS) y, por lo tanto, es una alternativa viable a la morfina.
Likar y Sittl (2005) informaron que la buprenorfina transdé rmica es muy efectiva en pacientes
con dolor neuropá tico o con dolor que tiene un fuerte componente neuropá tico cuando otros
opioides fallaron. La efectividad de la buprenorfina transdé rmica en el dolor neuropá tico
tambié n ha sido investigada por Rodríguez et al (2004) en una població n de estudio de 237
pacientes (37% hombres, 63% mujeres) que sufrían de varios síntomas neuropá ticos típicos o
síndromes de dolor donde el dolor neuropá tico constituía un componente importante.
Despué s de 4 semanas de tratamiento con buprenorfina transdé rmica, se documentó una
clara disminució n en el porcentaje de pacientes que informaron dolor moderado a severo y un
aumento correspondiente en el porcentaje que informó dolor nulo o solo leve. Aunque clara‐
mente se necesitan má s estudios en esta á rea, parece claro a partir de los datos ya disponibles
que la buprenorfina es uno de los opioides má s prometedores para el tratamiento del dolor
neuropá tico. Volver al princ
La relació n de equipometría del fentanilo transdé rmico a la morfina oral se ha establecido
como 1:100 (Donner et al 1996). Se ha propuesto que la relació n comparable entre buprenor‐
fina transdé rmica y morfina oral es de 1:75, aunque la experiencia clínica incluye datos de en‐
cuestas posteriores a la comercializació n (Griessinger et al 2005; Muriel et al 2004) sugirió
que la buprenorfina TDS puede ser má s potente de lo sugerido inicialmente. Un aná lisis retro‐
spectivo en pacientes con dolor canceroso y no oncoló gico ha comparado las dosis calculadas
de morfina oral equipotente de fentanilo transdé rmico con dosis de buprenorfina equipotente
prescritas en la prá ctica clínica y sugirió que una relació n de equipometría de 1:110 a 1:115,
morfina a buprenorfina transdé rmica, puede ser má s apropiada (Sittl, Likar, et al 2005).
El objetivo del manejo del dolor con opioides es proporcionar una analgesia ó ptima con un
mínimo de eventos adversos. Las directrices de la OMS sobre el dolor por cá ncer recomiendan
un cambio de opioides si el tratamiento actual ya no es de eficacia suficiente o si se producen
eventos adversos intolerables. Cambiar la terapia hacia y desde la buprenorfina hacia o desde
otros opioides no presenta problemas importantes.
Aunque la morfina se considera el fá rmaco está ndar de oro en el manejo del dolor de acuerdo
con el paso III de la escalera analgé sica de la OMS y puede proporcionar una analgesia ade‐
cuada para muchos pacientes, hay algunos que sufren de efectos secundarios intolerables y /
o alivio inadecuado del dolor con morfina. Por lo tanto, un cambio tambié n de formulació n
podría ser beneficioso.
Como se encontró en un subaná lisis de una gran encuesta posterior a la comercializació n so‐
bre buprenorfina TDS, los pacientes que habían cambiado de altas dosis diarias de morfina (>
120 mg) a al menos 52.5 μg / h de buprenorfina transdé rmica, se beneficiaron de una
reducció n promedio del 50% en el dolor despué s del cambio (Gruenenthal, datos en el
archivo, publicació n en preparació n). En el 70% de los pacientes esto se logró sin el uso adi‐
cional de otros medicamentos opioides.
Un estudio de manejo a largo plazo del cá ncer cró nico y el dolor no relacionado con el cá ncer
mostró que la proporció n de pacientes que necesitaban 1 mg de buprenorfina sublingual al
día, ademá s del parche de 35 μg / h, se mantuvo esencialmente estable durante los primeros 6
meses del estudio, lo que apunta a la estabilidad de la dosis de buprenorfina. Ademá s, el 31%
de los pacientes pudieron controlar su dolor utilizando solo uno de los parches de dosis má s
baja (Likar et al 2005). Cuando se comparó el tratamiento con fentanilo transdé rmico y
buprenorfina TDS durante al menos 3 meses en un estudio retrospectivo en pacientes con
cá ncer y no oncoló gicos, se encontró un aumento significativamente mayor en las dosis diarias
medias de fentanilo en comparació n con la buprenorfina (Sittl, Nuitjen, et al 2005).
Seguridad
Depresió n respiratoria La depresió n respiratoria causada por los opioides puede ser poten‐
cialmente mortal, pero es mucho menos problemá tica con la buprenorfina que con muchos
otros opioides, como la morfina, la hidromorfona, la metadona, la oxicodona y el fentanilo
transdé rmico (Dertwinkel et al 1998).
La buprenorfina tiene un efecto techo asociado con una curva de dosis-respuesta en forma de
campana con respecto a la depresió n respiratoria, lo que significa que el riesgo de inducir un
paro respiratorio no sigue linealmente los incrementos de dosis de la sustancia. Este efecto
techo proporciona un beneficio de seguridad en caso de abuso de drogas (Doxey et al 1982).
