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Revisar Biológico
Psiquiatría

El  papel  de  los  genes,  el  estrés  y  la  dopamina  en  el
Desarrollo  de  la  esquizofrenia
Oliver  D.  Howes,  Robert  McCutcheon,  Michael  J.  Owen  y  Robin  M.  Murray

RESUMEN  La  
hipótesis  de  la  dopamina  es  la  teoría  etiológica  más  antigua  de  la  esquizofrenia.  Debido  a  que  inicialmente  se  basó  en  evidencia  indirecta  y  hallazgos  
en  pacientes  con  esquizofrenia  establecida,  no  estaba  claro  qué  papel  jugó  la  dopamina  en  la  aparición  del  trastorno.  Sin  embargo,  estudios  recientes  
en  personas  con  riesgo  de  esquizofrenia  han  encontrado  una  capacidad  de  síntesis  de  dopamina  estriatal  elevada  y  una  mayor  liberación  de  dopamina  
ante  el  estrés.  Además,  los  cambios  de  dopamina  en  el  cuerpo  estriado  se  han  relacionado  con  una  función  cortical  alterada  durante  las  tareas  
cognitivas,  de  acuerdo  con  la  evidencia  preclínica  de  que  un  circuito  que  involucra  proyecciones  corticales  al  cuerpo  estriado  y  al  mesencéfalo  puede  
ser  la  base  de  los  cambios  de  dopamina  en  el  cuerpo  estriado.  Otros  estudios  han  demostrado  que  varios  factores  de  riesgo  ambientales  para  la  
esquizofrenia,  como  el  aislamiento  social  y  el  trauma  infantil,  también  afectan  la  función  dopaminérgica  presináptica.  Los  avances  en  el  trabajo  
preclínico  y  la  genética  han  comenzado  a  desentrañar  la  arquitectura  molecular  que  vincula  la  dopamina,  la  psicosis  y  el  estrés  psicosocial.

Entre  los  muchos  genes  asociados  con  el  riesgo  de  esquizofrenia  se  incluyen  el  gen  que  codifica  el  receptor  de  dopamina  D2  y  los  implicados  en  la  
regulación  anterior  de  la  síntesis  dopaminérgica,  a  través  de  las  vías  acidérgicas  glutamatérgica  y  gamma­aminobutírica.  Varias  de  estas  vías  también  
están  vinculadas  a  la  respuesta  al  estrés.  Revisamos  estas  nuevas  líneas  de  evidencia  y  presentamos  un  modelo  de  cómo  los  genes  y  los  factores  
ambientales  pueden  sensibilizar  el  sistema  de  dopamina  para  que  sea  vulnerable  al  estrés  agudo,  lo  que  lleva  a  una  desregulación  progresiva  y  la  
aparición  de  psicosis.  Finalmente,  consideramos  las  implicaciones  para  el  desarrollo  racional  de  fármacos,  en  particular,  la  modulación  dopaminérgica  
regionalmente  selectiva  y  el  potencial  de  los  factores  genéticos  para  estratificar  a  los  pacientes.

Palabras  clave:  Dopamina,  Etiología,  Genética,  Neuroimagen,  PET,  Pródromo,  Psicosis,  Esquizofrenia,  Estrés
http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2016.07.014

La  hipótesis  de  la  dopamina  ha  sido  la  principal  teoría  etiológica  de  la   receptores  de  dopamina  D2 ,  que  vinculan  la  acción  molecular  con  el  
esquizofrenia  durante  más  de  cuatro  décadas  (1–3).  Nuestra  comprensión   fenotipo  clínico  (7).
de  la  esquizofrenia  ha  progresado  gracias  a  los  avances  en  la  neuroimagen,   Los  estudios  post  mortem  proporcionaron  la  primera  evidencia  directa  
la  epidemiología  y  la  investigación  de  la  fase  prodrómica  que  antecede  al   de  la  disfunción  dopaminérgica  en  el  cerebro  y  su  localización  anatómica.  
inicio  del  trastorno  en  muchos  pacientes.  Mientras  tanto,  se  ha  aclarado  el   Estos  mostraron  niveles  elevados  de  dopamina,  sus  metabolitos  y  sus  
papel  de  los  factores  de  riesgo  genéticos  y  ambientales  para  la   receptores  en  el  cuerpo  estriado  de  personas  con  esquizofrenia  (8,9).  Sin  
esquizofrenia. embargo,  los  estudios  fueron  de  pacientes  que  habían  recibido  fármacos  
Los  estudios  de  cómo  estos  factores  de  riesgo  afectan  el  sistema  de   antipsicóticos.  En  consecuencia,  no  estaba  claro  si  la  disfunción  estaba  
dopamina,  junto  con  los  estudios  longitudinales  durante  el  pródromo,   relacionada  con  el  inicio  o  con  un  efecto  de  etapa  final  del  trastorno  o,  de  
permiten  una  comprensión  más  refinada  de  lo  que  conduce  a  la  aparición   hecho,  era  una  consecuencia  de  los  fármacos  antipsicóticos.
de  la  psicosis.  Esta  revisión  sintetiza  la  evidencia  sobre  la  naturaleza  de  
las  anomalías  dopaminérgicas  en  la  esquizofrenia  y  su  pródromo  y  cómo  
los  factores  de  riesgo  conducen  a  la  enfermedad,  antes  de  considerar  las  
implicaciones  para  el  tratamiento  y  la  prevención.
IMÁGENES  IN  VIVO  DE  LA  DOPAMINA  EN  LA  ESQUIZOFRENIA
El  desarrollo  de  la  tomografía  por  emisión  de  positrones  (PET)  y  de  los  
ORÍGENES  DE  LA  HIPÓTESIS  DE  LA  DOPAMINA radiotrazadores  específicos  de  la  tomografía  computarizada  de  fotón  único  
Los  orígenes  de  la  hipótesis  de  la  dopamina  se  encuentran  en  dos  líneas   permitió  estudiar  el  sistema  de  dopamina  in  vivo  con  una  alta  especificidad  
de  evidencia.  Primero,  los  estudios  clínicos  establecieron  que  los  agonistas   molecular  (10).
y  estimulantes  dopaminérgicos  podrían  inducir  psicosis  en  individuos  sanos   Los  estudios  de  la  disponibilidad  del  transportador  de  dopamina  (3,11)  
y  podrían  empeorar  la  psicosis  en  pacientes  con  esquizofrenia  (4,5).  El   y  del  transportador  vesicular  de  monoamina  (12,13)  en  el  cuerpo  estriado  
segundo  fue  el  descubrimiento  de  que  los  medicamentos  antipsicóticos   no  muestran  anomalías  ni  en  pacientes  con  una  afección  crónica  ni  en  
afectan  el  sistema  de  dopamina  (6).  Más  tarde,  la  potencia  de  los  fármacos   pacientes  con  un  primer  episodio  sin  tratamiento  previo.  Del  mismo  modo,  
antipsicóticos  se  relacionó  con  su  afinidad  por aunque  el  metanálisis  ha  demostrado  que  puede  haber  una  pequeña  elevación  en

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&  2016  Sociedad  de  Psiquiatría  Biológica. 9
ISSN:  0006­3223 Psiquiatría  Biológica  1  de  enero  de  2017;  81:9–20  www.sobp.org/journal
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Biológico
Psiquiatría La  dopamina  y  el  pródromo

Tabla  1.  Estudios  PET  del  sistema  dopaminérgico  en  individuos  con  mayor  riesgo  clínico  de  esquizofrenia
Hallazgos  (estándar
Estudiar Población radiotrazador Tipo  de  estudio Región  Reportada Tamaño  del  efecto) Hallazgos  adicionales

Flores  et  al.,  2013   14  CDH [ 123I]  IBZM Agotamiento  de  dopamina cuerpo  estriado

2

Correlacion  positiva
(29) 15  HV entre  la  ocupación  de  los  
receptores  D2  y  D3  por  
dopamina  y  positivo
Síntomas  de  CHR

Howes  et  al.,   24  CDH [ 18F]­DOPA Capacidad  de  síntesis  de   cuerpo  estriado ↑  (0,75)

2009  (30)   12  HV dopamina

Howes  et  al.,   30  CDH [ 18F]­DOPA Capacidad  de  síntesis  de   cuerpo  estriado ↑  (1.18)a Sin  cambios  en  los  

a 29  HV
2011  (32)   dopamina sujetos  CHR  que  no  se  
convirtieron  a  la  psicosis

Egerton  et  al.,   26  CDH [ 18F]­DOPA Capacidad  de  síntesis  de   cuerpo  estriado ↑  (0,81)

2013  (31) 20  cv dopamina

Mizrahi  et  al.,   12  CDH [ 11C]­1­PHNO Liberación  de  dopamina  inducida   cuerpo  estriado ↑  (0,98)

2012  (28) 12  HV por  MIST

Suridjan  et  al.,   12  CDH [ 11C]­1­PHNO Alta  disponibilidad  del   Cuerpo  estriado,  tálamo,  

2

2013  (27) 12  HV receptor  D2/D3 globo  pálido,  

sustancia  negra

Abi­Dargham  et  al.,  2004   13  fragmento [ 123I]  IBZM Liberación  de  dopamina   cuerpo  estriado ↑  (0,93)

(132) 13  HV inducida  por  anfetaminas

Soliman  et  al.,   16  fragmento [ 11C]racloprida Liberación  de  dopamina  inducida   Estriado  ventral ↑

b 10  CV por  MIST
2008  (133)

CHR,  alto  riesgo  clínico  de  psicosis;  HV,  voluntario  sano;  MIST,  tarea  de  estrés  de  imágenes  de  Montreal;  PET,  tomografía  por  emisión  de  positrones;  Scztyp,  esquizotípico;  ↑,  significativamente  mayor  
en  el  grupo  de  pacientes;  ↓,  nivel  significativamente  más  bajo  en  el  grupo  de  pacientes;  2,  sin  diferencia  significativa;  [123I]IBZM,  [123I](S)­(­)­3­yodo­2­hidroxi­6­metoxi­N­[(1­etil­2­pirrolidinil)metil]benzamida;  
[11C]­1­PHNO,  [11C]­(1)­4­propil­9­hidroxinaftoxazina;  [18F]­DOPA,  6­[18F]fluoro­L­dihidroxifenilalanina.

a
La  capacidad  de  síntesis  aumentó  solo  en  el  subgrupo  que  hizo  la  transición  a  la  psicosis  (n  =  9).
b
MIST  conduce  a  una  disminución  significativa  en  la  unión  del  marcador  en  el  subgrupo  caracterizado  como  esquizotipo  potencial  sobre  la  base  de  que  los  sujetos  obtuvieron  una  puntuación  de  .1.95
SD  en  la  subescala  negativa  del  cuestionario  de  esquizotipia  de  Chapman.

disponibilidad  del  receptor  de  dopamina  D2/3  en  la  esquizofrenia,  no  se  ve  de  manera   IMÁGENES  IN  VIVO  DE  DOPAMINA  EN  PERSONAS  EN
confiable  en  pacientes  que  nunca  han  recibido  medicamentos  antipsicóticos  (3). ALTO  RIESGO  CLÍNICO  DE  PSICOSIS
La  función  dopaminérgica  presináptica  se  puede  indexar  usando  levo­ El  uso  de  evaluaciones  clínicas  estructuradas  ha  permitido  identificar  cohortes  con  
dihidroxifenilalanina  radiomarcada  o  midiendo  el  cambio  en  la  unión  del  radiotrazador  
síntomas  prodrómicos,  en  las  que  el  riesgo  de  transición  a  la  psicosis  puede  llegar  al  
a  los  receptores  D2/3  después  de  un  desafío  diseñado  para  estimular  la  liberación  de  
40%,  aunque  estudios  recientes  reportan  tasas  más  bajas  (23) .
dopamina.
Se  informó  una  elevación  significativa  en  un  metanálisis  de  la  función  dopaminérgica  
Varios  estudios  han  sugerido  que  existen  anormalidades  dopaminérgicas  en  personas  
presináptica  usando  estas  técnicas  (Cohen's  d  5  0,8)  (3),  y  estudios  posteriores  
con  alto  riesgo  clínico  (CHR,  por  sus  siglas  en  inglés)  de  psicosis.
informaron  tamaños  del  efecto  aún  mayores  (14–16).  Además,  también  se  ha  
Los  ensayos  de  tratamiento  antipsicótico  han  demostrado  la  eficacia  del  bloqueo  de  la  
encontrado  que  la  ocupación  inicial  de  los  receptores  D2/3  por  la  dopamina  es  
dopamina  para  reducir  la  gravedad  de  los  síntomas  de  tipo  prodrómico  (24,25)  y  se  
elevada,  lo  que  indica  niveles  más  altos  de  dopamina  sináptica  en  reposo  (17,18).  La  
han  observado  elevaciones  en  los  metabolitos  periféricos  de  la  dopamina  en  cohortes  
liberación  de  dopamina  estriatal  y  los  niveles  basales  de  dopamina  están  estrechamente  
de  CHR  (26).  Sin  embargo,  estos  hallazgos  no  pueden  decirnos  directamente  acerca  
relacionados  en  la  esquizofrenia  (19),  lo  que  sugiere  que  la  misma  anomalía  subyace  
de  la  disfunción  dopaminérgica  central;  a  este  respecto,  la  formación  de  imágenes  
a  ambos.
ha  sido  particularmente  útil.

