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Biol. química 2020; 401(1): 47–61

Revisar

Elina Nürenberg-Goloub y Robert Tampé*

Reciclaje de ribosomas en traducción de ARNm,

control de calidad y homeostasis
https://doi.org/10.1515/hsz-2019-0279 gen solicitado en ácido ribonucleico mensajero (ARNm). La
Recibido el 4 de junio de 2019; aceptado el 22 de octubre de 2019; publicado anteriormente
decodificación del código del triplete de ARNm en una cadena
en línea el 29 de octubre de 2019
polipeptídica se coordina y cataliza dentro del ribosoma, una fábrica
macromolecular que comprende ARN ribosómico (ARNr) y proteínas
Abstracto:La biosíntesis de proteínas es un proceso
(rps) que forman la maquinaria de traducción (ribosomas 70S en
conservado, esencial para la vida. La investigación en
Bacteria y Archaea; ribosomas 80S en Eukarya) de una subunidad
curso durante cuatro décadas ha revelado la base
pequeña (30S/40S) y una grande (50S/60S). Los ARN de transferencia
estructural y los detalles mecánicos de la mayoría de los
(ARNt) actúan como unidades adaptadoras, transportando un triplete
pasos de la biosíntesis de proteínas. Numerosas vías y
antisentido para decodificar el ARNm y entregar el aminoácido correcto
su regulación se han agregado recientemente al
para alargar la cadena polipeptídica en consecuencia. El ensamblaje, la
sistema de traducción que describe el control de calidad
translocación y el desensamblaje estrechamente acoplados del
de las proteínas y la vigilancia del ácido ribonucleico
ribosoma, así como la entrega de ARNt, están controlados por factores
mensajero (ARNm), el plegamiento de proteínas
de traducción y se dividen en cuatro fases: iniciación, elongación,
asociadas a los ribosomas y la modificación
terminación y reciclaje del ribosoma (Hellen, 2018; Shirokikh y Preiss,
postraduccional, así como los trastornos humanos
2018; Stein y Frydman, 2019). Sin embargo, la biogénesis de las
asociados con el ARNm y la homeostasis de los
proteínas funcionales requiere una reconciliación precisa de la
ribosomas. Por lo tanto, la traducción constituye un
traducción con el plegamiento de proteínas, la modificación química y,
proceso regulador clave que coloca al ribosoma como
finalmente, la inserción o translocación de la membrana. Por lo tanto,
un eje central en el cruce de numerosas vías celulares.
estos procesos también están coordinados por factores asociados a los
Aquí,
ribosomas (Kramer et al., 2019; Waudby et al., 2019). Se debate la
heterogeneidad de los ribosomas para alterar las funciones clave de
Palabras clave:proteínas ABC; máquinas moleculares; ARNm
vigilancia; reciclaje de ribosomas; ribosomopatías; ribosomas (Ferretti y Karbstein, 2019). Además, ribosomas
especializados; control traslacional. las vías de control de calidad, activadas en parte en ensamblajes
macromoleculares de múltiples ribosomas, regulan
dinámicamente la homeostasis de ARNm y proteínas (Joazeiro,
2019). Al afinar la maquinaria de traducción, las células pueden
Introducción
cambiar entre modos de operación global como supervivencia,
proliferación, diferenciación y apoptosis (Holcik y Sonenberg, 2005;
El origen de la traducción está indisolublemente relacionado con el
Chang y Stanford, 2008). Por lo tanto, los desequilibrios en este
código genético universal. Evolution ha ensamblado grandes complejos
sistema sensible pueden conducir a diversas enfermedades, como
de ribonucleoproteínas (RNP) para catalizar la traducción y ha
la neurodegeneración, el cáncer o las ribosomopatías hereditarias,
desarrollado una red sofisticada para regularla y examinarla. La
por razones que apenas comenzamos a comprender (Gao et al.,
información genética se almacena en grandes moléculas de ácido
2017; Robichaud et al., 2018; Tahmasebi et al., 2018). ). Aquí,
desoxirribonucleico (ADN) denominadas cromosomas. Los mecanismos
discutimos los aspectos estructurales y regulatorios de la
celulares altamente regulados permiten la transcripción de un
traducción con énfasis en el reciclaje de ribosomas, un paso crucial
en la intersección de numerosas vías de traducción.
* Autor para correspondencia: Robert Tampé,Instituto de Bioquímica,
Biocenter, Universidad Goethe de Frankfurt, Max-von-Laue-Str. 9,
D-60438 Fráncfort del Meno, Alemania,
Características del ribosoma.
correo electrónico: tampe@em.uni-frankfurt.de

Elina Nürenberg-Goloub:Instituto de Bioquímica, Biocenter,

Universidad Goethe de Frankfurt, Max-von-Laue-Str. 9, D-60438 Las subunidades ribosómicas consisten en rps y rRNA centrales universalmente

Fráncfort del Meno, Alemania conservados, pero también en elementos periféricos específicos para
48 E. Nürenberg-Goloub y R. Tampé: Todos los caminos llevan a R(ibos)ome

cada filo, organismo e incluso organelo (Bieri et al., 2018; Rodnina, 2018; Jobe et al., 2019). Los ribosomas ensamblados son (RF). La terminación en Bacteria difiere significativamente del mecanismo

muy dinámicos y experimentan grandes reordenamientos conformacionales tanto entre las dos subunidades entre sí como eucariótico, mientras que Archaea sigue la ruta eucariótica, aunque con un

dentro de cada subunidad (Prabhakar et al., 2017; Rodnina, 2018; Jobe et al., 2019). La interfaz compone tres sitios de unión conjunto fraccionario de factores. Eucariótico/arqueal (e/a) clase I e/aRF1

de ARNt ribosómico para ARNt aminoacilado (sitio A), ARNt peptídico (sitio P) y ARNt desacilado (sitio E, sitio de salida) comprende tres dominios flexibles e imita estructuralmente una molécula de ARNt

(Rheinberger et al., 1981; Agrawal et al., 1996; Stark et al., 1997). La hélice conservada 44 (h44) del ARNr 16S/18S mantiene la (Song et al., 2000). e/aRF1 se entrega al sitio A ribosómico en un complejo ternario

asociación de subunidades durante la translocación y contribuye a la fidelidad de la traducción (Jenner et al., 2010; Qin et al., estable con las GTPasas traduccionales eRF3 (Zhouravleva et al., 1995; Alkalaeva et

2012; Liu y Fredrick, 2016). La catálisis tiene lugar en la subunidad ribosómica grande, en el centro peptidil transferasa (PTC) al., 2006) o aEF1α (Kobayashi et al., 2012). En Eukarya, la hidrólisis del trifosfato de

constituido por el componente rRNA 23S/28S. El polipéptido emergente se mueve a través del túnel de salida, que tiene una guanosina (GTP) y la disociación de eRF3 permiten la acomodación completa de

longitud de ~10 nm y permite el plegamiento de la cadena naciente en estructuras secundarias en un entorno protegido eRF1 en el sitio A, lo que lleva a la liberación del péptido (Figura 1). La fidelidad y