Una comparació n del efecto respiratorio de la buprenorfina intravenosa y el fentanilo tanto en
animales como en el hombre confirmó un efecto techo de la buprenorfina, pero no para el fen‐
tanilo. En voluntarios humanos sanos, el fentanilo produjo una depresió n de la respiració n de‐
pendiente de la dosis con apnea a dosis ≥ 2,9 μg/kg, mientras que la depresió n respiratoria
causada por la buprenorfina se niveló a dosis ≥ 3,0 μg/kg (Dahan et al 2005). Un estudio de
dosis-respuesta en voluntarios adultos varones sanos, mostró que la respiració n se deprimió
al má ximo a dosis de 16 mg de buprenorfina sublingual con un efecto ligeramente reducido a
32 mg. Aunque 32 mg representa 70 veces la dosis analgé sica recomendada, esta dosis fue
bien tolerada y no produjo efectos adversos graves (Walsh et al 1994). Por lo tanto, es má s
que improbable que la depresió n respiratoria sea causada por la buprenorfina en el rango de
dosis analgé sicas. A dosis muy altas (por encima de 32 mg) podría ocurrir. Al igual que con
otros opioides, puede ser revertido por el antagonista μ-opioide naloxona, pero debido a la
unió n muy estrecha de la buprenorfina a los receptores opioides y su efecto duradero, dosis
Volver al princ
má s altas y repetidas de naloxona serían necesarias en estos casos raros (Dahan et al 2005).
Se recomienda una estrecha vigilancia de la respiració n de los pacientes, especialmente en pa‐
cientes anestesiados o dormidos con administració n repetida de dosis muy altas de buprenor‐
fina, pero este tambié n debería ser el caso con cualquier otro agonista μ-opioide.
Insuficiencia renal Los pacientes con insuficiencia renal con frecuencia requieren el uso de
opioides para síndromes dolorosos que no responden a otras terapias. Esto puede ser un
problema particularmente en los ancianos, donde los cambios relacionados con la edad
pueden afectar la filtració n glomerular, la secreció n tubular y la reabsorció n de metabolitos.
Los cambios en la funció n renal pueden afectar la farmacociné tica de los opioides y requerir
un cambio en la dosis (Mercadante y Arcuri 2004). Si bien la morfina en sí no se ve afectada en
gran medida por la insuficiencia renal, la acumulació n de su metabolito activo morfina-6-
glucuró nido advierte su uso. Los informes de casos de narcosis prolongada con codeína y
dihidrocodeína en la insuficiencia renal tambié n requieren atenció n cuando se usan estos
agentes (Davies et al 1996). La farmacociné tica de la buprenorfina no está alterada en pa‐
cientes con insuficiencia renal (Summerfield et al 1985; McQuay et al 1986; Moore et al 1994).
El sitio principal para el metabolismo de la buprenorfina es el hígado, lo que indica que la
funció n renal deteriorada debe tener poca influencia en los niveles plasmá ticos. El metabolito
principal de la buprenorfina es la norbuprenorfina. Se ha encontrado que los niveles de este
metabolito pueden elevarse despué s de la dosificació n intravenosa continua en pacientes con
insuficiencia renal. Sin embargo, debido a la menor potencia y menor afinidad del metabolito
por el receptor en comparació n con el fá rmaco original, es poco probable que esto tenga al‐
guna consecuencia (Hand et al 1990). Un estudio reciente de pacientes con enfermedad renal
en etapa terminal tratados con buprenorfina TDS no mostró niveles elevados de buprenorfina
o norbuprenorfina, lo que indica que no es necesaria una adaptació n de la dosis en pacientes
con enfermedad renal en etapa terminal y los efectos analgé sicos de la buprenorfina
transdé rmica permanecen estables durante el tratamiento (Filitz et al 2005).
Inmunosupresió n La supresió n del sistema inmunitario ocurre con frecuencia como resultado
del trauma de la cirugía o de afecciones mé dicas como el VIH o el cá ncer. Ademá s, los ancianos
pueden estar en particular riesgo debido a la disminució n progresiva de la funció n del sistema
inmunoló gico como consecuencia del envejecimiento. Se ha encontrado que la mayoría de los
opioides fuertes suprimen el sistema inmunoló gico hasta cierto punto dentro del rango Volver al princ
antinociceptivo y la selecció n cuidadosa del agente terapé utico es importante, especialmente
en pacientes que ya está n inmunocomprometidos, incluidos los pacientes con cá ncer en riesgo
de diseminació n metastá sica. Se ha demostrado que la administració n aguda de morfina tanto
en animales como en humanos reduce significativamente la inmunidad celular y los animales
tratados con morfina han mostrado un aumento en la infecció n experimental y el cá ncer. Se
considera que la inmunosupresió n inducida por opioides es menos relevante en la
administració n cró nica que en la administració n aguda o de corta duració n.