Si  bien  el  estriado  ha  recibido  la  mayor  atención  en  los  estudios  de  PET,  durante  
Tres  estudios  han  examinado  la  densidad  del  receptor  D2/3  en  poblaciones  de  
mucho  tiempo  se  planteó  la  hipótesis  de  que  las  alteraciones  en  el  sistema  de  
CHR;  todos  no  mostraron  diferencias  entre  los  grupos  (Tabla  1)  (27–29).  En  dos  
dopamina  se  extienden  a  regiones  cerebrales  adicionales  (20).
estudios,  esto  posiblemente  podría  deberse  a  un  aumento  de  la  dopamina  sináptica  
Se  ha  propuesto  que  la  hipofunción  dopaminérgica  en  la  corteza  prefrontal  dorsolateral  
que  oculta  una  diferencia  en  las  densidades  de  los  receptores  (27,  28).  Sin  embargo,  
(DLPFC)  explica  los  síntomas  negativos  y  cognitivos.  Recientemente,  se  ha  descubierto  
un  estudio  abordó  esto  con  un  paradigma  de  agotamiento  de  la  dopamina  y  no  mostró  
que  las  personas  con  esquizofrenia  muestran  una  liberación  reducida  de  dopamina  en  
diferencias  significativas  (29).
la  DLPFC  después  del  desafío  con  anfetaminas,  y  se  demostró  que  esta  liberación  se  
correlaciona  con  la  activación  de  la  DLPFC  durante  una  tarea  de  memoria  de  trabajo  
(21).  El  metanálisis  de  los  estudios  que  han  examinado  las  densidades  de  los  
Función  dopaminérgica  presináptica  La  investigación  inicial  
receptores  extraestriatales  indica  que  es  poco  probable  que  haya  grandes  diferencias  
en  los  receptores  D2/3  y  los  transportadores  en  las  regiones  estudiadas,  mientras  que   mostró  que  la  capacidad  de  síntesis  de  dopamina  estaba  aumentada  en  individuos  
los  hallazgos  de  D1  son  inconsistentes,  posiblemente  debido  a  los  efectos  del   con  CHR  (30)  y  se  asoció  positivamente  con  la  gravedad  de  los  síntomas  de  tipo  
tratamiento  antipsicótico  previo.  (22). prodrómico  (Tabla  1).  Esto  se  repitió  posteriormente  (31)  y  se  encontró  que  es  
específico  de  los  individuos  prodrómicos  que  progresan  a  la  psicosis  (32).

10  Psiquiatría  Biológica  1  de  enero  de  2017;  81:9–20  www.sobp.org/journal
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La  dopamina  y  el  pródromo Psiquiatría

Además,  volver  a  escanear  a  los  sujetos  a  medida  que  desarrollaban  la   el  cuerpo  estriado  y  el  mesencéfalo  es  una  vía  que  potencialmente  explica  
psicosis  mostró  que  la  capacidad  de  síntesis  de  dopamina  aumentó  aún   esto  (Figura  1)  (46).  Los  efectos  del  estrés  crónico  en  el  sistema  de  
más  con  el  desarrollo  de  la  psicosis  aguda  (33).  Además,  se  encontró  una   dopamina  varían  según  la  región  del  cerebro  y  dependen  de  la  naturaleza  
mayor  liberación  de  dopamina  después  del  estrés  psicológico  en  los   del  estrés.  En  animales  expuestos  a  estrés  crónico,  los  niveles  iniciales  de  
individuos  con  CHR  en  comparación  con  los  sujetos  de  control  (15).  La   actividad  dopaminérgica  frontal  se  reducen,  pero  las  respuestas  al  estrés  
disfunción  de  la  dopamina  se  localizó  en  el  cuerpo  estriado  dorsal,  en   agudo  se  elevan  (47,48).  Con  respecto  al  sistema  mesostriatal,  algunos  
particular  en  áreas  funcionalmente  vinculadas  con  la  corteza  prefrontal   estudios  sugieren  que  el  estrés  crónico  reduce  las  respuestas  dopaminérgicas  
(PFC),  y  esto  se  asoció  con  una  función  alterada  en  las  regiones  corticales   a  estímulos  de  activación  posteriores  (49–51),  mientras  que  otros  muestran  
frontal  y  temporal  (34,35). una  mayor  liberación  en  respuesta  a  la  anfetamina  posterior  (52,53).  Parece  
Sin  embargo,  en  contraste  con  los  hallazgos  en  la  esquizofrenia  (17–19),   que  la  exposición  previa  a  factores  estresantes  crónicos  o  ineludibles  puede  
el  agotamiento  de  la  dopamina  no  reveló  diferencias  en  los  niveles   regular  a  la  baja  el  sistema,  mientras  que  es  más  probable  que  el  estrés  
sinápticos  basales  de  dopamina  entre  los  individuos  en  riesgo  y  los  sujetos   intermitente  y  evitable  tenga  un  efecto  sensibilizador  (51,54).
de  control  sanos,  aunque  los  individuos  en  riesgo  informaron  una  mejoría  
sintomática  después  del  agotamiento  (29).  Estos  hallazgos  indican  que,  si   Los  estudios  de  personas  con  CHR,  personas  con  esquizofrenia  y  
bien  el  funcionamiento  dopaminérgico  ya  está  desregulado  en  las  personas   familiares  de  primer  grado  han  demostrado  que  producen  una  mayor  
prodrómicas  que  luego  progresan  a  la  esquizofrenia,  no  es  tan  marcado   respuesta  de  ácido  homovanílico  periférico  al  estrés  (26,55,56).  Dos  
como  en  los  pacientes  con  el  trastorno,  y  existe  una  desregulación  adicional   estudios  de  PET  con  voluntarios  sanos  demostraron  un  desplazamiento  
desde  el  pródromo  hasta  la  psicosis. cortical  más  generalizado  de  un  radiotrazador  D2/3  durante  una  tarea  de  
estrés  en  relación  con  una  tarea  de  control  (57,58)  (Tabla  2).  En  uno  de  
estos  estudios  se  observó  una  correlación  positiva  entre  la  adversidad  
ESTRÉS  PSICOSOCIAL  Y  ESQUIZOFRENIA infantil  y  el  grado  de  liberación  cortical  de  dopamina  (59).  Los  investigadores  
interpretan  esto  como  un  mecanismo  potencial  de  promoción  de  la  
Además  de  los  factores  genéticos,  los  peligros  del  neurodesarrollo  (36)  y  
resiliencia.  Un  estudio  de  familiares  de  primer  grado  de  personas  con  
el  consumo  de  cannabis  (37),  los  factores  estresantes  psicosociales  
esquizofrenia  mostró  una  respuesta  dopaminérgica  cortical  menos  extendida  
crónicos,  incluida  la  adversidad  infantil  (38),  la  migración/estado  de  minoría  
al  estrés  en  relación  con  los  sujetos  de  control  sanos  (60),  y  esto  se  
étnica  (39)  y  la  urbanidad  (40),  se  han  aceptado  como  factores  cada  vez  
relacionó  con  el  estrés  subjetivo  y  un  aumento  de  las  reacciones  de  tipo  
mayores.  el  riesgo  de  esquizofrenia.  Además,  el  estrés  agudo  juega  un  
psicótico  al  estrés  (61).  En  la  esquizofrenia  se  ha  encontrado  una  liberación  
papel  en  el  desencadenamiento  de  los  síntomas  psicóticos  (41,42)  y  la  
cortical  embotada  de  dopamina  a  anfetamina  (21).  Sin  embargo,  un  estudio  
alteración  de  la  tolerancia  al  estrés  se  asocia  con  síntomas  prodrómicos  (43).
de  personas  con  esquizofrenia  no  encontró  diferencias  en  la  extensión  
regional  de  la  respuesta  dopaminérgica  cortical  al  estrés  en  comparación  
Efectos  del  estrés  psicosocial  sobre  la  dopamina  Los  estudios   con  sujetos  de  control,  aunque  los  participantes  en  este  estudio  tenían  
en  animales  muestran  consistentemente  que  los  factores  estresantes   síntomas  de  baja  gravedad  ( 62).
agudos  (psicosociales  y  físicos)  conducen  a  la  liberación  cortical  de  
dopamina  y  que  esto  amortigua  la  liberación  de  dopamina  estriatal  (44,45).   En  el  cuerpo  estriado,  se  ha  observado  una  mayor  liberación  de  
dopamina  
Inhibición  dopaminérgica  de  las  neuronas  glutamatérgicas  corticales  que  se  proyectan  
a estriatal  en  respuesta  al  estrés  social  agudo  tanto  en

Tabla  2.  Estudios  PET  de  los  efectos  del  estrés  agudo  y  crónico  sobre  el  sistema  dopaminérgico

Estudio   Población radiotrazador Hallazgos  

Nagano­Saito  et   11  HV [18F]­fallypride El  estrés  induce  el  desplazamiento  en  dmPFC,  vmPFC,  PCG  (15,87%),  tálamo,  caudado  izquierdo,  derecho

al.,  2013  (58) NEBLINA putamen;  no  se  observa  desplazamiento  en  la  amígdala  o  cuerpo  estriado  ventral
Lataster  et  al.,   12  HV [18F]­fallypride El  estrés  induce  desplazamiento  en  PFC;  Liberación  de  vmPFC  DA  asociada  con  calificación  subjetiva
2011  (57) NEBLINA estrés;  el  grado  de  liberación  cortical  se  correlaciona  con  la  adversidad  infantil  (59)
Hernaus  et  al.,   12  HV [ 18F]­fallypride NAPD  muestra  un  desplazamiento  inducido  por  estrés  no  significativo  ↓  en  mPFC  (d  5  0.31)
2015  (62) 12  NAPD NEBLINA

Lataster  et  al.,   11  HV   [ 18F]­fallypride Los  familiares  muestran  ↓  proporción  de  vóxeles  con  desplazamiento  en  mPFC  (NS;  d  5  0,46);  los  familiares  

2014  (60) 14  parientes NEBLINA mostraron  asociación  entre  el  aumento  del  estrés  y  la  disminución  del  desplazamiento  (los  sujetos  de  
control  mostraron  lo  contrario)
Mizrahi  et  al.,   10  FEP NIEBLA  DE  PHNO La  liberación  de  DA  es  mayor  para  FEP,  luego  para  CHR  (en  el  cuerpo  estriado  asociado);  sin  liberación  aumentada  para  HV;
2012  (28) 12  HV cuerpo  estriado  completo  –  CHR .  HV  (d5  0,98);  cuerpo  estriado  límbico  (0,65)
12  CDH

Pruessner  et  al.,   5  Alto  estrés  infantil Raclopride  MIST  El  grupo  infantil  de  alto  estrés  muestra  un  desplazamiento  estriatal  ventral  significativamente  ↑  en  comparación  con  el  

2004  (65) 5  Bajo  estrés  infantil grupo  de  bajo  estrés
Oswald  et  al.,   28  HV racloprida Eventos  traumáticos  pasados  y  estrés  percibido  asociado  con  mayor  DA  ventral  estriatal
2014  (66) desafío   liberar
AMPH

Egerton  et  al.,   20  cv [ 18F]­DOPA Abuso  físico  y  sexual  y  arreglos  familiares  inestables  asociados  con  un  aumento

2016  (64) 47  CDH capacidad  de  síntesis  de  dopamina

AMPH,  anfetamina;  CHR,  alto  riesgo  clínico;  DA,  dopamina;  dmPFC,  corteza  prefrontal  dorsomedial;  FEP,  primer  episodio  de  psicosis;  HV,  voluntario  sano;  MIST,  
tarea  de  estrés  de  imágenes  de  Montreal;  mPFC,  corteza  prefrontal  medial;  NAPD,  trastorno  psicótico  no  afectivo;  NS,  no  significativo;  PCG,  giro  precentral;  PET,  
tomografía  por  emisión  de  positrones;  PHNO,  propil­9­hidroxinaftoxazina;  vmPFC,  corteza  prefrontal  ventromedial;  [18F]­DOPA,  6­[18F]fluoro­L­dihidroxifenilalanina.

Psiquiatría  Biológica  1  de  enero  de  2017;  81:9–20  www.sobp.org/journal 11
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Biológico
Psiquiatría La  dopamina  y  el  pródromo