(Nilsson et al., 2015; Komar, 2018). En el lado expuesto al solvente de la subunidad grande, el extremo N del polipéptido eficiencia decisivas de la acomodación del factor de decodificación durante el

parcialmente plegado encuentra varios factores reguladores y de procesamiento, como chaperonas plegables, partículas de alargamiento (aa-tRNA), terminación (eRF1), y la vigilancia del ARNm (ePelota)

reconocimiento de señales para el tráfico y enzimas para la modificación cotraduccional (Kramer et al., 2019) . El bucle depende de una interacción compleja entre (i) la decodificación y la

sarcina-ricina (SRL) en el rRNA 23S/28S y los factores de traducción del control del tallo P, que orquestan cada fase de la (des)estabilización del ARNm en el sitio A, (ii) los cambios conformacionales de la

síntesis de proteínas (Voorhees y Ramakrishnan, 2013). que tiene una longitud de ~10 nm y permite el plegamiento de la subunidad ribosómica pequeña, en bacterias, también denominado cierre de

cadena naciente en estructuras secundarias en un entorno protegido (Nilsson et al., 2015; Komar, 2018). En el lado expuesto dominio ( Ogle et al., 2002), (iii) activación de la GTPasa de entrega respectiva y (iv)

al solvente de la subunidad grande, el extremo N del polipéptido parcialmente plegado encuentra varios factores reordenamientos estructurales dentro del factor de decodificación (Alkalaeva et al.,

reguladores y de procesamiento, como chaperonas plegables, partículas de reconocimiento de señales para el tráfico y 2006; Shao et al., 2016). El motivo NIKS conservado en el dominio N-terminal (N) de

enzimas para la modificación cotraduccional (Kramer et al., 2019) . El bucle sarcina-ricina (SRL) en el rRNA 23S/28S y los eRF1 reconoce el codón de parada en una disposición geométrica precisa, que

factores de traducción del control del tallo P, que orquestan cada fase de la síntesis de proteínas (Voorhees y Ramakrishnan, incluye la compactación del ARNm y la interacción de apilamiento con el A y (iv)

2013). que tiene una longitud de ~10 nm y permite el plegamiento de la cadena naciente en estructuras secundarias en un reordenamientos estructurales dentro del factor de decodificación (Alkalaeva et al.,

entorno protegido (Nilsson et al., 2015; Komar, 2018). En el lado expuesto al solvente de la subunidad grande, el extremo N 2006; Shao et al., 2016). El motivo NIKS conservado en el dominio N-terminal (N) de

del polipéptido parcialmente plegado encuentra varios factores reguladores y de procesamiento, como chaperonas eRF1 reconoce el codón de parada en una disposición geométrica precisa, que

plegables, partículas de reconocimiento de señales para el tráfico y enzimas para la modificación cotraduccional (Kramer et incluye la compactación del ARNm y la interacción de apilamiento con el A y (iv)

al., 2019) . El bucle sarcina-ricina (SRL) en el rRNA 23S/28S y los factores de traducción del control del tallo P, que orquestan reordenamientos estructurales dentro del factor de decodificación (Alkalaeva et al.,

cada fase de la síntesis de proteínas (Voorhees y Ramakrishnan, 2013). el extremo N del polipéptido parcialmente plegado se 2006; Shao et al., 2016). El motivo NIKS conservado en el dominio N-terminal (N) de

encuentra con varios factores reguladores y de procesamiento, como chaperonas plegables, partículas de reconocimiento de eRF1 reconoce el codón de parada en una disposición geométrica precisa, que

incluye
señales para el tráfico y enzimas para la modificación cotraduccional (Kramer et al., 2019). El bucle sarcina-ricina (SRL) en el rRNA 23S/28S la compactación
y los factores de traducción deldel ARNm
control y P,laque
del tallo interacción
orquestan cadade
faseapilamiento con el (Voorhees
de la síntesis de proteínas A1825base
y Ramakrishnan, 2013). el extremo

La síntesis de ribosomas requiere más de 200 proteínas (conejo) en el 40S ribosomal h44. Los motivos GTS e YxCxxxF conservados

adicionales y es uno de los procesos que más energía consume en la adicionales en eRF1 discriminan los codones con sentido (Brown et al., 2015). Tras

célula (Kressler et al., 2017; Pena et al., 2017). Los trastornos en la una decodificación exitosa, se activa la hidrólisis de GTP dentro de eRF3a través de

biogénesis de los ribosomas están relacionados con diversas el SRL, y eRF3 · difosfato de guanosina (PIB) se disocia. De ese modo, el dominio

enfermedades humanas denominadas ribosomopatías (Narla y Ebert, medio (M) de eRF1 se libera y gira hacia el PTC, donde el motivo GGQ

2010; Mills y Green, 2017; Tahmasebi et al., 2018). Por otro lado, la universalmente conservado ayuda al ataque nucleofílico de una molécula de agua

desactivación de los ribosomas detiene inmediatamente la síntesis de para liberar la cadena naciente (Frolova et al., 1999; Brown et al., 2015). En

todas las proteínas y puede proteger a las células del ataque viral, el particular, estos reordenamientos estructurales en los RF de clase I, en lugar de la

hambre y el estrés del retículo endoplásmico (ER) por proteínas liberación de péptidos, marcan la formación de un complejo posterior a la

desplegadas. En estas situaciones críticas, las células monitorean la terminación (post-TC) listo para el reciclaje de ribosomas.

pérdida definitiva de ribosomas y escinden el ARNr por la ARNasa L en

la inmunidad innata, la ARNasa PH durante la escasez de nutrientes y la
enzima-1β (IRE1β) que requiere inositol en el contexto de la respuesta
proteica desplegada (UPR) (Wreschner et al. ., 1981; Iwawaki et al., 2001; Reciclaje de ribosomas
Basturea et al., 2011). Por lo tanto, la homeostasis de los ribosomas es
fundamental durante el estrés, el desarrollo y la proliferación celular Dentro del ciclo de traducción canónico, los ribosomas terminados
(Mills and Green, 2017; de la Cruz et al., 2018). se reciclan en subunidades libres. El reciclaje de ribosomas está
estrictamente regulado y representa un proceso clave en el control
de la traducción. En Eukarya y Archaea, el reciclaje de ribosomas
Terminación de la traducción está orquestado por el miembro 1 de la subfamilia E del casete de
unión a ATP esencial y conservado (ABCE1) en colaboración con los
La terminación canónica implica el reconocimiento del codón de terminación RF de clase I en el sitio A de la post-TC (Pisarev et al., 2010;
en el sitio A del ribosoma y la liberación del péptido mediante la acción Barthelme et al., 2011; Shoemaker y Green, 2011). ABCE1 es un no
cooperativa de los factores de liberación de clase I y clase II. asociado a la membrana
 E. Nürenberg-Goloub y R. Tampé: Todos los caminos llevan a R(ibos)ome 49

Figura 1:Mecanismo molecular de terminación de la traducción y reciclaje de ribosomas.