Para los ancianos, es decir, pacientes mayores de 65 añ os, la buprenorfina transdé rmica es un
dispositivo analgé sico fá cil de usar, seguro y eficaz lo que tambié n se ha demostrado en la
clínica (Griessinger et al 2005; Likar et al 2006, pers comm). En particular, el bajo potencial de
la buprenorfina para las interacciones fá rmaco-fá rmaco (ver capítulo sobre Interacciones), sus
efectos beneficiosos sobre el sistema inmunoló gico y en pacientes con insuficiencia renal, lo
convierten en el opioide de elecció n para el tratamiento del dolor en pacientes de edad
avanzada.
Tolerabilidad Los eventos adversos gastrointestinales asociados con el uso fuerte de opioides
incluyen ná useas, vó mitos y estreñ imiento. Ninguna de estas condiciones presenta un riesgo
mé dico grave y normalmente puede ser tratada por el mé dico. La buprenorfina tiene una baja
incidencia de eventos adversos en la prá ctica. Despué s del uso parenteral, la incidencia de
ná useas es del 8,8% y la incidencia de vó mitos es del 7,4% (Harcus et al 1979). El uso continuo
Volver al princ
sublingual en el dolor cró nico ha encontrado que la incidencia de ná useas cae al 6,5% y de
vó mitos al 3,5% (Bach et al 1991).
El estreñ imiento es otro efecto secundario comú nmente encontrado del uso de opioides que
puede afectar significativamente la calidad de vida, particularmente para los pacientes de edad
avanzada. Se ha demostrado que la incidencia de estreñ imiento con buprenorfina es menor
que con el uso de morfina (Bach et al 1991). En un estudio de administració n sublingual de
buprenorfina en 51 pacientes ancianos con dolor cró nico, só lo un paciente informó
estreñ imiento (Nasar et al 1986). Evitar los receptores intestinales μ opioides mediante el uso
de preparaciones parenterales o transdé rmicas de opioides puede ofrecer ventajas a este
respecto.
Los eventos adversos relacionados con el sistema nervioso central (SNC), incluidos mareos,
somnolencia y euforia, pueden ocurrir al inicio del tratamiento con opioides o despué s de un
aumento en la dosis. La incidencia está directamente relacionada con la funció n renal.
Cualquier opioide que se excrete principalmente por la vía renal se acumulará en pacientes
con insuficiencia renal y tiene el potencial de causar un aumento en la incidencia de eventos
adversos. Esta situació n es particularmente relevante en los ancianos, un grupo en el que la
funció n renal puede disminuir a menudo incluso sin ser reconocida con el aumento de la edad.
Como solo aproximadamente el 15% de la buprenorfina se excreta por los riñ ones, la proba‐
bilidad de acumulació n es baja en comparació n con la morfina o el fentanilo, donde el 75% o
má s se excreta por la vía renal. La buprenorfina tiene un menor riesgo de efectos adversos
relacionados con el SNC que otros opioides.
Muchos fá rmacos se metabolizan en el hígado por el sistema del citocromo P450 y los que
actú an como inductores o inhibidores de este sistema enzimá tico pueden causar interacciones
farmacoló gicas clínicamente importantes. Se ha demostrado que la buprenorfina inhibe las
reacciones mediadas por CYP3A4 y CYP2D6, sin embargo, a concentraciones terapé uticas es
poco probable que la buprenorfina o su metabolito norbuprenorfina causen interacciones sig‐
nificativas con otros fá rmacos metabolizados por CYP (Umehara et al 2002; Zhang et al 2003).
Sin embargo, todos los opioides interactú an con otros medicamentos depresores del SNC, por
ejemplo, benzodiazepinas, y esto podría resultar en un mayor riesgo de efectos secundarios
mediados centralmente, como sedació n o depresió n respiratoria. Este efecto se debe muy
probablemente a un efecto farmacodiná mico siné rgico sobre el SNC y no al metabolismo
hepá tico (Ibrahim 2000). Hay una advertencia de etiqueta de clase respectiva en el resumen de
las características del producto (SmPC) de buprenorfina transdé rmica y de todos los demá s
opioides fuertes.
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Dependencia, adicció n y abuso potencial El miedo a la dependencia y la adicció n es una de las
principales razones por las que muchos mé dicos han sido reacios en el pasado a recetar opi‐
oides. Como clase de fá rmaco, las dosis terapé uticas de opioides son seguras y no tó xicas in‐
cluso en condiciones de dosificació n cró nica. Las dosis supraterapé uticas de agonistas μ-opi‐
oides pueden ser letales, especialmente cuando se administran a individuos no tolerantes. Esta
toxicidad se debe principalmente a la acció n depresiva respiratoria. Como se discutió anterior‐
mente, a diferencia de muchos otros opioides, la buprenorfina muestra un efecto techo con re‐
specto a la depresió n respiratoria que contribuye a su perfil de seguridad. Los informes de ca‐
sos episó dicos de abuso de buprenorfina se han limitado en gran medida a los drogadictos ex‐
perimentados. El potencial de abuso de la buprenorfina, aunque bajo, se reduce aú n má s en
una preparació n transdé rmica porque los niveles plasmá ticos aumentan lentamente a un nivel
terapé utico, a diferencia del nivel má ximo rá pido que ocurre con otras formulaciones.