individuos  en  riesgo  de  psicosis  (15,63)  y  aquellos  con  esquizofrenia   Es  necesario  determinar  cómo,  dónde  y  en  qué  etapa(s)  de  desarrollo  
(28).  Además,  se  ha  encontrado  una  mayor  capacidad  de  síntesis  de   esta  asociación  afecta  mecánicamente  la  función  del  gen.  Además  de  
dopamina  (64)  y  liberación  [en  respuesta  al  estrés  (65)  y  la  anfetamina   confirmar  un  papel  etiológico  para  la  disfunción  de  la  dopamina,  se  podría  
(66)]  en  individuos  expuestos  a  la  adversidad  infantil.  También  se  observó   esperar  que  proporcione  nuevos  conocimientos  importantes  sobre  la  
una  mayor  liberación  de  dopamina  a  la  anfetamina  en  personas  expuestas   naturaleza  de  la  disfunción  del  sistema  de  dopamina  en  el  trastorno.
al  aislamiento  social  en  virtud  de  la  discapacidad  auditiva  (67).
Los  genes  implicados  en  la  neurotransmisión  dopaminérgica  aguas  
abajo  de  la  sinapsis  también  se  han  relacionado  con  un  mayor  riesgo  de  
esquizofrenia.  La  neurotransmisión  de  dopamina  postsináptica  incluye  
quinasas  tales  como  la  serina­treonina  quinasa  Akt.
MECANISMOS  MOLECULARES  QUE  RELACIONAN  LA  DOPAMINA,  
EL  ESTRÉS  Y  LA  PSICOSIS  Un   Akt3  se  asoció  con  la  esquizofrenia  en  el  GWAS  descrito  anteriormente  
(70),  mientras  que  Akt1  se  ha  relacionado  con  la  esquizofrenia  en  otros  
modelo  de  esquizofrenia  de  diátesis­estrés  propone  que  la  enfermedad  
estudios  (73,74).  Los  cambios  funcionales  en  la  transducción  de  señales  
se  desarrolla  debido  a  la  exposición  al  estrés  que  actúa  sobre  una  
postsinápticas  posiblemente  podrían  alterar  la  retroalimentación  reguladora  
vulnerabilidad  preexistente  (secundaria  a  factores  genéticos  o  agresiones  
en  las  neuronas  dopaminérgicas  presinápticas  (75).
ambientales  tempranas)  (68,69) .  Sin  embargo,  la  arquitectura  molecular  
que  subyace  a  esta  relación  sigue  sin  estar  clara.  Los  estudios  genéticos  
proporcionan  un  medio  para  identificar  posibles  mecanismos  moleculares   Genética  del  estrés  psicosocial  y  el  sistema  de  dopamina  Los  estudios  
que  subyacen  al  trastorno  sin  el  riesgo  de  confusión  por  el  tratamiento  u   genéticos  
otros  factores. y  ambientales  que  utilizan  enfoques  epidemiológicos  han  demostrado  
interacciones  entre  los  factores  de  riesgo  genéticos  y  psicosociales  de  la  
Genética  de  la  esquizofrenia  y  el  sistema  de  dopamina  Entre  los  108  loci   esquizofrenia  (76–78).  La  importancia  de  los  efectos  ambientales  puede  
asociados  con  la  esquizofrenia  en  el  estudio  de  asociación  del  genoma   explicar  por  qué  la  evidencia  de  imágenes  de  dopamina  es  inconsistente  
completo  (GWAS)  a  mayor  escala  hasta  la  fecha,  uno  era  para  el  receptor   en  personas  que  pueden  tener  un  riesgo  genético  de  esquizofrenia,  como  
D2  (70).  Además,  un  análisis  sistemático  reciente  de  la  vía  de  los   familiares  de  personas  con  esquizofrenia,  tanto  en  términos  de  capacidad  
resultados  del  GWAS  de  la  muestra  ampliada  (PGC2)  del  Consorcio  de   de  síntesis  de  dopamina  (79,80)  como  D1  ( 81 )  y  Disponibilidad  del  
Genómica  Psiquiátrica  identificó  la  vía  principal  para  los  genes  asociados   receptor  D2  (82,83)  (Tabla  3).  A  continuación,  analizamos  los  genes  que  
con  la  esquizofrenia  como  la  de  la  sinapsis  dopaminérgica  (71)  (Holmans   pueden  mediar  en  la  relación  entre  la  exposición  al  estrés,  el  
P,  Ph.D.,  comunicación  personal ,  octubre  de  2015).  Sin  embargo,  se   funcionamiento  dopaminérgico  y  la  psicosis  (Tabla  4).
trata  de  un  gran  conjunto  de  genes,  que  incluye  muchos  implicados  más   La  catecol­O­metiltransferasa  (COMT),  una  importante  enzima  
ampliamente  en  la  neurotransmisión  y  la  señalización,  que  inciden   catabólica  de  la  dopamina,  estuvo  implicada  en  los  primeros  estudios  de  
indirectamente  en  la  transmisión  dopaminérgica.  Por  ejemplo,  se  incluyen   genes  candidatos  y  se  encuentra  dentro  de  uno  de  los  factores  de  riesgo  
los  subtipos  de  receptor  de  ácido  alfa­amino­3­hidroxi­5­metil­4­isoxazol   genético  más  fuertes  para  la  esquizofrenia,  una  deleción  de  1,5  a  3  Mb  
propiónico  y  N­metil­D  aspartato  (NMDA).  Un  análisis  más  reciente  de   en  22q.11.2  (84) . ).  COMT  contiene  un  polimorfismo  funcional  que  implica  
los  datos  de  PGC2  GWAS  se  centró  en  un  conjunto  de  11  genes  más   una  sustitución  de  valina  (Val)  por  metionina  (Met).  Las  consecuencias  
directamente  relacionados  con  la  síntesis  de  dopamina,  el  metabolismo  y   funcionales  de  la  variación  en  este  locus  han  sido  ampliamente  estudiadas,  
la  neurotransmisión  (72).  Esto  confirmó  la  asociación  con  polimorfismos   pero  debe  señalarse  que  no  hubo  evidencia  de  asociación  de  la  variante  
de  un  solo  nucleótido  (SNP)  en  la  vecindad  de  DRD2,  pero  el  análisis  no   Val/Met  con  la  esquizofrenia  en  el  PGC2  (85 ).  El  alelo  Met  se  asocia  con  
encontró  evidencia  de  enriquecimiento  en  los  otros  genes  o  en  el  conjunto   una  actividad  catabólica  reducida  y  está  vinculado  a  una  mayor  transmisión  
como  un  todo.  Si  bien  estos  resultados  no  agregan  más  apoyo  a  la   dopaminérgica  tónica  y  estriatal  fásica  reducida  (86).  En  la  corteza,  un  
hipótesis  de  que  los  efectos  directos  sobre  la  neurotransmisión   estudio  PET  que  investigó  la  densidad  del  receptor  D1  sugirió  que  el  alelo  
dopaminérgica  median  parcialmente  la  susceptibilidad  genética  a  la   Val  estaba  asociado  con  niveles  más  bajos  de  dopamina  basal  (87),  
esquizofrenia,  no  excluyen  el  papel  de  las  variantes  raras  en  los  genes   aunque  no  se  observó  ninguna  asociación  en  un  estudio  de  receptores  
dopaminérgicos  centrales  u  otros  mecanismos  mutacionales,  como   D2  corticales  (88).  Un  estudio  que  examinó  la  liberación  de  dopamina  
secuencias  repetidas  que  están  mal  etiquetadas  en  Estudios  GWAS.   cortical  inducida  por  el  estrés  sugirió  que  el  alelo  Met  estaba  asociado  
Queda  por  determinar  si  hay  un  enriquecimiento  de  la  señal  genética  en   con  una  liberación  reducida  (y  una  mayor  respuesta  subjetiva  al  estrés)  
otros  conjuntos  de  genes  restringidos  relacionados  con  la  función   (89).
dopaminérgica,  como  la  transducción  de  señales  y  la  señalización   La  liberación  de  catecolaminas  inducida  por  el  estrés  puede  afectar  la  
postsináptica.  También  es  posible  que  los  genes  dopaminérgicos   memoria  de  trabajo  (90).  Durante  el  estrés  agudo,  los  homocigotos  de  
desempeñen  un  papel  más  destacado  en  subgrupos  clínicos  de   Met  muestran  alteraciones  en  el  rendimiento  de  la  memoria  de  trabajo  y  
esquizofrenia  o  en  casos  definidos  sobre  la  base  de  la  respuesta  al   una  activación  reducida  de  PFC,  mientras  que  los  portadores  de  Val  
fármaco. muestran  los  efectos  opuestos  (91,  92).  Esto  se  ha  interpretado  en  
términos  de  la  relación  de  U  invertida  entre  los  niveles  de  dopamina  y  la  función  cognitiv
El  hallazgo  de  PGC2  de  que  los  SNP  en  el  locus  DRD2  están  asociados   El  mayor  nivel  de  función  dopaminérgica  al  inicio  del  estudio  en  los  
con  la  esquizofrenia  tiene  una  gran  relevancia  potencial  para  comprender   portadores  de  Met  significa  que  un  aumento  perjudica  el  rendimiento,  
el  papel  de  la  neurotransmisión  dopaminérgica  en  el  trastorno  y  para   mientras  que  en  el  caso  del  alelo  Val,  el  aumento  es  beneficioso.
identificar  los  mecanismos  aguas  arriba  y  aguas  abajo.  Sin  embargo,  es   En  términos  de  estrés  crónico,  la  homocigosidad  Met  se  ha  asociado  
posible  que  los  SNP  asociados  estén  modulando  la  función  de  otro  gen   con  una  relación  negativa  entre  el  número  de  eventos  vitales  estresantes  
en  cis  o  trans  en  lugar  de  DRD2  en  sí.  Hay,  pues,  un  apremiante y  el  volumen  del  hipocampo,  mientras  que  la  relación  opuesta  se  observa  
para  la  homocigosidad  Val  (93).

12  Psiquiatría  Biológica  1  de  enero  de  2017;  81:9–20  www.sobp.org/journal
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Biológico
La  dopamina  y  el  pródromo Psiquiatría

En  los  homocigotos  de  Val,  se  encontró  que  un  mayor  estrés  a  lo  largo  de  la  
↓ ↑ 2
(0,85)
↑   ↑ 2 2
vida  se  correlacionaba  con  una  metilación  reducida  que,  a  su  vez,  se  
correlacionaba  con  un  peor  rendimiento  de  la  memoria  de  trabajo  (94).  El  
alelo  Val  tiene  un  sitio  de  metilación  ausente  en  el  alelo  Met;  puede  ser  que  
el  aumento  de  la  metilación  en  los  homocigotos  de  Val  conduzca  a  una  
expresión  génica  reducida,  lo  que  lleva  a  que  la  COMT  de  los  individuos  
Cambio  
genético
riesgo  
alto  
en  
estándar)
(tamaño  
efecto  
Grupo  
de  
tenga  una  actividad  similar  a  la  de  un  portador  de  Met.
De  manera  similar  a  COMT,  el  factor  neurotrófico  derivado  del  cerebro  
tiene  un  polimorfismo  funcional  Val/Met.  Un  estudio  PET  de  polimorfismos  
de  factores  neurotróficos  derivados  del  cerebro  mostró  que  los  portadores  de  
Met  tenían  una  mayor  liberación  de  dopamina  estriatal  en  el  contexto  de  un  
factor  estresante  de  dolor  (95).  De  acuerdo  con  este  hallazgo,  el  alelo  Met  se  
ha  asociado  con  un  aumento  de  la  paranoia  inducida  por  el  estrés  en  
individuos  sanos  (96).
La  expresión  y  el  funcionamiento  de  DRD2  se  ven  afectados  tanto  por  
polimorfismos  genéticos  como  por  factores  ambientales.  En  un  estudio  con  
voluntarios  sanos,  los  heterocigotos  para  un  SNP  DRD2  mostraron  una  mayor  
liberación  de  dopamina  estriatal  inducida  por  estrés  que  los  homocigotos  
Reportada
Región  
(97).  Un  estudio  en  animales  mostró  un  aumento  de  la  densidad  del  receptor  
D2  en  el  núcleo  accumbens  después  de  la  privación  materna  temprana,  pero  
solo  en  heterocigotos  para  un  polimorfismo  DRD2  separado  (98).

En  contraste  con  los  estudios  de  genes  de  dopamina  sinápticos  y  
diferencias  
liberación  
estriado  
estriado;  
cuerpo  
cuerpo  
ventral
DA  
en  
de  
sin  
en  
el  
la   putamen postsinápticos,  ha  habido  menos  para  genes  presinápticos,  como  los  de  
estriado  
entero izquierda  
asimetría  
muestran  
derecha
sujetos  
mayor  
entre  
GHR  
una  
Los  
la  
la  
y   diferencias  
observan  
estriado  
cuerpo  
ventral
en  
No  
se  
el   Caudado  
putamen
y   estriado  
entero diferencias  
observan  
putamen  
tálamo
en  
No  
se  
o   Caudado  
putamen
y   Caudado  
putamen
y   densidad  
asimetría  
muestran  
receptor  
sujetos  
GHR  
del  
Los  
de  
la  
en
↓  
enzimas  sintéticas  y  proteínas  que  regulan  el  almacenamiento  presináptico  
de  dopamina.  Si  bien  los  pocos  estudios  publicados  son  inconsistentes  (99–
101),  esta  es  un  área  que  amerita  investigación,  dados  los  hallazgos  de  las  
imágenes.  Disrupted  in  schizophrenia  1  (DISC1)  está  involucrado  en  una  vía  
que  regula  la  función  dopaminérgica  presináptica,  es  uno  de  los  loci  mejor  
estudiados  vinculados  a  un  mayor  riesgo  de  esquizofrenia  (102)  y  muestra  
una  expresión  anormal  en  células  madre  pluripotentes  inducidas  de  individuos  
estudio
Tipo  
de  

liberación  
dopamina
de   capacidad capacidad densidad

dopamina
Síntesis  
de   dopamina
Síntesis  
de   Relación  
D1:D2/3
con  esquizofrenia  (103).

Los  modelos  animales  han  demostrado  que  las  alteraciones  en  DISC1  
pueden  conducir  tanto  a  un  desarrollo  deficiente  de  las  neuronas  
dopaminérgicas  mesocorticales  como  a  un  aumento  de  la  liberación  de  
radiotrazador
racloprida
23390,  
[11C]  
dopamina  estriatal  inducida  por  anfetamina  (104).  Se  ha  demostrado  que  el  
racloprida  
inducida
[11C]  
2DG   DOPA
[18F]­ DOPA
[18F]­ [11C]racloprida  
Densidad  
receptor  
Caudato
D2/3  
del  
de   [11C]SCH  
Densidad  
receptor  
mPFC,  
angular
23390  
STG  
giro  
D1  
del  
y   [11C]SCH [11C]racloprida  
Receptor  
estriatal  
D2/3
estrés  del  aislamiento  adolescente  conduce  a  anomalías  de  comportamiento  
solo  en  ratones  con  mutaciones  DISC1,  secundarias  a  cambios  mediados  por  
glucocorticoides  en  el  funcionamiento  de  las  vías  dopaminérgicas  
mesocorticales  (105).  DISC1  también  participa  en  el  anclaje  de  la  
fosfodiesterasa  4A  (PDE4A)  junto  al  aparato  de  la  columna  (106).  El  gen  que  
codifica  para  PDE4A  también  se  ha  relacionado  con  la  esquizofrenia  (107),  y  
tanto  DISC  como  PDE4A  juntos  modulan  las  vías  de  señalización  del  estrés.  
El  deterioro  de  DISC1  reduce  su  capacidad  para  anclar  PDE4A,  y  esto  a  su  
vez  conduce  a  una  desinhibición  de  la  respuesta  al  estrés  y  al  deterioro  de  

esquizofrenia
fenotipo   esquizofrenia
con   esquizofrenia esquizofrenia esquizofrenia esquizofrenia esquizofrenia
pacientes  
familiares  
con  
de  
PFC  que  lo  acompaña  (108).
hermanos  
pacientes  
con
de   Familiares  
pacientes.
primer  
grado  
los  
de  
de   pacientes  
gemelos  
con
de  
Co­ pacientes  
gemelos  
con
de  
Co­ pacientes  
gemelos  
con
de  
Co­ pacientes  
gemelos  
con
de  
Co­ segundo  
primer  
grado
y  