(A) El complejo de terminación previa (PDB 5LZT) comprende ribosomas 80S, ARNm, ARNt de sitio E desacilado, ARNt de peptidilo en el sitio P, eRF1 en el sitio
A y eRF3-GTP en el centro GTPasa. Los motivos NIKS y GTS conservados en el dominio N-terminal (NTD) de eRF1 reconocen el codón de terminación en el
centro de decodificación. El dominio medio (MD) con el motivo GGQ está bloqueado por eRF3-GTP, por lo que la cadena naciente en el PTC aún no se ha
liberado. (B) Después de la hidrólisis de GTP y la disociación de eRF3, ABCE1 ocupa el centro de GTPasa formando el complejo de división previa 80S (PDB
5LZV). El MD de eRF1 está en el estado posterior a la terminación, girado hacia el PTC (flecha negra), donde una molécula de agua coordinada por el motivo
GGQ puede liberar la cadena naciente. El dominio FeS N-terminal (FeSD) de ABCE1 está asociado con el dominio C-terminal (CTD) de eRF1. El sitio de control
II está en un estado semicerrado, con NBD1 y NBD2 acercándose ligeramente mientras el sitio I permanece abierto. (C) La oclusión de dos moléculas de ATP
por ABCE1 divide el ribosoma en un 150°la rotación de FeSD (flecha negra) hacia la hélice 44 y ABCE1 permanece unida a la subunidad 40S, reconstituyendo
el complejo posterior a la división.