Las ventajas de la buprenorfina transdérmica para la terapia a largo plazo El tratamiento del
dolor cró nico con frecuencia requiere una terapia a largo plazo que puede continuar durante
muchos meses o incluso añ os. La buprenorfina transdé rmica ofrece una formulació n fá cil de
usar que puede mantener los niveles sé ricos terapé uticos hasta por 96 horas. La disponibili‐
dad de tabletas de buprenorfina sublingual para su uso como medicació n suplementaria en
episodios de dolor irruptivo está en línea con la recomendació n de la OMS de una formulació n
de liberació n inmediata que contenga la misma sustancia para el alivio rá pido del dolor si es
necesario.
En té rminos de manejo, la buprenorfina transdé rmica ofrece una serie de ventajas. El parche
puede ser aplicado por el paciente o cuidador, es discreto y se adhiere bien durante todo el
período de dosificació n. En un estudio de 239 pacientes con dolor cró nico que usaron
buprenorfina TDS durante un período medio de 7,5 meses, el 93,3% calificó el manejo del
parche como "sin problema" (Likar et al 2005). La buprenorfina TDS puede ser utilizada por
pacientes con dificultades para tragar y da como resultado una menor ingesta de tabletas, una
característica importante para los ancianos que pueden necesitar principalmente co-
medicació n aplicada por vía oral. Debe tenerse en cuenta que debido a la alta afinidad de la
buprenorfina por el receptor μ-opioide y su larga duració n de acció n, los analgé sicos recié n
aplicados pueden no funcionar hasta que las dosis clínicamente relevantes de buprenorfina se
nivelen despué s de la eliminació n final de los parches de buprenorfina. Durante la terapia con‐
tinua con parches de buprenorfina, esta larga duració n de la acció n de la buprenorfina no es
un problema, ya que los parches de buprenorfina recié n aplicados necesitan de 12 a 24 horas Volver al princ
hasta que se alcancen los niveles plasmá ticos clínicamente relevantes.
Por lo tanto, las brechas analgé sicas son poco probables siempre que se sigan los esquemas
de dosificació n propuestos, y la buprenorfina transdé rmica proporciona una analgesia efectiva
y sostenida dependiente de la dosis, independientemente de la edad del paciente o el síndrome
de dolor. Se han realizado varios estudios para evaluar la eficacia analgé sica y la tolerabilidad
de la buprenorfina TDS en el tratamiento a largo plazo del cá ncer y el dolor no relacionado
con el cá ncer. En el estudio a largo plazo mencionado anteriormente (Likar et al 2005), el 90%
de los 239 pacientes (rango de edad 27-86 añ os; media 68 añ os) informaron al menos un
alivio satisfactorio del dolor. Cuarenta y tres por ciento de los pacientes calificaron su alivio del
dolor como bueno y completo. En un estudio de vigilancia posterior a la comercializació n du‐
rante un período total de 9 meses en 13 179 pacientes con cá ncer y dolor no relacionado con
el cá ncer (rango de edad de 13 a 101 añ os; promedio de 68 añ os), el 81% informó que el
alivio del dolor era "bueno" o "muy bueno" al final del estudio, mientras que solo el 6% de la
població n del estudio consideró que su tratamiento analgé sico anterior entraba en estas
categorías (Griessinger et al 2005 ). La demografía de este estudio enfatiza la eficacia de la
buprenorfina TDS en una amplia gama de condiciones de dolor. La població n de pacientes en
este estudio incluyó 3690 (28%) con dolor por cá ncer, el diagnó stico específico má s comú n es
cá ncer del tracto respiratorio inferior, cá ncer urogenital y cá ncer de mama. Las metá stasis es‐
tuvieron presentes en el 15% de los pacientes con cá ncer. Entre los 9489 pacientes que sufrían
de dolor no relacionado con el cá ncer, el dolor musculoesquelé tico fue la afecció n notificada
con mayor frecuencia (77%), predominantemente dolor de espalda y dolor articular /
reumá tico. El dolor neurogé nico (23%) fue principalmente el resultado de neuralgias,
neuropatías o dolor fantasma.
En el estudio a largo plazo (Likar et al 2005), a los pacientes se les permitió controlar el dolor
con tabletas sublinguales de buprenorfina segú n fuera necesario. La proporció n de pacientes
que necesitaron 1 mg de buprenorfina al día (es decir, un comprimido ademá s del parche) se
mantuvo notablemente estable durante los primeros 6 meses del estudio, lo que indica la esta‐
bilidad de la dosis de buprenorfina en condiciones a largo plazo. En otro estudio de vigilancia
posterior a la comercializació n sobre el fentanilo transdé rmico en pacientes con cá ncer du‐
rante un período de 4 meses, se encontró que la mayoría de los pacientes requirieron un au‐
mento de la dosis durante el período de observació n, la dosis media aumentó de 1,2 mg / día a
2,4 mg / día (Radbruch et al 2001).
La buprenorfina tiene un menor riesgo de eventos adversos relacionados con el SNC que
otros opioides. Una comparació n de las dos encuestas mencionadas anteriormente encontró
que la incidencia de efectos del SNC en pacientes que recibieron buprenorfina transdé rmica a
largo plazo fue menor que en pacientes que recibieron fentanilo transdé rmico a largo plazo.