RELACIÓN  ENTRE  DOPAMINA  Y  OTROS
Población GHR
8   10  
CV GHR
17   17  
HV GHR
6   20  
cv megaciclos
6   DZ
5   14  
HV megaciclos
6   DZ
5   13  
HV megaciclos
6   DZ
5   13  
HV GHR
11   11  
HV
NEUROTRANSMISORES
DISC1  también  está  involucrado  en  la  neurotransmisión  glutamatérgica  (102).  
Además,  los  estudios  de  variantes  de  número  de  copias  y  GWAS  han  
implicado  a  otros  genes  implicados  en  la  neurotransmisión  glutamatérgica,  
monocigoto;  
positrones;  
tomografía  
temporal  
prefrontal  
voluntario  
dopamina;  
dicigótico;  
emisión  
superior
genética  
medial;  
corteza  
mPFC,  
STG,  
riesgo;  
PET,  
sano;  
GHR,  
MZ,  
por  
de  
HV,  
alto  
DZ,  
DA,  
de  
incluidos  NMDA  y  otros  receptores  glutamatérgicos  (109).  Existe  evidencia  
de  que  la  hipofunción  de  NMDA  interrumpe  el  equilibrio  inhibitorio/excitatorio  
2010  
(134) 2008  
(80) 2011  
(79) 2005  
(83) 2006  
(81) 2006  
(135) 2008  
(83)

dopaminérgico  
esquizofrenia
individuos  
genético  
Estudios  
sistema  
riesgo  
mayor  
Tabla  
PET  
con  
de  
del  
en  
3.   Estudiar Brunelin  
et  
al., Huttunen  
et  
al., Shotbolt  
al.,  
et   Hirvonen  
et  
al., Hirvonen  
et  
al., Hirvonen  
et  
al., Lee  
et  
al., dihidroxifenilalanina.
significativa;  
[18F]fluoro­
diferencia  
glucosa;  
DOPA,  
desoxi­
2DG,  
[18F]­
giro;  
sin  
D­
2­L­
2,  
6­

en  las  interneuronas  y,  por  lo  tanto,  conduce  a  una  mayor  liberación  de  
dopamina  (110–112)
(Figura  1;  [ver  (113)]).  Las  neuronas  derivadas  de  inducido

Psiquiatría  Biológica  1  de  enero  de  2017;  81:9–20  www.sobp.org/journal 13
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Biológico
Psiquiatría La  dopamina  y  el  pródromo

Tabla  4.  Genes  relacionados  con  el  funcionamiento  dopaminérgico,  la  esquizofrenia  y  el  estrés
Gene Función Relación  con  la  dopamina,  el  estrés  y  la  esquizofrenia
AKT1 Serina  treonina  quinasas  implicadas  en  la  neurotransmisión  dopaminérgica   Los  cambios  en  la  transducción  de  señales  postsinápticas  podrían  provocar  hipersensibilidad  
AKT3 postsináptica a  la  dopamina  y  alterar  la  retroalimentación  presináptica.  AKT1  se  ha  relacionado  con  Scz  
en  dos  estudios  (73,74),  mientras  que  AKT3  se  ha  relacionado  con  GWAS.

BDNF  Una  neurotrofina  que  estimula  la  supervivencia,  el  crecimiento  y  la  diferenciación  de  las  neuronas Los  portadores  de  Met  muestran  una  mayor  liberación  de  DA  estriatal  en  el  contexto  de  
un  factor  estresante  de  dolor  y  se  ha  asociado  con  una  mayor  paranoia  inducida  
por  el  estrés.

COMT  Cataboliza  la  dopamina  (particularmente  cortical);  Met  alelo  asociado  con El  alelo  met  se  ha  relacionado  con  una  reducción  de  la  liberación  de  dopamina  cortical  inducida  por  el  estrés.
actividad  catabólica  reducida El  estrés  crónico  se  ha  asociado  con  mayores  reducciones  en  el  volumen  del  
hipocampo  en  homocigotos  Met.

DISC1  Participa  en  una  amplia  gama  de  funciones  celulares;  involucrado  en  la  regulación Los  modelos  animales  demuestran  que  las  alteraciones  de  DISC1  pueden  afectar  el  desarrollo  
función  dopaminérgica  presináptica  y  también  en  el  anclaje  de  PDE4A  al  aparato  de  la   de  las  neuronas  DA  mesocorticales  y  conducir  a  una  mayor  liberación  de  DA  estriatal  
columna  vertebral inducida  por  AMPH.  Se  ha  demostrado  que  el  estrés  adolescente  conduce  a  anomalías  
en  el  comportamiento  solo  en  ratones  con  mutaciones  en  DISC1.  Vinculado  a  Scz  en  
múltiples  estudios.

DRD2  Receptor  de  dopamina  2 Los  cambios  en  la  densidad  o  función  de  los  receptores  presinápticos  y  postsinápticos  
pueden  tener  efectos  marcados  en  la  señalización  dopaminérgica.  SNP  se  ha  asociado  
con  una  mayor  liberación  de  DA  inducida  por  estrés.  El  estudio  en  animales  
demostró  que  cierto  SNP  está  asociado  con  una  mayor  densidad  de  D2R  en  el  núcleo  
accumbens  después  de  la  privación  materna.  Locus  asociado  en  esquizofrenia  GWAS.

PDE4A  Involucrado  en  una  variedad  de  respuestas  a  señales  extracelulares Junto  con  DISC1  involucrado  en  la  modulación  de  las  vías  de  señalización  del  estrés,  el  
deterioro  conduce  a  la  desinhibición  de  la  respuesta  al  estrés  y  al  deterioro  de  la  
PFC.  Se  ha  relacionado  con  la  esquizofrenia.

AMPH,  anfetamina;  DA,  dopamina;  D2R,  receptor  de  dopamina  D2 ;  GWAS,  estudio  de  asociación  del  genoma  completo;  met,  metionina;  CPF,  prefrontal
corteza;  Scz,  esquizofrenia;  SNP,  polimorfismo  de  un  solo  nucleótido.

Las  células  madre  pluripotentes  de  pacientes  con  esquizofrenia   el  sistema  de  dopamina  Una  serie  de  factores  de  riesgo  genéticos  
muestran  una  mayor  secreción  de  dopamina  basal  y  dependiente  de  la   convergen  en  vías  ascendentes,  en  particular  aquellas  que  involucran  
actividad  (114),  así  como  una  reducción  del  receptor  de  glutamato  y   sistemas  glutamatérgicos.  Debido  a  que  las  proyecciones  glutamatérgicas  
una  expresión  alterada  de  DISC1  (103).  La  neurotransmisión   al  cuerpo  estriado  y  al  mesencéfalo  regulan  la  función  dopaminérgica  
glutamatérgica  también  media  los  efectos  del  estrés  tanto  agudo  como  crónico   (115).
presináptica,   las  variantes  genéticas  que  afectan  la  función  
La  evidencia  reciente  de  más  de  11,000  pacientes  con  esquizofrenia   glutamatérgica  podrían  alterar  la  regulación  de  la  función  dopaminérgica.  
y  16,000  sujetos  de  control  también  ha  mostrado  un  enriquecimiento  de   El  efecto  neto  de  esto  puede  ser  la  reducción  del  control  homeostático  
las  variantes  del  número  de  copias  que  involucran  los  sistemas   de  las  neuronas  dopaminérgicas  del  mesencéfalo,  haciéndolas  más  
glutamatérgico  y  gamma­aminobutírico  acidérgico  (GABAérgico)  (116).   vulnerables  a  la  sensibilización  por  los  factores  de  riesgo  del  desarrollo  
Estos  sistemas  tienen  efectos  excitadores  e  inhibidores,  respectivamente,   social  descritos  anteriormente.  Además,  una  serie  de  otros  factores  de  
sobre  la  función  dopaminérgica,  lo  que  sugiere  que  las  variantes   riesgo  genéticos  afectan  los  receptores  de  dopamina  y  las  vías  de  
genéticas  en  estos  sistemas  pueden  alterar  la  regulación  de  la  dopamina   transducción  de  señales  postsinápticas  para  modular  la  neurotransmisión  
en  la  esquizofrenia.  Por  lo  tanto,  es  plausible  que  varias  de  las  variantes   dopaminérgica  postsináptica.  El  efecto  neto  de  esto  puede  ser  aumentar  
de  riesgo  genético  en  las  vías  anteriores  modulen  la  función  de  la   la  sensibilidad  de  las  neuronas  espinosas  medianas  en  el  cuerpo  
dopamina.  Los  estudios  futuros  primero  deben  aclarar  las  vías   estriado  a  la  dopamina.  Esto  sugiere  que  los  factores  de  riesgo  genéticos  
moleculares  y  los  vínculos  entre  las  variantes  genéticas  y  los  efectos   para  la  esquizofrenia  pueden  desempeñar  dos  funciones:  los  factores  
sobre  la  función  neuronal  glutamatérgica  y  GABAérgica  antes  de  que   anteriores  hacen  que  las  neuronas  de  dopamina  sean  vulnerables  a  la  
se  pueda  probar  el  vínculo  con  los  efectos  dopaminérgicos  aguas  abajo. desregulación,  mientras  que  los  factores  posteriores  amplifican  los  efectos  de  la  desre
También  hemos  discutido  el  efecto  del  estrés  en  el  sistema  de  
dopamina  corticoestriatal  y  cómo  las  influencias  genéticas  y  ambientales  
lo  moderan.  Estudios  recientes  en  pacientes  con  esquizofrenia  y  sus  
INTEGRAR  LAS  IMÁGENES,  EL  ESTRÉS  Y familiares  muestran  que  la  liberación  de  dopamina  cortical  embotada  
HALLAZGOS  GENÉTICOS es  un  desafío.  Es  probable  que  esto  reduzca  la  inhibición  de  la  liberación  
En  conjunto,  los  hallazgos  de  las  imágenes  identifican  el  aumento  de  la   de  dopamina  mesostriatal  y  resulte  en  un  aumento  de  la  liberación  de  
síntesis  presináptica  del  cuerpo  estriado  y  la  liberación  de  dopamina   dopamina  en  el  estriado  inducida  por  el  estrés.  Los  hallazgos  preclínicos  
como  el  lugar  principal  de  la  disfunción  dopaminérgica  en  la   sugieren  que  esto  implica  proyecciones  glutamatérgicas  en  el  estriado  
esquizofrenia.  Además,  parece  que  esta  disfunción  también  está   y  el  mesencéfalo  que  actúan  sobre  las  interneuronas  GABAérgicas,  las  
presente  en  el  pródromo  y  está  relacionada  con  el  desarrollo  clínico  del   cuales  pueden  ser  hipofuncionales  debido  a  variantes  de  riesgo  genético  
trastorno.  Esto  sugiere  que  la  disfunción  dopaminérgica  del  estriado   que  afectan  a  los  receptores  glutamatérgicos  y  GABAérgicos  
presináptico  juega  un  papel  causal  en  el  desarrollo  de  la  psicosis. relacionados  con  la  esquizofrenia.  Por  lo  tanto,  la  liberación  
dopaminérgica  cortical  embotada  al  estrés,  junto  con  la  alteración  de  
Los  hallazgos  genéticos  no  han  implicado  genes  directamente   la  regulación  glutamatérgica  de  las  neuronas  dopaminérgicas,  puede  
involucrados  en  la  determinación  de  la  síntesis  o  liberación  de  dopamina,   actuar  sobre  un  sistema  de  dopamina  mesostriatal  sensibilizado  para  
sino  que  apuntan  a  vías  ascendentes  y  descendentes  vinculadas  a dar  como  resultado  una  mayor  disfunción  de  la  dopamina  estriatal  (Figura  2).

14  Psiquiatría  Biológica  1  de  enero  de  2017;  81:9–20  www.sobp.org/journal
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Biológico
La  dopamina  y  el  pródromo Psiquiatría

Figura  1.  La  regulación  de  la  función  
dopaminérgica  triatal  mesos  por  
proyecciones  glutamatérgicas  corti  cales  
e  interneuronas  acidérgicas  gamma­
aminobutíricas  (GABA  érgicas).  DA,  
dopamina;  NMDA,  N­metil­D­aspartato.

IMPLICACIONES  DEL  TRATAMIENTO liberación,  no  sorprende  que  el  bloqueo  de  dopamina  no  ayude  a  estos  
síntomas.  Además,  el  bloqueo  antidopaminérgico  de  las  regiones  
Los  tratamientos  farmacológicos  actuales  para  la  esquizofrenia  funcionan   estriatales  ventrales  puede  afectar  la  motivación  y  el  procesamiento  
principalmente  como  antagonistas  de  los  receptores  postsinápticos  D2/3   afectivo  y,  por  lo  tanto,  empeorar  los  síntomas  negativos.  Una  implicación  
(117).  Si  bien  estos  brindan  alivio  sintomático,  no  se  dirigen  a  la   clara  es  que  necesitamos  tratamientos  regionalmente  selectivos,  
fisiopatología  subyacente;  incluso  los  pacientes  que  han  respondido  a   amortiguando  la  neurotransmisión  de  dopamina  en  el  cuerpo  estriado,  
los  fármacos  antipsicóticos  muestran  una  capacidad  de  síntesis  de   específicamente  el  cuerpo  estriado  dorsal  donde  la  elevación  de  
dopamina  estriatal  elevada  (118).  Además,  los  fármacos  antipsicóticos   dopamina  es  más  marcada,  y  aumentándola  en  la  corteza.  Los  estudios  
en  animales  sugieren  que  algunos  agentes  farmacológicos  existentes,  
muestran  una  eficacia  limitada  para  combatir  los  síntomas  negativos  y  cognitivos.
Dada  la  evidencia  de  que  los  síntomas  cognitivos  están  relacionados   como  la  mirtazapina,  pueden  aumentar  selectivamente  la  transmisión  
con  la  hipofunción  cortical,  incluida  la  dopamina  cortical  reducida cortical  de  dopamina.  Curiosamente,  la  mirtazapina  es

Psiquiatría  Biológica  1  de  enero  de  2017;  81:9–20  www.sobp.org/journal 15
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Psiquiatría La  dopamina  y  el  pródromo

la  desregulación  glutamatérgica  y  la  señalización  dopaminérgica  quedan  por  
determinar  en  la  esquizofrenia  (110),  aunque  hay  alguna  evidencia  de  esto  en  
el  pródromo  (131).