ATPasa de tipo ABC (70 kDa) y representa el único miembro de la
subfamilia E de ABC. Este factor de reciclaje de ribosomas se
conserva evolutivamente y es esencial en todos los organismos
excepto en las bacterias. Al igual que en una proteína ABC típica,
los dos dominios de unión a nucleótidos (NBD) de ABCE1 están
dispuestos de cabeza a cola y albergan dos sitios de unión de
nucleótidos compuestos en su interfaz (Karcher et al., 2005, 2008;
Barthelme et al. , 2011). La unión de ATP en ambos sitios conduce a
una fuerte dimerización (cierre) de los NBD, mientras que la
posterior hidrólisis de ATP y la liberación de fosfato inorgánico
permiten su separación. Por lo tanto, los NBD realizan un
movimiento similar al de una pinza, que se acopla mecánicamente
a los dominios asociados para transportar sustratos a través de la
membrana o remodelar los complejos de nucleoproteínas
(Hopfner, 2016; Thomas y Tampé, 2018). Además,
ABCE1 posee un dominio de clúster de hierro-azufre (FeS) N-
terminal único, que alberga dos diamagnéticos [4Fe-4S]2+
grupos, una inserción de hélice-bucle-hélice en NBD1 y una
región bisagra pequeña y flexible, que conecta los dos NBD y
apoya su orientación (Karcher et al., 2005; Barthelme et al.,
2007, 2011). Las mutaciones en motivos funcionales
conservados de ABCE1 son letales en la etapa embrionaria
temprana y tienen efectos asimétricos en la actividad ATPasa
general de la proteína (Andersen y Leevers, 2007; Barthelme et
al., 2011; Nürenberg-Goloub et al., 2018). Al igual que las
GTPasas traduccionales, ABCE1 interactúa con el tallo P
ribosómico de los ribosomas 70S/80S (Imai et al., 2018) antes
de que se una cerca del centro de activación de GTPasa y entre
en contacto con el dominio C-terminal (C) del respectivo RF de
clase I formando así el complejo de predivisión (Figura 1)
50 E. Nürenberg-Goloub y R. Tampé: Todos los caminos llevan a R(ibos)ome
(Becker et al., 2012; Shao et al., 2016). Curiosamente, ABCE1
promueve la liberación de péptidos cortos mediada por eRF1
en ausencia de eRF3, aunque con menor eficiencia, lo que
sugiere una función aún no caracterizada en la terminación de
la traducción (Shoemaker y Green, 2011). Los dos sitios
estructural y funcionalmente distintos permiten que ABCE1
distinga los ribosomas competentes para dividirse
(Nürenberg-Goloub et al., 2018). Más precisamente, un sitio de
control con una tasa de recambio de ATP intrínsecamente baja
mantiene ABCE1 en el complejo de división previa mientras
que el otro sitio busca una conformación, lo que induciría la
división del ribosoma. Si ABCE1 no logra esta conformación,
puede liberarse del complejo de división previa y unirse a otro
ribosoma (Nürenberg-Goloub et al., 2018; Gouridis et al.,
2019). En caso de que el complejo comprenda un ribosoma
competente para dividirse, Los cambios conformacionales
dependientes de ATP de los NBD y el dominio del grupo FeS
inducen una desestabilización del ribosoma similar a una
translocación (Pisarev et al., 2010). Finalmente, la oclusión y
cierre de ATP de ambos sitios desplaza el dominio FeS, que
sobresale entre las subunidades ribosómicas provocando su
disociación (Heuer et al., 2017; Nürenberg-Goloub et al., 2018).
Después de la división, ABCE1 permanece en la subunidad
ribosómica pequeña, estableciendo el complejo posterior a la
división (post-SC, Figura 1) (Barthelme et al., 2011; Kiosze-
Becker et al., 2016; Heuer et al., 2017). La hidrólisis de ATP en
ambos sitios de ABCE1 está regulada a la baja dentro del post-
SC (Nürenberg-Goloub et al., 2018), donde evita que la
subunidad ribosómica grande se vuelva a unir (Heuer et al.,
2017). El ARNt y el ARNm desacilados se eliminan de las
subunidades 40S separadas mediante los factores de iniciación
de la traducción (IF) eIF1,in vitro. La presencia adicional de eIF2
y el iniciador Met-tRNAReuniópromueve el reinicio de la
traducción en los codones de inicio aguas arriba y aguas abajo
en el mismo ARNm antes de su eyección y la adición de eIF4F
asegura 3′-direccionalidad del reinicio (Skabkin et al., 2013).
Dentro del post-SC, ABCE1 puede vincular el reciclaje de
ribosomas con el inicio de la traducción (Heuer et al., 2017;
Mancera-Martinez et al., 2017; Gerovac y Tampé, 2019) y se ha
propuesto que actúa en 5′-circularización de ARNm independiente
de cap y poli-A (Afonina y Shirokov, 2018). Las primeras
indicaciones sobre el papel de ABCE1 en la iniciación se obtuvieron
de humanos, moscas de la fruta y levaduras antes de su asignación
definitiva al reciclaje de ribosomas (Dong et al., 2004; Yarunin et al.,
2005; Chen et al., 2006; Andersen y Levers, 2007). En particular, el
factor de iniciación no esencial eIF3j (Hcr1 en la levadura) ayuda a
ABCE1 durante el reciclaje de los ribosomas 80S terminados en los
codones de terminación.en vivo (Young y Guydosh, 2019). En
cooperación con otros
IF, Hcr1 controla la estricta selección de codones de inicio durante
el inicio de la traducción y ayuda a la expulsión de eRF3 de los
ribosomas 80S después de la terminación de la traducción (Elantak
et al., 2010; Beznoskova et al., 2013). Tanto ABCE1 como Hcr1 están
asociados dentro del complejo multifactorial libre de ribosomas, lo
que plantea la suposición de una unidad preformada funcional en
la terminación, el reciclaje de ribosomas y la (re)iniciación (Asano et
al., 2000; Dong et al., 2004). ). Allí, ABCE1 no solo reabastece el
grupo celular de subunidades ribosómicas libres, sino que
programa el reciclaje selectivo de post-TC y abre las puertas de las
subunidades ribosómicas pequeñas hacia el inicio de la traducción
(Heuer et al., 2017; Nürenberg-Goloub et al., 2018).
Aparte de sus múltiples funciones esenciales relacionadas con el
reciclaje de los ribosomas, ABCE1 tiene funciones vagamente definidas
como inhibidor de la ARNasa L (Bisbal et al., 1995) y en el ensamblaje de
numerosos viriones, incluidos los del virus de la inmunodeficiencia
humana (Dooher et al., 2007; Anderson). et al., 2019). Por lo tanto, el
mecanismo molecular de esta proteína versátil es de gran interés en
diversos campos de investigación, incluida la terapéutica contra
enfermedades humanas como la rabia o el cáncer (Huang et al., 2010;
Lingappa et al., 2013).
Vigilancia de ARNm y control de calidad
basado en ribosomas
El alargamiento y la terminación pueden fallar por numerosas
razones, lo que resulta en ribosomas estancados ocupados por
ARNm defectuoso y polipéptidos no funcionales y potencialmente
dañinos. La maquinaria de control de calidad celular tiene como
objetivo eliminar el ARNm, los polipéptidos y/o los ribosomas
dañados lo antes posible, mientras aún están conectados entre sí
sin ambigüedades. Por lo tanto, el control de calidad se lleva a
cabo directamente en el ribosoma, lo que permite que la célula
dirija simultáneamente polipéptidos aberrantes al proteasoma,
degrade el ARNm respectivo y active la señalización de respuesta al
estrés (Brandman y Hegde, 2016; Joazeiro, 2019). Las bacterias
utilizan tres sistemas diferentes para resolver el complejo
ribosómico estancado y, finalmente, apuntan al ARNm y la cadena
naciente para su degradación.Trans-la traducción de la molécula
atrapada de mRNA (tmRNA) agrega una secuencia específica al
péptido aberrante que sirve como señal de degradación. En
particular, las bacterias también emplean tmRNA para monitorear
los procesos de cotraducción (Hayes y Keiler, 2010) y durante la
inanición para adaptarse rápidamente a las condiciones
ambientales (Keiler, 2008). Los factores de rescate alternativos
(ArfA y ArfB) promueven la terminación de la traducción, la
liberación de péptidos y el reciclaje de ribosomas sin etiquetar la
cadena naciente (Keiler et al.,
 E. Nürenberg-Goloub y R. Tampé: Todos los caminos llevan a R(ibos)ome
1996; Keiler, 2015; Huter et al., 2017). Finalmente, el factor de
control de calidad basado en ribosomas (RQC) bacteriano RqcH
reconoce el peptidil-tRNA unido a las subunidades ribosómicas
50S e induce la degradación de la cadena naciente al agregar
una cola de polialanina, lo que sugiere la presencia de otra vía
de reciclaje aún difícil de alcanzar para los ribosomas
estancados (Lytvynenko). et al., 2019). Los tres sistemas de
control de calidad bacterianos son esenciales o redundantes
en algunas especies bacterianas, pero su alta distribución
evolutiva apunta hacia una contribución sustancial a la aptitud
celular durante el estrés ambiental (Keiler, 2015; Lytvynenko et
al., 2019).
El sistema de RQC y vigilancia de ARNm eucariótico
comprende vías de respuesta de varios pasos para una variedad de
errores de traducción inducidos por (i) ARNm truncado o altamente
estructurado (decaimiento sin salida, NGD), (ii) marcos de lectura
abiertos (ORF) que carecen (sin stop decay, NSD) o que contiene un
codón de parada (prematuro) en el marco (nonsensemediated
decay, NMD), (iii) una escasez de aa-tRNA, (iv) polipéptidos que
bloquean el túnel de salida ribosomal, o (v) ribosomas defectuosos
(18S -NRD) (Brandman y Hegde, 2016; Buskirk y Green, 2017;
Joazeiro, 2019). En particular, la ruta de NMD está estrechamente
relacionada con la terminación de la traducción y emplea el
complejo canónico eRF1-eRF3, que interactúa con los reguladores
de traducción de cambio de marco superior (UPF) para inducir la
degradación de ARNm y proteínas (Karousis y Muhlemann, 2019;
Kurosaki et al., 2019). ). A diferencia de, el sello distintivo de todas
las demás vías de control de calidad es el ribosoma 80S estancado,
sin ARNm o con un codón sentido en el sitio de decodificación. Los
ribosomas 80S estancados reclutan la RF ePelota de clase I
independiente del codón de terminación (Dom34 en levadura),
administrada por GTPasa Hbs1 (Chen et al., 2010; Becker et al.,
2011). Hbs1 detecta las longitudes de 3′- El ARNm sobresale en los
80S (Shoemaker and Green, 2011) y recluta el complejo superkiller
(SKI) involucrado en la degradación rápida del ARNm aberrante, en
concierto con el exosoma y otras nucleasas (Saito et al., 2013;
Joazeiro, 2019). Posteriormente, Hbs1 se disocia, dejando un post-
TC con peptidil-tRNA intacto en el sitio P y ePelota en el sitio A. Este
complejo es un sustrato para ABCE1 (Pisarev et al., 2010;
Shoemaker and Green, 2011; Becker et al., 2012; Nürenberg and
Tampé, 2013). La regulación dinámica de la abundancia de
ribosomas por parte de ePelota y ABCE1 juega un papel crucial
durante la eritropoyesis (Mills et al., 2016; Khajuria et al., 2018). El
direccionamiento erróneo de péptidos y la señalización de estrés
tienen lugar aguas abajo del reciclaje en las subunidades 60S,
albergan el peptidil-tRNA intacto e involucran numerosos factores
con roles y modos de operación aún incompletamente definidos,
incluido un homólogo de la RqcH bacteriana (Brandman y Hegde,
2016; Joazeiro, 2019). Especialmente, la vía NMD está
estrechamente acoplada a
51
eventos de procesamiento de ARNm postranscripcionales,
homeostasis de ARNm y proteínas, y regulación determinista de la
expresión génica (He et al., 2003; Yap y Makeyev, 2013). Por lo
tanto, no sorprende que la falla de la NMD provoque diversas
enfermedades humanas (Jaffrey y Wilkinson, 2018; Kurosaki et al.,
2019).
La información sobre la vigilancia del ARNm de las
arqueas y las vías de RQC es escasa, pero parece incluir
características eucariotas: el RF aPelota independiente del
codón de parada se entrega a los ribosomas estancados por
aEF1α (Kobayashi et al., 2010) y el reciclaje de los post-TC
estancados también depende de ABCE1 (Becker et al., 2012).
Archaea posee un homólogo de RqcH aún no caracterizado
(Lytvynenko et al., 2019). Sigue siendo difícil de comprender
cómo Archaea trata los errores de traducción y transcripción,
pero lo más probable es que se trate de un sistema eucariota
simplificado. Además, queda por aclarar cómo las vías de
control de calidad cotraduccional de las arqueas están
involucradas en la regulación celular global.
Ensambles de ribosomas
supramoleculares
Los ensamblajes supramoleculares que van desde los
diribosomas hasta varias topologías de polirribosomas
pueden alterar la actividad de traducción. La formación de
diribosomas definidos por colisiones depende de la
disponibilidad de factores de traducción y reciclaje de
ribosomas, así como de la secuencia del ARNm. Dichos
diribosomas colisionados están sujetos a NGD y/o RQC
(Simms et al., 2017; Juszkiewicz et al., 2018; Ikeuchi et al.,
2019). Los polisomas se reorganizan dinámicamente
durante la carga progresiva de ribosomas en una molécula
de ARNm, estableciendo contactos entre sitios conservados
en la superficie ribosomal (Afonina y Shirokov, 2018;
Gohara y Yap, 2018). Como se discutió que los polisomas
de etapa tardía ineficientes eran ribosomas colisionados,
su formación posiblemente dependa de la disponibilidad
de factores de traducción. De este modo,
Los diribosomas eucariotas definidos (Figura 2) se forman en
el contexto de las vías de vigilancia de RQC y ARNm (Simms et al.,
2017; Juszkiewicz et al., 2018; Ikeuchi et al., 2019). Si la tasa de
iniciación de la traducción en un ARNm excede su capacidad de
elongación, terminación y/o reciclaje de ribosomas, es probable
que los ribosomas colisionen dentro o al final del ORF,
respectivamente. Los ribosomas colisionados tienen una interfaz
de dimerización conservada, que es reconocida por las ligasas de
ubiquitina E3 ZNF598/Hel2 en conejo/levadura. El motivo de
reconocimiento mínimo es un diribosoma. Sobre ZNF598
52 E. Nürenberg-Goloub y R. Tampé: Todos los caminos llevan a R(ibos)ome