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Somnolencia, alucinaciones, vé rtigo y convulsiones fueron experimentadas por 0.8%, 0.009%,
0.002% y 0.001% de los sujetos en la encuesta de buprenorfina, pero por 4.0%, 0.2%, 1.0% y
0.1%, respectivamente, en la encuesta de fentanilo. El uno y medio por ciento de los pacientes
con buprenorfina informaron mareos (datos no disponibles en pacientes con fentanilo) que en
algunos casos pueden responder a un antagonista de la dopamina.
Pueden ocurrir reacciones cutá neas locales en el sitio del parche y los ensayos clínicos han de‐
mostrado que tales ocurrencias son independientes de si la buprenorfina o el placebo estu‐
vieron involucrados. Estas reacciones son probablemente debido al material del parche o ad‐
hesivo. En un estudio que comparó tres concentraciones de dosis diferentes de buprenorfina
TDS con placebo, la aplicació n del parche fue bien tolerada, solo del 10% al 20% de todos los
sujetos en los cuatro grupos informaron eventos adversos locales, pero estos no fueron
estadísticamente significativos. Las reacciones cutá neas locales, predominantemente con‐
sistieron en eritema o prurito leve a moderado que duró menos de 24 horas (Bö hme y Likar
2003). En un estudio a largo plazo del uso de buprenorfina, se produjeron reacciones
cutá neas locales en el sitio del parche en el 20,5% de los pacientes. Con mayor frecuencia
fueron eritema (12,1%), prurito (10,5%) y exantema (8,8%) (Likar et al 2005). En el estudio
de vigilancia posterior a la comercializació n, la incidencia general de efectos adversos locales
fue mucho menor. La dermatitis de contacto se observó en só lo el 0,8% de los sujetos y el pru‐
rito en só lo el 0,7% (Griessinger et al 2005).
Conclusiones
Referencias
Volver al princ
1. Atkinson RE, Schofield P, Mellor P. La eficacia en el uso secuencial de buprenorfina y morfina en el dolor por cáncer
avanzado. En: Doyle D, editor. Opioides en el tratamiento del dolor por cáncer. Londres: Serie internacional de
congresos y simposios de la Royal Society of Medicine Services; 1990. N° 146. [Google Académico]
2. Bach V, Kamp-Jensen M, Jensen N-H, et al. Buprenorfina y morfina de liberació n sostenida – efecto y efectos
secundarios en el uso cró nico. La Clínica del Dolor. 1991; 4:87–93. [Google Académico]
3. Benedetti F, Vighetti S, Amanzio M, et al. Relació n dosis-respuesta de los opioides en el dolor postoperatorio
nociceptivo y neuropático. Dolor. 1998; 74:205–11. [PubMed] [Google Académico]
4. Berner B, John VA. Caracterizació n farmacocinética de sistemas de administració n transdérmica. Clin Pharmacokinet.
1994; 26:121–34. [PubMed] [Google Académico]
5. Bickel WK, Stitzer ML, Bigelow GE, et al. Un ensayo clínico de buprenorfina: comparació n con metadona en la
desintoxicació n de adictos a la heroína. Clin Pharmacol Ther. 1988; 43:72–8. [PubMed] [Google Académico]
6. Boas RA, Villiger JW. Acciones clínicas del fentanilo y la buprenorfina: la importancia de la unió n al receptor. H. J
Anaesth. 1985; 57:192–6. [PubMed] [Google Académico]
7. Bö hme K, Likar R. Eficacia y tolerabilidad de una nueva formulació n analgésica opioide, el sistema terapéutico
transdérmico de buprenorfina (TDS), en el tratamiento de pacientes con dolor cró nico. Un estudio aleatorizado,
doble ciego, controlado con placebo. La Clínica del Dolor. 2003; 15:193–202. [Google Académico]
8. Budd K. Dosis altas de buprenorfina para analgesia postoperatoria. Anestesia. 1981; 36:900–3. [PubMed] [Google
Académico]
9. Budd K. Medicina basada en la evidencia en la práctica. Newmarket, Reino Unido: Hayward Medical Communications;
2002. Buprenorfina: una revisió n; págs. 1–24. [Google Académico]
10. Budd K. Perro viejo –nuevo (ma)trix. H. J Anaesth. 2003; 90:2–4. [PubMed] [Google Académico]
11. Budd K. Dolor agudo, el sistema inmunoló gico y la inmunosupresió n de opioides. Dolor agudo. 2004; 6:123–35.
[Google Académico]