CONCLUSIONES
La  síntesis  y  liberación  de  dopamina  estriatal  presináptica  alterada  se  observan  
constantemente  en  la  esquizofrenia.  Esto  también  se  ve  en  menor  grado  en  el  
pródromo  y  empeora  cuando  se  manifiesta  una  psicosis  franca.  Ahora  se  ha  
Figura  2.  Modelo  que  integra  factores  genéticos  y  ambientales,  desregulación  
demostrado  una  liberación  de  dopamina  cortical  atenuada  en  la  esquizofrenia,  
dopaminérgica  y  desarrollo  de  síntomas  psicóticos.  DA,  dopamina.
y  cada  vez  hay  más  pruebas  de  que  la  función  cortical  alterada  está  
relacionada  con  la  hiperactividad  de  la  dopamina  estriatal  en  personas  con  
síntomas  prodrómicos,  lo  que  indica  un  papel  central  en  la  desregulación  
se  utiliza  como  tratamiento  en  los  trastornos  relacionados  con  el  estrés  (119),  
corticostriatal.  Además,  ahora  es  posible  comenzar  a  comprender  cómo  los  
y  puede  ser  un  tratamiento  complementario  eficaz  para  los  síntomas  
factores  de  riesgo  genéticos  y  ambientales  pueden  provocar  una  desregulación  
negativos  de  la  esquizofrenia  (120).
de  la  dopamina  en  el  cuerpo  estriado  al  afectar  la  regulación  cortical  de  las  
Los  factores  genéticos  anteriores  y  posteriores  pueden  tener  implicaciones  
neuronas  dopaminérgicas  del  mesencéfalo.  Sin  embargo,  los  mecanismos  
para  el  tratamiento.  Supuestamente,  las  personas  con  una  alta  carga  de  
moleculares  precisos  aún  no  se  han  dilucidado  por  completo,  y  aún  no  se  ha  
riesgo  genético  aguas  arriba  podrían  mostrar  una  marcada  disfunción  
investigado  la  liberación  de  dopamina  cortical  embotada  en  el  pródromo.  Sin  
dopaminérgica  presináptica,  mientras  que  aquellas  con  una  alta  carga  de  
embargo,  medio  siglo  después  de  las  formulaciones  iniciales  de  la  hipótesis  
riesgo  postsináptico  podrían  mostrar  una  disfunción  presináptica  mínima,  
de  la  dopamina,  es  posible  ver  lo  que  debemos  hacer  para  diseñar  
pero  serían  muy  sensibles  a  los  efectos  de  incluso  pequeñas  cantidades  de  
racionalmente  medicamentos  que  se  dirijan  a  la  fisiopatología  subyacente  a  la  
liberación  de  dopamina.  Hay  pruebas  de  que  un  subgrupo  de  personas  con  
aparición  del  trastorno  para  tratarlo  o,  de  hecho,  potencialmente  prevenirlo.
esquizofrenia  y  dependencia  de  sustancias  comórbida  (121)  o  síntomas  
psicóticos  inducidos  por  el  cannabis  (122)  no  muestran  un  aumento  de  la  
síntesis  o  liberación  de  dopamina  y  que  la  sensibilidad  a  los  efectos  
psicotogénicos  del  cannabis  está  relacionada  con  estos  riesgos  genéticos  
posteriores.  factores
Las  personas  afectadas  predominantemente  por  factores  posteriores  pueden   AGRADECIMIENTOS  Y  DIVULGACIONES
ser  más  sensibles  a  los  efectos  secundarios  del  bloqueo  de  los  receptores   Este  estudio  fue  apoyado  por  el  Medical  Research  Council­UK  Grant  No.
D2/3  (123),  pero  pueden  tolerar  mejor  los  agonistas  parciales. MC­A656­5QD30  (para  ODH),  Maudsley  Charity  Grant  No.  666  (para  ODH)  y  
Wellcome  Trust  Grant  No.  094849/Z/10/Z  (para  ODH)  y  el  Centro  de  Investigación  
Biomédica  del  Instituto  Nacional  para  la  Investigación  de  la  Salud  en  South  London  
LIMITACIONES and  Maudsley  National  Health  Service  Foundation  Trust  y  King's  College  London.
Varios  de  los  aspectos  del  modelo  descrito  están  a  la  espera  de  ser  probados.
El  Dr.  Howes  y  el  Prof.  Murray  han  recibido  fondos  de  investigación  iniciados  por  
Queda  por  establecer  si  los  factores  genéticos  y  ambientales  interactúan  para  
investigadores  y/o  han  participado  en  reuniones  de  asesores/conferencistas  
sensibilizar  el  sistema  de  dopamina,  si  hay  una  liberación  de  dopamina  cortical  
organizadas  por  compañías  farmacéuticas,  incluidas  AstraZeneca,  Autifony,  BMS,  Eli  
embotada  en  el  pródromo  y  si  la  función  dopaminérgica  cortical  embotada   Lilly,  Jansenn,  Lundbeck,  Lyden­Delta,  Otsuka,  Servier. ,  Sunovion  y  Roche.
conduce  a  hiperdopaminergia  estriatal.  Además,  si  bien  la  evidencia  preclínica   Ni  ellos  ni  sus  familias  inmediatas  han  sido  empleados  ni  tienen  participaciones/
respalda  el  circuito  glutamatérgico  que  regula  la  dopamina,  los  detalles  aún   participaciones  financieras  en  ninguna  empresa  biomédica.  El  Dr.  McCutcheon  y  el  
no  se  han  probado  en  humanos  y  aún  no  se  ha  excluido  la  causalidad  inversa. Prof.  Owen  informan  que  no  tienen  intereses  financieros  biomédicos  ni  posibles  
conflictos  de  intereses.

Varios  de  los  hallazgos  de  COMT  son  difíciles  de  integrar  en  el  modelo.   INFORMACIÓN  DEL  ARTÍCULO
No  hay  evidencia  de  GWAS  para  apoyar  la  asociación  con  SNP  en  COMT.  En   Del  Departamento  de  Estudios  de  Psicosis  (ODH,  RMc,  RMu),  Instituto  de  Psiquiatría,  
individuos  sanos,  el  alelo  Val  se  asocia  con  un  aumento  de  la  paranoia   Psicología  y  Neurociencia,  King's  College  London;  Centro  de  Ciencias  Clínicas  MRC  
inducida  por  el  estrés  social  (96,124).  Este  alelo  también  se  ha  asociado  con   (ODH,  RMc),  Imperial  College  London,  Hospital  Hammer  Smith;  y  el  Centro  MRC  de  
una  mayor  gravedad  de  los  síntomas  en  personas  con  trastornos  psicóticos   Genética  y  Genómica  Neuropsiquiátrica,  y  el  Instituto  de  Investigación  de  Neurociencia  
y  Salud  Mental  (MJO),  Universidad  de  Cardiff,  Cardiff,  Gales,  Reino  Unido.
(125,126).  Sin  embargo,  en  individuos  con  un  trastorno  psicótico,  los  
homocigotos  Met  muestran  una  mayor  reactividad  psicótica  al  estrés  (127,128).  
Dirija  la  correspondencia  a  Oliver  D.  Howes,  MRCPsych,  Ph.D.,  DM,  MRC  CSC  
Esto  no  encaja  con  un  modelo  en  el  que  la  actividad  reducida  de  Met   Imperial  College  London  and  King's  College  London,  Psychosis  Studies  Institute  of  
protegería  a  las  personas  con  un  trastorno  psicótico,  donde  proponemos  un   Psychiatry,  67,  Lammersmith  Hospital,  London,  SE5  8AF,  United  Kingdom;  Correo  
déficit  de  dopamina  cortical.  Esta  inconsistencia  puede  deberse  a  la  naturaleza   electrónico:  oliver.howes@kcl.ac.uk.
precisa  de  los  factores  estresantes  que  se  examinan  o,  potencialmente,  a  las   Recibido  el  21  de  octubre  de  2015;  revisado  el  8  de  julio  de  2016;  aceptado  el  10  de  julio  de  2016.

interacciones  gen­gen­ambiente.

REFERENCIAS
1.  Meltzer  HY,  Stahl  SM  (1976):  La  hipótesis  de  la  dopamina  de  la  esquizofrenia:  
Si  bien  se  informaron  alteraciones  glutamatérgicas  y  GABAérgicas  en  
una  revisión.  Schizophr  Bull  2:  19–76.
estudios  de  neuroimagen  de  la  esquizofrenia  (110,129)  y  el  pródromo  (130),   2.  Davis  KL,  Kahn  RS,  Ko  G,  Davidson  M  (1991):  Dopamine  in  schizophrenia:  A  
las  anomalías  moleculares  precisas  aún  deben  determinarse  in  vivo.  Los   review  and  reconceptualization.  Am  J  Psiquiatría  148:  1474–1486.
vínculos  entre

16  Psiquiatría  Biológica  1  de  enero  de  2017;  81:9–20  www.sobp.org/journal
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Biológico
La  dopamina  y  el  pródromo Psiquiatría