Figura 2:Ensambles de ribosomas supramoleculares.

(A) Los diribosomas de mamíferos y de levadura colisionados establecen una interfaz específica, que involucra principalmente las subunidades 40S (PDB
6I7O). Esta interfaz es reconocida por las ligasas de ubiquitina E3 Hel2 (ZNF598 en mamíferos) y Not4, que ubiquitinan específicamente las proteínas
ribosómicas uS3, uS10 y eS7, iniciando así NGD y RQC. La proteína ribosómica Asc1 (RACK1 en mamíferos) no está ubiquitinada pero es esencial para el
reconocimiento de la interfaz. (B) En los polisomas helicoidales (PDB 4V3P), las subunidades 40S (blanco) y el ARNm están secuestrados dentro de la hélice,
mientras que las subunidades 60S (azul) y las cadenas nacientes están expuestas al citosol. Los tallos P ribosómicos (rojos) son accesibles a los factores de
traducción. Las unidades de disoma individuales en la hélice se asemejan al diribosoma estancado en el panel (A), con una orientación e interfaz similares
entre los ribosomas individuales. De este modo,

Al unirse, los ribosomas detenidos y colisionados se ubiquitinan
secuencialmente en las proteínas ribosómicas uS10, eS10 y uS3. El
alargamiento es detenido por un mecanismo aún desconocido. Los
ribosomas son reciclados por ePelota y ABCE1, y las cadenas
nacientes aberrantes y el ARNm se degradan.a través deNGD y
RQC en un NGDRQC+respuesta (Simms et al., 2017; Sundaramoorthy
et al., 2017; Juszkiewicz et al., 2018; Ikeuchi et al., 2019).
Curiosamente, una vía de ubiquitinación distinta de la proteína
ribosomal eS7 por la E3 ligasa Not4 induce una NGDRQC−respuesta,
que no presenta degradación de la cadena naciente (Ikeuchi et al.,
2019). Sorprendentemente, Not4 también media la ubiquitinación
de ABCE1 en el control de la mitofagia asociado a los ribosomas
(Wu et al., 2018), lo que ilustra la intrincada interacción del reciclaje
de ribosomas y el control de calidad en eventos celulares decisivos.
Por lo tanto, la arquitectura de los ribosomas de orden superior
puede inducir múltiples vías de control de calidad, lo que explica
cómo las células pueden distinguir entre la pausa prevista del
ribosoma y las situaciones que requieren una intervención para
evitar la síntesis de productos aberrantes. Como consecuencia
interesante, la definición de las células de ARNm 'aberrante' y
cadenas nacientes se vuelve dependiente del contexto celular, por
ejemplo, el estado de proliferación o diferenciación y las
condiciones ambientales (Juszkiewicz et al., 2018).
En general, la disposición de los ribosomas de orden superior
modula las tasas de biosíntesis de proteínas y la estabilidad del ARNm y
permite el control espacial y temporal de la traducción, como se
muestra en las neuronas (Graber et al., 2013; Sossin y Costa-Mattioli,
2019). Interacción de proteínas de unión poli-A en el 3′-extremo y el
complejo de unión a la tapa eIF4 en el 5′-El final del ARNm citosólico
juvenil induce una arquitectura pseudocircular, que es un modelo
ampliamente aceptado (Hinnebusch, 2017). Durante las rondas iniciales
de traducción, la proximidad espacial de 3′-y 5′-extremos permite la
iniciación rápida de ribosomas reciclados en el mismo ARNm. Por lo
tanto, la traducción es más eficiente dentro de esta fase inicial y los
polisomas tienen una forma de anillo que corresponde al ARNm circular
(Kopeina et al., 2008; Behrmann et al., 2015). En particular,
aproximadamente el 5 % de los ribosomas 80S humanos en la fracción
de polisoma que se traduce activamente son complejos de división
previa que se asemejan a eRF1 en el estado posterior a la terminación y
ABCE1 (Behrmann et al., 2015). Sorprendentemente, se observaron
igualmente polisomas de tipo anillo en ARNm sintéticos que carecían de
una cola poli-A o 5′-cap, lo que sugiere un mecanismo distinto o más
general de circularización de ARNm (Afonina et al., 2015). Como el inicio
de la traducción ocurre en el 5′-final del ARNm y el reciclaje de
ribosomas sigue a la terminación en el 3′-final del ORF, el
 E. Nürenberg-Goloub y R. Tampé: Todos los caminos llevan a R(ibos)ome 53