12. Bullingham RES, McQuay HJ, Moore A, et al. Buprenorphine kinetics. Clin Pharmacol Ther. 1980; 28:667–72.
[PubMed] [Google Académico]
13. Dahan A, Yassen A, Bijl H, et al. Una comparació n de los efectos respiratorios de la buprenorfina intravenosa y el
fentanilo en ratas humanas. H. J Anaesth. 2005; 94:825–34. [PubMed] [Google Académico]
14. Davies G, Kingswood C, Street M. Farmacocinética de los opioides en la disfunció n renal. Clin Pharmacokinet. 1996;
31:410–22. [PubMed] [Google Académico]
15. Dertwinkel R, Donner B, Zenz M, et al. Opioides en el dolor cró nico. Bailliere Clin Anaesth. 1998; 12:39–52. [Google
Académico]
16. Donner B, Zenz M, Tryba M, et al. Conversió n directa de morfina oral a fentanilo transdérmico: un estudio
multicéntrico en pacientes con dolor por cáncer. Dolor. 1996; 64:527–34. [PubMed] [Google Académico]
17. Doxey JC, Everitt JE, Frank LW, et al. Una comparació n de los efectos de la buprenorfina y la morfina en los gases
sanguíneos de ratas conscientes. Brit J Farmacol. 1982; 75:118P. [Google Académico]
18. Filitz J, Griessinger N, Sittl R, et al. Eur J Pain. en prensa; 2006. Efectos de la hemodiálisis intermitente sobre las
concentraciones plasmáticas de buprenorfina y norbuprenorfina en pacientes con dolor cró nico tratados con
buprenorfina transdérmica. [PubMed] [Google Académico]
Volver al princ
19. Gal TJ. Reversió n de la naloxona de la depresió n respiratoria inducida por buprenorfina. Clin Pharmacol Ther. 1989;
45:66–71. [PubMed] [Google Académico]
20. Griessinger N, Sittl R, Likar R. Buprenorfina transdérmica en la práctica clínica: un estudio de vigilancia posterior a
la comercializació n en 13.179 pacientes. Curr Med Res Opin. 2005; 21:1147–56. [PubMed] [Google Académico]
21. Hand CW, Sear JW, Uppington J, et al. Disposició n de buprenorfina en pacientes con insuficiencia renal: dosificació n
ú nica y continua, con especial referencia a los metabolitos. H. J Anaesth. 1990; 64:276–82. [PubMed] [Google
Académico]
22. Harcus AW, Ward AE, Smith DW. Metodología de liberació n monitorizada de un nuevo preparado: buprenorfina. Fr.
Med J. 1979; 2:163–5. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed] [Google Scholar]
23. Heel RC, Brogden RN, Speight TM, et al. Buprenorfina: una revisió n de sus propiedades farmacoló gicas y eficacia
terapéutica. Drogas. 1979; 17:81–110. [PubMed] [Google Académico]
24. Ibrahim R, Wilson JG, Thorsby ME, et al. La depresió n excesiva del SNC debido a la combinació n de buprenorfina y
benzodiazepinas probablemente se deba a efectos farmacoló gicos aditivos o sinérgicos no relacionados con una
interacció n farmacocinética entre los medicamentos. Ciencia de la vida. 2000; 66:1293–8. [Google Académico]
25. Jasinski DR, Pevnick JS, Griffith JD. Farmacología humana y potencial de abuso del analgésico buprenorfina.
Psiquiatría Arch Gen. 1978; 35:501–16. [PubMed] [Google Académico]
26. Kamal RS, Khan FA. Analgesia caudal con buprenorfina para el alivio del dolor postoperatorio en niñ os. Paedriatr
Anesth. 1995; 5:101–6. [PubMed] [Google Académico]
27. Kay B. Una comparació n doble ciego de morfina y buprenorfina en la prevenció n del dolor después de la operació n.
H. J Anaesth. 1978; 50:605–9. [PubMed] [Google Académico]
28. Koegel B, Christoph T, Strassburger W, et al. Interacció n de los agonistas y antagonistas de los receptores μ-opioides
con el efecto analgésico de la buprenorfina en ratones. Eur J Dolor. 2005; 9:599–611. [PubMed] [Google Académico]
29. Koppert W, Ihmsen H, Kö rber N, et al. Diferentes perfiles de analgesia inducida por buprenorfina y antihiperalgesia
en un modelo de dolor humano. Dolor. 2005; 118:15–22. [PubMed] [Google Académico]
30. Leandro JD. La buprenorfina es un potente antagonista del receptor k-opioide en palomas y ratones. Eur J Pharmacol.
1988; 151:457–61. [PubMed] [Google Académico]
31. Lewis JW. Buprenorfina. Las drogas dependen del alcohol. 1985; 14:363–72. [PubMed] [Google Académico]
32. Likar R, Griessinger N, Sadjak A, et al. Buprenorfina transdérmica para el tratamiento del cáncer cró nico y el dolor
no relacionado con el cáncer (artículo en alemán) Wien Med Woschr. 2003; 153:317–22. [Google Académico]
33. Likar R, Kayser H, Sittl R. Resultados de un estudio de seguimiento abierto, multicéntrico. 2005. Buprenorfina
transdérmica para el tratamiento a largo plazo del cáncer cró nico y el dolor no relacionado con el cáncer. Libro de
Resú menes, Foro Internacional de Medicina del Dolor. 5-8 de mayo, Sofía, Bulgaria. [Google Académico]
34. Likar R. Eficacia y seguridad de un parche buprenorfina-transdérmico con 4 días de tiempo de uso en comparació n
con el período de aplicació n actual de 3 días, un estudio cruzado aleatorio. Libro de Resú menes, 4ª Conferencia
Internacional sobre Control del Dolor y Anestesia Regional; del 18 al 22 de noviembre; Ciudad del Cabo, Sudáfrica.