3.  Howes  OD,  Kambeitz  J,  Kim  E,  Stahl  D,  Slifstein  M,  Abi­Dargham  A,  Kapur  S  (2012):   24.  McGlashan  TH,  Zipursky  RB,  Perkins  D,  Addington  J,  Miller  T,  Woods  SW,  et  al.  
La  naturaleza  de  la  disfunción  de  la  dopamina  en  la  esquizofrenia  y  lo  que  esto   (2006):  Ensayo  aleatorizado,  doble  ciego  de  pino  olanza  versus  placebo  en  
significa  para  el  tratamiento.  Arch  Gen  Psychiatry  69:  776–786. pacientes  prodrómicamente  sintomáticos  de  psicosis.  Am  J  Psiquiatría  163:790–
799.
4.  Angrist  BM,  Gershon  S  (1970):  La  fenomenología  de  la  psicosis  anfetamínica   25.  Ruhrmann  S,  Bechdolf  A,  Kühn  KU,  Wagner  M,  Schultze­Lutter  F,  Janssen  B,  et  al.  
inducida  experimentalmente:  observaciones  preliminares.  Psiquiatría  biológica   (2007):  Efectos  agudos  del  tratamiento  de  los  síntomas  prodrómicos  en  personas  
2:95–107. supuestamente  en  un  estado  prodrómico  inicial  tardío  de  psicosis.  Br  J  Psychiatry  
5.  Connell  P  (1957):  Psicosis  por  anfetamina.  Br  Med  J  1  (5018):  582. Suppl  2007;51:s88–s96.
6.  Carlsson  A,  Lindqvist  M  (1963):  Efecto  de  la  clorpromazina  o  el  ídolo  haloper  en  la   26.  Sumiyoshi  T,  Kurachi  M,  Kurokawa  K,  Yotsutsuji  T,  Uehara  T,  Itoh  H,  Saitoh  O  (2000):  
formación  de  3metoxitiramina  y  normetanefrina  en  el  cerebro  del  ratón.  Acta   Plasma  homovanillic  acid  in  the  prodromal  phase  of  schizophrenia  Biol  Psychiatry  
Pharmacol  Toxicol  (Copenh)  20:140–144. 47:428–433.
7.  Seeman  P,  Lee  T  (1975):  Fármacos  antipsicóticos:  correlación  directa  entre  la   27.  Suridjan  I,  Rusjan  P,  Addington  J,  Wilson  AA,  Houle  S,  Mizrahi  R  (2013):  Unión  de  
potencia  clínica  y  la  acción  presináptica  en  las  neuronas  dopaminérgicas.  Ciencia   dopamina  D2  y  D3  en  personas  con  alto  riesgo  clínico  de  esquizofrenia,  pacientes  
188:  1217–1219. sin  tratamiento  previo  con  antipsicóticos  y  controles  sanos  mientras  realizan  una  
8.  Lee  T,  Seeman  P  (1980):  Elevación  de  los  receptores  neurolépticos/dopaminérgicos   tarea  cognitiva.  J.  Psiquiatría  Neurosci  38:98–106.
cerebrales  en  la  esquizofrenia.  Am  J  Psiquiatría  137:191–197. 28.  Mizrahi  R,  Addington  J,  Rusjan  PM,  Suridjan  I,  Ng  A,  Boileau  I,  et  al.
9.  Seeman  P,  Kapur  S  (2000):  esquizofrenia:  más  dopamina,  más  receptores  D2.  Proc   (2012):  Aumento  de  la  liberación  de  dopamina  inducida  por  el  estrés  en  la  psicosis.
Natl  Acad  Sci  USA  97:7673–7675. Psiquiatría  biológica  71:  561–567.
10.  Kim  E,  Howes  OD,  Kapur  S  (2013):  Imágenes  moleculares  como  guía  para  el   29.  Bloemen  OJ,  de  Koning  MB,  Gleich  T,  Meijer  J,  de  Haan  L,  Linszen  DH,  et  al.  (2013):  
tratamiento  de  trastornos  del  sistema  nervioso  central.  Diálogos  Clin  Neurosci   Unión  del  receptor  de  dopamina  D2/3  del  estriado  después  del  agotamiento  de  la  
15:315–328. dopamina  en  sujetos  con  riesgo  ultra  alto  de  psicosis.  Eur  Neuropsychopharmacol  
11.  Chen  KC,  Yang  YK,  Howes  O,  Lee  IH,  Landau  S,  Yeh  TL,  et  al.  (2013):  Disponibilidad   23:126–132.
del  transportador  de  dopamina  estriatal  en  pacientes  con  esquizofrenia  sin   30.  Howes  OD,  Montgomery  AJ,  Asselin  MC,  Murray  RM,  Valli  I,  Tabraham  P,  et  al.  
tratamiento  previo  con  fármacos :  un  estudio  SPECT  de  casos  y  controles  con   (2009):  función  de  dopamina  estriatal  elevada  vinculada  a  signos  prodrómicos  de  
[(99m)Tc]­TRODAT­1  y  un  metanálisis.  Schizophr  Bull  39:  378–386. esquizofrenia.  Arch  Gen  Psychiatry  66:  13–20.
12.  Taylor  SF,  Koeppe  RA,  Tandon  R,  Zubieta  JK,  Frey  KA  (2000):  Medición  in  vivo  del  
transportador  de  monoamina  vesicular  en  la  esquizofrenia.  Neuropsicofarmacología   31.  Egerton  A,  Chaddock  CA,  Winton­Brown  TT,  Bloomfield  MA,  Bhattacharyya  S,  Allen  
23:667–675. P,  et  al.  (2013):  Disfunción  dopaminérgica  del  cuerpo  estriado  presináptico  en  
13.  Zubieta  JK,  Taylor  SF,  Huguelet  P,  Koeppe  RA,  Kilbourn  MR,  Frey  KA  (2001):   personas  con  riesgo  ultraalto  de  psicosis:  hallazgos  en  una  segunda  cohorte.  
Concentraciones  de  transportadores  de  monoaminas  vesiculares  en  el  trastorno   Psiquiatría  biológica  74:106–112.
bipolar  tipo  I,  esquizofrenia  y  sujetos  sanos.  Psiquiatría  biológica  49:  110–116. 32.  Howes  OD,  Bose  SK,  Turkheimer  F,  Valli  I,  Egerton  A,  Valmaggia  LR,  et  al.  (2011):  
Capacidad  de  síntesis  de  dopamina  antes  del  inicio  de  la  psicosis:  un  estudio  
14.  Howes  OD,  Williams  M,  Ibrahim  K,  Leung  G,  Egerton  A,  McGuire  PK,  Turkheimer  F   prospectivo  de  imágenes  PET  con  [18F]­DOPA.  Am  J  Psiquiatría  168:1311–1317.
(2013):  Función  de  dopamina  del  cerebro  medio  en  la  esquizofrenia  y  la  depresión:  
un  estudio  de  imágenes  tomográficas  por  emisión  de  positrones  y  post­mortem .   33.  Howes  O,  Bose  S,  Turkheimer  F,  Valli  I,  Egerton  A,  Stahl  D,  et  al.
Cerebro  136:3242–3251. (2011):  Aumento  progresivo  de  la  capacidad  de  síntesis  de  dopamina  estriatal  a  
15.  Mizrahi  R,  Kenk  M,  Suridjan  I,  Boileau  I,  George  TP,  McKenzie  K,  et  al.  (2013):   medida  que  los  pacientes  desarrollan  psicosis:  un  estudio  PET.  Psiquiatría  Mol  16:  
Respuesta  de  dopamina  inducida  por  el  estrés  en  sujetos  con  alto  riesgo  clínico  de   885–886.
esquizofrenia  con  y  sin  consumo  concurrente  de  cannabis.  Neuropsicofarmacología   34.  Allen  P,  Chaddock  CA,  Howes  OD,  Egerton  A,  Seal  ML,  Fusar­Poli  P,  et  al.  (2012):  
39:1479–1489. Relación  anormal  entre  el  lóbulo  temporal  medial  y  la  función  de  dopamina  
16.  Pogarell  O,  Koch  W,  Karch  S,  Dehning  S,  Müller  N,  Tatsch  K,  et  al. subcortical  en  personas  con  un  riesgo  muy  alto  de  psicosis.  Schizophr  Bull  38:  
(2012):  Neurotransmisión  dopaminérgica  en  pacientes  con  esquizofrenia   1040–1049.
en  relación  con  los  síntomas  positivos  y  negativos.  Pharmacop  sychiatry   35.  Fusar­Poli  P,  Howes  OD,  Allen  P,  Broome  M,  Valli  I,  Asselin  MC,  et  al.  (2011):  
45  (suplemento  1):  S36–S41. Activación  prefrontal  anormal  directamente  relacionada  con  la  disfunción  
17.  Kegeles  LS,  Abi­Dargham  A,  Frankle  WG,  Gil  R,  Cooper  TB,  Slifstein  M,  et  al.  (2010):   dopaminérgica  del  estriado  presináptico  en  personas  con  alto  riesgo  clínico  de  
Aumento  de  la  función  de  dopamina  sináptica  en  las  regiones  asociativas  del   psicosis.  Mol  Psiquiatría  16:  67–75.
cuerpo  estriado  en  la  esquizofrenia.  Arch  Gen  Psiquiatría  67:231–239. 36.  Cannon  M,  Ph  D,  Jones  PB,  Murray  RM  (2002):  Complicaciones  obstétricas  y  
[Artículo  gratuito  de  PMC]  [PubMed]  18.  Abi­Dargham  A,  Rodenhiser  J,  Printz  D,  Zea­ esquizofrenia:  revisión  histórica  y  metaanalítica.  Am  J  Psiquiatría  159:1080–1092.
Ponce  Y,  Gil  R,  Kegeles  LS,  et  al.  (2000):  Aumento  de  la  ocupación  inicial  de  los  
receptores  D2  por  la  dopamina  en  la  esquizofrenia.  Proc  Natl  Acad  Sci  USA  97:8104–8109. 37.  Di  Forti  M,  Marconi  A,  Carra  E,  Fraietta  S,  Trotta  A,  Bonomo  M,  et  al.
19.  Abi­Dargham  A,  van  de  Giessen  E,  Slifstein  M,  Kegeles  LS,  Laruelle  M  (2009):  La   (2015):  Proporción  de  pacientes  en  el  sur  de  Londres  con  un  primer  episodio  de  
actividad  dopaminérgica  basal  y  estimulada  por  anfetaminas  está  relacionada  en   psicosis  atribuible  al  consumo  de  cannabis  de  alta  potencia:  un  estudio  de  casos  
sujetos  esquizofrénicos  sin  tratamiento  previo  con  drogas.  Psiquiatría  biológica  65:   y  controles.  Lancet  Psiquiatría  2:233–238.
1091–1093. 38.  Varese  F,  Smeets  F,  Drukker  M,  Lieverse  R,  Lataster  T,  Viechtbauer  W,  et  al.  (2012):  
20.  Weinberger  DR,  Berman  KF,  Daniel  DG  (1992):  Actividad  dopaminérgica  cortical   Las  adversidades  infantiles  aumentan  el  riesgo  de  psicosis:  un  metanálisis  de  
mesoprefrontal  e  hipofunción  prefrontal  en  la  esquizofrenia.  Clin  Neuropharmacol   estudios  de  cohortes  transversales,  prospectivos  y  de  control  de  pacientes.  
15  (suplemento  1):  568A–569A. Schizophr  Bull  38:  661–671.
21.  Slifstein  M,  van  de  Giessen  E,  Van  Snellenberg  J,  Thompson  JL,  Narendran  R,  Gil  R,   39.  Cantor­Graae  E,  Selten  J  (2005):  Esquizofrenia  y  migración:  un  metanálisis  y  revisión.  
et  al.  (2015):  Déficits  en  la  liberación  de  dopamina  cortical  prefrontal  y  extraestriatal   Am  J  Psiquiatría  162:12–24.
en  la  esquizofrenia:  un  estudio  de  resonancia  magnética  funcional  con  tomografía   40.  McGrath  J,  Saha  S,  Welham  J,  El  Saadi  O,  MacCauley  C,  Chant  D  (2004):  Una  revisión  
por  emisión  de  positrones.  Psiquiatría  JAMA  72:316–324. sistemática  de  la  incidencia  de  la  esquizofrenia:  la  distribución  de  las  tasas  y  la  
influencia  del  sexo,  la  urbanidad,  el  estatus  migratorio  y  la  metodología.  BMC  Med  
22.  Kambeitz  J,  Abi­Dargham  A,  Kapur  S,  Howes  OD  (2014):  Alteraciones  en  la  función   2:13.
de  dopamina  cortical  y  extraestriatal  subcortical  en  la  esquizofrenia:  revisión   41.  Day  R,  Nielsen  JA,  Korten  A,  Ernberg  G,  Dube  KC,  Gebhart  J,  et  al.
sistemática  y  metanálisis  de  estudios  de  imágenes. (1987):  Acontecimientos  vitales  estresantes  que  preceden  al  inicio  agudo  de  la  
Br.  J.  Psiquiatría  204:420–429. esquizofrenia:  un  estudio  internacional  de  la  Organización  Mundial  de  la  Salud.
23.  Yung  AR,  Phillips  LJ,  Yuen  HP,  Francey  SM,  McFarlane  CA,  Hallgren  M,  McGorry  PD   Psiquiatría  de  Cult  Med  11:  123–205.
(2003):  Predicción  de  psicosis:  seguimiento  de  12  meses  de  un  grupo  de  alto  riesgo   42.  Lataster  J,  Myin­Germeys  I,  Lieb  R,  Wittchen  HU,  van  Os  J  (2012):  Adversidad  y  
("prodrómico").  Esquizofre  Res  60:21–32. psicosis:  un  estudio  prospectivo  de  10  años  que  investiga

Psiquiatría  Biológica  1  de  enero  de  2017;  81:9–20  www.sobp.org/journal 17
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Biológico
Psiquiatría La  dopamina  y  el  pródromo