El complejo multifactorial que incluye ABCE1 puede conectar
espacial y temporalmente estos procesos fundamentales en el
post-SC (Heuer et al., 2017; Gerovac y Tampé, 2019).
Con la carga progresiva de ribosomas, los polisomas
eucariotas adquieren una estructura helicoidal tridimensional (3D)
(Figura 2), y la eficiencia de traducción cae constantemente
(Kopeina et al., 2008; Brandt et al., 2010; Afonina et al., 2015) . Las
interacciones entre los ribosomas involucran las subunidades
ribosómicas 40S y 60S, incluido el tallo P ribosómico y los
segmentos de expansión (ES) de ARNr (Brandt et al., 2010;
Myasnikov et al., 2014). El ARNm está protegido del citosol y los
sitios de salida del péptido están expuestos. Curiosamente, se
sugirió la función previamente enigmática del rRNA ES para
estabilizar los polisomas 3D. Sin embargo, los ES de ARNr también
son cruciales para el reclutamiento de la aciltransferasa NatA N-
terminal (Knorr et al., 2019) y posiblemente otros factores de
procesamiento de cadenas nacientes. Se ha especulado que la
severa disminución de la eficiencia de traducción en polisomas
helicoidales 3D se origina en la detención de ribosomas mediada
por ZNF598 (Juszkiewicz et al., 2018) (Figura 2). Por lo tanto,
Sigue siendo un objetivo desafiante investigar el mecanismo de
detención y reanudación de la traducción frente al control de
calidad dentro de los polisomas helicoidales 3D a la luz de las
diversasen vivosituaciones
Reglamento de traducción
La transcripción y la traducción determinan la composición de la
proteína y, por lo tanto, definen la función y el destino de una
célula. Los niveles de ARNm y proteína solo se correlacionan con
aproximadamente la mitad de los genes eucariotas (Vogel y
Marcotte, 2012). La razón de esta discrepancia radica en la
interacción dinámica de los mecanismos reguladores que
involucran el ARNm, factores adicionales y el propio ribosoma
(Figura 3). Nos gustaría presentar los conceptos básicos de la
regulación de la traducción eucariótica utilizando ejemplos de
conocimientos estructurales recientes y discutir el impacto del
reciclaje de ribosomas y la heterogeneidad de los ribosomas en la
biosíntesis de proteínas funcionales.

Figura 3:Control traslacional.