2005. [Google Scholar]
35. Likar R, Sittl R. Buprenorfina transdérmica para el tratamiento del dolor nociceptivo y neuropático: cuatro estudios
de caso. Anesth Analg. 2005; 100:781–85. [PubMed] [Google Académico]
36. Lutfy K, Eitan S, Bryant CD, et al. La antinocicepció n inducida por buprenorfina está mediada por receptores μ-
opioides y comprometida por la activació n concomitante de receptores similares a receptores opioides. J Neurosci.
Volver al princ
2003; 23:10331–7. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed] [Google Scholar]
37. Ly LP, Jimenez M, Zhuang TN, et al. Un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de gel
transdérmico de dihidrotestosterona sobre la fuerza muscular, la movilidad y la calidad de vida en hombres
mayores con deficiencia parcial de andró genos. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86:4078–88. [PubMed] [Google
Académico]
38. Martin WR, Eades CG, Thompson JA, et al. Los efectos de los medicamentos similares a la morfina y la nalorfina en
el perro espinal cró nico no dependiente de la morfina. J Pharmacol Exp Ther. 1976; 197:517–32. [PubMed] [Google
Académico]
39. Martucci C, Panerai AE, Sacerdote P. Infusió n cró nica de fentanilo o buprenorfina en el rató n: perfil analgésico
similar pero diferentes efectos sobre las respuestas inmunes. Dolor. 2004; 110:385–92. [PubMed] [Google
Académico]
40. Maunuksela EL, Korpela R, Olkkola KT. Doble ciego, comparació n de dosis mú ltiples de buprenorfina y morfina en
el dolor postoperatorio de niñ os. H. J Anesth. 1988a; 60:48–55. [PubMed] [Google Académico]
41. Maunuksela EL, Korpela R, Olkkola KT. Comparació n de buprenorfina con morfina en el tratamiento del dolor
postoperatorio de niñ os. Anesth Analg. 1988b; 67:233–9. [PubMed] [Google Académico]
42. McCormack K. Transducció n de señ ales en el dolor neuropático, con especial énfasis en el papel analgésico de los
opioides – Parte II: Mover la ciencia básica hacia una nueva farmacología. Pain Rev. 1999; 6:99–131. [Google
Académico]
43. McQuay HJ, Moore RA, Bullingham RES. Avances en la investigación y terapia del dolor. Vol 8. Nueva York: Raven Pr;
1986. Cinética de la buprenorfina; págs. 271–8. [Google Académico]
44. McQuay HJ, Moore RA. Cinética de la buprenorfina en humanos. En: Cowan A, Lewis JW, editores. La buprenorfina
combate el abuso de drogas con un opioide único. Nueva York: Wiley-Liss; 1995. pp. 137-47. [Google Académico]
45. Mercadante S, Arcuri E. Opioides y funció n renal. J Dolor. 2004; 5:2–19. [PubMed] [Google Académico]
46. Moore RA, Sear JW, McQuay HJ, et al. Insuficiencia renal: efectos sobre la cinética de la morfina y la buprenorfina en
el hombre. Dolor. 1994;(Supl 2):S398. [Google Académico]
47. Muriel C el Grupo de Estudio de Opioides de la Sociedad Españ ola del Dolor. Evaluació n del parche transdérmico de
buprenorfina en pacientes con dolor por cáncer. Rev Soc Esp Dolor. 2004; 11(Supl 5):41–8. [Google Académico]
48. Nasar MA, McLeavy MA, Knox J. Un estudio abierto de buprenorfina sublingual en el tratamiento del dolor cró nico
en ancianos. Curr Med Res Opin. 1986; 10:251. [PubMed] [Google Académico]
49. Ohtani M, Kotaki H, Sawada Y, et al. Análisis comparativo de los efectos analgésicos inducidos por buprenorfina y
norbuprenorfina basados en modelos farmacocinético-farmacodinámicos. J Pharmacol Exp Ther. 1995; 272:505–10.
[PubMed] [Google Académico]
50. Olkkola KT, Leijala MA, Maunuksela EL. Efectos ventilatorios pediátricos de la morfina y la buprenorfina
revisitados. Pediatra Anaesth. 1995; 5:303–5. [PubMed] [Google Académico]
51. Poulain P, Denier W, Seremet W, et al. Eficacia y seguridad de la buprenorfina transdérmica 70μg/h en pacientes que
sufren de dolor cró nico severo por cáncer. 2005. A randomized, placebo-controlled, double-blind multicentre study
[resumen, pó ster]. Presentado en la Deutsche Gesellschaft zum Studium des Schmerzes (Sociedad Alemana para el
Estudio del Dolor). 6-10 de octubre, Bremen, Alemania.