sinergismo  entre  la  adversidad  temprana  y  reciente  en  la  psicosis.  Acta  Psychiatr   61.  Hernaus  D,  Collip  D,  Lataster  J,  Viechtbauer  W,  Myin  E,  Ceccarini  J,  Van  Laere  K,  van  Os  
Scand  125:388–399. J,  Myin­Germeys  I  (2015):  Reactividad  psicótica  al  estrés  de  la  vida  diaria  y  el  sistema  
43.  Reininghaus  U,  Kempton  MJ,  Valmaggia  L,  Craig  TKJ,  Garety  P,  Onyejiaka  A,  et  al.   de  dopamina:  un  estudio  que  combina  experimente  el  muestreo  y  la  tomografía  por  
(2016):  Sensibilidad  al  estrés,  prominencia  aberrante  y  anticipación  de  amenazas  en   emisión  de  positrones  [18F]fallypride.  J  Abnorm  Psychol  124:  27–37.
la  psicosis  temprana:  un  estudio  de  muestreo  de  experiencia.
Schizophr  Bull  42:  702–722. 62.  Hernaus  D,  Collip  D,  Kasanova  Z,  Winz  O,  Heinzel  A,  van  Amelsvoort  T,  et  al.  (2015):  No  
44.  Pycock  CJ,  Kerwin  RW,  Carter  CJ  (1980):  Efecto  de  la  lesión  de  los  terminales  de   hay  evidencia  de  señalización  de  dopamina  extraestriatal  inducida  por  estrés  atenuado  
dopamina  corticales  en  los  receptores  de  dopamina  subcorticales  en  ratas. en  el  trastorno  psicótico.  Traducción  de  Psiquiatría  5:e547.
Naturaleza  286:  74–76. 63.  Soliman  A,  O'Driscoll  GA,  Pruessner  J,  Holahan  AL,  Boileau  I,  Gagnon  D,  Dagher  A  
45.  Pani  L,  Porcella  A,  Gessa  GL  (2000):  El  papel  del  estrés  en  la  fisiopatología  del  sistema   (2008):  Liberación  de  dopamina  inducida  por  el  estrés  en  humanos  con  riesgo  de  
dopaminérgico.  Mol  Psiquiatría  5:  14–21. psicosis:  un  estudio  de  PET  con  [11C]  racloprida.  Neuropsicofarmacología  33:2033–
2041.
46.  Del  Arco  A,  Mora  F  (2008):  Interacción  corteza  prefrontal­núcleo  accumbens :  Modulación   64.  Egerton  A,  Valmaggia  LR,  Howes  OD,  Day  F,  Chaddock  CA,  Allen  P,  et  al.  (2016):  La  
in  vivo  por  dopamina  y  glutamato  en  la  corteza  prefrontal.  Pharmacol  Biochem  Behav   adversidad  en  la  infancia  vinculada  a  la  función  de  dopamina  estriatal  elevada  en  la  
90:226–235. edad  adulta.  Esquizofre  Res  176:171–176.
47.  Gresch  PJ,  Sved  AF,  Zigmond  MJ,  Finlay  JM  (1994):  Sensibilización  inducida  por  el  estrés   65.  Pruessner  JC,  Champagne  F,  Meaney  MJ,  Dagher  A  (2004):  Liberación  de  dopamina  en  
de  la  salida  de  dopamina  y  norepinefrina  en  la  corteza  prefrontal  medial  de  la  rata.  J   respuesta  a  un  estrés  psicológico  en  humanos  y  su  relación  con  el  cuidado  materno  
Neurochem  63:575–583. temprano  en  la  vida:  un  estudio  de  tomografía  por  emisión  de  positrones  con  [11C]  
48.  Mizoguchi  K,  Yuzurihara  M,  Ishige  A,  Sasaki  H,  Chui  DH,  Tabira  T  (2000):  El  estrés  crónico   racloprida.  J  Neurosci  24:  2825–2831.
induce  el  deterioro  de  la  memoria  de  trabajo  espacial  debido  a  la  disfunción  
dopaminérgica  prefrontal.  J  Neurosci  20:  1568–1574. 66.  Oswald  LM,  Wand  GS,  Kuwabara  H,  Wong  DF,  Zhu  S,  Brasic  JR  (2014):  La  historia  de  la  
adversidad  infantil  se  asocia  positivamente  con  las  respuestas  de  dopamina  del  
49.  Imperato  A,  Cabib  S,  Puglisi­Alleggra  S  (1993):  Las  experiencias  estresantes  repetidas   estriado  ventral  a  la  anfetamina.  Psicofarmacología  (Berl)  231:2417–2433.
afectan  de  manera  diferente  las  respuestas  dependientes  del  tiempo  del  sistema  de  
dopamina  mesolímbico  al  factor  estresante.  Cerebro  Res  601:  333–336. 67.  Gevonden  M,  Booij  J,  van  den  Brink  W,  Heijtel  D,  van  Os  J,  Selten  JP  (2014):  Mayor  
liberación  de  dopamina  en  el  cuerpo  estriado  de  adultos  jóvenes  con  discapacidad  
50.  Cabib  S,  Puglisi­Allegra  S  (1994):  Respuestas  opuestas  del  sistema  de  dopamina   auditiva  y  su  relevancia  para  la  hipótesis  de  la  derrota  social  de  la  esquizofrenia.  
mesolímbico  a  experiencias  aversivas  controlables  e  incontrolables.  J.  Neurosci   Psiquiatría  JAMA  71:1364–1372.
14:3333–3340. 68.  Walker  EF,  Diforio  D  (1997):  Esquizofrenia:  una  diátesis  neural­estrés
51.  Cabib  S,  Puglisi­Allegra  S  (1996):  Estrés,  depresión  y  el  sistema  dopaminérgico   modelo.  Psychol  Rev  104:  667–685.
mesolímbico.  Psicofarmacología  (Berl)  128:  331–342. 69.  Thompson  JL,  Pogue­Geile  MF,  Grace  AA  (2004):  Patología  del  desarrollo ,  dopamina  y  
estrés:  un  modelo  para  la  edad  de  inicio  de  los  síntomas  de  esquizofrenia.  Schizophr  
52.  Antelman  SM,  Eichler  AJ,  Black  CA,  Kocan  D  (1980):  capacidad  de  intercambio  de  estrés   Bull  30:  875–900.
y  anfetamina  en  la  sensibilización.  Ciencia  207:  329–331. 70.  Ripke  S,  Neale  BM,  Corvin  A,  Walters  JT,  Farh  KH,  Holmans  PA,  et  al.  (2014):  
conocimientos  biológicos  de  108  loci  genéticos  asociados  a  la  esquizofrenia .  
53.  Pacchioni  AM,  Gioino  G,  Assis  A,  Cancela  LM  (2002):  Una  sola  exposición  al  estrés  de   Naturaleza  511  (7510):  421.
restricción  induce  una  sensibilización  conductual  y  neuroquímica  a  los  efectos   [Artículo  gratuito  de  PMC]  [PubMed]  71.  Kanehisa  M,  Sato  Y,  Kawashima  M,  Furumichi  M,  
estimulantes  de  la  anfetamina:  participación  de  los  receptores  NMDA.  Ann  NY  Acad   Tanabe  M  (2016):  KEGG  como  recurso  de  referencia  para  la  anotación  de  genes  y  proteínas.
Sci  965:233–246. Ácidos  nucleicos  Res  44:D457–D462.
54.  Valenti  O,  Gill  KM,  Grace  AA  (2012):  Diferentes  estresores  producen  excitación  o  inhibición   72.  Edwards  AC,  Bacanu  S,  Bigdeli  TB,  Moscati  A,  Kendler  KS  (2016):  Evaluación  de  la  
de  la  actividad  de  la  neurona  dopaminérgica  mesolímbica:  Alteración  de  la  respuesta   hipótesis  de  la  dopamina  de  la  esquizofrenia  en  un  estudio  de  asociación  del  genoma  
por  exposición  previa  al  estrés.  Eur  J  Neurosci  35:  1312–1321. completo  a  gran  escala.  Esquizofre  Res  176:136–140.
73.  Emamian  ES,  Hall  D,  Birnbaum  MJ,  Karayiorgou  M,  Gogos  JA  (2004):  Evidencia  
55.  Brunelin  J,  d'Amato  T,  van  Os  J,  Cochet  A,  Suaud­Chagny  MF,  Saoud  M  (2008):  Efectos   convergente  del  deterioro  de  la  señalización  de  AKT1­GSK3beta  en  la  esquizofrenia.  
del  estrés  metabólico  agudo  en  la  actividad  del  eje  dopaminérgico  y  pituitario­adrenal   Nat  Genet  36:131–137.
en  pacientes  con  esquizofrenia ,  su  hermanos  y  controles  no  afectados.  Esquizofre   74.  Emamian  ES  (2012):  vía  de  señalización  AKT/GSK3  y  esquizo
Res  100:  206–211. freno  Frente  Mol  Neurosci  5:33.
75.  Beaulieu  JM,  Gainetdinov  RR  (2011):  La  fisiología,  señalización  y  farmacología  
56.  Myin­Germeys  I,  Marcelis  M,  Krabbendam  L,  Delespaul  P,  Van  Os  J  (2005):   de  los  receptores  de  dopamina.  Pharmacol  Rev  63:  182–217.
Sutiles  fluctuaciones  en  fenómenos  psicóticos  como  estados  funcionales  de  
reactividad  anormal  de  dopamina  en  individuos  en  riesgo.  Psiquiatría  biológica   76.  van  Os  J,  Rutten  BP,  Poulton  R  (2008):  Interacciones  gen­ambiente  en  la  
58:105–110. esquizofrenia:  revisión  de  hallazgos  epidemiológicos  y  direcciones  futuras.  
57.  Lataster  J,  Collip  D,  Ceccarini  J,  Haas  D,  Booij  L,  van  Os  J,  et  al.   Schizophr  Bull  34:  1066–1082.  77.  van  Os  J,  Pedersen  
(2011):  El  estrés  psicosocial  está  asociado  con  la  liberación  de  dopamina  in   CB,  Mortensen  PB  (2004):  Confirmación  de  la  sinergia  entre  la  urbanidad  y  la  
vivo  en  la  corteza  prefrontal  ventromedial  humana:  un  estudio  de  tomografía   responsabilidad  familiar  en  la  causalidad  de  la  psicosis.  Am  J  Psiquiatría  
por  emisión  de  positrones  usando  [18F]  falypride.  Neuroimagen  58:  1081– 161:2312–2314.
1089. 78.  Hutchinson  G,  Takei  N,  Fahy  TA,  Bhugra  D,  Gilvarry  C,  Moran  P,  et  al.  (1996):  
58.  Nagano­Saito  A,  Dagher  A,  Booij  L,  Gravel  P,  Welfeld  K,  Casey  KF,  et  al.  (2013):   Riesgo  mórbido  de  esquizofrenia  en  familiares  de  primer  grado  de  pacientes  
Liberación  de  dopamina  inducida  por  el  estrés  en  la  corteza  prefrontal  medial  humana :   blancos  y  afrocaribeños  con  psicosis.  Br  J  Psychia  intente  169:  776–780.
estudio  18F­fallypride/PET  en  voluntarios  sanos.
Sinapsis  67:  821–830. 79.  Shotbolt  P,  Stokes  PR,  Owens  SF,  Toulopoulou  T,  Picchioni  MM,  Bose  SK,  et  al.  
59.  Kasanova  Z,  Hernaus  D,  Vaessen  T,  van  Amelsvoort  T,  Winz  O,  Heinzel  A,  et  al.   (2011):  Capacidad  de  síntesis  de  dopamina  estriatal  en  gemelos  discordantes  
(2016):  El  estrés  en  la  vida  temprana  afecta  la  actividad  dopaminérgica   por  esquizofrenia.  Psychol  Med  41:2331–2338.
prefrontal  relacionada  con  el  estrés  en  adultos  sanos,  pero  no  en  individuos   80.  Huttunen  J,  Heinimaa  M,  Svirskis  T,  Nyman  M,  Kajander  J,  Forsback  S,  et  al.  
con  trastorno  psicótico.  PLoS  Uno  11:e0150746. (2008):  Síntesis  de  dopamina  estriatal  en  familiares  de  primer  grado  de  
60.  Lataster  J,  Collip  D,  Ceccarini  J,  Hernaus  D,  Haas  D,  Booij  L,  et  al.   pacientes  con  esquizofrenia.  Psiquiatría  biológica  63:  114–177.
(2014):  La  propensión  familiar  a  la  psicosis  se  asocia  con  una  señalización  de   81.  Hirvonen  J,  van  Erp  TGM,  Huttunen  J,  Aalto  S,  Någren  K,  Huttunen  M,  et  al.  
estrés  de  dopamina  atenuada  en  la  corteza  prefrontal  ventromedial.   (2006):  Receptores  d1  de  dopamina  cerebral  en  gemelos  discordantes  para  la  
Esquizoide  phr  Bull  40:66–77. esquizofrenia.  Am  J  Psiquiatría  163:  1747–1753.

18  Psiquiatría  Biológica  1  de  enero  de  2017;  81:9–20  www.sobp.org/journal
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Biológico
La  dopamina  y  el  pródromo Psiquiatría