(A) La traducción del ARNm eucariótico pseudocircular está regulada porcis(naranja) ytrans(azul) y depende en gran medida de la actividad de reciclaje de ribosomas de
ABCE1. La traducción se inicia en la subunidad ribosómica pequeña, que puede ser entregada por ABCE1 dentro del complejo posterior a la división. Un complejo de
preiniciación escanea el ARNm en 5′a 3′dirección para encontrar un codón de inicio, donde se logra la iniciación y comienza la elongación. El reciclaje de ribosomas por
ABCE1 promueve el reinicio en el codón de inicio ORF principal después de la traducción de un uORF. Los ribosomas 80S terminados, detenidos, no reciclados e
hibernando son divididos por ABCE1 antes de que las subunidades individuales puedan volver a entrar en el ciclo de traducción. (B) El CrPV IRES (PDB 6D9J) imita partes
del ARNt y el ARNm del sitio E para promover la translocación de ribosomas mediada por eEF2 y para iniciar la traducción de proteínas virales, independientemente de la
maquinaria de iniciación de la traducción celular. (C) IFRD2 previene la traducción en los ribosomas en hibernación al bloquear el sitio P y el canal de ARNm. El ARNt del
sitio Z se ha visualizado recientemente en ribosomas en hibernación en presencia y ausencia de IFRD2 (PDB 6MTC). Su papel detallado queda por dilucidar.
54 E. Nürenberg-Goloub y R. Tampé: Todos los caminos llevan a R(ibos)ome
En general, la traducción del ARNm eucariótico está controlada
porcisytransreguladores (Kozak, 2005; Sonenberg y Hinnebusch, 2009;
Hershey et al., 2012; Leppek et al., 2018).TransLos reguladores incluyen
todos los factores de traducción, proteínas de unión a ARNm, pero
también ARN celulares funcionales, como microARN y ARN largos no
codificantes. Ejemplos de translos factores que inhiben la traducción
son el regulador 2 del desarrollo relacionado con el interferón (IFRD2) y
el ARNt del sitio Z unido específicamente en la proximidad del sitio E
ribosómico (Brown et al., 2018) (Figura 3).cisLos reguladores son
estructuras secundarias o secuencias específicas en el propio ARNm,
por ejemplo, bucles de tallo, sitios de entrada ribosómicos internos
(IRES) y ORF aguas arriba (uORF). Por lo tanto, un estudio de
microscopía crioelectrónica (crio-EM) demostró que el secuestro de
ribosomas por parte del IRES del virus de la parálisis del grillo (CrPV)
implica el mimetismo estructural del ARNt del sitio E (Figura 3) (Muhs et
al., 2015). Sorprendentemente, la impronta epigenética del ARNm
durante la transcripción agrega otro nivel a la traduccióncis-regulación
(Slobodin et al., 2017). uORFs tienen efectos versátiles en la expresión
de genes eucarióticos que se basan encis-ytrans-elementos reguladores
(Wethmar, 2014; Weisser et al., 2017), y se aprovechan fácilmente en las
células cancerosas (Sriram et al., 2018). El reciclaje de ribosomas por
parte de ABCE1 precede a la unión de los factores de (re)iniciación al
lado entre subunidades de los ribosomas 40S después de la
terminación de la traducción en uORF (Skabkin et al., 2010, 2013;
Lomakin et al., 2017). En ausencia de ABCE1, 80S post-TC pueden
reiniciarse en codones cercanos relacionados con el ARNt del sitio P
desacilado (Skabkin et al., 2013; Young et al., 2015), un mecanismo
mejorado por el ARNm viral que contiene elcis-motivo regulador de
'terminación aguas arriba del sitio de unión ribosomal' (TURBS)
(Zinoviev et al., 2015). Por lo tanto, el reciclaje de ribosomas por ABCE1
es un punto de ramificación decisivo entre el reinicio 80S y 40S.
Curiosamente, varias subunidades del complejo eIF3 tienen efectos
distintos en el reinicio de la traducción, lo que sugiere un papel
regulador para el tándem ABCE1-eIF3. Por lo tanto, eIF3j/Hcr1, que
ayuda a ABCE1 durante el reciclaje 80S, reduce la eficiencia del reinicio
de la traducciónin vitro(Skabkin et al., 2013). Por el contrario, eIF3h
promueve significativamente el reinicio en células humanas (Hronova et
al., 2017) y plantas (Roy et al., 2010), mientras que depende en gran
medida de eIF3a en levadura (Munzarova et al., 2011).
Consistentemente, el reciclaje de ribosomas se considera una puerta de
entrada reguladora en la traducción canónica y aberrante (Dever and
Green, 2012; Buskirk and Green, 2017; Gerovac and Tampé, 2019) y está
fuertemente conectado con la homeostasis de los ribosomas (Young et
al., 2015; Mills et al., 2016).
Sin embargo, los fenotipos patológicos de ciertas mutaciones
que involucran proteínas ribosómicas o factores de biogénesis de
ribosomas no pueden explicarse por ninguno de los dos.cis-ni
trans-elementos reguladores de la traducción (Tahmasebi et al.,
2018). El ejemplo más destacado es Diamond-Blackfan
anemia (DBA), que afecta a diferentes tejidos según la proteína
ribosómica defectuosa (Draptchinskaia et al., 1999; Gazda et
al., 2008; Boria et al., 2010; Gazda et al., 2012). Estos hallazgos
cambian el enfoque del ribosoma. El grupo celular de
ribosomas es heterogéneo y las distintas poblaciones varían
en la composición de ARNr y proteína ribosómica, así como en
sus respectivas modificaciones químicas (Slavov et al., 2015;
Ferretti et al., 2017; Shi et al., 2017). Sin embargo, sigue siendo
controvertido si la heterogeneidad de los ribosomas se regula
activamente dentro de la célula y refleja una especialización
funcional que conduce a poblaciones de "ribosomas
especializados" (Gilbert, 2011; Xue y Barna, 2012; Emmott et
al., 2019; Ferretti y Karbstein, 2019) .
Existen entre 200 y 400 copias de rDNA en el genoma
humano. Algunos de ellos portan mutaciones, que se
encuentran dentro de la secuencia del ARNr maduro y exhiben
una expresión específica de tejido (Parks et al., 2018). Además,
más de 200 modificaciones postranscripcionales se concentran
en las regiones de ARNr funcionales más importantes y se
demostró que participan en la unión de ARNm y ARNt, así
como en la asociación de subunidades en Bacteria y Eukarya
(Polikanov et al., 2015; Sharma y Lafontaine, 2015; Natchiar et
al. al., 2017; Roundtree et al., 2017). Pueden alterar la
estructura local de los ribosomas, influir en la selectividad del
ARNm (Schosserer et al., 2015; Sloan et al., 2017; Sharma et al.,
2018) y, por lo tanto, participar en el desarrollo del cáncer
(Bellodi et al., 2010; Truitt y Ruggero, 2017), así como varias
enfermedades hereditarias (Doll y Grzeschik, 2001; Armistead
et al., 2009). Los subconjuntos ribosómicos que difieren en la
composición de proteínas pueden surgir de mutaciones
(Draptchinskaia et al., 1999), haploinsuficiencia (Ebert et al.,
2008) o expresión específica de tejido de genes parálogos
(Williams y Sussex, 1995; Marygold et al., 2007). ),
predominantemente en enfermedades, durante el desarrollo
(Whittle y Krochko, 2009) o en respuesta al estrés (Zhang y Lu,
2009). Numerosas proteínas ribosómicas afectan la traducción
específica de subgrupos de ARNm (Kondrashov et al., 2011;
Ferretti et al., 2017; Shi et al., 2017; Yamada et al., 2019) como
se revisó en otro lugar con más detalle (Shi y Barna, 2015). ;
Emmott et al., 2019). Además, se conocen más de 2500
modificaciones postraduccionales de proteínas ribosómicas
(Emmott et al., 2019), algunas de las cuales contribuyen a la
selectividad traduccional, por ejemplo, durante la mitosis
(Imami et al., 2018) o en la enfermedad de Parkinson (Martin et
al. , 2014). Teniendo en cuenta las sofisticadas vías de
biogénesis y degradación, la heterogeneidad de los ribosomas
también puede surgir de intermediarios estables de recambio
de ribosomas (Ferretti y Karbstein, 2019). De ser así, se debe
dilucidar si estos intermediarios son funcionales y en qué
medida se regula su retención dentro de la célula.
 E. Nürenberg-Goloub y R. Tampé: Todos los caminos llevan a R(ibos)ome
Sin embargo, no solo (i) la selectividad del ARNm de los
ribosomas estructuralmente diversos puede ser crucial para
inducir un efecto fisiológico, sino también su (ii) localización, (iii)
precisión, (iv) procesividad y (v) velocidad (Dinman, 2016). Además,
la biosíntesis de proteínas funcionales depende del reclutamiento
cotraduccional de factores auxiliares (p. ej., chaperonas y enzimas
modificadoras de proteínas), que también se ve afectado por la