52. Radbruch L, Sabatowski R, Petzke F, et al. Fentanilo transdérmico para el tratamiento del dolor por cáncer: una
encuesta de 1005 pacientes. Palliat Med. 2001; 15:309–21. [PubMed] [Google Académico]
Volver al princ
53. Radbruch L. Buprenorfina TDS: uso en la práctica diaria, beneficios para los pacientes. Int J Clin Pract Suppl. 2003;
133:19–22. [PubMed] [Google Académico]
54. Robinson SE. Buprenorfina: un analgésico con un papel cada vez más amplio en el tratamiento de la adicció n a los
opioides. CNS Drug Rev. 2002; 8:377–90. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed] [Google Scholar]
55. Rodríguez MJ el Grupo de Estudio de Opioides de la Sociedad Españ ola del Dolor. Buprenorfina transdérmica en el
dolor neuropático. Rev Soc Esp Dolor. 2004;(Supl 5):11–21. [Google Académico]
56. Schriek P. Tratamiento del dolor relacionado con el cáncer con buprenorfina transdérmica: un informe de tres casos.
Apoye la atención del cáncer. 2004; 12:882–4. [PubMed] [Google Académico]
57. Sittl R, Griessinger N, Likar R. Eficacia analgésica y tolerabilidad de la buprenorfina transdérmica en pacientes con
dolor cró nico inadecuadamente controlado relacionado con el cáncer y otros trastornos: un ensayo multicéntrico,
aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. Clin Ther. 2003; 25:150–68. [PubMed] [Google Académico]
58. Sittl R, Likar R, Nautrup BP. Dosis equipotentes de fentanilo transdérmico y buprenorfina transdérmica en pacientes
con cáncer y dolor no oncoló gico: resultados de un estudio de cohorte prospectivo. Clin Ther. 2005; 27:225–37.
[PubMed] [Google Académico]
59. Sittl R, Nuitjen M, Nautrup BP. Cambios en las dosis diarias prescritas de fentanilo transdérmico y buprenorfina
transdérmica durante el tratamiento de pacientes con cáncer y dolor no oncoló gico en Alemania resultado de un
estudio de cohorte retrospectivo. Clin Ther. 2005; 27:1022–31. [PubMed] [Google Académico]
60. Summerfield RJ, Allen MC, Moore RA. Buprenorfina en insuficiencia renal terminal. Anestesia. 1985; 40:914.
[PubMed] [Google Académico]
61. Tegeder I, Lotsch J, Geisslinger G. Terapia con opioides en insuficiencia hepática o renal. Schmerz. 1999; 13:183–95.
[PubMed] [Google Académico]
62. Tyers MB. Clasificació n de los receptores de opiáceos que median la antinocicepció n en animales. Br J Farmacol.
1980; 68:503–12. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed] [Google Scholar]
63. Tzschentke T. Farmacología conductual de la buprenorfina, con un enfoque en modelos preclínicos de recompensa y
adicció n. Psicofarmacología. 2002; 161:1–16. [PubMed] [Google Académico]
64. Umehara K, Shinokawa Y, Miyamoto G. Inhibició n del fármaco humano metabolizando el citocromo P450 por
buprenorfina. Toro Biol Pharm. 2002; 25:682–5. [PubMed] [Google Académico]
65. Van Loveren H, Gianotten N Hendriksen CFM, et al. Evaluació n de la inmunotoxicidad de la buprenorfina.
Laboratorio Anim. 1994; 28:355–63. [PubMed] [Google Académico]
66. Walsh SL, Preston KL, Stitzer ML, et al. Farmacología clínica de la buprenorfina: efectos techo a dosis altas. Clin
Pharmacol Ther. 1994; 55:569–80. [PubMed] [Google Académico]
67. Walsh SL, Eissenberg T. La farmacología clínica de la buprenorfina: extrapolació n del laboratorio a la clínica. Las
drogas dependen del alcohol. 2003; 70(Supl 2):S13–27. [PubMed] [Google Académico]
68. Womer DE, De Lapp NW, Shannon HE. La toxina de la tos ferina intratecal produce hiperalgesia y alodinia en ratones.
Dolor. 1997; 70:223–8. [PubMed] [Google Académico]
69. [OMS] Organizació n Mundial de la Salud. 2. Ginebra: OMS; 1996. Alivio del dolor por cáncer: con una guía para la
disponibilidad de opioides. [Google Académico]
70. Zaki PA, Keith DE Brine GA, et al. Cambios inducidos por ligandos en la superficie μ nú mero de receptores opioides:
¿relació n con la activació n de la proteína G? J Pharmacol Exp Ther. 2000; 292:1127–34. [PubMed] [Google
Académico] Volver al princ
71. Zhang W, Ramamoorthy Y, Tyndale RF, et al. Interacció n de la buprenorfina y su metabolito norbuprenorfina con los
citocromos p450 in vitro. Droga Metab Dispos. 2003; 31:768–72. [PubMed] [Google Académico]
72. Zech DF, Grond S, Lynch J. Validació n de las directrices de la Organizació n Mundial de la Salud para el alivio del
dolor por cáncer: un estudio prospectivo de 10 añ os. Dolor. 1995; 63:65–76. [PubMed] [Google Académico]
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