82.  Hirvonen  J,  van  Erp  TGM,  Huttunen  J,  Aalto  S,  Någren  K,  Huttunen  M,  et  al.   102.  Ishizuka  K,  Paek  M,  Kamiya  A,  Sawa  A  (2006):  Una  revisión  de  la  alteración  de  
(2005):  Mayor  disponibilidad  del  receptor  D2  de  dopamina  caudado  como   la  esquizofrenia­1  (DISC1):  Neurodesarrollo,  cognición  y  condiciones  
marcador  genético  para  la  esquizofrenia.  Arch  Gen  Psychiatry  62:371–378. mentales.  Psiquiatría  biológica  59:1189–1197.
83.  Lee  KJ,  Lee  JS,  Kim  SJ,  Correll  CU,  Wee  H,  Yoo  SY,  et  al.  (2008):  Pérdida  de   103.  Brennand  KJ,  Simone  A,  Jou  J,  Gelboin­Burkhart  C,  Tran  N,  Sangar  S,  et  al.  
asimetría  en  los  receptores  D2  del  putamen  en  miembros  de  la  familia  no   (2011):  Modelado  de  la  esquizofrenia  utilizando  células  madre  pluripotentes  
afectados  con  mayor  riesgo  genético  de  esquizofrenia.  Acta  Psychiatr  Scand   inducidas  por  humanos.  Naturaleza  473:221–225.
118:200–208. 104.  Brandon  NJ,  Sawa  A  (2011):  Vinculación  de  las  teorías  sinápticas  y  del  
84.  Bassett  AS,  Chow  EWC  (2008):  Esquizofrenia  y  síndrome  de  deleción  22q11.2.   neurodesarrollo  de  la  enfermedad  mental  a  través  de  DISC1.  12:707–722.
Curr  Psiquiatría  Rep  10:  148–157. 105.  Niwa  M,  Jaaro­Peled  H,  Tankou  S,  Seshadri  S,  Hikida  T,  Matsumoto  Y,  et  al.  
85.  Farrell  MS,  Werge  T,  Sklar  P,  Owen  MJ,  Ophoff  RA,  O'Donovan  MC,  et  al.  (2015):   (2013):  control  epigenético  inducido  por  el  estrés  adolescente  de  las  neuronas  
Evaluación  de  genes  candidatos  históricos  para  la  esquizofrenia. dopaminérgicas  a  través  de  glucocorticoides.  Ciencia  339:  335–339.
Psiquiatría  Mol  20:555–562.
86.  Bilder  RM,  Volavka  J,  Lachman  HM,  Grace  AA  (2004):  El  polimorfismo  de  la   106.  Millar  JK,  Pickard  BS,  Mackie  S,  James  R,  Christie  S,  Buchanan  SR,  et  al.  (2005):  
catecol  O­metiltransferasa:  relaciones  con  la  hipótesis  de  la  dopamina  tónico­ DISC1  y  PDE4B  son  factores  genéticos  que  interactúan  en  la  esquizofrenia  
fásica  y  los  fenotipos  neuropsiquiátricos.  Neuropsicofarmacología  29:1943– que  regulan  la  señalización  de  AMPc.  Ciencia  310:  1187–1191.
1961.
87.  Slifstein  M,  Kolachana  B,  Simpson  EH,  Tabares  P,  Cheng  B,  Duvall  M,  et  al.   107.  Deng  X,  Takaki  H,  Wang  L,  Kuroki  T,  Nakahara  T,  Hashimoto  K,  et  al.
(2008):  el  genotipo  COMT  predice  la  disponibilidad  del  receptor  D1  cortical­ (2011):  Asociación  positiva  de  genes  sensibles  a  fenciclidina,  PDE4A  y  PLAT,  
límbico  medida  con  [11C]NNC112  y  PET.  Mol  Psiquiatría  13:  821–827. con  esquizofrenia.  Am  J  Med  Genet  Parte  B  Neuropsychiatr  Genet  156B:  850–
858.
88.  Hirvonen  MM,  Någren  K,  Rinne  JO,  Pesonen  U,  Vahlberg  T,  Hagelberg  N,  Hietala   108.  Gamo  NJ,  Duque  A,  Paspalas  CD,  Kata  A,  Fine  R,  Boven  L,  et  al.
J  (2010):  El  genotipo  COMT  Val158Met  no  altera  la  disponibilidad  del  receptor   (2013):  Papel  de  la  alteración  en  la  esquizofrenia  1  (DISC1)  en  la  disfunción  
de  dopamina  D2  cortical  o  estriatal  in  vivo. cognitiva  prefrontal  inducida  por  el  estrés.  Traducción  de  Psiquiatría  3:e328.
Mol  Imaging  Biol  12:192–197. 109.  Hall  J,  Trent  S,  Thomas  KL,  O'Donovan  MC,  Owen  MJ  (2014):  Riesgo  genético  
89.  Hernaus  D,  Collip  D,  Lataster  J,  Ceccarini  J,  Kenis  G,  Booij  L,  et  al.   de  esquizofrenia:  Convergencia  en  vías  sinápticas  implicadas  en  la  plasticidad.  
(2013):  El  genotipo  COMT  Val158Met  altera  selectivamente  el  desplazamiento   Psiquiatría  biológica  77:52–58.
prefrontal  [18F]  de  la  falypride  y  los  sentimientos  subjetivos  de  estrés  en   110.  Howes  O,  McCutcheon  R,  Stone  J  (2015):  Glutamato  y  dopamina  en  la  
respuesta  a  un  desafío  de  estrés  psicosocial.  PLoS  Uno  8:e65662. esquizofrenia:  una  actualización  para  el  siglo  XXI.  J  Psychopharma  col  29:97–
90.  Arnsten  AF  (2010):  Vías  de  señalización  del  estrés  que  deterioran  la  estructura  y   115.
función  de  la  corteza  prefrontal.  Nat  Rev  Neurosci  10:410–422. 111.  Vernaleken  I,  Klomp  M,  Moeller  O,  Raptis  M,  Nagels  A,  Rosch  F,  et  al.  (2013):  La  
91.  Buckert  M,  Kudielka  BM,  Reuter  M,  Fiebach  CJ  (2012):  El  polimorfismo  COMT   vulnerabilidad  a  los  efectos  psicotogénicos  de  la  ketamina  se  asocia  con  una  
Val158Met  modula  el  rendimiento  de  la  memoria  de  trabajo  bajo  estrés  agudo.   mayor  disponibilidad  de  los  receptores  D2/3.  Int  J  Neuropsychopharmacol  
Psiconeuroendocrinología  37:  1810–1821. 16:745–754.
92.  Qin  S,  Cousijn  H,  Rijpkema  M,  Luo  J,  Franke  B,  Hermans  EJ,  Fernández  G   112.  Jackson  ME,  Homayoun  H,  Moghaddam  B  (2004):  la  hipofunción  del  receptor  
(2012):  El  efecto  del  estrés  psicológico  agudo  moderado  sobre  la  actividad   NMDA  produce  una  potenciación  concomitante  de  la  tasa  de  disparo  y  una  
neuronal  relacionada  con  la  memoria  de  trabajo  está  modulado  por  una   reducción  de  la  actividad  de  explosión  en  la  corteza  prefrontal.  Proc  Natl  Acad  
variación  genética  en  la  función  catecolaminérgica  en  humanos  Frente  Integral   Sci  US  A  101:8467–8472.
Neurosci  6:16. 113.  Weinstein  JJ,  Chohan  MO,  Slifstein  M,  Kegeles  LS,  Moore  H,  Abi­Dargham  A  (2017):  
93.  Rabl  U,  Meyer  BM,  Diers  K,  Bartova  L,  Berger  A,  Mandorfer  D,  et  al. anomalías  de  dopamina  específicas  de  la  vía  en  la  esquizofrenia.  Psiquiatría  
(2014):  efectos  aditivos  gen­ambiente  en  la  estructura  del  hipocampo  en   biológica  81:  31–41.
humanos  sanos.  J.  Neurosci  34:9917–9926. 114.  Hook  V,  Brennand  KJ,  Kim  Y,  Toneff  T,  Funkelstein  L,  Lee  KC,  et  al.
94.  Ursini  G,  Bollati  V,  Fazio  L,  Porcelli  A,  Iacovelli  L,  Catalani  A,  et  al. (2014):  Las  neuronas  iPSC  humanas  muestran  secreción  de  neurotransmisores  
(2011):  La  metilación  relacionada  con  el  estrés  del  alelo  catecol­O­ dependiente  de  la  actividad:  niveles  aberrantes  de  catecolaminas  en  neuronas  de  
metiltransferasa  Val158  predice  la  actividad  y  la  cognición  prefrontal  humana. esquizofrenia.  Informes  de  células  madre  3:  531–538.
J  Neurosci  31:6692–6698. 115.  Popoli  M,  Yan  Z,  McEwen  BS,  Sanacora  G  (2012):  La  sinapsis  estresada :  El  impacto  
95.  Pecina  M,  Martinez­Jauand  M,  Love  T,  Heffernan  J,  Montoya  P,  Hodgkinson  C,   del  estrés  y  los  glucocorticoides  en  la  transmisión  de  glutamato.  Nat  Rev.  Neurosci  
et  al.  (2014):  Efectos  específicos  de  valencia  del  polimorfismo  BDNF  Val66Met   13:22–37.
sobre  el  estrés  dopaminérgico  y  el  procesamiento  de  recompensas  en   116.  Pocklington  AJ,  Rees  E,  Walters  JT,  Han  J,  Kavanagh  DH,  Chambert  KD,  et  al.  (2015):  
humanos.  J  Neurosci  34:5874–5881. Los  nuevos  hallazgos  de  las  CNV  implican  complejos  de  señalización  inhibitorios  y  
96.  Simons  CJ,  Wichers  M,  Derom  C,  Thiery  E,  Myin­Germeys  I,  Krabbendam  L,  van   excitatorios  en  la  esquizofrenia.  Neurona  86:  1203–1214.
Os  J  (2009):  Sutiles  interacciones  entre  genes  y  medio  ambiente  que  
conducen  a  la  paranoia  en  la  vida  diaria.  Genes  Brain  Behav  8:5–12. 117.  Ginovart  N,  Kapur  S  (2012):  Rolel  de  los  receptores  de  dopamina  D(2)  para
97.  Peciña  M,  Mickey  BJ,  Love  T,  Wang  H,  Langenecker  SA,  Hodgkinson  C,  et  al.   actividad  antipsicótica.  Handb  Exp  Pharmacol  212:  27–52.
(2013):  Los  polimorfismos  DRD2  modulan  el  procesamiento  de  recompensas   118.  Demjaha  A,  Murray  RM,  McGuire  PK,  Kapur  S,  Howes  OD  (2012):  Capacidad  de  
y  emociones,  la  neurotransmisión  de  dopamina  y  la  apertura  a  la  experiencia.   síntesis  de  dopamina  en  pacientes  con  esquizofrenia  resistente  al  tratamiento.  Am  
Cortex  49:  877–890. J  Psiquiatría  169:1203–1210.
98.  Lovic  V,  Belay  H,  Walker  CD,  Burton  CL,  Meaney  MJ,  Sokolowski  M,  Fleming  AS   119.  Ipser  JC,  Stein  DJ  (2012):  Farmacoterapia  basada  en  la  evidencia  del  trastorno  de  
(2013):  La  experiencia  posnatal  temprana  y  el  genotipo  DRD2  afectan  la   estrés  postraumático  (TEPT).  Int  J  Neuropsychopharmacol  15:  825–840.
expresión  del  receptor  de  dopamina  en  el  estriado  ventral  de  rata.  Behav  Brain  
Res.  237:278–282. 120.  Vidal  C,  Reese  C,  Fischer  BA,  Chiapelli  J,  Himelhoch  S  (2015):  Metaanálisis  de  la  
99.  Talkowski  ME,  Kirov  G,  Bamne  M,  Georgieva  L,  Torres  G,  Mansour  H,  et  al.  (2008):   eficacia  de  la  mirtazapina  como  tratamiento  adyuvante  de  los  síntomas  negativos  en  
Una  red  de  variaciones  de  genes  dopaminérgicos  implicados  como  factores  de   la  esquizofrenia.  Clin  Schizophr  Relat  Psycho  ses  9:88–95.
riesgo  para  la  esquizofrenia.  Hum  Mol  Genet  17:  747–758.
100.  Bly  M  (2005):  Mutación  en  el  gen  de  la  monoamina  vesicular,  SLC18A1,  asociado  con   121.  Thompson  JL,  Urban  N,  Slifstein  M,  Xu  X,  Kegeles  LS,  Girgis  RR,  et  al.  (2013):  
la  esquizofrenia.  Esquizofre  Res  78:337–338. Liberación  de  dopamina  estriatal  en  esquizofrenia  comórbida  con  dependencia  de  
101.  Hoogendoorn  ML,  Bakker  SC,  Schnack  HG,  Selten  JP,  Otten  HG,  Verduijn  W  y  otros   sustancias.  Psiquiatría  Mol  18:909–915.
(2005):  No  hay  asociación  entre  12  genes  dopaminérgicos  y  esquizofrenia  en  una   122.  Bloomfield  MA,  Morgan  CJ,  Egerton  A,  Kapur  S,  Curran  HV,  Howes  OD  (2014):  Función  
gran  muestra  holandesa.  Am  J  Med  Genet  Parte  B  Neuropsychiatr  Genet  134B:6–9. dopaminérgica  en  usuarios  de  cannabis  y  su  relación  con  los  síntomas  psicóticos  
inducidos  por  cannabis.  Psiquiatría  biológica  75:470–478.

Psiquiatría  Biológica  1  de  enero  de  2017;  81:9–20  www.sobp.org/journal 19
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Biológico
Psiquiatría La  dopamina  y  el  pródromo

123.  Potvin  S,  Pampoulova  T,  Mancini­Marië  A,  Lipp  O,  Bouchard  RH,  Stip  E  (2006):   130.  de  la  Fuente­Sandoval  C,  León­Ortiz  P,  Favila  R,  Stephano  S,  Mamo  D,  Ramírez­
Aumento  de  los  síntomas  extrapiramidales  en  pacientes  con  esquizofrenia  y   Bermúdez  J,  Graff­Guerrero  A  (2011):  Niveles  más  altos  de  glutamato  en  el  
un  trastorno  comórbido  por  uso  de  sustancias.  J  Neurol  Neurocirugía   estriado  asociativo  de  sujetos  con  síntomas  prodrómicos  de  esquizofrenia  y  
Psiquiatría  77:796–798. pacientes  con  primer  episodio  de  psico  sis.  Neuropsicofarmacología  
124.  Stefanis  NC,  Henquet  C,  Avramopoulos  D,  Smyrnis  N,  Evdokimidis  I,  Myin­ 36:1781–1791.
Germeys  I,  et  al.  (2007):  COMT  Val158Met  moderación  de  la  psicosis   131.  Stone  JM,  Howes  OD,  Egerton  A,  Kambeitz  J,  Allen  P,  Lythgoe  DJ,  et  al.  (2010):  
inducida  por  estrés.  Psychol  Med  37:  1651–1656. Relación  alterada  entre  los  niveles  de  glutamato  del  hipocampo  y  la  función  
125.  Ira  E,  De  Santi  K,  Lasalvia  A,  Bonetto  C,  Zanatta  G,  Cristofalo  D,  et  al.  (2014):   de  dopamina  estriatal  en  sujetos  con  un  riesgo  ultraalto  de  psicosis.  Biol  
Síntomas  positivos  en  pacientes  con  primer  episodio  de  psicosis  que   Psychiatry  68:  Elsevier  Inc.  599–602.
experimentan  bajo  cuidado  materno  y  eventos  estresantes  de  la  vida:  un   132.  Abi­Dargham  A,  Kegeles  LS,  Zea­Ponce  Y,  Mawlawi  O,  Martinez  D,  Mitropoulou  
estudio  piloto  para  explorar  el  papel  del  gen  COMT.  Estrés  17:410–415. V,  et  al.  (2004):  Liberación  de  dopamina  inducida  por  anfetaminas  en  el  
126.  Molero  P,  Ortuño  F,  Zalacain  M,  Patiño­García  A  (2007):  Implicación  clínica  de   estriado  en  pacientes  con  trastorno  esquizotípico  de  la  personalidad  
los  polimorfismos  de  catecol­O­metiltransferasa  en  los  trastornos  del  espectro   estudiado  con  tomografía  computarizada  por  emisión  de  fotón  único  y  [123I]  
esquizofrénico:  Influencia  en  la  gravedad  de  los  síntomas  psicóticos  y  en  la   yodobenzamida.  Psiquiatría  biológica  55:1001–1006.
respuesta  al  tratamiento  neuroléptico. 133.  Soliman  A,  O'Driscoll  GA,  Pruessner  J,  Holahan  AL  V,  Boileau  I,  Gagnon  D,  
Farmacogenómica  J  7:418–426. Dagher  A  (2008):  Liberación  de  dopamina  inducida  por  el  estrés  en  
127.  Collip  D,  van  Winkel  R,  Peerbooms  O,  Lataster  T,  Thewissen  V,  Lardinois  M,  et   humanos  con  riesgo  de  psicosis:  un  estudio  de  PET  con  [11C]  racloprida.  
al.  (2011):  COMT  Val158  Interacción  Met­estrés  en  la  psicosis:  papel  del   Neuropsicofarmacología  33:2033–2041.
riesgo  de  psicosis  de  fondo.  SNC  Neurosci  Ther  17:612–619.  128.  van   134.  Brunelin  J,  d'Amato  T,  Van  Os  J,  Costes  N,  Suaud  Chagny  MF,  Saoud  M  
Winkel  R,   (2010):  Aumento  de  la  transmisión  de  dopamina  en  el  estriado  izquierdo  
Henquet  C,  Rosa  A,  Papiol  S,  Fananás  L,  De  Hert  M,  et  al.  (2008):  Evidencia  de  que   en  hermanos  no  afectados  de  pacientes  con  esquizofrenia  en  respuesta  
el  polimorfismo  COMT  (Val158Met)  modera  la  sensibilidad  al  estrés  en  la   al  estrés  metabólico  agudo.  Psiquiatría  Res  181:130–135.
psicosis:  un  estudio  de  muestreo  de  experiencia.  Am  J  Med  Genet  Parte  B   135.  Hirvonen  J,  van  Erp  TGM,  Huttunen  J,  Någren  K,  Huttunen  M,  Aalto  S,  et  al.  
Neuropsychiatr  Genet  147B:10–17. (2006):  Equilibrio  de  los  receptores  de  dopamina  D1  y  D2  del  estriado  en  
129.  Lewis  DA,  Hashimoto  T,  Volk  DW  (2005):  neuronas  inhibidoras  corticales  y   gemelos  con  mayor  riesgo  genético  de  esquizofrenia.  Psiquiatría  Res  
esquizofrenia.  Nat  Rev  Neurosci  6:312–324. 146:13–20.

20  Psiquiatría  Biológica  1  de  enero  de  2017;  81:9–20  www.sobp.org/journal