composición de los ribosomas (Simsek et al., 2017). El ejemplo más
destacado es RACK1/Asc1, que desempeña varias funciones en la
traducción y sirve de puente a numerosas vías de señalización
celular (Gallo y Manfrini, 2015). Es importante destacar que RACK1/
Asc1 es crucial para activar la vigilancia del ARNm y las vías RQC en
los ribosomas estancados (Ikeuchi and Inada, 2016; Sitron et al.,
2017; Sundaramoorthy et al., 2017; Juszkiewicz et al., 2018; Ikeuchi
et al., 2019). Durante la inanición, RACK1/Asc1 se agota en los
ribosomas (Baum et al., 2004). Por lo tanto, la célula responde a las
condiciones ambientales y puede controlar las vías aguas abajo de
la traducción.a través decomposición de ribosomas.
En contraste con los ribosomas especializados, la hipótesis de la abundancia de
ribosomas describe la traducción selectiva de ciertos subconjuntos de ARNm como un
efecto de la cantidad y concentración de ribosomas (Lodish, 1974; Mills y Green, 2017) que
puede ser regulada dinámicamente por los factores de reciclaje de ribosomas ePelota. y
ABCE1 durante la diferenciación celular (Mills et al., 2016; Khajuria et al., 2018). Además, los
ribosomas ocupan aproximadamente el 20 % del volumen citosólico y se demostró que
regulan la bioquímica celular mediante interacciones de baja afinidad con las principales
enzimas metabólicas, pero también el hacinamiento molecular y la separación de fases en
el citosol (Delarue et al., 2018). La hipótesis de la abundancia de ribosomas está igualmente
justificada, especialmente con respecto a la regulación de la traducción por ensamblajes de
ribosomas supramoleculares en polisomas y vías de control de calidad desencadenadas
por ribosomas colisionados. Con respecto a lo último, la abundancia y actividad de los
factores de reciclaje de ribosomas es supuestamente crucial para el destino de la cadena
naciente y el ARNm (ver la sección anterior). La descomposición eficaz del ARNm por la vía
NGD, así como la ubiquitinación de ribosomas y RQC dependen de la presencia de al
menos dos ribosomas colisionados (Simms et al., 2017; Ikeuchi et al., 2019). Sin embargo,
los ribosomas estancados se dividen de manera eficiente en presencia de ePelota (Dom34)
La descomposición eficaz del ARNm por la vía NGD, así como la ubiquitinación de
ribosomas y RQC dependen de la presencia de al menos dos ribosomas colisionados
(Simms et al., 2017; Ikeuchi et al., 2019). Sin embargo, los ribosomas estancados se dividen
de manera eficiente en presencia de ePelota (Dom34) La descomposición eficaz del ARNm
por la vía NGD, así como la ubiquitinación de ribosomas y RQC dependen de la presencia
de al menos dos ribosomas colisionados (Simms et al., 2017; Ikeuchi et al., 2019). Sin
embargo, los ribosomas estancados se dividen de manera eficiente en presencia de
ePelota (Dom34)en vivo(Sitron et al., 2017). Por lo tanto, asumimos que la actividad de
reciclaje de ribosomas reducida (ya sea global o local) conduciría a colisiones de ribosomas
en sitios de pausa transitorios y mejoraría NGD y RQC. Por el contrario, los niveles elevados
de actividad de reciclaje de ribosomas protegerían al ARNm de la descomposición efectiva
al resolver los ribosomas estancados antes de que se active la NGD. Durante el estrés
oxidativo, se inhibe el suministro de ABCE1 con los grupos esenciales de FeS, lo que afecta
globalmente a la traducción (Alhebshi et al., 2012).
55
De manera consistente, ePelota, así como múltiples factores de las
vías NGD y NSD, son esenciales para la tolerancia al estrés
oxidativo, lo que posiblemente refleja el aumento de la necesidad
de resolver los ribosomas estancados (Jamar et al., 2017). Otro
ejemplo convincente de regulación de la traducción por el reciclaje
de ribosomas se encuentra durante la maduración de los
eritrocitos. El agotamiento de ABCE1 provoca la acumulación de
80S en el 3′región no traducida (3′UTR) del transcriptoma (que es
rescatado por niveles elevados de ePelota en la etapa de
diferenciación inicial) (Mills et al., 2016). De manera constante, el
factor de reconocimiento de diribosomas ZNF598 está ausente del
lisado de reticulocitos de conejo, lo que permitió la formación de
diribosomas estables para la evaluación estructural (Juszkiewicz et
al., 2018). Suponiendo que el proteoma humano y de conejo
cambia de manera similar durante la eritropoyesis, NGD y/o RQC
inducidos por colisiones de ribosomas en la regulación negativa
específica del reciclaje de ribosomas interferiría con la función
celular y, por lo tanto, se abolirían por la pérdida de ZNF598.
Finalmente, los dos enfoques principales que explican el papel
regulador del ribosoma no son mutuamente excluyentes, y una
interacción sofisticada de ambos con la traduccióncisytranslo más
probable es que los reguladores den forma a la composición de
proteínas celulares con todas sus consecuencias (Tahmasebi et al.,
2018; Dalla Venezia et al., 2019).
Perspectivas futuras
Más allá de los complejos ribosomales con una arquitectura definida,
surge un concepto de regulación de la traducción en organelos sin
membrana como mecanismo de control espacial y temporal de la
biosíntesis de proteínas (Protter y Parker, 2016; Aguilera-Gomez y
Rabouille, 2017; Franzmann y Alberti, 2019). ). Los procesos bioquímicos
y fisicoquímicos que subyacen a la heterogeneidad citosólica y sus
consecuencias biológicas aún no se comprenden y siguen siendo una
de las perspectivas futuras más emocionantes. Por lo tanto, la
regulación de la traducción, la homeostasis del ARNm y la modificación
cotraduccional, la translocación y el plegamiento de las proteínas deben
estudiarse a la luz de las diversas formaciones citosólicas, como los
cuerpos P, los gránulos de estrés o los cuerpos Sec (Zacharogianni et
al., 2014; Acosta-Alvear et al., 2018; Van Treeck y Parker, 2018). Como la
composición, estequiometría, y la organización de los orgánulos sin
membrana no están bien definidos, los estudios estructurales de
conjuntos celulares por tomografía crioelectrónica en combinación con
crio-EM de alta resolución obviamente serán muy valiosos. Además, los
orgánulos sin membrana son muy dinámicos, por lo que los métodos
biofísicos con resolución espacial y temporal son inevitables en este
novedoso campo de investigación. Sorprendentemente, los gránulos de
proteína de ARN están relacionados con el desarrollo, el trastorno
neurodegenerativo,
56 E. Nürenberg-Goloub y R. Tampé: Todos los caminos llevan a R(ibos)ome
e infección viral (Protter y Parker, 2016; Wolozin e Ivanov,
2019), enfatizando su importancia fisiológica. En nuestros
modelos actuales, solo el ARNm y los factores individuales se
unen a los ribosomas aislados y forman complejos definidos.
En contraste con esto, tendemos a especular que los
ribosomas crean una sociología molecular a su alrededor y
que los factores en ellos compiten entre sí, estableciendo así
mecanismos reguladores dinámicos que incluyen efectos
(anti-) sinérgicos. El entorno molecular depende de la
estructura, la composición y la disponibilidad de los ribosomas,
su localización, el estado celular general y muchos más
parámetros aún difíciles de alcanzar. Este modelo está en línea
con las hipótesis del ribosoma especializado (Xue y Barna,
2012) y la abundancia de ribosomas (Mills y Green, 2017), así
como con el concepto de separación de fases moleculares
(Turoverov et al.,en vivoexperimentos y visualización sobre la
base de una sola molécula.
Expresiones de gratitud:Agradecemos a Inga Nold y Andrea
Pott por la edición y a Simon Trowitzsch, Lukas Susac, Holger
Heinemann, Stefan Brüchert y Bianca Hetzert por sus útiles
debates. ENG recibió el apoyo de la Fundación Christiane
Nüsslein-Volhard, L'Oréal y la Organización de las Naciones
Unidas para la Educación, la Ciencia y la Cultura (UNESCO) (Id.
del financiador: http://dx.doi.org/10.13039/100005243),
Número de subvención: Nürenberg-Goloub (Nüsslein-Volhard/
L'Oréal Grant). La Fundación Alemana de Investigación (DFG)
SFB.902 'Mecanismos moleculares de la regulación basada en
ARN' y el Clúster de Excelencia EXC115 financiaron este trabajo
(a RT) (Id del financiador: http://dx.doi.org/
10.13039/501100001659) .
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